KR101131589B1

KR101131589B1 - 이미다조［4,5-ｃ］피리딘 화합물 및 항바이러스 치료 방법

Info

Publication number: KR101131589B1
Application number: KR1020067012554A
Authority: KR
Inventors: 게르하르트 퓌르스틴거; 스티븐 에스. 본디; 에릭 데이비스 다우디; 청 유. 킴; 데이비드 에이. 오아레; 조한 네이츠; 바히드 지아
Original assignee: 케이.유.루벤 리서치 앤드 디벨럽먼트; 게르하르트 퓌르스틴거; 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date: 2003-12-22
Filing date: 2004-12-21
Publication date: 2012-04-13
Also published as: ES2381890T3; NZ548074A; EP1706403B1; CA2549606C; AU2011202214B2; EP2546254A1; KR20060132850A; EP2161273B1; WO2005063744A2; DK2161273T3; DK1706403T3; US20050222198A1; PL1706403T3; WO2005063744A3; CY1112733T1; AU2011202214A1; JP2011148835A; IL176298A; HK1092793A1; US20070244148A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 A의 하나 이상의 이미다조[4,5-c]피리딘 프로드럭을 활성 주성분으로 포함하는 바이러스 감염의 치료 또는 예방용 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따른 하기 화학식 A의 화합물의 제조 방법 및 스크리닝 방법, 및 바이러스 감염의 치료 또는 예방에서의 그의 용도에 관한 것이다.

<화학식 A>

상기 식에서, 치환기는 본 명세서에 기재된 바와 같다.

이미다조[4,5-c]피리딘, 바이러스 감염, 플라비바이러스, 피코르나바이러스, C형 간염 바이러스

Description

이미다조［4,5-ｃ］피리딘 화합물 및 항바이러스 치료 방법 {IMIDAZO[4,5-c]PYRIDINE COMPOUNDS AND METHODS OF ANTIVIRAL TREATMENT}

본 발명은 일련의 신규 이미다조[4,5-c]피리딘 화합물, 그의 제조 방법, 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 그의 용도, 및 바이러스 감염, 특히 플라비바이러스과 및 피코르나바이러스과에 속하는 바이러스에 의한 감염, 보다 바람직하게는 C형 간염 바이러스 (HCV)에 의한 감염을 치료 또는 예방하기 위한 의약 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.

플라비바이러스 과는 페스티바이러스, 플라비바이러스 및 헤파시바이러스라는 3 종의 속으로 이루어져 있으며, 아직 속으로 지정되지 않은 G형 간염 바이러스 (HGV/GBV-C)도 포함한다. 페스티바이러스, 예컨대 돼지콜레라 바이러스 (CSFV), 소 바이러스성 설사병 바이러스 (BVDV) 및 보더병 (Border Disease) 바이러스 (BDV)는 가축 (각각 돼지, 소 및 양)의 감염을 유발하며, 전세계적으로 막대한 경제적 손실을 초래한다. 페스티바이러스속의 원형적 표본인 BVDV는 편재되어 있으며, 유산, 기형발생, 호흡 곤란, 만성 소모성 질병, 면역계 기능이상, 및 2차 바이러스 및 세균 감염의 소인을 포함하는 일련의 임상 증상을 초래하고, 또한 급성 불치병을 초래할 수도 있다. 소의 태아는 BVDV로 잠복기가 길게 감염될 수 있으며, 이들 동물은 일생 동안 바이러스 혈증을 가지고 무리에 바이러스를 퍼지게 하는 계속적인 공급원으로서 기능하게 된다.

몇몇 국가에서는, 페스티바이러스병 제어 성공도가 다양한 백신을 사용한다. 다른 국가에서는, 페스티바이러스병 발생을 막기 위해 동물 선별 및 도살을 이용한다.

세계 보건 기구에서는 전세계 1억 7천만 인구 (세계 인구의 3％)가 만성적으로 HCV에 감염되어 있다고 추정한다. 이들 만성 보균자는 간경변 및(또는) 간암의 발병 위험이 있다. 10 내지 20 년간 진행된 연구에서, 환자의 20 내지 30％는 간경변이 발병하였고, 이들 중 1 내지 5％는 그 다음 해에 간암이 발병할 수 있다. 오늘날 이용가능한 유일한 치료 선택은 인터페론 α-2 (또는 그의 페길화 형태(pegylated form))를 단독으로 또는 리바비린과 조합하여 사용하는 것이다. 그러나 지속 반응은 환자의 약 40％에서만 관찰되며, 치료는 심한 부작용과 관련되어 있다. 따라서 HCV 감염을 치료하기 위해 HCV 복제에 대한 강력하고 선택적인 억제제가 시급히 요구된다. 게다가, HCV 복제에 대한 특이적 억제제 연구는 세포 배양으로 (효율적인) HCV 증식이 불가능하다는 사실에 의해 제한받고 있다. HCV 및 페스티바이러스가 동일한 바이러스과에 속하고, 많은 유사점 (게놈의 조직, 유사한 유전자 산물 및 복제 주기)을 공유하므로, 페스티바이러스는 HCV에 대한 모델 및 대용물로서 채택되었다. 예를 들어 BVDV는 C형 간염 바이러스 (HCV)와 밀접한 관련이 있고, HCV 감염에 대한 약물 개발에서 이들 바이러스 대용물로서 사용된다.

화합물 3-[((2-디프로필아미노)에틸)티오]-5H-1,2,4-트리아지노[5,6-b]인돌 은 BVDV 및 기타 페스티바이러스의 복제를 선택적으로 억제하는 것으로 보고되었다 [Baginski SG et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000 Jul 5; 97(14):7981-6]. 현재, 페스티바이러스에 의한 감염을 제어하는 데 이용가능한 치료 방법은 없다.

콕삭키바이러스는 엔테로바이러스군, 피코르나바이러스과에 속한다. 이들은 포진성 구협염, 무균수막염, 감기 유사 증후군, 비마비성 회백척수염 유사 증후군, 유행 가슴막 통증 (일반적으로 유행병에서 발생하는 급성 열병 감염병), 수족구 증후군, 소아 및 성인 췌장염 및 중증 심근염을 비롯한 감염의 혼성군을 초래한다.

최근에는 플레코나릴 (3-13,5-디메틸-4-[[3-메틸-5-이속사졸릴)프로필]페닐]-5-(트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸)) 및 엔비록심 (2-아미노-1-(이소프로필술포닐)-6-벤즈이미다졸 페닐 케톤 옥심)만을 엔테로바이러스 감염 치료에 대해 임상적으로 연구하였다. 플레코나릴은 소위 "캡시드 기능-억제제"이며, 엔비록심은 RNA 복제 중간체 형성을 억제한다. 엔비록심은 몇몇 연구에서는 적합한 임상 및 바이러스학적 이점을 제공하였지만, 다른 연구에서는 그렇지 않았다. 플레코나릴의 임상 반응은 몇몇 연구에서 관찰되었지만, 이 화합물은 식품 의약품 안전청(FDA)에 의해서는 승인받지 못하였다 (2002년 3월 18일 심리).

분명한 개시물로는 미국 특허 제4,914,108호, 동 제4,988,707호, 동 제4,990,518호, 동 제5,011,832호, 동 제5,137,896호, 동 제5,208,242호, 동 제5,227,384호, 동 제5,302,601호, 동 제5,374,638호, 동 제5,405,964호, 동 제5,438,063호, 동 제5,446,032호, 동 제5,486,525호, 동 제5,585,492호, 동 제6,479,508호, 및 미국 특허 공보 제US2003/0108862 A1호, 캐나다 특허 제2423800 A1호, 독일 특허 제4211474 A1호, 동 제4236026호, 동 제4309969호, 동 제4318813호, 유럽 특허 제EP 0 076 530호, 동 제EP 0 138 552 A2호, 동 제EP 0 344 414호, 동 제EP 0 417 795호, 동 제EP 0 706 795 A2호, 동 제EP 1 132 381 A1호, 영국 특허 제2158440 A, 국제 특허 출원 공개 WO 00/20416호, 동 WO 00/39127호, 동 WO 00/40583호, 동 WO 03/007945 A1호, 동 WO 03/010140 A2호, 동 WO 03/010141 A2호, 동 WO 93/02080호, 동 WO 93/14072호, 동 WO 96/11192호, 동 WO 96/12703호, 동 WO 99/27929호, 문헌 [Akamatsu, et al., New Efficient Route for Solid-Phase Synthesis of Benzimidazole Derivatives", 4:475-483, J. COMB. CHEM, 2002, Cleve et al., "Derivate des Imidazo[4,5-b]- und Imidazo[4.5-c]pyridins", 747:158-171, JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMICA, 1971, Kiyama, et al., "Synthesis and Evaluation of Novel Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists: Imidazo[4,5-c]pyridine Derivatives with an Aromatic Substituent", 43(3):450-60, CHEM PHARM BULL, 1995, Mederski et al., "Synthesis and Structural Assignment of Some N-substituted Imidazopyridine Derivatives", 48(48):10549-58, TETRAHEDRON, 1992, Yutilov et al., 23(1):56-9, KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL, 1989, and Penning et al., BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 13:1137-1139, 2003]이 포함된다. 본 명세서에 기재된 모든 인용 개시물은 본 명세서에서 그 내용과 관련이 있는 정도로 본원에 참고문헌으로 채택된다.

항바이러스, 및 다른 목적 특성, 예컨대 생체이용률, 효능, 무독성, 최적의 청소율, 효력 등을 갖는 화합물이 필요하다. 특히, C형 간염 바이러스를 포함하는 플라비바이러스과에 속하는 바이러스 및 피코르나바이러스과에 속하는 바이러스에 대해 선택적 활성을 갖는 약물이 필요하다. 본 발명의 이들 및 다른 목적은 본 명세서 전체를 고려하여 당업자들에게 명백할 것이다.

<발명의 요약>

본 발명의 실시태양은 하기 화학식 A의 화합물, 그의 염, 호변이성질체, 이성질체 및 용매화물을 제공한다.

상기 식에서,

점선은 임의의 이중 결합을 나타내나, 단 2개의 이중 결합은 서로 인접하지 않고, 점선은 3개 이상, 임의로 4개의 이중 결합을 나타내고;

R¹은 수소, 아릴, 헤테로시클릭, C₁ _-C₁₀ 알콕시, C₁ _-C₁₀ 티오알킬, C₁ _-C₁₀ 알킬-아미노, C₁ _-C₁₀ 디알킬-아미노, C₃ _-10 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐 및 C₄ _-10 시클로알키닐로부터 선택되고, 여기서 이들 각각은 임의로 1개 이상의 R⁶으로 치환되고;

Y는 단일 결합, O, S(O)_m, NR¹¹, 또는 C₁ _-10 알킬렌, C₂ _-10 알케닐렌, C₂ _-10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 이들 각각은 임의로 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고;

R² 및 R⁴는 독립적으로 수소, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₂ _-18 알키닐, C₁ _-18 알콕시, C₁ _-18 알킬티오, 할로겐, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁷R⁸, 할로알킬옥시, 할로알킬, -C(=O)R⁹, -C(=S)R⁹, SH, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알킬, C₁ _-18 히드록시알킬, C₃ _-10 시클로알킬, C₃ _-10 시클로알킬옥시, C₃ _-10 시클로알킬티오, C₃ _-10 시클로알케닐, C₇ _-10 시클로알키닐 또는 헤테로시클릭으로부터 선택되나, 단 R²⁵ 또는 R²⁶ 중 하나가 존재하는 경우에는 R² 또는 R⁴는 (=O), (=S) 및 =NR²⁷로부터 선택되고;

X는 C₁ _-C₁₀ 알킬렌, C₂ _-10 알케닐렌 또는 C₂ _-10 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 이들 각각은 O, S 또는 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있으나, 단 임의의 헤테로원자는 고리내 N에 인접하지 않고;

m은 0 내지 2의 정수이고;

R³은 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴-N(R¹⁰)- 또는 헤테로시클릭으로부터 선택되고, 여기서 상기 치환기 각각은 임의로 1개 이상의 R¹⁷로 치환될 수 있으나, 단 시클로알케닐의 경우에 이중 결합은 질소에 인접하지 않으며, R³-M-Q는 비페닐이 아니고;

R⁵는 수소, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₂ _-18 알키닐, C₁ _-18 알콕시, C₁ _-18 알킬티오, 할로겐, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁷R⁸, 할로알킬옥시, 할로알킬, -C(=O)R⁹, -C(=O)OR⁹, -C(=S)R⁹, SH, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알킬, C₁ _-18 히드록시알킬, C₃ _-10 시클로알킬, C₃ _-10 시클로알킬옥시, C₃ _-10 시클로알킬티오, C₃ _-10 시클로알케닐, C₇ _-10 시클로알키닐 또는 헤테로시클릭으로부터 선택되고;

R⁶은 수소, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₂ _-18 알키닐, C₁ _-18 알콕시, C₁ _-18 알킬티오, C₁ _-18 알킬술폭시드, C₁ _-18 알킬술폰, C₁ _-18 할로-알킬, C₂ _-18 할로-알케닐, C₂ _-18 할로-알키닐, C₁ _-18 할로-알콕시, C₁ _-18 할로-알킬티오, C₃ _-10 시클로알킬, C₃ _-10 시클로알케닐, C₇ _-10 시클로알키닐, 할로겐, OH, CN, 시아노알킬, -CO₂R¹⁸, NO₂, -NR⁷R⁸, C₁ _-18 할로알킬, C(=O)R¹⁸, C(=S)R¹⁸, SH, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴술폭시드, 아릴술폰, 아릴술폰아미드, 아릴(C_1-18)알킬, 아릴(C_1-18)알킬옥시, 아릴(C_1-18)알킬티오, 헤테로시클릭, C₁ _-18 히드록시알킬로부터 선택되고, 여기서 이들 각각은 임의로 1개 이상의 R¹⁹로 치환될 수 있고;

R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소, C₁ _-18 알킬, C₁ _-18 알케닐, 아릴, C₃ _-10 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐, 헤테로시클릭, -C(=O)R¹², -C(=S)R¹², 아미노산의 카르복실기를 통해 연결된 아미노산 잔기로부터 선택되거나, 또는 R⁷ 및 R⁸은 질소와 함께 헤테로시클릭을 형성하고;

R⁹ 및 R¹⁸은 독립적으로 수소, OH, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₃ _-10 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐, C₁ _-18 알콕시, -NR¹⁵R¹⁶, 아릴, 아미노산의 아미노기를 통해 연결된 아미노산 잔기, CH₂OCH(=O)R^9a 또는 CH₂OC(=O)OR^9a로부터 선택되고, 여기서 R^9a는 C₁ _-C₁₂ 알킬, C₆ _-C₂₀ 아릴, C₆ _-C₂₀ 알킬아릴 또는 C₆ _-C₂₀ 아르알킬이고;

R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, C₁ _-18알킬, C₂ _-18 알케닐, C₃ _-10 시클로알킬, C_4-10 시클로알케닐, 아릴, -C(=O)R¹², 헤테로시클릭 또는 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹²는 수소, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, 아릴, C₃ _-10 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐 또는 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹³ 및 R¹⁴는 독립적으로 수소, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, 아릴, C₃ _-10 시클로알 킬, C₄ _-10 시클로알케닐, -C(=O)R¹², -C(=S)R¹² 또는 아미노산 잔기로부터 선택되고;

R¹⁵ 및 R¹⁶은 독립적으로 수소, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₂ _-18 알키닐, 아릴, C₃ _-10 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐 또는 아미노산 잔기로부터 선택되고;

R¹⁷은 독립적으로 M-Q-이고, 여기서 M은 임의로 1개 이상의 R¹⁹로 치환된 고리이고, Q는 결합, 또는 1 내지 10개의 원자를 갖는 R³에 M을 연결하는 연결기이고, 이는 임의로 1개 이상의 R¹⁹로 치환되고;

R¹⁹는 수소, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₂ _-18 알키닐, C₁ _-18 알콕시, C₂ _-18 알케닐옥시, C₂ _-18 알키닐옥시, C₁ _-18 알킬티오, C₃ _-10 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐, C_4-10 시클로알키닐, 할로겐, -OH, -CN, 시아노알킬, -NO₂, -NR²⁰R²¹, C₁ _-18 할로알킬, C₁ _-18 할로알킬옥시, -C(=O)R¹⁸, -C(=O)OR¹⁸, -O알케닐C(=O)OR¹⁸, -O알킬C(=O)NR²⁰R²¹, -O알킬OC(=O)R¹⁸, -C(=S)R¹⁸, SH, -C(=O)N(C_1-6 알킬), -N(H)S(O)(O)(C_1-6 알킬), 아릴, 헤테로시클릭, C₁ _-18 알킬술폰, 아릴술폭시드, 아릴술폰아미드, 아릴(C_1-18)알킬옥시, 아릴옥시, 아릴(C_1-18 알킬)옥시, 아릴티오, 아릴(C_1-18)알킬티오 또는 아릴(C_1-18)알킬 로부터 선택되고, 여기서 이들 각각은 임의로 1개 이상의 =O, NR²⁰R²¹, CN, C₁ _-18 알콕시, 헤테로시클릭, C₁ _-18 할로알킬, 헤테로시클릭 알킬, 알킬에 의해 R¹⁷에 연결된 헤테로시클릭, 알콕시알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있고;

R²⁰ 및 R²¹은 독립적으로 수소, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₂ _-18 알키닐, 아릴, C₃ _-10 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐, -C(=O)R¹² 또는 -C(=S)R¹²로부터 선택되고;

R²²는 수소, -OH, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₁ _-18 알콕시, -NR²³R²⁴, 아릴, C₃ _-10 시클로알킬 및 C₄ _-10 시클로알케닐로부터 선택되고;

R²³ 및 R²⁴는 독립적으로 수소, C₁ _-18 알킬, 또는 헤테로시클릭 (여기서, 헤테로시클릭은 C₂ _-3 알킬이 R²²의 N과 함께 형성하는 것이고, 헤테로시클릭은 임의로 OH 또는 아릴로 치환됨), 또는 아미노산의 카르복실기를 통해 연결된 아미노산 잔기로부터 선택되고;

R²⁵ 및 R²⁶은 존재하지 않거나, 또는 독립적으로 수소, C₁ _-18 알킬, C₃ _-10 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릭으로부터 선택되고, 여기서 이들 각각은 임의로 독립적으로 1 내지 4개의 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로, CH₂OH, 벤질옥시 및 OH로 치환되 고;

R²⁷은 수소, C₁ _-18 알킬, C₃ _-10 시클로알킬, (C₃ _-10 시클로알킬)-C₁ _-6 알킬, 아릴 및 아릴C₁ _-18 알킬로부터 선택된다.

본 발명의 다른 실시태양은 하기 화학식 A의 화합물, 그의 염, 호변이성질체, 이성질체 및 용매화물을 제공한다.

