JP2013221030A - イミダゾ[4,5−c]ピリジン化合物および抗ウイルス治療の方法 - Google Patents
イミダゾ[4,5−c]ピリジン化合物および抗ウイルス治療の方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013221030A JP2013221030A JP2013150196A JP2013150196A JP2013221030A JP 2013221030 A JP2013221030 A JP 2013221030A JP 2013150196 A JP2013150196 A JP 2013150196A JP 2013150196 A JP2013150196 A JP 2013150196A JP 2013221030 A JP2013221030 A JP 2013221030A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- compound
- cycloalkyl
- item
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 79
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 16
- UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical class C1=NC=C2NC=NC2=C1 UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 295
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 14
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 12
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 266
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 153
- -1 (2-dipropylamino) ethyl Chemical group 0.000 description 150
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 147
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 130
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 126
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 110
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 95
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 61
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 61
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 61
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 50
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 49
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 47
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 46
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 44
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 43
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 36
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 36
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 35
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 33
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 33
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 33
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 33
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000006717 (C3-C10) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 28
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 28
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 27
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 27
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 26
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 25
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 25
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 25
- 125000005361 aryl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 21
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 21
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 21
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 19
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 19
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 18
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Natural products O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 14
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 13
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 11
- YHWRNLFLGWSRMG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-difluorophenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC3=CN=CC=C3N=2)=C1F YHWRNLFLGWSRMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 11
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 10
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 241000710778 Pestivirus Species 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 9
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 9
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 9
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 9
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 150000002545 isoxazoles Chemical group 0.000 description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 7
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 6
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 6
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 6
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- SWKWSYUHDTYKCF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-difluorophenyl)-5-[(4-iodophenyl)methyl]imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound FC1=CC=CC(C2=NC3=CN(CC=4C=CC(I)=CC=4)C=CC3=N2)=C1F SWKWSYUHDTYKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 5
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 5
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 5
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 description 4
- IWKXBHQELWQLHF-CAPFRKAQSA-N (ne)-n-[(2-amino-3-propan-2-ylsulfonylbenzimidazol-5-yl)-phenylmethylidene]hydroxylamine Chemical compound C1=C2N(S(=O)(=O)C(C)C)C(N)=NC2=CC=C1C(=N\O)\C1=CC=CC=C1 IWKXBHQELWQLHF-CAPFRKAQSA-N 0.000 description 4
- JLZVIWSFUPLSOR-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1F JLZVIWSFUPLSOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000531123 GB virus C Species 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N propargyl chloride Chemical compound ClCC#C LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N (4S)-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(=N1)c1nc2cc3CCNc3cc2s1 HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- 125000006591 (C2-C6) alkynylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- MKFCBJOVMMLPRT-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-1,2-oxazole Chemical compound ClCC=1C=CON=1 MKFCBJOVMMLPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NSPBTJFAUPZOHK-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-3-(4-chlorophenyl)-1,2-oxazole Chemical compound O1C(CCl)=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 NSPBTJFAUPZOHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNQFGMXBYMXLSF-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(2-fluorophenyl)imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]methyl]-3-[4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(F)=CC=C1C1=NOC(CN2C=C3N=C(N=C3C=C2)C=2C(=CC=CC=2)F)=C1 BNQFGMXBYMXLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 3
- 241001118702 Border disease virus Species 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 3
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 102000006943 Uracil-DNA Glycosidase Human genes 0.000 description 3
- 108010072685 Uracil-DNA Glycosidase Proteins 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005421 aryl sulfonamido group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229950008161 enviroxime Drugs 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 3
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- COIQUVGFTILYGA-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)boronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=C(O)C=C1 COIQUVGFTILYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- LBMKFQMJURUPKC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(CCl)C=C1 LBMKFQMJURUPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUKQTRFCDKSEPL-UHFFFAOYSA-N 1-Methyl-2-pyrrolecarboxaldehyde Chemical compound CN1C=CC=C1C=O OUKQTRFCDKSEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTYBVTHJXSKUBV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-difluorophenyl)-5-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound FC1=CC=CC(C2=NC3=CN(CC=4C=CC(OC(F)(F)F)=CC=4)C=CC3=N2)=C1F QTYBVTHJXSKUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFXVIZQVJLSYOJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=NC=C2N1 DFXVIZQVJLSYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBDOFACNWSCQU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-5-[[2-(2,3-difluorophenyl)imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]methyl]-1,2-oxazole Chemical compound FC1=CC=CC(C2=NC3=CN(CC=4ON=C(C=4)C=4C=CC(Cl)=CC=4)C=CC3=N2)=C1F NHBDOFACNWSCQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAPQPTKZFIYFTK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-fluoro-2-(fluoromethyl)phenyl]-5-[[2-(2-fluorophenyl)imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]methyl]-1,2-oxazole Chemical compound C1=CC=C(C(=C1)C2=NC3=CN(C=CC3=N2)CC4=CC(=NO4)C5=C(C=C(C=C5)F)CF)F CAPQPTKZFIYFTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGJLGPCXUGIXRQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-4-amine Chemical compound CC1=CN=CC=C1N VGJLGPCXUGIXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKIZCTHOMJXNIX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C=CNC1=O UKIZCTHOMJXNIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGXZWMCBNMMYPL-UHFFFAOYSA-N 4-propoxybenzaldehyde Chemical compound CCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 FGXZWMCBNMMYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- BGFLUWRHUKPQGE-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-3-(4-ethoxyphenyl)-1,2-oxazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NOC(CCl)=C1 BGFLUWRHUKPQGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 0 Cc1ccc(C2=IOC(C*)=C2)c(F)c1 Chemical compound Cc1ccc(C2=IOC(C*)=C2)c(F)c1 0.000 description 2
- 241000710777 Classical swine fever virus Species 0.000 description 2
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 2
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N amifampridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1N OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004012 amifampridine Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N benzoquinolinylidene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- VZSXFJPZOCRDPW-UHFFFAOYSA-N carbanide;trioxorhenium Chemical compound [CH3-].O=[Re](=O)=O VZSXFJPZOCRDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QQLRSCZSKQTFGY-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1F QQLRSCZSKQTFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- KOFNQIAWWVBBJZ-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-2-hydroxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1O KOFNQIAWWVBBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYIYNIONWDBJIF-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxy-2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1B(O)O OYIYNIONWDBJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQTRMYJYYNQQGK-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-iodobenzene Chemical compound BrCC1=CC=C(I)C=C1 BQTRMYJYYNQQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPGHWBDZNQUUQD-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2,4-difluorobenzene Chemical group FC1=CC=C(CCl)C(F)=C1 XPGHWBDZNQUUQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCHDHQVROPEJJT-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CCl)C=C1 MCHDHQVROPEJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGRSXJJORLXYPT-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=NC=CC2=C1 YGRSXJJORLXYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 14-methylpentadecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC(C)C LGEZTMRIZWCDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical group C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QZEDXQFZACVDJE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutylnaphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(O)(=O)=O)=C(CCCC)C(CCCC)=CC2=C1 QZEDXQFZACVDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBAXYQUOZDFOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1F WDBAXYQUOZDFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1NNC=C1 KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1NCN=C1 FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDSQBDGCMUXRBM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-butoxypropoxy)propoxy]propan-1-ol Chemical group CCCCOC(C)COC(C)COC(C)CO JDSQBDGCMUXRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical compound N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBIQQQGBSDOWNP-UHFFFAOYSA-N 2-dodecylbenzenesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O WBIQQQGBSDOWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC SFAAOBGYWOUHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNWQNFJBBWXFBG-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(F)=C1 UNWQNFJBBWXFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1F NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOGYNLXERPKEGN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-[2-methoxy-4-(3-sulfopropyl)phenoxy]propane-1-sulfonic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CC(CS(O)(=O)=O)OC=2C(=CC(CCCS(O)(=O)=O)=CC=2)OC)=C1O FOGYNLXERPKEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIICMGFVVMXKNY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-5-[[2-(2-fluorophenyl)imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]methyl]-1,2-oxazole Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NC2=CN(CC=3ON=C(C=3)C=3C=CC(Cl)=CC=3)C=CC2=N1 BIICMGFVVMXKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZQVRXWFPZNPPQ-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C=1N=CON=1 DZQVRXWFPZNPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJRGDQWFWJDYDP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,2-oxazole Chemical class ClC=1C=CON=1 AJRGDQWFWJDYDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJXLUGSJEMSDPK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-phenylpyrazole Chemical compound N1=C(C)C=CN1C1=CC=CC=C1 RJXLUGSJEMSDPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- SSOURMYKACOBIV-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=C[N+]([O-])=CC=C1[N+]([O-])=O SSOURMYKACOBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTEXAXKWNFMOMW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[2-(2,3-difluorophenyl)imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]methyl]phenyl]phenol Chemical class C1=CC(O)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C=C2N=C(C=3C(=C(F)C=CC=3)F)N=C2C=C1 PTEXAXKWNFMOMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-CHKWXVPMSA-N 4-amino-1-[(2s,4r,5s)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-CHKWXVPMSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHWMNHADTZZHGI-UHFFFAOYSA-N 4-butoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 XHWMNHADTZZHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVGYSEIWAOOIJR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC=C1C=O UVGYSEIWAOOIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJNGXPDXRVXSEH-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C#N)C=C1 GJNGXPDXRVXSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRHHJNMASOIRDS-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 JRHHJNMASOIRDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006483 4-iodobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1I)C([H])([H])* 0.000 description 1
- XDJAAZYHCCRJOK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1 XDJAAZYHCCRJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- VCZNNAKNUVJVGX-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C=C1 VCZNNAKNUVJVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRVYABWJVXXOTN-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylbenzaldehyde Chemical compound CSC1=CC=C(C=O)C=C1 QRVYABWJVXXOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGFHQQFPSIBGKE-UHFFFAOYSA-N 4-nonylphenol Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(O)C=C1 IGFHQQFPSIBGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWLHJVDRPZNVBS-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 QWLHJVDRPZNVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYNJQOJWNMZQFZ-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-enoxybenzaldehyde Chemical compound C=CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 TYNJQOJWNMZQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDANSDASCKBVKH-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C=O)C=C1 WDANSDASCKBVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYUZNXRLTSPBAF-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-3-[4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(F)=CC=C1C1=NOC(CCl)=C1 QYUZNXRLTSPBAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXAHKNLGANQPFC-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-fluorophenyl)methyl]-n-methylimidazo[4,5-c]pyridin-2-amine Chemical compound C1=C2N=C(NC)N=C2C=CN1CC1=CC=C(F)C=C1 FXAHKNLGANQPFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORFVUAUAWHSESX-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-phenoxyphenoxy)ethyl]imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=CC2=NC=NC2=CN1CCOC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ORFVUAUAWHSESX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDIPXECLLKIFRS-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-phenylmethoxyphenoxy)ethyl]imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=CC2=NC=NC2=CN1CCOC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DDIPXECLLKIFRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWQLZPQNFNDXLZ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-phenylphenoxy)ethyl]imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=CC2=NC=NC2=CN1CCOC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DWQLZPQNFNDXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOLHABQKLSNTLW-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(4-benzylphenoxy)propyl]imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=CC2=NC=NC2=CN1CCCOC(C=C1)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 UOLHABQKLSNTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATUUQNUBTFHLSZ-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(4-phenoxyphenoxy)propyl]imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=CC2=NC=NC2=CN1CCCOC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ATUUQNUBTFHLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCRXLECODBLBHU-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-2-phenylimidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=CC2=NC(C=3C=CC=CC=3)=NC2=CN1CC1=CC=CC=C1 JCRXLECODBLBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATXLHMZMMKUPNH-UHFFFAOYSA-N 5-benzylimidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=CC2=NC=NC2=CN1CC1=CC=CC=C1 ATXLHMZMMKUPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFBVUFQNHLUCPX-UHFFFAOYSA-N 5-bromothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)S1 GFBVUFQNHLUCPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWYFITBWBRVBSW-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)S1 VWYFITBWBRVBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYGKFYFRSKLQJM-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridine-3,4-diamine Chemical compound CC1=CN=CC(N)=C1N OYGKFYFRSKLQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZEVMBJWXHDLDB-UHFFFAOYSA-N 5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC=CN2C(=O)CC21 FZEVMBJWXHDLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZIDRAQTRIQDX-UHFFFAOYSA-N 6-carboxy-x-rhodamine Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 WQZIDRAQTRIQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 208000006740 Aseptic Meningitis Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000710780 Bovine viral diarrhea virus 1 Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- JSZYIFPREPBBQY-UHFFFAOYSA-N C=C1C(c(cccc2)c2F)=Nc2c1cncc2 Chemical compound C=C1C(c(cccc2)c2F)=Nc2c1cncc2 JSZYIFPREPBBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWFLFYZNCWHWRG-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)O.FC(C1=C(C=CC(=C1)F)C1=NOC(=C1)CN1C=C2C(C=C1)=NC(=N2)C2=C(C=CC=C2)F)(F)F Chemical compound CS(=O)(=O)O.FC(C1=C(C=CC(=C1)F)C1=NOC(=C1)CN1C=C2C(C=C1)=NC(=N2)C2=C(C=CC=C2)F)(F)F DWFLFYZNCWHWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKXLNAXILYUKSX-ONKGZZQQSA-N C[C@@H]1C(COC2C=CC(c3n[o]c(CN4C=CC5=NC(C(C6F)C=CC=C6F)=NC5(C)C4)c3)=CC2)=CC=CC1 Chemical compound C[C@@H]1C(COC2C=CC(c3n[o]c(CN4C=CC5=NC(C(C6F)C=CC=C6F)=NC5(C)C4)c3)=CC2)=CC=CC1 UKXLNAXILYUKSX-ONKGZZQQSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- DMKDRSIXSDKEFQ-KDXMTYKHSA-N Cephaline Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C[C@@H](COP(=O)(O)CCN)C(=O)OCCCCCCCC=CCCCCCCCC DMKDRSIXSDKEFQ-KDXMTYKHSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- AHCYMLUZIRLXAA-SHYZEUOFSA-N Deoxyuridine 5'-triphosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AHCYMLUZIRLXAA-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKGULHHIABGMRV-UHFFFAOYSA-N Fc1cccc(C(N=C23)=NC2=CN(Cc2cc(-c(cc4)ccc4Cl)n[o]2)C=C3F)c1F Chemical compound Fc1cccc(C(N=C23)=NC2=CN(Cc2cc(-c(cc4)ccc4Cl)n[o]2)C=C3F)c1F JKGULHHIABGMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054261 Flavivirus infection Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 241000711557 Hepacivirus Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 201000006219 Herpangina Diseases 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100039350 Interferon alpha-7 Human genes 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000254158 Lampyridae Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010027201 Meningitis aseptic Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIWLKYRAJRZGIQ-UHFFFAOYSA-N NC(C=CN(Cc1ccc(C(F)(F)F)cc1)C1=O)=C1N Chemical compound NC(C=CN(Cc1ccc(C(F)(F)F)cc1)C1=O)=C1N DIWLKYRAJRZGIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUZDDUDLFYXCNA-UHFFFAOYSA-N NC(C=CN(Cc1ccc(C(F)(F)F)cc1)C1=O)=C1[N+]([O-])=O Chemical compound NC(C=CN(Cc1ccc(C(F)(F)F)cc1)C1=O)=C1[N+]([O-])=O AUZDDUDLFYXCNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMVYSSVMUJLTJB-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=NC=C1[N+](=O)[O-])C.NC1=C(C=NC=C1[N+](=O)[O-])C Chemical compound NC1=C(C=NC=C1[N+](=O)[O-])C.NC1=C(C=NC=C1[N+](=O)[O-])C PMVYSSVMUJLTJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BICWXZSQULVAJN-UHFFFAOYSA-N O.C1=CC2=NC=NC2=CN1C(C)CSC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 Chemical compound O.C1=CC2=NC=NC2=CN1C(C)CSC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 BICWXZSQULVAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGLCHNNQTFQEPR-UHFFFAOYSA-N O1N=CC=C1.FC(C1=CC(=C(C=C1)C1=NOC(=C1)CN1C=C2C(C=C1)=NC(=N2)C2=C(C=CC=C2)F)F)(F)F Chemical compound O1N=CC=C1.FC(C1=CC(=C(C=C1)C1=NOC(=C1)CN1C=C2C(C=C1)=NC(=N2)C2=C(C=CC=C2)F)F)(F)F XGLCHNNQTFQEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAKNABZSZFLBET-UHFFFAOYSA-N O=C1N(Cc2ccc(C(F)(F)F)cc2)C=Cc2c1[nH]c(-c(cccc1F)c1F)n2 Chemical compound O=C1N(Cc2ccc(C(F)(F)F)cc2)C=Cc2c1[nH]c(-c(cccc1F)c1F)n2 IAKNABZSZFLBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000005155 Picornaviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010035623 Pleuritic pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001085205 Prenanthella exigua Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 101100055332 Pseudomonas oleovorans alkN gene Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- SGBCRPFFLFPPFV-UHFFFAOYSA-N [4-[[2-(2,3-difluorophenyl)imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]methyl]phenyl]boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1CN1C=C2N=C(C=3C(=C(F)C=CC=3)F)N=C2C=C1 SGBCRPFFLFPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHKOVSRFDDLIFU-UHFFFAOYSA-N [4-hydroxy-2-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(O)C=C1C(F)(F)F MHKOVSRFDDLIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBPKUTFJQXPETR-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](C(C(N(Cc1ccc(C(F)(F)F)cc1)C=C1)=O)=C1Cl)=O Chemical compound [O-][N+](C(C(N(Cc1ccc(C(F)(F)F)cc1)C=C1)=O)=C1Cl)=O IBPKUTFJQXPETR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AEZRRMRHIVEUFV-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1 AEZRRMRHIVEUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- CTZOPIRFQQMWGR-UHFFFAOYSA-N carboxyoxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical group CC(C)(C)C(=O)OCOC(O)=O CTZOPIRFQQMWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001023 centrifugal evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000017580 chronic wasting disease Diseases 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N dATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N dGTP Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical group OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940060296 dodecylbenzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ASKSDLRLUXEOOR-SUFRFZPQSA-N gbv-c Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)=CNC2=C1 ASKSDLRLUXEOOR-SUFRFZPQSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- PPNFWYUJXHAZIN-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical class O=C1N=CC=C2N=CN=C12 PPNFWYUJXHAZIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012500 ion exchange media Substances 0.000 description 1
- 125000004936 isatinoyl group Chemical group N1(C(=O)C(=O)C2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229940078545 isocetyl stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical group C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003819 low-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940071125 manganese acetate Drugs 0.000 description 1
- UOGMEBQRZBEZQT-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);diacetate Chemical compound [Mn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UOGMEBQRZBEZQT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- SFJSKDLRXSUQQZ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen pyridine Chemical compound [H][H].c1ccncc1 SFJSKDLRXSUQQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 1
- UYDLBVPAAFVANX-UHFFFAOYSA-N octylphenoxy polyethoxyethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCO)C=C1 UYDLBVPAAFVANX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- KQOXLKOJHVFTRN-UHFFFAOYSA-N pleconaril Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCOC1=C(C)C=C(C=2N=C(ON=2)C(F)(F)F)C=C1C KQOXLKOJHVFTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000471 pleconaril Drugs 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004941 pyridazin-5-yl group Chemical group N1=NC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=C1 GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005000 thioaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004951 trihalomethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Description
発明の分野
本発明は一連の新規なイミダゾ[4,5−c]ピリジン化合物、その調製方法、ウイルス感染を治療または予防するためのそれらの使用、およびウイルス感染、特に、FlaviviridaeおよびPicornaviridaeの科に属するウイルスでの感染、より好ましくはC型肝炎ウイルス(HCV)での感染を治療または予防するための薬剤を製造するためのそれらの使用に関する。
本発明は一連の新規なイミダゾ[4,5−c]ピリジン化合物、その調製方法、ウイルス感染を治療または予防するためのそれらの使用、およびウイルス感染、特に、FlaviviridaeおよびPicornaviridaeの科に属するウイルスでの感染、より好ましくはC型肝炎ウイルス(HCV)での感染を治療または予防するための薬剤を製造するためのそれらの使用に関する。
発明の背景
Flaviviridaeの科は3つの属、ペスチウイルス、フラビウイルスおよびヘパシウイルスよりなり、また、属に帰属しないG型肝炎ウイルス(HGV/GBV−C)も含む。古典的なブタ発熱ウイルス(CSFV)、ウシウイルス下痢ウイルス(BVDV)およびボーダー(Border)病ウイルス(BDV)のようなペスチウイルスは家畜(各々、ブタ、ウシ、およびヒツジ)の感染を引き起こし、世界的にかなりの経済的損失の原因である。BVDV、ペスチウイルス属のプロトタイプの代表は普遍的であって、流産、奇形発生、呼吸器系の問題、慢性消耗性疾患、免疫系機能障害、および二次的ウイルスおよび細菌感染に対する素因を含めたある範囲の臨床的発現を引き起こし、または急性の致死的病気も引き起こし得る。ウシの胎児は持続的にBVDVに感染する可能性があり、これらの動物は生涯を通じてウイルス血症のままであり、群れにおいて拡大するウイルスについての継続的源として働く。
Flaviviridaeの科は3つの属、ペスチウイルス、フラビウイルスおよびヘパシウイルスよりなり、また、属に帰属しないG型肝炎ウイルス(HGV/GBV−C)も含む。古典的なブタ発熱ウイルス(CSFV)、ウシウイルス下痢ウイルス(BVDV)およびボーダー(Border)病ウイルス(BDV)のようなペスチウイルスは家畜(各々、ブタ、ウシ、およびヒツジ)の感染を引き起こし、世界的にかなりの経済的損失の原因である。BVDV、ペスチウイルス属のプロトタイプの代表は普遍的であって、流産、奇形発生、呼吸器系の問題、慢性消耗性疾患、免疫系機能障害、および二次的ウイルスおよび細菌感染に対する素因を含めたある範囲の臨床的発現を引き起こし、または急性の致死的病気も引き起こし得る。ウシの胎児は持続的にBVDVに感染する可能性があり、これらの動物は生涯を通じてウイルス血症のままであり、群れにおいて拡大するウイルスについての継続的源として働く。
ワクチンはいくつかの国においてペスチウイルス病を制御するのに種々の成功した程度でもって用いられている。他の国においては動物の選択および屠殺を用いて、ペスチウイルス病の大発生を制御している。
世界保健機構は、世界中で1億7000万の人々(世界の人口の3%)が慢性的にHCVに感染していると見積もっている。これらの慢性キャリアは硬変および/または肝癌を発症する危険性がある。10〜20年の追跡による研究において、硬変は患者の20〜30%で発症し、続く数年間で肝癌を発症するのは1〜5%である。今日利用可能な唯一の治療オプションはインターフェロンα−2(またはそのペグ化形態)の単独、またはリバビリンと組み合わせたものの使用である。しかしながら、維持された応答は患者の約40%で観察されるに過ぎず、治療は深刻な有害効果を伴う。したがって、HCVでの感染を治療するためにHCVの複製の優れたかつ選択的阻害剤に対する緊急の要望が存在する。さらに、HCV複製の特異的阻害剤の研究は、細胞培養においてHCVを(効果的に)増殖させることができないという事実によって妨げられてきた。HCVおよびペスチウイルスは同一ウイルス科に属し、多くの同様性(ゲノムの組織化、類似の遺伝子産物および複製サイクル)を共有するが、ペスチウイルスがHCVに対するモデルおよび代理として採用されてきた。例えば、BVDVはC型肝炎ウイルス(HCV)に密接に関連し、HCV感染に対する薬物開発において代理ウイルスとして用いられる。
化合物3−[((2−ジプロピルアミノ)エチル)チオ]−5H−1,2,4−トリアジノ[5,6−b]インドールは、BVDVおよび他のペスチウイルスの複製を選択的に阻害すると報告されている(Baginski SG et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2000 Jul.5;97(14):7981−6)。現在、ペスチウイルスによって引き起こされた感染を制御するために利用できる治療戦略はない。
コクサッキーウイルスはPicornaviridsaeの科、エンテロウイルスの群に属する。それはヘルパンギナ、無菌性髄膜炎、感冒様症候群、非麻痺性ポリオ様症候群、流行性胸膜痛(流行病において一般に起こる急性の、有熱性の感染疾患)、手足口症候群、小児および成人膵炎および深刻な真菌炎を含めた不均一群の感染を引き起こす。
