KR20170045234A - 2-아미노-벤즈이미다졸 유도체 및 5-리폭시게나아제 및/또는 프로스타글란딘 e 합성효소 억제제로서의 이들의 용도 - Google Patents

2-아미노-벤즈이미다졸 유도체 및 5-리폭시게나아제 및/또는 프로스타글란딘 e 합성효소 억제제로서의 이들의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반 화학식I을 갖는 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 질환 치료 용도, 특히 염증성 질환, 암, 뇌졸중 및/또는 알츠하이머의 치료 용도에 관한 것이며, 여기서 n 은 0 또는 1이며; X1 및 X2 는 각각의 경우에서, 독립적으로, CR5 또는 N이며; Y 는 C1-C6 알킬렌이며, 여기서 알킬렌은 임의로 하나 내지 두개의 C1-C3알킬기로 치환되며; R1 은 수소, 할로겐, C1-C6 알콕시, -NH2, -NHR6, -NR7R8 및 n 이 0 또는 1인 -NH-(R9)n-R10로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2 는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -NH2, -NHR6, -NR7R8 및 n 이 0 또는 1인 -NH-(R9)n-R10 기로 이루어진 군으로부터 선택되며; R3 는 수소, 히드록실, OR11, -NR7R8, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, -C(O)NHR11, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 각각의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 임의적이고 독립적으로 한개 내지 네개의 Ra 기로 치환되며; R4 는 -NH2, -N(R12)(V)pR13, -NH(V)p-OR14, -NHC(O)R15 및 아래에 나타낸 화학식 Ia의 기로 이루어진 군으로부터 선택됨.

