CN1535272A - 用于抗菌剂的二环含氮杂环 - Google Patents

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CN1535272A
CN1535272A CNA028146689A CN02814668A CN1535272A CN 1535272 A CN1535272 A CN 1535272A CN A028146689 A CNA028146689 A CN A028146689A CN 02814668 A CN02814668 A CN 02814668A CN 1535272 A CN1535272 A CN 1535272A
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�¡���³��
杰拉尔德·布鲁克斯
T������
戴维·T·戴维斯
ķ��E����˹
格雷厄姆·E·琼斯
E�������
罗杰·E·马克韦尔
D��Ƥ��ɭ
尼尔·D·皮尔森
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Abstract

环己烷和环己烯衍生物及其药学上可接受的衍生物可用在哺乳动物、特别是人类的细菌感染的治疗方法中。

Description

用作抗菌剂的二环含氮杂环
本发明涉及新颖的化合物、含有它们的组合物和它们作为抗菌剂的用途。
WO 99/37635、WO 00/21948、WO 00/21952、WO 00/43383、WO00/78748、WO 01/07433、WO 01/07432、WO 02/08224、WO 02/24684和WO 01/25227公开了具有抗菌活性的喹啉和萘啶衍生物。
本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物：
Figure A0281466800161
其中：
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5之一是N，之一是CR1a，其余是CH，或者Z1、Z2、Z3、Z4和Z5之一是CR1a，其余是CH；
Rv和Rw是氢，或者Rv和Rw一起是一条键；
R1和R1a独立地选自氢；羟基；(C1-6)烷氧基，被(C1-6)烷氧基、氨基、哌啶基、胍基或脒基——它们任何一个被一个或两个(C1-6)烷基、酰基或(C1-6)烷基磺酰基可选地N-取代——、CONH2、羟基、(C1-6)烷硫基、杂环硫基、杂环氧基、芳硫基、芳氧基、酰硫基、酰氧基或(C1-6)烷基磺酰氧基可选地取代；(C1-6)烷氧基-取代的(C1-6)烷基；卤素；(C1-6)烷基；(C1-6)烷硫基；三氟甲基；硝基；叠氮基；酰基；酰氧基；酰硫基；(C1-6)烷基磺酰基；(C1-6)烷基亚砜；芳基磺酰基；芳基亚砜，或可选被一个或两个(C1-6)烷基、酰基或(C1-6)烷基磺酰基N-取代的氨基、哌啶基、胍基或脒基，或者档Z1是CR1a时，R1和R1a可以一起代表(C1-2)亚烷二氧基，
其条件是若Z1、Z2、Z3、Z4和Z5是CR1a或CH，则R1不是氢；
R2是氢、或可选被1至3个基团取代的(C1-4)烷基或(C2-4)烯基，取代基选自：
被一个或两个(C1-4)烷基可选取代的氨基；羧基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C2-4)烯氧基羰基；(C2-4)烯基羰基；氨基羰基，其中的氨基被羟基、(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、氨基羰基(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C1-4)烷基磺酰基、三氟甲磺酰基、(C2-4)烯基磺酰基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基羰基、(C2-4)烯氧基羰基或(C2-4)烯基羰基可选地取代；氰基；四唑基；2-氧代-噁唑烷基，可选地被R10取代；3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮-4-基；2，4-噻唑烷二酮-5-基；四唑-5-基氨基羰基；1，2，4-三唑-5-基，可选地被R10取代；5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基；卤素；(C1-4)烷硫基；三氟甲基；羟基，被(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基羰基、(C2-4)烯氧基羰基、(C2-4)烯基羰基可选地取代；氧代；(C1-4)烷基磺酰基；(C2-4)烯基磺酰基；或(C1-4)氨基磺酰基，其中的氨基可选地被(C1-4)烷基或(C2-4)烯基取代；
R3是氢；或者
当Rv和Rw是一个键时，R3位于2-、3-或4-位，当Rv和Rw不是一个键时，R3位于1-、2-、3-或4-位，并且R3是：
羧基；(C1-6)烷氧基羰基；氨基羰基，其中的氨基被羟基、(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基羰基(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基磺酰基、三氟甲磺酰基、(C2-6)烯基磺酰基、(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷基羰基、(C2-6)烯氧基羰基或(C2-6)烯基羰基可选地取代，并且进一步被(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基羰基(C1-6)烷基或(C2-6)烯基可选地取代；氰基；四唑基；2-氧代-噁唑烷基，可选地被R10取代；3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮-4-基；2，4-噻唑烷二酮-5-基；四唑-5-基氨基羰基；1，2，4-三唑-5-基，可选地被R10取代；或5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基；或者
(C1-4)烷基或乙烯基，被任意上面关于R3所列举的基团和/或0至2个基团R12可选地取代，取代基独立地选自：
卤素；(C1-6)烷硫基；三氟甲基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；(C2-6)烯氧基羰基；(C2-6)烯基羰基；羟基，被(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷基羰基、(C2-6)烯氧基羰基、(C2-6)烯基羰基或氨基羰基取代，其中的氨基可选地被(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基羰基或(C2-6)烯基羰基可选地取代；氨基，被(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷基羰基、(C2-6)烯氧基羰基、(C2-6)烯基羰基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基磺酰基、(C2-6)烯基磺酰基或氨基羰基可选地单或二取代，其中的氨基被(C1-6)烷基或(C2-6)烯基可选地取代；氨基羰基，其中的氨基可选地被(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基羰基(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷基羰基、(C2-6)烯氧基羰基或(C2-6)烯基羰基取代，并且进一步被(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基羰基(C1-6)烷基或(C2-6)烯基可选地取代；氧代；(C1-6)烷基磺酰基；(C2-6)烯基磺酰基；或(C1-6)氨基磺酰基，其中的氨基可选地被(C1-6)烷基或(C2-6)烯基取代；或者
羟基，被(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷基羰基、(C2-6)烯氧基羰基、(C2-6)烯基羰基或氨基羰基可选地取代，其中的氨基被(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基羰基或(C2-6)烯基羰基可选地取代；或者
氨基，被(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷基羰基、(C2-6)烯氧基羰基、(C2-6)烯基羰基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基磺酰基、(C2-6)烯基磺酰基或氨基羰基可选地单或二取代，其中的氨基被(C1-6)烷基或(C2-6)烯基可选地取代；
其条件是当R3位于4-位时，它没有可选地被羟基或氨基取代；
另外，当R3被含有羟基或氨基的取代基和含有羧基的取代基二取代时，它们可以分别可选地一起构成环状的酯或酰胺键；
R10选自(C1-4)烷基和(C2-4)烯基，它们可以被如上所定义的基团R12可选地取代；羧基；氨基羰基，其中的氨基被羟基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基磺酰基、三氟甲磺酰基、(C2-6)烯基磺酰基、(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷基羰基、(C2-6)烯氧基羰基或(C2-6)烯基羰基可选地取代，并且进一步被(C1-6)烷基或(C2-6)烯基可选地取代；(C1-6)烷基磺酰基；三氟甲磺酰基；(C2-6)烯基磺酰基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；(C2-6)烯氧基羰基；和(C2-6)烯基羰基；
R4是基团-CH2-R5 1，其中R5 1选自：
(C4-8)烷基；羟基(C4-8)烷基；(C1-4)烷氧基(C4-8)烷基；(C1-4)烷酰氧基(C4-8)烷基；(C3-8)环烷基(C4-8)烷基；羟基-、(C1-6)烷氧基-或(C1-6)烷酰氧基-(C3-8)环烷基(C4-8)烷基；氰基(C4-8)烷基；(C4-8)烯基；(C4-8)炔基；四氢呋喃基；单-或二-(C1-6)烷基氨基(C4-8)烷基；酰基氨基(C4-8)烷基；(C1-6)烷基-或酰基-氨基羰基(C4-8)烷基；单-或二-(C1-6)烷基氨基(羟基)(C4-8)烷基；或者
R4是基团-U-R5 2，其中R5 2是可选被取代的二环碳环或杂环的环系(A)：
Figure A0281466800191
每个环中含有至多四个杂原子，其中
环(a)和(b)至少有一个是芳族的；
X1在作为芳族环的一部分时是C或N，或者在作为非芳族环的一部分时是CR14；
X2在作为芳族或非芳族环的一部分时是N、NR13、O、S(O)x、CO或CR14，或者在作为非芳族环的一部分时可以另外是CR14R15；
X3和X5独立地是N或C；
Y1是0至4个原子的连接基团，它的每个原子在作为芳族或非芳族环的一部分时独立地选自N、NR13、O、S(O)x、CO和CR14，或者在作为非芳族环的一部分时还可以是CR14R15；
Y2是2至6个原子的连接基团，Y2的每个原子在作为芳族或非芳族环的一部分时独立地选自N、NR13、O、S(O)x、CO和CR14，或者在作为非芳族环的一部分时还可以是CR14R15；
每个R14和R15独立地选自：H；(C1-4)烷硫基；卤代；羧基(C1-4)烷基；卤代(C1-4)烷氧基；卤代(C1-4)烷基；(C1-4)烷基；(C2-4)烯基；(C1-4)烷氧基羰基；甲酰基；(C1-4)烷基羰基；(C2-4)烯氧基羰基；(C2-4)烯基羰基；(C1-4)烷基碳酰氧基；(C1-4)烷氧基羰基(C1-4)烷基；羟基；羟基(C1-4)烷基；巯基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；硝基；氰基；羧基；氨基或氨基羰基，被R3中对应的取代基可选地取代；(1-4)烷基磺酰基；(C2-4)烯基磺酰基；或氨基磺酰基，其中的氨基被(C1-4)烷基或(C2-4)烯基可选地取代；芳基；芳基(C1-4)烷基；芳基(C1-4)烷氧基；
每个R13独立地是H；三氟甲基；(C1-4)烷基，可选地被羟基、羧基、(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、卤代或三氟甲基取代；(C2-4)烯基；芳基；芳基(C1-4)烷基；芳基羰基；杂芳基羰基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；甲酰基；(C1-6)烷基磺酰基；或氨基羰基，其中的氨基可选地被(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基羰基、(C2-4)烯氧基羰基、(C2-4)烯基羰基、(C1-4)烷基或(C2-4)烯基取代，并且可选地进一步被(C1-4)烷基或(C2-4)烯基取代；
每个x独立地是0、1或2；
U是CO、SO2或CH2；或者
R4是基团-X1a-X2a-X3a-X4a，其中：
X1a是CH2、CO或SO2；
X2a是CR14aR15a；
X3a是NR13a、O、S、SO2或CR14aR15a；其中：
每个R14a和R15a独立地选自上面关于R14和R15所列举的基团，其条件是在同一个碳原子上的R14a和R15a不都选自可选被取代的羟基和可选被取代的氨基；或者
R14a和R15a一起代表氧代；
R13a是氢；三氟甲基；(C1-6)烷基；(C2-6)烯基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；或氨基羰基，其中的氨基被(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷基羰基、(C2-6)烯氧基羰基、(C2-6)烯基羰基、(C1-6)烷基或(C2-6)烯基可选地取代，并且可选地进一步被(C1-6)烷基或(C2-6)烯基取代；或者
在相邻原子上的两个R14a基团或R13a与R14a基团一起代表一个键，其余R13a、R14a和R15a基团是如上所定义的；或者
在相邻原子上的两个R14a基团与两个R15a基团一起代表的键要使X2a和X3a是叁键；
X4a是苯基或者C-或N-连接的单环芳族5或6元杂环，含有至多四个选自O、S和N的杂原子，并且：
可选地被至多三个基团C-取代，取代基选自(C1-4)烷硫基；卤代；羧基(C1-4)烷基；卤代(C1-4)烷氧基；卤代(C1-4)烷基；(C1-4)烷基；(C2-4)烯基；(C1-4)烷氧基羰基；甲酰基；(C1-4)烷基羰基；(C2-4)烯氧基羰基；(C2-4)烯基羰基；(C1-4)烷基碳酰氧基；(C1-4)烷氧基羰基(C1-4)烷基；羟基；羟基(C1-4)烷基；巯基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；硝基；氰基；羧基；氨基或氨基羰基，可选地被R3中对应的取代基取代；(C1-4)烷基磺酰基；(C2-4)烯基磺酰基；或氨基磺酰基，其中的氨基被(C1-4)烷基或(C2-4)烯基可选地取代；芳基；芳基(C1-4)烷基；或芳基(C1-4)烷氧基；
可选地被下列基团N-取代：三氟甲基；(C1-4)烷基，被羟基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、卤代或三氟甲基可选地取代；(C2-4)烯基；芳基；芳基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；甲酰基；(C1-6)烷基磺酰基；或氨基羰基，其中的氨基可选地被(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基羰基、(C2-4)烯氧基羰基、(C2-4)烯基羰基、(C1-4)烷基或(C2-4)烯基取代，并且可选地进一步被(C1-4)烷基或(C2-4)烯基取代；
n是0或1，AB是NR11CO、CONR11、CO-CR8R9、CR6R7-CO、O-CR8R9、CR6R7-O、NHR11-CR8R9、CR6R7-NHR11、NR11SO2、CR6R7-SO2或CR6R7-CR8R9，其条件是当Rv和Rw是一个键且n＝0时，B不是NR11、O或SO2，
或者n是0，AB是NH-CO-NH或NH-CO-O，Rv/Rw不是一条键；
或者n是0，AB是CR6R7SO2NR2、CR6R7CONR2或CR6R7CH2NR2，Rv/Rw不是一个键；
其条件是R6与R7和R8与R9不都是可选被取代的羟基或氨基；
其中：
R6、R7、R8和R9各自独立地选自：H；(C1-6)烷氧基；(C1-6)烷硫基；卤代；三氟甲基；叠氮基；(C1-6)烷基；(C2-6)烯基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；(C2-6)烯氧基羰基；(C2-6)烯基羰基；羟基、氨基或氨基羰基，可选地被R3中对应的取代基取代；(C1-6)烷基磺酰基；(C2-6)烯基磺酰基；或(C1-6)氨基磺酰基，其中的氨基可选地被(C1-6)烷基或(C2-6)烯基取代；或者
R6和R8一起代表一条键，R7和R9是如上所定义的；
每个R11独立地是H；三氟甲基；(C1-6)烷基；(C2-6)烯基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；或氨基羰基，其中的氨基可选地被(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷基羰基、(C2-6)烯氧基羰基、(C2-6)烯基羰基、(C1-6)烷基或(C2-6)烯基取代，并且可选地进一步被(C1-6)烷基或(C2-6)烯基取代；
或者若R3之一和R6、R7、R8或R9含有羧基，其他含有羟基或氨基，则它们可以一起构成环状的酯或酰胺键，或者若R3含有羧基，A或B是NH，则它们可以稠合构成环状酰胺。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物在药物制造中的用途，该药物用于治疗哺乳动物的细菌感染。
本发明还提供药物组合物，该组合物特别用于治疗哺乳动物的细菌感染，包含式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体。
本发明进一步提供治疗哺乳动物、特别是人的细菌感染的方法，该方法包含对需要这类治疗的哺乳动物给以有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。
一方面，R1和R1a不一起代表(C1-2)亚烷二氧基，R13不代表羧基或(C1-6)烷氧基羰基。
优选地，Z5是CH或N，Z3是CH或CF，Z1、Z2和Z4各自是CH，或者Z1是N，Z3是CH或CF，Z2、Z4和Z5各自是CH。
当R1或R1a是取代的烷氧基时，它优选地是被可选被N-取代的氨基、胍基或脒基取代的(C2-6)烷氧基，或被哌啶基取代的(C1-6)烷氧基。适合的R1烷氧基的实例包括甲氧基、三氟甲氧基、正丙氧基、异丁氧基、氨基乙氧基、氨基丙氧基、氨基丁氧基、氨基戊氧基、胍基丙氧基、哌啶-4-基甲氧基、苯二酰亚氨基戊氧基或2-氨基羰基丙-2-氧基。优选地，R1是甲氧基、氨基(C3-5)烷氧基、胍基(C3-5)烷氧基、哌啶基(C3-5)烷氧基、硝基或氟。
优选地，R1和R1a独立地是甲氧基、氨基(C3-5)烷氧基、胍基(C3-5)烷氧基、哌啶基(C3-5)烷氧基、硝基或氟；更优选为甲氧基、氟、氨基(C3-5)烷氧基或胍基(C3-5)烷氧基。优选地，R1a是H或F。最优选地，R1是甲氧基或氟，R1a是H，或者当Z3是CR1a时，它可以是C-F。
当Z5是CR1a时，R1a优选为氢、氰基、羟甲基或羧基，最优选为氢。
R2优选为氢；(C1-4)烷基，被羧基、可选被取代的羟基、可选被取代的氨基羰基、可选被取代的氨基或(C1-4)烷氧基羰基取代；或(C2-4)烯基，被(C1-4)烷氧基羰基或羧基取代。更优选的R2基团是氢、羧甲基、羟乙基、氨基羰基甲基、乙氧羰基甲基、乙氧羰基烯丙基和羧基烯丙基，最优选为氢。
优选的R3实例包括氢；羟基；(C1-4)烷基；乙烯基；可选被取代的1-羟基-(C1-4)烷基；可选被取代的氨基羰基；羧基(C1-4)烷基；可选被取代的氨基羰基(C1-4)烷基；氰基(C1-4)烷基；可选被取代的2-氧代噁唑烷基和可选被取代的2-氧代噁唑烷基(C1-4)烷基。更优选的R3基团是氢；羟基；CONH2；1-羟基烷基，例如CH2OH；CH(OH)CH2CN；CH2CO2H；CH2CONH2；-CONHCH2CONH2；1，2-二羟基烷基，例如CH(OH)CH2OH；CH2CN；2-氧代噁唑烷-5-基；2-氧代噁唑烷-5-基(C1-4)烷基；可选被取代的羟基。最优选地，R3是氢或羟基，如果是羟基的话，最优选地取代在1-或3-位。3-位的R3优选地具有R立体化学。
当R3和R6、R7、R8或R9一起构成环状的酯或酰胺键时，优选的是所得环是5-7元的。进一步优选的是不构成酯或酰胺键的基团A或B是CH2。
当A是CH(OH)时，R立体化学是优选的。
优选地，A是NH、NCH3、CH2、CHOH、CH(NH2)、C(Me)(OH)或CH(Me)。
优选地，B是CH2或CO。
优选地，n＝0。
优选地，当Rv和Rw不是一条键且n＝1或AB(CH2)n是NHCONH或NHCOO时，AB(CH2)n和NR2R4是顺式的。
优选地，当Rv和Rw不是一条键且n＝0、AB不是NHCONH或NHCOO时，AB(CH2)n和NR2R4是反式的。
最优选地，n是0，A是CHOH、CH2，B是CH2，或者A是NH，B是CO。
优选地，R11是氢或(C1-4)烷基，例如甲基，更优选氢。
当R4是CH2R5 1时，优选地R5 1是(C6-8)烷基。
当R4是基团-X1a-X2a-X3a-X4a时：
X1a优选为CH2；
X2a优选为CH2或者与X3a一起构成CH＝CH或C≡C基团；
X3a优选为CH2、O、S或NH，或者与X2a一起构成CH＝CH或C≡C基团。
优选的连接基团-X1a-X2a-X3a-包括-(CH2)2-O-、-CH2-CH＝CH-、-(CH2)3-、-(CH2)2-NH-或-CH2CONH-。
单环芳族杂环基团X4a包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噻吩基、异咪唑基、噻唑基、呋喃基和咪唑基、2H-哒嗪酮、1H-吡啶-2-酮。优选的芳族杂环基团包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻唑-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基和呋喃-2-基。
杂环X4a上优选的取代基包括卤代，尤其是氟，三氟甲基和硝基。
苯基X4a上优选的取代基包括卤代，尤其是氟，硝基、氰基、三氟甲基、甲基、甲氧羰基和甲基碳酰氨基。
优选地，X4a是2-吡啶基、3-氟苯基、3，5-二氟苯基或噻唑-2-基。
优选地R4是-U-R5 2。
基团-U-优选为-CH2-。
优选地，R5 2是芳族杂环(A)，具有8-11个环原子，包括2-4个杂原子，其中至少有一个是N或NR13，其中优选地，Y2含有2-3个杂原子，其中一个是S，1-2个是N，其中一个N与X3键合。
作为替代和优选的选择，杂环(A)具有芳族环(a)，选自可选被取代的苯并和吡啶并环，和非芳族环(b)，Y2具有3-5个原子，包括与X5键合的杂原子，选自O、S或NR13，其中R13不是氢，和经由N与X3键合的NHCO，或与X3键合的O。环(A)的实例包括可选被取代的：
(a)和(b)是芳族的
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、3H-喹唑啉-4-酮-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、苯并[1，2，5]噁二唑-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻唑-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并吡喃-4-酮-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基、吲哚-2-基、吲哚-6-基、异喹啉-3-基、[1，8]萘啶-3-基、噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹喔啉-2-基、二氢茚-2-基、萘-2-基、1，3-二氧代异吲哚-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并噻吩-2-基、1H-苯并三唑-5-基、1H-吲哚-5-基、3H-苯并噁唑-2-酮-6-基、3H-苯并噁唑-2-硫酮-6-基、3H-苯并噻唑-2-酮-5-基、3H-喹唑啉-4-酮-2-基、3H-喹唑啉-4-酮-6-基、4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基、苯并[1，2，3]噻二唑-6-基、苯并[1，2，5]噻二唑-5-基、苯并[1，4]噁嗪-2-酮-3-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、噌啉-3-基、咪唑并[1，2-a]哒嗪-2-基、咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基、吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基、吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基、吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基、吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-基、吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮-2-基、吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮-3-基、喹唑啉-2-基、喹喔啉-6-基、噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮-7-基、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基、4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基、1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-基、噻唑并[4，5-b]吡啶-5-基、[1，2，3]噻二唑并[5，4-b]吡啶-6-基、2H-异喹啉-1-酮-3-基；
(a)是非芳族的
(2S)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基、(2S)-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基、3-(R，S)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-3-基、3-(R)-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-基、3-(S)-2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-3-基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷-2-基、3-取代的-3H-喹唑啉-4-酮-2-基；
(b)是非芳族的
1，1，3-三氧代-1，2，3，4-四氢-1l6-苯并[1，4]噻嗪-6-基、苯并[1，3]二氧戊环-5-基、4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-6-基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-基、4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-6-基(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)、4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)、4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-7-基、4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]硫杂-7-基、5-氧代-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基、苯并[1，3]二氧戊环-5-基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-7-基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪-7-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基、2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-6-基、2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基、2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-7-基、6，7-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-d]嘧啶-2-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-7-基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基、6-氧代-6，7-二氢-5H-8-硫杂-1，2，5-三氮杂萘-3-基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-取代的-3H-苯并噁唑-2-酮-6-基、3-取代的-3H-苯并噁唑-2-硫酮-6-基、3-取代的-3H-苯并噻唑-2-酮-6-基、2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-7-基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮-7-基、3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮-7-基、6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮-2-基、5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-2-基、2-氧代-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-6-基。
如果在环(a)中，R13优选为H，或者在环(b)中另外是(C1-4)烷基，例如甲基或异丙基。更优选地，在环(b)中，当NR13与X3键合时R13是H，当NR13与X5键合时R13是(C1-4)烷基。
R14和R15优选地独立地选自氢、卤代、羟基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基、芳基(C1-4)烷氧基和(C1-4)烷基磺酰基。
更优选地，R15是氢。
更优选地，每个R14选自氢、氯、氟、羟基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、苄氧基、硝基、氰基和甲磺酰基。最优选地，R14选自氢、羟基、氟或硝基。优选地，0-3个基团R14是除氢以外的取代基。
最优选地，R14和R15各自是H。
最优选的基团R5 2包括：
[1，2，3]噻二唑并[5，4-b]吡啶-6-基
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基
2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-6-基
2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-7-基
2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基
2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基
2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基
2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-7-基
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基
3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-基
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基
3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基(4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基)
4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基
6-硝基苯并[1，3]二氧戊环-5-基
7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基
8-羟基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-基
8-羟基喹啉-2-基
苯并[1，2，3]噻二唑-5-基
苯并[1，2，5]噻二唑-5-基
苯并噻唑-5-基
噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基
3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基
7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基
7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基
2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪-7-基
尤其是
苯并[1，2，5]噻二唑-5-基
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基(4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基)
2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基
苯并[1，2，3]噻二唑-5-基
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基
7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基
2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-7-基
2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基
3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基
[1，2，3]噻二唑并[5，4-b]吡啶-6-基
3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基
7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基
7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基
2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪-7-基
最尤其是
3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基
3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基
7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基
7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基
2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪-7-基。
本文所用的术语“烷基”包括直链或支链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。术语“烯基”应当作相应的解释。
卤代或卤素包括氟、氯、溴和碘。
卤代烷基部分包括1-3个卤原子。
除非另有定义，本文所用的术语“杂环”包括芳族的和非芳族的、单一的和稠合的环，每环适当地含有至多四个选自氧、氮和硫的杂原子，这些环可以是未取代的或者例如被至多三个基团C-取代，取代基选自(C1-4)烷硫基；卤代；羧基(C1-4)烷基；卤代(C1-4)烷氧基；卤代(C1-4)烷基；(C1-4)烷基；(C2-4)烯基；(C1-4)烷氧基羰基；甲酰基；(C1-4)烷基羰基；(C2-4)烯氧基羰基；(C2-4)烯基羰基；(C1-4)烷基碳酰氧基；(C1-4)烷氧基羰基(C1-4)烷基；羟基；羟基(C1-4)烷基；巯基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；硝基；氰基；羧基；氨基或氨基羰基，可选地被R3中对应的取代基取代；(C1-4)烷基磺酰基；(C2-4)烯基磺酰基；或氨基磺酰基，其中的氨基可选地被(C1-4)烷基或(C2-4)烯基取代；可选被取代的芳基、芳基(C1-4)烷基或芳基(C1-4)烷氧基和氧代基团。每个杂环的环适当地具有4至7个、优选5或6个环原子。稠合的杂环环系可以包括碳环的环，并且仅需包括一个杂环的环。本发明中含有杂环基的化合物可以存在两种或多种互变异构型，这取决于杂环基的属性；所有这类互变异构型都包括在本发明的范围内。
若氨基构成如上所定义的单一或稠合非芳族杂环的一部分，则这类取代的氨基中适合的可选取代基包括H；三氟甲基；(C1-4)烷基，可选地被羟基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、卤代或三氟甲基取代；(C2-4)烯基；芳基；芳基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；甲酰基；(C1-6)烷基磺酰基；或氨基羰基，其中的氨基可选地被(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基羰基、(C2-4)烯氧基羰基、(C2-4)烯基羰基、(C1-4)烷基或(C2-4)烯基取代，并且可选地进一步被(C1-4)烷基或(C2-4)烯基取代。
本文所用的术语“芳基”包括苯基和萘基，各自可选地被至多五个、优选至多三个基团取代，取代基选自(C1-4)烷硫基；卤代；羧基(C1-4)烷基；卤代(C1-4)烷氧基；卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷基；(C2-4)烯基；(C1-4)烷氧基羰基；甲酰基；(C1-4)烷基羰基；(C2-4)烯氧基羰基；(C2-4)烯基羰基；(C1-4)烷基碳酰氧基；(C1-4)烷氧基羰基(C1-4)烷基；羟基；羟基(C1-4)烷基；巯基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；硝基；氰基；羧基；氨基或氨基羰基，可选地被R3中对应的取代基取代；(C1-4)烷基磺酰基；(C2-4)烯基磺酰基；或氨基磺酰基，其中的氨基可选地被(C1-4)烷基或(C2-4)烯基取代；苯基、苯基(C1-4)烷基或苯基(C1-4)烷氧基。
术语“酰基”包括(C1-6)烷氧基羰基、甲酰基或(C1-6)烷基羰基。
有些本发明化合物可以从溶剂中结晶或重结晶，例如水性和有机溶剂。在这类情况下，可能生成溶剂化物。本发明在其范围内包括化学计量的溶剂化物，包括水合物，以及含有可变量水的化合物，它们例如可以借助冷冻干燥等过程加以制备。
由于式(I)化合物打算用在药物组合物中，很容易理解的是它们各自是以基本上纯的形式而被提供的，例如至少60％纯的，更适合为至少75％纯的，优选至少85％、尤其至少98％纯的(％是重量比重量)。化合物的不纯制备物可以用于制备更纯的用在药物组合物中的形式；化合物的这些不太纯的制备物应当含有至少1％、更适合为至少5％、优选10至59％的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。
上述式(I)化合物的药学上可接受的衍生物包括游离碱形式或它们的酸加成盐或季铵盐，例如它们与无机酸或有机酸的盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，有机酸例如乙酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、枸橼酸、苯甲酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸或酒石酸。式(I)化合物也可以被制成N-氧化物。具有游离羧基的式(I)化合物也可以被制成在体内可水解的酯。本发明延及所有这类衍生物。
适合的药学上可接受的体内可水解的成酯基团的实例包括这样的成酯基团，它们在人体内容易分解为母体酸或其盐。适合的这种类型基团包括式(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)的那些：
     -CH2-ORf                                (iii)
其中Ra是氢、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、甲基或苯基，Rb是(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、苄基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷氧基、(C1-6)烷基(C3-7)环烷基、1-氨基(C1-6)烷基或1-(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基；或者Ra和Rb一起构成1，2-亚苯基，可选地被一个或两个甲氧基取代；Rc代表(C1-6)亚烷基，可选地被甲基或乙基取代；Rd和Re独立地代表(C1-6)烷基；Rf代表(C1-6)烷基；Rg代表氢或可选被至多三个基团取代的苯基，取代基选自卤素、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基；Q是氧或NH；Rh是氢或(C1-6)烷基；Ri是氢、可选被卤素取代的(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷氧基羰基、芳基或杂芳基；或者Rh和R1一起构成(C1-6)亚烷基；Rj代表氢、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基羰基；Rk代表(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷氧基或芳基。
适合的体内可水解的酯基的实例例如包括酰氧基(C1-6)烷基，例如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、α-乙酰氧基乙基、α-新戊酰氧基乙基、1-(环己基碳酰氧基)丙-1-基和(1-氨基乙基)碳酰氧基甲基；(C1-6)烷氧基碳酰氧基(C1-6)烷基，例如乙氧基碳酰氧基甲基、α-乙氧基碳酰氧基乙基和丙氧基碳酰氧基乙基；二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，尤其是二(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基，例如二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、二乙氨基甲基或二乙氨基乙基；2-((C1-6)烷氧基羰基)-2-(C2-6)烯基，例如2-(异丁氧羰基)戊-2-烯基和2-(乙氧羰基)丁-2-烯基；内酯基，例如苯并呋喃酮基和二甲氧基苯并呋喃酮基。
进一步适合的药学上可接受的体内可水解的成酯基团见下式：
其中Rk是氢、(C1-6)烷基或苯基。
R优选为氢。
某些上述式(I)化合物可以存在旋光异构体的形式，例如非对映体，和异构体的任意比例混合物，例如外消旋混合物。本发明包括所有这类形式，特别是纯的异构形式。例如，本发明包括这样的化合物，其中A-B基团CH(OH)-CH2是两种异构构型之一，R异构体是优选的。借助常规方法可以彼此分离或拆分不同的异构形式，或者借助常规合成方法或者立体特异性或不对称合成可以得到任意给定的异构体。
在本发明的进一步方面，提供了制备式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物的方法，该方法包含使式(IV)化合物与式(V)化合物反应：
其中n是如式(I)所定义的；Z1’、Z2’、Z3’、Z4’、Z5’、R1’和R3’是如式(I)所定义的Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、R1和R3或可转化为它们的基团；Rv和Rw是如式(I)所定义的；
Q1是NR2’R4’或可转化为它的基团，其中R2’和R4’是如式(I)所定义的R2和R4或可转化为它们的基团，Q2是H或R3’，或者Q1和Q2一起构成可选被保护的氧代基团；
X和Y可以是下列组合：
(i)X和Y之一是CO2Ry，另一个是CH2CO2Rx；
(ii)X是CHR6R7，Y是C(＝O)R9；
(iii)X是CR7＝PRz 3，Y是C(＝O)R9；
(iv)X是C(＝O)R7，Y是CR9＝PRz 3；
(v)X和Y之一是COW，另一个是NHR11’、NCO或NR11’COW；
(vi)X是NHR11’，Y是C(＝O)R8，或者X是C(＝O)R6，Y是NHR11’；
(vii)X是NHR11’，Y是CR8R9W；
(viii)X是W或OH，Y是CH2OH；
(ix)X是NHR11’，Y是SO2W；
(x)X和Y之一是(CH2)p-W，另一个是(CH2)qNHR11’、(CH2)qOH、(CH2)qSH或(CH2)qSCORx，其中p+q＝1；
(xi)X和Y之一是OH，另一个是-CH＝N2；
(xii)X是NCO，Y是OH或NH2；
(xiii)X是CR6R7SO2W、A’COW、CR6＝CH2或环氧乙烷，Y是NHR2’；
(xiv)X是W，Y是CONHR11或OCONH2；
(xv)X是W，Y是-C≡CH，继之以中间体-C≡C-基团的氢化；
其中W是离去基团，例如卤代、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或咪唑基；Rx和Ry是(C1-6)烷基；Rz是芳基或(C1-6)烷基；A’和NR11’是如式(I)所定义的A和NR11或可转化为它们的基团；环氧乙烷是
其中R6、R8和R9是如式(I)所定义的；
然后可选地或者根据需要转化Q1和Q2为NR2’R4’；转化A’、Z1’、Z2’、Z3’、Z4’、Z5’、R1’、R2’、R3’、R4’和NR11’为A、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、R1、R2、R3、R4和NR11’；转化A-B为其他的A-B；互相转化Rv、Rw、R1、R2、R3和/或R4；和/或生成其药学上可接受的衍生物。
方法变体(i)最初生成其中A-B是CO-CH2或CH2-CO的式(I)化合物。
方法变体(ii)最初生成其中A-B是CR6R7-CR9OH的式(I)化合物。
方法变体(iii)和(iv)最初生成其中A-B是CR7＝CR9的式(I)化合物。