現在までに、プレコナリル(3−13,5−ジメチル−4−[[3−メチル−5−イソオキサゾリル]プロピル]フェニル]−5−(トリフルオロメチル−1,2,4−オキサジアゾール))およびエンビロキシム(2−アミノ−1−(イソプロピルスルホニル)−6−ベンズイミダゾールフェニルケトンオキシム)のみが、エンテロウイルスでの感染の治療で臨床的に研究されてきた。プレコナリルはいわゆる「キャプシド機能−阻害剤」であり;エンビロキシムはRNA複製中間体の形成を妨げる。エンビロキシムによって、いくつかの研究において中程度の臨床的およびウイルス学的利点がもたらされたに過ぎず、他の研究では利点はもたらされなかった。プレコナリル臨床での応答はいくつかの研究で観察されてきたが、当該化合物はFood and Drug Administrationによって認可されなかった(2002年3月18日のヒアリング)。
関連する開示は米国特許第4,914,108号;第4,988,707号;第4,990,518号;第5,137,896号;第5,208,242号;第5,227,384号;第5,302,601号;第5,374,638号;第5,405,964号;第5,438,063号;第5,486,525号;第6,479,508号;および米国特許公開番号US2003/0108862 A1,カナダ国特許第2423800 A1号,ドイツ国特許第4211474 A1号,第4236026号,第4309969号,第4318813号,欧州特許番号EP 0 138 552 A2,EP 0 706 795 A2,EP 1 132 381 A1,英国特許第2158440 A号,PCT特許公開番号 WO 00/20416,WO 00/39127,WO 00/40583,WO 03/007945 A1,WO 03/010140 A2,WO 03/010141 A2,WO 93/02080,WO 93/14072,WO 96/11192,WO 96/12703,WO 99/27929,Akamatsu,et al.,「New Efficient Route for Solid−Phase Synthesis of Benzimidazole Derivatives」,4:475−483,J.COMB.CHEM,2002,Cleve et al.,「Derivate des Imidazo[4,5−b]− und Imidazo[4,5−c]pyridins」,747:158−171,JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMICA,1971,Kiyama,et al.,「Synthesis and Evaluation of Novel Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists:Imidazo[4,5−c]pyridine Derivatives with an Aromatic Substituent」,43(3):450−60,CHEM PHARM BULL,1995,Mederski et al.,「Synthesis and Structural Assignment of Some N−substituted Imidazopyridine Derivatives」,48(48):10549−58,TETRAHEDRON,1992,Yutilov et al.,23(1):56−9,KHIMIKO−FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL,1989を含む。本明細書に記載された全ての引用の開示は、かかる開示が本明細書内容に関連する程度において、引用により明示的に一体化させる。
生物学的利用性、効率、非毒性、最適クリアランス、効力等のような抗ウイルスおよび他の望ましい特性を有する化合物に対する要望が存在する。特に、C型肝炎ウイルスを含めたFlaviviridaeの科に属するウイルスに対して、およびPicornaviridaeの科に属するウイルスに対して選択的活性を有する化合物に対する要望が存在する。本発明のこれらおよび他の目的は、全体として本明細書中を考慮すると当業者に明らかであろう。
発明の概要
本発明の実施形態は一般式(A):
本発明の実施形態は一般式(A):
[式中、
点線は任意の二重結合を表し、但し、2つの二重結合は相互に隣接せず、この点線は少なくとも3つ、任意で4つの二重結合を表し;
R1は水素、アリール、複素環、C1−C10アルコキシ、C1−C10チオアルキル、C1−C10アルキルアミノ、C1−C10ジアルキルアミノ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、およびC4−10シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、任意で、1以上のR6で置換され;
Yは単結合、O、S(O)m、NR11、またはC1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々は、任意で、O、SまたはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含んでもよく;
R2およびR4は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され、但し、R25またはR26のうちの1つが存在する場合、R2またはR4のいずれかは(=O)、(=S)、および=NR27から選択され;
XはC1−C10アルキレン、C2−10アルケニレンまたはC2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々はO、SまたはNから選択される1以上のヘテロ原子を含むことができ、但し、かかるヘテロ原子はいずれも環中のNに隣接しておらず;
mは0〜2のいずれかの整数であり;
R3はアリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール−N(R10)−、または複素環から選択され、ここで、
この各置換基は任意で少なくとも1つのR17で置換されていてもよく、但し、シクロアルケニルについては、二重結合は窒素に隣接しておらず、但し、R3−M−Qはビフェニルではなく;
R5は水素;C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され;
R6は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、C1−18アルキルスルホキシド、C1−18アルキルスルホン、C1−18ハロ−アルキル、C2−18ハロ−アルケニル、C2−18ハロ−アルキニル、C1−18ハロ−アルコキシ、C1−18ハロ−アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、シアノアルキル、−CO2R18、NO2、−NR7R8、C1−18ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキル、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリール(C1−18)アルキルチオ、複素環、C1−18ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、各々は任意で少なくとも1つのR19で置換され;
R7およびR8は、独立して、水素、C1−18アルキル、C1−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、複素環、−C(=O)R12;−C(=S)R12、それらのカルボキシル基を通じて連結したアミノ酸残基から選択され、あるいはR7およびR8は窒素と一緒になって複素環を形成し;
R9およびR18は、独立して、水素、OH、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C1−18アルコキシ、−NR15R16、アリール、アミノ酸のアミノ基を通じて連結したアミノ酸残基、CH2OCH(=O)R9a、またはCH2OC(=O)OR9aから選択され,ここで、R9aはC1−C12アルキル、C6−C20アリール、C6−C20アルキルアリール、またはC6−C20アラルキルであり;
R10およびR11は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、アリール、−C(=O)R12、複素環、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R12は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R13およびR14は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、−C(=O)R12、−C(=S)R12、またはアミノ酸残基から選択され;
R15およびR16は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基から選択され;
R17は、独立して、M−Q−であり、ここで、Mは任意で1以上のR19で置換されていてもよい環であり、Qは結合、あるいは1〜10の原子を有し、かつ任意で1以上のR19で置換されていてもよいR3にMを連結させる連結基であり;
R19は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C2−18アルケニルオキシ、C2−18アルキニルオキシ、C1−18アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C4−10シクロアルキニル、ハロゲン、−OH、−CN、シアノアルキル、−NO2、−N
R20R21、C1−18ハロアルキル、C1−18ハロアルキルオキシ、−C(=O)R18、−C(=O)OR18、−OアルケニルC(=O)OR18、−OアルキルC(=O)NR20R21、−OアルキルOC(=O)R18、−C(=S)R18、SH、−C(=O)N(C1−6アルキル)、−N(H)S(O)(O)(C1−6アルキル)、アリール、複素環、C1−18アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール(C1−18アルキル)オキシ、アリールチオ、アリール(C1−18)アルキルチオまたはアリール(C1−18)アルキルから選択され、ここで、各々は任意で1以上の=O、NR20R21、CN、C1−18アルコキシ、複素環、C1−18ハロアルキル、複素環アルキル、アルキルによってR17に連結した複素環、アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換され;
R20およびR21は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、−C(=O)R12、または−C(=S)R12から選択され;
R22は水素、−OH、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C1−18アルコキシ、−NR23R24、アリール、C3−10シクロアルキル、およびC4−10シクロアルケニルから選択され;
R23およびR24は、独立して、水素、C1−18アルキル、またはR22のNと一緒になってC2−3アルキルによって形成された複素環(この複素環は任意でOHまたはアリールで置換される)、またはアミノ酸のカルボキシル基を通じて連結されたアミノ酸残基から選択され;
R25およびR26は存在せず、あるいは独立して、水素、C1−18アルキル、C3−10シクロアルキル、アリール、複素環から選択され、ここで、各々は、任意で独立してC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、CH2OH、ベンジルオキシおよびOHのうちの1〜4で置換され;および
R27は水素、C1−18アルキル、C3−10シクロアルキル、(C3−10シクロアルキル)−C1−6アルキル、アリール、およびアリールC1−18アルキルから選択される]
を有する化合物、ならびにその塩、互変異性体、異性体および溶媒和物を提供する。
点線は任意の二重結合を表し、但し、2つの二重結合は相互に隣接せず、この点線は少なくとも3つ、任意で4つの二重結合を表し;
R1は水素、アリール、複素環、C1−C10アルコキシ、C1−C10チオアルキル、C1−C10アルキルアミノ、C1−C10ジアルキルアミノ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、およびC4−10シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、任意で、1以上のR6で置換され;
Yは単結合、O、S(O)m、NR11、またはC1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々は、任意で、O、SまたはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含んでもよく;
R2およびR4は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され、但し、R25またはR26のうちの1つが存在する場合、R2またはR4のいずれかは(=O)、(=S)、および=NR27から選択され;
XはC1−C10アルキレン、C2−10アルケニレンまたはC2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々はO、SまたはNから選択される1以上のヘテロ原子を含むことができ、但し、かかるヘテロ原子はいずれも環中のNに隣接しておらず;
mは0〜2のいずれかの整数であり;
R3はアリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール−N(R10)−、または複素環から選択され、ここで、
この各置換基は任意で少なくとも1つのR17で置換されていてもよく、但し、シクロアルケニルについては、二重結合は窒素に隣接しておらず、但し、R3−M−Qはビフェニルではなく;
R5は水素;C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され;
R6は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、C1−18アルキルスルホキシド、C1−18アルキルスルホン、C1−18ハロ−アルキル、C2−18ハロ−アルケニル、C2−18ハロ−アルキニル、C1−18ハロ−アルコキシ、C1−18ハロ−アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、シアノアルキル、−CO2R18、NO2、−NR7R8、C1−18ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキル、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリール(C1−18)アルキルチオ、複素環、C1−18ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、各々は任意で少なくとも1つのR19で置換され;
R7およびR8は、独立して、水素、C1−18アルキル、C1−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、複素環、−C(=O)R12;−C(=S)R12、それらのカルボキシル基を通じて連結したアミノ酸残基から選択され、あるいはR7およびR8は窒素と一緒になって複素環を形成し;
R9およびR18は、独立して、水素、OH、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C1−18アルコキシ、−NR15R16、アリール、アミノ酸のアミノ基を通じて連結したアミノ酸残基、CH2OCH(=O)R9a、またはCH2OC(=O)OR9aから選択され,ここで、R9aはC1−C12アルキル、C6−C20アリール、C6−C20アルキルアリール、またはC6−C20アラルキルであり;
R10およびR11は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、アリール、−C(=O)R12、複素環、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R12は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R13およびR14は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、−C(=O)R12、−C(=S)R12、またはアミノ酸残基から選択され;
R15およびR16は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基から選択され;
R17は、独立して、M−Q−であり、ここで、Mは任意で1以上のR19で置換されていてもよい環であり、Qは結合、あるいは1〜10の原子を有し、かつ任意で1以上のR19で置換されていてもよいR3にMを連結させる連結基であり;
R19は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C2−18アルケニルオキシ、C2−18アルキニルオキシ、C1−18アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C4−10シクロアルキニル、ハロゲン、−OH、−CN、シアノアルキル、−NO2、−N
R20R21、C1−18ハロアルキル、C1−18ハロアルキルオキシ、−C(=O)R18、−C(=O)OR18、−OアルケニルC(=O)OR18、−OアルキルC(=O)NR20R21、−OアルキルOC(=O)R18、−C(=S)R18、SH、−C(=O)N(C1−6アルキル)、−N(H)S(O)(O)(C1−6アルキル)、アリール、複素環、C1−18アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール(C1−18アルキル)オキシ、アリールチオ、アリール(C1−18)アルキルチオまたはアリール(C1−18)アルキルから選択され、ここで、各々は任意で1以上の=O、NR20R21、CN、C1−18アルコキシ、複素環、C1−18ハロアルキル、複素環アルキル、アルキルによってR17に連結した複素環、アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換され;
R20およびR21は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、−C(=O)R12、または−C(=S)R12から選択され;
R22は水素、−OH、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C1−18アルコキシ、−NR23R24、アリール、C3−10シクロアルキル、およびC4−10シクロアルケニルから選択され;
R23およびR24は、独立して、水素、C1−18アルキル、またはR22のNと一緒になってC2−3アルキルによって形成された複素環(この複素環は任意でOHまたはアリールで置換される)、またはアミノ酸のカルボキシル基を通じて連結されたアミノ酸残基から選択され;
R25およびR26は存在せず、あるいは独立して、水素、C1−18アルキル、C3−10シクロアルキル、アリール、複素環から選択され、ここで、各々は、任意で独立してC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、CH2OH、ベンジルオキシおよびOHのうちの1〜4で置換され;および
R27は水素、C1−18アルキル、C3−10シクロアルキル、(C3−10シクロアルキル)−C1−6アルキル、アリール、およびアリールC1−18アルキルから選択される]
を有する化合物、ならびにその塩、互変異性体、異性体および溶媒和物を提供する。
本発明のもう1つの実施形態は一般式(A):
[式中、
点線は任意の二重結合を表し、但し、2つの二重結合は相互に隣接せず、この点線は少なくとも3つ、任意で4つの二重結合を表し;
R1は水素、アリール、複素環、C1−C10アルコキシ、C1−C10チオアルキル、C1−C10アルキルアミノ、C1−C10ジアルキルアミノ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、およびC4−10シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、任意で、1以上のR6で置換され;
Yは単結合、O、S(O)m、NR11、またはC1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々は、任意で、O、SまたはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含んでもよく;
R2およびR4は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され、但し、R25またはR26のうちの1つが存在する場合、R2またはR4のいずれかは(=O)、(=S)、および=NR27から選択され;
XはC1−C10アルキレン、C2−10アルケニレンまたはC2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々はO、SまたはNから選択される1以上のヘテロ原子を含むことができ、但し、かかるヘテロ原子はいずれも環中のNに隣接しておらず;
mは0〜2のいずれかの整数であり;
R3は任意で少なくとも1つのR17で置換された複素環であり、但し、任意で少なくともR17で置換されたR3がピリジニルまたは5−クロロチエニルではなく、但し、R3−MQはビフェニルではなく;
R5は水素;C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され;
R6は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、複素環、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、C1−18アルキルスルホキシド、C1−18アルキルスルホン、C1−18ハロ−アルキル、C2−18ハロ−アルケニル、C2−18ハロ−アルキニル、C1−18ハロ−アルコキシ、C1−18ハロ−アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、シアノアルキル、−CO2R18、NO2、−NR7R8、C1−18ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキル、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリール(C1−18)アルキルチオ、C1−18ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、各々は任意で少なくとも1つのR19で置換され;
R7およびR8は、独立して、水素、C1−18アルキル、C1−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、複素環、−C(=O)R12;−C(=S)R12、それらのカルボキシル基を通じて連結したアミノ酸残基から選択され、あるいはここで、R7およびR8は窒素と一緒になって複素環を形成し;
R9およびR18は、独立して、水素、OH、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C1−18アルコキシ、−NR15R16、アリール、アミノ酸のアミノ基を通じて連結したアミノ酸残基、CH2OCH(=O)R9a、またはCH2OC(=O)OR9aから選択され,ここで、R9aはC1−C12アルキル、C6−C20アリール、C6−C20アルキルアリール、またはC6−C20アラルキルであり;
R10およびR11は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、アリール、−C(=O)R12、複素環、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R12は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R13およびR14は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、−C(=O)R12、−C(=S)R12、またはアミノ酸残基から選択され;
R15およびR16は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基から選択され;
R17は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、C1−18アルキルスルホキシド、C1−18アルキルスルホン、C1−18ハロゲン化アルキル、C2−18ハロゲン化アルケニル、C2−18ハロゲン化アルキニル、C1−18ハロゲン化アルコキシ、C1−18ハロゲン化アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、CO2H、CO2R18、NO2、NR7R8、ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリースルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、複素環、C1−18ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、このアリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、複素環、またはC1−18ヒドロキシアルキルは任意で1以上のR19で置換され;
R19は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C2−18アルケニルオキシ、C2−18アルキニルオキシ、C1−18アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C4−10シクロアルキニル、ハロゲン、−OH、−CN、シアノアルキル、−NO2、−NR20R21、C1−18ハロアルキル、C1−18ハロアルキルオキシ、−C(=O)R18、−C(=O)OR18、−OアルケニルC(=O)OR18、−OアルキルC(=O)NR20R21、−OアルキルOC(=O)R18、−C(=S)R18、SH、−C(=O)N(C1−6アルキル)、−N(H)S(O)(O)(C1−6アルキル)、アリール、複素環、C1−18アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール(C1−18アルキル)オキシ、アリールチオ、アリール(C1−18)アルキルチオまたはアリール(C1−18)アルキルから選択され、ここで、各々は任意で1以上の=O、NR20R21、CN、C1−18アルコキシ、複素環、C1−18ハロアルキル、複素環アルキル、アルキルによってR17に連結した複素環、アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換され;
R20およびR21は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、−C(=O)R12、カルボキシルエステル−置換複素環または−C(=S)R12から選択され;
R22は水素、−OH、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C1−18アルコキシ、−NR23R24、アリール、C3−10シクロアルキル、およびC4−10シクロアルケニルから選択され;
R23およびR24は、独立して、水素、C1−18アルキル、またはR22のNと一緒になってC2−3アルキルによって形成された複素環(この複素環は任意でOHまたはアリールで置換される)、またはアミノ酸のカルボキシル基を通じて連結されたアミノ酸残基から選択され;
R25およびR26は存在せず、あるいは独立して、水素、C1−18アルキル、C3−10シクロアルキル、アリール、複素環から選択され、ここで、各々は、任意で独立してC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、CH2OH、ベンジルオキシおよびOHのうちの1〜4で置換され;および
R27は水素、C1−18アルキル、C3−10シクロアルキル、(C3−10シクロアルキル)−C1−6アルキル、アリール、およびアリールC1−18アルキルから選択される]
を有する化合物、ならびにその塩、互変異性体、異性体および溶媒和物を提供する。
点線は任意の二重結合を表し、但し、2つの二重結合は相互に隣接せず、この点線は少なくとも3つ、任意で4つの二重結合を表し;
R1は水素、アリール、複素環、C1−C10アルコキシ、C1−C10チオアルキル、C1−C10アルキルアミノ、C1−C10ジアルキルアミノ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、およびC4−10シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、任意で、1以上のR6で置換され;
Yは単結合、O、S(O)m、NR11、またはC1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々は、任意で、O、SまたはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含んでもよく;
R2およびR4は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され、但し、R25またはR26のうちの1つが存在する場合、R2またはR4のいずれかは(=O)、(=S)、および=NR27から選択され;
XはC1−C10アルキレン、C2−10アルケニレンまたはC2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々はO、SまたはNから選択される1以上のヘテロ原子を含むことができ、但し、かかるヘテロ原子はいずれも環中のNに隣接しておらず;
mは0〜2のいずれかの整数であり;
R3は任意で少なくとも1つのR17で置換された複素環であり、但し、任意で少なくともR17で置換されたR3がピリジニルまたは5−クロロチエニルではなく、但し、R3−MQはビフェニルではなく;
R5は水素;C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され;
R6は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、複素環、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、C1−18アルキルスルホキシド、C1−18アルキルスルホン、C1−18ハロ−アルキル、C2−18ハロ−アルケニル、C2−18ハロ−アルキニル、C1−18ハロ−アルコキシ、C1−18ハロ−アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、シアノアルキル、−CO2R18、NO2、−NR7R8、C1−18ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキル、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリール(C1−18)アルキルチオ、C1−18ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、各々は任意で少なくとも1つのR19で置換され;
R7およびR8は、独立して、水素、C1−18アルキル、C1−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、複素環、−C(=O)R12;−C(=S)R12、それらのカルボキシル基を通じて連結したアミノ酸残基から選択され、あるいはここで、R7およびR8は窒素と一緒になって複素環を形成し;
R9およびR18は、独立して、水素、OH、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C1−18アルコキシ、−NR15R16、アリール、アミノ酸のアミノ基を通じて連結したアミノ酸残基、CH2OCH(=O)R9a、またはCH2OC(=O)OR9aから選択され,ここで、R9aはC1−C12アルキル、C6−C20アリール、C6−C20アルキルアリール、またはC6−C20アラルキルであり;
R10およびR11は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、アリール、−C(=O)R12、複素環、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R12は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R13およびR14は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、−C(=O)R12、−C(=S)R12、またはアミノ酸残基から選択され;
R15およびR16は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基から選択され;
R17は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、C1−18アルキルスルホキシド、C1−18アルキルスルホン、C1−18ハロゲン化アルキル、C2−18ハロゲン化アルケニル、C2−18ハロゲン化アルキニル、C1−18ハロゲン化アルコキシ、C1−18ハロゲン化アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、CO2H、CO2R18、NO2、NR7R8、ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリースルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、複素環、C1−18ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、このアリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、複素環、またはC1−18ヒドロキシアルキルは任意で1以上のR19で置換され;
R19は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C2−18アルケニルオキシ、C2−18アルキニルオキシ、C1−18アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C4−10シクロアルキニル、ハロゲン、−OH、−CN、シアノアルキル、−NO2、−NR20R21、C1−18ハロアルキル、C1−18ハロアルキルオキシ、−C(=O)R18、−C(=O)OR18、−OアルケニルC(=O)OR18、−OアルキルC(=O)NR20R21、−OアルキルOC(=O)R18、−C(=S)R18、SH、−C(=O)N(C1−6アルキル)、−N(H)S(O)(O)(C1−6アルキル)、アリール、複素環、C1−18アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール(C1−18アルキル)オキシ、アリールチオ、アリール(C1−18)アルキルチオまたはアリール(C1−18)アルキルから選択され、ここで、各々は任意で1以上の=O、NR20R21、CN、C1−18アルコキシ、複素環、C1−18ハロアルキル、複素環アルキル、アルキルによってR17に連結した複素環、アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換され;
R20およびR21は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、−C(=O)R12、カルボキシルエステル−置換複素環または−C(=S)R12から選択され;
R22は水素、−OH、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C1−18アルコキシ、−NR23R24、アリール、C3−10シクロアルキル、およびC4−10シクロアルケニルから選択され;
R23およびR24は、独立して、水素、C1−18アルキル、またはR22のNと一緒になってC2−3アルキルによって形成された複素環(この複素環は任意でOHまたはアリールで置換される)、またはアミノ酸のカルボキシル基を通じて連結されたアミノ酸残基から選択され;
R25およびR26は存在せず、あるいは独立して、水素、C1−18アルキル、C3−10シクロアルキル、アリール、複素環から選択され、ここで、各々は、任意で独立してC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、CH2OH、ベンジルオキシおよびOHのうちの1〜4で置換され;および
R27は水素、C1−18アルキル、C3−10シクロアルキル、(C3−10シクロアルキル)−C1−6アルキル、アリール、およびアリールC1−18アルキルから選択される]
を有する化合物、ならびにその塩、互変異性体、異性体および溶媒和物を提供する。
本発明の1つの実施形態は一般式(A):
[式中、
点線は任意の二重結合を表し、但し、2つの二重結合は相互に隣接せず、この点線は少なくとも3つ、任意で4つの二重結合を表し;
R1は水素、アリール、複素環、C1−C10アルコキシ、C1−C10チオアルキル、C1−C10アルキル−アミノ、C1−C10ジアルキル−アミノ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、およびC4−10シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、任意で、1以上のR6で置換され;
Yは単結合、O、S(O)m、NR11、またはC1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々は、任意で、O、SまたはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含んでもよく;
R2およびR4は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され、但し、R25またはR26のうちの1つが存在する場合、R2またはR4のいずれかは(=O)、(=S)、および=NR27から選択され;
XはC1−C10アルキレン、C2−10アルケニレンまたはC2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々はO、SまたはNから選択される1以上のヘテロ原子を含むことができ、但し、かかるヘテロ原子はいずれも環中のNに隣接しておらず;
mは0〜2のいずれかの整数であり;
R3は任意で少なくとも1つのR17で置換された複素環であり、但し、R3−MQはビフェニルではなく;
R5は水素;C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され;
R6は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、C1−18アルキルスルホキシド、C1−18アルキルスルホン、C1−18ハロ−アルキル、C2−18ハロ−アルケニル、C2−18ハロ−アルキニル、C1−18ハロ−アルコキシ、C1−18ハロ−アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、シアノアルキル、−CO2R18、NO2、−NR7R8、C1−18ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキル、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリール(C1−18)アルキルチオ、複素環、C1−18ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、各々は任意で少なくとも1つのR19で置換され;
R7およびR8は、独立して、水素、C1−18アルキル、C1−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、複素環、−C(=O)R12;−C(=S)R12、それらのカルボキシル基を通じて連結したアミノ酸残基から選択され、あるいはここで、R7およびR8は窒素と一緒になって複素環を形成し;
R9およびR18は、独立して、水素、OH、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C1−18アルコキシ、−NR15R16、アリール、アミノ酸のアミノ基を通じて連結したアミノ酸残基、CH2OCH(=O)R9a、またはCH2OC(=O)OR9aから選択され、ここで、R9aはC1−C12アルキル、C6−C20アリール、C6−C20アルキルアリール、またはC6−C20アラルキルであり;
R10およびR11は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、アリール、−C(=O)R12、複素環、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R12は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R13およびR14は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、−C(=O)R12、−C(=S)R12、またはアミノ酸残基から選択され;
R15およびR16は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基から選択され;
R17は、M−Q−であり、ここで、Mは任意で1以上のR19で置換されたC3−10シクロアルキルであり、およびQは結合であるか、または任意で1以上のR19で置換されたC1−10アルキルであり;
R19は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C2−18アルケニルオキシ、C2−18アルキニルオキシ、C1−18アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C4−10シクロアルキニル、ハロゲン、−OH、−CN、シアノアルキル、−NO2、−NR20R21、C1−18ハロアルキル、C1−18ハロアルキルオキシ、−C(=O)R18、−C(=O)OR18、−OアルケニルC(=O)OR18、−OアルキルC(=O)NR20R21、−OアルキルOC(=O)R18、−C(=S)R18、SH、−C(=O)N(C1−6アルキル)、−N(H)S(O)(O)(C1−6アルキル)、アリール、複素環、C1−18アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール(C1−18アルキル)オキシ、アリールチオ、アリール(C1−18)アルキルチオまたはアリール(C1−18)アルキルから選択され、ここで、各々は任意で1以上の=O、NR20R21、CN、C1−18アルコキシ、複素環、C1−18ハロアルキル、複素環アルキル、アルキルによってR17に連結した複素環、アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換され;
R20およびR21は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、−C(=O)R12、または−C(=S)R12から選択され;
R22は水素、−OH、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C1−18アルコキシ、−NR23R24、アリール、C3−10シクロアルキル、およびC4−10シクロアルケニルから選択され;
R23およびR24は、独立して、水素、C1−18アルキル、またはR22のNと一緒になってC2−3アルキルによって形成された複素環(この複素環は任意でOHまたはアリールで置換される)、またはアミノ酸のカルボキシル基を通じて連結されたアミノ酸残基から選択され;
R25およびR26は存在せず、あるいは独立して、水素、C1−18アルキル、C3−10シクロアルキル、アリール、複素環から選択され、ここで、各々は、任意で独立してC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、CH2OH、ベンジルオキシおよびOHのうちの1〜4で置換され;および
R27は水素、C1−18アルキル、C3−10シクロアルキル、(C3−10シクロアルキル)−C1−6アルキル、アリール、およびアリールC1−18アルキルから選択される]
を有する化合物、ならびにその塩、互変異性体、異性体および溶媒和物を提供する。
点線は任意の二重結合を表し、但し、2つの二重結合は相互に隣接せず、この点線は少なくとも3つ、任意で4つの二重結合を表し;
R1は水素、アリール、複素環、C1−C10アルコキシ、C1−C10チオアルキル、C1−C10アルキル−アミノ、C1−C10ジアルキル−アミノ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、およびC4−10シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、任意で、1以上のR6で置換され;
Yは単結合、O、S(O)m、NR11、またはC1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々は、任意で、O、SまたはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含んでもよく;
R2およびR4は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され、但し、R25またはR26のうちの1つが存在する場合、R2またはR4のいずれかは(=O)、(=S)、および=NR27から選択され;
XはC1−C10アルキレン、C2−10アルケニレンまたはC2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々はO、SまたはNから選択される1以上のヘテロ原子を含むことができ、但し、かかるヘテロ原子はいずれも環中のNに隣接しておらず;
mは0〜2のいずれかの整数であり;
R3は任意で少なくとも1つのR17で置換された複素環であり、但し、R3−MQはビフェニルではなく;
R5は水素;C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され;
R6は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、C1−18アルキルスルホキシド、C1−18アルキルスルホン、C1−18ハロ−アルキル、C2−18ハロ−アルケニル、C2−18ハロ−アルキニル、C1−18ハロ−アルコキシ、C1−18ハロ−アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、シアノアルキル、−CO2R18、NO2、−NR7R8、C1−18ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキル、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリール(C1−18)アルキルチオ、複素環、C1−18ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、各々は任意で少なくとも1つのR19で置換され;
R7およびR8は、独立して、水素、C1−18アルキル、C1−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、複素環、−C(=O)R12;−C(=S)R12、それらのカルボキシル基を通じて連結したアミノ酸残基から選択され、あるいはここで、R7およびR8は窒素と一緒になって複素環を形成し;
R9およびR18は、独立して、水素、OH、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C1−18アルコキシ、−NR15R16、アリール、アミノ酸のアミノ基を通じて連結したアミノ酸残基、CH2OCH(=O)R9a、またはCH2OC(=O)OR9aから選択され、ここで、R9aはC1−C12アルキル、C6−C20アリール、C6−C20アルキルアリール、またはC6−C20アラルキルであり;
R10およびR11は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、アリール、−C(=O)R12、複素環、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R12は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R13およびR14は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、−C(=O)R12、−C(=S)R12、またはアミノ酸残基から選択され;
R15およびR16は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基から選択され;
R17は、M−Q−であり、ここで、Mは任意で1以上のR19で置換されたC3−10シクロアルキルであり、およびQは結合であるか、または任意で1以上のR19で置換されたC1−10アルキルであり;
R19は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C2−18アルケニルオキシ、C2−18アルキニルオキシ、C1−18アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C4−10シクロアルキニル、ハロゲン、−OH、−CN、シアノアルキル、−NO2、−NR20R21、C1−18ハロアルキル、C1−18ハロアルキルオキシ、−C(=O)R18、−C(=O)OR18、−OアルケニルC(=O)OR18、−OアルキルC(=O)NR20R21、−OアルキルOC(=O)R18、−C(=S)R18、SH、−C(=O)N(C1−6アルキル)、−N(H)S(O)(O)(C1−6アルキル)、アリール、複素環、C1−18アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール(C1−18アルキル)オキシ、アリールチオ、アリール(C1−18)アルキルチオまたはアリール(C1−18)アルキルから選択され、ここで、各々は任意で1以上の=O、NR20R21、CN、C1−18アルコキシ、複素環、C1−18ハロアルキル、複素環アルキル、アルキルによってR17に連結した複素環、アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換され;
R20およびR21は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、−C(=O)R12、または−C(=S)R12から選択され;
R22は水素、−OH、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C1−18アルコキシ、−NR23R24、アリール、C3−10シクロアルキル、およびC4−10シクロアルケニルから選択され;
R23およびR24は、独立して、水素、C1−18アルキル、またはR22のNと一緒になってC2−3アルキルによって形成された複素環(この複素環は任意でOHまたはアリールで置換される)、またはアミノ酸のカルボキシル基を通じて連結されたアミノ酸残基から選択され;
R25およびR26は存在せず、あるいは独立して、水素、C1−18アルキル、C3−10シクロアルキル、アリール、複素環から選択され、ここで、各々は、任意で独立してC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、CH2OH、ベンジルオキシおよびOHのうちの1〜4で置換され;および
R27は水素、C1−18アルキル、C3−10シクロアルキル、(C3−10シクロアルキル)−C1−6アルキル、アリール、およびアリールC1−18アルキルから選択される]
を有する化合物、ならびにその塩、互変異性体、異性体および溶媒和物を提供する。
本発明のなおもう1つの実施形態は式(B):
[式中、点線は任意の二重結合を表し、但し、2つの二重結合は相互に隣接せず、この点線は少なくとも3つ、任意で4つの二重結合を表し;およびR1、R2、R3、R4、R5、R25、R26、XおよびYは上述の開示の通りである]
を有する化合物を提供する。
を有する化合物を提供する。
本発明の1つの実施形態は、Yが単結合であって、R1がアリールである式(B)の化
合物を提供する。
合物を提供する。
本発明のもう1つの実施形態は、XがC1−C10アルキレン、C2−10アルケニレンまたはC2−10アルキニレンである式(B)の化合物を提供する。
本発明のもう1つの実施形態は、R3が複素環である式(B)の化合物を提供する。
本発明のもう1つの実施形態は、R3がR17で置換された複素環であり、ここで、Qが結合であって、Mがアリールである式(B)の化合物を提供する。
本発明のもう1つの実施形態は、R3がR17で置換された複素環であり、ここで、Qが結合であって、Mがアリールである式(B)の化合物を提供する。
本発明のもう1つの実施形態はYが単結合であって、R1がフェニルである式(B)の化合物を提供する。
本発明のもう1つの実施形態は、R3がR17で置換されたイソオキサゾールであり、ここで、Qが結合であって、Mがアリールである式(B)の化合物を提供する。
本発明のもう1つの実施形態は、R3がR17で置換されたイソオキサゾールであり、ここで、Qが結合であって、Mがフェニルである式(B)の化合物を提供する。
本発明のなおもう1つの実施形態は、式(C):
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R25、R26、XおよびYは上述の開示の通りである]
を有する化合物を提供する。
を有する化合物を提供する。
本発明の1つの実施形態は、Yが単結合であって、R1がアリールである式(C)の化合物を提供する。
本発明のもう1つの実施形態は、XはC1−C10アルキレン、C2−10アルケニレンまたはC2−10アルキニレンである式(C)の化合物を提供する。
本発明のもう1つの実施形態は、R3が複素環である式(C)の化合物を提供する。
本発明のもう1つの実施形態は、R3がR17で置換された複素環であり、Qが結合であって、Mがアリールである式(C)の化合物を提供する。
本発明のもう1つの実施形態は、R3がR17で置換された複素環であり、Qが結合であって、Mがアリールである式(C)の化合物を提供する。
本発明のもう1つの実施形態は、Yが単結合であって、R1がフェニルである式(C)の化合物を提供する。
本発明のもう1つの実施形態は、R3がR17で置換されたイソオキササゾールであり、ここにQが結合であって、Mがアリールである式(C)の化合物を提供する。
本発明のもう1つの実施形態は、R3がR17で置換されたイソオキサゾールであり、ここで、Qが結合であって、Mがフェニルである式(C)の化合物を提供する。
式(A)の化合物は任意で薬理学的に許容される賦形剤と組み合わされる。
式(A)の化合物は治療上有効量にて、特に、FlaviviridaeおよびPicornaviridae、特に、BVDV、HCVおよびコクサッキーウイルスの感染、増殖または複製を阻害するために抗ウイルス療法を必要とする対象(ヒトまたは動物)に投与される。
式(A)の化合物は治療上有効量にて、特に、FlaviviridaeおよびPicornaviridae、特に、BVDV、HCVおよびコクサッキーウイルスの感染、増殖または複製を阻害するために抗ウイルス療法を必要とする対象(ヒトまたは動物)に投与される。
本発明は、さらに、式(A)の化合物を供し、この化合物の抗−ウイルス活性を測定することを含む、抗ウイルス化合物をスクリーニングする方法に関する。
また、本発明の範囲内には、式(A)の化合物を対象に投与し、対象から代謝産物を回収するプロセスによって作成された式(A)の化合物の代謝産物がある。
また、本発明は、
(a)少なくとも1つの置換基がWO 2004/005286によって開示されていない式(A)の化合物を調製する工程、および、
(b)工程(a)の化合物の抗−HCVの活性を測定する工程;
ことを含む、式(A)の化合物:
(a)少なくとも1つの置換基がWO 2004/005286によって開示されていない式(A)の化合物を調製する工程、および、
(b)工程(a)の化合物の抗−HCVの活性を測定する工程;
ことを含む、式(A)の化合物:
[式中、置換基はWO 2004/005286で定義されている]
のアナログの構造−活性測定の方法を含む。
本発明は例えば、以下の項目を提供する:
(項目1)
一般式(A):
[式中、
点線は任意の二重結合を表し、但し、2つの二重結合は相互に隣接せず、前記点線は少なくとも3つ、任意で4つの二重結合を表し;
R1は水素、アリール、複素環、C1−C10アルコキシ、C1−C10チオアルキル、C1−C10アルキルアミノ、C1−C10ジアルキルアミノ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、およびC4−10シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、任意で、1以上のR6で置換され;
Yは単結合、O、S(O)m、NR11、またはC1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々は、任意で、O、SまたはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含んでもよく;
R2およびR4は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され、但し、R25またはR26のうちの1つが存在する場合、R2またはR4のいずれかは(=O)、(=S)、および=NR27から選択され;
XはC1−C10アルキレン、C2−10アルケニレンまたはC2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々はO、SまたはNから選択される1以上のヘテロ原子を含むことができ、但し、かかるヘテロ原子はいずれも環中のNに隣接しておらず;
mは0〜2のいずれかの整数であり;
R3はアリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール−N(R10)−、または複素環から選択され、ここで、各前記置換基は任意で少なくとも1つのR17で置換されていてもよく、但し、シクロアルケニルについては、二重結合は窒素に隣接しておらず、但し、R3M−Q−はビフェニルではなく;
R5は水素;C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され;
R6は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、C1−18アルキルスルホキシド、C1−18アルキルスルホン、C1−18ハロ−アルキル、C2−18ハロ−アルケニル、C
2−18ハロ−アルキニル、C1−18ハロ−アルコキシ、C1−18ハロ−アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、シアノアルキル、−CO2R18、NO2、−NR7R8、C1−18ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキル、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリール(C1−18)アルキルチオ、複素環、C1−18ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、各々は任意で少なくとも1つのR19で置換され;
R7およびR8は、独立して、水素、C1−18アルキル、C1−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、複素環、−C(=O)R12;−C(=S)R12、それらのカルボキシル基を通じて連結したアミノ酸残基から選択され、あるいはR7およびR8は窒素と一緒になって複素環を形成し;
R9およびR18は、独立して、水素、OH、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C1−18アルコキシ、−NR15R16、アリール、アミノ酸のアミノ基を通じて連結したアミノ酸残基、CH2OCH(=O)R9a、またはCH2OC(=O)OR9aから選択され,ここで、R9aはC1−C12アルキル、C6−C20アリール、C6−C20アルキルアリール、またはC6−C20アラルキルであり;
R10およびR11は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、アリール、−C(=O)R12、複素環、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R12は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R15およびR16は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基から選択され;
R17は、独立して、M−Q−であり、ここで、Mは任意で1以上のR19で置換される環であり、Qは結合、あるいは1〜10の原子を有し、かつ任意で1以上のR19で置換されるR3にMを連結させる連結基であり;
R19は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C2−18アルケニルオキシ、C2−18アルキニルオキシ、C1−18アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C4−10シクロアルキニル、ハロゲン、−OH、−CN、シアノアルキル、−NO2、−NR20R21、C1−18ハロアルキル、C1−18ハロアルキルオキシ、−C(=O)R18、−C(=O)OR18、−OアルケニルC(=O)OR18、−OアルキルC(=O)NR20R21、−OアルキルOC(=O)R18、−C(=S)R18、SH、−C(=O)N(C1−6アルキル)、−N(H)S(O)(O)(C1−6アルキル)、アリール、複素環、C1−18アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール(C1−18アルキル)オキシ、アリールチオ、アリール(C1−18)アルキルチオまたはアリール(C1−18)アルキルから選択され、ここで、各々は任意で1以上の=O、NR20R21、CN、C1−18アルコキシ、複素環、C1−18ハロアルキル、複素環アルキル、アルキルによってR17に連結した複素環、アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換され;
R20およびR21は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、−C(=O)R12、または−C(=S)R12から選択され;
R27は水素、C1−18アルキル、C3−10シクロアルキル、(C3−10シクロアルキル)−C1−6アルキル、アリール、およびアリールC1−18アルキルから選択