Description

2-아미노-벤즈이미다졸 유도체 및 5-리폭시게나아제 및/또는 프로스타글란딘 E 합성효소 억제제로서의 이들의 용도{2-AMINO-BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE AS 5-LIPOXYGENASE AND/OR PROSTAGLANDIN E SYNTHASE INHIBITORS}
본 발명은 작은 분자 화합물 및 질환, 특히 염증성 질환, 암, 뇌졸중 및/또는 알츠하이머 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다.
아라키돈산 5-리폭시게나아제(5-LOX, 5-LO, 5-lipoxygenase 또는 Alox5) 경로는 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 알레르기성 비염, 죽상 동맥 경화증, 아토피성 피부염 및 주요 염증 매개체 생산 조절에 의한 통증과 같은 많은 염증성 질환들의 병태생리학에서 중요한 역할을 수행하는 것으로 알려져왔다. 또한 암과 알츠하이머와 관련된 것으로 보고되고 있다.
5-LOX 효소는 중요한 화학-유인물(primary chemo-attractant)이고 백혈구의 활성자인, LTB4 (leukotriene B4)의 생산에 필요하다. LTB4 는 LTA4 가수분해효소가 LTA4 에서 LTB4으로 바뀌는 중성 백혈구(neutrophils)와 대식세포(macrophages)에서 주로 생산된다. 5-LOX는 또한 강력한 기관지 수축 작용제이자, 전염증성 매개물인 LTC4, D4, 및 E4 (시스테인 류코트리엔(cysteinylleukotrienes); cys-LTs)의 합성에 관여한다. Cys-LTs 는 또한 아라키돈산(AA)의 5-LOX 대사산물인, LTA4로부터 만들어진다. 호산구(eosinophils), 호염기구(basophils), 및 비만세포(mast cells)를 포함한, 몇몇 세포들에 존재하는 다른 효소, LTC4 합성효소는, LTA4를 글루타티온(glutathione)에 결합시켜 LTC4 를 생성한다. LTC4는 또한 LTD4 및 LTE4로 대사된다. 5-LOX 활성은 또한 생체 활성 대사 산물인 5- 히드록시에이코사테트라 엔산 (5-hydroxyeicosatetraenoic acid (HETE)) 및 5-옥소-6,8,11,14- 에이코사테트라엔산 (5-oxo-6,8,11,14-eicosatetraenoic acid (5-oxoETE))의 생성을 초래한다. 5-oxoETE는 조직 호산구를 증가하는 것으로 나타났다;따라서, 천식 및 기타 질환에 영향을 미칠 수 있다.
Figure pct00001
염증성 기도 질환에서 류코트리엔 경로(leukotriene pathway)의 임상적 중요성은 천식 및 알레르기성 비염의 치료에서 다양한 약제들의 효능에 의해 증명되었다. Cys-LT 수용체 1 길항제들(예컨대, 몬테루카스트(montelukast), 자필루카스트( zafirlukast), 및 프란루카스트(pranlukast))이 천식 및 알레르기성 비염에 효능을 보였고, 5-LOX 억제제 질루톤(zileuton)은 천식의 치료에 효능이 있는 것으로 나타났다. Cys-LTs 및 LTB4 모두의 생산을 차단하는, 5-LOX 억제제들은 류코트리엔 수용체 길항제와 비교해서 천식 및 알레르기성 비염에서 효능을 증가시킬 가능성을 가지고 있다. 5-LOX 억제제들은 5-HETE, 및 5-oxo-ETE와 같은 다른 류코트리엔 뿐만 아니라 LTB4 및 Cys-LTs의 전염증성 활성도 차단할 수 있다. 몇몇 임상 시험의 메타-분석(Meta-analysis)은 심한 천식환자에서 Cys-LT 수용체 길항제에 비해 질루톤의 FEV1(forced expiratory volume in 1) 효능이 더 낫다는 것을 시사한다.
유일하게 시판되는 5-LOX 억제제는 질루톤이며, 이는 5-LOX 효소에서 중요한 활성부위 철(iron) 모이어티를 킬레이트하는 산화환원 히드록시우레아 화합물이다. 그것의 효능 및 의학적 수용성(medical acceptance)은 불편한 투여요법(즉, 하루에 4회), 부적당한 약동학 및 약력학적 프로파일, 및 간독성의 가능성에 의해 위태롭게되었다. 게다가, 비-산화환원 5-LOX 억제제들을 개발하기 위한 노력들은 인간에서 불충분한 효능으로 인해 실패하게 되었다. 그러므로 질루톤 및 Cys-LT 수용체 길항제들로 얻어지는 것 보다 더욱 뛰어난 효능을 제공하고 류코트리엔 경로를 억제하는 장점을 최대화할 수 있는, 더욱 강력하고, 더욱 우수한 내약성을 가지고, 비-간독성을 갖는 5-LOX 억제제의 존재에 대한 채워지지 않는 의학적 요구가 존재한다.
프로스타글란딘 E 합성효소(PGES)는 프로스타글란딘 H2 에서 프로스타글란딘 E 로의 반응을 촉매하는, 에이코사노이드(eicosanoid) 및 글루타티온 대사에 관여하는 효소이다. 그것은 활성을 위한 필수적인 코팩터(cofactor)로 글루타티온을 필요로 한다. 그것은 골관절염, 류마티스성 관절염, 죽상동맥경화증 및 염증성 통증과 관련된다.
게다가, 염증으로 유발된 마이크로솜 프로스타글란딘 E 합성효소-1(mPGES)은 사이클로옥시게나제-2(cyclooxygenase-2 (COX-2))의 프로스타글란딘 E2(prostaglandin E2 (PGE2)) 다운스트림을 합성하는 말단 효소이다. mPGES-1은 다양한 전-염증성 자극에 대한 반응에서 증가하며 부수적으로 증가된 COX-2 발현을 수반한다. COX-2 및 mPGES-1의 조절된 발현 증가는 글루코코르티코이드(glucocorticoid)에 의해 전환된다. PGES의 억제는 상기 언급된 질환들에 대한 잠재적이고 신규한 치료법으로 합리적인 mPGES-1 억제 연구를 제공한다. mPGES-1 녹아웃(knockout (KO)) 쥐 데이터에 의하면, 이들은 설치류 관절염 모델에서 염증성 및 신경병증성 통증에 덜 민감하므로, mPGES-1은 염증, 통증, 암, 죽상동맥경화증, 및 뇌졸중 치료를 위한 약물 개발에 잠재적인 타겟으로 부각되고 있다.
본원에서 항-염증성 활성 및 항-5-LOX 활성 및/또는 항-PGES-활성을 갖는 화합물을 개시한다.
본 발명의 목적은 5-LOX-경로 및/또는 PGES-경로와 상호작용하고 서로 간섭하는 화합물을 밝히는 것이며, 특히 아라키도네이트 5-리폭시게나아제 및/또는 프로스타글란딘 E 합성효소에 대한 억제 효과를 갖는 화합물을 밝혀내는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 항-염증성 활성을 갖는 화합물을 밝혀내는 것이다.
게다가 염증성 질환, 특히 천식, 죽상동맥경화증, 통증, COPD, 알레르기성 비염, 감염후 염증, 관절염, 피부염, 통증, 건초열과 같은, 알레르기, 홍반성 루푸스(lupus erythematosus)와 같은 자가면역 질환, 크론병과 같은 염증성 장 질환, 셀리악 병(celiac disease), 여드름에 대해 효과적이고, 5-LOX-경로 및/또는 PGES-경로의 병리학과 관련된 다른 질환들 또는 암 및/또는 알츠하이머 및/또는 뇌졸중과 같은, 5-LOX-경로 및/또는 PGES-경로와 관련된 질환들에 대해 효과적인 화합물을 밝혀내는 것을 본 발명의 목적으로 한다.
1. Expert Opin. Ther. Patents (2010) 20(3), 335-375
2. Eur Respir J 2012; 40: 724.741
3. CurrOpin Allergy ClinImmunol. 2010 February ; 10(1): 60-66
4. Biochemical Pharmacology 70 (2005) 327-333
5. Int J ClinPract, April 2007, 61, 4, 663-676
본원에서 항-염증성 활성 및 항-5-LOX 활성 및/또는 항-PGES-활성을 갖는 화합물을 개시한다.
본 발명의 목적은 5-LOX-경로 및/또는 PGES-경로와 상호작용하고 서로 간섭하는 화합물을 밝히는 것이며, 특히 아라키도네이트 5-리폭시게나아제 및/또는 프로스타글란딘 E 합성효소에 대한 억제 효과를 갖는 화합물을 밝혀내는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 항-염증성 활성을 갖는 화합물을 밝혀내는 것이다.
게다가 염증성 질환, 특히 천식, 죽상동맥경화증, 통증, COPD, 알레르기성 비염, 감염후 염증, 관절염, 피부염, 통증, 건초열과 같은, 알레르기, 홍반성 루푸스(lupus erythematosus)와 같은 자가면역 질환, 크론병과 같은 염증성 장 질환, 셀리악 병(celiac disease), 여드름에 대해 효과적이고, 5-LOX-경로 및/또는 PGES-경로의 병리학과 관련된 다른 질환들 또는 암 및/또는 알츠하이머 및/또는 뇌졸중과 같은, 5-LOX-경로 및/또는 PGES-경로와 관련된 질환들에 대해 효과적인 화합물을 밝혀내는 것을 본 발명의 목적으로 한다.
일 측면에서, 본 발명은 일반 화학식 I을 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
화학식 I
여기서
n 은 0 또는 1이며;
X1 및 X2 는 각각의 경우에서, 독립적으로, CR5 또는 N이며;
Y 는 C1-C6 알킬렌이며, 여기서 알킬렌은 임의로 하나 내지 두개의 C1-C3알킬기로 치환되며;
R1 은 수소, 할로겐, C1-C6 알콕시, -NH2, -NHR6, -NR7R8 및 n 이 0 또는 1인 -NH-(R9)n-R10로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2 는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -NH2, -NHR6, -NR7R8 및 n 이 0 또는 1인 -NH-(R9)n-R10 기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3 는 수소, 히드록실, OR11, -NR7R8, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, -C(O)NHR11, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 각각의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 임의적이고 독립적으로 한개 내지 네개의 Ra 기로 치환되며;
R4 는 -NH2, -N(R12)(V)pR13, -NH(V)p-OR14, -NHC(O)R15 및 아래에 나타낸 화학식 Ia의 기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Figure pct00003
화학식 Ia
여기서,
p 는 0 또는 1이며,
V 는 C1-C6 알킬렌이며, 여기서 알킬렌은 임의로 한개 내지 세개의 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐 기로 치환되며, 또는 여기서 상기 알킬렌의 탄소 원자는 C3-C6 사이클로알킬 기의 부분을 형성하며;
R5 는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 , C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6 는 C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 각각의 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 임의적이고 독립적으로 한개 내지 네개의 Ra 기로 치환되며;
R7 및 R8 은 독립적으로, 각각의 경우에, C1-C6 알킬 또는 헤테로사이클릴이며; 또는
R7 및 R8 은 사, 오, 또는 육환 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기를 만들기 위하여 서로 연결되며, 여기서 상기 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 각각은 임의적이고 독립적으로 한개 내지 네개의 Ra 기로 치환되며;
R9 는 C1-C4 알킬렌이며, 여기서 상기 알킬렌은 임의로 한개 내지 세개의 C1-C3 알킬 기로 치환되며;
R10 는 히드록실, -OR11, -CN, -C(O)OR18, -C(O)NH2 , -C(NH)NH2, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기 각각은 임의적이고 독립적으로 한개 내지 네개의 Ra 기로 치환되며;
R11 는 독립적으로, 각각의 경우에, 아릴, 예컨대, 페닐 또는 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 임의적이고 독립적으로 한개 내지 네개의 Ra 기로 치환되며;
R12 는 수소, C1-C6 알킬, C1-C4 알킬-히드록실 및 C1-C4 알킬-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R13 은 수소, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C4 알킬-하이드록실, -OH, -C(O)NH2, -C(O)OR18, -CN, C1-C3 할로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군 및 아래 보여지는 화학식 Ib 군으로부터 선택되며,
Figure pct00004
화학식 Ib
여기서,
n 은 0 또는 1이며;
A1 은 -O-, -CH2O-, -OCH2 -, -S-, -SO2 -, -SO2NH-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(R7)-, -CH(OH)-, -CH(OR7)-, -NH-, -N(CH3)- 또는 -N(CH2COOR7)- 이며;
A2 은 -O- 또는 NH-이며;
B는 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 임의적이고 독립적으로 한개 내지 네개의 Ra 기로 치환되며;
R14 은 수소, C1-C6 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 및 아릴 각각은 임의적이고 독립적으로 한개 내지 네개의 할로겐 또는 C1-C3 할로알콕시 기로 치환되며;
R15 은 아릴이며, 여기서 아릴은 임의로 한개 내지 네개의 할로겐 기로 치환되며;
R16 은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R17 은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -C(O)R11, -C(O)NHR11, -OR11 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 및 아릴 각각은 임의적이고 독립적으로 한개 내지 네개의 Ra 기로 치환되며;
R18 은 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
R19 은 수소, -OR22 및 -CH2OR22 으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R20 은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -C(O)Ra 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R21 은 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R22 는 C1-C6 할로알킬, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 할로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 각각은 임의적이고 독립적으로 한개 내지 네개의 Ra 기로 치환되며;
Ra 는 독립적으로, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실, C1-C3 알킬히드록실, -CH2ORc, -OCH2Rc, -ORc, -CN, NO2, -NRbRc, -C(O)NRbRc, -C(NH)NH2, -C(O)Rc, -C(O)ORc, 술포닐, 술폭사이드, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴, 예컨대 페닐, 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 임의적이고 독립적으로 한개 내지 네개의 C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -CN, -C(O)NH2, -COOH, -CO2Et 및 헤테로아릴로 치환되며;
Rb 및 Rc 는 각각의 경우에, 독립적으로, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알킬-O-알킬, C2-C10 알케닐, C1-C4 알콕시, C1-C3 알킬히드록실, C3-C10 사이클로알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C6 할로알킬, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-O-알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 임의적이고 독립적으로 한개 내지 네개의 C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실, -C(O)NH2, -COOH, -COOMe, -COOEt, -CN, -NO2, -NH2 로 치환되거나; 또는
Rb 및 Rc 는 사, 오 또는 육환 포화 또는 불포화 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 만들기 위하여 서로 연결됨.
다른 측면에서, 본 발명은 일반 화학식 II를 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00005
화학식 II
여기서
n 은 0 또는 1이며;
X1 은 CR5 또는 N이며;
Y 는 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 알킬렌은 임의로 한개 내지 두개의 C1-C3알킬 기로 치환되며;
R5 는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R23 는 수소, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 한개 내지 네개의 Ra 기로 임의적이고 독립적으로 치환되며;
R24 는 수소, C3-C10 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 한개 내지 네개의 Ra 기로 임의적이고 독립적으로 치환되며;
R25 는 수소, -(V)pR26 및 -(V)p-OR14 으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서,
p 는 0 또는 1이며,
V 는 C1-C6 알킬렌이며, 여기서 알킬렌은 한개 내지 세개의 C1-C3 알킬 또는 페닐 기로 임의로 치환되거나, 또는 여기서 상기 알킬렌의 탄소 원자가 C3-C6 사이클로알킬 기의 부분을 형성하며;
R14 는 수소, C1-C6 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 및 아릴 각각은 한개 내지 네개의 할로겐 또는 C1-C3 할로알콕시 기로 임의적이고 독립적으로 치환되며;
R26 은 수소, C1-C6 알킬, -CN 및 C1-C3 할로알킬 및 아래 보여지는 화학식 IIa의 기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Figure pct00006
화학식 IIa
여기서,
A2 는 -O- 또는 NH-이며;
A3 는 -O-, -CH2O-, -OCH2 -, 또는 -NH-이며;
B 는 예컨대 페닐 또는 벤질과 같은 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 한개 내지 네개의 Ra 기로 임의적이고 독립적으로 치환되며;
R19 는 수소, -OR22 및 -CH2OR22 으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R20 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R21 는 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R22 는 예컨대, 페닐 또는 벤질과 같은 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 각각은 한개 내지 네개의 Ra 기로 임의적이고 독립적으로 치환되며;
Ra 은 독립적으로, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록실, C1-C3 알킬하이드록실, -CH2ORc, -OCH2Rc, -ORc, -CN, NO2, -NRbRc, -C(O)NRbRc, -C(NH)NH2, -C(O)Rc, -C(O)ORc, 술포닐, 술폭사이드, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 예컨대 페닐, 벤질과 같은 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 한개 내지 네개의 C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -CN, -C(O)NH2, -COOH, -CO2Et 및 헤테로아릴로 임의적이고 독립적으로 치환되며;
Rb 및 Rc 은 각각의 경우에, 독립적으로, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알킬-O-알킬, C2-C10 알케닐, C1-C4 알콕시, C1-C3 알킬하이드록실, C3-C10 사이클로알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C6 할로알킬, 예컨대 페닐 또는 벤질과 같은 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알킬-O-알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기의 각각은 한개 내지 네개의 C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록실, -C(O)NH2, -COOH, -COOMe, -COOEt, -CN, -NO2, -NH2로 임의적이고 독립적으로 치환되거나; 또는
Rb 및 Rc 는 사, 오, 또는 육환의 포화 또는 불포화 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하기 위해 서로 연결됨.
다른 측면에서, 본 발명은 일반 화학식 III을 갖는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00007
화학식 III
여기서
n 은 0 또는 1이며;
X1 은 CR5 또는 N이며;
Y 은 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 알킬렌은 임의로 한개 내지 두개의 C1-C3 알킬 기로 치환되며;
R5 는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R23 는 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 임의적이고 독립적으로 한개 내지 네개의 Ra 기로 치환되며;
R27 은 수소, -R6, 및 -R9-R10 로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서,
R6 은 C1-C6 알킬, C3-C10사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 한개 내지 네개의 Ra 기로 임의적이고 독립적으로 치환되며;
R9 는 C1-C4 알킬렌이며, 여기서 상기 알킬렌은 임의로 한개 내지 세개의 C1-C3 알킬 기로 치환되며;
R10 은 하이드록실, -OR11, -C(O)OR18, -C(O)NH2 , 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 한개 내지 네개의 Ra 기로 임의적이고 독립적으로 치환되며;
R11 은 각각의 경우에 예컨대, 페닐 또는 벤질과 같은 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 한개 내지 네개의 Ra 기로 임의적이고 독립적으로 치환되며;
R18 은 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
R28 은 수소, -(V)pR29 및 -(V)p-OR14 기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서,
p 는 0 또는 1이며,
V 는 C1-C6 알킬렌이며, 여기서 알킬렌은 한개 내지 세개의 C1-C6 알킬 또는 페닐 기로 임의로 치환되며;
R14 은 수소, C1-C6 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 및 아릴 각각은 한개 내지 네개의 할로겐 또는 C1-C3 할로알콕시 기로 임의적이고 독립적으로 치환되며;
R29 은 수소, C1-C6 알킬 및 C1-C3 할로알킬 및 아래 보여지는 화학식 IIIa 기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Figure pct00008
화학식 IIIa
여기서,
A2 는 -O- 또는 NH-이며;
A3 는 -O-, -CH2O-, -OCH2-, 또는 -NH-이며;
B 는 예컨대 페닐 또는 벤질과 같은 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 한개 내지 네개의 Ra 기로 임의적이고 독립적으로 치환되며;
R19 는 수소, -OR22 및 -CH2OR22 로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R20 은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R21 은 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R22 는 예컨대, 페닐 또는 벤질과 같은 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 한개 내지 네개의 Ra 기로 임의적이고 독립적으로 치환되며;
Ra 은 각각의 경우에, 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록실, C1-C3 알킬하이드록실, -CH2ORc, -OCH2Rc, -ORc, -CN, NO2, -NRbRc, -C(O)NRbRc, -C(NH)NH2, -C(O)Rc, -C(O)ORc, 술포닐, 술폭사이드, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 예컨대 페닐, 벤질과 같은 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 한개 내지 네개의 C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -CN, -C(O)NH2, -COOH, -CO2Et 및 헤테로아릴로 임의적이고 독립적으로 치환되며;
Rb 및 Rc 은 각각의 경우에, 독립적으로, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알킬-O-알킬, C2-C10 알케닐, C1-C4 알콕시, C1-C3 알킬하이드록실, C3-C10사이클로알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C6 할로알킬, 알킬-O-알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알케닐, 알키닐, 할로알킬, 예컨대, 페닐 또는 벤질과 같은 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 각각은 한개 내지 네개의 C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시,하이드록실, -C(O)NH2, -COOH, -COOMe , -COOEt, -CN, -NO2, -NH2로 임의적이고 독립적으로 치환되며; 또는
Rb 및 Rc 은 사, 오, 또는 육환 포화 또는 불포화 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하기 위하여 서로 연결됨.