方法变体(v)最初生成其中A-B是CO-NR11或NR11-CO的式(I)化合物。
方法变体(vi)最初生成其中A-B是NR11-CHR8或CHR6-NHR11的式(I)化合物。
方法变体(vii)最初生成其中A-B是NR11’-CR8R9的式(I)化合物。
方法变体(viii)最初生成其中A-B是O-CH2的式(I)化合物。
方法变体(ix)最初生成其中A-B是NR11SO2的式(I)化合物。
方法变体(x)最初生成其中A和B之一是CH2，另一个是NHR11、O或S的式(I)化合物。
方法变体(xi)最初生成其中A-B是OCH2或CH2O的式(I)化合物。
方法变体(xii)最初生成其中A-B是NH-CO-NH或NH-CO-O的式(I)化合物。
方法变体(xiii)最初生成其中n是0，A-B是CR6R7SO2NR2、A’-CONR2或CR6R7CH2NR2的式(I)化合物。
方法变体(xiv)最初生成其中A-B是NR11CO或NH-CO-O的式(I)化合物。
方法变体(xv)最初生成其中A-B是-CH2CH2-或-CH＝CH-的式(I)化合物。
在方法变体(v)和(xiii)(第二种变体)中，反应是标准的酰胺或脲生成反应，例如牵涉：
1.羧酸的活化(例如活化为酰氯、混合酸酐、活性酯、O-酰基异脲或其他种类)，用胺处理(Ogliaruso，M.A.；Wolfe，J.F.，The Chemistry ofFunctional Groups(Ed.Patai，S.)Suppl.B：The Chemistry of AcidDerivatives，Pt.1(John Wiley and Sons，1979)，pp 442-8；Beckwith，A.L.J.The Chemistry of Functional Groups(Ed.Patai，S.)Suppl.B：The Chemistryof Amides(Ed.Zabricky，J.)(John Wiley and Sons，1970)，p 73ff.)。酸和胺优选地是在活化剂的存在下反应的，例如1-(二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或1-羟基苯并三唑(HOBT)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)；或者
2.特定方法：
a.借助改进的Curtius反应工艺就地转化酸为胺组分(Shioiri，T.，Murata，M.，Hamada，Y.，Chem.Pharm.Bull.1987，35，2698)；
b.在中性条件下就地转化酸组分为酰氯(Villeneuve，G.B.；Chan，T.H.，Tetrahedron.Lett.1997，38，6489)。
A’例如可以是被保护的羟基亚甲基。
方法变体(xiii)(第三种变体)是标准的加成反应，采用本领域技术人员熟知的方法。该方法优选地这样进行，在极性有机溶剂中，例如乙腈，在有机碱的存在下，例如三乙胺。
在方法变体(xiii)(第四种变体)中，偶联可以这样进行，在乙腈中，在室温下，在一当量高氯酸锂催化剂的存在下(J.E.Chateauneuf et al，J.Org.Chem.，56，5939-5942，1991的一般方法)，或者更优选地在二氯甲烷中与三氟甲磺酸镱反应。在有些情况下，高温可能是有益的，例如40-70℃。作为替代选择，可以将式(V)化合物用碱处理，例如一当量丁基锂，再在惰性溶剂中，例如四氢呋喃，优选地在高温下，例如80℃，使所得盐与环氧乙烷反应。手性环氧化物的使用将提供单一的非对映体。作为替代选择，借助制备型HPLC或者通过从手性酸生成的盐的结晶进行常规拆分，可以分离非对映体的混合物。
方法变体(xii)是标准的脲或氨甲酸酯生成反应，从异氰酸酯与胺或醇的反应开始，借助本领域技术人员熟知的方法进行(例如参见March，J；Advanced Organic Chemistry，Edition 3(John Wiley and Sons，1985)，p.802-3)。该方法优选地在极性溶剂中进行，例如N，N-二甲基甲酰胺。
在方法变体(i)中，该方法分为两步：首先用碱缩合，优选为钠的氢化物或醇化物、氨基钠、烷基锂或二烷基氨基锂，优选地在质子惰性溶剂中，例如乙醚、THF或苯；其次用无机酸水解，优选为HCl，在含水有机溶剂中，在0-100℃下。类似的途径描述在DE 330945、EP 31753、EP 53964和H.Sargent，J.Am.Chem.Soc.68，2688-2692(1946)中。相似的Claisen法描述在Soszko et.al.，Pr.Kom.Mat.Przyr.Poznan.Tow.Przyj.Nauk.，(1962)，10，15中。
在方法变体(ii)中，反应是这样进行的，在碱的存在下，优选为有机金属或金属氢化物，例如NaH、二异丙氨基锂或NaOEt，优选地在质子惰性溶剂中，优选为THF、乙醚或苯，在-78至25℃下(类似的方法见于Gutswiller et al.(1978)J.Am.Chem.Soc.100，576)。
在方法变体(iii)和(iv)中，如果使用碱，它优选为NaH；KH；烷基锂，例如BuLi；金属醇化物，例如NaOEt；氨基钠；或锂的二烷基氨基化物，例如二异丙氨基化物。类似的方法描述在US 3989691和M.Gates et al.(1970)J.Amer.Chem.Soc.，92，205以及Taylor et al.(1972)JACS 94，6218中。
在方法变体(vi)中，反应是标准的还原性烷基化作用，例如使用硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠(Gribble，G.W.Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis(Ed.Paquette，L.A.)(John Wiley and Sons，1995)，p4649)。
方法变体(vii)是本领域技术人员熟知的标准烷基化反应，例如在碱的存在下将醇或胺用烷基卤处理(例如参见March，J；Advanced OrganicChemistry，Edition 3(John Wiley and Sons，1985)，p364-366和p342-343)。该方法优选地是在极性溶剂中进行的，例如N，N-二甲基甲酰胺。
在方法变体(xiii)(第一种变体)中，反应是本领域技术人员熟知的标准磺酰胺生成反应。这例如可以是磺酰卤与胺的反应。
在方法变体(viii)中，若X是W，例如卤素、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，则优选地将醇用碱处理，Y中的羟基被转化为OM基团，其中M是碱金属。碱优选地是无机的，例如NaH、二异丙氨基锂或钠。若X是OH，则在Mitsunobu条件下活化Y中的羟基(Fletcher et al.J Chem Soc.(1995)，623)。作为替代选择，X＝O和Y＝CH2OH基团可以直接与1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)反应而活化(Chem.Berichte 1962，95，2997或Angewante Chemie 1963，75，377)。
在方法变体(ix)中，反应是在有机碱的存在下进行的，例如三乙胺或吡啶，例如Fuhrman et.al.，J.Amer.Chem.Soc.，67，1245，1945所述。X＝NR11’SO2W或Y＝SO2W中间体可以从必要的胺生成，例如与SO2Cl2反应，类似于同一作者所述工艺Fuhrman et.al.，J.Amer.Chem.Soc.，67，1245，1945。
在方法变体(x)中，若X和Y之一含有NHR11，离去基团W是卤素，该反应是标准的胺生成反应，例如直接烷基化(Malpass，J.R.，Comprehensive Organic Chemistry，Vol.2(Ed.Sutherland，I.O.)，p 4ff.)或芳族亲核置换反应(Comprehensive Organic Chemistry，Vol.6，p 946-947(反应索引)；Smith，D.M.Comprehensive Organic Chemistry，Vol.4(Ed.Sammes，P.G.)p 20ff.)。这类似于GB 1177849所述方法。
在方法变体(x)中，若X和Y之一含有OH或SH，则优选地将醇、硫醇或硫代乙酸酯用碱处理，转化为OM或SM基团，其中M是碱金属。碱优选地是无机的，例如NaH、二异丙氨基锂或钠，或者关于SH，碱是金属醇化物，例如甲醇钠。含有硫代乙酸酯SCORx的X/Y基团是这样制备的，在Mitsunobu条件下，将醇或烷基卤用硫代乙酸或其盐处理。离去基团V是卤素。反应可以如文献所述进行：Chapman et.al.，J.Chem.Soc.，(1956)，1563；Gilligan et.al.，J.Med.Chem.，(1992)，35，4344；Aloup et.al.，J.Med.Chem.，(1987)，30，24；Gilman et.al.，J.A.C.S.(1949)，71，3667；Clinton et.al.，J.A.C.S.(1948)，70，491；Barluenga et.al.，J.Org.Chem.(1987)52，5190。作为替代选择，若X是OH，Y是CH2V，则V是在Mitsunobu条件下被活化的羟基(Fletcher et.al.J Chem Soc.(1995)，623)。
在方法变体(xi)中，反应如den Hertzog et.al.，recl.Trav.Chim.Pays-Bas，(1950)，69，700所述。
在方法变体(xiv)中，离去基团W优选为氯、溴或三氟甲磺酰基，反应是已知为“Bunchwald”反应的钯催化的过程(J.Yin and S.L.Buchwald，Org.Lett.，2000，2，1101)。
在方法变体(xv)中，乙炔化合物(V)与化合物(IV)的偶联是利用标准的Pd-介导的化学来完成的，例如在三乙胺与二甲基甲酰胺的混合物中使用Pd(Ph3P)2Cl2作为催化剂，并加入CuI。中间体-C≡C-基团的氢化是利用适合的催化剂、例如Pd/C按常规方式进行的，被部分氢化为-CH＝CH-或者完全氢化为-CH2-CH2-。
羰基A或B向CHOH的还原可以利用本领域技术人员熟知的还原剂来完成，例如硼氢化钠的含水乙醇溶液或氢化铝锂的乙醚溶液。这类似于EP 53964、US 384556和J.Gutzwiller et al.，J.Amer.Chem.Soc.，1978，100，576所述方法。
羰基A或B可以这样被还原为CH2，用还原剂处理，例如肼的乙二醇溶液，例如在130-160℃下，在氢氧化钾的存在下。
羰基A或B与有机金属试剂的反应得到这样一种基团，其中R6或R8是OH，R7或R9是烷基。
A或B上的羟基可以被本领域技术人员熟知的氧化剂氧化为羰基，例如二氧化锰、吡啶鎓氯铬酸盐或吡啶鎓重铬酸盐。
借助酸酐的处理，例如乙酸酐，羟基烷基A-B基团CHR7CR9OH或CR7(OH)CHR9可以脱水，得到基团CR7＝CR9。
CR7＝CR9向CHR7CHR9还原转化的方法是本领域技术人员熟知的，例如利用氢化作用，使用披钯碳作为催化剂。CR7＝CR9转化得到A-B基团CR7(OH)CHR9或CHR7CR9OH的方法是本领域技术人员熟知的，例如借助环氧化作用和随后被金属氢化物还原、水合、硼氢化或羟汞化。若Rv和Rw一起代表一条碱，则将不言而喻的是这类转化是不适当的。
酰胺羰基可以用还原剂、例如氢化铝锂还原为对应的胺。
A或B重的羟基可以借助活化和置换作用转化为叠氮基，例如在Mitsunobu条件下，使用叠氮酸，或者用二苯基磷酰基叠氮化物和碱处理，叠氮基继而可以氢化还原为氨基。
可转化为NR2R4的基团Q1的实例是NR2’R4’或卤素。卤素可以借助常规的烷基化作用而被胺HNR2’R4’置换。
当Q1、Q2一起构成被保护的氧代基团时，它可以是乙缩醛，例如亚乙二氧基，随后可以用酸处理除去，得到式(VI)化合物：
其中各变量如式(I)所述。
式(VI)中间体是新颖的，本身构成本发明的一部分。
如上关于方法变体(x)所述，借助常规的还原性烷基化作用，使式(VI)酮与胺HNR2’R4’反应。
本发明的其他新颖中间体是式(VII)化合物：
Figure A0281466800372
其中各变量如式(I)所述。
基团Z1’、Z2’、Z3’、Z4’、Z5’的实例是CR1a’，其中R1a’是可转化为R1a的基团。Z1’、Z2’、Z3’、Z4’和Z5’优选为Z1、Z2、Z3、Z4和Z5。
R1a、R1’和R2’优选为R1a、R1和R2。R1’优选为甲氧基。R2’优选为氢。R3’是R3，或者更优选为氢、乙烯基、烷氧基羰基或羧基。R4’是R4，或者更优选为H或N-保护基团，例如叔丁氧羰基、苄氧羰基或9-芴基甲氧羰基。
R1a、R1’、R2’、R3’和R4’的转化和R1a、R1、R2、R3和R4的互相转化是常规的。在含有可选被取代的羟基的化合物中，可以被除去而不破坏分子其余部分的适合的常规羟基保护基团包括酰基和烷基甲硅烷基。N-保护基团是借助常规方法除去的。
例如，借助锂和二苯膦(一般性方法描述在Ireland et.al.(1973)J.Amer.Chem.Soc.，7829中)或HBr的处理，R1’甲氧基可转化为R1’羟基。将羟基用适合的烷基衍生物烷基化，后者携带离去基团，例如卤化物，和被保护的氨基、哌啶基、脒基或胍基或者可转化为它们的基团，在转化/去保护之后得到被可选N-取代的氨基、哌啶基、胍基或脒基取代的R1烷氧基。
R3烯基可以这样转化为羟基烷基，使用适合的试剂进行硼氢化，例如9-硼杂二环并[3.3.1]壬烷，或者通过环氧化和还原或羟汞化作用。
可以这样从R3’烯基制备R3 1，2-二羟基，使用四氧化锇或本领域技术人员熟知的其他试剂(参见Advanced Organic Chemistry(Ed.March，J.)(John Wiley and Sons，1985)，p 732-737和其中引用的参考文献)或者借助环氧化继之以水解作用(参见Advanced Organic Chemistry(Ed.March，J.)(John Wiley and Sons，1985)，p 332，333和其中引用的参考文献)。
借助标准的同系化反应可以延长R3乙烯基的链，例如转化为羟乙基，然后氧化为醛，再进行Wittig反应。
用氰化物阴离子使环氧化物R3’基团开环，得到CH(OH)-CH2CN基团。
用叠氮化物阴离子使含有环氧化物的R3’基团开环，得到叠氮化物衍生物，后者可以还原为胺。转化胺为氨甲酸酯，然后用碱使环闭合，得到含有2-氧代噁唑烷基的R3基团。
R3烷基或烯基上的取代基可以借助常规方法互相转化，例如羟基可以被酯化、酰化或醚化。羟基可以这样转化为卤素、巯基、烷硫基、叠氮基、烷基羰基、氨基、氨基羰基、氧代、烷基磺酰基、烯基磺酰基或氨基磺酰基，先转化为离去基团，再被所需基团取代，酌情水解或氧化，或者与活化的酸、异氰酸酯或烷氧基异氰酸酯反应。伯与仲羟基可以分别氧化为醛或酮，并且用适合的试剂烷基化，例如有机金属试剂，酌情得到仲或叔醇。羧酸酯基可以这样转化为羟甲基，将这种酸的酯用适合的还原剂还原，例如氢化铝锂。
含有取代的2-氧代噁唑烷基的R3基团可以这样从对应的醛制备，与甘氨酸阴离子等价物进行常规反应，然后环化所得氨基醇(M Grauert et al，Ann Chem(1985)1817，Rozenberg et al，Angew Chem Int Ed Engl(1994)33(1)91)。所得2-氧代噁唑烷基含有羧基，后者可以借助标准工艺转化为其他R10基团。
R3内的羧基可以这样制备，在水/甲醇中使用铬酸和硫酸进行对应的醇CH2OH的Jones氧化(E.R.H.Jones et al，J.C.S.1946，39)。其他氧化剂也可以用于这种转化作用，例如被三氯化钌催化的高碘酸钠(G.F.Tutwiler et al，J.Med.Chem.，1987，30(6)，1094)、三氧化铬-吡啶(G.Just etal，Synth.Commun.1979，9(7)，613)、高锰酸钾(D.E.Reedich et al，J.Org.Chem.，1985，50(19)，3535)和吡啶鎓氯铬酸盐(D.Askin et al，TetrahedronLetters，1988，29(3)，277)。
作为替代选择，可以在分为两个阶段的过程中生成羧基，首先将醇氧化为对应的醛，例如使用用草酰氯活化的二甲基亚砜(N.Cohen et al，J.Am.Chem.Soc.，1983，105，3661)或二环己基碳二亚胺(R.M.Wengler，Angew.Chim.Int.Ed.Eng.，1985，24(2)，77)或者用过钌酸四丙铵氧化(Leyet al，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1987，1625)。然后使用氧化剂可以单独将醛氧化为对应的酸，例如氧化银(II)(R.Grigg et al，J.Chem.Soc.Perkin 1，1983，1929)、高锰酸钾(A.Zurcher，Helv.Chim.Acta.，1987，70(7)，1937)、被三氯化钌催化的高碘酸钠(T.Sakata et al，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1988，61(6)，2025)、吡啶鎓氯铬酸盐(R.S.Reddy et al，Synth.Commun.，1988，18(51)，545)或三氧化铬(R.M.Coates et al，J.Am.Chem.Soc.，1982，104，2198)。
R3CO2H基团也可以从对应二醇CH(OH)CH2OH的氧化性裂解而制备，使用被三氯化钌催化的高碘酸钠和乙腈-四氯化碳-水溶剂系统(V.S.Martin et al，Tetrahedron Letters，1988，29(22)，2701)。
含有氰基或羧基的R3基团也可以这样制备，借助与对-甲苯磺酰氯的反应将醇转化为适合的离去基团，例如对应的甲苯磺酸酯(M.R.Bell，J.Med.Chem.，1970，13，389)，或者用三苯膦、碘和咪唑转化为碘化物(G.Lange，Synth.Commun.，1990，20，1473)。第二阶段是用氰化物阴离子置换离去基团(LA.Paquette et al，J.Org.Chem.，1979，44(25)，4603；P.A.Griecoet al.，J.Org.Chem.，1988，53(16)，3658)。最后，腈基的酸水解得到所需的酸(H.Rosemeyer et al，Heterocycles，1985，23(10)，2669)。水解也可以用碱进行，例如氢氧化钾(H.Rapoport，J.Org.Chem.，1958，23，248)或者用酶进行(T.Beard et al，Tetrahedron Asymmetry，1993，4(6)，1085)。
借助羧基或氰基的常规转化可以得到R3中的其他官能团。
四唑适宜这样制备，使叠氮化钠与氰基反应(F.Thomas et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1996，6(6)，631；K.Kubo et al，J.Med.Chem.，1993，36，2182)，或者使叠氮基三正丁基氢化锡与氰基反应，然后酸水解(P.L.Ornstein，J.Org.Chem.，1994，59，7682和J.Med.Chem.，1996，39(11)，2219)。
3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮-4-基(R.M.Soll，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1993，3(4)，757和W.A.Kinney，J.Med.Chem.，1992，35(25)，4720)可以借助下列顺序制备：(1)将其中R3是(CH2)nCHO(n＝0，1，2)的化合物用三乙胺、四溴化碳/三苯膦处理，最初得到(CH2)nCH＝CBr2；(2)这种中间体的脱溴化氢作用得到对应的溴乙炔衍生物(CH2)nC≡CBr(关于这两个阶段的顺序参见D.Grandjean et al，Tetrahedron Letters，1994，35(21)，3529)；(3)钯催化的溴乙炔与4-(1-甲基乙氧基)-3-(三正丁基甲锡烷基)环丁-3-烯-1，2-二酮偶联(Liebeskind et al，J.Org.Chem.，1990，55，5359)；(4)在氢和披钯碳催化的标准条件下还原炔部分为-CH2CH2-(Howard et al，Tetrahedron，1980，36，171)；最后，(5)甲基乙氧基酯的酸水解生成对应的3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮基(R.M.Soll，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1993，3(4)，757)。
四唑-5-基氨基羰基可以这样从对应的羧酸和2-氨基四唑制备，利用标准的肽偶联剂进行脱水，例如1，1’-羰基二咪唑(P.L.Ornstein et al，J.Med.Chem.，1996，39(11)，2232)。
与之相似，烷基-与烯基-磺酰基酰胺是这样从对应的羧酸和烷基-或烯基-磺酰胺制备的，利用标准的肽偶联剂进行脱水，例如1，1’-羰基二咪唑(P.L.Ornstein et al，J.Med.Chem.，1996，39(11)，2232)。
异羟肟酸基是借助标准的酰胺偶联反应而从对应的酸制备的，例如N.R.Patel et al，Tetrahedron，1987，43(22)，5375。
2，4-噻唑烷二酮基可以这样制备，使醛与2，4-噻唑烷二酮缩合，随后借助氢化除去烯属双键。
从腈制备5-氧代-1，2，4-噁二唑参见Y.Kohara et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1995，5(17)，1903。
1，2，4-三唑-5-基可以这样制备，在酸性条件下使对应的腈与醇反应，然后与肼反应，再与R10-取代的活化羧酸反应(JB Polya，“ComprehensiveHeterocyclic Chemistry”Edition 1 p762，Ed AR Katritzky and CW Rees，Pergamon Press，Oxford 1984和J.J.Ares et al，J.Heterocyclic Chem.，1991，28(5)，1197)。
环己基胺-或环己烯基胺NH2是这样转化为NR2R4的，借助常规手段，例如酰胺或磺酰胺的生成，若化合物的U或X1a是CO或SO2则使用酰基衍生物，或者若R4是-CH2R5 1或者U或X1a是CH2则在碱的存在下利用烷基卤或其他烷基衍生物R4-W进行烷基化，用醛进行酰化/还原或还原性烷基化。
若R3之一和R6、R7、R8或R9含有羧基，其他含有羟基或氨基，则它们可以一起构成环状的酯或酰胺键。这种键可以在式(IV)与(V)化合物的偶联期间或者在标准肽偶联剂的存在下自发生成。
不言而喻的是在某些环境下，例如互相转化可能干扰A或B中的羟基，因此在R1a’、R1’、R2’、R3’或R4’的转化期间或者在式(IV)与(V)化合物的偶联期间，环己基-或环己烯基-胺将需要保护，例如羟基被保护为羧基-或甲硅烷基-酯，氮被保护为酰基衍生物。
式(IV)和(V)化合物是已知的化合物(例如参见Smith et al，J.Amer.Chem.Soc.，1946，68，1301)，或者是类似制备的，例如参见上面引用的参考文献。
其中X是CR6R7SO2W的式(IV)化合物可以借助类似于Ahmed ElHadri et al，J.Heterocyclic Chem.，1993，30(3)，631的途径加以制备。因而，其中X是CH2SO2OH的式(IV)化合物可以这样制备，使对应的4-甲基化合物与N-溴琥珀酰亚胺反应，然后用亚硫酸钠处理。借助常规方法，离去基团W可以转化为另一种离去基团W，例如卤素基团。
式(IV)异氰酸酯可以按常规方式从4-氨基衍生物(例如4-氨基喹啉)和光气或光气衍生物(例如三光气)制备，或者可以更适宜地这样制备，使4-羧酸与二苯基磷酰基叠氮化物进行“一罐式”Curtius反应(T.Shiori et al，Chem.Pharm.Bull.35，2698-2704(1987))。
4-氨基衍生物是商业上可得到的或者可以这样制备，借助常规工艺将对应的4-氯衍生物用氨(O.G.Backeberg et.al.，J.Chem.Soc.，381，1942)或盐酸丙胺(R.Radinov et.al.，Synthesis，886，1986)处理。
式(IV)4-烯基化合物可以借助常规工艺从对应的4-卤代衍生物制备，例如Heck合成，例如如Organic Reactions，1982，27，345所述。
式(IV)化合物的4-卤代衍生物是商业上可得到的或者可以借助本领域技术人员已知的方法制备。4-氯喹啉是这样制备的，使对应的喹啉-4-酮与磷酰氯(POCl3)或五氯化磷(PCl5)反应。4-溴取代基可以这样制备，使喹啉-或萘啶-4-酮与三溴化磷(PBr3)在DMF中反应。4-氯喹唑啉是这样制备的，使对应的喹唑啉-4-酮与磷酰氯(POCl3)或五氯化磷(PCl5)反应。喹唑啉酮和喹唑啉可以借助标准途径制备，如T.A.Williamson，HeterocyclicCompounds，6，324(1957)Ed.R.C.Elderfield所述。
借助常规的方法，例如同系化反应，式(IV)活化的羧基衍生物X＝A’COW可以从X＝A’CO2H衍生物制备，后者继而是从CO2H衍生物制备的。
式(IV)化合物的4-羧基衍生物是商业上可得到的或者可以借助本领域技术人员熟知的羧基杂芳族化合物的常规制备工艺加以制备。例如，喹唑啉可以借助标准途径制备，如T.A.Williamson，HeterocyclicCompounds，6，324(1957)Ed.R.C.Elderfield所述。这些4-羧基衍生物可以借助常规手段活化，例如转化为酰基卤或酸酐。
4-羧基衍生物(例如酯)可以还原为羟甲基衍生物，例如用氢化铝锂。与甲磺酰氯和三乙胺的反应将得到甲磺酸酯衍生物。重氮化合物(X是-CH＝N2)可以经由甲苯磺酰腙而从4-醛制备。借助本领域技术人员熟知的标准工艺可以从酸得到4-醛。
式(IV)化合物的4-环氧乙烷衍生物适宜这样从4-羧酸制备，首先用草酰氯转化为酰氯，然后与三甲代甲硅烷基重氮甲烷反应，得到重氮甲酮衍生物。随后与5M盐酸反应，得到氯甲基酮。在含水甲醇中用硼氢化钠还原，得到氯醇，将其用碱处理，例如氢氧化钾的乙醇-四氢呋喃溶液，经历环闭合得到环氧化物。
作为替代选择并且优选，4-环氧乙烷衍生物可以从溴甲基酮制备，后者可以借助本领域技术人员熟知的其他途径从4-羟基化合物得到。例如，羟基化合物可以这样转化为对应的4-三氟甲磺酸酯，在标准条件下与三氟甲磺酸酐反应(K.Ritter，Synthesis，1993，735)。向对应的丁氧基乙烯基醚的转化可以这样实现，按照W Cabri et al，J.Org.Chem.，1992，57(5)，1481的工艺，在钯催化下与丁基乙烯基醚进行Heck反应。作为替代选择，通过三氟甲磺酸酯或类似的氯代衍生物与(1-乙氧基乙烯基)三丁基锡的Stille偶联可以获得等价中间体(T.R.Kelly，J.Org.Chem.，1996，61，4623)。烷氧基乙烯基醚然后这样转化为对应的溴甲基酮，按照与J.F.WKeana，J.Org.Chem.，1983，48，3621和T.R.Kelly，J.Org.Chem.，1996，61，4623的工艺相似的方式，在含水四氢呋喃中用N-溴琥珀酰亚胺处理。
4-羟基衍生物可以这样制备，使氨基芳族化合物与丙炔酸甲酯反应，随后环化，类似于N.E.Heindel et al，J.Het.Chem.，1969，6，77所述的方法。例如，利用这种方法可以将5-氨基-2-甲氧基吡啶转化为4-羟基-6-甲氧基[1，5]萘啶。
如果用一种手性还原剂代替硼氢化钠，例如(+)或(-)-B-氯二异松蒎烯基硼烷(DIP-氯)，那么前手性的氯甲基酮被转化为手性氯醇，ee值一般为85-95％(C.Bolm et al，Chem.Ber.，125，1169-1190(1992))。手性环氧化物的重结晶得到原料，在母液中，提高了光学纯度(通常ee 95％)。
(R)-环氧化物在与胺衍生物反应时，得到乙醇胺化合物，为单一的非对映体，苄型位置上为(R)立体化学。
作为替代选择，环氧化物可以这样制备，借助Wittig法使4-醛与碘化三甲锍反应(G.A.Epling and K-Y Lin，J.Het.Chem.，1987，24，853-857)，或者借助4-乙烯基衍生物的环氧化作用。
哒嗪可以借助类似于Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Volume3，Ed A.J.Boulton and A.McKillop所述的途径加以制备，萘啶可以借助类似于Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Volume 2，Ed A.J.Boultonand A.McKillop所述的途径加以制备。
4-羟基-1，5-萘啶可以这样制备，使3-氨基吡啶衍生物与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯反应，生成4-羟基-3-羧酸酯衍生物，随后水解为酸，然后在喹啉中加热脱羧基(例如如4-羟基[1，5]萘啶-3-羧酸所述，J.T.Adams etal，J.Amer.Chem.Soc.，1946，68，1317)。4-羟基[1，5]萘啶衍生物可以：在磷酰氯中加热转化为4-氯衍生物，或者在有机碱的存在下与甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐反应，分别转化为4-甲磺酰氧基或4-三氟甲磺酰氧基衍生物。借助与正丙胺的吡啶溶液的反应，可以从4-氯、4-甲磺酰氧基或4-三氟甲磺酰氧基衍生物得到4-氨基-1，5-萘啶。
类似地，从3-氨基-6-甲氧基吡啶可以制备6-甲氧基-1，5-萘啶衍生物。
1，5-萘啶可以借助本领域技术人员熟知的其他方法制备(例如参见P.A.Lowe，“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”Volume 2，p581-627，EdA.R.Katritzky and C.W.Rees，Pergamon Press，Oxford，1984)。
4-羟基-与4-氨基-噌啉可以按照本领域技术人员熟知的方法制备(A.R.Osborn and K.Schofield，J.Chem.Soc.2100(1955))。例如，将2-氨基苯乙酮用亚硝酸钠和酸重氮化，生成4-羟基噌啉，再如1，5-萘啶所述转化为氯代和氨基衍生物。
式(V)化合物是商业上可得到的或者可以借助常规方法制备。
关于其中Y是NHR11’的式(V)化合物，可以从对应的4-取代的环己基-或环己烯基-酸或醇制备适合的胺。在第一种场合中，含有携带取代基的酸的、N-保护的环己基-或环己烯基-胺可以经历Curtius重排，中间体异氰酸酯可以借助与醇的反应转化为氨甲酸酯。向胺的转化可以借助本领域技术人员熟知的标准方法来实现，用于除去胺保护基团。例如，酸被取代的N-保护的环己基-或环己烯基-胺可以经历Curtius重排，例如用二苯基磷酰基叠氮化物处理并加热，在2-三甲代甲硅烷基乙醇的存在下使中间体异氰酸酯反应，得到三甲代甲硅烷基乙基氨甲酸酯(T.L.Capson&C.D.Poulter，Tetrahedron Lett.，1984，25，3515)。它在用氟化四丁铵处理后经历裂解，得到式(V)4-胺被取代的N-保护的化合物。作为替代选择，酸基(CH2)n-1CO2H可以这样转化为(CH2)nNHR11，与活化剂反应，例如氯甲酸异丁酯，然后与胺R11’NH2反应，所得酰胺再用还原剂还原，例如LiAlH4。
在第二种场合中，含有携带取代基的醇的、N-保护的环己基-或环己烯基-胺经历Mitsunobu反应(例如如Mitsunobu，Synthesis，(1981)，1所述)，例如在偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦的存在下与琥珀酰亚胺反应，得到苯二酰亚氨基乙基-环己基-或环己烯基-胺。除去邻苯二甲酰基，例如用甲基肼处理，得到式(V)胺。
其中n＝1的式(V)化合物可以借助同系化反应从其中n＝0的化合物制备，例如从其中Y＝CO2H的式(V)化合物开始。
具有-C≡CH基团的式(V)化合物可以这样制备，在二甲基甲酰胺中，在低温下，将酮用三甲代甲硅烷基乙炔和正丁基锂处理，然后用碳酸钾的甲醇溶液或一种氟源除去三甲代甲硅烷基，氟源例如KF或氟化四丁铵。
具有-CONHR11基团的式(V)化合物可以这样从对应的腈制备，在环境温度下用浓无机酸进行部分水解，例如浓盐酸(M.Brown et al，J.Med.Chem.，1999，42(9)，1537)或浓硫酸(F.Macias et al，Tetrahedron，2000，56(21)，3409)。
具有-OCONH2基团的式(V)化合物可以这样从对应的醇制备，先与光气反应，再与氨反应。
在1-或4-位被R3取代的式(V)化合物可以这样从1-酮基衍生物制备，在醚/水两相系统中经由与氰化钠/盐酸的氰醇反应(J.Marco et al，Tetrahedron，1999，55(24)，7625)，或者在二氯甲烷中利用三甲代甲硅烷基氰和碘化锌催化(A.Abad et al，J.Chem.Soc.，Perkin 1，1996，17，2193)，然后在浓盐酸中加热水解，得到α-羟基酸(化合物(V)，Y＝CO2H，n＝0，R3’＝OH，Q1＝NR2’R4’)，或者部分水解为酰胺-CONH2，如上所述。在存在醇的三甲代甲硅烷基保护的实例中，在氰化物水解的酸性条件下除去之。不言而喻的是胺保护基团、例如N-羧酸叔丁基酯是在酸水解步骤期间被同时除去的，使标准的用二碳酸二叔丁基酯重新保护成为必需，得到关键的中间体(V)，例如(4-氨甲酰基-4-羟基环己基)氨甲酸叔丁基酯。值得注意的是在氰醇生成期间，关于相对立体化学不存在或者几乎不存在立体选择性，在该过程中所生成的(4-氨甲酰基-4-羟基环己基)氨甲酸叔丁基酯是顺式与反式立体异构体的混合物。这些异构体可以借助细心的色谱法加以分离。相同的1-酮基衍生物也能够与Ph3PCH＝CO2Me经历Wittig反应，得到α，β-不饱和的羧酸酯MeO2C-CH＝C＜环，后者能够被环氧化(例如间-氯过苯甲酸)，得到α，β-环氧基酯。作为替代选择，它能够经由与α-卤代酯的缩水甘油酸酯缩合作用而从酮基衍生物直接生成。碱水解将得到α，β-环氧基羧酸，后者经过还原(例如三乙基硼氢化锂，参见J.Miklefieldet al，J.Amer.Chem.Soc.117，1153-1154(1995))或者氧化钯氢化(Artamonow Zh.Obshch.Khim.28，1355-1359(1958))，将得到β-羟基酸(化合物(V)，Y＝CO2H，n＝1，R3’＝OH)。作为替代选择，使酮基衍生物与α-溴羧酸酯和锌进行Reformatsky反应，继之以酸水解，将直接得到β-羟基羧酸。1-酮基衍生物也能够经由Bucherer-Bergs工艺经历Strecker型合成(氰化钾/碳酸铵)(T.Scott Yokum et al，Tetrahedron Letters，38，4013-4016(1997))，得到α-氨基羧酸(化合物(V)，Y＝CO2H，n＝0，R3’＝NH2)。
获得1-取代的化合物(V)的替代途径涉及丙烯酸丁酯与乙酰氧基丁二烯之间的Diels-Alder反应，得到(1)。消去乙酸，与就地生成的酰基亚硝基化合物进行异种Diels-Alder反应，得到二环的羟胺产物(3)。分两个步骤将酯转化为酰胺，利用催化氢化作用还原双键，除去氮的保护，裂解NO键。重新保护氨基后，得到具有所需立体化学的环己烷酰胺。
从丙烯酰胺开始则可以避免两个步骤：
在2-或3-位被R3取代的式(V)化合物可以这样制备，在高温和压力下，使用Pt或Ru催化剂氢化对应的取代的苯基衍生物1-Y(CH2)nPh(-R3)-4-NR2(例如其中Y＝羧酸)。
具有3-羟基的式(V)化合物可以这样制备，使3，4-环氧乙烷-环己烷羧酸与胺NHR2R4或叠氮化物反应，继之以叠氮基向氨基的转化(例如参见K.Krajewski et al，Tetrahedron Asymmetry 10，4591-4598(1999))。可以将酯基在强碱中加热而差向异构化，水解为羧酸，使用常规的偶联试剂(EDC)环化为内酯。也可以使用其他常规的试剂，例如DCC、Im2CO、HATU等。内酯容易被色谱法纯化。在四氢呋喃中利用氨水容易打开内酯，得到所需(外消旋)的酰胺。
从3-环己烯羧酸开始的改进工艺可以用于制备单一的对映体。3-环己烯羧酸(2)是经由α-Me苄胺盐拆分的(Schwartz et al，J.Am.Chem.Soc.，100，5199，(1978))。使用更大量的试剂可以实现更高的内酯(3)收率。利用氨打开内酯，得到(4)，用叠氮化物处理，得到(5)，后者在酰胺与N-取代基之间具有所需的反式相对立体化学。最后，叠氮化物的还原和Boc的保护得到(1)，即式(V)化合物。
R4-卤化物与R4-W衍生物、酰基衍生物或醛是商业上可得到的，或者是按照常规方式制备的。醛可以这样制备，利用氢化铝锂或氢化二异丁基铝部分还原对应的酯，或者更优选地，利用氢化铝锂或硼氢化钠还原为醇(Reductions by the Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis，2nd ed.，Wiley，N.Y.，1997；JOC，3197，1984；Org.Synth.Coll.，102，1990；136，1998；JOC，4260，1990；TL，995，1988；JOC，1721，1999；LiebigsAnn./Recl.，2385，1997；JOC，5486，1987)，然后用二氧化锰(II)氧化为醛，或者借助Swern工艺(草酰氨/DMSO)，或者使用重铬酸钾(PDC)。醛也可以分两个阶段从羧酸制备，先转化为混合酸酐，例如与氯甲酸异丁酯反应，然后用硼氢化钠还原(R.J.Alabaster et al.，Synthesis，598，1989)，得到羟甲基取代的杂芳族或芳族化合物，然后用标准的氧化剂还原，例如吡啶鎓重铬酸盐或二氧化锰(II)。酰基衍生物可以借助对应酯的活化作用加以制备。R4-卤化物、例如溴化物可以这样制备，在二氯甲烷/三乙胺中使醇R4OH与三溴化磷反应。若X2a是CO，X3a是NR13a，则R4-卤化物可以通过偶联X4a-NH2胺与溴乙酰溴加以制备。R4-W衍生物、例如甲磺酰基衍生物可以借助与甲磺酰氯的反应从醇R4OH制备。离去基团W可以借助常规方法转化为另一种离去基团W，例如卤素基团。作为替代选择，将R5 2H杂环用适合的试剂处理，可以生成醛R5 2CHO和磺酸衍生物R5 2SO2W。例如在改进的Duff工艺中，在三氟乙酸或甲磺酸中，可以将苯并噁嗪酮、或更优选为它们的N-甲基化衍生物用六胺甲酰化(O.I.Petrov et al，Collect.Czech.Chem.Commun.62，494-497(1997))。4-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮也可以用二氯甲基甲基醚和氯化铝甲酰化，专门得到6-甲酰基衍生物。
R5 2H杂环与氯磺酸反应，得到磺酸衍生物(方法类似于Techer et.al.，C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.Ser.C；270，1601，1970)。
醛R5 2CHO可以这样生成，将R5 2卤素或R5 2三氟甲磺酰氧基衍生物转化为烯烃，随后借助标准方法氧化性裂解。例如，在钯催化下使溴代衍生物与反式-2-苯基代硼酸反应，得到苯乙烯衍生物，臭氧分解后得到所需的R5 2CHO(Stephenson，G.R.，Adv.Asymmetric Synth.(1996)，275-298，Publisher：Chapman & Hall，London)。
若R5 2是可选被取代的苯并咪唑-2-基，则其中R4’是R4的式(V)化合物可以这样得到，利用部分水解作用转化R4’氰甲基，得到2-乙氧羰基亚氨酰乙基，后者然后可以与适当取代的1，2-二氨基苯缩合，得到所需的苯并咪唑-2-基。
R5 2H杂环是商业上可得到的或者可以借助常规方法制备。例如，若需要苯并噁嗪酮，则可以将硝基苯酚例如用溴乙酸乙酯烷基化，将所得硝基酯在乙酸中用Fe还原(作为替代选择，Zn/AcOH/HCl或H2/Pd/C或H2/阮内镍)。所得胺可以经历自发的环化作用，得到所需的苯并噁嗪酮，或者通过在乙酸中加热可以诱发环化作用。作为替代选择，硝基苯酚可以还原为氨基苯酚，再与氟乙酰氯(X.Huang and C.Chan，Synthesis 851(1994))或溴乙酸乙酯的DMSO溶液反应(Z.Moussavi et al，Eur.J.Med.Chim.Ther.24，55-60(1989))。相同的一般性途径可以用于制备苯并噻嗪酮(例如参见F.Eiden and F.Meinel，Arch.Pharm.312，302-312(1979)；H.Fenner and R.Grauert，Liebigs.Ann.Chem.193-313(1978))。有多种途径都可用于经由关键的对应的醛制备苯并噻嗪酮的氮杂类似物。例如，2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪-7-醛可以这样从5-氟-2-甲基吡啶获得(E.J.Blanz，F.A.French，J.R.DoAmaral and D.A.French，J.Med.Chem.1970，13，1124-1130)，向吡啶基环上构建噻嗪酮环，然后官能化甲基取代基，如实施例所述。这种氮杂取代模式的二氧杂环己烯类似物2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-醛可以这样从Kojic酸获得，先是从吡喃酮到吡啶酮的氨基分解作用，然后增加二氧杂环己烯环，仍然如随后的实验数据所述。具有吡啶并噻嗪-3-酮、吡啶并噁嗪-3-酮和吡啶并二氧杂环己烯环系的其他氮杂取代模式也是可以利用的，仍然如实施例所述。邻-氨基苯硫酚可能适宜被反应制成它们的锌配合物(例如参见V.Tanejaet al，Chem.Ind.187(1984))。苯并噁唑酮可以借助与羰基二咪唑、光气或三光气的反应从对应的氨基苯酚制备。苯并噁唑酮与五硫化二磷反应，得到对应的2-硫酮。噻嗪和噁嗪可以这样制备，将对应的噻嗪酮或噁嗪酮用还原剂还原，例如氢化铝锂。
胺R2’R4’NH是商业上可得到的或按照常规方式制备的。例如，胺可以这样制备，使溴代衍生物与叠氮化钠在二甲基甲酰胺(DMF)中反应，然后利用钯-碳氢化叠氮甲基衍生物。替代方法是使用邻苯二甲酰亚氨基钾/DMF得到苯二酰亚氨甲基衍生物，然后与肼在DCM中反应，释放出伯胺。
其中X2a是CO且X3a是NR13a的胺可以这样制备，借助常规的偶联作用，例如使用EDC，使N-保护的甘氨酸衍生物HO2C-X1a-NH2与X4a-NH2反应。
可以在反应生成式(I)化合物之前对式(IV)和(V)中间体进行R1a’、R1’、R2’、R3’和R4’的转化，其方式同上关于在它们反应之后的转化所述。
本发明的药物组合物包括适合于口服、局部或肠胃外使用的那些形式，可以用于治疗哺乳动物、包括人类的细菌感染。
根据本发明的抗生化合物可以根据人或兽医用途按照任何适宜方式加以配制给药，与其他抗生素类似。
组合物可以配制成通过任意途径给药，例如口服、局部或肠胃外。组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、霜剂或液体制剂的形式，例如口服或无菌的肠胃外溶液或混悬剂。
本发明的局部制剂例如可以呈现为软膏剂、霜剂或洗剂、眼用软膏剂与滴眼剂或滴鼻剂、浸渍敷料和气雾剂，并且可以含有适当的常规添加剂，例如防腐剂、帮助药物渗透的溶剂和软膏剂与霜剂中的软化剂。
制剂还可以含有相容性常规载体，例如霜剂或软膏剂基质和用于洗剂的乙醇或油醇。这类载体可以占制剂的约1％至约98％。更普遍地，它们将多达制剂的80％。
用于口服给药的片剂和胶囊剂可以是单元剂量的呈现形式，并且可以含有常规的赋形剂，例如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可接受的润湿剂，例如月桂基硫酸钠。可以按照正常药学实践中熟知的方法将片剂包衣。口服液体制剂例如可以是水性或油性混悬剂、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或者可以呈现为干燥产物，使用前与水或其他适合的载体再生。这类液体制剂可以含有常规的添加剂，例如悬浮剂，例如山梨糖醇、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(可以包括食用油)，例如杏仁油、油性酯(例如甘油酯)、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；如果需要的话，以及常规的矫味剂或着色剂。
栓剂将含有常规的栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯。
关于肠胃外给药，利用化合物和无菌载体制备流体单元剂型，水是优选的。根据所使用的载体和浓度，将化合物悬浮或者溶解在载体中。在制备溶液时，可以将化合物溶于注射用水，过滤灭菌，然后灌装在适合的小瓶或安瓿内，密封。
有利的是，可以将一些试剂溶于载体，例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂。为了提高稳定性，可以在灌装在小瓶内之后将组合物冷冻，在真空下除去水。然后将干燥的冻干粉末密封在小瓶内，并且可以附带提供注射用水小瓶，在使用前使液体再生。肠胃外混悬剂是按照基本上相同的方式制备的，只是将化合物悬浮而非溶解在载体中，并且不能借助过滤完成灭菌。化合物可以这样被灭菌，在悬浮在无菌载体中之前，暴露于环氧乙烷。有利的是，在组合物中包括表面活性剂或润湿剂，以促进化合物的均匀分布。
组合物可以含有从0.1重量％、优选10重量％至60重量％的活性成分，这取决于给药的方法。若组合物包含剂量单元，则每个单元将优选地含有50-500mg活性成分。用于成人治疗的剂量将优选地从100至3000mg每天，例如1500mg每天，这取决于给药的途径和频率。这样一种剂量相当于1.5至50mg/kg每天。剂量适合从5至20mg/kg每天。
在将式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯按上述剂量范围给药时，没有提示毒理作用。
式(I)化合物可以在本发明组合物中作为单一的治疗剂或与其他抗生素的组合，或者可以采用β-内酰胺酶抑制剂。
式(I)化合物对广泛的生物体都有活性，包括革兰氏阴性和革兰氏阳性生物。
下列实施例阐述某些式(I)化合物的制备和某些式(I)化合物对各种细菌生物的活性。
实施例
实施例1：反式-4-[(8-羟基喹啉-2-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺草酸盐
(a)4-羟基-6-甲氧基[1，5]萘啶
将5-氨基-2-甲氧基吡啶(55g，0.44mol)与丙炔酸甲酯(40ml，0.44mol)在甲醇(1000ml)中搅拌48小时，然后蒸发，产物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷)，然后从二氯甲烷-己烷中重结晶(44.6g，48％)。历经3分钟向回流着的道氏热载体A加入不饱和酯(10.5g，0.05mol)的温热道氏热载体A(50ml)溶液，进一步回流20分钟后，将混合物冷却，倒入二乙醚中。过滤沉淀，得到固体(6.26g，70％)。
(b)1，1，1-三氟甲磺酸6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基酯
将吡啶酮(1a)(10g，0.057mol)、2，6-二甲基吡啶(9.94ml，0.086mol)与4-二甲氨基吡啶(0.07g，0.0057mol)的二氯甲烷(200ml)溶液在冰上冷却，用三氟甲磺酸酐(10.5ml，0.063mol)处理。搅拌2.5小时后，将混合物用饱和氯化铵溶液洗涤，干燥，蒸发，经过硅胶纯化(二氯甲烷)，得到固体(13.2g)。
(c)6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基胺
将三氟甲磺酸酯(1b)(8.0g)与盐酸丙胺(15.8g)的吡啶(120ml)溶液在回流下加热4小时。蒸发溶剂，将混合物溶于0.05M盐酸(600ml)，用二氯甲烷洗涤。将混合物用40％氢氧化钠碱化，用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥，蒸发，经过硅胶色谱纯化(含2-5％甲醇的二氯甲烷)，得到橙色固体(3.6g，63％)。
δH(CDCl3，250MHz)，8.39(1H，d，)，8.09(1H，d，)，7.08(1H，d，)，6.71(1H，d，)，5.25(2H，
brs)，4.05(3H，s).