<화학식 A>

상기 식에서,

Y는 단일 결합, O, S(O)_m, NR¹¹, 또는 C₁ _-10 알킬렌, C₂ _-10 알케닐렌, C₂ _-10 알키 닐렌으로부터 선택되고, 여기서 이들 각각은 임의로 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고;

m은 0 내지 2의 정수이고;

R³은 임의로 1개 이상의 R¹⁷로 치환된 헤테로사이클이나, 단 임의로 1개 이상의 R¹⁷로 치환된 R³은 피리디닐 또는 5-클로로티에닐이 아니며, R³-MQ는 비페닐이 아니고;

R⁶은 수소, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₂ _-18 알키닐, 헤테로시클릭, C₁ _-18 알콕시, C₁ _-18 알킬티오, C₁ _-18 알킬술폭시드, C₁ _-18 알킬술폰, C₁ _-18 할로-알킬, C₂ _-18 할로-알케닐, C₂ _-18 할로-알키닐, C₁ _-18 할로-알콕시, C₁ _-18 할로-알킬티오, C₃ _-10 시클로알킬, C₃ _-10 시클로알케닐, C₇ _-10 시클로알키닐, 할로겐, OH, CN, 시아노알킬, -CO₂R¹⁸, NO₂, -NR⁷R⁸, C₁ _-18 할로알킬, C(=O)R¹⁸, C(=S)R¹⁸, SH, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴술폭시드, 아릴술폰, 아릴술폰아미드, 아릴(C_1-18)알킬, 아릴(C_1-18)알킬옥시, 아릴(C_1-18)알킬티오, C₁ _-18 히드록시알킬로부터 선택되고, 여기서 이들 각각은 임의로 1개 이상의 R¹⁹로 치환될 수 있고;

R¹⁷은 독립적으로 수소, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₂ _-18 알키닐, C₁ _-18 알콕시, C₁ _-18 알킬티오, C₁ _-18 알킬술폭시드, C₁ _-18 알킬술폰, C₁ _-18 할로겐화 알킬, C₂ _-18 할로겐화 알케닐, C₂ _-18 할로겐화 알키닐, C₁ _-18 할로겐화 알콕시, C₁ _-18 할로겐화 알킬티오, C₃ _-10 시클로알킬, C₃ _-10 시클로알케닐, C₇ _-10 시클로알키닐, 할로겐, OH, CN, CO₂H, CO₂R¹⁸, NO₂, NR⁷R⁸, 할로알킬, C(=O)R¹⁸, C(=S)R¹⁸, SH, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴술폭시드, 아릴술폰, 아릴술폰아미드, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아릴알킬티오, 헤테로시클릭, C₁ _-18 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴술폭시드, 아릴술폰, 아릴술폰아미드, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아릴알킬티오, 헤테로사이클 또는 C₁ _-18 히드록시알킬 각각은 임의로 1개 이상의 R¹⁹로 치환되고;

R¹⁹는 수소, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₂ _-18 알키닐, C₁ _-18 알콕시, C₂ _-18 알케닐 옥시, C₂ _-18 알키닐옥시, C₁ _-18 알킬티오, C₃ _-10 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐, C_4-10 시클로알키닐, 할로겐, -OH, -CN, 시아노알킬, -NO₂, -NR²⁰R²¹, C₁ _-18 할로알킬, C₁ _-18 할로알킬옥시, -C(=O)R¹⁸, -C(=O)OR¹⁸, -O알케닐C(=O)OR¹⁸, -O알킬C(=O)NR²⁰R²¹, -O알킬OC(=O)R¹⁸, -C(=S)R¹⁸, SH, -C(=O)N(C_1-6 알킬), -N(H)S(O)(O)(C_1-6 알킬), 아릴, 헤테로시클릭, C₁ _-18 알킬술폰, 아릴술폭시드, 아릴술폰아미드, 아릴(C_1-18)알킬옥시, 아릴옥시, 아릴(C_1-18 알킬)옥시, 아릴티오, 아릴(C_1-18)알킬티오 또는 아릴(C_1-18)알킬로부터 선택되고, 여기서 이들 각각은 임의로 1개 이상의 =O, NR²⁰R²¹, CN, C₁ _-18 알콕시, 헤테로시클릭, C₁ _-18 할로알킬, 헤테로시클릭 알킬, 알킬에 의해 R¹⁷에 연결된 헤테로시클릭, 알콕시알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있고;

R²⁰ 및 R²¹은 독립적으로 수소, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₂ _-18 알키닐, 아릴, C₃ _-10 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐, -C(=O)R¹², 카르복실에스테르-치환 헤테로시클릭 또는 -C(=S)R¹²로부터 선택되고;

R²⁵ 및 R²⁶은 존재하지 않거나, 또는 독립적으로 수소, C₁ _-18 알킬, C₃ _-10 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릭으로부터 선택되고, 여기서 이들 각각은 임의로 독립적으로 1 내지 4개의 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로, CH₂OH, 벤질옥시 및 OH로 치환되고;

<화학식 A>

상기 식에서,

m은 0 내지 2의 정수이고;

R³은 임의로 1개 이상의 R¹⁷로 치환된 헤테로사이클이나, 단 R³-M-Q는 비페닐이 아니고;

R⁹ 및 R¹⁸은 독립적으로 수소, OH, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₃ _-10 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐, C₁ _-18 알콕시, -NR¹⁵R¹⁶, 아릴, 아미노산의 아미노기를 통해 연결 된 아미노산 잔기, CH₂OCH(=O)R^9a 또는 CH₂OC(=O)OR^9a로부터 선택되고, 여기서 R^9a는 C₁ _-C₁₂ 알킬, C₆ _-C₂₀ 아릴, C₆ _-C₂₀ 알킬아릴 또는 C₆ _-C₂₀ 아르알킬이고;

R¹³ 및 R¹⁴는 독립적으로 수소, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, 아릴, C₃ _-10 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐, -C(=O)R¹², -C(=S)R¹² 또는 아미노산 잔기로부터 선택되고;

R¹⁷은 M-Q-이고, 여기서 M은 임의로 1개 이상의 R¹⁹로 치환된 C₃ _-10 시클로알킬이고, Q는 결합, 또는 임의로 1개 이상의 R¹⁹로 치환된 C₁ _-10 알킬이고;

R¹⁹는 수소, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₂ _-18 알키닐, C₁ _-18 알콕시, C₂ _-18 알케닐옥시, C₂ _-18 알키닐옥시, C₁ _-18 알킬티오, C₃ _-10 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐, C_4-10 시클로알키닐, 할로겐, -OH, -CN, 시아노알킬, -NO₂, -NR²⁰R²¹, C₁ _-18 할로알킬, C₁ _-18 할로알킬옥시, -C(=O)R¹⁸, -C(=O)OR¹⁸, -O알케닐C(=O)OR¹⁸, -O알킬C(=O)NR²⁰R²¹, -O알킬OC(=O)R¹⁸, -C(=S)R¹⁸, SH, -C(=O)N(C_1-6 알킬), -N(H)S(O)(O)(C_1-6 알킬), 아릴, 헤테로시클릭, C₁ _-18 알킬술폰, 아릴술폭시드, 아릴술폰아미드, 아릴(C_1-18)알킬옥시, 아릴옥시, 아릴(C_1-18 알킬)옥시, 아릴티오, 아릴(C_1-18)알킬티오 또는 아릴(C_1-18)알킬로부터 선택되고, 여기서 이들 각각은 임의로 1개 이상의 =O, NR²⁰R²¹, CN, C₁ _-18 알콕시, 헤테로시클릭, C₁ _-18 할로알킬, 헤테로시클릭 알킬, 알킬에 의해 R¹⁷에 연결된 헤테로시클릭, 알콕시알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있고;

R²³ 및 R²⁴는 독립적으로 수소, C₁ _-18 알킬, 또는 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 C₂ _-3 알킬이 R²²의 N과 함께 형성하는 것이고, 헤테로사이클은 임의로 OH 또는 아릴로 치환됨), 또는 아미노산의 카르복실기를 통해 연결된 아미노산 잔기로부터 선택되고;

본 발명의 또다른 실시태양은 하기 화학식 B의 화합물을 제공한다.

상기 식에서,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R²⁵, R²⁶, X 및 Y는 상기 개시한 바와 같다.

본 발명의 실시태양은 Y가 단일 결합이고, R¹이 아릴인 화학식 B의 화합물을 제공한다.

본 발명의 다른 실시태양은 X가 C₁ _-C₁₀ 알킬렌, C₂ _-10 알케닐렌 또는 C₂ _-10 알키닐렌인 화학식 B의 화합물을 제공한다.

본 발명의 다른 실시태양은 R³이 헤테로시클릭인 화학식 B의 화합물을 제공한다.

본 발명의 다른 실시태양은 R³이, Q가 결합이고 M이 아릴인 R¹⁷로 치환된 헤테로시클릭인 화학식 B의 화합물을 제공한다.

본 발명의 다른 실시태양은 Y가 단일 결합이고, R¹이 페닐인 화학식 B의 화 합물을 제공한다.

본 발명의 다른 실시태양은 R³이, Q가 결합이고 M이 아릴인 R¹⁷로 치환된 이속사졸인 화학식 B의 화합물을 제공한다.

본 발명의 다른 실시태양은 R³이, Q가 결합이고 M이 페닐인 R¹⁷로 치환된 이속사졸인 화학식 B의 화합물을 제공한다.

본 발명의 또다른 실시태양은 하기 화학식 C의 화합물을 제공한다.

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R²⁵, R²⁶, X 및 Y는 상기 개시한 바와 같다.

본 발명의 실시태양은 Y가 단일 결합이고, R¹이 아릴인 화학식 C의 화합물을 제공한다.

본 발명의 다른 실시태양은 X가 C₁ _-C₁₀ 알킬렌, C₂ _-10 알케닐렌 또는 C₂ _-10 알키닐렌인 화학식 C의 화합물을 제공한다.

본 발명의 다른 실시태양은 R³이 헤테로시클릭인 화학식 C의 화합물을 제공한다.

본 발명의 다른 실시태양은 R³이, Q가 결합이고 M이 아릴인 R¹⁷로 치환된 헤테로시클릭인 화학식 C의 화합물을 제공한다.

본 발명의 다른 실시태양은 Y가 단일 결합이고, R¹이 페닐인 화학식 C의 화합물을 제공한다.

본 발명의 다른 실시태양은 R³이, Q가 결합이고 M이 아릴인 R¹⁷로 치환된 이속사졸인 화학식 C의 화합물을 제공한다.

본 발명의 다른 실시태양은 R³이, Q가 결합이고 M이 페닐인 R¹⁷로 치환된 이속사졸인 화학식 C의 화합물을 제공한다.

화학식 A의 화합물은 임의로 약리학상 허용되는 부형제와 함께 조합된다.

화학식 A의 화합물은 항바이러스 치료를 필요로 하는 대상체 (인간 또는 동물)에게, 특히 플라비바이러스 및 피코르나바이러스, 특히 BVDV, HCV 또는 콕삭키바이러스의 감염, 성장 또는 복제를 억제하기 위해 유효량으로 투여된다.

본 발명은 또한 화학식 A의 화합물을 제공하고, 상기 화합물의 항바이러스 활성을 결정하는 것을 포함하는, 항바이러스 화합물의 스크리닝 방법에 관한 것이다.

화학식 A의 화합물을 대상체에게 투여하는 과정에서 생긴 화학식 A의 화합물의 대사물 및 상기 대상체로부터 상기 대사물을 회수하는 과정에서 생긴 화학식 A의 화합물의 대사물도 본 발명의 범위에 속한다.

또한, 본 발명은

(A) 1개 이상의 치환기가 국제 특허 출원 공개 WO 2004/005286호에 개시되지 않은 하기 화학식 A의 화합물을 제조하는 단계,

(B) 단계 (A)의 화합물의 항-HCV 활성을 결정하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 A의 화합물의 유사체의 구조-활성 결정 방법을 포함한다.

<화학식 A>

상기 식에서, 치환기는 국제 특허 출원 공개 WO 2004/005286호에 정의된 바와 같다.

"알킬"은 아시클릭, 시클릭 또는 아시클릭과 시클릭 부분들의 조합일 수 있는 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. 아시클릭 부분은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 고리 각각은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있다 (예를 들어, 3-메틸시클로헥실). 이 정의 내에서, 용어 "시클로알킬"은 시클릭인 포화 탄화수소 잔기를 말한다. "알킬"의 예로는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-메틸-1-프로필 (i-Bu), 2-부틸 (s-Bu) 2-메틸-2-프로필 (t-Bu), 1-펜틸 (n-펜틸), 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 3,3-디메틸-2-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등, 또는 7 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 C₇ _-10 폴리시클릭 포화 탄화수소기, 예를 들어 노르보르닐, 펜칠, 트리메틸트리시클로헵틸 또는 아다만틸이 있다.

"알케닐"은 아시클릭, 시클릭 또는 아시클릭과 시클릭 부분들의 조합일 수 있고, 1개 이상의 이중 결합 불포화 부위를 갖는 탄화수소 잔기를 의미한다. 아시클릭 부분은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 시클릭 부분 각각은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 이중 결합 불포화 부위는 아시클릭 부분, 시클릭 부분에 있을 수 있다. 아시클릭과 시클릭 부분들의 조합을 갖는 잔기의 경우, 각각의 부분에 이중 결합 불포화 부위가 있을 수 있다. 이 정의 내에서, 용어 "시클로알케닐"은 시클릭인 이중 결합 불포화 탄화수소 잔기를 말한다. 용어 "알케닐"의 예로는 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH₂), 알릴 (-CH₂CH=CH₂), 시클로펜테닐 (-C₅H₇), 5-헥세닐 (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH=CH₂), 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐 및 1-시클로헥스-3-에닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 이중 결합은 임의로 시스 또는 트랜스 배열이다.

"알키닐"은 아시클릭, 시클릭 또는 아시클릭과 시클릭 부분들의 조합일 수 있고, 1개 이상의 삼중 결합 불포화 부위를 갖는 탄화수소 잔기를 의미한다. 아시클릭 부분은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 시클릭 부분 각각은 7개 이상의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 이 정의 내에서, 용어 "시클로알키닐"은 시클릭인 삼중 결합 불포화 탄화수소 잔기를 말한다. 용어 "알키닐"의 예로는 -C≡CH, -CH₂C≡CH, -CH₂C≡C-시클로헥실 또는 -CH₂-시클로헵티닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

알킬, 알케닐 및 알키닐 기에 연결하여 사용되는 접미사 "-엔"은 2개 이상의 치환 부위를 갖는 기를 말한다. 이러한 다가 탄화수소기로는 메틸렌 (-CH₂-), 1,2-에틸렌 (-CH₂CH₂-), 1,3-프로필렌 (-CH₂CH₂CH₂-), 1,4-부틸렌 (-CH₂CH₂CH₂CH₂-), 1,2-에틸렌 (-CH=CH-), -C≡C-, 프로파르길 (-CH₂C≡C-) 및 4-펜티닐 (-CH₂CH₂CH₂C≡CH-)이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

"아릴"은 각 고리가 4 내지 6개, 통상적으로 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는, 1개 이상, 일반적으로 1개 또는 2개의 고리를 함유하는 방향족 탄화수소를 의미한다.

"아릴알킬", "아릴알케닐" 및 "아릴알키닐" 각각은 탄소 원자, 통상적으로는 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴기로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 의미한다. 통상적인 아릴알킬기로는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

나타낸 바와 같이, 카르보사이클은 임의로 단일 고리 또는 다중 고리계로서 발견된다. 통상적으로, 화학식 A의 화합물의 탄화수소는 단일 고리이다. 모노시클릭 카르보사이클은 일반적으로 3 내지 6개의 고리 원자, 보다 전형적으로는 5 또는 6개의 고리 원자는 갖는다. 비시클릭 카르보사이클은 전형적으로 예를 들어 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열된 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다.

탄화수소에 대하여 탄소 원자의 수가 특정되지 않았다면, 전형적으로 탄소 원자의 수는 1 내지 18개의 범위일 것이나, 불포화 탄화수소에 대한 탄소수는 2 내지 18개, 아릴에 대한 탄소수는 6 내지 10개의 범위일 것이다.

"헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클"은 O, N 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 6, 7, 8 또는 9원 단일 또는 융합 고리계를 의미한다. 헤테로사이클은 임의로 전체 방향족, 전체 포화이거나, 또는 1개 이상의 고리내 불포화 부위, 전형적으로 이중 결합을 함유한다. 다중 헤테로시클릭 고리 (이들 중 하나 이상은 헤테로원자를 함유함)는 가교되어 있거나 스피로이다. 일반적으로, 헤테로시클릭 고리는 방향족일 것이며, 통상적으로는 단일 고리이다. 헤테로사이클의 예로는 옥사자시클로알킬, 모르폴리닐, 디옥사시클로알킬, 티아시클로알케닐, 피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜(피페리딜), 티아졸릴, 테트라히드로티오페닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 비스-테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 비스-테트라히드로피라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이소티아졸디닐, 이속사졸릴, 옥사졸리닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴 및 이사티노일이 있다. 다른 적합한 헤테로사이클은 문헌 [Rigaudy et al., Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A-H (1979) at pp. 53-76] 및 [Fletcher et al., Nomenclature of Organic Compounds, Adv. Chem. Ser. 126 (1974) at pp 49-64]에 예시되어 있다.

본 발명의 화합물의 나머지에 부착점을 제공하는 헤테로사이클 상의 위치는 중요하지는 않으나, 당업자는 화합물 안정성 및(또는) 합성의 용이성을 위한 최적의 치환 부위를 인식할 것이다. 탄소 결합된 헤테로사이클은 전형적으로 피리딘의 2, 3, 4, 5 또는 6 위치, 피리다진의 3, 4, 5 또는 6 위치, 피리미딘의 2, 4, 5 또는 6 위치, 피라진의 2, 3, 5 또는 6 위치, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 2, 3, 4 또는 5 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4 또는 5 위치, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 3, 4 또는 5 위치, 아지리딘의 2 또는 3 위치, 아제티딘의 2, 3 또는 4 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치, 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치에서 결합한다. 보다 더 전형적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클로는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴이 있다.

질소-함유 헤테로사이클은 질소 또는 탄소, 통상적으로는 탄소 원자에서 결합된다. 예를 들어, 아지리딘의 1 위치, 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 1-피페리디닐, 2-피롤린, 3-피롤린, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 9-카르바졸, 4-모르폴린, 9-알파 또는 β-카르볼린, 2-이소인돌, 2-피라졸린 및 3-피라졸린, 및 유사하게 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 피라졸린, 인돌린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 1H-인다졸 및 이소인돌린이 있다. 이들 및 다른 N-함유 헤테로사이클은 당업계에 공지되어 있으며, 그의 연결 부위는 재량의 문제이다.

황-함유 헤테로사이클은 탄소 또는 황을 통해 결합된다. -S(=O)(=O)와 같은 산화 상태가 포함된다. 일반적으로, 이는 N-함유 헤테로사이클과 유사하게 화학식 A의 화합물에 연결된다.

"알콕시", "시클로알콕시" ,"아릴옥시" ,"아릴알킬옥시" ,"옥시 헤테로사이클", "티오알킬", "티오시클로알킬", "아릴티오" 및 "아릴알킬티오"는 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬이 각각 단일 결합을 통해 산소 원자 또는 황 원자에 부착된 치환기를 의미하며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 티오에틸, 티오메틸, 페닐옥시, 벤질옥시, 머캅토벤질 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.

"할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 원자를 의미한다.

본 발명의 화합물의 하나 이상의 부위에서 발견되는 임의의 치환기의 지정은 독립적으로 선택될 것이다.

기가 "1개 이상"의 다른 기로 치환되어 있다고 언급되는 경우, 이는 전형적으로 1 내지 3개의 치환기, 통상적으로 1, 2 또는 3개의 치환기를 의미한다.

당업자는 또한 본 발명의 화합물이 다른 것들 중에서도 화합물의 pH 환경에 따라서 수많은 다양한 양성자화 상태로 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 본원에서 제공된 구조식이 화합물을 다수의 가능한 양성자화 상태 중 하나만으로 도시하지만, 이들 구조는 단지 예시하기 위한 것으로 본 발명이 임의의 특정 양성자화 상태로 제한되는 것이 아니며, 화합물의 임의의 모든 양성자화 형태가 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

아미노산

"아미노산"은 화학식 H₂N-CHR²⁸-COOH (여기서, R²⁸은 자연 발생 또는 공지된 합성 아미노산의 측기임)를 갖는 분자로부터 유도된 기를 말한다. 아미노산은 1개 이상의 카르복실 또는 아미노 기에 전형적으로 1 내지 8개의 탄소의 탄화수소로 임의로 치환되며, 이들 기는 아미노산을 본 발명의 화합물의 잔여 부분에 연결시킨 후에 측기 상에 있거나 또는 유리 상태로 있다.

임의로 아미노산 잔기는 소수성 잔기, 예컨대 모노- 또는 디-알킬 또는 아릴 아미노산, 시클로알킬아미노산 등이다. 임의로, 잔기는 술프히드릴 또는 구아니디노 치환기를 함유하지 않는다.

자연 발생 아미노산 잔기는 식물, 동물 또는 미생물, 특히 이들의 단백질에서 자연적으로 발견되는 잔기이다. 폴리펩티드는 가장 전형적으로, 상기 자연 발생 아미노산 잔기로 실질적으로 구성될 것이다. 이러한 아미노산은 글리신, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 글루탐산, 아스파르트산, 리신, 히드록실리신, 아르기닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 아스파라긴, 글루타민 및 히드록시프롤린이다. 추가로, 비천연 아미노산, 예를 들어, 발라닌, 페닐글리신 및 호모아르기닌이 또한 포함된다.

일반적으로, 모분자에서 임의의 부위 중 하나만이 아미노산으로 치환되나, 하나 초과의 허용된 부위에 아미노산을 도입하는 것이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 일반적으로, 아미노산의 α-아미노기 또는 α-카르복실기는 분자의 잔여 부분에 결합된다, 즉 (아미노산 측쇄의 카르복실기 또는 아미노기가 접합체의 합성 동안에 보호될 필요가 있더라도) 아미노산 측쇄의 카르복실기 또는 아미노기는 일반적으로 모 화합물과의 아미드 결합을 형성하는데 사용되지 않는다 .

아미노산 에스테르는 산성 (pH < 3) 또는 염기성 (pH > 10) 조건 하의 생체내 또는 시험관내에서 임의로 가수분해될 수 있다. 임의로는, 아미노산 에스테르는 인간의 위장관에서는 실질적으로 안정하지만, 혈액 또는 세포내 환경에서는 효소에 의해 가수분해된다.