일 실시예에서, 본 발명에 따른 상기 화합물은 표 1-6 및/또는 실시예 7 및/또는 표 7에서 보여지는 화학식 1- 556 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 가지며, 바람직하게 표 1 및 7에 제시된 화학식 1-12, 14-16, 19-21, 24, 28-34, 36-40, 44, 48, 51-54, 56-68, 70, 71, 73-77, 79-81, 84, 86-173, 175-192, 194-234, 236-241, 243, 244, 246-261, 263-278, 280-321, 323-354, 356-385, 387- 428, 430-440, 442-446, 449-463, 465-471, 473-487, 489-492, 495-496, 499, 501, 503, 505, 507, 509, 512-514, 525, 529-544, 546-556 중 하나, 또는 표 2 및 7에 제시된 화학식 14, 또는 표 5-7에 제시된 화학식 53, 54, 86, 90, 91, 95, 99, 103, 226 중 하나; 또는 표 3 및 7에 제시된 화학식 14, 17, 24, 29, 30, 32, 33, 38, 43-46, 48, 49, 51-60, 62, 65-70, 73, 74, 79-81, 84, 86-88, 90-107, 109-113, 116, 118-132, 134-138, 140, 145, 147-150, 152, 153, 155, 160-162, 164-166, 168, 169, 172, 175-177, 179, 180, 184-187, 190-197, 199, 200, 202-220, 223, 224, 226, 227, 229-231, 233-236, 238-255, 257-262, 264, 265, 267-302, 304-306, 313, 316, 322-333, 335, 340, 342, 346, 347, 349, 350, 352, 353, 357-359, 361, 365-369, 372-375, 377-380, 382-384, 387, 389-393, 395-403, 405-407, 410, 412-415, 419-428, 430-432, 434-437, 440, 442, 445-453, 455, 457-458, 460-461, 463-482, 486-487, 489-496, 499, 501-553, 556 중 하나, 또는 표 4 및 7에 제시된 화학식 11, 12, 14, 24, 30, 32, 48, 52-54, 62, 65, 77, 79-81, 86-88, 92, 94, 97, 98, 101-103, 106, 109-111, 113, 119, 120, 122, 123, 125, 130, 136-138, 145, 147, 149, 155, 165, 166, 176, 177, 184, 193, 195, 199, 204, 211, 226, 227, 229, 231, 233, 234, 238, 239, 243, 249, 251, 253, 256, 268-271, 275, 277, 279, 281, 284, 288, 289, 296, 306, 311, 324, 328, 336, 341, 345, 350, 351, 358, 360, 362, 367-369, 373, 374, 378, 381, 392, 412-415, 430, 431, 433, 447-450, 461, 464-466, 468-471, 473-477, 479, 481, 482, 486, 487, 489-496, 498, 499, 501-506, 508, 509, 512-514, 516-519, 525-538, 540-547, 550, 553-554 중 하나를 갖거나; 또는 도 1 및 표 7에 제시된 화학식 211을 갖거나; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 갖는다.
화학식 I을 갖는 화합물의 일 실시예에서,
R4 은 -N(R12)(V)pR13이고, R12 은 H이며, V 는 C1-알킬렌이고, p 는 1이며, R13 은
Figure pct00009
이고,
B는 한개 내지 네개의 Ra 기로 임의로 치환되는 헤테로아릴이다.
화학식 I을 갖는 화합물의 일 실시예에서, R1 은 -NH2 또는 -NHR6이고, R6 은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며 여기서 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 한개 내지 네개의 Ra 기로 임의적이고 독립적으로 치환된다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의되어진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 5LOX-경로 및/또는 프로스타글란딘 E 합성효소 (PGES) 경로와 연관된 질환의 치료용이며, 상기 질환은 예컨대, 천식, 죽상동맥경화증, 통증 또는 COPD와 같은 염증성 질환, 암, 뇌졸중 및 알츠하이머로부터 선택되는 질환이다.
일 실시예에서, 여기서 상기 화합물은 염증성 경로 또는 여러 염증성 경로들, 예컨대, 아라키돈산 5-리폭시게나제 경로 및/또는 프로스타글란딘 E 합성효소 (PGES) 경로에 관여하는 효소에 대해 억제 활성을 가지며, 바람직하게는 아라키돈산 5-리폭시게나제(5-lipoxygenase, 5-LO, 5-LOX, Alox5)에 대해서는 0.001-50μM의 상기 화합물의 농도에서 효소에 대해 억제 활성을 가지며, 더욱 바람직하게는 아라키돈산 5-리폭시게나제에 대해 1μM 미만의 IC50; 및/또는 쥐 염기성 백혈구세포 (RBL) 및/또는 쥐 전혈 (RWB) 내 류코트리엔 B4(LTB4)의 생성에 대해 10 μM 미만의 EC50; 및/또는 상기 화합물이 10μM의 농도에서, TNF-알파로 자극된, HeLaS3 cell에서 프로스타글란딘 E2의 생성에 있어 40-70 % 억제 활성, 바람직하게 70 % 이상의 억제 활성을 갖는다.
본 발명은 또한 상기 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체(carrier)를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 그러한 조성물의 5-LOX-경로 및/또는 프로스타글란딘 E 합성효소(PGES) 경로와 연관된 질환의 치료에 사용하기 위한 용도에 관한 것이며, 상기 질환은 예컨대, 천식, 죽상동맥경화증, 통증 또는 COPD와 같은 염증성 질환, 암, 뇌졸중, 및 알츠하이머로부터 선택된 질환이다.
일 실시예에서, 상기 염증성 질환은 천식, 알레르기성 비염, 피부염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 감염후 염증, 관절염, 죽상동맥경화증, 건초열과 같은 알레르기, 홍반성 루푸스 (lupus erythematosus)와 같은 자가 면역 질환, 크론병, 셀리악병(celiac disease)과 같은 염증성 장질환, 여드름, 또는 예컨대 염증성 및/또는 신경병성 통증과 같은 통증 중 하나 이상이다.
일 실시예에서, 상기 치료는 적절한 양의 청구항 1-6 중 어느 하나에 나타낸 화합물, 또는 청구항 9에 나타낸 조성물을 이를 필요로 하는, 염증성 질환, 및/또는 암, 및/또는 뇌졸중, 및/또는 알츠하이머 질환을 겪고 있는, 환자에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 5-LOX-경로 및/또는 프로스타글란딘 E 합성효소(PGES) 경로와 연관된 질환의 치료를 위한 방법에 관한 것이며, 상기 질환은 염증성 질환, 암 및 알츠하이머 질환으로부터 선택된 질환이며, 상기 방법은 적절한 양의 상기 정의된 화합물 또는 상기 정의된 조성물을 이를 필요로 하는, 5-LOX-경로 및/또는 프로스타글란딘 E 합성효소(PGES) 경로와 연관된 질환을 겪는 환자에, 투여하는 것을 포함한다.
일 실시예에서, 상기 염증성 질환은 천식, 알레르기성 비염, 피부염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 감염후 염증, 관절염, 죽상동맥경화증, 건초열과 같은 알레르기, 홍반성 루푸스와 같은 자가 면역 질환, 크론병, 셀리악병(celiac disease)과 같은 염증성 장질환, 여드름, 및 예컨대 염증성 및/또는 신경병성 통증과 같은 통증으로부터 선택된다.
일 실시예에서, 상기 적절한 양은 상기 환자의 kg 체중 당 0.01 mg 내지 1g의 범위에 있는 양이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 화합물이 아라키도네이트 5-리폭시게나제 (5-lipoxygenase, 5-LO, 5-LOX, Alox5) 또는 프로스타글란딘 E 합성효소 (PGES)에 특이적으로 결합하는 것을 경쟁적으로(competitively) 억제하는 화합물에 관한 것이다. 그러한 경쟁적으로 억제하는 화합물은 여기서 때때로 "경쟁적 화합물(competitive compound)" 또는 "경쟁적으로 억제하는 화합물(competitively inhibiting compound)"로 또한 언급된다.
본 발명은 또한 특히 천식, 죽상동맥경화증, 통증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 감염후 염증, 알레르기성 비염, 관절염, 염증성 및/또는 신경병성 통증과 같은 통증, 건초열과 같은 알레르기, 홍반성 루푸스 (lupus erythematosus)와 같은 자가 면역 질환, 크론병, 셀리악병과 같은 염증성 장질환, 여드름, 및/또는 피부염과 같은 염증성 질환의 치료 방법, 또는 암/ 및/또는 알츠하이머 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 정의된 경쟁적으로 억제하는 화합물의 적절한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일 실시예에서, 상기 환자는 염증성 질환 및/또는 암 및/또는 뇌졸중 및/또는 알츠하이머를 겪는 환자이다.
일 측면에서, 본 발명은 5LOX-경로 또는 프로스타글란딘 E 합성효소(PGES) 경로와 연관된 질환의 치료를 위한 약품의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 조성물의 용도에 관한 것이며 상기 질환은 천식, 죽상동맥경화증, 통증 또는 COPD와 같은 염증성 질환, 암, 뇌졸중 및 알츠하이머병 이며, 여기서 바람직하게, 상기 염증성 질환은 특히 천식, 죽상동맥경화증, 통증, COPD, 감염후 염증, 알레르기성 비염, 관절염, 염증성 또는 신경병증성 통증과 같은 통증, 건초열과 같은 알레르기, 홍반성 루푸스와 같은 자가면역 질환, 크론병, 셀리악병과 같은 염증성 장 질환, 여드름 및/또는 피부염으로부터 선택되며, 여기서 상기 치료는 상기 정의된 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 적절한 양 또는 본 발명에 따른 조성물을 이를 필요로하는 환자에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 화학식 I, II 또는 III, 특히 청구항 1-6 중 어느 하나에 따른 화합물이거나 또는 상기 추가로 정의된 경쟁적 화합물 또는 경쟁적으로 억제하는 화합물이다.
예를 들어 "임의로 치환된"에서와 같이, 본원에 사용된 용어 "치환된"은, 기(group)내의 구성 원자에 부착된 수소원자가 플루오린, 클로린, 브로민을 포함하는 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C3할로알킬, C3-C7사이클로알킬, 옥소, -OH, -OR23, -OC(O)R23 ,-CN, NO2, -N(R23)2, -N(R23)C(O)R23, -R23N(R23)C(O)R23, -C(O)R23, -R23C(O)R23, -C(O)OR23 , -R23C(O)OR23 , -C(O)N(R23)2, -R23C(O)N(R23)2, -S(O)R23, -S(O)2R23, -S(O)2N(R23)2, 페닐, 벤질, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴과 같은 기로 ("임의로") 치환되는 것을 의미하며, 그 자체가 "임의로 치환된" 것이다; 본원에 사용된 "치환된" 이라는 용어는 또한 같은 모이어티에 몇 가지 그러한 치환들을 언급하는 것을 포함할 수 있음을 인지해야 한다.
각각의 경우에, R23 은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C3 할로알킬, C3-C7 사이클로알킬, 하이드록실, 옥소, -OR24, -C(O)OR24, -C(O)R24, -C(O)N(R24)2, -CN, -NO2, -NH2, -N(R24)2, -OR24HetA, -OR24N(R24)2, -C(O)N(R24)HetA, -C(O)HetA, -C(O)N(R24)R24S(O)2R24; -S(O)2N(R24)2, -S(O)2R24, -N(R24)C(O)R24SR24, -N(R24)R24S(O)2R24, 또는 -N(R24)S(O)2R24, 페닐, 벤질과 같은 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이중 어떤 것으로든 임의로 치환된다.
각각의 경우에, R24 는 독립적으로 수소, 적어도 하나의 하이드록실 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8 알킬; C3-C7사이클로알킬, 아릴, 예컨대 페닐, 벤질 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이중 어떤 것으로든 임의로 치환된다.
일 실시예에서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 그리고 염증성 질환 및/또는 암 및/또는 뇌졸중 및/또는 알츠하이머의 치료에 사용을 위한 그러한 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
용어 "알킬"은 특정된 범위의 많은 탄소원자를 갖는 1가의 직쇄상(straight) 사슬 또는 분지상(branched) 사슬, 포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 따라서, 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 노말(n)-, 이소(iso)-, 이차(sec)- 및 삼차(t)-부틸, 노말- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸 뿐만 아니라 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성질체들도 의미하며, 이중 어떤 것으로도 임의로 치환된다.
용어 "알콕시"는 위에서 정의된 것과 같은, 알킬기가 산소 원자를 거쳐 모체분자(parent molecule)에 붙어 있는, 화학식 -O- 알킬을 갖는 기를 의미한다. 상기 알콕시기의 알킬 부분은 1 내지 20개 탄소 원자를 가질 수 있으며 (즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12개 탄소 원자를 가질 수 있고 (즉, C1-C12 알콕시), 또는 1 내지 6개 탄소 원자를 가질 수 있다 (즉, C1-C6 알콕시). 적절한 알콕시기의 예들은 이에 제한되는 것은 아니나, 메톡시 (-O-CH3 또는 OMe), 에톡시 (-OCH2CH3 또는 -OEt), t-부톡시 (-O-C(CH3)3 또는 -OtBu) 및 기타를 포함한다. 그러한 알콕시 기는 그 자체가 한번 또는 여러번 치환될 수 있다.
용어 "알케닐(alkenyl)"은 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고 특정 범위 수의 탄소 원자들을 갖는 1가의 직쇄상 또는 분지상 사슬 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 따라서, 예를 들어 "C2-C6 알케닐"은 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소부테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 및 에테닐 (또는 비닐(vinyl))뿐만 아니라, 모든 헥세닐 및 펜테닐 이성질체들을 의미한다.
용어 "알키닐(alkynyl)"은 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하고 특정된 범위의 수의 탄소 원자들을 갖는 1가의 직쇄상 또는 분지상 사슬 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 따라서, 예를 들어 "C2-C6 알키닐"는 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 및 에티닐뿐만 아니라 모든 헥시닐 및 펜티닐 이성질체들을 의미한다.
용어 "알킬렌(alkylene)"은 동일 또는 두 개의 상이한 탄소 원자들, 1 내지 10개 탄소 원자들, 또는 1 내지 6개 탄소 원자들로부터 두 수소 원자가 제거됨으로써 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 포화된, 분지상 또는 직쇄상 사슬 또는 고리형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 통상적인 알킬렌 라디칼들은, 이에 제한되는 것은 아니나, 메틸렌 (-CH2-), 1,1-에틸 (-CH(CH3)-), 1,2-에틸 (-CH2CH2-), 1,1-프로필 (-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필 (-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸 (-CH2CH2CH2CH2-), 및 기타를 포함한다.
용어 "알케닐렌(alkenylene)"은 모체 알켄의 동일한 또는 두 개의 상이한 탄소 원자들로부터 두 개의 수소 원자들이 제거됨으로써 유도된 두 개의 1가 라티칼 중심들을 갖는 불포화된, 분지상 또는 직쇄상 사슬 또는 고리형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 알케닐렌기는 1 내지 20개 탄소 원자, 1 내지 10개 탄소 원자, 또는 1 내지 6개 탄소 원자를 가질 수 있다. 통상적인 알케닐렌 라디칼들은 이에 제한되는 것은 아니나, 1,2-에테닐(-CH=CH-)을 포함한다.
용어 "알키닐렌(alkynylene)"은 모체 알킨(alkyne)의 동일한 또는 두 개의 상이한 탄소 원자들로부터 두 개의 수소 원자들이 제거됨으로써 유도된 두 개의 1가 라디칼 중심들을 갖는 불포화된, 분지상 또는 직쇄상 사슬 또는 고리형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 알키닐렌기는 1 내지 20개 탄소 원자, 1 내지 10개 탄소 원자 또는 1 내지 6개 탄소 원자를 가질 수 있다. 통상적인 알키닐렌 라디칼들은 이에 제한되는 것은 아니나, 아세틸렌(acetylene, -C≡C-), 프로파질(propargyl, -CH2C≡C-), 및 4-펜티닐(4-pentynyl, -CH2CH2CH2C≡CH-)을 포함한다.
단독 또는 임의의 다른 용어와 조합한 용어 "사이클로알킬"은 그 외 정의되지 않았더라도, 3 내지 8개 탄소 원자들을 갖는, 임의로 치환된 또는 비치환 사이클릭(고리형, cyclic) 탄화수소와 같은 기를 의미한다. 따라서, 예를 들어, "C3-C8 사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이크로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 의미한다.
용어 "할로알킬"은 적어도 하나의 할로겐으로 치환된, 여기에 정의된 알킬기를 의미한다. 본 발명에 유용한 직쇄상 또는 분지상 사슬의 "할로알킬"기의 예들은 이에 제한되는 것은 아니나, 하나 또는 그 이상의 할로겐들로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 및 t-부틸을 포함한다. 용어 "할로알킬"은 -CHF2, -CF3, -CH2-CH2-F, -CH2-CF3, 및 기타와 같은 이러한 치환기들을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
용어 "헤테로알킬"은 하나 또는 그 이상의 탄소 원자들이 O, N, 또는 S와 같은 헤테로원자로 치환된 알킬기를 의미한다. 예를 들어, 모체 분자에 붙어 있는 알킬기의 탄소 원자가 헤테로원자 (예컨대, O, N, 또는 S)로 치환되면, 그 결과하는 헤테로알킬기들은 각각 알콕시기 (예컨대, -OCH3 등), 아민 (예컨대, -NHCH3, -N(CH3)2 등), 또는 티오알킬기(thioalkyl group) (예컨대, -SCH3 등)이다. 만약 모체에 붙어 있는 알킬 기의 비-말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예컨대, O, N, 또는 S)로 치환되고 결과하는 헤테로알킬 기가 각각 알킬 에테르(예컨대, -CH2CH2-O-CH3, 등), 알킬 아민 (예컨대, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, 등), 또는 티오알킬 에테르(예컨대, -CH2-S-CH3)이다.
용어 "할로겐"은 플루오린, 클로린, 브로민, 또는 아이오딘을 의미한다.
용어 "아릴(aryl)"은 (i) 임의로 치환된 페닐, (ii) 적어도 하나의 고리가 방향족인, 임의로 치환된 9- 또는 10환 이원의(bicyclic), 접합된 탄소고리계 (carbocyclic ring system), 및 (iii) 적어도 하나의 고리가 방향족인, 임의로 치환된 11- 내지 14- 환 삼고리의(tricyclic), 접합된 탄소고리계를 의미한다. 예를 들어, 적절한 아릴은 페닐, 바이페닐(biphenyl), 나프틸(naphthyl), 테트라하이드로나프틸 (테트라리닐, tetralinyl), 인데닐(indenyl), 안트라시닐(anthracenyl), 및 플루오레닐(fluorenyl)을 포함한다.
여기에 사용된 용어 "페닐(phenyl)"은 임의로 치환된 또는 비치환된 페닐기를 나타내는 것으로 의미된다.
여기에 사용된 용어 "벤질(benzyl)"은 임의로 치환된 또는 비치환된 벤질기를 나타내는 것으로 의미된다.
용어 "헤테로아릴(heteroaryl, 본원에서 때때로 "HetA"로 축약된다.)"은 (i) 임의로 치환된 5- 및 6-환 헤테로방향족 고리 및 (ii) 적어도 하나의 고리가 방향족인, 임의로 치환된 9- 및 10-환 이원의, 접합된 고리계를 나타내며, 여기서 상기 헤테로방향족 고리 또는 이원의 접합된 고리계는 N, O, 및 S 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자들을 포함하며, 각각의 N은 임의로 산화물(oxide)의 형태이며, 방향족이 아닌 고리 내 각각의 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)2이다. 적절한 5- 및 6- 환 헤테로방향족 고리는 예를 들어, 피리딜(pyridyl), 피롤릴(pyrrolyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 티에닐(thienyl), 퓨라닐(furanyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이소옥사졸릴(isooxazolyl), 옥사다이아졸릴(oxadiazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 및 티아다이아졸릴(thiadiazolyl)을 포함한다. 적절한 9- 및 10-환 헤테로이원의, 접합 고리계는 예를 들면, 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 인돌릴(indolyl), 인다졸릴(indazolyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 이소벤조퓨라닐(isobenzofuranyl), 벤조피페리디닐(benzopiperidinyl), 벤즈이소옥사졸릴(benzisoxazolyl), 벤조옥사졸릴(benzoxazolyl), 크로메닐(chromenyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 시놀리닐(cinnolinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 테트라하이드로퀴놀리닐(tetrahydroquinolinyl), 테트라하이드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl), 이소인돌리닐(isoindolyl), 벤조다이옥솔릴(benzodioxolyl), 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 이미다조[1,2-a]피리디닐(imidazo[1,2-a]pyridinyl), 벤조트라이졸릴(benzotriazolyl), 다이하이드로인돌릴(dihydroindolyl), 다이하이드로이소인돌릴(dihydroisoindolyl), 인다졸릴(indazolyl), 인돌리닐(indolinyl), 이소인돌리닐(isoindolinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 퀸아졸리닐(quinazolinyl), 2,3-디하이드로벤조퓨라닐(2,3-dihydrobenzofuranyl), 및 2,3-디하이드로벤조-1,4-디옥시닐(2,3-dihydrobenzo-1,4-dioxinyl)을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 (i) 적어도 하나의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 임의로 치환된 4- 내지 8- 환, 포화된 및 불포화되나, 비-방향성 단일원(monocyclic) 고리, (ii) 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 이원 고리계, 및 (iii) 임의로 치환된 삼원 고리 계를 의미하며, 여기서 (ii) 또는 (iii)는 다른 고리 또는 고리들에 접합 또는 가교(bridged)와는 무관하며, 각각의 고리는 포화되거나 방향족은 아니면서 불포화되며, 그리고 여기서 (i), (ii), 및 (iii)의 각각의 헤테로원자는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 N은 임의로 S(O) 또는 S(O)2로 산화된다. 적절한 4-환 내지 8-환 포화된 헤테로사이클릴은 예를 들어, 아제티디닐(azetidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 티오모르폴리닐(thiomorpholinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 이소티아졸리디닐(isothiazolidinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 이소옥사졸리디닐(isoxazolidinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 테트라하이드로퓨라닐(테트라하이드로퓨란yl), 테트라하이드로티에닐(tetrahydrothienyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 헥사하이드로피리미디닐(hexahydropyrimidinyl), 티아진아닐(thiazinanyl), 티아제파닐(thiazepanyl), 아제파닐(azepanyl), 디아제파닐(diazepanyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라하이드로티오피라닐(tetrahydrothiopyranyl), 다이옥사닐(dioxanyl), 및 아자사이클로옥틸(azacyclooctyl)을 포함한다. 적절한 불포화 헤테로사이클 고리는 상기 문장에 기재된 포화된 헤테로사이클 고리에서 단일 결합이 이중 결합으로 대체된 고리에 상응하는 것들을 포함한다. 본 발명에 사용하기 적절한 특정한 고리 및 고리계는 이것 및 그 선행하는 문단들에 기재된 것으로 제한되는 것은 아니다. 이러한 고리들 및 고리계는 단지 대표적인 것일 뿐이다.
일 실시예에서, 상기 화합물은 염증성 경로 또는 여러 염증성 경로들, 예컨대, 아라키돈산 5-리폭시게나제 경로 및/또는 프로스타글란딘 E 합성효소 (PGES) 경로에 관여하는 효소에 대해 억제 활성을 가지며, 바람직하게는 아라키돈산 5-리폭시게나제(5-lipoxygenase, 5-LO, 5-LOX, Alox5)에 대해서는 0.001-50μM의 상기 화합물의 농도에서 효소에 대해 억제 활성을 가지며, 더욱 바람직하게는 아라키돈산 5-리폭시게나제에 대해 1μM 미만의 IC50; 및/또는 쥐 염기성 백혈구세포 (RBL) 및/또는 쥐 전혈 (RWB) 내 류코트리엔 B4(LTB4)의 생성에 대해 10 μM 미만의 EC50; 및/또는 상기 화합물이 10μM의 농도에서, TNF-알파로 자극된, HeLaS3 cell에서 프로스타글란딘 E2의 생성에 있어 40-70 % 억제 활성, 바람직하게 70 % 이상의 억제 활성을 갖는다.
