BG107899A - Б...нзимидазолови и пиридилимидазолови производни ка'о лиганди на gaba р...-...п'ори - Google Patents

Б...нзимидазолови и пиридилимидазолови производни ка'о лиганди на gaba р...-...п'ори Download PDF

Info

Publication number
BG107899A
BG107899A BG107899A BG10789903A BG107899A BG 107899 A BG107899 A BG 107899A BG 107899 A BG107899 A BG 107899A BG 10789903 A BG10789903 A BG 10789903A BG 107899 A BG107899 A BG 107899A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
compound
group
cycloalkyl
alkoxy
Prior art date
Application number
BG107899A
Other languages
English (en)
Inventor
Guiying Li
John M. Peterson
Pamela Albaugh
Kevin S. Currie
Guolin Cai
Linda M. Gustavson
Kyungae Lee
Alan Hutchison
Vinod Singh
George D. Maynard
Jun Yuan
Xie Ling Hong
Manuka Ghosh
Nian Liu
George P. Luke
Scott Mitchell
Martin P. Allen
Spiros Liras
Original Assignee
Neurogen Corporation
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurogen Corporation, Pfizer Inc. filed Critical Neurogen Corporation
Publication of BG107899A publication Critical patent/BG107899A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

БЕНЗИМИДАЗОЛОВИ И ПИРИДИЛИМИДАЗОЛОВИ ПРОИЗВОДНИ КАТО ЛИГАНДИ НА GABA РЕЦЕПТОРИ ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Това изобретение се отнася до бензимидазолови и пиридилимидазолови производни, и, по-специално, до такива производни, които се свързват с голяма селективност и/или с голям афинитет към бензодиазепиновия сайт на GABAa рецептори. Това изобретение също така се отнася до фармацевтични състави, съдържащи такива съединения, и до използването на такива съединения при лечение на заболявания на централната нервна система (CNS).
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Суперсемейството на GABAa рецептора представлява един от класовете рецептори посредством които действува главният инхибиторен невротрансмитер, γ-аминомаслена киселина, или GABAa. За разлика, макар и неравностойно, разпределен в мозъка на бозайниците, GABA медиира много от неговите действия посредством комплекс от протеини, наречен GABAa рецептор, които предизвикват промяна в проводимостта w· на хлорида и поляризирането на мембраната. Освен че е сайт на действието на невронрансмитор, голям брой лекарства, включително анксиолитичните и успокоителните бензодиазепини се свързват към този рецептор. GABAa рецепторът съдържа хлориден канал, който обикновенно, но не неизменно, се отваря в отговор на GABA, като дава възможност на хлорида да навлезе в клетката. Това, на свой ред, води до забавяне на невронната активност чрез хиперполяризирането на потенциала на клетъчната мембрана.
GABAa рецепторите са съставени от пет протеинови подединици. Голям брой сДНК за тези подединици на GABAa рецептора са клонирани, и тяхната първична структура е определена. Докато тези подединици споделят основния мотив на 4 обхващащи мембаната спирали, има достатъчно разнообразие на последователности, за да бъдат те класифицирани в няколко групи. За данните най-малко 6α, 3β, 3γ, 1ε, 1δ и 2ρ подединици са идентифицирани. Природни GABAa рецептори са съставени характерно от 2α, 2β, и 1γ. Различни линии от доказателства (такива като разпределение на идеите, локализиране на генома и резултати от биохимично изследване) сочат, че главната комбинации на срещащите се в природата рецептора са аф2у2) α2β3γ2, а3ЗзУ2, и α5β3Υ2 Mohler et al. Neuroch. Res. 1995; 20(5): 631-36).
Сварзващите сайтове на GABAa рецептора за GABA (2 за рецепторен комплекс) се формират от амино киселини от а и β подединици. Амино киселини от а и у подединици заедно образуват един бензодиазепинов сайт на рецептор. Бензодиазепините упражняват техните фармакологични действия посредством взаимодействие с бензодиазепин свързващите сайтове, асоциирани с GABAa рецептора. Освен бензо диазепиновия сайт, (понякога споменаван като бензодиазепиновия, или BDZ рецептора), GABAa рецепторът съдържа сайтове за взаимодействие с няколко други класове лекарства. Те включват стероид свързващ сайт, пикротоксинов сайт, и барбитуратен сайт. Бензодиазепиновият сайт на GABAa рецептора е отделен сайт върху рецепторния комплекс, който не трябва да се застъпва със сайта за взаимодействие с други класове лекарства, който се свързва с рецептора, или с GABA (виж, например, Cooper, et al., The Biochemical Basis of Neuropharmacology, 6th ed., 1991, pp. 145-148, Oxford University Press, New York).
В класическия алостеричен механизъм, свързването на лекарство към бензодиазепиновият сайт повишава афинитета на GABA рецептора към GABA. Бензодиазепини и отнасящи се към тях лекарства, които увеличават способността на GABA да отвори каналите на GABAa рецептора са известни като агонисти, или частични агонисти, в зависимост от нивото на повишаване на GABA. Други класове лекарства, такива като β-карболинови производни, които окупират същия сайт, и модулират негативно действието на GABA, се наричат обратни агонисти. Съществуват трети клес съединения, които окупират същия сайт, както агонистите и обратните агонисти, и все пак имат малък, или нямат никакъв ефект върху активността на GABA. Тези съединения, обаче, блокират действието на агонистите, или на обратните агонисти, и по този начин се отнасят като антагонисти на GABAa рецептора.
Важните алостерични модулаторни ефекти на лекарства, действащи върху бензодиазепиновия сайт са признати рано, и разпределението на активностите при различни подгрупи рецептори е било област на интезивно фармакологично откривателство. Известно е, че агонисти, които действат на бензодиазепиновия сайт показват анксиолитични, седативни и хипнотични ефекти, докато съединения, които действат като обратни агонисти на този сайт извличат анксиогенни, усилване на познавателните способности, и проконвулсантни ефекти. Докато бензодиазепините са се радвали на дълго фармацевтично използване като анксиолитици, за тези съединения се знае, че показват голям брой нежелателни странични ефекти. Те могат да включват увреждане на познавателните способности, седативни ефекти, атаксия, засилване на етаноловите ефекти, и склонност към толерантност и лекарствена зависимост.
GABAa селективните лиганди могат, също така, да действат като засилват ефектите на някои други CNS активни съединения. Например, очевидно е, че инхибитори на повторно извличане на серотонин (SSRIs) могат да покажат по-голяма антидепресивна активност, когато се използват в комбинация с GABAa селективни лиганди, отколкото когато се използват самостоятелно.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Тоза изобретение предоставя бензимидазолови и пиридилимидазолови производни, които се свързват с бензодиазепиновия сайт на GABAa рецептори, включително човешки GABAa рецептори. Предпочитаните съединения съгласно изобретението се свързват с голяма селективност и/или с голям афинитет към GABAa рецептори. Предпочитаните съединения действат като агонисти, антагонисти, или обратни агонисти на такива рецептори. Поради това, те са полезни при лечението на различни разстройства на централната нервна система (CNS).
Изобретението предоставя съединения с формула I (показана по-долу), и фармацевтични състави, съдържащи съединения с формула I.
Изобретението предоставя методи за синтезиране на съединения с формула I.
Изобретението също така предоставя методи за лечение на пациенти, страдащи от някакви разстройства на централната нервна система (CNS) с ефективно количество от съединение съгласно изобретението. Пациентът може да бъде човек, или друг бозайник. Лечение на хора, домашни животни за компания (любимци), или селскостопански животни, страдащи от някакви разстройства на централната нервна система (CNS) с ефективно количество от съединение съгласно изобретението се обхваща от изобретението.
Съгласно отделен аспект, изобретението предостаня методи за засилване на действията на други CNS активни съединения. Тези методи се състоят в използване на ефективно количество от съединение съгласно изобретението заедно с използването на друго CNS активно съединение.
Освен това, това изобретение се отнася до използването като проби от съединения с формула I за локализирането на GABAa рецептори в тъканни срезове.
Съгласно първи аспект, изобретението предостаня съединения с формула I.
и техни фармацевтично приемливи соли.
В този аспект, ΖΊ е азот, или CR< Z2 е азот, или CR2; Z3 е азот, или CR3; и Z4 е азот, или CR4; при условие, че не повече от два Ζτ, Z2, Z3 и Z4 са азот.
w Също така във формула I,
Ri, R2, R3, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от
i) водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, халогеноалкил, и халогеноалкокси, ii) алкил, алкокси, циклоалкил, алкенил, алкинил, (циклоалкил) алкил, -NH(Rw), -NH(Ri0) (Rn), хидроксиалкил, аминоалкил, (R1o)NHanKHN-,(R1o) (Rn) ИНалкил-, алканоил, алкоксикарбонил, (хетероциклоалкил) алкил, алкилсулфонил, алкилтио, моно-, или диалкиламинокарбонил, хетероциклоалкил, арил, и хетероарил, всеки един от които по избор е заместен с 1, 2, 3, или 4 R2o, където R10 и R11t се избират независимо от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, (циклоалкил) алкил, арил, арилалкил, алканоил, и моно-, или диалкиламинокарбонил; и iii) група с формулата:
където G е връзка, алкил, -0-, -С(=0)-, или -СН2С(=О)-, а Ra е наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл, състоящ се от 1 пръстен, или 2 кондензирани, висящи, или спиро пръстени, всеки един пръстен съдържа 0, 1, или 2 хетероатома, независимо избрани от групата, състояща се от N, S, и 0, посоченият наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл е по избор заместен с 1, 2, 3, или 4 R2o, iv) група с формулата
където J е N, СН, или С-алкил, a Rs и Rc са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкилова, алкенилна, алкинилна, алкокси, цикпоалкилова, (циклоалкил)алкилова, хетероциклоалкилова, арилова, арилалкилова, алканоилна, хетероарилова, и моно-, или диалкиламинокарбонилна, всяка една от които по избор е заместена с 1, или 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, циано, амино, нитро, алкокси, и алкилова; RB и Rc и атомът, към който те са прикрепени, образуват 4- до 10членен моноциклен, или бициклен пръстен, който може да съдържа:
a) една, или повече двойни връзки,
b) един, или повече оксо, 0, S, SO, S02, или N-RD, където Rd е водород, Αη, алкил, циклоалкил, хетероциклоалкил, или А^алкил; където Αη е арил, или хетероарил, всяка една от които е по избор заместена с 1, или 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, циано, амино, нитро, алкокси, и алкил,
с) един, или повече заместители R2ol
v) -ОС(=О) Re, -С(=О) ORe, -С(=О) NH2, -С(=О) NHREi -С(=О) NReRf, -S(O)nRE, -S(O)nNH2, -S(O)nNHRE, -S(O)nNRERF, -NHC(=O) Re, -C(=NRe) Rf, -HC=N-OH, -HC=N (алкокси), -HC=N (алкил), -NReC(=O) Rf, -NHS(O)mRE, и -NRES(O)m RF, където m e 0, 1, или 2, a
Re и Rf се избират независимо във всеки случай, когато ги има, от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, хетерос циклоалкил, алкокси, моно-, или диалкиламино, арил, или хетероарил, всяка една от които е по избор заместена с 1, 2, или 3 от R30.
R2o, съгласно този аспект на изобретението, се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от:
халоген; хидрокси; нитро; циано; амино; алкил; алкокси по избор заместен с амино, или моно-, или диалкиламино; циклоалкил; циклоалкилалкил; циклоалкилалкокси; алкенил; алкинил; халогеноалкил; оксо; халогеноалкокси; моно- и диалкиламино; аминоалкил; и моно- и диалкиламиноалкил.
R30, се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от халоген; хидрокси; нитро; циано; амино; алкил; алкокси по избор заместен с амино, или моно-, или диалкиламино; циклоалкил; циклоалкил алкил, циклоалкилалкокси; хетероциклоалкил, алкенил; алкинил; халогеноалкил; халогеноалкокси; оксо, моно- и диалкиламино; аминоалкил; и моно-, и диалкиламиноалкил.
R5 представлява водород, или халогеноалкил; или
R5 представлява алкил, циклоалкил, или (циклоалкил) алкил, всеки един от които може да съдържа една, или повече двойни, или тройни връзки, всеки един от които е по избор заместен с 1, 2, или 3 R30, или
R5 представлява арил, арилалкил, хетероарил, или хетероарилалкил, всеки един от които е по избор заместен с 1, 2, или 3 заместители, избрани от групата, състояща се от халогеноалкил, амино, -NH(R10), -N(R10) (Rn), карбоксамидо, (R10)NHKap6oHnn, (R10)(Rn)NKap6oHHn, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, алкил, алкокси по избор заместен с амино, или моно-, или диалкиламино, циклоалкил, цикпоалкилалкил, циклоалкилалкокси, хетероцикпоалкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, халогеноалкокси, аминоалкил, и моно- и диалкиламиноалкил.
Q представлява -C(R6)(R7), или кислород, при условие, че Q не е кислород, когато Х2 е азот.
R6 и R7 независимо представляват водород, флуор, или алкил.
представлява 5 до 7 членен хетероарилов, или хетероцикпоалкилов пръстен, съдържащ до 4 хетероатоми, избрани от групата, състояща се от азот, сяра, и кислород, посоченият 5 до 7 членен хетероарилов, или хетероциклоалкилов пръстен е заместен при всеки въглероден атом с R, и заместен при всеки азотен атом, при който има възможност за заместване, с R'.
R се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от водород, халоген, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, (цикпоалкил)алкил, халогеноалкил, халогеноалкокси, карбоксамидо, и 3- до 7членни карбоциклени, или хетероциклени групи, които са наситени, ненаситени, или ароматни, които след това могат също така да се заместят с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, оксо, w хидрокси, алкил, и алкокси.
R' се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от алкил, водород, циклоалкил, циклоалкил(алкил), и 3- до 7-членни карбоциклени, или хетероциклени групи, които са наситени, ненаситени, или ароматни, които 3- до 7-членни карбоциклени, или хетероциклени групи по избор се заместват с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, оксо, хидрокси, алкил, и алкокси.
X! и Х2 независимо представляват азот, въглерод, или СН.
Y е азот, кислород, въглерод, -СН-, -СН2-, или отсъстват.
W представлява арилова, или хетероарилова, като ариловата, или хетероариловата група е по избор заместена с до 4 групи, независимо избрани от групата, състояща се от R30, -СО2Н, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRe, -C(=O)NReRf, -C(O)Re, и -S(O)mRE, -ORe, където R30 и Re са както са дефинирани погоре, a m е 0,1, или 2.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Освен съединенията и солите с формула I, описани погоре, изобретението също така предоставя съединения с формула I, където
R-ι, R2> R3, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от
i) водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, халогено(СгС6) алкил, и халогено(СгС6) алкокси, ii) (СГС6) алкил, (Ci-C6) алкокси, (С3-С8) циклоалкил, (С2-С6)алкенил, алкинил, ((С3-С8)циклоалкил)(С1-С4)алкил, -NH(R10), -N(R10)(Rn), хидрокси(С1-С6)алкил, амино(С1-С6) алкил, (Rio)NH(Ci-C6) алкил-, (R10) (Rn) N(Ci-C6)anw/in-, (Ci-C6)алканоил, (Ci-C6) алкоксикарбонил, (Ci-C6) алкилсулфонил, (С1-С6)алкилтио, моно-, или ди(СгС6)алкиламинокарбонил, хетероциклоалкил, (хетероциклоалкил)СгС4алкил, арил, и хетероарил, всеки един от които по избор е заместен с 1, 2, 3, или 4 от R2o, където R10 и Rn, се избират независимо от групата, състояща се от (Ci-C6) алкил, (С2-С6) алкенил, (Ci-C6) алкокси, (С3-С8) циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил алкил, арил, арил(С-|-С6) алкил, (СгС6) алканоил, и моно-, и ди(СгС6) алкиламиноалкил;
iii) група с формулата:
G.
където G е (СгС6) алкил, -0-, -С(=0)-, или -СН2С(=О)-, а
Ra е наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл, състоящ се от 1 пръстен, или 2 кондензирани, висящи, или спиро пръстени, всеки един пръстен се състои от 3 до 8 пръстенови атоми, и всеки един пръстен съдържа 0, 1, или 2 хетероатома, независимо избрани от групата, състояща се от N, S, и О; посоченият наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл е по избор заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20>
iv) група с формулата
където J е N, СН, или C-(Ci-C6) алкил, a RB и Rc се избират независимо от групата, състояща се от водород, (Ci-C6) алкил, (С2-С6) алкенил, (С2-Сб)алкинил, (С1-Сб)алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8циклоалкил) (С1-С4)алкил, хетероциклоалкил, арил, арил(С1-С4)алкил, (СгС6) алканоил, хетероарил, и моно- и ди(С1-Сб)алкиламино(СгС6) алкил, всяка една от които по избор е заместена с 1, или 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, циано, амино, нитро, (Ci-C6) алкокси, и (Ci-C6) алкил; или RB и Rc и атомът, към който те са прикрепени, образуват 4- до 10членен моноциклен, или бициклен пръстен, който може да съдържа
a) една, или повече двойни връзки
b) един, или повече оксо, 0, S, SO, SO2, или N-RD) където Rd е водород, Аг1( (СгС6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, хетероциклоалкил, или Ar-ι (СгС6) алкил; където Αη е арил, или хетероарил, всяка една от които е по избор заместена с 1, или 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, циано, амино, нитро, (C-i-C6) алкокси, и (Ci-C6) алкил,
с) един, или повече заместители R2ol
v) -OC(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRe, -C(=O) NReRf, -S(O)nRE, -S(O)nNH2, -S(O)nNHRE, -S(O)nNRERF, -NHC(=O) Re, -C(=NRe)Rf, -HC=N-OH, -HC=N (СгС6алкокси), -HC=N (СгСбалкил), -NREC(=O) RF, -NHS(O)mRE, и -NRES(O)m RF, където m e 0,1, или 2, a
Re и Rf се избират независимо във всеки случай, когато ги има, от групата, състояща се от (СгСб)алкил, (С3-С8)циклоалкил, хетероциклоалкил, (Ci-C6) алкокси, моно- и ди (Ci-C6) алкиламино, арил, и хетероарил, всяка една от които е по избор заместена с 1, 2, или 3 R30.
R2o се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от: халоген; хидрокси; нитро; циано; амино; (С-|-Сб)алкил; (С-гСб)алкокси по избор заместен с амино, или моно-, или ди (СгСб)алкиламино; (С3-С8)циклоалкил; (С3-С8) ци кп оал ки л (С1 -С4)ал ки л; (С3-С8) ци кп оал ки л (С Ί -С4)ал кокси; (С2-С6)алкенил; (С2-С6) алкинил; халогено(СгС6)алкил; халогено (СгС6) алкокси; оксо; моно- и ди(С-|-С6)алкиламино; амино(С-|-Сб)алкил; и моно- и ди (Ci-C6) алкиламино (Ci-C6) алкил.
R30, се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (СгС6) алкил, (Ci-C6) алкокси по избор заместен с амино, или моно-, или ди(С-|-С6)алкиламино, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С3-С8)циклоалкил(СгС4)алкокси; хетероциклоалкил, (С2-Сб) алкенил, (С2-Сб)алкинил; халогено(СгС6)алкил; халогено(СгС6)алкокси, оксо, моно- и ди (C-i-Сб) алкиламино, амино (Ci-C6) алкил, и моно-, и ди (Ci-C6) алкиламино (Ci-C6) алкил.
R5 представлява водород, или халогено (СгС6) алкил; или
R5 представлява (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, или (С3-С8циклоалкил) (С1-С4)алкил, всеки един от които може да съдържа една, или повече двойни, или тройни връзки, всеки един от които е по избор заместен с 1, 2, или 3 R30, или
R5 представлява арил, арил (С-|-С4)алкил, хетероарил, или хетероарил (СгС4)алкил, всеки един от които е по избор заместен с 1, 2, или 3 заместители, избрани от групата, състояща се от: халогено(С1-С6)алкил, амино, -NH(R10), -N(Ri0)(Rn), карбоксамидо, NH(Rio)Kap6oHnn, N(Ri0)(Rn) карбонил, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (СгС6) алкил, (СгСб)алкокси по избор заместен с амино, или моно-, или ди (С1-Сб)алкиламино, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С3-С8)циклоалкил(С-|-С4)алкокси, хетероцикло(СгС4)алкил, (С2-Сб)алкенил, (С2-С6)алкинил, халогено (С-|-Сб) алкил, халогено(С-|-С6)алкокси, амино (Ci-C6) алкил, и моно- и ди(С-|-Сб)алкиламино(СгС6)алкил;
Q представлява -C(R6)(R7), или кислород, при условие, че Q не е кислород, когато Х2 е азот;
R6 и R7 независимо представляват водород, флуор, или (Ci-Се) алкил; а групата:
представлява 5 до 7 членен хетероарилов, или хетероцикпоалкилов пръстен, съдържащ до 4 хетероатоми, избрани от групата, състояща се от азот, сяра, и кислород, посоченият 5 до 7 членен хетероарилов, или хетероциклоалкилов пръстен е заместен при всеки въглероден атом с R, и е заместен при всеки азотен атом, при който има възможност за заместване, с R';
R се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от водород, халоген, амино, СГС6 алкил, (С2-Сб)алкенил, (С2-С6)алкинил, С1-С6алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8циклоалкил)(С-|-С4)алкил, халогено(СгС6) алкил, халогеноалкокси, карбоксамидо, и 3- до 7-членни карбоциклени, или хетероциклени групи, които са наситени, ненаситени, или ароматни, които могат също така да са заместени с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, оксо, хидрокси, СгС4алкил, и -O(Ci-C4алкил);
R' се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от водород, С1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, С3-С8циклоалкил (СгС4алкил), и 3- до 7-членни карбоциклени, или хетероциклени групи, които са наситени, ненаситени, или ароматни, които 3- до 7-членни карбоциклени, или хетероциклени групи по избор са заместени с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, оксо, хидрокси, СгС4алкил, и -0 (С-|-С4алкил); и
X-i, Х2, W и Y са както са дефинирани по-горе.
Такива съединения се отнасят като съединения с формула IA.
По-специален аспект на изобретението се отнася до съединения и фармацевтично приемливи соли на формула II
Формула II
Във формула II променливите Z1f Z2, Z3, Z4, R5, Q, Хь X2 и W носят дефиницията, дадена за формула I, или по-предпочитано за формула IA;
Х3 и Х4 се избират независимо от групата, състояща се от въглерод, CR, N, 0, S, NH и N (С1-С6)алкил; при условие, че най-малко един от ΧΊ, Х2, Х3 и Х4е въглерод, или CR; и
R се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от водород, халоген, амино, (СгСб) алкил, (СгСб^лкокси, (С3-С8) циклоалкил, (С3-С8) циклоалкил) (С1-С6)алкил, (С2-Сб)алкенил, (С2-С6)алкинил, халогено(СгС6) алкил, халогено (Ci-C6) алкокси, карбоксамидо, и 3- до 7-членни карбоциклени, или хетероциклени групи, които са наситени, ненаситени, или ароматни, които могат също така да са заместени с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, оксо, хидрокси, С-|-С4алкил, и -О (С1-С4алкил).
Изобретението по-специално се отнася до съединения с формула I, формула IA, и формула II, в които е CRi, Z2 е CR2, Z3 е CR3, и Ζ4 e CR4.
Изобретението също така се отнася до съединения с формула I, формула IA, и формула II, в които един, и само един от Zi, Z2, Z3, и Z4 е азот.
Друг по-специален аспект на изобретението предоставя съединения с формула I, с формула IA, и с формула II, в които е CRi, Z4 е CR4, и само един от Z2 и Z3) е азот.
Изобретението също така се отнася до съединения с формула I, с формула IA, и с формула II, в които:
i) Х2 е въгерод; a Q е кислород;
ii) Х2 е N; a Q е C(R6)(R7);
iii) Х2 е въгерод; a Q е C(R6)(R7);
iv) Х3 е въгерод; Х2 е N; a Q е C(R6)(R?);
ν) Xi е азот; Х2 е въгерод; a Q е C(R6)(R7); или където vi) a Q е C(R6)(R7).
За всяко едно от I) до vi) предпочитани съединения са тези, в които ΖΊ е CRi, Z2 е CR2, Z3 е CR3, и Z4 е CR4. За всяко едно от I) до vi) предпочитани съединения са тези, в които един, и само един от Zt, Z2, Z3, и Z4 е азот. За всяко едно от I) до vi) съединения, в които Zi е CRi, и само един от Z2 и Z3, е азот, са особено предпочитани.
Съгласно друг аспект, изобретението предоставя съединения с формула III, и с формула IV:
R R
Формула III формула IV където R, R^ R2, R3, R4, R5, Q, и W носят дефиницията, дадена за формула I, или по-предпочитано за формула IA.
По-специални съединения с формула III включени в изобретението са тези, в които Q е C(R6)(R7).
Предпочитани съединения с формула IV включват тези, в които R6 и R7 са водород, метилов радикал, или флуор, а другият е етилов радикал, или където един от R6 и R7 е водород, метилов радикал, или флуор, а другият е етилов радикал.
Други съединения съгласно изобретението включват съединения с формула III, или с формула IV, в които R се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от:
i) водород, халоген, (СтСб)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8) ци кл оал ки л) (С1 -С6) а л ки л, (С1 -С6)ал кокси, халогено(С1-С6) алкил, халогено(СгС6) алкокси и ii) фенил и пиридил, всеки един от които е по избор заместен с до 3 заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, СгС4алкил, и -0 (СгС4алкил).
Q (във формула III) е C(R6)(R?)·
Във формула III и IV, Ri, R2, R3, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (СгС6) алкил, (СгСб) алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (Сз-С8)циклоалкил(С-гС6)алкил, (С2-С6) алкенил, (С2-С6)алкинил, хетероциклоалкил, халогено(СгСб)алкил, халогено(С-|-С6)алкокси, моно-, или ди(С1-С6)алкиламино, амино(СгСе)алкил, и моно-, и ди(СгСб)алкиламино(С1-Сб) алкил;
R5 представлява водород, (С1-Сб)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (Сз-С8циклоалкил) (С1-С6)алкил, фенил, бензил, тиофенил, тиазоил, пиридил, имидазолил, пиразолил, или пиримидинил;
R6 и R7 независимо представляват водород, флуор, или С-|-С6алкил; а
W представлява фенил, тиенил, тиазоил, пиридил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил, или пиримидинил, всеки един от които по избор е заместен с до 4 групи R30t където R3o запазва дефиницията, посочена за формула I, или по-предпочитано, R30 запазва дефиницията, посочена за формула IA.
По-специално изобретението включва съединения с формула III и с формула IV, в които R, R1( R2, R3, R4, Rs, Q, и W носят дефиницията, дадена за формула I, или по-предпочитано за формула IA, и
W представлява 6-членни арилови, или хетероарилови групи, където 6-членните арилови, или хетероарилови групи по избор са заместени с до 4 групи, независимо избрани от групата, състояща се от R30, -СО2Н, -C(=O)ORE,-C(=O)NHRE, -C(=O)NReRf, -C(O)Re, -S(O)nRE, и -0 RE, или където
W представлява 5-членна хетероарилова група, където
5-членната хетероарилова група по избор е заместени с до 4 групи, независимо избрани от групата, състояща се от R30, -СО2Н, -C(=O)ORe, -C(=O)NHRe, -C(=O)NReRf, -C(O)Re, “S(O)mRE, И -ORE.
Съгласно тези варианти за изпълнение на изобретението m е 0, 1, или 2, a RE запазва дефиницията, дадена за формула I, или по-предпочитано за формула IA, и R30 запазва дефиницията, дадена по-горе, съобразявайки се с формула IA.
Съгласно друг аспект, съединенията с формула III, или с формула IV са тези, в които един от R2, или R3 запазва дефиницията, дадена за формула I, или по-предпочитано за формула IA.
Съгласно този аспект на изобретението,
R се избира независимо, винаги когато го има, от групата, състояща се от водород, халоген, и (СГС6) алкил;
Ri, R4, и другият от R2 и R3 се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (С1-С6)алкил, (Ci-C6) алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-Сб)алкил, халогено(С1-С6)алкил, халогено(С-|-С6)алкокси, моно-, или ди(С1-С6)алкиламино, аминоw (С-|-Сб)алкил, и моно-, и ди(С1-Сб)алкиламино(С1-С6)алкил;
R5 представлява (С1-С6)алкил; а
Q (във формула III) е СН2, a R6 и R? във формула IV са водород; и
W представлява фенил, фуранил, тиенил, тиазоил, пиридил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, всеки един от които е по избор заместен с до 4 групи R30, където R30 запазва дефиницията, посочена за формула I, или по-предпочитано, R30 запазва дефиницията, посочена за формула IA.
И още други предпочитани W групи са 4-пиримидинил,
5-халогено-2-пиримидинил, 3,6-дихалогенопиримидин-2-ил, и
2,6-, 4,6-, и 5,6-дихалогенопиридин-2-ил. Други предпочитани W групи са фенилна, заместена с една, или две независимо избрани С-|-С6алкилова, Ci-C6 алкокси, амино, халогено, трифлуорметилова, или циано групи. И още други предпочитани W групи са 2-тиазолилови групи, имащи една, или две независимо избрани СгС2алкилова, амино, (СгС3)алкилова, или трифлуорметилова групи.
Друг аспект на изобретението включва съединения с формула III, или с формула IV, където
R се избира независимо, винаги когато го има, от групата, състояща се от водород, халоген, и (СГС2) алкил;
Ri, R4, и единият от R2 и R3 се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, трифлуорметил, СгС2алкил, и циано;
Другият от R2 и R3 запазва дефиницията, дадена за формула I, или по-предпочитано за формула IA; и
R5 представлява (С-|-Сб)алкил, и за предпочитане С2-С4алкил. За предпочитане Ri и R4ca водород;
Предпочитани R групи се избират от групата, състояща се от водород и СгС3 алкил, по-предпочитано водород и метилова група, а най-предпочитано са водород.
По-предпочитано R5 групите са етилова и п-пропилова група.
Съгласно този аспект,
Q (във формула III) е СН2, a R6 и R7 във формула IV са водород; и
W е фенил, пиридил, или тиазоил, всеки един от които е по избор заместен с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, циано, хидрокси, < оксо, С-|-С2халогеноалкил, СгС2алкил, и СгС2алкокси, или попредпочитано
W 2-тиазолилова група, 2-пиримидинилова група,
3-флуорфенилна група, или 6-флуоро-2-пиридинилова група. Такива съединения се отнасят като съединения с формула III-A и с формула IV-A.
По-специален аспект на изобретението предоставя съединения с формула III-A и с формула IV-A, където:
Един от R2 и R3 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (СгСб)алкил, (СгС6) алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил)(С1-С6)алкил, халогено(СгСб) алкил, халогено(С1-С6)алкокси, моно, или ди (СгСб) алкиламино, амино (СгС6) алкил,и моно, и ди(Ci-C6) алкиламино (СГС6) алкил;
Другият от R2 и R3 се избира от групата, състояща се от
i) водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, халогено(СгС6)алкил, и халогено(СгС6)алкокси, и ii) С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С3-С8циклоалкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, (С3-С8циклоалкил) (СгС4алкил, -NH(R10), -N(R10)(Rn), (R10)NH(Ci-C6) алкил, (Rio)(Rn)N(Ci-Ce) алкил, (хетероциклоалкил) алкил, и хетероциклоалкил всеки един от които е по избор заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20; и
R20 има дефиницията, дадена за формула I, или по-предпочитано R20 има дефиницията, дадена, като се има предвид формула IA.
Съгласно този аспект, предпочитаните съединения с формула Ill-А и IV-A включват тези, в които един от R2 и R3 е водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, С1-С3алкил, СгС2алкокси, циклопиридил, циклопропилметил, трифлуорметил, или моно, или ди (СГС2) алкиламино, а другият е водород, халоген, или СгС3алкил, за предпочитане водород, или метилова група. По-предпочитано, съединенията с формула IV-A включват тези, в които R2 е водород, халоген, по-предпочитано флуоро, или хлоро, циано, амино, С-|-С2алкил, или С1-С2алкокси, a R3 е водород, или метилова група. Други предпочитани съединения с формула IV-A включват тези, в които R2 е водород, метилова, или етилова група, a R3 е водород, халоген, за предпочитане флуоро, или хлоро, циано, амино, или СгСзалкокси.
Друг аспект на изобретението предоставя съединения с формула Ill-А и с формула IV-А, където:
един от R2 и R3 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (СгСб)алкил, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, халогено(СгС6)алкил, халогено(СгС6)алкокси, моно, или ди(СгС2)алкиламино, амино(С1-С6)алкил, и моно-, и ди(Ci -С2)ал ки л ам и ho(Ci -С6)ал кил;
другият от R2 и R3 се избира от
където J е N, СН, или С- (СгС6) алкил, а
RB и Rc се избират независимо от групата, състояща се от водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, и (С3-С8циклоалкил(СгС4)алкил; или
RB и Rc и атомът, към който те са прикрепени, образуват
4- до 10-членен моноциклен, или бициклен пръстен, който може да съдържа:
a) една, или повече двойни връзки,
b) един, или повече оксо, О, S, SO, SO2, или N-RD, където Rd е водород, или (С1-С6)алкил;
c) един, или повече R20; и
R2o, запазва дефиницията посочена, като се има предвид формула I, или по-предпочитано, R20, запазва дефиницията посочена, направена за R20 формула IA.
Изобретението също така предоставя съединения с формула Ill-А и с формула IV-A, където:
един от R2 и R3 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (СгС6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(СгС6)алкил, халогено(СгСб)алкил, халогено(С1-С6)алкокси, моно, или ди(СгСб)алкиламино, амино(С1-С6)алкил, и моно-, и ди(С-|-С6)алкиламино(СгС6)алкил;
другият от R2 и R3 е група с формулата:
където G е връзка, или СгС2алкил;
Ra е наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл, състоящ се от 1 пръстен, или 2 кондензирани, висящи, или спиро пръстени, всеки един пръстен съдържа 0, 1, или 2 хетероатома, независимо избрани от групата, състояща се от N, S, и О, посоченият наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл е по избор заместен с 1, 2, 3, или 4 от R2o; и
R20 има дефиницията, дадена за Ra във формула I, или по-предпочитано R20 има дефиницията, дадена за R20 във формула IA R20.
За предпочитане, RA се избира от един от групата, състояща се от фенил, пиролил, пиразолил, тиазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, и оксазолил, всеки един от които е по избор заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20.
Други съединения съгласно изобретението са съединения с формула Ill-А и формула IV-А, където:
един от R2 и R3 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (СгС6)алкил, (С1-Сб)алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (Сз-С8)циклоалкил(СгС6)алкил, халогено(С1-С6)алкил, халогено(С!-С6)алкокси, моно, или ди(С-|-Сб)алкиламино, амино(С1-С6)алкил, и моно-, и ди(С1-С6)алкиламино(СгСб)алкил; и другият от R2 и R3 е -HC=N-OH, или -HC=N (СгС6алкокси).
Друг аспект на изобретението се отнася до съединения с формула I, формула IA, и формула II, където един само един от Zi е CRi, Z4 е CR4, или Z2, или Z3 азот; и
i) W представлява 5-членна хетероарилова група, и
5-членната хетероарилова група по избор е заместени с до 4 групи, независимо избрани от групата, състояща се от R30, -СО2Н, -C(=O)ORe, -C(=O)NHRe, -C(=O)NReRf, -C(O)Re, и -S(O)mRE, -ORe. или ii) W представлява 6-членна арилова, или хетероарилова група, където 6-членната арилова, или хетероарилова група по избор е заместена с до 4 групи, независимо избрани от групата, състояща се от R30, -СО2Н, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE, -C(=O)NReRf, -C(O)Re, и -S(O)mRE, -O RE; където
R30 и Re имат дефинициите, дадени за тези групи във формула I, или за предпочитане за формула IA, и m е 0, 1, или
2.
Така, изобретението включва съединения, представени с формула V и формула VI
Формула V формула VI където R, R1f R2i R3, R4, Rs, и Q имат дефинициите, дадени за формула I, или по-предпочитано за формула IA, a W е 5-членна хетероарилова група, както е описано по-горе.
Изобретението включва също така съединения с формула V и формула VI, където
R се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от
i) водород, халоген, амино, (СгС6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (Сз-С8)циклоалкил)(С1-Сб)алкил, (С1-С6)алкокси, халогено(СгСе) алкил, халогено (СгС6) алкокси, и ii) фенил и пиридил, всеки един от които е по избор заместен с до 3 заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, С1-С4алкил, и -О(СгС4алкил);
Ri, R2, R3, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (СгСб)алкил, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, хетероциклоалкил, халогено(СгСб)алкил, халогено(СгСб) алкокси, моно, или ди(С1-С6)алкиламино, амино(С1-С6)алкил, и моно-, и ди(С1-Сб)алкиламино(СгСб)алкил;
R5 представлява водород, (СгСб)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, фенил, бензил, тиофенил, тиазолил, пиридил, имидазолил, пиразолил, или пиримидинил;
R6 и R7 независимо представляват водород, флуор, или (Ci-C6) алкил;
W представлява или 5-членна хетероарилова група, избрана от групата, състояща се от тиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, или изоксазолил, всеки един от които е заместен по избор с до 4 групи R30; или
W представлява 6-членна арилова, или хетероарилова група, избрана от групата, състояща се от фенил, пиримидинил, пиридил, пиридизинил, или пиразинил, всяка една от които по избор е заместена с до 4 групи R30; и
R30 е както е дефиниран за формула I, или за предпочитане както е дефиниран за формула IA.
Предпочитани съединения с формула V и VI включват тези, в които R2 и R3 независимо представляват водород, халоген, за предпочитане флуор, или хлор, СГС3 алкил, циклопропил, циклопропилметил, СГС3 алкокси, трифлуорметил, нитро, циано, амино, или моно-, или ди (Ci-C3) алкиламино. Други предпочитани групи R2 и R3 са моно-, или ди (Ci-C3) алкиламино (С2-С3) алкокси, морфолинил(С2-С3)алкокси, пиперидин-1-ил(С2-С3) алкокси, и пиперазин-1-ил(С2-С3) алкокси.
Съгласно друг аспект, изобретението се отнася до съединения с формула V и с формула VI, където:
R се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от водород, халоген, и (СгС2)алкил; а
Ri и R4 се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (СгС6)алкил, (СгСб)алкокси, (С3-С8) циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, халогено(СгСб)алкил, халогено(С1-С6)алкокси, моно, или ди(С-|-Сб)алкиламино, амино(С-|-С6)алкил, и моно-, и ди(С-|-С6)алкиламино(С1-С6)алкил;
Съгласно този аспект на изобретението,
R2 (формула V) и R3 (формула VI) имат дефинициите, дадени по отношение на формула I, по-предпочитано за формула IA;
R5 представлява (С1-С6)алкил, за предпочитане етил, или п-пропил;
R6 и R7 са водород;
W представлява или 5-членна хетероарилова група, избрана от групата, състояща се от фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, или изоксазолил, всеки един от които е заместен по избор с до 4 групи R30; или
W представлява 6-членна арилова, или хетероарилова група, избрана от групата, състояща се от фенил, пиримидинил, пиридил, пиридизинил, или пиразинил, всяка една от които по избор е заместена с до 4 групи R30; и
R30 е както е дефинирана за формула I, или по- предпочитано за формула IA.
Съединения съгласно този аспект на изобретението се отнасят като съединения с формула V-А и формула VI-A.
Предпочитани R групи са водород и СГС3 алкилова, попредпочитани са водород и метилова, а най-предпочитани са водород.
Предпочитани Ri и R4 групи съгласно този аспект на изобретението включват водород, халоген, трифлуорметилова, Ci-C2 алкилова и циано. За предпочитане Ri и R4 са водород. По-предпочитано R, Ri и R4ca всичките водород.
Предпочитани съединения съгласно този аспект на изобретението, в които W е 5-членна хетероарилова група включват тези, в които W е тиазолилова група, която по избор е заместена с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, циано, хидрокси, оксо, С1-С2 халогеноалкил, С1-С2 алкил, и Ci-C2 алкокси. Други предпочитани съединения са тези, в които W е 2-тиазолил.
Предпочитани съединения съгласно този аспект, в които W е 6-членна хетероарилова група включват тези, в които W е фенил, или пиридил, всяка една от които по избор е заместена с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, циано, хидрокси, оксо, Ci-C2 халогеноалкил, С1-С2 алкил, и Ci-C2 алкокси. Също така предпочитани са съединения, в които W е 2-пиримидинил,
3-флуорфенил, или 6-флуоро-2-пиридинил.
И още други предпочитани W групи са 4-пиримидинил,
5-халогено-2- пиримидинил, 3,6-дихалогенопиримидин-2-ил, и
2,6-, 4,6-, и 5,6- дихалогенопиридин-2-ил. Други предпочитани W групи са фенилна, заместена с една, или две независимо избрани групи от групата, състояща се от Ci-C2 алкилова, Ci-C2 алкокси, амино, халогено, трифлуорметилова, или циано. И още други предпочитани W групи са 2-тиазолилови групи, имащи една, или две независимо избрани групи от групата, състояща се от Ci-C2 алкилова, амино, (С1-С3)алкилова, хидрокси, (СгС3)алкилова, или трифлуорметилова.
Други аспекти на изобретението включват съединения с формула V-A и формула Vl-А, където
R2 (за формула V), или R3 (за формула VI) се избират от групата, състояща се от
i) водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, халогено(С-|-Сб) алкил, и халогено(СгС6) алкокси,
Н) СГС6 алкил, СгС6 алкокси, С3-С8 циклоалкил, С2-С6 алкенил, СгС6алкинил, (С3-С8циклоалкил)С-|-С4алкил, -NH(R10), -N(Rio)(Rn), -(Rio)NH(Ci-C6)anKnn, -(R10)(Rii)N(Ci-C6)anKHn, (xeтероциклоалкил)СгС4алкил, и хетероцикпоалкил, всеки един от w които по избор е заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20, където R20 има дефиницията, дадена за съединения с формула I, или попредпочитано за съединения с формула IA.
Друг аспект на изобретението се отнася до съединения с формула V-A и формула Vl-А, където R2 (за формула V), или R3 (за формула VI) се избират от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, халогено(СгС6) алкил, и халогено(СгСб) алкокси.
Други аспекти на изобретението включват съединения с формула V-A и формула Vl-А, където R2 (за формула V), или R3 (за формула VI) е група с формулата
където J е N, СН, или С- (С1-С6)алкил, а
RB и Rc са независимо избрани от групата, състояща се от водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, и (С3-С8циклоалкил)(С1-С4)алкил; или
RB и Rc и атомът, към който те са прикрепени, образуват
4- до 10-членен моноциклен, или бициклен пръстен, който може да съдържа а) една, или повече двойни връзки, Ь) един, или повече оксо, 0, S, SO, S02, и N-RD, където RD е водород, или (СгСб)алкил; и/или с) един, или повече заместители R20, където R20 има дефиницията дадена за съединения с формула I, или по-предпочитано, която е дадена за съединения с формула IA.
Също така изобретението предоставя съединения с формула V-A, и с формула Vl-А, където R2 (за формула V-A), или R3 (за формула Vl-А) е група с формулата където G е връзка, или СгС2алкил; a RA е наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл, състоящ се от 1 пръстен, или 2 кондензирани, висящи, или спиро пръстени, всеки един пръстен съдържа 0, 1, или 2 хетероатома, независимо избрани от групата, състояща се от N, S, и 0, където наситеният, частично ненаситеният, или ароматният карбоцикъл е по избор заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20. Предпочитани съединения от този клас са тези, в които RA се избира от групата, състояща се от фенил, пиролил, пиразолил, тиазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, и оксазолил, всеки един от които е по избор заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20. R20 има дефиницията дадена за съединения с формула I, или по-предпочитано, тази, която е дадена за съединения с формула IA.
Изобретението също така включва съединения с формула V-A и формула Vl-А, където R2 (за формула V-A), или R3 (за формула Vl-А) е -HC=N-OH, или -HC=N(Ci-C6 алкокси).
Други бензимидазолови и пиридилимидазолови съединения съгласно изобретението се представят с формула X - формула XVIII, по-долу.
Чш*·’
Формула X
Формула XI
Формула XIII
Формула XIV където R' е Н, или С1-С6алкил
Формула XV
Формула XVII
Формула XVIII
Формула XVI
Променливите Z-ι, Z21 Z3, Z4, R, Q и W, които се появяват във формули X -XVIII имат дефиницията дадена за съединения с формула I, или по-предпочитано, за формула IA.
Съединения с формули X - XVIII, където 7.\ е CR-ι, Z2 е CR2, Z3 е CR3, и Z4 е CR4, се предпочитат. Съединения с формули X - XVIII, където един, и само един от Z1f Z2, Z3, и Z4 е азот, също така се предпочитат.
По-специален вариант за изпълнение на изобретението са съединения с формули X - XVIII, където Q (когато го има) е C(R6)(R?). За предпочитане Re и R7) са водород.
Друг вариант за изпълнение на изобретението са съединения с формули X - XVIII, където W представлява
5-членна хетероарилова група, и 5-членната хетероарилова група по избор е заместена с до 4 групи, независимо избрани от групата, състояща се от R30, -СО2Н, -C(=O)ORE, --C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -C(O)Re, и -S(O)mRE. -ORe, където R30 и RE са както са дефинирани по-горе, a m е 0, 1, или 2. Предпочитани съединения в този клас са съединения, в които Zi е CRi, Z2 е CR2, Z3 е CR3, и Z4 е CR4, или в които един, и само един от Ζ-ι, Z2, Z3, и Z4 е азот, също така се предпочитат; съединения в този клас, в които един, и само един от Ζ^ Ζ2, Ζ3, и Ζ4 е азот, и или Ζ2, или Ζ3 е азот, са особено предпочитани.
Това изобретение предоставя бензимидазолови и пиридилимидазолови производни, предпочитани примери от които се свързват с голям афинитет към бензодиазепиновия сайт на GABAa рецептори, включително човешки GABAa рецептори. Афинитета на съединения с формула I към бензодиазепиновия сайт може да се определи, като се използва изследване на свързването на GABAa рецептор, такова като изследването, представено в пример 53. Предпочитаните съединения с формула I, които се свързват с голям афинитет към бензодиазепиновия сайт на GABAa рецептора показват К, стойности по-ниски от 1μΜ в това изследване. Съединения с много голям афинитет съгласно изобретението показват К, стойности по-ниски от 100 пМ, или по-предпочитано по-ниски от 10 пМ в изследването на пример 53. Без да искаме да се свърже с каквато и да е по-специална теория, смята се, че взаимодействието на съединенията с формула I с бензодиазепиновия сайт води до фармацевтичната полза от тези съединения.
Бензимидазолови и пиридилимидазолови производни, които се свързват с голям афинитет към бензодиазепиновия сайт на GABAa рецептори, включително човешки GABAa рецептори, също са включени в това изобретение. Предпочитани съединения с формула I, които показват висока селективност (или висока специфичност) показват афинитет към бензодиазепиновия сайт на GABAa рецептора, който е най-малко 10-пъти по-голям, и за предпочитане 100-пъти по-голям, отколкото афинитета, показван от който и да е друг мембранасвързващ рецептор, който е известно лекарство мишена. Попредпочитани съединения с формула I не показват афинитет на свързване при който и да е друг мембрана-свързващ рецептор, който е известно лекарство мишена, който е помалко от 1 микромоларен. Мембрана-свързващи рецептори, които са известни лекарствени мишени включват, но не се ограничават от, допаминови рецептори, CRF рецептори, брадикининови рецептори, NPY рецептори, бета-адренергични рецептори, капсаицинови рецептори, галанинови рецептори, МСН рецептори, меланокортинови рецептори, и неврокининови рецептори. Свързващите афинитети за мембрана-свързващи рецептори, които са известни лекарствени мишени могат да се определят посредством изследване за свързване на радиоактивни лиганди, които са обикновенно добре познати в областта на техниката.
Изобретението също така съдържа методи за лечение на пациенти, нуждаещи се от такова лечение, с количество от съединение съгласно изобретението, достатъчно, за да измени симптомите на CNS смущения. Съединения съгласно изобретението, които действат като агонисти на подвидове α2β3γ2 и α3β3γ2 рецептор са полезни при лечението на смущения с безпокойство, такива като паническо разстройство, маниакално натрапчиво разстройство и генерализирано разстройство с безпокойство; стресови смущения включително посттравматичен стрес, и остри стресови смущения. Съединения съгласно изобретението, които действат като агонисти на подвидове α2β3γ2 и α3β3γ2 рецептор са полезни при лечението на депресивни и биполярни смущения, и при лечението на смущения на съня. Съединения съгласно изобретението, които действат като обратни агонисти на подвидове α5β3γ2 и аф2уг рецептор са полезни при лечението на смущения в в познавателните способности, включително такива, получени от Даунов синдром, невродегенеративни заболявания, такива като болест на Алцхаймер и болест на Паркинсон, и деменции свързани с удар. Съединения съгласно изобретението, които действат като обратни агонисти на подвидове α5β3γ2 са по-специално полезни при лечението на смущения в познавателните способности чрез усилване на паметта, и по-специално на кратковременната памет, при пациенти с увреждане на паметта. Съединения съгласно изобретението, които действат като агонисти на подвида αιβ2γ2 рецептора са полезни при лечението на смущения с конвулсии, такива като епилепсия. Съединения които действат като антагонисти на бензодиазепиновия сайт са полезни при връщане обратно на ефекта от свръхдоза на бензодиазепин, и при лечение на лекарствено и алкохолно пристрастяване.
Заболяванията и/или смущенията, които могат също така да се лекуват, използвайки съединения и състави съгласно изобретението включват:
Депресия, например, депресия, атипична депресия, биполярно разстройство, депресирана фаза на биполярно разстройство.
Безпокойство, например, генерализирано смущение с безпокойство (GAD), агорафобия (страх при стоене на открито), паническо разстройство +/- агорафобия, социална фобия, специфична фобия, посттравматично стресово разстройство, маниакално натрапчиво смущение (OCD), дистимия, смущения на приспособяването с разстройство в настроението и безпокойство, смущения с безпокойство при разделяне, безпокойi ство в очакване на остро стресово разстройство, смущения на приспособяването циклотимия.
Смущения на съня, например, смущения на съня включващи първично безсъние, циркаден ритъм в смущения на съня, дисомния NOS, парасомния, включително смущения с кошмари, смущение с терор по време на сън, вторични смущения в съня след депресия и/или безпокойство, или други умствени увреждания, смущения в съня индуцирани от вещество.
Увреждане на познавателните способности, например, увреждане на познавателните способности, увреждане на паметта, увреждане на краткотрайната памет, болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон, леко увруждане на познавателните способности (MCI), свързано с възрастта намаляване на познавателните способности (ARCD), удар, травматично увреждане на мозъка, деменция свързана със СПИН, и деменция свързана с депресия, безпокойство, или психоза.
Смущение с липса на внимание, например, смущение с липса на внимание (ADD), и смущение с липса на внимание и хиперактивност (ADHD).
Смущение, в говора, например, заекване, включително тикове на моториката, клоническо (със спазъм) заекване, трудно говорене, блокиране на говора, дизартрия (разстройство на членоразделната реч), синдром на Турет, или логоспазъм.
Психози, например, шизофрения, халюцинационни разстройства.
Изобретението също така предоставя фармацевтични състави, съдържащи едно, или повече съединения съгласно изобретението, заедно с фармацевтично приемлив носител, или инертен пълнител, за лечение на разстройства, отговарящи на модулиране на GABAa рецептор, например, лечение на безпокойство, депресия, смущения на съня, или разстройство на познавателните способности чрез модулиране на GABAa рецептор. Фармацевтичните състави включват опаковани фармацевтични състави, съдържащи контейнер, в който се намира терапевтично ефективно количество от най-малко един модулатор на GABAa рецептор, както е описано тук, и инструкции (например с етикет), показващи, че съдържащият се GABAa рецепторен лиганд се използва за лечение на разстройство, отговарящо на модулиране на GABAa рецептор у пациента.
Съглосно отделен аспект, изобретението предоставя метод за усилване действията на други CNS активни съединения, който се състои в прилагане на ефективно количество от съединение съгласно изобретението в комбинация с друго CNS активно съединение. Такива CNS активни съединения включват, но не се ограничават от, следните: за безпокойство, агонисти и антагонисти на рецептора на серотонин (например,
5-НТ1А); за безпокойство и депресия, антагонисти на рецептора на неврокинин, или антагонисти на фактора освобождаващ рецептора на кортикотропин (CRF-i); за смущения на съня, агонисти на рецептора на мелатонин; и за невродегенеративни разстройства, такива като деменция на Алцхаймер, никотинови агонисти, мускаринови средства, инхибитори на ацетилхолинестераза и агонисти на допаминов рецептор. По-специално, изобретението предоставя метод за усилване антидепресивната активност на селективните инхибитори на повторно извличане на серотонин (SSRIs) чрез прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение агонист на GABA съгласно изобретението, в комбинация с SSRI.
Комбинираното приложение може да се осъществи по начин, аналогичен на този, описан в Da-Rocha, et al., J. Psychopharmacology (1997) 11(3) 211-218; Smith, et al., Am. J. Psychiatry (1998) 155 (10) 1339-45;, или Le, et al., Alcohol and Alcocholism (1996) 31 Suppl. 127-132. Също така, виж обсъждането на използването на лиганда на GABAa рецептора 3-(5метилизоксазол-3-ил)-6-(1 -метил-1,2,3-триазол-4-ил)метилокси-
1,2,4-триазоло [3,4-а]фталзин в комбинация с никотинови агонисти, мускаринови агонисти, и инхибитори на ацетилхолин- естераза, в РСТ International publications Nos. WO 99/47142, WO 99/47171, и WO 99/47131, съответно. Също така, виж в това отношение РСТ International publications No. WO 99/37303 за неговото обсъждане на използването на клас лиганди на GABAa рецептора, 1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазини, в комбинация с SSRIs.
Настоящето изобретение също така се отнася до методи за инхибиране свързването на бензодиазепинови съединения, такива като RO15-1788, или GABA към GABAa рецептори, които методи обхващат контактуване на разтвор, съдържащ съединение съгласно изобретението с клетки, експресиращи GABAa рецептори, като съединението присъства в концентрация, достатъчна, за да инхибира бензодиазепиново свързване, или GABA свързване към GABAa рецептори in vitro. Този метод включва инхибиране на свързването на бензодиазепинови съединения към GABAa рецептори in in vivo, например, на пациент се дава количество от съединение с формула I, което трябва да е достатъчно, за да инхибира свързването на бензодиазепинови съединения, или GABA към GABAa рецептори in vitro. Съгласно един вариант за изпълнение на изобретението, такива методи са полезни при лечение свръхдоза от бензодиазепиново лекарство. Количеството на съединението, което трябва да е достатъчно, за да инхибира свързването на бензодиазепиново съединение към GABAa рецептор може лесно да се определи посредством изследване на свързването на GABAa рецептор, такова като изследването, описано в пример 53. GABAa рецепторите, използвани за определяне свързване in vitro могат да се получат от различни източници, например, от препарати от кора от главния мозък на плъх, или от клетки, експресиращи клонирани човешки GABAa рецептори.
Изобретението също така предоставя методи за промяна на сигнално-трансдуктивната активност, по-специално на проводимостта на хлорния йон на GABAa рецептори, като посоченият метод се състои в излагане на клетки, експресиращи такива рецептори, на действието на ефективно количество от съединение съгласно изобретението. Този метод включва изменение на сигнално-трансдуктивната активност на GABAa рецептори in vivo, например, на пациент се дава количество от съединение с формула I, което трябва да е достатъчно, за да инхибира сигнално-трансдуктивната активност на GABAa w рецептори in vitro. Количеството на съединение, което трябва да е достатъчно, за да инхибира сигнално-трансдуктивната активност на GABAa рецептори може да се определи посредством изследване на сигнална-трансдуктивната GABAa рецептор, такова като изследването, описано в пример 54. Клетките, експресиращи GABA рецептори in vivo могат да бъдат, но не се ограничават от, невронни клетки, или мозъбни клетки. Такива клетки могат да контактуват със съединения съгласно изобретението, посредством контактуване с телесен флуид, съдържащ съединението, например, посредством контактуване с цереброспинална течност. Изменение на сигнално-трансдуктивната активност на GABAa рецептори in vitro може да се определи от откриваемо изменение на електрофизиологията на клетки, експресиращи GABAa рецептори, когато такива клетки са в контакт със съединение съгласно изобретението в присъствие на GABA. Например, промяна в електрофизиологията на клетки, експресиращи GABAa рецептори може да се определи, използвайки изследване на клема за напрежение, осъществено върху ооцити, инжектирани с GABAa рецептор mRNA. Такова изследване е показано в пример 54.
Вътреклетъчно записване, или записване с клема за временна електрическа линия (patch-clamp) може да се използва за определяне количествените изменения в електрофизиологията на клетките. Възпроизводимо изменение в поведението на животно, на което е дадено съединение съгласно изобретението, може също така да се използва като индикатор, че се появяват изме-нения в електрофизиологията на клетките на животното, експресиращи GABAa рецептори.
Лигандите на GABAa рецептор, предоставени от това изобретение, и белязани техни производни също така са полезни като стандартни образци и реактиви при определяне способността на потенциално фармацевтично средство да се свърже към GABAa рецептор. Белязани с радиоактивен изотоп производни лиганди на GABAa рецептор, предоставени от това изобретение, също така са полезни като изотоп-индикатор за изображение с компютърна томография с позитронна емисия (РЕТ), или за компютърна томография с емисия на единичен фотон (SPECT).
По-специални съединения съгласно изобретението могат да се използват за демонстриране присъствието на GABAa рецептори в клетъчни, или тъканни проби. Това може да стане като се приготвят множество подобни клетъчни, или тъканни проби, най-малко една от които се получава като експериментална проба, и най-малко една от които се приготвя като експериментална проба. Експерименталната проба се приготвя като се постави в контакт (в условия, които позволяват свързване на RO15-1788 към GABAa рецептори в клетъчни и тъканни проби) най-малко една от подобните клетъчни и тъканни проби, които преди това не са контактували с каквото и да е съединение, или сол съгласно изобретението, с експериментален разтвор, съдържащ откриваемо-белязан състав от избраното съединение, или сол с първата измерена моларна концентрация. Контролната проба се приготвя по същия начин, както експерименталната проба, и също така съдържа небелязан състав от същото съединение, или сол съгласно изобретението, при по-висока моларна концентрация.
Експерименталната и контролната проби след това се промиват, за да се отстрани откриваемо-белязаното съединение. Количеството на оставащото свързано откриваемо-белязаното съединение след това се измерва, и количеството на откриваемо-белязаното съединение в експерименталната и контролната проби се сравнява. Сравнението, което показва откриването на по-голямо количество откриваем маркер в наймалко една промита експериментална проба, отколкото е открито в която и да е от контролните проби демонстрира наличието на GABAa рецептори в тази експериментална проба.
Откриваемо-белязаното съединение, използвано при тази процедура може да бъде белязано с радиоактивен изотоп, или директен, или индиректен луминесцентен маркер. Когато се използват тъканни секции при тази процедура и откриваемобелязаното съединение е белязано с редиоактивен изотоп, свързаното, белязано съединение, може да бъде открито авторадиографично, за да генерира авторадиограма. Количеството откриваем маркер в експерименталната, или в контролната проба може да се измери, като се видят авторадиограмите, и се сравнят изложените плътности на авторадиограмите.
Изобретението предоставя метод за получаване на съединение с формула А
който се състои във взаимодействие на съединение с формула В
формула В със съединение с формула С
формула С
Във формула А и С по-горе, Z1f Z2, Z3, Z4, и R5 имат дефинициите, дадени за формула I, или по-предпочитано, Ζι, Z2, Z3, Z4, и R5 имат дефинициите, дадени за формула la.
R5 и R6 независимо представляват водород, флуор, или алкил.
R във формула В по-горе, се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от водород, халоген, амино, СгС6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, СгС6 алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8цикпоалкил)(С1-С4)алкил, халогено(С1-С6)алкил, халогеноалкокси, w карбоксамидо, и 3- до 7- членни карбоциклени, или хетероциклени групи, които са наситени, ненаситени, или ароматни, които могат след това да са заместени с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от водород, оксо, хидрокси, Сг4алкил, и -О(СГ4алкил).
W във формула В представлява арилова, или хетероарилова група, където ариловата, или хетероариловата група по избор е заместена с до 4 групи, независимо избрани от групата, състояща се от R30, -СО2Н, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE, -C(=O)NReRf, -C(O)Re, и -S(O)mRE, -ORe, където R30 и RE са както за формула I, или по-предпочитано както е дефинирано за формула la, атеО, 1, или 2. Този метод се означава като метод 1.
Съгласно по-специален вариант за изпълнение, изобретението включва метод за получаване на съединение с формула А, както е описано тук по-горе: 7_у е CRi, Z2 е CR2, Z3 е CR3, и Z4 е CR4.
R се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от водород, халоген, и (СгС2)алкил;
R-ι, и R4, и един от R2, и R3 се избира независимо от групата, състояща се от водород, халоген, циано; амино; (С1-С6)алкил, (СгС6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С-|-С6)алкил, халогено(С1-С6)алкил, халогено (Ci-C6)алкокси, моно- и ди(С-|-С6) алкиламино (Ci-C6) алкил.
Другият от R2, и R3 има дефиницията, дадена за формула I, или по-предпочитано дадена за формула la, или съгласно някои предпочитани варианти за изпълнение на изобретението, тази група се избира от групата, състояща се от
i) водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, халогено^-С6)алкил, и халогено(С1-С6)алкокси, ii) Ci-Сеалкил, СгС6алкокси, С3-С8циклоалкил, С2-С6алкенил, С2-Свалкинил, (С3-С8циклоалкил)С 1 -С4алкил, -NH(R10), -N(R10)(Rn), (RioJNHCCrCe^w/m, (Rio)(Rn)N(Ci-C6)anKnn, (хетероциклоалкил)С1-4алкил, и хетероцикпоалкил, всеки един от които е по избор заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20.
Съгласно някои предпочитани варианти за изпълнение на изобретението, R, Rt и R4 са всичките водород.
R5 представлява (С-1-С6)алкил. Предпочитани дефиниции на R5 включват етилова и n-пропилова група.
R6 и R7 са водород.
W представлява фенилна, фуранилна, тиенинал, тиазолилна, имидазолилна, оксазолилна, триазолилна, тетразолилна, пиразолилна, изоксазолилна, пиримидинилна, бензимидазолилна, хинолинилна, изохинолинилна, всяка една от които е по избор заместена с до 4 групи от R30, където R30 е както е дефинираноа в по-горния метод. Предпочитани W групи включват 2-тиазолил, 2-пиримидинил, 3-флуорофенил, или 6-флуоро-2-пиридинил.
Съгласно други предпочитани варианти, изобретението се отнася до метод, както е описано за метод 1, където 2.^ е CR^ един, и само един от Z2, или Z3e азот; Z4e CR4.
Ri, и R4 могат да имат дефиницията, дадена за метод 1. Предпочитани дефиниции за R1f и R4 включват водород, халоген, трифлуорметил, С-|-С2алкил, и циано.
Съгласно някои предпочитани варианти за изпълнение на изобретението, R, Ri и R4 са всичките водород.
R2, или R3 (за всяка една от Z2, или Z3 е CR2, или CR3) се избира от групата, състояща се от · i) водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, халогено(С1-С6)алкил, и халогено(С1-С6)алкокси, ii) Ci-Сеалкил, С1-С6алкокси, С3-С8циклоалкил, С2-С6алкенил, С2-Сбалкинил,(С3-С8Циклоалкил)С1-С4алкил, -NH(R10), -N(R10)(R11), (R10)NH(Ci-C6)anKHn, (R10)(Rii)N(Ci-C6)anKHn, (хетероциклоалкил)С1-4алкил, и хетероцикпоалкил, всеки един от които е по избор заместен с 1, 2, 3, или 4 групи R20.
R5 представлява (СгСб)алкил. Предпочитани дефиниции на R5 включват етилова и n-пропилова група.
R6 и R7 са водород.
W представлява 5-членна хетероарилова група, където
5-членната хетероарилова група по избор е заместени с до 4 групи, независимо избрани от групата, състояща се от R30, -СО2Н, -C(=O)ORe, -C(=O)NHRe, -C(=O)NReRf, -C(O)Re, и -S(O)mRE, -ORe, където R30 и RE са както са дефинирани погоре, a m е 0,1, или 2; или
W представлява 6-членни арилови, или хетероарилови група, където 6-членната арилова, или хетероарилова група по избор е заместена с до 4 групи, независимо избрани от групата, състояща се от R30, -СО2Н, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -C(O)Re, и -S(O)mRE, -O RE, където R30 и RE са както са дефинирани по-горе, a m е 0,1, или 2.
Когато W представлява 5-членна хетероарилова група, W за предпочитане е тиазоилна, тиенилна, имидазолилна, оксазолилна, триазолилна, тетразолилна, пиразолилна, или изоксазолилна група, всяка една от които е заместена с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от водород, циано, хидрокси, оксо, СгС2алкил, СгС2халогеноалкил, и С1-С2алкокси. Незаместена 2-тиазолилна група е особено предпочитана W група.
Когато W представлява 6-членна арилова, или хетероарилова група, W за предпочитане е фенилна, пиримидинилна, пиридилова, пиразинилова, или пиридизинилна група, всяка една от които е по избор заместена с един, или заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, циано, хидрокси, оксо, СгС2халогеноалкил, С-|-С2алкил, и СгС2алкокси. Особено предпочитани W групи включват 2пиримидинилна, 3-флуорфенилна, или 6-флуоро-2-пиридинилова група.
Съгласно този метод реагиращите В и С обикновенно се комбинират в полярен непротонен разтворител, такъв като THF, DMF, или 1,4-диоксан, при температурни граници от 0-100 градуса С. След това се прибавя редуциращо средство, такова като NaH, или друга основа, например, натриева основа, калиев бутоксид, калиев карбонат, или цезиев карбонат, и се оставя да протече реакцията. Изборът на разтворител, на реакционна температура и на редуциращо средство зависят от вида на реагиращите В и С, но трябва лесно да се определят от оператора, или специалиста в областта на химичния синтез.
Схема I, етап 4, предоставя допълнителна илюстрация на този метод.
Химично описание и терминология
Формула I включва, но не се ограничава от, подформули, дадени примерно като формула 1а, формули II - VI и формули X - XVIII, и техните фармацевтично приемливи кисели, или основни присъединителни соли.
Изразът “фармацевтично приемливи” използван тук се отнася до тези съединения, продукти, състави и/или единични форми за еднократно дозиране, които са, в обхвата на медицинското звучене, подходящи за използване в контакт с тъканите на човешки същества, или животни, без излишна токсичност, раздразнителност, алергичен отговор, или друг проблем, или усложнение, съизмерими с разумно съотношение полза/риск. Както се използва тук, “фармацевтично приемливи соли” се отнася до производни на описаните съединения, където изходното съединение е модифицирано, като се прави негова кисела, или основна сол. Специалистите в областта на техниката познават голямо разнообразие на нетоксични фармацевтично приемливи присъединителни соли.
Примерите за фармацевтично приемливи соли включват, но не се ограничават от, минерални и органични кисели соли на основни остатъци като амини; алкални, или органични соли на киселинни остатъци, като карбоксилни киселини; и други подобни. Фармацевтично приемливите соли включват конвенционалните нетоксични соли, или кватернерни амониеви соли на образуваните родителски съединения, например, от нетоксични минерални, или органични киселини. Например, такива конвенционалните нетоксични соли включват такива производни на минерални киселини, като солна, бромоводородна, йодо49 водородна, сярна, сулфаминова, фосфорва, азотна, и други подобни; и солите, получени от органични киселини, такива като алканова, като оцетна, НООС-(СН2)П-АСООН, къде-το η е 0 - 4, и други подобни, винена, малеинова, пропионова, янтърна, гликолова, стеаринова, млечна, ябълчна, лимонена, аскорбинова, памоена, малеинова, хидроксималеинова, фенилоцетна, глутаминова, бензоена, салицилова, сулфанилова, 2-ацетоксибензоена, фумарова, толуенсулфонова, метансулфонова, етан дисулфонова, оксалова, изетионова, НООС-(СН2)П-СООН, където η е 0 - 4, и други подобни. Фармацевтично приемливите соли съгласно настоящето изобретение могат да се синтезират от родителско съединение, което съдържа основна, или кисела част, посредством конвенционални химични методи. Обикновенно, такива соли могатда се получат чрез взаимодействие на свободна киселинни, или основни форми на тези киселини със стехиометрично количество подходяща основа, или киселина във вода, или в органичен разтворител, или в смес от двата; обикновенно, се предпочита неводна среда, подобна на етерна, етилова, ацетатна, етанолова, изопропанолова, или ацетонитрилна. Списък на подходящи соли се намира в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 (1985).
Изобретението включва хидрати на съединения с формула I.
Изобретението включва всички кристални форми на съединения с формула I. Някои кристални форми могат да се получат.
Настоящето изобретение също така обхваща ацилирани предлекарства на съединения с формула I. Специалистите в областта на техниката познават различни синтетични методики, които могат да се използват за получаване на не-токсични фармацевтично приемливи присъединителни соли и ацилирани предлекарства на съединенията с формула I. Изобретение също така обхваща всички енантиомери и диастереомери на описаните съединения. Специалистите в областта на техниката познават методи, чрез които смеси от енантиомери и диастереомери могат да се разделят. Дефиницията на формула I, както се използва тук, включва възможни изомери, такива като тавтомери и ротамери.
Описаните тук съединения могат да имат един, или повече асиметрични центрове, ири равнини. Съединения съгласно настоящето изобретение, съдържащи асиметрично заместен атом могат да се изолират в оптически активни, или рацемични форми. Добре известно е в областта на техниката как да се получат оптически активни форми, такива като чрез разделяне на рацемични форми (рацемати), чрез асиметрично синтезиране, или чрез синтезиране от оптически активни изходни продукти. Разделяне на рацемати може да се осъществи, например, чрез конвенционални методи, такива като изкристализиране в присъствието на разделящо средство, или хроматография, използвайки, например, хирална колона ВЕТХ. Много геометрични изомери на олефини, C=N двойни връзки, и други подобни, могат също така да присъстват в съединенията, описани тук, и всички такива стабилни изомери се разглеждат в настоящето изобретение. Цис и транс геометрични изомери на съединенията съгласно настоящето изобретение са описани, и могат да се изолират като смес от изомери, или като отделни изомерни форми. Всички хирални (енантиомерни и диастереомерни), и рацемични форми, така както и всички геометрични изомерни форми на структурата се обхващат, освен ако специално не се посочва специфичната стереохимична, или изомерна форма.
Когато която и да е променлива се появява повече от един път в която и да е съставна част на формула за съединение, нейната дефиниция, винаги когато я има, е независима от нейната дефиниция за всеки друг случай когато се появява. Така, например, ако група е възможно да бъде заместена с 0 до 3 R*. (където R* показва която и да е променлива група такава като R), тогава посочената група може по избор да се замести с до три групи R*, и R*npn всяко присъствие се избира независимо от дефиницията на R*. Също така, комбинации от заместители и/или променливи са позволени само ако такива комбинации водят до стабилни съединения.
Когато за която и да е група, такава като арилова група, хетероарилова група, карбоцикпена група, хетероциклена група, или моноциклен, или бициклен пръстен се посочва, че е “по избор заместена с един, или повече заместители”, тази група може да съдържа 0, или от 1 до максимума на подходящия брой заместители, без да се надвишава валентността на атомите на заместените групи. За предпочитане, такива групи са заместени с 0, или от 1 до 4 заместители, и по-предпочитано такива груписа заместени с 0, или от 1 до 3 заместители. За предпочитане, такива групи не са заместени с повече от един оксо заместител.
Тирето “ - “, което не е между две букви, или символи, се използва да покаже точка на свързване за заместител. Например, -C(=O)NH2 се свързва посредством въглеродния атом.
Както се използва тук, “алкил” е предназначен да включва алифатни въглеводородни групи и с разклонена, и с права верига, имащи спесифицирания брой въглеродни атоми.
Алкилови групи с 2, или повече въглеродни атоми могат да съдържат двойни, или тройни връзки. Примерите за алкил включват, но не се ограничават от, метил, п-пропил, i-пропил, пбутил, t-бутил, п-пентил и s-пентил. Предпочитани алкилови групи са Ci-C6 алкилови групи. “Ci-C6 алкил” показва алкилови групи, имащи от 1 до приблизително 6 въглеродни атоми.
Както се използва тук, “алкокси” представлява алкилова група, както е дефинирана по-горе, с посочения брой въглеродни атоми, присъединени посредством кислороден мост. Примерите за алкокси включват, но не се ограничават от, метокси, етокси, п-пропокси, i-пропокси, n-бутокси, 2-бутокси, t-бутокси, n-пентокси и 2-пентокси, 3-фентокси, изопентокси, неопентокси, n-хексокси, 2-хексокси, 3-хексокси и 3-метилпентокси. “ Ci-C6 алкокси” означава алкокси групи, от 1 до приблизително 6 въглеродни атоми.
“Алкенил” е предназначен да включва въглеводородни вериги било с права, било с разклонена конфигурация, съдържащи една, или повече ненаситени връзки въглерод-въглерод, които могат да се появят в която и да е стабилна точка по веригата, такава като етенил и пропенил. Алкениловите групи характерно имат 2 до приблизително 8 въглеродни атоми, похарактерно 2 до приблизително 6 въглеродни атоми.
“Алкинил” е предназначен да включва въглеводородни вериги било с права, било с разклонена конфигурация, съдържащи една, или повече тройни връзки въглерод-въглерод, които могат да се появят в която и да е стабилна точка по веригата, такава като етинил, или пропинил. Алкениловите групи характерно имат 2 до приблизително 8 въглеродни атоми, по-характерно 2 до приблизително 6 въглеродни атоми.
“Арил” се отнася до ароматни групи, имащи 1, или повече пръстени, където членовете на ароматния пръстен, или пръстени, са въглерод. Когато показва такива групи, може да бъде заместен. Предпочитани арилови групи включват по избор заместена фенилна и по избор заместена нафтилна.
Терминът “циклоалкил” е предназначен да включва наситени пръстенови групи, имащи специфицирания брой въглеродни атоми, такива като цикпопропилова, цикпобутилова, циклопентилова, или циклохексилова. Циклоалкиловите групи характерно имат 3 до приблизително 8 членове на пръстена.
В термина “(циклоалкил)алкил”, циклоалкил и алкил са както са дефинирани по-горе, и точката на присъединяване е в алкиловата група. Този термин обхваща, но не се ограничава от, цикпопропилметил, циклохексилметил, цикпохексилметил.
Както се използва тук, “халогеноалкил” е предназначен да включва наситени алифатни въглеводородни групи било с права, било с разклонена верига, имащи специфицирания брой въглеродни атоми, заместени с 1, или повече халогенни атоми (например, -CVFW, където v е 1 до 3, a w = 1 до (2v+1). Примерите за халогеноалкил включват, но не се ограничават от, трифлуорметил, дифлуорметил, трихлорметил, пентафлуоретил, и пентахлоретил.
Както се използва тук, “халогеноалкокси” означава халогеноалкилови групи, както са дефинирани по-горе, с посочения брой въглеродни атоми, присъединени посредством кислороден мост. Примерите за халогеноалкокси включват, но не се ограничават от, трифлуорметокси, и трихлорметокси.
Както се използва тук, терминът “хетероарил” означава стабилен 5- до 7-членен моноциклен, или 7- до 10-членен бициклен хетероциклен ароматен пръстен, който се състои от въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатоми, независимо избрани от групата, състояща се от N, 0 и S. За предпочитане общият брой на S и 0 атоми в хетероариловата група не е повече от 1.
Примерите за хетероарилови групи включват, но не се ограничават от, пиримидинил, пиридил, хинолинил, бензотиенил, индолил, пиридазинил, пиразинил, изоиндолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил, оксазолил, тиенил, тиазоил, индолизинил, индазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензоизоксолил, дихидро-бензодиоксонил, фуранил, пиролил, пиролил, оксадиазолил, и оксазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, оксазолопиридинил, имидазопиридинил, изотиазолил, нафтиридинил, кинолинил, карбазолил, бета-карболинил, изохроманил, хроманонил, хроманил, тетрахидроизохинолинил, изоиндолинил, изобензотетрахидрофуранил, изобензотетрахидротиенил, изобензотиенил, бензоксазолил, пиридопиридинил, бензотетрахидрофуранил, бензотетрахидротиенил, пуринил, бензодиоксолил, триазинил, феноксазинил, фенотиазинил, птеридинил, бензотиазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, дихидробензизоксизинил, бензизоксизинил, бензоксизинил, дихидробензизотиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, кумаринил, изокумаринил, хроманил, тетрахидрохинолинил, дихидрохинолинил, дихидрохинолинонил, дихидроизохинолинонил, дихидрокумаринил, дихидроизокумаринил, изоиндолинонил, бензодиоксанил, бензоксазолинонил, пиролил N-оксид, пиримидинил N-оксид, пиридазинил N-оксид, пиразинил N-оксид, хинолинил N-оксид, индолил N-оксид, изохинолил N-оксид, хиназолинил N-оксид, хиноксалинил N-оксид, фталазинил N-оксид, имидазолил N-оксид, изоксазолил
N-оксид, оксазолил N-оксид, тиазолил N-оксид, индолизинил N-оксид, индазолил N-оксид, бензотиазолил N-оксид, бензимидазолил N-оксид, пиролил N-оксид, оксадиазолил N-оксид, тиадиазолил N-оксид, триазолил N-оксид, тетразолил N-оксид, бензотиопиранил S-оксид, и бензотиопиранил S.S-диоксид.
Предпочитани хетероарилови групи включват, имидазолил, пиролил, пиридил, тиазолил, пиразолил, тиазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиримидинил и оксазолил.
Терминът “хетероциклоалкила” е предназначен да включва наситени пръстенови групи, имащи най-малко 1 хетероатом. Хетероциклоалкиловите групи характерно включват 3 до 8 пръстенови атоми, за предпочитане 5 до 7 пръстенови атоми. Хетероциклоалкиловите групи характерно имат от 1 до 3 хетероатоми, избрани от групата, състояща се от N, S и 0, като останалите пръстенови атоми са въглеродни. За предпочитане не повече от един S атом и един 0 атом присъства в хетероциклоалкилова група. Предпочитаните хетероциклоалкилови групи включват морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тиоморфолинил, и пиролидинил.
Изразът “моноциклен, или бициклен пръстен” се отнася до наситени, частично ненаситени, или ароматни пръстени, или пръстенови системи, които по избор съдържат от 1 до 4 хетероатоми, независимо избрани от групата, състояща се от N, S и О, като останалите пръстенови атоми са въглеродни. Предпочитани моноциклени, и бициклени пръстени са наситени и частично ненаситени, пръстени, или пръстенови системи.
Терминът “оксо” означава карбонилна група. Когато една оксо група се появява като заместител, допустимата валентност на заместената позиция не се надвишава.
Фармацевтични състави
Съединенията с обща формула I могат да се прилагат орално, локално, парентерално, чрез инхалиране, или спрей, или ректално, под формата на единични лекарствени форми за еднократно дозиране, съдържащи конвенционални не-токсични фармацевтично приемливи носители, помощни средства и вехикулуми. Орално приложение под формата на пилюли, капсули, еликсири, сиропи, бонбони за смукане, пастили, или други подобни, е особено предпочитано. Терминът парентерално, както е използван тук, включва подкожни инжекции, вътрекожни, интраваскуларни (например, интравенозни), интрамускулни, спинални, инжекции в гръбначния мозък, или други подобни инжекционни, или инфузионни техники. Освен това, предоставя се фармацевтичен състав, съдържащ съединение с обща формула I и фармацевтично приемлив носител. Един, или повече съединения с обща формула I може да се представи заедно с един, или повече не-токсични фармацевтично приемливи носители и/или разредители и/или помощни средства, при желание, други активни съставни части. Фармацевтичните състави, съдържащи съединение с обща формула I могат да са под форма, подходяща за орално използване, например, като таблетки, пастили, бонбони за смукане, водни, или маслени суспензии, дисперсни прахове, или гранули, емулсия, твърди, или меки капсули, или сиропи, или еликсири.
Съединения, предназначени за орално използване могат да се получат съгласно който и да е метод, известен в областта на техниката за получаване на фармацевтични състави и такива състави могат да съдържат едно, или повече средства, избрани от групата, състояща се от подсладители, средства за подобряване на вкуса, оцветители и консерванти, с цел да се осигурят елегантни и вкусни състави. Таблетките съдържат активна съставна част в смес с нетоксични фармацевтично приемливи инертни пълнители, които са подходящи за получаването на таблетки. Тези инертни пълнители могат да бъдат, например, инертни разредители, такива като калциев карбонат, натриев карбонат, лактоза, калциев фосфат, или натриев фосфат; гранулилащи и дезинтегриращи средства, например, царевично нишесте, или алгинова киселина; сварзващи средства, например, нишесте, желатин, или акация, и омазняващи средства, например, магнезиев стеарат, стеаринова киселина, w или талк. Таблетките могат да са без покритие, или могат да са с покритие, посредством известни техники, за да се предотврати дезинтегрирането и абсорбирането в гастроинтестиналния тракт, и поради това се предоставят такива със забавено освобождаване в продължение на дълъг период от време. Например, временно забавящ продукт, такъв като глицерил моностеарат, или глицерил дистеарат може да се използва.
Лекарствени форми за орално използване могат също така да се представят като твърди желатинови капсули, където активната съставна част е смесена с инертен твърд разредител, например, калциев карбонат, калциев фосфат, или каолин, или като меки желатинови капсули, където активната съставна част е смесена с водна, или маслена среда, например, фъстъчено масло, течен парафин, или маслинено масло.
