EA007157B1 - Производные бензимидазола и пиридилимидазола в качестве лигандов рецепторов гамма-аминомасляной кислоты - Google Patents

Производные бензимидазола и пиридилимидазола в качестве лигандов рецепторов гамма-аминомасляной кислоты Download PDF

Info

Publication number
EA007157B1
EA007157B1 EA200300713A EA200300713A EA007157B1 EA 007157 B1 EA007157 B1 EA 007157B1 EA 200300713 A EA200300713 A EA 200300713A EA 200300713 A EA200300713 A EA 200300713A EA 007157 B1 EA007157 B1 EA 007157B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
methyl
imidazol
ethyl
compound
Prior art date
Application number
EA200300713A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300713A1 (ru
Inventor
Гьюинг Ли
Джон М. Петерсон
Памела Олбоу
Кевин С. Куррие
Гуолин Кай
Линда М. Густавсон
Куингае Ли
Алан Хатчисон
Винод Синг
Джордж Д. Мэйнард
Джун Юан
Хонг Кси Линг
Манука Гош
Ниан Лью
Джордж П. Люк
Скотт Митчелл
Мартин Патрик Аллен
Спирос Лирас
Original Assignee
Нейроген Корпорейшн
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Нейроген Корпорейшн, Пфайзер Инк. filed Critical Нейроген Корпорейшн
Publication of EA200300713A1 publication Critical patent/EA200300713A1/ru
Publication of EA007157B1 publication Critical patent/EA007157B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к бензимидазолам и пиридилимидазолам и соответствующим бициклическим гетероарильным соединениям общей формулы (I). В частности, изобретение относится к таким соединениям, которые с высокой селективностью и/или высокой степенью сродства связываются с бензодиазепиновым сайтом рецепторов ГАМК. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению таких соединений для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Изобретение также относится к применению бензимидазолов и пиридилимидазолов и соответствующих бициклических гетероарильных соединений общей формулы (I) в комбинации по меньшей мере с одним агентом, активным в отношении ЦНС, для усиления действия агентов, активных в отношении ЦНС. Дополнительно изобретение относится к применению таких соединений в качестве зондов для доказательства присутствия ГАМК-рецепторов в образцах тканей.

Description

Предпосылки изобретения Область техники изобретения
Данное изобретение относится к производным бензимидазола и пиридилимидазола и, в частности, к тем из них, которые с высокой селективностью и/или высокой степенью сродства связываются с бензодиазепиновым сайтом рецепторов ГАМКа. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению таких соединений при лечении заболеваний центральной нервной системы (ЦНС).
Описание уровня техники
Семейство ГАМКА-рецепторов представляет собой один из классов рецепторов, через которые действует основной ингибирующий нейротрансмиттер - γ -аминомасляная кислота или ГАМК. Широко, хотя неравномерно, распределенная в тканях мозга млекопитающего, ГАМК чаще всего действует через комплекс белков, называемый ГАМКА-рецептором, который вызывает изменение хлоридной проводимости и поляризации мембраны. В дополнение к тому, что этот рецептор является областью действия нейротрансмиттера, с ним связывается ряд лекарственных препаратов, включая обладающие анксиолитическим и седативным действием бензодиазепины. ГАМК-рецептор включает в себя хлоридный канал, который в большинстве случаев, но не постоянно, открывается, реагируя на ГАМК и позволяя хлоридам проникать в клетку. Это, в свою очередь, приводит к снижению нейронной активности посредством гиперполяризации клеточного мембранного потенциала.
ГАМК-рецепторы состоят из пяти белковых субъединиц. Клонирован ряд кДНК для этих субъединиц ГАМК-рецепторов и определены их первичные структуры. Поскольку все эти субъединицы содержат основной повторяющийся мотив из 4 мембранно-перекрывающихся спиралей, существует достаточное разнообразие последовательностей для того, чтобы классифицировать их в несколько групп. На сегодняшний день идентифицированы, по меньшей мере, субъединицы 6α, 3β, 3γ, 1ε, 1δ и 2ρ. Нативные ГАМК-рецепторы составлены из 2α, 2β и 1γ. Различные способы доказательства (такие как распределение единиц генетического кода, локализация генома и результаты биохимического исследования) подтверждают, что основными сочетаниями в природных рецепторах являются α1β2γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 и α5β3γ2, (МоЫег е! а1. Ыеигосй. Век. 1995; 20 (5): 631-36).