される]
を有する化合物、ならびにその塩、互変異性体、異性体および溶媒和物。
(項目2)
一般式(A):
[式中、
点線は任意の二重結合を表し、但し、2つの二重結合は相互に隣接せず、前記点線は少なくとも3つ、任意で4つの二重結合を表し;
R1は水素、アリール、複素環、C1−C10アルコキシ、C1−C10チオアルキル、C1−C10アルキルアミノ、C1−C10ジアルキルアミノ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、およびC4−10シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、任意で、1以上のR6で置換され;
Yは単結合、O、S(O)m、NR11、またはC1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々は、任意で、O、SまたはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含んでもよく;
R2およびR4は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され、但し、R25またはR26のうちの1つが存在する場合、R2またはR4のいずれかは(=O)、(=S)、および=NR27から選択され;
XはC1−C10アルキレン、C2−10アルケニレンまたはC2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々はO、SまたはNから選択される1以上のヘテロ原子を含むことができ、但し、かかるヘテロ原子はいずれも環中のNに隣接しておらず;
mは0〜2のいずれかの整数であり;
R3は任意で少なくとも1つのR17で置換された複素環であり、但し、任意で少なくとも1つのR17で置換されたR3はピリジニルまたは5−クロロチエニルではなく、但し、R3−MQはビフェニルではなく;
R5は水素;C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され;
R6は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、複
素環、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、C1−18アルキルスルホキシド、C1−18アルキルスルホン、C1−18ハロ−アルキル、C2−18ハロ−アルケニル、C2−18ハロ−アルキニル、C1−18ハロ−アルコキシ、C1−18ハロ−アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、シアノアルキル、−CO2R18、NO2、−NR7R8、C1−18ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキル、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリール(C1−18)アルキルチオ、C1−18ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、各々は任意で少なくとも1つのR19で置換され;
R7およびR8は、独立して、水素、C1−18アルキル、C1−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、複素環、−C(=O)R12;−C(=S)R12、それらのカルボキシル基を通じて連結されたアミノ酸残基から選択されるか、あるいはここで、R7およびR8は窒素と一緒になって複素環を形成し;
R9およびR18は、独立して、水素、OH、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C1−18アルコキシ、−NR15R16、アリール、アミノ酸のアミノ基を通じて連結されたアミノ酸残基、CH2OCH(=O)R9a、またはCH2OC(=O)OR9aから選択され、ここで、R9aはC1−C12アルキル、C6−C20アリール、C6−C20アルキルアリールまたはC6−C20アラルキルであり;
R10およびR11は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、アリール、−C(=O)R12、複素環、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R12は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R15およびR16は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基から選択され;
R17は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、C1−18アルキルスルホキシド、C1−18アルキルスルホン、C1−18ハロゲン化アルキル、C2−18ハロゲン化アルケニル、C2−18ハロゲン化アルキニル、C1−18ハロゲン化アルコキシ、C1−18ハロゲン化アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、CO2H、CO2R18、NO2、NR7R8、ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、複素環、C1−18ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、前記アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、複素環、またはC1−18ヒドロキシアルキルの各々は任意で1以上のR19で置換され;
R19は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C2−18アルケニルオキシ、C2−18アルキニルオキシ、C1−18アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C4−10シクロアルキニル、ハロゲン、−OH、−CN、シアノアルキル、−NO2、−NR20R21、C1−18ハロアルキル、C1−18ハロアルキルオキシ、−C(=O)R18、−C(=O)OR18、−OアルケニルC(=O)OR18、−OアルキルC(=O)NR20R21、−OアルキルOC(=O)R18、−C(=S)R18、SH、−C(=O)N(C1−6アルキル)、−N(H)S(O)(O)(C1−6アルキル)、アリール、複素環、C1−18アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール(C1−18アルキル)オキシ、アリールチオ、アリール(C1−18)アルキルチオまたはアリール(C1−18)アルキルから選択され、ここで、各々は任意で1以上の=O、NR20R21、CN、C1−18アルコキシ、複素環、C1−18ハロアルキル、複素環アルキル、アルキルによってR17に連結された複素環、アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換され;
R20およびR21は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、−C(=O)R12、カルボキシルエステル−置換複素環または−C(=S)R12から選択され;
R25およびR26は存在しないか、あるいは独立して、水素、C1−18アルキル、C3−10シクロアルキル、アリール、複素環から選択され、ここで、各々は任意で、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、CH2OH、ベンジルオキシおよびOHのうちの1〜4で置換され;および
R27は水素、C1−18アルキル、C3−10シクロアルキル、(C3−10シクロアルキル)−C1−6アルキル、アリール、およびアリールC1−18アルキルから選択される]
を有する化合物、ならびにその塩、互変異性体、異性体および溶媒和物。
(項目3)
一般式(A):
[式中、
点線は任意の二重結合を表し、但し、2つの二重結合は相互に隣接せず、前記点線は少なくとも3つ、任意で4つの二重結合を表し;
R1は水素、アリール、複素環、C1−C10アルコキシ、C1−C10チオアルキル、C1−C10アルキルアミノ、C1−C10ジアルキルアミノ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、およびC4−10シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、任意で、1以上のR6で置換され;
Yは単結合、O、S(O)m、NR11、またはC1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々は、任意で、O、SまたはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含んでもよく;
R2およびR4は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され、但し、R25またはR26のうちの1つが存在する場合、R2またはR4のいずれかは(=O)、(=S)、および=NR27から選択され;
XはC1−C10アルキレン、C2−10アルケニレンまたはC2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々はO、SまたはNから選択される1以上のヘテロ原子を含むことができ、但し、かかるヘテロ原子はいずれも環中のNに隣接しておらず;
mは0〜2のいずれかの整数であり;
R3は、任意で、少なくとも1つのR17で置換される複素環、但し、R3−M−Qはビフェニルではなく;
R5は水素;C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され;
R6は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、C1−18アルキルスルホキシド、C1−18アルキルスルホン、C1−18ハロ−アルキル、C2−18ハロ−アルケニル、C2−18ハロ−アルキニル、C1−18ハロ−アルコキシ、C1−18ハロ−アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、シアノアルキル、−CO2R18、NO2、−NR7R8、C1−18ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキル、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリール(C1−18)アルキルチオ、複素環、C1−18ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、各々は任意で少なくとも1つのR19で置換され;
R7およびR8は、独立して、水素、C1−18アルキル、C1−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、複素環、−C(=O)R12;−C(=S)R12、それらのカルボキシル基を通じて連結されたアミノ酸残基から選択され、あるいはここにR7およびR8は窒素と一緒になって複素環を形成し;
R9およびR18は、独立して、水素、OH、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C1−18アルコキシ、−NR15R16、アリール、アミノ酸のアミノ基を通じて連結されたアミノ酸残基、CH2OCH(=O)R9a、またはCH2OC(=O)OR9aから選択され、ここで、R9aはC1−C12アルキル、C6−C20アリール、C6−C20アルキルアリールまたはC6−C20アラルキルであり;
R10およびR11は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、アリール、−C(=O)R12、複素環、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R12は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R15およびR16は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基から選択され;
R17はM−Q−であり、ここで、Mは任意で1以上のR19で置換されるC3−10シクロアルキルであり、およびQは結合であるか、あるいは任意で1以上のR19で置換されるC1−10アルキルであり;
R19は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C2−18アルケニルオキシ、C2−18アルキニルオキシ、C1−18アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C4−10シクロアルキニル、ハロゲン、−OH、−CN、シアノアルキル、−NO2、−NR20R21、C1−18ハロアルキル、C1−18ハロアルキルオキシ、−C(=O)R18、−C(=O)OR18、−OアルケニルC(=O)OR18、−OアルキルC(=O)NR20R21、−OアルキルOC(=O)R18、−C(=S)R18、SH、−C(=O)N(C1−6アルキル)、−N(H)S(O)(O)(C1−6アルキル)、アリール、複素環、C1−18アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール(C1−18アルキル)オキシ、アリールチオ、アリール(C1−18)アルキルチオまたはアリール(C1−18)アルキルから選択され、ここで、各々は任意で1以上の=O、NR20R21、CN、C1−18アルコキシ、複素環、C1−18ハロアルキル、複素環アルキル、アルキルによりR17に連結された複素環、アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換され;
R20およびR21は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、−C(=O)R12、または−C(=S)R12から選択され;
R25およびR26は存在しないか、あるいは独立して、水素、C1−18アルキル、C3−10シクロアルキル、アリール、複素環から選択され、ここで、各々は任意で、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、CH2OH、ベンジルオキシ、およびOHのうちの1〜4で置換され;および
R27は水素、C1−18アルキル、C3−10シクロアルキル、(C3−10シクロアルキル)−C1−6アルキル、アリール、およびアリールC1−18アルキルから選択される]
を有する化合物、ならびにその塩、互変異性体、異性体および溶媒和物。
(項目4)
R3が複素環である項目1、2または3に記載の化合物。
(項目5)
YR1がハロフェニルである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目6)
ハロフェニルがオルト−フルオロフェニルである項目5に記載の化合物。
(項目7)
R3が1つのR17で置換されたイソオキサゾリルである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目8)
R17がアリール、または1、2または3のR19で置換された芳香族複素環である項目1、2または3に記載の化合物。
(項目9)
YR1が水素、置換されていないC3−10シクロアルキル、またはC1−6アルキルのいずれでもない項目1、2または3に記載の化合物。
(項目10)
YR1が水素ではない項目9に記載の化合物。
(項目11)
R19がトリハロメチル、トリハロメトキシ、アルコキシまたはハロゲンである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目12)
R1がアリール、または1、2または3のR6で置換された芳香族複素環であり、ここで、R6がハロゲン、C1−18アルコキシ;またはC1−18ハロアルキルである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目13)
R1が1、2または3のハロゲンで置換されたフェニルである項目12に記載の化合物。
(項目14)
ハロゲンがフルオロである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目15)
Yが単結合、O、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、またはO、SまたはNR11から選択される1〜3のヘテロ原子を含有する前記基のうちの1つである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目16)
Yが−O(CH2)1−5−、−(CH2)1−4−O−(CH2)1−4−、−S−(CH2)1−5−、−(CH2)1−4−S−(CH2)1−4−、−NR11−(CH2)1−5−、−(CH2)1−4−NR11−(CH2)1−4またはC3−10シクロアルキリデンである項目15に記載の化合物。
(項目17)
Yが−OCH2−、−CH2O−、C1−2アルキレン、C2−3アルケニレン、C2−3アルキニレン、Oまたは結合である項目15に記載の化合物。
(項目18)
Yが結合である項目15に記載の化合物。
(項目19)
YR1がH、置換されていないC3−10シクロアルキルまたはC1−C6アルキルのいずれか1つではない項目1、2または3に記載の化合物。
(項目20)
YR1がHではない項目1、2または3に記載の化合物。
(項目21)
YR1がハロまたはハロメチル−置換フェニルである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目22)
ハロまたはハロメチルがオルトまたはメタである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目23)
Xがアルキレン、アルキニレンまたはアルケニレン、および鎖内N、OまたはSへテロ原子を有する前記炭化水素からなる群から選択される項目1、2または3に記載の化合物。
(項目24)
Xがアルキルである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目25)
Xが−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2、−(CH2)2−4−O−(CH2)2−4−、−(CH2)2−4−S−(CH2)2−4−、−(CH2)2−4−NR10−(CH2)2−4−、C3−10シクロアルキリデン、C2−6アルケニレンおよびC2−6アルキニレンからなる群から選択される項目23に記載の化合物。
(項目26)
Xがメチレンである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目27)
R3が0〜3のR17で置換されたアリールまたは複素環である項目1、2または3に記載の化合物。
(項目28)
前記複素環が芳香族複素環である項目27に記載の化合物。
(項目29)
前記複素環が1、2または3のN、SまたはO原子を環内に含有し、環炭素原子を通じ
てXに連結され、かつ4〜6の合計環原子を含有する項目28に記載の化合物。
(項目30)
R3が1〜3のR17で置換されたイソオキサゾリルである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目31)
R17が、さらに、1〜3のR19で置換されたアリールまたは複素環である項目1、2または3に記載の化合物。
(項目32)
Mがアリールまたは芳香族複素環である項目1または3に記載の化合物。
(項目33)
QがC、O、S、NおよびHから選択される0〜20の原子を含有する項目1または3に記載の化合物。
(項目34)
MがR17から選択される環状基である項目1または3に記載の化合物。
(項目35)
R17がC3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル;アリールアルキルオキシ;アリールアルキルチオ;複素環;C1−18ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、前記C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル;アリールアルキルオキシ;アリールアルキルチオ;複素環;およびC1−18ヒドロキシアルキルの各々は置換されていないか、または1以上のR19で置換された項目2に記載の化合物。
(項目36)
R17がアリールおよび複素環からなる群から選択され、ここで、前記アリールまたは複素環が任意で1以上のR19で置換される項目2に記載の化合物。
(項目37)
R9およびR18がH、OHまたはアルキルである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目38)
R5がHである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目39)
R6がハロゲンである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目40)
R7、R8、R10、R11、R15、R16、R20およびR21が独立してHまたはC1−18アルキルである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目41)
R12がOHまたはアルキルである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目42)
R19がH;C1−18アルキル;C2−18アルケニル;C2−18アルキニル;C1−18アルコキシ;アルケニルオキシ;アルキニルオキシ;C1−18アルキルチオ;C3−10シクロアルキル;C4−10シクロアルケニル;C4−10シクロアルキニル;ハロゲン;OH;CN;シアノアルキル;NO2;NR20R21;ハロアルキル;ハロアルキルオキシ;C(=O)R18;C(=O)OR18;OアルケニルC(=O)OR18;−OアルキルC(=O)R20R21;アリール;複素環;−OアルキルOC(=O)R18;C(=O)N(C1−6アルキル)、N(H)S(O)(O)(C1−6アルキル);アリールアルキルオキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;およびアリールアルキルからなる群から選択され;その各々は置換されていないか、あるいは1以上の=O;NR20R21;CN;アルコキシ;複素環;ハロアルキル−またはアル
キル−置換複素環;およびアルキルによってR17に連結された複素環;アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換される項目1、2または3に記載の化合物。
(項目43)
R19が、独立して、ハロゲン、N(R20R21)、アルコキシ、ハロ−置換アルキルおよびハロ−置換アルコキシからなる群から選択される項目42に記載の化合物。
(項目44)
R25およびR26が存在しない項目1、2または3に記載の化合物。
(項目45)
R25において置換されていないが、R26において置換されており、およびR2またはR4のいずれかが(=O)、(=S)、および(=NR27)から選択される項目1、2または3に記載の化合物。
(項目46)
ハロアルキルまたはハロアルキルオキシが−CF3または−OCF3である項目1、2または3に記載の化合物。
(項目47)
医薬上許容される賦形剤および項目1、2または3に記載の化合物を含む組成物。
(項目48)
一般式(B):
[式中、
点線は任意の二重結合を表し、但し、2つの二重結合は相互に隣接せず、前記点線は少なくとも3つ、任意で4つの二重結合を表し;
R1は水素、アリール、複素環、C1−C10アルコキシ、C1−C10チオアルキル、C1−C10アルキルアミノ、C1−C10ジアルキルアミノ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、およびC4−10シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、任意で、1以上のR6で置換され;
Yは単結合、O、S(O)m、NR11、またはC1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々は、任意で、O、SまたはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含んでもよく;
R2およびR4は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され、但し、R25またはR26のうちの1つが存在する場合、R2またはR4のいずれかは(=O)、(=S)、および=NR27から選択され;
XはC1−C10アルキレン、C2−10アルケニレンまたはC2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々はO、SまたはNから選択される1以上のヘテロ原子を含むことができ、但し、かかるヘテロ原子はいずれも環中のNに隣接しておらず;
mは0〜2のいずれかの整数であり;
R3はアリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール−N(R10)−、または複素環から選択され、ここで、各前記置換基は任意で少なくとも1つのR17で置換されていてもよく、但し、シクロアルケニルについては、二重結合は窒素に隣接しておらず、かつ、R3M−Q−はビフェニルではなく;
R5は水素;C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され;
R6は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、C1−18アルキルスルホキシド、C1−18アルキルスルホン、C1−18ハロ−アルキル、C2−18ハロ−アルケニル、C2−18ハロ−アルキニル、C1−18ハロ−アルコキシ、C1−18ハロ−アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、シアノアルキル、−CO2R18、NO2、−NR7R8、C1−18ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキル、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリール(C1−18)アルキルチオ、複素環、C1−18ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、各々は任意で少なくとも1つのR19で置換され;
R7およびR8は、独立して、水素、C1−18アルキル、C1−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、複素環、−C(=O)R12;−C(=S)R12、それらのカルボキシル基を通じて連結されたアミノ酸残基から選択され、あるいはここで、R7およびR8は窒素と一緒になって複素環を形成し;
R9およびR18は、独立して、水素、OH、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C1−18アルコキシ、−NR15R16、アリール、アミノ酸のアミノ基を通じて連結されたアミノ酸残基、CH2OCH(=O)R9a、またはCH2OC(=O)OR9aから選択され、ここで、R9aはC1−C12アルキル、C6−C20アリール、C6−C20アルキルアリールまたはC6−C20アラルキルであり;
R10およびR11は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、アリール、−C(=O)R12、複素環、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R12は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R15およびR16は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基から選択され;
R17は独立してM−Q−であり、ここで、Mは任意で1以上のR19で置換されていてもよい環であって、Qは結合であるか、あるいは1〜10の原子を有し、かつ任意で1以上のR19で置換されていてもよいR3にMを連結する連結基であり;
R19は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C2−18アルケニルオキシ、C2−18アルキニルオキシ、C1−18アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C4−10シクロアルキニル、ハロゲン、−OH、−CN、シアノアルキル、−NO2、−NR20R21、C1−18ハロアルキル、C1−18ハロアルキルオキシ、−C(=O)R18、−C(=O)OR18、−OアルケニルC(=O)OR18、−OアルキルC(=O)NR20R21、−OアルキルOC(=O)R18、−C(=S)R18、SH、−C(=O)N(C1−6アルキル)、−N(H)S(O)(O)(C1−6アルキル)、アリール、複素環、C1−18アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール(C1−18アルキル)オキシ、アリールチオ、アリール(C1−C18)アルキルチオまたはアリール(C1−18)アルキルから選択され、ここで、各々は任意で1以上の=O、NR20R21、CN、C1−18アルコキシ、複素環、C1−18ハロアルキル、複素環アルキル、アルキルによってR17に連結された複素環、アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換され;
R20およびR21は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、−C(=O)R12、または−C(=S)R12から選択され;
R27は水素、C1−18アルキル、C3−10シクロアルキル、(C3−10シクロアルキル)−C1−6アルキル、アリール、およびアリールC1−18アルキルから選択される]
を有する化合物、ならびにその塩、互変異性体、異性体および溶媒和物。
(項目49)
Yが単結合であって、R1がアリールである項目48に記載の化合物。
(項目50)
XがC1−C10アルキレン、C2−10アルケニレンまたはC2−10アルキニレンである項目48に記載の化合物。
(項目51)
R3が複素環である項目48に記載の化合物。
(項目52)
R3がR17で置換された複素環であり、ここで、Qが結合であって、Mがアリールである項目48に記載の化合物。
(項目53)
Yが単結合であって、R1がフェニルである項目48に記載の化合物。
(項目54)
R3がR17で置換されたイソオキサゾールであり、ここで、Qが結合であって、Mがアリールである項目48に記載の化合物。
(項目55)
R3がR17で置換されたイソオキサゾールであり、ここで、Qが結合であって、Mがフェニルである項目48に記載の化合物。
(項目56)
一般式(C):
[式中、
点線は任意の二重結合を表し、但し、2つの二重結合は相互に隣接せず、前記点線は少なくとも3つ、任意で4つの二重結合を表し;
R1は水素、アリール、複素環、C1−C10アルコキシ、C1−C10チオアルキル、C1−C10アルキルアミノ、C1−C10ジアルキルアミノ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、およびC4−10シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、任意で、1以上のR6で置換され;
Yは単結合、O、S(O)m、NR11、またはC1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々は、任意で、O、SまたはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含んでもよく;
R2およびR4は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され、但し、R25またはR26のうちの1つが存在する場合、R2またはR4のいずれかは(=O)、(=S)、および=NR27から選択され;
XはC1−C10アルキレン、C2−10アルケニレンまたはC2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々はO、SまたはNから選択される1以上のヘテロ原子を含むことができ、但し、かかるヘテロ原子はいずれも環中のNに隣接しておらず;
mは0〜2のいずれかの整数であり;
R3はアリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール−N(R10)−、または複素環から選択され、ここで、各前記置換基は任意で少なくとも1つのR17で置換されていてもよく、但し、シクロアルキルについては二重結合は窒素に隣接しておらず、但し、R3M−Q−はビフェニルではなく;
R5は水素;C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルキニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され;
R6は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、C1−18アルキルスルホキシド、C1
−18アルキルスルホン、C1−18ハロ−アルキル、C2−18ハロ−アルケニル、C2−18ハロ−アルキニル、C1−18ハロ−アルコキシ、C1−18ハロ−アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、シアノアルキル、−CO2R18、NO2、−NR7R8、C1−18ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキル、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリール(C1−18)アルキルチオ、複素環、C1−18ヒドロキシアルキルから選択され、ここに各々は任意で少なくとも1つのR19で置換され;
R7およびR8が、独立して、水素、C1−18アルキル、C1−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、複素環、−C(=O)R12;−C(=S)R12、それらのカルボキシル基を通じて連結されたアミノ酸残基から選択されて、あるいはR7およびR8は窒素と一緒になって複素環を形成し;
R9およびR18は、独立して、水素、OH、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C1−18アルコキシ、−NR15R16、アリール、アミノ酸のアミノ基を通じて連結されたアミノ酸残基、CH2OCH(=O)R9a、またはCH2OC(=O)OR9aから選択され、ここで、R9aはC1−C12アルキル、C6−C20アリール、C6−C20アルキルアリールまたはC6−C20アラルキルから選択され;
R10およびR11は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、アリール、−C(=O)R12、複素環、アミノ酸残基からなる群から選択され;
R12は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R15およびR16は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基から選択され;
R17は、独立して、M−Q−であり、ここで、Mは任意で1以上のR19で置換されていてもよい環であって、Qは結合であるか、あるいは1〜10の原子を有し、かつ任意で1以上のR19で置換されていてもよいR3にMを結合する連結基であり;
R19は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C2−18アルケニルオキシ、C2−18アルキニルオキシ、C1−18アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C4−C10シクロアルキニル、ハロゲン、−OH、−CN、シアノアルキル、−NO2、−NR20R21、C1−18ハロアルキル、C1−18ハロアルキルオキシ、−C(=O)R18、−C(=O)OR18、−OアルケニルC(=O)OR18、−OアルキルC(=O)NR20R21、−OアルキルOC(=O)R18、−C(=S)R18、−SH、−C(=O)N(C1−6アルキル)、−N(H)S(O)(O)(C1−6アルキル)、アリール、複素環、C1−18アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール(C1−18アルキル)オキシ、アリールチオ、アリール(C1−18)アルキルチオまたはアリール(C1−18)アルキルから選択され、ここで、各々は、任意で1以上の=O、NR20R21、CN、C1−18アルコキシ、複素環、C1−18ハロアルキル、複素環アルキル、アルキルによってR17に連結された複素環、アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換され;
R20およびR21は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、−C(=O)R12、または−C(=S)R12から選択され;
R27は水素、C1−18アルキル、C3−10シクロアルキル、(C3−10シクロ
アルキル)−C1−6アルキル、アリール、およびアリールC1−18アルキルから選択される]
を有する化合物、ならびにその塩、互変異性体、異性体および溶媒和物。
(項目57)
Yが単結合であって、R1はアリールである項目56に記載の化合物。
(項目58)
XがC1−10アルキレン、C2−10アルケニレンまたはC2−10アルキニレンである項目56に記載の化合物。
(項目59)
R3が複素環である項目56に記載の化合物。
(項目60)
R3がR17で置換された複素環であり、ここで、Qが結合であって、Mがアリールである項目56に記載の化合物。
(項目61)
Yが単結合であって、R1がフェニルである項目56に記載の化合物。
(項目62)
R3がR17で置換されたイソオキサゾールであり、ここで、Qが結合であって、Mがアリールである項目56に記載の化合物。
(項目63)
R3がR17で置換されたイソオキサゾールであり、ここで、Qが結合であって、Mがフェニルである項目56に記載の化合物。
(項目64)
抗ウイルスに有効量の項目1、2,3、48または56に記載の化合物をウイルス感染の治療または予防を必要とする対象に投与することを含む方法。
(項目65)
前記ウイルス感染がC型肝炎ウイルスの感染である項目64に記載の方法。
(項目66)
さらに、少なくとも1つの更なる抗ウイルス療法を対象に投与することを含む項目65に記載の方法。
(項目67)
更なる療法がインターフェロンアルファおよびリバビリンからなる群から選択される項目66に記載の方法。
(項目68)
項目1、2、3、48または56に記載の化合物を供し、前記化合物の抗−ウイルス活性を測定することを特徴とする抗ウイルス化合物をスクリーニングする方法。
(項目69)
前記抗−ウイルス活性がFlaviviridaeおよび/またはPicornaviridaeの科に属する1以上のウイルスに対する前記化合物の活性によって決定される項目68に記載の方法。
(項目70)
(c)少なくとも1つの置換基がWO 2004/005286に開示されていない式(A)の化合物を調製し;および、
(d)工程(c)の化合物の抗−HCV活性を測定する;
ことを特徴とする、式(A)の化合物:
[式中、置換基はWO 2004/005286に定義されている]
のアナログの構造−活性をアッセイする方法。
(項目71)
前記置換基がR3、R2、R4、R26および/またはR5に位置する項目70に記載の方法。
のアナログの構造−活性測定の方法を含む。
本発明は例えば、以下の項目を提供する:
(項目1)
一般式(A):
点線は任意の二重結合を表し、但し、2つの二重結合は相互に隣接せず、前記点線は少なくとも3つ、任意で4つの二重結合を表し;
R1は水素、アリール、複素環、C1−C10アルコキシ、C1−C10チオアルキル、C1−C10アルキルアミノ、C1−C10ジアルキルアミノ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、およびC4−10シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、任意で、1以上のR6で置換され;
Yは単結合、O、S(O)m、NR11、またはC1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々は、任意で、O、SまたはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含んでもよく;
R2およびR4は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され、但し、R25またはR26のうちの1つが存在する場合、R2またはR4のいずれかは(=O)、(=S)、および=NR27から選択され;
XはC1−C10アルキレン、C2−10アルケニレンまたはC2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々はO、SまたはNから選択される1以上のヘテロ原子を含むことができ、但し、かかるヘテロ原子はいずれも環中のNに隣接しておらず;
mは0〜2のいずれかの整数であり;
R3はアリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール−N(R10)−、または複素環から選択され、ここで、各前記置換基は任意で少なくとも1つのR17で置換されていてもよく、但し、シクロアルケニルについては、二重結合は窒素に隣接しておらず、但し、R3M−Q−はビフェニルではなく;
R5は水素;C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され;
R6は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、C1−18アルキルスルホキシド、C1−18アルキルスルホン、C1−18ハロ−アルキル、C2−18ハロ−アルケニル、C
2−18ハロ−アルキニル、C1−18ハロ−アルコキシ、C1−18ハロ−アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、シアノアルキル、−CO2R18、NO2、−NR7R8、C1−18ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキル、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリール(C1−18)アルキルチオ、複素環、C1−18ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、各々は任意で少なくとも1つのR19で置換され;
R7およびR8は、独立して、水素、C1−18アルキル、C1−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、複素環、−C(=O)R12;−C(=S)R12、それらのカルボキシル基を通じて連結したアミノ酸残基から選択され、あるいはR7およびR8は窒素と一緒になって複素環を形成し;
R9およびR18は、独立して、水素、OH、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C1−18アルコキシ、−NR15R16、アリール、アミノ酸のアミノ基を通じて連結したアミノ酸残基、CH2OCH(=O)R9a、またはCH2OC(=O)OR9aから選択され,ここで、R9aはC1−C12アルキル、C6−C20アリール、C6−C20アルキルアリール、またはC6−C20アラルキルであり;
R10およびR11は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、アリール、−C(=O)R12、複素環、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R12は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R15およびR16は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基から選択され;
R17は、独立して、M−Q−であり、ここで、Mは任意で1以上のR19で置換される環であり、Qは結合、あるいは1〜10の原子を有し、かつ任意で1以上のR19で置換されるR3にMを連結させる連結基であり;
R19は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C2−18アルケニルオキシ、C2−18アルキニルオキシ、C1−18アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C4−10シクロアルキニル、ハロゲン、−OH、−CN、シアノアルキル、−NO2、−NR20R21、C1−18ハロアルキル、C1−18ハロアルキルオキシ、−C(=O)R18、−C(=O)OR18、−OアルケニルC(=O)OR18、−OアルキルC(=O)NR20R21、−OアルキルOC(=O)R18、−C(=S)R18、SH、−C(=O)N(C1−6アルキル)、−N(H)S(O)(O)(C1−6アルキル)、アリール、複素環、C1−18アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール(C1−18アルキル)オキシ、アリールチオ、アリール(C1−18)アルキルチオまたはアリール(C1−18)アルキルから選択され、ここで、各々は任意で1以上の=O、NR20R21、CN、C1−18アルコキシ、複素環、C1−18ハロアルキル、複素環アルキル、アルキルによってR17に連結した複素環、アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換され;
R20およびR21は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、−C(=O)R12、または−C(=S)R12から選択され;
R27は水素、C1−18アルキル、C3−10シクロアルキル、(C3−10シクロアルキル)−C1−6アルキル、アリール、およびアリールC1−18アルキルから選択
される]
を有する化合物、ならびにその塩、互変異性体、異性体および溶媒和物。
(項目2)
一般式(A):
点線は任意の二重結合を表し、但し、2つの二重結合は相互に隣接せず、前記点線は少なくとも3つ、任意で4つの二重結合を表し;
R1は水素、アリール、複素環、C1−C10アルコキシ、C1−C10チオアルキル、C1−C10アルキルアミノ、C1−C10ジアルキルアミノ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、およびC4−10シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、任意で、1以上のR6で置換され;
Yは単結合、O、S(O)m、NR11、またはC1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々は、任意で、O、SまたはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含んでもよく;
R2およびR4は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され、但し、R25またはR26のうちの1つが存在する場合、R2またはR4のいずれかは(=O)、(=S)、および=NR27から選択され;
XはC1−C10アルキレン、C2−10アルケニレンまたはC2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々はO、SまたはNから選択される1以上のヘテロ原子を含むことができ、但し、かかるヘテロ原子はいずれも環中のNに隣接しておらず;
mは0〜2のいずれかの整数であり;
R3は任意で少なくとも1つのR17で置換された複素環であり、但し、任意で少なくとも1つのR17で置換されたR3はピリジニルまたは5−クロロチエニルではなく、但し、R3−MQはビフェニルではなく;
R5は水素;C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され;
R6は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、複
素環、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、C1−18アルキルスルホキシド、C1−18アルキルスルホン、C1−18ハロ−アルキル、C2−18ハロ−アルケニル、C2−18ハロ−アルキニル、C1−18ハロ−アルコキシ、C1−18ハロ−アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、シアノアルキル、−CO2R18、NO2、−NR7R8、C1−18ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキル、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリール(C1−18)アルキルチオ、C1−18ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、各々は任意で少なくとも1つのR19で置換され;
R7およびR8は、独立して、水素、C1−18アルキル、C1−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、複素環、−C(=O)R12;−C(=S)R12、それらのカルボキシル基を通じて連結されたアミノ酸残基から選択されるか、あるいはここで、R7およびR8は窒素と一緒になって複素環を形成し;
R9およびR18は、独立して、水素、OH、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C1−18アルコキシ、−NR15R16、アリール、アミノ酸のアミノ基を通じて連結されたアミノ酸残基、CH2OCH(=O)R9a、またはCH2OC(=O)OR9aから選択され、ここで、R9aはC1−C12アルキル、C6−C20アリール、C6−C20アルキルアリールまたはC6−C20アラルキルであり;
R10およびR11は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、アリール、−C(=O)R12、複素環、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R12は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R15およびR16は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基から選択され;
R17は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、C1−18アルキルスルホキシド、C1−18アルキルスルホン、C1−18ハロゲン化アルキル、C2−18ハロゲン化アルケニル、C2−18ハロゲン化アルキニル、C1−18ハロゲン化アルコキシ、C1−18ハロゲン化アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、CO2H、CO2R18、NO2、NR7R8、ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、複素環、C1−18ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、前記アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、複素環、またはC1−18ヒドロキシアルキルの各々は任意で1以上のR19で置換され;
R19は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C2−18アルケニルオキシ、C2−18アルキニルオキシ、C1−18アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C4−10シクロアルキニル、ハロゲン、−OH、−CN、シアノアルキル、−NO2、−NR20R21、C1−18ハロアルキル、C1−18ハロアルキルオキシ、−C(=O)R18、−C(=O)OR18、−OアルケニルC(=O)OR18、−OアルキルC(=O)NR20R21、−OアルキルOC(=O)R18、−C(=S)R18、SH、−C(=O)N(C1−6アルキル)、−N(H)S(O)(O)(C1−6アルキル)、アリール、複素環、C1−18アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール(C1−18アルキル)オキシ、アリールチオ、アリール(C1−18)アルキルチオまたはアリール(C1−18)アルキルから選択され、ここで、各々は任意で1以上の=O、NR20R21、CN、C1−18アルコキシ、複素環、C1−18ハロアルキル、複素環アルキル、アルキルによってR17に連結された複素環、アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換され;
R20およびR21は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、−C(=O)R12、カルボキシルエステル−置換複素環または−C(=S)R12から選択され;
R25およびR26は存在しないか、あるいは独立して、水素、C1−18アルキル、C3−10シクロアルキル、アリール、複素環から選択され、ここで、各々は任意で、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、CH2OH、ベンジルオキシおよびOHのうちの1〜4で置換され;および
R27は水素、C1−18アルキル、C3−10シクロアルキル、(C3−10シクロアルキル)−C1−6アルキル、アリール、およびアリールC1−18アルキルから選択される]
を有する化合物、ならびにその塩、互変異性体、異性体および溶媒和物。
(項目3)
一般式(A):
点線は任意の二重結合を表し、但し、2つの二重結合は相互に隣接せず、前記点線は少なくとも3つ、任意で4つの二重結合を表し;
R1は水素、アリール、複素環、C1−C10アルコキシ、C1−C10チオアルキル、C1−C10アルキルアミノ、C1−C10ジアルキルアミノ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、およびC4−10シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、任意で、1以上のR6で置換され;
Yは単結合、O、S(O)m、NR11、またはC1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々は、任意で、O、SまたはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含んでもよく;
R2およびR4は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され、但し、R25またはR26のうちの1つが存在する場合、R2またはR4のいずれかは(=O)、(=S)、および=NR27から選択され;
XはC1−C10アルキレン、C2−10アルケニレンまたはC2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々はO、SまたはNから選択される1以上のヘテロ原子を含むことができ、但し、かかるヘテロ原子はいずれも環中のNに隣接しておらず;
mは0〜2のいずれかの整数であり;
R3は、任意で、少なくとも1つのR17で置換される複素環、但し、R3−M−Qはビフェニルではなく;
R5は水素;C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され;
R6は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、C1−18アルキルスルホキシド、C1−18アルキルスルホン、C1−18ハロ−アルキル、C2−18ハロ−アルケニル、C2−18ハロ−アルキニル、C1−18ハロ−アルコキシ、C1−18ハロ−アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、シアノアルキル、−CO2R18、NO2、−NR7R8、C1−18ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキル、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリール(C1−18)アルキルチオ、複素環、C1−18ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、各々は任意で少なくとも1つのR19で置換され;
R7およびR8は、独立して、水素、C1−18アルキル、C1−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、複素環、−C(=O)R12;−C(=S)R12、それらのカルボキシル基を通じて連結されたアミノ酸残基から選択され、あるいはここにR7およびR8は窒素と一緒になって複素環を形成し;
R9およびR18は、独立して、水素、OH、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C1−18アルコキシ、−NR15R16、アリール、アミノ酸のアミノ基を通じて連結されたアミノ酸残基、CH2OCH(=O)R9a、またはCH2OC(=O)OR9aから選択され、ここで、R9aはC1−C12アルキル、C6−C20アリール、C6−C20アルキルアリールまたはC6−C20アラルキルであり;
R10およびR11は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、アリール、−C(=O)R12、複素環、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R12は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R15およびR16は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基から選択され;
R17はM−Q−であり、ここで、Mは任意で1以上のR19で置換されるC3−10シクロアルキルであり、およびQは結合であるか、あるいは任意で1以上のR19で置換されるC1−10アルキルであり;
R19は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C2−18アルケニルオキシ、C2−18アルキニルオキシ、C1−18アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C4−10シクロアルキニル、ハロゲン、−OH、−CN、シアノアルキル、−NO2、−NR20R21、C1−18ハロアルキル、C1−18ハロアルキルオキシ、−C(=O)R18、−C(=O)OR18、−OアルケニルC(=O)OR18、−OアルキルC(=O)NR20R21、−OアルキルOC(=O)R18、−C(=S)R18、SH、−C(=O)N(C1−6アルキル)、−N(H)S(O)(O)(C1−6アルキル)、アリール、複素環、C1−18アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール(C1−18アルキル)オキシ、アリールチオ、アリール(C1−18)アルキルチオまたはアリール(C1−18)アルキルから選択され、ここで、各々は任意で1以上の=O、NR20R21、CN、C1−18アルコキシ、複素環、C1−18ハロアルキル、複素環アルキル、アルキルによりR17に連結された複素環、アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換され;
R20およびR21は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、−C(=O)R12、または−C(=S)R12から選択され;
R25およびR26は存在しないか、あるいは独立して、水素、C1−18アルキル、C3−10シクロアルキル、アリール、複素環から選択され、ここで、各々は任意で、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ、CH2OH、ベンジルオキシ、およびOHのうちの1〜4で置換され;および
R27は水素、C1−18アルキル、C3−10シクロアルキル、(C3−10シクロアルキル)−C1−6アルキル、アリール、およびアリールC1−18アルキルから選択される]
を有する化合物、ならびにその塩、互変異性体、異性体および溶媒和物。
(項目4)
R3が複素環である項目1、2または3に記載の化合物。
(項目5)
YR1がハロフェニルである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目6)
ハロフェニルがオルト−フルオロフェニルである項目5に記載の化合物。
(項目7)
R3が1つのR17で置換されたイソオキサゾリルである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目8)
R17がアリール、または1、2または3のR19で置換された芳香族複素環である項目1、2または3に記載の化合物。
(項目9)
YR1が水素、置換されていないC3−10シクロアルキル、またはC1−6アルキルのいずれでもない項目1、2または3に記載の化合物。
(項目10)
YR1が水素ではない項目9に記載の化合物。
(項目11)
R19がトリハロメチル、トリハロメトキシ、アルコキシまたはハロゲンである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目12)
R1がアリール、または1、2または3のR6で置換された芳香族複素環であり、ここで、R6がハロゲン、C1−18アルコキシ;またはC1−18ハロアルキルである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目13)
R1が1、2または3のハロゲンで置換されたフェニルである項目12に記載の化合物。
(項目14)
ハロゲンがフルオロである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目15)
Yが単結合、O、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、またはO、SまたはNR11から選択される1〜3のヘテロ原子を含有する前記基のうちの1つである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目16)
Yが−O(CH2)1−5−、−(CH2)1−4−O−(CH2)1−4−、−S−(CH2)1−5−、−(CH2)1−4−S−(CH2)1−4−、−NR11−(CH2)1−5−、−(CH2)1−4−NR11−(CH2)1−4またはC3−10シクロアルキリデンである項目15に記載の化合物。
