ES2395491T3 - 2-Benzotiofenil y 2-naftil-oxazolidinonas y sus análogos azaisósteros como agentes antibacterianos - Google Patents

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Verena Kaegi-Egger
Markus Gude
Christian Hubschwerlen
Georg Rueedi
Jean-Philippe Surivet
Cornelia Zumbrunn Acklin
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)en la queR1 representa hidrógeno, alcoxi (C1-4) o halógeno;R2 representa hidrógeno o alcoxi (C1-4);U representa N o CH;V representa N o CRb, en el que Rb es hidrógeno o halógeno;W representa *-CH>=CRa-, *-N>=CH- o S, en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al átomo decarbono que conecta V y W y en el que Ra 10 representa hidrógeno o halógeno;X representa N o CRc, en el que Rc es hidrógeno, alquilo (C1-4) o halógeno;con la condición de que el grupo de fórmula (D).

Description

2-Benzotiofenil y 2-naftil-oxazolidinonas y sus análogos azaisósteros como agentes antibacterianos
La presente invención se refiere a las 2-benzotiofenil y 2-naftil oxazolidinonas novedosas y sus análogos azaisósteros, una composición farmacéutica antibacteriana que las contiene y el uso de estos compuestos en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de infecciones (por ejemplo, infecciones bacterianas). Estos compuestos son agentes antimicrobianos útiles eficaces frente a una diversidad de patógenos humanos y veterinarios que incluyen entre otras bacterias y micobacterias aeróbicas y anaeróbicas, Gram-positivas y Gramnegativas.
El uso intensivo de antibióticos ha ejercido una presión evolutiva selectiva en los microorganismos para producir mecanismos de resistencia basados en su genética. La medicina moderna y el comportamiento socioeconómico empeoran el problema de desarrollo de resistencia mediante la creación de situaciones de crecimiento lento para los microbios patógenos, por ejemplo en las articulaciones artificiales, y mediante el soporte de los depósitos en el huésped a largo plazo, por ejemplo en los pacientes inmunocomprometidos.
En entornos hospitalarios, un número creciente de cepas de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp., y Pseudomonas aeruginosa, fuentes principales de infecciones, se están convirtiendo en resistentes a múltiples fármacos y por lo tanto difíciles si no imposibles de tratar:
-
S. aureus es resistente a �-lactamas, quinolonas y ahora incluso a la vancomicina;
-
S. pneumoniae se está volviendo resistente a los antibióticos de penicilina o de quinolona e incluso a nuevos macrólidos;
-
Enteroccocci son resistentes a la quinolona y a la vancomicina y los antibióticos de �-lactama no son eficaces frente a estas cepas;
-
Enterobacteriacea son resistentes a la cefalosporina y a la quinolona;
-
P. aeruginosa son resistentes a la �-lactama y a la quinolona.
Además, la incidencia de cepas Gram-negativas resistentes a múltiples fármacos tales como Enterobacteriacae y Pseudomonas aeruginosa, está aumentando constantemente y los organismos que aparecen como Acinetobacter spp. o Clostridium difficile, que se han seleccionado durante la terapia con los antibióticos usados actualmente, se están convirtiendo en un verdadero problema en los entornos hospitalarios. Por lo tanto, existe una gran necesidad médica de nuevos agentes antibacterianos que superen los bacilos Gram-negativos resistentes a múltiples fármacos tales como A. baumannii, E. coli que produce ESBL y especies de Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa (George H. Talbot y col. Clinical Infectious Diseases (2006), 42, 657-68).
Además, los microorganismos que están causando infecciones persistentes se están reconociendo cada vez más como agentes causantes o cofactores de enfermedades crónicas graves como las úlceras pépticas o las enfermedades cardíacas.
Determinados compuestos antibacterianos que comprenden tanto un resto de quinolina o de naftiridina como un grupo oxazolidinona se han descrito en el documento de Patente WO 2008/026172. En estos compuestos sin embargo, a diferencia de los compuestos de fórmula (I) que se describen en lo sucesivo en el presente documento, la oxazolidinona es parte de un grupo espiro.
El solicitante ha descubierto ahora una nueva familia de compuestos antibióticos de 2-benzotiofenil y 2-naftil oxazolidinonas y sus análogos azaisósteros, que corresponden con la fórmula (I) que se describe en lo sucesivo en el presente documento.
Se presentan en lo sucesivo en el presente documento diversas realizaciones de la presente invención:
i) La presente invención se refiere inicialmente a los compuestos de fórmula (I)
en la que R1 representa hidrógeno, alcoxi (C1-4) o halógeno; R2 representa hidrógeno o alcoxi (C1-4) (y preferentemente hidrógeno cuando R1 representa alcoxi (C1-4) ó halógeno);
5 U representa N o CH; V representa N o CRb, en el que Rb es hidrógeno o halógeno; W representa *-CH=CRa-, *-N=CH- o S, en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al átomo de carbono que conecta V y W y en el que Ra representa hidrógeno o halógeno; X representa N o CRc, en el que Rc es hidrógeno, alquilo (C1-4) ó halógeno;
10 con la condición de que el grupo de fórmula (D)
contenga entre ninguno y tres heteroátomos, en la que los heteroátomos se seleccionan independientemente entre nitrógeno y, en el caso de W, azufre; m representa 1, A representa -NHCH2-#, -CH2NH-#, -NHCH2CH2-#, -CH2NHCH2-, -CH2CH2NH-#,
15 NHCH2CH2NH-, -CH2NHCH2CH2-# ó piperazin-1,4-diilo, en los que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un enlace; o m representa 0, A representa -NHCH2CH2NHCH2-# en el que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un enlace; o m representa 0, A representa -OCH2-#, en el que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B
20 representa un grupo de fórmula (E)
en la que q y r independientemente el uno del otro representan 1 ó 2 y u representa 0 ó 1; ó m representa 0, A representa O y B representa un grupo de fórmula (F)
en la que s y t independientemente el uno del otro representan 1 ó 2;
en la que Y representa CH o N, y Q representa O ó S; o G representa un grupo de fórmula (G2)
en la que
5 Z1 representa CH, Z2 representa CH, y Z3 representa N; o Z1 representa N, Z2 representa CH o N, y Z3 representa CH; o Z1 representa CH, Z2 representa CH o N, y Z3 representa CH;
y a sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la realización i) pueden contener uno o más centros estereogénicos o
10 asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétrico. Los compuestos de fórmula (I) pueden estar presentes de este modo en forma de mezclas de estereoisómeros o preferentemente en forma de estereoisómeros puros. Las mezclas de los estereoisómeros se pueden separar de una forma conocida por alguien experto en la materia.
Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los diversos restos químicos para los compuestos de acuerdo
15 con la presente invención y están destinados a su aplicación de manera uniforme en toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones, a menos que una definición establecida expresamente de otro modo proporcione una definición más amplia o más estrecha:
-
El término "alquilo (C1-4)”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada saturado que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos
20 alquilo (C1-4) incluyen metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Metilo y etilo son preferentes. Metilo es más preferente.
-
El término "alcoxi (C1-4) ", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada saturado que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi (C1-4) incluyen metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. El término
25 "alcoxi (C1-Cx)" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a x átomos de carbono. Metoxi y etoxi son preferentes. Metoxi es más preferente.
-
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente a flúor o cloro, y más preferentemente a flúor.
En el presente texto, un enlace discontinuo muestra un punto de unión del radical dibujado al resto de la molécula. 30 Por ejemplo, el radical dibujado a continuación
es el grupo 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo.
En la presente solicitud, el asterisco indica el enlace que está unido al átomo de carbono que conecta V y W en los grupos de fórmula (D). Por ejemplo, si W representa *-N=CH-, el grupo de fórmula (D) está representado mediante el 35 radical dibujado a continuación
En la presente solicitud, la almohadilla indica el enlace en el radical A que está unido a B. Por ejemplo, si A representa -NHCH2CH2-#, el grupo "--[CH2]m-A-B--" está representado mediante el radical dibujado a continuación
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, especialmente los compuestos
5 marcados con 2H (deuterio) de fórmula (I), cuyos compuestos son idénticos a los compuestos de fórmula (I) excepto en que cada uno de uno o más átomos ha sido sustituido por un átomo que tiene el mismo número atómico pero un número másico diferente de la masa atómica encontrado normalmente la naturaleza. Los compuestos marcados isotópicamente, especialmente los compuestos marcados con 2H (deuterio) de fórmula (I) y las sales de los mismos están dentro del alcance de la presente invención. La sustitución de hidrógeno con el isótopo 2H (deuterio) más
10 pesado puede conducir a una mayor estabilidad metabólica, dando como resultado por ejemplo una vida media invivo aumentada o unos requisitos de dosificación reducidos, o puede conducir a la reducción de la inhibición de las enzimas P450 del citocromo, dando como resultado por ejemplo un perfil de seguridad mejorado. En una variante de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) no están marcados isotópicamente, o están marcados solamente con uno o más átomos de deuterio. En una sub-variante, los compuestos de fórmula (I) no están
15 marcados isotópicamente en absoluto. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) se pueden preparar por analogía con los procedimientos descritos en lo sucesivo en el presente documento, pero usando la variación isotópica apropiada de los reactivos o de los materiales de partida adecuados.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición ácidas y/o básicas, inorgánicas u orgánicas, no tóxicas. Se puede hacer referencia a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201
20 217.
Cuando se usa la forma en plural de los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, esto pretende indicar también un único compuesto, sal, o similar.
Además, el término "temperatura ambiente", como se usa en el presente documento, se refiere a una temperatura de 25 ºC. a menos que se use con respecto a las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de un
25 valor numérico "X" en la actual solicitud se refiere a un intervalo que se extiende de X menos un 10% de X a X más un 10% de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende de X menos un 5% de X a X más un 5% de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de una temperatura "Y" en la actual solicitud se refiere a un intervalo que se extiende desde una temperatura Y menos 10 ºC a Y más 10 ºC, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 ºC a Y más 5 ºC.
30 ii) La presente invención además se refiere a los compuestos de fórmula (I) como se ha definido en la realización i) que también son compuestos de fórmula (IP)
en la que R1 representa hidrógeno, alcoxi (C1-4) o halógeno; U representa N o CH; V representa N o CRb, en el que Rb es hidrógeno o halógeno; W representa *-CH=CRa-, *-N=CH- o S, en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al átomo de carbono que conecta V y W y en el que Ra representa hidrógeno o halógeno;
X representa N o CRc, en el que Rc es hidrógeno, alquilo (C1-4) o halógeno; con la condición de que el grupo de fórmula (D)
contenga entre ninguno y tres heteroátomos, en la que los heteroátomos se seleccionan
5 independientemente entre nitrógeno y, en el caso de W, azufre; m representa 1, A representa -NHCH2-#, -NHCH2CH2-#, -CH2NHCH2- o -CH2CH2NH-#, en los que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un enlace; o m representa 0, A representa -OCH2-#, en el que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B
10 en la que q y r independientemente el uno del otro representan 1 ó 2 y u representa 0 ó 1; o m representa 0, A representa O y B representa un grupo de fórmula (F)
en la que s y t independientemente el uno del otro representan 1 ó 2; 15 G representa un grupo de fórmula (G1)
en la que Y representa CH o N, y Q representa O ó S;o G representa un grupo de fórmula (G2)
en la que Z1 representa CH, Z2 representa CH, y Z3 representa N; o Z1 representa N, Z2 representa CH o N, y Z’ representa CH; o Z1 representa CH, Z2 representa CH o N, y Z3 representa CH; y a sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los compuestos de fórmula (I)P.
iii) En particular, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) como se ha definido en la realización i) que también son compuestos de fórmula (ICE)
en la que
10 R1 representa hidrógeno, alcoxi (C1-4) (en particular metoxi) o halógeno (en particular flúor); R2 representa hidrógeno o también, si R1 representa hidrógeno, alcoxi (C1-4) (en particular metoxi); U representa CH, V representa CRb, en el que Rb es hidrógeno o halógeno (en particular flúor), W representa -CH=CH- o *-N=CH-, en el que el asterisco indica el enlace que está unido al átomo de carbono que conecta V y W, y X representa N; o
15 U representa CH o N, V representa CH o N, W representa S y X representa CRc, en el que Rc es hidrógeno o alquilo (C1-4) (en particular metilo); o U representa CH o N, V representa CH, W representa *-CH=CRa- o *-N=CH-, en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al átomo de carbono que conecta V y W y en el que Ra representa hidrógeno o halógeno (en particular flúor), y X representa CH; o
20 U representa CH o N, V representa N, W representa -CH=CH-, y X representa CH; m representa 1, A representa -NHCH2-#, -CH2NH-#, -NHCH2CH2-#, -CH2NHCH2-, -CH2CH2NH-#, -NHCH2CH2NH-, -CH2NHCH2CH2-# ó piperazin-1,4-diilo, en los que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un enlace; o m representa 0, A representa -NHCH2CH2NHCH2-# en el que la almohadilla indica el enlace que está unido
25 a B, y B representa un enlace; o m representa 0, A representa -OCH2-#, en el que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B
en la que q y r independientemente el uno del otro representan 1 ó 2 y u representa 0 ó 1; o m representa 0, A representa O y B representa un grupo de fórmula (F)
en la que tanto s como t representan 1; G representa un grupo de fórmula (G1-a)
en la que Q representa O ó S; o G representa un grupo 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo.
iv) Además, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)P como se ha definido en la realización ii) que también son compuestos de fórmula (I)CEP
10 en la que R1 representa hidrógeno, alcoxi (C1-4) (en particular metoxi) o halógeno (en particular flúor); U representa CH, V representa CRb, en el que Rb es hidrógeno o halógeno (en particular flúor), W representa -CH=CH- o *-N=CH-, en el que el asterisco indica el enlace que está unido al átomo de carbono que conecta V y W, y X representa N; o
15 U representa CH o N, V representa CH o N, W representa S, y X representa CRc, en el que Rc es hidrógeno o alquilo (C1-4) (en particular metilo); o U representa CH o N, V representa CH, W representa *-CH=CRa- o *-N=CH-, en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al átomo de carbono que conecta V y W y en el que Ra representa hidrógeno o halógeno (en particular flúor), y X representa CH; o
20 U representa CH o N, V representa N, W representa -CH=CH-, y X representa CH; m representa 1, A representa -NHCH2-#, -NHCH2CH2-#, -CH2NHCH2- ó -CH2CH2NH-#, en los que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un enlace; o m representa 0, A representa -OCH2-#, en el que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B
25 en la que q y r independientemente el uno del otro representan 1 ó 2 y u representa 0 ó 1;o m representa 0, A representa y B representa un grupo de fórmula (F)
en la que tanto s como t representan 1; G representa un grupo de fórmula (G1-a)
en la que Q representa O ó S; o G representa un grupo 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo.
v) Una realización adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la realización i) ó iii), que son también los compuestos de fórmula (IE1) dibujados a continuación en la que el centro estereogénico en la posición 5 del resto oxazolidin-2-ona está en la configuración absoluta (S)
vi) La presente invención también se refiere a los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la realización ii) ó iv), que son también los compuestos de fórmula (IE1P) dibujados a continuación en la que el centro estereogénico en la posición 5 del resto oxazolidin-2-ona está en la configuración absoluta (S)
vii) Una realización adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la realización i) ó iii), que son también los compuestos de fórmula (IE2) en los que el centro estereogénico en la posición 5 del resto oxazolidin-2-ona está en la configuración absoluta (R):
viii) Una realización adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la realización ii) ó iv), que son también los compuestos de fórmula (IE2P) en los que el centro estereogénico en la posición 5 del resto oxazolidin-2-ona está en la configuración absoluta (R):
ix) Una realización adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) de acuerdo
10 con una cualquiera de las realizaciones i) a viii), en la que R1 representa hidrógeno, alcoxi (C1-C2) o halógeno.
x) Una realización adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a ix), en la que R1 representa hidrógeno, metoxi o flúor.
xi) Además, una realización adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I)
15 como se ha definido en la realización i), iii), v) ó vii), o a los compuestos de fórmula (I) como se ha definido en la realización i), iii), v) ó vii) tomados en conjunto con la realización ix) ó x), en la que R1 representa hidrógeno y R2 representa hidrógeno, alcoxi (C1-C2) o halógeno (y en particular hidrógeno, metoxi o flúor).
xii) Una realización adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a xi), en la que U representa CH, V representa CRb, en el que Rb
20 es hidrógeno o halógeno (y preferentemente hidrógeno o flúor), W representa -CH=CH-o *-N=CH-, en el que el asterisco indica el enlace que está unido al átomo de carbono que conecta V y W, y X representa N.
xiii) De acuerdo con una sub-realización de la realización xii), los compuestos de fórmula (I) serán tal que U representa CH, V representa CRb, en el que Rb es hidrógeno o flúor, W representa -CH=CH-, y X representa N.
