CN101384604B

CN101384604B - 乙醇或乙二醇环己基抗菌素衍生物

Info

Publication number: CN101384604B
Application number: CN2007800054423A
Authority: CN
Inventors: 克里斯蒂安·哈伯舒兰; 吉恩-菲利普·苏里维特; 科内丽亚·扎姆布朗恩·埃科林
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Aidu West Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date: 2006-02-15
Filing date: 2007-02-14
Publication date: 2012-08-08
Anticipated expiration: 2027-02-14
Also published as: JP2009526835A; US7820655B2; WO2007093963A1; CA2635205C; DE602007010427D1; EP1987040A1; JP5191053B2; EP1987040B1; CA2635205A1; CN101384604A; US20090005368A1; ES2353829T3

Abstract

本发明涉及抗生素式I的乙醇或乙二醇环己基衍生物

其中R¹表示(C₁-C₄)烷氧基；U、V、W和X中的一个或两个表示N，其余的各自表示CH，或在V或X的情形中，还表示CR^a；R^a表示卤素；R²表示H或OH；A表示CH₂、CO、CH₂CH＝CH或COCH＝CH；D表示被卤素原子任选取代一次或两次的苯基，或者D表示式

Description

乙醇或乙二醇环己基抗菌素衍生物

本发明涉及新的抗生素，包含这些新的抗生素的抗菌药物组合物以及这些化合物在制备用于治疗感染(例如细菌感染)的药物中的用途。这些化合物对各种人类和牲畜病原体(包括尤其是革兰氏阳性和革兰氏阴性有氧和厌氧菌及分枝杆菌)是有效的抗微生物剂。

抗生素的密集使用已经迫使微生物选择性进化从而产生遗传性耐药性机制。现代医学和社会特性为病原微生物创造了缓慢生长的环境(例如在人造关节中)并支持长期的寄主体(例如损害患者的免疫能力)，从而加剧了耐药性的发展。

在医院环境中，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、肠球菌、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)系列数量在增长，主要传染源演变成多重耐药性的，因此(如果并非不可能)很难治疗：

——金黄色葡萄球菌对β-内酰胺和喹诺酮抗生素具有耐药性，现在甚至对万古霉素也具有耐药性；

——肺炎链球菌对青霉素和喹诺酮抗生素具有耐药性，甚至对最新的大环内酯也具有耐药性；

——肠球菌(Enteroccocci)对喹诺酮和万古霉素具有耐药性，而且β-内酰胺抗生素针对这些菌株也是无效的；

——肠杆菌科(Enterobacteriacea)对头孢菌素和喹诺酮具有耐药性；

——绿脓杆菌对β-内酰胺和喹诺酮具有耐药性。

其他的新产生的微生物，如不动杆菌属，这些微生物是在使用现有的抗生素的治疗过程中被选用的，在医院也正成为一个现实的问题。

此外，引起持续感染的微生物逐渐被认为是严重慢性疾病(例如胃溃疡或心脏病)的病原体或辅助因素。

WO 03/087098特别公开了通式(A1)的化合物

其中

Z¹、Z²、Z³、Z⁴和Z⁵其中之一是N，一个是CR^1a且其余的为CH，或者Z¹、Z²、Z³、Z⁴和Z⁵其中之一是CR^1a，其余的为CH；

R¹和R^1a特别独立选自氢、卤素和C₁-C₆烷氧基，前提是当Z¹、Z²、Z³、Z⁴且Z⁵是CR^1a或CH时，R¹不是氢；

n是0或1，AB特别表示CR⁶R⁷-CR⁸R⁹自由基，其中R⁶、R⁷、R⁸和R⁹各自独立选自H、(C_1-6)烷氧基、(C_1-6)硫代烷基、卤素、三氟甲基、叠氮基、(C_1-6)烷基、(C_2-6)烯基、(C_1-6)烷氧基羰基、(C_1-6)烷基羰基、(C_2-6)链烯氧基羰基、(C_2-6)烯基羰基、羟基，可被取代的氨基或氨基羰基、(C_2-6)烯基磺酰、或(C_1-6)氨基磺酰，其中氨基被(C_1-6)烷基或(C₂ _-6)烯基任选取代，或者R⁶和R⁸共同表示键且R⁷和R⁹定义如上；

R²可以是氢，

R⁴可以是-U-R⁵ ₂，其中R⁵ ₂是任选取代的二环碳环或杂环系(A)

每个环中最多包含4个杂原子，其中(a)和(b)至少一个环是芳香性的，

当为芳环的一部分时，X¹是C或N，或者当为非芳环的一部分时，X¹表示CR¹⁴；

当为芳环或非芳环的一部分时，X²是N、NR¹³、O、S(O)_x、CO或CR¹⁴，或者当为非芳环的一部分时，X²还可以是CR¹⁴R¹⁵；

X³和X⁵独立表示N或C；

Y¹是0～4个原子连接基团，当为芳环或非芳环的一部分时，其中每个原子独立选自N、NR¹³、O、S(O)_x、CO和CR¹⁴，或者当为非芳环的一部分时，还可以是CR¹⁴R¹⁵；

Y²是2～6个原子连接基团，当为芳环或非芳环的一部分时，Y²中每个原子独立选自N、NR¹³、O、S(O)_x、CO和CR¹⁴，或者当为非芳环的一部分时，还可以是CR¹⁴R¹⁵；

每个R¹³特别表示氢；

R¹⁴和R¹⁵各自特别表示氢；

每个x独立表示0、1或2；

U是CO、SO₂或CH₂；

R⁴还可以是-X^1a-X^2a-X^3a-X^4a，其中X^1a-X^2a-X^3a特别表示CH₂CH＝CH或COCH＝CH且X^4a特别表示被取代1～3次的苯基，其中取代基特别选自卤素原子；

式(A1)的化合物可以作为抗菌剂。

WO 2004/002992特别公开了通式(A2)的化合物

其中环(x)和(y)都可以是芳香性的，

Z¹是3个原子连接基团，其中每个原子独立选自N或CH，

Z²是3个原子连接基团，其中每个原子独立选自N或CH，

Z³是CH，

Z⁴和Z⁵都可以是碳原子，

R²可以是氢，

R⁴可以是-U-R⁵ ₂，其中U是CH₂，R⁵ ₂是任选取代的二环碳环或杂环系(A)

当为芳环的一部分时，X¹是C或N，或者当为非芳环的一部分时，表示CR¹⁴；

当为芳环或非芳环的一部分时，X²是N、NR¹³、O、S(O)_x、CO或CR¹⁴，或者当为非芳环的一部分时，还可以是CR¹⁴R¹⁵；

当为芳环或非芳环的一部分时，X²是N、NR₁₃、O、S(O)_x、CO或CR¹⁴，或者当为非芳的一部分环时，还可以是CR¹⁴R¹⁵；

每个R¹³特别表示氢；

R¹⁴和R¹⁵各自特别表示氢；

每个x独立表示0、1或2；

U是CO、SO₂或CH₂；

式(A2)的化合物可以作为抗菌剂。

然而，需要指出的是，在WO 03/087098或WO 2004/002992中并未教导任何式I化合物的具体实例。

此外，PCT申请PCT/EP2005/010154(在本申请的优先日之后公开，公开号为WO 2006/032466)公开了结构上类似于本发明的抗菌剂化合物，除了它们不包含环己烷-1，4-二基部分，但包含环己烷-1，3-二基、四氢吡喃-2，5-二基或哌啶-2，5-二基部分。

现在令人惊讶地发现，某些乙醇或乙二醇环己基衍生物是能够特别有效对抗各种多重耐药的细菌的有效抗微生物剂。因此，本发明涉及式I的乙醇或1，2--乙二醇环己基衍生物。

其中

R¹表示(C₁-C₄)烷氧基；

U、V、W和X中的一个或两个表示N，其余的各自表示CH，或在V或X的情形中，还表示CR^a；

R^a表示卤素；

R²表示H或OH；

A表示CH₂、CO、CH₂CH＝CH或COCH＝CH；

D表示被卤素原子任选取代一次或两次的苯基，或者D表示式

其中Q是氧或硫；

以及式I化合物的盐。

以下段落提供了多种根据本发明化合物的化学残基的定义，且同样适用于整个说明书和权利要求，除非另外明确地给出了不同的更宽或更窄的定义：

单独或组合使用的术语“烷氧基”是指包含1～10个、优选1～6个、特别优选1～4个碳原子的饱和直链或支链烷氧基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基。术语“(C₁-C_x)烷氧基”是指包含1～x个碳原子的直链或支链烷氧基。

术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。

式

A表示自由基COCH＝CH，具体是指自由基COCH＝CH的CO部分连接氮，而且自由基COCH＝CH的＝CH部分连接D基团。加以必要的变更适用于产生A自由基的所有自由基。换言之，自由基的左部总是连接临近左边的自由基的右部。

此外，本文使用的术语“室温”是指20℃。

除了针对温度以外，本发明中术语“大约”在数值“X”之前表示X减X的10％～X加X的10％的范围，优选X减X的5％～X加X的5％的范围。在温度的特例中，本发明中术语“大约”在温度“Y”之前表示Y减10℃～Y加10℃的范围，优选Y减5℃～Y加5℃的范围。

本发明特别涉及式I化合物，即式I_CE化合物

其中

R¹表示C₁-C₄烷氧基(优选甲氧基)；

U、V和W中的一个或两个表示N，其余的各自表示CH，或在V的情形中，还表示CR^a；

X表示CH或CR^a；

R^a表示卤素(优选氟)；

R²表示H或OH；

A表示CH₂、CO、CH₂CH＝CH或COCH＝CH；

D表示被卤素原子任选取代一次或两次的苯基，或者D表示式

其中Q是氧或硫；

以及式I_CE化合物的盐。

优选的式I_CE化合物至少存在以下一种特征：

R¹表示甲氧基；

U、V和W中的一个或两个表示N，其余的各自表示CH，或在V的情形中，还表示CR^a，X表示CH或CR^a，R^a表示氟；

A表示CH₂CH＝CH或COCH＝CH，D表示被氟原子任选取代一次或两次的苯基，或A表示CH₂或CO，D表示

其中Q是氧或硫。

特别优选的式I_CE化合物中D表示2，5-二氟苯基、3一氟苯基或杂环基

其中Q是氧或硫。

优选的式I化合物至少存在以下一种特征：

R¹表示(C₁-C₃)烷氧基；

U、V、W和X中的一个或两个表示N，其余的各自表示CH，或在V或X的情形中，还表示CR^a；R^a表示氟；

A表示CH₂CH＝CH或COCH＝CH，D表示被氟原子任选取代一次或两次的苯基，

或A表示CH₂或CO，D表示

其中Q是氧或硫。

更优选的式I化合物至少存在以下一种特征：

R¹表示(C₁-C₂)烷氧基；

U、V和W中的一个或两个表示N，其余的各自表示CH，或在V的情形中，还表示CR^a；X表示CH或CR^a，R^a表示氟；

A表示CH₂CH＝CH，D表示被氟原子任选取代一次或两次的苯基，或A表示CH₂，D表示

其中Q是氧或硫。

特别优选的式I化合物至少存在以下一种特征：

R¹表示甲氧基；

A表示CH₂CH＝CH，D表示被氟原子任选取代两次的苯基(特别是2，5-二氟苯基)，或A表示CH₂，D表示

其中Q是氧或硫。

式I或I_CE化合物中的U、V、W和X优选的组合是以下特定结构：

其中R¹如上式I之定义，优选(C₁-C₃)烷氧基(特别是(C₁-C₂)烷氧基和甲氧基)。

因此，根据本发明第一个优选的具体实例，式I或I_CE化合物中W表示N，U、V和X各自表示CH。根据本发明第二个优选的具体实例，式I或I_CE化合物中U和W各自表示N，V和X各自表示CH。根据本发明第三个优选的具体实例，式I或I_CE化合物中U和W各自表示N，V表示CH，X表示CF。根据本发明第四个优选的具体实例，式I或I_CE化合物中V表示N，U、W和X各自表示CH。根据本发明第五个优选的具体实例，式I或I_CE化合物中U和V各自表示N，W和X各自表示CH。根据本发明第六个优选的具体实例，式I或I_CE化合物中W表示N，V表示CF，U和X各自表示CH。

式I或I_CE化合物中的U、V、W和X特别优选的组合是以下特定结构：

式I化合物中D特别优选2，5-二氟苯基，3-氟苯基，3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基和3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基。

式I或I_CE化合物特别优选的化合物中，在环己基环1，4位置上的两个取代基是反式的，且立体化学中碳连接的羟基如结构Ia描述(即，当R²是OH时(R)，当R2是H时(S))：

