JP2009526835A - エタノールまたは１，２−エタンジオールシクロヘキシル抗生物質誘導体 - Google Patents

エタノールまたは１，２−エタンジオールシクロヘキシル抗生物質誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2009526835A
JP2009526835A JP2008554899A JP2008554899A JP2009526835A JP 2009526835 A JP2009526835 A JP 2009526835A JP 2008554899 A JP2008554899 A JP 2008554899A JP 2008554899 A JP2008554899 A JP 2008554899A JP 2009526835 A JP2009526835 A JP 2009526835A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methoxy
trans
formula
ethyl
pyrido
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2008554899A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5191053B2 (ja
Inventor
ヒューブシェヴェーレン クリスチャン
サリーヴェット ジーン−フィリッペ
ザンブルーン−アクリン コルネリア
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of JP2009526835A publication Critical patent/JP2009526835A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5191053B2 publication Critical patent/JP5191053B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本発明は、式Iの抗菌性エタノールまたは1,2-エタンジオールシクロヘキシル誘導体；並びにこれらの式（I）の誘導体の塩に関する：
Figure 2009526835

式中R1は、（C1-C4)アルコキシを表し；U、V、WおよびXの1つまたは2つは、Nを表し、かつ残りのものは、それぞれ独立してCHを表すか、またはVもしくはXの場合、またCRaを表してもよく；Raは、ハロゲンを表し；R2は、HまたはOHを表し；Aは、CH2、CO、CH2CH=CHまたはCOCH=CHを表し；Dは、ハロゲン原子によって1回もしくは2回任意に置換されたフェニル基を表すか、またはDは、下記式の基を表し、
Figure 2009526835