Центры связывания ГАМКА-рецепторов с ГАМК (по 2 на рецепторный комплекс) образованы аминокислотами α- и β-субъединиц. Аминокислоты α- и γ-субъединиц вместе образуют один бензодиазепиновый сайт на рецептор. Бензодиазепины проявляют свое фармакологическое действие, взаимодействуя с бензодиазепиновыми сайтами, соединенными с ГАМКА-рецептором. Помимо бензодиазепинового сайта (иногда называемого бензодиазепиновым или ΒΌΖ-рецептором) ГАМКА-рецептор содержит центры взаимодействия с некоторыми другими классами лекарственных препаратов. Сюда входят центр связывания стероидов, сайт пикротоксина и сайт барбитуратов. Бензодиазепиновый сайт ГАМКА-рецептора представляет собой определенный центр рецепторного комплекса, который не перекрывается с центрами взаимодействия других классов лекарственных препаратов, связывающихся с рецептором, или с центром взаимодействия ГАМК (см., например, Соорег, е! а1., ТНе Вюс11е1шса1 Ваяк о£ №игорйагтасо1оду, 64Ь еб.. рр. 145-148, ОхГогб Ишуегкйу Ргекк, Ыете Уогк).
Согласно классическому аллостерическому механизму, связывание лекарственного препарата с бензодиазепиновым сайтом повышает сродство ГАМК-рецептора к ГАМК. Известно, что бензодиазепины и родственные лекарственные препараты, увеличивающие способность ГАМК открывать каналы ГАМКА-рецептора, являются агонистами или частичными агонистами в зависимости от уровня увеличения способности ГАМК открывать каналы ГАМКА-рецептора. Другие классы препаратов, такие как производные β-карболина, которые занимают тот же сайт и отрицательно сказываются на действии ГАМК, называются инверсионными агонистами. Существует третий класс соединений, которые занимают тот же сайт, что и агонисты и инверсионные агонисты, однако несмотря на это имеют незначительное влияние либо не влияет вовсе на активность ГАМК. Тем не менее, эти соединения будут блокировать действие агонистов или инверсионных агонистов, и потому их называют антагонистами ГАМКА-рецепторов.
Ранее были установлены важные аллостерические модулирующие эффекты действия лекарственных препаратов на бензодиазепиновом сайте, распределение активностей на рецепторах различных субтипов также является областью интенсивного фармакологического исследования. Известно, что агонисты, действующие на бензодиазепиновом сайте, проявляют анксиолитическое, седативное и гипнотическое действия, тогда как соединения, выступающие на этом сайте в роли инверсионных агонистов, вызывают анксиогенное действие, улучшение познавательной способности и проконвульсивное действие. Хотя бензодиазепины длительное время используются в фармакологии в качестве анксиолитиков, известно, что данные соединения проявляют ряд нежелательных побочных эффектов. Сюда можно отнести когнитивные ухудшения, седативный эффект, атаксию (расстройство координации движения), потенцирование алкогольного воздействия и тенденцию к возникновению привычки и лекарственной зависимости.
Селективные лиганды ГАМКа могут также потенцировать действие некоторых других, активных в отношении ЦНС, соединений. Например, доказано, что селективные ингибиторы повторного поглоще
- 1 007157 ния серотонина (88К1з) могут проявлять большую антидепрессивную активность при использовании их в сочетании с селективными лигандами ГАМКа, чем при их использовании без дополнительных активных агентов.
Сущность изобретения
Данное изобретение представляет производные бензимидазола и пиридилимидазола, которые связываются с бензодиазепиновым сайтом ГАМКА-рецепторов, включая ГАМКА-рецепторы человека. Предпочтительные соединения изобретения связываются с ГАМКА-рецепторами с высокой селективностью и/или высокой степенью сродства. Предпочтительные соединения действуют как агонисты, антагонисты или инверсионные агонисты таких рецепторов. Сами по себе, они полезны при лечении различных расстройств ЦНС.
Изобретение представляет соединения формулы I (приведена ниже) и фармацевтические композиции, включающие соединения формулы I.
Изобретение представляет способы получения соединений формулы I.
Изобретение также представляет способы лечения больных, страдающих расстройствами ЦНС, эффективным количеством соединения формулы I. В качестве пациента может выступать человек или другой представитель млекопитающих. Изобретение включает лечение людей, домашних животных или домашнего скота, страдающих расстройствами ЦНС, эффективным количеством соединения изобрете ния.