R²⁸은 C₁-C₆ 알킬, 또는 아미노, 카르복실, 아미드, 카르복실 (뿐만 아니라 상기 지적한 바와 같은 에스테르), 히드록실, C₆-C₇ 아릴, 구아니디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 술프히드릴, 술폭시드 및(또는) 알킬포스페이트로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. R²⁸은 또한 α-아미노산의 질소와 함께 프롤린 잔기를 형성한다. 그러나, R²⁸은 일반적으로 상기 개시된 자연 발생 아미노산의 측기, 예를 들어 H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, -CH₂-CH(CH₃)₂, -CHCH₃-CH₂-CH₃, -CH₂-C₆H₅, -CH₂CH₂-S-CH₃, -CH₂OH, -CH(OH)-CH₃, -CH₂-SH, -CH₂-C₆H₄0H, -CH₂-CO-NH₂, -CH₂-CH₂-CO-NH₂, -CH₂-COOH, -CH₂-CH₂-COOH, -(CH₂)₄-NH₂ 및 -(CH₂)₃-NH-C(NH₂)-NH₂이다. R²⁸로는 또한 1-구아니디노프로프-3-일, 벤질, 4-히드록시벤질, 이미다졸-4-일, 인돌-3-일, 메톡시페닐 및 에톡시페닐이 포함된다.

예시적 실시태양

R¹은 일반적으로 1, 2 또는 3개의 R⁶ (여기서, R⁶은 할로겐, C₁ _-18 알콕시 또는 C₁ _-18 할로알킬임)으로 치환된 아릴 또는 방향족 헤테로사이클이다. 전형적으로, R¹은 1, 2 또는 3개의 할로겐, 통상적으로 플루오르로 치환된 페닐이다.

Y는 일반적으로 단일 결합, O, C₁ _-6 알킬렌, C₂ _-6 알케닐렌, C₂ _-6 알키닐렌, 또는 O, S 또는 NR¹¹로부터 선택된 1 내지 3개, 통상적으로 1개의 헤테로원자를 함유하는 상기 기들 중 하나이다. 예로는 -O(CH₂)_1-5-, -(CH₂)_1-4-O-(CH₂)_1-4-, -S-(CH₂)_1-5-, -(CH₂)_1-4-S-(CH₂)_1-4-, -NR¹¹-(CH₂)_1-5-, -(CH₂)_1-4-NR¹¹-(CH₂)_1-4- 또는 C₃ _-10 시클로알킬리덴이 있다. 전형적으로, Y는 -OCH₂-, -CH₂O-, C₁ _-2 알킬렌, C₂ _-3 알케닐렌, C₂ _-3 알키닐렌, O 또는 결합이나, 통상적으로 결합이다.

YR¹은 일반적으로 H, 비치환 C₃ _-10 시클로알킬 또는 C₁ _-6 알킬이 아니다. 전형적으로, YR¹은 할로 또는 할로메틸-치환 (전형적으로, 트리할로메틸) 페닐 (및 통상적으로 오르토 또는 메타에 1 또는 2개의 치환기)이다.

X는 통상적으로 알킬렌, 알키닐렌 또는 알케닐렌, 전형적으로 알킬렌, 또는 사슬내 헤테로원자, 전형적으로 O 또는 S를 갖는 상기 탄화수소이다. 예로는 -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -(CH₂)_2-4-O-(CH₂)_2-4-, -(CH₂)_2-4-S-(CH₂)_2-4-, -(CH₂)_2-4-NR¹⁰-(CH₂)_2-4-, C₃ _-10 시클로알킬리덴, C₂ _-6 알케닐렌 (예컨대, -CH=CH-CH₂-) 및 C₂ _-6 알키닐렌이 있다. X는 통상적으로 메틸렌이다.

R³은 일반적으로 아릴 또는 헤테로사이클, 전형적으로 방향족 헤테로사이클이다. 헤테로사이클은 일반적으로 고리내 1, 2 또는 3개의 N, S 또는 O 원자를 함유할 것이며, 통상적으로 고리 탄소 원자를 통해 X에 연결되고, 전형적으로 4 내지 6개, 통상적으로 5개의 총 고리 원자를 함유한다. R³ 아릴 또는 헤테로사이클은 통상적으로 1, 2 또는 3개, 통상적으로 1개의 R¹⁷로 치환된다. R³은 임의로 인돌릴이 아니다.

R³이 R¹⁷로 치환되는 경우, R¹⁷은 전형적으로 1개 이상, 통상적으로 1, 2 또는 3개의 R¹⁹로 추가로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이다.

R¹⁷은 본 발명의 몇몇 실시태양에서 M-Q이다. M은 고리이다. 이는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭, 포화, 불포화 또는 방향족 또는 단일 또는 융합 고리계의 임의의 시클릭 유기 구조를 의미한다. M은 생물계에서 구조적으로 안정한 고리로부터 선택된다. 일반적으로, M은 아릴 또는 방향족 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 상기 정의된 바와 같다)이다.

Q는 스페이서 기이며, 중요하지 않다. 전형적으로, 이는 시클릭이 아니며, 0 내지 3개의 원자, 일반적으로 C, O 또는 S, 통상적으로 C 또는 O를 함유한다.

R¹⁷은 전형적으로 C₃ _-10 시클로알킬, C₃ _-10 시클로알케닐, C₇ _-10 시클로알키닐, 할로겐, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴술폭시드, 아릴술폰, 아릴술폰아미드, 아릴알킬, 아릴알킬옥시 (임의로 벤질옥시), 아릴알킬티오 (임의로 벤질티오), 헤테로사이클, C₁ _-18 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되나, 전형적으로 아릴 또는 헤테로사이클이고, 여기서 상기 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴술폭시드, 아릴술폰, 아릴술폰아미드, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아릴알킬티오 또는 헤테로사이클은 임의로 1개 이상의 R¹⁹로 치환된다. R¹⁷은 일반적으로 X에서 먼 곳에 위치한다. R¹⁷은 임의로 C(O)R¹⁸이 아니다.

R⁹ 및 R¹⁸은 전형적으로 H, OH 또는 알킬이다. R¹⁸은 임의로 NR¹⁵R¹⁶이 아니다.

R⁵는 전형적으로 H이다.

R⁶은 일반적으로 할로겐이다. R⁶은 임의로 C(O)R¹⁸이 아니다.

전형적으로, R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R²⁰, R²¹, R²³ 및 R²⁴는 독립적으로 H 또는 C₁ _-18 알킬이다.

전형적으로, R¹² 및 R²²는 독립적으로 OH 또는 알킬이다.

R¹⁹는 통상적으로 H, C₁ _-18 알킬, C₂ _-18 알케닐, C₂ _-18 알키닐, C₁ _-18 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, C₁ _-18 알킬티오, C₃ _-10 시클로알킬, C₄ _-10 시클로알케닐, C_4-10 시클로알키닐, 할로겐, OH, CN, 시아노알킬, NO₂, NR²⁰R²¹, 할로알킬, 할로알킬옥시, C(=O)R¹⁸, C(=O)OR¹⁸, O알케닐C(=O)OR¹⁸, -O알킬C(=O)NR²⁰R²¹, 아릴, 헤테로사이클, -O알킬OC(=O)R¹⁸, C(=O)N(C_1-6 알킬), N(H)S(O)(O)(C₁ _-6 알킬), 아릴알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시 및 아릴알킬이고, 여기서 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 1개 이상의 =O, NR²⁰R²¹, CN, 알콕시, 헤테로사이클, 할로알킬- 또는 알킬-치환 헤테로사이클, 알킬에 의해 R¹⁷에 연결된 헤테로사이클, 알콕시알콕시 또는 할로겐으로 치환된다. 여기서 치환기로서의 R¹⁸은 일반적으로 H가 아니다. 전형적으로, R¹⁹는 독립적으로 할로겐, N(R²⁰R²¹), 알콕시 또는 할로-치환 알킬 또는 알콕시이다.

R²⁵ 및 R²⁶은 통상적으로 존재하지 않지만, 존재하는 경우에는 전형적으로 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 화합물이 R²⁵ 및 R²⁶에서 치환되는 경우에는 R² 또는 R⁴는 (=O), (=S) 및 (=NR²⁷)로부터 선택되고, 통상적으로 =O이다.

M은 전형적으로 방향족 고리, 통상적으로 단일 또는 2개의 융합 고리이며, 4 내지 10개의 원자를 함유한다. 통상적으로, M은 탄화수소이나, 또한 임의로 1 내지 3개의 N, O 및(또는) S 헤테로원자를 포함한다.

Q는 통상적으로 탄화수소 쇄, 전형적으로 노르말 또는 이차 알킬렌이며, 임의로 1개 이상의 옥시 또는 티오 에스테르를 포함한다. Q는 일반적으로 1 내지 6개, 통상적으로 1 내지 3개의 원자이다. Q는 전형적으로 R¹⁹로 치환되지 않으나, 치환되는 경우에는 전형적으로 1개의 R¹⁹로 치환된다. Q 상에 치환된 R¹⁹는 통상적으로 할로겐, 니트로 또는 시아노이다. 치환기는 임의로 결합과 함께 또는 결합 없이 표시된다. 결합 표시와 상관 없이, 치환기가 다가 (언급되는 구조에서 그의 위치를 기준으로 함)인 경우에는 치환기의 임의의 모든 배향이 가능하다.

할로알킬 또는 할로알킬옥시는 전형적으로 -CF₃ 또는 -OCF₃이다.

본 발명은 명세서를 통해 교시된 절차, 예컨대 실시예 부분의 파트 B "항바이러스 및 세포증식억제 활성의 결정 방법"에 따라 결정되는 항바이러스 활성을 갖는 하기 화학식 A의 화합물을 제공한다. 이 화합물의 제조는 명세서, 예컨대 실시예 6을 통해 교시된다.

또한, 본 발명은 명세서를 통해 교시된 절차, 예컨대 실시예 부분의 파트 B "항바이러스 및 세포증식억제 활성의 결정 방법"에 따라 결정되는 항바이러스 활성을 갖는 하기 화학식 A의 화합물을 제공한다. 이 화합물의 제조는 명세서, 예컨대 실시예 8A를 통해 교시된다.

화학식 A는 임의의 단일 또는 이중 결합을 도시한다. 결합이 존재하여 화학식 A의 핵의 방향족 성질이 보존되는 경우에는, 즉 이들 화학식은 모든 가능한 호변이성질체를 포함할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, R²⁵ 또는 R²⁶은 화학식에 의해 지시되는 바와 같이 이들이 결합되는 고리 N이 이중 결합에 의해 측면의 고리 탄소 원자에 연결되는 경우에는 존재하지 않을 것이다. 반면에, R²⁵ 또는 R²⁶은 화학식에 의해 지시되는 바와 같이 이들이 결합되는 N 원자가 단일 결합에 의해서만 측면의 고리 탄소 원자에 연결되는 경우에는 존재할 수 있을 것이며, 이경우 방향성은 다른 치환기 (예를 들어, R² 또는 R⁴는 옥소임)에 의해 제공된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "프로드럭"은 생물계에 투여하는 경우 자발적 화학 반응(들), 효소 촉매 화학 반응(들), 광분해 및(또는) 대사 화학 반응(들)의 결과로서 약물 물질, 즉 활성 성분을 생성시키는 임의의 화합물을 말한다. 따라서, 프로드럭은 치료학적 활성 화합물의 공유결합 개질된 유사체 또는 잠재적 형태이다.

프로드럭

본 명세서에서 적절하게 선택된 관능기로 치환된 특정 화합물은 프로드럭으로서 작용할 수 있다. 이들은 전신, 세포내 대사 과정 중에 가수분해, 효소 절단에 의해 또는 몇몇 다른 프로세스에 의해 활성 억제 화합물로부터 분리되는 불안정성 관능기이다 (문헌 [Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" in Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191]). 이들 프로드럭 잔기는 용해도, 흡수성 및 친지성을 향상시켜 약물 전달, 생체이용률 및 효능을 최적화시킬 수 있다. 따라서, "프로드럭"은 치료학적 활성 화합물의 공유결합 개질된 유사체이다. 물론 프로드럭 잔기는 그 자체로 치료학적으로 활성일 수 있다.

프로드럭 잔기의 예로는 가수분해에 민감한 또는 불안정한 카르복실산 (-C0₂H)의 에스테르(-CO₂R'), 또는 본 발명의 이미다조[4,5-c]피리딘 화합물에 결합된 산성 양성자를 갖는 다른 관능기가 있다. 이러한 가수분해에 민감한 또는 불안정한 에스테르의 R'기로는 (i) 아실옥시메틸 에스테르 -CH₂OC(=O)R^9a; 및 (ii) 아실옥시메틸 카르보네이트 -CH₂OC(=O)OR^9a (여기서, R^9a는 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 치환 알킬, C₆-C₂₀ 아릴 또는 C₆-C₂₀ 치환 아릴임)가 포함될 수 있다. 아실옥시알킬 에스테르, 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르 (카르보네이트)의 밀접한 변형체도 또한 본 발명의 화합물의 프로드럭 잔기로서 경구 생체이용률을 향상시킬 수 있다. 예시적 아실옥시메틸 에스테르 R기는 피발로일옥시메톡시, (POM)-CH₂OC(=O)C(CH₃)₃이다. 예시적 아실옥시메틸 카르보네이트 프로드럭 잔기는 피발로일옥시메틸카르보네이트 (POC)-CH₂OC(=O)OC(CH₃)₃이다. 프로드럭 관능기로서 작용할 수 있는 절단가능한 잔기는 임의로 본 발명의 화합물 상에 임의의 내성 부위, 예를 들어 R³ 및 그의 임의의 치환기에 연결된다.

제외된 화합물

본 발명은 본 출원에 기재된 선행 기술 문헌 (본 출원의 신규성 또는 진보성이 없음을 나타낼 수 있는 참고문헌으로 까지 확장됨)에 개시된 모든 화합물 (뿐만 아니라 임의의 참고 특허의 대응 특허에 개시된 임의의 화합물) 및 본 출원의 특허청구범위가 신규성 또는 진보성이 없다는 것이 적용가능한 법하에 분명한 임의의 다른 화합물을 제외한다.

본 발명은 필요에 따라 하기와 같은 화학식 A에 따른 화합물을 제외한다:

(a) 치환기 X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵는 세팔로스포린이거나, 또는 치환기 X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵는 아자비시클로기, 보다 특히 5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-8-온인 화합물;

(b) 5-(2-피페리딘-1-일-에틸)-2-(4-히드록시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-윰 브로마이드 (X=에틸, Y=결합, R¹=파라 위치에서 OH로 치환된 페닐, R²=H, R³=피페리디닐, 및 R⁴, R⁵=H) (유럽 특허 제EP 1132381호의 실시예 52에 개시됨)인 화합물;

(c) 4-[5-(2-{4-[비스-(4-플루오로페닐)-메틸]-피페라진-1-일}-에틸)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]페놀 (X=에틸, Y=결합, R¹=파라 위치에서 OH로 치환된 페닐, R²=H, R³=2개의 N 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클 (여기서, 하나의 N은 CH(페닐)₂로 이루어진 아릴알킬로 치환되고, 각각의 페닐은 파라 위치에서 F를 가짐)) (유럽 특허 제EP 1132381호의 실시예 54에 개시됨)인 화합물;

(d) 4-[5-(3-{4-[비스-(4-플루오로페닐)-메틸]-피페라진-1-일}-프로필)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]페놀 (X=부틸, Y=결합, R¹=파라 위치에서 OH로 치환된 페닐, R²=H, R³=2개의 N 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클 (여기서, 하나의 N은 CH(페닐)₂로 이루어진 아릴알킬로 치환되고, 각각의 페닐은 파라 위치에서 F를 가짐)) (유럽 특허 제EP 1132381호의 실시예 55에 개시됨)인 화합물;

(e) 5-(페닐메틸)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (여기서, 페닐은 CONR¹⁵R¹⁶으로 치환되고, R¹⁵는 분지 C₃ 알킬이고, R¹⁶은 페닐임 (X=-CH₂-, Y=결합, R¹=수소, R²=H, R³=1개의 C(=O)R¹⁸로 치환된 페닐, 여기서 R¹⁸은 NR¹⁵R¹⁶, 여기서 R¹⁵ 및 R¹⁶은 분지 C₆ 알킬, R⁴=H)) (미국 특허 제5,302,601호의 실시예 35에 개시됨)인 화합물;

(f) 6-(5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일-메틸)-N-(1-메틸에틸)-N-페닐-3-피리딘카르복스아미드 (X=-CH₂-, Y=결합, R¹=수소, R²=H, R³=1개의 R⁶으로 치환된 피리딘, 여기서 R⁶=1개의 C=O R¹⁸, 여기서 R¹⁸은 NR¹⁵R¹⁶, 여기서 R¹⁵=이소프로필 및 R¹⁶= 페닐임) (미국 특허 제4,990,518호의 실시예 6에 개시됨)인 화합물;

(g) X=-CH₂-, Y=결합, R¹= 수소, R²=H, R³=1개의 R¹⁷로 치환된 5-6원 헤테로사이클, 특히 피리디닐 또는 푸라닐, 여기서 R¹⁷=C(=O)R¹⁸, 여기서 R¹⁸=NR¹⁵R¹⁶, 여기서 R¹⁵ 및 R¹⁶은 C₁ _-18 알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필, C₂ _-18알케닐, 특히 2-메틸 알릴, 또는 C₃ _-10 시클로알킬, 특히 시클로펜틸 또는 시클로헥실임) (미국 특허 제4,990,518호에 개시됨)인 화합물;

(h) X=-CH₂-, Y=결합, R¹=수소, R²=H, R³=1개의 R¹⁷로 치환된 5-6 원 헤테로사이클, 특히 피리디닐 또는 푸라닐, 여기서 R¹⁷=C(=O)R¹⁸, 여기서 R¹⁸=C₃ _-10 시클로알킬 또는 C₄ _-10 시클로알케닐인 화합물;

(i) 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[[2-(5H-이미다조-[4,5-c]피리딘-5-일)에틸]티오]-페놀 수화물 및(또는) 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[[2-(5H-이미다조-[4,5-c]피리딘-5-일)프로필]티오]-페놀 수화물 (X=CH₂-CH₂-, Y=결합, R¹=수소, R²=H, R³=3개의 R⁶으로 치환된 티오아릴, 여기서 R⁶=메타 위치에 있는 2개의 분지 C₄ 알킬 및 파라 위치에 있는 OH) (국제 특허 출원 공개 WO 96/12703호의 실시예 6에 개시됨)인 화합물;

(j) 5-[2-(비페닐-4-일옥시)-에틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (X=CH₂CH₂, Y=결합, R¹=수소, R²=H, R³=파라 위치에서 1개의 R¹⁷로 치환된 페녹시, 여기서 R¹⁷=벤질, R⁴=H) (국제 특허 출원 공개 WO 96/11192호에 개시됨)인 화합물;

(k) 5-[2-(4-페녹시-페녹시)-에틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (X=CH₂CH₂, Y=결합, R¹=수소, R²=H, R³=파라 위치에서 1개의 R¹⁷로 치환된 페녹시, 여기서 R¹⁷=벤질, R⁴=H) (국제 특허 출원 공개 WO 96/11192호에 개시됨)인 화합물;

(l) [5-(4-플루오로벤질)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-메틸아민 (X=CH₂, Y=NR¹¹, 여기서 R¹¹=메틸, R¹=R²=H, R³=파라 위치에서 1개의 R¹⁷로 치환된 페닐, 여기서 R⁶은 F, R⁴=H, R⁵=H임) (유럽 특허 제EP 76530호에 개시됨)인 화합물;

(m) 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[[3-(5H-이미다조-[4,5-c]피리딘-5-일)프로필]티오]-페놀 수화물 (X=CH₂-CH₂-CH₂, Y=결합, R¹=수소, R²=H, R³=3개의 R⁶으로 치환된 티오페닐, 여기서 R⁶=메타 위치에 있는 2개의 분지형 C₄ 알킬 및 파라 위치에 있는 OH) (국제 특허 출원 공개 WO 96/12703호에 개시됨)인 화합물;

(n) 5-[2-(4-페닐메틸옥시-페녹시)-에틸]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (X=CH₂CH₂, Y=결합, R¹=수소, R²=H, R³=파라 위치에서 1개의 R¹⁷로 치환된 페녹시, 여기서 R¹⁷=벤질 옥시) (국제 특허 출원 공개 WO 96/11192호에 개시됨)인 화합물;

(o) 5-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로필]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (X=CH₂CH₂CH₂, Y=결합, R¹=수소, R²=H, R³=파라 위치에서 1개의 R⁶으로 치환된 페녹시, 여기서 R⁶=파라 위치에서 F로 치환된 페녹시, R⁴=H) (국제 특허 출원 공개 WO 96/11192호에 개시됨)인 화합물;