式中、Qは、酸素または硫黄である。
【選択図】 なし

Description

本発明は、新規抗生物質、これらを含む薬学的抗菌性組成物および感染（たとえば、細菌感染）の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、種々のヒトおよび動物病原体に対して有効な、有用な抗菌薬であり、とりわけグラム陽性およびグラム陰性の好気性および嫌気性の細菌並びにマイコバクテリアを含む。
抗生物質の高度利用は、微生物に対する選択的進化圧を及ぼし、遺伝子に基づいた耐性機構を生じてきた。現代医療および社会経済行動により、病原微生物がゆっくりと増殖する状況を、たとえば人工関節内に作りだすことにより、および長期の宿主貯蔵を、たとえば免疫無防備状態の患者において援助することによって、耐性発症の問題が悪化させてきた。
病院環境では、感染の主要な供与源である黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、腸球菌種（Enterococcus spp.）および緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）の数多くの株が多薬剤耐性になっており、したがって治療するのが不可能でない場合でも、困難になっている：
-黄色ブドウ球菌（S. aureus）は、βラクタム、キノロンに、および現在ではさらにバンコマイシンに耐性であり；
-肺炎連鎖球菌（S. pneumoniae）は、ペニシリン、キノロンに、およびさらに新たなマクロライドに耐性になっており；
-腸球菌（Enterococci）は、キノロンおよびバンコマイシンに耐性であり、βラクタムは、これらの株に対して効果がなく；
-腸内細菌科（Enterobacteriacea）は、セファロスポリンおよびキノロンに耐性であり；
-緑膿菌はβラクタムおよびキノロンに耐性である。
さらに現在使用される抗生物質での療法の間に選択されたアシネトバクター属（Acinetobacter）のような新たに出現する生物体は、病院環境で真に迫った問題になっている。
加えて、持続感染を生じさせる微生物は、消化性潰瘍もしくは心疾患のような重篤な慢性疾患の原因因子または補因子として次第に認識されている。
特許文献1は、とりわけ、一般式（A1）の化合物を開示する
Figure 2009526835
式中、
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5のうちの1つは、Nであり、1つは、CRlaであり、かつ残りのものは、CHであるか、またはZ1、Z2、Z3、Z4およびZ5のうちの1つは、CRlaであり、かつ残りのものは、CHであり；
RlおよびRlaは、特に水素、ハロゲンおよびC1-C6アルコキシから独立して選択することができるが、ただしZ1、Z2、Z3、Z4およびZ5がCRlaまたはCHであるときに、R1は、水素でないことを条件とし；
nは、0または1であり、かつABは、特にCR6R7-CR8R9ラジカルであって、式中それぞれのR6、R7、R8およびR9は、独立してH；(C1-6)アルコキシ；(C1-6)アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；(C1-6)アルキル；(C2-6)アルケニル；(C1-6)アルコキシカルボニル；(C1-6)アルキルカルボニル；(C2-6)アルケニルオキシカルボニル；(C2-6)アルケニルカルボニル；置換されていてもよいヒドロキシ、アミノもしくはアミノカルボニル；(C2-6)アルケニルスルホニル；または(C1-6)アミノスルホニルであって、式中アミノ基は、任意に(C1-6)アルキルまたは(C2-6)アルケニルによって置換されているか；またはR6およびR8は、共に結合を表し、かつおよびR7およびR9は、上で定義したとおりであり；
R2は、水素であることができ、および、
R4は、-U-R5 2基であり、式中R5 2は、任意に置換された二環式の炭素環式の、またはそれぞれの環に4つまでのヘテロ原子を含む複素環式の環系（A）
Figure 2009526835
であり、環（a）および（b）の少なくとも1つは、芳香族であり、
X1は、芳香環の一部のときにCもしくはNか、非芳香環の一部ときにCR14であり；
X2は、芳香族もしくは非芳香族環の一部のときにN、NR13、O、S(O)x、COまたはCR14であるか、または非芳香環の一部のときに加えてCR14Rl5であってもよく；
X3およびX5は、独立してNまたはCであり；
Y1は、0〜4原子リンカー基であり、そのそれぞれの原子は、芳香族または非芳香族環の一部のときにN、NR13、O、S(O)x、COおよびCR14から選択されるか、または加えて非芳香族環の一部のときにCR14Rl5であってもよく、
Y2は、2〜6原子リンカー基であり、Y2のそれぞれの原子は、芳香族または非芳香族環の一部のときに独立してN、NR13、0、S(O)x、COおよびCR14から選択されるか、または加えて非芳香族環の一部のときにCR14Rl5であってもよく；
それぞれのR13は、特に水素であることができ；
それぞれのR14およびR15は、特に水素であることができ；
それぞれのxは、独立して0、1または2であり;
Uは、CO、SO2もしくはCH2であか；または
R4は、また基-X1a-X2a-X3a-X4aであることができ、式中基X1a-X2a-X3aは、特にCH2CH=CH、またはCOCH=CHであることができ、かつX4aは、特に1〜3回置換されたフェニルであることができ、式中置換基は、特にハロゲン原子から選択され；
該式（A1）の化合物は、抗菌薬として使用することができる。
特許文献2は、とりわけ、一般式（A2）の化合物を開示し、
Figure 2009526835
式中、
環（x）および（y）の両方は、芳香族であることができ、
Z1は、3原子リンカー基であることができ、そのそれぞれの原子は、独立してNおよびCHから選択することができ、
Z2は、3原子リンカー基であることができ、そのそれぞれの原子は、独立してNおよびCHから選択することができ
Z3は、CHであることができ、
Z4およびZ5は、両方とも炭素原子であることができ、
nは、0または1であり、かつABは、特にCR6R7-CR8R9ラジカルであり、式中R6、R7、R8およびR9のそれぞれは、独立してH；(C1-6)アルコキシ；(C1-6)アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；(C1-6)アルキル；(C2-6)アルケニル；(C1-6)アルコキシカルボニル；(C1-6)アルキルカルボニル；(C2-6)アルケニルオキシカルボニル；(C2-6)アルケニルカルボニル；置換されていてもよいヒドロキシ、アミノもしくはアミノカルボニル；(C2-6)アルケニルスルホニル；または(C1-6)アミノスルホニルであって、式中アミノ基は、任意に(C1-6)アルキルまたは(C2-6)アルケニルによって置換されているか；またはR6およびR8は、共に結合を表し、かつおよびR7およびR9は、上で定義したとおりであり；
R2は、水素であることができ、および、
R4は、-U-R5 2基であり、式中R5 2は、任意に置換された二環式の炭素環式の、またはそれぞれの環に4つまでのヘテロ原子を含む複素環式の環系（A）
Figure 2009526835
であり、環（a）および（b）の少なくとも1つは、芳香族であり、
X1は、芳香環の一部のときにCもしくはNか、非芳香環の一部ときにCR14であり；
X2は、芳香族もしくは非芳香族環の一部のときにN、NR13、O、S(O)x、COまたはCR14であるか、または非芳香環の一部のときに加えてCR14Rl5であってもよく；
X2は、芳香族もしくは非芳香族環の一部のときにN、NR13、O、S(O)x、COまたはCR14であるか、または非芳香環の一部のときに加えてCR14Rl5であってもよく；
Y1は、0〜4原子リンカー基であり、そのそれぞれの原子は、芳香族または非芳香族環の一部のときにN、NR13、O、S(O)x、COおよびCR14から選択されるか、または加えて非芳香族環の一部のときにCR14Rl5であってもよく、
Y2は、2〜6原子リンカー基であり、Y2のそれぞれの原子は、芳香族または非芳香族環の一部のときに独立してN、NR13、0、S(O)x、COおよびCR14から選択されるか、または加えて非芳香族環の一部のときにCR14Rl5であってもよく；
それぞれのR13は、特に水素であることができ；
それぞれのR14およびR15は、特に水素であることができ；
それぞれのxは、独立して0、1または2であり;
Uは、CO、SO2もしくはCH2であるか；または
R4は、また基-X1a-X2a-X3a-X4aであることができ、式中基X1a-X2a-X3aは、特にCH2CH=CH、またはCOCH=CHであることができ、かつX4aは、特に1〜3回置換されたフェニルであることができ、式中置換基は、特にハロゲン原子から選択され；
該式（A2）の化合物は、抗菌薬として使用することができる。
しかし、本出願において定義された式Iの化合物の具体例は、国際公開第03/087098号または国際公開第2004/002992号に教示されていないことに留意すべきである。
その上、PCT出願番号PCT/EP2005/010154（この出願の優先日以後、特許文献3として公開された）は、これらがシクロヘキサン-1,4-ジイルモチーフを含まないが、その代わりにシクロヘキサン-1,3-ジイル、テトラヒドロピラン-2,5-ジイルまたはピペリジン-2,5-ジイルモチーフを含むという事実を除いて、本発明のものに構造的に類似する抗菌性化合物を開示している。
国際公開第03/087098号パンフレット 国際公開第2004/002992号パンフレット 国際公開第2006/032466号パンフレット
今回驚くべきことに、一定のエタノールまたは1,2-エタンジオールシクロヘキシル誘導体が、特に種々の多薬剤耐性細菌に対して有効であること、特に強力な抗菌薬であることが見いだされた。したがって、本発明は、式Iのエタノールまたは1,2-エタンジオールシクロヘキシル誘導体および式Iの化合物の塩に関する：
Figure 2009526835
式中、R1は、（C1-C4)アルコキシを表し;
U、V、WおよびXの1つまたは2つは、Nを表し、かつ残りのものは、それぞれ独立してCHを表すか、またはVもしくはXの場合、またCRaを表してもよく；
Raは、ハロゲンを表し；
R2は、HまたはOHを表し；
Aは、CH2、CO、CH2CH=CHまたはCOCH=CHを表し；
Dは、ハロゲン原子によって1回もしくは2回任意に置換されたフェニル基を表すか、またはDは、式
Figure 2009526835
の基を表し、
式中、Qは、酸素または硫黄である。
以下のパラグラフは、本発明に従った化合物のための種々の化学物質部分の定義を提供し、他に明白に記述された定義がより広い、またはより狭い定義を提供しない限り、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって一様に適用されることが意図される：
「アルコキシ」という用語は、単独または組み合わせて、1〜10、好ましくは1〜6および特に1〜4炭素原子を含む飽和した直鎖または分枝鎖アルコキシ基をいう。アルコキシ基の代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシまたはn-ヘキシルオキシを含むが、限定されない。「（C1-Cx)アルコキシ」は、1〜x炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖アルコキシ基をいう。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素または塩素をいう。
式
Figure 2009526835
において、AがラジカルCOCH=CHを表すときに、これは、具体的にCOCH=CHラジカルのCO部分が窒素に結合されていること、およびCOCH=CHラジカルの=CH部分がD基に結合されていることを意味する。これは、必要な変更を加えて、Aラジカルを生じる全てのラジカルに適用できる。言い換えると、ラジカルの左の部分は、左隣にあるラジカルの右部に常に結合されている。
その上、本明細書に使用される「室温」は、20℃の温度をいう。
温度に関して使用される限り、数値「X」の前に配置された「約」という用語は、本出願において、X引くXの10%〜X足すXの10%および好ましくはX引くXの5%〜X足すXの5%に及ぶ間隔をいう。特に温度の特定の場合において、温度「Y」前に配置された「約」という用語は、本出願において、温度Y引く10℃〜Y足す10℃および好ましくはY引く5℃〜Y足す5℃に及ぶ間隔をいう。
特に、本発明は、また式ICEの化合物である式Iの化合物および式ICEの化合物の塩に関する：
Figure 2009526835
式中
R1は、C1-C4アルコキシ（および好ましくはメトキシ）を表し；
U、VおよびWの1つまたは2つは、Nを表し、かつ残りのものは、それぞれ独立してCH表すか、またはVの場合、またCRaを表してもよく；
Xは、CHまたはCRaを表し；
Raは、ハロゲン（および好ましくはフッ素）を表し；
R2は、HまたはOHを表し；
Aは、CH2、CO、CH2CH=CHまたはCOCH=CHを表し；
Dは、ハロゲン原子によって1回もしくは2回任意に置換されたフェニル基を表すか、またはDは、式
Figure 2009526835
の基を表し、
式中、Qは、酸素または硫黄である。
式ICEの好ましい化合物は、少なくとも以下の特徴の1つが存在するものである：
R1は、メトキシを表す；
U、VおよびWの1つまたは2つは、Nを表し、かつ残りのものは、それぞれ独立してCHを表すか、またはVの場合、またCRaを表してもよく、Xは、CHまたはCRaを表し、かつRaは、フッ素を表す；
Aは、CH2CH=CHまたはCOCH=CHを表し、かつDは、フッ素原子によって1回もしくは2回任意に置換されたフェニル基を表すか、またはAは、CH2またはCOを表し、かつDは、式
Figure 2009526835
の基を表し、
式中、Qは、酸素または硫黄である。
特に好ましい式ICEの化合物は、Dが2,5-ジフルオロフェニル、3-フルオロフェニルまたはヘテロアリール基
Figure 2009526835
（式中Qは、酸素または硫黄である）を表すものであろう。
式Iの好ましい化合物は、以下の特徴の少なくとも1つが存在するものである：
R1は、(C1-C3)アルコキシを表す;
U、V、WおよびXの1つまたは2つは、Nを表し、かつ残りのものは、それぞれ独立してCHを表すか、またはVもしくはXの場合、またCRaを表してもよく、Raは、フッ素を表す；
Aは、CH2CH=CHまたはCOCH=CHを表し、かつDは、フッ素原子によって1回もしくは2回任意に置換されたフェニル基を表すか、または、
またはAは、CH2もしくはCOを表し、かつDは、式
Figure 2009526835
の基を表し、
式中、Qは、酸素または硫黄である。
式Iのより好ましい化合物は、少なくとも以下のさらなる特徴の1つが存在するものである：
R1は、（C1-C2)アルコキシを表す;
U、VおよびWの1つまたは2つは、Nを表し、かつ残りのものは、それぞれ独立してCHを表すか、またはVの場合、またCRaを表してもよく、Xは、CHまたはCRaを表し、かつRaは、フッ素を表す；
Aは、CH2CH=CHを表し、かつDは、フッ素原子によって1回もしくは2回任意に置換されたフェニル基を表すか、または、
Aは、CH2を表し、かつDは、式
Figure 2009526835
の基を表し、
式中、Qは、酸素または硫黄である。
特に好ましい式Iの化合物は、少なくとも以下のさらなる特徴の1つが存在するものである：
R1は、メトキシを表す；
U、VおよびWの1つまたは2つは、Nを表し、かつ残りのものは、それぞれ独立してCHを表すか、またはVの場合、またCRaを表してもよく、Xは、CHまたはCRaを表し、かつRaは、フッ素を表す；
Aは、CH2CH=CHを表し、かつDは、フッ素原子（特に2,5-ジフルオロフェニル）によって1回もしくは2回任意に置換されたフェニル基を表すか、またはAは、CH2を表し、かつDは、式
Figure 2009526835
の基を表し、
式中、Qは、酸素または硫黄である。
式IまたはICEの化合物における記号U、V、WおよびXのための好ましい組み合わせは、以下の特定の構造から明らかである：
Figure 2009526835
式中、R1は、上記の式Iにおいて定義したとおり、および好ましくは(C1-C3)アルコキシ（特に（C1-C2)アルコキシおよび特にメトキシ）である。
したがって、本発明の第1の好ましい態様によれば、式IまたはICEの化合物は、WがNを表し、かつU、VおよびXがそれぞれCHを表すようなものであろう。本発明の第2の好ましい態様によれば、式IまたはICEの化合物は、UおよびWがそれぞれNを表し、かつVおよびXがそれぞれCHを表すようなものであろう。本発明の第3の好ましい態様によれば、式IまたはICEの化合物は、UおよびWがそれぞれNを表し、VがCHを表し、かつXがCFを表すようなものであろう。本発明の第4の好ましい態様によれば、式IまたはICEの化合物は、VがNを表し、かつU、WおよびXがそれぞれCHを表すようなものであろう。本発明の第5の好ましい態様によれば、式IまたはICEの化合物は、UおよびVがそれぞれNを表し、かつWおよびXがそれぞれCHを表すようなものであろう。本発明の第6の好ましい態様によれば、式IまたはICEの化合物は、WがNを表し、VがCFを表し、かつUおよびXがそれぞれCHを表すようなものであろう。
式IまたはICEの化合物における記号U、V、WおよびXのための特に好ましい組み合わせは、以下の特定の構造から明らかである：
Figure 2009526835
式中、R1は、上記の式Iにおいて定義したとおり、および好ましくは(C1-C3)アルコキシ（特に（C1-C2)アルコキシおよび特にメトキシ）である。
式Iの化合物におけるDのための特に好ましい意味は、,5-ジフルオロフェニル、3-フルオロフェニル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イルおよび3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルである。
特に好ましくは、シクロヘキシル環上の位置-1,4の2つの置換基がtransに配置されており、かつヒドロキシ基を有する炭素の立体化学が構造Iaに図示したとおり（すなわち、R2がOHのときに（R）およびR2がHのときに(S))である、式Iの、または式ICEの化合物である：
Figure 2009526835
本発明の第1のバリアントによれば、式Iの化合物は、Dがハロゲン原子によって1回tまたは2回任意に置換されたフェニル基であるようなものである。このバリアントに従った化合物は、今後「式IPhの化合物」という。
式IPhの好ましい化合物は、少なくとも以下の特徴の1つが存在するものである：
R1は、(C1-C3)アルコキシを表す;
U、V、WおよびXの1つまたは2つは、Nを表し、かつ残りのものは、それぞれ独立してCH表すか、またはVもしくはXの場合、またCRaを表してもよく、Raは、ハロゲンを表す；
Aは、CH2CH=CHまたはCOCH=CHを表す；
Dは、フッ素原子によって1回もしくは2回任意に置換されたフェニル基を表す。
式IPhのより好ましい化合物は、少なくとも以下の特徴の1つが存在するものである：
R1は、（C1-C2)アルコキシ（および好ましくはメトキシ）を表す；
U、VおよびWの1つまたは2つは、Nを表し、かつ残りのものは、それぞれ独立してCH表すか、またはVの場合、またCRaを表してもよく、Xは、CHまたはCRaを表し、かつRaは、フッ素を表す；
A2は、CH2CH=CHを表す；
Dは、フェニル、3-フルオロフェニルまたは2,5-ジフルオロフェニル（特に3-フルオロフェニルまたは2,5-ジフルオロフェニル、および特に2,5-ジフルオロフェニル）を表す。
本発明の第2のバリアントによれば、式Iの化合物は、Dが式
Figure 2009526835
の基であるようなものであろう。
このバリアントに従った化合物は、今後「式IHetの化合物」という。
式IHetの好ましい化合物は、少なくとも以下の特徴の1つが存在するものである：
R1は、(C1-C3)アルコキシを表す；
U、V、WおよびXの1つまたは2つは、Nを表し、かつ残りのものは、それぞれ独立してCH表すか、またはVもしくはXの場合、またCRaを表してもよく、Raは、ハロゲンを表す；
Aは、CH2またはCOを表す。
式IHetのより好ましい化合物は、少なくとも以下の特徴の1つが存在するものである：
R1は、（C1-C2)アルコキシ（および好ましくはメトキシ）を表す；
U、VおよびWの1つまたは2つは、Nを表し、かつ残りのものは、それぞれ独立してCH表すか、またはVの場合、またCRaを表してもよく、Xは、CHまたはCRaを表し、かつRaは、フッ素を表す；
Aは、CH2を表す。
式Iの特に好ましい化合物は、以下である：
-6-({trans-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
-6-({trans-4-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド；
-6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸trans-{4-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド；
-6-(trans-{4-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
-6-({trans-4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
-6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
-6-({trans-4-[(1S,2S)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
-6-(trans-{4-[(1S,2S)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
-(1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-シクロヘキシル}-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エタン-1,2-ジオール；
-6-(trans-{4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
-6-(trans{4-[1-(1R)-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
-6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
-6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
-6-trans-({4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
-6-trans-({4-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
-(1R,2R)-1-{4-trans-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-シクロヘキシル}-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール；
-(1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-シクロヘキシル}-2-(8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール；
-(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{trans-4-[(1R,2R)-2-(8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-シクロヘキシル}-アクリルアミド；
-6-({trans-4-[(1R,2R)-2-(8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{4-[2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-シクロヘキシル}-アクリルアミド；
-(1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-シクロヘキシル}-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール；
-(1R,2R)-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-2-{trans-4-[(E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-シクロヘキシル}-エタン-1,2-ジオール；
およびこれらの塩（特に薬学的に許容される塩）。
式Iの化合物は、ヒトおよび動物用医薬品における化学療法活性化合物としての、並びに無機および有機材料、特に全ての種類の有機材料、例えば重合体、潤滑剤、ペイント、線維、革、紙および木を保存するための物質としての使用のために適している。
本発明に従った化合物は、特に細菌および細菌様の生物体に対して活性である。したがって、これらは、これらの病原体によって引き起こされる局部的および全身性の感染症、並びに肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ桿菌（Haemophilus influenzae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、糞便腸球菌（Enterococcus faecalis）、E. フェシウム（E. faecium）、E. カッセルフラブス（E. casselflavus）、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）、溶連菌（S. haemolyticus）またはペプトストレプトコッカス種（Peptostreptococcus spp.）による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎および乳様突起炎；化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）、グループCおよびG連鎖球菌、ジフテリア菌（Corynebaterium diphtheriae）またはアクチノバチルス・ヘモリティカム（Actinobacillus haemolyticum）による感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱および糸球体腎炎；肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ桿菌（Haemophilus influenzae）またはクラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）による感染に関連した気道感染；βラクタム、バンコマイシン、アミノ配糖体、キノロン、クロラムフェニコール、テトラサイクリンおよびマクロライドなどの（しかし限定されるわけではない）公知の抗菌性物質に耐性の株を含む、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、溶連菌（S. haemolyticus）、E.フェカリス（E. faecalis）、E. フェシウム（E. faecium）、E. ドゥランス（E. durans）によって生じる心内膜炎および骨髄炎を含む血液および組織感染；黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（すなわち、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）、溶連菌（S. haemolyticus）、その他）、化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）、ストレプトコッカス・アガラクティ（Streptococcus agalactiae）、連鎖球菌のグループC-F（微小コロニー連鎖球菌）、ビリダンス連鎖球菌（viridans streptococci）、コリネベクテリウム・マイヌティシマム（Corynebacterium minutissimum）、クロスフリジウム種（Closfridium spp.）またはバルトネラ・ヘンセレ（Bartonella henselae）による感染に関連した無併発性皮膚および軟部組織感染および膿瘍、並びに産褥熱；黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌性種またはエンテロコッカス種（Enterococcus spp.）による感染に関連した無併発性急性尿路感染症；尿道炎および子宮頚管炎；トラコーマ病原体（Chlamydia trachomatis）、軟性下疳菌（Haemophilus ducreyi）、梅毒トレポネーマ、ウレアプラズマ・ウレアリティカム（Ureaplasma urealyticum）または淋菌（Neisserria gonorrhoeae）による感染に関連した性行為感染症；黄色ブドウ球菌（S. aureus）（食中毒および毒素ショック症候群）またはグループA、BおよびC連鎖球菌による感染に関連した毒素疾患；ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）による感染に関連した潰瘍；回帰熱ボレリア（Borrelia recurrentis）による感染に関連した全身性発熱期症候群；ライム病菌（Borrelia burgdorferi）による感染に関連したライム病；トラコーマ病原体（Chlamydia trachomatis）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、肺炎連鎖球菌（S. pneumoniae）、S.ピオゲネス（S. pyogenes）、インフルエンザ菌（H. influenzae）またはリステリア（Listeria）種による感染に関連した結膜炎、角膜炎および涙嚢炎（dacrocystitis）；トリ結核菌（Mycobacterium avium）またはマイコバクテリウム・イントラセルラレ（Mycobacterium intracellulare）による感染に関連した播種性非定型抗酸菌複合体（MAC）疾患；結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、ライ菌（M. leprae）、ヨーネ菌（M. paratuberculosis）、M. カンサシ（M. kansasii）またはM. ケロネイ（M. chelonei）によって生じる感染；カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）による感染に関連した胃腸炎；クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）種による感染に関連した腸内原生動物；ビリダンス連鎖球菌（viridans streptococci）による感染に関連した歯性感染；百日咳菌（Bordetella pertussis）による感染に関連した持続的な咳；ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）またはバクテロイデス種（Bacteroides spp.）による感染に関連したガス壊疸；およびヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）またはクラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）による感染に関連したアテローム性動脈硬化症または心臓血管疾患を含む、細菌感染に関連した障害の予防および化学療法のためにヒトおよび動物用医薬品に特に適している。
本発明に従った式Iの化合物は、大腸菌（E. coli）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）およびその他の腸内細菌科（enterobacteriaceae）、アシネトバクター種（Acinetobacter spp.）、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Stenothrophomonas maltophilia）、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、セレウス菌（Bacillus cereus）、炭疽菌（Bacillus anthracis）、コリネバクテリウム種（Corynebacterium spp.）、プロピオニバクテリウム・アクネスおよびバクテロイデス種（bacteroide spp.）などの細菌によって媒介される感染の治療のための医薬の製造のために、さらに有用である。