Согласно отдельному аспекту, изобретение представляет способы потенцирования действия других, активных в отношении ЦНС, соединений. Данные способы заключаются в использовании эффективного количества соединения изобретения в сочетании с другим соединением, активным в отношении ЦНС.
Кроме того, данное изобретение имеет отношение к использованию соединений формулы I для зондирования локализации ГАМКА-рецепторов в срезах тканей.
Согласно первому аспекту, изобретение представляет соединения формулы I
и их фармацевтически приемлемые соли.
Согласно этому аспекту, Ζι представляет собой азот или группу СК!; Ζ2 - азот или группу СК2; Ζ3 азот или группу СК3; и Ζ4 - азот или группу СК4; при условии, что не более двух заместителей из Ζμ Ζ2, Ζ3 и Ζ4 являются азотом. Кроме того, в формуле I К!, К2, К3 и К4 независимо выбраны из:
1) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, галоалкила и галоалкокси,
и) алкила, алкокси, циклоалкила, алкенила, алкинила, (циклоалкил)алкила, -ΝΗ(Κ!0), -Ν(Κ!0)(Κ!!), гидроксиалкила, аминоалкила, (К!0)NΗалкила, (К10)(Кп^алкила, алканоила, алкоксикарбонила, (гетероциклоалкил)алкила, алкилсульфонила, алкилтио, моно- или диалкиламинокарбонила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен !, 2, 3 или 4 группами К20, где К!0 и К!! независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, (циклоалкил)алкила, арила, арилалкила, алканоила и моно- и диалкиламиноалкила; и ίίί) группы формулы
где О представляет собой связь, алкил, -О-, -С(=О)- или -СН2С(=О)-, а КА является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из ! кольца или 2 конденсированных, боковых или спиро-колец, каждое кольцо содержит 0, ! или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8 и О; упомянутый выше насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл может быть замещен !, 2, 3 или 4 группами К20, ίν) группы формулы
где 1 является Ν, СН или С-алкилом, а Кв и Кс независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, (циклоалкил)алкила, гетероциклоалкила, арила, арилалкила, алканоила, гетероарила, а также моно- и диалкиламиноалкила, каждый из которых необязательно замещен ! или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси-, циано-, амино-, нит
- 2 007157 рогруппы, алкокси и алкила; Кв и КС, а также атом, к которому они присоединены, образуют 4-10членное моноциклическое или бициклическое кольцо, которое может содержать:
a) одну или более двойных связей,
b) один или более заместитель, представляющий собой оксогруппу, О, 8, 80. 8О2 или Ν-ΚΒ, где Кв представляет собой водород, Аг1 алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или Аг1 алкил; где Аг1 - арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси-, циано-, амино-, нитрогруппы, алкокси и алкила;
c) один или более заместителей К20;
ν) -ОС(=О)КЕ, -С(=О)ОКЕ, -С(=О№, -^=Ο)ΝΗΚε, -С(=ОЖеКе, -8(0)пКе, -8(0)ηΝΗ2, -8(Ο)πΝΗΚε, -8(Ο)ηΝΚΕΚΒ, -ЛНС(=О)КЕ, -С(=ХКЕ)КЕ, -НС=^ОН, -НС=^алкокси), -НС=^алкил), -№ЕС(=О)КЕ, -ΝΗ8(Ο^Κε и -ИКЕ8(О)тКЕ, где т равно 0, 1 или 2, а КЕ и КЕ в каждом случае независимо выбраны из алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, алкокси, моно- или диалкиламиногруппы, арила или гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами К30.
К20, согласно данному аспекту изобретения, в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, алкила, алкокси, необязательно замещенного аминогруппой либо моно- или диалкиламиногруппой, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, алкенила, алкинила, галоалкила, оксогруппы, галоалкокси, моно- и диалкиламиногруппы, аминоалкила, и моно- и диалкиламиноалкила.
К30 в каждом случае независимо выбран из галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, алкила, алкокси, необязательно замещенного аминогруппой, моно- или диалкиламиногруппой, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, гетероциклоалкила, алкенила, алкинила, галоалкила, галоалкокси, оксогруппы, моно- и диалкиламиногруппы, аминоалкила, а также моно- и диалкиламиноалкила.