Водните суспензии съдържат активния продукт смесен с инертни пълнители, подходящи за получаване на водни суспензии. Такива инертни пълнители са суспендиращи средства, например, натриева карбоксиметилцелулоза, метилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, натриев алгинат, поли58 винилпиролидон, смола трагакант и смола акация; диспергиращи, или омокрящи средства може да е естествено намиращ се в природата фосфатид, например, лецитин, или кондензационни продукти на алкилен оксид с мастни киселини, например, полиоксиетилен стеарат, или кондензационни продукти на етилен оксид с алифатни алкохоли с дълга верига, например, хептадекаетиленоксицетанол, или кондензационни продукти на етилен оксид с частични естери производни на мастни киселини и хекситол, такива като полиоксиетилен сорбитол моноолеат, или кондензационни продукти на етилен оксид с частични естери производни на мастни киселини и хекситол ови анхидриди, например, полиетилен сорбитол моноолеат. Водните суспензии могат, също така, да съдържат един, или повече консерванти, например, етил, или η-пропил р-хидроксибензоат, един, или повече оцветители, един, или повече средства за подобряване на вкуса, и един, или повече подсладители, такива като захароза, или захарин.
Маслени суспензии могат да се приготвят чрез суспендиране на активни съставни части в растително масло, например, фъстъчено масло, маслинено масло, сусамово масло, или кокосово масло, или в минерално масло, такова като течен парафин. Маслените суспензии могат да съдържат уплътняващи средства, например, жълт восък, твърд парафин, или цетилов алкохол. Подсладители, такива като тези, посочени погоре, и средства за подобряване на вкуса, могат да се прибавят, за да се осигурят вкусни орални състави. Тези състави могат да се консервират чрез прибавяне на антиоксиданти, такива като аскорбинова киселина.
Дисперсните прахове и гранули, подходящи за получаване на водна суспензия чрез прибавяне на вода предоставят активната съставна част, размесена с диспергиращо, или умокрящо средство, суспендиращо средство и един, или повече консерванти. Примери за подходящи диспергиращи, или умокрящи средства, и суспендиращи средства са тези, вече посочени по-горе. Добавъчни инертни пълнители, например, подсладители, средства за подобряване на вкуса и оцветители могат също така да присъстват.
Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат също така да са под формата на емулсии масло във вода. Маслената фаза може да е растително масло, например, % маслинено масло, или фъстъчено масло, или минерално масло, например, течен парафин, или смес от тях. Подходящи емулгиращи средства могат да са естествено намиращи се в природата смоли, например, акациева смола, или смола трагакант, естествено намиращи се в природата фосфатиди, например, соя, лецитин, и естери, или частични естери, производни на мастни киселини и хекситол, анхидриди, например, сорбитан моноолеат, и кондензационни продукти на посочените естери с етилен оксид, например, полиоксиетилен сорбитан моноолеат. Емулсиите могат, също така, да съдържат подсладители, средства за подобряване на вкуса.
Сиропи и еликсири могат да се приготвят с подсладители, например, грицерол, пропилен гликол, сорбитол, или захароза. Такива лекарствени форми могат също така да съдържат средства за пресичане на емулсията, консервант, и средства за подобряване навкуса и оцветители.
Фармацевтичните състави могат също така да са под формата на стерилна инжекционна водна, или маслена суспензия. Тази суспензия може да се приготви съгласно познанията в областта на техниката, като се използват такива подходящи диспергиращи, или омокрящи средства и суспендиращи средства, които са посочени по-горе. Стерилният инжекционен състав може също така да е стерилен инжекционен разтвор, или суспензия в не-токсичен парентерално приемлив разредител, или разтворител, например, като разтвор в 1,3-бутандиол. Измежду приемливите вехикулуми, тези, които могат да се използват са вода, Рингеров разтвор и изотоничен разтвор на натриев хлорид. Освен това, стерилни, фиксирани масла, се използват конвенционално като разтворител, или суспендираща среда. За тази цел може да се използва всякакво смесено фиксирано масло, включително синтетични моно-, или диглицериди. Освен това, мастни киселини, такива като олеинова киселина, намират приложение при получаването на инжектируеми състави.
Съединенията с обща формула I могат също така да се прилагат под формата на супозитории, например, за ректално приложение на лекарственото средство. Тези състави могат да се получат чрез смесване на лекарството с подходящ не дразнещ инертен пълнител, който е твърд при обикновенни температури, но течен при ректалната температура, и поради това се стопява в ректума, като освобождава лекарството. Такива продукти са какаово масло и полиетилен гликоли.
Съединения с общи формули I могат да се прилагат парентерално в стерилна среда. Лекарството, в зависимост от използвания вехикулум и концентрация, могат или да се суспендира, или да се разтвори във вехикулума. По-благоприятно, помощни средства като локални анестетици, консерванти и буфериращи средства, могат да се разтворят във вехикулума.
За приложение върху не-човешки животински видове, съставът може също така да се прибави към храната на животното, или към питейната вода. Удобно е сътавите в храната на тези животни и в питейната вода да се приготвят по такъв начин, че животните да приемат в подходящо количество от състава по време на тяхния хранителен режим. Удобно е, също така, състава да се представи като предварителна смес за прибавяне към храната, или към питейната вода.
Нивата на дозиране от порядъка на от приблизително 0,1 mg до приблизително 140 mg за килограм телесно тегло на ден се използват при лечението на посочените по-горе състояния (приблизително 0,5 mg до приблизително 7 g за пациент на ден). Количеството активна съставна част, която може да се комбинира с продуктите носители, за да се получи единична форма за еднократно дозиране, зависи от лекувания гостопиемник, и от специфичния начин на приложение, получи Единичните форми за еднократно дозиране обикновенно съдържат от приблизително 1 mg до приблизително 500 mg от активна съставна част.
Честотата на дозирането може също така да варира в зависимост от използваното съединение, и от специалното заболяване, което се лекува. Обаче, за лечение на повечето смущения, се предпочита схема на дозиране от 4 пъти дневно, или по-малко. За лечението на безпокойство, депресия, или разстройство на познавателните способности, особено предпочитана е схема на дозиране от 1, или 2 пъти дневно. За лечението на смущения в съня, е желателно единично дозиране, което бързо ще постигне ефективна концентрация.
Трябва да се разбере, обаче, че специфичното ниво на дозиране за всеки отделен пациент зависи от разнообразни фактори, вкрючително активността на използваното специфично съединение, възрастта, телесното тегло, общото здраве, пола, хранителния режим, времето на приложение, начинът на приложение, и скоростта на изхвърлянето, лекарствена комбинация, и от това колко тежко е специалното заболяване, което се подлага на лечение.
Предпочитаните съединения съгласно изобретението имат някои фармакологични свойства. Такива свойства включват, но не се ограничават от, висока разтворимост (за предпочитане 500 ng/ml, или повече) във водни разтвори, орална биосъвместимост, ниска токсичност, ниско свързване на серумен протеин, липса на клинични важни ЕКГ ефекти, и желаният in vitro и in vivo полу-живот. Преминаване на кръвно мозъчната бариера за съединения, използвани за лечение на CNS смущения е необходимо, докато ниски мозъчни нива за съединения, използвани за лечение на периферни смущения са често предпочитани.
Могат да се използват изследвания, за да се определят предварително тези желателни фармакологични свойства. Изследвания, използвани за предварително определяне на биосъвместимостта, включват преноса през човешките интестинални клетъчни монослоеве, включително Сасо-2 клетъчни монослоеве. Токсичност спрямо култивирани хепатоцити може да се използва за предварително определяне на токсичността на съединението. Преминаване на кръвно мозъчната бариера за съединения при хора, може да се определи предварително от мозъчните нива на съединението у лабораторни животни, на които съединението се дава интравенозно.
Свързване на серумен протеин може да се определи предварително от изследвания за свързване на албумин.
Такива изследвания са описани в рецензия от Oracova, et al. (Journal of Chromatography B (1996) volume 677, pages 1 - 27).
Полу-животът на съединението е обратно пропорционален на честотата на дозирането на съединението. In vitro полуживотът на съединения може да се определи предварително посредством изследване на микрозомален полу-живот, както е описан от Kuhnz and Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, pages 1120-1127).
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ HA ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Получаване на съединения
Представителни процедури, подходящи за получаването на съединения с формула I са показани на схеми I - X, които не трябва да се приемат като ограничаващи изобретението в неговия обхват и в неговия дух за специфичните реактиви и състояния, показани в тях. Специалистите в областта на техниката знаят, че реактивите и състоянията могат да варират, и да се използват допълнителни етапи за получаване на съединения, обхванати от настоящето изобретение. В някои случаи, може да е необходима защита на функционалните групи на реактивите, за да се достигнат желаните трансформации. Обикновенно, такава необходимост от защитни групи, така както и състояния, необходими за присъединяване и отстраняване на такива групи, се налага на специалистите в областта на органичния синтез. Освен ако не се посочва друго в схемите подолу, променливите, например, Zi, Z2, Z3> Z4, R5, R2, R3, и W, ca както са дефинирани във формула I.
Схема I
NH.HCI
Схема I илюстрира начин за селекциониране на съединения с формула 6 посредством присъединяване на хлорометилови съединения 4 и арилови имидазоли 5. В етап 1, арилови и хетероарилов халогениди с формула 1 взаимодействат с подходящи амини в присъствие на основа, при което се получават амино адукти с формула 2. В етап 2, редуциране на нитро групата в съединения с формула 2 води до получаване на диамини 3. В етап 3, диамини с формула 3 взаимодействат с 2-хлоро-ацетимиден кисел метилов естер хидрохлорид, или подобен електрофил, такъв като 2-хлоро-1,1,1-триметокси-етан, или хлорооцетен кисел анхидрид. В етап 4, хлорометилови съединения с формула 4 взаимодействат с арилови, или хетероариломи имидазоли с формула 5, в присъствие на основа и разтворител, при което се получават съединения с формула 6. В зависимост от специфичната природа на 5, посилна, или по-слаба основа може да се избере, за да се улесни реакцията в етап 4.
Схема II илюстрира синтезирането на съединения с формула 10 от диамини 3. В етап 1, от взаимодействието между малонил дихлорид с етил винилов етер се получава 7. В етап 2, като се действа на 7 с триетил ортоформиат в присъствие на киселина, се получава 8. Съединение 8 взаимодейства в етап 3 с различни арилови и хетероарилови хидразини, при което се получават съединения с формула 9, като смес с нежелани региоизомери. Както е илюстрирано в етапи 4 и 5, съединения с формула 9 могат да бъдат хидролизирани до съответните киселини, и да се свържат със съединения с формула 3, при което се получават, след циклизиране в оцетна киселина при кипене под обратен хладник, съединения с формула 10. Както се описва в следващите схемии примери, съединения с формула 9 могат също така да се свържат директно към съединения с формула 3 в присъствие на триметилалуминий. В зависимост от избрания специален пример и реакционни условия, циклизиране може да настъпи без необходимост от нагряване в оцетна киселина, както се описва в етап 5.
Схема III
Н2
10% Pd/C
Етап 7
1. Cs2CO3, DMF,
Etl, ст.темпер.
2. разделяне
Етап 9 nh2 nh2
МеО2С—\ W 15 $
1.А1Мез,
H VN > v (по този начин R2 = R3)
2,АсОН, обр.хлад. r3
Етап 8
Схема III илюстрира метод за получаване на съединения с формула 21 и 22. Етап 1 обхваща хидролизиране на съединения с формула 11 до съответните киселини, последвано от ’*<·»>» димеризиране в присъствие на подходящ свързващ реактив, такъв като 1,1'-карбонилдиимидазол, при което се образуват съединения с формула 12. В етап 2, деацилиране на съединения с формула 12 се осъществява чрез нагряване с концен трирана сярна киселина, при което се получават съединения с формула 13. Нагряване на съединения с формула 13 с амониев хидроксид в етап 3, води до образуването на съединения с формула 14. Нитриране на съединения с формула 14 в етап 4 се осъществява, използвайки азотна киселина, при което се получават съединения с формула 15. Съединения с формула 15 се конвертират в съответните хлориди 16 в етап 5, чрез нагряване с фосфорен оксихлорид. В етап 6, хлориди 16 реагират с амоняк, последвано от нагряване с фосфорен оксихлорид, при което се получават 2-хлоропиридини 17, които след това се редуцират до диамини 18 в етап 7. В етап 8, диамини 18 взаимодействат с естери с формула 19 в присъствие на триметилалуминий, последвано от нагряване в оцетна киселина, при което се получават съединения с формула 20. В зависимост от избрания специален пример и реакционни условия, циклизиране може да настъпи без необходимост от нагряване в оцетна киселина. Етап 9 илюстрира алкилиране на съединения с формула 20 с етил йодид в присъствието на основа, при което се получават съединения с формули 21 и 22. Специалистите в областта на техниката разбират, че могат да се използват променени алкилиращи средства, за да се получат подобни съединения, носещи различни групи R5.
Схема IV
1. EtNH2
2. POCI3
Етап 1
МеО2С-\ W
4-N
1, А1Ме3,
2. АсОН, обр.хлад.
Етап 3
Схема IV илюстрира вариант на кхема III за специфично получаване на съединения с формула 22. В етап 1, съединения с формула 16 взаимодействат с етил амин, при което се получават амино адукти, които след това се конвертират в 2-хлорпиридини 23, посредством взаимодействие с фосфорен оксихлорид. Специалистите в областта на техниката разбират, че множество други амини с формула R5NH2 могат да се използват в етап 1, при което се получават други варианти на формула I. В етапи 2 и 3, хидрогениране на съединения с формула 23 до диамини с формула 24, последвано от триметилалуминий - за улесняване на свързването, и цикпизиране в оцетна киселина предоставя съединения с формула 22. В зависимост от избрания специален пример и реакционни условия, циклизиране може да настъпи без необходимост от нагряване в оцетна киселина, както се описва в етап 5.
Схема V
Схема V илюстрира начин, използващ стратегия на защитна група за получаване на пиразолови съединения с формула 29. В етап 1, пиразол25 взаимодейства с ди-третбутилдикарбонат в присъствието на 4-диметиламинопиридин, при което се получават 26. Взаимодействие с глиоксал и амониев хидроксид предоставя 27. Взаимодействие на 27 с хлорометилови съединения с формула 4 в присъствието на основа дава съединения с формула 28. Отнемане на защитата на съединения с формула 28 с киселина в етап 4 дава пиразоли с формула 29.
Схема VI
PhNMe3Br.Br2 /Х-COOEt —----W DCM
Етап 1
COOEt s
Λνη*
1,4-диоксан
Етап 2
Схема VI предоставя начин за получаване на тиазолови съединения с формула 33. Етап 1 въвежда бромиране на кетоестери с формула 30, при което се получават а-бромкетони с формула 31. В етап 2, съединения с формула 31 взаимодействат с тиоформамид, при което се получават тиазоли с формула 32. Кондензиране на 32 с 3 в етап 3, в присъствието на триметилалуминий води до получаването на съединения с формула 33. В зависимост от избраните специални реагенти и реакционни условия, използвани в етап 3, смесеният продукт може да изисква нагряване в подходящ разтворител, такъв като оцетна киселина, за да се улесни образуването на 33.
Схема VII
1) HC(NMe2)3 60°C_
2) MeNHNH2 Rxn 5
THF
-78°С до ст. температура
1) HC(NMe2)3 60dC
2) HONH2
1) HC(NMe2)3 60dC
2) ΝΗ,ΝΗ,. HOAc
Схема VII предоставя начин за няколко хетероциклени системи посредством обикновено междинно съединение 35. В етап 1, съединения с формула 34 взаимодействат със съединения с формула 4 при ниска температура, в присъствие на подходяща основа, такава като литиев диизопропиламид, при което се образуват съединения с формула 35. Rxn 1 илюстрира конвертиране на кетони с формула 35 до изоксазолови производни с формула 36 чрез взаимодействие на съединения с формула 35 с трис(диметиламино)метан, след което му се действа с хидроксиламин. В Rxn 2, съединения с формула 35 взаимодействат с трис(диметиламино)метан, след което му се действа с хидразин ацетат, при което се получават пиразоли
37. В Rxn 3 и 4, съединения с формула 35 се бромират, при което се образуват а-бромкетони 38, които след това взаимодействат с тиоформамид, при което се получават тиазоли с формула 39. Rxn 5 илюстрира синтезирането на пиразоли с формули 40 и 41 чрез взаимодействие на съединения с формула 35 с трис(диметиламино)метан, след което му се действа с метил хидразин.
Схема VIII
Схема VIII предоставя начин за получаване на тетразоли с формула 44. В етап 1, арилови и хетероарилови тетразоли с формула 42 се вагряват с бис(трибутилкалай)оксид, при което се образуват станати с формула 43. В етап 2, нагряване на съединения с формула 43 със съединения с формула 4 в подходящ разтворител, такъв като толуен, води до получаване на съединения с формула 44.
Схема IX
ΓΊ
N^N wnhnh2
HCHO
1) SOC[2, ch2cl2
EtOH#
Етап 1
N-N v£
150°
Етап 2
2) EUNCN. Et3N CH3CN
Етап 3
Етап 5 nh2
NRs
EDCI, ПИРИДИН
2) AcOH ||
1) HCl (g), EtOH
2) NaOH воден p-p,
EtOH’ V
Етап 4 n-n vJ
Схема IX илюстрира синтезирането на триазоли с формула 50. В етап 1, арилови и хетероарилови хидразини взаимодействат с 1,3,5-триазин 45, при което се получават триазоли с формула 46. В етап 2, нагряването на съединения с формула 46 с формалдехиди предоставя алкохоли с формула 47. В етап 3, алкохоли с формула 47 се кинвертират до съответните хлориди, като им се действа с тионил хлорид. Хлоридите след това се конвертират до нитрили 48, като им се действа с амониев цианид. Цианиди 48 се хидролизират в етап 4 до карбоксилни киселини 49. В етап 5, карбоксилни киселини с формула 49 се свързват с диамини 3 в присъствието на EDCI [1 -(З-диметиламинопропил)-З-етилкарбодиимид хидрохлорид], или други подходящи свързващи средства, последвано от нагряване в оцетна киселина, при което протича цикпизиране на междинните амино амиди до съединения с формула 50.
Схема X
w nh4oh глиоксал (40%)
МеОН или
THF
Етап 1
Pd(O)
1. BuLi
2. (n-Bu^SnCI
THF
Етап 1'
wx
Етап 2'
X = Br, 1
Схема X илюстрира два начина за синтезирането на имидазоли с формула 52, които са междинни съединения при синтезиранетона избрани съединения с формула I. В етап 1, на арилови и хетероарилови алдехиди се действа с глиоксал и амониев хидроксид, при което се получават имидазоли с формула 52. В етап Г, на имидазоли с формула 52 се действа с бутил литий, след това с три-п-бутилкалаен хлорид, при което се получават съединения с формула 54, с които трябва да се борави внимателно, за да се избегне разграждане. В етап 2', съединения с формула 54 се използват в паладиеви реакции на напречно свързване с арилови и хетероарилови халогениди, при което се получават съединения с формула 55. След като се действа на съединения с формула 55 с киселина в етап 3', се получават съединения с формула 52.
Изобретението се илюстрира, също така, посредством следващите примери, които не трябва да се приемат като ограничаващи изобретението в неговия дух и обхват до специфичните процедури, описани в него. Други съединения, обхванати от това изобретение освен придружаващите примери, могат да се получат, използвайки методи, които са известни на специалистите в областта на химичния синтез. Специалистите в областта на техниката разбират, че изходните продукти могат да са различни, и да се използват допълнителни етапи за получаването на съединения, обхванати от това изобретение, както се демонстрира от следващите примери. В някои случаи, може да е необходима защита на функционалните групи на реактивите, за да се постигнат някои от желаните трансформации. Обикновенно, такава необходимост от защитни групи, така както и състояния, необходими за присъединяване и отстраняване на такива групи, се налага на специалистите в областта на органичния синтез.
Получаване на изходни продукти и междинни съединения
Изходните продукти и различните междинни съединения могат да се получат от търговски източници, получени от органични съединения достъпни чрез търговската мрежа, или получени, използвайки известни синтетични методи. Представителните примери за методи, подходящи за получаване на междинни съединения съгласно изобретението са посочени подолу.
Пример 1
Синтезиране на 1-пропил-2-{[2-(2-флуорпирид-6-ил)-1Нимидазол-1 -ил]метил}-5-циано-1 Н-бензимидазол
1. Получаване на 4-п-пропиламино-З-нитробензонитрил
Към изходна суспензия от 4-хлоро-З-нитробензонитрил (7,30 д, 40 mmol) в изопропанол (30 mL) се прибавя п-пропиламин (9,87 mL, 120 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа, и твърдия продукт след това се събира чрез филтруване, при което се получава 4-ппропиламино-3-нитробензонитрил, под формата на жълт твърд продукт. 1Н NMR (CDCI3) δ 8,51 (1Н, q), 8,42 (1Н, br s), 7,60 (1Н, m), 6,90 (1Н, d), 3,33 (2Н, q), 1,84-1,74 (2Н, m), 1,07 (ЗН, t). LRMS 206,3 (МН+).
2. Получаване на З-амино-4-п-пропиламинобензонитрил
Към колба на Pair, съдържаща 4-п-пропиламино-З-нитробензонитрил (7,63 д, 37,2 mmol) в етил ацетат (38 mL) се прибавя 5 % Pd/C (50 % влажен, 633 mg). Колбата на Рагг се затваря на механичен шейкър (клатачен апарат), създава се вакуум, и след това се продухва с азот, а след това и с водород. Системата се поставя при високо налягане до 50 PSI от водород при стайна температура, и се включва механичния шейкър. След 2 часа, разклащането се спира, и системата се продухва с азот преди да се отвори съда. Реакционната смес се филтрува през целит, концентрира се във вакуум, и получения твърд продукт се прекристализира чрез разтваряне в етил ацетат (15 mL), нагрява се, и се прибавя хексан (15 mL), при което се получава 4-п-пропиламино-3-амино-4-п-пропиламинобензонитрил, под формата на сиви кристали. 1Н NMR (CDCI3) δ
7,14 (1Н, dd), 6,92 (1H, d), 6,56 (1H, d), 3,98 (1H, br s), 3,30 (1H, br s), 3,12 (2H, t), 1,75 - 1,65 (2H, m), 1,03 (3H, t). LRMS изчислено 175,23, намерено 176,2 (MH+).
3. Получаване на 1-пропил-2-{[2-(2-флуорпирид-6-ил)-1Нимидазол-1 -ил]метил}-5-циано-1 Н-бензимидазол (А) получаване на 1-п-пропил-2-хлорметил-5цианобензимидазол хидрохлорид
i) Разтвор на З-амино-4-п-пропиламинобензонитрил (7,38 д, 42,1 mmol) и етил хлорацетимидат хидрохлорид (9,92 д,
63,2 mmol) в етанол (100 mL) се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 17 часа, след това се охлажда и се концентрира, при което се получава 1-ппропил-2-хлорметил-5-цианобензимидазол хидрохлорид. Преди да се използва в следващия етап, този продукт се конвертира до свободна основа, като се прибавя воден бикарбонат, и се екстрахира с дихлорметан, суши се (Na2SO4), и се концентрира, ii) Алтернативно, хлорацетилхлорид по-често, отколкото етил хлорацетимид може да се използва: Към разтвор на З-амино-4п-пропиламинобензонитрил (5,15 д, 29,4 mmol) и триетиламин (4,51 mL) в етил ацетат (52 mL) при стайна температура, се прибавя бавно хлорацетил хлорид (2,52 mL). След разбъркване на реакционната смес в продължение на 30 минути при стайна температура, се прибавя оцетна киселина (5 mL), и реакционната смес се нагрява при температура на кипене под обратен хладник. След нагряване в продължение на 20 часа, реакционната смес се охлажда до стайна температура и се разрежда с вода (50 mL). Органичния разтвор се промива двукратно с 1,0 М натриева основа (2 х 50 mL), след това се промива с воден разтвор на 0,25 М КН2РО4 (50 mL), след това със солна луга (50 mL). Органичния слой се суши (натриев сулфат), концентрираме във вакуум, и твърдият продукт се прекристализира с нагряване из етил ацетат (20 mL), прибавя се хексан (40 mL), и се охлажда до стайна температура като се разбърква, при което се получава 1-п-пропил-2-хлорметил-5-цианобензимидазол под формата на кафяви кристали. 1Н NMR (CDCI3) δ 8,08 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,65 Hz, 8,52 Hz, 1H), 7,45; (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,24 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,94 (пентет, J = 7,4. 7,6 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
(В) Получаване на 1-пропил-2-{[2-(2-флуорпирид-6-ил)-1Нимидазол-1 -ил]метил}-5-циано-1 Н-бензимидазол
Към разбърквана суспензия на натриев хидрид (2,52 g 60 % в масло) в DMF (10 mL) при 0°С се прибавя разтвор на 2-флуоро-6-(1Н-имидазол-2-ил)-пиридин (7,7 д, 47,2 mmol) в DMF (20 mL). След разбъркване в продължение на 5 минути, се прибавят разтвор на 1-п-пропил-2-хлорметил-5-цианобензимидазол (11 д, 47,2 mmol) и натриев йодид (20 mg) в DMF (80 mL). Реакционната смес се разбърква в продължение на 6 часа, постепенно се загрява до стайна температура. Реакционната смес се охлажда, прибавя се вода, твърдия продукт се събира, изплаква се с вода и се суши, при което се получава съединението съгласно заглавието, 1-пропил-2-{[2-(2-флуоропирид-6-ил)-1 Н-имидазол-1-ил]метил}-5-циано-1 Н-бензимидазол.
Метод В
Триметилалуминий (0,54 mL 0,2М в толуен, 1,09 mmol), се прибавя на капки към разтвор на З-амино-4-пропиламинобензонитрил (152 mg, 0,87 mmol) в дихлорметан (10 mL), и сместа разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Прибавя се наведнъж разтвор на метилов естер на [2-(2флуоропиридин-6-ил)-имидазол-1-ил] оцетна киселина (102 mg, 0,43 mmol) в дихлорметан (5 mL), и сместа се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 16 часа. Кафявият разтвор се охлажда до стайна температура, и му се действа на капки с метанол (1 mL), след това с вода (2 mL), и се разбърква при стайна температура в продължение на 15 минути. Прибавя се безводен натриев сулфат, докато гелът стане твърд, сместа се разрежда с дихлорметан (100 mL), и се филтрува през целит. Филтрата се концентрира, при което се получава кафяво масло, което се разтваря в оцетна киселина (7 mL), и се нагрява при 100°С в продължение на 72 часа. Сместа се охлажда до стайна температура, и се концентрира. Остатъка се разтваря в етил ацетат (15 mL), промива се с наситен воден разтвор на NaHCO3 (1 х 50 mL), след това със солна луга (1 х 50 mL), суши се (MgSO4), и се концентрира, и остатъка се пречиства посредством тънкослойна хроматография, при което се получава 1-п-пропил-2-{[2(2-флуорпирид-6-ил)-1 Н-имидазол-1-ил]метил}-5-циано-1 Нбензимидазол, под формата на светло кафяв полу-твърд продукт (57 mg).
Метод С
На разтвор от хидрохлорид на (2-(6-флуорпиридин-2-ил)имидазол-1-ил]оцетна киселина (274 mg, 1,06 mmol) и триетиламин (0,15 mL, 1,06 mmol) в дихлорметан (10 mL) се действа на капки с оксалил хлорид (0,64 mL 2М разтвор в дихлорметан; 1,27 mmol), и получената суспензия се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Сместа се концентрира и остатъка се суспендира в дихлорметан (10 mL). Прибавя се разтвор на З-амино-4-пропиламинобензонитрил (185 mg, 1,06 mmol) в дихлорметан (5 mL), и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа, след което се концентрира. Остатъка се разтваря в оцетна киселина (10 mL), и се нагрява при 100°С в продължение на 1 час. Сместа се охлажда до стайна температура, концентрира се, разтваря се в етил ацетат (150 mL), промива се с наситен воден разтвор на NaHCO3 (50 mL), след това със солна луга (50 mL), суши се (MgSO4), и се концентрира, при което се получава суровият продукт, под формата на кафяв восъкоподобен твърд продукт (338 mg). Този суров продукт се суспендира в диетилов етер (са. 4 mL) и няколко капки метанол, след това се филтрува, при което се получава 1-п-пропил-2-{[2-(2-флуорпирид-6-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}-5-циано-1Н-бензимидазол, под формата на светло кафяв твърд продукт (230 mg).
1Н NMR (399,96 MHz, CDCI3) δ 8,17 (dd, J = 2,0 Hz, 7,6 Hz, 1H, H-18), 8,05 (s, 1H, H - 4), 7,88 (q, J = 8,0 Hz, 1H, H - 19), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H - 6), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H - 7), 7,21 (s, 1H, H - 14), 7,18 (s, 1H, H - 15), 6,28 (s, 2H, H - 13), 4,28 (t, J = 7,6 Hz, 2H, H - 10), 1,68 (dt, J = 7,6 Hz, 2H, H - 11), 0,84 (t, J = 7,6 Hz, ЗН, H -12).
13C NMR (100,57 MHz, CDCI3, 1H несвързано при 399,957 MHz): δ 162,36 (d, JC-f = 239,6 Hz), 152,53, 148,69 (d, Jc-F = 13,0 Hz), 142,36 (d, JC-f = 7,6 Hz), 142,31, 142,28, 138,42, 129,96, 126,55, 125,31, 124,23, 120,27 (d, JC-f = 3,8 Hz), 119,96 111,23, 108,52 (d, JC-f = 35,9 Hz), 105,70, 46,10, 44,57, 23,43, 11,27.
Пример 2
Синтезиране на 1-етил-2-{[2-(3-флуорофенил)-пиразол-3ил]метил}-5-циано-1 Н-бензимидазол
1. Получаване на 1-(3-флуорофенил)-5-карбоксиметилпиразол
Към разбъркван разтвор на етил винилов етер (340 mL,
3,55 mol) в диетилов етер (200 mL), охладен в ледена вана, се прибавя на капки разтвор на малонил дихлорид (69 mL, 0,71 mol) в етер (20 mL). Разбъркването продължава при 0°С в продължение на 2 часа, след това се прибавя разтвор на триетиламин (196 mL) и етанол (350 mL) в етер (210 mL), при охлаждане. Прибавя се още етер, за да се утаи триетиламин хидрохлорид, след това сместа се филтрува, и се концентри-ра. Остатъка се разтваря в етанол (710 mL), след това в триетил ортоформиат (177 mL, 1,07 mol) и се прибавя концентрирана HCI (5 mL). Сместа се разбърква в продължение на една нощ, след това се концентрира. Към остатъка се прибавя етанол (500 mL) и 3-флуорофенилхидразин хидрохлорид (27,6 д, 0,17 mol). Сместа се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 2 часа, след това се охлажда и се концентрира. Прибавя се етил ацетат, сместа се промива с воден бикарбонат, след това с вода, суши се (Na2SO4), концентрира а остатъка се пречиства посредством хроматография със силика гел. Прибавят се етанол (20 mL) и 1N NaOH (100 mL), и се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 1 час. Сместа се охлажда и се промива с етил ацетат. Водния слой се охлажда и се подкислява, твърдия продукт се събира чрез филтруване, изплаква се с вода и се суши, при което се получава 1-(3-флуорофенил)-5карбоксиметилпиразол, под формата на златист твърд продукт. 1Н NMR (CDCI3) δ 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,41 - 7,48 (m, 1H),
7,10 - 7,26 (m, 3H), 6,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H). LCMS: 221,2 (MH*), 219,2 (MH).
2. Получаване на 1-етил-2-{[2-(3-флуорофенил)-пиразолw
3-ил]-метил}-5-циано-1 Н-бензимидазол
Към разбъркван разтвор на З-амино-4-етиламинобензонитрил (877 mg, 5,5 mmol) и 1-(3-флуорофенил)-5-карбоксиметилпиразол (1,10 g, 5 mmol) в пиридин (5 mL) се прибавя 1(З-диметиламинопропил)-З-етилкарбодиимид хидрохлорид (1,15 g, 6 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 17,5 часа, след това се концентрира. Сместа се охлажда в ледена баня, прибавя се воден разтвор на HCI при разбъркване, утайката се събира чрез филтруване, промива се добре с вода и се суши. Твърдия продукт се прибавя към оцетна киселина (75 mL) и се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 5,5 часа. Сместа се охлажда, концентрира се, и се пречиства посредством хроматография със силика гел, при което се получава 1 -етил-2-{[2-(3-флуорофенил)-пиразол-3-ил]метил}-5-циано1 Н-бензимидазол. Продукта се конвертира до мезилатната сол в ацетон. 1Н NMR (CDCI3) δ 8,17 (s, 1 Η), 7,89 (d, J = 8,52 Hz, 1H),
7,68 - 7,75 (m, 1H), 7,44 - 7,54 (m, 2H), 7,37 - 7,40 (m, 1H),
7,21 - 7,28 (m, 1H), 6,35 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,29 (q, J = 7,14 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,19 (t, J = 7,14 Hz, 3H). LCMS: 346,0 (MH+), 344,4 (ΜΗ).
Пример 3
Синтезиране на 1-етил-2-{[1-(3-флуорфенил)-1,2,4-триазол-5ил]метил}-5-циано-1Н-бенземедазол
1. Получаване на 1-(3-флуорфенил)-1,2,4-триазол
Смес от 1,3,5-триазин (1 д, 12,3 mmol) и 3-флуорофенилхидразин хидрохлорид (2 д, 12,3 mmol) в етанол (20 mL) се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на една нощ. След концентриране се прибавя етил ацетат, сместа се промива с воден бикарбонат, след това с воден разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4), и се концентрира, при което се получават 1,8 g суров 1-(3-флуоро82 фенил)-1,2,4-триазол. 1Н NMR (CDCI3) δ 8,57 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,46-7,51 (m, ЗН), 7,08-7,15 (m, 1H). LCMS: 164,1 (MH+).
2. Получаване на 1-(3-флуорфенил)-5-хидроксиметил-
1,2,4-триазол
Смес от суровия 1-(3-флуорфенил)-1,2,4-триазол и формалдехид (10 mL 37 % тегловно във вода) се нагрява при 150°С в затворена епруветка в продължение на 48 часа. След охлаждане на реакционния съд, реакционната смес се екстрахира с дихлорметан, суши се (MgSO4), концентрира се, и остатъка се пречиства посредством хроматография със силика гел, при което се получава 1-(3-флуорофенил)-5-хидроксиметил-1,2,4триазол. 1Н NMR (CDCI3) δ 8,02 (S, 1Н), 7,42 - 7,53 (т, ЗН), 7,22-7,29 (т, 1Н), 4,81 (s, 2Н). LCMS: 194,2 (ΜΗ).
3. Получаване на 1-(3-флуорофенил)-5-цианоиметил-
1,2,4-триазол
На 1-(3-флуорофенил)-5-хидроксиметил-1,2,4-триазол (1,7 д, 47,2 mmol) се действа с тионил хлорид (10 mL) в дихлорметан (20 mL) при стайна температура, в продължение на една нощ. След това разтворителят се отстранява. Към остатъка се прибавят ацетонитрил (20 mL), тетраетиламониев цианид (2,75 д, 17,6 mmol), и триетиламин (2,5 mL, 17,6 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Сместа се разрежда с етил ацетат, промива се с воден бикарбонат, и след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се (Na2SO4), концентрира се, а остатъка се пречиства посредством хроматография със силика гел, при което се получава суров 1-(3-флуорофенил)-5-цианоиметил-1,2,4триазол. 1Н NMR (CDCI3) δ 8,06 (s, 1 Η), 7,52 - 7,62 (m, 1Н), 7,20 -
7,30 (m, ЗН), 3,98 (s, 2Н). LCMS: 203,0 (MH*), 201,2 (ΜΗ ).
4. Получаване на 1-(3-флуорофенил)-5-карбоксииметил-
1,2,4-триазол
Суров 1 -(3-флуорофенил)-5-цианоиметил-1,2,4-триазол (0,9 д) се разтваря в етанол (50 mL) и се охлажда в ледена баня. През него барбутира газ HCI в продължение на 0,5 часа. Прибавя се вода (10 mL), и сместа се нагрява при 65°С в продължение на 2 часа. След охлаждане, по-голямата част от етанола се отстранява в барабанен изпарител, и след това се прибавят 3 N NaOH (25 mL) и етанол (25 mL). Разтвора се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 2 часа, охлажда се, и след това се екстрахира с диетилов етер (ЗХ). Водния слой се подкислява до pH 2, екстрахира се с етил ацетат. Органичния слой се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се (Na2SO4), и се концентрира, при което се получава 1-(3-флуорофенил)-5карбоксииметил-1,2,4-триазол. 1Н NMR (CDCI3) δ 8,08 (s, 1Н),
7,50 - 7,57 (m, 1 Η), 7,22 - 7,32 (m, ЗН), 4,01 (s, 2Н).
5. Получаване на 1-етил-2-{[1-(3-флуорфенил)-1,2,4триазол-5-ил]метил}-5-циано-1Н-бензимидазол
Използвайки метода, описан в пример 2, етап 2, 1-(3флуорофенил)-5-карбоксииметил-1,2,4-триазол се конвертира в 1 -етил-2-{[1 -(3-флуорфенил)-1,2,4-триазол-5-ил]метил}-5-циано1Н-бензимидазол. 1Н NMR (CDCI3) δ 8,03 (s, 1 Η), 8,01 (s, 1Η), 7,42 - 7,56 (m, 5Н), 7,22 (m, 1Н), 4,51 (s, 2Н), 4,43 (q, 2Н), 1,45 (t, ЗН). LCMS: 347,3 (МН+).
Пример 4
Синтезиране на 1-пропил-2-[(5-фенил-1Н-тетазол-1-ил)метил]1Н- бензимидазол
1. Получаване на 2-(три-п-бутилкалай)-5-фенил-1Нтетразол
Смес от 5-фенил-1 Н-тетразол (200 mg, 1,22 mmol) и бис(три-п-бутилкалай)оксид (0,31 mL, 0,61 mmol) в утанол (2 mL) се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 10 минути. Сместа се охлажда, концентрира се, и суровия 2-(три-п-бутилкалай)-5-фенил-1 Н-тетразол се използва направо.
2. Получаване на 1-пропи л-2-[5-фен и л-1 Н-тетразол-1ил)метил]-1 Н-бензимидазол
Суров 2-(три-п-бутилкалай)-5-фенил-1 Н-тетразол (2,09 д,
4,8 mmol) и 1-пропил-2-хлорметилбензимидазол (1,0 д,
4,8 mmol) се нагряват в толуен (5 mL) при температура на кипене под обратен хладник в продължение на една нощ. Разтворителят се отстранява във вакуум, остатъка се промива с хексан, и след това се пречиства чрез препаративна хроматография, при което се получава 1-пропил-2-[(5-фенил-1Н-тетразол1-ил)метил]-1 Н-бензимидазол, като минорен изомер.
1Н NMR (CDCI3) δ 8,05 - 8,12 (m, 2Н), 7,77 (m, 1 Η), 7,58 - 7,62 (m, 2Η), 7,29 - 7,43 (m, ЗН), 5,86 (5, 2Н), 4,40 (t, 2h) 1,85 (m, 2H), 1,01 (t, ЗН).
Пример 5
Синтезиране на 1-етил-2-{[2-(3-флуорфенил)-пиразол-3ил]метил}-5-ацетил-1 Н- бензимидазол
Смес от 1-етил-2-{[2-(3-флуорфенил)-пиразол-3-ил]метил}-5-бромо-1 Н-бензимидазол (200 mg, 9,5 mmol), трибутил(1-етоксивинил)калай (0,34 ml, 1,0 mmol), и тетракис(трифенилфосфин)паладий (0) (29 mg) в толуен (10 mL) се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 1 час в аргонова атмосфера. Разтворителят се отстранява във вакуум, остатъка се разтваря в 10 % HCI (5 mL) и THF (5 mL). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 0,5 час, след това се екстрахира с етил ацетат. Водния слой се довежда до pH 2, екстрахира се с дихлорметан, а органичния слой се суши (Na2SO4), концентрира се, а остатъка се пречиства посредством препаративна хроматография със силика гел, при което се получава 1-етил-2-{[2-(3-флуорфенил)-пиразол-3ил]метил}-5-ацетил-1 Н- бензимидазол. 1Н NMR (CDCI3) δ 8,36 (d, 1Н), 7,99 (dd, 1 Η), 7,645 (d, 1Η), 7,25 - 7,49 (m, 4Н), 7,14 (m, 1Н), 6,21 (d, 1h), 4,36 (s, 2H), 4,02 (g, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,24 (t, 3H).
Пример 6
Синтезиране на 1-етил-2-{[2-(3-флуорфенил)-пиразол-3ил]метил}-5-[1-(метоксиимино)етил]-1 Н- бензимидазол
Смес от 1-етил-2-{[2-(3-флуорфенил)-пиразол-3-ил]метил}-5-ацетил-1 Н-бензимидазол (23 mg), метоксиламин хидрохлорид (15 mg, 3 еквив.) и натриев ацетат (15 mg, 3 еквив.) в метанол (1 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворителят се отстранява във вакуум, и се прибавя воден натриев бикарбонат до pH 9, след това се екстрахира с етил ацетат. Органичния слой се суши (Na2SO4), и се концентрира, при което се получава 1-етил2-{[2-(3-флуорфенил)-пиразол-3-ил]метил}-5-[1-(метоксиимино)етил]-1 Н-бензимидазол. 1Н NMR (CDCI3) δ 7,94 (d, 1Н), 7,73 (dd, 1Н), 7,73 (dd, 1 Η), 7,63 (d, 1Η), 7,52 (m, 1Н), 7,38 - 7,40 (m, ЗН), 7,27 (m, 1 Η), 6,19 (d, 1Η), 4,32 (s, 2Н), 3,87 - 4,10 (m, 5Н), 2,30 (s, ЗН), 1,22 (t, ЗН).
Пример 7 Синтезиране на 1-етил-2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-пиразол-3ил]метил}-5-[5-(4-флуорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1 Нбензимидазол
Смес от 1-етил-2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-пиразол-3-ил]метил}-1Н-бензимидазол-5-карбоксилат (152 mg), и 4-флуоробензхидразид (1,5 еквив.) във фосфорен оксихлорид (6 mL) се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 1,5 час. Сместа се охлажда и се концентрира, и след това към остатъка се прибавя вода (5 mL). След като се доведе до pH > 7 с наситен воден разтвор на бикарбонат, разтвора се екстрахира с етил ацетат (ЗХ), и комбинираните органични слоеве се се промиват с вода (2Х), след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4), концентрират се, и остатъка се пречиства посредством препаративна хроматография със силика гел, при което се получава 1-етил-2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-пиразол-3-ил]метил}-5-[5-(4флуорофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1 Н-бензимидазол.
LCMS МН+501,068.
Пример 8
Синтезиране на 1-етил-2-{[2-(3-флуорфенил)-1Н-имидазол-1ил]метил}-5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1 Н- бензимидазол
Смес от 1-етил-2-{[2-(3-флуорфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол-5-хидразид (177 mg), триетилортоформиат (8 mL) и оцетна киселина (2 mL) се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 5 часа. Реакционната смес се охлажда, концентрира се, и остатъка се пречиства посредством препаративна хроматография със силика гел, при което се получава 1-етил-2-{[2-(3флуорфенил)-1 Н-имидазол-1-ил]метил}-5-(1,3,4-оксадиазол-2ил]-1Н-бензимидазол, който се конвертира до хидрохлоридната сол в етил ацетат. 1Н NMR (d6 DMSO): δ 9,32 (s, 1Н), 8,19 (s, 1Н), 8,03 (d, 1Н), 7,97 - 7,95 (m, 2Н), 7,87 (d, 1Н), 7,72 (m, 1Н), 7,66 - 7,60 (m, 2Н), 7,54 - 7,50 (m, 1 Η), 5,99 (s, 2Η), 4,34 (q, 2Н), 1,31 (t, ЗН), LCMS МН+ 389,4.
Пример 9
Синтезиране на 1-етил-2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-1Н-имидазол1-ил]метил}-5-амино-1 Н- бензимидазол
1. Получаване на 4-флуоро-З-нитроацетанилид
На 4-флуоро-З-нитроанилин (5,2 д) се действа с оцетен анхидрид (1,1 еквив.) в дихлорметан при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира, остатъка се разтваря в дихлорметан и се промива с воден бикарбонатен разтвор (2Х), след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4), и се концентрира, при което се получават 4,7 g суров 4-флуоро-З-нитроацетанилид.
2. Получаване на 3-нитро-4-(етиламино)ацетанилид
Смес от суров 4-флуоро-З-нитроацетанилид (4,6 д), етиламин (23 mL 2М в THF), и калиев карбонат (3,5 д), в DMF (100 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа, след това се нагрява при 60°С в продължение на 5 часа. Реакцията се оставя да се охлади, прибавя се вода (150 mL), и се екстрахира с етил ацетат (ЗХ). Комбинираните органични екстракти се промиват с вода (ЗХ), след това се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4), и се концентрират, при което се получава З-нитро-4(етиламино)ацетанилид.
3. Получаване на М-[3-амино-4-(етиламино)фенил] ацетамид
Суров 3-нитро-4-(етиламино)ацетанилид (4,8 д), 10 % Pd/C (0,5 д), метанол (50 mL) и етил ацетат (200 mL) се поставят в апаратура на Рагг във водородна атмосфера при 50 psi в продължение на 5 часа. Сместа се филтрува през целит и се концентрира, при което се получават 4 g суров N-[3амино-4-(етиламино)фенил] ацетамид.
4. Получаване на М-{2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1-етил-1 Н-бензимидазол-5-ил} ацетамид
Като се използва процедурата, описана в пример 1 метод А, суров М-[3-амино-4-(етиламино)фенил]ацетамид се конвертира в М-{2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1етил-1 Н-бензимидазол-5-ил} ацетамид.
5. Получаване на 1-етил-2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-1Нимидазол-1 -ил]метил}-5-амино-1 Н-бензимидазол
На суров М-{1-етил-2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол-5-ил} ацетамид се действа с 10 % воден разтвор на HCI (20 mL) в метанол (10 mL) при нагряване при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 1,5 час. След охлаждане, метанола се отстранява във вакуум, а водния слой се промива с етил ацетат. Водния слой се довежда до pH 10 с 3 N NaOH, след това се екстрахира с етил ацетат (ЗХ), и комбинираните органични екстракти се промиват с вода (2Х), след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4), и се концентрират, при което се получава 1-етил-2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-1Нимидазол-1 -ил]метил}-5-амино-1 Н-бензимидазол.
LCMS МН+ 354,4.
Пример 10
Синтезиране на 1-етил-2-{[2-(3-флуорфенил)-пиразол-3ил]метил}-5-(1,2,4-1-ил)-1 Н- бензимидазол
На 1 -етил-2-{[2-(3-флуорфенил)-пиразол-3-ил]метил}-5амино-1 Н-бензимидазол (274 mg) се действа с Ν,Ν-диметилформамид азин хидрохлорид (1 еквив.) в толуен (10 mL) и метоксиетанол (10 mL), и се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 6 часа. След охлаждане и концентриране, на остатъка се действа с вода, и се екстрахира с дихлорметан (2Х). Водния слой се довежда до pH 8 с воден разтвор на натриев бикарбонат, и се екстрахира с дихлорметан (2Х). Комбинираните органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4), концентрират се, пречистват се посредством препаративна хроматография със силика гел, разпрашават се с етер, при което се получава 1-етил-2-{[2-(3-флуорфенил)-пиразол-3ил]метил}-5-[5-(1,2,4-триазол-1 -ил]-1 Н-бензимидазол, който се конвертира в хидрохлоридната сол в етил ацетат. LCMS МН+
406,2.
Пример 11
Синтезиране на 1-етил-2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-1Н-имидазол1 -ил]метил}-5-(1,2,3-триазол-1 -ил-4-карбоксилат)-1 Нбензимидазол
1. Получаване на 1-етил-2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-1Нимид-азол-1-ил]метил}-5-азидо-1 Н- бензимидазол
Към ледено студен разтвор на 1-етил-2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-5-амино-1 Н-бензимидазол (466 mg) в оцетна киселина (8 mL) се прибавя на капки разтвор на натриев нитрит (1,1 еквив.) във вода (4 mL). След разбъркване при 0°С в продължение на 1 час, се прибавя на капки разтвор на натриев азид (1,3 еквив.) във вода (5 mL). Разбъркването продължава 0,5 час, при 0°С, а след това при стайна температура в продължение на 0,5 час. Реакционната смес се концентрира до 1/3 от обема, прибавя се вода (10 mL), и след това сместа се екстрахира с етил ацетат (ЗХ). Комбинираните органични слоеве се промиват с воден разтвор на натриев бикарбонат (2Х), след това се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4), и се концентрират, при което се получават 641 mg суров 1-етил-2-{[2-(2,5дифлуорфенил)-1 Н-имидазол-1-ил]метил}-5азидо-1 Н-бензимидазол.
2. Получаване на етилов естер на 1-{2-[2-(2,5-дифлуорофенил)-имидазол-1 -илметил]-1 -етил-1 Н-бензимидазол-5-ил}-
Н-[1,2,3-триазол-4-карбоксилна киселина
Смес от суров 1-етил-2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-5-азидо-1Н- бензимидазол (143 mg) и етил пропиолат (1 еквив.) в танол (10 mL) се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 6 часа. Сместа се охлажда, концентрира се, и остатъка се пречиства посредством препаративна хроматография със силика гел, при което се получава етилов естер на 1-{2-[2-(2,5-дифлуоро93 фенил)-имидазол-1 -илметил]-1 -етил-1 Н-бензимидазол-5-ил}1 Н-[1,2,3-триазол-4-карбоксилна киселина.
1Н NMR (CDCI3) δ 8,51 (s, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 7,74 (m, 1Н), 7,50 7,39 (т, 4Н), 7,21 - 7,17 (т, 2Н), 7,06 (s, 1Н), 5,54 (s, 2Н), 4,47 (q, 2Н), 3,86 (q, 2Н), 1,43 (t, ЗН), 1,04 (t, ЗН). LCMS МН+ 460,6.
Пример 12
Синтезиране на 1-етил-2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-пиразол-3ил]метил}-5-(1,2,3,4-тетразол-1-ил)-1 Н- бензимидазол
На 1 -етил-2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-пиразол-3-ил]метил}-
5-амино-1 Н-бензимидазол (104 mg) се действа с триетилортоформиат (4 еквив.) в оцетна киселина (10 mL), и се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 4 часа. След концентриране на разтвора, се добавя отново оцетна киселина, натриев азид (4 еквив.), и сместа се нагрява при 70°С в продължение на 3 часа. След охлаждане, се прибавя вода (15 mL), и сместа се концентрира. Остатъка се разтваря в етил ацетат, промива се с воден разтвор на натриев бикарбонат (2Х), след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се (MgSO4), концентрира се, и се пречиства посредством препаративна хроматография със силика гел, при което се получава 1-етил-2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-пиразол-3- ил]метил}-5-[5-(1,2,4-триазол-1-ил]-1 Н-бензимидазол, който се конвертира в хидрохлоридната сол с етил ацетат.
LCMS МН+ 395,018.
Пример 13
Синтезиране на 1-етил-2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-пиразол-3ил]метил}-5-(5-метил-оксазол-2-ил)-1 Н- бензимидазол
1. Получаване на N-пропаргил 1-етил-2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-пиразол-3-ил]метил}-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид
Оксалил хлорид (2,5 еквив. 2М в дихлорметан) се прибавя на капки към разтвор на 1-етил-2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)пиразол-3-ил]метил}-1 Н-бензимидазол-5-карбоксилат (368 mg) в DMF (5 капки) и дихлорметан (30 mL) при 0°С. Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 0,5 час, след това при стайна температура в продължение на 1 час. Разтвора се концентрира, остатъка се разтваря в DMF (30 mL), прибавя се излишък от пропаргиламид, и сместа се разбърква в продължение на 6 часа. Прибавя се разреден воден разтвор на натриев бикарбонат, и след това се екстрахира с дихлорметан (ЗХ), комбинираните органични слоеве се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4),n се концентрират, при което се получават 462 mg суров Nпропаргил1-етил-2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-пиразол-3-ил]метил}-1Н-бензимидазол-5карбоксамид.
2. Получаване на 1-етил-2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)пиразол-3-ил]метил}-5-(5-метил-оксазол-2-ил)-1 Н-бензимидазол
Смес от суров М-пропаргил1-етил-2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-пиразол-3-ил]метил}-1Н-бензимидазол-5карбоксамид (450 mg) и живачен(П) ацетат (1 еквив.) се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в оцетна киселина (15 mL), в продължение на 6 часа. Сместа се концентрира, прибавя се наситен воден разтвор на калиев карбонат, се екстрахира с етил ацетат (ЗХ). Комбинираните органични слоеве се промиват с вода, след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4), концентрират се, и се разпрашават с етер, при което се получава 1-етил-2-{[2-(2,5дифлуорфенил)-пиразол-3-ил]метил}-5-[5-метил-оксазол-2-ил]1 Н-бензимидазол, който се конвертира до хидрохлоридната сол с етил ацетат. 1Н NMR (d6 DMSO): δ 8,16 (s, 1 Η), 8,09 - 9,01 m (2Η) 7,78 (m, 1 Η), 7,62 (m, 1 Η), 7,49 - 7,45 (m, ЗН), 7,04 (m, 1 Η),
6,56 (s, 1Н), 4,70 (s, 2Н), 4,36 (q, 2Н), 2,41 (s, ЗН), 1,21 (t, ЗН). LCMS ΜΗ* 420,5.
Пример 14
Синтезиране на 2-{[2-(3-флуорфенил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1-етил-5-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1 Н- бензимидазол
1. Получаване на 1-етил-2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-1Нимид-азол-1-ил]мети-1 Н-бензимидазол}-5-карбоксамид оксим
-етил-2-{[2-(3-флуорфенил)-1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-5циано-1 Н-бензимидазол (340 mg) се прибавя към разтвор на хидроксиламин хидрохлорид (137 mg, 2 еквив.) и триетиламин (1,0 mL, 2 еквив.) в метанол (3 mL), след това се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на
2,5 часа. Реакцията се охлажда, концентрира се, прибавя се вода, твърдият продукт се събира и се промива добре с вода, и се суши, при което се получават 305 mg 1-етил-2-{[2-(2,5дифлуорфенил)-1 Н-имидазол-1 -ил]мети}-1 Н-бензимидазол}-5карбоксамид оксим.
2. Получаване на 1-етил-2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-1Нимидазол-1-ил]мети}-1 Н-бензимидазол}-5-карбоксамид оксим.
На 1 -етил-2-{[2-(3-флуорфенил)-1 Н-имидазол-1 -ил]мети}1 Н-бензимидазол}-5-карбоксамид оксим (161 mg) се действа с триетилортоформиат (3 mL) и борен трифлуорид-THF комплекс (0,1 mL) при 100°С в продължение на 2,5 часа. Прибавя се 1N HCI (0,55 mL) към горещата смес; след това реакцията се охлажда и се концентрира. След охлаждане в ледена баня, се прибавя воден разтвор на натриева основа. Твърдият продукт се събира, промива се с вода, след това с етер, и се суши, при което се получава 1-етил-2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-1Н-имидазол-1-ил]мет}-1Н-бензимидазол}-5-карбоксамид оксим, който се конвертира до метансулфонатната сол с ацетон.
Т. т. 183- 186°С.
Пример 15.
Синтезиране на 4-амино-З-етиламинобензонитрил
1. 4-нитро-З-хлоробензонитрил
Към ледено студен разтвор на 4-амино-З-хлоробензонитрил (1 д, 6,6 mmol) в концентрирана HCI (2,5 mL) плюс вода (1,5 mL) се прибавя на капки студен разтвор на натриев нитрит (0,74 д, 1,64 еквив.) във вода (3,6 mL), като реакционната температура се поддържа < 0°С. След разбъркване при 0°С в продължение на 10 минути, сместа се прибавя на порции към ледено студен разтвор на натриев нитрит (3,29 д, 7,22 еквив.) и меден(1) оксид (349 mg, 0,37 еквив.) във вода 14,5 mL). Разбъркването продължава при 0°С в продължение на 40 минути, и след това при стайна температура в продължение на 0,5 час. Реакционната смес се екстрахира с дихлорметан (2Х), комбинираните органични слоеве се се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4), концентрират се, и остатъка се пречиства посредством препаративна хроматография със силика гел, при което се получава 4-нитроЗ-хлоробензонитрил. 1Н NMR (CDCI3) δ 7,96 (d, J = 8,24 Hz, 1H),
7,88 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 1,65, 8,24 Hz, 1H).
2. Получаване на 4-етиламино-З-хлоро бензонитрил
Смес от 4-нитро-З-хлоробензонитрил (0,74 д, 4,1 mmol), калиев карбонат (1,68 д, 12,2 mmol), и етиламин (4 mL, 2М в THF) в DMF (2 mL) се разбърква при обикновенна температура в продължение на 3 часа. Прибавя се допълнително етиламин (2,1 mL, 2M в THF), колбата се запушва, и разбъркването продължава още 15,5 часа. Прибавя се вода (50 mL), и се екстрахира 2Х с етил ацетат (50 mL), и комбинираните органични слоеве се се промиват с вода, след това със солна луга, сушат се (MgSO4), и се концентрират, при което се получава смес от
З-етиламин-4-нитробензонитрил и 4-етиламино-З-хлоробензонитрил, който се използва по-нататък без да се пречиства.
3. Получаване на 4-амино-З-етиламинобензонитрил
Към суспензия от суров 4-етиламино-З-хлоро бензонитрил (погоре) в концентрирана HCI (4 mL) се прибавя калаен(П) хлорид дихидрат (3,16 д). След разбъркване при обикновенна температура в продължение на 1,5 час, сместа се излива върху лед, и разтвора се прави алкален с 10 N воден разтвор на NaOH. Водния разтвор се екстрахира 2Х с дихлорметан, суши се (MgSO4), и се концентрира. След разпрашаване с етер се получава 4-амино-З-етиламинобензонитрил, под формата на бял твърд продукт. 1Н NMR (CDCI3) δ 7,00 (dd, J = 1,65 Hz, 7,98 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,97 Hz, 1h), 3,13 (q, J = 7,14 Hz, 1,31 (t, J = 7,14 Hz, 3H).
Пример 16.
Синтезиране на 2-флуоро-6-(1 Н-имидазол-2-ил)-пиридин
1. Получаване на 2-флуоропиридин-6-карбоксалдехид Метод А
2-флуоро-6-метилпиридин (14,4 д, 0,13 mol) и третбутоксибис(диметиламино)метан (реактив на Bredereck, (34,9 g, 0,20 mol) се нагрява при 140°С в продължение на 24 часа. Реакцията се охлажда и се разрежда с THF (100 mL). Прибавя се натриев перйодат (75 д) във вода (400 mL) при 0 - 5°С, и след това реакционната смес се разбърква в продължение на 24 часа при стайна температура. Утайката се филтрува през целит, и филтрата се екстрахира 5Х с диетилов етер. Комбинираните етерни слоеве се промиват с вода, със солна луга, и се сушат (MgSO4). По-голямата част от разтворителя се отстранява чрез концентриране при 0°С (като се държи в ледена баня), при което се получава 2-флуоропиридин-6-карбоксалдехид. Метод В
2-флуоропиридин-6-карбоксалдехид може също така да се получикакто следва: Към разтвор на диизопропиламин (6,54 mL, 1,2 еквив.) в 30 mL THF при 0°С, се прибавя на капки разтвор на п-бутиллитий (17,1 mL, 2,5М в хексан). Разбъркването продължава още 15 минути при 0°С , след това реакцията се охлажда до -78°С. Към студения разтвор се прибавя на капки 2-флуоро-6-метилпиридин (4,00 mL, 38,9 mmol). Реакционната смес се разбърква при -78°С в продължение на 1 час, и след това се погасява с DMF (4,52 mL, 1,5 еквив.). реакцията се поддържа при -78°С в продължение на 30 минути, и след това се загрява до 0°С. Студения разтвор се прибавя към смес от натриев перйодат (24,9 д) в 120 mL вода при 0°С. Реакционната смес се оставя постепенно да се загрее до стайна температура в продължение на 1 час, и след това се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Реакционната смес се
100 филтрува през набивка от целит, за да се отстрани утайката, и набивката се промива с етер. Органичния слой се отделя, промива се с воден разтвор на натриев бикарбонат (1 х 40 mL), след това с 0,25М КН2РО4 (1 х 40 mL), и след това със солна луга (1 х 40 mL). Органичния разтвор се суши (Na2SO4), и се концентрира във вакуум.
2. Получаване на 2-флуоро-6-(1 Н-имидазол-2-ил)-пиридин
Към разтвор на суровия алдехид от етап 1, метод В (погоре) в метанол (12 mL), се прибавя на капки воден глиоксал (6,21 mL, 40 % тегловни във вода). Разтвора се охлажда до 0°С и се прибавя воден разтвор на амониев хидроксид (6,21 mL, 28 % тегловни във вода). Реакцията се оставя да се загрее до стайна температура постепенно в продължение на приблизително един час, и след това се разбърква още 3 часа при стайна температура. По-голямата част от метанола се отстранява във вакуум, реакционната смес се разрежда с вода (10 mL), и се екстрахира с етил ацетат (30mL). Органичния слой се се промива със солна луга (20 mL), резрежда се с хексан (15 mL), пропуска се през набивка от силика гел (1/4 инч дебелина х 1 % инча диаметър) и набивката се промива с още 2:1
Чий*· етил ацетат/хексан (20 mL). Комбинираните елуенти се концентрират във вакуум, при което се получава суров 2-флуоро-6(1 Н-имидазол-2-ил)-пиридин.
Пример 17
Синтезиране на 2-флуоро-6-(1 Н-имидазол-2-ил)-пиридин оцетна киселина
1. Получаване на трет-бутилов естер на [2-(6-флуоропиридин-2-ил)-имидазол-1-ил] оцетна киселина
101
Смес от 2-флуоро-6-(1Н-имидазол-2-ил)-пиридин (410 mg,
2,51 mmol), трет-бутил бромоацетат (539 mg, 2,76 mmol), калиев карбонат (520 mg, 3,77 mmol), и Ν,Ν-диметилформамид (20 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Прибавя се вода (60 mL) и сместа се екстрахира с етил ацетат (3 х 70 mL). Органичните екстракти се промиват с вода (3 х 40 mL) и със солна луга (1 х 40 mL), сушат се (MgSO4), и се концентрират, при което се получава трет-бутилов естер на [2-(6-флуоропиридин-2-ил)-имидазол-1-ил] оцетна киселина, под формата на оранжево масло (630 mg). 1Н NMR (CDCI3) δ
8,12 (dd, 1Н), 7,82 (q, 1Н), 7,16 (s, 1Н), 6,98 (s, 1 Η), 6,81 (dd, 1 Η),
5,14 (s, 2Η), 1,44s, (9Н), LCMS: 276,1 (Μ’).
2. Получаване на 2-флуоро-6-(1Н-имидазол-2-ил)-пиридин оцетна киселина
Разтвор на трет-бутилов естер на [2-(6-флуоропиридин-2ил)-имидазол-1-ил] оцетна киселина (630 mg, 2,27 mmol) и трифлуороцетна киселина (4 mL) в дихлорметан (4 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа. Реакционната смес се концентрира. На остатъка се действа с ЗМ HCI в етил ацетат (10 mL), и суспензията се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Утайката се събира, промива се с етил ацетат, и се суши, при което се получава 2-флуоро-6-(1Н-имидазол-2-ил)-пиридин оцетна киселина под формата на червено-кафяв твърд продукт (581 mg), 1Н NMR (d6 DMSO) δ 8,35 - 8,26 (m, 2Н), 7,83 (s, 1 Η), 7,44 - 7,41 (m, 1 Η),
5,40 (s, 2Η). LCMS: 222,1 (М+).
Пример 18
Синтезиране на 2-{[2-(2,5-ди-флуорфенил)-1Н-имидазол-1ил]мети}-1 -етил-1 Н-имидазо-[4,5-Ь]пиридин
102
1. Получаване на З-етиламино-2-нитро-пиридин
Ледено студен етиламин (0,55 mL) се прибавя към разтвор на З-флуоро-2-нитропиридин (400 mg, 2,8 mmol, получен съгласно N. Pie and G. Queguiner, J. Heterocyclic Chem, 1989, 26, 475-476) в DMF:THF (6 mL) при обикновенна температура, и сместа се разбърква в продължение на 0,75 часа. Прибавя се вода, след това се екстрахира 2Х с етил ацетат. Комбинираните органични слоеве се промиват с вода, след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се (MgSO4), и се концентрират, при което се получава З-етиламино-2-нитропиридин, под формата на златист твърд продукт. 1Н NMR (CDCI3) δ 7,87 (d, 1h0, 7,43 (dd, 1 Η), 7,35 (d, 1 Η), 3,38 (пентет, 2Н), 1,4 (t, ЗН). LCMS: 121,1 (MH+-NO2).
2. Получаване на 2-амино-З-етиламинопиридин
Смес от З-етиламино-2-нитро-пиридин (400 mg), 10 % паладий върху въглен (40 mg), и 1:1 етил ацетат:метанол (30 mL) се поставя в апаратура на Parr, във водородна атмосфера (50 psi) в продължение на 50 минути. Сместа се филтрува през целит, концентрира се, и продукта се разпрашава с хексан, при което се получава 2-амино-З-етиламинопиридин, под формата на кафяв твърд продукт. Много продукти се възстановяват от филтрата. 1Н NMR (CDCI3) δ 7,59 (d, J = 4,94 Hz,
103
Η), 6,81 (d, J = 6,32 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 4,94, 7,69 Hz, 1H), 3,12 (q, J = 7,14 Hz, 2h), 1,31 (t, J = 7,14 Hz, 3H).
3. Получаване на 2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-1Н-имидазол1 -ил]метил}-1 -етил-1 Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин
2-амино-З-етиламинопиридин (60 mg, 0,43 mmol) и метил 1-карбоксиметил-2-(2,5-дифлуорфенил)-имидазол (193 mg, 0,76 mmol) се използват съгласно пример 1 метод В, за получаване на 2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метйл}-1етил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин, който се конвертира в хидрохлоридната сол с етил ацетат. Т. т. 214 - 216°С. LCMS МН+
322,2, МН' 320,3.
Пример 19
Синтезиране на 2-{[2-(3-флуорфенил)-1Н-имидазол-1ил]метил}-1 -етил-ЗН-имидазо [4,5-с]пиридин
1. Получаване на З-хлоро-4-нитропиридин N-оксид
Воден разтвор на водороден пероксид (30 mL от 30 %) се прибавя към изстудена в ледена баня смес от 3-хлоропиридин (6,0 д, 53 mmol) в оцетен анхидрид (30 mL). Сместа се оставя при обикновенна температура като се разбърква в продължение на 24 часа, след това се прибавя вода, и сместа се концентрира. Остатъка се разтваря в концентрирана сярна киселина (10 mL) и димяща сярна киселина (5 mL), и след това се
104 охлажда до 0°С. Прибавя се бавно концентрирана азотна киселина (24 mL), и ледената баня се отстранява. След това реакцията се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 2 часа, охлажда се, и се излива в ледена вода. Прибавя се внимателно амониев бикарбонат, докато се доведе до pH 8, след това разтвора се екстрахира с дихлорметан. Органичния слой се промива с вода, суши се (Na2SO4), и се концентрира, при което се получава З-хлоро-4нитропиридин N-оксид, под формата на жълт твърд продукт. 1Н NMR (CDCI3) δ 8,47 (d, J = 4 Hz, Η), 8,35 (dd, J = 5 Hz, 12 Hz, 1H), 7,73 (ddd, J = 4,9 Hz, 12 Hz, 1H).
2. Получаване на З-етиламино-4-нитро-З-пиридин N-оксид
Към изстуден в ледена баня разтвор на З-хлоро-4нитропиридин N-оксид (2,93 д, 16,8 mmol) в етанол (30 mL) се прибавя етиламин (25 mL от 2М разтвор в THF). Сместа се оставя при обикновенна температура като се разбърква в продължение на една нощ, след това се концентрира във вакуум, при което се получава суров З-етиламино-4-нитро-Зпиридин N-оксид, под формата на жълто масло. 1Н NMR (CDCI3): δ 8,01 (d, J = 7 Hz, Η), 7,91 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7 Hz, 1H),
W'1'
3,31 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7 Hz, 3H).
3. Получаване на З-етиламино-4-аминопиридин
Суров З-етиламино-4-нитро-З-пиридин N-оксид и 10 % паладий върху въглен (1 д) в метанол (30 mL) се поставят в апаратура на Рагг във водородна атмосфера (60 psi) в продължение на 2 дена. Прибавя се допълнително 10 % паладий върху въглен (880 mg), и се връща във водородната атмосфера (60 psi) в продължение на 2 дена. Сместа се филтрува през целит, концентрира се, и продукта се разпрашава с хексанетер, при което се получават 1,3 g суров З-етиламино-4-амино105 пиридин. 1Н NMR (d6-DMSO): δ 7,63 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H),
6,57 (d, J = 6 Hz, 1H), 3,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H).
4. Получаване на 2-{[2-(3-флуорфенил)-1Н-имидазол-1ил]метил}-1 -етил-ЗН-имидазо [4,5-с]пиридин
З-етиламино-4-аминопиридин (548 mg, 3,99 mmol) и метил 1-карбоксиметил-2-(3-флуорфенил)-имидазол (467 mg, 1,99 mmol) се използва съгласно пример 1 метод В, за получаване на 2-{[2-(3-флуорфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1-етил1Н-имидазо[4,5-с]пиридин. 1Н NMR (CDCI3): δ 1,08 (t, J = 7 Hz, ЗН), 3,89 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,52 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,16 - 7,20 (m, 2H), 7,37 - 7,50 (m, 3H), 7,68 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H).
Пример 20
Синтезиране на 3-флуоро-(1 Н-имидазол-2-ил)бензен
Наситен разтвор на амониев хидроксид (30 mL) се прибавя бавно към 3-флуоробензалдехид (12,4 д, 100 mmol) и глиоксал (17,5 mL от 40 % тегловно разтвор във вода, 120 mmol) в метанол (100 mL) при обикновенна температура. След разбъркване в продължение на 24 часа, по-голямата част от разтворителя се отстранява при понижено налягане. Прибавя се бензен, и се изпарява, за да се отстрани остатъчната вода. Полученото тъмно масло се пречиства посредством хроматография със силика гел (2 % МеОН/СНгСНг), при което се
106 получава тъмен червеникаво-кафяв твърд продукт. След разпрашаване с етер/хексан, се получава 3-флуоро-(1 Н-имидазол2-ил)бензен, под формата на бял твърд продукт. LRMS m/z (М+1) 163,2.
Пример 21
Синтезиране на 3-хлоро-4-флуоро-(1 Н-имидазол-2-ил)бензен
Смес от З-хлоро-4-флуоро-бензалдехид (0,032 mol), глиоксал (40 % във вода, 0,038 mol) и амониев хидроксид (28 % във вода, 0,16 mol) в МеОН (60 mL) се разбърква при стайна температура като в продължение на една нощ. Разтворителя се отстранява във вакуум, и остатъка се разделя между вода и СН2СН2. Органичния слой се промива със солна луга, суши се (Na2SO4), и се концентрира. Остатъка се пречиства посредством колонна хроматография със силика гел, елуира се .с СН2СН2/МеОН (95/5), при което се получава З-хлоро-4-флуоро(1Н-имидазол-2-ил)бензен, под формата на жълт твърд продукт. 1Н NMR (CDCI3) δ 7,88 (dd, 1Н), 7,70 (m, 1Н), 7,19 (t, 1 Η),
7,17 (s, 2H). LRMS m/z (M+1) 197,0.
107
Пример 22
Синтезиране на 2,3,4-трифлуоро-(1Н-имидазол-2-ил)бензен
Наситен разтвор на амониев хидроксид (26 mL) се прибавя бавно към разтвор на 2,3,4-трифлуоробензалдехид (5,0 д,
31,2 mmol) и глиоксал (10,75 mL от 40 % разтвор във вода, 93,7 mmol) в метанол (100 mL) при обикновенна температура. След разбъркване в продължение на 24 часа, по-голямата част от разтворителя се отстранява при понижено налягане. Прибавя се бензен, и се изпарява, за да се отстрани остатъчната вода. Полученото тъмно масло се пречиства посредством хроматография със силика гел (5 % МеОН/СН2СН2), при което се получава тъмен червеникаво-кафяв твърд продукт. След разпрашаване с етер/хексан, се получава 2,3,4-трифлуоро-(1Нимидазол-2-ил)бензен, под формата на бял твърд продукт. LRMS m/z(M+1) 199,10.
Пример 23 Синтезиране на 2-(1 Н-имидазол-2-ил)-тиазол
S
108
1. Получаване на 1-етоксиметил-2-трибутилстананил-1Нимид-азол
1,6 М n-BuLi (12,0 mL, 19,2 mmol) се прибавя бавно към разтвор на 1-етоксиметил-1 Н-имидазол [удобно посредством процедурата, изложена в Tang, С. С.; Davalian, D.; Huang, Р.; Breslow, R. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 3918] (2,20 g, 17,4 mmol) в THF (30 mL) при -78°C в атмосфера на N2. Реакционната смес се разбърква при -78°С в продължение на 20 минути. И тогава бавно се прибавя трибутилкалай хлорид (5,7 mL,
20,9 mmol). Реакционната смес се разбърква при -78°С в продължение на 10 минути, и тогава се загрява до стайна температура. След разбъркване при стайна температура в продължение на 1,5 час, реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъка се разпрашава с хексан и се филтрува, а филтрата се концентрира във вакуум. Остатъка отново се разпрашава с хексан и се филтрува, а филтрата се концентрира във вакуум. 1Н NMR на полученото масло показва 2:1 смес от 1 -етоксиметил-2-трибутилстананил-1 Н-имидазол: 1 -етоксиметил-1 Н-имидазол. Този продукт се използва за следващата реакция без да се пречиства повече. Селекционен. 1Н NMR резонанс (400 MHz, CDCI3) δ 7,21 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,24 (s, 2H) ppm.
109
2. Получаване на 2-(1-етоксиметил-2-1Н-имидазол-2-ил)тиазол
Наситен разтвор на 1-етоксиметил-2-трибутилстананил1 Н-имидазол (предварително експериментален), 2-бромотиазол (1,05 mL, 11,6 mmol, 1,0 еквив. На базата на интегриране на 1Н NMR на суров 1-етоксиметил-2-трибутилстананил-1Нимидазол), и Pd(PPh3)4 (0,67 g, 0,58 mmol) в толуен (20 mL) се разбърква при 80°С в продължение на 18 часа. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на NaHCO3, и се екстрахира двукратно с СН2СН2. Комбинираните екстракти се сушат над Na2SO4, и се концентрират във вакуум. Остатъка се пречиства посредством флаш хроматография със силика гел, елуира се с 2:1 хексанEtOAc (+0,5 % Et3N). Съдържащи продукт фракции се концентрират и се подлагат отново на флаш хроматография със силика гел. След елуиране се с 2:1 хексан-EtOAc (+0,5 % EfeN) води до получаването на 2-(1-етоксиметил-2-1Н-имидазол-2ил)-тиазол, под формата на светло жълто масло. 1Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,82 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,03 (s, 2H),
3,56 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm.
110
3. Получаване на 2-(1 Н-имидазол-2-ил)-тиазол
HN-1 м
Концентрирана HCI (10 mL) се прибавя към разтвор на 2(1-етоксиметил-2-1Н-имидазол-2-ил)-тиазол (940 mg, 4,49 mmol) в 24 mL 1:1 EtOH-H2O при стайна температура. Разтвора се разбърква при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 3 часа. След това реакционната смес се охлажда до 0°С, и се прави алкална, като се прибавя приблизително 12 mL 10 N разтвор на NaOH. Сместа се титрува отново до приблизително pH 4, като се използва концентрирана HCI. Прибавя се твърд NaHCO3 до точката на насищане, и приблизително pH 8. След това сместа се екстрахира двукратно, като се използва смес от THF и EtOAc. Комбинираните екстракти се сушат над Na2SO4, и се концентрират, при което се получава масленоподобен твърд продукт, който се разпрашава с малко количество СН2СН2. Твърдият продукт се събира чрез филтруване. Филтрата се концентрира, и масленоподобния твърд продукт се разпрашава още веднъж с СН2СН2. Полученият втори твърд продукт се събира чрез филтруване, и се комбинира с получения първи твърд продукт. Продукта, 2-(1 Н-имидазол-2ил)-тиазол, се получава под формата на светло мръсно-бял твърд продукт. 1Н NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 13,04 (br, 1H), 7,87 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,14 (br, 2H) ppm. Съединението съгласно този пример може да се
111 получи в основни линии съгласно процедурите, описани в пример 21.
Пример 24
Синтезиране на 2-(1 Н-имидазол-2-ил)-пиримидин хидрохлорид
HN
N
Смес от 2-цианопиридин (80 д, 76 mmol, получен съгласно Liebigs Ann.Chem.2, 1981, 333-341) и аминоацеталдехид диметил ацетал (8 д, 76 mmol) се нагрява при 100°С в продължение на 4 часа, охлажда се, и се прибавят 100 mL МеОН и 5 mL концентрирана HCI. Сместа се нагрява при температура на кипене под обратен хладник, с разбъркване, в продължение на 30 часа, охлажда се и се изпарява до сухо във вакуум. Към остатъка се прибавят 50 mL i-PrOH, и сместа се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 30 минути, и се охлажда. Кристалите се събират чрез филтруване, промива се с етер, и се суши, при което се получава съединението съгласно заглавието. 1Н NMR (DMSO): δ 9,08 (d, 2Н), 7,87 (s, 2Н), 7,75 (t, 1Н). LRMS изчислено 146, намерено 147 (МН+).
Пример 25 Синтезиране на 2-(1Н-имидазол-2-ил)-тиазол-4-карбонитрил
CN
N
112
1. Получаване на метоксиметиламид на 1-диметилсулфамоил-1 Н-имидазол-2- карботионова киселина
Към разтвор на 1-диметилсулфамоил-1-имидазол (2,0 д,
11,4 mmol) в 10 mL безводен THF при -78°С се прибавя на капки, в атмосфера на N2, разтвор на n-BuLi в хексан (2,5 М,
4,6 mL). След като сместа се разбърква при същата температура в продължение на приблизително един час, се прибавя на капки метоксиметил изоцианат (1,2 д, 11,4 mmol) при -78°С. Реакционната смес се разбърква при -78°С в продължение на приблизително 6 часа, и бавно се загрява до стайна температура. След като се погаси с наситен воден разтвор на NH4CI (20 mL), сместа се екстрахира с етил ацетат (20 mL х 2). Екстракта се промива с вода, суши се, и се концентрира. Остатъка се пречиства през колона със силика гел с 3 % МеОН в СН2СН2 като елуент, при което се получава съединението съгласно заглавието. 1Н NMR (CDCI3) δ 8,60 (br, 1Н), 7,32 (d, 1 Η), 7,01 (d, 1Η), 5,22 (d, 2Н), 3,51 (s, ЗН), 3,00 (d, 6Н), LRMS изчислено 278, намерено 279 (МН+).
2. Получаване на амид на 1 Н-имидазол-2-карботионова киселина
Разтвор от метоксиметил-амид на 1-диметилсулфамоил1 Н-имидазол-2- карботионова киселина (1,0 д, 3,6 mmol) в оцетна киселина (10 mL) и вода (2 mL) се разбърква при 50°С в продължение на една нощ. След изпаряване на летливите продукти във вакуум, остатъкасе разделя между етил ацетат (40 mL) и воден разтвор на NaHCO3 (10 mL). Органичния слой се отделя, промива се с вода, суши се, и се концентрира във вакуум, при което се получава твърд продукт (250 mg). 1Н NMR (DMSO): δ 12,7 (s, 1Н), 9,65 (s, 1 Η), 9,42 (s, 1 Η), 7,24 (s, 1H), 7,15 (S,1H).
113
3. Получаване на етилов естер на 2-(1 Н-имидазол-2- ил)тиазол-4-карбоксилна киселина
Смес от амид на 1 Н-имидазол-2-карботионова киселина (200 mg, 1,57 mmol) и етил бромопируват (340 mg, 1,57 mmol) се нагрява при 75°С в продължение на прпиблизително 5 часа. След изпаряване на летливите продукти във вакуум, остатъка се разделя между етил ацетат (40 mL) и воден разтвор на NaHCO3 (10 mL). Органичния слой се отделя, промива се с вода, суши се, и се концентрира. Остатъка се пречиства посредством колона със силика гел с 3 % МеОН в СН2СН2 като елуент, при което се получават 200 mg от съединението съгласно заглавието. 1Н NMR (CDCI3) δ 8,15 (s, 1Н), 7,20 (br, 1Н), 7,20 (br, 1Н), 7,10 (br, 1Н),4,33 (q, 2Н), 1,23 (t, ЗН). LRMS изчислено 223, намерено 224 (МН+).
4. Получаване на ацид амид на 2-(1 Н-имидазол-2- ил)тиазол-4-карбоксилна киселина
Разтвор от етилов естер на 2-(1 Н-имидазол-2- ил)-тиазол-
4-карбоксилна киселина (190 mg) в 5 mL МеОН се насища с газ NH3, и се нагрява при 60°С в затворена епруветка в продължение на една нощ. След охлаждане, реакционната смес се прехвърля в облодънна колба, и се изпарява във вакуум до твърд продукт. LRMS изчислено 194, намерено 195 (МН+).