本発明に従った式Iの化合物は、四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）、ニューモシステイス・カリニ（Pneumocystis carinii）、ブルーストリパノソーマ（Trypanosoma brucei）およびリーシュマニア種（Leishmania spp.）によって生じる原虫感染を治療するために、さらに有用である。
本病原体の一覧は、単に例のみとして解釈され、決して限定するものではないと解釈される。
従って、本発明の一つの側面は、細菌感染の予防または治療のための医薬の製造のための、本発明に従った式Iの化合物の、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
ヒトと同様に、細菌感染は、ブタ、反芻動物、ウマ、イヌ、ネコおよび家禽のようなその他の種においても、式Iの化合物を使用して（またはその薬学的に許容される塩）治療することができる。
また、本発明は、薬理学的に許容される塩に、および式Iの化合物の組成物および製剤に関する。
また、式Iの化合物に対するいずれの言及も、適切かつ好都合な様に、このような化合物の塩（および特に薬学的に許容される塩）に対する言及としても理解される。
式Iの十分に塩基性の化合物の薬理学的に許容される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸およびリン酸のような生理的に許容される鉱酸の塩；またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、ケイ皮酸、パモ酸、ステアリン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸およびサリチル酸のような有機酸の塩からなる群より選択される。さらに、式Iの十分に酸性の化合物は、アルカリまたは土アルカリ金属塩、たとえばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウム塩；アンモニウム塩；または有機塩基塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、コリン水酸化物、メグルミン、ピペリジン、モルホリン、トリス-(2-ヒドロキシエチル）アミン、リジンもしくはアルギニン塩を形成し得る。薬学的に許容される塩のその他の例については、特に"Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217を参照することができる。
本発明に従った医薬組成物は、活性薬剤として式Iの少なくとも１つの化合物（またはその薬学的に許容される塩）と、任意に担体および／または希釈剤および／またはアジュバントを含み、またさらなる公知の抗生物質を含んでいてもよい。
上で述べたように、式Iの化合物、これらの塩およびその製剤を含む治療的に有用な薬剤も、本発明の範囲に含まれる。一般に、式Iの化合物は、単独で、またはその他の任意の治療薬と組み合わせて、当該技術分野に公知の、および公知の許容される様式を使用することにより投与されるであろう。このような治療的に有用な薬剤は、以下の経路の1つによって投与することができる：経口的に、たとえば錠剤、ドラゼー、コーティング錠、丸剤、半固体、軟もしくは硬カプセル、たとえば軟および硬ゼラチンカプセル、水性もしくは油性溶液、乳剤、懸濁液またはシロップとして、経静脈、筋肉内および皮下注射、を含む非経口的に、たとえば注射用溶液または懸濁液として、坐薬として直腸に、吸入法またはガス注入により、たとえば粉末製剤として、微結晶として、またはスプレー（たとえば液体エーロゾル）として、経皮で、たとえば活性成分を含む硬膏剤などの経皮送達系（TDS）を経て、局所的に、または鼻腔内に。また、本発明の物質は、カテーテルまたは人工関節のような移植のために予想される装置を含浸または被覆するために使用することができる。また、薬学的に有用な薬剤は、保存、安定化のために添加物、たとえば紫外線安定剤、乳化剤、甘味料、芳香剤（aromatisers）、浸透圧を変化させるための塩、緩衝液、塗料添加剤および抗酸化剤を含んでいてもよい。
医薬組成物の生産は、記述された式Iの化合物およびこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療に適合した固体または液体の担体材料および必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共にガレノス投与形態にすることによって、当業者によく知られているであろう様式で遂行することができる（たとえば、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams & Wilkins]を参照されたい）
本発明のもう一つの側面は、予防または式Iに従った誘導体またはその薬学的に許容される塩の薬学的に活性な量の、前記患者に対する投与を含む、患者における細菌感染の治療のための方法に関する。
その上、式Iの化合物について示した選択（化合物自体、その塩、その化合物または塩を含む組成物、その化合物または塩の使用、その他のためであるかにかかわらず）は、必要な変更を加えて、式ICEの化合物、式ICEの化合物、式IPhの化合物および式IHetの化合物に関しても適用される。
さらに、式Iの化合物は、また、洗浄目的のために、たとえば手術器具から病原微生物および細菌を除去するために、または部屋または部位を無菌にするために使用してもよい。このような目的のためには、式Iの化合物は、溶液に、またはスプレー製剤に含めることができる。式Iの化合物は、後述する手順を使用して、本発明に従って製造することができる。
式Iの化合物の製造
略語：
以下の略語が明細書および実施例の全体にわたって使用される：
AD-mixα 1,4-ビス（ジヒドロキニーネ）フタラジン、K3Fe（CN）6、K2CO3、およびK2OsO4.2H2O
AD-mixβ 1,4-ビス（ジヒドロキニジン）フタラジン、K3Fe（CN）6、K2CO3、およびK2OsO4.2H2O
AIBN、2,2'-アザビイソブチロニトリル
Alloc アリルオキシカルボニル
aq. 水溶液
Boc tert-ブトキシカルボニル
Cbz ベンジルオキシカルボニル
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
1,2-DCE 1,2‐ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DEAD ジエチルアゾジカルボキシラート
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
DIBAH ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
1,2-DME 1,2-ジメトキシエタン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EDC 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド
ESI 電子スプレーイオン化
エーテルまたはEt2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
h 時間
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト
Hept ヘプタン
Hex ヘキサン
HMPT ヘキサメチルホスホラストリアミド
HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HV 高真空状態
KHMDS カリウムヘキサメチルジシラザン
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラザン
MCPBA メタクロロ過安息香酸
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
MS 質量分析
MsCl メタンスルホニルクロリド
NBS N‐ブロモスクシンイミド
n-BuLi n-ブチルリチウム
NMO 4-メチルモルホリン-N-オキシド
org. 有機
OTf トリフレート
Pd／C 木炭上のパラジウム
PPh3 トリフェニルホスフィン
quant. 量的（quantitative）
rt 室温
SiO2 シリカゲル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TsCl 塩化トシル。
一般製造方法：
式Iの化合物は、以下により、本発明にしたがって製造することができる：
a）式IIの化合物
Figure 2009526835
を式IIIの化合物
L0-A-D
III
と反応すること
（式中、R1、R2、U、V、W、X、AおよびDは、式Iのとおりあり、かつ、
L0は、式IIおよびIIIの化合物の2つの部分NH2およびA-Dを連結させるのに適している）
または、
b）式IVの化合物
Figure 2009526835
（式中、
R1、U、V、WおよびXは、式Iのとおりであり、かつ
Eは、A-D（AおよびDは、式Iにおいて定義したとおりある）またはカルボベンゾキシもしくはBocなどの保護基である）
を式Vの化合物
Figure 2009526835
に変換すること、
およびEが保護基であるときは、保護基を除去すること、および脱保護された中間体を式IIIの化合物
L0-A-D
III
と反応すること
（式中、AおよびDは、式Iのとおりであり、かつL0は、前記中間体およびIIIの化合物の2つの部分NH2およびA-Dを連結させるのに適している）
または、
c）式VIの化合物
Figure 2009526835
（式中、Eは、A-DまたはBocなどの保護基であり、かつR1、U、V、W、X、AおよびDは、式Iのとおりである）
をR2がHである式Iの化合物に変換すること、
およびEが保護基であるときは、保護基を除去すること、および脱保護された中間体を式IIIの化合物
L0-A-D
III
と反応すること
（式中、AおよびDは、式Iのとおりであり、かつL0は、前記中間体およびIIIの化合物の2つの部分NH2およびA-Dを連結させるのに適している）
または、
d）式VIIの化合物
Figure 2009526835
（式中、R1、U、V、WおよびXは、式Iのとおりであり、かつ式VIIIの化合物で、L1は、マグネシウム-Hal（Halは、ハロゲン原子である）またはLiである）
を式VIIIの化合物
Figure 2009526835
（式中、Eは、A-D（AおよびDは、式Iにおいて定義したとおりである）またはカルボベンゾキシ、AllocもしくはBocなどの保護基である）、
およびEが保護基であるときは、保護基を除去すること、および脱保護された中間体を式IIIの化合物
L0-A-D
III
と反応すること
（式中、AおよびDは、式Iのとおりであり、かつL0は、前記中間体およびIIIの化合物の2つの部分NH2およびA-Dを連結させるのに適している）。
こうして得られた化合物または式Iを、必要に応じて、これらの塩に、および特にこれらの薬学的に許容される塩に変換してもよい。
その上、式Iの化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られるときはいつでも、エナンチオマーを当業者に公知の方法を使用して（たとえば、ジアステレオマー塩の形成および分離によって、またはキラル固定相でのクロマトグラフィーによって）分離することができる。式Iの化合物がジアステレオマーの混合物の形態で得られるときはいつでも、これらをシリカゲルクロマトグラフィー、HPLCおよび結晶化技術の適切な組み合わせによって分離してもよい。
方法選択肢a）において、好ましい反応性基L0および生じる連結NH-Aは、場合によっては、以下の表1から明らかである（式中、Yは、RがCH3、CF3またはトリルであるハロゲン原子または基OSO2Rを表す）：
Figure 2009526835
式Iの化合物は、この後にスキーム1〜6に図示したように、異なる経路によって製造することができる。
Figure 2009526835
スキーム1において、PG1は、保護基（たとえばBoc、AllocまたはCbz）であり、Zは、Hまたはハロゲンであり、Yは、ハロゲンまたはRがCH3、CF3もしくはトリルである基OSO2Rであり、およびその他の記号は、式Iのものと同じ意味を有する。
AがCOである式Iの化合物は、中間体I-2（スキーム1）から、DCC、EDC、HOBTまたはHATUなどの活性化剤の存在下において（G. Benz in Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol. 6, p. 381）、-20℃〜60℃の間で、DCMアセトニトリルまたはDMFのような乾燥非プロトン溶媒中で、カルボン酸誘導体（D-COOH）との反応を介して得ることができる。あるいは、カルボン酸は、-20℃〜60℃の間で、混ぜ物なく、またはDCMのような溶媒中で、塩化オキサリルまたは塩化チオニルとの反応によってその対応する酸クロリドに変換によって活性化することができる。
AがCH2である式Iの化合物は、中間体I-2から、式Iの化合物を提供するために適したアルデヒド（D-CHO）および還元剤との反応後に得ることができる。中間体イミンは、モレキュラーシーブなどの乾燥剤の存在下、またはなしにおいて、DMF、N,N-ジメチルアセトアミド、1,2-DCE、MeOH、MeCNなどの種々のプロトン性または非プロトン性溶媒中で形成してもよい。イミンは、その後または同時に、NaBH4、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、またはナトリウムシアノボロハイドライドなどの適切な試薬で還元させる（R.O. and M.K. Hutchins, Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol. 8, p. 25-78）。
I-1の窒素原子上のBocまたはCbzなどの保護基（PG1）の除去を標準的な酸性条件下で行って対応する遊離アミンを得る。あるいは、Cbz基は、Pd／C上の触媒水素化下で除去することができる。Alloc保護基の除去は、酢酸パラジウムまたはPd(PPh3)4などのパラジウム塩およびピロリジン、トリブチルスタンナンまたはジメドンなどのアリルスカンジャーの存在において、THF、アセトンまたはCH3CNなどの溶媒中で、0℃〜70℃の間で達成される。反応性官能基をマスクするための保護基の使用は、当業者に周知であり、その他の保護基は、P.J. Kocienski, ‘Protecting Groups’, Thieme (1994)などの参考図書に収載されている。
AがCH2である式Iの化合物は、中間体I-2から、-20℃〜100℃の間で、DCM、MeCN、DMFまたはTHFのような乾燥非プロトン溶媒中で、K2CO3またはDIPEAなどの塩基の存在において、ハロゲン化、メシラートまたはトシラート誘導体D-CH2Yとの反応後に得ることができる。
Figure 2009526835
スキーム2において、L1は、OSO2CF3またはハロゲン原子（好ましくは、BrまたはCl）であり、Eは、カルボベンゾキシまたはBocなどの保護基であり、およびその他の記号は、式Iのものと同じ意味を有する。A-Dの性質によって、EがA-Dを表す化合物II-2を反応順序に使用することができる。また、式Iの化合物は、化合物II-5（スキーム2）から得ることができる。中間体II-3は、誘導体II-1および末端アルキン誘導体II-2から得てもよい。アルキンII-2および4-トリフルオロメタンスルホナートII-1は、パラジウム塩の触媒量、TEAなどの有機塩基および銅誘導体（通常は、ヨウ化銅）の触媒量を使用して、Sonogashira条件下で、DMFなどの溶媒中で、20℃〜100℃の間でカップリングさせる（onogashira, K. in Metal-Catalyzed Reactions, Diedrich, F., Stang, P.J., Eds; Wiley-VCH: New York (1998)を参照されたい）；あるいは、たとえば、U=V=CHおよびW=X=Nのとき、4-トリフルオロメタンスルホン酸塩II-1は、ハロゲノ誘導体II-1（たとえばL1= Cl）によって置換することができる。生じるアルキンII-3は、Siegel, S. et al. in Comprehensive Organic Synthesis, B. M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol. 8, p. 417-470によって概説された方法を使用して、アルケンII-4に水素付加させる。
(E)-アルケンII-4を、Chem. Rev. (1994), 94, 2483に記載されているように、水／2-メチル-2-プロパノール混合物中のメタンスルホンアミドの存在において、AD混合物で処理することによって対応するキラルシスジオール誘導体II-5に変換させる。誘導のセンス（sense）は、AD-混合物αにおけるジヒドロキニンに基づいたリガンドまたはAD-混合物βにおけるジヒドロキニジンに基づいたリガンドのいずれかの、混合物に含まれるキラル配位子に依存する。Eが保護基である場合に、化合物II-5の保護基は、前の通りに除去して、生じる遊離アミンを、以前に記述した手順を使用してキラル化合物Iにさらに変換させる。
Figure 2009526835
スキーム3において、R'は、1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル、またはベンゾチアゾール-2-イルでもよく、Eは、CbzまたはBocなどの保護基であり、およびその他の記号は、式Iのものと同じ意味を有する。A-Dの性質に従って、EがA-Dを表す化合物III-2を反応に使用することができる。
また、式II-4の化合物は、アルデヒド誘導体III-1およびスルホンIII-2（スキーム3）から、Blakemore, P.R in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (2002), 2563-2585によって概説されたとおり、KHMDSまたはLiHMDSの存在において、1,2-DME、DMFまたはトルエンなどの溶媒中で、-78℃〜0℃の間での反応により、(E)-異性体として得ることができる。(E)-アルケンII-4を、前述した手順を使用して対応するキラルなシスジオール誘導体II-5にさらに変換させる。
Figure 2009526835
スキーム4において、L1は、OSO2CF3またはハロゲンであり、Eは、CbまたはBoczなどの保護基であり、およびその他の記号は、これらの上記の意味を有する。A-Dの性質に従って、EがA-Dを表す化合物IV-1を反応に使用することができる。
(E)-アルケンII-4を得るための代わりの経路は、4-トリフルオロメタンスルホナート誘導体II-1（L1= OSO2CF3；スキーム4）を末端アルキン誘導体II-2（スキーム2）に由来する有機スタンナンIV-1と結合させることによってもよい。実際に、トリブチル水素化スズおよびパラジウム塩またはモリブデン錯体の触媒量を使用するアルキン誘導体II-2のヒドロスタナン化（hydrostannation）反応により、J. Org. Chem. (1990), 55, 1857に記載されているようにビニルスタンナン中間体のE：Z混合物を生成する。ビニルスタンナンをStilleカップリング条件下で、4-トリフルオロメタンスルホナート誘導体II-1と反応させる（J. Am. Chem. Soc. (1987), 109, 5478に記載されているとおり）。典型的な反応条件には、Pd(PPh3)4または二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム塩、LiClおよび2,6-ジメチル-4-メチルフェノールなどのラジカルスカベンジャーを、DMFまたはジオキサンなどの溶媒中で、0℃〜100℃の間の範囲の温度にて、より好ましくは20℃〜80℃の間の範囲の温度にて含む。通常、(E)-ビニルスタンナンを使用して、反応がより速い速度で進行するので、生じる(E)-アルケンII-4は、通常、高い異性体純度で得られる。
Figure 2009526835
スキーム5において、Eは、CbzまたはBocなどの保護基であり、およびその他の記号は、これらの上記の意味を有する。A-Dの性質に従って、EがA-Dを表す化合物II-5を反応シーケンスに使用することができる。
スキーム5にて図示したように、以前に言及したキラルシスジオールII-5を、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンのいずれかで、TEAまたはピリジンなどの有機塩基またはカルボニルジイミダゾール（carbonyldimidazole）の存在下において、DCMまたはTHFなどの不活性溶媒中で、-78℃〜50℃との間の範囲の温度にて、および好ましくは0℃〜20℃の間の範囲の温度にて処理することによって対応する環状カルボナートV-1に変換してもよい。環状カルボナートV-1は、その後に、EAなどの溶媒中で水素の存下においてPd／Cなどの触媒系を使用して、水素化分解によってホモベンジルのアルコールV-2に変換させる。中間体V-2は、前述した手順を使用して化合物または式Iにさらに変換される。
Figure 2009526835
スキーム6において、L2は、MgCl、MgBr、LiまたはKであり、Eは、Alloc、CbzまたはBocなどの保護基であり、およびその他の記号は、これらの上記の意味を有する。A-Dの性質に従って、EがA-Dを表す化合物VIIIを反応順序に使用することができる。
スキーム6にて図示したように、R2がHである式Iの化合物は、アルデヒド誘導体VIIIを、エーテルもしくはTHFなどの乾燥溶媒中において0℃〜60℃間でグリニャール試薬VI-1（L2= MgCl、MgBr）と、またはTHFまたはエーテルなどの溶媒中で-78℃〜20℃との間にてリチウムでまたはカリウム誘導体VI-1（L2= Li、NaまたはK）と反応することによって、いずれかで得ることができる。中間体VI-2は、すでに記述した手順を使用して、式I（R2=H）の化合物にさらに変換される。
出発材料：
必要とされるキノリン、[1,5］-ナフチリジン、キナゾリン、並びにキノキサリン誘導体II-1、III-1およびVI-1は、文献手順に従って製造される。たとえば、4-ヒドロキシ-［1,5］-ナフチリジン誘導体（II-1；L1=OH、U=W=NおよびV=X=CH）および4-ヒドロキシキノリン（II-1；L1=OH、W=NおよびU=V=X=CH）酸は、対応するアミノピリジンまたはアニリンから、ジエチルエトキシメチレンマロナートと反応させて、4-ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体を生成し、その後に酸に加水分解して、続いて不活性溶中での熱分解によって製造することができる（J.T. Adams, J. Am. Chem. Soc. (1946), 68, 1317）。このような誘導体のためのその他経路では、置換されたアミノピリジンまたはアニリンの2,2-ジメチル-[1,3］ジオキサン-ジオンおよびトリエチルオルトホルマートとの縮合、続く生じる2,2-ジメチル-5-[(アリールアミノ）メチリデン]-1,3-ジオキサン-4,6ジオン中間体のジフェニルエーテルを還流する際の加熱を使用する。キナゾリン（L1=OH、Cl、NH2、W=X=NおよびU=V=CH）は、T.A. Williamson in Heterocyclic Compounds (1957), 6, 324によって記述されたように、標準的経路によって製造してもよい。3-置換されたキノキサリン-5-オール（II-1；L1=OH、U=V=NおよびX=W=CH）は、Y. Abe et al. in J. Med. Chem. (1998), 41, 4062によって記述されたように製造することができる。
アルデヒドIII-1は、文献手順に従って製造されるか、またはJ. Org. Chem. (1980), 45, 1514に記載されているように、対応する誘導体II-1（L1=Br）から、-80℃〜-30℃の間の範囲の温度でTHFのような溶媒中におけるn-BuLiなどアルキルリチウムでの処理およびDMFでのリチオ種のその後のクエンチング後のものである（スキーム7）。
Figure 2009526835
スキーム7において、L1は、OTf、BrまたはClを表し、R”は、水素、アルキル、アリール、アルコキシカルボニルまたはアリールアルコキシカルボニルであり、およびその他の記号は、式Iのものと同じ意味を有する。
アルデヒドIII-1を生成する代わりの経路は、誘導体II-1（L1=OTf、BrまたはCl）を、典型的なMiyaura-Suzukiカップリング条件（Synth. Commun. (1981), 11, 513を参照されたい）下で、パラジウム塩、K2CO3またはNa2CO3などの無機塩基を使用して、ジオキサン-水混合液などの水溶性溶媒中で、20℃〜100℃の間の範囲の温度にて、trans-フェニルビニルボロン酸と反応することで構成される。また、アルケン誘導体VII-1は、対応するブロモ誘導体II-1（L1=Br）から、S. Chandrasekhar et al. in Org. Lett. (2002), 4, 4399-4401によって記述されたように、酢酸パラジウムおよび有機塩基の存在下において、Heck条件下でアクリル酸アルキルとの反応によって得ることができる。対応するアルケン誘導体VII-1は、オゾン分解によって（ジメチルスルフィドまたはPPh3でO3流、次いでクエンチング）、またはアセトン水溶液中でNaIO4を使用する中間体ジオールの切断を介して、直接アルデヒドIII-1に変換してもよい。ジオールは、アセトン-水またはDCM-水などの水溶媒中でNMOなどの同時オキシダント（co-oxidant）の存在下で四酸化オスミウムの触媒量を使用して得られる（Cha, J.K. Chem. Rev. (1995), 95, 1761-1795を参照されたい）。
あるいは、アルデヒドIII-1は、パラジウム触媒の存在におけるCO圧下でのブロミドII-1（L1=Br）の反応によって得てもよい。ブロミドは、また、J.Org. Chem.(2005), 70, 1508-1510において報告された条件およびその後の-78℃〜20℃の間の範囲の温度にて、最も好ましくは0℃の近くの温度にてTHFまたはDCMなどの溶媒を使用するニトリルの制御された還元を使用して、芳香族ニトリルに変換してもよい。
必要とされる誘導体VI-1は、以下の通りに対応するメチル類似体（L2=H）から得た。化合物VI-1（L2=H）の、THFまたはエーテルなどの溶媒中での-78℃〜20℃間におけるリチウムジイソプロピルアミドまたはKHMDSなどの強塩基での処理により、対応するリチウム種（L2= LiまたはK）を得た。あるいは、化合物VI-1（L2=H）の、ジベンゾイルペルオキシドもしくはAIBNなどのラジカル開始剤の、または20℃〜90℃間の光の、いずれかの存在下における、CCl4などの溶媒中でのNBSでの処理により、対応するブロモ種（L2=Br）を得た。
開始メチル誘導体VI-1（L2=H）は、市販されているか（たとえば、6-メトキシ-4-メチルキノリン）、または（例えばTHFおよびヨウ化メチルまたはジメチル硫酸塩でその後のクエンチング）溶媒中において-78℃〜-30℃間にて対応するクロロまたはブロモ誘導体II-1を、n-BuLiなどの強塩基で処理することによって得られた。
必要とされるブロモまたはクロロ誘導体は、国際公開第2004/089947号（8-ブロモ-2-メトキシキノリンまたは5-ブロモ-3-メトキシキノリン）、国際公開第00/21948号（2-メトキシ-8-メチル-1,5-ナフチリジン）またはJ. Am. Chem. Soc. (1946), 68, 1301-1303（4-クロロ-6-メトキシ-キナゾリン）に記述されている。
3-メトキシ-5-メチルキノキサリンは、対応する3-クロロ-5-メチルキノキサリン（米国特許第3,979,387号）から、20℃〜60℃間でのMeOHまたはDMFなどの溶媒中におけるナトリウムメトキシドとの反応後に製造される。
Figure 2009526835
スキーム8において、R'は、1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルまたはベンゾチアゾール-2-イルを表す。
アルキン誘導体II-2は、適切なアルコールVIII-1（スキーム8）から一般に得られ、たとえば最初にMoffat-Swern（Synthesis (1981), 165を参照されたい）またはDess-Martinペルヨージナン（J. Am. Chem. Soc. (1991), 113, 7277を参照されたい）酸化プロトコルを使用して、アルデヒドVIII-2に変換させる。アルデヒドは、Tetrahedron Lett. (1972), 3769を使に記載されているようにCorey-Fuchsプロトコル（gem-ジブロミドの形成、次いでn-BuLiでの処理）を使用して、またはジメチル-2-オキソプロピルホスホナートジアゾ誘導体（いわゆる、Ohira試薬Synth. Commun.(1989), 19, 561）もしくはSynlett (2003), 59 and Synlett (1996), 521に記載されているようなジメチルジアゾメチルホスホナートを使用して、いずれかで対応するアルキンに変換させる。
スルホン誘導体III-2は、DEADまたはDIADおよびPPh3の存在下において、1-フェニル-1H-テトラゾール-5-チオール、またはベンゾチアゾール-2-チオールとのMitsunobuカップリング（O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1おいて概説されたとおり）を介して、対応するアルコール誘導体VIII-1（スキーム8）から得た。反応は、DMF、THFまたはDCMなど広範囲にわたる溶媒中で、および広範囲にわたる温度の範囲内で（-78℃〜50℃との間に）行われてもよい。硫化中間体を形成するための代わりの経路には、たとえばTEAなどの有機塩基の存在下において-40℃〜60℃の間にてDCM、MeCNまたはTHFのような乾燥非プロトン溶媒中で、それぞれTsCl、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはMsClでの処理によるトシラート、トリフラートまたはメシラートとしてのアルコールIII-2の活性化が必要である。一旦活性化されれば、アルコールIII-2は、アセトン中で0℃〜65℃の間の範囲の温度にて、NaIまたはKIと反応して対応するヨウ化物を形成する。後者は、1-フェニル-1H-テトラゾール-5-チオールのアルキル化剤としての役割を果たす。アルキル化反応は、-20℃〜70℃の間の範囲の温度にて、EtOHなどの溶媒中で、KOHまたはNaOHなどの無機塩基の存在下において行われる。生じる中間体チオ誘導体を対応するスルホンIII-2にさらに酸化させた。DCMなどの溶媒中のMCPBA、オMeOH水溶液などの溶媒中のキソン（登録商標）（Tetrahedron Lett. (1981), 22, 1287を参照されたい）またはEtOH中のアンモニウムヘプタモリブダートテトラヒドラートの存在下における過酸化水素水溶液（J. Org. Chem. (1963), 28, 1140を参照されたい）などの広範囲にわたる酸化剤を、このような反応を行うために使用してもよい。
シクロヘキサン誘導体VIII-1（R2=H）は、市販されている。
本発明の詳細な態様を以下の実施例にて記述してあり、これらは、いかなる形であれその範囲を限定せずにさらに詳細に本発明を例証するための役割を果たす。
全ての温度は、℃で示してある。非キラル相での全ての解析用および調製用HPLC研究は、RP-C18に基づいたカラムを使用して行ってある。
製造A：3-メトキシ-5-キノリン-カルバルデヒド：
A.i. 3,5-ジブロモキノリン：
濃H2SO4（130ml）に、内部温度を0℃〜10℃の間に維持することができる速度にて、3-ブロモキノリン（50g）を80分にわたって0℃にて滴状に添加した。添加完了後、NBS（48g）を部分的に添加して、反応混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物を氷（2l）に注いで、生じる固体をDCM（600ml）に溶解した。水層をDCM（600ml）でさらに抽出して、合わせた抽出物を1M NaOH（300ml）で洗浄して、真空濃縮した。残渣をSiO2に吸着させて、生じる分散をカラムに充填し、DCM-Hex（1-1、3l）、次いでDCM（3l）および最後にDCM-エーテル（1-1、2l）で溶出した。表題化合物を蒸発後に最後の画分から回収して、40gの白色固体を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.94 (d, J= 2.2 Hz, 1H); 8.73 (d, J= 2.2Hz, 1H); 8.08 (d, J= 8.5Hz, 1H); 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.62 (dd, J = 7.5, 8.5 Hz, 1H)。
A.ii. 5-ブロモ-3-メトキシキノリン：