К5 представляет собой водород или галоалкил; или
К5 представляет собой алкил, циклоалкил или (циклоалкил)алкил, каждый из которых может содержать одну или более двойную или тройную связь, и каждый из которых необязательно замещен 1,2 или 3 группами К30, или
К5 представляет собой арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоалкила, аминогруппы, -ΝΗ(Κχ0), -Ν(Κι0)(Κιι), карбоксамидогруппы, (К10)ХНкарбонила, (К10)(Кп)№арбонила, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, алкила, алкокси, необязательно замещенного аминогруппой, моно- или диалкиламиногруппой, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкилалкокси, гетероциклоалкила, алкенила, алкинила, галоалкила, галоалкокси, аминоалкила, а также моно- и диалкиламиноалкила.
представляет собой -С(К6)(К7) или кислород, при условии, что 0 не является кислородом, если Х2 азот.
К6 и К7 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор или алкил.
Группа * представляет собой 5-7-членное гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, содержащее до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода; указанное 5-7-членное гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо при каждом углеродном атоме замещено К, а при каждом атоме азота, способном к замещению, замещено К'.
К в каждом случае независимо выбран из водорода, галогена, аминогруппы, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, (циклоалкил)алкила, галоалкила, галоалкокси, карбоксамидогруппы и 3 7-членных карбоциклических или гетероциклических групп, которые являются насыщенными, ненасыщенными или ароматическими, и которые, кроме того, могут быть замещены одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, оксогруппы, гидроксила, алкила и алкокси.
К' в каждом случае независимо выбран из алкила, водорода, циклоалкила, циклоалкил(алкила) и 37-членных карбоциклических или гетероциклических групп, которые являются насыщенными, ненасыщенными или ароматическими, где 3-7-членные карбоциклические или гетероциклические группы необязательно замещены одним или более заместителем, выбранным из галогена, оксогруппы, гидроксила, алкила и алкокси.
Х1 и Х2 независимо друг от друга представляют собой азот, углерод или СН.
Υ является азотом, кислородом, углеродом, -СН-, -СН2-, либо отсутствует.
представляет собой арил или гетероарил, где арильная или гетероарильная группа необязательно содержит до 4 заместителей, независимо выбранных из К30, -СО2Н, -С(=О)ОКЕ, -С(=О^НКЕ, -С(=О)ХКЕКЕ, -С(О)КЕ и -8(0) тКЕ, ОКЕ, где К30 и КЕ - как описано выше, а т равно 0, 1 или 2.
Подробное описание
Помимо соединений и солей формулы I, описанных выше, изобретение также представляет соединения формулы I, в которых
К1, К2, К3 и К4 независимо выбраны из
- 3 007157
ί) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, гало(С1-Сб)алкила и гало(С1С6)алкокси,
и) (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкила, (С2-С6)алкенила, алкинила, ((С3С8)циклоалкил)(С1-С4)алкила, -ΝΗ(Κ10), -Ν(Κ10)(Κ11), гидрокси(С1-С6)алкила, амино(С1-С6)алкила, (К10)ХН(С1-С6)алкила, (К^уКп^Ц-СЦалкила, (С1-С6)алканоила, (С1-С6)алкоксикарбонила, (С1С6)алкилсульфонила, (С1-С6)алкилтио, моно- или ди(С1-С6)алкиламинокарбонила, гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)(С1-С4)алкила, арила и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1,2,3 или 4 заместителями К20, где К10 и К11 независимо выбраны из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С2С6)алкенила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкилалкила, арила, арил(С1-С6)алкила, (С1-С6 )алканоила, а также моно- и ди(С1-С6)алкиламиноалкила;
ϊϊΐ) группы формулы
где С представляет собой (С1-С6)алкил, -О-, -С(=О)- или СН2(=О)-, а
КА является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца или 2 конденсированных, боковых или спиро-колец, каждое кольцо содержит 3-8 атомов в цикле, и каждое кольцо содержит 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8 и О; указанный насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами К20, ίν) группы формулы
где 1 является Ν, СН или С-(С1-С6)алкилом, а Кв и КС независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкила, (С3С8)циклоалкил(С1-С4)алкила, гетероциклоалкила, арила, арил(С1-С4)алкила, (С1-С6)алканоила, гетероарила, а также моно- и ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси-, циано-, амино-, нитрогруппы, С1С6алкокси и С1-С6алкила; или же Кв и Кс, а также атом, к которому они присоединены, образуют 4-10членное моноциклическое или бициклическое кольцо, которое может содержать:
a) одну или более двойную связь,
b) один или более заместитель: оксогруппу, О, 8, 8О, 8О2 или Ν-ΚΒ, где Кв представляет собой водород, Аг1, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, гетероциклоалкил или Аг1-(С1-С6)алкил; где Аг1 - арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси-, циано-, амино-, нитрогруппы, С1-С6алкокси и С1-С6алкила;
c) один или более заместителей К20;
ν) -ОС(=О)КЕ, -С(=О)ОКе, -С(=О^2, -С(=О)МНКе, -С( О)\К..К... -8(О)пКе, -8(О)ПБ1Н2, 8(О)..\НК... -8(О)ЖК, -ХНС(=О)КЕ, -С( -НС=№ОН, -НС=^С1-С6алкокси), -НС=^СГ
С6алкил), -МНЕС(=О)КЕ, -ХН8(О)тКЕ и -ХНЕ8(О)тКЕ, где т равно 0, 1 или 2, а КЕ и КЕ в каждом случае независимо выбраны из (С1-С6)алкила, (С3-С8)циклоалкила, гетероциклоалкила, (С1-С6)алкокси, моноили ди(С1-С6)алкиламиногруппы, арила или гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами К30.
К20 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, необязательно замещенного аминогруппой либо моноили ди(С1-С6)алкиламиногруппой, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкил(С1-С4)алкила, (С3-С8 )циклоалкил(С1-С4)алкокси, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, гало(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси, оксогруппы, моно- и ди(С1-С6)алкиламиногруппы, амино(С1-С6)алкила, а также моно- и ди(С1С6)алкиламино(С1-С6)алкила.
К30 в каждом случае независимо выбран из галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (С1С6)алкила, (С1-С6)алкокси, необязательно замещенного аминогруппой либо моно- или ди(С1С6)алкиламиногруппой, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкил(С1-С4)алкила, (С3-С8)циклоалкил(С1С4)алкокси, гетероциклоалкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, гало(С1-С6)алкила, гало(С1С6)алкокси, оксогруппы, моно- и ди(С1-С6)алкиламиногруппы, амино(С1-С6)алкила, а также моно- и ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила.
К5 представляет собой водород или гало(С1-С6)алкил; или
- 4 007157
К5 представляет собой (С1-Сб)алкил, (С3-С8)циклоалкил или (С3-С8циклоалкил)(С1-С4)алкил, каждый из которых может содержать одну или более двойную или тройную связь, и каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами К30, или
К5 представляет собой арил, арил(С1-С4)алкил, гетероарил или гетероарил(С1-С4 )алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из: гало(С1-С6)алкила, аминогруппы, -ΝΗ(Κ10), -Ν(Κ10)(Κ11), карбоксамидогруппы, ХН(К10)карбонила, Ν(Κ10)(Κ11) -карбонила, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, необязательно замещенного аминогруппой либо моно- или ди(С1-С6)алкиламиногруппой, (С3С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкил(С1-С4)алкила, (С3-С8)циклоалкил(С1-С4)алкокси, гетероцикло(С1С4)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, гало(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси, амино(С1-С6)алкила, а также моно- и ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила;
представляет собой -С(Кб)(К7) или кислород, при условии, что 0 не является кислородом, если Х2 - азот;
Кб и К7 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор или С1-С6алкил; и группа
представляет собой 5-7-членное гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, содержащее до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода; указанное 5-7-членное гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо при каждом углеродном атоме замещено К, а при каждом атоме азота, способном к замещению, замещено К'.
К в каждом случае независимо выбран из водорода, галогена, аминогруппы, С1-С6алкила, (С2С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, С1-С6алкокси, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8циклоалкил)(С1-С4)алкила, гало(С1-С6)алкила, галоалкокси, карбоксамидогруппы и 3-7-членных карбоциклических или гетероциклических групп, которые являются насыщенными, ненасыщенными или ароматическими, и которые, кроме того, могут быть замещены одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, оксогруппы, гидроксила, С1-4алкила и -О(С1-4алкила);
К' в каждом случае независимо выбран из водорода, С1-С6алкила, С3-С8циклоалкила, С3С8циклоалкил(С1-С4алкила) и 3-7-членных карбоциклических или гетероциклических групп, которые являются насыщенными, ненасыщенными или ароматическими, где 3-7-членные карбоциклические или гетероциклические группы необязательно замещены одним или более заместителем, выбранным из галогена, оксогруппы, гидроксила, С1-4алкила и -О(С1-4алкила); а
Х1, Х2, и Υ такие как описано выше для формулы I.