용어 "5-LOX- 경로(5-LOX-Pathway)"는 아라키돈산에서 시작하여 LTA4, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4 및 5-oxoETE (5-옥소-6,8,11,14-에이코사테트라엔산)으로 향하는 경로에 대한 것을 의미한다. 상기 5-LOX- 경로는 하나 이상의 아라키돈산-5-리폭시게나제(5-LOX), LTA4-가수분해효소, LTC4-합성효소, 글루타밀 트랜스펩티다제(glutamyltranspeptidase), 및 5-옥소-6,8,11,14- 에이코사테트라엔산 탈수소효소와 관련된다. 이러한 5-LOX-경로에서 하나 또는 몇 몇의 효소들은 많은 경우에, 질환 또는 질환 상태에서 제대로 작용하지 않을 수 있으며 병적 측면을 이끌 수 있다. 효소가 제대로 작용하지 않는 것은 정상적인 건강한 상태(이것은 그러한 병적 측면에 의해 영향을 받지 않는)에 비해 활성이 비정상적인 것일 수 있다. 그러한 비정상(deviation)은 각각의 효소들이 과도한 활성일 수 있고 또는 건강한 개체에서 그러한 효소들의 정상적인 활성에 비해 활성이 떨어진 것일 수 있다. "5-LOX 경로와 연관된 질환"은 위에서 언급한 효소 중 하나 또는 여럿이 과도한 활성을 나타내는 질환 일 수 있다. 바람직하게, 5-리폭시게나제(5-LOX)가 이상한 활성을 나타내는, 바람직하게는 건강한, 비-병적 측면을 보이는 상태와 비교하여 과도한 활성을 보이는 것이다. 일 실시예에서, 5-리폭시게나제(5-LOX)는 5-LOX-경로가 감소된 활성을 보이는 유일한 효소이다. 다른 실시예에서, 다른 효소(들)은 단독 또는 5-리폭시게나제와 더불어 감소된 또는 증가된 활성을 역시 나타낸다. 업계의 통상의 기술자들은 5-LOX-경로의 하나 또는 몇 몇의 효소들이 정상에서 벗어난 활성을 보이는지 아닌지를 어떻게 결정하는지 안다. 예를 들어 이것은 5-LOX-경로내에서 각각의 반응의 반응 산물들인 하나 또는 몇 몇의 류코트리에(leukotriene)를 측정하여 쉽게 측정할 수 있다. 이러한 류코트리엔, 예를 들어 하나 또는 몇 몇의 LTA4, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, 5-HpETE, 5-HETE 및 5-oxo-ETE의 측정은, 혈액, 비강 분비물, 기관지 분비물, 소변, 정액, 척수액, 림프액, 간질액(interstitial fluid), 점막액, 세포 또는 세포 균질액으로부터 추출된 액, 질액, 눈물, 관절 낭액, 땀, 고름, 흉막액, 복막액, 심낭액, 점액, 유미(chyle), 모유, 뇌척수액, 혈청 및 양수와 같은 적절한 환자의 체액으로 수행될 수 있다. 그러한 류코트리엔의 측정은 다양한 수단으로 수행될 수 있다. 예를 들어, Knapp et al. (N. Engl. J. Med. 1989; 320:1037-1043), Knapp, Prostaglandins 1990; 39:407-423; and Reilly et al. J. Clin. Pathol. 1988; 41:1163-1167; reverse phase-HPLC (Antonelli et al.) Intensive Care Med. 1989; 15(5):296-301, HPLC, 에 게재된 것, Otila et al. Acta Derm. Venereol. 1986; 66(5):381-385, ELISA-Technology 에 게재된 것, 예를 들어 Oxford Biomedical Research 또는 Assay Designs Inc. 또는 from Cayman (cat no. 520111)의 류코트리엔용 키트의 형태로 시중에서 입수할 수 있는 것, Chu et al., American Journal of Pathology, 2011, Volume 178, No. 4, pp. 1762-1769, 또는 Tardif et al. Circ. Cardiovasc. Imaging, 2010, 298-307에 게재된 것과 같은 수단들이 이용될 수 있다. 따라서, 5-LOX-경로의 류코트리엔 및 다른 반응 산물들/중간체들의 정도를 측정하는 방법은 업계의 통상의 기술자들 누구나 이용할 수 있고 따라서 통상의 기술자들은 평범한/건강한 상태와 비교할 때 5-LOX-경로의 하나 또는 몇 몇의 효소들의 활성이 비정상적인 활성을 나타내는지 아닌지를 결정하여 질환이 5-LOX-경로와 연관된 것인지 아닌지를 쉽게 결정할 수 있다.
용어 "PGES-경로"는 프로스타글란딘 E(prostaglandin E)의 생산에 관련된 경로를 나타내는 것을 의미한다. 상기 PGES-경로는 사이클로옥시게나제-2(cyclooxygenase-2 (COX-2)) 및 프로스타글란딘 E 합성효소 (PGES)를 포함하는 하나 또는 몇 몇의 효소를 포함한다. 이러한 PGES-경로에서, 하나 또는 몇 몇의 효소들은 많은 경우에 질환 또는 질환 상태에서 제대로 작용하지 않을 수 있고 병적 측면을 이끌 수 있다. 효소가 제대로 작용하지 않는 것은 정상적인 건강한 상태(이것은 그러한 병적 측면에 의해 영향을 받지 않는)에 비해 활성이 비정상적인 것일 수 있다. 그러한 비정상은 각각의 효소들이 과도한 활성일 수 있고, 또는 건강한 개체에서 그러한 효소들의 정상적인 활성에 비해 활성이 떨어진 것일 수 있다. "PGES-경로와 연관된 질환"은 상기 언급한 효소 중 하나 또는 여럿이 비정상적인 활성을 나타내는 질환 일 수 있다. 바람직하게 프로스타글란딘 E 합성효소(PGES)가 비정상적인 활성을 나타내는, 바람직하게 건강한-비-병적 측면의 상태와 비교하여 과도한 활성을 나타내는 것이다.
바람직한 실시예에서, 그러한 "5-LOX-경로와 연관된 질환" 또는 "PGES-경로와 연관된 질환"은 염증성 질환, 암, 뇌졸중, 알츠하이머로부터 선택된다. 바람직한 실시예에서, 그러한 질환은 상기 언급된 류코트리엔 또는 5-HpETE, 5-HETE or 5-oxo-ETE 과 같은 5-LOX-경로로부터 얻은 하나 또는 몇 몇의 반응 산물 또는 중간체 또는 PGES-경로로부터 얻은 하나 또는 몇 몇의 반응 산물 또는 중간체의 증가된 수준과 연관된다. 일 실시예에서, 상기 염증성 질환은 천식, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 알레르기성 비염, 축농증(sinusitis), 기관지염, 건초열과 같은 호흡기관의 염증성 질환, 피부염, 건선, 여드름과 같은 피부의 염증성 질환, 크론병, 셀리악병, 궤양성 대장염과 같은, 염증성 장 질환, 홍반성 루푸스, 관절염, 특히 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환, 죽상동맥경화증, 혈관염, 제게너 육아종증(Wegener granulomatosis), 감염후 염증과 같은 혈관계의 염증성 질환, 및 예컨대 염증성 또는 신경병성 통증과 같은 통증으로부터 선택된 질환이다.
5-리폭시게나제 경로는 다양한 질환들에 연관되어 있으며, 5-리폭시게나제- 산물/중간체들은 다양한 질환들로부터 측정된다. 예를 들어, 죽상동맥경화증은 Tardif et al. Circ. Cardiovasc. Imaging, 2010; 3: 298-307; 알츠하이머는 Chu et al. Am. J. Cathol. 2011 April; 178(4); 1762-1769; 암은 Lim et al. J. Neurooncol. 2010, May; 97(3); 339-346; 천식은 in Berger et al. Int. J. Clin. Pract., April 2007, 61, 4, 663-676; COPD는 Cazzola et al. European Respiratory Journal 2012; 40(3); 724-741, 알레르기성 비염은 Knapp N. Engl. J. Med. 1990; 323; 1745-1748, 아토피성 피부염은 Woodmansee et al. Ann. Allergy asthma Immunol. 1999; 83:548-552, 두드러기(Urticaria)는 Spector et al. J. Allergy Clinc. Immunol. 1998; 101(4)572, 만성 비용증/축농증(chronic nasal polyposis/sinusitis)은 Ravikumar, J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115(2) Supplemental S201; A 801, 관절염은 Lewis et al., N. Engl. J. Med. 1990; 323:645-655, 통증은 Noguchi et al. Biol. Pharm. Bull. 2011;34(8):1163-1169, 자가 면역질환은 J. Rheumatol. 1995 (March); 22(3):462-468, 크론병은 Lewis et al. N. Engl. J. Med. 1990; 323:645-655, 여드름은 Zouboulis, Dermatoendocrinology 2009 May/June; 1(3):188-192. 에 예시되어진다.
일 측면에서, 본 발명은 5-LOX-경로 및/또는 프로스타글란딘 E 합성효소(PGES)와 연관된 질환의 치료, 예를 들어 염증성 질환 또는 암 또는 알츠하이머와 같은 질환들의 치료에 사용을 위한 화합물에 관한 것이며, 상기 화합물은 표 1-6 및/또는 실시예 7 및 표 7에서 언급된 화학식 1-415 중 어느 하나를 가지며, 바람직하게 표 1 및 7에 언급된 화학식 1-12, 14-16, 19-21, 24, 28-34, 36-40, 44, 48, 51-54, 56-68, 70, 71, 73-77, 79-81, 84, 86-173, 175-192, 194-234, 236-241, 243, 244, 246-261, 263-278, 280-321, 323-354, 356-385, 387-428, 430-440, 442-446, 449-463, 465-471, 473-487, 489-492, 495-496, 499, 501, 503, 505, 507, 509, 512-514, 525, 529-544, 546-556 또는 표 2 및 7에 언급된 화학식 14 중 하나, 또는 표 5-7에 언급된 화학식 53, 54, 86, 90, 91, 95, 99, 103, 226 중 어느 하나를 가지며; 또는 표 3 및 7에 언급된 화학식 14, 17, 24, 29, 30, 32, 33, 38, 43-46, 48, 49, 51-60, 62, 65-70, 73, 74, 79-81, 84, 86-88, 90-107, 109-113, 116, 118-132, 134-138, 140, 145, 147-150, 152, 153, 155, 160-162, 164-166, 168, 169, 172, 175-177, 179, 180, 184-187, 190-197, 199, 200, 202-220, 223, 224, 226, 227, 229-231, 233-236, 238-255, 257-262, 264, 265, 267-302, 304-306, 313, 316, 322-333, 335, 340, 342, 346, 347, 349, 350, 352, 353, 357-359, 361, 365-369, 372-375, 377-380, 382-384, 387, 389-393, 395-403, 405-407, 410, 412-415, 419-428, 430-432, 434-437, 440, 442, 445-453, 455, 457-458, 460-461, 463-482, 486-487, 489-496, 499, 501-553, 556 중 하나, 또는 표 4 및 7에 언급된 화학식 11, 12, 14, 24, 30, 32, 48, 52-54, 62, 65, 77, 79-81, 86-88, 92, 94, 97, 98, 101-103, 106, 109-111, 113, 119, 120, 122, 123, 125, 130, 136-138, 145, 147, 149, 155, 165, 166, 176, 177, 184, 193, 195, 199, 204, 211, 226, 227, 229, 231, 233, 234, 238, 239, 243, 249, 251, 253, 256, 268-271, 275, 277, 279, 281, 284, 288, 289, 296, 306, 311, 324, 328, 336, 341, 345, 350, 351, 358, 360, 362, 367-369, 373, 374, 378, 381, 392, 412-415, 430, 431, 433, 447-450, 461, 464-466, 468-471, 473-477, 479, 481, 482, 486, 487, 489-496, 498, 499, 501-506, 508, 509, 512-514, 516-519, 525-538, 540-547, 550, 553-554 중 하나; 또는 도 1 및 표 7에 언급된 화학식 211; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
바람직하게, 특히 바람직하게 아라키돈산 5-리폭시게나제에 1μM 미만의 IC50 을 가지며 및/또는 쥐 염기성 백혈구세포 (RBL) 또는 쥐 전혈 (RWB) 내 류코트리엔 B4(LTB4)의 생산에서 10 μM 미만의 EC50 을 가지며 및/또는 상기 화합물이 10μM의 농도에서, TNF-알파로 자극된 HeLa S3 cell에서 prostaglandin E2 의 생산에, 40-70 % 억제 활성을 갖는, 바람직하게 > 70 % 억제 활성을 갖는, 상기 화합물의 농도가 0.001-50μM에서, 상기 정의된 화합물들은 염증성 경로(들), 예컨대, 아라키돈산 5-리폭시게나제 경로 및/또는 프로스타글란딘 E 합성효소 (PGES) 경로에 수반되는 효소, 바람직하게 아라키돈산 5-리폭시게나제(5-lipoxygenase, 5-LO, 5-LOX, Alox5)에 대해 억제 활성을 가진다.
일 측면에서 본 발명은 5-LOX-경로 및/또는 PGES-경로와 연관된 질환의 치료에 사용을 위한, 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 상기 질환은 예컨대 천식 또는 COPD와 같은 염증성 질환, 암, 뇌졸중 및 알츠하이머로부터 선택된다.
일 실시예에서, 상기 염증성 질환은 천식 또는 알레르기성 비염 또는 피부염 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 또는 감염후 염증 또는 관절염 또는 죽상동맥경화증 또는 염증성 및/또는 신경병증성 통증과 같은 통증이다.
일 실시예에서, 상기 치료는 상기 정의된 화합물 또는 조성물의 적절한 양을 이를 필요로 하는 환자, 5-LOX-경로 및/또는 PGES-경로와 연관된 질환을 겪고 있는 환자에 투여하는 것을 포함하며, 상기 질환은 염증성 질환, 암, 뇌졸중 및 알츠하이머로부터 선택된다.
다른 측면에서 본 발명은 5-LOX-경로 및/또는 PGES-경로와 연관된 질환의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 질환은 염증성 질환, 암, 뇌졸중 및 알츠하이머로부터 선택되며, 상기 방법은 적절한 양의 상기 정의된 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일 실시예에서 상기 염증성 질환은 천식 또는 알레르기성 비염 또는 피부염 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 또는 감염후 염증 또는 관절염 또는 죽상동맥경화증 또는 염증성 및/또는 신경병증성 통증과 같은 통증이다.
일 실시예에서, 상기 적절한 양은 상기 환자의 kg 체중당 0.01 mg 내지 1 g의 범위의 양이다.
본 발명은 또한 5-LOX-경로 /또는 PGES-경로와 연관된 질환의 치료를 위한 약품 생산을 위한, 상기 정의된 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 용도와 관련되며, 상기 질환은 염증성 질환, 암, 뇌졸중, 및 알츠하이머로부터 선택되며, 상기 치료는 적절한 양의 상기 정의된 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 염증성 질환 및 적절한 양은 앞서 추가로 설명바와 같다.
다른 측면에서 본 발명은 앞서 정의된 본 발명에 따른 화합물이 아라키돈산 5-리폭시게나제(5-lipoxygenase, 5-LO, 5-LOX, Alox5) 및/또는 프로스타글란딘 E 합성효소 (PGES)에 특이적으로 결합하는 것을 경쟁적으로 억제하는 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 5-LOX-경로 및/또는 PGES-경로와 연관된 질환의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 질환은 염증성 질환, 특히 천식, 죽상동맥경화증, 통증, COPD, 감염후 염증, 알레르기성 비염 및/또는 아토피성 피부염 또는 암 또는 뇌졸중 또는 알츠하이머로부터 선택된 질환이며, 상기 방법은 이전에 정의된 화합물 즉, 본 발명에 따른 화합물이 아라키돈산 5-리폭시게나제 또는 프로스타글란딘 E 합성효소에 특이적인 결합을 경쟁적으로 억제하는 화합물의 적절한 양을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함한다.
5-LOX 또는 PGES에 본 발명에 따른 화합물의 특이적인 결합을 경쟁적으로 억제하는 그러한 화합물은, 본원에서 때때로 "경쟁적으로 억제하는 화합물"로도 언급된다.
일 실시예에서, 그러한 환자는 염증성 질환, 바람직하게는 상기 정의된 질환을 겪는 환자이다.
본 발명은 또한 5-LOX-경로 또는 PGES-경로와 연관된 질환의 치료를 위한 약품의 제조를 위한, 경쟁적으로 억제하는 화합물의 사용에 관한 것이며, 상기 질환은 염증성 질환으로부터 선택되며, 특히, 천식, 죽상동맥경화증, 통증 또는 COPD, 감염후 염증, 알레르기성 비염 및/또는 관절염 또는 암 또는 뇌졸중 또는 알츠하이머이며, 상기 치료는 앞서 정의된 특이적인 결합을 경쟁적으로 억제하는 화합물의 적절한 양을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함한다.
용어 "IC50" 및 "EC50"은 예를 들어, 화합물을 통한 효소의 억제, 또는 화합물에 의해 자극된 물질의 생산과 같은, 정해진 활성에 대한 화합물의 각각의 반-최고치 억제 농도(half-maximal inhibitory concentration) 및 반 최고 효과적인 농도(half-maximal effective concentration)를 나타낸다. IC50 의 한 예는 아라키돈산 5-리폭시게나제의 활성에 대한 화합물의 반-최고치 억제 농도이다. EC50-값에 대한 한 예는 예를 들어 세포 또는 쥐 호염기백혈구(rat basophilic leukocyte cell (RBL)) 또는 쥐 전혈 (RWB)과 같은 전혈(whole blood)에서 류코트리엔 B4(LTB4) 의 생산 및/또는 분비에서 화합물의 반 최고 효과적인 농도이다.
약학적 조성물(Pharmaceutical compositions)
약학적으로 허용가능한 염(Pharmaceutically acceptable salts)
약학적으로 허용 가능한 부가염의 예들은 한정되지 않고, 무독성 무기 및 유기산 부가염, 예컨대, 아세트산 유래의 아세테이트, 아코니산 유래의 아코네이트(aconite), 아스코르브산 유래의 아스코르베이트, 벤젠설폰산 유래의 벤젠설포네이트, 벤조산 유래의 벤조산염, 신남산 유래의 신나메이트, 시트르산 유래의 시트레이트, 엠본산(embonic acid) 유래의 엠보네이트(embonate), 에난트산(enanthic acid) 유래의 에난테이트(enanthate), 포름산 유래의 포름산염, 푸마르 산 유래의 푸마레이트, 글루탐산 유래의 글루타메이트, 글리콜산 유래의 글리콜레이트, 염산 유래의 하이드로클로라이드, 브롬화수소산 유래의 하이드로브로마이드, 락트산 유래의 락테이트, 말레산 유래의 말레이트, 말론산 유래의 말로네이트, 만델산 유래의 만델레이트, 메탄 설폰산 유래의 메탄 설포네이트, 나프탈렌-2-설폰산 유래의 나프탈렌-2-설포네이트, 질산 유래의 질산염, 과염소산 유래의 과염소산염, 인산 유래의 포스페이트, 옥살산 유래의 옥살레이트, 프탈산 유래의 프탈레이트, 살리실산 유래의 살리실레이트, 소르브산 유래의 소르베이트, 스테아르산 유래의 스테아레이트, 숙신산 유래의 숙시네이트, 황산 유래의 설페이트, 타르타르산 유래의 타르타르산염, p-톨루엔 설폰산 유래의 톨루엔-p-설포네이트 등을 포함한다. 이와 같은 염은 당 업계에서 잘 알려지고 설명된 공정에 의해 형성될 수 있다.
염증성 질환의 치료에 사용을 위해 약학적으로 허용 가능한 것으로 간주되지 않는, 다른 산은 본 발명의 화학적 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 수득하는 단계에서 중간체로서 유용한 염의 제조에 유용할 수 있다.
또 다른 실시예에서, 염증성 질환의 치료에 사용을 위한, 본 발명의 상기 화합물은 본 발명에 따른 그들 각각의 유리 염기 형태로 사용된다.
본 발명의 화학적 화합물의 금속염은 알칼리 금속염, 예컨대 카복시기를 함유하는 본 발명의 화학적 화합물의 소듐염을 포함한다.
본 발명의 화학적 화합물은 약학적으로 허용 가능한 용매(들), 예컨대 물, 에탄올 등과 함께 비용매화 또는 용매화된 형태로 제공될 수 있다. 용매화된 형태들은 또한 모노하이드레이트, 디하이드레이트, 헤미하이드레이트, 트리하이드레이트, 테트라하이드레이트 등과 같은 수화된 형태를 포함할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태들은 본 발명의 목적을 위해 비용매화된 형태들과 동등한 것으로 간주된다.
투여 및 처방
본 발명의 화합물, 본 발명에 따른 이의 활성 대사물 또는 이성질체 및 염을 포함하는 약품의 생산 및 이의 적용은 잘 알려진 약학적 방법에 따라 수행될 수 있다.
치료용으로 본 발명에 따라 사용할 수 있는, 본 발명의 화합물이 원료 화합물(raw chemical compound)의 형태로 투여될 수 있으나, 임의로 하나 이상의 어쥬번트(adjuvant), 첨가제(excipient), 담체(carrier), 완충제(buffer), 희석제(diluent), 및/또는 다른 통상적인 약학 보조제들과 함께 약학적 조성물에 생리적으로 허용 가능한 염의 형태로, 활성 성분을 도입하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 그러한 염들은 무수물(anhydrous) 또는 용매화될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용할 수 있는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체들을, 이들을 위한 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 및, 임의로, 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약품을 제공한다. 상기 담체(들)는 제제의 다른 성분들과 상용성이라는 의미에서 "허용 가능한"이어야 하며 이의 수용자에 해롭지 않아야 한다.
본 발명의 약품은 경구, 직장, 기관지, 비강, 국소, 구강, 설하, 경피, 질 또는 비경구용(피부 내, 피하, 근육 내, 복강 내, 정맥 내, 뇌 내, 안구 내 주사 또는 주입을 포함함) 투여로 적합한 것들, 또는 분말 및 액체 에어로졸 투여를 포함하는 흡입(inhalation), 또는 통기(insufflation), 또는 서방형(sustained) 방출 시스템으로 투여하기 위해 적합한 형태의 것들일 수 있다. 서방형 방출 시스템의 적적한 예들은 본 발명의 화합물을 함유하는 고체 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 매트릭스는 성형품(shaped article)의 형태, 예컨대 필름 또는 마이크로캡슐일 수 있다.
통상의 어쥬번트, 담체, 또는 희석제와 함께, 본 발명에 따라 사용할 수 있는 화합물은 따라서 이의 약품 및 단위 투여의 형태로 사용될 수 있다. 그러한 형태들은 고체, 및 특히 정제, 충진된 캡슐, 분말 및 펠렛 형태, 및 액체, 특히 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘럭서(elixir), 및 상기의 것들로 채워진 캡슐을 포함하며, 모든 경구용, 직장 투여용 좌제 및 멸균 주사 가능한 용액을 포함한다. 그러한 약품 및 이의 단위 투여 형태는 추가적인 활성 화합물 또는 물질(principle)과 함께 또는 없이 통상의 성분들을 통상의 비율로 포함하며, 이와 같은 단위 투여 형태는 사용하고자 하는 1일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 유효한 양의 활성 성분을 함유할 수 있다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 화합물은 경구 및 비경구 투여 형태로 다양하게 투여될 수 있다. 다음 투여 형태가 활성 성분으로서, 본 발명에 따라 사용 가능한 화합물(들) 또는 본 발명에 따라 사용 가능한 화합물(들)의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있는 것은 당 업계에의 통상의 기술자에게 자명할 것이다.
본 발명에 따라 사용 가능한 화합물들로부터 약품을 제조하기 위해, 약학적으로 허용 가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 카셰(cachet), 좌제 및 분산 과립(dispersible granule)을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제(table disintegrating agent), 또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있는 하나 또는 그 이상의 물질들일 수 있다.
분말에서, 상기 담체는 미분된 활성 성분과 함께 혼합물에서 미분된 고체이다. 정제에서, 상기 활성 성분은 적합한 비율 및 원하는 형태 및 크기로 압축된 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 혼합된다. 적절한 담체들은 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 설탕, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라칸트, 메틸셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제(preparation)"는 담체와 함께 또는 담체 없이 활성 성분이 담체에 둘러쌓인 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질과 함께 활성 성분의 처방을 포함하도록 의도되며, 따라서 이것과 관련된다. 유사하게, 카셰 및 로젠지(lozenge)가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 카셰 및 로젠지는 구강 투여용에 적합한 고체 형태로 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스가 첫 번째로 용융되고, 상기 활성 성분이 교반에 의해서와 같이, 그 안에 균질하게 분산된다. 상기 용융된 균질 혼합물은 편리한 크기의 틀에 부어지고, 냉각되고, 고형화된다. 질 투여에 적합한 조성물은 활성 성분을 더 함유하는 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이로서 존재할 수 있으며, 이와 같은 담체들은 당 업계에 알려진 것이 적절할 수 있다. 액체 제제는 용액, 현탁액, 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 예를 들어, 비경구 주사 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액에서 용액으로서 처방될 수 있다.
본 발명에 따른 화학적 화합물은 따라서 비경구 투여용으로 제형화(예를 들어, 주사, 예컨대 볼루스 주사 또는 연속 주입)될 수 있고 앰플, 미리 채워진 주사기, 소량 주입 또는 방부제가 첨가된 다중-용량 용기에 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 유성(oily) 또는 수성 비히클에 현탁액, 용액 또는 에멀전과같은 형태를 취할 수 있고, 현탁, 안정 및/또는 분산제와 같은 제형화제(formulation agent)를 함유할 수 있다. 또한, 활성 성분은 사용하기 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균, 발열성물질제거수(pyrogen free water)로 구성하여 살균 고체의 멸균 분리 또는 용액으로부터 동결 건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
경구용에 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해하고 적합한 착색제, 향미제(flavours), 안정제 및 증점제를 원하는 대로 첨가할 수 있다. 경구용에 적합한 수성 현탁액은 점성 물질로 미분된 활성 성분, 예컨대 천연 또는 합성 검, 레진, 메틸셀룰로오스, 소듐 카보시메틸셀룰로오스, 또는 다른 잘 알려진 현탁제를 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 고체 형태 제제를 포함하며, 이는 경구 투여를 위한 제제를 형성하기 위하여, 사용하기 전에 즉시, 액체 형태 제제로 전환되는 것으로 의도된다. 이와 같은 액체 형태는 용액, 현탁액, 및 에멀전을 포함한다. 이들 제제는 활성 성분에 더하여, 착색제, 향미제(flavours), 안정제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제(thickener), 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 약품은 국소적 또는 전신적 또는 두 경로의 조합을 통해 적용된다.
투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 일 실시예에서, 화합물을 0.001 내지 70 중량%, 바람직하게 화합물을 0.01 내지 70 중량%, 더욱 더 바람직하게 화합물을 0.1 내지 70 중량% 함유하는 제형으로 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 투여되는 적합한 양의 화합물은 0.01 mg/체중 kg 내지 1 g/체중 kg의 범위이다.
투여에 적합한 조성물은 또한 향미 베이스(flavoured base), 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라칸트에 활성제(active agent)를 포함하는 로젠지(lozenge); 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성(inert) 베이스에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적절한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 포함한다.
용액 또는 현탁액은 통상의 수단, 예를 들어 드로퍼(dropper), 피펫(pipette) 또는 스프레이에 의해 직접 비강에 적용된다. 조성물은 단일 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 후자의 드로퍼 또는 피펫의 경우, 이는 용액 또는 현탁액의 적합한 예비 결정된 부피를 투여하는 환자에 의해 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
