ES2381890T3

ES2381890T3 - Compuesto de imidazo[4,5-c]piridina y métodos de tratamiento antiviral

Info

Publication number: ES2381890T3
Application number: ES04815224T
Authority: ES
Inventors: Gerhard Puerstinger; Steven S. Bondy; Eric Davis Dowdy; Choung U. Kim; David A. Oare; Johan Neyts; Vahid Zia
Original assignee: Katholieke Universiteit Leuven; Gilead Sciences Inc
Current assignee: Katholieke Universiteit Leuven; Gilead Sciences Inc
Priority date: 2003-12-22
Filing date: 2004-12-21
Publication date: 2012-06-01
Anticipated expiration: 2024-12-21
Also published as: NZ548074A; EP1706403B1; CA2549606C; AU2011202214B2; EP2546254A1; KR20060132850A; EP2161273B1; WO2005063744A2; DK2161273T3; KR101131589B1; DK1706403T3; US20050222198A1; PL1706403T3; WO2005063744A3; CY1112733T1; AU2011202214A1; JP2011148835A; IL176298A; HK1092793A1; US20070244148A1

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula general (C), en la que: R1 es arilo, o heterociclo aromático, en el que cada uno está sustituido con 1, 2, o 3 R6; Y es un enlace simple; R2 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, alcoxi C1-18, alquiltio C1-18, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NR7R8, haloalquiloxi, haloalquilo, -C(=O)R9, -C(=S)R9, SH, arilo, ariloxi, ariltio, arilalquilo, hidroxialquilo C1-18, cicloalquilo C3-10, cicloalquiloxi C3-10, cicloalquiltio C3-10, cicloalquenilo C3-10, cicloalquinilo C7-10, o heterociclo; X se selecciona de alquileno C1-C10, alquenileno C2-10 o alquinileno C2-10, en el que cada uno incluye opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, o N, con tal de que dicho heteroátomo no esté adyacente al N en el anillo de imidazopiridilo; R3 es un heterociclo aromático sustituido con 1 o más R17; R5 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, alcoxi C1-18, alquiltio C1-18, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NR7R8, haloalquiloxi, haloalquilo, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=S)R9, SH, arilo, ariloxi, ariltio, arilalquilo, hidroxialquilo C1-18, cicloalquilo C3-10, cicloalquiloxi C3-10, cicloalquiltio C3-10, cicloalquenilo C3-10, cicloalquinilo C7-10, o heterociclo; R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, alcoxi C1-18, alquiltio C1-18, alquilsulfóxido C1-18, alquilsulfona C1-18, halo-alquilo C1-18, halo-alquenilo C2-18, halo-alquinilo C2-18, halo-alcoxi C1-18, halo-alquiltio C1- 18, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C3-10, cicloalquinilo C7-10, halógeno, OH, CN, cianoalquilo, -CO2R18, NO2, -NR7R8, haloalquilo C1-18, C(=O)R18, C(=S)R18, SH, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfóxido, arilsulfona, arilsulfonamida, aril-alquilo (C1-18), aril-alquiloxi(C1-18), aril-alquiltio (C1-18), heterociclo y hidroxialquilo C1-18, en los que cada uno está sustituido opcionalmente con 1 o más R19; R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C1-18, arilo, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclo, -C(=O)R12; -C(=S) R12, un residuo de aminoácido unido por medio de un grupo carboxilo del mismo, o R7 y R8 junto con el nitrógeno forman un heterociclo; R9 y R18 se seleccionan independientemente de hidrógeno, OH, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alcoxi C1-18, -NR15R16, arilo, un residuo de aminoácido unido por medio del grupo amino del aminoácido, CH2OCH(=O)R9a, o CH2OC(=O)OR9a en los que R9a es alquilo C1-C12, arilo C6-C20, alquilarilo C6-C20 o aralquilo C6-C20; R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, arilo, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, o un residuo de aminoácido; R15 y R16 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, o un residuo de aminoácido; R17 es arilo sustituido con 1, 2, o 3 R19; R19 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, alcoxi C1-18, alqueniloxi C2-18, alquiniloxi C2-18, alquiltio C1-18, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, cicloalquinilo C4-10, halógeno, -OH, -CN, cianoalquilo, -NO2, -NR20R21, haloalquilo C1-18, haloalquiloxi C1-18, -C(=O)R18, -C(=O)OR18, -O-alquenil-C(=O)OR18, -O-alquil- C(=O)NR20R21, -O-alquil-OC(=O)R18, -C(=S)R18, SH, -C(=O)N(alquil C1-6), -N(H)S(O)(O)(alquil C1-6), arilo, heterociclo, alquilsulfona C1-18, arilsulfóxido, arilsulfonamida, aril-alquiloxi (C1-18), ariloxi, aril(alquil C1-18)oxi, ariltio, aril-alquiltio (C1-18) o aril-alquilo (C1-18), en los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1 o más =O, NR20R21, CN, alcoxi C1-18, heterociclo, haloalquilo C1-18, heterociclo alquilo, heterociclo conectado a R17 por medio de alquilo, alcoxialcoxi o halógeno; R20 y R21 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-5 18, alquinilo C2-18, arilo, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, -C(=O)R12, o -C(=S)R12; en los que heterociclo significa un sistema de anillo simple o de anillos fusionados de 4, 5, 6, 7, 8, o 9 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N o S; en los que arilo significa un hidrocarburo aromático que contiene 1 o más anillos con 4 a 6 átomos de carbono en cada uno; y las sales, tautómeros, estereoisómeros y solvatos de los mismos.

Description

Compuestos de imidazo[4,5-c]piridina y métodos de tratamiento antiviral

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una serie de compuestos de imidazo[4,5-c]piridina nuevos, a procedimientos para su preparación, a su uso para tratar o prevenir las infecciones virales y a su uso en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir infecciones virales, en particular las infecciones por virus que pertenecen a la familia de Flaviviridae y Picornaviridae, y más preferiblemente las infecciones por el virus de la hepatitis C (HCV).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La familia de los Flaviviridae consiste en 3 géneros, los pestivirus, los flavivirus y los hepacivirus, y contiene además el virus de la hepatitis G (HGV/GBV-C), que todavía no se ha asignado a un género. Los pestivirus tales como el virus de la peste porcina clásica (CSFV), el virus de la diarrea vírica bovina (BVDV) y el virus de la enfermedad de la frontera (BDV) provocan infecciones en el ganado doméstico (cerdos, ganado bovino y ovejas, respectivamente), y son responsables de pérdidas económicas significativas en todo el mundo. BVDV, el representante prototípico del género de los pestivirus, se encuentra en todo el mundo y provoca una diversidad de manifestaciones clínicas, que incluyen abortos, teratogénesis, problemas respiratorios, enfermedad consuntiva crónica, disfunción del sistema inmunitario y predisposición a infecciones virales y bacterianas secundarias, y también puede provocar una enfermedad aguda mortal. Los fetos del ganado bovino se pueden infectar persistentemente con BVDV, y estos animales continúan siendo virémicos durante toda su vida y actúan como una fuente continua para la propagación del virus en los rebaños.

Las vacunas se usan en algunos países con diferentes grados de eficacia para controlar la enfermedad por pestivirus. En otros países se utiliza el sacrificio selectivo de animales para contener los brotes de enfermedades por pestivirus.

La Organización Mundial de la Salud estima que 170 millones de personas en todo el mundo (el 3% de la población mundial) están infectadas de manera crónica por HCV. Estos portadores crónicos corren el riesgo de desarrollar cirrosis y/o cáncer de hígado. En estudios con un seguimiento de 10 a 20 años, se desarrolló cirrosis en un 20 - 30% de los pacientes, un 1 al 5% de los cuales pueden desarrollar cáncer de hígado durante los diez años siguientes. La única opción de tratamiento disponible actualmente es el uso del interferón a-2 (o su forma pegilada) solo o combinado con ribavirina. Sin embargo, solamente se observa una respuesta prolongada en alrededor del 40% de los pacientes, y el tratamiento está asociado a efectos adversos graves. Así, existe la necesidad urgente de inhibidores potentes y selectivos de la replicación del HCV para tratar las infecciones por HCV. Además, el estudio de los inhibidores específicos de la replicación del HCV se ha visto dificultado por el hecho de que no es posible propagar HCV (de manera eficaz) en un cultivo celular. Debido a que el HCV y los pestivirus pertenecen a la misma familia de virus y comparten muchas similitudes (organización del genoma, productos génicos análogos y ciclo de replicación), los pestivirus se han adoptado como modelo y sustitutos para el HCV. Por ejemplo, BVDV está estrechamente relacionado con el virus de la hepatitis C (HCV), y se usa como virus sustituto en el desarrollo de fármacos para la infección por HCV.

Se ha informado que el compuesto 3-[((2-dipropilamino)etil)tio]-5H-1,2,4-triazino[5,6-b]indol inhibe de manera selectiva la replicación de BVDV y otros pestivirus (Baginski SG et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 5 de Julio de 2000; 97(14):7951-6). Actualmente, no existe una estrategia de tratamiento disponible para controlar las infecciones provocadas por los pestivirus.

Los virus Coxsackie pertenecen al grupo de los enterovirus, familia de los Picornaviridae. Provocan un grupo heterogéneo de infecciones que incluyen la herpangina, la meningitis aséptica, un síndrome similar al resfriado común, un síndrome similar a la poliomielitis no paralítica, pleurodinia epidémica (una enfermedad infecciosa febril aguda que se da generalmente en epidemias), síndrome de mano-pie-boca, pancreatitis pediátrica y adulta, y miocarditis grave.

Actualmente solamente se ha estudiado clínicamente el pleconaril (3-13,5-dimetil-4-[[3-metil-5-isoxazolil)propil]fenil]5-(trifluorometil-1,2,4-oxadiazol)) y enviroxima (2-amino-1-(isopropilsulfonil)-6-bencimidazol fenil cetoxima) para el tratamiento de infecciones por enterovirus. Pleconaril es un "inhibidor de la función de la cápside"; enviroxima impide la formación del intermedio replicativo de ARN. Enviroxima dio como resultado solamente un pequeño beneficio clínico y virológico en algunos estudios, y no proporcionó beneficios en otros. Se ha observado una respuesta clínica con pleconaril en algunos estudios, pero el compuesto no ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (vista del 18 de marzo de 2002).

Las descripciones relevantes incluyen las patentes de EE.UU. nºs 4.914.108; 4.988.707; 4.990.518; 5.137.896; 5.208.242; 5.227.384; 5.302.601; 5.374.638; 5.405.964; 5.438.063; 5.486.525; 6.479.508; y la Publicación de Patente de EE.UU. Nº US2003/0108862 A1, la Patente Canadiense Nº 2423800 A1, las Patentes Alemanas Nº 4211474 A1, 4236026, 4309969, 4318813, las Patentes Europeas Nºs EP 0138 552 A2, EP 0 706 795 A2, EP 1 132 381 A1, la Patente de Gran Bretaña Nº 2158440 A, las Publicaciones de Patentes PCT Nºs WO 00/20416, WO 00/39127, WO 00/40583, WO 03/007945 A1, WO 03/010140 A2, WO 03/010141 A2, WO 93/02080, WO 93/14072, WO 96/11192, WO 96/12703, WO 99/27929, Akamatsu, et al., "New Efficient Route for Solid-Phase Synthesis of Benzimidazole Derivatives", 4:475-4,83, J. COMB. CHEM, 2002, Cleve et al., "Derivate des Imidazo[4.5-b]-und

5 Imidazo[4.5-c]pyridins", 747:158-171, JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMICA, 1971, Kiyama, et al., "Synthesis and Evaluation of Novel Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonists: Imidazo[4,5-c]pyridine Derivatives with an Aromatic Substituent", 43(3):450-60, CHEM PHARM BULL, 1995, Mederski et al., "Synthesis and Structural Assignment of Some N-substituted Imidazopyridine Derivatives", 48(48):10549-58, TETRAHEDRON, 1992, Yutilov et al., 23(1):56-9, KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL, 1989.

10 Existe la necesidad de compuestos que tengan propiedades deseables antivirales y de otro tipo, tales como biodisponibilidad, eficacia, atoxicidad, eliminación óptima, potencia y similares. En particular, existe la necesidad de compuestos que tengan una actividad selectiva contra virus que pertenecen a la familia de Flaviviridae, que incluyen el virus de la hepatitis C, y contra virus que pertenecen a la familia de Picornaviridae. Estos y otros objetivos de esta invención serán evidentes para un experto en la técnica a partir de la consideración de esta memoria descriptiva en

15 su totalidad.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula (C),

en la que:

20 R1 es arilo, o heterociclo aromático, en el que cada uno está sustituido con 1, 2, o 3 R6;

Y es un enlace simple;

R2 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, alcoxi C1-18, alquiltio C1-18, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NR7R8, haloalquiloxi, haloalquilo, -C(=O)R9, -C(=S)R9, SH, arilo, ariloxi, ariltio, arilalquilo, hidroxialquilo C1-18, cicloalquilo C3-10, cicloalquiloxi C3-10, cicloalquiltio C3-10, cicloalquenilo C3-10,

25 cicloalquinilo C7-10, o heterociclo;

X se selecciona de alquileno C1-C10, alquenileno C2-10 o alquinileno C2-10, en el que cada uno incluye opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, o N, con tal de que dicho heteroátomo no esté adyacente al N en el anillo de imidazopiridilo;

R3 es un heterociclo aromático sustituido con 1 o más R17;

30 R5 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, alcoxi C1-18, alquiltio C1-18, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NR7R8, haloalquiloxi, haloalquilo, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=S)R9, SH, arilo, ariloxi, ariltio, arilalquilo, hidroxialquilo C1-18, cicloalquilo C3-10, cicloalquiloxi C3-10, cicloalquiltio C3-10, cicloalquenilo C3-10, cicloalquinilo C7-10, o heterociclo;

R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, alcoxi C1-18, alquiltio C1-18, alquilsulfóxido

35 C1-18, alquilsulfona C1-18, halo-alquilo C1-18, halo-alquenilo C2-18, halo-alquinilo C2-18, halo-alcoxi C1-18, halo-alquiltio C118, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C3-10, cicloalquinilo C7-10, halógeno, OH, CN, cianoalquilo, -CO2R18, NO2, -NR7R8, haloalquilo C1-18, C(=O)R18, C(=S)R18, SH, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfóxido, arilsulfona, arilsulfonamida, aril-alquilo (C1-18), aril-alquiloxi(C1-18), aril-alquiltio (C1-18), heterociclo y hidroxialquilo C1-18, en los que cada uno está sustituido opcionalmente con 1 o más R19;

40 R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C1-18, arilo, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclo, -C(=O)R12; -C(=S) R12, un residuo de aminoácido unido por medio de un grupo carboxilo del mismo, o R7 y R8 junto con el nitrógeno forman un heterociclo;

R9 y R18 se seleccionan independientemente de hidrógeno, OH, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alcoxi C1-18, -NR15R16, arilo, un residuo de aminoácido unido por medio del grupo amino del aminoácido, CH2OCH(=O)R9a, o CH2OC(=O)OR9a en los que R9a es alquilo C1-C12, arilo C6-C20, alquilarilo C6-C20 o aralquilo C6-C20;

R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, arilo, -C(=O)R12, heterociclo, o un residuo de aminoácido;

R12

se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, arilo, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, o un residuo de aminoácido;

R15

y R16 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, o un residuo de aminoácido;

R17 es arilo sustituido con 1, 2, o 3 R19;

R19 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, alcoxi C1-18, alqueniloxi C2-18, alquiniloxi C2-18, alquiltio C1-18, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, cicloalquinilo C4-10, halógeno, -OH, -CN, cianoalquilo, -NO2, -NR20R21, haloalquilo C1-18, haloalquiloxi C1-18, -C(=O)R18, -C(=O)OR18, -O-alquenil-C(=O)OR18, -O-alquilC(=O)NR20R21, -O-alquil-OC(=O)R18, -C(=S)R18, SH, -C(=O)N(alquil C1-6), -N(H)S(O)(O)(alquil C1-6), arilo, heterociclo, alquilsulfona C1-18, arilsulfóxido, arilsulfonamida, aril-alquiloxi (C1-18), ariloxi, aril(alquil C1-18)oxi, ariltio, aril-alquiltio (C1-18) o aril-alquilo (C1-18), en los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1 o más =O, NR20R21, CN, alcoxi C1-18, heterociclo, haloalquilo C1-18, heterociclo alquilo, heterociclo conectado a R17 por medio de alquilo, alcoxialcoxi

o halógeno;

R20

y R21 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, -C(=O)R12, o -C(=S)R12;

en los que heterociclo significa un sistema de anillo simple o de anillos fusionados de 4, 5, 6, 7, 8, o 9 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N o S;

en los que arilo significa un hidrocarburo aromático que contiene 1 o más anillos con 4 a 6 átomos de carbono en cada uno; y

las sales, tautómeros, estereoisómeros y solvatos de los mismos.