. 5. Получаване на 2-(1Н-имидазол-2-ил)-тиазол-4-карбонитрил
Към разтвор на амид на 2-(1 Н-имидазол-2-ил)-тиазол-4карбоксилна киселина (120 mg) в 2 mL безводен пиридин, се прибавят на капки 0,25 mL POCI3, при 0°С. Реакционната смес се разбърква при същата температура в продължение на 2 часа, излива се в ледена воса, неутрализира се с твърд NaHCO3, и се екстрахира с 5 % МеОН в СН2СН2. Екстракта се
114 промива със солна луга, суши се, и се концентрира до сухо. 1Н NMR (DMSO): δ 13,45 (br, 1 Η), 8,82 (s, 1H), 7,38 (s, 1 Η), 7,12 (s, 1H). LRMS изчислено 176, намерено 177 (МН+).
Пример 26
Синтезиране на 2-[2-(6-флуоро-пиридин-2-ил)-имидазол-1илметил]-1 -пропил-1 -Н-имидазо-[4,5-с]пиридин
1. Получаване на (3-нитро-пиридин-4-ил)-пропил-амин
Към разтвор на 4-хлоро-З-нитро-пиридин (18,0 д, 114 mmol) в EtOH (300 mL) се прибавя бавно при 0°С п-пропиламин (46,9 mL, 568 mmol), и получената жълта смес се загрява до стайна температура. След разбъркване в продължение на 2 часа, реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъка се пречиства посредством флаш хроматография (елуент 50 % хексан/EtOAc), при което се получава (З-нитро-пиридин-4-ил)пропил-амин под формата на жълт твърд продукт. 1Н NMR (CDCI3) δ 9,16 (s, 1Н), 8,25 (d, J = 6 Hz, 1 Η), 8,15 (br s, 1H), 6,68 (d, J = 6 Hz, 1H), 3,29 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,74 (секстет, J = 7,2 Hz, 2H), 1,02 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LRMS изчислено 181,19, намерено
182,5 (MH+).
115
2. Получаване на М-пропил-пиридин-3,4-диамин
Разтвор на (3-нитро-пиридин-4-ил)-пропил-амин (19,7 д, 109 mmol) в абе. МеОН (150 mL) се хидрогенира при стайна температура и 50 psi в присъствието на 10 % паладий върху въглен (1,9 д) в продължение на 15 часа. След отстраняване на катализатора, концентриране на филтрата, и прекристализиране на остатъка из дихлорметан-хексан, се получава М-пропил-пиридин-3,4-диамин, под формата на червено-кафяв твърд продукт. 1Н NMR (DMSO-d6) δ 7,59 (s, 1 Η), 7,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,26 (br s, 1H), 4,55 (br s, 1H), 3,02 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 1,56 (секстет, J = 7,1 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LRMS изчислено 151,21, намерено
152.4 (MH+).
3. Получаване на 2-[2-(6-флуоро-пиридин-2-ил)-имидазол1 -илметил]-1 -пропил-1 -Н-имидазо-[4,5-с]пиридин
Триметилалуминий (11 mL от 2,ОМ разтвор в толуен,
22.4 mmol), се прибавя на капки към разтвор на N-пропилпиридин-3,4-диамин (1,70 д, 11,2 mmol) в дихлорметан (50 mL), и сместа се се разбърква в продължение на 30 минути при стайна температура. Към нея се прибавя разтвор на метилов естер на [2-(6-флуоро-пиридин-2-ил)-имидазол-1-ил] оцетна киселина (1,32 д, 5,61 mmol) в дихлорметан (10 mL). Сместа се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 18 часа. Получената кафява смес се излива в лед-вода и се филтрува през целит. Филтрата се екстрахира с дихлорметан, и комбинираните екстракти се промиват с наситен разтвор на солна луга, сушат се над безводен Na2SO4, филтруват се, концентрират се във вакуум, и се подлагат на хроматографиране със силика гел, при което се получава 2-[2(6-флуоро-пиридин-2-ил)-имидазол-1 -илметил]-1 -пропил-1 -Н-
116 имидазо-[4,5-с]пиридин, под формата на бледо жълт твърд продукт. 1Н NMR (CDCI3) δ 9,06 (s, 1 Η), 8,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H),
8,18 (dd, J = 7,6 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,88 (dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz, 1H), 6,29 (s, 2H), 4,26 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,68 (секстет, J = 7,2 Hz, 2H), 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LRMS изчислено 336,37, намерено
337,6 (MH+).
Пример 27
Синтезиране на 3-етил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1ил]метил}-ЗН-имидазо-[4,5-с]пиридин
1. Получаване на 3-хлоро-4-нитро-пиридин-1 -оксид
Воден 30 % разтвор на Н2О2 (60 mL) се прибавя към разбъркван с магнитна бъркалка разтвор на 3-хлоро-пиридин (12 д, 105 mmol) в оцетен анхидрид (60 mL) на студено (0 до 10°С). Получената смес се оставя да се загрее бавно до стайна температура, и след това се разбърква в продължение една нощ при стайна температура. Реакционната смес се погасява с вода (50 mL), разрежда се с толуен, и се концентрира, при което се получава суровият N-оксид, под формата на масло, в почти количествен добив.
Димяща H2SO4 (25 mL) се прибавя към разтвор на суров
З-хлоро-пиридин-1-оксид в концентрирана H2SO4 (25 mL) на
117 студено (0°С), при разбъркване. Към горната смес се прибавя внимателно HNO3 (димяща, 90 %, 60 mL), с цел да се държи под контрол на равновесие какъвто и да е екзотермичен процес, и след това се оставя да се загрее бавно до стайна температура. След това получената смес се нагрява при 120°С в продължение на 4 часа при разбъркване, охлажда се, излива се в исстудена с лед вода, и се екстрахира с СНС13. Комбинираната органична фаза се промива последователно с наситен воден разтвор на NaHCO3, с вода, със солна луга, суши се над Na2SO4, и се концентрира във вакуум, при което се получава
3-хлоро-4-нитро-пиридин-1-оксид, под формата на жълт твърд продукт. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,31 (d, J = 1,5 Hz, 1H),
8,13 (dd, J =1, 5 Hz, 5,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,2 Hz, 1H).
2. Получаване на 3-етиламино-4-нитро-пиридин-1-оксид
Безводен К2СО3 (19 g, 144,5 mmol) се суспендира в разтвор на 3-хлоро-4-нитро-пиридин-1-оксид (10 д, 57,8 mmol) в безводен ацетонитрил (100 mL). Към горната суспензия се прибавя излишък от диетил амин (2,0 М) в THF на студено (ледена баня). След като завърши прибавянето на диетил амин, реакционната мес се оставя да се загрее до стайна температура, и остава при разбъркване в продължение на една нощ. Реакционната мес се филтрува, за да се отстрани К2СО3, и филтрата се изпарява при понижено налягане, за да се отстранят летливите разтворители. Органичния остатък се подлага на хроматография, елуира се с 30 % EtOAc-хексан, при което се получава 3-етиламино-4-нитро-пиридин-1-оксид под формата на оранжев твърд продукт. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,8 (brs, NH), 7,44 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 3,30 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz,
3H), m/z 184 [М+1].
118
3. Получаване на №-етил-пиридин-3,4-диамин
Разтвор от З-етиламино-4-нитро-пиридин 1-оксид (1,5 д,
8,19 mmol) в метанол (30 mL) се хидрогенира над Pd-C (1,5 g) при 50-60 psi в продължение на 48 часа. Катализатора се отстранява чрез филтруване през набивка от целит, и разтворителя се изпарява във вакуум, при което се получава М3-етил-пиридин-3,4-диамин, под формата на бял твърд продукт. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,59 (s, 1 Η), 7,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,20 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), m/z 138 [М+1].
4. Получаване на М-(3-етиламино-пиридин-4-ил)-2-(2тиазол-2-ил-имидазол-1-ил)-ацетамид
Разтвор (2,0 М) на МезА1 (4,8 mL, 9,6 mmol) в толуен се прибавя бавно, в азотна атмосфера, към разтвор на №-етилпиридин-3,4-диамин (1,06 д, 7,70 mmol) в безводен дихлорметан (40 mL), и получената смес се разбърква при стайна температура, в продължение на 1 час. Към горната реакционна смес се прибавя метилов естер на (2-тиазол-2-ил-имидазол-1ил)-оцетна киселина (860 mg, 3,85 mmol). Получената суспензия се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на една нощ, и след това се охлажда до стайна температура. Реакционната мес се пресича с няколко капки МеОН. Получената кафява утайка се суспендира в 15 % МеОН в СН2СН2 (200 mL), подлага се на действието на ултразвук в продължение на 25 минути, филтрува се през целит, и се концентрира, при което се получава смес от 3-етил-2-{[2-(1,3тиазол-2-ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-ЗН-имидазол[4,5-с]пиридин и М-(3-етиламино-пиридин-4-ил)-2-(2-тиазол-2-илимидазол-1-ил)-ацетамид в съотношение 2:1, която се пренася в следващия етап без да се пречиства повече. Част от суровия
119 остатък се хроматографира със силика гел, елуира се с 7 % МеОН- СН2СН2, съдържащ няколко капки NH4OH, при което се получава аналитична проба от М-(3-етиламино-пиридин-4-ил)-2(2-тиазол-2-ил-имидазол-1-ил)-ацетамид, с цел да се характеризира. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,95 (s, 1Н), 7,87 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,20 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 6,9 Hz, 3H); LRMS изчислено 328,38; намерено 329.
5. Получаване на 3-етил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин
Смес (2:1) от циклизиран 3-етил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)1Н-имидазол-1-ил]метил}-ЗН-имидазол[4,5-с]пиридин и междинното съединение М-(3-етиламино-пиридин-4-ил)-2-(2-тиазол-2ил-имидазол-1-ил)-ацетамид, получена горните медиирани от МезА1 условия на свързване, се разтваря в 30 mL оцетна киселина и се нагрява при 115°С в продължение на една нощ, при разбъркване. На следващия ден, по-голямата част от АсОН се изпарява при понижено налягане. Остатъка се разрежда със 100 mL СН2СН2, промива се с NaHCO3, с вода, със солна луга, суши се над Na2SO4, и се концентрира. Суровия продукт се пречиства посредством хроматография, елуира се с 3 % МеОНСН2СН2, съдържащ няколко капки NH4OH, при което се получава 3-етил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин, под формата на бял твърд продукт, ’н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,87 (s, 1Н), 8,30 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J 1,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,29 (s, 2H), 4,52 (q, J 7,5 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LRMS изчислено 310,38; намерено 311;
120
Аналитично изчислено за CHNS: С, 58,05, Н 4,55, N 27,08.
Намерено С, 57,79, Н 4,38, N 27,04.
Пример 28
Синтезиране на 3-етил-6-изопропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}-ЗН-имидазо-[4,5-с]пиридин и 1-етил-6изопропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1 Н-имидазол-1-ил]метил}-1 Нимидазо-[4,5-с]пиридин
1. Получаване на изобутирилоцетна киселина
Смес от етил изобутирилацетат (20,47 д, 129 mmol) и
1,5 М NaOH (250 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. След това разтвора се охлажда до 0°С и се подкислява до pH 1-2, като се прибавя бавно концентрирана HCI (~ 35 mL). След това разтвора се насища с NaCI и се екстрахира трикратно с EtOAc, и веднъж с СНС13. Комбиниранете екстракти се сушат над Na2SO4, и се концентрират, при което се получават 14,46 g (86 %) изобутирилоцетна киселина, под формата на масло. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) показва, че е смес от кето и енолни форми (~ 4:1), предимно кето формата. Кето форма: δ 3,57 (s, 2Н), 2,73 (хептет, J = 6,9 Hz, 1Н), 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 6Н) ppm. Енолна форма: 11,85 (s, 1Н), 5,03 (s, 1Н), 2,44 (хептет, J = 6,9 Hz, 1Н), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 6Н) ppm.
121
2. Получаване на 4-хидрокси-3-изобутирил-6-изопропилпиран-2-он
Към разтвор на изобутирилоцетна киселина (14,45 д, 111 mmol) в THF (200 mL) при стайна температура в атмосфера на N2, се прибавя CDI (19,8 д, 122 mmol) наведнъж. Жълтия разтвор се разбърква при стайна температура, в продължение на 20 часа, и след това се концентрира във вакуум. Остатъка се разтваря в СН2СН2, и се промива с 10 % воден разтвор на HCI (100 mL), след това с Н2О (50 mL). Промивните води се екстрахират отново веднъж с СН2СН2, и комбинираните екстракти се сушат над Na2SO4, и се концентрират, при което се получава
4-хидрокси-3-изобутирил-6-изопропил-пиран-2-он, под формата на жълто масло. Този продукт е достатъчно чист, за да се използва в следващата реакция без да се пречиства повече. 1Н NMR (CDCIs, 300 ΜΗζ) δ 17,02 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 3,94 (хептет, J = 6,9 Hz, 1H), 2,72 (хептет, J = 6,9 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm.
3. Получаване на 4-хидрокси-6-изопропил-пиран-2-он
Разтвор на 4-хидрокси-3-изобутирил-6-изопропил-пиран-2он (10,26 д, 45,8 mmol) в концентрирана H2SO4 (40 mL) се разбърква при 130°С в продължение на 15 минути. След това тъмната реакционна смес се охлажда до 0°С, и при разбъркване се прибавя натрошен лед (~ 200 д). Получения разтвор се екстрахира трикратно с Et2O, и комбинираните екстракти се сушат над Na2SO4, и се концентрират. Суровия продукт се пречиства посредством флаш хроматография със силика гел. Градиентно елуиране с 3:2 хексан-EtOAc, 1:1 EtOAc-хексан, и 3:1 EtOAc-хексан, при което се получава 4-хидрокси-6-изопропил-пиран-2-он, под формата на светло жълт твърд продукт. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 11,2 (br, 1 Η), 6,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
122
5,58 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,73 (хептет, J = 6,9 Hz, 1H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 1H) ppm.
4. Получаване на 4-хидрокси-6-изопропил-1Н-пиридин2-он
Смес от 4-хидрокси-6-изопропил-пиран-2-он (4,82 д,
31,3 mmol) в концентриран NH4OH (15 mL) се разбърква при 100°С в затворена епруветка в продължение на 4 часа. След това разтвора се прехвърля в дестилационна колба, и се концентрира във вакуум. Използва се толуен за азеотропно отстраняване на каквато и да е остатъчна вода. 4-хидрокси-6w изопропил-1Н-пиридин-2-он се получава под формата на червено-кафяв прахообразен продукт. 1Н NMR (DMSO-d6 300 ΜΗζ) δ 10,96 (br s,1 Η), 10,36 (br s,1H), 5,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 2,64 (хептет, J = 6,9 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm.
5. Получаване на 4-хидрокси-6-изопропил-3-нитро-1Нпиридин-2-он
Разтвор на 4-хидрокси-6-изопропил-1Н-пиридин-2-он (1,76 д, 11,5 mmol) в 55-60 mL 50 % воден разтвор на HNO3 се разбърква при 70°С в продължение на 2,5 часа. След охлаждане реакционната мес се излива в ледено студена Н2О (~ 100 mL). Получения разтвор се оставя да престои в хладилник в продължение на 3,5 дни. Утаеният по този начин твърд продукт се събира чрез филтруване, промива се с вода, и се суши, при което се получава 4-хидрокси-6-изопропил-3-нитро-1Н-пиридин2-он, под формата на жълти кристали. 1Н NMR (DMSO-d6 300 ΜΗζ) δ 12,30 (br s,1 H), 11,82 (br s,1H), 5,82 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 2,71 (хептет, J = 6,9 Hz, 1H), 1,13 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm.
123
6. Получаване на 4-хлоро-6-изопропил-3-нитро-1 Нпиридин-2-он
Към суспензия на 4-хидрокси-6-изопропил-3-нитро-1Нпиридин-2-он (3,02 д, 15,2 mmol) в CH3CN (60 mL) при стайна температура, се прибавя бензилтриетиламониев хлорид (13,88 д, 61,0 mmol). Сместа се разбъркава при стайна температура в продължение на 5-10 минути, и след това се прибавя POCI3 (6,25 mL, 67,1 mmol). Реакционната смес се разбъркава при стайна температура в продължение на 15 минути, и след това се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 1 час. След охлаждане, реакционната смес се концентрира във вакуум. След това колбата се поставя в ледена баня, и на остатъка се действа с Н2О (~ 60 mL). Сместа се разбъркава в продължение на 4 часа, докато бавно се загрее до стайна температура. Твърдият продукт, получен по този начин през този период от време, се събира чрез филтруване, и след това се промива с Н2О и малки количества хексан. 4-хлоро-6-изопропил-3-нитро-1Н-пиридин-2-он се получава под формата на жълт твърд продукт. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 13,13 (br s,1H), 6,24 (s,1H), 2,89 (хептет, J = 6,9 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm.
7. Получаване на 4-амино-6-изопропил-3-нитро-1 H- пиридин-2-он
Смес от 4-хлоро-6-изопропил-3-нитро-1 Н-пиридин-2-он (700 mg, 3,23 mmol) в 6 - 7 mL 7N NH3 в МеОН се разбъркава при 100°С в затворена епруветка в продължение на 1,5 час. След охлаждане разтвора се концентрира във вакуум.Остатъка се суспендира в Н2О, филтрува се, промива се с Н2О, при което се получава 4-амино-6-изопропил-3-нитро-1 Н-пиридин-2-он. 1Н NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 10,96 (br s, 1H), 8,15 (br s, 2H),
124
5,70 (d, J = 0,9 Hz, 1H) 2,58 (хептет, J = 6,9 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm.
8. Получаване на 4-хлоро-6-изопропил-пиридин-4-иламин
Смес от 4-амино-6-изопропил-3-нитро-1 Н-пиридин-2-он (555 mg, 2,81 mmol) в POCI3 (10 mL) се разбъркава и се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в атмосфера на N2, в продължение на 1,5 час. След охлаждане разтвора се концентрира във вакуум. След това реакционната колба се поставя в ледена баня, и към остатъка се прибавя натрошен лед (~ 20 д). Сместа се разбъркава енергично в продължение на няколко минути, и след това се разбъркава при стайна температура в продължение на 30 минути. След това сместа се екстрахира с EtOAc. Екстракта се промива с още 20 mL Н2О. Промивните води се екстрахират отново веднъж с EtOAc, и комбинираните екстракти се сушат над Na2SO4, и се концентрират, при което се получава 2-хлоро-6-изопропил-пиридин-4иламин, под формата на оранжево масло. Този продукт се използва без да се пречиства повече. 1Н NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,27 (br s, 1H), 6,25 (s, 1H), 2,77 (хептет, J = 6,9 Hz, 1H),
1,13 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm.
9. Получаване на 6-изопропил-пиридин-3,4-диамин хидрохлорид
Разтвор от 2-хлоро-6-изопропил-пиридин-4-иламин (684 mg, 3,17 mmol) в МеОН (10 - 15 mL, съдържащ 10 % Pd/C (~ 70 mg) се разбърква в атмосфера на Н2 (двойно напълнен балон) в продължение на 5 часа. След това реакционната смес се филтрува през набивка от целит, използвайки МеОН, и филтрата се концентрира във вакуум. Остатъка се разтваря в малко количество МеОН, и след това се разрежда с толуен. След това разтвора се и след това се концентрира във вакуум.
125
След това остатъка се концентрира във вакуум. Това се повтаря още веднъж, при което се получава 6-изопропилпиридин-3,4-диамин хидрохлорид, под формата на оранжевожълт твърд продукт. 1Н NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 13,26 (br, 1H), 7,45, 7,40 5,92 (br m, ЗН), 6,59 (s,1H), 5,48 (br, 2H), 2,94 (хептет, J = 6,9 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm.
10. Получаване на 6-изопропил-2-(2-тиазол-2-ил-имидазол-1-илметил)-1 Н-имидазо[4,5-с] пиридин
Към смес от 6-изопропил-пиридин-3,4-диамин хидрохлорид (265 mg, 1,41 mmol) в 1,2-дихлоретан (10 mL) при стайна температура в атмосфера на N2, се прибавя 2,0 М А1Ме3 в толуен (2,12 mL, 4,24 mmol). Сместа се разбъркава при стайна температура в продължение на 45 минути, след това й се действа с разтвор на метилов естер на (2-тиазол-2-ил-имидазол-1-ил)оцетна киселина (252 mg, 1,13 mmol) в 1,2-дихлороетан (2 mL) посредством фуния, след което се изплаква с 1 mL. След това реакционната смес се разбъркава при нагряване при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 20 часа. След охлаждане реакционната смес се разрежда с малко МеОН (~ 2 mL), след това с малко вода, и след това с наситен воден разтвор на NaHCO3. Получената смес се разбъркава енергично в продължение на 15 минути. След това сместа се екстрахира три пъти с EtOAc. Екстракта се промива с още 20 mL Н2О. Промивните води се екстрахират отново веднъж с СНС13, съдържащ малко (~ 5 %) МеОН. Комбинираните екстракти се сушат над Na2SO4, и се концентрират. След това суровия остатък се разпрашава с СНС13, и получената смес се филтрува. Твърдия продукт се промива с малко количество СНС13, и се суши, при което се получава М-(4-амино-6-изопропил-пиридин-
3-ил)-2-(2-тиазол-2-ил-имидазол-1-ил)-ацетамид, под формата
126 на мръсно бял твърд продукт. 1Н NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ
9,52 (S,1H), 7,2867 (s, 1H), 7,85 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,6 Hz, 1H) 7,39 (s,1H), 7,04 (d, J = 0,9 Hz, 1H) 6,45 (s, 1H), 5,65 (s,2H), 5,38 (s, 2H), 2,74 (хептет, J = 6,9 Hz, 1H),
1,13 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm. Филтрата се кинцентрира и след това се пречиства посредством флаш хроматография със силика гел. След елуиране с 20:1 СНС13-МеОН, последвано от 15:1 СНС13-МеОН, се получава 6-изопропил-2-(2-тиазол-2-илимидазол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин (160 mg, 44 %). 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 12,23 (br, 1Н), 8,97 (br, 1Н), 7,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H) 7,43 (d, J = 3,3 Hz, 1H) 7,23 (br, 1H), 7,20 (d, J = 0,9 Hz, 1H) 7,04 (s,1H), 5,82 (s, 2H), 3,14 (хептет,
J = 6,9 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm.
11. Получаване на 3-етил-6-изопропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2ил)-1 Н-имидазол-1-ил]метил}-ЗН-имидазо[4,5-с] пиридин и
-етил-6-изопропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с] пиридин
Към разтвор на 6-изопропил-2-(2-тиазол-2-ил-имидазол-1илметил)-1 Н-имидазо[4,5-с] пиридин (160 mg, 0,493 mmol) в DMF (1,0 mL) при стайна температура в атмосфера на N2 се прибавя Cs2CO3 (168 mg, 0,518 mmol), а след това и йодетан (0,047 mL0,592 mmol). Сместа се разбъркава при стайна температура в продължение на 1 час, и след това се разрежда с вода, и се екстрахира два пъти с СН2С12. Комбинираните екстракти се сушат над К2СО3 и се концентрират. Остатъка се пречиства посредством препаративна TLC, развитието е с 15:1 СНС13-МеОН (+ 0,5 % Et3N). От по-малко полярната зона (върха) се получава 3-етил-6-изопропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)1 Н-имидазол-1-ил]метил}-ЗН-имидазо[4,5-с] пиридин. 1Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 8,70 (d, J = 1,2 Hz, 6H) 7,83 (d, J = 3,0 Hz,
127
Η), 7,53 (d, J = 0,9 Hz, 1HJ, 7,39 (d, J = 3,0 Hz, 6H), 7,18 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,32 (s, 2H), 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,18 (хептет, J = 6,9 Hz, 1H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. От по-полярната зона (дъното) се получават 74 mg (43 %) 1-етил-6-изопропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 9,01 (s,1 Η), 7,83 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,15 (s,1H), 7,12 (s,1H), 7,09 (s,1H), 6,32 (s, 2H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,17 (хептет, J = 6,8 Hz, 1H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm.
Пример 29
Синтезиране на 1-етил-6-изопропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с] пиридин
1. Получаване на 4-етиламино-6-изопропил-3-нитро-1Нпиридин-2-он
Към смес от 4-хлоро-6-изопропил-3-1 Н-пиридин-2-он (пример 28, етап 6) (500 mg, 2,31 mmol) в CH3CN при стайна температура се прибавя ΕΤΝΗ2·ΗΟΙ (565 mg, 6,92 mmol), след това и Et3N (1,29 mL, 9,23 mmol). След това реакционната смес се разбъркава в затворена епруветка 100°С в продължение на 1,5 часа. След охлаждане разтвора се разрежда с СН2С12, и се промива с Н2О (2 х 25 mL). Промивните води се екстрахират отново веднъж с СН2СН2, и комбинираните екстракти се сушат
128 над Na2SO4, и се концентрират, при което се получава
4-етиламино-6-изопропил-3-нитро-1Н-пиридин-2-он, под формата на жълто-оранжев твърд продукт. Продуктът е достатъчно чист, за да се използва без да се пречиства повече. 1Н NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 11,1 (br, 1H), 8,93 (m,1H), 5,73 (s, 1H),
3,37 (dq, J = 7,4, 6,8 Hz, 2H), 2,67 (хептет, J = 6,8 Hz, 1H), 1,17 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 6H) ppm.
2. Получаване на (2-хлоро-6-изопропил-3-нитро-пиридин-
4-ил)-етил-амин
Смес от 4-етиламино-6-изопропил-3-нитро-1Н-пиридин-2он (520 mg, 2,31 mmol) в POCI3 се разбъркава при нагряване при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 1,5 час. След охлаждане разтвора се концентрира във вакуум. След това реакционната колба се поставя в ледена баня, и към остатъка се прибавя натрошен лед. Сместа се разбъркава енергично в продължение на няколко минути, и след това се разбъркава при 0°С в продължение на 1 час. След това сместа се екстрахира с EtOAc. Екстракта се промива с още Н2О (20 mL), и със солна луга (20 mL). Екстракта се суши над Na2SO4, и се концентрира, при което се получава (2-хлоро-6изопропил-3-нитро-пиридин-4-ил)-етил-амин, под формата на жълт твърд продукт. Продуктът е достатъчно чист, за да се използва без да се пречиства повече. 1Н NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 6,62 (br, 1 Η), 6,44 (s, 1 Η), 3,31 (m,2H), 2,91 (хептет, J = 6,8 Hz, 1H), 1,33 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H) ppm.
3. Получаване на М4-етил-6-изопропил-пиридин-3,4-диамин хидрохлорид
Разтвор от (2-хлоро-6-изопропил-3-нитро-пиридин-4-ил)етил-амин (0,56 д, 2,30 mmol) в МеОН (20 mL), съдържащ 10 % Pd/C (~ 50 mg) се разбърква в атмосфера на Н2 в продължение
129 на 3,5 часа. След това реакционната смес се филтрува през набивка от целит, използвайки МеОН. Филтрата се концентрира във вакуум. Към остатъка се прибавя толуен, и след това се отстранява във вакуум. Това се повтаря още веднъж, при което се получава М4-етил-6-изопропил-пиридин-3,4-диамин хидрохлорид, под формата на тъмен твърд продукт. 1Н NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,46 (s,1 Η), 6,60 (s,1H), 3,43 (q, J = 7,4 Hz, 2H) 3,03 (хептет, J = 6,8 Hz, 1H), 1,35 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 6H) ppm.
4. Получаване на 1-етил-6-изопропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 Н-имидазо[4,5-с] пиридин
Към суспензия на М4-етил-6-изопропил-пиридин-3,4диамин хидрохлорид (126 mg, 0,582 mmol) в CH2CI2 (5 mL) при стайна температура в атмосфера на N2, се прибавя 2,0 М А1Ме3 в толуен (0,35 mL, 0,728 mmol). След това тъмния разтвор се разбъркава при стайна температура в продължение на 45 минути. След това се прибавя разтвор на метилов естер на (2-тиазол-2-ил-имидазол-1-ил)-оцетна киселина (65 mg, 0,291 mmol) в СН2СН2 (2 mL) посредством фуния, след което се изплаква с 1 mL. След това реакционната смес се разбъркава при нагряване при температура на кипене под обратен хладник в продължение на една нощ. След охлаждане й се действа с МеОН (~ 0,5 mL), и след това се разрежда с 0,5 N NaOH, и допълнително СН2СН2. Сместа се разбъркава енергично в продължение на 15 минути, и след това се екстрахира три пъти с СН2СН2, съдържащ малко (~ 5 %) МеОН. Комбинираните екстракти се сушат над К2СО3, и се концентрират до 156 mg сурова смес от желания 1-етил-6-изопропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2ил)-1 Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с] пиридин и N-(4амино-6-изопропил-пиридин-3-ил)-2-(2-тиазол-2-ил-имидазол-1130 ил)-ацетамид. Този продукт след това се разтваря в АсОН (6 mL), и получения разтвор се разбъркава, при нагряване при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 5 часа. След охлаждане реакционната смес се концентрира във вакуум. Остатъка се разтваря в СН2С12, и се промива с 0,5 N NaOH. Водния слой се екстрахира още два пъти с СН2С12, и комбинираните екстракти се сушат над К2СО3, и се концентрират. Суровия продукт се пречиства посредством препаративна TLC. След проявяване с 15:1 СНС13, се получава 1-етил-6изопропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]-метил}-1 Нимидазо[4,5-с] пиридин 1Н NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 9,01 (s,1 Η),
7,83 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,15 (s,1H), 7,12 (S,1H), 7,09 (s,1H), 6,32 (s,2H), 4,21 (q, J = 7,2, Hz, 2H), 3,17 (хептет, J = 6,8 Hz, 1H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 6H) 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm.
Пример 30
Синтезиране на 1-етил-6-изопропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-4(трифлуорометил)-1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 Н-имидазо[4,5-с] пиридин
1. Получаване на 2-(4-трифлуорметил-1Н-имидазол-2-ил)тиазол
131
Аналогично на публикуваната методика (J. Med. Chem. 2000, 43, 2165-2175), 1,1-дибромо-3,3,3-трифлуорацетон (4,47 g, 16,6 mmol) се прибавя към разтвор на NaOAc (2,72 mg,
33,1 mmol) във Н2О (15 mL). Полученият разтвор се разбъркава при 100 °C в продължение на 30 минути, и след това се оставя да се охлади до стайна температура. След това се прибавя разтвор от 2-тиазолкарбоксалдехид (1,5 д, 13,3 mmol) в МеОН (15 mL), съдържащ концентриран NH4OH (5 mL). След това реакционната смес се разбъркава при стайна температура в продължение на 20 часа. След това тя се филтрува, твърдия продукт се промива с Н2О2, и се суши. 2-(4-трифлуорметил-1Нимидазол-2-ил)-тиазол се получава под формата на мръснобял твърд продукт. 1Н NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 13,81 (br, 1 Η), 7,97 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,94 (s,1 H), 7,87 (d, J = 3,2 Hz, 1H) ppm.
2. Получаване на метилов естер на (2-тиазол-2-ил-4трифлуорметил-имидазол-1 -ил)-оцетна киселина
Към суспензия на NaH (109 mg от 60 % диспердия в минерално масло, 2,74 mmol) в THF (10 mL) при 0°С в атмосфера на Мг, се прибавя разтвор на 2-(4-трифлуорметил-1 Нимидазол-2-ил)-тиазол (500 mg, 2,28 mmol) в THF (4 mL) през фуния, последвано от 1 mL за изплакване. Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 30 минути, и след това й се действа с метил бромацетат (0,28 mL, 2,97 mmol). Реакционната смес се разбъркава в продължение на една нощ, докато бавно се загрее до стайна температура. След това тя се разрежда с Н2О (10 mL), и получената смес се разбъркава енергично в продължение на 5 минути. След това сместа се разрежда с малко солна луга, и след това се екстрахира два пъти с EtOAc. Комбинираните екстракти се сушат над Na2SO4, и се концентрират. Суровият продукт се пречиства посредством
132 флаш хроматография със силика гел. Елуиране с 4:1 хексанEtOAc, последвано от 3:1 хексан-EtOAc, води до получаването на нереагирал 2-(4-трифлуорметил-1Н-имидазол-2-ил)-тиазол, така както и на метилов естер на (2-тиазол-2-ил-4-трифлуорметил-имидазол-1-ил)-оцетна киселина 1Н NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 7,82 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,35 (S,1H), 5,41 (s, 2H), 3,77 (s,3H) ppm.
3. Получаване на 1-етил-6-изопропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2ил)-4-(трифлуорометил)-1 Н-имидазол-1-ил]метил}-1 Нимидазо[4,5-с] пиридин
Към смес от М4-етил-пиридин-3,4-диамин (94 mg, 0,687 mmol) в CH2CI2 (5 mL) при стайна температура в атмосфера на N2, се прибавя 2,0 М А1Ме3 в толуен (0,43 mL, 0,858 mmol), и получената смес се разбъркава при стайна температура в продължение на 1 час. След това се прибавя разтвор на метилов естер на (2-тиазол-2-ил-4-трифлуорметилимидазол-1-ил)-оцетна киселина (100 mg, 0,343 mmol) в СН2СН2 посредством фуния. След това реакционната смес се разбърква при нагряване при температура на кипене под обратен хладник в продължение на една нощ. След охлаждане до стайна температура, й се действа с МеОН (~ 1 mL). След това сместа се разрежда с 0,5 N NaOH, и след това се разбърква енергично в продължение на 30 минути. След това сместа се екстрахира три пъти с СН2СН2, съдържащ малко (~ 5 %) МеОН, и комбинираните екстракти се сушат над К2СО3, и се концентрират. Суровата смес от 1-етил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-4(трифлуорметил)-1 Н-имидазол-1-ил]метил}-1 Н-имидазо[4,5-с] пиридин и М-(4-амино-пиридин-3-ил)-2-(2-тиазол-2-ил-4-трифлуорметил-имидазол-1-ил)-ацетамид, се разтваря в АсОН (6 mL), и получения разтвор се разбъркава, при нагряване при
133 температура на кипене под обратен хладник в продължение на една нощ. След това реакционната смес се концентрира, а остатъка се разтваря в CH2CI2, и се промива с 0,5 N воден разтвор на NaOH. Водния слой се екстрахира още веднъж с СН2С12, и комбинираните екстракти се сушат над К2СО3, и се концентрират. Суровия продукт се пречиства посредством препаративна TLC. След проявяване с 15:1 СНС13-МеОН, се получава 1 -етил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-4-(трифлуорметил)-1 Нимидазол-1-ил]-метил}-1Н-имидазо[4,5-с] пиридин. 1Н NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 9,10 (s,1H), 8,47 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 7,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,58 (s,1H), 7,48 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,37 (s,2H), 4,31 (q, J = 7,2, Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm.
Пример 31
Синтезиране на 3-етил-2-{[2-(6-флуоропиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-6-пропил-ЗН-имидазо[4,5-с] пиридин
1. Получаване на Н-(4-амино-6-пропил-пиридин-3-ил)ацетамид
Към смес от 6-пропил-пиридин-3,4-диамин хидрохлорид (получен от етил бутирилацетат, както се описва в пример 28, етапи 1 - 9) (187 mg, 1,00 mmol) в CH2CI2 (4 mL) при 0°С в атмосфера на N2, се прибавя пиридин (0,24 mL, 3,00 mmol),
134 след това DMF (2 mL) (за разтворимост). След това се прибавя Ас2О (0,104 mL, 1,1 mmol). Реакционната мес се разбъркава в продължение на 3 часа, докато бавно се загрее до стайна температура. След това тя се излива в наситен воден разтвор на NaHCO3, и се екстрахира три пъти с СН2С12. Комбинираните екстракти се сушат над К2СО3, и се концентрират, при което се получават 114 mg М-(4-амино-6-пропил-пиридин-3-ил)-ацетамид, който се използва без да се пречиства повече. 1Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,73 (br, 1H), 8,00 (s,1H), 8,43 (s,1H), 4,63 (br, 1H), 2,54 (m,2H), 2,13 (s,3H), 1,63 (сикстет, J = 7,2 Hz, 2H), 0,89 (d, J = 7,2 Hz, ЗН) ррт.Електроспрей MS: m/z 194 [M + 1].
2. Получаване на №-етил-6-пропил-пиридин-3,4-диамин
Ha разтвор на суров М-(4-амино-6-пропил-пиридин-3-ил)ацетамид (114 mg, 0,59 mmol) в THF (2,5 mL) при 0°С в атмосфера на N2, се действа с 0,5 М EtNMe*AIH3 в толуен (2,4 mL, 1,18 mmol). Реакционната мес се разбъркава в продължение на 4 часа, докато бавно се загрее до стайна температура, като му се действа с допълнително 0,5 М EtNMe*AIH3 в толуен (2,4 mL, 1,18 mmol). След разбъркаване при стайна температура в продължение на една нощ, реакционната смес се охлажда до 0°С, и й се действа с влажен NaCO3. Сместа се разрежда с СН2С12, и се разбъркава енергично в продължение на 15 минути. След това тя се филтрува през набивка от целит, и филтрата се концентрира. Суровия продукт се пречиства частично посредством препаративна тънкослойна хроматография, и се проявява с 15:1 СНС13-МеОН (+ 1 % Et3N). Зоната, съдържаща желания М3-етил-6-пропил-пиридин-3,4-диамин не се отделя добре от приблизително 10 % от малко по-полярния, нереагирал М-(4-амино-6-пропил-пиридин-3-ил)-ацетамид. Двете зони се събират, и сместа се използва в следващата
135 реакция. 1Н NMR (CDCI3l 300 MHz) δ 7,74 (s,1H), 6,42 (s,1H),
4,10 (br, 1H), 3,67 (m,1H), 3,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,56 (m,2H),
1,67 (сикстет, J = 7,2 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. Електроспрей MS: m/z 180 [M + 1].
3. Получаване на 3-етил-2-{[2-(6-флуоропиридин-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}-6-пропил-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин
На разтвор от Н3-етил-6-пропил-пиридин-3,4-диамин (82 mg, ~ 0,45 mmol, онечистен с ~ 10 % Н-(4-амино-6-пропилпиридин-3-ил)-ацетамид) в 1,2-дихлоретан (4 mL) при стайна температура в атмосфера на N2, се действа с 2,0 М А1Ме3 (0,69 mL, 1,37 mmol). Полученият разтвор се разбъркава пристайна температура в продължение на 30 минути, и след това му се действа с разтвор на метилов естер на [2-(6-флуоропиридин-2-ил)-имидазол-1-ил]-оцетна киселина (97 mg, 0,41 mmol) в 1,2-дихлороетан посредством фуния, последвано от изплакване с 1 mL). След това реакционната смес се разбърква, нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на една нощ. След охлаждане, й се действа с МеОН (~ 2 mL), и след това се разрежда с наситен воден разтвор на NaHCO3 (~ 10 mL) и малко Н2О. Сместа се разбъркава енергично в продължение на 15 минути, и след това се екстрахира три пъти с СНС13, съдържащ малко (~ 5 %) МеОН. Комбинираните екстракти се сушат над К2СО3, и се концентрират. Суровия продукт се пречиства посредством препаративна тънкослойна хроматография. Проявява се с 15:1 СНС13-МеОН, при което се получава 3-етил-2-{[2-(6-флуоропиридин-2-ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-6-пропил-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин, под формата на мръсно-бял твърд продукт, ’н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 8,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,0, 2,6 Hz, 1H), 7,89 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (s,1H), 7,22 (d,
136
J = 0,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 6,27 (s,2H), 4,42 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 2,86 (m,2H), 1,78 (сикстет, J = 7,2 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, ЗН) ррт.Електроспрей MS: m/z 365 [M + 1].
Пример 32
Синтезиране на 1-етил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1ил]метил}-6-(трифлуорометил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин
1. Получаване на 5-нитро-2-трифлуорометил-пиридин-4ол mL димяща H2SO4 при студени условия (0°С) се прибавя на капки към разбъркван разтвор на 4-хидрокси-2трифлуорометилпиридин [Chemistry of Heterocyclic Compounds 1997, 33, 995-996] (4 mg, 24,5 mmol) в концентрирана H2SO4 (10 mL). Към горната смес се прибавя внимателно HNO3 (димяща, 90 %, 25 mL), с цел да се държи под контрол на равновесие какъвто и да е екзотермичен процес, и реакцията се оставя да се загрее бавно до стайна температура. След нагряване при 120°С в продължение на 6 часа при разбъркване, получената смес се охлажда до стайна температура, излива се в изстудена с лед вода, като се поддържа pH приблизително 1 с допълнително прибавяне на 10N разтвор на NaOH, и след това се екстрахира с СНС13. Комбинираната органична фаза се
137 промива последователно с наситен воден разтвор на NaHCO3, с вода, със солна луга, суши се над Na2SO4, и се концентрира във вакуум, при което се получава 5-нитро-2-трифлуорометилпиридин-4-ол, под формата на жълт твърд продукт. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 9,33 (s,1 Η), 7,50 (s,1H).
2. Получаване на 4-хлоро-5-нитро-2-трифлуорометилпиридин
На суровия 5-нитро-2-трифлуорометил-пиридин-4-ол (3,4 д, 16,3 mmol) се действа с PCI5 (5,2 mg, 24,97 mmol) и POCI3 (7 mL, 24,49 mmol). Получената смес се нагрява при 80°С в продължение на 18 часа, охлажда се и се излива в изстудена с лед вода, и се екстрахира с СН2С12. Комбинираната органична фаза се промива последователно с наситен воден разтвор на NaHCO3, с вода, със солна луга, суши се над Na2SO4, и се концентрира във вакуум, при което се получава 4-хлоро-5нитро-2-трифлуорометил-пиридин, под формата на жълто масло. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 9,17 (s,1 Η), 7,9 (s,1H).
3. Получаване на етил-(-5-нитро-2-трифлуорометилпиридин-4-ил)-амин
К2СО3 (4,15 g, 30,01 mmol), и 2,0 М разтвор на EtNH2 (145 mL, 30,01 mmol) в THF се прибавят към разтвор на
4-хлоро-5-нитро-2-трифлуорометил-пиридин (3,4 д, 15,0 mmol) в ацетонитрил (30 mL) на студено. Реакцията протича след разбъркване при 0°С в продължение на 2 часа. Получава се етил-(-5-нитро-2-трифлуорометил-пиридин-4-ил)-амин под формата на жълто-оранжево вискозно масло. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 9,24 (s,1H), 7,09 (s,1 Η), 3,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
138
4. Получаване на М4-етил-6-трифлуорметил-пиридин-3,4диамин
Етил-(-5-нитро-2-трифлуорометил-пиридин-4-ил)-амин се хидрогенира при обичайни условия, при което се получава М4-етил-6-трифлуорметил-пиридин-3,4-диамин.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,71 (s,1H), 6,75 (s,1H), 3,28 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
5. Получаване на 2-хлорметил-1-етил-6-трифлуорметил1Н-имидазо[4,5-с] пиридин
HCI солта на етил 2-хлоро-ацетимидат (3,90 д,
24,58 mmol) се прибавя към разтвор на М4-етил-6-трифлуорметил-пиридин-3,4-диамин (1,44 д, 7,02 mmol) в EtOH (20 mL), и се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 3 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, и се концентрира при понижено налягане. Остатъка се разрежда с СН2С12, промива се с разтвор на NaHCO3, суши се над Na2SO4, и се концентрира, при което се получава 2-хлорметил-1 -етил-6-трифлуорметил-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 9,14 (s,1H), 7,66 (S,1H), 7,26 (s,1H), 4,87 (s,2H), 4,40 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,58 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
6. Получаване на 1-етил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Нимидазол-1 -ил]метил}-6-(трифлуорометил)-1 Н-имидазо[4,5-с] пиридин
Към разтвор на 2-хлорметил-1-етил-6-трифлуорметил-1Нимидазо[4,5-с] пиридин (1 д, 3,8 mmol) в безводен DMF (15 mL) се прибавя К2СО3 (2,68 д, 19 mmol), и 2-(1 Н-имидазол-2-ил)тиазол (555 mg, 3,8 mmol), и се разбъркава при стайна температура в продължение на 48 часа. Суровия астатък, след обичайното обработване, се пречиства, като се елуира с 5 %
139
MeOH-CH2Cl2, съдържащ няколко капки NH4OH, при което се получава 1 -етил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-6-(трифлуорометил)-1Н-имидазо[4,5-с] пиридин (800 mg, 80 %); 1 2Н NMR (CD3OD): δ 8,83 (s,1H), 8,14 (s,1H), 7,71 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,30 (s, 2H), 4,54 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 5,4 Hz, 3H); m/z 379 [M +1].
Пример 33
Синтезиране на 3-етил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-6-(трифлуорометил)-ЗН-имидазо[4,5-с] пиридин
1. Получаване на 5-нитро-2-трифлуорометил-пиридин-4иламин
Газ амоняк барбутира през разтвор на 2-трифлуорометил-
4- хлоро-5-нитро-пиридин (4,12 д, 18,23 тто1)в безводен THF при стайна температура в продължение на 3 часа. След отстраняване на разтворителя при понижено налягане се получава
5- нитро-2-трифлуорометил-пиридин-4-иламин (3,6 д, 96 %); 1Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,15 (s,1 Η), 9,15 (s,1 Η).
2. Получаване на 6-трифлуорометил-пиридин-3,4-диамин
След хидрогениране, както се описва в предишните примери, се получава 6-трифлуорометил-пиридин-3,4-диамин. ’н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,95 (s,1 Η), 8,01 (s,1 Η).
140
3. Получаване на М3-етил-6-трифлуорметил-пиридин-3,4диамин
Цезиев карбонат (3,1 g, 26,88 mmol) и етил йодид (1,76 д,
10,75 mmol) се прибавят към разтвор на 6-трифлуорометилпиридин-3,4-диамин (1,05 д, 8,96 mmol) в безводен DMF (12 mL). Сместа се нагрява в затворена епруветка в продължение на 18 часа, след това се охлажда до стайна температура, и се разрежда с EtOAc и вода. След обичайната обработка и пречистване посредством колонна хроматография, елуиране с EtOAc-хексан, се получава чист М3-етил-6-трифлуорметилпиридин-3,4-диамин. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,95 (s,1H), 6,95 (S,1 Η), 3,21 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 5,4 Hz, 3H).
4. Получаване на 2-хлорометил-3-етил-6-трифлуорметилЗН-имидазо [4,5-с]пиридин
2-хлорометил-3-етил-6-трифлуорметил-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин се получава от М3-етил-6-трифлуорметил-пиридин-3,4диамин, съгласно процедурата, описана преди това за получаването на 2-хлорометил-1-етил-6-трифлуорметил-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,89 (s,1H), 8,04 (s,1 Η), 4,87 (s, 2H), 4,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,59 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
5. Получаване на 3-етил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-6-(трифлуорометил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин
Както се описва преди това за получаването на на 1-етил2-(2-тиазол-2-ил-имидазол-1 -илметил)-6-трифлуорометил-1 Нимидазо[4,5-с] пиридин, нуклеофилно заместване на 2-хлорометил-3-етил-6-трифлуорметил-ЗН-имидазо[4,5-с]-пиридин със същия 2-(1Н-имидазол-2-ил)-тиазол, последвано от обичайната обработка, води до получаването на 3-етил-2-{[2-(1,3-тиазол-2ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-6-(трифлуоро-метил)-ЗН-имидазо141 [4,5-с]пиридин. 1Н NMR (CD3OD): δ 9,02 (s,1H), 7,89 (s,1H), 7,70 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H),
7,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,29 (s, 2H), 4,56 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,52 (t, J = 7,5 Hz, 3H); m/z 379 [M +1].
Пример 34
Синтезиране на 3-етил-2-[2-пиримидин-2-ил-1 Н-имидазол-1 ил)метил]-ЗН-имидазо[4,5-с] пиридин-4-карбонитрил
1. Получаване на 3-етиламино-4-нитро-пиридин-2-карбонитрил
TMSCN (1,1 mL, 8,33 mmol) и диметил амино карбамоил хлорид (0,76 mL, 8,33 mmol) се прибавят към разтвор на 3-етиламино-4-нитро-пиридин-1-оксид (1 д, 6,94 mmol) в безводен DMF (10 mL). Реакционната смес се разбъркава в продължение на една нощ при 80°С, охлажда се до стайна температура, и се разрежда с СН2С12 и вода. Комбинирания органичен слой се промива с вода, със солна луга, суши се над Na2SO4, и се концентрира. Остатъка се подлага на хроматографиране, елуира се с 40 % EtOAc-хексан, при което се получава 3-етиламино-4-нитро-пиридин-2-карбонитрил, под формата на жълт твърд продукт. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,82 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,70 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
142
2. Получаване на 4-амино-3-етиламино-пиридин-2-карбонитрил
След хидрогениране на получава З-етиламино-4-нитропиридин-2-карбонитрил в условията, описани преди това, се получава 4-амино-3-етиламино-пиридин-2-карбонитрил.
1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,75 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
3. Получаване на 2-хлорометил-3-етил-ЗН-имидазо[4,5-с] пиридин-4-карбонитрил
2- хлорометил-3-етил-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4карбонитрил се получава от взаимодействието на 4-амино-Зетиламино-пиридин-2-карбонитрил с 2-хлоро-ацетимидат, последвано от описаната преди това процедура. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,55 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,41 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
4. Получаване на 3-етил-2-[2-пиримидин-2-ил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4-карбо-нитрил
3- етил-2-[2-пиримидин-2-ил-1 Н-имидазол-1 -ил)метил]-ЗНимидазо[4,5-с] пиридин-4-карбонитрил се получава от 2-хлорометил-3-етил-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4-карбонитрил чрез нуклеофилно заместване с 2-(1 Н-имидазол-2-ил)-пиримидин, както е описано преди това, последвано от обичайната обработка. 1Н NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,70 (d, J = 5,1 Hz, 2H),
8,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 4,5 Hz, 1H),
6,35 (s, 2H), 4,75 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,63 (t, J = 7,2 Hz, 3H); m/z 331 [M + 1].
143
Пример 35
Синтезиране на 1-(2-{[2-(6-флуоропиридин-2-ил)-1Н-имидазол1-ил]метил}-1-пропил-1 Н-имидазо[4,5-с] пиридин-4-ил)етанон
Към смес от Н2О (5 mL) и CH2CI2 (5 mL) се прибавят 1 -пропил-2-{[2-(2-флуоропирид-6-ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-
5-аза-1 Н-бензимидазол (168 mg, 0,5 mmol), пирогроздена киселина (131 mg, 1,5 mmol), сребърен нитрат (7 mg, 0,04 mmol), (NH4)2S2O8 (342 mg, 1,5 mmol), и сярна киселина (98 %, 100 mg, 1,0 mmol). Сместа се нагрява до 40°С в продължение на 2 часа, след това се охлажда до стайна температура. Водния разтвор се неутрализира до pH 8 с наситен разтвор на натриев бикарбонат, и се екстрахира с СН2С12. Комбинираните органични слоеве се сушат над Na2SO4, и разтворителя се отстранява, при което се получава кафяв твърд продукт. След пречистване посредством препаративна TLC хроматография се получава '1(2-{[2-(6-флуоропиридин-2-ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 -пропил-1Н-имидазо[4,5-с] пиридин-4-ил)етанон, под формата на бял твърд продукт. 1Н NMR (CDCI3): δ 8,48 (d, 1 Η), 8,12 (dd, 1 Η),
7,88 (q, 1Η), 7,44 (d, 1 Η), 7,23 (d, 1 Η), 7,11 (d, 1Η), 6,88 (dd, 1 Η), 6,40 (s, 2Η), 4,22 (q, 2Н), 2,84 (s,3H), 1,58 (m,2H), 0,74 (t, ЗН).
144
Пример 36
Синтезиране на 1-(3-етил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол1 -ил]метил}-ЗН-имидазо[4,5-с] пиридин-6-ил)етанон
1. Получаване на 2,5-дихлоро-пиридин 1-оксид
Смес от 2,5-дихлоропиридин (30 д, 0,2 mmol) и 3-хлорпероксибензоена киселина (70 %, 50 д, 0,2 mmol) в 500 mL дихлоретан се нагрява при 50°С в продължение на една нощ. След охлаждане до -30°С се пропуска газ NH3 да барбутира през реакционната смес в продължение на 5 минути. Сместа се филтрува, твърдия продукт се промива с дихлоретан (50 mL), а филтрата се концентрира до твърд продукт. Твърдия продукт се смесва с 200 mL хексан, и се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 30 минути. След охлаждане, утайката се събира чрез филтруване, и се суши, при което се получава съединението съгласно заглавието, под формата на червеникаво-кафяв твърд продукт. 1Н NMR (CDCI3): δ 8,40 (d, 1 Η), 7,44 (dd, 1 Η), 7,22 (t, 1Η).
2. Получаване на 2,5-дихлоро-4-нитро-пиридин 1 оксид
При 0°С, 30 % олеум (13 mL) се прибавя бавно към димяща HNO3 (22 mL), и получената смес се прибавя бавно към разтвора на 2,5-дихлоро-пиридин 1-оксид (5,2 mg, 31 mmol) в концентрирана H2SO4. След прибавянето, реакционната смес се загрява до стайна температура в продължение на 1 час,
145 след това се нагрява до 80°С в продължение на 2 часа. След охлаждане до стайна температура, сместа се излива в лед (120 д), и постепенно се образува утайка. Твърдият продукт се събира чрез филтруване, и се промива с вода. Продукта се получава под формата на жълт твърд продукт. 1Н NMR (CDCI3): δ 8,46 (S,1H), 8,25 (s,1H).
3. Получаване на (6-хлоро-4-нитро-1-окси-пиридин-3-ил)етиламин
Към разтвор на 2,5-дихлоро-4-нитро-пиридин 1 оксид (7 д, 33 mmol) в 100 mL THF се прибавя на капки разтвор на етиламин (2М, 50 mL), при °C. Реакционната смес се загрява до стайна температура и се разбърква в продължение на една нощ. Летливите продукти се изпаряват във вакуум. Остатъка се пречиства посредством колона със силика гел, с 1 % СН2С12 като елуент, при коет се получава съединението съгласно заглавието, под формата на оранжев твърд продукт. 1Н NMR (CDCI3): δ 8,24 (s,1H), 8,06 (s,1 Η), 7,62 (br, 1H), 3,25 (q,2H), 1,38 (t, ЗН).
4. Получаване на 1-(5-етиламино-4-нитро-пиридин-2-ил)етанон (6-хлоро-4-нитро-1-окси-пиридин-3-ил)етил-амин (700 mg,
3,2 mmol), трибутил-(1-етокси-винил)-станан (1,75 g, 4,9 mmol), PdCI3 (PPh3)2 (350 mg, 0,5 mmol), и толуен (35 mL) o се прибавят в затворена епруветка; сместа се дегазира в продължение на 30 минути. Сместа се загрява при 75°С в продължение на 16 часа, и след това се охлажда до стайна температура. Към сместа се прибавя 6N разтвор на HCI (20 mL), и реакционната смес се разбъркава при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се филтрува през целит, и водния слой се неутрализира до алкален с наситен разтвор на
146
NaHCO3. Водния слой се екстрахира с етил ацетат, а комбинираните органични слоеве се сушат над Na2SO4. разтворителят се отстранява във вакуум. След пречистване посредством флаш колона, се получава продукта, под формата на оранжев твърд продукт. 1Н NMR (CDCI3): δ 8,70 (s,1 Η), 8,48 (s,1 Η), 7,96 (br, 1 Η), 3,55 (m,2H), 2,65 (s, ЗН), 0,92 (t, ЗН). LRMS 210,1 (MH+).
5. Получаване на 1-(4-амино-5-етиламино-пиридин-2-ил)етанон
Смес от 1 -(5-етиламино-4-нитро-пиридин-2-ил)-етанон (310 mg, 1,5 mmol) и 10 % Pd/C (50 mg) в етанол (10 mL) се разбърква в атмосфера на водород в продължение на 1 час. Сместа се филтрува през целит и се концентрира във вакуум, при което се получава продукта, под формата на жълт твърд продукт. 1Н NMR (CD3OD): δ 7,61 (s,1 Η), 7,30 (s,1 Η), 3,26 (q, 2H),
2,53 (s, ЗН), 0,90 (t, ЗН); LRMS 189,5 (MH+).
6. Получаване на 1-(3-етил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Нимидазол-1 -ил]метил}-ЗН-имидазо[4,5-с] пиридин-6-ил)етанон
Смес от 1-(4-амино-5-етиламино-пиридин-2-ил)-етанон (54 mg, 0,3 mmol), (2-тиазол-2-ил-имидазол-1-ил)-оцетна киселина (61 mg, 0,3 mmo)l, EDCI (60 mg, 0,3 mmol), и пиридин (2 mL) се разбъркава при стайна температура в продължение на 72 часа, и след това се излива във вода. Водния слой се екстрахира с етил ацетат, и комбинираните органични слоеве се сушат над Na2SO4. Разтворителят се изпарява във вакуум, а остатъка се разтваря в оцетна киселина (5 mL). Сместа се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 16 часа, и се прибавя наситен разтвор на NaHCO3, за неутрализиране на реакцията. Водния слой се екстрахира с етил ацетат, и комбинираните органични слоеве се сушат над Na2SO4. Разтворителят се изпарява във вакуум, и
147 след пречистване посредством TLC, се получава продукт, под формата на бял твърд продукт. 1 2Н NMR (CDCI3): δ 8,79 (d, 2Н), 8,47 (d, 1Н), 7,83 (d, 1Н), 7,40 (d, 1Н), 7,19 (d, 1 Η), 7,15 (d, 1H), 6,39 (s, 2H), 4,02 (q,2H), 2,77 (s, ЗН), 1,86 (t, ЗН). LRMS 353,2 (MH+).
Пример 37
Синтезиране на 1-етил-2-(2-тиазол-2-ил-2Н-пиразол-3-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с] пиридин
1. Получаване на етилов естер на (2-тиазол-2-ил-2Нпиразол-3-ил)-оцетна киселина
Смес от тиазол-2-илхидразин (2,2 д, 19,1 mmol) и етилов естер на 3,5,5-триетокси-пента-2-еноена киселина (70 % чистота, 7,1 д, 19,1 mmol) се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в оцетна киселина в продължение на една нощ. Оцетната киселина се отстранява. Към остатъка се прибавя NaHCO3 (воден разтвор) (40 mL) и етил ацетат (100 mL). Неразтворимия продукт се филтрува. Органичния слой се суши, и разтворителят се отстранява. Суровия продукт се подлага на разделяне през колона (хексан/етил ацетат 3:1), хри което се получава етилов естер на (2-тиазол-2-ил-2Нпиразол-3-ил)-оцетна киселина, под формата на масло.
2. Получаване на 1-етил-2-(2-тиазол-2-ил-2Н-пиразол-3илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин
148
Триетилалуминий (2М в толуен) (1,4 mL, 2,85 mmol) се прибавя на капки в атмосфера на N2 към разтвор на М4-етилпиридин-3,4-диамин (156 mg, 1,14 mmol) в DCM (5 mL). Сместа се разбъркава при стайна температура в продължение на 1 час. Прибавя се разтвор на етилов естер на тиазол-2-ил-2Нпиразол-3-ил)-оцетна киселина (270 mg, 1,14 mmol) в DCM (2 mL). Сместа се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 25 часа. При охлаждане, реакцията се погасява с вода, прибавяна на капки и се прибавя DCM (20 mL). Органичния слой се отделя, и водния слой се екстрахира с DCM (3 х 30 mL). Комбинираните органични слоеве се сушат, и разтворителя се отстранява. Към остатъка се прибавя оцетна киселина (10 mL). Разтвора се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на
3,5 часа. Оцетната киселина се отстранява във вакуум, и остатъка се пречиства посредством PTLC (10 % метанол в DCM), при което се получава 1-етил-2-(2-тиазол-2-ил-2Нпиразол-3-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин, под формата на твърд продукт.
1Н NMR (CDCI3): δ 9,00 (s, 1Н), 8,43 (d, 1Н), 7,63 (d, 1Н), 7,43 (d, 1Н), 7,15 (d, 1Н), 7,06 (d, 1Н), 6,25 (d, 1Н), 4,99 (s, 1Н), 4,25 (q,2H), 1,36 (t, ЗН).
Пример 38
Синтезиране на 1-етил-2-[1-(2-тиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил)етил]-1Н-имидазо[4,5-с] пиридин
149
1. Получаване на етилов естер на 2-(2-тиазол-2-ил-2Нпиразол-3-ил)-пропионова киселина
Смес от етилов естер на (2-тиазол-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)оцетна киселина (100 mg, 0,42 mmol), метил йодид (66 mg, 0,46 mmol) и цезиев карбонат (151 mg, 0,46 mmol) в DMF (6 mL) се разбъркава при стайна температура в продължение на една нощ. Реакцията се погасява с NH4CI (воден разтвор) (6 mL) и етил ацетат (30 mL). Органичния слой се отделя, и водния слой се екстрахира с етил ацетат (3 х 30 mL). Комбинираните органични слоеве се сушат, и разтворителя се отстранява. Суровия продукт се пречиства посредством PTLC (хексан/етил ацетат 3:1), при което се получава етилов естер на 2-(2-тиазол-
2- ил-2Н-пиразол-3-ил)-пропионова киселина, под формата на масло.
2. Получаване на 1-етил-2-[1-(2-тиазол-2-ил)-2Н-пиразол-
3- ил)етил]-1 Н-имидазо[4,5-с] пиридин
Триетилалуминий (2М в толуен) (0,5 mL, 1 mmol) се прибавя на капки в атмосфера на N2 към разтвор на М4-етил-пиридин-
3,4-диамин (44 mg, 0,32 mmol) в DCM (5 mL). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Прибавя се разтвор на етилов естер на тиазол-2-ил-2Н-пиразол-3ил)-пропионова киселина в DCM (2 mL). Сместа се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 3 дена. При охлаждане, реакцията се погасява с вода, прибавяна на капки, и се прибавя DCM (20 mL). Органичния слой се
150 отделя, и водния слой се екскрахира с DCM (3 х 30 mL). Комбинираните органични слоеве се отделят. Остатъка се пречиства посредством PTLC (10 % метанол в DCM), при което се получава 1 -етил-2-[1 -(2-тиазол-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил)етил]-1 Нимидазо[4,5-с] пиридин, под формата на твърд продукт. 1Н NMR (CDCI3): δ 9,05 (s, 1 Η), 8,39 (d, 1 Η), 7,59 (d, 1 Η), 7,49 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,28 (d, 1 Η), 5,85 (q,1H), 4,19 (q,2H), 1,85 (d, 3H),1,29 (t, 3H).
Пример 39
Синтезиране на 2-[2,4']битиазол-5'-илметил-1-етил-1Нимидазо[4,5-с] пиридин
1. Получаване на етилов естер на 4-оксо-4-тиазол-2-илмаслена киселина
Към разбъркван разтвор на 2-триметилсиланил-тиазол (2,6 g, 16,53 mmol) в DCM (30 mL), се прибавя разтвор на етилов естер на 3-хлорокарбонил-пропионова киселина (5,4 mg, 32,81 mmol) в DCM (10 mL). Сместа се разбъркава в продължение на една нощ при стайна температура. Към сместа се прибавя 5 % NaHCO3 (30 mL), и сместа се разбъркава при стайна температура в продължение на 20 минути. Органичния слой се отделя, и водния слой се екстрахира с DCM (2 х 50 mL). Комбинираните органични слоеве се сушат, и разтворителя се отстранява. Остатъка се разделя посредством колона (метилен
151 хлорид), при което се получава етилов естер на 4-оксо-4тиазол-2-ил-маслена киселина.
2. Получаване на етилов естер на 3-бромо-4-оксо-4тиазол-2-ил-маслена киселина
Фенилтриметиламониев трибромид (3,4 д, 8,91 mmol) в DCM (20 mL) се прибавя на капки към разтвор на етилов естер на 4-оксо-4-тиазол-2-ил-маслена киселина (1,9 д, 8,91 mmol) в DCM (30 mL). Сместа се разбъркава в продължение на една нощ при стайна температура. Към сместа се прибавя 5 % NaHCO3 (40 mL). Органичния слой се отделя, и водния слой се екстрахира с DCM (2 х 40 mL). Комбинираните органични слоеве се сушат, и разтворителя се отстранява. Остатъка се пречиства посредством колона (хексан/етил ацетат 3:1), при което се получава етилов естер на 3-бромо-4-оксо-4-тиазол-2ил-маслена киселина.
3. Получаване на етилов естер на [2,4']битиазолил-5'-илоцетна киселина
Към разтвор на етилов естер на 3-бромо-4-оксо-4-тиазол2-ил-маслена киселина (2,2 д, 7,53 mmol) в 1,4-диоксан (40 mL) се прибавя тиоформамид (прясно приготвен от формамид и P2S5 в 1,4-диоксан) (22,54 mmol). Сместа се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на една нощ. Разтворителят се отстранява, и към остатъка се прибавя NaHCO3 (воден разтвор) (40 mL) и DCM (100 mL). Органичния слой се отделя, и водния слой се екстрахира с DCM (2 х 40 mL). Комбинираните органични слоеве се сушат, и разтворителя се отстранява. Суровия продукт се пречиства посредством колона (1 % метанол в DCM), при което се получава етилов естер на [2,4']битиазолил-5'-ил-оцетна киселина.
152
4. Получаване на 2-[2,4']битиазолил-5'-илметил-1-етил-1Нимидазо[4,5-с] пиридин
Триетилалуминий (2М в толуен) (2,2 mL, 4,4 mmol) се прибавя на капки в атмосфера на N2 към разтвор на Ν4-θτηπпиридин-3,4-диамин (237 mg, 1,73 mmol) в DCM (5 mL). Сместа се разбъркава при стайна температура в продължение на 1 час. Прибавя се разтвор на етилов естер на [2,4']битиазолил-5'-илоцетна киселина (440 mg, 1,73 mmol) в DCM (2 mL). Сместа се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 3 дена. При охлаждане, реакцията се погасява с вода, прибавяна на капки, и се прибавя DCM (40 mL). Органичния слой се отделя, и водния слой се екскрахира с DCM (3 х 30 mL). Комбинираните органични слоеве се отделят. Остатъка се пречиства посредством PTLC (10 % метанол в DCM), при което се получава 2-[2,4']битиазолил-5'-илметил-1етил-1Н-имидазо[4,5-с] пиридин, под формата на твърд продукт. 1Н NMR (CDCI3): δ 9,05 (s, 1 Η), 8,76 (s, 1 Η), 8,41 (d, 1H),
7,88 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,26 (q,2H),
1,25 (t, 3H).
Пример 40
Синтезиране на 5-бромо-1-етил-2-[3-(3-флуоро-фенил)изоксазол-4-илметил]-1Н-бензоимидазол
153
1. Получаване на 3-(5-бромо-1-етил-1Н-бензоимидазол-2ил)-1 -(3-флуоро-фенил)-пропан-1 -он
Към разтвор на 1-(3-флуоро-фенил)-етанон (0,55 д, 4,0 mmol) в THF (30 mL) при -78 °C в атмосфера на N2 се прибавя LDA (2М в хексан, 2,0 mL, 4,0 mmol). След 10 минути, се прибавя 5-бромо-2-хлорометил-1-етил-1Н-бензоимидазол (1 д, 3,65 mmol) THF (5 mL). Сместа се разбъркава при тази температура в продължение на още 1 час допълнително, и постепенно се загрява до стайна температура. Реакцията се погасява с наситен разтвор на NH4CI. Сместа се екстрахира с етил ацетат (3 х 50 mL). След сушене органичния слой се отделя, и се получава 3-(5-бромо-1-етил-1Н-бензоимидазол-2ил)-1-(3-флуоро-фенил)-пропан-1-он, под формата на жълто масло.
2. Получаване на 5-бромо-1-етил-2-[3-(3-флуоро-фенил)изоксазол-4-илметил]-1Н-бензоимидазол
Смес от 3-(5-бромо-1-етил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-1-(3флуоро-фенил)-пропан-1-он (0,1 д, 0,27 mmol) и трис(диметиламино)метан (0,077 д, 0,54 mmol) се нагрява при 60°С в затворена епруветка в продължение на 6 часа. Летливия продукт се отстранява във вакуум. Към остатъка се прибавя EtOH (5 mL) и хидроксиламин (1,1 mmol). Сместа се нагрява при 120°С-в продължение на 2 часа. Разтворителя се отстранява. Към остатъка се прибавя NaHCO3 (воден разтвор) (10 mL) и DCM (30 mL). Органичния слой се отделя, и водния слой се екстрахира с DCM (2 х 15 mL). Комбинираните органични слоеве се сушат, и разтворителя се отстранява. Суровия продукт се пречиства посредством PTLC (етил ацетат/хексан 1:1), при което се получава 5-бромо-1-етил-2-[3-(3-флуорофенил)-изоксазол-4-илметил]-1Н-бензоимидазол, под формата
154 на твърд продукт. 1Н NMR (CDCI3): δ 8,40 (s, 1Н), 7,88 (s, 1 Η),
7,31 - 7,52 (m, 4Η), 7,18 - 7,22 (m, 2Н), 4,14 (s, 2Н), 4,04 (q, 2Н), 1,18 (t, ЗН).
Пример 41
Синтезиране на 5-бромо-1-етил-2-[3-(3-флуоро-фенил)-1Нпиразол-4-илметил]-1Н-бензоимидазол
Смес от 3-(5-бромо-1-етил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-1-(3флуоро-фенил)-пропан-1-он (0,1 д, 0,27 mmol) и трис(диметиламино)метан (0,077 д, 0,54 mmol) се нагрява при 60°С в затворена епруветка в продължение на 6 часа. Летливия продукт се отстранява във вакуум. Към остатъка се прибавя EtOH (5 mL) и хидразин ацетат (1,1 mmol). Сместа се нагрява при 120°С в продължение на 2 часа. Разтворителя се отстранява. Към остатъка се прибавя NaHCO3 (воден разтвор) (10 mL) и DCM (30 mL). Органичния слой се отделя, и водния слой се екстрахира с DCM (2x15 mL). Комбинираните органични слоеве се сушат, и разтворителя се отстранява. Суровия продукт се пречиства посредством PTLC (етил ацетат/хексан 1:1), при което се получава 5-бромо-1-етил-2-[3-(3-флуоро-фенил)-1Нпиразол-4-илметил]-1Н-бензоимидазол, под формата на твърд продукт, при което се получава продукт, под формата на бял твърд продукт. LRMS: изчислено 399,3, намерено [МН+1] 401,0.
155
Пример 42
Синтезиране на 5-бромо-1-етил-2-[3-(3-флуоро-фенил)-1метил-1 Н-пиразол-4-илметил]-1 Н-бензоимидазол и 5-бромо-1етил-2-[5-(3-флуоро-фенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-илметил]1 Н-бензоимидазол
Смес от 3-(5-бромо-1-етил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-1-(3флуоро-фенил)-пропан-1-он (0,1 д, 0,27 mmol) и трис(диметиламино)метан (0,077 д, 0,54 mmol) се нагрява при 60°С в затворена епруветка в продължение на 6 часа. Летливия продукт се отстранява във вакуум. Към остатъка се прибавя EtOH (5 mL) и метил хидразин (1,1 mmol). Сместа се нагрява при 120°С в продължение на 2 часа. Разтворителя се отстранява. Към остатъка се прибавя NaHCO3 (воден разтвор) (10 mL) и DCM (30 mL). Органичния слой се отделя, и водния слой се екстрахира с DCM (2 х 15 mL). Комбинираните органични слоеве се сушат, и разтворителя се отстранява. Суровия продукт се пречиства посредством PTLC (етил ацетат/хексан
156
1:1), при което се получават 5-бромо-1-етил-2-[3-(3-флуорофенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-илметил]-1 Н-бензоимидазол и
5-бромо-1 -етил-2-[5-(3-флуоро-фенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4илметил]-1 Н-бензоимидазол. 5-бромо-1 -етил-2-[3-(3-флуорофенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-илметил]-1 Н-бензоимидазол:
1Н NMR (CDCb): δ 7,88 (s, 1 Η). 7,27 - 7,42 (m, 4H), 7,00 - 7,20 (m, ЗН), 4,21 (S, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,83 (s, ЗН), 1,15 (t, ЗН).
5-бромо-1 -етил-2-[5-(3-флуоро-фенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4илметил]-1 Н-бензоимидазол: 1Н NMR (CDCI3): δ 7,81 (s, 1Н),
7,38 - 7,45 (m, 4Н), 7,32 (dd, 1 Η), 7,00 - 7,18 (m, 4Η), 4,00 (s, 2Н), 3,90 (q, 2Н), 3,78 (s, ЗН), 1,15 (t, ЗН).
Пример 43
Синтезиране на 5-бромо-1-етил-2-[4-(3-флуоро-фенил)-тиазолилметил]-1 Н-бензоимидазол
Смес от 3-(5-бромо-1-етил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-1-(3флуоро-фенил)-пропан-1-он (0,2 д, 0,53 mmol) и бром (0,1 д, 0,62 mmol) се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в 1,4-диоксан, в продължение на 2 часа. Към разтвора се прибавя тиоформамид (прясно приготвен от формамид и P2S5 в 1,4-диоксан) (1,3 mmol). Сместа се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на една нощ. Разтворителят се отстранява, и към остатъка се прибавят NaHCO3 (воден разтвор) (15 mL) и DCM (40 mL).
157
Органичния слой се отделя, и водния слой се екстрахира с DCM (2 х 30 mL). Комбинираните органични слоеве се сушат, и разтворителя се отстранява. Суровия продукт се пречиства посредством PTLC (5 % метанол в DCM), при което се получава
5-бромо-1 -етил-2-[4-(3-флуоро-фенил)-тиазол-илметил]-1 Нбензоимидазол. 1Н NMR (CDCI3): δ 8,78 (s, 1Н), 7,91 (s, 1 Η),
7,38 - 7,48 (m, 4Η), 7,11 - 7,19 (m, 2Н), 4,59 (s, 2Н), 3,90 (q, 2Н), 1,12 (t, ЗН).
Пример 44
Синтезиране на 1-[3-етил-2-(2-тиазол-2-ил-имидазол-1 илметил)-ЗН-бензоимидазол-5-ил]-етанон
1. Получаване на (5-хлоро-2-нитро-фенил)-етил-амин
Смес от 4-хлоро-2-флуоронитробензен (5 g, 28,48 mmol), етиламин (2М в THF, 24 mL, 48 mmol), и К2СО3 (7,9 mg, 57 mmol) в ацетонитрил (30 mL) се разбъркава при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворителя се отстранява. Към остатъка се прибавят етил ацетат (80 mL) и солна луга (40 mL). Органичния слой се отделя, и водния слой се екстрахира с етил ацетат (2 х 50 mL). Комбинираните органични слоеве се сушат, и разтворителя се отстранява, при което се получава (5-хлоро2-нитро-фенил)-етил-амин.
158
2. Получаване на 1-(3-етиламино-4-нитро-фенил)-етанон
Смес от 5-хлоро-2-нитро-фенил-етил-амин (1 д, 4,98 mmol), трибутил-(1-етоксивинил)-станан (2,7 д, 7,48 mmol) и дихлоробис(трифенилфосфин)паладий (II) (175 mg, 0,25 mmol) в толуен (80 mL) се нагрява при 100°С в затворена епруветка в продължение на 5 часа. При охлаждане се прибавят вода (30 mL) и HCI (концентрирана, 30 mL), и сместа се разбъркава при стайна температура в продължение на 2 часа. Сместа се неутрализира с NaOH (2N), и се екстрахира с DCM (3 х 50 mL). Комбинираните органични слоеве се сушат, и раз’ - творителят се отстранява. Остатъка се пречиства посредством колона (хексан/етил ацетат 3:1), при което се получава 1-(3етиламино-4-нитро-фенил)-етанон.
3. Получаване на 1-(4-амино-3-етиламино-фенил)-етанон % Pd/C (100 mg) се поставя в колба на Parr, съдържаща 1-(3-етиламино-4-нитро-фенил)-етанон (0,98 д, 4,7 mmol) в етанол (40 mL). Колбата на Рагг се затваря на механичен шейкър (кпатачен апарат), създава се вакуум, и след това се продухва с азот, а след това и с водород. Системата се поставя при високо налягане до 50 PSI от водород при стайна температура, и се включва механичния шейкър. След 2 часа, разклащането се спира, и системата се продухва с азот преди да се отвори съда. Реакционната смес се филтрува през целит, концентрира се във вакуум, при което се получава 1-(4-амино-
3-етиламино-фенил)-етанон.
4. Получаване на 1-(2-хлорометил-3-етил-ЗН-бензоимидазол-5-ил)-етанон
Смес от 1-(4-амино-3-етиламино-фенил)-етанон (300 mg,
1,69 mmol) и 2-хлороацетамидин хидрохлорид (804 mg,
5,1 mmol) в ацетонитрил (20 mL) се нагрява при температура на
159 кипене под обратен хладник в продължение на 3 часа. Разтворителя се отстранява, и на остатъка се действа с NaHCO3 (5 %, 20 mL) и DCM (50 mL). Органичния слой се отделя, и водния слой се екстрахира с DCM (2 х 40 mL). Комбинираните органични слоеве се сушат, и разтворителят се отстранява, при което се получава 1-(2-хлорометил-3-етил-ЗН-бензоимидазол-5-ил)етанон.
5. Получаване на 1-[3-етил-2-(2-тиазол-2-ил-имидазол-1илметил)-ЗН-бензоимидазол-5-ил]-етанон
Смес от 1-(2-хлорометил-3-етил-ЗН-бензоимидазол-5-ил)етанон (150 mg, 0,63 mmol), 2-(1 Н-имидазол-2-ил)-тиазол (95 mg, 0,63 mmol) и К2СО3 (262 mg, 1,9 mmol) в DMF (10 mL) се разбъркава при стайна температура в продължение на 48 часа. Прибавят се солна луга (6 mL) и DCM (20 mL). Органичния слой се отделя, и водния слой се екстрахира с DCM (2 х 29 mL). Комбинираните органични слоеве се сушат, и разтворителя се отстранява. Остатъка се пречиства посредством PTLC (10 % метанол в DCM), при което се получава 1 -[3-етил-2-(2-тиазол-2ил-имидазол-1-илметил)-ЗН-бензоимидазол-5-ил]-етанон.
1Н NMR (CDCI3): δ 8,05 (d, 1 Η), 7,92 (dd, 1 Η), 7,87 (dd, 1 Η), 7,81 (dd, 1Η), 7,40 (d, 1Н), 7,20 (d, 1Н), 7,14 (d, 1 Η), 6,17 (s, 2Η), 4,33 (q, 2Н), 2,67 (s, ЗН), 1,13 (t, ЗН).
Пример 45 Синтезиране на 1-етил-2-[2-(1Н-пиразол-3-ил)-имидазол-1-илметил]-1Н-бензоимидазол-5-карбонитрил
160
1. Получаване на трет-бутилов естер на 3-(1 Н-имидазол2-ил)-пиразол-1 -карбоксилна киселина
Смес от 1 Н-пиразол-З-карбалдехид (1 д, 10,4 mmol), дитрет-бутил дикарбонат (11,4 mmol) и Ν,Ν-диметилпиридин (20 mg) в DCM (15 mL) и метанол (5 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворителя се отстранява. Към остатъка се прибавят глиоксал (6 mL) и амониев хидроксид (8 mL), и сместа се разбърква при стайна температура като в продължение на 1,5 часа. Към сместа се прибавя оцетна киселина на капки до pH ~ 7. Разтворителя се отстранява, и към остатъка се прибавят DCM (50 mL) и солна луга (30 mL). Органичния слой се отделя, а водния слой се екстрахира с DCM (2 х 40 mL). Комбинираните органични слоеве се сушат, и разтворителя се отстранява, при което се получава трет-бутилов естер на 3-(1Н-имидазол-2-ил)-пиразол-1карбоксилна киселина.
2. Получаване на 1-етил-2-[2-(1Н-пиразол-3-ил)-имидазол1 -илметил]-1 Н-бензоимидазол-5-карбонитрил
Както се описва преди това, нуклеофилно заместване на 2-хлорометил-1 -етил-1 Н-бензоимидазол-5-карбонитрил с третбутилов естер на 3-(1Н-имидазол-2-ил)-пиразол-1-карбоксилна киселина, последвано от обичайно обработване, води до получаване на 1-етил-2-[2-(1Н-пиразол-3-ил)-имидазол-1-илметил]1Н-бензоимидазол-5-карбонитрил; 1Н NMR (CD3OD): δ 7,97 (s, 1Н), 7,53 (brs, 1 Η), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz,
161
Η), 6,97 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 6,97 (br s, 1H), 6,10 (s, 2H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,2Hz, 3H); m/z 318 [M + 1].
Пример 46
Синтезиране на 4-(1 -етил-2-{[2-(1,3-тиазол-1-ил)-1 Н-имидазол1 -ил]метил}-1 Н-бензимидазол-5-ил)-2-метилбутан-2-ол
1. Получаване на 4-(1 -етил-2-{[2-(1,3-тиазол-1 -ил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 Н-бензимидазол-5-ил)-2-метил-1 -бутЗ-ин-2-ол
Pd (PPh3)4 (15 mg, 0,013 mmol), Cui (5 mg, 0,026 mmol) и 2-метил-бут-3-ин-2-ол (100 μΙ_, 2,6 mmol) се прибавят към разтвора на (1-етил-5-бромо-2-{[2-(1,3-тиазол-1-ил)-1 Н-имидазол-1ил]метил}-1 Н-бензимидазол (100 mg, 0,26 mmol) в i-Pr2NH (5 mL). Получената смес се нагрява при 100°С в продължение на 20 часа, и след това се разрежда с вода. Водния слой се екстрахира с етил ацетат. Комбинираните органични слоеве се сушат над Na2SO4, и разтворителя се отстранява, при което се получава кафяво масло. След пречистване посредством ТТХ се получават 40 mg, от продукта, под формата на жълт твърд продукт. LCMS 392,37 (МН+).