25 xiv) De acuerdo con una sub-realización de la realización xii), los compuestos de fórmula (I) serán tal que U representa CH, V representa CH, W representa *-N=CH- y X representa N.
xv) Una realización adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a xi), en la que U representa CH o N, V representa CH o N, W representa S, y X representa CRc, en el que Rc es hidrógeno o alquilo (C1-4) (y preferentemente hidrógeno o metilo).
xvi) Una realización adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a xi), en la que U representa CH o N, V representa CH, W representa *-CH=CRa- o *-N=CH-, en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al átomo de carbono que conecta V y W y en el que Ra representa hidrógeno o halógeno (y preferentemente hidrógeno
o flúor), y X representa CH.
xvii) Una realización adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a xi), en la que U representa CH o N, V representa N, W representa -CH=CH-, y X representa CH.
xviii) Una realización adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a xvii), en la que m representa 1, A representa -NHCH2-#, -CH2NH-#, -NHCH2CH2-#, -CH2NHCH2-, -CH2CH2NH-#, -NHCH2CH2NH-, -CH2NHCH2CH2-# o piperazin-1,4diilo, en los que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un enlace.
xix) De acuerdo con una sub-realización de la realización xviii), los compuestos de fórmula (I) serán tal que A representa -NHCH2-# o -NHCH2CH2-#.
xx) De acuerdo con otra sub-realización adicional de la realización xviii), los compuestos de fórmula (I) serán tal que A representa -CH2NH-#, -CH2NHCH2- ó -CH2NHCH2CH2-#.
xxi) De acuerdo con aún otra sub-realización adicional de la realización xviii), los compuestos de fórmula (I) serán tal que A representa -CH2CH2NH-#.
xxii) De acuerdo con una sub-realización adicional de la realización xviii), los compuestos de fórmula (I) serán tal que A representa -NHCH2CH2NH-.
xxii) De acuerdo con una sub-realización adicional de la realización xviii), los compuestos de fórmula (1) serán tal que A representa piperazin-1,4-diilo.
xxiii) Una realización adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) como se han definido en la realización ii) ó iv), o a los compuestos de fórmula (I) como se ha definido en la realización ii) o iv) tomados en conjunto con una cualquiera de las realizaciones v) a x) ó xii) a xvii), en los que m representa 1, A representa -NHCH2-#, -NHCH2CH2-#, -CH2NHCH2- ó -CH2CH2NH-#, en los que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un enlace.
xxiv) De acuerdo con una sub-realización de la realización xxiii), los compuestos de fórmula (I) serán tal que A representa -NHCH2-# ó -NHCH2CH2-#.
xxv) De acuerdo con una sub-realización de la realización xxiii), los compuestos de fórmula (I) serán tal que A representa -CH2NHCH2-.
xxvi) De acuerdo con una sub-realización de la realización xxiii), los compuestos de fórmula (I) serán tal que A representa -CH2CH2NH-#.
xxvii) Aún una realización adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) como se ha definido en la realización i) ó iii), o a los compuestos de fórmula (I) como se ha definido en la realización i) ó iii) tomados en conjunto con cualquiera de las realizaciones v) a xvii), en la que m representa 0, A representa -NHCH2CH2NHCH2-# en el que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un enlace.
xxviii) Una realización adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a xvii), en la que m representa 0, A representa -OCH2-#, en el que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un grupo de fórmula (E), en la que q y r independientemente el uno del otro representan 1 ó 2 (y preferentemente tanto q como r representan 1) y u representa 0 ó 1.
xxix) De acuerdo con una sub-realización de la realización xxvii), los compuestos de fórmula (I) serán tal que B representa un grupo de fórmula (E), en la que q y r independientemente el uno del otro representan 1 ó 2 (y preferentemente tanto q como r representan 1) y u representa 0,
xxx) De acuerdo con otra sub-realización de la realización xxix), los compuestos de fórmula (I) serán tal que que B representa un grupo de fórmula (E), en la que q, r y u todos representan 1.
xxxi) Una realización adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i), ii) ó v) a xvii), en la que m representa 0, A representa O y B representa un grupo de fórmula (F), en la que s y t independientemente el uno del otro representan 1 ó
2.
xxxii) De acuerdo con una sub-realización de la realización xxxi), los compuestos de fórmula (I) serán tal que B representa un grupo de fórmula (F), en la que tanto s como t representan 1.
xxxiii) Una realización adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i), ii) ó v) a xxxi), en la que G representa un grupo de fórmula (G1) como se ha definido en la realización i) ó ii).
xxxiv) Una realización adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a xxxiii), en la que G representa un grupo de fórmula (G1-a) como se ha definido en la realización iii) ó iv).
xxxv) Una realización adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i), ii) ó v) a xxxi), en la que G representa un grupo de fórmula (G2) como se ha definido en la realización i) ó ii).
xxxvi) Una realización adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la realización xxxv), en la que G representa un grupo 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo.
xxxvii) De forma particularmente preferente son los siguientes compuestos de fórmula (I) como se ha definido en una de las realizaciones i) a iv):
-
6-((R)-5-{3-[(7-fluoro-quinolin-2-ilmetil)-amino]-propil]-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
-
6-((R)-2-oxo-5-{3-[(quinolin-2-ilmetil)-amino]-propil]-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
-
6-{(S)-2-oxo-5-[(3-quinolin-2-il-propilamino)-metil]-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
-
6-((R)-2-oxo-5-{2-[(quinolin-2-ilmetil)-amino]-etil}-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
-
6-{(R)-2-oxo-5-[2-(2-quinolin-2-il-etilamino)-etil]-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
-
6-{(R)-5-[(R)-3-(7-metoxi-quinolin-2-iloximetil)-pirrolidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona;
-
6-{(R)-5-[4-(7-metoxi-quinolin-2-iloximetil)-piperidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin3-ona;
-
(R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[3-(7-metoxi-quinoxalin-2-iloximetil)-azetidin-1-ilmetil]oxazolidin-2-ona;
-
6-((R)-5-{2-[3-(7-metoxi-quinoxalin-2-iloximetil)-azetidin-1-il]-etil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona;
-
6-{(R)-5-[3-(7-metoxi-quinoxalin-2-iloximetil)-azetidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona;
-
6-{(R)-5-[3-(7-metoxi-quinoxalin-2-iloximetil)-azetidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona; y
-
6-((R)-5-{[3-(7-metoxi-quinolin-2-iloxi)-ciclobutilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin3-ona;
en la que se entiende bien que en cualquiera de los compuestos numerados anteriormente, un resto ciclobutilamino que está sustituido en la posición 3 puede estar en la configuración relativa cis- o trans-.
xxxviii) Además de los compuestos de la realización xxxvii), los compuestos adicionalmente preferentes de fórmula (I) de acuerdo con una de las realizaciones i) a iv) se seleccionan entre el grupo que consiste en:
-6-(2-oxo-5-{3-[(quinolin-2-ilmetil)-amino]-propil}-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
-6-(5-{3-[(7-fluoro-quinolin-2-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
-6-(5-{3-[(6-fluoro-quinolin-7-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
-6-(5-{3-[(5-fluoro-quinolin-2-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
-6-(5-{3-[(3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
-6-(2-oxo-5-{3-[(tieno[2,3-b]piridin-2-ilmetil)-amino]-propil}-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
-6-(2-oxo-5-{3-[(tieno[2,3-b]pirazin-6-ilmetil)-amino]-propil}-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
-6-(2-oxo-5-{3-[(quinolin-3-ilmetil)-amino]-propil}-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
-6-(5-{3-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-propil]-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
-6-(2-oxo-5-{3-[(quinolin-7-ilmetil)-amino]-propil}-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; y
-6-(2-oxo-5-{3-[(quinolin-6-ilmetil)-amino]-propil}-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
en la que se entiende bien que el resto oxazolidinilo de los compuestos enumerados anteriormente puede estar en la posición 5 en la configuración absoluta (R)- o (S’)-.
xxxviii) Una realización adicional de la presente invención se refiere de este modo a los compuestos de fórmula (I) como se ha definido en una de las realizaciones i) a iv), cuyos compuestos se seleccionan entre el grupo que consiste en los compuestos enumerados en la realización xxxvi) y los compuestos enumerados en la realización xxxvii), y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
xxxix) Aún una realización adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) como se ha definido en la realización i) ó iii), cuyos compuestos se seleccionan entre el grupo que consiste en:
-6-{(R)-2-oxo-5-[(2-quinolin-2-il-etilamino)-metil]-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
-6-{(R)-2-oxo-5-[3-(2-quinolin-2-il-etilamino)-propil]-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
-6-((R)-2-oxo-5-{2-[2-(quinolin-2-ilamino)-etilamino]-etil}-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
-6-[(R)-2-oxo-5-({2-[(quinolin-2-ilmetil)-amino]-etilamino}-metil)-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
-6-[(R)-2-oxo-5-(4-quinolin-2-ilmetil-piperazin-1-ilmetil)-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
-
6-((S)-5-{3-[(7-fluoro-2-metoxi-quinoxalin-6-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona;
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. xl) Otra realización de la presente invención además se refiere a los compuestos de fórmula (I) como se ha definido en la realización i) ó iii), cuyos compuestos se seleccionan entre el grupo que consiste en los compuestos enumerados en la realización xxxvi), los compuestos enumerados en la realización xxxvii) y los compuestos enumerados en la realización xxxix), y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, es decir de acuerdo con una de las realizaciones i) a xl), son adecuados para su uso como compuestos activos quimioterapeúticos en la medicina humana y veterinaria y como sustancias para la conservación de materiales inorgánicos y orgánicos, en particular todos los tipos de materiales orgánicos por ejemplo polímeros, lubricantes, pinturas, fibras, cuero, papel y madera.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención son particularmente activos contra las bacterias y los organismos de tipo bacteria. Son por lo tanto particularmente adecuados en la medicina humana y veterinaria para la profilaxis y la quimioterapia de las infecciones locales y sistémicas causadas por estos patógenos así como los trastornos relacionados con las infecciones bacterianas que comprenden neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, amigdalitis, y mastoiditis relacionadas con la infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casseliflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus, o Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática, y glomérulonefritis relacionadas con la infección por Streptococcus pyogenes, estreptococos de los Grupos C y G, Corynebacterium diphtheriae, o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas con la infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, o Chlamydia pneumoniae; infecciones sanguíneas y tisulares, que incluyen la endocarditis y la osteomielitis, causadas por S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, que incluyen las cepas resistentes a los compuestos antibacterianos conocidos tales como, pero que no se limitan a, beta-lactamas, vancomicina, aminoglicósidos, quinolonas, cloranfenicol, tetraciclinas y macrólidos; infecciones y abscesos de la piel y de los tejidos blandos sin complicaciones, y fiebre puerperal relacionadas con la infección por Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa negativos (es decir, S. epidermidis, S. haemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Estreptococos de los grupos C-F (estreptococos de colonia diminuta), estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones agudas del tracto urinario sin complicaciones relacionadas con la infección por Staphylococcus aureus, especies de estafilococos coagulasa negativos, o Enterococcus spp. ; uretritis y cervicitis; enfermedades de transmisión sexual relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, o Neiserria gonorrheae; enfermedades de toxinas relacionadas con la infección por S. aureus (intoxicación alimentaria y síndrome de choque tóxico), o estreptococos los Grupos A, B, y C; úlceras relacionadas con la infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles sistémicos relacionados con la infección por Borredia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con infección por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis, y dacrocistitis relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae,
o Listeria spp.; enfermedad diseminada por complejo Mycobacterium avium (MAC) relacionada con la infección por Mycobacterium avium, o Mycobacterium intracellulare; infecciones causadas por Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii, o M. chelonei; gastroenteritis relacionada con la infección por Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relacionados con la infección por Cryptosporidium spp.; infección odontogénica relacionada con la infección por viridans streptococci; tos persistente relacionada con la infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con la infección por Clostridium perfringens o Bacteroides spp.; y aterosclerosis o enfermedad cardiovascular relacionada con la infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención son adicionalmente útiles para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones que son mediadas por bacterias tales como E. coli, Klebsiella
pneumoniae y otros Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp. que incluyen Acinetobacter baumanii, Stenothrophomonas maltophilia, Neisseria meningitidis, Bacillus cereus, Bacillus antracis, Clostridium difficile, Corynebacterium spp., Propionibacterium acnes y bacteroide spp.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención son adicionalmente útiles para el tratamiento de las infecciones protozoarias causadas por Plasmodium malaria, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Trypanosoma brucei y Leishmania spp.
La presente lista de patógenos se debe interpretar meramente como ejemplos y en ningún modo como limitantes.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se puede usar para la preparación de un medicamento, y son adecuados para la prevención o el tratamiento (y en particular el tratamiento) de una infección bacteriana.
Así como en los humanos, las infecciones bacterianas también se pueden tratar usando los compuestos de fórmula
(I) (o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) en otras especies como cerdos, rumiantes, caballos, perros, gatos y aves de corral.
La presente invención también se refiere a las sales farmacológicamente aceptables y a las composiciones y las formulaciones de los compuestos de fórmula (I).
Cualquier referencia a un compuesto de fórmula (I), (IP), (ICE), (ICEP), (IE1), (IE1P), (IE2) ó (IE1P) ha de entenderse como que se refiere también a las sales (y especialmente a las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos, según sea apropiado y conveniente.
Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención contiene al menos un compuesto de fórmula (I) (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en forma de principio activo y opcionalmente vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes, y también puede contener antibióticos conocidos adicionales.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos, por ejemplo en forma de composiciones farmacéuticas para su administración enteral o parenteral.
La producción de las composiciones farmacéuticas se puede efectuar de una manera que será familiar para cualquier persona experta en la materia (véase por ejemplo Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ª Edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) llevando los compuestos de fórmula (I) descritos o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente junto con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con materiales vehículo sólidos
o líquidos terapéuticamente compatibles, inertes, no tóxicos, adecuados y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos habituales.
Otro aspecto de la presente invención se interesa por un compuesto de fórmula (I) para su uso en un procedimiento para la prevención o el tratamiento (y en particular el tratamiento) de una infección bacteriana en un paciente que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, cualquier preferencia y (sub-)realizaciones indicadas para los compuestos de fórmula (I) (ya sea para los compuestos en sí mismos, las sales de los mismos, las composiciones que contienen los compuestos o las sales de las mismas, los usos de los compuestos o las sales de los mismos, etc.) aplica mutatis mutandis a los compuestos de fórmula (IP), los compuestos de fórmula (ICE) y los compuestos de fórmula (ICEP).
Además, los compuestos de fórmula (I) también se pueden usar para los propósitos de limpieza, por ejemplo para eliminar los microbios y las bacterias patógenos de los instrumentos quirúrgicos o para hacer aséptica una habitación o un área. Para tales propósitos, los compuestos de fórmula (I) se podrían envasar en una solución o en una formulación para pulverización.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden elaborar de acuerdo con la presente invención usando los procedimientos que se describen en lo sucesivo en el presente documento.