根据本发明的第一种变化形式，式I化合物中D是被卤素原子任选取代一次或两次的苯基。根据该变化形式的化合物以后作为“式I_Ph化合物”。

优选的式I_Ph化合物至少存在以下一种特征：

R¹表示(C₁-C₃)烷氧基；

U、V、W和X中的一个或两个表示N，其余的各自表示CH，或在V或X的情形中还表示CR^a，R^a表示卤素；

A表示CH₂CH＝CH或COCH＝CH；

D表示被氟原子任选取代一次或两次的苯基。

更优选的式I_Ph化合物至少存在以下一种特征：

R¹表示(C₁-C₂)烷氧基(优选甲氧基)；

U、V和W中的一个或两个表示N，其余的各自表示CH，或在V的情形中还表示CR^a，X表示CH或CR^a，R^a表示卤素；

A表示CH₂CH＝CH；

D表示苯基、3-氟苯基或2，5-二氟苯基(特别是3-氟苯基或2，5-二氟苯基，尤其是2，5-二氟苯基)。

根据本发明的第二种变化形式，式I化合物中D表示

根据该变化形式的化合物以后作为“式I_Het化合物”。

优选的式I_Het化合物至少存在以下一种特征：

R¹表示(C₁-C₃)烷氧基；

A表示CH₂或CO。

更优选的式I_Het化合物至少存在以下一种特征：

R¹表示(C₁-C₂)烷氧基(优选甲氧基)；

U、V和W中的一个或两个表示N，其余的各自表示CH，或在V的情形中还表示CR^a，X表示CH或CR^a，R^a表示氟；

A表示CH₂。

特别优选的式I化合物如下：

-6-({反-4-[(1R)-1-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

-6-({反-4-[(1S)-1-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

-3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸反-{4-[(1R，2R)-1，2-二羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基}-酰胺；

-6-(反-{4-[(1R，2R)-1，2-二羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

-3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸反-{4-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基}-酰胺；

-6-(反-{4-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

-6-({反-4-[(1R，2R)-1，2-二羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

-6-(反-{4-[(1R，2R)-1，2-二羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

-6-({反-4-[(1S，2S)-1，2-二羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

-6-(反-{4-[(1S，2S)-1，2-二羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

-(1R，2R)-1-{反-4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙烷-1，2-二醇；

-6-(反-{4-[(1R)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

-6-(反{4-[1-(1R)-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

-6-(反-{4-[(1R，2R)-1，2-二羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

-6-(反-{4-[(1R，2R)-1，2-二羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；

-6-反-({4-[(1R)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

-6-反-({4-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

-(1R，2R)-1-{4-反-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烷-1，2-二醇；

-(1R，2R)-1-{反-4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烷-1，2-二醇；

-(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-N-{反-4-[(1R，2R)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1，2-二羟基-乙基]-环己基}-丙烯酰胺；

-6-({反-4-[(1R，2R)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1，2-二羟基-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮；

-3-(2，5-二氟-苯基)-N-{4-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羟基-乙基]-环己基}-丙烯酰胺；

-(1R，2R)-1-{反-4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烷-1，2-二醇；

-(1R，2R)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2-{反-4-[(E)-3-(3-氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙烷-1，2-二醇；

及其盐(特别是药学上可接受的盐)。

式I化合物适用于在人类和牲畜治疗中作为治疗活性化合物，以及作为保存无机和有机材料(特别是各种有机材料，例如聚合物、润滑剂、涂料、纤维、皮革、纸张和木材)的物质。

根据本发明的化合物特别具有针对细菌和细菌样生物的活性。因此，它们特别适合于人类和牲畜治疗中预防和治疗由病原体引起的局部感染和全身性感染，以及与细菌感染相关的病症，包括，由肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、卡他莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、粪肠球菌、尿肠球菌(E.faecium)、酪黄肠球菌(E.casseliflavus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血链球菌(S.haemolyticus)、或消化链球菌属(Peptostreptococcus spp.)感染相关的肺炎、中耳炎、窦炎、支气管炎、扁桃腺炎和乳突炎；由化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、链球菌C和G组、白喉杆菌(Corynebacteriumdiphtheriae)或出血性棒状杆菌(Actinobacillus haemolyticum)感染相关的咽炎、风湿热和血管球性肾炎；由肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)或肺炎衣原体感染相关的呼吸道感染；由金黄色葡萄球菌、溶血链球菌(S.haemolyticus)、粪肠球菌(E.faecalis)、屎肠球菌(E.faecium)、坚韧肠球菌(E.durans)，包括抗已知抗生素(例如但不限于β-内酰胺、万古霉素、氨基糖苷类、喹诺酮、氯乙酸、四环素和大环内酯)的菌种引起的血液或组织感染，包括心内膜炎和骨髓炎；由金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、凝固酶阴性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、溶血链球菌等)、化脓性链球菌、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、链球菌组C-F(minute colony链球菌)、绿色链球菌、极小棒杆菌(Corynebacteriumminutissimum)、梭菌属(Clostridium spp.)或亨森巴尔通菌(Bartonella henselae)感染相关的简单皮肤和软组织感染和脓肿，以及产褥热；由金黄色葡萄球菌、coagulase-negative staphylococcal species或肠球菌感染相关的简单急性尿路感染；尿道炎和子宫颈炎；由沙眼衣原体、杜氏嗜血菌、梅毒螺旋体(Treponemapallidum)、解脲支原体(Ureaplasma urealyticum)或Neiserria gonorrheae感染相关的性传播疾病；由金黄色葡萄球菌(食物中毒和中毒性休克综合症)或链球菌A、B和C组感染相关的毒素疾病；由幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染相关的溃疡；由回归热螺旋体(Borrelia recurrentis)感染相关的全身发热综合症；由莱姆病原菌(Borrelia burgdorferi)感染相关的Lyme病；由沙眼衣原体、淋球菌(Neisseria gonorrhoeae)、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、流感嗜血菌(H.influenzae)或利斯特菌属(Listeria spp.)感染相关的结膜炎、麻痹性角膜炎和泪囊炎；由鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)或胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)感染相关的传播鸟分枝杆菌复症(MAC)疾病；由结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻风分枝杆菌(M.Leprae)、副结核分枝杆菌(M.paratuberculosis)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)或龟分枝杆菌(M.chelonei)引起的感染；由空肠弯曲菌(Campylobacterjejuni)感染相关的肠胃炎；由隐孢子虫(Cryptosporidium spp.)感染相关的肠内原生动物；由草绿色链球菌感染相关的牙原性感染；由百日咳杆菌(Bordetellapertussis)感染相关的持续咳嗽；由产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)或类杆菌属(Bacteroides spp.)感染相关的气性坏疽；由幽门螺杆菌或肺炎衣原体感染相关的动脉粥样硬化或心血管疾病。

根据本发明的式I化合物还用于制备治疗感染的药物，其用于调节细菌，例如大肠细菌、肺炎克氏杆菌(Klebsiella pneumoniae)和其它肠杆菌科，不动杆菌属、Stenothrophomonas maltophilia、脑膜炎奈瑟氏球菌、蜡质芽孢杆菌(Bacillus cereus)、炭疽芽胞杆菌(Bacillus anthracis)、棒杆菌(Corynebacteriumspp.)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)和拟杆菌属(bacteroide spp)。

根据本发明的式I化合物还用于治疗由疟疾疟原虫、恶性疟原虫、刚地弓形虫、卡氏肺孢子虫、布氏锥虫和利什曼原虫引起的原生动物感染。

以上列举的病原体仅仅作为实例用来解释，而并非对其限制。

因此，本发明一个方面涉及根据本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，用途制备用于预防或治疗细菌感染的药物的用途。

除人类外，式I化合物(或其药学上可接受的盐)还可用于其它方面的细菌感染，如猪、反刍动物、马、狗、猫和家禽。

本发明还涉及药学上可接受的盐和式I化合物的组合物和制剂。

任何涉及式I化合物还应酌情并适当理解为涉及该化合物的盐(尤其是药学上可接受的盐)。

式I的碱性化合物药学上可接受的盐的实例包括，生理上可接受的无机酸的盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸和磷酸；或有机酸的盐，例如甲磺酸、乙烷二磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、苯甲酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、扁桃酸、肉桂酸、双羟萘酸、硬脂酸、谷氨酸、天冬氨酸和水杨酸。另外，式I的酸性化合物可形成碱或碱土金属盐，例如钠、钾、锂、钙或镁盐；铵盐；有机碱盐，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、胆碱氢氧化物、甲基葡胺、哌啶、吗啉、三(2-羟乙基)胺、赖氨酸或精氨酸盐。药学上可接受的盐的其他实例，参阅“Salt selection for basic drugs”Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。

根据本发明的药物组合物至少包含一种式I化合物(或其药学上可接受的盐)作为活性制剂和任选的载体和/或稀释剂和/或辅助剂，还可能包含其他已知的抗生素。

如上所述，治疗有效的包含式I化合物、其盐的试剂及其制剂同样包含在本发明的范围内。一般，式I化合物可单独或与其他药物结合，通过本领域已知的和可接受的方式给药。这种治疗有效的试剂可通过以下方式之一给药：口服，例如片剂、糖锭剂、糖衣片剂、丸、半固体、软或硬胶囊(例如软的和硬的胶质胶囊)、水或油溶液、乳剂、悬浮液或糖浆；肠胃外给药，包括静脉注射、肌肉和皮下注射，例如作为可注射的溶液或悬浮液；作为栓剂直肠给药，作为粉末制剂、微晶或喷雾剂(例如液体气雾剂)吸入或喷射；经皮传送系统(TDS)，例如包含活性成分的药膏经皮肤给药，局部或鼻内给药。本发明的物质还可以通过浸渗或镀在用于移植的装置上(如尿液管或人造关节)来使用。药学上有效的试剂还可以含添加剂用于存储和稳定用途，例如紫外线稳定剂、乳化剂、增甜剂、香料、改变渗透压力的盐、缓冲剂、镀膜添加剂和抗氧化剂。

药物组合物可根据本领域熟练的技术人员熟知的方法制备(参阅实施例Remington，The Science and Practice of Pharmacy，21版(2005)，第5部分，“Pharmaceutical Manufaturing”[Lippincott Williams&Wilkins出版])，通过将所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，任选地与其他有治疗价值的物质混合，与适当的、无毒性、惰性、治疗上相容的固体或液体载体材料，以及如果需要，常见的药品辅助剂，制成一种盖仑制剂服用形式。

本发明另一方面涉及预防或治疗患者细菌感染的方法，包括按照药学活性量给患者使用根据式I的衍生物或其药学上可接受的盐。

此外，式I化合物(无论是化合物本身、其盐、包含该化合物或其盐的组合物，还是化合物或其盐的用途等)的任何优选表示加以必要的变更适用于式I_CE化合物、式I_Ph化合物和式I_Het化合物。

此外，式I化合物还可以用于清洁目的，例如用于除去手术器械上的病原微生物和细菌，或制造无菌的场所和区域。当用于该用途时，式I化合物可以含在溶液或喷雾制剂中。

式I化合物可根据本发明后面描述的步骤来制备。

式I化合物的制备

缩写：

以下缩写用于整个说明书和实施例：

AD-mixα 1，4-二(二氢奎宁)酞嗪，K₃Fe(CN)₆，K₂CO₃

和K₂OsO₄.2H₂O

AD-mixβ 1，4-二(二氢奎尼丁)酞嗪，K₃Fe(CN)₆，K₂CO₃

和K₂OsO₄.2H₂O

AIBN 2，2’-偶氮二异丁腈

Alloc 烯丙氧基羰基

aq. 含水的

Boc 叔丁氧羰基

Cbz 苯甲氧基羰基

1，2-DCE 1，2-二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DEAD 偶氮二甲酸二乙酯

DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯

DIBAH 二异丁基氢化铝

DIPEA N，N-二异丙基乙胺

1，2-DME 1，2-二甲氧基乙烷

DMAP 4-二甲氨基吡啶

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

EA 乙酸乙酯

EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺

ESI 电喷雾

Ether或Et₂O 乙醚

EtOH 乙醇

h 小时

HATU O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-基)-N，N，N’，

N’-四甲基脲六氟磷酸酯

Hept 庚烷

Hex 己烷

HMPT 六甲基磷酰三胺

HOBT 1-羟基苯并三唑

HPLC 高效液相色谱法

HV 高真空条件

KHMDS 六甲基硅胺钾

LiHMDS 六甲基硅胺锂

MCPBA 间氯过氧苯甲酸

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

min 分钟

MS 质谱法

MsCl 甲基磺酰氯

NBS N-溴代琥珀酰亚胺

n-BuLi 正丁基锂

NMO 4-甲基吗啉-N-氧化物

org. 有机

OTf 三氟甲基磺酸盐

Pd/C 吸附在活性炭上的钯

PPh₃ 三苯基膦

quant. 定量的

rt 室温

SiO₂ 硅胶

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TsCl 对甲苯磺酰氯

一般制备方法

式I化合物可根据本发明制备，

a)式II化合物

与式III化合物反应

L⁰-A-D

III

其中

R¹、R²、U、V、W、X、A和D如式I之定义，

L⁰用于连接NH₂和式II和III化合物的A-D残基。

或

b)式IV化合物

其中

R¹、U、V、W和X如式I之定义，

E是A-D(A和D如式I之定义)或保护基(例如Cbz或Boc)，

转化为式V化合物

当E是保护基时，除去保护基，去保护的中间体与式III的化合物反应

L⁰-A-D

III

其中A和D如式I之定义，L⁰用于连接NH₂和所述中间体和式III化合物的A-D残基。

或

c)式VI化合物

其中E是A-D或保护基(例如Boc)，R¹、U、V、W、X、A和D如式I之定义，

转化为式I化合物，其中R²是H，

L⁰-A-D

III

或

d)式VII化合物

其中R¹、U、V、W和X如式I之定义，L¹是Mg-Hal(Hal是卤素原子)或Li，

与式VIII化合物反应

其中E是A-D(A和D如式I之定义)或保护基(例如Cbz、Alloc或Boc)，

L⁰-A-D

III

因此，所得到的式I化合物可以(如果需要)变成其药学上可接受的盐。

此外，当式I或I_P化合物是对映体混合物的形式时，该对映体可以使用本领域熟知的方法进行分离(例如通过形成和分离非对映的盐，或者通过在手性固定相上使用色谱法)。当式I或I_P化合物是非对映体混合物的形式时，其可以通过硅胶色谱法、HPLC和结晶工艺适当的组合进行分离。