162
2. Получаване на 4-(1-етил-2-{[2-(1,3-тиазол-1-ил)-1Нимидазол-1 -и л] метил}-1 Н-бензимидазол-5-ил)-2-метилбутан2-ол
Към колба на Parr, съдържаща 4-(1-етил-2-{[2-(1,3-тиазол1-ил)-1 Н-имидазол-1-ил]метил}-1 Н-бензимидазол-5-ил)-2-метил-1-бут-3-ин-2-ол (40 mg, 0,1 mmol) в етанол (10 mL) се прибавя 10 % Pd/C (50 mg). Колбата на Parr се затваря на механичен шейкър (клатачен апарат), създава се вакуум, и след това се продухва с азот, а след това и с водород. Системата се поставя при високо налягане до 40 PSI от водород при стайна температура, и се включва механичния шейкър. След 2 часа, разклащането се спира, и системата се продухва с азот преди да се отвори съда. Реакционната смес се филтрува през целит, и се концентрира във вакуум. Продукта се получава под формата на бял твърд продукт. 1Н NMR (CDCI3) δ 7,85 (d, 1 Η), 7,60 (s, 1 Η), 7,38 (d, 1Η), 7,22 (m, 1Н), 7,15 (m, 2Н), 7,09 (s, 1 Η), 6,31 (s, 2Η), 4,17 (q, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,22 (d, 6H), 1,01 (t, ЗН). LCMS 396,38 (MH+).
Пример 47 Синтезиране на 1-(1-етил-2-{[2-(1,3-тиазол-1-ил)-1Н-имидазол1 -ил]метил}-1 Н-бензимидазол-5-ил)-4-хидроксипентан-1 -ол
ОН
163
Към двуслойна система от 3N HCI (5 mL) и СН2С12 се прибавя 5-(1 -етил-2-{[2-(1,3-тиазол-1 -ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1Н-бензимидазол-5-ил)-пент-4-ин-2-ол (107 mg, 0,27 mmol), PdCI2 (5 mg, 0,028 mmol), и n-Bu4NCI (17 mg, 0,056 mmol). Получената смес се разбъркава при стайна температура в продължение на 72 часа, и след това се излива в наситен разтвор на NaHCO3. Водния слой се екстрахира с CH2CI2, а комбинираните органични слоеве се сушат над Na2SO4. Разтворителя се отстранява, и след пречистване посредством препаративна препаративна TLC хроматография се получава продукта, под формата на бял твърд продукт. 1Н NMR (CDCI3): δ 8,44 (d, 1 Η),
7,80 (dd, 1 Η), 7,85 (d, 1H), 7,40 (d, 1 Η), 7,36 (d, 1 Η), 7,18 (d, 1H),
7,14 (d, 1H), 6,36 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 3,86 (m, 1 Η), 3,19 (t, 1 Η), 1,93 (m,2H), 1,25 (d, ЗН), 1,09 (t, ЗН). LCMS 410,2 (MH+).
Пример 48
Синтезиране на 8-{[2-(6-флуоропиридин-2-ил)-1 Н-имидазол-1ил]метил}-2,9-диметил-9Н-пурин
1. Получаване на 6-амино-4-хлоро-2,М-диметил-5-нитропиримидин
Разтвор на метиламин (15,4 mL, 1М в THF, разреден с 10 mL хексан) се прибавя на капки към разтвор на 4,6-дихлоро2-метил-5-нитропиримидин (3,2 д, 15,4 mmol) в хексан (30 mL). След прибавянето, Реакционната смес се разбъркава при
164 стайна температура в продължение на един час, и се котнцентрира във вакуум до твърд продукт. След като твърдия продукт се разтвори в 50 mL CH2CI2, получения разтвор се промива с 0,1 N HCI (20 mL) и вода (20 mL), суши се над Na2SO4, и се концентрира, при което се получава жълт твърд продукт. ’Н NMR (CDCIa): δ 7,7 (bs, 1 Η), 3,10 (d, ЗН), 2,55 (s,3H).
2. Получаване на 2,И-диметил-4,5-диаминопиримидин
Смес от 6-амино-4-хлоро-2,М-диметил-5-нитропиримидин (1,0 д, 0,5 mmol), NaOH (40 mg, 1 mmol) и 1,0 g 10 % Pd/C в 50 mL 2 % воден THF се хидрогенира при 50 PSI от водород при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се филтрува през целит, концентрира се във вакуум, и получения твърд продукт се пречиства през колона със силика гел, елуира се с 10/1/0,1 CH2CI2/MeOH/NH4OH, при което се получава съединението съгласно заглавието. 1Н NMR (CDCI3): δ
7,64 (s, 1 Η), 4,95 (bs, 1 Η), 3,02 (d, ЗН), 2,45 (s,3H), 1,90 (bs, 2H).
3. Получаване на 8-хлорометил-2,9-диметил-9Н-пурин
Разтвор от 2,И-диметил-4,5-диаминопиримидин (180 mg,
1,3 mmol) и етил хлороацетимидат хидрохлорид (310 mg, 2,0 mmol) в дихлоретан (10 mL) се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 17 часа и се изстудява. Сместа се промива с воден разтвор на NaHCO3, с вода, суши се, и се концентрира, при което се получава 8-хлорметил-2,9-диметил-9Н-пурин.
4. Получаване на 8-{[2-(6-флуоропиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-2,9-диметил-9Н-пурин
Смес от 8-хлорометил-2,9-диметил-9Н-пурин (40 mg, 0,2 mmol), 2-флуоро-6-(1Н-имидазол-2-ил)-пиридин (40 mg, 0,25 mmol) и К2СО3 (55 mg, 0,4 mmol) в 2 mL DMF се разбъркава при стайна температура в продължение на четири часа. Сместа
165 ч^·· се разрежда с вода (10 mL), и се екстрахира с етил ацетат три пъти. Комбинираните екстракти се промиват със солна луга, сушат се и се концентрират. Остатъка се пречиства посредством тънкослойна препаративна хроматография, при което се получава съединението съгласно заглавието. 1Н NMR (CDCI3) δ 8,92 (s, 1 Η), 8,18 (dd, 1 Η), 7,88 (q, 1 Η), 7,25 (s, 1Η), 7,20 (s, 1 Η),
7,11 (s, 1Η), 6,83 (dd, 1Н), 6q22 (d, 2H), 3,89 (s, ЗН), 2,8 (s, ЗН). LRMS изчислено 323, тамерено 324 (MH+).
Пример 49
Следващите съединения се получават в основни линии съгласно методиките в предишните примери.
a) 3-метил-2-(2-оксазол-2-илметил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин
b) 3-етил-2-(2-[1,3,4]оксаздиазол-2-ил-имидазол-1 -илметил)-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин
c) 3-етил-2-[2-(3-метил-рилидин-2-ил)-имидазол-1 -илметил]-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин
Пример 50
Съединенията, изброени в таблици 1 - 8 се получават в основни линии съгласно методиките, посочени в схеми I - X, и в предишните примери.
В таблиците, означенията Хъ Х2, W1f Xs, W6, и т. н., при заместителите W1f R5, и т. н., показват точката на присъединяване на заместителя към изходната структурна формула. Например, R5 в съединение номер (тук по-долу “съед. #”) 112 е етилова група; R5 в съединение 134 е циклопропилметилова група; a W3 в съединение 132 е 3-хлорфенилова група.
166
Данните LC-MS се предоставят за брой съединения в таблиците 1 - 5. Следващия метод на ВЕТХ се използва за получаване на тези данни: YMC-опаковка за колона Cis, 33 х 4,6 mm (L х ID), 5 gm размер на частичките. 3 min градиент от 5 % до 95 % В с 0,5 min държане при 95 % В. Разтворител А:95 % Н2О-5 % МеОН-0,05 % ТНА; Разтворител В: 95 % МеОН5 % Н20-0,05 % ТНА). Скорост на протичане = 2,0 ml/min. Инжекционен обем = 1 μΙ. MS (ES+) : m/e 360 [MH]+. Данните LC са дадени като време на задържане при ВЕТХ.
167
г аблица 1 ,W1 XX R5
съед.# L R5 W1 MW RT 1маса GC/FID or LC/MS
100 НзС χ, ό 302.3792 1.60 303.1 LC/MS
101 Н.С X Н3С O' 316.406 1.80 317.1 LC/MS
102 CX 316.406 1.80 317.1 LC/MS
103 Н3С 'Ъ 320.3693 5.06 GC/FID
104 Н.С X НзС χ F 334.3961 5.07 • GC/FID
105 НзС^^Хз X F 334.3961 5.17 GC/FID
106 χ* 306.3425 5.12 GC/FID
107 НзС χ, 320.3693 5.11 GC/FID
108 Н-С НзС χ F 334.3961 5.10 GC/FID
109 НзС^/^Хз χ*· r 334.3961 5.20 GC/FID
110 НзС^/^Xs 334.3961 5.21 GC/FID
111 н,с·^ X 324.3326 4.95 GC/FID
112 НзС o. 338.3594 4.95 GC/FID
113 Н,С X Н3С *5 X F 352.3862 4.95 GC/FID
168
г аблица 1 rr'V j' CUT Q R5
съед.# R5 W1 MW RT |Maca. GC/FID or LC/MS
114 352.3862 5.05 GC/FID
115 Н3С X, Λ F 354.8144 5.43 GC/FID
116 н,с а 368.8412 5.42 GC/FID
117 а 368.8412 5.51 GC/FID
118 НзС X, ά 308.4074 5.27 GC/FID
119 Н.С X НзС *» ο-*· 322.4342 5.26 GC/FID
120 НзС^/^Х, О-' 322.4342 5.37 GC/FID
121 НзС^ 356.3495 4.99 GC/FID
122 НзС Ъ^г F 370.3763 4.98 GC/FID
123 НзС 384.4031 4.98 GC/FID
124 НзС^/^Хз 384.4031 5.07 GC/FID
125 ^с'х, 367.2485 5.68 GC/FID
126 Н3с ^Хвг 381.2753 5.67 GC/FID
127 н,с Н3С *5 395.3021 5.65 GC/FID
169
Таблица 1 R5
Cmp. # R5 W1 MW RT |маса, GC/FID
or LC/MS
128 НзС^/^Xs ч 395.3021 5.74 GC/FID
129 НзС-^ Ъ- 322.7975 1.67 323.1 LC/MS
130 X, 336.8243
/ Н3С ίΑο 1.87 337.3 LC/MS
131 н3с X, НзС Ъ' 350.8511 2.00 351.1 LC/MS
132 НзС^^Хз Ъ-' 350.8511 2.07 351.3 LC/MS
133 сн 330.4328 2.00 331.3 LC/MS
134 σ< 328.417 1.87 329.2 LC/MS
135 н3с/^/^Х’ Q-' F 348.4229 5.15 GC/FID
136 X, d- 346.4071 5.28 GC/FID
137 Η3θζ^'ζ/'^*5 Q*· P 348.4229 5.18 GC/FID
138 362.4497 5.32 GC/FID
139 Ъ- 346.4071 5.31 GC/FID
140 *= O 346.4071 5.31 GC/FID
141 4' F 366.413 5.04 GC/FID
142 b-' 380.4398 5.18 GC/FID
143 ^К^х, 4 F 364.3972 5.16 GC/FID
170
Таблица 1 aVe? R5
Cmp. # R5 W1 MW RT |Маса GC/FID or LC/MS
144 >г Ц. 382.868 5.47 GC/FID
145 ^Ч^х, Ъ- 380.8522 5.59 GC/FID
146 зСЧ 336.461 5.33 GC/FID
147 ^Ч^х, O'' 334.4452 5.46 GC/FID
148 н,с V 398.4299 5.04 GC/FID
149 F F 396.4141 5.17 GC/FID
150 H3c/^yZ^><s Ъ- 409.3289 5.68 GC/FID
151 V' 423.3557 5.80 GC/FID
152 р- Вг 407.3131 5.81 GC/FID
153 Ъ- 364.8779 2.20 365.2 LC/MS
154 Ъ-< 378.9047 2.40 379.3 LC/MS
155 ^Ч^л Ο-' а 362.8621 2.07 363.3 LC/MS
171
Таблица 2
N Wfi vh R5
съед. # R2 R5 W6 RT GC/FID or LC/MS
156 VCN-O H3C^X5 X.V 9.18 GC/FID
157 X2'^CnO H3C^X5 «.A5 8.67 GC/FID
158 voo H3C^X5 Ъ 10.56 GC/FID
159 Ν-^~Λ V-У n=/ H3C^X5 Λ6 9.39 GC/FID
160 2^N Ν-^Λ H3C^X5 Λ 6 F 8.87 GC/FID
161 Ν-<ΓΛ X—/ H3C^~X= ъ *ί 10.91 GC/FID
162 X2\ / \ Z N=\ Ν Ν—(\ Λ N-7 H3C^X5 xV л6 9.12 GC/FID
172
сьед. # Таблица 2
R5
R2 R5 W6 RT GC/FID or LC/MS
163 Х2\ / \ N=\ ^-N N—(\ N_# Н3С^Х5 F хЛ 6 F 8.61 LC/MS
164 X2V / \ ,N=\ 4 z*H /> H3C^X5 ъ *ζ 10.46 GC/FID
165 2x_nCDnh^ H3C H3C^X5 8.98 GC/FID
166 X2\ / \ f=\ \_p-\J H3C Н3С^Х5 χΛ 6 F 8.49 GC/FID
167 X2v-O-p H3C Н3С^Х5 ъ *ζ 10.28 GC/FID
168 X2\ / \ /=\ Н3С^Х5 9.77 GC/FID
169 2v_nC3n_O^cH3 Н3С^Ха А χ 6 р 9.17 GC/FID
173
съед. # Таблица 2 .. .
R2YXV-N_fs VAN R5
R2 R5 W6 RT GC/FID or LC/MS
170 X2^nCJn_O^ch3 Cl fi 11.41 LC/MS
171 2'“NC/N_yP F Н3С^Х5 X P T| 8.75 GC/FID
172 F H3C^XS F 8.31 GC/FID
173 хЧ2ф F H3C^X5 P X6Z 9.97 GC/FID
174 H3C^XS xP₽ 9.04 GC/FID
175 __/N—F H3C^X5 хЛ *6 p 8.55 GC/FID
176 ^nOf Cl P 10.36 GC/FID
174
175
176
Таблица 3 R2 7 V>~N Rf 'W1 >N
съед.# R2 R5 W1 RT GC/FID or LC/MS
189 HjC x® UL 6.17 GC/FID
190 НзС^Х5 u. ή 6.02 GC/FID
191 Η,ο^ 6.32 GC/FID
192 '-Ο H3CZ^X5 6.15 GC/FID
193 \_/° 6.37 GC/FID
194 Ч /~\ /•χ НзС Л= 6.20 GC/FID
195 6.40 GC/FID
196 'Я' 1.32 LC/MS
197 vo H,C^ ff'· 6.52 GC/FID
198 vo 'Л· 6.36 GC/FID
177
Таблица 3 Л| W, R2VVV\ / 1 ^4p~N/4 \ ΑλΝ R5
съед.# R2 R5 W1 RT GC/FID or LC/MS
199 \ /-Л \_У / X H3C A 6.77 GC/FID
200 '—N S v_y Ч*’ :ч 6.60 GC/FID
201 ИзС 'MJ цЧ· .4 6.37 GC/FID
202 НзС Η,Ο^ :ч 6.22 GC/FID
203 -O Η,ο-Ά x,^F 1.40 LC/MS
204 Ч) Η,Ο^ 4- 6.50 GC/FID
205 J-Лен, н,с^ 4· 6.66 GC/FID
206 “АЧИз Η,<4*= 4- 6.51 GC/FID
207 '-•СЮ Ч'*’ 4- 7.15 GC/FID
208 4. 6.91 GC/FID
178
I I
Таблица 3 yvd R2-4^4 V-A 1 R5
съед.# R2 R5 W1 RT GC/FID or LC/MS
209 8 Η,ο''*’ 7.13 GC/FID
210 Ч H,C^ 6.91 GC/FID
211 \ СНз λ—N \ СН, HjC^^ 5.64 GC/FID
212 /СНз λ—N СН, НзС^^ '8>- 5.47 GC/FID
213 *2Ч СНз ч СНз НзС^Х5 fl7. 5.92 GC/FID
214 ч '8>- 5.75 GC/FID
215 Η,Ο '—CH, Η//*· 1.13 LC/MS
216 8 /-N HjC '—СНз Η,ο^Χ. ’Л- 5.71 GC/FID
217 *2Ч /СНз '—N СН, S7’ 5.91 GC/FID
218 /СНз '—N\__ СНз Η,Ο^ 5.74 GC/FID
179
I . . I
Таблица 3 R5
ъед.# R2 R5 W1 RT GC/FID or LC/MS
219 \ СНз N ^~СН, НзС'^ Р- 6.05 GC/FID
220 X. 'СН, ч_ '—СН, НзС^^ Р-’ 5.89 GC/FID
221 НзЧ / / N\ Н,С '—СНз НзС^^ Р 5.99 GC/FID
222 Н,С 4—СНз ’р’ 5.82 GC/FID
223 у—N н,с=/ СН, HjC Х® Р· 6.11 GC/FID
224 у—N СНз р’ 5.96 GC/FID
225 ъ СН, НзС^Х5 Р’ 6.09 GC/FID
226 СН, н,с^ Р- 5.94 GC/FID
227 у—N у--' —СН, Н,С н,с^х» Р· 6.11 GC/FID
228 у—N у---' 'S—СН, Н,С НзС^^ 'Л- 5.96 GC/FID
180
Таблица 3 ... -N W. R2-V^4 У—ч ' Cff~N ΓΝ.. \ 4//Ν R5
съед.# R2 R5 W1 RT GC/FID or LC/MS
229 У ( ^^СН» xs H3C—-/ у 6.33 GC/FID
230 у HjC-^5 лУ 6.18 GC/FID
231 \_ '—Ν Н,<Ж 6.33 GC/FID
232 СН. ^^Л СН1 Н,сЖ 'Л-, 6.19 GC/FID
233 5 /—N н,с СН, Н,сЖ 6.21 GC/FID
234 /—N Н,С '^-СН, н,с^ 6.07 GC/FID
235 \ /СНз )—СНз Н,С Н,С^ 5.81 GC/FID
236 \ /СНз Ус. HjC Н,сЖ 5.64 GC/FID
237 Hjc ν·0 НзС^^ 6.29 GC/FID
238 HjC '43 Η,Ο^ 6.13 GC/FID
181
I I
Таолица ό R2 N Wi bb~Nbr4i R5
съед.# R2 R5 W1 RT GC/FID or LC/MS
239 CH, - Hp χ. 5.97 GC/FID
240 СН, 'p. 5.82 GC/FID
241 X сн, ъ f/~· 6.51 GC/FID
242 \ /СНз ь p, xf 6.36 GC/FID
243 ''-с HjC—> > н,с^х· 6.42 GC/FID
244 Р HjC—' > Η,Ο^ ’p, xf 6.26 GC/FID
245 \ /-СН, ό НзС^Х5 6.52 GC/FID
246 X Рснз '—N b :X' 6.38 GC/FID
247 6 i—N zu— ·,ηΛ н»с о-сн, н,с^х« p, 6.34 GC/FID
248 /—N H,C O-CHj Η,Ο^ ;p 6.19 GC/FID
182
Таблица 3 „ N W. R2~,./::~ ·\—ч / 1 VZ~N>N \ <x,N R5
съед.# R2 R5 W1 RT GC/FID or LC/MS
249 7 >—N <4 hZ*’ ,У 6.45 GC/FID
250 % НзС^^ ’У 6.32 GC/FID
251 Η,Ο^ u_ 4 X 6.71 GC/FID
252 Η,Ο^ ;»· 2.18 LC/MS
253 СИ, Z си, н/*’ y 6.28 GC/FID
254 СИ, сн, y 6.12 GC/FID
255 Χ>Ό 7.38 GC/FID
256 чю r:y 7.11 GC/FID
257 ^€Ю η,ο^ У 1.48 LC/MS
258 ^ОО н,с^· ’У 7.95 GC/FID
183
Таблица 3 ____N W, R2VXV\ J, <J^~N/TN k| \ <x,N R5
ъед.# R2 R5 W1 RT GC/FID or LC/MS
259 N\___^N—СН, н/*· Ч’ 6.34 GC/FID
260 \Г~\ '— ^N—СН, :ч- 6.18 GC/FID
261 x^F 6.47 GC/FID
262 \ г~\ НзС^Х5 '4- 6.32 GC/FID
263 X /сн> ч ,Ν-СН, Н3С Ч- 6.10 GC/FID
264 X, СН, '—N ,Ν-СН, н,с Ч*· Ч- 5.95 GC/FID
265 ИЛ у—' сн, н,с Ч* Ч 6.15 GC/FID
266 ИЛ Г~\ р—' СН, н,с / 'X н,с Xs 6.00 GC/FID
267 ^-ос Ч^· X,^F 7.43 GC/FID
268 ЧЧО Ч'*’ 'Я- 7.15 GC/FID
184
185
Таблица 4 I R2 I XAn R5 X Ум Ум
съед.# R2 R5 W1 RT Маса GC/FID or LC/MS
277 Н1с^4 У 7.12 GC/FID
278 6.77 GC/FID
279 уо НзС^^ ,Р 7.17 GC/FID
280 η,ο^ у- 6.82 GC/FID
281 Ч ЛА \ /° 0 4—' . .Р 7.10 GC/FID
282 Ч г~\ /° 0 '----' ?у 6.77 GC/FID
283 у-сн НзС^Х5 .Р 7.30 GC/FID
284 усь Η,Ο^ 'Л- 6.92 GC/FID
285 уо НзС^^ р 7.53 GC/FID
186
Таблица 4 R2 R5 Υ-Ν
съед.# R2 R5 W1 RT маса GC/FID or LC/MS
286 УО ο- 7.07 GC/FID
287 / 0 λ' Η,Ο^ Ρ 7.79 GC/FID
288 уо НзС^^ Ό- 7.28 GC/FID
289 HjC нг НзС Х5 Ρ 7.29 GC/FID
290 ><У Н,С^ Ό- 6.92 GC/FID
291 УО Η,Ο^Χ. Ρ 7.86 GC/FID
292 УО НзС^^ Ό- 7.34 GC/FID
293 Λ,™, УО 0 —Όη, Η,Ο^ Ρ 7.77 GC/FID
294 ИзЧ^СН, УО О '—Όη, нО* Ό- 7.29 GC/FID
187
Таблица 4 I R2 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 V--- XzA-n R5 VN
съед.# R2 R5 W1 RT маса GC/FID or LC/MS
295 >00 /'Х Н3С Х5 .Р 1.44 472.4 LC/MS
296 Η,Ο^ 1.56 508.4 LC/MS
297 >о н,с^ Р 2.02 468.5 LC/MS
298 о Н3С^ 7.84 GC/FID
299 V ,сн= ОЛ о СНз НзС^^ .Р 6.41 GC/FID
300 \ СНз о СНз чГ~*> Ό 1.32 410.3 LC/MS
301 /СНг ъ о СНз Ο 6.59 GC/FID
302 /СНа У~\ 0 СНз 6.35 GC/FID
303 \ /—СНз 0 ^СН3 р 6.54 GC/FID
188
Таблица 4 R2 o' Р'' XX-N R5
съед.# R2 R5 W1 RT маса GC/FID or LC/MS
304 \ /~снз 0 СНз 6.29 GC/FID
305 СН, Ό о СН, н.с'*. Р 6.61 GC/FID
306 ,снз Ох о СН, Η,Ο^ :р- 6.37 GC/FID
307 Л-СНз \ X X О СН, НзС^^ ,Р 6.76 GC/FID
308 /—CHj \ X 0 СН, цГ'*' 6.50 GC/FID
309 \ /-СНз •О НзС НзС^*5 6.58 GC/FID
310 \ /^СНз «О 6.34 GC/FID
311 )=0 у—N о. 'CHj н,с^ Р 6.72 GC/FID
312 /=° /—N с=/ о. СН, Η,Ο^Χ. 6.47 GC/FID
189
Таблица 4 _ R2 J ---- CzA-N R5 ч ум CN
съеД-,# R2 R5 W1 RT маса GC/FID or LC/MS
313 V 7=° ,—N н,с—' ч /''Х НзС Р 6.74 GC/FID
314 Ч >=° /—N Η,ο-7 Х\ СН, /•χ Н3с *5 Р- 6.50 GC/FID
315 ^СН, vc 0 '—СН, Р 6.78 GC/FID
316 /-СН, vc 0 '—СН, Η,ο^ 'Р-. *( 6.52 GC/FID
317 S X. XsV-CH3 От'· 7.05 GC/FID
318 γ *2 XsV-CH3 V F 6.74 GC/FID
319 /—СН, У-\ 0 СН, Η,Ο^^ Р 7.13 GC/FID
320 уГ-сн> Уг 0 СН, 2.14 480.5 LC/MS
321 н,с X- СН, ηΖχ> с 6.96 GC/FID
190
Таблица 4 I R2 R5 ум
съед.# R2 R5 W1 RT маса GC/FID or LC/MS
322 ч_ 2=0 СН, η,ο^*· У- 6.67 GC/FID
323 У 2=0 НзС-N сн, Н,С н,с^ У 6.49 GC/FID
324 H,C-N )— сн, н,с НзС^^ 6.26 GC/FID
325 н,с Η,Ο^Χ» У 7.13 GC/FID
326 I^C уо нс^ 6.77 GC/FID
327 __/снз *2. /----* кО 0 4—сн. /^•у НзСЛ Х= Р 6.65 GC/FID
328 рн, 0 '—CHj НзС Х= у- 6.42 GC/FID
329 \ сн, /N\ ό У 7.39 GC/FID
330 X. сн, °ъ Η,ο^ 7.00 GC/FID
w·
191
Таблица 4 =□ R2 1 R5 X Р >Ν
-ъед. # R2 R5 W1 RT Маса GC/FID or LC/MS
331 >р сн> НзС А® ,Р 7.26 GC/FID
332 >р СН, Η,Ο^^ 6.90 GC/FID
333 ч Н.С^ ,Р 1.99 456.5 LC/MS
334 \ /~СН3 °р ч- 2.06 492.5 LC/MS
335 х_ >=0 θ у—Ν\__ HjC 0—СН) н,с^ Р 7.00 GC/FID
336 >=° θ у-Ν HjCZ 0-CH) 6.71 GC/FID
337 У» н.с-7 СН. Η,ο^*· «Р 7.31 GC/FID
338 >0 ся. н^х= 2.45 545.6 LC/MS
339 у н/ '-сн, ,Р 7.86 GC/FID
192
Таблица 4 =□ R2 Ч V^-N R5 \ 81 ум y>N
съед.# R2 R5 W1 RT Маса GC/F1D or LC/MS
340 ч :8>- 2.65 550.7 LC/MS
341 СН, 40 СН, ,Р 7.14 GC/FID
342 СН. >0 СНз р^ 6.81 GC/FID
343 4ΟΌ Р 9.51 GC/FID
344 >ОО н,^ Р7 8.54 GC/FID
345 λ—bi /N \ J o' \---Г η,Ζ^* Р 11.94 GC/FID
346 м>о Р- 1.48 547.7 LC/MS
347 η,ο^· Р 7.22 GC/FID
348 \ АЛ оУ^_сн. н,с^ Р7 6.83 GC/FID
193
Таблица 4 I R2 I V-- 'Lon R5 X Vn ON
съед.# R2 R5 W1 RT Маса GC/FID or LC/MS
349 0 '---' CH, H,C^ O 7.44 GC/FID
350 0 '---' СН, O- 7.04 GC/FID
351 Н,сч N-CH, О СН, O'*. .P 6.83 GC/FID
352 HjC N— CH. /г\ 0 CH, Ox= O’ 6.56 GC/FID
353 H3C /1-ch, 0 '—CH, Ox= ,P 6.84 GC/FID
354 ИзС N-CH, 0 '—CH, O O’ 6.58 GC/FID
355 УОО O P 9.63 GC/FID
356 >ΟΌ O’ 8.64 GC/FID
357 >00 O’ ,P 1.05 497.6 LC/MS
194
Таблица 4 R2 A^rV ΧΑ~ν R5 YN Xn
съед. # R2 R5 W1 RT Маса GC/FID or LC/MS
358 уоо н,с^*= 9.16 GC/FID
359 уъ СН, ХС^Х5 ,р 7.61 GC/FID
360 X СН, НзС^^ р^ 7.17 GC/FID
361 X р сн, 0 СН, НзС^Х5 Р 7.02 GC/FID
362 си, у—N х р 'снз Ул 0 СН, Нр· р 6.72 GC/FID
363 H,c-^ СН, N—' у-г7 0 СН, НзС^^ Р 1.05 459.5 LC/MS
364 н»с-^ Р N—' РР 0 СН, HjC^^ р- 6.79 GC/FID
195 j-W”-·
Таблица 5 М-г W1 A A L М“
съед # R2 R5 W1 MW RT маса GC/FID or LC/MS
365 >0 H3c^X^xs ,p 413.5223 NA
366 >0 HaC^Z^Xs У 431.5124 1.73 432.1 LC/MS
367 НзС^Х^Х5 'XX< 449.5025 1.67 450.4 LC/MS
368 >0 HaC-^Z^-Xs Cl 447.9674 1.87 448.3 LC/MS
369 НзС-^/^Х5 P 427.5491 1.87 428.4 LC/MS
370 X) HaC^Z^Xs j 445.5392 1.94 446.4 LC/MS
371 >о HlC^Xs X< 463.5293 1.87 464.4 LC/MS
372 >о HaC^/^Xs Cl У 461.9942 2.07 462.4 LC/MS
196
Таблица 5 R2P=< N U-r Wi
съед # R2 R5 W1 MW RT маса GC/FID or LC/MS
373 Х\ / \ λ—N О о / Р 429.5213 2.87 430 LC/MS
374 H3C^/^'XS 447.5114 1.53 448.3 LC/MS
375 О '----' Нзс^р/^'Х5 ХГ 465.5015 1.47 466.5 LC/MS
376 /г\ /° 0 '----' НзС^/^Хз CI ь 463.9664 1.67 464.4 LC/MS
377 УО~сн· НзС^р^Х5 441.5759 2.07 442.6 LC/MS
378 НзС^Х^х5 459.566 2.13 460.3 LC/MS
379 HjC^/^Xg 477.5561 ΝΑ
380 УО Н’с-^х= Р 441.5759 2.00 442.6 LC/MS
197
Таблица 5 Х2--../~гУ М-г W1 гч
съед. # R2 R5 W1 MW RT Маса GC/FID or LC/MS
381 УО Н3С^Ч^-х5 F ,р 459.566 2.07 460.3 LC/MS
382 Ч г~\ У-N S 0 '----' НзС^/^Х5 Р 445.5883 1.73 446.4 LC/MS
383 \_Г~\ /s НзС^Х^х5 F У 463.5784 1.80 464.4 LC/MS
384 Ч /-Л /S НзС^/^-Х5 ух х< 481.5685 1.73 482.2 LC/MS
385 Xs 0 '----' НзС^~Х5 CI ,Р 480.0334 NA
386 НХ нг НзС^Ч^Х5 455.6027 2.13 456.4 LC/MS
387 Нз<? ><У НзС^У^Х5 V 473.5928 NA
388 нх НУ Н3С^^Х5 ух ХГ 491.5829 2.13 492.4 LC/MS
198
War
Таблица 5 32-^А=У ха W, χχ·-
сьед. # R2 R5 W1 MW RT Маса GC/FID or LC/MS
389 HjC xr н3с^^'Х5 Cl ,χ- 490.0478 2.27 490.3 LC/MS
390 уО Н3с^х, Р 455.6027 2.13 456.4 LC/MS
391 HD У 473.5928 NA
392 УО НзС^Х^х5 7>- V 491.5829 2.13 492.4 LC/MS
393 УО НзС^/^Х, CI fi 490.0478 2.27 490.5 LC/MS
394 H3C^Z^X5 Р 483.6563 2.40 484.5 LC/MS
395 МЗч НзС^/^Х., У 501.6464 2.47 502.3 LC/MS
396 и^еи, УОсч НзС^-Х, 'р. у 519.6365 NA
199
Таблица 5 U-r I VW У' Νθί
съед. # R2 R5 W1 MW RT Маса GC/FID or LC/MS
397 ИУ/СИ, УСу Cl C 518.1014 NA
398 уоо НзС-^ X5 У 485.5849 1.73 486.3 LC/MS
399 нх НзС^/^Х5 503.575 1.73 504.3 LC/MS
400 >оо H3C-^ZX5 OX X< 521.5651 NA
401 уоо H3C^/^XS Cl ύ 520.03 1.87 520.2 LC/MS
402 у Н3С^/^Х5 P 481.6405 2.34 482.5 LC/MS
403 00 H3C^/^'XS fi 499.6306 2.40 500.4 LC/MS
404 у h,c^Z-xs TO- Xi 517.6207 2.34 518 LC/MS
200
Чйй*'
Таблица 5 ^2-^=4)—. Л W-N R5
съед # R2 R5 W1 MW RT Маса GC/FID or LC/MS
405 н3с^Ч^х5 CI 516.0856 2.47 516.4 LC/MS
406 \ СНз ЧЛ 0 сн3 НзС^/^Х5 387.4845 1.47 388.5 LC/MS
407 \ /СНз о СНз HaC^Z^Xs 405.4746 1.53 406.3 LC/MS
408 \ си, Чч 0 СН, НзС^^Х5 ч 423.4647 1.47 424.2 LC/MS
409 /СНг О CHj НзС^/^Хз 413.5223 1.80 414.4 LC/MS
410 /СНг Ч / 0 СНз НзС^Ч^Х5 431.5124 1.87 432.1 LC/MS
411 /СНа Ч 0 СН, НзС^/ Х5 ’Ч Х< 449.5025 1.73 450.3 LC/MS
412 /СНг Ч / 0 СНз НзС^^Х5 С! 447.9674 1.93 448.5 LC/MS
201
Чйг··
Таблица 5 kA W1 Γν/
съед # R2 R5 W.1 MW RT Маса GC/FID or LC/MS
413 \ /--СНз /7 N\ о ''“—CH, h,c^xs P 415.5381 1.80 416.4 LC/MS
414 У /--СН3 /Г \ о ^-СНз H3C^AO P 433.5282 1.87 434.5 LC/MS
415 V /—СНз /Г~ \ 0 СН, XT 451.5183 1.80 452.4 LC/MS
416 \ /—СНз // Ν\ 0 СНз НзС^Х^Х5 Cl P 449.9832 2.00 450.3 LC/MS
417 СЧз / λ“Ν4 0 СН, H’C'^'X’ P 415.5381 1.80 416.4 LC/MS
418 СИз Ул 0 СН, НзС^О^Х5 fi 433.5282 1.87 434.5 LC/MS
419 CHj \_р f- \ o СНз НзС^-Х, O' x< 451.5183 1.80 452.4 LC/MS
420 /СНз Xr-J /ГЛ 0 CH, h3c^/~O Jb 449.9832 2.00 450.3 LC/MS
202
Габлица 5 U-r W1 RS
съед # R2 R5 W1 MW RT Maca GC/FID or LC/MS
421 ^сн, 0 СН, Н,с^-х5 ,p 429.5649 2.00 430.2 LC/MS
422 /-СН, о CH, н3с^~х5 p 447.555 2.07 448.6 LC/MS
423 ^сн, 0 CH, 7>. Xi 465.5451 2.00 466.3 LC/MS
424 >< 0 CH, НзС^Х^Х5 Cl >= 464.01 2.20 464.4 LC/MS
425 \ /“СНз НзС НзС^^Х5 429.5649 1.93 4302 LC/MS
426 \ /—СНз НзС НзС^/^Х5 P 447.555 2.00 448.6 LC/MS
427 \ /-CHj H3C НзС^/^Х5 XT 465.5451 1.93 466.3 LC/MS
428 \ /“СНз H3C HjC^/^-Xg Cl 0 464.01 2.13 464.4 LC/MS
203
Таблица 5 L 42~...z'=~N Та Wi А А
съед # R2 R5 W1 MW RT Маса GC/FID or LC/MS
429 /=° ^с=/ X CHj ^C^xs Р 439.5601 2.00 440.7 LC/MS
430 /=° у—N ^=/ X сн, Р 457.5502 2.07 458.4 LC/MS
431 >° у—N ^С=/ X сн, xf 475.5403 NA
432 /=° у—N X сн, НзС^/Х CI Р 474.0052 NA
433 \ /=° у—N н^с-О СН, н3с^^-х5 Р 443.5917 2.13 444.6 LC/MS
434 р сн, НзС^^Х5 Р 461.5818 2.20 462.4 LC/MS
435 2=0 у—N Н.С-7 X сн, НзС^^Х5 7>. Х< 479.5719 NA
436 Ч_ /=° у—N Н,с-О СН, Н3С^Р^Х5 CI ./5 478.0368 NA
204
Таблица 5 W, ГА fos MN
съед # R2 R5 W1 MW RT маса GC/FID or LC/MS
437 г-СН, 0 CHj Н’С-/Х’ ,ρ 443.5917 2.13 444.6 LC/MS
438 О '—СН, НзС^Х^Х5 У 461.5818 2.20 462.4 LC/MS
439 /-СН, у<У 0 М—СН, НзС^/~Х5 UУ ц. X 479.5719 NA
440 /АГ_СН’ HaC-^Z^X5 Cl Μ 478.0368 NA
441 р х« Xs\_^\ СНз 455.6027 2.20 456.4 LC/MS
442 У *г Xs4^\ ^СН, F 473.5928 NA
443 У Η^Ύ° χ3χ__ У На А F 491.5829 NA
444 У А Ύ *2 Х5\^\ сн3 Ч CI 490.0478 2.34 490.3 LC/MS
205
Таблица 5 U-t W1 YnT
съед., # R2 R5 W1 MW RT маса GC/FID or LC/MS
445 /-СН, Уч 0 СН, H3C^Z^'X5 у 457.6185 2.34 458.4 LC/MS
446 'T-СН, Ух 0 СН, НзС^У^-Хз .Λ 475.6086 ΝΑ
447 ^_^сн, 0 СН, H3C~^/^-Xs 7>- Χ< 493.5987 2.34 494.5 LC/MS
448 ,^-сн, 0 СН, НзС^/^Х5 CI Ρ 492.0636 2.47 492.4 LC/MS
206
Таблица 6
Съед^ Структура iupac име NMR MS (m/z)
449 н,с 2-{[2-(3-флуорфенил)-1 Нимидазол-1-ил]-метил}-1пропил-1 Н-бензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 7.80 (т,1Н), 7.41-7.53 (т, ЗН), 7.29-7.31 (т, ЗН), 7.14-7.22 (т, 2Н), 7.06 (d, 1Н), 5.51 (s, 2Н), 3.69 (t, 2Н,), 1.43 (т, 2Н), 0.74 (t, ЗН)
4S0 ч н,с 2-{[2-(2-флуорфенил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-1пропил-1 Н-бензимидазол 7.78 (т, 1Н), 7.66 (т, 1Н), 7.51 (т, 1H), 7.23-7.37 (т, 5Н), 7.17 (d, 1Н), 7.03 (d. 1Н), 5.35 (s, 2Н), 3.68 (t, 2Н,), 1.40 (т, 2Н), 0.72 (t, ЗН)
451 н,с 2-{[2-(4-флуорфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]-метил}-1 пропил-1 Н-бензимидазол ( 1Н NMR (CDCI3): 7.80 (т,1Н), 7.65-7.69 (т, 2Н), 7.18-7.32 (т, 5Н), 7.13 (d,1H), 7.04 (d,1H), 5.47 (s, 2Н), 3.68 (ζ 2Н,), 1.42 (т, 2Н), 0.74 (t. ЗН)
452 Ч · уз К= 2-{[2-(3-хлоро-4флуорфенил)- 1Нимидазол-1 -ил]метил}-1 пропил-1Н-бензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 7.76-7.81 (т, 2Н). 7.56 (т, 1Н), 7.25-7.32 (т. 4Н), 7.14 (d,1H), 7.05 (d,1H), 5.46 (s,2H), 3.74 (t, 2H.), 1.47 (m, 2H), 0.78 (t, ЗН)
453 ,-Ср 8о КС 2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-1Н-имидазол-1ил]метил}-1 -пропил-1 Нбензимидазол 7.78 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.177.31 (m, 6H), 7.03 (d. 1H), 5.36 (s, 2H), 3.73 (t, 2H,), 1.44 (m, 2H), 0.76 (ζ ЗН)
454 СЦа, КС 6-хлоро-2-{[2-(2-флуор фенил)-1Н-имидазол-1ил]-метил}-1-пропил-1 Нбензимидазол 1Η NMR (CDCI3): 7.62-7.69 (т, 2Н), 7.51 (т, 1Н), 7.22-7.34 (т, 4Н), 7.18 (d, 1Н), 7.02 (d, 1Н). 5.34 (s, 2Н), 3.64 (t, 2Н,), 1.40 (т, 2Н), 0.73 (t, ЗН)
455 δ-Λ 00-0 6-хлоро-2-([2-( З-флуор фенил)-1Н-имидазол-1ил]метил}-1-пропил-1 Нбензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 7.69 (d,1H), 7.38-7.52 (т, ЗН), 7.15-7.29 (т, 4Н), 7.04 (d, 1Н), 5.48 (s, 2Н), 3.65 (t, 2Н), 1.42 (т, 2Н), 0.75 (t,3H)
HjC 6-хлоро-2-{[2-(4-флуор- .
456 КС фенил )-1Н-имидазол-1ил]метил}-1- пропил-1 Нбензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 7.62-7.70 (т, ЗН), 7.13-7.28 (т, 5Н), 7.02 (d, 1Н), 3.64 (ζ 2Н), 1.41 (т, 2Н), 0.75 (t, ЗН)
457 ух Н)С 6-хлоро-2-{[2-(3-хлоро· 4-флуорфенил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-1-пропил-1 Нбензимидазол 1HNMR(CDCI3): 7.75 (dd, 1Н), 7.69 (dd, 1Н), 7.55 (т, 1Н), 7.247.30 (т, ЗН), 7.15 (d, 1Н), 7.03 (d, 1Н), 5.43 (s, 2Н,), 3.71 (1, 2Н), 1.47 (т, 2Н), 0.79 (t, ЗН)
207
Таблица 6
Съед.; / Структура iupac име. NMR MS (m/z)
453 V нлс 6-хлоро-2-([2-(2,5дифлуорфенил)-1Нимидазол-1-ил]-метил}1-пропил-1Нбензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 7.67 (d, 1Н), 7.37 (т,1Н), 7.17-7.29 (т,5Н), 7.02 (d,1H), 5.34 (s, 2Н), 3.69 (t, 2Н), 1.43 (т, 2Н), 0.77 (t, ЗН)
459 мд 24(2-(3-флуорфенил)- 1Н- имидазол-1-ил]V метил}-3-пропил-ЗН- νΉ' имидазо[4,5-Ь] ( пиридин СН, 1Н NMR (CDCI3): 8.40 (dd, 1Н). 8.06 (dd, 1Н), 7.39-7.50 (т, ЗН), 7.15-7.29 (т, ЗН), 7.08 (d, 1Н), 5.52 (s, 2Н), 3.88 (t, 2Н,), 1.51 (т, 2Н), 0.77 (t, ЗН)
460 O' I XJQ СН, 24(2-(2,5дифлуорфенил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}- ! 3-проп ил-ЗН-и м ид азо[4,5-Ь]-пиридин 1Н NMR (CDCI3): 8.40 (dd, 1Н), 8.05 (dd, 1Н), 7.38 (т, 1Н),7.177.28 (т, 4Н), 7.08 (d, 1Н), 5.39 (s, 2Н), 3.89 (t, 2Н), 1.50 (т, 2Н), 0.79 (t, ЗН)
461 f ν-\. 6-хлоро-1-(циклопропил гРРР метил)-2-{[2-(2,5- Цх дифлуорфенил)-1Н- f N-Vk имидазол-1-ил]метил}- С1 1 Н-бензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 7.68 (d, 1Н), 7.38 (т, 1Н), 7.32 (d, 1Н), 7.197.28 (т,4Н), 7.04 (d,1H), 5.36 (d, 2Н), 3.62 (d, 2Н), 0.65 (т, 1Н), 0.46-0.51 (т, 2Н), 0.07-0.11 (т, 2Н)
462 F 24(2-(2,5-дифлуор- r'Y'* фенил)-1Н-имидазол-1- Υ Πγ'4) ил]метил}-3-изобутил- F Тьг ЗН-имидазо-[4,5-Ь]- н,с-< пиридин СН, 1Н NMR (CDCI3): 8.38 (dd, 1Н), 8.04 (dd, 1Н), 7.38 (т,1Н), 7.167.27 (т, 4Н), 7.09 (d,1H), 5.38 (s, 2Н), 3.73 (d, 2Н), 1.98 (т, 1Н), 0.72 (d. 6Н)
463 Ги /N τ Yn ) Cl н,с 6-хлоро-2-{(2-(2,5дифлуорфенил)-1 Нимидазол-1-ил]-метил}1-етил-1Нбензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 7.67 (d. 1Н), 7.37 (т, 1Н), 7.17-7.30 (т, 5Н). 7.01 (d, 1Н), 5.35 (S, 2Н), 3.79 (q, 2Н), 0.99 (t, ЗН)
464 V < θ' СН, 6-хлоро-1 -етил-2-{[2(2-(3- флуорфенил)-1Нимидазол-1-ил]метил}- 1 Н-бензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 7.69 (d, 1Н), 7.39-7.51 (т, ЗН), 7.16-7.30 (т, 4Н), 7.03 (d, 1Н), 5.49 (s,2H), 3.75 (q, 2Н), 0.98 (t, ЗН)
465 F 13 н,с 2-{[2-(3-флуорфенил)- Ί 1Н-имидазол-1-ил]метил}-3-метил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин 1Н NMR (CDCI3): 8.40 (dd, 1Н), 8.05 (dd. 1Н), 7.40-7.51 (т, ЗН), 7.13-7.29 (т, ЗН), 7.02 (d, 1Н), 5.53 (5, 2Н), 3.51 (S, ЗН)
466 113 ΓΪΓ /N τ \ Τη F ту H,C 2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-1Н-имидазол-1ил]метил}-3-метил-ЗНимидазо[4,5-Ь] пиридин 1Н NMR (CDCI3): 8.40 (dd, 1Н), 8.03 (dd, 1Н), 7.36 (т, 1Н). 7.157.27 (т, 4Н), 7.03 (d, 1Н), 5.41 (s, 2Н), 3.51 (S, ЗН)
208
Таблица 6
Съед.^ t Структура IUPAC NAME NMR MS (m/z)
467 “уУ rV н3с 2-{[2-(3-хлоро-4-флуорфенил-1 Н-имидазол-1ил]-мeτил}-3-мeτил-ЗHимидазо[4,5-Ь]пиридин
468 аУ г З-(циклопропилметил)2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-1 Н-имидазол-1ил]мeτил}-ЗHимидазо[4,5-Ь]пиридин 1Н NMR (CDCI3): 8.37 (dd, 1Н), 8.04 (dd, 1Н), 7.38 (т, 1Н), 7.097.28 (т, 4Н), 7.09 (d, 1Н), 5.42 (s, 2Н), 3.83 (d, 2Н), 0.68 (т, 1Н), 0.38-0.43 (т, 2Н), 0.24-0.29 (т, 2Н)
469 αΥΊτ ? СН, Cl 6-хлоро-2-{[2-(3-хлорофенил)-1 Н-имидазол-1ил]метил}-1-етил-1 Нбензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 7.57-7.71 (т, 2Н), 7.45-7.56 (т. ЗН), 7.24-7.30 (т, 2Н), 7.16 (d, 2Н), 7.04 (d, 1Н), 5.47 (s, 2Н), 3.76 (q, 2Н), 0.99 (t, ЗН)
470 ν 2-{[2-( 3-хл о рофен ил )1Н-имидазол-1-ил]метил}-3-(циклопропилметил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин 1Н NMR (CDCI3): 8.39 (dd, 1Н), 8.06 (dd, 1Н), 7.68 (т, 1Н), 7.407.68 (т, ЗН), 7.27 (т, 1Н), 7.18 (d, 1Н), 7.10 (d,1H), 5.53 (s, 2Н), 3.83 (d,2H), 0.73 (т,1 Η). 0.40-0.46 (т, 2Н), 0.24-0.28 (т, 2Н)
471 С,ТТЛ? 6-хлоро-2-{[2-(3-хлорофенил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1-(циклопропил-метил)-1 Нбензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 7.67-7.71 (т, 2Н), 7.42-7.56 (т, ЗН), 7.24-7.33 (т,2Н), 7.15 (d, 1Н), 7.06 (d, 1Н), 5.47 (s, 2Н), 3.58 (d, 2Н), 0.69 (т, 1Н), 0.47-0.53 (т, 2Н), 0.03-0.09 (т, 2Н)
472 “ΥΎΎ н,с 2-{[2-(3-хлорофен ил )1 Н-имидазол-1 -ил ]метил }-пропил-1Н|бензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 7.79 (т, 1Н), 7.69 (т, 1Н), 7.44-7.58 (т, ЗН), 7.27-7.30 (т, ЗН), 7.14 (d, 1Н), 7.07 (d, 1Н), 5.49 (s, 2Н), 3.69 (t, 2Н), 1.42 (т, 2Н), 0.75 (t, ЗН)
473 СН, 2-{[2-(3-хлорофенил)1Н- имидазол-1;ил]метил}-3-етил-ЗН!имидазо[4,5-Ь]пиридин 1Н NMR (СООЗ): 8.40 (dd, 1Н). 8.06 (dd, 1Н), 7.67 (т, 1Н). 7.43- 7.57 (т, ЗН), 7.26 (т, 1Н), 7.19 (d, 1Н), 7.08 (d, 1Н), 5.51 (s, 2Н), 4.00 (q, 2Н), 1.09 (t, ЗН)
474 Ν“Λ αγγΥ Η,ο 2-{[2-(3-хлорофен ил )1Н- имидазол-1: ил]метил}-3- пропил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин 1Н NMR (CDCI3): 8.40 (dd, 1Н), 8.06 (dd, 1Н). 7.68 (т, 1Н), 7.437.56 (т, ЗН), 72S (т, 1Н), 7.18 (d,1H), 7.09 (d,1H), 5.50 (s, 2Н), 3.89 (t, 2Н), 1.52 (т, 2Н), 0.79 (t, ЗН)
475 н3с 1 -етил-2-{[2-(3-флуорфенил)-1 Н-имидазол1-ил]метил}-1Нбензимидазол-5карбонитрил 346.3 [M+1J; 344.2 [М-1]
209
I Таблица 6
Съед.: t Структура iupac име. NMR MS (m/z)
476 pj ο H3C 1 -етил-2-{[2-(3-флуорфенил )-1 Н-имидазол-1|ИЛ]метил}-5-(трифлуор метил )-1 Нбензимидазол 389.2 [M+1]
477 PXr p HjC F 2-{[2-(2,5-д ифлуорфен ил )1 Н-имидазол-1 -ил]метил}1 -етил-5-трифлуорметил)1 Н-бензимидазол 407.3 [M+1]
478 CpV 2-{[2-(3-флуорфенил)-1 Нимидазол-1-ил]-метил}-3(2,2,2-трифлуоретил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин 376.2 [M+1]
479 2- {[2-(2,5-дифлуорфенил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}- 3- (2,2,2-трифлуоретил)- ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин 394.2 [M+1]
480 o CXV4 2-{[2-(3-хлорофенил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-3(2,2,2-трифлуоретил)-ЗНимидазо[4,5-Ь] пиридин 392.2 [M+1]
481 , cP FPXp6* H,C 1 -етил-5-(трифлуорметил )-2-( {2-[3-(трифлуорметил)-фенил]-1Нимидазол-1-ил}-метил)- 1 Н-бензимидазол 1HNMR(C0CI3): 8.09 (d, 1Н), 7.37-7.95 (m, 6Н), 7.19 (d. 1Н), 7.05 <d, 1Н), 5.49 (s, 2Н), 3.85 (q,2H), 1.02 (t,3H)
482 CH, 5-хлоро-З-пропил2-({2-[3-(трифлуорметил)фенил]-1 Н-имидазол-1 ил}метил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин 1Н NMR (CDCI3): 7.60-7.97 (m, 5H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 5.45 (S, 2H). 3.85 (ζ 2H), 1.51 (m, 2H), 0,76 (t, 3H)
483 cP f/f 3-(2,2,2-трифлуоретил)2-({2-[3-(трифлуорметил)фенил]-1 Н-имидазол-1 ил}метил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин 1H NMR (CDCI3): 8.44 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.54-7.89 (m, 4H), 7.24-7.34 (m,2H), 7.12 (d,1H), 5.51 (s, 2H), 4.51 (q, 2H)
484 cp cxP> З-(циклопропилметил)2-({2-[3-(трифлуорметил)фенил]-1 Н-имидазол-1 ил}метил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин 1H NMR (CDCI3): 8.39 (dd, 1H), 7.60-8.03 (m, 5H), 7.21-7.26 (m, 2H). 7.11 (d,1H), 5.51 (s, 2H), 3.84 (d, 2H), 0.70 (m,1H), 0.44 (m, 2H), 0.24 (m, 2H)
210
Таблица 6
Съед.^ Структура iupac име. NMR MS (m/z)
485 сН' ζψό н,с-< н,с 3-изобутил-2-({2-[3(трифлуорметил)фенил]-1 Н-имидазол-1 ил}метил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин 1Н NMR (CDCI3): 8.39 (dd, 1Н), 7.60-8.07 (m, 5Н), 7.21-7.26 (т, 2Н), 7.12 (d,1H), 5.49 (s, 2Н), 3.71 (d, 2Н), 1.98 (т, 1Н), 0,69 (d, 6Н)
486 qO СН, 3-пропил-2-({2-[3(трифлуорметил)фенил]-1Н-имидазол-1ил}метил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин 1Н NMR (CDCI3): 8.40 (dd, 1Н), 7.60-8.07 (т, 5Н), 7.21-7.26 (т, 2Н), 7.11 (d,1H), 5.49 (s,2H), 3.89 (t,2H), 1.51 (т,2Н), 0.76 (t, ЗН)
487 СН, 1-пропил-2-({2-[3(трифлуорметил)фенил]-1 Н-имидазол-1 ил}метил)-1Нбензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 7.61-8.00 (т, 5Н), 7.09-7.31 (т, 5Н), 5.47 (S, 2Н), 3.69 (t, 2Н). 1.43 (т,2Н), 0.73 (t, ЗН)
488 сУ С.ХО0 6-хлоро-1-(циклопропилметил)-2-({2-[3- .. (трифлуорметил)- |. фенил]-1 Н-имидазол-1 ил}метил)-1Нбензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 7.60-7.96 (т, 5Н), 7.05-7.31 (т, 4Н), 5.45 (s, 2Н), 3.58 (d, 2Н), 0.65 (т, 1Н). 0.47 (т, 2Н), 0.05 (т, 2Н)
489 Ο ςιρό Н.С 3-етил-2-({2-[3-(трифлуорметил )-фен ил]1 Н-имидазол-1 -ил }метил )-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин 1Н NMR (CDCI3): 8.40 (dd, 1Н), 7.60-8.06 (т 5Н), 7.21-7.28 (т, 2Н), 7.09 (d. 1Н), 5.49 (s, 2Н), 4.01 (q, 2Н), 1.09 (t, ЗН)
490 Чн, Ubci етил-2-{[2-(3-хлорофенил)-1 Н-имидазол1 -ил]метил}-1 -етил1Н-бензимидазол5-карбоксилат
491 ^сн, О/ ci (2-{[2-(3-хлорофенил)- 1 Н-имидазол-1 -ил ]метил }-1-етил-1 Нбензимидазол5-ил)метанол
492 '—CH, 4s/-CI 2-{[2-(3-хлорофенил)- 1 Н-имидазол-1-ил]метил}-1 -етил-5-[(4метил-пиперидин-1 ил)метил]-1Нбензимидазол
493 oOOpL ^CH, Cl 2-{[2-(3-хлорофенил)- 1 Н-имидазол-1 -ил ]метил}-1-етил-5(морфолин-4-илметил)1Н-бензимидазол
211
4iW,;
I-----------------Г Таблица 6
СъедЗ I Структура iupac име. NMR MS (m/z)
494 A A* Ho iTAA^ A ^сн3 Pci 2-{[2-(3-хлорофенил)- 1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1 -етил-1 Нбензимидазол-5карбоксилна киселина
495 H,c; 1-етил-2-{[2-(3-флуорфенил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-5-(морфолин4-илметил)-1Нбензимидазол 420.4 [М+1]; 418.2 [М-1]
496 AaA ^CH, 2-{[2-(3-хлорофенил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 -етил-1 Нбензимидазол5-карбоксамид
497 A ΡΛα 2-{[2-(3-хлорофенил)- 1 Н-имидазол-1 -ил ]метил}-1 -етил-1 Nметил-Н-бензимидазол5-карбоксамид
498 Ary? H,C 1 -етил-2-{[2-(3-флуорфенил)-1Н-имидазол-1ил]метил}-1Нбензимидазол5-карбоксилна киселина 365.1 [М+1]
499 Ary? H,C 1 -етил-2-{[2-(3-флуорфенил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1 Нбензимидазол5-карбоксамид
500 H,C 2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-1 Н-имидазол1 -ил]метил}-1 -етил-1 Нбензимидазол-5карбоксилна киселина 383.2 [М+1]
501 CT H,C ) H,C 1 -етил-2-{[2-(3-флуорфенил)-1 Н-имидазол-1- . ил]метил}-5-[(4-метилпиперидин-1-ил)метил]1Н-бензимидазол 432.4 [М+1]
502 ppA сн» H,C 2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-1Н-имидазол-1ил]метил}-М-[2дипропил амино)етил]-1-етил-1 Нбензимидазол5-карбоксамид 509.5 [М+1]
212
Таблица 6
Съед^ tj Структура iupac име. NMR MS (m/z)
503 н,с 5-флуоро-2-{[2-(4-флуорфенил )-1 Н-имидазол-1- [ ил]метил}-1-пропил-1Н бензимидазол 1Н NMR(CDCI3): 7.65-7.71 (ГП, 2Н), 7.47 (d, 1Н), 7.03-7.23 (Ш, 6Н). 5.47 (s, 2Н), 3.65 (t, 2Н), 1.41 (h, 2Н), 0.71 (t, ЗН)
504 S н,с 2-{[2-(3-хлорофенил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-5флуоро-1 -пропил-1 Нбензимидазол 1Н NMR(CDCI3): 7.65 (s,1H), 7.41-7.53 (m, ЗН). 7.06-7.24 (m, 5Н), 5.47 (s, 2Н), 3.65 (t. 2Н). 1.47 (h. 2Н), 0.71 (t, ЗН)
505 XcF s Н,С 5-флуоро-2-{[2-(3-флуорфенил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1-пропил-1 Н бензимидазол 1Н NMR(CDCI3): 7.35-7.47 (m, 4Н). 7.0-7.1 (m, 5Н), 5.47 (s, 2Н), 3.65 (t. 2H), 1.35 (h, 2H), 0.71 (t, ЗН)
506 у Д 5-хлоро-2-{[2-(2,5дифлуорфенил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}1-етил-1Н бензимидазол 1H NMR (CDCI3): 7.75 (d,1 Η), 7.37 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 5H), 7.02 (d. 1H), 5.36 (S, 2H), [0.99 T, 3H), 3.82 (q, 2H)
507 XcW у Лр F 2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-1Н-имидазол-1ил]метил}-1-етил-5флуоро-1Н бензимидазол 1H NMR (CDCI3): 7.43 (m. 1H), 7.37 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 4H). 7.03-7.10 (m, 2H), 5.35 (s, 2H). 3.82 (q, 2H), 1.00 (t, 3H)
508 O'c, 5-хлоро-2-{[2-(3-хлорофенил)-1 Н-имидазол1 -ил]метил}-1 -етил-1 Н бензимидазол (L)-Tartrate salt 1H NMR (CD3OD): 7.24-7.59 (m, 9H), 5.66 (s, 2H), 4.51 (S, 2H), 4.12 (q, 2H), 1.28 (t, 3H)
509 2-{[2-(3-хлорофенил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-1етил-1 Н-бензимидазол5-карбонитрил 8.00 (s, 1H), 7.38-7.72 (m, 7H), 7.24 (s. 1H), 5.71 (S, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 1.22 (t. 3H)
510 2-{[2-(3-хлорофенил)- 1 Н-имидазол-1-ил]метил}-1 -етил-5-флуоро1Н-бензимидазол (L)-Tartrate salt 1H NMR (CD3OD): 7.08-7.60 (m, 9H), 5.66 (s, 2H). 4.51 (S, 2H), 4.12 (s, 2H), 1.18 (t, 3H)
511 χΥ N=\ ₽А^ N^'VPr'V-^ A чАХо HjC 2-([2-(2,5-дифлуорфенил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1-етил-5(4Н-1,2,4-триазол4-ил)-1 Н-бензимидазол Hydrochloride 1H NMR (d6 DMSO): 9.57(2H,s).8.11(1H, m), 8.01-7.99(1H, m), 7.86(1 H, d), 7.78-7.74(1H, m), 7.667.52(3H, m), 5.95(2H, s), 4.31(2H, q), 1.26(3H,t) 406.5 [M+1]
213
Г r Таблица 6
Съед> Структура iupac име. NMR MS (m/z)
512 yF υΟρό H3C 2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-Н-имидазол-1ил]-метил}-1 -етил-1 Нбензимидазол-5-амин 354.4 [M+1]
513 у OrF 1 -етил-5-флуоро-2{[2-(2-флуорфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}- 1 Н-бензимидазол (L)-Tartrate salt 1К NMR (CD3OD): 7.07-7.58 (m, 9Н), 5.53 (s, 2Н), 4.51 (S. 2Н), 4.03 (q, 2Н), 1.07 (t, ЗН)
514 (У УСУГ0 нр 1 -етил-2-{[2-(3-флуорфенил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1Нбензимидазол-5-амин 1H NMR(CDCI3): 7.38-7.5 (m. 4h), 7.15 (t, 3H). 7.1 (s, 1H), 7.05 (t,2H), 6.7 (d, 1H), 5.4 (s, 2H), 3.70 (q, 2H), 0.9 (t, 3H)
515 у н,сг 1-етил-2-{[2-(3флуорфенил)-1Нимидазол-1 -ил]метил}5-(4Н-1,2,4-триазол-4ил)-1 Н-бензимидазол 388.2 [M+1]
516 (Υ Ν=Ν ψ %Ο4τώ Н.У 1 -етил-2-{[2-(3-флу орфенил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-5-(2Нтетразол-5-ил)-1Нбензимидазол 389.2 [M+1]
517 ХхУУ π=? ός 5-бромо-1-етил-2-{[2- (3-флуорфенил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}- 1 Н-бензимидазол 1H NMR (CDCI3): 7.93 (d,1H), 7.39-7.52 (m, 4H), 7.15-7.22 (m, 3H), 7.025 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.76 (q. 2H), 0.97 (t, 3H)
518 2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-1 Н-имидазол-1ил]метил}-1 -етил-1 Нбензимидазол-5карбонитрил 1H NMR (CDCI3): 8.09 (d, 1H). 7.56 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 3H), 7.04 (d, 1H). 5.41 (s, 2H), 3.89 (q, 2H), 1.03 (t. 3H)
519 F'vxXr-N [| Г 2-{[2-(3-бромфенил)-1Н- Г имидазол-1-ил]метил}-1 HjC Г|] етил-5-флуоро-1 Н- Ч. бензимидазол Вг Hydrochloride 1H NMR (d6DMSO): 7.41-8.00 (m, 8H), 7.18 (m, 1H), 5.92 (s. 2H), 4.28 (q, 2H), 1.27 (ζ ЗН)
520 с Ч 2-{[2-(3-бромфенил)-1Н- ; имидазол-1-ил]метил}5-хлоро-1-етил-1 Нбензимидазол Hydrochloride 1H NMR (d6- DMSO): 7.32-8.00 (m, 9H), 5.95 (s, 2H), 4.29 (q, 2H). 1.27 (t, 3H)
214
1------------------------- Таблица 6
Сьед.# Структура iupac име. NMR MS (m/z)
521 НзС 3-{1 -[(1 -етил-5-флуоро- 1 Н-бензимидазол-2-ил)метил]-1 Н-имидазол-2ил}бензонитрил 346.11 ЕМ+1]
522 О. CH, 1 -етил-5-флуоро-2-{[2(3-метилфенил)-1 Ни м ид азол-1-ил]м етил}- 1 Н-бензимидазол
523 Q ^о-сн, 1 -етил-5-флуоро-2-{[3(3-метоксифенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}- 1 Н-бензимидазол 351.15 [М+1]
524 4-{1-[(1-етил-5-флуоро- > 1Н' н,с Г| бензимидазол-2- TF ил)метил]-1 Н-имидазол- ОН 2-ил}-2-флуорфенол 355.12 [М+1]
525 άΒΓ 2-{[2-(3-бромфенил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}1-етил-1Н-ензимидазол5-карбонитрил 1Н NMR(CDCI3): 8.11 (d, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 7.55-7.67 (т, ЗН), 7.35-7.41 (т, 2Н), 7.19 (т, 1Н), 7.04 (d, 1Н), 5.51 (s,2H), 3.84 (q, 2Н), 1.04 (t. ЗН)
526 CHj 2-{[2-(3-флуорфенил)1Н-имидазол-1-ил]метил}-1-пропил-1 Hбeнзимидaзoл5-карбонитрил 360.2 [М+1]; 358.2 [М-1]
527 N&. P.N CH, . 2-{[2-( 3-хл орофен ил )- :1 Н-имидазол-1 -ил ]- ( I метил }-1 -пропил-1 Нбензимидазол-5карбонитрил 376.2 [М+1]; 374.2 [М-1]
528 f-O-f сн3 2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-1 Н-имидазол-1ил]метил}-1 -пропил-1 Нбензимидазол-5карбонитрил 378.2 [М+1]
529 Ν*. Ρ,Ν CH, F 2-{[2-(3-хлоро-4-флуорфенил)-1 Н-имидазол-1ил]метил}-1 -пропил-1 Н- j бензимидазол5-карбонитрил 394.4 [М+1]; 392.1 [М-1]
215
I------------------------- Таблица 6
Съед# Структура iupac име. NMR MS (m/z)
530 РХгр ^СН, У“77 3 F 2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}1-етил-5-метилсулфонил)- 1 Н-бензимидазол
531 F ·- 5, 1- етил-5-(3-флуорфенил)- 2- {[2-(3-флуорфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 Нбензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 7.98 (m, 1Н), 7.27-7.54 (m, 8Н), 7.16-7.22 (т, 2Н), 7.01-7.07 (т, 2Н), 5.53 (S, 2Н), 3.82 (q,2H), 1.02 (t, ЗН)
532 Т L и А ά. 1 -етил-2-{[2-( 3-фл уорфенил)-1 Н-имидазол-1- ’ ил]метил}-5-тиен-3-ил- 1 Н-бензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 8.0 (т, 1Н), 7.16-7.59 (т, 10Н), 7.07 (d, 1Н), 5.52 (s,2H), 3.81 (q 2Н), 1.01 (t, ЗН)
533 У A 5-бромо-2-{[2-(3-хлорофенил)-1Н-имидазол-1ил]метил}-1-етил-1Нбензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 7.93 (d,1H), 7.68 (т, 1Н), 7.40-7.57 (т, 2Н), 7.15-7.19 (т, 2Н), 7.03 (d, 1Н), 5.48 (s, 2Н), 3.77 (q, 2Н), 0.98 (t, ЗН)
534 сХсуа У О. CN 2-{[2-( 3-ци а н офен и л )- 1Н-имидазол-1-ил]метил}1-етил-1Н-бензимидазол5-карбонитрил 353.15 [M+1]
535 6. соон 3-{1-[(1-етил-5-флуоро-1 Н бензимидазол-2-ил)метил}-1 Н-имидазол-2ил}-бензоена киселина 364.10 [M+1]
536 А 0, YQ. 1 -етил-5-флуоро-2-{[2-(3пиридин-4-илфенил)-1 Нимидазол-1-ил}метил}-1Нбензимидазол бензоена киселина 398.18 [M+1]
537 «4 ^2^2 О? 2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-1 Н-имидазол1 -ил]метил}-1 -етил-5нитро-1 Н-бензимидазол Hydrochloride 1Н NMR (d6 DMSO): 8.42(lH,d). 8.17(1Н, dd), 8.00(1H,s), 7.90(1H, s), 7.85(1H, d). 7.70(1H, m), 7.567.51 (2H, m), 5.90 (2H, s), 4.31 (2H,q), 1.24(3H,t) 384.1 [M+1]
538 Ν0ΌζΧ9 H’c> ώ F 1 -етил-2-{[2-(3-флуорфенил)-1 Н-имидазол-1ил]метил}-5-нитро-1 Нбензимидазол 1H NMR (d6 DMSO): 8.47(1 H, d), 8.190H, dd). 8.00(1H, m), 7.96(1H, m), 7.88(1H, d), 7.717.50(4H, m), 5.98(2H, s), 4.35(2H, q), 1.30(3H,t) 366.2 [M+1]
216
I------------------------- Таблица 6
Съед Структура iupac име. NMR MS (m/z)
539 Ν0Όθφ acl 2-{[2-(3-хлорофенил)1Нимидазол-1-ил]метил}-1 -етил-5-нитро1Н-бензимидазол 381.95 [M+1]
540 9 Им θ'οΥΧν-χ·/. Sdh. /=/ ί 3-( 1 -{[ 1 -етил-5-( метилсулфонил)-1Нбензимидазол-2-ил]- |_ метил}-1 Н-имидазол-2ил]бензонитрил 406.3 [M+1]; 404.3 [M-1]
541 л ό ΟΗ 3-( 1 -{[ 1 -етил-5-(флуоро- 1 Н-бензимидазол-2-ил]метил}-1 Н-имидазол-2ил]фенол 337.01 [M+1]
542 φ> F 2-{[2-(3,4-дифлуорфенил)-1 Н-имидазол-1ил]метил}-1 -етил-1 Нбензимидазол-5карбонитрил 379.11 [M+1]
543 ЛСсрО <AF 2-{[2-(5-бромо-2-флуорфенил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1 -етил-1 Нбензимидазол-5карбонитрил 425.98 [M+1]
544 ксн, ул 2-{[2-(2,5-д ифлуорфенил)-1 Н-имидазол1 -ил]метил}-1 -етил-5(трифлуорметокси)1Н-бензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 7.65 (s,1H), 7.18-7.41 (m,6H), 7.06 (s. 1Н), 5.35 (S, 2Н), 3.82 (q, 2H). 1.0 (t, ЗН)
545 ОХО? ulf 5-хлоро-1 -етил-2-{[2-(3флуорфенил)-1Нимидазол-1-ил]метил}1Н-бензимидазол 1H NMR (CDCI3): 7.22-7.60 (m, 9H). 5.67 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.11 (q,2H), 1.16 (t. ЗН)
546 Вг-^^Чг-N ./=) iT bC y-~^-N N o 4 =N 3-{1-[(5-бромо-1-етил- 1 Н-бензимидазол-2-ил]метил}-1 Н-имидазол-2ил]бензонитрил Hydrochloride 1H NMR (CD3OD): 7.71-8.25 (m. 9H), 6.18 (s, 2H), 4.50 (br s, 2H), 1.50 (brs, 3H)
547 л ά no2 1-етил-2-{[2-(3-нитро- I фенил )-1 Н-имидазол1-ил]метил}-1Нбензимидазол-5карбонитрил 373.15 [M+1]
217
Таблица 6
Съед^ Структура iupac име. NMR MS (m/z)
548 CI^^N θ-F Н3С “ 5-хлоро-1-етил-2-{[2- 3-флуорфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}1 Н-бензимидазол-5карбонитрил 380.4 [M+1]; 378.2 [M-1]
549 £ 5-(3,5-дифлуорфенил)- jTjl 1-етил-2-{[2-(3-флуор- f^5[T4V^n/^n фенил )-1Н-имидазол-1- Т ил]метил}-1 Н- 14,0 ζΧ бензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 7.96 (d, 1Н), 7.35-7.70 (m, 6Н), 7.06-7.23 (т, 4Н), 6.78 (т, 1Н), 5.52 (s, 2Н), 3.81 (q, 2Н), 1.00 (t, ЗН)
550 F --5 ч 3-( 1 -{[5-(3,5-д ифлуорфенил)- 1-етил-1Нбензимидазол-2-ил]метил}-1 Н-имидазол2-ил) бензонитрил 1Н NMR (CDCI3): 7.93-8.02 (т, 2Н), 7.37-7.77 (т, 6Н), 7.08-7.19 (т, ЗН), 6.77 (т,1Н), 5.49 (s, 2Н), 3.89 (q, 2Н), 1.10 (t, ЗН)
551 H3C^Y44^nCn ά. 1 -(1 -етил-2-{[2-(3-флуор фенил )-1Н-имидазол-1 ил]метил}-1Нбензимидазол-5-ил)етанон 1Н NMR (CDCI3): 8.40 (s, 1Н), 8.00 (dd, 1Н), 7.33-7.53 (т, 4Н), 7.17-7.22 (т, 2Н), 7.05 (d, 1Н). 5.53 (S, 2Н), 3.82 (q, 2Н), 2.67 (S, ЗН), 1.01 (t, ЗН)
552 уСН, РтГ /==\ ЧОЧг н-с ός 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1 -етил-2-{[2(3-флуорфенил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}1 Н-бензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 7.66 (d, 1Н), 7.34-7.54 (т, 4Н), 7.15-7.22 (т, ЗН), 7.06 (d, 1Н), 5.52 (s, 2Н), 3.83 (q, 2Н), 2.41 (s, ЗН), 2.28 (s, ЗН), 1.02 (S, ЗН)
553 F-£e F F 1 -етил-2-({2-[3-(трифлуорметокси) фенил]1Н-имидазол-1-ил]метил}-1 Нбензимидазол-5кярбонитрил 411.96 [M+1]
554 НзС-O'N ός (1Е)-1-(1-етил-2-{[2-(3флуорфенил)-1Нимидазол-1-ил]метил}1 Н-бензимидазол-5-ил)етанон О-метилоксим Syn and anti 1Н NMR (CDCI3): 7.98 (d, 1H), 7.94 (d, 1H1), 7.75 (dd, 1H+H1), 7.14-7.22 (m. 2H+H1), 7.32-7.52 (m, 4H+H1), [7.03 (d, 1H), 7.01 (d, 1H1 )),5.49 (s, 2H+H1), [4.00 (s, 2H), 3.86 (8, 2H1)], 3.79 (q, 2H+H1), [2.30 (8,3H), 2.26 (3, 3H1)J, 0.98 (t, 3H+H1)
555 .pay? Ρ& 2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-1 Н-имидазол-1|Ил]метил}-1Н-1-етил-5[5-(три-флуорметил)-1 Н ’тетраазол-1 -ил]-1 Нбензимидазол 475.1 [M+1]
556 HjC 1-етил-2-{[2-(3флуорфенил)-1Н,имидазол-1-ил]метил}- ‘ |1 Н-бензимидазол-5,6дикарбонитрил 371.0 [M+1]
218
Таблица 6
Структура iupac име.