Такое соединение будет далее называться соединением формулы ΙΑ.
Частным аспектом изобретения являются соединения и фармацевтически приемлемые соли формулы II
В формуле II переменные Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, К5, ρ, Х1, Х2 и имеют значение, изложенное для формулы I, или, что более предпочтительно, для формулы
Х3 и Х4 независимо выбраны из группы, состоящей из углерода, СК, Ν, О, 8, ΝΗ и ^С^Сралкила; при условии, что, по меньшей мере, один из Х1, Х2, Х3 и Х4 является углеродом либо СК;
К в каждом случае независимо выбран из водорода, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, гало(С1С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси, карбоксамидогруппы и 3-7-членных карбоциклических или гетероциклических групп, которые являются насыщенными, ненасыщенными или ароматическими, и которые, кроме того, могут быть замещены одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, оксогруппы, гидроксила, С1-4алкила и -О(С1-4алкила).
В частности, изобретение направлено на соединения формулы I, формулы и формулы II, в которых Ζ1 является СК1, Ζ^ί'^, Ζ.-,-СК-, и Ζ4-^4.
- 5 007157
Изобретение также направлено на соединения формулы I, формулы ΙΑ и формулы II, в которых одна и только одна из переменных Ζι, Ζ2, Ζ3 и Ζ4 является азотом.
Другим частным аспектом изобретения являются соединения формулы I, формулы ΙΑ и формулы II, в которых Ζι представляет собой СК1, Ζ4 - СК4 и только одна из переменных Ζ2 или Ζ3 является азотом.
Изобретение также охватывает соединения формулы I, формулы ЬА и формулы II, в которых:
1) Х2 является углеродом, а О - кислородом;
ΐΐ) Х2 является N , а О представляет собой С(К6)(К7);
ΐΐΐ) Х2 является углеродом, а О - С(К6)(К7);
ΐν) Х1 является углеродом; Х2 - Ν; и О - С(К6)(К7);
ν) Х1 - азот; Х2 - углерод; а О - С(К6)(К7); или где νΐ) О представляет собой С(К6)(К7).
Для каждого из пунктов с 1) по νΐ) предпочтительными являются соединения, в которых Ζ1 представляет собой СК1, /,2-СК2, /,3-СК3 и /.4-СК|. Для каждого из пунктов с 1) по νΐ) предпочтительными являются соединения, в которых одна и только одна из переменных Ζ1, Ζ2, Ζ3 или Ζ4, является азотом. Для каждого из пунктов с ΐ) по νΐ) наиболее предпочтительными являются соединения, в которых Ζ1 представляет собой СК1 и только одна из переменных Ζ2 или Ζ3 является азотом.
где К, К.1, К2, К3, К4, К5, О и имеют значения, изложенные для формулы I, или, что более предпочтительно, для формулы ГА.
Частным случаем соединений формулы III, включенных в изобретение, являются соединения, в которых С) представляет собой С(К6)(К7).
Предпочтительными соединениями формулы IV являются соединения, в которых и К7 означают водород, метил или фтор, а другой является этилом, или соединения, в которых один из заместителей, или К7, является водородом, метилом или фтором, а другой - этилом.
Другие соединения изобретения включают соединения формулы III или формулы IV, где К в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из:
ΐ) водорода, галогена, (С1-С6)алкила, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, (С1С6)алкокси, гало(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси, и ΐΐ) фенила и пиридила, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей, выбранных из галогена, гидроксила, С1-4алкила и -О(С1-4алкила).
С) (в формуле III) означает С(Кб)(К7).