Preparación de los Compuestos de Fórmula (I)
Abreviaturas:
Las siguientes abreviaturas se usan a lo largo de toda la memoria descriptiva y los ejemplos: AD-mix (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3 y K2OsO4.2H2O Alloc aliloxicarbonilo Boc terc-butoxicarbonilo Bn bencilo
Ac
acetilo
AcOH
ácido acético
app.
evidente
ac.
acuoso
AD-mix a
(DHQ)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3 y K2OsO4.2H2O
a. ancho Cbz benciloxicarbonilo
cromatografía en columna sobre gel de sílice CDI 1,1’-carbonildiimidazol DBU 1,8-diazabiciclo(5,4,0)undec-7-eno DCC diciclohexilcarbodiimida DCM diclorometano DCE 1,2-dicloroetano DEAD dietilazodicarboxilato (DHQ)2PHAL 1,4-bis(dihidroquinina)ftalazina (DHQD)2PHAL 1,4-bis(dihidroquinidina)ftalazina DIAD diisobutilazodicarboxilato DIBAH hidruro de diisobutilaluminio DIPA N,N-diisopropilamina DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMA N,N-dimetilacetamida DMAP 4-dimetilaminopiridina DME 1,2-dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DPEphos bis(2-difenilfosfinofenil) éter DPPA difenil fosforil azida AE acetato de etilo EDCI hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida eq. equivalente ESI Ionización por Electronebulización Et etilo éter éter dietílico Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo Ft ftaloilo HATU hexafluorofosfato de (O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio Hept heptano Hex hexano HOBT hidroxibenzotriazol AV alto vacío KHMDS hexametildisilazida potásica LDA diisopropilamida de litio GS grupo saliente LiHMDS hexametildisilazida de litio mCPBA ácido m-cloroperbenzoico Me metilo MeCN acetonitrilo min minutos Ms metanosulfonilo nBu n-butilo NMO N-metilmorfolina-N-óxido NMP N-metilpirrolidin-2-ona org orgánico Pd/C paladio sobre carbono PG grupo protector Ph fenilo PTT tribromuro de feniltrimetilamonio Pir piridina cuant. cuantitativo rac racémico RaNi Raney-Níquel ta temperatura ambiente sat. saturado TBAF fluoruro de tetrabutil amonio TBDMS terc-butildimetilsililo TBDPS terc-butildifenilsililo tBu terc-butilo TBDMSOTf terc-butildimetilsililtrifluorometanosulfonato TEA trietilamina TEMPO 2,2,4,4-tetrametilpiperidina-1-oxilo Tf trifluorometanosulfonilo (triflilo) TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TMS trimetilsililo Ts p-toluenosulfonilo % p por ciento en peso Z (en aminoácidos) benciloxicarbonilo (en aminoácidos)
Procedimientos sintéticos generales:
Procedimiento sintético general 1 (aminación reductora):
Una solución de amina (1 mmol) y aldehído o cetona (1 mmol) en DCE/MeOH 1:1 (10 ml) se agita a ta durante una noche posiblemente en presencia de un desecante tal como MgSO4 o tamices moleculares de 3 Å. Se añade NaBH4 (2-5 eq.) y se permite que la reacción avance durante una hora. La reacción se diluye con DCM y con NH4OH ac. La fase org. se lava con agua, se seca sobre MgSO4 y se concentra. Como alternativa, se trata una solución de amina (1 mmol) y aldehído o cetona (1 mmol) en DCE/MeOH 1:1 (10 ml) con NaBH(OAc)3 (2 eq.). La mezcla se agita a ta hasta la conversión completa. La reacción se diluye con DCM y con NH4OH ac. La fase org. se lava con agua, se seca sobre MgSO4 y se concentra.
Procedimiento sintético general 2 (alquilación de una amina):
El derivado amina apropiado se hace reaccionar con un agente de alquilación que soporta un grupo saliente tal como OMs, OTf, OTs, Cl, Br o I en presencia de una base inorgánica tal como K2CO3 o una base org. tal como TEA en un disolvente tal como THF, DMF o DMSO entre 0 ºC y + 80 ºC. Se pueden encontrar detalles adicionales en Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations; 2ª Edición, R. C. Larock, Wiley-VC; Nueva York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapur, Toronto, (1999). Sección Aminas p.779.
Procedimiento sintético general 3 (reacción de Wittig):
La sal de fosfonio necesaria se trata en un disolvente tal como agua con una base inorgánica tal como NaOH. El fosforano correspondiente se recoge por filtración y se seca al vacío. Se hace reaccionar con el aldehído necesario en un disolvente aprótico tal como THF, DCM o tolueno entre 0 ºC y 90 ºC. Como alternativa se puede usar la variante Wittig-Homer de la reacción en la que el éster fosfónico (generado a partir de los correspondientes bromuro y trietilfosfito) se hace reaccionar con el aldehído en presencia de una base tal como NaH o NaOMe en un disolvente tal como éter o THF entre 0 ºC y 50 ºC.
Procedimiento sintético general 4 (reducción de un doble enlace):
Los derivados de alqueno disueltos en un disolvente tal como MeOH, AE o THF se hidrogenaron sobre un catalizador de metal noble tal como Pd/C o PtO2, o sobre RaNi. Al final de la reacción el catalizador se retira por filtración y el filtrado se evapora a presión reducida. Como alternativa la reducción se puede llevar a cabo por hidrogenación de transferencia catalítica usando Pd/C y formiato amónico como fuente de hidrógeno.
Procedimiento sintético general 5 (eliminación de los grupos amino protectores):
Los carbamatos de bencilo se desprotegen por hidrogenólisis sobre un catalizador de metal noble (por ejemplo, Pd/C
o Pd(OH)2/C). El grupo Boc se retira en condiciones ácidas tales como HCl en un disolvente orgánico tal como MeOH o dioxano, o TFA solo o diluido en un disolvente tal como DCM. El grupo Fmoc se retira por reacción en presencia de una base orgánica tal como morfolina o piperidina en un disolvente tal como MeCN. Los procedimientos generales adicionales para retirar los grupos protectores de amina se han descrito en T.W. Greene,
P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed (1999), 494-653 (Editorial: John Wiley y Sons, Inc., Nueva York, N.Y.).
Procedimiento sintético general 6 (eliminación de los grupos protectores de hidroxi):
Los grupos silil éter se retiran usando fuentes de anión fluoruro tales como TBAF en THF entre 0 ºC y + 40 ºC o HF en MeCN o usando condiciones ácidas tales como AcOH en THF/MeOH o HCl en MeOH. Los procedimientos adicionales para retirar los grupos TBDMS y TBDPS se proporcionan en T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed (1999), 133-139 y 142-143 respectivamente (Editorial: John Wiley y Sons, Inc., Nueva York, N.Y.). Los procedimientos generales adicionales para retirar los grupos protectores de alcohol se describen en T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed (1999), 23-147 (Editorial: John Wiley y Sons, Inc., Nueva York, N.Y.). En el caso particular del grupo protector de alquilcarboxi, el alcohol libre se puede obtener por la acción de una base inorgánica tal como K2CO3 en un disolvente tal como MeOH.
Procedimiento sintético general 7 (activación de un alcohol y sustitución con una amina o una azida):
El alcohol se hace reaccionar con MsCl, TfCl o TsCl en presencia de una base tal como TEA en un disolvente aprótico seco tal como Pir, THF o DCM entre - 30 ºC y 50 ºC. En el caso del triflato o del mesilato, también se pueden usar Tf2O o Ms2O. Estos sulfonatos se pueden hacer reaccionar con yoduro sódico en una cetona tal como acetona ó 2-butanona, en MeCN o en DMF entre 40 ºC y 120 ºC suministrando los correspondientes derivados de yoduro. Una vez activado (en forma de un derivado sulfonato o yoduro), el alcohol reacciona con una amina o azida sódica en presencia de una base orgánica tal como DIPEA o TEA o una base inorgánica tal como carbonato sódico en un disolvente tal como DMSO o DMF entre 20 ºC y 100 ºC. Como alternativa, la azida también se puede obtener por activación del alcohol en condiciones de Mitsunobu en presencia de PPh3 y DEAD o DIAD en un disolvente tal como THF, DMF, DCM o DME entre - 20 ºC y 60 ºC como se examina por O. Mitsunobu, en Synthesis (1981), 1 y reacción con DPPA.
Procedimiento sintético general 8 (reducción de azidas en aminas):
Las azidas se hidrogenan sobre un catalizador de metal noble tal como Pd/C en un disolvente tal como MeOH o AE. En el caso de que la molécula contenga un enlace doble o triple, la reducción se puede llevar a cabo usando PPh3 en presencia de agua como se describe en J. Med. Chem. (1993), 36, 2558-68,
Procedimiento sintético general 9 (oxidación de alcoholes/aldehídos en ácidos):
Los alcoholes se pueden oxidar directamente en sus correspondientes ácidos por una diversidad de procedimientos como se ha descrito en Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functionnal Group Preparations; 2ª Edición, R. C. Larock, Wiley-VC; Nueva York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapur, Toronto, 1999, Sección nitrilos, ácidos carboxílicos y derivados, p. 1646-1648. Entre ellos, se usan preferentemente [bis(acetoxi)yodo]benceno en presencia de TEMPO, el reactivo de Jones (CrO3/H2SO4), NaIO4 en presencia de RuCl3, KMnO4 ó Pir. H2Cr2O7.
Los aldehídos se pueden oxidar a sus correspondientes ácidos por una diversidad de procedimientos como se ha descrito en Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functionnal Group Preparations; 2ª Edición, R. C. Larock, Wiley-VC; Nueva York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapur, Toronto, 1999, Sección nitrilos, ácidos carboxílicos y derivados, p. 1653-1655. Entre ellos, se usan preferentemente KMnO4 en una mezcla de acetonaagua (véase Synthesis (1987), 85) o clorito sódico en 2-metil-2-propanol en presencia de 2-metil-2-buteno (véase Tetrahedron (1981), 37, 2091-2096).
Procedimiento sintético general 10 (cis-dihidroxilación):
Los dioles se obtienen por dihidroxilación de la correspondiente olefina usando una cantidad catalítica de tetraóxido de osmio en presencia de un co-oxidante tal como NMO en un disolvente ac. tal como una mezcla de acetona-agua
o DCM-agua (véase Cha, J.K. Chem. Rev. (1995), 95, 1761-1795). Los cis-dioles quirales enantioméricamente puros
o enriquecidos se obtienen usando AD-mix a o AD-mix en presencia de metanosulfonamida en una mezcla de agua/tBuOH como se ha descrito en Chem. Rev. (1994), 94, 2483. El sentido de inducción depende del ligando quiral contenido en la mezcla AD, un ligando basado en dihidroquinina en AD-mix a o un ligando basado en dihidroquinidina en AD-mix .
Procedimiento sintético general 11 (reducción de aldehído);
Los aldehídos se reducen con un agente reductor de boro o de hidruro de aluminio tal como NaBH4, LiBH4 ó LiAlH4 en un disolvente tal como THF o éter entre - 20 ºC y 40 ºC.
Procedimiento sintético general 12 (protección de amina):
Las aminas se protegen habitualmente en forma de carbamatos tales como Alloc, Cbz, Boc o Fmoc. Se obtienen por reacción de la amina con alilo o cloroformiato de bencilo, dicarbonato de di terc-butilo o FmocCl en presencia de una base tal como NaOH, TEA, DMAP o imidazol. También se pueden proteger en forma de derivados de N-bencilo por reacción con bromuro o cloruro de bencilo en presencia de una base tal como Na2CO3 ó TEA. Como alternativa, se pueden obtener los derivados de N-bencilo a través de aminación reductora en presencia de benzaldehído y un reactivo borohidruro tal como NaBH4, NaBH3CN o NaBH(OAc)3 en un disolvente tal como MeOH, DCE o THF. Las estrategias adicionales para introducir otros grupos protectores de amina se han descrito en T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed (1999), 494-653 (Editorial: John Wiley y Sons, Inc., Nueva York, N.Y.).
Procedimiento de preparación general:
Preparación de los compuestos de fórmula (I):
Los compuestos de fórmula (I) se puede elaborar mediante los procedimientos que se dan a continuación, mediante los procedimientos dados en los ejemplos o mediante procedimientos análogos. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o los disolventes usados en particular, pero tales condiciones se pueden
determinar por una persona experta en la materia mediante los procedimientos de optimización de rutina.
Las secciones a) a f) en lo sucesivo en el presente documento describen los procedimientos generales para la preparación de los compuestos de fórmula (I). Si no se indica de otro modo, los grupos genéricos o los números enteros m, c, r, s, t, u, A, B, G, Q, R1, R2, U, V, W, X e Y son como se ha definido para la fórmula (I). En algunos 5 casos los grupos genéricos según se usan a continuación podrían ser incompatibles con el conjunto ilustrado en los siguientes esquemas y de ese modo necesitarán el uso de grupos protectores (PG). El uso de grupos protectores es bien conocido en la técnica (véase por ejemplo "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Se hace referencia a continuación a los procedimientos sintéticos generales usados de forma repetida a lo largo del texto y se describen en la sección anterior con el título "Procedimientos sintéticos
10 generales".
a) Los compuestos de fórmula (I) en la que m es 1, A es -NHCH2-#, -CH2NH-#, - NHCH2CH2-#, -CH2NHCH2-, -CH2CH2NH-# o -CH2NHCH2CH2-#, en los que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B es un enlace se pueden elaborar de acuerdo con la presente invención por reacción de los compuestos de fórmula (II)
en la que v representa 0, 1 ó 2 con los compuestos apropiados de fórmula (III)
en la que w representa 1, 2 ó 3, siguiendo el procedimiento sintético general 1.
b) Los compuestos de fórmula (I) en la que m es 1, W representa *-CH=CRa- o *-N=CH-, en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al átomo de carbono que conecta V y W y en el que Ra representa hidrógeno o halógeno, A representa -CH2NHCH2- y B representa un enlace se pueden elaborar de acuerdo con la presente invención por reacción de los compuestos de fórmula (IV)
en la que X representa N y W representa -CH=CH- con los compuestos apropiados de fórmula (III) en la que w representa 2, en presencia de un ácido tal como AcOH entre 60 ºC y 120 ºC.
c) Los compuestos de fórmula (I) en la que m es 0, A es -OCH2-#, en el que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B es un grupo de fórmula (E) se pueden elaborar de acuerdo con la presente invención por reacción de los compuestos de fórmula (V)
con los compuestos apropiados de fórmula (VI)
en la que w es 1 ó 2 y L2 es un halógeno tal como yoduro, o un grupo de fórmula -OSO2Rd en la que Rd es metilo, CF3 ó p-tolilo, de acuerdo con el procedimiento sintético general 2.
d) Los compuestos de fórmula (I) en la que m es 0, A es O y B es un grupo de fórmula (F) se pueden elaborar de acuerdo con la presente invención por reacción de los compuestos de fórmula (VII)
con los compuestos apropiados de fórmula (VI) en la que w es 1.
e) Los compuestos de fórmula (I) también se pueden obtener por reacción de sustitución de un compuesto aromático nucleofílico o por una reacción de acoplamiento catalizada por Pd o Cu (como se describe por ejemplo en Org. Lett. (2006), 8, 5609-5612) a partir de los compuestos de fórmula (VIII)
y los compuestos apropiados de fórmula (IX)
G-LG2 (IX)
en la que LG2 representa halógeno o OTf.
f) Los compuestos de fórmula (I) en la que m es 1, A es -NHCH2CH2NH- o piperazin-1,4-diilo y B representa un enlace o m es 0, A representa -NHCH2CH2NHCH2-# en el que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un enlace se pueden elaborar de acuerdo con la presente invención por reacción de los compuestos de fórmula (X)
en la que M representa -CH2NHCH2CH2NH2, -NHCH2CH2NH2 ó piperazin-1-ilmetilo con los compuestos apropiados de fórmula (VI) de acuerdo con el procedimiento sintético general 2.
Preparación de los compuestos de fórmulas II a IX:
Los compuestos de fórmula (II) se pueden obtener como se describe en lo que sigue en el Esquema 1.
Los aldehídos de fórmula (II), en la que v es 0, se hacen reaccionar con formil metilen trifenilfosforano siguiendo el procedimiento sintético general 3 y los aldehídos insaturados resultantes de fórmula (I-1) se reducen a los correspondientes aldehídos de fórmula (II), en la que v es 2, siguiendo el procedimiento sintético general 4. Los aldehídos de fórmula (II), en la que v es 0, también se hacen reaccionar con metoxi metilentrifenilfosforano seguido
5 del procedimiento sintético general 3 y los éteres enólicos resultantes (I-2) se transforman en los aldehídos correspondientes de fórmula (II), en la que v es 1, por tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico ac..
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden obtener por reacción de los aldehídos de fórmula (II), en la que v es 0, con metilentrifenilfosforano siguiendo el procedimiento sintético general 3. Los compuestos de fórmulas (V) y (VII) se pueden obtener como se describe en lo que sigue en el Esquema 2.
En el Esquema 2, LG3 representa un halógeno, L1 representa hidroxi, halógeno o OMs y PG1 representa un grupo protector de amino tal como Cbz o Boc.