NMR
-етил-2-[(2-пиридин-3ил-1 Н-имидазол-1-ил)метил]1 Н-бензимидазол5-карбонитрил
1-етил-2-[(2-пиридин-2ил-1 Н-имидазол-1-ил)метил]-1 Н-бензимидазол5-карбонитрил
Dihydrochloride 1HNMR(d6 DMSO): 8.96(1Н, s), 8.82 (1 Η, d), 8.24(1H,d), 8.14(1H, S), 8.05(1H, d), 7.98(1H, d), 7.85(1 H, d), 7.69-7.65(2H, m), 6.01(2H. s), 4.33(2H, q), 1.29(3H, t)
Dihydrochloride 1H NMR (d6 DMSO): 8.55(1H, d), 8.41 (1H. d), 8.10-7.98(4H, rn), 7.85(1 H, d). 7.64(1H,d), 7.54-7.51(1H, m), 6.39 (2H, s), 4.45(2H, q), 1.41(3H, t)
-етил-5-флуоро-2-{[2(3-нитрофенил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}бензимидазол1Н-
-етил-2-([2-(3-метилфенил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1Нбензимидазол-5карбонитрил__________
1-(3-(1-[(1-етил-бфлуороИНбензимидазол-2-ил)метил]-1 Н-имидазол-2ил}фенил)етанон
343.06 [М+1]
363.05 [М+1]
582
3-(1-((5-(3,б-диметилизоксазол-Д-ил^-етил-ТНбензимидазол-2-ил]метил}-1 Н-имидазол-2ил)бензонитрил
1Н NMR (CDCI3): 7.94-8.01 (т. 2Н), 7.75 (m, 1Н), 7.61-7.66 (т. 2Н), 7.38 (dd,1H), 7.18-7.22 (т, 2Н), 7.10 (d. 1Н), 5.49 (S.2H),
3.90 (q, 2Н)2.42 (s, ЗН), 2.29 (S, ЗН). 1.12 (t. ЗН)
2-{[2-(2,5-дифлуорфенил )имидазол-1-ил]метил}-1етил-5-(1 Н-имидазол-2ил)-1 Н-бензимидазол . Dihydrochloride 1Н NMR (d6 DMSO): 8.43(1 Н, s). 8.138.11(2H, m). 7.99(1Hf d), 7.89(1H, d), 7.79-7.75(3H, m), 7.60-7.51{3H, m), 5.95(2H, s), 4.31 (2H,q), 1.26 (3H,t)
405.3 [M+1]
-етил-5-н итро-2-[(2пиридин-2-ил-1Нимидазол-1-ил)метил]1 Н-бензимидазол
349.1 [М+1]
2-((2-(2,5-дифлуорфенил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}1Н-1 -етил-5-( 1 -етил1 Н-имидазол-2-ил)]-1 Нбензимидазол
219
Таблица 6
Съед^ Структура iupac име NMR MS (m/z)
566 cArVV-p А А 341 -[(5-а цетил-1 -етил- 1 Н-бензимидазол-2-ил)'метил]-1 Н-имидазол-2ил}-бензонитрил 1Н NMR (CDCI3): 8.40 (d,1H), 7.93-8.05 (m, ЗН), 7.76 (m, 1Н). 7.63 (m, 1Н), 7.37 (dd, 1Н), 7.21 (d, 1Н), 7.09 (d, 1Н), 5.50 (s, 2Н), 3.91 (q, 2Н), 2.68 (s, ЗН), 1.11 (t, ЗН)
567 Чрьр н,0> X ’1-етил-2-({2-[3- (трифлуорметил)фенил]-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1Нбензимидазол-5карбонитрил 396.06 [М+1]
568 AXAQ Н3С^ U/S 1 -етил-2-[(2-тиенил-2ил-1 Н-имидазол-1 ил]метил}- 1 Н-бензимидазол-5карбонитрил 334.04 [М+1]
569 Ά Zn САГ 3-(1-{[1-етил-5- (трифлуорметокси)- 1 Н-бензимидазол-2-ил]метил}-1 Н-имидазол-2ил)-бензонитрил 412.2 [М+1]; 410.2 [М-1]
570 Q сно 3-{1 -[(1 -етил-5-флуоро- 1 Н-бензимидазол-2-ил)метил]-1 Н-имидазол-2ил}-бензалдехид 349.17 [М+1]
571 Хоа? н’с ός 1 -етил-2-{[2-( 3-флуорфенил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1 H-Nметокси-М-метил-1 Нбензимидазол-5карбоксамид 1Н NMR (CDCI3): 8.19 (d, 1Н), 7.71 (dd, 1Н), 7.40-7.55 (т. ЗН), 7.32 (dd, 1Н). 7.16-7.23 (m, 2Н), 7.05 (d,1H), 5.53(8,2Н), 3.80 (q, 2Н), 3.59 (S. ЗН), 3.41 (8. ЗН), 1.00 (t, ЗН)
572 УоА? и*0 ός 1 -етил-2-{[2-(3-флуорфенил )-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-5-(1,3,4оксадиазол-2-ил)-1 Нбензимидазол
573 ЧХрр Сд, 1 -етил-2-{[2-(3-флуорфенил)-1 Н-имидазол1-ил]метил}-5-(5-метил- г 1,3,4-оксадиазол-2-ил) 1 Н-бензимидазол Hydrochloride 1Н NMR (d6 DMSO): 8.11 (1H,s),8.00(1H, d), 7.95(1Н, d), 7.90-7.82(2Н, т). 7.74-7.72(1 Н,т), 7.647.58(2Н, т), 7.53-7.49(1 Н, т). 5,96(2Н, 8). 4.329(2Н, q). 2,56(ЗН, s), 1.30(3H, t) 403.3 [М+1]
574 о< МУ q_f н3с 1 -етил-2-{[2-(3-флуорфенил)-1 Н-имидазол-1- . ил]метил}-5-(5-метил- 1,2,4-оксадиазол-З-ил)- 1 Н-бензимидазол 403.8 [М+1]; 401.4 [М-1]
220
Таблица 6
-ъедф Структура iupac име. NMR MS (m/z)
57S f Я Tn РЧЖоТ Тн, /—' 3 F 1 -етил-2-{[2-(3-флуор1фенил)-1Н-имидазол|1 -ил]метил}-5-[(три|флуорметил)сулфонил]· 1 Н-бензимидазол 453.8 [M+1J; . 451.2 [M-1]
576 '·’ А 1-(2-{[2-(3-хлорфенил)- 1Н-имидазол-1-ил]метил}-1-етил-1 Нбензимидазол-5-ил)етанон 1Н NMR (CDCI3): (8.40 (d, 1Н), 8.01 (dd, 1Н), 7.68 (m. 1Н), 7.55 (m, 1 Η). 7.45-7.52 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.06 (d,1H), 5.52 (s, 2H), 3.85 (q, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.03 (t, 3H)
577 „Χςοφ J α, 1 -етил-2-{[2-(3-флуорфенил)-1 Н-имидазол1-ил]метил}-1Нбензимидазол-6карбонитрил 346.2 [M+1]; 344.3 [M-1]
578 WL н/ '-'о-сн, метил-3-{1-[(5-циано-1етил-1 Н-бензимидазол2-ил)метил]-1Нимидазол-2-ил}-бензоат 386.17 [M+1]
579 opV н,с 1 -етил-2-[[2-(3-флуорфенил)-1Н-имидазол-1ил]метил}-1 Н-имидазо[4,5-с] пиридин 1H NMR (CDCI3): 9.10 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.38-7.52 (m, 3H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.16 (3,1 H), 7.04 (d, 1H), 5.53 (S, 2H), 3.79 (q, 2H). 1.00 (t, 3H)
580 н,с s <зн 379.05 [M+1]
581 ΤΤ н,с 2-{[2-(5-аминофенил-3ил)-1 Н-имидазол-1-ил]метил}-1 Н-1 -етил-1 Нбензимидазол-5карбонитрил 397.12 [M+1]
582 ΑχΧ Н.С 0 1 -етил-2-{[2-( 3-н итрофенил-3-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}- 1 Н-1 -етил-1 Нбензимидазол-5карбоксамид 391.17 [M+1]
583 То, н,с 1 -етил-2-{[2-( 3-флуорфенил)-1 Н-имидазол- 1 -ил]метил}-5-(5-метил- 1,3-оксазол-2-ил)-1 Нбензимидазол Hydrochloride 1H NMR (d6 DMSO): 8.05(1 H, s), 7.99(1H, d), 7.97(1 H, 3), 7.88-7.86(1H, m), 7.76-7.72(2H, m). 7.657.59(2H, m), 7.54-7.51 (1H. m), 6.99(IH. s). 5.9392H, s), 4.31 (2H, q), 2.36(3H, s), 1.29(3H.t). 402.5 [M+1]
221
г~ Таблица 6
Съед:# Структура iupac име. NMR MS (m/z)
584 /ЧИВ\ н,с 1 -етил-2-{[2-(3-флуорфенил)-1 Н-имидазол1-ил]метил}-5-(5-пиридин3-ил-1,3,4-оксадиазол-2ил)-1 Н-бензимидазол Hydrochloride 1Н NMR (d6 DMSO): 9.36(1 Н, d), 8.84(1 Η, dd), 8.57(1 H. m), 8.44(1 H, s), 8.10(IH, dd), 8.03(1 H, d), 7.98(14, d), 7.90(1H, d), 7.757.51 (5H,m), 5.99(2H, s), 4.35(2H,q), 1.33(3H, t). 466.5 [M+1]
585 Н01 —NbN (1Е)- 2-{[2-(3-хлорофенил)-1 Н-имидазол-1ил]метил}-1 Н-1 -етил- 1 Н-бензимидазол-5-ил)етанон оксим 1H NMR(CDCI3): 11.03 (s,1H), 7.81 (s, 1H), 7.52-7.67 (m, 4H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.31 (s. 1H), 7.07 (s, 1H), 5.67 (s, 2H,), 4.17 (q,2H), 2.18 (s. 3H), 1.16 (t, 3H)
586 H,C-O'N Рсру (1Е)- 2-{[2-(3-хлорофенил)-1 Н-имидазол-1ил]метил}-1-етил- н 1Н-бензимидазол-5-ил)- етанон О-метилоксим Syn and anti 1H NMR (CDCI3): 7.99 (dd,1H), 7,95 (dd, 1H1), 7.76 (dd, 1H+H1), 7.65 (m, 1H+H1), 7.44-7.57 (m, 3H+H1), 7.27 (d, 1H+H1), 7.15 (d, 1H+H1), 7.04 (d, 1H+H1), 5.49 (S, 2H+H1), 4.01 (S, 3H), 3.87 (s, 3H1), 3.80 (q, 2H+H1), [2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H1)], 1.00 (t. 3H+H1)
587 ’’Р ИзС P^CI (1Е)-1-(2-{[2-(3-хлорофенил)-1Н-имидазол-1ил]метил}-1-етил- 1 Н-бензимидазол-5-ил)етанон О-етилоксим 1 -етил-2-{[2-(6-флуорфенил-2-ил)-1 Н-имидазол 1-ил]метил}-1Нбензимидазол-5карбонитрил Syn and anti 1H NMR (CDCI3): 8.00 (dd, 1H+H1), 7.76 (dd, 1H+H1), 7.69 (m, 1H+H1), 7.447.57 (m, 3H+H1), 7.27 (dd, 1H+H1), 7.15 (d, 1H+H1), 7.04 (d, 1H), 7.03 (d, 1H1), 5.49 (s, 2H+H1), 4.26 (q, 2H), 4.13 (q. 2H1), 3.80 (q, 2H+H1), 2.27 (s, 3H1), 1.34 (t, 3H), 1.25 (t, 3H1), 1.00 (t, 3H+H1)
588 рр. Н3С 347.07 [M+1]
589 fL· Q М-N Q-f н,с 1 -етил-2-{[2-(3-флуорфенил)-1 Н-имидазол-1ил]метил}-5-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Нбензимидазол
590 Ί -етил-2-{[2-(й-метоксиΝ_ ffji пиридин-2-ил)-1Н- имидазол-1 -ил]метил}-1 Н- ЧР-N bV-o. бензимидазол-5- ну сн, карбонитрил 359.08 [M+1]
591 НО-м (1Е)-1-(1-етил-2-{[2-(3- N флуорфенил)-1Н- HjC bp имидазол-1-ил]-метил}-1 Η Ύ бензимидазол- l^C bjL 5-ил)етанон оксим Hydrochloride 1H NMR (d6- DMSO): 11.10 s, 1H). 7.52-7.99 (m, 9H+H1), 5.923 (s, 2H+H1): 4.30 (q. 2H+H1). 2.18 (s, 3H), 2.14 (S, 3H1), 1.29 (t, 3H+H1)
592 Г0-м (1Е)-1-(1-етил-2-{[2-(3- H’ChcKvn флуорфенил)-1Н- 5 T Γ Ά^ν^ζ-Ν имидазол-1-ил]-метил}-1 Η N _Т бензимидазол- н3с pjL 5-ил)етанон етилоксим Hydrochloride 1H NMR (d6- DMSO): 7.52-7.99 (m, 9H), 5.93 (S, 2H), 4.28 (q, 2H), 4.14 (q, 2H). 2.20 (s,3H), 1.23-1.29 (m, 6H)
222
1-------------------- Таблица 6
Съед^ Структура iupac 1 име. NMR MS (m/z)
593 9 1-(1-етил-2-{[2-( З-флуор t НзС'ЧЧхЧг'Н /=®\ фенил )-1Н-имидазол- 1-ил]метил}-1Н) 4s бензимидазол-5-ил)- Н’С пропан 1Н NMR (CDCI3): 8.42 (d, 1Н), 8.02 (dd, 1Н), 7.32-7.54 (m, 4Н), 7.17-7.24 (т, 2Н), 7.06 (d, 1Н), 5.53 (s. 2Н), 3.83 (q, 2Н). 3.09 (q, 2Н), 1.27 (t, ЗН). 1.02 (t, ЗН)
594 η,ο^οЕтил-1-(1-етил-2-{[2-(3- ( X флуорфенил)-1Н- N N-Ny<4rN n_7N имидазол-1-ил]метил}- Уг. 1Н-бензимидазол-5-ил)- · V/ F 1Н-1,2,3-триазол-4- кообжксилат
595 oZV H3C 3-етил-2-{[2-(3-флуор- ί фенил )-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-ЗН-имидазо[4,5-Ь] пиридин
596 1-(1-етил-2-{[2-(6-флуор пиридин)-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}- 1 Н-бензимидазол-5-ил)етанон 364.2 [M+1J; 362.6 [M-1]
597 ν Ος 1-етил-2-{[2-(6-флуор- · пиридин)-2-ил)-1Н- > имидазол-1-ил]метил}-5 (трифлуорметил )-1 Нбензимидазол 390.2 [M+1]: 388.2 [M-1]
598 2-{[2-(6-флуор-пиридин) 2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1 -пропил-1 Нбензимидазол5-карбонитрил 1Н NMR (399.96MHz, CDCI3): d 8.17 (dd, J 2.0,7.6 Hz, 1 Η), 8.05 (S, 1H), 7.88 (q, J = 8.0 Hz, 1H,), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18(5,1H), 6.28(8, 2H), 4.28 ft J = 7.6 Hz, 2H), 1.68 (dt, J = 7.6 Hz, 2H), 0.84 ft J = 7.6 Hz, 3H) 361.2 [M+1]; 359.2 [M-1]
599 ОХ? Ч 0-F 1 -етил-2-{[2-(3-флуор,фенил)-1 Н-имидазол|1-ил]метил}-1Нимидазо-[4,5-Ь]пиридин 322.2 [M+1]; 320.3 [M-1]
600 ОУр k F 2-{[2-(3-флуорфенил)- ι 1 Н-имидазол-1-ил ]метил}-1-пропил-1 Нимидазо-[4,5-Ь]пиридин 1H NMR (CDC13): 9.11 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.38-7.52 (m. 3H), 7.16-7.26 (m, 3H) 7.06 (S, 1H), 5.53 (S, 2H), 3.71 (t, 2H), 1.43 (q 2H), 0.75 ft 3H)
601 HjC 2-{[2-(3-флу орфен ил )1 Н-имидазол-1-ил ]метил}-1-етил- 5изоксазол-5-ил-1 Нимидазол 1H NMR (CDCI3): 8.30 (d,1H), 8.21 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.69 (m, 1H). 7.56 (m, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (d,1H), 6.53 (d, 1HP, 5.52 (s. 2H), 3.83 (q.2H), 1.03 ft 3H)
223
Таблица 6
Съед!/ Структура iupac име NMR MS (m/z)
602 <4τ--Ν Μ,Ν чк F 1- (2-флуоретил)- 2- {[2-(3-флуорфенил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1Нбензимидазол 339.2 [M+1]
603 .> ό, 2-{[2-(3-флуорфенил)- 1 Н-имидазол-1-ил ]метил}-1-пропил-1Нимидазо-[4,5-Ь]пиридин 336.2 [M+1]; 334.2 [M-1]
604 (ХМ? 2-{[2-(2,5-дифлуорфенил )-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1 -етил-1 Нимидазо-[4,5-Ь] пиридин
605 \VN :°' H,C 8 Ч 1-етил-2-[(2-{5- (хидрокси(оксидо)амино]-тиен-3-ил}-1Н- имидазол-1-ил]метил}- 1 Н-бензимидазол-5карбонитрил
606 ΟΟΎ ? U CH, 3-пропил-2-[(2пиримидин-2-ил}-1 Нимидазол-1-ил]метил}-ЗН-имидазо[4,5-Ь] пиридин (CDCI3) 8.46 (d, 1Н), 8.39 (dd, 1Н), 8.03 (dd, 1Н), 7.27 (m, 5Н), 6.37 (S, 2Н), 4.27 (ζ 2Н), 1.70 (р, 2Н), 0.82 (t, ЗН) 320.4 [M+1]
607 H,c kJ?F F 3-етил-2-{[2-(2,3,4- трифлуорфенил)-1 Н- имидазол-1-ил]метил}- ЗН-имидазо-[4,5-Ь] пиридин (CDCI3) 8.40 (dd, 1Н), 8.02 (dd, 1Н), 7.36 (dq, 1Н), 7.25 (dd, 1Н), 7.22 (d, 1Н), 7.01 (m, 2Н), 5.38 (s, 2Н), 4.03 (q, 2Н), 1.10 (t, ЗН) 358.2 [M+1]
608 ζΧΗ? CH, 3-пропил-2-[(2-2-тиенил- 2-ил-1 Н-имидазол-1-ил] метил }-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин (CDCI3) 8.40 (dd, 1Н), 8.05 (dd. 1Н), 7.46 (dd, 1Н), 7.25 (dd, 1Н), 7.15 (m, 2Н), 7.03 (d, 1Н), 5.61 (S, 2Н), 3.96 (t, 2Н), 1.55 (р, 2Н), 0.80 (t, ЗН) 324.3 [M+1]
609 ζΧ>Ύ X A CH> 3-етил-2-{[2-( 1 -метил- 1 Н-пиразол-3-ил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}ЗН-имидазо-[4,5-Ь] пиридин (CDCI3) 8.39 (dd. 1Н), 8.05 (dd, 1Н), 7.43 (dd, 1Н), 7.23 (dd, 1Н), 7.10 (dd, 1Н), 7.04 (dd, 1Н), 6.91 (dd, 1Н), 6.21 (S.2H), 4.33 (q, 2Н), 3.97(3, ЗН). 1.13 (t. ЗН) m/z 308.3 [M+1]
224
Таблица 6
Съед.#· Структура iupac име NMR MS (m/z)
610 Ρ н’с н,с ;3-етил-2-{[2-(2-флуоро- 5-метил-фенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-ЗНимидазо-[4,5-Ь]пиридин (CDCI3) 8.39 (dd, J =4.8, 1.5 Hz, 1Н), 8.05 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1Н), 7.44 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.9, 8.7 Hz, 1H). 7.04 (d. J = 1.5 Hz, 1H), 5.38 (S, 2H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz. 3H) 336.2 [M+1]
611 3-етил-2-{[2-( 5-флуоро-2метилфенил)-1Нимидазол-1-ил]метил}-ЗНимидазо-[4,5-Ь]пиридин (CDC13) 8.39 (dd, J = 4.6,1.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.0,1.5 Hz, 1H). 7.19-7.32 (m, 3H), 7.077.13 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 3.98 (q, J » 7.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H) m/z 336.2 [M+1]
612 2-{[2-(3-хлоро-2,6дифлуорфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-3'етил-ЗН-имидазо-[4,5-Ь]i пиридин (CDCI3) 8.40 (dd, J = 4.7,1.5 Ηζ,ΙΗ), 8.01 (dd, J = 8.0,1.5 Hz, 1H). 7.52 (m, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.34 (s, 2H),4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H) m/z 374.2 [M+1]
613 Т QTJ о / J2 3-етил-2-{[2-(2-метокси- : фенил )-1 Н-имидазол-1- , ил]метил}-ЗН-имидазо'[4,5-Ь]пиридин (CDCI3) 8.38 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J «8.1,1.5 Hz, 1H), 7.46-7.57 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H). 7.13 (dt, J »7.5,1.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J «1.2 Hz, 1H), 5.29(3, 2H), 3.90 (q. J = 7.2 Hz. 2H), 3.84 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H) m/Z 334.2 [M+1]
614 ай? F 3-етил-2-{[2-(2,4,5- трифлуорфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-ЗНимидазо-[4,5-Ь]пиридин (CDCI3) 8.40 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J «8.2,1.5 Hz, 1H), 7.50 (m. 1H). 7.25 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.5HZ.1H), 7.14 (m,1H), 7.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.37 (3, 2H), 4.02 (q, J »7.2 Hz, 2H), 1.11 (t, J » 7.2 Hz, 3H) m/z 358.2 [M+1]
615 σ—С^/ ¥ 4-хлоро-2-{[2-(6-флуориридин-2-ил)-1Ни мидазол-1 -ил]метил}-6метил-1 -пропил-1 Нимидазо-[4,5-с] пиридин (COC13) 8.19(dd, J - 6,1.2 Hz, 1H), 7.93(q, J = 6 Hz, 1H), 7.21(d, J » 1 Hz, 1H), 7.14(d, J = 1 Hz, 1H), 7.05(3,1H), 6.93(dd, J » 6,2 Hz, 1H), 6.38(3,2H), 4.18(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.63(3, 3H), 1.57(sextet, J = 5.4 Hz, 2H), 0.77(t, J - 5.4 Hz, 3H) m/z 385 [M+1)
616 Уьр СН, 4-хлоро-6-метил-1-пропил 2-[(2пиридин-2-ил-1 Нимидазол-1-ил)метил]-1Нимидазо-[4,5-с] пиридин (CD3OD) 8.02-7.98(m, 3H), 7.34(d, J = 2 Hz, 1H), 7.14(d,J = 1.8HZ, 1H), 7.01 (d, J = 2 Hz, 1H). 6.47(3,1H), 6.12(3, 2H), 4.21 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.33(3, 3H), 1.68(sextet J = 5.4 Hz. 2H), 0.86(t, J » 5.4 Hz, 3H) m/z 367 [M+1]
617 аа? -./ ХГ- 3-етил-2-{[2-(5-флуоро-2метоксифенил)-1Нимидазол-1-ил]метил}ЗН-имидазо-[4,5-Ь] пиридин (CDCI3) 8.39 (dd, J =4.6,1.4 HZ.1H), 8.04 (dd, J »8.0,1.4 HZ, 1H), 7.15-7.32 (m, 4H), 7.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.0,4.5 Hz, 1H). 5.30 (S, 2H). 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H) m/z 352.3 [M+1]
225
Таблица 6
с ъед.$ Структура iupac име NMR MS (zn/z)
618 Ο X CH, F 2-{[2-(6флуорфенил-2ил)-1 Н-имидазол-1-ил]метил}-1 Н-5-метил-Зпропил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин (CDCI3) 8.18 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1Н), 7.84-7.92 (m, 2Н), 7.21 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz. 1H), 6.89 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz. 1H), 6.29 (s,2H), 4.29 (t, J =7.5 Hz, 2H), 2.64 (s,3H), 1.72 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
619 ИзС 3-етил-2-{[2-(2,3,5- трифлуорфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}ЗН-имидазо-[4,5-Ь]пиридин (CDCI3) 8.40 (dd, J = 4.8,1.2 Hz,1H), 8.04 (dd, J = 7.8,1.2 Hz, 1H), 7.05-7.28 (m, 5H), 5.40 (S. 2H), 4.04 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
620 ссл? V 2-{[2-(1Н-бензимидазол- 5-ил)-1 Н-имидазол-1 ,ил]-метил}-3-пропил-ЗН· !имидазо-[4,5-Ь]пиридин 1 (CDCI3): 8.38 (d,1H), 8.02 (m, 2H), 7.96 (S,1H), 7.66 (S,1H), 7.42 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 5.5S (S,2H), 5.29 (1H), 3.87 (t,2H), 1.48 (m,2H), 0.68 (t, 3H) oi/z358 [M+1]
621 Nz 3-{1-[(3-етил-ЗНимидазо-[4,5-Ь]пиридин2-ил)-метил]-1Нимидазол-2-ил}-4флуорбензонитрил (CDCI3): 8.40 (d, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.75 (oi, 1H),7.31 (oi, 3H), 7.10 (s,1H), 5.38 (s, 2H), 4.03 (q, 2H), 1.11 (0 3H)
622 ОсслЧ/ 5 f \ / н,с 2-{[2-(2,6-дифлуоро-3метилфенил)-1Нимидазол-1-ил]метил}-1 етил-1 Н-бензимидазол5-карбонитрил (CDCI3) 8.06 (s,1H), 7.55 (m. 1H), 7.37 (dd. J=8.0,1.2 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.88 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.25 (S, 3H). 1.03 (0 J=7.1Hz,3H) Ο1/Ζ378 [M+1]
623 lTs-ύ с им 1- {1-[(3-етил-ЗНимидазо-[4,5-Ь]пиридин- 2- ил)-метил]-1 Нимидазол-2-ил}изохинолин (COCI3) 9.11 (d,1H), 8.58 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.51 (m, 3H),7.32 (d, 1H), 7.22 (oi, 2H), 6.11 (s, 2H), 4.36 (q, 2H), 1.11 (t. 3H) m/z 355.2 [M+1]
624 Ν^γγ_ F'~CV- q σ CH, 2-{[2-(2-флуоро-5-метил фенил )-1 Н-имидазол-1ил]-метил}-1 -пропил-1 Н· имидазо-[4,5-с]пиридин | (<jlkji3) 9.0/(8, ih), a.4i(d, J = 4.5ΗΖ.1Η), 8.12(dd,J = 5.1,1.5 Hz, 1H). 7.28-7.24(01, 2H), 7.21(d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.10(0 J = 6.6 Hz, 1H). 7.01 (s,1H), 5.37(3, 2H), 3.69(0 J = 5.7 Hz. 2H), 2.34(3, 3H), 1.40(sexte0 J = 5.7 Hz, 2H), 0.74(0 J = 5.7 Hz, 3H1 m/z 350 [M+1]
625 0:0 ΟΧ) Сл н,с 1-етил-2-{[2-(2-флуоро5-метилфенил)-1Ни м и д азол-1 -и л ] м ети л}1Н-имидазо-[4,5-с]пиридин (CDCI3) 9.09(s, 1H), 8.44(d, J = 4.8 Hz, 1H). 7.42(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.29-7.23(01, 3H), 7.12(0 J = 6.3 Hz, 1H), 7.00(3,1H), 5.39(S, 2H), 3.81 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 2.36(s, 3H), 0.99(0 J = 5.1 Hz, 3H) m/z 336 [M+1]
226
Чщ»·
Таблица 6
Съед.^ Структура iupac име NMR MS (m/z)
626 о ryvL/ н3с 2-{[2-(3-хлоро-2,6дифлуорфенил)-1 Hимидазол-1-ил]метил}-1 етил-1 Н-имидазо-[4,5-с] пиридин D6dmso) 9.42 (s. 1Н), 8.69 (d, J=6.4Hz, 1 Η), 8.36 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.99-7.91 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.39 (t, J=8Hz. 1H), 5.95 (s, 2H), 4.43 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H) m/z 374 [M+1]
627 чРко Н3С Г СЯ, 1 -етил-2-(6-{1 -[(1 -етил- 1Н-имидазо-[4,5-с]пиридин-2-ил)метил]- 1 Н-имидазол-2-ил}пиридин-2-ил)-1Н- 1 имидазо-[4,5-с]пиридин (D6dmso) 9.57 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.74 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.63 (d. J=6.4Hz,1H), 8.42 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.33 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.25 (t, J=8Hz. 1H), 8.17 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.07 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.70 (S, 1H), 7.46 (s,1H), 6.32 (s. 2H). 4.24-4.16 (m,4H), 0.97 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.2Hz, 3H)
628 Т £ I 2-{[2-(2,6-дифлуоро-3метилфенил)-1Нимидазол-1-ил]метил}-1 -1 етил-1 Н-имидазо-[4,5-с] пиридин (d6 DMSO) 9.42 (s, 1H), 8.69 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.37 (d, J=6.8Hz, 1H). 8.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.24 (t, J=8.8Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.44 (q. J=7.2Hz,2H), 2.19 (s. 3H), 1.27(t, J=7.2Hz, 3H)
629 3-{1-[(3-етил-ЗНимидазо-[4,5-Ь]пиридин2-ил)-метил]-1Нимидазол-2-ил}пиридин 2(1Н)-он (d6 DMSO) 12.00 (br s, 1H), 8.28 (dd, J=5.2,1.2Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8,1.2Hz, 1H), 7.56 (dd, J=6.8, 2Hz, 1H), 7.45 (dd, J=6.8, 2Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (dd, J=8, 4.8Hz, 1H). 6.98 (s, 1H),6.19(t, J=5.2Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.14 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.07 (ζ J=7.2Hz, 3H) mlz 319 [M-H]
630 η,ο^ν^ν γ UF :2-{[2-(6-флуорпиридин- !2-ил)-1 Н-имидазол-1- ! ил]метил}-3,5-д иметилЗН-имидазо-[4,5-Ь]пиридин (CDCI3) 8.16 (dd, 1H), 7.88(m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.24 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)
631 чх» сн> 8-{[2-(6-флуорпиридин- 2-ил)-1 Н-имидазол-1 - ил]метил}-2,9-диметил- 9Н-пурин (CDCI3) 8.92 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.88 (q, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (S,1H), 7.11 (s, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.22 (S,2H), 3.89 (s. 3H), 2.8 (s, 3H) m/z 324 [M+1]
632 jCcp? СН, zAN uF 2-{[2-(6-флуорпиридин2-ил)-1Н-имидазол-1ил]метил}-1,6-диметил1Н-имидазо-[4,5-с] пиридин (CDCI3) 8.91 (S, 1H), 8.16 (dd, J = 7.6,2.0HZ.1H), 7.85 (q, J = 8.0ΗΖ.1Η), 7.20 (s,1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (S, 1H), 6.84 (dd, J = 8.0, 2.8HZ.1H), 6.22 (s, 2H), 3.80 (S, 3H), 2.66 (s, 3H) m/z 323 [M+1]
633 Q H,C 6-хлоро-1 -етил-2-{[2-(6флуорпиридин-2-ил)-1 Н имидазол-1 -ил]метил}1Н-бензимидазол I- (CDCI3) 8.17 (dd, 1H), 7.89 (q, 1H), 7.25 (S, 1H). 7.75 (S, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.19 (S. 1H), 7.17 (S, 1H),6.89(dd. 1H), 6.28 (S, 2H), 4.33 (q,2H), 1.20 (s, 3H) m/z 356 [M+1]
227
Таблица 6
Съед.# Структура iupac име NMR MS (m/z)
634 У 1-етил-2-{[2-(6-флуор- 1 пиридин-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}-6(трифлуор-метил)-1 Нбензимидазол (CDCI3) 8.20 (m, 1Н), 7.87(т, 2Н), 7.63 (s, 1Н), 7.48 (d, 1Н), 7.20 (d, 2Н), 6.85 (dd, 1Н),6.25 (s, 2Н). 4.38 (q, 2Н), 1.24 (t, ЗН)
635 1 -етил-2-{[2-(3-флуорпиридин-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}6-(трифлуорметил)-1 Нбензимидазол (C0CI3) 8.46 (т, 1Н), 7.84(d, 1Н), 7.60 (т, 2Н), 7.52 (d, 1Н), 7.38 (т, 1Н). 7.25 (S, 1Н), 7.10 (S, 1Н). 6.14 (s, 2Н), 4.35 (q, 2Н), 1.14 (t, ЗН)
636 pay/? / HjC 1-етил-2-{[2-(3-флуорпиридин-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}-6'МетилН Н-бензимидазол (CDCI3) 8.48 (dt, 1Н), 7.59-7.66 (т,2Н), 7.36 (т, 1Н), 7.20 (s, 1Н), 7.08-7.11 (т, ЗН), 6.01 (S, 2Н), 4.18 (q,2H), 2.48 (s, ЗН). 1.07 (S.3H)
637 oXxyjQ \ / w F HjC 6-хлоро-1 -етил-2-{[2-(3'флуорпиридин-2-ил)Ί Н-имидазол-1 -ил]метил}-1Нбензимидазол (CDCI3) 8.48 (dt, 1H),7.74(s, 1 Η), 7.61 (t, 1Η), 7.37 (т,1 Η), 7.20 (S. 1 Η). 7.23-7.26 (т. ЗН), 7.08 (S. 1Н), 6.01 (s. 2Н), 4.25 (q,2H), 1.07(s, ЗН)
638 O цЛЧ FA> CH, 2-{[2-(3-флуорпиридин- 2-ил)-1 Н-имидазол-1ил]метил}-1,6-диметил,1Н-имидазо-[4,5-с] 'Пиридин (CDCI3) 8.95 (s, 1 Η), 8.45 (dt, J = 5.8,1.8 Hz, 1 Η), 7.61 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.06 (s,1H), 6.06 (s, 2H), 3.66 (S, 3H), 2.67 (S, 3H) m/z 323 [M+1]
639 Y!n 2-{[2-(3-флуорфенил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-1Нбензимидазол m/z 293 [M+1]
640 анЯ’ d σ 1-бензил-2-{[2-(3-флуорфенил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1 Нбензимидазол m/z 383 [M+1]
641 уРХУУ F CH, A 2-{[2-(6-флуорпиридин-2ил)-1 Н-имидазол-1 -ил ]метил}-1-метил-6(трифлуорметил)-1 Нбензимидазол (CDCI3) 8.20 (m, 1H), 7.87(m, 2H). 7.63(5,1H), 7.48 (d, 1H), 7.20 (5, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.25 (S, 2H), 3.92 (s, 3H)
642 nyjy Y Ο H-cX-CH, НзС OH 4-(2-{[2-(3-флуорфенил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил } 1 Н-бензимидазол-1-ил )-2метилбутан-2-ол m/z 379 [M+1]
228
Таблица 6
с ъед.$. Структура iupac име NMR MS (m/z)
643 ПХЧ N-K / 4/N Н3С 1 -етил-2-{[2-(3-флуорпиридин-2-ил)-1Нимидазол-1 -ил]метил}-6 метил-1 Н-имидазо[4,5-с] пиридин (CDCI3) 8.96 (s, 1Н), 8.46 (dt, 4.8, 1.4 Hz. 1Н), 7.61 (m, 1Н), 7.37 (m, 1Н), 7.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.10 (s,1H), 7.09 (d. J = 1.2 Hz,1H), 6.06 (s. 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz.2H), 2.66(s, 3H). 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H) m/z 337 [M+1]
644 2-{[2-(3-флуорфенил)1Н-имидазол-1-ил]метил}-1-метил-6(трифлуорметил)-1 Нбензимидазол m/z 375 [M+1]
645 ψΟζΚΡ Т 'сн, ql 2-{[2-(3-флуорпиридин2-ил)-1Н-имидазол-1ил]-метил}-1 -метил-6(трифлуорметил)-1 Нбензимидазол m/z 376 [M+1]
646 jxhF CH, (^N 2-{[2-(3-флуорфенил)- 1Н-имидазол-1-ил]метил}-1,6-диметил-1 Ни м и д азо-[4,5-с]-п и р и д и н (CDCI3) 8.95 (s, 1H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.66 (s. 3H) m/z 322 [M+1]
647 \ /8 / PN H.C 1 -етил-2-{[2-(6-флуорпиридин-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]-метил}6-метил-1 Нбензимидазол (C0CI3) 8.15 (dd. 1H). 7.87 (q, 1H), 7.63 (d,1H), 7.08-7.17 (m, 4H), 6.88 (dd, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.27 (q, 2H), 2.46 (s, 1H), 1.16 (t, 3H)
648 Αχχρ ) o 1 -(1 -етил-2-{[2-( З-флуор пиридин-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}- 1 Н-бензимид-азол-5ил)етанон (CDCI3) 8.45 (d, 1H), 8.38 (S, 1H), 7.98 (dd, 1H). 7.61 ft 1H), 7.37 (m. 2H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (s, 1H). 6.08 (S, 2H). 4.29 (q. 2H). 2.66(8,3H). 1.14 (t, 3H)
649 > V F 1 -етил-2-{[2-(3-флуорпиридин-2-ил)-1Н-имид-* азол-1-ил]метил}-1 Нимидазо-[4,5-с]пиридин (CDCI3) 9.12 (S, 1H), 8.45-8.49 (m, 2H), 7.620 ft 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.11 (S,1H), 6.13 (s, 2H), 4.30 (q. 2H). 1.12 ft 3H)
650 H.J 1 -етил-2-[[2-(3-флуорпиридин-2-ил)-1 Н-имид! азол-1-ил]метил}-1Нбензимидазол-5карбонитрил (CDCI3) 8.45 (d. 1H). 8.09 (s. 1H), 7.62(ζ 1H), 7.58 (d. 1H), 7.42 (s. 1H), 7.35-7.40 (m, 2H). 7.09(3,1H), 6.10 (S, 2H), 4.32 (q, 2H), 1.12 ft 3H)
651 °O4jQ ζθ H,C 5-хлоро-1 -етил-2-{[2-(3флуорпиридин-2-ил)1Н-имидазол-1-ил]метил}-1 Нбензимидазол m/z 356 [M+1]
229
Таблица 6
Съед.#. Структура iupac име NMR MS (m/z)
652 XcbJQ > О F н,с 1 -етил-5-флуоро-2-[[2- (З-флуорпиридин-2-ил)- 1 Н-имидазол-1-ил]метил}-1 Нбензимидазол m/z 340 [M+1]
653 Вг 5-бромо-1-етил-2-{[2- __ N\ (З-флуорпиридин-2- у \ ил)-1Н-имидазол-1- \ / \\ ₽ ил]метил}-1 Н- бензимидазол (CDCI3) 8.46 (S, 1Н), 7.90 (S. 1Н), 7.62 (t, 1Н), 7.32-7.42 (т, 2Н), 7.17-7.27 (m. 2Н), 7.06 (s, 1Н), 6.02 (S.2H), 4.22 (q, 2Н), 1.06 (t, ЗН)
654 Hrk О ν Ν ) ζθ н,с 9-етил-8-2-{[2-(3-флуорпиридин-2-ил)-1 Н-имидазол-1-ил]метил}-2- : метил- 9Н-пурин (CDCI3) 8.96 (з, 1Н). 8.40 (d, 1Н), 7.59 (т, 1Н), 7.30 (т, 2Н), 7.12 (S, 1Н). 6.07 (з, 2Н), 4.30 (q, 2Н), 2.78 (3. ЗН), 1.20 (t, ЗН)
655 tl Ρ--Ν 1 3-етил-2-{[2-(6-флуорпиридин-2-ил)-1Н- 1 1 имидазол-1 -ил]метил}ЗН-имидазо-[4,5-с] пиридин (CDCli) 8.84 (з, 1Н). 8.47 (d, J = 5.7 Hz, 1Н), 8.20 (dd, J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 7.91 (q. J = 8.1 Hz. 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (d. J = 9.9 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 5.1,3 Hz 1H), 6.35(3,2H), 4.39 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 5.4 Hz 3H) m/z 323 [M+1]
656 сн, 6-етил-2-{[2-(о-флуорпиридин-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}- » 1 -метил-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин 1 (UDUiaraiyols, 1Hjr8TT(bTd, J = 7.6 Hz 1H), 7.87 (q, J = 7.8 Hz1H), 7.21 (S.1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 624 (s, 2H), 3.83 (S, 3H), 2.95 (q, J = 7.2 Hz 2H), 1.36 (t, J = 7 7 Hr 3M1 m/z 337 [M+1]
657 fry, 0^ У 9-етил-8-2-{[2-(6-флуорпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-2- ' метил-9Н-пурин (CDC13) 8.96 (s, 1H), 8.17 (br d, J = 7.6 Hz 1H), 7.87 (q, J = 7.8 Hz1H). 7.21(3, 1H). 7.19(3, 1H). 7.12(3,1H), 6.87 (m, 1H), 624 (s, 2H), 3.83 (s. 3H), 2.95 (q, J = 7.2 Hz 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz 3H) m/z 337 [M+1]
658 „> Ο 1 -етил-2-{[2-( 1,3-тиазол- 2-ил)-1 Н-имидазол-1ил]метил}-1 Нбензимидазол-5карбонитрил (DMSO) 8.05 (s, 1H). 7.80 (d, 1H). 7.73 (d,1H), 7.65 (d,1H), 7.60 (d, 1H), 7.48 (s,1H), 7.10 (s. 1H), 6.20 (s, 2H), 4.40 (q, 2H), 1.35 (t,3H)
659 OCkXk Ги °*· Ό 2-{[2-(6-флуор-пиридин-. 2-ил)-1Н-имидазол-1ил]-метил}-3-метил-ЗНимидазо-[4,5-с]пиридин (DMSO) 8.95 (s, 1H). 8.22 (d, J = 5.4 Hz 1H), 7.99 (m, 2H), 7.54 (3, 1H), 7.43 (d, J = 5.4 Hz 1H), 7.16(3, 1H), 7.0 (brd, J = 8.1 Hz1H). 6.08 (s,2H), 4.01 (s, 3H) m/z 309 [M+1]
860 okl. ) Ύ H,c k/ 3-етил-2-{[2-(3-флуорпиридин-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}ЗН-имидазо-[4,5-с]пиридин (CDCI3) 8.81 (s, 1H), 8.46 (m, 2H), 7.64 (m, 2H). 7.36 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (S.1H), 6.11 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz 3H) m/z 323 [M+1]
230
Таблица 6
Съед.^. Структура iupac име NMR MS (m/z)
661 Ν—У \ > 0 F н,с 1 -етил-2-{[2-( 3-фл у ο рпиридин-2-ил)-1Н-имид- > азол-1-ил]метил}-5-тиенЗ-ил-1 Н-бензимидазол 404.3
662 > α 1-(1-пропил-2-{[2-(6-флуо{ пиридин-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}- 1 Н-бензимидазол-5-ил) етанон (CDCI3) 8.38 (s, 1Н). 8.18 (dd, 1Н), 8.00 (d, 1Н), 7.91 (q. 1Н), 7.39 (d,1H), 7.24(3, 1 Η), 7.18 (s, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 2.67 (s, ЗН), 1.69 (q, 2H), 0.88 (t, ЗН)
663 ЖуЯ Н,С 1- етил-2-{[2-(1,3-тиазол- 2- ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]'метил}-6-(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол (CD3CI3) 7.87 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d,1H), 7.41 (d,1H), 7.18 (S, 1H), 7.15 (S, 1H), 6.37 (S, 2H), 4.30 (q,2H), 1.14 (t, 3H)
664 F н,? 1 -етил-2-[(2-пи ри м ид и н- 2-ил-1 Н-имидазол-1 -ил)метил]-6-(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол (CDCI3) 8.86 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.62 (S. 1H), 7.55 (d, 1H), 7.29 (m.2H), 7.16 (s,1H), 6.39 (s,2H), 4.28 (q, 2H), 1.18 (t, 3H)
665 Wy ? $ сн, 2-({2-[6-(метиламино)- ,пиридин-2-ил]-1Н]имидазол-1-ил}метил)]1-пропил-1Н-бензсимидазол-5-карбонитрил m/z 372 [M+1]
666 jQy 0 рЛ α Н,С 1-етил-2-{[2-(2-фурил)Ί Н-имидазол-1 -ил]метил}-6-(трифлуорметил)-1Нбензимидазол m/z 361 (M+1]
667 1F 1- етил-2-{[2-(1,3-тиазол- . 2- ил)-1 Н-имидазол-1 -ил ]метил }-5-(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол (CDCI3) 8.14(3.1H), 7.84 (d, 1H),7.58(d, 1H), 7.40 (m,2H), 7.18(5, 1H), 7.15(3, 1H), 6.37 (S, 2H), 4.30 (q, 2H). 1.12 (t, 3H)
668 J V 1 -етил-2-[(2-п ири м ид и н- 2-ил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-5-(трифлуорметил)-1 Н-бензимидазол (CDCI3) 8.85 (d, 2H), 8.06 (s, 1H)< 7.54 (d,1H), 7.40(d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.38 (s,2H), 4.27 (q,2H), 1.15 (t, 3H)
669 aXrN^ P а^Ж-м N-Z / ЧЛ H,C 5,6-дихлоро-1-етил-2-{[2- (1,3-тиазол-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}- 1 Н-бензимидазол (CDCI3) 7.84 (m, 2H). 7.44 (S, 1H), 7.34 (d,1H), 7.14 (m, 2H), 6.31 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 1.06 (t, 3H)
231
Таблица 6
Съед/ Структура iupac име NMR MS (m/z)
670 / Ч Jn н,с 5,6-дихлоро-1-етил-2[(2-пиримидин-2-ил-1 Нимидазол-1-ил)метил]1 Н-бензимидазол (CDCI3) 8.84 (d, 2Н), 7.84 (s, 1Н), 7.43 (S, 1Н), 7.26 (ГП, 2Н), 7.13 (s, 1Н), 6.33 (s, 2Н), 4.18 (q,2H), 1.10 (t. ЗН)
671 Ухг? •с> V 1-етил-2-{[2-(1Нпиразол-3-ил)-1Нимидазол-1-ил]-метил}- 1 1Н-бензимидазол5-карбонитрил (CDCI3) 7.97 (s, 1 Η). 7.53 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.79 (br s, 1H), 6.10 (s, 2H). 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H) m/z 318 [M+1]
672 1 -етил-6-метил-2-{[2- (1,3-тиазол-2-ил)-1 Нимидазол-1-ил]-метил}- 1 Н-бензимидазол (CDCI3) 7.86 (d, 1H), 7.65 (d, 1H),7.39(d, 1H), 7.14 (d,1H), 7.11 (m, 3H),6.31 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 1.02 (ζ3Η)
673 ГгЧ-У Ί 6^4 3-етил-2-{[2-( 1,3-тиазол2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]-метил}-5-(трифлуорметил )-ЗН-имидазо- (CD3OD) 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.5 Hz,1H), 6.3 (s, 2H), 4.56 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.49 (t„ J = 6.9 Hz, 3H)
674 F V 4 _ V 1 -етил-2-{[2-( 1,3-тиазол2-ил)-1 Н-имидазол-1- [ ил]-метил}-6-(трифлуорметил)-1 Н-имидазо[4,5-Ь] пиридин (CD3OD) 8.83 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.7 Hz. 1H), 7.45 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.30 (5,2H), 4.54 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 5.4 Hz, 3H) m/z 379 [M+1]
675 ί''*' F V 3-етил-2-{[2-(1,3-тиазол- 2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]-метил}-6-(трифлуорметил)-ЗН-имидазо[4,5-с] пиридин (CD3OD) 9.02(3,1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J » 1.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J »1.5 Hz, 1H), 6.29 (S,2H), 4.56 (q, J =7.5 Hz, 2H), 1.52 (t, J = 7.5 Hz, 3H) m/z 379 [M+1]
676 ХХЧ Ks? J 1-етил-5-флуоро-2-{[2(1,3-тиазол-2-ил)-1Н- , имидазол-1-ил]-метил}- 1 Н-бензимидазол- (CDCI3) 7.88 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.18(3,1H), 7.12 (s,1H), 7.06 (td, 1H)
677 РтУ-д О ) 0N н,с 1,6-диетил-2-{[2-(1,3тиазол-2-ил)-1Нимидазол-ил]метил}-1 Нимидазо-[4,5-с] пиридин (CDCI3)9.01 (d,J = 1.2 HZ.1H), 7.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.5 ΗΖ.1Η), 7.14 (d. J = 0.9 Hz, 1H), 7.10 (S,1H), 6.34 (S, 2H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J =7.2 Hz, 3H). 1.10 (t, J = 7.2 Hz. 3H) m/z 339 [M+1]
232
Таблица 6
Съед/ Структура iupac име NMR MS (m/z)
678 0) α сн, 1-(2-{[2-(6-флуорпиридин-2-ил)-1Н.имидазол-1-ил]!метил}-1-пропил-1Н- 1 ,имидзо-[4,5-с]пиридин4-ил)етанон (CDCI3) 9.01 (d,J = 1.2 Hz, 1 Η). 7.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H) m/z 339 [M+1]
679 Il Ί 1 \/7 Y 3-етил-2-{[2-( 1,3-тиазол2-ил)-1Н-имидазол-1ил]-метил}-ЗН-имидазо![4,5-с] пиридин {CU3UU) 8.8/ (sTTH); 8.3U“(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H). 7.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 4.52 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.5 Hz, m/z 311 [M+1]
680 / 4Jn H,C 1 -етил-5-флуоро-6метил-2-[[2-( 1,3-тиазол2-ип)-1Н-имидазол-1ил]-метил}-1Нбензимидазол (CDCI3) 7.86 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.15 (d,1H), 7.11 (d, 1H). 7.07 (d, 1H), 6.30 (S,2H), 4.17 (q, 2H), 2.39 (d. 3H),1.03(t,3H)
681 Лггг^Р H,C 4-(1-етил-2-{[2-(1,3тиазол-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]-метил}1 Н-бензимидазол-5-ил)2-метилбутан-2-ол (CDCI3) 7.85 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.38 (d,1H), 7.22 (m,1H), 7.15 (m,2H), 7.09 (s, 1H), 6.31 (s, 2H). 4.17 (q.2H), 2.80 (m. 2H), 1.81 (m. 2H), 1.22 (d, 6H), 1.01 (t, 3H) m/z396.3 [M+1]
682 Yo J o 1-(1-етил-2-{[2-(1,3тиазол-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}1 Н-бензимидазол-5-ил)4-хидрокси-пентан-1-он '(CUUI3) 8.44 (d, IH), /.8U (dd, 1H), 7.65(d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (d, 1H),7.18(d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.36 (s, 2H), 4.27 (q, 2H). 3.86 (m,1H), 3.19 (t, 2H), 1.93 (m,2H), 1.25 (d, 3H), 1.09 It ЧМ1 m/z 410.2 [M+1]
683 Η» Z VzN H,C 1 -етил-6-изобутил-2-{[2(1,3-тиазол-2-ил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}1Н-имидазо-[4,5-с]пиридин (СОСЙ) 9.02 (s,1H), 7.85 (d, 1H), 7.40 (d. 1H), 7.18 (S, 1H), 7.15 (S,1H), 7.06 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 2.75 (d, 1H),2.1 (m, 1H), 1.10 (t,3H), 0.93 (d, 6H)
684 Ppp 1-етил-6-изопропил-2{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}1Н-имидазо-[4,5-с]пиридин (CDC3) 9.01 (S, 1H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.15 (s,1H), 7.12 (S,1H), 7.09 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.17 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.10 (t, J =7.2 Hz, 3H) m/z 353 [M+1]
685 W H,C 3-етил-6-изобутил-2-{[2(1,3-тиазол-2-ил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}ЗН-имидазо-[4,5-с]пиридин (CDC13) 8.70 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.41 (s. 1H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (s,1H), 7.15 (s,1H), 6.34 (s, 2H), 4.33 (q, 2H), 2.75 (d, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.19 (t, 3H), 0.93 (d, 6H)
686 ОуООжЯ' 1 -(1 -етил-6-изобутил-2{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}- 1 Н-бензимидазол-6ил)етанон (CDCI3) 8.05 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H). 7.81 (dd, 1H), 7.40 (d,1H), 7.20 (d,1H), 7.14 (d,1H), 6.17(3, 2H), 4.33 (q, 2H), 2.67(5. 3H), 1.13 (t, 3H)
687 s^jOcyY 4-( 1 -етил-2-{[2-( 1,3тиазол-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}1 Н-бензимидазол-6-ил)2-метилбутан-2-ол (CDCI3) 7.88 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.12-7.18 (m, 3H), 7.09 (d,1H), 6.13 (s, 2H), 4.19 (q, 1H), 2.80-2.89 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.06 (t, 3H)
233
’’Ши*'
1 1 Таблица 6
с ьед./ Структура iupac име NMR MS (m/z)
688 рСХ-ХТ” } ο н3с (1 -етил-2-{[2-( 1,3-тиазол2-ил)-1Н-имидазол1-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил (CD3OD) (2HCI Salt) 8.38 (s, 1 Η), 7.98-8.01 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.87 (d. 1H), 7.71 (d, 2H). 6.50 (S, 2H), 4.62 (q, 2H), 1.62 (t, ЗН)
689 > ο н,с 1 -ети л-2-[(2-п и ри м ид и н2-ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 Н-бензимидазол-5-карбонитрил (CD3OD) (2HCI Salt) 8.88 (d, 2H), 8.08 (d. 1H). 7.95 (d, 1H), 7.93 (d,1H), 7.90 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H), 6.60 (s, 2H), 4.61 (q, 2H), 1.63 (t, 3H)
690 жко > 0 H,C 1- етил-2-[(2-пиримидин- 2- ил)-1 Н-имидазол-1-ил]метил }-1 Н-бензимидазол-б-карбонитрил... (CDCI3) 8.85 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), ™ 59 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.26-7 30 (m. 2H), 7.18 (d, 1H), 6.39 (5. 2H), 4.29 (q, 2H), 1.09 (t, 3H)
691 'РАь Ο XPN N—f~ η,? 4-хлоро-1 -(1 -етил-2-{[2(1,3-тиазол-2-ил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-1Нбензимидазол-5-ил)-4метилпентан-1-он 1 -етил-2-[(2-п иримидин- 2-ил-1 Н-имидазол-1 -ил )метил ]-б-(трифлуорметил)-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин m/z 442.2 [M-1] 444.1 [M+1]
692 Ж F n^n (CD3OD) 8.79 (s, 1 H), 8.70 (d, J = 5.1Hz,1H), 8.17 (s,1H). 7.52 (d, J = 1.2 Hz. 1H), 7.31 (d, J = 1.2HZ.1H), 7.27 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.63(5.1H). 6.32 (s,2H). 4.57 (q, J = 7.5 Hz, 2H). 1.50 (t„ J = 7.5 Hz, 3H) m/z 374 [M+1]
693 a/ H,C 2-{1 -[(5-ацетил-1 -етил- 1 Н-бензимидазол-2-ил)метил]-1 Н-имидазол-2ил]-1,3-тиазол-4карбонитрил (CDCI3+CD3OD) 8.29 (S.1H), 8.25 (d,1H), 7.97 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.42 (s,1H), 7.22(3, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.44 (q, 2H), 2.64 (S, 3H), 1.43 (t, 3H) m/z 377 [M+1]
694 XX Ar X v 5-бромо-1-етил-2-[(2пиримидин-2-ил-1 Нимидазол-1-ил)метил]1 Н-бензимидазол (CDCI3) 8.85 (d, 2H), 7.91 (d, 1H),7.39(dd,1H), 7.27 (t,1H), 7.25 (m, 1H), 7.19 (d,1H), 7.13 (d, 1H), 6.35 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 1.08 (t, 3H)
695 Xx jo > ο HjC 1-(3-етил-2-{[2-(1,3тиазол-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}-ЗНимидазо-[4,5-с]пиридин-6ил)етанон (CDCI3) 8.79 (d, 2H), 8.47 (d. 1H), 7.83 (d,1H), 7.40 (d,1H), 7.19 (d,1H), 7.15 (d,1H), 6.39 (S, 2H), 4.02 (q, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.86 (t, 3H) m/z 353.2 [M+1]
696 r AAT X XX--N 1 \ S^N / v 3-етил-6-метил-2-{[2-(1,3тиазол-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}-ЗНимидазо-[4,5-с]пиридин (CDCI3) 8.67 (s, 1H), 7.83 (d, J = 3.0HZ.1H), 7.5 (s, 1H), 7.38 (d, J = 3.0 HZ, 1H), 7.18 (d, J = 1.2 Ηζ,ΙΗ), 7.14 (d, J = 1.2 Hz. 1H), 6.33 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H) m/z 325 [M+1]
234
Таблица 6
Зъед4 Структура iupac име NMR MS (m/z)
697 Цось о ) и н3с 1-етил-5-пиридин-2-ил- 12-[(2-пиримидин-2-ил’1Н-имидазол-1-ил)метил]-1Нбензимидазол m/z 382.2 [M+1]
698 W Р У ν 1 -етил-6-метил-2-{(2(1,3-тиазол-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}ЗН-им идазо-[4,5-с]пиридин (CDCI3) 8.96 (d, J = 0.9 Hz, 1 Η), 7.84 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.10 (s,1H), 6.33 (S, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66, (s, 2H). 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H) m/z 325 [M+1]
699 ojcxH-^P / н,с 6-(циклопентил)-1-етил2-((2-( 1,3-ти азол-2-и л )1Н-имидазол-1-ил]метил}-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин (bUCIJ) W.U1 '(5',ТН), 1.85'(u; 1H), 7.41 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.15 (d,1H), 7.08 (s, 14),6.36 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 2.86 (d, 2H), 2.25-2.40 (m, 1H), 1.46-1.78 (m, 6H), 1.15-1.30 (m, 2H), 1.08 it im
700 ХХч Q / ζ> н,с 6-(циклопентил)-3-етил- 2-((2-(1,3-тиазол-2-ил )1Н-имидазол-1-ил]метил}-ЗН-имидазо[4,5-с]-пиридин (CDCI3) 8.68 (S, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.48 (S,1H), 7.41 (d, 1H), 7.20 (s,1H), 7.15 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.32 (q, 2H), 2.88 (d, 2H), 2.25-2.38 (m, 1H), 1.45-72 (m,6H), 1.16-1.33 (m, 5H)
701 ρ ΝχΛ-Ν Υ У 3-етил-6-изопропил-2- ((2-(1,3-тиазол-2-ил)-1 Н’имидазол-1-ил]метил}(ЗН-имидазо-[4,5-с]пиридин (CDCI3) 8.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J =0.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H). 7.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.32 (S, 2H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H). 1.17 (t. J = m/z 353 [M+1]
702 asjo 1- етил-2-[(2-пиримидин- 2- ил)-1Н-имидазол-1,ил)-метил-1Н|бензимидазол m/z 305 [M+1]
703 jW 0 a y o 6-хлоро-1-етил-2-[(2- ;пиримидин-2-ил-1Н!Имидазол-1-ил)метил]- 1 Н-бензимидазол m/z 339 [M+1]
704 / 4xN H,C 1 -етил-6-метил-2-[(2пиримидин-2-ил)1Н;имидазол-1-ил)метил]|1 Н-бензимидазол m/z 319 [M+1]
705 FW 0 0 1 -етил-5-флуоро-2-[(2пиримидин-2-ил-1 Нимидазол-1 -ил)метил]- 1 Н-бензимидазол m/z 323 [M+1]
235
Таблица 6
ъедД Структура iupac име NMR MS (m/z]
706 > U н,с 5-хл o po-1 -етил-2-[( 2пиримидин-2-ил-1Нi имидазол-1-ил)-метил]- 1 Н-бензимидазол m/z 339 [M+1]
707 Ν > ζ> н,с ν 3-етил-6-пропил-2-([2- (1,3-тиазол-2-ил )-1 Нимидазол-1-ил]метил}ЗН-имидазо-[4,5-с]- ’ пиридин (CDCI3) 8.69 (d, J = 0.9 Hz, 1Н), 7.83 (d, J = 3.3 Hz, 1 Η), 7.49 (d, J »1.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.33 (s, 2H), 4.31 (q. J = 7.2 Hz. 2H), 2.86 (m, 2H), 1.78 (sext, J = 7.2 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 0.97 (t, J = 7.2 Hz. 3H) m/z 353 [M+1]
708 > ч> н,с I 1-етил-6-пропил-2-{[2- (1,3-тиазол-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}- I 1Н-имидазо-[4,5-с]пиридин (CDCI3) 9.00 (d. J » 0.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.5 HZ, 1H). 7.13 (d, J = 1.5 Hz. 1H), 7.09 (S, 1H), 6.33 (s, 2H), 4.22 (q, J » 7.2 Hz. 2H). 2.86 (m, 2H), 1.79 (sext, J = 7.2 Hz. 2H), 1.09 (t, J = 7.2HZ.3H), 0.96 (t. J = 7.2 Hz. 3H) m/z 353 [M+1]
709 'Xi:b0 ) о н,с 3,6-диетил-2-[[2-(1,3тиазол-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}- ЗН-имидазо-[4,5-с] пиридин (COCI3) 8.69 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.6 HZ.1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (d, J = 3.6 Hz. 1H), 7.18 (d, J »1.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J =0.9 Hz, 1H), 6.33(s, 2H). 4.32 (q, J » 7.2 Hz, 2H), 2.93 (q. J = 7.2 Hz. 2H), 1.34 (ζ J = 7.2 HZ.3H), 1.17 (t, J = 72 Hz, 3H) m/z 339 [M+1]
710 ν > U н,с 1 -етил-5-флуоро-2-[(2пиримидин-2-ил-1 Нимидазол-1-ил)-метил]- 1 Н-бензимидазол m/z 337.4 [M+1]
711 чя ) ζ> н,с 1 -етил-2-[[2-(2-флуоро6-метоксифенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}1Н-имидазо-[4,5-с] пиридин (GLK23) 9.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H). 8.42 (d. J » 5.4 Hz, 1H). 7.467.38 (m. 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.00 (d, J =0.9 Hz, 1H), 6.856.76 (m, 2H), 5.31. 522 (AB. J » 15.3 Hz. 2H), 3.85 (q, J » 72 Hz. 2H). 3.77 (s. 3H), 1.00 (t, J » 72 Hz. 3H1 m/z 352 [M+1]
712 СЧЧ ) Ο HjC 1- етил-2-[(2-пиримидин- 2- ил-1Н-имидазол-1ил)метил]-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (CDCI3) 9.09 (s. 1H), 8.85 (d, 2H), 8.46 (d. 1H). 726-7.30 (m, 3H), 7.16 (1H). 6.39 (s. 2H), 4.25 (q. 2H). 1.15 (t, 3H)
713 дхкР ) Чч H,C 1 -етил-6-метил-2-[(2пиримидин-2-ил-1 Нимидазол-1-ил)метил]1Н-имидазо-[4,5-с] пиридин (CDCI3) 8.95 (d, J = 1.2 Hz. 1H). 8.84 (d, J =4.8 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 5.1 Hz, 1H). 725 (d. J = 12 Hz, 1H), 7.13 (d. J » 12 Hz, 1H), 7.10(5,1H), 6.35 (s, 2H). 4.19 (q. J = 72 Hz, 2H). 2.65 (s. 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H) m/z 320 [M+1]
236
Ч>»
Таблица 6
Съед^ Структура iupac име. NMR MS (m/z)
714 --Ν Τ И.С Ι^ιι 3-етил-2-[(2-п ири м ид и н2-ил-1 Н-имидазол-1 -ил )метил ]-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин (имъи)а.у4 (s,тн), а./1 (a, J = 5.1 Hz, 2Н), 8.22 (d, J = 5.7 Hz, 1Н), 7.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.2 Hz. 1H), 6.22 (S, 2H), 4.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.39 (t„ J = 7.5 Мт nn m/z 306 [M+1]
715 rrV^pN Τ-Ν) Дн °Ν H,C l^JJ :3-етил-2-[(2-пиримидин'2-ил-1 Н-имидазол-1 -ил )}метил]-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин-4- (CD3OD) 8.70 (d, J = 5.1Hz, 2 H), 8.41 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 4.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.63 (t„ J = 7.2 Hz, 3H) m/z 331 [M+1]
716 Mb? ’ HjC 1-етил-6-изопропил-2-[(2пиримидин-2-ил-1 Нимидазол-1-ил)метил]!ш-имидазо-[4,5-с] ; пиридин (CDCI3) 9.01 (d. J = 0.9 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.17 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H) m/z 348 [M+1]
717 γΛύκ Ο μ υ^- Η,Ο {1-етил-2-[(2-пиримидин- 2-ил-1 Н-имидазол-1-ил )метил ]-1 Н-бензимидазол5-ил}(фенил)метанон (CDCI3) 8.84 (d, 2H), 8.20 (S, 1H), 7.80-7.90 (m, 3H), 7.40-7.60 (m, 4H), 7.3 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.38 (s,2H), 4.25 (q, 2H), 1.22 (t,3H)
718 οΜΧΜ-Γ “ Η,? 1- {1-етил-2-[(2-пиримидин 2- ил-1 Н-имидазол-1-ил )метил ]-1 Н-бензимидазол6-ил}етанон (COCO) 8.84 (d, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d,1H), 7.78 (d,1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.18 (s. 1H), 6.38 (s, 2H), 4.48 (q, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.08 (t,3H)
719 ifl? <>|^Ν'γ'Ν F ) Ν·4ν w Μ 1 -етил-6-флуоро-2-[(2пиримидин-2-ил-1Н- , . имидазол-1-ил)метил]ι 1 Н-бензимидазол- (COCO) 8.87 (d. J = 5.1 Hz. 1 H), 7.71 (q, J =4.5 Hz, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.03( m, 2H), 6.34 (s,2H), 4.18 (q, J = 7.5 Hz,2H), 1.11 (t„ J = 7.5 Hz, 3H) m/z 323 [M+1]
720 ό HjC \=/ 1 -етил-6-флуоро-2-[(2- 1,3-тиазол-2-ил-1 Н- . имидазол-1-ил]метил}ί 1 Н-бензимидазол- (COCO) 7.86 (d, J » 3.3 Hz, 1 H), 7.70 (q, J =4.8 Hz, 1H),7.40 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (d, J » 1.2 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.32 (s,2H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.06 (t,, J = 7.5 Hz, 3H) m/z 328 [M+1]
721 %ρ 0 ρ $ 1 -етил-5-фенил-2-[(2пиримидин-2-ил-1 Н- имидазол-1-ил)метил]-· 1 1 Н-бензимидазол- m/z 381.5 [M+l]
722 OXCRJO ) ЧЛ Η,Ο 6-(циклопентилметил)-1етил-2-[(2-пиримидин-2ил-1 Н-имидазол-1-ил)метил ]-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин- (CDCI3) 9.00 (s,1H), 8.86 (d, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.37 (s. 2H), 4.20 (q, 2H), 2.87 (d, 2H), 2.25- 2.40 (m, 1H), 1.42-1.78 (m, 6H), 1.15-1.30 (m, 2H), 1.13 (t, 3H)
237
Чет
Таблица 6
Съед# Структура iupac име. NMR MS (m/z)
723 ) 4Ν н,с 6-(циклопентилметил)-3 етил-2-[( 2-пи ри м ид и н-2ил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин (CDCI3) 8.85 (d. 2Н), 8.69 (s, 1Н), 7.47 (S.1H), 7.25-7.29 (т, 2Н), 7.18 (s, 1Н), 6.38 (s, 2Н), 4.30 (q, 2Н). 2.88 (d, 2Н), 2.22- 2.39 (т, 1Н), 1.42-1.78 (т. 6Н), 1.20-1.33 (т, 5Н)
724 рскЯ > V н,с 1-етил-5-изопропил-2[(2-пиримидин-2-ил-1 Нимидазол-1-ил)метил]1Н-бензимидазол (CDCI3) 8.85 (d, 2Н). 7.63 (d, 1Н), 7.24 (т,2Н), 7.21 (т, 2Н). 7.13 (d, 1Н), 6.33 (s, 2Н), 4.14 (q, 2Н), 3.02 (т, 1Н), 1.29 (d, 6Н), 1.08 (t, ЗН)
725 ΑΟΜ 1 -етил-6-(2-луо рфен ил )- 2-[(2-п ири м ид и н-2-ил- 1 Н-и м идазол-1 -ил )метил ]-1 Нбензимидазол (CDCI3) 8.87 (d, J = 4.8 Hz, 2Н), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (m, ЗН), 7.22 (m, 6H), 6.39 (s, 2H), 4.25 (q. J =7.2 Hz, 2H), 1.16 (t. J = 7.2 Hz, 3H) m/z 399 [M+1]
726 ύ 2-ил)-1Н-имидазол-1ил]-метил}-6-[4(трифлуорметил)фенил]-1Нбензимидазол (DMSO) 7.95 (m, 3H), 7.79 (m, 3H), 7.70 (d. J »3.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.48(3,1H), 6.19 (s, 2H), 4.43 (q, J =7.2 Hz, 2H), 1.34 ft J = 7.2 Hz, 3H) m/z 454 [M+1]
727 гД0? X н,с F F 1 -етил-2-[(2-пиримидин- 2-ил-1Н-имидазол-1-ил) метил ]-6-[4-(трифлуорметил)фенил]-1Нбензимидазол (CDCI3) 8.87 (d, J = 4.8 Hz. 2H), 8.00 (S, 1H). 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 7.71 (m, 3H), 7.52 (m, 2H). 7.27 ft J = 4.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.39 (S, 2H), 4.28 (q, J =6.9 Hz, 2H). 1.16 ft J = 6.9 Hz, 3H) m/z 449 [M+1]
728 Лхкр 2 М <4 6-изопропил-3-пропил-2 {[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1 Н· имидазол-1-ил]метил}ЗН-имидазо-[4,5-с] пиридин (CDCI3) 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, 3.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 0.9HZ.1H), 6.33 (s, 2H), 4.21 (m, 2H). 3.18 (sept, J = 6.9 Hz, 1H),1.61 (sext, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.77 ft J = 7.^Hz. 3H) ..... m/z 367 [M+1]
729 «.cJCc^vp СН, 6-изопропил-1-пропил-2 {[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1 Ним идазол-1 -ил]метил}1Н-имидазо-[4,5-с] пиридин (CDCI3) 9.01 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.39 (d. J = 3.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.33 (S, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.16 (sept, J » 6.9 Hz, 1H), 1.52 (sext, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (d, J »6.9 Hz, 6H), 0.75 (t, J =7.2 Hz. 3H) m/z 367 [M+1]
730 θχχρ JO > а н,с 3-етил-6-фенил-2-{[2(1,3-тиазол-2-ил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}ЗН-и мидазо-[4,5-с]пиридин (CDCI3) 8.85 (d, 1H), 8.08 (d, 1H). 8.02 (d,1H), 7.99 (m,1H), 7.84 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.22 (d, 1H). 7.17 (d, 1H), 6.36 (s, 2H). 4.33 (q, 2H), 1.22 ft 3H) m/z 387.4 [M+1]
J»'-'·-
238
Таблица 6
Съед# Структура iupac име. NMR MS (m/z)
731 /=\ \ γΑν F 3-(2-флуорфенил )-2-((2пиримидин-2-ил-1Н- > имидазол-1-ил)метил]ЗН-имидазо-(4,5-Ь] пиридин (CD3OD) 8.91 (s, 1Н),8.69 (d, J = 5.1 Hz, 2Н), 3.28 (d, J = 5.7 Hz 1H), 7.52 (m, 2H). 7.30 (s, 1H). 7.26 (t, J = 4.8 Hz, 1 Η), 6.25 (s, 2H) m/z 324 [M+1]
732 /=\ н,с 3-(1-етил-2-{[2-(1,3тиазол-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}- ! 1Н-бензимидазол-6-ил)бензонитрил (DMSO) 8.24 (S, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.76 (m,2H), 7.61 (m, 5H), 7.11 (s, 1H), 6.18(s, 2H), 4.42 (q, 4=7.5 Hz, 2H), 1.34 (t,4 = 7.5 Hz, 3H) m/z 411 1 [M+1]
733 /=\ 3-(1-етил-2-[(2- : пиримидин- ' 2-ил-1Н-имидазол-1-ил) метил ]-1 Н-бензимидазол-6-ил}бензонитрил O./U (U, J —'UTT ПД ΖΠ77 8.24 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 7.99 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz. 1H), 7.64(1,, J = 8.1 Hz 1H), 7.50 (m, 3H), 7.34 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.17 (s,1H), 6.17 (s, 2H), 4.42 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.34 (t. m/z 406 [M+1]
734 РьО H,C 1 -етил-2-{[2-( 1,3-тиазол2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил j-метил }-5-(трифлуорметокси )-1Нбензимидазол (CDCI3) 7.86 (d, 1H), 7.66 (s, 1H),7.40(d, 1H), 7.33 (d,1H), 7.26 (d,2H), 7.14 (S, 1H), 6.34 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 1.10 (t,3H) m/z 394 [M+1]
735 'Рьу > 0 H,C 1 -етил-2-[(2-п и р и м ид и н- 2-ил-1 Н-имидазол-1 -ил) метил ]-5-(трифлуорметокси)-1Нбензимидазол (CDCI3) 8.84 (d, 2H), 7.63 (s, 1H). 7.25-7.28 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 6.35 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 1.13 (t,3H)
736 F 'PckP ) 4Z H.C 3-етил-2-{[2-(6-флуорпиридин-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}-6 изопропил-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин (CDCI3) 8.71 (d, 4 = 1.2 Hz 1H), 8.17 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (q, J = 7.9 Hz 1H), 7.51 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J »1.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J » 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.26 (S, 2H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz 2H), 3.17 (sept, 4 = 6.9 Hz 1H), 1.33 (d. J = 6.9 Hz. 6H). 1.30 (t, J »7.2 Hz, 3H) m/z 365 [M+1]
737 ‘PhF ’ H,C 1-етил-2-{[2-(6-флуор- > пиридин-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}-6 изопропил-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (CDCI3) 8.99 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J =7.8,1.5 Hz, 1H), 7.88 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d. J = 0.9 Hz, 1H). 7.16 (d, J »1.5 Hz. 1H), 7.11 (d, 0.9 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.8, 2.4Hz,1H), 6.27 (s. 2H), 4.33 (q. J = 7.2 Hz, 2H), 3.17 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz 3H) m/z 365 [M+1]
733 F ^vrv w n^Z'/V/ ; o 3-етил-2-{[2-(6-флуорпиридин-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}-6 пропил-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин O.l U J w.b in;, 8.17 (dd, J = 8.0, 2.6HZ1H), 7.89 (q. J = 7.8 Hz 1H), 7.47 (S, 1H), 7.22 (d, J = 0.9 Hz 1H), 7.18 (d, J = 1.5 Hz 1H), 6.88 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz. 1H), 6.27 (S, 2H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz 2H), 2.86 (m, 2H), 1.78 (sextet, J = T O Ll, 1UI 1 ПП 11 1.7-U,-- m/z 365 [M+1]
239
Таблица 6
Зъед# Структура iupac име. NMR MS (m/z)
739 jCjz Un Z U • (CD30D) 8.60 (d. J = 4.5 Hz, IH), 8.09 (s, 1Н), 7.88 (ш,4Н), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1Н), 7.57 (d, J = 3.3 Hz, 1Н), 7.34 (m,2H), 7.15 (s, 1Н), 6.31 (s. 2Н), 4.45 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H) m/z 387 [M+1]
740 Hj? (CD3OD) 8.77 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.4Hz,1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (m, 4H), 6.30 (S, 2H), 4.50 (q, J = 7.2Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H) m/z 382 [M+1]
741 /=\ ux>x (CD3ODJ8.11 (s, 1H), 7.78-7.91 (m, 3H), 7.55-7.62 (m. 4H), 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.25 (s,2H), 4.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.37 ft J = 7.5 Hz, 3H) m/z 393 [M+1]
742 СФ? 40lf 1 -етил-2-{[2-(3-флуорфенил)-1 Н-имидазол-1ил]-метил}-1 Нбензимидазол 321.3 [M+1]
743 /N^n Xn (ΪΜ $ aF HjC F 2-{[2-(6-флуор п и рид и н-2ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 -пропил-1 Нимидазо[4,5-Ь]пиридин (HCI salt) H-l NMR (dmso): 1.05 ft 3H), 2.03 (h, 2H), 4.62 ft 2H), 6.58 ($, 2H), 7.24(d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.05 (tn, 2H), 8.25(q, 1H), 8.62(4 1H), 8.93 (4 1H) 337 [M+1]
744 Xn γΛΛν 0_f HjC 3-етил-5-флуоро-2-{[2-(6флуор-пиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил }1-пропил-1 Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин dihydrochloride lHNMR(d6 DMSO): 8.18(1 H, t), 7.99(1H, d), 7.94(1H, d), 7.72-7.69(lH, m), 7.667.6Ц1Н, m), 7.58-7.50(2H, m), 7.03(lH, d), 5.96(2H, s), 4.23(2H, q), 1.3ЦЗН, s) 340.2 [M+1]
745 /ЧХ /=\ OXy H=° OL 3-етил-2-{[2-(6-флуорпиридин-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}-ЗНимидазо-[4,5-Ь]пиридин 'H NMR, 5ppm (CDC13): 8.39(d4 1H), 8.19(m, IH). 8.02(d4 1H), 7.89(m, lH),7.20-7.26(m,3H), 6.89(m, 1H), 6.32(s, 2H), 4.47(q, 2H), 1.30(t, 3H) 323.3 [M+1]
746 Xn XX CH, 4AC F етил-2-{[2-(6-флуор- 1-пиридин-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}-ЗНимидазо-[4,5-Ь]пиридин (HCI salt) H-l NMR (dmso): 1.63ft 3H),4.72(q,2H),6.58(s, 2H),7.30(41H),7.82(m,lH), 7.96(s, 1H), 8.03(m, 2H), 8.24(q, 1H), 8.60(4 1H), 8.90(4 1H) 323 [M+1]
747 H C iP ζ-'Ά ’ Ν-γγΝ O 2-{[2-(6-флуор-пиридин- Нзс 44-(4 ’ 2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]- 2 \ V Meiwi}-N, М-диметил-1- \сн UZF пропил-1 Н-бензимидазол- ’ 5-карбоксамид CDClj: 8.17 (4 J-7.42 Hz, IH), 7.85-7.92 (m, IH), 7.80 (s, IH), 7.34-7.42 (m,2H). 7.21 (s, IH), 7.15 (s, IH), 6.89 (4 J = 7.97 Hz, IH), 6.29 (s, 2H), 4.21-4.26 (m, 2H), 3.04-3.11 (br 4 6H), 1.61-1.69 (m, 2H), 0.80(1, J - 7.42 Hz, 3H).
240
Таблица 6
Съед.# Структура iupac име. NMR MS (m/z)
748 H’CA'bz'4r-N Pn Рк сн. 2-{[2-(б-флуорп и р ид и н- 2-ил)-1Н-имидазол-1ил]-метил}-5-(5-метил- 1,2,4-оксадиазол-З-ил)-1' 1-пропил-1Нбензимидазол d6-DMSO: 7.94-8.09 (m, ЗН), 7.82 (d, 1Н), 7.76 (d, IH), 7.47 (s, IH), 7.18 (s, IH), 7.03 (d, IH), 6.15 (s, 2H), 4.35 (t, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.741.82 (tn, 2H), 0.94 (ζ ЗН). 418.3 [M+1]; 416.2 [M-1]
749 Ч у ^СН, 2-{[2-(6-флуорпиридин- 2-ил)-1 Н-имидазол-1 - ил]-метил}-5-(5-метилi 1,3,4-оксадиазол-2-ил)-' 1-пропил-1Нбензимидазол CDC13: 8.36 (s, IH), 8.18 (dd, IH), 8.03 (dd, IH), 7.89 (q, IH), 7.44 (d, IH), 7.25 (s, IH), 7.17 (s, IH), 6.90 (dd, IH), 6.33 (s, 2H), 4.29 (ζ 2H), 2.59 (s, ЗН), 1.59-1.74 (m,2H), 0.82 (t, 3H). 418.3 [M+1]; 416.2 [M-1]
750 н,с hydrochloride IH NMR (d6 DMSO): 8.15(1H, t), 8.08(lH, d), 7.99(1H, d), 7.76-7.72(lH, m), 7.627.50(2H, m), 7.02(1 H, d), 5.92(2H, s), 4.20(2H, q), 1.26(3H,t) 358.2 [M+1]
2-{[2-(2,5-дифлуорфенил)-1 Н-имидазол-1ил]метил}-3-етил-5флуоро-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин
751 о АР-N N-S__ F^N^N W n HjC : 3-{1-[(3-етил-5-флуоро- ЗН-имидазо-[4,5-Ь]- | пиридин-2-ил)метил]- 1 Н-имидазол-2-ил}5бензонитрил hydrochloride 1H NMR (d6 DMSO): 8.30(lH, s), 8.16(1 H, dd), 8.11(1H, d), 8.04(IH, d), 8.00(lH, d), 7.96(IH, d), 7.74(1 H, t), 7.03(lH, d), 5.97(2H, s), 4.22(2H, q), 1.30(3H, t) 347.3 [M+1]
752 o ? CH, 'H NMR (CDC13) 5 9.06 (s, 1 H), 8.42 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 7.88 (dd, IH). 7.28 (4 1 H), 7.22(41 H), 7.18 (4 1 H), 6.88 (4 1 H), 6.29 (S,2H), 4.26 (t, 2 H), 1.69(q,2 H), 0.84 (t, 3 H) m/e 337
2-{[2-(6-флуорпиридин. 2-ил)-1Н-имидазол-1i ил]-метил}-1-пропил-1Н·: i имидазо-[4,5-с]пиридин
753 u. pb P =r Xr \/ ч, ь 2-{[2-(6-флуорпиридин- ; 2-л)-1 Н-имидазол-1-ил]i метил}-1-изопропил-1 Н-имидазо-[4,5-с]пиридин ‘H NMR (CDC13) δ 9.03 (s, 1 H), 8.35 (4 IH), 8.14 (4 IH), 7.87 (d4 1 H). 7.42 (4 1 H), 7.15(41 H), 7.09 (d, 1 H), 6.87 (4 1 H), 6.28 (s, 2 H), 5.08 (septet, 1 H), 1.49 (4 6H) m/e 337
754 рн,Л-/ сн, 2-{[2-(6-флуорпиридин- 2-ил)-1 Н-имидазол-1ил]-метил}-1 -изобутил1Н-имидазо-[4,5-с]пиридин ’H NMR (CDC13) δ 9.03 (s, 1 H), 8.39 (4 IH), 8.15 (4 1 H), 7.85 (d4 IH). 7.27 (4 IH), 7.24(s,l H). 7.17 (s, IH), 6.85 (41 H), 6.25 (s, 2 H), 4.08 (4 2 H). 2.09 (septet, IH). 0.85 (46H) m/e 323.
755 (0-N Л F ' с γ СН, 2-{[2-(6-флуорпиридин- 2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]-метил}-5-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1 -пропил- 1 1Н-бензимидазол Formate d6-DMSO: 9.62 (s, IH), 7.99-8.09 (m, 3H), 7.90 (4 J = 8.24 Hz, IH), 7.79 (4 J - 8.79 Hz, IH), 7.52 (s, IH), 7.17 (s, IH), 7.02 (41 = 7.41 Hz, IH), 6.16(5,2H), 4.344.39 (m, 2H), 1.7-1.84 (m, 2H), 0.92 (t, J-7.14 Hz, 3H).
756 ΗΟ-γ Chiral Ру, сн, {(23)-1-[(2-{[2-(6-флуорпиридин-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]-метил}-* 1-пропил-1Н-бензимидазол-5-ил )ка рбо н ил ]пиролидин-2-л}метанол CDC13: 8.18 (4 J “7.69 Hz, IH), 7.86-7.94 (m, 2H), 7.51(41 = 8.52 Hz, IH). 7.38 (d, J = 8.52 Hz, IH), 7.22(s, IH), 7.17(3, lH),6.9(d4J = 2.75. 8.24 Hz, IH), 6.30 (s, 2H), 4.43-4.46 (m, IH), 4.23-4.28 (m, 2H), 3.76-3.79 (m, 2H), 3.52-3.62 (m, 2H), 2.16-2.19 (m, IH), 1.251.85 (m, 5H), 0.82 (t, J - 7.23 Hz, 2H).
