DE4230464A1 - Imidazolderivate - Google Patents
ImidazolderivateInfo
- Publication number
- DE4230464A1 DE4230464A1 DE19924230464 DE4230464A DE4230464A1 DE 4230464 A1 DE4230464 A1 DE 4230464A1 DE 19924230464 DE19924230464 DE 19924230464 DE 4230464 A DE4230464 A DE 4230464A DE 4230464 A1 DE4230464 A1 DE 4230464A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- chloro
- imidazolyl
- butyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
Description
Die Erfindung betrifft neue Imidazolderivate der Formel I
worin
-W=X-Y=Z- -CR6=CR7-CR8=CR9, worin eine oder zwei der Gruppen CR6 bis CR9 auch durch ein N-Atom ersetzt sein kann (können), -CR6=CR7-NR10-CO- oder -CO-NR10- CR8=CR9-,
R1 A, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, OA, SA, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 2-6 C-Atomen,
-W=X-Y=Z- -CR6=CR7-CR8=CR9, worin eine oder zwei der Gruppen CR6 bis CR9 auch durch ein N-Atom ersetzt sein kann (können), -CR6=CR7-NR10-CO- oder -CO-NR10- CR8=CR9-,
R1 A, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, OA, SA, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 2-6 C-Atomen,
R3 H, A, Pf oder Hal,
R4 COOR, CN oder 1H-5-Tetrazolyl,
R5 COOR, CN, NO2, NH2, NHCOCF3, NHSO2CF3 oder 1H-5- Tetrazolyl,
R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander H, A, Pf, Hal, OH, OA, COOR, CONH2, CONHA, CON(A)2, CN, COA, NO2, NH2, NHA, N(A)2, NHAr, NH-CO-NH2, NH-CO-NHA, NH-CO-N(A)2, NH-CO-NH-Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen in der Cycloalkylgruppe, NH-CO- NH-Ar, NH-COOA, NH-COO-alk-Ar, NH-COOAr, NHSO2A, NH-SO2Pf, NH-SO2-Ar, oder 1H-5-Tetrazolyl,
R6 und R7 (zusammen), R7 und R8 (zusammen) oder R8 und R9 (zusammen) auch -O-CH2-O-,
R10 H, CH2COOR, CH2CONH2, CH2CONHA, CH2CON (A)2, CH2COA, CH2COAr, CH2Ar oder CH2Het,
die Reste R unabhängig voneinander H oder A,
T fehlt, -NR-CO-, -CO-NR- oder -CH=CH-,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Pf Perfluoralkyl mit 1-6 C-Atomen,
-alk- eine Alkylengruppe mit 1-4 C-Atomen,
Ar eine unsubstituierte oder eine ein- oder zweifach durch A, Pf, Hal, OH, OA, COOR, CN, NO2, NH2, NHA und/oder N(A)2 substituierte Phenyl- oder Naph thylgruppe,
Het einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromati schen Rest mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der auch mit einem Benzol- oder Pyridinring kon densiert sein kann und
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten,
sowie ihre Salze.
R4 COOR, CN oder 1H-5-Tetrazolyl,
R5 COOR, CN, NO2, NH2, NHCOCF3, NHSO2CF3 oder 1H-5- Tetrazolyl,
R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander H, A, Pf, Hal, OH, OA, COOR, CONH2, CONHA, CON(A)2, CN, COA, NO2, NH2, NHA, N(A)2, NHAr, NH-CO-NH2, NH-CO-NHA, NH-CO-N(A)2, NH-CO-NH-Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen in der Cycloalkylgruppe, NH-CO- NH-Ar, NH-COOA, NH-COO-alk-Ar, NH-COOAr, NHSO2A, NH-SO2Pf, NH-SO2-Ar, oder 1H-5-Tetrazolyl,
R6 und R7 (zusammen), R7 und R8 (zusammen) oder R8 und R9 (zusammen) auch -O-CH2-O-,
R10 H, CH2COOR, CH2CONH2, CH2CONHA, CH2CON (A)2, CH2COA, CH2COAr, CH2Ar oder CH2Het,
die Reste R unabhängig voneinander H oder A,
T fehlt, -NR-CO-, -CO-NR- oder -CH=CH-,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Pf Perfluoralkyl mit 1-6 C-Atomen,
-alk- eine Alkylengruppe mit 1-4 C-Atomen,
Ar eine unsubstituierte oder eine ein- oder zweifach durch A, Pf, Hal, OH, OA, COOR, CN, NO2, NH2, NHA und/oder N(A)2 substituierte Phenyl- oder Naph thylgruppe,
Het einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromati schen Rest mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der auch mit einem Benzol- oder Pyridinring kon densiert sein kann und
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten,
sowie ihre Salze.
Ähnliche Verbindungen sind aus EP-A1-0 253 310 bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit
wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche,
die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden
können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre
Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakolo
gische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie angio
tensin II-antagonistische Eigenschaften und können daher zur
Behandlung der angiotensin II-abhängigen Hypertension, des
Aldosteronismus und der Herzinsuffizienz sowie von Störungen
des Zentralnervensystems eingesetzt werden. Diese Wirkungen
können nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermit
telt werden, wie sie z. B. in der EP-A1-0 468 470, in der
US-PS 4 880 804 und in der WO 91/14367 beschrieben sind,
ferner von A.T. Chiu et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 250,
867-874 (1989), und von P.C. Wong et al., ibid. 252, 719-725
(1990; in vivo, an Ratten).
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirk
stoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden,
insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Herz-,
Kreislauf- und Gefäßkrankheiten, vor allem von Hypertonie,
Herzinsuffizienz und Hyperaldosteronismus, ferner von Hyper
trophie und Hyperplasie der Blutgefäße und des Herzens,
Angina pectoris, Herzinfarkten, Schlaganfall, Restenosen nach
Angioplastie oder By-pass-Operationen, Arteriosklerose,
erhöhtem Augeninnendruck, Glaukomen, macularer Degeneration,
Hyperurikämie, Nierenfunktionsstörungen, z. B. Nierenversagen,
Nephropathia diabetica, Retinopathia diabetica, Psoriasis,
angiotensin II-vermittelten Störungen in weiblichen Fort
pflanzungsorganen, Wahrnehmungsstörungen, z . B. Demenz, Amne
sie, Gedächtisstörungen, Angstzuständen, Depression und/oder
Epilepsie.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I,
ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbin
dungen und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel II
worin
R11 COOH oder CHO bedeutet und
R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben,
oder eines ihrer reaktionsfähigen Derivate mit einer Verbin dung der Formel III
R11 COOH oder CHO bedeutet und
R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben,
oder eines ihrer reaktionsfähigen Derivate mit einer Verbin dung der Formel III
worin
-W=X-Y=Z- die angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, wobei man im Falle R11 = CHO in Gegenwart eines Oxydationsmittels arbeitet,
oder daß man eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysie renden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R2 und/oder R3 und/oder -W=X-Y=Z- in einen oder mehrere andere Reste R2 und/oder R3 und/oder -W=X-Y=Z- umwandelt und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
-W=X-Y=Z- die angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, wobei man im Falle R11 = CHO in Gegenwart eines Oxydationsmittels arbeitet,
oder daß man eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysie renden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R2 und/oder R3 und/oder -W=X-Y=Z- in einen oder mehrere andere Reste R2 und/oder R3 und/oder -W=X-Y=Z- umwandelt und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Die Imidazolderivate der Formel I umschließen im einzelnen
die folgenden Verbindungen:
Ia 2-(1-R2-2-R1-4-R3-5-imidazolyl)-benzimidazole
(-W=X-Y=Z- = -CR6=CR7-CR8=CR9-);
Ib 2-(1-R2-2-R1-4-R3-5-imidazolyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridine
(-W=X-Y=Z- = -N=CR7-CR8=CR9-);
Ic 2-(1-R2-2-R1-4-R3-5-imidazolyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine
(-W=X-Y=Z- = -CR6=CR7-CR8=N-);
Id 2-(1-R2-2-R1-4-R3-5-imidazolyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridine
(-W=X-Y=Z- = -CR6=N-CR8=CR9-);
Ie 2-(1-R2-2-R1-4-R3-5-imidazolyl)-3H-imidazo[4,5-c]pyridine
(-W=X-Y=Z- = -CR6=CR7-N=CR9-);
If 2-(1-R2-2-R1-4-R3-5-imidazolyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyrida zine
(-W=X-Y=Z- = -N=N-CR8=CR9-);
Ig 2-(1-R2-2-R1-4-R3-5-imidazolyl)-3H-imidazo[4,5-c]pyrida zine
(-W=X-Y=Z- = -CR6=CR7-N=N-);
Ih 2-(1-R2-2-R1-4-R3-5-imidazolyl)-imidazo[4,5-d]pyridazine
(-W=X-Y=Z- = -CR6=N-N=CR9-);
Ii 8-(1-R2-2-R1-4-R3-5-imidazolyl)-9H-purine
(-W=X-Y=Z- = -N=CR7-N=CR9-);
Ij 8-(1-R2-2-R1-4-R3-5-imidazolyl)-7H-purine
(-W=X-Y=Z- = -CR6=N-CR8=N-);
Ik 2-(1-R2-2-R1-4-R3-5-imidazolyl)-imidazo[4,5-b]pyrazine
(-W=X-Y=Z- = -N=CR7-CR8=N-);
Il 2-(1-R2-2-R1-4-R3-5-imidazolyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-imi dazo[4,5-c]pyridine
(-W=X-Y=Z- = CR6=CR7-NR10-CO-);
Im 2-(1-R2-2-R1-4-R3-5-imidazolyl)-4,5-dihydro-4-oxo-1H-imi dazo[4,5-c)pyridine
(-W=X-Y=Z- = -CO-NR10-CR8=CR9-).
