ES2795748T3 - Derivados de 2-amino-bencimidazol como inhibidores de 5-lipoxigenasa y/o prostaglandina E sintasa para tratar enfermedades inflamatorias - Google Patents

Derivados de 2-amino-bencimidazol como inhibidores de 5-lipoxigenasa y/o prostaglandina E sintasa para tratar enfermedades inflamatorias Download PDF

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Yeejin Jeon
Dongsik Park
Young-In Yang
Doohyung Lee
Saeyeon Lee
Jiye Ahn
Jeongjun Kim
Kiyean Nam
Sunhee Kang
Minjung Seo
Mooyoung Seo
Jeongjea Seo
Sung-Jun Han
Jung Hwan Kim
Sangchul Lee
Gahee Choi
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula general II: **(Ver fórmula)** Fórmula II en la que n es 0 o 1; X1 es CR5 o N; Y es alquileno C1-C6, en el que el alquileno está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos alquilo C1-C3; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6; R23 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C3, arilo, heteroarilo y un grupo heterociclilo, en el que cada uno de dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcional e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra; R24 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo y un grupo heterociclilo, en el que cada uno de dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcional e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra; R25 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -(V)pR26 y -(V)p-OR14; en las que, p es 0 o 1, V es alquileno C1-C6, en el que el alquileno está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C3 o fenilo, o en el que un átomo de carbono de dicho alquileno forma parte de un grupo cicloalquilo C3-C6; R14 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 y arilo, en el que cada uno de dichos alquilo y arilo está opcional e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos halógenos o grupos haloalcoxi C1-C3; R26 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, -CN y C1-C3 haloalquilo, y grupos de fórmula IIa mostrada a continuación, **(Ver fórmula)** en las que, A2 es -O- o NH-; A3 es -O-, -CH2O-, -OCH2- o -NH-; B se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, por ejemplo fenilo o bencilo, heteroarilo y grupo heterociclilo en el que cada uno de dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcional e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra; R19 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OR22 y -CH2OR22; R20 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1- C6; R21 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6; R22 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, por ejemplo, fenilo o bencilo, y heteroarilo, en el que cada uno de dichos arilo y heteroarilo está opcional e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra; Ra se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C6, hidroxilo, alquilhidroxilo C1-C3, -CH2ORc, -OCH2Rc, -ORc, -CN, NO2, -NRbRc, -C(O)NRbRc, -C(NH)NH2, -C(O)Rc, -C(O)ORc, sulfonilo, sulfóxido, heterociclilo, heteroarilo y arilo, por ejemplo fenilo, bencilo, en el que cada uno de dicho alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcional e independientemente sustituido con uno a cuatro alquilo C1-C3, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C3, -CN, -C(O)NH2, -COOH, -CO2Et y heteroarilo; Rb y Rc se seleccionan independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, alquil C1-C6-O-alquilo, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C4, alquilhidroxilo C1-C3, cicloalquenilo C3-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C6, arilo, por ejemplo fenilo o bencilo, heteroarilo y heterociclilo, en el que cada uno de dichos alquilo, alquil-O-alquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcional e independientemente sustituido con uno a cuatro alquilo C1-C3, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxilo, -C(O)NH2, -COOH, - COOMe, -COOEt, -CN, -NO2, -NH2; o Rb y Rc se conectan entre sí para formar un anillo cíclico o heterocíclico, saturado o insaturado de cuatro, cinco o seis miembros; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 2-amino-bencimidazol como inhibidores de 5-lipoxigenasa y/o prostaglandina E sintasa para tratar enfermedades inflamatorias
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de molécula pequeña y a estos compuestos para su uso en procedimientos de tratamiento de enfermedades, en particular enfermedades inflamatorias, cáncer, ictus y/o enfermedad de Alzheimer.
Se ha demostrado que la vía de la araquidonato 5-lipoxigenasa (5-LOX, 5-LO, 5-lipoxigenasa o Alox5) desempeña una función importante en la fisiopatología de muchas enfermedades inflamatorias tales como asma, síndrome pulmonar obstructivo crónico (EPOC), rinitis alérgica, ateroesclerosis, dermatitis atópica y dolor mediante el control de la producción de mediadores inflamatorios clave. También se ha publicado que está implicada en el cáncer y la enfermedad de Alzheimer.
La enzima 5-LOX es necesaria en la producción de LTB4 (leucotrieno B4), un quimio-atrayente y activador primario para los leucocitos. LTB4 se produce principalmente en neutrófilos y macrófagos en los que la enzima LTA4 hidrolasa convierte LTA4 en LTB4. 5-LOX también está implicada en la síntesis de LTC4, D4 y E4 (cisteinil-leucotrienos; cys-LT), que son broncoconstrictores fuertes y mediadores proinflamatorios. Los Cys-LT también se hacen a partir de LTA4, un metabolito de 5-LOX del ácido araquidónico (AA). Otra enzima, la LTC4 sintasa, presente en varias células, incluyendo eosinófilos, basófilos y mastocitos, conjuga LTA4 con glutatión para producir LTC4. LTC4 se metaboliza adicionalmente en LTD4 y LTE4. La actividad de 5-LOX también da como resultado la producción de los metabolitos bioactivos ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (HETE) y ácido 5-oxo-6,8,11,14-eicosatetraenoico (5-oxoETE). Se ha demostrado que 5-oxoETE induce eosinofilia tisular; por tanto, puede desempeñar una función en el asma y otras enfermedades.
Figure imgf000002_0001
La importancia clínica de la vía de los leucotrienos en las enfermedades inflamatorias de las vías aéreas se ha demostrado por la eficacia de diversos agentes en el tratamiento del asma y la rinitis alérgica. Los antagonistas del receptor 1 de Cys-LT (por ejemplo, montelukast, zafirlukast y pranlukast) han mostrado eficacia en el asma y la rinitis alérgica y el inhibidor de 5-LOX, zileutón, ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del asma. Los inhibidores de 5-LOX, que bloquean la producción tanto de Cys-LT como de LTB4, tienen el potencial de una eficacia potenciada en el asma y la rinitis alérgica en comparación con los antagonistas de los receptores de leucotrienos. Los inhibidores de 5-LOX bloquearán la actividad proinflamatoria de LTB4 y Cys-LT, así como otros leucotrienos tales como 5-HETE y 5-oxo-ETE. El metanálisis de varios ensayos clínicos sugiere una mejor eficacia del zileutón en el volumen espiratorio forzado en 1 (VEF1) frente a los antagonistas de los receptores de Cys-LT en pacientes con asma grave.
El único inhibidor de 5-LOX comercializado es zileutón, un compuesto de hidroxiurea redox que quela un resto de hierro de sitio activo crítico en la enzima 5-LOX. Su eficacia y aceptación médica se han visto comprometidas por una pauta de dosificación inconveniente (es decir, cuatro veces al día), un perfil farmacocinético y farmacodinámico subóptimo y un potencial de hepatotoxicidad. Además, los esfuerzos para desarrollar inhibidores de 5-LOX no redox han fallado debido a la eficacia insuficiente en seres humanos.
Por tanto, existen necesidades médicas insatisfechas de inhibidores de 5-LOX más potentes, mejor tolerados y no hepatotóxicos, que puedan maximizar los beneficios de inhibir la vía de los leucotrienos y proporcionar una eficacia superior a la obtenida con zileutón y antagonistas de los receptores de Cys-LT.
El documento EP 0419210 A1 desvela compuestos de bencimidazol y su uso como inhibidores duales de las enzimas lipoxigenasa y ciclooxigenasa.
El documento WO 2012/076672 A1 desvela derivados de 2-aminobencimidazol que son útiles en el tratamiento de la inflamación.
Lee y col. (Heterocycles, Vol. 70, 2006, págs. 571-580) describen una síntesis de 2-acil y 2-alquilaminobencimidazoles para inhibidores de 5-lipoxigenasa.
El documento WO 2005/0452520 A1 desvela derivados de bencimidazolilo como inhibidores de tirosinacinasa e inhibidores de cinasa Raf.
El documento WO 2004/085425 A1 desvela azoles condensados, tales como bencimidazoles 2,5-disustituidos, benzoxazoles y benzotiazoles, como inhibidores de cinasas.
El documento WO 03/030901 A1 desvela derivados de imidazol como agentes antiinflamatorios.
El documento WO 2005/070920 A1 desvela amino-benzazoles como inhibidores del receptor PSY1.
El documento WO 00/31067 A1 desvela derivados del ácido propanoico como inhibidores de la integrina que son útiles en la profilaxis y el tratamiento de trastornos inmunitarios o inflamatorios.
Chemical Abstracts Services, N.° de referencia de la base de datos 1797682-22-4 (ingreso el 9 de julio de 2015) desvela el compuesto: 1H-bencimidazol-2-amina, 1-etil-5-fluoro-N-[[4-(3-piridinilmetoxi)fenil]metil]-.
La prostaglandina E sintasa (PGES) es una enzima implicada en el metabolismo de eicosanoides y glutatión, que cataliza la reacción de prostaglandina H2 a prostaglandina E. Necesita glutatión como cofactor esencial para su actividad. Se ha implicado en osteoartritis, artritis reumatoide, ateroesclerosis y dolor inflamatorio.
Además, la prostaglandina E sintasa-1 microsómica (mPGES) inducida por inflamación es la enzima terminal que sintetiza la prostaglandina E2 (PGE2) corriente abajo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). El mPGES-1 se regula positivamente en respuesta a diversos estímulos proinflamatorios con un aumento conjunto de la expresión de COX-2. El aumento en la expresión coordinada de COX-2 y mPGES-1 se revierte mediante glucocorticoides. La inhibición de PGES proporciona una base teórica para explorar la inhibición de mPGES-1 como una posible terapia novedosa para las enfermedades mencionadas anteriormente. De acuerdo con datos de ratones con mPGES-1 inactivada (KO, por sus siglas en inglés), estos eran menos sensibles al dolor inflamatorio y neuropático en modelos de artritis en roedores, por tanto, mPGES-1 se ha convertido en una posible diana para el desarrollo de fármacos para el tratamiento de la inflamación, el dolor, el cáncer, la ateroesclerosis y el ictus.
En el presente documento se desvelan compuestos con actividad antiinflamatoria y actividad anti-5-LOX y/o actividad anti-PGES.
Era un objeto de la presente invención identificar compuestos que interactuasen e interfiriesen con la vía de 5-LOX y/o la vía de PGES, en particular compuestos que tuviesen un efecto inhibidor contra la araquidonato 5-lipoxigenasa y/o la prostaglandina E sintasa.
También era un objeto de la presente invención identificar compuestos con actividad antiinflamatoria.
Además, era un objeto de la presente invención identificar compuestos eficaces contra enfermedades inflamatorias, en particular asma, ateroesclerosis, dolor, EPOC, rinitis alérgica, inflamación posterior a la infección, artritis, dermatitis, dolor, alergias, tales como fiebre del heno, enfermedades autoinmunitarias, tales como lupus eritematoso, enfermedades inflamatorias intestinales, tales como enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca, acné y contra otras enfermedades asociadas a una patología de la vía de 5-LOX y/o la vía de PGES o enfermedades con una implicación de la vía de 5-LOX y/o de la vía de PGES, tales como cáncer y/o enfermedad de Alzheimer y/o ictus.12345
1. Expert Opin. Ther. Patents (2010) 20(3), 335-375
2. Eur Respir J 2012; 40: 724,741
3. CurrOpin Allergy ClinImmunol. Febrero de 2010; 10(1): 60-66
4. Biochemical Pharmacology 70 (2005) 327-333
5. Int J ClinPract, Abril de 2007, 61, 4, 663-676
Descripción de la invención
De acuerdo con la presente invención, los objetos se resuelven según se reivindica en las reivindicaciones.
La divulgación describes un compuesto que tiene la fórmula general I:
Figure imgf000004_0001
Fórmula I
en la que
n es 0 o 1 ;
X1 y X2 son independientemente, en cada caso, CR5 o N;
Y es alquileno C1-C6 , en el que el alquileno está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos alquilo C1-C3; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-C6, -NH2, -NHR6, -NR7R8 y -NH-(R9)n-R10, n siendo 0 o 1;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, -NH2 , -NHR6, -NR7R8 y un grupo -NH-(R9)n-R10, n siendo 0 o 1;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, OR11, -NR7R8, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, haloalquilo C1-C3, -C(O)NHR11, arilo, heteroarilo y un grupo heterociclilo, en el que cada uno de dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en -NH2, -N(R12)(V)pR13, -NH(V)p-OR14, -NHC(O)R15 y grupos de la fórmula Ia mostrada a continuación,
Figure imgf000004_0002
en la que,
p es 0 o 1 ,
V es alquileno C1-C6, en la que el alquileno está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-C6 o fenilo, o en la que un átomo de carbono de dicho alquileno forma parte de un grupo cicloalquilo C3-C6;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6;
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C10, haloalquilo C1-C6 , arilo, heteroarilo y un grupo heterociclilo, en el que cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra;
R7 y R8 son independientemente, en cada caso, alquilo C1-C6 o heterociclilo; o
R7 y R8 se conectan entre sí para formar un grupo heteroarilo o heterociclilo de cuatro, cinco o seis miembros, en el que cada uno de dicho heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra;
R9 es alquileno C1-C4 , en el que dicho alquileno está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C3; R10 se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxilo, -OR11, -CN, -C(O)OR18, -C(O)NH2, -C(NH)NH2 , arilo, heteroarilo
y grupo heterociclilo en el que cada uno de dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra;
R11 se selecciona independientemente, en cada caso, entre el grupo que consiste en arilo, por ejemplo fenilo o bencilo, heteroarilo y grupo heterociclilo en el que cada uno de dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra;
R12 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquil Ci-C4-hidroxilo y alquil C1-C4-alcoxi;
R13 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C10, alquil C1-C4-hidroxilo, -OH, -C(O)NH2 , -C(O)OR18, -Cn , haloalquilo C1-C3 y heterociclilo, y grupos de fórmula Ib mostrados a continuación,
Figure imgf000005_0001
en la que,
n es 0 o 1 ;
A1 es -O-, -CH2O-, -OCH2-, -S-, -SO2-, -SO2NH-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(R7)-, -CH(OH)-, -CH(OR7)-, -NH-, -N(CH3 )- o -N(CH2COOR7)-;
A2 es -O- o NH-;
B se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, por ejemplo fenilo o bencilo, heteroarilo y grupo heterociclilo en el que cada uno de dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra;
R14 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 y arilo, en el que cada uno de dichos alquilo y arilo está opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos halógenos o grupos haloalcoxi C1-C3;
R15 es arilo, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos halógeno;
R16 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 e hidroxilo;
R17 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, -C(O)R11, -C(O)NHR11, -OR11 y arilo, en el que cada uno de dichos alquilo y arilo está opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra;
R18 es hidrógeno o alquilo C1-C6;
R19 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OR22 y -CH2OR22;
R20 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -C(O)Ra y haloalcoxi C1-C6;
R21 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y un grupo alquilo C1-C6;
R22 se selecciona entre el grupo que consiste en haloalquilo C1-C6 , arilo, por ejemplo, fenilo o bencilo, y heteroarilo, en el que cada uno de dichos haloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra;
Ra se selecciona independientemente, en cada caso, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 , haloalcoxi C1-C6, hidroxilo, alquilhidroxilo C1-C3, -CH2ORc, -OCH2Rc, -ORc, -CN, NO2, -NRbRc, -C(O)NRbRc, -C(NH)NH2 , -C(O)Rc, -C(O)ORc, sulfonilo, sulfóxido, heterociclilo, heteroarilo y arilo, por ejemplo fenilo, bencilo, en el que cada uno de dicho alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cuatro alquilo C1-C3, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C3 , -CN, -C(O)NH2, -COOH, -CO2Et y heteroarilo;
Rb y Rc se seleccionan independientemente, en cada caso, entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, alquil CrCa-O-alquilo, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C4 , alquilhidroxilo C1-C3, cicloalquenilo C3-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C6 , arilo, por ejemplo fenilo o bencilo, heteroarilo y heterociclilo, en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, alquil-O-alquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cuatro alquilo C1-C3, alcoxi C1-C4 , halógeno, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6, hidroxilo, -C(O)NH2, -COOH, -COOMe, -COOEt, -CN, -NO2, -NH2; o
Rb y Rc se conectan entre sí para formar un anillo cíclico o heterocíclico, saturado o insaturado de cuatro, cinco o seis miembros;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula general II:
Figure imgf000006_0001
en la que
n es 0 o 1 ;
X1 es CR5 o N;
Y es alquileno C1-C6 , en el que el alquileno está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos alquilo C1-C3; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6;
R23 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C3 , arilo, heteroarilo y un grupo heterociclilo, en el que cada uno de dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra;
R24 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo y un grupo heterociclilo, en el que cada uno de dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra;
R25 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -(V)pR26 y -(V)p-OR14;
en la que,
p es 0 o 1 ,
V es alquileno C1-C6, en el que el alquileno está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C3 o fenilo, o en el que un átomo de carbono de dicho alquileno forma parte de un grupo cicloalquilo C3-C6; R14 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 y arilo, en el que cada uno de dichos alquilo y arilo está opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos halógenos o grupos haloalcoxi C1-C3;