在方案a)步骤中，优选的活性基团L⁰以及形成的连接基NH-A，视情况而定，如下表1所示(其中Y表示卤素原子或OSO₂R基团，其中R是CH₃、CF₃或甲苯基)：

表1

A-L⁰	NH-A
		C(O)-OH	NH-CO
C(O)-Cl	NH-CO
		C(O)-H	NH-CH₂
CH₂-Y	NH-CH₂

式I化合物可以根据以下流程1～6的不同路线来制备。

流程1

在流程1中，PG₁是保护基(例如Boc、Alloc或Cbz)，Z是H或卤素，Y是卤素或OSO₂R基团(其中R是CH₃、CF₃或甲苯基)，其他符号如式I之定义。

中间体I-2(流程1)与羧酸衍生物(D-COOH)，在活化剂的存在下(例如DCC、EDC、HOBT或HATU)，在-20℃～60℃，在干燥的非质子溶剂中(例如DCM、乙腈或DMF)反应得到式I化合物(其中A是CO)(G.Benz在Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming，Eds；Pergamon印刷：New York(1991)，vol.6，p.381)。另外，羧酸与草酰氯或亚硫酰氯直接或在溶剂中(例如DCM)，在-20℃～60℃反应，转化成其相应的酰基氯并活化。

中间体I-2与醛(D-CHO)反应后，式I化合物与适当的还原剂得到式I化合物(其中A是CH₂)。中间体亚胺可以在各种质子或非质子溶剂中(例如DMF、N，N-二甲基乙酰胺、1，2-DCE、MeOH、MeCN)在干燥剂存在或不存在(例如分子筛)情况下形成。该亚胺随后或立刻与适当的试剂还原(例如NaBH₄、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢钠)(R.O.和M.K.Hutchins，Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming，Eds；Pergamon印刷：New York(1991)，vol.8，p.25-78)。

在标准酸性条件下除去I-1氮原子上的保护基(PG₁，例如Boc或Cbz)得到相应的游离胺。另外，可以在Pd/C上催化氢化除去Cbz基团。在钯盐(例如醋酸钯、Pd(PPh₃)₄)和烯丙基清除剂(例如吡咯烷、三丁基锡烷或双甲酮)存在下，在溶剂中(例如THF、丙酮或CH₃CN)，在0～70℃下除去Alloc保护基。保护基保护反应官能团的用途对于本领域熟练的技术人员是众所周知的，其他的保护基列举于参考书，例如P.J.Kocienski，“Protecting Groups”，Thieme(1994)。

中间体I-2与卤化物、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐衍生物D-CH₂Y，在-20℃～100℃下，在干燥的非质子溶剂中(例如DCM、MeCN、DMF或THF)，在碱的存在下(例如K₂CO₃或DIPEA)反应得到式I化合物(其中A是CH₂)。

流程2

在流程2中，L¹是OSO₂CF₃或卤素原子(优选Br或Cl)，E是保护基(例如Cbz或Boc)，其他符号如式I之定义。

根据A-D的性质，式II-2化合物(其中E表示A-D)可用于以下反应。

式I化合物还可以由II-5化合物得到(流程2).中间体II-3可以由衍生物II-1和末端炔衍生物II-2得到。炔II-2与4-三氟甲磺酸酯II-1在Sonogashira条件下使用催化量的铜衍生物(通常为碘化亚铜)，在溶剂中(例如DMF)在20℃～100℃偶联(参考Sonogashira，K.在Metal-CatalyzedReactions，Diedrich，F.，Stang，P.J.，Eds；Wiley-VCH：New York(1998))；另外，例如当U＝V＝CH且W＝X＝N，4-三氟甲磺酸酯II-1可由卤素衍生物II-1(例如L¹＝Cl)代替。所得炔II-3氢化为烯烃II-4(参考Siegel，S.等，Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming，Eds；Pergamon印刷：New York(1991)，vol.8，p.417-470)。

在甲磺酰胺存在下，在水/2-甲基-2-丙醇混合物中，(E)烯烃II-4用AD混合物处理变成相应的手性顺式二醇衍生物II-5(参考Chem.Rev.(1994)，94，2483)。包含于混合物中的手性配体上的诱导依赖是AD-mixα中的基于二氢化奎宁配体，或者是AD-mixβ中的基于二氢化奎宁配体。如果E是保护基，II-5化合物的保护基说前所述除去，所得的游离胺使用之前描述的方法再变成手性化合物I。

流程3

在流程3中，R’可以是1-苯基-1H-四唑-5-基或苯并噻唑-2-基，E是保护基(例如Cbz或Boc)，其他符号如式I之定义。根据A-D的性质，式III-2化合物(其中E表示A-D)可用于反应。

醛衍生物III-1或砜III-2在KHMDS或LiHMDS存在下，在溶剂中(例如1，2-DME、DMF或甲苯)，在-78℃～0℃下反应得到(E)异构体的式II-4化合物(流程3)(参考Blakemore，P.R在J.Chem.Soc.，Perkintrans.1(2002)，2563-2585)。(E)烯烃II-4使用之前描述的方法变成相应的手性顺式二醇衍生物II-5。

流程4

在流程4中，L¹是OSO₂CF₃或卤素，E是保护基(例如Cbz或Boc)，其他符号如式I之定义。根据A-D的性质，式IV-1化合物(其中E表示A-D)可用于反应。

得到(E)-烯烃II-4的备用路线是4-三氟甲磺酸酯衍生物II-1(L¹＝OSO₂CF₃)与有机锡缩聚物衍生物IV-1(由末端炔衍生物II-2得到，流程2)偶联(流程4)。甚至，炔衍生物II-2使用三丁基氢化锡和催化量的钯盐或钼复合物进行锡氢化反应，生成乙烯基氢化锡中间体的E:Z混合物，参阅J.Org.Chem.(1990)，55，1857。乙烯基氢化锡在Stille偶联条件下与4-三氟甲磺酸酯衍生物II-1反应(参阅J.Am.Chem.Soc.(1987)，109，5478)。一般的反应条件包括钯盐，例如四(三苯基膦)钯或二氯二(三苯基膦)钯，LiCl和基团净化剂(例如2，6-二甲基-4-甲基酚)在溶剂中(例如DMF或二氧己环)，在0～100℃的温度下，更优选在20～80℃的温度下。使用(E)-乙烯基氢化锡反应通常进行得更快，所得到的(E)-烯烃II-4通常具有高的同分异构纯度。

流程5

在流程5中，E是保护基(例如Cbz或Boc)，其他符号定义如上。根据A-D的性质，式II-5化合物(其中E表示A-D)可用于以下反应。

如流程5所示，之前提到的手性顺式二醇II-5在有机碱(例如TEA或吡啶)或羰基二咪唑的存在下，在惰性溶剂中(例如DCM或THF)，在-78～50℃，优选0～20℃的温度下，与光气、双光气或三光气反应可以变成相应的环状碳酸酯V-1。环状碳酸酯V-1随后使用催化系(例如Pd/C)，在氢的存在下，在溶剂中(例如EA)氢解变成高苯甲醇V-2。中间体V-2使用之前描述的方法进一步变成式I化合物。

流程6

在流程6中，L²是MgCl、MgBr、Li或K，E是保护基(例如Alloc、Cbz或Boc)，其他符号定义如上。根据A-D的性质，式VIII化合物(其中E表示A-D)可用于以下反应。

如流程6所示，

醛衍生物VIII与格利雅试剂VI-1(L²＝MgCl、MgBr)在干燥的溶剂(例如乙醚或THF)在0℃～60℃反应，或者与锂或钾衍生物VI-1(L²＝Li、Na或K)在溶剂中(例如THF或乙醚)，在-78℃～20℃反应得到式I化合物(其中R²是H)。中间体VI-2使用之前描述的方法进一步变成式I化合物(R²＝H)。

原材料：

所需的喹啉、[1，5]-萘啶、喹唑啉和喹喔啉衍生物II-1、III-1和VI-1根据文献方法制备。例如4-羟基-[1，5]-萘啶(II-1；L¹＝OH，U＝W＝N且V＝X＝CH)和4-羟基喹啉(II-1；L¹＝OH、W＝N且U＝V＝X＝CH)可由相应的氨基吡啶或苯胺与二乙基乙氧基亚甲基丙二酸生成4-羟基羧酸酯衍生物，随后水解得到酸，然后在惰性溶剂中热分解得到(J.T.Adams，J.Am.Chem.Soc.(1946)，68，1317)。该衍生物的其他路线是取代的氨基吡啶或苯胺与2，2-二甲基-[1，3]二氧己环-二酮和原甲酸三乙酯冷凝，然后在回流二苯醚中加热所得的2，2-二甲基-5-[(芳基氨基)亚甲基]-1，3-二氧己环-4，6-二酮中间体。喹唑啉(L¹＝OH、Cl、NH₂、W＝X＝N且U＝V＝CH)可由标准路线制备(参考T.A.Williamson在HeterocyclicCompounds(1957)，6，324)。3-取代的喹喔啉-5-醇(II-1；L¹＝OH，U＝V＝N且X＝W＝CH)可根据Y.Abe等J.Med.Chem.(1998)，41，4062所述的方法进行制备。

醛III-1可根据文献步骤制得，或由相应的衍生物II-1(L¹＝Br)与烷基锂(例如n-BuLi)在-80～-30℃反应，然后用DMF淬灭含锂物质制得，参阅J.Org.Chem.(1980)，45，1514(流程7)。

流程7

在流程7中，L¹表示OTf、Br或Cl，R”是氢、烷基、芳基、烷氧基羰基或芳基烷氧基羰基，其他符号如式I之定义。

制备醛III-1的备选路线包括，衍生物II-1(L＝OTf、Br或Cl)使用钯盐，无机碱(例如K₂CO₃或Na₂CO₃)，在含水溶剂中(例如二氧己环和水混合物)，在20～100℃，与反式苯乙烯基硼酸，在一般Miyaura-Suzuki偶联条件下反应(参阅Synth.Commun.(1981)，11，513)。烯烃衍生物VII-1可由相应的溴衍生物II-1(L¹＝Br)与烷基丙烯酸酯在Heck条件下，在醋酸钯和有机碱存在下反应得到(参考S.Chandrasekhar等，Org.Lett.(2002)，4，4399-4401)。相应的烯烃VII-1通过分解(O₃流，然后用二甲基硫或PPh₃淬灭)直接变成醛III-1，或者使用溶有NaIO₄的丙酮水溶液，中间体二醇经过周期分离变成醛III-1。使用催化量的四氧化锇，在共同氧化剂的存在下(例如NMO在含水溶剂中，如丙酮和水或DCM和水混合物)得到二醇(参阅Cha，J.K.Chem.Rev.(1995)，95，1761-1795)。

另外，醛III-1可由溴化物II-1(L¹＝Br)在CO压力下，在钯催化剂下反应得到。溴化物还可以变成芳腈(J.Org.Chem.(2005)，70，1508-1510描述的条件)，然后使用DIBAH在溶剂中(例如THF或DCM)在-78℃～20℃下，最优选0℃附近还原腈。

所需衍生物VI-1由以下相应的甲基同型物(L²＝H)得到。化合物VI-1(L²＝H)在溶剂中(例如THF或乙醚)，在-78℃～20℃下与强碱(例如二异丙基氨基锂或KHMDS)反应得到相应的含锂物质(L²＝Li或K)。另外，化合物VI-1(L²＝H)在溶剂中(例如CCl₄)，在自由基引发剂(例如过氧化二苯酰或AIBN)或光的存在下，在20℃～90℃下，与NBS反应得到相应的含溴物质(L²＝Br)。

原料甲基衍生物VI-1(L²＝H)是市售的(例如6-甲氧基-4-甲基-喹啉)或者相应的氯或溴衍生物II-1与强碱(例如n-BuLi)在溶剂中(例如THF)，在-78℃～-30℃下反应，然后用甲基碘或硫酸二甲酯淬火得到。所需的氯或溴衍生物见WO2004/089947(8-溴-2-甲氧基-喹啉或5-溴-3-甲氧基喹啉)，WO 00/21948(2-甲氧基-8-甲基-1，5-萘啶)或J.Am.Chem.Soc.(1946)，68，1301-1303(4-氯-6-甲氧基-喹唑啉)。

3-甲氧基-5-甲基喹喔啉由相应的3-氯-5-甲基喹喔啉(US专利No.3,979,387)与甲醇钠在溶剂中(例如MeOH或DMF)在20℃～60℃反应得到。

流程8

在流程8中，R’表示1-苯基-1H-四唑-5-基或苯并噻唑-2-基。

炔衍生物II-2通常由适当的醇VIII-1(流程8)得到，该醇使用如Moffat-Swern(参阅Synthesis(1981)，165)和Dess-Martin(参阅J.Am.Chem.Soc.(1991)，113，7277)氧化方法首先变成醛VIII-2。该醛使用Corey-Fuchs方法(形成宝石(gem)-二溴化物，然后与n-BuLi反应，如Tetrahedron Lett.(1972)，3769所述)或使用二甲基-2-丙酰膦酸酯重氮衍生物(所谓的Ohira’s试剂，Synth.Commun.(1989)，19，561所述)或使用二甲基重氮甲基膦酸酯(如Synlett(2003)，59和Synlett(1996)，521)变成相应的炔。