MS(+ve离子电喷射)m/z：176(MH+).
(d)[4-(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基氨甲酰基)环己基]氨甲酸叔丁基酯
将胺(1c)(2.44g，13.94mmol)、4-反式-叔丁氧基碳酰氨基环己烷羧酸(3.39g，13.94mmol)与O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(5.30g，13.94mmol)合并成在N，N’-二甲基甲酰胺(70ml)中的浆液。向该混合物加入三乙胺(3.88ml，27.88mmol)，将反应容器加热至60℃达10小时。这个阶段之后在真空下除去溶剂，使残余物在乙酸乙酯(2×200ml)与盐水(50ml)之间分配。合并有机相，经硫酸镁干燥，然后在真空中浓缩。所得油经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷与甲醇溶剂梯度洗脱。得到所需化合物，为白色固体(3.33g，60％)。
MS(APCI+)m/z 401(MH+).
(e)4-氨基环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺
将酰胺(1d)(3.33g，8.325mmol)溶于二氯甲烷(200ml)。向该溶液加入三氟乙酸(50ml)，将所得混合物在室温下搅拌2小时。在减压下除去挥发物，残余物用4M盐酸的1，4-二噁烷溶液(100ml)处理。过滤所得固体，然后与碳酸钾(4.59g，33.3mmol)在氯仿与15％甲醇的混合物中搅拌(2×150ml)。过滤浆液，在真空下浓缩滤液，得到所需化合物，为灰白色固体(1.82g，73％)。
MS(APCI+)m/z 301(MH+).
(f)标题化合物
将酰胺(1e)(796mg，1.99mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，冷却至0℃。加入三氟乙酸(5ml)，将所得溶液在室温下搅拌20小时。在真空下浓缩反应物，将残余物重新溶于无水二氯甲烷(5ml)和甲醇(1ml)。向该溶液加入活化3A分子筛(1g)、8-羟基喹啉-2-醛(263mg，1.52mmol)和三乙胺(0.21ml，1.52mmol)。将所得溶液在室温下搅拌20小时，然后加入硼氢化钠(116mg，3.05mmol)。将所得浆液在室温下搅拌另外10小时。加入水(2ml)猝灭反应混合物，在真空中除去挥发物。使残余物在乙酸乙酯(2×100ml)与盐水(20ml)之间分配。合并有机相，经硫酸镁干燥。再次在减压下除去挥发物，所得油经过硅胶纯化，用甲醇与二氯甲烷梯度洗脱。得到所需化合物的游离碱，为无色的油(33mg，4％)。
δH(CD3OD，250MHz)，8.46(1H，d)，834(1H，d)，8.07(1H，d)，8.04(1H，d)，7.35-7.19
(3H，m)，7.11(1H，d)，6.97(1H，dd)， 4.09(2H，s)，4.01(3H，s)，2.61-2.49(2H，m)，2.14-
2.01(4H，m)，1.45-1.22(2H，m)，1.37-1.22(2H，m).
MS(APCI+)m/z 458(MH+).
向草酸(6.5mg)的二乙醚(10ml)溶液加入该油(33mg)的二氯甲烷(1ml)溶液，生成草酸盐。离心分离标题化合物，用二乙醚洗涤，随后在真空中干燥。
实施例2：反式-4-[(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺富马酸盐
(a)苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲醇
将苯并[1，2，5]噻二唑-5-羧酸(2.00g，11.11mmol)溶于四氢呋喃(50ml)，冷却至0℃。向其中滴加三乙胺(1.80ml，12.87mmol)继之以氯甲酸异丁酯(1.62ml，12.40mmol)。将所得浆液在0℃下搅拌另外30分钟，然后过滤到硼氢化钠(0.83g，21.84mol)在冰水(20ml)中的混合物中。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，蒸发至四分之一体积，然后用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并有机相，然后经硫酸钠干燥。这之后在减压下浓缩，得到所需产物，为白色固体，无需进一步纯化即可使用(1.50g，81％)。
(b)甲磺酸苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基酯
将醇(2a)(200mg，1.20mmol)溶于二氯甲烷(6ml)。将该溶液冷却至0℃，加入三乙胺(0.22ml，1.57mmol)。这之后滴加甲磺酰氯(0.11ml，1.45mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后在10％碳酸氢钠水溶液(25ml)与二氯甲烷(2×50ml)之间分配。合并有机相，经硫酸镁干燥。然后在减压下干燥，得到所需产物，无需进一步纯化即可使用(241mg，70％w/w)。
(c)标题化合物
将胺(1e)(160mg，0.533mmol)溶于N，N’-二甲基甲酰胺(5ml)。向该溶液加入碳酸钾(74mg，0.533mmol)和甲磺酸酯(2b)(130mg，0.533mmol)。将所得悬液在室温下搅拌10小时。在真空下浓缩反应物，使残余物在乙酸乙酯(2×100ml)与盐水(20ml)之间分配。合并有机相，经硫酸镁干燥。再次在减压下除去挥发物，所得油经过硅胶纯化，用甲醇与二氯甲烷梯度洗脱。得到所需化合物的游离碱，为无色的油(71mg，30％)。
δH(CDCl3，250MHz)，9.50(1H，bs)，8.70(1H，d)，8.54(1H，d)，8.22(1H，d)，7.97(2H，
m)，7.63(1H，dd)，7.13(1H，m)，4.10(3H，s)，4.00(2H，s)，2.65-2.62(1H，m)，2.46-2.40
(1H，m)，2.21-2.17(4H，m)，1.71-1.66(2H，m)，1.38-1.20(2H，m).
MS(APCI+)m/z 449(MH+).
向富马酸(18mg)的二氯甲烷与甲醇(1∶1，10ml)溶液加入该油(71mg)的二氯甲烷(1ml)溶液，生成富马酸盐。在真空中除去挥发物，分离标题化合物。
实施例3：反式-4-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺富马酸盐
(a)7-吖吲哚-2-羧酸
将7-吖吲哚(2.0g)的四氢呋喃(30ml)溶液冷却至-70℃，滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液，11.1ml)。在-70℃下0.5小时后，通入二氧化碳达10分钟，然后搅拌10分钟。使混合物温热至0℃，在真空下蒸发混合物至大约一半体积。加入新鲜的四氢呋喃(15ml)，将混合物冷却至-70℃，滴加叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，10.5ml)。在-70℃下搅拌1小时后，通入二氧化碳达10分钟，然后搅拌30分钟。加入水(1.2ml)，使混合物温热至室温，然后倒入饱和氯化铵中。将水溶液用二乙醚洗涤，过滤，酸化至pH3.5。收集白色沉淀，干燥，得到酸(2.38g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 163(MH+).
(b)甲基7-吖吲哚-2-羧酸酯
将酸(3a)(1.0g)部分溶于N，N’-二甲基甲酰胺(20ml)与甲醇(2ml)，用三甲代甲硅烷基重氮甲烷(2M己烷溶液，3.1ml)逐滴处理。将混合物搅拌过夜，然后蒸发。经过二氧化硅色谱纯化，用乙酸乙酯与己烷溶剂梯度洗脱，得到酯(0.35g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 177(MH+).
(c)7-吖吲哚-2-醛
在0℃下，将酯(3b)(0.34g)的四氢呋喃(5ml)溶液用氢化铝锂(1M四氢呋喃溶液，1.9ml)逐滴处理。2小时后，将混合物用8％氢氧化钠、二氯甲烷和硫酸钠处理，过滤，蒸发。将所得粗醇溶于四氢呋喃(4ml)，与氧化锰(II)(0.74g)搅拌4小时。过滤，蒸发溶剂，得到醛(100mg)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 147(MH+).
(d)标题化合物
将胺(1e)(245mg，0.822mmol)和醛(3c)(120mg，0.822mmol)溶于氯仿(6ml)和甲醇(2ml)。将溶液与3A分子筛(1g)加热至70℃达5小时。这个阶段之后将混合物冷却至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(522mg，2.466mmol)。将混合物在室温下搅拌10小时，然后加入水(2ml)猝灭。在真空中除去挥发物，使残余物在乙酸乙酯(2×100ml)与盐水(25ml)之间分配。合并有机相，经硫酸镁干燥，然后蒸发。所得油经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷与甲醇溶剂梯度洗脱。得到所需化合物的游离碱，为无色的油(74mg，22％)。
δH(CDCl3，250MHz)，9.51(1H，bs)，8.68(1H，d)，8.50(1H，d)，8.28(1H，d)，8.22(1H，
d)，7.84(1H，dd)，7.15(1H，d)，7.05(1H，dd)，6.31(1H，s)，4.11(2H，s)，4.09(3H，s)，
2.64-2.60(1H，m)，2.42-2.37(1H，m)，2.19-2.17(4H，m)，1.73-1.63(2H，m)，1.31-1.22
(2H，m).
MS(APCI+)m/z 431(MH+).
借助实施例2的方法制备富马酸盐。
实施例4：反式-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺富马酸盐
(a)3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸
将3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸甲酯(6.74g)悬浮在四氢呋喃(100ml)中，加入2M氢氧化钠(30ml)继之以水(20ml)。将溶液搅拌2.5小时，蒸发至一般体积，用2M盐酸酸化。收集产物，用水洗涤，在真空中干燥，得到白色固体(6.2g)。
MS(-ve离子电喷射)m/z 208(M-H)-.
(b)6-羟甲基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮
将酸(4a)的四氢呋喃(50ml)与三乙胺(4.7ml)溶液冷却至0℃，滴加氯甲酸异丁酯(4.02ml)，将溶液在0℃下搅拌2小时，过滤到搅拌着的硼氢化钠(3.14g)的冰/水(50ml)溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时，温热至室温。将其用2M盐酸酸化，蒸发至一半体积，收集所得产物，用水洗涤，在真空中干燥，得到白色固体(4.5g)。
MS(-ve离子电喷射)m/z 194(M-H)-.
(c)3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-醛
将搅拌着的醇(4b)(3.5g)的氯仿(150ml)与四氢呋喃(300ml)溶液用二氧化锰(7.8g)处理18小时，过滤，蒸发，得到白色固体(2.5g)。
MS(-ve离子电喷射)m/z 194(M-H)-.
(d)标题化合物
将胺(1e)(260mg，0.866mmol)和醛(4c)(167mg，0.866mmol)溶于氯仿(5ml)和甲醇(3ml)。将溶液与3A分子筛(1g)加热至70℃达7小时。这个阶段之后将混合物冷却至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(550mg，2.598mmol)。将混合物在室温下搅拌10小时，然后加入水(2ml)猝灭。在真空中除去挥发物，残余物经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷与甲醇溶剂梯度洗脱。得到所需化合物的游离碱，为无色的油(145mg，35％)。
δH(d6-DMSO，250MHz)，10.52(1H，bs)，9.80(1H，bs)，8.66(1H，d)，8.39(1H，d)，8.26
(1H，d)，7.31(1H，d)，7.26(1H，d)，6.99-6.96(2H，m)，4.14(3H，s)，3.73(2H，s)，3.44
(2H，s)，2.68(1H，m)，2.51-2.48(1H，m)，2.04-1.90(4H，m)，1.52-1.47(2H，m)，1.24-1.17
(2H，m).
MS(+ve离子电喷射)m/z 478(MH+).
借助实施例2的方法制备富马酸盐。
实施例5：反式-4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺富马酸盐
(a)(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)甲醇
将2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-醛[RN 29668-44-8](3.04g，18.54mmol)溶于乙醇(100ml)，冷却至0℃。向所得溶液加入硼氢化钠(1.41g，37.07mmol)。将所得浆液在室温下搅拌1小时，然后用水(10ml)猝灭，然后在减压下浓缩至干。使残余物在5％碳酸氢钠水溶液(20ml)与二氯甲烷(2×50ml)之间分配。合并有机相，经硫酸镁干燥，然后在减压下蒸发，得到油，经过硅胶纯化，用二氯甲烷与甲醇溶剂梯度洗脱。得到所需产物，为无色的油(3.00g，97％)。
(b)甲磺酸2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基酯
将醇(5a)(640mg，3.855mmol)溶于二氯甲烷(20ml)。将该溶液冷却至0℃，加入三乙胺(0.70ml，5.012mmol)。这之后滴加甲磺酰氯(0.36ml，4.627mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后在10％碳酸氢钠水溶液(25ml)与二氯甲烷(2×100ml)之间分配。合并有机相，经硫酸镁干燥。然后在减压下干燥，得到产物，无需进一步纯化即可使用(1.00g，60％w/w)。
(c)标题化合物
将胺(1e)(150mg，0.50mmol)溶于N，N’-二甲基甲酰胺(10ml)。向该溶液加入碳酸钾(76mg，0.55mmol)和甲磺酸酯(5b)(122mg，0.50mmol)。将所得悬液在50℃下搅拌3小时。在真空下浓缩反应物，使残余物在二氯甲烷(2×100ml)与饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)之间分配。合并有机相，经硫酸镁干燥。再次在减压下除去挥发物，所得油经过硅胶纯化，用甲醇与乙酸乙酯梯度洗脱。得到所需化合物的游离碱，为无色的油(70mg，31％)。
δH(CDCl3，250MHz)，9.48(1H，bs)，8.68(1H，d)，8.52(1H，d)，8.21(1H，d)，7.15(1H，
d)，6.86-6.79(3H，m)，4.24(4H，m)，4.14(3H，s)，3.79(2H，m)，2.88-2.61(1H，m)，2.49-
2.40(1H，m)，2.20-2.15(4H，m)，1.68-1.63(2H，m)，1.58-1.34(2H，m).
MS(APCI+)m/z 449(MH+).
借助实施例2的方法制备富马酸盐。
实施例6：反式-4-[(苯并[1，2，3]噻二唑-5-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺富马酸盐
Figure A0281466800581
(a)苯并[1，2，3]噻二唑-5-基甲醇
将苯并[1，2，3]噻二唑-5-羧酸(2.70g，15.0mmol)溶于四氢呋喃(25ml)，冷却至0℃。向其中滴加三乙胺(2.50ml，18.0mmol)继之以氯甲酸异丁酯(2.15ml，16.5mmol)。将所得浆液在0℃下搅拌另外30分钟，然后过滤到硼氢化钠(1.14g，30mmol)在冰水(20ml)中的混合物中。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟，蒸发至四分之一体积，然后在饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)与乙酸乙酯(3×50ml)之间分配。合并有机相，然后经硫酸钠干燥。这之后在减压下浓缩，得到油，经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯与己烷溶剂系统洗脱。得到所需产物，为黄色固体(1.40g，56％)。
(b)甲磺酸苯并[1，2，3]噻二唑-5-基甲基酯
将醇(6a)(150mg，0.904mmol)溶于二氯甲烷(2ml)。将该溶液冷却至0℃，加入三乙胺(0.14ml，0.994mmol)。这之后滴加甲磺酰氯(0.07ml，0.904mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后在水(25ml)与二氯甲烷(2×50ml)之间分配。合并有机相，经硫酸镁干燥。然后在减压下干燥，得到所需产物，无需进一步纯化即可使用。
(c)标题化合物
将胺(1e)(50mg，0.166mmol)溶于N，N’-二甲基甲酰胺(3ml)。向该溶液加入碳酸钾(46mg，0.332mmol)和甲磺酸酯(6b)(218mg，0.893mmol)。将所得悬液在室温下搅拌10小时。在真空下浓缩反应物，使残余物在乙酸乙酯(2×100ml)与盐水(20ml)之间分配。合并有机相，经硫酸镁干燥。再次在减压下除去挥发物，所得油经过硅胶纯化，用甲醇与二氯甲烷梯度洗脱。得到所需化合物的游离碱，为无色的油(22mg，29％)。
δH(CDCl3，250MHz)，9.51(1H，bs)，8.69(1H，d)，8.61(1H，m)，8.51(1H，d)，8.21(1H，
d)，8.03(1H，d)，7.72(1H，dd)，7.16(1H，d)，4.11(3H，s)，4.00(2H，s)，2.70-2.64(1H，m)，
2.47-2.41(1H，m)，2.23-2.18(4H，m)，1.76-1.63(2H，m)，1.40-1.25(2H，m).
MS(APCI+)m/z 449(MH+).
借助实施例2的方法制备富马酸盐。
实施例7：反式-4-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺草酸盐
Figure A0281466800591
(a)3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-醛
将3-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(2.00g，13.42mmol)和六亚甲基四胺(3.76g，26.84mmol)溶于三氟乙酸(20ml)，在回流下加热20小时。在真空中除去挥发物，残余物用冰水(60ml)处理。将所得混合物搅拌30分钟，然后用碳酸钠调至碱性。过滤分离固体，用水洗涤，然后在真空下干燥。固体经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯与己烷溶剂梯度洗脱。得到所需产物，为白色固体(1.07g，45％)。
δH(CDCl3，250MHz)，9.95(1H，s)，7.80-7.76(1H，dd)，7.33(1H，d)，7.10(1H，d)，3.48
(3H，s).
(b)标题化合物
将酰胺(1d)(311mg，0.778mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，冷却至0℃。加入三氟乙酸(2ml)，将所得溶液在室温下搅拌1小时。在真空下浓缩反应物，将残余物重新溶于无水二氯甲烷(5ml)和甲醇(1ml)。向该溶液加入活化4A分子筛(1g)、醛(7a)(138mg，0.778mmol)和二异丙基乙胺(0.40ml，2.333mmol)。将所得溶液在室温下搅拌5小时，然后加入硼氢化钠(89mg，2.333mmol)。将所得浆液在室温下搅拌另外48小时。加入水(2ml)猝灭反应混合物，在真空中除去挥发物。使残余物在乙酸乙酯(2×100ml)与盐水(20ml)之间分配。合并有机相，经硫酸镁干燥。再次在减压下除去挥发物，所得油经过硅胶纯化，用甲醇与二氯甲烷梯度洗脱。得到所需化合物的游离碱，为无色的油(50mg，14％)。
δH(CD3OD，250MHz)，8.66(1H，d)，8.54(1H，d)，8.25(1H，d)，7.40(1H，m)，7.34-7.24
(2H，m)，7.21(1H，d)，4.22(3H，s)，4.03(2H，s)，3.46(3H，s)，2.80-2.65(2H，m)，2.24
(4H，m)，1.58-1.53(2H，m)，1.41-1.33(2H，m).
MS(APCI+)m/z 462(MH+).
借助实施例1的方法制备草酸盐。
实施例8：反式-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺富马酸盐
Figure A0281466800601
(a)(4-甲酰基-2-硝基苯氧基)乙酸乙基酯
将4-羟基-3-硝基苯甲醛(6.9g)与溴乙酸乙酯(5.0ml)的二甲基甲酰胺(250ml)溶液用无水碳酸钾(10g)处理，将混合物在60℃下加热18小时，蒸发至干。使残余物在水与二乙醚之间分配，二乙醚层用0.5M氢氧化钠洗涤。然后经无水硫酸钠干燥，蒸发，得到油，经过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到油(1.9g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 253(MH+).
(b)3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-醛
将酯(8a)(1.9g)在乙酸(40ml)中用铁粉(4.2g)处理，将混合物在60℃下搅拌0.75小时，过滤，蒸发至干。使其在碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。有机部分经过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯)，得到白色固体(0.88g)。
MS(-ve离子电喷射)m/z 176(M-H)-.
(c)标题化合物
将胺(1e)(200mg，0.66mmol)和醛(8b)(130mg，0.73mmol)溶于氯仿(5ml)和甲醇(3ml)。将溶液与3A分子筛(1g)加热至回流达5小时。然后蒸发除去溶剂，用N，N’-二甲基甲酰胺(2ml)和甲苯(2ml)代替。将混合物在回流下搅拌另外1小时。在真空中除去这些溶剂，用氯仿(2ml)和甲醇(2ml)代替。将混合物冷却至0℃，加入硼氢化钠(230mg，6.05mmol)。然后将混合物在室温下搅拌1小时，加入水(2ml)猝灭。在真空中除去挥发物，使残余物在氯仿(2×100ml)与饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)之间分配。合并有机相，经硫酸镁干燥，然后在真空下浓缩。所得油经过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯与甲醇溶剂梯度洗脱。得到所需化合物，为无色固体。从乙酸乙酯和甲醇中重结晶，得到所需化合物的游离碱(60mg，19％)。
δH(CD3OD，250MHz)，8.62(1H，d)，8.51(1H，d)，8.20(1H，d)，7.27(1H，d)，7.03-6.93
(3H，m)，4.56(2H，s)，4.10(3H，s)，3.86(2H，s)，2.75-2.60(2H，m)，2.20-2.16(4H，m)，
1.64-1.63(2H，m)，1.42-1.28(2H，m).
借助实施例2的方法制备富马酸盐。
实施例9：反式-4-[(7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二草酸盐
(a)5-氨基-2-氟-4-羟基苄腈
将2-氟-4-羟基苄腈硝化(含浓硝酸的乙酸，40℃)，然后在乙醇中用10％钯/碳氢化，制备该化合物。
(b)7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-腈
借助Xian Huang和Cheng-Chu Chan，Synthesis，851(1984)的一般方法制备。在0℃下，将腈(9a)(1g)、氯化苄基三乙铵(1.5g)与碳酸氢钠(2.22g)在氯仿(20ml)中的混合物用氯乙酰氯(0.632ml)的氯仿(5ml)溶液处理，然后在5℃下搅拌1小时，然后在55℃下加热5小时。将混合物蒸发至干，用水处理，过滤，得到固体，从乙醇中重结晶，得到白色固体(0.35g)。母液经过硅胶色谱纯化(氯仿，然后甲醇/二氯甲烷)，得到另一部分(0.24g)。
MS(-ve离子电喷射)m/z 191(M-H)-.
(c)7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羧酸
在含有氢氧化钠(0.167g)的四氢呋喃(20ml)与水(20ml)中，将腈(9b)(0.2g)在回流下加热72小时。用2M盐酸酸化，收集产物，在真空中干燥，得到白色固体(0.18g)。
MS(-ve离子电喷射)m/z 210(M-H)-.
(d)7-氟-6-羟甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
按照类似于实施例4的方式，经由混合酸酐的还原作用从酸(9c)(1.7g)制备，得到固体(0.7g)。
MS(-ve离子电喷射)m/z 196(M-H)-.
(e)7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-醛
按照实施例4的工艺，借助二氧化锰的氧化作用从醇(9d)(0.7g)制备，得到固体(0.51g)。
MS(-ve离子电喷射)m/z 194(M-H)-.
(f)标题化合物
将胺(1e)(300mg，1.00mmol)和醛(9e)(214mg，1.10mmol)溶于氯仿(5ml)和甲醇(3ml)。将该溶液与3A分子筛(1g)加热至回流达4小时。这个阶段之后将混合物冷却至0℃，加入硼氢化钠(230mg，6.05mmol)。将混合物在室温下搅拌10小时，然后加入水(2ml)猝灭。在真空中除去挥发物，使残余物在氯仿(2×100ml)与饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)之间分配。合并有机相，经硫酸镁干燥，然后在真空下浓缩。所得油经过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯与甲醇溶剂梯度洗脱。得到所需化合物的游离碱，为无色的油(43mg，9％)。
δH(CDCl3，250MHz)，9.51(1H，bs)，8.68(1H，d)，8.51(1H，d)，8.22(1H，d)，7.16(1H，
d)，6.87(1H，d)，6.70(1H，d)，4.56(2H，s)，4.10(3H，s)，3.78(2H，s)，2.60-2.40(2H，m)，
2.16-2.05(4H，m)，1.76-1.66(2H，m)，1.39-1.25(2H，m).
MS(APCI+)m/z 480(MH+).
借助实施例1的方法制备草酸盐。
实施例10：反式-4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(8-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)酰胺富马酸盐
Figure A0281466800631
(a)8-氟-6-甲氧基喹啉-4-醇
在室温下，将2-氟-4-甲氧基苯胺(3.80g，26.7mmol)与丙炔酸甲酯(2.37ml，0.267mol)在甲醇(100ml)中搅拌72小时，然后在50℃下加热24小时。蒸发，产物经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷)，得到固体(1.66g)，使其中一部分从二氯甲烷-己烷中重结晶。历经3分钟向回流着的道氏热载体A(15ml)加入不饱和酯(0.96g)的温热道氏热载体A(5ml)溶液，进一步回流20分钟后，将混合物冷却，倒入二乙醚中。过滤沉淀，得到标题化合物(0.50g，61％)。
(b)1，1，1-三氟甲磺酸8-氟-6-甲氧基喹啉-4-基酯
将吡啶酮(1a)(0.48g)与二甲氨基吡啶(0.03g)的二氯甲烷(20ml)与2，6-二甲基吡啶(0.48ml)溶液用三氟甲磺酸酐(0.48ml)逐滴处理，将混合物在室温下搅拌4小时。用饱和氯化铵洗涤，干燥，蒸发，经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷)，得到黄色固体(0.69g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 326(MH+).
(c)8-氟-6-甲氧基喹啉-4-基胺
将三氟甲磺酸酯(10b)(0.69g)的吡啶(10ml)溶液用盐酸正丙胺(1.2g)处理，将混合物在回流下加热16小时。蒸发反应混合物，溶于0.05M HCl，用二氯甲烷洗涤，用氢氧化钠溶液碱化，用二氯甲烷反萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥，蒸发，经过硅胶色谱纯化(含2-5％甲醇的二氯甲烷)，得到橙色固体(1.0g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 193(MH+).
(d)[4-(8-氟-6-甲氧基喹啉-4-基氨甲酰基)环己基]氨甲酸叔丁基酯
将胺(10c)(1.333g，6.943mmol)、4-反式-叔丁氧基碳酰氨基环己烷羧酸(1.68g，6.943mmol)与O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N”，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(2.64g，6.943mmol)合并成在N，N’-二甲基甲酰胺(70ml)中的浆液。向该混合物加入三乙胺(1.93ml，13.87mmol)，将反应容器加热至60℃达10小时。这个阶段之后在真空下除去溶剂，使残余物在乙酸乙酯(2×200ml)与盐水(50ml)之间分配。合并有机相，经硫酸镁干燥，然后在真空中浓缩。所得油经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷与甲醇溶剂梯度洗脱。得到所需化合物，为灰白色固体(1.67g，58％)。
MS(APCI+)m/z 418(MH+).
(e)4-氨基环己烷羧酸(8-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)酰胺
将酰胺(10d)(1.47g，3.525mmol)溶于二氯甲烷(20ml)。向该溶液加入三氟乙酸(10ml)，将所得混合物在室温下搅拌3小时。在减压下除去挥发物，残余物用4M盐酸的1，4-二噁烷溶液(50ml)处理。过滤所得固体，然后与碳酸钾(1.95g，14.1mmol)在氯仿与15％甲醇的混合物中搅拌(2×100ml)。过滤浆液，在真空下浓缩滤液，得到所需化合物，为灰白色固体(0.615g，55％)。
MS(APCI+)m/z 318(MH+).
(f)标题化合物
将4-氨基环己烷羧酸(8-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)酰胺(10e)(186mg，0.587mmol)溶于N，N’-二甲基甲酰胺(5ml)。向该溶液加入碳酸钾(130mg，0.939mmol)和甲磺酸2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基酯(5b)(215mg，0.881mmol)。将所得悬液在室温下搅拌10小时，在真空下浓缩反应物，使残余物在乙酸乙酯(2×100ml)与盐水(20ml)之间分配。合并有机相，经硫酸镁干燥。再次在减压下除去挥发物，所得油经过硅胶纯化，用甲醇与二氯甲烷梯度洗脱。得到所需化合物的游离碱，为无色的油(130mg，48％)。
δH(CDCl3，250MHz)，8.81(1H，bs)，8.67(1H，d)，8.16(1H，d)，7.12(1H，m)，7.08(1H，
dd)，7.01(1H，m)，6.88(1H，m)，6.80(1H，m)，4.21(4H，m)，3.96(3H，s)，3.77(2H， m)，
2.68(1H，m)，2.46(1H，m)，2.12-1.95(4H，m)，1.58-1.53(2H，m)，1.321.25(2H，m).
MS(APCI+)m/z 466(MH+).
借助实施例2的方法制备富马酸盐。
实施例11：反式-4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基喹啉-4-基)酰胺富马酸盐
(a)4-氨基-6-甲氧基喹啉
在85℃下，使6-甲氧基喹啉-4-羧酸(WO 99/37635的实施例51a)(4g，20mmol)与二苯基磷酰基叠氮化物(4.3ml，20mmol)和三乙胺(3.5ml)在叔丁醇(25ml)中进行Curtius重排，色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯-二氯甲烷)后得到N-叔丁氧基氨甲酸酯(2.47g)。在回流下用含水盐酸处理，然后碱化，用乙酸乙酯萃取，得到4-氨基喹啉(0.74g)。
该化合物也可以这样制备，将4-羟基-6-甲氧基喹啉用磷酰氯氯化，得到4-氯喹啉，然后用盐酸正丙胺处理。
(b)[4-(6-甲氧基喹啉-4-基氨甲酰基)环己基]氨甲酸叔丁基酯
将胺(11a)(4.31g，24.77mmol)、4-反式-叔丁氧基碳酰氨基环己烷羧酸(6.02g，24.77mmol)与O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(9.41g，24.77mmol)合并成在N，N’-二甲基甲酰胺(100ml)中的浆液。向该混合物加入三乙胺(6.89ml，49.54mmol)，将反应容器加热至60℃达10小时。这个阶段之后在真空下除去溶剂，使残余物在乙酸乙酯(2×200ml)与盐水(50ml)之间分配。合并有机相，经硫酸镁干燥，然后在真空中浓缩。所得油经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷与甲醇溶剂梯度洗脱。得到所需化合物，为白色固体(9.50g，96％)。
MS(APCI+)m/z 400(MH+).
(c)4-氨基环己烷羧酸(6-甲氧基喹啉-4-基)酰胺
将酰胺(11b)(13.0g，32.58mmol)溶于二氯甲烷(200ml)。向该溶液加入三氟乙酸(50ml)，将所得混合物在室温下搅拌3小时。在减压下除去挥发物，残余物用4M盐酸的1，4-二噁烷溶液(100ml)处理。过滤分离所得固体，与碳酸钾(12.66g，91.75mmol)在氯仿与15％甲醇的混合物中搅拌(2×150ml)。过滤浆液，在真空下浓缩滤液，得到所需化合物，为灰白色固体(6.00g，62％)。
MS(APCI+)m/z 300(MH+).
(d)标题化合物
将胺(11c)(200mg，0.667mmol)溶于N，N’-二甲基甲酰胺(10ml)。向该溶液加入碳酸钾(276mg，2.00mmol)和甲磺酸2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基酯(5b)(488mg，2.00mmol)。将所得悬液在室温下搅拌10小时，然后在60℃下搅拌2小时。在真空下浓缩反应物，使残余物在乙酸乙酯(2×100ml)与饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)之间分配。合并有机相，经硫酸镁干燥。再次在减压下除去挥发物，所得油经过硅胶纯化，用甲醇与二氯甲烷梯度洗脱。得到所需化合物的游离碱，为无色的油(87mg，48％)。
δH(CDCl3，250MHz)，8.68(1H，d)，8.32(1H，d)，8.30(1H，bs)，8.00(1H，d)，7.39(1H，
dd)，7.12(1H，d)，6.84-6.76(3H，m)，4.25(4H，s)，3.93(3H，s)，3.71(2H，s)，2.58(1H，
m)，2.44(1H，m)，2.20-2.01(4H，m)，1.75-1.55(2H，m)，1.25-1.10(2H，m).
MS(APCI+)m/z 448(MH+).
借助实施例2的方法制备富马酸盐。
实施例12：反式-4-[(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基喹啉-4-基)酰胺富马酸盐
将胺(11c)(138mg，0.45mmol)溶于N，N’-二甲基甲酰胺(3ml)。向该溶液加入碳酸钾(169mg，0.69mmol)和甲磺酸苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基酯(2b)(169mg，0.69mmol)。将所得悬液在室温下搅拌10小时。在真空下浓缩反应物，使残余物在乙酸乙酯(2×100ml)与盐水(20ml)之间分配。合并有机相，经硫酸镁干燥。再次在减压下除去挥发物，所得油经过硅胶纯化，用甲醇与二氯甲烷梯度洗脱。得到所需化合物的游离碱，为无色的油(67mg，33％)。
δH(CDCl3，250MHz)，8.71(1H，d)，8.16(1H，d)，8.04(1H，d)，7.95(2H，m)，7.67-7.60
(2H，m)，7.22(1H，dd)，7.00(1H，d)，4.05(2H，s)，3.98(3H，s)，2.65(1H，m)，2.44(1H，
m)，2.17(4H，m)，1.75-1.71(2H，m)，1.33-1.25(2H，m).
MS(+ve离子电喷射)m/z448(MH+).
借助实施例2的方法制备富马酸盐。
实施例13：反式-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-7-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺草酸盐
Figure A0281466800671
(a)6-甲氧羰基甲硫基-5-硝基烟酸甲基酯
将6-氯-5-硝基烟酸甲酯(1.0g)(如A.H.Berrie et al，J.Chem.Soc.2590-2594(1951)所述制备)与三乙胺(0.76ml)的二氯甲烷(10ml)溶液用巯基乙酸甲酯(0.44ml)处理，将溶液在室温下搅拌1小时，蒸发至干。加入碳酸氢钠溶液，将混合物用二氯甲烷萃取，干燥(无水硫酸钠)，蒸发，得到固体(1.0g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 287(MH+).
(b)2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-7-羧酸甲基酯
将酯(13a)(1.0g)在乙酸(50ml)中用铁粉(10g)处理，将混合物在60℃下搅拌加热1小时，冷却，过滤。蒸发滤液，用碳酸氢钠溶液处理，用温热氯仿萃取。将其干燥(无水硫酸钠)，蒸发，得到白色固体(0.85g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 225(MH+).
(c)2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-7-羧酸
借助实施例(4a)的方法，在四氢呋喃中将酯(13b)(2.8g)用含水氢氧化钠水解，得到固体(2.5g)。
MS(-ve离子电喷射)m/z 209(M-H-).
(d)7-羟甲基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-2-酮
借助实施例(4b)的方法，使羧酸(13c)(2.48g)与氯甲酸异丁酯和硼氢化钠反应，从氯仿-甲醇(9∶1)中重结晶后得到固体(1.3g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 197(MH+).
(e)2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-7-醛
借助实施例(4c)的方法，将醇(13d)(1.22g)用二氧化锰氧化，得到固体(0.7g)。
MS(-ve离子电喷射)m/z 193(M-H-).
(f)标题化合物
借助实施例(4d)的方法，从胺(1e)(200mg)和醛(13e)(129mg)制备，得到所需化合物的游离碱，为无色固体(138mg)。
δH(CDCl3/CD3OD 250MHz)，8.65(1H，d)，8.52(1H，d)，8.22(1H，d)，8.10(1H，d)，7.28
(1H，d)，7.21(1H，d)，4.15(3H，s)，3.90(2H，s)，3.60(2H，s)，2.74(1H，m)，2.52(1H，m)，
2.20(4H，m)，1.70(2H，m)1.40(2H，m).
借助实施例1的方法制备草酸盐。
实施例14：反式-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-7-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基喹啉-4-基)酰胺草酸盐
借助实施例(4d)的方法，从胺(11c)(200mg)和醛(13e)(129mg)制备，得到所需化合物的游离碱，为无色固体(43mg)。
δH(CDCl3/CD3OD 250MHz)，8.55(1H，d)，8.07(1H，d)，8.02(1H，d)，7.90(1H，d)，7.43
(1H，d)，7.38(1H，dd)，7.30(1H，d)，3.97(3H，s)，3.90(2H，s)，3.55(2H，s)，2.60(2H，m)，
2.10(4H，m)，1.70(2H，m)1.30(2H，m).
MS(+ve离子电喷射)m/z 478(MH+).