Ia 2-(1-R2-2-R1-4-R3-5-imidazolyl)-benzimidazole
(-W=X-Y=Z- = -CR6=CR7-CR8=CR9-);
Ib 2-(1-R2-2-R1-4-R3-5-imidazolyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridine
(-W=X-Y=Z- = -N=CR7-CR8=CR9-);
Ic 2-(1-R2-2-R1-4-R3-5-imidazolyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine
(-W=X-Y=Z- = -CR6=CR7-CR8=N-);
Id 2-(1-R2-2-R1-4-R3-5-imidazolyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridine
(-W=X-Y=Z- = -CR6=N-CR8=CR9-);
Ie 2-(1-R2-2-R1-4-R3-5-imidazolyl)-3H-imidazo[4,5-c]pyridine
(-W=X-Y=Z- = -CR6=CR7-N=CR9-);
If 2-(1-R2-2-R1-4-R3-5-imidazolyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyrida zine
(-W=X-Y=Z- = -N=N-CR8=CR9-);
Ig 2-(1-R2-2-R1-4-R3-5-imidazolyl)-3H-imidazo[4,5-c]pyrida zine
(-W=X-Y=Z- = -CR6=CR7-N=N-);
Ih 2-(1-R2-2-R1-4-R3-5-imidazolyl)-imidazo[4,5-d]pyridazine
(-W=X-Y=Z- = -CR6=N-N=CR9-);
Ii 8-(1-R2-2-R1-4-R3-5-imidazolyl)-9H-purine
(-W=X-Y=Z- = -N=CR7-N=CR9-);
Ij 8-(1-R2-2-R1-4-R3-5-imidazolyl)-7H-purine
(-W=X-Y=Z- = -CR6=N-CR8=N-);
Ik 2-(1-R2-2-R1-4-R3-5-imidazolyl)-imidazo[4,5-b]pyrazine
(-W=X-Y=Z- = -N=CR7-CR8=N-);
Il 2-(1-R2-2-R1-4-R3-5-imidazolyl)-4,5-dihydro-4-oxo-3H-imi dazo[4,5-c]pyridine
(-W=X-Y=Z- = CR6=CR7-NR10-CO-);
Im 2-(1-R2-2-R1-4-R3-5-imidazolyl)-4,5-dihydro-4-oxo-1H-imi dazo[4,5-c)pyridine
(-W=X-Y=Z- = -CO-NR10-CR8=CR9-).
Dabei können die jeweils tautomeren Verbindungen der Formeln
Ib und Ic ("-imidazo[4,5-b]-pyridine") bzw. diejenigen der
Formeln Id und Ie ("-imidazo[4,5-c]pyridine") bzw. diejenigen
der Formeln If und Ig ("-imidazo[4,5-c]pyridazine") bzw.
diejenigen der Formeln Ii und Ij ("-purine") bzw. diejenigen
der Formeln Il und Im konstitutionell nicht voneinander
unterschieden werden. Die Verbindungen der Formeln Il bzw. Im
können, falls R10 = H ist, darüber hinaus in Form der tautome
ren Lactime vorliegen (-W=X-Y=Z- = -CR6=CR7-N=C(OH)- bzw.
-C(OH)=N-CR8=CR9-).
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter
-W=X-Y=Z-, R1 bis R11, R, T, A, Pf, Ar, Het und Hal die bei
den Formeln I bis III angegebenen Bedeutungen, falls nicht
ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
In den vorstehenden Formeln bedeutet A insbesondere Alkyl mit
1-6, vorzugsweise 1, 2, 3, oder 4 C-Atomen, vorzugsweise
Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,
sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder
3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethyl
propyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-,
1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethyl
butyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl,
1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl.
Dementsprechend sind die Reste R vorzugsweise H oder Alkyl
mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, insbesondere Methyl oder Ethyl,
der Rest OA vorzugsweise Methoxy, weiterhin Ethoxy, Propoxy,
Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-
Butoxy, der Rest SA bevorzugt Methylthio, weiterhin Ethyl
thio. Die Gruppe COOR ist bevorzugt COOH, Methoxycarbonyl
oder Ethoxycarbonyl, ferner Propyloxycarbonyl, Isopropyloxy
carbonyl, Butyloxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl. Die Gruppe
CONHA ist vorzugsweise N-Methylcarbamoyl oder N-Ethylcarba
moyl. Die Gruppe CON(A)2 ist bevorzugt N,N-Dimethylcarbamoyl
oder N,N-Diethylcarbamoyl. Die Gruppe COA ist bevorzugt
Acetyl oder Propionyl. Die Gruppe NHA ist bevorzugt Methyl
amino oder Ethylamino. Die Gruppe N(A)2 ist bevorzugt Dime
thylamino oder Diethylamino. Die Gruppe NH-CO-NHA ist bevor
zugt N′-Methyl-ureido oder N′-Ethyl-ureido. Die Gruppe
NH-CO-N(A)2 ist bevorzugt N′,N′-Dimethyl-ureido oder
N′,N′-Diethyl-ureido. Die Gruppe NH-COOA ist bevorzugt
Methoxycarbonylamino oder Ethoxycarbonylamino. Die Gruppe
NHSO2A ist bevorzugt Methylsulfonylamino oder Ethylsulfonyl
amino. Die Gruppe CH2COOR ist bevorzugt Carboxymethyl,
Methoxycarbonylmethyl oder Ethoxycarbonylmethyl. Die Gruppe
CH2CONHA ist bevorzugt N-Methyl-carbamoylmethyl oder N-Ethyl
carbamoylmethyl. Die Gruppe CH2CON(A)2 ist bevorzugt N,N-Di
methyl-carbamoylmethyl oder N,N-Diethylcarbamoylmethyl. Die
Gruppe CH2COA ist bevorzugt 2-Oxopropyl oder 2-Oxobutyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, aber auch z. B. 1-, 2-,
3- oder 4-Methylcyclohexyl.
Dementsprechend ist die Gruppe NH-CO-NH-Cycloalkyl bevorzugt
N′-Cyclopropyl-ureido, N′-Cyclobutyl-ureido, N′-Cyclopentyl
ureido, N′-Cyclohexyl-ureido oder N′-Cycloheptyl-ureido.
Alkenyl bedeutet vorzugsweise Vinyl, 1- oder 2-Propen-1-yl,
1-Propen-2-yl, 1-, 2- oder 3-Buten-1-yl, 1-, 2- oder 3-Bu
ten-2-yl.
Alkinyl bedeutet vorzugsweise Ethinyl, 1- oder 2-Propin-1-yl,
1-, 2- oder 3-Butin-1-yl.
Pf bedeutet vorzugsweise Trifluormethyl, ferner Pentafluor
ethyl.
Dementsprechend bedeutet die Gruppe NH-SO2Pf bevorzugt Tri
fluormethylsulfonylamino.
Die Gruppe -alk- bedeutet vorzugsweise -CH2- oder -CH2CH2-,
ferner bevorzugt -(CH2)3- oder -(CH2)4-, weiterhin auch
-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch J.
Der Rest Ar ist vorzugsweise eine unsubstituierte Phenyl
gruppe, weiterhin bevorzugt eine in p-Stellung monosubsti
tuierte, aber auch in o- oder m-Stellung monosubstituierte
Phenylgruppe. Bevorzugte Substituenten sind OA, COOH, COOA
und NO2. Dementsprechend ist Ar bevorzugt Phenyl, o-, m- oder
(insbesondere) p-Methoxyphenyl, o-, m- oder (insbesondere)
p-Carboxyphenyl, o-, m- oder (insbesondere) p-Methoxycarbo
nylphenyl, o-, in- oder (insbesondere) p-Ethoxycarbonylphenyl,
o-, m- oder (insbesondere) p-Nitrophenyl, ferner bevorzugt
o-, m- oder (insbesondere) p-Aminophenyl, o-, m- oder (insbe
sondere) p-Dimethylaminophenyl, o-, m- oder (insbesondere)
p-Diethylaminophenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder
p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m-
oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder
p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Iodphenyl, o-, m- oder p-Cyan
phenyl, o-, m- oder p-Methylaminophenyl, aber auch z. B. 2,3-,
2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxyphenyl, 1- oder
2-Naphthyl.