砜衍生物III-2由相应的醇VIII-1(流程8)与1-苯基-1H-四唑-5-硫醇或苯并噻唑-2-硫醇在DEAD或DIAD和PPh₃存在下，经Mitsunobu偶联(如O.Mitsunobu，Synthesis(1981)，1所述)得到。该反应可以在多种溶剂中(例如DMF、THF或DCM)，在各种温度下(-78～50℃)进行。中间体硫化物的备选路线是活化的醇III-2(例如甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸酯或甲磺酸盐)分别和TsCl、三氟甲烷磺酸酐或MsCl，在有机碱(例如TEA)的存在下，在-40～60℃的温度下，在干燥的非质子溶剂(例如DCM、MeCN或THF)中反应。活化-次的醇III-2与NaI或KI在丙酮中，在0～65℃的温度下反应生成相应的碘化物。其作为1-苯基-1H-四唑-5-硫醇的烷化剂。在无机碱(例如KOH或NaOH)存在下，在溶剂中(例如EtOH)在-20～70℃的温度下进行烷化反应。所得硫衍生物中间体进一步氧化成相应的砜III-2。该反应可使用各种氧化剂，例如溶于溶剂中(例如DCM)中的MCPBA，溶于溶剂(例如MeOH水溶液)中的

(参阅Tetrahedron Lett.(1981)，22，1287)，或在四水七钼酸铵的存在下溶于EtOH的双氧水(参阅J.Org.Chem.(1963)，28，1140)。

环己烷衍生物VIII-1(R²＝H)是市售的。

本发明特别的具体实例是以下描述的实施例，其用来更详细地说明本发明，并非以任何方式限制其范围。

实施例

所有的温度为℃。所有的手性相分析和预备HPLC试验使用RP-C18基本柱。

制备A：3-甲氧基-喹啉-5-甲醛

A.i.3，5-二溴喹啉：

在0℃的温度下，将3-溴喹啉(50g)逐滴加入浓硫酸H₂SO₄(130ml)超过80分钟，加入的速度控制在内部温度为0～10℃。完全加入后，逐份加入NBS(48g)，并在室温下搅拌反应混合物一整夜。将反应混合物倒入冰上(2L)，并将所得到固体溶于DCM(600ml)。用DCM(600m)萃取水层，合并的萃取物经1M NaOH(300ml)洗涤，并在真空中浓缩。残余物吸附在SiO₂上，分散的所得物位于柱的顶部，用DCM-Hex(1-1，3L)洗脱，然后用DCM(3L)，最后用DCM-乙醚(1-1，2L)洗脱。上一次的馏分蒸发得到40g白色固体的标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.94(d，J＝2.2Hz，1H)；8.73(d，J＝2.2Hz，1H)；8.08(d，J＝8.5Hz，1H)；7.88(d，J＝7.5Hz，1H)；7.62(dd，J＝7.5，8.5Hz，1H)。

A.ii.5-溴-3-甲氧基喹啉：

将甲醇钠(14.5g)和DMPU(350ml)的混合物加热至125℃，以一份加入中间体A.i(34.5g)。在相同温度下加热反应1小时。然后冷却反应混合物至室温，并倒入冰上(300g)。冰融化后，滤出固体并在真空中干燥。用乙醚(4×150ml)萃取滤液。合并的萃取物用盐水洗涤，并在Na₂SO₄上干燥。过滤后蒸发溶剂，残余物在SiO₂(己烷-乙酸乙酯4-1)上纯化得到与固体混合的物质。将该物质溶于DCM，并在Na₂SO₄上干燥。过滤、蒸发，固体在真空中进一步干燥得到米色固体的标题化合物(24.5g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.68(d，J＝2.8Hz，1H)；8.03(d，J＝8.3Hz，1H)；7.80(d，J＝7.5Hz，1H)；7.72(d，J＝2.8Hz，1H)；7.42(dd，J＝7.5，8.3Hz，1H)；4.02(s，3H)。

MS(ESI，m/z)：239.7[M+H⁺]。

A.iii.3-甲氧基-喹啉-5-甲醛：

将中间体A.ii(10g)的THF(250ml)溶液冷却至-78℃，加入n-BuLi(22ml)。15分钟后，迅速加入DMF(10ml)的乙醚(20ml)溶液。搅拌溶液15分钟，加入EtOH(5ml)，然后加入1MNaHSO₄(40ml)。升温至室温，用EA(100ml)稀释有机层。两层分离，用EA(100ml)萃取水层1次。合并的有机层用盐水洗涤、蒸干。残余物色谱法纯化(EA-Hex 1-2，然后1-1)得到微黄色固体的标题化合物(4.75g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：10.32(s，1H)；9.02(d，J＝2.9Hz，1H)；8.75(d，J＝2.9Hz，1H)；8.31(d，J＝8.3Hz，1H)；8.02(d，J＝7.1Hz，1H)；7.72(dd，J＝7.1，8.3Hz，1H)；4.02(s，3H).

MS(ESI，m/z)：187.9[M+H⁺].

制备B：3-甲氧基-喹喔啉-5-甲醛：

B.i.2-氰基-N-(2-甲基-6-硝基-苯基)-乙酰胺：

向2-甲基-6-硝基苯胺(25g，164.3mmol)的苯(200ml)溶液中加入氰基乙酸(14.5g，170.46mmol)和PCl₅(35g，168mmol)。在60℃下加热反应混合物7小时。冷却至室温后，过滤反应混合物，固体用苯和水洗涤。固体减压干燥得到黄色固体的标题乙酰胺(24g，109mmol)。

¹HNMR(d6-DMSO)δ：10.2(s，1H)；7.78(d，J＝8.3Hz，1H)；7.65(d，J＝8.3Hz，1H)；7.43(t，J＝8.3Hz，1H)；3.95(s，2H)；2.30(s，3H)。

B.ii.3-羟基-5-甲基-1-氧基-喹喔啉-2-甲腈：

向中间体B.i(24g，109.5mmol)的1M aq.NaOH(100ml)混合溶液中加入吡啶(100ml)。反应混合物在室温下搅拌4小时。加入1M aq.HCl调节pH为6。滤出固体并用水洗涤。固体与EtOH一起研磨。然后在真空中干燥，得到黄色固体的标题腈(17.7g，87.9mmol)。

MS(ESI，m/z)：202.1[M+H]⁺。

B.iii.8-甲基-喹喔啉-2-醇：

向中间体B.ii(17.7g，87.9mmol)的水(300ml)和EtOH(24ml)溶液中加入连二亚硫酸钠(35.4g，203.9mmol)。反应混合物在60℃下加热1小时。反应混合物在温热时过滤，加入1M aq.HCl调节滤液pH至2。然后加入固体NaOH(10g)，溶液pH变成碱性。加入EA(150ml)。水层用EA(2×150ml)萃取2次。合并的有机萃取液在Na₂SO₄上干燥、过滤并浓缩蒸干。残余物在真空中干燥得到黄色固体的标题中间体(11.1g，69mmol)。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：11.75(br s，1H)；8.17(s，1H)；7.62(d，J＝8.4Hz，1H)；7.40(d，J＝8.4Hz，1H)；7.21(t，J＝8.4Hz，1H)；2.42(s，3H)。

MS(ESI，m/z)：161.1[M+H]⁺。

B.iv.2-氯-8-甲基-喹喔啉：

将中间体B.iii(11.1g，69.5mmol)的三氯氧化磷(80ml)溶液在110℃下加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰(200g)上。水层用EA(2×200ml)萃取。合并的萃取液用盐水(100ml)洗涤、在Na₂SO₄上干燥、过滤并浓缩蒸干。残余物经SiO₂(Hex-EA 1-1)色谱纯化得到红色固体的标题中间体(12.5g，69.5mmol)。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：8.99(s，1H)；7.97(m，1H)；7.80(m，2H)；2.68(s，3H)。

MS(ESI，m/z)：179.2[M+H]⁺。

B.v.2-甲氧基-8-甲基-喹喔啉：

向中间体B.iv(12.5g，69.5mmol)的DMF(80ml)溶液中加入甲醇钠(9g，166mmol)。反应混合物在45℃下加热4小时。冷却至室温后，反应混合物分离与水(10ml)和EA(200ml)。有机层用水(100ml)洗涤一次，在Na₂SO₄上干燥、过滤并浓缩蒸干。残余物经SiO₂(Hex-EA 1-4)色谱纯化得到黄色固体的标题中间体(10.2g，58.55mmol)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.48(s，1H)；7.88(d，J＝7.9Hz，1H)；7.55(d，J＝7.9Hz，1H)；7.47(t，J＝7.9Hz，1H)；4.12(s，3H)；2.69(s，3H)。

MS(ESI，m/z)：175.4[M+H]⁺。

B.vi.8-二溴甲基-2-甲氧基-喹喔啉：

向中间体B.v(10.2g)的CCl₄(560ml)溶液中加入AIBN(0.96g)和NBS(25.9g，145.5mmol)。反应混合物在80℃下加热3小时。冷却至室温后，用水(200ml)洗涤反应混合物，有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤并在真空中浓缩。残余物与MeOH-起研磨，在真空中再次干燥，得到微米色固体的标题二溴化物(14.4g，43.3mmol)。

¹HNMR(d6-DMSO)δ：8.69(s，1H)；8.25(dd，J＝1.3，7.5Hz，1H)；8.07(dd，J＝1.3，8.3Hz，1H)；8.02(s，1H)；7.74(dd，J＝7.5，8.3Hz，1H)；4.14(s，3H)。

MS(ESI，m/z)：332.8[M+H]⁺。

B.vii.3-甲氧基-喹喔啉-5-甲醛：

在室温下，向中间体B.vi(10.7g，32.2mmol)的EtOH(330ml)溶液中加入硝酸银(15g)的水(70ml)溶液。在室温下搅拌反应1小时。用MeCN(200ml)稀释反应混合物，滤出固体，滤液在真空中浓缩。残余物经SiO₂薄片(洗脱液：EA)过滤得到微黄色固体的标题醛(6.2g，32.2mmol)。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：11.15(s，1H)；8.74(s，1H)；8.36(dd，J＝1.3，8.1Hz，1H)；8.21(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H)；7.80(dd，J＝7.9，8.1Hz，1H)；4.14(s，3H)。

MS(ESI，m/z)：189.2[M+H]⁺。

制备C：(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛：

C.i.(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯酸乙酯：

向冰冷却过的NaH(1.13g，60％悬浮于油，28.2mmol)的THF(32ml)悬浮液中加入三乙基膦醋酸酯(5.6ml，28.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物20分钟。逐滴加入2，5-二氟-苯甲醛(3.34g，23.5mmol)。30分钟后，加入10％NaHSO₄(100ml)水溶液，混合物用EA(150ml)稀释。分离两相，用EA(2×100ml)萃取水层2次。合并的有机层用盐水洗涤(100ml)、在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸干。残余物在SiO₂(己烷-乙酸乙酯19-1)上色谱法纯化得到无色油状的标题不饱和酯(5.0g，100％)。

¹H NMR(CDCl₃)：7.76(dd，J＝1，16.1Hz，1H)；7.26-7.21(m，1H)；7.13-7.03(m，2H)；16.1Hz，1H)；4.29(q，J＝7.1Hz，2H)；1.36(t，J＝7.1Hz，3H)。

C.ii.(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙-2-烯-1-醇：

将中间体C.i(5.0g，23.5mmol)的乙醚(100ml)溶液冷却在0℃，加入DIBAH溶液(1M溶于Hex，60ml，60mmol)。在相同温度下搅拌混合物40分钟。加入水(6ml)，搅拌混合物30分钟。固体滤出后用乙醚彻底洗涤。滤液浓缩至无水得到无色油状的标题醇(4.0g，产率98％)。

¹HNMR(CDCl₃)：7.15(ddd，J＝3.1，5.9，9.0Hz，1H)；7.00(td，J＝4.6，9.0Hz，1H)；6.95-6.87(m，1H)；6.75(dd，J＝1.3，16.1Hz，1H)；6.45(td，J＝5.3，16.1Hz，1H)；4.38(br d，J＝5.3Hz，2H)；1.63(s，1H).