В формулах III и IV К1, К2, К3 и К3 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкил(С1С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, гетероциклоалкила, гало(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси, моно- или ди(С1-С6)алкиламиногруппы, амино(С1-С6)алкила, а также моно- и ди(С1-С6 )алкиламино(С1С6)алкила;
К5 представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8 )циклоалкил(С1-С6)алкил, фенил, бензил, тиофенил, тиазолил, пиридил, имидазолил, пиразолил или пиримидинил;
Кб и К7 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор или С1-С6 алкил; и представляет собой фенил, тиенил, тиазолил, пиридил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил или пиримидинил, каждый из которых необязательно имеет до 4 замести- 6 007157 телей В30, где значение В30 определено для формулы I, более предпочтительно, чтобы значение В30 соответствовало изложенному для формулы 1А.
В частности в изобретение включены соединения формулы I и формулы IV, в которых В, В1, В2, В3, В4, В5, О и А имеют значение, изложенное для формулы I, или, что более предпочтительно, для формулы ΙΑ и
А представляет собой 6-членные арильные или гетероарильные группы, где 6-членная арильная или гетероарильная группа необязательно имеет до 4 заместителей, независимо выбранных из В30, -СО2Н, -С(=О)ОВе, -С( О)\НВ... -С( О)\В..В... -С(О)Ве и -8(О)пВе и -ОВе, где
А представляет собой 5-членную гетероарильную группу, где 5-членная гетероарильная группа необязательно имеет до 4 заместителей, независимо выбранных из В30, -СО2Н, -С(=О)ОВЕ, -С(=О)ПНВЕ, -С(О)\В..В... -С(О)Ве и -8(О)...1А и -ОВе.
В этих вариантах изобретения т равно 0, 1 или 2, а ВЕ имеет значение, как указано для формулы I, более предпочтительно, чтобы ВЕ имел значение, как указано для формулы ^, и В30 имел значение, как указано выше для формулы
Согласно другому аспекту, соединения формулы III или формулы IV являются соединениями, в которых один из заместителей, В2 или В3, имеет значение, как указано для формулы I, или более предпочтительно для формулы ^.
Согласно этому аспекту изобретения,
В в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1-С2)алкила;
В1, В4 и оставшийся из заместителей, В2 или В3, независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкила, (С3С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси, моно- или ди(С1С6)алкиламиногруппы, амино(С1-С6 )алкила и моно- и ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила;
В5 представляет собой (С1-С6)алкил; и
О (в формуле III) означает СН2, а В6 и В7 в формуле IV являются водородом; а также
А представляет собой фенил, фуранил, тиенил, тиазолил, пиридил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, каждый из которых необязательно имеет до 4 заместителей В30, где значение В30 определено для формулы I, более предпочтительно, чтобы В30 имел значение, изложенное для формулы ^.
Кроме того, другими предпочтительными группами А являются 4-пиримидинил, 5-гало-2пиримидинил, 3,6-дигалопиримидин-2-ил, а также 2,6-, 4,6- и 5,6-дигалопиридин-2-ил. Прочие предпочтительные группы А представляют собой фенил, замещенный одной или двумя, независимо выбранными, С1-С2алкил-, С1-С2алкокси-, амино-, галоген-, трифторметил- или цианогруппами. Другими дополнительными предпочтительными группами А являются 3-тиазолильные группы, содержащие один или два, независимо выбранных, С1-С2алкил-, амино-, (С1-С3)алкил-, гидрокси-, (С1-С3)алкил- или трифторметильных заместителя.
Согласно другому аспекту, в изобретение включены соединения формулы III или формулы IV, в которых
В в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1-С2)алкила;
В1, В4, а также один из В2 или В3 независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, С1С2алкила и цианогруппы;
другой из В2 или В3 имеет значение, изложенное для формулы I, или, что более предпочтительно, для формулы ^; а
В5 представляет собой (С1-С6)алкил, предпочтительней - С2-С4алкил. Предпочтительно, чтобы В1 и В4 были водородом.
Предпочтительными являются значения В, независимо выбранные из водорода и С1-С3алкила, более предпочтительными являются водород и метил, наиболее предпочтителен водород.
Более предпочтительными группами В5 являются этил и н-пропил. Согласно данному аспекту О (в формуле III) означает СН2, а К.6 и В7 в формуле IV являются водородом; а также
А представляет собой фенил, пиридил или тиазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, С1С2галоалкила, С1-С2алкила и С1-С2 алкокси, или, что более предпочтительно,
А представляет собой 2-тиазолил, 2-пиримидинил, 3-фторфенил или 6-фтор-2-пиридинил. Такие соединения будут называться соединениями формулы Ш-А и формулы ΓΫ-Α.