(項目17)
Yが−OCH2−、−CH2O−、C1−2アルキレン、C2−3アルケニレン、C2−3アルキニレン、Oまたは結合である項目15に記載の化合物。
(項目18)
Yが結合である項目15に記載の化合物。
(項目19)
YR1がH、置換されていないC3−10シクロアルキルまたはC1−C6アルキルのいずれか1つではない項目1、2または3に記載の化合物。
(項目20)
YR1がHではない項目1、2または3に記載の化合物。
(項目21)
YR1がハロまたはハロメチル−置換フェニルである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目22)
ハロまたはハロメチルがオルトまたはメタである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目23)
Xがアルキレン、アルキニレンまたはアルケニレン、および鎖内N、OまたはSへテロ原子を有する前記炭化水素からなる群から選択される項目1、2または3に記載の化合物。
(項目24)
Xがアルキルである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目25)
Xが−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2、−(CH2)2−4−O−(CH2)2−4−、−(CH2)2−4−S−(CH2)2−4−、−(CH2)2−4−NR10−(CH2)2−4−、C3−10シクロアルキリデン、C2−6アルケニレンおよびC2−6アルキニレンからなる群から選択される項目23に記載の化合物。
(項目26)
Xがメチレンである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目27)
R3が0〜3のR17で置換されたアリールまたは複素環である項目1、2または3に記載の化合物。
(項目28)
前記複素環が芳香族複素環である項目27に記載の化合物。
(項目29)
前記複素環が1、2または3のN、SまたはO原子を環内に含有し、環炭素原子を通じ
てXに連結され、かつ4〜6の合計環原子を含有する項目28に記載の化合物。
(項目30)
R3が1〜3のR17で置換されたイソオキサゾリルである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目31)
R17が、さらに、1〜3のR19で置換されたアリールまたは複素環である項目1、2または3に記載の化合物。
(項目32)
Mがアリールまたは芳香族複素環である項目1または3に記載の化合物。
(項目33)
QがC、O、S、NおよびHから選択される0〜20の原子を含有する項目1または3に記載の化合物。
(項目34)
MがR17から選択される環状基である項目1または3に記載の化合物。
(項目35)
R17がC3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル;アリールアルキルオキシ;アリールアルキルチオ;複素環;C1−18ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、前記C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル;アリールアルキルオキシ;アリールアルキルチオ;複素環;およびC1−18ヒドロキシアルキルの各々は置換されていないか、または1以上のR19で置換された項目2に記載の化合物。
(項目36)
R17がアリールおよび複素環からなる群から選択され、ここで、前記アリールまたは複素環が任意で1以上のR19で置換される項目2に記載の化合物。
(項目37)
R9およびR18がH、OHまたはアルキルである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目38)
R5がHである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目39)
R6がハロゲンである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目40)
R7、R8、R10、R11、R15、R16、R20およびR21が独立してHまたはC1−18アルキルである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目41)
R12がOHまたはアルキルである項目1、2または3に記載の化合物。
(項目42)
R19がH;C1−18アルキル;C2−18アルケニル;C2−18アルキニル;C1−18アルコキシ;アルケニルオキシ;アルキニルオキシ;C1−18アルキルチオ;C3−10シクロアルキル;C4−10シクロアルケニル;C4−10シクロアルキニル;ハロゲン;OH;CN;シアノアルキル;NO2;NR20R21;ハロアルキル;ハロアルキルオキシ;C(=O)R18;C(=O)OR18;OアルケニルC(=O)OR18;−OアルキルC(=O)R20R21;アリール;複素環;−OアルキルOC(=O)R18;C(=O)N(C1−6アルキル)、N(H)S(O)(O)(C1−6アルキル);アリールアルキルオキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;およびアリールアルキルからなる群から選択され;その各々は置換されていないか、あるいは1以上の=O;NR20R21;CN;アルコキシ;複素環;ハロアルキル−またはアル
キル−置換複素環;およびアルキルによってR17に連結された複素環;アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換される項目1、2または3に記載の化合物。
(項目43)
R19が、独立して、ハロゲン、N(R20R21)、アルコキシ、ハロ−置換アルキルおよびハロ−置換アルコキシからなる群から選択される項目42に記載の化合物。
(項目44)
R25およびR26が存在しない項目1、2または3に記載の化合物。
(項目45)
R25において置換されていないが、R26において置換されており、およびR2またはR4のいずれかが(=O)、(=S)、および(=NR27)から選択される項目1、2または3に記載の化合物。
(項目46)
ハロアルキルまたはハロアルキルオキシが−CF3または−OCF3である項目1、2または3に記載の化合物。
(項目47)
医薬上許容される賦形剤および項目1、2または3に記載の化合物を含む組成物。
(項目48)
一般式(B):
点線は任意の二重結合を表し、但し、2つの二重結合は相互に隣接せず、前記点線は少なくとも3つ、任意で4つの二重結合を表し;
R1は水素、アリール、複素環、C1−C10アルコキシ、C1−C10チオアルキル、C1−C10アルキルアミノ、C1−C10ジアルキルアミノ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、およびC4−10シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、任意で、1以上のR6で置換され;
Yは単結合、O、S(O)m、NR11、またはC1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々は、任意で、O、SまたはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含んでもよく;
R2およびR4は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され、但し、R25またはR26のうちの1つが存在する場合、R2またはR4のいずれかは(=O)、(=S)、および=NR27から選択され;
XはC1−C10アルキレン、C2−10アルケニレンまたはC2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々はO、SまたはNから選択される1以上のヘテロ原子を含むことができ、但し、かかるヘテロ原子はいずれも環中のNに隣接しておらず;
mは0〜2のいずれかの整数であり;
R3はアリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール−N(R10)−、または複素環から選択され、ここで、各前記置換基は任意で少なくとも1つのR17で置換されていてもよく、但し、シクロアルケニルについては、二重結合は窒素に隣接しておらず、かつ、R3M−Q−はビフェニルではなく;
R5は水素;C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され;
R6は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、C1−18アルキルスルホキシド、C1−18アルキルスルホン、C1−18ハロ−アルキル、C2−18ハロ−アルケニル、C2−18ハロ−アルキニル、C1−18ハロ−アルコキシ、C1−18ハロ−アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、シアノアルキル、−CO2R18、NO2、−NR7R8、C1−18ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキル、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリール(C1−18)アルキルチオ、複素環、C1−18ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、各々は任意で少なくとも1つのR19で置換され;
R7およびR8は、独立して、水素、C1−18アルキル、C1−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、複素環、−C(=O)R12;−C(=S)R12、それらのカルボキシル基を通じて連結されたアミノ酸残基から選択され、あるいはここで、R7およびR8は窒素と一緒になって複素環を形成し;
R9およびR18は、独立して、水素、OH、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C1−18アルコキシ、−NR15R16、アリール、アミノ酸のアミノ基を通じて連結されたアミノ酸残基、CH2OCH(=O)R9a、またはCH2OC(=O)OR9aから選択され、ここで、R9aはC1−C12アルキル、C6−C20アリール、C6−C20アルキルアリールまたはC6−C20アラルキルであり;
R10およびR11は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、アリール、−C(=O)R12、複素環、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R12は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R15およびR16は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基から選択され;
R17は独立してM−Q−であり、ここで、Mは任意で1以上のR19で置換されていてもよい環であって、Qは結合であるか、あるいは1〜10の原子を有し、かつ任意で1以上のR19で置換されていてもよいR3にMを連結する連結基であり;
R19は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C2−18アルケニルオキシ、C2−18アルキニルオキシ、C1−18アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C4−10シクロアルキニル、ハロゲン、−OH、−CN、シアノアルキル、−NO2、−NR20R21、C1−18ハロアルキル、C1−18ハロアルキルオキシ、−C(=O)R18、−C(=O)OR18、−OアルケニルC(=O)OR18、−OアルキルC(=O)NR20R21、−OアルキルOC(=O)R18、−C(=S)R18、SH、−C(=O)N(C1−6アルキル)、−N(H)S(O)(O)(C1−6アルキル)、アリール、複素環、C1−18アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール(C1−18アルキル)オキシ、アリールチオ、アリール(C1−C18)アルキルチオまたはアリール(C1−18)アルキルから選択され、ここで、各々は任意で1以上の=O、NR20R21、CN、C1−18アルコキシ、複素環、C1−18ハロアルキル、複素環アルキル、アルキルによってR17に連結された複素環、アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換され;
R20およびR21は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、−C(=O)R12、または−C(=S)R12から選択され;
R27は水素、C1−18アルキル、C3−10シクロアルキル、(C3−10シクロアルキル)−C1−6アルキル、アリール、およびアリールC1−18アルキルから選択される]
を有する化合物、ならびにその塩、互変異性体、異性体および溶媒和物。
(項目49)
Yが単結合であって、R1がアリールである項目48に記載の化合物。
(項目50)
XがC1−C10アルキレン、C2−10アルケニレンまたはC2−10アルキニレンである項目48に記載の化合物。
(項目51)
R3が複素環である項目48に記載の化合物。
(項目52)
R3がR17で置換された複素環であり、ここで、Qが結合であって、Mがアリールである項目48に記載の化合物。
(項目53)
Yが単結合であって、R1がフェニルである項目48に記載の化合物。
(項目54)
R3がR17で置換されたイソオキサゾールであり、ここで、Qが結合であって、Mがアリールである項目48に記載の化合物。
(項目55)
R3がR17で置換されたイソオキサゾールであり、ここで、Qが結合であって、Mがフェニルである項目48に記載の化合物。
(項目56)
一般式(C):
点線は任意の二重結合を表し、但し、2つの二重結合は相互に隣接せず、前記点線は少なくとも3つ、任意で4つの二重結合を表し;
R1は水素、アリール、複素環、C1−C10アルコキシ、C1−C10チオアルキル、C1−C10アルキルアミノ、C1−C10ジアルキルアミノ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、およびC4−10シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、任意で、1以上のR6で置換され;
Yは単結合、O、S(O)m、NR11、またはC1−10アルキレン、C2−10アルケニレン、C2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々は、任意で、O、SまたはNから選択される1〜3のヘテロ原子を含んでもよく;
R2およびR4は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され、但し、R25またはR26のうちの1つが存在する場合、R2またはR4のいずれかは(=O)、(=S)、および=NR27から選択され;
XはC1−C10アルキレン、C2−10アルケニレンまたはC2−10アルキニレンから選択され、ここで、各々はO、SまたはNから選択される1以上のヘテロ原子を含むことができ、但し、かかるヘテロ原子はいずれも環中のNに隣接しておらず;
mは0〜2のいずれかの整数であり;
R3はアリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール−N(R10)−、または複素環から選択され、ここで、各前記置換基は任意で少なくとも1つのR17で置換されていてもよく、但し、シクロアルキルについては二重結合は窒素に隣接しておらず、但し、R3M−Q−はビフェニルではなく;
R5は水素;C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1−18ヒドロキシアルキル、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルキルオキシ、C3−10シクロアルキルチオ、C3−10シクロアルキニル、C7−10シクロアルキニル、または複素環から選択され;
R6は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C1−18アルキルチオ、C1−18アルキルスルホキシド、C1
−18アルキルスルホン、C1−18ハロ−アルキル、C2−18ハロ−アルケニル、C2−18ハロ−アルキニル、C1−18ハロ−アルコキシ、C1−18ハロ−アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、シアノアルキル、−CO2R18、NO2、−NR7R8、C1−18ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキル、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリール(C1−18)アルキルチオ、複素環、C1−18ヒドロキシアルキルから選択され、ここに各々は任意で少なくとも1つのR19で置換され;
R7およびR8が、独立して、水素、C1−18アルキル、C1−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、複素環、−C(=O)R12;−C(=S)R12、それらのカルボキシル基を通じて連結されたアミノ酸残基から選択されて、あるいはR7およびR8は窒素と一緒になって複素環を形成し;
R9およびR18は、独立して、水素、OH、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C1−18アルコキシ、−NR15R16、アリール、アミノ酸のアミノ基を通じて連結されたアミノ酸残基、CH2OCH(=O)R9a、またはCH2OC(=O)OR9aから選択され、ここで、R9aはC1−C12アルキル、C6−C20アリール、C6−C20アルキルアリールまたはC6−C20アラルキルから選択され;
R10およびR11は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、アリール、−C(=O)R12、複素環、アミノ酸残基からなる群から選択され;
R12は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択され;
R15およびR16は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基から選択され;
R17は、独立して、M−Q−であり、ここで、Mは任意で1以上のR19で置換されていてもよい環であって、Qは結合であるか、あるいは1〜10の原子を有し、かつ任意で1以上のR19で置換されていてもよいR3にMを結合する連結基であり;
R19は水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、C1−18アルコキシ、C2−18アルケニルオキシ、C2−18アルキニルオキシ、C1−18アルキルチオ、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、C4−C10シクロアルキニル、ハロゲン、−OH、−CN、シアノアルキル、−NO2、−NR20R21、C1−18ハロアルキル、C1−18ハロアルキルオキシ、−C(=O)R18、−C(=O)OR18、−OアルケニルC(=O)OR18、−OアルキルC(=O)NR20R21、−OアルキルOC(=O)R18、−C(=S)R18、−SH、−C(=O)N(C1−6アルキル)、−N(H)S(O)(O)(C1−6アルキル)、アリール、複素環、C1−18アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール(C1−18)アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール(C1−18アルキル)オキシ、アリールチオ、アリール(C1−18)アルキルチオまたはアリール(C1−18)アルキルから選択され、ここで、各々は、任意で1以上の=O、NR20R21、CN、C1−18アルコキシ、複素環、C1−18ハロアルキル、複素環アルキル、アルキルによってR17に連結された複素環、アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換され;
R20およびR21は、独立して、水素、C1−18アルキル、C2−18アルケニル、C2−18アルキニル、アリール、C3−10シクロアルキル、C4−10シクロアルケニル、−C(=O)R12、または−C(=S)R12から選択され;
R27は水素、C1−18アルキル、C3−10シクロアルキル、(C3−10シクロ
アルキル)−C1−6アルキル、アリール、およびアリールC1−18アルキルから選択される]
を有する化合物、ならびにその塩、互変異性体、異性体および溶媒和物。
(項目57)
Yが単結合であって、R1はアリールである項目56に記載の化合物。
(項目58)
XがC1−10アルキレン、C2−10アルケニレンまたはC2−10アルキニレンである項目56に記載の化合物。
(項目59)
R3が複素環である項目56に記載の化合物。
(項目60)
R3がR17で置換された複素環であり、ここで、Qが結合であって、Mがアリールである項目56に記載の化合物。
(項目61)
Yが単結合であって、R1がフェニルである項目56に記載の化合物。
(項目62)
R3がR17で置換されたイソオキサゾールであり、ここで、Qが結合であって、Mがアリールである項目56に記載の化合物。
(項目63)
R3がR17で置換されたイソオキサゾールであり、ここで、Qが結合であって、Mがフェニルである項目56に記載の化合物。
(項目64)
抗ウイルスに有効量の項目1、2,3、48または56に記載の化合物をウイルス感染の治療または予防を必要とする対象に投与することを含む方法。
(項目65)
前記ウイルス感染がC型肝炎ウイルスの感染である項目64に記載の方法。
(項目66)
さらに、少なくとも1つの更なる抗ウイルス療法を対象に投与することを含む項目65に記載の方法。
(項目67)
更なる療法がインターフェロンアルファおよびリバビリンからなる群から選択される項目66に記載の方法。
(項目68)
項目1、2、3、48または56に記載の化合物を供し、前記化合物の抗−ウイルス活性を測定することを特徴とする抗ウイルス化合物をスクリーニングする方法。
(項目69)
前記抗−ウイルス活性がFlaviviridaeおよび/またはPicornaviridaeの科に属する1以上のウイルスに対する前記化合物の活性によって決定される項目68に記載の方法。
(項目70)
(c)少なくとも1つの置換基がWO 2004/005286に開示されていない式(A)の化合物を調製し;および、
(d)工程(c)の化合物の抗−HCV活性を測定する;
ことを特徴とする、式(A)の化合物:
のアナログの構造−活性をアッセイする方法。
(項目71)
前記置換基がR3、R2、R4、R26および/またはR5に位置する項目70に記載の方法。
発明の詳細な記載
「アルキル」は飽和炭化水素部位を意味し、ここで、この部位は非環式、環式、または非環式および環式部分の組合せであり得る。非環式部分は1〜3の炭素原子を含むことができ、各環は3〜6の炭素原子を含むことができる(例えば、3−メチルシクロヘキシル)。この定義内においては、用語「シクロアルキル」とは、環状である飽和炭化水素部位をいう。「アルキル」の例としては、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−メチル−1−プロピル(i−Bu)、2−ブチル(s−Bu)2−メチル−2−プロピル(t−Bu)、1−ペンチル(n−ペンチル)、2−ペンチル、3−ペンチル、2−メチル−2−ブチル、3−メチル−2−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−1−ブチル、1−ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、3−メチル−3−ペンチル、2−メチル−3−ペンチル、2,3−ジメチル−2−ブチル、3,3−ジメチル−2−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロオクチル等、または、例えば、ノルボルニル、フェンキル、トリメチルトリシクロヘプチルまたはアダマンチルのような7〜10の炭素原子を有するC7−10多環飽和炭化水素基を含む。
「アルキル」は飽和炭化水素部位を意味し、ここで、この部位は非環式、環式、または非環式および環式部分の組合せであり得る。非環式部分は1〜3の炭素原子を含むことができ、各環は3〜6の炭素原子を含むことができる(例えば、3−メチルシクロヘキシル)。この定義内においては、用語「シクロアルキル」とは、環状である飽和炭化水素部位をいう。「アルキル」の例としては、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−メチル−1−プロピル(i−Bu)、2−ブチル(s−Bu)2−メチル−2−プロピル(t−Bu)、1−ペンチル(n−ペンチル)、2−ペンチル、3−ペンチル、2−メチル−2−ブチル、3−メチル−2−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−1−ブチル、1−ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、3−メチル−3−ペンチル、2−メチル−3−ペンチル、2,3−ジメチル−2−ブチル、3,3−ジメチル−2−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロオクチル等、または、例えば、ノルボルニル、フェンキル、トリメチルトリシクロヘプチルまたはアダマンチルのような7〜10の炭素原子を有するC7−10多環飽和炭化水素基を含む。
「アルケニル」は、少なくとも1つの二重結合不飽和の部位を持つ炭化水素部位を意味し、ここで、この部位は非環式、環式または非環式および環式部分の組合せであり得る。非環式部分は1〜3の炭素原子を含むことができ、各環式部分は3〜6の炭素原子を含むことができる。二重結合の不飽和部分は、非環式部分、環式部分にあり得る。非環式および環式部分の組合せを有する部位の例において、この部分の各々における二重結合不飽和の部位があり得る。この定義内においては、用語「シクロアルケニル」とは、環式である二重結合不飽和炭化水素部位をいう。用語「アルケニル」の例としては、限定されるものではないが、エチレン、またはビニル(−CH=CH2)、アリル(−CH2CH=CH2)、シクロペンテニル(−C5H7)、5−ヘキセニル(−CH2CH2CH2CH2CH=CH2)、1−シクロペント−1−エニル、1−シクロペント−2−エニル、1−シクロペント−3−エニル、1−シクロヘクス−1−エニル、1−シクロヘクス−2−エニル、および1−シクロヘクス−3−エニルを含む。二重結合は、任意で、シスまたはトランス立体配置である。
「アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合不飽和の部位を持つ炭化水素部位を意味
し、ここで、この部位は非環式、環式、または非環式および環式部分の組合せであってよい。非環式部位は1〜3の炭素原子を含有することができ、各環式部分は7以上の炭素原子を含有することができる。この定義内においては、用語「シクロアルキニル」とは、環式である三重結合不飽和炭化水素部位をいう。用語「アルキニル」の例としては、限定されるものではないが、−C≡CH、−CH2C≡CH、−CH2C≡C−シクロヘキシル、または−CH2−シクロヘプチニルを含む。
し、ここで、この部位は非環式、環式、または非環式および環式部分の組合せであってよい。非環式部位は1〜3の炭素原子を含有することができ、各環式部分は7以上の炭素原子を含有することができる。この定義内においては、用語「シクロアルキニル」とは、環式である三重結合不飽和炭化水素部位をいう。用語「アルキニル」の例としては、限定されるものではないが、−C≡CH、−CH2C≡CH、−CH2C≡C−シクロヘキシル、または−CH2−シクロヘプチニルを含む。
アルキル、アルケニル、およびアルキニル基との関連で用いる接尾辞「−エン」とは、少なくとも2つの置換の部分を持つそのような基をいう。かかる多価炭化水素基は、限定されるものではないが、メチレン(−CH2−)、1,2−エチレン(−CH2CH2−)、1,3−プロピレン(−CH2CH2CH2−)、1,4−ブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)、1,2−エチレン(−CH=CH−)、−C≡C−、プロパルギル(−CH2C≡C−)、および4−ペンチニル(−CH2CH2CH2C≡CH−)を含む。
「アリール」は、各々において4〜6の炭素原子、通常、5または6の炭素原子を持つ1以上の環、一般には、1、2または3の環を含む芳香族炭化水素を意味する。
「アリールアルキル」、「アリールアルケニル」および「アリールアルキニル」は、各々、水素原子の1つ、典型的には、末端またはsp3炭素原子がアリール基で置き換えられたアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を意味する。典型的なアリールアルキル基は、限定されるものではないが、ベンジル、2−フェニルエタン−1−イル、2−フェニルエテン−1−イル、ナフチルメチル、2−ナフチルエタン−1−イル、2−ナフチルエテン−1−イル、ナフトベンジル、2−ナフトフェニルエタン−1−イル等を含む。
前述したように、炭素環は、任意で、単一の環または複数の環系として見出される。通常、式(A)の化合物の炭化水素は単一環である。単環炭素環は、一般には、3〜6の環原子、なおより典型的には5または6の環原子を有する。二環炭素環は、典型的には、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]、または[6,6]系として配置される7〜12の環原子、またはビシクロ[5,6]または[6,6]系として配置される9または10の環原子を有する。
炭素原子の数が炭化水素に対して特定されない場合、典型的には、炭素原子の数は、炭素原子の数が典型的には不飽和炭化水素では2〜18の範囲であり、アリールでは6〜10の範囲である以外は、1〜18の範囲であろう。
「複素環式」または「複素環」は、O、NまたはSからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含有するいずれかの4、5、6、7、8または9員の単一または縮合環系を意味する。複素環は、任意で、完全に芳香族であり、完全に飽和しており、あるいは不飽和、典型的には、二重結合の1以上の環内部位を含む。複数の複素環式環(ヘテロ原子を含有する1以上)は架橋されているかスピロである。一般には、複素環式環は芳香族であり、通常、それらは単一環である。複素環の例としては、オキサザシクロアルキル、モルホリニル、ジオキサシクロアルキル、チアシクロアルケニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル(ピペリジル)、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、2−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、ビス−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ビス−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキ
ノリニル、アゾシニル、トリアジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、チアンスレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、2H−ピロリル、イソチアゾリル、イソチアゾレジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、1H−インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリルおよびイサチノイルを含む。他の好適な複素環はRigaudy et al.,Nomenclature of organic chemistry,Sections A−H(1979) at pp.53−76およびFletcher et al.,Nomenclature of organic compounds,Adv.Chem.Ser.126(1974) at pp49−64に例示されている。
ノリニル、アゾシニル、トリアジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、チアンスレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、2H−ピロリル、イソチアゾリル、イソチアゾレジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、1H−インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリルおよびイサチノイルを含む。他の好適な複素環はRigaudy et al.,Nomenclature of organic chemistry,Sections A−H(1979) at pp.53−76およびFletcher et al.,Nomenclature of organic compounds,Adv.Chem.Ser.126(1974) at pp49−64に例示されている。
本発明の化合物の残りに対する付着点を供する複素環の位置は臨界的ではないが、当業者であれば、化合物の安定性および/または合成の容易性に最適な置換部位を認識するであろう。炭素結合複素環は、典型的には、ピリジンの2、3、4、5または6位、ピリダジンの3、4、5または6位、ピリミジンの2、4、5または6位、ピラジンの2、3、5または6位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの2、3、4または5位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの2、4または5位、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの3、4または5位、アジリジンの2または3位、アゼチジンの2、3または4位、キノリンの2、3、4、5、6、7または8位、またはイソキノリンの1、3、4、5、6、7または8位において結合する。なおより典型的には、炭素結合複素環は2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、5−ピリジル、6−ピリジル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、6−ピリダジニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、2−ピラジニル、3−ピラジニル、5−ピラジニル、6−ピラジニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、または5−チアゾリルを含む。
窒素含有複素環は窒素または炭素において、典型的には炭素原子において結合される。これらは、例えば、アジリジン、1−アジリジル、1−アゼテジル、1−ピロリル、1−イミダゾリル、1−ピラゾリル、1−ピペリジニル、2−ピロリン、3−ピロリン、2−イミダゾリン、3−イミダゾリン、9−カルバゾール、4−モルホリン、9−アルファまたはベータ−カルボリン、2−イソインドール、2−ピラゾリンおよび3−ピラゾリン、ならびに類似な、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、ピラゾリン、インドリン、イミダゾール、イミダゾリジン、1H−インダゾールおよびイソインドリンの1位を含む。これらおよび他のN−含有複素環は当業者によく知られており、それらの結合部位は任意のものである。
硫黄含有複素環は炭素または硫黄を通じて結合する。それらは−S(=O)(=O)のような酸化された状態を含む。一般には、それらはN−含有複素環と同様にして式(A)の化合物において連結される。
「アルコキシ」、「シクロアルコキシ」、「アリールオキシ」、「アリールアルキルオキシ」、「オキシ複素環」、「チオアルキル」、「チオシクロアルキル」、「アリールチ
オ」および「アリールアルキルチオ」は、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、チオエチル、チオメチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、メルカプトベンジル等のような、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキルが単結合を通じて酸素原子または硫黄原子に結合した置換基を意味する。
オ」および「アリールアルキルチオ」は、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、チオエチル、チオメチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、メルカプトベンジル等のような、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキルが単結合を通じて酸素原子または硫黄原子に結合した置換基を意味する。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択されるいずれかの原子を意味する。
本発明の化合物における1を超える部位で見出されるいずれかの置換基の指定は独立して選択されるべきである。
基が「1以上の」もう1つの基で置換されるという場合、これは、典型的には、1〜3の置換基、通常は1、2または3の置換基を意味する。
当業者であれば、本発明の化合物は、とりわけ、その環境のpHに応じて、多くの異なるプロトン化状態で存在し得ることも認識するであろう。本明細書中で供される構造式はいくつかの可能なプロトン化の状態のただ1つの状態における化合物を示すが、これらの構造は単に例示的なものであり、本発明はいずれかの特定のプロトン化の状態に限定されず、この化合物のいずれかのおよび全てのプロトン化形態は本発明の範囲内に入ることが意図されるのが理解されるであろう。
アミノ酸
「アミノ酸」とは、化学式H2N−CHR28−COOHを有する分子に由来する基をいい、ここで、R28は天然に生じるまたは公知の合成アミノ酸の側鎖である。アミノ酸は、任意で、1以上のカルボキシルまたはアミノ基において、典型的には1または8の炭素の炭化水素で置換されており、アミノ酸を本発明の化合物の残りに連結された後にそれらの基が側鎖にあるか、または遊離されているかである。
「アミノ酸」とは、化学式H2N−CHR28−COOHを有する分子に由来する基をいい、ここで、R28は天然に生じるまたは公知の合成アミノ酸の側鎖である。アミノ酸は、任意で、1以上のカルボキシルまたはアミノ基において、典型的には1または8の炭素の炭化水素で置換されており、アミノ酸を本発明の化合物の残りに連結された後にそれらの基が側鎖にあるか、または遊離されているかである。
任意で、アミノ酸残基はモノ−またはジ−アルキルまたはアリールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸等のような疎水性残基である。任意で、残基はスルフヒドリルまたはグアニジノ置換基を含まない。
天然に生じるアミノ酸残基は、植物、動物または微生物、特にその蛋白質において天然で見出される残基である。ポリペプチドは、最も典型的には、そのような天然に生じるアミノ酸残基から実質的に構成されるであろう。これらのアミノ酸はグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リシン、ヒドロキシリシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびヒドロキシプロリンである。加えて、非天然アミノ酸、例えば、バラニン、フェニルグリシンおよびホモアルギニンも含まれる。
一般に、親分子中のいずれかの部位のうちただ1つがアミノ酸で置換されるが、1を超える許容される部位においてアミノ酸を導入するのは本発明の範囲内のものである。一般には、アミノ酸のα−アミノまたはα−カルボキシル基は分子の残りに結合しており、すなわち、アミノ酸側鎖におけるカルボキシルまたはアミノ基は、一般には、親化合物とアミド結合を形成するのに用いられない(が、これらの基はコンジュゲートの合成の間に保護する必要があり得る)。
アミノ酸エステルは、任意で、酸性(pH<3)または塩基性(pH>10)条件下でイン・ビボまたはイン・ビトロで加水分解可能である。任意で、それらはヒトの胃腸管において実質的に安定であるが、血液中または細胞内環境において酵素的に加水分解される。
R28は通常はC1−C6アルキルまたはアミノ、カルボキシル、アミド、カルボキシル(ならびに前述したエステル)、ヒドロキシル、C6−C7アリール、グアニジニル、イミダゾリル、インドリル、スルフヒドリル、スルホキシドおよび/またはアルキルホスフェートで置換されたC1−C6アルキルである。R28はまたアミノ酸α−と一緒になってプロリン残基を形成する窒素である。しかしながら、R28は、一般には、上述の天然に生じるアミノ酸の側基、例えば、H、−CH3、−CH(CH3)2、−CH2−CH(CH3)2、−CHCH3−CH2−CH3、−CH2−C6H5、−CH2CH2−S−CH3、−CH2OH、−CH(OH)−CH3、−CH2−SH、−CH2−C6H4OH、−CH2−CO−NH2、−CH2−CH2−CO−NH2、−CH2−COOH、−CH2−CH2−COOH、−(CH2)4−NH2および−(CH2)3−NH−C(NH2)−NH2である。R28はまた1−グアニジノプロプ−3−イル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−4−イル、インドール−3−イル、メトキシフェニル、およびエトキシフェニルを含む。
例示的実施形態
R1は、一般には、1、2または3のR6で置換されたアリールまたは芳香族複素環であり、ここで、R6はハロゲン、C1−18アルコキシ;またはC1−18ハロアルキルである。典型的には、R1は1、2または3のハロゲン、通常フルオロで置換されたフェニルである。
R1は、一般には、1、2または3のR6で置換されたアリールまたは芳香族複素環であり、ここで、R6はハロゲン、C1−18アルコキシ;またはC1−18ハロアルキルである。典型的には、R1は1、2または3のハロゲン、通常フルオロで置換されたフェニルである。
Yは、一般には、単結合、O、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、あるいはO、SまたはNR11から選択される1〜3、通常は1のヘテロ原子を含有するこれらの基の1つである。例としては−O(CH2)1−5−、−(CH2)1−4−O−(CH2)1−4−、−S−(CH2)1−5−、−(CH2)1−4−S−(CH2)1−4−、−NR11−(CH2)1−5−、−(CH2)1−4−NR11−(CH2)1−4またはC3−10シクロアルキリデンを含む。典型的には、Yは−OCH2−、−CH2O−、C1−2アルキレン、C2−3アルケニレン、C2−3アルキニレン、Oまたは結合であるが、通常は結合である。
一般には、YR1はH、置換されていないC3−10シクロアルキルまたはC1−6アルキルのいずれでもない。典型的には、YR1はハロまたはハロメチル−置換(典型的にはトリハロメチル)フェニル(および通常はオルトまたはメタにおける1〜2の置換基)である。
Xは、通常、アルキレン、アルキニレン、またはアルケニレン、典型的には、アルキレン、あるいは鎖内へテロ原子、典型的にはOまたはSを有する該炭化水素である。例としては−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2、−(CH2)2−4−O−(CH2)2−4−、−(CH2)2−4−S−(CH2)2−4−、−(CH2)2−4−NR10−(CH2)2−4−、C3−10シクロアルキリデン、(−CH=CH−CH2−のような)C2−6アルケニレン、およびC2−6アルキニレンを含む。通常、Xはメチレンである。
R3は、一般には、アリールまたは複素環、典型的には、芳香族複素環である。複素環は、一般には、環中に1、2または3のN、SまたはO原子を含み、通常は、環炭素原子を通じてXに連結し、典型的には4〜6、通常5の合計環原子を含む。R3アリールまたは複素環は、通常、1、2または3、通常は1のR17で置換されている。R3は任意で
インドリルではない。
インドリルではない。
R3がR17で置換されている場合、R17は、典型的には、1以上、通常1、2または3のR19でさらに置換されたアリールまたは複素環である。
R17は本発明のいくつかの実施形態においてM−Qである。Mは環である。これは、炭素環または複素環を問わず、かつ飽和、不飽和、または芳香族または単一または縮合環系を問わず、いずれかの環状有機構造を意味する。Mは生物学的系において構造的に安定な環から選択される。一般には、Mはアリールまたは芳香族複素環であり、ここで、複素環は前記に定義されている。
Qはスペーサー基であり、臨海的ではない。典型的には、それは環状ではなく、0〜3の原子、一般にはC、OまたはS、通常CまたはOを含む。
R17は、典型的には、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C7−10シクロアルキニル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル;アリールアルキルオキシ(任意でベンジルオキシ);アリールアルキルチオ(任意でベンジルチオ);複素環;C1−18ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるが、典型的にはアリールまたは複素環であり、ここで、このアリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオまたは複素環の各々は任意で1以上のR19で置換されていてもよい。R17は一般にはXに対して末端側に位置する。任意で、R17はC(O)R18ではない。
R9およびR18は、典型的には、H、OHまたはアルキルである。R18は任意でNR15R16ではない。
R5は典型的にはHである。
R6は一般にはハロゲンである。任意で、RはC(O)R18ではない。
R6は一般にはハロゲンである。任意で、RはC(O)R18ではない。
R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R20、R21、R23、およびR24は、典型的には、独立して、HまたはC1−18アルキルである。
R12およびR22は、典型的には、独立して、OHまたはアルキルである。
R19は通常H;C1−18アルキル;C2−18アルケニル;C2−18アルキニル;C1−18アルコキシ;アルケニルオキシ;アルキニルオキシ;C1−18アルキルチオ;C3−10シクロアルキル;C4−10シクロアルケニル;C4−10シクロアルキニル;ハロゲン;OH;CN;シアノアルキル;NO2;NR20R21;ハロアルキル;ハロアルキルオキシ;C(=O)R18;C(=O)OR18;OアルケニルC(=O)OR18;−OアルキルC(=O)NR20R21;アリール;複素環;−OアルキルOC(=O)R18;C(=O)N(C1−6アルキル)、N(H)S(O)(O)(C1−6アルキル);アリールアルキルオキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;およびアリールアルキルであり;その各々は置換されていないか、あるいは1以上の=O;NR20R21;CN;アルコキシ;複素環;ハロアルキル−またはアルキル−置換複素環;アルキルによってR17に連結された複素環;アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換されている。本明細書中において置換基としてのR18は一般にはHではない。R19は典型的には独立してハロゲン、N(R20R21)、アルコキシまたはハロ−置換アルキルまたはアルコキシである。
R19は通常H;C1−18アルキル;C2−18アルケニル;C2−18アルキニル;C1−18アルコキシ;アルケニルオキシ;アルキニルオキシ;C1−18アルキルチオ;C3−10シクロアルキル;C4−10シクロアルケニル;C4−10シクロアルキニル;ハロゲン;OH;CN;シアノアルキル;NO2;NR20R21;ハロアルキル;ハロアルキルオキシ;C(=O)R18;C(=O)OR18;OアルケニルC(=O)OR18;−OアルキルC(=O)NR20R21;アリール;複素環;−OアルキルOC(=O)R18;C(=O)N(C1−6アルキル)、N(H)S(O)(O)(C1−6アルキル);アリールアルキルオキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;およびアリールアルキルであり;その各々は置換されていないか、あるいは1以上の=O;NR20R21;CN;アルコキシ;複素環;ハロアルキル−またはアルキル−置換複素環;アルキルによってR17に連結された複素環;アルコキシアルコキシまたはハロゲンで置換されている。本明細書中において置換基としてのR18は一般にはHではない。R19は典型的には独立してハロゲン、N(R20R21)、アルコキシまたはハロ−置換アルキルまたはアルコキシである。
R25およびR26は通常は存在しないが、もしそれらが存在すれば、典型的にはそれらはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。もし化合物がR25またはR26で置換されていれば、R2またはR4は(=O)、(=S)、および(=NR27)から選択されて、通常は、=Oである。
Mは、典型的には、芳香族環、通常は単一または2つの縮合環であり、4〜10の原子を含む。通常、Mは炭化水素であるが、任意で、1〜3のN、Oおよび/またはSへテロ原子を含む。
Qは通常は炭化水素鎖であり、典型的には、ノルマルまたは第2級アルキレンであり、これは任意で少なくとも1つのオキシまたはチオエステルを含んでもよい。一般には、Qは1〜6の原子、通常1〜3の原子である。Qは典型的にはR19で置換されていないが、それが置換される場合、典型的にはそれは1つのR19で置換されている。Q上に置換されているR19は通常はハロゲン、ニトロまたはシアノである。置換基は任意で結合と共にまたは無しに指定される。結合の表示に拘らず、もし置換基が(言及される構造中のその位置に基づいて)多価であれば、置換基のいずれかのおよび全ての可能な配向が意図される。
ハロアルキルまたはハロアルキルオキシは典型的には−CF3または−OCF3である。
本発明は、実施例セクションにおけるパートB「抗ウイルスのおよび細胞増殖抑制性活性の測定方法」のような、本明細書を通じて教示される手法に従って測定された抗ウイルス活性を有する以下の構造式:
の式(A)の化合物を提供する。この化合物の調製は実施例6におけるように本明細書を通じて教示される。
本発明は、さらに、実施例セクションにおけるパートB「抗ウイルスのおよび細胞増殖抑制性活性の測定方法」のような、本明細書を通じて教示される手法に従って測定された抗ウイルス活性を有する以下の構造式:
の式(A)の化合物を提供する。この化合物の調製は実施例8Aにおけるように本明細書を通じて教示される。
式(A)は任意の単結合または二重結合を描く。式(A)の核の芳香族性質が維持されるように結合が存在し、すなわち、これらの式は全ての可能な互変異性体を含むことを意図するのが理解されるであろう。例えば、もしそれらが式に示したように結合する環Nが二重結合によって近接する環炭素原子に連結されれば、R25またはR26は存在しない。他方、式に示すようにそれが結合するN原子が単結合のみによってその近接する炭素原子に連結する場合、R25またはR26は存在することができ;この場合には、芳香族性は他の置換基によって保有され、例えば、R2またはR4はオキソである。
本明細書中で用いる用語「プロドラッグ」とは、生物学的系に投与された場合に、自然化学反応、酵素触媒化学反応、光分解、および/または代謝化学反応の結果として、薬物物質、すなわち、活性成分を生じるあらゆる化合物もいう。かくして、プロドラッグは治療的に活性な化合物の共有結合により修飾されたアナログまたは潜在的形態である。
プロドラッグ
本明細書で、特定の化合物は、好適な選択された官能体(functionalities)で置換された場合に、プロドラッグとして作用することができる。これらは、加水分解、酵素切断、またはいくつかの他のプロセスによって、細胞内部で、代謝の間に系統的に活性な阻害化合物から分離する不安定な官能基である(Bundgaard、 Hans、 「Design and Application of Prodrugs」 in Textbook of Drug Design and Development (1991) P.Krogsgaard−Larsen and H.Bundgaard編、 Harwood Academic Publishers、 pp.113−191)。これらのプロドラッグ部位は溶解性、吸収および親油性を増強して、薬物の送達、生物学的利用性および効力を最適化するように働くことができる。かくして、「プロドラッグ」は治療的に活性な化合物の共有結合による修飾されたアナログである。プロドラッグ部位は、もちろん、それ自身の権利において治療的に活性であり得る。
本明細書で、特定の化合物は、好適な選択された官能体(functionalities)で置換された場合に、プロドラッグとして作用することができる。これらは、加水分解、酵素切断、またはいくつかの他のプロセスによって、細胞内部で、代謝の間に系統的に活性な阻害化合物から分離する不安定な官能基である(Bundgaard、 Hans、 「Design and Application of Prodrugs」 in Textbook of Drug Design and Development (1991) P.Krogsgaard−Larsen and H.Bundgaard編、 Harwood Academic Publishers、 pp.113−191)。これらのプロドラッグ部位は溶解性、吸収および親油性を増強して、薬物の送達、生物学的利用性および効力を最適化するように働くことができる。かくして、「プロドラッグ」は治療的に活性な化合物の共有結合による修飾されたアナログである。プロドラッグ部位は、もちろん、それ自身の権利において治療的に活性であり得る。
例示的なプロドラッグ部位は、カルボン酸(−CO2H)の加水分解的に感受性のまたは不安定なエステル(−CO2R')、または本発明のイミダゾ[4、5−c]ピリジン化合物に結合した酸性プロトンを持つ他の官能基を含む。そのような加水分解的に感受性または不安定エステルのR'基は(i)アシルオキシメチルエステル−CH2OC(=O)R9a;および(ii)R9aがC1−C6アルキル、C1−C6置換アルキル、C6−C20アリールまたはC6−C20置換アリールであるアシルオキシメチルカルボネート−CH2OC(=O)OR9aを含む。アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル(カルボネート)の近い変種もまた本発明の化合物におけるプロドラッグ部位として経口生物学的利用性を増強させることができる。例示的なアシルオキシメチルエステルR基はピバロイルオキシメトキシ、(POM)−CH2OC(=O)C(CH3)3である。例示的なアシルオキシメチルカルボネートプロドラッグ部位はピバロイルオキシメチルカルボネート(POC)−CH2OC(=O)OC(CH3)3である。プロドラッグの官能体として機能することができる切断可能な部位は、本発明の化合物上のあらゆる許容される部位、例えば、R3およびその置換基のいずれかにおいて任意で連結されてよい。
排除される化合物
本発明は、本出願で記載した(当該文献が当てはまるように新規性または進歩性/自明性を阻害するものとして効果的である程度に)いずれかの先行技術文献に明示的に開示された全ての化合物(ならびにいずれかの文献特許ファミリーメンバーに開示されたあらゆる化合物)、および本出願の特許請求の範囲が、適用される法律の元で、それに対して新規ではなく、または進歩性を有しない他のあらゆる化合物を排除する。
本発明は、本出願で記載した(当該文献が当てはまるように新規性または進歩性/自明性を阻害するものとして効果的である程度に)いずれかの先行技術文献に明示的に開示された全ての化合物(ならびにいずれかの文献特許ファミリーメンバーに開示されたあらゆる化合物)、および本出願の特許請求の範囲が、適用される法律の元で、それに対して新規ではなく、または進歩性を有しない他のあらゆる化合物を排除する。
本発明は、必要に応じて、次の一般式(A)に従う化合物を排除する。
(a)置換基X、Y、R1、R2、R3、R4、R5のいずれもセファロスポリンであるか、あるいは置換基X、Y、R1、R2、R3、R4、R5はアザビシクロ基である場合、より特別には、5−チア−1―アザビシクロ[4、2、0]オクト−2−エン−8−オン;
(b)この化合物が(EP 1132381の実施例52に開示されたような)臭化5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イウム(X=エチル、Y=結合、R1=OHに対してパラで置換されたフェニル、R2=H、R3=ピペリジニル、およびR4、R5=H)である;
(c)この化合物が(EP 1132381の実施例54に開示されたような)4−[5−(2−{4−[ビス−(4−フルオロフェニル)−メチル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]フェノール(X=エチル、Y=結合、R1=OHに対してパラで置換されたフェニル、R2=H、R3=2つのNへテロ原子をもつ複素環、ここで、1つのNはCH(フェニル)2よりなるアリールアルキルで置換されており、ここで、各フェニルはパラにおいてFを担う)である;
(d)この化合物が(EP 1132381の実施例55に開示されたような)4−[5−(3−{4−[ビス−(4−フルオロフェニル)−メチル]−ピペラジン−1−イル}−プロピル)5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]フェノール(X=ブチル、Y=結合、R1=OHに対してパラで置換されたフェニル、R2=H、R3=2つのNへテロ原子をもつ複素環、ここで、1つのNはCH(フェニル)2よりなるアリールアルキルで置換されており、ここで、各フェニルはパラにおいてFを担う)である;
(e)この化合物が(米国特許第5,302、601号の実施例35に開示されたような)フェニルがCONR15R16で置換されており、R15が分岐したC3アルキルであって、R16がフェニルである5−(フェニルメチル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(X=−CH2−;Y=結合;R1=水素;R2=H;R3=1つのC(=O)R18で置換されたフェニル、ここで、R18はNR15R16であり、R15およびR16は分岐したC6アルキルであり;R4=H)である;
(f)この化合物が(米国特許第4、990、518号の実施例6に開示されたような)6−(5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル−メチル)−N−(1メチル
エチル)−N−フェニル−3−ピリジンカルボキシアミド(X=−CH2−;Y=結合;R1=水素;R2=H、R3=1つのR6で置換されたピリジン、ここでR6=1つのC=O R18、ここでR18はNR15R16であり、ここでR15=イソプロピルおよびR16=フェニル)である;
(g)この化合物が(米国特許第4、990、518号に開示されたような)X=−CH2−;Y=結合;R1=水素;R2=H、R3=5〜6員複素環、特に、R17がC(=O)R18であり、ここでR18がNR15R16であって、R15およびR16がいずれかのC1−18アルキル、特に、メチル、エチルまたはイソプロピル、C2−18アルケニル、特に、2−メチルアリル、またはC3−10シクロアルキル、特にシクロペンチルまたはシクロヘキシルである1つのR17で置換されたピリジニルまたはフラニルである化合物である;
(h)この化合物がX=−CH2−;Y=結合;R1=水素;R2=H、R3=5〜6員の複素環、特に、R17がC(=O)R18であって、R18がC3−10シクロアルキルまたはC4−10シクロアルケニルである1つのR17で置換されたピリジニルまたはフラニルである化合物である;
(i)この化合物が(WO 96/12703の実施例6に開示されているような)2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−[[2−(5H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル]チオ]−フェノール水和物および/または2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−[[2−(5H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−5−イル)プロピル]チオ]−フェノール水和物(X=CH2−CH2−;Y=結合;R1=水素、R2=H、R3=3つのR6で置換されたチオアリール、ここでR6=メタにおける2つの分岐C4アルキルおよびパラにおけるOH)である;
(j)この化合物が(WO 96/11192に開示されたような)5−[2−(ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(X=CH2CH2、Y=結合、R1=水素、R2=H、R3=パラにおいて1つのR17で置換されたフェノキシ、ここでR17=ベンジル;R4=H)である;
(k)この化合物が(WO 96/11192に開示されたような)5−[2−(4−フェノキシ−フェノキシ)−エチル]−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(X=CH2CH2、Y=結合、R1=水素、R2=H、R3=パラにおける1つのR17で置換されたフェノキシ、ここでR17=フェノキシ;R4=H)である;
(l)この化合物が(EP76530に開示されたような)[5−(4−フルオロベンジル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−メチルアミン(X=CH2、Y=NR11、ここでR11=メチル、R1=R2=H、R3=パラにおいて1つのR17で置換されたフェニル、ここで、R6はFであり、R4=H、R5=H)である;
(m)この化合物が(WO 96/12703に開示されたような)2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−[[3−(5H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−5−イル)プロピル]チオ]−フェノール水和物(X=CH2−CH2−CH2、Y=結合;R1=水素、R2=H、R3=3つのR6で置換されたチオフェニル、ここで、R6=メタにおける2つの分岐したC4アルキルおよびパラにおけるOH)である;
(n)この化合物が(WO 96/11192に開示されたような)5−[2−(4−フェニルメチルオキシ−フェノキシ)−エチル]−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(X=CH2CH2、Y=結合、R1=水素、R2=H、R3=パラにおいて1つのR17で置換されたフェノキシ、ここで、R17=ベンジルオキシ)である;