Los derivados de fórmula (II-1) se pueden hacer reaccionar con los derivados correspondientes de fórmulas (II-2) ó (II-3) en las que L1 es OH en presencia de una base tal como NaH o tBuOK para dar los productos intermedios N
15 protegidos (II-6). Como alternativa, los derivados de fórmula (II-4) se pueden hacer reaccionar con los derivados correspondientes de fórmulas (II-2) ó (II-3) en las que L1 es OH en condiciones de Mitsunobu (Synthesis (1981), 1) ó en las que L1 es halógeno o mesilato en presencia de una base tal como NaH, Cs2CO3 ó K2CO3. Los compuestos resultantes de fórmula (II-6) después se pueden N-desproteger siguiendo el procedimiento sintético general 5, proporcionando los compuestos de fórmula (V) ó (VII).
20 Los compuestos de fórmula (VIII) se preparan como se describe en lo que sigue en el Esquema 3.
En el Esquema 3, LG4 representa halógeno tal como yodo o bromo, o OSO2Rd en el que Rd es metilo, CF3 ó p-tolilo; v representa 0, 1 ó 2 y w representa 1, 2, 3 y v más w es 3.
Las oxazolidinonas de fórmula (VIII) se pueden formar a partir de los dioles de fórmula (III-4) por activación
5 secuencial del alcohol primario, seguido de la etapa de activación del procedimiento sintético general 7, formación de epóxido por tratamiento con una base tal como K2CO3, reacción con azida sódica seguido de hidrogenación sobre un catalizador de metal noble tal como Pd/C o reducción en presencia de PPh3/H2O, posterior transformación en sus carbamatos correspondientes con CbzCl o Boc2O y posterior cierre del anillo con una base como NaH. Los productos intermedios de fórmula (III-4) se pueden obtener por reacción de los productos intermedios de fórmulas
10 (V) y (VII) con un halogenuro de alilo o de homoalilo, seguido de cis-dihidroxilación usando el procedimiento sintético general 10, ó por cis-dihidroxilación de los derivados de fórmula (III-3); las aminas secundarias necesitan ser protegidas siguiendo el procedimiento sintético general 12 antes de la cis-dihidroxilación. Los productos intermedios de fórmula (III-3) se pueden obtener por reducción secuencial de los aldehídos de fórmula (II) siguiendo el procedimiento sintético general 11, activación del alcohol resultante y reacción con una amina de fórmula (III-2) siguiendo el procedimiento sintético general 7. Como alternativa se pueden obtener a través de aminación reductora entre los aldehídos de fórmula (II) y las aminas de fórmula (III-2) siguiendo el procedimiento sintético general 1. Si se necesita, el grupo protector de amino se puede eliminar siguiendo el procedimiento sintético general 5.
Los compuestos de fórmula (III) y (VI) se pueden preparar como se describe en lo que sigue en el Esquema 4.
En el Esquema 4, PG2 representa un grupo protector de alcohol tal como TBDMS, TBDPS o -C(O)Re, en el que Re representa alquilo (C1-4), L2 representa N3, halógeno o OSO2Rd en el que Rd es metilo, CF3 ó p-tolilo.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden obtener a partir de los derivados correspondientes de fórmula (VI), en la que L2 representa azida, siguiendo el procedimiento sintético general 8. Los compuestos de fórmula (VI) se pueden 10 obtener a partir de los compuestos de fórmula (IV-2) siguiendo el procedimiento sintético general 7. Los alcoholes de fórmula (IV-2) se pueden obtener por reacción de los epóxidos de fórmula (IV-1) con los aniones de los carbamatos de fórmula GNHCOOR en la que R representa alquilo (C1-4) (preferentemente metilo o etilo) o bencilo en presencia de una base tal como KHMDS o terc-butilato de litio, seguido de desprotección de alcohol como se ha descrito en el procedimiento sintético general 6. Como alternativa los epóxidos de fórmula (IV-1) se pueden hacer reaccionar con
15 las aminas de fórmula GNH2 en presencia de LiClO4 y los derivados aminoalcohol resultante se pueden hacer reaccionar con CDI y el grupo protector de alcohol se puede eliminar siguiendo el procedimiento sintético general 6, proporcionando los productos intermedios de fórmula (IV-2).
Los compuestos de fórmula GNH2 están disponibles comercialmente o se preparan a partir de los alcoholes bencílicos conocidos de fórmula (V-1) como se describe en lo que sigue en el Esquema 5.
Los alcoholes bencílicos conocidos de fórmula (V-1) se pueden oxidar a los correspondientes ácidos carboxílicos siguiendo el procedimiento sintético general 9. Los ácidos carboxílicos resultantes de fórmula (V-2) se pueden hacer reaccionar después con difenilfosforil azida en presencia de tBuOH entre 40º y 100 ºC proporcionando los carbamatos de fórmula (V-3). Los compuestos de fórmula GNH2 después se pueden obtener siguiendo el
25 procedimiento sintético general 5.
Los compuestos de fórmula (IX) están disponibles en el mercado (por ejemplo, IX-a = G1-LG2 en la que LG2 es halógeno, Q = O; Y = N: número de registro CAS 337463-99-7; Q = S; Y = CH número de registro CAS 6376-70-1; Q = O; Y = CH número de registro CAS 7652-29-1). El compuesto de fórmula (IX-a) = G1-LG2 en la que Y es N y Q es S se puede obtener como se describe en lo que sigue en el Esquema 6.
El derivado de bromo de fórmula (VI-1), preparado de acuerdo con el documento de Patente WO 2008/065198, se puede hacer reaccionar con bromuro de bromoacetilo y el derivado resultante de fórmula (VI-2) se puede hacer reaccionar con tioacetato sódico en presencia de metilato sódico, proporcionando el compuesto de fórmula (IX-a) en la que Q = S e Y = N.
10 Los compuestos de fórmula (IX-a) = GI-LG2 en la que Y es CH, Q es O o S y LG2 es OTf y los compuestos de fórmula (IX-b) = G2-LG2 en la que Z1, Z2 y Z3 son CH y LG2 es OTf se pueden obtener por reacción de los compuestos correspondientes de fórmula (IX-a) o (IX-b) en la que LG2 es OH con Tf2O. El compuesto de fórmula (IXb) = G2-LG2 en la que Z1, Z2 y Z3 son CH y LG2 es yodo es comercial (número de registro CAS 57744-67-9). Los productos intermedios respectivos de fórmula (IX-a) o (IX-b) en la que LG2 es OH están disponibles en el mercado
15 (número de registro CAS 53412-38-7; número de registro CAS 10288-72-9) o se preparan de acuerdo con el documento EP 106816.
Los compuestos de fórmula (X) en la que M representa -NHCH2CH2NH2 se pueden obtener como se describe en lo que sigue en el Esquema 7.
20 Los compuestos de fórmula (II-1) se pueden hacer reaccionar (Esquema 8) con los compuestos de fórmula (VIII-1) (en la que PG3 representa un grupo protector de amino tal como Cbz o Boc). El grupo protector PG3 después se puede eliminar de acuerdo con el procedimiento sintético general 5.
Los compuestos de fórmula (X) en la que M representa -CH2NHCH2CH2NH2 ó piperazin-1-ilmetilo se pueden obtener por reacción de los aldehídos de fórmula (II) con éster de terc-butilo del ácido (2-amino-etil)-carbámico o piperazina de acuerdo con el procedimiento sintético general 1, seguido, en el primer caso, de la eliminación del grupo protector de amino usando el procedimiento sintético general 5.
5 Preparación de los productos intermedios elaborados de fórmulas (II) y (IV-1):
Los compuestos de fórmula (II) en la que v es 0, W es S, X es N, U es CH, V es CH y R1 es hidrógeno, flúor o metoxi están disponibles en el mercado o se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el documento US 5.322.847.
Los compuestos de fórmula (II) en la que v es 0, W es S, X es CH, U es CH o N, V es CH o N y R1 es hidrógeno, flúor o metoxi están disponibles en el mercado o se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con el documento de
10 Patente WO 2004/22551 o Bio org. Med. Chem. (2004), 12, 2251-2273.
Los compuestos de fórmula (II) en la que v es 0, W es CH=CRa, X es CH o N, U es CH o N, V es CH o N y R1 es hidrógeno, flúor o metoxi están disponibles en el mercado o se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con Org. Biomol. Chem. (2005), 3(14), 2543-57, Sciences of Synthesis (2005), 15, 389-549 o con el documento de Patente WO 2006/132739.
15 Los compuestos de fórmula (II) en la que v es 0, W es *-N=CH-, en el que el asterisco indica el enlace que está unido al átomo de carbono que conecta V y W, X es CH o N, U es CH o N, V es CH o N, con la condición de que al menos uno de X, U y V sean CH, y R1 es hidrógeno, flúor o metoxi estén disponibles en el mercado o se pueden preparar de acuerdo con el documento de Patente WO 2006/009734.
Los compuestos de fórmula (II) en la que v es 0 también se pueden obtener como se describe en lo que sigue en el 20 Esquema 8.
Los compuestos de fórmula (II) en la que v es 0 se pueden obtener de este modo por oxidación con SeO2 del correspondiente derivado metilo de fórmula (VII-1). Los compuestos de fórmula VII-1 están disponibles en el mercado (por ejemplo, números de registro CAS 399-75-7, 30489-80-6, 857970-22-0, 1831-88-5, 1128-74-1 ó
25 19490-87-0) ó se pueden preparar por analogía con procedimientos conocidos (por ejemplo, reacción de un precursor de anilina disponible en el mercado con crotonaldehído (Tetrahedron Lett. (2006), 47(11), 1783-1785) ó por reacción de un derivado de o-fenilenodiamina con hidroxiacetona (Synlett (2005), 6, 1003-1005).
Los compuestos de fórmula (II-2) y (II-3), en las que L1 es halógeno o mesilato, pueden tener su origen a partir de los respectivos alcoholes (II-2) ó (II-3) disponibles en el mercado, en los que L1 es hidroxi, siguiendo la primera etapa del
30 procedimiento sintético general 7.
Los compuestos de fórmula (II-1) están disponibles en el mercado (U = V = CH y W = S) o se pueden preparar de acuerdo con J. Med. Chem. (2008), 51(5), 1492-1495; J. Med. Chem. (1981), 24(1), 93-101; documento de Patente WO 98/43975 ó Gazz. Chim. Ital. (1966), 96(11), 1456-69.
Los compuestos de fórmula (II-4) en la que W es S, R1 es MeO o Br y U = V = CH o en la que W es S, R1 es Cl, R2
35 es H, U = CH y V = N están disponibles en el mercado (número de registro CAS 15193-51-8, 199475-45-1 y 11252334-9) ó se pueden preparar de acuerdo con el documento de Patente WO 2008/009700 ó el documento de Patente de Patente WO 2003/011868. Los otros compuestos de fórmula (II-4) en la que W es -CH=CH- están disponibles en el mercado (por ejemplo, U = V = CH) ó se pueden preparar de acuerdo con el documento de Patente WO 2008/071961; J.Heterocicl. Chem. (1986), 23(2), 501-4; documento de Patente WO2006/1343 ó documento de
40 Patente WO 2008/009700.
Los compuestos de fórmula (IV-1) en la que w es 1 y PG2 es -C(O)Re, en el que Re representa alquilo (C1-4), están disponibles en el mercado. Los compuestos de fórmula (III-1) en la que w es 2 ó 3 y PG2 es TBDMS se pueden preparar de acuerdo con el documento de Patente WO 2007/144423 o con el documento de Patente EP 518672.
Los compuestos de fórmula GNHCOOR se pueden preparar a partir de los correspondientes derivados de anilina GNH2 y del correspondiente cloroformiato.
Ejemplos
Todas las temperaturas se indican en ºC. Los compuestos se caracterizan por RMN 1H (300 MHz) (Varian Oxford); o por RMN 1H (400 MHz) (Bruker Avance 400). Los desplazamientos químicos 8 se dan en ppm en relación al disolvente usado; multiplicidades: s = singlete, d = duplete, t = triplete, c = cuadruplete, p = quintuplete, hex = hexete, hep = heptete, m = multiplete, a = ancho, las constantes de acoplamiento se dan en Hz. Como alternativa los compuestos se caracterizan por LC-MS (Sciex API 2000 con una Bomba Binaria Agilent 1100 con DAD y ELSD o con una Agilent quadrupole MS 6140 con una Bomba Binaria Agilent 1200, DAD y ELSD); por TLC (placas de TLC de Merck, Gel de Sílice 60 F254); o por el punto de fusión. Los compuestos se purifican por cromatografía sobre gel de Sílice 60A. NH4OH como se usa para CC es ac. al 25%.
La HPLC se hace sobre una fase estacionaria tal como una columna (1,8 1m) Zorbax SB C 18 de resolución rápida,
o una columna (1,8 1m) Zorbax Eclipse Plus C18 de resolución rápida. Las condiciones típicas de HPLC son un gradiente de eluyente A (agua: acetonitrilo 95:5 con un 0,1% de ácido fórmico, en presencia o no de 5 mmol/l de formiato amónico) y eluyente de B (acetonitrilo: agua 95:5 con un 0,1% de ácido fórmico, en presencia o no de 5 mmol/l de formiato amónico), con un caudal de 0,8 a 5 ml/min.
Los racematos se pueden separar en sus enantiómeros como se ha descrito anteriormente. Las condiciones preferentes para la HPLC quiral son: columna ChiralPak AD (4,6 x 250 mm, 5 1m), usando una mezcla isocrática (por ejemplo con una relación de 10/90) de eluyente A (EtOH, en presencia de la cantidad apropiada de dietilamina; por ejemplo un 0,1%) y eluyente B (Hex), a ta, con un caudal de por ejemplo 0,8 ml/min.
Procedimientos generales:
Procedimiento A: aminación reductora:
Una solución de amina (1 mmol) y aldehído o cetona (1 mmol) en DCE/MeOH 1:1 (10 ml) se agita a ta durante una noche posiblemente en presencia de un desecante tal como MgSO4 ó tamices moleculares de 3 Å. Se añade NaBH4 (2-5 eq.) y se permite que la reacción progrese durante una hora. La reacción se diluye con DCM y con NH4OH ac. La fase org. se lava con agua, se seca sobre MgSO4 y se concentra. Como alternativa, una solución de amina (1 mmol) y aldehído o cetona (1 mmol) en DCE/MeOH 1:1 (10 ml) se trata con NaBH(OAc)3 (2 eq.). La mezcla se agita a ta hasta conversión completa. La reacción se diluye con DCM y con NH4OH ac. La fase org. se lava con agua, se seca sobre MgSO4 y se concentra. Los productos se purifican por CC (DCM/MeOH + NH4OH) o por HPLC prep. (Waters XBridge C18, 5uM, ODB, 19 x 50 mm, MeCN/0,5% NH4OH, de 10:90 a 95:5, caudal: 40 ml/min)
Procedimiento B: alquilación de aminas con mesilatos.
Una solución de amina (1,0-2,3 mmol), mesilato (1 mmol) y DIPEA (1-1,1 mmol) en DMSO seco se calienta a 60-80 ºC hasta la finalización de la reacción (1-5 días). Después de un periodo de refrigeración, se añaden agua y AE y las fases se separan. La fase ac. se extrae dos veces más con AE y las fases org. combinadas se lavan con agua (3 x) y salmuera, se secan sobre MgSO4 y se concentran a presión reducida. El residuo después se purifica por CC.
Procedimiento C; alquilación de aminas con yoduros;
Una solución de amina (1 mmol), yoduro (1 mmol) y DIPEA (1,1 mmol) en DMSO seco se calienta a 70 ºC hasta la finalización de la reacción (1-3 días). Después de un periodo de refrigeración, se añaden agua y AE y las fases se separan. La fase ac. se extrae dos veces más con AE y las fases org. combinadas se lavan con agua (3 x) y salmuera, se secan sobre MgSO4 y se concentran a presión reducida. El residuo después se purifica por CC.
Procedimiento D: desprotección de Boc:
La amina protegida con Boc (1 mmol) se disuelve en DCM (5 ml) y se trata con Et3SiH (opcional; 0,2 ml, 1,1 eq.) y TFA (2 ml). La mezcla se agita a ta durante 1 h, se concentra al vacío y se recoge en DCM/NH4OH ac.. La fase org. se lava con agua, se seca sobre MgSO4 y se concentra a presión reducida.