借助实施例1的方法制备草酸盐。
实施例15：反式-4-[(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺草酸盐
Figure A0281466800682
(a)(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)甲醇
将醛(8b)(1.45g)的无水四氢呋喃(100ml)溶液用1M氢化铝锂的二乙醚溶液(24ml)处理，将混合物在回流下加热18小时。将其冷却，小心地加入饱和碳酸钠溶液。加入氯仿和无水硫酸钠，将混合物搅拌1小时，过滤。蒸发滤液，得到白色固体(0.70g)。
MS(-ve离子电喷射)m/z 164(M-H-).
(b)3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-醛和4H-苯并[1，4]噁嗪-6-醛
将醇(15a)(0.22g)的二氯甲烷(10ml)溶液与二氧化锰(0.6g)搅拌6小时。然后将其过滤，蒸发，经过硅胶色谱纯化，用氯仿洗脱，得到两种醛的混合物，为油(90mg)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 162和164(MH+).
(c)标题化合物
借助实施例(4d)的方法，从胺(1e)(165mg)和醛的混合物(15b)(90mg)制备。将产物的四氢呋喃(15ml)与甲醇(15ml)溶液用氰基硼氢化钠(25mg)处理18小时。将混合物蒸发，用水处理，用氯仿-甲醇(99∶1)萃取，干燥(硫酸钠)，蒸发，经过硅胶色谱纯化(氯仿，然后甲醇-二氯甲烷)，得到标题化合物(游离碱)，为无色固体(55mg)。
δH(CDCl3/CD3OD 250MHz)，8.65(1H，d)，8.50(1H，d)，8.18(1H，d)，7.22(1H，d)，6.75
(2H，m)，6.60(1H，dd)，4.25(1H，m)，4.15(3H，s)，3.92(2H，s)，3.40(4H，m)，3.00(1H，
m)，2.65(1H，m)，2.25(4H，m)，1.70(4H，m).
MS(+ve离子电喷射)m/z 448(MH+).
借助实施例1的方法制备草酸盐。
实施例16：反式-4-[(噻唑[5，4-b]吡啶-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺草酸盐
(a)5-氨基-6-硫代-1，6-二氢吡啶-3-羧酸甲基酯
在沸水(20ml)中加热硫化钠一水合物(2.17g)与硫(0.29g)的混合物，直至溶液均匀，加入到6-氯-5-硝基烟酸甲基酯(见实施例13a)(3.10g)的甲醇(50ml)溶液中。使混合物沸腾15分钟，冷却。收集所得二硫化物，用水洗涤，得到黄色固体(2.46g)。将固体(5g)在乙醇(100ml)与4M HCl的二噁烷溶液(50ml)中用锌粉(12g)处理，将混合物在室温下搅拌30分钟，过滤，蒸发至干。加入乙酸钠和硫酸钠，将混合物用温热氯仿萃取，经过硅胶色谱纯化，用氯仿、再用甲醇-氯仿洗脱，得到黄色固体(2.3g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 185(MH+).
(b)噻唑并[5，4-b]吡啶-6-羧酸甲基酯
将胺(16a)(0.7g)在回流的甲酸(30ml)中加热30分钟，蒸发，经过硅胶色谱纯化(氯仿)，得到固体(0.65g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 195(MH+).
(c)噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基甲醇
将酯(16g)(200mg)的无水四氢呋喃(15ml)与无水二乙醚(15ml)溶液冷却至-45℃，用1M氢化铝锂的二乙醚溶液(1.55ml)处理，将混合物在回流下加热18小时。将其冷却，小心地加入饱和碳酸钠水溶液。加入二氯甲烷和无水硫酸钠，将混合物搅拌15分钟，过滤。蒸发滤液，得到白色固体(95mg)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 167(MH+).
(d)噻唑并[5，4-b]吡啶-6-醛
将醇(16c)(65mg)在氯仿(10ml)中与二氧化锰(200mg)搅拌5小时，过滤，蒸发，经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷、再用氯仿洗脱，得到固体(65mg)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 165(MH+).
(e)标题化合物
借助实施例(4d)的方法，从胺(1e)(181mg)和醛(16d)(90mg)制备，得到所需化合物的游离碱，为无色固体(89mg)。
δH(CDCl3 250MHz)，9.50(1H，br.s)9.15(1H，s)，8.70(2H，m)，8.55(1H，d)，8.38(1H，
d)，8.25(1H，d)，7.16(1H，d)，4.12(3H，s)，4.10(2H，s)，2.70(1H，m)，2.48(1H，m)，2.20
(4H，m)，1.70(2H，m)1.40(2H，m).
MS(+ve离子电喷射)m/z 449(MH+).
借助实施例1的方法制备草酸盐。
实施例17：反式-4-[(8-羟基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐
(a)乙基2-甲氧基甲氧基-6-甲基苯甲酸
在冰浴中冷却乙基2-羟基-6-甲基苯甲酸(4.56g，25.3mmol)与二异丙基乙胺(13.2ml，76mmol)的无水二氟甲烷(30ml)溶液。缓慢加入氯甲基甲基醚(3.83ml，50.6mmol)，将混合物放置在0℃下，缓慢温热至室温。36小时后，加入另一部分氯甲基甲基醚(1.9ml)，将混合物在室温下放置过夜。然后将混合物用10％枸橼酸、水和盐水洗涤，干燥，蒸发，得到标题化合物(6.34g，100％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 225(MH+).
(b)8-甲氧基甲氧基-1-氧代-1H-异苯并吡喃-3-羧酸乙基酯
在-78℃下，向二异丙胺(3.64ml，25.5mmol)与N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(4.01ml，25.5mmol)的无水四氢呋喃(18ml)溶液加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，16.0ml，25.5mmol)。10分钟后，滴加酯(17a，5.10g，22.8mmol)的无水四氢呋喃(18ml)溶液，保持内部温度＜-60℃。将深红色溶液在-78℃下搅拌40分钟，然后历经5分钟加入草酸二乙酯(3.10ml，22.8mmol)的四氢呋喃(18ml)溶液。将混合物在-78℃下搅拌6.5小时，然后用10％枸橼酸处理。温热至室温后，分离各相，含水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水洗涤，干燥，蒸发。经过硅胶色谱纯化(20-40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.05g，32％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 235(从MH+中丢失甲氧基甲基).
(c)8-甲氧基甲氧基-1，2-二氢-1-氧代异喹啉-3-羧酸乙基酯
将异苯并吡喃(17b，2.04g，7.34mmol)与乙酸铵(4.99g)在回流的乙醇(200ml)中加热24小时。蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯和水。含水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水洗涤，干燥，蒸发。经过硅胶色谱纯化(50-100％乙酸乙酯/己烷)，得到不纯的产物和所回收的异苯并吡喃。将后者再次在回流的乙醇(50ml)中用乙酸铵(1.3g)处理48小时，然后同前操作。将粗产物与最初的不纯产物合并，进行硅胶色谱纯化(0-2％甲醇/二氯甲烷)。洗脱后重新色谱纯化(50-100％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.87g，42％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 278(MH+).
(d)8-羟基-3-羟甲基-2H-异喹啉-1-酮
在回流的叔丁醇(3ml)中加热酯(17c，0.66g，2.38mmol)和硼氢化钠(0.14g，3.6mmol)，同时历经1小时加入甲醇(0.6ml)。继续加热2小时，然后冷却，使混合物在乙酸乙酯与水之间分配。含水相用乙酸乙酯反萃取，合并有机相，用盐水洗涤，干燥，蒸发，得到标题化合物(0.51g，91％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 236(MH+).
(e)8-甲氧基甲氧基-1，2-二氢-1-氧代异喹啉-3-醛
在室温下，将醇(17d，0.51g，2.17mol)与氧化锰(IV)(3.12g)在1∶1二氯甲烷/四氢呋喃(40ml)中搅拌5小时。将混合物过滤，蒸发，得到醛(0.32g，63％)。
MS(-ve离子电喷射)m/z 232(M-H-).
(f)4-[(8-甲氧基甲氧基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺
将醛(17e，0.23g，0.99mol)和胺(1e，0.30g，1mmol)与3A分子筛在回流的无水氯仿(8ml)与甲醇(1ml)中加热7小时。冷却后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.06g，5mmol)，将混合物在室温下搅拌3天。加入水和二氯甲烷，将含水相用碳酸钠碱化，用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗涤，干燥，蒸发。经过硅胶色谱纯化(2-10％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(0.157g，30％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 518(MH+).
(g)标题化合物
将甲氧基甲基化合物(17f，0.157g，0.3mmol)部分溶于5M盐酸(10ml)和1，4-二噁烷(10ml)，在室温下搅拌3.5小时。蒸发至干，得到标题化合物(0.16g，98％)。
δH(CDCl3，250MHz)，12.88(1H，br s)，11.92(1H，s)，10.30(1H，s)，9.69(1H，br s)，8.91
1H，d)，8.68(1H，d)，8.50(1H，d)，7.59(2H，m)，7.09(1H，d)，6.92(1H，s)，6.86(1H，d)，
4.24(3H，s)，4.16(2H，m)，3.19(1H，m)，2.29(1H，m)，2.26(2H，m)，2.15(2H，m)，1.59
(4H，m).
实施例18：反式-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺草酸盐
Figure A0281466800721
(a)2-(2-碘-6-甲基吡啶-3-基氧基)乙醇
将2-碘-6-甲基吡啶-3-醇(6.49g，27.6mmol)溶于氢氧化钠水溶液(1M，30ml)。滴加2-溴乙醇(3.91ml，55.2mmol)，然后将溶液加热至100℃达3小时。所得混合物用氯仿萃取(2×200ml)，合并有机相，然后用氢氧化钠水溶液(1M，50ml)反萃取。有机相经硫酸镁干燥，在真空中除去挥发物，得到所需产物(5.26g)，无需进一步纯化即可使用。
MS(APCI+)m/z 210(MH+)
(b)6-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶
将醇(18a)(6.52g，23.37mmol)溶于N，N’-二甲基甲酰胺(30ml)，冷却至0℃。向其中加入氢化钠(60％w/w，1.12g，28.04mmol)、铜粉(0.62g，9.82mmol)和硫酸铜(II)(1.g7g，11.69mmol)。将所得浆液加热至100℃达18小时，然后在减压下除去溶剂。使残余物在乙酸乙酯(2×100ml)与水(25ml)之间分配。合并有机相，经硫酸镁干燥，然后在真空中除去挥发物。残余物经过硅胶纯化，用二氯甲烷与甲醇梯度洗脱。得到所需产物，为褐色结晶性固体(480mg，14％)。
MS(APCI+)m/z 152(MH+)
(c)6-甲基-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-N-氧化物
将吡啶基二氧杂环己烯(18b)(190mg，1.26mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，冷却至0℃。向该溶液加入间-氯过苯甲酸(388mg，1.26mmol)，在室温下继续搅拌5小时。在减压下除去挥发物，残余物经过硅胶纯化，用二氯甲烷与甲醇梯度洗脱。得到所需化合物，为白色固体(146mg，69％)。
MS(APCI+)m/z 168(MH+)
(d)乙酸2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-6-基甲基酯
将N-氧化物(18c)(146mg，0.874mmol)溶于乙酸酐(5ml)。将溶液加热至回流达10小时，然后除去挥发物。得到所需产物，无需进一步纯化即可使用。
(e)(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-6-基)甲醇
将酯(18d)(182mg，0.87mmol)溶于四氢呋喃与水的混合物(1∶1，4ml)，用氢氧化钠(70mg，1.74mmol)处理。将所得溶液在室温下搅拌12小时，然后在减压下除去溶剂。以这种方式所得产物无需进一步纯化即可使用。
(f)2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-6-醛
将醇(18e)(145mg，0.87mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，用二氧化锰(151mg，1.74mmol)处理。将所得浆液在室温下搅拌，5小时后加入另一批二氧化锰(151mg，1.74mmol)。将浆液搅拌另外10小时，然后通过C盐过滤，在真空中除去挥发物。残余物经过硅胶纯化，得到所需产物(95mg，66％)。
MS(APCI+)m/z 166(MH+)
(g)标题化合物
借助实施例(4d)的方法，从胺(1e)(260mg，0.864mmol)和醛(18f)(95mg，0.576mmol)制备，得到所需化合物的游离碱，为无色固体(220mg，85％)。
δH(CDCl3，250MHz)，9.48(1H，s)，8.67(1H，d)，8.50(1H，d)，8.24(1H，d)，7.18(1H，d)，
7.14(1H，d)，6.91(1H，d)，4.45(2H，m)，4.27(2H，m)，4.13(3H，s)，3.99(2H，s)，2.76
(1H，m)，2.45(1H，m)，2.20-2.15(4H，m)，1.74-1.51(4H，m).
MS(+ve离子电喷射)m/z450(MH+).
借助实施例1的方法制备草酸盐。
实施例19：反式-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺草酸盐
Figure A0281466800741
(a)4，5-二羟基吡啶-2-羧酸乙基酯
将4，5-二羟基吡啶-2-羧酸(844mg，5.45mmol)溶于乙醇(20ml)。向混合物通入气态氢氯酸达5分钟，同时在冰浴中冷却。然后将溶液加热至回流达2小时。这种工艺反复另外两次，然后将混合物加热24小时。在真空中除去挥发物，加入水(5ml)。也在减压下除去之。以这种方式制得所需产物的盐酸盐，无需进一步纯化即可使用。
MS(APCI+)m/z 184(MH+)
(b)2，3-二.氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-羧酸乙基酯
将酯(19a)(540mg，2.95mmol)溶于N，N’-二甲基甲酰胺，加入碳酸钾(1.22g，8.85mmol)。快速搅拌使混合物形成浆液，加入1，2-二溴乙烷(0.51ml，5.90mmol)。将反应物加热至70℃达10小时，然后在减压下除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷与甲醇梯度洗脱。得到所需化合物，为褐色固体(284mg，46％)。
MS(APCI+)m/z 210(MH+)
(c)(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)甲醇
将吡啶基二氧杂环己烯(19b)(284mg，1.36mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，冷却至-30℃。滴加氢化铝锂的溶液(1M，2.72ml，2.72mmol)。使溶液历经2小时温热至室温，然后加入水(2ml)猝灭反应。在真空中除去挥发物，使残余物在乙酸乙酯/氯仿(2×200ml)与饱和碳酸氢钠溶液(20ml)之间分配。合并有机相，经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，残余物经过硅胶纯化，用甲醇与二氯甲烷溶剂梯度洗脱。得到所需化合物，为无色的油(98mg，43％)。
MS(APCI+)m/z 168(MH+)
(d)2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-醛
将醇(19c)(98mg，0.587mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入二氧化锰(152mg，1.76mmol)。将浆液在室温下搅拌3小时，然后加入另一批二氧化锰(152mg，1.76mmol)。在室温下进一步搅拌10小时后，通过C盐过滤除去氧化剂，在减压下除去溶剂，得到所需化合物，无需进一步纯化即可使用。
MS(APCI+)m/z 166(MH+)
(e)标题化合物
借助实施例(4d)的方法，从胺(1e)(176mg，0.587mmol)和醛(19f)(65mg，0.392mmol)制备，得到所需化合物的游离碱，为无色固体(120mg，68％)。
δH(CDCl3，250MHz)，9.47(1H，s)，8.69(1H，d)，8.53(1H，d)，8.25(1H，d)，8.08(1H，s)，
7.16(1H，d)，6.87(1H，s)，4.40-4.30(4H，m)，4.13(3H，s)，4.04(2H，s)，2.77(1H，m)，
2.48(1H，m)，2.30-2.06(4H，m)，1.69-1.57(4H，m).
MS(+ve离子电喷射)m/z 450(MH+).
借助实施例1的方法制备草酸盐。
实施例20：反式-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-7-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺草酸盐
(a)5-溴吡啶-2，3-二醇
按照Dallacker，F；Fechter，P；Mues，V，Journal Z.Naturforsch，1979，34b，1729-1736的工艺，从2-呋喃甲醛制备该化合物。
MS(APCI+)m/z 190/192(MH+)
(b)7-溴-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶
按照与实施例(19b)相似的方式处理二醇(20a)(13.50g，71.43mmol)，得到所需化合物，为褐色油性固体(1.14g，7％)。
MS(APCI+)m/z 216/218(MH+)
(c)2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-7-羧酸丁基酯
在室温下，将溴化物(20b)悬浮在丁醇中，用一氧化碳气流脱气10分钟。加入1，8-二氮杂二环并[5.4.0]十一碳-7-烯(0.50ml，3.38mmol)、二氯化钯(30mg，0.169mmol)和1，3-双(二苯膦基)丙烷(139mg，0.338mmol)。将混合物在一氧化碳气氛下加热至100℃达12小时。然后在减压下除去挥发物，使残余物在乙酸乙酯(2×100ml)与水(20ml)之间分配。合并有机相，经硫酸镁干燥。再一次在真空中除去溶剂，残余物经过硅胶纯化，用乙酸乙酯与己烷溶剂梯度洗脱。得到所需产物，为无色的油(0.436g，54％)。
MS(APCI+)m/z 238(MH+)
(d)(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-7-基)甲醇
将酯(20c)溶于四氢呋喃(10ml)。将溶液冷却至0℃，滴加氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1M，3.68ml，3.68mmol)。将反应物在0℃下搅拌1小时，然后加入水(2ml)猝灭。在真空中除去挥发物，使残余物在乙酸乙酯(3×100ml)与水(20ml)之间分配。合并有机相，浓缩，得到所需化合物，无需进一步纯化即可使用(320mg)。
MS(APCI+)m/z 168(MH+)
(e)2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-7-醛
按照实施例(19d)所用工艺，将醇(20d)转化为醛。得到所需化合物，为无色的油(282mg，89％)。
MS(APCI+)m/z 166(MH+)
(f)标题化合物
借助实施例(4d)的方法，从胺(1e)(252mg，0.836mmol)和醛(20e)(138mg，0.836mmol)制备，得到所需化合物的游离碱，为无色固体(195mg，52％)。
δH(CDCl3，250MHz)，9.50(1H，s)，8.67(1H，d)，8.51(1H，d)，8.25(1H，d)，7.79(1H，d)，
7.30(1H，d)，7.15(1H，d)，4.50(2H，m)，4.27(2H，m)，4.13(3H，s)，3.84(2H，s)，2.73
(1H，m)，2.48(1H，m)，2.20-2.10(4H，m)，1.72-1.60(2H，m)，1.55-1.40(2H，m).
MS(+ve离子电喷射)m/z 450(MH+).
借助实施例1的方法制备草酸盐。
实施例21：反式-6-({4-[2-羟基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]环己氨基}甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮草酸盐
Figure A0281466800761
(a)2-(4-叔丁氧基碳酰氨基环己基)-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)-3-氧代丙酸甲基酯
将(4-叔丁氧基碳酰氨基环己基)乙酸甲基酯(1.00g，3.69mmol)溶于四氢呋喃(20ml)，冷却至-78℃。向该溶液滴加六甲基二硅氮化锂的四氢呋喃溶液(1M，11.0ml，11.0mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌20分钟，然后加入6-甲氧基喹啉-4-羧酸甲酯(1.60g，7.38mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液。使混合物温热至室温，搅拌12小时。加入水(2ml)猝灭反应，在真空中除去溶剂，使残余物在乙酸乙酯(2×100ml)与水(20ml)之间分配。将含水相的pH调至10，使产物最大程度地萃取到有机相中。合并有机相，经硫酸镁干燥，在抽吸下除去挥发物。所得残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯与己烷溶剂梯度洗脱，得到所需化合物，为无色的油(190mg，12％)。
MS(APCI+)m/z 457(MH+)
(b)2-(4-氨基环己基)-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)乙酮盐酸盐
将酮(21a)(190mg，0.42mmol)溶于盐酸水溶液(5M，10ml)。使溶液在氩下回流5小时，然后在真空中除去挥发物。得到所需产物，为盐酸盐(154mg)。
MS(APCI+)m/z 299(MH+)
(c){4-[2-(6-甲氧基喹啉-4-基)-2-氧代乙基]环己基}氨甲酸叔丁基酯
将胺的盐酸盐(21b)(2.77g，8.28mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，然后加入三乙胺(3.46ml，24.84mmol)。向溶液加入二碳酸二叔丁酯(1.80g，8.28mmol)，将反应混合物在室温下搅拌6小时。有机相用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)萃取。有机相经硫酸镁干燥，在真空中除去挥发物。残余物经过硅胶纯化，用二氯甲烷与甲醇溶剂梯度洗脱。得到所需产物，为无色的油。
MS(APCI+)m/z 399(MH+)
(d){4-[2-羟基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]环己基}氨甲酸叔丁基酯
将酮(21c)(862mg，2.17mmol)溶于异丙醇(10ml)，将溶液冷却至0℃。向其中加入硼氢化钠(125mg，3.25mmol)，将所得浆液在0℃下搅拌3小时。在减压下除去挥发物，使残余物在乙酸乙酯(2×100ml)与水(20ml)之间分配。合并有机相，经硫酸镁干燥，然后在真空中除去溶剂。得到所需化合物，无需进一步纯化即可使用。
MS(APCI+)m/z 401(MH+)
(e)标题化合物
将醇(21d)溶于二氯甲烷，冷却至0℃，用三氟乙酸处理。将溶液在室温下搅拌3小时，然后在真空下浓缩。将残余物用氢氧化钠水溶液(1M，10ml)处理，然后在真空中浓缩。将残余物溶于氯仿(10ml)和甲醇(5ml)，加入醛(4c)(170mg，0.825mmol)，将混合物与3A分子筛(2g)在回流下加热12小时。然后将浆液冷却，加入三乙酰氧基硼氢化钠(525mg，2.48mmol)。将其在室温下搅拌48小时。通过C盐过滤浆液，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷与甲醇溶剂梯度洗脱。得到所需产物，为白色固体(226mg，57％)。
δH(CD3OD，250MHz)，8.66(1H，d)，7.95(1H，d)，7.66(1H，d)，7.44-7.33(3H，m)，7.13
(1H，dd)，7.07(1H，d)，5.50(1H，m)，4.18(2H，s)，3.95(3H，s)，3.44(2H，s)，3.14-3.09
(1H，m)，2.36-2.19(3H， m)，1.91-1.65(4H，m)，1.55-1.40(2H，m)，1.25-1.05(2H，m).
MS(APCI+)m/z 478(MH+).
借助实施例1的方法制备草酸盐。
实施例22：反式-2-{4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]环己基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)乙醇草酸盐
Figure A0281466800781
(a)2-{4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]环己基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)乙酮
将胺的盐酸盐(21b)(233mg，0.697mmol)溶于N，N’-二甲基甲酰胺(5ml)。向该溶液加入碳酸钾(289mg，2.09mmol)继之以甲磺酸酯(5b)(256mg，1.045mmol)。将混合物在室温下搅拌10小时，然后在真空中除去挥发物。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用甲醇与二氯甲烷溶剂梯度洗脱。得到所需产物，为无色的油(42mg，14％)。
MS(APCI+)m/z 447(MH+)
(b)标题化合物
将酮(22a)溶于异丙醇(1ml)，冷却至0℃。将溶液用硼氢化钠(7mg，0.168mmol)处理。在室温下继续搅拌10小时，然后在减压下除去挥发物。残余物经过硅胶纯化，用二氯甲烷与甲醇溶剂梯度洗脱。得到所需化合物的游离碱，为无色的油(25mg，50％)。
δH(CDCl3，250MHz)，8.71(1H，d)，8.01(1H，d)，7.55(1H，d)，7.36(1H，dd)，7.15(1H，
d)，6.76(3H，m)，5.42(1H，dd)，4.22(4H，s)，3.92(3H，s)，3.69(2H，s)，2.59-2.50(2H，
m)，2.21-2.08(1H，m)，2.08-1.95(2H，m)，1.85-1.60(4H，m)，1.35-1.20(2H，m)，1.17-
1.00(2H，m).
MS(APCI+)m/z 449(MH+).
借助实施例1的方法制备草酸盐。
实施例23：反式-4-[(6-硝基苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺草酸盐
Figure A0281466800791
将胺(1e)(0.3g，1mmol)与6-硝基苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-醛(0.21g，1.1mmol)的氯仿/甲醇(2ml/1ml)溶液搅拌1小时。加入更多的甲醇(3ml)溶解所得沉淀(亚胺)，用硼氢化钠(80mg，2.2mmol)处理。1小时后，使混合物在氯仿与水之间分配。将有机萃取液干燥，蒸发，得到油(0.4g)。经过二氧化硅色谱纯化，用甲醇-乙酸乙酯梯度洗脱，得到标题化合物的游离碱(0.16g，33％)。
δH(CDCl3，250MHz)，9.50(1H，bs)，8.70(1H，d)，8.55(1H，d)，8.20(1H，d)，7.50(1H，
d)，7.15(1H，d)，7.10(1H，s)，6.10(2H，s)，4.15(3H，s)，4.00(2H，s)，2.65-2.60(1H，m)，
2.40-2.35(1H，m)，2.20-2.10(4H，m)，1.80-1.60(2H，m)，1.30-1.20(2H，m).
MS(+ve离子电喷射)m/z 480(MH+).
借助实施例1的方法制备草酸盐。
实施例24：反式-4-[(6-氨基苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二草酸盐
Figure A0281466800792
借助在10％披钯碳载体(20mg)的存在下的氢化作用，从硝基化合物(23a)(100mg，0.223mmol)制备。5小时后，通过C盐过滤除去催化剂，在减压下除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用甲醇与二氯甲烷溶剂梯度洗脱。得到所需化合物的游离碱，为无色的油(56mg，60％)。
δH(CDCl3，250MHz)，9.50(1H，s)，8.70(1H，d)，8.5 1(1H，d)，8.22(1H，d)，7.1 6(1H，d)，
6.59(1H，s)，6.29(1H，d)，5.86(2H，s)，4.12(3H，m)，3.78(2H，s)，2.60(1H，m)，2.43
(1H，m)，2.21-2.15(4H，m)，1.75-1.61(2H，m)，1.32-1.26(2H，m).
MS(APCI+)m/z 450(MH+).
借助实施例1的方法制备草酸盐。
实施例25：反式-4-[(苯并噻唑-5-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺草酸盐
(a)苯并噻唑-5-基羧酸
将4-氯-3-硝基苯甲酸(22g，0.11mol)悬浮在水中，加入氢氧化钠(4.33g，0.11mol)和硫化钠水合物(32g)，将混合物在回流下加热24小时。用5M盐酸酸化后，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液经硫酸镁干燥，在减压下蒸发。将该反应产物(1g，5.9mmol)溶于甲酸，在锌(0.1g)的存在下、在回流下加热6小时。使混合物冷却，在减压下浓缩。将残余物用水稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用四氢呋喃与乙酸乙酯(1∶1)萃取，得到淡黄色固体(0.48g)，经过硅胶纯化，用甲醇-二氯甲烷梯度洗脱。
(b)苯并噻唑-5-基醛
借助(4b)和(4c)的方法从羧酸(23b)制备。
δH(CDCl3，250MHz)，10.17(1H，d)，9.14(1H，s)，8.60(1H，d)，8.12(1H，d)，8.00(1H，
dd)，
(c)标题化合物
在3A分子筛的存在下，将胺(1e)(0.20g，0.66mmol)和苯并噻唑-5-基醛(0.11g，0.67mmol)在回流的甲醇(1ml)与氯仿(4ml)中加热8小时。然后将混合物冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.4g)。24小时后，加入更多的三乙酰氧基硼氢化钠(0.3g)，在另外8小时后再一次加入(0.2g)。搅拌14小时后，混合物用甲醇稀释，加入固体碳酸氢钠。搅拌0.25小时后，将混合物过滤，蒸发。经过硅胶纯化，用甲醇-二氯甲烷混合物洗脱，得到标题化合物的游离碱(0.143g，48％)。
δH(CDCl3，250MHz)，9.45(1H，s)，9.02(1H，s)，8.68(1H，d)，8.58-8.39(2H，m)，8.26
(1H，d)，8.17(1H，d)，7.97(1H，d)，7.54(1H，dd)，7.17(1H，d)，4.20-4.07(2H，m)，4.13
(3H，s)，2.95-2.80(1H，m)，2.53-237(1H，m)，2.33-2.00(4H，m)，1.72-1.49(4H，m).
MS(APCI+)m/z 448(MH+).
借助实施例1的方法制备草酸盐。
实施例26：反式-4-[(4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺草酸盐
将胺(1e)(0.5g，1.7mmol)、2-氯甲基吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(0.32g，1.7mmol)(借助W.Boehme和K.Heinrich，Arch Pharm，1977，310，26的方法制备)与碳酸钾(0.25g，1.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的混合物在40℃下加热16小时。使混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机萃取液干燥，蒸发。经过硅胶色谱纯化，用甲醇-乙酸乙酯梯度洗脱，得到标题化合物的游离碱，为油(0.17g，22％)。
δH(CDCl3，250MHz)，9.50(1H，bs)，9.00(1H，d)，8.70(1H，d)，8.55(1H，d)，8.20(1H，
d)，7.70(1H，m)，7.60(1H，d)，7.20-7.10(2H，m)，6.55(1H，s)，4.10(3H，s)，3.90(2H，s)，
2.65-2.60(1H，m)，2.40-2.35(1H，m)，2.20-2.10(4H，m)，1.80-1.60(2H，m)，1.30-1.20
(2H，m).
按照实施例1的工艺转化为草酸盐。
实施例27：反式-2-{4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]环己基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)乙酮草酸盐
将胺的盐酸盐(21b)(233mg，0.697mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)。向其中加入碳酸钾(289mg，2.09mmol)和甲磺酸酯(5b)(256mg，1.045mmol)。将所得浆液在室温下搅拌48小时，然后在减压下除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷与甲醇溶剂梯度洗脱。得到所需化合物，为无色的油(42mg，14％)。
δH(CDCl3，250MHz)，8.85(1H，d)，8.03(1H，d)，7.79(1H，d)，7.55(1H，d)，7.41(1H，
dd)，6.87-6.82(3H，m)，4.23(4H，s)，3.92(3H，s)，3.69(2H，s)，2.91(2H，d)，2.57-2.48
(1H，m)，2.04-2.01(2H，m)，1.91-1.86(2H，m)，1.37-1.25(2H，m)，1.15-1.01(2H，m).
MS(+ve离子电喷射)m/z 447(MH+).
按照实施例1的工艺转化为草酸盐。
实施例28：反式-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基喹啉-4-基)酰胺
Figure A0281466800821
在3A分子筛的存在下，将胺(11c)(389mg，1.295mmol)和醛(4c)(250mg，1.295mmol)在回流的甲醇(1ml)与氯仿(4ml)中加热8小时。然后将混合物冷却至室温，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.83g)。24小时后，加入更多的三乙酰氧基硼氢化钠(0.55g)。搅拌48小时后，在减压下蒸发混合物。经过硅胶纯化，用甲醇-二氯甲烷混合物洗脱，得到标题化合物的游离碱，为白色固体(311mg，56％)。
    δH(d6-DMSO，250MHz)，9.98(1H，s)，8.62(1H，d)，7.98(1H，d)，7.90(1H，d)，
7.60(1H，d)，7.43(1H，dd)，7.27(1H，d)，7.00(2H，m)，3.95(3H，s)，3.79(2H，m)，3.45
(2H，s)，2.69(1H，m)，2.50(1H，m)，2.09-1.90(4H，m)，1.56-1.49(2H，m)，1.37-1.23(2H，
m).
实施例29：反式-4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸[6-(3-氨基丙氧基)-[1，5]萘啶-4-基]酰胺二草酸盐
(a)8-氨基-1H-[1，5]萘啶-2-酮氢溴酸盐
将胺(1c)(4.20g，24mmol)的浓氢溴酸(35ml)悬液在120℃下加热2小时。将混合物在冰箱内放置2小时，然后过滤，用少量冷水、再用二乙醚洗涤。在真空中干燥，得到产物，为白色固体(6.1g，100％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 162(MH+).
(b)[3-(8-氨基[1，5]萘啶-2-基氧基)丙基]氨甲酸苄基酯
在40℃下，将氢溴酸盐(29a)(1.2g，5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)悬液用碳酸钾(2.1g，15mmol)处理，0.25小时后用(3-溴丙基)氨甲酸苄基酯(2g，7.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液处理。将混合物在40℃下加热4小时，然后蒸发至干。使残余物在乙酸乙酯与稀氯化钠水溶液之间分配。将有机萃取液干燥，蒸发，得到褐色的油(2.2g)。经过二氧化硅色谱纯化，用甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱，得到产物，为澄清的油(1.0g，57％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 353(MH+).
(c){4-[6-(3-苄氧基碳酰氨基丙氧基)-[1，5]萘啶-4-基氨甲酰基]环己基}氨甲酸叔丁基酯
将反式-4-叔丁氧基碳酰氨基环己烷羧酸(0.7g，2.8mmol)与三乙胺(0.43ml，0.3g，3.1mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺(3ml)溶液用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(1.1g，2.84mmol)处理。0.5小时后，加入胺(29b)(1.0g，2.84mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺(7ml)溶液，将混合物在60℃下加热22小时。蒸发混合物，使残余物在乙酸乙酯与稀氯化钠水溶液之间分配。将有机萃取液干燥，蒸发，得到褐色的油(2.1g)。经过二氧化硅色谱纯化，用甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱，得到产物，为澄清的油(0.9g，55％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 578(MH+).
(d)[3-(8-{[1-(4-氨基环己基)甲酰基]氨基}-[1，5]萘啶-2-基氧基)丙基]氨甲酸苄基酯
将(29c)(0.3g，0.52mmol)的三氟乙酸/二氯甲烷(5ml/5ml)溶液在室温下保持0.25小时，然后蒸发至干。使残余物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机萃取液干燥，蒸发。经过二氧化硅色谱纯化，用甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱，得到油(0.15g，60％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 478(MH+).
(e)(3-{8-[(1-{4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]环己基}甲酰基)氨基]-[1，5]萘啶-2-基氧基}丙基)氨甲酸苄基酯
将(29d)(0.15g，0.3mmol)与2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-醛(82mg，0.5mmol)的甲醇/二氯甲烷(0.3ml/2.7ml)溶液用新鲜活化的3A分子筛处理，在氩下加热至回流达2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.21g，1mol)，将混合物在40℃下搅拌1小时。使混合物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机萃取液干燥，蒸发，得到褐色的油。经过二氧化硅色谱纯化，用甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱，得到油(105mg，54％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 626(MH+).
(f)标题化合物
将(29e)(100mg，0.17mmol)的乙醇(10ml)溶液用10％披钯碳(50％水分散系，60mg)处理，氢化2 小时。加入更多的10％披钯碳(100mg)，使混合物氢化另外2小时。过滤，蒸发，得到产物的游离碱，为白色固体(75mg，90％)。
δH(CD3OD，250MHz)，8.65(1H，d)，8.55(1H，d)，8.20(1H，d)，8.03(1H，d)，7.30(1H，
d)，7.00-6.80(3H，m)，4.75(2H，t)，4.25(4H，s)，3.90(2H，s)，3.20(2H，t)，2.90-2.70
(2H，m)，2.40-2.10(7H，m)，1.80-1.40(3H，m).
MS(APCI+)m/z 492(MH+).
借助实施例1的方法制备草酸盐(90mg)。
实施例30：反式-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(8-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)酰胺草酸盐
按照实施例(4d)的工艺使胺(10e)(225mg，0.710mmol)与醛(4c)(137mg，0.710mmol)反应。得到所需化合物的游离碱，为白色固体(74mg，21％)。
δH(d6-DMSO，250MHz)，8.64(1H，d)，8.08(1H，d)，7.47(1H，m)，7.38(1H，dd)，7.25
(1H，d)，6.98-6.95(2H，m)，3.96(3H，s)，3.69(2H，m)，3.43(2H，s)，2.68(1H，m)，2.49
(1H，m)，1.98-1.90(4H，m)，1.50-1.46(2H，m)，1.15-1.00(2H，m).
MS(APCI+)m/z 495(MH+).
借助实施例1的方法制备草酸盐。
实施例31：反式-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺草酸盐
Figure A0281466800842
(a)6-甲基-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮
在氩下，将2-氨基-6-甲基吡啶-3-醇(5.7g，46mmol)(按照J.Kaminski etal，J.Med.Chem.，30(11)，2031(1987)的工艺，借助6-甲基-2-硝基吡啶-3-醇的还原作用制备)的二甲基亚砜(60ml)溶液用氢化钠(44mmol)处理。0.25小时后，加入氯乙酸甲酯(4ml，5g，46mmol)，将混合物在100℃下加热3.5小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(10ml)猝灭，然后在二氯甲烷与水之间分配。将有机萃取液干燥，蒸发，残余物经过色谱纯化，用含0-20％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱，得到产物，为白色结晶性固体(4.7g，62％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 165(MH+).
(b)6-甲基-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮N-氧化物
在0℃下，将(31a)(4.58g，28mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液用间-氯过苯甲酸(8.75g，～55％纯，～28mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液处理。1小时后，加入更多的间-氯过苯甲酸(1.7g)。另外2小时后，将混合物直接装上硅胶柱。经过色谱纯化，用氨水∶甲醇∶乙酸乙酯的溶剂混合物(3∶27∶70)洗脱，得到产物，为白色结晶性固体(3.5g，70％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 181(MH+).
(c)乙酸3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基甲基酯
将(31b)(3.0g)的乙酸酐(20ml)溶液用乙酰氯(0.14ml)处理，加热至回流过夜。蒸发混合物至干，使残余物在乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。通过C盐过滤乙酸乙酯萃取液，蒸发滤液。残余物经过色谱纯化，用含0-10％乙酸乙酯的二氯甲烷梯度洗脱，得到油(1.0g)。分析这种物质，显示它是产物与原料(31b)的2∶1混合物，相当于所需产物(31c)的收率为19％。
MS(+ve离子电喷射)m/z 223(MH+).
(d)6-羟甲基-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮
将不纯物(31c)(1.0g，相当于3.5mmol)与氢氧化钠(3.5mmol)的水/二噁烷(17ml/30ml)溶液在室温下搅拌3天。加入硅胶，除去溶剂。经过色谱纯化，用含0-100％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱，得到产物，为白色泡沫(0.2g，32％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 181(MH+).
(e)3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-醛
将(31d)(0.20g，1.1mmol)的氯仿/二噁烷/四氢呋喃(10ml/10ml/5ml)溶液与二氧化锰(1.5g)在40℃下加热2小时。过滤，蒸发，得到产物，为白色固体(0.14g，70％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 179(MH+).
(f)标题化合物
将胺(1e)(210mg，0.7mmol)、醛(31e)(0.14g，0.78mmol)与3A分子筛在氯仿/甲醇(3ml/0.5ml)中的混合物加热至回流达5小时，然后在40℃下稳定化。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.25g，1.2mmol)，将混合物在40℃下搅拌0.5小时。加入水(2ml)，过滤分离所得白色固体。使该固体在乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将乙酸乙酯萃取液干燥，蒸发，得到标题化合物的游离碱，为白色固体(140mg，43％)。
δH(d6-DMSO，250MHz)：8.65(1H，d)，8.35(1H，d)，8.20(1H，d)，7.25(2H，m)，7.00
(1H，m)，4.65(2H，s)，4.08(3H，s)，3.65(2H，s)，2.60(1H，m)，2.37(1H， m)，1.90(4H，
m)，1.40(2H，m)，1.20(2H，m).