125℃に加熱したナトリウムメトキシド（14.5g）のDMPU（350ml）中の混合物に、一部の中間体A.i（34.5g）に添加した。次いで、反応を同じ温度にて1時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却して、氷（300g）上に注いだ。氷が溶けた後に、固体を濾過して、真空下で乾燥させた。濾液をエーテル（4×150ml）で抽出した。合わせた抽出物を、鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、溶媒を蒸発させて、残渣をSiO2（Hex-EA 4-1）で精製して材料を得て、これを固体と共にプールした。材料をDCMに溶解して、Na2SO4上で乾燥させた。濾過および蒸発の後、固体をHV下でさらに乾燥させ、ベージュ固体として表題化合物（24.5g）に得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.68 (d, J =2.8 Hz, 1H); 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.42 (dd, J = 7.5, 8.3 Hz, 1H); 4.02 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 239.7 [M+H]+。
A.iii. 3-メトキシ-5-キノリン-カルバルデヒド：
-78℃に冷却した中間体A.ii（10g）のTHF（250ml）溶液に、n-BuLi（22ml）を添加した。15分後、DMF（10ml）のエーテル（20ml）溶液を迅速に添加した。溶液を15分撹拌し、EtOH（5ml）、続いて1M NaHSO4（40ml）を添加した。室温に温めた後、有機層をEA（100ml）で希釈した。2つの層を分離して、水層をEA（100ml）で一度抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、乾燥まで濃縮した。残渣をクロマトグラフして（EA-Hex1-2、次いで1-1）、黄色がかった固体として表題化合物（4.75g）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 10.32 (s, 1H); 9.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 8.75 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 7.72 (dd, J = 7.1, 8.3 Hz, 1H); 4.02 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 187.9 [M+H]+。
製造B：3-メトキシ-5-キノキサリン-カルバルデヒド：
B.i. 2-シアノ-N-(2-メチル-6-ニトロ-フェニル)-アセトアミド：
2-メチル-6-ニトロアニリン（25g、164.3mmol）のベンゼン（200ml）溶液に、シアノ酢酸（14.5g、170.46mmol）およびPCl5（35g、168mmol）を添加した。反応混合物を60℃にて7時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過して、固体をベンゼンおよび水で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させ、黄色の固体として表題アセトアミド（24g、109mmol）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.2 (s, 1H); 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.43 (t, J= 8.3 Hz, 1H); 3.95 (s, 2H); 2.30 (s, 3H)。
B.ii. 3-ヒドロキシ-5-メチル-1-オキシ-キノキサリン-2-カルボニトリル：
1M NaOH（100ml）水溶液中の中間体B.i（24g、109.5mmol）の溶液混合物に、ピリジン（100ml）を添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。pHを1M HCl水溶液の添加によって6に合わせた。固体を水で濾過して、洗浄した。固体をEtOHで倍散させた。HV下で乾燥後、表題ニトリル（17.7g、87.9mmol）を黄色の固体として得た。
MS (ESI, m/z): 202.1 [M+H]+。
B.iii. 8-メチル-2-キノキサリン-オール：
中間体B.ii（17.7g、87.9mmol）の水（300ml）およびEtOH（24ml）中の溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（35.4g、203.9mmol）を添加した。反応混合物を、60℃にて1時間加熱した。反応混合物を暖まるまで濾過して、濾液のpHを1M HCl水溶液を添加することによって2に合わせた。溶液のpHを、その後に固体NaOH（10g）を添加することによって塩基性にさせた。EA（150ml）を添加した。水層をEA（2×150ml）でさらに2回抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をHV下で乾燥させ、黄色の固体として標記中間体（11.1g、69mmol）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.75 (br s, 1H); 8.17 (s, 1H); 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H); 2.42 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 161.1 [M+H]+。
B.iv. 2-クロロ-8-メチルキノキサリン：
中間体B.iii（11.1g、69.5mmol）のオキシ塩化リン（80ml）溶液を、2時間の間110℃にて加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷（200g）上に注いだ。水層をEA（2×200ml）で抽出した。合わせた抽出物を鹹水（100ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 1-1）でクロマトグラフし、赤い固体として標記中間体（12.5g、69.5mmol）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.99 (s, 1H); 7.97 (m, 1H); 7.80 (m, 2H); 2.68 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 179.2 [M+H]+。
B.v. 2-メトキシ-8-メチルキノキサリン：
中間体B.iv（12.5g、69.5mmol）のDMF（80ml）溶液に、ナトリウムメトキシド（9g、166mmol）を添加した。反応混合物を45℃にて4時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（10ml）およびEA（200ml）との間で分けた。有機層を水（100ml）で一度洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 1-4）でクロマトグラフし、黄色の固体として標記中間体（10.2g、58.55mmol）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.48 (s, 1H); 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 4.12 (s, 3H); 2.69 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 175.4 [M+H]+。
B.vi. 8-ジブロモメチル-2-メトキシ-キノキサリン：
中間体B.v（10.2g）のCCl4（560μml）溶液に、AIBN（0.96g）およびNBS（25.9g、145.5mmol）を添加した。反応混合物を80℃にて3時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（200ml）で洗浄して、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を倍散して、MeOHでHV下で乾燥後、わずかにベージュの固体として表題二臭化物（14.4g、43.3mmol）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.69 (s, 1H); 8.25 (dd, J = 1.3, 7.5 Hz, 1H); 8.07 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.74 (dd, J = 7.5, 8.3 Hz, 1H); 4.14 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 332.8 [M+H]+.。
B.vii. 3-メトキシ-5-キノキサリン-カルバルデヒド：
中間体B.vi（10.7g、32.2mmol）のEtOH（330ml）溶液に、室温にて、硝酸銀（15g）の水（70ml）溶液を添加した。反応を室温にて1時間撹拌した。反応混合物をMeCN（200ml）で希釈して、固体を濾過して、濾液を真空中で濃縮した。残渣をSiO2パッド上で濾過して（溶出剤：EA）、わずかに黄色の固体として表題アルデヒド（6.2g、32.2mmol）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.15 (s, 1H); 8.74 (s, 1H); 8.36 (dd, J = 1.3, 8.1 Hz, 1H); 8.21 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H); 7.80 (dd, J = 7.9, 8.1 Hz, 1H); 4.14 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 189.2 [M+H]+。
製造C：(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール：
C.i. (E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸エチルエステル：
NaH（1.13g、60%油中分散、28.2mmol）の氷冷したTHF（32ml）中の懸濁液に、トリエチルホスホノアセテート（5.6ml、28.2mmol）を添加した。反応混合物を室温にて20分間撹拌した。2,5-ジフルオロ-ベンズアルデヒド（3.34g、23.5mmol）を滴状に添加した。30分後、10% NaHSO4（100ml）水溶液を添加して、混合物をEA（150ml）で希釈した。二相を分離して、水層をEA（2x100ml）で2回抽出した。合わせた有機層を鹹水（100ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 19-1）上でクロマトグラフし、無色の油として表題不飽和エステル（5.0g、100%）を得た。
1H NMR (CDCl3): 7.76 (dd, J = 1, 16.1 Hz, 1H); 7.26-7.21 (m, 1H); 7.13-7.03 (m, 2H); 6.52 (d, J = 16.1 Hz, 1H); 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
C.ii. (E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロプ-2-エン-1-オール：
0℃に冷却した中間体C.i（5.0g、23.5mmol）のエーテル（100ml）溶液に、DIBAHの溶液（1M Hex溶液、60ml、60mmol）を添加した。混合物を同じ温度にて40分間撹拌した。水（6ml）を添加して、混合物を30分撹拌した。固体を濾過して、エーテルで徹底的に洗浄した。濾液を乾燥まで濃縮し、無色の油として標記アルコール（4.0g、98%、収率）を得たた。
1H NMR (CDCl3): 7.15 (ddd, J = 3.1, 5.9, 9.0 Hz, 1H); 7.00 (td, J = 4.6, 9.0 Hz, 1H); 6.95-6.87 (m, 1H); 6.75 (dd, J = 1.3, 16.1 Hz, 1H); 6.45 (td, J = 5.3, 16.1 Hz, 1H); 4.38 (br d, J= 5.3 Hz, 2H); 1.63 (s, 1H)。
C.iii. (E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール
中間体C.ii（1.70g、10mmol）のDCM（20ml）溶液に、室温にて、Dess-Martinペルヨージナンの溶液（15wt% DCM溶液、20ml）を添加した。混合物を室温にて3時間撹拌した。乾燥まで濃縮後、残渣をSiO2（Hex-EA 9-1）上でクロマトグラフし、白色固体として表題アルデヒド（1.06g、63%の収率）を得た。
1H NMR (d6-DMSO): 9.74 (d, J = 7.6Hz, 1H); 7.88-7.81 (m, 1H); 7.79 (overlapped dd, J = 1.4, 16.0 Hz, 1H); 7.46-7.37 (m, 2H); 6.67 (dd, J = 7.6, 16.0 Hz, 1H)。
製造D：8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-カルバルデヒド：
D.i. 4-ブロモ-8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン：
水浴において40℃に加熱した、8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-オール（13.2g、68.3mmol；WO2004/041210のように製造）のDMF（70ml）溶液に、PBr3（7ml、75mmol）を添加した。混合物をこの温度にて1時間撹拌した。反応混合物を水（0.5l）で希釈して、pH 8に到達するまで飽和NaHCO3を添加した。固体を濾過して、EAに吸収させ、シリカゲル（40g）で蒸発させた。材料を溶出させ（Hex-EA 3-1）、黄色の固体として表題ブロミド（7.0g、40%の収率）を得た。)3
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.60 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 8.00 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.6, 11.9 Hz, 1H); 7.24 (dd, J = 1.1, 2.6 Hz, 1H); 3.96 (s, 3H).。
D.ii. (E)-3-(8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-アクリル酸エチルエステル：
中間体D.i（2.5g、9.76mmol）のTEA（5ml）溶液にP(o-トリル)3（0.254g、9mol%）、酢酸パラジウム（0.045g、2mol%）および次いでアクリル酸エチル（5ml）を添加した。混合物を100℃にて4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（300ml）で希釈した。固体を濾過して、水（200ml）で洗浄した。固体をDCM（300ml）に吸収させ、鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をクロマトグラフし（Hept-EA 1-1）、黄色の固体として表題不飽和エステル（2.4g、89%の収率）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) d: 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.34 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.40 (dd, J = 2.5, 12.0 Hz, 1H); 7.33 (m, 1H); 6.90 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 3.98 (s, 3H); 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
D.iii. （2S,3R)-3-(8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2,3-ジヒドロキシ-プロピオン酸エチルエステル：
中間体D.ii. （2.4g、8.71mmol）から開始して、表題ジオール（1.6g、5.1mmol）は、実施例2（工程2.iv.）に記述した手順を使用して、無色の泡として得られた。化合物を、溶出剤としてクロマトグラフィーを使用するEA-Hept 4-1によって精製した。
MS (ESI, m/z): 310.0 [M+H]+。
D.iv. 8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-カルバルデヒド：
中間体D.iii（1.6g、5.17mmol）のアセトン（40ml）溶液に、NaIO4（2.6g、12.1mmol）の溶水（10ml）液を添加した。混合物を室温にて40分間撹拌した。水（100ml）を添加して、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を濾過して、水で徹底的に洗浄した。固体を収集して、HV下で乾燥させ、黄色の固体として表題アルデヒド（0.8g、75%の収率）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.51 (s, 1H); 9.09 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 8.21 (dd, J = 1.1, 2.6 Hz, 1H); 8.10 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 7.47 (dd, J = 2.6, 12.0 Hz, 1H); 3.96 (s, 3H)。
製造E：3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-カルバルデヒド：
E.i. trans-7-フルオロ-2-メトキシ-8-スチリル-[1,5]ナフチリジン：
8-ブロモ-7-フルオロ-2-メトキシ-[1,5]ナフチリジン（国際公開第2004/058144号のように製造；7g、27.2mmol）、trans-フェニルビニルホウ酸（4.23g、1.05当量）およびK2CO3（4.9g）を2首フラスコに投入した。雰囲気を窒素で洗浄して、ジオキサン（40ml）および水（10ml）を添加した。混合物を室温にて5分間撹拌し、Pd(PPh3)4（1.56g、5mol%）を添加した。混合物を還流にて一晩加熱した。冷却後、溶媒を真空中で蒸発させて、残渣をEA（2×150ml）で抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さた、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をクロマトグラフし（Hept-EA 2-1）、白色固体として表題化合物（7.2g、94%の収率）を得た。
MS (ESI, m/z): 281.0 [M+H]+。
E.ii. 1-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-2-フェニル-エタン-1,2-ジオール：
表題ジオール（7.6g、94%の収率）は、中間体E.i（7.2g、8.9mmol）から開始して、および実施例2、工程2.iv.の手順を使用して、白い泡として得られた。化合物を溶出剤としてEAを使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.42 (d, J = 0.7 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.24-7.15 (m, 4H); 7.08 (m, 2H); 6.70 (br s, 1H); 5.28 (br s, 1H); 5.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 4.11 (s, 3H); 3.85 (br s, 1H)。
E.iii. 3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-カルバルデヒド：
中間体E.ii（7.6g、23.95mmol）のアセトン（150ml）溶液に、NaIO4（12.8g）の水（30ml）溶液を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、残渣を水（500ml）で希釈した。生じる固体を濾過して、徹底的に水で洗浄し、収集して、HV下で乾燥させ、明るいベージュの固体として表題アルデヒド（4.0g）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.08 (s, 1H); 9.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H); 8.41 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.37 (d, J= 9.1 Hz, 1H); 4.09 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 206.9 [M+H]+。
実施例1：6-({trans-4-[(1RS)-1-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
1.i。トルエン-4-スルホン酸trans-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルエステル：
氷冷したtrans-(4-ヒドロキシメチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（7.06g、30.8mmol）のDCM（120ml）およびTHF（30ml）トランス（4-ヒドロキシメチル-シクロヘキシル）溶液に、TEA（8.5ml、2当量）およびTsCl（7g、1.2当量）を添加した。次いで、混合物を室温にて一晩撹拌した。DMAP（1g）を添加して、反応を2時間進行させた。飽和NaHCO3（100ml）を添加した。有機層を飽和CuSO4（2×100ml）、水（100ml）および鹹水でさらに洗浄した。次いで、有機層を乾燥まで濃縮した。生じる固体を濾過して、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。表題トシル化（11.7g、99%の収率）は、白色固体として得られた。
MS（ESI、m/z）：384.3[M+H]+。
1.ii. trans-(4-ヨードメチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体1.i（11.7g、30.5mmol）のアセトン（100ml）溶液に、NaI（13.7g、3当量）を添加した。溶液を60℃にて一晩加熱した。反応混合物を乾燥まで濃縮して、残渣を水に吸収させ、濾過して、固体を水で徹底的に洗浄した。固体を収集して、高真空下で乾燥させ、白色固体（10.2g、98%の収率）として標記ヨウ化物を得た。
MS（ESI、m/z）：340.1[M+H]+。
1.iii. trans-[4-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルスルファニルメチル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
1-フェニル-1H-テトラゾール-5-チオール（5.84g、32.8mmol）のEtOH（65ml）溶液に、粉末状KOH（2g、35.7mmol）を添加して、生じる混合物を還流下で1時間撹拌した。次いで、中間体1.ii（10.1g、29.8mmol）を添加して、反応を還流にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却して、乾燥まで濃縮した。残渣を水に再懸濁し、濾過して、水で洗浄して、恒量（11.15g、96%の収率）まで乾燥させた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.66 (br s, 5H); 6.70 (br d, J = 7.9 Hz, 1H); 3.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H); 3.18 (m, 1H); 1.82-1.75 (m, 4H); 1.58 (m, 1H); 1.36 (s, 9H); 1.36-1.01 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 340.1 [M+H]+。
1.iv. trans-[4-(1-フェニル-1H-テトラゾールe-5-スルホニルメチル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体1.iii（11.2g、28.6mmol）のEtOH（265ml）中の撹拌溶液に、室温にて、モリブデン酸アンモニウム七水和物（4.4g、3.6mmol）の30%水過酸化水素（38ml）中の溶液を添加した。反応を室温にて3時間撹拌後、75℃にて1時間加熱した。溶媒を減圧下で慎重に除去して、固体を水で希釈し、濾過して、水で洗浄した。表題スルホンは、恒量（11g、91%の収率）までさらに乾燥させた。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.63-7.49 (m, 5H); 4.82 (br s, 1H); 4.30 (m, 1H); 3.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 3.35 (m, 1H); 2.06-1.96 (m, 4H); 1.36 (s, 9H); 1.28-1.04 (m, 4H)。
1.v. trans-{4-[(E)-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
-35℃に冷却した、中間体1.iv（7.92g、18.8mmol）のDMF（75ml）およびHMPT（25ml）溶液に、LiHMDS（1MのTHF溶液、30ml）を滴状に添加した。添加完了後、3-メトキシ-5-キノリン-カルバルデヒド（製造A（3.2g）を参照されたい）のDMF（75ml）およびHMPT（25ml）溶液を滴状に添加した。反応を2時間30にわたって段階的に暖めた。水（200ml）を添加した。次いで、混合物をエーテル（4x 200ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥まで濃縮して、残渣をクロマトグラフして（Hex-EA 2-1、次いでDCM-MeOH 19-1）、白色固体を得て、これをHexでさらに倍散して、表題アルケン（1.8g、27%の収率）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.62-7.49 (m, 3H); 6.94 (d, J = 15.4 Hz, 1H); 6.19 (dd, J = 7.1, 15.4 Hz, 1H); 4.42 (m, 1H); 3.99 (s, 3H); 3.49 (m, 1H); 2.22 (m, 1H); 2.19-2.10 (m, 2H); 2.00-1.95 (m, 2H); 1.48 (s, 9H); 1.48-1.34 (m, 2H); 1.30-1.21 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 383.3 [M+H]+。
1.vi. trans-{4-[rac-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体1.v（1g、2.62mmol）のDCM（20ml）および水（2ml）溶液に、NMO（1.04g、7.84mmol）およびカリウムオスマート二水和物（0.05g、0.13mmol）を添加した。反応を室温にて5時間撹拌した反応の間に形成した沈殿物を濾過して、DCMおよび水で洗浄し、恒量まで乾燥させた。表題ジオール（1.05g、99%の収率）は、白色固体として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 7.55 (dd, J = 6.0, 7.9 Hz, 1H); 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.34 (br s, 1H); 5.27 (br s, 1H); 4.45 (br d, J = 6.4 Hz, 1H); 3.93 (s, 3H); 3.40 (m, 1H); 3.12 (m, 1H); 1.90 (m, 1H); 1.78-1.75 (m, 3H); 1.36 (s, 9H); 1.36-0.95 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 417.0 [M+H]+.。
1.vii. trans-{4-[5-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-2-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体1.vi（1.05g、2.6mmol）のDCM（15ml）溶液に、TEA（0.787ml、5.6mmol）を添加した。溶液を0℃に冷却して、トリホスゲンを一部に（0.84g、2.8mmol）添加した。反応混合物をこの温度にて30分、次いで室温にて撹拌した。4時間後、トリホスゲン（0.42g）を添加して、反応混合物を4時間撹拌した。反応混合物を乾燥まで濃縮して、カラムクロマトグラフィー（0.5% NH4OH水溶液を含むDCM-3% MeOH）によって精製し、表題環状カルボナート（0.92g、79%の収率）を得た。
MS（ESI、m/z）：443.0[M+H]+。
1.viii. trans-{4-[1-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体1.vii（0.921g、2.08mmol）のEA（80ml）溶液に、10% Pd／C（0.65g）を添加し、懸濁液を水素雰囲気下で8時間撹拌した。触媒を濾過して、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（DCM-MeOH 19-1）によって精製し、白い泡として表題化合物（0.315g、37%の収率）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.52 (dd, J = 7.0, 8.3 Hz, 1H); 7.42 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 4.42 (m, 1H); 3.97 (s, 3H); 3.72 (m, 1H); 3.45 (m, 1H); 3.34 (dd, J = 2.8, 14.0 Hz, 1H); 2.98 (dd, J = 10.0, 14.0 Hz, 1H); 2.16-1.95 (m, 4H); 1.51-1.13 (m, 6H); 1.47 (s, 9H).
MS (ESI, m/z): 400.9 [M+H]+。
1.ix. trans-rac-1-(4-アミノ-シクロヘキシル)-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エタノール：
中間体1.viii（0.315g、0.79mmol）のTFA（5ml）溶液を5分間撹拌した。溶液を乾燥まで濃縮して、1M NaOH水溶液で塩基性化し、DCM-MeOH 9-1で希釈して、相を分離した。水層をDCM-MeOH 9-1で6回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1〜1% NH4OH水溶液を含む4-1）、白い泡として表題アミン（0.237g、99%の収率）を得た。
MS（ESI、m/z）：301.2[M+H]+。