Preparación de intermedios:
Intermedio 1: éster de (S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetilo del ácido metanosulfónico:
1.i. 6-[(S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroxi-propilamin]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
A una solución de terc-butil-dimetil-((S)-1-oxiranilmetoxi)-silano (comercial; 4,25 g, 22,6 mmol) en MeCN (70 ml) se añadió LiClO4 (7,20 g, 3 eq.). Después se añadió 6-amino-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (comercial; 3,70 g, 1 eq.) y la
mezcla se agitó a 50 ºC durante 6 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:25:2) para producir el compuesto del título en forma de una espuma de color marrón pálido (5,25 g, rendimiento del 66%). MS (ESI, m/z): 353,3 [M+H]+.
1.ii. 6-[(S)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
Una solución del producto intermedio 1.i (10,24 g, 29 mmol) y CDI (9,71 g, 2 eq.) en THF (140 ml) se calentó a 50 ºC durante 2 h; la mezcla se concentró a presión reducida y se repartió entre AE y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se concentró y se trituró con Et2O para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (6,30 g, rendimiento del 57%). MS (ESI, m/z): 379,2 [M+H]+.
1.iii. 6-((S)-5-hidroxintetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
Una suspensión del producto intermedio 1.ii (6,30 g, 16,6 mmol) en THF (15 ml) se trató con TBAF (1 M en THF, 16,6 ml) a 0 ºC. La solución se agitó a 0 ºC durante 3 h y después se repartió entre agua y AE. La fase ac. se extrajo con AE (3 x). Las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, y se concentraron. El residuo se trituró con AE para producir el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (3,49 g, rendimiento del 79%). MS (ESI, m/z): 265,5 [M+H]+.
1.iv. éster de (S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetilo del ácido metanosulfónico:
Una suspensión del producto intermedio 1.iii (4,93 g, 18,7 mmol) en DCM anhidro (110 ml) se trató con DIPEA (12,0 ml, 3,75 eq.) y la mezcla se enfrió a 0 ºC. Se añadió Ms2O (4,88 g, 1,5 eq.) en porciones. La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 15 min. Se añadió agua y la agitación continuó durante 15 min a ta. El producto precipitado se filtró, se lavó con agua y DCM. El sólido obtenido de este modo se trituró con DCM/MeOH/NH4OH (1000/25/2) para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (3,785 g, rendimiento del 60%). RMN 1H (DMSO-d6) 8: 10,72 (s, 1H); 7,29 (dd, J = 2,1, 0,6 Hz, 1H); 6,94 (m, 2H); 4,95 (m, 1H); 4,52 (s, 2H); 4,49 (m, 2H); 4,11 (t, J = 9,1 Hz, 1H); 3,73 (m, 2H); 3,23 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 343,3 [M+H]+.
Intermedio 2: 6-((S)-5-yodometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
2.i. 6-((S)-3-cloro-2-hidroxi-propilamino)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una suspensión de 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (18,0 g, 100 mmol; comercial) y Ca(OTf)2 (0,5 eq.) en MeCN (800 ml) se calentó a 50 ºC durante 1 h. Se añadió (S)-epiclorhidrina (18,5 g, 200 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 72 h y a 45 ºC durante 24 h. Los productos volátiles se retiraron a presión reducida. Después de tratamiento ac. y extracción con AE, el compuesto del título cristalizó a partir de AE en forma de un sólido de color beige (17,38 g, rendimiento del 64%). MS (ESI, m/z): 273,2 [M+H]+.
2.ii. 6-((S)-5-cloronaetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una solución del producto intermedio 2.i (39,3 g, 144 mmol) y CDI (28,0 g, 1,2 eq.) en THF (1 l) se calentó a 50 ºC durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y se repartió entre AE y agua. La fase ac. se extrajo una vez más con AE y las fases org. combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó por CC (AE/Hept 2:1, AE) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (34,2 g, rendimiento del 79%). MS (ESI, m/z): 299,1 [M+H]+.
2.iii. 6-((S)-5-yodometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una mezcla del producto intermedio 2.ii (14,0 g, 46,9 mmol) y NaI (3 eq.) en 2-butanona (150 ml) se calentó a 85 ºC durante 2 días. Después de enfriar a ta, la mezcla se diluyó con un 10% ac. (300 ml) y éter/AE (150 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 min y se filtró. Los sólidos se lavaron a fondo con agua y éter y se secaron en AV para producir un sólido de color beige pálido. Las fases de los filtrados combinados se separaron y la fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para producir un sólido de color beige pálido. Los sólidos de ambos procedimientos se combinaron para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color beige pálido (15,0 g, rendimiento del 82%). RMN 1H (DMSO-d6) 8: 10,56 (s, 1H); 7,31 (m, 2H); 7,12 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H); 4,71 (m, 1H); 4,14 (t, J = 9,1 Hz, 1H); 3,59 (m, 3H); 3,31 (s, 2H). MS (ESI, m/z): 391,4 [M+H]+.
Intermedio 3: (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-yodometil-oxazolidin-2-ona:
3.i. (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona:
Una solución de éster de bencilo del ácido (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-carbámico (13,0 g, 45,6 mmol) en THF (220 ml) se enfrió a - 78 ºC antes de la adición gota a gota de nBuLi (29,5 ml de una solución 2,36 M en hexanos, 1,1 eq.). La mezcla se agitó a - 78 ºC durante 1 h y después se calentó a - 15 ºC. A esta temperatura se añadió gota a gota butirato de (S)-glicidilo (7,37 g, 1,1 eq.). La mezcla se agitó a ta durante una noche. Se añadió Cs2CO2 (punta de una espátula) y la mezcla se calentó a 40 ºC hasta la conversión completa. La mezcla se diluyó con AE y se lavó con una solución ac. sat. de NH4Cl y agua. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por CC (Hex/AE 2:1, 1:1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color gris (7,04 g, rendimiento del 62%). RMN 1H (DMSO-d6) 8: 7,13 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 2,5, 8,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,70-4,50 (m, 1H), 4,30-4,10 (m, 4H), 4,10-3,90 (m, 1H), 4,80-4,70 (m, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 4,60-4,50 (m, 1H).
3.ii. éster de (S)-3-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-oxazodidin-5-ilmetilo del ácido metanosulfónico:
Una solución del producto intermedio 3.i (7,0 g, 27,9 mmol) en DCM (140 ml) se enfrió a 0 ºC. Se añadieron DIPEA (5,70 ml, 1,2 eq.) y MsCl (2,40 ml, 1,1 eq.) y la mezcla se agitó durante 1 h a 0 ºC. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (9,0 g, rendimiento del 98%). MS (ESI, m/z): 330,3 [M+H]+.
3.iii. (S)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-yodometil-oxazolidin-2-ona:
Una mezcla del producto intermedio 3.ii (9,0 g, 27,3 mmol) y NaI (16,4 g, 4 eq.) en acetona (150 ml) se calentó a reflujo durante 20 h. El disolvente se evaporó y el residuo se extrajo con agua/DCM. La fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con éter/AE para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (6,91 g, rendimiento del 70%). RMN 1H (CDCl3) 8: 7,07 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,68 (m, 1H), 4,24 (s, 4H), 4,10 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 9,1, 5,9 Hz, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,33 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 362,2 [M+H]+.
Producto Intermedio 4: 6-[(R)-5-(2-yodo-etil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
4.i. Terc-butil-dimetil-((R)-2-oxiranil-etoxi)-silano y (2S)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-butano-1,2-diol:
Los productos intermedios del título se prepararon por analogía con Kishi y col., Org. Lett. (2005), 7, 3997, (producto intermedio S2-3) mediante resolución cinética hidrolítica de (RS)-terc-butil-dimetil-(2-oxiranil-etoxi)-silano (preparado de acuerdo con J. Org. Chew. (2008), 73, 1093). Se aislaron dos compuestos después de CC (Hept/AE 2:1). Primer compuesto de elución: terc-butil-dimetil-((R)-2-oxiranil-etoxi)-silano (aceite incoloro, 25,3 g, rendimiento del 48%). RMN 1H (CDCl3) 8: 3,77 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,51 (dd, J = 5,0, 2,9 Hz, 1H), 1,74 (m, 2H), 0,90 (d, J = 0,6 Hz, 9H), 0,06 (s, 6H). Segundo compuesto de elución: (2S)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-butano-1,2-diol (aceite incoloro, 24,9 g, rendimiento del 43%). RMN 1H (CDCl3) 8: 3,89 (m, 3 H), 3,62 (s, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,42 (s a, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
4.ii. 6-[(R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroxi-butilamino]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una solución de 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (10,68 g, 59,3 mmol; comercial) y terc-butil-dimetil-((R)-2oxiranil-etoxi)-silano (primer compuesto de elución en la etapa 4.i., 12,0 g, 59,3 mmol) en 9-1 EtOH/H2O (320 ml) se calentó a 80 ºC durante 2 días. La mezcla se concentró a presión reducida. La anilina de partida residual se pudo eliminar mediante la adición de Et2O/MeOH seguido de filtración. El filtrado que contenía el producto se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón (18,8 g, rendimiento del 83%) que se usó como tal en la siguiente etapa. MS (ESI, m/z): 383,2 [M+H]+.
4.iii. 6-{(R)-5-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una solución del producto intermedio 4.ii (23,5 g, 49,1 mmol) y CDI (9,57 g, 1,2 eq.) en THF (250 ml) se calentó a 50 ºC durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y se repartió entre AE y agua. La fase ac. se extrajo una vez más con AE y las fases org. combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó por CC (DCM/MeOH/NH4O 1000:50:4) para producir el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (8,4 g, rendimiento del 42%). MS (ESI, m/z): 409,3 [M+H]+.
4.iv. 6-[(R)-5-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-oxazodidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una solución del producto intermedio 4.iii (8,4 g, 20,6 mmol) en THF (50 ml) se trató con TBAF (solución 1 M en THF, 24,7 ml, 1,2 eq.) a 0 ºC. La solución se agitó a 0 ºC durante 6 h. La mezcla se repartió entre agua y AE y la fase ac. se extrajo con AE (3 x). Las fases org. combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se trituró con Et2O/E para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (4,79 g, rendimiento del 79%). MS (ESI, m/z): 295,5 [M+H]+.
4.v. éster de 2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il-etilo del ácido metanosulfónico:
Una solución del producto intermedio 4.iv (4,7 g, 16,0 mmol) y DIPEA (7,54 ml, 2,9 eq.) en DCM anhidro (80 ml) se enfrió a 0 ºC y se trató gota a gota con MsCl (1,50 ml, 1,2 eq.). La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 1 h. Se añadieron agua y DCM y las fases se separaron. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (5,80 g, rendimiento del 98%). MS (ESI, m/z): 373,4 [M+H]+.
4.vi. 6-[(R)-5-(2-yodo-etil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una suspensión del producto intermedio 4.v (3,5 g, 9,4 mmol) y Nal (4,23 g, 3 eq.) en 2-butanona (35 ml) se calentó a 85 ºC durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se diluyó con éter/AE (20 ml) y se trató con Na2S2O3 ac. al 10% (60 ml). Después de agitar durante 10 min las fases se separaron y la fase ac. se lavó con AE. Las fases org. combinadas se lavaron con agua (2 x), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se trituró con Et2O/AE para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (3,52 g, rendimiento del 93%). RMN 1H (DMSO-d6) 8: 10,55 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,10 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 8,8, 6,7 Hz, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,23 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 405,0 [M+H]+.
Producto Intermedio 5: 6-[(rac)-(3-amino-propil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
5.i. éster de terc-butilo del ácido [(rac)-4-hidroxi-5-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilamino)-pentil]-carbámico:
Una solución de éster de terc-butilo del ácido ((rac)-3-oxiranil-propil)-carbámico (1,08 g, 5,34 mmol, comercial) y 6amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (1,01 g, 5,61 mmol) en 9:1 EtOH/H2O (20 ml) se calentó a 70 ºC durante una noche. Después de un periodo de refrigeración la mezcla se concentró al vacío y se purificó por CC (DCM-MeOH-NH4O 1000:50:4) para producir el compuesto del título en forma de una espuma de color beige (767 mg, rendimiento del 38%). MS (ESI, m/z): 382,1 [M+H]+.
5.ii. éster de terc-butilo del ácido {3-[(rac)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propil}carbámico:
Una solución del producto intermedio 5.i (519 mg, 1,36 mmol) y CDI (455 mg, 2 eq.) en THF anhidro (5,5 ml) se calentó a 50 ºC durante 3 h. Después de un periodo de refrigeración la mezcla se concentró al vacío y se repartió entre AE y agua. La fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por CC (DCM-MeOH-NH40H: 1000:50:4) para producir el compuesto del título en forma de una espuma de color blanquecino (412 mg, rendimiento del 74%). MS (ESI, m/z): 408,5 [M+H]+.
5.iii). 6-[(rac)-5-(3-amino-propil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del producto intermedio 5.ii (402 mg, 0,987 mmol) y usando el procedimiento D, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (290 mg, rendimiento del 96%). MS (ESI, m/z): 308,2 [M+H]+.
Producto Intermedio 6: 6-[(R)-5-(3-amino-propil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
6.i. 6-[(R)--(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroxi-penilamino]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
Una mezcla de (R)-terc-butil-dimetil-(3-oxiranil-propoxi)-silano (13 g, 60 mmol, preparado de acuerdo con Organic Letters (2005), 7, 3997) y 6-amino-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (9,9 g) en EtOH/H2O (9:1, 325 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Los productos volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por CC (Hept/AE 1:1) para dar el compuesto deseado en forma de un aceite de color marrón (8,9 g , rendimiento del 39%). MS (ESI, m/z): 381,2 [M+H]+.
6.ii. 6-{(R)-5-[3-(terc-butil-dimetill-silaniloxi)-propil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
Una solución del producto intermedio 6.i (8,8 g, 23 mmol) en THF (500 ml) se trató con CDI (5,6 g, 1,5 eq.) y se calentó a 50 ºC durante una noche. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con AE y se lavó con agua y salmuera, se
secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto se cristalizó a partir de Hept/AE para dar la oxazolidinona deseada en forma de un sólido de color naranja (9,8 g, cuant.). MS (ESI, m/z): 407,6 [M+H]+.
6.iii. 6-[(R)-5-(3-hidroxi-propil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una suspensión del producto intermedio 6.ii (9,8 g, 24 mmol) en THF (95 ml) se trató con una solución de TBAF 1 M en THF (1 eq.). La solución de color marrón se agitó a ta durante 2 h, se diluyó con AE, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por CC (AE, AE/MeOH 9:1) seguido de cristalización con éter/AE para dar el alcohol deseado en forma de un sólido de color amarillento (5,0 g, rendimiento del 71%). MS (ESI, m/z): 293,3 [M+H]+.
6.iv. éster de 3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilo del ácido metanosulfónico:
Una suspensión del producto intermedio 6.iii (2,0 g, 6,8 mmol) en DCM (40 ml) se trató con TEA (1,9 ml, 2 eq.) y se trató gota a gota con MsCl (0,940 g, 1,2 eq.). La mezcla se agitó a ta durante 2,5 h, se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el mesilato deseado en forma de un sólido de color beige (2,5 g, rendimiento del 98%). MS (ESI, m/z): 371,3 [M+H]+.
6.v. 6-[(R)-5-(3-azido-propil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
Una solución del producto intermedio 6.iv (2,3 g, 5,9 mmol) en DMF (12 ml) se trató con NaN3 (464 mg, 1,2 eq.) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante una noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con AE. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se trituró con Hept para dar la azida deseada en forma de un sólido de color beige (1,7 g, rendimiento del 90%). MS (ESI, m/z): 318,0 [M+H]+.
6.vi. 6-[(R)-5-(3-amino-propil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
Una solución del producto intermedio 6.v (1,6 g, 5 mmol) en THF/MeOH (1:1, 15 ml) se hidrogenó sobre Pd/C al 10% (535 mg) a 100 kPa de H2 durante 2 h. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto deseado en forma de una espuma incolora (1,4 mg, rendimiento del 95%). MS (ESI, m/z): 292,3 [M+H]+.