(o)この化合物が(WO 96/11192に開示されたような)5−[3−(4−フェノキシ−フェノキシ)−プロピル]−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(X=CH2CH2CH2、Y=結合、R1=水素、R2=H、R3=パラにおいて1つのR6で置換されたフェノキシ、ここで、R6=Fでパラにおいて置換されたフェノキシ;R4=H)である;
(p)この化合物が(WO 96/11192に開示されたような)5−{2−[4−(4−フルオロフェノキシ)−フェノキシ]−エチル}−5H−イミダゾ[4,5−c]
ピリジン(X=CH2CH2、Y=結合、R1=水素、R2=H、R3=パラにおいて1つのR6で置換されたフェノキシ、ここで、R6=Fでパラにおいて置換されたフェノキシ;R4=H)である;
(q)この化合物が(WO 96/11192に開示されたような)5−[3−(4−フェニルメチル−フェノキシ)−プロピル]−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(X=CH2CH2CH2、Y=結合、R1=水素、R2=H、R3=パラにおいて1つのR6で置換されたフェノキシ、ここで、R6=ベンジル;R4=H)である;
(r)この化合物が(米国特許第5、486、525号に開示されたような)(1H−インドール−3−イル)−[3−(2−メチル−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−フェニル]−メタノン(X=−(C=O)−またはSO2、Y=CH2、R1=H、R2=H、R3=1つのR6で置換されたフェニル、ここで、R6はC(=O)R18、ここで、R18はインドールである)である;
(s)この化合物が(米国特許第5,486、525号に開示されたような)4または3−[(2−メチル−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル]−安息香酸アルキルエステルまたは5−[4または3−(アルコキシカルボニル−フェニル)−メチル]−2−メチル−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、特に4または3−[(2−メチル−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル]−メチルエステル(X=CH2、Y=CH2、R1=H、R2=H、R3=1つのR17でパラまたはメタの位置において置換されたフェニル、ここで、R17は(C=O)R18であり、ここで、R18=アルコキシ)である;
(t)この化合物が(米国特許第5、137、896号に開示されたような)5−[(フルオフロフェニル)メチル]−2−アミノ−5−H−イミダゾ[4,5−c]−ピリジン(XR3=フルオロベンジル、Y=NR11、R11=メチル、R1=H、R2、R3、R4=H)である;
(u)この化合物が(米国特許第5、137、896号に開示されたような)((5−[4−(フルオロフェニル)メチル]−5−H−イミダゾ[4,5−c]−ピリジン−2−イル)−メチル)−カルバメート、メチルエステル、(XR3=フルオロベンジル、Y=C(=O)R12、R12=メチル、R1=H、R2、R3、R4=H)である;
(v)この化合物が(Justus Liebigs Annalen der Chemie(1971)、 747、 158−171に開示されているような)5−(4−クロロフェニルメチル)−2−(ピペリジン−1−イルメチル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンおよびそのニ塩酸塩(XR3=クロロベンジル、Y=−CH2−、R1=ピペリジニル)である;
(w)この化合物が(Journal of the Chemical Society [section B]:Physical Organic (1966) 4、 285−291に開示されたような)5−(4−クロロフェニルメチル)−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(XR3=クロロベンジル、Y=−CH2−、R1=ピペラジニル、R6=メチル)である;
(x)Cleve et al.「Liebigs Ann.Chem.747:158−171(1971)」の160ページの化合物、特に化合物9:
(y)Kiyama et al.「Chem.Pharm.Bull.43(3):450−460(1995)」の化合物、特に化合物19および20;および
(z)Medereski et al.「Tet.Lt.」48(48):10549―10558(1992)の化合物、特に化合物14。
(a)置換基X、Y、R1、R2、R3、R4、R5のいずれもセファロスポリンであるか、あるいは置換基X、Y、R1、R2、R3、R4、R5はアザビシクロ基である場合、より特別には、5−チア−1―アザビシクロ[4、2、0]オクト−2−エン−8−オン;
(b)この化合物が(EP 1132381の実施例52に開示されたような)臭化5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イウム(X=エチル、Y=結合、R1=OHに対してパラで置換されたフェニル、R2=H、R3=ピペリジニル、およびR4、R5=H)である;
(c)この化合物が(EP 1132381の実施例54に開示されたような)4−[5−(2−{4−[ビス−(4−フルオロフェニル)−メチル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]フェノール(X=エチル、Y=結合、R1=OHに対してパラで置換されたフェニル、R2=H、R3=2つのNへテロ原子をもつ複素環、ここで、1つのNはCH(フェニル)2よりなるアリールアルキルで置換されており、ここで、各フェニルはパラにおいてFを担う)である;
(d)この化合物が(EP 1132381の実施例55に開示されたような)4−[5−(3−{4−[ビス−(4−フルオロフェニル)−メチル]−ピペラジン−1−イル}−プロピル)5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]フェノール(X=ブチル、Y=結合、R1=OHに対してパラで置換されたフェニル、R2=H、R3=2つのNへテロ原子をもつ複素環、ここで、1つのNはCH(フェニル)2よりなるアリールアルキルで置換されており、ここで、各フェニルはパラにおいてFを担う)である;
(e)この化合物が(米国特許第5,302、601号の実施例35に開示されたような)フェニルがCONR15R16で置換されており、R15が分岐したC3アルキルであって、R16がフェニルである5−(フェニルメチル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(X=−CH2−;Y=結合;R1=水素;R2=H;R3=1つのC(=O)R18で置換されたフェニル、ここで、R18はNR15R16であり、R15およびR16は分岐したC6アルキルであり;R4=H)である;
(f)この化合物が(米国特許第4、990、518号の実施例6に開示されたような)6−(5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル−メチル)−N−(1メチル
エチル)−N−フェニル−3−ピリジンカルボキシアミド(X=−CH2−;Y=結合;R1=水素;R2=H、R3=1つのR6で置換されたピリジン、ここでR6=1つのC=O R18、ここでR18はNR15R16であり、ここでR15=イソプロピルおよびR16=フェニル)である;
(g)この化合物が(米国特許第4、990、518号に開示されたような)X=−CH2−;Y=結合;R1=水素;R2=H、R3=5〜6員複素環、特に、R17がC(=O)R18であり、ここでR18がNR15R16であって、R15およびR16がいずれかのC1−18アルキル、特に、メチル、エチルまたはイソプロピル、C2−18アルケニル、特に、2−メチルアリル、またはC3−10シクロアルキル、特にシクロペンチルまたはシクロヘキシルである1つのR17で置換されたピリジニルまたはフラニルである化合物である;
(h)この化合物がX=−CH2−;Y=結合;R1=水素;R2=H、R3=5〜6員の複素環、特に、R17がC(=O)R18であって、R18がC3−10シクロアルキルまたはC4−10シクロアルケニルである1つのR17で置換されたピリジニルまたはフラニルである化合物である;
(i)この化合物が(WO 96/12703の実施例6に開示されているような)2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−[[2−(5H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル]チオ]−フェノール水和物および/または2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−[[2−(5H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−5−イル)プロピル]チオ]−フェノール水和物(X=CH2−CH2−;Y=結合;R1=水素、R2=H、R3=3つのR6で置換されたチオアリール、ここでR6=メタにおける2つの分岐C4アルキルおよびパラにおけるOH)である;
(j)この化合物が(WO 96/11192に開示されたような)5−[2−(ビフェニル−4−イルオキシ)−エチル]−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(X=CH2CH2、Y=結合、R1=水素、R2=H、R3=パラにおいて1つのR17で置換されたフェノキシ、ここでR17=ベンジル;R4=H)である;
(k)この化合物が(WO 96/11192に開示されたような)5−[2−(4−フェノキシ−フェノキシ)−エチル]−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(X=CH2CH2、Y=結合、R1=水素、R2=H、R3=パラにおける1つのR17で置換されたフェノキシ、ここでR17=フェノキシ;R4=H)である;
(l)この化合物が(EP76530に開示されたような)[5−(4−フルオロベンジル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−メチルアミン(X=CH2、Y=NR11、ここでR11=メチル、R1=R2=H、R3=パラにおいて1つのR17で置換されたフェニル、ここで、R6はFであり、R4=H、R5=H)である;
(m)この化合物が(WO 96/12703に開示されたような)2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−[[3−(5H−イミダゾ−[4,5−c]ピリジン−5−イル)プロピル]チオ]−フェノール水和物(X=CH2−CH2−CH2、Y=結合;R1=水素、R2=H、R3=3つのR6で置換されたチオフェニル、ここで、R6=メタにおける2つの分岐したC4アルキルおよびパラにおけるOH)である;
(n)この化合物が(WO 96/11192に開示されたような)5−[2−(4−フェニルメチルオキシ−フェノキシ)−エチル]−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(X=CH2CH2、Y=結合、R1=水素、R2=H、R3=パラにおいて1つのR17で置換されたフェノキシ、ここで、R17=ベンジルオキシ)である;
(o)この化合物が(WO 96/11192に開示されたような)5−[3−(4−フェノキシ−フェノキシ)−プロピル]−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(X=CH2CH2CH2、Y=結合、R1=水素、R2=H、R3=パラにおいて1つのR6で置換されたフェノキシ、ここで、R6=Fでパラにおいて置換されたフェノキシ;R4=H)である;
(p)この化合物が(WO 96/11192に開示されたような)5−{2−[4−(4−フルオロフェノキシ)−フェノキシ]−エチル}−5H−イミダゾ[4,5−c]
ピリジン(X=CH2CH2、Y=結合、R1=水素、R2=H、R3=パラにおいて1つのR6で置換されたフェノキシ、ここで、R6=Fでパラにおいて置換されたフェノキシ;R4=H)である;
(q)この化合物が(WO 96/11192に開示されたような)5−[3−(4−フェニルメチル−フェノキシ)−プロピル]−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(X=CH2CH2CH2、Y=結合、R1=水素、R2=H、R3=パラにおいて1つのR6で置換されたフェノキシ、ここで、R6=ベンジル;R4=H)である;
(r)この化合物が(米国特許第5、486、525号に開示されたような)(1H−インドール−3−イル)−[3−(2−メチル−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボニル)−フェニル]−メタノン(X=−(C=O)−またはSO2、Y=CH2、R1=H、R2=H、R3=1つのR6で置換されたフェニル、ここで、R6はC(=O)R18、ここで、R18はインドールである)である;
(s)この化合物が(米国特許第5,486、525号に開示されたような)4または3−[(2−メチル−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル]−安息香酸アルキルエステルまたは5−[4または3−(アルコキシカルボニル−フェニル)−メチル]−2−メチル−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、特に4または3−[(2−メチル−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル]−メチルエステル(X=CH2、Y=CH2、R1=H、R2=H、R3=1つのR17でパラまたはメタの位置において置換されたフェニル、ここで、R17は(C=O)R18であり、ここで、R18=アルコキシ)である;
(t)この化合物が(米国特許第5、137、896号に開示されたような)5−[(フルオフロフェニル)メチル]−2−アミノ−5−H−イミダゾ[4,5−c]−ピリジン(XR3=フルオロベンジル、Y=NR11、R11=メチル、R1=H、R2、R3、R4=H)である;
(u)この化合物が(米国特許第5、137、896号に開示されたような)((5−[4−(フルオロフェニル)メチル]−5−H−イミダゾ[4,5−c]−ピリジン−2−イル)−メチル)−カルバメート、メチルエステル、(XR3=フルオロベンジル、Y=C(=O)R12、R12=メチル、R1=H、R2、R3、R4=H)である;
(v)この化合物が(Justus Liebigs Annalen der Chemie(1971)、 747、 158−171に開示されているような)5−(4−クロロフェニルメチル)−2−(ピペリジン−1−イルメチル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンおよびそのニ塩酸塩(XR3=クロロベンジル、Y=−CH2−、R1=ピペリジニル)である;
(w)この化合物が(Journal of the Chemical Society [section B]:Physical Organic (1966) 4、 285−291に開示されたような)5−(4−クロロフェニルメチル)−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(XR3=クロロベンジル、Y=−CH2−、R1=ピペラジニル、R6=メチル)である;
(x)Cleve et al.「Liebigs Ann.Chem.747:158−171(1971)」の160ページの化合物、特に化合物9:
(y)Kiyama et al.「Chem.Pharm.Bull.43(3):450−460(1995)」の化合物、特に化合物19および20;および
(z)Medereski et al.「Tet.Lt.」48(48):10549―10558(1992)の化合物、特に化合物14。
本発明の化合物は、任意で、(a)YR1がOHでパラ置換されたフェニルではなく、または(b)がH、置換されていないC3−10シクロアルキル、またはC1−6アルキルである、前述した一般式(A)による化合物を排除することができる。
本発明の化合物は、任意で、R1がHではなく、YがC1−6アルキルまたはメチルのR11をもつNR11ではなく、および/またはYR1がモノメチルアミノではない、前述した一般式(A)による化合物を排除することができる。
本発明の化合物は、任意で、R1が1つのR6で置換されたフェニルであり、R6がC(=O)R18であり、R18がt−ブトキシである前述した一般式(A)による化合物を排除することができる。
本発明の化合物は、任意で、R1がピペリジニルではなく、かつメチルで置換されたピペラジニルではない、前述した一般式(A)による化合物を排除することができる。
本発明の化合物は、WO 2004/005286で開示された化合物、特に、その表8における化合物を排除する。
本発明の化合物は、任意で、XR3が、本明細書中に明示的に引用してその開示を援用する、米国特許第5、302、601号の第1欄49行〜第2欄38行、および米国特許第5、302、601号の特許ファミリーのいずれかのメンバーにおける相当する開示に記載されたサブ構造−(CH2)n−Y−C(O)−N(R1)(R2)と同等な定義であるものを排除することができる。
本発明の化合物は、任意で、R5がWO 00/39127に<<Ar>>として命名された置換基のすべて、特に、アリール、アリールフェノキシまたはベンジルを含むものを排除することができる。
本発明の化合物は、任意で、米国特許第5、302、601号の実施例35、米国特許第4、990、518号の実施例6、米国特許第4、988、707号の実施例1〜5、米国特許第5、208、241号の実施例1〜5、米国特許第5、137、896号の実施例39、WO 99/27929のアザベンズイミダゾール化合物、米国特許第5、227、384号の実施例1〜20および45、WO 96/12703の実施例3および/または11の化合物、および/またはWO 96/11192の化合物340A、347C、349C、351C、355Cおよび/または356Cを含まない。
本発明の化合物は、任意で、XR3が、米国特許第4、990、518号の第1欄41行〜第2欄24行に記載されたサブ構造−(CH2)n−Het−C(O)−N(R1)(R2)と同等であるものを排除することができる。
本発明の化合物は、前述した発明の背景にリストされた特許、Chemical Abstracts acc no.1987:18435およびChemical Abstracts acc no.1983:594812に明示的に開示された化合物を含まない。
本発明の化合物は、Justus Liebigs Annalen der Chemie(1971)、 747、158−171、またはJournal of the Chemical Society [SectionB]:Physical Organic (1966)、4、285−291に明示的に開示された化合物を含まない。
任意で、本発明の化合物は、YR1が米国特許第5、486、525号の第5欄22〜38行においてR13と命名された置換基のうちの1つであり、および/またはR2および/またはR5が米国特許第5、486、525号の第5欄38〜53行においてR14およびR15と集合的に命名された置換基の1つである化合物を排除する。
任意で、本発明の化合物は本明細書中に特別に引用したいずれかの公開されたまたは発行された特許のいずれかの特許ファミリーメンバーで見出される化合物を排除する。
最後に、本発明の化合物が、任意で、本発明の範囲から排除されるこれまでに知られた化合物のメチレンホモログも排除する。任意で排除された化合物はその塩も含むと理解される。
有用性
本発明の化合物、またはイン・ビボにてこれらの化合物から生じた代謝産物は多くの使用法を有する。それらは、とりわけ、免疫学、クロマトグラフィー、診断剤および治療剤の分野で有用である。
本発明の化合物、またはイン・ビボにてこれらの化合物から生じた代謝産物は多くの使用法を有する。それらは、とりわけ、免疫学、クロマトグラフィー、診断剤および治療剤の分野で有用である。
式(A)の化合物は、この化合物へ、または免疫学的に認識されたエピトープ(抗体結合の部位)を保有するそれらの代謝産物へポリペプチドに特異的に結合することができる抗体を誘導する試薬として免疫学的ポリペプチドにコンジュゲートされる。これらの免疫原性組成物は、したがって、診断剤、品質管理などにおいて、または式(A)の化合物またはその新規な代謝産物についてのアッセイで用いる抗体の調製において中間体として有用である。この化合物は、この化合物が未修飾コンジュゲーテッド蛋白質と交差反応する免疫応答を刺激するハプテン部位として働く点で、そうでなければ非免疫原性ポリペプチドに対する抗体を生起させるのに有用である。
アルブミンまたはキーホールリンテッドヘモシアニンのような免疫原性ポリペプチドと式(A)の化合物のコンジュゲートは、一般には、免疫原として有用である。このポリペプチドはアミノ酸につき示されたのと同一部位においてコンジュゲートする。前述した代謝産物は、本発明の化合物との免疫学的交差反応性の実質的程度を保有することができる。かくして、本発明の抗体は、保護された化合物へ結合することなく本発明の未保護化合物に結合することができるであろう。あるいは、代謝産物は、本発明の保護された化合物に結合することなく保護された化合物および/または代謝産物に結合することができるか、あるいはいずれかの1つまたは全て3つに特異的に結合することができるであろう。抗体は、望ましくは、天然に生じる物質に実質的に交差反応しないであろう。実質的交差反応性は、アッセイの結果と干渉するのに十分な特異的分析物に対する特異的アッセイ条件下での反応性である。
本発明の免疫原は、免疫原性物質と会合する所望のエピトープを提示する本発明の化合物を含む。本発明の文脈内では、そのような会合は、(適用可能な場合には)免疫原性コンジュゲート、または非共有結合した物質の混合物、前記の組合せを形成するための共有結合を意味する。免疫原性物質はフロイントのアジュバントのようなアジュバント、ウイルス、細菌、酵母、植物および動物ポリペプチド、特に、キーホールリンペッドヘモシアニン、血清アルブミン、ウシチログロブリンまたは大豆トリプシン阻害剤のような免疫原性蛋白質、および免疫原性多糖を含む。典型的には、所望のエピトープの構造を有する化合物は、多機能性(通常2機能性)架橋剤の使用によって免疫原性ポリペプチドまたは多糖に共有結合コンジュゲートする。ハプテン免疫原の製造方法はそれ自体慣用的であり、ハプテンを免疫原性ポリペプチド等にコンジュゲートするための前記にて使用される方法のいずれも、架橋で利用できる前駆体または加水分解産物上の官能基、および免疫原性とは反対に問題のエピトープに特異的な抗体を生じる尤度を考慮して、同様にここでは適切に使用される。
典型的には、ポリペプチドは、認識すべきエピトープから離れた本発明の化合物上の部位にコンジュゲートする。
コンジュゲートは慣用的方法で調製される。例えば、架橋剤N−ヒドロキシスクシンイミド、コハク酸無水物またはalkN=C=Nalkは本発明のコンジュゲートを調製するのにおいて有用である。コンジュゲートは、結合、または免疫原性物質に対する1〜100、典型的には1〜25、より典型的には1〜10の炭素原子の連結基によって結合された本発明の化合物を含む。コンジュゲートはクロマトグラフィー等を用いて出発物質からおよび生成物ごとに分離され、次いで、滅菌濾過され、貯蔵のためにバイアルに入れられる。
動物は、典型的には、免疫原性コンジュゲートまたは誘導体、および慣用的方法で調製された抗血清またはモノクローナル抗体に対して免疫化される。
本発明の化合物はアフィニティー吸収マトリックスを調製するにおいてリンカー、スペーサーまたはアフィニティー(典型的には疎水性)部位として有用である。本発明の化合物は、任意で、化合物の基の性質に応じて、不溶性マトリックスに共有結合させ、アフィニティークロマトグラフィー分離で用いられ、例えば、ペンダントアリール基を有する化合物は疎水性アフィニティーを作成するのに有用である。
それらはプロセス制御のための固定化酵素を調製するのにおいて、または免疫アッセイ試薬を作成するにおいてリンカーおよびスペーサーとして有用である。本発明の化合物は所望の物質を架橋させるための部位として好適な官能基を含む。例えば、ホルモン、ペプチド、抗体、薬物等のようなアフィニティー試薬を不溶性物質に連結させるのが慣用的である。これらの不溶化試薬は公知の様式で使用され、製造された製剤、診断試料および他の不純な混合物からアフィニティー試薬のための結合パートナーを吸収する。同様に、固定化酵素を用いて、酵素の容易な回収にて触媒変換を行う。2機能性化合物を通常は用いて、診断試薬を調製するにおいて分析物を検出可能な基に連結させる。
本発明の化合物はビオチン、放射性同位体、酵素等のような検出可能な部位で診断目的で標識される。式(A)の化合物の標識を達成するための好適な技術はよく知られており、全体として本明細書を考慮すると当業者に明らかであろう。例えば、標識するための1つの好適な部位がR17またはR19である。
しかしながら、より典型的には、本発明の化合物は黄熱ウイルス、デングウイルス、B型肝炎ウイルス、G型肝炎ウイルス、古典的ブタ発熱ウイルスまたはボーダー病ウイルス、より特別にはフラビウイルスまたはピコルナウイルス感染、特に、HCVおよびBVDVのようなウイルス感染の治療または予防で使用される。
本発明の治療化合物は、当該分野で良く知られたいずれかの手段によって、すなわち、経口、鼻腔内、皮下、筋肉内、経皮、静脈内、動脈内、非経口によりまたはカテーテルにより(ヒトを含めた)対象哺乳動物に投与される。化合物の治療上有効量はフラビウイルスまたはピコルナウイルスの増殖を阻害する量である。より好ましくは、それはフラビウイルスまたはピコルナウイルス複製阻害量、または式(A)の化合物のフラビウイルスまたはピコルナウイルス酵素阻害量である。これは、約1μg/mlおよび100mg/mlの間、任意で10mg/mlの血漿中レベルを確保する量に対応すると考えられる。これは、任意で、ヒトについては、1kg体重当たり1日につき0.001mg〜60mg、好ましくは0.01mg〜10mg、好ましくは0.1mg〜1mgの範囲の用量の投与によって達成される。これらは本発明の化合物の最適な用量を決定するための出発点である。実際の量は、それが、とりわけ、プロドラッグ機能、対象における代謝および分布、およびその効力を含むか否かを問わず、化合物の生物学的利用性を含めた当業者に知られた多くの因子に依存する。典型的には、臨床的状況における適切な用量を決定することが必要であり、これは十分に当業者の技量内のものである。本発明の化合物の治療上有効量は、任意で、1日当たり数サブユニットに分けられ、または治療すべき病理学的疾患、患者の状態、および本発明の化合物の性質に応じて、毎日、または1を超える日間隔で投与される。
当該分野で慣用的であるように、薬物組合せにおける相乗効果の評価が、Chou et al.in Adv.Enzyme Reg.(1984) 22:27によって記載されたメジアン効果の原理または限定されるものではないが、割合阻害濃度を計算するためにEC50を用いる、Elion et al.in J.Biol.Chem.(1954) 208:477−488によって、およびBaba et al.in Antimicrob.Agents Chemother.(1984)25:515−517によって以前記載されたイソボログラム(ISOBOLOGRAM)方法のようなテストを用いて、個々の薬物の間の相互作用の定量を分析することによって成すことができる。
組合せ抗ウイルス組成物に含めるための、または一連の治療における共投与のための好適な抗−ウイルス剤は、例えば、当業者によって容易に決定できるように、本発明の化合物の1〜99.9重量%、好ましくは1〜99重量%、より好ましくは5〜95重量%の量の、インターフェロンアルファ、リバビリン、EP1162196、WO 03/010141、WO 03/007945およびWO 03/010140の開示の範囲内にある化合物、WO 00/204425、およびそれらの特許ファミリー内の他の特許または特許出願の開示の範囲内にある化合物を含む。そのような共投与される剤は、本発明の化合物と同一の投与形態に処方する必要はない。それらは、任意で、式(A)の化合物での一連の治療と共に一連の治療において対象に単に投与される。
本発明は、さらに、例えば、BVDVの治療において、したがって、動物担体と共に前記定義の少なくとも1つの活性成分を含む動物組成物を提供する。動物担体は組成物を投与する目的で有用な物質であって、そうでなければ動物分野で不活性または許容され、かつ本発明の化合物に適合する賦形剤である。これらの動物組成物は経口、非経口またはいずれかの他の望まれる経路によって投与されることができる。
塩
本明細書中で用いる用語「医薬上許容される塩」は、式(A)の化合物によって形成される治療上活性な非−毒性塩形態を意味する。そのような塩は酸アニオン部位、典型的には、カルボン酸とアルカリおよびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび第4級アミノイオンのような好適なカチオンとの組合せによってもたらされるものを含むことができる。
本明細書中で用いる用語「医薬上許容される塩」は、式(A)の化合物によって形成される治療上活性な非−毒性塩形態を意味する。そのような塩は酸アニオン部位、典型的には、カルボン酸とアルカリおよびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび第4級アミノイオンのような好適なカチオンとの組合せによってもたらされるものを含むことができる。
本発明の化合物は多数の正または負の電荷を担うことができる。本発明の化合物の正味の電荷は正または負であり得る。いずれかの会合した対イオンは、典型的には、それにより化合物が得られる合成および/または単離方法によって決まる。典型的な対イオンは、限定されるものではないが、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、ハライド、アセテート、トリフルアセテート等、およびその混合物を含む。いずれかの会合した対イオンの同一性が本発明の臨界的特徴ではなく、本発明はいずれのタイプの対イオンと会合した化合物も含むと理解されるであろう。さらに、化合物は種々の異なる形態で存在できるので、本発明は対イオンと会合した化合物の形態(例えば、乾燥塩)のみならず、対イオンと会合していない形態(例えば、水性または有機溶液)を含むことを意図する。
金属塩は、典型的には、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることによって調製される。このようにして調製される金属塩の例としてはLi+、Ni+、Ca+2およびMg+2およびK+を含む塩である。溶解性の小さい金属塩は、好適な金属化合物の添加によってより可溶性の塩の溶液から沈殿させることができる。加えて、塩は、特定の有機および無機酸の、塩基性中心、典型的にはアミンへの、または酸性基への酸添加から形成することができる。そのような好適な酸の例としては、ヒドロハロゲン酸、例えば、塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸;または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、安息香酸、2−ヒドロキシプロパン酸、2−オキソプロパン酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、ピルビン酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、サルチル酸(すなわち、2−ヒドロキシ安息香酸)、p−アミノサレチル酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、コハク酸、シュウ酸およびクエン酸のような有機酸;メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびp−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸;および塩酸、硫酸、リン酸のような無機酸およびスルファミン酸、C1−C6アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸等を含む。好ましい塩はメシレートおよびHClを含む。
本発明の化合物は、例えば、水和物、アルコレート等のような、式(A)の化合物およびそれらの塩とで形成された溶媒和物を含む。ここで、該組成物はそれらの非イオン化、ならびに双子イオン形態の本発明の化合物、および水和物におけるような化学量論量の水との組み合わせを含む。
前述した1以上のアミノ酸と式(A)の化合物との塩も本発明の範囲内に含まれる。アミノ酸は、典型的には、塩基性または酸性基をもつ側鎖を担うもの、例えば、リシン、アルギニンまたはグルタミン酸、あるいはグリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシンまたはロイシンのような中性基をもつ側鎖を担うものである。
生理学的に許容されない酸または塩基の塩もまた、例えば、式(A)の化合物の調製または精製において用途を見出すことができる。すべての塩は、生理学的に許容される酸または塩基に由来するか否かを問わず、本発明の範囲内にある。
異性体
本明細書中で用いる用語「異性体」は、式(A)の化合物が有し得る互変異性体および立体化学形態を含めた、すべての可能な異性体形態を含むが、位置異性体を含まない。典型的には、本明細書中に示す構造は化合物のただ1つの互変異性体または共鳴形態を例示するが、対応する別の立体配置も同様に考えられる。特記しない限り、化合物の化学的表示はすべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を示し、この混合物はすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマー(と言うのは、式(A)の化合物は1以上のキラル中心を有することができるからである)、ならびに立体化学的に純粋なまたは立体化学的に高められた(enriched)異性体を含む。より具体的には、立体中心はR−またはS−立体配置いずれかを有することができ、二重結合または三重結合は任意でシス−またはトランス−立体配置いずれかである。
本明細書中で用いる用語「異性体」は、式(A)の化合物が有し得る互変異性体および立体化学形態を含めた、すべての可能な異性体形態を含むが、位置異性体を含まない。典型的には、本明細書中に示す構造は化合物のただ1つの互変異性体または共鳴形態を例示するが、対応する別の立体配置も同様に考えられる。特記しない限り、化合物の化学的表示はすべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を示し、この混合物はすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマー(と言うのは、式(A)の化合物は1以上のキラル中心を有することができるからである)、ならびに立体化学的に純粋なまたは立体化学的に高められた(enriched)異性体を含む。より具体的には、立体中心はR−またはS−立体配置いずれかを有することができ、二重結合または三重結合は任意でシス−またはトランス−立体配置いずれかである。
本発明の化合物の高められた異性体形態は、化合物の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを実質的に含まない単一異性体と定義される。特に、用語「立体異性的に高められた」または「キラル的に高められた」は、少なくとも約80%(すなわち、少なくとも90%の1つの異性体およびせいぜい10%の他の可能な異性体)、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも94%、最も好ましくは少なくとも97%の単一立体異性体割合を有する化合物に関する。用語「エナンチオマー的に純粋な」および「ジアステレオマー的に純粋な」は、検出できないレベルの他のあらゆる異性体を含む。
立体異性体の分離は、当業者に知られた標準的な方法によって達成される。本発明の化合物の1つのエナンチオマーは、光学的に活性な分割剤を用いるジアステレオマーの形成のような方法によってその反対エナンチオマーを実質的に含まずして分離することができる(「Stereochemistry of Carbon Compounds」)(1962) by E.L.Eliel、 Mcgraw Hill;Lochmuller、 C.H.、(1975) J.Chromatogr.、113:(3)283−302。混合物中の異性体の分離は:(1)キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶化または他の方法による分離、(2)キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋なエナンチオマーへの変換、または(3)エナンチオマーはキラル条件下で直接的に分離できる、を含めたいずれかの好適な方法によって達成することができる。方法(1)下では、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニン、エフェドリン、ストリキニネ、a−メチル−b−フェニルエチルアミン(アンフェタミン)等のようなエナンチオマー的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸およびスルホン酸のような酸性機能を有する不斉化合物との反応によって形成できる。
ジアステレオマー塩は、任意で、分別結晶化またはイオンクロマトグラフィーによって分離されるように誘導される。アミノ化合物の光学異性体の分離では、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸のようなキラルカルボン酸またはスルホン酸の添加の結果、ジアステレオマー塩が形成される。別法として、方法(2)によって、分割すべき基質はキラル化合物の1つのエナンチオマーと反応して、ジアステレオマー対を形成することができる(Eliel、E.and Wilen、 S.(1994).Stereochemistry of Organic Compounds、 John Wiley & Sons、 Inc.、p.322)。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をメンチル誘導体のようなエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させ、続いて、ジアステレオマーを分離し、加水分解して、遊離したエナンチオマー的に高められたキサンテンを得ることによって形成することができる。光学純度を測定する方法は、ラセミ混合物の、メンチルエステルまたはMosherエステル、a−メトキシ−a−(トリフルオロメチル)フェニルアセテートのようなキラルエステルを作成し(Jacob III.(1982) J.Org.Chem.47:4165)、2つのアトロプ異性体ジアステレオマーの存在につきNMRスペクトルを分析することを含む。安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体ナフチル−イソキノリン(Hoye、 T.、 WO 96/15111)の分離のための方法に従い、順相および逆相クロマトグラフィーによって分離し、単離することができる。方法(3)下では、2つの不斉エナンチオマーのラセミ混合物はキラル静止相を用いるクロマトグラフィーによって分離される。好適なキラル静止相は、例えば、多糖、特にセルロースまたはアミロースである。商業的に入手可能な多糖ベースのキラル静止相はChiralCelTM CA、OA、OB5、OC5、OD、OF、OG、OJおよびOK、およびChiralpakTM AD、AS、OP(+)およびOT(+)である。この多糖キラル静止相との組合せで用いられる好適な溶離剤または移動相は、エタノール、イソプロパノール等で修飾されたヘキサン等である(「Chiral Liquid Chromatography」(1989) W.J.Lough編 Chapman and Hall、 NewYork;Okamoto、(1990)。「Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by High−performance liquid chromatography using phenylcarbamates of Polysaccharides as a chiral stationary phase」、 J.of Chromatogr.513:375−378)。
代謝産物
また、本発明は、産物が新規であって、先行技術から非自明である程度まで、本明細書中に記載された化合物のイン・ビボ代謝産物を提供する。そのような産物は、例えば、主として酵素的プロセスにより、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等により得ることができる。したがって、本発明は、その代謝産物を得るのに十分な時間、本発明の化合物を哺乳動物と接触させることを含むプロセスによって生産された新規かつ非自明な化合物を含む。そのような産物は、典型的には、本発明の放射性標識(例えば、C14またはH3)化合物を調製し、それを検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kgよりも大)にてラット、マウス、モルモット、サルまたはヒトのような動物に非経口投与し、十分な時間代謝を起こさせ(典型的には、約30秒〜約30時間、次いで、尿、血液または他の生物学的試料からその変換産物を単離することによって同定される。これらの産物は容易に単離される。というのは、それらは標識されているからである(他のものは代謝産物中で生存するエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される)。代謝産物の構造は、例えば、MSまたはNMR分析によって慣用的に決定される。一般には、代謝産物の分析は当業者に良く知られた慣用的薬物代謝研究と同様な方法でなされる。変換産物は、それがイン・ビボで見出されない限りは、たとえそれらがそれら自身の抗ウイルス活性を保有しなくても、本発明の化合物の治療投与のための診断アッセイで有用である。
また、本発明は、産物が新規であって、先行技術から非自明である程度まで、本明細書中に記載された化合物のイン・ビボ代謝産物を提供する。そのような産物は、例えば、主として酵素的プロセスにより、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等により得ることができる。したがって、本発明は、その代謝産物を得るのに十分な時間、本発明の化合物を哺乳動物と接触させることを含むプロセスによって生産された新規かつ非自明な化合物を含む。そのような産物は、典型的には、本発明の放射性標識(例えば、C14またはH3)化合物を調製し、それを検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kgよりも大)にてラット、マウス、モルモット、サルまたはヒトのような動物に非経口投与し、十分な時間代謝を起こさせ(典型的には、約30秒〜約30時間、次いで、尿、血液または他の生物学的試料からその変換産物を単離することによって同定される。これらの産物は容易に単離される。というのは、それらは標識されているからである(他のものは代謝産物中で生存するエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される)。代謝産物の構造は、例えば、MSまたはNMR分析によって慣用的に決定される。一般には、代謝産物の分析は当業者に良く知られた慣用的薬物代謝研究と同様な方法でなされる。変換産物は、それがイン・ビボで見出されない限りは、たとえそれらがそれら自身の抗ウイルス活性を保有しなくても、本発明の化合物の治療投与のための診断アッセイで有用である。
製剤物
本発明の化合物は、任意で、通常のプラクティスにしたがって選択される、慣用的医薬担体および賦形剤とともに製剤される。錠剤は賦形剤、グライダント、充填剤、バインダー等を含む。水性製剤物は滅菌形態で調製され、経口投与以外による送達を意図する場合、一般には、等張であろう。製剤物は、任意で、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(1986)に記載されたもののような賦形剤を含有してもよく、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、EDTAのようなキレート化剤、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロースのような炭水化物、ステアリン酸等を含む。
本発明の化合物は、任意で、通常のプラクティスにしたがって選択される、慣用的医薬担体および賦形剤とともに製剤される。錠剤は賦形剤、グライダント、充填剤、バインダー等を含む。水性製剤物は滅菌形態で調製され、経口投与以外による送達を意図する場合、一般には、等張であろう。製剤物は、任意で、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(1986)に記載されたもののような賦形剤を含有してもよく、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、EDTAのようなキレート化剤、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロースのような炭水化物、ステアリン酸等を含む。
引き続いて、本明細書中で用いる用語「医薬上許容される担体」は、活性成分がそれとでともに製剤されて、例えば、この組成物を溶解し、分散しまたは拡散することによって処置すべき遺伝子座への適用または伝播を容易とし、および/またはその有効性を損なうことなくその貯蔵、輸送または取扱いを容易とするいずれかの材料または物質を意味する。医薬上許容される担体は固体または液体または液体を形成するように圧縮された気体であってよく、すなわち、本発明の組成物は適切には濃縮物、エマルジョン、溶液、顆粒剤、ダスト、スプレイ、エアロゾル、懸濁液、軟膏、クリーム、錠剤、ペレットまたは粉末として用いることができる。
この医薬組成物およびそれらの製剤物で用いられる好適な医薬担体は当業者に良く知られており、本発明内でそれらの選択に特に制限はない。それらは湿潤剤、分散剤、スティッカー、接着剤、乳化剤、溶媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤(例えば、フェノール、ソルビン酸、クロロブタノール)、(糖または塩化ナトリウムのような)等張剤のような添加剤を含むこともできるが、但し、それは医薬プラクティスと合致するものとし、すなわち、担体および添加剤は哺乳動物に対して永久的な損傷を生じないものである。本発明の医薬組成物は、例えば、1−工程または複数工程手法にて、選択された担体物質と活性成分とを均一に混合し、コーティングし、および/または粉砕することによって公知の方法で調製することができ、好適な場合には、界面活性剤のような他の添加剤を、例えば、通常約1〜10gmの直径を有するマイクロスフィアの形態でそれらを得るという観点から、すなわち、有効成分の制御されたまたは維持された放出のためのマイクロカプセルの製造のために、マイクロナイゼーションによって調製することもできる。
本発明の医薬組成物で用いるべきエマルジェントまたは乳化剤としても知られた好適な界面活性剤は、良好な乳化、分散および/または湿潤特性を有する非イオン、カチオンおよび/またはアニオン物質である。好適なアニオン界面活性剤は水溶性石鹸および水溶性合成界面活性剤を共に含む。好適な石鹸はアルカリまたはアルカリ土類金属塩、高級脂肪酸(C10−C22)の置換されていないまたは置換されたアンモニウム塩、例えば、オレイン酸またはステアリン酸の、またはヤシ油または牛脂油から得ることができる天然脂肪酸混合物のナトリウムまたはカリウム塩である。合成界面活性剤は、ポリアクリル酸のナトリウムまたはカルシウム塩;脂肪スルホネートおよびスルフェート;スルホン化ベンズイミダゾール誘導体およびアルキルアリールスルホネートを含む。脂肪スルホネートまたはスルフェートは、通常、アルカリまたはアルカリ土類金属塩、置換されていないアンモニウム塩、または8〜22の炭素原子を有するアルキルまたはアシル基で置換されたアンモニウム塩、例えば、リグノスルホン酸またはドデシルスルホン酸、または天然脂肪酸から得られた脂肪アルコールスルフェートの混合物のナトリウムまたはカルシウム塩、(ラウリル硫酸ナトリウムのような)硫酸またはスルホン酸エステル、および脂肪アルコールのスルホン酸/エチレンオキサイドアダクトのアルカリまたはアルカリ土類金属塩の形態である。好適なスルホン化ベンズイミダゾール誘導体は、好ましくは、8〜22の炭素原子を含む。アルキルアリールスルホネートの例としては、ドデシルベンゼンスルホン酸またはジブジル−ナフタレンスルホン酸またはナフタレン−スルホン酸/ホルムアミド縮合産物のナトリウム、カルシウムまたはアルコールアミン塩である。また、好適なのは、対応するホスフェート、例えば、リン酸エステル、およびp−ノニルフェノールのエチレンおよび/またはプロピレンオキサイド、またはホスファチドとのアダクトの塩である。この目的で適したホスホリピドは、例えば、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセリン、リソレシチン、カルジオリピン、ジオクタニルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジル−コリンおよびそれらの混合物のようなセファリンまたはレシチンタイプの天然(動物または植物細胞に由来)または合成ホスホリピドである。
好適な非イオン界面活性剤は分子中に少なくとも12の炭素原子を含有するアルキルフェノール、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪族アミンまたはアミドのポリエトキシル化およびポリプロポキシル化誘導体、脂肪族およびシクロ脂肪族アルコール、飽和および不飽和脂肪酸およびアルキルフェノールのポリグリコールエーテル誘導体のようなアルキルアレンスルホネートおよびジアルキルスルホスクシネートを含み、この誘導体は、好ましくは、(脂肪族)炭化水素部位において3〜10のグリコールエーテル基および8〜20の炭素原子、およびアルキルフェノールのアルキル部位において6〜18の炭素原子を含有する。さらに、好適な非イオン界面活性剤はアルキル鎖において1〜10の炭素原子を含有する、ポリプロピレングリコール、エチレンジアミノポリプロピレングリコールとポリエチレンエキサイドとの水溶性アダクトであり、そのアダクトは20〜250のエチレングリコールエーテル基および/または10〜100のプロピレングリコールエーテル基を含有する。そのような化合物は、通常、プロピレングリコール単位当たり1〜5のエチレングリコール単位を含有する。非イオン界面活性剤の代表的な例はノニルフェノール−ポリエトキシエタノール、ヒマシ油ポリグリコールエーテル、ポリプロピレン/ポリエチレンオキサイドアダクト、トリブチルフェノキシポリエトキシエタノール、ポリエチレングリコールおよびオクチルフェノキシポリエトキシエタノールである。(ポリオキシエチレンソルビタントリオレエートのような)ポリエチレンソルビタン、グリセロール、ソルビタン、スクロースおよびペンタエリスリトールの脂肪酸エステルもまた好適な非イオン界面活性剤である。
好適なカチオン界面活性剤は任意でハロ、フェニル、置換されたフェニルまたはヒドロキシで置換されていてもよい4つの炭化水素基を有する第4級アンモニウム塩、特に、ハライド;例えば、N−置換基として少なくとも1つのC8〜C22アルキル基(例えば、セチル、ラウリル、パルミチル、ミリスチル、オレイル等)および、さらなる置換基として、置換されていないまたはハロゲン化低級アルキル、ベンジルおよび/またはヒドロキシ低級−アルキル基を含有する第4級アンモニウム塩を含む。
この目的に適した界面活性剤のより詳細な記載は、例えば、「McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual」(MC Publishing Corp.、 Ridgewood、 New Jersey、 1998)、「Tensid−Taschenbucw」、 第2版(Hanser Verlag、 Vienna、 1981) および「Encyclopaedia of Surfactants」(Chemical Publishing Co.、 NewYork、 1981)に見出すことができる。
本発明の化合物およびそれらの生理学上許容される塩(以下、集合的に活性成分という)は、治療すべき状態に適したいずれかの経路、経口、直腸、鼻腔、(目、バッカルおよび舌下を含めた)局所、膣、および(皮下、筋肉内、静脈内、経皮、クモ膜下腔内および硬膜外を含めた)非経口を含めた好適な経路によって投与することができる。好ましい投与の経路は、例えば、受容者の状態で変化し得る。
活性成分が単独で投与されるのは可能であるが、それらを医薬製剤物として与えるのが好ましい。動物およびヒト使用用の、本発明の製剤物は、1以上の医薬上許容される担体および、任意で、他の治療成分と共に、前述した少なくとも1つの活性成分を含む。担体は、最適には、製剤物の他の成分に適合し、その受容者に対して有害ではない意味で「許容される」。製剤物は経口、直腸、鼻腔、(バッカルおよび舌下を含めた)局所、膣、または(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、クモ膜下腔内および硬膜外を含めた)非経口に適したものを含む。製剤物は、便宜には、単位投与形態で供することができ、製薬分野で良く知られた方法のいずれかによって調製することができる。そのような方法は、1以上のアクセサリー成分を構成する担体と活性成分とを合わせる工程を含む。一般に、製剤物は、活性成分を液体担体または微粉砕固体担体、または双方と均一かつ親密に合わせ、必要であれば、次いで、生成物を成形することによって調製される。
経口投与に適した本発明の製剤物は、各々が、所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤または錠剤のような区別される単位;粉末または顆粒;水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液;または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして供することができる。活性成分はボーラス、ねり薬またはペーストとして供することもできる。
錠剤は、任意で、1以上のアクセサリー成分と共に圧縮または成型することによって作成することができる。圧縮錠剤は、好適なマシーンにて、任意で、バインダー、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤または分散剤と混合された粉末または顆粒のような自由流動形態において活性成分を圧縮することによって調製することができる。成型された錠剤は、好適なマシーンにて、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成型することによって作成することができる。錠剤は、任意で、コーティングし、または刻むことができ、その中の活性成分のゆっくりとしたまたは制御された放出を供するように製剤することができる。目または他の外部組織、例えば、口および皮膚の感染では、製剤物は、任意で、例えば、(0.6%w/w、0.7%w/wなどのような0.1%w/wの増分にて0.1%および20%の間の範囲の活性成分を含む)0.075〜20%w/w、好ましくは0.2〜15%w/w、最も好ましくは0.5〜10%w/wの量にて活性成分を含有する局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏に製剤する場合、活性成分はパラフィン性軟膏基剤または水混和性軟膏基剤いずれかと共に使用することができる。あるいは、活性成分は水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤することができる。所望であれば、クリーム基剤の水性相は、例えば、少なくとも30%w/wの多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール(PEG400を含む)およびその混合物のような2以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含むことができる。局所製剤物は、望ましくは、皮膚または他の患部領域を介した活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透促進剤の例としてはジメチルスルホキシドおよび関連するアナログを含む。
本発明のエマルジョンの油相は公知の方法にて公知の成分から構成することができる。この相は(エマルゲントとして知られた)乳化剤を単に含んでもよいが、それは望ましくは油、あるいは脂肪または油および脂肪の双方と少なくとも1つの乳化剤の混合物を含む。任意で、安定化剤として作用する親油性乳化剤とともに親水性乳化剤を含める。また、油および脂肪を共に含めるのも好ましい。一緒に考えると、安定化剤を含むまたは含まない乳化剤はいわゆる乳化ワックスを形成し、このワックスは油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤物の油分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を形成する。
製剤物のための好適な油または脂肪の選択は、所望の化粧品的特性を達成することに基づく。というのは、医薬エマルジョン製剤物で用いられるようなほとんどの油中の活性化合物の溶解性は非常に低いからである。かくして、クリームは任意で非−グリース状、非−汚染性および洗浄性製品とすべきであり、チューブまたは他の容器からの漏れを回避するのに好適に合致するものである。ジ−イソアジペート、イソセチルステアレート、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、2−エチルヘキシルパルミテート、またはCrodamol CAPとして知られた分岐鎖エステルのブレンドのような直鎖または分岐鎖一または二塩基性アルキルエステルを用いることができ、最後の3つが好ましいエステルである。これらは必要な特性に応じて、単独または組み合わせて用いることができる。あるいは、白色ソフトパラフィンおよび/または液体パラフィンまたは他の鉱油のような高融解点脂質を用いることができる。
目への局所投与に適した製剤物はまた点眼剤を含み、そこでは、活性成分が好適な担体、特に活性成分用の水性溶媒に溶解させ、または懸濁させる。活性成分は、任意で、0.5〜20%、有利には0.5〜10%、特に約1.5w/wの濃度でそのような製剤物中に存在させる。口中への局所投与に適した製剤物はフレーバーベース、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ;ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアのような不活性ベース中に活性成分を含むパスチレ;および活性成分を好適な液体担体中に含むマウスウォッシュを含む。
直腸投与用の製剤物は、例えば、ココアバターまたはサリシレートを含む好適な基剤を含む坐薬として供することができる。担体が固体である鼻腔内投与に適した製剤物は、息を吸う方法で、すなわち、鼻近くに保持された粉末の容器から鼻腔通路を通っての迅速な吸入によって投与される、例えば、20〜500ミクロンの範囲の粒子サイズ(30ミクロン、35ミクロンなどのような5ミクロンの増分での20および500ミクロンの範囲の粒子サイズを含む)を有する粗い粉末を含む。例えば、鼻腔スプレイまたは点鼻剤としての投与用の、担体が液体である好適な製剤物は活性成分の水性または油性溶液を含む。エアロゾル投与に適した製剤物は、慣用的な方法に従って調製することができ、他の治療剤と共に送達することができる。
膣投与に適した製剤物は、活性成分に加えて、適切であることが当該分野で知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレイ製剤物として供することができる。
非経口投与に適した製剤物は、抗−酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤物を意図した受容者の血液と等張とする溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注射溶液;および懸濁化剤および増粘剤を含んでよい水性および非水性滅菌懸濁液を含む。製剤物は単位−用量または多−用量容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアルにて供することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥条件で貯蔵することができる。即席作成注射溶液および懸濁液は、前述した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
好ましい単位投与製剤物は、活性成分の、本明細書中にて前述した毎日の用量または単位日サブ−用量、またはその好適な部分を含有するものである。
特に前述した成分に加えて、本発明の製剤物は問題とする製剤物のタイプに関連する当該分野で慣用的な他の剤を含むことができ、例えば、経口投与に適したものはフレーバー剤を含むことができる。
本発明の化合物は、活性成分として1以上の本発明の化合物を含有する制御放出医薬製剤物(「制御放出製剤物」)を供するように用いることができ、そこでは、活性成分の放出は制御され、調節されて、頻度の低い投与を可能とし、または与えられた本発明の化合物の薬物動態学または毒性プロフィールを改善することができる。別個のユニットが本発明の1以上の化合物を含む経口投与に適合した、制御放出製剤物は、慣用的方法に従って調製することができる。
さらなる成分を含めることにより、組成物中の活性成分の作用の持続を制御することができる。かくして、制御放出組成物は、例えば、ポリエステル、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、プロタミンスルフェートなどのような好適なポリマー担体を選択することによって達成することができる。薬物放出の速度および作用の持続は、活性成分をヒドロゲル、ポリ乳酸、ヒドロキシメチルセルロース、ポリメチルメタクリレートおよび他の前述したポリマーのようなポリマー物質の粒子、例えば、マイクロカプセル中に一体化させることによって制御することもできる。そのような方法はリポソーム、マイクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、ナノカプセルなどのようなコロイド薬物送達系を含む。投与の経路に応じて、医薬組成物は保護コーティングを必要とするであろう。注射使用に適した医薬形態は、滅菌水性溶液または分散液、およびその即席製剤用の滅菌粉末を含む。従って、この目的のための典型的な担体は生体適合性水性緩衝液、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、およびその混合物を含む。