1.x. 6-({trans-4-[(1RS)-1-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体1.x（0.236g、0.79mmol）のMeOH（6ml）および1,2-DCE（12ml）溶液に、3Åモレキュラーシーブ（4.8g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン6-カルバルデヒド（WO2004/002992に記載されているように製造、0.168g、0.87mmol）を添加した。混合物を50℃にて一晩撹拌した。NaBH4（0.24g、6.35mmol）を添加して、反応を2時間撹拌した。反応混合物を、ハイドロマトリックス（登録商標）（飽和NaHCO3で処理したもの）を通して濾過し、濾液を真空中でを濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1、次いで1% NH4OH水溶液を含む9-1）、白い泡として表題化合物（0.255g、67%の収率）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.86 (s, 1H); 8.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.74-7.71 (m, 2H); 7.49 (dd, J = 7.0, 8.1 Hz, 1H); 7.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 7.09 (d, J = 8.3Hz, 1H); 4.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 3.95 (s, 3H); 3.74 (s, 2H); 3.52 (s, 2H); 3.52 (m, 1H); 3.22 (dd, J = 2.9, 13.5 Hz, 1H); 2.93 (dd, J = 7.8, 13.5 Hz, 1H); 2.33 (m, 1H); 2.20-1.92 (m, 4H); 1.72 (m, 1H); 1.39-0.83 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 479.3 [M+H]+。
実施例2：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン6-カルボン酸trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド：
2.i. trans-(4-エチニル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
p-トルエンスルホニルアジド（10.57g、53.1mmol）のMeCN（660ml）溶液に、K2CO3（18.6g、134.5mmol）および（2-オキソプロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル（7.3ml、53.1mmol）を添加した。スラリーを室温にて2時間撹拌し、（4-ホルミル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（8.5g、37.4mmol）のMeOH（100ml）溶液を添加して、反応を一晩進行させた。溶媒を真空中で除去した。残渣を水（100ml）とEA（150ml）との間で分けた。水層をEA（2×150ml）で2回さらに抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄して、乾燥まで濃縮した。残渣をクロマトグラフして（Hex-EA 3-1）、白色固体として表題アルキン（4.6g、55%の収率）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.45 (br s, 1H); 3.48 (br s, 1H); 2.23 (m, 1H); 2.07-1.99 (m, 5H); 1.6-1.46 (m, 2H); 1.46 (s, 9H); 1.2-1.06 (m, 2H)。
2.ii. [(E)-4-(2-トリブチルスタナンイル-ビニル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体2.i（4.6g、20.6mmol）のTHF（70ml）溶液に、Cl2Pd（PPh3)2（0.29g、0.41mmol）を、および滴状にn-トリブチルスズヒドリド（6.6ml、24.9mmol）を添加した。反応を30分間進行させた。蒸発乾固の後、残渣をクロマトグラフして（Hex-EA 9-1）、濃い油として表題スタナン（7.5g、70%の収率）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 5.88 (m, 1H); 4.25 (br s, 1H); 3.35 (br s, 1H); 2.07-0.76 (m, 46H, including 1.47 (s, 9H))。
2.iii. trans-{4-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体2.ii（4.08g、7.92mmol）およびトリフルオロメタンスルホン酸6-メトキシ-[1,5］ナフチリジン-4-イルエステル（2.29g、7.44mmol；WO03／064421に記載されているように製造）の1,4-ジオキサン（40ml）溶液に、LiCl（0.93g、22.00mmol）、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール（few seeds）およびPd(PPh3)4（0.168g、0.144mmol）を連続的に添加した。次いで、反応混合物を100℃にて5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水で洗浄した。固体をEA-Hex1-9で濾過して、空気乾燥させ、倍散させ、白色固体として表題化合物（2.84g、7.40mmol）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.68 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 8.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.79 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 7.40 (d, J = 16.2 Hz, 1H); 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.88 (dd, J = 7.0 Hz, 1H); 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 4.05 (s, 3H); 3.23 (m, 1H); 2.22 (m, 1H); 1.88-1.84 (m, 4H); 1.39 (s, 9H); 1.37-1.24 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 384.0 [M+H]+。
2.iv. trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体2.iii（2.84g、7.4mmol）の2-メチル-2-プロパノール（65ml）、EA（15ml）および水（75ml）中の混合物に、室温にて、メタンスルホンアミド（0.85g）およびAD--mixβ（12g）を添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌して、亜硫酸水素ナトリウム（14g）を滴状に賢明な添加した。2つの透明層をデカントして、有機層をEA（2×100ml）で2回抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、乾燥まで濃縮した。残渣をクロマトグラフして（DCM-MeOH 93-7）、白い泡として表題ジオール（3.0g、97%の収率）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.74 (d, J = 4.5Hz, 1H); 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.81 (br s, 1H); 6.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 5.70 (dd, J = 1.6, 6.6 Hz, 1H); 5.24 (d, J = 6.6 Hz, 1H); 4.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.99 (s, 3H); 3.47 (td, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H); 3.17 (br s, 1H); 2.09-1.96 (m, 2H); 1.84-1.76 (m, 2H); 1.48 (m, 1H); 1.37 (s, 9H); 1.23-0.93 (m, 3H).
MS (ESI, m/z): 418.0 [M+H]+。
2.v. trans-(1R,2R)-1-(4-アミノ-シクロヘキシル)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール：
表題アミン（0.32g、70%の収率）は、中間体2.iv（0.6g、1.4mmol）から開始して、および実施例1、工程1.ixの手順を使用して、黄色がかった泡として得られた。化合物を、溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 6-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS（ESI、m/z）：318.2[M+H]+。
2.vi. 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン6-カルボン酸trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド：
中間体2.v（0.1g、0.315mmol）のDMF（5ml）溶液に、室温にて、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン6-カルボン酸（WO2004／002992に記載されているように製造、0.072g、1.1当量）、HATU（0.155g、1.3当量）およびDIPEA（0.165ml、3.0当量）を添加した。反応を2時間進行させて、溶媒を真空中で除去した。残渣を1M NaOH（2ml）水溶液および水（30ml）に吸収させた。固体を濾過して、エーテルで洗浄した。この固体をクロマトグラフィー（1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1）によって精製して固体を得たて、これをさらにエーテルに倍散して、乾燥させ、白色固体として表題化合物（0.045g、28%の収率）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.96 (s, 1H); 8.76 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.97-7.92 (m, 2H); 7.76 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 5.73 (m, 1H); 5.28 (m, 1H); 4.24 (m, 1H); 4.02 (s, 3H); 3.73 (m, 1H); 3.65 (s, 2H); 3.52 (m, 1H); 2.15 (m, 1H); 2.03-1.92 (m, 3H); 1.59 (m, 1H); 1.39-1.07 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 510.1 [M+H]+。
実施例3：6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体2.v（0.23g、0.725mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン6-カルバルデヒド（0.154g、1.1eq.）から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物（0.12g、30%の収率）は、白色固体として得られた。化合物を、溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.86 (s, 1H); 8.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.74-7.71 (m, 2H); 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 5.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 5.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H); 4.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 3.97 (s, 3H); 3.67 (s, 2H); 3.53 (s, 2H); 3.44 (m, 1H); 2.34 (m, 1H); 2.16-1.95 (m, 4H); 1.55 (m, 1H); 1.23-0.84 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 496.2 [M+H+].。
実施例4：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン6-カルボン酸trans-{4-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド：
4.i. trans-{4-[(4R,5R)-5-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-2-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体2.iv（2.69g、6.44mmol）から開始して、および実施例1、工程1.viiの手順を使用して、表題環状カルボナート（1.72g、60%の収率）は、無色の泡として得られた。化合物を溶出剤としてHex-EA 4-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS（ESI、m/z）：444.0[M+H]+。
4.ii. trans-{4-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体4.i（1.72g、3.87mmol）から開始して、および実施例1、工程1.viiiに記述した手順を使用して、標記アルコール（0.3g、19%の収率）は、白色固体として得られた。化合物を、溶出剤としてDCM-MeOH 19-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS（ESI、m/z）：402.0[M+H]+。
4.iii. 1-trans-(4-アミノ-シクロヘキシル)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エタノール：
中間体4.ii（0.3g、0.747mmol）から開始して、および実施例1、工程1.ixの手順を使用して、表題アミン（0.2g、88%の収率）は、固体のオフホワイトとして得られた。
MS（ESI、m/z）：302.2[M+H]+.。
4.iv. 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン6-カルボン酸trans-{4-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド：
表題化合物（0.055g、33%の収率）は、中間体4.iii（0.1g、0.332mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン6-カルボン酸（0.076g、1.1当量）から開始して、実施例2、工程2.vi.の手順を使用して、白色固体として得られた。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.93 (s, 1H); 8.67 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.55 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.52 (d, J = 6.2 Hz, 1H); 4.03 (s, 3H); 3.74-3.54 (m, 3H), 3.58 (s, 2H); 2.81 (m, 1H); 2.10-1.86 (m, 4H); 1.35-1.07 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 494.0 [M+H]+。
実施例5：6-(trans-{4-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体4.iii（0.1g、0.33mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン6-カルバルデヒド（0.070g、1.1当量）から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物（0.055g、34%の収率）は、白色固体として得られた。化合物を、溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.86 (s, 1H); 8.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 4.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 4.00 (s, 3H); 3.73 (s, 2H); 3.72 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.52 (s, 2H); 2.78 (dd, J = 9.0, 12.6 Hz, 1H); 2.31 (m, 1H); 2.00 (br s, 1H); 1.95 (m, 3H); 1.78 (m, 1H); 1.30-0.93 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 480.3 [M+H]+。
実施例6：6-({trans-4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
6.i. trans-{4-[(E)-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-ビニル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
-60℃に冷却した3-メトキシ-キノキサリン-5-カルバルデヒド（製造 Bを参照されたい、1g、5.31mmol）および中間体1.iv（2.52g、6mmol）の1,2-DME（40ml溶液に）に、15分にわたってKHMDS（0.5Mのトルエン（18ml）溶液）を滴状に添加した。反応混合物を-60℃にて30分間撹拌して、0℃まで1時間にわたって暖めた。水（100ml）およびEA（200ml）を添加した。水層をさらに2回抽出して（2×200ml）、合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、乾燥まで濃縮した。残渣を水に倍散し、濾過して、エーテルで洗浄し、オフホワイトの固体として表題アルケン（0.89g、39%の収率）を得た。母液を蒸発させて、不純なアルケン（1.05g）を得た。
MS（ESI、m/z）：384.1[M+H]+。
6.ii. ｛{trans-4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体6.i（0.89g、2.32mmol）から開始して、および実施例2、工程2.ivの手順を使用して、表題ジオール（0.585g、60%の収率）は、白色固体として得られた。化合物を、溶出剤としてDCM-MeOH 19-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.60 (s, 1H); 7.89-7.85 (m, 2H); 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 5.69 (dd, J = 3.0, 6.2 Hz, 1H); 5.12 (d, J = 6.2 Hz, 1H); 4.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 4.03 (s, 3H); 3.38 (td, J = 3.1, 7.1 Hz, 1H); 3.08 (m, 1H); 2.06 (m, 1H); 1.90-1.77 (m, 3H); 1.37 (s, 9H); 1.29-0.97 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 418.1 [M+H]+。
6.iii. （1R,2R)-1-trans-(4-アミノ-シクロヘキシル)-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エタン-1,2-ジオール：
中間体6.ii（0.58g、1.39mmol）から開始して、および実施例1、工程1.ixの手順を使用して、表題アミン（0.345g、78%の収率）は、白色固体として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.48 (s, 1H); 7.78-7.73 (m, 2H); 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 5.58 (m, 1H); 4.99 (br s, 1H); 4.01 (m, 1H); 3.91 (s, 3H); 3.26 (m, 1H); 2.31 (m, 1H); 1.92 (m, 1H); 1.72-1.63 (m, 3H); 1.33-1.05 (m, 4H); 0.95-0.66 (m, 3H).
MS (ESI, m/z): 318.2 [M+H]+.。
6.iv. 6-、（6-({trans-4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体6.iii（0.1g、0.31mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン6-カルバルデヒド（0.067g、1.1当量）から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物（0.065g、42%の収率）は、無色の泡として得られた。化合物を、溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.84 (s, 1H); 8.60 (s, 1H); 7.89-7.85 (m, 2H); 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H); 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 5.70 (dd, J = 3.4, 6.0 Hz, 1H); 5.11 (d, J = 6.2 Hz, 1H); 4.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 4.01 (s, 3H); 3.72 (s, 2H); 3.52 (s, 2H); 3.38 (td, J = 3.3, 7.2 Hz, 1H); 2.31 (m, 1H); 2.10 (br s, 1H); 2.06 (m, 1H); 1.94-1.84 (m, 2H); 1.38 (m, 1H); 1.30-1.11 (m, 2H); 1.03-0.70 (m, 3H).
MS (ESI, m/z): 496.0 [M+H]+。
実施例7：6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン：
中間体6.iii（0.1g、0.31mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.061g、1.1当量；WO2004／014361に記載されているように製造）から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物（0.045g、29%の収率）は、無色の泡として得られた。化合物を溶出剤としてDCM-MeOH 9-1 1% NH4OH水溶液を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS（ESI、m/z）：480.0[M+H]+。
実施例8：6-({trans-4-[(1S,2S)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
8.i。{trans-4-[(1S,2S)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体6.i（1.0g、2.6mmol）から開始して、および実施例2、工程2.ivの手順を使用して（AD-mixαをAD-mixβの代わりの試薬として使用したことを唯一除く）、表題ジオール（0.54g、50%の収率）は、白色固体として得られた。化合物を、溶出剤としてDCM-MeOH 19-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS（ESI、m/z）：418.1[M+H]+。
8.ii. （1S,2S)-1-trans-(4-アミノ-シクロヘキシル)-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エタン-1,2-ジオール：
中間体8.i（0.54g、1.29mmol）から開始して、および実施例1、工程1.ixの手順を使用して、表題アミン（0.29g、70%の収率）は、白色固体として得られた。化合物を溶出剤としてDCM-MeOH 4-1 1% NH4OH水溶液を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS（ESI、m/z）：318.2[M+H]+。
8.iii. 6-({trans-4-[(1S,2S)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体8.ii（0.15g、0.473mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン6-カルバルデヒド（0.101g、1.1当量）から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物（0.105g、44%の収率）は、無色の泡として得られた。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS（ESI、m/z）：496.2[M+H]+。
実施例9：6-（trans-{4-[（1S,2S）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン：
中間体8.ii（0.13g、0.41mmol）およびおよび3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.080g、1.1当量）から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物（0.054g、27%の収率）は、白色固体として得られた。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.14 (s, 1H); 8.60 (s, 1H); 7.89-7.85 (m, 2H); 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 5.70 (m, 1H); 5.11 (d, J = 6.1 Hz, 1H); 4.61 (s, 2H); 4.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 4.01 (s, 3H); 3.69 (s, 2H); 3.42 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 2.04 (m, 1H); 1.94-1.84 (m, 3H); 1.38 (m, 1H); 1.18 (m, 2H); 1.06-0.83 (m, 3H).
MS (ESI, m/z): 480.3 [M+H]+。
実施例10：（1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-シクロヘキシル}-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エタン-,2-ジオール：
中間体6.iii（0.1g、0.31mmol）およびおよび(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（製造Cを参照されたい、0.058g、1.1当量）から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物（0.065g、43%の収率）は、無色の固体として得た。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.60 (s, 1H); 7.89-7.85 (m, 2H); 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H); 7.46 (m, 1H); 7.23 (m, 1H); 7.10 (m, 1H); 6.59 (d, J = 16.1 Hz, 1H); 6.50 (dt, J = 4.9, 16.1 Hz, 1H); 5.71 (m, 1H); 5.12 (d, J = 6.2 Hz, 1H); 4.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 4.02 (s, 3H); 3.41-3.35 (m, 3H); 2.34 (m, 1H); 2.07 (m, 1H); 1.95-1.79 (m, 3H); 1.75 (br s, 1H); 1.40 (m, 1H); 1.28-1.15 (m, 2H); 1.02-0.81 (m, 3H).
MS (ESI, m/z): 469.7 [M+H]+。
実施例11：6-(trans-{4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
11.i. trans-{4-[(1S,2S)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体2.iii（2.20g、5.7mmol）の2-メチル-2-プロパノール（50ml）、EA（11ml）および水（58ml）中の混合物に、室温にて、メタンスルホンアミド（0.85g）およびAD-mixα（9.3g）を添加した。反応混合物を室温にて11時間撹拌して、亜硫酸水素ナトリウム（10.5g）を滴状に添加した。2つの透明層をデカントして、有機層をEA（2×100ml）で2回抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、乾燥まで濃縮し、白い泡として表題ジオール（1.76g、73%の収率）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.81 (br s, 1H); 6.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 5.70 (dd, J = 1.6, 6.6 Hz, 1H); 5.24 (d, J = 6.6 Hz, 1H); 4.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.99 (s, 3H); 3.47 (td, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H); 3.17 (br s, 1H); 2.09-1.96 (m, 2H); 1.84-1.76 (m, 2H); 1.48 (m, 1H); 1.37 (s, 9H); 1.23-0.93 (m, 3H).
MS (ESI, m/z): 418.0 [M+H]+。
11.ii. trans-{4-[(4S,5S)-5-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-2-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
上記ジオール（1.4g、3.35mmol）から開始して、および実施例1、工程1.viiの手順を使用して、表題環状カルボナート（1.6g、quant.）は、無色の泡として得られた。
MS（ESI、m/z）：444.0[M+H]+。
11.iii. trans-{4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体11.ii（1.6g、3.6mmol）から開始して、および実施例1、工程1.viiiの手順を使用して、標記アルコール（0.38g、26%の収率）は、白色固体として得られた。化合物を溶出剤としてEAを使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS（ESI、m/z）：402.0[M+H]+。