C.iii.(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛

在室温下，向中间体C.ii(1.70g，10mmol)的DCM(20ml)溶液中加入Dess-Martin氧化剂溶液(15wt％溶于DCM，20ml)。在室温下搅拌混合物3小时。浓缩至无水后，残余物经SiO₂(己烷-乙酸乙酯9-1)色谱法纯化得到白色固体的标题醛(1.06g，产率63％)。

¹H NMR(d6-DMSO)：9.74(d，J＝7.6Hz，1H)；7.88-7.81(m，1H)；7.79(重叠dd，J＝1.4，16.0Hz，1H)；7.46-7.37(m，2H)；6.67(dd，J＝7.6，16.0Hz，1H)。

制备D：8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛：

D.i.4-溴-8-氟-6-甲氧基-喹啉：

8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-醇(13.2g，68.3mmol；根据WO 2004/041210所述的方法制备得到的)的DMF(70ml)溶液在水浴中加热至40℃，加入PBr₃(7ml，75mmol)。混合物在该温度下搅拌1小时。用水(0.51)稀释反应混合物，加入饱和的NaHCO₃直到pH达到8。滤出固体，溶于EA，与硅胶(40g)-起蒸发。该物质洗脱(Hex-EA 3-1)得到黄色固体的标题溴化物(7.0g，产率40％)。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：8.60(d，J＝4.6Hz，1H)；8.00(d，J＝4.6Hz，1H)；7.48(dd，J＝2.6，11.9Hz，1H)；7.24(dd，J＝1.1，2.6Hz，1H)；3.96(s，3H)。

D.ii.(E)-3-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-丙烯酸乙酯：

向中间体D.i(2.5g，9.76mmol)的溶液中加入TEA(5ml)、P(邻甲苯基)₃(0.254g，9mol％)、醋酸钯(0.045g，2mol％)，然后加入丙烯酸乙酯(5ml)。混合物在100℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用水(300ml)稀释。滤出固体，用水(200ml)洗涤。将固体溶于DCM(300ml)，用盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥、过滤并浓缩蒸干。残余物色谱纯化(Hept-EA 1-1)得到黄色固体的标题不饱和酯(2.4g，产率89％)。

¹H NMR(d6-DMSO)d：8.79(d，J＝4.5Hz，1H)；8.34(d，J＝15.8Hz，1H)；7.92(d，J＝4.5Hz，1H)；7.40(dd，J＝2.5，12.0Hz，1H)；7.33(m，1H)；6.90(d，J＝15.8Hz，1H)；4.26(q，J＝7.1Hz，2H)；3.98(s，3H)；1.30(t，J＝7.1Hz，3H)。

D.iii.(2S，3R)-3-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-2，3-二羟基-丙酸乙酯：

以中间体D.ii.(2.4g，8.71mmol)为原料，根据实施例2，步骤2.iv描述的步骤得到无色泡沫的标题二醇(1.6g，5.1mmol)。该化合物使用EA-Hept4-1作为洗脱液色谱纯化。

MS(ESI，m/z)：310.0[M+H]⁺。

D.iv.8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛：

向中间体D.iii(1.6g，5.17mmol)的丙酮(40ml)溶液中加入NaIO₄(2.6g，12.1mmol)的水(10ml)溶液。混合物在室温下搅拌40分钟。加入水(100ml)，在真空中除去挥发物。滤出残余物并用水彻底洗涤。收集固体并在真空中干燥得到黄色固体的标题醛(0.8g，产率75％)。

¹HNMR(d6-DMSO)δ：10.51(s，1H)；9.09(d，J＝4.2Hz，1H)；8.21(dd，J＝1.1，2.6Hz，1H)；8.10(d，J＝4.2Hz，1H)；7.47(dd，J＝2.6，12.0Hz，1H)；3.96(s，3H)。

制备E：3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-甲醛

E.i.反-7-氟-2-甲氧基-8-苯乙烯基-[1，5]萘啶：

将8-溴-7-氟-2-甲氧基-[1，5]萘啶(根据WO 2004/058144所述的方法制备；7g，27.2mmol)，反-苯基乙烯基硼酸(4.23g，1.05eq)和K₂CO₃(4.9g)装入双颈烧瓶。用氮气充溢环境，加入二氧己环(40ml)和水(10ml)。在室温下搅拌混合物5分钟，加入Pd(PPh₃)₄(1.56g，5mol％)。混合物在回流下加热一整夜。冷却后，在真空中蒸发溶剂，残余物用EA(2×150ml)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸干。残余物经色谱法纯化(庚烷-乙酸乙酯2-1)得到白色固体的标题化合物(7.2g，产率94％)。

MS(ESI，m/z)：281.0[M+H⁺].

E.ii.1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2-苯基-乙烷-1，2-二醇：

以中间体E.i(7.2g，8.9mmol)为起始原料，使用实施例2的2.iv步骤，制得白色泡沫的标题二醇(7.6g，产率94％)。化合物经色谱法使用EA作为洗脱液纯化。

¹HNMR(CDCl₃)δ：8.42(d，J＝0.7Hz，1H)；8.28(d，J＝9.1Hz，1H)；7.24-7.15(m，4H)；7.08(m，2H)；6.70(br s，1H)；5.28(br s，1H)；5.10(d，J＝7.9Hz，1H)；4.11(s，3H)；3.85(br s，1H).

E.iii.3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-甲醛：

向中间体E.ii(7.6g，23.95mmol)的丙酮(150ml)溶液中加入NaIO₄(12.8g)的水(30ml)溶液。在室温下搅拌混合物1小时。在真空中除去溶剂，残余物用水(500ml)稀释。滤出所得固体，用水彻底洗涤，收集并在真空中干燥得到淡米色固体的标题醛(4.0g)。

¹HNMR(d6-DMSO)δ：11.08(s，1H)；9.01(d，J＝1.3Hz，1H)；8.41(d，J＝9.1Hz，1H)；7.37(d，J＝9.1Hz，1H)；4.09(s，3H).

MS(ESI，m/z)：206.9[M+H⁺].

实施例1：6-({反-4-[(1RS)-1-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

1.i.甲苯-4-磺酸反-4-叔丁氧基羰基氨基-环己基甲酯：

向冰冷的反-(4-羟基甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(7.06g，30.8mmol)的DCM(120ml)和THF(30ml)溶液中加入TEA(8.5ml，2eq.)和TsCl(7g，1.2eq.)。混合物在室温下搅拌-整夜。加入DMAP(1g)并反应2小时。加入饱和的NaHCO₃(100ml)。有机层用饱和的CuSO₄(2×100ml)、水(100ml)和盐水洗涤。将有机层浓缩蒸干。滤出所得固体，用水洗涤并在真空中干燥。得到白色固体的标题甲苯磺酸酯(11.7g，产率99％)。

MS(ESI，m/z)：384.3[M+H]⁺。

1.ii.反-(4-碘代甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯：

向中间体1.i(11.7g，30.5mmol)的丙酮(100ml)溶液中加入NaI(13.7g，3eq.)。溶液在60℃下加热一整夜。反应混合物浓缩蒸干，将残余物溶于水中，滤出固体并用水彻底清洗。收集固体并在真空中干燥，得到白色固体的标题碘化物(10.2g，产率98％)。

MS(ESI，m/z)：340.1[M+H]⁺。

1.iii.反-[4-(1-苯基-1H-四唑-5-基巯基甲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯：

向1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(5.84g，32.8mmol)的EtOH(65ml)溶液中加入粉末状KOH(2g，35.7mmol)，所得混合物在回流下搅拌1小时。加入中间体1.ii(10.1g，29.8mmol)，该反应在回流下搅拌一整夜。将反应混合物冷却至室温并浓缩蒸干。将残余物再悬浮于水中、过滤、用水洗涤并干燥至恒重(11.15g，产率96％)。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：7.66(br s，5H)；6.70(br d，J＝7.9Hz，1H)；3.24(d，J＝6.8Hz，2H)；3.18(m，1H)；1.82-1.75(m，4H)；1.58(m，1H)；1.36(s，9H)；1.36-1.01(m，4H)。

MS(ESI，m/z)：340.1[M+H]⁺。

1.iv.反-[4-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰甲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯：

在室温下，向搅拌的中间体1.iii(11.2g，28.6mmol)的EtOH(265ml)溶液中加入钼酸铵七水合物(4.4g，3.6mmol)的30％过氧化氢(38ml)溶液。反应在75℃下加热1小时，然后在室温下搅拌3小时。在减压下小心除去溶剂，固体用水稀释、过滤并用水洗涤。将标题砜干燥至恒重(11g，产率91％)。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.63-7.49(m，5H)；4.82(br s，1H)；4.30(m，1H)；3.60(d，J＝6.0Hz，2H)；3.35(m，1H)；2.06-1.96(m，4H)；1.36(s，9H)；1.28-1.04(m，4H)。

1.v.反-{4-[(E)-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烯基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯：

将中间体1.iv(7.92g，18.8mmol)的DMF(75ml)和HMT(25ml)溶液冷却至-35℃，逐滴加入LiHMDS(1Min THF，30ml)。完全加入后，逐滴加入3-甲氧基-喹啉-5-甲醛(参考制备A，3.2g)的DMF(75ml)个HMPT(25ml)溶液。将反应逐渐加热超过2小时30分钟。加入水(200ml)。混合物用乙醚(4x200ml)萃取。将合并的有机层浓缩蒸干，残余物色谱纯化(Hex-EA 2-1然后DCM-MeOH 19-1)得到白色固体，然后与Hex一起研磨得到标题烯烃(1.8g，产率27％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.70(d，J＝2.8Hz，1H)；7.96(d，J＝8.1Hz，1H)；7.62-7.49(m，3H)；6.94(d，J＝15.4Hz，1H)；6.19(dd，J＝7.1，15.4Hz，1H)；4.42(m，1H)；3.99(s，3H)；3.49(m，1H)；2.22(m，1H)；2.19-2.10(m，2H)；2.00-1.95(m，2H)；1.48(s，9H)；1.48-1.34(m，2H)；1.30-1.21(m，2H)。

MS(ESI，m/z)：383.3[M+H]⁺。

1.vi.反-{4-[消旋-1，2-二羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯：

向中间体1.v(1g，2.62mmol)的DCM(20ml)和水(2ml)的溶液中加入NMO(1.04g，7.84mmol)和高锇酸钾二水合物(0.05g，0.13mmol)。反应在室温下搅拌5小时。滤出反应生成的沉淀、用DCM和水洗涤并干燥至恒重。得到白色固体的标题二醇(1.05g，产率99％)。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：8.65(d，J＝2.7Hz，1H)；7.85(d，J＝7.9Hz，1H)；7.79(d，J＝2.7Hz，1H)；7.65(d，J＝6.0Hz，1H)；7.55(dd，J＝6.0，7.9Hz，1H)；6.61(d，J＝8.4Hz，1H)；5.34(br s，1H)；5.27(br s，1H)；4.45(br d，J＝6.4Hz，1H)；3.93(s，3H)；3.40(m，1H)；3.12(m，1H)；1.90(m，1H)；1.78-1.75(m，3H)；1.36(s，9H)；1.36-0.95(m，5H)。

MS(ESI，m/z)：417.0[M+H]⁺。

1.vii.反-{4-[5-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-2-氧-[1，3]二氧戊环-4-基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯：

向中间体1.vi(1.05g，2.6mmol)的DCM(15ml)溶液中加入TEA(0.787ml，5.6mmol)。将溶液冷却至0℃，以一份加入三光气(0.84g，2.8mmol)。反应混合物在该温度下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌。4小时后，加入三光气(0.42g)，搅拌反应混合物4小时。反应混合物浓缩蒸干，经柱色谱法纯化(DCM-3％MeOH含0.5％aq.NH₄OH)得到标题环状碳酸酯(0.92g，产率79％)。

MS(ESI，m/z)：443.0[M+H]⁺。

1.viii.反-{4-[1-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯：

向中间体1.vii(0.921g，2.08mmol)的EA(80ml)溶液中加入10％Pd/C(0.65g)，悬浮液在氢压下搅拌8小时。滤出催化剂，滤液在真空中浓缩。残余物经柱色谱法纯化(DCM-MeOH 19-1)得到白色泡沫的标题化合物(0.315g，产率37％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.68(d，J＝2.8Hz，1H)；7.97(d，J＝8.3Hz，1H)；7.57(d，J＝2.8Hz，1H)；7.52(dd，J＝7.0，8.3Hz，1H)；7.42(d，J＝7.0Hz，1H)；4.42(m，1H)；3.97(s，3H)；3.72(m，1H)；3.45(m，1H)；3.34(dd，J＝2.8，14.0Hz，1H)；2.98(dd，J＝10.0，14.0Hz，1H)；2.16-1.95(m，4H)；1.51-1.13(m，6H)；1.47(s，9H)。

MS(ESI，m/z)：400.9[M+H]⁺。

1.ix.反-消旋-1-(4-氨基-环己基)-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙醇：

将中间体1.viii(0.315g，0.79mmol)的TFA(5ml)溶液搅拌5分钟。将溶液浓缩蒸干，用1M aq.NaOH碱化，用DCM-MeOH 9-1稀释，分离相。水层用DCM-MeOH 9-1萃取6次。合并的有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤并浓缩蒸干。残余物经柱色谱法纯化(含1％aq.NH₄OH的DCM-MeOH 9-1～4-1含1％aq.NH₄OH)得到白色泡沫的标题胺(0.237g，产率99％)。

MS(ESI，m/z)：301.2[M+H]⁺。

1.x.6-({反-4-[(1RS)-1-羟基-2-(3-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

向中间体1.x(0.236g，0.79mmol)的MeOH(6ml)和1，2-DCE(12ml)溶液中加入

分子筛(4.8g)和3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(根据WO 2004/002992描述制备，0.168g，0.87mmol)。混合物在50℃下搅拌一整夜。加入NaBH₄(0.24g，6.35mmol)，搅拌反应2小时。反应混合物经

(用饱和的NaHCO₃处理)过滤，滤液在真空中浓缩。残余物经柱色谱法纯化(DCM-MeOH 19-1含1％aq.NH₄OH，然后9-1含1％aq.NH₄OH)得到白色泡沫的标题化合物(0.255g，产率67％)。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：10.86(s，1H)；8.64(d，J＝2.7Hz，1H)；7.81(d，J＝8.3Hz，1H)；7.74-7.71(m，2H)；7.49(dd，J＝7.0，8.1Hz，1H)；7.41(d，J＝7.0Hz，1H)；7.09(d，J＝8.3Hz，1H)；4.47(d，J＝6.0Hz，1H)；3.95(s，3H)；3.74(s，2H)；3.52(s，2H)；3.52(m，1H)；3.22(dd，J＝2.9，13.5Hz，1H)；2.93(dd，J＝7.8，13.5Hz，1H)；2.33(m，1H)；2.20-1.92(m，4H)；1.72(m，1H)；1.39-0.83(m，5H)。