호흡 기관에 투여는 또한 에어로졸 제형에 의해 달성될 수 있으며, 여기에서 활성 성분은 클로로플루오로탄소 (CFC) 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 다른 적합한 기체와 같은 적합한 추진제와 가압팩에 제공된다. 에어로졸은 또한 편리하게 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량 밸브의 제공에 의해 조절될 수 있다.
대안적으로, 활성 성분은 건조 분말의 형태로 제공될 수 있으며, 예를 들어 락토스, 전분, 전분 유도체(예컨대, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈(PVP))와 같은 적절한 분말 베이스로 화합물의 분말 혼합물이 있다. 편리하게, 분말 담체는 비강에서 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물은 예를 들어 캡슐 또는 카트리지(예를 들어, 젤라틴 또는 블리스터팩의)의 단위 투여 형태로 존재할 수 있으며, 이로부터 분말은 흡입기에 의해 투여될 수 있다.
비강내 조성물을 포함하는 기도에 투여하는 것으로 의도된 조성물에서, 화합물은 일반적으로 작은 입경, 예를 들어 5 마이크론 이하를 가질 수 있다. 이와 같은 입경은 당 업계에 알려진 수단, 예를 들어 미세화에 의해 수득될 수 있다.
원하는 경우, 조성물은 활성 성분의 서방성 방출(sustained release)을 주도록 사용될 수 있다.
약학적 제제는 바람직하게 단위 투여 형태이다. 이와 같은 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분화된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제일 수 있으며, 포장은 포장된 정제, 캡슐 및 바이알(vial) 또는 앰플(ampoule) 내의 분말과 같은 분리된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 그 자체로 캡슐, 정제, 카셰(cachet) 또는 로젠지(lozenge)일 수 있거나, 이는 적절한 수의 포장된 형태의 임의의 것일 수 있다. 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐제 및 정맥 투여 및 연속 주입을 위한 액제는 바람직한 조성물이다.
제형화 및 처방을 위한 기술에 대한 추가적인 설명은 Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co. Easton, Pa.) 및 Remington: The science and practice of pharmacy", Lippincott Williams and Wilkins. 최신판에서 확인할 수 있다.
적절한 제형화 및 이들을 생산하는 방식은 예를 들어 "Arzneiformenlehre, Paul Heinz List, EinLehrbuchf
Figure pct00010
rPharmazeuten, WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft Stuttgart, 4. Auflage, 1985", 또는 "The theory and practice of industrial pharmacy" by Lachman et al., Varghese Publishing House, 1987", 또는 "Modern Pharmaceutics", edited by James Swarbrick, 2. Edition"에 개시되었다.
도면의 간단한 설명
표 및 도면을 참고하면, 여기서
도 1은 갈색 노르웨이 쥐의 OAV-유도된 기도 염증 모델에서 화합물 211의 항-염증성 효과를 보여준다.
표 1은 형광으로 측정된 5-LOX IC50 억제 활성(uM)을 요약한 것이며, 여기서 화합물 번호는 실시예 7에 목록화된 화합물들을 나타낸다.
표 2는 ELISA에 의해 측정된 5-LOX IC50 억제 활성(uM)을 요약한 것이며, 여기서 상기 화합물 번호는 실시예 7에 목록화된 화합물들을 나타낸다.
표 3은 RBL (rat basophilic leukemia) 세포에서 LTB4 분비 어세이(EC50, uM)를 요약한 것이며, 여기서 상기 화합물 번호는 실시예 7에 목록화된 화합물들을 나타낸다.
표 4는 RWB (rat whole blood) 에서 LTB4 분비 어세이 (EC50, uM)를 요약한 것이며, 여기서 상기 화합물 번호는 실시예 7에 목록화된 화합물들을 나타낸다.
표 5는 HTRF (Homogeneous Time Resolved Fluorescence) 로 측정된 10 uM에서 PGE2 % 억제를 요약한 것이며, 여기서 상기 화합물 번호는 실시예 7에 목록화된 화합물들을 나타낸다.
표 6은 EIA (Enzyme Immunoassay)로 측정된 10 uM에서 COX-2 (Cyclooxygenase 2) % 억제를 요약한 것이며, 여기서 상기 화합물 번호는 실시예 7에 목록화된 화합물들을 나타낸다.
표 7은 실시예 7에 기술된 화합물 1-556 의 합성을 요약한 것이다.
본 발명은 작은 분자 화합물은 질환, 특히 염증성 질환, 암, 뇌졸중 및/또는 알츠하이머 치료에 이용될 수 있다.
실시예
본 발명은 이제 다음의 실시예들을 참고하여 추가로 설명되며, 하기 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하기 위함이 아니다.
실시예 1: 5 -LOX 효소에 대항하는 화합물들의 활성
5-LOX 에 대항하는 화합물들의 활성은 LTB4 (leukotriene B4) 수준을 측정하는 방법 및.또는 형광법에 의해 결정되었다. 두가지 접근법은 더욱 구체적으로 아래에 설명된다.
ELISA를 이용한 LTB4 측정:
곤충 세포에서 생산된 인간 5-리폭시게나제 (5-LOX) (Cayman, Cat#60402)는 배양 완충액(50mM Tris-Cl, pH 7.4, 2mM CaCl2, 0.1mM ATP, 2% DMSO)에서 5분간 실온으로 화합물들과 함께 전-배양하였다. 화합물들은 0.5nM 내지 10uM 용량 반응(dose reponse)으로 테스트하였다. 효소 반응은 아라키돈산을 최종 농도 3uM로 추가함으로써 시작하였다. 25℃에서 5분간 배양한 후에, 상기 반응은 H2O2 을 1mM의 최종 농도로 추가함으로써 중단되었다. LTB4 수준은 LTB4 EIA 키트 (Cayman, Cat# 520111)를 사용하여 설명된 바대로 정량하였다.
형광법:
LTB4 수준을 정량화하는 상기 언급된 방법 외에, 5-hydroperoxyeicosatetraenoic acid (5- HPETE)를 측정하는 형광 어세이를 84 웰 마이크로플레이트 포맷 (Pufahl et al., 2007) Development of a Fluorescence-based enzyme assayof human 5-lipoxygenase. ANALYTICALBIOCHEMISTRY 364, 204-212)에서 고속대량스크리닝을 위하여 도입하였다. H2DCFDA(2',7'-dichlorodihydrofluorescein diacetate)에서 아세테이트 기의 비특이적인 에스테르 절단을 위해, 인간 5-LOX (Cayman Cat# 60402)를 발현하는 곤충 세포 용해물을 H2DCFDA (50mM Tris-Cl, pH 7.5, 2mM CaCl2, 20uM H2DCFDA, 반응 당 600mU 5-LOX)와 5분 동안 배양하였다. 용량 반응 방식(0.5nM 내지 10uM)에서, 상기 화합물과 효소 혼합물은 5분 동안 전-배양되었고 효소 반응은 ATP 및 아라키돈산을 각각 최종 농도 100uM 및 3uM로 추가함으로써 시작하였다. 배양 5분 후에, 형광은 Spectramax M5 (Molecular Device, Ex/Em=485nm/530nm)를 이용하여 측정되었다. 모든 단계는 실온에서 수행되었다.
실시예 2: RBL (rat basophilic leukemia cells)에서 LTB4 분비 어세이
Rat basophilic leukemia (RBL) 세포 (ATCC, Cat# CRL-2256)는 15% FBS가 공급된 EMEM (ATCC, Cat# 30-2003) 에서 보존되었다. RBL 어세이 전날, 세포들은 96-웰 플레이트의 웰당 2 X 104 세포 농도로 접종되었다. 배지는 0.5% FBS가 공급된 100ul 의 EMEM로 대체되고 용량 반응(5nM 내지 100uM)내로 화합물들은 추가되었다. 37℃에서 15분간 전-배양한 후, 아라키돈산 및 칼슘 이온 운반체(calcium ionophore (A23187))는 각각 최종 농도 2.5uM 및 5uM로 도달하기 위해 추가되었다. 37℃에서 추가 10분간 배양한 후, 배양 상청액들은 옮기고 지시에 따라 Leukotriene B4 EIA 류 (Cayman, Cat # 520111)로 LTB4의 정량을 수행 하였다.
실시예 3: RWB(rat whole blood)에서 LTB4 분비 어세이
쥐 혈액은 sodium heparin (Greiner bio-one, Cat# 455051)로 코팅된 배큐트(vacuette)내에서 male Sprague Dawley rat (6-9 주령) 로부터 얻은 후대정맥(caudal vena cava)에서 적출하였다. 혈액은 수집되고 RPMI (WelGENE, Cat# LM 011-05) 로 1:1의 비율로 희석되었다. 희석 된 혈액을 96 웰 플레이트 (웰당 200㎕)로 분주하고 화합물을 2.5nM 내지 50uM 범위의 원하는 농도로 용량 반응으로 첨가 하였다. 37 ℃에서 15 분간 예비 배양 한 후 칼슘 이온 운반체(A23187)를 최종 농도가 10μM가되도록 첨가 하였다. 37 ℃에서 10 분간 추가 배양 한 후, 반응 혼합물을 차가운 PBS (1 : 4 희석액)로 희석하여 LTB4 생성을 중단시켰다. 세포를 1000Xg, 4 ℃에서 10 분 동안 원심 분리하여 제거하고 상청액을 옮기고 지시에 따라 Leukotriene B4 EIA 키트 (Cayman, Cat # 520111)로 LTB4의 정량을 수행 하였다.
실시예 4: 갈색 노르웨이 쥐에서 OVA-유도된 기도 염증 모델에서 염증 효능
이 연구의 목적은 ovalbumin (OVA)유도된 Brown Norway 쥐의 폐에서 화합물의 효능을 결정하는 것이다. 유도 된 알레르기 성 천식의 대부분의 모델에서와 같이, 동물은 특정 항원에 전신 민감하게 반응 한 다음, 일정 기간 후에 기도를 통해 투여 된 동일한 알레르겐(allergen)을 접종한다. ovalbumin은 이 연구에서 동물을 민감하게하고 공격하기위한 표준 알레르겐으로 사용되었다.
30 마리의 수컷 Brown Norway 쥐를 체중을 기준으로 5 군으로 무작위 추출 하였다. 감작(sensitization)을 위해, 1 % OVA가 포함된 PBS 용액을 명반 용액 (부피비 1 : 9)과 혼합 하였다. 1-5 그룹의 모든 쥐를 1 일, 2 일 및 3 일에 1 % OVA-alum sensitization solution을 복강내 주사 (1 mL / 쥐)로 감작시켰다. 21 일째, 1 내지 5 군의 쥐를 1 % OVA 를 포함하는 PBS 용액을 20 분 동안 에어로졸 투여 시스템을 적용하였다.
시험 화합물들은 다음의 스케쥴에 따라 연구의 19-21일 째부터 경구(p.o.) 투여하였다.
Group 1: 감작된-비히클(sensitized-vehicle),
Group 2: 기준 약물 덱사메타손(dexamethasone), 0.3 mg/kg, 경구 투여(p.o.), Day 19-21, BID,
Group 3: 화합물 211, 25 mg/kg, 경구 투여(p.o.), Day 19-21, BID,
Group 4: 화합물 211, 50 mg/kg, 경구 투여(p.o.), Day 19-21, BID,
Group 5: 화합물 211, 100 mg/kg, 경구 투여(p.o.), Day 19-21, BID,
22일 째, 기관지 폐포 세척 및 폐 조직을 수확했다. BALF에서 총 세포 수 및 분화된 세포 총수, BALF 및 폐 조직 내 류코트리엔 B4 (LTB4), H&E 에 의한 폐의 조직병리가 평가될 것이다.
그 결과는 도 1에 나타내었다. 화합물 211을 사용한 쥐의 처리는 두드러지게 총 세포 및 호산구(eosinophils)를 포함하는 염증성 세포의 증가가 감소되었고, BALF 및 폐에서 LTB4가 감소되었고, 두드러지게 염증 세포 침투가 감소되었다. 이러한 데이터는 화합물 211은 OVA-유도 천식에서 항염증성 활성을 보여준다는 것을 나타낸다.
실시예 5: PGE 2 억제 어세이
Human epitheloid cervix carcinoma HeLa S3 세포 (2X106cells / ml)에 조직 배양 접시에서 변형 된 F-12K 완충액 (pH 7.4)을 접종하고 37 ℃에서 밤새 5 % CO2에서 배양 하였다. 이어서, 배지를 10μM 시험 화합물 또는 0.1 % DMSO를 함유하는 새로운 배지로 교체하고 밤새 배양 하였다. 배양 후, 세포를 30nM TNF-α (종양 괴사 인자-α)로 16 시간 동안 자극 하였다. PGE2의 결정을 위해, PGE2 HTRF (Homogeneous Time Resolved Fluorescence) 검정 키트로 상등액을 측정 하였다. 화합물에 의한 PGE2의 저해는 약물 존재 하에서 자극 대 자극제 TNF-α에서의 활성의 백분율로서 계산된다.
실시예 6: COX-2 억제 어세이
곤충 Sf21 세포내에서 발현된 인간 재조합 사이클로옥시게나제-2를 사용하였다. 시험 화합물 및 기준 화합물(Rofecoxib)을 DMSO (Sigma, USA)에 용해시켰고 10μM에서 시험하였다. 테스트 샘플은 pH 7.7의 변형된 Tris-HCl 완충액 100 mM에서 0.11 U 효소로 37°C에서 15분간 전-배양하였다. 추가 5 분 배양 기간 동안 0.3 μM 아라키돈 산을 첨가하여 반응을 개시 한 다음 1 N HCl을 추가로 첨가하여 종료시켰다. 생성된 PGE2의 양을 분광 광도계로 측정하기 위해 분취 량을 EIA 키트와 결합시켰다. 억제 %는 아라키돈 산에 의해 유도 된 PGE2의 상대적 양과 비교하여 결정되었다. 결과는 화합물 (cpds.) 90 및 95에 의해 예시 된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물이 사이클로옥시게나제-2 (COX-2)에 대한 억제 효과를 갖지 않음을 나타내며, 이는 PGES-경로에 대한 그들의 억제 활성은 "PGES"수준에서 발생한다는 사실을 뒷받침한다.
실시예 7: 화합물들의 준비
본원에 기술된 화합물들의 합성은 화학 문헌에 기술된 방법을 사용하거나, 본원에 기술된 방법을 사용하거나, 이들을 조합하여 달성될 수 있다.
본원에 기술된 화합물들은 업계의 통상의 기술자들에게 잘 알려진 표준 합성 기술 또는 본 원에 기술된 방법을 조합하는데 업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 또한, 본원에 나타낸 용매, 온도 및 다른 반응 조건들은 통상의 기술자들에 따라 다양화할 수 있다. 본원에 기술된 화합물의 합성을 위해 사용된 시작 물질(starting material)은 합성될 수 있거나 또는 이에 제한되지 않지만, Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), 또는 Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.)와 같은, 시판되는 공급원으로부터 얻을 수 있다. 본원에 기술된 화합물들, 및 다른 치환체들을 갖는 관련된 화합물들은 본원에 설명된 기술 및 방법들을 사용하여 합성될 뿐만 아니라, 업계의 통상의 기술자들에 의해 잘 알려진 기술 및 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 본원에 기술된 화합물들은 본원에서 제공되는 화학식들에서 발견되는 다양한 모이어티들을 도입하기 위해 통상의 기술자들에 의해 인식되어지기 때문에, 이러한 화합물들의 준비를 위한 일반적인 방법들은 분야에서 알려진 반응으로부터 도출될 수 있고, 상기 반응은 적절한 시약 및 조건을 사용하여 변형될 수 있다. 본원에 기술된 화합물들을 준비하기 위해서, 반응식의 합성 방법을 가이드로 사용할 수 있다.
화합물 (스캐폴드 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ; 표 1 내지 표 7 참조)은 아래에 개략 나타낸 방법 (반응식 1 내지 37)에 따라 유도체 화를 수행하였고, 합성된 화합물 및 관련 NMR 특성 데이터를 표 7에 나타내었다. 생성된 유도체를 상기 기재된 어세이(실시예 1, 2, 3, 4, 5 및 6)을 사용하여 억제 활성 (IC50, EC50, 생체 내)에 대해 조사하였고 결과를하기 표 1, 2, 3, 4, 5 및 6 및 도 1에 요약하였다.
반응식 1. 아민 화합물의 일반 합성 1
Figure pct00011
A1의 합성을 위한 일반적 과정
DMA (30 mL) 내 4- 플루오로벤조니트릴 (5.00 g, 41.3 mmol) 및 4- 트리플루오로메톡시-페놀 (8.10 g, 45.5 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (6.30 g, 45.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 50 ℃로 냉각시키고 잘 교반하면서 물 100 mL를 추가 하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기상을 물 (100 mL) 및 염수(brine) (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 A1을 수득하였다.
A2의 합성을 위한 일반적 과정
0 ℃에서 무수 THF (30 mL) 내 A1 (3.00 g, 10.7 mmol)의 교반 된 용액에 LiAlH4 (1.63 g, 43.0 mmol)를 일부 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 물 (1.6 mL)로 0 ℃에서 추가 한 다음 NaOH (10 %, 3.2 mL)를 추가하고 혼합물에 물 (1.6 mL)을 가하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (30 mL)로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 A2를 수득 하였다.
반응식 2. 아민 화합물의 일반 합성 2
Figure pct00012
B1의 합성을 위한 일반적 과정
DMA (120 mL) 내 2- (4- 하이드록시페닐)아세토니트릴 (10.0 g, 75.2 mmol)의 교반 된 용액에 2,5- 디클로로피리딘 (12.2 g, 82.7 mmol), K2CO3 (15.6 g, 113 mmol) 및 TBAF (589 mg, 2.26 mmol)를 첨가 한 후, 115 ℃에서 16 시간 교반 하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 격렬히 교반하면서 물 (600 mL)에 부었다. 침전물을 여과로 수집하고, 공기 중에서 2 시간 동안 건조시키고, Combi Flash (PE : EtOAc = 5 : 1 내지 2 : 1)로 정제하여 B1을 수득 하였다.
B2의 합성을 위한 일반적 과정
MeOH (15 mL) 내 B1 (500 mg, 2.04 mmol)의 교반 된 용액에 라니 -Ni(Raney-Ni) (400 mg) 및 NH3.H2O (0.5 mL, 28 %)를 첨가 하였다. 반응 용액을 H2 대기 (45 psi)하에 15 ℃에서 6 시간 동안 교반 하였다. 이어서, 용액을 셀 라이트 패드를 통해 여과 하였다. 여액을 농축시키고 DCM (30 mL)으로 희석시킨 다음, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 B2를 수득 하였다.
반응식 3. 아민 화합물의 일반 합성 3
Figure pct00013
C1의 합성을 위한 일반적 과정
DMF (150 mL) 내 4'- 하이드록시아세토페논 (5.00 g, 36.7 mmol), 5- 클로로 -2- 플루오로피리딘 (5.79 g, 44.0 mmol) 및 K2CO3 (10.1 g, 73.4 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 6 시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 여과하고, 여액을 염수 (150 mL × 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득 하였다. 잔류물을 PE / EtOAc = 20/1 (40 mL)로 세척하여 C1을 수득 하였다.
C2의 합성을 위한 일반적 과정
MeOH / 피리딘 (25 mL / 25 mL) 내의 C2 (4.50 g, 18.2 mmol) 및 NH2OH. HCl (1.26 g, 18.2 mmol)의 혼합물을 8-10 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시키고, HCl (2 M, 120 mL)로 산성화시키고, DCM (50 mL x 4)로 추출하고, 합한 유기층을 물 (200 mL x 3), 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 C2를 수득 하였다.
C3의 합성을 위한 일반적 과정
AcOH (120 mL) 내의 C2 (4.70 g, 17.9 mmol) 및 Zn 분말 (11.6 g, 179 mmol)의 혼합물을 65-75 ℃에서 28 시간 동안 교반 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc (10 mL x 3)로 세척하고, 합한 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득 하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 (150 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL x3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (200 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 C3을 수득 하였다.
반응식 4. 아민 화합물의 일반 합성 4
Figure pct00014
D1의 합성을 위한 일반적 과정
무수 THF (200 mL) 내의 5-클로로-2-하이드록시피리딘 (15.0 g, 76.5 mmol)의 교반된 혼합물에 4-시아노벤질 브로마이드 (8.26 g, 63.8 mmol) 및 Ag2CO3 (10.5 g, 38.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과시켰다. 필터 케이크를 THF (100 mL)로 세척하였다. 합쳐진 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 combi flash (PE / EtOAc = 92 / 8 내지 70/30)로 정제하여 D1을 수득 하였다.
D2의 합성을 위한 일반적 과정
N2 대기하에서 MeOH (100 mL) 내 D1 (5.00 g, 2.04 mmol)의 교반 된 용액에 라니 -Ni (1.00 g) 및 NH3.H2O (0.5 mL, 28 %)를 첨가 하였다. 현탁액을 진공하에 탈기시키고 H2로 3 회 세정 하였다. 상기 용액을 12 시간 동안 H2 (45 psi) 대기하에 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 MeOH (200 mL)로 세척 하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 D2를 수득 하였다.
반응식 5. 아민 화합물의 일반 합성 5
Figure pct00015
E1의 합성을 위한 일반적 과정
무수 DCM (100 mL) 내 사이클로펜테인 카복실산 (5.00 g, 44.2 mmol)의 교반 된 용액에 28 ℃에서 부분적으로 CDI (8.10 g, 57.5 mmol)를 첨가 하였다. 반응 용액을 28 ℃에서 0.5 시간 교반하였다. 그 다음 DIEA (8.00 g, 61.9 mmol) 및 N, O- 디메틸 히드록실아민 하이드로클로라이드 (5.13 g, 61.9 mmol)를 첨가 하였다. 반응 용액을 28 ℃에서 16 시간 교반 하였다. 반응 용액을 포화 NaHCO3 (50 mL)로 희석시키고 분리 하였다. 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 Combi Flash (PE : EtOAc = 5 : 1 내지 2 : 1)로 정제하여 E1을 수득 하였다.
E2의 합성을 위한 일반적 과정
무수 THF (15 mL) 내 4- 브로모벤조니트릴 (1.40 g, 7.69 mmol)의 교반된 용액에 -30 ℃에서 N2 대기하에서 i-PrMgBr (19.2 mL, 19.2 mmol, THF 중의 1M)을 추가 하였다. 그 다음, 혼합물을 -30 ℃에서 N2 대기하에 30 분 동안 교반 하였다. -30 ℃에서 무수 THF (5 mL) 내의 E1 (1.00 g, 6.37 mmol)의 용액을 추가 하였다. 반응 용액을 30 ℃로 가온하고, 30 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 반응 용액을 0 ℃에서 포화 NH4Cl 용액 (15 mL)에 의해 켄칭시켰다. 유기상을 분리하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 Combi Flash (PE : EtOAc = 10 : 1)로 정제하여 E2를 수득 하였다.
E3의 합성을 위한 일반적 과정
톨루엔 (50 mL) 내 E2 (250 mg, 1.26 mmol), BF3.Et2O (0.5 mL), 에틸렌 글리콜 (1 mL)의 혼합물을 48 시간 동안 물의 공비 제거와 함께 환류시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 Na2CO3 (30 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC (PE : EtOAc = 5 : 1)로 정제하여 E3을 수득 하였다.
E4의 합성을 위한 일반적 과정
MeOH (5 mL) 내 E3 (100 mg, 0.410 mmol)의 교반 된 용액에 라니-Ni (100 mg) 및 암모니아수 (0.5 mL, 28 %)를 첨가 하였다. 반응 용액을 H2 대기 (45 psi)하에 25 ℃에서 2 시간 동안 교반 하였다. 이어서, 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과 하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 E4를 수득 하였다.
반응식 6. 아민 화합물의 일반 합성 6
Figure pct00016
F1의 합성을 위한 일반적 과정
DCM (10 mL) 내 4-클로로아닐린 (634 mg, 4.96 mmol) 및 피리딘 (1.17 g, 14.9 mmol)의 교반된 용액에 DCM (5 mL) 내 4-시아노벤젠술포닐클로라이드 (1.00 g, 4.96 mmol)의 DCM 혼합물을 아이스 배스(ice bath)하에 추가하였고, 그 다음 혼합물을 N2 대기하에 25 ℃에서 12 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, DCM (10 mL × 3)으로 추출 하였다. 합쳐진 추출물을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 칼럼(flash column) 크로마토그래피 (용리제 : DCM)로 정제하여 F1을 수득 하였다.
F2의 합성을 위한 일반적 과정
무수 THF (2.5 mL) 내 F2 (500 mg, 1.71 mmol)의 교반된 용액에 아이스 배스하에서 BH3 / Me2S (1.35 mL, 13.5 mmol, 10 M)를 첨가하고, 혼합물을 N2 대기하에 25 ℃에서 12 시간 동안 교반 하였다. MeOH (5 mL)를 주의 깊게 추가하여 반응을 중단시킨 후, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 포화 Na2CO3에 의해 pH 8로 조정하고, EtOAc (30 mL × 3)로 추출 하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 Combi Flash (용리액 : PE / EtOAc = 1 / 1 내지 EtOAc)로 정제하여 F2를 수득 하였다.
반응식 7. 아민 화합물의 일반 합성 7
Figure pct00017
G1의 합성을 위한 일반적 과정
무수 THF (10 mL) 내 4- 브로모벤조니트릴 (1.00 g, 5.50 mmol), LiCl (252 mg, 6.00 mmol)의 교반 된 용액에 N2 대기하에서 -15 °C에서 i-PrMgCl (3 mL, 6.0 mmol, THF 중 2 M)를 추가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 대기하에 -15 ℃에서 2 시간 동안 교반 하였다. 그 다음, 피콜린알데하이드 (640 mg, 6.00 mmol)를 -15 ℃에서 적가 하였다. 반응 용액을 30 ℃로 가온시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응 용액을 0 ℃에서 포화 NH4Cl 용액 (10 mL)에 의해 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 Combi Flash (PE : EtOAc = 5 : 1 내지 2 : 1)로 정제 하여서 G1을 수득 하였다.
G2의 합성을 위한 일반적 과정