Una realización de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (C) en los que Y es un enlace simple, y R1 es arilo.

Otra realización de la presente invención proporciona compuestos de fórmula (C) en los que X es alquileno C1-C10, alquenileno C2-10 o alquinileno C2-10.

Otra realización de la presente invención proporciona compuestos de fórmula (C) en los que R3 es un heterociclo.

Otra realización de la presente invención proporciona compuestos de fórmula (C) en los que R3 es un heterociclo sustituido con R17 en el que Q es un enlace y M es arilo.

Otra realización de la presente invención proporciona compuestos de fórmula (C) en los que Y es un enlace simple, y R1 es fenilo.

Otra realización de la presente invención proporciona compuestos de fórmula (C) en los que R3 es isoxazol sustituido con R17 en el que Q es un enlace y M es arilo.

Otra realización de la presente invención proporciona compuestos de fórmula (C) en los que R3 es isoxazol sustituido con R17 en el que Q es un enlace y M es fenilo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

"Alquilo" significa un resto de hidrocarburo saturado en el que el resto puede ser acíclico, cíclico o una combinación de porciones acíclicas y cíclicas. La porción acíclica puede contener 1 a 3 átomos de carbono, y cada anillo puede contener 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, 3-metilciclohexilo). En esta definición, el término "cicloalquilo" se refiere a los restos de hidrocarburo saturados que son cíclicos. Los ejemplos de "alquilo" incluyen metilo, etilo, 1propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-metil-1-propil(i-Bu), 2-butilo (s-Bu) 2-metil-2-propilo (t-Bu), 1-pentilo (n-pentilo), 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-1-butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 2,3-dimetil-2-butilo, 3,3-dimetil-2-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares, o un radical hidrocarburo saturado policíclico C7-10 que tiene de 7 a 10 átomos de carbono tal como, por ejemplo, norbornilo, fenchilo, trimetiltricicloheptilo o adamantilo.

"Alquenilo" significa un resto de hidrocarburo con al menos un sitio de insaturación con enlace doble en el que el resto puede ser acíclico, cíclico o una combinación de porciones acíclicas y cíclicas. La porción acíclica puede contener 1 a 3 átomos de carbono, y cada porción cíclica puede contener 3 a 6 átomos de carbono. Un sitio de insaturación con enlace doble puede estar en una porción acíclica o en una porción cíclica. En el caso de un resto que tiene una combinación de porciones acíclicas y cíclicas, puede haber un sitio de insaturación con enlace doble en cada una de las porciones. En esta definición, el término "cicloalquenilo" se refiere a los restos de hidrocarburo insaturados con doble enlace que son cíclicos. Los ejemplos del término "alquenilo" incluyen, pero sin limitación, etileno o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), ciclopentenilo (-C5H7), 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2), 1ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, y 1-ciclohex-3-enilo. El enlace doble está opcionalmente en la configuración cis o trans.

"Alquinilo" significa un resto de hidrocarburo con al menos un sitio de insaturación con enlace triple en el que el resto puede ser acíclico, cíclico o una combinación de porciones acíclicas y cíclicas. La porción acíclica puede contener 1 a 3 átomos de carbono, y cada porción cíclica puede contener 7 o más átomos de carbono. En esta definición, el término "cicloalquinilo" se refiere a restos de hidrocarburo insaturados con enlace triple que son cíclicos. Los ejemplos del término "alquinilo" incluyen, pero sin limitación, -C=CH, -CH2C=CH, -CH2C=C-ciclohexilo, o -CH2cicloheptinilo.

El sufijo "-eno" usado junto con grupos alquilo, alquenilo y alquinilo se refiere a dichos grupos con al menos 2 sitios de sustitución. Tales radicales de hidrocarburo polivalentes incluyen, pero sin limitación, metileno (-CH2-) 1,2-etileno (-CH2CH2-), 1,3-propileno (-CH2CH2CH2-), 1,4-butileno (-CH2CH2CH2CH2-), 1,2-etileno (-CH=CH-), -C=C-, propargilo (-CH2C=C-), y 4-pentinilo (-CH2CH2CH2C=CH-).

"Arilo" significa un hidrocarburo aromático que contiene 1 o más anillos, en general 1, 2 ó 3, con 4 a 6 átomos de carbono en cada uno, normalmente 5 ó 6 átomos de carbono.

"Arilalquilo", "arilalquenilo" y "arilalquinilo" significa un radical alquilo, alquenilo o alquinilo, respectivamente, en el que uno de los átomos de hidrógeno, normalmente un átomo de carbono terminal o sp3, está sustituido con un radical arilo. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, pero sin limitación, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, 2-fenileten-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, 2-naftileten-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares.

Tal como se indica, los carbociclos se hallan opcionalmente en forma de anillos simples o de sistemas de anillos múltiples. Normalmente, los hidrocarburos de los compuestos de fórmula (A) son anillos simples. Los carbociclos monocíclicos tienen en general 3 a 6 átomos en el anillo, aún más en general 5 ó 6 átomos en el anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen en general 7 a 12 átomos en el anillo, p.ej. dispuestos en forma de un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 ó 10 átomos en el anillo dispuestos en forma de un sistema biciclo [5,6] o [6,6].

Si el número de átomos de carbono no se especifica para un hidrocarburo, en general el número de átomos de carbono oscilará de 1 a 18, excepto en que el número de carbonos oscilará en general de 2 a 18 para los hidrocarburos insaturados y de 6 a 10 para arilo.

"Heterocíclico" o "heterociclo" significa cualquier sistema de anillo simple o de anillos fusionados de 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N o S. Los heterociclos son opcionalmente completamente aromáticos, completamente saturados, o contienen 1 o más sitios de insaturación dentro del anillo, normalmente enlaces dobles. Los anillos heterocíclicos múltiples (uno o más de de los cuales contiene un heteroátomo) tienen una estructura en puente o spiro. En general, los anillos heterocíclicos serán aromáticos, y normalmente son anillos simples. Los ejemplos de heterociclos incluyen oxazaciloalquilo, morfolinilo, dioxacicloalquilo, tiacicloalquenilo, piridilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piranilo, pirazolilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, 2pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, bis-tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, bis-tetrahidropiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2Hpirrolilo, isotiazolilo, isotiazoldinilo, isoxazolilo, oxazolinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1H-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, �-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotienilo, benzotiazolilo e isatinoilo. Otros heterociclos adecuados se ejemplifican en Rigaudy et al., Nomenclature of Organic Chemistry, Secciones A-H (1979) en las págs. 53-76 y Fletcher et al., Nomenclature of Organic Compounds, Adv. Chem. Ser. 126 (1974) en las págs. 49-64.

La localización en el heterociclo que proporciona el punto de unión(es) al resto del compuesto de esta invención no es crítica, pero los expertos en la técnica reconocerán los sitios de sustitución que son óptimos para la estabilidad del compuesto y/o la sencillez de la síntesis. Los heterociclos unidos a carbonos están unidos en general en la posición 2, 3, 4, 5, o 6 de una piridina, la posición 3, 4, 5, o 6 de una piridazina, la posición 2, 4, 5, o 6 de una pirimidina, la posición 2, 3, 5, o 6 de una pirazina, la posición 2, 3, 4, o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, la posición 2, 4, o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, la posición 3, 4, o 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol, la posición 2 ó 3 de una aziridina, la posición 2, 3, o 4 de una azetidina, la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, o 8 de una quinolina o la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, o 8 de una isoquinolina. Aún más en general, los heterociclos unidos a carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, o 5-tiazolilo.

Los heterociclos que contienen nitrógeno se unen en el nitrógeno o un carbono, en general en un átomo de carbono. Estos incluyen, por ejemplo, la posición 1 de aziridina, 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo, 1piperidinilo, 2-pirrolina, 3-pirrolina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, 9-carbazol, 4-morfolina, 9-alfa o �-carbolina, 2isoindol, 2-pirazolina y 3-pirazolina, y, análogamente, azetidina, pirrol, pirrolidina piperidina, piperazina, indol, pirazolina, indolina, imidazol, imidazolidina, 1H-indazol e isoindolina. Estos y otros heterociclos que contienen N son muy conocidos para los expertos en la técnica, y sus sitios de unión se dejan a su criterio.

Los heterociclos que contienen azufre se unen por medio de carbono o azufre. Estos incluyen los estados oxidados tales como -S(=O)(=O). En general, están unidos en los compuestos de fórmula (A) de manera análoga a los heterociclos que contienen N.

"Alcoxi", "cicloalcoxi", "ariloxi", "arilalquiloxi", "oxi heterociclo", "tioalquilo", "tiocicloalquilo", "ariltio", y "arilalquiltio" significa sustituyentes en los que un alquilo, cicloalquilo, arilo, o arilalquilo, respectivamente, están unidos a un átomo de oxígeno o un átomo de azufre por medio de un enlace simple, tal como, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, tioetilo, tiometilo, feniloxi, benciloxi, mercaptobencilo y similares.

"Halógeno" significa cualquier átomo seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo.

Cualquier designación de sustituyente que se halle en más de un sitio en un compuesto de esta invención se deberá seleccionar de manera independiente.

Cuando se indica que un grupo está sustituido con "uno o más" de otro grupo, esto significa en general 1 a 3 sustituyentes, normalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes.

Los expertos en la técnica reconocerán también que los compuestos de la invención pueden existir en muchos estados de protonación diferentes, dependiendo, entre otras cosas, del pH de su medio. Aunque las fórmulas estructurales proporcionadas en la presente memoria representan los compuestos solamente en uno de varios estados de protonación posibles, se entenderá que estas estructuras son ilustrativas únicamente, y que la invención no se limita a ningún estado de protonación particular; todas y cada una de las formas protonadas de los compuestos pretenden estar incluidas en el alcance de la invención.

Aminoácidos

"Aminoácido" se refiere a un radical derivado de una molécula que tiene la fórmula química H2N-CHR28-COOH, en la que R28 es un grupo lateral de un aminoácido natural o sintético conocido. Los aminoácidos están sustituidos opcionalmente con un hidrocarburo en general de 1 a 8 carbonos en uno o más grupos carboxilo o amino, ya estén esos grupos en la cadena lateral o estén libres tras la unión del aminoácido al resto del compuesto de esta invención.

De manera opcional, el residuo de aminoácido es un residuo hidrófobo tal como aminoácidos de mono- o di-alquilo o arilo, aminoácidos de cicloalquilo y similares. Opcionalmente, el residuo no contiene un sustituyente de sulfhidrilo o guanidino.

Los residuos de aminoácidos naturales son los residuos hallados de manera natural en vegetales, animales o microbios, especialmente en las proteínas de los mismos. Los polipéptidos típicamente estarán compuestos de manera sustancial por tales residuos de aminoácidos naturales. Estos aminoácidos son glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteína, metionina, ácido glutámico, ácido aspártico, lisina, hidroxilisina, arginina, histidina, fenilalanina, tirosina, triptófano, prolina, asparagina, glutamina e hidroxiprolina. Además, también están incluidos los aminoácidos que no son naturales, por ejemplo, valanina, fenilglicina y homoarginina.

En general, solamente uno de cualquiera de los sitios de la molécula original está sustituido con un aminoácido, aunque está dentro del alcance de esta invención introducir aminoácidos en más de un sitio permitido. En general, el grupo a-amino o a-carboxilo del aminoácido está unido al resto de la molécula, es decir, los grupos carboxilo o amino en las cadenas laterales del aminoácido no se usan en general para formar los enlaces amida con el compuesto original (aunque puede ser necesario proteger estos grupos durante la síntesis de los conjugados).

Los ésteres de los aminoácidos opcionalmente son hidrolizables in vivo o in vitro en condiciones ácidas (pH <3) o básicas (pH >10). Opcionalmente, son sustancialmente estables en el tracto gastrointestinal de los seres humanos, pero se hidrolizan enzimáticamente en la sangre o en el medio intracelular.

R28 es normalmente alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido con amino, carboxilo, amida, carboxilo (así como los ésteres, tal como se indicó anteriormente), hidroxilo, arilo C6-C7, guanidinilo, imidazolilo, indolilo, sulfhidrilo, sulfóxido, y/o alquilfosfato. R28 también es nitrógeno para formar un residuo de prolina junto con el aminoácido a-. Sin embargo, R28 es generalmente el grupo lateral del aminoácido natural descrito anteriormente, por ejemplo H, -CH3, CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CHCH3-CH2-CH3, -CH2-C6H5, -CH2CH2-S-CH3, -CH2OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-SH, -CH2-C6H4OH, -CH2-CO-NH2, -CH2-CH2-CO-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -(CH2)4-NH2 y -(CH2)3-NH-C(NH2)-NH2.

R28

también incluye 1-guanidinoprop-3-ilo, bencilo, 4-hidroxibencilo, imidazol-4-ilo, indol-3-ilo, metoxifenilo y etoxifenilo.

Realizaciones Ejemplares

R1 es generalmente arilo o heterociclo aromático sustituido con 1, 2 ó 3 R6 en el que R6 es halógeno, alcoxi C1-18; o haloalquilo C1-18. En general, R1 es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 halógenos, normalmente fluoro.

Y es generalmente un enlace simple, O, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6 o uno de dichos grupos que contiene 1 a 3, normalmente 1, heteroátomos seleccionados de O, S o NR11. Los ejemplos incluyen -O(CH2)1-5-, (CH2)1-4-O-(CH2)1-4-, -S-(CH2)1-5-, -(CH2)1-4-S-(CH2)1-4-, -NR11-(CH2)1-5-, -(CH2)1-4-NR11-(CH2)1-4 o cicloalquilideno C3

10. En general, Y es -OCH2-, -CH2O-, alquileno C1-2, alquenileno C2-3, alquinileno C2-3, O o un enlace, pero normalmente es un enlace.

En general, YR1 no es ninguno de H, un cicloalquilo C3-10 sin sustituir o alquilo C1-C6. En general, YR1 es halógeno

o fenilo sustituido con halometilo (en general trihalometilo) (y normalmente 1 a 2 sustituyentes en orto o meta).

X normalmente es alquileno, alquinileno o alquenileno, en general alquileno, o dichos hidrocarburos que tienen un heteroátomo dentro de la cadena, en general O o S. Los ejemplos incluyen -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2, -(CH2)2-4-O-(CH2)2-4-, -(CH2)2-4-S-(CH2)2-4-, -(CH2)2-4-NR10-(CH2)2-4-, cicloalquilideno C3-10, alquenileno C2-6 (tal como -CH=CH-CH2-) y alquinileno C2-6. Normalmente, X es metileno.

R3 es generalmente arilo o un heterociclo, generalmente un heterociclo aromático. El heterociclo contendrá en general 1, 2 ó 3 átomos de N, S o O en el anillo, normalmente está unido a X por medio de un átomo de carbono del anillo y generalmente contiene 4 a 6, normalmente 5, átomos en el anillo en total. El arilo o heterociclo R3 normalmente está sustituido con 1, 2 ó 3, normalmente 1, R17. R3 opcionalmente no es indolilo.

Cuando R3 está sustituido con R17, R17 es generalmente arilo o un heterociclo sustituido adicionalmente con 1 o más, normalmente 1, 2 ó 3, R19.

R17 es M-Q en algunas realizaciones de la invención. M es un anillo. Esto significa cualquier estructura orgánica cíclica, carbocíclica o heterocíclica, y ya sea saturada, insaturada o aromática o un sistema de anillo simple o anillos fusionados. M se elige de los anillos que son estructuralmente estables en los sistemas biológicos. En general, M es un arilo o heterociclo aromático en el que el heterociclo se definió anteriormente.