R26 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 , -CN y C1-C3 haloalquilo, y grupos de la fórmula IIa mostrada a continuación,
Figure imgf000007_0001
Fórmula IIa
en la que,
A2 es -O- o NH-;
A3 es -O-, -CH2O-, -OCH2- o -NH-;
B se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, por ejemplo fenilo o bencilo, heteroarilo y grupo heterociclilo en el que cada uno de dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra;
R19 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OR22 y -CH2OR22;
R20 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6;
R21 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6 ;
R22 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, por ejemplo, fenilo o bencilo, y heteroarilo, en el que cada uno de dichos arilo y heteroarilo está opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra; Ra se selecciona independientemente, en cada caso, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 , haloalcoxi C1-C6 , hidroxilo, alquilhidroxilo C1-C3, -CH2ORc, -OCH2Rc, -ORc, -CN, NO2, -NRbRc, -C(O)NRbRc, -C(NH)NH2 , -C(O)Rc, -C(O)ORc, sulfonilo, sulfóxido, heterociclilo, heteroarilo y arilo, por ejemplo fenilo, bencilo, en el que cada uno de dicho alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cuatro alquilo C1-C3, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C3 , -CN, -C(O)NH2, -COOH, -CO2Et y heteroarilo;
Rb y Rc se seleccionan independientemente, en cada caso, entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, alquil C1-C6-O-alquilo, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C4 , alquilhidroxilo C1-C3, cicloalquenilo C3-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C6 , arilo, por ejemplo fenilo o bencilo, heteroarilo y heterociclilo, en el que cada uno de dichos alquilo, alquil-O-alquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cuatro alquilo C1-C3, alcoxi C1-C4 , halógeno, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6, hidroxilo, -C(O)NH2, -COOH, -COOMe, -COOEt, -CN, -NO2, -NH2; o
Rb y Rc se conectan entre sí para formar un anillo cíclico o heterocíclico, saturado o insaturado de cuatro, cinco o seis miembros;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula general III:
Figure imgf000008_0001
en la que
n es 0 o 1 ;
X1 es CR5 o N;
Y es alquileno C1-C6 , en el que el alquileno está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos alquilo C1-C3; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6;
R23 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 , arilo, heteroarilo y un grupo heterociclilo, en el que cada uno de dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra;
R27 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -R6 y -R9-R10; en la que,
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C10, haloalquilo C1-C6 , arilo, heteroarilo y un grupo heterociclilo, en el que dicho alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra;
R9 es alquileno C1-C4 , en el que dicho alquileno está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C3; R10 se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxilo, -OR11, -C(O)OR18, -C(O)NH2 , arilo, heteroarilo y grupo heterociclilo en el que cada uno de dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra;
R11 se selecciona independientemente, en cada caso, entre el grupo que consiste en arilo, por ejemplo fenilo o bencilo, heteroarilo y grupo heterociclilo en el que dicho arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra;
R18 es hidrógeno o alquilo C1-C6;
R28 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -(V)pR29 y un grupo -(V)p-OR14;
en la que,
p es 0 o 1 ,
V es alquileno C1-C6, en el que el alquileno está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C6 o fenilo;
R14 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 y arilo, en el que cada uno de dichos alquilo y arilo está opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos halógenos o grupos haloalcoxi C1-C3;
R29 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C3 , y grupos de la fórmula IIIa mostrada a continuación,
Figure imgf000008_0002
Fórmula IIIa
en la que,
A2 es -O- o NH-;
A3 es -O-, -CH2O-, -OCH2- o -NH-;
B se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, por ejemplo fenilo o bencilo, heteroarilo y grupo heterociclilo en el que cada uno de dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra;
R19 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OR22 y -CH2OR22;
R20 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C i­
Ca;
R21 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6 ;
R22 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, por ejemplo fenilo o bencilo, y heteroarilo en el que dicho arilo y heteroarilo está opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra;
Ra se selecciona independientemente, en cada caso, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo
C1-C3 , cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 , haloalcoxi C1-C6, hidroxilo, alquilhidr CH2ORc, -OCH2Rc, -ORc, -CN, NO2, -NRbRc, -C(O)NRbRc, -C(NH)NH2 , -C(O)Rc, -C(O)ORc, sulfonilo, sulfóxido, heterociclilo, heteroarilo y arilo, por ejemplo fenilo, bencilo, en el que cada uno de dicho alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cuatro alquilo C1-C3, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C3 , -CN, -C(O)NH2, -COOH, -CO2Et y heteroarilo;
Rb y Rc se seleccionan independientemente, en cada caso, entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C10, cicloalquilo C3-C10, alquil Ci-Ca-O-alquilo, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C4 , alquilhidroxilo C1-C3, cicloalquenilo
C3-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo Ci-Ca, alquil-O-alquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, por ejemplo fenilo o bencilo, heteroarilo y heterociclilo, en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cuatro alquilo C1-C3, alcoxi C1-C4 , halógeno, haloalquilo Ci-Ca, haloalcoxi Ci-Ca, hidroxilo, -C(O)NH2, -COOH, -COOMe, -COOEt, -CN,
-NO2, -NH2; o
Rb y Rc se conectan entre sí para formar un anillo cíclico o heterocíclico, saturado o insaturado de cuatro, cinco o seis miembros;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización, el compuesto de acuerdo con la presente invención tiene una de las fórmulas i - 55a, como se muestra en las tablas i-a y/o el ejemplo 7 y/o la tabla 7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, teniendo preferentemente una de las fórmulas i- i2 , i4 - ia , i9 -2 i, 24, 28-34, 3a-40, 44, 48, 5i-54, 5a-a8, 70, 7 i, 73-77, 79-8i,
84, 8a-i73, i75 -i92 , i94-234, 23a-24i, 243, 244, 24a-2ai, 2a3-278, 280-32i, 323-354, 35a-385, 387-428, 430-440,
442-44a, 449-4a3, 4a5-47i, 473-487, 489-492, 495-49a, 499, 50i, 503, 505, 507, 509, 5 i2 -5 i4 , 525, 529-544, 54a-55a como se indica en las Tablas i y 7, o la fórmula i4 como se indica en las Tablas 2 y 7, o una de las fórmulas 53,
54, 8 a, 90, 9 i, 95, 99, i03, 22a como se indica en las Tablas 5 - 7; o una de las fórmulas i4 , i7 , 24, 29, 30, 32, 33,
38, 43-4a, 48, 49, 5i-a0, a2 , a5-70, 73, 74, 79-8i, 84, 8 a-8 8 , 90-i07, i09 - ii3 , i ia , i i8 - i32 , i34-i38, i40, i45, i47-i50, i52, i53, i55, ia 0 - ia 2 , ia4-iaa, ia 8 , ia9, i72, i75 -i77 , i79, i80, i84 -i87 , i90 -i97 , i99, 2 0 0 , 2 0 2 -2 2 0 , 223,
224, 2 2 a, 227, 229-23i, 233-23a, 238-255, 257-2a2, 2a4, 2a5, 2a7-302, 304-30a, 3 i3 , 3 ia , 322-333, 335, 340, 342,
34a, 347, 349, 350, 352, 353, 357-359, 3ai, 3a5-3a9, 372-375, 377-380, 382-384, 387, 389-393, 395-403, 405-407,
4 i0 , 4 i2 -4 i5 , 4i9-428, 430-432, 434-437, 440, 442, 445-453, 455, 457-458, 4a0-4ai, 4a3-482, 48a-487, 489-49a,
499, 50i-553, 55a como se indica en las Tablas 3 y 7, o una de las fórmulas, i i , i2 , i4 , 24, 30, 32, 48, 52-54, a2, a5,
77, 79-8i, 8 a-8 8 , 92, 94, 97, 98, i0 i- i03 , i 0 a, i09 - i i i , i i3 , i i9 , i 2 0 , i 2 2 , i23, i25, i30, i3a-i38, i45, i47, i49, i55, ia5, iaa, i7a, i77, i84, i93, i95, i99, 204, 2 i i , 2 2 a, 227, 229, 23 i, 233, 234, 238, 239, 243, 249, 25 i, 253,
25a, 2a8-27i, 275, 277, 279, 28 i, 284, 288, 289, 29a, 30a, 3 i i , 324, 328, 33a, 34i, 345, 350, 35i, 358, 3a0, 3a2,
3a7-3a9, 373, 374, 378, 38i, 392, 4 i2 -4 i5 , 430, 43i, 433, 447-450, 4ai, 4a4-4aa, 4a8-47i, 473-477, 479, 48 i, 482,
48a, 487, 489-49a, 498, 499, 50i-50a, 508, 509, 5 i2 -5 i4 , 5 ia -5 i9 , 525-538, 540-547, 550, 553-554 como se indica en las Tablas 4 y 7; o que tiene la fórmula 2 i i como se indica en la Figura i y la Tabla 7; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización del compuesto que tiene la fórmula II o III, R25 y R28, respectivamente, es -(V)pR2a y (V)pR29, respectivamente, V es alquileno Ci, p es i, R2ay R29, respectivamente, es
Figure imgf000009_0001
y B es heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Ra.
En una realización del compuesto que tiene la fórmula II o III, R24 es heteroarilo o heterociclilo, en el que cada uno de dicho heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada a la vía de 5LOX y/o la vía de prostaglandina E sintasa (PGES), seleccionándose dicha enfermedad entre enfermedades inflamatorias, por ejemplo, asma, ateroesclerosis, dolor o EPOC, cáncer, ictus y enfermedad de Alzheimer.
En una realización, dicho compuesto tiene una actividad inhibidora sobre una enzima implicada en una vía inflamatoria o en varias vías inflamatorias, por ejemplo, la vía de la araquidonato 5-lipoxigenasa y/o la vía de la prostaglandina E sintasa, preferentemente sobre la araquidonato 5-lipoxigenasa (5-lipoxigenasa, 5-LO, 5-LOX, Alox5), a una concentración de dicho compuesto de entre 0,001-50 pM, teniendo en particular preferentemente una CI50 sobre la araquidonato 5-lipoxigenasa de menos de 1 pM y/o teniendo una CE50 de menos de 10 pM sobre la producción de leucotrieno B4 (LTB4) en leucocitos basófilos de rata (RBL, por sus siglas en inglés) y/o sangre completa de rata (RWB, por sus siglas en inglés), y/o que tiene una actividad inhibidora del 40-70 %, preferentemente una actividad inhibidora >70 % en la producción de prostaglandina E2 en células HeLaS3, estimuladas con TNF-a, a una concentración de 10 pM de dicho compuesto.
La presente invención también se refiere a una composición que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a dicha composición para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada a la vía de 5LOX y/o la vía de prostaglandina E sintasa (PGES), seleccionándose dicha enfermedad entre enfermedades inflamatorias, por ejemplo, asma, ateroesclerosis, dolor o EPOC, cáncer, ictus y enfermedad de Alzheimer.
En una realización, dicha enfermedad inflamatoria es una o varias entre asma, rinitis alérgica, dermatitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), inflamación posterior a la infección, artritis, ateroesclerosis, alergias, tales como fiebre del heno, enfermedades autoinmunitarias, tales como lupus eritematoso, enfermedades inflamatorias intestinales, tales como enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca, acné o dolor, por ejemplo, dolor inflamatorio y/o neuropático.
En una realización, dicho tratamiento comprende administrar una cantidad adecuada de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o de una composición como se define en la reivindicación 9, a un paciente que lo necesite, que padece una enfermedad inflamatoria, y/o cáncer y/o ictus, y/o enfermedad de Alzheimer.
La presente invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de una enfermedad asociada a la vía de 5-LOX y/o la vía de prostaglandina E sintasa (PGES), seleccionándose dicha enfermedad entre enfermedades inflamatorias, cáncer y enfermedad de Alzheimer, comprendiendo dicho procedimiento la aplicación de una cantidad adecuada de un compuesto como se ha definido anteriormente o de una composición como se ha definido anteriormente, a un paciente que lo necesite, que padece una enfermedad asociada a la vía de 5-LOX y/o la vía de prostaglandina E sintasa (PGES).
En una realización, dicha enfermedad inflamatoria se selecciona entre asma, rinitis alérgica, dermatitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), inflamación posterior a la infección, artritis, ateroesclerosis, alergias, tales como fiebre del heno, enfermedades autoinmunitarias, tales como lupus eritematoso, enfermedades inflamatorias intestinales, tales como enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca, acné y dolor, por ejemplo, dolor inflamatorio y/o neuropático.
En una realización, dicha cantidad adecuada es una cantidad en el intervalo de 0,01 mg/kg de peso corporal a 1 g/kg de peso corporal de dicho paciente.
La presente invención también se refiere a un compuesto que inhibe competitivamente la unión específica de un compuesto como se ha definido anteriormente a la araquidonato 5-lipoxigenasa (5-lipoxigenasa, 5-LO, 5-LOX, Alox5) o a la prostaglandina E sintasa (PGES). En el presente documento, dicho compuesto inhibidor que inhibe competitivamente se denomina en ocasiones "compuesto competitivo" o "compuesto inhibidor que inhibe competitivamente".
La presente invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de una enfermedad inflamatoria, en particular asma, ateroesclerosis, dolor, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), inflamación posterior a la infección, rinitis alérgica, artritis, dolor, por ejemplo, dolor inflamatorio o neuropático, alergias, tales como fiebre del heno, enfermedades autoinmunitarias, tales como lupus eritematoso, enfermedades inflamatorias intestinales, tales como enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca, acné y/o dermatitis, o un procedimiento de tratamiento del cáncer y/o de la enfermedad de Alzheimer, comprendiendo dicho procedimiento la aplicación de una cantidad adecuada de un compuesto inhibidor competitivo como se ha definido anteriormente, a un paciente que lo necesite.
En una realización, dicho paciente es un paciente que padece una enfermedad inflamatoria y/o cáncer y/o ictus y/o enfermedad de Alzheimer.
En un aspecto, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la presente invención o de una composición de acuerdo con la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada a la vía de 5LOX o la vía de prostaglandina E sintasa (PGES) seleccionándose dicha enfermedad entre enfermedades inflamatorias, por ejemplo, asma, ateroesclerosis, dolor o EPOC, cáncer, ictus y enfermedad de Alzheimer, en el que preferentemente, dicha enfermedad inflamatoria, en particular, se selecciona entre asma, ateroesclerosis, dolor, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), inflamación posterior a la infección, rinitis alérgica, artritis, dolor, por ejemplo, dolor inflamatorio o neuropático, alergias, tales como fiebre del heno, enfermedades autoinmunitarias, tales como lupus eritematoso, enfermedades inflamatorias intestinales, tales como enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca, acné y/o dermatitis, en el que dicho tratamiento comprende la aplicación de una cantidad adecuada de un compuesto o una composición de acuerdo con la presente invención o composición de acuerdo con la presente invención, como se ha definido anteriormente, a un paciente que lo necesite. El compuesto y la composición de acuerdo con la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula I, II o III, en particular, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6 , o es un compuesto que es un compuesto competitivo o compuesto inhibidor competitivo, como se ha definido adicionalmente anteriormente.
El término "sustituido", como se usa en el presente documento, por ejemplo como en "opcionalmente sustituido", pretende indicar que un átomo de hidrógeno unido a un átomo miembro dentro de un grupo está ("opcionalmente") reemplazado por un grupo, tal como halógeno, incluyendo flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C7, oxo, -OH, -OR23, -OC(O)R23, -CN, NO2, -N(R23)2, -N(R23)C(O)R23, -R23N(R23)C(O)R23, -C(O)R23, -R23C(O)R23, -C(O)OR13, -R23C(O)OR23, -C(O)N(R23)2 , -R23C(O)N(R23)2, -S(O)R23, -S(O)2R23, -S(O)2N(R23)2, fenilo, bencilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, y cualquiera de los mismos está a su vez "opcionalmente sustituido"; debe indicarse que el término "sustituido", como se usa en el presente documento, también puede referirse a varias de dichas sustituciones en el mismo resto.
R23 se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C7, hidroxilo, oxo, -OR24, -C(O)OR24, -C(O)R24, -C(O)N(R24)2, -CN, -NO2 , -NH2 , -N(R24)2, -OR24HetA, -OR24N(R24)2, -C(O)N(R24)HetA, -C(O)HetA, -C(O)N(R24)R24S(O)2R24; -S(O)2N(R24)2, -S(O)2R24, -N(R24)C(O)R24SR24, -N(R24)R24S(O)2R24 o -N(R24)S(O)2R24, arilo, por ejemplo fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido.
R24 se selecciona independientemente, en cada caso, entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con al menos un hidroxilo o halógeno; cicloalquilo C3-C7 , arilo, por ejemplo fenilo, bencilo y heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido.
En una realización, la presente invención también se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la presente invención y a dichas sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria y/o del cáncer y/o del ictus y/o de la enfermedad de Alzheimer.
El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene un número de átomos de carbono en el intervalo especificado, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido. Por lo tanto, por ejemplo, "alquilo C1-C6" se refiere a cualquiera de los isómeros hexil alquilo y pentil alquilo, así como n-, iso-, sec- y t-butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido.
El término "alcoxi" significa un grupo que tiene la fórmula -O-alquilo, en la que un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, está unido a la molécula precursora a través de un átomo de oxígeno. La porción alquilo de un grupo alcoxi puede tener de 1 a 2 0 átomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C20), de 1 a 12 átomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C12) o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C6). Los ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen, pero sin limitación, metoxi (-O-CH3 u OMe), etoxi (-OCH2CH3 u -OEt), t-butoxi (-O-C(CH3 )3 u -OtBu) y similares. Dicho grupo alcoxi puede estar a su vez sustituido una o varias veces.