MS(+ve离子电喷射)m/z 463(MH+).
借助实施例1的方法将游离碱转化为草酸盐(170mg)。
实施例32：反式-4-[([1，2，3]噻二唑并[5，4-b]吡啶-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺草酸盐
Figure A0281466800861
(a)[1，2，3]噻二唑并[5，4-b]吡啶-6-羧酸甲基酯
将胺(16a)(1.3g)悬浮在0.5M盐酸(200ml)中，冷却至-3℃。历经10分钟滴加亚硝酸钠(487mg)的水(3ml)溶液，将混合物搅拌2小时，收集固体产物，经过硅胶色谱纯化(氯仿)，得到固体(0.90g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 196(MH+).
(b)[1，2，3]噻二唑并[5，4-b]吡啶-6-羧酸
借助实施例(4a)的方法，在四氢呋喃中将酯(32a)(0.94g)用含水氢氧化钠水解，得到固体(0.84g)。
MS(-ve离子电喷射)m/z 180(M-H-).
(c)[1，2，3]噻二唑并[5，4-b]吡啶-6-基甲醇
借助实施例(4b)的方法，使羧酸(32b)(0.82g)与氯甲酸异丁酯和硼氢化钠反应，经过硅胶色谱纯化(氯仿)后，得到半固体(0.12g)。
(d)[1，2，3]噻二唑并[5，4-b]吡啶-6-醛
借助实施例(4c)的方法，将醇(32c)(0.10g)用二氧化锰氧化，得到固体(51mg)。
MS(甲醇中的+ve离子电喷射)m/z 198(甲醇加合物的MH+).
(e)标题化合物
借助实施例(4d)的方法从胺(1e)(102mg)和醛(32d)(51mg)制备(用三乙酰氧基硼氢化钠缓慢还原，将亚胺与产物的混合物重新用额外的乙酰氧基硼氢化钠处理72小时)，得到所需化合物的游离碱，为无色固体(44mg)。
δH(CDCl3 250MHz)，9.50(1H，br.s)8.95(1H，d)，8.89(1H，d)，8.70(1H，d)，8.52(1H，
d)，8.25(1H，d)，7.15(1H，d)，4.16(2H，s)，4.11(3H，s)，2.68(1H，m)，2.45-2.15(5H，m)，
1.70(2H，m)，1.35(2H，m).
MS(+ve离子电喷射)m/z 450(MH+).
借助实施例1的方法制备草酸盐。
实施例33：反式-4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-磺酰氨基)环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺
(a)3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-磺酰氯
向在冰中冷却的氯磺酸(15ml)小心地分批(历经20分钟)加入粉碎的4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(7.0g)。1小时后，使蓝色溶液温热至室温，在45℃下加热2小时，冷却，倒入冰中。收集固体，用水和己烷洗涤，在真空中干燥，得到白色固体(7.0g)。
(b)标题化合物
将胺(1e)(0.20g，0.66mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液用三乙胺(0.23ml，1.7mmol)处理，然后一次性加入磺酰氯(33a)(0.28g，1mmol)。1天后将混合物过滤，用二氯甲烷洗涤。使所得固体从沸腾的甲醇中重结晶，得到标题化合物，为白色固体(7mg，2％)。
δH(d6-DMSO，250MHz)：10.85(1H，bs)，9.70(1H，bs)，8.62(1H，d)，8.38(1H，d)，8.25
(1H，d)，7.75(1H，d)，7.50(1H，d)，7.45-7.30(2H，m)，7.25(1H，d)，4.10(3H，s)，3.57
(2H，s)，2.95(1H，m)，2.60(1H，m)，1.95(2H，m)，1.75(2H，m)1.50-1.20(4H，m)
MS(+ve离子电喷射)m/z 528(MH+).
实施例34：反式-4-[(7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺草酸盐
(a)2，4-二氟-5-硝基苯甲酸乙基酯
将2，4-二氟苯甲酸乙酯(5.33g)冷却至0℃，用浓硫酸(3.5ml)、再用发烟硝酸(3.5ml)处理。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后在二氯甲烷(2×50ml)与水(25ml)之间分配。将有机相用水(25ml)反萃取，然后经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。得到所需化合物，为白色固体(5.00g)，无需进一步纯化即可使用。
(b)2-氟-4-甲氧羰基甲硫基-5-硝基苯甲酸乙基酯
将酯(34a)(2.82g，12.21mmol)溶于二氯甲烷(50ml)，加入三乙胺(2.04ml，14.65mmol)。将混合物冷却至0℃，滴加巯基乙酸甲酯(0.98ml，10.98mmol)。继续在0℃下搅拌3小时，然后在真空中除去挥发物。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯与己烷溶剂梯度洗脱。得到所需化合物，为黄色固体(2.05g)。
(c)7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸乙基酯
利用与实施例(13b)相似的方法，借助铁介导的硝基化合物(34b)的还原性环化作用制备。得到所需化合物，为白色固体(1.02g)。
(d)7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羧酸
利用实施例(4a)的方法，借助乙基酯(34c)的水解作用制备，得到白色固体(1.00g)。
(e)7-氟-6-羟甲基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮
按照实施例(4b)的方法，借助混合酸酐(34d)的还原作用制备，得到醇(0.93g)。
m/z(APCI+)214(MH+)
(f)7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-醛
按照实施例(4c)的工艺，利用二氧化锰进行醇(34e)的氧化，得到醛(1.00g)。
(g)标题化合物
按照与实施例(4d)相同的方式，将胺(1e)用醛(34f)还原性烷基化。经过硅胶纯化后，得到所需化合物的游离碱(30mg)。
按照与实施例1相同的方式生成草酸盐。
δH(d6-DMSO，250MHz)10.60(1H，bs)，9.76(1H，bs)，8.67(1H，d)，8.39(1H，d)，8.26
(1H，d)，7.32(1H，d)，7.22(1H，bm)，7.11(1H，d)，4.14(3H，s)，3.40(2H，s)，3.30(2H，s)，
2.70(1H，m)，2.54(1H，m)，2.05(4H，m)，1.51(2H，m)，1.10(2H，m).
m/z(APCI+)496(MH+).
实施例35：反式-4-[(8-硝基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺草酸盐
Figure A0281466800891
(a)8-硝基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-醛
将醛(8b)(0.18g，1.0mmol)在冰中搅拌和冷却，同时加入发烟硝酸(0.1ml)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤，干燥，蒸发。经过硅胶色谱纯化(含0-1％甲醇的二氯甲烷)，得到固体(0.16g，71％)。
(b)标题化合物
将胺(1e)(0.30g，1.0mmol)与醛(35a)的甲醇(2ml)与氯仿(8ml)溶液在56℃下与3A分子筛搅拌7小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.04g)，将混合物在室温下搅拌7天，然后在56℃下搅拌7天。混合物用甲醇稀释，加入固体碳酸氢钠。搅拌15分钟后，蒸发混合物，经过硅胶色谱纯化(含2-10％甲醇的二氯甲烷)。将所得亚胺与胺的混合物(0.103g)溶于甲醇(2ml)与氯仿(5ml)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.13g)，将混合物在室温下搅拌24小时，加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(0.13g)，继续搅拌24小时。将混合物同前操作，经过硅胶色谱纯化(含2-7.5％甲醇的DCM)，得到标题化合物，为游离碱(0.036g，7％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 507(MH+)
δH(CDCl3，250MHz)，8.68(1H，d)，8.52(1H，d)，8.25(1H，d)，7.77(1H，s)，7.28(1H，s)，
7.19(1H，d)，4.62(2H，s)，4.36(2H，s)，4.15(3H，s)，2.63-2.20(4H，m)，2.18-2.00(2H，
m)，1.78(4H，m).
借助实施例1的方法制备草酸盐。
在色谱纯化期间也得到标题化合物与4-[(8-硝基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)亚氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺的混合物(0.059g)。
实施例36：反式-4-[(8-氨基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺草酸盐
将从实施例(35b)得到的实施例(35)化合物与4-[(8-硝基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)亚氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺的混合物(0.059g)溶于乙醇，经过10％披钯碳氢化18小时。使混合物通过Kieselguhr过滤，蒸发。经过硅胶色谱纯化(5-10％甲醇/DCM，然后含有0.5-1％NH4OH的5-10％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物，为游离碱(0.13g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 477(MH+)
δH(CDCl3+MeOD，250MHz)，8.68(1H，d)，8.51(1H，d)，8.22(1H，d)，7.17(1H，d)，
6.57(1H，s)，6.33(1H，s)，4.52(2H，s)，4.12(3H，s)，3.79(2H，s)，2.61(1H，m)，2.44
(1H，m)，2.19(4H，m)，1.72(2H，m)，1.26(2H，m).
借助实施例1的方法制备草酸盐。
借助类似的方法制备下列实施例。
A：实施例29的方法
B：实施例4的方法
Figure A0281466800902
  实施例   合成方法   R1   连接基团   盐G草酸盐A盐酸盐AY二草酸盐 R
  100   A   6-O(CH2)3NH2   NHCO   G 苯并[1，2，3]噻二唑-5-基
  101   B   6-OMe   NHCO   G 2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基
  102   B   6-OMe   NHCO   G 5-硝基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基
  103   a   6-OMe   NHCO   G 5-氨基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基
  104   B   6-OMe   NHCO   G 2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基
  105   A   6-(OCH2)3NH2   NHCO   AY 4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基
  106   b   6-OMe   NHCO   A 6-[3-氧代-2，3-二氢苯并[1，4]噻嗪-4-基)乙酸]
  107   c   6-OMe   NHCO   G 6-[3-氧代-2，3-二氢苯并[1，4]噻嗪-4-基)乙酸叔丁酯]
  108   d   6-OMe   NHCO   G 1，1，3-三氧代-1，2，3，4-四氢-1l6-苯并[1，4]噻嗪-6-基
  109   e   6-OMe   NHCONH顺式立体化学   AY 喹喔啉-2-基
  110   f   6-OMe   NHCOO反式立体化学   游离碱 3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基
  111   g   6-OMe   NHCOO顺式立体化学   游离碱 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基
a按照实施例36的方法，借助钯/碳的氢化作用，从实施例102制备b借助在二氯甲烷中和三氟乙酸的反应，从实施例107制备
c借助实施例4的方法，将实施例(4c)用溴乙酸叔丁酯烷基化，然后与胺(1c)和三乙酰氧基硼氢化钠反应，加以制备d借助实施例4的方法，将醇(4b)用间-氯过苯甲酸、然后用二氧化锰氧化，再使醛与胺(1c)和三乙酰氧基硼氢化钠反应，加以制备e经由顺式-1-叔丁氧基碳酰氨基-4-氨基环己烷和6-甲氧基[1，5]萘啶-4-异氰酸酯制备f将反式-4-氨基环己醇的氨基用叔丁氧羰基保护，然后借助与光气、再与氨的反应将羟基转化为氨基碳酰氧基。然后按照(300d)的钯催化工艺，使所得反式-(4-氨甲酰氧基环己基)氨甲酸叔丁基酯与三氟甲磺酸酯(1b)偶联。按照实施例(311e)，除去叔丁氧羰基保护基团，再将醛(301d)用氰基硼氢化钠还原性烷基化，得到最终化合物g借助与上面(f)相同的方法从顺式-4-氨基环己醇制备，只是使用醛(4c)代替醛(301d)
实施例150：(R/S)-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己-1-烯羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺草酸盐
(a)(R/S)-4-叔丁氧基碳酰氨基环己-1-烯羧酸
在0℃下，向剧烈搅拌着的4-叔丁氧基碳酰氨基环己酮(13.53g，63.8mmol)与氯化苄基三乙铵(0.15g，0.64mmol)的溴仿(25ml)溶液滴加氢氧化钾(25g，446mmol)的水(30ml)溶液。发生放热反应，内部温度达到80-90℃，然后下降。继续搅拌1小时，同时外部冷却。加入水和二氯甲烷，分离各相。将含水相用二氯甲烷洗涤，然后在冰中冷却，酸化至pH4(稀盐酸)，用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥，蒸发，得到酸(7.78g，47％)。
(b)(R/S)-4-叔丁氧基碳酰氨基环己-1-烯羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺
方法A.向酸(150a)(2.58g，10mmol)的无水二氯甲烷(20ml)溶液加入1，1’-羰基二咪唑(2.26g，14mmol)。将混合物在室温下搅拌7小时，然后蒸发。将残余物溶于无水DMF(20ml)，加入6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基胺(实施例1c)[RN 249889-69-8](2.49g，14mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(0.15g)，将混合物在100℃下加热48小时。蒸发溶剂后，使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。反萃取含水相，合并有机相，用水洗涤，干燥，蒸发。经过硅胶色谱纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷)，得到不纯产物，再次经过色谱纯化(二氧化硅，1-2％甲醇/二氯甲烷)，得到酰胺(1.15g，29％)。
方法B.向酸(150a)(5.0g，20.8mmol)的无水DMF(40ml)溶液加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(7.98g，21mmol)和三乙胺(5.88ml，42mmol)。在室温下搅拌0.5小时后，加入6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基胺(实施例1c)(3.64g，20.8mmol)，将混合物在50℃下搅拌48小时。如方法A操作，经过硅胶色谱纯化(1-3％甲醇/二氯甲烷)，得到酰胺(5.73g，69％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 399(MH+).
(c)(R/S)-4-氨基环己-1-烯羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺
将酰胺(150b)(0.83g，2.1mmol)溶于二氯甲烷(5ml)和三氟乙酸(5ml)，将溶液在室温下放置2小时，然后蒸发。将残余物溶于少量含水碳酸氢钠，用40％氢氧化钠碱化至pH 10-11，用10％甲醇/二氯甲烷充分萃取(总计125ml)。将萃取液干燥，蒸发，得到胺(0.69g，100％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 299(MH+).
(d)标题化合物
将胺(150c)(0.10g，0.33mmol)与3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-醛(实施例4c)(0.064g，0.33mmol)的无水氯仿(2ml)与甲醇(0.2ml)溶液与3A分子筛加热15小时。冷却后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.35g，1.65mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。混合物用含水碳酸氢钠碱化，分离各相。含水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用水洗涤，干燥，蒸发。经过硅胶色谱纯化(5-7％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物，为游离碱(0.08g，51％)。
δH(d6-DMSO，400MHz)，10.49(1H，s)，9.88(1H，s)，8.69(1H，d)，8.43(1H，d)，8.28
(1H，d)，7.33(1H，d)，7.24(1H，d)，7.00-6.97(2H，m)，6.91(1H，br s)，4.10(3H，s)，3.72
(2H，s)，3.42(2H，s)，2.74(1H，m)，2.67-2.37(3H，m)，2.08(1H，m)，1.98(1H，m)，1.51
(1H，m).
MS(+ve离子电喷射)m/z 476(MH+).
借助实施例1的方法制备草酸盐。
实施例151：(R/S)-4-[(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基)氨基]环己烯羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺草酸盐
Figure A0281466800941
(a)苯并[1，2，5]噻二唑-5-醛
借助实施例(4c)的方法，在二氯甲烷中将苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲醇(2a)用二氧化锰氧化，加以制备。
(b)标题化合物
将胺(150c)(0.10g，0.3mmol)与醛(51a)(0.055g，0.33mmol)的无水氯仿(2ml)与甲醇(0.2ml)溶液与3A分子筛加热15小时。冷却后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.35g，1.65mmol)，将混合物在室温下搅拌48小时。将混合物用含水碳酸氢钠碱化，用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥，蒸发。经过硅胶色谱纯化(2-5％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物，为游离碱(0.079g，53％)。
δH(CDCl3，250MHz)，9.37(1H，s)，8.70(1H，d)，8.55(1H，d)，8.21(1H，d)，7.92-8.03
(2H，m)，7.64(1H，dd)，7.16(1H，d)，6.94(1H，br s)，4.10(3H，s)，4.08(2H，s)，3.06-2.91
(1H，m)，2.80-2.39(2H，m)，2.32-2.07(2H，m)，1.79-1.45(3H，m).
MS(+ve离子电喷射)m/z 447(MH+).
借助实施例1的方法制备草酸盐。
实施例152：(R/S)-4-[(苯并[1，2，3]噻二唑-5-基甲基)氨基]环己-1-烯羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺草酸盐
Figure A0281466800942
(a)苯并[1，2，3]噻二唑-5-醛
借助实施例(4c)的方法，在二氯甲烷中将苯并[1，2，3]噻二唑-5-基甲醇(6a)用二氧化锰氧化，加以制备。
(b)标题化合物
借助实施例151的方法从醛(152a)制备(0.75g，47％)。
δH(CDCl3，250MHz)，9.85(1H， s)，8.69(1H，d)，8.61(1H，d)，8.54(1H，d)，8.20(1H，d)，
8.05(1H，d)，7.73(1H，dd)，7.15(1H，d)，6.94(1H，br s)，4.14(2H，s)，4.09(3H，s)3.08-
2.94(1H，m)，2.80-2.43(2H，m)，2.33-2.08(2H，m)，1.82-1.53(3H，m).
MS(+ve离子电喷射)m/z 447(MH+).
借助实施例1的方法制备草酸盐。
实施例153：(R/S)-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-7-基甲基)氨基]环己-1-烯羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺草酸盐
Figure A0281466800951
将胺(150c)(0.10g，0.33mmol)与2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-7-醛(实施例13e)(0.064g，0.33mmol)的无水氯仿(2ml)与甲醇(0.2ml)溶液与3A分子筛加热15小时。冷却后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.35g，1.65mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。加入更多部分的三乙酰氧基硼氢化钠(0.16g)，继续搅拌过夜。混合物用含水碳酸氢钠碱化，分离各相。含水相用二氯甲烷/甲醇萃取，合并有机相，用盐水洗涤，干燥，蒸发。经过硅胶色谱纯化(2-5％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物，为游离碱(0.055g，35％)。
δH(CDCl3/CD3OD，250MHz)，9.93(1H，s)，8.66(1H，d)，8.55(1H，d)，8.21(1H，d)，8.10
(1H，br s)，7.23-7.19(2H，m)，6.94(1H，br s)，4.12(3H，s)，3.84(2H，s)，3.55(2H，s)，2.93
(1H，m)，2.80-2.45(3H，m)，2.16(2H，m)，1.67(1H，m).
MS(+ve离子电喷射)m/z 477(MH+).
借助实施例1的方法制备草酸盐。
实施例154：(R/S)-4-[(7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)氨基]环己-1-烯羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺草酸盐
借助实施例153的方法，从胺(150c)(0.10g，0.33mmol)和7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-醛(实施例9e)(0.065g，0.33mmol)制备。经过硅胶色谱纯化(2-5％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物，为游离碱(0.071g，39％)。
δH(CDCl3，250MHz)，9.86(1H，s)，8.70(1H，d)，8.55(1H，d)，8.22(1H，d)，7.16(1H，d)，
6.93(1H，br s)，6.84(1H，d)，6.72(1H，d)，4.60(2H，s)，4.10(3H，s)，3.84(2H，s)，2.90
(1H，m)，2.78-2.43(3H，m)，2.24-2.00(2H，m)，1.63(m).
MS(+ve离子电喷射)m/z 478(MH+).
借助实施例1的方法制备草酸盐。
实施例155：(R/S)-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基甲基)氨基]环己-1-烯羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺草酸盐
Figure A0281466800961
(a)6-乙氧羰基甲氧基-5-硝基烟酸甲基酯
将乙醛酸乙酯(2.80g)的无水二噁烷(100ml)溶液在冰中冷却，用氢化钠(60％油分散系，1.30g)处理，将混合物在50℃下加热30分钟，在冰中冷却。加入6-氯-5-硝基烟酸甲酯(5.25g)(如A.H.Berrie et al，J.Chem.Soc.2590-2594(1951)所述制备)的二噁烷(40ml)溶液，将溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干，加入碳酸氢钠溶液至pH 7，将混合物用氯仿萃取，干燥(无水硫酸钠)，蒸发，得到半固体，经过硅胶色谱纯化(二氯甲烷-己烷(1∶1)，然后二氯甲烷)，得到产物(4.70g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 285(MH+).
(b)2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-羧酸甲基酯
将酯(155a)(1.0g)在乙酸(80ml)中用铁粉(10g)处理，将混合物在60℃下搅拌和加热2.5小时，冷却，过滤。蒸发滤液，用无水碳酸钠处理，用热氯仿-甲醇(98∶2)萃取。将其干燥(无水硫酸钠)，蒸发，得到白色固体(5.2g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 209(MH+).
(c)2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-羧酸
借助实施例(4a)的方法，在四氢呋喃中将酯(155b)(4.5g)用含水氢氧化钠水解，得到固体(3.0g)。
MS(-ve离子电喷射)m/z 193(M-H-).
(d)7-羟甲基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2-酮
借助实施例(4b)的方法，使相对不溶性羧酸(155c)(1.20g)与氯甲酸异丁酯和硼氢化钠反应，只是最初的溶剂是四氢呋喃(350ml)、氯仿(50ml)和二甲基甲酰胺(10ml)。将反应混合物蒸发至四分之一体积，用二氯甲烷萃取，将含水部分蒸发至干，溶于甲醇-氯仿(1∶3)，经过硅胶色谱纯化(甲醇-二氯甲烷(1∶9))，得到固体(0.43g)。
MS(-ve离子电喷射)m/z 179(M-H-).
(e)2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-醛
借助实施例(4c)的方法，在四氢呋喃(200ml)和氯仿(100ml)中将醇(155d)(0.42g)用过量二氧化锰氧化，得到所需产物(0.30g)，NMR测定含有17％醇(55d)。
MS(-ve离子电喷射)m/z 177(M-H-).
(f)标题化合物
借助实施例153的方法从胺(150c)(0.132g)和醛(155e)(0.090g)制备。经过硅胶色谱纯化(2-10％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物的游离碱，为固体(0.090g)。
δH(CD3OD，250MHz)，8.55(1H，d)，8.50(1H，d)，8.20(1H，d)，7.86(1H，d)，7.38(1H，
d)，7.28(1H，d)，4.84(2H，s)，4.17(3H，s)，4.02(2H，s)，2.93(1H，m)，2.70(1H，m)2.25
(4H，m)，1.75(2H，m)1.45(2H，m).
MS(+ve离子电喷射)m/z 463(MH+).
借助实施例1的方法制备草酸盐。
实施例156：(R/S)-4-[羧甲基-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己-1-烯羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺双(三氟乙酸)盐
Figure A0281466800971
(a)(R/S)-4-(叔丁氧羰基甲氨基)环己-1-烯羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺
将胺(150c)(0.20g，0.66mmol)的无水DMF(5ml)溶液用溴乙酸叔丁酯(0.107ml，0.66mmol)和碳酸钾处理，将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂后，残余物经过硅胶色谱纯化(0-2％甲醇/二氯甲烷)，得到酯(0.093g，34％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 413(MH+).
(b)(R/S)-4-[叔丁氧羰基甲基-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己-1-烯羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺
将酯(156a)(0.09g，0.2mmol)与3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-醛(实施例4c)(0.064g，0.33mmol)的无水1，2-二氯乙烷(3ml)溶液与4A分子筛在回流下加热7.5小时。冷却至室温后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.175g)，将混合物搅拌过夜。不时加入更多的三乙酰氧基硼氢化钠(0.92g)和醛(0.14g)，在此期间将混合物在回流下加热过夜。加入含水碳酸氢钠和二氯甲烷，合并有机相，用水洗涤，干燥，蒸发。经过硅胶色谱纯化(2-5％甲醇/二氯甲烷)，得到烷基化产物(0.012g)加产物与原料的2∶1混合物(0.046g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 590(MH+).
(c)标题化合物
将纯的酯(156b)(0.012g)溶于二氯甲烷(0.5ml)和三氟乙酸(0.5ml)，将溶液在室温下放置2小时。蒸发至干，得到标题化合物(0.018g)。
δH(CD3OD，250MHz)8.88(1H，d)，8.83(1H，d)，8.38(1H，d)，7.57(1H，d)，7.43(1H，
d)，7.24(1H，dd)，7.17(1H，d)，7.04(1H，br s)，4.49(2H，s)，4.23(3H，s)，4.06(2H，s)，
3.78(1H，m)，3.46(2H，s)，3.00-2.85(2H，m)，2.85-2.55(2H，m)，2.44(1H，m)，1.95(1H，
m).
MS(+ve离子电喷射)m/z 534(MH+).
借助类似的方法制备下列实施例。
  实施例   合成方法     连接基团     盐G草酸盐AY二草酸盐 R
  200   a     NHCONH     G (CH2)4Me
  201   b     NHCONH反式立体化学     G (CH2)4Me
  202   a     NHCONH     AY 喹喔啉-2-基
  203   d     CONH     AY 喹喔啉-2-基
  204   c     NHCO (CH2)5Me
  205   e     CH(OH)CH2NH     G (CH2)4Me
  206   f     NHCOO     游离碱 3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基
除非另有规定，下列化合物是借助类似的方法制备的，使适当的醛和胺与三乙酰氧基硼氢化钠反应(实施例153的方法)。
Figure A0281466800992
Figure A0281466801001
实施例300：1-羟基-t-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐
Figure A0281466801011
(a)反式/顺式-(4-氰基-4-羟基环己基)氨甲酸叔丁基酯
向剧烈搅拌着的含有碳酸氢钠(40g)和氰化钾(23g，352mmol)的乙酸乙酯(1L)与水(750ml)的混合物加入(4-氧代环己基)氨甲酸叔丁酯(50g，230mmol)。20小时后，分离各相，有机萃取液用水、再用盐水洗涤。将乙酸乙酯相干燥(MgSO4)，蒸发，得到淡黄色泡沫(55.2g，100％)，无需进一步纯化即可使用。
MS(+ve离子电喷射)m/z 241(MH+).
(b)反式/顺式-4-氨基-1-羟基环己烷羧酸酰胺盐酸盐
将氰醇(300a)(27.6g，115mmol)溶于浓盐酸(300ml)(注意：在这种规模下是轻微放热的，并且有CO2放出)。2小时后，将混合物蒸发至干，用甲苯、再用氯仿共沸(各3次)。使用粗产物。
MS(+ve离子电喷射)m/z 159(MH+).
(c)(4-氨甲酰基-r-4-羟基-c-环己基)氨甲酸叔丁基酯(方法A)
将胺(300b)(大约115mmol)溶于2M含水氢氧化钠(200ml)，然后用二碳酸二叔丁酯(26.7g，123mmol)的二噁烷(125ml)溶液处理。将混合物搅拌2小时，然后过滤。使滤液在乙酸乙酯(约1.5L)与盐水(约1L)之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥，蒸发，得到白色固体(约6.5g)，它是反式/顺式的大约1∶1混合物。经过硅胶色谱纯化，用含0-10％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，得到单一的氨甲酸酯，为白色固体(2.5g)(慢速异构体)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 259(MH+).
(d)[r-4-羟基-4-(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基氨甲酰基)-c-环己基]氨甲酸叔丁基酯
在氩下，将酰胺(300c)(0.51g)、碳酸铯(0.818g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(38mg)与外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(77.4mg)在无水二噁烷(20ml)中的混合物用声波处理10分钟。加入1，1，1-三氟甲磺酸6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基酯(1b)(0.64g)，在氩下将混合物在85℃下搅拌和加热18小时。将混合物冷却，过滤，蒸发滤液，经过硅胶色谱纯化，用氯仿、再用(1-2％)甲醇-二氯甲烷洗脱，得到固体(0.85g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 417(MH+).
(e)t-4-氨基-1-羟基-r-环己烷羧酸(6-羟基[1，5]萘啶-4-基)酰胺
将氨甲酸酯(300d)(0.85g)在二氯甲烷(30ml)中用三氟乙酸(30ml)处理2小时，蒸发。加入水和碳酸钠溶液，收集所得固体，用水洗涤，在真空中干燥，得到白色固体(0.64g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 317(MH+).
(f)标题化合物
将醛(4c)(69mg)与胺(300e)(95mg)在氯仿(4ml)与甲醇(4ml)中的混合物与3A分子筛在回流下加热3小时，用三乙酰氧基硼氢化钠(191mg)处理。在室温下搅拌4天后，将混合物用氯仿(20ml)稀释，用含水碳酸钠洗涤。含水相用氯仿反萃取，合成有机部分，干燥(Na2SO4)，蒸发，经过硅胶色谱纯化，用2-10％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到标题化合物的游离碱(80mg)。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD)1.5-1.7(2H，m)，1.8-2.0(4H，m)，2.0-2.2(2H，m)，2.72(1H，
m)，3.45(2H，s)，3.85(2H，s)，4.17(3H，s)，6.92(1H，d)，7.02(1H，dd)，7.24(1H，d)，7.32
(1H，d)，8.20(1H，d)，8.57(1H，d)，8.65(1H，d)
MS(+ve离子电喷射)m/z 494(MH+)
将游离碱的氯仿/甲醇(1∶1)溶液用4M HCl的二噁烷溶液(0.5ml)处理，蒸发至干。将固体用乙醚研制，过滤，在真空中干燥，得到标题化合物(85mg)。
实施例(300c)(4-氨甲酰基-r-4-羟基-c-环己基)氨甲酸叔丁基酯的替代制备(方法B)
(g)2-乙酰氧基环己-3-烯羧酸丁基酯
将1-乙酰氧基-1，3-丁二烯(30.1g，0.268mol)溶于甲苯(20ml)。向其中加入丙烯酸丁酯(37.9ml，0.265mol)和氢醌(0.14g)。在氩下，将无色溶液在120℃下加热26小时。然后加入更多的1-乙酰氧基-1，3-丁二烯(10.6g，0.095mol)的甲苯(2ml)溶液，继续加热另外68小时。将溶液冷却，然后在真空中蒸发，得到粘性黄色的油(69g)，无需进一步纯化即可使用。
δH(CDCl3)0.91-0.95(3H，m)，1.3-2.2(11H，m)，2.6-2.72(1H，m)，4.01-4.16(2H，m)，
and 5.48-6.07(3H，m).
(h)环己-1，3-二烯羧酸丁基酯
将粗的丁基酯(300g)(55.25g，max 0.207mol)溶于无水四氢呋喃(320ml)，在冰/盐浴中冷却。向其中历经1小时缓慢加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M，220ml，0.22mol)。0.5小时后，加入水和石油醚，使混合物快速通过Kieselguhr过滤。分离各相，含水相用更多的石油醚萃取(x2)。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥，蒸发，得到移动性橙色的油(31.85g，86％)，无需进一步纯化立即使用。
δH(CDCl3)0.93-0.99(3H，m)，1.3-1.7(4H，m)，2.2-2.5(4H，m)，4.1-4.2(2H，m)，6.0-6.2
(2H，m)，and 6.95-7.02(1H，m).
(i)2-氧杂-3-氮杂二环并[2.2.2]辛-5-烯-1，3-二羧酸3-苄基酯1-丁基酯
将粗的丁基酯(300h)(31.84g，max 0.176mol)溶于二氯甲烷(300ml)。向其中加入N-羟基氨甲酸苄基酯(30.9g，0.185mol)。将该溶液在冰/盐浴中冷却，然后历经1小时滴加高碘酸四丁铵(80.1g，0.185mol)的二氯甲烷(100ml)溶液。搅拌另外1小时后，在冷却的同时，在真空中减少混合物至小体积，然后剧烈搅拌，同时加入二乙醚(1L)。将混合物过滤，用二乙醚充分洗涤。然后将滤液用含水亚硫酸氢钠(x2)、再用盐水洗涤，干燥，蒸发，得到褐色的油。该残余物经过硅胶色谱纯化，用含25-28％二乙醚的石油醚洗脱，得到粘性淡橙色油(42.41g，～69％)(被一点苯甲醇污染)。
δH(CDCl3)0.94(3H，t)，1.35-1.75(6H，m)，2.15-2.4(2H，m)，42-4.35(2H，m)，4.84-
4.89(1H，m)，5.12-5.20(2H，m)，6.59-6.71(2H，m)，and 7.28-7.39(5H，m).
(j)2-氧杂-3-氮杂二环并[2.2.2]辛-5-烯-1，3-二羧酸3-苄基酯
向二酯(300i)(42.13g，0.122mol)的1，4-二噁烷(250ml)溶液加入氢氧化钠水溶液(0.5M，250ml，0.125mol)。将混合物搅拌50分钟，然后用二乙醚洗涤(x3)。将含水相用5M盐酸调至pH 2，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥，蒸发，得到奶油状固体(29.53g，84％)。
δH(CDCl3/CD3OD)1.53-1.79(2H，m)，2.13-2.39(2H，m)，4.82-4.89(1H，m)，5.11-5.23
(2H，m)，6.57-6.69(2H，m)，and 7.3-7.4(5H，m).
(k)1-氨甲酰基-2-氧杂-3-氮杂二环并[2.2.2]辛-5-烯-3-羧酸苄基酯
将苄基酯(300j)(12.0g，41.5mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(6.26g，46mmol)溶于DMF(100ml)，然后加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(8.79g，46mmol)。搅拌5分钟后，加入碳酸氢铵(8.22g，104mmol)。历经随后的7小时加入另外四小份碳酸氢铵。然后将混合物搅拌过夜，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(x4)。合并有机萃取液，用5％含水枸橼酸、再用盐水洗涤，干燥，蒸发，得到灰白色固体(9.9g，83％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 289(MH+).
(c)(4-氨甲酰基-r-4-羟基-c-环己基)氨甲酸叔丁基酯
将苄基酯(300k)(9.75g，33.8mmol)溶于1，4-二噁烷(150ml)和水(60ml)，在40℃和55psi下经过10％披钯碳(50％含水的糊，3.3g)氢化68小时。4小时后加入更多的催化剂(2g)。然后使混合物通过Kieselguhr过滤，用1，4-二噁烷和水充分洗涤。向该溶液加入2N氢氧化钠(25ml，50mmol)继之以二碳酸二叔丁酯(11.12g，51mmol)的1，4-二噁烷(10ml)溶液。将反应混合物搅拌5小时，然后在真空中减少体积，再用乙酸乙酯萃取(x5)。合并有机萃取液，干燥，蒸发，得到白色固体(5.96g)，经过二氧化硅(400g)色谱纯化。用含0-6.5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到白色粉末(5.52g，63％)，等同于前面所制备的物质。
δH(d6-DMSO)1.3-1.76(17H，m)，3.17(1H，br s)，4.95(1H，s)，6.71(1H，d)，7.0(1H，s)，
and 7.14(1H，s).
1-氨甲酰基-2-氧杂-3-氮杂二环并[2.2.2]辛-5-烯-3-羧酸苄基酯(300k)的替代制备
(l)乙酸6-氨甲酰基环己-2-烯基酯
将1-乙酰氧基-1，3-丁二烯(20.79g，0.185mol)溶于甲苯(21ml)。向其中加入丙烯酰胺(11.98g，0.168mol)和氢醌(0.111g)。在氩下，将无色溶液在110℃下加热116小时。然后加入更多的1-乙酰氧基-1，3-丁二烯(5.67g，0.051mol)，继续加热另外24小时。将溶液冷却，然后加入二氯甲烷。该溶液经过二氧化硅Biotage 75色谱纯化两次(2×400g)，得到标题化合物，为粘性的油(21.76g，71％)，放置后固化。
δH(CDCl3)1.85-2.7(8H，m)，and 5.5-6.08(5H，m).
(m)环己-1，3-二烯羧酸酰胺
将酯(300l)(16.28g，89mmol)溶于无水四氢呋喃(200ml)，在冰浴中冷却。向其中历经0.5小时缓慢加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M，100ml，100mmol)。在冷却下搅拌0.5小时，在室温下搅拌2.5小时，加入乙酸乙酯，溶液用少量水洗涤。将有机相干燥，蒸发，得到褐色的油(＞100％)。无需进一步纯化立即使用。
(k)1-氨甲酰基-2-氧杂-3-氮杂二环并[2.2.2]辛-5-烯-3-羧酸苄基酯
将粗的酰胺(300m)(max 89mmol)溶于二氯甲烷(150ml)。向其中加入N-羟基氨甲酸苄基酯(15.61g，93.5mmol)。将该溶液在冰浴中冷却，然后历经0.5小时滴加高碘酸四丁铵(40.49g，93.5mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。搅拌另外14小时后，在真空中减少混合物至小体积，然后用乙酸乙酯(500ml)稀释。然后将混合物用水、含水亚硫酸氢钠(x3)和盐水洗涤，干燥，蒸发，得到黄色固体。该残余物经过二氧化硅(800g)Biotage 75色谱纯化，用含22-60％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到白色固体(9.47g，37％)。
δH(CDCl3)1.52-1.62(1H，m)，1.75-1.86(1H，m)，2.12-2.24(2H，m)，4.81-4.88
(1H，m)，5.11-5.23(2H，m)，5.6(1H，br s)，6.51-6.64(3H，m)，and 7.3～7.4(5H，m).
实施例301：1-羟基-t-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐
Figure A0281466801051
(a)甲基3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸酯
将2-巯基乙酸乙酯(1.473ml)的DMF(48ml)溶液用冰冷却，用氢化钠(540mg 60％油分散系)处理。1小时后，加入甲基6-氨基-5-溴吡啶-2-羧酸酯(3g)(T.R.Kelly and F.Lang，J.Org.Chem.61，1996，4623-4633)，将混合物在室温下搅拌16小时。将溶液用EtOAc(1L)稀释，用水洗涤(3×300ml)，干燥，蒸发至约10ml。滤出白色固体，用少量乙酸乙酯洗涤，得到酯(0.95g)。
MS(APCI-)m/z 223([M-H]-，100％)
(b)3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸
历经2小时将酯(301a)(788mg)的二噁烷(120ml)/水(30ml)溶液用0.5M NaOH溶液(8ml)逐滴处理，搅拌过夜。蒸发至大约3ml后，加入水(5ml)和2N HCl至pH 4。滤出所沉淀的固体，用少量水洗涤，在真空下干燥，得到固体(636mg)。
MS(APCI-)m/z 209([M-H]-，5％)，165([M-COOH]-，100％)
(c)6-羟甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪
将羧酸(301b)(500mg)的THF(24ml)溶液与三乙胺(0.396ml)冷却至-10℃，加入氯甲酸异丁酯(0.339ml)。20分钟后，使悬液通过Kieselguhr过滤到冰冷却的硼氢化钠(272mg)的水(8ml)溶液中，将混合物搅拌30分钟，用稀HCl降低pH至7。蒸发溶剂，残余物用水研制。过滤产物，在真空下干燥，得到白色固体(346mg)。
MS(APCI-)m/z 195([M-H]-，50％)，165(100％)
(d)3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-醛
将醇(301c)(330mg)的二氯甲烷(30ml)/THF(30ml)溶液用二氧化锰(730mg)处理，在室温下搅拌。在1小时和16小时后加入更多的二氧化锰(730mg和300mg)。总计20小时后，使混合物通过Kieselguhr过滤，蒸发滤液。产物用EtOAc/己烷(1∶1)研制，收集得到固体(180mg)。
MS(APCI-)m/z 195([M-H]-，95％)，165(100％)
(e)标题化合物
将醛(301d)(62mg)与胺(300e)(100mg)在氯仿(1.5ml)/甲醇(1.5ml)中的混合物与3A分子筛回流8小时，冷却，用三乙酰氧基硼氢化钠(237mg)处理。搅拌过夜后，将混合物用氯仿(20ml)稀释，用含水NaHCO3洗涤。含水相用氯仿反萃取，合并有机部分，经MgSO4干燥，蒸发。残余物经过色谱纯化(CHCl3/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.5)，得到标题化合物的游离碱(100mg)。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD)1.5-1.7(2H，m)，1.8-2.0(4H，m)，2.0-2.2(2H，m)，2.6-2.7
(1H，m)，3.50(2H，s)，3.87(2H，s)，4.17(3H，s)，6.98(1H，d)，7.24(1H，d)，7.67(1H，d)，
8.18(1H，d)，8.53(1H，d)，8.63(1H，d)
将该物质的氯仿/甲醇1∶1溶液用1M HCl乙醚溶液(0.5ml)处理，蒸发至干。将固体用乙醚研制，过滤，在真空下干燥，得到标题化合物(112mg)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 495(MH+，100％).