(p) 5-{2-[4-(4-플루오로페녹시)-페녹시]-에틸}-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (X=CH₂CH₂, Y=결합, R¹=수소, R²=H, R³=파라 위치에서 1개의 R⁶으로 치환된 페녹시, 여기서 R⁶=파라 위치에서 F로 치환된 페녹시, R⁴=H) (국제 특허 출원 공개 WO 96/11192호에 개시됨)인 화합물;

(q) 5-[3-(4-페닐메틸-페녹시)-프로필]-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (X=CH₂CH₂CH₂, Y=결합, R¹=수소, R²=H, R³=파라 위치에서 1개의 R⁶으로 치환된 페녹시, 여기서 R⁶=벤질, R⁴=H) (국제 특허 출원 공개 WO 96/11192호에 개시됨)인 화합물;

(r) (1H-인돌-3-일)-[3-(2-메틸-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르보닐)-페닐]-메탄온 (X=-(C=O)- 또는 SO₂, Y=CH₂, R¹=H, R²=H, R³=1개의 R⁶으로 치환된 페닐, 여기서 R⁶은 C(=O)R¹⁸이고, 여기서 R¹⁸은 인돌임) (미국 특허 제5,486,525호에 개시됨)인 화합물;

(s) 4 또는 3-[(2-메틸-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸]-벤조산 알킬에스테르 또는 5-[4 또는 3-(알콕시카르보닐-페닐)-메틸]-2-메틸-5H-이미다조[4,5-c]피리딘, 특히 4 또는 3-[(2-메틸-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸]-메틸 에스테르 (X=CH₂, Y=CH₂, R¹=H, R²=H, R³=파라 또는 메타 위치에서 1개의 R¹⁷로 치환된 페닐, 여기서 R¹⁷은 (C=O)R¹⁸이고, 여기서 R¹⁸=알콕시) (미국 특허 제5,486,525호에 개시됨)인 화합물;

(t) 5-[(플루오로페닐)메틸]-2-아미노-5-H-이미다조[4,5-c]-피리딘 (XR³=플루오로벤질, Y=R¹¹, 여기서 R¹¹=메틸, R¹=H, R², R³, R⁴=H) (미국 특허 제5,137,896호에 개시됨)인 화합물;

(u) ((5-[4-(플루오로페닐)메틸]-5-H-이미다조[4,5-c]-피리딘-2-일)메틸)-카르바메이트, 메틸 에스테르 (XR³=플루오로벤질, Y=C(=O)R¹², 여기서 R¹²=메틸, R¹=H, R², R³, R⁴=H) (미국 특허 제5,137,896호에 개시됨)인 화합물;

(v) 5-(4-클로로페닐메틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 및 그의 이염산염 (XR³=클로로벤질, Y=-CH₂-, R¹=피페리디닐) (문헌 [Justus Liebigs Annalen der Chemie (1971), 747, 158-171]에 개시됨)인 화합물;

(w) 5-(4-클로로페닐메틸)-2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (XR³=클로로벤질, Y=-CH₂-, R¹=피페라지닐, R⁶=메틸) (문헌 [Journal of the Chemical Society [section B]: Physical Organic (1966), 4, 285-291]에 개시됨)인 화합물;

(x) 화합물, 특히 문헌 [Cleve et al. "Liebigs Ann. Chem. 747:158-171 (1971)]의 페이지 160의 화합물 9;

(y) 화합물, 특히 문헌 [Kiyama et al. "Chem. Pharm. Bull. 43(3): 450-460 (1995)]의 화합물 19 및 20; 및

(z) 화합물, 특히 문헌 [Medereski et al. "Tet. Lt." 48(48):10549-10558 (1992)]의 화합물 14.

본 발명의 화합물은 상기 기재한 화학식 A에 따른 화합물 중, (a) YR¹이 파라 위치에서 OH로 치환된 페닐이 아니거나, 또는 (b) H, 비치환 C₃ _-10 시클로알킬 또는 C₁ _-6 알킬인 화합물을 임의로 제외한다.

본 발명의 화합물은 상기에 기재한 화학식 A에 따른 화합물 중, R¹이 H가 아니고, Y가 NR¹¹ (R¹¹은 C₁ _-6 알킬 또는 메틸임)이 아니고(거나), YR¹이 모노메틸아미노가 아닌 화합물을 임의로 제외한다.

본 발명의 화합물은 상기에 기재한 화학식 A에 따른 화합물 중, R¹이 1개의 R⁶ (R⁶은 C(=O)R¹⁸이고, R¹⁸은 t-부톡시임)으로 치환된 페닐인 화합물을 임의로 제외한다.

본 발명의 화합물은 상기에 기재한 화학식 A에 따른 화합물 중, R¹이 피페리디닐이 아니고, 메틸로 치환된 피페라지닐이 아닌 화합물을 임의로 제외한다.

본 발명의 화합물은 국제 특허 출원 공개 WO 2004/005286호에 개시된 화합물, 특히 그의 표 8의 화합물을 제외한다.

본 발명의 화합물은 XR³이 본원에서 그 개시 내용을 명백히 참고로 인용한 미국 특허 제5,302,601호의 제1 컬럼 49 행 내지 제2 컬럼, 38 행 및 미국 특허 제5,302,601호의 대응 특허 중 임의의 것의 유사한 개시 내용에서 설명한 구조 -(CH₂)_n-Y-C(O)-N(R1)(R2)와 동일한 화합물을 임의로 제외한다.

본 발명의 화합물은 R⁵가 국제 특허 출원 공개 WO 00/39127호에서 Ar로 명시된 임의의 치환기, 특히 아릴, 아릴 페녹시 또는 벤질을 함유하는 화합물을 임의로 제외한다.

본 발명의 화합물은 미국 특허 제5,302,601호의 실시예 35, 동 제4,990,518호의 실시예 6, 동 제4,988,707호의 실시예 1 내지 5, 동 제5,208,241호의 실시예 1 내지 5, 동 제5,137,896호의 실시예 39, 국제 특허 출원 공개 WO 99/27929호의 아자벤즈이미다졸 화합물, 미국 특허 제5,227,384호의 실시예 1 내지 20 및 45, 국제 특허 출원 공개 WO 96/12703호의 실시예 3 및(또는) 11의 화합물, 및(또는) 국제 특허 출원 공개 WO 96/11192호의 화합물 340A, 347C, 349C, 351C, 355C 및(또는) 356C의 화합물을 포함하지 않는다.

본 발명의 화합물은 XR³이 미국 특허 제4,990,518호의 제1 컬럼 41 행 내지 제2 컬럼 24 행에서 설명한 구조 -(CH₂)_n-Het-C(O)-N(R¹)(R²)와 동일한 화합물을 임의로 제외한다.

본 발명의 화합물은 상기 발명의 배경기술에 기재된 특허, 문헌 [Chemical Abstracts acc no. 1987:18435] 및 [Chemical Abstracts acc no. 1983:594812]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.

본 발명의 화합물은 문헌 [Justus Liebigs Annalen der Chemie (1971), 747, 158-171] 또는 [the Journal of the Chemical Society [section B]: Physical Organic (1966), 4, 285-291]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.

본 발명의 화합물은 YR¹이 미국 특허 제5,486,525호의 제5 컬럼 22 내지 38 행에서 R¹³으로 명시된 치환기가 아니고(거나), R² 및(또는) R⁵가 미국 특허 제5,486,525호의 제5 컬럼 38 내지 53 행에서 R¹⁴ 및 R¹⁵로 집합적으로 명시된 치환기 중 하나인 화합물을 임의로 제외한다.

본 발명의 화합물은 본원에서 구체적으로 인용된 공개 또는 허여된 특허의 임의의 대응 특허에 개시된 화합물을 임의로 제외한다.

마지막으로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 범위에서 제외된 상기 공지된 화합물의 메틸렌 동족체를 또한 임의로 제외한다. 임의로 제외된 화합물에는 그의 염이 포함된다는 것을 이해할 것이다.

유용성

본 발명의 화합물 또는 이들 화합물로부터 생체내에서 생성되는 대사물은 많은 용도를 갖는다. 이들은 다른 분야 중 면역학, 크로마토그래피, 진단학 및 치료학에 유용하다.

화학식 A의 화합물은 면역학상 인식된 에피토프 (항체 결합 부위)를 보유하는 폴리펩티드에, 화합물에 또는 그의 대사 생성물에 특이적으로 결합할 수 있는 항체를 유발할 수 있는 시약으로서 면역원성 폴리펩티드에 접합된다. 따라서, 이들 면역원성 조성물은 진단, 품질 제어 등, 또는 화학식 A의 화합물 또는 그의 신규 대사 생성물의 분석에 사용하기에 항체의 제조에 중간체로서 유용하다. 화합물은 비면역원성 폴리펩티드에 대한 항체를 생성시키는데 유용하며, 여기서 화합물은 비개질 접합 단백질과 교차-반응하는 면역 반응을 자극하는 합텐 부위로서 기능한다.

화학식 A의 화합물과 면역원성 폴리펩티드, 예컨대 알부민 또는 키홀 림펫 헤모시아닌의 접합체는 일반적으로 면역원으로서 유용하다. 폴리펩티드는 아미노산에 대해 표시된 동일한 부위에 접합된다. 상기 기재된 대사 생성물은 본 발명의 화합물과 면역학적 교차-반응성의 실질적 정도를 유지시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체는 본 발명의 보호 화합물에 결합하지 않고 본 발명의 비보호 화합물에 결합할 수 있을 것이다. 이와 달리, 대사 생성물은 본 발명의 보호 화합물에 결합하지 않고 본 발명의 보호 화합물 및(또는) 대사 생성물에 결합할 수 있거나, 또는 이들 셋 중 임의의 하나 또는 셋 모두에 특이적으로 결합할 수 있을 것이다. 바람직하게는, 항체는 자연 발생 물질과 실질적으로 교차-반응하지 않을 것이다. 실질적 교차-반응성은 분석 결과를 방해하는데 충분한 특정 분석물에 대한 특정 분석 조건하의 반응성이다.

본 발명의 면역원은 면역원성 물질과 관련된 목적 에피토프를 제공하는 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 문맥 내에서, 이러한 회합은 면역원성 접합체 (사용가능한 경우) 또는 비-공유결합 물질의 혼합물, 또는 상기 물질들의 조합물을 형성하는 공유결합을 의미한다. 면역원성 물질로는 아쥬반트, 예컨대 프로인트 (Freund) 아쥬반트, 면역원성 단백질, 예컨대 바이러스, 세균, 효모, 식물 및 동물 폴리펩티드, 특히 키홀 림펫 헤모시아닌, 혈청 알부민, 소 티로글로불린 또는 대두 트립신 억제제 및 면역원성 다당류가 있다. 전형적으로, 목적 에피토프의 구조를 갖는 화합물은 다관능성 (통상적으로 2관능성) 교차-연결제를 사용함으로써 면역원성 폴리펩티드 또는 다당류에 공유결합으로 접합된다. 합텐 면역원의 제조 방법은 그 자체로 통상적이며, 합텐을 면역원성 폴리펩티드 등에 접합시키는데 사용되는 방법은 본 명세서에서 적합하게는 사용될 뿐만 아니라, 면역원성 물질과 반대로 에피토프에 특이적인 항체를 생성하고 교차-결합하는데 이용가능한 전구체 또는 가수분해성 생성물 상의 관능기를 고려한다.

전형적으로, 폴리펩티드는 인식되는 에피토프로부터 멀리 있는 본 발명의 화합물의 부위에 접합된다.

접합체는 통상적 방법으로 제조된다. 예를 들어, 교차-연결제 N-히드록시숙신이미드, 숙신산 무수물 또는 alkN=C=Nalk가 본 발명의 접합체를 제조하는데 유용하다. 접합체는 면역원성 물질에 결합, 또는 1 내지 100, 전형적으로 1 내지 25, 보다 전형적으로 1 내지 10개의 탄소 원자의 연결기에 의해 부착된 본 발명의 화합물을 포함한다. 접합체는 크로마토그래피 등을 사용하여 출발 물질 및 부산물로부터 분리된 후, 멸균 여과되고 저장을 위해 바이알에 밀봉된다.

동물은 전형적으로 면역원성 접합체 또는 유도체, 및 통상적 방법으로 제조된 항혈청 또는 모노클로날 항체에 대하여 면역화된다.

본 발명의 화합물은 친화성 흡착 매트릭스의 제조에 친화성 (전형적으로 소수성) 잔기, 링커, 또는 스페이서로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 불용성 매트릭스에 공유결합으로 임의로 결합되고, 화합물의 기의 특성에 따라서 친화성 크로마토그래피 분리에 사용되며, 예를 들어 펜던트 아릴기를 갖는 화합물은 소수성 친화성 컬럼을 제조하는데 유용하다.

또한, 이는 공정 제어를 위한 고정화 효소의 제조에, 또는 면역분석 시약의 제조에 링커 및 스페이서로서 유용하다. 본원의 화합물은 교차-연결 목적 물질에 대한 부위로서 적합한 관능기를 함유한다. 예를 들어, 호르몬, 펩티드, 항체, 약물 등과 같은 친화성 시약을 불용성 기질에 연결시키는 것은 통상적이다. 이들 불용성 시약은 제조된 제제, 진단 샘플 및 다른 불순한 혼합물로부터 친화성 시약에 대한 결합 파트너를 흡수하는 공지된 방법으로 사용된다. 유사하게, 고정화 효소는 효소의 용이한 회복과 함께 효소적 전환을 수행하는데 사용된다. 2관능성 화합물은 진단 시약의 제조에서 분석물을 검출가능한 기에 연결시키는데 통상적으로 사용된다.

본 발명의 화합물은 진단 목적으로 비오틴, 방사성 동위원소, 효소 등과 같은 검출가능한 잔기로 표지된다. 화학식 A의 화합물의 표지를 성취하는데 적합한 기술은 공지되어 있으며, 본 명세서를 전체로서 고려함으로써 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 표지에 적합한 부위 중 하나는 R17 또는 R19이다.

그러나, 본 발명의 화합물은 보다 전형적으로 바이러스 감염, 예컨대 황열병 바이러스, 뎅기(Dengue) 바이러스, B형 간염 바이러스, G형 간염 바이러스, 돼지콜레라 바이러스 또는 보더병 바이러스, 보다 특히 플라비바이러스 또는 피코르나바이러스 감염, 특히 HCV 및 BVDV의 예방 또는 치료에 사용된다.

본 발명의 치료 화합물(들)은 당업계에 공지된 임의의 수단, 즉 경구, 비강내, 피하내, 근육내, 피내, 정맥내, 동맥내, 비경구에 의해, 또는 카테터 삽입에 의해 대상 포유동물 (인간 포함)에게 투여된다. 화합물(들)의 치료 유효량은 플라비바이러스 또는 피코르나바이러스의 성장 억제량이다. 보다 바람직하게는, 이는 화학식 A의 화합물의 플라비바이러스 또는 피코르나바이러스 복제 억제량 또는 플라비바이러스 또는 피코르나바이러스 효소 억제량이다. 이는 약 1 ㎍/㎖ 내지 100 mg/㎖, 임의로는 10 mg/㎖의 혈장 수치를 유지하는 양에 상응한다. 이는 인간 체중 1 kg 당 일일 0.001 mg 내지 60 mg, 바람직하게는 0.01 mg 내지 10 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 1 mg 범위의 투여량으로 달성된다. 이는 본 발명의 화합물의 최적 투여량을 결정하는 출발점이다. 실제량은 화합물의 생체이용률을 포함하여 당업자에게 공지된 많은 인자들에 따라 달라질 것이며, 이는 프로드럭 관능성, 대상체에서의 그의 대사작용 및 분포, 및 그의 효력을 포함한다. 전형적으로, 임상에 적절한 투여량을 결정하는 것이 필수적이며, 이는 당업자의 기술내에 있다. 본 발명의 화합물(들)의 치료 유효량은 임의로 치료할 병리 상태, 환자의 상태, 및 본 발명의 화합물의 특성에 따라서, 소단위로 나누어 하루에 여러번 투여하거나 하루 초과의 간격으로 투여할 수 있다.

당업계에서 통상적인 것으로서, 약물 조합의 상승 효과는 문헌 [Chou et al. in Adv. Enzyme Reg. (1984) 22:27]에 기재된 정중 효과 원리(median effect principle)를 사용하여 개별 약물간의 상호작용의 정량화를 분석함으로써 평가할 수 있거나, 또는 시험, 예컨대 분할 억제 농도를 계산하기 위한 EC₅₀을 사용하여 문헌 [Elion et al. in J. Biol. Chem. (1954) 208:477-488] 및 [Baba et al. in Antimicrob. Agents Chemother. (1984) 25:515-517]에 이미 기재된 이소볼로그램(isobologram)법에 의해 평가할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

조합 항바이러스 조성물에 포함되는 또는 치료 과정 중에 공동투여되기에 적합한 항바이러스제로는 예를 들어, 인터페론 알파, 리바비린, 유럽 특허 제EP 1162196호, 국제 특허 출원 공개 WO 03/010141호, 동 WO 03/007945호 및 동 WO 03/010140호의 범위에 포함되는 화합물, 동 WO 00/204425호 및 그의 대응 특허에 속하는 다른 특허 또는 특허 출원의 범위에 포함되는 화합물이 있다. 본 발명의 화합물의 함량은 1 내지 99.9 중량％, 바람직하게는 1 내지 99 중량％, 더욱 바람직하게는 5 내지 95 중량％으로 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 이러한 공동투여 제제는 본 발명의 화합물로서 동일한 투여 형태로 제제화될 필요가 없다. 이들은 임의로 화학식 A의 화합물로 치료하는 과정 중에 치료 과정에서 대상체에게 단순히 투여된다.

본 발명은 또한 상기 정의된 1종 이상의 활성 성분을 수의학적 담체와 함께 포함하는, 예를 들어 BVDV의 치료에 사용하기 위한 수의학적 조성물을 제공한다. 수의학적 담체는 조성물의 투여 목적에 유용한 물질이며, 달리 불활성이거나 수의학 분야에서 허용되며, 본 발명의 화합물과 상용성인 부형제이다. 이러한 수의학적 조성물은 경구, 비경구 또는 임의의 다른 바람직한 경로로 투여될 수 있다.

염

본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염"은 화학식 A의 화합물이 형성되는 무독성의 치료 활성 염 형태를 의미한다. 상기 염은 적절한 양이온, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 이온 또는 암모늄 및 4급 아미노 이온과 산 음이온 잔기, 전형적으로 카르복실산의 조합으로 유도된 염을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 다수의 양 전하 또는 음 전하를 보유할 수 있다. 본 발명의 화합물의 실 전하는 양 또는 음일 수 있다. 임의의 관련된 반대 이온은 전형적으로 화합물이 얻어지는 합성 및(또는) 단리 방법에 의해 지시된다. 전형적 반대 이온으로는 암모늄, 나트륨, 칼륨, 리튬, 할로겐화물, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트 등, 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 임의의 관련된 반대 이온의 확인은 본 발명의 중요한 특징이 아니며, 본 발명이 모든 유형의 반대 이온과 관련된 화합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한, 화합물이 여러 상이한 형태로 존재할 수 있기 때문에, 본 발명은 반대 이온과 관련된 화합물의 임의의 형태 (예를 들어, 무수 염) 뿐만 아니라 반대 이온과 관련되지 않은 형태 (예를 들어, 수용액 또는 유기 용액)를 포함하는 것으로 의도된다.

금속 염은 전형적으로 금속 수산화물을 본 발명의 화합물과 반응시켜 제조한다. 상기 방법으로 제조된 금속 염의 예는 Li⁺, Na⁺, Ca² ⁺ 및 Mg² ⁺ 및 K⁺을 함유하는 염이다. 가용성이 덜한 금속 염은 적합한 금속 화합물을 첨가시켜 더욱 가용성인 염 용액으로부터 침전될 수 있다. 또한, 염은 특정 유기 및 무기 산을 염기성 중심, 전형적으로 아민, 또는 산성 기로 산 첨가하여 형성될 수 있다. 이러한 적절한 산의 예로는 무기산, 예컨대 할로겐화수소산, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 벤조산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 락트산, 푸마르산, 타르타르산, 피루브산, 말레산, 말론산, 말산, 살리실산 (즉, 2-히드록시벤조산), p-아미노살리실산, 이세티온산, 락토비온산, 숙신산, 옥살산 및 시트르산; 유기 술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산; 및 무기산, 예컨대, 염산, 황산, 인산 및 술팜산, C₁-C₆ 알킬술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클로헥산술팜산 등이 포함된다. 바람직한 염으로는 메실레이트 및 HCl이 포함된다.

본 발명의 화합물로는 화학식 A의 화합물 및 그의 염과 형성되는 용매화물, 예컨대 수화물, 알코올레이트 등이 포함된다. 본원의 조성물은 비이온화 상태 뿐만 아니라 양쪽성 이온 형태의 본 발명의 화합물 및 수화물로서 화학양론적 양의 물과의 조합물을 포함한다.