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático monovalente, de cadena lineal o ramificada, que contiene un doble enlace carbono-carbono y que tiene un número de átomos de carbono en el intervalo especificado (y que está opcionalmente sustituido). Por lo tanto, por ejemplo, "alquenilo C2-C6" se refiere a todos los isómeros de hexenilo y pentenilo, así como a 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, isobutenilo, 1-propenilo, 2-propenilo y etenilo (o vinilo).
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático monovalente, de cadena lineal o ramificada, que contiene un triple enlace carbono-carbono y que tiene un número de átomos de carbono en el intervalo especificado. Por lo tanto, por ejemplo, "alquinilo C2-C6" se refiere a todos los isómeros de hexinilo y pentinilo, así como a 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo y etinilo.
El término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada o cíclico, que tiene dos centros de radical monovalente obtenidos por la retirada de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o dos átomos de carbono diferentes, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales alquileno típicos incluyen, pero sin limitación, metileno (-CH2-), 1,1 -etilo (-CH(CH3 )-), 1,2-etilo (-CH2CH2-), 1,1 -propilo (-CH(CH2CH3)-), 1,2-propilo (-CH2CH(CH3)-), 1,3-propilo (-CH2CH2CH2-), 1,4-butilo (-CH2CH2CH2CH2-) y similares.
El término "alquenileno" se refiere a un radical hidrocarburo insaturado, de cadena ramificada o lineal o cíclico, que tiene dos centros de radical monovalentes obtenidos por la retirada de dos átomos de hidrógeno por la retirada de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o dos átomos de carbono diferentes del alqueno precursor. Por ejemplo, un grupo alquenileno puede tener de 1 a 2 0 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales alquenileno típicos incluyen, pero sin limitación, 1,2-etenilo (-CH=CH-).
El término "alquinileno" se refiere a un radical hidrocarburo insaturado, de cadena ramificada o lineal o cíclico, que tiene dos centros de radical monovalentes obtenidos por la retirada de dos átomos de hidrógeno por la retirada de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o dos átomos de carbono diferentes del alquino precursor. Por ejemplo, un grupo alquinileno puede tener de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales alquinileno típicos incluyen, pero sin limitación, acetileno (-CEC-), propargilo (-CH2CEC-) y 4-pentinilo (-CH2CH2CH2CECH-).
El término "cicloalquilo", solo o junto con cualquier otro término, se refiere a un grupo, tal como un hidrocarburo cíclico opcionalmente sustituido o no sustituido, que tiene de tres a ocho átomos de carbono, a menos que se defina de otro modo. Por lo tanto, por ejemplo, "cicloalquilo C3-C8" se refiere un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que está sustituido con al menos un halógeno. Los ejemplos de grupos "haloalquilo" de cadena lineal o ramificada útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo y f-butilo sustituidos independientemente con uno o más halógenos. Debe interpretarse que el término "haloalquilo" incluye sustituyentes, tales como -CHF2 , -CF3 , -CH2-CH2-F, -CH2-CF3 y similares.
El término "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo, en el que uno o más átomos de carbono se han reemplazado por un heteroátomo, tal como, O, N o S. Por ejemplo, si el átomo de carbono de un grupo alquilo que está unido a la molécula precursora está reemplazado por un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo alcoxi (por ejemplo, -OCH3, etc.), una amina (por ejemplo, -NHCH3, -N(CH3 )2, etc.) o grupo tioalquilo (por ejemplo, -SCH3, etc.). Si un átomo de carbono no terminal del grupo alquilo que no está unido a la molécula precursora está reemplazado por un heteroátomo (por ejemplo, O, N o S) y los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un alquiléter (por ejemplo, -CH2CH2-O-CH3 , etc.), alquilamina (por ejemplo, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3^, etc.) o tioalquiléter (por ejemplo, -CH2-S-CH3).
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "arilo" se refiere a (i) fenilo opcionalmente sustituido, (ii) sistemas de anillo carbocíclicos bicíclicos condensados, opcionalmente sustituidos de 9 o 10 miembros, en los que al menos un anillo es aromático, y (iii) sistemas de anillo carbocíclicos tricíclicos, opcionalmente sustituidos, de 11 a 14 miembros, en los que al menos un anillo es aromático. Los arilos adecuados incluyen, por ejemplo, fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftilo (tetralinilo), indenilo, antracenilo y fluorenilo.
El término "fenilo", como se usa en el presente documento, pretende indicar un grupo fenilo opcionalmente sustituido o no sustituido.
El término "bencilo", como se usa en el presente documento, pretende indicar un grupo bencilo opcionalmente sustituido o no sustituido.
El término "heteroarilo" (en el presente documento abreviado algunas veces como "HetA") se refiere a (i) anillos heteroatomáticos opcionalmente sustituidos de 5 y 6 miembros y (ii) sistemas de anillo condensado bicícilcos, opcionalmente sustituidos de 9 y 10 miembros en los que al menos un anillo es aromático, en el que el anillo heteroaromático o el sistema de anillo condensado bicíclico contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en el que cada N está opcionalmente en forma de un óxido y cada S en un anillo que no es aromático es opcionalmente S(O) o S(O)2. Los anillos heteroaromáticos de 5 y 6 miembros adecuados incluyen, por ejemplo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo. Los sistemas de anillo condensado, heterobicíclicos de 9 y 10 miembros adecuados incluyen, por ejemplo, benzofuranilo, indolilo, indazolilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, benzopiperidinilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, cromenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, imidazo[1 ,2 -a]piridinilo, benzotriazolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo y 2,3-dihidrobenzo-1,4-dioxinilo.
El término "heterociclilo" se refiere a (i) anillos monocíclicos opcionalmente sustituidos, saturados e insaturados, pero no aromáticos, de 4 a 8 miembros, que contienen al menos un átomo de carbono y de 1 a 4 heteroátomos, (ii) sistemas de anillo bicíclicos opcionalmente sustituidos que contienen de 1 a 6 heteroátomos, y (iii) sistemas de anillo tricíclicos opcionalmente sustituidos, en los que cada anillo en (ii) o (iii) está independientemente condensado a, o puenteado con, el otro anillo o anillos, y cada anillo es saturado o insaturado, pero no aromático, y en el que cada heteroátomo en (i), (ii) y (iii) se selecciona independientemente entre N, O y S, en el que cada N está opcionalmente en forma de un óxido y cada S está opcionalmente oxidado en S(O) o S(O)2. Los heterociclilos saturados de 4 a 8 miembros adecuados incluyen, por ejemplo, azetidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirazolidinilo, hexahidropirimidinilo, tiazinanilo, tiazepanilo, azepanilo, diazepanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, dioxanilo y azaciclooctilo. Los anillos heterocíclicos insaturados adecuados incluyen aquellos correspondientes a los anillos heterocíclicos saturados listados en la frase anterior en la que un enlace sencillo está reemplazado por un doble enlace. Se entiende que los anillos específicos y los sistemas de anillo adecuados para su uso en la presente invención no se limitan a los listados en este párrafo y en los anteriores. Estos anillos y sistemas de anillo son meramente representativos.
En una realización, dicho compuesto tiene una actividad inhibidora sobre una enzima implicada en una vía o vías inflamatorias, preferentemente una araquidonato 5-lipoxigenasa (5-lipoxigenasa, 5-LO, 5-LOX, Alox 5), a una concentración de dicho compuesto entre 0,001-50 j M, teniendo en particular preferentemente una CI50 sobre la araquidonato 5-lipoxigenasa de menos de 1 j M y/o teniendo una CE50 de menos de 10 j M sobre la producción de leucotrieno B4 (LTB4) en células leucocitarias basófilas de rata (RBL) o sangre entera de rata (RWB).
La expresión "vía de 5-LOX" se refiere a la vía que parte del ácido araquidónico hasta LTA4, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4 y 5-oxoETE (ácido 5-oxo-6,8,11,14-eicosatetraenoico). La vía de 5-LOX implica una o varias de las enzimas araquidonato-5-lipoxigenasa (5-LOX), LTA4-hidrolasa, LTC4-sintasa, glutamiltranspeptidasa y ácido 5-hidroxi-6,8,11,14-eicosatetraenoico deshidrogenasa. En esta vía de 5-LOX, una o varias enzimas pueden funcionar erróneamente y conducir a una patología que, en muchos casos, se manifiesta en una enfermedad o patología. Dicho funcionamiento erróneo de una enzima puede ser una desviación de la actividad en comparación con el estado de salud normal (que no se ve afectado por dicha patología). Dicha desviación puede ser un exceso de actividad de la enzima respectiva o puede ser una actividad que es inferior a la actividad normal de dicha enzima en un individuo sano. Una "enfermedad asociada a la vía de 5-LOX" puede ser una enfermedad en la que una o varias de las enzimas mencionadas anteriormente muestran un exceso de actividad. Preferentemente, es la 5-lipoxigenasa (5-LOX), que muestra una actividad desviada, preferentemente un exceso de actividad en comparación con un estado saludable, no patológico. En una realización, la 5-lipoxigenasa (5-LOX) es la única enzima de la vía de 5-LOX que muestra una actividad disminuida. En otra realización, otra enzima o enzimas solas o además de la 5-lipoxigenasa muestran asimismo una actividad disminuida o aumentada. Un experto en la materia sabe cómo determinar si una o varias enzimas de la vía de 5-LOX muestran o no una actividad desviada. Por ejemplo, esto puede determinarse fácilmente midiendo uno o varios leucotrienos que son productos de reacción de las reacciones respectivas dentro de la vía de 5-LOX. La medición de estos leucotrienos, por ejemplo, uno o varios entre LTA4, LTB4, lTC4, LTD4, LTE4, 5-HpETE, 5-HETE y 5-oxo-ETE, puede realizarse en un líquido corporal adecuado de un paciente, tal como sangre, secreciones nasales, secreciones bronquiales, orina, semen, líquido espinal, linfa, líquido intersticial, líquido mucoso, líquido extraído de células o un homogeneizado celular, líquido vaginal, lágrimas, líquido sinovial, sudor, pus, líquido pleural, líquido peritoneal, líquido pericárdico, moco, quilo, leche materna, líquido cefalorraquídeo, suero y líquido amniótico. La medición de dichos leucotrienos puede realizarse por diversos medios, tales como cromatografía sola o acoplada a espectrometría de masas, por ejemplo, como publicaron Knapp y col. (N. Engl. J. Med. 1989; 320: 1037-1043), Knapp, Prostaglandins 1990; 39: 407-423; y Reilly y col. J. Clin. Pathol. 1988; 41: 1163-1167; HPLC de fase inversa (Antonelli y col.) Intensive Care Med. 1989; 15 (5): 296-301, HPLC, como publicaron Otila y col. Acta Derm. Venereol.
1986; 6 6 (5): 381-385, tecnología ELISA, como, por ejemplo, disponible en el mercado en forma de un kit para leucotrienos de Oxford Biomedical Research o de Assay Designs Inc. o de Cayman (n.° de cat. 520111), como, por ejemplo, publicaron Chu y col., American Journal of Pathology, 2011, Volumen 178, N.° 4, págs. 1762-1769 o Tardif y col. Circ. Cardiovasc. Imaging, 2 0 1 0 , 298-307. Por tanto, hay disponible metodología para determinar los niveles de leucotrienos y otros productos de reacción/intermedios de la vía de 5-LOX para alguien experto en la materia y, por tanto, un experto en la materia puede determinar fácilmente si una enfermedad se asocia o no a la vía de 5-LOX determinando si la actividad de una o varias de las enzimas de la vía de 5-LOX muestra o no una actividad desviada en comparación con el estado normal/saludable.
La expresión "vía de PGES" se refiere a una vía que implica la producción de prostaglandina E. La vía de PGES implica una o varias enzimas, incluyendo la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y la prostaglandina E sintasa (PGES). En esta vía de PGES, una o varias enzimas pueden funcionar erróneamente y conducir a una patología que, en muchos casos, se manifiesta en una enfermedad o patología. Dicho funcionamiento erróneo de una enzima puede ser una desviación de la actividad en comparación con el estado saludable normal (que no se ve afectado por dicha patología). Dicha desviación puede ser un exceso de actividad de la enzima respectiva o puede ser una actividad que es inferior a la actividad normal de dicha enzima en un individuo sano. Una "enfermedad asociada a la vía de PGES" puede ser una enfermedad en la que una o varias de las enzimas mencionadas anteriormente muestran una actividad desviada. Preferentemente es la prostaglandina E sintasa (PGES) la que muestra una actividad desviada, preferentemente un exceso de actividad en comparación con un estado sano no patológico.
En una realización preferida, dicha "enfermedad asociada a la vía de 5-LOX" o "una enfermedad asociada a la vía de PGES" es una enfermedad seleccionada entre enfermedades inflamatorias, cáncer, ictus y enfermedad de Alzheimer. En una realización preferida, dicha enfermedad se asocia a un nivel aumentado de uno o varios productos de reacción o intermedios de la vía de 5-LOX, tales como los leucotrienos mencionados anteriormente o 5-HpETE, 5-HETE o 5-oxo-ETE, o uno o varios productos de reacción o intermedios de la vía de PGES. En una realización, la enfermedad inflamatoria es una enfermedad seleccionada entre enfermedades inflamatorias del sistema respiratorio, tales como asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), sinusitis, bronquitis, fiebre del heno, enfermedades inflamatorias de la piel, tales como dermatitis, psoriasis, acné, enfermedades inflamatorias intestinales, tales como enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca, colitis ulcerosa, enfermedades autoinmunitarias, tales como lupus eritematoso, artritis, en particular artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del sistema vascular, tales como ateroesclerosis, vasculitis, granulomatosis de Wegener, inflamación posterior a la infección y dolor, por ejemplo, dolor inflamatorio o neuropático.
La vía de la 5-lipoxigenasa se ha implicado en diversas enfermedades y se han medido productos de la 5-lipoxigenasa/intermedios para diversas enfermedades, como se ejemplifica para la ateroesclerosis en Tardif y col. Circ. Cardiovasc. Imaging, 2010; 3: 298-307; para la enfermedad de Alzheimer en Chu y col. Am. J. Cathol. Abril de 2 0 1 1 ; 178 (4); 1762-1769; para el cáncer en Lim y col. J. Neurooncol. 2 0 1 0 , Mayo; 97 (3); 339-346; para el asma en Berger y col. Int. J. Clin. Pract., Abril de 2007, 61, 4, 663-676; para la EPOC en Cazzola y col. European Respiratory Journal 2012; 40 (3); 724-741, para la rinitis alérgica en Knapp N. Engl. J. Med. 1990; 323; 1745-1748, para la dermatitis atópica en Woodmansee y col. Ann. Allergy Asthma Immunol. 1999; 83: 548-552, para la urticaria en Spector y col. J. Allergy Clinc. Immunol. 1998; 101 (4) 572, para la poliposis/sinusitis nasal crónica en Ravikumar, J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115 (2) Suplemento S201; A 801, para la artritis, en Lewis y col., N. Engl. J. Med. 1990; 323: 645­ 655, para el dolor en Noguchi y col. Biol. Pharm. Bull. 2011; 34 (8 ): 1163-1169, para enfermedades autoinmunitarias en J. Rheumatol. 1995 (Marzo); 22 (3): 462-468, para la enfermedad de Crohn en Lewis y col. N. Engl. J. Med. 1990; 323: 645-655, para el acné en Zouboulis, Dermatoendocrinology, Mayo/Junio de 2009; 1 (3): 188-192. En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada a la vía de 5-LOX y/o prostaglandina E sintasa (PGES), por ejemplo, una enfermedad inflamatoria o cáncer o enfermedad de Alzheimer, teniendo dicho compuesto una de las fórmulas 1-415, como se muestra en las Tablas 1-6 y/o el Ejemplo 7 y la Tabla 7, teniendo preferentemente una de las fórmulas 1-12, 14-16, 19-21, 24, 28-34, 36-40, 44, 48, 51-54, 5 6 -6 8 , 70, 71, 73-77, 79-81, 84, 86-173, 175-192, 194-234, 236-241, 243, 244, 246-261, 263-278, 280-321, 323-354, 356­ 385, 387-428, 430-440, 442-446, 449-463, 465-471, 473-487, 489-492, 495-496, 499, 501, 503, 505, 507, 509, 512­ 514, 525, 529-544, 546-556 como se indica en las Tablas 1 y 7 o la fórmula 14 como se indica en las Tablas 2 y 7, o una de las fórmulas 53, 54, 8 6 , 90, 91, 95, 99, 103, 226 como se indica en las Tablas 5 - 7; o una de las fórmulas 14, 17, 24, 29, 30, 32, 33, 38, 43-46, 48, 49, 51-60, 62, 65-70, 73, 74, 79-81, 84, 8 6 -8 8 , 90-107, 109-113, 116, 118-132, 134-138, 140, 145, 147-150, 152, 153, 155, 160-162, 164-166, 168, 169, 172, 175-177, 179, 180, 184-187, 190-197, 199, 200, 202-220, 223, 224, 226, 227, 229-231, 233-236, 238-255, 257-262, 264, 265, 267-302, 304-306, 313, 316, 322-333, 335, 340, 342, 346, 347, 349, 350, 352, 353, 357-359, 361, 365-369, 372-375, 377-380, 382-384, 387, 389­ 393, 395-403, 405-407, 410, 412-415, 419-428, 430-432, 434-437, 440, 442, 445-453, 455, 457-458, 460-461, 463­ 482, 486-487, 489-496, 499, 501-553, 556 como se indica en las Tablas 3 y 7, o una de las fórmulas 11, 12, 14, 24, 30, 32, 48, 52-54, 62, 65, 77, 79-81, 8 6 -8 8 , 92, 94, 97, 98, 101-103, 106, 109-111, 113, 119, 120, 122, 123, 125, 130, 136-138, 145, 147, 149, 155, 165, 166, 176, 177, 184, 193, 195, 199, 204, 211, 226, 227, 229, 231, 233, 234, 238, 239, 243, 249, 251, 253, 256, 268-271, 275, 277, 279, 281, 284, 288, 289, 296, 306, 311, 324, 328, 336, 341, 345, 350, 351, 358, 360, 362, 367-369, 373, 374, 378, 381, 392, 412-415, 430, 431, 433, 447-450, 461,464-466, 468-471, 4 7 3 -4 7 7 , 4 7 9 , 481, 482, 486, 487, 489-496, 498, 499, 501-506, 508, 509, 512-514, 516-519, 525-538, 540-547, 550, 553-554 como se indica en las Tablas 4 y 7; o la fórmula 211 como se indica en la Figura 1 y la Tabla 7; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Preferentemente, los compuestos como se han definido anteriormente tienen una actividad inhibidora sobre una enzima implicada en una vía o vías inflamatorias, por ejemplo, la vía de la araquidonato 5-lipoxigenasa y/o la vía de la prostaglandina E sintasa (PGES), preferentemente sobre la araquidonato 5-lipoxigenasa (5-lipoxigenasa, 5-LO, 5-LOX, Alox5), a una concentración de dicho compuesto de entre 0,001-50 pM, teniendo en particular preferentemente una CI50 sobre la araquidonato 5-lipoxigenasa de menos de 1 pM y/o teniendo una CE50 de menos de 10 pM sobre la producción de leucotrieno B4 (LTB4) en células leucocitarias basófilas de rata (RBL) o sangre completa de rata (RWB), y/o que tiene una actividad inhibidora del 40-70 %, preferentemente > 70 % de actividad inhibidora en la producción de prostaglandina E2 en células HeLa S3 estimuladas con TNF-alfa, a una concentración de 10 pM de dicho compuesto.