实施例302：1-羟基-t-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪-7-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐
(a)5-氟-2-甲基吡啶N-氧化物
制备基于E.J.Blanz，F.A.French，J.R.DoAmaral and D.A.French，J.Med.Chem.13，1970，1124-1130。将5-氨基-2-甲基吡啶(12.5g)在-5℃乙醇(105ml)和50％氟硼酸(44.5ml)中搅拌，历经45分钟用正丁腈(3 1.25ml)逐滴处理。使溶液在该温度下保持3小时，用乙醚(100ml，预冷却至-20℃)处理，滤出固体，快速转移到烧瓶内，用己烷(预冷却至-20℃)覆盖。温热至大约20℃，放置3天，轻轻倒出己烷，加入2M NaOH溶液至碱性(pH10)。过滤混合物，滤液用二氯甲烷萃取(10×200ml)。将有机溶液干燥，蒸发至200ml，用间-氯过苯甲酸(26.5g)处理。搅拌16小时后，溶液用过量含水碳酸氢钠洗涤，含水相用二氯甲烷反萃取(10×200ml)。将有机部分干燥，蒸发，残余物经过色谱纯化(15％EtOH/EtOAc)，得到吡啶N-氧化物(5.5g)。
MS(APCI+)m/z 128(MH+，100％)
(b)5-氟-4-硝基-2-甲基吡啶N-氧化物
将吡啶N-氧化物(302a)(2.12g)用冰冷却的发烟硝酸(7.1ml)与浓硫酸(7.1ml)的混合物处理，在35-40℃下加热1小时，在65-70℃下加热5.5小时，冷却，加入冰(45g)。加入10M NaOH至pH 10，混合物用EtOAc萃取(3×30ml)。将有机部分干燥，蒸发，得到黄色固体(2.16g)。
MS(APCI+)m/z 173(MH+，30％)，127(100％)
(c)5-乙氧羰基甲硫基-4-硝基-2-甲基吡啶N-氧化物
在氩下，将2-巯基乙酸乙酯(1.51g)在二噁烷(15.6ml)中用氢化钠(550mg 60％油分散系)，搅拌4小时。加入吡啶N-氧化物(302b)(2.16g)，继续搅拌3天。加入水(50ml)，混合物用氯仿萃取(3×50ml)。将有机部分干燥，蒸发，得到黄色固体(3.31g)。
MS(APCI+)m/z 273(MH+，80％)，125(100％)
(d)2-乙酰氧基甲基-5-乙氧羰基甲硫基-4-硝基吡啶
将酯(302c)(3.31g)的乙酸酐(43ml)溶液加热至80℃达6小时，蒸发，加入二甲苯(100ml)，蒸发。残余物经过色谱纯化(洗脱剂EtOAc/己烷1∶1)，得到吡啶(1.03g)。
(e)7-乙酰氧基甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪
将吡啶(302d)(1.03g)的冰乙酸(27.5ml)溶液用铁粉(1.75g)处理，在60℃下搅拌3小时，通过Kieselguhr过滤，蒸发至干。加入饱和含水碳酸氢钠(300ml)，混合物用EtOAc萃取(3×200ml)。将有机部分干燥，蒸发。将残余物重新溶于乙酸(30ml)，加热至100℃达24小时，蒸发，经过色谱纯化(洗脱剂EtOAc/己烷1∶1)，得到固体(340mg)。
MS(APCI-)m/z 237([M-H]-，90％)，195(100％)
(f)7-羟甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪
历经2小时将吡啶并噻嗪酮(302e)(340mg)的二噁烷(9ml)溶液用0.5M NaOH(3.7ml)逐滴处理，搅拌18小时，蒸发。加入水(10ml)，滤出产物，用水洗涤，在真空下干燥，得到白色固体(231mg)。
 MS(APCI-)m/z 195([M-H]-，100％)
(g)2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪-7-醛
在氩下，将吡啶并噻嗪酮(226mg)、二氧化锰(600mg)、THF(22.5ml)与1，2-二氯乙烷(22.5ml)的混合物在65℃下加热18小时。通过Kieselguhr过滤，蒸发溶剂，得到产物，为灰白色固体(173mg)。
MS(APCI-)m/z 193([M-H]-，100％)
(h)标题化合物
将醛(302g)(62mg)与胺(300e)(100mg)在氯仿(1.5ml)/甲醇(1.5ml)中的混合物与3A分子筛回流24小时，冷却，用三乙酰氧基硼氢化钠(237mg)处理。搅拌过夜后，将混合物用氯仿(20ml)稀释，用含水NaHCO3洗涤。含水部分用含20％乙醇的氯仿反萃取3次，合并有机部分，经MgSO4干燥，蒸发。残余物经过色谱纯化(CHCl3/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.5)，得到标题化合物的游离碱(88mg)。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD)1.5-1.7(2H，m)，1.8-2.2(6H，m)，2.5-2.7(1H，m)，3.48(2H，
s)，3.87(2H，s)，4.17(3H，s)，6.91(1H，s)，7.22(1H，d)，8.17(1H，d)，8.37(1H，s)，8.54
(1H，d)，8.62(1H，d)
将该物质的氯仿/甲醇1∶1溶液用1M HCl乙醚溶液(0.5ml)处理，蒸发至干。在真空下干燥固体，得到标题化合物(78mg)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 495(MH+，100％).
实施例303：1-羟基-t-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-7-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐
Figure A0281466801091
(a)标题化合物
将醛(13e)(37mg)与胺(300e)(55mg)在氯仿(4ml)/甲醇(4ml)中的混合物与3A分子筛回流3小时，冷却，用三乙酰氧基硼氢化钠(300mg)分批处理。在室温下搅拌7天后，将混合物用氯仿稀释，用Na2CO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发。残余物经过硅胶色谱纯化，用2-10％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到标题化合物的游离碱(30mg)。
1H NMRδ(CDCl3/CD3OD)1.5-1.7(2H，m)，1.8-2.2(6H，m)，2.65(1H，m)，3.60(2H，s)，
3.81(2H，s)，4.17(3H，s)，6.91(1H，s)，7.21(1H，d)，7.25(1H，d)，8.10(1H，d)，8.18(1H，
d)，8.55(1H，d)，8.62(1H，d)
将该物质的氯仿/甲醇1∶1溶液用4M HCl二噁烷溶液(0.2ml)处理，蒸发至干。在真空下干燥固体，得到标题化合物(35mg)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 495(MH+，100％).
实施例304：1-羟基-t-4-[(7-溴-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐
(a)甲基6-氨基-3，5-二溴吡啶-2-羧酸酯
历经2小时将甲基6-氨基-3-溴吡啶-2-羧酸酯(20.62g)(T.R.Kelly andF.Lang，J.Org.Chem.61，1996，4623-4633)的氯仿(570ml)溶液用溴(4.62ml)的氯仿(115ml)溶液逐滴处理，搅拌16小时。将溶液用过量含水碳酸氢钠洗涤，干燥，蒸发。从EtOAc/己烷中结晶，得到溴吡啶(13.5g)。
MS(APCI+)m/z 309，311，313(MH+，70％)，295，297，299(100％)
(b)甲基7-溴-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸酯
借助实施例(301a)的方法从甲基6-氨基-3，5-二溴吡啶-2-羧酸酯(12.75g)制备，得到5.85g。
MS(APCI+)m/z 303，305(MH+，30％)，271，273(100％)
(c)7-溴-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸
借助实施例(301b)的方法从酯(304b)制备该化合物(73％)。
MS(APCI-)m/z 287，289([M-H]-，3％)，243，245([M-COOH]-，100％)
(d)7-溴-6-羟甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪
借助实施例(301c)的方法从羧酸(304c)制备该化合物(80％)。
MS(APCI+)m/z 275，277(MH+，20％)，257，259(100％)
(e)7-溴-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-醛
将7-溴吡啶并噻嗪酮(304d)(518mg)、二氧化锰(870mg)、THF(45ml)与1，2-二氯乙烷(45ml)的混合物在60℃氩下加热。4小时和20小时后加入更多的二氧化锰(870mg和600mg)。总计30小时后，通过Kieselguhr过滤，蒸发溶剂，得到固体(320mg)。
MS(APCI-)m/z 271，273([M-H]-，40％)，152(100％)
(f)标题化合物
将醛(304e)(87mg)与胺(300e)(100mg)在氯仿(2ml)/甲醇(2ml)中的混合物与3A分子筛回流18小时，冷却，用三乙酰氧基硼氢化钠(237mg)处理。搅拌过夜后，将混合物用氯仿(20ml)稀释，用含水NaHCO3洗涤。含水部分用含20％乙醇的氯仿反萃取，合并有机部分，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过色谱纯化(CHCl3/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.5)，得到标题化合物的游离碱(80mg)。
1H NMRδ(CDCl3/CD3OD)1.5-1.7(2H，m)，1.8-2.2(6H，m)，2.6-2.8(1H，m)，3.51(2H，
s)，3.99(2H，s)，4.17(3H，s)，7.22(1H，d)，7.85(1H，s)，8.18(1H，d)，8.54(1H，d)，8.63
(1H，d)
将该物质的氯仿/甲醇1∶1溶液用1M HCl乙醚溶液(0.35ml)处理，蒸发至干。将固体用乙醚研制，过滤，在真空下干燥，得到标题化合物(90mg)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 573和575(MH+，100％).
实施例305：1-羟基-t-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐
(a)2-溴-5-羟基-6-硝基吡啶
将3-羟基-2-硝基吡啶(20g，0.143mol)溶于甲醇(400ml)，在室温下加入25％甲醇钠的甲醇溶液(33ml，0.13mol)。将混合物搅拌30分钟，然后冷却至0℃，缓慢加入溴(7.2ml，0.14mol)。然后将反应物在0℃下搅拌30分钟，然后用冰AcOH(2.5ml)猝灭。在真空中除去溶剂，得到产物(30g，96％)，无需进一步纯化即可使用。
MS(ES)m/z 219.0(M+H)+.
(b)乙基(6-溴-2-硝基吡啶-3-基氧基)乙酸酯
将羟基吡啶(305a)(30g，0.14mol)悬浮在丙酮(200ml)中，加入碳酸钾(39g，0.28mol)继之以溴乙酸乙酯(15.7ml，0.14mmol)。将反应物在回流下加热10小时，然后冷却至室温，用Et2O稀释。借助吸滤除去沉淀，在真空中浓缩滤液，得到产物(38g，89％)，无需进一步纯化即可使用。
MS(ES)m/z 305.0(M+H)+.
(c)6-溴-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮
将硝基吡啶(305b)(38g，0.125mol)溶于冰AcOH(150ml)，加入铁粉(20g，0.36mol)。将混合物在90℃下机械搅拌和加热5小时，然后冷却至室温，用EtOAc(300ml)稀释。使混合物通过硅胶垫过滤，在真空中浓缩滤液，使残余物从MeOH中重结晶(15g，52％)。
MS(ES)m/z 229.0(M+H)+.
(d)6-((E)-苯乙烯基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮
将溴吡啶(305c)(6.0g，26.3mmol)和反式-2-苯乙烯基代硼酸(3.9g，26.3mmol)溶于1，4-二噁烷(150ml)，溶液用氩脱气。加入(Ph3P)4Pd(230mg，0.2mmol)继之以碳酸钾(6.9g，50mmol)的H2O(20ml)溶液。在氩下将反应物在回流下加热过夜，然后冷却至室温，用EtOAc(200ml)稀释。将溶液先后用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。固体残余物经0过硅胶快速色谱纯化(5-10％EtOAc/CHCl3)，得到固体(2.5g，38％)。
MS(ES)m/z 253.0(M+H)+.
(e)3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-醛
将吡啶(305d)(1.2g，4.8mmol)溶于CH2Cl2(200ml)，将溶液冷却至-78℃。向溶液通入臭氧，同时搅拌，直至淡蓝色出现，然后向溶液通入氧达15分钟，除去过量臭氧。向溶液加入二甲基硫(1.76ml，24mmol)，将反应物在-78℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，残余物用Et2O(50ml)研制。收集固体，用另外的Et2O洗涤，干燥，得到固体(700mg，82％)。
MS(ES)m/z 179.0(M+H)+.
(e)标题化合物
将醛(305e)(0.5g，2.8mmol)与胺(300e)(0.93g，2.94mmol)在甲醇(35ml)/二氯甲烷(35ml)/乙酸(3.5ml)中的混合物与3A分子筛在80℃下加热3小时，冷却，用氰基硼氢化钠(0.6g，9.5mmol)处理。在室温下搅拌过夜后，将混合物用甲醇-氯仿(1∶1)稀释，过滤，蒸发滤液至干。将其用含水碳酸钠处理，用甲醇-氯仿(1∶9)萃取(4x)，干燥(硫酸钠)，蒸发至干。残余物经过色谱纯化(2-10％甲醇-二氯甲烷)，得到标题化合物的游离碱(1.03g，74％)。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD)1.5-1.7(2H，m)，1.8-2.0(4H，m)，2.0-2.12(2H，m)，2.6-2.7
(1H，m)，3.38(2H，s)，3.83(2H，s)，4.17(3H，s)，6.96(1H，d)，7.25(2H，m)，8.18(1H，d)，
8.53(1H，d)，8.62(1H，d).
将该物质的氯仿/甲醇1∶1溶液用过量4M HCl二噁烷溶液处理，蒸发至干。将固体用乙醚研制，过滤，在真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体。
MS(+ve离子电喷射)m/z 479(MH+)
实施例306：1-羟基-t-4-[(7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐
(a)甲基6-氨基-5-溴-3-氯吡啶-2-羧酸酯
向甲基6-氨基-5-溴吡啶-2-羧酸酯(20.04g)的乙酸(900ml)溶液加入N-氯琥珀酰亚胺(13.96g)，将所得溶液加热至120℃达1小时。然后将溶液蒸发，用过量含水碳酸氢钠处理，用二氯甲烷萃取。将有机部分干燥，蒸发，得到产物(21.98g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 265和267(MH+，100％)
(b)甲基7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸酯
借助实施例(301a)的方法从酯(306a)(23.8g)制备，得到固体(11.8g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 257(MH+，100％)
(c)7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸
借助实施例(301b)的方法从酯(306b)(11.84g)制备该化合物，得到固体(9.6g)。
MS(APCI-)m/z 243([M-H]-，2％)，199([M-COOH]-，100％)
(d)7-氯-6-羟甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪
借助实施例(301c)的方法从羧酸(306c)制备该化合物(70％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 231(MH+，100％)
(e)7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-醛
借助实施例(304e)的方法从醇(306d)制备该化合物(49％)，得到固体(2.01g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 229(MH+，100％)
(f)标题化合物
将醛(306e)(134mg)与胺(300e)(187mg)在氯仿(3ml)/甲醇(3ml)中的混合物与3A分子筛回流18小时，冷却，用三乙酰氧基硼氢化钠(376mg)处理。搅拌过夜后，将混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，用含水NaHCO3洗涤。含水部分用含10％甲醇的二氯甲烷反萃取，合并有机部分，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH 90∶10)，得到标题化合物的游离碱(84mg)。
1H NMR δ(DMSO)1.4-1.5(2H，m)，1.7-1.9(6H，m)，2.49-2.54(1H，m)，3.59(2H，s)，
3.89(2H，s)，4.10(3H，s)，6.09(1H，s)，7.33(1H，d)，7.95(1H，s)，8.28(1H，d)，8.44(1H，
d)，8.69(1H，d)，11.09(2H，br s)
将该物质的二氯甲烷/甲醇1∶1溶液用4M HCl二噁烷溶液(0.10ml)处理，蒸发至干。将固体用乙醚研制，过滤，在真空下干燥，得到标题化合物(75mg)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 529(MH+，100％)
实施例307：1-羟基-t-4-[(7-氧代-5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐
Figure A0281466801131
(a)6-氨基-5-((E)-乙氧羰基乙烯基)吡啶-2-羧酸甲基酯
向脱气的甲基6-氨基-5-溴吡啶-2-羧酸酯(1.06g)、丙烯酸乙酯(2.49ml)、三-邻-甲苯基膦(280mg)、三乙胺(3.18ml)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液加入三(二亚苄基丙酮)钯(O)(211mg)，将所得溶液在50℃下加热72小时。搅拌过夜后，蒸发混合物，将残余物用二氯甲烷(50ml)处理，用H2O洗涤。含水部分用含10％甲醇的二氯甲烷反萃取，合并有机部分，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过色谱纯化(60-80石油醚-乙酸乙酯4∶1)，得到产物(360mg，31％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 251(MH+，100％)
(b)6-氨基-5-(2-乙氧羰基乙基)吡啶-2-羧酸甲基酯
将酯(307a)(350mg)的MeOH(50ml)溶液用披钯碳(10％)(35mg)氢化24小时。将悬液过滤，蒸发，得到产物(345mg，97％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 253(MH+，100％)
(c)7-氧代-5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-羧酸甲基酯
将胺(307b)(345mg)的乙酸(20ml)溶液在100℃下加热1小时。然后蒸发乙酸，得到固体(276mg，98％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 206(MH+，100％)
(d)7-氧代-5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-羧酸
借助实施例(301b)的方法从酯(307c)(272mg)制备该化合物(96％)，得到固体(263mg)。
MS(APCI-)m/z 191([M-H]-，1％)，147([M-COOH]-，100％)
(e)7-羟甲基-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮
借助实施例(301c)的方法从羧酸(307d)制备该化合物(80％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 179(MH+，100％)
(f)7-氧代-5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-醛
借助实施例(304e)的方法从醇(307e)制备该化合物(28％)，得到固体(72mg)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 229(MH+，100％)
(g)标题化合物
将醛(307f)(72mg)与胺(300e)(130mg)在甲醇(5ml)/二甲基甲酰胺(5ml)/乙酸(0.5ml)中的混合物与3A分子筛在80℃下加热3小时，冷却，用氰基硼氢化钠(0.6g，9.5mmol)处理。在室温下搅拌过夜后，将混合物用甲醇-氯仿(1∶1)稀释，过滤，蒸发滤液至干。将其用含水碳酸钠处理，用甲醇-氯仿(1∶9)萃取(4x)，干燥(硫酸钠)，蒸发至干。残余物经过色谱纯化(0-10％甲醇-二氯甲烷)，得到标题化合物的游离碱(102mg，52％)。
1H NMR δ(DMSO)1.4-1.5(2H，m)，1.7-1.9(6H，m)，2.47-2.51(1H，m)，2.83-2.87(2H，
t)，3.17-3.31(4H，m)，3.75(2H，s)，4.10(3H，s)，6.08(1H，s)，7.04(1H，d)，7.33(1H，d)，
7.54(2H，m)，8.27(1H，d)，8.44(1H，d)，8.68(1H，d)，10.32，11.08.
将该物质的氯仿/甲醇1∶1溶液用过量4M HCl二噁烷溶液处理，蒸发至干。将固体用乙醚研制，过滤，在真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体。
MS(+ve离子电喷射)m/z 477(MH+)
实施例308：1-羟基-t-4-[(7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐
Figure A0281466801151
(a)甲基6-氨基-5-溴-3-氟吡啶-2-羧酸酯
将甲基6-氨基-5-溴吡啶-2-羧酸酯(19.8g)(T.R.Kelly and F.Lang，J.Org.Chem.61，1996，4623-4633)与1-氯甲基-4-氟-1，4-diazonia二环并[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(34.3g)在乙腈(340ml)中的混合物在氩下加热至40℃达1小时，在60℃下加热1小时，然后在80℃下加热过夜。在EtOAc与水(各500ml)之间分配后，含水部分用EtOAc(300ml)反萃取，合并有机溶液，用MgSO4干燥，蒸发。色谱(含20％、然后30％EtOAc的己烷)分离各种副产物与所需的酯(2.09g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 249和251(MH+，100％)
(b)甲基6-氨基-5-乙氧羰基甲硫基-3-氟吡啶-2-羧酸酯
将巯基乙酸乙酯(1.15ml)的DMF(40ml)溶液在氩下用冰冷却，用氢化钠(420mg 60％油分散系)处理，搅拌直至全部溶解(约1小时)。加入酯(308a)(2.48g)，使混合物温热至室温，搅拌过夜。加入EtOAc(150ml)，将溶液用水洗涤(3×150ml)，干燥，蒸发。残余物经过色谱纯化(含30％、然后40％EtOAc的己烷)，得到产物，为油(1.7g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 289(MH+，100％)
(c)甲基7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸酯
将氟吡啶(308b)(1.7g)的乙酸(100ml)溶液在110℃下加热过夜，蒸发，在真空下干燥，得到产物，为白色固体(1.55g，含有0.33当量乙酸)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 243(MH+，85％)，211(100％)
(d)7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸
借助实施例(301b)的方法从酯(308c)制备该化合物(86％)。
(e)7-氟-6-羟甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪
借助实施例(301c)的方法从羧酸(308d)制备该化合物(73％)。
MS(-ve离子电喷射)m/z 213([M-H]-，100％)
(f)7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-醛
将7-氟吡啶并噻嗪酮(308e)(971mg)、二氧化锰(3.72g)、THF(70ml)与1，2-二氯乙烷(70ml)的混合物在60℃氩下加热20小时。通过Kieselguhr过滤，蒸发溶剂，得到固体，用EtOAc/己烷1∶3研制，收集(608mg)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 213(MH+，100％)
(g)标题化合物
将醛(308f)(94mg)与胺(300e)(120mg)在氯仿(2.5ml)/甲醇(2.5ml)中的混合物与3A分子筛回流18小时，冷却，用三乙酰氧基硼氢化钠(285mg)处理。搅拌6小时后，将混合物过滤，用氯仿(20ml)稀释，用含水NaHCO3洗涤。含水部分用含10％乙醇的氯仿反萃取，合并有机部分，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过色谱纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.5)，得到标题化合物的游离碱(117mg)。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD)1.5-1.7(2H，m)，1.8-2.0(4H，m)，2.02.2(2H，m)，2.6-2.7
(1H，m)，3.50(2H，s)，3.93(2H，s)，4.16(3H，s)，7.21(1H，d)，7.47(1H，d)，8.16(1H，d)，
8.55(1H，d)，8.63(1H，d)
将该物质的氯仿/乙醇1∶1溶液用1M HCl乙醚溶液(0.5ml)处理，蒸发至干。将固体用乙醚研制，过滤，在真空下干燥，得到标题化合物(135mg)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 513(MH+，100％)
实施例309：1-羟基-t-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-7-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6-甲基[1，5]萘啶-4-基)酰胺
Figure A0281466801171
(a)5-羟基-2-甲基吡啶N-氧化物
将5-羟基-2-甲基吡啶(25g)悬浮在氯仿(500ml)中，用间-氯过苯甲酸(57g，57-86％纯)处理。搅拌1小时后，将溶液用MgSO4干燥，倒在二氧化硅柱上。用EtOAc洗脱除去副产物，然后用含20-50％EtOH的EtOAc洗脱，得到产物(27.7g)。
MS(APCI+)m/z 126(MH+，60％)，109(100％)
(b)5-甲氧羰基甲氧基-2-甲基吡啶N-氧化物
将吡啶N-氧化物(309a)(21.12g)的DMF(450ml)溶液用碳酸钾(26.2g)处理，30分钟后，用溴乙酸甲酯(16ml)处理，搅拌过夜。蒸发溶剂，加入饱和盐水(500ml)，混合物用氯仿萃取(6×200ml)。合并有机溶液，干燥，蒸发，残余物经过色谱纯化(含20％EtOH的EtOAc)，得到产物(18.5g)。
MS(APCI+)m/z 198(MH+，100％)
(c)5-羧基甲氧基-2-甲基-4-硝基吡啶N-氧化物
将吡啶N-氧化物(309b)(18.5g)溶于发烟硝酸(90ml)与浓硫酸(90ml)的冷混合物，加热至40℃达1小时，然后在65℃下加热过夜。将混合物冷却，倒在冰上，加入EtOAc(250ml)。在冰已经融化后，摇动混合物，滤出固体。将EtOAc干燥，蒸发，残余物用乙醚研制，过滤固体。滤出固体，合并，得到产物(8.4g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 229(MH+，70％)，154(100％)
(d)5-甲氧羰基甲氧基-2-甲基-4-硝基吡啶N-氧化物
将羧酸(309c)(8.4g)在DMF(100ml)中用碳酸钾(7.6g)和碘甲烷(2.8ml)处理，搅拌3天。蒸发溶剂后，加入水(200ml)，将混合物搅拌10分钟，滤出固体，在真空下干燥，得到产物(5.32g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 243(MH+，100％)
(e)5-甲氧羰基甲氧基-4-硝基-2-三氟乙酰氧基甲基吡啶
在氩下，将吡啶N-氧化物(309d)(3.8g)在三氟乙酸酐(120ml)中回流24小时，蒸发溶剂，使残余物在氯仿与含水NaHCO3(各50ml)之间分配。含水部分用氯仿反萃取(3×50ml)，合并有机溶液，干燥，蒸发，得到产物(1.8g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 339(MH+，100％)
(f)5-甲氧羰基甲氧基-4-硝基-2-三氟乙酰氧基甲基吡啶与2-羟甲基-5-甲氧羰基甲氧基-4-硝基吡啶的混合物
当物质(309e)经过硅胶色谱纯化时，发生三氟乙酰基的部分丢失，得到产物混合物。
(g)7-乙酰氧基甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪
将硝基吡啶(309f)(7.37mmol)在乙酸(55ml)中的混合物用铁粉(4.2g)处理，在60℃下搅拌1小时，冷却，通过Kieselguhr过滤。将滤液加热至110℃过夜，蒸发至干，在氯仿与含水NaHCO3(各100ml)之间分配。过滤除去铁盐后，分离各层，含水部分用氯仿反萃取(10×50ml)，合并有机溶液，干燥，蒸发，得到产物(1.17g)。
MS(-ve离子电喷射)m/z 221([M-H]-，100％)
(h)7-羟甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪
将乙酸酯(309g)(1.17g)的二噁烷(75ml)/水(15ml)溶液用2M NaOH溶液(3ml)逐滴处理，放置过夜。用稀HCl减少pH至6，蒸发溶剂。加入水(5ml)，调节pH至6，滤出固体，在真空下干燥，得到产物(877mg)。
MS(-ve离子电喷射)m/z 179([M-H]-，100％)
(i)2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-7-醛
将羟甲基噁嗪酮(309h)(584mg)、二氧化锰(2.3g)、THF(50ml)与1，2-二氯乙烷(50ml)的混合物在60℃氩下加热20小时。通过Kieselguhr过滤，蒸发溶剂，得到固体，用EtOAc/己烷1∶3研制，滤出，干燥(383mg)。
MS(-ve离子电喷射)m/z 177([M-H]-，100％)
(j)标题化合物
将醛(309i)(68mg)与胺(300e)(120mg)在氯仿(2.5ml)/甲醇(2.5ml)中的混合物与3A分子筛回流1 8小时，冷却，用三乙酰氧基硼氢化钠(285mg)处理。在室温下搅拌3小时，在60℃下搅拌1小时，将混合物过滤，用氯仿(20ml)稀释，用含水NaHCO3洗涤。含水部分用含10％乙醇的氯仿反萃取(6×10ml)，合并有机部分，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过硅胶色谱纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.5)，得到标题化合物的游离碱(92mg)。
1H NMRδ(CDCl3/CD3OD)1.5-1.7(2H，m)，1.8-2.0(4H，m)，2.0-2.2(2H，m)，2.6-2.7
(1H，m)，3.85(2H，s)，4.17(3H，s)，4.68(2H，s)，6.89(1H，s)，7.20(1H，d)，8.13(1H，s)，
8.18(1H，d)，8.54(1H，d)，8.61(1H，d)
将该物质的氯仿/乙醇1∶1溶液用1M HCl乙醚溶液(0.4ml)处理，蒸发至干。将固体用乙醚研制，过滤，在真空下干燥，得到标题化合物(98mg)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 479(MH+，100％)
实施例310：1-羟基-t-4-[(7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐
(a)甲基7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸酯
在二甲基甲酰胺(30ml)中将甲基7-溴-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸酯(实施例304b)(1.50g，4.95mmol)、四甲基锡(1.71ml，12mmol)和氯化双(三苯膦)钯(II)(0.84g，1.2mmol)在120℃下加热24小时。使混合物通过Kieselguhr过滤，用乙酸乙酯彻底洗涤，蒸发。经过硅胶色谱纯化(10-50％乙酸乙酯/石油醚)，得到标题化合物(1.0g，85％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 239(MH+)
(b)7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸
向搅拌着的酯(310a)(0.99g，4.16mmol)的四氢呋喃(25ml)悬液缓慢加入氢氧化钠水溶液(2M，2.5ml，5mmol)。混合物逐渐形成澄清溶液，在室温下搅拌24小时，然后用乙酸乙酯萃取。将含有重沉淀的含水相酸化至pH 2，用乙酸乙酯/甲醇萃取若干次。将萃取液干燥，蒸发，得到产物(0.87g，93％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 225(MH+)
(c)6-羟甲基-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪
借助实施例(301c)的方法从酸(310b)(0.87g，3.9mmol)制备该化合物。中和后，混合物用乙酸乙酯萃取若干次。将萃取液干燥，蒸发，残余物经过二氧化硅色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷，然后乙酸乙酯)，得到固体(0.48g，59％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 211(MH+)
(d)7-甲基-3-氧代-3，4--二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-醛
将醇(310c)(0.47g，2.2mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液与二氧化锰(2.8g)在室温下搅拌16小时。使混合物通过Kieselguhr过滤，用二氯甲烷/甲醇彻底洗涤，蒸发，得到标题化合物(0.34g)，含有一些对应的甲基半缩醛。
MS(+ve离子电喷射)m/z 209(MH+)
(e)标题化合物
将醛(310d)(0.13g，0.63mmol)与胺(300e)(0.20g，0.63mmol)在无水氯仿/二甲基甲酰胺/甲醇(10∶5∶1，16ml)中的混合物与3A分子筛在100℃下加热16小时。冷却后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.60g)，将混合物在室温下搅拌3天。将混合物用碳酸氢钠碱化，用二氯甲烷和水稀释。含水相用10％甲醇/二氯甲烷萃取若干次，合并有机相，用水洗涤，干燥，蒸发。经过硅胶色谱纯化(5-8％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物的游离碱(0.143g，45％)。
1H NMR δ(CDCl3)1.9-2.2(8H，m)，2.13(3H，s)，2.96(1H，m)，3.38(2H，s)，3.99(3H，
s)，4.02(2H，s)，7.06(1H，d)，7.31(1H，s)，8.15(1H，d)，g.46(1H，d)，g.62(1H，d)，
11.04(1H，s)
MS(+ve离子电喷射)m/z 509(MH+)
将游离碱在氯仿中用2当量0.4M盐酸二噁烷溶液处理。蒸发溶剂，用乙醚研制，得到二盐酸盐。
实施例311：1-羟基-t-4-[(7-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐
Figure A0281466801201
(a)甲基7-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸酯
在二甲基甲酰胺(40ml)中将甲基7-溴-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸酯(实施例304b)(2.00g，6.6mmol)、四乙基锡(3.17ml，16mmol)和氯化双(三苯膦)钯(II)(1.12g，1.6mmol)在120℃下加热24小时。使混合物通过Kieselguhr过滤，用乙酸乙酯彻底洗涤，蒸发。经过硅胶色谱纯化(20-50％乙酸乙酯/石油醚)，得到7-乙基与7-乙烯基化合物的混合物(0.29g)。将该混合物在甲醇/乙酸乙酯(2∶1，60ml)中用10％披钯碳(60mg)氢化24小时(1大气压，室温)。过滤，蒸发溶剂，得到产物(0.28g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 253(MH+)
(b)7-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-羧酸
向搅拌着的酯(311a)(0.28g，1.11mmol)的四氢呋喃(10ml)悬液缓慢加入氢氧化钠水溶液(2M，0.67ml，1.33mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后加入另外的氢氧化钠(2M，0.4ml，0.8mmol)。搅拌另外8小时后，蒸发混合物。将残余物溶于水，酸化至pH 3，滤出沉淀，用水洗涤，干燥，得到固体(0.25g，95％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 239(MH+)
(c)7-乙基-6-羟甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪
借助实施例(310c)的方法从酸(311b)(0.25g，1.05mmol)制备该化合物。经过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯)，得到醇(0.11g，47％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 225(MH+)
(d)7-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-醛
将醇(311c)(0.11g，0.49mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液与二氧化锰(0.7g)在室温下搅拌16小时。使混合物通过Kieselguhr过滤，用二氯甲烷/甲醇彻底洗涤，蒸发，得到标题化合物(0.078g)，含有一些对应的甲基半缩醛。
MS(+ve离子电喷射)m/z 223(MH+)
(e)标题化合物
将醛(311d)(0.078g，0.35mmol)与胺(300e)(0.11g，0.35mmol)在二甲基甲酰胺/甲醇/乙酸(10∶10∶1，11.5ml)中的混合物与3A分子筛在80℃下加热4小时。冷却后，加入氰基硼氢化钠(0.066g，1.05mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。蒸发混合物，将残余物用碳酸氢钠碱化，用水稀释，用10％甲醇/二氯甲烷萃取若干次，合并有机相，干燥，蒸发。经过二氧化硅色谱纯化(2-10％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物的游离碱(0.082g，45％)。
1H NMRδ(CDCl3/CD3OD)1.25(3H，t)，1.68(2H，q)，1.88(2H，d)，1.97(2H，d)，2.08(2H，
m)，2.65(2H，q)，2.70(1H，m)，3.49(2H，s)，3.90(2H，s)，4.17(3H，s)，7.24(1H，d)，
7.68(1H，s)，8.18(1H，d)，8.54(1H，d)，8.62(1H，d)
MS(+ve离子电喷射)m/z 523(MH+)
将游离碱在氯仿/甲醇中用2当量0.4M盐酸二噁烷溶液处理。蒸发溶剂，用乙醚研制，得到二盐酸盐。
实施例312：1-羟基-t-4-[(6-氧代-6，7-二氢-5H-哒嗪并[3，4-b][1，4]噻嗪-3-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐
(a)4-氨基-3，6-二氯哒嗪
将3，4，6-三氯哒嗪(借助B.Kasnar et al，Nucleosides and Nucleotides，1994，13，459的方法制备)(10.0g)的浓氨水(1L)悬液在75℃下加热16小时。将混合物浓缩至小体积，用乙酸乙酯萃取若干次。将萃取液用盐水洗涤，干燥，蒸发。使粗产物从乙酸乙酯中重结晶，得到产物(5.03g)。
(b)3-氯-6-氧代-6，7-二氢-5H-哒嗪并[3，4-b][1，4]噻嗪
在0℃下，向充分搅拌着的氢化钠(含60％的矿物油，0.35g，8.5mmol)的无水二甲基甲酰胺(10ml)悬液加入巯基乙酸甲酯(0.70ml，7.9mmol)。在该温度下搅拌20分钟后，加入胺(312a)(1.29g，7.87mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液。将混合物在室温下搅拌16小时，然后在真空中除去大多数溶剂。残余物用水稀释，滤出沉淀，用水洗涤，干燥。经过硅胶色谱纯化(0-2％甲醇/二氯甲烷)，得到产物(0.21g，13％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 202/204(MH+)
(c)6-氧代-3-乙烯基-6，7-二氢-5H-哒嗪并[3，4-b][1，4]噻嗪
向哒嗪并噻嗪酮(312b)(0.15g，0.75mmol)、氯化双(三苯膦)钯(II)(84mg，0.12mmol)与氯化锂(63mg，1.2mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液加入三丁基(乙烯基)锡(0.36ml，1.2mmol)。将混合物在110-120℃下加热16小时，然后蒸发。使残余物在水与乙酸乙酯之间分配，含水相用更多的乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，蒸发。经过硅胶色谱纯化(0-3％甲醇/二氯甲烷)，得到产物(45mg，31％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 194(MH+)
(d)6-氧代-6，7-二氢-5H-哒嗪并[3，4-b][1，4]噻嗪-3-醛
向乙烯基化合物(312c)(0.6g，3.35mmol)的1，4-二噁烷(60ml)悬液加入四氧化锇(含4％的水，2m1，0.335mmol)、高碘酸钠(1.43g，6.7mmol)和水(20ml)。将混合物在室温下搅拌7小时，然后用水和二氯甲烷稀释，分离各相。含水相用10％甲醇/二氯甲烷萃取两次，合并有机相，干燥，蒸发。经过硅胶色谱纯化(0-2％甲醇/二氯甲烷)，得到醛(0.206g)，含有一些相应的甲基半缩醛。
(e)标题化合物
将醛(312d)(84mg，0.4mmol)与胺(300e)(0.13g，0.4mmol)在1∶1甲醇/氯仿(10ml)中与3A分子筛在65℃下搅拌16小时。冷却后的混合物用1∶1甲醇/氯仿(20ml)稀释，加入三乙酰氧基硼氢化钠(过量)。将混合物搅拌5天，定期加入更多的三乙酰氧基硼氢化钠。然后将混合物用氯仿稀释，过滤，蒸发至小体积。残余物用含水碳酸钠碱化，用10％甲醇/氯仿萃取四次。将萃取液干燥，蒸发，残余物经过硅胶色谱纯化(2-10％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物的游离碱(31mg，16％)。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD)1.61(2H，m)，1.80-2.15(6H，m)，2.65(1H，m)，3.70(2H，s)，
4.06(2H，s)，4.17(3H，s)，7.04(1H，s)，7.22(1H，d)，8.18(1H，d)，8.54(1H，d)，8.62(1H，d)
MS(+ve离子电喷射)m/z 496(MH+)
将游离碱在氯仿/甲醇中用2当量4M盐酸二噁烷溶液处理。蒸发溶剂，用乙醚研制，得到二盐酸盐。
实施例313：1-羟基-t-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸[6-(2-甲氧基乙氧基)-[1，5]萘啶-4-基]酰胺二盐酸盐
(a)6-(2-甲氧基乙氧基)-[1，5]萘啶-4-基胺
按照(29b)的工艺，以2-溴乙基甲基醚作为烷基化剂，从实施例(29a)制备，收率42％(1.9g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 220(MH+)
(b)8-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-[1，5]萘啶
将(313a)(1.9g，8.7mmol)、硫酸铜(II)(4.2g，26.1mmol)与溴化钠(3.6g，34.8mmol)的9M硫酸/甲醇(35ml/18ml)溶液在0℃下用亚硝酸钠(0.9g，13.1mol)的水(18ml)溶液处理。使混合物历经0.5小时恢复至室温，然后在40℃下加热0.5小时。使混合物在稀氢氧化钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机萃取液干燥，过滤，蒸发。残余物经过二氧化硅色谱纯化，用含0-50％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱，得到油(1.1g，45％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 284(MH+)
(c){r-4-羟基-4-[6-(2-甲氧基乙氧基)-[1，5]萘啶-4-基氨甲酰基]-c-环己基}氨甲酸叔丁基酯
按照实施例(300d)的工艺从(313b)制备，收率是大约定量的(1.8g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 461(MH+)
(d)t-4-氨基-1-羟基-r-环己烷羧酸[6-(2-甲氧基乙氧基)-[1，5]萘啶-4-基]酰胺
按照实施例(300e)的工艺，借助三氟乙酸的处理继之以碱性操作，从(313c)制备，收率40％(280mg)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 361(MH+)
(e)标题化合物
按照实施例(357)的工艺，借助氰基硼氢化钠的还原性烷基化作用，从胺(313d)和醛(301d)制备，得到标题化合物的游离碱，为白色固体(62mg，29％)。
δH(CDCl3，250MHz)：8.62(1H，d)，8.45(1H，d)，8.15(1H，d)，7.55(1H，d)，7.15(1H，
d)，6.90(1H，d)，4.65(2H，m)，4.00(2H，s)，3.85(2H，s)，3.80(2H，m)，3.45(2H，s)，3.30
(3H，s)，2.65(1H，m)，2.20-1.50(8H，m)
MS(+ve离子电喷射)m/z 539(MH+).
借助与实施例300相同的工艺，将其转化为标题化合物(70mg)。
实施例314：1-羟基-t-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-10-基)酰胺二盐酸盐
(a)7-溴-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基胺
在0℃下，将2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基胺(32g，212mmol)的二氯甲烷(1L)溶液用溴(10.8ml，212mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液处理。加入后，将混合物在室温下搅拌1小时，然后用含有少量亚硫酸钠的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机萃取液干燥，蒸发，得到油，经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到油(14.8g，30％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 231(MH+)
(b)5-[(7-溴-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基氨基)亚甲基]-2，2-二甲基[1，3]二噁烷-4，6-二酮
将苯胺(314a)(14.8g，64.3mmol)、原甲酸三乙酯(12.7ml，77.2mmol)与2，2-二甲基[1，3]二噁烷-4，6-二酮(麦德鲁姆酸)(11.1g，77.2mmol)在乙醇(70ml)中的混合物加热至回流。1小时后，使混合物冷却至室温，然后过滤，用乙醇、再用乙醚洗涤，得到白色固体(22.9g，93％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 385(MH+)
(c)6-溴-2，3-二氢-7H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-10-酮
历经3分钟向回流着的道氏热载体A(45ml)分批加入烯胺(314b)(22.9g)。回流另外3分钟后，将混合物冷却至室温。加入乙酸乙酯/己烷(10ml/20ml)，过滤分离黑色固体。将该残余物溶于热乙醇(400ml)，通过Kieselguhr过滤。加入水(800ml)，将混合物在5℃下搅拌过夜。过滤，干燥，得到淡黄色固体(10.3g，61％)。
MS(APCI-)m/z 281[M-H]-
(d)2，3-二氢-7H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-10-酮
将(314c)(3.4g，12mmol)的水/二噁烷(150ml/80ml)悬液用1M氢氧化钠水溶液处理，然后经过10％披钯碳(1.5g)氢化20小时。将混合物过滤，然后用5M含水盐酸酸化。浓缩至约100ml，有固体结晶出来。将混合物在5℃下贮存过夜。过滤，干燥，得到淡黄色固体(2.8g，100％)。
MS(APCI-)m/z 202[M-H]-
(e)10-溴-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉
将(314d)(2.5g)与三溴氧化磷(7.8g)的混合物在120℃下加热0.75小时。冷却至室温后，将混合物用水处理，用碳酸钾碱化，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液干燥，蒸发，得到油(475mg，14％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 268(MH+)
(f)[4-(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-10-基氨甲酰基)-r-4-羟基-c-环己基]氨甲酸叔丁基酯
按照实施例(300d)的工艺从(314e)制备，收率25％(0.2g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 444(MH+)
(g)t-4-氨基-1-羟基-c-环己烷羧酸(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-10-基)酰胺
按照实施例(300e)的工艺，借助三氟乙酸的处理继之以碱性操作，从(314f)制备，收率52％(80mg)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 344(MH+)
(h)标题化合物
按照实施例(357)的工艺，借助氰基硼氢化钠的还原性烷基化作用，从胺(314g)和醛(301d)制备，得到标题化合物的游离碱，为白色固体(21mg，17％)。
δH(CD3OD，250MHz)：8.60(1H，d)，8.50(1H，d)，7.65(1H，d)，7.50(1H，d)，7.35(1H，
d)，7.05(1H，d)，4.55(2H，m)，4.42(2H，m)，4.15(2H，s)，3.50(2H，s)，2.62(1H，m)，
2.20-1.50(8H，m)
MS(+ve离子电喷射)m/z 507(MH+)
借助与实施例300相同的工艺，将其转化为标题化合物(18mg)。
除非另有规定，借助类似于实施例(300f)的方法，从胺(300e)和适当的醛制备下列实施例。
Figure A0281466801261
Figure A0281466801291
j醛是这样制备的，加热胺(16a)与乙酸酐/乙酸/乙酸钠，得到2-甲基噻唑，然后在-30℃下用氢化铝锂还原酯，然后用二氧化锰氧化k醛是这样制备的，在乙酸酐中加热4-巯基-3-硝基苯甲酸乙酯的锌盐，然后在-30℃下用氢化铝锂还原酯，然后用二氧化锰氧化1使胺(300e)与2-氯甲基嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在含有无水碳酸钾的DMF中反应(借助实施例26的方法)m将实施例(19c)硝化，锰(II)氧化，得到8-硝基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-醛，按照实施例(300f)的方法用胺(300e)还原性烷基化，最后氢化硝基为氨基，得到标题化合物的游离碱n使实施例(304a)与3-巯基丙酸乙酯的钠盐反应，意外地得到6-氨基-3-溴-5-巯基吡啶-2-羧酸甲基酯，然后在100℃下用甲酸环化，得到噻唑并吡啶，借助氢化作用(Pd/C，乙醇)脱溴。在THF中用LiAlH4处理酯，得到噻唑并[4，5-b]吡啶-5-醛，再转化为实施例(341)o将5-苄氧基-2-羟甲基-1H-吡啶-4-酮(T.Teitei，Aust.J.Chem.，1983，36(11)，2307)在乙酸中用N-氯琥珀酰亚胺氯化，得到5-苄氧基-3-氯-2-羟甲基-1H-吡啶-4-酮，然后氢化，以除去苄基，再与1，2-二溴乙烷和碳酸钾反应，得到(8-氯-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)甲醇，然后用氧化锰(II)氧化，得到8-氯-2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-醛，然后按照实施例(300f)的方法用胺(300e)还原性烷基化，得到标题化合物的游离碱p从5-苄氧基-2-羟甲基-3H-嘧啶-4-酮(A.Harris，Aust.J.Chem.，1976，29，1335)制备，水解苄基保护基团，用二溴乙烷环化，得到(6，7-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-d]嘧啶-2-基)甲醇，然后用氧化锰(II)氧化，得到6，7-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-d]嘧啶-2-醛，按照实施例(300f)的方法用胺(300e)还原性烷基化
实施例350：(1S，3S，4S)-3-羟基-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐和(1R，3R，4R)-3-羟基-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐
Figure A0281466801311
(a)(1R，3S，4S)-与(1S，3R，4R)-4-叔丁氧基碳酰氨基-3-羟基环己烷羧酸甲基酯
基本上如K.Krajewski et al，Tetrahedron：Asymmetry 10(1999)4591-4598所述制备，含有约20％3-叔丁氧基碳酰氨基-4-羟基-区域异构体。一部分经过硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯2∶1)，从乙醚-戊烷中重结晶，得到晶体，X-射线结构确认了上述构型。
(b)(1S，3S，4S)-与(1R，3R，4R)-4-叔丁氧基碳酰氨基-3-羟基环己烷羧酸甲基酯
将粗酯(350a)(21.19g)的无水甲醇(200ml)溶液用25％甲醇钠的甲醇溶液(33.5ml)处理，在70℃下加热3天。将其在冰中冷却，用2N盐酸中和，蒸发至干。加入水，收集所得固体，用水洗涤，干燥，得到产物(8.0g)。将含水部分用二氯甲烷萃取，然后经过硅胶色谱纯化(2％甲醇-二氯甲烷)，得到另外4.3g不太纯的产物。
(c)(1S，3S，4S)-与(1R，3R，4R)-4-叔丁氧基碳酰氨基-3-羟基环己烷羧酸
将酯(350b)(2.4g)在二噁烷(100ml)与水(5ml)中用2N氢氧化钠(6.6ml)处理，在室温下搅拌过夜。将混合物用2N盐酸酸化，蒸发至四分之一体积，用乙酸乙酯萃取(5x)，用少量水洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发，得到产物，为泡沫(2.4g)。
MS(-ve离子电喷射)m/z 258(M-H-)
(d)((1S，4S，5S)-与(1R，4R，5R)-7-氧代-6-氧杂二环并[3.2.1]辛-4-基)氨甲酸叔丁基酯
将羧酸(350c)(2.6g)在无水二氯甲烷(50ml)中用三乙胺(1.01g)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.11g)处理，在室温下搅拌过夜。将产物蒸发至干，加入水和碳酸氢钠，将溶液用二氯甲烷萃取，干燥(硫酸钠)。经过硅胶色谱纯化(0.5-2％甲醇-二氯甲烷)，得到白色固体(0.90g)。
νmax 1，780cm-1
(e)((1S，2S，4S)-与(1R，2R，4R)-4-氨甲酰基-2-羟基环己基)氨甲酸叔丁基酯
将内酯(350d)(3.14g)在四氢呋喃(150ml)中用32％氨水(100ml)处理，将混合物充分搅拌过夜，蒸发至干，得到固体(3.25g)。
MS(-ve离子电喷射)m/z 257(M-H-)
(f)[(1S，2S，4S)-与(1R，2R，4R)-2-羟基-4-(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基氨甲酰基)环己基]氨甲酸
将酰胺(350e)(0.215g)、碳酸铯(0.344g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(16.3mg)与外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(32.6mg)在无水二噁烷(9ml)中的混合物在氩下用声波处理10分钟，加入1，1，1-三氟甲磺酸6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基酯(1b)(0.27g)，将混合物在80-85℃氩下搅拌和加热24小时。将混合物冷却，过滤，蒸发滤液，经过硅胶色谱纯化，用氯仿、再用(1-2％)甲醇-二氯甲烷洗脱，得到固体(0.21g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 417(MH+)
(g)(1S，3S，4S)-与(1R，3R，4R)-4-氨基-3-羟基环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺
将氨甲酸酯(350f)(0.21g)在二氯甲烷(10ml)中用三氟乙酸(10ml)处理2小时，蒸发。加入碳酸钠溶液，将溶液用10％甲醇-氯仿萃取(5x)，干燥(硫酸钠)，蒸发，得到白色固体(0.148g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 317(MH+)
(h)标题化合物
将醛(301d)(45mg)与胺(350g)(70mg)在氯仿(5ml)与甲醇(5ml)中的混合物与3A分子筛在回流下加热4小时，冷却，用三乙酰氧基硼氢化钠(300mg)处理，在40℃下加热过夜。将混合物冷却，用氯仿和甲醇稀释，过滤，蒸发。将残余物用含水碳酸钠处理，用10％甲醇-氯仿萃取(3x)，合并有机部分，干燥(Na2SO4)，蒸发，经过硅胶色谱纯化，用2-10％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到标题化合物的游离碱(80mg)。
1H NMR δ(250MHz，CDCl3/CD3OD)1.2-1.8(3H，m)，2.15(2H，m)，2.35(1H，m)，2.5
(1H，m)，2.72(1H，m)，3.49(2H，s)，3.55(1H，m)，3.80(1H，d)，3.95(1H，d)，4.17(3H，
s)，6.96(1H，d)，7.23(1H，d)，7.62(1H，d)，8.20(1H，d)，8.50(1H，d)，8.65(1H，d)
MS(+ve离子电喷射)m/z 495(MH+)
将游离碱在氯仿/甲醇(1∶1)中用4M HCl二噁烷溶液(0.5ml)处理。蒸发至干。将固体用乙醚研制，过滤，在真空中干燥，得到标题化合物(87mg)。
对外消旋游离碱进行制备型HPLC(Chiralpak AD 250mm×20mm i.d.；10微米粒径；洗脱剂为正己烷-乙醇(都含有0.1％DEA)，70∶30 v/v；流速15.0ml/min)，得到较快洗脱的单一对映体(保留时间13.4min)和较慢洗脱的单一对映体(保留时间16.9min)，二者都是100％ee。
实施例351：(1R，3R，4R)-3-羟基-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐
(a)(1R，4S，5R)-4-溴-6-氧杂二环并[3.2.1]辛-7-酮
使(R)-环己-3-烯羧酸(2.30g，18.2mmol)([α]D＝+83.8°(c＝1，CHCl3)＝88.2％e.e.，借助Schwartz et al，J.Am.Chem.Soc.，100，5199，(1978)的方法拆分)与三甲代甲硅烷基溴和DMSO反应(借助Iwata et al，Heterocycles，31，987(1990)的方法)，得到白色固体(2.13g，10.4mmol，57％)。
1H NMR δ(400MHz，CDCl3)1.68(1H，dddd)，1.86(1H，d)，1.98-2.02(1H，m)，2.20
(1H，dddd)，2.42(1H，ddd)，2.50-2.56(1H，m)，2.73(1H，br s)，4.15(1H，dd)，4.91(1H，
d).
(b)(1R，3R，4S)-4-溴-3-羟基环己烷羧酸酰胺
将(1R，4S，5R)-4-溴-6-氧杂二环并[3.2.1]辛-7-酮(351a)(2.13g，10.4mmol)溶于THF(20ml)，在20℃下用.880氨(5.3ml)处理24小时，同时搅拌。在真空中除去溶剂，以定量收率得到白色固体；([α]D＝+40.6°(c＝1，MeOH)。
1H NMR δ(400MHz；CD3OD)1.63(1H，dd)，1.73-1.80(1H，m)，1.85-2.03(3H，m)，
2.16-2.21(1H，m)，2.36(1H，tt)，3.54(1H，dt)，4.55(1H，bs).
(c)(1R，3R，4R)-4-叠氮基-3-羟基环己烷羧酸酰胺
在60℃下，将(1R，3R，4S)-4-溴-3-羟基环己烷羧酸酰胺(351b)(2.31g，10.4mmol)用叠氮化钠(1.35g，20.8mmol)的DMF(100ml)溶液处理15.5小时。在真空中除去溶剂，残余物经过快速柱色谱纯化(硅胶，DCM：MeOH0-10％)，得到白色固体(1.09g，5.93mmol，57％)；([α]D＝-15.5°(c＝1，MeOH)。
1H NMR δ(400MHz；CD3OD)1.30(1H，dq)，1.42-1.56(2H，m)，1.83(1H，dt)，1.99-
2.08(2H，m)，2.30(1H，tt)，3.16(1H，ddd)，3.41(1H，ddd).
(d)(1R，3R，4R)-4-氨基-3-羟基环己烷羧酸酰胺乙酸盐
向(1R，3R，4R)-4-叠氮基-3-羟基环己烷羧酸酰胺(351c)(765mg，4.15mmol)的MeOH/AcOH(9∶1，30ml)溶液加入Pd/C(10％，300mg)，使混合物在大气压下氢化22小时。反应完成后，使混合物通过C盐过滤，滤垫用MeOH洗涤，合并有机溶液，在真空中浓缩，得到以定量收率白色固体。
1H NMRδ(400MHz；CD3OD)1.42-1.59(3H，m)，1.87-1.92(1H，m)，1.92(3H，s)，2.07-
2.14(2H，m)，2.37(1H，tt)，2.84(1H，dt)，3.50(1H，dt).
(e)((1R，2R，4R)-4-氨甲酰基-2-羟基环己基)氨甲酸叔丁基酯
将酰胺乙酸盐(351d)(905mg，4.15mmol)用N，N-二异丙基乙胺(868μl，4.98mmol)与二碳酸二叔丁酯(1.08g，4.98mmol)的二噁烷(30ml)与MeOH(50ml)溶液处理16小时。然后在真空中除去溶剂，残余物经过快速柱色谱纯化(硅胶，DCM：MeOH 0-10％)，得到白色固体(804mg，3.11mmol，75％)；([α]D＝-17.0°(c＝1，MeOH)。
1H NMR δ(400MHz；CD3OD)1.18-1.32(1H，m)，1.44(9H，s)，1.43-1.55(2H，m)，1.81
(1H，bd)，1.98(1H，bd)，2.09(1H，bd)，2.29(1H，tt)，3.22(1H，dt)，3.33(1H，dt).
(f)[(1R，2R，4R)-2-羟基-4-(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基氨甲酰基)环己基]氨甲酸叔丁基酯
借助实施例(350f)的工艺使酰胺(351e)(671mg，2.60mmol)与三氟甲磺酸酯(1b)(801mg，2.60mmol)反应，但是在60℃下进行，得到白色固体(889mg，2.13mmol，82％)。
1H NMR δ(400MHz；CD3OD)1.34-1.50(1H，m)，1.46(9H，s)，1.62-1.71(2H，m)，2.04-
2.12(2H，m)，2.32-2.38(1H，m)，2.70-2.78(1H，m)，3.27-3.34(1H，m)，3.45-3.51(1H，
m)，4.15(3H，s)，7.24(1H，d)，8.17(1H，d)，8.47(1H，d)，8.60(1H，d)；
MS(+ve离子电喷射)m/z 417(MH+，100％).
(g)(1R，3R，4R)-氨基-3-羟基环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)环己基]酰胺
将氨甲酸酯(351f)(860mg，2.06mmol)在DCM(30ml)中用三氟乙酸(10ml)处理。35分钟后，在真空中除去溶剂，残余物经过快速柱色谱纯化(硅胶，DCM：MeOH/NH3(2M)0-15％)，得到白色固体(624mg，1.97mmol，95％)；([α]D＝-0.8°(c＝1，MeOH)。
1H NMR δ(400MHz；CD3OD)1.30-1.41(1H，m)，1.57-1.70(2H，m)，1.99-2.10(2H，
m)，2.25-2.31(1H，m)，2.53-2.59(1H，m)，2.76-2.84(1H，m)，3.30-3.36(1H，m)，4.17
(3H，s)，7.26(1H，d)，8.19(1H，d)，8.49(1H，d)，8.61(1H，d)；
MS(+ve离子电喷射)m/z 317(MH+，100％).
(h)标题化合物
在氩下，将胺(351g)(0.664mmol)在MeOH(21ml)与DMF(21ml)中用醛(301d)(0.664μmol)、3A分子筛(1g)、再用AcOH(2.1ml)处理。20分钟后加入氰基硼氢化钠(83mg，1.33mmol)。一旦反应完全，使混合物吸附到SCX药筒上，用MeOH洗涤，用MeOH/NH3(2M)洗脱，在真空中除去适当部分的溶剂。残余物经过快速柱色谱纯化(硅胶，DCM：MeOH/NH3(2M)0-12％)，得到标题化合物的游离碱(收率72％)。
1H NMR δ(400MHz；CDCl3/CD3OD)1.23-1.33(1H，m)，1.58-1.74(2H，m)，2.10-2.22
(2H，m)，2.32-2.38(1H，m)，2.43-2.50(1H，m)，2.62(1H，tt)，3.46-3.53(1H，m)，3.48
(2H，s)，3.78，335(2H，ABq)，4.14(3H，s)，6.93(1H，d)，7.20(1H，d)，7.60(1H，d)，8.20
(1H，d)，8.50(1H，d)，8.64(1H，d)；
MS(+ve离子电喷射)m/z 495(MH+，100％).
分析型HPLC(Chiralpak AD 250mm×4.6mm i.d.；10微米粒径；洗脱剂为正己烷-乙醇(都含有0.1％DEA)，25∶75 v/v；流速1.2ml/min)表明该产物的ee为69.8％，较快洗脱的单一对映体(保留时间34.2min)是次要组分，相对较慢洗脱的单一对映体(保留时间50.9min)而言。
将该产物的DCM/MeOH 1∶1溶液用4M HCl二噁烷溶液(0.5ml)处理，蒸发至干，然后在真空下干燥，得到标题化合物。
实施例352：(1S，3S，4S)-3-羟基-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐
Figure A0281466801361
(a)(1S，4R，5S)-4-溴-6-氧杂二环并[3.2.1]辛-7-酮
使(S)-环己-3-烯羧酸(1.98g，15.7mmol)([α]D＝-92.7°(c＝1，CHCl3)＝97.5％e.e.，借助Schwartz et al，J.Am.Chem.Soc.，100，5199，(1978)的方法拆分)与三甲代甲硅烷基溴(4.10ml，31.3mmol)、DMSO(2.23ml，31.3mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4.45ml，31.3mmol)反应(借助Iwata et al，Heterocycles，31，987(1990)的方法改进)，得到白色固体(2.91g，14.2mmol，90％)；[α]D＝-68.3°(c＝1，CHCl3)
1H NMR δ(400MHz；CDCl3)1.68(1H，dddd)，1.86(1H，d)，1.97-2.06(1H，m)，2.20
(1H，dddd)，2.42(1H，ddd)，2.50-2.57(1H，m)，2.73(1H，br s)，4.16(1H，dd)，4.92(1H，d)
(b)(1S，3S，4R)-4-溴-3-羟基环己烷羧酸酰胺
将(1S，4R，5S)-4-溴-6-氧杂二环并[3.2.1]辛-7-酮(352a)(2.88g，14.0mmol)溶于THF(27ml)，在20℃下用.880氨(7.1ml)处理24小时，同时搅拌。在真空中除去溶剂，以定量收率得到白色固体；([α]D＝-55.4°(c＝1，MeOH)。
1H NMR δ(400MHz；CD3OD)1.64(1H，dd)，1.74-1.82(1H，m)，1.85-2.05(3H，m)，
2.13-2.22(1H，m)，2.37(1H，tt)，3.53(1H，dt)，4.55(1H，bs).
(c)(1S，3S，4S)-4-叠氮基-3-羟基环己烷羧酸酰胺
在60℃下，将(1S，3S，4R)-4-溴-3-羟基环己烷羧酸酰胺(352b)(3.11g，14.0mmol)用叠氮化钠(1.82g，28.0mmol)的DMF(140ml)溶液处理16小时。在真空中除去溶剂，残余物经过快速柱色谱纯化(硅胶，DCM：MeOH/NH3(2N)0-5％)，得到白色固体(1.30g，7.0mmol，50％)；([α]D＝+17.7°(c＝1，MeOH)。
1H NMR δ(400MHz；CD3OD)1.30(1H，dq)，1.44-1.57(2H，m)，1.82(1H，dt)，2.00-
2.10(2H，m)，2.30(1H，tt)，3.16(1H，ddd)，3.41(1H，ddd).
(d)(1S，3S，4S)-4-氨基-3-羟基环己烷羧酸酰胺
向(1S，3S，4S)-4-叠氮基-3-羟基环己烷羧酸酰胺(352c)(760mg，4.13mmol)的MeOH(30ml)溶液加入Pd/C(10％，500mg)，使混合物在大气压下氢化18小时。反应完成后，使混合物通过C盐过滤，滤垫用MeOH洗涤，合并有机溶液，在真空中浓缩，得到以定量收率白色固体。
1H NMRδ(400MHz；CD3OD)1.22(1H，dq)，1.4-1.54(2H，m)，1.76-1.83(1H，m)，
1.89-1.96(1H，m)，1.99-2.07(1H，m)，2.32(1H，tt)，2.47(1H，dt)，3.19(1H，dt).
(e)((1S，2S，4S)-4-氨甲酰基-2-羟基环己基)氨甲酸叔丁基酯
将酰胺(352d)(653mg，4.13mmol)用二碳酸二叔丁酯(1.08g，4.95mmol)的二噁烷(30ml)与MeOH(50ml)溶液处理16小时。在真空中除去溶剂，残余物经过快速柱色谱纯化(硅胶，DCM：MeOH 5-10％)，得到白色固体(890mg，3.45mmol，84％)；([α]D＝+17.0°(c＝1，MeOH)。
1H NMR δ(400MHz；CD3OD)1.21-1.31(1H，m)，1.44(9H，s)，1.43-1.56(2H，m)，1.81
(1H，bd)，1.98(1H，bd)，2.09(1H，bd)，2.29(1H，tt)，3.21(1H，dt)，3.34(1H，dt
(f)[(1S，2S，4S)-2-羟基-4-(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基氨甲酰基)环己基]氨甲酸叔丁基酯
借助实施例(350f)的工艺使氨甲酸酯(352e)(400mg，1.55mmol)与三氟甲磺酸酯(1b)(477mg，1.55mmol)反应，得到白色固体(400mg，0.960mmol，62％)。
1H NMR δ(400MHz；CD3OD)1.34-1.50(1H，m)，1.46(9H，s)，1.60-1.71(2H，m)，2.04-
2.12(2H，m)，2.32-2.38(1H，m)，2.75(1H，bt)，3.27-3.34(1H，m)，3.42-3.51(1H，m)，
4.16(3H，s)，7.26(1H，d)，8.18(1H，d)，8.49(1H，d)，8.61(1H，d)；
MS(+ve离子电喷射)m/z 417(MH+，100％).
(g)(1S，3S，4S)-氨基-3-羟基环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)环己基]酰胺
将酰胺(352f)(691mg，1.66mmol)在DCM(30ml)中用三氟乙酸(20ml)处理。45分钟后，在真空中除去溶剂，残余物经过快速柱色谱纯化(硅胶，DCM：MeOH/NH3(2M)5％)，得到白色固体(376mg，1.19mmol，72％)；([α]D＝+0.5°(c＝1，MeOH)。
1H NMR δ(400MHz；CD3OD)1.33-1.46(1H，m)，1.59-1.71(2H，m)，2.00-2.12(2H，
m)，2.27-2.32(1H，m)，2.57-2.65(1H，m)，2.76-2.84(1H，m)，3.32-3.40(1H，m)，4.17
(3H，s)，7.27(1H，d)，g.19(1H，d)，8.50(1H，d)，8.61(1H，d)；
MS(+ve离子电喷射)m/z 317(MH+，100％).
(h)标题化合物
遵照实施例(351h)的方法，按0.657mmol的规模从酰胺(352g)和醛(301d)制备，得到标题化合物的游离碱，收率53％。
1H NMR δ(400MHz；CDCl3)1.29-1.41(1H，m)，1.6-1.8(2H，m)，2.15(1H，bd)，2.24
(1H，bd)，2.41(1H，bd)，2.49-2.63(2H，m)，3.40，3.44(2H，ABq)，3.58(1H，m)，3.85(1H，
d)，4.05(1H，d)，4.10(3H，s)，4.5(1H，b)6.91(1H，d)，7.13(1H，d)，7.54(1H，d)，8.20
(1H，d)，8.48(1H，d)，8.67(1H，d)，9.49(1H，s)；
MS(+ve离子电喷射)m/z 495(MH+，100％).
分析型HPLC(Chiralpak AD 250mm×4.6mm i.d.；10微米粒径；洗脱剂为正己烷-乙醇(都含有0.1％DEA)，25∶75 v/v；流速1.2ml/min)表明该产物的ee为89.6％，较快洗脱的单一对映体(保留时间33.5min)是主要组分，相对较慢洗脱的单一对映体(保留时间50.9min)而言。
将该产物的DCM/MeOH 1∶1溶液用4M HCl二噁烷溶液(0.5ml)处理，蒸发至干，然后在真空下干燥，得到标题化合物。
实施例353：(1S，3S，4S)-4-[(7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-3-羟基环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺和(1R，3R，4R)-4-[(7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-3-羟基环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺
Figure A0281466801381
将醛(306e)(54mg)与外消旋胺(350g)(74mg)在氯仿(3ml)/甲醇(3ml)中的混合物与3A分子筛回流18小时，冷却，用三乙酰氧基硼氢化钠(149mg)处理。搅拌过夜后，将混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，用含水NaHCO3洗涤。含水部分用含10％甲醇的二氯甲烷反萃取，合并有机部分，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH 90∶10)，得到标题化合物的游离碱(23mg)。
1H NMR δ(DMSO)1.11-1.56(3H，m)，1.91-2.32(4H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.55(2H，s)，
3.7-4.1(3H，m)，4.12(3H，s)，4.75(1H，s)，7.3(1H，d)，7.9(1H，s)，8.2(1H，d)，8.4(1H，
d)，8.7(1H，d)，9.7(1H，s)，11.10(1H，s).
将该产物的二氯甲烷∶甲醇1∶1溶液用4M HCl二噁烷溶液(0.10ml)处理，蒸发至干。将固体用乙醚研制，过滤，在真空下干燥，得到标题化合物(25mg)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 529(MH+，100％)
实施例354：(1S，3S，4S)-3-羟基-4-[(7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐和(1R，3R，4R)-3-羟基-4-[(7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐
Figure A0281466801391
将醛(308f)(41mg)与胺(350g)(60mg)在氯仿(1.5ml)/甲醇(1.5ml)中的混合物与3A分子筛回流18小时，冷却，用三乙酰氧基硼氢化钠(143mg)处理。在室温下搅拌5小时后，将混合物过滤，用氯仿(20ml)稀释，用含水NaHCO3洗涤。含水部分用含10％乙醇的氯仿反萃取(2×10ml)，合并有机部分，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过色谱纯化(CHCl3/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.5)，得到标题化合物的游离碱(80mg)。
1H NMR δ(CDCl3)1.3-1.5(1H，m)，1.6-1.8(2H，m)，2.13(1H，broad d)，2.26(1H，broad
d)，2.41(1H，broad d)，2.45-2.6(2H，m)，3.44(2H，s)，3.55-3.65(1H，m)，3.93(1H，d)，
4.05-4.15(4H，m including 3H，s at δ 4.09)，7.14(1H，d)，7.32(1H，d)，8.21(1H，d)，8.48
(1H，d)，8.68(1H，d)，9.48(1H，s)
将该产物的氯仿/乙醇1∶1溶液用1M HCl乙醚溶液(0.4ml)处理，蒸发至于，得到标题化合物(89mg)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 513(MH+，100％)
实施例355：(1S，3S，4S)-3-羟基-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-7-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐和(1R，3R，4R)-3-羟基-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-7-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐
将醛(309i)(34mg)与胺(350g)(60mg)在氯仿(1.5ml)/甲醇(1.5ml)中的混合物与3A分子筛回流18小时，冷却，用三乙酰氧基硼氢化钠(143mg)处理。在室温下搅拌5小时，在45℃下搅拌2小时，将混合物过滤，用氯仿(20ml)稀释，用含水NaHCO3洗涤。含水部分用含10％乙醇的氯仿反萃取(3×10ml)，合并有机部分，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过色谱纯化(CHCl3/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.5)，得到标题化合物的游离碱(45mg)。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD)1.2-1.4(1H，m)，1.5-1.8(2H，m)，2.1-2.3(2H，m)，2.3-2.6
(2H，m)，2.6-2.8(1H，m)，3.4.-3.6(1H，m)，3.80(1H，d)，3.94(1H，d)，4.16(3H，s)，4.67
(2H，s)，6.91(1H，s)，7.22(1H，d)，8.13(1H，s)，8.20(1H，d)，8.50(1H，d)，8.62(1H，d)
将该产物的氯仿/乙醇1∶1溶液用1M HCl乙醚溶液(0.2ml)处理，蒸发至干，得到标题化合物(50mg)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 479(MH+，100％)
实施例356：(1S，3S，4S)-3-羟基-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪-7-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐和(1R，3R，4R)-3-羟基-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪-7-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐
将醛(302g)(20mg)与胺(350g)(33mg)在DMF(1.5ml)/甲醇(1.5ml)/乙酸(0.15ml)中的混合物回流3小时，冷却，用氰基硼氢化钠(13mg)处理。在室温下搅拌18小时后，将混合物用含10％甲醇的氯仿(20ml)稀释，过滤，蒸发至干。将残余物用含水NaHCO3(10ml)处理，用含10％甲醇的氯仿萃取(4×10ml)，合并有机部分，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过色谱纯化(CHCl3/MeOH/NH4OH 93∶7∶0.7)，得到标题化合物的游离碱(25mg)。
将该产物的氯仿溶液用1M HCl乙醚溶液(0.12ml)处理，蒸发至干，得到标题化合物(24mg)。
实施例357：(1S，3S，4S)-3-羟基-4-[(6-氧代-6，7-二氢-5H-8-硫杂-1，2，5-三氮杂萘-3-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐和(1R，3R，4R)-3-羟基-4-[(6-氧代-6，7-二氢-5H-8-硫杂-1，2，5-三氮杂萘-3-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐
将醛(312d)(55mg)与胺(350g)(40mg)在DMF(1.5ml)/甲醇(1.5ml)/乙酸(0.15ml)中的混合物与3A分子筛回流8小时，冷却，用氰基硼氢化钠(24mg)处理。在室温下搅拌18小时后，将混合物用含10％甲醇的氯仿稀释，过滤，蒸发至干。将残余物用含水NaHCO3处理，用含10％甲醇的氯仿萃取(4x)，合并有机部分，干燥(Na2SO4)，蒸发。残余物经过色谱纯化(CHCl3，然后2-10％甲醇-二氯甲烷)，得到标题化合物的游离碱(32mg)。
1H NMRδ(CDCl3/CD3OD)1.2-1.4(1H，m)，1.5-1.8(2H，m)，2.1-2.6(4H，m)，2.6-2.8
(1H，m)，3.5(1H，m)，3.7(2H，s)，4.1(2H，q)，4.16(3H，s)，7.05(1H，s)，7.22(1H，d)，
8.20(1H，d)，8.50(1H，d)，8.62(1H，d).
MS(+ve离子电喷射)m/z 496(MH+)
将该产物的氯仿/甲醇溶液用4M HCl二噁烷溶液处理，蒸发至干，用乙醚研制，得到标题化合物(38mg)。
实施例358：(1S，3S，4S)-3-羟基-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6，8-二氟喹啉-4-基)酰胺二盐酸盐和(1R，3R，4R)-3-羟基-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6，8-二氟喹啉-4-基)酰胺二盐酸盐
Figure A0281466801421
(a)4-溴-6，8-二氟喹啉
通过在二甲基甲酰胺中与三溴化磷加热而从4-羟基-6，8-二氟喹啉制备。
(b)[(1R，3S，4S)与(1S，3R，4R)-4-(6，8-二氟喹啉-4-基氨甲酰基)-2-羟基环己基]氨甲酸叔丁基酯
将酰胺(350e)(0.34g)、碳酸铯(0.52g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(24.5mg)与外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(49mg)在无水二噁烷(15ml)中的混合物在氩下用声波处理10分钟，加入溴喹啉(358a)(0.32g)，将混合物在95℃氩下搅拌和加热12小时。将混合物冷却，过滤，蒸发滤液，经过硅胶色谱纯化，用氯仿、再用(2-5％)甲醇-二氯甲烷洗脱，得到固体(0.34g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 422(MH+)
(c)(1S，3S，4S)-与(1R，3R，4R)-4-氨基-3-羟基环己烷羧酸(6，8-二氟喹啉-4-基)酰胺
将氨甲酸酯(358b)(0.34g)在二氯甲烷(20ml)中用三氟乙酸(20ml)处理2小时，蒸发。加入碳酸钠溶液，将溶液用10％甲醇-氯仿萃取(5x)，干燥(硫酸钠)，蒸发，得到白色固体(0.245g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 322(MH+)
(d)标题化合物
将醛(301d)(43mg)与胺(358c)(72mg)在无水二甲基甲酰胺(2ml)、甲醇(2ml)与乙酸(0.2ml)中的混合物与3A分子筛在80℃下加热2小时。冷却后，加入氰基硼氢化钠(42mg)，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，蒸发，将残余物用碳酸钠碱化，用10％甲醇/氯仿萃取若干次，合并有机部分，干燥，蒸发。经过硅胶色谱纯化(2-10％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物的游离碱(50mg)。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD)1.2-1.8(3H，m)，2.03(1H，m)，2.25(2H，m)，2.5(1H，m)，
2.78(1H，m)，3.49(3H，m)，3.78(1H，d)，3.95(1H，d)，6.96(1H，d)，7.35(1H，m)，7.65
(1H，d)，7.8(1H，m)，8.28(1H，d)，8.75(1H，d)
MS(+ve离子电喷射)m/z 500(MH+)
将游离碱的氯仿/甲醇(1∶1)溶液用4M HCl二噁烷溶液(0.2ml)处理，蒸发至干。将固体用乙醚研制，过滤，在真空中干燥，得到标题化合物(59mg)。
实施例359：(1R，3R，4R)-3-羟基-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐
在氩下，将胺(351g)(0.47mmol)在MeOH(15ml)与DMF(15ml)中用醛(305e)(0.47mmol)、3A分子筛(1g)、再用AcOH(1.5ml)处理。20分钟后加入氰基硼氢化(聚苯乙烯基甲基)三甲铵(0.940mmol)。一旦反应完全，过滤除去树脂，在真空中除去溶剂。残余物经过快速柱色谱纯化(硅胶，DCM：MeOH/NH3(2M)0-12％)，得到标题化合物的游离碱，收率79％。
1H NMR δ(CD3OD/CDCl3)1.24-1.35(1H，m)，1.58-1.74(2H，m)，2.10-2.16(1H，m)，
2.17-2.23(1H，m)，2.32-3.38(1H，m)，2.43-2.50(1H，m)，2.62(1H，tt)，3.48-3.52(1H，
m)，3.75，3.94(2H，ABq)，4.14(3H，s)，4.64(2H，s)，6.88(1H，d)，7.20(1H，d)，7.21(1H，
d)，8.21(1H，d)，8.50(1H，d)，8.65(1H，d)；
MS(+ve离子电喷射)m/z 479(MH+，100％).
将该产物的DCM/MeOH 1∶1溶液用4M HCl二噁烷溶液(0.5ml)处理，蒸发至干，然后在真空下干燥，得到标题化合物。
实施例360：(1R，3R，4R)-3-羟基-4-[(7-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐
借助实施例(359)的方法，按0.449mmol的规模从胺(351g)和醛(310d)制备，得到标题化合物的游离碱，收率74％。
1H NMR δ(CD3OD/CDCl3)1.28-1.40(1H，m)，1.61-1.77(2H，m)，2.12-2.18(1H，m)，
2.21-2.27(1H，m)，2.25(3H，s)，2.37-2.43(1H，m)，2.48-2.55(1H，m)，2.62(1H，tt)，3.45
(2H，s)，3.52-3.58(1H，m)，3.77，3.97(2H，ABq)，4.14(3H，s)，7.18(1H，d)，7.40(1H，s)，
8.22(1H，d)，8.50(1H，d)，8.66(1H，d)；
MS(+ve离子电喷射)m/z 509(MH+，100％).