무수 THF (6 mL) 내 G2 (400 mg, 1.90 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 NaH (298 mg, 2.10 mmol, 미네랄 오일 중 60 % 분산액)를 첨가 한 후, 혼합물을 0 °C에서 15 분 동안 교반하였다. 그 후, MeI (298 mg, 2.10 mmol)를 0 ℃에서 혼합물에 첨가 하였다. 혼합물을 N2 대기하에 25 ℃에서 1 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출 하였다. 합쳐진 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 Combi Flash (PE : EtOAc = 5 : 1 내지 1 : 1)로 정제하여 G2를 수득 하였다.
G3의 합성을 위한 일반적 과정
MeOH (40 mL) 내 G2 (1.50 g, 6.70 mmol)의 교반된 용액에 라니-Ni (2.0 g) 및 진한 암모니아수 (4 mL, 28 %)를 첨가 하였다. 반응 용액을 H2 대기 (45 psi)하에 25 ℃에서 3 시간 동안 교반 하였다. 이어서, 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과 하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물 1.53g을 수득하고,이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 10 : 1)로 정제하여 G3을 수득 하였다.
반응식 8. 아민 화합물의 일반 합성 8
Figure pct00018
H1의 합성을 위한 일반적 과정
DCM (100 mL) 내 2- 아미노 -1- 페닐에탄올 (5.00 g, 36.4 mmol) 및 TEA (5.51 g, 54.6 mmol)의 교반된 용액에 Boc2O (9.54 g, 43.7 mmol)를 첨가 한 후, 27 내지 28 ℃에서 2 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 대부분의 DCM을 제거 하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 1 % HCl 용액 (50 mL), 염수 (50 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 PE / EtOAc (50 mL / 5 mL)로 세척하여 H1을 수득 하였다.
H2의 합성을 위한 일반적 과정
무수 THF (150 mL) 내의 H1 (4.00 g, 16.9 mmol), 4- 클로로페놀 (4.33 g, 33.7 mmol) 및 PPh3 (6.63 g, 25.3 mmol)의 교반된 용액에 DEAD (4.40 g , 25.3 mmol)의 용액에 0-5 ℃에서 조금씩 첨가 하였다. 생성된 혼합물을 26 내지 30 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 이어서 염수 (300 mL × 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (PE / EtOAc = 20/1 내지 5/1)로 정제하고, MTBE (100 mL)로 희석하고, 이어서 12 M NaOH 용액 (50 mL x 3), 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 H2를 수득 하였다.
H3의 합성을 위한 일반적 과정
HCl/다이옥세인 (30 mL, 4.0 M)내 H2 (2.00 g, 5.75 mmol)의 혼합물을 20분간 27°C에서 교반하였다. 반응 혼합물은 감압하에서 농축하여 H3을 수득하였다.
반응식 9. 아민 화합물의 일반 합성 9
Figure pct00019
I1의 합성을 위한 일반적 과정
무수 DMF (50 mL) 내 1-Boc-피롤리딘-3-카르복실산 (5.00 g, 23.3 mmol) 및 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (3.91 g, 22.1 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA (9.0 g, 69.8 mmol)을 첨가 하였다. 이어서, 0 ℃에서 HATU (13.2g, 34.7mmol)를 조금씩 첨가 하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 4 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출 하였다. 합쳐진 유기 상을 포화 NaHCO3 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축 시켜서 화합물 I1을 수득 하였다.
I2의 합성을 위한 일반적 과정
DCM (120 mL) 내 I1 (6.00 g, 16.0 mmol)의 교반된 용액에 TFA (40 mL)를 0 ℃에서 추가 하였다. 첨가 후, 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 물 100 mL로 희석시켰다. 고체 K2CO3를 가하여 pH 10으로 조정하고 EtOAc (200 mL x 2)로 추출 하였다. 합쳐진 유기상을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 I2를 수득 하였다.
반응식 10. 아민 화합물의 일반 합성 10
Figure pct00020
J1의 합성을 위한 일반적 과정
THF (50 mL) 내 tert- 부틸-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (10.0 g, 53.4 mmol)의 교반된 용액에 아이스 배스하에서 (10 oC 이하), 액상의 NaOH (5 mL 물에 5.30 g/134 mmol 포함)를 조금씩 첨가하고, 그 다음 TosCl (13.2 g, 68.4 mmol)을 10 oC 이하로 조금씩 첨가 하였다. 혼합물을 30 ℃에서 12 시간 동안 가온시켰다. THF를 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출 하였다. 합한 추출물을 물 (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 J1을 수득 하였다.
J2의 합성을 위한 일반적 과정
DMF (25 mL) 내 화합물 2 (5.00 g, 14.6 mmol), 4- (트리 플루오 로메 톡시)페놀 (2.73 g, 15.3 mmol) 및 Cs2CO3(9.50 g, 29.2 mmol)의 혼합물을 80 ℃ 내지 90 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 4)로 추출 하였다. 합쳐진 추출물을 무수 Na2SO4 에서 건조시키고, 농축시켜 미정제물을 수득하고,이를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리제 : EtOAc / PE = 1 / 100 내지 1 / 5)에 의해 정제하여 J2를 수득 하였다.
J3의 합성을 위한 일반적 과정
MeOH (20 mL) 내 J2 (3.80 g, 10.9 mmol)의 교반된 용액에 10 ℃에서 HCl 수용액 (5 mL, 12M)을 첨가하고, 혼합물을 10 ℃에서 2 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득 하였다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, NaOH 수용액 (2M)에 의해 pH를 9로 조정하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출 하였다. 합한 추출물을 무수Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 농축 시켜서 J3을 수득 하였다.
반응식 11. 아민 화합물의 일반 합성 11
Figure pct00021
K1의 합성을 위한 일반적 과정
DMSO (1 L) 내 4-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘 (86.0 g, 0.351 mol)의 교반된 용액에 K2CO3 (121 g, 0.878 mol) 및 4-플루오로벤조니트릴 (63.8 g, 0.527 mol)을 18 oC에서 첨가 하였다. 반응 혼합물을 N2하에 16 시간 동안 120 ℃로 가열 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 고 진공 하에서 약 400 mL로 농축시켰다. H2O(2 L)를 혼합물에 붓고, 생성된 침전물을 여과 수집 하였다. 조 생성물을 H2O(1.5 L)로 분쇄하고, 고 진공하에 건조시킨 다음, EtOAc / PE (800 mL / 4 L)로 분쇄하고, 고 진공하에 건조시켜 K1을 수득 하였다.
K2의 합성을 위한 일반적 과정
무수 THF (1.0 L) 내 K1 (60.0 g, 0.173 mol)의 교반 된 용액에 0 ℃에서 LiAlH4(32.9 g, 0.865 mol)를 첨가 하였다. 반응 혼합물을 N2하에 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O (33 mL), 10 % NaOH 용액 (33 mL), H2O (100 mL)로 차례로 켄칭시켰다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 THF (300 mL)로 세척하고, 여과물을 고 진공하에 농축시켜 K2를 수득 하였다.
반응식 12. 알킬 할라이드의 일반 합성
Figure pct00022
L1의 합성을 위한 일반적 과정
DCM (80 mL) 내 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (2.00 g, 17.7 mmol), DIPEA (2.51 g, 19.3 mmol)의 교반된 용액에 DCM (8 mL) 내 클로로아세틸클로라이드 (2.00 g, 17.7 mmol)의 용액을 0 ℃에서 드롭와이즈(dropwise)로 첨가 하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하고 물 (50 mL)에 부었다. 혼합물을 분리하고, 유기층을 물 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류 물을 PE / EtOAc (1/1)로부터 재결정화시켜 정제하여 L1을 수득 하였다.
반응식 13. 아릴 알데하이드의 일반 합성 1
Figure pct00023
M1의 합성을 위한 일반적 과정
무수 DMA (40 mL) 내 2-클로로-5-하이드록시피리딘 (3.00 g, 23.3 mmol)의 교반된 용액에 4-플루오 벤즈알데하이드 (2.88 g, 23.3 mmol) 및 K2CO3 (6.40 g, 46.6 mmol)을 첨가 하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 130 ℃로 가열 하였다. 물 (30 mL)을 혼합물에 붓고, EtOAc (40 mL × 3)로 추출 하였다. 합쳐진 유기 상을 염수 (40 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 잔류물을 Combi-flash (PE : EtOAc = 20 : 1 내지 15 : 1)로 정제하여 M1을 수득 하였다.
반응식 14. 아릴 알데하이드의 일반 합성 2
Figure pct00024
N1의 합성을 위한 일반적 과정
DMF (18 mL) 내 1-(4-브로모페닐)에탄-1-온 (30.0 g, 150 mmol)의 교반된 용액에 DMFDMA (43.5 mL, 300 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 110 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, MTBE (150 mL)를 혼합물에 첨가 한 후, MeNHNH2 (78.9 g, 600 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 17 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (150 mL)로 세척 하였다. 합쳐진 유기층을 물 (200 mL × 3) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득 하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용리제 : PE / EtOAc = 8 / 1 내지 4/1)로 정제하여 N1을 수득 하였다.
N2의 합성을 위한 일반적 과정
무수 THF (10 mL) 내 N1 (1.20 g, 5.10 mmol)의 교반된 용액에 NaH (240 mg, 6.00 mmol, 미네랄 오일 중 60 % 분산액)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, -70 ℃에서 상기 혼합물에 n-BuLi (2.3 mL, 5.75 mmol, 2.5 M 헥산)를 첨가하고, -70 ℃에서 1 시간 동안 교반 한 후, 새로 증류 한 DMF (1.85 g, 25.3 mmol)를 상기 혼합물 -70 ℃에서 1 시간 동안 교반 한 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 가온시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 줬다. 0 ℃에서 물 (30 mL)로 반응을 켄칭시키고, EtOAc (30 mL × 3)로 추출 하였다. 합쳐진 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득 하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토 그래피 (용리 : PE / EtOAc = 2 / 1)로 정제하여 N2를 수득 하였다.
반응식 15. 아릴 알데하이드의 일반 합성 3
Figure pct00025
O1의 합성을 위한 일반적 과정
DME (2 mL) 내 2-브로모-6-하이드록시피리딘 (100 mg, 0.57 mmol) 및 4-포르밀페닐보론산 (72 mg, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4 (55 mg, 0.05 mmol) 및 Na2CO3 용액 (0.63 mL, 2M)을 첨가 하였다. 혼합물을 16 시간 동안 온화한 환류를 유지하면서 N2 대기하에 교반 하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL × 3)로 추출한 물 (10 mL)로 희석시켰다. 합쳐진 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 미정제물을 수득하고, 이를 콤비 플래시 (용리제 : EtOAc)로 정제 하여서 O1을 수득 하였다.
반응식 16. 아릴 알데하이드의 일반 합성 4
Figure pct00026
P1의 합성을 위한 일반적 과정
무수 THF (10 mL) 내 4,4,4- 트리플루오로-2-부탄올 (450 mg, 3.51 mmol)의 교반된 용액에 4-하이드록시벤즈알데하이드 (390 mg, 3.19 mmol), PPh3 (1.26 g, 4.28 mmol ) 및 DIAD (967 mg, 4.78 mmol)를 첨가 하였다. 이어서, 혼합물을 27-30 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 이어서, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL × 2)로 추출 하였다. 조합된 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하고, 이를 Combi Flash (PE / EtOAc = 10 / 1)로 정제하여 P1을 수득 하였다.
반응식 17. 아릴 알데하이드의 일반 합성 5
Figure pct00027
Q1의 합성을 위한 일반적 과정
무수 THF (350 mL) 내의 DL- 세린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (11.1 g, 71.4 mmol), MgSO4 (8.64 g, 71.4 mmol)의 교반된 용액에 4-클로로-벤즈알데하이드 (10.0 g, 71.4 mmol) 및 TEA (14.4 g, 143 mmol)을 첨가 한 다음, 혼합물을 25-30 ℃에서 12 시간 동안 교반 하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, MTBE (100 mL x 2)로 세척 하였다. 조합된 여액을 감압하에 농축시켜 조 질의 Q1을 수득 하였다.
Q2의 합성을 위한 일반적 과정
무수 DCM (220 mL) 내 Q1 (13.8 g, 조)의 교반된 용액에 BrCCl3 (16.4 mL, 166 mmol) 및 DBU (25 mL, 166 mmol)를 0 ℃에서 첨가 하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 25 내지 30 ℃에서 10 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (250 mL)에 용해시키고, 물 (140 mL x 2), 염수 (80 mL)로 차례로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득 하였다. 잔류물을 EtOAc (20 mL)로 세척하여 Q2를 수득 하였다.
Q3의 합성을 위한 일반적 과정
무수 DCM (65 mL) 내 Q2 (3.46 g, 14.6 mmol)의 교반된 용액에 DIBAL-H (16.1 mL, 16.1 mmol, 톨루엔 중 1M)를 -78 ℃에서 N2 대기 하에 첨가 하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 4 시간 동안 교반 하였다. 반응을 0 ℃에서 포화 NH4Cl (25 mL)로 켄칭시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온시키고, HCl (1M)로 pH 2로 조정하였다. 혼합물을 DCM (50 mL x 3)으로 추출하고, 조합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득 하였다. 잔류물을 DCM (15 mL)으로 세척하여 Q3을 수득 하였다.
Q4의 합성을 위한 일반적 과정
DCM (65 mL) 내 Q3 (1.49 g, 7.13 mmol) 및 MnO2 (6.20 g, 71.3 mmol)의 혼합물을 N2 대기하에 25-30 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM (10 mL x 2)으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 건조 시켜서 Q4를 수득 하였다.
반응식 18. 아릴 알데하이드의 일반 합성 6
Figure pct00028
R1의 합성을 위한 일반적 과정
DCM (1.5 L) 내 4-플루오로벤조산 (50.0 g, 357 mmol), 2,2-다이메틸-1,3-다이옥세인-4,6-다이온 (61.7 g, 428 mmol) 및 DMAP (65.5 g, 536 mmol)의 교반된 용액에 DCC (97.5 g, 464 mmol) 를 0 oC에서 드롭와이즈로 첨가하였고 0 oC 에서 30분 동안 교반하였고, 그 다음 25 oC에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물은 여과되고, 여과물은 HCl 수용액 (1 M, 800 mL X 3)로 세척하고, 염수(800 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물은 EtOH (600 mL) 에 용해하고 100 oC 에서 17시간 동안 교반하였다. 초과된 EtOH는 감압하에서 제거하고 잔류물을 얻으며, 이는 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리: PE/EtOAc = 20/1)로 정제하여 R1을 수득하였다.
R2의 합성을 위한 일반적 과정
MsOH (9.5 mL) 내 R1 (7.50 g, 35.7 mmol) 및 m- 크레졸 (3.86 g, 35.7 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 17 시간 동안 교반 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉각된 EtOH (-30 ℃, 60 mL)에 부어 -30 ℃에서 1 시간 동안 교반 하였다. 침전물을 여과 하였다. 고체를 EtOAc (50 mL)에 용해시킨 후, 포화 NaHCO3 (50 mL × 2), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 R2를 수득 하였다.
R3의 합성을 위한 일반적 과정
CCl4 (30 mL) 내 R2 (1.00 g, 3.94 mmol)의 교반된 용액에 NBS (842 mg, 4.73 mmol) 및 BPO (195 mg, 0.806 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 상태에서 48 시간 동안 교반 하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 칼럼 크로마토 그래피 (PE / EtOAc = 30/1)로 정제하여 R3을 수득 하였다
R4의 합성을 위한 일반적 과정
다이옥세인 (15 mL) 내 R4 (1.00 g, 3.00 mmol)의 교반된 용액에 NMO (882 mg, 7.53 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 6 시간 동안 환류하에 교반 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL × 3)로 추출 하였다. 조합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (PE / EtOAc = 20/1)로 정제하여 R4를 수득 하였다.
반응식 19. 아 릴 알데하이드의 일반 합성 7
Figure pct00029
S1의 합성을 위한 일반적 과정
무수 톨루엔 (15 mL) 내 4-플루오로 아닐린 (360 mg, 3.24 mmol), 4- 브로모벤즈알데하이드 (500 mg, 2.70 mmol), XantPhos (60 mg, 0.108 mmol) 및 Pd2(dba)3 (25 mg, 0.027 mmol)는 N2 대기하에서 Cs2CO3 (1.32 g, 4.05 mmol)를 첨가 하였다. 반응 혼합물을 N2 대기 하에서 3 회 세정하고, N2 대기하에 16 시간 동안 가열 환류시켰다 (oil bath 120 ℃). 40 mL의 물을 혼합물에 붓고, EtOAc (20 mL × 2)로 추출하고, 조합된 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득 하였다. 잔류물을 Combi-flash (PE : EtOAc = 20 : 1에서 9 : 1)로 정제하여 S1을 수득 하였다.
S2의 합성을 위한 일반적 과정
무수 DMA (20 mL) 내 S1 (200 mg, 0.929 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서 0.5 시간 동안 NaH (74 mg, 1.86 mmol, 미네랄 오일 중 60 % 분산액)를 첨가 한 다음 에틸 브로모아세테이트(186 mg, 1.12 mmol)을 첨가하고, 1 시간 후, 생성된 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 더 교반 하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭시킨 후, EtOAc (30 mL × 2)로 추출 하였다. 조합된 유기 상을 염수 (20 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축 시켜서 S2를 수득 하였다.
반응식 20. 이미다조피리딘 유도체의 일반 합성
Figure pct00030
T1의 합성을 위한 일반적 과정
포름산 (80 mL) 내 5- 브로모피리딘-2,3-다이아민 (5.00 g, 26.6 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 110 ℃로 가열 하였다. 반응액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 2 N NaOH (200 mL)와 DCM (100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 수성층을 0 ℃로 1 시간 동안 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고 진공하에 건조 시켜서 T1을 수득 하였다.
T2의 합성을 위한 일반적 과정
DMF (4 mL) 내 T1 (200 mg, 1.01 mmol)의 교반된 용액에 1-(2-브로모에톡시)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (432 mg, 1.52 mmol) 및 Cs2CO3 (823 mg, 2.53 mmol )를 추가하고, 50 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출 하였다. 조합된 유기층을 물 (10 mL x 3), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 Combi Flash (PE : EtOAc = 1 : 1)로 정제하여 T2를 수득 하였다.
T3의 합성을 위한 일반적 과정
무수 THF (1.5 mL) 내 다이이소프로필아민 (0.125 mL, 0.894 mmol)의 교반된 용액에 -78 ℃에서 n-BuLi (0.37 mL, 헥산 중 2.5 M)를 드롭와이즈로 추가하였다. 용액을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반 하였다. 이어서, -78 ℃에서 무수 THF (0.5 mL) 내 T2 (200 mg, 0.447 mmol)의 용액을 드롭와이즈로 추가하고, 용액을 -78 ℃에서 0.5 시간 동안 교반 하였다. 이어서, 무수 THF (0.5 mL) 내 요오드 (226 mg, 0.894 mmol)의 용액을 추가 하였다. 반응액을 -78 ℃에서 1.5 시간 교반하고, 실온까지 승온 하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2S2O3 (1.5 mL)로 켄칭시키고 EtOAc (20 mL)로 희석시켰다. 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2S2O3 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc (3 mL / 3 mL)로부터 재결정화하여 T3을 수득 하였다.
T4의 합성을 위한 일반적 과정
EtOH (1 mL) 내 T3 (70 mg, 0.133 mmol), 피롤리딘 (13 μg, 0.159 mmol) 및 Na2CO3 (21 mg, 0.200 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC (PE : EtOAc = 1 : 1)로 정제하여 T4를 수득 하였다.
T5의 합성을 위한 일반적 과정
무수 톨루엔 (1 mL) 내 XantPhos (5 mg, 0.00847 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0.00847 mmol) 및 NaOt-Bu (20 mg, 0.211 mmol)의 교반된 용액에 T4 (40 mg, 0.0847 mmol) 및 벤조페논 이민 (18 mg, 0.101 mmol)을 첨가 하였다. 반응 혼합물을 N2하에 120 ℃에서 1.5 시간 동안 교반 하였다. HCl (1 mL, 4 N)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 16 ℃에서 5 분 동안 교반 하였다. 수성층을 NaOH (4 mL, 2 N)로 염기성화시키고 EtOAc (10 mL x 2)로 추출 하였다. 조합한 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 생성된 오일을 prep-TLC (DCM / MeOH, 15/1)로 정제하여 T5를 수득 하였다.
반응식 21. N 4 치환된 벤즈이미다졸 유도체의 일반 합성
Figure pct00031
U1의 합성을 위한 일반적 과정
DMF (100 mL) 내 4-브로모-2-니트로아닐린 (10.0 g, 0.046 mol) 및 NCS (6.15 g, 0.046 mol)의 혼합물을 120 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 침전물을 여과하고, 물 (50 mL)로 세척하고 감압하에 건조 시켜서 U1을 수득 하였다.
U2의 합성을 위한 일반적 과정
MeOH (100 mL) 내 U1의 교반 된 용액에 진한 HCl (9 mL, 108 mmol, 12M) 및 철분말 (10.0 g, 179 mmol)을 첨가 하였다. 반응 혼합물을 8 내지 16 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 반응이 종결된 후, 혼합물을 여과 하였다. 여액을 NaHCO3 수용액으로 pH 8로 중화시키고 여과시켰다. 여액을 EtOAc (100 mL × 2)로 추출 하였다. 조합한 추출물을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축 시켜서 U2를 수득 하였다.
U3의 합성을 위한 일반적 과정
무수 THF (100mL) 내 U2 (7.2g, 32.5mmol) 및 CDI (6.32g, 39.0mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 백색 침전물을 여과 수집하고 감압하에 건조시켜 U3을 수득 하였다.
U4의 합성을 위한 일반적 과정
POCl3 (30 mL) 내 U3 (4.90 g, 19.8 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 교반하에 물 (100 mL)에 부었다. 백색 침전물을 여과로 수집하고 물 (50 mL)로 세척하고 감압하에 건조 시켜서 U4를 수득 하였다.
U5의 합성을 위한 일반적 과정