241
Таблица 6
съед# Структура iupac име. NMR MS (m/z)
757 /ХЛ /=\ Оуу А ό-F З-(циклопропилметил)2-([2-(6-флуорпиридин- 2-ил)-1Н-имидазол-1ил]-метил}-ЗН-имидазо[4 5-Ь]пиридин 'н NMR, 6ppm (CDC13): 8.37(dd, 1Н), 8.l8(dd, l Η), 8.01 (dd, IH), 7.88(m, IH), 7.20-7.26(m, 3H), 6.87(dd, IH), 6.3l(s, 2H), 4.31(4 2H), 1.22(m, IH), 0.42-0.53(m, 4H) 349.3 [M+1 J
758 OJ-Q ςό. 2-{[2-(6-флуорпиридин- 2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]-метил}-3-пропил-ЗН· имидазо-[4,5-Ь]пиридин 'H NMR, Sppm (CDC13): 8.38(dd, IH), 8.19(m, IH), 8.02(dd, IH), 7.89(m, IH), 7.20-7.26(m, 3H), 6.88(m, IH), 6.32(s, 2H), 4.35(t, 2H), 1.74(m, 2H), 0.85(:, 3H) 337.2 [M+1]
759 CI^N^N V/ Н,С 5-хло ро-3-етил-2-{[2-( 3флуорфенил)-1Нимидазол-1-ил]метил}ЗН-имидазо-[4,5-Ь] пиридин 356.2 [M+1]
760 α ГХж Уур н,с 5-хлоро-2-{[2-(2,5дифлуор-фенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-3 етил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин IH NMR (CDC13): 7.96(1¾ d), 738-734(1¾ m), 7.26-7.17(4¾ m), 7.04(1¾ d), 5.37(1¾ s), 3.96(2¾ q), 1.06(3¾ t) 374.2 [M+1]
761 V сн, 2-{[2-(6-флуорпиридин2-ил)-1Н-имидазол-1ил]-метил}-5-( 1,3,4оксадиазол-2-ил)-1пропил-1Нбензимидазол CDC13: 8.45 9s, IH), 8.43 (s, IH), 8.19 (4 J« 7.14 Hz, IH), 8.10(41 - 8.38 Hz, IH), 7.90(% J - 7.96 Hz, IH), 7.4« (4 J« 8-52 Hz, IH). 7.19 (s, IH), 6.89-6.92 (m. IH), 633 (s. 2H). 4.3 (t, J - 7.42 Hz, 2H), 1.671.74 9m, 2H), 0.86 (t, J « 7.42 Hz. 3H) 404.6 (M+1]; 40Z3 [M-1]
762 арАу н,с 1 -етил-2-{[2-(6-флуорпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1-ил]-метил}· 1Н-имидазо-[4,5-с] пиридин 'H NMR (CDC13) δ 8.82(1.1 H), 8.45 (4 1 H), 8.18 (4 1 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.65 (d, I H), 7.23 (d, I H). 7.20 (4 1 H), 6.88 (4 1H). 6.30 (s, 2 H), 4.47 (q. 2 H), 133 (t, 3 H) m/e323
763 °-сн, 2-{[2-(6-флуорпиридин- 2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]-метил}-1-(2метоксиетил)-1 Нимидазо-{4,5-с] - пиридин 'H NMR (CDO3) δ 9,.02 (s. 1 H), 8.41 (4 1 H), 8.16 (4 1 H), 7.84 (dd, IH), 7.36 (4 1 H), 7.25 (41 H), 7.21 (4 1 H), 6.83 (4 1 H), 6.18 (s, 2 H), 437 (t. 2 H), 3.56 (t, 2 H), 3.20(1,3H) m/e 353
764 U. Аж 2=/ 1 -етил-4-флуоро-2-{[2(3-флуорфен ил)-1Нимидазол-1 -ил]метил}1Н-имидазо-[4,5-с]пиридин IH NMR (CDC13): 7.97(1¾ dd), 7.53-7.48(1¾ m), 7.44-7.38(2¾ m), 7.22-7.12(3¾ m), 7.04(1¾ s), 5.55(2¾ 1), 3.75(2¾ q), 0.96(3¾ t) 340.1 [M+1]
765 X4---N /==\ Ожу 0 Ж 2-{[2-(6-флуорпиридин2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]-метил}-3-изобутилЗН-имидазо-[4,5-Ь]пиридин 'H NMR, 5ppm (CDC13): 8.38(dd, IH), 8.18(dd, IH), 8.0l(d4 IH), 7.88(m, IH), 720-7.27(ra, 3H), 6.87(dd, IH), 6.29(5,2H). 4.21 (4 2H),2.27(m, IH), 0.87(4 6H) 351.3 [M+1]
242
Таблица 6
Съед^ Структура iupac име. NMR MS (m/z)
766 /М-N /==\ срмм 2-{[2-(6-флуорпиридин-2- ил)-1 Н-имидазол-1 -ил ]метил}-3-изопропил-ЗНимидазо-[4,5-Ь]пиридин 'Н NMR, Sppm (CDCI3): 8.36(dd, 1Н), 8.18(т, IH), 8.00(dd, IH), 7.90(т, IH), 7.18-7.22(т, 2Н), 7.13(d, IH), 6.89(т, IH), 6.32(s, 2Н), 5.04(т, IH), 1.63(d, 6Н) 337.2 [M+1]
767 сЛЛк н,с 5-хлоро-3-етил-2-{[2-(6флуорпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил ]метил}-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин 1HNMR(CDC13): 8.I7(IH,dd), 7.94-7.84(2Н, т), 7.23-7.20(ЗН, т), 6.89-6.85(1Н, т), 6.27(2Н, s), 4.45(2Н, 4), 1.3l(3H, t) 357.2 [M+1]
768 ο οιλνλν O Н,С Cl 5-хлоро- 2-{[2-(4-хлоропиридин-2-ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]-метил}-3етил-ЗН-и м ид азо-[4,5-Ь] пиридин IH NMR (CDC13): 8.41(1H, d), 8.35(1H, dd), 7.94(1H, d), 7.267,17(4H, m), 6.36(2H, s), 4.36(2H, 4), 1.22(3H, t) 373.2 (M)
769 o лруу. cPrpN W H,C 5-хлоро- 2-{[2-(6-хлоропиридин-2-ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]-метил}-3етил-ЗН-имидазо-[4,5-Ь] пиридин IH NMR (CDCI3): 8.22(IH, d), 7.94(IH, d), 7.75(1H, t), 7.297.20(4H, m), 6.31(2H, s), 4.45(2H, q). 1.30(3H,t) 373.3 (M)
770 N 2-{[2-(6-флуорпиридин-2- < ил)-1Н-имид-азол-1-ил]- метил }-1-изобутил-1Н- H3C~^ »F имидазо-[4,5-Ь]пиридин CH, (HCI salt) H-l NMR (dmso): 1.05 (d, 6H), 2.40 (h, IH), 4.50 (d, 2H), 6.57 (s,2H), 7.30 (d,lH), 7.82 (τη, IH), 7.93(8, IH), 8.03(m, 2H), 8.23(4, IH). 3.62(d, IH), 8.95(d,lH) 351 [M+1]
771 N 1-(циклопропилметил)-2- xN^n__{[2-(6-флуорпиридин-2- M~-N ΡΝ ил )-1 Н-имидазол-1 -ил ]- \ ejlL метил }-1-изобутил-1Н- уу F имидазо-[4,5-Ь]пиридин (free base) H-l NMR (CDC13): 0.30 (m, 2H), 0.57(m, 2H), 1.05 (m, IH), 4.23(d, 2H), 6.38(s, 2H), 6.80(d, IH), 7.08(5, IH), 7.22 (m, lH),739(s, lH),7.73(d, IH), 7.90(q, IH). 8.20(d, IH), 8.58(d, IH) 349 [M+1]
772 ί^Ν lfry,0y'N'f 1-алил-2-{[2-(6-флуор- Р, пиридин-2-ил)-1Н-имид- < L· азол-1-ил]-метил}-1Н- I^C F имидазо-[4,5-Ь]пиридин (HCI) salt Melting point: 225-231 (decompose) H-l NMR (dmso): 5.22-5.53 (m, 4H), 621 (tn, IH), 6.53 (s, 2H), 7.24(d, IH), 7.82 (tn, IH), 7.95(3, IH), 8.05(m, 2H), 8.25(4, IH). 8.62(d, IH), 8.82(d, HD 335 [M+1]
773 ^N 5-флуоро-2-{[2-(6-флуор- / yN F пиридин-2-ил)-1Н-имид- азол-1-ил]метил}-3) пропил-ЗН-имидазо- сн, [4,5-Ь]пиридин hydrochloride 1H NMR (d6 DMSO): 8.42(1H, d), 8.26(1H, 4), 8.10-8.05(2H,m),7.96(lH,d), 7.36(1H, dd), 6.97(1H, d), 6.33(2H, s),4.30(2H,t), 1.90-1.83(2H, m), 0.93(3H, t).
774 j? м 1-(2-{[2-(2,5-дифлуор- V V n/N фенил )-1 Н-имидазол-1- Y ил]метил}-1 Н-1-етил-1 Н- нС' PvF бензимидазол-5-ил)- етанон I *H NMR, Sppm (CDC13): 8.39(dd, !H),8.0I(dd, lH),7.34-7.41(m, 2H), 7.18-7.24(m, 3H), 7.04(d, IH), 5.40(s, 2H), 3.88(4,2H), 2.69(s,3H), 1.03(1,3H) 381.4 [M+1]
243
Таблица 6
Съед# Структура iupac име NMR MS (m/z)
775 н,с'ЛхЛу СН, метил 2-{[2-(6-флуор- . пиридин-2-ил)-1Н-имид-. азол-1-ил]метил}-3- лропил-ЗН-имидазо- • [4,5-Ь]пиридин-6карбоксилат IHNMR(CDC!3): 9.05( lH,d), 8.62(1Н, d), 8.19(1H, dd), 7.88(1H, q), 7.26-7.21(2H, ns), 6.89-6.85( IH, m), 6.31 (2H, 5), 4.39(2H.t), 3.96(3H, s), l.79-l.72(2H, m), 0.87(3H, t) 395.3 [M+1]
776 хух СН, 2-{[2-(6-флуорпиридин- 2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]-метил}-6-( 1, 3,4-оксадиазол-2-ил)-3-пропилЗН-имидазо-[4,5-Ь]пиридин (KC 1084-78-2) 405.3 [M+1]
777 ..уч N-Ν СН, 2-{[2-(6-флуорпиридин- : 2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]-метил )-6-(1,3,4оксад-иазол-2-ил)-1пропил-1Нбензимидазол ‘H NMR (CDC13) 5 8.46 (s, 1 H), 8.18-8.14 (m, 2 H), 7.95-7.83 (m, 3 H), 7.24 (d, 1 H),7.17 (d, 1 H). 6.87 (d, 1 H), 6.31 (s, 2 H), 4.30 (t, 2 H), 1.71 (q, 2 H), 0.85 (t, 3 H) m/e 404
778 Q ΙίΤΛ—' с OvVn^ Г TF н,с-Ч £ 4 N-Ν / СН, 2-{[2-(6-флуорпиридин- : 2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]-метил)-6-(5-метил1,3,4-оксадиазол-2-ил)1-пропил-1Нбензимидазол ‘HNMR (CDC13) δ 8.17 (d. 1 H), 8.07 (s, 1 H). 7.91-7.80 (m, 3 H), 7.23 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 6.87 (d, IH). 6.29(s, 2 H), 4.28(1,2 H), 2.61 (5,3 H), 1.69 (q, 2 H), 0.84 (t, 3H) m/e 418
779 о.-уОу5>р \=N / СН, 2-{[2-( 3-флу орфен ил )- 1 Н-имидазол-1-ил ]' метил)-6-(1,2,4-окса’ диазол-3-ил)-1-пропил- 1 Н-бензимидазол ‘H NMR (CDC13) δ 8.89 (5,1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.12-8.03 (m, 1 H), 7.81-7.73 (m, 1 H), 7.40 -7.02 (m. 6 H), 5.47 (s, 2 H), 3.82 (t, 2 H). 135 (q, 2 H), 0.79 (t, 3H) m/e 403
780 СН, 2-{[2-( 3-флуорфен ил )1Н-имидазол-1-ил]метил )-6-(5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)-1пропил-1Нбензимидазол *H NMR (CDO3) δ 8.04 (s, 1 H), 7.94 - 7.84 (m. 2 H). 730 ¢7-39 (m. 3 H), 7.22 - 7.16 (m, 2 H), 7.08 (d, 1 H), 5-52 (s, 2 H), 3.76 (U 2 H), 2.63 (s, 3 H), 1.47 (q, 2 H), 0.77 (t, 3H) m/e 417
781 Ν-Λ__ □ q-f CH, 2-{[2-( 3-флуорфенил )- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил )-6-( 1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1-пропил- 1 Н-бензимидазол ’H NMR (CDC13) δ 830 <5,1 H). 8.15 (d, 1 H), 7.98 - 7.89 (ns, 2 H), 736 - 7.39 (m. 3 H), 7.24 - 7.05 (m, 3 H), 537 (s, 2 H). 3.78 (t, 2 H), 1.47 (q, 2 H), 0.80 (t, 3 H) m/e 403
782 Ν^ϊ Q* ”N CH, 2-{[2-(3-хлоропиридин- 2-ил)-1Н-ймидазол-1ил]-метил )-6-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-пропил- ЗН-имидазо[4,5-Ь]- IH NMR (CDCI3): 9.14(1H, d), 8.63(1H, d), 831(1H, s), 836(1H, d), 7.76(1H, t), 7.28-7 Д4/ЗН, m), 6.36(2H, s), 4.42(2H, t), 1.811.74/2H, m), 0.88(3H, t) 421.3 [M+1]
733 2 α, 2-{[2-(3-хлоропиридин2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]-метил)-1-пропил-1Нбензимидазол-5карбонитрил _ IH NMR (d6 DMSO): 8.02 (IH, d, J - 7.7 Hz), 8.08(IH, s), 7.76(1H, t, J-8 Hz),735(1H, dd, J-8,1.4 Hz), 7.428 (IH, d, J - 8.5 Hz), 7.18732(3H, m), 6.34(1H, 5), 429(2H, t, J -8.7 Hz), 1.66(2H,m), 0.81(3 H, t, J-8.7 Hz) 377.3 [M+1]
244
W
Таблица 6
Съед/ Структура iupac име. NMR MS (m/z)
784 РрЧР Ч1 γ ό СН, 1- пропил-2-[(2-пиридин- 2- ил-1Н-имидазол-1-ил) метил ]-1Hбензимидазол-
785 <?H, S СН, 5-карбонитрил CDC13: 8.17 (d, J- 7.42 Hz, 1Н), 7.85-7.93 (m, 2H), 7.51-7.53 (m, 1 Η), 7.35 (d, J = 8.51 Hz, 1 Η), 7.21 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 2.47,7.97 Hz, 1H), 6.28-6.3 (tn, 2H), 4.46 (bs, 1H), 4.21-4.26 (tn, 2H), 3.51-3.68 (tn, 4H), 3.40 (s, 3H), 1.95-2.05 (tn, 4H), 1.62-1.72 (tn, 2H), 0.81 (ζ J = 7.42 Hz, 3H). 475.2 [M+1]; 477.2 [M-1]
2-{[2-(6-флуорпиридин- 2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]-метил}-5-{[(28)-2(метоксиметил)пиролидин-1-ил]карбонил/1-пропил- 1 Н-бензимидазол
786 Ύϊ<4 ν ύ CH, 01^=^ 2-{[2-(4-хлоропиридин- 2-ил)-1 Н-имидазол-1- ил]-метил}-1-пропил-1Н-( бензимидазол-5карбонитрил 1H NMR (d6 DMSO): 8.42 (1H, d, J = 5 Hz), 8.35(1¾ s), 8.08(1¾ s), 7.1-7.65(1¾ tn), 6.41(1¾ s), 4.19(2¾ ζ J =7.4 Hz), 1.57(2¾ m), 0.78(3¾ ζ J =7.4 Hz) 377.3 [M+1]
787 У ч. ? P DO 2-{[2-(6-флуорпиридин- 2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]-метил}-1-пропил-5[(2-пиридин-З-илпиперидин-1-ил)-карбонил]- 1 Н-бензимидазол CDC13: 8.619s, 1H), 8.52 (d, J = 4.67 Hz, 1H), 8.15-8.18 (tn, IH), 7.87- 7.93 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (d, J « 7.69 Hz, 1H), 7.30-7.45 (tn,3H), 7.21 (s, IH), 7.16 (s, IH), 6.88- 6.91 (tn, 1H), 6.29 (s, 2H), 4.25 it. J = 7.42 Hz. 2H). 2.82-2.91 524.0 [M+1]; 522.4 [M-1]
788 Am· Kia 1-(2-{[2-(4-хлоропиридин-2-ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]-метил}-1 етил-1 Н-бензимидазол5-ил)етанон *H NMR, 8ppm (CDCI3): 8.368.47(m, 3H), 8.01(dd, 1H), 7.38(d, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.16-7.18(m, 2H), 6.43(s, 2H),4.30(q,2H), 2.68(s3H), l.!4(t,3H) 380.3 [M+1]
789 Αχρρ cp 1-(2-{[2-(6-хлоропиридин-2-ил)-1Н-имид-_ азол-1 -ил]-метил}-1 етил-1 Н-бензимидазол5-ил)етанон ‘H NMR, 8ppm (CDC13): 8.40(d, 1H), 8.23(d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.77(t, lH),7.41(d, lH),7.30(d, lH),724(d,lH),7.18(d,lH), 636(s, 2H), 4.4 l(q, 2H), 2.68(s,3H), 1.25(1,3H) 380.3 [M+1]
790 opoXVF PN > НзС ch, 2-{[2-(3-флуорфенил)- 1 Н-имидазол-1-ил ]метил }-6-(5-метил-1,2,4-1, оксадиазол-3-ил)-1пропил-1Н- . бензимидазол 'H NMR (CDC13) δ 8.03 (d, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.85 (d, 1H), 7.517.40 (m, 3 H), 7.21 -7.16 (m, 2 H), 7.07 (d, 1 H), 5.52 (s, 2 H), 3.75 (t, 2H), 2.67 (s, 3 H), 1.47 (q, 2H), 0.76 (t,3H) m/e 417
791 4N L. 6-(5-етил-1,2,4-оксад иазол-3-ил )-2-{[2-(3флуорфенил)-1Нимидазол-1-ил]метил}1-пропил-1Нбензимидазол ’H NMR (CDC13) δ 8.05 (d, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7327.41 (m, 3 H), 7.21 -7.17 (m, 2 H), 7.08 (d, 1 H), 532 (s, 2 H), 3.76 (t, 2H), 3.00 (q, 2 H), 1.51-1.45 (m, 5 H), 0.77 (t, 3 H) m/e 431
792 op%° CH, (2-{[2-(6-хпоропиридин- 2-ил)-1 Н-имидазол-1ил]-метил}-1-пропил-1Н· ι имидазо-[4,5-с] пиридин _ dihydrochloride 'HNMR(DMSOd6) δ 9.32 (s, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.098.03 (m, 2 H), 7.80 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 6.45(s, 2 H), 4.61(1,2 H), 1.88 (q, 2 H), 0.95 (t, 3 H) m/e 352
245
Таблица 6
Съед# Структура ; iupac име. NMR MS (m/z)
793 Ύϊ W Υ ά (2-{[2-(6-хлоропиридин- 2-ил )-1 Н-имидазол-1-ил]метил}-1-етил-1 Нбензимидазол5-карбонитрил Mesylate d6-DMSO: 8.02-8.14 (m, ЗН), 7.97 (s, 1Н), 7.86 (d, J = 8.52 Ηζ,ΙΗ), 7.77 (s, 1H), 7.6 (d, J = 8.51 Hz, 1H, 7.57 (d, J = 7.97 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.44-4.51 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (ζ J = 7.14 Hz, 3H) 363.2 [M+1]
2-{[2-(4-хлоропиридин- 2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1-пропил-1Нимидазо-[4,5-с] пиридин ι
794 ο оИу CH, dihydrochloride ‘HNMR(DMSOd6)6 9.31 (s, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.52 (d, 1H). 6.42 (s, 2 H), 4.55 (ζ 2 H), 1.91 (q, 2 H), 0.97 (t, 3 H) m/e 353
795 u. 2-ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-6-(5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)-3пропил-ЗН-имидазо[4,5-с] пиридин 1H NMR (CDC13): 9.07(lH> d), 8.56(1H, d), 8.2O(1H, dd), 7.88(1H, q), 7.26-7.2292H, m), 6.88(1H, dd), 6.3292H, s), 4.40(2H, t), 2.65(3H, s), 1.81-1.74(2H,m),0.88(3H,t) 419.3 [M+1]
796 CH, 2-{[2-(2-флуорпиридин- 4-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил-1-пропил-1Нбензимидазол-5карбонитрил 1H NMR (CDC13): 8.28(1H, d), 8.04(1 H, s), 7.54-7.49(2H, nl), 7.40( 1H, d), 7.25-7.22(2H, m), 7.11(1H, s), 5.55(2H, s), 3.89(2H, t), 1.60-1.53(2H, tn), 0.83(3H,t) 361.2 [M+1]
797 ? CH, 2-{[2-(6-етоксипиридин2-ил)-1 Н-имидазол-1 -ил ]метил }-Ν,Ν-ΑΗΜβτππ-1пропил-1 Н-бензимидазол 5-карбонитрил IH NMR (CDC13): 8.49(1 H, d), 8.10(lH, d), 7.88(1H, d), 7.7Ц1Н, t), 7.I3(lH,d),7.00(lH,d), 6.74(IH, d), 6.45(2H, s), 4.27(2H, q), 4.08(2H, t), 3.15-3.O6(6H, brd), 1.48-l.35(5H, m), 0.67(3H, t) 434.6 [M+1]
796 ap? O-c 2-{[2-(4-хлоропиридин2-ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-3-етил-ЗНимидазо-[4,5-Ь] пиридин ’H NMR, 6ppm (CDC13): 8.44(dd, 1H), 8.39(m, IH), 8.03(dd, 1H), 7.18-7.28(m, 5H), 6.41(s, 2H), 4.39(q, 2H), 1.20(t, 3H) 339.2 [M+1]
799 Y4r-N H ( X K^N kN^N T - eP . 2-{[2-(6-хлоропиридин- 2-ил)-1Н-имидазол-1ил]-метил}-3-етил-ЗНимидазо[4,5-Ь] пиридин ‘H NMR, 6ppm (CDC13): 8.39(dd, IH), 8.23(dd, IH), 8.03(dd, IH), 7.76(1, lH),7.19-7.29(m,4H), 6.36(5,2H), 4.48(q, 2H), 1·29(ζ ЗН) 339.2 [M+1]
800 CcaQ 7 a 3-(2-флуоретил)- 2-{[2 -(З-флуорфенил)И Нимидазол-1-ил]метил}-ЗНимидазо-[4,5-Ь] пиридин H-l NMR (CDCI3): 4.26(t, IH), 4.35(1, IH), 4.51(1, IH), 4.67(t, IH), 5.54(5,2H), 7.09-7.45 (m, 4H), 8.06(d, IH), 8.36(d, 1H) 340 [M+1]
801 3-циклопропил-2-{[2-(6/Чт-N L /f флуорпиридин-2-ил)-1Н- Ij T 4)-~~zN j имидазол-1-ил]-метил}- Ρ'Ή ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин Л U~P I H-l NMR(CDC13): line list provided 1.20-1.24 (m, 4H), 3.35 (m, IH), 6.29 (s, 2H), 6.79 (d, IH), 7.15 (m, 3H), 7.82 (q, lH),7.92(d, lH),8.l5(d, IH), 8.37(d,lH) 335 [M+1]
246
Таблица 6
Съед,# Структура iupac име NMR MS (m/z)
802 (Ik I ά. 2-{[2-(6-хлоропиридин2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]-метил}-3-(2-флуоретил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин HCI salt H-l NMR(dmso): line list provided 4.77 (s, 2H), 4.90 (m, 2H), 6.28 (s, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.12 (m, 2H), 8.36(m, 2H) 357 [M+1]
803 i , ο νγ Q-P СНз 1-(2-{[2-(6-флуорпиридин-2-ил)-1 Н-имид-_ азол-1 -ил]метил}-3пропил-ЗН-имидазо[4,5Ь] пиридин-6-ил)етанон IH NMR (CDC13): 9.01 (1H, d), 8.53(lH,d), 8.20-8.17( 1H, m), 7.87(1H, q), 7.24-7.21(2H, m), 6.886.84(1H, m), 6.30(2H, s), 4.40(2H, t), 2.66(3H, s), 1.80-1.73(2H, m), O.88(3H, t) 379.3 [M+1]
804 Pn Дк Λ-Ν ckN C_I~F CH, 5-хлоро-2-([2-(6-флуорпиридин-2-ил)-1 Н-имидазол-1-ил]метил}-3- : пропил-ЗН-имидазо- 1 [4,5-Ь] пиридин hydrochloride 1H NMR (d6 DMSO): 8.35(IH, dd), 8.24(1H, q), 8.02(lH, s), 7.95(1H, dd), 7.9O(1H, s) , 7.33(1H, dd), 7.28(IH, d), 7.26(1H, d), 6.32(2H, s), 4.33(2H, t) , 1.90-1.85(2H, m), 0.94(3H, t) 371.3 [M+1]
805 ¢:-¾ CH, 2-((2-( З-флуорпиридинг-ил^ТН-имидазолил]-метил}-3-пропил-ЗН·’1 имидазо[4,5-Ь] пиридин dihydrochloride 1H NMR (d6 DMSO): 8.48-8.46( 1H, m), 8,30( 1H, dd), 8.12-8.03(2H, m), 7.96(1H, d), 7.90(lH, dd), 7.72-7.65(lH, m), 7.22(1H, dd), 6.18(2H, s), 4.27(2H, t), 1.83-1.75(2H, tn), 0.87(3H, t) 337.2
806 CH, 2-((2-( 6-флуорпиридин- 2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил ]-метил}-1 -пропил-1 Нбензимидазол-5карбонитрил hydrochloride 1H NMR (d6 DMSO): 8.45(1H, m), 8.08-8.02(3H, m), 7.93(1H, s), 7.83(1H, d), 7.697.62(2H, m), 6.16(2H, s), 4.29(2H, t), 1.72-U0(2H, m), 0.86(3H, t) 361.2 [M+1]
807 Ο (JTCN СН, 6-{1-[(1-пропил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин2-ил)-метил]-1Нимидазол-2-ил}пиридин- 2-карбонитрил ‘H NMR (CDC13) δ 9.03 (s, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 7.91 (dd, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 730 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 6.25 (s, 2 H), 4.31 (t, 2 H). 1.78 (q, 2 H), 0.90 (t,3H) m/e 344
808 Χ^γ-Ν /==\ ( X XkMN L. О-= 2-{[2-(4-хлоропиридин- : 2-ил)-1 Н-имидазол-1- j ил]-метил}-3-пропил-ЗН· имид-азо-(4,5-Ь]пиридин 'H NMR, Sppm (CDC13): 8.368.45(m, 3H), 8.03(dd, 1H), 7.187.29(m, 4H), 6.40(s, 2H), 4.28(t, 2H), 1.66(m, 2H),O.81(t,3H)
809 ί X ΚχΝ^Ν k 2-{[2-(6-хлоропиридинметил}-3-пропил-ЗНимид-азо-[4,5-Ь]пиридин ‘H NMR, δρρπι (CDC13): 8.39(dd, 1H), 8.23(dd, IH), 8.02(dd, 1H), 7.76(1,1H), 7.19-7.29(m, 4H), 6.36(s, 2H), 4.34(ζ 2H), 1.72(m, 2H), O.83(t, 3H)
810 QA? у 2-{[2-(4-хлоропиридин- 2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]-метил}-3циклопропил-ЗНимидазо-[4,5-Ь]пиридин_ HCI salt H-l NMR (DMSO): line list provided 1.24 (m, 4H), 3.48 (m, IH), 6.43 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.97 (s, IH), 8.06(5, IH), 8.31 (d, IH), 8.56 (d, IH), 8.64 (m, IH) 351 [M+1]; 349 [M-1]
247
Таблица 6
Съед £ Структура iupac име NMR MS (m/z)
811 Q V Q N /N X S A 2-{[2-(4-хлоропиридин- 2-ил)-1 Н-имидазол-1 - ил]-метил}-3-(2-флуор- 1 етил)-ЗН-имидазо-[4,5Ь]пиридин Н-1 NMR (CDC13): 4.60+1.77 (т, 2Н), 4.81 (s, 2Н), 6.35(s, 2Н), 7.207.25 (т, 5Н), 8.03 (d, IH), 8.38 (т, 1Н) 357 [M+1]
812 ХЧг-N /=\ ( Υ KxN^N SA t 2 OL CHj 6-{1-[(3-пропил-ЗН-имид I азо[4,5-Ь]пиридин-2-ил): метил]-1Н-имидазол-2; ил}пиридин-2- ' карбонитрил 1Н NMR, dppm (CDC13): 8.56(dd, IH), 8.39(dd, IH), 8.00(dd, IH), 7.92(dd, IH), 7.63(dd, IH), 7.207.29(m, 3H), 6.32(s, 2H), 4.36(ζ 2H), 1.80(m, 2H), 0.89(t, 3H) LCMS: ealed: 343.39, found 344.1ΓΜ+Π
813 QOX CH, Οζ,Ν, 0 6-{1-[(3-пропил-ЗН-имид I азо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)· I метил]-1Н-имидазол-2- i ил}пиридин-2- 1 карбоксамид ’HNMR, Sppm (CDCI3): 8.88(s, IH), 8.42(dd, IH), 8.38(dd, IH), 8.l5(dd, lH),7.98(dd, lH),7.93(d, IH), 7.22-7.27(m, 3H). <5.18 (s, 2H), 5.67(s, 1Η),4.07(ζ2Η), 1.54(m, 2H), 0.83(1, 3H) 362.2 [M+1]
814 ρχ X όρ FF : 3-пропил-2-({2-[6-(три- | флуорометил)пиридин- ! 2-ил]-1Н-имидазол-1- 1 ил}-метил)-ЗН-имидазо- [4,5-Ь]пиридин 'H NMR, Sppm (CDC13): 8.53(d, IH), 8.39(dd, IH), 7.96-8.06(m, 2H), 7.64(dd, IH), 7.20-7.27(m, 3H), 6.42(s, 2H), 4.26(ζ 2H), 1.61(m, 2H), 0.72(t, 3H) 387.3 [M+1]
815 A 3-(2-флуороетил)-2-ил- 2-{[2-(3-флуорпиридин2-ил)-1 Н-имидазол-1- ил]-метил}-ЗН-имидазо[4,5-Ь] пиридин H-l NMR (CDC13): line list provided 4.58-4.66 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.03 (s, 2H), 7.21-7.35 (m, 4H), 7.57 (m, IH), 8.04 (d, IH), 8.41(m, IH) 341 [M+1]
816 ccA XA 2-{[2-(3-флуорфенил )- 1 Н-имидазол-1-ил ]метил}-1-фенил-1 Нбензимидазол H-I NMR (CDC13): 5.38(з, 2H), 6.9l-7,17(m, 8H), 7.22-7.45 (m, 6H), 7.84 (d, IH) 369
817 A 2-{[2-(6-флуорпиридин2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]-метил}-1-фенил-1 Нбензимидазол H-l NMR: 6.22 (s, 2H), 6.78 (tn, IH), 7.03-7.37 (m, 9H), 7.65-7.92 (m,3H) 368 [M-1]
818 αΆ 3 i. 3-алил-2-{[2-(3-флуорфенил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин H-l NMR (CDC13): 4.59-4.62 (ra, 3H), 5,03 (d, IH), 5.43(s, 2H), 5.70 (m, IH), 7.03 (s, IH), 7.17 (m, IH), 7.25 (m, 2H), 7.43(m, 3H), 8.04 (d, IH), 8.40 (d, IH) 334 [M+1]; 332 [M-1]
819 CH, 2-{[2-(6-флуорпиридин- 2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]-метил}-1-пропил-5[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)карбонил]-1Н· бензимидазол CDC13: 8.15-8.2 (m, 2H), 7.82-7.94 (m, 2H), 7.44-7.53 (m, IH), 7.357.44 (m, 2H), 7.18 (q, 2H), 6.88 (d, IH), 6.71 (s, IH), 6.65 (s, IH), 6.29 (s, 2H), 4.21-4.29 (m, 2H), 3.53-4.0 (ra, 8H), 1.53-1.71 (m, 2H), 0.82 (ζ ЗН).-----------------------
248
Г Таблица 6
Съед# Структура iupac име. NMR MS (m/z)
820 ЛЧ 0 S СН, !5-[(2-{[2-(б-флуорпиридин-2-ил)-1 Н-имид,азол-1 -ил]метил}-1 пропил-1 Н-бензимидазол5-ил)карбонил]-2-окса-5азабицикло[2.2.1 ]хептан CDC1,: 8.18 (d, 7.97 Hz, 1Hz), 7.85 7.94 (tn, 2H), 7.52-7.54 (m, l Η), 7.38-7.42 (m, IH), 7.17-7.26 (m, 2H)„ 6.90 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.73-5.06 (m, 1H), 4.56 (d, IH), 4.24-4.35 (m, 2H), 4.04-4.10 (m, IH), 3.81-3.89 (m, IH), 3.51-3.7 (m,2H, 1.96 (s, IH), 1.86 (s, 1H), 1.64-1.71 (m, 2H), 0.33 ft J - 7.28 Hz,3H).
2-{[2-(2-флуорфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-3пропил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин
821 Cc^—v v er· сн3 ^===^ ’H NMR, δρρπι (CDC13): 8.39(dd, IH), 8.03(dd, IH), 7.65(m, IH), 7.50(m, IH), 7.20-7.35(ш, ЗН), 7.07(d, IH), 5.38 (s, 2H), 3.84<t, 2H), 1.46(m, 2H), 0.74(ζ ЗН) 336.2 [M+1]
2-{[2-(2-хлорофенил)-1 Н-
822 ς σ° имидазол-1-ил]метил}-3пропил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин d 'H NMR, δρρπι (CDCI3): 8.38(dd, IH), 8.02(dd, lH),7.33-7.56(m, 4H), 7.19-7.27(m,2H), 7.09(d, IH), 5.30 ft 2H), 3.35(1,2H), 1.50(m, 2H), 0.76ft 3H) 352.2 [M+1]
823 ί χ 4*4 Ύ F ? пЧ СНз ;3-пропил-2-( {2-(6-( три|флуорометил)фенил]1 Н-имидазол-1 -ил}метил)-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин lH NMR, δρρπι (CDC13): 8.39(65, IH), 8.02(dd, IH), 7.84 (dd, IH), 7.53-7.65(m, 2H), 7.45(m, IH), 7.21 727(m, 2H), 7.09(d, IH), 5.17 (s, 2H), 3.93ft 2H), 159(m,2H), 0.80ft 3H) 386.2 [M+1]
824 /Чг-N /==\ 4g 3-етил-2-[[2-(6-флуорпиридин-2-ил)-1 Н-имид'азол-1-ил]метил}-ЗН|ИМИдазо-[4,5-Ь]пиридин ‘HNMR, 6ppm (CDC13): 8.47(m, IH), 8.40(dd, IH), 8.04(dd, IH), 7.62(m, IH), 7_36(m, IH), 7.237.28(m, 2H), 7.16(d, IH), 6.10ft 2H),4J7(q,2H),l.l9ft3H) 323.3 [M+1]
825 НЛ Ч. ft / н,с 3-етил-2-{[2-{6-флуор,пиридин-2-ил)-1 Н-имидазол-1-ип]метил}-6-(5(метил-1,3,4-оксадиазол'2-ил )-ЗН-им ид азо-[4,5-Ь] пиридин IH NMR (CDC13): 9.08(1¾ d), 8.58(1¾ d), 8.45-8.43(1¾ m), 7.65759(1¾ in), 7.39-7.30(2¾ m), 7.18(1¾ s), 6.14(2¾ 3), 4.43(2¾ q), 2.66(3¾ $), 1.23(3¾ t) 405.3 [M+1]
828 O4%f w CH, 1 -алил-2-[[2-(6-флуор,пиридин-2-ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-ЗНимидазо-[4,5-с]пиридин lH NMR (CDC13) δ 9.05 (s, 1 H). 8.40 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.17(6.85 (d, 1 H), 6.19 (s, 2 H), 5.82 - 5.70 (m. 1 H), 5.12 (d, 1 H), 4.99 - 4.96 (m, 2 H), 4.82 (d, I H) m/e 335
827 o ¢0¼ z CH 2-((2-( 6-флуорпиридин- 2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1-проп-2-инил-1Нимидазо-{4,5-с]пиридин lH NMR (CDC13) δ 9.04 (s, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.26 (d.1 H), 7.21 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.23 (s, 2 H), 5.21 (d, 2 H), 133-2.32 (Ш.1Н) m/e 333
828 оя \a. 2-((2-( 3-флуорфенил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-3проп-2-инил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]]пиридин H-l NMR(dm$o): 3.47 ft IH), 4.78 ($, 2H), 5.65 ft 2H), 7.07-7.45 (tn, 5H), 7.45(m, 2H), 8.07(m, IH), i-42(m, IH) 332 [M+1]; 330 [M-1]
249
Таблица 6
Съед# Структура iupac име. NMR MS (m/z)
829 Τ'ν ΟνχΡ Si X 2-((2-( 3-флуорпиридин- 2-ил )-1 Н-имидазол-1ил]-мeτил}-3-πpoπ-2инил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин НО salt H-l NMR (dmso): line list provided 3.51 (s, IH), 5.25 (s, 2H), 6.25(s, 2H), 7.27(m, IH), 7.72(m, IH), 7.94-8.15 (m, 4H), 8.35(m, IH), 8.5O(1H) 333 [M+1]
830 /VN Λ* Ονχ A U 3-циклопропип-2-{(2-(3флуорпиридин-2-ил)-1 Н имидазол-1-ил]метил}ЗН-имидазо-(4,5-Ь]пиридин HCI salt H-l NMR (dmso): line list provided 1.19 (m, 4H), 3.36 (m, 2H), 6.24 (s, 2H), 7.21 (m, IH), 7.70 (m, IH), 7.88 (d, 2H), 8.00 (s, IH), 8.07 (m, 3H), 8.31 (d, IH), 8.52 (d, IH) 335 [M+1]
831 S ά. 3-циклопропил 2-((2-(3флуорфенил)-1Нимидазол-1-ил]метил}ЗН-имидазо-[4,5-Ь]пиридин HCI salt H-l NMR (DMSO): line list provided 1.03-1.22 (m, 4H), 3.37 (m, IH), 5.96 (s, 2H), 7.22 (m, IH), 7.45-7.78 (m, 4H), 7.95-8.03 (m, 3H), 8.37 (d, IH) 334 [M+1]; 332 [M-1]
832 ex? ос F З-етил- 2-({2-(6-(трифлуорометил)пиридин2-ил]-1 Н-имидазол-1 ил}-метил)-ЗН-имидазо, [4,5-Ь]пиридин ‘H NMR, Sppm (CDC13): 8.52(d, lH),8.39(dd, lH),7.90-8.05(m, 2H), 7.64(d, IH), 7.21-7.27(m, 3H), 6.42(s, 2H), 4.39(4,2H), 1.17(t, 3H) 373.3 [M+1]
833 Vcv? F 1 -[ 1 -етил-2-((2-[6-(трифлуорометил)пиридин! 2-ил]-1 Н-имидазол-1 ил}-метил)-1Нбензимидазол-5-ил]- . етанон ’H NMR, Sppm (CDC13): 8.52(0, IH), 8.40(d, IH), 7.99-8.03(m, 2H), 7.64(d, IH), 7.40(d, IH), 7.207.22(m, 2H), 6.41(s, 2H), 4.34(q, 2H), 2.68(5, 3H), 3H) 414.2 [M+1]
834 οχ5 S όο r F 3-(2-флуоретил )-2-((2(б-(три-флуорометил)пиридин-2-ил]-1 Н-имидазол-1 -ил}метил)-ЗНимидазо-[4,5-Ь]пиридин H-l NMR (CDC13): line list provided 4.60-4.81 (m, 4H), 6.30 (s, 2H), 7.18-7.30 (m, 3H), 7.54 (d, IH), 7.88-8.00 (m, 2H), 8.33(d, IH), 8.49(d, IH) 391 [M+1]; 389 [M-1]
835 i u. b * 3-алил-2-([2-(6-флуорпиридин-2-ил)-1 Н-имидазол-1-ил]метил}-ЗНимидазо[4,5-Ь] пиридин H-l NMR (CDC13): line list provided 4.87 (d, IH), 5.14 (m, 3H), 5.87 (tn, IH), 6.24 (s, 2H), 6.86 (dd, IH), 723 (m,3H), 7.84 (m, IH), 8.02 (d, IH), 8.15 (m, IH), 8.38 (d, IH) 335 [M+1]; 333 [M-1]
836 QNX STN A s OU 6-{1-[(3-етилЗНимидазо-[4,5-Ь]пиридин2-ил)-метил]-1Нимидазол-2-ил}пиридин· 2-карбонитрил 'H NMR, Sppm (CDC13): 8.56(dd, IH), 8.4O(dd, IH), 8.01 (dd, IH), 7.93(t, IH),7.63(dd,lH), 7.217.29(m, 3H), 6.33(s, 2H), 4.44(q, 2H), 1.35(t,3H) 330.1 [M+1]
837 0 ? CH, 2-{[2-(6-флуорпиридин- 2-ил)-1 Н-имидазол-1ил]-метил}-М, N-диметил 1-проп-1Нбензимидазол6-карбоксамид ‘H NMR (CDC13) 8 8.17 (d, 1 H), 7.89 (dd, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.49 (s, IH), 7.30 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 629 (s, 2 H), 4.23 (t, 2 H), 3.07 (br d, 6 H), 1.66 (q, 2H), 0.81 (t, 3 H) m/e407
250
4:,.,
Таблица 6
Съед,# Структура iupac име. NMR MS (m/z)
838 о очДн сн, 1 -пропил-2-({2-[6-(трифлуорометил)пиридин2-ил]-1 Н-имидазол-1 ил}-метил)-1 Н-имидазо[4,5-с] пиридин Ή NMR (CDC13) 5 9.08 (s, 1 Н), 8.52 (d. 1 Н), 8.44 (d, 1 Н), 7.99 (dd. 1 Н), 7.65 (d, 1 Н), 7.29 (d. 1 H),7.26(d, 1 Η), 7.21 (d, 1 H). 6.4( (S.2H), 4.19 (1.2 Η), 1.54 (q, 2 Η), 0.71 (1,3 Η) m/e 387
839 0 ? СН, 2-((2-( 6-флуорпиридин2-ил )-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-6-(морфолин4-илкарбонил)-1-пропил 1 Н-бензимидазол ‘Η NMR (CDC13) δ 8.17 (d, I Η), 7.88 (dd, 1 Η), 7.75 (d, 1 Η), 7.51 (s, 1 Η), 7.28 - 7.25 (m, 1 Η), 7.21 (s,lH), 7.16 (s. 1 H), 6.89 (d, 1 H), 6.29 (s, 2 H), 4.24 (t, 2 H), 3.69 (br S.8H), 1.67 (q, 2 H), 0.82 (C. 3 H) m/e 449
840 f'H МухЧу ° ? СН, 2-{(2-(6-флуорпиридин- 2-ил)-1Н-имидазол-1ил]-метил}-1-пропил-6[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)карбонил-1Нбензимидазол ‘H NMR (CDCI3) δ 8.19 - 3.16 (m, 2 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 733 (s, 1 H), 7.48 (d, I H), 7.32 (d, I H), 7.26 (d, 1 H), 7.17 (d, I H), 6.89 (d, 1 H), 6.69 - 6.65 (m, 2 H), 6.30 (s, 2 H), 4.25 (q 2 H), 3.59 (br S. 8 H), 1.67 (q, 2H), 0.82 (q3 H) m/e 525
841 ° ? СН, метил-2-{[2-(6-флуор- “ пиридин-2-ил)-1 Н-имидазол-1-ил]-метил}-1пропил-1Нбензимидазол6-карбоксилат 'H NMR (CDC13) δ 8.18 (d. 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.98 - 7.87 (m, 2 H), 7.76 (d, I H), 7.24 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H). 6.88 (d, 1 H), 6.31 (s, 2 H), 4.29 (q 2 H), 3.94 (s, 3 H), 1.69 (q, 2 H), 0.85 (t, 3 H)4. m/e 39
842 т? 1-(флуороетил)- 2-{[2. (3-флуорфенил)-1Н- имидазол-1-ил]метил}- 1Н-имидазо-[4,5-с] пиридин H-l NMR(CDC13): 4.02 (q 1H), 4.05 (q IH), 4.32 (q IH), 4.47 (q 1H), 5.58 (s, 2H), 7.05-7.33 (m, 5H), 7.44 (m, 2H), 8.47 (d, 1H), 9.10 (s, 1H) 340 (M+1]
843 /Чг-N ίΡ,Ν =м F СН, 2-{[2-(4-хлоро-1 -метил. 1 Н-пиразол-3-ил)-1 Н[ имидазол-1-ил]метил}I 3-(2-флуороетил)-ЗНi имидазо-[4,5-Ь]пиридин H-l NMR (CDC13): line list provided 3.89 (s, 3H), 4.55 (s, 2H). 4.69 (m, IH), 4.71 (m, 1H), 5.93 (s. 2H), 7.11 (s, IH), 7.25 (m, 2H). 7.47 ($, 1H), 8.04 (d, IH), 8.36 (d, IH) 360 [M+1]
844 ФррЛр СН, (43)-5-[(2-[[2-(6-флуорпиридин-2-ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]-метил}-1 пропил-1 Н-бен-имидазол-6-ил)карбонил]-2окса-5-азабицикло[2.2.1]хептан lH NMR (CDO3) δ 8.18 (d,l H), 7.89 (dd, 1 H), 7.78-7.72 (m. 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.42-7.33 (m 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.89 (d, t H), 6.30 (s, 2 H), 5.06-4.51 (m 2 H), 4.25 (q 2 H), 4.11-3.48 (m, 4 H), 1.96-1.87 (m, 2 H), 1.68 (q, 2 H), 0.83 (t. 3 H) m/e 461
845 аи5у ? ν СН, 1- пропил-2-((2-пиразин- 2- ил-1 Н-имидазол-1-ил) метил ]-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин 'H NMR (CDC13) δ 938 (s, 1 H), 9.09 (d, 1 H), 8.61 - 8.42 (m. 3 H). 7.32 - 7.24 fin, 3 H), 6.33 (s, 2 H), 4.16 (q2H), 1.63 (q. 2 H), 0.81 (1.3 H) m/e 320
846 QpY н,с 3-етил-2-[[2-(2-метил- 1,3-тиазол-4-ил )-1 Нимидазол-1-ил]метил}ЗН-имидазо-[4,5Ь]пиридин ‘H NMR, 8ppm (CDC13): 8.40(dd, IH), 8.05(dd, IH), 7.88(s, IH), 7.25(m, 1H), 7.11(d, IH), 7.07(d, IH). 6.29(3,2H),4.35(q, 2H), 2.78(5,3H),1.18(q3H) 325.2 [M+1]
251
Таблица 6
Съед^ Структура iupac име. NMR MS (m/z)
847 Lp? н3с 1-(1-етил-2-{[2-(2метил-1,3-тиазол-4-ил),1 Н-имидазол-1-ил]метил}:1 Н-бензимидазол5-ил)-етанон 'Н NMR, Sppm (CDC13): 8.4l(d, lH),8.01(dd, IH), 7.89(5,1H),7.38 (d, IH), 7.10(d, IH), 7.05(d, IH), 6.30(s, 2H), 4.27(q, 2H), 2.79(s, 3H), 2.69(s, 3H), 1.12(t, 3H) 366.2 [M+1]
848 ой? ст, X-U 2-{[2-(3,5-дифлуорфенил) 1Н-имидазол-1-ил]метилр 1 Н-З-пропил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин ’H NMR, Sppm (CDC13): 8.41 (dd, IH), 8.06(dd, IH), 7.19-7.29(m, 4H),7.08(d, lH),6.93(m, IH), 5.52(s, 2H), 3.96(ζ 2H), I.57(m, 3H), 0.82(1, 3H) 354.3 [M+1]
849 CcvQ n А и·' Xu 2- {[2-(3,5-дифлуорфенил) 1 Н-имидазол-1-ил]метил}· 3- етил- ЗН-имидазо-[4,5-Ь] пиридин lH NMR, Sppm (CDC13): 8.41(dd, lH),8.06(dd, IH), 7.l9-7.31(m, 4H), 7.07(d, IH), 6.93(m, IH), 5.52(s, 2H), 4.05(q, 2H), 1.14(1, 3H). 340.3 [M+1]
850 CrVQ N 'ϊ' A ? V CH, 3-пропил-2-{[2-(1,3тиазол-2-ил) -1Н-имидазол-1-ил]метил}-ЗН-имид азо-[4,5-Ь]пиридин ‘H NMR, Sppm (CDC13): 8.40(dd, IH), 8.05(dd, IH), 7.86(d, IH), 7.40(d, IH), 7.25(d, IH), 7.22(d, lH),7.15(d, IH), 6.37(s, 2H), 4.27(ζ 2H), 1.62(m, 2H), 0.78(ζ ЗН). 325.3 [M+1]
851 exM? 7 ,U F 3-пропил-2-{[2-(2,4,5- трифлуорфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-ЗНимидазо-[4,5-Ь]пиридин 'H NMR, Sppm (CDC13): 8.41 (dd, IH), 8.03(dd, IH), 7.50(m, IH), 7.22-7.29(m, 2H), 7.07-7.15(m, 2H), 537(s, 2H), 3.93(1, 2H), 1.53(m, 2H), 0.82(1,3H). 372.2 [M+1]
852 i^N QVN< ? N4 CH, 2- {[2-(6-флуорпиридин)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}- 3- пропил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин 1HNMR(CDC13): 8.53-8.51(1¾ m), 8.40(1¾ dd), 8.16-8.14(1H, m), 8.03(1¾ dd), 7.28-7.23(2¾ m), 7.11(1¾ d), 7.05( 1 h, dd), 5.46(2¾ s), 4.00(2¾ t), 1.65-1.59(2¾ m), 0.84(3¾ t) 337.1 [M+1]
853 o ону ) V'CH, L CH> 2-{[2-(1,5-диметил)-1 Нпиразол-3-ил)-1 Н-имидазол-1-ил]метил}-3пропил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин IH NMR (CDC13): 8.37(1¾ dd), 8.04(1¾ dd), 7.22(1¾ dd), 7.06(1¾ d), 7.02(1¾ d), 6.66(1¾ s), 6.20(1¾ s), 4.19(2¾ t), 3.83(3¾ s), 233(3¾ s), 1.60-1.53(2¾ m), 0.76(3¾ t) 336.2 [M+1]
854 CH, 2- ((2-(3,4-дифлуорфенил)· 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}- 3- пропил-ЗН-имидазо- [4,5-Ь]пиридин I IH NMR (CDC13): 838(1¾ dd), 8.04(1¾ dd), 7.56-7.50(1¾ m), 7.41-736(1¾ m), 730-7.21(2¾ m), 7.15(1¾ d), 7.04(1¾ d), 5.4592¾ s), 3.92(2¾ t), 1.60-1.50(2¾ m), 0.80(3¾ t) 354.3 [M+1]
855 qvQ N 7 A 3-(2-флуоретил)- 2-{[2(З-флуоро-2-метилфенил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин H-l NMR (CDC13): 2.13 (s, 3H), 4.14 (m, IH), 4.24 (m, IH), 4.48 (m, IH), 4.64 (m, IH), 5.29 (s, 2H), 7.09 7.26 (m, 6H), 8.02 (d, IH), 835 (d, IH) 354 [M+1]
252
Таблица 6
Съед# Структура IUPAC име. NMR MS (m/z)
856 ovP 2-((2-(2,6-дифлуорфенил)-1Н-имидазол-1ил]метил}-3-(2-флуоретил)-ЗН-имидазо-[4,5-Ь пиридин Н-l NMR(CDCB): line list provided 4.14 (t, IH), 4.24 (t, IH), 4.46 (t, IH), 4.64(1, IH), 5.40 ft 2H), 6.98 (m, 2H), 7.11 (s, IH), 7.2( 7.40 (m,3H), 8.01 (d, IH), 8.34 (d, IH) 358 [M+1]
857 СН, 3-(2-флуоретил )-2-24(2 -(З-флуоро-4-м етил- . фенил)-1Н-имидазол-1ил]-метил}-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин H-I NMR(CDC13): line list provided 2.35 (s, 3H), 4.26 ft IH), 4.35 ft IH), 4.51 ft IH), 4.67 ft IH), 5.53 (s, 2H), 7.07 (s, IH), 7.18 (s, IH), 7.26-7.34 (tn, 4H), 8.07 (d, IH), 8.36 (d, IH) 354 [M+1]
858 '-у (у, н,с 3-етил-24(2-( 3-флуорфенил)-1Н-имидазол-1ил]метил}-6-(5-метил1,3,4-оксадиозол-2-ил)ЗН-имидазо-[4,5Ь]пиридин dihydrochloride IH NMR (d6 DMSO): 9.96(1H, d), 8.50(lH, d), 7.98-7.9 Ц2Н, m), 7.72-7.50(4H, m), 6.01(2H, s), 4.35(2H, q), 2.58(3H, s), I.35(3H, t) 404.3 [M+1]
859 СХ СН, H,c>s 24(2-(2-метил-1,3тиазол-4-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}-3-пропил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин ‘H NMR, Sppm (CDC13): 8.40(dd, IH), 8.05(dd, IH), 7.91(s, IH), 7.24(m, IH), 7.11 (d, IH), 7.07(d, IH), 6.30ft, 2H), 4.22ft 2H), 2.78(s, 3H), I.62(m, 2H), 0.79ft 3H) 339.2 [M+1]
860 Ν Х°-сн, сГн, 24(2-(2-метоксипиридин 3-ил)-1 Н-имидазол-1- ил]-метил}-3-пропил-ЗН· имидазо-[4,5-Ь]пиридин ’H NMR, Sppm (CDC13): 8.38(dd, IH), 8.30(dd, IH), 8.03(dd, IH), 7.87(dd, IH), 7.19-7.27(m, 2H), 7.01-7.05(tn, 2H), 5_33ft, 2H), 3.97ft, 3H), 3.86ft 2H), 1.47(m, 2H), 0.77ft 3H). 349.3 (M+1]
861 V fr CH, 24(2-(2, З-д ихлорфенил) 1 Н-имидазол-1ил]мeτил}З-пропил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин 'H NMR, Sppm (CDC13): 8.38(dd, IH), 8.02(dd, IH), 7.59(dd, IH), 7-39(dd, lH),7.21-729(m,3H), 7.10(d, IH), 5.29ft 2H), 3.90 ft 2H), 1.53 (m, 2H), 0.79ft 3H). 386.3
9_/Г9_/9-гЬпипппмпилин--
862 CXVQ V З-ил )-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-3-пропил-ЗНимидазо-(4,5-Ь]пиридин 'H NMR, Sppm (CDC13): 8 J9(dd, IH), 8.35(m, IH), 8.12(m, IH), 8.02(dd, IH),7.35(m, IH), 7.227.29(m, 2H), 7,10(4. IH), 5.43ft, 2H), 3.95 ft 2H), 1-54 (m, 2H), 0.80ft, 3H). 337.2
9 Я9 /9 9
863 ΟΧΡ Ν У rYF Η>° ulf дифлуорфенил)- 1 Н-имидазол-1 ил]метил}З-етил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин ‘H NMR, Sppm (CDCI3): 8.4O(dd, IH), 8.04<dd, IH), 7.22-7.43(m, 5H), 7.08(d, IH), 5.40ft 2H), 3.99 (q,2H), 1.05ft 3H). 340.1
864 fTVp ' α; CH, 24(242,3- дифлуорфенил)1Н-имидазол-1ил]метил}З-пропил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин Ή NMR, Sppm (CDCD): 8.39(dd, IH), 8.03(dd, IH), 7.22-7.42(m, 5H), 7.09(d, IH), 5.39ft 2H). 3-86(1.2H), I.50(m, 2H), 0.78ft 3H) 354.2
253
Таблица 6
Съед# Структура iupac име. NMR MS (m/z)
865 С1-Ч,М-СНз CHj 2-{[2-(4-хлоро-1-метил- 1 Н-пиразол-3-ил)-1 H- , имидазол-1-ил]метил}-3 пропил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин IH NMR (CDCI3): 8.38(1 Н, dd), 8.04(IH, dd), 7.52(1¾ s), 7.267.21 (2Н, m), 7.05(1¾ d), 5.98(2¾ s), 4.15(2¾ t), 3.94(3¾ s), 1.621.52(2¾ т), 0.80(3¾ t) 356.2 [M+1]
866 dihydrochloride IН NMR (d6 DMSO): 8.39(1 H, dd), 8.33(1 H, dd), 835(1¾ q), 8.03(IH, d), 7.95(1H, d), 7.87(1¾ dd), 733(1¾ dd), 7.21(IH, dd), 6.34(2¾ s), 5.18(1H, m), 3.28-1.20(2H, m), 2.58-2.42(2H, m). 2.00-1.86(2¾ m) 349.3 [M+1]
3-циклобутил-2-{[2-(6флуорпиридин-2-ил)-1 Н имидазол-1-ил]метил}ЗН-имидазо-[4,5Ь]пиридин
867 сн= 'й 2-{1-[(3-пропил-ЗН-имид азо-[4,5-Ь]пиридин-2ил)- метил]-1 Н-имидазол-2ил}изоникотинонитрил dihydrochloride IH NMR (d6 DMSO): 8.78(IH, s), 8.72(1H, d), 8.32(1¾ dd), 7.99(1¾ d), 7.937.86(3¾ m), 731(1¾ dd), 6.34(2H, s), 4.37(2¾ t), 1.91-1.82(2¾ tn), 0.93(3¾ t) 344.2 [M+1]
868 сн. 2-{1 -[(1 -пропил-1 Н-имид азо-[4,5-с]пиридин-2-ил) метил ]-1 Н-имидазол-2ил}изоникотинонитрил ‘H NMR (CDCI3) 6 9.07 (s, 1 H), 8.68 (4 1 H), 8.60(3, IH), 8.44(4 1 H), 7.45 (4 1 H), 7.29 (4 IH), 7.26 (41 H), 7.22 (4 I H), 6.37 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 1.63 (q, 2 H), 0.81 (t,3H) m/e 344
869 сн, 2-{[2-(2-метоксисренил )- 1 Н-имидазол-1- . ил]метил}- I З-пропил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин dihydrochloride 1H NMR (d6 DMSO): 8.33(1¾ dd), 8.027.99(2¾ m), 7.93(1¾ d), 7.657.59(1¾ m), 7.51-7.48(1¾ m), 7.29 7.21(2¾ m), 7.11-7.06(1¾ m), 5.75(2¾ s), 4.12(2¾ t), 3.64(3¾ s), 1.69-1.61(2¾ m), 0.74(3¾ t). 348.3 [M+1]
870 rrxQ X Q-ом. CHj 2-{[2-(3-метоксифенил)- , 1 Н-имидазол-1- j ил]метил}- * i З-пропил-ЗН-имидазо- [4,5-Ь]пиридин dihydrochloride IH NMR (d6 DMSO): 8.35(1¾ dd), 8.047.98(2¾ tn), 7.93(1¾ d), 7.48(1¾ t), 735-7.19(4¾ m), 5.95(2¾ s), 4.22(2¾ t), 3.69(3¾ s), 1.791.68(2¾ m), 0.81(3¾ t) 348.39 [M+1]
871 qu? $ A F 4A-N fe-( 1 -{[3-(2-флуоретйл)ЗН-имидазо-[4,5-Ь] пиридин-2-ил]метил}1Н-имидазол-2-ил) пиридин2-каобонитоил H-l NMR (CDC13): line list provided 4.74 (tn, IH), 4.84-4.95 (m, 3H), 6.16 (s, 2H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.39 (s, IH), 7.54 (4 IH), 7.83 (t, IH), 7.89 (4 IH), 8.34 (m, IH), 8.53 (4 IH) 348 [M+1]
872 X, F 2- {[2-(3,4дифлуорфенил)- 1 Н-имидазол-1 ил]метил}- 3- (2-флуороетил)-ЗНимид- H-l NMR(CDC13): line list provided 4.33 (t, IH), 4.42 (t, IH), 436 (t, IH), 4.73 (t, IH), 531 (s, 2H), 7.07 (s, IH), 7.18-736 (m, 2H), 7.39 (m, IH), 735 (m, IH), 8.07 (4 IH), 8.37(s, IH) 358 [M+1]
873 O5-X 1 # F азо-[4,5-Ь]пиридин H-l NMR (CDC13): line list provided 4.23 (t, IH), 431 (ζ IH), 4.50 (t, IH), 4.66 ft IH), 5.40 (s, 2H), 7.01-7.09 (m, 2H), 7.20-736 (tn, 2H), 7.43 (m, IH), 7.99 (4 IH), 8.32(4 IH) 376 [M+1]
3-(2-флуоретил)- 2-{[2(2,4,5-трифлуорфенил)1 Н-имидазол-1 ил]метил}ЗН-имидазо-[4,5-Ь]
пиридин
254
Таблица 6
Съед^ Структура iupac име NMR MS (m/z)
874 < д- 3-(2-флуоретил)- 2-((2- >. (5-флуоро-2-метилфенил )-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин H-l NMR (CDC13): line list provided 2.16 (s, ЗН), 4.19 (t, IH), 4.26 ft IH), 4.49 (t, IH), 4.57 (t, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.02-7.07 (2H), 7.14 (s, 1H), 7.21-7.26 (m, 3H), 8.02 (d, IH), 8.35 (d, IH) 354
875 сн. 1 -проп ил-2-([2-(2-метил- 1,3-тиазол2-ил)-1 Н-имидазол-1-ил]-метил}-1 Ни м ид азо[4,5-с]п и р ид и н ‘H NMR (CDC13) δ 9.07 (s, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 7.82(4 1 H),7.38(d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.35 (s, 2 H), 4.14 (t. 2 H), 1.53 (q,2H), 0.74 (t, 3 H) m/e 325
876 ори Н3С 1 -етил-2-{[2-( 1,3-тиазол 2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин 'H NMR (CDC13) δ 9.08 (s, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.38-7.26 (m, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 6.35 (s, 2 H), 4.25 (q,2H), 1.11 (t,3H) m/e 311
877 о СНз 2-{[2-(2-флуорп и рид и н2-ил)-1 Н-имидазол-1 -ил ]метил }-6-метил-1-пропил1 Н-имидазо-[4,5-с]пириди! *H NMR (CDC13) δ 8.93 (s, 1 H). 8.16 (d, IH), 7.87 (dd, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.16 (4 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.26 (s, 2 H), 4.19 (t, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 1.65 (q, 2 H), 0.83 (t, 3 H) m/e 351
878 СН, 2-((2-( 3-флуорфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-6метил-1-пропил-1Н-имидазо-[4,5-с]пиридин ‘H NMR (CDC13) δ 8.95 (s, 1 H), 7.49-7.36 (m,3H), 7.19-7.15 (m, 2 H), 7.04 (m, 2 H), 5.48 (s, 2 H), 3.64 ft 2 H), 2.64 (s, 3 H), 1.40 (q, 2H), 0.73 (t,3H)
879 ану 3-(циклопропилметил)-2{[2-( 1,3-тиазол-2-ил)-1 Нимидазол-1 -ил]-метил}ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин dihydrochloride lHNMR(d6 DMSO): 8.35(1¾ dd), 7.95(1H, dd), 7.90-7.87(2¾ m), 7.81(1 H, s), 7.52(1¾ s), 7.27(1¾ dd), 6.35(2¾ s), 4.31(2¾ dO, 1.42-1.38(1¾ m), 0.55-0.52(4¾ m) 335.1 [M-1]
880 ο сн, 2-{1-[(3-пропил-ЗН-имидазо-[4,5-Ь] пиридин-2ил)метил]-1 Н-имидазол2-ил}-бензонитрил dihydrochloride 1H NMR (d6 DMSO): 8.31 (IH. d), 8,15(1H, s), 8.05-8.03(2¾ m), 7.94-7.92(2¾ m), 7.85-7.77(2¾ m), 7.27-7.24(1¾ m), 5.97(1¾ s), 4.14(2¾ t), 1.721.64(2¾ m), 0.75(3¾ t) 343.3 [M+1]
881 CcV-Q <N 'i* A / № CH, H,c 2- {[2-(5-метилизоксазол- 3- ил)-1 Н-имидазол-1-ил ]метил}-3-пропил-ЗН-имид| азо-[4,5-Ь]пиридин 'H NMR, 5ppm (CDC13): 8.39(dd, !H),8.04(dd,lH),7.19-7.27(m, 3H), 6.65(4 IH), 6.10(5,2H), 4.26ft 2H), 1.63(m, 2H), 0.83ft 3H) 323.2
882 ( Ύ N Η3ΟΛΟΗ3Ό 3-изопропил-2-{[2-(1,3тиазол-2-ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]-метил}-ЗНимидазо-[4,5-Ь]пиридин lH NMR, 8ppm (CDC13): 8.37(d4 IH), .8.02(d4 IH) 7.84 (4 IH), 7.39(4 IH), 7.ll-7.23(m,3H), 6.32(8,2H),4.92(m,lH), 1.56(4 6H) 325.4
255
Таблица 6
Съед^ Структура iupac име NMR MS (m/z)
883 Ахр? У 0 1-(1-етил- 2-((2-(1,3тиазол2-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}1Н-бензимидазол-5ил)етанон ’HNMR, Sppm (CDC13): 8.39(d, IH), .8.00(dd, IH) 7.84 (d, IH), 7.39(d, IH), 7.37(4 IH), 7.18(8, IH), 7.13(d, IH), 6.35(s, 2H), 4.27(q, 2H), 2.67(s, 3H), 1.12(t, 3H) 352.2
884 Xcpy P &F 2-{[2-(2,3-дифлуорфен ил)-1 Н-и м ид азол-1 ил]метил}-1 -етил-1 Нбензимидазол-5карбонитрил lH NMR, Sppm (CDC13): 8.09(dd, IH) 7.55 (dd, IH), 7.19-7.40(m, 5H), 7.04(d, IH), 5.40(s, 2H), 3.86(q,2H), 1.02(t,3H)
885 (XP? 2-{[2-(5-флуоро-2-метил фенил)-1Н-имидазол-1- ил]метил}-3-пропил-ЗН; имидазо-[4,5-Ь]пиридин 'H NMR, Sppm (CDC13): 8.39(dd, IH), 8.03(d4 IH), 7.20-7.3l(m, 3H), 7.07-7.13(m, 3H), 5.24(s, 2H), 3.88(ζ 2H), 2.22(s, 3H), 1.54(m, 2H), 0.78(t, 3H) 350.3
886 op. P 2-{[2-(2-флуоро-5-метил . фенил)-1Н-имидазол-1' ил]метил}-3-пропил-ЗН: имидазо-[4,5-Ь]пиридин ‘H NMR, Sppm (CDC13): 8.38(dd, IH), 8.04(d4 IH), 7.44(d4 IH), 7.22-7.30(m, 2H), 7.19(4 IH), 7.12(d4 IH), 7.05(4 IH). 5.37(s, 2H), 3.84(t, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.46(m, 2H), 0.76(ζ ЗН) 350.3
887 cp c p 2-{[2-(5-флуоро-2метоксифенил)-1Нимидазол-1 -ил]метил}-3 пропил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин 'HNMR, Sppm (CDC13): 8.39(d4 IH), 8.03(d4 IH), 7.15-7.32(m 4H), 7.03(4 IH), 6.96(d4 IH), 5.30(s, 2H), 3.84(t, 2H), 3.79(s, 3H), 1.46(m, 2H), 0.76(ζ ЗН) 366.2
888 p%4, H3C F 1-етил-2-([2-(3-(трифлуорметил)фенил]-1 Н· имидазол-1 -ил]метил}1Н-имидазо-[4,5-с]пиридин dihydrochloride IH NMR (d6 DMSO): 10.02( 1H, s), 8.7O(1H, d), 8.37(1¾ d), 8.08(IH, s), 7.977.94(3¾ m), 7.82(1¾ s), 7.75(1¾ t), 6.09(2¾ s), 4.45(2¾ q), 1.32(3¾ t).
889 Hjc; f 1 -етил-2-{[2-( 5-флуоро2-метилфенил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}- 1 Н-бензимидазол-5карбонитрил hydrochloride !HNMR(d6 DMSO): 8.10(1¾ s), 8.07(1¾ d), 7.95(1¾ d), 7.78(1¾ d), 7.64(1¾ dd), 7.52(1¾ dd), 7.38-7.35(2¾ m), 5.82(2¾ s), 4.23(2¾ q), 2.17(3¾ s), 1.18(3¾ t).
890 A CH, 2-{[2-(2,6-дифлуорфенил)-1 Н-имидазол-1ил]метил}-1Н-1-пропил-1 1 Н-имидазо-[4,5-с]пиридин lH NMR (CDC13) 6 9.05 (s. IH), 8.43 (d, 1 H), 7.5 - 7.4 (m, 1 H), 7.27-7.23 (m. 2 H), 7.07 - 7.01 (m. 3 H). 5.34 (s, 2 H), 3.75 (t, 2H), 1.47 (q, 2 H), 0.77 (t, 3 H) m/e 354
891 OPf? H3c; An 2-{[2-(2,6-дифлуорфенил)-1 Н-имидазол-1ил]метил}-1 Н-1 -етил-1 Н· имидазо-[4,5-с]-пиридин 'H NMR (CDC13) 6 9.05 (s, 1 H), 8.43 (4 1 H), 7.52-7.42 (m. 1 H), 7.27-7.23 (m.2H), 7.08-7.01 (m,3H), 5.35 (s, 2 H), 3.85 (q, 2 H), 1.02 (t, 3 H) m/e 340
256
Таблица 6
Съед.# Структура е iupac име NMR MS (m/z)
892 ПИН 0 N-Z 2-{[2-(3,4-дифлуорфенил )-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1 Н-1 -етил-1 Н имидазо[4,5-с]пиридин 'Н NMR (CDC13) δ 9.10 (s, 1 Н), 8.46 (d, 1 Н), 7.56-7.51 (m. 1 Н). 7.42-7.30 (т, 1 Н), 7.31-7.26 (т, 2 Н). 7.16 (d, 1 Н),7.03 (d. 1 Н), 5.48 (s, 2Н), 3.83 (q, 2 Н), 1.05 (t,3 Н) m/e 340
893 аксА сн3 2-((2-( 5-флуоро-2-метил фенил )-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1-пропил-ЗНимидазо-[4,5-с]пиридин ‘н NMR (CDC13) δ 9.07 (s, 1 Η), 8.43 (d, 1 Η), 7.31 -7.23 (m, 3 Η), 7.12 - 7.04 (т, 3 Η), 5.24 (s, 2 Η), 3.73 (t,2H), 2.21 (s,3H), 1.49 (q, 2 H), 0.75 (t, 3 H) m/e 350
894 SA Νί0 HjC 1 -етил-2-([2-(5-флуоро2-метилфенил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}- 1 Н-имидазо-[4,5-с]пиридин 'H NMR (CDC13) δ 9.08 (s, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 7.31 - 7.24 (m, 3 H), 7.12-7.04 (Ш.ЗН), 5.25 (S, 1 H). 3.83 (q, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.06 (t, 3H) m/e 336
895 qvXn N < A F> 2-((2-(1,3-тиазол-2-ил )- 1 Н-имидазол-1 -ил ]метил}-3-(2,2,2трифлуор-етил)-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин H-l NMR (CDC13): line list provided 5.32 (q, 2H), 6.19 (s, 2H), 7.19 (s, IH), 7.26 (m, 2H), 7.43 (s, IH), 7.79 (d, IH), 8.04 (d, IH), 8.41 (m, IH) 365 [M+1]
896 fyh y=z z Ή 2-{(2-(6-флуорпиридин- 2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]-метил}-3-(2,2,2трифлуор-етил)-ЗНимидазо-[4,5-Ь] пиридин HCI salt H-l NMR (CD3OD): 5.42 (q,2H), 6.40 (s, 2H), 724 (d, IH), 7.37 (m, IH), 7.90 (m, 2H), 8.03 (m, 2H), 8.22 (m, IH), 8.43 (m, IH) 377 [M+1]
897 (YmQ N rii ЦАР F 2-((2-(3,4-дифлуорфенил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}--етил-ЗНимидазо-[4,5-Ь] пиридин ‘H NMR, δρρπι (CDC13): 8.39(dd, 1H), 8.04(dd, IH), 7.54{m IH), 7.40(m, IH), 7.26-7.32(m,2H), 7.16(d> IH), 7.04(d, IH), 5.47(s, 2H),4.02(q,2H), 1.09(t,3H) 340.2
898 A- CH, 2-((2-( 1-метил-1 Нпиразол-3-ил)-1 Н-имидазол-1-ил]метил}-3-про-( пил-ЗН-имидазо-[4,5-Ь] пиридин IH NMR (CDCI3): 8.38(1¾ dd), 8.05(1¾ dd), 7.42(1¾ d), 7.23(1¾ dd), 7.09(1¾ d), 7.04(1¾ d), 6.91(1¾ d), 6.21(2¾ s), 4.19(2¾ t), 3.97(3¾ s), 1.61-1.50(2¾ m), 0.76(3¾ t) 322.3 [M+1]
899 ifYN w N3LF rA θ_ F HjC 2-{[2-(2,6-дифлуорфенил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1-етил-1 Н-1 Нимидазо-[4,5-с]-пиридин dihydrochloride IH NMR (d6 DMSO): 9.44(1¾ s), 8.70(1¾ d), 8.37(1¾ d), 8.04(1¾ s), 7.89(1¾ s), 7.73(1¾ q), 7.49(1¾ d), 7.37(1¾ t), 6.05(2¾ s), 4.44(2¾ q), 1.30(3¾ t) 340.2
900 APT CHj 1- пропил-2-((2-хинолин- 2- ил-1Н-имидазол-1-ил) метил ]-1 Нбензимидазол5-карбонитрил dihydrochloride lHNMR(d6 DMSO): 8.60(1¾ d), 8.359 IH, d), 8.02-7.99(2¾ m), 7.88-7.85(2¾ m), 7.79-7.60(5¾ m), 6.54(2¾ s), 4.47(2¾ t), 1.85-1.77(2¾ m), 0.89(3¾ t) 393.4 [M+1]
257
Таблица 6
Съед# Структура : iupac име NMR MS (m/z)
901 У н,с у 2-{[2-(2,4-дифлуорфенил)-1 Н-имидазол-1 .ил]метил}-31-етил-ЗНимидазо-[4,5-Ь]пиридин dihydrochloride 1Н NMR (d6 DMSO): 8.35-8.33(1 Н, т), 8.078.06(Ш, т), 7.99-7.96(2¾ т), 7.86 7.80( 1Н, т), 7.63-7.57(1¾ т), 7.35 7.32(1Н,т), 7.28-7.25( 1Н, т), 5.89(2¾ s), 4.27(2Н, q), 1.28(ЗН, t) 340.2 [M+1]
902 сн. 1- пропил-2-(2-пиримидин- 2- ил-имидазол-1-илметил)-1 Н-бензимидазол5-карбонитрил dihydrochloride lHNMR(d6 DMSO): 8.92(2¾ d), 8.18(1H, d), 8.00-7.99(2¾ m), 7.88(1¾ dd), 7.65-7.62(2¾ m), 6.46(2¾ s), 4.42(2¾ t), 1.93-1.84(2¾ m), 0.97(3¾ t) 344.2 [M+1]
903 γ ·Ϋ: 3-етил-2-{[2-(2,3,6- (трифлуорфенил)-1 Нимидзол-1-ил]метил}-ЗНимидзо-[4,5-Ь]пиридин 'H NMR, Sppm (CDC13): 8.40(dd, IH), 8.02(dd, IH), 7.24-7.32(m, 3H), 7.11(4 IH), 7.00(:% IH), 5.36(1,2H), 4.02(q, 2H), 1-09(1,3H) 358.2
904 QVQ N ж JL CH, 3-пропил-2-[(2-тиенил- З-ил-1 Н-имидазо-[4,5-Ь] пиридин 'H NMR, Sppm (CDC13): 8.40(dd, IH), 8.05(dd, IH), 7.66(d4 IH), 7.43-7.49(% 2H), 7.25(dd, IH), 7.14(4 IH), 7.02(4 IH), 5.55(1, 2H), 3.91(( 2H), 1.51(t%2H), 0.79(( ЗН) 324.3
905 HiC\xp? Ζ ο 1-{1-етил-2-[(2-пириидин-2-ил- 1Н-имидазол1-ил)метил]-1Н-бензимидзол-5-ил-етанон 'H NMR, Sppm (CDC13): 8.87(4 2H), .8.41(dd, IH), 8.02(dd, IH), 7.40(dd, IH), 7.26-7.31(1% 2H), 7.16(d, IH). 6.40(1,2H), 4.27(q, 2H), 2.69(s,3H), 1.17(( 3H)
906 jQVx jb н/ 1 -етил-2-{[2-(6-флуориридин-2-ил)-1 Н-имидзол-1-ил]метил}-6-метил- * 1Н-имидазо-[4,5-с] , пиридин ’H NMR (CDC13) 5 8.93 (s, 1 H), 8.16(4 1 H), 7.87 (d4 1 H). 7.18 (4 1 H), 7.12(1, IH), 6.87 (d, 1 H), 6.26 (s, 2 H), 430 (q, 2 H). 2.65 (s, 3 H), 1.22 ((3 H) m/e 337
907 F XX ν. b H,C 1 -етил-2-{[2-(3-флуоренил)-1 Н-имидазол-1 -ил]етил}-6-метил-1 Н-имидзо-[4,5-с]пиридин dihydrochloride 'H NMR (DMSO· d6) S 9.28 (s,lH), 8.24 (s, 1 H), 8.23 (4 I H). 7.94 (4 1 H), 7.69 7.48 (m, 4 H), 6.12 (s, 2 H), 4.39 (q, 2H), 2.77 (s,3 H), 1.35 ((3 H); m/e 336
908 3-етил-2-({2-[2-флуороб-(трифлуорметил)фенил]-1Н-имидазол-1ил]метил}-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин H-l NMR (CDC13): line list provided 1.08 (( 3H), 3.99 (q, 2H), 538 (s, 2H), 7.10 (s, IH). 7.22-7.39 (m, 2H), 7.75 (i% IH), 7.93 (t% IH), 8.02 (4 IH). 8.38 (4 IH) 390 (M + 1)
909 h3c W 2-{[2-(2-метилфенил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-3пропил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин H-l NMR (CDC13): line list provided 0.73 (( 3H), 1.49 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.81 (i%2H), 5.22(1, 2H), 7.10(1, IH), 7.18-7.36 (m, 6H), 8.02 (4 IH), 8.37 (4 IH) 332 [M+1]
258
W'
Таблица 6
Съед# Структура ξ iupac име NMR MS (m/z)
910 1 Y OL 6-{1-[(3-циклопропил-ЗН ί имидазо-[4,5-Ь]пиридин’ 2-ил)метил]-1Н-имид- I азол-2-ил}-пиридин-2карбонитрил H-l NMR (CDCI3): line list provided 1.28 (m, 4H), 3.37 (m, IH), 3.48 (s, 2H), 6.36 (s, 2H), 7.157.28 (m, 3H), 7.56 (d, IH), 7.86 (m, 2H), 8.38 (m, IH), 8.54 (d, IH) 342 [M+1]; 340 (M-1)
911 тЯ/ гу СН, Ilf N 4-флуоро-3-{1-[(3- , пропил-ЗН-имидазо- I [4,5-Ь]-пиридин-2- ] ил)метил]-1 Н-имидазол2-ил}-бензонитрил CDC13: 8.38 (dd, J = 1.48,4.81 Hz, IH), 7.98 (dt, J = 1.48, 7.35 Hz, 2H) , 7.72-7.78 (m, IH), 7.35(1, J = 9.07 Hz, IH), 7.22-7.26 (m, 2H),7.11(d, J =1.1 Ηζ,ΙΗ), 5.37 (s, 2H), 3.93(1, J = 7.69 Hz, 2H), 1.54 (da. J = 7.42. 7.69 Hz. 2H). 361.2 [M+1]
912 1-пропил-2-{2-[3флуоро-5-(трифлуорметил)фенил]-1Нимидазол-1 -ил]метил}ЗН-имидазо-[4,5-с]пиридин IH NMR (CDCI3): 9.09(1 H, s), 8.43(1H, d), 7.93(1H, s), 7.84(1H, d), 7.72(1H, d), 7.62(1H, t), 7.25(1¾ ), 7.19(1 H, d), 7.09(1 H, d), 5.50(2H, s), 3.63(2H, t), 1.49l.39(2H, m), 0.75(3H, t).
913 СН, 1 2-{[2-(6-флуорпиридин2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]-етил}-1 -пропил-1 Н, бензимидазол-5карбохидразид CD,OD: 8.10-8.29 (m,6H), 8.03 (S, IH), 7.29 (d,lH), 6.4 (s,2H), 4.59-4.65 (m, 2H), 2.0-2.12 (m, 2H), 1.06-1.07 (m, 3H). 394.3 [M+1]
259
Таблица 7
Съед$ Структура iupac име NMR MS (m/z)
914 О—' АРР н,с 1-етил-2-{[1-(3-флуор- . енил)-1Н-пиразол-5-ил]- l етил}-5-(морфолин-4-ил. < етил)-1 Н-бензимидазол- 420.3 [М+1]
915 0 ά. етил 1-етил-2-[[1-(3флуорфенил)-1Нпиразол-5-ил]метил}-1 Н бензимидазол-5карбоксилат 393.3 [М+1]
916 -VyvP tErx, Η,Ο . 1-етил-2-{[1-(3-флуорфенил)-1 Н-пиразол-5ил]-метил}-1Нбензимидазол-5карбоксилна киселина 365.2 [М+1]
917 cWS A '5 V ''си, М-[2-дипропиламино)етил]-1 -1 -етил-2-{[1 -(3флуорфенил)-1Нпиразол-5-ил]метил}1 Н-бензимидазол-5карбоксамид 491.4 [М+1]
918 A h,c М,1-диетил-2-{[1-(3- I флуорфенил)-1Нпиразол-5-ил]метил}-1 Н I бензимидазол-5карбоксамид 392.3 [М+1]
919 A H,C 1 -етил-2-{[ 1 -(3-флуорфенил)-1Н- пиразол-5. ил]метил}-М-фенил-1Нf бензимидазол-5t карбоксамид 392.3 [М+1]
920 PPOcvQ A ώ. ' 1-етил-2-{[1-(3-флуор- фенил)-1Н- пиразол-5ил]метил}-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]1 Н-бензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 7.65 (d, 1Н), 7.81 (d, 1Н), 7.45 (т, 1Н), 7.22-7.31 (т, 4Н), 7.11 (т, 1Н), 6.16 (d, 1Н), 4.31 (s, 2Н), 3.96 (q,2H), 3.62 (s, 2Н), 2.40-2.60 (т, 8Н), 2.25 (s, ЗН). 1.22(1 ЗН)
921 Pp'”kiii\^-N /ГР1 <v ' ά. 1- етил-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]- 2- {[1-(3-флуорфенил)- 1 Н-пиразол-5-ил]метил; I 1 Н-бензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 7.65 (d, 1Н), 7.62 (d. 1Н). 7.45 (т, 1Н), 7.23-7.30 (т, 4Н), 7.13 (т, 1Н), 6.16 (d, 1Н), 4.31 (s, 2Н). 3.96 (q, 2Н), 3.62 (S. 2Н), 2.40-2.60 (т,10Н), 1.21 (t, ЗН), 1.078 (t, ЗН)
229
260
Таблица 7
Съед4 Структура IUPAC NAME NMR MS (m/z)
922 /у V г < yPv σ ά. 5-[(4-цикпопентилпиперазин-1-ил)метил]1 -етил-2-{[1 -(3-флуорфенил)-1 Н-пиразол-5-ил]метил}-1 Н-бензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 7.65 (d, 1Н), 7.61 (d. 1Н), 7.45 (т, 1Н), 7.22-7.31 (т, 4Н), 7.13 (т, 1Н), 6.15 (d, 1Н), 4.31 (s, 2Н), 3.96 (q, 2Н), 3.63 (S, 2Н), 2.40-2.60 (т, 9Н), 1.31-1.90 (т, 8Н). 1.21 (t, ЗН.)