Dementsprechend ist die Gruppe NHAr bevorzugt Anilino, die
Gruppe NH-CO-NHAr bevorzugt N′-Phenyl-ureido, die Gruppe
NH-COO-alk-Ar bevorzugt Benzyloxycarbonylamino, die Gruppe
NH-COOAr bevorzugt Phenoxycarbonylamino, die Gruppe NH-SO2-Ar
bevorzugt Phenoxysulfonylamino, die Gruppe CH2Ar bevorzugt
Benzyl.
Het ist vorzugsweise 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl,
1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-,
4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder
5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Iso
thiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder
6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder
-5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder -5-yl, 1,2,3-Oxadiazol-4-
oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-
2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 2,1,5-Thia
diazol-3- oder -4-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-,
3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder
7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-,
2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Ben
zopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-,
6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazo
lyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder
7-Benz-2-1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chi
nolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolinyl, 3-, 4-,
5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chin
azolinyl, 1H-1-, -2-, -5-, -6- oder -7-Imidazo[4,5-b]pyridyl,
3H-2-, -3-, -5-, -6- oder -7-Imidazo[4,5-b]pyridyl, 1H-1-,
-2-, -4-, -6- oder -7-Imidazo[4,5-c]pyridyl, 3H-2-, -3-, -4-,
-6- oder -7-Imidazo[4,5-c]pyridyl.
In den Begriff "Het" eingeschlossen sind auch die homologen
Reste, in denen der heteroaromatische Ring durch eine oder
mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, A-Gruppen, vorzugsweise
Methyl- und/oder Ethylgruppen substituiert ist, z. B. 3-,
4- oder 5-Methyl-2-furyl, 2-, 4- oder 5-Methyl-3-furyl,
2,4-Dimethyl-3-furyl, 3-, 4- oder 5-Methyl-2-thienyl,
3-Methyl-5-tert.-butyl-2-tienyl, 2-, 4- oder 5-Methyl-3-
thienyl, 2- oder 3-Methyl-1-pyrrolyl, 1-, 3-, 4- oder
5-Methyl-2-pyrrolyl, 3, 5-Dimethyl-4-ethyl-2-pyrrolyl, 2-, 4-
oder 5-Methyl-1-imidazolyl, 4-Methyl-5-pyrazolyl, 4- oder
5-Methyl-3-isoxazolyl, 3- oder 5-Methyl-4-isoxazolyl, 3- oder
4-Methyl-5-isoxazolyl, 3, 4-Dimethyl-5-isoxazolyl, 4- oder
5-Methyl-2-thiazolyl, 4- oder 5-Ethyl-2-thiazolyl, 2- oder
5-Methyl-4-thiazolyl, 2- oder 4-Methyl-5-thiazolyl,
2,4-Dimethyl-5-thiazolyl, 3-, 4-, 5- oder 6-Methyl-2-pyridyl,
2-, 4-, 5- oder 6-Methyl-3-pyridyl, 2- oder 3-Methyl-4-
pyridyl, 4-Methyl-2-pyrimidinyl, 4, 6-Dimethyl-2-pyrimidinyl,
2-, 5- oder 6-Methyl-4-pyrimidinyl, 2, 6-Dimethyl-4-pyrimidin
yl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Methyl-2-benzofuryl, 2-Ethyl-3-
benzofuryl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Methyl-2-benzothienyl,
3-Ethyl-2-benzothienyl, 1-, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Methyl-3-
indolyl, 1-Methyl-5- oder 6-benzimidazolyl, 1-Ethyl-5- oder
6-benzimidazolyl.
Der Rest T fehlt vorzugsweise; weiterhin ist T bevorzugt
-NH-CO-, -N (CH3) -CO-, -CO-NH-, -CO-N (CH3) - oder -CH=CH-.
Der Rest R1 ist vorzugsweise A, insbesondere Butyl, ferner
bevorzugt Propyl, Pentyl oder Hexyl.
Der Rest R2 ist vorzugsweise 2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl,
2′-Carboxy-biphenylyl-4-methyl oder 2′-(1H-5-Tetrazolyl)-
biphenylyl-4-methyl.
Der Rest R3 ist vorzugsweise Hal, insbesondere Cl.
Der Rest R4 ist vorzugsweise COOH, ferner bevorzugt COOCH3,
COOC2H5, CN oder 1H-5-Tetrazolyl.
Der Rest R5 ist vorzugsweise CN oder 1H-5-Tetrazolyl, ferner
bevorzugt COOH, COOCH3 oder COOC2H5.
Die Reste R6, R7, R8 und R9 bedeuten vorzugsweise jeweils H.
Falls sie nicht sämtlich H bedeuten, sind vorzugsweise nur
einer oder zwei dieser Reste von H verschieden und bedeuten
dann vorzugsweise A (bevorzugt Methyl oder Ethyl), CF3, Hal
bevorzugt F oder Cl), OH, OA (bevorzugt Methoxy oder
Ethoxy), COOR (bevorzugt COOH, COOCH3 oder COOC2H5), NO2, NH2,
N(A)2 (bevorzugt Dimethylamino) oder NH-CO-NH2.
Der Rest R10 ist vorzugsweise H, CH₂COOR (bevorzugt CH2COOH,
CH2COOCH3 oder CH2COOC2H5), CH2CON(A)2 (bevorzugt CH2CON(CH3)2),
CH2COA (bevorzugt CH2CO-tert.-butyl), CH2Ar (bevorzugt Benzyl)
oder CH2Het (bevorzugt CH2-2-thienyl).
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale
Zentren besitzen und daher in verschiedenen - optisch-aktiven
oder optisch-inaktiven - Formen vorkommen. Die Formel I
umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere
diejenigen Verbindungen der Formeln I sowie Ia bis Im, in
denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorste
hend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevor
zugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden
Teilformeln In bis Id ausgedrückt werden, die den Formeln I
sowie Ia bis Im entsprechen und worin die nicht näher
bezeichneten Reste die bei diesen Formeln angegebenen Bedeu
tungen haben, worin jedoch
in In sowie Ian bis Imn R1 A bedeutet;
in Io sowie Iao bis Imo R2 2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl oder 2′-(1H-5-Tetrazolyl)-bipheny lyl-4-methyl bedeutet;
in Ip sowie Iap bis Imp R1 A und
R2 2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl oder 2′-(1H-5-Tetrazolyl)-bipheny lyl-4-methyl bedeuten.
in In sowie Ian bis Imn R1 A bedeutet;
in Io sowie Iao bis Imo R2 2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl oder 2′-(1H-5-Tetrazolyl)-bipheny lyl-4-methyl bedeutet;
in Ip sowie Iap bis Imp R1 A und
R2 2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl oder 2′-(1H-5-Tetrazolyl)-bipheny lyl-4-methyl bedeuten.
Weiterhin sind bevorzugt Verbindungen der Formeln:
Iq, Iaq bis Ipq, Ianq bis Imnq, Iaoq bis Imoq, Iapq bis Impq, die den vorgenannten Formeln entsprechen, worin jedoch zusätzlich R3 Cl bedeutet.
Iq, Iaq bis Ipq, Ianq bis Imnq, Iaoq bis Imoq, Iapq bis Impq, die den vorgenannten Formeln entsprechen, worin jedoch zusätzlich R3 Cl bedeutet.
Insbesondere sind bevorzugt Verbindungen aller vorstehend
genannten Formeln, in denen zusätzlich einer oder zwei der
Reste R6, R7, R8 oder R9 unabhängig voneinander H, A, CF3, Hal,
OH, OA, COOR, NO2, NH2, N(A)2 oder NH-CO-NH2, die übrigen
dieser Reste H bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu
ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten
Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den
Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen
Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; insbesondere aber in
der EP-A2-0 468 470 und in der US-PS 4 880 804) beschrieben
sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die
genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann
man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten
Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ
gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch
nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der
Formel I umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten
werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen
der Formel III umsetzt.
In den Verbindungen der Formel II bedeutet R11 vorzugsweise
CHO.
Die Umsetzung von II mit III erfolgt zweckmäßig in Gegenwart
eines inerten Lösungsmittels, z. B. eines Amids wie Dimethyl
formamid (DMF), Dimethylacetamid oder Phosphorsäurehexa
methyltriamid, eines Sulfoxids wie Dimethylsulfoxid oder
eines Nitrokohlenwasserstoffes wie Nitrobenzol, bei Tempera
turen zwischen etwa 0 und 200°, vorzugsweise 80 und 160°.