11.iv. 1-(1R)-trans-(4-アミノ-シクロヘキシル)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エタノール：
中間体11.iii（0.38g、0.95mmol）から開始して、および実施例1、工程1.ixの手順を使用して、表題アミン（0.8g、98%の収率）は、固体のオフホワイトとして得られた。
MS（ESI、m/z）：302.2[M+H]+。
11.v. 6-(trans-{4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体11.iii（0.14g、0.45mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン6-カルバルデヒド（0.090g、1.1当量）から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物（0.069g、31%の収率）は、白色固体として得られた。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むEA-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.84 (s, 1H); 8.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 4.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 4.00 (s, 3H); 3.73 (s, 2H); 3.72 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.52 (s, 2H); 2.78 (dd, J = 9.0, 12.6 Hz, 1H); 2.31 (m, 1H); 2.00 (br s, 1H); 1.95 (m, 3H); 1.78 (m, 1H); 1.30-0.93 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 480.3 [M+H]+。
実施例12：6-(trans{4-[1-(1R)-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン：
中間体11.iii（0.14g、0.45mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.083g、1.1当量）から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物（0.048g、23%の収率）は、白色固体として得られた。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むEA-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.20 (s, 1H); 8.66 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 4.64 (s, sH); 4.46 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 4.00 (s, 3H); 3.73 (s, 2H); 3.72 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.52 (s, 2H); 2.80 (dd, J = 9.0, 12.6 Hz, 1H); 2.31 (m, 1H); 2.00 (br s, 1H); 1.95 (m, 3H); 1.78 (m, 1H); 1.30-0.93 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 464.3 [M+H]+.。
実施例13：6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
13.i。trans-{4-[(E)-2-(6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
-35℃に冷却した中間体1.iv（6.5g、15.4mmol）および6-メトキシ-5-キノリン-カルバルデヒド（2.5g）の1,2-DME（85ml）溶液に、KHMDS（0.5MのTHF溶液、52.4ml）を添加した。反応を2時間30にわたって段階的に室温に温めた。水を添加した。次いで、混合物をEAで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させて、乾燥まで濃縮して、残渣をEA／Hexから結晶化し、白色固体（4.1g、70%の収率）として表題アルケンを得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.62 (d, J= 4.6Hz, 1H); 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.52 (d, J = 4.6Hz, 1H); 7.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.38 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H); 7.18 (d, J = 15.6 Hz, 1H); 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 6.51 (dd, J = 15.6, 7.4 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.28 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 1.9-1.8 (m, 4H); 1.37 (s, 9H); 1.39-1.20 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 382.9 [M+H]+。
13.ii. trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体13.i（2.0g、5.2mmol）の2-メチル-2-プロパノール（45ml）、EA（10ml）および水（52ml）中の混合物に、室温にて、メタンスルホンアミド（0.596g）およびAD-mixβ（8.5g）を添加した。反応混合物を室温にて11時間撹拌して、亜硫酸水素ナトリウム（9.6g）を滴状に添加した。2つの透明層をデカントして、有機層をEA（2×100ml）で2回抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、乾燥まで濃縮し、白い泡として表題ジオール（0.8g、37%の収率）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.70 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.57 (d, J = 4.5Hz, 1H); 7.39 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H); 7.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 5.35 (s, 2H); 4.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.73 (s, 2H); 3.42 (m, 1H); 3.18 (m, 1H); 2.01 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 1.41 (m, 1H); 1.37 (s, 9H); 1.30-1.00 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 417.0 [M+H]+。
13.iii. trans-(1R,2R)-1-(4-アミノ-シクロヘキシル)-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール：
中間体13.ii（0.8g、1mmol）から開始して、および実施例1、工程1.ixの手順を使用して、表題アミン（0.32g、70%の収率）は、黄色がかった泡として得られた。
MS（ESI、m/z）：318.2[M+H]+。
13.iv. 6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体13.iii（0.11g、0.35mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン6-カルバルデヒド（0.067g、1当量）から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物（0.020g、11%の収率）は、白色固体として得られた。化合物を、溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むEA-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS（ESI、m/z）：495.2[M+H]+。
実施例14：6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン：
中間体13.iii（0.11g、0.35mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.062g、1当量）から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物（0.010g、6%の収率）は、白色固体として得られた。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むEA-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS（ESI、m/z）：479.2[M+H]+。
実施例15：6-trans-({4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
15.i. trans-{4-[(1S,2S)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体13.i（2.0g、5.2mmol）の2-メチル-2-プロパノール（45ml）、EA（10ml）および水（52ml）中の混合物に、室温にて、メタンスルホンアミド（0.596g）およびAD-mixβ（8.5g）を添加した。反応混合物を室温にて11時間撹拌して、亜硫酸水素ナトリウム（9.6g）を滴状に添加した。2つの透明層をデカントして、有機層をEA（2×100ml）で2回抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、乾燥まで濃縮し、白い泡として表題ジオール（0.8g、37%の収率）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.70 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.57 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.39 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H); 7.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 5.35 (s, 2H); 4.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.73 (s, 2H); 3.42 (m, 1H); 3.18 (m, 1H); 2.01 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 1.41 (m, 1H); 1.37 (s, 9H); 1.30-1.00 (m, 5H)。
15.ii. trans-{4-[(4S,5S)-5-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体15i.から開始して、およ実施例1、工程1.viiの手順を使用して、表題環状カルボナート（0.9g、quant.）は、黄色の油として得られた（0.800g、1.92mmol）。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 4.5Hz, 1H); 7.52 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H); 7.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 6.57 (d, J = 5.9 Hz, 1H); 4.79 (t, J = 6.0 Hz, 1H); 3.95 (s, 3H); 3.2 (m, 1H); 2.01 (m, 1H); 1.95-1.80 (m, 3H); 1.62 (m, 1H); 1.37 (s, 9H); 1.30-1.00 (m, 4H)。
15.iii. trans-{4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体15.ii（0.840g、1.9mmol）から開始して、および実施例1、工程1.viiiの手順を使用して、標記アルコール（0.12g、15%の収率）は、白色固体として得られた。化合物を溶出剤としてEAを使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.40-7.32 (m, 3H); 6.67 (d, J = 7.47 Hz, 1H); 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.69 (m, 1H); 3.30-3.00 (m, 2H); 2.88 (dd, J = 8.8, 13.6 Hz, 1H); 1.95-1.80 (m, 3H); 1.37 (s, 9H); 1.30-1.00 (m, 5H)。
15.iv. trans-(1R)-1-(4-アミノ-シクロヘキシル)-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール：
中間体15.iii（0.11g、0.28mmol）から開始して、および実施例1、工程1.ixの手順を使用して、表題アミン（0.09g、100%の収率）は、黄色がかった油として得られた。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.68 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.39 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H); 7.30-7.25 (m, 2H); 3.96 (s, 3H); 3.82 (m, 1H); 3.38 (m, 1H); 2.98 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.10-1.90 (m, 4H); 1.40-1.00 (m, 5H)。
15.v. 6-trans-({4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体15.iv（0.085g、0.28mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン6-カルバルデヒド（0.055g、1当量）から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物（0.060g、40%の収率）は、白色固体として得られた。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むEA-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.86 (s, 1H); 8.61 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.40-7.30 (m, 3H); 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 4.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H); 3.95 (s, 3H); 3.75 (s, 2H); 3.55 (m, 1H); 3.52 (s, 2H); 3.26 (dd, J = 3.3, 13.9 Hz, 1H); 2.88 (dd, J = 8.9, 13.9 Hz, 1H); 2.31 (m, 1H); 2.10-2.00 (m, 4H); 1.78 (m, 1H); 1.30-0.93 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 479.1 [M+H]+。
実施例6-trans-({4-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
16.i. trans-{4-[(4R,5R)-5-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体13.ii（1.58g、3.8mmol）から開始して、および実施例1、工程1.viiの手順を使用して、表題環状カルボナート（0.1g、60%の収率）は、黄色の油として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.52 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H); 7.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 6.57 (d, J = 5.9 Hz, 1H); 4.79 (t, J= 6.0Hz, 1H); 3.95 (s, 3H); 3.20 (m, 1H); 2.01 (m, 1H); 1.95-1.80 (m, 3H); 1.62 (m, 1H); 1.37 (s, 9H); 1.30-1.00 (m, 4H)。
16.ii. trans-{4-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
3gの湿ったラネーニッケルを2回アセトンで洗浄して、中間体16.i（1.000g、2.26mmol）のEtOH（20ml）溶液を添加した。混合物を、数回脱気し、次いで45分間水素雰囲気（1bar）下に置いた。触媒を濾過して、揮発性物質を減圧下で除去した。標記アルコール（0.1g、11%の収率）は、白色固体として得られた。化合物を、溶出剤としてHex-EA 1-1、次いでEAを使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.40-7.32 (m, 3H); 6.67 (d, J = 7.47 Hz, 1H); 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.69 (m, 1H); 3.30-3.00 (m, 2H); 2.88 (dd, J =8.8, 13.6 Hz, 1H); 1.95-1.80 (m, 3H); 1.37 (s, 9H); 1.30-1.00 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 443.1 [M+H]+。
16.iii. trans-(1S)-1-(4-アミノ-シクロヘキシル)-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール：
中間体16.ii（0.1g、0.25mmol）から開始して、および実施例1、工程1.ixの手順を使用して、表題アミン（0.075g、100%の収率）は、黄色がかった油として得られた。
MS（ESI、m/z）：301.2[M+H]+。
16.iv. 6-trans-({4-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体16.iii（0.075g、0.28mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン6-カルバルデヒド（0.049g、1当量）から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物（0.083g、69%の収率）は、白色固体として得られた。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むEA-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.86 (s, 1H); 8.61 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.40-7.30 (m, 3H); 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 4.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H); 3.95 (s, 3H); 3.75 (s, 2H); 3.55 (m, 1H); 3.52 (s, 2H); 3.26 (dd, J = 3.3, 13.9 Hz, 1H); 2.88 (dd, J = 8.9, 13.9 Hz, 1H); 2.31 (m, 1H); 2.10-2.00 (m, 4H); 1.78 (m, 1H); 1.30-0.93 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 479.2 [M+H]+。
実施例17：（1R,2R)-1-{4-trans-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-シクロヘキシル}-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール：
中間体2.v（0.11g、0.34mmol）および(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.058g、1当量）から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物（0.080g、49%の収率）は、無色の固体として得た。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 6-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS（ESI、m/z）：470.0[M+H]+。
実施例18：1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-シクロヘキシル}-2-(8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール：
18.i. （1R,2R)-1-(trans-4-アミノ-シクロヘキシル)-2-(8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール：
中間体1.iv（1.8g、4.27mmol）および8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-カルバルデヒド（を参照されたい調製D、0.8g、3.9mmol）から開始して、表題ジオール（0.68g、2mmol）は、実施例6、工程6.i（Juliaカップリング、93%の収率）、実施例2、工程2.iv.（不斉ジヒドロキシル化、82%の収率）および実施例1、工程1.ix.（N-Boc脱保護、61%の収率）の手順を連続的に使用して白色固体として得られた。
MS（ESI、m/z）：334.9[M+H]+。
18.ii. （1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-シクロヘキシル}-2-(8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール：
中間体18.i（0.1g、0.3mmol）および(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.05g、1当量）から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物（0.034g、23%の収率）は、白色固体として得た。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS（ESI、m/z）：487.3[M+H]+。
実施例19：(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{trans-4-[(1R,2R)-2-(8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-シクロヘキシル}-アクリルアミド：
表題化合物（0.053g、36%の収率）は、中間体18.i（0.1g、0.332mmol）および(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸（0.055g、1当量）から開始して、および実施例2、工程2.vi. の手順を使用して、白色固体として得られた。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 4.5Hz, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.42 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 7.37-7.23 (m, 3H); 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 6.72 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 5.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 5.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 4.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 3.93 (s, 3H); 3.65 (m, 1H); 3.34 (td, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H); 2.05-1.99 (m, 2H); 1.95-1.87 (m, 2H); 1.55 (m, 1H); 1.38-1.09 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 501.1 [M+H]+。
実施例20：6-({trans-4-[(1R,2R)-2-(8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体18.i（0.1g、0.3mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン6-カルバルデヒド（0.058g、1当量）から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して表題化合物（0.020g、11%の収率）は、白色固体として得られた。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS（ESI、m/z）：513.9[M+H]+。
実施例21：3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{4-[2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-シクロヘキシル}-アクリルアミド：
21.i. （1R,2R)-1-(trans-4-アミノ-シクロヘキシル)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール：
中間体1.iv（1.77g、4.2mmol）よび3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-カルバルデヒド（を参照されたい調製E、0.824g、4mmol）から開始して、表題ジオール（0.56g、1.65mmol）は、実施例6、工程6.i（Juliaカップリング、39%の収率）、実施例2、工程2.iv.（不斉ジヒドロキシル化、99%の収率）および実施例1、工程1.ix.（N-Boc脱保護、99%の収率）の手順を連続的に使用して白色固体として得られた
MS（ESI、m/z）：336.0[M+H]+。
21.ii. 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{4-[2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-シクロヘキシル}-アクリルアミド：
表題化合物（0.048g、32%の収率）は、中間体21.i（0.1g、0.332mmol）および(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸（0.055g、1当量）から開始して、および実施例2、工程2.viの手順を使用して白色固体として得られた。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS（ESI、m/z）：502.1[M+H]+。
実施例22：（1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-シクロヘキシル}-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール：
中間体21.i（0.15g、0.44mmol）および(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.075g、1当量）から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物（0.075g、34%の収率）は、黄色がかった泡として得られた。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS（ESI、m/z）：488.1[M+H]+。
実施例23：（1R,2R)-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-2-{trans-4-[(E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-シクロヘキシル}-エタン-1,2-ジオール：
中間体21.i（0.1g、0.30mmol）および(E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-プロペナール（0.044g、1当量）から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物（0.050g、36%の収率）は、無色の泡として得られた。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 93-7を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS（ESI、m/z）：470.0[M+H]+。
本発明化合物の薬理学的特性
インビトロアッセイ法
実験方法：
これらのアッセイ法は「Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 4th ed.; Approved standard: NCCLS Document M7-A4; National Committee for Clinical Laboratory Standards: Villanova, PA, USA, 1997」に示された記述に従って行った。最小阻害濃度（MIC；mg/l）は、NCCLS指針（National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility）に従って微量希釈方法によって、陽イオン調整Mueller-Hinton Broth（cation-adjusted Mueller-Hinton Broth（BBL）で決定した。試験液のpHは、7.2-7.3であった。
結果：全ての実施例化合物を、いくつかのグラム陽性およびグラム陰性細菌に対して試験した。
典型的な抗菌試験結果を、以下の表に示してある（mg/lのMIC）。
Figure 2009526835