En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada a la vía de 5-LOX y/o la vía de PGES, seleccionándose dicha enfermedad entre una enfermedad inflamatoria, por ejemplo, asma o EPOC, cáncer, ictus y enfermedad de Alzheimer.
En una realización, dicha enfermedad inflamatoria es asma o rinitis alérgica o dermatitis o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o inflamación posterior a la infección o artritis o ateroesclerosis o dolor, por ejemplo, dolor inflamatorio y/o neuropático.
En una realización, dicho tratamiento comprende administrar una cantidad adecuada de un compuesto o de una composición como se ha definido anteriormente a un paciente que lo necesite, que padece una enfermedad asociada a la vía de 5-LOX y/o la vía de PGES, seleccionándose dicha enfermedad entre una enfermedad inflamatoria, cáncer, ictus y enfermedad de Alzheimer.
La presente divulgación también describe los compuestos para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad asociada a la vía de 5-LOX y/o la vía de PGES, seleccionándose dicha enfermedad entre una enfermedad inflamatoria, cáncer, ictus y enfermedad de Alzheimer, comprendiendo dicho procedimiento la aplicación de una cantidad adecuada de un compuesto o composición como se ha definido anteriormente a un paciente que lo necesite. Dicha enfermedad inflamatoria puede ser asma o rinitis alérgica o dermatitis o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o inflamación posterior a la infección o artritis o ateroesclerosis o dolor, por ejemplo, dolor inflamatorio y/o neuropático.
Dicha cantidad adecuada puede ser una cantidad en el intervalo de 0,01 mg/kg de peso corporal a 1 g/kg de peso corporal de dicho paciente.
La presente divulgación también describe un compuesto que inhibe competitivamente la unión específica de un compuesto de acuerdo con la presente invención como se ha definido anteriormente a la araquidonato 5-lipoxigenasa (5-lipoxigenasa, 5-LO, 5-LOX, Alox5) y/o la prostaglandina E sintasa (PGES).
La presente divulgación también describe los compuestos para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad asociada a la vía de 5-LOX y/o la vía de PGES, en el que dicha enfermedad puede ser una enfermedad inflamatoria, en particular asma, ateroesclerosis, dolor, EPOC, inflamación posterior a la infección, rinitis alérgica y/o dermatitis atópica o cáncer o ictus o enfermedad de Alzheimer, comprendiendo dicho procedimiento la aplicación de una cantidad adecuada de un compuesto como se acaba de definir, es decir, un compuesto que inhibe competitivamente la unión específica de un compuesto de acuerdo con la presente invención a la araquidonato 5-lipoxigenasa o a la prostaglandina E sintasa, a un paciente que lo necesite.
Dicho compuesto que inhibe de manera competitiva la unión específica de un compuesto de acuerdo con la presente invención a 5-LOX o a PGES, en el presente documento también se denomina en ocasiones "compuesto inhibidor competitivo".
Dicho paciente puede ser un paciente que padece una enfermedad inflamatoria.
Los términos "CI50" y "CE50" se refieren a la concentración inhibidora semimáxima y la concentración eficaz semimáxima, respectivamente, de un compuesto con respecto a una actividad dada, por ejemplo, una inhibición de una enzima a través de un compuesto, o la producción de una sustancia estimulada por un compuesto. Un ejemplo de una CI50 es la concentración inhibidora semimáxima de un compuesto sobre la actividad de la araquidonato 5-lipoxigenasa. Un ejemplo para un valor de CE50 es la concentración eficaz semimáxima de un compuesto en la producción y/o secreción de leucotrieno B4 (LTB4) en una célula o sangre completa, por ejemplo, una célula leucocitaria basófila de rata (RBL) o sangre entera de rata (RWB).
Composiciones farmacéuticas
Sales farmacéuticamente aceptables
Los ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos atóxicos tales como el acetato derivado del ácido acético, el aconato derivado del ácido aconítico, el ascorbato derivado del ácido ascórbico, el bencenosulfonato derivado del ácido bencenosulfónico, el benzoato derivado del ácido benzoico, el cinamato derivado del ácido cinámico, el citrato derivado del ácido cítrico, el embonato derivado del ácido embónico, el enantato derivado del ácido enántico, el formiato derivado del ácido fórmico, el fumarato derivado del ácido fumárico, el glutamato derivado del ácido glutámico, el glicolato derivado del ácido glicólico, el clorhidrato derivado del ácido clorhídrico, el bromhidrato derivado del ácido bromhídrico, el lactato derivado del ácido láctico, el maleato derivado del ácido maleico, el malonato derivado del ácido malónico, el mandelato derivado del ácido mandélico, el metanosulfonato derivado del ácido metanosulfónico, el naftaleno-2 -sulfonato derivado del ácido naftaleno-2-sulfónico, el nitrato derivado del ácido nítrico, el oxalato derivado del ácido oxálico, el perclorato derivado del ácido perclórico, el fosfato derivado del fosfórico ácido, el ftalato derivado del ácido ftálico, el salicilato derivado del ácido salicílico, el sorbato derivado del ácido sórbico, el estearato derivado del ácido esteárico, el succinato derivado del ácido succínico, el sulfato derivado del ácido sulfúrico, el tartrato derivado del ácido tartárico, el tolueno-p-sulfonato derivado del ácido p-tolueno sulfónico y similares. Dichas sales pueden formarse mediante procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica.
Otros ácidos que pueden no considerarse farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de un compuesto químico de la invención y su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
En otra realización, los compuestos de la invención se usan en su respectiva forma de base libre, para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, de acuerdo con la presente invención.
Las sales metálicas de un compuesto químico de la invención incluyen sales de metales alcalinos, tales como la sal de sodio de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo carboxi.
Los compuestos químicos de la invención pueden proporcionarse en formas no solvatadas o solvatadas junto con un disolvente o disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares.
Las formas solvatadas también pueden incluir formas hidratadas tales como el monohidrato, el dihidrato, el hemihidrato, el trihidrato, el tetrahidrato y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la presente invención.
Administración y Formulación
La producción de medicamentos que contienen los compuestos de la invención, sus metabolitos activos o isómeros y sales de acuerdo con la invención y su aplicación pueden realizarse de acuerdo con procedimientos farmacéuticos bien conocidos.
Aunque los compuestos de la invención, utilizables de acuerdo con la invención para su uso en terapia, pueden administrarse en forma del compuesto químico en bruto, se prefiere introducir el principio activo, opcionalmente en forma de una sal fisiológicamente aceptable en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, vehículos, tampones, diluyentes y/u otros auxiliares farmacéuticos habituales. Dichas sales de los compuestos de la invención pueden ser anhidras o solvatadas.
En una realización preferida, la invención proporciona medicamentos que comprenden un compuesto utilizable de acuerdo con la invención, o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El vehículo o vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos.
Un medicamento de la invención puede ser adecuado para la administración oral, rectal, bronquial, nasal, tópica, bucal, sublingual, transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo inyección o infusión cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, intracerebral, intraocular), o aquellos en una forma adecuada para la administración mediante inhalación o insuflación, incluyendo la administración de polvos y aerosoles líquidos, o mediante sistemas de liberación sostenida. Los ejemplos adecuados de sistemas de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el compuesto de la invención, matrices que pueden estar en forma de artículos conformados, por ejemplo, películas o microcápsulas.
Los compuestos utilizables de acuerdo con la invención, junto con un adyuvante, vehículo o diluyente convencional, pueden ponerse, por tanto, en forma de medicamento y dosificaciones unitarias de los mismos. Dichas formas incluyen sólidos y, en particular, comprimidos, cápsulas rellenas, formas de polvo y microgránulos, y líquidos, en particular, soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones, elixires y cápsulas rellenas con los mismos, todos para su uso oral, supositorios para la administración rectal y soluciones inyectables estériles para su uso parenteral. Dichos medicamentos y formas de dosificación unitarias de los mismos pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del principio activo en proporción con el intervalo de dosificación diario previsto que ha de emplearse.
Los compuestos utilizables de acuerdo con la invención pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación orales y parenterales. Será obvio para los expertos en la materia que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como componente activo, un compuesto o compuestos utilizables de acuerdo con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto o compuestos utilizables de acuerdo con la invención.
Para preparar un medicamento a partir de un compuesto utilizable de acuerdo con la invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o un material encapsulante.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y se compactan en la forma y tamaño deseados. Son vehículos adecuados carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" tiene por objeto incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin vehículos, está rodeado por un vehículo, que, por tanto, se asocia a él. De forma similar, se incluyen obleas y pastillas para chupar. Pueden usarse comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, obleas y pastillas para chupar como formas sólidas adecuadas para la administración oral.
Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, se derrite en primer lugar, y el componente activo se dispersa homogéneamente en la misma, como mediante agitación. Después, la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y, por tanto, se solidifica. Las composiciones adecuadas para la administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones que contienen además del principio activo dichos vehículos que se sabe en la técnica que son apropiados. Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol. Por ejemplo, pueden formularse preparaciones líquidas para inyección parenteral como soluciones en solución acuosa de polietilenglicol.
Los compuestos químicos de acuerdo con la presente invención pueden formularse, por tanto, para la administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo, inyección en bolo o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringuillas precargadas, infusión de volumen pequeño o en recipientes de múltiples dosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tener formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo, obtenido mediante aislamiento aséptico de un sólido estéril o mediante liofilización en solución, para constituir, con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua apirógena estéril, antes de su uso.
Las soluciones acuosas adecuadas para su uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes y espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para su uso oral pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio u otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que tienen por objeto convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para la administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
En una realización de la presente invención, el medicamento se aplica por vía tópica o por vía sistémica o a través de una combinación de las dos vías.
Para la administración, los compuestos de la presente invención pueden administrarse, en una realización, en una formulación que contiene del 0,001 % al 70 % en peso del compuesto, preferentemente entre el 0,01 % y el 70 % en peso del compuesto, aún más preferentemente entre el 0,1 % y 70 % en peso del compuesto. En una realización, una cantidad adecuada de compuesto administrado está en el intervalo de 0 , 01 mg/kg de peso corporal a 1 g/kg de peso corporal.
Las composiciones adecuadas para la administración también incluyen pastillas para chupar que comprenden el agente activo en una base aromatizada, por lo general sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un vehículo líquido adecuado.
Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, una pipeta o una pulverización. Las composiciones pueden proporcionarse en forma de dosis única o múltiple. En el último caso de un gotero o una pipeta, esto puede conseguirse mediante la administración de un volumen predeterminado y apropiado de la solución o suspensión. En el caso de una pulverización, esto puede conseguirse, por ejemplo, por medio de una bomba de pulverización atomizadora dosificadora.
La administración al tracto respiratorio también puede conseguirse por medio de una formulación en aerosol en la que el principio activo se proporciona en un envase presurizado con un propulsor adecuado tal como un clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol también puede contener convenientemente un tensioactivo tal como lecitina. La dosis del fármaco puede controlarse mediante la provisión de una válvula dosificadora.
Como alternativa, los principios activos pueden proporcionarse en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP).
Convenientemente, el vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitarias, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o envases blíster, desde los cuales puede administrarse el polvo por medio de un inhalador.
En composiciones que tienen por objeto la administración al tracto respiratorio, incluyendo composiciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de 5 micrómetros o menos. Un tamaño de partícula de este tipo puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, por micronización.
Cuando se desee, pueden emplearse composiciones adaptadas para proporcionar una liberación sostenida del principio activo.
Las preparaciones farmacéuticas están preferentemente en formas de dosificación unitarias. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades aisladas de preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea o pastilla para chupar en sí, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma envasada. Son composiciones preferidas comprimidos o cápsulas para la administración oral y líquidos para la administración intravenosa y la infusión continua.
Pueden encontrarse detalles adicionales sobre técnicas de formulación y administración en la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co. Easton, Pa.) y Remington: The science andpractice of pharmacy, Lippincott Williams y Wilkins. También se desvelan formulaciones y formas de fabricación apropiadas de las mismas, por ejemplo, en "Arzneiformenlehre, Paul Heinz List, EinLehrbuchfürPharmazeuten, WissenschaftlicheVerlagsgeseNschaft Stuttgart, 4. Auflage, 1985" o "The theory and practice of industrial pharmacy de Lachman y col., Varghese Publishing House, 1987" o "Modern Pharmaceutics", editado por James Swarbrick, 2. Edición".
Figuras y tablas
Ahora se hace referencia a las tablas y figuras, en las que
la Figura 1 ilustra el efecto antiinflamatorio del compuesto 211 en el modelo de inflamación de las vías respiratorias inducida por OVA en Ratas Noruegas Marrones
La Tabla 1 resume las actividades inhibidoras CI50 (uM) de 5-LOX medidas mediante fluorescencia en la que el número de compuesto se refiere a los compuestos enumerados en el Ejemplo 7;
la Tabla 2 resume las actividades inhibidoras CI50 (uM) de 5-LOX detectadas mediante ELISA en la que el número de compuesto se refiere a los compuestos enumerados en el Ejemplo 7;
la Tabla 3 resume el ensayo de secreción de LTB4 (CE50, uM) en células RBL (células basófilas de leucemia de rata) en la que el número de compuesto se refiere a los compuestos enumerados en el Ejemplo 7;
la Tabla 4 resume el ensayo de secreción de LTB4 (CE50, uM) en RWB (sangre completa de rata) en la que el número de compuesto se refiere a los compuestos enumerados en el Ejemplo 7;
la Tabla 5 resume el % de inhibición de PGE2 a 10 pM medido mediante HTRF (fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo) en la que el número de compuesto se refiere a los compuestos enumerados en el Ejemplo 7;
la Tabla 6 resume el % de inhibición de COX-2 (ciclooxigenasa 2) a 10 pM medido mediante EIA (inmunoensayo enzimático) en la que el número de compuesto se refiere a los compuestos enumerados en el Ejemplo 7 y la Tabla 7;
la Tabla 7 resume los compuestos 1-556 cuya síntesis se describe en el Ejemplo 7.
Ejemplos
Ejemplo 1: Actividad de compuestos contra la enzima 5-LOX
La actividad de los compuestos contra 5-LOX se determinó midiendo los niveles de LTB4 (leucotrieno B4) y/o mediante un procedimiento de fluorescencia. Ambos enfoques se esbozan con más detalle a continuación;
Medición de LTB4 mediante ELISA:
Se preincubó 5-lipoxigenasa (5-LOX) humana (Cayman, n.° de cat. 60402) producida en células de insecto con compuestos durante 5 min a TA en tampón de incubación (Tris-Cl 50 mM, pH 7,4, CaCh 2 mM, ATP 0,1 mM, DMSO al 2 %). Los compuestos se sometieron a ensayo en dosis de respuesta de 0,5 nM a 10 uM. La reacción enzimática se inició mediante la adición de ácido araquidónico a una concentración final de 3 pM. Después de 5 min de incubación a 25 °C, la reacción se detuvo mediante la adición de H2O2 a una concentración final de 1 mM. Los niveles de LTB4 se cuantificaron usando un kit de EIA de LTB4 (Cayman, n.° de cat. 520111) según las instrucciones.