923 σ / ά. 5-[(4-циклохептилпиперазин-1-ил)метил]1-етил-2-{[1-(3-флуорфенил)-1 Н-пиразол-5-ил]метил}-1 Н-бензимидазол 515.5 [M+1]
924 -Μ α 2-{[1-(3-хлорофенил)- :1Н-пиразол-5-ил]метил}- >| . 1-етил-5-(морфолин-4-илметил)-1 Н-бензимидазол 436.3 [M+1J; 434.3 [M· 1]
925 СгОлу. Г-[(1-етил-2-{[1-(3флуорфенил)-1 Н-пиразол 5-ил]метил}-1 Н-бензимид-’ азол-5-ил)метил]-1,4бипиперидин 1Н NMR(CDCI3): 7.63 (d, 1Н), 7.61 (d, 1Н), 7.44 (т, 1Н), 7.2307.31 (т,4Н), 7.13 (т, 1Н), 6.16 (d,1H), 4.31 (s, 2Н), 3.96 (q. 2Н), 3.61 (s, 2Н), 2.96 (т, 2Н), 2.50 (т, 4Н), 1.40-2.31 (т, 13Н), 1.23 (t, ЗН)
926 1 -етил-2-{[ 1 -(з-флуорфенил)-1Н- пиразол-5- . ил]метил}-5-[(4-пиролидин-1-илпиперидин-1-ил)метил]-1Н- бензимидазол
927 /yV [ Τ ν/Ν ζ σ Τά, 1-етил- 2-{[1-(3-флуорфенил)-1Н пиразол-5-ил]метил}-5-[(4-фенилпиперазин-1-ил)метил]АНгбешимидазол- 1Н NMR (CDCI3): 7.69 (d, 1Н), 7.62 (S.1H), 7.45 (т, 1Н), 7.21-7.33 (т, 6Н), 7.13 (т, 1Н), 6.82-6.94 (т, ЗН), 6.16 (d, 1Н), 4.33 (S, 2Н), 3.97 (q, 2Н), 3.69 (S, 2Н), 3.15-3.23 (т, 4Н), 2.59-2.67 (т,4Н), 1.21 (t, ЗН)
928 O' A? α 2-{[1-(3-хлорофенил)-1Н- | п и разол-5-ил]мети л}-5[(4-циклохептилпиперазин 1-ил)карбонил]-1-етил-1 Нбензимидазол- 545.4 [M+1]; 543.4 [M- 1]
929 н,<? — 1-етил- 2-{[1-(3-флуорфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил1 Н-бензимидазол-5-ка рбокса м ид
930 YrvQ 4Λν ι X 0sF 1 -етил-5-флуоро-2-{[1 (3-флуорфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил-1 Нбензимидазол (L)-Tartrate salt 1Н NMR (CD3OD): 7.67 (s. 1 Η), 7.057.46 (m, 7Η), 6.31 (s,1H), 4.53 (s, 2H), 4.47 (s. 2H). 4.14 (q, 24),1.21 (t, 3H)
261
Таблица 7
Съед.# Структура IUPAC NAME NMR MS (m/z)
931 αγγχΧ> ) А ν 5-хлоро-1-етил- 2-{[1(3-флуорфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-1 Н бензимидазол (Ц-Tartrate salt 1Н NMR (d6DMSO): 7.65 (s, 1 Η), 7.217.58 (m, 7H), 6.26 (s, 1H), 4.48 (S, 2H). 4.30 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 1.15((, 3H)
932 Vy< ГЧ Г |Γ кА ЧАг/ Ϊ х а. 5-бромо-1-етил- 2-{[1(3-флуорфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-1 Н бензимидазол (L)-Tartrate salt 1H NMR (d6DMSO)·. 7.72 (d,1H). 7.65 (d, 1H). 7.21-7.53 (m, 6H), 6.26 (s, 1H), 4.48 (S, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 1.14 (t,3H)
933 у ά. 1 -етил-2-{[1 -(3-флуорфенил)-1Н- пиразол-5-ил]метил}-5-фенил-1 Нбензимидазол 1H NMR (CDCI3): 7.96 (d, 1H), 7.27-7.66 (m, 11H), 7.14 (m, 1H), 6.21 (d,1H), 4.38 (s, 2H), 4.01 (q,2H), 1.25 (t, 3H)
934 2-{[1-(2,5-дифлуорфенил)-1 Н-пиразол-5ил]-метил}-1 -етил-1 Нбензимидазол-5карбонитрил 364.2 [M+1]
935 /0 ) О-= и,с 2-{[ 1 -(3-хлорофенил)- 1 Н-пиразол-5-ил]метил} 1 -етил-1 Нбензимидазол-5карбонитрил 1H NMR (CDCI3): 8.05 (d, 1H), 7.36-7.65 (m, 7H). 6.21 (d, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 1.24 (t, 3H)
936 хА н,^ 2-{[1-(2,5-дифлуорфенил)-пиразол-5ил]метил}-1 -етил-1 Нбензимидазол5-амин 354.2 [M+1]
937 А 'Ά Н.С 2-{[1-(2,5-дифлуорфенил)-пиразол-5-ил]метил}-1 -етил-5-(4 Н1,2,4-триазол-4-ил)-1 Нбензимидазол 405.95 [M+1]
938 <|ГРгУ_ 0-, н/ О 1 -етил-2-{[ 1 -(3-флуорфенил)-1 Н-пиразол-5ил]-етил}-5-( 1Н-1,2,4три-азол-1-илметил)-1Н· бензимидазол 402.4 [M+1]
939 AOTrV ГК н/ 1 -етил-2-{[ 1 -(3-флуорфенил)-1 Н-пиразол-5-’ ил-]метил}-5-(1Нтетраазол-1-илметил)- 1Н-бензимидазол 403.2 [M+1J: 401.4 [M- 11
262
Таблица 7
Съед/ Структура IUPAC NAME NMR MS (m/z)
940 ОХГТУ-х 0-я \=₽N PiA'N хЧ н,с 1 -етил-2-{[ 1 -(3-флуорфенил)-1 Н-пиразол-5-1’ F ил]-метил}-5-(2Нt тетраазол-2-илметил)- 1 Н-бензимидазол 403.4 [M+1]; 401.4 [Μ- 1]
941 аХу~\ А/ f Н,с^ 1 -етил-2-{[1 -(3-флуорфенил)-1 Н-пиразол-5ил]-метил}-5-(метилтио) метил ]-1 Н-ензимидазол 381.3 [M+1]; 379.3 [M- 1]
942 AvyJO/ Н,С / 2-{[1-(2,5-дифлуор- ; фенил)-1 Н-пиразол-5- I ил]-метил]-1-етил- 5- | нитро-1 Н-бензимидазол Mesylate 1Н NMR(d6 DMSO) 8.38 (1H,d), 8.15-8.12(1 Н,m), 7.77(IH,d), 7.71(1H,s), 7.517.34(3H, m), 6.40(IH, s), 4.21 (2H, q), 2.32(3H, s), 1.1ЦЗН, t)· 384.2 [M+1]
943 Ои^. г\ Т ΓΆΑν' ,’ ά. 1 -етил-2-{[1 -(3-флуорфенил)-1 Н-пиразол-5- ил]-метил}-5-(1,3- I тиазол-5-ил)-1 Н- >1 ! бензимидазол Hydrochloride 1H NMR (CD3OD): 9.725 (s,1H), 8.67 (S, 1H), 8.13(3,1H), 8.01-8.08 (m,2H), 7.79 (s,1H),7.217.57 (m, 4H), 6.59 (d,1H), 4.97 (S,2H), 4.50 (q,2H), 1.39 (t, 3H)
944 ИзС^гЛчЧт^ ХУ '|Г KZV 5 ά. 1-етил-2-{[1-(3-флуорфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-М-метокси-Мметил-1 Нбензимидазолкарбоксамид 3-/1-втип-О /И /Q 1H NMR(CDCI3): 8.13 (d, 1H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7247.49 (m, 4H), 7.13 (m,1H), 6.19 (d,1H), 4.36 (s, 2H). 4.00 (q, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 123(t,3H)
945 ά. флуорфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-1 Н бензимидазол-5-ил)бензонитрил 1H NMR (COCI3): 7.84-7.92 (m, 3H), 7.40-7.64 (m. 6H), 726-7.33 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.03 (q, 2H), 1.26 (t, 3H)
946 Л- ά F М-[3-(1-етил-2-{[1-(3флуорфенил)-1Нпиразол-5-ил]метил}-1 Н бензимидазол-5ил)фенил]ацетамид 1H NMR (CDCI3): 7.93 (d, 1H), 726-7.72 (m, 10H), 7.14 (m, 1H), 6.20(d. 1H), 4.36 (s. 2H), 4.01 (q,2H), 2.21 (s, 3H), 1.24 (t,3H)
947 Ч ά. 1-етил-2-{[1-(3-флуорфенил)-1 Н-пиразол-5- ил]метил}-5-[4-(три- ( флуорметокси)фенил]- 1Н-б-нзимидазол 1H NMR (CDCI3): 7.92 (d, 1H), 727-7.65 (m, 10H), 7.14 (m, 1H), 620 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.08 (q,2H), 125 (t, 3H)
948 a/^iOC Ν Р ά. 5-(3-хлоро-4-флуорфенил)-1-етил-2-{[1-(3флуорфенил)-1Нпиразол-5-ил]метил}-1 Н бензимидазол 1HNMR(CDCI3): 7.897 (d, 1H). 7.63-7.66 (m, 2H), 7.117.50 (m, 8H), 621 (d,1H), 4.36 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 125 (t,3H)
263
Таблица 7
Съед$ Структура IUPAC NAME NMR MS (m/z)
949 0/4^==4-^ /Άι ₽ XX тА χ ά. 1 -етил-5-( 3-флуор-фен ил) 2-{[1-(3-флуор-фенил)-1Нпиразол-5-ил]метил}-1 Нбензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 7.95 (d, 1Н), 7.64 (d, 1Н), 7.27-7.53 (ш, аН)/7.14(т, 2Н), 7.03 (т, 1Н), 6.20 (d, 1Н), 4.36 (s,2H), 4.02 (q, 2Н), 1.25 (t, ЗН)
950 \Γά, 1 -етил-2-([1 -(З-флуор, фенил )-1 Н-пиразол-5-ил]метил}-5-п и р ид ин-3-ил- 1 Н-бензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 8.90 (d, 1Н), 8.59 (т,1Н), 7.90-7.95 (т, 2Н), 7.64 (d, 1Н), 7.257.53 (т, 6Н), 7.14 (т, 1Н), 6.21 (d1H), 4.37 (s, 2Н), 4.03 (q 2Н), 126 (t, ЗН)
951 Ο ά. 1-етил-2-{[1-(3-флуорфенил)-1 Н-пиразол-5-ил]метил}-5-пиридин-4-ил- 1 Н-бензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 8.67 (d, 1Н), 8.65 (d, 1Н), 8.03 (d,1H), 7.26-7.65 (т, 8Н), 7.15 (т, 1Н), 6.21 (d, 1Н), 4.37 (з,2Н), 4.03 (q, 2Н), 1.26 (t, ЗН)
952 нс^ γγνη ν> a 2-((1-(2,5-дифлуорфенил)-1 Н-пиразол-5-ил]метил}-1-етил-5-(метилидин-ламбда~5—азанил)-. 1 Н-бензимидазол 1Н NMR(CDCI3): 7.707.67(2Н, т), 7.31-7.14(5Н, т). 6.16(1Н, s), 4.28(2Н, S), 4.02(2Н, q), 122(ЗН, 1) 364.1 [M+1]
953 u. )---- ζΧν^ A Ac u. М-2-{[1-(2,5-дифлуорфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 -етил-1 Нбензимидазол-5-ил)2,2,2-трифлуорацетамид 449.96 [M+1]
954 /X 'XtrC v>: A 2-((1-(2,5-дифлуорфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 -етил-5-(1 Нтетраазол-1-ил)-1Нбензимидазол 1Н NMR (DMSO): 10.07 (s, 1Н0, 8.07 (s, 1Н). 7.86 (d, 1Н), 7.79 (d,1 Η), 7.71 (s,1H), 7.36-7.57 (т, ЗН), 6.4 (s, 2H). 4.46 (S, 2H), 4.21 (q. 2H0,1.14 (t.3H)
955 ν YT X/v α ά. 1-(1-етил-2-{[1-(3флуорфенил)-1 Н-пиразол· 5-ил]метил}-1Нбензимидазол-5-ил)етано/
956 0 v'Aory/?“ o ) A H>c ЧА a | 1-етил-2-{[1-(3хлорфенил)-1 Н-пиразол-5 ил]метил}-1-етил-М-метил· 1 Н-бензимидазол-5карбоксамид 1H NMR (CDCI3): 8.13 (d, 1H), 7.63-7.70 (m.2H), 7.51 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 4H), 620 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.00 (q, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.40 (s, 3H). 123 (t, 3H)
264
Таблица 7
Съед.·# Структура IUPAC NAME NMR MS (m/z)
957 у аХ' 2-{[1-(2,5-дифлуорфенил)-1 Н-пиразол-5ил]-метил}-1 -етил-5-(5метил-1,3,4-оксадиазол2-ил)-1 Н-бензимидазол 437.02 [M+1]
958 0 ι ιΓ > ά α 1 -(2-{[1 -(3-хлорфенил)- 1 Н-пиразол-5-ил]метил} 1-етил-1 Н-бензимидазол-5-ил)етанон 1Н NMR (CDCI3): 8.37 (d, 1Н), 8.03 (dd, 1Н), 7.65 (d, 1Н). 7.38-7.50 (m, 5Н), 6.24 (d, 1Н), 4.49 (s, 2Н), 4.03 (q, 2Н), 2.68 (s, ЗН), 1.24 (t, ЗН)
959 Λ=Ν Ν f_Af LLn <Ν *= A? ) 2-{[1-(2,5-дифлуор- ; фенил )-1Н-пиразол-5ил]-метил}-1-етил-5-[5три-флуорметил)-1 Нтетраазол-1-ил]-1Нбензимидазол 474.99 [M+1]
960 F ’ χ~ά. | 5-(3,5-дифлуорфенил)- 1 -етил-2-{[ 1 -(3-флуорфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 Нбензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 7.91 (d, 1Н), 7.64 (d, 1Н), 7.27-7.50 (т, 5Н), 7.10-7.18 (т, ЗН), 6.77 (т, 1Н), 6.20 (d, 1Н), 4.36 (s, 2Н), 4.02 (q,2H), 1.25 (t, ЗН)
961 Νχ°-<Χ, JT\ 4 Г Γ ’ ά. “(ΐΖ)-1-(2-{[1-(3-χπορ- ( фенил)-1Н-пиразол-5- I * ил]метил}-1Н-бензимид г азол-5-ил)етанон Ометил-оксим 1Н NMR (CDCI3): 7.94 (d, 1Н), 7.73 (dd, 1Н), 7.73 (dd, 1Н), 7.63 (d, 1Н), 7.52 (т, 1Н), 7.38-7.40 (т, ЗН), 7.27 (т ,1Н), 6.19 (d, 1Н), 4.32 (S, 2Н), 3.87-4.10 (т, 5Н), 2.30 (S.3H), 1.22 (t, ЗН.)
962 2-{[1-(2,5дифлуорфенил)-1 Н- ‘ пиразол-5-ил]метил}-1- • етил-5-( 1,3,4- I оксадиазол-2-ил)-1Нбензимидазол 425.10 [M+1]
963 ΗΟΧ χ ά. (1Е)-1-(1-етил-2-{[1-(3флуорфенил)-1Н- ] пиразол-5-ил]метил}-1Н , бензимидазол-5- ; ил)етанон оксим 1Н NMR (CD3OD): 7,81 (d, 1Н), 7.64-7.68 (т, 2Н), 7.427.53 (т, 2Н), 7.16-7.32 (т, ЗН), 6.28 (d, 1Н), 4.44 (s, 2Н), 4.12 (q, 2Н), 2.30 (s, ЗН), 1.23 (t,3H)
964 ртур .> ά. (1Е)-1-(1-етил-2-{[1-(3флуорфенил)-1Нпиразол-5-ил]метил}-1 Н бензимидазол-5ил)етанон О-етилоксим Syn and anti 1H NMR (COCO): 7.95 (d, 1H+H1), 7.73 (dd, 1H+H1), 7.63 (d, 1H+H1), 7.44 (m, 1H+H1), 7.24-7.33 (m, 3H+H1), [6.18 (d, 1H+H1), 7.13 (d, 1H+H1)], 4.33 (s, 2H), [4.26 (q,2H), 4.13 (q. 2H1)]. 3.98 (q, 2H+2H1), [2.31 (s, 3H), 2.27 (s,3H1)J, (1.35 (t, 3H), 1.28 (t, 3H1)J, 1.22 (t, 3H+H1)]
265
Таблица 7
Съед4 Структура IUPAC NAME NMR MS (m/z)
965 AxWi 2-{[1-(2,5-дифлуорфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1-етил-5-(5- . пиридин-3-ил-1,3,4оксадиазол-2-ил)-1 Нбензимидазол 1Н NMR (d6 DMSO): 9.40(1Н, s), 8.87(14, s), 8.63(14, d), 8.41(14, s), 8.20(14, d), 8.01 (1H,d), 7.76(24, m), 7.59(1 Н, m), 7.48-7.41 (2Η, m), 6.50(1 Н, s), 4.61(24, s), 4.31(24, q), 1.19(34, t) 484.5 [M+1]
966 Н.С-О том? ’ J ά, 2-( 1 -етил-2-{[1 -(З-флуор фенил )-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 Нбензимидазол-5-ил)-4метоксибензалдехид 1H NMR (CDCI3): 9.86 (s, 1H), 8.03 (d,1H), 7.26-7.78 (m, 7H), 6.94-7.18 (m, 3H), 6.22 (dd, 14),4.38 (s, 2H), 4.04 (q, 24). 3.91 (s, 34),1.27 ft 34)
967 / i V I ,.J ά. 1 -етил-2-{[1 -(3-флуорфенил)-1Н-пиразол-5- ’ ил]метил}-М,М-диметил1Н-бензимидазол5-карбоксамид 14 NMR (CDCI3): 7.78 (s, 14), 7.63 (s, 14), 7.10-7.48 (m, 64), 6.18 (s, 14), 4.35 (s, 24), 4.00 (q, 24), 3.13 (s, 3H). 3.05 (s, 34), 1.22 (t, 34)
968 Wm Ιλ „J T ГкЛ' 4 0, 5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1-етил2-{[ 1 -(3-флуорфенил)1 Н-пиразол-5-ил]метил} 1 Н-бензимидазол 14 NMR (CDCI3): 7.62-7.64 (m, 24), 7.25-7.50 (m, 4H), 7.11-7.18 (m, 24), 6.21 (d, 14), 4.36 (s, 24), 4.02 (q,2H), 2.42 (s, 34), 2.29 (s, 34),1.26 (t, 34)
969 BYryJ?N ) A v чА Ct 5-(бромо-2-{[1-(3хлорфенил)-1Нпиразол-5-ил]метил}-1етил-1 Н-бензимидазол 14 NMR (CDCI3): 7.87 (d, 14), 7.63 (d, 14), 7.50 (m, 14), 7.35-7.42 (m, 44), 7.18 (d, 14), 6.18 (d, 14), 4.31 (s, 24), 3.96 (q. 24), 1.21 (ζ 3H)
970 2-{[1-(2,5дифлуорфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-1етил-5-(5-п и рид и н-4-ил1,3,4-оксадиазол-2-ил)1 Н-бензимидазол Dihydrochloride 14 NMR (d6 DMSO): 8.98(24, m), 8.43(14, s), 8.35(24, m), 8.19(14, d), 7.99(14, d), 7.75(14, d), 7.59-7.56914, m), 7.50-7.41(24, m), 6.49(1H, s), 4.58(24, s), 4.30(24, q), 1.19(34, t) 484.5 [M+1]
971 нс< X ГЛ ujC>4 >’ ώ. (1Е)-1-(2-{[1-(3-хлорфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1-етил-1 Нбензимидазол-5-ил)етанон О-етаноноксим 14 NMR (CDCI3): 10.92(brs, 14), 8.58 (s, 14). 7.52-7.64 (m, 34). 7.29 (d, 14), 6.20 (d. 14), 4.36 (S, 24), 3.97 (q, 2H), 2.38(8,34),1.21 (t, 34)
972 Н,С. °Ί· J ά α __(1Е)-1-(2-{[1-(3-хлорфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1-етил- 1 J 1Н-бензимидазол- j 5-ил)етанон 0етилоксим Syn and anti 14 NMR (CDCI3): 7.95 (d, 14+41), 7.73 (dd, 14+41), 7.63 (d, 14+41), 7.44 (m. 14+41),7.24-7.33 (m, 3H+H1), [6.18 (d. 14+41), 7.13 (d, 14+H1 )),4.33 (s,2H), [4.26 (q, 24), 4.13 (q, 241)], 3.98 (q, 24+241),(2.31 (s, 34), 2.27 (s, 341)], [1-35 (t, 34), 1.28 ft 341)], 1-22 ft 34+H1)]
266
Таблица 7
Съед.# Структура IUPAC NAME NMR MS (m/z)
973 Ζ-°'Ν н,с 1 /ГЛ ТГ^4!·' 1 (1Е)-1-(2-([1-(3-хлор- + j фенил )-1 Н-пиразол-5- ' ил]метил}-1-етил-1Нбензимидазол-5-ил)етанонО-(трет-бутил)оксим Syn and anti 1Н NMR (CDCI3): 8.00 (d, 1H+H1), 7.75 (dd, 1H+H1), 7.63 (d, 1H+H1), 7.27 (d. 1H+H1), 7.38-7.40 (m, 3H+H1), 6.20 (d, 1H)[6.18(d, 1H1 )),4.32 (s, 2H+H1), 3.99 (q, 2H+H1), 2.28 (s, 3H), [2.27(s, 3H1]), 1.37 (s, 9H). [1.32 (s, 9H1]), 1.22 (t, 3H, t3H)
974 ΟΧγ-мО. ά. (1Е)-1-(2-{[1-(3- хлорфенил)-1Н- ' пиразол-5-ил]метил}-1етил-1 Н-бензимидазол- I 5-ил)етанонО-тетра- хидро-2Н-пиран-2-илокси1\ 1H NMR(CDCI3): 7.95 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.52 (m,1H), 7.37-7.40 (m, 3H), 7.26 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.43 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.85-4.02 (m, 4H). 3.66 (m. 2H), 1.62-1.92 (m,4H), 1.22 (t, 3H)
975 “ΠΥΡ/ с а F (1 -етил-2-{[1 -(3-флуорфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 Н- '' бензимидазол-5ил)ацетонитрил 7.66 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 724-7.49 (m, 5H), 7.13 (m, 1H), 6.17 (d,1H), 4.34 (S, 2H), 3.99 (q, 2H,), 3.87 (s, 2H), 1.22 (t, 3H)
976 <ν а, 1-етил-2-{[1-(3флуорфенил)-1 Н-пиразол 5-ил]метил}-5-(1,3,4оксадиазол-2-ил)-1 Нбензимидазол ! 1H NMR (d6 DMSO): 8.17(1H, s), 8.04-7.98(2H, m), 7.71 (1H, d), 7.55-7.50(2H, m), 7.457.43(1 H, m), 729-7.2491 H, m), 6.40(1 H, d), 4.77(2H, s), 4.36(2H, q), 2.58(3H, s), 1.24(3H,t) 403.6 [M+1]
977 у no:w> а ά. 1 -етил-2-{[ 1 -(3-флуорфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-5-(5-метил1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н бензимидазол 1H NMR (CD3OD): 8.79 (s, 1H), 8.31 (d,1H), 7.69 (s,1H), 7.60 (d, H), 7.46 (dd, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.16-7.20 (m, 1H), 6.37 (s,1H), 4.55 (s, 2H), 4.20 (q,2H), 1.24 (t, 3H)
978 m-%-· н,с 1 -етил-2-{[ 1 -(3-флу орфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин 1H NMR (CD3OD): 8.79 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (d, H), 7.46 (dd, 1H), 7.30 (d, 2H). 7.16-720 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.55 (S, 2H), 420 (q, 2H), 124 (t, 3H)
979 u rPN ΙίΥΙ I / JI Я P CL, 1 -етил-2-{[1 -(3-флуорфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил
980 ON TYS-A' 1 ULf 1-(1 -етил-2-{[1 -(3-флуорфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 Н-бензимидазол-5-ил)пропан1-он
267
Таблица 7
Съед.# Структура IUPAC NAME NMR MS (m/z)
981 ? о, н,с 2-([1-(3-флуорфенил)- : 1Н-пиразол-5-ил]метил} · 1 -(2-метоксиетил )-1 Нбензимидазол-5карбонитрил
982 Ай. ^о-сн, 2-((1-(3-флуорфенил)- 1 Н-пиразол-5-ил]метил} 1-(3-метоксипропил)-1Н · бензимидазол-5карбонитрил 390.1 [M+1]; 388.3 [M- 1]
983 1 -(2-цианоетил )-2-(( 1 -(3флуорфенил)-1Нпиразол-5-ил]метил}-1 Н бензимидазол-5карбонитрил 371.3 [M+1]
984 Н.С-, Г 9 Ν 1 А / 7-\ PPf Ъ Η,ο2 1-етил-5-(5-етил-1,3,4оксадиазол-2-ил )-2-((1(3-флуорфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-1 Н бензимидазол- 1 Н NMR (d6DMSO): 8.17(1 Н, S), 8.01-7.94(2Н, т),7.71(1Н, S), 7.53-7.51 (2Н,т), 7.447.42(1 Н, т), 7.28-7.24(1 Н, т), 6.39(1 Н, s), 4.73(2Н, з), 4.33{2Н, q). 2.94(2Н, q), 1.32(3H, t), 1.23(3H,t) 417.5 [M+1]
985 V nQ An 'куАЧг-у р~ч Up θ-F н,с 5-(1 -етил-2-{[1 -(З-флуор , фенил)-1Н-пиразол-5ил]метил}-1 Н-бензI имидазол-5-ил )-1,3,4 оксадиазол-2-амин 1 Н NMR (d6DMSO): 8.17(1H, s), 8.01-7.94(2H, m), 7.71 (1H, s), 7.53-7.51 (2H, m), 7.447.42(1 H, m), 7.28-724(1 H, m), 6.39(1 H, s),4.73(2H, s), 4.33(2H, q), 2.94(2H, q). 1.32(3H,t),1.23(3H,t) 417.5 [M+1]
986 №ч М О А 2-((1-(2,5дифлуорфенил)-1 Нпиразол-5-ил](хидрокси)метил]-1етил-1 Н-бензимидазол5-карбонитрил 1H NMR (C0CI3): 7.93 (d, 1H), 7.67 (d,1H), 7.55 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H): 7.24 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 6.20 (d, 1H),6.01 (s, 1H),4.98(br, S, 1H): 4.04 (q, 2H),1.21 (t, 3H)
987 1 -етил-2-{[ 1 -(3-флуорфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 Н-имидазоЧ- I [4,5-Ь(пиридин I 322.3 [M+1]; 320.3 [M 1]
988 XZN χχ 2-((1-(2,5- дифлуорфенил)-1Н- ' пиразол-5-ил]-флуоро)( метил ]-1 -етил-1 Н-бенз( имидазол-5карбонитрил 1H NMR (CDCI3): 8.07 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.11-7.23 (m, 3H), 6.85 [d, 1H, J(H,F)= 47.4], 6.50 (t, 1H), 4.27 (m, 2H), 1.36 (ζ ЗН)
268
Таблица 7
Съед.:#- Структура iupac име NMR MS (m/z)
989 1 -етил-2-{[1 -(3-флуорфенил)-1Н-пиразол-5- ’ ил]метил}-5-(5-пиридинЗ-ил-1,3,4-оксадиазол-2 ил)-1 Н-бензимидазол 1HNMR(d6DMSO): 9.41(114, s), 8.88(1H,d),8.67(1H, d), 8.46(1 Н, s). 8.25(1 H, d), 8.10(1H,d), 7.81-7.72(2H, m), 7.55-7.46(314, m), 7.307.26(1H, m), 6.43(114, s), 4.84(214, s), 4.40(214, q), 1.27(314, t)
990 НзС F 1 -етил-2-{[1 -(3-флуорфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-5-изоксазол- 5-ил-1 Н-бензимидазол 1H NMR(COCI3): 8.30 (d, 1H), 8.16 (dd, 114),7.76 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.38-7.50 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.52 (d,1H), 6.21 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 1.25 (t,3H)
991 Ν=4γζΆ'Ν\ ХЗ4 pi 1 -етил-2-[[ 1 -(3-флуорфенил)-1 Н-пиразол-5ил](хидрокси)метил]-1 Н·. бензимидазол-5карбонитрил 1H NMR (CDCI3): 8.02 (dd, 1H). 7.47-7.62 (m 514),7.39 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.00 (s,1H), 5.05 (brs. 1H), 3.83 (q, 2H), 1.08 (t, 3H)
992 Pi 1 -етил—2-(флуоро[1 -(3флуорфенил)-1Нпиразол-5-ил]метил}-1 Н бензимидазол-5карбонитрил 1H NMR (CDCI3): 8.12 (dd, 1H), 7.73 (d, 114),7.62 (dd, 1H), 7.44-7.53 (m,2H), 7.31- 7.39 (m,2H), 7.17 (m,1H), 6.83 (d, 1H,JH,F=46.8 MZ), 4.39 (m, 2H), 1.43 (t,3H)
993 н,с Метил 5-[(5-;иано-1 етил- 1 Н-бензимидазол-2-ил)окси]-1 -(3-флуорфенил) 1Н-пиразол-4карбоксилат 406.3 [M+1]
994 N=YA^,vvCrN Pfr 2-((1-(2,5- дифлуорфенил)-1 Нпиразол-5-ил](дифлуоро)метил]-1етил-1 Н-бензимидазол5-карбонитрил 1H NMR (CDCI3): 8.09 (m, 1H), 7.84 (Μ, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.96-7.18 (m, 3H), 6,85 (d, 1H), 4.33 (q, 2H), 1.38 (t, 3H)
995 7- .oUCcy H,C i 1-етил-2-([1-(3-флуорфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-6-(1,3,4- I оксадиазол-2-ил)-1Н- 1 бензимидазол 3 389.2 [M+1]
996 ArV·' У\-'р PPP H,C i 1-етил-2-([1-(3-флуорфенил)-1Н-пиразол-5- ил]м етил}-6-( 5-метил1,3,4-оксадиазол-2-ил)1 Н-бензимидазол 403.3 [M+1]
269
Таблица 7
Съед.-# Структура iupac име. NMR MS (m/z)
997 ON н,с 1 -(2-{[ 1 -(3-флуорфен ил )- 1 Н-пиразол-5-ил]метил}1Н-бензимидазол1-ил)ацетон 349.3 [M+1]; 347.2 [Μ· 1]
998 N=4 ~ /ГЛ F А, 42 2-(дифлоро[1-(3флуорфенил)-1 Н-пиразол· 5-ил]метил}-1-етил-1 Нбензимидазол5-карбонитрил 1Н NMR (CDCI3): 8.078 (т, 1Н). 7.80 (т, 1Н), 7.63 (dd, 1Н), 7.48 (dd, 1Н). 7.13-7.28 (т, ЗН), 6.99 (т,1Н), 6.81 (d, 1Н), 4.35 (q, 2Н), 1.39 (t, ЗН)
999 _ ipN Т? 2-{[1-(3-флуорфенил)- 1 Н-пиразол-5-ил]метил}-1 · (3-флуорфенил)-1 hlбензимидазол I 353.2 [Μ+1]; 351.2 [Μ- 1]
1000 σ0 1-(2-флуорфенил)-2{[1-(3-флуорфенил)-1Нпиразол-5-ил]метил}-1 Нбензимидазол 339.2 [Μ+1]
1001 m Ο Τό, 4-(2-{[1-(3-флуорфенил)- 1 Н-пиразол-5-ил]метил}- 1 Н-бензимидазол-1 ил)бутаннитрил 360.2 [Μ+1]; 358.3 [Μ- 1]
1002 Άνγχ- χ α. 1 -(1 -етил-2-{[1 -(3-флуорфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 Нбензимидазол-5-ил )-2,2,2трифлуоретанон 417.2 [Μ+1]
1003 7<^YXWy ν ά. 1-(2-{[1-(3-хлорфенил)-1Нпиразол-5-ил]метил}-1етил-1 Н-бензимидазол- 5-ил )-2,2,2трифлуоретанон
1004 VtW? 4¼ 5-хлоро-2-[[1-(2,5дифлуорфенил)-1 Нпиразол-5-ил](дифлуор)метил]-1 -етил-1 Нбензимидазол-
270
Таблица 7
ъе«-4 Структура iupac име NMR MS (m/z)
1005 У У (1Е)-1-(1-етил-2-{[1-(3флуорфенил)-1Н- . пиразол-5-ил]метил}-1Н . бензимидазол-5-ил)- , етанон О-(2етоксиетил)оксим 1HNMR, Spprn (CDC13): 7.95(m,1H), 7.72(dd, 1Н), 7.63(d, 1Н), 7.45(m, IH), 7.117.31 (m, 4H), 6.18(d, 1H), 4.344.37(m, 4H), 3.98(q, 2H), 3.77(t, 2H), 3.58(q, 2H), 2.33(s,3H), 1.18-1.26(m, 6H)
1006 οι wX НзС^СН, H3<^ (=/ F ) 1-етил-2-{[1-(3- флуорфенил)-1Н- [ пиразол-5-ил]метил}- ' Ν,Ν-диметил-ЗН- < ензимидазол- 6-карбоксамид 1HNMR, Sppm (CDC13: 7.72(dd, 1H), 7.63(d, 1H), 7.407.49 (m, 2H), 7.24-7.34(m, 3H), 7.13(d, 1H), 6.18(d, 1H), 4.35(s, 2H), 3.99(q, 2H), 3.13(5, 2H), 3.07(s, 3H), 1.23(t,3H)
1007 ί 1 X/Х ' 3-етил-2-{[1-(3-флуорфенил)-1Н- пиразол-5ил]метил}-ЗН- имидазо[4,5-Ь]пиридин
1008 XX ίΓ\ ί 1 SX'N' F Χν V_/ ; Ο HjC у=/ F 2-{[1-(2,5дифлуорфенил)-1Н- ' пиразол-5-ил]метил}- 3етил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин 1H NMR (CDC13): 8.19 (1H, d),7.61 (1H, d), 7.487.44(1 H,m), 7.28-7.13(4H, m), 6.14(1H, m), 4.44(2H, s), 3.93(2H,q), 1.17(3H, t), 356.2 [M+1]
1009 α Ζ^ν άργ н,с 4-хлоро-1 -етил-2-{[1 - . (3-флуорфенил)-1Нпиразол-5-ил]метил}-1 Н имидазо-[4,5-с]пиридин 1Hnmr (COCI3): 8.19(1H,d), 7.61 (1H, d), 7.48-7.44(1 H, m), 7.28-7.13(4H,m), 6.14(1H, m), 4.44(2H, $), 3.93(2H, q), 1.17(3H,t) 356.2 [M+1]
1010 н,с 3-етил-2-{[1-(3-флуор- . фенил)-1 Н-пиразол-5- ! ил]метил}-5-метокси-ЗН· имидазо-[4,5-Ь]пиридин 392.3 [M+1]
1011 [Γγν^ν л л 2-{[1-(3-флуорфенил)- : 1Н-пиразол-5- ; ил]метил}-3-изопропил- ' ЗН-имидазо -[4,5- Ь]пиридин
1012 χΝχΛ/Ν 1 -(циклопропилметил)- 2-{[1-(2,5дифлуорфенил)-1Нпиразол-5-ил]метил}-1 Н имидазо -[4,5-Ь] пиридин H-1 NMR (CDCI3): 0.22 (m, 2H), 0.54(m, 2H), 0.95(m, 1H), 3.84(d, 2H), 4.32(s, 2H), 6.18(s, 2H), 7.13-7.25 (m,4H), 7.65 (m, 2H), 8.52 (d, 1H) 366 [M+1]
1013 CcxCn 1- (циклопропилметил)- 2- {[1-(3-флуорфенил)- 1 Н-пиразол-5-ил]метил} 1Н- имидазо -[4,5-Ь] пиридин H-1 NMR (CDCI3): 022 (m, 2H), 0.54(m, 2H), 0.95(m, IH), 3.84(d, 2H), 4.32(s, 2H). 6.18(s, 2H), 7.13-7.25 (m, 4H), 7.65 (m, 2H), 8.52 (d, 1H) 366 [M+1]
271
WO 02/50062
Таблица 7
Съед.# Структура iupac име NMR MS (m/z)
1014 ,5 хг 24(1-(2,5- дифлуорфенил)-1 Hпиразол-5-ил]метил}1-пропил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин Н-1 NMR (CDCI3): 0.82(t, ЗН), 1.62(h, 2Н), 3.85(1, 2Н), 4.33 (s, 2Н), 6.20 (s, 1Н), 7.05 7.25(m, 4Н), 7.82(m, 2Н). 8.53(0,1Н) 354 [M+1]
1015 н I WV X X сн, 2- ((1-(3-флу орфен ил )- : 1Н-пиразол-5-ил]метил} 3- пропил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]лиридин (COCI3) 8.43(dd, J = 4.8, 1.5 Ηζ,ΙΗ), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.4 Ηζ,ΙΗ), 7,64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.23-7.34 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 6.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.03 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.65 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, m/z 366.2 [M+1]
1016 ΰ X £ 1 А4' 'Л': X· СЯ, : 2-{[1-(3-флуорфенил)- 1 Н-пиразол-5-ил]метил} 5-метил-З-пропил-ЗНимидазо-[4,5-Ь]пиридин (CDCI3) 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43 (m, IH), 724-7.29 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Ηζ,ΙΗ), 6.22 (d. J = 1.5 Ηζ,ΙΗ), 4.33 (S, 2H), 4.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.67 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz. 3H) m/z 350.3 [M+1]
1017 ιί^νν /O' Zn X bx 3-етил-2-({1-[3-(трифлуорметил)-фенил]- 1 Н-пиразол-5-ил]метил} ЗН-имидазо-(4,5Ь]пиридин (CDCI3) 8.36 (dd, J =4.8,1.3 Ηζ,ΙΗ), 7.98 (dd, J = 8.0,1.3 Ηζ,ΙΗ), 7.78 (m, 1H). 7.567.72 (m, 4H). 7.22 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz. 1H). 629 (d, J = 1.5 Hz, 1H). 4.36 (s, 2H), 4.17 (q. J = 7.2Hz,2H), 127 (t, J = 72 Hz, 3H) m/z 3722 [M+1]
1018 £ χ Ά ν/ '· X b~· 3-етил-2-{[1-(3флуорфенил)-1Нпиразол-5-ил]метил}-5метил-ЗН-имидазо-[4,5Ь]пиридин (CDCI3) 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.8 Ηζ,ΙΗ), 7.44 (m, 1H), 724-729 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 621 (d, J = 1.5 Hz. 1H), 4.33 (s,2H), 4.12 (q, J = 7.3 Hz. 2H), 2.65 (S, 3H), 125 (t, J = 7.3 Hz. 3H) m/z 336.2 [M+1]
1019 дн a. 3-етил-2-([1-(6флуорпиридин-2-ил)-1 Н пиразол-5-ил]метил}-5метил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин m/z 3372 [M+1]
1020 yArVMA HjcAAn <N [A UF 8-((1 -(6-флуорпиридин- 2-ил)-1 Н-пиразол-5-ил]метил}-2,9-диметил-9Нпурин (СОСИ) 8.81 (s. 1H). 7.87 (m. 2H), 7.69 (d, 1H), 6.67 (dd. 1H), 6.33 (s,1H), 4.86 (s,2H), 3.90 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)
1021 XYV^V^ HjCrSA/ NA CH, 1 2-{[1-(6-флуорпиридин- 2-ил)-1 Н-пиразол-5-ил]метил}-1,6-диметил-1 Нимидазо-[4,5-с]пиридин (COCI3) 8.82 (s. 1H).7.88 (m, 1H), 7.84 (m. 1H), 7.67 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.69 (m, 1H), 627, (s, 1H), 4.85 (s,2H). 3.81 (s, 3H), 2.66 (s. 3H) m/z 323 [M+1]
272
Таблица 7
Сьед^ Структура iupac име. NMR MS (m/z)
1022 ИгУЧЗ α 8-{[1-(6-флуорфенил)- 1Н-пиразол-5-ил]метил}- 2,9-диметил-9Н-пурин (CDCI3) 8.90 (s, 1H),7.63(d, 1Н), 7.42 (гп, 1Н), 7.26 (т, 2Н). 7.12 (т, 1Н), 6.16 (d, 1Н), 4.32 (s, 2Н). 3.60 (S, ЗН). 2.78 (s, ЗН)
1023 чЛсъ_Ь τ^Χζι 2-((1-( 3-флуорфенил )-1 Нпиразол-5-ил]метил}-1- , метил-6-трифлуорметил)- 1Н-бензимидазол (CDCI3) 7.79 (d, 1Н), 7.59 (d, 2Н), 7.54 (т, 2Н). 7.30 (т, 2Н), 7.16 (т, 1Н), 6.12 (d. 1Н), 4.38 (S.2H), 3.61 (S, ЗН),
1024 F ργγτ н,с 9-етил-8-([1-(6флуорпиридин-2-ил)- 1 Н-пиразол-5-ил]метил}-2- ' метил-9Н-пурин (CDCI3)8.82 (S. 1Н), 7.88 (т, 1Н), 7.83 (q. 1Н). 7.69 (d, 1Н), 6.69 (т.1Н), 6.35 (s, 1Н). 4.95 (s, 2Н), 4.44 (q, 2Н), 2.82 (S, ЗН), 1.52 (t, ЗН)
1025 iTWxll Ί γ 3-етил-8-{[1 -(6-флуорпиридин-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]метил}-ЗНимидазо-[4,5-Ь]пиридин (CDCI3) 8.78 (s, 1Н), 8.38 (d, J = 3.9 Hz, 1Н), 7.83-7.89 (т, 2Н), 7.66 (s, 1Н), 7.56 (d,J = 3.9 Hz, 1 Η), 7.25 (d, J = 9.9 HZ.1H), 6.70 (d, J =9.9 Hz, 1H),4.81 (s,2H), 4.39 (q, J = 5.4HZ.2H), 1.49 (t, J = 5.4 Hz. 3H) m/z 323 [M+1]
1026 χχκΡ н,с 1-етил-2-{[1-(3флуорпиридин-2-ил)-1 Нпиразол-5-ип]метил}-6метил-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (CDCI3) 8.82 (s, 1H), 8.28 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1-25 (t. J = 72 Hz, 3H) m/z 337 [M+1]
1027 (?' CH, 2-{[1-(6-флуорпиридин- 2-ил)-1Н-пиразол-5ил]метил}-3-метил-ЗНимидазо-[4,5-с]пиридин (COCO) 8.78 (brs, 1H), 8.38 (brs, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.68 (s, 1H). 7.55 (brs, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.69 (brd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.88(3, 3H) m/z 309.2 [M+1]
1028 ίϊκΡ СН, 6-етил-2-{[1-(3флуорпиридин-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]метил}-1метил-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (COCO) 8.86 (s, 1H). 8.30 (d. J =4.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.36 (m.1H), 7.07 (s,1H), 6.18 (S,1H), 4.58 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), £94 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.36 (t, J =7.6 Hz. 3H) m/z 337 [M+1]
1029 Pipy O~f HjC^N^N V»n “ ο 2-{[1-(6-флуорпиридин-2- ил)-1 Н-пиразол-5-ил]метил}-3,5-диметил-ЗНимидазо-[4,5-Ь]пиридин (UUCI3) 8.8b (s, IH), a.au (d, ’ J = 4.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.07 (s,1H), 6.18(3,1H), 4.58 (S. 2H), 3.64 (s, 3H), 2.94 (q, J = 7.6 Hz, 2H). 1.36 (t, J = 7.6 Hz 3H), m/z 337 [M+1]
273
Таблица 7
c ъед# Структура iupac име NMR MS (m/z)
1030 ГСКА Н3С 1- етил-2-{[1-(1,3-тиазол- 2- ил)-1Н-пиразол-5-ил]метил}-1 Н-имидазо- [4,5-с]пиридин (CDCI3) 9.00 (s, 1Н0, 8.43 (d, 1Н). 7.63 (d, 1Н), 7.43 (d, 1Н), 7.15 (d, 1Н), 7.06 (d, 1Н), S.25 (d, 1Н), 4.99 (s, 2Н), 4.25 (q, 2Н), 1.36 (t, ЗН)
1031 С1ИЙ HjC 1-етил-2-{1-[1-(1,3тиазол-2-ил)-1Н- . пиразол-5-ил]етил}-1Н- имидазо-[4,5-с]пиридин (CDCI3) 9.05 (s, 1Н), 8.39 (d, 1Н), 7.59 (d, 1Н), 7.49 (d, 1Н), 7.25 (d, 1Н), 7.09 (d,1H), 6.28 (d, IH), 5.85 (q, 1H), 4.19 (q, 2H), 1.85 (d, ЗН), 1.29 (t, ЗН)
1032 rvy<7 1-етил-2-{[ 1-(1,3тиазол-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]метил}-6(три-флуорметил)-1 Нимидазо-[4,5-с]пиридин (CD3OD) 8.7 (s,1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 721 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.01 (s. 2H), 4.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52 (t,, J = 7.2 Hz, 3H)
1033 L ) sX Нзс \p 3-етил-2-{[ 1-(1,3тиазол-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]метил}-ЗН имидазо-[4,5-с]пиридин (CD3OO) 9.42 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.9 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.09(s, 2H), 4.68 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.62 (t„ J = 7.5 Hz, 3H) m/z 311 [M+1]
274
Таблица 8
Съед,#, , Структура IUPAC име. NMR MS (π?/ζ)
1035 оС СН, 6-хлоро-2-[(4-метил-2фенил-1 Н-имидазол-1ил)метил]-1-пропил-1Нбензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 7.62-7.71 (т. ЗН), 7.45-7.53 (т, ЗН), 7.23-7.27 (т, 2Н), 6.74 (q, 1Н), 5.42(s, 2Н), 3.59 (t, 2Н), 2.21 (d, ЗН,), 1.37 (т, 2Н), 0.70 (t, ЗН)
1036 сн, 2-[(4-метил-2-фенил- 1 Н-имидазол-1-ил)метил ]-1-пропил-1Нбензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 7.80 (т, 1Н), 7.25-7.67 (т, 8Н), 6.74 (q,1H), 5.43 (з, 2Н), 3.62 (ζ 2Н), 2.20 (d, ЗН), 1.38 (т, 2HJ. 0.69 (t, ЗН)
1037 'γΎ^ СХ, 6-хлоро-2-[[4-хлоро-2(3-флуорфенил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}1-пропил-1Нбензимидазол 1Н NMR (CDCI3): 7.70 (d, 1Н), 7.37-7.50 (т, ЗН), 7.177.32 (т, ЗН), 6.96 (s, 1Н), 5.43 (S, 2Н), 3.70 (ζ 2Н), 1.49 (т, 2Н), 0.77 (L ЗН)
1038 у сн, 2-[(4-метил-2-фенил-1 Н· имидазол-1-ил)метил]-3 пропил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин 1Н NMR (CDCI3): 8.39 (dd, 1Н), 8.06 (dd, 1Н), 7.53-7.65 (т, 2Н), 7.45-7.55 (т, ЗН), 7.26 (т, 1Н), 6.77 (q, 1Н), 5.46 (S, 2Н). 3.82 (t, 2Н), 2.23 (d, ЗН), 1.46 (т, 2Н), 0.73 (t, ЗН)
1039 ч сн, 3-етил-2-{[1-(3флуорфенил)-4-метил1 Н-имидазол-1 -ил ]метил }-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин 1Н NMR (CDCI3): 8.39 (dd, 1Н), 8.06 (dd, 1Н), 7.38-750 (т, ЗН), 7.12-7.29 (т,2Н), 6.77 (q,1H), 5.46 (з, 2Н), 3.98 (q, 2Н), 2.22 (d, 3H),1.08(t, ЗН)
1040 '4 н,с 2-{[1-(3-флуорфенил)-4- ' метил-1 Н-имидазол-1- ил]мeτил}-3-мeτил-ЗH- имидазо-[4,5-Ь]пиридин
1041 115 rir Г т 4$ н,с 2- {[2-(2,5-дифлуорфенил)- 4-метил-1 Нимидазол-1-ил]метил}- 3- метил-ЗН- имидазо[4,5-Ь]пиридин
275
WO 02/50062
Таблица 8
Съед.# Структура IUPAC име. NMR MS (m/z)
1042 ,сн> 40 V З-(циклопропилметил)- 2-((1-(2,5дифлуорфенил)-4метил-1 Н-имидазол1-ил]метил]-ЗНимидазо-[4,5-Ь]пиридин 1Н NMR (CDCI3): 8.38 (dd. 1Н), 8.04 (dd. 1Н). 7.40 (т, 1Н), 7.15-7.27 (т, ЗН), 6.79 (d, 1Н), 5.35 (S. 2H), 3.82 (d, 2Н), 2.22 d, ЗН). 0.75 (т. 1Н), 0.39-0.44 (т, 2Н), 0.23-0.28 (т, 2Н)
1043 4 τι 1-етил-2-{[1-(3флуорфенил)-4-метил1 Н-имидазол-1 -ил ]метил J-1Hбензимидазол-5карбонитрил m/z 360 [М+1]
1044 Чх I 1-етил-2-{[1-(3флуорфенил)-5-метил- ’ 1 Н-и м ид азол-1 -ил]метил]-1 Нбензимидазол-5карбонитрил m/z 360 [М+1]
1045 Ο иОуу ζ S^N 2-[(2-метил-4-фенил- 1,3-тиазол-5-ил)метил]- 1-пропил-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (CDCI3) 9.06 (s, 1Н), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1Н), 7.61 (т, 2Н), 7.47 (т, 2Н), 7.41 (т, 1Н), 7.20 (d, J = 5.6 Hz, 1Н), 4.54 (s, 2Н), 3.77 (t, J = 7.6 Hz, 2Н), 2.68 (s, ЗН), m/z 349 [М+1]
1046 ΒΓγγν Q-f 5-бромо-1-етил-2-{{3- . (3-флуорфенил)-1Нпиразол-4-ил]метил}-1 Н бензимидазол 401.0 [М+1]
1047 ) 0~ο / Ν 5-бромо-1 -етил-2-{[5(3-флуорфенил)изоксазол-4-ил]метил}1 Н-бензимидазол (CDCI3) 8.40 (s, 1Н), 7.88 (s, 1Н), 7.31-7.52 (т, 4Н), 7.18-7.22 (т, 2Н), 4.14 (s, 2Н), 4.04 (q, 2Н), 1.18 (t, ЗН)
1046 5-бромо-1 -етил-2-{[5-(3флуорфен ил)-1 -метил1 Н-пиразол-4-ил]метил) 1 Н-бензимидазол (CDCI3) 7.81 (s, 1Н), 7.38-7.45 (т, 2Н), 7.32 (dd, 1Н), 7.00-7.18 (т, 4Н), 4.00 (s, 2Н), 3.90 (q, 2Н), 3.78 (S, ЗН), 1.15 (t, ЗН)
1049 ΒΓγτχ CP А л / у 5-бромо-1 -етил-2-{[3-(3флуорфенил)-1-метил1 Н-пиразол-4-ил]метил} 1 Н-бензимидазол (CDCL3) 7.88 (s, 1Н), 7.27-7.42 (т, 4Н), 7.007.20 (т, ЗН), 4.21 (s, 2Н), 3.95 (t, 2Н), 3.83 (s, ЗН), 1.15 (t, ЗН)
276
Таблица R
IUPAC име. NMR MS (m/z)
Съед.-Й Структура
1050 ΎΚΚΡ > О J 5-бромо-1 -етил-2-{[4, (3-флуорфенил)-1,3j тиазол-5-ил]метил}-1Н- бензимидазол (CDCI3) 3.78 (s, 1Н), 7.91 (s, 1Н), 7.38-7.48 (m, 4Н), 7.11-7.19 (ги, 2Н), 4.59 (s, 2Н), 3.90 (q, 2Н), 1.12 (t, ЗН)
1051 F хлР / S^N 1-етил-2-{[4-(6флуоропиридин-2-ил)1,3-тиазол-5-ил]метил}6-метил-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (CDCI3) 8.92 (s, 1Н), 8.75 (s,1H), 8.16 (d, 1Н), 7.90 (dd, 1Н), 7.08 (s, 1Н), 6.87 (d, 1Н), 5.28 (s, 2Н0, 4.32 (q, 2Н), 2.63 (s,3H), 1.32 (t, ЗН)
1052 ryF Υ4 ο F F Τ’) N F 24[3;5-бис(3флуорфенил)изоксазол4-ил]метил}-6-метил-1 етил-6- (трифлуорметил)-1 Нбензимидазол m/z 484 [M+1]
1053 NTrV. O s ) SX^N 2-(2,4'-би-1,3-тиазол5'-илметил)-1-етил1Н-имидазо-[4,5-с] пиридин (CDCI3) 9.05 (s, 1Н0, 8.76 (s, 1Н). 8.41 (d, 1Н), 7.88 (d, 1Н), 7.41 (d, 1Н), 7.25 (d, 1Н), 5.35 (s, 2Н), 4.26 (q, 2Н), 1.25 (1, ЗН)
1054 op > γ FTF » 1-етил-2-{[2-(1,3тиазол-2-ил)-4-(трифлуорметил-1 Нимидазол-1-ил]метил}1Н-имидазо-[4,5-с]пиридин (CDCI3) 9.10 (s, 1Н), 8.47 (d, J = 6.0 Hz, 1Н), 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.6HZ.1H), 6.37 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H) m/z 379 [M+1]
1055 У φ 4f З-етил-6-изопропил- 2-{[2-( 1,3-тиазол-2-ил)4-(трифлуорметил-1 Нимидазол-1-ил]метил}ЗН- имидазо-[4,5-с]пиридин (CDCI3) 8.75 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3.21 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, gm 1 ft 1 7 O U-r m/z 421 [M+1]
1056 1 > γ fTf Γ 1-етил-6-изопропил-2{[2-( 1,3-тиазол-2-ил)-4(трифлуорметил-1 Нимидазол-1-ил]метил}1Н-имидазо-[4,5-с]пиридин (CDCI3) 9.02 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.20 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, m/z 421 [M+1]
277
Пример 51
Получаване на белязана с радиоактивен изотоп проба на съединения съгласно изобретението
Съединенията съгласно изобретението се получават като белязани с радиоактивен изотоп проби, като тяхната синтеза се провежда, използвайки прекурсори, съдържащи най-малко един атом, който е радиоактивен изотоп. Радиоактивния изотоп за предпочитане се избира да е най-малко един от групата, състояща се от въглерод (за предпочитане 14С), водород (за предпочитане 3Н), сяра (за предпочитане 35S), или йод (за предпочитане I). Такива белязани с радиоактивен изотоп проби се синтезират удобно посредством доставчик на специален радиоактивен изотоп при обичайното синтезиране на белязани с радиоактивен изотоп съединения проби. Такива доставчици включват American Corporation, Arlington Heights, IL; Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA; SRI International, Menlo Park, CA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc., St Louis, МО; и Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA.
Белязани c тритий проби от съединения също така се получават удобно каталитично, посредством катализирана с платина размяна в тритиева оцетна киселина, посредством катализирана с киселина размяна в тритиева трифлуороцетна киселина, или посредством хетерогенно-катализирана размяна с газ тритий. Такива получавания също така протичат удобно като обичайно белязане с радиоактивен изотоп, посредством който и да е от доставчиците, изброени в предхождащия параграф, използвайки съединението съгласно изобретението като суб-страт. Освен това, някои прекурсори могат да се
278 подложат на тритиево-халогенно разместване с тритий газ, редуциране с тритий газ на ненаситени връзки, или редуциране, използвайки натриев боротритий, както обикновенно.
Пример 52
Авторадиография на рецептор
Авторадиография на рецептор (картиране на рецептор) се осъществява in vitro както се описва от Kuhar в секции 8.1.1 до
8.1.9 на Current Protocols in Pharmacology (1998) John Weley & Sons, New York, използвайки белязани c радиоактивен изотоп съединения съгласно изобретението, получени съгласно описанието в предхождащия пример.
Пример 53
Изследване за свързване
Голямият афинитет и високата селективност на предпочитани съединения съгласно изобретението за бензодиазепиновия сайт на GABAa рецептора може да се потвърди, използвайки изследването за свързване, описано от Thomas and Tailman Г (J. Bio. Chem. 1981; 156:9838-9842, и J. Neurosci. 1983;
3:433-440).
Корова тъкан от плъх се дисектира и хомогенизира в 25 обема (тегло/обем) буфер А (0,05 М Трие HCI буфер, pH 7,4 при 4°С). Тъканният хомогенат се центрофугира на студено (4°С) при 20,000 х g в продължение на 20 минути. Супернатантата се отдекантира, пелетите се хомогенизират отново в същия обем буфер, и отново се центрофугират при 20,000 х д. Супернатантата от този етап на центрофугиране се отдекантира. Получените пелети могат да се съхраняват при -20°С в продължение на една нощ. След това пелетите се размразяват, и отново се
279 суспендират в 25 обема буфер А (първоначалното тегло/обем), центрофугират се при 20,000 х д, и супернатантата се отдекантира. Този етап на промиване се повтаря още веднъж. Накрая пелетите се суспендират отново в 50 обема буфер А.
Инкубационни проби, съдържащи 100 μΙ тъканен хомогенат, 100 μΙ радиолиганда, (0,5 пМ 3H-Ro15-1788 [3H-Flumazenil], специфична активност 80 Ci/mmol), и изследваното съединение, или контрола (виж по-долу), и се довежда до общ обем 500 μΙ с буфер А. Инкубационни проби се инкубират в продължение на 30 минути при 4°С, и след това бързо се филтруват през филтри Whatman GFB, за да се раздели свободния и свързания лиганд. Филтрите се промиват два пъти с пресно приготвен буфер А, и се отчитат на брояч със сцинтилационна течност. Неспецифично свързване (контрола) се определя чрез разместване на 3Н Ro15-1788 с 10 μΜ диазепам (Research Biochemicals International, Natick, МА). Данните се събират три пъти, усредняват се, и процентното инхибиране на общото специфично свързване (Общо специфично свързване = Общо - неспецифично) се изчислява за всяко съединение.
Крива на свързване може да се получи с до 11 точки, обхващащи границите на концентрациите на съединението от 10'12М до Ю'15М, получени за крива по метода, описан по-горе за определяне процент на инхибиране. Kj стойности се изчисляват съгласно уравнението на Cheng-Prussof. Всяко едно от съединенията, описани в таблици 6 - 8 се изследва по този начин, и за всяко едно е намерено, че има К< < 4 μΜ. Предпочитани съединения съгласно изобретението показват К, стойности по-малки от 100 пМ, а по-предпочитани съединения съгласно изобретението показват К, стойности по-малки от 10 пМ.
280
Пример 54 Електрофизиология
Следващото изследване може да се използва за да се определи дали съединенето съгласно изобретението действа като агонист, като антагонист, или като обратен агонист при бензодиазепиновия сайт на GABAa рецептора.
Осъществяват се изследвания, както се описва в White and Gurley (NeuroReport 6: 1313-1316, 1995) и White , Gurley, and Gregory (Receptors and Channels 3: 1-5, 1995) c модификации. Електрофизиологични записи се осъществяват, използвайки дву електродната voltage-clamp техника за потенциал на задържане на мембраната -70 mV. Xenopus Laevis ооцити се изолират ензимно, и се инжектират с не-полиаденилирана сРНК смесена в съотношение 4:1:4 за α, β, и γ подединици, съответно. За девет комбинации на α, β, и γ подединици, описани в публика-ции White et al., предпочитани комбинации са αιβ2γ2, α2β3γ2, α3β3γ2, и α5β3γ2· За предпочитане, всички подединици сРНК във всяка комбинация са човешки клони, или всички са клони от плъх. Последователността на всяка една от тези клонирани подединици е валидна за GENBANK, например, човешки GENBANK достъпен no. Х14766, човешки а2, GENBANK достъ-пен no. А28100; човешки а3, GENBANK достъпен no. А28102; човешки а5, GENBANK достъпен по. А28104; човешки β2, GENBANK достъпен no. NM 021911; човешки β3, GENBANK достъпен no. М82919 и достъпен по. Z20136; човешки γ2, GENBANK достъпен no. Х15376; си на плъх, GENBANK достъ-пен no. L08490, а2 на плъх, GENBANK достъпен no. L08491; а3 на плъх, GENBANK достъпен по. L08492; а5 на плъх, GENBANK достъпен no. L08494; β2 на плъх, GENBANK достъпен no. Х15467; β3 на плъх, GENBANK
281 достъпен no. Х15468; и γ2 на плъх, GENBANK достъпен по. L08497. За всяка комбинациа на подединица, достатъчно се инжектира достатъчно от всяка съставна частна подединицата, за да се осигури амплитуда на тока > 10 nA, когато се приложи 1 μΜ GABA.
Съединенията се оценяват спрямо концентрация GABA, която предизвиква < 10 % от ток GABA, който може да се предизвика максимално (например, 1 μΜ - 9 μΜ). Всеки ооцит се излага на действието на повишаващи концентрации на съединението, коетосе оценява (изследвано съединение) с цел да се оцени взаимоотнощението концентрация/ефект. Ефикасността на изследваното съединение се изчислява като процент-промяна в амплитудата на тока: 100 * ((lc/Ι) - 1), където ю е предизвикана GABA амплитуда на тока, наблюдавана в присъствие на изследваното съединение, a I е предизвикана GABA амплитуда на тока, наблюдавана в отсъствие на изследваното съединение.
Специфичността на изследваното съединение за бензодиазепиновия сайт се определя след начертаване на кривата концентрация/ефект. След достатъчно промиване на ооцита, за да се отстрани прибавеното преди това изследвано съединение, ооцита се излага на действието на GABA + 1 μΜ Ro15-1788, след това се излага на действието на GABA + 1 μΜ Ro15-1788 + изследвано съединение. Процентното изменение, дължащо се на прибавянето на съединение се изчислява както се описва по-горе. Всякакво процентно изменение, наблюдавано в присъствие на Ro15-1788 се изважда от процентното изменение на амплитудата на тока, наблюдавано в отсъствие на 1 μΜ RO15-1788.
282
Тези чисти стойности се използват за изчисляване на средната ефикасност и ЕС50 стойности посредством стандартни методи. За оценяване средната ефикасност и ЕС5о стойности, данните концентрация/ефект се осредняват спрямо клетки, и се подготвя за логистично оценяване.
Трябва да се разбере, че горното описва предпочитани варианти за изпълнение на настоящето изобретение, и че могат да се правят модификации, без да се излиза от обхвата на настоящето изобретение, както се посочва в следващите патентни претенции.

Claims (210)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формулата:
    или негова фармацевтично приемлива сол, където:
    Z) е азот, или CRi;
    Z2 е азот, или CR2;
    Z3 е азот, или CR3;
    Z4 е азот, или CR4;
    при условие, че не повече от два Z1; Z2, Z3 и Z4 са азот;
    Ri, R2, R3, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от
    i) водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, ч халогеноалкил, и халогеноалкокси, ii) алкил, алкокси, циклоалкил, алкенил, алкинил, (циклоалкил) алкил, -NH(Rio), -NH(Ri0) (Rn), хидроксиалкил, аминоалкил, (R10)NHanKnn-, (Р10)(Рц)МНалкил-, алканоил, алкоксикарбонил, (хетероцикпоалкил) алкил, алкилсулфонил, алкилтио, моно-, или диалкиламинокарбонил, хетероцикпоалкил, арил, и хетероарил, всеки един от които по избор е заместен с
    1,2,3, или 4 от R20, където Rio и Rn, при всеки случай, се избират независимо от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, алкокси,
    284 циклоалкил, (циклоалкил) алкил, арил, арилалкил, алканоил, и моно-, или диалкиламинокарбонил;
    и iii) група с формулата:
    където G е връзка, алкил, -0-, -С(=0)-, или -СН2С(=О)-, а
    Ra е наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл, състоящ се от 1 пръстен, или 2 кондензирани, висящи, или спиро пръстени, всеки един пръстен съдържа 0, 1, или 2 хетероатома, независимо избрани от групата, състояща се от N, S, и О, посоченият наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл по избор е заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20.
    където J е N, СН, или С-алкил, а
    RB и Rc са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкилова, алкенилна, алкинилна, алкокси, цикпоалкилова, (циклоалкил)алкилова, хетероциклоалкилова, арилова, арилалкилова, алканоилна, хетероарилова, и моно-, или диалкиламинокарбонилна група, всяка една от които по избор е заместена с 1, или 2 заместителя, независимо избрани от
    285 групата, състояща се от халоген, хидрокси, циано, амино, нитро, алкокси, и алкилова;
    RB и Rc и атомът, към който те са прикрепени, образуват
    4- до 10-членен моноциклен, или бициклен пръстен, който може да съдържа;
    a) една, или повече двойни връзки,
    b) един, или повече оксо, 0, S, SO, S02, или N-RD, където Rd е водород, Αη, алкил, циклоалкил, хетероциклоалкил, или Аралкил; където Αη е арил, или хетероарил, всяка една от които е по избор заместена с 1, или 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, циано, амино, нитро, алкокси, и алкил, и/или
    c) един, или повече заместители R20;
    v) -OC(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRe, -C(=O)NReRf, -S(O)nRE, -S(O)nNH2, -S(O)nNHRE, -S(O)nNRERF, -NHC(=O)Re, -C(=NRe)Rf, -HC=N-OH, -НС=1М(алкокси), -HC=N(алкил), -NReC(=O) Rf, -NHS(O)mRE, и -NRES(O)m Rf, където m e 0, 1, или 2, a
    Re и Rf се избират независимо във всеки случай, когато ги има, от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, хетероциклоалкил, алкокси, моно-, или диалкиламино, арил, или хетероарил, всяка една от които е по избор заместена с 1, 2, или 3 от R30;
    R20, се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от: халоген; хидрокси; нитро; циано; амино; алкил; алкокси по избор заместен с амино, или моно-, или диалкиламино; циклоалкил; цикпоалкилалкил; циклоалкилалкокси; алкенил; алкинил; халогеноалкил; оксо; халогеноалкокси; моно- и диалкиламино; аминоалкил; и моно- и диалкиламиноалкил;
    286
    R3o, се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от халоген, хидрокси, нитро, циано,; амино, алкил, алкокси по избор заместен с амино, или моно-, или диалкиламино, циклоалкил, цикпоалкилалкил, цикпоалкилалкокси, хетероцикпоалкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, халогеноалкокси, оксо, моно- и диалкиламино, аминоалкил, и моно-, и диалкиламиноалкил;
    R5 представлява водород, или халогеноалкил; или
    R5 представлява алкил, циклоалкил, или (циклоалкил) алкил, всеки един от които може да съдържа една, или повече двойни, или тройни връзки, и всеки един от които е по избор заместен с 1, 2, или 3 от R30, или
    R5 представлява арил, арилалкил, хетероарил, или хетероарилалкил, всеки един от които е по избор заместен с 1, 2, или 3 заместители, избрани от групата, състояща се от халогеноалкил, амино, -NH(R10), -N(R10)(Rn), карбоксамидо, (Рю)МНкарбонил, (Р10)(Рц)Мкарбонил, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, алкил, алкокси по избор заместен с амино, или моно-, или диалкиламино, циклоалкил, циклоалкилалкил, цикпоалкилалкокси, хетероциклоалкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, халогеноалкокси, аминоалкил, и моно- и диалкиламиноалкил;.
    Q представлява -C(R6)(R7), или кислород, при условие, че Q не е кислород, когато Х2 е азот;
    R6 и R7 независимо представляват водород, флуор, или алкил;
    групата:
    287 представлява 5 до 7 членен хетероарилов, или хетероциклоалкилов пръстен, съдържащ до 4 хетероатоми, независимо избрани от групата, състояща се от азот, сяра, и кислород, посоченият 5 до 7 членен хетероарилов, или хетероциклоалкилов пръстен е заместен при всеки въглероден атом с R, и заместен при всеки азотен атом, при който има възможност за заместване, с R', където
    R се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от водород, халоген, амино, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, (цикпоалкил)алкил, халогеноалкил, халогеноалкокси, карбоксамидо, и 3- до 7-членни карбоцикпени, или хетероцикпени групи, които са наситени, ненаситени, или ароматни, които след това могат също така да се заместят с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, оксо, хидрокси, алкил, и алкокси;
    R' се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от алкил, водород, циклоалкил, цикпоалкил(алкил), и 3- до 7-членни карбоциклени, или хетероциклени групи, които са наситени, ненаситени, или ароматни, които 3- до 7-членни карбоциклени, или хетероциклени групи по избор са заместени с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, оксо, хидрокси, алкил, и алкокси;
    288
    Х1 и Х2 независимо представляват азот, въглерод, или СН;
    Y е азот, кислород, въглерод, -СН-, -СН2-, или отсъства; а
    W представлява арилова, или хетероарилова група, като ариловата, или хетероариловата група е по избор заместена с до 4 групи, независимо избрани от групата, състояща се от R30, -СО2Н, -C(=O)ORe, -C(=O)NHRe, -C(=O)NReRf, -C(O)Re, и -S(O)mRE, -ORe, където R30 и RE са както са дефинирани погоре, a m е 0, 1, или 2.
  2. 2. Съединение, или сол съгласно претенция 1, където
    R-ι, R2, R3, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от
    i) водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, халогено(С1-С6) алкил, и халогено(СгСб) алкокси, ii) (СгСб)алкил, (СгС6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (С2-С6)алкенил, алкинил, ((С3-С8)циклоалкил)(СгС4)алкил, -ΝΗ(Η10), -N(R10)(Rn), хидрокси(С1-С6)алкил, амино(СгС6)алкил, (R1o)NH(C1-C6)anKnn-, (R10)(Rii)N(Ci-C6)an^, (СгС6) алканоил, (СгСб)алкоксикарбонил, (С1-С6)алкилсулфонил, (С-|-Сб)алкилтио, моно-, или ди(С1-С6)алкиламинокарбонил, хетероциклоалкил, (хетероциклоалкил)С1-С4алкил, арил, и хетероарил, всеки един от които по избор е заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20, където Rio и Rn се избират независимо от групата, състояща се от (СгСб)алкил, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)алкокси, (С3-С8) циклоалкил, (С3-С8)циклоалкилалкил, арил, арил(С1-С6) алкил, (СгС6) алканоил, и моно-, и ди(С-|-С6) лкиламиноалкил;
    iii) група с формулата:
    289 където G е (Ci-C6) алкил, -Ο-, -С(=О)-, или -СН2С(=О)-, а
    Ra е наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл, състоящ се от 1 пръстен, или 2 кондензирани, висящи, или спиро пръстени, всеки един пръстен се състои от 3 до 8 пръстенови атоми, и всеки един пръстен съдържа 0, 1, или 2 хетероатома, независимо избрани от групата, състояща се от N, S, и 0; посоченият наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл е по избор заместен с 1, 2, 3, или 4 от R2o, и iv) група с формулата където J е N, СН, или C-(Ci-C6) алкил, а
    RB и Rc се избират независимо от групата, състояща се от водород, (Ci-C6) алкил, (C2-C6) алкенил, (С2-С6)алкинил, (Οι-Οθ)алкокси, (Сз-Сз)циклоалкил, (С3-С8циклоалкил)(С1-С4)алкил, хетероциклоалкил, арил, арил(С1-С4)алкил, (С1-С6)алканоил, хетероарил, и моно- и ди(С-|-Сб)алкиламино(С1-Сб) алкил, всяка една от които по избор е заместена с 1, или 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, циано, амино, нитро, (Ci-C6) алкокси, и (Ci-C6) алкил;
    или
    290
    RB и Rc и атомът, към който те са прикрепени, образуват
    4- до 10-членен моноциклен, или бициклен пръстен, който може да съдържа
    a) една, или повече двойни връзки
    b) един, или повече оксо, О, S, SO, SO2, или N-RD, където Rd е водород, Αη, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, хетероцикпоалкил, или Αη (Ci-C6) алкил; където Αη е арил, или хетероарил, всяка една от които е по избор заместена с 1, или 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, циано, амино, нитро, (СгС6) алкокси, и (СГС6) алкил; и/или
    c) един, или повече заместители R20;
    v) -OC(=O)RE1 -C(=O)ORe, -C(=O)NH2i -C(=O)NHRe, -C(=O) NReRf, -S(O)nRE, -S(O)nNH2, -S(O)nNHRE, -S(O)nNRERF, -NHC(=O)Re, -C(=NRe)Rf, -HC=N-OH, -HC=N (СгСбалкокси), -HC=N (СгС6алкил), -NREC(=O) RF, -NHS(O)mRE, и -NRES(O)m RF, където m e 0,1, или 2, a
    RE и Rf се избират независимо във всеки случай, когато ги има, от групата, състояща се от (С-|-С6)алкил, (С3-С8)цикпоалкил, хетероциклоалкил, (СГС6) алкокси, моно- и ди (Ci-C6) алкиламино, арил, и хетероарил, всяка една от които е по избор заместена с 1, 2, или 3 от R30;
    R20 се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от: халоген; хидрокси; нитро; циано; амино; (Ci-C6 алкил; (С1-С6)алкокси по избор заместен с амино, или моно-, или ди (СгСб)алкиламино; (С3-С8)циклоалкил; (С3-С8)циклоалкил(С1-С4)алкил; (С3-С8)циклоалкил(СгС4)алкокси; (С2-С6)алкенил; (С2-С6) алкинил; халогено(СгСб)алкил; халогено (СГС6) алкокси; оксо; моно- и ди(С1-С6)алкиламино;
    291 амино(С-|-Сб)алкил; и моно- и ди (Ci-C6) алкиламино (СгС6) алкил;
    R30 се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (С1-С6)алкил, (СгС6) алкокси по избор заместен с амино, или моно-, или ди(С1-С6)алкиламино, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(СгС4)алкил, (С3-С8)циклоалкил(С-|-С4)алкокси; хетероциклоалкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил; халогено(СгСб)алкил, халогено(С1-С6)алкокси, оксо, моно- и ди(С-|-С6)алкиламино, амино (СгС6)алкил, и моно-, и ди (С^-Сб) алкиламино (С^-Сб) алкил.
    R5 представлява водород, или халогено (С^-Се) алкил; или
    R5 представлява (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, или (С3-С8циклоалкил)(С1-С4)алкил, всеки един от които може да съдържа една, или повече двойни, или тройни връзки, и всеки един от които е по избор заместен с 1, 2, или 3 от R30, или
    R5 представлява арил, арил (СгС4)алкил, хетероарил, или хетероарил(С1-С4)алкил, всеки един от които е по избор заместен с 1, 2, или 3 заместители, избрани от групата, състояща се θτ: халогено(СгСб)алкил, амино, -NH(R10), -N(Rio)(Rn), карбоксамидо, NH(R-io)Kap6oHnn, N(R10)(Rn)Kap6oHnn, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (Ci-C6) алкил, (СгСб)алкокси по избор заместен с амино, или моно-, или ди (С-гСб)алкиламино, (С3-С8)цикпоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С-|-С4)алкил, (С3-С8)циклоалкил(СгС4) алкокси, хетероцикло(С1-С4)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, халогено (СгС6)алкил, халогено(С1-С6)алкокси, амино(С1-С6)алкил, и моно- и ди(СгС6)алкиламино(СгСб)алкил;
    Q представлява -C(R6)(R?), или кислород,
    292 при условие, че Q не е кислород, когато Х2 е азот;
    R6 и R7 независимо представляват водород, флуор, или (СгС6) алкил;
    групата:
    представлява 5 до 7 членен хетероарилов, или хетероцикпоалкилов пръстен, съдържащ до 4 хетероатоми, избрани от групата, състояща се от азот, сяра, и кислород, посоченият 5 до 7 членен хетероарилов, или хетероцикпоалкилов пръстен е заместен при всеки въглероден атом с R, и е заместен при всеки азотен атом, при който има възможност за заместване, с R’, където;
    R се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от водород, халоген, амино, СгС6 алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-Сб)алкинил, С1-С6алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8циклоалкил)(СгС4)алкил, халогено(СгСб) алкил, халогеноалкокси, карбоксамидо, и 3- до 7-членни карбоцикпени, или хетероциклени групи, които са наситени, ненаситени, или ароматни, които могат също така да са заместени с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, оксо, хидрокси, СгС4алкил, и -О(СгС4алкил);
    R' се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от водород, СгС6алкил, С3-С8циклоалкил, С3-С8циклоалкил (СгС4алкил), и 3- до 7-членни карбо293 циклени, или хетероцикпени групи, които са наситени, ненаситени, или ароматни, които 3- до 7-членни карбоциклени, или хетероциклени групи по избор са заместени с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, оксо, хидрокси, С^Сдалкил, и -0 (СгС4алкил); и
    Х-ι, Х2, W и Y са както са дефинирани в претенция 1.
  3. 3. Съединение, или сол съгласно претенция 2 с формулата:
    където Zi, Z2, Z3, Z4, R5, Q, ΧΊ, X2 и W са както са дефинирани в претенция 2;
    X3 и Хд се избират независимо от групата, състояща се от въглерод, CR, Ν, О, S, NH и М(С1-С6)алкил;
    при условие, че най-малко един от X1f Х2, Х3 и Хд е въглерод, или CR, където
    R се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от водород, халоген, амино, (Ci-C6) алкил, (C-i-Сб)алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил) (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, халогено(СгС6) алкил, халогено (Ci-C6) алкокси, карбоксамидо, и 3- до 7-членни карбоциклени, или хетероциклени групи, които са наситени, ненаситени, или ароматни, които могат също така да са заместени с един, или повече заместители, независимо избра294 ни от групата, състояща се от халоген, оксо, хидрокси, Смалкил, и -О (Смалкил).
  4. 4. Съединение, или сол съгласно претенция 1, където Zi е CR< Z2 е CR2; Z3 е CR3; и Z4 е CR4.
  5. 5. Съединение, или сол съгласно претенция 2, където Zi е CR-ι; Z2 е CR2; Z3 е CR3; и Z4 е CR4.
  6. 6. Съединение, или сол съгласно претенция 3, където Z-ι е CRi; Z2 е CR2; Z3 е CR3; и Z4 е CR4.
  7. 7. Съединение, или сол съгласно претенция 6, където Х2 е въглерод; a Q е кислород.
  8. 8. Съединение, или сол съгласно претенция 6, където Х2 е N; a Q е C(R6)(R7).
  9. 9. Съединение, или сол съгласно претенция 6, където Х2 е въглерод; a Q е C(R6)(R7).
  10. 10. Съединение, или сол съгласно претенция 6, където Xi е въглерод; Х2 е N; a Q е C(R6)(R7).
  11. 11. Съединение, или сол съгласно претенция 6, където Xi е азот; Х2 е въглерод; a Q е C(Re)(R7).
  12. 12. Съединение, или сол съгласно претенция 6, където Q е C(R6)(R7).
  13. 13. Съединение, или сол съгласно претенция 6 с формулата
    295 където R, Ri, R2, R3, R4, Rs, Q, и W са както са дефинирани в претенция 6.
  14. 14. Съединение, или сол съгласно претенция 13, където Q е C(R6)(R7).
  15. 15. Съединение, или сол съгласно претенция 14, където:
    R се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от
    i) водород, халоген, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил)(С1-С6)алкил, (С-|-С6)алкокси, халогено(С1-С6) алкил, халогено(С-гС6) алкокси и ii) фенил и пиридил, всеки един от които е по избор заместен с до 3 заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, СгС4алкил, и -0 (СгС4алкил).
    Ri, R2, R3, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (С1-С6)алкил, (СгСб)алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С-|-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, хетероциклоалкил, халогено(С-|-С6)алкил, халогено(С1-С6)алкокси, моно-, или ди(С1-С6)алкиламино, амино(С-|-С6) алкил, и моно-, и д^СгСб^лкиламино^-Сб) алкил;
    R5 представлява водород, (СгСб)алкил, (С3-С8)цикпоалкил, (С3-С8цикпоалкил) (СгСб)алкил, фенил, бензил, тиофенил, тиазоил, пиридил, имидазолил, пиразолил, или пиримидинил;
    R6 и R7 независимо представляват водород, флуор, или С-гСвалкил; а
    W представлява фенил, тиенил, тиазоил, пиридил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил,
    296 изоксазолил, или пиримидинил, всеки един от които по избор е заместен с до 4 независимо избрани групи R30.
  16. 16. Съединение, или сол съгласно претенция 14, където:
    R се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от водород, халоген, и (С1-С2)алкил;
    Ri, R3, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (Ci-C6) алкил, (СгСб)алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(СгСб)алкил, халогено(СгСб)алкил, халогено(С1-С6)алкокси, моно-, или ди(С-|-С6)алкиламино, амино(С1-С6) алкил, и моно-, и ди(С1-Сб)алкиламино(СгС6) алкил;
    R5 представлява (С1-С6)алкил;
    Q е СН2; а
    W представлява фенил, фуранил, тиенил, тиазоил, пиридил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, всеки един от които по избор е заместен с до 4 групи R30.
  17. 17. Съединение, или сол съгласно претенция 16, където:
    R1f R3, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, трифлуорметил, С1-С2алкил, и циано; а
    W е фенил, пиридил, или тиазолил, всеки един от които по избор е заместен с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, циано, хидрокси, оксо, СГС2 халогеноалкил, С-|-С2алкил, и Ci-C2алкокси.
    297
  18. 18. Съединение, или сол съгласно претенция 17, където W е 2-тиазолил, 2-пиримидинил, 3-флуорфенил, или 6-флуоро2-пиридинил.
  19. 19. Съединение, или сол съгласно претенция 17, където R, R-i, и R4 са водород.
  20. 20. Съединение, или сол съгласно претенция 17, където R5 е етил, или п-пропил.
  21. 21. Съединение, или сол съгласно претенция 17, където R2 се избира от
    i) водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, халогено(С-|-Сб)алкил, и халогено(С1-С6)алкокси, ii) СгС6алкил, СгС6алкокси, С3-С8циклоалкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, (С3-С8цикпоалкил)(С1-С4алкил, -NH(R10), -N(R10)(Rn), (R10)NH(C1-C6)anKnn, (R10)(Rn)N(СгСб)алкил, (хетероциклоалкил)алкил, и хетероциклоалкил, всеки един от които е по избор заместен с 1, 2, 3, или 4 от R2o.
  22. 22. Съединение, или сол съгласно претенция 17, където R2 е група с формулата о
    където J е N, СН, или С- (СгСб) алкил, а
    RB и Rc се избират независимо от групата, състояща се от водород, (СгСб)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, и (С3-С8циклоалкил(С1-С4)алкил; или
    298
    Rb и Rc и атомът, към който те са прикрепени, образуват
    4- до 10-членен моноциклен, или бициклен пръстен, който може да съдържа:
    a) една, или повече двойни връзки,
    b) един, или повече оксо, О, S, SO, SO21 и N-RD) където RD е водород, или (СгС6)алкил;
    c) един, или повече заместители R20.