数個の活性成分を組み合わせて用いる場合には、それらは治療すべき哺乳動物において同時に直接的にそれらの共同治療効果を必ずしも発揮しないという事実に鑑みて、対応する組成物は、別々であるが隣接した容器または区画中の2つの成分を含有する医療キットまたはパッケージの形態とすることもできる。後者の関連では、従って、各活性成分は他の成分のそれとは異なる投与経路に適したように製剤することができ、例えば、それらの1つは経口または非経口の製剤物形態とすることができ、他方、他のものは静脈内注射またはエアロゾルのためのアンプルの形態とする。
合成方法
式(A)の化合物は、当業者によく知られた一連の化学反応を用いて調製され、これらはすべて一緒になってこの化合物を調製するためのプロセスを構成し、さらに例示される。さらに記載されたプロセスは実施例としてのみ意味し、断じて、本発明の範囲を限定するつもりではない。
式(A)の化合物は、当業者によく知られた一連の化学反応を用いて調製され、これらはすべて一緒になってこの化合物を調製するためのプロセスを構成し、さらに例示される。さらに記載されたプロセスは実施例としてのみ意味し、断じて、本発明の範囲を限定するつもりではない。
また、本発明は、本発明の組成物を製造する方法にも関する。該組成物は有機合成の適用可能な技術のいずれかによって調製される。多くのそのような技術が当該分野で良く知られている。しかしながら、公知の技術の多くは「Compendium of Organic Synthetic Methods」(John Wiley & Sons,New York),Vol.1,Ian T.Harrison and Shuyen Harrison,1971;Vol.2,Ian T.Harrison and Shuyen Harrison,1974;Vol.3,Louis S.Hegedus and Leroy Wade,1977;Vol.4,Leroy G.Wade,Jr.,1980;Vol.5,Leroy G.Wade,Jr.,1984;およびVol.6,Michael B.Smith;ならびにMarch J.,「Advanced Organic Chemistry,Third Edition」,(John Wiley & Sons,New York,1985)、「Comprehensive Organic Synthesis.Selectivity,Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry.In 9 Volumes」,Barry M.Trost,主任編集者(Pergamo Press New York,1993 printing)に詳しく述べられている。
本発明の組成物の調製のための例示的な方法を以下に掲げる。これらの方法は、そのような調製の性質を説明することを意図するものであって、適用可能な方法の範囲を限定する意図のものではない。
一般に、温度、反応時間、溶媒、後処理手法のような反応条件は、実行すべき特定の反応についての当該分野で一般的なものであろう。そこに引かれた資料と共に引用された文献資料はそのような条件の詳細な記載を含む。典型的には、温度は−100℃〜200℃であり、溶媒は非プロトン性またはプロトン性であって、反応時間は10秒〜10日間であろう。後処理は、典型的には、いずれかの未反応試薬のクエンチング、続いての、水/有機層システムの間の分配(抽出)および生成物を含有する層の分離よりなる。
酸化および還元反応は、典型的には、室温に近い温度(約20℃)で行うが、金属水素化物還元では、頻繁には、温度は0℃〜−100℃まで低下させ、溶媒は典型的には還元のために非プロトン性であって、酸化のためにはプロトン性または非プロトン性いずれかであり得る。反応時間は所望の変換を達成するように調整される。
縮合反応は、典型的には、室温に近い温度で行われるが、非−平衡で、速度論的に制御された縮合では、低い温度(0℃〜−100℃)も一般的である。溶媒はプロトン性(平衡反応で一般的)または非プロトン性(速度論的に制御された反応で一般的)いずれかであり得る。
反応副産物の共沸および無水反応条件の使用(例えば、不活性ガス環境)のような標準合成技術は当該分野で一般的であり、適用可能であれば適用されるであろう。
これらの例示的方法の一般的態様を以下に記載する。以下のプロセスの生成物の各々は、任意で、引き続いてのプロセスでのその使用に先立って分離し、単離し、および/または精製される。
用語「処理される」、「処理する」、「処理」などは、接触すること、混合すること、反応すること、反応を許すこと、接触させるを意味し、1以上の化学物質がそれを1以上の他の化学物質に変換するように処理されることを示す当該分野で一般的な他の用語を意味する。これは、「化合物1を化合物2で処理する」は「化合物1と化合物2との反応を許す」、「化合物1を化合物2と接触させる」、「化合物1を化合物2と反応させる」と同義であり、化合物1を化合物2で「処理し」、「反応させ」、「反応を許す」などすることを合理的に示す有機合成の分野で一般的な他の表現と同義である。
「処理する」は、有機化学物質が反応することを許される合理的かつ通常の方法を示す。通常の濃度(0.01M〜10M、典型的には0.1M〜1M)、温度(−100℃〜250℃、典型的には−78℃〜150℃、より典型的には−78℃〜100℃、なおより典型的には0℃〜100℃)、反応容器(典型的には、ガラス、プラスチック、金属)、溶媒、圧力、雰囲気(典型的には、酸素および水非感受性反応では空気、酸素または水感受性では窒素またはアルゴン)などが特記しない限り意図される。有機合成の分野で公知の同様な反応の知識が、与えられたプロセスにおいて「処理する」ための条件および装置を選択するのに用いられる。特に、有機合成の分野における当業者は、当該分野の知識に基づいて記載されたプロセスの化学反応を成功して行うことが合理的に予測される条件および装置を選択する。
例示されたスキームおよび実施例の修飾は、前記で生じた具体的例示物質の種々のアナログに至る。有機合成の好適な方法を記載する引用はそのような修飾に適用することができる。
例示的スキームにおいて、相互からおよび/または出発物質から反応生成物を分離するのが有利であろう。各工程または一連の工程の所望の生成物は、当該分野で一般的な技術によって所望の均一性の程度まで分離しおよび/または精製する(以下、分離する)。典型的には、そのような分離は多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留または昇華、またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、サイズ排除またはイオン交換クロマトグラフィー、高、中程度または低圧液体クロマトグラフィー、小規模および分取用厚または薄層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含めたいずれかの数の方法を含むことができる。
もう1つのクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応出発物質、反応副産物などに結合し、またはそうでなければ分離可能とするように選択された試薬との混合物の処理を含む。そのような試薬は活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体などのような吸着剤または吸収剤を含む。別法として、試薬は塩基性物質の場合の酸、酸性物質の場合の塩基、抗体、結合蛋白質のような結合試薬、クラウンエーテルのような選択的キレーター、液体/液体イオン抽出試薬(LIX)などであり得る。
分離の好適な方法の選択は、関連する物質の性質に依存する。例えば、沸点、および蒸留および昇華における分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在または不存在、多相抽出における酸性および塩基性媒体中での物質の安定性など。当業者であれば、所望の分離を最も達成するような技術を適用するであろう。
本発明の化合物を製造するための好適な方法はWO 2004/005286、特にそこでのスキーム1〜13に見出される。
5−ベンジル−2−フェニル−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンおよびアナログに至るもう1つの合成経路をスキーム1に示す。
スキーム1
以下のリストはスキーム1の縮合、閉環反応で使用できるカルボン酸反応体を含む。結果生じた化合物はYR1の部位において酸の残基を担うであろう。任意で、分子の残りは実施例2〜7の化合物のいずれかにおけるもののようであろう。
以下のリストは、スキーム1のピリジルアルキル化反応で使用することができるアルキル化剤を含む。ここで、アルキル化剤の残基は本発明の化合物のXR3部位に位置する。任意で、化合物の残りは実施例2〜7の化合物のいずれかに見出される通りである。
スキーム2は、5−ビアリールメチル−2−フェニル−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンおよび5−ベンジル−2−ビアリール−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンに至る合成経路を示す。
スキーム2
スキーム3は、5−(アルコキシベンジル)−2−フェニル−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンおよび5−ベンジル−2−アルコキシベンジル−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンに至る合成経路を示す。R、R'およびR"はアルキル、ベンジルまたはヘテロベンジル基のいずれかであり得る。
スキーム3
類似の化合物は、当業者によく知られているように、出発物質、中間体、溶媒および条件を変化させることによってこれまでのスキームと同様にして合成できる。
実施例
パートA
化合物の合成
実施例1
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
パートA
化合物の合成
実施例1
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
五酸化リン(24.56g)をメタンスルホン酸(165.8mL)に50℃で攪拌しながら溶解させた。この溶液に、3,4−ジアミノピリジン(12.3g,0.11モル)および2,3−ジフルオロ安息香酸(19.4g,0.12モル)を加えた。反応混合物を190℃で3時間、加熱した。反応を3回行った。反応混合物を50℃まで冷却し、攪拌しながら氷に注いだ。この段階で、全ての3つのバッチを合わせた。反応混合物を、pHが8になるまで攪拌しながらNaOHの添加によって中和した。溶液から沈殿した固体物質を濾過によって収集し、風乾した。最終生成物をエタノール/水から2回再結晶して、36gの2−(2,3−ジフルオロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを得た。1H 300MHz(CD3OD)シグマ7.3−7.42(m,1p);7.43−7.58(m,1p);7.70(d,1p);8.0(m,1p);8.34(d,1p);および8.95(s,1p)。LD/MSデータM/Z=232
前記教示の手法に従い、かつ2,3−ジフルオロ安息香酸を2−フルオロ安息香酸で置き換えて、化合物2−(2−フルオロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを調製することができる。
前記教示の手法に従い、かつ2,3−ジフルオロ安息香酸を2−フルオロ安息香酸で置き換えて、化合物2−(2−フルオロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを調製することができる。
実施例2
5−((3−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(2−フルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
5−((3−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(2−フルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
DMF中の2−(2−フルオロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(11.0g,50.0ミリモル)の懸濁液に10%(w/v)NaOH水溶液を加えた。この溶液に、DMFに溶解させた5−(クロロメチル)−3−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール(13.68g,60.0ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で攪拌し、LCMSによって半時間ごとに測定した。LCMSが2時間および4時間の測定点の間で進行を示さなかった後で、反応を4時間で停止させた。反応生成物をまず水で、次いで、EtOAc(3×)で粉末状にした。物質を加熱によりMeOHに溶解させ、続いて水で沈殿させることによって物質を結晶化させた。次いで、この結晶化プロセスを繰り返して、5−((3−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(2−フルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(15.385g,38ミリモル)を収率74%で白色結晶として得た。1H 300Mhz(d6−DMSO)シグマ6.02(s,2p);7.13(s,1p);7.26−7.35(m,2p);7.43−7.52(m,1p);7.56(d,2p);7.84(d,1);7.89(d,2p);8.24(d,1);8.28−8.36(m,1p);および9.19(s,1p)。LCMSデータM/Z=405.31
実施例3A
5−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
実施例3A
5−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
まず、2−(2,3−ジフルオロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(20g,86.6ミリモル)を430mLのDMFに加えた。固体物質のいくらかは溶解しなかった。この溶液に43mLの10%NaOH(w/v)溶液を加えた。激しく攪拌しながら、溶解しなかった物質を溶液にした。得られた溶液を、マイクロ波反応容器に収まるように、16.3mL、3ミリモルの2−(2,3−ジフルオロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンの30の等しい部分に分けた。各反応容器に、1−(クロロメチル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(693mg,3ミリモル)を加えた。各反応混合物を110℃で1分間マイクロ波処理した。全てのマイクロ波反応が完了した後に、反応容器の全てを後処理用に3つのバッチに合わせた(1つは容器の破壊のため失われた)。各バッチでは、DMFを真空によって除去し、得られた物質を脱イオン水で3回洗浄した。得られた粗物質をCH2Cl2に溶解させ、330gのSiO2カラム(Redisep(Isco)0%〜0%/5分〜10%B/30分〜20%/5分)を用いて精製し、得られた物質をエタノール/H2Oから再結晶した。3つのバッチにより14g、33.5ミリモルの5−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを得た。1H
300Mhz(CD3OD)シグマ5.79(s,2p);7.25−7.35(m,1p);7.37(d,2p);7.38−7.42(m,2p);7.55(d,2p);7.88−7.95(m,1p);8.25(d,1p);および9.05(s,1p)。LC/MS M/z=406.23
実施例3B
前記教示の手法に従い、かつ1−(クロロメチル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを1−(クロロメチル)−2,4−ジフルオロベンゼンで置き換え、化合物5−(4−ヨードベンジル)−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを調製することができる。
300Mhz(CD3OD)シグマ5.79(s,2p);7.25−7.35(m,1p);7.37(d,2p);7.38−7.42(m,2p);7.55(d,2p);7.88−7.95(m,1p);8.25(d,1p);および9.05(s,1p)。LC/MS M/z=406.23
実施例3B
前記教示の手法に従い、かつ1−(クロロメチル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを1−(クロロメチル)−2,4−ジフルオロベンゼンで置き換え、化合物5−(4−ヨードベンジル)−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを調製することができる。
実施例4
5−(2,4−ジフルオロ−ビフェニル)メチル−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
5−(2,4−ジフルオロ−ビフェニル)メチル−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
2,4−ジフルオロフェニルボロン酸(196mg,1.24ミリモル)をDMF(10mL)中の5−(4−ヨードベンジル)−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(460mg,1.03ミリモル)の溶液に加えた。Na2CO3をH2Oに溶解させ、DMF溶液に加え、攪拌した。次に、Pd(PPh3)4をDMF反応混合物に加えた。反応混合物をマイクロ波にて200℃で2分間加熱した。酢酸エチル/水を用いた抽出処理の後、各精製にIsco 40g SiO2カラム(0〜10%B/20分,A=CH2Cl2,B=MeOH,流速=40ml/分)を用いた2つのバッチにおいて粗生成物を精製した。純粋な生成物画分を合わせ、濃縮した。得られた個体をCH2Cl/ヘキサンから再結晶した。収集した結晶を高真空下で一晩乾燥して、5−(2,4−ジフルオロ−ビフェニル)メチル−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(223mg,0.515ミリモル)を収率50%で得た。1H 300Mhz(CD3OD)シグマ5.8(s,2p);7.0−7.1(m,2p);7.25−7.35(m,1p);7.35−7.45(m,1p);7.45−7.60(m,5p);7.85(d,1p);7.85−8.0(m,1p);8.3(d,1p);および9.10(s,1p)。LC/MSデータM/z=434.18
実施例5
5−((3−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
実施例5
5−((3−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
DMF中のアザベンズイミダゾール(10g,43.3ミリモル)の溶液に10%(w
/v)NaOH水溶液、続いて、DMF中の5−(クロロメチル)−3−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール(11.8g,51.9ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を室温で7時間攪拌し、次いで、濃縮した。固体物質をEtOAc/H2Oで処理し、濾過によって収集した。次いで、固体物質をH2OおよびEtOAcで粉末状にし、風乾した。固体を、MeOHからの再結晶によってさらに精製して、5−((3−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(8.5g,20.1ミリモル)を46.6%収率で得た。1H 300Mhz(DMSO−d6)シグマ6.03(s,2p);7.12(s,1p);7.25−7.35(m,1p);7.44−7.53(m,1p);7.55(d,2p);7.88(d,3p);8.11−8.18(m,1p);8.24−8.29(dd,1p);および9.23(s,1p)。LC/MSデータM/z=423.34,425.22
実施例6
5−((3−(2,4−トリフルオロメチルフェニル)イソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(2−フルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
/v)NaOH水溶液、続いて、DMF中の5−(クロロメチル)−3−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール(11.8g,51.9ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を室温で7時間攪拌し、次いで、濃縮した。固体物質をEtOAc/H2Oで処理し、濾過によって収集した。次いで、固体物質をH2OおよびEtOAcで粉末状にし、風乾した。固体を、MeOHからの再結晶によってさらに精製して、5−((3−(4−クロロフェニル)イソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(8.5g,20.1ミリモル)を46.6%収率で得た。1H 300Mhz(DMSO−d6)シグマ6.03(s,2p);7.12(s,1p);7.25−7.35(m,1p);7.44−7.53(m,1p);7.55(d,2p);7.88(d,3p);8.11−8.18(m,1p);8.24−8.29(dd,1p);および9.23(s,1p)。LC/MSデータM/z=423.34,425.22
実施例6
5−((3−(2,4−トリフルオロメチルフェニル)イソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(2−フルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
2,4−(ビス−トリフルオロメチル)ベンズアルドキシム
EtOH/H2O(1:2,230mL,0.09M)に懸濁させた芳香族アルデヒド(0.021モル)にヒドロキシルアミン塩酸塩(1.58g,0.023モル)を加え、4℃まで冷却した。この溶液に50%w/wNaOH水溶液(4.13mL,0.052モル)を滴下した。室温で1.5時間攪拌した後、反応混合物を2N塩酸で酸性化し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。有機溶液を飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗オキシム(5.3g,定量的)が得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
EtOH/H2O(1:2,230mL,0.09M)に懸濁させた芳香族アルデヒド(0.021モル)にヒドロキシルアミン塩酸塩(1.58g,0.023モル)を加え、4℃まで冷却した。この溶液に50%w/wNaOH水溶液(4.13mL,0.052モル)を滴下した。室温で1.5時間攪拌した後、反応混合物を2N塩酸で酸性化し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。有機溶液を飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗オキシム(5.3g,定量的)が得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
2,4−(ビス−トリフルオロメチル)フェニルクロロメチルイソオキサゾール
2,4−(ビス−トリフルオロメチル)ベンズアルドキシム(9.75g,0.038モル)をCH2Cl2(45mL,0.85M)に懸濁させ、4℃まで冷却した。塩化プ
ロパルギル(2.72mL,0.038モル)を反応混合物に加え、続いて、NaOCl(10〜13%遊離塩素,37.6mL,0.061モル)を滴下した。反応混合物を4℃で15分間攪拌し、次いで、3時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応をCH2Cl2およびH2Oの間で分割した。有機層を分離し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去の後、シリカ上のカラムクロマトグラフィー(10%CH2Cl2/ヘキサン)(6.5g,0.020モル)によって、粗生成物クロロメチルイソオキサゾールを精製した。
2,4−(ビス−トリフルオロメチル)ベンズアルドキシム(9.75g,0.038モル)をCH2Cl2(45mL,0.85M)に懸濁させ、4℃まで冷却した。塩化プ
ロパルギル(2.72mL,0.038モル)を反応混合物に加え、続いて、NaOCl(10〜13%遊離塩素,37.6mL,0.061モル)を滴下した。反応混合物を4℃で15分間攪拌し、次いで、3時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応をCH2Cl2およびH2Oの間で分割した。有機層を分離し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去の後、シリカ上のカラムクロマトグラフィー(10%CH2Cl2/ヘキサン)(6.5g,0.020モル)によって、粗生成物クロロメチルイソオキサゾールを精製した。
5−((3−(2,4−トリフルオロメチルフェニル)イソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(2−フルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
DMF(40mL)に懸濁させたイミダゾピリジン(14.28g,0.067モル)に10%w/wNaOH水溶液(32.2mL,0.080モル)を滴下し、続いて、DMF(16mL)中の前記工程からのクロロメチルイソオキサゾール(26.3g,0.080モル)を加えた。室温で12時間攪拌した後、溶媒を蒸発させて淡黄色固体として粗生成物を得た。粗製固体をH2O(7×)で粉末状にし、MeOH/H2O(2:1)から結晶化(2×)して、純粋な標記生成物を得た。
NMR;300Mhz D6MSO
化学シフト,多重度,プロトンの数:
6.1,s,2
7.0,s,1
7.3,t,2
7.4−7.5,m,1
7.8−7.9,d,1
7.9−8.0,d,1
8.2−8.4,m,4
9.2,s,1
実施例7
5−((3−(4−トリフルオロメチル−2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(2−フルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
イソオキサゾールの合成
DMF(40mL)に懸濁させたイミダゾピリジン(14.28g,0.067モル)に10%w/wNaOH水溶液(32.2mL,0.080モル)を滴下し、続いて、DMF(16mL)中の前記工程からのクロロメチルイソオキサゾール(26.3g,0.080モル)を加えた。室温で12時間攪拌した後、溶媒を蒸発させて淡黄色固体として粗生成物を得た。粗製固体をH2O(7×)で粉末状にし、MeOH/H2O(2:1)から結晶化(2×)して、純粋な標記生成物を得た。
NMR;300Mhz D6MSO
化学シフト,多重度,プロトンの数:
6.1,s,2
7.0,s,1
7.3,t,2
7.4−7.5,m,1
7.8−7.9,d,1
7.9−8.0,d,1
8.2−8.4,m,4
9.2,s,1
実施例7
5−((3−(4−トリフルオロメチル−2−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(2−フルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
イソオキサゾールの合成
「A」を0℃でジクロロメタンに懸濁させ、激しく攪拌しながらNaOClを0℃で加え、続いて塩化プロパルギルを加えた。反応を0℃で5分間攪拌し、次いで、2時間加熱還流した。次いで、それを室温まで冷却し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、黄色固体を得た。それを、3〜50%酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム上でのコンビフラッシュにて精製した。4.5gの輝く白色固体が得られた。
「B」を13.73mLのDMFに懸濁させ、10%(w/v)NaOH水溶液をそれに加えた。「A」を6.56mLのDMFに溶解させ、この溶液を攪拌しながら前記に加
えた。反応を室温で5時間攪拌した。DMFを真空中で濃縮することによって除去し、得られた固体を水で2回、次いで、酢酸エチルで粉末状にした。得られた固体をメタノール−水から再結晶して、533mgの所望の化合物を得た。
NMR(DMSO)データ:
化学シフト,多重度,プロトンの数:
6.14,s,2
7.18,d,1
7.28−7.36,m,2
7.44−7.54,m,1
7.70−7.76,d,1
7.86−7.90,d,1
7.90−7.96,d,1
8.08−8.16,t,1
8.28−8.36,t,2
9.24,s,1
実施例8A
5−((3−(2−トリフルオロメチル−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(2−フルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
えた。反応を室温で5時間攪拌した。DMFを真空中で濃縮することによって除去し、得られた固体を水で2回、次いで、酢酸エチルで粉末状にした。得られた固体をメタノール−水から再結晶して、533mgの所望の化合物を得た。
NMR(DMSO)データ:
化学シフト,多重度,プロトンの数:
6.14,s,2
7.18,d,1
7.28−7.36,m,2
7.44−7.54,m,1
7.70−7.76,d,1
7.86−7.90,d,1
7.90−7.96,d,1
8.08−8.16,t,1
8.28−8.36,t,2
9.24,s,1
実施例8A
5−((3−(2−トリフルオロメチル−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(2−フルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
DMF(120mL)中のアザベンズイミダゾール(12.7g,59.6ミリモル)の溶液に10%(w/v)NaOH水溶液(30.5mL,76.6ミリモル)、続いて、DMF(60mL)中の5−(クロロメチル)−3−(2−トリフルオロメチル−4−フルオロフェニル)−イソオキサゾール(21.3g,76.6ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、次いで、濃縮した。物質をMeOH/H2Oから沈殿させ、濾過によって収集した。固体物質をEtOAc/ヘキサンから再結晶して、5−((3−(2−フルオロメチル−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(2−フルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを収率69%で得た。
NMRデータ
300Mhz D6MSO
化学シフト,多重度,プロトンの数:
6.15,s,2
6.91,s,1
7.3,t,2
7.42−7.52,m,1
7.65−7.9,m,2
7.84−7.9,m,2
8.22−8.45,m,2
9.19,s,1
実施例8B
5−((3−(2−トリフルオロメチル−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(2−フルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンの塩
メタンスルホン酸塩
5−((3−(2−トリフルオロメチル−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(2−フルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン遊離塩基(200mg)を2.0mLアセトンにスラリー化した。メタンスルホン酸(42.6mg)を加え、混合物を〜60℃まで温めた。溶液が必要な110μLになるまで、水を少量ずつ加えた。溶液を雰囲気温度まで冷却し、一晩攪拌した。スラリーを氷浴中で冷却し、その後、濾過し、アセトンで洗浄した。得られた固体を40℃で乾燥して、149mgの所望の塩を得た。DSC吸熱213.1℃。NMRは所望の構造と合致した。
NMRデータ
300Mhz D6MSO
化学シフト,多重度,プロトンの数:
6.15,s,2
6.91,s,1
7.3,t,2
7.42−7.52,m,1
7.65−7.9,m,2
7.84−7.9,m,2
8.22−8.45,m,2
9.19,s,1
実施例8B
5−((3−(2−トリフルオロメチル−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(2−フルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンの塩
メタンスルホン酸塩
5−((3−(2−トリフルオロメチル−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(2−フルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン遊離塩基(200mg)を2.0mLアセトンにスラリー化した。メタンスルホン酸(42.6mg)を加え、混合物を〜60℃まで温めた。溶液が必要な110μLになるまで、水を少量ずつ加えた。溶液を雰囲気温度まで冷却し、一晩攪拌した。スラリーを氷浴中で冷却し、その後、濾過し、アセトンで洗浄した。得られた固体を40℃で乾燥して、149mgの所望の塩を得た。DSC吸熱213.1℃。NMRは所望の構造と合致した。
HCl塩
5−((3−(2−トリフルオロメチル−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(2−フルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン遊離塩基(200mg)を2.0mLのアセトン中にスラリー化した。濃塩酸(46mg)を加え、混合物を〜60℃まで温めた。溶液が必要な100μLになるまで、水を少量ずつ濃厚なスラリーに加えた。溶液を雰囲気温度まで冷却し、一晩攪拌した。スラリーを氷浴中で冷却し、その後、濾過し、アセトンで洗浄した。得られた固体を40℃で乾燥して、80mgの所望の塩を得た。DSC吸熱241.5℃。NMRは所望の構造と合致する。
5−((3−(2−トリフルオロメチル−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(2−フルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン遊離塩基(200mg)を2.0mLのアセトン中にスラリー化した。濃塩酸(46mg)を加え、混合物を〜60℃まで温めた。溶液が必要な100μLになるまで、水を少量ずつ濃厚なスラリーに加えた。溶液を雰囲気温度まで冷却し、一晩攪拌した。スラリーを氷浴中で冷却し、その後、濾過し、アセトンで洗浄した。得られた固体を40℃で乾燥して、80mgの所望の塩を得た。DSC吸熱241.5℃。NMRは所望の構造と合致する。
実施例8B
5−((3−(2−フルオロメチル−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(2−フルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン塩の製剤物
実施例7Bのいずれかの塩を乾燥したプレゼラチン化澱粉中で1:1重量で混合した。100mgの混合物をハードゲルカプセルに詰めた。
5−((3−(2−フルオロメチル−4−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−イル)メチル)−2−(2−フルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン塩の製剤物
実施例7Bのいずれかの塩を乾燥したプレゼラチン化澱粉中で1:1重量で混合した。100mgの混合物をハードゲルカプセルに詰めた。
本発明のさらなる化合物を手法A、C、D、EおよびFの方法によって作成した。
手法A;アルキル化
手法A;アルキル化
アレイフォーマットで調製した化合物に対して、100umのスカフォールド(この場合、2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン)
を各反応で用いた。2−(2,3−ジフロロ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンの合計量を十分なDMFに溶解させて、500ul/反応を得た。各溶液に60μLの10%(w/v)NaOH/H2Oを加えた。アルキル化剤を濃度480μモル/mLでDMFに溶解させ、250μLのこれらの溶液を各反応に加えた。次いで、マイクロ波照射を用いて各反応を1分間で110℃まで加熱した。冷却後、反応を0.45umフィルターを通して濾過した。次いで、溶離溶媒として0.1%TFA/H2Oおよび0.1%TFA/アセトニトリルを用いるC−18逆相カラムでの質量ベースの分別によって、各化合物を精製した。各化合物をそのマススペクトルによって同定し、254mnにおけるUV吸収によって純度を決定した。HPLC画分を遠心蒸発によって濃縮し、秤量して、集めた量を測定した。
を各反応で用いた。2−(2,3−ジフロロ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンの合計量を十分なDMFに溶解させて、500ul/反応を得た。各溶液に60μLの10%(w/v)NaOH/H2Oを加えた。アルキル化剤を濃度480μモル/mLでDMFに溶解させ、250μLのこれらの溶液を各反応に加えた。次いで、マイクロ波照射を用いて各反応を1分間で110℃まで加熱した。冷却後、反応を0.45umフィルターを通して濾過した。次いで、溶離溶媒として0.1%TFA/H2Oおよび0.1%TFA/アセトニトリルを用いるC−18逆相カラムでの質量ベースの分別によって、各化合物を精製した。各化合物をそのマススペクトルによって同定し、254mnにおけるUV吸収によって純度を決定した。HPLC画分を遠心蒸発によって濃縮し、秤量して、集めた量を測定した。
手法C:鈴木ボロン酸
アリールボロン酸(1.2当量)を、DMF中の5−(4−ヨードベンジル)−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(1当量)の溶液に加えた。Na2CO3(2当量)をH2Oに溶解させ、DMF溶液に加え、攪拌した。次いで、Pd(PPh3)4(5モル%)をDMF反応混合物に加えた。反応混合物をマイクロ波にて200℃で2分間加熱した。反応混合物を1gの固相抽出カートリッジ(C−18)に適用し、カラムを3×2mLのメタノールで洗浄した。溶出物を0.45umフィルターを通して濾過し、次いで、濃縮乾固した。得られた物質をDMFに再度溶解させ、逆相HPLC/MSによって精製した。
手法D
オキシム形成の一般的手法
EtOH/H2O(1:2)に懸濁させた芳香族アルデヒドにヒドロキシルアミン塩酸塩(1.1当量)を加え、4℃まで冷却した。この溶液に50%w/wNaOH水溶液(2.5当量)を滴下した。室温で1.5時間攪拌した後、反応混合物を2N塩酸で酸性化し、CH2Cl2で抽出した。有機溶液を飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗製オキシムが得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
オキシム形成の一般的手法
EtOH/H2O(1:2)に懸濁させた芳香族アルデヒドにヒドロキシルアミン塩酸塩(1.1当量)を加え、4℃まで冷却した。この溶液に50%w/wNaOH水溶液(2.5当量)を滴下した。室温で1.5時間攪拌した後、反応混合物を2N塩酸で酸性化し、CH2Cl2で抽出した。有機溶液を飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により粗製オキシムが得られ、これを次の工程でそのまま用いた。
付加環化の一般的手法
オキシムをCH2Cl2に懸濁させ、4℃まで冷却した。塩化プロパルギル(1当量)を反応溶液に加え、続いて、NaOCl(10〜13%遊離塩素,1当量)を滴下した。反応混合物を4℃で15分間攪拌し、次いで、3時間加熱還流した。室温まで冷却した後
、反応をCH2Cl2およびH2Oの間で分割した。有機層を分離し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去の後、粗生成物を粉末状化(ヘキサン)によって、またはシリカ上のカラムクロマトグラフィー(10%CH2Cl2/ヘキサン)によって精製した。
オキシムをCH2Cl2に懸濁させ、4℃まで冷却した。塩化プロパルギル(1当量)を反応溶液に加え、続いて、NaOCl(10〜13%遊離塩素,1当量)を滴下した。反応混合物を4℃で15分間攪拌し、次いで、3時間加熱還流した。室温まで冷却した後
、反応をCH2Cl2およびH2Oの間で分割した。有機層を分離し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去の後、粗生成物を粉末状化(ヘキサン)によって、またはシリカ上のカラムクロマトグラフィー(10%CH2Cl2/ヘキサン)によって精製した。
アルキル化のための一般的手法
DMFに懸濁させたイミダゾピリジンに10%w/wNaOH水溶液(1.2当量)を滴下し、続いて、DMF中のクロロメチルイソオキサゾール(1.2当量)を加えた。室温で12時間攪拌した後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を淡黄色固体として得た。粗固体をH2Oで粉末状にし、MeOH/H2O(2:1)から結晶化して、純粋な最終生成物を得た。
DMFに懸濁させたイミダゾピリジンに10%w/wNaOH水溶液(1.2当量)を滴下し、続いて、DMF中のクロロメチルイソオキサゾール(1.2当量)を加えた。室温で12時間攪拌した後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を淡黄色固体として得た。粗固体をH2Oで粉末状にし、MeOH/H2O(2:1)から結晶化して、純粋な最終生成物を得た。
手法E;鈴木臭化物
臭化アリール(1.2当量)を、DMF中の4−((2−(2,3−ジフルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)フェニルボロン酸(1当量)の溶液に加えた。Na2CO3(2当量)をH2Oに溶解させ、DMF溶液に加え、攪拌した。次いで、Pd(PPh3)4(5モル%)をDMF反応混合物に加えた。反応混合物をマイクロ波にて200℃で2分間加熱した。反応混合物を1g固相抽出カートリッジ(C−18)に適用し、カラムを3×2mLのメタノールで洗浄した。流出物を0.45umフィルターを通して濾過し、次いで、濃縮乾固した。得られた物質をDMFに再度溶解させ、逆相HPLC/MSによって精製した。
手法F
ビフェニルアレイの調製
ビフェニルアレイの調製
まず、塩基として水酸化ナトリウム水溶液を用い、2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン)(1)をDMF中の1−ブロモメチル−4−ヨードベンゼン(2)で処理することによって、適切に置換された4'−[2−(2
,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イルメチル]−ビフェニル−4−オール(5)スカフォールドを調製した。得られた2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−(4−ヨード−ベンジル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(3)(1当量)を、鈴木カップリング条件(炭酸ナトリウム、水、パラジウムテトラキス(トリフェニル)ホスフィン)下で、3つの異なる置換4−ヒドロキシフェニルボロン酸((4−ヒドロキシフェニル)ボロン酸、4−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸および(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)ボロン酸)および(4−フルオロ−2−ヒドロキシ)フェニルボロン酸(1.1当量)で処理して、適切に置換された4'−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−c
]ピリジン−5−イルメチル]−ビフェニル−4−オールまたは−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イルメチル]−ビフェニル−2−オールを得た。生成物を酢酸エチル中で沈殿させ、媒体フリットで濾過し、続いて、水で洗浄し、純粋な生成物(5)を得た。
,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イルメチル]−ビフェニル−4−オール(5)スカフォールドを調製した。得られた2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−(4−ヨード−ベンジル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(3)(1当量)を、鈴木カップリング条件(炭酸ナトリウム、水、パラジウムテトラキス(トリフェニル)ホスフィン)下で、3つの異なる置換4−ヒドロキシフェニルボロン酸((4−ヒドロキシフェニル)ボロン酸、4−ヒドロキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸および(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)ボロン酸)および(4−フルオロ−2−ヒドロキシ)フェニルボロン酸(1.1当量)で処理して、適切に置換された4'−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−c
]ピリジン−5−イルメチル]−ビフェニル−4−オールまたは−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イルメチル]−ビフェニル−2−オールを得た。生成物を酢酸エチル中で沈殿させ、媒体フリットで濾過し、続いて、水で洗浄し、純粋な生成物(5)を得た。
一般的タイプ(7)のアレイフォーマットで調製した化合物については、250μLのDMF中の50μMのスカフォールド(5)を各反応で用いた。各反応に1.4当量の炭酸セシウムを加えた。アルキル化剤(6)をDMF中の0.4M溶液(0.05ミリモル)として加えた。反応を60℃で4時間振盪し、分析LC/MSによって測定した。各反応を0.45μMフィルターを通して濾過し、溶離溶媒として0.1%TFA/水および0.1%TFA/アセトニトリルを用いるC−18逆相カラム上の質量−ベースの分別によって精製した。各化合物はそのマススペクトルによって同定し、254nmにおけるそのUV吸収によって純度を決定した。HPLC画分を真空中で濃縮し、秤量して、生成物(7)をそのトリフルオロアセテート塩として得た。
これらの手法および実施例に従って製造された化合物、およびそれらのある特性を以下の表に記載する。「C」で示される置換基はメチルである。
実施例374
イソオキサゾールアナログ
イソオキサゾールアナログ
Ar=(置換された)フェニル、(置換された)ヘテロアリール
X=Br,Cl
374aの合成:
X=Br,Cl
374aの合成:
50%エタノール(7mL)中の4−エトキシ−ベンズアルデヒド(3.000g)の攪拌溶液に、氷(10g)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(2.100g)を加え、続いて、30%水酸化ナトリウム水溶液(3.5mL)を加えた。反応完了(1時間)後、塩酸を加えてpHを1に調整し、懸濁液を氷浴で冷却し、濾過した。粗オキシムを精製することなく次の工程で用いることができる。別法として、それはジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルの混合液から再結晶することができる。収率:71%
ジクロロメタン(9.5mL)中の塩化プロパルギル(655mg,1当量)およびトリエチルアミン(35mg,0.1当量)の溶液に、引き続いて、冷却しながら、10%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(9.5mL,1.5当量)を加え、次いで、15分間にわたってオキシムの溶液(1.40g,ジクロロメタン中〜1.3M)を加え、さらに1時間攪拌を継続した。反応をTLC(シリカゲル,溶離剤:ジクロロメタン中の5%MeOH)によって測定した。完了後、反応混合物を30mLのジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル/石油エーテル=1:9)によって、粗5−(クロロメチル)−3−(4−エトキシフェニル)−イソオキサゾールを精製した。収量:1.1g
3,4−ジアミノピリジン(2.00g)、2,3−ジフルオロ安息香酸(1当量)およびポリリン酸(50g)の混合物を、攪拌しながら、180℃で4時間加熱した。次いで、混合物を雰囲気温度まで冷却し、氷/水に注いだ。得られた混合物を固体NaOHの添加によって中和した。粗2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1(3)H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥した。それをさらに精製することなく次の工程で用いた。収率:88%
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1(3)H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.500g)を乾燥DMF(5mL)に溶解させ、得られた溶液を0℃まで冷却した。50%水酸化ナトリウム水溶液(1.5当量)を加え、混合物を15分間攪拌した。次いで、5−(クロロメチル)−3−(4−エトキシフェニル)−イソオキサゾール(1.2当量)を加え、得られた混合物を室温で24時間攪拌した。最後に、水(50mL)を加え、沈殿を濾過によって収集し、乾燥して粗生成物を得た。
ジクロロメタン(9.5mL)中の塩化プロパルギル(655mg,1当量)およびトリエチルアミン(35mg,0.1当量)の溶液に、引き続いて、冷却しながら、10%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(9.5mL,1.5当量)を加え、次いで、15分間にわたってオキシムの溶液(1.40g,ジクロロメタン中〜1.3M)を加え、さらに1時間攪拌を継続した。反応をTLC(シリカゲル,溶離剤:ジクロロメタン中の5%MeOH)によって測定した。完了後、反応混合物を30mLのジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル/石油エーテル=1:9)によって、粗5−(クロロメチル)−3−(4−エトキシフェニル)−イソオキサゾールを精製した。収量:1.1g
3,4−ジアミノピリジン(2.00g)、2,3−ジフルオロ安息香酸(1当量)およびポリリン酸(50g)の混合物を、攪拌しながら、180℃で4時間加熱した。次いで、混合物を雰囲気温度まで冷却し、氷/水に注いだ。得られた混合物を固体NaOHの添加によって中和した。粗2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1(3)H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥した。それをさらに精製することなく次の工程で用いた。収率:88%
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1(3)H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.500g)を乾燥DMF(5mL)に溶解させ、得られた溶液を0℃まで冷却した。50%水酸化ナトリウム水溶液(1.5当量)を加え、混合物を15分間攪拌した。次いで、5−(クロロメチル)−3−(4−エトキシフェニル)−イソオキサゾール(1.2当量)を加え、得られた混合物を室温で24時間攪拌した。最後に、水(50mL)を加え、沈殿を濾過によって収集し、乾燥して粗生成物を得た。
酢酸エチルから再結晶した;無色結晶:収率:35%
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.24(d,1H,H4,J=1.2Hz),8.28(dd,1H,H6,J=6.6,1.2Hz),8.15(m,1H,フェニル−H),7,89(d,1H,H7,J=6.6Hz),7.77(AA'
BB',2H,ベンジル−H),7.49(m,1H,フェニル−H),7.31(m,
1H,フェニル−H),7.07−7.00(m,3H,芳香族H),6.02(s,2H,CH2),4.06(q,2H,OCH2,J=6.9Hz),1.32(t,3H
,CH3,J=6.9Hz)。
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.24(d,1H,H4,J=1.2Hz),8.28(dd,1H,H6,J=6.6,1.2Hz),8.15(m,1H,フェニル−H),7,89(d,1H,H7,J=6.6Hz),7.77(AA'
BB',2H,ベンジル−H),7.49(m,1H,フェニル−H),7.31(m,
1H,フェニル−H),7.07−7.00(m,3H,芳香族H),6.02(s,2H,CH2),4.06(q,2H,OCH2,J=6.9Hz),1.32(t,3H
,CH3,J=6.9Hz)。
以下の実施例を前記手法と同様にして調製した:
374b
374b
4−メトキシベンズアルデヒドから出発。
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.23(d,1H,H4,J=1.2Hz),8.28(dd,1H,H6,J=6.6,1.2Hz),8.15(m,1H,フェニル−H),7,88(d,1H,H7,J=6.6Hz),7.79(AA'
BB',2H,ベンジル−H),7.49(m,1H,フェニル−H),7.31(m,
1H,フェニル−H),7.09−7.00(m,3H,芳香族H),6.01(s,2H,CH2),3.80(s,3H,OCH3)。
374c
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.23(d,1H,H4,J=1.2Hz),8.28(dd,1H,H6,J=6.6,1.2Hz),8.15(m,1H,フェニル−H),7,88(d,1H,H7,J=6.6Hz),7.79(AA'
BB',2H,ベンジル−H),7.49(m,1H,フェニル−H),7.31(m,
1H,フェニル−H),7.09−7.00(m,3H,芳香族H),6.01(s,2H,CH2),3.80(s,3H,OCH3)。
374c
4−メチルベンズアルデヒドから出発
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.24(br s,1H,H4),8.29(d,1H,H6,J=6.7Hz),8.14(m,1H,フェニル−H),
7.88(d,1H,H7,J=6.7Hz),7.58−7.27(m,6H,芳香族H),7.00(s,1H,イソオキサゾール−H,6.04(s,2H,CH2),2.41(s,3H,CH3)。
374d
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.24(br s,1H,H4),8.29(d,1H,H6,J=6.7Hz),8.14(m,1H,フェニル−H),
7.88(d,1H,H7,J=6.7Hz),7.58−7.27(m,6H,芳香族H),7.00(s,1H,イソオキサゾール−H,6.04(s,2H,CH2),2.41(s,3H,CH3)。
374d
2−フルアルデヒドから出発。
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.24(br s,1H,H4),8.28(d,1H,H6,J=6.7Hz),8.15(m,1H,フェニル−H),7.90−7.87(m,2H,芳香族H),7.51(m,1H,フェニル−H),7.32(m,1H,フェニル−H),7.15(d,1H,フラン−H,J=3.6Hz),6.96(s,1H,イソオキサゾール−H),6.68(m,1H,フラン−H),6.02(s,2H,CH2)。
374e
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.24(br s,1H,H4),8.28(d,1H,H6,J=6.7Hz),8.15(m,1H,フェニル−H),7.90−7.87(m,2H,芳香族H),7.51(m,1H,フェニル−H),7.32(m,1H,フェニル−H),7.15(d,1H,フラン−H,J=3.6Hz),6.96(s,1H,イソオキサゾール−H),6.68(m,1H,フラン−H),6.02(s,2H,CH2)。
374e
チオフェン−2−カルボキシアルデヒドから出発。
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.23(d,1H,H4,J=1.6Hz),8.27(dd,1H,H6,J=7.0,1.6Hz),8.14(m,1H,フェニル−H),7.88(d,1H,H7,J=7.0Hz),7.75−7.70(m,2H,芳香族H),7.50(m,1H,フェニル−H),7.31(m,1H,フェニル−H),7.19(dd,1H,チオフェン−H),7.06(s,1H,イ
ソオキサゾール−H),6.02(s,2H,CH2)。
374f
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.23(d,1H,H4,J=1.6Hz),8.27(dd,1H,H6,J=7.0,1.6Hz),8.14(m,1H,フェニル−H),7.88(d,1H,H7,J=7.0Hz),7.75−7.70(m,2H,芳香族H),7.50(m,1H,フェニル−H),7.31(m,1H,フェニル−H),7.19(dd,1H,チオフェン−H),7.06(s,1H,イ
ソオキサゾール−H),6.02(s,2H,CH2)。
374f
4−ジメチルアミノベンズアルデヒドから出発。
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.23(d,1H,H4,J=1.6Hz),8.27(dd,1H,H6,J=7.0,1.6Hz),8.14(m,1H,フェニル−H),7.88(d,1H,H7,J=7.0Hz),7.65(AA'
BB',2H,ベンジル−H),7.49(m,1H,フェニル−H),7.31(m,
1H,フェニル−H),6.98(s,1H,イソオキサゾール−H),6.76(AA'BB',2H,ベンジル−H),5.75(2,2H,CH2),2.95(s,6H,N(CH3)2)。
374g
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.23(d,1H,H4,J=1.6Hz),8.27(dd,1H,H6,J=7.0,1.6Hz),8.14(m,1H,フェニル−H),7.88(d,1H,H7,J=7.0Hz),7.65(AA'
BB',2H,ベンジル−H),7.49(m,1H,フェニル−H),7.31(m,
1H,フェニル−H),6.98(s,1H,イソオキサゾール−H),6.76(AA'BB',2H,ベンジル−H),5.75(2,2H,CH2),2.95(s,6H,N(CH3)2)。
374g
4−ビフェニルカルボキシアルデヒドから出発
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.25(d,1H,H4,J=1.6Hz),8.30(dd,1H,H6,J=7.0,1.6Hz),8.16(m,1H,フェニル−H),7.98−7.70(m,7H,芳香族H),7.57−7.26(m,5H,芳香族H),7.18(s,1H,イソオキサゾール−H),6.05(s,2H,CH2)。
374h
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.25(d,1H,H4,J=1.6Hz),8.30(dd,1H,H6,J=7.0,1.6Hz),8.16(m,1H,フェニル−H),7.98−7.70(m,7H,芳香族H),7.57−7.26(m,5H,芳香族H),7.18(s,1H,イソオキサゾール−H),6.05(s,2H,CH2)。
374h
4−ブロモベンズアルデヒドから出発。
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.23(d,1H,H4,J=1.6Hz),8.28(dd,1H,H6,J=7.0,1.6Hz),8.16(m,1H,フェニル−H),7.90−7.68(m,4H,芳香族H),7.51(m,1H,フェニル−H),7.31(m,1H,フェニル−H),7.15(s,1H,イソオキサゾール−H),6.05(s,2H,CH2)。
374i
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.23(d,1H,H4,J=1.6Hz),8.28(dd,1H,H6,J=7.0,1.6Hz),8.16(m,1H,フェニル−H),7.90−7.68(m,4H,芳香族H),7.51(m,1H,フェニル−H),7.31(m,1H,フェニル−H),7.15(s,1H,イソオキサゾール−H),6.05(s,2H,CH2)。
374i
4−ベンジルオキシベンズアルデヒドから出発。
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.23(d,1H,H4,J=1.6Hz),8.27(dd,1H,H6,J=7.0,1.6Hz),8.15(m,1H,フェニル−H),7.90−7.76(m,3H,芳香族H),7.57−7.26(m,7H,芳香族H),7.15−7.05(m,3H,芳香族H),6.01(s,2H,N−CH2),5.16(s,2H,O−CH2)。
374j
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.23(d,1H,H4,J=1.6Hz),8.27(dd,1H,H6,J=7.0,1.6Hz),8.15(m,1H,フェニル−H),7.90−7.76(m,3H,芳香族H),7.57−7.26(m,7H,芳香族H),7.15−7.05(m,3H,芳香族H),6.01(s,2H,N−CH2),5.16(s,2H,O−CH2)。
374j
4−(メチルチオ)ベンズアルデヒドから出発。
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.23(d,1H,H4,J=1.2Hz),8.28(dd,1H,H6,J=6.6,1.2Hz),8.15(m,1H,フェニル−H),7.88(d,1H,H7,J=6.6Hz),7.79(AA'
BB',2H,ベンジル−H),7.50(m,1H,フェニル−H),7.38−7.