피롤리딘 (20 mL) 내 U4 (2.10 g, 7.90 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL × 2)로 추출 하였다. 조합한 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하고,이를 플래시 칼럼 크로마토 그래피 (PE / EtOAc = 5 / 1-2 / 1)로 정제하여 U5를 수득 하였다.
U6의 합성을 위한 일반적 과정
무수 DMF (10 mL) 내 U5 (850 mg, 2.83 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 NaH (170 mg, 4.24 mmol, 미네랄 오일 중 60 %)를 첨가 하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 무수 DMF (5 mL) 내 1-(2-브로모에톡시)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (1.61 g, 5.66 mmol)의 용액을 첨가하고 60 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (50 mL × 2)로 추출 하였다. 조합한 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하고,이를 Combi Flash로 정제하여 U6을 수득 하였다.
U7의 합성을 위한 일반적 과정
무수 톨루엔 (10 ㎖) 내 U6 (680 mg, 1.35 mmol), 벤조페논 이민 (488 mg, 2.69 mmol), Pd2(dba)3 (124 mg, 0.135 mmol) 및 XantPhos (156 mg, 0.270 mmol)에 NaOt-Bu (324 mg, 3.38 mmol)를 N2 대기하에 첨가 하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기에서 3 회 세정 하였다. 혼합물을 80 ℃ 내지 100 ℃에서 16 시간 동안 가열 하였다. 혼합물을 농축시키고, MeOH (2 mL)에 용해시키고, HCl (3 M, 2 mL)을 첨가하고 20 내지 25 ℃에서 2 시간 동안 교반 하였다. 이어서, 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 pH 8로 중화시키고 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하고, 조합된 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하고, prep-HPLC (0.05 % HCl)로 정제하여 U7을 수득 하였다.
반응식 22. N 1 치환된 벤즈이미다졸 유도체의 일반 합성 1
Figure pct00032
V2의 합성을 위한 일반적 과정
DMA (10 mL) 내 화합물 2 (538 mg, 2.61 mmol)의 교반된 용액에 NaH (125 mg, 3.13 mmol, 미네랄 오일 중 60 % 분산액)를 분할하여 첨가 하였다. 혼합물을 0 ℃에서 N2 대기하에 5 분 동안 교반 하였다. 그런 다음 DMA (8 mL) 내 1-(2-브로모에톡시)-4-클로로벤젠 (908 mg, 3.90 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하고 용액을 N2하에 60 ℃에서 24 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고 EtOAc (40 mL × 3)로 추출하고, 조합한 추출물을 물 (20 mL x 2), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무 수Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc (5 mL)로부터 재결정화하여 V2 및 V2 '의 혼합물을 수득 하였다.
V3의 합성을 위한 일반적 과정
MeOH 내 V2 및 V2` (100 mg, 0.302 mmol)의 혼합물의 교반된 용액에 19 ℃에서 Zn 분말 (98.2 mg, 1.51 mmol) 및 NH4Cl (326 mg, 6004 mmol)을 첨가 하였다. 혼합물을 45 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 반응 용액을 EtOAc (10 mL)로 희석하고 여과 하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 오일을 prep-TLC (DCM / MeOH, 20/1)로 정제하여 V3을 수득 하였다.
반응식 23. N 1 치환된 벤즈이미다졸 유도체의 일반 합성 2
Figure pct00033
W2의 합성을 위한 일반적 과정
DMF (3 mL) 내 화합물 W1 (300 mg, 0.843 mmol), 옥세탄-3-아민 (74 mg, 1.0 mmol), K2CO3 (175 mg, 1.26 mmol)의 혼합물을 10 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 반응 용액을 물 (15 mL)로 희석시키고 EtOAc (20 mL x 2)로 추출 하였다. 조합한 추출물을 물 (10 mL x 2), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고 감압하에 농축 시켜서 W2를 수득 하였다.
W4의 합성을 위한 일반적 과정
MeOH (20 mL) 내 W2 (500 mg, 1.22 mmol)의 교반된 용액에 N2 대기에서 Pd/C (50 mg, 5 %, 60 % 습윤)를 첨가 하였다. 현탁액을 진공하에 탈기시키고 H2로 여러 번 세정하였다. 혼합물을 H2 대기 (1 기압)하에 1.5 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과 하였다. 여액 (MeOH 중 W3)에 BrCN (261 mg, 2.44 mmol)을 첨가 하였다. 반응 액을 10 ℃에서 16 시간 교반 하였다. 반응 액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (30 mL) 및 EtOAc (30 mL)로 희석시켰다. 이어서, 수성층을 pH 9로 염기성화할 때까지 고체 Na2CO3 를 교반하면서 첨가 하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축 시켜서 W4를 수득 하였다.
반응식 24. N 1 치환된 벤즈이미다졸 유도체의 일반 합성 3
Figure pct00034
X1의 합성을 위한 일반적 과정
ACN (15 mL) 내 3-플루오로-4-니트로아닐린 (1.00 g, 6.40 mmol), (4-(4-클로로페녹시)페닐) 메탄아민 (1.79 g, 7.28 mmol) 및 DIPEA (1.65 g, 12.8 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (40 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc (40 mL x 2)로 추출 하였다. 조합한 추출물을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 잔류물 3.42 g을 수득하고, 이를 Combi Flash로 정제하여 X1을 수득 하였다.
X2의 합성을 위한 일반적 과정
DCM (20 mL) 내 X1 (1.50 g, 4.06 mmol), 다이-터트- 부틸 디카보네이트 (1.15 g, 5.27 mmol)의 교반된 용액에 DMAP (248 mg, 2.03 mmol) 및 TEA (413 mg, 4.06 mmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석시키고 EtOAc (40 mL × 2)로 추출 하였다. 조합한 추출물을 염수 (100 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 잔류물 3.00 g을 수득하고, 이를 Combi flash (PE / EtOAc = 25 / 1 내지 20/1 내지 15/1)로 정제하여 X2를 수득 하였다.
X3의 합성을 위한 일반적 과정
Ar 하에서 MeOH (5 mL) 내 X2 (100 mg, 0.213 mmol)의 교반된 용액에 라니-Ni (20 mg) 를 추가하였다. 현탁액은 진공하에서 탈기하였고 H2 로 세번 세척하였다. 용액은 16시간 동안 H2 (50 psi) 하에서 28 oC 에서 교반하였다. 혼합물은 셀라이트 패트를 통해 여과하였고, 패드는 MeOH (200 mL)로 세척하였다. 여과물은 감압하에서 농축하여 X3을 수득하였다.
X4의 합성을 위한 일반적 과정
EtOH (4 mL) 내 X3 (80 mg, 182 mmol), 시아노겐 브로마이드 (29 mg, 0.273 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 25 oC 에서 교반하였다. 혼합물은 Na2CO3 수용액으로 pH 9 로 염기성화하였고, 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 추출물은 염수 (40 mL x 2)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 로 건조되고 감압하에서 농축하여 X4를 수득하였다.
X5의 합성을 위한 일반적 과정
MeOH (2 mL) 내 X4 (80 mg, 0.172 mmol)의 교반된 용액에 MeOH 의 HCl 용액(4 M, 2 mL)을 첨가 하였다. 생성된 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시키고, Na2CO3 수용액으로 pH 9로 염기성화시키고 EtOAc (20 mL x 2)로 추출 하였다. 합쳐진 추출물을 염수 (40 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하고, 이를 prep-HPLC (0.01 % NH3.H2O)로 정제 하여서 X5를 수득 하였다.
반응식 25. N 2 치환된 벤즈아미다졸 유도체의 일반 합성 1
Figure pct00035
Y1의 합성을 위한 일반적 과정
5-브로모-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 (5.00 g, 23.5 mmol) 및 POCl3 (80 mL)의 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (300 mL)에 붓고 NaOH 수용액 (5 M, 80 mL)을 첨가 하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척 하였다. 여액을 고 진공하에 건조시켜 Y1을 수득 하였다.
Y2의 합성을 위한 일반적 과정
THF (5 mL) 내 Y1 (500 mg, 2.16 mmol) 및 DIPEA (558 mg, 4.32 mmol)의 교반된 용액에 SEMCl (540 mg, 3.24 mmol)을 0 ℃에서 추가하고, 생성된 혼합물을 35 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL × 2)로 추출 하였다. 합한 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득 하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토 그래피로 정제하여 Y2를 수득 하였다.
Y3의 합성을 위한 일반적 과정
DMF (5 mL) 내 Y2 (480 mg, 1.33 mmol), 4-메틸-1H-피라졸 (109 mg, 1.33 mmol) 및 K2CO3 (275 mg, 1.99 mmol)의 혼합물을 100oC에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL × 2)로 추출 하였다. 조합된 추출물은 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고 감압하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 Y3를 수득하였다.
Y4의 합성을 위한 일반적 과정
톨루엔(5 mL) 내 Y3 (500 mg, 1.23 mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 (243 mg, 1.35 mmol), NaOt-Bu (236 mg, 2.45 mmol), Pd2(dba)3 (112 mg, 0.123 mmol) 및 Xantphos (71 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 120oC 에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 추출물은 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고 감압하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Y4를 수득하였다.
Y5의 합성을 위한 일반적 과정
MeOH (6 mL) 내 Y4 (160 mg, 0.316 mmol) 및 농축된 HCl (2 mL)의 혼합물을 32oC 에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물은 물(50 mL)로 희석하고, NaOH 수용액으로 중화시키고 EtOAc (50 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 추출물은 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고 감압하에 농축하여 Y5를 수득하였다.
반응식 26. N 2 치환된 벤즈이미다졸 유도체의 일반 합성 2
Figure pct00036
Z1의 합성을 위한 일반적 과정
THF (18 mL, 2 N) 내 다이메틸 아민의 교반된 용액에 2-클로로-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸 (1.80 g, 9.1 mmol)을 20 ℃에서 첨가 하였다. 반응 용액을 밀봉 관에서 150 ℃에서 3 시간 교반 하였다. 반응 용액을 물 (20 mL)에 붓고 EtOAc (10 mL x 3)로 추출 하였다. 조합된 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축 시켜서 Z1을 수득 하였다.
반응식 27. 벤즈이미다졸 N 2 아민의 일반적 커플링 반응 1
Figure pct00037
AA1의 합성을 위한 일반적 과정
무수 THF (5 mL) 내 5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (200 mg, 1.12 mmol), (4-플루오로-페닐)-아세트알데하이드 (388 mg, 2.80 mmol) 및 Ti(Oi-Pr) 4 (637 mg, 2.24 mmol)의 혼합물을 60oC 에서 30분간 교반하였고, 그 다음 20 oC로 냉각시킨 후 교반하에서 30분간 온도를 유지하였다. 그 다음 NaBH4 (213 mg, 5.60 mmol)을 0oC에서 혼합물을 추가하였고 20oC 에서 3시간 동안 교반하고, 그 후 60 oC로 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 NH3.H2O (2M, 10 mL) 수용액으로 켄칭하였다. 침전물을 여과하고 THF (20 mL)로 세정하였다. 여액을 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL × 2)로 추출하였다. 조합된 추출물을 염수(50 mL × 2)로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고 감압하에서 농축하여 조 생성물을 수득하였으며, 이는 prep-HPLC (0.01% NH3.H2O)로 정제하여 AA1를 수득하였다.
반응식 28. 벤즈이미다졸 N 2 아민의 일반적 커플링 반응 2
Figure pct00038
AB1의 합성을 위한 일반적 과정
THF (6 mL) 내 5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (1.00 g, 5.60 mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드(2.78 g, 22.4 mmol) 및 Ti(Oi-Pr)4 (3.18 g, 11.2 mmol)의 혼합물을 60oC에서 30분 동안 교반하였고, 혼합물을 20 oC 로 냉각하고 온도를 30분동안 유지시켰다. 그 다음 NaBH4 (851 mg, 22.4 mmol)를 0oC 에서 혼합물에 추가하였고 20oC 에서 3시간 동안 교반하였으며, 60 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20oC로 냉각시키고 NH3.H2O (2M, 15 mL)수용액으로 켄칭시켰다. 침전물을 여과하고, THF (50 mL)로 세정하였다. 여액을 물(50 mL) 로 희석하고 EtOAc (50 mL× 2)로 추출하였다. 조합된 추출물은 염수 (100 mL × 2)로 세정하였고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰고 감압하에서 농축하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 prep-HPLC (0.01% NH3.H2O)로 정제하여 AB1을 수득하였다.
반응식 29. 벤즈이미다졸 N 2 아민의 일반적 커플링 반응 3
Figure pct00039
AC1의 합성을 위한 일반적 과정
무수 톨루엔 (150 mL) 내 1-메틸-6-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (900 mg, 3.63 mmol) 및 아세토페논 (700 mg, 3.64 mmol)의 교반된 용액에 Ti(Oi-Pr)4 (3.13 g, 10.9 mmol)를 첨가 하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 N2 대기하에 24 시간 동안 교반 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물에 NaBH4 (290 mg, 7.26 mmol),이어서 MeOH (5 mL)를 첨가 하였다. 생성된 혼합물을 12 oC에서 2 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 염수 (200 mL) 및 물 (200 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (PE / EtOAc = 50 / 1 내지 5/1로 용리한)로 정제하여 AC1을 수득 하였다.
반응식 30. 벤즈이미다졸 N 2 아민의 일반적 커플링 반응 4
Figure pct00040
AD1의 합성을 위한 일반적 과정
피리딘 (30 mL) 내 5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (3.00 g, 16.8 mmol) 및 4-플루오로벤조일 클로라이드 (8.10 g, 53.6 mmol)의 혼합물을 20 ℃에서 10 분 동안 교반 하였다. 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고 여과 하였다. 필터 케이크를 물 (100 mL)로 세척하고 고 진공하에 건조시켜 조 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 AD1을 수득 하였다.
반응식 31. 벤즈이미다졸 N 2 아민의 일반적 커플링 반응 5
Figure pct00041
AE1의 합성을 위한 일반적 과정
n-BuOH (8 mL) 내 2-클로로-5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸 (500 mg, 2.53 mmol), 4- 페닐벤질아민 (696 mg, 3.80 mmol)의 혼합물을 36 시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL × 2)로 추출 하였다. 합한 추출물을 염수 (100 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 잔유물을 수득하고, 이를 콤비 플래시 (PE / EtOAc = 3 / 1 내지 2/1 내지 1/1 )을 사용하여 AE1을 수득 하였다.
AE2의 합성을 위한 일반적 과정
EtOAc/MeOH (8 mL/2 mL) 내 AE1 (150 mg, 0.436 mmol)의 교반된 용액에 Pd/C (30 mg, 10%)을 N2 하에서 추가하였다. 현탁액은 진공하에서 탈기시켰고 H2 로 세번 세정하였다. 용액은 H2 풍선(balloon)하에서 16시간 동안 22 oC 에서 교반하였다. 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc (30 mL)로 세정하였다. 여액은 감압하에서 농축하여 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 EtOAc/MeOH (5 mL/1 mL)로 세정하여 정제하여 AE2를 수득하였다.
반응식 32. 벤즈이미다졸 N 6 아민의 일반적 커플링 반응
Figure pct00042
AF2의 합성을 위한 일반적 과정
순수 EtOH (3 mL) 내 A1 (200 mg, 0.488 mmol), AcOH (0.3 mL) 및 3- 옥세타논 (42 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 18 내지 22 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 이어서, 반응 혼합물에 NaBH3CN (92 mg, 1.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 18-20 ℃에서 4 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석시킨 후, 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL × 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC (첨가제로서 0.01 % NH3.H2O)로 정제하여 AF2를 수득 하였다.
AF3의 합성을 위한 일반적 과정
EtOH (5 mL) 내 AF2 (100 mg, 0.229 mmol) 및 포름알데히드 (86 mg, 1.15 mmol, 물 중 40 % 수용액)의 혼합물에 AcOH (반응 혼합물의 pH 4로 조정)를 첨가 하였다. 생성된 혼합물을 10 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 혼합물에 NaBH3CN (72 mg, 1.15 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10 ℃에서 4 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시키고 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하고, 조합된 추출물을 염수 (40 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득 하였다. prep-HPLC (0.01 % NH3.H2O)로 정제하여 AF3을 수득 하였다.
반응식 33. 벤즈아미다졸 N 6 아민의 일반적 커플링 반응 2
Figure pct00043
AG2의 합성을 위한 일반적 과정
EtOH (3 mL) 내 AG1 (150 mg, 0.583 mmol), 1H-이미다졸-5-카르브알데하이드 (39 mg, 0.416 mmol)의 교반된 용액에 AcOH (반응 혼합물의 pH 4로 조정)를 첨가 하였다. 생성된 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 이어서, NaBH3CN (73 mg, 1.17 mmol)을 첨가하고 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 Na2CO3로 중화시키고 물 (20 mL)로 희석시키고 EtOAc (20 mL × 2)로 추출 하였다. 조합한 추출물을 염수 (40 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하고, 이를 prep-HPLC (0.01 % NH3.H2O)로 정제하여 AG2를 수득 하였다.
반응식 34. 벤즈아미다졸 N 6 아민의 일반적 커플링 반응 3
Figure pct00044
AH2의 합성을 위한 일반적 과정
EtOH (10 mL) 내 AH1 (200 mg, 0.69 mmol) 및 에틸 2- 브로모이소부티레이트 (537 mg, 2.75 mmol)의 교반된 용액에 NaOAc (226 mg, 2.75 mmol)를 첨가 하였다. 혼합물을 N2 하에 16 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고 EtOAc (10 mL × 2)로 추출 하였다. 조합한 추출물을 염수 (10 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 질의 AH2를 수득 하였다.
AH3의 합성을 위한 일반적 과정
무수 THF (5 mL) 내 화합물 AH2 (200 mg, 조)의 교반된 용액에 0 ℃에서 LiAlH4 (75 mg, 1.98 mmol)를 첨가 하였다. 0 ℃에서 2 시간 동안 교반 한 후, 혼합물을 N2 하에 25 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 NaOH 수용액 (5 M, 0.2 mL)으로 켄칭시키고 여과시켰다. 여액을 물 (10 mL)로 희석시키고 EtOAc (10 mL × 2)로 추출하고, 조합된 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 prep-TLC (MeOH : DCM = 1 : 10)로 정제하여 AH3을 수득 하였다.
반응식 35. N 6 치환된 벤즈이미다졸 유도체의 일반 합성
Figure pct00045
AI2의 합성을 위한 일반적 과정
ACN (10 mL) 내 AI1 (1.00 g, 4.05 mmol), 5-플루오로-2-니트로아닐린 (631 mg, 4.05 mmol) 및 DIPEA (1.55 g, 12.2 mmol)의 혼합물은 12시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물은 감압하에서 농축되어 잔류물을 수득하고, 이는 실리카 겔 컬럼(용리제: EtOAc/PE= 1/10 내지 DCM 에서 DCM/EtOAc= 1/1)에 의해 정제되어 AI2를 수득하였다.
AI3의 합성을 위한 일반적 과정
MeOH (30 mL) 내 화합물 AI2 (1.30 g, 3.39 mmol) 및 Pd-C (200 mg, 10%)의 혼합물을 2시간 동안 H2 (1 atm)하에서 10 oC 에서 교반하였다. 혼합물은 여과되고, 여과물은 감압하에 농축되어 조 AI3를 수득하였다.
AI4의 합성을 위한 일반적 과정
MeOH (5 mL) 내 화합물 AI3 (100 mg, 0.283 mmol)의 교반된 용액에 BrCN (31 mg, 0.5 mL ACN 내) 을 아이스 배스로 추가하고, 혼합물은 10 oC 에서 1시간 동안 교반되었다. 반응 용액은 prep-HPLC (0.01% HCl) 로 정제하여 AI4를 수득하였다.
반응식 36. 벤즈이미다졸 N 6 아민의 일반적 커플링 반응 4
Figure pct00046
AJ2의 합성을 위한 일반적 과정
무수 다이옥세인 (3 mL) 내 AJ1 (100 mg, 0.274 mmol)의 교반된 용액에 사이클로부타논 (23 mg, 0.329 mmol) 및 TMSCN (38 mg, 0.384 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 N2하에 16 시간 동안 50 ℃에서 교반 하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 희석시키고 EtOAc (15 mL x 2)로 추출하고, 조합된 추출물을 염수 (30 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 90 mg의 미정제 잔류물을 prep-HPLC (0.05 % HCl)로 정제하여 AJ2를 수득 하였다.
반응식 37. 벤즈이미다졸 N 6 아민의 일반적 커플링 반응 5
Figure pct00047
AK2의 합성을 위한 일반적 과정
무수 톨루엔(5 mL) 내 AK1 (100 mg, 0.244 mmol)의 교반된 용액에 RuPhos (12 mg, 0.0244 mmol), Pd2(dba)3 (23 mg, 0.0244 mmol), 3-브로모-1-메틸-1H-피라졸 (47 mg, 0.293 mmol) 및 NaOt-Bu (58 mg, 0.610 mmol)을 추가하였다. 혼합물은 16시간 동안 N2 하에서 110 oC에서 교반하였다. 반응은 염수(5 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과물은 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 추출물은 염수(5 mL)로 희석하고, Na2SO4,상에서 건조하고, 감압하에서 증발시켰다. 생성 오일은 prep-HPLC (첨가제로 0.01% NH3.H2O)로 정제하여 AK2를 수득하였다.
상기 과정들을 사용하여, 표 7(아래 보여지는)에 보여지는 화합물 1-556을 합성하였다.
형광법에 의한 5-LO 활성
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
ELISA 방법에 의한 5-LO 활성
Figure pct00054
RBL에서 LTB4 분비 어세이
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Rat 전혈(RWB)에서 LTB4 분비 어세이
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
PGE2 억제 어세이
Figure pct00064
COX-2 억제 어세이
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136