  23. 23. Съединение, или сол съгласно претенция 17, където R2 е група с формулата:
    където G е връзка, или С-|-С2алкил; а
    Ra е наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл, състоящ се от 1 пръстен, или 2 кондензирани, висящи, или спиро пръстени, всеки един пръстен съдържа 0, 1, или 2 хетероатома, независимо избрани от групата, състояща се от N, S, и 0, посоченият наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл по избор е заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20.
  24. 24. Съединение, или сол съгласно претенция 23, където Ra се избира от групата, състояща се от фенил, пиролил, пиразолил, тиазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, и оксазолил, всеки един от които по избор е заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20.
  25. 25. Съединение, или сол съгласно претенция 14, където:
    R се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от водород, халоген, и (СгС2)алкил;
    299
    Ri, R2, и R4i се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (СГС6) алкил, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(СгСб)алкил, халогено(С-гС6)алкил, халогено(СгС6)алкокси, моно-, или ди(С-гС6)алкиламино, амино(С-|-Сб) алкил, и моно-, и ди(С-|-Сб)алкиламино(С1-С6) алкил;
    R5 представлява (СгСб^лкил;
    Q е СН2; а
    W представлява фенил, фуранил, тиенил, тиазоил, пиридил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, всеки един от които по избор е заместен с до 4 групи R30.
  26. 26. Съединение, или сол съгласно претенция 25, където
    Ri, R2, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, трифлуорметил, СгС2алкил, и циано; а
    W е фенил, пиридил, или тиазоил, всеки един от които по избор е заместен с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, циано, хидрокси, Q оксо, СГС2 халогеноалкил, СгСгалкил, и СгС2алкокси.
  27. 27. Съединение, или сол съгласно претенция 26, където
    W 2-тиазолил, 2-пиримидинил, 3-флуорфенил, или -флуоро-2-пиридинил.
  28. 28. Съединение, или сол съгласно претенция 26 където R, Ri, и R4 са водород.
  29. 29. Съединение, или сол съгласно претенция 26 където Rs е етил, или п-пропил.
  30. 30. Съединение, или сол съгласно претенция 26 където R3 се избира от
    300
    i) водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, халогено(СгСб)алкил, и халогено(СгС6)алкокси, ii) СгС6алкил, С1-С6алкокси, С3-С8циклоалкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, (С3-С8циклоалкил)(С1-С4алкил,
    -NH(Rw), -N(R10)(R11), (R10)NH(CrC6^^, (Rio)(Rn)N(Cr
    С6)алкил, (хетероциклоалкил)СгС4алкил, и хетероциклоалкил, всеки един от които е по избор заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20.
  31. 31. Съединение, или сол съгласно претенция 26, където R3 е група с формулата където J е N, СН, или С- (СгС6) алкил, а
    RB и Rc се избират независимо от групата, състояща се от водород, (С1-Сб)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)W циклоалкил, и (С3-С8циклоалкил(С1-С4)алкил; или
    RB и Rc и атомът, към който те са прикрепени, образуват
    4- до 10-членен моноциклен, или бициклен пръстен, който може да съдържа:
    a) една, или повече двойни връзки,
    b) един, или повече оксо, О, S, SO, SO2, и N-RD, където Rd е водород, или (С1-Сб)алкил;
    c) един, или повече заместители R20.
  32. 32. Съединение, или сол съгласно претенция 26, където
    R2 е група с формулата:
    301 /*·' '’W
    We* където G е връзка, или СгС2алкил; а
    Ra е наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл, състоящ се от 1 пръстен, или 2 кондензирани, висящи, или спиро пръстени, всеки един пръстен съдържа 0, 1, или 2 хетероатома, независимо избрани от групата, състояща се от N, S, и О, посоченият наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл по избор е заместен с 1, 2, 3, или 4 от r20.
  33. 33. Съединение, или сол съгласно претенция 32, където Ra се избира от групата, състояща се от фенил, пиролил, пиразолил, тиазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, и оксазолил, всеки един от които по избор е заместен с 1,2, 3, или 4 от R20.
  34. 34. Съединение, или сол съгласно претенция 26, където R3 е -HC=N-OH, или -HC=N(C-i-C6 алкокси).
  35. 35. Съединение, или сол съгласно претенция 6 с формулата където R, Rb R2, R3, R4) R5, Re, R?, и W са както ca дефинирани в претенция 6.
  36. 36. Съединение, или сол съгласно претенция 35, където:
    302
    R се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от
    i) водород, халоген, (С-|-С6)алкил, (Сз-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил)(СгСб)алкил, (С-|-С6)алкокси, халогено(СгСб) алкил, халогено (Ci-C6) алкокси, и
    Н) фенил и пиридил, всеки един от които е по избор заместен с до 3 заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, С-|-С4алкил, и -О(С-1-С4алкил);
    Ri, R2, R3, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (СгСб^лкил, (СгСб)алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, хетероциклоалкил, халогено(СгС6)алкил, халогено(С1-С6)алкокси, моно, или ди(С1-С6)алкиламино, амино(СгС6)алкил, и моно-, и ди(С1-С6)алкиламино(С1-Сб)алкил;
    R5 представлява водород, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (Сз-С8)циклоалкил(СгСб)алкил, фенил, бензил, тиофенил, тиазолил, пиридил, имидазолил, пиразолил, или пиримидинил;
    R6 и R7 независимо представляват водород, флуор, или СГС6 алкил; а
    W представлява фенил, тиенил, тиазолил, пиридил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил, или пиримидинил, всеки един от които е заместен по избор с до 4 групи R30.
  37. 37. Съединение, или сол съгласно претенция 35, където:
    W представлява 6-членна арилова, или хетероарилова група, като 6-членната арилова, или хетероарилова група по избор е заместена с до 4 групи, независимо избрани от групата,
    303 състояща се от R30, -СО2Н, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE, -C(=O)NRERF, -C(O)Re, -S(O)mRE, и -ORE; a m e 0,1, или 2.
  38. 38. Съединение, или сол съгласно претенция 35, където:
    W представлява 5-членна хетероарилова група, като
    5-членната хетероарилова група по избор е заместена с до 4 групи, независимо избрани от групата, състояща се от R30, -СО2Н, -C(=O)ORe, -C(=O)NHRe, -C(=O)NReRf, -C(O)Re, -S(O)mRE, и -ORe, a m e 0, 1, или 2.
  39. 39. Съединение, или сол съгласно претенция 35, където:
    R се избира независимо във всеки случай, когато го има, w от групата, състояща се от водород, халоген, и (С1-С2)алкил;
    R1t R3, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (СгС6)алкил, (СгСб)алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, халогено(СгС6)алкил, халогено(СгС6)алкокси, моно, или ди(С1-Сб)алкиламино, амино(С1-С6)алкил, и моно-, и ди(С1-Сб)алкиламино(С-|-Сб)алкил;
    R5 представлява (С-|-С6)алкил;
    R6 и R? са водород; а w W представлява фенил, фуранил, тиенил, тиазолил, пиридил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, всеки един от които е заместен по избор с до 4 групи R30.
  40. 40. Съединение, или сол съгласно претенция 39, където:
    R1: R3, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, трифлуорметил, СгС2алкил, и циано; а
    W е фенил, пиридил, или тиазолил, всеки един от които е заместен по избор с един, или повече заместители, независимо
    304 избрани от групата, състояща се от халоген, циано, хидрокси, оксо, С1-С2 халогеноалкил, СгС2алкил, и СгС2алкокси.
  41. 41. Съединение, или сол съгласно претенция 40, където W е 2-тиазолил, 2-пиримидинил, 3-флуорфенил, или 6-флуоро2-пиридинил.
  42. 42. Съединение, или сол съгласно претенция 40, където R, Rb и R4, са водород.
  43. 43. Съединение, или сол съгласно претенция 40, където R5 е п-пропил.
  44. 44. Съединение, или сол съгласно претенция 40, където R2 се избира от
    i) водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, халогено(СгСб)алкил, и халогено(С1-С6)алкокси, ii) СгСеалкил, С1-С6алкокси, С3-С8циклоалкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, (С3-С8циклоалкил)(СгС4алкил,
    -NH(R10), -N(R10)(Rn), (^0)МН(СгС6)алкил, (R10)(Rn)N(С1-С6)алкил, (хетероциклоалкил)СгС4алкил, и хетероциклоалкил, всеки един от които е по избор заместен с 1, 2, 3, или 4 от R2o-
  45. 45. Съединение, или сол съгласно претенция 40, където
    R2 е група с формулата където J е N, СН, или С- (Ci-C6) алкил, а
    305
    RB и Rc се избират независимо от групата, състояща се от водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-Сб)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, и (С3-С8циклоалкил(С1-С4)алкил; или
    RB и Rc и атомът, към който те са прикрепени, образуват
    4- до 10-членен моноциклен, или бициклен пръстен, който може да съдържа:
    a) една, или повече двойни връзки,
    b) един, или повече оксо, О, S, SO, SO2, и N-RD, където RD е водород, или (СгС6)алкил;
    c) един, или повече заместители R20.
  46. 46. Съединение, или сол съгласно претенция 40, където R2 е група с формулата:
    където G е връзка, или СгС2алкил; а
    RA е наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл, състоящ се от 1 пръстен, или 2 кондензирани, висящи, или спиро пръстени, всеки един пръстен съдържа 0, 1, или 2 хетероатома, независимо избрани от групата, състояща се от N, S, и 0, посоченият наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл по избор е заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20·
  47. 47. Съединение, или сол съгласно претенция 46, където
    RA се избира от групата, състояща се от фенил, пиролил, пиразолил, тиазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, и оксазолил, всеки един от които по избор е заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20.
    306
  48. 48. Съединение, или сол съгласно претенция 40, където R2 е -HC=N-OH, или -HC=N(Ci-C6 алкокси).
  49. 49. Съединение, или сол съгласно претенция 35, където:
    R се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от водород, халоген, и (СгС2)алкил;
    Ri, R2, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (СгС6)алкил, (СгСб)алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)цикпоалкил(СгСб)алкил, халогено(С1-С6)алкил, халогено(СгС6)алкокси, моно, или ди(СгСб)алкиламино, амино(С1-С6)алкил, и моно-, и ди(СгСб)алкиламино(С1-Сб)алкил;
    R5 представлява (С1-С6)алкил;
    R6 и R7 са водород; а
    W представлява фенил, фуранил, тиенил, тиазолил, пиридил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, всеки един от които е заместен по избор с до 4 групи R30.
  50. 50. Съединение, или сол съгласно претенция 49, където
    R-ι, R2, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, трифлуорметил, СгС2алкил, и циано; а
    W е фенил, пиридил, или тиазолил, всеки един от които е заместен по избор с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, циано, хидрокси, оксо, Ci-C2 халогеноалкил, С-|-С2алкил, и СгС2алкокси.
  51. 51. Съединение, или сол съгласно претенция 50, където W е 2-тиазолил, 2-пиримидинил, 3-флуорофенил, или 6флуоро-2-пиридинил.
  52. 52. Съединение, или сол съгласно претенция 50, където
    R, R1f и R4, водород.
    307
  53. 53. Съединение, или сол съгласно претенция 50, където R5 е етил, или п-пропил.
  54. 54. Съединение, или сол съгласно претенция 50, където
    R3 се избира от
    i) водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, халогено(СгСб)алкил, и халогено(СгС6)алкокси, ii) Ci-Сбалкил, С-|-С6алкокси, С3-С8цикпоалкил, C2-C6алкенил, С2-С6алкинил, (С3-С8циклоалкил)(С1-С4алкил, -NH(R10), -N(R10)(Rn), (Ri0)NH(C1-C6)an^, (R10)(Rn)N(С1-С6)алкил, (хетероциклоалкил)СгС4алкил, и хетероцикпоалкил, всеки един от които е по избор заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20.
  55. 55. Съединение, или сол съгласно претенция 50, където
    R3 е група с формулата където J е N, СН, или С- (Ci-C6) алкил, а
    RB и Rc се избират независимо от групата, състояща се от водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, и (С3-С8циклоалкил)(С-|-С4)алкил; или
    RB и Rc и атомът, към който те са прикрепени, образуват 4- до 10-членен моноциклен, или бициклен пръстен, който може да съдържа:
    a) една, или повече двойни връзки,
    b) един, или повече оксо, 0, S, SO, SO2, и N-RD, където RD е водород, или (СгС6)алкил;
    308
    с) един, или повече заместители R2o.
  56. 56. Съединение, или сол съгласно претенция 50, където R3 е група с формулата:
    където G е връзка, или СгС2алкил; а
    Ra е наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл, състоящ се от 1 пръстен, или 2 кондензирани, висящи, или спиро пръстени, всеки един пръстен съдържа 0, 1, или 2 хетероатома, независимо избрани от групата, състояща се от N, S, и 0, посоченият наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл по избор е заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20.
  57. 57. Съединение, или сол съгласно претенция 56, където
    Ra се избира от групата, състояща се от фенил, пиролил, пиразолил, тиазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, и оксазолил, всеки един от които по избор е заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20.
  58. 58. Съединение, или сол съгласно претенция 50, където R3 е -HC=N-OH, или -HC=N(CrC6 алкокси).
  59. 59. Съединение, или сол съгласно претенция 3, където Z] е CRi; Z2 е CR2; Z3 е CR3; и Z4 е CR4;
    Xi е въглерод; Х2 е азот; Xs е CR; Х4 е азот; а Q е C(R6)(R7).
  60. 60. Съединение, или сол съгласно претенция 3, където Zi е CR-i; Z2 е CR2; Z3 е CR3; и Z4 е CR4;
    Xi е въглерод; Х2 е азот; Х3 е азот; Х4 е CR; а Q е C(R6)(R7).
  61. 61. Съединение, или сол съгласно претенция 3, където
    309
    Zi e CR< Z2 6 CR2; Z3 6 CR3; и Z4 e CR4;
    X! е въглерод; X2 е въглерод; X3 e S; и X4 e CR;
  62. 62. Съединение, или сол съгласно претенция 61 където Q е C(R6)(R7).
  63. 63. Съединение, или сол съгласно претенция 2, където Zi е CRb Z2 е CR2; Z3 е CR3; и Z4 е CR4;
    а групата R ( Оу хч W е W
  64. 64. Съединение, или сол съгласно претенция 63, където Q е Q е C(R6)(R7).
  65. 65. Съединение, или сол съгласно претенция 3, където Zi е CRb Z2 е CR2; Z3 е CR3; и Z4 е CR4;
    Xi е азот; Х2 е въглерод; Х3 е азот; и Х4 е CR;
  66. 66. Съединение, или сол съгласно претенция 3, където Zi е CRi; Z2 е CR2; Z3 е CR3; и Z4 е CR4;
    Xi е въглерод; Х2 е въглерод; Х3 е NH, или И^-Сеалкил); и Х4 е CR.
  67. 67. Съединение, или сол съгласно претенция 3, където Zi е CRi; Z2 е CR2; Z3 е CR3; и Z4 е CR4;
    Xi е въглерод; Х2 е азот; Х3 е азот; и Хд е азот; а
    Q е C(R6)(R7).
  68. 68. Съединение, или сол съгласно претенция 2, където Zi е CRij Z2 е CR2; Z3 е CR3; и Z4 е CR4;
    а групата
    310
  69. 69. Съединение, или сол съгласно претенция 3, където Z-] е CRi; Z2 е CR2; Z3 е CR3; и Z4 е CR4;
    Xi е азот; Х2 е въглерод; Х3 е CR, и Х4 е азот.
  70. 70. Съединение, или сол съгласно претенция 69, където Q е C(R6)(R7).
  71. 71. Съединение, или сол съгласно претенция 3, където Zi е CRi; Z2 е CR2; Z3 е CR3; и Z4 е CR4;
    Xi е азот; Х2 е въглерод; Х3 е азот; и Хд е азот;
  72. 72. Съединение, или сол съгласно претенция 71, където Q е C(R6)(R7).
  73. 73. Съединение, или сол съгласно претенция 1, където един, и само един от Zb Z2, Z3, и Z4 е азот.
  74. 74. Съединение, или сол съгласно претенция 2, където един, и само един от Zb Z2, Z3, и Z4 е азот.
  75. 75. Съединение, или сол съгласно претенция 3, където един, и само един от Z1t Z2, Z3, и Z4 е азот.
  76. 76. Съединение, или сол съгласно претенция 75, където или Z2, или Z3, е азот; а
    W представлява 5-членна хетероарилова група, като
    5-членната хетероарилова група по избор е заместена с до 4 групи, независимо избрани от групата, състояща се от R30, -СО2Н, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRe, -C(=O)NReRf, -C(O)Re, -S(O)mRE, -ORe, където R30 и RE са както са дефинирани по-горе, am e0,1, или 2.
    311
  77. 77. Съединение, или сол съгласно претенция 76, където Х2 е въглерод; a Q е кислород.
  78. 78. Съединение, или сол съгласно претенция 76, където Х2 е N; a Q е C(R6)(R7).
  79. 79. Съединение, или сол съгласно претенция 76, където Х2 е въглерод; a Q е C(R6)(R7).
  80. 80. Съединение, или сол съгласно претенция 76, където X) е въглерод; Х2 е N; a Q е C(R6)(R7).
  81. 81. Съединение, или сол съгласно претенция 76, където Xi е азот; Х2 е въглерод; a Q е C(R6)(R7).
  82. 82. Съединение, или сол съгласно претенция 76 с формулата където R, R-ι, R2, R3, R4, Rs, Rs, R7, и W са както са дефинирани в претенция 76.
  83. 83. Съединение, или сол съгласно претенция 82, където
    R се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от
    i) водород, халоген, (С1-Сб)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил)(С1-С6)алкил, (СгСб)алкокси, халогено(С1-С6) алкил, халогено(СгСб) алкокси и ii) фенил и пиридил, всеки един от които е по избор заместен с до 3 заместители, независимо избрани
    312 от групата, състояща се от халоген, хидрокси, СгС4алкил, и -О (С!-С4алкил).
    Ri, R2, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (Ci-C6) алкил, (С-гСб)алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, хетероциклоалкил, халогено(С-1-Сб)алкил, халогено(С1-С6)алкокси, моно-, или диССгСб^лкиламино, амино(С-|-С6) алкил, и моно-, и ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6) алкил;
    Rs представлява водород, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8циклоалкил) (С1-С6)алкил, фенил, бензил, тиофенил, тиазоил, пиридил, имидазолил, пиразолил, или пиримидинил;
    R6 и R7 независимо представляват водород, флуор, или СгСвалкил; а
    W представлява тиенил, тиазоил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, или изоксазолил, всеки един от които по избор е заместен с до 4 групи R30.
  84. 84. Съединение, или сол съгласно претенция 82, където:
    R се избира независимо във всеки случай, когато го има, Ч|Г' от групата, състояща се от водород, халоген, и (СгС2)алкил;
    Ri, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (Ci-C6) алкил, (СгСб)алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(СгСб)алкил, халогено(С1-С6)алкил, халогено(С1-С6)алкокси, моно-, или ди(С1-С6)алкиламино, амино(С1-С6) алкил, и моно-, и ди(СгСб)алкиламино(СгСб) алкил;
    R5 представлява (СгС6)алкил;
    R6 и R7 са водород; а
    313
    W представлява фуранил, тиенил, тиазоил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, или изоксазолил, всеки един от които по избор е заместен с до 4 групи R30·
  85. 85. Съединение, или сол съгласно претенция 84, където:
    Ri, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, трифлуорметил, С-|-С2алкил, и циано; а
    W е тиазолил, който по избор е заместен с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, циано, хидрокси, оксо, СГС2 халогеноалкил, С-|-С2алкил, и С-|-С2алкокси.
  86. 86. Съединение, или сол съгласно претенция 85, където W е 2-тиазолил.
  87. 87. Съединение, или сол съгласно претенция 85, където R, Ri и R4 са водород.
  88. 88. Съединение, или сол съгласно претенция 85, където R5e етил, или п-пропил.
  89. 89. Съединение, или сол съгласно претенция 85, където R2 се избира от
    i) водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, халогено(С-|-Сб)алкил, и халогено(СгСб)алкокси, ii) С-гСбалкил, С-|-Сбалкокси, С3-С8циклоалкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, (С3-С8циклоалкил)(С1-С4алкил, -NH(R10), -N(R10)(Rn), (R10)NH(C1-C6)anKnn, (R10)(Rn)N(С-|-Сб)алкил, (хетероциклоалкил)СгС4алкил, и хетероциклоалкил, всеки един от които е по избор заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20.
  90. 90. Съединение, или сол съгласно претенция 85, където
    314
    R2 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, халогено(С1-С6)алкил, и халогено(С1-С6)алкокси.
  91. 91. Съединение, или сол съгласно претенция 85, където R2 е група с формулата където J е N, СН, или С- (СгСб) алкил, а
    RB и Rc се избират независимо от групата, състояща се от водород, (С-гСб)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, и (С3-С8циклоалкил(С1-С4)алкил; или
    RB и Rc и атомът, към който те са прикрепени, образуват
    4- до 10-членен моноциклен, или бициклен пръстен, който може да съдържа:
    а) една, или повече двойни връзки,
    V b) един, или повече оксо, 0, S, SO, S02, и N-RD, където RD е водород, или (СгС6)алкил; и/или
    с) един, или повече заместители R20.
  92. 92. Съединение, или сол съгласно претенция 85, където
    R2 е група с формулата:
    където G е връзка, или СгС2алкил; а
    315
    Ra е наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл, състоящ се от 1 пръстен, или 2 кондензирани, висящи, или спиро пръстени, всеки един пръстен съдържа 0, 1, или 2 хетероатома, независимо избрани от групата, състояща се от N, S, и 0, посоченият наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл по избор е заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20.
  93. 93. Съединение, или сол съгласно претенция 92, където Ra се избира от групата, състояща се от фенил, пиролил, пиразолил, тиазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, и оксазолил, всеки един от които по избор е заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20.
  94. 94. Съединение, или сол съгласно претенция 85, където R2 е -HC=N-OH, или -HC=N(Ci-C6 алкокси).
  95. 95. Съединение, или сол съгласно претенция 76 с формулата където R, Ri, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, и W са както ca дефинирани в претенция 76.
  96. 96. Съединение, или сол съгласно претенция 75 където:
    R се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от iii) водород, халоген, (СгСб)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8) ци кл оал кил) (С1 -С6)ал ки л, (С1 -С6)ал кокси, халогено(СгСб) алкил, халогено(С1-С6) алкокси и
    316 iv) фенил и пиридил, всеки един от които е по избор заместен с до 3 заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, СгС4алкил, и -О (СгС4алкил).
    Ri, R3, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (Ci-C6) алкил, (С-гСб)алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(СгСб)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, хетероциклоалкил, халогено(СгС6)алкил, халогено(СгС6)алкокси, моно-, или ди(СгС6)алкиламино, амино(С-]-С6) алкил, и моно-, и ди(CrCeJanKnnaMHHOiCi-Ce) алкил;
    R5 представлява водород, (С-|-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8циклоалкил) (С1-С6)алкил, фенил, бензил, тиофенил, тиазоил, пиридил, имидазолил, пиразолил, или пиримидинил;
    R6 и R7 независимо представляват водород, флуор, или СгС6алкил; а
    W представлява тиенил, тиазоил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, или изоксазолил, всеки един от които по избор е заместен с до 4 групи R30.
  97. 97. Съединение, или сол съгласно претенция 95, където:
    R се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от водород, халоген, и (СгС2)алкил;
    R1f и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (Ci-C6) алкил, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(СгС6)алкил, халогено(С-|-С6)алкил, халогено(СгС6)алкокси, моно-, или ди(СгСб)алкиламино, амино(СгС6) алкил, и моно-, и ди(С1-Сб)алкиламино(С1-С6) алкил;
    R5 представлява (С1-Сб)алкил;
    317
    R6 и R7 са водород; a
    W представлява фуранил, тиенил, тиазоил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, или изоксазолил, всеки един от които по избор е заместен с до 4 групи R30·
  98. 98. Съединение, или сол съгласно претенция 97, където:
    Ri, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, трифлуорметил, СгС2алкил, и циано; а
    W е тиазолил, който по избор е заместен с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, циано, хидрокси, оксо, СГС2 халогеноалкил, С-|-С2алкил, и СгС2алкокси.
  99. 99. Съединение, или сол съгласно претенция 98, където W е 2-тиазолил.
  100. 100. Съединение, или сол съгласно претенция 98, където R, Ri и R4ca водород.
  101. 101. Съединение, или сол съгласно претенция 98, където R5e етил, или п-пропил.
  102. 102. Съединение, или сол съгласно претенция 98, където R2 се избира от
    i) водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, халогено(СгС6)алкил, и халогено(С-|-С6)алкокси,
    Н) C-i-Сеалкил, С-|-С6алкокси, С3-С8циклоалкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, (С3-С8циклоалкил)(С-|-С4алкил, -NH(R10), -N(R10)(Rn), (Rio)NH(C1-C6)anKnn, (R10)(Rn)N(СгСб)алкил, (хетероциклоалкил)СгС4алкил, и хетероциклоалкил, всеки един от които е по избор заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20.
  103. 103. Съединение, или сол съгласно претенция 102, където
    318
    R3 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, халогено(С1-С6)алкил, и халогено(С-|-С6)алкокси.
  104. 104. Съединение, или сол съгласно претенция 98, където R3 е група с формулата където J е N, СН, или С- (СГС6) алкил, а
    RB и Rc се избират независимо от групата, състояща се от водород, (СгСб)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, и (Сз-С8циклоалкил(С-гС4)алкил; или
    RB и Rc и атомът, към който те са прикрепени, образуват 4- до 10-членен моноциклен, или бициклен пръстен, който може да съдържа:
    a) една, или повече двойни връзки,
    b) един, или повече оксо, О, S, SO, SO2, и N-RD, където RD е водород, или (СгСб)алкил; и/или
    c) един, или повече заместители R20.
  105. 105. Съединение, или сол съгласно претенция 98, където R3 е група с формулата:
    където G е връзка, или СгС2алкил; а
    Ra е наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл, състоящ се от 1 пръстен, или 2 кондензирани, висящи,
    319 или спиро пръстени, всеки един пръстен съдържа 0, 1, или 2 хетероатома, независимо избрани от групата, състояща се от N, S, и 0, посоченият наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл по избор е заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20.
  106. 106. Съединение, или сол съгласно претенция 105, където Ra се избира от групата, състояща се от фенил, пиролил, пиразолил, тиазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, и оксазолил, всеки един от които по избор е заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20.
  107. 107. Съединение, или сол съгласно претенция 98, където R3 е -HC=N-OH, или -HC=N(Ci-C6 алкокси).
  108. 108. Съединение, или сол съгласно претенция 76, където: Xi е въглерод; Х2 е азот; Х3 е CR; Х4 е азот; a Q е C(R6)(R7)·
  109. 109. Съединение, или сол съгласно претенция 76, където Xi е въглерод; Х2 е азот; Х3 е азот; Х4 е CR; a Q е C(R6)(R7).
  110. 110. Съединение, или сол съгласно претенция 76, където Xi е въглерод; Х2 е въглерод; Х3 е S; и Х4 е CR;
  111. 111. Съединение, или сол съгласно претенция 110 където Q е C(R6)(R7).
  112. 112. Съединение, или сол съгласно претенция 76, където Xi е азот; Х2 е въглерод; Х3 е азот; и Х4 е CR;
  113. 113. Съединение, или сол съгласно претенция 76, където Xi е въглерод; Х2 е въглерод; Х3 е NH, или N(Ci - С6алкил); и Х4 е CR.
  114. 114. Съединение, или сол съгласно претенция 76, където
    Х1 е въглерод; Х2 е азот; Х3 е азот; и Х4 е азот; а
    Q е C(R6)(R7).
  115. 115. Съединение, или сол съгласно претенция 74, където или Z2, или Z3, е азот;
    а групата
    320
    W представлява 5-членна хетероарилова група, като
    5-членната хетероарилова група по избор е заместена с до 4 групи, независимо избрани от групата, състояща се от R30, -СО2Н, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRe, -C(=O)NReRf, -C(O)Re, -S(O)mRE, -ORe, където R3o и Re са както са дефинирани по-горе, a m е 0,1, или 2.
  116. 116. Съединение, или сол съгласно претенция 76, където Xi е азот; Х2 е въглерод; Х3 е CR; и Х4 е азот.
  117. 117. Съединение, или сол съгласно претенция 116, където Q е C(R6)(R7).
  118. 118. Съединение, или сол съгласно претенция 76, където Xi е въглерод; Х2 е въглерод; Х3 е NH, или NCH3; и Х4 е CR.
  119. 119. Съединение, или сол съгласно претенция 76, където Xi е азот; Х2 е въглерод; Х3 е азот; и Х4 е азот.
  120. 120. Съединение, или сол съгласно претенция 119, където Q е C(R6)(R7).
  121. 121. Съединение, или сол съгласно претенция 75, където или Z2, или Z3, е азот; а
    W представлява 6-членна хетероарилова група, като 6членната хетероарилова група по избор е заместена с до 4 групи, независимо избрани от групата, състояща се от R30, -СО2Н, -C(=O)ORe, -C(=O)NHRe, -C(=O)NReRf, -C(O)Re, и -S(O)mRE, -ORe, където R30 и Re са както са дефинирани погоре, a m е 0,1, или 2.
    321
  122. 122. Съединение, или сол съгласно претенция 121, където Х2 е въглерод; a Q е кислород.
  123. 123. Съединение, или сол съгласно претенция 121, където Х2 е N; a Q е C(R6)(R7).
  124. 124. Съединение, или сол съгласно претенция 121, където Х2 е въглерод; a Q е C(R6)(R7).
  125. 125. Съединение, или сол съгласно претенция 121, където Xi е въглерод; Х2 е N; a Q е C(R6)(R7).
  126. 126. Съединение, или сол съгласно претенция 121, където Xi е азот; Х2 е въглерод; a Q е C(R6)(R7).
  127. 127. Съединение, или сол съгласно претенция 121, където Q е C(R6)(R7).
  128. 128. Съединение, или сол съгласно претенция 121 с формулата където R, Ri, R2, R4, Rs, R6, Ry, и W са както са дефинирани в претенция 121.
  129. 129. Съединение, или сол съгласно претенция 128, където:
    R се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от
    i) водород, халоген, (СгС6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8) ци кл оа л ки л) (С1 -С6)а л кил, (С1 -С6)ал кокси, халогено(СгСб) алкил, халогено(СгСб) алкокси и
    322 ii) фенил и пиридил, всеки един от които е по избор заместен с до 3 заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, С-|-С4алкил, и -0 (С-|-С4алкил);
    R1f R2, и R4i се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (Ci-C6) алкил, (С1-С6)алкокси, (С3-С8) циклоалкил, (С3-С8)цикпоалки(СгСе)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, хетероцикпоалкил, халогено(СгС6)алкил, халогено(С1-С6)алкокси, моно-, или ди(С-|-Сб)алкиламино, амино(С-|-С6)алкил, и моно-, и ди(С-|-Сб)алкиламино(С1-Сб) алкил;
    R5 представлява водород, (СгС6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8циклоалкил) (С1-С6)алкил, фенил, бензил, тиофенил, тиазоил, пиридил, имидазолил, пиразолил, или пиримидинил;
    R6 и R7 независимо представляват водород, флуор, или С1-С6алкил; а
    W представлява фенил, пиримидинил, пиридил, пиридизинил, или пиразинил, всеки един от които по избор е С заместен с до 4 групи R30.
  130. 130. Съединение, или сол съгласно претенция 128, където:
    R се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от водород, халоген, и (С-|-С2)алкил;
    R1f и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (СГС6) алкил, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)цикпоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, халогено(С-|-Сб)алкил, халогено(С-|-С6)алкокси, моно-, или ди(С1-С6)алкиламино, амино(С-|-С6) алкил, и моно-, и ди(С-гСб)алкиламино(С1-Сб) алкил;
    323
    R5 представлява (СгС6)алкил;
    R6 и R7 са водород; а
    W представлява фенил, пиримидинил, пиридил, пиридизинил, или пиразинил, всеки един от които по избор е заместен с до 4 групи R30.
  131. 131. Съединение, или сол съгласно претенция 130, където
    Ri, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, трифлуорметил, С1-С2алкил, и циано; а
    W е фенил, или пиридил, всеки един от които по избор е заместен с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, циано, хидрокси, оксо, СГС2 халогеноалкил, С-|-С2алкил, и СгС2алкокси.
  132. 132. Съединение, или сол съгласно претенция 131, където W е 2-пиримидинил, 3-флуорофенил, или 6-флуоро-2пиридинил.
  133. 133. Съединение, или сол съгласно претенция 131, където R, Ri и R4ca водород.
  134. 134. Съединение, или сол съгласно претенция 131, където R5e етил, или п-пропил.
  135. 135. Съединение, или сол съгласно претенция 131, където R2 се избира от
    i) водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, халогено(С-|-С6)алкил, и халогено(С1-С6)алкокси, и ii) С-гСеалкил, СгСвалкокси, С3-С8циклоалкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, (С3-С8циклоалкил)СгС4алкил, -NH(R10), -N(R10)(Rn), (Rio)NH(CrC6)anKnn, (R10)(Rn)N(С1-Сб)алкил, (хетероциклоалкил)С1-С4алкил, и хетероциклоалкил, всеки един от които е по избор заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20.
  136. 136. Съединение, или сол съгласно претенция 135, където
    324
    R2 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, халогено(СгС6)алкил, и хал огено(СУ -С6)ал кокси.
  137. 137. Съединение, или сол съгласно претенция 131, където R2 е група с формулата където J е N, СН, или С- (СГС6) алкил, а
    RB и Rc се избират независимо от групата, състояща се от водород, (С-|-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, и (С3-С8циклоалкил)(С1-С4)алкил; или
    RB и Rc и атомът, към който те са прикрепени, образуват 4- до 10-членен моноциклен, или бициклен пръстен, който може да съдържа:
    a) една, или повече двойни връзки,
    b) един, или повече оксо, О, S, SO, SO2, и N-RD, където RD е водород, или (С1-Сб)алкил;
    c) един, или повече заместители R2o.
  138. 138. Съединение, или сол съгласно претенция 131, където R2 е група с формулата:
    където G е връзка, или СгС2алкил; а
    325
    Ra е наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл, състоящ се от 1 пръстен, или 2 кондензирани, висящи, или спиро пръстени, всеки един пръстен съдържа 0, 1, или 2 хетероатома, независимо избрани от групата, състояща се от N, S, и 0, посоченият наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл по избор е заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20.
  139. 139. Съединение, или сол съгласно претенция 138, където
    Ra се избира от групата, състояща се от фенил, пиролил, пиразолил, тиазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, и оксазолил, всеки един от които по избор е заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20.
  140. 140. Съединение, или сол съгласно претенция 131, където R2 е -HC=N-OH, или -HC=N(Ci-C6 алкокси).
  141. 141. Съединение, или сол съгласно претенция 121 с формулата където R, Ri, R2, R4, Rs, Re, R7, и W са както са дефинирани в претенция 141.
  142. 142. Съединение, или сол съгласно претенция 141, където
    R се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от
    i) водород, халоген, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8) ци кл оа л ки л) (С1 -С6)ал ки л, (С1 -С6)ал кокси, халогено(С1-С6) алкил, халогено(СгС6) алкокси и
    326 ii) фенил и пиридил, всеки един от които е по избор заместен с до 3 заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, С-рСдалкил, и -О (С-|-С4алкил);
    Ri, R3, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (Ci-C6) алкил, (С1-Сб)алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, хетероциклоалкил, халогено(СгСб)алкил, халогено(С1-С6)алкокси, моно-, или ди(СгСб)алкиламино, амино(С1-С6)алкил, и моно-, и ди(С-|-Сб)алкиламино(С1-С6) алкил;
    R5 представлява водород, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8цикпоалкил) (С-|-Сб)алкил, фенил, бензил, тиофенил, тиазоил, пиридил, имидазолил, пиразолил, или пиримидинил;
    R6 и R7 независимо представляват водород, флуор, или Ci-Сбалкил; а
    W представлява фенил, пиридил, пиридизинил, пиримидинил, или пиразинил, всеки един от които по избор е С заместен с до 4 групи R30.
  143. 143. Съединение, или сол съгласно претенция 142, където:
    R се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от водород, халоген, и (СгС2)алкил;
    Ri, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (СгСб)алкил, (СгСб)алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(СгСе^лкил, халогено(С1-С6)алкил, халогено(С1-С6)алкокси, моно-, или ди(С-|-Сб)алкиламино, амино(С1-С6) алкил, и моно-, и д и (Ci -С6)ал кил ами но(С 1 -С6) алкил;
    327
    R5 представлява (С1-С6)алкил;
    R6 и R7 са водород; а
    W представлява фенил, пиридил, пиридизинил, пиримидинил, или пиразинил, всеки един от които по избор е заместен с до 4 групи R30.
  144. 144. Съединение, или сол съгласно претенция 143, където
    Ri, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, трифлуорметил, С-|-С2алкил, и циано; а
    W е фенил, или пиридил, всеки един от които по избор е заместен с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, циано, хидрокси, оксо, Ci-C2 халогеноалкил, С-|-С2алкил, и С-|-С2алкокси.
  145. 145. Съединение, или сол съгласно претенция 144, където W е 2-пиримидинил, 3-флуорофенил, или 6-флуоро-2пиридинил.
  146. 146. Съединение, или сол съгласно претенция 144, където R, Ri и R4ca водород.
  147. 147. Съединение, или сол съгласно претенция 144, където R5 е етил, или п-пропил.
    С
  148. 148. Съединение, или сол съгласно претенция 144, където
    R3 се избира от
    i) водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, халогено(С1-С6)алкил, и халогено(С1-С6)алкокси, ii) C-i-Сбалкил, СгС6алкокси, С3-С8циклоалкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, (С3-С8циклоалкил)С1-С4алкил, -NH(R10), -N(R10)(Rii), (RioJNHCCrCeJanKnn, (Rio)(Rn)N(Cr С6)алкил, (хетероциклоалкил)СгС4алкил, и хетероциклоалкил, всеки един от които е по избор заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20.
  149. 149. Съединение, или сол съгласно претенция 148, където
    328
    R3 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, халогено(СгСб)алкил, и халогено(С-|-С6)алкокси.
  150. 150. Съединение, или сол съгласно претенция 144, където R3 е група с формулата където J е N, СН, или С- (СгСб) алкил, а
    RB и Rc се избират независимо от групата, състояща се от водород, (СгСб)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)цикпоалкил, и (С3-С8циклоалкил(СгС4)алкил; или
    RB и Rc и атомът, към който те са прикрепени, образуват 4- до 10-членен моноциклен, или бицикпен пръстен, който може да съдържа:
    а) една, или повече двойни връзки, w b) един, или повече оксо, 0, S, SO, S02, и N-RD, където RD е водород, или (С1-С6)алкил;
    с) един, или повече заместители R2o.
  151. 151. Съединение, или сол съгласно претенция 144, където R3 е група с формулата:
    където G е връзка, или СгС2алкил; а
    329
    Ra е наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл, състоящ се от 1 пръстен, или 2 кондензирани, висящи, или спиро пръстени, всеки един пръстен съдържа 0, 1, или 2 хетероатома, независимо избрани от групата, състояща се от N, S, и 0, посоченият наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл по избор е заместен с 1, 2, 3, или 4 от R2o.
  152. 152. Съединение, или сол съгласно претенция 151, където Ra се избира от групата, състояща се от фенил, пиролил, пиразолил, тиазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, и оксазолил, всеки един от които по избор е заместен с 1,2, 3, или 4 от R20.
  153. 153. Съединение, или сол съгласно претенция 144, където R2 е -HC=N-OH, или -HC=N(Ci-C6 алкокси).
  154. 154. Съединение, или сол съгласно претенция 121, където:
    Xi е въглерод; Х2 е азот; Х3 е CR; Хд е азот; a Q е C(R6)(R7).
  155. 155. Съединение, или сол съгласно претенция 121, където Xi е въглерод; Х2 е азот; Х3 е азот; Х4 е CR; a Q е w C(Re)(R7)·
  156. 156. Съединение, или сол съгласно претенция 121, където Xi е въглерод; Х2 е въглерод; Х3 е S; и Хд е CR; a Q е
    C(R6)(R7).
  157. 157. Съединение, или сол съгласно претенция 156 където Xi е азот; Х2 е въглерод; Х3 е азот; и Хд е CR.
  158. 158. Съединение, или сол съгласно претенция 121, където Xi е въглерод; Х2 е въглерод; Х3 е NH, или N(Ci -
    С6алкил); и Х4 е CR.
  159. 159. Съединение, или сол съгласно претенция 121, където X! е въглерод; Х2 е азот; Х3 е азот; и Х4 е азот; а
    330
    Q e C(R6)(R7).
  160. 160. Съединение, или сол съгласно претенция 119, където или Z2, или Z3, е азот;
    и групата
    W представлява 6-членна хетероарилова група, като
    6-членната хетероарилова група по избор е заместена с до 4 групи, независимо избрани от групата, състояща се от R30, -СО2Н, -C(=O)ORe, -C(=O)NHRe, -C(=O)NReRf, -C(O)Re, и -S(O)mRE, -ORe, където R30 и Re са както са дефинирани погоре, a m е 0, 1, или 2.
  161. 161. Съединение, или сол съгласно претенция 121, където Xi е азот; Х2 е въглерод; Х3 е CR; и Х4 е азот.
  162. 162. Съединение, или сол съгласно претенция 161, където Q е C(R6)(R7).
  163. 163. Съединение, или сол съгласно претенция 121, където Xi е азот; Х2 е въглерод; Х3 е азот; и Х4 е азот.
  164. 164. Съединение, или сол съгласно претенция 163, където Q е C(R6)(R7).
  165. 165. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение, или сол съгласно претенция 1, комбиниран с най-малко един фармацевтично приемлив носител, или инертен пълнител.
    331
  166. 166. Метод за изменение на трансдукцията на сигналната активност на GABAa рецептор, характеризиращ се с това, че се състои в контактуване на клетка експресираща такъв рецептор с количество от съединение, или сол съгласно претенция 1, достатъчно, за да променя откриваемо електрофизиологията на клетката, където откриваема промяна на електрофизиологията на клетката показва промяна на трансдукцията на сигналната активност на GABAa рецептори.
  167. 167. Метод за промяна на трансдукцията на сигналната активност на GABAa рецептор, характеризиращ се с това, че се състои в контактуване на клетка експресираща такъв рецептор с количество от съединение, или сол съгласно претенция 1, за да промени откриваемо хлоридната проводимост in vitro на клетката, експресираща GABAa рецептори.
  168. 168. Методът съгласно претенция 167, характеризиращ се с това, че клетката експресира рекомбинантно хетероложен GABAa рецептор, и промяна на електрофизиологията на клетката се открива чрез вътреклетъчно регистриране, или регистриращ кпампа-пластир (patch clamp).
  169. 169. Методът съгласно претенция 167, характеризиращ се с това, че клетката е невронна клетка, която контактува in vivo в живо същество, клетката контактува със съединение, или сол, разтворена в телесна течност, и промяната на електрофизиологията на клетката се открива като промяна в поведението на животното.
  170. 170. Методът съгласно претенция 169, характеризиращ се с това, че живото същество е човек, невронната клетка е мозъчна клетка, и телесната течност е цереброспинална течност.
    332
  171. 171. Метод за промяна на трансдукцията на сигналната активност на GABAa рецептор, характеризиращ се с това, че се състои в излагане на клетка експресираща GABAa рецептора, на действието на количество от съединение, или сол съгласно претенция 1, достатъчно да инхибира RO15-1788 свързване in vitro към клетката, експресираща човешки GABAa рецептор.
  172. 172. Използване на ефективно количество от съединение, или сол съгласно претенция 1 чрез прилагане върху пациент, за лечение на безпокойство, депресия, смуще-ния на съня, шизофрения, разстройство на вниманието с дефицитна свръхактивност, за усилване на паметта.
  173. 173. Метод за демонстриране на наличието на GABAa рецептор в клетъчна, или тъканна проба, характеризиращ се с това, че се състои в:
    контактуване на клетъчна, или тъканна проба с белязано съединение, или сол, съгласно претенция 1;
    промиване на клетъчната, или тъканната проба, за да се отстрани несвързаното белязано съединение, или сол; и откриване наличието на белязано съединение, или сол в w клетъчната, или тъканната проба.
  174. 174. Методът съгласно претенция 173, характеризиращ се с това, че клетъчната, или тъканната проба е тъканен срез.
  175. 175. Методът съгласно претенция 173, характеризиращ се с това, че белязаното съединение, или сол съдържа радиоактивен маркер, или директен, или индиректен луминесцентен маркер.
  176. 176. Методът съгласно претенция 173, характеризиращ се с това, че клетъчната, или тъканната проба е тъканен срез, белязаното съединение, или сол, съдържа радиоактивен маркер, или директен, или индиректен луминесцентен маркер,
    333 и белязаното съединение, или сол се открива авторадиографично, при което се получава авторадиограма.
  177. 177. Метод за демонстриране наличието на GABAa рецептор в тъканен срез, характеризиращ се с това, че се състои в:
    контактуване на участък от тъкан с белязано радиоактивен изотоп съединение, или сол, или с луминесцентно белязано съединение, или сол, съгласно претенция 1, при което се получава контактен участък от тъкан;
    промиване на участъка от тъкан, за да се отстрани несвързаното белязано съединение, или сол;
    откриване наличието на белязано съединение, или сол в тъканен срез; и сравняване плътността на облъчване на тъканен срез с плътността на облъчване на втори тъканен срез, който не е контактувал със съединение, или сол съгласно претенция 1.
  178. 178. Опаковка, съдържаща фармацевтичен състав съгласно претенция 165 в контейнер, и също така съдържаща най-малко една от:
    инструкции за използване на състава за лечение на пациент, страдащ от безпокойство, или инструкции за използване на състава за лечение на пациент, страдащ от депресия, или инструкции за използване на състава за лечение на пациент, страдащ от смущения на съня, или инструкции за използване на състава за лечение на пациент, страдащ от шизофрения, или инструкции за използване на състава за лечение на пациент, страдащ от разстройство на вниманието с дефицитна свръхактивност.
    334
  179. 179. Опаковка, съдържаща фарма;евтичен състав съгласно претенция 165 в контейнер, и също така съдържаща най-малко една от: инструкции за изпол-зване на състава за лечение на пациент, страдащ от деменция на Алцхаймер, или инструкции за използване на състава за усилване на паметта у пациент.
  180. 180. Използване на съединение, или сол съгласно претенция 1 за получаването на лекарство.
  181. 181. Използване на съединение, или сол съгласно претенция 1 за лечението на безпокойство, депресия, смущения на съня, шизофрения, разстройство на вниманието с дефицитна свръхактивност.
  182. 182. Използване на съединение, или сол съгласно претенция 1 за усилване на паметта.
  183. 183. Метод за получаване на съединение с формула А ’•W' формула А характеризиращ се с това, че протича реакция на съединение с формула В
    R R
    ΠΝ N
    W формула В
    335 със съединение с формула С формула С където:
    е азот, или CR^
    Z2 е азот, или CR2;
    Z3 е азот, или CR3;
    Z4 е азот, или CR4;
    при условие, че не повече от два Z1( Z2, Z3 и Z4 са азот;
    Ri, R2, R3, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от
    i) водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, халогеноалкил, и халогеноалкокси, ii) алкил, алкокси, циклоалкил, алкенил, алкинил, (циклоалкил) алкил, -NH(Ri0), -NH(Ri0) (Rn), хидроксиалкил, аминоалкил, (R10)NHanKnn-, (R-ioXR-i-ONHanKnn-, алканоил, алкоксикарбонил, (хетероцикпоалкил)алкил, алкилсулфонил, алкилтио, моно-, или диалкиламинокарбонил, хетероциклоалкил, арил, и хетероарил, всеки един от които по избор е заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20, където R-ιο и R-и, при всеки случай, се избират независимо от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, (циклоалкил) алкил, арил, арилалкил, алканоил, и моно-, или диалкиламинокарбонил; и
    336 iii) група c формулата:
    където G е връзка, алкил, -0-, -С(=0)-, или -СН2С(=О)-, а
    Ra е наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл, състоящ се от 1 пръстен, или 2 кондензирани, висящи, или спиро пръстени, всеки един пръстен съдържа 0, 1, или 2 хетероатома, независимо избрани от групата, състояща се от N, S, и 0, посоченият наситен, частично ненаситен, или ароматен карбоцикъл по избор е заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20, и iv) група с формулата където J е N, СН, или С-алкил, а
    RB и Rc са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкилова, алкенилна, алкинилна, алкокси, цикпоалкилова, (цикпоалкил)алкилова, хетероцикпоалкилова, арилова, арилалкилова, алканоилна, хетероарилова, и моно-, или диалкиламинокарбонилна група, всяка една от които по избор е заместена с 1, или 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, циано, амино, нитро, алкокси, и алкил;
    RB и Rc и атомът, към който те са прикрепени, образуват 4- до 10-членен моноциклен, или бициклен пръстен, който може да съдържа:
    337
    a) една, или повече двойни връзки,
    b) един, или повече оксо, О, S, SO, SO2, или N-RD, където Rd е водород, Αη, алкил, циклоалкил, хетероциклоалкил, или Αηалкил; където Αη е арил, или хетероарил, всяка една от които е по избор заместена с 1, или 2 заместителя, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, хидрокси, циано, амино, нитро, алкокси, и алкил, и/или
    c) един, или повече заместители R20;
    v) -OC(=O)Re, -C(=O)ORe, -C(=O)NH2i -C(=O)NHRe, -C(=O)NReRFi -S(O)nRE, -S(O)nNH2, -S(O)nNHRE, -S(O)nNRERF, -NHC(=O)Re, -C(=NRe)Rf, -HC=N-OH, -НС=М(алкокси), -HC=N(алкил), -NReC(=O) Rf, -NHS(O)mRE, и -NRES(O)m RF, където m e 0,1, или 2, a
    Re и Rf се избират независимо във всеки случай, когато ги има, от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, хетероциклоалкил, алкокси, моно-, или диалкиламино, арил, или хетероарил, всяка една от които е по избор заместена с 1, 2, или 3 от R30;
    R20, се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от: халоген; хидрокси; нитро; циано; амино; алкил; алкокси по избор заместен с амино, или моно-, или диалкиламино; циклоалкил; циклоалкил алкил; циклоалкилалкокси; алкенил; алкинил; халогеноалкил; оксо; халогеноалкокси; моно- и диалкиламино; аминоалкил; и моно- и диалкиламиноалкил;
    R30, се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, алкил, алкокси по избор заместен с амино, или моно-, или диалкиламино, циклоалкил, циклоалкил алкил, циклоалкилалкокси, хетероциклоалкил, алкенил, алкинил,
    338 халогеноалкил, халогеноалкокси, оксо, моно- и диалкиламино, аминоалкил, и моно-, и диалкиламиноалкил;
    R5 представлява водород, или халогеноалкил; или
    R5 представлява алкил, циклоалкил, или (циклоалкил) алкил, всеки един от които може да съдържа една, или повече двойни, или тройни връзки, и всеки един от които е по избор заместен с 1, 2, или 3 от R30, или
    R5 представлява арил, арилалкил, хетероарил, или хетероарилалкил, всеки един от които е по избор заместен с 1, 2, или 3 заместители, избрани от групата, състояща се от халогеноалкил, амино, -NH(R10), -N(R10)(Rn), карбоксамидо, (R10)NHKap6oHnn, (R10)(Rn)NKap6oHnn, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, алкил, алкокси по избор заместен с амино, или моно-, или диалкиламино, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкокси, хетероциклоал кил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, халогеноалкокси, аминоалкил, и моно- и диалкиламиноалкил.
    R6 и R7 независимо представляват водород, флуор, или алкил;
    R се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от водород, халоген, амино, (С-|-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (СгС6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил)(С-|-С6)алкил, халогено(СгСб) алкил, халогеноалкокси, карбоксамидо, и 3- до 7-членни, или хетероцикпени групи, които са наситени, ненаситени, или ароматни, които могат също така да са заместени с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, оксо, хидрокси, Сг4алкил, и -О(С1-4алкил); и
    W представлява арилова, или хетероарилова група, където ариловата, или хетероариловата група е по избор
    339 заместена с до 4 групи, независимо избрани от групата, състояща се от R30, -СО2Н, -C(=O)ORE, -C(=O)NHRE, -C(=O)NReRf, -C(O)Re, и -S(O)mRE, -ORe, където R30 и RE са както са дефинирани по-горе, a m е 0,1, или 2.
  184. 184. Метод съгласно претенция 183, характеризиращ се с това, че:
    Zi е CR-jj Z2 е CR2; Z3 е CR3; и Z4 е CR4,
    R се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от водород, халоген, и (С1-С2)алкил;
    Ri, R3, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (Ci-C6)алкил, (СгСб)алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, халогено(С1-С6)алкил, халогено(С1-С6)алкокси, моно, или ди(С1-С6)алкиламино, амино(С1-С6)алкил, и моно-, и ди(СгСб)алкиламино(СгСб)алкил;
    R5 представлява (С1-С6)алкил;
    R6 и R7 са водород; а
    W представлява фенил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, „ изоксазолил, пиримидинил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, всеки един от които е заместен по избор с до 4 групи R30.
  185. 185. Метод съгласно претенция 184, характеризиращ се с това, че W е 2-тиазолил, 2-пиримидинил, 3-флуорфенил, или
    6-флуоро-2-пиридинил.
  186. 186. Метод съгласно претенция 184, характеризиращ се с това, че R, Ri, и R4, са водород.
  187. 187. Метод съгласно претенция 184, характеризиращ се с това, че R5 е етил, или п-пропил.
  188. 188. Метод съгласно претенция 184, характеризиращ се с
    340 това, че R2 се избира от
    i) водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, халогено(С-|-С6)алкил, и халогено(С1-Сб)алкокси, ii) С-|-С6алкил, С-|-С6алкокси, С3-С8циклоалкил, С2-С6алкенил, С2-Сбалкинил, (С3-С8циклоалкил)СгС4алкил, -NH(R10), -N(R10)(Rn), (R10)NH(Ci-C6)anKnn, (R10)(Rn)N(С1-С6)алкил, (хетероциклоалкил)СгС4алкил, и хетероциклоалкил, всеки един от които е по избор заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20.
  189. 189. Метод съгласно претенция 183, характеризиращ се с това, че
    Z-f е CR-i;
    един, и само един от Z2, или Z3 е азот;
    Z4 е CR4; а
    R3 и R3 се избират от
    i) водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, халогено(С1-С6)алкил, и халогено(С1-С6)алкокси, ii) СгСбалкил, С1-Сбалкокси, С3-С8циклоалкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, (С3-С8циклоалкил)СгС4алкил, -NH(RW), -N(R10)(Rn), (^0)МН(С1-С6)алкил, (R10)(Rn)N(СгСб)алкил, (хетероциклоалкил)С1-С4алкил, и хетероциклоалкил, всеки един от които е по избор заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20;
    R се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се от водород, халоген, и (СгС2)алкил;
    Ri, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (Ci-C6)алкил, (СгСб)алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(СгСб)алкил, халогено(СгС6)алкил, халогено(СгСб)алкокси,
    341 моно, или ди(СгСб)алкиламино, амино(С1-С6)алкил, и моно-, и ди(С1-Сб)алкиламино(С1-С6)алкил;
    R5 представлява (СгСб)алкил;
    R6 и R7 са водород; а
    W представлява 5-членна хетероарилова група, като
    5-членната хетероарилова група по избор е заместена с до 4 групи, независимо избрани от групата, състояща се от R30, -СО2Н, -C(=O)ORe, -C(=O)NHRe, -C(=O)NReRf, -C(O)Re, -S(O)mRE, и -ORe, където R30 и RE са както са дефинирани погоре, a m е 0, 1, или 2.
  190. 190. Метод съгласно претенция 189, характеризиращ се с това, че Z3 е азот.
  191. 191. Метод съгласно претенция 189, характеризиращ се с това, че
    Ri, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, трифлуорметил, СгС2алкил, и циано; а
    W е тиазолил, тиенил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, или изоксазолил, всеки един от които е заместен по избор с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, циано, хидрокси, оксо, СГС2 халогеноалкил, С-|-С2алкил, и СгС2алкокси.
  192. 192. Метод съгласно претенция 191, характеризиращ се с това, че W е 2-тиазолил.
  193. 193. Съединение, или сол съгласно претенция 191, където R, R1( и R4, са водород.
  194. 194. Съединение, или сол съгласно претенция 191, където R5 е етил, или п-пропил.
  195. 195. Метод съгласно претенция 189, характеризиращ се с това, че Z2 е азот.
    342
  196. 196. Метод съгласно претенция 195, характеризиращ се с това, че
    R-ι, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, трифлуорметил, С-|-С2алкил, и циано; а
    W е тиазолил, тиенил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, или изоксазолил, всеки един от които е заместен по избор с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, циано, хидрокси, оксо, С1-С2халогеноалкил, СгС2алкил, и СгС2алкокси.
  197. 197. Метод съгласно претенция 196, характеризиращ се с това, че W е 2-тиазолил.
  198. 198. Съединение, или сол съгласно претенция 196, където R, Ri, и R4, са водород.
  199. 199. Съединение, или сол съгласно претенция 196, където R5 е етил, или п-пропил.
  200. 200. Метод съгласно претенция 183, характеризиращ се с това, че
    Z-] е CRi;
    един, и само един от Z2, или Z3 е азот;
    Z4 е CR4,
    R2, или R3 се избират от
    i) водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, халогено(СгС6)алкил, и халогено(СгС6)алкокси, ii) СгС6алкил, СгСбалкокси, С3-С8циклоалкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, (С3-С8циклоалкил)СгС4алкил, -NH(R10), -N(R10)(Rn), (^0)МН(СгС6)алкил, (Rio)(Rn)N(С1-С6)алкил, (хетероцикпоалкил)С1-С4алкил, и хетероциклоалкил, всеки един от които е по избор заместен с 1, 2, 3, или 4 от R20.
    343 'Was*'
    R се избира независимо във всеки случай, когато го има, от групата, състояща се Ът водород, халоген, и (СгС2)алкил;
    Ri, R3, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, хидрокси, нитро, циано, амино, (Сг С6)алкил, (СгСб)алкокси, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)цикпоалкил(С1-С6)алкил, халогено(С1-С6)алкил, халогено(С1-С6)алкокси, моно, или ди(С1-Сб)алкиламино, амино(С1-С6)алкил, и моно-, и ди(С1-С6)алкиламино(С1-Сб)алкил;
    R5 представлява (С-|-С6)алкил;
    R6 и R7 са водород; а
    W представлява 6-членна арилова, или хетероарилова група, като 6-членната арилова, или хетероарилова група по избор е заместена с до 4 групи, независимо избрани от групата, състояща се от R30, -СО2Н, -C(=O)OREl -C(=O)NHRE, -C(=O)NReRf, -C(O)Re, и -S(O)mRE, -ORE, където R30 и RE ca както са дефинирани по-горе, a m е 0,1, или 2.
  201. 201. Метод съгласно претенция 200, характеризиращ се с това, че Z3 е азот.
  202. 202. Метод съгласно претенция 201, характеризиращ се с това, че Ri, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, трифлуорметил, С1-С2алкил, и циано; а
    W е фенил, пиримидинил, пиридил, пиразинил, или пиридизинил, всеки един от които по избор е заместен с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, циано, хидрокси, оксо, Ci-C2 халогеноалкил, СгС2алкил, и С1-С2алкокси.
  203. 203. Метод съгласно претенция 202, характеризиращ се с това, че W е 2-пиримидинил, 3-флуорфенил, или 6-флуоро-2пиридинил.
    344
  204. 204. Съединение, или сол съгласно претенция 202, където R, Ri, и R4, са водород.
  205. 205. Съединение, или сол съгласно претенция 202, където R5 е етил, или п-пропил.
  206. 206. Метод съгласно претенция 200, характеризиращ се с това, че Z2 е азот.
  207. 207. Метод съгласно претенция 206, характеризиращ се с това, че
    Ri, и R4, се избират независимо от групата, състояща се от водород, халоген, трифлуорметил, СгС2алкил, и циано; а
    W е фенил, пиримидинил, пиридил, пиразинил, или пиридизинил, всеки един от които по избор е заместен с един, или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халоген, циано, хидрокси, оксо, СгС2 халогеноалкил, С1-С2алкил, и С1-С2алкокси.
  208. 208. Метод съгласно претенция 207, характеризиращ се с това, че W е 2-пиримидинил, 3-флуорфенил, или 6-флуоро-2пиридинил.
  209. 209. Съединение, или сол съгласно претенция 207, където R, Ri, и R4, са водород.
  210. 210. Съединение, или сол съгласно претенция 207, където R5 е етил, или п-пропил.
BG107899A 2000-12-21 2003-06-11 Б...нзимидазолови и пиридилимидазолови производни ка'о лиганди на gaba р...-...п'ори BG107899A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25749200P 2000-12-21 2000-12-21
PCT/US2001/050038 WO2002050062A2 (en) 2000-12-21 2001-12-21 Benzimidazole and pyridylimidazole derivatives as ligands for gaba receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107899A true BG107899A (bg) 2004-08-31

Family

ID=22976520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107899A BG107899A (bg) 2000-12-21 2003-06-11 Б...нзимидазолови и пиридилимидазолови производни ка'о лиганди на gaba р...-...п'ори

Country Status (40)

Country Link
US (4) US6916819B2 (bg)
EP (1) EP1368342B3 (bg)
JP (1) JP2004536782A (bg)
KR (1) KR100854174B1 (bg)
CN (1) CN1553909A (bg)
AP (1) AP1503A (bg)
AR (1) AR035774A1 (bg)
AT (1) ATE304008T1 (bg)
AU (2) AU3276802A (bg)
BG (1) BG107899A (bg)
BR (1) BR0116385A (bg)
CA (1) CA2431592A1 (bg)
CO (1) CO5390086A1 (bg)
CZ (1) CZ20031676A3 (bg)
DE (1) DE60113302T2 (bg)
EA (1) EA007157B1 (bg)
EC (1) ECSP034656A (bg)
EE (1) EE05108B1 (bg)
EG (1) EG24590A (bg)
ES (1) ES2256325T3 (bg)
HR (1) HRP20030483A9 (bg)
HU (1) HUP0303849A3 (bg)
IL (1) IL156294A0 (bg)
IS (1) IS6855A (bg)
MA (1) MA26974A1 (bg)
MX (1) MXPA03005493A (bg)
MY (1) MY141733A (bg)
NO (1) NO326558B1 (bg)
NZ (1) NZ526330A (bg)
OA (1) OA12539A (bg)
PA (1) PA8535601A1 (bg)
PE (1) PE20020720A1 (bg)
PL (1) PL366243A1 (bg)
SK (1) SK7672003A3 (bg)
TW (1) TWI304402B (bg)
UA (1) UA75902C2 (bg)
UY (1) UY27095A1 (bg)
WO (1) WO2002050062A2 (bg)
YU (1) YU51703A (bg)
ZA (1) ZA200304544B (bg)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI248936B (en) * 2001-03-21 2006-02-11 Merck Sharp & Dohme Imidazo-pyrimidine derivatives as ligands for GABA receptors
IL159811A0 (en) * 2001-07-13 2004-06-20 Neurogen Corp Heteroaryl substituted fused bicyclic heteroaryl compounds as gabaa receptor ligands
WO2003059289A2 (en) 2002-01-10 2003-07-24 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted benzoimidazole analogues
JP2005532991A (ja) 2002-01-10 2005-11-04 ニューロジェン・コーポレーション メラニン凝集ホルモン受容体リガンド：置換２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−及び２−（４−ベンジル−ジアゼパン−１−イルメチル）−１ｈ−ベンゾイミダゾールアナログ
US7030144B2 (en) * 2002-05-02 2006-04-18 Neurogen Corporation Substituted imidazole derivatives: GABAA receptor ligands
CA2484936A1 (en) * 2002-05-08 2004-05-21 Neurogen Corporation Substituted imidazolylmethyl pyridine and pyrazine derivatives and their use as gabaa receptor ligands
EP1506194B1 (en) * 2002-05-17 2006-07-19 Neurogen Corporation SUBSTITUTED RING-FUSED IMIDAZOLE DERIVATES: GABA sb A /sb RECEPTOR LIGANDS
US20040063938A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-01 Pfizer Inc Process for preparing haloalkyl pyrimidines
CN100579579C (zh) * 2002-10-01 2010-01-13 诺华疫苗和诊断公司 抗癌及抗感染性疾病组合物及其使用方法
AU2003276514A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-07 Neurogen Corporation 4-imidazol-1-ylmethyl-pyrimidine derivatives_as ligands for gabaa receptors
EP1581527A4 (en) * 2002-12-13 2006-11-22 Smithkline Beecham Corp MIMETICS OF THROMBOPOIETINE
KR20050122210A (ko) * 2003-03-17 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제
SE0301699D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
ZA200600037B (en) * 2003-07-25 2007-04-25 Neurogen Corp Imidazo-pyrimidines and triazolo-pyrimidines: Benzodiazepine receptor ligands
MXPA06000887A (es) 2003-07-25 2006-04-19 Neurogen Corp Imidazo-pirimidinas y triazolo-pirimidinas: ligandos del receptor de benzodiazepina.
EP1880998A1 (en) * 2003-07-25 2008-01-23 Neurogen Corporation Imidazo-pyrimidines and triazolo-pyrimidines: benzodiazepine receptor ligands
WO2005028447A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 S*Bio Pte Ltd Benzimidazole derivates: preparation and pharmaceutical applications
HUP0304101A3 (en) * 2003-12-22 2008-10-28 Sanofi Aventis Pyrazole derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
WO2005121132A1 (ja) * 2004-06-11 2005-12-22 Shionogi & Co., Ltd. 抗ｈｃｖ作用を有する縮合ヘテロ環化合物
AU2006301376A1 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole derivatives
BRPI0620146A2 (pt) 2005-12-23 2011-11-01 Hoffmann La Roche derivados de aril-isoxazolo-4-il-oxadiazol, processo para a preparação dos referidos derivados, medicamento que os contém e usos de um desses derivados
PT1968973E (pt) 2005-12-27 2011-12-09 Hoffmann La Roche Derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazol
CN101370807B (zh) 2006-01-17 2011-08-31 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 可用于经由gaba受体治疗阿尔茨海默病的芳基-异唑-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶
AU2007267183B2 (en) 2006-05-31 2011-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl-4-ethynyl-isoxazole derivatives
TW200808772A (en) * 2006-06-13 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
EP2088861A4 (en) * 2006-10-25 2010-07-07 Takeda Pharmaceutical BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS
WO2009000662A1 (en) 2007-06-22 2008-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-imidazole derivatives
TW200911803A (en) * 2007-07-16 2009-03-16 Organon Nv 6-phenyl-1H-imidazo [4,5-c] pyridine-4-carbonitrile derivatives
BRPI0814149A2 (pt) * 2007-08-10 2011-09-13 Cortex Pharma Inc composto, composição farmacêutica, métodos de tratamento e uso do composto
US7902201B2 (en) 2007-12-04 2011-03-08 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyrazine derivatives
BRPI0820649A2 (pt) 2007-12-04 2015-06-16 Hoffmann La Roche Derivados de isoxazalo-pirazina
US7943619B2 (en) 2007-12-04 2011-05-17 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyridazine derivatives
TW201033201A (en) 2009-02-19 2010-09-16 Hoffmann La Roche Isoxazole-isoxazole and isoxazole-isothiazole derivatives
US8389550B2 (en) 2009-02-25 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazoles / O-pyridines with ethyl and ethenyl linker
US8222246B2 (en) 2009-04-02 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted isoxazoles
US20100280019A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Roland Jakob-Roetne Isoxazoles
US8163728B2 (en) 2009-05-05 2012-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazoles
CN102414208B (zh) 2009-05-05 2014-11-05 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为用于认知性障碍的治疗中的gaba a受体逆激动剂的异*唑-噻唑衍生物
US8410104B2 (en) 2009-05-05 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazines
AU2010244553A1 (en) 2009-05-05 2011-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyridine derivatives
WO2010127978A1 (en) 2009-05-07 2010-11-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyridine derivatives as gaba modulators
WO2012033149A1 (ja) * 2010-09-10 2012-03-15 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有するヘテロ環縮合イミダゾール誘導体
LT2624696T (lt) 2010-10-06 2017-03-10 Glaxosmithkline Llc Benzimidazolo deriniai kaip pi3 kinazės inhibitoriai
CA2818025A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
EP2677869B1 (en) * 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2681200A4 (en) * 2011-03-03 2015-05-27 Zalicus Pharmaceuticals Ltd INHIBITORS OF BENZIMIDAZOLE TYPE OF SODIUM CHANNEL
CN102653531B (zh) * 2011-03-04 2014-08-13 上海爱普植物科技有限公司 一种马索亚内酯的合成方法
EP2742030B1 (de) * 2011-08-11 2016-07-27 Bayer Intellectual Property GmbH 1,2,4-triazolyl-substituierte ketoenole zum einsatz im pflanzenschutz
US8785435B2 (en) 2011-10-20 2014-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Solid forms
GB201119538D0 (en) * 2011-11-10 2011-12-21 Viral Ltd Pharmaceutical compounds
US9107414B2 (en) 2012-01-11 2015-08-18 Bayer Cropscience Ag Tetrazol-5-yl- and triazol-5-yl-aryl compounds and use thereof as herbicides
US20150374705A1 (en) 2012-02-14 2015-12-31 Shanghai Institues for Biological Sciences Substances for treatment or relief of pain
CN104507929B (zh) 2012-05-24 2018-02-16 赛尔佐姆有限公司 作为tyk2抑制剂的杂环基嘧啶类似物
JP6230344B2 (ja) * 2013-09-06 2017-11-15 株式会社東芝 蒸気タービンプラント
WO2015052178A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Basf Se 1,2,5-oxadiazole compounds and their use as herbicides
WO2015052173A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Basf Se Tetrazole and triazole compounds and their use as herbicides
EP3083569B1 (en) 2013-12-20 2022-01-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2015115673A1 (en) * 2014-01-31 2015-08-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused imidazole compounds
KR102362756B1 (ko) * 2014-02-17 2022-02-11 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 2-(헤트)아릴-치환된 융합 비사이클릭 헤테로사이클 유도체
ES2795748T3 (es) * 2014-07-31 2020-11-24 Pasteur Institut Korea Derivados de 2-amino-bencimidazol como inhibidores de 5-lipoxigenasa y/o prostaglandina E sintasa para tratar enfermedades inflamatorias
PL3240785T3 (pl) 2014-12-29 2021-12-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Inhibitory drobnocząsteczkowe dehydrogenazy mleczanowej i sposoby ich wykorzystania
UY36548A (es) 2015-02-05 2016-06-01 Bayer Cropscience Ag Derivados heterocíclicos condensados bicíclicos sustituidos por 2-(het)arilo como pesticidas
UY36547A (es) 2015-02-05 2016-06-01 Bayer Cropscience Ag Derivados heterocíclicos condensados bicíclicos sustituidos por 2-(het)arilo como pesticidas
CN107810188B (zh) 2015-04-08 2020-09-22 拜耳作物科学股份公司 作为害虫防治剂和中间体产物的稠合双环杂环衍生物
WO2016205739A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Belew Mekonnen Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
SG10201912699RA (en) 2015-07-20 2020-02-27 Genzyme Corp Colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
KR102580985B1 (ko) 2015-08-07 2023-09-20 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 2-(헤트)아릴-치환된 융합 헤테로사이클 유도체
JP6916175B2 (ja) 2015-10-26 2021-08-11 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 有害生物防除剤としての縮合二環式ヘテロ環誘導体
WO2017093180A1 (de) 2015-12-01 2017-06-08 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2017144341A1 (de) 2016-02-23 2017-08-31 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2017157332A1 (zh) * 2016-03-18 2017-09-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2017174414A1 (de) 2016-04-05 2017-10-12 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Naphthalin-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
AR108257A1 (es) 2016-05-02 2018-08-01 Mei Pharma Inc Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1h-bencimidazol-5-il]-n-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas
EP3241830A1 (de) 2016-05-04 2017-11-08 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
PE20190206A1 (es) 2016-07-19 2019-02-07 Bayer Cropscience Ag Derivados de heterociclos biciclicos condensados como pesticidas
US10660334B2 (en) 2016-08-15 2020-05-26 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Fused bicyclic heterocycle derivatives as pesticides
BR112019003174B1 (pt) 2016-08-16 2022-10-25 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Processo para preparar derivados de 2-(3,6-dihalopiridin-2-il)-3h-imidazol[4,5-c]piridina, e seus intermediários
MX2019003136A (es) 2016-09-19 2019-07-18 Bayer Cropscience Ag Derivados de pirazolo [1,5-a]piridina y su uso como pesticidas.
KR102477315B1 (ko) 2016-10-06 2022-12-13 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 2-(헤트)아릴-치환된 융합 비사이클릭 헤테로사이클 유도체
JP7282031B2 (ja) 2016-12-01 2023-05-26 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 硫黄含有置換基を有する殺有害生物的に活性な複素環式誘導体
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio Inc derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2018138050A1 (de) 2017-01-26 2018-08-02 Bayer Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
TW201833107A (zh) 2017-02-06 2018-09-16 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之經２－（雜）芳基取代的稠合雜環衍生物
ES2923376T3 (es) 2017-04-24 2022-09-27 Bayer Ag Derivados de heterociclos bicíclicos fusionados como plaguicidas
CN111433215B (zh) 2017-10-04 2023-10-03 拜耳公司 用作害虫防治剂的杂环化合物的衍生物
EP3305786A3 (de) 2018-01-22 2018-07-25 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
BR112020016926B1 (pt) 2018-02-21 2022-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Derivados heterocíclicos bicíclicos condensados, seu uso, formulação agroquímica, e método para controlar pragas animais
KR20210005081A (ko) 2018-04-20 2021-01-13 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 헤테로시클렌 유도체
CN112601749B (zh) 2018-06-19 2024-03-26 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物，组合物和方法
WO2020011086A1 (zh) * 2018-07-13 2020-01-16 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 苯并二氮杂环类化合物、其制备方法及用途
EP3636645A1 (de) 2018-10-11 2020-04-15 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung schwefel-substituierter pyridinderivate
CN113710669A (zh) 2019-02-26 2021-11-26 拜耳公司 作为农药的稠合双环杂环衍生物
ES2980245T3 (es) 2019-02-26 2024-09-30 Bayer Ag Derivados heterociclos bicíclicos condensados como plaguicida
AR119140A1 (es) 2019-06-13 2021-11-24 Pi Industries Ltd Compuestos heterocíclicos fusionados y su uso como agentes de control de plagas
CN110407744A (zh) * 2019-08-13 2019-11-05 上海毕得医药科技有限公司 一种1-(4-氨基吡啶-2-基)乙酮的合成方法
CN111072681B (zh) * 2019-12-11 2020-11-06 郑州大学 一种靶向细胞膜表面gaba受体荧光探针及其制备方法和应用
JP2024500919A (ja) 2020-12-23 2024-01-10 ジェンザイム・コーポレーション 重水素化コロニー刺激因子－１受容体（ｃｓｆ－１ｒ）阻害剤
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN115490646A (zh) * 2022-10-10 2022-12-20 安徽昊帆生物有限公司 3-硝基-1，2，4-三氮唑的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3150486A1 (de) 1981-12-19 1983-08-25 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Imidazo(4,5-c)pyridine, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
UA54393C2 (uk) * 1995-04-21 2003-03-17 Н'Юросерч А/С Сполуки бензимідазолу, фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки, та спосіб лікування чутливих до позитивної модуляції гамк-рецепторних комплексів розладів цнс
GB9702524D0 (en) * 1997-02-07 1997-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU6444298A (en) 1997-03-04 1998-09-22 Medtronic, Inc. Bioprothesis film strip for surgical stapler and method of attaching the same
EP1165519A1 (en) 1999-04-02 2002-01-02 Neurogen Corporation Aryl and heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives and their use as antidiabetics
BR0009539A (pt) 1999-04-02 2006-06-06 Neurogen Corp composto, composição farmacêutica, método para tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio associado com agonismo patogênico, agonismo inverso ou antagonismo do receptor gaba a, uso de um composto, método para localizar receptores gaba a em uma amostra de tecido, método para alterar a atividade transdutora de sinal de receptores gaba a, método para o tratamento ou prevenção de distúrbios psicológicos associados com modulação do complexo receptor gaba a, e, processo para a preparação de um composto
WO2000059888A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Neurogen Corporation N-benzimidazolylmethyl- and n-indolylmethyl-benzamides and their use as crf modulators
JP2002541145A (ja) 1999-04-02 2002-12-03 ニューロゲン コーポレイション アリールおよびヘテロアリール縮合アミノアルキル−イミダゾール誘導体：ブラジキニンｂ２受容体選択性モジュレータ
WO2000059950A1 (en) * 1999-04-08 2000-10-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Polymerization of non-fluorinated monomers in carbon dioxide
CA2373921A1 (en) * 1999-06-22 2000-12-28 Neurosearch A/S Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
GB9921150D0 (en) * 1999-09-07 1999-11-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE60039921D1 (de) 2000-09-29 2008-09-25 Neurogen Corp Hochaffine kleinmolekülige c5a-rezeptor-modulatoren
WO2002028839A1 (en) 2000-10-06 2002-04-11 Neurogen Corporation Benzimidazole and indole derivatives as crf receptor modulators
US7030150B2 (en) 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US7300945B2 (en) 2007-11-27
SK7672003A3 (en) 2004-07-07
CZ20031676A3 (en) 2004-03-17
EG24590A (en) 2009-12-07
AR035774A1 (es) 2004-07-14
EP1368342B1 (en) 2005-09-07
HUP0303849A3 (en) 2009-08-28
NO20032834D0 (no) 2003-06-20
NO326558B1 (no) 2009-01-12
ZA200304544B (en) 2005-05-25
MY141733A (en) 2010-06-15
IS6855A (is) 2003-06-20
US20030069257A1 (en) 2003-04-10
US20100267698A1 (en) 2010-10-21
NZ526330A (en) 2006-09-29
EE05108B1 (et) 2008-12-15
NO20032834L (no) 2003-08-08
OA12539A (en) 2006-06-05
US7642267B2 (en) 2010-01-05
TWI304402B (en) 2008-12-21
EE200300304A (et) 2003-12-15
UA75902C2 (en) 2006-06-15
CN1553909A (zh) 2004-12-08
MA26974A1 (fr) 2004-12-20
CA2431592A1 (en) 2002-06-27
CO5390086A1 (es) 2004-04-30
DE60113302D1 (de) 2005-10-13
ECSP034656A (es) 2003-10-28
WO2002050062A3 (en) 2003-01-16
KR100854174B1 (ko) 2008-08-26
PA8535601A1 (es) 2002-11-28
YU51703A (sh) 2006-05-25
AP1503A (en) 2005-12-24
UY27095A1 (es) 2002-07-31
WO2002050062A2 (en) 2002-06-27
JP2004536782A (ja) 2004-12-09
DE60113302T2 (de) 2006-06-29
ES2256325T3 (es) 2006-07-16
US6916819B2 (en) 2005-07-12
PL366243A1 (en) 2005-01-24
EP1368342A2 (en) 2003-12-10
EP1368342B3 (en) 2010-12-01
US20080227793A1 (en) 2008-09-18
HRP20030483A9 (en) 2007-06-30
HUP0303849A2 (hu) 2004-03-01
EA200300713A1 (ru) 2004-02-26
IL156294A0 (en) 2004-01-04
AP2003002818A0 (en) 2003-06-30
HRP20030483A2 (en) 2005-04-30
KR20030071789A (ko) 2003-09-06
AU2002232768B2 (en) 2007-09-06
PE20020720A1 (es) 2002-08-12
US20060025425A1 (en) 2006-02-02
BR0116385A (pt) 2005-12-13
EA007157B1 (ru) 2006-08-25
AU3276802A (en) 2002-07-01
ATE304008T1 (de) 2005-09-15
MXPA03005493A (es) 2004-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107899A (bg) Б...нзимидазолови и пиридилимидазолови производни ка&#39;о лиганди на gaba р...-...п&#39;ори
AU2022201352A1 (en) Pyrazole derivatives as MALT1 inhibitors
AU2005321946B2 (en) Enzyme modulators and treatments
CA2841252C (en) 2-pyridyl substituted imidazoles as alk5 and/or alk4 inhibitors
DK2766359T5 (en) Heterocyclic compounds and their use as modulators of type III receptor tyrosine kinases
BR112018067775B1 (pt) Compostos inibidores de mcl-1 indol substituídos, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e usos terapêuticos dos mesmos
JP2003503354A (ja) Ｓｒｃキナーゼ阻害剤化合物
CA2643796A1 (en) Polycyclic cinnamide derivatives
EA028626B1 (ru) БЕНЗИМИДАЗОЛЫ, МОДУЛИРУЮЩИЕ TNF-α
KR20080083680A (ko) 오로라 키나제의 아자인돌 억제제
NZ571121A (en) Polycyclic cinnamide derivative
JP2008539185A (ja) プロスタグランジン受容体リガンドとしてのピラゾール化合物
CA2650976A1 (en) Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors
JP2012514044A (ja) Ｒａｆキナーゼ阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
CA2963607A1 (en) Heparan sulfate biosynthesis inhibitors for the treatment of diseases
ES2550201T3 (es) Moduladores de la PDE10
AU2021404953A1 (en) Indole derivatives useful in treating conditions associated with cgas
CA3094609A1 (en) Fused cyclic urea derivatives as crhr2 antagonist
TWI434840B (zh) 吡唑啶－３－酮衍生物
KR101822767B1 (ko) 브루톤 티로신 키나아제의 억제제
CN116375683A (zh) 二氮唑类衍生物抑制剂、其制备方法和应用