Verwendet man Aldehyde der Formel II (R11 = CHO), so arbeitet
man zweckmäßig in Gegenwart eines Oxydationsmittels wie
Natriumdisulfit. Nitrobenzol kann gleichzeitig als
Lösungsmittel und als Oxydationsmittel dienen.
Die Ausgangsstoffe der Formeln II und III sind entweder
bekannt oder können aus bekannten Vorprodukten in an sich
bekannter Weise hergestellt werden. So sind z. B. Verbindungen
der Formel II zugänglich durch Reaktion von Verbindungen, die
sonst der Formel II entsprechen, aber an Stelle von R2 ein
H-Atom enthalten, mit Halogeniden der Formeln R2-Cl oder
R2-Br.
Weiterhin kann man eine Verbindung der Formel I durch Solvo
lyse (z. B. Hydrolyse) oder Hydrogenolyse aus einem ihrer
funktionellen Derivate in Freiheit setzen.
So kann man primäre oder sekundäre Amine der Formel I, worin
R6, R7, R8 und/oder R9 NH2, NHA oder NHAr bedeuten, aus
geschützten Derivaten entsprechend der Formel I, worin jedoch
an Stelle dieser Reste NHQ-, NAQ oder NQAr-Gruppen (Q =
Aminoschutzgruppe wie tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycar
bonyl) stehen durch Hydrolyse, z. B. mit Salzsäure oder Tri
fluoressigsäure bzw. durch Hydrogenolyse z. B. an Pd-Kohle bei
Drucken zwischen 1 und 200 bar und bei Temperaturen zwischen
0 und 100° in einem inerten Lösungsmittel in Freiheit setzen.
Ferner kann man Carbonsäuren der Formel I, worin R4, R6, R7,
R8 und/oder R9 COOH bedeuten, erhalten durch Hydrogenolyse
entsprechender Benzylester.
Ferner ist es möglich, nach einer der angegebenen Methoden
eine Verbindung herzustellen, die der Formel I entspricht,
aber an Stelle einer 5-Tetrazolylgruppe eine in 1-Stellung
(oder 2-Stellung) funktionell abgewandelte (durch eine
Schutzgruppe geschützt) 1H- (oder 2H)-5-Tetrazolylgruppe
enthält, und diese Schutzgruppe zum Schluß abzuspalten. Als
Schutzgruppen eignen sich beispielsweise: Triphenylmethyl,
abspaltbar mit HCl oder Ameisensäure in einem inerten
Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. Ether/Dichlor
methan/Methanol; 2-Cyanethyl, abspaltbar mit NaOH in
Wasser/THF; p-Nitrobenzyl, abspaltbar mit H2/Raney-Nickel in
Ethanol (vgl. EP-A2-0 291 969).
Die Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse
können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden,
z. B. in Analogie zu der Herstellung von I aus II und III,
wobei entsprechende funktionell abgewandelte Ausgangsstoffe
verwendet werden.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine
andere Verbindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen
oder mehrere der Reste R2 und/oder R3 und/oder -W=X-Y=Z- in
andere Reste R2 und/oder R3 und/oder -W=X-Y=Z- umwandelt, z. B.
indem man Nitrogruppen (beispielsweise durch Hydrierung an
Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie
Methanol oder Ethanol) zu Aminogruppen reduziert und/oder
freie Amino- und/oder Hydroxygruppen funktionell abwandelt
und/oder funktionell abgewandelte Amino- und/oder Hydroxy
gruppen durch Solvolyse oder Hydrogenolyse freisetzt und/oder
Halogenatome (z. B. durch Hydrolyse mit Salzsäure) durch
OH-Gruppen oder (z. B. durch Reaktion mit Kupfer(I)cyanid)
durch CN-Gruppen ersetzt und/oder Nitrilgruppen zu COOH-Grup
pen oder zu CONH2-Gruppen hydrolysiert oder mit Derivaten der
Stickstoffwasserstoffsäure, z. B. Natriumazid in N-Methylpyr
rolidon oder Trimethylzinnazid in Toluol, zu Tetrazolylgrup
pen umsetzt.
So kann man beispielsweise freie Aminogruppen in üblicher
Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder
freie Hydroxy- und/oder NH-Gruppen mit einem unsubstituierten
oder substituierten Alkylhalogenid oder mit Aldehyden wie
Formaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie NaBH4
oder Ameisensäure alkylieren, zweckmäßig in einem inerten
Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran (THF)
und/oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder
Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Gewünschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I eine
funktionell abgewandelte Amino- und/oder Hydroxygruppe durch
Solvolyse oder Hydrogenolyse nach üblichen Methoden in Frei
heit gesetzt werden. So kann z. B. eine Verbindung der
Formel I, die eine COOA-Gruppe enthält, in die entsprechende
Verbindung der Formel I umgewandelt werden, die statt dessen
eine COOH-Gruppe enthält. Estergruppen können z. B. mit NaOH
oder KOH in Methanol, Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan
bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
In ähnlicher Weise kann ein Halogenatom, insbesondere Cl,
hydrolytisch, z. B. mit wässeriger HCl-Lösung bei Temperaturen
zwischen 20° und Siedetemperatur, durch eine OH-Gruppe ersetzt
werden. Steht das Halogenatom benachbart zu einem Ring-N-Atom
(z. B. I, -W=X-Y=Z- = -CH=CH-N=CCl-), so erhält man in der
Regel das Produkt in der tautomeren Lactamform (I, -W=X-Y=Z-
= -CH=CH-NH-CO-).
Umsetzung von Nitrilen der Formel I (R4, R5, R6, R7, R8
und/oder R9 = CN) mit Derivaten der Stickstoffwasserstoffsäure
führt zu Tetrazolen der Formel I (R4, R5, R6, R7, R8 und/oder
R9 = 1H-5-Tetrazolyl). Bevorzugt verwendet man Tri
alkylzinnazide wie Trimethylzinnazid in einem inerten
Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie
Toluol bei Temperaturen zwischen 20 und 150°, vorzugsweise
zwischen 80 und 140°, oder Natriumazid in N-Methylpyrrolidon
bei Temperaturen zwischen etwa 100 und 200°. Anschließend wird
die Trialkylzinn-Gruppe abgespalten, entweder durch Behandeln
mit Salzsäure, z. B. in Dioxan, oder mit Alkali, z. B. in
Ethanol/Wasser, oder mit Ameisensäure, z. B. in Methanol, oder
durch Chromatographie an einer Kieselgel-Säule, z. B. mit
Ethylacetat/Methanol.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige
Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch
Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem
inerten Lösungsmittel, z. B. Ethanol, und anschließendes
Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in
Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So
können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefel
säure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor
wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren
wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische
Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphati
sche, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige
Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure,
Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Malein
säure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure,
Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure,
Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxy
ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure.
Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B.
Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der
Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I, die COOH- oder
Tetrazolylgruppen enthalten, mit Basen (z. B. Natrium- oder
Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-,
insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die
entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden. Die Kalium
salze sind besonders bevorzugt.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch
unbedenklichen Salze können zur Herstellung pharmazeutischer
Präparate verwendet werden, indem man sie zusammen mit minde
stens einem Träger- oder Hilfsstoff und, falls erwünscht,
zusammen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in
eine geeignete Dosierungsform bringt. Die so erhaltenen
Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder
Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen
kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich
für die enterale (z. B. orale oder rektale) oder parenterale
Applikation oder für eine Applikation in Form eines Inhala
tions-Sprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht
reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl
alkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat und andere
Fettsäureglyceride, Gelatine, Sojalecithin, Kohlehydrate wie
Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Cellulose. Zur
oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees,
Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen; von Interesse sind
speziell Lacktabletten und Kapseln mit magensaftresistenten
Überzügen bzw. Kapselhüllen. Zur rektalen Anwendung dienen
Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vor
zugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen,
Emulsionen oder Implantate. Für die Applikation als Inhala
tions-Spray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff
entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgas oder
Treibgasgemisch (z. B. Kohlenwasserstoffen wie Propan oder
Butan oder Fluorkohlenwasserstoffen wie Heptafluorpropan)
enthalten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in
mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche
physiologisch verträgliche Lösungsmittel zugegen sein können,
z. B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher
Inhalatoren verabfolgt werden. Die neuen Verbindungen können
auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur
Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die
angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder
Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder
Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo
tischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb- und/oder Aromastoffe
enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder
mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere
Vitamine, Diuretika, Antiphlogistika.
Die erfindungsgemäßen Substanzen werden in der Regel in
Analogie zu anderen bekannten, im Handel befindlichen
Präparaten, insbesondere aber in Analogie zu den in der
US-PS 4 880 804 beschriebenen Verbindungen verabreicht,
vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 mg und 1 g,
insbesondere zwischen 50 und 500 mg pro Dosierungseinheit.
Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,1
und 100 mg/kg, insbesondere 1 und 50 mg/kg Körpergewicht.
Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt
jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise
von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung,
vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand,
Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und
-weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoff
kombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher
die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben.
In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbei
tung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt,
falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf
pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat
oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase
über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromato
graphie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.
Ein Gemisch von 0,67 g Natriumdisulfit, 0,98 g 1-(2′-Cyan
biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol (IIa;
F. 102°; erhältlich durch Oxydation des entsprechenden Alko
hols (EP 0253310, Beispiel 89) mit MnO2) und 45 ml DMF wird
unter Rühren auf 70° erhitzt und 10 Min. bei 70° gehalten. Man
gibt 0,32 g 1,2-Phenylendiamin hinzu, kocht 2,5 Std., kühlt
ab, versetzt mit Wasser, filtriert den erhaltenen Nieder
schlag ab, wäscht erneut mit Wasser, trocknet, reinigt durch
Chromatographie (Kieselgel; Ethylacetat-Hexan 1 : 1) und erhält
2-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5-
imidazolyl]-benzimidazol, F. 157°; Rf 0,33 (Ethylacetat/Hexan
1 : 1).
Analog erhält man aus IIa durch Umsetzung mit
3-Chlor-1,2-phenylendiamin
4-Chlor-1,2-phenylendiamin
3-Chlor-4-ethoxy-1,2-phenylendiamin
3-Methyl-1,2-phenylendiamin
4-Methyl-1,2-phenylendiamin
4,5-Dimethyl-1,2-phenylendiamin
4-tert.-Butyl-1,2-phenylendiamin
3-Nitro-1,2-phenylendiamin
4-Nitro-1,2-phenylendiamin
3-Methoxycarbonyl-1,2-phenylendiamin
4-Methoxycarbonyl-1,2-phenylendiamin
3-Ethoxycarbonyl-1,2-phenylendiamin
4-Ethoxycarbonyl-1,2-phenylendiamin
3-Hydroxy-1,2-phenylendiamin
4-Hydroxy-1,2-phenylendiamin
3-Methoxy-1,2-phenylendiamin
4-Methoxy-1,2-phenylendiamin
3-Ethoxy-1,2-phenylendiamin
4-Ethoxy-1,2-phenylendiamin
3,4-Methylendioxy-1,2-phenylendiamin
4,5-Methylendioxy-1,2-phenylendiamin
3-Trifluormethyl-1,2-phenylendiamin
4-Trifluormethyl-1,2-phenylendiamin
1,2,3-Triaminobenzol
1,2,4-Triaminobenzol
3-Dimethylamino-1,2-phenylendiamin
4-Dimethylamino-1,2-phenylendiamin
die nachstehenden 2-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-bu tyl-4-chlor-5-imidazolyl]-benzimidazole:
4-Chlor-
5-Chlor-
4-Chlor-5-ethoxy-
4-Methyl-
5-Methyl-
5,6-Dimethyl-, F. 185°
5-tert.-Butyl-
4-Nitro-, F. 186°
5-Nitro-, Öl, Rf 0,24 (Hexan/Ethylacetat 6 : 4)
4-Methoxycarbonyl-
5-Methoxycarbonyl-, F. 105°
4-Ethoxycarbonyl-
5-Ethoxycarbonyl-
4-Hydroxy-
5-Hydroxy-
4-Methoxy-
5-Methoxy-
4-Ethoxy-
5-Ethoxy-
4,5-Methylendioxy-
5,6-Methylendioxy-
4-Trifluormethyl-
5-Trifluormethyl-
4-Amino-
5-Amino-
4-Dimethylamino-
5-Dimethylamino-.
3-Chlor-1,2-phenylendiamin
4-Chlor-1,2-phenylendiamin
3-Chlor-4-ethoxy-1,2-phenylendiamin
3-Methyl-1,2-phenylendiamin
4-Methyl-1,2-phenylendiamin
4,5-Dimethyl-1,2-phenylendiamin
4-tert.-Butyl-1,2-phenylendiamin
3-Nitro-1,2-phenylendiamin
4-Nitro-1,2-phenylendiamin
3-Methoxycarbonyl-1,2-phenylendiamin
4-Methoxycarbonyl-1,2-phenylendiamin
3-Ethoxycarbonyl-1,2-phenylendiamin
4-Ethoxycarbonyl-1,2-phenylendiamin
3-Hydroxy-1,2-phenylendiamin
4-Hydroxy-1,2-phenylendiamin
3-Methoxy-1,2-phenylendiamin
4-Methoxy-1,2-phenylendiamin
3-Ethoxy-1,2-phenylendiamin
4-Ethoxy-1,2-phenylendiamin
3,4-Methylendioxy-1,2-phenylendiamin
4,5-Methylendioxy-1,2-phenylendiamin
3-Trifluormethyl-1,2-phenylendiamin
4-Trifluormethyl-1,2-phenylendiamin
1,2,3-Triaminobenzol
1,2,4-Triaminobenzol
3-Dimethylamino-1,2-phenylendiamin
4-Dimethylamino-1,2-phenylendiamin
die nachstehenden 2-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-bu tyl-4-chlor-5-imidazolyl]-benzimidazole:
4-Chlor-
5-Chlor-
4-Chlor-5-ethoxy-
4-Methyl-
5-Methyl-
5,6-Dimethyl-, F. 185°
5-tert.-Butyl-
4-Nitro-, F. 186°
5-Nitro-, Öl, Rf 0,24 (Hexan/Ethylacetat 6 : 4)
4-Methoxycarbonyl-
5-Methoxycarbonyl-, F. 105°
4-Ethoxycarbonyl-
5-Ethoxycarbonyl-
4-Hydroxy-
5-Hydroxy-
4-Methoxy-
5-Methoxy-
4-Ethoxy-
5-Ethoxy-
4,5-Methylendioxy-
5,6-Methylendioxy-
4-Trifluormethyl-
5-Trifluormethyl-
4-Amino-
5-Amino-
4-Dimethylamino-
5-Dimethylamino-.
Ein Gemisch von 0,3 g IIa, 0,14 g 2-Chlor-3,4-diaminopyridin
und 10 ml Nitrobenzol wird 2 Tage bei 140° gerührt. Man dampft
ein, chromatographiert den Rückstand (Ethylacetat) und erhält
2-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5-imi
dazolyl]-4-chlor-3H-imidazo[4,5-c]pyridin, F. 102°.
Analog erhält man aus IIa mit
2,3-Diaminopyridin
2,3-Diamino-6-methoxy-pyridin
3,4-Diaminopyridin
3,4-Diamino-5-chlor-pyridazin
2,3-Diamino-pyrazin
2,3-Diamino-5,6-dimethyl-pyrazin
4,5-Diamino-6-hydroxy-pyrimidin
4,5,6-Triamino-pyrimidin
4,5-Diamino-pyrimidin
4,5-Diamino-6-chlor-pyrimidin
2-Chlor-4,5-diamino-pyrimidin
2,4,5-Triamino-pyrimidin
2-Dimethylamino-4,5-diamino-pyrimidin
4-Dimethylamino-5,6-diamino-pyrimidin
die nachstehenden Verbindungen:
2-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5- imidazolyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
2-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5- imidazolyl]-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
2-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5- imidazolyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin
2-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5- imidazolyl]-7-chlor-1H-imidazo[4,5-c]pyridazin
2-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5- imidazolyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin
2-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5- imidazolyl]-5,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin
8-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5- imidazolyl]-4-hydroxy-9H-purin
8-[1-( 2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5- imidazolyl]-4-amino-9H-purin
8-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5- imidazolyl]-9H-purin
8-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5- imidazolyl]-4-chlor-9H-purin
8-[ 1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5- imidazolyl]-2-chlor-9H-purin
8-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5- imidazolyl]-2-amino-9H-purin
8-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5- imidazolyl]-2-dimethyl amino-9H-purin
8-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5- imidazolyl]-4-dimethylamino-9H-purin.