MS(ESI，m/z)：479.3[M+H]⁺。

实施例2：3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸反-{4-[(1R，2R)-1，2-二羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基}-酰胺：

2.i.反-(4-乙炔基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯：

向对甲苯磺酰叠氮(10.57g，53.1mmol)的MeCN(660ml)溶液中加入K₂CO₃(18.6g，134.5mmol)和(2-氧-丙基)-膦酸二甲酯(7.3ml，53.1mmol)。浆料在室温下搅拌2小时，加入(4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(8.5g，37.4mmol)的MeOH(100ml)溶液，并反应一整夜。在真空中除去溶剂。残余物分离于水(100ml)和EA(150ml)。水层用EA(2×150ml)萃取2次。合并的萃取物用盐水洗涤并浓缩蒸干。残余物经色谱纯化(Hex-EA 3-1)得到白色固体的标题炔(4.6g，产率55％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：4.45(br s，1H)；3.48(br s，1H)；2.23(m，1H)；2.07-1.99(m，5H)；1.6-1.46(m，2H)；1.46(s，9H)；1.2-1.06(m，2H)。

2.ii.[(E)-4-(2-三丁基锡烷基(tributylstannanyl)-乙烯基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯：

向中间体2.i(4.6g，20.6mmol)的THF(70ml)溶液中加入Cl₂Pd(PPh₃)2(0.29g，0.41mmol)，并逐滴加入氢化三丁锡(6.6ml，24.9mmol)。反应30分钟。蒸干后残余物经色谱纯化(Hex-EA 9-1)得到稠油标题氢化锡(7.5g，产率70％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：5.88(m，1H)；4.25(br s，1H)；3.35(br s，1H)；2.07-0.76(m，46H，含1.47(s，9H))。

2.iii.反-{4-[(E)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯：

向中间体2.ii(4.08g，7.92mmol)和三氟-甲烷磺酸6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基酯(2.29g，7.44mmol；根据WO 03/064421所述的方法进行制备)的1，4-二氧己环(40ml)溶液中连续加入LiCl(0.93g，22.00mmol)、2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(少量结晶)和Pd(PPh₃)₄(0.168g，0.144mmol)。反应混合物在100℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温、过滤并在减压下取出挥发物。残余物用水洗涤。滤出固体、风干，与EA-Hex1-9一起研磨得到白色固体的标题化合物(2.84g，7.40mmol)。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：8.68(d，J＝4.7Hz，1H)；8.23(d，J＝9.0Hz，1H)；7.79(d，J＝4.7Hz，1H)；7.40(d，J＝16.2Hz，1H)；7.26(d，J＝9.0Hz，1H)；6.88(dd，J＝7.0Hz，1H)；6.77(d，J＝7.9Hz，1H)；4.05(s，3H)；3.23(m，1H)；2.22(m，1H)；1.88-1.84(m，4H)；1.39(s，9H)；1.37-1.24(m，4H)。

MS(ESI，m/z)：384.0[M+H]⁺。

2.iv.反-{4-[(1R，2R)-1，2-二羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯：

在室温下，向中间体2.iii(2.84g，7.4mmol)的2-甲基-2-丙醇(65ml)、EA(15ml)和水(75ml)的混合物中加入甲烷磺酰胺(0.85g)和AD-mixβ(12g)。反应混合物在室温下搅拌11小时，逐份加入亚硫酸氢钠(14g)。两清澈层倾析，有机层用EA(2×100ml)萃取2次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，浓缩蒸干。残余物色谱纯化(DCM-MeOH 93-7)得到白色泡沫的标题二醇(3.0g，产率97％)。

¹H NMR(d6-DMSO)β：8.75(d，J＝4.5Hz，1H)；8.25(d，J＝9.0Hz，1H)；7.74(d，J＝4.5Hz，1H)；7.24(d，J＝9.0Hz，1H)；6.81(br s，1H)；6.68(d，J＝7.9Hz，1H)；5.70(dd，J＝1.6，6.6Hz，1H)；5.24(d，J＝6.6Hz，1H)；4.17(d，J＝8.0Hz，1H)；3.99(s，3H)；3.47(td，J＝2.0，8.0Hz，1H)；3.17(br s，1H)；2.09-1.96(m，2H)；1.84-1.76(m，2H)；1.48(m，1H)；1.37(s，9H)；1.23-0.93(m，3H)。

MS(ESI，m/z)：418.0[M+H]⁺。

2.v.反-(1R，2R)-1-(4-氨基-环己基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烷-1，2-二醇：

以中间体2.iv(0.6g，1.4mmol)为原料，根据实施例1、1.ix步骤，得到微黄色泡沫的标题胺(0.32g，产率70％)。化合物用DCM-MeOH 6-1含1％aq.NH₄OH作为洗脱液色谱纯化。

MS(ESI，m/z)：318.2[M+H]⁺。

2.vi.3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸反-{4-[(1R，2R)-1，2-二羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基}-酰胺：

在室温下，向中间体2.v(0.1g，0.315mmol)的DMF(5ml)溶液中加入3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(根据WO 2004/002992所述的方法进行制备，0.072g，1.1eq)、HATU(0.155g，1.3eq.)和DIPEA(0.165ml，3.0eq)。反应2小时，在真空中除去溶剂。将残余物溶于1M aq.NaOH(2ml)和水(30ml)。滤出固体并用乙醚洗涤。固体色谱纯化(含1％aq.NH₄OH的DCM-MeOH 9-1)然后在乙醚中研磨并干燥，得到白色固体的标题化合物(0.045g，产率28％)。

¹HNMR(d6-DMSO)δ：10.96(s，1H)；8.76(d，J＝4.5Hz，1H)；8.27(d，J＝9.0Hz，1H)；7.97-7.92(m，2H)；7.76(d，J＝4.5Hz，1H)；7.59(d，J＝7.8Hz，1H)；7.26(d，J＝9.0Hz，1H)；5.73(m，1H)；5.28(m，1H)；4.24(m，1H)；4.02(s，3H)；3.73(m，1H)；3.65(s，2H)；3.52(m，1H)；2.15(m，1H)；2.03-1.92(m，3H)；1.59(m，1H)；1.39-1.07(m，4H)。

MS(ESI，m/z)：510.1[M+H]⁺。

实施例3：6-(反-{4-[(1R，2R)-1，2-二羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体2.v(0.23g，0.725mmol)和3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.154g，1.1eq.)为原料，根据实施例1，步骤1.x，得到白色固体的标题化合物(0.12g，产率30％)。化合物使用含1％aq.NH₄OH的DCM-MeOH 9-1作为洗脱液色谱纯化。

¹HNMR(d6-DMSO)δ：10.86(s，1H)；8.75(d，J＝4.5Hz，1H)；8.26(d，J＝9.0Hz，1H)；7.74-7.71(m，2H)；7.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.10(d，J＝7.8Hz，1H)；5.70(d，J＝5.0Hz，1H)；5.24(d，J＝6.7Hz，1H)；4.16(d，J＝7.8Hz，1H)；3.97(s，3H)；3.67(s，2H)；3.53(s，2H)；3.44(m，1H)；2.34(m，1H)；2.16-1.95(m，4H)；1.55(m，1H)；1.23-0.84(m，5H)。

MS(ESI，m/z)：496.2[M+H⁺]。

实施例4：3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸反-{4-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基}-酰胺：

4.i.反-{4-[(4R，5R)-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2-氧-[1，3]二氧戊环-4-基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体2.iv(2.69g，6.44mmol)为原料，根据实施例1、1.vii的步骤，得到无色泡沫的标题环状碳酸酯(1.72g，产率60％)。化合物使用Hex-EA4-1作为洗脱液色谱纯化。

MS(ESI，m/z)：444.0[M+H]⁺。

4.ii.反-{4-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体4.i(1.72g，3.87mmol)为原料，根据实施例1、1.viii的步骤，得到白色固体的标题醇(0.3g，产率19％)。化合物使用DCM-MeOH 19-1作为洗脱液色谱纯化。

MS(ESI，m/z)：402.0[M+H]⁺。

4.iii.1-反-(4-氨基-环己基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：

以中间体4.ii(0.3g，0.747mmol)为原料，根据实施例1、1.ix的步骤，得到灰白色固体的标题胺(0.2g，产率88％)。

MS(ESI，m/z)：302.2[M+H]⁺。

4.iv.3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸反-{4-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基}-酰胺：

以中间体4.iii(0.1g，0.332mmol)和3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸(0.076g，1.1eq)为原料，根据实施例2，2.vi的步骤，得到白色固体的标题化合物(0.055g，产率33％)。化合物使用含1％aq.NH₄OH的DCM-MeOH 9-1作为洗脱液色谱纯化。

¹HNMR(d6-DMSO)δ：10.93(s，1H)；8.67(d，J＝4.5Hz，1H)；8.25(d，J＝9.0Hz，1H)；7.96(d，J＝7.9Hz，1H)；7.88(d，J＝7.6Hz，1H)；7.59(d，J＝7.9Hz，1H)；7.55(d，J＝4.5Hz，1H)；7.24(d，J＝9.0Hz，1H)；4.52(d，J＝6.2Hz，1H)；4.03(s，3H)；3.74-3.54(m，3H)，3.58(s，2H)；2.81(m，1H)；2.10-1.86(m，4H)；1.35-1.07(m，5H)。

MS(ESI，m/z)：494.0[M+H]⁺。

实施例5：6-(反-{4-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体4.iii(0.1g，0.33mmol)和3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.070g，1.1eq.)为原料，根据实施例1、1.x的步骤，得到白色固体的标题化合物(0.055g，产率34％)。化合物使用含1％aq.NH₄OH的DCM-MeOH 9-1作为洗脱液色谱纯化。

¹HNMR(d6-DMSO)δ：10.86(s，1H)；8.65(d，J＝4.5Hz，IH)；8.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.72(d，J＝7.8Hz，1H)；7.53(d，J＝4.5Hz，1H)；7.23(d，J＝9.0Hz，1H)；7.09(d，J＝7.8Hz，1H)；4.43(d，J＝6.3Hz，1H)；4.00(s，3H)；3.73(s，2H)；3.72(m，1H)；3.53(m，1H)；3.52(s，2H)；2.78(dd，J＝9.0，12.6Hz，1H)；2.31(m，1H)；2.00(br s，1H)；1.95(m，3H)；1.78(m，1H)；1.30-0.93(m，5H)。

MS(ESI，m/z)：480.3[M+H]⁺。

实施例6：6-({反-4-[(1R，2R)-1，2-二羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

6.i.反-{4-[(E)-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙烯基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯：

将3-甲氧基-喹喔啉-5-甲醛(参考制备B，1g，5.31mmol)和中间体1.iv(2.52g，6mmol)的1，2-DME(40ml)溶液冷却至-60℃，逐滴加入KHMDS(0.5Min甲苯，18ml)超过15分钟。反应混合物在-60℃下搅拌30分钟，然后升至0℃超过1小时。加入水(100ml)和EA(200ml)。水层萃取2次(2×200ml)，合并的有机层用盐水洗涤、在Na₂SO₄上干燥、浓缩蒸干。残余物在水中研磨、过滤、用乙醚洗涤，得到灰白色固体的标题烯烃(0.89g，产率39％)。蒸发母液得到混合烯烃(1.05g)。

MS(ESI，m/z)：384.1[M+H]⁺。

6.ii.{反-4-[(1R，2R)-1，2-二羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体6.i(0.89g，2.32mmol)为原料，根据实施例2，2.iv的步骤，得到白色固体的标题二醇(0.585g，产率60％)。化合物使用DCM-MeOH 19-1作为洗脱液色谱纯化。

¹HNMR(d6-DMSO)δ：8.60(s，1H)；7.89-7.85(m，2H)；7.63(t，J＝7.8Hz，1H)；6.61(d，J＝8.0Hz，1H)；5.69(dd，J＝3.0，6.2Hz，1H)；5.12(d，J＝6.2Hz，1H)；4.13(d，J＝7.5Hz，1H)；4.03(s，3H)；3.38(td，J＝3.1，7.1Hz，1H)；3.08(m，1H)；2.06(m，1H)；1.90-1.77(m，3H)；1.37(s，9H)；1.29-0.97(m，5H)。

MS(ESI，m/z)：418.1[M+H]⁺。

6.iii.(1R，2R)-1-反-(4-氨基-环己基)-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙烷-1，2-二醇：

以中间体6.ii(0.58g，1.39mmol)为原料，根据实施例1、1.ix的步骤，得到白色固体的标题胺(0.345g，产率78％)。

¹HNMR(d6-DMSO)δ：8.48(s，1H)；7.78-7.73(m，2H)；7.51(t，J＝7.8Hz，1H)；5.58(m，1H)；4.99(br s，1H)；4.01(m，1H)；3.91(s，3H)；3.26(m，1H)；2.31(m，1H)；1.92(m，1H)；1.72-1.63(m，3H)；1.33-1.05(m，4H)；0.95-0.66(m，3H)。