또한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 A의 화합물과 1종 이상의 아미노산과의 염이 본 발명의 범위내에 포함된다. 아미노산은 전형적으로 염기성 또는 산성 기를 갖는 측쇄, 예를 들어 리신, 아르기닌 또는 글루탐산, 또는 중성기를 갖는 측쇄, 예컨대 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 이소루신 또는 루신을 보유한다.

생리학상 허용되지 않는 산 또는 염기의 염은 예를 들어 화학식 A의 화합물의 제조 또는 정제에서 사용될 수도 있다. 생리학상 허용되는 산 또는 염기로부터 유도되던지 유도되지 않던지 간에 모든 염은 본 발명의 범위내에 포함된다.

이성질체

본원에서 사용되는 용어 "이성질체"는 화학식 A의 화합물이 가질 수 있는, 호변이성질체 및 입체이성질체를 포함하고, 위치이성질체는 포함하지 않는 모든 가능한 이성질체 형태를 의미한다. 전형적으로, 본원에 나타낸 구조는 화합물의 호변이성질체 또는 공명 형태 하나만을 예시하지만, 상응하는 다른 배열이 또한 포함된다. 다른 언급이 없는 한, 화합물의 화학적 의미는 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물, 모든 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 (화학식 A의 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 가지기 때문)를 함유하는 상기 혼합물 뿐만 아니라 입체화학적으로 순수하거나 풍부한 이성질체를 나타낸다. 더욱 특히, 입체적 중심은 R- 또는 S-배열을 가질 수 있으며, 이중 또는 삼중 결합은 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다.

상기 화합물의 순수한 이성질체 형태는 화합물의 다른 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 실질적으로 없는 단일 이성질체로 정의된다. 특히, 용어 "입체이성질체적으로 풍부한" 또는 "키랄적으로 풍부한"은 약 80％ 이상 (즉, 하나의 이성질체가 90％ 이상이고 다른 가능한 이성질체가 최대 10％임), 바람직하게는 90％ 이상, 더욱 바람직하게는 94％ 이상, 가장 바람직하게는 97％ 이상의 단일 입체이성질체 비율의 화합물과 관련된다. 용어 "거울상이성질체적으로 순수한" 및 "부분입체이성질체적으로 순수한"은 검출불가능한 수준의 임의의 다른 이성질체를 함유한다.

입체이성질체의 분리는 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 달성된다. 본 발명의 화합물의 하나의 거울상이성질체는 광학 활성인 분할제를 사용한 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법에 의해 그의 반대되는 거울상이성질체가 실질적으로 존재하지 않도록 분리할 수 있다 ["Stereochemistry of Carbon Compounds," (1962) by E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302]. 혼합물에서 이성질체의 분리는 (1) 키랄 화합물과 이온성 부분입체이성질체 염을 형성하고, 분별 결정 또는 다른 방법으로 분리하는 방법, (2) 키랄 유도화제와 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 순수한 거울상이성질체로 전환하는 방법, 또는 (3) 거울상이성질체를 키랄 조건하에서 직접 분리하는 방법을 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 달성될 수 있다. 방법 (1)에서는, 부분입체이성질체 염은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, a-메틸-b-페닐에틸아민 (암페타민) 등과 산성 관능기, 예컨대 카르복실산 및 술폰산을 보유하는 비대칭 화합물과의 반응으로 형성될 수 있다.

부분입체이성질체 염은 분별 결정 또는 이온 크로마토그래피로 분리하도록 할 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리를 위해서, 키랄 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 캄포르술폰산, 타르타르산, 만델산 또는 락트산을 첨가하여 부분입체이성질체 염을 형성할 수 있다. 별법으로, 상기 방법 (2)에 의하여, 분할하려는 기질을 키랄 화합물의 거울상이성질체와 반응시켜 부분입체이성질체 쌍을 형성할 수 있다 [Eliel, E. and Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., p. 322]. 부분입체이성질체 화합물은 비대칭 화합물을 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 유도화제, 예컨대 멘틸 유도체와 반응시킨 후에 부분입체이성질체를 분리하고, 가수분해하여 거울상이성질체가 풍부한 유리 크산텐을 얻음으로써 형성할 수 있다. 광학적 순도를 결정하는 방법은 라세미 혼합물의 키랄 에스테르, 예컨대 멘틸 에스테르 또는 모셔(Mosher) 에스테르, a-메톡시-a-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트를 제조하고 [Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165], 2가지 회전장애 이성질체성 부분입체이성질체의 존재에 대해서 NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 포함한다. 안정한 부분입체이성질체는 정상- 및 역상-크로마토그래피 후에 회전장애 이성질체성 나프틸-이소퀴놀린을 분리하는 방법에 의해 분리 및 단리할 수 있다 [Hoye, T., WO 96/15111]. 상기 방법 (3)에서는, 2가지 비대칭 거울상이성질체의 라세미 혼합물을 키랄 정지상을 사용한 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다. 적합한 키랄 정지상은 예를 들어, 다당류, 특히 셀룰로스 또는 아밀로스 유도체이다. 시판되는 다당류 기재 키랄 정지상은 키랄셀(ChiralCel, 등록상표) CA, OA, OB5, OC5, OD, OF, OG, OJ 및 OK, 및 키랄팩(Chiralpak, 등록상표) AD, AS, OP(+) 및 OT(+)이다. 상기 다당류 키랄 정지상과 함께 사용하기에 적합한 용리액 또는 이동상은 알코올, 예컨대 에탄올, 이소프로판올 등으로 개질된 헥산 등이다 ["Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York; Okamoto, (1990) "Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by High-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase", J. of Chromatogr. 513:375-378].

대사물

본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 생체내 대사 생성물을 제공하고, 상기 생성물은 신규성이 있으며, 선행 기술보다 진보성이 있다. 상기 생성물은 예를 들어, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 주로 효소적 프로세스로 인하여 기인할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 그의 대사 생성물을 수득할 정도로 충분한 기간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된 신규하고 진보성 있는 화합물을 포함한다. 상기 생성물은 본 발명의 방사성 표지된 (예를 들어, C14 또는 H3) 화합물을 제조하고, 이를 검출가능한 용량 (예를 들어, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이에게, 또는 인간에게 투여하여 대사작용이 일어날 만큼 충분한 시간 (전형적으로 약 30 초 내지 30 시간)을 허락하고, 뇨, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 그의 전환 생성물을 단리함으로써 전형적으로 확인된다. 이들 생성물은 표지되어 있기 때문에 용이하게 단리된다 (다른 것들은 대사물에서 생존하는 에피토프를 결합할 수 있는 항체를 사용함으로써 단리됨). 대사물 구조는 통상적 방법, 예를 들어, MS 또는 NMR 분석에 의해 결정된다. 일반적으로, 대사물의 분석은 당업자들에게 공지된 통상적 약물 대사작용 연구와 동일한 방법으로 수행된다. 전환 생성물은 그 자체에 항바이러스 활성이 없다고 하더라도 생체내에서 발견되지 않는 한 본 발명의 화합물의 치료학적 용량의 진단 분석에 유용하다.

제제

본 발명의 화합물은 통상적인 실시에 따라 선택되는 통상의 제약 담체 및 부형제와 함께 임의로 제제화된다. 정제는 부형제, 활택제, 충전제, 결합제 등을 함유할 것이다. 수성 제제는 멸균 형태로 제조되며, 경구 투여외의 경로로 투여하고자 하는 경우에는 일반적으로 등장성일 것이다. 제제는 임의로 부형제, 예컨대 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986)]에 기재된 부형제를 함유하고, 아스코르브산 및 기타 항산화제, 킬레이트제, 예컨대 EDTA, 탄수화물, 예컨대 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함한다.

후속적으로, 본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 담체"는 예를 들어, 조성물을 용해, 분산 또는 확산시켜 치료될 위치로의 적용 또는 확산을 촉진시키기 위해서 및(또는) 유효성의 손상없이 저장, 운반 또는 취급을 촉진시키기 위해서 활성 성분과 함께 제제화되는 임의의 재료 또는 물질을 의미한다. 제약상 허용되는 담체는 압축되어 액상을 형성하는 고체 또는 액체 또는 기체일 수 있다, 즉, 본 발명의 조성물은 농축물, 에멀젼, 용액, 과립, 분제, 분무제, 에어로졸, 현탁액, 연고, 크림, 정제, 펠렛 또는 산제로 사용하기에 적합할 수 있다.

상기 제약 조성물 및 이들의 제제에 사용하기 위한 적합한 제약 담체는 당업자에게 공지되어 있으며, 본 발명 내에서 담체의 선택은 특별히 제한되지 않는다. 조성물은 또한 제약상 실시와 동일하게 일치하는 첨가제, 예컨대 습윤제, 분산제, 점착제, 접착제, 유화제, 용매제, 코팅제, 항균제 및 항진균제 (예를 들어, 페놀, 소르브산, 클로로부탄올), 등장제 (예컨대 당 또는 염화나트륨) 등, 즉 포유동물에 영구적 손상을 입히지 않는 담체 및 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 임의의 공지된 수단, 예를 들어 활성 성분을 선택된 담체 물질 및 적합한 경우에는 다른 첨가제, 예컨대 표면-활성화제와 함께 일단계 또는 다단계 과정으로 균질 혼합하고(하거나) 코팅하고(하거나) 분쇄하여 제조할 수 있다. 또한 예를 들면 일반적으로 직경이 약 1 내지 10 gm인 마이크로스피어 형태로 얻기 위해서, 즉 활성 성분의 제어 또는 지속 방출을 위한 마이크로스피어를 제조하기 위해서 미분화하여 제조할 수도 있다.

본 발명의 제약 조성물에 사용되는 여과촉진제 또는 유화제로도 알려진 적합한 표면-활성화제는 유화, 분산 및(또는) 습윤 특성이 우수한 비이온, 양이온 및(또는) 음이온 물질이다. 적합한 음이온성 계면활성제로는 수용성 비누 및 수용성 합성 표면-활성화제 모두가 포함된다. 적합한 비누는 고급 지방산 (C₁₀-C₂₂)의 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 비치환 또는 치환 암모늄 염, 예를 들어 올레산 또는 스테아르산의 나트륨 또는 칼륨염, 또는 코코넛유 또는 수지(獸脂)로부터 얻을 수 있는 천연 지방산 혼합물의 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 비치환 또는 치환 암모늄 염이다. 합성 계면활성제는 폴리아크릴산의 나트륨 또는 칼슘 염; 지방 술포네이트 및 술페이트; 술포네이트화 벤즈이미다졸 유도체 및 알킬아릴술포네이트가 포함된다. 지방 술포네이트 또는 술페이트는 통상적으로 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 비치환 암모늄 염, 또는 탄소 원자수 8 내지 22의 알킬 또는 아실기로 치환된 암모늄 염, 예를 들어 리그노술폰산 또는 도데실술폰산 또는 천연 지방산으로부터 얻을 수 있는 지방 알코올 술포네이트 혼합물의 나트륨 또는 칼슘 염, 황산 또는 술폰산 에스테르의 알칼리 또는 알칼리 토금속 염 (예컨대, 나트륨 라우릴 술페이트) 및 지방 알코올/에틸렌 옥시드 부가물의 술폰산의 알칼리 또는 알칼리 토금속 염이다. 적합한 술포네이트화 벤즈이미다졸 유도체는 탄소 원자 8 내지 22개를 함유하는 것이 바람직하다. 알킬아릴술포네이트의 예는 도데실벤젠 술폰산 또는 디부틸-나프탈렌술폰산 또는 나프탈렌-술폰산/포름알데히드 농축 생성물의 나트륨, 칼슘 또는 알코올아민염이다. 상응하는 포스페이트, 예를 들어 인산 에스테르 및 p-노닐페놀과 에틸렌 및(또는) 프로필렌 옥시드와의 부가물, 또는 인지질의 염이 또한 적합하다. 상기 목적에 적합한 인지질은 세팔린 또는 레시틴형의 천연 (동물 또는 식물 세포로부터 기원함) 또는 합성 인지질, 예를 들어 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세린, 리소레시틴, 카르디올리핀, 디옥타닐포스파티딜-콜린, 디팔미토일포스파티딜-콜린 및 이들의 혼합물이다.

적합한 비이온성 계면활성제는 분자내에 12개 이상의 탄소 원자를 함유하는 알킬페놀, 지방 알코올, 지방산, 지방족 아민 또는 아미드의 폴리에톡실화 및 폴리프로폭실화 유도체, 알킬아렌술포네이트 및 디알킬술포숙시네이트, 예컨대 지방족 및 시클로지방족 알코올, 포화 및 불포화 지방산 및 알킬페놀의 폴리글리콜 에테르 유도체이며, 상기 유도체는 (지방족) 탄화수소 잔기내에 3 내지 10개의 글리콜 에테르기 및 8 내지 20개의 탄소 원자 및 알킬페놀의 알킬 잔기내에 6 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 것이 바람직하다. 다른 적합한 비이온성 계면활성제는 알킬쇄에 탄소 원자 1 내지 10개를 함유하는 폴리프로필렌 글리콜, 에틸렌디아미노프로필렌 글리콜과 폴리에틸렌 옥시드와의 수용성 부가물이며, 상기 부가물은 20 내지 250개의 에틸렌글리콜 에테르기 및(또는) 10 내지 100개의 프로필렌글리콜 에테르기를 함유한다. 이러한 화합물은 통상적으로 프로필렌글리콜 단위 당 1 내지 5개의 에틸렌글리콜 단위를 함유한다. 비이온성 계면활성제의 대표적인 예는 노닐페놀-폴리에톡시에탄올, 피마자유 폴리글리콜산 에테르, 폴리프로필렌/폴리에틸렌 옥시드 부가물, 트리부틸페녹시폴리에톡시에탄올, 폴리에틸렌글리콜 및 옥틸페녹시폴리에톡시에탄올이다. 폴리에틸렌 소르비탄의 지방산 에스테르 (예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리올레에이트), 글리세롤, 소르비탄, 수크로스 및 펜타에리트리톨이 또한 비이온성 계면활성제로 적합하다.

적합한 양이온성 계면활성제는 할로, 페닐, 치환 페닐 또는 히드록시로 임의로 치환된 4개의 탄화수소기를 갖는 4급 암모늄염, 특히 할로겐화물; 예를 들어 N-치환기로서 1개 이상의 C₈-C₂₂ 알킬기 (예를 들어, 세틸, 라우릴, 팔미틸, 미리스틸, 올레일 등), 및 다른 치환기로서 비치환 또는 할로겐화 저급 알킬, 벤질 및(또는) 히드록시-저급 알킬기를 함유하는 4급 암모늄염을 포함한다.

본 발명의 목적에 적합한 표면-활성화제의 더 구체적인 기재는 예를 들어 문헌 ["McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual" (MC Publishing Crop., Ridgewood, New Jersey, 1981), "Tensid-Taschenbucw", 2d ed. (Hanser Verlag, Vienna, 1981) and "Encyclopaedia of Surfactants, (Chemical Publishing Co., New York, 1981)]에서 찾을 수 있다.

본 발명의 화합물 및 그의 생리학상 허용되는 염 (이하 함께 활성 성분이라 함)은 치료할 상태에 적절한 임의의 경로로 투여할 수 있으며, 적합한 경로로는 경구, 직장, 비강내, 국소 (안구, 협측 및 설하를 포함함), 질내 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 경막내 및 경막외를 포함함)가 포함된다. 바람직한 투여 경로는 예를 들어 수용자의 상태에 따라서 달라질 수 있다.

활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 이를 제약 제제로 두는 것이 바람직하다. 수의학적 및 인간 용도 모두를 위한 본 발명의 제제는 상기 기재한 1종 이상의 활성 성분을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및 임의로는 다른 치료 성분과 함께 포함한다. 최적의 담체(들)는 제제의 다른 성분들과 상용성이고 수용자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"하다. 제제는 경구, 직장, 비강, 국소 (협측 및 설하를 포함함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 경막내 및 경막외를 포함함)에 적합한 것이 포함된다. 제제는 단위 투여형으로 편리하게 존재할 수 있고, 약학 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 상기 방법은 활성 성분을 1종 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 조합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 두가지 담체 모두와 균일하게 그리고 친밀하게 조합시킨 다음 필요한 경우에는 생성물을 형상화하여 제조한다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 카세제 또는 정제와 같은 분리된 단위로; 분말 또는 과립으로; 수성 액체 또는 비수성 액체 중 용액제 또는 현탁액제로; 또는 수-중-유 액체 에멀젼 또는 유-중-수 액체 에멀젼으로 존재할 수 있다. 활성 성분은 볼루스(bolus), 연질약 또는 페이스트로 존재할 수도 있다.

정제는 임의로 1종 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계내에서 활성 성분을 분말 또는 과립과 같은 자유 유동형으로 압축하고, 임의로는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성화제 또는 분산제와 혼합하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계내에서 불활성 액체 희석제로 적셔진 분말 화합물의 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 임의로는 코팅되거나 긁혀지며, 그안의 활성 성분의 저속 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 감염에 있어서, 제제는 활성 성분을 예를 들어, 0.075 내지 20％ w/w (0.6％ w/w, 0.7％ w/w 등과 같이 0.1％ w/w씩 증가하는 0.1％ 내지 20％ 범위의 활성 성분(들)을 포함함), 바람직하게는 0.2 내지 15％ w/w, 가장 바람직하게는 0.5 내지 10％ w/w의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로 임의 도포될 수 있다. 연고로 제제화되는 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 수-중-유 크림 베이스와 함께 크림으로 제제화될 수 있다. 바람직하다면, 수성상의 크림 베이스는 예를 들어, 다가 알코올 30％ w/w 이상, 즉, 2개 이상의 히드록실기를 갖는 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG400 포함) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게 피부 또는 다른 영향 부위를 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 향상제의 예로는 디메틸술폭시드 및 관련 유사체가 포함된다.

본 발명의 오일상의 에멀젼은 공지된 방법으로 공지된 성분으로 구성될 수 있다. 오일상이 유화제 (여과촉진제로도 알려짐)를 거의 포함하지 않을 수 있더라도, 1종 이상의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방과 오일 모두와의 혼합물을 포함하는 것이 바람직하다. 임의로는, 친수성 유화제가 안정화제로 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지방 모두를 포함하는 것이 또한 바람직하다. 안정화제(들)가 존재 또는 부재하는 유화제(들)이 소위 유화 왁스를 구성하며, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제제의 오일에 분산된 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다.

제제에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 목적하는 미용 특성의 달성에 따라 달라지는데, 이는 제약 에멀젼 제제에서 사용되기 쉬운 대부분의 오일에서 활성 화합물의 용해도가 매우 낮기 때문이다. 따라서, 크림은 임의로는 튜브 또는 다른 용기에서의 누출을 방지하기에 적합한 비광택성의 비착색성인 세척가능한 생성물이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 일- 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예컨대 코코넛 지방산의 디이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰(Crodamol) CAP로 공지된 분지쇄 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있으며, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰 CAP가 바람직한 에스테르이다. 이는 요구하는 특성에 따라서 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 별법으로, 고융점 지질, 예컨대 백색 연질 파라핀 및(또는) 액상 파라핀 또는 다른 광유가 사용될 수 있다.

안구의 국소 투여에 적합한 제제로는 또한 활성 성분이 활성 성분에 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안액이 포함된다. 활성 성분은 임의로 0.5 내지 20％, 이롭게는 0.5 내지 10％, 특히 약 1.5％ w/w의 농도로 상기 제제 중에 존재한다. 구강내 국소 투여에 적합한 제제로는 향기가 나는 베이스, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 타르가칸트 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 파스텔(pastille); 및 적합한 액상 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세척제를 포함한다.

직장 투여용 제제는 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 베이스와 함께 좌제로서 존재할 수 있다. 담체가 고체인 비강내 투여에 적합한 제제는 입자 크기가 예를 들어 20 내지 500 미크론 범위 (30 미크론, 35 미크론 등과 같이 5 미크론씩 증가하는 20 내지 500 미크론 범위의 입자 크기 포함)인 거친 분말을 포함하며, 이는 코로 들이쉬는 것과 같이, 즉 코에 가까이 갖다댄 분말 용기에서 비강을 통해 신속하게 흡입하는 것으로 투여된다. 담체가 액체인, 예를 들어 비강 분무제 또는 비강 점적제로서 투여하기 적합한 제제는 수성 또는 오일성 용액의 활성 성분을 포함한다. 에어로졸 투여에 적합한 제제는 통상의 방법에 따라 제조될 수 있고, 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.

질내 투여에 적합한 제제는 활성 성분외에 당업계에 적합한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페서리 (pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 분무 제제로 존재할 수 있다.