2,3-Diaminopyridin
2,3-Diamino-6-methoxy-pyridin
3,4-Diaminopyridin
3,4-Diamino-5-chlor-pyridazin
2,3-Diamino-pyrazin
2,3-Diamino-5,6-dimethyl-pyrazin
4,5-Diamino-6-hydroxy-pyrimidin
4,5,6-Triamino-pyrimidin
4,5-Diamino-pyrimidin
4,5-Diamino-6-chlor-pyrimidin
2-Chlor-4,5-diamino-pyrimidin
2,4,5-Triamino-pyrimidin
2-Dimethylamino-4,5-diamino-pyrimidin
4-Dimethylamino-5,6-diamino-pyrimidin
die nachstehenden Verbindungen:
2-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5- imidazolyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
2-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5- imidazolyl]-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
2-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5- imidazolyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin
2-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5- imidazolyl]-7-chlor-1H-imidazo[4,5-c]pyridazin
2-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5- imidazolyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin
2-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5- imidazolyl]-5,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin
8-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5- imidazolyl]-4-hydroxy-9H-purin
8-[1-( 2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5- imidazolyl]-4-amino-9H-purin
8-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5- imidazolyl]-9H-purin
8-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5- imidazolyl]-4-chlor-9H-purin
8-[ 1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5- imidazolyl]-2-chlor-9H-purin
8-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5- imidazolyl]-2-amino-9H-purin
8-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5- imidazolyl]-2-dimethyl amino-9H-purin
8-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5- imidazolyl]-4-dimethylamino-9H-purin.
Ein Gemisch von 0,01 Mol 1-[2′-(1H-5-Tetrazolyl)-bipheny
lyl-4-methyl]-2-butyl-4-chlor-imidazol-5-carbonsäure (vgl.
EP 0 253 310, Beispiel 252) und 0,01 Mol 1,2-Phenylendiamin
wird portionsweise unter Rühren zu 50 ml POCl3 gegeben. Man
kocht 4 Std., dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält
2-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-
chlor-5-imidazolyl]-benzimidazol, F. 240°.
Die gleiche Verbindung ist aus 1-[2′-(1H-5-Tetrazolyl)-
biphenylyl-4-methyl]-2-butyl-4-chlor-5-formyl-imidazol (vgl.
EP 0 253 310, Beispiel 132) und 1,2-Phenylendiamin analog
Beispiel 1 erhältlich.
Eine Lösung von 7,51 g 2-[2′-(1-Triphenylmethyl-1H-tetra
zolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5-imidazolyl]-
benzimidazol [erhältlich durch Reaktion von 2-Butyl-4-chlor
imidazol mit 4-Brommethyl-2′-(1-triphenylmethyl-1H-tetra
zolyl)-biphenyl zu 2-Butyl-4-chlor-1-(1-triphenylmethyl-1H-
tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl-imidazol und Umsetzung mit
1,2-Phenylendiamin analog Beispiel 1] in 30 ml Dichlormethan
und 30 ml Methanol wird mit 20 ml einer Lösung von HCl in
Ether versetzt und 3 Std. bei 20° gerührt. Man dampft ein,
arbeitet wie üblich auf und erhält nach chromatographischer
Abtrennung des gebildeten Triphenylcarbinols 2-[1-(2′-(1H-5-
Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5-imi
dazolyl]-benzimidazol; F. 240°.
Ein Gemisch von 0,37 g 2-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-
butyl-4-chlor-5-imidazolyl]-benzimidazol, 0, 82 g Trimethyl
zinnazid und 20 ml Toluol wird 56 Std. gekocht. Man dampft
ein, nimmt den Rückstand in 50 ml methanolischer HCl-Lösung
auf, rührt 10 Min. bei 20°, dampft ein, löst (zum Trocknen)
erneut in Toluol, dampft ein und chromatographiert das erhal
tene 2-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-bu
tyl-4-chlor-5-imidazolyl]-benzimidazol an Kieselgel (Dichlor
methan/Methanol 9 : 1); Rf 0,80; F. 240°.
Analog erhält man aus den entsprechenden 2-[1-(2′-Cyan
biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5-imidazolyl]-benz
imidazolen die nachstehenden 2-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-
biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5-imidazolyl]-benz
imidazole:
4-Chlor-
5-Chlor-
4-Chlor-5-ethoxy-
4-Methyl-
5-Methyl-
5,6-Dimethyl-, F. 232°
5-tert.-Butyl-
4-Nitro-, F. 142°
5-Nitro-, F. 275°
4-Methoxycarbonyl-
5-Methoxycarbonyl-, F. 171°
4-Hydroxy-
5-Hydroxy-
4-Methoxy-
5-Methoxy-
4-Ethoxy-
5-Ethoxy-
4,5-Methylendioxy-
5,6-Methylendioxy-
4-Trifluormethyl-
5-Trifluormethyl-
4-Amino-
5-Amino-
4-Dimethylamino-
5-Dimethylamino-.
4-Chlor-
5-Chlor-
4-Chlor-5-ethoxy-
4-Methyl-
5-Methyl-
5,6-Dimethyl-, F. 232°
5-tert.-Butyl-
4-Nitro-, F. 142°
5-Nitro-, F. 275°
4-Methoxycarbonyl-
5-Methoxycarbonyl-, F. 171°
4-Hydroxy-
5-Hydroxy-
4-Methoxy-
5-Methoxy-
4-Ethoxy-
5-Ethoxy-
4,5-Methylendioxy-
5,6-Methylendioxy-
4-Trifluormethyl-
5-Trifluormethyl-
4-Amino-
5-Amino-
4-Dimethylamino-
5-Dimethylamino-.
Analog erhält man aus den entsprechenden [1-(2′-Cyanbi
phenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5-imidazolyl]-verbindungen
(vgl. Beispiel 2) die nachstehenden Verbindungen:
2-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
2-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
2-[1-(2 ′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin
2-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-4-chlor-3H-imidazo[4,5-c]pyridin,
F. < 300° (Zersetzung), Rf 0,06 (Ethylacetat/Methanol 9 : 1)
2-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-7-chlor-1H-imidazo[4,5-c]pyridazin
2-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin
2-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-5,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin
8-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-4-hydroxy-9H-purin
8-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl )-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-4-amino-9H-purin
8-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-9H-purin
8-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-4-chlor-9H-purin
8-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-2-chlor-9H-purin
8-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-2-amino-9H-purin
8-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-2-dimethylamino-9H-purin
8-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-4-dimethylamino-9H-purin.
2-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
2-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
2-[1-(2 ′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin
2-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-4-chlor-3H-imidazo[4,5-c]pyridin,
F. < 300° (Zersetzung), Rf 0,06 (Ethylacetat/Methanol 9 : 1)
2-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-7-chlor-1H-imidazo[4,5-c]pyridazin
2-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin
2-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-5,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin
8-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-4-hydroxy-9H-purin
8-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl )-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-4-amino-9H-purin
8-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-9H-purin
8-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-4-chlor-9H-purin
8-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-2-chlor-9H-purin
8-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-2-amino-9H-purin
8-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-2-dimethylamino-9H-purin
8-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4- chlor-5-imidazolyl]-4-dimethylamino-9H-purin.
Eine Lösung von 1 g 2-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-
methyl)-2-butyl-4-chlor-5-imidazolyl]-5-nitro-benzimidazol in
30 ml Ethanol wird an 1 g Raney-Ni bis zur Aufnahme der
berechneten Menge bei 200 und 1 bar hydriert. Man filtriert,
dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält
2-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-
chlor-5-imidazolyl]-5-amino-benzimidazol.
Analog erhält man aus dem 4-Nitro-isomeren das
2-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-
chlor-5-imidazolyl]-4-amino-benzimidazol.
Eine Lösung von 2,82 g Trifluormethansulfonsäureanhydrid in
10 ml Dichlormethan wird zugetropft zu einer Lösung von
4,96 g 2-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-
butyl-4-chlor-5-imidazolyl]-5-amino-benzimidazol und 1,01 g
Triethylamin in 50 ml Dichlormethan bei -50 bis -60°. Man läßt
auf 20° erwärmen, gießt in verdünnte Essigsäure und erhält
nach üblicher Aufarbeitung 2-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-
biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5-imidazolyl]-5-tri
fluormethylsulfonylamino-benzimidazol.
Eine Lösung von 4,83 g 2-Amino-8-[1-(2′-cyan-biphenylyl-4-
methyl)-2-butyl-4-chlor-5-imidazolyl]-9H-purin und 1,15 g
Trimethylsilylisocyanat in 40 ml THF wird 1 Std. bei 20°
gerührt. Man konzentriert die Lösung, arbeitet wie üblich auf
und erhält 2-Ureido-8-[1-(2′-cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-
butyl-4-chlor-5-imidazolyl]-9H-purin.
Eine Lösung von 1 g 2-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-
methyl)-2-butyl-4-chlor-5-imidazolyl]-5-methoxycarbonyl
benzimidazol, 20 ml 0,1 N wässeriger NaOH-Lösung und 35 ml
THF wird 48 Std. bei 20° stehengelassen. Man dampft das THF
ab, säuert mit HCl an und erhält nach üblicher Aufarbeitung
2-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-
chlor-5-imidazolyl]-benzimidazol-5-carbensäure.
Analog erhält man aus dem 4-Methoxycarbonyl-isomeren die
2-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-
chlor-5-imidazolyl]-benzimidazol-4-carbonsäure.