Producto Intermedio 7: 6-((S)-5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
7.i. éster de terc-butilo del ácido (S)-3-cloro-2-hidroxi-propil)-carbámico:
Este compuesto (25,6 g, rendimiento del 45%) se preparó de acuerdo con la literatura (Org. Process Research and Development (2003), 7, 533-546) partiendo de (S)-epiclorhidrina (25 g, 270 mmol). RMN 1H (CDCl3) 8: 4,95 (a, 1H), 4,00-3,80 (m, 1H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,50-3,35 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 1H), 1,42 (s, 9H).
7.ii. éster de terc-butilo del ácido [(S)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-ilmetil]carbámico:
Una solución del producto intermedio 7.i (1,3 g, 6,3 mmol) y éster de bencilo del ácido (3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]tiazin-6-il)-carbámico (2,0 g, 1 eq.) en DMF (20 ml) a 0 ºC se trató gota a gota con LiOtBu (2,2 M en THF, 8,7 ml, 3 eq.). La mezcla se agitó a ta durante una noche. Se añadió HCl 1 M (12,6 ml) y la mezcla se repartió entre AE y agua. La fase org. se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por CC (Hept/AE 1:2, AE) para dar el producto intermedio deseado en forma de un sólido de color beige (1 g, rendimiento del 41%). MS (ESI, m/z): 380,1 [M+H]+.
7.iii. 6-((S)-5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del producto intermedio 7.ii (1 g) y usando el procedimiento D, se obtuvo el producto intermedio del título después de la purificación por CC (DCM/MeOH 9:1 que contenía NH4OH al 1%) en forma de un sólido de color beige (280 mg, rendimiento del 76%). MS (ESI, m/z): 280,2 [M+H]+.
Producto Intermedio 8: 6-[(R)-5-(2-amino-etil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
8.i. 6-[(R)-5-(2-azido-etil)-2-oxo-oxazodidin-3-il]-4H benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una solución del producto intermedio 4.v (2,5 g, 6,7 mmol) en DMF (12 ml) se trató con NaN3 (523 mg, 1,2 eq.) y la
mezcla se agitó a 80 ºC durante una noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con AE. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se trituró con éter/MeOH para dar la azida deseada en forma de un sólido de color beige (1,9 g, rendimiento del 89%). MS (ESI, m/z): 320,2 [M+H]+.
8.ii. 6-[(R)-5-(2-amino-etil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una solución del producto intermedio 8.i (1,8 g, 5,6 mmol) en THF/MeOH (2:1, 70 ml) se hidrogenó sobre Pd/C al 10% (597 mg) a 100 kPa de H2 durante 2 h. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío y se trituró con éter para dar el producto intermedio deseado en forma de un sólido de color blanco (1,4 g, rendimiento del 85%). MS (ESI, m/z): 294,4 [M+H]+.
Producto Intermedio 9: 7-metoxi-2-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolina:
9 i. éster de terc-butilo del ácido 4-(7-metoxi-quinolin-2-iloximetil)-piperidina-1-carboxílico:
Una suspensión de 7-metoxi-2(1H)-quinolinona (350 mg; comercial) en DMF (20 ml) se trató a ta con NaH (dispersión en aceite al 50%; 96 mg). Después de agitar durante 30 min, la suspensión se trató con metanosulfonato de (1-(terc-butoxicarbonil)-piperidin-4-il)metilo (645 mg; comercial) y se calentó a 100 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre AE y agua. La fase org. se secó sobre MgSO4, se concentró a presión reducida y se purificó por CC (Hept/AE 2:1, a AE), proporcionando el éster de terc-butilo del ácido 4-(7-metoxi-quinolin-2iloximetil)-piperidina-1-carboxílico (compuesto O-alquilado, producto menos polar) en forma de un aceite incoloro (448 mg, rendimiento del 60%). RMN 1H (CDCl3) 8: 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,47 (m, 9H).
9.ii. 7-metoxi-2-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinolina:
Partiendo del producto intermedio 9.i y usando el procedimiento D, se obtuvo el compuesto del título (455 mg; rendimiento del 100%). RMN 1H (CDCl3) 8: 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,32 (m, 2H).
Producto Intermedio 10: 2-(azetidin-3-ilmetoxi)-7-metoxi-quinoxalina:
10.i. éster de terc-butilo del ácido 3-(7-metoxi-quinoxalin-2-iloximetil)-azetidina-1-carboxílico:
El compuesto del título se preparó por analogía con el protocolo del producto intermedio 9, etapa 9.i, partiendo de 7- metoxi-quinoxalin-2(1H)-ona (1,00 g; preparado de acuerdo con el documento de Patente WO 2008/009700) y éster de terc-butilo del ácido 3-metanosulfoniloximetil-azetidina-1-carboxílico (1,65 g; preparado de acuerdo con el documento de Patente WO 2008/033764). Se obtuvo el éster terc-butilo del ácido 3-(7-metoxi-quinoxalin-2-iloximetil)azetidina-1-carboxílico (O-alquilación, producto menos polar) en forma de un aceite de color amarillo (1,07 g; rendimiento del 55%). RMN 1H (CDCl3;) 8: 8,31 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 4,61 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,84 (dd, J = 8,8, 5,3 Hz, 2H), 3,06 (m, 1H), 1,45 (m, 9H). MS (ESI, m/z): 228,3 [M+H]+.
10.ii. 2-(azetidin-3-ilmetoxi)-7-metoxi-quinoxalina:
Partiendo del producto intermedio 10.i (1,00 g) y usando el procedimiento D, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (506 mg; rendimiento del 71%). RMN 1H (CDCl3) 8: 8,32 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 4,63 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,82 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,26 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 246,4 [M+H]+.
Producto Intermedio 11: cis- y trans-3-(7-metoxi-quinolin-2-iloxi)-ciclobutilamina:
1.i. éster de terc-butilo del ácido cis- y trans-[3-(7-metoxi-quinolin-2-iloxi)-ciclobutil]-carbámico:
Una mezcla de 7-metoxi-1H-quinolin-2-ona (495 mg, 2,83 mmol, comercial), éster de 3-terc-butoxicarbonilaminociclobutilo del ácido metanosulfónico (900 mg, 1,2 eq., mezcla de isómeros cis- y trans- 1:1, preparada de acuerdo con el documento de Patente WO 2005/116009) y Cs2CO3 (1,38 g, 1,5 eq.) en DMF (6 ml) se calentó a 80 ºC durante 5 días. La mezcla se repartió entre AE y agua y las fases se separaron. La fase ac. se extrajo con AE. Las fases org. combinadas se lavaron con agua (3 x) y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por CC (Hept-AE 1-1) para producir el producto intermedio del título en forma de un aceite de color amarillo (321 mg, rendimiento del 33%).
MS (ESI, m/z): 345,2 [M+H]+.
11.ii. cis- y trans-3-(7-metoxi-quinolin-iloxi)-ciclobutilamina:
Partiendo del producto intermedio 11.i y usando el procedimiento D, se obtuvo el producto intermedio del título en forma de un sólido incoloro (160 mg, rendimiento del 70%). MS (ESI, m/z): 245,4 [M+H]+.
Producto Intermedio 12: 7-metoxi-2-((R)-1-pirrolidin-3-ilmetoxi)-quinolina:
12.i. éster de terc-butilo del ácido (R)-3-(7-metoxi-quinolin-2-iloximetil)-pirrolidina-1-carboxílico:
El compuesto del título se preparó por analogía con el protocolo del producto intermedio 9, etapa 9.i, partiendo de 7metoxi-2(1H)-quinolinona (500 mg; comercial) y éster de terc-butilo del ácido (R)-3-metanosulfoniloximetil-pirrolidina1-carboxílico (797 mg; preparado de acuerdo con el documento de Patente WO 2005/116009). éster de terc-butilo del ácido (R)-3-(7-metoxi-quinolin-2-iloximetil)-pirrolidina-1-carboxílico (O-alquilación, producto menos polar): 550 mg de un aceite incoloro (rendimiento del 54%). RMN 1H (CDCl3) 8: 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,39 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,50 (m, 5 H), 2,95 (m, 3 H), 2,66 (m, 1 H), 2,03 (m, 2H), 11,40 (s, 9H).
12.ii. 7-metoxi-2-((R)-1-pirrodidin-3-ilmetoxi)-quinolina:
Partiendo del producto intermedio 12.i (40 mg) y usando el procedimiento D, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (26 mg; rendimiento del 91%). RMN 1H (CDCl3) 8: 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,39 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,95 (m, 3H), 2,66 (m, 1H), 2,03 (m, 2H).
Producto Intermedio 13: 7-fluoro-quinolina-2-carbaldehído:
Una solución de 7-fluoro-2-metil-quinolina (1,10 g; comercial) en dioxano (8 ml) se trató con SeO2 (0,79 g) y se agitó a 80 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por CC (Hex/AE 4:1, 2:1) proporcionando, después de agitación de los cristales en MeOH, un sólido de color amarillo (610 mg; rendimiento del 51%). RMN 1H (CDCl3) 8: 10,15 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,42 (m, 1H).
Producto Intermedio 14: 5-fluoro-quinolina-2-carbaldehído:
El aldehído del título se preparó por analogía con el producto intermedio 13, partiendo de 5-fluoro-2-metil-quinolina (519 mg). El producto se purificó por CC (Hex/AE 4:1, 2:1), proporcionando un sólido de color amarillo (146 mg; rendimiento del 26%). RMN 1H (CDCl3) 8: 10,15 (s, 1H), 8,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,30 (m, 1H).
Producto Intermedio 15: 6-fluoro-quinolina-5-carbaldehído y 6-fluoro-quinolina-7-carbaldehído:
A una solución de DIPA (1,1 ml) en THF (20 ml) refrigerada - 78 ºC, se añadió n-BuLi (2,5 N en Hex, 3 ml). La mezcla se agitó 5 min a esta temperatura y se calentó en un baño de hielo. Después de 10 min, la mezcla se enfrió a
-
78 ºC y se trató con una solución de 6-fluoroquinolina (0,95 g; comercial) en THF (10 ml). Después de 4 h, se añadió DMF (0,75 ml) y la mezcla se agitó adicionalmente durante 30 min. La mezcla se calentó a ta, se agitó adicionalmente durante 30 min y se trató con agua (20 ml). Se decantaron las dos fases. La fase ac. se extrajo con AE (2 x 50 ml). Las fases org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por CC (Hept-AE 1-1), proporcionando los aldehídos esperados en una mezcla 2:1 favoreciendo el isómero con el aldehído a C-5 en forma de un sólido de color amarillento (0,17 g; rendimiento del 15%). RMN 1H (CDCl3) 8: 10,76 (s, 2/3 H, aldehído a C-5); 10,47 (s, 1/3 H, aldehído a C-6); 9,59 (m); 8,97 (m); 8,65 (d, J = 6,7 Hz); 8,37 (dd, J = 9,4, 5,6 Hz); 8,15 (m); 7,52 (m).
Producto Intermedio 16: 3-quinolin-2-il-propionaldehído:
Una solución de 2-(3-hidroxipropil)quinolina (850 mg; comercial) y DIPEA (2,33 ml) en DCM (15 ml) se trató gota a gota a ta con una solución de complejo piridina.SO3 (1,44 g) en DMSO (5 ml). La mezcla se agitó adicionalmente a ta durante 1,5 h, después se inactivó con agua. La fase org. se extrajo con agua (3 veces), se secó sobre MgSO4 y se purificó por CC (Hex/AE 1:1 a AE), proporcionando un aceite de color marrón (470 mg, rendimiento del 56%). MS (ESI, m/z): 345,2 [M+H]+.
Producto Intermedio 17: 6-[(R)-5-(3-amino-propil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
17.i. 6-[(R)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroxi-pentilamino]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una mezcla de (R)-terc-butil-dimetil-(3-oxiranil-propoxi)-silano (13 g, 60 mmol, preparada de acuerdo con Organic Letters (2005), 7, 3997) y 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (10,8 g) en EtOH/H2O (9:1, 325 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Los productos volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por CC (Hept/AE 1:1) para dar el producto intermedio deseado en forma de un aceite de color marrón (6,8 g, rendimiento del 28%). MS (ESI, m/z): 397,1 [M+H+].
17.ii. 6-{(R)-5-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una solución del producto intermedio 17.i (6,7 g, 17 mmol) en THF (370 ml) se trató con CDI (4,1 g, 1,5 eq.) y se calentó a 50 ºC durante 7 h. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con AE y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto se cristalizó en Hept/AE para dar la oxazolidinona deseada en forma de un sólido de color naranja (7,8 g, cuant). MS (ESI, m/z): 423,4 [M+H+].
17.iii. 6-[(R)-5-(3-hidroxi-propil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una suspensión del producto intermedio 17.ii (7,1 g, 16,8 mmol) en THF (100 ml) se trató con una solución de TBAF 1 M en THF (1 ed). La solución marrón se agitó a ta durante 4 h, se diluyó con AE y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por CC (AE, AE/MeOH 9:1) seguido de cristalización para dar el alcohol deseado en forma de un sólido de color amarillento (3,1 g, rendimiento del 60%). MS (ESI, m/z): 309,1 [M+H+].
17.iv. éster de 3-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-oxazolidin-5-il]-propilo del ácido metanosulfónico:
Una suspensión del producto intermedio 17.iii) (0,42 g, 1,36 mmol) en DCM se trató con NEt3 (0,265 ml, 1,4 eq.) y se trató gota a gota con MsCl (0,127 g, 1,2 eq.). La mezcla se agitó a ta durante 2,5 h, se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se cristalizó en éter/AE para dar el mesilato deseado en forma de un sólido de color beige (0,4 g, rendimiento del 76%). MS (ESI, m/z): 387,2 [M+H+].
17.v. 6-[(R)-5-(3-azido-propil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una solución del producto intermedio 17.iv) (1,26 g, 3,26 mmol) en DMF (10 ml) se trató con NaN3 (254 mg, 1,2 eq.) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 3 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con AE. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se trituró con éter para dar la azida deseada en forma de un sólido de color rosa (691 mg, rendimiento del 64%). MS (ESI, m/z): 334,3 [M+H+].
17.vi. 6-[(R)-5-(3-amino-propil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una solución del producto intermedio 17.v (690 mg, 2 mmol) en THF/MeOH (1:1, 15 ml) se hidrogenó sobre Pd/C al 10% (220 mg) a 100 kPa de H2 durante 2 h. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto intermedio deseado en forma de un sólido de color blanquecino (590 mg, rendimiento del 93%). MS (ESI, m/z): 308,2 [M+H+].
Producto Intermedio 18: 6-[(R)-5-(2-yodo-etil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
18.i. (2R)-terc-butil-dimetil-(2-oxiranil-etoxi)-silano y (-S)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-butano-12-diol:
Los productos intermedios del título se prepararon por analogía con Kishi y col, Org. Lett. (2005), 7, 3997, (producto intermedio S2-3) mediante resolución cinética hidrolítica de (RS)-terc-butil-dimetil-(2-oxiranil-etoxi)-silano (preparado de acuerdo con J. Oi-g. Chem. (2008), 73, 1093). Se aislaron dos compuestos después de CC (Hept/AE 2:1). Primer compuesto de elución: (2R)-terc-butil-dimetil-(2-oxiranil-etoxi)-silano (aceite incoloro, 25,3 g, rendimiento del 48%). RMN 1H (CDl3) 8: 3,77 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,51 (dd, J = 5,0, 2,9 Hz, 1H), 1,74 (m, 2H), 0,90 (d, J = 0,6 Hz, 9H), 0,06 (s, 6H).
Segundo compuesto de elución: (2S)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-butano-1,2-diol (aceite incoloro, 24,9 g, rendimiento del 43%). RMN 1H (CDl3) 8: 3,89 (m, 3H), 3,62 (s, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,42 (s a, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
18.ii. 6-[(R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroxi-butilamio]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
Una solución de 6-amino-4H-benzo[14]oxazin-3-ona (comercial; 6,49 g, 39,5 mmol) y (2R)-terc-butil-dimetil-(2oxiranil-etoxi)-silano (primer compuesto de elución en la etapa 18.i, 8,0 g, 39,5 mmol) en EtOH/H2O 9:1 (240 ml) se calentó a 80 ºC durante 2 días. La mezcla se concentró a presión reducida. La anilina de partida residual se pudo eliminar mediante la adición de Et2O/MeOH seguido de filtración. El filtrado que contenía el producto se concentró a
presión reducida y el residuo se purificó por CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4) para producir el producto intermedio del título en forma de un aceite de color marrón (5,82 g, rendimiento del 40%). MS (ESI, m/z): 367,3 [M+H+].