Q es un grupo espaciador, y no es crítico. Normalmente no es cíclico, y contiene de 0 a 3 átomos, en general C, O o S, normalmente C u O.

R17 se selecciona en general del grupo que consiste en cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C3-10, cicloalquinilo C7-10, halógeno, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfóxido, arilsulfona, arilsulfonamida, arilalquilo; arilalquiloxi (opcionalmente un benciloxi); arilalquiltio (opcionalmente un benciltio); un heterociclo; hidroxialquilo C1-18, pero en general es un arilo o un heterociclo, y en el que cada uno de dichos arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfóxido, arilsulfona, arilsulfonamida, arilalquilo, arilalquiloxi, arilalquiltio, o heterociclo está opcionalmente sustituido con 1 o más R19. R17 está colocado generalmente de manera distal respecto de X. Opcionalmente, R17 no es C(O)R18.

R9 y R18 generalmente son H, OH o alquilo. R18 opcionalmente no es NR15R16.

R5 es generalmente H.

R6 es generalmente halógeno. Opcionalmente, R6 no es C(O)R18.

R7, R8, R10, R11, R13, R14, R15, R16, R20, R21, R23 y R24 en general son independientemente H o alquilo C1-18.

R12 y R22 en general son independientemente OH o alquilo.

R19 es normalmente H; alquilo C1-18; alquenilo C2-18; alquinilo C2-18; alcoxi C1-18; alqueniloxi; alquiniloxi; alquiltio C1-18; cicloalquilo C3-10; cicloalquenilo C4-10; cicloalquinilo C4-10; halógeno; OH; CN; cianoalquilo; NO2; NR20R21; haloalquilo; haloalquiloxi; C(=O)R18; C(=O)OR18; O-alquenil-C(=O)OR18; -O-alquil-C(=O)NR20R21; arilo; heterociclo; -O-alquilOC(=O)R18; C(=O)N(alquil C1-6), N(H)S(O)(O)(alquil C1-6); arilalquiloxi; ariloxi; arilalquiloxi; y arilalquilo; cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1 o más =O; NR20R21; CN; alcoxi; heterociclo; heterociclo sustituido con haloalquilo o alquilo; heterociclo unido a R17 mediante alquilo; alcoxialcoxi o halógeno. R18 como sustituyente aquí en general no es H. R19 en general es independientemente halógeno, N(R20 R21), alcoxi o alquilo o alcoxi sustituido con halógeno.

R25

y R26 normalmente no están presentes, pero si lo están son ciclopentilo o ciclohexilo. Si el compuesto está sustituido en R25 o R26, R2 o R4 se selecciona de (=O), (=S), y (=NR27), normalmente =O.

M es generalmente un anillo aromático, normalmente simple o dos anillos fusionados, y contiene 4 a 10 átomos. 5 Normalmente, M es hidrocarburo, pero también comprende opcionalmente 1 a 3 heteroátomos de N, O y/o S.

Q normalmente es una cadena de hidrocarburo, en general un alquileno normal o secundario, que comprende opcionalmente al menos un oxi- o tio-éster. Q es generalmente 1 a 6 átomos, normalmente 1 a 3. Q generalmente no está sustituido con R19, pero si lo está entonces está sustituido generalmente con un R19. R19 sustituido en Q es normalmente halógeno, nitro o ciano. Los sustituyentes se designan opcionalmente con o sin enlaces.

10 Independientemente de las indicaciones de los enlaces, si un sustituyente es polivalente (basándose en su posición en la estructura mencionada), se consideran todas y cada una de las orientaciones posibles del sustituyente.

Haloalquilo o haloalquiloxi son generalmente -CF3 o -OCF3.

La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente estructura,

15 que tiene actividad antiviral tal como se determina siguiendo los procedimientos enseñados a lo largo de la memoria descriptiva, tal como en la Parte B "Metodología para la Determinación de la Actividad Antiviral y Citostática" en la Sección de Ejemplos. La preparación de este compuesto se enseña a lo largo de la memoria descriptiva, tal como en el Ejemplo 6.

La presente invención proporciona además un compuesto de la siguiente estructura,

que tiene actividad antiviral tal como se determina siguiendo los procedimientos enseñados a lo largo de la memoria descriptiva, tal como en la Parte B "Metodología para la Determinación de la Actividad Antiviral y Citostática" en la Sección de Ejemplos. La preparación de este compuesto se enseña a lo largo de la memoria descriptiva, tal como en el Ejemplo 8A.

Los compuestos de la invención se emplean para el tratamiento o la profilaxis de infecciones virales tales como el virus de la fiebre amarilla, virus del Dengue, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis G, virus de la peste porcina clásica o el virus de la enfermedad de la frontera, pero más en particular infecciones flavivirales o picornavirales, en particular, HCV y BVDV.

El/los compuesto(s) terapéutico(s) de esta invención se administran a un sujeto mamífero (que incluye un ser humano) mediante cualquier medio conocido en la técnica, es decir, de manera oral, intranasal, subcutánea, intramuscular, intradérmica, intravenosa, intraarterial, parenteral o mediante cateterización. La cantidad terapéuticamente eficaz de el/los compuesto(s) es una cantidad que inhibe el crecimiento flaviviral o picornaviral. Más preferiblemente, es una cantidad que inhibe la replicación flaviviral o picornaviral o una cantidad que inhibe una enzima flaviviral o picornaviral de los compuestos de fórmula (A). Se cree que esto corresponde a una cantidad que asegura un nivel plasmático de entre alrededor de 1 μg/ml y 100 mg/ml, opcionalmente de 10 mg/ml. Esto se consigue opcionalmente mediante la administración de una dosis en el intervalo de 0,001 mg a 60 mg, preferiblemente 0,01 mg a 10 mg, preferiblemente 0,1 mg a 1 mg por día por kg de peso corporal para seres humanos. Estos son los puntos de partida para la determinación de la dosis óptima de los compuestos de esta invención. La cantidad real dependerá de muchos factores conocidos para el técnico, que incluyen la biodisponibilidad del compuesto, si contiene una función de profármaco, su metabolismo y distribución en el sujeto y su potencia, entre otros. En general es necesario determinar la dosis adecuada en el entorno clínico, y esto está dentro del conocimiento del técnico habitual. La cantidad terapéuticamente eficaz de el/los compuesto(s) de esta invención se divide opcionalmente en varias subunidades por día, o se administra a intervalos diarios o de más de un día, dependiendo del estado patológico a tratar, el estado del paciente y la naturaleza del compuesto de esta invención.

Tal como es convencional en la técnica, se puede realizar la evaluación de un efecto sinérgico en una combinación de fármacos analizando la cuantificación de las interacciones entre los fármacos individuales, mediante el uso del principio del efecto mediano descrito por Chou et al. en Adv. Enzyme Reg. (1984) 22:27 o pruebas tales como, pero sin limitación, el método de isobolograma, tal como describió previamente Elion et al. en J. Biol. Chem. (1954) 208:477-488 y Baba et al. en Antimicrob. Agents Chemother. (1984) 25:515-517, mediante el uso de la CE50 para calcular la concentración inhibitoria fraccionaria.

Los agentes antivirales adecuados para la inclusión en combinación en composiciones antivirales o para la coadministración en un curso de terapia incluyen, por ejemplo, interferón alfa, ribavirina, un compuesto que se halla dentro del alcance de la descripción de los documentos EP1162196, WO 03/010141, WO 03/007945 y WO 03/010140, un compuesto que se halla dentro del alcance de la descripción del documento WO 00/204425, y otras patentes o solicitudes de patente dentro de sus familias de patentes, en cantidades del 1 al 99,9% en peso de compuesto de esta invención, preferiblemente del 1 al 99% en peso, más preferiblemente del 5 al 95% en peso, tal como puede determinar fácilmente un experto en la técnica. Tales agentes co-administrados no necesitan estar formulados en la misma forma farmacéutica que el compuesto de la invención. Opcionalmente se administran simplemente al sujeto en el curso de tratamiento junto con un curso de tratamiento con un compuesto de fórmula (A).

La presente invención proporciona además composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo como se definió anteriormente junto con un vehículo veterinario, por ejemplo en el tratamiento de BVDV. Los vehículos veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición y son excipientes que por otra parte son inertes o aceptables en la técnica veterinaria y que son compatibles con el compuesto de esta invención. Estas composiciones veterinarias se pueden administrar de manera oral, parenteral o mediante cualquier otra vía deseada.

Sales

El término "sales farmacéuticamente aceptables", tal como se usa en la presente memoria, significa las formas salinas atóxicas terapéuticamente activas formadas por los compuestos de fórmula (A). Tales sales pueden incluir aquellas derivadas mediante la combinación de cationes adecuados tales como iones de metales alcalinos y alcalinotérreos o amonio e iones amino cuaternarios con un resto aniónico ácido, generalmente un ácido carboxílico.

Los compuestos de la invención pueden albergar múltiples cargas positivas o negativas. La carga neta de los compuestos de la invención puede ser positiva o negativa. Cualquier contraión asociado viene dictado generalmente por los métodos de síntesis y/o aislamiento mediante los cuales se obtienen los compuestos. Los contraiones típicos incluyen, pero sin limitación, amonio, sodio, potasio, litio, haluros, acetato, trifluoroacetato, etc., y las mezclas de los mismos. Se entenderá que la identidad de cualquier contraión asociado no es una característica crítica de la invención, y que la invención abarca los compuestos en asociación con cualquier tipo de contraión. Además, debido a que los compuestos pueden existir en una diversidad de formas diferentes, la invención pretende abarcar no solamente las formas de los compuestos que están en asociación con contraiones (p.ej., sales secas), sino también las formas que no están en asociación con contraiones (p.ej., disoluciones acuosas u orgánicas).

Las sales de metales se preparan en general haciendo reaccionar el hidróxido de metal con un compuesto de esta invención. Los ejemplos de sales de metales que se preparan de esta manera son las sales que contienen Li+, Na+, Ca+2 y Mg+2 y K+. Una sal de metal menos soluble se puede precipitar de la disolución de una sal más soluble mediante la adición del compuesto de metal adecuado. Además, las sales se pueden formar a partir de la adición de ciertos ácidos orgánicos e inorgánicos a centros básicos, en general aminas, o a grupos ácidos. Los ejemplos de tales ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohalógenos, p.ej. ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, benzoico, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, láctico, fumárico, tartárico, pirúvico, maléico, malónico, málico, salicílico (es decir, 2-hidroxibenzoico), p-aminosalicílico, isetiónico, lactobiónico, succínico, oxálico y cítrico; ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y p-toluenosulfónico; y ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico, alquil C1-C6-sulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, y similares. Las sales preferidas incluyen mesilato y HCl.

Los compuestos de esta invención incluyen los solvatos formados con los compuestos de fórmula (A) y sus sales, tales como, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares. Las composiciones de la presente memoria comprenden compuestos de la invención en su forma sin ionizar, así como la forma zwitteriónica, y las combinaciones con cantidades estequiométricas de agua como en los hidratos.

También están incluidas dentro del alcance de esta invención las sales de los compuestos de fórmula (A) con uno o más aminoácidos como se describió anteriormente. El aminoácido generalmente es uno que alberga una cadena lateral con un grupo básico o ácido, p.ej., lisina, arginina o ácido glutámico, o un grupo neutro tal como glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina, o leucina.

Las sales de ácidos o bases que no son fisiológicamente aceptables también pueden tener utilidad, por ejemplo, en la preparación o la purificación de un compuesto de fórmula (A). Todas las sales, deriven o no de un ácido o base fisiológicamente aceptable, están dentro del alcance de la presente invención.

Isómeros

El término "isómeros", tal como se usa en la presente memoria, significa todas las formas isoméricas posibles, que incluyen las formas tautoméricas y estereoquímicas, que los compuestos de fórmula (A) pueden poseer, pero no incluye los isómeros de posición. En general, las estructuras mostradas en la presente memoria ejemplifican solamente una forma tautomérica o de resonancia de los compuestos, pero también se contemplan las configuraciones alternativas correspondientes. A menos que se indique de otra manera, la designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, y dichas mezclas contienen todos los diastereómeros y enantiómeros (ya que los compuestos de fórmula (A) pueden tener uno o más centros quirales), así como los isómeros estereoquímicamente puros o enriquecidos. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S, y los enlaces dobles o triples están opcionalmente en la configuración cis o trans.

Las formas isoméricas enriquecidas de un compuesto de esta invención se definen como un isómero simple sustancialmente exento de otros enantiómeros o diastereómeros del compuesto. En particular, el término "estereoisoméricamente enriquecido" o "quiralmente enriquecido" se refiere a compuestos que tienen una proporción estereoisomérica simple de al menos alrededor del 80% (es decir, al menos un 90% de un isómero y como máximo un 10% de los otros isómeros posibles), preferiblemente al menos un 90%, más preferiblemente al menos un 94% y lo más preferiblemente al menos un 97%. Las expresiones "enantioméricamente puro" y "diastereoméricamente puro" contienen niveles indetectables de cualquier otro isómero.

La separación de estereoisómeros se lleva a cabo mediante métodos habituales conocidos para los expertos en la técnica. Un enantiómero de un compuesto de la invención se puede separar sustancialmente exento de su enantiómero opuesto mediante un método tal como la formación de diastereómeros con el uso de agentes de resolución ópticamente activos ("Stereochemistry of Carbon Compounds", (1962) de E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302). La separación de isómeros en una mezcla se puede llevar a cabo mediante cualquier método adecuado, que incluye: (1) formación de sales diastereoméricas iónicas con compuestos quirales y separación mediante cristalización fraccionada u otros métodos, (2) formación de compuestos diastereoméricos con reactivos derivatizantes quirales, separación de los diastereómeros, y conversión en los enantiómeros puros, o (3) los enantiómeros se pueden separar directamente en condiciones quirales. En el método (1), las sales diastereoméricas se pueden formar mediante la reacción de bases quirales enantioméricamente puras tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metil-b-feniletilamina (anfetamina), y similares con compuestos asimétricos que albergan una función ácida, tales como ácido carboxílico y ácido sulfónico.

Las sales diastereoméricas se inducen opcionalmente para que se separen mediante cristalización fraccionada o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de compuestos amino, la adición de ácidos carboxílicos o sulfónicos quirales, tales como ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico, o ácido láctico puede dar como resultado la formación de las sales diastereoméricas. De manera alternativa, mediante el método (2), el sustrato a resolver se puede hacer reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diastereomérico (Eliel, E. y Wilen, S. (1994). Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., pág.

322). Los compuestos diastereoméricos se pueden formar haciendo reaccionar compuestos asimétricos con reactivos derivatizantes quirales enantioméricamente puros, tales como derivados de mentilo, seguido de la separación de los diastereómeros e hidrólisis para proporcionar el xanteno libre, enantioméricamente enriquecido. Un método para determinar la pureza óptica implica producir ésteres quirales, tales como un éster de mentilo o éster de Mosher, acetato de a-metoxi-a-(trifluorometil)fenilo (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165), de la mezcla racémica, y analizar el espectro de RMN en busca de la presencia de los dos diastereómeros atropisoméricos. Los diastereómeros estables se pueden separar y aislar mediante cromatografía en fase normal y en fase inversa siguiendo los métodos de separación de las naftil-isoquinolinas (Hoye, T., documento WO 96/15111). En el método (3), se separa una mezcla racémica de dos enantiómeros asimétricos mediante cromatografía con el uso de una fase estacionaría quiral. Las fases estacionarias quirales adecuadas son, por ejemplo, polisacáridos, en particular derivados de celulosa o amilosa. Las fases estacionarias quirales basadas en polisacáridos disponibles comercialmente son ChiralCeI™ CA, OA, OB5, OC5, OD, OF, OG, OJ y OK, y Chiralpak™ AD, AS, OP(+) y OT(+). Los eluyentes o fases móviles adecuadas para el uso en combinación con dichas fases estacionarias quirales de polisacáridos son hexano y similares, modificados con un alcohol tal como etanol, isopropanol y similares. ("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman y Hall, Nueva York; Okamoto, (1990). "Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by High-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase", J. of Chromatogr. 513:375-378).