비경구 투여에 적합한 제제로는 의도하는 수용자의 혈액중에서 제제를 등장성으로 만드는 항산화제, 완충제, 정균제 및 용질을 함유할 수 있는 수용성 및 비수용성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 포함된다. 제제는 단위-투여 또는 다중-투여 용기, 예를 들어 밀봉 앰플 및 바이알 중에 존재할 수 있고, 멸균 액체 담체, 예를 들어 사용 직전에 주사용 액체의 투여만이 요구되는 동결 건조 조건에서 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

바람직한 단위 투여 제제는 상기한 바와 같이 활성 성분의 일일 투여량 또는 소단위 일일 투여량, 또는 이들의 적절한 분획을 함유하는 제제이다.

상기 구체적으로 언급한 성분 외에 본 발명의 제제가 해당 제제의 유형에 대하여 당업계에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 하며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물을 사용하여 활성 성분의 방출이 더 낮은 빈도로 투여되게하거나 주어진 발명의 화합물의 약동학 또는 독성 프로파일을 향상시키도록 제어되고 조절될 수 있는, 활성 성분으로서 1종 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 제어 방출형 제약 제제 ("제어 방출 제제")를 제공할 수 있다. 분리된 단위가 본 발명의 1종 이상의 화합물을 포함하는 경구 투여에 채택된 제어 방출 제제는 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.

추가의 성분이 포함되어 조성물에서 활성 성분의 작용 지속시간을 제어할 수 있다. 따라서, 제어 방출 조성물은 적합한 중합체 담체, 예컨대 폴리에스테르, 폴리아미노산, 폴리비닐 피롤리돈, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 프로타민 술페이트 등을 선택하여 달성될 수 있다. 약물 방출 속도 및 작용 지속시간은 또한 활성 성분을 중합체 물질의 입자 (예를 들어 마이크로캡슐), 예컨대 히드로겔, 폴리락트산, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리메틸 메타크릴레이트 및 다른 상기 중합체에 혼입시켜 제어할 수 있다. 상기 방법으로는 콜로이드 약물 전달 시스템, 예컨대 리포좀, 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노입자, 나노캡슐 등이 포함된다. 투여 경로에 따라서, 제약 조성물은 보호 코팅이 필요할 수 있다. 주사가능한 용도에 적합한 제약 형태는 즉석 제제를 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 따라서 상기 목적에 전형적인 담체로는 생체상용성 수성 완충액, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등 및 이들의 혼합물이 포함된다.

여러가지 활성 성분이 조합으로 사용되는 경우에 치료할 포유동물에서 반드시 동시에 조합 치료 효과가 직접적으로 나타나지 않는다는 점에서, 상응하는 조성물은 2가지 성분을 따로 함유하지만 인접한 저장소 또는 구획에서 함유하는 의료 키트 또는 패키지 형태일 수도 있다. 따라서, 패키지의 의미에서 각 활성 성분은 다른 성분의 투여 경로와는 상이한 투여 경로에 적합한 방식으로 제제화될 수 있고, 예를 들면 하나는 경구 또는 비경구 제제 형태일 수 있지만 다른 것은 정맥내 주사용 앰플 또는 에어로졸 형태일 수 있다.

합성 방법

화학식 A의 화합물은 당업자에게 공지된 일련의 화학 반응을 사용하여 제조되며, 이와 함께 상기 화합물들의 제조 공정이 추가로 예시된다. 추가로 기재된 공정은 예시하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.

본 발명은 또한 본 발명의 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 조성물은 유기 합성의 이용가능한 임의의 기술에 의해 제조된다. 이러한 많은 기술들은 당업계에 공지되어 있다. 그러나, 많은 공지된 기술들은 문헌 ["Compendium of Organic Synthetic Methods" (Jolm Wiley & Sons, New York), Vol. 1, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison, 1971; Vol. 2, Ian T. Harrison and Shuyen Harrison, 1974; Vol. 3, Louis S. Hegedus and Leroy Wade, 1977; Vol. 4, Leroy G. Wade, Jr., 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; and Vol. 6, Michael B. Smith; as well as March, J., "Advanced Organic Chemistry, Third Edition", (John Wiley & Sons, New York, 1985), "Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. In 9 Volumes", Barry M. Trost, Editor-in-Chief (Pergamon Press, New York, 1993 printing).]에 자세히 설명되어 있다.

본 발명의 조성물의 예시적 제조 방법은 아래 제공된다. 이들 방법은 이러한 제조의 특성을 예시하려는 것이며, 이용가능한 방법의 범위를 제한하려는 것이 아니다.

일반적으로, 반응 조건, 예컨대 온도, 반응 시간, 용매, 후처리 절차 등은 수행되는 특정 반응에 대하여 당업계에 통상적일 것이다. 인용된 참고 문헌은 그 문헌에서 인용된 문헌과 함께 이러한 조건의 상세한 기재를 포함한다. 전형적으로, 온도는 -100 ℃ 또는 200 ℃일 것이며, 용매는 비양자성 또는 양자성일 것이며, 반응 시간은 10 초 내지 10 일일 것이다. 후처리는 전형적으로 임의의 미반응 시약을 켄칭한 후 물/유기층 시스템에 분배 (추출)하고 생성물을 포함하는 층을 분리하는 것으로 이루어진다.

산화 및 환원 반응은 전형적으로 실온과 가까운 온도 (약 20 ℃)에서 수행되나, 수소화금속 환원에 대해서는 종종 온도가 0 ℃ 내지 -100 ℃로 감소되며, 용매는 전형적으로 환원을 위해서는 비양자성이며, 산화를 위해서는 양자성 또는 비양자성일 수 있다. 반응 시간은 목적 전환을 성취하도록 조정된다.

축합 반응은 전형적으로 실온과 가까운 온도에서 수행되나, 비평형화, 역학상 제어된 축합 반응을 위해서는 감소된 온도 (0 ℃ 내지 -100 ℃)가 또한 통상적이다. 용매는 양자성 (평형화 반응에서 통상적임) 또는 비양자성 (역학상 제어된 반응에서 통상적임)일 수 있다.

표준 합성 기술, 예컨대 반응 부산물의 공비증류 제거 및 무수 반응 조건 (예를 들어, 비활성 기체 환경)의 사용은 당업계에 통상적이며 이용가능한 경우에 이용될 것이다.

이들 예시적 방법의 일반적 국면은 아래 기재되어 있다. 하기 공정의 생성물 각각은 임의로 분리되고, 단리되고(거나) 후속 공정에 사용되기 전에 정제된다.

용어 "처리된", "처리하는", "처리" 등은 접촉시키는 것, 혼합하는 것, 반응시키는 것, 반응시키기 위해 접촉시키는 것을 의미하며, 하나 이상의 화학적 실체는 이를 하나 이상의 다른 화학 실체로 전환시키는 이러한 방식으로 처리되는 것을 지시하는 당업계에서 통상적인 다른 용어를 의미한다. 이는 "화합물 1을 화합물 2로 처리함"은 "화합물 1을 화합물 2와 반응하도록 함", "화합물 1을 화합물 2와 접촉시킴", "화합물 1을 화합물 2와 반응시킴", 및 화합물 1이 화합물 2로 "처리됨", "반응됨", "반응하도록 처리됨" 등을 지시하는 유기 합성의 당업계에 통상적인 다른 표현과 동의어라는 것을 의미한다.

"처리함"은 유기 화학 물질이 반응되도록 하는 합리적이고 통상적인 방법을 지시한다. 다른 언급이 없는 한, 정상 농도 (0.01M 내지 10M, 전형적으로 0.1M 내지 1M), 온도 (-100 ℃ 내지 250 ℃, 전형적으로 -78 ℃ 내지 150 ℃, 보다 전형적으로 -78 ℃ 내지 100 ℃, 보다 더 전형적으로 0 ℃ 내지 100 ℃), 반응 용기 (전형적으로 유리, 플라스틱, 금속), 용매, 압력, 분위기 (전형적으로 산소 및 물에 민감하지 않은 반응을 위해서는 공기, 또는 산소 또는 물에 민감한 반응을 위해서는 질소 또는 아르곤) 등을 말한다. 유기 합성 분야에 공지된 유사한 반응에 대한 지식은 주어진 공정에서 "처리하기" 위한 조건 및 장치를 선택하는데 사용된다. 특히, 유기 합성 분야의 당업자는 당업계의 지식을 기준으로 기재된 공정의 화학 반응이 성공적으로 수행되도록 합리적으로 예상되는 조건 및 장치를 선택한다.

예시된 반응식 및 실시예의 변형은 상기 제조된 특정 예시 물질의 다양한 유사체를 유도한다. 유기 합성의 적합한 방법을 기재하는 상기 인용 문헌들은 이러한 변형에 이용될 수 있다.

예시 반응식에서, 반응 생성물을 다른 생성물 및(또는) 출발 물질로부터 분리하는 것이 이로울 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계들의 목적 생성물은 당업계에 통상적인 기술에 의해 목적 균일도로 분리되고(거나) 정제 (이후 분리됨)된다. 전형적으로 이러한 분리는 다상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 수반한다. 크로마토그래피는 많은 방법들, 예를 들어, 크기 배제 또는 이온 교환 크로마토그래피, 고압, 중압 또는 저압 액체 크로마토그래피, 소규모 및 정제 박층 또는 비후층 크로마토그래피, 뿐만 아니라 소규모 박층 및 플래시 크로마토그래피의 기술을 포함하여 많은 방법들을 수반할 수 있다.

다른 부류의 분리 방법은 혼합물을, 분리가능한 목적 생성물, 미반응 출발 물질, 반응 부산물 등과 선택적으로 결합하거나 제공하는 시약으로 처리하는 것을 수반한다. 이러한 시약으로는 흡착제 또는 흡수제, 예컨대 활성 탄소, 분자 체, 이온 교환 매질 등이 포함된다. 이와 달리, 시약은 염기성 물질의 경우에는 산, 산성 물질의 경우에는 염기일 수 있으며, 결합 시약, 예컨대 항체, 결합 단백질, 선택적 킬레이터, 예컨대 크라운 에테르, 액체/액체 이온 추출 시약 (LIX) 등일 수 있다.

적절한 분리 방법은 수반된 물질의 특성에 따라 선택된다. 예를 들어, 비점, 및 증류 및 승화에서의 분자량, 크로마토그래피에서 극성 관능기의 존재 또는 부재, 다상 추출에서 산성 및 염기성 매질에서의 물질의 안정성 등. 당업자들은 목적 분리를 성취하기 쉬운 기술을 이용할 것이다.

본 발명의 화합물의 적합한 제조 방법은 국제 특허 출원 공개 WO 2004/005286호, 특히 반응식 1 내지 13에서 발견된다.

5-벤질-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 및 유사체에 대한 다른 합성 경로는 반응식 1에 나타낸다.

하기 목록은 반응식 1의 축합, 고리 폐쇄 반응에 사용할 수 있는 카르복실산 반응물을 포함한다. 이렇게 제조된 화합물은 YR¹ 부위에 산 잔기를 함유할 것이다. 임의로, 분자의 잔여 부분은 실시예 2 내지 7의 임의의 화합물일 것이다.

하기 목록은 반응식 1의 피리딜 알킬화 반응에 사용할 수 있는 알킬화제를 포함한다. 여기서, 알킬화제의 잔기는 본 발명의 화합물의 XR³에 위치한다. 임의로, 화합물의 잔여 부분은 실시예 2 내지 7의 임의의 화합물에서 발견될 것이다.

반응식 2는 5-비아릴메틸-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 및 5-벤질-2-비아릴-5H-이미다조[4,5-c]피리딘의 합성 경로를 나타낸다.

반응식 3은 5-(알콕시벤질)-2-페닐-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 및 5-벤질-2-알콕시벤질-5H-이미다조[4,5-c]피리딘의 합성 경로를 나타낸다. R, R' 및 R''는 알킬, 벤질 또는 헤테로벤질기일 수 있다.

당업자에게 공지된 바와 같이 출발 물질, 중간체, 용매 및 조건들을 변화시켜 상기 반응식들과 동일한 방식으로 유사 화합물들을 합성할 수 있다.

파트 A

화합물 합성

실시예 1

2-(2,3-디플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘

오산화인 (24.56 g)을 50 ℃에서 교반하면서 메탄술폰산 (165.8 ㎖)에 용해하였다. 용액에 3,4-디아미노피리딘 (12.3 g, 0.11 ㏖) 및 2,3-디플루오로벤조산 (19.4 g, 0.12 ㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 190 ℃로 가열하였다. 반응을 3회 수행하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 냉각시키고, 교반하면서 얼음에 부었다. 이 단계에서, 3개의 배치 모두를 합하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 NaOH를 첨가하여 pH가 8이 될 때까지 중화시켰다. 용액에서 침전된 고체 물질을 여과에 의해 수집하고, 공기 중에서 건조하였다. 최종 생성물을 에탄올/물로부터 2회 재결정화하여 2-(2,3-디플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 36 g을 수득하였다.

상기 교시된 공정에 따라서 2,3-디플루오로벤조산 대신에 2-플루오로벤조산으로 대체하여 화합물 2-(2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 제조할 수 있다.

실시예 2

5-((3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일)메틸)-2-(2-플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘

DMF 중 2-(2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (11.0 g, 50.0 m㏖)의 현탁액에 10％ (w/v)의 NaOH 수용액을 첨가하였다. 이 용액에 DMF에 용해한 5-(클로로메틸)-3-(4-클로로페닐)이속사졸 (13.68 g, 60.0 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 30 분 마다 LCMS에 의해 모니터링하였다. 4 시간 후에 반응을 종결시킨 다음, LCMS는 2시 및 4시 모니터링 시점 사이에 더이상의 진행이 없음을 나타냈다. 반응 생성물을 먼저 물로 연화처리한 후, EtOAc로 연화처리하였다 (3x). 물질을 MeOH에 가열하면서 용해함으로써 물질을결정화한 후, 물로 침전시켰다. 이 결정화 공정을 반복하여 5-((3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일)메틸)-2-(2-플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (15.385 g, 38 m㏖)을 백색 결정으로서 74％의 수율로 수득하였다.

실시예 3A

5-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-(2,3-디플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘

먼저, 2-(2,3-디플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (20 g, 86.6 m㏖)을 DMF 430 ㎖에 첨가하였다. 고체 물질 중 일부는 용해하지 않았다. 이 용액에 10％ NaOH (w/v) 용액 43 ㎖를 첨가하였다. 격렬하게 교반하면서, 용해되지 않은 물질을 용액으로 하였다. 얻어진 용액을 16.3 ㎖의 30 등분으로 분할하고, 2-(2,3-디플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 3 m㏖을 마이크로파 반응 용기에 맞추었다. 각 반응 용기에 1-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (693 ㎎, 3 m㏖)을 첨가하였다. 각 반응 혼합물을 1 분 동안 110 ℃에서 마이크로파하였다. 모든 마이크로파 반응이 완성된 후, 모든 반응 용기를 후처리를 위해 3개의 배치로 합하였다 (용기의 파손으로 인해 하나는 손실되었다). 각 배치에 대하여, DMF를 진공에 의해 제거하고, 얻어진 물질을 탈이온수로 3회 세척하였다. 얻어진 조 물질을 CH₂Cl₂에 용해하고, 330 g Si0₂ 컬럼 (레디셉 (아이스코(Isco)) 0％ 내지 0％/5 분 내지 10％ B/30 분 내지 20％/5 분)을 사용하여 정제하고, 얻어진 물질을 에탄올/H₂O로부터 재결정화하였다. 3개의 배치에서 5-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-2-(2,3-디플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 14 g, 33.5 m㏖을 수득하였다.

실시예 3B

상기 교시된 절차에 따라서 1-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 대신에 1-(클로로메틸)-2,4-디플루오로벤젠으로 대체하여 화합물 5-(4-요오도벤질)-2-(2,3-디플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘을 제조할 수 있다.

실시예 4

5-(2,4-디플루오로-비페닐)메틸-2-(2,3-디플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘

2,4-디플루오로페닐보론산 (196 ㎎, 1.24 m㏖)을 DMF (lO ㎖) 중 5-(4-요오도벤질)-2-(2,3-디플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (460 ㎎, 1.03 m㏖)의 용액에 첨가하였다. Na₂CO₃를 H₂O에 용해하고, DMF 용액에 첨가하고, 교반하였다. 그 후, Pd(PPh₃)₄를 DMF 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 200 ℃에서 2 분 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트/물을 사용한 추출 후처리 다 음, 조 생성물을 각 정제마다 아이스코 40 g SiO₂ 컬럼 (0 내지 10％ B/20 분, A = CH₂Cl₂, B = MeOH, 유속 = 40 ㎖/분)을 사용하여 2개의 배치로 정제하였다. 순수한 생성물 분획을 합하고, 농축하였다. 얻어진 고체를 CH₂Cl₂/헥산으로부터 재결정화하였다. 수집한 결정을 고진공 하에 밤새 건조하여 5-(2,4-디플루오로-비페닐)메틸-2-(2,3-디플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (223 ㎎, 0.515 m㏖)을 50％ 수율로 수득하였다.

실시예 5

5-((3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일)메틸)-2-(2,3-디플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘

DMF 중 아자벤즈이미다졸 (l0 g, 43.3 m㏖) 의 용액에 10％ (w/v) 수성 NaOH를 첨가한 후, DMF 중 5-(클로로메틸)-3-(4-클로로페닐)이속사졸 (11.8 g, 51.9 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반한 다음 농축 하였다. 고체 물질을 EtOAc/H₂O로 처리하고, 여과에 의해 수집하였다. 그 후, 고체 물질을 H₂O 및 EtOAc로 연화처리하고, 공기 중에서 건조하였다. MeOH로부터의 재결정화에 의해 고체를 추가로 정제하여 5-((3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일)메틸)-2-(2,3-디플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (8.5 g, 20.1 m㏖)을 46.6％ 수율로 수득하였다.

실시예 6

5-((3-(2,4-트리플루오로메틸페닐)이속사졸-5-일)메틸)-2-(2-플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘

2,4-(비스-트리플루오로메틸)벤즈알독심

EtOH/H₂O (1:2, 230 ㎖, 0.09M)에 현탁한 방향족 알데히드 (0.021 ㏖)에 히 드록실아민 히드로클로라이드 (1.58 g, 0.023 ㏖)를 첨가하고, 4 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 수성 NaOH 50％ w/w (4.13 ㎖, 0.052 ㏖)를 적가하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2N 수성 HCl로 산성화하고, CH₂Cl₂ (3x50 ㎖)로 추출하였다. 유기 용액을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 조 옥심 (5.3 g, quant.)을 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.

2,4-(비스-트리플루오로메틸)페닐 클로로메틸 이속사졸

2,4-(비스-트리플루오로메틸)벤즈알독심 (9.75 g, 0.038 ㏖)을 CH₂Cl₂ (45 ㎖, 0.85M)에 현탁하고, 4 ℃로 냉각시켰다. 프로파르길 클로라이드 (2.72 ㎖, 0.038 ㏖)를 반응 용액에 첨가한 다음, NaOCl (10-13％ 유리 염소, 37.6 ㎖, 0.061 ㏖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 4 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 3 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 CH₂Cl₂ 및 H₂O에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 조 생성물 클로로메틸이속사졸을 실리카 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (10％ CH₂Cl₂/헥산) (6.5 g, 0.020 ㏖).

DMF (40 ㎖)에 현탁한 이미다조피리딘 (14.28 g, 0.067 ㏖)에 수성 NaOH 10％ w/w (32.2 ㎖, 0.080 ㏖)를 적가한 후, DMF (16 ㎖) 중 이전 단계로부터의 클로 로메틸 이속사졸 (26.3 g, 0.080 ㏖)을 첨가하였다. 12 시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 증발시켜 조 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였다. 조 고체를 H₂O (7x)로 연화처리하고, MeOH/H₂O (2:1)로부터 결정화하여 (2x) 순수한 표제 생성물을 수득하였다.

NMR; 300Mhz D₆MSO

화학적 이동, 다중성, 양성자수:

실시예 7

5-((3-(4-트리플루오로메틸-2-플루오로페닐)이속사졸-5-일)메틸)-2-(2-플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘

이속사졸 합성

화합물	MW	양	㏖	당량
A	207.13	9.3 g	0.044	1
NaOCl (10％ 유리 Cl)	74.44	43.0 ㎖	0.44	1.6
프로파르길 클로라이드	74.51	3.14 ㎖	0.044	1
디클로로메탄		48.7 ㎖

"A"를 0 ℃에서 디클로로메탄에 현탁하고, NaOCl을 0 ℃에서 격렬하게 교반하면서 첨가한 후, 프로파르길 클로라이드를 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 5 분 동안 교반한 후, 2 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 그 후, 실온으로 냉각시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 이를 3-50％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용리하여 실리카겔 컬럼 상 콤비플래시 상에서 정제하였다. 광택이 있는 백색 고체 4.5 g을 수득하였다.