Claims (10)

  1. 式Iの化合物またはその塩
    Figure 2009526835
    式中、R1は、（C1-C4)アルコキシを表し；
    U、V、WおよびXの1つまたは2つは、Nを表し、かつ残りのものは、それぞれ独立してCHを表すか、またはVもしくはXの場合、またCRaを表してもよく；
    Raは、ハロゲンを表し；
    R2は、HまたはOHを表し；
    Aは、CH2、CO、CH2CH=CHまたはCOCH=CHを表し；
    Dは、ハロゲン原子によって1回もしくは2回任意に置換されたフェニル基を表すか、またはDは、式
    Figure 2009526835
    の基を表し、
    式中、Qは、酸素または硫黄である。
  2. R1がメトキシを表す、請求項1に記載の式Iの化合物またはその塩。
  3. 請求項1に記載の式Iの化合物であって、U、V、WおよびXの1つまたは2つがNを表し、かつ残りのものは、それぞれ独立してCHを表すか、またはVもしくはXの場合、またCRaを表してもよく、Raは、フッ素を表す、化合物またはその塩。
  4. 式IPhの化合物でもある、請求項1に記載の式Iの化合物またはその塩
    Figure 2009526835
    式中：
    R1、U、V、W、X、R2およびAは、請求項1の式Iにおいて定義したとおりであり、および、
    Dは、ハロゲン原子によって1回または2回任意に置換されたフェニル基である。
  5. Dが3-フルオロフェニルまたは2,5-ジフルオロフェニルを表す、請求項4に記載の式IPhの化合物またはその塩。
  6. 式IHetの化合物でもある、請求項１に記載の式Iの化合物またはその塩
    Figure 2009526835
    式中：
    R1、U、V、W、X、R2およびAは、請求項1の式Iにおいて定義したとおりであり、および、
    Dは、式
    Figure 2009526835
    の基であり、
    式中、Qは、酸素または硫黄である。
  7. 以下の化合物から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物またはこれらの化合物の1つの塩：
    -6-({trans-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
    -6-({trans-4-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
    -3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド；
    -6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
    -3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸trans-{4-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド；
    -6-(trans-{4-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
    -6-({trans-4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
    -6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
    -6-({trans-4-[(1S,2S)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
    -6-(trans-{4-[(1S,2S)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
    -(1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-シクロヘキシル}-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エタン-1,2-ジオール；
    -6-(trans-{4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
    -6-(trans{4-[1-(1R)-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
    -6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
    -6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
    -6-trans-({4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
    -6-trans-({4-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
    -(1R,2R)-1-{4-trans-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-シクロヘキシル}-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール；
    -(1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-シクロヘキシル}-2-(8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール；
    -(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{trans-4-[(1R,2R)-2-(8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-シクロヘキシル}-アクリルアミド；
    -6-({trans-4-[(1R,2R)-2-(8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
    -3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{4-[2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-シクロヘキシル}-アクリルアミド；
    -(1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-シクロヘキシル}-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール；
    -(1R,2R)-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-2-{trans-4-[(E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-シクロヘキシル}-エタン-1,2-ジオール。
  8. 医薬としての、請求項1で定義したとおりの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. 活性成分として、請求項1で定義したとおりの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つの治療的に不活性な賦形剤とを含む医薬組成物。
  10. 細菌感染の予防または治療のための医薬の製造のための、請求項1で定義したとおりの式Iの化合物の、またはその薬学的に許容される塩の使用。
JP2008554899A 2006-02-15 2007-02-14 エタノールまたは１，２−エタンジオールシクロヘキシル抗生物質誘導体 Expired - Fee Related JP5191053B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IBPCT/IB2006/050505 2006-02-15
IB2006050505 2006-02-15
PCT/IB2007/050482 WO2007093963A1 (en) 2006-02-15 2007-02-14 Ethanol or 1,2-ethanediol cyclohexyl antibiotic derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009526835A true JP2009526835A (ja) 2009-07-23
JP5191053B2 JP5191053B2 (ja) 2013-04-24