Procedimiento de fluorescencia:
Además del procedimiento anterior para cuantificar los niveles de LTB4, se introdujo un ensayo de fluorescencia que mide el ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE) para el cribado de alto rendimiento en un formato de microplaca de 384 pocillos (Pufahl y col., 2007) Development of a Fluorescence-based enzyme assay of human 5-lipoxygenase. ANALYTICAL BIOCHEMISTRY 364, 204-212). Para la escisión inespecífica del éster de los grupos acetato en H2DCFDA (diacetato de 2',7-diclorodihidrofluoresceína), el lisado de células de insecto que expresa 5-LOX humana (Cayman n.° de cat. 60402) se incubó con H2DCFDA (Tris-Cl 50 mM, pH 7,5, CaCh 2 mM, H2DCFDA 20 uM, 5-LOX 600 mU por reacción) durante 5 minutos. El compuesto, en una forma de respuesta a la dosis (0,5 nM a 10 uM), y la mezcla enzimática se preincubaron durante 5 minutos, y la reacción enzimática se inició mediante la adición de ATP y ácido araquidónico a una concentración final de 100 uM y 3 uM, respectivamente. Después de 5 minutos de incubación, se midió la fluorescencia usando Spectramax M5 (Molecular Device, Ex/Em = 485 nm/530 nm). Todas las etapas se realizaron a temperatura ambiente.
Ejemplo 2: Ensayo de secreción de LTB4 en RBL (células basófilas de leucemia de rata)
Se mantuvieron células basófilas de leucemia de rata (RBL) (ATCC, n.° de cat. CRL-2256) en EMEM (ATCC, n.° de cat. 30-2003) complementado con FBS al 15 %. El día antes del ensayo de RBL, se sembraron células a una concentración de 2 X 104 células por pocillo en placas de 96 pocillos. El medio se reemplazó con 100 ul de EMEM complementado con FBS al 0,5 % y se añadieron compuestos en respuesta a la dosis (5 nM a 100 uM). Después de 15 min de preincubación a 37 °C, se añadieron ácido araquidónico y ionóforo de calcio (A23187) para proporcionar una concentración final de 2,5 uM y 5 uM, respectivamente. Después de una incubación adicional de 10 min a 37 °C, se transfirió el sobrenadante del cultivo y se realizó la cuantificación de LTB4 con un kit de EIA de leucotrieno B4 (Cayman, n.° de cat. 520111) según las instrucciones.
Ejemplo 3: Ensayo de secreción de LTB4 en RWB (sangre completa de rata)
Se extrajo sangre de rata de la vena cava caudal de rata Sprague Dawley macho (6-9 semanas de edad) en vacuette recubierta con heparina de sodio (Greiner bio-one, n.° de cat. 455051). La sangre se agrupó y se diluyó con RPMI (WelGENE, n.° de cat. LM 011-05) a 1:1. La sangre diluida se dividió en alícuotas en una placa de 96 pocillos (200 ul por pocillo) y se añadieron compuestos en respuesta a la dosis a una concentración deseada que varía de 2,5 nM a 50 |jM. Después de 15 min de preincubación a 37 °C, se añadió ionóforo de calcio (A23187) a la concentración final de 10 uM. Después de 10 min de incubación adicional a 37 °C, se detuvo la producción de LTB4 diluyendo la mezcla de reacción con PBS helado (diluciones 1:4). Las células se retiraron mediante centrifugación a 1000Xg, 4 °C durante 10 min, el sobrenadante se transfirió y, después, se realizó la cuantificación de LTB4 con el kit de EIA de leucotrieno B4 (Cayman, n.° de cat. 520111) según las instrucciones.
Ejemplo 4: Eficacia sobre la inflamación en el modelo de inflamación de las vías aéreas inducida por OVA en Ratas Noruegas Marrones
El objetivo de este estudio es determinar la eficacia de los compuestos en los pulmones de Ratas Noruegas Marrones inducidas por ovoalbúmina (OVA). Como con la mayoría de los modelos de asma alérgica inducida, los animales se sensibilizan por vía sistémica a antígenos específicos y, después, tras un período de tiempo, se exponen al mismo alérgeno administrado a través de las vías aéreas. Se había usado la ovoalbúmina como alergeno patrón para sensibilizar y exponer a los animales en este estudio.
Se aleatorizaron treinta (30) ratas noruegas marrones macho en 5 grupos en función del peso corporal. Para la sensibilización, se mezcló OVA al 1 % en solución de PBS con solución de alumbre (con una relación de volumen de 1:9). Todas las ratas en los grupos 1-5 se sensibilizaron mediante inyección i.p. (1 ml/rata) de solución de sensibilización OVA al 1 %-alumbre los días 1, 2 y 3. El día 21, las ratas de los grupos 1-5 se expusieron a OVA al 1 % en solución PBS con sistema de dosificación por aerosol durante 20 min.
Los compuestos de ensayo se administraron por vía oral desde los días 19-21 del estudio de acuerdo con el programa a continuación:
Grupo 1: vehículo sensibilizado,
Grupo 2: fármaco de referencia dexametasona, 0,3 mg/kg, vía oral, Día 19-21, dos veces al día,
Grupo 3: compuesto 211, 25 mg/kg, vía oral, Día 19-21, dos veces al día,
Grupo 4: compuesto 211, 50 mg/kg, vía oral, Día 19-21, dos veces al día,
Grupo 5: compuesto 211, 100 mg/kg, vía oral, Día 19-21, dos veces al día,
El día 22, se recogieron lavado broncoalveolar y tejidos pulmonares. Se evaluó el número total de células y los recuentos de células diferenciales en LLBA, los leucotrienos B4 (LTB4) en LLBA y tejido pulmonar, y la histopatología del pulmón mediante tinción con HyE.
Los resultados se muestran en la figura 1. El tratamiento de ratas usando compuesto 211 redujo significativamente el aumento de células inflamatorias, incluyendo las células totales y los eosinófilos, redujo LTB4 en LLBA y pulmón y redujo significativamente la infiltración de células inflamatorias. Estos datos indican que el compuesto 211 muestra actividad antiinflamatoria en asma inducido por OVA.
Ejemplo 5: Ensayo de inhibición de PGE2
Se sembraron células HeLa S3 de carcinoma epitelioide de cuello uterino humano (2 x 106 células/ml) con medio de tampón F-12K modificado pH 7,4 en una placa de cultivo tisular y se incubaron durante la noche a 37 °C y 5 % de CO2. Después, el medio se cambió a un nuevo medio que contenía compuestos de ensayo 10 uM o DMSO al 0,1 % y se incubó durante la noche. Después de la incubación, las células se estimularon con TNF-a 30 nM (factor de necrosis tumoral-a) durante 16 h. Para la determinación de PGE2, el sobrenadante se midió mediante el kit de ensayo de HTRF (fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo) de PGE2. La inhibición de PGE2 por los compuestos se calcula como un porcentaje de actividad en presencia de fármaco frente a la actividad en el TNF-a estimulador.
Ejemplo 6: Ensayo de inhibición de COX-2
Se usó ciclooxigenasa-2 recombinante humana expresada en células de insecto Sf21. Los compuestos de ensayo y el compuesto de referencia (Rofecoxib) se disolvieron en DMSO (Sigma, EE.UU.) y se sometieron a ensayo a 10 pM. Las muestras de ensayo se preincubaron con 0,11 U de enzima en tampón Tris-HCl modificado 100 mM pH 7,7 durante 15 minutos a 37 °C. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de ácido araquidónico 0,3 pM durante otro período de incubación de 5 minutos, después se terminaron mediante la adición adicional de HCl 1 N. Después se combinó una alícuota con el kit de EIA para la determinación espectrofotométrica de la cantidad de PGE2 formada. El % de inhibición se determinó mediante comparación con las cantidades relativas de PGE2 inducidas por el ácido araquidónico. Los resultados muestran que los compuestos de acuerdo con la presente, como se ejemplifica por los compuestos (comp.) 90 y 95, no tienen un efecto inhibidor sobre la ciclooxigenasa-2 (COX-2), lo que respalda el hecho de que su acción inhibidora sobre la vía de PGES se produce al nivel de "PGES".
Ejemplo 7: Preparación de compuestos
La síntesis de compuestos descrito en el presente documento puede conseguirse usando medios descritos en la literatura química, usando los procedimientos descritos en el presente documento o por una combinación de los mismos. Los compuestos descritos en el presente documento pueden sintetizarse usando técnicas de síntesis convencionales conocidas por los expertos en la materia o usando procedimientos conocidos en la materia junto con procedimientos descritos en el presente documento. Además, los disolventes, temperaturas y otras condiciones de reacción presentadas en el presente documento pueden variar de acuerdo lo sabido por los expertos en la materia. El material de partida utilizado para la síntesis de los compuestos descritos en el presente documento puede sintetizarse o puede obtenerse de fuentes comerciales, tales como, pero sin limitación, Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.) o Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.). Los compuestos descritos en el presente documento y otros compuestos relacionados que tienen sustituyentes diferentes pueden sinterizarse usando técnicas y materiales descritos en el presente documento, así como los que son conocidos para los expertos en la materia. Los procedimientos generales para la preparación de compuestos como los desvelados en el presente documento pueden derivarse de reacciones conocidas en este campo, y las reacciones pueden modificarse mediante el uso de reactivos y condiciones adecuadas, como reconocería un experto en la materia, para la introducción de los diversos restos encontrados en las fórmulas según se proporcionan en el presente documento. Como guía, el procedimiento sintético de los Esquemas puede utilizarse para preparar un compuesto descrito en el presente documento.
Los compuestos (armazón I, II y III; véanse Tablas 1-7) se sometieron a derivatización de acuerdo con procedimientos indicados más adelante (Esquema 1-37), y los compuestos sintetizados, así como datos de caracterización de RMN relevantes se muestran en la Tabla 7. Se examinó la actividad inhibidora de los derivados resultantes (CI50, CE50, in vivo) usando los ensayos descritos anteriormente (Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5 y 6 ), y los resultados se resumen en las Tablas 1,2, 3, 4, 5 y 6 y en la Figuras 1.
Esquema 1. Síntesis general 1 de un compuesto de amina
Figure imgf000020_0001
A una solución agitada de 4-fluorobenzonitrilo (5,00 g, 41,3 mmol) y 4-trifluorometoxifenol (8,10 g, 45,5 mmol) en DMA (30 ml) se añadió K2CO3 (6,30 g, 45,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a 50 °C y se añadieron gota a gota 100 ml de agua con buena agitación. La mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml x 2), la fase orgánica combinada se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar A1.
Procedimiento general para la síntesis de A2
A una solución agitada de A1 (3,00 g, 10,7 mmol) en THF anhidro (30 ml) a 0 °C se añadió en porciones LiAlH4 (1,63 g, 43,0 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 horas, la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 16 horas más. La mezcla se inactivó gota a gota con agua (1,6 ml) a 0 °C, después se siguió gota a gota por NaOH (10 %, 3,2 ml) y agua (1,6 ml) a la mezcla. La mezcla se filtró, la torta de filtro se lavó con EtOAc (30 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar A2.
Esquema 2. Síntesis general 2 de un compuesto de amina
Procedimiento general para la síntesis de B1
A una solución agitada de 2-(4-hidroxifenil)acetonitrilo (10,0 g, 75,2 mmol) en DMA (120 ml) se añadieron 2,5-dicloropiridina (12,2 g, 82,7 mmol), K2CO3 (15,6 g, 113 mmol) y TBAF (589 mg, 2,26 mmol), después la mezcla se agitó a 115 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (600 ml) con agitación vigorosa durante 1 hora. El precipitado se recogió por filtración, se secó al aire durante 2 horas y se purificó por Combi Flash (PE: EtOAc = 5:1 a 2 :1 ) para proporcionar B l .
Procedimiento general para la síntesis de B2
A una solución agitada de B1 (500 mg, 2,04 mmol) en MeOH (15 ml) se añadieron Ni Raney (400 mg) y NH3.H2O (0,5 ml, 28 %). La solución de reacción se agitó a 15 °C en una atmósfera de H2(0,31 MPa) durante 6 horas. Después, la solución se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró y se diluyó con DCM (30 ml), después se secó sobre Na2SO4 anhidro, se evaporó para proporcionar B2.
Esquema 3. Síntesis general 3 de un compuesto de amina
Figure imgf000021_0001
Procedimiento general para la síntesis de C1
Una mezcla de 4'-hidroxiacetofenona (5,00 g, 36,7 mmol), 5-cloro-2-fluoropiridina (5,79 g, 44,0 mmol) y K2CO3 (10,1 g, 73,4 mmol) en DMF (150 ml) se agitó a 100 °C durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml), después se filtró y el filtrado se lavó con salmuera (150 ml x 3), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se lavó con PE/EtOAc = 20/1(40 ml) para proporcionar C1.
Procedimiento general para la síntesis de C2
Una mezcla de C2 (4,50 g, 18,2 mmol) y NH2OH.HCl (1,26 g, 18,2 mmol) en MeOH/piridina (25 ml/25 ml) se agitó a 8-10 °C durante 16 horas. La mezcla resultante se concentró a presión reducida, se acidificó con HCl (2 M, 120 ml), se extrajo con DCM (50 ml x 4), la capa orgánica combinada se lavó con agua (200 ml x 3) y salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar C2.
Procedimiento general para la síntesis de C3
Una mezcla de C2 (4,70 g, 17,9 mmol) y polvo de Zn (11,6 g, 179 mmol) en AcOH (120 ml) se agitó a 65-75 °C durante 28 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, se lavó con EtOAc (10 ml x 3) y el filtrado combinado se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se diluyó con NaHCO3 saturado (150 ml), se extrajo con EtOAc ( 10 0 ml x3), la capa orgánica combinada se lavó con salmuera ( 2 00 ml x 2 ), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar C3.
Esquema 4. Síntesis general 4 de un compuesto de amina
Figure imgf000021_0002
Procedimiento general para la síntesis de D1
A una mezcla agitada de 5-cloro-2-hidroxipiridina (15,0 g, 76,5 mmol) en THF anhidro (200 ml) se añadieron bromuro de 4-cianobencilo (8,26 g, 63,8 mmol) y Ag2CO3 (10,5 g, 38,3 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtro se lavó con THF (100 ml). El filtrado combinado se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo, que se purificó por Combiflash (EP/EtOAc = 92/8 a 70/30) para proporcionar D1.
Procedimiento general para la síntesis de D2
A una solución agitada de D1 (5,00 g, 2,04 mmol) en MeOH (100 ml) se añadieron Ni Raney (1,00 g) y NH3.H2O (0,5 ml, 28 %) en una atmósfera de N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó tres veces con H2. La solución se agitó a 12 °C en una atmósfera de H2 (0,31 MPa) durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el lecho se lavó con MeOH (200 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar D2.
Esquema 5. Síntesis general 5 de un compuesto de amina
Figure imgf000022_0001
Procedimiento general para la síntesis de E1
A una solución agitada de ácido ciclopentanocarboxílico (5,00 g, 44,2 mmol) en DCM anhidro (100 ml) se añadió en porciones CDI (8,10 g, 57,5 mmol) a 28 °C. La solución de reacción se agitó a 28 °C durante 0,5 horas. Después, se añadieron DIEA (8,00 g, 61,9 mmol) y clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (5,13 g, 61,9 mmol). La solución de reacción se agitó a 28 °C durante 16 horas. La solución de reacción se diluyó con NaHCO3 saturado (50 ml) y se separó. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por CombiFlash (PE: EtOAc = 5:1 a 2:1) para proporcionar E1.
Procedimiento general para la síntesis de E2
A una solución agitada de 4-bromobenzonitrilo (1,40 g, 7,69 mmol) en THF anhidro (15 ml) se añadió gota a gota i-PrMgBr (19,2 ml, 19,2 mmol, 1 M en THF) a -30 °C en una atmósfera de N2. Después, la mezcla se agitó a -30 °C en una atmósfera de N2 durante 30 minutos. Una solución de E1 (1,00 g, 6,37 mmol) en THF anhidro (5 ml) se añadió gota a gota a -30 °C. La solución de reacción se dejó calentar a 30 °C y se agitó a 30 °C durante 16 horas. La solución de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl (15 ml) a 0 °C. La fase orgánica se separó, se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por CombiFlash (PE: EtOAc = 10:1) para proporcionar E2.
Procedimiento general para la síntesis de E3
Una mezcla de E2 (250 mg, 1,26 mmol), BF3.Et2O (0,5 ml), etilenglicol (1 ml) en tolueno (50 ml) se calentó a reflujo con retirada azeotrópica de agua durante 48 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con Na2CO3 saturado (30 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC prep. (PE: EtOAc = 5:1) para proporcionar E3.
Procedimiento general para la síntesis de E4
A una solución agitada de E3 (100 mg, 0,410 mmol) en MeOH (5 ml) se añadieron Ni Raney (100 mg) y amoniaco acuoso (0,5 ml, 28 %). La solución de reacción se agitó a 25 °C en una atmósfera de H2 (0,31 MPa) durante 2 horas. Después, la solución se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar E4.
Esquema 6. Síntesis general 6 de un compuesto de amina
Figure imgf000023_0001
Procedimiento general para la síntesis de F1
A una solución agitada de 4-cloroanilina (634 mg, 4,96 mmol) y piridina (1,17 g, 14,9 mmol) en DCM (10 ml) se añadió una solución de cloruro de 4-cianobencenosulfonilo (1,00 g, 4,96 mmol) en DCM (5 ml) en un baño de hielo, después la mezcla se agitó en una atmósfera de N2 a 25 °C durante 12 horas. La mezcla se vertió en agua (30 ml), se extrajo con DCM (10 ml x 3). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: DCM) para proporcionar F1.