화합물	MW	양	m㏖	당량
A	279.62	2.0 g	7.6	1.2
B	213.21	1.373 g	6.4	1
10％ w/v aq NaOH		2.26 ㎖
DMF		13.73 ㎖ + 6.56 ㎖

"B"를 DMF 13.73 ㎖에 현탁하고, 여기에 10％ (w/v) aq. NaOH를 첨가하였다. "A"를 DMF 6.56 ㎖에 용해하고, 이 용액을 교반하면서 상기 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. DMF를 진공에서 농축함으로써 제거하 고, 수득한 고체를 물로 2회 연화처리한 후, 에틸 아세테이트로 연화처리하였다. 이렇게 수득한 고체를 메탄올-물로부터 재결정화하여 목적 화합물 533 ㎎을 수득하였다.

NMR (DMSO) 데이타:

화학적 이동, 다중성, 양성자수:

실시예 8A

5-((3-(2-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)이속사졸-5-일)메틸)-2-(2-플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘

DMF (120 ㎖) 중 아자벤즈이미다졸 (12.7 g, 59.6 m㏖)의 용액에 10％ (w/v) 수성 NaOH (30.5 ㎖, 76.6 m㏖)를 첨가한 다음 DMF (60 ㎖) 중 5-(클로로메틸)-3- (2-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)이속사졸 (21.3 g, 76.6 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반한 다음 농축하였다. 물질을 MeOH/H₂O로부터 침전시키고, 여과에 의해 수집하였다. 고체 물질을 EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 5-((3-(2-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)이속사졸-5-일)메틸)-2-(2-플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘을 69％ 수율로 수득하였다.

NMR 데이타

300Mhz D₆MSO

화학적 이동, 다중성, 양성자수:

실시예 8B

5-((3-(2-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)이속사졸-5-일)메틸)-2-(2-플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘의 염

메탄술폰산 염

5-((3-(2-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)이속사졸-5-일)메틸)-2-(2-플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 유리 염기 (200 ㎎)을 아세톤 2.0 ㎖에 슬러리화하였다. 메탄술폰산 (42.6 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 약 60 ℃로 가온하였다. 용액이 형성될 때까지 물을 조금씩 첨가하였다 (110 ㎕ 필요함). 용액을 주변 온 도로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 슬러리를 빙조에서 냉각시킨 후, 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 수득한 고체를 40 ℃에서 건조하여 목적 염 149 ㎎을 수득하였다. DSC 흡열 213.1 ℃. NMR은 목적 구조와 일치하였다.

HCl 염

5-((3-(2-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)이속사졸-5-일)메틸)-2-(2-플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 유리 염기 (200 ㎎)를 아세톤 2.0 ㎖에 슬러리화하였다. 진한 염산 (46 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 약 60 ℃로 가온하였다. 용액이 형성될 때까지 물을 농후한 슬러리에 조금씩 첨가하였다 (110 ㎕ 필요함). 용액을 주변 온도로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 슬러리를 빙조에서 냉각시킨 후, 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 수득한 고체를 40 ℃에서 건조하여 목적 염 80 ㎎을 수득하였다. DSC 흡열 241.5 ℃. NMR은 목적 구조와 일치하였다.

실시예 8B

5-((3-(2-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)이속사졸-5-일)메틸)-2-(2-플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 염의 형성

실시예 7B의 염을 건조 예비젤라틴화 전분에 1:1 중량으로 혼합하였다. 혼합물 100 ㎎을 경질 겔 캡슐에 충전하였다.

본 발명의 추가 화합물을 절차 A, C, D, E 및 F의 방법에 의해 제조하였다.

절차 A; 알킬화

정렬 형식으로 제조된 화합물에 대하여, 100 um의 골격(scaffold) (이 경우, 2-(2,3-디플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘)을 각 반응에서 사용하였다. 총량의 2-(2,3-디플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 충분한 DMF에 용해하여 500 ㎕/반응을 얻었다. 각 용액에 10％ (w/v) NaOH/H₂O 60 ㎕를 첨가하였다. 알킬화제를 480 μ㏖/㎖ 농도에서 DMF에 용해하고, 이 용액 250 ㎕를 각 반응물에 첨가하였다. 그 후, 각 반응물을 마이크로파 조사를 사용하여 1 분 동안 110 ℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과하였다. 그 후, 각 화합물을 용리 용매로서 0.1％ TFA/H₂O 및 0.1％ TFA/아세토니트릴을 사용하여 C-18 역상 컬럼 상 질량 기재 분별화에 의해 정제하였다. 각 화합물을 질량 스펙트럼에 의해 확인하고, 순도를 254 nm에서 UV 흡광도에 의해 결정하였다. HPLC 분획을 원심분리 증발에 의해 농축하고, 중량을 측정하여 수집한 양을 결정하였다.

절차 C; 스즈끼(Suzuki) 보론산

아릴 보론산 (1.2 eq.)을 DMF 중 5-(4-요오도벤질)-2-(2,3-디플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘(1 eq.)의 용액에 첨가하였다. Na₂CO₃ (2 eq)을 H₂O에 용해하고, DMF 용액에 첨가하고 교반하였다. 그 후, Pd(PPh₃)₄ (5 ㏖％)를 DMF 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 200 ℃에서 2 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 g 고체상 추출 카트리지 (C-18)에 도포하고, 컬럼을 메탄올로 세척하였다 (3x2 ㎖). 용리물을 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과한 후, 농축하여 건조하였다. 얻어진 물질을 DMF에 재용해하고, 역상 HPLC/MS에 의해 정제하였다.

절차 D

옥심 형성을 위한 일반 절차

EtOH/H₂O (1:2)에 현탁한 방향족 알데히드에 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.1 equiv.)를 첨가하고, 4 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 수성 NaOH 50％ w/w (2.5 equiv.)를 적가하였다. 1.5 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 2N 수성 HCl로 산성화하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 용액을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 조 옥심을 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.

고리화 첨가반응을 위한 일반 절차

옥심을 CH₂Cl₂에 현탁하고, 4 ℃로 냉각시켰다. 프로파르길 클로라이드 (1 equiv.)를 반응 용액에 첨가한 후, NaOCl (10-13％ 유리 염소, 1 equiv.)를 적가하였다. 반응 혼합물을 4 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 3 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 CH₂Cl₂ 및 H₂O에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 연화처리(헥산)에 의해 또는 실리카 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 (10％ CH₂Cl₂/헥산) 정제하였다.

알킬화를 위한 일반 절차

DMF에 현탁한 이미다조피리딘에 수성 NaOH 10％ w/w (1.2 equiv.)를 적가한 후, DMF 중 클로로메틸 이속사졸 (1.2 equiv.)을 첨가하였다. 12 시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 증발시켜 조 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였다. 조 고체를 H₂O로 연화처리하고, MeOH/H₂O (2:1)로부터 결정화하여 순수한 최종 생성물을 수득하였다.

절차 E; 스즈끼 브로마이드

아릴 브로마이드 (1.2 eq.)를 DMF 중 4-((2-(2,3-디플루오로페닐)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸)페닐보론산 (1 eq.)의 용액에 첨가하였다. Na₂CO₃ (2 eq)을 H₂O에 용해하고, DMF 용액에 첨가하고 교반하였다. 그 후, Pd(PPh₃)₄ (5 ㏖％)를 DMF 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 200 ℃에서 2 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 g 고체상 추출 카트리지 (C-18)에 도포하고, 컬럼을 메탄올로 세척하였다 (3x2 ㎖). 용리물을 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과한 후, 농축하여 건조하였다. 얻어진 물질을 DMF에 재용해하고, 역상 HPLC/MS에 의해 정제하였다.

절차 F

비페닐 정렬의 제조

적절하게 치환된 4'-[2-(2,3-디플루오로-페닐)이미다조[4,5-c]피리딘-5-일메틸]-비페닐-4-올 (5) 골격을, 염기로서 수성 수산화나트륨을 사용하여 2-(2,3-디플루오로-페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘) (1)을 DMF 중 1-브로모메틸-4-요오도벤젠 (2)으로 먼저 처리함으로써 제조하였다. 얻어진 2-(2,3-디플루오로-페닐)-5-(4-요오도-벤질)-5H-이미다조[4,5-c]피리딘 (3) (1 당량)을 스즈끼 커플링 조건 (탄산나트륨, 물, 팔라듐테트라키스(트리페닐)포스핀) 하에서 3개의 상이한 치환된 4-히드록시페닐 보론산 ((4-히드록시페닐)보론산, 4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)페닐 보론산 및 (4-히드록시-2-메틸페닐)보론산) 및 (4-플루오로-2-히드록시)페닐보론산 (1.1 당량)으로 처리하여 적절하게 치환된 4'-[2-(2,3-디플루오로-페닐)이미다조[4,5-c]피리딘-5-일메틸]-비페닐-4-올 또는 -[2-(2,3-디플루오로-페닐)이미다조[4,5-c]피리딘-5-일메틸]-비페닐-2-올을 수득하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 에 침전시키고, 매질 프릿 상에서 여과한 후, 물로 세척하여 순수한 생성물 (5)을 수득하였다.

일반형 (7)의 정렬 형식으로 제조된 화합물에 대하여, DMF 250 ㎕ 중 50 μM의 골격 (5)을 각 반응에서 사용하였다. 각 반응물에 탄산세슘 1.4 당량을 첨가하였다. 알킬화제 (6)를 DMF 중 0.4M 용액 (0.05 ㏖)로서 첨가하였다. 반응물을 60 ℃에서 4 시간 동안 진탕하고, 분석 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 각 반응물을 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 용리 용매로서 0.1％ TFA/물 및 0.1％ TFA/아세토니트릴을 사용하여 C-18 역상 컬럼 상 질량 기재 분별화에 의해 정제하였다. 각 화합물을 질량 스펙트럼에 의해 확인하고, 순도를 254 nm에서 UV 흡광도에 의해 결정하였다. HPLC 분획을 진공에서 농축하고, 중량을 측정하여 생성물 (7)을 그의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

이들 절차 및 실시예에 따라 제조된 화합물, 및 그의 특정 성질은 하기 표에 기재되어 있다. "C"를 명시하는 치환체는 메틸이다.

실시예 374

이속사졸 유사체

Ar = (치환된) 페닐, (치환된) 헤트아릴

X = Br, Cl

374a의 합성:

50％ 에탄올 (7 ㎖) 중 4-에톡시-벤즈알데히드 (3.000 g)의 교반한 용액에 얼음 (10 g) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.100 g)를 첨가한 후, 30％ 수산화나트륨 수용액 (3.5 ㎖)을 첨가하였다. 반응이 완성된 후 (1 h), 염산을 첨가하여 pH를 1로 조정하고, 현탁액을 빙조 상에서 냉각시키고 여과하였다. 조 옥심을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용할 수 있다. 별법으로, 이는 디이소프로필 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정화할 수 있다. 수율: 71％.

디클로로메탄 (9.5 ㎖) 중 프로파르길 클로라이드 (655 ㎎, 1 equ.) 및 트리에틸아민 (35 ㎎, 0.1 equ.)의 용액에 용매 (1.40 g, 디클로로메탄 중 약 1.3M) 중 10％ 하이포아염소산 나트륨 수용액 (9.5 ㎖, 1.5 equ.)의 용액을 15 분에 걸쳐 냉각시키면서 첨가한 후, 추가 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다 (실리카겔, 용리액: 디클로로메탄 중 5％ MeOH). 반응이 완성된 후, 혼합물을 디클로로메탄 30 ㎖로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켰다. 조 5-(클로로메틸)-3-(4-에톡시페닐)이속사졸을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1:9). 수율: 1.1 g.

3,4-디아미노피리딘 (2.00 g), 2,3-디플루오로벤조산 (1 당량) 및 폴리인산 (50 g)의 혼합물을 180 ℃에서 4 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 후, 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 얼음/물에 부었다. 고체 NaOH를 첨가함으로써 얻어진 혼합물을 중화시켰다. 조 2-(2,3-디플루오로페닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 건조하였다. 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 88％.

2-(2,3-디플루오로페닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.500 g)을 건조 DMF (5 ㎖)에 용해하고, 얻어진 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 수성 50％ 수산화나트륨 (1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 그 후, 5-(클로로메틸)-3-(4-에톡시페닐)이속사졸 (1.2 당량)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 마지막으로, 물 (50 ㎖)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조하여 조 생성물을 수득하였다.

에틸 아세테이트로부터 재결정화; 무색 결정; 수율: 35％

하기 실시예는 상기 절차와 유사하게 제조하였다:

374b

4-메톡시벤즈알데히드로부터 출발

374c

4-메틸벤즈알데히드로부터 출발

374d

2-푸르알데히드로부터 출발

374e

티오펜-2-카르복스알데히드로부터 출발

374f

4-디메틸아미노벤즈알데히드로부터 출발

374g

4-비페닐카르복스알데히드로부터 출발

374h

4-브로모벤즈알데히드로부터 출발

374i

4-벤질옥시벤즈알데히드로부터 출발

374j

4-(메틸티오)벤즈알데히드로부터 출발

374k

2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드로부터 출발

374w

4-클로로-2-플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.

374l

4-프로폭시벤즈알데히드로부터 출발

374m

4-페녹시벤즈알데히드로부터 출발

374n

1-메틸피롤-2-카르복스알데히드로부터 출발

374o

4-이소프로폭시벤즈알데히드로부터 출발

374p

5-클로로티오펜-2-카르복스알데히드로부터 출발하여 상기 기재된 바와 같이 합성하였다.

374q

5-브로모티오펜-2-카르복스알데히드로부터 출발하여 상기 기재된 바와 같이 합성하였다.

374r

4-부톡시벤즈알데히드 (4-히드록시벤즈알데히드의 알킬화에 의해 제조함)로부터 출발하여 상기 기재된 바와 같이 합성하였다.

374s

4-프로폭시벤즈알데히드로부터 출발하고 2-(2,3-디플루오로페닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 대신에 2-(2-플루오로페닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘을 사 용하여 상기 기재된 바와 같이 합성하였다.

374t

4-알릴옥시벤즈알데히드로부터 출발

374u

5-(클로로메틸)-3-(4-클로로페닐)이속사졸 (2.00 g), NCS (11.75 g, 10 당 량), 빙초산 (35 ㎖) 및 진한 황산 20 적의 혼합물을 3일 동안 환류 온도로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 디클로로메탄 (100 ㎖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 물 (2x100 ㎖) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2x100 ㎖)로 추출하였다. 그 후, 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시켰다. 이렇게 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카겔, 용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 19/1) 1.14 g을 수득하였다.

최종 단계를 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 에틸 아세테이트 및 에탄올의 혼합물로부터 재결정화하였다. 수율: 60％.

374v

클로로이속사졸 유도체 374u와 유사하게 합성하였다: 4 equ. NBS, 2.5 시간 환류, 수율: 91％.

실시예 375

사염화탄소 4 ㎖ 중 3-메틸-1-페닐피라졸 500 ㎎의 용액에 70 ℃에서 NBS 678 ㎎ (1.2 equi.) 및 AIBN (62.3 ㎎, 0.12 equ.)의 혼합물을 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류 온도에서 추가 15 분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 여과물을 농축하여 조 생성물(380 ㎎)을 침전시키고, 이를 여과에 의해 수집한 다음 건조하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

최종 단계를 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 수율: 35％.

실시예 376

이미다조[4,5-c]피리딘-4-온 유사체

4-클로로-3-니트로-피리딘-2-온 (1.00 g), 4-(트리플루오로메틸)벤질 클로라이드 (1.226 g), 무수 탄산칼륨 (0.871 g) 및 무수 DMF (10 ㎖)의 혼합물을 주변 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 후, 물 (100 ㎖)을 첨가하고, 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 건조하였다. 수율: 58.2％ 4-클로로-3-니트로-1-(4-트리플루오로메틸)벤질-피리딘-2-온.

4-클로로-3-니트로-1-(4-트리플루오로메틸)벤질-피리딘-2-온 (500 ㎎)을 무수 THF (10 ㎖)에 용해하였다. 그 후, 진한 수성 암모니아 (7.5 ㎖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 물 (50 ㎖)을 첨가하고, 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 건조하였다. 4-아미노-3-니트로-1-(4-트리플루오로메틸)벤질피리딘-2-온의 수율: 45.8％.

4-아미노-3-니트로-1-(4-트리플루오로메틸)벤질-피리딘-2-온 (1.400 g), 포 화 염화암모늄 수용액 (9.4 ㎖), 아연 분말 (1.400 g) 및 메탄올 (235 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 추가의 아연 분말 (1.400 g)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 추가 23 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 물 (30 ㎖)을 첨가하고, 2N NaOH를 첨가하여 pH를 8 내지 9로 조정하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x30 ㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척하고 (30 ㎖), 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 수율: 53.4％ 3,4-디아미노-1-(4-트리플루오로메틸)벤질-피리딘-2-온.

3,4-디아미노-1-(4-트리플루오로메틸)벤질-피리딘-2-온 (0.200 ㎎), 2,3-디플루오로벤즈알데히드 (100 ㎎), 피로아황산 나트륨 (0.134 g) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (4.6 ㎖)의 혼합물을 130 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 그 후, 물 (30 ㎖)을 첨가하고, 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 건조하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음 (실리카겔, 용리액: 디클로로메탄/메탄올 = 12/1) 디이소프로필 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정화하였다. 수율: 16.8％. 융점: 279-283 ℃

실시예 377

4-메틸 유사체 377의 합성

2-(2,3-디플루오로페닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 (2.00 g), 메틸트리옥소레늄 50 ㎎, 메탄올 100 ㎖ 및 30％ 수성 과산화수소 (4 ㎖)의 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 그 후, 추가의 메틸트리옥소레늄 50 ㎎ 및 30％ 과산화수소 (4 ㎖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 추가 2일 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시킨 후, 물 (200 ㎖)을 첨가하고, 2N NaOH를 첨가하여 pH를 9로 조정하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 건조하고, 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 및 에탄올 (53 ㎖)의 혼합물로부터 재결정화하여 2-(2,3-디플루오로페닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 5-옥시드 1.208 g (56.5％)을 수득하였다.

2-(2,3-디플루오로페닐)-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 5-옥시드 (1.00 g)를 건조 테트라히드로푸란 (100 ㎖)에 용해하고, MeMgBr-용액 (14 ㎖, 디에틸 에테르 중 3M)을 아르곤하에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 1.5 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 그 후, 물 (100 ㎖)을 천천히 첨가하고, pH를 8.5로 조정하였다. 에틸 아세테이트 (3x70 ㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발시켜 조 2-(2,3-디플루오로페닐)-4-메틸-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 0.630 g (60％)을 수득하였다. 디이소프로필 에테르 (20 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (34 ㎖)의 혼합물로부터 재결정화하여 순수한 2-(2,3-디플루오로페닐)-4-메틸-1(3)H-이미다조[4,5-c]피리딘 240 ㎎ (24.2％)을 수득하였다.

최종 단계를 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카겔, 용리액: 디클로로메탄/메탄올 = 20/1). 수율: 22.4％.

실시예 378

7-치환된 유사체의 합성

3-메틸-4-니트로피리딘 1-옥시드 (5.85 g)를 빙초산 (115 ㎖)에 용해하고, 주변 온도에서 2.5 시간 동안 파르 수소화 장치 (촉매: 220 ㎎ PtO₂ x 2H₂O, 50 psi)에서 수소화하였다. 그 후, 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 물 150 ㎖ 를 첨가한 후, 2N NaOH를 첨가하여 pH를 12로 조정하였다. 얻어진 용액을 디클로로메탄 (5％ 메탄올 함유) 100 ㎖로 10회 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시켜 4-아미노-3-메틸피리딘 3.81 g (83.6％)을 수득하였다.

4-아미노-3-메틸피리딘 (3.00 g)을 얼음으로 냉각시키면서 진한 황산 (36 ㎖)에 용해하였다. 그 후, 발연 질산 (4,72 g)을 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용액을 60 ℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고, 얻어진 용액에 고체 KOH를 첨가하여 pH를 13으로 조정하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조하였다. 수율: 1.198 g (31.3％) 4-아미노-3-메틸-5-니트로피리딘.

4-아미노-3-메틸-5-니트로피리딘 (1.198 g), 철 분말 (1.748 g), 에탄올 (52 ㎖) 및 염산 (13 ㎖)의 혼합물을 3 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 에탄올을 증류하고, 얻어진 현탁액을 물 50 ㎖로 희석하고, 2N NaOH를 첨가하여 pH를 13으로 조정하였다. 에틸 아세테이트 (3x70 ㎖)로 추출하고, 무수 황산나트륨의 합한 유기상을 건조하고, 용매를 증발시켜 3,4-디아미노-5-메틸피리딘 0.579 g (60％)을 수득하였다.

상기 기재된 바와 같이 PPA 중에서 2,3-디플루오로벤조산으로 고리화하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카겔, 용리액:디클로로메탄/메탄올 = 12/1). 수율: 22.2％.