Formulaciones

Los compuestos de la invención se formulan opcionalmente con vehículos y excipientes farmacéuticos convencionales, que se seleccionarán de acuerdo con la práctica habitual. Los comprimidos contendrán excipientes, deslizantes, rellenos, aglutinantes y similares. Las formulaciones acuosas se preparan en forma estéril, y cuando se destinan a la administración por otra vía distinta de la oral en general serán isotónicas. Las formulaciones contienen opcionalmente excipientes tales como los expuestos en "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986) e incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes tales como EDTA, carbohidratos tales como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares.

Posteriormente, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en la presente memoria, significa cualquier material o sustancia con la que el ingrediente activo se formula para facilitar su aplicación o diseminación al lugar a tratar, por ejemplo disolviendo, dispersando o difundiendo dicha composición, y/o para facilitar su almacenamiento, transporte o manipulación sin alterar su eficacia. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser un sólido o un líquido o un gas que se ha comprimido para formar un líquido, es decir, las composiciones de esta invención se pueden usar de manera adecuada en forma de concentrados, emulsiones, soluciones, granulados, polvos, pulverizados, aerosoles, suspensiones, pomadas, cremas, comprimidos, esferas o polvos.

Los vehículos farmacéuticos adecuados para el uso en dichas composiciones farmacéuticas y su formulación son muy conocidos para los expertos en la técnica, y no existen restricciones particulares para su selección en la presente invención. También pueden incluir aditivos tales como agentes humectantes, agentes dispersantes, adherentes, adhesivos, agentes emulsionantes, disolventes, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos (por ejemplo fenol, ácido sórbico, clorobutanol), agentes isotónicos (tales como carbohidratos o cloruro sódico) y similares, con tal de que los mismos sean coherentes con la práctica farmacéutica, es decir, vehículos y aditivos que no crean daños permanentes a los mamíferos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar de cualquier manera conocida, por ejemplo mezclando homogéneamente, revistiendo y/o moliendo los ingredientes activos, en un procedimiento de una etapa o de múltiples etapas, con el material de vehículo seleccionado y, cuando sea adecuado, los otros aditivos, tales como agentes tensioactivos, se pueden preparar también mediante micronización, por ejemplo para obtenerlos en forma de microesferas que tienen normalmente un diámetro de alrededor de 1 a 10 gm, concretamente para la fabricación de microcápsulas para la liberación controlada o mantenida de los ingredientes activos.

Los agentes tensioactivos adecuados, también conocidos como emulgentes o emulsionantes, a usar en las composiciones farmacéuticas de la presente invención son materiales no iónicos, catiónicos y/o aniónicos que tienen buenas propiedades emulsionantes, dispersantes y/o humectantes. Los tensioactivos aniónicos adecuados incluyen tanto jabones hidrosolubles como agentes tensioactivos sintéticos hidrosolubles. Los jabones adecuados son sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, sales de amonio sin sustituir o sustituidas de ácidos grasos superiores (C10-C22), p.ej. las sales de sodio o de potasio de ácido oleico o esteárico, o de mezclas de ácidos grasos naturales obtenibles de aceite de coco o de aceite de sebo. Los tensioactivos sintéticos incluyen las sales de sodio o de calcio de ácidos poliacrílicos; sulfonatos y sulfatos grasos; derivados de bencimidazol sulfonados y alquilarilsulfonatos. Los sulfonatos o sulfatos grasos están normalmente en forma de sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, sales de amonio sin sustituir o sales de amonio sustituidas con un radical alquilo o acilo que tiene de 8 a 22 átomos de carbono, p.ej. la sal de sodio o de calcio del ácido lignosulfónico o ácido dodecilsulfónico o una mezcla de sulfatos de alcoholes grasos obtenidos de ácidos grasos naturales, sales de metales alcalinos o alcalinotérreos de ésteres de ácido sulfúrico o sulfónico (tales como lauril sulfato sódico) y ácidos sulfónicos de aductos de alcohol graso/óxido de etileno. Los derivados de bencimidazol sulfonados adecuados preferiblemente contienen 8 a 22 átomos de carbono.

Los ejemplos de alquilarilsulfonatos son las sales de sodio, calcio o alcoholamina del ácido dodecilbenceno sulfónico

o ácido dibutil-naftalenosulfónico o un producto de condensación de ácido naftaleno-sulfónico/formaldehído. También son adecuados los fosfatos correspondientes, p.ej. las sales de éster de ácido fosfórico y un aducto de pnonilfenol con óxido de etileno y/o propileno, o fosfolípidos. Los fosfolípidos adecuados para este fin son los fosfolípidos naturales (originados a partir de células animales o vegetales) o sintéticos de tipo cefalina o lecitina, tales como, p.ej., fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilglicerina, lisolecitina, cardiolipina, dioctanilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidil-colina y sus mezclas.

Los tensioactivos no iónicos adecuados incluyen derivados polietoxilados y polipropoxilados de alquilfenoles, alcoholes grasos, ácidos grasos, aminas alifáticas o amidas que contienen al menos 12 átomos de carbono en la molécula, alquilarenosulfonatos y dialquilsulfosuccinatos, tales como derivados de poliglicol éter de alcoholes alifáticos y cicloalifáticos, ácidos grasos saturados e insaturados y alquilfenoles, y dichos derivados contienen preferiblemente 3 a 10 grupos de glicol éter y 8 a 20 átomos de carbono en el resto de hidrocarburo (alifático) y 6 a 18 átomos de carbono en el resto alquilo del alquilfenol. Los tensioactivos no iónicos adecuados adicionales son aductos hidrosolubles de poli(óxido de etileno) con polipropilen glicol, etilendiaminopolipropilen glicol que contiene 1 a 10 átomos de carbono en la cadena alquilo, cuyos aductos contienen 20 a 250 grupos de etilenglicol éter y/o 10 a 100 grupos de propilenglicol éter. Tales compuestos contienen normalmente de 1 a 5 unidades de etilenglicol por unidad de propilenglicol. Los ejemplos representativos de tensioactivos no iónicos son nonilfenol - polietoxietanol, éteres poliglicólicos de aceite de ricino, aductos de poli(óxido de propileno)/poli(óxido de etileno), tributilfenoxipolietoxietanol, polietilenglicol y octilfenoxipolietoxietanol. Los ésteres de ácidos grasos de polietilen sorbitán (tales como trioleato de polioxietilen sorbitán), glicerol, sorbitán, sacarosa y pentaeritritol también son tensioactivos no iónicos adecuados.

Los tensioactivos catiónicos adecuados incluyen las sales de amonio cuaternarias, en particular haluros, que tienen 4 radicales de hidrocarburo opcionalmente sustituidos con halógeno, fenilo, fenilo sustituido o hidroxi; por ejemplo, las sales de amonio cuaternarias que contienen como sustituyente en N al menos un radical alquilo C8C22 (p.ej. cetilo, laurilo, palmitilo, miristilo, oleilo y similares) y, como sustituyentes adicionales, radicales alquilo inferior, bencilo y/o hidroxi-alquilo inferior sin sustituir o halogenados.

Una descripción más detallada de los agentes tensioactivos adecuados para este propósito se puede hallar, por ejemplo, en "McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual" (MC Publishing Crop., Ridgewood, Nueva Jersey, 1981), "Tensid-Taschenbucw', 2ª ed. (Hanser Verlag, Viena, 1981) y "Encyclopaedia of Surfactants, (Chemical Publishing Co., Nueva York, 1981).

Los compuestos de la invención y sus sales fisiológicamente aceptables (denominadas en conjunto ingredientes activos más adelante en la presente memoria) se pueden administrar mediante cualquier vía adecuada para la afección a tratar, y las vías adecuadas incluyen la vía oral, rectal, nasal, tópica (que incluye ocular, bucal y sublingual), vaginal y parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural). La vía preferida de administración puede variar, por ejemplo, con la condición del receptor.

Aunque es posible administrar los ingredientes activos por sí solos, se prefiere presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones, tanto para uso veterinario como para uso en seres humanos, de la presente invención comprenden al menos un ingrediente activo, como se describió anteriormente, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El/los vehículo(s) de manera óptima son "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para el receptor de los mismos. Las formulaciones incluyen las adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (que incluye bucal y sublingual), vaginal o parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural). Las formulaciones se pueden presentar de manera conveniente en una forma farmacéutica unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Tales métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes secundarios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y después, si es necesario, dando forma al producto.

Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral se pueden presentar en forma de unidades discretas tales como cápsulas, sobres o comprimidos, y cada una contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de un polvo o gránulos; en forma de una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o en forma de una emulsión líquida aceite en agua o una emulsión líquida agua en aceite. El ingrediente activo se puede presentar también en forma de una inyección rápida, electuario o pasta.

Se puede producir un comprimido mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes secundarios. Los comprimidos producidos mediante compresión se pueden preparar comprimiendo en un aparato adecuado el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden producir moldeando en un aparato adecuado una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos se pueden revestir opcionalmente o marcar con una muesca, y se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo contenido en ellos. Para las infecciones del ojo o de otros tejidos externos, p.ej. boca y piel, las formulaciones se aplican opcionalmente en forma de una pomada o crema tópica que contiene el/los ingrediente(s) activo(s) en una cantidad, por ejemplo, del 0,075 al 20% p/p (que incluye el/los ingrediente(s) activo(s) en un intervalo entre un 0,1% y un 20% en incrementos del 0,1% p/p, tal como 0,6% p/p, 0,7% p/p, etc.), preferiblemente un 0,2 a un 15% p/p y lo más preferiblemente un 0,5 a un 10% p/p. Cuando se formula en una pomada, los ingredientes activos se pueden emplear con una base de pomada parafínica o miscible con el agua. De manera alternativa, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base de crema aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos un 30% p/p de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tales como propilen glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilen glicol (que incluye PEG400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir de manera deseable un compuesto que potencie la absorción o la penetración del ingrediente activo a través de la piel o de otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de la penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y los análogos relacionados.

La fase oleosa de las emulsiones de esta invención se puede constituir a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante (conocido de otra manera como emulgente), de manera deseable comprende una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite, o tanto con una grasa como con un aceite. Opcionalmente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. En conjunto, el/los emulsionante(s) con o sin estabilizante(s) constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la denominada base de pomada emulsionante que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones de crema.

La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en conseguir las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo la mayoría de aceites que se van a usar probablemente en las formulaciones de emulsiones farmacéuticas es muy baja. Así, la crema debería ser opcionalmente un producto que no sea grasiento, que no manche y que sea lavable, con una consistencia adecuada para evitar escapes de tubos u otros recipientes. Se pueden usar ésteres de alquilo mono- o dibásicos de cadena lineal o ramificada tales como diisoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilen glicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP, y se prefieren los tres últimos ésteres. Estos se pueden usar solos o en combinación, dependiendo de las propiedades necesarias. De manera alternativa, se pueden usar lípidos de punto de fusión elevado tales como parafina blanca blanda y/o parafina líquida u otros aceites minerales.

Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en el ojo incluyen también gotas oculares, en las que el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado, en especial un disolvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo está presente opcionalmente en tales formulaciones en una concentración del 0,5 al 20%, de manera ventajosa del 0,5 al 10%, en particular alrededor del 1,5% p/p. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base con sabor, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y colutorios que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.

Las formulaciones para administración rectal se pueden presentar en forma de un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato. Las formulaciones adecuadas para la administración nasal en la que el vehículo es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micras (lo que incluye tamaños de partícula en un intervalo entre 20 y 500 micras en incrementos de 5 micras, tal como 30 micras, 35 micras, etc.), que se administra de la manera que se inhala el rapé, es decir, mediante la inhalación rápida a través de las fosas nasales desde un recipiente del polvo que se mantiene cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para la administración, por ejemplo, en forma de una pulverización nasal o en forma de gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para la administración en aerosol se pueden preparar según métodos convencionales, y se pueden administrar con otros agentes terapéuticos.

Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal se pueden presentar en forma de óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones pulverizadas, que contienen además del ingrediente activo los vehículos que se sabe que son adecuados en la técnica.

Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica respecto de la sangre o del receptor deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de unidosis o de multidosis, por ejemplo ampollas selladas y viales, y se pueden almacenar en un estado liofilizado que requiere solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para inyección improvisada se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito previamente.

Las formulaciones de dosis unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o subdosis diaria unitaria, tal como se expuso anteriormente en la presente memoria, o una fracción adecuada de la misma, de un ingrediente activo.

Se debería entender que además de los ingredientes mencionados en particular anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquellos que son adecuados para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.

Los compuestos de la invención se pueden usar para proporcionar formulaciones farmacéuticas de liberación controlada que contienen como ingrediente activo uno o más compuestos de la invención ("formulaciones de liberación controlada"), en las que la liberación del ingrediente activo se puede controlar y regular para permitir una dosificación menos frecuente o para mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad de un compuesto de la invención en concreto. Las formulaciones de liberación controlada adaptadas para la administración oral en las que las unidades discretas comprenden uno o más compuestos de la invención se pueden preparar según métodos convencionales.

Se pueden incluir ingredientes adicionales para controlar la duración de la acción del ingrediente activo en la composición. Las composiciones de liberación controlada se pueden llevar a cabo así seleccionando vehículos poliméricos adecuados, tales como, por ejemplo, poliésteres, poliaminoácidos, polivinilpirrolidona, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, sulfato de protamina y similares. La velocidad de la liberación de fármaco y la duración de la acción se puede controlar también incorporando el ingrediente activo en las partículas, p.ej. microcápsulas, de una sustancia polimérica tal como hidrogeles, poli(ácido láctico), hidroximetilcelulosa, poli(metacrilato de metilo) y los otros polímeros descritos anteriormente. Tales métodos incluyen sistemas de administración de fármacos coloidales como liposomas, microesferas, microemulsiones, nanopartículas, nanocápsulas, etc. Dependiendo de la vía de administración, la composición farmacéutica puede requerir revestimientos protectores. Las formas farmacéuticas adecuadas para el uso inyectable incluyen soluciones

o dispersiones acuosas estériles, y polvos estériles para la preparación improvisada de las mismas. Los vehículos típicos para este fin, por lo tanto, incluyen tampones acuosos biocompatibles, etanol, glicerol, propilen glicol, polietilen glicol y similares, y mezclas de los mismos.

En vista del hecho de que cuando se usan varios ingredientes activos en combinación no provocan necesariamente el efecto terapéutico mixto directamente al mismo tiempo en el mamífero que se está tratando, la composición correspondiente también puede estar en forma de un equipo médico o envase que contiene los dos ingredientes en depósitos o compartimentos distintos pero adyacentes. En este último contexto, cada ingrediente activo se puede formular, por lo tanto, de una manera adecuada para una vía de administración diferente de la del otro ingrediente, p.ej. uno de ellos puede estar en forma de una formulación oral o parenteral mientras el otro está en forma de una ampolla para una inyección intravenosa o un aerosol.

Métodos Sintéticos

Los compuestos de fórmula (A) se preparan mediante el uso de una serie de reacciones químicas muy conocidas para los expertos en la técnica, que juntas constituyen el procedimiento para la preparación de dichos compuestos y los ejemplificados adicionalmente. Los procedimientos descritos adicionalmente sólo pretenden ser ejemplos, y no pretenden limitar de ninguna manera el alcance de la presente invención.

La invención también se refiere a métodos para producir las composiciones de la invención. Las composiciones se preparan mediante cualquiera de los métodos aplicables de síntesis orgánica. Muchos de dichos métodos se conocen bien la técnica. No obstante, muchos de los métodos conocidos se explican con detalle en "Compendium of Organic Synthetic Methods" (John Wiley & Sons, Nueva York), Vol. 1, Ian T. Harrison y Shuyen Harrison, 1971; Vol. 2, Ian T. Harrison y Shuyen Harrison, 1974; Vol. 3, Louis S. Hegedus y Leroy Wade, 1977; Vol. 4, Leroy G. Wade, Jr., 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; y Vol. 6, Michael B. Smith; así como en March, J., "Advanced Organic Chemistry, Third Edition", (John Wiley & Sons, Nueva York, 1955), "Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. In 9 Volumes", Barry M. Trost, redactor jefe (Pergamon Press, Nueva York, impresión de 1993).

Los métodos ejemplares para la preparación de las composiciones de la invención se proporcionan más adelante. Estos métodos pretenden ilustrar la naturaleza de tales preparaciones, y no pretenden limitar el alcance de los métodos aplicables.