Claims (18)

  1. 일반 화학식 I 및 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물.
    Figure pct00137

    화학식 I

    여기서
    n 은 0 또는 1이며;
    X1 및 X2 는 각각의 경우에서, 독립적으로, CR5 또는 N이며;
    Y 는 C1-C6 알킬렌이며, 여기서 알킬렌은 임의로 하나 내지 두개의 C1-C3알킬기로 치환되며;

    R1 은 수소, 할로겐, C1-C6 알콕시, -NH2, -NHR6, -NR7R8 및 n 이 0 또는 1인 -NH-(R9)n-R10로 이루어진 군으로부터 선택되며;

    R2 는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -NH2, -NHR6, -NR7R8 및 n 이 0 또는 1인 -NH-(R9)n-R10 기로 이루어진 군으로부터 선택되며;

    R3 는 수소, 히드록실, OR11, -NR7R8, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C3 할로알킬, -C(O)NHR11, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 각각의 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 임의적이고 독립적으로 한개 내지 네개의 Ra 기로 치환되며;
    R4 는 -NH2, -N(R12)(V)pR13, -NH(V)p-OR14, -NHC(O)R15 및 아래에 나타낸 화학식 Ia의 기로 이루어진 군으로부터 선택되며,

    Figure pct00138

    화학식 Ia

    여기서,
    p 는 0 또는 1이며,
    V 는 C1-C6 알킬렌이며, 여기서 알킬렌은 임의로 한개 내지 세개의 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐 기로 치환되며, 또는 여기서 상기 알킬렌의 탄소 원자는 C3-C6 사이클로알킬 기의 부분을 형성하며;

    R5 는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택되며;

    R6 는 C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 각각의 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 임의적이고 독립적으로 한개 내지 네개의 Ra 기로 치환되며;

    R7 및 R8 은 독립적으로, 각각의 경우에, C1-C6 알킬 또는 헤테로사이클릴이며; 또는
    R7 및 R8 은 사, 오, 또는 육환 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기를 만들기 위하여 서로 연결되며, 여기서 상기 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 각각은 임의적이고 독립적으로 한개 내지 네개의 Ra 기로 치환되며;

    R9 는 C1-C4 알킬렌이며, 여기서 상기 알킬렌은 임의로 한개 내지 세개의 C1-C3 알킬 기로 치환되며;
    R10 는 히드록실, -OR11, -CN, -C(O)OR18, -C(O)NH2 , -C(NH)NH2, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기 각각은 임의적이고 독립적으로 한개 내지 네개의 Ra 기로 치환되며;

    R11 는 독립적으로, 각각의 경우에, 아릴, 예컨대, 페닐 또는 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 임의적이고 독립적으로 한개 내지 네개의 Ra 기로 치환되며;

    R12 는 수소, C1-C6 알킬, C1-C4 알킬-히드록실 및 C1-C4 알킬-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;

    R13 은 수소, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C4 알킬-하이드록실, -OH, -C(O)NH2, -C(O)OR18, -CN, C1-C3 할로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군 및 아래 보여지는 화학식 Ib 군으로부터 선택되며,

    Figure pct00139

    화학식 Ib

    여기서,
    n 은 0 또는 1이며;
    A1 은 -O-, -CH2O-, -OCH2 -, -S-, -SO2 -, -SO2NH-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(R7)-, -CH(OH)-, -CH(OR7)-, -NH-, -N(CH3)- 또는 -N(CH2COOR7)- 이며;
    A2 은 -O- 또는 NH-이며;
    B는 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 임의적이고 독립적으로 한개 내지 네개의 Ra 기로 치환되며;

    R14 은 수소, C1-C6 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 및 아릴 각각은 임의적이고 독립적으로 한개 내지 네개의 할로겐 또는 C1-C3 할로알콕시 기로 치환되며;

    R15 은 아릴이며, 여기서 아릴은 임의로 한개 내지 네개의 할로겐 기로 치환되며;

    R16 은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되며;

    R17 은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, -C(O)R11, -C(O)NHR11, -OR11 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 및 아릴 각각은 임의적이고 독립적으로 한개 내지 네개의 Ra 기로 치환되며;

    R18 은 수소 또는 C1-C6 알킬이며;

    R19 은 수소, -OR22 및 -CH2OR22 으로 이루어진 군으로부터 선택되며;

    R20 은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -C(O)Ra 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;

    R21 은 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며;

    R22 는 C1-C6 할로알킬, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 할로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 각각은 임의적이고 독립적으로 한개 내지 네개의 Ra 기로 치환되며;

    Ra 는 독립적으로, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실, C1-C3 알킬히드록실, -CH2ORc, -OCH2Rc, -ORc, -CN, NO2, -NRbRc, -C(O)NRbRc, -C(NH)NH2, -C(O)Rc, -C(O)ORc, 술포닐, 술폭사이드, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 아릴, 예컨대 페닐, 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 임의적이고 독립적으로 한개 내지 네개의 C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -CN, -C(O)NH2, -COOH, -CO2Et 및 헤테로아릴로 치환되며;
    Rb 및 Rc 는 각각의 경우에, 독립적으로, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알킬-O-알킬, C2-C10 알케닐, C1-C4 알콕시, C1-C3 알킬히드록실, C3-C10 사이클로알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C6 할로알킬, 아릴, 예컨대 페닐 또는 벤질, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 알킬-O-알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 임의적이고 독립적으로 한개 내지 네개의 C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실, -C(O)NH2, -COOH, -COOMe, -COOEt, -CN, -NO2, -NH2 로 치환되거나; 또는
    Rb 및 Rc 는 사, 오 또는 육환 포화 또는 불포화 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 만들기 위하여 서로 연결됨.
  2. 제1항에 있어서, 일반 화학식 II 및 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물.
    Figure pct00140

    화학식 II

    여기서
    n 은 0 또는 1이며;
    X1 은 CR5 또는 N이며;
    Y 는 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 알킬렌은 임의로 한개 내지 두개의 C1-C3알킬 기로 치환되며;

    R5 는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택되며;

    R23 는 수소, C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 한개 내지 네개의 Ra 기로 임의적이고 독립적으로 치환되며;

    R24 는 수소, C3-C10 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 한개 내지 네개의 Ra 기로 임의적이고 독립적으로 치환되며;

    R25 는 수소, -(V)pR26 및 -(V)p-OR14 으로 이루어진 군으로부터 선택되며;

    여기서,
    p 는 0 또는 1이며,
    V 는 C1-C6 알킬렌이며, 여기서 알킬렌은 한개 내지 세개의 C1-C3 알킬 또는 페닐 기로 임의로 치환되거나, 또는 여기서 상기 알킬렌의 탄소 원자가 C3-C6 사이클로알킬 기의 부분을 형성하며;

    R14 는 수소, C1-C6 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 및 아릴 각각은 한개 내지 네개의 할로겐 또는 C1-C3 할로알콕시 기로 임의적이고 독립적으로 치환되며;

    R26 은 수소, C1-C6 알킬, -CN 및 C1-C3 할로알킬 및 아래 보여지는 화학식 IIa의 기로 이루어진 군으로부터 선택되며,

    Figure pct00141

    화학식 IIa

    여기서,
    A2 는 -O- 또는 NH-이며;
    A3 는 -O-, -CH2O-, -OCH2 -, 또는 -NH-이며;
    B 는 예컨대 페닐 또는 벤질과 같은 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 한개 내지 네개의 Ra 기로 임의적이고 독립적으로 치환되며;

    R19 는 수소, -OR22 및 -CH2OR22 으로 이루어진 군으로부터 선택되며;

    R20 은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;

    R21 는 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

    R22 는 예컨대, 페닐 또는 벤질과 같은 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 각각은 한개 내지 네개의 Ra 기로 임의적이고 독립적으로 치환되며;

    Ra 은 독립적으로, 각각의 경우에, 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록실, C1-C3 알킬하이드록실, -CH2ORc, -OCH2Rc, -ORc, -CN, NO2, -NRbRc, -C(O)NRbRc, -C(NH)NH2, -C(O)Rc, -C(O)ORc, 술포닐, 술폭사이드, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 예컨대 페닐, 벤질과 같은 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 한개 내지 네개의 C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -CN, -C(O)NH2, -COOH, -CO2Et 및 헤테로아릴로 임의적이고 독립적으로 치환되며;

    Rb 및 Rc 은 각각의 경우에, 독립적으로, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알킬-O-알킬, C2-C10 알케닐, C1-C4 알콕시, C1-C3 알킬하이드록실, C3-C10 사이클로알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C6 할로알킬, 예컨대 페닐 또는 벤질과 같은 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알킬-O-알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기의 각각은 한개 내지 네개의 C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록실, -C(O)NH2, -COOH, -COOMe, -COOEt, -CN, -NO2, -NH2로 임의적이고 독립적으로 치환되거나; 또는
    Rb 및 Rc 는 사, 오, 또는 육환의 포화 또는 불포화 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하기 위해 서로 연결됨.
  3. 제1항에 있어서, 일반 화학식 III 및 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물.
    Figure pct00142

    화학식 III

    여기서
    n 은 0 또는 1이며;
    X1 은 CR5 또는 N이며;
    Y 은 C1-C6 알킬렌이고, 여기서 알킬렌은 임의로 한개 내지 두개의 C1-C3 알킬 기로 치환되며;

    R5 는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 선택되며;

    R23 는 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 임의적이고 독립적으로 한개 내지 네개의 Ra 기로 치환되며;

    R27 은 수소, -R6, 및 -R9-R10 로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    여기서,
    R6 은 C1-C6 알킬, C3-C10사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 한개 내지 네개의 Ra 기로 임의적이고 독립적으로 치환되며;

    R9 는 C1-C4 알킬렌이며, 여기서 상기 알킬렌은 임의로 한개 내지 세개의 C1-C3 알킬 기로 치환되며;
    R10 은 하이드록실, -OR11, -C(O)OR18, -C(O)NH2 , 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 한개 내지 네개의 Ra 기로 임의적이고 독립적으로 치환되며;
    R11 은 각각의 경우에 예컨대, 페닐 또는 벤질과 같은 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 한개 내지 네개의 Ra 기로 임의적이고 독립적으로 치환되며;
    R18 은 수소 또는 C1-C6 알킬이며;

    R28 은 수소, -(V)pR29 및 -(V)p-OR14 기로 이루어진 군으로부터 선택되며;

    여기서,
    p 는 0 또는 1이며,
    V 는 C1-C6 알킬렌이며, 여기서 알킬렌은 한개 내지 세개의 C1-C6 알킬 또는 페닐 기로 임의로 치환되며;

    R14 은 수소, C1-C6 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 및 아릴 각각은 한개 내지 네개의 할로겐 또는 C1-C3 할로알콕시 기로 임의적이고 독립적으로 치환되며;

    R29 은 수소, C1-C6 알킬 및 C1-C3 할로알킬 및 아래 보여지는 화학식 IIIa 기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    Figure pct00143

    화학식 IIIa

    여기서,
    A2 는 -O- 또는 NH-이며;
    A3 는 -O-, -CH2O-, -OCH2-, 또는 -NH-이며;
    B 는 예컨대 페닐 또는 벤질과 같은 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로 이루어진 군으로부터 선택되며 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 한개 내지 네개의 Ra 기로 임의적이고 독립적으로 치환되며;

    R19 는 수소, -OR22 및 -CH2OR22 로 이루어진 군으로부터 선택되며;

    R20 은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;

    R21 은 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

    R22 는 예컨대, 페닐 또는 벤질과 같은 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 한개 내지 네개의 Ra 기로 임의적이고 독립적으로 치환되며;

    Ra 은 각각의 경우에, 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록실, C1-C3 알킬하이드록실, -CH2ORc, -OCH2Rc, -ORc, -CN, NO2, -NRbRc, -C(O)NRbRc, -C(NH)NH2, -C(O)Rc, -C(O)ORc, 술포닐, 술폭사이드, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 예컨대 페닐, 벤질과 같은 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 한개 내지 네개의 C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -CN, -C(O)NH2, -COOH, -CO2Et 및 헤테로아릴로 임의적이고 독립적으로 치환되며;

    Rb 및 Rc 은 각각의 경우에, 독립적으로, 수소, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알킬-O-알킬, C2-C10 알케닐, C1-C4 알콕시, C1-C3 알킬하이드록실, C3-C10사이클로알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C6 할로알킬, 알킬-O-알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알케닐, 알키닐, 할로알킬, 예컨대, 페닐 또는 벤질과 같은 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 각각은 한개 내지 네개의 C1-C3 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록실, -C(O)NH2, -COOH, -COOMe , -COOEt, -CN, -NO2, -NH2로 임의적이고 독립적으로 치환되며; 또는
    Rb 및 Rc 은 사, 오, 또는 육환 포화 또는 불포화 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하기 위하여 서로 연결됨.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 표 1-6 및/또는 실시예 7 및/또는 표 7에서 보여지는 화학식 1- 556 중 어느 하나, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 바람직하게 표 1 및 7에 제시된 화학식 1-12, 14-16, 19-21, 24, 28-34, 36-40, 44, 48, 51-54, 56-68, 70, 71, 73-77, 79-81, 84, 86-173, 175-192, 194-234, 236-241, 243, 244, 246-261, 263-278, 280-321, 323-354, 356-385, 387- 428, 430-440, 442-446, 449-463, 465-471, 473-487, 489-492, 495-496, 499, 501, 503, 505, 507, 509, 512-514, 525, 529-544, 546-556 중 하나, 또는 표 2 및 7에 제시된 화학식 14, 또는 표 5-7에 제시된 화학식 53, 54, 86, 90, 91, 95, 99, 103, 226 중 하나; 또는 표 3 및 7에 제시된 화학식 14, 17, 24, 29, 30, 32, 33, 38, 43-46, 48, 49, 51-60, 62, 65-70, 73, 74, 79-81, 84, 86-88, 90-107, 109-113, 116, 118-132, 134-138, 140, 145, 147-150, 152, 153, 155, 160-162, 164-166, 168, 169, 172, 175-177, 179, 180, 184-187, 190-197, 199, 200, 202-220, 223, 224, 226, 227, 229-231, 233-236, 238-255, 257-262, 264, 265, 267-302, 304-306, 313, 316, 322-333, 335, 340, 342, 346, 347, 349, 350, 352, 353, 357-359, 361, 365-369, 372-375, 377-380, 382-384, 387, 389-393, 395-403, 405-407, 410, 412-415, 419-428, 430-432, 434-437, 440, 442, 445-453, 455, 457-458, 460-461, 463-482, 486-487, 489-496, 499, 501-553, 556 중 하나, 또는 표 4 및 7에 제시된 화학식 11, 12, 14, 24, 30, 32, 48, 52-54, 62, 65, 77, 79-81, 86-88, 92, 94, 97, 98, 101-103, 106, 109-111, 113, 119, 120, 122, 123, 125, 130, 136-138, 145, 147, 149, 155, 165, 166, 176, 177, 184, 193, 195, 199, 204, 211, 226, 227, 229, 231, 233, 234, 238, 239, 243, 249, 251, 253, 256, 268-271, 275, 277, 279, 281, 284, 288, 289, 296, 306, 311, 324, 328, 336, 341, 345, 350, 351, 358, 360, 362, 367-369, 373, 374, 378, 381, 392, 412-415, 430, 431, 433, 447-450, 461, 464-466, 468-471, 473-477, 479, 481, 482, 486, 487, 489-496, 498, 499, 501-506, 508, 509, 512-514, 516-519, 525-538, 540-547, 550, 553-554 중 하나이거나; 또는 도 1 및 표 7에 제시된 화학식 211이거나; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 여기서 R4 은 -N(R12)(V)pR13이고, R12 은 H이며, V 는 C1-알킬렌이고, p 는 1이며, R13 은
    Figure pct00144
    이고,
    B는 한개 내지 네개의 Ra 기로 임의로 치환되는 헤테로아릴인 화합물.
  6. 제1항 또는 제5항에 있어서, 여기서 R1 은 -NH2 또는 -NHR6이고, R6 은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며 여기서 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 각각은 한개 내지 네개의 Ra 기로 임의적이고 독립적으로 치환된 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 5LOX-경로 및/또는 프로스타글란딘 E 합성효소 (PGES) 경로와 연관된 질환의 치료 용도이며, 상기 질환은 예컨대 천식, 죽상동맥경화증, 통증 또는 COPD과 같은 염증성 질환, 암, 뇌졸중, 및 알츠하이머로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 화합물은 염증성 경로 또는 여러 염증성 경로들, 예컨대, 아라키돈산 5-리폭시게나제 경로 및/또는 프로스타글란딘 E 합성효소 (PGES) 경로에 관여하는 효소에 대해 억제 활성을 가지며,
    바람직하게는 아라키돈산 5-리폭시게나제(5-lipoxygenase, 5-LO, 5-LOX, Alox5)에 대해서는 0.001-50μM의 상기 화합물의 농도에서 효소에 대해 억제 활성을 가지며,
    더욱 바람직하게는 아라키돈산 5-리폭시게나제에 대해 1μM 미만의 IC50; 및/또는 쥐 염기성 백혈구세포 (RBL) 및/또는 쥐 전혈 (RWB) 내 류코트리엔 B4(LTB4)의 생성에 대해 10 μM 미만의 EC50; 및/또는 상기 화합물이 10μM의 농도에서, TNF-알파로 자극된, HeLaS3 cell에서 프로스타글란딘 E2의 생성에 있어 40-70 % 억제 활성, 바람직하게 70 % 이상의 억제 활성을 갖는 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 조성물은 5-LOX-경로 및/또는 프로스타글란딘 E 합성효소(PGES) 경로와 연관된 질환의 치료용이며, 상기 질환은 예컨대, 천식, 죽상동맥경화증, 통증 또는 COPD와 같은 염증성 질환, 암, 뇌졸중, 및 알츠하이머로부터 선택된 질환인 조성물.
  11. 제7항 내지 제8항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 염증성 질환은 천식, 알레르기성 비염, 피부염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 감염후 염증, 관절염, 죽상동맥경화증, 건초열과 같은 알레르기, 홍반성 루푸스 (lupus erythematosus)와 같은 자가 면역 질환, 크론병, 셀리악병(celiac disease)과 같은 염증성 장질환, 여드름, 또는 예컨대 염증성 및/또는 신경병성 통증과 같은 통증 중 하나 이상인, 상기 질환에 사용을 위한 화합물 또는 조성물.
  12. 제7항, 제8항, 제10항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 치료는 적절한 양의 청구항 1-6 중 어느 하나에 나타낸 화합물, 또는 청구항 9에 나타낸 조성물을, 이를 필요로 하는, 염증성 질환, 및/또는 암, 및/또는 뇌졸중, 및/또는 알츠하이머 질환을 겪고 있는, 환자에 투여를 포함하는 상기 질환에 사용을 위한 화합물 또는 조성물.
  13. 염증성 질환, 암 및 알츠하이머 질환으로부터 선택된 질환인, 5-LOX-경로 및/또는 프로스타글란딘 E 합성효소(PGES) 경로와 연관된 질환의 치료 방법이며,
    여기서 상기 방법은 적절한 양의 청구항 1-6 중 어느 하나에 나타낸 화합물, 또는 청구항 9에 나타낸 조성물을 이를 필요로 하는, 5-LOX-경로 및/또는 프로스타글란딘 E 합성효소(PGES) 경로와 연관된 질환을 겪는 환자에, 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 염증성 질환은 천식, 알레르기성 비염, 피부염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 감염후 염증, 관절염, 죽상동맥경화증, 건초열과 같은 알레르기, 홍반성 루푸스와 같은 자가 면역 질환, 크론병, 셀리악병(celiac disease)과 같은 염증성 장질환, 여드름, 및 예컨대 염증성 및/또는 신경병성 통증과 같은 통증으로부터 선택되는 치료 방법.
  15. 제12항 또는 제13 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적절한 양은 환자의 kg 체중 당 0.01 mg 내지 1g의 범위에 있는 양인, 상기 질환에 사용을 위한 화합물 또는 조성물 또는 치료 방법.
  16. 청구항 제1항 내지 제6항 중 어느 하나에 나타낸 화합물이 아라키돈산 5-리폭시게나제(5-lipoxygenase, 5-LO, 5-LOX, Alox5) 또는 프로스타글란딘 E 합성효소(PGES)에 특이적으로 결합하는 것을 경쟁적으로 억제하는 화합물.
  17. 제16항에 따른 적절한 양의 상기 화합물을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는,
    특히 천식, 죽상동맥경화증, 통증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 감염후 염증, 알레르기성 비염, 관절염, 염증성 및/또는 신경병성 통증과 같은 통증, 건초열과 같은 알레르기, 홍반성 루푸스 (lupus erythematosus)와 같은 자가 면역 질환, 크론병, 셀리악병과 같은 염증성 장질환, 여드름, 및/또는 피부염과 같은 염증성 질환의, 또는
    암 및/또는 알츠하이머의 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 환자는 염증성 질환 및/또는 암 및/또는 뇌졸중 및/또는 알츠하이머를 겪는 환자인 치료 방법.
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