최종 단계를 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 에틸 아세테이트 및 에탄 올의 혼합물로부터 재결정화하였다. 수율: 42.9％ 378a.

하기 화합물을 상기 절차와 유사하게 제조하였다:

378b

378c

378d

실시예 379

1,2,4-옥사디아졸

379a

4-메톡시벤조니트릴 (1.00 g), 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.785 g), KOH (0.640 g) 및 메탄올 (20 ㎖)의 혼합물을 3 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 침전물을 여과하고, 여과물 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 1N HCl (100 ㎖)에 용해하고, 얻어진 용액을 디에틸 에테르 (100 ㎖)로 추출하였다. 고체 NaHCO₃을 첨가하여 수성상을 중화시키고, 디에틸 에테르 (2x100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시켜 목적 아미드옥심 450 ㎎을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

톨루엔 (30 ㎖) 중 (4-메톡시페닐)아미드옥심 700 ㎎ 및 클로로아세트산 무수물 1.08 g (1.5 당량)의 용액을 3 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (2회 50 ㎖), 포화 중탄산나트륨 용액 (2회 50 ㎖) 및 물 (50 ㎖)로 순서대로 추출하였다. 마지막으로, 톨루엔 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시켜 목적 옥사디아졸 660 ㎎을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

최종 단계를 상기 기재된 바와 같이 수행하였다 (예를 들어, 이속사졸 유사체 참조). 에틸 아세테이트 및 에탄올의 혼합물로부터 재결정화하였다. 수율: 35％

379b

4-메틸벤조니트릴로부터 출발하여 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.

379c

피리딘-2-카르보니트릴로부터 출발하여 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.

379d

4-클로로벤조니트릴로부터 출발하여 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.

379e

피리딘-4-카르보니트릴로부터 출발하여 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.

파트 B

항바이러스 및 세포증식억제 활성의 결정 방법

세포 및 바이러스

마딘-다르비(Madin-Darbey) 소 신장 (MDBK) 세포를 습한 5％ CO₂ 분위기 내 37 ℃에서 BVDV-무함유 5％ 소태아혈청 (DMEME-FCS)이 보충된 둘베코(Dulbecco) 개질된 이글 배지 (DMEM)에 유지하였다. MDBK 세포 내 항바이러스 활성을 평가하기 위해 BVDV-1 (PE515 균주)를 사용하였다.

항- BVDV 분석

96 웰 세포 배양 플레이트에 DMEM-FCS 중 MDBK 세포를 시딩하여 24 시간 후 세포가 전면성장 상태(confluency)에 도달하였다. 그 후, 배지를 제거하고, 시험 화합물의 일련의 5배 희석물을 총 부피 100 ㎕로 첨가한 후, 바이러스 접종원 (100 ㎕)을 각 웰에 첨가하였다. 사용된 바이러스 접종원은 37 ℃에서 5 일 간의 인큐베이션 후 세포 단층을 90％ 초과하여 파괴하였다. 각 분석 플레이트에 감염되지 않은 세포 및 화합물이 없는 바이러스를 수용하는 세포를 포함시켰다. 5 일 후, 배지를 제거하고, DMEM-FCS 90 ㎕ 및 MTS/PMS 용액 (프로메가(Promega)) 10 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 37 ℃에서 2 시간 동안 인큐베이션한 후, 웰의 광학 밀도를 마이크로플레이트 판독기로 498 nm에서 판독하였다. 바이러스-유도된 세포변성 작용으로부터 세포 단층을 50％ 보호하는 화합물의 농도를 50％ 유효 농도 (EC₅₀) 값으로 정의하였다.

항- HCV 분석/ 레플리콘 분석 - 1

Huh-5-2 세포 [잠복기가 긴 HCV 레플리콘 I3891uc-ubi-neo/NS3-3'/5.1을 갖 는 세포주; 반딧불이 루시퍼라제-유비퀴틴-네오마이신 포스포트랜스퍼라제 융합 단백질 및 EMCV-IRES 유도 NS3-5B HCV 다중단백질을 갖는 레플리콘]를 10％ 소태아혈청, 2mM L-글루타민 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies)), 1 x 불필수 아미노산 (라이프 테크놀로지스), 100 IU/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 및 250 ㎍/㎖ G418 (제네티신(Geneticin), 라이프 테크놀로지스)이 보충된 RPMI 배지 (깁코(Gibco))에서 배양하였다. G418을 제외하고는 상기 기재한 바와 동일한 성분을 함유하는 배지 중 96 웰 뷰 플레이트 (View Plate; 상표명, 팩카드(Packard))에 각 웰 당 7000개 세포 밀도로 세포를 시딩하였다. 세포를 부착하고, 24 시간 동안 증식시켰다. 그 시간에, 배양 배지를 제거하고, G418이 없는 배양 배지에 시험 화합물의 일련의 희석물을 첨가하였다. 인터페론 알파 2a (500 IU)를 양성 대조군으로서 포함시켰다. 플레이트를 37 ℃ 및 5％ CO₂에서 72 시간 동안 더 인큐베이션하였다. Huh-5 세포에서 HCV 레플리콘의 복제는 세포 내 루시퍼라제 활성을 얻게 하였다. 15 분 동안 1 x 글로-용균 완충액 (프로메가) 50 ㎕를 첨가한 후, 스테디-글로 루시퍼라제 분석 시약 (프로메가) 50 ㎕를 첨가하여 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 루시퍼라제 활성을 발광측정기로 측정하고, 각 개별 웰에서의 신호를 미처리 배양물의 백분율로 나타내었다. 전형적인 96 웰 세포 배양 플레이트 (벡톤-딕킨슨(Becton-Dickinson))에 7000 세포/웰 밀도로 시딩한 Huh-5-2 세포의 평행 배양물을 글로-용균 완충액 또는 스테디-글로 루시퍼라제 시약을 첨가하지 않은 것을 제외하고는 유사한 방법으로 처리하였다. 대신, 배양물의 밀도를 MTS 방법 (프로 메가)으로 측정하였다.

태크만 ( Taqman ) 실시간 RT - PCR 에 의한 HCV RNA 의 정량 분석

레플리콘 세포를 37 ℃ 및 5％ CO₂에서 10％ 소태아혈청, 1％ 불필수 아미노산 및 1 mg/㎖ 제네티신을 함유한 둘베코 개질 필수 배지 중 96 웰 플레이트에 각 웰 당 7.5 x 10³ 세포로 플레이팅하였다. 세포 부착 24 시간 후, 화합물의 여러가지 희석물을 배양물에 첨가하였다. 5일 동안 플레이트를 인큐베이션하면서, 퀴암프 르네아자이 키트(Qiamp Rneazyi Kit) (퀴아젠(Qiagen), 독일 힐덴 소재)를 사용하여 RNA를 추출하였다. PCR 반응물 50 ㎕는 태크만 EZ 완충액 (50 mmol/L 비신(Bicine), 115 mmol/L 아세트산칼륨, 0.01 mmol/L EDTA, 60 nmol/L 6-카르복시-X-로다민 및 8％ 글리세롤, pH 8.2; 퍼킨 엘머 코포레이션/어플라이드 바이오시스템(Perkin Elmer Corp./Applied Biosystems)), 데옥시아데노신 트리포스페이트 300 μmol/L, 데옥시구아노신 트리포스페이트 300 μmol/L, 데옥시시티딘 트리포스페이트 300 μmol/L, 데옥시우리딘 트리포스페이트 600 μmol/L, 전방향 프라이머 [5'-ccg gcT Acc Tgc ccA TTc] 200 μmol/L, 역방향 프라이머 [ccA GaT cAT ccT gAT cgA cAA G] 200 μmol/L, 태크만 프로브 [6-FAM-AcA Tcg cAT cgA gcg Agc Acg TAc-TAMRA] 100 μmol/L, 아세트산망간 3 mmol/L, 암프이라제(AmpErase) 우라실-N-글리코실라제 0.5 U, rTth DNA 폴리머라제 7.5 U 및 RNA 용리물 10 ㎕를 함유하였다. 50 ℃에서 2 분 동안 우라실-N-글리코실라제 초기 활성화 후, 60 ℃에서 30 분 동안 RT를 수행한 후, 95 ℃에서 5 분 동안 우라실-N-글리코실라제를 불활성화시켰 다. 후속적인 PCR 증폭은 ABI 7700 시퀀스 검출기 내 94 ℃에서 20 초 동안 변성 및 62 ℃에서 1 분 동안 결합 및 신장 40 주기로 이루어졌다. 각 PCR을 수행하는 동안, 음성 주형 및 양성 주형 샘플을 사용하였다. 신호가 양성값으로 정의된 기준을 초과하는 PCR 주기의 수를 주기 역치값 (Ct-값)으로 정의하였다. Ct-값이 50 미만이면 샘플을 양성으로 고려하였다. 결과는 게놈 당량 (GE)으로 나타낸다.

항- HCV 분석/ 레플리콘 분석 - 2

HCV 레플리콘 배지

DMEM w/고농도 글루코스 (또는 MEM)

1 x 글루타민

1 x 피루브산 나트륨

10％ 가열 불활성화된 FBS

1 x 항생제

세포 배양물 제조

1. 배지 10 내지 12 ㎖ 중에 동결 스톡을 해동시켰다.

2. 세포를 부착시킨 후 (4 내지 6 시간) G418를 첨가하였다.

3. 200 ㎍/㎖의 최종 농도로 G418를 첨가하였다 (더 많은 양이 가능하나 세포가 천천히 성장함).

4. 최적의 성장을 위해 세포를 1:4 내지 1:6으로 나눴다.

5. 인-하우스 레플리콘은 약 20 통로에 대한 루시퍼라제 신호를 유지하는 것으로 보였다.

HCV 레플리콘 분석

1. 화합물을 HCV 레플리콘 배지 (G418 없음) 100 ㎕에 희석시켰다. 화합물을 DMSO에 희석시키는 경우에는 DMSO를 배지에 첨가하였다 (최종 DMSO 농도는 < 1％이어야 함).

2. 세포가 80 내지 90％ 전면성장 상태에 도달하면 1 x 트립신으로 트립신처리하였다.

3. 과하게 트립신처리하지 않았다. 이들 세포는 과하게 트립신처리되는 경우에는 덩어리를 이루기 쉽다.

4. 96 웰 포맷에 대하여 웰 당 6,000 내지 8,000 세포를 첨가하였다 (G418는 화합물을 시험하는 동안 보류됨).

5. 3 일 동안 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 세포는 매우 근접하여 전면성장 상태이어야 한다.

6. 배지를 제거하고, 세포를 1 x PBS로 세척하였다.

7. PBS를 제거하고, 1 x 프로메가 용균 완충액 100 ㎕를 첨가하였다.

8. 세포를 실온에서 5 내지 20 분 동안 인큐베이션하였다.

9. 실온 루시퍼라제 기질 용액 (프로메가) 100 ㎕를 마이크로플루오르 블랙 플레이트 (VWR)에 첨가하였다.

10. 세포 용균물을 완전히 혼합한 후 (피펫으로 위 아래 혼합함), 루시퍼라제 기질에 첨가하였다.

11. 용균물 75 ㎕를 루시퍼라제 기질 용액에 첨가하였다.

12. 탑 카운트 상 플레이트를 판독하였다 (퓨전 LucB 프로그램 약 5 초 판독).

13. 용균물을 동결될 수 있도록 방치하고, 이후 분석에 사용하였다.

MDBK 세포에 대한 세포증식억제 효과의 결정

기하급수적으로 성장하는 MDBK 세포에 대한 약물 효과를 하기와 같이 평가하였다. 세포를 10％ 소태아혈청, 2mM L-글루타민 (라이프 테크놀로지스) 및 중탄산염 (라이프 테크놀로지스)이 보충된 MEM 배지 (깁코) 중에서 96 웰 플레이트 내에 5000 세포/웰 밀도로 시딩하였다. 시험 화합물의 일련의 희석물을 첨가한 후, 세포를 24 시간 동안 배양하였다. 이어서 3 일 동안 더 인큐베이션한 후, MTS 방법 (프로메가)으로 세포 성장 효과를 측정하였다. 세포 성장을 50％ 억제하는 농도를 50％ 세포증식억제 농도 (CC₅₀)로 정의하였다.

HCV CC50 분석 프로토콜

HCV 레플리콘 배지

DMEM w/고농도 글루코스 (또는 MEM)

1 x 글루타민

1 x 피루브산 나트륨

10％ 가열 불활성화된 FBS

1 x 항생제

세포 배양물 제조

1. 배지 10 내지 12 ㎖ 중에 동결 스톡을 해동시켰다.

2. 세포를 부착시킨 후 (4 내지 6 시간) G418를 첨가하였다.

4. 최적의 성장을 위해 세포를 1:4 내지 1:6으로 나눴다.

HCV 레플리콘 분석

1. 화합물을 HCV 레플리콘 배지 (G418 없음) 100 ㎕에 희석시킨다. 화합물을 DMSO에 희석시키는 경우에는 DMSO를 배지에 첨가하였다 (최종 DMSO 농도는 < 1％이어야 함).

6. 배지를 제거하고, 배지 중 제조된 0.2 mg/㎖ MTT 용액 200 ㎕를 첨가하였 다.

7. 1.5 내지 2 시간 동안 인큐베이션하였다.

8. 배지를 제거하고, DMSO 150 ㎕를 첨가하였다.

9. 혼합하고, 5 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다.

10. 530 nm에서 플레이트 판독기에서 플레이트를 판독하였다.

결과

실시예 2, 3A, 4 및 5의 화합물 각각은 레플리콘 분석 2에서 0.01, 0.02, 0.01 및 0.0039 μ㏖의 EC₅₀을 가지며, CC₅₀ 분석 프로토콜에서 26, 34, 19 및 10.8 μ㏖의 CC₅₀을 갖는 것으로 나타났다 (복제 13.4).

표 1의 화합물 모두는 실질적으로 항-HCV/레플리콘 분석 시스템에서 1 μ㏖ 이상의 활성을 나타냈다. 또한, 많은 화합물들도 항-BVDV 활성을 나타냈다.

Claims

하기 화학식 C의 화합물, 또는 그의 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 용매화물.

<화학식 C>

상기 식에서,

R¹은 페닐 또는 티에닐이고, 여기서 이들 각각은 임의로 1개 이상의 R⁶으로 치환되고;

Y는 단일 결합이고;

R² 및 R⁴는 독립적으로 수소이고;

X는 메틸렌이고;

R³은 임의로 1개 이상의 R¹⁷로 치환된 이속사졸, 1H-티에노[2,3-c]피라졸, 옥사디아졸, 티아졸, 퓨란, 티아디아졸, 피라졸, 벤족사졸(benzoxazole), 퀴놀린 또는 피리다진이고;

R⁵는 수소이고;

R⁶은 수소, C_1-18 알킬, C_1-18 알콕시 또는 할로겐이고;

R¹⁷은 독립적으로 수소, C_1-18 알킬, C_2-18 알케닐, C_1-18 알콕시, C_1-18 알킬티오, 할로겐, C(=O)R¹⁸, 페닐, 나프탈레닐, 페녹시, 티에닐, 퓨라닐 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 각각은 임의로 1개 이상의 R¹⁹로 치환되고;

R¹⁸은 수소, C_1-18 알킬 또는 페닐이고;

R¹⁹는 수소, C_1-18 알킬, C_2-18 알케닐, C_2-18 알키닐, C_1-18 알콕시, C_2-18 알케닐옥시, C_2-18 알키닐옥시, C_1-18 알킬티오, 할로겐, -OH, -CN, 시아노알킬, -NO₂, -NR²⁰R²¹, C_1-18 할로알킬, C_1-18 할로알킬옥시, -C(=O)R¹⁸, -C(=O)OR¹⁸, -O알케닐C(=O)OR¹⁸, -O알킬C(=O)NR²⁰R²¹, -O알킬OC(=O)R¹⁸, -C(=S)R¹⁸, SH, -C(=O)N(C_1-6 알킬), -N(H)S(O)(O)(C_1-6 알킬), 아릴, 헤테로사이클릭, C_1-18 알킬술폰, 아릴술폭시드, 아릴술폰아미드, 아릴(C_1-18)알킬옥시, 아릴옥시, 아릴(C_1-18 알킬)옥시, 아릴티오, 아릴(C_1-18)알킬티오 또는 아릴(C_1-18)알킬로부터 선택되고, 여기서 이들 각각은 임의로 1개 이상의 =O, NR²⁰R²¹, CN, C_1-18 알콕시, 헤테로사이클릭, C_1-18 할로알킬, 헤테로시클릭 알킬, 알킬에 의해 R¹⁷에 연결된 헤테로시클릭, 알콕시알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있고;

R²⁰ 및 R²¹은 독립적으로 수소 또는 C_1-18 알킬이고;

R²⁵ 및 R²⁶은 존재하지 않는다.
제1항에 있어서, YR¹이 할로페닐인 화합물.
제2항에 있어서, 할로페닐이 오르토-플루오로페닐인 화합물.
제1항에 있어서, R³이 1 내지 3개의 R¹⁷로 치환된 이속사졸릴 또는 1개의 R¹⁷로 치환된 피리다지닐인 화합물.
제1항에 있어서, R¹⁷이 1, 2 또는 3개의 R¹⁹로 추가로 치환된 페닐, 나프탈레닐, 티에닐, 퓨라닐 또는 피롤릴인 화합물.
제1항에 있어서, YR¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이 아닌 것인 화합물.
제1항에 있어서, R¹⁹가 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C_1-18알콕시 또는 할로겐인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 1, 2 또는 3개의 R⁶으로 치환된 페닐 또는 티에닐인 화합물.
삭제
제2항에 있어서, 할로페닐이 오르토 또는 메타-할로페닐인 화합물.
삭제
삭제
제1항에 있어서, R³이 0 내지 3개의 R¹⁷로 치환된 것인 화합물.
삭제
삭제
제1항에 있어서, R¹⁷이 페닐, 나프탈레닐, 페녹시, 티에닐, 퓨라닐 및 피롤릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 1개 이상의 R¹⁹로 치환되는 것인 화합물.
삭제
삭제
제1항에 있어서, R⁶이 할로겐인 화합물.
삭제
삭제
제1항에 있어서, R¹⁹가 H, C_1-18 알킬, C_2-18 알케닐, C_2-18 알키닐, C_1-18 알콕시, C_2-18알케닐옥시, C_2-18알키닐옥시, C_1-18 알킬티오, 할로겐, OH, CN, 시아노알킬, NO₂, NR²⁰R²¹, C_1-18할로알킬, C_1-18할로알킬옥시, C(=O)R¹⁸, C(=O)OR¹⁸, -O알케닐C(=O)OR¹⁸, -O알킬C(=O)NR²⁰R²¹, 아릴, 헤테로사이클릭, -O알킬OC(=O)R¹⁸, C(=O)N(C_1-6 알킬), N(H)S(O)(O)(C_1-6 알킬), C_1-18아릴알킬옥시, 아릴옥시 및 C_1-18아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제22항에 있어서, R¹⁹가 독립적으로 할로겐, NR²⁰R²¹, C_1-18알콕시, 할로-치환 C_1-18알킬 및 할로-치환 C_1-18알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
삭제
제1항에 있어서, R¹⁹에서 할로알킬 또는 할로알킬옥시가 -CF₃ 또는 -OCF₃인 화합물.
제1항에 있어서, Y가 단일 결합이고, R¹이 페닐인 화합물.
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하기 화학식 C의 화합물 또는 그의 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 용매화물; 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물:

<화학식 C>

상기 식에서,

R¹은 임의로 1개 이상의 R⁶으로 치환된 페닐이고;

Y는 단일 결합이고;

R² 및 R⁴는 독립적으로 수소이고;

X는 메틸렌이고;

R³은 임의로 1개 이상의 R¹⁷로 치환된 이속사졸이고;

R⁵는 수소이고;

R⁶은 수소 또는 할로겐이고;

R¹⁷은 임의로 1개 이상의 R¹⁹로 치환된 수소 또는 페닐이고;

R¹⁹는 수소 또는 할로겐으로부터 선택되고;

R²⁵ 및 R²⁶은 존재하지 않는다.
삭제
제33항에 있어서, 바이러스 감염이 C형 간염 바이러스의 감염인 제약 조성물.
제35항에 있어서, 인터페론 알파 및 리바비린으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 항바이러스 치료제를 더 포함하는 것인 제약 조성물.
삭제
제33항에 있어서, 바이러스 감염이 플라비바이러스과 또는 피코르나바이러스과에 속하는 바이러스로부터의 감염인 제약 조성물.
제33항에 있어서, 바이러스 감염이 콕삭키바이러스로부터의 감염인 제약 조성물.
제33항에 있어서, 바이러스 감염이 소 바이러스성 설사병 바이러스로부터의 감염인 제약 조성물.
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