En general, las condiciones de reacción tales como la temperatura, el tiempo de reacción, los disolventes, los procedimientos de tratamiento posterior, y similares, serán los habituales en la técnica para la reacción particular a llevar a cabo. El material de referencia citado, junto con el material citado en él, contiene descripciones detalladas de tales condiciones. En general, las temperaturas serán de -100 °C a 200 °C, los disolventes serán apróticos o próticos, y los tiempos de reacción serán de 10 segundos a 10 días. El tratamiento posterior consiste en general en neutralizar cualquier reactivo que no haya reaccionado, seguido por la partición entre un sistema de capa de agua/capa orgánica (extracción) y separación de la capa que contiene el producto.

Las reacciones de oxidación y reducción se llevan a cabo en general a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente (alrededor de 20 °C), aunque para las reducciones con hidruros metálicos la temperatura se reduce con frecuencia a 0 °C a -100 °C, los disolventes son en general apróticos para las reducciones, y pueden ser próticos o apróticos para las oxidaciones. Los tiempos de reacción se ajustan para conseguir las conversiones deseadas.

Las reacciones de condensación se llevan a cabo en general a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente, aunque para las condensaciones controladas cinéticamente, no equilibradas también son habituales las temperaturas reducidas (0 °C a -100 °C). Los disolventes pueden ser próticos (habituales en las reacciones equilibradas) o apróticos (habituales en las reacciones controladas cinéticamente).

Las técnicas sintéticas habituales, tales como la eliminación azeotrópica de subproductos de la reacción y el uso de condiciones de reacción anhidras (p.ej., medios con gases inertes) son habituales en la técnica, y se aplicarán cuando sean aplicables.

Los aspectos generales de estos métodos ejemplares se describen más adelante. Cada uno de los productos de los procedimientos siguientes se separa, se aísla, y/o se purifica opcionalmente antes de su uso en los procedimientos posteriores.

Los términos "tratado", "tratar", "tratamiento", y similares, significan hacer contactar, mezclar, hacer reaccionar, permitir reaccionar, poner en contacto, y otras expresiones habituales en la técnica para indicar que una o más entidades químicas se tratan de tal manera que se convierten en otra u otras entidades químicas. Esto significa que "tratar el compuesto uno con el compuesto dos" es sinónimo de "permitir que el compuesto uno reaccione con el compuesto dos", "poner en contacto el compuesto uno con el compuesto dos", "hacer reaccionar el compuesto uno con el compuesto dos", y otras expresiones habituales en la técnica de síntesis orgánica para indicar de manera razonable que el compuesto uno se "trató", "hizo reaccionar", "se dejó reaccionar", etc., con el compuesto dos.

"Tratar" indica la manera razonable y habitual en la que los productos químicos orgánicos se dejan reaccionar. Las concentraciones normales (0,01 M a 10 M, en general 0,1 M a 1 M), temperaturas (-100 °C a 250 °C, en general -78 °C a 150 °C, más en general -78 °C a 100 °C, aún más en general 0 °C a 100 °C), recipientes de reacción (en general de vidrio, plástico, metal), disolventes, presiones, atmósferas (en general aire para las reacciones insensibles al oxígeno y al agua o nitrógeno o argón para las sensibles al oxígeno o al agua), etc., son las conocidas, a menos que se indique de otra manera. El conocimiento de reacciones similares conocidas en la técnica de síntesis orgánica se usa para seleccionar las condiciones y aparatos para el "tratamiento" en un procedimiento dado. En particular, una persona de experiencia habitual en la técnica de síntesis orgánica selecciona las condiciones y los aparatos que se espera de manera razonable que lleven a cabo con éxito las reacciones químicas de los procedimientos descritos basándose en el conocimiento de la técnica.

La modificación de los esquemas ejemplificados y de los ejemplos conducen a diversos análogos de los materiales ejemplares específicos producidos antes. Las citas anteriores que describen métodos adecuados de síntesis orgánica son aplicables a tales modificaciones.

En los esquemas ejemplares puede ser ventajoso separar los productos de reacción entre sí y/o de los materiales de partida. Los productos deseados de cada etapa o serie de etapas se separa y/o se purifica (más adelante en la presente memoria se separa) hasta el grado deseado de homogeneidad mediante los métodos habituales conocidos en la técnica. En general, tales separaciones implican la extracción multifase; la cristalización a partir de un disolvente o mezcla de disolventes, destilación, sublimación, o cromatografía. La cromatografía puede implicar cualquier número de métodos que incluyen, por ejemplo, la cromatografía de exclusión por tamaño o de intercambio iónico, cromatografía líquida a alta, media, o baja presión, cromatografía en capa fina o gruesa a pequeña escala y preparativa, así como técnicas de cromatografía en capa fina y rápida a pequeña escala.

Otra clase de métodos de separación implica el tratamiento de una mezcla con un reactivo seleccionado para unir o hacer separable de otra manera un producto deseado, material de partida sin reaccionar, subproducto de reacción, o similar. Tales reactivos incluyen adsorbentes o absorbentes tales como carbón activado, tamices moleculares, medios de intercambio iónico, o similares. De manera alternativa, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, bases en el caso de un material ácido, reactivos de unión tales como anticuerpos, proteínas de unión, quelantes selectivos tales como éteres corona, reactivos de extracción de iones líquido/líquido (LIX), o similares.

La selección de los métodos adecuados de separación depende de la naturaleza de los materiales implicados. Por ejemplo, el punto de fusión, y el peso molecular en la destilación y sublimación, la presencia o ausencia de grupos funcionales polares en la cromatografía, la estabilidad de los materiales en medios ácidos y básicos en la extracción multifase, y similares. Un experto en la técnica aplicará las técnicas que consigan con más probabilidad la separación deseada.

Los métodos adecuados para producir los compuestos de esta invención se hallan también en el documento WO 2004/005286, en particular en los esquemas 1 - 13 de ese documento.

Se pueden sintetizar compuestos análogos de la misma manera que en los esquemas anteriores variando los 5 materiales de partida, intermedios, disolventes y condiciones, tal como conocerán los expertos en la técnica.

EJEMPLOS

PARTE A Síntesis de compuestos EJEMPLO 1

10 2-(2,3-difluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina

Se disolvió pentóxido de fósforo (24,56 g) en ácido metanosulfónico (165,8 mL) a 50 °C con agitación. A la disolución se le añadió 3,4-diaminopiridina (12,3 g, 0,11 moles) y ácido 2,3-difluorobenzoico (19,4 g, 0,12 moles). La mezcla de reacción se calentó a 190 °C durante 3 horas. La reacción se llevó a cabo tres veces. Las mezclas de reacción se 15 enfriaron a 50 °C y se vertieron en hielo con agitación. En esta etapa, los tres lotes se combinaron. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de NaOH con agitación hasta que el pH fue 8. El material sólido precipitó de la disolución se recogió mediante filtración y se secó al aire. El producto final se recristalizó a partir de etanol/agua dos veces para proporcionar 36 g de 2-(2,3-difluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina. 1H 300 MHz (CD3OD) sigma 7,3-7,42 (m, 1p); 7,43-7,58 (m, 1p); 7,70 (d, 1p); 8,0 (m, 1p); 8,34 (d, 1p); y 8,95 (s, 1p). Datos de

20 LC/MS M/z = 232.

Siguiendo el procedimiento enseñado anteriormente y sustituyendo ácido 2-fluorobenzoico en lugar de ácido 2,3difluorobenzoico, se puede preparar el compuesto 2-(2-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina.

EJEMPLO 2

5-((3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il)metil)-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina

A una suspensión de 2-(2-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina (11,0 g, 50,0 moles) en DMF se le añadió una disolución del 10% (p/v) de NaOH acuoso. A esta disolución, se le añadió 5-(clorometil)-3-(4-clorofenil)isoxazol (13,68 g, 60,0 mmoles) disuelto en DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se monitorizó cada media hora mediante LCMS. La reacción se paró a las 4 horas, después de que la LCMS no mostrase ningún 30 progreso entre los puntos de monitorización de 2 horas y 4 horas. El producto de reacción se trituró primero con agua y después con EtoAc (3x). El material se cristalizó disolviendo el material en MeOH con calor, seguido de precipitación con agua. Este procedimiento de cristalización se repitió después, lo que proporciono 5-((3-(4clorofenil)isoxazol-5-il)metil)-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (15,385 g, 38 moles) en forma de cristales

blancos con un rendimiento del 74%. 1H 300 MHz (d6-DMSO) sigma 6,02 (s, 2p); 7,13 (s, 1p); 7,26-7,35 (m, 2p); 7,43-7,52 (m, 1p); 7,56 (d, 2p); 7,84 (d, 1); 7,89 (d, 2p); 8,24 (d, 1); 8,28-8,36 (m, 1p); y 9,19 (s, 1p). Datos de LCMS M/Z = 405,31

EJEMPLO 5

5-((3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il)metil)-2-(2,3-difluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina

A una disolución de azabencimidazol (10 g, 43,3 mmoles) en DMF se le añadió NaOH acuoso del 10% (p/v), seguido de una disolución de 5-(clorometil)-3-(4-clorofenil)-isoxazol (11,8 g, 51,9 mmoles) en DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas, y después se concentró. El material sólido se trató con EtOAc/H2O, y

10 se recogió mediante filtración. El material sólido se trituró después con H2O y EtoAc, y se secó al aire. El sólido se purificó adicionalmente mediante recristalización a partir de MeOH para obtener 5-((3-(4-clorofenil)isoxazol-5il)metil)-2-(2,3-difluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (8,5 g, 20,1 mmoles) con un rendimiento del 46,6%. 1H 300 MHz (DMSO-d6) sigma 6,03 (s, 2p); 7,12 (s, 1p); 7,25-7,35 (m, 1p); 7,44-7,53 (m, 1p); 7,55 (d, 2p); 7,88 (d, 3p); 8,118,18 (m, 1p); 8,24-8,29 (dd, 1p); y 9,23 (s, 1p). Datos de LC/MS M/z = 423,34, 425,22

15 EJEMPLO 6

5-((3-(2, 4-trifluorometilfenil)isoxazol-5-il)metil)-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina

2,4-(bis-trifluorometil)benzaldoxima Al aldehído aromático (0,021 mol) suspendido en EtOH/H2O (1:2, 230 mL, 0,09 M) se le añadió hidrocloruro de hidroxilamina (1,58 g, 0,023 mol) y se enfrió a 4 °C. A esta disolución se le añadió NaOH acuoso del 50% p/p (4,13 mL, 0,052 mol) gota a gota. Después de agitar durante 1,5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidificó con HCl acuoso 2 N y se extrajo con CH2Cl2 (3 × 50 mL). La disolución orgánica se lavó con NaCl acuoso

5 saturado y se secó sobre sulfato sódico. La eliminación del disolvente proporcionó la oxima bruta (5,3 g, cuant.) que se usó directamente en la siguiente etapa.

2,4-(bis-trifluorometil)fenil clorometil isoxazol

Se suspendió 2,4-(bis-trifluorometil)benzaldoxima (9,75 g, 0,038 mol) en CH2Cl2 (45 mL, 0,85 M) y se enfrió a 4 °C. Se añadió cloruro de propargilo (2,72 mL, 0,038 mol) a la disolución de reacción seguido de la adición gota a gota de

10 NaOCl (10-13 % de cloro libre, 37,6 mL, 0,061 mol). La mezcla de reacción se agitó a 4 °C durante 15 min y después se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se repartió entre CH2Cl2 y H2O. La capa orgánica se separó, se lavó con NaCl acuoso saturado, y se secó sobre sulfato sódico. Tras la extracción del disolvente, el producto bruto clorometilisoxazol se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (10% de CH2Cl2/hexanos) (6,5 g, 0,020 mol).

15 5-((3-(2, 4-trifluorometilfenil)isoxazol-5-il]metil)-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina

A imidazopiridina (14,28 g, 0,067 mol) suspendida en DMF (40 mL) se le añadió NaOH acuoso del 10% p/p (32,2 mL, 0,080 mol) gota a gota, seguido de la adición del clorometil isoxazol de la etapa previa (26,3 g, 0,080 mol) en DMF (16 mL). Después de agitar durante 12 h a temperatura ambiente, los disolventes se evaporaron para proporcionar el producto bruto en forma de un sólido marrón. El sólido bruto se trituró con H2O (7×) y se cristalizó

20 (2×) a partir de MeOH/H2O (2:1) para proporcionar el producto del título puro.

RMN; 300 MHz D6MSO

Desplazamiento químico, multiplicidad, nº de protones:

6,1, s, 2

7,0, s, 1

25 7,3, t, 2

7,4-7,5, m, 1

7,8-7,9, d, 1

7,9-8,0, d, 1

8,2-8,4, m, 4

30 9,2, s, 1

EJEMPLO 7 5-((3-(4-trifluorometil-2-fluorofenil)isoxazol-5-il)metil)-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina Síntesis de isoxazol

A

Compuesto: PM Cantidad Moles Equivalentes

A: 207,13 9,3 g 0,044 1

NaOCl (10 % de Cl libre): 74,44 43,0 mL 0,44 1,6

Cloruro de propargilo: 74,51 3,14 mL 0,044 1

Diclorometano: 48,7 mL

"A" se suspendió en diclorometano a 0 °C y se añadió NaOCl a 0 °C con agitación enérgica, seguido de cloruro de propargilo. La reacción se agitó a 0 °C durante 5 min y después se calentó a reflujo durante 2 h. Después se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío para obtener un sólido amarillo. Se purificó en CombiFlash en una columna de gel de sílice, mediante elución con un 3-50% de acetato de etilo-hexanos. Se obtuvieron 4,5 g de un sólido blanco brillante.

Compuesto: PM Cantidad mMoles Equivalentes

A: 279,62 2,0 g 7,6 1,2

B: 213,21 1,373 g 6,4 1

10% p/v de NaOH ac.: 2,26 mL

DMF: 13,73 mL + 6,56 mL

10 "B" se suspendió en 13,73 mL de DMF y se le añadió NaOH ac. del 10% (p/v). "A" se disolvió en 6,56 mL de DMF y esta disolución se añadió a la anterior con agitación. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La DMF se eliminó mediante concentración a vacío y el sólido obtenido se trituró con agua dos veces y después con acetato de etilo. El sólido así obtenido se recristalizó a partir de metanol-agua para obtener 533 mg del compuesto deseado.

15 Datos de RMN (DMSO): Desplazamiento químico, multiplicidad, nº de protones: 6,14, s, 2 7,18, d, 1 7,28-7,36, m, 2

20 7,44-7,54, m, 1

7,70-7,76, d, 1 7,86-7,90, d, 1 7,90-7,96, d, 1 8,08-8,16, t, 1 8,28-8,36, t, 2 9,24, s, 1

EJEMPLO 8A 5-((3-(2-trifluorometil-4-fluorofenil)isoxazol-5-il)metil)-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina

10 A una disolución de azabencimidazol (12,7 g, 59,6 mmoles) en DMF (120 mL) se le añadió NaOH acuoso del 10% (p/v) (30,51 mL, 76,6 mmoles), seguido de una disolución de 5-(clorometil)-3-(2-trifluorometil-4-fluorofenil)-isoxazol (21,3 g, 76,6 mmoles) en DMF (60 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y después se concentró. El material se precipitó a partir de MeOH/H2O, y se recogió mediante filtración. El material sólido se recristalizó a partir de EtoAc/hexanos para obtener 5-((3-(2-trifluorometil-4-fluorofenil)isoxazol-5-il)metil)-2

15 (2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina con un rendimiento del 69%. Datos de RMN 300 MHz D6MSO Desplazamiento químico, multiplicidad, nº de protones: 6,15, s, 2

20 6,91, s, 1 7,3, t, 2 7,42-7,52, m, 1 7,65-7,9, m, 2 7,84-7,9, m, 2

25 8,22-8,45, m, 2 9,19, s, 1 EJEMPLO 8B Sales de 5-((3-(2-trifluorometil-4-fluorofenil)isoxazol-5-il)metil)-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina Sal de ácido metanosulfónico 30 Se formó una suspensión espesa de la base libre de 5-((3-(2-trifluorometil-4-fluorofenil)isoxazol-5-il)metil)-2-(2

fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (200 mg) en 2,0 mL de acetona. Se añadió ácido metanosulfónico (42,6 mg) y la mezcla se calentó a ~60 °C. Se añadió agua en pequeños incrementos hasta que se formó una disolución (fueron necesarios 110 μL). La disolución se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La suspensión espesa se enfrió en un baño de hielo antes de filtrarla y se lavó con acetona. El sólido obtenido se secó a 40 °C para

5 proporcionar 149 mg de la sal deseada. Endoterma de DSC a 213,1 °C: La RMN fue coherente con la estructura deseada.