Procedimiento general para la síntesis de F2
A una solución agitada de F2 (500 mg, 1,71 mmol) en THF anhidro (2,5 ml) se añadió BH3/Me2S (1,35 ml, 13,5 mmol, 10 M) en un baño de hielo, la mezcla se agitó en una atmósfera de N2 a 25 °C durante 12 horas. Se añadió gota a gota, cuidadosamente, MeOH (5 ml) para interrumpir la reacción, después la mezcla se diluyó con agua (50 ml), el pH se ajustó a 8 con Na2CO3 saturado, se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). El extracto combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo, que se purificó por CombiFlash (eluyente: EP/EtOAc = 1/1 a EtOAc) para proporcionar F2.
Esquema 7. Síntesis general 7 de un compuesto de amina
Figure imgf000023_0002
Procedimiento general para la síntesis de G1
A una solución agitada de 4-bromobenzonitrilo (1,00 g, 5,50 mmol), LiCl (252 mg, 6,00 mmol) en THF anhidro (10 ml) se añadió gota a gota i-PrMgCl (3 ml, 6,0 mmol, 2 M en THF) a -15 °C en una atmósfera de N2. Después, la mezcla se agitó a -15 °C en una atmósfera de N2 durante 2 horas. Después, se añadió gota a gota picolinaldehído (640 mg, 6,00 mmol) a -15 °C. La solución de reacción se dejó calentar a 30 °C. La TLC mostró que la reacción se había completado. La solución de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl (10 ml) a 0 °C. La capa orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por CombiFlash (PE: EtOAc = 5:1 a 2:1) para proporcionar G1.
Procedimiento general para la síntesis de G2
A una solución agitada de G2 (400 mg, 1,90 mmol) en THF anhidro ( 6 ml) se añadió NaH (298 mg, 2,10 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral) a 0 °C, después la mezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos. Después de ello, se añadió MeI (298 mg, 2,10 mmol) a la mezcla a 0 °C. La mezcla se agitó en una atmósfera de N2 a 25 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por CombiFlash (PE: EtOAc = 5:1 a 1:1) para proporcionar g2.
Procedimiento general para la síntesis de G3
A una solución agitada de G2 (1,50 g, 6,70 mmol) en MeOH (40 ml) se añadieron Ni Raney (2,0 g) y amoniaco acuoso concentrado (4 ml, 28 %). La solución de reacción se agitó a 25 °C en una atmósfera de H2 (0,31 MPa) durante 3 horas. Después, la solución se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 1,53 g de residuo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM: MeOH = 10: 1) para proporcionar G3.
Esquema 8. Síntesis general 8 de un compuesto de amina
Figure imgf000024_0001
Procedimiento general para la síntesis de H1
A una solución agitada de 2-amino-1-feniletanol (5,00 g, 36,4 mmol) y TEA (5,51 g, 54,6 mmol) en DCM (100 ml) se añadió Boc2O (9,54 g, 43,7 mmol), después la mezcla resultante se agitó a 27-28 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para retirar la mayoría del DCM. El residuo se diluyó con EtOAc (100 ml), después se lavó con una solución al 1 % de HCl (50 ml) y salmuera (50 ml x2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con EP/EtOAc (50 ml/5 ml) para proporcionar H1.
Procedimiento general para la síntesis de H2
A una solución agitada de H1 (4,00 g, 16,9 mmol), 4-clorofenol (4,33 g, 33,7 mmol) y PPh3 (6,63 g, 25,3 mmol) en THF anhidro (150 ml) se añadió gota a gota una solución de DEAD (4,40 g, 25,3 mmol) en THF (50 ml) a 0-5 °C. La mezcla resultante se agitó a 26-30 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 ml), después se lavó con salmuera (300 ml x3), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EP/EtOAc = 20/1 a 5/1), se diluyó con MTBE (100 ml), después se lavó con una solución 12 M de NaOH (50 ml x 3) y salmuera (50 ml x 3), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar H2.
Procedimiento general para la síntesis de H3
Una mezcla de H2 (2,00 g, 5,75 mmol) en HCl/dioxano (30 ml, 4,0 M) se agitó a 27 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar H3.
Esquema 9. Síntesis general 9 de un compuesto de amina
Figure imgf000024_0002
Procedimiento general para la síntesis de I1
A una solución agitada de ácido 1-boc-pirrolidin-3-carboxílico (5,00 g, 23,3 mmol) y 4-(trifluorometoxi)anilina (3,91 g, 22,1 mmol) en DMF anhidra (50 ml) se añadió DIPEA (9,0 g, 69,8 mmol). Después, se añadió en porciones HATU (13,2 g, 34,7 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 4 horas. La mezcla se inactivó con agua (100 ml), se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO3 saturado (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar I1.
Procedimiento general para la síntesis de 12
A una solución agitada de I1 (6,00 g, 16,0 mmol) en DCM (120 ml) se añadió gota a gota TFA (40 ml) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25 °C durante 12 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con 100 ml de agua. Se añadió K2CO3 sólido para ajustar el pH a 10 y se extrajo con EtOAc (200 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar I2.
Esquema 10. Síntesis general 10 de un compuesto de amina
Figure imgf000025_0001
Procedimiento general para la síntesis de J1
A una solución agitada de 3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (10,0 g, 53,4 mmol) en THF (50 ml) se añadió gota a gota a gota NaOH acuoso (5,30 g/134 mmol en 5 ml de agua) en un baño de hielo (por debajo de 10 °C), después se añadió en porciones TosCl (13,2 g, 68,4 mmol) por debajo de 10 °C. Después, la mezcla se calentó a 30 °C durante 12 horas. Se concentró THF a presión reducida para proporcionar un residuo, el residuo se diluyó con agua (100 ml), se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). El extracto combinado se lavó con agua (50 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar J1.
Procedimiento general para la síntesis de J2
Una mezcla del compuesto 2 (5,00 g, 14,6 mmol), 4-(trifluorometoxi)fenol (2,73 g, 15,3 mmol) y Cs2CO3 (9,50 g, 29,2 mmol) en DMF (25 ml) se agitó a 80-90 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua (150 ml), se extrajo con EtOAc (50 ml x 4). El extracto combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar un material en bruto, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: EtOAc/PE = 1/100 a 1/5) para proporcionar J2
Procedimiento general para la síntesis de J3
A una solución agitada de J2 (3,80 g, 10,9 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió HCl ac.(5 ml, 12 M) a 10 °C, la mezcla se agitó a 10 °C durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se diluyó con agua (50 ml), se ajustó el pH = 9 con NaOH acuoso (2 M), se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). El extracto combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar J3.
Esquema 11. Síntesis general 11 de un compuesto de amina
Figure imgf000025_0002
Procedimiento general para la síntesis de K1
A una solución agitada de 4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidina (86,0 g, 0,351 mol) en DMSO (1 l) se añadió K2CO3 (121 g, 0,878 mol) y 4-fluorobenzonitrilo (63,8 g, 0,527 mol) a 18 °C. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 16 horas en una atmósfera de N2. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a aproximadamente 400 ml en un horno de vacío. Se vertió H2O (2 l) en la mezcla y el precipitado resultante se recogió por filtración. El producto en bruto se trituró con H2O (1,5 l), se secó a alto vacío, después se trituró con EtOAc/PE (800 ml/4 l), se secó a alto vacío para proporcionar K1.
Procedimiento general para la síntesis de K2
A una solución agitada de K1 (60,0 g, 0,173 mol) en THF anhidro (1,0 l) se añadió LiAlH4 (32,9 g, 0,865 mol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas en atmósfera de N2. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se inactivó cuidadosamente con H2O (33 ml), una solución al 10 % de NaOH (33 ml), a su vez H2O (100 ml). La mezcla se filtró, la torta de filtro se lavó con THF (300 ml) y el filtrado se concentró a alto vacío para proporcionar K2.
Esquema 12. Síntesis general de un haluro de alquilo
Figure imgf000026_0001
Procedimiento general para la síntesis de L1
A una solución agitada de 4-(trifluorometoxi)anilina (2,00 g, 17,7 mmol), DIPEA (2,51 g, 19,3 mmol) en DCM (80 ml) se añadió gota a gota una solución de cloruro de cloroacetilo (2,00 g, 17,7 mmol) en DCM ( 8 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 horas y se vertió en agua (50 ml). La mezcla se separó y la capa orgánica se lavó con agua ( 20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por recristalización en EP/EtOAc (1/1) para proporcionar L1.
Esquema 13. Síntesis general 1 de un aril aldehido
Figure imgf000026_0002
M1
Procedimiento general para la síntesis de M1
A una solución agitada de 2-cloro-5-hidroxipiridina (3,00 g, 23,3 mmol) en DMA anhidra (40 ml) se añadieron 4-fluoro benzaldehído (2,88 g, 23,3 mmol) y K2CO3 (6,40 g, 46,6 mmol). La mezcla resultante se calentó a 130 °C durante 16 horas. Se vertió agua (30 ml) en la mezcla, después se extrajo con EtOAc (40 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (40 ml x 2 ), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto en bruto. El residuo se purificó por Combi-flash (PE: EtOAc = 20:1 a 15:1) para proporcionar M1.
Esquema 14. Síntesis general 2 de un aril aldehído
Figure imgf000026_0003
Procedimiento general para la síntesis de N1
A una solución agitada de 1-(4-bromofenil)etan-1-ona (30,0 g, 150 mmol) en DMF (18 ml) se añadió DMFDMA (43,5 ml, 300 mmol), la mezcla resultante se agitó a 110 °C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió MTBE (150 ml) a la mezcla, después se añadió MeNHNH2 (78,9 g, 600 mmol) en la mezcla anterior, la mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 17 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml), se filtró y la torta de filtro se lavó con EtOAc (150 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (200 ml x 3) y salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluído: EP/EtOAc = 8/1 a 4/1) para proporcionar N1.
Procedimiento general para la síntesis de N2
A una solución agitada de N1 (1,20 g, 5,10 mmol) en THF anhidro (10 ml) se añadió NaH (240 mg, 6,00 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral), la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora, después se añadió n-BuLi (2,3 ml, 5,75 mmol, 2,5 M en hexano) en la mezcla anterior a -70 °C y se agitó a -70 °C durante 1 hora, se añadió DMF recién destilada (1,85 g, 25,3 mmol) en la mezcla anterior y se agitó a -70 °C durante 1 hora, después la mezcla de reacción se dejó calentar a 0 °C. La TLC mostró que la reacción se había completado. La reacción se interrumpió con agua (30 ml) a 0 °C, se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluído: EP/EtOAc = 2/1) para proporcionar N2.
Esquema 15. Síntesis general 3 de un aril aldehido
Figure imgf000027_0001
Procedimiento general para la síntesis de O1
A una solución agitada de 2-bromo-6-hidroxipiridina (100 mg, 0,57 mmol) y ácido 4-formilfenilborónico (72 mg, 0,48 mmol) en DME (2 ml) se añadieron Pd(PPh3)4 (55 mg, 0,05 mmol) y una solución de Na2CO3 (0,63 ml, 2 M). La mezcla se agitó en atmósfera de N2 , manteniendo un reflujo cuidadoso durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar un material en bruto, que se purificó por CombiFlash (eluyente: EtOAc) para proporcionar O1.
Esquema 16. Síntesis general 4 de un aril aldehído
Figure imgf000027_0002
Procedimiento general para la síntesis de P1
A una solución agitada de 4,4,4-trifluoro-2-butanol (450 mg, 3,51 mmol) en THF anhidro (10 ml) se añadieron 4-hidroxibenzaldehído (390 mg, 3,19 mmol), PPh3 (1,26 g, 4,28 mmol) y DIAD (967 mg, 4,78 mmol). Después, la mezcla se agitó a 27-30 °C durante 16 horas. Después, la mezcla se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo en bruto, que se purificó por CombiFlash (EP/EtOAc = 10/1) para proporcionar PI.
Esquema 17. Síntesis general 5 de un aril aldehído
Figure imgf000027_0003
Procedimiento general para la síntesis de Q1
A una solución agitada de clorhidrato de éster metílico de DL-serina (11,1 g, 71,4 mmol), MgSO4 (8,64 g, 71,4 mmol) en THF anhidro (350 ml) se añadieron 4-cloro-benzaldehído (10,0 g, 71,4 mmol) y TEA (14,4 g, 143 mmol), después la mezcla se agitó a 25-30 °C durante 12 horas. La mezcla resultante se filtró, se lavó con MTBE (100 ml x 2). El filtrado combinado se concentró a presión reducida para proporcionar un Q1 en bruto.
Procedimiento general para la síntesis de 02
A una solución agitada de Q1 (13,8 g, en bruto) en DCM anhidro (220 ml) se añadieron BrCCh (16,4 ml, 166 mmol) y DBU (25 ml, 166 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 horas y después a 25-30 °C durante 10 horas. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (250 ml), se lavó con agua (140 ml x 2) y a su vez con salmuera (80 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar un residuo. El residuo se lavó con EtOAc (20 ml) para proporcionar Q2.
Procedimiento general para la síntesis de 03
A una solución agitada de Q2 (3,46 g, 14,6 mmol) en DCM anhidro (65 ml) se añadió DIBAL-H (16,1 ml, 16,1 mmol, 1 M en tolueno) a -78 °C en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 4 horas. La reacción se interrumpió con NH4Cl saturado (25 ml) a 0 °C. Después, la mezcla se calentó a temperatura ambiente, se ajustó a pH 2 con HCl (1 M). La mezcla se extrajo con DCM (50 ml x 3), la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se lavó con DCM (15 ml) para proporcionar Q3.
Procedimiento general para la síntesis de 04
Una mezcla de Q3 (1,49 g, 7,13 mmol) y MnO2 (6,20 g, 71,3 mmol) en DCM (65 ml) se agitó en una atmósfera de N2 a 25-30 °C durante 18 horas. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con DCM (10 ml x 2), el filtrado se concentró a presión reducida a sequedad para proporcionar Q4.
Esquema 18. Síntesis general 6 de un aril aldehido
Figure imgf000028_0001
Procedimiento general para la síntesis de R1
A una solución agitada de ácido 4-fluorobenzoico (50,0 g, 357 mmol), 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (61,7 g, 428 mmol) y DMAP (65,5 g, 536 mmol) en DCM (1,5 l) se añadió gota a gota DCC (97,5 g, 464 mmol) a 0 °C y se agitó a 0 °C durante 30 minutos, después se agitó a 25 °C durante 17 horas. La mezcla se filtró, el filtrado se lavó con HCl acuoso (1 M, 800 ml x 3), se lavó con salmuera (800 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se disolvió en EtOH (600 ml) y se agitó a 100 °C durante 17 horas. El exceso de EtOH se retiró a presión reducida para proporcionar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluído: EP/EtOAc = 20/1) para proporcionar R1.
Procedimiento general para la síntesis de R2
Una mezcla de R1 (7,50 g, 35,7 mmol) y m-cresol (3,86 g, 35,7 mmol) en MsOH (9,5 ml) se agitó a 40 °C durante 17 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en EtOH en refrigeración (-30 °C, 60 ml) y se agitó a -30 °C durante 1 hora. El precipitado se filtró. El sólido se disolvió en EtOAc (50 ml) y después se lavó con NaHCO3 saturado (50 ml x 2) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar R2.
Procedimiento general para la síntesis de R3
A una solución agitada de R2 (1,00 g, 3,94 mmol) en CCl4 (30 ml) se añadieron NBS (842 mg, 4,73 mmol) y BPO (195 mg, 0,806 mmol), la mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 48 horas. Después, la mezcla se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EP/EtOAc = 30/1) para proporcionar R3.
Procedimiento general para la síntesis de R4
A una solución agitada de R4 (1,00 g, 3,00 mmol) en dioxano (15 ml) se añadió NMO (882 mg, 7,53 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo, que se purificó cromatografía en columna ultrarrápida (EP/EtOAc = 20/1) para proporcionar R4.
Esquema 19. Síntesis general 7 de un aril aldehido
Figure imgf000029_0001
A una solución agitada de 4-fluoro anilina (360 mg, 3,24 mmol), 4-bromobenzaldehído (500 mg, 2,70 mmol), XantPhos (60 mg, 0,108 mmol) y Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol) en tolueno anhidro (15 ml) se añadió Cs2CÜ3 (1,32 g, 4,05 mmol) en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se purgó 3 veces en una atmósfera de N2 , después se calentó a reflujo (baño de aceite 120 °C) en una atmósfera de N2 durante 16 horas. Se vertieron 40 ml de agua en la mezcla, después se extrajo con EtOAc (20 ml x 2), la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto. El residuo se purificó por Combi-flash (PE: EtOAc = 20:1 a 9:1) para proporcionar S1.
Procedimiento general para la síntesis de S2
A una solución agitada de S1 (200 mg, 0,929 mmol) en DMA anhidra (20 ml) se añadió NaH (74 mg, 1,86 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral) a 0 °C durante 0,5 horas, después se añadió bromoacetato de etilo (186 mg, 1,12 mmol), después de 1 hora, la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 16 horas más. La mezcla se inactivó con agua (20 ml), después se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mlx2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar S2.