MS(ESI，m/z)：318.2[M+H]⁺。

6.iv.6-({反-4-[(1R，2R)-1，2-二羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体6.iii(0.1g，0.31mmol)和3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.067g，1.1eq.)为原料，根据实施例1、1.x的步骤，得到无色泡沫的标题化合物(0.065g，产率42％)。化合物使用含1％aq.NH₄OH的DCM-MeOH 9-1作为洗脱液色谱纯化。

¹HNMR(d6-DMSO)δ：10.84(s，1H)；8.60(s，1H)；7.89-7.85(m，2H)；7.71(d，J＝7.8Hz，1H)；7.63(t，J＝7.7Hz，1H)；7.08(d，J＝7.8Hz，1H)；5.70(dd，J＝3.4，6.0Hz，1H)；5.11(d，J＝6.2Hz，1H)；4.12(d，J＝7.3Hz，1H)；4.01(s，3H)；3.72(s，2H)；3.52(s，2H)；3.38(td，J＝3.3，7.2Hz，1H)；2.31(m，1H)；2.10(br s，1H)；2.06(m，1H)；1.94-1.84(m，2H)；1.38(m，1H)；1.30-1.11(m，2H)；1.03-0.70(m，3H)。

MS(ESI，m/z)：496.0[M+H]⁺。

实施例7：6-(反-{4-[(1R，2R)-1，2-二羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

以中间体6.iii(0.1g，0.31mmol)和3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.061g，1.1eq.；根据WO 2004/014361所述的方法进行制备)为原料，根据实施例1、1.x的步骤，得到无色泡沫的标题化合物(0.045g，产率29％)。化合物使用含1％aq.NH₄OH的DCM-MeOH 9-1作为洗脱液色谱纯化。

MS(ESI，m/z)：480.0[M+H]⁺。

实施例8：6-({反-4-[(1S，2S)-1，2-二羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

8.i.{反-4-[(1S，2S)-1，2-二羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体6.i(1.0g，2.6mmol)为原料，根据实施例2，2.iv的步骤，得到白色固体的标题二醇(0.54g，产率50％)(但是用AD-mixα试剂代替AD-mixβ)。化合物使用DCM-MeOH 19-1作为洗脱液色谱纯化。

MS(ESI，m/z)：418.1[M+H]⁺。

8.ii.(1S，2S)-1-反-(4-氨基-环己基)-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙烷-1，2-二醇：

以中间体8.i(0.54g，1.29mmol)为原料，根据实施例1、1.ix的步骤，得到白色固体的标题胺(0.29g，产率70％)。化合物使用DCM-MeOH 4-11％aq.NH₄OH作为洗脱液色谱纯化。

MS(ESI，m/z)：318.2[M+H]⁺。

8.iii.6-({反-4-[(1S，2S)-1，2-二羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体8.ii(0.15g，0.473mmol)和3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.101g，1.1eq.)为原料，根据实施例1、1.x的步骤，得到无色泡沫的标题化合物(0.105g，产率44％)。化合物使用含1％aq.NH₄OH的DCM-MeOH 9-1作为洗脱液色谱纯化。

MS(ESI，m/z)：496.2[M+H]⁺。

实施例9：6-(反-{4-[(1S，2S)-1，2-二羟基-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

以中间体8.ii(0.13g，0.41mmol)和3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.080g，1.1eq.)为原料，根据实施例1、1.x的步骤，得到白色固体的标题化合物(0.054g，产率27％)。化合物使用含1％aq.NH₄OH的DCM-MeOH 9-1作为洗脱液色谱纯化。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：11.14(s，1H)；8.60(s，1H)；7.89-7.85(m，2H)；7.63(t，J＝7.8Hz，1H)；7.29(d，J＝8.0Hz，1H)；7.00(d，J＝8.0Hz，1H)；5.70(m，1H)；5.11(d，J＝6.1Hz，1H)；4.61(s，2H)；4.12(d，J＝7.2Hz，1H)；4.01(s，3H)；3.69(s，2H)；3.42(m，1H)；2.40(m，1H)；2.04(m，1H)；1.94-1.84(m，3H)；1.38(m，1H)；1.18(m，2H)；1.06-0.83(m，3H)。

MS(ESI，m/z)：480.3[M+H]⁺。

实施例10：(1R，2R)-1-{反-4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-2-(3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙烷-1，2-二醇：

以中间体6.iii(0.1g，0.31mmol)和(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛(参考制备C，0.058g，1.1eq.)，根据实施例1、1.x的步骤，得到无色固体的标题化合物(0.065g，产率43％)。化合物使用含1％aq.NH₄OH的DCM-MeOH 9-1作为洗脱液色谱纯化。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：8.60(s，1H)；7.89-7.85(m，2H)；7.62(t，J＝7.7Hz，1H)；7.46(m，1H)；7.23(m，1H)；7.10(m，1H)；6.59(d，J＝16.1Hz，1H)；6.50(dt，J＝4.9，16.1Hz，1H)；5.71(m，1H)；5.12(d，J＝6.2Hz，1H)；4.13(d，J＝7.4Hz，1H)；4.02(s，3H)；3.41-3.35(m，3H)；2.34(m，1H)；2.07(m，1H)；1.95-1.79(m，3H)；1.75(br s，1H)；1.40(m，1H)；1.28-1.15(m，2H)；1.02-0.81(m，3H)。

MS(ESI，m/z)：469.7[M+H]⁺。

实施例11：6-(反-{4-[(1R)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

11.i.反-{4-[(1S，2S)-1，2-二羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯：

在室温下，向中间体2.iii(2.20g，5.7mmol))的2-甲基-2-丙醇(50ml)、EA(11ml)和水(58ml)的混合物中加入甲烷磺酰胺(0.85g)和AD-mixα(9.3g)。在室温下搅拌反应混合物11小时，逐份加入亚硫酸氢钠(10.5g)。倾析两清澈层，有机层用EA(2×100ml)萃取2次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，浓缩蒸干得到白色泡沫的标题二醇(1.76g，产率73％)。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：8.75(d，J＝4.5Hz，1H)；8.25(d，J＝9.0Hz，1H)；7.74(d，J＝4.5Hz，1H)；7.24(d，J＝9.0Hz，1H)；6.81(br s，1H)；6.68(d，J＝7.9Hz，1H)；5.70(dd，J＝1.6，6.6Hz，1H)；5.24(d，J＝6.6Hz，1H)；4.17(d，J＝8.0Hz，1H)；3.99(s，3H)；3.47(td，J＝2.0，8.0Hz，1H)；3.17(br s，1H)；2.09-1.96(m，2H)；1.84-1.76(m，2H)；1.48(m，1H)；1.37(s，9H)；1.23-0.93(m，3H)。

MS(ESI，m/z)：418.0[M+H]⁺。

11.ii.反-{4-[(4S，5S)-5-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2-氧-[1，3]二氧戊环-4-基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯：

以上述二醇(1.4g，3.35mmol)为原料，根据实施例1、1.vii的步骤，得到无色泡沫的标题环状碳酸酯(1.6g，定量)。

MS(ESI，m/z)：444.0[M+H]⁺。

11.iii.反-{4-[(1R)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体11.ii(1.6g，3.6mmol)为原料，根据实施例1、1.viii的步骤，得到白色固体的标题醇(0.38g，产率26％)。化合物使用EA作为洗脱液色谱纯化。

MS(ESI，m/z)：402.0[M+H]⁺。

11.iv.1-(1R)-反-(4-氨基-环己基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇：

以中间体11.iii(0.38g，0.95mmol)为原料，根据实施例1、1.ix的步骤，得到灰白色固体的标题胺(0.8g，产率98％)。

MS(ESI，m/z)：302.2[M+H]⁺。

11.v.6-(反-{4-[(1R)-1-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体11.iii(0.14g，0.45mmol)和3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.090g，1.1eq.)为原料，根据实施例1、1.x的步骤，得到白色固体的标题化合物(0.069g，产率31％)。化合物使用含1％aq.NH₄OH的DCM-MeOH 9-1作为洗脱液色谱纯化。

¹HNMR(d6-DMSO)δ：10.84(s，1H)；8.65(d，J＝4.5Hz，1H)；8.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.72(d，J＝7.8Hz，1H)；7.53(d，J＝4.5Hz，1H)；7.23(d，J＝9.0Hz，1H)；7.09(d，J＝7.8Hz，1H)；4.43(d，J＝6.3Hz，1H)；4.00(s，3H)；3.73(s，2H)；3.72(m，1H)；3.53(m，1H)；3.52(s，2H)；2.78(dd，J＝9.0，12.6Hz，1H)；2.31(m，1H)；2.00(brs，1H)；1.95(m，3H)；1.78(m，1H)；1.30-0.93(m，5H)。

MS(ESI，m/z)：480.3[M+H]⁺。

实施例12：6-(反{4-[1-(1R)-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

以中间体11.iii(0.14g，0.45mmol)和3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.083g，1.1eq.)为原料，根据实施例1、1.x的步骤，得到白色固体的标题化合物(0.048g，产率23％)。化合物使用含1％aq.NH₄OH的DCM-MeOH 9-1作为洗脱液色谱纯化。

¹HNMR(d6-DMSO)δ：11.20(s，1H)；8.66(d，J＝4.5Hz，1H)；8.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.54(d，J＝4.4Hz，1H)；7.34(d，J＝8.1Hz，1H)；7.23(d，J＝9.0Hz，1H)；7.05(d，J＝8.1Hz，1H)；4.64(s，sH)；4.46(d，J＝6.3Hz，1H)；4.00(s，3H)；3.73(s，2H)；3.72(m，1H)；3.53(m，1H)；3.52(s，2H)；2.80(dd，J＝9.0，12.6Hz，1H)；2.31(m，1H)；2.00(br s，1H)；1.95(m，3H)；1.78(m，1H)；1.30-0.93(m，5H)。

MS(ESI，m/z)：464.3[M+H]⁺。

实施例13：6-(反-{4-[(1R，2R)-1，2-二羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

13.i.反-{4-[(E)-2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙烯基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯：

将中间体1.iv(6.5g，15.4mmol)和6-甲氧基-喹啉-5-甲醛(2.5g)的1，2-DME(85ml)溶液冷却至-35℃，逐滴加入KHMDS(0.5M in THF，52.4ml)。将反应逐渐升至室温超过2小时30分钟。加入水。混合物用EA萃取。合并的有机层在MgSO₄上干燥，浓缩蒸干，残余物在EA/Hex中结晶得到白色固体的标题烯烃(4.1g，产率70％)。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：8.62(d，J＝4.6Hz，1H)；7.89(d，J＝9.2Hz，1H)；7.52(d，J＝4.6Hz，1H)；7.48(d，J＝2.7Hz，1H)；7.38(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)；7.18(d，J＝15.6Hz，1H)；6.75(d，J＝8.2Hz，1H)；6.51(dd，J＝15.6，7.4Hz，1H)；3.90(s，3H)；3.28(m，1H)；2.25(m，1H)；1.9-1.8(m，4H)；1.37(s，9H)；1.39-1.20(m，4H)。

MS(ESI，m/z)：382.9[M+H]⁺。

13.ii.反-{4-[(1R，2R)-1，2-二羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯：

在室温下，中间体13.i(2.0g，5.2mmol)的2-甲基-2-丙醇(45ml)、EA(10ml)和水(52ml)的混合物中加入甲烷磺酰胺(0.596g)和AD-mixβ.(8.5g)。混合物在室温下搅拌11小时，逐份加入亚硫酸氢钠(9.6g)。两清澈层倾析，有机层用EA(2×100ml)萃取2次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，浓缩蒸干得到白色泡沫的标题二醇(0.8g，产率37％)。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：8.70(d，J＝4.5Hz，1H)；7.93(d，J＝9.2Hz，1H)；7.57(d，J＝4.5Hz，1H)；7.39(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)；7.23(d，J＝2.7Hz，1H)；6.65(d，J＝8.2Hz，1H)；5.35(s，2H)；4.39(d，J＝7.5Hz，1H)；3.90(s，3H)；3.73(s，2H)；3.42(m，1H)；3.18(m，1H)；2.01(m，2H)；1.86(m，2H)；1.41(m，1H)；1.37(s，9H)；1.30-1.00(m，5H)。

MS(ESI，m/z)：417.0[M+H]⁺。

13.iii.反-(1R，2R)-1-(4-氨基-环己基)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烷-1，2-二醇：

以中间体13.ii(0.8g，1mmol)为原料，根据实施例1、1.ix的步骤，得到微黄色泡沫的标题胺(0.32g，产率70％)。

MS(ESI，m/z)：318.2[M+H]⁺。

13.iv.6-(反-{4-[(1R，2R)-1，2-二羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体13.iii(0.11g，0.35mmol)和3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.067g，1eq.)为原料，根据实施例1、1.x的步骤，得到白色固体的标题化合物(0.020g，产率11％)。化合物使用含1％aq.NH₄OH的DCM-MeOH 9-1作为洗脱液色谱纯化。

MS(ESI，m/z)：495.2[M+H]⁺。

实施例14：6-(反-{4-[(1R，2R)-1，2-二羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮：

以中间体13.iii(0.11g，0.35mmol)和3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-甲醛(0.062g，1eq.)为原料，根据实施例1、1.x的步骤得到白色固体的标题化合物(0.010g，产率6％)。化合物使用含1％aq.NH₄OH的DCM-MeOH 9-1作为洗脱液色谱纯化。