Sal de HCl

Se formó una suspensión espesa de la base libre de 5-((3-(2-trifluorometil-4-fluorofenil)isoxazol-5-il)metil)-2-(2fluorofenil)-5H-imidazo[4,5-c]piridina (200 mg) en 2,0 mL de acetona. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (46

10 mg) y la mezcla se calentó a ~60 °C. Se añadió agua a la suspensión espesa en pequeños incrementos hasta que se formó una disolución (fueron necesarios 100 μL). La disolución se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La suspensión espesa se enfrió en un baño de hielo antes de filtrarla y se lavó con acetona. El sólido obtenido se secó a 40 °C para proporcionar 80 mg de la sal deseada. Endoterma de DSC a 241,5 °C. La RMN fue coherente con la estructura deseada.

15 EJEMPLO 8B

Formulación de sales de 5-((3-(2-trifluorometil-4-fluorofenil)isoxazol-5-il)metil)-2-(2-fluorofenil)-5H-imidazo[4,5c]piridina

La sal del Ejemplo 7B se mezcló 1:1 en peso en almidón pregelatinizado seco. Se cargaron 100 mg de la mezcla en una cápsula de gel duro.

20 Los compuestos adicionales de esta invención se produjeron mediante los métodos de los procedimientos A, y D.

Procedimiento A; Alquilación

Para los compuestos preparados en un formato en serie, se usaron 100 um del esqueleto (en este caso 2-(2,3Difluoro-fenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina) para cada reacción. La cantidad total de 2-(2,3-Difluoro-fenil)-3H25 imidazo[4,5-c]piridina se disolvió en suficiente DMF para proporcionar 500 μl/reacción. A cada disolución se le añadieron 60 μL de 10% (p/v) de NaOH/H2O. Los agentes alquilantes se disolvieron en DMF a una concentración de 480 μmoles/mL, y se añadieron 250 μL de estas disoluciones a la reacción respectiva. Cada reacción se calentó después a 110 °C durante 1 min mediante el uso de irradiación de microondas. Después de enfriar, las reacciones se filtraron a través de un filtro de 0,45 um. Cada compuesto se purificó después mediante fraccionamiento basado

30 en la masa en una columna de fase inversa de C-18 con el uso de 0,1% de TFA/H2O y 0,1% de TFA/Acetonitrilo como disolventes de elución. Cada compuesto se identificó mediante su espectro de masas y se determinó la pureza mediante la absorbancia UV a 254 nm. Las fracciones de HPLC se concentraron mediante evaporación centrífuga y se pesaron para determinar la cantidad recogida.

Procedimiento D

35 Procedimiento general de alquilación

A imidazopiridina suspendida en DMF se le añadió NaOH acuoso del 10% p/p (1,2 equiv.) gota a gota, seguido de la adición de clorometil isoxazol (1,2 equiv.) en DMF. Después de agitar durante 12 h a temperatura ambiente, los disolventes se evaporaron para proporcionar el producto bruto en forma de un sólido marrón. El sólido bruto se trituró con H2O y se cristalizó a partir de MeOH/H2O (2:1) para proporcionar el producto final puro.

40 Los compuestos producidos según estos procedimientos y ejemplos, y algunas de sus propiedades, se describen en la Tabla siguiente. El sustituyente denominado "C" es metilo.

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 17: 93 404,834 405,834 A

Ejemplo 18: 90 370,389 371,389 A

Ejemplo 25: 90 401,404 402,404 A

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 26: 95 371,377 372,377 A

Ejemplo 27: 95 439,375 440,375 A

Ejemplo 28: 90 405,822 406,822 A

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 29: 90 427,485 428,485 A

Ejemplo 31: 95 439,375 440,375 A

Ejemplo 32: 90 386,454 387,454 A

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 40: 92 423,812 424,812 A

Ejemplo 41: 98 339,391 340,391 A

Ejemplo 43: 95 422,825 423,825 A

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 44: 93 388,380 389,380 A

Ejemplo 46: 97 419,394 420,394 A

Ejemplo 47: 94 389,367 390,367 A

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 48: 92 457,366 458,366 A

Ejemplo 50: 92 445,476 446,476 A

Ejemplo 51: 95 457,366 458,366 A

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 52: 95 472,443 473,443 A

Ejemplo 53: 95 404,444 405,444 A

Ejemplo 130: 90 392,870 393,870 A

Ejemplo 131: 90 358,425 359,425 A

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 136: 0 456,378 457,378 A

Ejemplo 137: 95 472,378 473,378 A

Ejemplo 138: 95 423,812 424,812 A

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 139: 99 457,270 458,270 D

Ejemplo 140: 98 472,378 473,378 D

Ejemplo 141: 98 524,377 525,377 D

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 142: 0 474,369 475,369 D

Ejemplo 143: 99 454,387 455,387 D

Ejemplo 144: 98 474,369 475,369 D

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 145: 98 485,266 486,266 D

Ejemplo 146: 95 442,351 443,351 D

Ejemplo 147: 90 420,397 421,397 D

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 148: 90 402,407 403,407 D

Ejemplo 149: 98 448,433 449,433 D

Ejemplo 150: 98 474,369 475,369 D

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 151: 96 439,280 440,280 D

Ejemplo 152: 98 454,387 455,387 D

Ejemplo 153: 98 506,386 507,386 D

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 154: 98 456,378 457,378 D

Ejemplo 155: 98 436,397 437,397 D

Ejemplo 156: 98 456,378 457,378 D

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 157: 98 467,276 468,276 D

Ejemplo 158: 98 430,442 431,442 D

Ejemplo 159: 98 456,378 457,378 D

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 160: 85 473,725 474,725 D

Ejemplo 161: 98 488,832 489,832 D

Ejemplo 162: 98 540,831 541,831 D

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 163: 98 490,823 491,823 D

Ejemplo 164: 98 470,842 471,842 D

Ejemplo 165: 98 490,823 491,823 D

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 166: 98 501,721 502,721 D

Ejemplo 215: 95 421,840 422,840 A

Ejemplo 216: 95 403,850 404,850 A

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 217: 95 417,422 418,422 A

Ejemplo 218: 95 399,431 400,431 A

Ejemplo 219: 95 434,400 435,400 A

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 220: 95 416,409 417,409 A

Ejemplo 221: 98 424,361 425,361 D

Ejemplo 222: 85 406,370 407,370 D

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 223: 98 440,815 441,815 D

Ejemplo 316: 95 486,405 487,405 D

Ejemplo 317: 90 417,397 418,397 A

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 339: 90 423,81

Ejemplo 340: 90 419,39

Ejemplo 341: 90 403,39

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 342: 90 418,41 D

Ejemplo 343: 90 402,41 D

Ejemplo 346: 90 431,45 D

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 347: 90 464,48 D

Ejemplo 348: 90 467,28 D

Ejemplo 349: 90 494,51 D

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 350: 90 434,47 D

Ejemplo 351: 90 432,43 D

Ejemplo 352: 90 432,43 D

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 353: 90 436,40 D

Ejemplo 354: 90 440,82 D

Ejemplo 355: 90 446,46 D

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 356: 90 480,48 D

Ejemplo 358: 90 446,46 D

Ejemplo 359: 90 440,82 D

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 360: 90 478,48 D

Ejemplo 362: 90 460,49 D

Ejemplo 363: 90 428,47 D

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 364: 90 444,44 D

Ejemplo 365: 90 474,51 D

Ejemplo 368: 90 500,55 D

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 369: 90 500,55 D

Ejemplo 370: 90 488,54 D

Ejemplo 371: 90 488,53 D

Estructuras: Pureza PM PM Obs. Método

Ejemplo 372: 90 487,4 D

Ejemplo 373: 90 417,4 C

EJEMPLO 374 Análogos de Isoxazol

Ar = fenilo (sust.), hetarilo (sust.) X = Br, Cl

Síntesis de 374a:

5 A una disolución agitada de 4-etoxi-benzaldehído (3,000 g) en etanol del 50% (7 mL) se le añadió hielo (10 g) e hidrocloruro de hidroxilamina (2,100 g), seguido de una disolución de hidróxido sódico acuoso del 30% (3,5 mL). Tras la finalización de la reacción (1 h) se añadió ácido clorhídrico para ajustar el pH a 1 y la suspensión se enfrió en un baño de hielo y se filtró. La oxima bruta se puede usar para la siguiente etapa sin purificación. De manera alternativa, se puede cristalizar a partir de una mezcla de éter diisopropílico y acetato de etilo. Rendimiento: 71 %.

10 A una disolución de cloruro de propargilo (655 mg, 1 equiv.) y trietilamina (35 mg, 0,1 equiv.) en diclorometano (9,5 mL) se le añadió posteriormente con enfriamiento una solución acuosa de hipoclorito sódico del 10% (9,5 mL, 1,5 equiv.) y después una disolución de la oxima (1,40 g, ~1,3 M en diclorometano) a lo largo de un periodo de 15 minutos, y la agitación continuó durante una hora más. La reacción se monitorizó mediante TLC (gel de sílice, eluyente: 5 % de MeOH en diclorometano). Tras la finalización, la mezcla de reacción se extrajo 3 veces con 30 mL

15 de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron a presión reducida. El 5-(clorometil)-3-(4-etoxifenil)-isoxazol bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo / éter de petróleo = 1:9). Rendimiento: 1,1 g.

Una mezcla de 3,4-diaminopiridina (2,00 g), ácido 2,3-difluorobenzoico (1 equivalente) y ácido polifosfórico (50 g) se calentó a 180 °C durante 4 h con agitación. Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en

20 hielo/agua. La mezcla resultante se neutralizó mediante la adición de NaOH sólido. La 2-(2,3-difluorofenil)-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina bruta se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 88 %.

2-(2,3-Difluorofenil)-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (0,500 g) se disolvió en DMF seca (5 mL) y la disolución resultante se enfrió a 0 °C. Se añadió hidróxido sódico acuoso del 50% (1,5 equivalentes) y la mezcla se agitó durante 15 min.

25 Después se añadió 5-(clorometil)-3-(4-etoxifenil)-isoxazol (1,2 equivalentes) y la mezcla resultante se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. Finalmente, se añadió agua (50 mL), el precipitado se recogió mediante filtración y se secó para proporcionar el producto bruto.

Se recristalizó a partir de acetato de etilo; cristales incoloros; rendimiento: 35%

1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 5 9,24 (d, 1H, H4, J=1,2 Hz), 8,28 (dd, 1H, H6, J=6,6, 1,2 Hz), 8,15 (m, 1H, fenil-H),

30 7,89 (d, 1H, H7, J=6,6 Hz), 7,77 (AA'BB', 2H, bencil-H), 7,49 (m, 1H, fenil-H), 7,31 (m, 1H, fenil-H), 7,07-7,00 (m, 3H, H arom.), 6,02 (s, 2H, CH2), 4,06 (q, 2H, OCH2, J=6,9 Hz), 1,32 (t, 3H, CH3, J=6,9 Hz).

Los ejemplos siguientes se prepararon análogamente al procedimiento anterior:

374b Partiendo de 4-metoxibenzaldehído.

1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 5 9,23 (d, 1H, H4, J=1,2 Hz), 8,28 (dd, 1H, H6, J=6,6, 1,2 Hz), 8,15 (m, 1H, fenil-H), 7,88 (d, 1H, H7, J=6,6 Hz), 7,79 (AA'BB', 2H, bencil-H), 7,49 (m, 1H, fenil-H), 7,31 (m, 1H, fenil-H), 7,09-7,00 (m, 3H, H arom.), 6,01 (s, 2H, CH2), 3,80 (s, 3H, OCH3).

374c

Partiendo de 4-metilbenzaldehído.

10 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 5 9,24 (s ancho, 1H, H4), 8,29 (d, 1H, H6, J=6,7 Hz), 8,14 (m, 1H, fenil-H), 7,88 (d, 1H, H7, J=6,7 Hz), 7,58-7,27 (m, 6H, H arom.), 7,00 (s, 1H, isoxazol-H), 6,04 (s, 2H, CH2), 2,41 (s, 3H, CH3). 374f Partiendo de 4-dimetilaminobenzaldehído

1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 5 9,23 (d, 1H, H4, J=1,6 Hz), 8,27 (dd, 1H, H6, J=7,0, 1,6 Hz), 8,14 (m, 1H, fenil-H), 7,88 (d, 1H, H7, J=7,0 Hz), 7,65 (AA'BB', 2H, bencil-H), 7,49 (m, 1H, fenil-H), 7,31 (m, 1H, fenil-H), 6,98 (s, 1H, isoxazol-H), 6,76 (AA'BB', 2H, bencil-H), 5,75 (s, 2H, CH2), 2,95 (s, 6H, N(CH3)2).

374g

Partiendo de 4-bifenilcarboxaldehído

1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 5 9,25 (d, 1H, H4, J=1,6 Hz), 8,30 (dd, 1H, H6, J=7,0, 1,6 Hz), 8,16 (m, 1H, fenil-H), 10 7,98-7,70 (m, 7H, H arom.), 7,57-7,26 (m, 5H, H arom.), 7,18 (s, 1H, isoxazol-H), 6,05 (s, 2H, CH2).

374h

Partiendo de 4-bromobenzaldehído 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 5 9,23 (d, 1H, H4, J=1,6 Hz), 8,28 (dd, 1H, H6, J=7,0, 1,6 Hz), 8,16 (m, 1H, fenil-H), 7,90-7,68 (m, 4H, H arom.), 7,51 (m, 1H, fenil-H), 7,31 (m, 1H, fenil-H), 7,15 (s, 1H, isoxazol-H), 6,05 (s, 2H, CH2). 5 374i

Partiendo de 4-benciloxibenzaldehído

1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 5 9,23 (d, 1H, H4, J=1,6 Hz), 8,27 (dd, 1H, H6, J=7,0, 1,6 Hz), 8,15 (m, 1H, fenil-H), 7,90-7,76 (m, 3H, H arom.), 7,57-7,26 (m, 7H, H arom.), 7,15-7,05 (m, 3H, H arom.), 6,01 (s, 2H, N-CH2), 5,16 (s, 2H, 10 O-CH2).

374j Partiendo de 4-(metiltio)benzaldehído

1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 5 9,23 (d, 1H, H4, 7=1,2 Hz), 8,28 (dd, 1H, H6, J=6,6, 1,2 Hz), 8,15 (m, 1H, fenil-H), 7,88 (d, 1H, H7, J=6,6 Hz), 7,79 (AA'BB', 2H, bencil-H), 7,50 (m, 1H, fenil-H), 7,38-7,25 (m, 3H, H arom.), 7,10 (s, 1H, isoxazol-H), 6,03 (s, 2H, CH2), 2,51 (s, 3H, SCH3).

374k

Partiendo de 2-fluoro-4-metoxibenzaldehído

1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 5 9,26 (d, 1H, H4, J=1,2 Hz), 8,30 (dd, 1H, H6, J=6,6, 1,2 Hz), 8,14 (m, 1H, fenil-H), 10 7,88 (d, 1H, H7, J=6,6 Hz), 7,80 (m, 1H, bencil-H,), 7,49 (m, 1H, fenil-H), 7,31 (m, 1H, fenil-H), 7,04-6,71 (m, 3H, H arom.), 6,03 (s, 2H, CH2), 3,82 (s, 3H, OCH3).

374w Se preparó como se describió anteriormente, partiendo de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído.

1H RMN (200MHz, DMSO-d6) 5 9,26 (d, 1H, H4, J=1,4 Hz), 8,30 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,4 Hz), 8,14 (m, 1H, fenil-H), 7,90-7,87 (m, 2H, H arom.), 7,66 (dd, 1H, H arom., J=10,8, 1,8 Hz), 7,53-7,41 (m, 2H, H arom.), 7,31 (m, 1H, fenil-H), 7,10 (d, 1H, isoxazol-H, J=2,7 Hz), 6,06 (s, 2H, CH2).