Man kocht ein Gemisch von 1 g 2-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-me
thyl)-2-butyl-4-chlor-5-imidazolyl]-4-chlor-3H-imidazo [4,5-c]pyridin
und 30 ml 15%iger wässeriger HCl 4 Std., dampft
ein, arbeitet wie üblich auf und erhält 2-[1-[2′-Cyan
biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5-imidazolyl]-4,5-
dihydro-4-oxo-3H-imidazo[4,5-c]pyridin, F. 156°. Die Verbin
dung liegt in der angegebenen Lactam-Struktur und nicht in
der tautomeren Lactim-Struktur (-4-hydroxy-3H-imidazo[4,5-c]-
pyridin) vor.
Eine Lösung von 0,01 Mol 2-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-me
thyl)-2-butyl-4-chlor-5-imidazolyl]-4,5-dihydro-4-oxo-3H-imi
dazo[4,5-c]pyridin in 40 ml DMF wird unter Rühren bei 20° mit
0,011 Mol K-tert.-Butylat versetzt. Nach 45 Min. Rühren wird
eine Lösung von 0,01 Mol 2-Thienylmethylchlorid in 25 ml DMF
zugetropft. Man rührt noch 16 St. bei 20°, arbeitet wie üblich
auf und erhält 2-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-
chlor-5-imidazolyl]-4,5-dihydro-4-oxo-5-(2-thienylmethyl)-2H-
imidazo[4,5-c]pyridin.
Analog erhält man die nachstehenden 2-[1-(2′-Cyanbiphenyl
yl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5-imidazolyl]-4,5-dihydro-4-
oxo-5-R10-3H-imidazo[4,5-c]pyridine:
mit Bromessigsäureethylester: | |
-5-ethoxycarbonylmethyl- | |
mit Bromacetamid: | -5-carbamoylmethyl- |
mit N-Methyl-bromacetamid: | -5-N-methyl-carbamoylmethyl- |
mit N,N-Dimethyl-bromacetamid: | -5-N,N-dimethyl-carbamoyl-methyl- |
mit Brom- oder Chloraceton: | -5-(2-oxopropyl)- |
mit 1-Brom-2-butanon: | -5-(2-oxobutyl)- |
mit 1-Brom-3,3-dimethyl-2-butanon: | -5-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)- |
mit Phenacylchlorid oder -bromid: | -5-phenacyl- |
mit Benzylbromid: | -5-benzyl- |
mit 2-Furylmethylchlorid: | -5-(2-furylmethyl)- |
mit 5-Isoxazolyl-methylbromid: | -5-(5-isoxazolylmethyl)-. |
Analog Beispiel 5 erhält man aus den in Beispiel 11 angegebe
nen 2-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5-imi
dazolyl]-4,5-dihydro-4-oxo-5-R10-3H-imidazo[4,5-c]pyridinen
die nachstehenden 2-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-
methyl)-2-butyl-4-chlor-5-imidazolyl]-4,5-dihydro-4-oxo-5-
R10-3H-imidazo[4,5-c]pyridine:
5-(2-Thienylmethyl)-
5-Ethoxycarbonylmethyl-
5-Carbamoylmethyl-
5-N-Methyl-carbamoylmethyl-
5-N,N-Dimethyl-carbamoylmethyl-
5-(2-Oxopropyl)-
5-(2-Oxobutyl)-
5-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-
5-Phenacyl-
5-Benzyl-
5-(2-Furylmethyl)-
5-(5-Isoxazolylmethyl)-.
5-(2-Thienylmethyl)-
5-Ethoxycarbonylmethyl-
5-Carbamoylmethyl-
5-N-Methyl-carbamoylmethyl-
5-N,N-Dimethyl-carbamoylmethyl-
5-(2-Oxopropyl)-
5-(2-Oxobutyl)-
5-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-
5-Phenacyl-
5-Benzyl-
5-(2-Furylmethyl)-
5-(5-Isoxazolylmethyl)-.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zube
reitungen, die Wirkstoffe der Formel I oder ihre Salze ent
halten.
In üblicher Weise werden Tabletten folgender Zusammensetzung
gepreßt, die bei Bedarf mit einer üblichen Drageedecke auf
Sucrosegrundlage überzogen werden:
Wirkstoff der Formel I|100 mg | |
Mikrokristalline Cellulose | 278,8 mg |
Lactose | 110 mg |
Maisstärke | 11 mg |
Magnesiumstearat | 5 mg |
Feinteiliges Siliciumdioxid | 0,2 mg |
Übliche zweiteilige Hartgelatine-Kapseln werden jeweils
gefüllt mit
Wirkstoff der Formel I|100 mg | |
Lactose | 150 mg |
Cellulose | 50 mg |
Magnesiumstearat | 6 mg |
Übliche Weichgelatine-Kapseln werden mit einem Gemisch aus
jeweils 50 mg Wirkstoff und 250 mg Olivenöl gefüllt.
Eine Lösung von 200 g Wirkstoff in 2 kg 1,2-Propandiol wird
mit Wasser auf 10 l aufgefüllt und in Ampullen gefüllt, so
daß jede Ampulle 20 mg Wirkstoff enthält.
Eine wässerige Suspension wird in üblicher Weise hergestellt.
Die Einheitsdosis (5 ml) enthält 100 mg Wirkstoff, 100 mg
Na-Carboxymethylcellulose, 5 mg Na-Benzoat und 100 mg Sorbit.
Claims (12)
1. Imidazolderivate der Formel I
worin
-W=X-Y=Z- -CR6=CR7-CR8=CR9, worin eine oder zwei der Gruppen CR6 bis CR9 auch durch ein N-Atom ersetzt sein kann (können), -CR6=CR7-NR10-CO- oder -CO-NR10-CR8=CR9-,
R1 A, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, OA, SA, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 2-6 C-Atomen, R3 H, A, Pf oder Hal,
R4 COOR, CN oder 1H-5-Tetrazolyl,
R5 COOR, CN, NO2, NH2, NHCOCF3, NHSO2CF3 oder 1H-5-Tetrazolyl,
R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander H, A, Pf, Hal, OH, OA, COOR, CONH2, CONHA, CON(A)2, CN, COA, NO2, NH2, NHA, N(A)2, NHAr, NH-CO-NH2, NH-CO- NHA, NH-CO-N(A)2, NH-CO-NH-Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen in der Cycloalkylgruppe, NH- CO-NH-Ar, NH-COOA, NH-COO-alk-Ar, NH-COOAr, NHSO2A, NH-SO2Pf, NH-SO2-Ar, oder 1H-5-Tetra zolyl,
R6 und R7 (zusammen), R7 und R8 (zusammen) oder R8 und R9 (zusammen) auch -O-CH2-O-,
R10 H, CH2COOR, CH2CONH2, CH2CONHA, CH2CON(A)2, CH2COA, CH2COAr, CH2Ar oder CH2Het,
die Reste R unabhängig voneinander H oder A,
T fehlt, -NR-CO-, CO-NR- oder -CH=CH-,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Pf Perfluoralkyl mit 1-6 C-Atomen,
-alk- eine Alkylengruppe mit 1-4 C-Atomen,
Ar eine unsubstituierte oder eine ein- oder zweifach durch A, Pf, Hal, OH, OA, COOR, CN, NO2, NH2, NHA und/oder N(A)2 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe,
Het einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaroma tischen Rest mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der auch mit einem Benzol- oder Pyridinring kondensiert sein kann und
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten,
sowie ihre Salze.
-W=X-Y=Z- -CR6=CR7-CR8=CR9, worin eine oder zwei der Gruppen CR6 bis CR9 auch durch ein N-Atom ersetzt sein kann (können), -CR6=CR7-NR10-CO- oder -CO-NR10-CR8=CR9-,
R1 A, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, OA, SA, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 2-6 C-Atomen, R3 H, A, Pf oder Hal,
R4 COOR, CN oder 1H-5-Tetrazolyl,
R5 COOR, CN, NO2, NH2, NHCOCF3, NHSO2CF3 oder 1H-5-Tetrazolyl,
R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander H, A, Pf, Hal, OH, OA, COOR, CONH2, CONHA, CON(A)2, CN, COA, NO2, NH2, NHA, N(A)2, NHAr, NH-CO-NH2, NH-CO- NHA, NH-CO-N(A)2, NH-CO-NH-Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen in der Cycloalkylgruppe, NH- CO-NH-Ar, NH-COOA, NH-COO-alk-Ar, NH-COOAr, NHSO2A, NH-SO2Pf, NH-SO2-Ar, oder 1H-5-Tetra zolyl,
R6 und R7 (zusammen), R7 und R8 (zusammen) oder R8 und R9 (zusammen) auch -O-CH2-O-,
R10 H, CH2COOR, CH2CONH2, CH2CONHA, CH2CON(A)2, CH2COA, CH2COAr, CH2Ar oder CH2Het,
die Reste R unabhängig voneinander H oder A,
T fehlt, -NR-CO-, CO-NR- oder -CH=CH-,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Pf Perfluoralkyl mit 1-6 C-Atomen,
-alk- eine Alkylengruppe mit 1-4 C-Atomen,
Ar eine unsubstituierte oder eine ein- oder zweifach durch A, Pf, Hal, OH, OA, COOR, CN, NO2, NH2, NHA und/oder N(A)2 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe,
Het einen fünf- oder sechsgliedrigen heteroaroma tischen Rest mit 1 bis 3 N-, O- und/oder S-Atomen, der auch mit einem Benzol- oder Pyridinring kondensiert sein kann und
Hal F, Cl, Br oder I bedeuten,
sowie ihre Salze.
2. a) 2-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5-
imidazolyl]-benzimidazol;
b) 2-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-bu
tyl-4-chlor-5-imidazolyl]-benzimidazol;
c) 2-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5-
imidazolyl]-5-nitro-benzimidazol;
d) 2-[1-(2′-(1H-5-Tetrazolyl)-biphenylyl-4-methyl)-2-bu
tyl-4-chlor-5-imidazolyl]-5-nitro-benzimidazol;
e) 2-[1-(2′-Cyan-biphenylyl-4-methyl)-2-butyl-4-chlor-5-
imidazolyl]-4-nitro-benzimidazol.
3. Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten der
Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch
gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel II
worin
R11 COOH oder CHO bedeutet und
R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben,
oder eines ihrer reaktionsfähigen Derivate mit einer Verbindung der Formel III worin
-W=X-Y=Z- die angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, wobei man im Falle R11 = CHO in Gegenwart eines Oxydationsmittels arbeitet,
oder daß man eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvoly sierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R2 und/oder R3 und/oder -W=X-Y=Z- in einen oder mehrere andere Reste R2 und/oder R3 und/oder -W=X-Y=Z- umwandelt und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
R11 COOH oder CHO bedeutet und
R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung haben,
oder eines ihrer reaktionsfähigen Derivate mit einer Verbindung der Formel III worin
-W=X-Y=Z- die angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, wobei man im Falle R11 = CHO in Gegenwart eines Oxydationsmittels arbeitet,
oder daß man eine Verbindung der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvoly sierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R2 und/oder R3 und/oder -W=X-Y=Z- in einen oder mehrere andere Reste R2 und/oder R3 und/oder -W=X-Y=Z- umwandelt und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiolo
gisch unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem
festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfs
stoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen
Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach
Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenkli
chen Salze.
6. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physio
logisch unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Krankhei
ten.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1
und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur
Herstellung eines Arzneimittels.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1
und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der
Bekämpfung von Krankheiten.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19924230464 DE4230464A1 (de) | 1992-09-11 | 1992-09-11 | Imidazolderivate |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19924230464 DE4230464A1 (de) | 1992-09-11 | 1992-09-11 | Imidazolderivate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4230464A1 true DE4230464A1 (de) | 1994-03-17 |
Family
ID=6467758
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19924230464 Withdrawn DE4230464A1 (de) | 1992-09-11 | 1992-09-11 | Imidazolderivate |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE4230464A1 (de) |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999027929A1 (en) * | 1997-12-04 | 1999-06-10 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6124463A (en) * | 1998-07-02 | 2000-09-26 | Dupont Pharmaceuticals | Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists |
US6365589B1 (en) | 1998-07-02 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists |
EP1194152A1 (de) * | 1999-06-30 | 2002-04-10 | Merck & Co., Inc. | Verbindungen zur SRC Kinase-Hemmung |
US7648998B2 (en) | 2003-12-22 | 2010-01-19 | K.U. Leuven Research & Development | Imidazo 4,5-c pyridine compounds and methods of antiviral treatment |
US7737162B2 (en) | 2002-07-03 | 2010-06-15 | Gilead Sciences, Inc. | Viral inhibitors |
US7754720B2 (en) | 2006-07-07 | 2010-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Pyridazine compound and use thereof |
US7795276B2 (en) | 2004-12-21 | 2010-09-14 | Gilead Sciences, Inc. | Imiadazo[4,5-c] pyridine compound and method of antiviral treatment |
US8106054B2 (en) | 2007-07-06 | 2012-01-31 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline pyridazine compound |
-
1992
- 1992-09-11 DE DE19924230464 patent/DE4230464A1/de not_active Withdrawn
Cited By (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999027929A1 (en) * | 1997-12-04 | 1999-06-10 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6124463A (en) * | 1998-07-02 | 2000-09-26 | Dupont Pharmaceuticals | Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists |
US6365589B1 (en) | 1998-07-02 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists |
US6521636B1 (en) | 1998-07-02 | 2003-02-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo-pyridines as corticotropin releasing factor antagonists |
US6579876B2 (en) | 1998-07-02 | 2003-06-17 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists |
EP1194152A1 (de) * | 1999-06-30 | 2002-04-10 | Merck & Co., Inc. | Verbindungen zur SRC Kinase-Hemmung |
EP1194152A4 (de) * | 1999-06-30 | 2002-11-06 | Merck & Co Inc | Verbindungen zur SRC Kinase-Hemmung |
US7737162B2 (en) | 2002-07-03 | 2010-06-15 | Gilead Sciences, Inc. | Viral inhibitors |
EP2332938A1 (de) | 2002-07-03 | 2011-06-15 | K.U. Leuven Research & Development | Virale Inhibitoren |
US8779141B2 (en) | 2002-07-03 | 2014-07-15 | Gilead Sciences, Inc. | Viral inhibitors |
US7648998B2 (en) | 2003-12-22 | 2010-01-19 | K.U. Leuven Research & Development | Imidazo 4,5-c pyridine compounds and methods of antiviral treatment |
US8329727B2 (en) | 2003-12-22 | 2012-12-11 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment |
US7795276B2 (en) | 2004-12-21 | 2010-09-14 | Gilead Sciences, Inc. | Imiadazo[4,5-c] pyridine compound and method of antiviral treatment |
US7754720B2 (en) | 2006-07-07 | 2010-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Pyridazine compound and use thereof |
US7956184B2 (en) | 2006-07-07 | 2011-06-07 | Gilead Sciences, Inc. | Pyridazine compound and use thereof |
US8569487B2 (en) | 2006-07-07 | 2013-10-29 | Gilead Sciences, Inc. | Pyridazine compound and use thereof |
US8106054B2 (en) | 2007-07-06 | 2012-01-31 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline pyridazine compound |
US8569488B2 (en) | 2007-07-06 | 2013-10-29 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline pyridazine compound |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0505893B1 (de) | Imidazopyridine | |
DE60124577T2 (de) | Aza- und polyaza-naphthalenylcarbonsäureamide als hiv-integrase-hemmer | |
EP1866302B1 (de) | Pyrazolderivate | |
EP1912998B1 (de) | Pyrazolderivate mit tyrosinkinase aktivität | |
DE4242459A1 (de) | Imidazopyridine | |
DE4141788A1 (de) | Imidazopyridine | |
DE60216745T2 (de) | Chemische Verbindungen | |
DE4237656A1 (de) | Benzimidazolderivate | |
EP0657454A1 (de) | Imidazopyridazine mit Angiotensin II antagonistischen Eigenschaften | |
DE10323345A1 (de) | Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Kinase-Inhibitoren | |
DE4341453A1 (de) | Imidazopyridine | |
WO2006040039A1 (de) | Als kinaseinhibitoren geeignete derivate des n, n ´ -diphenylharnstoffs | |
WO2002042302A1 (de) | Neue sulfonamid-substituierte pyrazolopyridinderivate | |
EP1509228A1 (de) | Derivate-1h-pyrazolo (3, 4-b) -5-(4-pyridinyl)-4-pyrimidinamins und ihre verwendung als guanylatcyclase-stimulatoren | |
EP0574846A2 (de) | Imidazopyridine als Angiotensin II Antigonisten | |
EP1869047A1 (de) | Purinderivate als inhibitoren von rezeptor-tyrosinkinase-aktivität | |
EP1809629A1 (de) | Als kinaseinhibitoren geeignete derivate des n, n -diphenylharnstoffs | |
DE4230464A1 (de) | Imidazolderivate | |
DE4211474A1 (de) | Imidazopyridine | |
DE4236026A1 (de) | Imidazopyridine | |
DE60219788T2 (de) | Tetrazyklische verbindungen als pde5-inhibitoren | |
DE4140519A1 (de) | Benzofurane | |
DE102005052103A1 (de) | Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
WO1992022549A1 (de) | 3-ARYL- ODER 3-HETARYL-β-CARBOLINE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN | |
EP0589201A1 (de) | Di- bzw. Triazindione |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8141 | Disposal/no request for examination |