Family

ID=38190611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008554899A Expired - Fee Related JP5191053B2 (ja) 2006-02-15 2007-02-14 エタノールまたは１，２−エタンジオールシクロヘキシル抗生物質誘導体

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7820655B2 (ja)
EP (1) EP1987040B1 (ja)
JP (1) JP5191053B2 (ja)
CN (1) CN101384604B (ja)
CA (1) CA2635205C (ja)
DE (1) DE602007010427D1 (ja)
ES (1) ES2353829T3 (ja)
WO (1) WO2007093963A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201130854A (en) 2009-12-22 2011-09-16 Bayer Schering Pharma Ag Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof
WO2012175514A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof
UY36851A (es) * 2015-08-16 2017-03-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos para uso en aplicaciones antibacterianas
TW201833120A (zh) 2017-02-17 2018-09-16 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 芳基噁唑啶酮抗生素化合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003087098A1 (en) * 2001-05-25 2003-10-23 Smithkline Beecham P.L.C. Nitrogen-containing bicyclic heterocycles for use as antibacterials
WO2004035569A2 (de) * 2002-10-10 2004-04-29 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3979387A (en) * 1975-06-10 1976-09-07 Eli Lilly And Company 4,5-Dihydrotetrazolo(1,5-A)quinoxalines
GB9822450D0 (en) 1998-10-14 1998-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments
WO2003064421A1 (en) * 2002-01-29 2003-08-07 Glaxo Group Limited Aminopiperidine derivatives
TW200406413A (en) 2002-06-26 2004-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
AR042486A1 (es) 2002-12-18 2005-06-22 Glaxo Group Ltd Compuesto de quinolina y naftiridina halosustituido en la posicion 3, procedimiento para preparar el compuesto, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar dicha composicion .
DE10316081A1 (de) 2003-04-08 2004-10-21 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
WO2006032466A2 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd New bicyclic antibiotics

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003087098A1 (en) * 2001-05-25 2003-10-23 Smithkline Beecham P.L.C. Nitrogen-containing bicyclic heterocycles for use as antibacterials
WO2004035569A2 (de) * 2002-10-10 2004-04-29 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität

Also Published As

Publication number Publication date
EP1987040A1 (en) 2008-11-05
ES2353829T3 (es) 2011-03-07
WO2007093963A1 (en) 2007-08-23
EP1987040B1 (en) 2010-11-10
CN101384604B (zh) 2012-08-08
CN101384604A (zh) 2009-03-11
US20090005368A1 (en) 2009-01-01
CA2635205A1 (en) 2007-08-23
DE602007010427D1 (de) 2010-12-23
US7820655B2 (en) 2010-10-26
JP5191053B2 (ja) 2013-04-24
CA2635205C (en) 2014-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4887297B2 (ja) 新規二環式抗生物質
TWI414290B (zh) ３-胺基-６-（１-胺基-乙基）-四氫哌喃衍生物
US8916573B2 (en) Quinazoline-2,4-dione derivatives
EP2001478B1 (en) Cyclohexyl or piperidinyl carboxamide antibiotic derivatives
TWI395584B (zh) ４-（１-胺基-乙基）-環己基胺衍生物
JP5191053B2 (ja) エタノールまたは１，２−エタンジオールシクロヘキシル抗生物質誘導体
WO2014181266A1 (en) Antibacterial phthalide derivatives
CN101374831B (zh) 四氢吡喃抗生素
JP2009529525A (ja) 抗菌性の化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20100208

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20100208

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20100208

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20101015

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20120724

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120725

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20121012

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20121019

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130123

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130128

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5191053

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160208

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees