CN1553909A - 作为gaba受体配体的苯并咪唑和吡啶并咪唑衍生物 - Google Patents

作为gaba受体配体的苯并咪唑和吡啶并咪唑衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及苯并咪唑，吡啶并咪唑和相关的双环杂芳基化合物，所有这些化合物都可以用通式(I)表示。本发明特别涉及能够高选择性和高亲和力地与GABAA受体的苯并二氮杂位点结合的该类化合物。本发明还涉及含该类化合物的药物组合物和这些化合物在某些中枢神经系统(CNS)疾病治疗中的用途。本发明公开了式(I)化合物的新的制备方法。本发明还涉及式(I)表示的苯并咪唑、吡啶并咪唑和相关的双环杂芳基化合物与一种或者多种其它CNS药物结合以增强其它CNS药物药效的用途。另外，本发明还涉及这类化合物在组织切片中作为GABAA受体定位探针的用途。

Description

作为GABA受体配体的苯并咪唑和吡啶并咪唑衍生物
                           背景技术
发明领域
本发明涉及苯并咪唑和吡啶并咪唑衍生物，以及更具体地涉及能够高选择性和/或高亲和力地与GABAA受体的苯并二氮杂位点结合的该类衍生物。本发明还涉及含有该类化合物的药物组合物以及该类化合物在治疗中枢神经系统(CNS)疾病中的用途。
相关现有技术的说明
GABAA受体总科(superfamily)代表一类受体，主要抑制性神经递质，γ氨基丁酸或GABA，就是通过这种受体起作用的。GABA，虽然不平均，但广泛地分布于哺乳动物的整个大脑，通过一种被称为GABAA受体的蛋白质复合物导致氯离子传导和膜极化的改变，从而介导大脑功能。除了作为神经递质的作用位点以外，很多药物包括抗焦虑药和具有镇静作用的苯并二氮杂类都与这种受体结合。GABAA受体包含一种氯离子通道，这种通道通常，但不始终如此，在对GABA作出反应时开放，允许氯离子进入细胞。这些反过来通过细胞膜电位的超极化而减弱神经元的活性。
GABAA受体由五种蛋白亚单位组成。很多表达这些GABAA受体亚单位的cDNA已经被克隆出来，它们的基本结构已经确定。虽然这些亚单位含有共同的4个基本跨膜螺旋主链，但仍有足够多的序列多样性可以将它们分为多种类型。至今至少6α、3β、3γ、1ε、1δ、和2ρ亚单位已被识别。内原性GABAA受体通常由2α、2β和1γ组成。各种证据(如信息分布，基因组定位和生化研究结果)表明天然出现的受体组合主要为α1β2γ2，α2β3γ2，α3β3γ2和α5β3γ2(Mohler et al.Neuroch.Res.1995；20(5)：631-36)。
GABAA受体的GABA结合位点(每个受体复合物含2个)由α和β亚单位上的氨基酸构成。每个受体的α和β亚单位上的氨基酸一起构成一个苯并二氮杂结合位点。苯并二氮杂类通过同与GABAA受体相关的苯并二氮杂位点的相互作用而发挥其药理作用。除苯并二氮杂位点(有时又称为苯并二氮杂或者BDZ受体)外，GABAA受体还含有其它几类药物的相互作用位点。这些包括一个甾体结合位点，一个木防己苦毒素位点，和一个巴比妥酸盐位点。GABAA受体的苯并二氮杂位点是受体复合物上的一个独特的位点，它不与其它类结合于受体的药物或者GABA的相互作用的位点重叠(参见，如Cooper，等，The Biochemical Basis of Neuropharmacology，6thed.，1991，pp 145-148，Oxford University Press，New York)。
根据典型的变构机理，药物与苯并二氮杂位点结合增强了GABA受体对GABA的亲和力。苯并二氮杂类以及相关的增强GABA开放GABAA受体通道作用的药物根据GABA增强水平通称为激动剂或者部分激动剂。占据相同的位点以及负性调节GABA作用的其它类药物，如β-咔啉衍生物，称为反相激动剂。还存在第三类化合物，它们与激动剂和反相激动剂占据相同的位点，但是对GABA活性具有很弱或者没有影响。然而这些化合物阻断激动剂或者反相激动剂的作用，从而被称为GABAA受体的拮抗剂。
人们早就认识到作用于苯并二氮杂位点的药物的重要变构调节作用，并且不同亚型受体的活性分布是药理学发现的一个热点领域。众所周知，作用于苯并二氮杂位点的激动剂具有抗焦虑，镇静和催眠作用，而作为这个位点的反相激动剂的化合物表现出焦虑(anxiogenic)，认知增强，和惊厥(proconvulsant)作用。而苯并二氮杂类长期以来被用作抗焦虑药物，这类化合物已知具有很多不希望的副作用。包括认知损伤，镇静，共济失调，增强乙醇的作用，以及耐受和药物依赖的倾向。
GABAA选择性配体还可用于增强某些其它CNS活性化合物的作用。例如，有证据表明，当与GABAA选择性配体联合使用时，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)表现出比单独使用时更强的抗抑郁活性。
发明概述
本发明提供结合于GABAA受体，包括人GABAA受体的苯并二氮杂位点的苯并咪唑和吡啶并咪唑衍生物。本发明优选的化合物高选择性和/或高亲和力地结合GABAA受体。优选的化合物作为这类受体的激动剂、拮抗剂或者反相激动剂。因此，它们可用于各种CNS疾病的治疗。
本发明提供式I化合物(如下所示)以及含有式I化合物的药物组合物。
本发明提供式I化合物的合成方法。
本发明进一步提供用有效量的本发明化合物治疗患有某种CNS疾病患者的方法。患者包括人或者其它哺乳动物。本发明包括用有效量的本发明化合物治疗患有某种CNS疾病的人，驯养的伴侣动物(宠物)，或者家畜动物。
又一方面，本发明提供增强其它类CNS活性化合物作用的方法。这些方法包括服用有效量的与其它CNS活性化合物的联合用药的本发明化合物。
另外，本发明涉及用式I化合物作为组织切片中GABAA受体定位探针的用途。
首先，本发明提供式I化合物及其可药用的盐：
Figure A0182238600561
式I
其中，Z1为氮或者CR1；Z2为氮或者CR2；Z3为氮或者CR3；且Z4为氮或者CR4；并且Z1、Z2、Z3、Z4中不超过两个为氮。
并且在式I中，
R1、R2、R3、和R4独立地选自
i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代烷基，和卤代烷氧基，
ii)烷基，烷氧基，环烷基，烯基，炔基，(环烷基)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羟基烷基，氨基烷基，(R10)NH烷基-，(R10)(R11)N烷基，烷酰基，烷氧羰基，(杂环烷基)烷基，烷基磺酰基，烷硫基，单或者二烷基氨酰基，杂环烷基，芳基，和杂芳基，它们中每一个均可被1，2，3，或者4个R20任意取代，其中R10和R11独立地选自下列基团：烷基，烯基，炔基，烷氧基，环烷基，(环烷基)烷基，芳基，芳基烷基，烷酰基，和单或者二烷基氨基烷基；和
iii)下式基团，
其中G为化学键，烷基，-O-，-C(＝O)，或者-CH2C(＝O)，和RA为饱和，部分不饱和，或者含1个环，或者含2个稠合的环、侧环(pendant)、或螺环的芳香碳环，，每个环含有0，1，或者2个独立选自N，S，和O的杂原子，所述饱和，部分不饱和，或者芳香碳环可被1，2，3，或者4个R20任意取代，
iv)下式基团，
Figure A0182238600572
其中J为N，CH，或者C-烷基，和RB和RC独立地选自下列基团：氢，烷基，烯基，炔基，烷氧基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，烷酰基，杂芳基，和单或者二烷基氨基烷基，这些基团的每一个均可被1或者2个独立地选自下列的基团任意取代：卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，烷氧基，和烷基；RB和RC以及它们所连接的原子形成一个4～10元单环或者双环，这些环可包括：
a)一个或者多个双键，
b)一个或者多个氧代(oxo)，O，S，SO，SO2，或者N-RD，其中RD为氢，Ar1，烷基，环烷基，杂环烷基，或者Ar1烷基；其中Ar1为芳基，或者杂芳基，它们中每一个均可被1或者2个独立地选自下列基团的取代基任意取代：卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，烷氧基，和烷基，
c)一个或者多个R20取代基；
v)-OC(＝O)RE，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-S(O)nRE，-S(O)nNH2，-S(O)nNHRE，-S(O)nNRERF，-NHC(＝O)RE，-C(＝NRE)RF，-HC＝N-OH，-HC＝N(烷氧基)，-HC＝N(烷基)，-NREC(＝O)RF，-NHS(O)mRE，和-NRES(O)mRF，其中m为0，1或者2，RE和RF各自独立地选自烷基，环烷基，杂环烷基，烷氧基，单或者二烷基氨基，芳基，或者杂芳基，它们中每一个在每次出现时均可被1，2，或者3个R30任意取代。
本发明该方案中，每次出现时R20独立地选自卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，可被氨基或者单或者二烷基氨基任意取代的烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，烯基，炔基，卤代烷基，氧代，卤代烷氧基，单和二烷基氨基，氨基烷基，和单或者二烷基氨基烷基。
每次出现时R30独立地选自卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，可被氨基或者单或者二烷基氨基任意取代的烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，杂环烷基，烯基，炔基，卤代烷基，卤代烷氧基，氧代，单和二烷基氨基，氨基烷基，和单和二烷基氨基烷基。
R5表示氢或者卤代烷基；或者
R5表示烷基，环烷基，或者(环烷基)烷基，它们各自可以含有一个或者多个双键或者三键，并且可被1，2，或者3个R30任意取代；或者
R5表示芳基，芳基烷基，杂芳基，或者杂芳基烷基，它们中每一个均可被1，2，或者3个选自下列的基团任意取代：卤代烷基，氨基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羧基氨基，(R10)NH羰基，(R10)(R11)N羰基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，可被氨基或者单或者二烷基氨基任意取代的烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，杂环烷基，烯基，炔基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基烷基，和单-和二烷基氨基烷基。
Q表示-C(R6)(R7)或氧，但须是当X2为氮时Q不为氧，
R6和R7独立地表示氢，氟，或者烷基。
该基团：
表示5～7元杂芳基环或者杂环烷基环，含有至多4个选自氮，硫，和氧的杂原子，所述5～7元杂芳基环或者杂环烷基环的每个碳上被R取代，每个可被取代氮被R′取代。
每次出现时R独立地选自氢，卤素，氨基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，环烷基，(环烷基)烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，羧基氨基，和3～7元碳环或杂环基团，这些碳环或杂环基团为饱和的，不饱和的，或芳香的，它们可进一步被一个或者多个独立地选自卤素，氧代，羟基，烷基和烷氧基的基团取代。
每次出现时R′独立地选自烷基，氢，环烷基，环烷基(烷基)，和3～7元碳环或者杂环基团，这些碳环或杂环基团为饱和的，不饱和的，或芳香的，并且3～7元碳环或杂环基团可被一个或者多个独立地选自卤素，氧代，羟基，烷基和烷氧基的基团任意取代。
X1和X2独立地表示氮，碳，或者CH。
Y为氮，氧，碳，-CH-，-CH2-，或不存在。
W表示芳基或者杂芳基，其中芳基或杂芳基基团可被不超过4个独立地选自下列的基团任意这些碳环或杂环基团取代：R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE，其中R30和RE如上定义和m为0，1，或者2。
                           发明详述
除了上述式I化合物及其盐以外，本发明进一步提供式I化合物，其中
R1，R2，R3，和R4独立地选自
i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代(C1-C6)烷基，和卤代(C1-C6)烷氧基，
ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C2-C6)烯基，炔基，((C3-C8)环烷基)(C1-C4)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羟基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷酰基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷硫基，单或二(C1-C6)烷基氨羰基，杂环烷基，(杂环烷基)(C1-C4)烷基，芳基，和杂芳基，它们中的每一个均可被1，2，3，或4个R20任意取代，其中R10和R11独立地选自下列基团：(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷酰基，和单和二(C1-C6)烷基氨基烷基；
iii)下式基团：
Figure A0182238600601
其中G为(C1-C6)烷基，-O-，-C(＝O)-，或者-CH2C(＝O)-，和
RA为饱和，部分不饱和，或者含1个环，或者含2个稠环、侧环、或螺环的芳香碳环，，每个环含有3～8个碳原子，和每个环含有0，1，或者2个独立选自N，S，和O的杂原子，所述饱和，部分不饱和，或者芳香碳环可被1，2，3，或者4个R20任意取代，
iv)下式基团，
Figure A0182238600602
其中J为N，CH，或者C-(C1-C6)烷基，和RB和RC独立地选自下列基团：氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基，杂环烷基，芳基，芳基(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷酰基，杂芳基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，这些基团中每一个均可被1或者2个独立地选自下列的取代基任意取代：卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，C1-C6烷氧基，和C1-C6烷基；或者RB和RC以及它们所连接的原子形成一个4～10元单环或者双环，这些环可包括：
a)一个或者多个双键，
b)一个或者多个氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD为氢，Ar1，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，杂环烷基，或者Ar1(C1-C6)烷基；其中Ar1为芳基，或者杂芳基，它们中每一个均可被1或者2个独立地选自下列基团的取代基任意取代：卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，(C1-C6)烷氧基，和(C1-C6)烷基，
c)一个或者多个R20取代基；
v)-OC(＝O)RE，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-S(O)nRE，-S(O)nNH2，-S(O)nNHRE，-S(O)nNRERF，-NHC(＝O)RE，-C(＝NRE)RF，-HC＝N-OH，-HC＝N((C1-C6)烷氧基)，-HC＝N((C1-C6)烷基)，-NREC(＝O)RF，-NHS(O)mRE，和-NRES(O)mRF，其中m为0，1或者2，和，，RE和RF在每次出现时各自独立地选自(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，杂环烷基，(C1-C6)烷氧基，单和二(C1-C6)烷基氨基，芳基，和杂芳基，它们中每一个均可被1，2，或者3个R30任意取代。
每次出现时，R20为独立地选自下列的基团：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，可被氨基或者单或者二(C1-C6)烷基氨基任意取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C1-C6)环烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷氧基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，氧代(oxa)，单和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
每次出现时，R30独立地选自卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，可被氨基或者单或者二(C1-C6)烷基氨基任意取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷氧基，杂环烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，氧代，单和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
R5表示氢或者卤代(C1-C6)烷基；或者
R5表示(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，或者((C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基，它们中每一个均可含有一个或者多个双键或者三键，并且均可被1，2，或者3个R30任意取代；或者
R5表示芳基，芳基(C1-C4)烷基，杂芳基，或者杂芳基(C1-C4)烷基，它们中每一个均可被1，2，或者3个选自下列的基团任意取代：卤代(C1-C6)烷基，氨基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羧基氨基，NH(R10)羰基，N(R10)(R11)羰基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，可被氨基或者单或者二(C1-C6)烷基氨基任意取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷氧基，杂环(C1-C4)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷基，和单-和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
Q表示-C(R6)(R7)或氧，条件是当X2为氮时Q不为氧，
R6和R7独立地表示氢，氟，或者(C1-C6)烷基；和基团：
表示5～7元杂芳基或者杂环烷基环，含有至多4个选自氮，硫，和氧的杂原子，所述5～7元杂芳基或者杂环烷基环的每个碳原子被R取代，每个可被取代的氮原子被R′取代。
每次出现时，R独立地选自氢，卤素，氨基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代烷氧基，羧基氨基，和3～7元碳环或杂环基团，它们为饱和的，不饱和的，或芳香的，它们可进一步被一个或者多个独立地选自卤素，氧代，羟基，(C1-C4)烷基和-O(C1-4烷基)的取代基取代。
R′，每次出现时，独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4烷基)，和3～7元碳环或者杂环基团，它们为饱和的，不饱和的，或芳香的，并且3～7元碳环或杂环基团可被一个或者多个取代基任意取代，这些取代基独立地选自卤素，氧代，羟基，C1-4烷基和-O(C1-4烷基)；和
X1，X2，W，和Y同上述式I中的定义。
这些化合物被概括为式IA化合物。
本发明特别涉及的技术方案是式II化合物及其可药用的盐，
Figure A0182238600622
式II
在式II中，变量Z1，Z2，Z3，Z4，R5，Q，X1，X2，和W具有式I中的定义，更优选的同式IA中的定义；
X3和X4独立地选自下列基团：碳，CR，N，O，S，NH，和N(C1-C6)烷基；条件是X1，X2，X3，和X4中至少有一个为碳或者CR；和
每次出现时，R独立地选自氢，卤素，氨基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8))环烷基(C1-C6)烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，羧基氨基，和3～7元碳环或杂环基团，它们为饱和的，不饱和的，或芳香的，它们可进一步被一个或者多个独立地选自卤素，氧代，羟基，C1-4烷基和-O(C1-4烷基)的基团取代。
本发明特别涉及式I，式IA，和式II化合物，其中Z1为CR1，Z2为CR2，Z3为CR3，Z4为CR4。
本发明还涉及式I，式IA，和式II化合物，其中Z1，Z2，Z3，和Z4中有且仅有一个为氮。
本发明另一个特别涉及的技术方案提供式I，式IA，和式II化合物，其中Z1为CR1，Z4为CR4，和Z2和Z3中仅有一个为氮。
本发明进一步涉及式I，式IA，和式II化合物，其中：
i)X2为碳；和Q为氧；
ii)X2为N；和Q为C(R6)(R7)；
iii)X2为碳；和Q为C(R6)(R7)；
iv)X1为碳；X2为N；和Q为C(R6)(R7)；
v)X1为氮；X2为碳；和Q为C(R6)(R7)；或者
其中
vi)Q为C(R6)(R7)。
各i)至vi)中优选的化合物为其中Z1为CR1，Z2为CR2，Z3为CR3，和Z4为CR4。i)至vi)中优选的化合物为其中Z1，Z2，Z3和Z4中有且仅有一个为氮。i)至vi)中特别优选的化合物为其中Z1为CR1，和Z2和Z3中仅有一个为氮。
另一个方面，本发明提供式III和式IV化合物：
Figure A0182238600641
                   式III                                      式IV
其中R，R1，R2，R3，R4，R5，Q和W同上述式I中的定义，或者更优选同式IA中的定义。
包括在本发明中具体的式III化合物为其中Q为C(R6)(R7)的化合物。
优选的式IV化合物包括其中R6和R7为氢，甲基或氟和另一个为乙基，或者其中R6和R7中一个为氢，甲基或氟和另一个为乙基的化合物。
本发明中其它化合物包括式III或式IV化合物，其中，每次出现时，R独立地选自下列基团：
i)氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，和
ii)苯基和吡啶基，它们各自可被至多3个独立地选自卤素，羟基，C1 -4烷基，和-O(C1-4烷基)的基团任意取代。
Q(在式III中)为C(R6)(R7)。
在式III和IV中，R1，R2，R3，和R4独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，杂环烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
R5表示氢，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，苯基，苄基，苯硫基，噻唑基(thiazoyl)，吡啶基，咪唑基，吡唑基，或者嘧啶基；
R6和R7独立地表示氢，氟，或C1-C6烷基；和
W表示苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，异噁唑基，或嘧啶基，它们中每一个均可被至多4个R30基团任意取代，其中R30同式I中的定义，或更优选R30同式IA中的定义。
本发明特别包括式III和式IV化合物，其中R，R1，R2，R3，R4，R5，Q，和W同式I中的定义，或者更优选同式IA中的定义；和
W表示一个6元芳环或杂芳环基团，其中6元芳环或杂芳环基团可被至多4个独立地选自下列的基团任意取代：R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，-S(O)nRE，和-ORE或者其中
W表示一个5元杂芳环基团，其中5元杂芳环基团可被至多4个独立地选自下列的基团任意取代：R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，-S(O)mRE，和-ORE。
本发明的实施例中m为0，1，或2，和RE同式I中的定义或更优选同式IA中的定义，和R30同上述相应的式IA中的定义。
在另一方面，式III或者式IV化合物为如下化合物：其中R2或R3的定义同式I中的定义，或者更优选同式IA中的定义。
本发明的该技术方案中，
每次出现时，R独立地选自下列基团：氢，卤素，和(C1-C2)烷基；
R1，R4，以及选自R2和R3之一的基团独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
R5表示(C1-C6)烷基；和
Q(在式III中)为CH2，和R6和R7在式IV中为氢；和
W表示苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，异噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹啉基(quinolinyl)，异喹啉基(isoquinolinyl)，它们中每一个均可被至多4个R30基团任意取代，其中R30同式I中的定义，或更优选R30同式IA中的定义。
还有其它优选的W基团为4-嘧啶基，5-卤-2-嘧啶基，3，6-二卤嘧啶-2-基，和2，6-，4，6-和5，6-二卤吡啶-2-基(pyridin-2-yl)。其它优选的W基团为被1个或2个独立地选自下列的基团取代的苯基：C1-C2烷基，C1-C2烷氧基，氨基，卤素，三氟甲基，或氰基基团。还有其它优选的W基团为含有1个或2个独立地选自下列的基团的2-噻唑基：C1-C2烷基，氨基，C1-C3烷基，羟基，C1-C3烷基，或三氟甲基基团。
本发明的另一个技术方案包括式III和式IV化合物，其中
每次出现时，R独立地选自下列基团：氢，卤素，和C1-C2烷基；
R1，R4，以及选自R2和R3中的一个独立地选自氢，卤素，三氟甲基，C1-C2烷基，和氰基；
选自R2和R3中的另一个同式I中的定义，或者更优选同式IA中的定义；和
R5表示C1-C6烷基，和优选C2-C4烷基。优选的R1和R4为氢；
优选的R基团独立地选自氢或者C1-C3烷基，更优选的是氢和甲基，和最优选的为氢。
更优选的R5基团为乙基和正-丙基。
在本技术方案中，
Q(在式III中)为CH2，和R6和R7在式IV中为氢；和
W表示苯基，吡啶基，或者噻唑基，它们中每一个均可被1个或者多个独立地选自下列的取代基任意取代：卤素，氰基，羟基，氧代，C1-C2卤代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基，或者更优选地
W为2-噻唑基，2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基(pyridinyl)。这些化合物用式III-A和式IV-A化合物表示。
本发明列举的一个技术方案提供式III-A和式IV-A化合物，其中：
R2和R3中的一个选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
R2和R3中的另一个选自
i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，和
ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8环烷基)C1-C4烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(杂环烷基)烷基，和杂环烷基，它们中每一个均可被1，2，3，或4个R20任意取代；和R20同式I中的定义，或者更优选的，同式IA中相应的定义。
在本技术方案中，优选的式III-A和式IV-A化合物包括下列化合物：其中R2和R3中的一个为氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C3)烷基，(C1-C2)烷氧基，环丙基，环丙基甲基，三氟甲基，或单或二(C1-C2)烷基氨基，和另一个为氢，卤素，或C1-C3烷基，优选氢或者甲基。更优选的式IV-A化合物包括下列化合物：其中R2为氢，卤素，更优选氟或氯，氰基，氨基，C1-C2烷基，或C1-C2烷氧基和R3为氢或甲基。另一更优选的式IV-A化合物包括下列化合物：其中R2为氢，甲基，或乙基，和R3为氢，卤素，更优选氟或者氯，氰基，氨基，或C1-C3烷氧基。
本发明的另一个技术方案提供式III-A和式IV-A化合物，其中：
R2和R3中的一个选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
R2和R3中的另一个选自：
其中J为N，CH，或者C-(C1-C6)烷基，和
RB和RC独立地选自下列基团：氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)环烷基，和(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基，或者
RB和RC以及它们所连接的原子形成一个4～10元单环或者双环，这些环可包括：
a)一个或者多个双键，
b)一个或者多个氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD为氢或(C1-C6)烷基；
c)一个或者多个R20；和
R20同式I中相应的定义，或者更优选R20同式IA中的定义。
本发明还提供式III-A和式IV-A化合物，其中：
R2和R3中的一个选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
R2和R3中的另一个为下式基团：
Figure A0182238600681
其中G为化学键或者C1-C2烷基；
RA为饱和，部分不饱和，或者含1个环，或者含2个稠环、侧环、或螺环的芳香碳环，，每个环含有0，1，或者2个独立选自N，S，和O的杂原子，所述饱和，部分不饱和，或者芳香碳环均可被1，2，3，或者4个R20任意取代；和
R20与式I中Ra的定义同，或者更优选地，与式IA R20中R20定义同。
优选地，RA选自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，异噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基(oxadiazolyl)，和噁唑基，它们中每一个均可被1，2，3，或者4个R20任意取代。
本发明中的其它化合物为式III-A和式IV-A化合物，其中：
R2和R3中的一个选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；和
R2和R3中的另一个为-HC＝N-OH或-HC＝N((C1-C6)烷基)。
本发明的另一技术方案涉及式I，式IA，和式II化合物，其中
一个且仅一个Z1为CR1，Z4为CR4，Z2或者Z3为氮；和
i)W表示一个5元杂芳环基团，该5元杂芳环基团可被至多4个独立地选自下列的基团任意取代：R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE；或者
ii)W表示一个6元芳环或杂芳环基团，其中6元芳环或杂芳环基团可被至多4个独立地选自下列的基团任意取代：R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE；其中
R30和RE同式I中基团的定义，或更优选同式IA中的定义，和m为0，1，或2。
因此，本发明包括式V和式VI表示的化合物
Figure A0182238600691
        式V                                            式VI
其中R，R1，R2，R3，R4，R5，和Q同式I中的定义，或者更优选同式IA中的定义，和W为上述5-元杂芳基团。
本发明进一步包括式V和式VI化合物，其中
每次出现时，R独立地选自下列基团：
i)氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，和
ii)苯基和吡啶基，它们中每一个均可被至多3个独立地选自下列的基团任意取代：卤素，羟基，C1-C4烷基，和-O(C1-4烷基)；
R1，R2，R3，和R4独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，杂环烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
R5表示氢，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，苯基，苄基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，嘧啶基；
R6和R7独立地表示氢，氟，或者C1-C6烷基；
W或者表示选自噻吩基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基的5元杂芳环，或者为异噁唑基，它们中每一个均可被至多4个R30基团任意取代；或者
W表示选自苯基，嘧啶基，吡啶基，哒嗪基(pyridizinyl)，或者吡嗪基的6-元芳环或者杂芳环，它们中每一个均可被至多4个R30的基团任意取代；和
R30同式I中的定义，或者优选同式IA中的定义。
优选的式V和式VI化合物包括如下化合物，其中R2和R3独立地表示氢，卤素，优选氟或者氯，(C1-C3)烷基，环丙基，环丙基甲基，(C1-C3)烷氧基，三氟甲基，硝基，氰基，氨基，或单或二(C1-C3)烷基氨基，其它优选的R2和R3基团为单或二(C1-C3)烷基氨基(C2-C3)烷氧基，吗林基(C2-C3)烷氧基，哌啶-1-基(C2-C3)烷氧基，和哌嗪-1-基(C2-C3)烷氧基。
在另一技术方案中，本发明涉及式V和式VI化合物，其中：
每次出现时，R独立地选自下列基团：氢，卤素，和(C1-C2)烷基；和
R1和R4独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
本发明的该技术方案中，
R2(式V)和R3(式VI)同式I中的定义，或者更优选同式IA中的定义；
R5表示(C1-C6)烷基，优选乙基或者正-丙基；
R6和R7为氢；
W表示选自呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，或者异噁唑基的5元杂芳环，它们中每一个均可被至多4个R30基团任意取代；或者
W表示选自苯基，嘧啶基，吡啶基，哒嗪基(pyridizinyl)，或者吡嗪基的6元芳环或者杂芳环，它们中每一个均可被至多4个R30的基团任意取代；和
R30同式I中的定义，或者更优选同式IA中的定义。
本发明该方案中的化合物将用式V-A和式VI-A化合物表示。
优选的R基团为氢和C1-C3烷基，更优选氢和甲基，最优选为氢。
本发明该技术方案中优选的R1和R4基团包括氢，卤素，三氟甲基，C1-C2烷基，和氰基。优选R1和R4为氢。更优选R，R1，和R4都为氢。
本发明该技术方案中W为5元杂芳环基团的优选化合物包括下述化合物：其中W为可被1个或者多个独立地选自下列的基团任意取代的噻唑基：卤素，氰基，羟基，氧代，C1-C2卤代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。其它优选的化合物为那些其中的W为2-噻唑的化合物。
该技术方案中W为6元杂芳环基团的优选化合物包括下述化合物：其中W为苯基或者吡啶基，它们中每一个均可被1个或者多个独立地选自下列的基团任意取代：卤素，氰基，羟基，氧代，C1-C2卤代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。更优选的化合物为其中W为2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基(pyridinyl)。
还有其它优选的W基团为4-嘧啶基，5-卤代-2-嘧啶基，3，6-二卤代2-嘧啶基，和2，6-，4，6-和5，6-二卤2-吡啶基(pyridin-2-yl)。其它优选的W基团为被1或2个独立地选自下列的基团取代的苯基：C1-C2烷基，C1-C2烷氧基，氨基，卤素，三氟甲基，或氰基基团。还有其它优选的W基团为被1个或者2个独立地选自下列的基团取代的2-噻唑基基团：C1-C2烷基，氨基，C1-C3烷基，羟基，C1-C3烷基，或者三氟甲基基团。
本发明的另一技术方案包括式V-A和式VI-A化合物，其中
R2(对于式V-A)或者R3(对于式VI-A)选自
i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，
ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)炔基，(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(杂环烷基)(C1-C4)烷基，和杂环烷基，它们中每一个均可被1，2，3，或4个R20任意取代；其中R20同式I化合物中的定义，或者更优选同式IA化合物中的定义。
本发明的又一个技术方案涉及式V-A和式VI-A化合物，其中R2(对于式V-A)或者R3(对于式VI-A)选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基。
进而本发明包括式V-A和式VI-A化合物，其中R2(对于式V-A)或者R3(对于式VI-A)为下式基团
Figure A0182238600721
其中J为N，CH，或者C-(C1-C6)烷基和
RB和RC独立地选自下列基团：氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基；或者
RB和RC以及它们所连接的原子形成一个4～10元单环或者双环，该环可包括a)一个或者多个双键，b)一个或者多个氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD为氢或者(C1-C6)烷基；和/或c)一个或者多个R20；其中R20同式I化合物中的定义，或者更优选R20同式IA化合物中的定义。
本发明还提供式V-A和式VI-A化合物，其中R2(对于式V-A)或者R3(对于式VI-A)为下式基团
Figure A0182238600731
其中G为化学键或者C1-C2烷基；和RA为饱和，部分不饱和，或者含1个环，或者含2个稠环、侧环、或螺环的芳香碳环，，每个环含有0，1，或者2个独立选自N，S，和O的杂原子，所述饱和，部分不饱和，或者芳香碳环可被1，2，3，或者4个R20任意取代；这类化合物中优选如下化合物，其中RA选自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，异噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基(oxadiazolyl)，和噁唑基，它们中每一个均可被1，2，3，或者4个R20任意取代。R20同式I化合物中的定义，或者更优选同式IA化合物中的定义。
本发明还包括式V-A和式VI-A化合物，其中R2(对于式V-A)或者R3(对于式VI-A)为-HC＝N-OH或者-HC＝N((C1-C6)烷氧基)。
本发明其它苯并咪唑和吡啶并咪唑化合物用下列式X～式XVIII表示。
Figure A0182238600732
Figure A0182238600741
      式XVI                            式XVII                         式XVIII
式X～式XVIII中出现的变量Z1，Z2，Z3，Z4，R，Q，和W同式I化合物中的定义，或者更优选同式IA化合物中的定义。
优选的式X～式XVIII化合物中Z1为CR1，Z2为CR2，Z3为CR3，Z4为CR4。
还优选式X～式XVIII化合物，其Z1，Z2，Z3，Z4中有且仅有一个为氮。特别优选式X～式XVIII化合物，其中Z1，Z2，Z3，Z4中有且仅有一个为氮，且或Z2或者Z3为氮。
本发明中列举的实施方案是其中Q(当出现时)是C(R6)(R7)的式X～XVIII化合物。优选地，R6和R7是氢。
本发明其它实施方案涉及式X～XVIII化合物，其中W代表5元杂芳基，并且该5元杂芳基可被至多4个独立地选自R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE的基团任意取代，其中R30和RE定义如上且m是0，1，或2。优选的该类化合物是其中Z1为CR1，Z2是CR2，Z3是CR3，和Z4是CR4的化合物，或其中Z1，Z2，Z3，Z4中的一个且仅一个是氮的化合物也是优选的；该类化合物中Z1，Z2，Z3，Z4中的一个且仅一个为氮，且其它Z2或Z3是氮的化合物是特别优选的。
本发明提供苯并咪唑和吡啶并咪唑衍生物，其中优选的实例是与GABAA受体，包括人GABAA受体的苯并二氮杂位点高亲和力结合的化合物。式I化合物对苯并二氮杂位点的亲和力可以用GABAA受体结合试验测定，例如在实施例53中使用的试验来测定。优选的高亲和力结合GABAA受体苯并二氮杂位点的式I化合物在该试验中显示低于1μM的Ki值。非常高亲和力的本发明化合物在实施例53的试验中显示低于100nM更优选地低于10nM的Ki值。没有任何具体的理论支持，但可以认为式I化合物与苯并二氮杂位点的相互作用导致了这些化合物的药物效用。
高选择性结合GABAA受体，包括人GABAA受体的苯并二氮杂位点的苯并咪唑和吡啶并咪唑衍生物也包括在本发明中。优选的显示高选择性(或高特异性)的式I化合物对GABA受体的苯并二氮杂位点显示的亲和力至少比对任何其它作为已知药物靶的膜-结合受体显示的亲和力高至少10倍，且优选地高100倍。更优选的式I化合物在低于1微摩尔时对其它作为已知药物靶的膜-结合受体不显示结合亲和力。作为已知药物靶的膜-结合受体包括，但不限于多巴胺受体，CRF受体，缓激肽受体，NPY受体，β-肾上腺素能受体，辣椒素受体，galanin受体，MCH受体，黑皮质激素(melanocortin)受体，和神经肽受体。对作为已知药物靶的膜-结合受体的结合亲和力可以通过在现有技术中通常为已知的放射性配体结合试验来确定。
本发明进一步包括用足够改变CNS疾病症状的本发明化合物治疗需要这种治疗的患者的方法。作为激动剂作用于α2β3γ2和α3β3γ2受体亚型的本发明化合物可以用于治疗焦虑疾病，如恐慌病，强迫症和一般焦虑病；紧张症包括创伤后紧张，和急性紧张症。作为激动剂作用于α2β3γ2和α3β3β2受体亚型的本发明化合物也可以用于治疗抑郁或双相障碍和治疗睡眠障碍中。作为反向激动剂作用于α5β3γ2受体亚型或α1β2γ2和α5β3γ2受体亚型的本发明化合物可以用于治疗认知障碍包括由Down综合症引起的疾病，神经变性疾病如阿尔茨海默疾病和帕金森氏病，和与痴呆有关的发作。作为反相激动剂作用于α5β3γ2的本发明化合物可通过增强记忆，和特别是增强短期记忆的来治疗认知障碍和用于记忆-减弱的患者。作为激动剂作用于α1β2γ2受体亚型的本发明化合物化合物可以用于治疗惊厥疾病如癫痫。作为拮抗剂作用于苯并二氮杂位点的本发明化合物可以用于逆转苯并二氮杂过量并用于治疗毒品和酒精成瘾。
也可以用本发明化合物和组合物治疗的疾病和/或障碍包括：
抑郁，如抑郁，非典型抑郁，双相障碍，双相障碍的抑郁相。
焦虑，如一般焦虑疾病(GAD)，广场恐怖症，恐怖疾病+/-广场恐怖症，社交恐怖症，特异恐怖症，创伤后紧张疾病，强迫观念和行为障碍(OCD)，精神抑郁症，具有情绪紊乱和焦虑的调节障碍，分离焦虑障碍，先行焦虑急性紧张障碍，调节障碍，循环性精神病。
睡眠障碍，如睡眠障碍包括原发性失眠，昼夜节律睡眠障碍，睡眠障碍NOS，深睡眠状态，包括噁梦障碍，睡眠恐惧障碍，抑郁和/或焦虑或其它精神疾病续发的睡眠障碍，物质导致的睡眠障碍。
认知损伤，如认知损伤，记忆减弱，短期记忆减弱，阿尔茨海默疾病，帕金森氏病，轻度感知损伤(MCI)，与年龄有关的感知衰退(ARCD)，休克，外伤的脑损伤，与AIDS有关的痴呆，和与抑郁，焦虑或精神病有关的痴呆。
注意力缺陷障碍，如注意力缺陷障碍(ADD)，和注意力缺陷-多动症(ADHD)。
语言障碍，如口吃，包括运动性抽搐，痉挛性口吃，辩论机能不足，语言阻滞，构音障碍，图雷特氏综合症或痉语。
精神病如精神分裂症，幻觉疾病。
本发明还提供含有一种或多种本发明化合物和药用载体或赋形剂的药物组合物，用于治疗对于GABAA受体调节敏感的疾病，如，通过GABAA受体调节治疗焦虑，抑郁，睡眠障碍或认知损伤。药物组合物包括包装的药物组合物，该药物组合物包括一个含有至少一种治疗有效量的如上所述的GABAA受体调节剂的容器和使用说明(如，标签)指出所含的GABAA受体配体是用于治疗患者对于GABAA受体调节敏感的疾病。
另一方面，本发明提供增强其它CNS活性化合物作用的方法，包括服用治疗有效量的与CNS活性化合物联合的本发明化合物。这类CNS活性化合物包括，但不限于下列：对于焦虑，血清素受体(如5-HT1A)激动剂和拮抗剂；对于焦虑和抑郁，神经激肽拮抗剂或促肾上腺皮质激素释放因子受体(CRF1)拮抗剂；对于睡眠障碍，褪黑激素受体激动剂；对于神经变性疾病，如阿尔茨海默氏痴呆，烟碱激动剂，毒蕈碱剂，乙酰胆碱酯酶抑制剂和多巴胺受体激动剂。
特别地本发明提供增强选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)的抗抑郁活性的方法，该方法通过服用治疗有效量的与SSRI联合的本发明GABA激动剂化合物。
联合用药可以按与下列公开类似的方式进行：Da-Rocha，等，J.Psychopharmacology(1997)11(3)211-218；Smith，等，Am.J.Psychiatry(1998)155(10)1339-45；或Le，等，Alcohol andAlcoholism(1996)31 Suppl.127-132。也可参见，使用与烟碱激动剂，毒蕈碱剂，乙酰胆碱酯酶抑制剂联合的GABAA受体配体3-(5-甲基异噁唑-3-基)-6-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲基氧-1，2，4-三唑并[3，4a]酞嗪的讨论，分别在PCT国际公开号WO 99/47142，WO99/47171，和WO 99/47131中。也可见PCT国际公开号WO 99/37303中，对与SSRI联合的一类GABAA受体配体，1，2，4-三唑并[4，3b]哒嗪的用途的讨论中。
本发明也涉及抑制苯并二氮杂化合物，如Ro15-1788，或GABA与GABAA受体结合的方法，该方法包括使含有本发明化合物的溶液与表达GABAA受体的细胞接触，其中化合物以在体外足以抑制苯并二氮杂结合或GABA结合到GABAA受体上的浓度出现。该方法包括在体内抑制苯并二氮杂化合物与GABAA受体的结合，如，给与患者在足以在体内抑制苯并二氮杂化合物或GABA对GABAA受体结合量的式I化合物。在一个实施方案中，该方法用于治疗苯并二氮杂药物过量。足以抑制苯并二氮杂化合物对GABAA受体结合的化合物的量可以通过GABAA受体结合试验，如实施例53所述的试验容易地确定。用于测定体外结合的GABAA受体可以通过多种途径获得，例如从大鼠皮质的制备或从细胞表达克隆的人GABAA受体。
本发明也提供改变信号传导活性，特别是GABAA受体的氯离子传导的方法，所述方法包括将表达该受体的细胞暴露在有效量的本发明化合物中。该方法包括改变体内GABAA受体的信号传导活性，如，给患者给与足以在体内改变GABAA受体的信号-传导活性量的式I化合物。足以改变GABAA受体的信号-传导活性的化合物量可以通过GABAA受体信号传导试验，例如实施例54所述的试验测定。在体内表达GABA受体可以，但不限于，神经细胞或脑细胞。该细胞可以通过与含有化合物的体液接触而接触本发明化合物，例如通过与脑脊液接触。体外GABAA受体信号-传导活性的改变可以从表达GABAA受体细胞的电生理的可检测变化而测定，当该细胞在GABA存在下与本发明化合物接触时。例如，表达GABAA受体的细胞的电生理变化可以用在注射GABAA受体mRNA的卵母细胞上进行的电压-钳试验测定。如实施例54所示的试验。
细胞内记录或膜片-钳记录可以用于细胞电生理的定量变化。给予本发明化合物的动物的行为的可再现变化也可以用于表明动物的表达GABAA受体细胞的电生理变化已经出现。
本发明提供GABAA受体配体和其标记的衍生物也可用于作为测定潜在的药物结合GABAA受体能力的标准品和试剂。本发明提供的GABAA受体配体的放射性标记衍生物也可用作放射性跟踪剂用于正电子成像术(PET)成影或用于单光子发射计算机化断层显像(SPECT)。
更具体地本发明化合物可以用于证明GABAA受体在细胞或组织样品中的存在。这可以通过制备多个配对细胞或组织样品而进行，至少一个制备为实验样品和至少一个制备为对照品。实验样品通过使(在允许RO15-1788对GABAA受体在细胞和组织样品中结合的条件下)至少一个事先未接触任何本发明化合物或盐的配对细胞或组织样品与含有第一测定摩尔浓度的可检测-标记的选择的化合物或盐的制剂的实验溶液接触而制备。对照样品用与实验样品相同的方法制备并且也含有更高摩尔浓度的未标记的本发明相同的化合物或盐的制剂。
然后将实验和对照样品洗涤除去未结合的可检测-标记化合物。然后测定保留的结合的可检测-标记化合物的量并比较在实验和对照样品中可检测-标记化合物的量。比较表明在至少一个洗涤实验样品中检测到的可检测标记量大于任何其它对照样品中检测到的量，证明实验样品中出现了GABAA受体。
用于该方法中的可检测-标记化合物可以用放射活性标记或直接或间接发光标记。当组织切片用于该方法中并且可检测-标记的化合物是放射标记，该结合、标记的化合物可以放射自显影检测产生反射自显影图。在实验或对照样品中可检测标记的量可以通过可见的放射自显影图和放射自显影图的暴露密度的比较来测定。
本发明提供制备式A化合物的方法
            式A
包括使式B化合物
Figure A0182238600792
            式B
与式C化合物反应
Figure A0182238600793
            式C。
在式A和C中，上述Z1，Z2，Z3，Z4，和R5是式I中的定义，或更优选地Z1，Z2，Z3，Z4，和R5是式Ia中的定义。
R6和R7独立地表示氢，氟，或烷基。
在式B中，上述R，每次出现时独立地选自氢，卤素，氨基，C1-C6烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，C1-C6烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代烷氧基，羧基氨基，和饱和，不饱和，或芳香的3～7元碳环或杂环基，并可以进一步被一个或多个独立地选自卤素，氧代，羟基，C1-4烷基，和-O(C1-4烷基)的取代基取代。
式B中的W代表芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基可被至多4个独立地选自R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE的基团任意取代，其中R30和RE如式I或优选地如式Ia定义且m为0，1，或2。该方法是指方法1。
在具体实施方案中本发明包括制备如上所述的式A化合物的方法，其中：Z1是CR1，Z2是CR2，Z3是CR3，和Z4是CR4。
R每次出现时均独立地选自氢，卤素，和(C1-C2)烷基；R1，R4，和选自R2和R3之一均独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
R2和R3中的另一个是式I的定义，或优选地是式Ia的定义，或在某些优选的实施方案中该基团选自：
i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代(C1-C6)烷基，和卤代(C1-C6)烷氧基，
ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，(C3-C8环烷基)C1-C4烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(杂环烷基))C1-C4烷基，和杂环烷基，它们中每一个可被1，2，3，或4个R20任意取代。
在某些优选的实施方案中R，R1，和R4均为氢。
R5代表(C1-C6)烷基。R5的优选定义包括乙基和正丙基。
R6和R7是氢。
W代表苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，异噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，其中每个基团可被至多4个R30基任意取代，其中R30如上述方法中定义。
优选的W基包括，2-噻唑基，2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及一种如方法1所示方法，其中Z1是CR1；Z2或Z3中有一个且仅有一个是氮；Z4是CR4。
R1和R4如方法1中定义。
优选的R1和R4定义包括氢，卤素，三氟甲基，C1-C2烷基，和氰基。
在某些优选的实施方案中R，R1，和R4均为氢。
R2或R3(对于任何一个Z2或Z3为CR2或CR3)选自
i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代(C1-C6)烷基，和卤代(C1-C6)烷氧基，
ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，(C3-C8环烷基)C1-C4烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(杂环烷基)C1-C4烷基，和杂环烷基，其中每个基团可被1，2，3，或4个R20任意取代。
R5代表(C1-C6)烷基。优选的R5定义包括乙基和正丙基。
R6和R7为氢。
W代表5元杂芳基，5元杂芳基被至多4个独立地选自R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE的基团任意取代，其中R30和RE定义如上且m是0，1，或2；或
W代表6元芳基或杂芳基，其中6元芳基或杂芳基被至多4个独立地选自R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE的基团任意取代，其中R30和RE定义如上和m是0，1，或2。
当W代表5元杂芳基时W优选为噻唑基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，或异噁唑基，其中每一个基团可被一个或多个独立地选自卤素，氰基，羟基，氧，C1-C2卤代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基的取代基任意取代。未取代的2-噻唑基是特别优选的W基。
当W代表6元芳基或杂芳基时，W优选为苯基，嘧啶基，吡啶基，吡嗪基，或哒嗪基(pyridizinyl)，其中每个基团被一个或多个独立地选自卤素，氰基，羟基，氧，C1-C2卤代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基的取代基任意取代。
特别优选的W基包括2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
在该方法中反应物B和C通常在0-100℃的温度范围内与极性非质子溶剂混合，例如THF，DMF，或1，4-二噁烷。然后加入还原剂例如NaH或其它碱，例如氢氧化钠，叔丁醇钾，碳酸钾，或碳酸铯，进行反应。溶剂，反应温度，和还原剂的选择依赖于反应物B和C的特性，但是化学合成领域的技术人员可以容易地确定。流程图I，步骤4，提供该方法的进一步说明。
化学品说明和术语
式I包括，但不限于如式Ia，式II～VI和式X～XVIII说明的子结构式，和其药用酸和碱加成盐。
本文所用短语″可药用的″是指在合理的药物鉴定范围内的那些化合物，原料，组合物，和/或制剂形式，适宜用于与人体或动物组织接触而没有额外的毒性，刺激，过敏反应或其它问题或并发症，合理利益/风险比例相称。本文所用的，″可药用盐″是指所公开化合物的衍生物其中母体化合物通过制成其酸或碱盐而修饰。本领域技术人员可以识别很多非毒性药用加成盐。
药用盐的实例包括，但不限于，碱残余物，例如胺的无机或有机酸盐；酸残余物例如羧酸的碱或有机盐；等等。药用盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如，从无毒的无机或有机酸形成的。例如，这些常规无毒盐包括从无机酸例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨基磺酸，亚磺酸，磷酸，硝酸等等形成的盐；和从有机酸例如链烷酸例如乙酸，HOOC-(CH2)n-ACOOH其中n为0-4，等等，酒石酸，马来酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，双羟萘酸，马来酸(malefic)，羟基马来酸，苯基乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水杨酸，对氨基苯磺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，富马酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙二磺酸，草酸，羟乙磺酸，HOOC-(CH2)11-COOH其中n是0-4，等等。本发明的药用盐可以从包含碱或酸部分的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，这些盐可以通过使自由酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适宜碱或酸在水或有机溶剂，或这两种混合物中反应而制备；通常，优选无水介质如乙醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇，或乙腈。适宜的盐可在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，MackPublishing Company，Easton，PA，p.1418(1985)中找到。
本发明包括式I化合物的水合物。
本发明包括式I化合物的所有结晶形式。某些结晶形式是优选的。
本发明也包括式I化合物的酰化前体药物。本领域普通技术人员可以认知各种可以用于制备包括在式I中的化合物的无毒药用加成盐和酰化前体药物的合成工艺。本发明进一步包括所公开化合物的所有对映体和非对映异构体。本领域普通技术人员可以容易地识别可以将对映异构体和非对映异构体混合物拆分的方法。本文所用的式I定义包括可能的异构体，例如互变异构体和旋转异构体。
此处所述化合物具有一个或多个不对称中心或平面。含有不对称取代原子的本发明化合物可以分离为光学活性或外消旋形式。在本领域中众所周知如何制备光学活性形式，例如通过外消旋形式(外消旋体)的拆分，通过不对称合成，或通过从光学活性起始原料合成。外消旋体的拆分可以通过常规方法进行，例如在拆分剂存在下的结晶，或使用例如手性HPLC柱的色谱。烯烃，C＝N双键，等等的许多几何异构体也可以出现在所述化合物中，并且所有这些稳定的异构体也包括在本发明中。本发明化合物描述了顺式和反式几何异构体并且可以分离为异构体的混合物或分离的异构体形式。除非具体地指出具体的立体化学或异构体形式，均包括所有手性(对映异构体和非对映异构体)，和外消旋形式，与结构式的所有几何异构体形式。
当任何可变情况以任何组分或化合物的结构式出现一次以上时，其每次出现的定义与每个其它出现的定义相互是独立的。因此，例如，如果该基团被0至3个R*取代，(其中R*表示任何可变基例如R)则所述基团可以被至多3个R*基任意取代且每次出现的R*独立地选自R*的定义。当然，取代基的结合和/或变化只要该结合导致稳定化合物就是允许的。
当任何基团，例如芳基，杂芳基，碳环基，杂环基，或单环或双环被描述为″被1个或多个取代基任意取代″时，该基团可以含有0个或1至不超过所取代基团原子价键所允许的最大数量的取代基。优选地，该基团可以被0个或1至4个取代基，和更优选地，该基团可以被0个或1至3取代基取代。优选地，该基团没有被多于1个的氧取代基取代。
本文所用的未出现在两个字母或符号之间的破折号″-″表示取代基的连接点。例如-C(＝O)NH2是通过碳连接的。
本文所用，″烷基″意欲包括具有具体数量碳的支链和直链两种脂肪烃基。  2个或多个碳的烷基可以含有双键或三键。烷基的实例包括，但不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，和仲戊基。优选的烷基是C1-C6烷基。″C1-C6烷基″是指具有1至约6个碳的烷基。
本文所用″烷氧基″代表与氧桥连接的具有指定碳数的上述定义烷基。烷氧基的实例包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异-丙氧基，正-丁氧基，2-丁氧基，叔-丁氧基，正-戊氧基，2-戊氧基，3-戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，正-己氧基，2-己氧基，3-己氧基，和3-甲基戊氧基。“C1-C6烷氧基″是指具有1至约6个碳的烷氧基。
″烯基″包括包含1个或多个可以出现在链上任何稳定点的不饱和碳-碳键的直链或支链构型的烃链，例如乙烯基和丙烯基。烯基典型地具有2至约8个碳，更典型地有2至约6个碳。
″炔基″包括含有1个或多个可以在链上任何稳定点出现的碳-碳三键的直链或支链构型的烃链，例如乙炔基和丙炔基。炔基典型地具有2至约8个碳，更典型地有2至约6个碳。
″芳基″是指具有1个或多个环的芳香基，其中芳香环或环的环原子是碳。当所指时，该基团可以被取代。优选的芳基包括被任意取代的苯基和被任意取代的萘基。
术语″环烷基″包括具有指定碳数的饱和环基，例如环丙基，环丁基，环戊基，或环己基。环烷基典型地具有3至约8个环原子。
在术语″(环烷基)烷基″中，环烷基和烷基定义如上且连接点在烷基上。该术语包括，但不限于，环丙基甲基，环己基甲基，环己基甲基。
本文所用，″卤代烷基″包括具有特定碳数的支链和直链饱和脂肪烃基，被1个或多个卤素原子取代(例如-CvFw其中v＝1至3和w＝1至(2v+1)。卤代烷基的实例包括，但不限于，三氟甲基，二氟甲基，三氯甲基，五氟乙基，和五氯乙基。
本文所用，″卤代烷氧基″是指与氧桥连接的具有指定碳数的上述定义的卤代烷基。卤代烷氧基包括，但不限于，三氟甲氧基和三氯甲氧基。
本文所用术语″杂芳基″是指由碳原子和1至4个独立地选自N，O和S的杂原子组成的稳定的5至7元单环或7至10元双杂芳香环。优选杂芳基中S和O原子总数不超过1。
杂芳基的实例包括，但不限于，嘧啶基，吡啶基，喹啉基，苯并噻吩基，吲哚基，哒嗪基，吡嗪基，异吲哚基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，二氮杂萘基，咪唑基，异噁唑基，吡唑基，噁唑基，噻吩基，噻唑基，中氮茚基，吲唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并异噁唑基(benzoisoxolyl)，二氢-苯并二噁烯基，呋喃基，吡咯基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，噁唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，异噻唑基，naphthyridinyl，噌啉基，咔唑基，β-咔啉基，异苯并二氢吡喃基，苯并二氢吡喃酮基，苯并二氢吡喃基，四氢异喹啉基，异二氢吲哚基，异苯并四氢呋喃基，异苯并四氢噻吩基，异苯并噻吩基，苯并噁唑基，吡啶并吡啶基，苯并四氢呋喃基，苯并四氢噻吩基，嘌呤基，苯并间二氧杂环戊烯基，三嗪基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，喋啶基，苯并噻唑基，咪唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，二氢苯并异噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噁唑基，二氢苯并异噻唑基，苯并吡喃基，苯并硫代吡喃基，香豆素基，异香豆素基，苯并二氢吡喃基，四氢喹啉基，二氢喹啉基，二氢8-羟基喹啉基，二氢异8-羟基喹啉基，二氢香豆素基，二氢异香豆素基，异吲哚满酮基，苯并二噁烷基，苯并噁唑啉酮基，吡咯基N-氧化物，嘧啶基N氧化物，哒嗪基N-氧化物，吡嗪基N-氧化物，喹啉基N氧化物，吲哚基N-氧化物，二氢吲哚基N-氧化物，异喹啉基N-氧化物，喹唑啉基N-氧化物，喹喔啉基N-氧化物，二氮杂萘基N-氧化物，咪唑基N-氧化物，异噁唑基N-氧化物，噁唑基N-氧化物，噻唑基N-氧化物，中氮茚基N-氧化物，吲唑基N-氧化物，苯并噻唑基N-氧化物，苯并咪唑基N-氧化物，吡咯基N-氧化物，噁二唑基N-氧化物，噻二唑基N-氧化物，三唑基N-氧化物，四唑基N-氧化物，苯并硫代吡喃基S-氧化物，和苯并硫代吡喃基S，S-二氧化物。
优选的杂芳基包括咪唑基，吡咯基，吡啶基，噻唑基，吡唑基，噻唑基，异噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基，嘧啶基，和噁唑基。
术语″杂环烷基″包括具有至少一个杂原子的饱和环基。杂环烷基典型地包含3至8个环原子，优选地5至7个环原子。杂环烷基典型地具有1至3个选自N，S，和O的杂原子且其余环原子为碳原子。优选地为在一个杂环烷基中有不超过1个S原子和1个O原子。优选的杂环烷基包括吗啉基，哌啶基，哌嗪基，硫代吗啉基，和吡咯烷基。
短语″单环或双环″是指饱和的，部分不饱和的，或芳香环或环体系，其包含任选含有1至4个独立地选自N，S，和O的杂原子且其余环原子为碳。优选的单环和双环是饱和的和部分不饱和环或环系。
术语″氧″是指羰基。当氧基以取代基出现时，不超出所允许的被取代位置的价键。
药物组合物
通式I化合物可以以含有常规的无毒药用载体，辅助剂和赋形剂的剂量单位制剂口服，局部给药，非肠道给药，通过吸入或喷雾或直肠给药。特别优选以丸剂，胶囊，酏剂，糖浆剂，锭剂，片剂等等形式口服。本文所用术语非肠道包括皮下注射，经皮给药，经血管给药(如，静脉)，肌肉(注射)，脊髓，鞘内或类似的注射或输液技术。此外，本发明也提供包含通式I化合物和药用载体的药物制剂。一种或多种通式I化合物可以与一种或多种无毒药用载体和/或稀释剂和/或辅助剂和如果需要与其它活性成分结合存在。含有通式I化合物的药物组合物可以是适宜口服使用的形式，例如，片剂，糖锭(troches)，锭剂，水或油悬浮液，可分散粉末或颗粒，乳液，硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。
用于口服使用的组合物可以根据药物组合物生产领域已知的任何方法制备且该组合物可以含有一种或多种选自甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂的试剂以提供药物外观和味美的制剂。片剂含有与适宜片剂生产的无毒药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如，玉米淀粉，或藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶或金合欢，和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可以不包衣或也可以通过已知技术包衣以延长在胃肠道的崩解和吸收并在长的期间内提供缓释作用。例如，可以使用时间延迟材料例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
口服使用的制剂也可以是硬明胶胶囊其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如，碳酸钙，磷酸钙或高岭土，或是软明胶胶囊其中活性成分与水或油性介质混合，例如花生油，液体石蜡或橄榄油。
水悬浮液含有与适宜水悬浮液生产的赋形剂混合的活性成分。该赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄耆胶和金合欢胶；分散或润湿剂可以是天然磷脂，例如，卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯氧鲸蜡醇，或环氧乙烷与脂肪酸与己糖醇衍生的部分酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与脂肪酸与无水己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水悬浮液也可以含有一种或多种防腐剂，例如对-羟基苯甲酸乙酯，或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油中而配制，例如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油，或悬浮在矿物油例如液体石蜡中。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡，固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入如上所述的甜味剂，和调味剂以提供味美的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸来防腐。
适宜通过加入水制备水悬浮液的可分散粉末和颗粒可以提供以分散剂或润湿剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物形式的活性成分。适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂已经在前面举例说明了。也可以存在其它赋形剂，例如甜味，调味和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳液形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或是矿物油，例如液体石蜡，或是它们的混合物。适宜的乳化剂可以是天然胶，例如金合欢胶或黄耆胶，天然磷脂，例如大豆，卵磷脂，和从脂肪酸和己糖醇，酸酐衍生的酯或部分酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，和所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液也可以含有甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂，例如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖。该制剂也可以含有润药，防腐剂和调味剂和着色剂。该药物组合物可以是无菌可注射水溶液或含油悬浮液形式。该悬浮液可以根据本领域已知的方法使用如上所述的适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受赋形剂和溶剂是水，林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。此外，无菌，固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为了该目的包括合成的单或双甘油酯在内的任何无刺激的固定油都可以使用。此外，脂肪酸例如油酸可以用于可注射制剂中。
通式I化合物可以以栓剂形式给药，如，药物的直肠给药。这些组合物可以通过将药物与适宜的在常温下为固体但在直肠温度下为液体的无刺激性赋形剂混合而制备，并因此在直肠熔化释放药物。该材料是可可脂和丙二醇。
通式I化合物在无菌介质中非肠道给药。药物，根据所用赋形剂和浓度，可以悬浮或溶解在赋形剂中。方便地，辅助剂例如局部麻醉药，防腐剂和缓冲剂可以溶解在赋形剂中。
对于给非人的动物给药，组合物也可以加入动物饲料或饮用水中。可以方便地配制这些动物饲料和饮用水组合物以便使动物从其饮食中摄取适宜量的组合物。也可以方便地将本发明组合物预混合以加入饲料或饮用水中。
以约0.1mg至约140mg每公斤体重每天的剂量水平用于上述疾病的治疗中(约0.5mg至约7g每人每天)。与载体材料结合以生产单剂量形式的活性成分的量根据所治疗的宿主和具体的给药方式而变化。剂量单位形式通常含有从约1mg至约500mg之间的活性成分。
剂量频率也根据所用化合物和治疗的具体疾病而变化。但是，对于大多数疾病的治疗，优选每天4次或更少的剂量模式。对于焦虑，抑郁，或认知损伤的治疗剂量模式为每天1或2次是特别优选的。对于睡眠障碍的治疗优选的是可以快速产生作用的单剂量浓度。
可以理解，但是对于任何具体患者的具体剂量水平将根据包括下列的因素而变化：所用具体化合物的活性，年龄，体重，总体健康状况，性别，服药时间，给药途径，和排泄速度，药物结合和所治疗具体疾病的严重性。
优选的本发明化合物具有某些药理特性。这些特性包括，但不限于在水溶液中的高溶解性(优选地500ng/ml或更高)，口服生物利用度，低毒性，低血清蛋白结合，没有临床相关的EKG作用，和所需要的体外和体内半衰期。所用化合物在用于治疗CNS疾病的血脑屏障的渗透是需要的，而所用化合物用于治疗全身疾病的低脑水平通常是优选的。
可以用试验预测这些所需要的药理特性。用于预测生物利用度的试验包括转运人肠细胞单层细胞，包括Caco-2细胞单层细胞。对培养的肝细胞的毒性可以用于预测化合物的毒性。化合物对人血脑屏障的渗透可以从将化合物静脉给药的试验动物中的化合物脑水平来预测。
血清蛋白结合可以从白蛋白结合试验预测。该试验描述于Oravcova，等(Journal of Chromatography B(1996)677卷，1-27页)中。
化合物的半衰期与化合物的剂量频率成反比。化合物的体外半衰期可以从描述于Kuhnz和Gieschen(Drug Metabolism和Disposition，(1998)volume 26，1120-1127页)中的微粒半衰期试验预测。
实施例
化合物的制备
适于式I化合物制备的代表性方法概括于流程图I～X中，但不应理解为将本发明范围或精神限制于其中所示的具体试剂和条件。本领域普通技术人员可以认识到试剂和条件可以变化并可以使用附加的步骤生产本发明所包括的化合物。在某些情况下，需要对反应活性功能基加以保护以达到所需转化。一般而言，该所需保护基，以及连接和除去该基团的条件对于有机合成领域的普通技术人员来说是显而易见的。除非在下列流程图中另有说明，可变基团，如，Z1，Z2，Z3，Z4，R5，R2，R3和W，如式I中定义。
                     流程图I
流程图I举例说明通过将氯甲基化合物4和芳基咪唑5偶合制备选择性的式6化合物的途径。在步骤1中，将式I的芳基和杂芳基卤化物在碱存在下与适宜的胺反应得到式2的氨基加成物。在步骤2中，将式2化合物的硝基还原得到二胺3。在步骤3中，使式3的二胺与2-氯-乙酰亚氨酸(acetimidic acid)甲酯盐酸盐或类似的亲电试剂例如2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷或氯代乙酸酐反应。在步骤4中，使式4的氯甲基化合物与式5的芳基和杂芳基咪唑在碱和溶剂存在下反应得到式6化合物。根据5的具体特性，可以选择强或弱碱以促进步骤4的反应。
                     流程图II
流程图II举例说明从二胺3到式10化合物的合成。在步骤1中，使丙二酰二氯与乙烯乙醚反应得到7。在步骤2中，在酸存在下用原甲酸三乙酯处理7得到8。在步骤3中使化合物8与各种芳基和杂芳基肼反应得到式9化合物与不需要的区域异构体的混合物。如步骤4和5所述，式9化合物可以水解为相应的酸并与式3偶合，然后在回流的乙酸中环化，得到式10化合物。如随后的流程图和实施例所述，式9化合物也可以在三甲基铝存在下直接与式3化合物偶合。根据所选择的具体实施例和反应条件，环化也可以在乙酸中不需加热而进行，如步骤5所述。
                     流程图III
流程图III举例说明式21和22化合物的制备方法。步骤1包括将式11化合物水解得到相应的酸然后通过在适宜的偶合剂，例如1，1’-羰基二咪唑存在下二聚化形成式12化合物。在步骤2中，式12化合物的脱酰化可以通过与浓硫酸一起加热而进行得到式13化合物。步骤3中将式13化合物与氢氧化铵一起加热可形成式14化合物。步骤4将式14化合物的硝化用硝酸进行得到式15化合物。在步骤5中通过与三氯氧磷加热将式15化合物转化为相应的氯化物。在步骤6中，氯化物16与氨反应然后与三氯氧磷一起加热得到2-氯吡啶17，然后在步骤7中还原为二胺18。在步骤8中，使二胺18与式19的酯在三甲基铝存在下反应然后在乙酸中加热得到式20化合物。根据具体实施例和所选择的反应条件，环化可以在乙酸中不需要加热而进行。步骤9举例说明将式20化合物用碘乙烷在碱存在下烷基化得到式21和22化合物的混合物。本领域普通技术人员知道可以使用不同的烷基化试剂得到连接不同R5基类似化合物。
                     流程图IV
Figure A0182238600921
流程图IV举例说明流程图III具体制备式22化合物的一种变化。在步骤1中，式16化合物与乙胺反应形成氨基加成物，随后通过与三氯氧磷反应而将其转化为2-氯吡啶23。本领域普通技术人员可以知道很多其它的式R5NH2的胺可以用于步骤1中以得到其它不同的式I。在步骤2和3中，将式23化合物氢化为式24的二胺然后通过三甲基铝促进偶合并在乙酸中环化得到式22化合物。根据具体实施例和所选择的反应条件，环化可以在乙酸中不需加热而进行。
                 流程图V
Figure A0182238600931
流程图V举例说明使用保护基策略的路线来制备式29吡唑化合物。在步骤1中，使吡唑25与二特丁基二碳酸酯在4-二甲基氨基吡啶存在下反应得到26。与乙二醛和氢氧化铵反应得到27。27与式4的氯甲基化合物在碱存在下反应得到式28化合物。在步骤4中式28化合物用酸脱保护得到式29的吡唑。
                     流程图VI
流程图VI提供制备式33噻唑化合物的途径。步骤1包括将式30的酮酯溴化形成式31的α-溴代酮。在步骤2中，使式31化合物与硫代甲酰胺反应得到式32的噻唑。在步骤3中使32与3在三甲基铝存在下缩合得到式33化合物。根据步骤3中使用的具体反应试剂和条件，反应混合物需要在适宜的溶剂例如乙酸中加热以加强33的形成。
                     流程图VII
Figure A0182238600941
流程图VII提供通过共同的中间体35制备一系列杂环体系的途径。在步骤1中，使式34化合物与式4化合物在低温及适宜的碱，例如二异丙酰胺基锂存在下反应形成35化合物。Rxn1举例说明式35的酮到式36的异噁唑衍生物的转化，是通过使式35化合物与三(二甲基氨基)甲烷反应然后用羟基胺处理而进行的。在Rxn2中，使式35化合物与三(二甲基氨基)甲烷反应然后用肼醋酸盐处理得到吡唑37。在Rxn3和4中，将式35化合物溴化形成α-溴代酮38，然后与硫代甲酰胺反应得到式39的噻唑。Rxn5举例说明式40和41的吡唑的合成，是通过式35化合物与三(二甲基氨基)甲烷反应然后用甲基肼处理。
                     流程图VIII
流程图VIII提供式44四唑的合成途径。在步骤1中，将式42的芳基和杂芳基四唑与二(三丁基锡)氧化物加热形成式43的锡烷。在步骤2中，将式43化合物与式4化合物在适宜溶剂例如甲苯中加热得到式44化合物。
                     流程图IX
Figure A0182238600952
流程图IX举例说明式50的三唑的合成。在步骤1中，使芳基和杂芳基肼与1，3，5-三嗪45反应得到式46的三唑。在步骤2中，加热式46化合物与甲醛得到式47的醇。在步骤3，将式47的醇通过用亚硫酰氯处理转化为相应的氯化物。然后通过与四乙基铵氰化物反应将氯化物转化为腈48。在步骤4中将氰化物48水解为羧酸49。在步骤5中，将式49的羧酸在EDCI[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐]或其它适宜的偶合剂存在下与二胺3偶合，然后在乙酸中加热，完成中间体氨基酰胺的环化，得到式50化合物。
                     流程图X
Figure A0182238600961
流程图X举例说明式52咪唑的两条合成途径，该化合物在所选择的式I化合物的合成中作为中间体。在步骤1中，将芳基和杂芳基醛用乙二醛和氢氧化铵处理形成式52的咪唑。在步骤1’中，将咪唑53用丁基锂然后用三-正丁基氯化锡处理得到式54化合物，必须小心操作以防分解。在步骤2’中，在钯交联反应中用式54化合物与芳基和杂芳基卤化物反应得到式55化合物。然后在步骤3’中将式55化合物用酸处理得到式52化合物。
本发明通过下列实施例进一步说明，但不应理解为是将本发明限于其所述的具体方法的范围或精神中。本发明包括的超出所附实施例的其它化合物可以用化学合成领域普通技术人员已知的方法制备。本领域普通技术人员可以识别变化的起始原料和使用附加的步骤以生产本发明包括的化合物。在某些情况下，需要对反应功能基的保护以达到某些所需要的转化。通常，该所需保护基，与连接和除去该基团的所需条件，对有机合成领域的普通技术人员而言是显而易见的。
起始原料和中间体的制备
起始原料和各种中间体可从商业来源获得，从可商购的有机化合物制备，或使用已知的合成方法制备。适合制备本发明中间体的方法的典型实施例在下面给出：
实施例1
1-丙基-2-{[2-(2-氟吡啶-6-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氰基-1H-苯 并咪唑的合成
1、4-正丙氨基-3-硝基苄腈的制备
将正丙胺(9.87mL，120mmol)加入到搅拌着的4-氯-3硝基苄腈(7.30g，40mmol)的异丙醇(30mL)悬浮液中。将混合物在室温下搅拌5小时，然后过滤收集固体得到黄色固体4-正丙氨基-3-硝基苄腈。1H NMR(CDCl3)δ8.51(1H，q)，8.42(1H，brs)，7.60(1H，m)，6.91(1H，d)，3.33(2H，q)，1.84-1.74(2H，m)，1.07(3H，t)。LRMS 206.3(MH+)。
2、3-氨基-4-正丙氨基苄腈的制备
将5％Pd/C(50％含量，633mg)加入到含有4-正丙氨基-3-硝基苄腈(7.63g，37.2mmol)的乙酸乙酯(38mL)溶液的帕尔氏瓶。在机械振摇器中将帕尔氏瓶密封，抽空，然后用氮气清洗，随后用氢气清洗。在室温和机械振摇下将体系的氢气压力增至50PSI。2小时后，停止振摇，在打开容器之前用氮气清洗体系。将反应混合物用硅藻土过滤，在真空中浓缩，得到在乙酸乙酯(15mL)中重结晶的固体，加热，并加入己烷(15mL)，得到灰白色结晶3-氨基-4-正丙氨基苄腈。1NMR(CDCl3)δ7.14(1H，dd)，6.92(1H，d)，6.56(1H，d)，3.98(1H，brs)，3.30(2H，brs)，3.12(2H，t)，1.75-1.65(2H，m)，1.03(3H，t)。LRMS理论值175.23，实测值176.2(MH+)。
3、1-丙基-2-{[2-(2-氟吡啶-6-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氰基-1H- 苯并咪唑的制备
方法A
(A)1-正丙基-2-氯甲基-5-氰基苯并咪唑盐酸盐的制备
i)将3-氨基-4-正丙氨基苄腈(7.38g，42.1mmol)和氯代亚氨代乙酸乙酯(ethyl chloroacetimidate)盐酸盐(9.92g，63.2mmol)的乙醇(100mL)溶液加热回流17小时，然后冷却并浓缩得到1-正丙基-2-氯甲基-5氰基苯并咪唑盐酸盐。在下一步使用之前，通过加入碳酸氢盐水溶液，并用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)，并浓缩将该物质转化为游离碱。
ii)或者，可使用氯乙酰氯而不使用氯代亚氨代乙酸乙酯：将氯乙酰氯(2.57mL)在室温下缓慢加入3-氨基-4-正丙氨基苄腈(5.15g，29.4mmol)和三乙胺(4.51mL)的乙酸乙酯(52mL)溶液中。在室温下将反应混合物搅拌30分钟后，加入乙酸(5mL)并将反应混合物加热回流。加热20小时后，将反应混合物冷却至室温并用水(50mL)稀释。将有机相用1.0M氢氧化钠(2×50mL)洗涤两次，然后用0.25M的KH2PO4水溶液(50mL)洗涤，随后用盐水(50mL)洗涤。干燥有机层(硫酸钠)，在真空中浓缩，并在乙酸乙酯(20mL)中通过加热重结晶该固体，加入己烷(40mL)，并搅拌冷却至室温得到棕色结晶1-正丙基-2-氯甲基-5-氰基苯并咪唑。1H NMR(CDCl3)δ8.08(d，J＝0.8Hz，1H)，7.57(dd，J＝1.65，8.52Hz，1H)，7.45(d，J＝8.24 Hz，1H)，7.26(s，1H)，4.84(s，2H)，4.24(t，J＝7.6Hz，2H)，1.94(pentet，J＝7.4.7.6Hz，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)。
(B)1-丙基-2-{[2-(2-氟吡啶-6-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氰基-1H-苯并咪唑的制备
在0℃将2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)-吡啶(7.7g，47.2mmol)的DMF(20mL)溶液加入到氢化钠(2.25g，60％油溶液)的DMF(10mL)悬浮液中。搅拌5分钟后，加入1-正丙基-2-氯甲基5-氰基苯并咪唑(11g，47.2mmol)和碘化钠(20mg)的DMF(80mL)溶液。将反应混合物搅拌6小时，逐渐温热到室温。冷却反应混合物，加水，收集固体，用水冲洗并干燥得到的标题化合物，1-丙基-2-{[2-(2-氟吡啶-6-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氰基-1H苯并咪唑。
方法B
将三甲基铝(0.54mL 2.0M三甲基铝的甲苯溶液，1.09mmol)滴加入3-氨基-4-丙氨基苄腈(152mg；0.87mmol)的二氯甲烷溶液中(10mL)，并在室温下将混合物搅拌1小时。将[2-(2-氟吡啶-6-基)-咪唑-1-基]乙酸甲酯(102mg，0.43mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液全部同时加入，并将混合物加热回流16小时。将棕色溶液冷却至室温和依次滴加甲醇(1mL)，水(2mL)处理，并在室温下搅拌15分钟。加入无水硫酸钠直到凝胶变成固体，将混合物用二氯甲烷(100mL)稀释并用硅藻土过滤。浓缩滤液得到棕色油状物，将该油状物溶于乙酸(7mL)并在100℃加热72小时。将混合物冷却到室温并浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯(15mL)，用饱和的NaHCO3水溶液洗涤(1×50mL)，然后用盐水洗涤(1×50mL)，干燥(MgSO4)，并浓缩，和用制备型薄层色谱纯化残留物得到淡棕色半固体状的1-正丙基-2-{[2-(2-氟吡啶-6-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氰基-1H苯并咪唑(57mg)。
方法C
滴加乙二酰氯(0.64mL 2M乙二酰氯的二氯甲烷溶液；1.27mmol)到[2-(6-氟吡啶-2-基)-咪唑-1-基]乙酸盐酸盐(274mg；1.06mmol)和三乙基胺(0.15mL；1.06mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，并将得到的悬浮液在室温下搅拌2小时。
浓缩混合物并将残留物悬浮在二氯甲烷(10mL)中。加入3-氨基-4-丙基氨基苄腈(185mg；1.06mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌16小时，然后浓缩。将残留物溶于乙酸(10mL)并在100℃加热1小时。将混合物冷却至室温，浓缩，溶解在乙酸乙酯(150mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到蜡状棕色固体状粗产物(338mg)。该粗产物用乙醚(ca.4mL)和几滴甲醇成浆，然后过滤得到淡棕色固体1-正丙基-2-{[2-(2-氟吡啶-6-基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-5-氰基-1H-苯并咪唑(230mg)。
1H NMR(399.96MHz，CDCl3)：δ8.17(dd，J＝2.0，7.6Hz，1H，H-18)，8.05(s，1H，H-4)，7.88(q，J＝8.0Hz，1H，H-19)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H，H-6)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H，H-7)，7.21(s，1H，H-14)，7.18(s，1H，H-15)，6.28(s，2H，H-13)，4.28(t，J＝7.6Hz，2H，H10)，1.68(dt，J＝7.6Hz，2H，H-11)，0.84(t，J＝7.6Hz，3H，H-12)。
13C NMR(100.57MHz，CDCl3，1H在399.957MHz解耦)：δ，162.36(d，JC-F＝239.6Hz)，152.53，148.69(d，JC-F13.0Hz)，142.36(d，JC -F-7.6Hz)，142.31，142.28，138.42，129.96，126.55，125.31，124.23，120.27(d，JC-F＝3.8Hz)，119.96，111.23，108.52(d，JC-F＝35.9Hz )，105.70，46.10，44.57，23.43，11.27.
实施例2
1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-氰基-1H-苯并咪唑的合 成
Figure A0182238601001
1、1-(3-氟苯基)-5-羧基甲基吡唑的制备
向在冰浴中冷却的搅拌着的乙烯基乙醚(340mL，3.55mol)的乙醚(200mL)溶液中滴加丙二酰二氯(69mL，0.71mol)的乙醚(20mL)溶液。在0℃继续搅拌2小时，然后在冷却中加入三乙胺(196mL)和乙醇(350mL)的乙醚(210mL)溶液。加入更多的乙醚来进一步沉淀三乙胺盐酸盐，然后过滤混合物，浓缩滤液。将残留物溶解在乙醇(710mL)中，然后加入原甲酸三乙酯(177mL，1.07mol)和浓盐酸(5mL)。将混合物搅拌过夜然后浓缩。将乙醇(500mL)和3-氟苯肼盐酸盐(27.6g，0.17mol)加入残留物。将混合物加热回流2小时，然后冷却并浓缩。加入乙酸乙酯，用碳酸氢盐、水依次洗涤混合物，干燥(Na2SO4)，浓缩，用硅胶色谱纯化残留物。加入乙醇(20mL)和1N NaOH(100mL)，加热回流1小时。冷却混合物并用乙酸乙酯洗涤。水层冷却后，酸化，过滤收集固体，用水冲洗完全并干燥得到金黄色固体1-(3-氟苯基)-5-羧基甲基吡唑。1HNMR(CDCl3)：δ7.68(d，J＝1.8Hz，1H)，7.41-7.48(m，1H)，7.10-7.26(m，3H)，6.44(d，J＝2.1Hz，1H)，3.77(s，2H)。LCMS：221.2(MH+)，219.2(MH)。
2、1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-氰基-1H-苯并咪唑的制备
向搅拌的3-氨基-4-乙基氨基苄腈(887mg，5.5mmol)和1-(3-氟苯基)-5-羧基甲基吡唑(1.10g，5mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.15g，6mmol)。在室温下将混合物搅拌17.5h，然后浓缩。在冰浴中冷却残留物，搅拌着加入盐酸水溶液，过滤收集沉淀，用水冲洗完全并干燥。将固体加入乙酸(75mL)并加热回流5.5小时。冷却混合物，浓缩，并用硅胶色谱纯化得到1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-氰基-1H-苯并咪唑。在丙酮中将产物转化成甲磺酰酯。1H NMR(CDCl3)：δ8.17(s，1H)，7.89(d，J＝8.52 Hz，1H)，7.68-7.75(m 1H)，7.44-7.54(m，2H)，7.37-7.40(m，1H)，7.21-7.28(m，1H)，6.35(d，J＝1.65Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.29(q，J＝7.14Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.19(t，J＝7.14Hz，3H)。LCMS 346.0(MH+)，344.4(MH-)。
实施例3
1-乙基-2-{[1-(3-氟苯基)-1，2，4-三唑-5-基]甲基}-5-氰基-1H-苯并咪 唑的合成
Figure A0182238601021
1、1-(3-氟苯基)-1，2，4-三唑的制备
将1，3，5-三嗪(1g，12.3mmol)和3-氟苯肼盐酸盐(2g，12.3mmol)的乙醇(20mL)混合物加热回流过夜。浓缩后，加入乙酸乙酯，用碳酸氢盐水溶液、氯化钠饱和水溶液依次洗涤混合物，干燥(MgSO4)，浓缩得到1.8g1-(3-氟苯基)-1，2，4-三唑粗产物。1H NMR(CDCl3)：δ8.57(s，1H)，8.12(s，1H)，7.46-7.51(m，3H)，7.08-7.15(m，1H)。LCMS164.1(MH+)。
2、1-(3-氟苯基)-5-羟基甲基-1，2，4三唑的制备
将1-(3-氟苯基)-1，2，4-三唑粗产物和甲醛(10mL 37wt％甲醛水溶液)的混合物在密封试管中在150℃加热48小时。将反应管冷却后，用二氯甲烷萃取混合物，干燥(MgSO4)，浓缩，用硅胶色谱纯化残留物得到1-(3-氟苯基)-5-羟基甲基-1，2，4-三唑。1H NMR(CDCl3)：δ8.02(s，1H)，7.42-7.53(m，3H)，7.22-7.29(m，1H)，4.81(s，2H)。LCMS194.2(MH-)。
3、1-(3-氟苯基)-5-氰基甲基-1，2，4-三唑的制备
将1-(3-氟苯基)-5-羟基甲基-1，2，4-三唑(1.7g)在室温下用亚硫酰氯(10mL)的二氯甲烷(20mL)溶液处理过夜。然后除去溶剂。将乙腈(20mL)、氰化四乙铵(2.75g，17.6mmol)和三乙胺(2.5mL，17.6mmol)加入残留物。在室温下将混合物搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释混合物，用碳酸氢盐水溶液、氯化钠饱和水溶液依次洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过硅胶色谱纯化残留物得到1-(3-氟苯基)-5氰基甲基-1，2，4-三唑粗产物。1H NMR(CDCl3)：δ8.06(s，1H)，7.52-7.62(m，1H)，7.20-7.30(m，3H)，3.98(s，2H)。LCMS 203.0(MH+)，201.2(MH-)。
4、1-(3-氟苯基)-5-羧甲基-1，2，4三唑的制备
将1-(3氟苯基)-5-氰基甲基-1，2，4-三唑粗产物(0.9g)溶解在乙醇(50mL)中并在冰浴中冷却。持续产生HCl气泡0.5小时。加水(10mL)并将混合物在65℃加热2小时。冷却后，在旋转蒸发器上除去大部分乙醇，然后加入3N NaOH(25mL)和乙醇(25mL)，将溶液加热回流2小时，冷却，然后用乙醚萃取三次。将水层酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取。用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层。干燥(Na2SO4)，浓缩得到1-(3-氟苯基)-5-羧甲基-1，2，4-三唑。1H NMR(CDCl3)：δ8.08(s，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.22-7.32(m，3H)，4.01(s，2H)。
5、1-乙基-2-{[1-(3-氟苯基)-1，2，4-三唑-5-基]甲基}-5-氰基-1H-苯并咪唑的制备
使用实施例2步骤2中描述的步骤，将1-(3-氟苯基)-5-羧甲基-1，2，4-三唑转化成1-乙基-2-{[1-(3-氟苯基)-1，2，4-三唑-5-基]甲基}-5-氰基-1H-苯并咪唑。1H NMR(CDCl3)：δ8.03(s，1H)；8.01(s，1H)；7.42-7.56(m，5H)；7.22(m，1H)；4.51(s，2H)；4.43(q，2H)；1.45(t，3H)。LCMS 347.3(MH+)。
实施例4
1-丙基-2-[(5-苯基-1H-四唑-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑的合成
Figure A0182238601031
1、2-(三-正丁基锡)-5-苯基-1H-四唑的制备
将5-苯基-1H-四唑(200mg，1.22mmol)和二(三-正丁基锡)氧化物(0.31mL，0.61mmol)的乙醇(2mL)混合物加热回流10分钟。冷却混合物，浓缩，得到的2-(三-正丁基锡)-5-苯基-1H-四唑粗产物可直接使用。
2、1-丙基-2-[5-苯基-1H-四唑-1-基]甲基]-1H-苯并咪唑的制备
将2-(三-正丁基锡)-5-苯基-1H-四唑粗产物(2.09g，4.8mmol)和1-丙基-2-氯甲基苯并咪唑(1.0g，4.8mmol)在甲苯(5mL)中加热回流过夜。真空中除去溶剂，用己烷洗涤残留物，然后用制备型色谱纯化，得到1-丙基-2-[(5-苯基-1H-四唑-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑的少量异构体。1H NMR(CDCl3)：δ8.05-8.12(m，2H)；7.77(m，1H)；7.58-7.62(m，2H)；7.29-7.43(m，3H)；5.86(5，2H)；4.40(t，2h)；1.85(m，2H)；1.01(t，3H)。
实施例5
1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-乙酰基-1H-苯并咪唑的合成
1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-溴-1H-苯并咪唑(200mg，0.5mmol)，三丁基(1-乙氧乙烯基)锡(0.34ml，1.0mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(29mg)的甲苯(10mL)混合物在氩气中加热回流1小时。在真空中除去溶剂，然后将残留物溶于10％HCl(5mL)和THF(5mL)中。在室温下将混合物搅拌0.5小时，然后用乙酸乙酯萃取。将水层调至pH9，用二氯甲烷萃取，并干燥(Na2SO4)有机层，浓缩，残余物用制备型硅胶色谱纯化，得到1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-乙酰基-1H-苯并咪唑。1H NMR(CDCl3)：δ8.36(d，1H)；7.99(dd，1H)；7.645(d，1H)；7.25-7.49(m，4H)；7.14(m，1H)；6.21(d，1h)；4.36(s，2H)；4.02(g，2H)；2.68(s，3H)；1.24(t，3H)。
实施例6
1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]-1H-苯并咪唑的合成
Figure A0182238601051
将1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-乙酰基-1H-苯并咪唑(23mg)，甲氧基胺盐酸盐(15mg，3eq.)和乙酸钠(15mg，3eq.)的甲醇(1mL)混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂并添加碳酸氢钠水溶液至pH9，然后用乙酸乙酯萃取。干燥(Na2SO4)有机层并浓缩得到1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]-1H-苯并咪唑。1H NMR(CDCl3)：δ7.94(d，1H)；7.73(dd，1H)；7.73(dd，1H)；7.63(d，1H)；7.52(m，1H)；7.38-7.40(m，3H)；7.27(m，1H)；6.19(d，1H)；4.32(s，2H)；3.87-4.10(m，5H)；2.30(s，3H)；1.22(t，3H)。
实施例7
1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑的合成
Figure A0182238601052
将1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-1H-苯并咪唑(benzimadol)-5-羧酸酯(152mg)和4-氟苯酰肼(1.05eq.)混合物在三氯氧磷(6mL)中加热回流1.5小时。冷却混合物并浓缩，然后将水(5mL)加入残留物。用碳酸氢盐饱和水溶液调至pH＞7后，将溶液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用水洗涤2次，然后用氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，用制备型硅胶色谱纯化残留物得到1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1H-苯并咪唑。LCMS MH+501.068.
实施例8
1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-(1，3，4-噁二唑-2- 基)-1H-苯并咪唑的合成
Figure A0182238601061
将1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-酰肼(177mg)，原甲酸三乙酯(triethylorthoformate)(8mL)和乙酸(2mL)的混合物加热回流5小时。将反应物冷却，浓缩，用制备型硅胶色谱纯化残留物得到1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-(1，3，4-噁二唑-2-基)-1H-苯并咪唑，在乙酸乙酯中将其转化为盐酸盐。1NMR(d6 DMSO)：δ9.32(s，1H)，8.19(s，1H)，8.03(d，1H)，7.97-7.95(m，2Hm)，7.87(d，1H)，7.72(m，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.54-7.50(m，1H)，5.99(s，2H)，4.34(q，2H)，1.31(t，3H)，LCMSMH+389.4
实施例9
1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氨基-1H-苯并 咪唑
Figure A0182238601071
1、4-氟-3-硝基乙酰苯胺的制备
在室温下将4-氟-3-硝基苯胺(5.2g)在二氯甲烷中用乙酸酐(1.1eq.)处理1小时。浓缩反应物，将残留物溶解在二氯甲烷中并用碳酸氢钠水溶液洗涤两次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩得到4.7g 4-氟-3-硝基乙酰苯胺粗产物。
2、3-硝基-4-(乙基氨基)乙酰苯胺的制备
在室温下将4-氟-3-硝基乙酰苯胺粗产物(4.6g)，乙胺(23mL，2M乙胺的THF溶液)，和碳酸钾(3.5g)在DMF(100mL)中搅拌4小时，然后在60℃加热5小时。冷却反应物，加水(150mL)，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机萃取液，用水洗涤3次，然后用氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到3-硝基-4-(乙基氨基)乙酰苯胺粗产物。
3、N-[3-氨基-4-(乙基氨基)苯基]乙酰胺的制备
将3-硝基-4-(乙基氨基)乙酰苯胺粗产物(4.8g)，10％Pd/C(0.5g)，甲醇(50mL)和乙酸乙酯(200mL)在50psi氢气压力条件下在帕尔仪器中放置5小时。将混合物用硅藻土过滤并浓缩得到4gN-[3-氨基-4-(乙基氨基)苯基]乙酰胺粗产物。
4、N-{2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺的制备
使用实施例1方法A中描述的步骤，将N-[3-氨基-4-(乙基氨基)苯基]乙酰胺粗产物转化成N-{2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺。
5、1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氨基-1H-苯并咪唑的制备
在甲醇(10mL)中，将N-{1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺粗产物用10％的HCl水溶液(20mL)在回流条件下处理1.5小时。冷却后，在真空中除去甲醇，用乙酸乙酯洗涤水层。将水层用3N NaOH调至pH10，然后用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机萃取液用水洗涤两次，然后用氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H咪唑-1-基]甲基}-5-氨基-1H-苯并咪唑。LCMS MH+354.4。
实施例10
1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-苯并咪唑的合成
将1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-氨基-1H-苯并咪唑(274mg)在甲苯(10mL)和甲氧基乙醇(10mL)中用N，N-二甲基甲酰胺吖嗪盐酸盐(1eq)处理并回流6小时。冷却和浓缩后，将残留物用水处理并用二氯甲烷萃取两次。将水层用碳酸氢钠水溶液调至pH8并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，用制备型硅胶色谱纯化，并和乙醚一起研磨得到1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-(1，2，4-三唑-1-基)-1H-苯并咪唑，在乙酸乙酯中将其转化成盐酸盐。LCMS MH+406.2。
实施例11
1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-(1，2，3-三唑-1-基-4-羧酸酯)-1H-苯并咪唑的合成
1、1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-叠氮基-1H-苯并咪唑的制备
向冰冷却的1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氨基-1H-苯并咪唑(466mg)的乙酸(8mL)溶液中滴加亚硝酸钠(1.1eq)的水溶液(4mL)。在0℃搅拌1小时后，滴加叠氮化钠(1.3eq)的水溶液(5mL)。在0℃继续搅拌0.5小时，然后在室温搅拌0.5小时。将反应混合物浓缩至1/3体积，加水(10mL)，然后将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤两次，然后用氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩得到641mg1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-叠氮基-1H-苯并咪唑粗产物。
2、1-{2-[2-(2，5-二氟-苯基)-咪唑-1-基甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯的制备
将1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-叠氮基-1H-苯并咪唑粗产物(143mg)和丙炔酸乙酯(1eq.)的混合物在乙醇(10mL)中加热回流6小时。冷却混合物，浓缩，将残留物用制备型硅胶色谱纯化得到1-{2-[2-(2，5-二氟-苯基)-咪唑-1-基甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯。1HNMR(CDCl3)：δ8.51s，(1H)，8.05(s，1H)，7.74(m，1H)，7.50-7.39(m，4H)，7.21-7.17(m，2H)，7.06(s，1H)，5.54(s，2H)，4.47(q，2H)，3.86(q，2H)，1.43(t，3H)，1.04(t，3H)，LCMS MH+460.6.
实施例12
1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-(1，2，3，4-四唑-1-基)-1H-苯并咪唑的合成
Figure A0182238601101
在回流条件下，将1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-氨基-1H-苯并咪唑(104mg)在乙酸(10mL)中用原甲酸三乙酯(4eq)处理4小时。将溶液浓缩后，重新加入乙酸，加入叠氮化钠(4eq)，并将混合物在70℃加热3小时。冷却后，加水(15mL)，并浓缩混合物。将残留物溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氢钠水溶液洗涤两次，然后用氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，用制备型硅胶色谱纯化得到1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-(1，2，3，4-四唑-1-基)-1H-苯并咪唑，在乙酸乙酯中将其转化成盐酸盐。LCMS MH+395.018.
实施例13
1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-(5-甲基-噁唑-2 基)-1H-苯并咪唑的合成
Figure A0182238601102
1、N-炔丙基1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧基酰胺的制备
在0℃将乙二酰氯(2.5eq 2M乙二酰氯的二氯甲烷溶液)滴加到1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸酯(368mg)的DMF(5滴)和二氯甲烷(30mL)溶液中。将混合物在0℃搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌1小时。浓缩溶液，将残留物溶解在DMF(30ml)中，加入过量的炔丙基胺，将混合物搅拌6小时。加入稀释的碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷萃取3次，将合并的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩得到462mg N-炔丙基1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧基酰胺粗产物。
2、1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-(5-甲基-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑的制备
将N-炔丙基1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-羧基酰胺粗产物(450mg)和乙酸汞(II)(1eq)的混合物在乙酸(15mL)中加热回流6小时。浓缩混合物，加入碳酸钾饱和水溶液，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水洗涤，然后用氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，并与乙醚一起研磨得到1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-吡唑-3-基]甲基}-5-(5-甲基-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑，在乙酸乙酯中将其转化成盐酸盐。1HNMR(d6 DMSO)：δ8.16(s，1H)，8.09-9.01m.(2H)，7.78(m，1H)，7.62(m，1H)，7.49-7.45(m，3H)，7.04(m，1H)，6.56(s，1H)，4.70(s，2H)，4.36(q，2H)，2.41(s，3H)，1.21(t，3H)。LCMS MH+420.5.
实施例14
2-{[2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-乙基-5-(1，2，4-噁二唑-3- 基)-1H-苯并咪唑的合成
1、1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基-1H-苯并咪唑}-5-羧基酰胺肟物的制备
将1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氰基-1H-苯并咪唑(340mg)加入盐酸羟胺(137mg，2eq)和三乙胺(0.3mL，2.2eq)的甲醇(3mL)溶液，然后加热回流2.5小时。冷却反应物，浓缩，加水，收集固体，用水彻底冲洗，干燥得到305mg1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基-1H-苯并咪唑}-5-羧基酰胺肟。
2、1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基-1H-苯并咪唑}-5羧基酰胺肟的制备
在100℃将1-乙基-2-{[2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基-1H-苯并咪唑}-5-羧基酰胺肟(161mg)用原甲酸三乙酯(3mL)和三氟化硼-THF复合物(0.1mL)处理2.5小时。将1NHCl(0.5mL)加入热的混合物；然后冷却反应物并浓缩。在冰浴中冷却后，加入氢氧化钠水溶液。收集固体，用水冲洗，然后用醚冲洗，干燥得到1-乙基-2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基-1H-苯并咪唑}-5-羧基酰胺肟，在丙酮中将其转化成甲磺酸盐。Mp 183-186C。
实施例15
4-氨基-3-乙基氨基苄腈的合成
1、4-硝基-3-氯苄腈
保持反应温度＜0℃，向冰冷却的4-氨基-3-氯苄腈(1g，6.6mmol)的浓盐酸(2.5mL)加水(2.5mL)的溶液中，滴加冷冻了的亚硝酸钠(0.74g，1.62eq)水溶液(3.6mL)。在0℃搅拌10分钟后，将混合物分批加入冰冷却的亚硝酸钠(3.29g，7.22eq)和氧化铜(I)(349mg，0.37eq)的水溶液(14.5mL)。在0℃继续搅拌40分钟，然后在室温搅拌0.5小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取两次，将合并的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥(MgS04)，浓缩，用硅胶色谱纯化得到4-硝基-3-氯苄腈。1HNMR(CDCl3)：δ7.96(d，J＝8.24Hz，1h)，7.88(d，J＝1.65Hz，1H)，7.63(dd，J＝1.65，8.24Hz，1H)。
2、4-乙基氨基-3-氯苄腈的制备
在室温下，将4-硝基-3-氯苄腈(0.74g，4.1mmol)，碳酸钾(1.68g，12.2mmol)和乙胺(4mL，2M乙胺的THF溶液)的混合物在DMF(2mL)中搅拌3小时。加入额外的乙胺(2.1mL，2M乙胺的THF溶液)，将烧瓶用塞子塞住，再继续搅拌15.5小时。加水(50mL)并用乙酸乙酯(50mL)萃取两次，将合并的有机层用水、盐水依次洗涤，干燥(MgS04)，浓缩得到3-乙胺-4-硝基苄腈和4-乙基氨基-3-氯苄腈的混合物，该混合物不经过纯化继续使用。
3、4-氨基-3-乙基氨基苄腈的制备
向上述4-乙基氨基-3-氯苄腈粗产物的浓HCl(4mL)悬浮液中，加入氯化锡(II)二水合物(3.16g)。在室温搅拌1.5小时后，将混合物倒在冰上，溶液加10N NaOH水溶液成强碱性。水溶液用二氯甲烷萃取两次，用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。与乙醚一起研磨得到白色固体4-氨基-3-乙基氨基苄腈。1HNMR(CDCl3)：δ7.00(dd，J＝1.65，7.97Hz，1H)，6.83(d，J＝1.65Hz，1H)，6.67(d，J＝7.97Hz，1h)，3.13(q，J＝7.14Hz，1.31(t，J＝7.14Hz，3H)。
实施例16
2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)-吡啶的合成
1、2-氟吡啶-6-甲醛的制备
方法A
2-氟-6-甲基吡啶(14.4g，0.13mol)和叔丁氧基-二-(二甲基氨基)甲烷(Bredereck试剂；34.9g，0.20mol)在140℃加热24小时。冷却反应混合物，并用THF(100mL)稀释。在0-5℃加入高碘酸钠(75g)水溶液(400mL)，然后在室温下将反应混合物搅拌24小时。用硅藻土过滤沉淀，将滤液用乙醚萃取5次。合并醚层，用水、盐水依次洗涤，干燥(MgSO4)。在0℃浓缩除去大部分溶剂(保持冰浴)，得到2-氟吡啶-6-甲醛。
方法B
也可如下制备2-氟吡啶-6-甲醛：在0℃向二异丙胺(6.54mL，1.2当量)的30mL THF溶液中滴加正丁基锂(17.1mL，2.5M正丁基锂的己烷溶液)。在0℃继续搅拌15分钟，然后将反应物冷却至-78℃。将2-氟-6-甲基吡啶(4.00mL，38.9mmol)滴加到冷的溶液中。在-78℃将混合物搅拌1小时，然后用DMF(4.52mL，1.5当量)淬灭。反应物在-78℃保持30分钟，然后温热至0℃。将冷的溶液在0℃加入高碘酸钠(24.9g)的120mL水混合物中。经过超过1小时将反应混合物逐渐温热到室温，然后在室温下搅拌24小时。反应混合物通过硅藻土堵塞过滤除去沉淀，并用乙醚洗涤堵塞。分离有机层，依次用碳酸氢钠水溶液(1×40mL)、0.25M KH2PO4(1×40mL)和盐水(1×40mL)洗涤。将有机溶液干燥(NaSO4)并在真空中浓缩。
2、2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)-吡啶的制备
向上述步骤1方法B的醛粗产物的甲醇(12mL)溶液中，滴加乙二醛水溶液(6.21mL，40wt.％水溶液)。将溶液冷却至0℃并加入氢氧化铵水溶液(6.0mL，28wt.％水溶液)。经过大约1小时将反应物逐渐温热至室温，然后在室温下再搅拌3小时。在真空中除去大部分甲醇，用水(10mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(30mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤有机层，用己烷(15mL)稀释，通过硅胶堵塞(厚度1/4英寸×直径1英寸)，并用更多的2∶1乙酸乙酯/己烷(20mL)洗涤堵塞。在真空中浓缩合并的洗脱剂得到2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)-吡啶粗产物。
实施例17
2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)-吡啶乙酸的合成
1、[2-(6-氟吡啶-2-基)-咪唑-1-基]乙酸叔丁酯
将2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)吡啶(410mg；2.51mmol)，溴乙酸叔丁酯(539mg；2.76mmol)，碳酸钾(520mg；3.77mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在室温搅拌16小时。加水(60mL)并将混合物用乙酸乙酯萃取(3×70mL)。用水(3×40mL)和盐水(1×40mL)依次洗涤有机萃取液，干燥(MgSO4)，并浓缩得到橙色油状[2-(6-氟吡啶-2-基)-咪唑-1-基]乙酸叔丁酯(630mg)。1HNMR(CDCl3)δ 8.12(dd，1H)，7.82(q，1H)，7.16(s，1H)，6.98(s，1H)，6.81(dd，1H)，5.14(s，2H)，1.44s，(9H)，LCMS：276.1(M-)。
2、2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)-吡啶乙酸的制备
[2-(6-氟吡啶-2-基)-咪唑-1-基]乙酸叔丁酯(630mg；2.27mmol)和三氟乙酸(4mL)的二氯甲烷(4mL)溶液在室温搅拌5小时。浓缩反应混合物。在乙酸乙酯(10mL)中用3M HCl处理残留物，并在室温将悬浮液搅拌1小时。收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，干燥得到黄褐色固体2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)-吡啶乙酸(581mg)。1HNMR(d6DMSO)δ8.35-8.26(m，2H)，7.83(s，1H)，7.76(s，1H)，7.44-7.41(m.1H)，5.40(s，2H)。LCMS：222.1(MH+)。
实施例18
2-{[2-(2，5-二-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-乙基-1H-咪唑并 [4，5-b]吡啶的合成
Figure A0182238601151
1、3-乙基氨基-2-硝基-吡啶的制备
在室温下将冰冷却的乙胺(0.55mL)加入-3-氟-2-硝基吡啶(400mg，2.8mmol；按照N.Piéand G.Quéguiner，J.Heterocyclic Chem，1989，26，475-476制备)的2∶1 DMF∶THF(6mL)溶液中，将混合物搅拌0.75小时。加水，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水、氯化钠饱和水溶液依次洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩得到金黄色固体3-乙基氨基-2-硝基-吡啶。1HNMR(CDCl3)：δ7.87(d，1h0，7.43(dd，1H)，7.35(d，1H)，3.38(pentet，2H)，1.4(t，3H)。LCMS：121.1(MH+-NO2)。
2、2-氨基-3-乙基氨基吡啶的制备
将3-乙基氨基-2-硝基-吡啶(400mg)，10％钯碳(40mg)和1∶1的乙酸乙酯∶甲醇(30mL)混合物在氢气(50psi)中在帕尔氏仪器中放置50分钟。用硅藻土过滤混合物，浓缩，并将产物用己烷研磨得到棕色固体2-氨基-3乙基氨基吡啶。从滤液中回收更多的原料。1HNMR(CDCl3)：δ7.59(d，J＝4.94Hz，1H)，6.81(d，J＝6.32Hz，1H)，6.71(dd，J＝4.94，7.69Hz，1H)，3.12(q，J＝7.14Hz，2h)，1.31(t，J＝7.14Hz，3H)。
3、2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
按照实施例1方法B使用2-氨基-3-乙基氨基吡啶(60mg，0.43mmol)和甲基-1-羧基甲基-2-(2，5-二氟苯基)-咪唑(193mg，0.76mmol)制备2-{[2-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，在乙酸乙酯中将其转化成盐酸盐。m.p.214-216℃.LCMS MH+322.2，MH-320.3.
实施例19
2-{[2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-乙基-3H-咪唑并[4.5-c]吡 啶的合成
Figure A0182238601161
1、3-氯-4-硝基吡啶N-氧化物的制备
将过氧化氢水溶液(30mL，30％)滴加到冰冷却的3-氯吡啶(6.0g，53mmol)的乙酸酐(30mL)混合物中。将混合物在室温搅拌24小时，然后加水，并浓缩混合物。将残留物溶解在浓硫酸(10mL)和发烟硫酸(5mL)中，然后冷却到0℃。缓慢加入浓硝酸(24mL)，去除冰浴。然后将反应物加热回流2小时，冷却，到入冰水中。小心加入碳酸氢铵直至pH8，然后用二氯甲烷萃取溶液。用水洗涤有机层，干燥(NaSO4)，浓缩得到黄色固体3-氯-4-硝基吡啶N-氧化物。1HNMR(CDCl3)：δ8.47(d，J＝4Hz，H)，8.35(dd，J＝5，12Hz，1H)，7.73(ddd，J＝4，9，12Hz，1H)。
2、3-乙基氨基-4-硝基-3-吡啶N-氧化物的制备
向冰冷却的3-氯-4-硝基吡啶N-氧化物(2.93g，16.8mmol)的乙醇(30mL)溶液中，加入乙胺(25mL，2M乙胺的THF溶液)。在室温下，将混合物搅拌过夜，然后在真空中浓缩得到黄色油状3-乙基氨基-4-硝基-3-吡啶N-氧化物粗产物。1HNMR(CDCl3)：δ8.01(d，J＝7Hz，H)，7.91(s，1H)，7.45(d，J＝7Hz，1H)，3.31(q，J＝7Hz，2H)，1.40(t，J＝7Hz，3H)。
3、3-乙基氨基-4-氨基吡啶的制备
在氢气(60psi)条件下，将3-乙基氨基-4-硝基-3-吡啶N-氧化物粗产物和10％钯碳(1g)及甲醇(30mL)在帕尔氏仪器中放置2天。另外加入10％钯碳(880mg)，并在氢气(60psi)条件下反应2天。用硅藻土过滤混合物，浓缩，并用己烷-乙醚研磨得到1.3g 3-乙基氨基-4-氨基吡啶。1HNMR(d6-DMSO)：δ7.63(d，J＝6Hz，1H)，7.47(s，1H)，6.57(d，J＝6Hz，1H)，3.05(q，J＝7Hz，2H)，1.21(t，J＝7Hz，3H)。
4、2-([2-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基)-1-乙基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的制备
按照实施例1方法B使用3-乙基氨基-4-氨基吡啶(548mg，3.99mmol)和甲基-1-羧基甲基-2-(3-氟苯基)-咪唑(467mg，1.99mmol)制备2-{[2-(3氟苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-乙基-3H-咪唑并[4，5c]吡啶。1HNMR(CDCl3)：δ1.08(t，J＝7Hz，3H)，3.89(q，J＝7Hz，2H)，5.52(s，2H)，7.04(s，1H)，7.16-7.20(m，2H)，7.37-7.50(m，3H)，7.68(d，J＝6Hz，1H)，8.47(d，J＝6Hz，1H)，8.78(s，1H)。
实施例20
3-氟-(1H-咪唑-2-基)苯的合成
Figure A0182238601181
室温下，将饱和氢氧化铵溶液(30mL)缓慢加入3-氟苯甲醛(12.4g，100mmol)和乙二醛(17.5mL，40％wt水溶液，120mmol)的甲醇溶液(100mL)。搅拌24小时后，减压除去大部分溶剂。加入苯，并蒸发除去残留的水。将得到的深色油状物在硅胶色谱(2％MeOH/CH2Cl2)上纯化得到黄褐色固体。用乙醚/己烷研磨得到白色固体3-氟-(1H-咪唑-2-基)苯。LRMS m/z(M+1)163.2.
实施例21
3-氯-4-氟-(1H-咪唑-2-基)苯的合成
Figure A0182238601182
3-氯-4-氟-苯甲醛(0.032mol)，乙二醛(40％乙二醛的水溶液，0.038mol)和氢氧化铵(28％氢氧化铵的水溶液，0.16mol)的MeOH(60mL)混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，并将残留物分配在水和CH2Cl2。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，并浓缩。在硅胶柱色谱上，用CH2Cl2/MeOH(95/5)洗脱纯化残留物得到黄色固体3-氯-4-氟-(1H-咪唑-2-基)苯。1HNMR(CDCl3)δ7.88(dd，1H)，7.70(m，1H)，7.19(t，1H)，7.17(s，2H)。LRMS m/z(M+1)197.0.
实施例22
2，3，4-三氟-(1H-咪唑-2-基)苯的合成
室温下将饱和氢氧化铵溶液(26mL)缓慢加入2，3，4-三氟苯甲醛(5.0g，31.2mmol)和乙二醛(10.75mL，40％wt乙二醛的水溶液，93.7mmol)的甲醇溶液(100mL)中。搅拌24小时后，减压除去大部分溶剂。加入苯，并蒸发除去残留的水。将得到的深色油状物在硅胶色谱(2％MeOH/CH2Cl2)上纯化得到黄褐色固体。用乙醚/己烷研磨得到白色固体2，3，4-三氟-(1H-咪唑-2-基)苯。LRMS m/z(M+1)199.10.
实施例23
2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑的合成
Figure A0182238601192
1、1-乙氧基甲基-2-三丁基锡基-1H-咪唑的制备
在N2下，将1.6M正丁基锂(12.0mL，19.2mmol)在-78℃缓慢加入到1-乙氧基甲基-1H-咪唑[通过Tang，C.C.；Davalian，D.；Huang，P.；Breslow，R.J.Am.Chem.Soc.1978，100，3918简述的方法获得](2.20g，17.4mmol)的THF(30mL)溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟。然后缓慢加入氯化三丁基锡(5.7mL，20.9mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌10分钟，然后温热至室温。在室温下搅拌1.5小时后，在真空中浓缩反应混合物。将残留物用己烷研磨并过滤，在真空中浓缩滤液。残余物再用己烷研磨并过滤，在真空中浓缩滤液。得到的油状物的1HNMR显示混合物1-乙氧基甲基-2-三丁基锡基-1H-咪唑∶1-乙氧基甲基-1H-咪唑的比例为2∶1。该物质无需经过进一步纯化可用于下一步反应。所选择的1HNMR共振(400 MHz，CDCl3)δ7.21(s，1H)，7.14(s，1H)，5.24(s，2H)ppm。
2、2-(1-乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑的制备
Figure A0182238601201
将1-乙氧基甲基-2-三丁基锡基-1H-咪唑(前述试验的)粗产物，2-溴噻唑(1.05mL，11.6mmol，基于1-乙氧基甲基-2-三丁基锡基-1H-咪唑粗产物的1H NMR的积分为1.0eq)和Pd(PPh3)4(0.67g，0.58mmol)的甲苯溶液(20mL)在80℃搅拌18小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液并用CH2Cl2萃取两次。将合并的萃取液通过Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。残留物通过快速硅胶色谱(flash chromatography onsilica gel)纯化，用2∶1己烷-EtOAc(+0.5％Et3N)洗脱。浓缩包含产物的部分，再次通过快速硅胶色谱纯化，用2∶1己烷-EtOAc(+0.5％Et3N)洗脱得到亮黄色油状2-(1-乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑(26％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝3.2Hz，1H)，7.33(d，J＝3.2Hz，1H)，7.20(d，J＝1.2Hz，1H)，7.15(d，J＝1.2Hz，1H)，6.03(s，2H)，3.56(q，J＝7.2Hz，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。
3、2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑的制备
Figure A0182238601202
在室温下，将浓HCl(10ml)加入2-(1-乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑(940mg，4.49mmol)的24mL 1∶1EtOH-H2O的溶液中。将溶液回流搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至0℃并加入大约12mL10N的NaOH使其呈碱性。将混合物用浓HCl回滴至大约pH4。加入固体NaHCO3至饱和和大约pH8。然后将混合物用THF和EtOAc的混合物萃取两次。通过Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩至油性固体，并用少量CH2Cl2研磨。过滤收集固体。浓缩滤液，将油性固体再次用CH2Cl2研磨。过滤收集第二次得到的固体，与第一次得到的固体合并。得到微白色固体产物2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.04(br，1H)，7.87(d，J＝3.2Hz，1H)，7.70(d，J＝3.2Hz，1H)，7.14(br，2H)ppm。本实施例的化合物本质上可按照实施例21中描述的步骤制备。
实施例24
2-(1H-咪唑-2-基)-嘧啶盐酸盐的合成
将2-氰基嘧啶(8.0g，76mmol，按照Liebigs Ann.Chem.2，1981，333-341制备)和氨基乙醛二甲基乙缩醛(8g，76mmol)的混合物在100℃加热4小时，冷却，并加入100mL MeOH和5mL浓HCl。将混合物搅拌着加热回流30小时，冷却并在真空中蒸发至干燥。将50mL异丙醇加入残留物，将混合物搅拌着加热回流30分钟并冷却。过滤收集结晶，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物。1HNMR(DMSO)：δ9.08(d，2H)，7.87(s，2H)，7.75(t，1H)。LRMS理论值146，实测值147(MH+)。
实施例25
2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑-4-腈的合成
1)1-二甲基氨磺酰-1H-咪唑-2-硫代羧酸甲氧基甲基-酰胺的制备
在N2下，将正丁基锂的己烷溶液(2.5M，4.6mL)在-78℃滴加到1-二甲基氨磺酰基-1-咪唑(2.0g，11.4mmol)的10mL无水THF溶液中。将混合物在同样温度搅拌大约1小时后，在-78℃加入甲氧基甲基异氰酸酯(1.2g，11.4mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌大约6小时并缓慢温热至室温。用饱和的NH4Cl水溶液(20mL)终止反应后，混合物用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。用水洗涤萃取液，干燥并浓缩。残留物在硅胶柱上，用3％MeOHCH2Cl2洗脱，纯化得到标题化合物。1HNMR(CDCl3)：δ8.60(br，1H)，7.32(d，1H)，7.01(d，1H)，5.22(d，2H)，3.51(s，3H)，3.00(d，6H)。LRMS理论值278，实测值279(MH+)。
2)1H-咪唑-2-硫代羧酸酰胺的制备
1-二甲基氨磺酰基-1H-咪唑-2-硫代羧酸甲氧基甲基-酰胺(1.0g，3.6mmol)的乙酸溶液(10mL)和水(2mL)在50℃搅拌过夜。在真空中蒸发掉挥发性物质之后，将残留物在乙酸乙酯(40mL)和NaHCO3水溶液(10ML)中分配。分离有机层，用水洗涤，干燥并在真空中浓缩得到固体(250mg)。1HNMR(DMSO)：δ12.7(s，1H)，9.65(s，1H)，9.42(s，1H)，7.24(s，1H)，7.15(s，1H)。
3)2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑-4-羧酸乙酯的制备
将1H-咪唑-2-硫代羧酸酰胺(200mg，1.57mmol)和溴代丙酮酸乙酯(340mg，1.57mmol)在75℃加热大约5小时。在真空中蒸发掉挥发性物质之后，将残留物在乙酸乙酯(40mL)和NaHCO3水溶液(10ML)中分配。分离有机层，用水洗涤，干燥并浓缩。残留物在硅胶柱上，用3％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱纯化得到200mg标题化合物。1HNMR(CDCl3)：δ8.15(s，1H)，7.20(br，1H)，7.10(br，1H)，4.33(q，2H)，1.23(t，3H)。LRMS理论值223，实测值224(MH+)。
4)2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑-4-羧酸酰胺的制备
将2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑-4-羧酸乙酯(190mg)的5mL MeOH溶液用NH3气饱和并在密封的试管中在60℃加热过夜。冷却后，将反应混合物转移到圆底烧瓶中，并在真空中蒸发至固体。LRMS理论值194，实测值195(MH+)。
5)2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑-4-腈的制备
在0℃，将0.25mL POCl3滴加到2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑-4-羧酸酰胺(120mg)的2mL无水吡啶溶液中。在相同温度将反应混合物搅拌2小时，倒入冰水中，用固体NaHCO3中和，并用5％MeOH的CH2Cl2溶液萃取。用盐水洗涤萃取液，干燥并浓缩至固体。1HNMR(DMSO)：δ13.45(br，1H)，8.82(s，1H)，7.38(s，1H)，7.12(s，1H)。LRMS理论值176，实测值177(MH+)。
实施例26
2-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-1-丙基-1-H-咪唑并[4，5-c] 吡啶的合成
Figure A0182238601231
1、(3-硝基-吡啶-4-基)-丙基-胺的制备
在0℃，将正丙胺(46.9ml，568mmol)缓慢加入到4-氯-3-硝基-吡啶(18.0g，114mmol)的EtOH溶液(300ml)中，将得到的黄色混合物温热到室温。搅拌2小时后，在真空中浓缩反应物。残留物用快速色谱纯化(洗脱剂为50％Hex/EtOAc)，得到黄色固体(3-硝基-吡啶-4-基)-丙基-胺。1HNMR(CDCl3)δ9.16(s，1H)，8.25(d，J＝6Hz，1H)，8.15(brs，1H)，6.68(d，J＝6Hz，1H)，3.29(q，J＝6.8Hz，2H)，1.74(sextet，J＝7.2Hz，2H)，1.02(t，J＝7.6Hz，3H)。LRMS理论值181.19，实测值182.5(MH+)。
2、N-丙基-吡啶-3，4-二胺的制备
将(3-硝基-吡啶-4-基)-丙基-胺(19.7g，109mmol)的绝对MeOH(150ml)溶液在室温、50psi，10％钯碳(1.9g)存在下氢化15小时。除去催化剂，浓缩滤液，将残留物在二氯甲烷-己烷中重结晶得到黄褐色固体N-丙基-吡啶-3，4-二胺。1HNMR(DMSO-d6)δ7.59(s，1H)，7.55(d，J＝5.4Hz，1H)，6.30(d，J＝5.4Hz，1H)，5.26(brs，1H)，4.55(brs，2H)，3.02(q，J6.6Hz，2H)，1.56(sextet，J＝7.1Hz，2H)，0.92(t，7.2Hz，3H)。LRMS理论值151.21，实测值152.4(MH+)。
3、2-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1基甲基]-1-丙基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶的制备
三甲基铝(11ml，2.0M三甲基铝的甲苯溶液，22.4mmol)滴加到N-丙基-吡啶-3，4-二胺(1.70g，11.2mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，在室温将混合物搅拌30分钟。加入[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基]-乙酸甲酯(1.32g，5.61mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，将混合物加热回流18小时。将得到的棕色混合物倒入冰水中，并通过硅藻土过滤。滤液用二氯甲烷萃取，用饱和盐水洗涤合并的萃取液，用无水Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，并在硅胶色谱上纯化得到淡黄色固体2-[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-1-丙基-1-H-咪唑并[4，5-c]吡啶。1HNMR(CDCl3)δ9.06(s，1H)，8.42(d，J＝5.6Hz，1H)，8.18(dd，J＝2.1，7.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.6，8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝5.6Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.18(s，1H)，6.88(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.29(s，2H)，4.26(t，J＝7.6Hz，2H)，1.68(sextet，J＝7.2Hz，2H)，0.84(t，J＝7.2Hz，3H)。LRMS理论值336.37，实测值337.6(MH+)。
实施例27
3-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3H-咪唑并 [4，5-c]吡啶的合成
Figure A0182238601251
1、3-氯-4-硝基-吡啶-1-氧化物的制备
在冷却(0至10℃)条件下，将30％H2O2水溶液(60mL)滴加到磁力搅拌的3-氯-吡啶(12g，105mmol)的乙酸酐(60mL)溶液中。将得到的混合物缓慢温热至室温，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(50mL)淬灭，用甲苯稀释，并浓缩得到接近定量收率的油状N-氧化物粗产物。
在冷却(0℃)并搅拌的条件下，将发烟H2SO4(25mL)滴加到3-氯-吡啶-1-氧化物粗产物的浓H2SO4(25mL)溶液中。将HNO3(发烟，90％，60mL)小心加入到上述混合物，谨慎地保持任何放热在控制之中，然后缓慢温热至室温。然后将得到的混合物搅拌着在120℃加热4小时，冷却，倒入冰冷却的水中，并用CHCl3萃取。将合并的有机相连续用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，并在真空中浓缩得到黄色固体3-氯-4-硝基-吡啶-1-氧化物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.31(d，J＝1.5Hz，1H)，8.13(dd，J＝1.5，5.4Hz，1H)，7.95(d，J＝7.2Hz，1H)。
2、3-乙基氨基-4-硝基-吡啶-1-氧化物的制备
将无水K2CO3(19g，144.5mmol)悬浮在3-氯-4-硝基-吡啶-1-氧化物(10g，57.8mmol)的无水乙腈溶液(100mL)中。在冷却条件(冰浴)下，将过量的二乙胺(2.0M)的THF溶液加入到上述悬浮液中。当二乙胺全部加入之后，将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。过滤反应混合物除去K2CO3，并将滤液减压蒸发除去挥发性溶剂。有机残留物无通过色谱，用30％EtOAc-己烷洗脱得到橙色固体3-乙基氨基-4-硝基-吡啶-1-氧化物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.01(d，J＝7.5Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.8(brs，NH)，7.44(d，J＝7.2Hz，1H)，3.30(t，J＝7.2Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，m/z184[M+1]
3、N3-乙基-吡啶-3，4-二胺的制备
3-乙基氨基-4-硝基-吡啶1-氧化物(1.5g，8.19mmol)的甲醇(30mL)溶液在50-60psi，10％Pd-C(1.5g)条件下氢化48小时。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，在真空中蒸发溶剂得到白色固体N3-乙基-吡啶-3，4-二胺。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.59(s，1H)，7.57(d，J＝2.4Hz，1H)，6.56(d，J＝5.4Hz，1H)，3.20(t，J＝7.2Hz，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，m/z138[M+1]
4、N-(3-乙基氨基-吡啶-4-基)-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基)-乙酰胺的制备
在氮气下，将2.0M的Me3Al(4.8mL，9.6mmol)甲苯溶液缓慢加入N3-乙基-吡啶-3，4-二胺(1.06g，7.70mmol)的无水二氯甲烷(40mL)溶液中，得到的混合物在室温下搅拌1小时。将(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基)-乙酸甲酯(860mg，3.85mmol)加入到上述反应混合物中。将得到的悬浮液回流过夜，然后冷却至室温。将反应混合物用几滴MeOH分解。将得到的棕色沉淀悬浮在15％MeOH的CH2Cl2(200mL)中，超声处理25分钟，通过硅藻土垫过滤，并浓缩得到3-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶和N-(3-乙基氨基吡啶-4-基)-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基)-乙酰胺比例为2∶1的混合物，且不经过进一步纯化可在下一步使用。将一部分残留物粗产物在硅胶色谱上，用含几滴NH4OH的7％MeOH-CH2Cl2洗脱纯化得到用于表征的N-(3-乙基氨基-吡啶-4-基)-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基)-乙酰胺分析样品。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ7.95(s，1H)，7.87(d，J＝3.3Hz，1H)，7.79(d，J＝5.4Hz，1H)，7.61(d，J＝3.3Hz，1H)，7.42(d，J＝5.1Hz，1H)，7.33(d，J＝1.5Hz，1H)，7.12(d，J＝1.2Hz，1H)，5.51(s，2H)，3.20(t，J＝6.9Hz，2H)，1.23(t，J＝6.9Hz，3H)；LRMS理论值：328.38；实测值329
 5、3-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的制备
将从上述Me3Al介质偶合条件获得的比例为2∶1的环化的3-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶和中间体N-(3-乙基氨基-吡啶-4-基)-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基)-乙酰胺的混合物溶于30mL乙酸中，并在115℃加热搅拌过夜。第二天，在减压条件下蒸发掉大部分AcOH。将残留物用100mL CH2Cl2稀释，用NaHCO3、水、盐水依次洗涤，通过Na2SO4干燥，浓缩。将粗产物通过色谱，用含几滴NH4OH的3％MeOH-CH2Cl2洗脱纯化得到白色固体3-乙基-2-{[2-(1，3噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ8.87(s，1H)，8.30(d，J＝5.7Hz，1H)，7.75(d，J＝3.3Hz，1H)，7.57(d，J＝4.8Hz，1H)，7.52(d，J＝3.3Hz，1H)，7.39(d，J＝1.5Hz，1H)，7.18(d，J＝1.5Hz，1H)，6.29(s，2H)，4.52(q，J＝7.5Hz，2H)，1.44(t，J＝7.5Hz，3H)；
LRMS理论值310.38.实测值311；CHNS元素分析理论值：C，58.05，H4.55，N 27.08.实测值：C 57.79；H，4.38；N，27.04。
实施例28
3-乙基-6-异丙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3H-咪 唑并[4，5-c]吡啶和1-乙基-6-异丙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑 -1-基]甲基}-1H咪唑并[4，5-c]吡啶的合成
1、异丁酰基乙酸的制备
将异丁酰基乙酸乙酯(20.47g，129mmol)和1.5M NaOH水溶液(250mL)的混合物在室温下搅拌过夜。然后将溶液冷却至0℃，并通过缓慢添加浓HCl(～35mL)酸化至pH1-2。然后将该溶液用NaCl饱和，再用EtOAc萃取三次，用CHCl3萃取一次。将合并的萃取液用Na2SO4干燥并浓缩得到油状14.46g(86％)异丁酰基乙酸。1HNMR(CDCl3，300MHz)显示为酮式和烯醇式比例为～4∶1的混合物，酮式占优势。酮式：δ3.57(s，2H)，2.73(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.16(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。烯醇式：11.85(s，1H)，5.03(s，1H)，2.44(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.10(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。
2、4-羟基-3-异丁酰基-6-异丙基-吡喃-2-酮的制备
在N2下，将CDI(19.8g，122mmol)在室温下一次加入到异丁酰基乙酸(14.45g，111mmol)的THF(200mL)溶液中。将该黄色溶液在室温下搅拌20小时，然后在真空中浓缩。将残留物溶于CH2Cl2并用10％HCl水溶液(100mL)、H2O(50mL)依次洗涤。将洗涤水溶液用CH2Cl2再萃取一次，并将合并的萃取液通过Na2SO4干燥并浓缩得到黄色油状的4-羟基-3-异丁酰基-6-异丙基-吡喃-2-酮。该物质具有足够的纯度，可不经过进一步纯化用于下一步反应。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ17.02(s，1H)，5.92(s，1H)，3.94(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.72(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.25(d，J＝6.9Hz，6H)，1.16(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。
3、4-羟基-6-异丙基-吡喃-2-酮的制备
将4-羟基-3-异丁酰基-6-异丙基-吡喃-2-酮(10.26g，45.8mmol)的浓H2SO4(40mL)溶液在130℃搅拌15分钟。然后将深色反应混合物冷却至0℃，搅拌着加入碎冰(～200g)。得到的溶液用Et2O萃取三次，并将合并的萃取液通过Na2SO4并浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱，用3∶2的己烷-EtOAc，1∶1的EtOAc-己烷，2∶1的EtOAc-己烷和3∶1的EtOAc-己烷梯度洗脱纯化得到浅黄色固体4-羟基-6-异丙基-吡喃-2-酮。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ11.2(br，1H)，6.00(d，J＝1.8Hz，1H)，5.58(d，J＝1.8Hz，1H)，2.73(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.22(d，J＝6.9Hz，1H)ppm。
4、4-羟基-6-异丙基-1H-吡啶-2-酮的制备
将4-羟基-6-异丙基-吡喃-2-酮(4.82g，31.3mmol)的浓NH4OH(15mL)溶液在密封试管中在100℃搅拌4小时。然后将溶液转移到回收烧瓶并在真空中浓缩。使用甲苯共沸除去剩余的水。得到黄褐色粉末的4-羟基-6-异丙基-1H-吡啶-2-酮。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.96(brs，1H)，10.36(brs，1H)，5.59(d，J＝2.1Hz，1H)，5.33(d，J＝2.1Hz，1H)，2.64(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.11(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。
5、4-羟基-6-异丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮的制备
将4-羟基-6-异丙基-1H-吡啶-2-酮(1.76g，11.5mmol)的55-60mL的50％HNO3水溶液在70℃搅拌2.5小时。冷却后，将反应混合物倒入冰冷却的水(～100mL)中。得到的溶液在冰箱中放置3.5天。过滤收集沉淀得到的固体，用水洗涤，干燥得到黄色晶体4-羟基-6-异丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.30(brs，1H)，11.82(brs，1H)，5.82(d，J＝1.2Hz，1H)，2.71(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.13(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。
6、4-氯-6-异丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮的制备
在室温下，向4-羟基-6-异丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(3.02g，15.2mmol)的CH3CN(60mL)的悬浮液中加入氯化苄基三乙铵(13.88g，61.0mmol)。将混合物在室温搅拌5-10分钟，然后加入POCl3(6.25mL，67.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后回流1小时。冷却后，在真空中浓缩反应混合物。然后将烧瓶置于冰浴中，将残留物用水(～60mL)处理。将混合物搅拌4小时，同时将其缓慢温热至室温。过滤收集其间形成的固体，然后用水和少量己烷洗涤。得到黄色固体4-氯-6-异丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ13.13(brs，1H)，6.24(s，1H)，2.89(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。
7、4-氨基-6-异丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮的制备
将4氯-6-异丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(700mg，3.23mmol)在6-7mL 7N NH3的MeOH溶液中的混合物在密封试管中在100℃搅拌1.5小时。冷却后，在真空中浓缩反应混合物。将残留物悬浮在水中，过滤，并干燥，得到4-氨基-6-异丙基-3-硝基-1H-吡啶-2酮。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.96(brs，1H)，8.15(brs，2H)，5.70(d，J＝0.9Hz，1H)，2.58(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.11(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。
8、2-氯-6-异丙基-吡啶-4-基胺的制备
将4-氨基-6-异丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(555mg，2.81mmol)在POCl3(10mL)的混合物在N2下回流搅拌1.5小时。冷却后，在真空中浓缩溶液。然后将反应烧瓶置于冰浴中，将碎冰(～20g)加入残留物中。将混合物强力搅漩数分钟，然后在室温下搅拌30分钟。然后用EtOAc萃取混合物。将萃取液用另外20mL水洗涤。洗涤的水溶液再用EtOAc萃取一次，用Na2SO4干燥合并的萃取液，浓缩，得到橙色油状的2-氯-6-异丙基-吡啶-4-基胺。该物质不经过进一步纯化就可使用。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.27(brs，2H)，6.65(s，1H)，2.77(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.13(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。
9、6-异丙基-吡啶-3，4-二胺盐酸盐的制备
在H2(两个填充气球)中，将含有10％Pd/C(～70mg)的2-氯-6-异丙基-吡啶-4-基胺(684mg，3.17mmol)的MeOH(10-15mL)溶液搅拌5小时。然后用MeOH将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并在真空中浓缩滤液。将残留物溶于少量MeOH，并用甲苯稀释。然后在真空中浓缩溶液。再重复一次，得到橙-黄色固体的6-异丙基吡啶-3，4-二胺盐酸盐。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.26(br，1H)，7.45，7.40(brm，3H)，6.59(s，1H)，5.48(br，2H)，2.94(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.19(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。
10、6-异丙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的制备
在室温、N2下，向6-异丙基-吡啶-3，4-二胺盐酸盐(265mg，1.41mmol)的1，2-二氯乙烷(10mL)的混合物中加入2.0M AlMe3的甲苯溶液(2.12mL，4.24mmol)。将混合物在室温下搅拌45分钟，然后通过套管用(2-噻唑-2-基咪唑-1-基)-乙酸甲酯(252mg，1.13mmol)的1，2-二氯乙烷(2mL)溶液处理，随后用1mL水冲洗。然后将反应混合物搅拌回流20小时。冷却后，用一些MeOH(～2mL)、水、饱和NaHCO3水溶液依次稀释该反应混合物。将得到的混合物强力搅拌15分钟。然后将混合物用含一些(～5％)MeOH的CHCl3萃取三次。用Na2SO4干燥合并的萃取液，并浓缩。然后用CHCl3研磨残留物的粗品，过滤得到的混合物。用少量CHCl3洗涤固体，并干燥，得到微白色固体的N-(4氨基-6-异丙基-吡啶-3-基)-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基)-乙酰胺。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.52(s，1H)，7.86(s，1H)，7.85(d，J＝3.3Hz，1H)，7.75(d，J＝3.6Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.04(d，J＝0.9Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.65(s，2H)，5.38(s，2H)，2.74(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.13(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。浓缩滤液并用快速硅胶色谱进一步纯化，用20∶1的CHCl3-MeOH，然后用15∶1的CHCl3-MeOH洗脱得到6-异丙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(160mg，44％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ12.23(br，1H)，8.97(br，1H)，7.94(d，J＝2.7Hz，1H)，7.43(d，J＝3.3Hz，1H)，7.23(br，1H)，7.20(d，J＝0.9Hz，1H)，7.04(s，1H)，5.82(s，2H)，3.14(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)ppm。
11、3-乙基-6-异丙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)1H-咪唑-1-基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶和1-乙基-6-异丙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H咪唑并[4，5-c]吡啶的制备
在室温、N2下，向6-异丙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(160mg，0.493mmol)的DMF(1.0mL)溶液中依次加入Cs2CO3(168mg，0.518mmol)、碘乙烷(0.047mL，0.592mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后用水稀释，用CH2Cl2萃取两次。将合并的萃取液用K2CO3干燥并浓缩。残留物用制备型TLC纯化，展开剂为15∶1的CHCl3-MeOH(+0.5％Et3N)。从较小的极性带(顶部)得到3-乙基-6-异丙基-2-{[2-(，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3H咪唑并[4，5-c]吡啶。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.70(d，J＝1.2Hz，1H)，7.83(d，J＝3.0Hz，1H)，7.53(d，J＝0.9Hz，1H)，7.39(d，J＝3.0Hz，1H)，7.18(d，J＝0.9Hz，1H)，7.14(d，J＝0.9Hz，1H)，6.32(s，2H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，3.18(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.34(d，J＝6.9Hz，6H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。从较大的极性带(底部)得到74mg(43％)1-乙基-6-异丙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ9.01(s，1H)，7.83(d，J＝3.2Hz，1H)，7.38(d，J＝3.2Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.12(s，1H)，7.09(s，1H)，6.32(s，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，3.17(sept，J＝6.8Hz，1H)，1.34(d，J＝6.8Hz，6H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。
实施例29
1-乙基-6-异丙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-咪 唑并[4，5-c]吡啶的合成
Figure A0182238601321
1、4-乙基氨基-6-异丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮的制备
在室温下，向4-氯-6-异丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(实施例28，步骤6)(500mg，2.31mmol)的CH3CN混合物中加入EtNH2·HCl(565mg，6.92mmol)，然后加入Et3N(1.29mL，9.23mmol)。然后在密封的试管中将反应混合物在100℃搅拌1.5小时。冷却后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，并用水(2×25mL)洗涤。洗涤水溶液用CH2Cl2再萃取一次，将合并的萃取液用Na2SO4干燥并浓缩得到黄-橙色固体4-乙基氨基-6-异丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮。该物质有足够的使用纯度，不需进一步纯化即可使用。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.1(br，1H)，8.93(m，1H)，5.73(s，1H)，3.37(dq，J＝7.4，6.8Hz，2H)，2.67(sept，J＝6.8Hz，1H)，1.17(t，J＝7.4Hz，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，6H)ppm。
2、(2-氯-6-异丙基3-硝基-吡啶-4-基)乙基-胺的制备
将4-乙基氨基-6-异丙基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(520mg，2.31mmol)的POCl3搅拌回流1.5小时。冷却后，在真空中浓缩溶液。然后将反应烧瓶置于冰浴中，将碎冰加入残留物中。将混合物强力搅漩数分钟，然后在0℃搅拌1小时。然后用EtOAc萃取混合物。将萃取液用另外水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。用Na2SO4干燥萃取液，浓缩得到黄色固体的(2-氯-6-异丙基-3-硝基-吡啶-4-基)乙基-胺。该物质有足够的使用纯度，不经过进一步纯化就可使用。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ 6.62(br，1H)，6.44(s，1H)，3.31(m，2H)，2.91(sept，J＝6.8Hz，1H)，1.33(t，J＝7.4Hz，3H)，1.26(d，J＝6.8Hz，6H)ppm。
3、N4-乙基-6-异丙基-吡啶-3，4-二胺盐酸盐的制备
将含有10％Pd/C(～50mg)的(2-氯-6-异丙基-3-硝基-吡啶-4-基)乙基-胺(0.56g，2.30mmol)的MeOH(20mL)溶液在H2中搅拌3.5小时。然后用MeOH将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并在真空中浓缩滤液。将甲苯加入残留物，然后在真空中除去。再重复一次，得到深色固体的N4-乙基-6-异丙基-吡啶-3，4-二胺盐酸盐。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ7.46(s，1H)，6.60(s，1H)，3.43(q，J＝7.4Hz，2H)，3.03(sept，J＝6.8Hz，1H)，1.35(t，J＝7.4Hz，3H)，1.33(d，J＝6.8Hz，6H)ppm。
4、1-乙基-6-异丙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的制备
在室温N2下，向N4-乙基-6-异丙基-吡啶-3，4-二胺盐酸盐(126mg，0.582mmol)的CH2Cl2(5mL)悬浮液中加入2.0M AlMe3的甲苯(0.35mL，0.728mmol)溶液。然后将深色溶液在室温下搅拌45分钟。接下来通过套管将(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基)-乙酸甲酯(65mg，0.291mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液加入，然后用1mL水冲洗。将反应混合物搅拌回流过夜。冷却后，将其用MeOH(～0.5mL)处理，然后用0.5N NaOH和另外的CH2Cl2稀释。将混合物强力搅拌15分钟，然后用含有一些(～5％)MeOH的CH2Cl2萃取三次。将合并的萃取液用K2CO3干燥并浓缩得到156mg1-乙基-6-异丙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶和N-(4-氨基-6-异丙基-吡啶-3-基)-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基)-乙酰胺的混合粗产物。然后将该物质溶于AcOH(6mL)，并将得到的溶液回流搅拌5小时。冷却后，在真空中浓缩反应混合物。将残留物溶于CH2Cl2并用0.5N NaOH洗涤。水层用CH2Cl2再萃取两次，将合并的萃取液用K2CO3干燥并浓缩。粗产物用制备型TLC纯化，用15∶1的CHCl3展开得到1-乙基-6-异丙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.01(s，1H)，7.83(d，J＝3.2Hz，1H)，7.38(d，J＝3.2Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.12(s，1H)，7.09(s，1H)，6.32(s，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，3.17(sept，J＝6.8Hz，1H)，1.34(d，J＝6.8Hz，6H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。
实施例30
1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]甲 基}-1H-咪唑并[4，5c]吡啶的合成
1、2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑的制备
类似于公开的步骤(J.Med.Chem.2000，43，2165-2175)，将1，1-二溴-3，3，3-三氟丙酮(4.47g，16.6mmol)加入NaOAc(2.72g，33.1mmol)的H2O(15mL)溶液中。将得到的溶液在100℃搅拌30分钟，然后冷却至室温。接下来加入含有浓NH4OH(5mL)的2-噻唑甲醛(1.5g，13.3mmol)的MeOH(15mL)溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌20小时。然后过滤，用水洗涤固体，并干燥。得到微白色蓬松固体2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.81(br，1H)，7.97(d，J＝3.2Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.87(d，J＝3.2Hz，1H)ppm。
2、(2-噻唑-2-基-4-三氟甲基-咪唑-1-基)-乙酸甲酯的制备
在0℃，N2下，将2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑(500mg，2.28mmol)的THF(4mL)溶液通过套管加入NaH(109mg，60％的矿物油悬浮液，2.74mmol)的THF(10mL)悬浮液，然后用1mL冲洗套管。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后用溴代乙酸甲酯(0.28mL，2.97mmol)处理。将反应混合物搅拌过夜，同时缓慢温热至室温。然后将其用水(10mL)稀释，并将得到的混合物强力搅拌5分钟。将混合物用一些盐水进一步稀释，然后用EtOAc萃取两次。将合并的萃取液用Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物用快速硅胶色谱纯化，用4∶1的己烷-EtOAc，然后用3∶1的己烷-EtOAc洗脱得到未反应的2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑和(2-噻唑-2-基-4-三氟甲基-咪唑-1-基)-乙酸甲酯。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.82(d，J＝3.2Hz，1H)，7.40(d，J＝3.2Hz，1H)，7.35(s，1H)，5.41(s，2H)，3.77(s，3H)ppm。
3、1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4，5]吡啶的制备
在N2下，将2.0M AlMe3的甲苯(0.43mL，0.858mmol)溶液在室温下加入N4-乙基-吡啶-3，4-二胺(94mg，0.687mmol)的CH2Cl2(5mL)混合物，将得到的混合物在室温下搅拌1小时。然后，通过套管加入(2噻唑-2-基-4-三氟甲基-咪唑-1-基)-乙酸甲酯(100mg，0.343mmol)的CH2Cl2溶液。然后将反应混合物搅拌回流过夜。冷却至室温后，将其用MeOH(～1mL)处理。将混合物用0.5N NaOH(10mL)水溶液进一步稀释，然后强力搅拌30分钟。然后用含有一些(～5％)MeOH的CH2Cl2将混合物萃取三次，将合并的萃取液用K2CO3干燥并浓缩。将1-乙基2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶和N-(4-氨基-吡啶-3-基)-2-(2-噻唑-2-基-4-三氟甲基-咪唑-1-基)-乙酰胺的混合粗产物溶于AcOH(6mL)，并将得到的溶液搅拌回流过夜。然后浓缩反应混合物，将残留物溶于CH2Cl2，然后用0.5N NaOH水溶液洗涤。将水层用CH2Cl2再萃取一次，将合并的萃取液用K2CO3干燥。残留粗产物用制备型TLC纯化，用15∶1的CHCl3-MeOH展开得到1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-4(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-咪唑并[4，5c]吡啶。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.10(s，1H)，8.47(d，J＝6.0Hz，1H)，7.88(d，J＝3.2Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.48(d，J＝3.2Hz，1H)，7.31(d，J＝5.6Hz，1H)，6.37(s，2H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。
实施例31
3-乙基-2-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-6-丙基-3H-咪唑 并[4，5-c]吡啶的合成
1、N-(4-氨基-6-丙基-吡啶-3-基)-乙酰胺的制备
在0℃，N2下，向6-丙基-吡啶-3，4-二胺盐酸盐(如实施例28，步骤1-9中描述的从丁酰基乙酸乙酯制备)(187mg，1.00mmol)的CH2Cl2(4mL)中加入吡啶(0.24mL，3.00mmol)，然后加入DMF(2mL)(为了可溶性)。然后加入Ac2O(0.104mL，1.1mmol)。将反应混合物搅拌3小时，同时缓慢温热至室温。然后将其倒入NaHCO3饱和水溶液，并用CH2Cl2萃取三次。将合并的萃取液用K2CO3干燥并浓缩得到114mg N-(4-氨基-6-丙基-吡啶-3-基)-乙酰胺粗产物，不需要进一步纯化就可使用。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.73(br，1H)，8.00(s，1H)，8.43(s，1H)，4.63(br，2H)，2.54(m，2H)，2.13(s，3H)，1.63(sextet，J＝7.2Hz，2H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。电子喷雾MS：m/z194[M+1]。
2、N3-乙基-6-丙基-吡啶-3，4-二胺的制备
在0℃，N2下，将N-(4-氨基-6-丙基-吡啶-3-基)-乙酰胺粗产物(114mg，0.59mmol)的THF(2.5mL)溶液用0.5M EtNMe2·AlH3的甲苯(2.4mL，1.18mmol)溶液处理。将反应混合物搅拌4小时，同时缓慢温热至室温，于是将其用另外的0.5M EtNMe2·AlH3的甲苯(2.4mL，1.18mmol)处理。室温下搅拌过夜后，将反应混合物冷却至0℃，然后用湿的Na2CO3处理。将混合物用CH2Cl2稀释并强力搅拌15分钟。然后用硅藻土垫过滤，并浓缩滤液。将部分粗产物用制备型薄层色谱纯化，用15∶1的CHCl3-MeOH(+1％Et3N)展开。含有所需的N3-乙基-6-丙基-吡啶-3，4-二胺的带不能与约10％的、微小极性的、未反应的N-(4-氨基-6-丙基-吡啶-3-基)-乙酰胺中分离完全。收集两条带，将混合物在下一步反应中使用。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.74(s，1H)，6.42(s，1H)，4.10(br，1H)，3.67(m，1H)，3.10(q，J＝7.2Hz，2H)，2.56(m，2H)，1.67(sextet，J＝7.2Hz，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。电子喷雾MS：m/z180[M+1]。
3、3-乙基-2-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-6-丙基-3H咪唑并[4，5-c]吡啶的制备
在室温，N2下，将N3-乙基-6-丙基-吡啶-3，4-二胺(82mg，～0.45mmol，含有～10％的N-(4-氨基-6-丙基-吡啶-3-基)-乙酰胺)的1，2-二氯乙烷(4mL)溶液用2.0M AlMe3(0.69mL，1.37mmol)处理。将得到的溶液在室温下搅拌30分钟，然后通过套管用[2-(6-氟-吡啶-2-基)-咪唑-1-基]-乙酸甲酯(97mg，0.41mmol)的1，2-二氯乙烷溶液处理，然后用1mL冲洗套管。然后将反应混合物搅拌回流过夜。冷却后，将其用MeOH(～2mL)处理，然后用NaHCO3饱和水溶液(～10mL)和一些H2O进一步稀释。将混合物强力搅拌15分钟，然后用含一些(～5％)MeOH的CHCl3萃取三次。将合并的萃取液用K2CO3干燥并浓缩。粗产物用制备型薄层色谱纯化，用15∶1的CHCl3-MeOH展开得到微白色固体3-乙基-2-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-6-丙基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ.8.70(d，J＝0.9Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.0，2.6Hz，1H)，7.89(q，J＝7.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.22(d，J＝0.9Hz，1H)，7.18(d，J＝1.5Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.6，2.9Hz，1H)，6.27(s，2H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，2.86(m，2H)，1.78(sextet，J＝7.2Hz，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。电子喷雾MS：m/z365[M+1]。
实施例32
1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-6-(三氟甲 基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的合成
Figure A0182238601381
1、5-硝基-2-三氟甲基-吡啶-4-醇的制备
在冷却(0℃)条件下，将25mL发烟H2SO4滴加到搅拌的4-羟基-2-三氟甲基吡啶[Chemistry of Heterocyclic Compounds1997，33，995-996](4g，24.5mmol)的浓H2SO4(10mL)溶液中。将HNO3(发烟，90％，25mL)小心加入到上述混合物，谨慎地保持任何放热在控制之中，并将反应物缓慢温热至室温。在120℃加热搅拌6小时后，将得到的混合物冷却至室温，倒入冰冷却的水中，添加10N NaOH溶液使pH维持大约1，然后用CHCl3萃取。将合并的有机相连续用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，并在真空中浓缩得到黄色固体5-硝基-2-三氟甲基-吡啶-4-醇。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.33(s，1H)，7.50(s，1H)。
2、4-氯-5-硝基-2-三氟甲基-吡啶的制备
将5-硝基-2-三氟甲基-吡啶-4-醇(3.4g，16.3mmmol)用PCl5(5.2g，24.97mmol)和POCl3(7mL，24.49mmol)处理。将得到的混合物在80℃加热18小时，冷却并倒入冰冷却的水中，用CH2Cl2萃取。将合并的有机相连续用饱和NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩得到黄色油状的4-氯-5-硝基-2三氟甲基-吡啶。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.17(s，1H)，7.9(s，1H)。
3、乙基-(5-硝基-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-胺的制备
在冷却条件下，将K2CO3(4.15g，30.01mmol)，和2.0M EtNH2(15mL，30.01mmol)的THF溶液加入到4-氯-5-硝基2-三氟甲基-吡啶(3.4g，15.0mmol)的乙腈(30mL)溶液中。在0℃搅拌2小时后，反应完成。常规后处理得到黄-橙色粘性油状的乙基-(5-硝基-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-胺。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.24(s，1H)，7.09(s，1H)，3.45(t，J＝7.2Hz，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。
4、N4-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3，4-二胺的制备
将乙基-(5-硝基-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-胺在通常条件下氢化得到N4-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3，4-二胺。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ7.71(s，1H)，6.75(s，1H)，3.28(t，J＝6.9Hz，2H)，1.31(t，J＝6.9Hz，3H)。
5、2-氯甲基-1-乙基-6-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的制备
将2-氯-亚氨代乙酸乙酯的HCl盐(3.90g，24.58mmol)加入到N4-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3，4-二胺(1.44g，7.02mmol)的EtOH(20mL)溶液中，并回流3小时。将反应混合物冷却至室温并在减压条件下浓缩。将残留物用CH2Cl2稀释，用NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩得到2-氯甲基-1-乙基-6-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.14(s，1H)，7.66(s，1H)，7.26(s，1H)，4.87(s，2H)，4.40(t，J＝7.5Hz，2H)，1.58(t，J＝7.5Hz，3H)。
6、1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的制备
将K2CO3(2.68g，19mmol)和2-(1H-咪唑-2-基)噻唑(555mg，3.8mmol)加入2-氯甲基-1-乙基-6-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(1g，3.8mmol)的无水DMF(15mL)溶液，并在室温下搅拌48小时。通常得到残留物粗产物后用含有几滴NH4OH的5％MeOH-CH2Cl2洗脱纯化得到乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(800mg，80％)。1HNMR(CD3OD)：δ8.83(s，1H)，8.14(s，1H)，7.71(d，J＝2.7Hz，1H)，7.53(d，J＝2.7Hz，1H)，7.45(d，J＝0.9Hz，1H)，7.19(d，J＝0.9Hz，1H)，6.30(s，2H)，4.54(q，J＝5.4Hz，2H)，1.46(t，J＝5.4Hz，3H)；m/z379[M+1]
实施例33
3-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-6-(三氟甲 基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的合成
Figure A0182238601401
1、5-硝基-2-三氟甲基-吡啶-4-基胺的制备
在室温下，将氨气气泡鼓入2-三氟甲基-4-氯-5-硝基-吡啶(4.12g，18.23mmol)的无水THF溶液3小时。减压除去溶剂得到5-硝基-2-三氟甲基-吡啶4-基胺(3.6g，96％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.15(s，1H)，9.15(s，1H)。
2、6-三氟甲基-吡啶-3，4-二胺的制备
如前面实施例中描述的氢化反应(Hyrogenation)提供6三氟甲基-吡啶-3，4-二胺。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ6.95(s，1H)，8.01(s，1H)。
3、N3-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3，4-二胺的制备
将碳酸铯(3.1g，26.88mmol)和碘乙烷(1.76g，10.75mmol)加入到6-三氟甲基吡啶-3，4-二胺(1.05g，8.96mmol)的无水DMF(12mL)溶液中。将混合物在密封试管中加热18小时，然后冷却至室温，并用EtOAc和水稀释。常规后处理并通过柱色谱纯化，用EtOAc-己烷洗脱得到纯的N3-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3，4-二胺。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.95(s，1H)；6.95(s，1H)，3.21(q，J＝5.4Hz，2H)，1.35(t，J＝5.4Hz，3H)。
4、2-氯甲基-3-乙基-6-三氟甲基-3H咪唑并[4，5-c]吡啶的制备
如前面描述的制备2-氯甲基-1-乙基-6-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的步骤，从N3-乙基-6-三氟甲基-吡啶-3，4-二胺制备2-氯甲基-3-乙基-6-三氟甲基-3H-咪唑并[4，5]吡啶。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.89(s，1H)，8.04(s，1H)，4.87(s，2H)，4.45(t，J＝7.2Hz，2H)，1.59(t，J＝7.2Hz，3H)。
5、3-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的制备
如前面描述的1-乙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-6-三氟甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的制备，用相同的2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑亲核取代2-氯甲基-3-乙基-6-三氟甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶，然后通过常规操作得到3-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶。1HNMR(CD3OD)δ9.02(s，1H)，7.89(s，1H)，7.70(d，J＝3Hz，1H)，7.52(d，J＝3.3Hz，1H)，7.46(d，J＝1.5Hz，1H)，7.19(d，J＝1.5Hz，1H)，6.29(s，2H)，4.56(q，J＝7.5Hz，2H)，1.52(t，J＝7.5Hz，3H)m/z379[M+1]
实施例34
3-乙基-2-[(2-嘧啶-2-基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶 -4-腈的合成
1、3-乙基氨基-4-硝基-吡啶-2-腈的制备
将TMSCN(1.1ml，8.33mmol)和二甲基氨基氨基甲酰氯(0.76mL，8.33mmoL)加入到3-乙基氨基-4-硝基-吡啶-1-氧化物(1g，6.94mmol)的无水DMF(10mL)溶液中。反应混合物在80℃搅拌过夜，冷却至室温，并用CH2Cl2和水稀释。合并有机层，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。将残留物用40％EtOAc-己烷洗脱进行色谱纯化得到黄色固体3-乙基氨基-4-硝基-吡啶-2-腈。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ7.82(d，J＝4.5Hz，1H)，7.50(d，J＝4.5Hz，1H)，3.70(q，J＝7.2Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
2、4-氨基-3-乙基氨基-吡啶-2-腈的制备
在前面描述的条件下，氢化3-乙基氨基-4-硝基-吡啶-2-腈得到4-氨基-3乙基氨基-吡啶-2-腈。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ7.75(d，J＝5.4Hz，1H)，6.66(d，J＝5.4Hz，1H)，3.35(q，J＝7.2Hz，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
3、2-氯甲基-3-乙基-3H-咪唑并[4，5c]吡啶-4-腈的制备
按照前面描述的步骤，用4-氨基-3-乙基氨基-吡啶-2-腈和2-氯亚氨代乙酸酯(acetimidate)反应制备2-氯甲基-3-乙基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-腈。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.55(d，J＝5.4Hz，1H)，7.84(d，J＝5.4Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.41(q，J＝7.5Hz，2H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)。
4、3-乙基-2-[(2-嘧啶-2-基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-腈的制备
如前所述，通过用2-(1H-咪唑-2-基)-嘧啶亲核取代2-氯甲基-3-乙基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-腈，然后常规后处理得到3-乙基-2-[(2-嘧啶-2-基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3H咪唑并[4，5-c]吡啶-4-腈。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ8.70(d，J＝5.1Hz，2H)，8.41(d，J＝5.4Hz，1H)，7.73(d，J＝5.1Hz，1H)，7.52(d，J＝1.2Hz，1H)，7.31(d，J＝1.2Hz，1H)，7.27(t，J＝4.5Hz，1H)，6.35(s，2H)，4.75(q，J＝7.5Hz，2H)，1.63(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z331[M+1]。
实施例35
1-(2-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-丙基-1H-咪唑并 [4，5-c]吡啶-4-基)乙酮的合成
Figure A0182238601431
将1-丙基-2-{[2-(2-氟吡啶-6-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-5-氮杂-1H-苯并咪唑(168mg，0.5mmol)，丙酮酸(132mg，1.5mmol)，硝酸银(7mg，0.04mmol)，(NH4)2S2O8(342mg，1.5mmol)和硫酸(98％，100mg，1.0mmol)加入H2O(5mL)和CH2Cl2(5mL)的混合物中。将混合物在40℃加热2小时，然后冷却至室温。将水溶液用碳酸氢钠饱和水溶液中和至pH8，并用CH2Cl2萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，除去溶剂得到棕色固体。用制备型TLC纯化得到白色固体的’1-(2-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基)乙酮。1HNMR(CDCl3)δ8.48(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.88(q，1H)，7.44(d，1H)，7.23(d，1H)，7.11(d，1H)，6.88(dd，1H)，6.40(s，2H)，4.22(q，2H)，2.84(s，3H)，1.58(m，2H)，0.74(t，3H)。
实施例36
1-(3-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3H-咪唑并 [4，5-c]吡啶-6-基)乙酮的合成
Figure A0182238601441
1、2，5-二氯-吡啶1-氧化物的制备
2，5-二氯吡啶(30g，0.2mmol)和3-氯过苯甲酸(70％，50g，0.2mmol)的混合物在500mL二氯乙烷中在50℃加热过夜。冷却至30℃后，向反应混合物中通入NH3气5分钟。过滤混合物，用二氯乙烷(50mL)洗涤固体，将滤液浓缩为固体。将此固体与200mL己烷混合，并加热回流30分钟。冷却后，过滤收集沉淀，干燥得到黄褐色固体的标题化合物。1HNMR(CDCl3)：δ8.40(d，1H)，7.44(d，1H)，7.22(t，1H)。
2、2，5-二氯-4-硝基-吡啶1-氧化物的制备
在0℃，将30％发烟硫酸(13mL)缓慢加入发烟HNO3(22mL)和将得到的混合物缓慢加入到2，5-二氯-吡啶1-氧化物(5.2g，31mmol)的浓H2SO4溶液中。加入之后，经过1小时将反应混合物温热至室温，然后在80℃加热2小时。冷却至室温后，将混合物倒入冰(120g)中，并逐渐形成沉淀。过滤收集固体并用水洗涤。得到黄色固体产物。1HNMR(CDCl3)δ8.46(s，1H)，8.25(s，1H)。
3、(6-氯-4-硝基-1-氧-吡啶-3-基)-乙胺的制备
在0℃，将乙胺溶液(2M，50mL)滴加到2，5-二氯-4-硝基-吡啶1-氧化物(7g，33mmol)的100mL THF溶液中。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。在真空中蒸发掉挥发性物质。残留物在硅胶柱上纯化，用1％CH2Cl2洗脱得到橙色固体的标题化合物。1HNMR(CDCl3)：δ8.24(s，1H)，8.06(s，1H)，7.62(br，1H)，3.25(q，2H)，1.38(t，3H)。
4、1-(5-乙基氨基-4-硝基-吡啶-2-基)-乙酮的制备
将(6-氯-4-硝基-1-氧-吡啶-3-基)乙基-胺(700mg，3.2mmol)，三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(1.75g，4.9mmol)，PdCl2(PPh3)2(350mg，0.5mmol)，和甲苯(35mL)加入到密封试管中；将混合物脱气30分钟。将反应物在75℃加热16小时，然后冷却至室温。将6N HCl溶液(20mL)加入到混合物，然后将反应物在室温下搅拌1小时。用硅藻土过滤反应混合物，并将水层用饱和NaHCO3水溶液中和至碱性。用乙酸乙酯萃取水层，然后将合并的有机层用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂。通过快速走柱纯化得到橙色固体产物。1HNMR(CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.48(s，1H)，7.96(br，1H)，3.55(m，2H)，2.65(s，3H)，0.92(t，3H)。LRMS210.1(MH+)。
5、1-(4-氨基-5-乙基氨基-吡啶-2-基)-乙酮的制备
在氢气中，将1-(5-乙基氨基-4-硝基-吡啶-2-基)-乙酮(310mg，1.5mmol)和10％Pd/C(50mg)的混合物在乙醇(10mL)中搅拌1小时。用硅藻土过滤混合物并在真空中浓缩得到黄色固体产物。1HNMR(CD3OD)δ7.61(s，1H)，7.30(s，1H)，3.26(q，2H)，2.53(s，3H)，0.90(t，3H)。LRMS180.5(MH+)。
6、1-(3-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-基)乙酮的制备
将1-(4-氨基-5-乙基氨基-吡啶-2-基)-乙酮(54mg，0.3mmol)，(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基)-乙酸(61mg，0.3mmol)，EDCI(60mg，0.3mmol)，和吡啶(2mL)的混合物在室温下搅拌72小时，然后倒入水中。用乙酸乙酯萃取水层，将合并的有机层用Na2SO4干燥。在真空中蒸发溶剂，并将残留物溶解在乙酸(5mL)中。将混合物加热回流16小时，并加入饱和NaHCO3溶液中和反应。水溶液用乙酸乙酯萃取，并用Na2SO4干燥合并的有机层。在真空中除去溶剂，用制备型TLC纯化得到白色固体产物。1HNMR(CDCl3)δ8.79(d，2H)，8.47(d，1H)，7.83(d，1H)，7.40(d，1H)，7.19(d，1H)，7.15(d，1H)，6.39(s，2H)，4.02(q，2H)，2.77(s，3H)，1.86(t，3H)。LRMS353.2(MH+)。
实施例37
1-乙基-2-(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4，5 c]吡啶的 合成
1、(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-乙酸乙酯的制备
将噻唑-2-基肼(2.2g，19.1mmol)和3，5，5-三乙氧基-戊-2-烯酸乙酯(70％纯度，7.1g，19.1mmol)的混合物在乙酸中回流过夜。除去乙酸。将NaHCO3水溶液(40mL)和乙酸乙酯(100mL)加入残留物。过滤不溶物。干燥有机层并除去溶剂。将粗产物走柱分离(己烷/乙酸乙酯：3∶1)得到油状(2-噻唑2-基-2H-吡唑-3-基)-乙酸乙酯。
2、1-乙基2-(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的制备
在N2下，将三甲基铝(2M三甲基铝的甲苯溶液)(1.4mL，2.85mmol)滴加到N4-乙基-吡啶-3，4-二胺(156mg，1.14mmol)的DCM(5mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。加入噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-乙酸乙酯(270mg，1.14mmol)的DCM(2mL)溶液。混合物回流(reluxed)25小时。冷却时，滴加水来结束反应并加入DCM(20mL)。分离有机层并用DCM(3×30mL)萃取水层。干燥合并的有机相并除去溶剂。将乙酸(10mL)加入残留物。将溶液回流3.5小时。在真空中除去乙酸并将残留物通过PTLC(10％甲醇的DCM溶液)纯化得到固体的1-乙基-2-(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。1HNMR(CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.43(d，1H)，7.63(d，1H)，7.43(d，1H)，7.15(d，1H)，7.06(d，1H)，6.25(d，1H)，4.99(s，2H)，4.25(q，2H)，1.36(t，3H)。
实施例38
1-乙基-2-[1-(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-1H-咪唑并[4，5-c] 吡啶的合成
1、2-(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-丙酸乙酯的制备
将(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-乙酸乙酯(100mg，0.42mmol)，碘甲烷(66mg，0.46mmol)和碳酸铯(151mg，0.46mmol)的混合物在DMF(6mL)中在室温下搅拌过夜。用NH4Cl(aq.)(6mL)和乙酸乙酯(30mL)结束反应。分离有机层并将水层用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。干燥合并的有机相并除去溶剂。粗产物用PTLC(己烷/乙酸乙酯3∶1)纯化得到油状2-(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-丙酸乙酯。
2、1-乙基-2-[1-(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的制备
在N2下，将三甲基铝(2M三甲基铝的甲苯溶液)(0.5mL，1mmol)滴加到N4-乙基-吡啶-3，4-二胺(44mg，0.32mmol)的DCM(5mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。加入噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-乙酸乙酯的DCM(2mL)溶液。混合物回流(reluxed)3天。冷却时，滴加水来结束反应并加入DCM(20mL)。分离有机层并用DCM(3×30mL)萃取水层。干燥合并的有机相并除去溶剂。将残留物通过PTLC(10％甲醇的DCM溶液)纯化得到固体的1-乙基-2-[1-(2-噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]。1HNMR(CDCl3)δ9.05(s，1H)，，.8.39(d，1H)，7.59(d，1H)，7.49(d，1H)，7.25(d，1H)，7.09(d，1H)，6.28(d，1H)，5.85(q，1H)，4.19(q，2H)，1.85(d，3H)，1.29(t，3H)。
实施例39
2-[2，4’]二噻唑基-5’-基甲基-1-乙基-1H咪唑并[4，5-c]吡啶的合成
1、4-氧-4-噻唑-2-基-丁酸乙酯的制备
向搅拌的2-三甲基硅烷基-噻唑(2.6g，16.53mmol)的DCM(30mL)溶液中加入3-氯羰基-丙酸乙酯(5.4g，32.81mmol)的DCM(10mL)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。将5％NaHCO3(30mL)加入混合物，并将混合物在室温下搅拌20分钟。分离有机层并用DCM(2×50mL)萃取水层。干燥合并的有机相并除去溶剂。残留物通过走柱(二氯甲烷)纯化得到4-氧-4-噻唑-2-基-丁酸乙酯。
2、3-溴-4-氧-4-噻唑-2-基丁酸乙酯的制备
将苯基三甲基三溴化铝(3.4g，8.91mmol)的DCM(20mL)滴加到4-氧-4-噻唑-2-基丁酸乙酯(1.9g，8.91mmol)的DCM(30mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。将5％NaHCO3(40mL)加入混合物。分离有机层并用DCM(2×40mL)萃取水层。干燥合并的有机相并除去溶剂。残留物通过走柱(己烷/乙酸乙酯：3∶1)纯化得到3-溴-4氧-4-噻唑-2-基-厂酸乙酯。
3、[2，4’]二噻唑基-5’-基-乙酸乙酯的制备
向3-溴-4-氧-4-噻唑-2-基-丁酸乙酯(2.2g，7.53mmol)的1，4-二噁烷(40mL)溶液中加入硫代甲酰胺(酰胺和P2S5在1，4-二噁烷中新制备的)(22.59mmol)。将混合物回流过夜。除去溶剂并将NaHCO3(aq.)(40mL)和DCM(100mL)加入残留物。分离有机层并用DCM(2×40mL)萃取水层。干燥合并的有机相并除去溶剂。粗产物通过走柱(1％甲醇的DCM)纯化得到[2，4’]二噻唑基-5-基-乙酸乙酯。
4、2-[2，4’]二噻唑基-5’-基甲基-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶的制备
在N2下，三甲基铝(2M三甲基铝的甲苯溶液)(2.2mL，4.4mmol)滴加到N4-乙基-吡啶-3，4-二胺(237mg，1.73mmol)的DCM(5mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。加入[2，4’]二噻唑基-5’-基-乙酸乙酯(440mg，1.73mmol)的DCM(2mL)溶液。将混合物回流3天。冷却时，滴加水来结束反应并加入DCM(40mL)。分离有机层并用DCM(3×30mL)萃取水层。干燥合并的有机相并除去溶剂。残留物通过PTLC(10％甲醇的DCM溶液)纯化得到固体的2-[2，4’]二噻唑基-5’-基甲基-1-乙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。1HNMR(CDCl3)δ9.05(s，1H0)，8.76(s，1H)，8.41(d，1H)，7.88(d，1H)，7.41(d，1H)，7.25(d，1H)，5.35(s，2H)，4.26(q，2H)，1.25(t，3H)。
实施例40
5-溴-1-乙基-2-[3-(3-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲基]-1H-苯并咪唑的合 成
Figure A0182238601491
1、3-(5-溴-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(3-氟-苯基)-丙-1-酮的制备
在N2、-78℃条件下，向1-(3-氟-苯基)-乙酮(0.55g，4.0mmol)的THF(30mL)溶液中加入LDA(2MLDA的己烷溶液，2.0mL，4.0mmol)。10分钟后，加入5-溴-2-氯甲基-1-乙基-1H-苯并咪唑(1g，3.65mmol)的THF(5mL)溶液。将混合物在该温度下再搅拌1小时，并逐渐温热至室温。然后用饱和NH4Cl结束反应。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。干燥时，除去有机溶剂得到黄色油状3-(5-溴-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(3-氟-苯基)-丙-1-酮。
2、5-溴-1-乙基-2-[3-(3-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲基]-1H-苯并咪唑的制备
将3-(5-溴-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(3-氟-苯基)-丙烷-1-酮(0.1g，0.27mmol)和三(二甲基氨基)甲烷(0.077g，0.54mmol)的混合物在密封试管中在60℃加热6小时。在真空中除去挥发性物质。将EtOH(5mL)和羟胺(1.1mmol)加入残留物。将混合物在120℃加热2小时。除去溶剂。将NaHCO3(aq.)(10mL)和DCM(30mL)加入残留物。分离有机层并用DCM(2×15mL)萃取水层。干燥合并的有机相并除去溶剂。粗产物通过PTLC(乙酸乙酯/己烷：1∶1)纯化得到固体的5-溴-1-乙基-2-[3-(3-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲基]-1H-苯并咪唑。1HNMR(CDCl3)δ8.40(s，1H)，7.88(s，1H)，7.31-7.52(m，4H)，7.18-7.22(m，2H)，4.14(s，2H)，4.04(q，2H)，1.18(t，3H)。
实施例41
5-溴-1-乙基-2-[3-(3-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-苯并咪唑的合 成
Figure A0182238601501
将3-(5-溴-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(3-氟-苯基)-丙烷-1-酮(0.1g，0.27mmol)和三(二甲基氨基)甲烷(0.077g，0.54mmol)的混合物在密封试管中在60℃加热6小时。在真空中除去挥发性物质。将EtOH(5mL)和乙酸肼(1.1mmol)加入残留物。将混合物在120℃加热2小时。除去溶剂。将NaHCO3(aq.)(10mL)和DCM(30mL)加入残留物。分离有机层并用DCM(2×15mL)萃取水层。干燥合并的有机相并除去溶剂。粗产物通过PTLC(乙酸乙酯/己烷1∶1)纯化得到固体的5-溴-1-乙基-2-[3-(3-氟-苯基)-异噁唑-4-基甲基]-1H-苯并咪唑。LRMS理论值：399.3，实测值[M+1]401.0.
实施例42
5-溴-1-乙基-2-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H吡唑-4-基甲基]-1H-苯并咪 唑和5-溴-1-乙基-2-[5-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-1H- 苯并咪唑的合成
将3-(5-溴-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(3-氟-苯基)-丙烷-1-酮(0.1g，0.27mmol)和三(二甲基氨基)甲烷(0.077g，0.54mmol)的混合物在密封试管中在60℃加热6小时。在真空中除去挥发性物质。将EtOH(5mL)和甲肼(1.1mmol)加入残留物。将混合物在120℃加热2小时。除去溶剂。将NaHCO3(aq.)(10mL)和DCM(30mL)加入残留物。分离有机层并用DCM(2×15mL)萃取水层。干燥合并的有机相并除去溶剂。粗产物通过PTLC(乙酸乙酯/己烷1∶1)纯化得到固体的5-溴-1-乙基-2-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-苯并咪唑和5-溴-1-乙基-2-[5-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-苯并咪唑。5-溴-1-乙基-2-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-1H苯并咪唑：1HNMR(CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.27-7.42(m，4H)，7.00-7.20(m，3H)，4.21(s，2H)，3.95(t，2H)，3.83(s，3H)，1.15(t，3H)。5-溴-1-乙基-2-[5-(3-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-1H-苯并咪唑：1HNMR(CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.38-7.45(m，2H)，7.32(dd，1H)，7.00-7.18(m，4H)，4.00(s，2H)，3.90(q，2H)，3.78(s，3H)，1.15(t，3H)。
实施例43
5-溴-1-乙基-2-[4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-苯并咪唑的合成
3(5-溴-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(3-氟-苯基)-丙-1-酮(0.2g，0.53mmol)和溴(0.1g，0.62mmol)的混合物在1，4-二噁烷中回流2小时。将硫代甲酰胺(酰胺和P2S5在1，4二噁烷中新制备的)(1.3mmol)加入该溶液。将混合物回流过夜。除去溶剂并将NaHCO3(aq.)(15mL)和DCM(40mL)加入残留物。分离有机层并用DCM(2×30mL)萃取水层。干燥合并的有机相并除去溶剂。粗产物通过PTLC(5％甲醇的DCM溶液)纯化得到5-溴-1-乙基-2-[4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-基甲基]-1H-苯并咪唑。1HNMR(CDCl3)δ8.78(s，1H)，7.91(s，1H)，7.38-7.48(m，4H)，7.11-7.19(m，2H)，4.59(s，2H)，3.90(q，2H)，1.12(t，3H)。
实施例44
1-[3-乙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-基]-乙酮 的合成
1、(5-氯-2-硝基-苯基)-乙基-胺的制备
4-氯-2-氟硝基苯(5g，28.48mmol)，乙胺(2M乙胺的THF溶液，24mL，48mmol)，和K2CO3(7.9g，57mmol)的混合物在乙腈(30mL)中在室温下搅拌过夜。除去溶剂。将乙酸乙酯(80mL)和盐水(40mL)加入残留物。分离有机层并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层。干燥合并的有机相并除去溶剂，得到5-氯-2-硝基-苯基)-乙基-胺。
2、1-(3-乙基氨基-4-硝基-苯基)-乙酮的制备
将5-氯-2-硝基-苯基)-乙基-胺(1g，4.98mmol)，三丁基-(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2.7g，7.48mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(175mg，0.25mmol)的混合物在甲苯(80mL)中在密封试管中在100℃加热5小时。冷却时，加入水(30mL)和浓HCl(30mL)并将混合物在室温下搅拌2小时。用NaOH(2N)中和混合物并用DCM(3×50mL)萃取。干燥合并的有机相并除去溶剂。残留物通过走柱(己烷/乙酸乙酯3∶1)纯化得到1-(3-乙基氨基-4-硝基-苯基)-乙酮。
3、1-(4-氨基-3-乙基氨基-苯基)-乙酮的制备
将10％Pd/C(100mg)加入含有1-(3-乙基氨基-4-硝基-苯基)-乙酮(0.98g，4.7mmol)的乙醇(40mL)溶液的帕尔氏瓶中。将帕尔氏瓶在机械振摇器中密封，抽空，然后用氮气、氢气依次净化。在室温将体系增压至50PSI氢气压力并机械振动。2小时后，停止振动，然后在打开容器前用氮气净化。用硅藻土过滤反应混合物，在真空中浓缩，得到1-(4-氨基-3-乙基氨基-苯基)-乙酮。
4、1-(2-氯甲基-3-乙基-3H-苯并咪唑-5-基)-乙酮的制备
1-(4-氨基-3-乙基氨基-苯基)-乙酮(300mg，1.69mmol)和2-盐酸氯代乙脒(2-chloroacetamidine hydrochloride)(804mg，5.1mmol)在乙腈(20mL)中的混合物回流3小时。除去溶剂并将残留物用NaHCO3(5％，20mL)和DCM(50mL)处理。分离有机层并用DCM(2×40mL)萃取水层。干燥合并的有机相，并除去溶剂，得到1-(2-氯甲基-3-乙基-3H-苯并咪唑-5-基)-乙酮。
5、1-[3-乙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-基]-乙酮的制备
将1-(2-氯甲基-3-乙基-3H-苯并咪唑-5-基)-乙酮(150mg，0.63mmol)，2-(1H-咪唑-2-基)-噻唑(95mg，0.63mmol)和K2CO3(262mg，1.9mmol)的混合物在DMF(10mL)中在室温下搅拌48小时。加入盐水(6mL)和DCM(20mL)。分离有机层并用DCM(3×29mL)萃取水层。干燥合并的有机相并除去溶剂。残留物通过PTLC(10％甲醇的DCM溶液)得到固体的1-[3-乙基-2-(2-噻唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-基]-乙酮。1HNMR(CDCl3)δ8.05(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.87(dd，1H)，7.81(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.20(d，1H)，7.14(d，1H)，6.17(s，2H)，4.33(q，2H)，2.67(s，3H)，1.13(t，3H)。
实施例45
1-乙基-2-[2-(1H-吡唑-3-基)-咪唑-1-基甲基]-1H-苯并咪唑-5-腈的制 备
Figure A0182238601541
1、3-(1H-咪唑-2-基)-吡唑-1-羧酸叔厂基酯的制备
将1H-吡唑-3-甲醛(1g，10.4mmol)，二碳酸二叔丁酯(11.4mmol)和N，N-二甲基吡啶(20mg)的混合物在DCM(15mL)和甲醇(5mL)中在室温下搅拌过夜。除去溶剂。将乙二醛(6mL)和氢氧化铵(8mL)加入残留物，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。将乙酸滴加到混合物中至pH～7。除去溶剂并将DCM(50mL)和盐水(30mL)加入残留物。分离有机层并用DCM(2×40mL)萃取水层。干燥合并的有机层并除去溶剂得到3-(1H-咪唑-2-基)-吡唑-1-羧酸叔丁基酯。
2、1-乙基-2-[2-(1H-吡唑-3-基)-咪唑-1-基甲基]-1H-苯并咪唑-5-腈的制备
如前所述，用3-(1H-咪唑-2-基)-吡唑-1-羧酸叔丁基酯亲核取代2-氯甲基-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-腈，然后通过常规后处理提供1-乙基-2-[2-(1H-吡唑-3-基)-咪唑-1-基甲基]-1H-苯并咪唑-5-腈；1HNMR(CD3OD)δ7.97(s，1H)，7.53(brs，1H)，7.46(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，6.97(d，J＝6.3Hz，2H)，6.79(brs，1H)，6.10(s，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)；m/z318[M+1]。
实施例46
4-(1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑 -5-基)-2-甲基丁-2-醇的合成
1、4-(1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)-2-甲基-1-丁-3-炔-2-醇的制备
将Pd(PPh3)4(15mg，0.013mmol)，CuI(5mg，0.026mmol)，和2-甲基-丁-3-炔2-醇(250μL，2.6mmol)加入到1-乙基-5-溴-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑(100mg，0.26mmol)的i-Pr2NH(5mL)溶液中。将得到的混合物在100℃加热20小时，然后用水稀释。用乙酸乙酯萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，并除去溶剂得到棕色的油。通过制备型TLC纯化得到40mg黄色固体产物。LCMS 392.37(MH+)。
2、4-(1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)-2-甲基丁-2-醇的制备
向含有4-(1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)-2-甲基-1-丁-3-炔-2-醇(40mg，0.1mmol)的乙醇(10mL)溶液的帕尔氏瓶中加入10％Pd/C(50mg)。将帕尔氏瓶在机械振摇器中密封，抽空，然后用氮气、氢气依次净化。在室温将体系增压至40PSI氢气压力并机械振动。2小时后，停止振动，然后在打开容器前用氮气净化。用硅藻土过滤反应混合物，并在真空中浓缩，得到白色固体产物。1HNMR(CDCl3)δ7.85(d，1H)，7.60(s，1H)，7.38(d，1H)，7.22(m，1H)，7.15(m，2H)，7.09(s，1H)，6.31(s，2H)，4.17(q，2H)，2.80(m，2H)，1.81(m，2H)，1.22(d，6H)，1.01(t，3H)。LCMS 396.38(MH+)。
实施例47
1-(1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑 -5-基)-4-羟基戊-1-酮的合成
将5-(1-乙基-2-{[2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基)-戊-4-炔-2-醇(107mg，0.27mmol)，PdCl2(5mg，0.028mmol)，和n-Bu4NCl(17mg，0.056mmol)加入到3N HCl(5mL)和CH2Cl2的双层系统中。将得到的混合物在室温下搅拌72小时，然后倒入饱和NaHCO3溶液中。用CH2Cl2萃取水层，并将合并的有机层用Na2SO4干燥。除去溶剂并通过制备型TLC纯化得到白色固体产物。1HNMR(CDCl3)δ8.44(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.85(d，1H)，7.40(d，1H)，7.36(d，1H)，.7.18(d，1H)，7.14(d，1H)，6.36(s，2H)，4.27(q，2H)，3.86(m，1H)，3.19(t，2H)，1.93(m，2H)，1.25(d，3H)，1.09(t，3H)。LCMS410.2(MH+)。
实施例48
8-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-2，9-二甲基-9H-嘌呤的 合成
Figure A0182238601571
1)6-氨基-4-氯-2，N-二甲基5-硝基嘧啶的制备
将甲胺(15.4mL，1M甲胺的THF溶液，用10mL己烷稀释)滴加到4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶(3.2g，15.4mmol)的己烷(30mL)溶液中。加入之后，将反应混合物在室温下搅拌1小时，并在真空中浓缩至固体。将固体溶解到50mL CH2Cl2后，将得到的溶液用0.1N HCl(20mL)和水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩至黄色固体。1HNMR(CDCl3)：δ7.7(bs，1H)，3.10(d，3H)，2.55(s，3H)。
2)2，N-二甲基-4，5-二氨基嘧啶的制备
将6-氨基-4-氯-2，N-二甲基-5-硝基嘧啶(1.0g，0.5mmol)，NaOH(40mg，1mmol)和1.0g 10％Pd/C的混合物在50mL 2％THF水溶液中在50PSI氢气压力在室温下氢化过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，在真空中浓缩，然后将得到的固体在硅胶柱上纯化，用10/1/0.1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH洗脱得到标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.64(s，1H)，4.95(bs，1H)，3.02(d，3H)，2.45(s，3H)，1.90(bs，2H)。
3)8-氯甲基-2，9-二甲基-9H-嘌呤的制备
将2，N-二甲基-4，5-二氨基嘧啶(180mg，1.3mmol)和氯代亚氨代乙酸乙酯盐酸盐(310g，2.0mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液加热回流17小时并冷却。用NaHCO3、水洗涤混合物，干燥并浓缩得到8-氯甲基-2，9-二甲基-9H-嘌呤。
4)8-{[2-(6-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}-2，9-二甲基-9H-嘌呤的制备
将8-氯甲基-2，9-二甲基-9H-嘌呤(40mg，0.2mmol)，2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)-吡啶(40mg，0.25mmol)和K2CO3(55mg，0.4mmol)的混合物在2mL DMF中在室温下搅拌4小时。用水(10mL)稀释混合物，并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取液，干燥并浓缩。将残留物用制备型薄层色谱纯化得到标题化合物。1HNMR(CDCl3)：δ8.92(s，1H)，8.18(dd，1H)，7.88(q，1H)，7.25(s，1H)，7.20(s，1H)，7.11(s，1H)，6.83(dd，1H)，6.22(s，2H)，3.89(s，3H)，2.8(s，3H)。LRMS理论值323，实测值324(MH+)。
实施例49
按照前面实施例中的步骤制备下列化合物：
a)3-甲基-2-(2-噁唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶
b)3-乙基-2-(2-[1，3，4]噁二唑-2-基-咪唑-1-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶
c)3-乙基-2-[2-(3-甲基-吡啶-2-基)-咪唑-1-基甲基]-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶
实施例50
表1-8所列的化合物按照流程I～X和前面实施例中阐述的步骤制备。
表中，在W1，R5等取代基上的X1，X2，W1，X5，W6等符号表示母结构式上取代基的连接点。例如，化合物编号(以下为“Cmp.#”)112中的R5是乙基；化合物134中的R5是环丙基甲基；以及化合物132中的W1是3-氯苯基。
表1-5的许多化合物提供了LC-MS数据。使用如下HPLC方法获得该数据：YMC-pack正向C18柱，33×4.6mm(L×ID)，粒度5μm。5％至95％的B梯度洗脱3min，保持95％的B洗脱0.5min。溶剂A：95％H2O-5％MeOH-0.05％TFA；溶剂B：95％MeOH-5％H2O-0.05％TFA)。流速＝2.0ml/min。注入体积＝1μl。MS(ES+)：m/e360[MH+]。给出的LC数据是HPLC保留时间。
Figure A0182238601601
Figure A0182238601611
Figure A0182238601631
Figure A0182238601681
Figure A0182238601691
Figure A0182238601701
Figure A0182238601721
Figure A0182238601741
Figure A0182238601771
Figure A0182238601791
Figure A0182238601801
Figure A0182238601811
Figure A0182238601841
Figure A0182238601851
Figure A0182238601931
Figure A0182238601961
Figure A0182238601991
Figure A0182238602021
Figure A0182238602031
Figure A0182238602041
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Figure A0182238602071
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Figure A0182238602111
Figure A0182238602151
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Figure A0182238602471
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Figure A0182238602491
Figure A0182238602521
Figure A0182238602531
Figure A0182238602551
Figure A0182238602561
Figure A0182238602571
Figure A0182238602591
Figure A0182238602631
Figure A0182238602641
Figure A0182238602671
实施例51
本发明的放射标记探针化合物的制备
作为放射标记探针，本发明的化合物通过使用包含至少一个放射性同位素原子的前体化合物为原料进行合成制备。放射同位素优选选自碳(优选14C)，氢原子(优选3H)，硫原子(优选35S)，或碘原子(优选125I)中的至少一种。这种放射性标记探针可以由专门合成放射性标记探针化合物的放射性同位素供应商方便地合成。这些供应商包括Amersham Corporation，Arlington Heights，IL；Cambridge Isotope Laboratories，Inc.Andover，MA；SRl International，Menlo Park，CA；Wizard Laboratories，WestSacramento，CA；ChemSyn Laboratories，Lexena KS；American RadiolabeledChemicals，Inc.，St.Louis，MO；和Moravek Biochemicals Inc.，Brea，CA。
氚标记探针化合物也可通过在氚代乙酸中的铂催化交换、在氚代三氟乙酸中的酸催化交换、或者与氚气多相催化交换而方便地催化合成。前一段中所例举的任一供应商都可以利用本发明的化合物为底物通过常规标记方法方便地完成这些制备过程。另外，如果合适，一些前体化合物可以用氚气进行氚卤交换，用氚气还原不饱和键，或者用硼氚化钠进行还原。
实施例52
受体放射自显影
根据Kuhar在Current Protocols in Pharmacology(1998)John Wiley& Sons，New York第8.1.1至8.1.9节中描述的方法，受体放射自显影(受体分布绘图)利用上述实施例中制备的放射性标记的本发明化合物在体外进行。
实施例53
结合试验
优选的本发明化合物对GABAA受体苯并二氮杂位点的高亲和力和高选择性可以通过Thomas和Tallman描述的结合试验证实(J.Bio.Chem.1981；156：9838-9842，和J.Neurosci.1983；3：433-440)。
将大鼠的大脑皮质组织切片，在25倍(w/v)体积的A缓冲液中进行匀浆(0.05M Tris HCl缓冲液，4℃时pH7.4)。组织匀浆在冷却(4℃)条件下以20000xg离心20分钟。倒出上层液，沉积球状物用相同体积的缓冲液再次匀浆，再以20000xg离心。倒出上层液，剩下的沉积球状物在-20℃下冷藏过夜。然后融化球状物，再次悬浮于25体积的缓冲液A中(wt/vol同前)，以20000xg离心，倒出上层液，以相同的方法再洗涤一次。最后将沉积球状物悬浮于50体积的缓冲液A中。
保温物含100μl组织匀浆，100μl放射配体，(0.5nM 3H-Ro15-1788[3H-除草定]，特异活性80Ci/mmol)，和测试化合物或对照品(见下文)，加入缓冲液A至总体积500μl。在4℃下保温30分钟，然后迅速用Whatman GBF过滤器(filters)过滤，分离游离和结合配体。过滤器用新鲜缓冲液A洗涤两次，用液体闪烁计数器计数。非特异性结合(对照品)用10μM安定置换3H Ro15-1788进行测定(Research Biochemicals International，Natick，MA)。收集三组数据，取平均数，并计算每个化合物的总特异性结合量的抑制百分率(总特异性结合量＝总结合量-非特异性结合量)。
从10-12M至10-5M的化合物浓度跨度中用上述测定抑制百分率方法为每个曲线获取多至11个点，从而绘制出竞争结合曲线。利用Cheng-Prussof方程计算出Ki值。表6-8中公开的每个化合物都通过这种方法进行测试，并且发现每个化合物的Ki值都＜4μM。本发明优选的化合物显示出Ki值小于100nM，本发明更优选的化合物显示出Ki值小于10nM。
实施例54
电生理学
下面试验可以用于测定本发明化合物是否为GABAA受体苯并二氮杂位点的激动剂、拮抗剂、或者反相激动剂。
本实验是按照White和Gurley(NeuroReport 6：1313-1316，1995)以及White，Gurley，Hartnett，stirling，和Gregory(Receptors and Channels3：1-5，1995)描述的方法并经过适当的调整进行的。电生理记录利用双电极电压-钳技术在-70mV膜钳制电位下进行。非洲蟾蜍(Xenopus Laevis)卵母细胞进行酶促分离，并注射α，β和γ亚单位比例为4∶1∶4的非多聚腺苷cRNA。在White等的发表的文献中描述的9种α，β和γ亚单位的组合中，优选的组合为α1β2γ2，α2β3γ2，α3β3γ2，和α5β3γ2。优选各种组合的所有亚单位cNRAs为人克隆或者全部为大鼠克隆。所有这些克隆亚单位的序列可以从基因库(GENBANK)中获得，例如，人α1，基因库登记号no.X14766，人α2，基因库登记号no.A28100；人α3，基因库登记号no.A28102；人α5，基因库登记号no.A28104；人β2，基因库登记号no.NM021911；人β3，基因库登记号no.M082919和登记号no.Z20136；人γ2，基因库登记号no.X15376；大鼠α1，基因库登记号no.L08490，大鼠α2，基因库登记号no.L08491；大鼠α3，基因库登记号no.L08492；大鼠α5，基因库登记号no.L08494；大鼠β2，基因库登记号no.X15467；大鼠β3，基因库登记号no.X15468；和大鼠γ2，基因库登记号no.L08497。在各种亚单位的组合中，均注射足量的各种亚单位组分使得1μMGABA能产生＞10nA电流强度。
在产生小于10％最大可激发电流的激发电流(例如1μM-9μM)的GABA浓度下测定化合物。每个卵母细胞加入不断增高浓度的被测定的化合物中(测试化合物)以评价浓度/药效关系。测试化合物的药效用电流强度百分数改变量进行计算：100*((Ic/I)-1)，其中Ic表示在测试化合物存在下观测的GABA激发电流强度，I表示在没有测试化合物存在下观测的GABA激发电流强度。
在得到测试化合物的浓度/药效关系曲线后，测定化合物对苯并二氮杂位点作用的特异性。在洗涤母卵细胞以充分除去以前残留的测试化合物后，将母卵细胞加入到GABA+1μMRo15-1788+测试化合物中。加入化合物导致的百分数改变量用上述方法进行计算。将所有在有Ro15-1788存在下观测的百分数改变量从在没有1μMRo15-1788存在下观测的电流强度百分数改变量中减除。利用标准方法用这些净剩值(net values)计算平均药效和EC50。为了计算平均药效和EC50值，浓度/药效数据对每个细胞求平均值并代入对数方程。
可以理解前文描述了本发明的优选方案，而且可以在不背离如下列权利要求中提出的本发明范围下对其做出改进。

Claims (210)

1.下式化合物或其可药用盐：
其中：
Z1为氮或者CR1；
Z2为氮或者CR2；
Z3为氮或者CR3；
Z4为氮或者CR4；
条件是Z1、Z2、Z3、Z4中不超过两个为氮；
R1，R2，R3，和R4独立地选自
i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代烷基，和卤代烷氧基，
ii)烷基，烷氧基，环烷基，烯基，炔基，(环烷基)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羟基烷基，氨基烷基，(R10)NH烷基，(R10)(R11)N烷基，烷酰基，烷氧羰基，(杂环烷基)烷基，烷基磺酰基，烷硫基，单或者二烷基氨基羰基，杂环烷基，芳基，和杂芳基，它们各自可被1，2，3，或者4个R20任意取代，其中，每次出现时，R10和R11独立地选自下列基团：烷基，烯基，炔基，烷氧基，环烷基，(环烷基)烷基，芳基，芳基烷基，烷酰基，和单和三烷基氨基烷基；和
iii)下式基团：
其中G为化学键，烷基，-O-，-C(＝O)-，或者-CH2C(＝O)-，和
RA为饱和、部分不饱和、或者含1个环，或者含2个稠环、侧环、或螺环的芳香碳环，每个环含有0，1，或者2个独立选自N，S，和O的杂原子，所述饱和、部分不饱和、或者芳香碳环可被1，2，3，或者4个R20任意取代，
iv)下式基团
其中J为N，CH，或者C-烷基，和
RB和RC独立地选自下列基团：氢，烷基，烯基，炔基，烷氧基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，烷酰基，杂芳基，和单和二烷基氨基烷基，它们各自可被1或者2个独立地选自下列的基团任意取代：卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，烷氧基，和烷基；
RB和RC以及它们所连接的原子形成一个4～10元单环或者双环，该环可包括：
a)一个或者多个双键，
b)一个或者多个氧代，O，S，SO，SO2，或者N-RD，其中RD为氢，Ar1，烷基，环烷基，杂环烷基，或者Ar1烷基；其中Ar1为芳基，或者杂芳基，它们各自可被1或者2个独立地选自下列基团的取代基任意取代：卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，烷氧基，和烷基，和/或
c)一个或者多个R20取代基；
v)-OC(＝O)RE，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHRE，-C(＝0)NRERF，-S(O)nRE，-S(O)nNH2，-S(O)nNHRE，-S(O)nNRERF，-NHC(＝O)RE，-C(＝NRE)RF，-HC＝N-OH，-HC＝N(烷氧基)，-HC＝N(烷基)，-NREC(＝O)RF，-NHS(O)mRE，和-NRES(O)mRF，其中m为0，1或者2，和
RE和RF，每次出现时，独立地选自烷基，环烷基，杂环烷基，烷氧基，单或者二烷基氨基，芳基，或者杂芳基，它们各自可被1，2，或者3个R30任意取代；
R20，每次出现时，独立地选自卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，可被氨基或者单或者二烷基氨基任意取代的烷氧基，环烷基，环烷基炕基，环烷基烷氧基，烯基，炔基，卤代烷基，氧代，卤代烷氧基，单和二烷基氨基，氨基烷基，和单和二烷基氨基烷基；
R30，每次出现时，独立地选自卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，可被氨基或者单或者二烷基氨基任意取代的烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，杂环烷基，烯基，炔基，卤代烷基，卤代烷氧基，氧代，单和二烷基氨基，氨基烷基，和单和二烷基氨基烷基；
R5表示氢或者卤代烷基；或者
R5表示烷基，环烷基，或者(环烷基)烷基，它们各自可以含有一个或者多个双键或者三键，并且可被1，2，或者3个R30任意取代，或者
R5表示芳基，芳基烷基，杂芳基，或者杂芳基烷基，它们各自可被1，2，或者3个选自下列基团的取代基任意取代：卤代烷基，氨基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羧基氨基，(R10)NH羰基，(R10)(R11)N羰基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，可被氨基或者单或者二烷基氨基任意取代的烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，杂环烷基，烯基，炔基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基烷基，和单和二烷基氨基烷基；
Q表示-C(R6)(R7)或氧，条件是当X2为氮时Q不为氧；
R6和R7独立地表示氢，氟，或者烷基；
基团：
表示5～7元杂芳基或者杂环烷基环，含有至多4个独立地选自氮，硫，和氧的杂原子，所述5～7元杂芳基或者杂环烷基环每个碳被R取代，每个可被取代的氮被R’取代；其中
R，每次出现时，独立地选自氢，卤素，氨基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，环烷基，(环烷基)烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，羧基氨基，和饱和的、不饱和的、或芳香的3～7元碳环或杂环基团，它们可进一步被一个或者多个独立地选自卤素，氧代，羟基，烷基或者烷氧基的取代基取代；
R’每次出现时，独立地选自烷基，氢，环烷基，环烷基(烷基)，和饱和的、不饱和的、或芳香的3～7元碳环或者杂环基团，并且3～7元碳环或杂环基团可被一个或者多个独立地选自卤素，氧代，羟基，烷基或烷氧基的取代基任意取代；
X1和X2独立地表示氮，碳，或者CH；
Y为氮，氧，碳，-CH-，-CH2-，或不存在；和
W表示芳基或者杂芳基，其中芳基或杂芳基基团可被至多4个独立地选自下列的基团任意取代：R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE，其中R30和RE如上定义和m为0，1，或者2。
2.根据权利要求1的化合物或盐，其中
R1，R2，R3，和R4独立地选自
i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代(C1-C6)烷基，和卤代(C1-C6)烷氧基，
ii)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C2-C6)烯基，炔基，((C3-C8)环烷基)(C1-C4)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羟基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷酰基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷硫基，单或二(C1-C6)烷基氨基羰基，杂环烷基，(杂环烷基)(C1-C4)烷基，芳基，和杂芳基，各自可被1，2，3，或4个R20任意取代，其中R10和R11独立地选自下列基团：(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷酰基，和单和二(C1-C6)烷基氨基烷基；
iii)下式基团：
Figure A018223860006C1
其中G为(C1-C6)烷基，-O-，-C(＝O)-，或者-CH2C(＝O)-，和
RA为饱和、部分不饱和、或者芳香碳环，含1个环，或者含2个稠环、侧环、或螺环，每个环含有3～8个碳，并且每个环含有0，1，或者2个独立选自N，S，和O的杂原子，所述饱和、部分不饱和、或者芳香碳环可被1，2，3，或者4个R20任意取代，和
iv)下式基团
Figure A018223860006C2
其中J为N，CH，或者C-(C1-C6)烷基和
RB和RC独立地选自下列的基团：氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基，杂环烷基，芳基，芳基(C1-C4)烷基，(C1-C6)烷酰基，杂芳基，和单和者二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，它们各自可被1或者2个独立地选自下列的取代基任意取代：卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，C1-C6烷氧基，和C1-C6烷基；或者
RB和RC以及它们所连接的原子形成一个4～10元单环或者双环，该环可包括：
a)一个或者多个双键；
b)一个或者多个氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD为氢，Ar1，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，杂环烷基，或者Ar1(C1-C6)烷基；其中Ar1为芳基，或者杂芳基，它们各自可被1或者2个独立地选自下列的取代基任意取代：卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，(C1-C6)烷氧基，和(C1-C6)烷基，和/或
c)一个或者多个R20取代基；
v)-OC(＝O)RE，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHRE，-C(＝0)NRERF，-S(O)nRE，-S(O)nNH2，-S(O)nNHRE，-S(O)nNRERF，-NHC(＝O)RE，-C(＝NRE)RF，-HC＝N-OH，-HC＝N((C1-C6)烷氧基，-HC＝N((C1-C6)烷基)，-NREC(＝O)RF，-NHS(O)mRE，和-NRES(O)mRF，其中m为0，1或者2，和
RE和RF，每次出现时，各自独立地选自(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，杂环烷基，(C1-C6)烷氧基，单和二(C1-C6)烷基氨基，芳基，和杂芳基，它们各自可被1，2，或者3个R30任意取代；
R20，每次出现时，独立地选自下列基团：卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，可被氨基或者单或二(C1-C6)烷基氨基任意取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷氧基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，氧代，单和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
R30，每次出现时，独立地选自卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，可被氨基或者单或二(C1-C6)烷基氨基任意取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷氧基，杂环烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，氧代，单和二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
R5表示氢或者卤代(C1-C6)烷基；或者
R5表示(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，或者((C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基，它们各自可以含有一个或者多个双键或者三键，并且可被1，2，或者3个R30任意取代；或者
R5表示芳基，芳基(C1-C4)烷基，杂芳基，或者杂芳基(C1-C4)烷基，各自可被1，2，或者3个选自下列的取代基任意取代：
卤代(C1-C6)烷基，氨基，NH(R10)，N(R10)(R11)，羧基氨基，NH(R10)羰基，N(R10)(R11)羰基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，可被氨基或者单或二(C1-C6)烷基氨基任意取代的(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷氧基，杂环(C1-C4)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
Q表示-C(R6)(R7)或氧，条件是当X2为氮时Q不为氧，
R6和R7独立地表示氢，氟，或者(C1-C6)烷基；
基团：
表示5～7元杂芳基或者杂环烷基环，含有至多4个选自氮，硫，和氧的杂原子，所述5～7元杂芳基或者杂环烷基环每个碳被R取代，每个可被取代的氮被R’取代，其中
R，每次出现时，独立地选自氢，卤素，氨基，C1-C6烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，C1-C6烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代烷氧基，羧基氨基，和饱和的、不饱和的、或芳香的3～7元碳环或杂环基团，它们可进一步被一个或者多个独立地选自卤素，氧代，羟基，(C1-C4)烷基和-O(C1-4烷基)的取代基取代；
R’，每次出现时，独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C4烷基)，和饱和的、不饱和的、或芳香的3～7元碳环或者杂环基团，该3～7元碳环或杂环基团可被一个或者多个独立地选自卤素，氧代，羟基，C1-4烷基，和-O(C1-4烷基)的取代基任意取代；和
X1，X2，W，和Y如权利要求1中定义。
3.根据权利要求2的下式化合物或盐：
其中Z1，Z2，Z3，Z4，R5，Q，X1，X2，和W如权利要求2中定义；
X3和X4独立地选自下列基团：碳，CR，N，O，S，NH，和N(C1-C6)烷基；条件是X1，X2，X3，和X4中至少有一个为碳或者CR，其中
R，每次出现时，独立地选自氢，卤素，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，羧基氨基，和饱和的、不饱和的、或芳香的3～7元碳环或杂环基团，它们可进一步被一个或者多个独立地选自卤素，氧代，羟基，C1-4烷基和-O(C1-4烷基)的取代基任意取代。
4.根据权利要求1的化合物或盐，其中Z1为CR1，Z2为CR2，Z3为CR3，Z4为CR4。
5.根据权利要求2的化合物或盐，其中Z1为CR1，Z2为CR2，Z3为CR3，Z4为CR4。
6.根据权利要求3的化合物或盐，其中Z1为CR1，Z2为CR2，Z3为CR3，Z4为CR4。
7.根据权利要求6的化合物或盐，其中X2为碳；和Q为氧。
8.根据权利要求6的化合物或盐，其中X2为N；和Q为C(R6)(R7)。
9.根据权利要求6的化合物或盐，其中X2为碳；和Q为C(R6)(R7)。
10.根据权利要求6的化合物或盐，其中X1为碳；X2为N；和Q为C(R6)(R7)。
11.根据权利要求6的化合物或盐，其中X1为氮；X2为碳；和Q为C(R6)(R7)。
12.根据权利要求6的化合物或盐，其中Q为C(R6)(R7)。
13.根据权利要求6的下式化合物或盐，
Figure A018223860010C1
其中R，R1，R2，R3，R4，R5，Q和W如权利要求6中定义。
14.根据权利要求13的化合物或盐，其中Q为C(R6)(R7)。
15.根据权利要求14的化合物或盐，其中：
R，每次出现时，独立地选自下列基团：
i)氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，和
ii)苯基和吡啶基，它们各自可被至多3个独立地选自卤素，羟基，C1-C4烷基，和-O(C1-C4烷基)的取代基任意取代；
R1，R2，R3，和R4独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，杂环烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
R5表示氢，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，苯基，苄基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，或者嘧啶基；
R6和R7独立地表示氢，氟，或C1-C6烷基；和
W表示苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，异噁唑基，或嘧啶基，它们各自可被至多4个R30基团取代。
16.根据权利要求14的化合物或盐，其中：
R，每次出现时，独立地选自下列基团：氢，卤素，和(C1-C2)烷基；
R1，R3，和R4独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
R5表示(C1-C6)烷基；
Q为CH2；和
W表示苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，异噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，它们各自可被至多4个R30基团任意取代。
17.根据权利要求16的化合物或盐，其中
R1，R3，和R4独立地选自氢，卤素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；
W表示苯基，吡啶基，或者噻唑基，它们各自可被1个或者多个独立地选自下列的取代基任意取代：卤素，氰基，羟基，氧代，C1-C2卤代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
18.根据权利要求17的化合物或盐，其中W为2-噻唑基，2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
19.根据权利要求17的化合物或盐，其中R，R1，和R4为氢。
20.根据权利要求17的化合物或盐，其中R5为乙基或者正-丙基。
21.根据权利要求17的化合物或盐，其中R2选自
i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代(C1-C6)烷基，和卤代(C1-C6)烷氧基，
ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(杂环烷基)烷基，和杂环烷基，它们各自可被1，2，3，或4个R20任意取代。
22.根据权利要求17的化合物或盐，其中R2为下式基团
Figure A018223860012C1
其中J为N，CH，或者C-(C1-C6)烷基，和
RB和RC独立地选自下列基团：氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)环烷基，和(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基；或者
RB和RC以及它们所连接的原子形成一个4～10元单环或者双环，该环可包括：
a)一个或者多个双键，
b)一个或者多个氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD为氢或(C1-C6)烷基；
c)一个或者多个R20。
23.根据权利要求17的化合物或盐，其中R2为下式基团：
Figure A018223860013C1
其中G为化学键或者C1-C2烷基；和
RA为饱和、部分不饱和、或者芳香碳环，含1个环，或者含2个稠环、侧环、或螺环，每个环含有0，1，或者2个独立选自N，S，和O的杂原子，所述饱和、部分不饱和、或者芳香碳环可被1，2，3，或者4个R20任意取代。
24.根据权利要求23的化合物或盐，其中RA选自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，异噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基，和噁唑基，它们各自可被1，2，3，或者4个R20任意取代。
25.根据权利要求14的化合物或盐，其中：
R，每次出现时，独立地选自下列基团：氢，卤素，和C1-C2烷基；
R1，R2，和R4独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
R5表示C1-C6烷基；
Q为CH2；和
W表示苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，异噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，它们各自可被至多4个R30基团任意取代。
26.根据权利要求25的化合物或盐，其中
R1，R2，和R4独立地选自氢，卤素，三氟甲基，C1-C2烷基，和氰基；和
W为苯基，吡啶基，或者噻唑基，它们各自可被1个或者多个独立地选自下列的取代基任意取代：卤素，氰基，羟基，氧代，C1-C2卤代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
27.根据权利要求26的化合物或盐，其中W为2-噻唑基，2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
28.根据权利要求26的化合物或盐，其中R，R1，和R4为氢。
29.根据权利要求26的化合物或盐，其中R5为乙基或者正-丙基。
30.根据权利要求26的化合物或盐，其中R3选自
i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代(C1-C6)烷基，和卤代(C1-C6)烷氧基，
ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8环烷基)C1-C4烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(杂环烷基)C1-C4烷基，和杂环烷基，它们各自可被1，2，3，或4个R20任意取代。
31.根据权利要求26的化合物或盐，其中R3为下式基团
其中J为N，CH，或者C-(C1-C6)烷基和
RB和RC独立地选自下列的基团：氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基，或者
RB和RC以及它们所连接的原子形成一个4～10元单环或者双环，该环可包括：
a)一个或者多个双键；
b)一个或者多个氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD为氢，或者(C1-C6)烷基；
c)一个或者多个R20取代基。
32.根据权利要求26的化合物或盐，其中R3为下式基团：
Figure A018223860015C2
其中G为化学键或者C1-C2烷基；和
RA为饱和、部分不饱和、或者芳香碳环，含1个环，或者含2个稠环、侧环、或螺环，每个环含有0，1，或者2个独立选自N，S，和O的杂原子，所述饱和、部分不饱和、或者芳香碳环可被1，2，3，或者4个R20任意取代。
33.根据权利要求32的化合物或盐，其中RA选自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，异噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基，和噁唑基，它们各自可被1，2，3，或者4个R20取代。
34.根据权利要求26的化合物或盐，其中R3为-HC＝N-OH或者-HC＝N((C1-C6)烷氧基)。
35.根据权利要求6的下式化合物或盐，
其中R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和W与权利要求6中定义同。
36.根据权利要求35的化合物或盐，其中：
R，每次出现时，独立地选自下列基团：
i)氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，和
ii)苯基和吡啶基，它们各自可被至多3个独立地选自卤素，羟基，C1-C4烷基，和-O(C1-C4烷基)的取代基任意取代；
R1，R2，R3，和R4独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，杂环烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
R5表示氢，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，苯基，苄基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，或者嘧啶基；
R6和R7独立地表示氢，氟，或C1-C6烷基；和
W表示苯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，异噁唑基，或嘧啶基，它们各自可被至多4个R30基团任意取代。
37.根据权利要求35的化合物或盐，其中：
W表示一个6元芳环或杂芳环基团，其中该6元芳环或杂芳环基团可被至多4个独立地选自下列的基团任意取代：R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，-S(O)mRE，和-ORE；和m为0，1，或2。
38.根据权利要求35的化合物或盐，其中：
W表示一个5元杂芳环基团，其中该5元杂芳环基团可被至多4个独立地选自下列的基团任意取代：R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，-S(O)mRE，和-ORE，和m为0，1，或2。
39.根据权利要求35的化合物或盐，其中：
R，每次出现时，独立地选自下列基团：氢，卤素，和(C1-C2)烷基；
R1，R3，和R4独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
R5表示(C1-C6)烷基；
R6和R7为氢；和
W表示苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，异噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，它们各自可被至多4个R30基团任意取代。
40.根据权利要求39的化合物或盐，其中：
R1，R3，和R4独立地选自氢，卤素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和
W表示苯基，吡啶基，或者噻唑基，它们各自可被1个或者多个独立地选自下列的取代基任意取代：卤素，氰基，羟基，氧代，C1-C2卤代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
41.根据权利要求40的化合物或盐，其中W为2-噻唑基，2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
42.根据权利要求40的化合物或盐，其中R，R1，和R4为氢。
43.根据权利要求40的化合物或盐，其中R5为乙基或者正-丙基。
44.根据权利要求40的化合物或盐，其中R2选自
i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代(C1-C6)烷基，和卤代(C1-C6)烷氧基，
ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(杂环烷基)(C1-C4)烷基，和杂环烷基，它们各自可被1，2，3，或4个R20任意取代。
45.根据权利要求40的化合物或盐，其中R2为下式基团
Figure A018223860018C1
其中J为N，CH，或者C-(C1-C6)烷基，和
RB和RC独立地选自下列的基团：氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)环烷基，和(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基；或者
RB和RC以及它们所连接的原子形成一个4～10元单环或者双环，该环可包括：
a)一个或者多个双键，
b)一个或者多个氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD为氢或(C1-C6)烷基；
c)一个或者多个R20。
46.根据权利要求40的化合物或盐，其中R2为下式基团：
其中G为化学键或者C1-C2烷基；和
RA为饱和、部分不饱和、或者芳香碳环，含1个环，或者含2个稠环、侧环、或螺环，每个环含有0，1，或者2个独立选自N，S，和O的杂原子，所述饱和、部分不饱和、或者芳香碳环可被1，2，3，或者4个R20任意取代。
47.根据权利要求46的化合物或盐，其中RA选自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，异噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基，和噁唑基，它们各自可被1，2，3，或者4个R20任意取代。
48.根据权利要求40的化合物或盐，其中R2为-HC＝N-OH或者-HC＝N((C1-C6)烷氧基)。
49.根据权利要求35的化合物或盐，其中：
R，每次出现时，独立地选自下列基团：氢，卤素，和C1-C2烷基；
R1，R2，和R4独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
R5表示C1-C6烷基；
R6和R7为氢；和
W表示苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，异噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，它们各自可被至多4个R30基团任意取代。
50.根据权利要求49的化合物或盐，其中
R1，R3，和R4独立地选自氧，卤素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和
W表示苯基，吡啶基，或者噻唑基，它们各自可被1个或者多个独立地选自下列的取代基任意取代：卤素，氰基，羟基，氧代，C1-C2卤代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
51.根据权利要求50的化合物或盐，其中W为2-噻唑基，2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
52.根据权利要求50的化合物或盐，其中R，R1，和R4为氢。
53.根据权利要求50的化合物或盐，其中R5为乙基或正-丙基。
54.根据权利要求50的化合物或盐，其中
R3选自
i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代(C1-C6)烷基，和卤代(C1-C6)烷氧基，
ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8环烷基)C1-C4烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(杂环烷基)C1-C4烷基，和杂环烷基，它们各自可被1，2，3，或4个R20任意取代。
55.根据权利要求50的化合物或盐，其中
R3为下式基团
其中J为N，CH，或者C-(C1-C6)烷基和
RB和RC独立地选自下列的基团：氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基，或者
RB和RC以及它们所连接的原子形成一个4～10元单环或者双环，该环可包括：
a)一个或者多个双键；
b)一个或者多个氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD为氢，或者(C1-C6)烷基；
c)一个或者多个R20取代基。
56.根据权利要求50的化合物或盐，其中
R3为下式基团：
Figure A018223860021C2
其中G为化学键或者C1-C2烷基；和
RA为饱和、部分不饱和、或者芳香碳环，含1个环，或者含2个稠环、侧环、或螺环，每个环含有0，1，或者2个独立选自N，S，和O的杂原子，所述饱和、部分不饱和、或者芳香碳环可被1，2，3，或者4个R20任意取代。
57.根据权利要求56的化合物或盐，其中RA选自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，异噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基，和噁唑基，它们各自可被1，2，3，或者4个R20任意取代。
58.根据权利要求50的化合物或盐，其中R3为-CH＝N-OH或者-HC＝N(C1-C6烷氧基)。
59.根据权利要求3的化合物或盐，其中：
Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；Z4为CR4；
X1为碳；X2为氮；X3为CR；X4为氮；和Q为C(R6)(R7)。
60.根据权利要求3的化合物或盐，其中
Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；Z4为CR4；
X1为碳；X2为氮；X3为氮；X4为CR；和Q为C(R6)(R7)。
61.根据权利要求3的化合物或盐，其中
Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；Z4为CR4；
X1为碳；X2为碳；X3为S；和X4为CR。
62.根据权利要求61的化合物或盐，其中Q为C(R6)(R7)。
63.根据权利要求2的化合物或盐，其中
Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；Z4为CR4；
和基团
Figure A018223860023C1
为
Figure A018223860023C2
64.根据权利要求63的化合物或盐，其中Q为C(R6)(R7)。
65.根据权利要求3的化合物或盐，其中
Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；Z4为CR4；
X1为氮；X2为碳；X3为氮；和X4为CR。
66.根据权利要求3的化合物或盐，其中
Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；Z4为CR4；
X1为碳；X2为碳；X3为NH或N(C1-C6烷基)；和X4为CR。
67.根据权利要求3的化合物或盐，其中
Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；Z4为CR4；
X1为碳；X2为氮；X3为氮；和X4为氮；和Q为C(R6)(R7)。
68.根据权利要求2的化合物或盐，其中
Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；Z4为CR4；
和基团
为
Figure A018223860023C4
69.根据权利要求3的化合物或盐，其中
Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；Z4为CR4；
X1为氮；X2为碳；X3为CR；和X4为氮。
70.根据权利要求69的化合物或盐，其中Q为C(R6)(R7)。
71.根据权利要求3的化合物或盐，其中
Z1为CR1；Z2为CR2；Z3为CR3；Z4为CR4；
X1为氮；X2为碳；X3为氮；和X4为氮。
72.根据权利要求71的化合物或盐，其中Q为C(R6)(R7)。
73.根据权利要求1的化合物或盐，其中Z1，Z2，Z3，和Z4中有且仅有一个为氮。
74.根据权利要求2的化合物或盐，其中Z1，Z2，Z3，和Z4中有且仅有一个为氮。
75.根据权利要求3的化合物或盐，其中Z1，Z2，Z3，和Z4中有且仅有一个为氮。
76.根据权利要求75的化合物或盐，其中
或者Z2或者Z3为氮；和
W表示一个5元杂芳环基团，该5元杂芳环基团可被至多4个独立地选自下列的基团任意取代：R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE，其中R30和RE如上定义和m为0，1，或2。
77.根据权利要求76的化合物或盐，其中
X2为碳；和Q为氧。
78.根据权利要求76的化合物或盐，其中
X2为N；和Q为C(R6)(R7)。
79.根据权利要求76的化合物或盐，其中
X2为碳；和Q为C(R6)(R7)。
80.根据权利要求76的化合物或盐，其中
X1为碳；X2为N；和Q为C(R6)(R7)。
81.根据权利要求76的化合物或盐，其中
X1为氮；X2为碳；和Q为C(R6)(R7)。
82.根据权利要求76的下式化合物或盐，
Figure A018223860025C1
其中R，R1，R2，R4，R5，R6，R7，和W与权利要求76中定义同。
83.根据权利要求82的化合物或盐，其中：
R，每次出现时，独立地选自下列基团：
i)氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，和
ii)苯基和吡啶基，它们各自可被至多3个独立地选自卤素，羟基，C1-C4烷基，和-O(C1-C4烷基)的取代基任意取代；
R1，R2，和R4独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，杂环烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
R5表示氢，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，苯基，苄基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，或者嘧啶基；
R6和R7独立地表示氢，氟，或C1-C6烷基；和
W表示噻吩基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，或异噁唑基，它们各自可被至多4个R30基团任意取代。
84.根据权利要求82的化合物或盐，其中：
R，每次出现时，独立地选自下列基团：氢，卤素，和(C1-C2)烷基；
R1和R4独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
R5表示(C1-C6)烷基；
R6和R7为氢；和
W表示呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，或异噁唑基，它们各自可被至多4个R30基团任意取代。
85.根据权利要求84的化合物或盐，其中：
R1和R4独立地选自氢，卤素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和
W为可被1个或者多个独立地选自下列取代基任意取代的噻唑基：卤素，氰基，羟基，氧代，C1-C2卤代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
86.根据权利要求85的化合物或盐，其中W为2-噻唑基。
87.根据权利要求85的化合物或盐，其中R，R1和R4为氢。
88.根据权利要求85的化合物或盐，其中R5为乙基或者正-丙基。
89.根据权利要求85的化合物或盐，其中R2选自
i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代(C1-C6)烷基，和卤代(C1-C6)烷氧基，
ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，C2-C6烯基，(C1-C6)炔基，(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(杂环烷基)C1-C4烷基，和杂环烷基，它们各自可被1，2，3，或4个R20任意取代。
90.根据权利要求85的化合物或盐，其中R2选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代(C1-C6)烷基，和卤代(C1-C6)烷氧基。
91.根据权利要求85的化合物或盐，其中R2为下式基团
Figure A018223860027C1
其中J为N，CH，或者C-(C1-C6)烷基，和
RB和RC独立地选自下列基团：氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)环烷基，和(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基；或者
RB和RC以及它们所连接的原子形成一个4～10元单环或者双环，该环可包括：
a)一个或者多个双键，
b)一个或者多个氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD为氢或(C1-C6)烷基；和/或
c)一个或者多个R20。
92.根据权利要求85的化合物或盐，其中R2为下式基团：
其中G为化学键或者C1-C2烷基；和
RA为饱和、部分不饱和、或者芳香碳环，含1个环，或者含2个稠环、侧环、或螺环，每个环含有0，1，或者2个独立选自N，S，和O的杂原子，所述饱和、部分不饱和、或者芳香碳环可被1，2，3，或者4个R20任意取代。
93.根据权利要求92的化合物或盐，其中RA选自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，异噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基，和噁唑基，它们各自可被1，2，3，或者4个R20任意取代。
94.根据权利要求85的化合物或盐，其中R2为-HC＝N-OH或-HC＝N(C1-C6烷氧基)。
95.根据权利要求76的下式化合物或盐，
其中R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、和W如权利要求76中定义。
96.根据权利要求75的化合物或盐，其中：
R，每次出现时，独立地选自下列基团：
i)氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，和
ii)苯基和吡啶基，它们各自可被至多3个独立地选自卤素，羟基，C1-C4烷基，和-O(C1-C4烷基)的取代基任意取代；
R1，R3，和R4独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，杂环烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
R5表示氢，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，苯基，苄基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，或者嘧啶基；
R6和R7独立地表示氢，氟，或C1-C6烷基；和
W表示噻吩基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，或异噁唑基，它们各自可被至多4个R30基团任意取代。
97.根据权利要求95的化合物或盐，其中：
R，每次出现时，独立地选自下列基团：氢，卤素，和(C1-C2)烷基；
R1和R4独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
R5表示(C1-C6)烷基；
R6和R7为氢；和
W表示呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，或异噁唑基，它们各自可被至多4个R30基团任意取代。
98.根据权利要求97的化合物或盐，其中
R1和R4独立地选自氢，卤素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和
W为可被1个或者多个独立地选自下列取代基任意取代的噻唑基：卤素，氰基，羟基，氧代，C1-C2卤代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
99.根据权利要求98的化合物或盐，其中W为2-噻唑基。
100.根据权利要求98的化合物或盐，其中R，R1，和R4为氢。
101.根据权利要求98的化合物或盐，其中R5为乙基或正-丙基。
102.根据权利要求98的化合物或盐，其中R3选自
i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代(C1-C6)烷基，和卤代(C1-C6)烷氧基，和
ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8环烷基)C1-C4烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(杂环烷基)C1-C4烷基，和杂环烷基，它们各自可被1，2，3，或4个R20任意取代。
103.根据权利要求102的化合物或盐，其中R3选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代(C1-C6)烷基，和卤代(C1-C6)烷氧基。
104.根据权利要求98的化合物或盐，其中R3为下式基团
Figure A018223860030C1
其中J为N，CH，或者C-(C1-C6)烷基，和
RB和RC独立地选自下列基团：氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)环烷基，和(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基；或者
RB和RC以及它们所连接的原子形成一个4～10元单环或者双环，该环可包括：
a)一个或者多个双键，
b)一个或者多个氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD为氢或(C1-C6)烷基；和/或
c)一个或者多个R20。
105.根据权利要求98的化合物或盐，其中R3为下式基团：
其中G为化学键或者C1-C2烷基；和
RA为饱和、部分不饱和、或者芳香碳环，含1个环，或者含2个稠环、侧环、或螺环，每个环含有0，1，或者2个独立选自N，S，和O的杂原子，所述饱和、部分不饱和、或者芳香碳环可被1，2，3，或者4个R20任意取代。
106.根据权利要求105的化合物或盐，其中RA选自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，异噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基，和噁唑基，它们各自可被1，2，3，或者4个R20任意取代。
107.根据权利要求98的化合物或盐，其中R2为-HC＝N-OH或-HC＝N(C1-C6烷氧基)。
108.根据权利要求76的化合物或盐，其中：
X1为碳；X2为氮；X3为CR；X4为氮；和Q为C(R6)(R7)。
109.根据权利要求76的化合物或盐，其中
X1为碳；X2为氮；X3为氮；X4为CR；和Q为C(R6)(R7)。
110.根据权利要求76的化合物或盐，其中
X1为碳；X2为碳；X3为S；和X4为CR。
111.根据权利要求110的化合物或盐，其中Q为C(R6)(R7)。
112.根据权利要求76的化合物或盐，其中
X1为氮；X2为碳；X3为氮；X4为CR。
113.根据权利要求76的化合物或盐，其中
X1为碳；X2为碳；X3为NH或N(C1-C6烷基)；和X4为CR。
114.根据权利要求76的化合物或盐，其中
X1为碳；X2为氮；X3为氮；和X4为氮；和Q为C(R6)(R7)。
115.根据权利要求74的化合物或盐，其中
或者Z2或者Z3为氮；
和基团
为 和
W表示一个5元杂芳环基团，该5元杂芳环基团可被至多4个独立地选自下列的基团任意取代：R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE，其中R30和RE如上定义和m为0，1，或2。
116.根据权利要求76的化合物或盐，其中
X1为氮；X2为碳；X3为CR；和X4为氮。
117.根据权利要求116的化合物或盐，其中Q为C(R6)(R7)。
118.根据权利要求76的化合物或盐，其中
X1为碳；X2为碳；X3为NH或NCH3；和X4为CR。
119.根据权利要求76的化合物或盐，其中
X1为氮；X2为碳；X3为为氮；和X4为氮。
120.根据权利要求119的化合物或盐，其中Q为C(R6)(R7)。
121.根据权利要求75的化合物或盐，其中
或者Z2或者Z3为氮；和
W表示一个6元芳环或杂芳环基团，该6元芳环或杂芳环基团可被至多4个独立地选自下列的基团任意取代：R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE；其中R30和RE如上定义和m为0，1，或2。
122.根据权利要求121的化合物或盐，其中X2为碳，和Q为氧。
123.根据权利要求121的化合物或盐，其中X2为N，和Q为C(R6)(R7)。
124.根据权利要求121的化合物或盐，其中X2为碳，和Q为C(R6)(R7)。
125.根据权利要求121的化合物或盐，其中X1为碳，X2为N，和Q为C(R6)(R7)。
126.根据权利要求121的化合物或盐，其中X1为氮，X2为N碳，和Q为C(R6)(R7)。
127.根据权利要求121的化合物或盐，其中Q为C(R6)(R7)。
128.根据权利要求121的下式化合物或盐，
Figure A018223860034C1
其中R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、和W如权利要求121中定义。
129.根据权利要求128的化合物或盐，其中：
R，每次出现时，独立地选自下列基团：
i)氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，和
ii)苯基和吡啶基，它们各自可被至多3个独立地选自卤素，羟基，C1-C4烷基，和-O(C1-C4烷基)的取代基任意取代；
R1，R2，和R4独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，杂环烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
R5表示氢，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，苯基，苄基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，或者嘧啶基；
R6和R7独立地表示氢，氟，或C1-C6烷基；和
W表示苯基，嘧啶基，吡啶基，哒嗪基(，或吡嗪基，它们各自可被至多4个R30基团任意取代。
130.根据权利要求128的化合物或盐，其中：
R，每次出现时，独立地选自下列基团：氢，卤素，和(C1-C2)烷基；
R1和R4独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
R5表示(C1-C6)烷基；
R6和R7为氢；和
W表示苯基，嘧啶基，吡啶基，哒嗪基，或吡嗪基，它们各自可被至多4个R30基团任意取代。
131.根据权利要求130的化合物或盐，其中
R1和R4独立地选自氢，卤素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和
W为可被1个或者多个独立地选自下列取代基任意取代的苯基或者吡啶基：卤素，氰基，羟基，氧代，C1-C2卤代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
132.根据权利要求131的化合物或盐，其中W为2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
133.根据权利要求131的化合物或盐，其中R，R1，和R4为氢。
134.根据权利要求131的化合物或盐，其中R5为乙基或者正-丙基。
135.根据权利要求131的化合物或盐，其中R2选自
i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代(C1-C6)烷基，和卤代(C1-C6)烷氧基，和
ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(杂环烷基)C1-C4烷基，和杂环烷基，它们各自可被1，2，3，或4个R20任意取代。
136.根据权利要求135的化合物或盐，其中R2选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代(C1-C6)烷基，和卤代(C1-C6)烷氧基。
137.根据权利要求131的化合物或盐，其中R2为下式基团
Figure A018223860036C1
其中J为N，CH，或者C-(C1-C6)烷基和
RB和RC独立地选自下列的基团：氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基，或者
RB和RC以及它们所连接的原子形成一个4～10元单环或者双环，该环可包括：
a)一个或者多个双键；
b)一个或者多个氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD为氢，或者(C1-C6)烷基；
c)一个或者多个取代基R20。
138.根据权利要求131的化合物或盐，其中R2为下式基团
其中G为化学键或者C1-C2烷基；和
RA为饱和、部分不饱和、或者芳香碳环，含1个环，或者含2个稠环、侧环、或螺环，每个环含有0，1，或者2个独立选自N，S，和O的杂原子，所述饱和、部分不饱和、或者芳香碳环可被1，2，3，或者4个R20任意取代。
139.根据权利要求138的化合物或盐，其中RA选自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，异噁唑基，二唑基，四唑基，噁二唑基，和噁唑基，它们各自任选可被1，2，3，或者4个R20任意取代。
140.根据权利要求131化合物或盐，其中R2为-HC＝N0H或-HC＝N(C1-C6烷氧基)。
141.根据权利要求121的下式化合物或盐，
其中R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、和W如权利要求141定义。
142.根据权利要求141的化合物或盐，其中：
R，每次出现时，独立地选自下列基团：
i)氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，和
ii)苯基和吡啶基，它们各自可被至多3个独立地选自卤素，羟基，C1-C4烷基，和-O(C1-C4烷基)的取代基任意取代；
R1，R3，和R4独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，杂环烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
R5表示氢，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，苯基，苄基，苯硫基，噻唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，或者嘧啶基；
R6和R7独立地表示氢，氟，或C1-C6烷基；和
W表示苯基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，或吡嗪基，它们各自可被至多4个R30基团任意取代。
143.根据权利要求142的化合物或盐，其中：
R，每次出现时，独立地选自下列基团：氢，卤素，和(C1-C2)烷基；
R1和R4独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
R5表示(C1-C6)烷基；
R6和R7为氢；和
W表示苯基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，或吡嗪基，它们各自可被至多4个R30基团任意取代。
144.根据权利要求143的化合物或盐，其中
R1和R4独立地选自氢，卤素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和
W为可被1个或者多个独立地选自下列取代基任意取代的苯基或者吡啶基：卤素，氰基，羟基，氧代，C1-C2卤代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
145.根据权利要求144的化合物或盐，其中W为2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
146.根据权利要求144的化合物或盐，其中R，R1，和R4为氢。
147.根据权利要求144的化合物或盐，其中R5为乙基或者正-丙基。
148.根据权利要求144的化合物或盐，其中R3选自
i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代(C1-C6)烷基，和卤代(C1-C6)烷氧基，
ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(杂环烷基)C1-C4烷基，和杂环烷基，它们各自可被1，2，3，或4个R20任意取代。
149.根据权利要求148的化合物或盐，其中R3选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代(C1-C6)烷基，和卤代(C1-C6)烷氧基。
150.根据权利要求144的化合物或盐，其中R3为下式基团
其中J为N，CH，或者C-(C1-C6)烷基和
RB和RC独立地选自下列的基团：氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基，或者
RB和RC以及它们所连接的原子形成一个4～10元单环或者双环，该环可包括：
a)一个或者多个双键；
b)一个或者多个氧代，O，S，SO，SO2，和N-RD，其中RD为氢，或者(C1-C6)烷基；
c)一个或者多个R20取代基。
151.根据权利要求144的化合物或盐，R3为下式基团
Figure A018223860040C1
其中G为化学键或者C1-C2烷基；和
RA为饱和、部分不饱和、或者芳香碳环，含1个环，或者含2个稠环、侧环、或螺环，每个环含有0，1，或者2个独立选自N，S，和O的杂原子，所述饱和、部分不饱和、或者芳香碳环可被1，2，3，或者4个R20任意取代。
152.根据权利要求151的化合物或盐，其中RA选自苯基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，异噁唑基，三唑基，四唑基，噁二唑基，和噁唑基，它们各自可被1，2，3，或者4个R20任意取代。
153.根据权利要求144的化合物或盐，其中R2为-HC＝N-OH或-HC＝N(C1-C6烷氧基)。
154.根据权利要求121的化合物或盐，其中：
X1为碳；X2为氮；X3为CR；X4为氮；和Q为C(R6)(R7)。
155.根据权利要求121的化合物或盐，其中
X1为碳；X2为氮；X3为氮；X4为CR；和Q为C(R6)(R7)。
156.根据权利要求121的化合物或盐，其中
X1为碳；X2为碳；X3为S；和X4为CR，和Q为C(R6)(R7)。
157.根据权利要求156的化合物或盐，其中
X1为氮；X2为碳；X3为氮；和X4为CR。
158.根据权利要求121的化合物或盐，其中
X1为碳；X2为碳；X3为NH或N(C1-C6烷基)；和X4为CR。
159.根据权利要求121的化合物或盐，其中
X1为碳；X2为氮；X3为氮；和X4为氮；和Q为C(R6)(R7)。
160.根据权利要求119的化合物或盐，其中
或者Z2或者Z3为氮；
和基团
Figure A018223860041C1
为 和
W表示一个6元芳基或杂芳环基团，其中该6元芳基或杂芳环基团可被至多4个独立地选自下列的基团任意取代：R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE，其中R30和RE如上定义和m为0，1，或2。
161.根据权利要求121的化合物或盐，其中
X1为氮；X2为碳；X3为CR；和X4为氮。
162.根据权利要求161的化合物或盐，其中Q为C(R6)(R7)。
163.根据权利要求1 21的化合物或盐，其中
X1为氮；X2为碳；X3为为氮；和X4为氮。
164.根据权利要求163的化合物或盐，其中Q为C(R6)(R7)。
165.一种药物组合物，含有权利要求1的化合物或盐结合至少一种药用载体或赋形剂。
166.一种改变GABAA受体信号传导活性的方法，所述方法包括用权利要求1的化合物或盐与表达该受体的细胞接触，用量为足够可检测程度地改变该细胞电生理的量，其中细胞电生理可检测的改变显示出GABAA受体信号传导活性的改变。
167.一种改变GABAA受体信号传导活性的方法，所述方法包括用权利要求1的化合物或盐与表达该受体的细胞接触，用量为体外可检测程度地改变表达GABAA受体的细胞的氯离子传导的量。
168.根据权利要求167的方法，其中细胞重组表达异种GABAA受体，细胞电生理改变是通过细胞内记录或膜片钳记录进行检测的。
169.根据权利要求167的方法，其中所述细胞为在动物体内被接触的神经细胞，该细胞与溶于体液的化合物或盐接触，细胞电生理的改变是通过动物行为的改变来表征的。
170.根据权利要求169的方法，其中动物为人，神经细胞为大脑细胞，和体液为脑脊髓液。
171.一种改变GABAA受体信号传导活性的方法，所述方法包括用权利要求1的化合物或盐与表达该受体的细胞接触，用量为足够抑制RO15-1788在体外与表达人GABAA受体的细胞接触的量。
172.一种治疗焦虑症，抑郁症，睡眠障碍，精神分裂症，注意力缺陷一多动症，或者增强记忆力的方法，包括给患者服用有效量的权利要求1化合物或盐。
173.一种证实细胞或组织样品中GABAA受体存在的方法，所述方法包括：
将细胞或组织样品与标记的权利要求1化合物或盐接触；
洗涤细胞或组织样品以除去未结合的标记化合物或盐；
检测细胞或组织样品中的标记化合物或盐。
174.根据权利要求173的方法，其中细胞或组织样品为组织切片。
175.根据权利要求173的方法，其中标记化合物或盐包含放射性标记或者直接或间接发光标记。
176.根据权利要求173的方法，其中细胞或组织样品为组织切片，标记化合物或盐包含放射性标记或者直接或间接发光标记，以及标记化合物或盐通过放射自显影法进行检测产生自动放射照相。
177.一种证实组织切片中GABAA受体存在的方法，包括：
将组织切片与放射标记或者发光标记的权利要求1的化合物或盐接触，产生结合组织切片；
洗涤组织切片以除去未结合的标记化合物或盐；
检测组织切片中的标记化合物或盐；和
将上述组织切片的曝光密度与另一个没有与权利要求1的化合物或盐接触的组织切片的曝光密度进行对比。
178.一种包装盒，包含装在容器中的权利要求165的药物组合物并进一步包含至少一种：
用上述组合物治疗焦虑症患者的使用说明，或
用上述组合物治疗抑郁症患者的使用说明，或
用上述组合物治疗睡眠障碍患者的使用说明，或
用上述组合物治疗精神分裂症患者的使用说明，或
用上述组合物治疗精神分裂症患者的使用说明，或
用上述组合物治疗注意力缺陷—多动症患者的使用说明。
179.一种包装盒，包含装在容器中的权利要求165的药物组合物并进一步包括包含至少一种下列说明的标记：用上述组合物治疗阿尔茨海默尔氏痴呆的使用说明或用上述组合物增强患者记忆力的使用说明。
180.权利要求1化合物或盐用于制备药物的用途。
181.权利要求1化合物或盐用于治疗焦虑症，抑郁症，睡眠障碍，精神分裂症，或注意力缺陷—多动症的用途。
182.权利要求1化合物或盐用于增强记忆力的用途。
183.一种制备式A化合物的方法，
Figure A018223860045C1
式A
包括将式B化合物
式B
与式C化合物反应
Figure A018223860045C3
式C
其中：
Z1为氮或者CR1；
Z2为氮或者CR2；
Z3为氮或者CR3；
Z4为氮或者CR4；
条件是Z1、Z2、Z3、Z4中不超过两个为氮；
R1，R2，R3，和R4独立地选自
i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代烷基，和卤代烷氧基，
ii)烷基，烷氧基，环烷基，烯基，炔基，(环烷基)烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羟基烷基，氨基烷基，(R10)NH烷基-，(R10)(R11)N烷基，烷酰基，烷氧羰基，(杂环烷基)烷基，烷基磺酰基，烷硫基，单或者二烷基氨基羰基，杂环烷基，芳基，和杂芳基，它们各自可被1，2，3，或者4个R20任意取代，
其中R10和R11独立地选自下列基团：烷基，烯基，炔基，烷氧基，环烷基，(环烷基)烷基，芳基，芳基烷基，烷酰基，和单和二烷基氨基烷基；
和
iii)下式基团：
其中G为化学键，烷基，-O-，-C(＝O)-，或者-CH2C(＝O)-，和
RA为饱和、部分不饱和、或者芳香碳环，含1个环，或者含2个稠环、侧环、或螺环，每个环含有0，1，或者2个独立选自N，S，和O的杂原子，所述饱和、部分不饱和、或者芳香碳环可被1，2，3，或者4个R20任意取代，和
iv)下式基团
Figure A018223860046C2
其中J为N，CH，或者C-烷基，和
RB和RC独立地选自下列基团：氢，烷基，烯基，炔基，烷氧基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，芳基，芳基烷基，烷酰基，杂芳基，和单和二烷基氨基烷基，它们各自可被1或者2个独立地选自下列的基团任意取代：卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，烷氧基，和烷基；
RB和RC以及它们所连接的原子形成一个4～10元单环或者双环，该环可包括：
a)一个或者多个双键，
b)一个或者多个氧代，O，S，SO，SO2，或者N-RD，其中RD为氢，Ar1，烷基，环烷基，杂环烷基，或者Ar1烷基；其中Ar1为芳基，或者杂芳基，它们各自可被1或者2个独立地选自下列基团的取代基任意取代：卤素，羟基，氰基，氨基，硝基，烷氧基，和烷基，和/或
c)一个或者多个R20取代基；
v)-OC(＝O)RE，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-S(O)nRE，-S(O)nNH2，-S(O)nNHRE，-S(O)nNRERF，-NHC(＝O)RE，-C(＝NRE)RF，-HC＝N-OH，-HC＝N(烷氧基)，-HC＝N(烷基)，-NREC(＝O)RF，-NHS(O)mRE，和-NRES(O)mRF，其中m为0，1或者2，和
RE和RF，每次出现时，独立地选自烷基，环烷基，杂环烷基，烷氧基，单或者二烷基氨基，芳基，或者杂芳基，它们各自可被1，2，或者3个R30任意取代；
R20，每次出现时，独立地选自卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，可被氨基或者单或者二烷基氨基任意取代的烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，烯基，炔基，卤代烷基，氧代，卤代烷氧基，单和二烷基氨基，氨基烷基，和单和二烷基氨基烷基；
R30，每次出现时，独立地选自卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，可被氨基或者单或者二烷基氨基任意取代的烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，杂环烷基，烯基，炔基，卤代烷基，卤代烷氧基，氧代，单和二烷基氨基，氨基烷基，和单和二烷基氨基烷基；
R5表示氢或者卤代烷基；或者
R5表示烷基，环烷基，或者(环烷基)烷基，它们各自可以含有一个或者多个双键或者三键，并且可被1，2，或者3个R30任意取代，或者
R5表示芳基，芳基烷基，杂芳基，或者杂芳基烷基，各自可被1，2，或者3个选自下列基团的取代基任意取代：卤代烷基，氨基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，羧基氨基，(R10)NH羰基，(R10)(R11)N羰基，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，烷基，可被氨基或者单或者二烷基氨基任意取代的烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，杂环烷基，烯基，炔基，卤代烷基，卤代烷氧基，氨基烷基，和单和二烷基氨基烷基；
R6和R7独立地表示氢，氟，或者烷基；
R，每次出现时，独立地选自氢，卤素，氨基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8环烷基)(C1-C4)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代烷氧基，羧基氨基，和饱和的、不饱和的或芳香的3～7元碳环或杂环基团，它们可以进一步被1个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素，氧代，羟基，(C1-C4)烷基，和-O(C1-4烷基)；和
W表示芳基或者杂芳基，其中芳基或杂芳基基团可被不超过4个独立地选自下列的基团任意取代：R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE，其中R30和RE如上定义和m为0，1，或者2。
184.根据权利要求183的方法，其中：
Z1为CR1，Z2为CR2，Z3为CR3，和Z4为CR4，
R，每次出现时，独立地选自下列基团：氢，卤素，和(C1-C2)烷基；
R1，R3，和R4独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
R5表示(C1-C6)烷基；
R6和R7表示氢；和
W表示苯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，异噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，它们各自可被至多4个R30基团任意取代。
185.根据权利要求184的方法，其中W为2-噻唑基，2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
186-根据权利要求184的方法，其中R，R1，和R4为氢。
187.根据权利要求184的方法，其中R5为乙基或者正-丙基。
188.根据权利要求184的方法，
其中R2选自
i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代(C1-C6)烷基，和卤代(C1-C6)烷氧基，
ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8环烷基)C1-C4烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(杂环烷基)C1-C4烷基，和杂环烷基，它们各自可被1，2，3，或4个R20任意取代。
189.根据权利要求183的方法，其中
Z1为CR1；
Z2或Z3中有且仅有一个为氮；
Z4为CR4；和
R2或R3选自
i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代(C1-C6)烷基，和卤代(C1-C6)烷氧基，
ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8环烷基)C1-C4烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(杂环烷基)C1-C4烷基，和杂环烷基，它们各自可被1，2，3，或4个R20任意取代；
R，每次出现时，独立地选自下列基团：氢，卤素，和(C1-C2)烷基；
R1和R4独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
R5表示(C1-C6)烷基；
R6和R7表示氢；
W表示一个5元杂芳环基团，其中该5元杂芳环基团可被至多4个独立地选自下列的基团任意取代：R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE，其中R30和RE如上定义，和m为0，1，或2。
190.根据权利要求189的方法，其中Z3为氮。
191.根据权利要求189的方法，其中
R1和R4独立地选自氢，卤素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和
W表示噻唑基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，或异噁唑基，它们各自可被1个或多个独立地选自下列的取代基任意取代：卤素，氰基，羟基，氧代，C1-C2卤代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
192.根据权利要求191的方法，其中W为2-噻唑基。
193.根据权利要求191的化合物或盐，其中R，R1，和R4为氢。
194.根据权利要求191的化合物或盐，其中R5为乙基或者正-丙基。
195.根据权利要求189的方法，其中Z2为氮。
196.根据权利要求195的方法，其中R1和R4独立地选自氢，卤素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和
W表示噻唑基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，或异噁唑基，它们各自可被1个或多个独立地选自下列的取代基任意取代：卤素，氰基，羟基，氧代，C1-C2卤代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
197.根据权利要求196的方法，其中W为2-噻唑基。
198.根据权利要求196的化合物或盐，其中R，R1和R4为氢。
199.根据权利要求196的化合物或盐，其中R5为乙基或者正-丙基。
200.根据权利要求183的方法，其中
Z1为CR1；
Z2或Z3中有且仅有一个为氮；
Z4为CR4；和
R2或R3选自
i)氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，卤代(C1-C6)烷基，和卤代(C1-C6)烷氧基，
ii)C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，C2-C6烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8环烷基)C1-C4烷基，-NH(R10)，-N(R10)(R11)，(R10)NH(C1-C6)烷基，(R10)(R11)N(C1-C6)烷基，(杂环烷基)C1-C4烷基，和杂环烷基，它们各自可被1，2，3，或4个R20任意取代；
R，每次出现时，独立地选自下列基团：氢，卤素，和(C1-C2)烷基；
R1，R3，和R4独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，单或二(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，和单和二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
R5表示(C1-C6)烷基；
R6和R7表示氢；和
W表示一个6元芳环或杂芳环基团，其中该6元芳环或杂芳环基团可被至多4个独立地选自下列的基团任意取代：R30，-CO2H，-C(＝O)ORE，-C(＝O)NHRE，-C(＝O)NRERF，-C(O)RE，和-S(O)mRE，-ORE；其中R30和RE如上定义，和m为0，1，或2。
201.根据权利要求200的方法，其中Z3为氮。
202.根据权利要求201的方法，其中
R1和R4独立地选自氢，卤素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和
W表示苯基，嘧啶基，吡啶基，吡嗪基，或哒嗪基，它们各自可被1个或多个独立地选自下列的取代基任意取代：卤素，氰基，羟基，氧代，C1-C2卤代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
203.根据权利要求202的方法，其中W为2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
204.根据权利要求202的化合物或盐，其中R，R1和R4为氢。
205.根据权利要求202的化合物或盐，其中R5为乙基或者正-丙基。
206.根据权利要求200的方法，其中Z2为氮。
207.根据权利要求206的方法，其中
R1和R4独立地选自氢，卤素，三氟甲基，(C1-C2)烷基，和氰基；和
W表示苯基，嘧啶基，吡啶基，吡嗪基，或哒嗪基，它们各自可被1个或多个独立地选自下列的取代基任意取代：卤素，氰基，羟基，氧代，C1-C2卤代烷基，C1-C2烷基，和C1-C2烷氧基。
208.根据权利要求207的方法，其中W为2-嘧啶基，3-氟苯基，或6-氟-2-吡啶基。
209.根据权利要求207的化合物或盐，其中R，R1和R4为氢。
210.根据权利要求207的化合物或盐，其中R5为乙基或者正-丙基。
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