Esquema 20. Síntesis general de un derivado de imidazopiridina
Figure imgf000029_0002
Una mezcla de 5-bromopiridin-2, 3-diamina (5,00 g, 26,6 mmol) en ácido fórmico (80 ml) se calentó a 110 °C durante 16 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre NaOH 2 N (200 ml) y DCM (100 ml). La fase orgánica se separó y la capa acuosa se enfrió a 0 °C durante 1 hora. El precipitado se recogió por filtración, se secó a alto vacío para proporcionar T1.
Procedimiento general para la síntesis de T2
A una solución agitada de T1 (200 mg, 1,01 mmol) en DMF (4 ml) se añadieron 1-(2-bromoetoxi)-4-(trifluorometoxi)benceno (432 mg, 1,52 mmol) y Cs2CO3 (823 mg, 2,53 mmol) y se agitó a 50 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 ml x 3) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por CombiFlash (PE: EtOAc = 1:1) para proporcionar T2.
Procedimiento general para la síntesis de T3
A una solución agitada de diisopropilamina (0,125 ml, 0,894 mmol) en THF anhidro (1,5 ml) se añadió gota a gota n-BuLi (0,37 ml, 2,5 M en hexano) a -78 °C. La solución se agitó a -78 °C durante 30 minutos. Después, se añadió gota a gota una solución de T2 (200 mg, 0,447 mmol) en THF anhidro (0,5 ml) a -78 °C y la solución se agitó a -78 °C durante 0,5 horas. Después, se añadió gota a gota una solución de yodo (226 mg, 0,894 mmol) en THF anhidro (0,5 ml). La solución de reacción se agitó a -78 °C durante 1,5 horas y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con Na2S2O3 saturado (1,5 ml) y se diluyó con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en EP/EtOAc (3 ml/ 3 ml) para proporcionar T3.
Procedimiento general para la síntesis de T4
Una mezcla de T3 (70 mg, 0,133 mmol), pirrolidina (13 |jg, 0,159 mmol) y Na2CO3 (21 mg, 0,200 mmol) en EtOH (1 ml) se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC prep. (PE: EtOAc = 1:1) para proporcionar T4.
Procedimiento general para la síntesis de T5
A una solución agitada de XantPhos (5 mg, 0,00847 mmol), Pd2(dba)3 ( 8 mg, 0,00847 mmol) y NaOf-Bu (20 mg, 0,211 mmol) en tolueno anhidro (1 ml) se añadieron T4 (40 mg, 0,0847 mmol) y benzofenona imina (18 mg, 0,101 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C en una atmósfera de N2 durante 1,5 horas. Se añadió HCl (1 ml, 4 N) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 16 °C durante 5 minutos. La capa acuosa se basificó con NaOH (4 ml, 2 N) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 2). El extracto combinado se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se evaporó a presión reducida. El aceite resultante se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH, 15/1) para proporcionar T5.
Esquema 21. Síntesis general de un derivado de benzoimidazol N sustituido
Figure imgf000030_0001
Procedimiento general para la síntesis de U1
Una mezcla de 4-bromo-2-nitroanilina (10,0 g, 0,046 mol) y NCS (6,15 g, 0,046 mol) en DMF (100 ml) se agitó a 120 °C durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua (100 ml), el precipitado se filtró, se lavó con agua (50 ml) y se secó a presión reducida para proporcionar U1.
Procedimiento general para la síntesis de U2
A una solución agitada de U1 en MeOH (100 ml) se añadieron HCl concentrado (9 ml, 108 mmol, 12 M) y polvo de hierro (10,0 g, 179 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 8-16 °C durante 16 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla se filtró. El filtrado se neutralizó a pH 8 con una solución acuosa de NaHCO3 y se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar U2.
Procedimiento general para la síntesis de U3
Una mezcla de U2 (7,2 g, 32,5 mmol) y CDI (6,32 g, 39,0 mmol) en THF anhidro (100 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado de color blanco se recogió por filtración y se secó a presión reducida para proporcionar U3.
Procedimiento general para la síntesis de U4
Una mezcla de U3 (4,90 g, 19,8 mmol) en POCh (30 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua (100 ml) con agitación. El precipitado de color blanco se recogió por filtración, se lavó con agua (50 ml) y se secó a presión reducida para proporcionar U4.
Procedimiento general para la síntesis de U5
Una mezcla de U4 (2,10 g, 7,90 mmol) en pirrolidina (20 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo en bruto, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EP/EtOAc = 5/1-2/1) para proporcionar U5.
Procedimiento general para la síntesis de U6
A una solución agitada de U5 (850 mg, 2,83 mmol) en DMF anhidra (10 ml) se añadió NaH (170 mg, 4,24 mmol, 60 % en aceite mineral) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos, se añadió una solución de 1-(2-bromoetoxi)-4-(trifluorometoxi)benceno (1,61 g, 5,66 mmol) en DMF anhidra (5 ml) y se agitó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla se inactivó con agua (50 ml), se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo en bruto, que se purificó por CombiFlash para proporcionar U6.
Procedimiento general para la síntesis de U7
A una solución agitada de U6 (680 mg, 1,35 mmol), benzofenona imina (488 mg, 2,69 mmol), Pd2(dba)3 (124 mg, 0,135 mmol) y XantPhos (156 mg, 0,270 mmol) en tolueno anhidro (10 ml) se añadió NaOf-Bu (324 mg, 3,38 mmol) en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se purgó tres veces en una atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 80-100 °C durante 16 horas. La mezcla se concentró, se disolvió en MeOH (2 ml), se añadió HCl (3 M, 2 ml) y se agitó a 20-25 °C durante 2 horas. Después, la mezcla se neutralizó a pH 8 con una solución acuosa de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2), los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo en bruto, que se purificó por HPLC prep. (HCl al 0,05 %) para proporcionar U7.
Esquema 22. Síntesis general 1 de un derivado de benzoimidazol N sustituido
Figure imgf000031_0001
Procedimiento general para la síntesis de V2
A una solución agitada del compuesto 2 (538 mg, 2,61 mmol) en DMA (10 ml) se añadió en porciones NaH (125 mg, 3,13 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral). La mezcla se agitó a 0 °C en una atmósfera de N2 durante 5 minutos. Después, se añadió una solución de 1-(2-bromoetoxi)-4-clorobenceno (908 mg, 3,90 mmol) en DMA (8 ml) a la mezcla y la solución se agitó a 60 °C en una atmósfera de N2 durante 24 horas. La mezcla se diluyó con agua (80 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml x 3), los extractos combinados se lavaron con agua (20 ml x 2) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto en bruto, que se recristalizó en EtOAc (5 ml) para proporcionar una mezcla de V2 y V2'.
Procedimiento general para la síntesis de V3
A una solución agitada de una mezcla de V 2 y V2' (100 mg, 0,302 mmol) en MeOH se añadieron polvo de Zn (98,2 mg, 1,51 mmol) y NH4G (326 mg, 6004 mmol) a 19 °C. La mezcla se agitó a 45 °C durante 16 horas. La solución de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El aceite resultante se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH, 20/1) para proporcionar V3.
Esquema 23. Síntesis general 2 de un derivado de benzoimidazol N1 sustituido
Figure imgf000032_0001
Procedimiento general para la síntesis de W2
Una mezcla del compuesto W1 (300 mg, 0,843 mmol), oxetan-3-amina (74 mg, 1,0 mmol), K2CO3 (175 mg, 1,26 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a 10 °C durante 16 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). El extracto combinado se lavó con agua (10 ml x 2) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar W2.
Procedimiento general para la síntesis de W4
A una solución agitada de W2 (500 mg, 1,22 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió Pd/C (50 mg, 5 %, 60 % húmedo) en una atmósfera de N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó varias veces con H2. La mezcla se agitó en una atmósfera de H2 (1 atm) durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite. Al filtrado (W3 en MeOH) se añadió BrCN (261 mg, 2,44 mmol). La solución de reacción se agitó a 10 °C durante 16 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (30 ml) y EtOAc (30 ml). Después, se añadió Na2CO3 sólido con agitación hasta que la capa acuosa se basificó a pH 9. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar W4.
Esquema 24. Síntesis general 3 de un derivado de benzoimidazol N1 sustituido Procedimiento general para la síntesis de X1
Una mezcla de 3-fluoro-4-nitroanilina (1,00 g, 6,40 mmol), (4-(4-clorofenoxi)fenil) metanamina (1,79 g, 7,28 mmol) y DIPEA (1,65 g, 12,8 mmol) en ACN (15 ml) se calentó a reflujo 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (40 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (40 ml x 2). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 3,42 g de un residuo en bruto, que se purificó por CombiFlash para proporcionar x 1.
Procedimiento general para la síntesis de X2
A una solución agitada de X1 (1,50 g, 4,06 mmol), dicarbonato de di-ferc-butilo (1,15 g, 5,27 mmol) en DCM (20 ml) se añadieron DMAP (248 mg, 2,03 mmol) y TEA (413 mg, 4,06 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera ( 1 0 0 ml x 2 ), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 3,00 g de un residuo en bruto, que se purificó por CombiFlash (EP/EtOAc = 25/1 a 20/1 a 15/1) para proporcionar X2.
Procedimiento general para la síntesis de X3
A una solución agitada de X2 (100 mg, 0,213 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió Ni Raney (20 mg) en una atmósfera de Ar. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó tres veces con H2. La solución se agitó a 28 °C en una atmósfera de H2 (0,34 MPa) durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el lecho se lavó con MeOH (200 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar X3.
Procedimiento general para la síntesis de X4
Una mezcla de X3 (80 mg, 182 mmol), bromuro de cianógeno (29 mg, 0,273 mmol) en EtOH (4 ml) se agitó a 25 °C durante 16 horas. La mezcla se basificó a pH 9 con una solución acuosa Na2CO3 , se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (40 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar X4.
Procedimiento general para la síntesis de X5
A una solución agitada de X4 (80 mg, 0,172 mmol) en MeOH (2 ml) se añadió una solución en HCl de MeOH (4 M, 2 ml). La solución resultante se agitó a 25 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua ( 20 ml), se basificó a pH 9 con una solución acuosa de Na2CO3 y se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (40 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo en bruto, que se purificó por HPLC prep. (0,01 % de NH3.H2O) para proporcionar X5.
Esquema 25. Síntesis general 1 de un derivado de benzoimidazol N sustituido
Figure imgf000033_0001
Una mezcla de 5-bromo-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona (5,00 g, 23,5 mmol) y POCh (80 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua (300 ml) y se añadió una solución acuosa de NaOH (5 M, 80 ml). El precipitado se filtró y se lavó con agua. El filtrado se secó a alto vacío para proporcionar Y1.
Procedimiento general para la síntesis de Y2
A una solución agitada de Y1 (500 mg, 2,16 mmol) y DIPEA (558 mg, 4,32 mmol) en THF (5 ml) se añadió SEMC1 (540 mg, 3,24 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a 35 °C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar Y2.
Procedimiento general para la síntesis de Y3
Una mezcla de Y2 (480 mg, 1,33 mmol), 4-metil-1H-pirazol (109 mg, 1,33 mmol) y K2CO3 (275 mg, 1,99 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a 100 °C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar Y3.
Procedimiento general para la síntesis de Y4
Una mezcla de Y3 (500 mg, 1,23 mmol), 1-(4-fluorofenil)piperazina (243 mg, 1,35 mmol), NaOf-Bu (236 mg, 2,45 mmol), Pd2(dba)3 (112 mg, 0,123 mmol) y Xantphos (71 mg, 0,12 mmol) en tolueno (5 ml) se agitó a 120 °C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar Y4. Procedimiento general para la síntesis de Y5
Una mezcla de Y4 (160 mg, 0,316 mmol) y HCl conc. (2 ml) en MeOH ( 6 ml) se agitó a 32 °C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua (50 ml), se neutralizó con una solución acuosa de NaOH y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar Y5.
Esquema 26. Síntesis general 2 de un derivado de benzoimidazol N sustituido
Figure imgf000034_0001
Procedimiento general para la síntesis de Z1
A una solución agitada de dimetilamina en THF (18 ml, 2 N) se añadió 2-cloro-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol (1,80 g, 9,1 mmol) a 20 °C. La solución de reacción se agitó a 150 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 3 horas. La solución de reacción se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar Z1.
Esquema 27. Reacción de acoplamiento general 1 de una benzoimidazol N amina
Figure imgf000034_0002
Procedimiento general para la síntesis de AA1
Una mezcla de 5-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (200 mg, 1,12 mmol), (4-fluoro-fenil)-acetaldehído (388 mg, 2,80 mmol) y Ti(OZ-Pr)4 (637 mg, 2,24 mmol) en THF anhidro (5 ml) se agitó a 60 °C durante 30 minutos, después se enfrió a 20 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos con agitación. Después, se añadió NaBH4 (213 mg, 5,60 mmol) en la mezcla a 0 °C y se agitó a 20 °C durante 3 horas, después a 60 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se inactivó con NH3.H2O acuoso (2 M, 10 ml). El precipitado se filtró y se lavó con THF (20 ml). El filtrado se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml x 2 ), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar un producto en bruto, que se purificó por HPLC prep. (0,01 % de NH3.H2O) para proporcionar AA1.
Esquema 28. Reacción de acoplamiento general 2 de una benzoimidazol N amina
Figure imgf000035_0001
Procedimiento general para la síntesis de AB1
Una mezcla de 5-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (1,00 g, 5,60 mmol), 4-fluorobenzaldehído (2,78 g, 22,4 mmol) y Ti(0 /-Pr)4 (3,18 g, 11,2 mmol) en THF ( 6 ml) se agitó a 60 °C durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a 20 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos. Después, se añadió NaBH4 (851 mg, 22,4 mmol) en la mezcla a 0 °C y se agitó a 20 °C durante 3 horas y a 60 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a 20 °C y se inactivó con NH3 acuoso.H2O (2 M, 15 ml). El precipitado se filtró, se lavó con THF (50 ml). El filtrado se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar un producto en bruto, que se purificó por HPLC prep. (0,01 % de NH3.H2O) para proporcionar AB1.
Esquema 29. Reacción de acoplamiento general 3 de una benzoimidazol N2 amina
Figure imgf000035_0002
A una solución agitada de 1-metil-6-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (900 mg, 3,63 mmol) y acetofenona (700 mg, 3,64 mmol) en tolueno anhidro (150 ml) se añadió Ti(0/-Pr) 4 (3,13 g, 10,9 mmol). La mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo en una atmósfera de N2 durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió NaBH4 (290 mg, 7,26 mmol) a la mezcla, seguido de MeOH (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 12 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con salmuera (200 ml) y agua (200 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyendo con EP/EtOAc = 50/1 a 5/1) para proporcionar AC1.
Esquema 30. Reacción de acoplamiento general 4 de una benzoimidazol N2 amina
Figure imgf000035_0003
Procedimiento general para la síntesis de AD1
Una mezcla de 5-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (3,00 g, 16,8 mmol) y cloruro de 4-fluorobenzoílo (8,10 g, 53,6 mmol) en piridina (30 ml) se agitó a 20 °C durante 10 minutos. La mezcla se diluyó con agua (150 ml) y se filtró. La torta de filtro se lavó con agua (100 ml) y se secó a alto vacío para proporcionar un residuo en bruto, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar AD1.
Esquema 31. Reacción de acoplamiento general 5 de una benzoimidazol N2 amina
Procedimiento general para la síntesis de AE1
Una mezcla de 2-cloro-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol (500 mg, 2,53 mmol), 4-fenilbencilamina (696 mg, 3,80 mmol) en n-BuOH ( 8 ml) se calentó a reflujo durante 36 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2 ). Los extractos combinados se lavaron con salmuera ( 1 00 ml x 2 ), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo en bruto, que se purificó por CombiFlash (EP/EtOAc = 3/1 a 2/1 a 1/1) para proporcionar AE1.
Procedimiento general para la síntesis de AE2
A una solución agitada de AE1 (150 mg, 0,436 mmol) en EtOAc/MeOH ( 8 ml/2 ml) se añadió Pd/C (30 mg, 10 %) en una atmósfera de N2. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó tres veces con H2. La solución se agitó a 22 °C en una atmósfera de globo de H2 durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de celite y se lavó con EtOAc (30 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo en bruto, que se purificó lavando con EtOAc/MeOH (5 ml/1 ml) para proporcionar AE2.
Esquema 32. Reacción de acoplamiento general 1 de una benzoimidazol N amina
Figure imgf000036_0001
Procedimiento general para la síntesis de AF2
Una mezcla de A1 (200 mg, 0,488 mmol), AcOH (0,3 ml) y 3-oxetanona (42 mg, 0,59 mmol) en EtOH absoluto (3 ml) se agitó a 18-22 °C durante 16 horas. Después, a la mezcla de reacción se añadió NaBHaCN (92 mg, 1,5 mmol), la mezcla resultante se agitó a 18-20 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), después se lavó con agua (40 ml) y salmuera (40 ml x3), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. (NH3 al 0,01 %.H2O como aditivo) para proporcionar AF2.
Procedimiento general para la síntesis de AF3
Una mezcla de AF2 (100 mg, 0,229 mmol) y formaldehído ( 86 mg, 1,15 mmol, solución acuosa al 40 % en agua) en EtOH (5 ml) se añadió AcOH (se ajustó a pH 4 de la mezcla de reacción). La mezcla resultante se agitó a 10 °C durante 16 horas. Se añadió NaBHaCN (72 mg, 1,15 mmol) a la mezcla y la mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 4 horas. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 2), los extractos combinados se lavaron con salmuera (40 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo, que se purificó por HPLC prep. (0,01 % de NH3.H2O) para proporcionar AF3.