374l

Partiendo de 4-propoxibenzaldehído

10 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 5 9,23 (d, 1H, H4, J=1,2 Hz), 8,29 (dd, 1H, H6, J=6,6, 1,2 Hz), 8,14 (m, 1H, fenil-H), 7,88 (d, 1H, H7, J=6,6 Hz), 7,78 (AA'BB', 2H, bencil-H), 7,49 (m, 1H, fenil-H), 7,31 (m, 1H, fenil-H), 7,06-7,00 (m, 3H, H arom.), 6,01 (s, 2H, CH2), 3,97 (t, 2H, OCH2, J=6,5 Hz), 1,73 (hex, 2H, CH2), 0,97 (t, 3H, CH3, J=7,3 Hz).

374m

Partiendo de 4-fenoxibenzaldehído 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 5 9,25 (d, 1H, H4, J=1,2 Hz), 8,29 (dd, 1H, H6, J=6,6, 1,2 Hz), 8,16 (m, 1H, fenil-H), 7,92-7,83 (m, 3H, H arom.), 7,58-7,05 (m, 10H, H arom.), 6,04 (s, 2H, CH2). 5 374o

Partiendo de 4-isopropoxibenzaldehído.

1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 5 9,24 (d, 1H, H4, J=1,4 Hz), 8,28 (dd, 1H, H6, J=7,0, 1,4 Hz); 8,15 (m, 1H, fenil-H), 7,89 (d, 1H, H7, J=7,0 Hz), 7,76 (AA'BB', 2H, bencil-H), 7,50 (m, 1H, fenil-H), 7,31 (m, 1H, fenil-H), 7,05-6,98 (m, 3H, 10 H arom.), 6,01 (s, 2H, CH2), 4,67 (hept, 1H, OCH, J=6,2 Hz), 1,26 (d, 6H, (CH3)2, J=6,2 Hz).

374r Se sintetizó como se describió anteriormente, partiendo de 4-butoxibenzaldehído (preparado mediante la alquilación de 4-hidroxibenzaldehído).

1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 5 9,24 (d, 1H, H4, J=1,2 Hz), 8,28 (dd, 1H, H6, J=6,6, 1,2 Hz), 8,15 (m, 1H, fenil-H), 7,89 (d, 1H, H7, J=6,6 Hz), 7,78 (AA'BB', 2H, bencil-H), 7,50 (m, 1H, fenil-H), 7,31 (m, 1H, fenil-H), 7,07-7,01 (m, 3H, H arom.), 6,01 (s, 2H, CH2), 4,01 (t, 2H, OCH2, J=6,5 Hz), 1,72 (m, 2H, CH2), 1,42 (m, 2H, CH2), 0,93 (t, 3H, CH3, J=7,2 Hz).

374s

Se sintetizó como se describió anteriormente, partiendo de 4-propoxibenzaldehído y mediante el uso de 2-(2fluorofenil)-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina en vez de 2-(2,3-difluorofenil)-1 (3)H-imidazo[4,5-c]piridina.

1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 5 9,18 (d, 1H, H4, J=1,2 Hz), 8,38-8,23 (m, 2H, H arom.), 7,85 (d, 1H, H7, J=6,6 Hz), 7,78 (AA'BB', 2H, bencil-H), 7,54-7,25 (m, 3H, fenil-H), 7,06-7,00 (m, 3H, H arom.), 6,00 (s, 2H, CH2), 3,98 (t, 2H, 15 OCH2, J=6,6 Hz), 1,73 (hex, 2H, CH2), 0,97 (t, 3H, CH3, J=7,3 Hz).

374t Partiendo de 4-aliloxibenzaldehído

1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 5 9,23 (d, 1H, H4, J=1,2 Hz), 8,27 (dd, 1H, H6, J=6,7, 1,2 Hz), 8,14 (m, 1H, fenil-H), 7,89 (d, 1H, H7, J=6,7 Hz), 7,79 (AA'BB', 2H, bencil-H), 7,50 (m, 1H, fenil-H), 7,31 (m, 1H, fenil-H), 7,09-7,00 (m, 3H, H arom.), 6,15-5,98 (m, 3H), 5,45-5,24 (m, 2H), 4,62 (d, 2H, J=4,8 Hz).

374u

Una mezcla de 5-(clorometil)-3-(4-clorofenil)-isoxazol (2,00 g), NCS (11,75 g, 10 equivalentes), ácido acético glacial (35 mL) y 20 gotas de ácido sulfúrico concentrado se calienta a reflujo durante 3 días. Después de enfriar a

10 temperatura ambiente se añade diclorometano (100 mL), y la mezcla resultante se extrae con agua (2 x 100 mL) y una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 100 mL). Después la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó. El producto bruto así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo / acetato de etilo = 19 /1) para proporcionar 1,14 g.

La etapa final se llevó a cabo como se describió anteriormente. Se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de 15 etilo y etanol. Rendimiento: 60%.

1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 5 9,20 (d, 1H, H4, J=1,4 Hz), 8,25 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,4 Hz), 8,15 (m, 1H, fenil-H), 7,89 (d, 1H, H7, J=6,8 Hz), 7,83 (AA'BB', 2H, bencil-H), 7,66 (AA'BB', 2H, bencil-H), 7,51 (m, 1 H, fenil-H), 7,31 (m, 1H, fenil-H), 6,14 (s, 2H, CH2).

374v 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 5 9,18 (d, 1H, H4, J=1,4 Hz), 8,22 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,4 Hz), 8,14 (m, 1H, fenil-H), 7,89 (d, 1H, H7, J=6,8 Hz), 7,80 (AA'BB', 2H, bencil-H), 7,65 (AA'BB', 2H, bencil-H), 7,49 (m, 1H, fenil-H), 7,30 (m, 1H, fenil-H), 6,11 (s, 2H, CH2).

Se sintetizó análogamente al derivado de cloroisoxazol 374u: 4 equiv. de NBS, 2,5 h a reflujo, rendimiento: 91%.

EJEMPLO 375

A una disolución de 500 mg de 3-metil-1-fenilpirazol en 4 mL de tetracloruro de carbono se le añade en porciones a 70 °C una mezcla de 678 mg (1,2 equiv.) de NBS y AIBN (62,3 mg, 0,12 equiv.). La mezcla resultante se calienta a

10 reflujo durante otros 15 minutos y después se enfría a temperatura ambiente. El precipitado se elimina mediante filtración y el filtrado se concentra para precipitar el producto bruto (380 mg), que, tras recogerlo mediante filtración y secarlo, se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.

La etapa final se llevó a cabo como se describió anteriormente. Se recristalizó a partir de de acetato de etilo. Rendimiento: 35%.

15 EJEMPLO 377

Síntesis del análogo de 4-metilo 377

Una mezcla de 2-(2,3-difluorofenil)-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (2,00 g), 50 mg de metiltrioxorrenio, 100 mL de metanol y peróxido de hidrogeno acuoso del 30 % (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Después, se añadieron otros 50 mg de metiltrioxorrenio y peróxido de hidrógeno del 30% (4 mL) y la mezcla resultante se agitó

5 durante otros 2 días. Tras la evaporación del metanol se añadió agua (200 mL), y el pH se ajustó a 9 mediante la adición de NAOH 2 N. El precipitado resultante se filtró, se secó y se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo (20 mL) y etanol (53 mL) para proporcionar 1,208 g (56,5%) de 5-óxido de 2-(2,3-difluorofenil)-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina.

Se disolvió 5-óxido de 2-(2,3-difluorofenil)-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina (1,00 g) en tetrahidrofurano seco (100 mL) y

10 se añadió gota a gota bajo argón una disolución de MeMgBr (14 mL, 3 M en éter dietílico). La mezcla resultante se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Después se añadió agua (100 mL) lentamente y el pH se ajustó a 8,5. La extracción con acetato de etilo (3 x 70 mL), el secado de las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico anhidro y la evaporación del disolvente proporcionó 0,630 g (60 %) de 2-(2,3-difluorofenil)-4-metil-1(3)Himidazo[4,5-c]piridina bruta. La recristalización a partir de una mezcla de éter diisopropílico (20 mL) y acetato de etilo

15 (34 mL) proporcionó 240 mg (24,2 %) de 2-(2,3-difluorofenil)-4-metil-1(3)H-imidazo[4,5-c]piridina bruta.

La etapa final se llevó a cabo como se describió anteriormente. Purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: diclorometano/metanol = 20/1). Rendimiento: 22.4 %.

1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 5 8,25 (d, 1H, H6, J=6,8 Hz), 8,11 (m, 1H, fenil-H), 7,89 (AA'BB', 2H, bencil-H), 7,77 (d, 1H, H7, J=6,8 Hz), 7,60-7,41 (m, 3H, H arom.), 7,30 (m, 1H, fenil-H), 7,12 (s, 1H, isoxazol-H), 6,05 (s, 2H, CH2),

20 3,05 (s, 3H, CH3).

EJEMPLO 378

Síntesis de análogos 7-sustituidos

378a

Se disolvió 1-óxido de 3-metil-4-nitropiridina (5,85 g) en ácido acético glacial (115 mL) y se hidrogenó en un aparato

5 de hidrogenación Parr (catalizador: 220 mg de PtO2 x 2 H2O, 344,7 kilopascales) a temperatura ambiente durante 2,5 h. Después el catalizador se eliminó mediante filtración y el disolvente se evaporó. Tras la adición de 150 mL de agua, el pH se ajustó a 12 mediante la adición de NaOH 2 N. La disolución resultante se extrajo 10 veces con 100 mL de diclorometano (que contenía un 5 % de metanol). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron para proporcionar 3,81 g (83,6%) de 4-amino-3-metilpiridina.

10 4-Amino-3-metilpiridina (3,00 g) se disolvió con enfriamiento en hielo en ácido sulfúrico concentrado (36 mL). Después, se añadió ácido nítrico fumante (4,72 g) gota a gota. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la disolución se calentó a 60 °C durante 14 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y la disolución resultante se ajustó a pH 13 mediante la adición de KOH sólido. El precipitado se eliminó mediante filtración, se lavó con agua y se secó. Rendimiento: 1,198 g (31,3%) de 4-amino-3metil-5-nitropiridina.

Una mezcla de 4-amino-3-metil-5-nitropiridina (1,198 g), hierro en polvo (1,748 g), etanol (52 mL) y ácido clorhídrico

5 (13 mL) se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente el etanol se eliminó mediante destilación y la suspensión resultante se diluyó con agua hasta 50 mL y el pH se ajustó a 13 mediante la adición de NaOH 2 N. La extracción con acetato de etilo (3 x 70 mL), el secado de las fases orgánicas combinadas con sulfato sódico anhidro y la evaporación del disolvente proporcionó 0,579 g (60%) de 3,4-diamino-5-metilpiridina.

La ciclación con ácido 2,3-difluorobenzoico en PPA se llevó a cabo como se describió anteriormente. Se purificó 10 mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: diclorometano/metanol = 12/1). Rendimiento: 22,2%.

La etapa final se llevó a cabo como se describió anteriormente. Se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y etanol. Rendimiento: 42,9% 378a.

1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 5 9,14 (d, 1H, H4, J=1,2 Hz), 8,17-8,10 (m, 2H, H arom.), 7,90 (AA'BB', 2H, bencil-H), 7,60-7,42 (m, 3H, H arom.), 7,32 (m, 1H, fenil-H), 7,15 (s, 1H, isoxazol-H), 5,99 (s, 2H, CH2), 2,58 (s, 3H, CH3).

15 Los compuestos siguientes se prepararon análogamente a los procedimientos anteriores:

378b

1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 5 9,32 (d, 1H, H4, J=1,4 Hz), 8,67 (d, 1H, H6, J=1,4 Hz), 8,16 (m, 1H, fenil-H), 7,78 (AA'BB', 2H, bencil-H), 7,54 (m, 1H, fenil-H), 7,34 (m, 1H, fenil-H), 7,07-7,00 (m, 3H, H arom.), 6,00 (s, 2H, CH2), 20 4,07 (q, 2H, OCH2, J=7,0 Hz), 1,33 (t, 3H, CH3, J=7,0 Hz).

378c

1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 5 9,47 (d, 1H, H4, J=1,4 Hz), 8,94 (d, 1H, H6, J=1,4 Hz), 8,16 (m, 1H, fenil-H), 7,89 (AA'BB', 2H, bencil-H), 7,63-7,50 (m, 3H, H arom.), 7,35 (m, 1H, fenil-H), 7,16 (s, 1H, isoxazol-H), 6,10 (s, 2H, CH2).

378d

1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 5 9,30 (s ancho, 1H, H4), 8,66 (dd, 1H, H6, J=7,4, 1,4 Hz), 8,15 (m, 1H, fenil-H), 7,89 (AA'BB', 2H, bencil-H), 7,61-7,47 (m, 3H, H arom.), 7,33 (m, 1H, fenil-H), 7,16 (s, 1H, isoxazol-H), 6,04 (s, 2H, CH2). EJEMPLO 379 1,2,4-oxadiazoles 379a

Una mezcla de 4-metoxibenzonitrilo (1,00 g), hidrocloruro de hidroxilamina (0,785 g), KOH (0,640 g) y metanol (20 mL) se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente el precipitado se eliminó mediante filtración y el filtrado se evaporó. El residuo resultante se disolvió en HCl 1 N (100 mL) y la disolución resultante se extrajo con éter dietílico (100 mL). La fase acuosa se neutralizó mediante la adición de NaHCO3 sólido

15 y se extrajo con éter dietílico (2 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron para proporcionar 450 mg de la amidoxima deseada, que se usó sin purificación adicional.

Una disolución de 700 mg de (4-metoxifenil)amidoxima y 1,08 g (1,5 equivalentes) de anhídrido cloroacético en tolueno (30 mL) se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se extrajo posteriormente con agua (50 mL dos veces), disolución saturada de bicarbonato sódico (50 mL

20 dos veces) y agua (50 mL). Finalmente, la fase de tolueno se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó para proporcionar 660 mg del oxadiazol deseado, que se usó sin purificación adicional.

La etapa final se llevó a cabo como se describió anteriormente (véanse, por ejemplo, los análogos de isoxazol). Se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y etanol. Rendimiento: 35%

1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 5 9,23 (d, 1H, H4, J=1,4 Hz), 8,28 (dd, 1H, H6, J=6,5, 1,4 Hz), 8,15 (m, 1H, fenil-H), 7,92-7,77 (m, 3H, H arom.), 7,49 (m, 1H, fenil-H), 7,33 (m, 1H, fenil-H), 7,08-7,00 (m, 3H, H arom.), 6,01 (s, 2H, CH2), 3,80 (s, 3H, OCH3).

379b

Se preparó como se describió anteriormente, partiendo de 4-metilbenzonitrilo.

1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 5 9,23 (d, 1H, H4, J=1,4 Hz), 8,31 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,4 Hz), 8,14 (m, 1H, fenil-H), 7,93-7,78 (m, 3H, H arom.), 7,50 (m, 1H, fenil-H), 7,35-7,27 (m, 3H, H arom.), 6,25 (s, 2H, CH2), 2,35 (s, 3H, CH3). 379d

10 Se preparó como se describió anteriormente, partiendo de 4-clorobenzonitrilo. 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 5 9,24 (d, 1H, H4, J=1,4 Hz), 8,31 (dd, 1H, H6, J=6,8, 1,4 Hz), 8,16 (m, 1H, fenil-H), 7,96-7,90 (m, 3H, H arom.), 7,60 (AA'BB', 2H, bencil-H), 7,49 (m, 1H, fenil-H), 7,34 (m, 1H, fenil-H), 6,28 (s, 2H, CH2). 15 PARTE B METODOLOGÍA PARA LA DETERMINACIÓN DE LA ACTIVIDAD ANTIVIRAL Y CITOSTÁTICA Células y virus Se mantuvieron células de riñón bovino Madin-Darbey (MDBK) en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) complementado con un 5% de suero bovino fetal (DMEME-FCS) sin BVDV a 37 °C en una atmósfera humidificada, 20 con un 5% de CO2. Se usó BVDV-1 (cepa PE515) para determinar la actividad antiviral en las células MDBK.