25(m,3H,芳香族H),7.10(s,1H,イソオキサゾール−H),6.03(s,2H,CH2),2.51(s,3H,SCH3)。
374k
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.23(d,1H,H4,J=1.2Hz),8.28(dd,1H,H6,J=6.6,1.2Hz),8.15(m,1H,フェニル−H),7.88(d,1H,H7,J=6.6Hz),7.79(AA'
BB',2H,ベンジル−H),7.50(m,1H,フェニル−H),7.38−7.
25(m,3H,芳香族H),7.10(s,1H,イソオキサゾール−H),6.03(s,2H,CH2),2.51(s,3H,SCH3)。
374k
2−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒドから出発。
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.26(d,1H,H4,J=1.2Hz),8.30(dd,1H,H6,J=6.6,1.2Hz),8.14(m,1H,フェニル−H),7.88(d,1H,H7,J=6.6Hz),7.80(m,1H,ベンジル−H),7.49(m,1H,フェニル−H),7.31(m,1H,フェニル−H),7.04−6.71(m,3H,芳香族H),6.03(s,2H,CH2),3.82(s,3H,OCH3)。
374w
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.26(d,1H,H4,J=1.2Hz),8.30(dd,1H,H6,J=6.6,1.2Hz),8.14(m,1H,フェニル−H),7.88(d,1H,H7,J=6.6Hz),7.80(m,1H,ベンジル−H),7.49(m,1H,フェニル−H),7.31(m,1H,フェニル−H),7.04−6.71(m,3H,芳香族H),6.03(s,2H,CH2),3.82(s,3H,OCH3)。
374w
4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドから出発して前述したように調製。1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.26(d,1H,H4,J=1.4Hz
),8.30(dd,1H,H6,J=6.8,1.4Hz),8.14(m,1H,フェニル−H),7.90−7.87(m,2H,芳香族H),7.66(dd,1H,芳香族H,J=10.8,1.8Hz),7.53−7.41(m,2H,芳香族H),7.31(m,1H,フェニル−H),7.10(d,1H,イソオキサゾール−H,J=2.7Hz),6.06(s,2H,CH2)。
374l
),8.30(dd,1H,H6,J=6.8,1.4Hz),8.14(m,1H,フェニル−H),7.90−7.87(m,2H,芳香族H),7.66(dd,1H,芳香族H,J=10.8,1.8Hz),7.53−7.41(m,2H,芳香族H),7.31(m,1H,フェニル−H),7.10(d,1H,イソオキサゾール−H,J=2.7Hz),6.06(s,2H,CH2)。
374l
4−プロポキシベンズアルデヒドから出発。
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.23(d,1H,H4,J=1.2Hz),8.29(dd,1H,H6,J=6.6,1.2Hz),8.14(m,1H,フェニル−H),7.88(d,1H,H7,J=6.6Hz),7.78(AA'
BB',2H,ベンジル−H),7.49(m,1H,フェニル−1H),7.31(m
,1H,フェニル−H),7.06−7.00(m,3H,芳香族H),6.01(s,2H,CH2),3.97(t,2H,OCH2,J=6.5Hz),1.73(hex,2H,CH2),0.97(t,3H,CH3,J=7.3Hz)。
374m
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.23(d,1H,H4,J=1.2Hz),8.29(dd,1H,H6,J=6.6,1.2Hz),8.14(m,1H,フェニル−H),7.88(d,1H,H7,J=6.6Hz),7.78(AA'
BB',2H,ベンジル−H),7.49(m,1H,フェニル−1H),7.31(m
,1H,フェニル−H),7.06−7.00(m,3H,芳香族H),6.01(s,2H,CH2),3.97(t,2H,OCH2,J=6.5Hz),1.73(hex,2H,CH2),0.97(t,3H,CH3,J=7.3Hz)。
374m
4−フェノキシベンズアルデヒドから出発。
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.25(d,1H,H4,J=1.2Hz),8.29(dd,1H,H6,J=6.6,1.2Hz),8.16(m,1H,フェニル−H),7.92−7.83(m,3H,芳香族H),7.58−7.05(m,10H,芳香族H),6.04(s,2H,CH2)。
374n
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.25(d,1H,H4,J=1.2Hz),8.29(dd,1H,H6,J=6.6,1.2Hz),8.16(m,1H,フェニル−H),7.92−7.83(m,3H,芳香族H),7.58−7.05(m,10H,芳香族H),6.04(s,2H,CH2)。
374n
1−メチルピロール−2−カルボキシアルデヒドから出発。
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.24(d,1H,H4,J=1.2Hz),8.28(dd,1H,H6,J=6.8,1.2Hz),8.16(m,1H,フェニル−H),7.89(d,1H,H7,J=6.8Hz),7.50(m,1H,フェニル−H),7.31(m,1H,フェニル−H),6.98(dd,1H,ピロール−H),6.92(s,1H,イソオキサゾール−H),6.68(dd,1H,ピロール−H),6.12(dd,1H,ピロール−H),6.00(s,2H,CH2)。
374o
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.24(d,1H,H4,J=1.2Hz),8.28(dd,1H,H6,J=6.8,1.2Hz),8.16(m,1H,フェニル−H),7.89(d,1H,H7,J=6.8Hz),7.50(m,1H,フェニル−H),7.31(m,1H,フェニル−H),6.98(dd,1H,ピロール−H),6.92(s,1H,イソオキサゾール−H),6.68(dd,1H,ピロール−H),6.12(dd,1H,ピロール−H),6.00(s,2H,CH2)。
374o
4−イソプロポキシベンズアルデヒドから出発。
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.24(d,1H,H4,J=1.4Hz),8.28(dd,1H,H6,J=7.0,1.4Hz),8.15(m,1H,フェニル−H),7.89(d,1H,H7,J=7.0Hz),7.76(AA'
BB',2H,ベンジル−H),7.50(m,1H,フェニル−H),7.31(m,
1H,フェニル−H),7.05−6.98(m,3H,芳香族H),6.01(s,2H,CH2),4.67(hept,1H,OCH,J=6.2Hz),1.26(d,6H,(CH3)2,J=6.2Hz)。
374p
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.24(d,1H,H4,J=1.4Hz),8.28(dd,1H,H6,J=7.0,1.4Hz),8.15(m,1H,フェニル−H),7.89(d,1H,H7,J=7.0Hz),7.76(AA'
BB',2H,ベンジル−H),7.50(m,1H,フェニル−H),7.31(m,
1H,フェニル−H),7.05−6.98(m,3H,芳香族H),6.01(s,2H,CH2),4.67(hept,1H,OCH,J=6.2Hz),1.26(d,6H,(CH3)2,J=6.2Hz)。
374p
5−クロロチオフェン−2−カルボキシアルデヒドから出発して前述したようにして合成した。
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.23(d,1H,H4,J=1.4Hz),8.27(dd,1H,H6,J=7.0,1.4Hz),8.14(m,1H,フェニル−H),7.89(d,1H,H7,J=7.0Hz),7.63(d,1H,チオフェン−H,J=4.0Hz),7.51(m,1H,フェニル−H),7.3
7−7.24(m,2H,芳香族H),7.07(s,1H,イソオキサゾール−H),6.03(s,2H,CH2)。
374q
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.23(d,1H,H4,J=1.4Hz),8.27(dd,1H,H6,J=7.0,1.4Hz),8.14(m,1H,フェニル−H),7.89(d,1H,H7,J=7.0Hz),7.63(d,1H,チオフェン−H,J=4.0Hz),7.51(m,1H,フェニル−H),7.3
7−7.24(m,2H,芳香族H),7.07(s,1H,イソオキサゾール−H),6.03(s,2H,CH2)。
374q
5−ブロモチオフェン−2−カルボキシアルデヒドから出発し、前述したようにして合成した。
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.23(d,1H,H4,J=1.4Hz),8.27(dd,1H,H6,J=6.6,1.4Hz),8.14(m,1H,フェニル−H),7.89(d,1H,H7,J=6.6Hz),7.59(d,1H,チオフェン−H,J=3.6Hz),7.50(m,1H,フェニル−H),7.36−7.27(m,2H,芳香族H),7.06(s,1H,イソオキサゾール−H),6.02(s,2H,CH2)。
374r
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.23(d,1H,H4,J=1.4Hz),8.27(dd,1H,H6,J=6.6,1.4Hz),8.14(m,1H,フェニル−H),7.89(d,1H,H7,J=6.6Hz),7.59(d,1H,チオフェン−H,J=3.6Hz),7.50(m,1H,フェニル−H),7.36−7.27(m,2H,芳香族H),7.06(s,1H,イソオキサゾール−H),6.02(s,2H,CH2)。
374r
(4−ヒドロキシベンズアルデヒドのアルキル化によって調製した)4−ブトキシベンズアルデヒドから出発し、前述したようにして合成した。
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.24(d,1H,H4,J=1.2Hz),8.28(dd,1H,H6,J=6.6,1.2Hz),8.15(m,1H,フェニル−H),7.89(d,1H,H7,J=6.6Hz),7.78(AA'
BB',2H,ベンジル−H),7.50(m,1H,フェニル−H),7.31(m,
1H,フェニル−H),7.07−7.01(m,3H,芳香族H),6.01(s,2H,CH2),4.01(t,2H,OCH2,J=6.5Hz),1.72(m,2H,CH2),1.42(m,2H,CH2),0.93(t,3H,CH3,J=7.2Hz)。
374s
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.24(d,1H,H4,J=1.2Hz),8.28(dd,1H,H6,J=6.6,1.2Hz),8.15(m,1H,フェニル−H),7.89(d,1H,H7,J=6.6Hz),7.78(AA'
BB',2H,ベンジル−H),7.50(m,1H,フェニル−H),7.31(m,
1H,フェニル−H),7.07−7.01(m,3H,芳香族H),6.01(s,2H,CH2),4.01(t,2H,OCH2,J=6.5Hz),1.72(m,2H,CH2),1.42(m,2H,CH2),0.93(t,3H,CH3,J=7.2Hz)。
374s
4−プロポキシベンズアルデヒドから出発し、かつ2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1(3)H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンの代わりに2−(2−フルオロフェニル)−1(3)H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを用い、前述したようにして合成した。
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.18(d,1H,H4,J=1.2Hz),8.38−8.23(m,2H,芳香族H),7.85(d,1H,H7,J=6.6Hz),7.78(AA'BB',2H,ベンジル−H),7.54−7.25(m,3H,フェニル−H),7.06−7.00(m,3H,芳香族H),6.00(s,2H,CH2),3.98(t,2H,OCH2,J=6.6Hz),1.73(hex,2H,CH2),0.97(t,3H,CH3,J=7.3Hz)。
374t
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.18(d,1H,H4,J=1.2Hz),8.38−8.23(m,2H,芳香族H),7.85(d,1H,H7,J=6.6Hz),7.78(AA'BB',2H,ベンジル−H),7.54−7.25(m,3H,フェニル−H),7.06−7.00(m,3H,芳香族H),6.00(s,2H,CH2),3.98(t,2H,OCH2,J=6.6Hz),1.73(hex,2H,CH2),0.97(t,3H,CH3,J=7.3Hz)。
374t
4−アリルオキシベンズアルデヒドから出発した。
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.23(d,1H,H4,J=1.2Hz),8.27(dd,1H,H6,J=6.7,1.2Hz),8.14(m,1H,フェニル−H),7.89(d,1H,H7,J=6.7Hz),7.79(AA'
BB',2H,ベンジル−H),7.50(m,1H,フェニル−H),7.31(m,
1H,フェニル−H),7.09−7.00(m,3H,芳香族H),6.15−5.98(m,3H),5.45−5.24(m,2H),4.62(d,2H,J=4.8Hz)。
374u
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.23(d,1H,H4,J=1.2Hz),8.27(dd,1H,H6,J=6.7,1.2Hz),8.14(m,1H,フェニル−H),7.89(d,1H,H7,J=6.7Hz),7.79(AA'
BB',2H,ベンジル−H),7.50(m,1H,フェニル−H),7.31(m,
1H,フェニル−H),7.09−7.00(m,3H,芳香族H),6.15−5.98(m,3H),5.45−5.24(m,2H),4.62(d,2H,J=4.8Hz)。
374u
5−(クロロメチル)−3−(4−クロロフェニル)−イソオキサゾール(2.00g)、NCS(11.75g,10当量)、氷酢酸(35mL)および20滴の濃硫酸の混合物を3日間加熱還流する。室温まで冷却した後、ジクロロメタン(100mL)を加え、得られた混合物を水(2×100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×100mL)で抽出する。次いで、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。そのようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=19/1)によって精製して、1.14gを得た。
最終工程は前述したようにして行った。酢酸エチルおよびエタノールの混合液から再結晶。収率:60%
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.20(d,1H,H4,J=1.4Hz),8.25(dd,1H,H6,J=6.8,1.4Hz),8.15(m,1H,フェニル−H),7.89(d,1H,H7,J=6.8Hz),7.83(AA'
BB',2H,ベンジル−H),7.66(AA'BB',2H,ベンジル−H),7.5
1(m,1H,ベンジル−H),7.31(m,1H,フェニル−H),6.14(s,2H,CH2)。
374v
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.20(d,1H,H4,J=1.4Hz),8.25(dd,1H,H6,J=6.8,1.4Hz),8.15(m,1H,フェニル−H),7.89(d,1H,H7,J=6.8Hz),7.83(AA'
BB',2H,ベンジル−H),7.66(AA'BB',2H,ベンジル−H),7.5
1(m,1H,ベンジル−H),7.31(m,1H,フェニル−H),6.14(s,2H,CH2)。
374v
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.18(d,1H,H4,J=1.4Hz),8.22(dd,1H,H6,J=6.8,1.4Hz),8.14(m,1H,フェニル−H),7.89(d,1H,H7,J=6.8Hz),7.80(AA'
BB',2H,ベンジル−H),7.65(AA'BB',2H,ベンジル−H),7.4
9(m,1H,フェニル−H),7.30(m,1H,フェニル−H),6.11(s,2H,CH2)。
BB',2H,ベンジル−H),7.65(AA'BB',2H,ベンジル−H),7.4
9(m,1H,フェニル−H),7.30(m,1H,フェニル−H),6.11(s,2H,CH2)。
クロロイソオキサゾール誘導体374uと同様にして合成した:4当量NBS,2.5時間還流,収率:91%。
実施例375
4mLの四塩化炭素中の500mgの3−メチル−1−フェニルピラゾールの溶液に70℃で678mg(1.2当量)のNBSおよびAIBN(62.3mg,0.12当量)の混合物を少量ずつ添加する。得られた混合物をさらに15分間加熱還流し、次いで、室温まで冷却する。沈殿を濾去し、濾液を濃縮して粗生成物(380mg)を沈殿させ、濾過および乾燥による収集の後に、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
最終工程は前述したようにして行った。酢酸エチルから再結晶した。収率35%
実施例376
イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−オンアナログ
実施例376
イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−オンアナログ
4−クロロ−3−ニトロ−ピリジン−2−オン(1.00g)、塩化4−(トリフルオロメチル)ベンジル(1.226g)、無水炭酸カリウム(0.871g)および無水DMF(10mL)の混合物を雰囲気温度にて24時間攪拌した。水(100mL)を加え、得られた沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥した。収率:58.2% 4−クロロ−3−ニトロ−1−(4−トリフルオロメチル)ベンジル−ピリジン−2−オン
4−クロロ−3−ニトロ−1−(4−トリフルオロメチル)ベンジル−ピリジン−2−オン(500mg)を無水THF(10mL)に溶解させた。次いで、濃アンモニア水(7.5mL)を加え、得られた混合物を室温で24時間攪拌した。水(50mL)を加え、得られた沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥した。収率:4−アミノ−3−ニトロ−1−(4−トリフルオロメチル)ベンジル−ピリジン−2−オンの45.8%
4−アミノ−3−ニトロ−1−(4−トリフルオロメチル)ベンジル−ピリジン−2−オン(1.400g)、飽和塩化アンモニウム水溶液(9.4mL)、亜鉛粉末(1.400g)およびメタノール(235mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、さらに亜鉛粉末(1.400g)を加え、得られた混合物をさらに23時間攪拌した。溶媒の蒸発の後、水(30mL)を加え、2N NaOHの添加によってpHを8〜9に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わせた有機相を水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。収率:53.4% 3,4−ジアミノ−1−(4−トリフルオロメチル)ベンジル−ピリジン−2−オン
3,4−ジアミノ−1−(4−トリフルオロメチル)ベンジル−ピリジン−2−オン(0.200mg)、2,3−ジフルオロベンズアルデヒド(100mg)、ピロ亜硫酸ナトリウム(0.134g)およびN,N−ジメチルアセトアミド(4.6mL)の混合物を130℃で24時間加熱した。次いで、水(30mL)を加え、得られた沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:ジクロロメタン/メタノール=12/1)によって粗生成物を精製し、次いで、ジイソ
プロピルエーテルおよび酢酸エチルの混合液から再結晶した。収率:16.8%
融点:279−283℃
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ13.05(br s,1H,NH),7.88(m,1H,フェニル−H),7.74−7.32(m,7H,芳香族H),6.69(br d,1H,H7,J=6.0Hz),5.34(s,2H,CH2)。
4−クロロ−3−ニトロ−1−(4−トリフルオロメチル)ベンジル−ピリジン−2−オン(500mg)を無水THF(10mL)に溶解させた。次いで、濃アンモニア水(7.5mL)を加え、得られた混合物を室温で24時間攪拌した。水(50mL)を加え、得られた沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥した。収率:4−アミノ−3−ニトロ−1−(4−トリフルオロメチル)ベンジル−ピリジン−2−オンの45.8%
4−アミノ−3−ニトロ−1−(4−トリフルオロメチル)ベンジル−ピリジン−2−オン(1.400g)、飽和塩化アンモニウム水溶液(9.4mL)、亜鉛粉末(1.400g)およびメタノール(235mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、さらに亜鉛粉末(1.400g)を加え、得られた混合物をさらに23時間攪拌した。溶媒の蒸発の後、水(30mL)を加え、2N NaOHの添加によってpHを8〜9に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、合わせた有機相を水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。収率:53.4% 3,4−ジアミノ−1−(4−トリフルオロメチル)ベンジル−ピリジン−2−オン
3,4−ジアミノ−1−(4−トリフルオロメチル)ベンジル−ピリジン−2−オン(0.200mg)、2,3−ジフルオロベンズアルデヒド(100mg)、ピロ亜硫酸ナトリウム(0.134g)およびN,N−ジメチルアセトアミド(4.6mL)の混合物を130℃で24時間加熱した。次いで、水(30mL)を加え、得られた沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:ジクロロメタン/メタノール=12/1)によって粗生成物を精製し、次いで、ジイソ
プロピルエーテルおよび酢酸エチルの混合液から再結晶した。収率:16.8%
融点:279−283℃
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ13.05(br s,1H,NH),7.88(m,1H,フェニル−H),7.74−7.32(m,7H,芳香族H),6.69(br d,1H,H7,J=6.0Hz),5.34(s,2H,CH2)。
実施例377
4−メチルアナログ377の合成
4−メチルアナログ377の合成
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1(3)H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(2.00g)、50mgのメチルトリオキソレニウム、100mLのメタノールおよび30%過酸化水素水溶液(4mL)の混合物を室温で4日間攪拌した。次いで、さらに50mgのメチルトリオキソレニウムおよび30%過酸化水素(4mL)を加え、得られた混合物をさらに2日間攪拌した。メタノールの蒸発の後、水(200mL)を加え、2N
NaOHの添加によってpHを9に調整した。得られた沈殿を濾過し、乾燥し、酢酸エチル(20mL)およびエタノール(53mL)の混合物から再結晶して、1.208g(56.5%)の2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1(3)H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン5−オキサイドを得た。
NaOHの添加によってpHを9に調整した。得られた沈殿を濾過し、乾燥し、酢酸エチル(20mL)およびエタノール(53mL)の混合物から再結晶して、1.208g(56.5%)の2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1(3)H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン5−オキサイドを得た。
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−1(3)H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン5−オキサイド(1.00g)を乾燥したテトラヒドロフラン(100mL)に溶解させ、MeMgBr−溶液(14mL,ジエチルエーテル中3M)をアルゴン下で滴下した。得られた混合物を雰囲気温度にて1.5時間攪拌した。次いで、水(100mL)をゆっ
くりと加え、pHを8.5に調整した。酢酸エチル(3×70mL)での抽出、無水硫酸ナトリウムでの合わせた有機相の乾燥、および溶媒の蒸発により、0.630g(60%)の粗2−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−メチル−1(3)H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを得た。ジイソプロピルエーテル(20mL)および酢酸エチル(34mL)の混合液からの再結晶により、240mg(24.2%)の純粋な2−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−メチル−1(3)H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを得た。
くりと加え、pHを8.5に調整した。酢酸エチル(3×70mL)での抽出、無水硫酸ナトリウムでの合わせた有機相の乾燥、および溶媒の蒸発により、0.630g(60%)の粗2−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−メチル−1(3)H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを得た。ジイソプロピルエーテル(20mL)および酢酸エチル(34mL)の混合液からの再結晶により、240mg(24.2%)の純粋な2−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−メチル−1(3)H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンを得た。
最終工程は前述したように行った。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,溶離剤:ジクロロメタン/メタノール=20/1)による精製。収率:22.4%
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ8.25(d,1H,H6,J=6.8Hz),8.11(m,1H,フェニル−H),7.89(AA'BB',2H,ベンジル−H),7.77(d,1H,H7,J=6.8Hz),7.60−7.41(m,3H,芳香族H),7.30(m,1H,フェニル−H),7.12(s,1H,イソオキサゾール−H),6.05(s,2H,CH2),3.05(s,3H,CH3)。
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ8.25(d,1H,H6,J=6.8Hz),8.11(m,1H,フェニル−H),7.89(AA'BB',2H,ベンジル−H),7.77(d,1H,H7,J=6.8Hz),7.60−7.41(m,3H,芳香族H),7.30(m,1H,フェニル−H),7.12(s,1H,イソオキサゾール−H),6.05(s,2H,CH2),3.05(s,3H,CH3)。
実施例378
7−置換アナログの合成
7−置換アナログの合成
3−メチル−4−ニトロピリジン1−オキサイド(5.85g)を氷酢酸(115mL)に溶解させ、パール水素化装置(触媒:220mg PtO2×2H2O,50psi)にて雰囲気温度で2.5時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させた。150mLの水の添加の後、2N NaOHの添加によってpHを12に調整した。得られた溶液を100mLの(5%メタノールを含有する)ジクロロメタンで10回抽出した。合わせ
た有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、3.81g(83.6%)の4−アミノ−3−メチルピリジンを得た。
た有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、3.81g(83.6%)の4−アミノ−3−メチルピリジンを得た。
4−アミノ−3−メチルピリジン(3.00g)を氷で溶解しながら濃硫酸(36mL)に溶解させた。次いで、発煙硝酸(4.72g)を滴下した。室温で1時間攪拌した後、溶液を60℃で14時間加熱した。雰囲気温度まで冷却した後、反応混合物を氷に注ぎ、得られた溶液を固体KOHの添加によってpH13に調整した。沈殿を濾去し、水で洗浄し、乾燥した。収率:1.198g(31.3%) 4−アミノ−3−メチル−5−ニトロピリジン
4−アミノ−3−メチル−5−ニトロピリジン(1.198g)、鉄粉末(1.748g)、エタノール(52mL)および塩酸(13mL)の混合物を3時間加熱還流した。室温まで冷却した後、エタノールを留去し、得られたサスペンションを水で50mLまで希釈し、2N NaOHの添加によってpHを13に調整した。酢酸エチル(3×70mL)での抽出、無水硫酸ナトリウムでの合わせた有機相の乾燥、および溶媒の蒸発により、0.579g(60%)の3,4−ジアミノ−5−メチルピリジンを得た。
4−アミノ−3−メチル−5−ニトロピリジン(1.198g)、鉄粉末(1.748g)、エタノール(52mL)および塩酸(13mL)の混合物を3時間加熱還流した。室温まで冷却した後、エタノールを留去し、得られたサスペンションを水で50mLまで希釈し、2N NaOHの添加によってpHを13に調整した。酢酸エチル(3×70mL)での抽出、無水硫酸ナトリウムでの合わせた有機相の乾燥、および溶媒の蒸発により、0.579g(60%)の3,4−ジアミノ−5−メチルピリジンを得た。
PPA中での2,3−ジフルオロ安息香酸での環化を前述したように行った。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,溶離剤:ジクロロメタン/メタノール=12/1)によって精製した。収率:22.2%
最終工程は前述したように行った。酢酸エチルおよびエタノールの混合液から再結晶した。収率:42.9%378a
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.14(d,1H,H4,J=1.2Hz),8.17−8.10(m,2H,芳香族H),7.90(AA'BB',2H,ベンジル−H),7.60−7.42(m,3H,芳香族H),7.32(m,1H,フェニル−H),7.15(s,1H,イソオキサゾール−H),5.99(s,2H,CH2),2.58(s,3H,CH3)。
最終工程は前述したように行った。酢酸エチルおよびエタノールの混合液から再結晶した。収率:42.9%378a
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.14(d,1H,H4,J=1.2Hz),8.17−8.10(m,2H,芳香族H),7.90(AA'BB',2H,ベンジル−H),7.60−7.42(m,3H,芳香族H),7.32(m,1H,フェニル−H),7.15(s,1H,イソオキサゾール−H),5.99(s,2H,CH2),2.58(s,3H,CH3)。
以下の化合物は前記手法と同様にして調製した。
378b
378b
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.32(d,1H,H4,J=1.4Hz),8.67(d,1H,H6,J=1.4Hz),8.16(m,1H,フェニ
ル−H),7.78(AA'BB',2H,ベンジル−H),7.54(m,1H,フェニル−H),7.34(m,1H,フェニル−H),7.07−7.00(m,3H,芳香族−H),6.00(s,2H,CH2),4.07(q,2H,OCH2,J=7.0Hz),1.33(t,3H,CH3,J=7.0Hz)。
378c
ル−H),7.78(AA'BB',2H,ベンジル−H),7.54(m,1H,フェニル−H),7.34(m,1H,フェニル−H),7.07−7.00(m,3H,芳香族−H),6.00(s,2H,CH2),4.07(q,2H,OCH2,J=7.0Hz),1.33(t,3H,CH3,J=7.0Hz)。
378c
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.47(d,1H,H4,J=1.4Hz),8.94(d,1H,H6,J=1.4Hz),8.16(m,1H,フェニル−H),7.89(AA'BB',2H,ベンジル−H),7.63−7.50(m,3H,芳香族H),7.35(m,1H,フェニル−H),7.16(s,1H,イソオキサゾール−H),6.10(s,2H,CH2)。
378d
378d
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.30(br s,1H,H4),8.66(dd,1H,H6,J=7.4,1.4Hz),8.15(m,1H,フェニル−1H),7.89(AA'BB',2H,ベンジル−H),7.61−7.47(m,3H,芳香族H),7.33(m,1H,フェニル−H),7.16(s,1H,イソオキサゾール−H),6.04(s,2H,CH2)。
実施例379
1,2,4−オキサジアゾール
379a
1,2,4−オキサジアゾール
379a
4−メトキシベンゾニトリル(1.00g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.785g)、KOH(0.640g)およびメタノール(20mL)の混合物を3時間加熱還流した。室温まで冷却した後、沈殿を濾去し、濾液を蒸発させた。得られた残渣を1N塩酸(100mL)に溶解させ、得られた溶液をジエチルエーテル(100mL)で抽出した。水性相を固体NaHCO3の添加によって中和し、ジエチルエーテル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて450mgの所望のアミドキシムが得られ、これをさらに精製することなく用いた。
トルエン(30mL)中の700mgの(4−メトキシフェニル)アミドキシムおよび1.08g(1.5当量)のクロロ酢酸無水物の溶液を3時間加熱還流した。雰囲気温度まで冷却した後、反応混合物を、引き続いて、水(50mL2回)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL2回)および水(50mL)で抽出した。最後に、トルエン相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、660mgの所望のオキサジアゾールが得られ、これをさらに精製することなく用いた。
最終工程は前述したようにして行った(例えば、イソオキサゾールアナログ参照)。酢酸エチルおよびエタノールの混合液から再結晶した。収率:35%
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.23(d,1H,H4,J=1.4Hz),8.28(dd,1H,H6,J=6.8,1.4Hz),8.15(m,1H,フェニル−H),7.92−7.77(m,3H,芳香族H),7.49(m,1H,フェニル−H),7.33(m,1H,フェニル−H),7.08−7.00(m,3H,芳香族H),6.01(s,2H,CH2),3.80(s,3H,OCH3)。
379b
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.23(d,1H,H4,J=1.4Hz),8.28(dd,1H,H6,J=6.8,1.4Hz),8.15(m,1H,フェニル−H),7.92−7.77(m,3H,芳香族H),7.49(m,1H,フェニル−H),7.33(m,1H,フェニル−H),7.08−7.00(m,3H,芳香族H),6.01(s,2H,CH2),3.80(s,3H,OCH3)。
379b
4−メチルベンゾニトリルから出発し、前述したように調製した。
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.23(d,1H,H4,J=1.4Hz),8.31(dd,1H,H6,J=6.8,1.4Hz),8.14(m,1H,フェニル−H),7.93−7.78(m,3H,芳香族H),7.50(m,1H,フェニル−H),7.35−7.27(m,3H,芳香族H),6.25(s,2H,CH2),2.35(s,3H,CH3)。
379c
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.23(d,1H,H4,J=1.4Hz),8.31(dd,1H,H6,J=6.8,1.4Hz),8.14(m,1H,フェニル−H),7.93−7.78(m,3H,芳香族H),7.50(m,1H,フェニル−H),7.35−7.27(m,3H,芳香族H),6.25(s,2H,CH2),2.35(s,3H,CH3)。
379c
ピリジン−2−カルボニトリルから出発し、前述したようにして調製した。
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.24(d,1H,H4,J=1.4Hz),8.72(ddd,1H,ピリジン−H),8.32(dd,1H,H6,J=6.8,1.4Hz),8.15(m,1H,フェニル−H),8.00−7.90(m,3H,芳香族H),7.64−7.27(m,3H,芳香族H),6.30(s,2H,CH2)。
379d
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.24(d,1H,H4,J=1.4Hz),8.72(ddd,1H,ピリジン−H),8.32(dd,1H,H6,J=6.8,1.4Hz),8.15(m,1H,フェニル−H),8.00−7.90(m,3H,芳香族H),7.64−7.27(m,3H,芳香族H),6.30(s,2H,CH2)。
379d
4−クロロベンゾニトリルから出発し、前述したようにして調製した。
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.24(d,1H,H4,J=1.4Hz),8.31(dd,1H,H6,J=6.8,1.4Hz),8.16(m,1H,フェニル−H),7.96−7.90(m,3H,芳香族H),7.60(AA'BB',2H,ベンジル−H),7.49(m,1H,フェニル−H),7.34(m,1H,フェニル−H),6.28(s,2H,CH2)。
379e
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.24(d,1H,H4,J=1.4Hz),8.31(dd,1H,H6,J=6.8,1.4Hz),8.16(m,1H,フェニル−H),7.96−7.90(m,3H,芳香族H),7.60(AA'BB',2H,ベンジル−H),7.49(m,1H,フェニル−H),7.34(m,1H,フェニル−H),6.28(s,2H,CH2)。
379e
ピリジン−4−カルボニトリルから出発し、前述したようにして調製した。
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.24(d,1H,H4,J=1.4Hz),8.77(AA'BB',2H,ピリジン−H2/6),8.32(dd,1H,H6,J=7.0,1.4Hz),8.15(m,1H,フェニル−H),7.93(d,1H,H7,J=7.0Hz),7.86(AA'BB',2H,ピリジン−H3/5),7.51(m,1H,フェニル−H),7.32(m,1H,フェニル−H),6.32(s,2H,CH2)。
1H NMR(200MHz,DMSO−d6)δ9.24(d,1H,H4,J=1.4Hz),8.77(AA'BB',2H,ピリジン−H2/6),8.32(dd,1H,H6,J=7.0,1.4Hz),8.15(m,1H,フェニル−H),7.93(d,1H,H7,J=7.0Hz),7.86(AA'BB',2H,ピリジン−H3/5),7.51(m,1H,フェニル−H),7.32(m,1H,フェニル−H),6.32(s,2H,CH2)。
パートB
抗ウイルスおよび細胞増殖抑制性活性の測定方法
細胞およびウイルス
Madin−Darbeyウシ腎臓(MDBK)細胞を、湿潤化5%CO2雰囲気中で37℃で、無BVDV5%ウシ胎仔血清(DMEME−FCS)を補足したダルベッコ修飾イーグル培地(DMEM)中で保持した。BVDV−1(株PE515)を用いて、MDBK細胞における抗ウイルス活性を評価した。
抗ウイルスおよび細胞増殖抑制性活性の測定方法
細胞およびウイルス
Madin−Darbeyウシ腎臓(MDBK)細胞を、湿潤化5%CO2雰囲気中で37℃で、無BVDV5%ウシ胎仔血清(DMEME−FCS)を補足したダルベッコ修飾イーグル培地(DMEM)中で保持した。BVDV−1(株PE515)を用いて、MDBK細胞における抗ウイルス活性を評価した。
抗−BVDVアッセイ
96ウェル細胞培養プレートにDMEM−FCS中のMDBK細胞で、細胞が24時間後に密集に到達するように接種した。次いで、培地を除去し、テスト化合物の系列5倍希釈を合計容量100μLで加え、その後、ウイルス接種物(100μL)を各ウェルに加えた。用いたウイルス接種物の結果、5日間、37℃のインキュベーションの後に、細胞単層が90%を超えて破壊された。未感染細胞、および化合物なくしてウイルスを受け取った細胞を各アッセイプレートに含めた。5日後、培地を除去し、90μLのDMEM−FCSおよび10μLのMTS/PMS溶液(Promega)を各ウェルに加えた。37℃における2時間のインキュベーションの後、マイクロプレートリーダーにて498nmでウェルの光学密度を読んだ。50%有効濃度(EC50)値は、ウイルス−誘導細胞障害効果から細胞単層の50%を保護する化合物の濃度と定義した。
96ウェル細胞培養プレートにDMEM−FCS中のMDBK細胞で、細胞が24時間後に密集に到達するように接種した。次いで、培地を除去し、テスト化合物の系列5倍希釈を合計容量100μLで加え、その後、ウイルス接種物(100μL)を各ウェルに加えた。用いたウイルス接種物の結果、5日間、37℃のインキュベーションの後に、細胞単層が90%を超えて破壊された。未感染細胞、および化合物なくしてウイルスを受け取った細胞を各アッセイプレートに含めた。5日後、培地を除去し、90μLのDMEM−FCSおよび10μLのMTS/PMS溶液(Promega)を各ウェルに加えた。37℃における2時間のインキュベーションの後、マイクロプレートリーダーにて498nmでウェルの光学密度を読んだ。50%有効濃度(EC50)値は、ウイルス−誘導細胞障害効果から細胞単層の50%を保護する化合物の濃度と定義した。
抗−HCVアッセイ/レプリコンアッセイ−1
Huh−5−2細胞[執拗なHCVレプリコンI389LUC−UBI−NEO/NS3−3'/5.1を持つ細胞系;ホタルルシフェラーゼ−ユビキチン−ネオマイシンホス
ホトランスフェラーゼ融合蛋白質およびEMCV−IRES駆動NS3−5B HCVポリプロテインを持つレプリコン]を、10%ウシ胎仔血清、2mM L−グルタミン(Life Technologies)、1×非−必須アミノ酸(Life Technologies);100 IU/mLペニシリンおよび100ug/mlストレプトマイシンおよび200ug/mL G418(ゲネティシン,Life Technologies)を補足したRPMI培地(Gibco)中で培養した。G418を除いて、前述したのと同一の成分を含有する培地中で96ウェルView PlateTM(Packard)にてウェル当たり7000細胞の密度で細胞を接種した。細胞を接着させ、24時間増殖させた。その時点で、培養基を除去し、テスト化合物の系列希釈をG418を欠く培養基に加えた。インターフェロンアルファ2a(500 IU)を陽性対照として含めた。プレートを37℃および5%CO2にて72時間さらにインキュベートした。Huh−5細胞におけるHCVレプリコンの複製の結果、細胞中でルシフェラーゼ活性がもたらされる。ルシフェラーゼ活性は、15分間で50μLの1×Glo−溶解緩衝液(Promega)を加え、続いて、50μLの定常−Gloルシフェラーゼアッセイ試薬(Promega)を加えることによって測定する。ルシフェラーゼ活性はルミノメーターで測定し、各個々のウェルにおけるシグナルを未処理培養のパーセンテージとして表す。古典的96−ウェル細胞培養プレート(Becton−Dickinson)の7000細胞/ウェルの密度にて接種したHuh―5−2細胞の平行培養を、Glo−溶解緩衝液または定常−Gloルシフェラーゼ試薬を加えなかった以外は同様にして処理する。代わりに、培養の密度をMTS方法(Promega)によって測定する。
Huh−5−2細胞[執拗なHCVレプリコンI389LUC−UBI−NEO/NS3−3'/5.1を持つ細胞系;ホタルルシフェラーゼ−ユビキチン−ネオマイシンホス
ホトランスフェラーゼ融合蛋白質およびEMCV−IRES駆動NS3−5B HCVポリプロテインを持つレプリコン]を、10%ウシ胎仔血清、2mM L−グルタミン(Life Technologies)、1×非−必須アミノ酸(Life Technologies);100 IU/mLペニシリンおよび100ug/mlストレプトマイシンおよび200ug/mL G418(ゲネティシン,Life Technologies)を補足したRPMI培地(Gibco)中で培養した。G418を除いて、前述したのと同一の成分を含有する培地中で96ウェルView PlateTM(Packard)にてウェル当たり7000細胞の密度で細胞を接種した。細胞を接着させ、24時間増殖させた。その時点で、培養基を除去し、テスト化合物の系列希釈をG418を欠く培養基に加えた。インターフェロンアルファ2a(500 IU)を陽性対照として含めた。プレートを37℃および5%CO2にて72時間さらにインキュベートした。Huh−5細胞におけるHCVレプリコンの複製の結果、細胞中でルシフェラーゼ活性がもたらされる。ルシフェラーゼ活性は、15分間で50μLの1×Glo−溶解緩衝液(Promega)を加え、続いて、50μLの定常−Gloルシフェラーゼアッセイ試薬(Promega)を加えることによって測定する。ルシフェラーゼ活性はルミノメーターで測定し、各個々のウェルにおけるシグナルを未処理培養のパーセンテージとして表す。古典的96−ウェル細胞培養プレート(Becton−Dickinson)の7000細胞/ウェルの密度にて接種したHuh―5−2細胞の平行培養を、Glo−溶解緩衝液または定常−Gloルシフェラーゼ試薬を加えなかった以外は同様にして処理する。代わりに、培養の密度をMTS方法(Promega)によって測定する。
Taqmanリアル−タイムRT−PCRによるHCV RNAの定量的分析
レプリコン細胞を、10%ウシ胎仔血清、1%非必須アミノ酸および1mg/mlのゲネティシンを含有するダルベッコ修飾必須培地中で、37℃および5%CO2で96−ウェルプレートの複数プレートでウェル当たり7.5×103細胞で平板培養した。24時間細胞を付着させた後、化合物の異なる希釈物を培養に加えた。プレートを5日間インキュベートし、その時点で、Qiamp Rneazyiキット(Qiagen,Hilden,ドイツ国)を用いてRNAを抽出した。50μL PCR反応はTaqMan EZ緩衝液(50ミリモル/Lビシン(Bicine)、115ミリモル/L酢酸カリウム、0.01ミリモル/L EDTA、60ナノモル/L 6−カルボキシ−X−ローダミン、および8%グリセロール、pH8.2;Perkin Elmer Corp./Applied Biosystems)、300マイクロモル/Lデオキシアデノシン三リン酸、300マイクロモル/Lデオキシグアノシン三リン酸、300マイクロモル/Lデオキシシチジン三リン酸、600マイクロモル/Lデオキシウリジン三リン酸、200マイクロモル/L順方向プライマー[5'−ccg gcT Acc Tgc ccA TTc]、200マイクロモル/L逆方向プライマー[ccA GaT cAT ccT gAT cgA cAA G],100マイクロモル/L TaqManプローブ[6−FAM−AcA Tcg cAT cgA gcg Agc Acg TAc−TAMRA]、3ミリモル/L酢酸マンガン、0.5U AmpEraseウラシル−N−グリコシラーゼ、7.5U rTth DNAポリメラーゼ、および10μlのRNA溶離剤を含有した。50℃で2分間のウラシル−N−グリコシラーゼの初期活性化の後、RTを60℃で30分間行い、続いて、90℃で5分間、ウラシル−N−グリコシラーゼを不活化した。引き続いてのPCR増幅は、ABI7700配列ディテクターにおいて、94℃で20秒間の変性、および62℃における1分間のアニーリングおよび延長の40サイクルよりなるものであった。各PCRランでは、陰性鋳型および陽性鋳型試料を用いた。サイクル閾値値(Ct−値)は、陽性値を規定する、ベースラインをシグナルが超えるPCRサイクルの数と定義される。試料は、もしCt−値が<50であれば陽性と考えられた。結果をゲノム当量(GE)として表す。
抗−HCVアッセイ/レプリコンアッセイ−2
HCVレプリコン培地
DMEM w/高グルコース(またはMEM)
1×グルタミン
1×ピルビン酸ナトリウム
10%加熱不活化FBS
1×抗生物質
細胞培養調製
1. 10〜12mlの培地中の凍結ストックを未解凍
2. G418を加える前に細胞を付着させる(4〜6時間)
3. 200ug/mLの最終濃度にてG418を加える(より高い量が可能であるが、細胞はゆっくりと増殖する)。
4. 最適な増殖のために細胞を1:4〜1:6に分割する。
5. イン−ハウスレプリコンは〜20継代の間ルシフェラーゼシグナルを維持するようである。
HCVレプリコンアッセイ
1. 化合物を(G418を含まない)100uLのHCVレプリコン培地中で希釈する。もし化合物がDMSO中で希釈されるならば、DMSOを培地に加える(最終DMSO濃度は<1%とすべきである)。
2. 一旦細胞が80〜90%密集に到達したならば、1×トリプシンでトリプシン処理する。
3. 過剰にトリプシン処理をしてはならない。もし過剰にトリプシン処理すれば、これらの細胞は凝集する傾向がある。
4. 96ウェルフォーマットでは、ウェル当たり6000〜8000細胞を加える(化合物のテストの間にG418は与えない)。
5. 37℃で3日間インキュベートする。細胞は密集に非常に近くすべきである。
6. 培地を除去し、細胞を1×PBSで洗浄する。
7. PBSを除去し、100μLの1×Promega溶解緩衝液を加える。
8. 室温で5〜20分間細胞をインキュベートする。
9. 100μLの室温のルシフェラーゼ基質溶液(Promega)をマイクロフロール・ブラック・プレート(Microfluor Black Plate)(VWR)に加える。
10. ルシフェラーゼ基質に加える前に細胞ライゼートを徹底的に混合する(上方または下方へピペット処理する)。
11. 75μLのライゼートをルシフェラーゼ基質溶液に加える。
12. トップカウントにてプレートを読む(FusionLucBプログラム〜5秒の読み)。
13. 放置したライゼートを凍結し、後の分析に用いることができる。
レプリコン細胞を、10%ウシ胎仔血清、1%非必須アミノ酸および1mg/mlのゲネティシンを含有するダルベッコ修飾必須培地中で、37℃および5%CO2で96−ウェルプレートの複数プレートでウェル当たり7.5×103細胞で平板培養した。24時間細胞を付着させた後、化合物の異なる希釈物を培養に加えた。プレートを5日間インキュベートし、その時点で、Qiamp Rneazyiキット(Qiagen,Hilden,ドイツ国)を用いてRNAを抽出した。50μL PCR反応はTaqMan EZ緩衝液(50ミリモル/Lビシン(Bicine)、115ミリモル/L酢酸カリウム、0.01ミリモル/L EDTA、60ナノモル/L 6−カルボキシ−X−ローダミン、および8%グリセロール、pH8.2;Perkin Elmer Corp./Applied Biosystems)、300マイクロモル/Lデオキシアデノシン三リン酸、300マイクロモル/Lデオキシグアノシン三リン酸、300マイクロモル/Lデオキシシチジン三リン酸、600マイクロモル/Lデオキシウリジン三リン酸、200マイクロモル/L順方向プライマー[5'−ccg gcT Acc Tgc ccA TTc]、200マイクロモル/L逆方向プライマー[ccA GaT cAT ccT gAT cgA cAA G],100マイクロモル/L TaqManプローブ[6−FAM−AcA Tcg cAT cgA gcg Agc Acg TAc−TAMRA]、3ミリモル/L酢酸マンガン、0.5U AmpEraseウラシル−N−グリコシラーゼ、7.5U rTth DNAポリメラーゼ、および10μlのRNA溶離剤を含有した。50℃で2分間のウラシル−N−グリコシラーゼの初期活性化の後、RTを60℃で30分間行い、続いて、90℃で5分間、ウラシル−N−グリコシラーゼを不活化した。引き続いてのPCR増幅は、ABI7700配列ディテクターにおいて、94℃で20秒間の変性、および62℃における1分間のアニーリングおよび延長の40サイクルよりなるものであった。各PCRランでは、陰性鋳型および陽性鋳型試料を用いた。サイクル閾値値(Ct−値)は、陽性値を規定する、ベースラインをシグナルが超えるPCRサイクルの数と定義される。試料は、もしCt−値が<50であれば陽性と考えられた。結果をゲノム当量(GE)として表す。
抗−HCVアッセイ/レプリコンアッセイ−2
HCVレプリコン培地
DMEM w/高グルコース(またはMEM)
1×グルタミン
1×ピルビン酸ナトリウム
10%加熱不活化FBS
1×抗生物質
細胞培養調製
1. 10〜12mlの培地中の凍結ストックを未解凍
2. G418を加える前に細胞を付着させる(4〜6時間)
3. 200ug/mLの最終濃度にてG418を加える(より高い量が可能であるが、細胞はゆっくりと増殖する)。
4. 最適な増殖のために細胞を1:4〜1:6に分割する。
5. イン−ハウスレプリコンは〜20継代の間ルシフェラーゼシグナルを維持するようである。
HCVレプリコンアッセイ
1. 化合物を(G418を含まない)100uLのHCVレプリコン培地中で希釈する。もし化合物がDMSO中で希釈されるならば、DMSOを培地に加える(最終DMSO濃度は<1%とすべきである)。
2. 一旦細胞が80〜90%密集に到達したならば、1×トリプシンでトリプシン処理する。
3. 過剰にトリプシン処理をしてはならない。もし過剰にトリプシン処理すれば、これらの細胞は凝集する傾向がある。
4. 96ウェルフォーマットでは、ウェル当たり6000〜8000細胞を加える(化合物のテストの間にG418は与えない)。
5. 37℃で3日間インキュベートする。細胞は密集に非常に近くすべきである。
6. 培地を除去し、細胞を1×PBSで洗浄する。
7. PBSを除去し、100μLの1×Promega溶解緩衝液を加える。
8. 室温で5〜20分間細胞をインキュベートする。
9. 100μLの室温のルシフェラーゼ基質溶液(Promega)をマイクロフロール・ブラック・プレート(Microfluor Black Plate)(VWR)に加える。