Esquema 33. Reacción de acoplamiento general 2 de una benzoimidazol N6 amina
Figure imgf000036_0002
A una solución agitada de AG1 (150 mg, 0,583 mmol), 1H-imidazol-5-carbaldehído (39 mg, 0,416 mmol) en EtOH (3 ml) se añadió AcOH (ajustado a pH 4 de la mezcla de reacción). La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 16 horas. Después, se añadió NaBH3CN (73 mg, 1,17 mmol) y la mezcla se agitó a 20 °C durante 16 horas. La mezcla se neutralizó con Na2CO3 , se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (40 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo en bruto, que se purificó por HPLC prep. (0,01 % de NH3.H2O) para proporcionar AG2. Esquema 34. Reacción de acoplamiento general 3 de una benzoimidazol N6 amina
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Procedimiento general para la síntesis de AH2
A una solución agitada de AH1 (200 mg, 0,69 mmol) y 2-bromoisobutirato de etilo (537 mg, 2,75 mmol) en EtOH (10 ml) se añadió NaOAc (226 mg, 2,75 mmol). La mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera ( 10 ml x 2 ), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar un AH2 en bruto.
Procedimiento general para la síntesis de AH3
A una solución agitada del compuesto AH2 (200 mg, en bruto) en THF anhidro (5 ml) se añadió LiAlH4 (75 mg, 1,98 mmol) a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 2 horas, la mezcla se dejó en agitación a 25 °C en una atmósfera de N2 durante 16 horas. La mezcla se inactivó con una solución acuosa de NaOH (5 M, 0,2 ml) y se filtró. El filtrado se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 2), los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar un producto en bruto, que se purificó por TLC prep. (MeOH: Dc M = 1:10) para proporcionar AH3.
Esquema 35. Síntesis general de un derivado de benzoimidazol N6 sustituido
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Procedimiento general para la síntesis de AI2
Una mezcla de AI1 (1,00 g, 4,05 mmol), 5-fluoro-2-nitroanilina (631 mg, 4,05 mmol) y DIPEA (1,55 g, 12,2 mmol) en ACN (10 ml) se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo, que se purificó mediante una columna de gel de sílice (eluyente: EtOAc/PE = 1/10 a Dc M a DCM/EtOAc= 1/1) para proporcionar AI2.
Procedimiento general para la síntesis de AI3
Una mezcla del compuesto AI2 (1,30 g, 3,39 mmol) y Pd-C (200 mg, 10 %) en MeOH (30 ml) se agitó a 10 °C en una atmósfera de H2 (1 atm) durante 2 horas. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un AI3 en bruto.
Procedimiento general para la síntesis de AI4
A una solución agitada del compuesto AI3 (100 mg, 0,283 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió BrCN (31 mg, en 0,5 ml de ACN) con un baño de hielo, la mezcla se agitó a 10 °C durante 1 hora. La solución de reacción se purificó por HPLC prep. (HCl al 0,01 %) para proporcionar AI4.
Esquema 36. Reacción de acoplamiento general 4 de una benzoimidazol N amina
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Procedimiento general para la síntesis de AJ2
A una solución agitada de AJ1 (100 mg, 0,274 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se añadieron ciclobutanona (23 mg, 0,329 mmol) y TMSCN (38 mg, 0,384 mmol), la mezcla resultante se agitó a 50 °C en una atmósfera de N2 durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml x 2), los extractos combinados se lavaron con salmuera (30 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 90 mg de un residuo en bruto, que se purificó por HPLC prep. (HCl al 0,05 %) para proporcionar AJ2.
Esquema 37. Reacción de acoplamiento general 5 de una benzoimidazol N6 amina
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Procedimiento general para la síntesis de AK2
A una solución agitada de AK1 (100 mg, 0,244 mmol) en tolueno anhidro (5 ml) se añadieron RuPhos (12 mg, 0,0244 mmol), Pd2(dba)3 (23 mg, 0,0244 mmol), 3-bromo-1-metil-1H-pirazol (47 mg, 0,293 mmol) y NaOf-Bu (58 mg, 0,610 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C en una atmósfera de N2 durante 16 horas. La reacción se diluyó con salmuera (5 ml) y se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). El extracto combinado se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4, se evaporó a presión reducida. El aceite resultante se purificó por HPLC prep. (NH3 al 0,01 %.H2O como aditivo) para proporcionar AK2.
Usando los procedimientos anteriores, se sintetizaron los compuestos 1-556 como se muestran en la Tabla 7 (aún más adelante).
Los compuestos 84 y 85 son compuestos de referencia fuera del alcance reivindicado.
Tabla 1. Actividad de 5-LO mediante procedimiento de fluorescencia
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Tabla 2. Actividad de 5-LO mediante procedimiento ELISA
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Tabla 3. Ensayo de secreción de LTB4 en RBL
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Tabla 4. Ensayo de secreción de LTB4 en sangre completa de rata (RWB)
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Tabla 5. Ensayo de inhibición de PGE2
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Tabla 6. Ensayo de inhibición de COX-2
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Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la fórmula general II:
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en la que
n es 0 o 1 ;
X1 es CR5 o N;
Y es alquileno C1-C6 , en el que el alquileno está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos alquilo C1-C3; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6;
R23 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C3 , arilo, heteroarilo y un grupo heterociclilo, en el que cada uno de dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcional e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra;
R24 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo y un grupo heterociclilo, en el que cada uno de dicho cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcional e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra;
R25 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -(V)pR26 y -(V)p-OR14;
en las que,
p es 0 o 1 ,
V es alquileno C1-C6, en el que el alquileno está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C3 o fenilo, o en el que un átomo de carbono de dicho alquileno forma parte de un grupo cicloalquilo C3-C6;
R14 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 y arilo, en el que cada uno de dichos alquilo y arilo está opcional e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos halógenos o grupos haloalcoxi C1-C3;
R26 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 , -CN y C1-C3 haloalquilo, y grupos de fórmula IIa mostrada a continuación,
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Fórmula IIa
en las que,
A2 es -O- o NH-;
A3 es -O-, -CH2O-, -OCH2- o -NH-;
B se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, por ejemplo fenilo o bencilo, heteroarilo y grupo heterociclilo en el que cada uno de dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcional e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra;
R19 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OR22 y -CH2OR22;
R20 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6 ; R21 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6;
R22 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, por ejemplo, fenilo o bencilo, y heteroarilo, en el que cada uno de dichos arilo y heteroarilo está opcional e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra; Ra se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C4 , haloalquilo C1-C4 , haloalcoxi C1-C6, hidroxilo, alquilhidroxilo C1-C3, -CH2ORc, -OCH2Rc, -ORc, -CN, NO2, -NRbRc, -C(O)NRbRc, -C(NH)NH2, -C(O)Rc, -C(O)ORc, sulfonilo, sulfóxido, heterociclilo, heteroarilo y arilo, por ejemplo fenilo, bencilo, en el que cada uno de dicho alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcional e independientemente sustituido con uno a cuatro alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C4 , halógeno, haloalquilo C1-C3 , -CN, -C(O)NH2, -COOH, -CO2Et y heteroarilo; Rb y Rc se seleccionan independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, alquil C1-C6-O-alquilo, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C4, alquilhidroxilo C1-C3 , cicloalquenilo C3-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo C1-C6, arilo, por ejemplo fenilo o bencilo, heteroarilo y heterociclilo, en el que cada uno de dichos alquilo, alquil-O-alquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcional e independientemente sustituido con uno a cuatro alquilo C1-C3, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , hidroxilo, -C(O)NH2 , -COOH, -COOMe, -COOEt, -CN, -NO2, -NH2; o
Rb y Rc se conectan entre sí para formar un anillo cíclico o heterocíclico, saturado o insaturado de cuatro, cinco o seis miembros;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto que tiene la fórmula general III:
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en la que
n es 0 o 1 ;
X1 es CR5 o N;
Y es alquileno C1-C6 , en el que el alquileno está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos alquilo C1-C3; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 y un grupo alcoxi C1-C6;
R23 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 , arilo, heteroarilo y un grupo heterociclilo, en el que cada uno de dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcional e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra; R27 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -R6 y -R9-R10;
en la que,
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C10, haloalquilo C1-C6 , arilo, heteroarilo y un grupo heterociclilo, en el que dicho alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcional e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra;
R9 es alquileno C1-C4 , en el que dicho alquileno está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C3; R10 se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxilo, -OR11, -C(O)OR18, -C(O)NH2 , arilo, heteroarilo y grupo heterociclilo en el que cada uno de dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcional e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra;
R11 se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en arilo, por ejemplo fenilo o bencilo, heteroarilo y grupo heterociclilo en el que dicho arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcional e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra;
R18 es hidrógeno o alquilo C1-C6;
R28 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -(V)pR29 y un grupo -(V)p-OR14;
en la que,
p es 0 o 1 ,
V es alquileno C1-C6, en el que el alquileno está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo C1-C6 o fenilo;
R14 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 y arilo, en el que cada uno de dichos alquilo y arilo está opcional e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos halógenos o grupos haloalcoxi C1-C3;
R29 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C3 , y grupos de la fórmula IIIa mostrada a continuación,
Figure imgf000132_0001
Fórmula Illa
en las que,
A2 es -O- o NH-;
A3 es -O-, -CH2O-, -OCH2- o -NH-;
B se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, por ejemplo fenilo o bencilo, heteroarilo y grupo heterociclilo en el que cada uno de dichos arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcional e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra;
R19 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, -OR22 y -CH2OR22;
R20 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-Ca;
R21 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6 ;
R22 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, por ejemplo, fenilo o bencilo, y heteroarilo, en el que dichos arilo y heteroarilo están opcional e independientemente sustituidos con uno a cuatro grupos Ra;
Ra se selecciona independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-C10, alcoxi C1-C4 , haloalquilo C1-C4 , haloalcoxi C1-C6, hidroxilo, alquilhidroxilo C1-C3, -CH2ORc, -OCH2R, -ORc, -CN, NO2, -NRbRc, -C(O)NRbRc, -C(NH)NH2 , -C(O)Rc, -C(O)ORc, sulfonilo, sulfóxido, heterociclilo, heteroarilo y arilo, por ejemplo fenilo, bencilo, en el que cada uno de dicho alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcional e independientemente sustituido con uno a cuatro alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C4 , halógeno, haloalquilo C1-C3 , -CN, -C(O)NH2, -COOH, -CO2Et y heteroarilo; Rb y Rc se seleccionan independientemente, cada vez que aparece, entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, alquil Ci-Ca-O-alquilo, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C4, alquilhidroxilo C1-C3 , cicloalquenilo C3-C10, alquinilo C2-C10, haloalquilo Ci-Ca, alquil-O-alquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, por ejemplo fenilo o bencilo, heteroarilo y heterociclilo, en el que cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcional e independientemente sustituido con uno a cuatro alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C4 , halógeno, haloalquilo Ci-Ca, haloalcoxi Ci-Ca, hidroxilo, -C(O)NH2, -COOH, -COOMe, -COOEt, -CN, -NO2 , -NH2 ; o
Rb y Rc se conectan entre sí para formar un anillo cíclico o heterocíclico, saturado o insaturado de cuatro, cinco o seis miembros;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que tiene una de las fórmulas 1-55a, como se muestran más adelante, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo preferentemente una de las fórmulas 1-12, 14-ia, 19-21, 24, 28-34, 36-4ü, 44, 48, 51-54, 5a-a8, 70, 71, 73-77, 79-81, 8a-173, 175-192, 194-234, 23a-241, 243, 244, 24a-2a1, 2a3-278, 280-321, 323-354, 35a-385, 387- 428, 430-440, 442-44a, 449-4a3, 4a5-471, 473-487, 489-492, 495-49a, 499, 501, 503, 505, 507, 509, 512-514, 525, 529-544, 54a-55a, o la fórmula 14, o una de las fórmulas 53, 54, 8 a, 90, 91, 95, 99, 103, 22a; o una de las fórmulas 14, 17, 24, 29, 30, 32, 33, 38, 43-4a, 48, 49, 51-a0, a2 , 65-7ü, 73, 74, 79-81, 84, 8 a-8 8 , 90-107, 109-113, 11 a, 118-132, 134-138, 140, 145, 147-150, 152, 153, 155, 16ü-162, 1a4-1aa, 1 a8 , 1a9, 172, 175-177, 179, 180, 184-187, 190-197, 199, 2 0 0 , 2 0 2 -2 2 0 , 223, 224, 2 2 a, 227, 229-231, 233-23a, 238-255, 257-2a2, 2a4, 2a5, 267-3ü2, 304-3ü6, 313, 31a, 322-333, 335, 340, 342, 34a, 347, 349, 350, 352, 353, 357-359, 3a1, 3a5-3a9, 372-375, 377-380, 382-384, 387, 389-393, 395-403, 405-407, 410, 412-415, 419-428, 430-432, 434-437, 440, 442, 445-453, 455, 457-458, 46ü-461, 4a3-482, 48a-487, 489-49a, 499, 501-553, 55a, o una de las fórmulas, 11, 12, 14, 24, 30, 32, 48, 52-54, a2, a5, 77, 79-81, 8 a-8 8 , 92, 94, 97, 98, 101-103, 10a, 109-111, 113, 119, 1 2 0 , 1 2 2 , 123, 125, 130, 13a-138, 145, 147, 149, 155, 1a5, 1 aa, 17a, 177, 184, 193, 195, 199, 204, 2 1 1 , 2 2 a, 227, 229, 231, 233, 234, 238, 239, 243, 249, 251, 253, 25a, 2a8-271, 275, 277, 279, 281, 284, 288, 289, 29a, 30a, 311, 324, 328, 33a, 341, 345, 350, 351, 358, 36ü, 3a2, 3a7-3a9, 373, 374, 378, 381, 392, 412-415, 430, 431, 4 3 3 , 447-450, 4a1, 4a4-4aa, 4a8-471,473-477, 479, 481, 482, 48a, 487, 489-49a, 498, 499, 501-50a, 508, 509, 512­ 514, 51a-519, 525-538, 540-547, 550, 553-554; o que tiene la fórmula 211; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que dichas fórmulas 1-55a tienen las estructuras que se muestran más adelante;
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4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R25 y R28, respectivamente, es -(V)pR26 y (V)pR29, respectivamente, V es alquileno C-i, p es 1, R26 y R29, respectivamente, es
R
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o
y B es heteroarilo que está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Ra.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4, en el que R24 es heteroarilo o heterociclilo, en el que cada uno de dicho heteroarilo y heterociclilo está opcional e independientemente sustituido con uno a cuatro grupos Ra.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad asociada a la vía de 5LOX y/o la vía de prostaglandina E sintasa (PGES), seleccionándose dicha enfermedad entre enfermedades inflamatorias, por ejemplo, asma, ateroesclerosis, dolor o EPOC, cáncer, ictus y enfermedad de Alzheimer.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que dicho compuesto tiene una actividad inhibidora sobre una enzima implicada en una vía inflamatoria o en varias vías inflamatorias, por ejemplo, la vía de la araquidonato 5-lipoxigenasa y/o la vía de la prostaglandina E sintasa, preferentemente sobre la araquidonato 5-lipoxigenasa (5-lipoxigenasa, 5-LO, 5-LOX, Alox5), a una concentración de dicho compuesto de entre 0,001-50 pM, teniendo en particular preferentemente una CI50 sobre la araquidonato 5-lipoxigenasa de menos de 1 pM y/o teniendo una CE50 de menos de 10 pM sobre la producción de leucotrieno B4 (LTB4) en leucocitos basófilos de rata (RBL, por sus siglas en inglés) y/o sangre completa de rata (RWB, por sus siglas en inglés), y/o que tiene una actividad inhibidora del 40-70 %, preferentemente una actividad inhibidora >70 % en la producción de prostaglandina E2 en células HeLaS3, estimuladas con TNF-a, a una concentración de 10 pM de dicho compuesto.
8. Una composición que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. La composición de acuerdo con la reivindicación 8 , para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad asociada a la vía de 5LOX y/o la vía de prostaglandina E sintasa (PGES), seleccionándose dicha enfermedad entre enfermedades inflamatorias, por ejemplo, asma, ateroesclerosis, dolor o EPOC, cáncer, ictus y enfermedad de Alzheimer.
10. El compuesto o composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-7, 9 en el que dicha enfermedad inflamatoria es una o varias entre asma, rinitis alérgica, dermatitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), inflamación posterior a la infección, artritis, ateroesclerosis, alergias, tales como fiebre del heno, enfermedades autoinmunitarias, tales como lupus eritematoso, enfermedades inflamatorias intestinales, tales como enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca, acné o dolor, por ejemplo, dolor inflamatorio y/o neuropático.
11. El compuesto o composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-7, 9-10 en el que dicho tratamiento comprende administrar una cantidad adecuada de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o de una composición como se define en la reivindicación 8 , a un paciente que lo necesite, que padece una enfermedad inflamatoria, y/o cáncer y/o ictus, y/o enfermedad de Alzheimer.
12. El compuesto o composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dicha cantidad adecuada es una cantidad en el intervalo de 0 ,01 mg/kg de peso corporal a 1 g/kg de peso corporal de dicho paciente.
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