18.iii. 6-{(R)-5-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2-oxo-oxazolidin-3-lil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
Una solución del producto intermedio 18.ii (5,8 g, 15,8 mmol) y CDI (3,07 g, 1,2 eq.) en THF (50 ml) se calentó a 50 ºC durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y se repartió entre AE y agua. La fase ac. se extrajo una vez más con AE y las fases org. combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se trituró con Et2O/AE/Me para producir el producto intermedio del título en forma de un sólido de color beige (2,7 g, rendimiento del 43%). MS (ESI, m/z): 393,5 [M+H+].
18.iv. 6-[(R)-5-(-2hidroxi-etil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
Una solución del producto intermedio 18.iii (2,70 g, 6,88 mmol) en THF (15 ml) se trató con TBAF (solución 1 M en THF, 8,3 ml, 1,2 eq.) a 0 ºC. La solución se agitó a 0 ºC durante 2 h. La mezcla se repartió entre agua y AE y la fase ac. se extrajo con AE (3 x). Las fases org. combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se trituró con Et2O/MeOH para producir el producto intermedio del título en forma de un sólido de color blanquecino (1,25 g, rendimiento del 65%). MS (ESI, m/z): 279,5 [M+H+].
18.v. éster de 2-[(R)-2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-oxazodidin-S-il-etilo del ácido metanosulfónico:
Una solución del producto intermedio 18.iv (2,1 g, 7,55 mmol) y DIPEA (3,57 ml, 2,9 eq.) en DCM anhidro (40 ml) se enfrió a 0 ºC y se trató gota a gota con MsCl (0,71 ml, 1,2 eq.). La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 1 h. Se añadieron agua y DCM y se separaron las fases. La fase org. se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con MeOH para producir el producto intermedio del título en forma de un sólido de color blanquecino (1,16 g, rendimiento del 43%). RMN 1H (DMSO-d6) 8: 10,72 (s, 1H), 7,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,34 (m, 2H), 4,11 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,17 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 357,2 [M+H+].
18.vi. 6-[(R)-5-(2-yodo-etil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
Una suspensión del producto intermedio 18.v (1,16 g, 3,26 mmol) y NaI (1,46 g, 3 eq.) en 2-butanona (10 ml) se calentó a 85 ºC durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se diluyó con éter/AE (10 ml) y se trató con Na2S2O3 ac. al 10% (30 ml). Después de agitar durante 10 min, las fases se separaron y la fase ac. se lavó con AE. Las fases org. combinadas se lavaron con agua (2 x), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida para producir el producto intermedio del título en forma de un sólido de color blanquecino (0,91 g, rendimiento del 72%). RMN 1H (CDCl3) 8: 8,24 (s, 1H), 7,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,14 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 8,8, 6,7 Hz, 1H), 3,33 (m, 2H), 2,30 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 389,0 [M+H+].
Producto Intermedio 19: 7-fluoro-2-metoxi-quinoxalina-6-carbaldehído:
19.i. 2-cloro-6-fluoro-3-metoxi-quinoxalina-5-carbaldehído y 3-cloro-7-fluoro-2-metoxi-quinoxalina-6-carbaldehído:
Una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (5,2 ml) en THF (seco; 90 ml) se trató a - 78 ºC con una solución de nBuLi (2,5 M en Hex; 12,2 ml). Después de agitar a esta temperatura durante 30 min, la mezcla de reacción se añadió mediante una cánula a una solución refrigerada previamente (a - 78 ºC) de 2-cloro-6-fluoro-3-metoxiquinoxalina (5,0 g; preparada de acuerdo con el documento EP 107455) en THF (120 ml). Después de agitar a esta temperatura durante un periodo adicional de 30 min la mezcla de reacción se trató con DMF (3,62 ml). Después de agitar a esta temperatura durante un periodo adicional de 20 min la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y NH4Cl y se extrajo con AE. La fase org. se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se evaporó a presión reducida y el residuo se cristalizó en Hex/AE proporcionando un sólido de color amarillo (3,7 g; rendimiento del 65%) de una mezcla 7:1 de los dos isómeros que se usó en la siguiente etapa sin caracterización adicional.
19.ii. 7-fluoro-2-metoxi-quinoxalina-6-carbaldehído:
Una solución del producto intermedio 19.i. (3,70 g) en MeOH/THF (1:4; 150 ml) se hidrogenó en presencia de TEA (4,28 ml) sobre Pd/C al 10% (815 mg). El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se recogió en agua y se extrajo con AE. La fase org. se secó sobre MgSO4, se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por CC (EE/Hex 1,1) proporcionando el compuesto del título (70 mg; rendimiento del 2%) así como su regioisómero 6-fluoro-3-metoxi-quinoxalina-5-carbaldehído (1,74 g; rendimiento del 55%).
7-fluoro-2-metoxi-quinoxalina-6-carbaldehído: RMN 1H (CDCl3) 8: 10,43 (s, 1H), 8,54 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H). 6-fluoro-3-metoxi-quinoxalina-5-carbaldehído: RMN 1H (CDCl3) 8: 11,16 (dd, J = 1,5, 0,6 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 9,1, 5,6 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 4,15 (s, 3H)
Preparación de los compuestos de los Ejemplos 1 a 29:
Ejemplo 1: rac-6-(2-oxo-5-{3-[(quinolin-2-ilmetil)-amino]-propil}-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo de 2-quinolinacarboxaldehído (comercial) y del producto intermedio 5 y usando el procedimiento A, se aisló el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillento (56 mg, rendimiento del 64%). MS (ESI, m/z): 449,3 [M+H]+.
Ejemplo 2: rac-6-(5-{3-[(7-fluoro-quinolin-2-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3ona:
Partiendo del producto intermedio 13 y del producto intermedio 5 y usando el procedimiento A, se aisló el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (4 mg, rendimiento del 7%). MS (ESI, m/z): 467,04 [M+H]+.
Ejemplo 3: 6-((R)-5-{3-[(7-fluoro-quinolin-2-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin3-ona:
Partiendo del producto intermedio 13 y del producto intermedio 6 y usando el procedimiento A, se aisló el compuesto del título en forma de una espuma incolora (70 mg, rendimiento del 45%). RMN 1H (CDCl3) 8: 8,10 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,77 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,03 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 8,5, 7,0 Hz, 1H), 2,82 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,88 (m, 5H). MS (ESI, m/z): 451,3 [M+H]+.
Ejemplo 4: 6-((R)-2-oxo-5-{3-[(quinolin-2-ilmetil)-amino]-propil}-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:
Partiendo de 2-quinolinacarboxaldehído (comercial) y del producto intermedio 6 y usando el procedimiento A, se aisló el compuesto del título en forma de una espuma de color beige (60 mg, rendimiento del 40%). RMN 1H (CDCl3) 8: 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1 ), 4,67 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,02 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 8,5, 7,0 Hz, 1H), 2,83 (m, 2H), 1,88 (m, 5H). MS (ESI, m/z): 433,3 [M+H]+.
Ejemplo 5: 6-{(S)-2-oxo-5-[(3-quinolin-2-il-propilamino)-metil)-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del producto intermedio 16 y del producto intermedio 7 y usando el procedimiento A, se aisló el compuesto del título en forma de una espuma de color beige (40 mg, rendimiento del 21%). MS (ESI, m/z): 449,3 [M+H]+.
Ejemplo 6: rac-6-(5-{3-[(6-fluoro-quinolin-7-ilmetil)-amino]-propil]-2-oxo oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3ona:
Partiendo del producto intermedio 15 y del producto intermedio 5 y usando el procedimiento A, se aisló el compuesto del título, después de la purificación por CC (DCM/MeOH/NH4OH 100-50-4), en forma de un aceite incoloro (8 mg, rendimiento del 21%). Tiempo de retención: 2,96 min (HPLC, Phenomenex Gemini 5 1 C18, 50 x 4,60 mm; 1,5 ml/min, de MeCN al 10%/agua a MeCN al 90%/agua en 6,5 min). RMN 1H (CDCl3) 8: 8,91 (dd, J = 4,1, 1,5 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,00 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,05 (m, 3H), 3,64 (dd, J = 8,5, 6,7 Hz, 1H), 3,41 (s, 2H), 2,77 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,82 (m, 5H). MS (ESI, m/z): 467,2 [M+H]+.
Ejemplo 7: rac-6-(5-{3-[(5-fluoro-quinolin-2-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3ona:
Partiendo del producto intermedio 14 y del producto intermedio 5 y usando el procedimiento A, se aisló el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (17 mg, rendimiento del 33%). MS (ESI, m/z): 467,0 [M+H]+.
Ejemplo 8: rac-6-(5-{3-[(3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo de 3-metilbenzo[b]tiofeno-2-carbaldehído (comercial) y del producto intermedio 5 y usando el procedimiento A, se aisló el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (19 mg, rendimiento del 35%). MS (ESI, m/z): 468,1 [M+H]+.
Ejemplo 9: rac-6-(2-oxo-5-{3-[(tieno[2,3-b]piridin-2-ilmetil)-amino]-propil}-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4] tiazin3-ona:
Partiendo de tieno[2,3-b]piridina-2-carboxaldehído (comercial) y del producto intermedio 5 y usando el procedimiento A, se aisló el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillento (12 mg, rendimiento del 23%). MS (ESI, m/z): 455,1 [M+H]+.
Ejemplo 10: rac-6-(2-oxo-5-{3-[(tieno[2,3-b]pirazin-6-ilmetil)-amino]-propil}-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo de tieno[2,3-b]pirazina-6-carbaldehído (comercial) y del producto intermedio 5 y usando el procedimiento A, se aisló el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillento (3 mg, rendimiento del 7%). MS (ESI, m/z): 456,1 [M+H]+.
Ejemplo 11: rac-6-(2-oxo-5-{3-[(quinolin-3-ilmetil)-amino]-propil}-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo de 3-quinolinacarboxaldehído (comercial) y del producto intermedio 5 y usando el procedimiento A, se aisló el compuesto del título en forma de una espuma incolora (49 mg, rendimiento del 56%). MS (ESI, m/z): 449,9 [M+H]+.
Ejemplo 12: rac-6-(5-{3-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo de 2-naftalenocarboxaldehído (comercial) y del producto intermedio 5 y usando el procedimiento A, se aisló el compuesto del título en forma de una espuma incolora (44 mg, rendimiento del 50%). MS (ESI, m/z): 448,3 [M+H]+.
Ejemplo 13: rac-6-(2-oxo-5-{3-[(quinolin-7-ilmetil)-amino]-propil}-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo de 7-quinolinacarboxaldehído (comercial) y del producto intermedio 5 y usando el procedimiento A, se aisló el compuesto del título en forma de una espuma incolora (54 mg, rendimiento del 62%). MS (ESI, m/z): 449,4 [M+H]+.
Ejemplo 14: rac-6-(2-oxo-5-{3-[(quinolin-6-ilmetil)-amino]-propil}-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo de 6-quinolinacarboxaldehído (comercial) y del producto intermedio 5 y usando el procedimiento A, se aisló el compuesto del título en forma de una espuma incolora (44 mg, rendimiento del 50%). MS (ESI, m/z): 449,4 [M+H]+.
Ejemplo 15: 6-((R)-2-oxo-5-{2-[(quinolin-2-ilmetil)-amino]-etil}-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4] tiazin-3-ona:
Partiendo de 2-quinolinacarboxaldehído (comercial) y del producto intermedio 8 y usando el procedimiento A, se aisló el compuesto del título en forma de una espuma de color beige (20 mg, rendimiento del 13%). MS (ESI, m/z): 435,2 [M+H]+.
Ejemplo 16: 6-{(R)-2-oxo-5-[2-(2-quinolin-2-il-etilamino)-etil]-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una solución de 2-vinilquinolina (100 mg; comercial) y del producto intermedio 8 (189 mg) en MeOH (2 ml) se trató con AcOH (0,037 ml) y se agitó a 90 ºC durante una noche en un matraz sellado. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en NH4OH ac. y se extrajo con AE. La fase org. se secó sobre Na2SO4 y se purificó por CC (AE/MeOH de 9:1 a 4:1, NH4OH + 1%), proporcionando una espuma de color beige (120 mg, rendimiento del 41%). RMN 1H (DMSO-d6) 8: 10,54 (m, 1H), 8,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,67 (dd, J = 8,8, 7,3 Hz, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,01 (m, 5H), 2,69 (m, 2H), 1,85 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 449,3[M+H]+;
Ejemplo 17: 6-{(R)-5-[(R)-3-(7-metoxi-quinolin-2-iloximetil)-pirrolidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del producto intermedio 12 y del producto intermedio 2 y usando el procedimiento C, se aisló el compuesto del título en forma de una espuma de color beige (70 mg, rendimiento del 35%). MS (ESI, m/z): 521,2 [M+H]+.
Ejemplo 18: 6-{(R)-5-[4-(7-metoxi-quinolin-2-iloximetil)-piperidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del producto intermedio 9 (111 mg, 0,4 mmol) y del producto intermedio 2 (176 mg, 0,45 mmol) y usando el procedimiento C, se aisló el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (67 mg, rendimiento del 31%) después de CC (AE/MeOH 9:1 que contenía NH4OH al 1%). RMN 1H (DMSO d6) 8: 10,54 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,23 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,07 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,65 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,78 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 535,5 [M+H]+.
Ejemplo 19: (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[3-(7-metoxi-quinoxalin-2-iloximetil)-azetidin-1-ilmetil]oxazolidin-2-ona:
Partiendo del producto intermedio 10 y del producto intermedio 3 y usando el procedimiento C, se aisló el compuesto del título en forma de una espuma de color beige (56 mg, rendimiento del 29%). MS (ESI, m/z): 479,3 [M+H]+.
Ejemplo 20: 6-((R)-5-{2-[3-(7-metoxi-quinoxalin-2-iloximetil)-azetidin-1-il]-etil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del producto intermedio 10 y del producto intermedio 4 y usando el procedimiento C, se aisló el compuesto del título en forma de una espuma de color beige (110 mg, rendimiento del 52%). MS (ESI, m/z): 522,3 [M+H]+.
Ejemplo 21: 6-{(R)-5-[3-(7-metoxi-quinoxalin-2-iloximetil)-azetidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del producto intermedio 10 y del producto intermedio 2 y usando el procedimiento C, se aisló el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (70 mg, rendimiento del 34%). MS (ESI, m/z): 508,3 [M+H]+.
Ejemplo 22: 6-{(R)-5-[3-(7-metoxi-quinoxalin-2-iloximetil)-azetidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona:
Partiendo del producto intermedio 10 y del producto intermedio 1 y usando el procedimiento B, se aisló el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (40 mg, rendimiento del 20%) después de CC (AE/MeOH 9:1 que contenía NH4OH al 1%). RMN 1H (DMSO d6) 8: 10,69 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 6,93 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 4,53 (m, 4H), 4,00 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,74 (dd, J = 6,7, 4,4 Hz, 2H), 2,4 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 492,3 [M+H]+.
Ejemplo 23: 6-((R)-5-{[3-(7-metoxi-quinolin-2-iloxi)-ciclobutilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4Hbenzo[1,4]tiazin-3-ona (mezcla de isómeros cis y trans):
Partiendo del producto intermedio 11 y del producto intermedio 2 y usando el procedimiento C, se aisló el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (64 mg, rendimiento del 19%). MS (ESI, m/z): 507,0 [M+H]+.
Ejemplo 24: 6-{(R)-2-oxo-5-[(2-quinolin-2-il-etilamino)-metil]-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Una solución de 6-[(5R)-5-(aminometil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (180 mg, preparado de acuerdo con el documento de Patente WO 2008/126024) y 2-vinil-quinolina (100 mg; comercial) en MeOH (2 ml) se trató con AcOH (0,037 ml) y se calentó reflujo a 90 ºC durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se recogió en AE/ac. NH4OH. La fase org. se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se evaporó y se purificó por CC (DCM/MeOH/ de 19:1 a 9:1 (NH4OH a + 1%)), proporcionando una espuma de color beige (30 mg; rendimiento del 11%). RMN 1H (DMSO-d6) 8: 10,53 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,99 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 8,8, 6,7 Hz, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,88 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 435,1 [M+H]+.