将该产物的DCM/MeOH 1∶1溶液用4M HCl二噁烷溶液(0.5ml)处理，蒸发至干，然后在真空下干燥，得到标题化合物。
实施例361：(1R，3R，4R)-3-羟基-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪-7-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐
借助实施例(359)的方法，按0.470mmol的规模从胺(351g)和醛(302g)制备，得到标题化合物的游离碱，收率79％。
1H NMRδ(400MHz，CD3OD)1.25-1.36(1H，m)，1.59-1.72(2H，m)2.11-2.17
(1H，m)，2.18-2.24(1H，m)，2.34-2.40(1H，m)，2.43-2.50(1H，m)，2.63(1H，tt)，3.46
(2H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.83，3.97(2H，ABq)，4.15(3H，s)，6.91(1H，s)，7.22(1H，
d)，8.20(1H，d)，8.36(1H，s)，8.50(1H，d)，8.63(1H，d)；
MS(+ve离子电喷射)m/z 495(MH+，100％).
将该产物的DCM/MeOH 1∶1溶液用4M HCl二噁烷溶液(0.5ml)处理，蒸发至干，然后在真空下干燥，得到标题化合物。
实施例362：(1S，3S，4S)-3-羟基-4-[(7-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐
借助实施例(359)的方法，按0.432mmol的规模从胺(352g)和醛(310d)制备，得到标题化合物的游离碱，收率85％。
1H NMRδ(400MHz；CD3OD/CDCl3)1.28-1.37(1H，m)，1.59-1.76(2H，m)，2.13(1H，
bd)，2.20 2.24(1H，m)，2.25(3H，s)，2.38(1H，bd)，2.51(1H，dt)，2.65(1H，tt)，3.45(2H，
s)，3.52-3.58(1H，m)，3.75，3.95(2H，ABq)，4.15(3H，s)，7.21(1H，d)，7.42(1H，s)，8.20
(1H，d)，8.50(1H，d)，8.64(1H，d)；
MS(+ve离子电喷射)m/z 509(MH+，100％).
将该产物的DCM/MeOH 1∶1溶液用4M HCl二噁烷溶液(0.5ml)处理，蒸发至干，然后在真空下干燥，得到标题化合物。
实施例363：(1S，3S，4S)-3-羟基-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪-7-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺二盐酸盐
借助实施例(359)的方法，按0.463mmol的规模从胺(352g)和醛(302g)制备，得到标题化合物的游离碱，收率52％。
1H NMR δ(400MHz；CD3OD/CDCl3)1.25-1.36(1H，m)，1.59-1.74(2H，m)，2.15(1H，
bd)，2.1g-2.24(1H，m)，2.38(1H.bd)，2.47(1H，dt)，2.65(1H，tt)，3.45(2H，m)，3.46-
3.53(1H，m)，3.83，3.97(2H，ABq)，4.15(3H，s)，6.92(1H，s)，7.22(1H，d)，8.19(1H，d)，
8.36(1H，s)，8.50(1H，d)，8.63(1H，d)；
MS(+ve离子电喷射)m/z 495(MH+，100％).
将该产物的DCM/MeOH 1∶1溶液用4M HCl二噁烷溶液(0.5ml)处理，蒸发至干，然后在真空下干燥，得到标题化合物。
借助实施例(350h)的方法制备下列化合物。
Figure A0281466801461
实施例390：1-羟基-t-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(8-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)酰胺二盐酸盐
(a)[4-(8-氟-6-甲氧基喹啉-4-基氨甲酰基)-r-4-羟基-c-环己基]氨甲酸叔丁基酯
向酰胺(300c)(1.46g，5.66mmol)与碳酸铯(2.66g，8.18mmol)在1，4-二噁烷中的混合物通入氩气流5分钟脱氧。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.125g，0.13mmol)和外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(0.25g，0.40mmol)，继续脱氧2分钟。混合物用声波处理15分钟。加入三氟甲磺酸酯(10b)(2.2g，6.77mmol)，将混合物在105℃下加热过夜。将反应混合物过滤，所滤出的固体用热氯仿/甲醇提取。合并有机相，蒸发，粗产物经过硅胶纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到固体(1.29g，53％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 434(MH+)
(b)t-4-氨基-1-羟基-r-环己烷羧酸(8-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)酰胺
在室温下，将氨甲酸酯(390a)(1.28g，2.96mmol)在二氯甲烷(20ml)和三氟乙酸(10ml)中搅拌2小时，然后蒸发。残余物用碳酸钠和冰水碱化，沉淀用水洗涤，干燥，得到固体(0.97g，98％)。
(c)标题化合物
在65℃下，将胺(390b)(0.17g，0.51mmol)和醛(301d)(0.099g，0.51mmol)在甲醇(5ml)和氯仿(5ml)中与3A分子筛搅拌18小时。使混合物冷却，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.50g，2.36mmol)。将混合物搅拌3天后，过滤，蒸发。将残余物用碳酸钠溶液中和，用含10％甲醇的氯仿萃取。将萃取液干燥，蒸发，粗产物经过硅胶纯化，用含0-10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物的游离碱(0.224g，91％)。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD)1.6-1.8(2H，m)，1.8-2.2(7H，m)，2.72(1H，m)，3.4(2H，d)，
3.5(2H，s)，3.95(2H，s)，3.97(3H，s)，6.92(2H，m)，7.15(1H，d)，7.65(1H，d)，8.35(1H，
d)，8.7(1H，d).
加入4M盐酸二噁烷溶液，用乙醚研制沉淀，进行向标题化合物的转化。
MS(+ve离子电喷射)m/z 483(MH+)
实施例391：1-羟基-t-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6-甲氧基喹啉-4-基)酰胺二盐酸盐
(a)4-溴-6-甲氧基喹啉
在回流下，将6-甲氧基喹啉-4-酚(1g)与三溴氧化磷(5g)在氯仿(40ml)中加热18小时。将混合物冷却，用碳酸氢钠碱化，用5％甲醇-氯仿萃取，干燥(硫酸钠)。产物经过硅胶色谱纯化(2-5％甲醇-二氯甲烷)，得到固体(0.68g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 238/240(MH+)
作为替代选择，通过在N，N-二甲基甲酰胺中用一当量三溴化磷处理，制备该产物，收率大约90％。
(b)[4-(6-甲氧基喹啉-4-基氨甲酰基)-r-4-羟基-c-环己基]氨甲酸叔丁基酯
向酰胺(300c)(0.84)与碳酸铯(1.20g)在1，4-二噁烷(40ml)中的混合物通入氩气流5分钟脱氧。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(60mg)和外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(120mg)，继续脱氧2分钟。混合物用声波处理10分钟。加入溴化物(391a)(0.8g)，将混合物在103℃下加热过夜。将反应混合物过滤，所滤出的固体用热氯仿/甲醇提取。合并有机相，蒸发，粗产物经过硅胶纯化，用氯仿、再用2％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到固体(1.27g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 416(MH+)
(c)t-4-氨基-1-羟基-r-环己烷羧酸(6-甲氧基喹啉-4-基)酰胺
在室温下，将氨甲酸酯(391b)(1.43g)在二氯甲烷(50ml)和三氟乙酸(50ml)中搅拌2小时，然后蒸发。残余物用碳酸钠和冰水碱化，沉淀用水洗涤，干燥，得到固体(0.8g)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 316(MH+)
(d)标题化合物
在65℃下，将胺(391c)(0.162g)和醛(301d)(0.1g)在甲醇(8ml)和氯仿(8ml)中与3A分子筛搅拌18小时。使混合物冷却，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.50g)。将混合物搅拌2天后，过滤，蒸发。将残余物用碳酸钠溶液中和，用含5％甲醇的氯仿萃取。将萃取液干燥，蒸发，粗产物经过硅胶纯化，用氯仿、再用含2-10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物的游离碱(0.2g)。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD)1.6-1.8(2H，m)，1.8-2.2(6H，m)，2.62(1H，m)，3.4(2H，d)，
3.5(2H，s)，3.87(2H，s)，4.0(3H，s)，6.98(2H，m)，7.2(1H，d)，7.42(1H，dd)，7.65(1H，
d)，7.95(1H，d)，8.25(1H，d)，8.62(1H，d).
加入4M盐酸二噁烷溶液，用乙醚研制沉淀，进行向标题化合物的转化。
MS(+ve离子电喷射)m/z 494(MH+)
实施例392：1-羟基-t-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6，8-二氟喹啉-4-基)酰胺二盐酸盐
Figure A0281466801491
(a)1，1，1-三氟甲磺酸6，8-二氟喹啉-4-基酯
将60％氢化钠的油分散系(0.062g，1.55mmol)用己烷洗涤，悬浮在DMF中。冷却至0℃后，加入6，8-二氟喹啉-4-酚(0.20g，1.1mmol)，将混合物在0℃下搅拌15分钟。加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(0.47g，1.3mmol)，使混合物温热至室温，搅拌过夜。蒸发溶剂，使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。含水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，蒸发，经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到三氟甲磺酸酯(0.318g，92％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 314(MH+)
(b)[4-(6，8-二氟喹啉-4-基氨甲酰基)-r-4-羟基-c-环己基]氨甲酸叔丁基酯
借助实施例(391b)的方法使酰胺(300c)(0.25g，0.97mmol)与三氟甲磺酸酯(392a)(0.318g，1.0mmol)反应，但是将混合物在100-105℃下加热，得到氨甲酸酯(0.165g，40％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 422(MH+)
(c)t-4-氨基-1-羟基-r-环己烷羧酸(6，8-二氟喹啉-4-基)酰胺
借助实施例(391c)的方法将氨甲酸酯用三氟乙酸去保护。
(d)标题化合物
在65℃下，在3A分子筛的存在下，使胺(392c)(0.067g，0.21mmol)与醛(301d)(0.049g，0.25mmol)在甲醇(3ml)和氯仿(3ml)中反应。使混合物冷却，加入更多的氯仿(5ml)，得到澄清的溶液。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.4g)。将混合物在室温下搅拌48小时。轻轻倒出分子筛后，将混合物蒸发，用碳酸钠溶液处理，用含10％甲醇的二氯甲烷萃取。将萃取液干燥，蒸发，经过硅胶色谱纯化，用含2-10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物的游离碱(0.076g，73％)。
1H NMR δ(CDC13/CD3OD)1.55-1.7(2H，m)，1.85-2.2(6H，m)，2.68(1H，m)，3.5(2H，
s)，3.87(2H，s)，6.92(1H，d)，7.25-7.4(2H，m)，7.65(1H，d)，8.43(1H，d)，8.81(1H，d).
加入4M盐酸二噁烷溶液，用乙醚研制沉淀，进行向标题化合物的转化。
借助类似的方法制备下列化合物。
Figure A0281466801511
实施例430：6-({4-羟基-4-[2-(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)乙基]环己氨基}甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮
(a)(4-羟基-4-三甲代甲硅烷基环己基)氨甲酸叔丁基酯
在-78℃下，将三甲代甲硅烷基乙炔(4.14g，0.042mol)的THF(60ml)溶液用正丁基锂(29ml，0.042mol；1.6M THF溶液)处理。将所得混合物在-78℃下搅拌15分钟。历经30分钟滴加N-4-Boc-氨基环己酮(3g，0.014mol；Astatech，Inc)的THF(120ml)溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌1小时，然后历经1小时缓慢温热至室温。将反应物用饱和氯化铵溶液猝灭，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液、H2O和饱和NaCl水溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥，浓缩，得到灰白色泡沫(4.38g，100％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 312(M+H)+
(b)(4-乙炔基-4-羟基环己基)氨甲酸叔丁基酯
将氨甲酸酯(430a)(4.38g，0.014mol)的MeOH(50ml)溶液用K2CO3(5.83g，0.42mol)处理，在室温下搅拌3小时。在真空中除去溶剂，使残余物在EtOAc与含水NaCl之间分配，将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，得到油(2.7g，89％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 240(M+H)+
(c)[4-羟基-4-(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基乙炔基)环己基]氨甲酸叔丁基酯
将氨甲酸酯(430b)(2.7g，0.011mol)与三氟甲磺酸酯(1b)(3.13g，0.01mol)在三乙胺与DMF 1∶1混合物(总体积10ml)中的溶液用(Ph3P)2PdCl2(0.3g，4％mol)和CuI(0.24g，8％mol)处理。将所得混合物在70℃下加热24小时。在减压下除去溶剂，使残余物在CH2Cl2与含水NaCl之间分配，将有机层干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。所得油经过硅胶快速柱色谱纯化(梯度：20-50％EtOAc/己烷)，得到油(2.24g，50％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 398(M+H)+
(d){4-羟基-4-[2-(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)乙基]环己基}氨甲酸叔丁基酯
将氨甲酸酯(430c)(0.8g，2mmol)的MeOH(10ml)溶液用10％披钯碳(催化量)处理，在40psi Parr瓶内氢化6小时。使溶液通过C盐塞过滤，滤垫用MeOH洗涤。浓缩滤液，得到黄色的油(0.7g，80％)。产物无需进一步纯化即可使用。
MS(+ve离子电喷射)m/z 402(M+H)+。NMR分析表明，该化合物是异构体的5∶1混合物。异构体混合物没有作进一步鉴别，执行其余的步骤。
(e)4-氨基-1-[2-(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)乙基]环己醇
将氨甲酸酯(430d)(0.4g，1mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液用三氟乙酸(0.15ml，2mmol)处理。将溶液在室温下搅拌1小时，在减压下浓缩。加入MeOH，再次浓缩溶液以除去过量TFA。将剩余固体溶于MeOH(5ml)，用MP-碳酸盐树脂(1.00g，2.87mmol；Argonaut Technologies，Inc.)处理。然后将溶液过滤，浓缩，得到褐色的油(0.3g，70％)。产物无需进一步纯化即可使用。
MS(+ve离子电喷射)m/z 302(M+H)+
(f)标题化合物
向醛(305e)(0.100g，0.561mmol)的DMF(3ml)、MeOH(2ml)与乙酸(0.2ml)溶液加入胺(430e)(0.169g，0.561mmol)。然后向反应混合物加入3A分子筛，将溶液在80℃下搅拌40小时。将溶液冷却至0℃，加入硼氢化钠(0.042g，1.12mmol)。将反应物在环境温度下搅拌4小时。使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层用水(2x)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到黄色的油。产物经过硅胶快速柱色谱纯化(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)，得到黄色固体(0.025g，11％)。
MS(+ve离子电喷射)m/z 464(M+H)+.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(d，J＝4.5Hz，1H)，8.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40(d，
J＝4.5Hz，1H)，7.20(d，J＝9.0Hz，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，6.8(d，J＝9.0Hz，1H)，
4.60(s，2H)，4.04(s，3H)，3.75(s，2H)，3.25(m，2H)，2.55(m，1H)，1.91(br m，6H)；1.69
(m，2H)；1.45(m，2H).
生物学活性
测定了供试化合物对以下各种有机体的MIC(μg/ml)：金黄色葡萄球菌(S.aureus)Oxford，金黄色葡萄球菌(S.aureus)WCUH29，肺炎链球菌(S.pneumoniae)1629，肺炎链球菌(S.pneumoniae)N1387，肺炎链球菌(S.pneumoniae)ERY2，粪肠球菌(E.faecalis)I，粪肠球菌(E.faecalis)7，流感嗜血菌(H.infuenzae)Q1，流感嗜血菌(H.influenzae)NEMC1，M.catarrhalis 1502。
实施例2-6，8，9，12，13，19-21，23，28，30，3 1，32，34，35，101，150，153，154，210-214，300-305，320-333，380，381，390，391，400，422，423对所有这些生物的的MIC值≤4μg/ml。
实施例10，11，14-17，22，24，26，29，102，104，155，156，215，334-336，382对所有这些生物的的MIC值≤16μg/ml。
实施例7，18，25，27，36，100，103，105，337，338对所有这些生物的的MIC值≤64μg/ml。
还测定了其他供试化合物对另外选择的一些有机体的MIC(μg/ml)：金黄色葡萄球菌(S.aureus)WCUH29，肺炎链球菌(S.pneumoniae)1629，流感嗜血菌(H.influenzae)ATCC 51907，M.catarrhalis Ravisio。
实施例306-310，312，314，350-363，392，421，424-426，430对所有这些生物的的MIC值≤4μg/ml。
实施例311，3 13，340，342，343，383对所有这些生物的的MIC值≤16μg/ml。
实施例110，111，206，341对一些生物的的MIC值≤16μg/ml。除106和203以外的其他实施例对至少一种这些生物的MIC值≤64μg/ml。

Claims (15)

1、式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物：
Figure A028146680002C1
其中：
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5之一是N，之一是CR1a，其余是CH，或者Z1、Z2、Z3、Z4和Z5之一是CR1a，其余是CH；
Rv和Rw是氢，或者Rv和Rw一起是一个键；
R1和R1a独立地选自氢；羟基；(C1-6)烷氧基，被(C1-6)烷氧基、氨基、哌啶基、胍基或脒基——它们任何一个被一个或两个(C1-6)烷基、酰基或(C1-6)烷基磺酰基可选地N-取代——、CONH2、羟基、(C1-6)烷硫基、杂环硫基、杂环氧基、芳硫基、芳氧基、酰硫基、酰氧基或(C1-6)烷基磺酰氧基可选地取代；(C1-6)烷氧基-取代的(C1-6)烷基；卤素；(C1-6)烷基；(C1-6)烷硫基；三氟甲基；硝基；叠氮基；酰基；酰氧基；酰硫基；(C1-6)烷基磺酰基；(C1-6)烷基亚砜；芳基磺酰基；芳基亚砜，或可选被一个或两个(C1-6)烷基、酰基或(C1-6)烷基磺酰基N-取代的氨基、哌啶基、胍基或脒基，或者档Z1是CR1a时，R1和R1a可以一起代表(C1-2)亚烷二氧基，
其条件是若Z1、Z2、Z3、Z4和Z5是CR1a或CH，则R1不是氢；
R2是氢、或可选被1至3个基团取代的(C1-4)烷基或(C2-4)烯基，取代基选自：
被一个或两个(C1-4)烷基可选取代的氨基；羧基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C2-4)烯氧基羰基；(C2-4)烯基羰基；氨基羰基，其中的氨基被羟基、(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、氨基羰基(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C1-4)烷基磺酰基、三氟甲磺酰基、(C2-4)烯基磺酰基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基羰基、(C2-4)烯氧基羰基或(C2-4)烯基羰基可选地取代；氰基；四唑基；2-氧代-噁唑烷基，可选地被R10取代；3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮-4-基；2，4-噻唑烷二酮-5-基；四唑-5-基氨基羰基；1，2，4-三唑-5-基，可选地被R10取代；5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基；卤素；(C1-4)烷硫基；三氟甲基；羟基，被(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基羰基、(C2-4)烯氧基羰基、(C2-4)烯基羰基可选地取代；氧代；(C1-4)烷基磺酰基；(C2-4)烯基磺酰基；或(C1-4)氨基磺酰基，其中的氨基可选地被(C1-4)烷基或(C2-4)烯基取代；
R3是氢；或者
当Rv和Rw是一个键时，R3位于2-、3-或4-位，当Rv和Rw不是一个键时，R3位于1-、2-、3-或4-位，并且R3是：
羧基；(C1-6)烷氧基羰基；氨基羰基，其中的氨基被羟基、(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基羰基(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基磺酰基、三氟甲磺酰基、(C2-6)烯基磺酰基、(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷基羰基、(C2-6)烯氧基羰基或(C2-6)烯基羰基可选地取代，并且进一步被(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基羰基(C1-6)烷基或(C2-6)烯基可选地取代；氰基；四唑基；2-氧代-噁唑烷基，可选地被R10取代；3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮-4-基；2，4-噻唑烷二酮-5-基；四唑-5-基氨基羰基；1，2，4-三唑-5-基，可选地被R10取代；或5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基；或者
(C1-4)烷基或乙烯基，被任意上面关于R3所列举的基团和/或0至2个基团R12可选地取代，R12独立地选自：
卤素；(C1-6)烷硫基；三氟甲基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；(C2-6)烯氧基羰基；(C2-6)烯基羰基；羟基，被(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷基羰基、(C2-6)烯氧基羰基、(C2-6)烯基羰基或氨基羰基取代，其中的氨基可选地被(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基羰基或(C2-6)烯基羰基可选地取代；氨基，被(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷基羰基、(C2-6)烯氧基羰基、(C2-6)烯基羰基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基磺酰基、(C2-6)烯基磺酰基或氨基羰基可选地单或二取代，其中的氨基被(C1-6)烷基或(C2-6)烯基可选地取代；氨基羰基，其中的氨基可选地被(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基羰基(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷基羰基、(C2-6)烯氧基羰基或(C2-6)烯基羰基取代，并且进一步被(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基羰基(C1-6)烷基或(C2-6)烯基可选地取代；氧代；(C1-6)烷基磺酰基；(C2-6)烯基磺酰基；或(C1-6)氨基磺酰基，其中的氨基可选地被(C1-6)烷基或(C2-6)烯基取代；或者
羟基，被(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷基羰基、(C2-6)烯氧基羰基、(C2-6)烯基羰基或氨基羰基可选地取代，其中的氨基被(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基羰基或(C2-6)烯基羰基可选地取代；或者
氨基，被(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷基羰基、(C2-6)烯氧基羰基、(C2-6)烯基羰基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基磺酰基、(C2-6)烯基磺酰基或氨基羰基可选地单或二取代，其中的氨基被(C1-6)烷基或(C2-6)烯基可选地取代；
其条件是当R3位于4-位时，它没有可选地被羟基或氨基取代；
另外，当R3被含有羟基或氨基的取代基和含有羧基的取代基二取代时，它们可以分别可选地一起构成环状的酯或酰胺键；
R10选自(C1-4)烷基和(C2-4)烯基，它们可以被如上所定义的基团R12可选地取代；羧基；氨基羰基，其中的氨基被羟基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)烷基磺酰基、三氟甲磺酰基、(C2-6)烯基磺酰基、(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷基羰基、(C2-6)烯氧基羰基或(C2-6)烯基羰基可选地取代，并且进一步被(C1-6)烷基或(C2-6)烯基可选地取代；(C1-6)烷基磺酰基；三氟甲磺酰基；(C2-6)烯基磺酰基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；(C2-6)烯氧基羰基；和(C2-6)烯基羰基；
R4是基团-CH2-R5 1，其中R5 1选自：
(C4-8)烷基；羟基(C4-8)烷基；(C1-4)烷氧基(C4-8)烷基；(C1-4)烷酰氧基(C4-8)烷基；(C3-8)环烷基(C4-8)烷基；羟基-、(C1-6)烷氧基-或(C1-6)烷酰氧基-(C3-8)环烷基(C4-8)烷基；氰基(C4-8)烷基；(C4-8)烯基；(C4-8)炔基；四氢呋喃基；单-或二-(C1-6)烷基氨基(C4-8)烷基；酰基氨基(C4-8)烷基；(C1-6)烷基-或酰基-氨基羰基(C4-8)烷基；单-或二-(C1-6)烷基氨基(羟基)(C4-8)烷基；或者
R4是基团-U-R5 2，其中R5 2是可选被取代的二环碳环或杂环的环系(A)：
Figure A028146680004C1
在每个环中含有至多四个杂原子，其中
环(a)和(b)至少有一个是芳族的；
X1在作为芳族环的一部分时是C或N，或者在作为非芳族环的一部分时是CR14；
X2在作为芳族或非芳族环的一部分时是N、NR13、O、S(O)x、CO或CR14，或者在作为非芳族环的一部分时可以另外是CR14R15；
X3和X5独立地是N或C；
Y1是0至4个原子的连接基团，它的每个原子在作为芳族或非芳族环的一部分时独立地选自N、NR13、O、S(O)x、CO和CR14，或者在作为非芳族环的一部分时还可以是CR14R15；
Y2是2至6个原子的连接基团，Y2的每个原子在作为芳族或非芳族环的一部分时独立地选自N、NR13、O、S(O)x、CO和CR14，或者在作为非芳族环的一部分时还可以是CR14R15；
每个R14和R15独立地选自：H；(C1-4)烷硫基；卤代；羧基(C1-4)烷基；卤代(C1-4)烷氧基；卤代(C1-4)烷基；(C1-4)烷基；(C2-4)烯基；(C1-4)烷氧基羰基；甲酰基；(C1-4)烷基羰基；(C2-4)烯氧基羰基；(C2-4)烯基羰基；(C1-4)烷基碳酰氧基；(C1-4)烷氧基羰基(C1-4)烷基；羟基；羟基(C1-4)烷基；巯基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；硝基；氰基；羧基；氨基或氨基羰基，被R3中对应的取代基可选地取代；(C1-4)烷基磺酰基；(C2-4)烯基磺酰基；或氨基磺酰基，其中的氨基被(C1-4)烷基或(C2-4)烯基可选地取代；芳基；芳基(C1-4)烷基；芳基(C1-4)烷氧基；
每个R13独立地是H；三氟甲基；(C1-4)烷基，可选地被羟基、羧基、(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、卤代或三氟甲基取代；(C2-4)烯基；芳基；芳基(C1-4)烷基；芳基羰基；杂芳基羰基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；甲酰基；(C1-6)烷基磺酰基；或氨基羰基，其中的氨基可选地被(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基羰基、(C2-4)烯氧基羰基、(C2-4)烯基羰基、(C1-4)烷基或(C2-4)烯基取代，并且可选地进一步被(C1-4)烷基或(C2-4)烯基取代；
每个x独立地是0、1或2；
U是CO、SO2或CH2；或者
R4是基团-X1a-X2a-X3a-X4a，其中：
X1a是CH2、CO或SO2；
X2a是CR14aR15a；
X3a是NR13a、O、S、SO2或CR14aR15a；其中：
每个R14a和R15a独立地选自上面关于R14和R15所列举的基团，其条件是在同一个碳原子上的R14a和R15a不都选自可选被取代的羟基和可选被取代的氨基；或者
R14a和R15a一起代表氧代；
R13a是氢；三氟甲基；(C1-6)烷基；(C2-6)烯基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；或氨基羰基，其中的氨基被(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷基羰基、(C2-6)烯氧基羰基、(C2-6)烯基羰基、(C1-6)烷基或(C2-6)烯基可选地取代，并且可选地进一步被(C1-6)烷基或(C2-6)烯基取代；或者
在相邻原子上的两个R14a基团或R13a与R14a基团一起代表一个键，其余R13a、R14a和R15a基团是如上所定义的；或者
在相邻原子上的两个R14a基团与两个R15a基团一起代表的键要使X2a和X3a是叁键；
X4a是苯基或者C-或N-连接的单环芳族5或6元杂环，含有至多四个选自O、S和N的杂原子，并且：
可选地被至多三个基团C-取代，取代基选自(C1-4)烷硫基；卤代；羧基(C1-4)烷基；卤代(C1-4)烷氧基；卤代(C1-4)烷基；(C1-4)烷基；(C2-4)烯基；(C1-4)烷氧基羰基；甲酰基；(C1-4)烷基羰基；(C2-4)烯氧基羰基；(C2-4)烯基羰基；(C1-4)烷基碳酰氧基；(C1-4)烷氧基羰基(C1-4)烷基；羟基；羟基(C1-4)烷基；巯基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；硝基；氰基；羧基；氨基或氨基羰基，可选地被R3中对应的取代基取代；(C1-4)烷基磺酰基；(C2-4)烯基磺酰基；或氨基磺酰基，其中的氨基被(C1-4)烷基或(C2-4)烯基可选地取代；芳基；芳基(C1-4)烷基；或芳基(C1-4)烷氧基；
可选地被下列基团N-取代：三氟甲基；(C1-4)烷基，被羟基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、卤代或三氟甲基可选地取代；(C2-4)烯基；芳基；芳基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；甲酰基；(C1-6)烷基磺酰基；或氨基羰基，其中的氨基可选地被(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基羰基、(C2-4)烯氧基羰基、(C2-4)烯基羰基、(C1-4)烷基或(C2-4)烯基取代，并且可选地进一步被(C1-4)烷基或(C2-4)烯基取代；
n是0或1，AB是NR11CO、CONR11、CO-CR8R9、CR6R7-CO、O-CR8R9、CR6R7-O、NHR11-CR8R9、CR6R7-NHR11、NR11SO2、CR6R7-SO2或CR6R7-CR8R9，其条件是当Rv和Rw是一个键且n＝0时，B不是NR11、O或SO2，
或者n是0，AB是NH-CO-NH或NH-CO-O，Rv/Rw不是一条键；
或者n是0，AB是CR6R7SO2NR2、CR6R7CONR2或CR6R7CH2NR2，Rv/Rw不是一个键；
其条件是R6与R7和R8与R9不都是可选被取代的羟基或氨基；
其中：
R6、R7、R8和R9各自独立地选自：H；(C1-6)烷氧基；(C1-6)烷硫基；卤代；三氟甲基；叠氮基；(C1-6)烷基；(C2-6)烯基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；(C2-6)烯氧基羰基；(C2-6)烯基羰基；羟基、氨基或氨基羰基，可选地被R3中对应的取代基取代；(C1-6)烷基磺酰基；(C2-6)烯基磺酰基；或(C1-6)氨基磺酰基，其中的氨基可选地被(C1-6)烷基或(C2-6)烯基取代；或者
R6和R8一起代表一条键，R7和R9是如上所定义的；
每个R11独立地是H；三氟甲基；(C1-6)烷基；(C2-6)烯基；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷基羰基；或氨基羰基，其中的氨基可选地被(C1-6)烷氧基羰基、(C1-6)烷基羰基、(C2-6)烯氧基羰基、(C2-6)烯基羰基、(C1-6)烷基或(C2-6)烯基取代，并且可选地进一步被(C1-6)烷基或(C2-6)烯基取代；
或者若R3之一和R6、R7、R8或R9含有羧基，其他含有羟基或氨基，则它们可以一起构成环状的酯或酰胺键，或者若R3含有羧基，A或B是NH，则它们可以稠合构成环状酰胺。
2、根据权利要求1的化合物，其中Z5是CH或N，Z3是CH或CF，Z1、Z2和Z4各自是CH，或者Z1是N，Z3是CH或CF，Z2、Z4和Z5各自是CH。
3、根据任一前述权利要求的化合物，其中R1是甲氧基或氟，R1a是H，或者当Z3是CR1a时，它可以是C-F。
4、根据任一前述权利要求的化合物，其中R2是氢。
5、根据任一前述权利要求的化合物，其中R3是氢或羟基，在1-或3-位被取代。
6、根据任一前述权利要求的化合物，其中n是0；A是CHOH或CH2，B是CH2，或者A是NH，B是CO；AB(CH2)n和NR2R4是反式的。
7、根据任一前述权利要求的化合物，其中R4是-U-R5 2，基团-U-是-CH2-，R5 2是芳族杂环(A)，具有8-11个环原子，包括2-4个杂原子，其中至少有一个是N或NR13，其中Y2含有2-3个杂原子，其中一个是S，1-2个是N，其中一个N与X3键合，或者杂环(A)具有芳族环(a)选自可选被取代的苯并和吡啶并环，和非芳族环(b)，Y2具有3-5个原子包括与X5键合的O、S或NR13和经由N与X3键合的NHCO，或与X3键合的O。
8、根据任一权利要求1至6的化合物，其中R5 2选自：
苯并[1，2，5]噻二唑-5-基
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基(4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-6-基)
2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基
苯并[1，2，3]噻二唑-5-基
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基
7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基
2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-7-基
2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基
3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基
[1，2，3]噻二唑并[5，4-b]吡啶-6-基。
9、化合物，选自：
反式-4-[(8-羟基喹啉-2-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
反式-4-[(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
反式-4-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
反式-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
反式-4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
反式-4-[(苯并[1，2，3]噻二唑-5-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
反式-4-[(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
反式-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
反式-4-[(7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
反式-4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(8-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)酰胺；
反式-4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基喹啉-4-基)酰胺；
反式-4-[(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基喹啉-4-基)酰胺；
反式-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-7-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
反式-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-7-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基喹啉-4-基)酰胺；
反式-4-[(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
反式-4-[(噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
反式-4-[(8-羟基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
反式-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
反式-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
反式-4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-b]吡啶-7-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
反式-6-({4-[2-羟基-2-(6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]环己氨基}甲基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
反式-2-{4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]环己基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)乙醇；
反式-4-[(6-硝基苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
反式-4-[(6-氨基苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
反式-4-[(苯并噻唑-5-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
反式-4-[(4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
反式-2-{4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]环己基}-1-(6-甲氧基喹啉-4-基)乙酮；
反式-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基喹啉-4-基)酰胺；
反式-4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸[6-(3-氨基丙氧基)[1，5]萘啶-4-基]酰胺；
反式-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(8-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)酰胺；
反式-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
反式-4-[([1，2，3]噻二唑并[5，4-b]吡啶-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
反式-4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-磺酰氨基)环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
反式-4-[(7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
反式-4-[(8-硝基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
反式-4-[(8-氨基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
(R/S)-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己-1-烯羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
(R/S)-4-[(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基)氨基]环己烯羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
(R/S)-4-[(苯并[1，2，3]噻二唑-5-基甲基)氨基]环己-1-烯羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
(R/S)-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-7-基甲基)氨基]环己-1-烯羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
(R/S)-4-[(7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)氨基]环己-1-烯羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
(R/S)-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基甲基)氨基]环己-1-烯羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
(R/S)-4-[羧甲基-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己-1-烯羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
1-羟基-t-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
1-羟基-t-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
1-羟基-t-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪-7-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
1-羟基-t-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噻嗪-7-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
1-羟基-t-4-[(7-溴-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
1-羟基-t-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
1-羟基-t-4-[(7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
1-羟基-t-4-[(7-氧代-5，6，7，8-四氢[1，8]萘啶-2-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
1-羟基-t-4-[(7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
1-羟基-t-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-7-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6-甲基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
1-羟基-t-4-[(7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
1-羟基-t-4-[(7-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
1-羟基-t-4-[(6-氧代-6，7-二氢-5H-哒嗪并[3，4-b][1，4]噻嗪-3-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
1-羟基-t-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸[6-(2-甲氧基乙氧基)-[1，5]萘啶-4-基]酰胺；
1-羟基-t-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-10-基)酰胺；
(1S，3S，4S)-3-羟基-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；和
(1R，3R，4R)-3-羟基-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
(1R，3R，4R)-3-羟基-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
(1S，3S，4S)-3-羟基-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
(1S，3S，4S)-4-[(7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-3-羟基-环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺和(1R，3R，4R)-4-[(7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-3-羟基环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
(1S，3S，4S)-3-羟基-4-[(7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺和(1R，3R，4R)-3-羟基-4-[(7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
(1S，3S，4S)-3-羟基-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-7-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺和(1R，3R，4R)-3-羟基-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-7-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
(1S，3S，4S)-3-羟基-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪-7-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺和(1R，3R，4R)-3-羟基-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪-7-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
(1S，3S，4S)-3-羟基-4-[(6-氧代-6，7-二氢-5H-8-硫杂-1，2，5-三氮杂萘-3-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺和(1R，3R，4R)-3-羟基-4-[(6-氧代-6，7-二氢-5H-8-硫杂-1，2，5-三氮杂萘-3-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
(1S，3S，4S)-3-羟基-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6，8-二氟喹啉-4-基)酰胺和(1R，3R，4R)-3-羟基-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6，8-二氟喹啉-4-基)酰胺；
(1R，3R，4R)-3-羟基-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
(1R，3R，4R)-3-羟基-4-[(7-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
(1R，3R，4R)-3-羟基-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪-7-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
(1S，3S，4S)-3-羟基-4-[(7-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
(1S，3S，4S)-3-羟基-4-[(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[3，4-b][1，4]噻嗪-7-基甲基)氨基]环己烷羧酸(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)酰胺；
1-羟基-t-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(8-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)酰胺；
1-羟基-t-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6-甲氧基喹啉-4-基)酰胺；
1-羟基-t-4-[(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基甲基)氨基]-r-环己烷羧酸(6，8-二氟喹啉-4-基)酰胺；
6-({4-羟基-4-[2-(6-甲氧基[1，5]萘啶-4-基)乙基]环己氨基}甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮；
或其药学上可接受的衍生物。
10、哺乳动物、特别是人类的细菌感染的治疗方法，该方法包括给需要这类治疗的哺乳动物有效量的根据权利要求1的化合物。
11、根据权利要求1的化合物在药物制造中的用途，该药物用于治疗哺乳动物的细菌感染。
12、药物组合物，包含根据权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
13、制备根据权利要求1的化合物的方法，该方法包括使式(IV)化合物与式(V)化合物反应：
其中n是如式(I)所定义的；Z1’、Z2’、Z3’、Z4’、Z5’、R1’和R3’是如式(I)所定义的Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、R1和R3或可转化为它们的基团；Rv和Rw是如式(I)所定义的；
Q1是NR2’R4’或可转化为它的基团，其中R2’和R4’是如式(I)所定义的R2和R4或可转化为它们的基团，Q2是H或R3’，或者Q1和Q2一起构成可选被保护的氧代基团；以及
X和Y可以是下列组合：
(i)X和Y之一是CO2Ry，另一个是CH2CO2Rx；
(ii)X是CHR6R7，Y是C(＝O)R9；
(iii)X是CR7＝PRz 3，Y是C(＝O)R9；
(iv)X是C(＝O)R7，Y是CR9＝PRz 3；
(v)X和Y之一是COW，另一个是NHR11’、NCO或NR11’COW；
(vi)X是NHR11’，Y是C(＝O)R8，或者X是C(＝O)R6，Y是NHR11’；
(vii)X是NHR11’，Y是CR8R9W；
(viii)X是W或OH，Y是CH2OH；
(ix)X是NHR11’，Y是SO2W；
(x)X和Y之一是(CH2)p-W，另一个是(CH2)qNHR11’、(CH2)qOH、(CH2)qSH或(CH2)qSCORx，其中p+q＝1；
(xi)X和Y之一是OH，另一个是-CH＝N2；
(xii)X是NCO，Y是OH或NH2；
(xiii)X是CR6R7SO2W、A’COW、CR6＝CH2或环氧乙烷，Y是NHR2’；
(xiv)X是W，Y是OCONH2；
(xv)X是W，Y是中间体-C≡C-基团氢化后-C≡CH；
其中W是离去基团，例如卤代、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或咪唑基；Rx和Ry是(C1-6)烷基；Rz是芳基或(C1-6)烷基；A’和NR11’是如式(I)所定义的A和NR11或可转化为它们的基团；环氧乙烷是
其中R6、R8和R9是如式(I)所定义的；
然后可选地或者根据需要转化Q1和Q2为NR2’R4’；转化A’、Z1’、Z2’、Z3’、Z4’、Z5’、R1’、R2’、R3’、R4’和NR11’为A、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、R1、R2、R3、R4和NR11’；转化A-B为其他的A-B；互相转化Rv、Rw、R1、R2、R3和/或R4；和/或生成其药学上可接受的衍生物。
14、式(VI)化合物：
Figure A028146680015C2
其中各变量是如权利要求1中的式(I)所定义的。
15、式(VII)化合物：
其中各变量是如权利要求1中的式(I)所定义的。
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