Ensayo anti-BVDV

Se sembraron placas de cultivo celular de noventa y seis pocillos con células MDBK en DMEM-FCS de manera que las células alcanzaron la confluencia 24 hr más tarde. Después se eliminó el medio y se añadieron diluciones a un quinto en serie de los compuestos de ensayo en un volumen total de 100 μL, tras lo cual se añadió el inóculo de

5 virus (100 μL) a cada pocillo. El inóculo de virus utilizado dio como resultado una destrucción mayor del 90% de la monocapa celular después de una incubación de 5 días a 37 °C. Las células sin infectar y las células que recibieron el virus sin compuesto se incluyeron en cada placa de ensayo. Después de 5 días, se eliminó el medio y se añadieron 90 μL de DMEM-FCS y 10 μL de disolución MTS/PMS (Promega) a cada pocillo. Después de un periodo de incubación de 2 hr a 37 °C, se leyó la densidad óptica de los pocillos a 498 nm en un lector de microplacas. El valor de la concentración efectiva del 50% (CE50) se definió como la concentración de compuesto que protege un 50% de la monocapa celular del efecto citopático inducido por el virus.

Ensayo anti-HCV/ Ensayo de replicón - 1

Las células Huh-5-2 [una línea celular con un replicón de HCV persistente I389luc-ubi-neo/NS3-3'/5.1; replicón con proteína de fusión luciferasa de luciérnaga-ubiquitina-neomicina fosfotransferasa y poliproteína de HCV NS3-5B 15 controlada por EMCV-IRES] se cultivaron en medio RPMI (Gibco) complementado con un 10% de suero bovino fetal, L-glutamina 2 mM (Life Technologies), 1x de aminoácidos no esenciales (Life Technologies); 100 UI/mL de penicilina y 100 μg/ml de estreptomicina y 250 μg/mL de G418 (Geneticina, Life Technologies). Las células se sembraron a una densidad de 7000 células por pocillo en una View Plate™ (Packard) de 96 pocillos en un medio que contenía los mismos componentes que se describieron anteriormente, excepto por G418. Las células se dejaron adherir y proliferar durante 24 hr. En ese momento, se eliminó el medio de cultivo y se añadieron diluciones en serie de los compuestos de ensayo en el medio de cultivo que carecía de G418. Se incluyó interferón alfa 2a (500 UI) como control positivo. Las placas se incubaron adicionalmente a 37 °C y un 5% de CO2 durante 72 horas. La replicación del replicón de HCV en las células Huh-5 da como resultado la actividad de luciferasa en las células. La actividad de luciferasa se mide añadiendo 50 μL de tampón de lisis 1 x Glo (Promega) durante 15 minutos seguido de 50 μL del

25 reactivo de ensayo de luciferasa Steady-Glo (Promega). La actividad de luciferasa se mide con un luminómetro, y la señal de cada pocillo individual se expresa en forma de un porcentaje de los cultivos sin tratar. Los cultivos paralelos de células Huh-5-2, sembradas a una densidad de 7000 células/pocillo de placas de cultivo de células de 96 pocillos clásicas (Becton-Dickinson) se tratan de una manera similar, excepto porque no se añade tampón de lisis Glo o reactivo de luciferasa Steady-Glo. En su lugar, la densidad del cultivo se mide por medio del método de MTS (Promega).

Análisis cuantitativo de ARN de HCV mediante RT-PCR en tiempo real Taqman

Las células con replicón se sembraron en placas a 7,5 × 103 células por pocillo en placas de 96 pocillos a 37 °C y un 5% de CO2 en medio esencial modificado por Dulbecco que contenía un 10% de suero bovino fetal, 1% de aminoácidos no esenciales y 1 mg/ml de Geneticina. Después de permitir la adhesión celular durante 24 h, se 35 añaden diferentes diluciones de compuesto a los cultivos. Las placas se incubaron durante 5 días, en cuyo momento se extrajo el ARN mediante el uso del equipo Qiamp Rneazyi (Qiagen, Hilden, Alemania). Una reacción de PCR de 50 μL contuvo tampón TaqMan EZ (50 mmol/L de Bicina, 115 mmol/L de acetato potásico, 0,01 mmol/L de EDTA, 60 nmol/L de 6-carboxi-X-rodamina, y 8% de glicerol, pH 8,2; Perkin Elmer Corp./Applied Biosystems), 300 μmol/L de trifosfato de desoxiadenosina, 300 μmol/L de trifosfato de desoxiguanosina, 300 μmol/L de trifosfato de desoxicitidina, 600 μmol/L de trifosfato de desoxiuridina, 200 μmol/L de cebador directo [5'-ccg gcT Acc Tgc ccA TTc], 200 μmol/L de cebador inverso [ccA GaT cAT ccT gAT cgA cAA G], 100 μmol/L de sonda TaqMan [6-FAM-AcA Tcg cAT cgA gcg Agc Acg TAc-TAMRA], 3 mmol/L de acetato de manganeso, 0,5 U de AmpErase uracil-N glicosilasa, 7,5 U de rTth ADN polimerasa, y 10 μl de elución de ARN. Tras la activación inicial de la uracil-Nglicosilasa a 50 °C durante 2 minutos, la RT se llevó a cabo a 60 °C durante 30 minutos, seguido de inactivación de

45 la uracil-N-glicosilasa a 95 °C durante 5 minutos. La amplificación mediante PCR posterior consistió en 40 ciclos de desnaturalización a 94 °C durante 20 segundos y renaturalización y extensión a 62 °C durante 1 minuto en un detector de secuencias ABI 7700. Para cada ronda de PCR, se usaron muestras con molde negativo y molde positivo. El valor del ciclo umbral (valor de Ct) se define como el número de ciclos de PCR para el cual la señal supera la línea base, lo que define un valor positivo. La muestra se consideró positiva si el valor de Ct fue <50. Los resultados se expresan en forma equivalentes genómicos (EG).

Ensayo anti-HCV/ Ensayo de replicón - 2

Medios de replicón de HCV

DMEM con glucosa elevada (o MEM)

Glutamina 1x

55 Piruvato Sódico 1x

10% de FBS inactivado térmicamente 68

Antibióticos 1x

Preparación del Cultivo Celular

1.: Descongelar la mezcla de reserva congelada en 10-12 ml de Medio

2.: Permitir que las células se adhieran antes de añadir G418 (4-6 hrs)

3.: Añadir G418 para una concentración final de 200 μg/mL (son posibles las cantidades mayores, pero las células crecen lentamente)

4.: Dividir las células 1:4 a 1:6 para un cultivo óptimo

5.: El replicón interno parece mantener la señal de luciferasa durante ~20 pases Ensayo de Replicón de HCV

1.: Diluir los compuestos en 100 μL de medio de replicón de HCV (sin G418). Si los compuestos se diluyen en DMSO, añadir DMSO a los medios (la concentración final de DMSO debería ser < 1%)

2.: Una vez que los pocillos han alcanzado una confluencia del 80-90%, tripsinizar con Tripsina 1x

3.: No tripsinizar en exceso. Estas células tienden a formar agrupaciones si se tripsinizan en exceso

4.: Para el formato de 96 pocillos añadir 6.000-8.000 células por pocillo (G418 se retiene durante el ensayo de los compuestos)

5.: Incubar durante 3 días a 37 °C. Las células deberían estar muy cercanas a la confluencia.

6.: Eliminar los medios y lavar las células con PBS 1x

7.: Eliminar el PBS y añadir 100 μL de tampón de lisis Promega 1x

8.: Incubar las células a temperatura ambiente durante 5-20 minutos

9.: Añadir 100 μL de disolución de sustrato de luciferasa a temperatura ambiente (Promega) a una placa negra Microfluor (VWR)

10.: Mezclar bien el lisado celular (con pipeta) antes de añadir el sustrato de luciferasa

11.: Añadir 75 μL de lisado a la disolución de sustrato de luciferasa

12.: Leer la placa en un Top Count (programa FusionLucB, lectura de ~5 segundos)

13.: El lisado restante se puede congelar y usar para el análisis posterior

Determinación del efecto citostático en células MDBK El efecto de los fármacos sobre células MDBK en crecimiento exponencial se estudió como sigue. Las células se sembraron a una densidad de 5000 células/pocillo en placas de 96 pocillos en medio MEM (Gibco) complementado con un 10% de suero bovino fetal, L-glutamina 2 mM (Life Technologies) y bicarbonato (Life Technologies). Las células se cultivaron durante 24 hr, tras lo cual se añadieron diluciones en serie de los compuestos de ensayo. Los cultivos se incubaron adicionalmente otra vez durante 3 días, tras lo cual se cuantificó el efecto sobre el cultivo

celular por medio del método MTS (Promega). La concentración que da como resultado una inhibición del 50% del crecimiento celular se define como la concentración citostática del 50% (CC50) Protocolo de Ensayo de CC50 de HCV Medios de replicón de HCV DMEM con glucosa elevada (o MEM) Glutamina 1x Piruvato Sódico 1x 10% de FBS inactivado térmicamente Antibióticos 1x

Preparación del Cultivo Celular

1.: Descongelar la mezcla de reserva congelada en 10-12 ml de Medio

2.: Permitir que las células se adhieran antes de añadir G418 (4-6 hrs)

4.: Dividir las células 1:4 a 1:6 para un cultivo óptimo

6.: Eliminar el medio y añadir 200 μL de una disolución de MTT de 0,2 mg/mL preparada en el medio.

7.: Incubar durante 1,5 horas a 2 horas.

8.: Eliminar el medio y añadir 150 μL de DMSO

9.: Mezclar e incubar durante 5 mins a temperatura ambiente

10.: Leer la placa a 530 nm en el lector de placas.

Resultados

Se descubrió que los compuestos de los Ejemplos 2, 3A, 4 y 5 tenían una CE50 en el ensayo de replicón 2, respectivamente en micromoles, de 0,01, 0,02, 0,01 y 0,0039, y tenían una CC50 en el protocolo de ensayo de CC50, respectivamente en micromoles, de 26, 34, 19 y 10,8 (replicado 13,4).

Sustancialmente todos los compuestos de la Tabla 1 mostraron una actividad de al menos 1 micromolar en un sistema de ensayo anti-HCV/Replicón. Además, varios compuestos también exhibieron actividad anti-BVDV.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la fórmula general (C),

en la que:

5 R1 es arilo, o heterociclo aromático, en el que cada uno está sustituido con 1, 2, o 3 R6;

Y es un enlace simple;

R2 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, alcoxi C1-18, alquiltio C1-18, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NR7R8, haloalquiloxi, haloalquilo, -C(=O)R9, -C(=S)R9, SH, arilo, ariloxi, ariltio, arilalquilo, hidroxialquilo C1-18, cicloalquilo C3-10, cicloalquiloxi C3-10, cicloalquiltio C3-10, cicloalquenilo C3-10,

10 cicloalquinilo C7-10, o heterociclo;

X se selecciona de alquileno C1-C10, alquenileno C2-10 o alquinileno C2-10, en el que cada uno incluye opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, o N, con tal de que dicho heteroátomo no esté adyacente al N en el anillo de imidazopiridilo;

R3 es un heterociclo aromático sustituido con 1 o más R17;

15 R5 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, alcoxi C1-18, alquiltio C1-18, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NR7R8, haloalquiloxi, haloalquilo, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=S)R9, SH, arilo, ariloxi, ariltio, arilalquilo, hidroxialquilo C1-18, cicloalquilo C3-10, cicloalquiloxi C3-10, cicloalquiltio C3-10, cicloalquenilo C3-10, cicloalquinilo C7-10, o heterociclo;

R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, alcoxi C1-18, alquiltio C1-18, alquilsulfóxido

20 C1-18, alquilsulfona C1-18, halo-alquilo C1-18, halo-alquenilo C2-18, halo-alquinilo C2-18, halo-alcoxi C1-18, halo-alquiltio C118, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C3-10, cicloalquinilo C7-10, halógeno, OH, CN, cianoalquilo, -CO2R18, NO2, -NR7R8, haloalquilo C1-18, C(=O)R18, C(=S)R18, SH, arilo, ariloxi, ariltio, arilsulfóxido, arilsulfona, arilsulfonamida, aril-alquilo (C1-18), aril-alquiloxi(C1-18), aril-alquiltio (C1-18), heterociclo y hidroxialquilo C1-18, en los que cada uno está sustituido opcionalmente con 1 o más R19;

25 R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C1-18, arilo, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, heterociclo, -C(=O)R12; -C(=S) R12, un residuo de aminoácido unido por medio de un grupo carboxilo del mismo, o R7 y R8 junto con el nitrógeno forman un heterociclo;

R9 y R18 se seleccionan independientemente de hidrógeno, OH, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alcoxi C1-18, -NR15R16, arilo, un residuo de aminoácido unido por medio del grupo amino del

30 aminoácido, CH2OCH(=O)R9a, o CH2OC(=O)OR9a en los que R9a es alquilo C1-C12, arilo C6-C20, alquilarilo C6-C20 o aralquilo C6-C20;

R12

se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, arilo, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, o un residuo de aminoácido;

R15

y R16 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo, 35 cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, o un residuo de aminoácido;

R17 es arilo sustituido con 1, 2, o 3 R19;

R19 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, alcoxi C1-18, alqueniloxi C2-18, alquiniloxi C2-18, alquiltio C1-18, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, cicloalquinilo C4-10, halógeno, -OH, -CN, cianoalquilo, -NO2, -NR20R21, haloalquilo C1-18, haloalquiloxi C1-18, -C(=O)R18, -C(=O)OR18, -O-alquenil-C(=O)OR18, -O-alquil40 C(=O)NR20R21, -O-alquil-OC(=O)R18, -C(=S)R18, SH, -C(=O)N(alquil C1-6), -N(H)S(O)(O)(alquil C1-6), arilo, heterociclo,

alquilsulfona C1-18, arilsulfóxido, arilsulfonamida, aril-alquiloxi (C1-18), ariloxi, aril(alquil C1-18)oxi, ariltio, aril-alquiltio (C1-18) o aril-alquilo (C1-18), en los que cada uno está opcionalmente sustituido con 1 o más =O, NR20R21, CN, alcoxi C1-18, heterociclo, haloalquilo C1-18, heterociclo alquilo, heterociclo conectado a R17 por medio de alquilo, alcoxialcoxi

o halógeno; R20

y R21 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, -C(=O)R12, o -C(=S)R12;

en los que heterociclo significa un sistema de anillo simple o de anillos fusionados de 4, 5, 6, 7, 8, o 9 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N o S;

en los que arilo significa un hidrocarburo aromático que contiene 1 o más anillos con 4 a 6 átomos de carbono en cada uno; y

las sales, tautómeros, estereoisómeros y solvatos de los mismos.
2.

El compuesto de la reivindicación 1, en el que YR1 es halofenilo.
3.

El compuesto de la reivindicación 2, en el que halofenilo es orto-fluorofenilo.
4.

El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 es isoxazolilo sustituido con 1 R17.
5.

El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R19 es trihalometilo, trihalometoxi, alcoxi C118 o halógeno.
6.

El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 halógenos.
7.

El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que X es alquileno C1-C10.
8.

El compuesto de la reivindicación 7, en el que X es metileno.
9.

El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el heterociclo aromático R3 contiene 1, 2 ó 3 átomos de N, S o O en el anillo, está unido a X por medio de un átomo de carbono del anillo y contiene 4 a 6 átomos en el anillo en total.
10.

El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R5 es H.
11.

El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R7, R8, R15, R16, R20, y R21 son independientemente H o alquilo C1-18.
12.

El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R12 es alquilo C1-18.
13.

El compuesto de la reivindicación 1, en el que R19 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, N(R20R21), alcoxi C1-18, haloalquilo C1-18 y haloalcoxi C1-18.
14.

El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que haloalquilo o haloalquiloxi es -CF3 o -OCF3.
15.

Una composición que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
16.

Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para el uso en el tratamiento o la profilaxis de una infección viral.
17.

El compuesto de la reivindicación 16, en el que la infección viral es una infección por un virus de la hepatitis C.
18.

El compuesto de la reivindicación 17, en combinación con una o más terapias antivirales adicionales.
19.

El compuesto de la reivindicación 18, en el que la terapia adicional se selecciona del grupo que consiste en un interferón alfa y ribavirina.