Ejemplo 25: 6-{(R)-2-oxo-5-[3-(2-quinolin-2-il-etilamino)-propil]-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del producto intermedio 17 (198 mg) y 2-vinil-quinolina (100 mg; comercial) y procediendo por analogía con el protocolo del Ejemplo 24, se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo pálido (50 mg; rendimiento del 17%). MS (ESI, m/z): 463,0 [M+H]+.
Ejemplo 26: 6-((R)-2-oxo-5-{2-[2-(quinolin-2-ilaminopetilamino]-etil}-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]ox-azin-3ona:
Partiendo de N1-quinolin-2-il-etano-1,2-diamina (30 mg; comercial) y del producto intermedio 18 (64 mg) y usando el procedimiento C, se aisló el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (4 mg; rendimiento del 5%). 5 MS (ESI, m/z): 448,3 [M+H]+.
Ejemplo 27: 6-[(R)-2-oxo-5-({2-[(quinolin-2-ilmetil)-amino]-etilamino}-metil)-oxazolidin-3-il]-4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona:
Partiendo de N1-(2-quinolinilmetil)-1,2-etanodiamina (90 mg; preparado de acuerdo con el documento de Patente WO 00/50086) y del producto intermedio 2 (175 mg) y usando el procedimiento C, se aisló el compuesto del título en 10 forma de un sólido de color beige (5 mg; rendimiento del 5%). MS (ESI, m/z): 464,2 [M+H]+.
Ejemplo 28: 6-[(R)-2-oxo-5-(4-quinolin-2-ilmetil-piperazin-1-ilmetil)-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo de 2-(1-piperazinilmetil)-quinolina (40 mg; comercial) y del producto intermedio 2 (69 mg) y usando el procedimiento C, se aisló el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (20 mg; rendimiento del 23%).
15 RMN 1H (DMSO-d6) 8: 10,52 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,68 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,65 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,50 (m, 8H) MS (ESI, m/z): 490,2 [M+H]+.
Ejemplo 29: 6-((S)-5-{3-[(7-fluoro-2-metoxi-quinoxalin-6-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H20 benzo[1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del producto intermedio 19 (70 mg) y del producto intermedio 17 (104 mg) y usando el procedimiento A, se aisló el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (24 mg; rendimiento del 14%). MS (ESI, m/z): 498,2 [M+H]+.
Propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención
25 Ensayos In vitro Procedimientos experimentales: Las concentraciones inhibitorias mínimas (MICs; mg/l) se determinaron en Caldo de Mueller-Hinton de catión
ajustado mediante un procedimiento de microdilución siguiendo la descripción dada en "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Patrón aprobado, 7ª ed., Clinical and 30 Laboratory Standards Institute (CLSI) Documento M7-A7, Wayne, PA, USA, 2006. Resultados: Todos los compuestos Ejemplo se ensayaron frente a varias bacterias Gram positivas y Gram negativas tales como
S. aureus, E. faecalis, S. pneumoniae, M. catarrhalis, A. baumanii, E.coli o P. aeruginosa.
Los resultados típicos del ensayo antibacteriano se dan en la tabla en lo sucesivo (MIC en mg/l). 35
Ejemplo Nº.
MIC para M. catarrhalis A894 Ejemplo Nº. MIC para M. catarrhalis A894
1
0,5 2 0,031
3
: 0,031 4 0,063
5
: 0,031 6 : 0,031
7
0,063 8 0,063
9
0,125 10 0,25
11
4 12 1
13
0,5 14 1
15
: 0,031 16 : 0,031
(continuación)
Ejemplo Nº.
MIC para M. catarrhalis A894 Ejemplo Nº. MIC para M. catarrhalis A894
17
: 0,031 18 0,5
19
0,25 20 : 0,031
21
: 0,031 22 : 0,031
23
: 0,031 24 0,031
25
0,125 26 0,25
27
1 28 0,063
29
: 0,031

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    en la que
    5 R1 representa hidrógeno, alcoxi (C1-4) o halógeno; R2 representa hidrógeno o alcoxi (C1-4); U representa N o CH; V representa N o CRb, en el que Rb es hidrógeno o halógeno; W representa *-CH=CRa-, *-N=CH- o S, en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al átomo de
    10 carbono que conecta V y W y en el que Ra representa hidrógeno o halógeno; X representa N o CRc, en el que Rc es hidrógeno, alquilo (C1-4) o halógeno;
    contenga entre ninguno y tres heteroátomos, en la que los heteroátomos se seleccionan independientemente entre
    15 nitrógeno y, en el caso de W, azufre; m representa 1, A representa -NHCH2-#, -CH2NH-#, -NHCH2CH2-#, -CH2NHCH2- ó -CH2CH2NH-#, -NHCH2CH2NH-, -CH2NHCH2CH2-# ó piperazin-1,4-diilo, en los que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un enlace; o m representa 0, A representa -NHCH2CH2NHCH2-# en el que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B
    20 representa un enlace; o m representa 0, A representa -OCH2-#, en el que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un grupo de fórmula (E)
    en la que q y r independientemente el uno del otro representan 1 ó 2 y u representa 0 ó 1; o 25 m representa 0, A representa O y B representa un grupo de fórmula (F)
    en la que s y t independientemente el uno del otro representan 1 ó 2; G representa un grupo de fórmula (G1)
    en la que Y representa CH o N, y Q representa O o S; o G representa un grupo de fórmula (G2)
    10 en la que Z1 representa CH, Z2 representa CH, y Z3 representa N; o Z1 representa N, Z2 representa CH o N, y Z3 representa CH; o Z1 representa CH, Z2 representa CH o N, y Z3 representa CH;
    o una sal de tal compuesto.
    15 2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que también es un compuesto de fórmula (IP)
    en la que
    R1 representa hidrógeno, alcoxi (C1-4) o halógeno; U representa N o CH; V representa N o CRb, en el que Rb es hidrógeno o halógeno; W representa *-CH=CRa-, *-N=CH- o S, en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al átomo de carbono que conecta V y W y en el que Ra representa hidrógeno o halógeno; X representa N o CRc, en el que Rc es hidrógeno, alquilo (C1-4) o halógeno;
    contenga entre ninguno y tres heteroátomos, en la que los heteroátomos se seleccionan independientemente entre
    10 nitrógeno y, en el caso de W, azufre; m representa 1, A representa -NHCH2-#, -NHCH2CH2-#, -CH2NHCH2- ó -CH2CH2NH-#, en los que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un enlace; o m representa 0, A representa -OCH2-#, en el que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un grupo de fórmula (E)
    15 en la que q y r independientemente el uno del otro representan 1 ó 2 y u representa 0 ó 1; ó m representa 0, A representa O y B representa un grupo de fórmula (F)
    20 en la que s y t independientemente el uno del otro representan 1 ó 2; G representa un grupo de fórmula (G1)
    en la que Y representa CH o N, y Q representa O o S; o 25 G representa un grupo de fórmula (G2)
    en la que Z1 representa CH, Z2 representa CH, y Z3 representa N; o Z1 representa N, Z2 representa CH o N, y Z3 representa CH; o Z1 representa CH, Z2 representa CH o N, y Z3 representa CH;
    o una sal de tal compuesto.
  2. 3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que también es un compuesto de fórmula (ICE)
    en la que
    10 R1 representa hidrógeno, alcoxi (C1-4) o halógeno; R2 representa hidrógeno o también, si R1 representa hidrógeno, alcoxi (C1-4); U representa CH, V representa CRb, en el que Rb es hidrógeno o halógeno, W representa - CH=CH- o *-N=CH-, en el que el asterisco indica el enlace que está unido al átomo de carbono que conecta V y W, y X representa N; o U representa CH o N, V representa CH o N, W representa S y X representa CRc, en el que Rc es hidrógeno o alquilo
    15 (C1-4) (en particular metilo); o U representa CH o N, V representa CH, W representa *-CH=CRa- o *-N=CH-, en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al átomo de carbono que conecta V y W y en el que Ra representa hidrógeno o halógeno (en particular flúor), y X representa CH; o U representa CH o N, V representa N, W representa -CH=CH-, y X representa CH;
    20 m representa 1, A representa -NHCH2-#, -CH2NH-#, -NHCH2CH2-#, -CH2NHCH2-, -CH2CH2NH-#, -NHCH2CH2NH-#, -CH2NHCH2CH2-# ó piperazin-1,4-diilo, en los que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un enlace; o m representa 0, A representa -NHCH2CH2NHCH2-# en el que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un enlace; o
    25 m representa 0, A representa -OCH2-#, en el que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un grupo de fórmula (E) en la que q y r independientemente el uno del otro representan 1 ó 2 y u representa 0 ó 1;ó m representa 0, A representa O y B representa un grupo de fórmula (F)
    en la que tanto s como t representan 1; G representa un grupo de fórmula (G1-a)
    en la que Q representa O o S; o G representa un grupo 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo;
    o una sal de tal compuesto.
    10 4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R1 representa hidrógeno, metoxi o flúor; o una sal de tal compuesto.
  3. 5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que U representa CH, V representa CRb, en el que Rb es hidrógeno o halógeno, W representa -CH=CH- o *-N=CH-, en el que el asterisco indica el enlace que está unido al átomo de carbono que conecta V y W, y X representa N;
    15 o una sal de tal compuesto.
  4. 6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que U representa CH o N, V representa CH o N, W representa S, y X representa CRc, en el que Rc es hidrógeno o alquilo (C1-4);
    o una sal de tal compuesto.
  5. 7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que U representa
    20 CH o N, V representa CH, W representa *-CH=CRa- o *-N=CH-, en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al átomo de carbono que conecta V y W y en el que Ra representa hidrógeno o halógeno, y X representa CH;
    o una sal de tal compuesto.
  6. 8. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que U representa
    CH o N, V representa N, W representa -CH=CH-, y X representa CH; 25 o una sal de tal compuesto.
  7. 9. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que m representa 1, A representa -NHCH2-# ó -NHCH2CH2-#, en los que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un enlace;
    o una sal de tal compuesto.
    30 10. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que m representa 0, A representa -OCH2-#, en el que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un grupo de fórmula (E), en la que q y r independientemente el uno del otro representan 1 ó 2 y u representa 0;
    o una sal de tal compuesto.
  8. 11. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que m 35 representa 0, A representa O y B representa un grupo de fórmula (F), en la que tanto s como t representan 1;
    o una sal de tal compuesto.
  9. 12. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que se selecciona entre los siguientes:
    -6-((R)-5-{3-[(7-fluoro-quinolin-2-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
    -6-((R)-2-oxo-5-{3-[(quinolin-2-ilmetil)-amino]-propil}-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
    -6-{(S)-2-oxo-5-[(3-quinolin-2-il-propilamino)-metil]-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
    -6-((R)-2-oxo-5-{2-[(quinolin-2-ilmetil)-amino]-etil}-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
    -6-{(R)-2-oxo-5-[2-(2-quinolin-2-il-etilamino)-etil]-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
    -6-{(R)-5-[(R)-3-(7-metoxi-quinolin-2-iloximetil)-pirrolidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin3-ona;
    -6-{(R)-5-[4-(7-metoxi-quinolin-2-iloximetil)-piperidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3ona;
    -
    (R)-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-[3-(7-metoxi-quinoxalin-2-iloximetil)-azetidin-1-ilmetil]-oxazolidin2-ona;
    -6-((R)-5-{2-[3-(7-metoxi-quinoxalin-2-iloximetil)-azetidin-1-il]-etil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin3-ona;
    -6-{(R)-5-[3-(7-metoxi-quinoxalin-2-iloximetil)-azetidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3ona;
    -6-{(R)-5-[3-(7-metoxi-quinoxalin-2-iloximetil)-azetidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]oxazin3-ona;
    -6-((R)-5-{[3-(7-metoxi-quinolin-2-iloxi)-ciclobutilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3ona;
    -
    6-(2-oxo-5-{3-[(quinolin-2-ilmetil)-amino]-propil} -oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
    -
    6-(5-{3-[(7-fluoro-quinolin-2-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
    -
    6-(5-{3-[(6-fluoro-quinolin-7-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
    -
    6-(5-{3-[(5-fluoro-quinolin-2-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
    -
    6-(5-{3-[(3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
    -
    6-(2-oxo-5-{3-[(tieno[2,3-b]piridin-2-ilmetil)-amino]-propil}-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
    -
    6-(2-oxo-5-{3-[(tieno[2,3-b]pirazin-6-ilmetil)-amino]-propil}-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
    -
    6-(2-oxo-5-{3-[(quinolin-3-ilmetil)-amino]-propil}-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
    -
    6-(5-{3-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
    -
    6-(2-oxo-5-{3-[(quinolin-7-ilmetil)-amino]-propil}-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona; y
    -
    6-(2-oxo-5-{3-[(quinolin-6-ilmetil)-amino]-propil}-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
    -6-{(R)-2-oxo-5-[(2-quinolin-2-il-etilamino)-metil]-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
    -6-{(R)-2-oxo-5-[3-(2-quinolin-2-il-etilamino)-propil]-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
    -6-((R)-2-oxo-5-{2-[2-(quinolin-2-ilamino)-etilamino]-etil}-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
    -6-[(R)-2-oxo-5-({2-[(quinolin-2-ilmetil)-amino]-etilamino}-metil)-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
    -6-[(R)-2-oxo-5-(4-quinolin-2-ilmetil-piperazin-1-ilmetil)-oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;
    -6-((S)-5-{3-[(7-fluoro-2-metoxi-quinoxalin-6-ilmetil)-amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4H-benzo[1,4] tiazin-3-ona;
    o una sal de tal compuesto.
  10. 13.
    En forma de un medicamento, un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 14.
    Una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.
  12. 15.
    Uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana.
  13. 16.
    Un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2012108376A1 (ja) 2011-02-07 2014-07-03 第一三共株式会社 アミノ基含有ピロリジノン誘導体
US8916573B2 (en) 2011-08-11 2014-12-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Quinazoline-2,4-dione derivatives
CA2854264A1 (en) * 2011-11-08 2013-05-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-oxo-oxazolidin-3,5-diyl antibiotic derivatives
WO2014024056A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyrrolidine derivatives with antibacterial properties
CA2907832A1 (en) * 2013-04-16 2014-10-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibacterial biaromatic derivatives
JP2016518401A (ja) * 2013-05-08 2016-06-23 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ 抗菌活性を有するフタリド誘導体
AR102256A1 (es) 2014-10-15 2017-02-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados biaromáticos básicos antibacterianos con sustitución de aminoalcoxi
WO2017181948A1 (zh) * 2016-04-22 2017-10-26 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的恶唑烷酮化合物及其应用
GB2550437B (en) * 2016-05-20 2021-06-23 Bugworks Res Inc Heterocyclic compounds useful as anti-bacterial agents and method for production
JP7515608B2 (ja) 2020-03-24 2024-07-12 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 細菌感染症の処置における化合物及びそれらの使用
CN113292576B (zh) * 2021-06-08 2023-05-30 山西大学 一类基于三苯胺的光热小分子及其制备方法和应用
WO2023041756A1 (en) * 2021-09-20 2023-03-23 F. Hoffmann-La Roche Ag New compounds and their use in the treatment of bacterial infection
EP4405353A1 (en) * 2021-09-20 2024-07-31 F. Hoffmann-La Roche AG New compounds and their use in the treatment of bacterial infection

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5322847A (en) * 1992-11-05 1994-06-21 Pfizer Inc. Azabenzimidazoles in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
US20020115669A1 (en) * 2000-08-31 2002-08-22 Wiedeman Paul E. Oxazolidinone chemotherapeutic agents
EP1771456A2 (fr) * 2004-07-30 2007-04-11 Palumed SA Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
TW200819457A (en) * 2006-08-30 2008-05-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Spiro antibiotic derivatives
CL2008001003A1 (es) * 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
CL2008001002A1 (es) * 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
AU2008337096B2 (en) * 2007-12-18 2013-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5-aminocyclylmethyl-oxazolidin-2-one derivatives
KR101590202B1 (ko) * 2008-02-20 2016-01-29 액테리온 파마슈티칼 리미티드 아자트리사이클 항생 화합물
AR070458A1 (es) * 2008-02-22 2010-04-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de oxazolidina, una composicion farmaceutica que los contiene y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una infeccion bacteriana.
RU2011108008A (ru) * 2008-08-04 2012-09-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд (Ch) Производные трициклического алкиламинометилоксазолидинона

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