MS(ESI，m/z)：479.2[M+H]⁺。

实施例15：6-反-({4-[(1R)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

15.i.反-{4-[(1S，2S)-1，2-二羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯：

15.ii.反-{4-[(4S，5S)-5-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-氧-[1，3]二氧戊环-4-基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体15i.(0.800g，1.92mmol)为原料，根据实施例1、1.vii的步骤，得到黄色油的环状碳酸酯(0.9g，定量)。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：8.84(d，J＝4.5Hz，1H)；8.05(d，J＝9.2Hz，1H)；7.65(d，J＝4.5Hz，1H)；7.52(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)；7.37(d，J＝2.7Hz，1H)；6.75(d，J＝7.8Hz，1H)；6.57(d，J＝5.9Hz，1H)；4.79(t，J＝6.0Hz，1H)；3.95(s，3H)；3.2(m，1H)；2.01(m，1H)；1.95-1.80(m，3H)；1.62(m，1H)；1.37(s，9H)；1.30-1.00(m，4H)。

15.iii.反-{4-[(1R)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体15.ii(0.840g，1.9mmol)为原料，根据实施例1、1.viii的步骤，得到白色固体的标题醇(0.12g，产率15％)。化合物使用EA作为洗脱液色谱纯化。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：8.61(d，J＝4.4Hz，1H)；7.91(d，J＝9.2Hz，1H)；7.40-7.32(m，3H)；6.67(d，J＝7.47Hz，1H)；4.56(d，J＝6.1Hz，1H)；3.92(s，3H)；3.69(m，1H)；3.30-3.00(m，2H)；2.88(dd，J＝8.8，13.6Hz，1H)；1.95-1.80(m，3H)；1.37(s，9H)；1.30-1.00(m，5H)。

15.iv.反-(1R)-1-(4-氨基-环己基)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇：

以中间体15.iii(0.11g，0.28mmol)为原料，根据实施例1、1.ix的步骤，得到微黄色油的标题胺(0.09g，产率100％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.68(d，J＝4.4Hz，1H)；8.04(d，J＝9.2Hz，1H)；7.39(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)；7.30-7.25(m，2H)；3.96(s，3H)；3.82(m，1H)；3.38(m，1H)；2.98(m，1H)；2.70(m，1H)；2.10-1.90(m，4H)；1.40-1.00(m，5H)。

15.v.6-反-({4-[(1R)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体15.iv(0.085g，0.28mmol)和3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.055g，1eq.)为原料，根据实施例1、1.x的步骤，得到白色固体的标题化合物(0.060g，产率40％)。化合物使用含1％aq.NH₄OH的DCM-MeOH 9-1作为洗脱液色谱纯化。

¹HNMR(d6-DMSO)δ：10.86(s，1H)；8.61(d，J＝4.5Hz，1H)；7.92(d，J＝9.0Hz，1H)；7.72(d，J＝7.8Hz，1H)；7.40-7.30(m，3H)；7.10(d，J＝7.9Hz，1H)；4.54(d，J＝6.1Hz，1H)；3.95(s，3H)；3.75(s，2H)；3.55(m，1H)；3.52(s，2H)；3.26(dd，J＝3.3，13.9Hz，1H)；2.88(dd，J＝8.9，13.9Hz，1H)；2.31(m，1H)；2.10-2.00(m，4H)；1.78(m，1H)；1.30-0.93(m，5H)。

MS(ESI，m/z)：479.1[M+H]⁺。

实施例16：6-反-({4-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

16.i.反-{4-[(4R，5R)-5-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-2-氧-[1，3]二氧戊环-4-基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯：

以中间体13.ii(1.58g，3.8mmol)为原料，根据实施例1、1.vii的步骤，得到黄色油的标题环状碳酸酯(0.1g，产率60％)。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：8.84(d，J＝4.5Hz，1H)；8.05(d，J＝9.2Hz，1H)；7.65(d，J＝4.5Hz，1H)；7.52(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)；7.37(d，J＝2.7Hz，1H)；6.75(d，J＝7.8Hz，1H)；6.57(d，J＝5.9Hz，1H)；4.79(t，J＝6.0Hz，1H)；3.95(s，3H)；3.20(m，1H)；2.01(m，1H)；1.95-1.80(m，3H)；1.62(m，1H)；1.37(s，9H)；1.30-1.00(m，4H)。

16.ii.反-{4-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯：

3g湿润的催化剂镍用丙酮洗涤2次，加入中间体16.i(1.000g，2.26mmol)的EtOH(20ml)溶液。混合物排气几次后，放在氢压(1bar)下45分钟。滤出催化剂，在减压下除去挥发物。得到白色固体的标题醇(0.1g，产率11％)。化合物用Hex-EA 1-1然后用EA作为洗脱液色谱纯化。

MS(ESI，m/z)：443.1[M+H]⁺。

16.iii.反-(1S)-1-(4-氨基-环己基)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙醇：

以中间体16.ii(0.1g，0.25mmol)为原料，根据实施例1、1.ix的步骤，得到微黄色油的标题胺(0.075g，产率100％)。

MS(ESI，m/z)：301.2[M+H]⁺。

16.iv.6-反-({4-[(1S)-1-羟基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体16.iii(0.075g，0.28mmol)和3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.049g，1eq.)为原料，根据实施例1、1.x的步骤，得到白色固体的标题化合物(0.083g，产率69％)。化合物使用含1％aq.NH₄OH的DCM-MeOH 9-1作为洗脱液色谱纯化。

MS(ESI，m/z)：479.2[M+H]⁺。

实施例17：(1R，2R)-1-{4-反-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烷-1，2-二醇：

以中间体2.v(0.11g，0.34mmol)和(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛(0.058g，1eq.)为原料，根据实施例1、1.x的步骤，得到无色固体的标题化合物(0.080g，产率49％)。化合物使用DCM-MeOH 6-1含1％aq.NH₄OH作为洗脱液色谱纯化。

MS(ESI，m/z)：470.0[M+H]⁺。

实施例18：(1R，2R)-1-{反-4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烷-1，2-二醇：

18.i.(1R，2R)-1-(反-4-氨基-环己基)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烷-1，2-二醇：

以中间体1.iv(1.8g，4.27mmol)和8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛(参考制备D，0.8g，3.9mmol)为原料，连续使用实施例6，6.i(Julia偶联，产量93％)，实施例2，2.iv.(不对称二羟基化，产率82％)和实施例1，1.ix.(N-Boc脱保护，产率61％)的步骤，得到白色固体的标题二醇(0.68g，2mmol)。

MS(ESI，m/z)：334.9[M+H]⁺。

18.ii.(1R，2R)-1-{反-4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烷-1，2-二醇：

以中间体18.i(0.1g，0.3mmol)和(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛(0.05g，1eq.)为原料，根据实施例1、1.x的步骤，得到白色固体的标题化合物(0.034g，产率23％)。化合物使用含1％aq.NH₄OH的DCM-MeOH 9-1作为洗脱液色谱纯化。

MS(ESI，m/z)：487.3[M+H]⁺。

实施例19：(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-N-{反-4-[(1R，2R)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1，2-二羟基-乙基]-环己基}-丙烯酰胺：

以中间体18.i(0.1g，0.332mmol)和(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯酸(0.055g，1eq)为原料，根据实施例2，2.vi的步骤，得到白色固体的标题化合物(0.053g，产率36％)。化合物使用含1％aq.NH₄OH的DCM-MeOH 9-1作为洗脱液色谱纯化。

¹H NMR(d6-DMSO)δ：8.75(d，J＝4.5Hz，1H)；8.11(d，J＝8.0Hz，1H)；7.68(d，J＝4.5Hz，1H)；7.50(m，1H)；7.42(d，J＝15.8Hz，1H)；7.37-7.23(m，3H)；7.08(d，J＝2.0Hz，1H)；6.72(d，J＝15.8Hz，1H)；5.45(d，J＝6.0Hz，1H)；5.38(d，J＝6.0Hz，1H)；4.42(d，J＝7.5Hz，1H)；3.93(s，3H)；3.65(m，1H)；3.34(td，J＝2.0，7.5Hz，1H)；2.05-1.99(m，2H)；1.95-1.87(m，2H)；1.55(m，1H)；1.38-1.09(m，4H)。

MS(ESI，m/z)：501.1[M+H]⁺

实施例20：6-({反-4-[(1R，2R)-2-(8-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-1，2-二羟基-乙基]-环己基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮：

以中间体18.i(0.1g，0.3mmol)和3-氧-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲醛(0.058g，1eq.)为原料，根据实施例1、1.x的步骤，得到白色固体的标题化合物(0.020g，产率11％)。化合物使用含1％aq.NH₄OH的DCM-MeOH 9-1作为洗脱液色谱纯化。

MS(ESI，m/z)：513.9[M+H]⁺。

实施例21：3-(2，5-二氟-苯基)-N-{4-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羟基-乙基]-环己基}-丙烯酰胺：

21.i.(1R，2R)-1-(反-4-氨基-环己基)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烷-1，2-二醇：

以中间体1.iv(1.77g，4.2mmol)和3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-甲醛(参考制备E，0.824g，4mmol)为原料，连续使用实施例6，6.i(Julia偶联，产率39％)，实施例2，2.iv.(不对称二羟基化，产率99％)和实施例1，1.ix.(N-Boc脱保护，产率99％)的步骤，得到白色固体的标题二醇(0.56g，1.65mmol)。

MS(ESI，m/z)：336.0[M+H]⁺。

21.ii.3-(2，5-二氟-苯基)-N-{4-[2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-1，2-二羟基-乙基]-环己基}-丙烯酰胺：

以中间体21.i(0.1g，0.332mmol)和(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯酸(0.055g，1eq)为原料，根据实施例2，2.vi的步骤，得到白色固体的标题化合物(0.048g，产率32％)。化合物使用含1％aq.NH₄OH的DCM-MeOH 9-1作为洗脱液色谱纯化。

MS(ESI，m/z)：502.1[M+H]⁺。

实施例22：(1R，2R)-1-{反-4-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烷-1，2-二醇：

以中间体21.i(0.15g，0.44mmol)和(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛(0.075g，1eq.)为原料，根据实施例1、1.x的步骤，得到微黄色泡沫的标题化合物(0.075g，产率34％)。化合物使用含1％aq.NH₄OH的DCM-MeOH 9-1作为洗脱液色谱纯化。

MS(ESI，m/z)：488.1[M+H]⁺。

实施例23：(1R，2R)-1-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-2-{反-4-[(E)-3-(3-氟-苯基)-烯丙基氨基]-环己基}-乙烷-1，2-二醇：

以中间体21.i(0.1g，0.30mmol)和(E)-3-(3-氟-苯基)-丙烯醛(0.044g，1eq.)为原料，根据实施例1、1.x的步骤，得到无色泡沫的标题化合物(0.050g，产率36％)。化合物使用DCM-MeOH 93-7含1％aq.NH₄OH作为洗脱液色谱纯化。

MS(ESI，m/z)：470.0[M+H]⁺。

本发明化合物的药理学特性

体外试验

实验方法：

这些试验是按照“Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests forBacteria that Grow Aerobically(稀释有氧生长细菌的抗菌敏感性试验方法)，第4版；许可标准：NCCLS文件M7-A4；National Committee for ClinicalLaboratory Standards(国家临床实验室标准化委员会)：Villanova，PA，USA，1997”来实施的。通过微稀释法在阳离子调节的Mueller-Hinton Broth(BBL)中测定最小抑菌浓度(MICs；mg/l)，并按照NCCLS标准(国家临床实验室标准化委员会，稀释抗菌敏感性的方法)实施。测试培养基的pH为7.2-7.3。

结果：

测试了针对多种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的所有实施例化合物。

典型的抗菌剂试验结果显示在下文的表格中(MIC单位mg/l)。

实施例序号	金黄色葡萄球菌A798	肺炎链球菌49619	卡他莫拉菌A894
				3	≤0.031	0.063	≤0.031
10	≤0.031	0.063	≤0.031
				12	0.063	0.125	≤0.031

Claims

1.一种式I的化合物

其中

R¹表示(C₁-C₄)烷氧基；

R^a表示卤素；

R²表示H或OH；

A表示CH₂、CO、CH₂CH＝CH或COCH＝CH；

D表示被卤素原子任选取代一次或两次的苯基，或者D表示式

其中Q是氧或硫；

或其盐。

2.根据权利要求1的式I化合物，其中R¹表示甲氧基；

或其盐。

3.根据权利要求1的式I化合物，其中U、V、W和X中的一个或两个表示N，其余的各自表示CH，或在V或X的情形中，还表示CR^a，R^a表示氟；

或其盐。

4.根据权利要求1的式I化合物，其也是式I_Ph的化合物

其中：

R¹、U、V、W、X、R²和A如权利要求1的式I化合物之定义，D表示被卤素原子任选取代一次或两次的苯基；

或其盐。

5.根据权利要求4的式I_Ph的化合物，其中D表示3-氟苯基或者2，5-二氟苯基；

或其盐。

6.根据权利要求1的式I化合物，其也是式I_Het的化合物其中：

R¹、U、V、W、X、R²和A如权利要求1的式I化合物之定义，D表示

其中Q是氧或硫，

或其盐。

7.根据权利要求1的式I化合物，其选自以下的化合物：

或这些化合物之一的盐。

8.一种药物组合物，包括根据权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，和至少一种药学上惰性的赋形剂。

9.根据权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐在用于制备预防或治疗细菌感染的药物中的用途。