10. ルシフェラーゼ基質に加える前に細胞ライゼートを徹底的に混合する(上方または下方へピペット処理する)。
11. 75μLのライゼートをルシフェラーゼ基質溶液に加える。
12. トップカウントにてプレートを読む(FusionLucBプログラム〜5秒の読み)。
13. 放置したライゼートを凍結し、後の分析に用いることができる。
MDBK細胞に対する細胞増殖抑制性効果の測定
指数関数的に増殖するMDBK細胞に対する薬物の効果は以下のように評価した。10%ウシ胎仔血清、2mM L−グルタミン(Life Technologies)および炭酸水素塩(Life Technologies)を補足したMEM培地(Gibco)中にて、細胞を96ウェルプレートにおいて5000細胞/ウェルの密度で接種した。細胞を24時間培養し、その後、テスト化合物の系列希釈を加えた。次いで、培養を再度さらに3日間インキュベートし、その後、細胞増殖に対するMTS方法(Promega)によって定量した。細胞増殖の50%阻害をもたらす濃度を50%細胞増殖抑制性濃度(CC50)と定義する。
指数関数的に増殖するMDBK細胞に対する薬物の効果は以下のように評価した。10%ウシ胎仔血清、2mM L−グルタミン(Life Technologies)および炭酸水素塩(Life Technologies)を補足したMEM培地(Gibco)中にて、細胞を96ウェルプレートにおいて5000細胞/ウェルの密度で接種した。細胞を24時間培養し、その後、テスト化合物の系列希釈を加えた。次いで、培養を再度さらに3日間インキュベートし、その後、細胞増殖に対するMTS方法(Promega)によって定量した。細胞増殖の50%阻害をもたらす濃度を50%細胞増殖抑制性濃度(CC50)と定義する。
HCV CC50アッセイプロトコル
HCVレプリコン培地
DMEM w/高グルコース(またはMEM)
1×グルタミン
1×ピルビン酸ナトリウム
10%加熱不活化FBS
1×抗生物質
細胞培養調製
1. 10〜12ml培地中で凍結ストックを未解凍とする。
2. G418を加える前に細胞を付着させる(4〜6時間)。
3. 200ug/mlの最終濃度でG418を加える(より高い量は可能であるが、細胞はゆっくりと増殖する)。
4. 最適な増殖のために細胞を1:4〜1;6に分ける。
5. イン−ハウスレプリコンは〜20継代の間ルシフェラーゼシグナルを維持するようである。
HCVレプリコンアッセイ
1. 100uLの(G418を含まない)HCVレプリコン培地中で化合物を希釈する。もし化合物がDMSOに希釈されれば、DMSOを培地に加える(最終DMSO濃度は<1%とすべきである)。
2. 一旦細胞が80〜90%密集に到達すれば、1×トリプシンでトリプシン処理する。
3. 過剰トリプシン処理をしてはならない。もし過剰トリプシン処理すれば、これらの細胞は凝集する傾向がある。
4. 96ウェルフォーマットでは、ウェル当たり6000〜8000の細胞を加える(化合物テストの間にはG418を加えない)。
5. 37℃で3日間インキュベートする。細胞は密集に非常に近くすべきである。
6. 培地を除去し、培地中に調製した0.2mg/mLのMTT溶液の200μLを加える。
7. 1.5時間〜2時間インキュベートする。
8. 培地を除去し、150μLのDMSOを加える。
9. 混合し、室温で5分間インキュベートする。
10. プレートリーダーにおいて530nmにおいてプレートを読む。
結果
実施例2、3A、4および5の化合物は、各々、マイクロモルで表して、0.01、0.02、0.01および0.0039のレプリコンアッセイ2におけるEC50を有し、かつ各々マイクロモルで表して、26、34、19および10.8(複製13.4)のCC50アッセイプロトコルにおけるCC50を有することが判明した。
HCVレプリコン培地
DMEM w/高グルコース(またはMEM)
1×グルタミン
1×ピルビン酸ナトリウム
10%加熱不活化FBS
1×抗生物質
細胞培養調製
1. 10〜12ml培地中で凍結ストックを未解凍とする。
2. G418を加える前に細胞を付着させる(4〜6時間)。
3. 200ug/mlの最終濃度でG418を加える(より高い量は可能であるが、細胞はゆっくりと増殖する)。
4. 最適な増殖のために細胞を1:4〜1;6に分ける。
5. イン−ハウスレプリコンは〜20継代の間ルシフェラーゼシグナルを維持するようである。
HCVレプリコンアッセイ
1. 100uLの(G418を含まない)HCVレプリコン培地中で化合物を希釈する。もし化合物がDMSOに希釈されれば、DMSOを培地に加える(最終DMSO濃度は<1%とすべきである)。
2. 一旦細胞が80〜90%密集に到達すれば、1×トリプシンでトリプシン処理する。
3. 過剰トリプシン処理をしてはならない。もし過剰トリプシン処理すれば、これらの細胞は凝集する傾向がある。
4. 96ウェルフォーマットでは、ウェル当たり6000〜8000の細胞を加える(化合物テストの間にはG418を加えない)。
5. 37℃で3日間インキュベートする。細胞は密集に非常に近くすべきである。
6. 培地を除去し、培地中に調製した0.2mg/mLのMTT溶液の200μLを加える。
7. 1.5時間〜2時間インキュベートする。
8. 培地を除去し、150μLのDMSOを加える。
9. 混合し、室温で5分間インキュベートする。
10. プレートリーダーにおいて530nmにおいてプレートを読む。
結果
実施例2、3A、4および5の化合物は、各々、マイクロモルで表して、0.01、0.02、0.01および0.0039のレプリコンアッセイ2におけるEC50を有し、かつ各々マイクロモルで表して、26、34、19および10.8(複製13.4)のCC50アッセイプロトコルにおけるCC50を有することが判明した。
表1中の化合物の実質的に全ては抗−HCV/レプリコンアッセイシステムにおいて少なくとも1マイクロモラーの活性を示した。加えて、多数の化合物は抗−BVDV活性も呈した。
Claims (1)
- 本明細書に記載の発明。
Applications Claiming Priority (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US53229203P | 2003-12-22 | 2003-12-22 | |
US60/532,292 | 2003-12-22 | ||
US53396304P | 2004-01-02 | 2004-01-02 | |
US60/533,963 | 2004-01-02 | ||
US59102404P | 2004-07-26 | 2004-07-26 | |
US59099004P | 2004-07-26 | 2004-07-26 | |
US59098904P | 2004-07-26 | 2004-07-26 | |
US59106904P | 2004-07-26 | 2004-07-26 | |
US60/591,069 | 2004-07-26 | ||
US60/591,024 | 2004-07-26 | ||
US60/590,989 | 2004-07-26 | ||
US60/590,990 | 2004-07-26 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011103307A Division JP5395844B2 (ja) | 2003-12-22 | 2011-05-02 | イミダゾ[4,5−c]ピリジン化合物および抗ウイルス治療の方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013221030A true JP2013221030A (ja) | 2013-10-28 |
Family
ID=34744004
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006547305A Expired - Fee Related JP4970048B2 (ja) | 2003-12-22 | 2004-12-21 | イミダゾ[4,5−c]ピリジン化合物および抗ウイルス治療の方法 |
JP2011103307A Expired - Fee Related JP5395844B2 (ja) | 2003-12-22 | 2011-05-02 | イミダゾ[4,5−c]ピリジン化合物および抗ウイルス治療の方法 |
JP2013150196A Withdrawn JP2013221030A (ja) | 2003-12-22 | 2013-07-19 | イミダゾ[4,5−c]ピリジン化合物および抗ウイルス治療の方法 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006547305A Expired - Fee Related JP4970048B2 (ja) | 2003-12-22 | 2004-12-21 | イミダゾ[4,5−c]ピリジン化合物および抗ウイルス治療の方法 |
JP2011103307A Expired - Fee Related JP5395844B2 (ja) | 2003-12-22 | 2011-05-02 | イミダゾ[4,5−c]ピリジン化合物および抗ウイルス治療の方法 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20050222198A1 (ja) |
EP (3) | EP2546254A1 (ja) |
JP (3) | JP4970048B2 (ja) |
KR (1) | KR101131589B1 (ja) |
AT (1) | ATE544765T1 (ja) |
AU (2) | AU2004309390B2 (ja) |
CA (1) | CA2549606C (ja) |
CY (1) | CY1112733T1 (ja) |
DK (2) | DK1706403T3 (ja) |
ES (1) | ES2381890T3 (ja) |
HK (1) | HK1092793A1 (ja) |
IL (1) | IL176298A (ja) |
NZ (2) | NZ548074A (ja) |
PL (1) | PL1706403T3 (ja) |
PT (1) | PT1706403E (ja) |
SG (1) | SG149067A1 (ja) |
SI (1) | SI2161273T1 (ja) |
WO (1) | WO2005063744A2 (ja) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69932323T2 (de) | 1998-03-02 | 2006-11-23 | Anthony S. Ramona Ellsworth | Fahrradaufhängungsvorrichtung und entsprechendes verfahren |
GB0215293D0 (en) | 2002-07-03 | 2002-08-14 | Rega Foundation | Viral inhibitors |
US20050222198A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-10-06 | K.U. Leuven Research & Development, Gerhard Puerstinger And Gilead Sciences, Inc. | Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment |
JP5014129B2 (ja) * | 2004-07-27 | 2012-08-29 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | イミダゾ[4,5−d]ピリミジン、それらの使用および調製方法 |
ES2324794T3 (es) * | 2004-12-21 | 2009-08-14 | Gilead Sciences Inc | Imidazo(4,5-c)pyridine componente y metodo de tratamiento antiviral. |
WO2007014174A2 (en) * | 2005-07-25 | 2007-02-01 | Gilead Sciences, Inc. | Drug-resistant mutants of hepatitis c virus |
PT2038275E (pt) * | 2006-07-07 | 2010-04-08 | Puerstinger Gerhard | Novo composto de piridazina e sua utilização |
AU2011253901B2 (en) * | 2006-07-07 | 2013-08-29 | Gilead Sciences, Inc. | Novel pyridazine compound and use thereof |
CN101484444B (zh) * | 2006-07-07 | 2012-11-21 | 吉里德科学公司 | 哒嗪化合物及其用途 |
US8263612B2 (en) | 2006-12-14 | 2012-09-11 | Gilead Sciences, Inc. | Viral inhibitors |
UA99466C2 (en) * | 2007-07-06 | 2012-08-27 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Crystalline pyridazine compound |
TW200920372A (en) * | 2007-07-13 | 2009-05-16 | Genelabs Tech Inc | Anti-viral compounds, compositions, and methods of use |
US20090197880A1 (en) * | 2007-07-13 | 2009-08-06 | Genelabs Technologies, Inc. | Anti-viral compounds, compositions, and methods of use |
UY31685A (es) * | 2008-03-04 | 2009-11-10 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos antivirales, composiciones y metodos para usarlos |
KR101220182B1 (ko) * | 2009-02-25 | 2013-01-11 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 치환된 아졸 유도체 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 이용한 파킨슨씨 병 치료방법 |
US8673954B2 (en) | 2009-02-27 | 2014-03-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazole derivatives |
US8101643B2 (en) * | 2009-02-27 | 2012-01-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazole derivatives |
US10752611B2 (en) | 2009-02-27 | 2020-08-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazole derivatives |
US9765087B2 (en) | 2009-02-27 | 2017-09-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazole derivatives |
KR20130130875A (ko) * | 2009-02-27 | 2013-12-02 | 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | C형 간염 바이러스 억제제 |
CN102753173A (zh) | 2009-12-18 | 2012-10-24 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | Hcv组合疗法 |
BR112012018529A2 (pt) | 2010-01-25 | 2016-08-09 | Enanta Pharm Inc | inibidores do vírus de hepatite c, sua composição farmacêutica e seu uso, e método para inibição da replicação de um vírus contendo rna |
US8933110B2 (en) | 2010-01-25 | 2015-01-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
EP2555622A4 (en) | 2010-04-09 | 2013-09-18 | Enanta Pharm Inc | HEPATITIS C-VIRUS HEMMER |
KR101799429B1 (ko) * | 2010-05-03 | 2017-11-21 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 신경 세포 사멸 또는 신경 퇴화를 억제하기 위한 약학적 조성물 |
CA2797872A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Gilead Sciences, Inc. | Heterocyclic flaviviridae virus inhibitors |
US8778938B2 (en) | 2010-06-04 | 2014-07-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2012021704A1 (en) | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
EP2709455A4 (en) | 2011-05-18 | 2014-11-05 | Enanta Pharm Inc | PROCESSES FOR THE PREPARATION OF 5-AZASPIRO [2.4] HEPTANE-6-CARBOXYLIC ACID AND ITS DERIVATIVES |
CN104383541A (zh) | 2011-10-21 | 2015-03-04 | 艾伯维公司 | 用于治疗hcv的包含至少两种直接抗病毒剂和利巴韦林但无干扰素的方法 |
US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
SE1450131A1 (sv) | 2011-10-21 | 2014-05-07 | Abbvie Inc | DAA-kombinationsbehandling (t.ex. med ABT-072 eller ABT-333)för användning vid behandling av HCV |
US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
HRP20211456T1 (hr) | 2014-12-26 | 2021-12-24 | Emory University | Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina |
WO2017189978A1 (en) | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Emory University | Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
WO2017197055A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic degronimers for target protein degradation |
EP3455218A4 (en) | 2016-05-10 | 2019-12-18 | C4 Therapeutics, Inc. | C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION |
WO2017197036A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Spirocyclic degronimers for target protein degradation |
JP6804790B1 (ja) | 2017-12-07 | 2020-12-23 | エモリー ユニバーシティー | N4−ヒドロキシシチジンおよび誘導体ならびにそれらに関連する抗ウイルス用途 |
WO2021170600A1 (en) * | 2020-02-24 | 2021-09-02 | Katholieke Universiteit Leuven | Pyrrolopyridine and imidazopyridine antiviral compounds |
Family Cites Families (113)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US89588A (en) * | 1869-05-04 | Improved apparatus for making illuminating-gas from gasoline | ||
US510260A (en) * | 1893-12-05 | Electric-arc-lighting system | ||
US232937A (en) * | 1880-10-05 | Pipe cutter and wrench | ||
US462009A (en) * | 1891-10-27 | Four-hundred-day clock | ||
US300726A (en) * | 1884-06-17 | Benjamin franklin opp | ||
US605836A (en) * | 1898-06-21 | George ashley | ||
US78019A (en) * | 1868-05-19 | Albert b | ||
US637615A (en) * | 1899-07-31 | 1899-11-21 | Dluarej Norwood Jerauld | Fire-escape. |
US658625A (en) * | 1899-08-16 | 1900-09-25 | John Eicher | Cream-ripening apparatus. |
US706795A (en) * | 1902-03-24 | 1902-08-12 | Internat Silver Co | Tilting vessel. |
US1048742A (en) * | 1912-04-17 | 1912-12-31 | Theodore Scherba | Trolley. |
US1162196A (en) * | 1913-07-05 | 1915-11-30 | Safety Car Heating & Lighting | Dynamo-mounting. |
US1400241A (en) * | 1919-04-09 | 1921-12-13 | Sholdebrand Henry Oliver | Stovepipe-cleaner |
US1386923A (en) * | 1920-01-02 | 1921-08-09 | Edward C Capper | Automatic fire-alarm device |
US2191978A (en) * | 1935-10-10 | 1940-02-27 | Ig Farbenindustrie Ag | Quaternary nitrogen compounds and process of preparing them |
US2264115A (en) * | 1939-01-14 | 1941-11-25 | T & T Vicars Ltd | Method and apparatus for treating dough |
US2411662A (en) * | 1943-05-13 | 1946-11-26 | Geigy Ag J R | Imino-di-fatty acid amide |
US2548863A (en) * | 1946-05-29 | 1951-04-17 | Wyeth Corp | Substituted glycinamides |
US2516674A (en) * | 1948-10-29 | 1950-07-25 | Wyeth Corp | Substituted glycinamide |
US3035207A (en) * | 1959-01-14 | 1962-05-15 | A E I Lamp And Lighting Compan | Circuit arrangement for operating electric discharge lamp |
US3985891A (en) * | 1973-02-03 | 1976-10-12 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 2-Phenyl-imidazo (4,5-b)pyridines and salts thereof |
SU813921A1 (ru) | 1979-10-26 | 1986-12-23 | Институт физико-органической химии и углехимии АН УССР | Стирильные производные имидазо(4,5- @ )пиридиний иодида,обладающие фунгицидной активностью |
SU851940A1 (ru) | 1980-03-20 | 1988-04-30 | Институт физико-органической химии и углехимии АН УССР | Четвертичные соли имидазо @ 4,5-с @ пиридини ,обладающие антимикробной и фунгистатической активностью |
SU860463A1 (ru) | 1980-04-09 | 1998-05-27 | Институт физико-органической химии и углехимии АН Украинской ССР | Производные 4-амино-1,3-диметилимидазо [4,5-с] пиридин-2-она, обладающие акарицидным действием |
SU1048742A1 (ru) | 1981-03-30 | 1986-12-23 | Институт физико-органической химии и углехимии АН УССР | 2,4-Дистирилпроизводные имидазо-(4,5- @ )пиридини ,обладающие бактериостатической и фунгистатической активностью |
US4358387A (en) * | 1981-08-10 | 1982-11-09 | Texaco Inc. | Cylinder lubricating oil composition |
CA1183847A (en) * | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
US5137896A (en) * | 1981-10-01 | 1992-08-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
FR2527608B1 (fr) * | 1982-05-28 | 1986-10-10 | Sandoz Sa | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
US4692443A (en) * | 1983-10-17 | 1987-09-08 | Eli Lilly And Company | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins |
ZA847926B (en) | 1983-10-17 | 1986-05-28 | Lilly Co Eli | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins |
GB8501542D0 (en) * | 1985-01-22 | 1985-02-20 | Erba Farmitalia | 4 5 6 7-tetrahydro-imidazo(4 5-clpyridine derivatives |
GB8530602D0 (en) | 1985-12-12 | 1986-01-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds |
EP0232937B1 (en) | 1986-02-03 | 1992-08-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines |
US4804658A (en) * | 1986-09-15 | 1989-02-14 | G. D. Searle & Co. | Imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
NZ225447A (en) | 1987-07-20 | 1991-12-23 | Merck & Co Inc | Piperazinyl derivatives of purine and purine isosteres and pharmaceutical compositions |
US5057517A (en) * | 1987-07-20 | 1991-10-15 | Merck & Co., Inc. | Piperazinyl derivatives of purines and isosteres thereof as hypoglycemic agents |
US4914108A (en) * | 1988-03-14 | 1990-04-03 | G. D. Searle & Co. | 5-substituted(4,5-c)imidazopyridine compounds which have useful platelet activating factor antagonistic activity |
US5227384A (en) * | 1988-03-14 | 1993-07-13 | G. D. Searle & Co. | 5-substituted [4,5-c] imidazopyridines and pharmaceutical use thereof |
US5302601A (en) * | 1988-03-14 | 1994-04-12 | G. D. Searle & Co. | 5-substituted imidazo[4,5-c]pyridines |
US5019581A (en) | 1988-03-14 | 1991-05-28 | G. D. Searle & Co. | 5-substituted (4,5-c) imidazopyridine compounds which have useful platelet activating factor antagonistic activity |
US5332744A (en) * | 1989-05-30 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists |
US4990518A (en) * | 1989-09-13 | 1991-02-05 | G. D. Searle & Co. | Pharmacologically active heteroaryl substituted imidazo (4,5-c) pyridines |
US4988707A (en) * | 1989-09-13 | 1991-01-29 | G. D. Searle & Co. | Pharmacologically active phenylalkanoyl substituted imidazo (4,5-C) pyridines |
US5095873A (en) | 1989-09-13 | 1992-03-17 | Yamaha Hatsudoki Kabushiki Kaisha | Fuel injection system and method for engine |
FR2663332B1 (fr) | 1990-06-15 | 1997-11-07 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant en position 3 un radical propenyle substitue par un ammonium quaternaire, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus. |
US5011832A (en) * | 1990-06-26 | 1991-04-30 | Merck & Co., Inc. | 2-biphenyl-carbapenem antibacterial agents |
US5372808A (en) * | 1990-10-17 | 1994-12-13 | Amgen Inc. | Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect |
JPH04327587A (ja) | 1991-04-26 | 1992-11-17 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 6’−c−アルキル−3−デアザネプラノシンa誘導体、その製造法およびその用途 |
GB9116056D0 (en) * | 1991-07-24 | 1991-09-11 | British Bio Technology | Compounds |
US5587372A (en) * | 1991-12-12 | 1996-12-24 | Roussel Uclaf | Cephalosporins |
GB9200245D0 (en) | 1992-01-07 | 1992-02-26 | British Bio Technology | Compounds |
GB9202792D0 (en) | 1992-02-11 | 1992-03-25 | British Bio Technology | Compounds |
DE4211474A1 (de) | 1992-04-06 | 1993-10-07 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
US5208242A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-04 | G. D. Searle & Co. | 5-substituted-4-phenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives |
DE4230464A1 (de) | 1992-09-11 | 1994-03-17 | Merck Patent Gmbh | Imidazolderivate |
DE4236026A1 (de) * | 1992-10-24 | 1994-04-28 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
JP3115455B2 (ja) | 1992-12-18 | 2000-12-04 | 明治製菓株式会社 | 新規セファロスポリン誘導体 |
US5374638A (en) | 1993-03-19 | 1994-12-20 | Merck & Co., Inc. | Six membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives used to treat asthma |
DE4309969A1 (de) | 1993-03-26 | 1994-09-29 | Bayer Ag | Substituierte heteroanellierte Imidazole |
DE4318813A1 (de) | 1993-06-07 | 1994-12-08 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
DE4324580A1 (de) * | 1993-07-22 | 1995-01-26 | Thomae Gmbh Dr K | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US5486525A (en) * | 1993-12-16 | 1996-01-23 | Abbott Laboratories | Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles |
US5563143A (en) | 1994-09-21 | 1996-10-08 | Pfizer Inc. | Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release |
US5585492A (en) * | 1994-10-11 | 1996-12-17 | G. D. Searle & Co. | LTA4 Hydrolase inhibitors |
US6506876B1 (en) * | 1994-10-11 | 2003-01-14 | G.D. Searle & Co. | LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use |
US5635514A (en) * | 1994-10-25 | 1997-06-03 | G. D. Searle & Company | Heteroaralkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxgenase inhibitors |
US5854265A (en) * | 1996-04-03 | 1998-12-29 | Merck & Co., Inc. | Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5874452A (en) * | 1996-04-03 | 1999-02-23 | Merck & Co., Inc. | Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5880140A (en) * | 1996-04-03 | 1999-03-09 | Merck & Co., Inc. | Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6063930A (en) * | 1996-04-03 | 2000-05-16 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
US5872136A (en) * | 1996-04-03 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5883105A (en) * | 1996-04-03 | 1999-03-16 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5859035A (en) * | 1996-04-03 | 1999-01-12 | Merck & Co., Inc. | Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6080870A (en) * | 1996-04-03 | 2000-06-27 | Merck & Co., Inc. | Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors |
US5939557A (en) * | 1996-04-03 | 1999-08-17 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6015817A (en) * | 1996-12-05 | 2000-01-18 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
EP1035123B1 (en) * | 1997-11-28 | 2003-08-20 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Novel heterocyclic compounds |
DE19845153A1 (de) * | 1998-10-01 | 2000-04-06 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[4,5]-pyridin-4-on-derivate |
US6271380B1 (en) | 1998-12-30 | 2001-08-07 | Dupont Pharmaceuticals Company | 1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (CRF) receptor ligands |
EP1142895B1 (en) * | 1999-01-08 | 2006-07-05 | Chisso Corporation | Borane derivatives and organic electroluminescents |
DE19900471A1 (de) | 1999-01-08 | 2000-07-13 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[4,5c]-pyridin-4-on-derivate |
CA2373073A1 (en) * | 1999-05-07 | 2000-11-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cyclic compounds and uses thereof |
US6844367B1 (en) * | 1999-09-17 | 2005-01-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor Xa |
CN1167680C (zh) | 1999-12-27 | 2004-09-22 | 日本烟草产业株式会社 | 稠环化合物及其药物用途 |
US6770666B2 (en) * | 1999-12-27 | 2004-08-03 | Japan Tobacco Inc. | Fused-ring compounds and use thereof as drugs |
CA2401778C (en) * | 2000-02-29 | 2010-12-21 | Cor Therapeutics, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor xa |
EP1132381A1 (en) * | 2000-03-08 | 2001-09-12 | Cermol S.A. | Ester derivatives of dimethylpropionic acid and pharmaceutical compositions containing them |
US6448281B1 (en) | 2000-07-06 | 2002-09-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Viral polymerase inhibitors |
JP4331944B2 (ja) | 2001-04-17 | 2009-09-16 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン誘導体 |
AR035543A1 (es) * | 2001-06-26 | 2004-06-16 | Japan Tobacco Inc | Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con |
US20030073836A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Heteroarylcarboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
JP4558314B2 (ja) | 2001-07-20 | 2010-10-06 | ベーリンガー インゲルハイム (カナダ) リミテッド | ウイルスポリメラーゼインヒビター |
EP2335700A1 (en) | 2001-07-25 | 2011-06-22 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure |
US7294457B2 (en) * | 2001-08-07 | 2007-11-13 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Direct binding assay for identifying inhibitors of HCV polymerase |
DE10140246A1 (de) * | 2001-08-09 | 2003-03-06 | Forsch Pigmente Und Lacke E V | Verfahren zur Behandlung von Oberflächen von Substraten |
WO2003026587A2 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds useful for treating hepatitus c virus |
AU2003205570A1 (en) | 2002-01-10 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg | Combination of mtp inhibitors or apob secretion inhibitors with fibrates for use as drugs |
GB0215293D0 (en) * | 2002-07-03 | 2002-08-14 | Rega Foundation | Viral inhibitors |
EP2308878A3 (de) | 2002-08-21 | 2011-10-26 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | 8-[3-Amino-Piperidin-1-YL] -Xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
JP4619786B2 (ja) * | 2002-08-29 | 2011-01-26 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 炎症性、アレルギー性及び増殖性疾患の治療において糖質コルチコイドミメティックスとして使用するための3−(スルホンアミドエチル)−インドール誘導体 |
WO2004054974A2 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Smithkline Beecham Corporation | Piperidine derivatives as ccr5 antagonists |
US7098231B2 (en) * | 2003-01-22 | 2006-08-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
US7223785B2 (en) * | 2003-01-22 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
DE602004022633D1 (de) * | 2003-01-30 | 2009-10-01 | Boehringer Ingelheim Pharma | 2,4-diaminopyrimidinderivate, die sich als inhibitoren von pkc-theta eignen |
US7566707B2 (en) * | 2003-06-18 | 2009-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
BRPI0416283A (pt) * | 2003-11-05 | 2007-01-23 | Hoffmann La Roche | compostos, processo para a fabricação de compostos, composição farmacêutica, método para o tratamento e/ou prevenção de doenças que são moduladas por agonistas de ppar(delta) e/ou ppar(alfa) e uso destes compostos |
US20050222198A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-10-06 | K.U. Leuven Research & Development, Gerhard Puerstinger And Gilead Sciences, Inc. | Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment |
JP5014129B2 (ja) * | 2004-07-27 | 2012-08-29 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | イミダゾ[4,5−d]ピリミジン、それらの使用および調製方法 |
WO2006029966A1 (en) | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Alkylaminoacetamide lubricant additives |
ES2324794T3 (es) * | 2004-12-21 | 2009-08-14 | Gilead Sciences Inc | Imidazo(4,5-c)pyridine componente y metodo de tratamiento antiviral. |
PT2038275E (pt) * | 2006-07-07 | 2010-04-08 | Puerstinger Gerhard | Novo composto de piridazina e sua utilização |
UA99466C2 (en) | 2007-07-06 | 2012-08-27 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Crystalline pyridazine compound |
-
2004
- 2004-12-21 US US11/019,830 patent/US20050222198A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-21 NZ NZ548074A patent/NZ548074A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-12-21 KR KR1020067012554A patent/KR101131589B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-12-21 AU AU2004309390A patent/AU2004309390B2/en not_active Ceased
- 2004-12-21 US US10/583,814 patent/US7648998B2/en active Active
- 2004-12-21 WO PCT/US2004/043112 patent/WO2005063744A2/en active Application Filing
- 2004-12-21 PL PL04815224T patent/PL1706403T3/pl unknown
- 2004-12-21 CA CA2549606A patent/CA2549606C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-21 SG SG200809590-3A patent/SG149067A1/en unknown
- 2004-12-21 EP EP12154571A patent/EP2546254A1/en not_active Withdrawn
- 2004-12-21 EP EP04815224A patent/EP1706403B9/en active Active
- 2004-12-21 ES ES04815224T patent/ES2381890T3/es active Active
- 2004-12-21 AT AT04815224T patent/ATE544765T1/de active
- 2004-12-21 DK DK04815224.3T patent/DK1706403T3/da active
- 2004-12-21 DK DK09157035.8T patent/DK2161273T3/en active
- 2004-12-21 JP JP2006547305A patent/JP4970048B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-21 NZ NZ595000A patent/NZ595000A/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-12-21 EP EP09157035.8A patent/EP2161273B1/en active Active
- 2004-12-21 PT PT04815224T patent/PT1706403E/pt unknown
- 2004-12-21 SI SI200432254T patent/SI2161273T1/sl unknown
-
2006
- 2006-06-14 IL IL176298A patent/IL176298A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-12-05 HK HK06113327.1A patent/HK1092793A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-10-13 US US12/577,865 patent/US8329727B2/en active Active
-
2011
- 2011-05-02 JP JP2011103307A patent/JP5395844B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-13 AU AU2011202214A patent/AU2011202214B2/en not_active Ceased
-
2012
- 2012-04-03 CY CY20121100329T patent/CY1112733T1/el unknown
-
2013
- 2013-07-19 JP JP2013150196A patent/JP2013221030A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5395844B2 (ja) | イミダゾ[4,5−c]ピリジン化合物および抗ウイルス治療の方法 | |
KR101238430B1 (ko) | 이미다조[4,5-d]피리미딘, 그들의 용도 및 제조방법 | |
KR101184032B1 (ko) | 바이러스 억제제 | |
JP5639762B2 (ja) | ウイルス阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140904 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20141127 |