Частным аспектом изобретения являются соединения формулы Ш-А и формулы ΓΫ-Α, в которых один из заместителей, В2 или В3, выбран из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси, моно- или ди(С1-С6)алкиламиногруппы, амино(С1-С6)алкила, а также моно- и ди(С1С6)алкиламино(С1 -С6)алкила;
другой из заместителей, В2 или В3, выбран из 1) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, гало(С1-С6)алкила и гало(С1-С6)алкокси, а также п) С1-С6алкила, С1-С6алкокси, С3С8циклоалкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, (С3-С8циклоалкил)(С1-С4)алкила, -ЛН(В10), -Ы(В10)(В11),
- 7 007157 (Кю)КН(С1-Сб)алкила, (Кю)(Кц)М(С1-Сб)алкила, (гетероциклоалкил)алкила и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями К20, К20 имеет значение для формулы I, более предпочтительно, чтобы К20 имел значение как указано для формулы ΙΑ.
Согласно данному аспекту, предпочтительными являются соединения формулы ΙΙΙ-А и формулы Ιν-А, в которых один из заместителей, К2 или К3, является водородом, галогеном, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппой, С1-С3алкилом, С1-С2алкокси, циклопропилом, циклопропилметилом, трифторметилом либо моно- или ди(С1-С2)алкиламиногруппой, а другой представляет собой водород, галоген или С1-С3алкил, предпочтительно, чтобы он был водородом или метилом. Более предпочтительными соединениями формулы Ιν-А являются те, в которых К2 означает водород, галоген, более предпочтителен фтор или хлор, циано-, аминогруппу, С1-С2алкил или С^С2алкокси, а К3 является водородом или метилом. Другие более предпочтительные соединения формулы Ιν-А включают соединения, в которых К2 означает водород, метил или этил, а К3 является водородом, галогеном, предпочтительно, фтором или хлором, циано-, аминогруппой или С1-С3алкокси.
Согласно другому аспекту изобретения, представлены соединения формулы ΙΙΙ-А и формулы Ιν-А, в которых один из заместителей, К2 или К3, выбран из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гало(С1С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси, моно- или ди(С1-С6)алкиламиногруппы, амино(С1-С6)алкила и моно- и ди(С1 -С6)алкиламино(С1 -С6)алкила;
другой из заместителей, К2 или К3, представляет собой группу
Кв и Кс независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С3-С8)циклоалкила и (С3-С8циклоалкил)(С1-С4)алкила; либо Кв и КС, а также атом, к которому они присоединены, образуют 4-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, которое может содержать:
a) одну или более двойную связь,
b) один или более заместитель: оксогруппу, О, 8, 80, 8О2 или Ν-ΚΒ, где Кв представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
c) один или более заместитель К20; а
К20 имеет значение, изложенное для формулы Ι, более предпочтительно, чтобы К20 имел значение, изложенное для формулы ΙΑ.
Изобретение также представляет соединения формулы ΙΙΙ-А и формулы Ιν-А, в которых:
один из заместителей, К2 или К3, выбран из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гало(С1С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси, моно- или ди(С1-С6)алкиламиногруппы, амино(С1-С6)алкила и моно- и ди(С1 -С6 )алкиламино(С1 -С6)алкила;
другой из заместителей, К2 или К3, представляет собой группу формулы
где С означает связь или С1-С2алкил;
КА является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца либо 2 конденсированных, боковых или спиро-колец, каждое из которых содержит 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8 и О; упомянутый выше насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл необязательно замещен 1,2, 3 или 4 группами К20 и К20 имеет значение, как указано для КА в формуле Ι, предпочтительней, чтобы К20 имел значение, как указано для К20 в формуле
Предпочтительно, чтобы КА был выбран из фенила, пирролила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила и оксазолила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами К20.
Другими соединениями изобретения являются соединения формулы ΙΙΙ-А и формулы Ιν-А, в которых:
один из заместителей, К2 или К3, выбран из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гало(С1
- 8 007157
С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси, моно- или ди(С1-С6)алкиламиногруппы, амино(С1-С6)алкила и моно- и ди(С1-С6 )алкиламино(С1-С6)алкила; а второй заместитель, К2 или К3, представляет собой -НС=Х-ОН или -НС=Х(С1-С6аалкокси).
Еще один аспект изобретения относится к соединениям формулы I, формулы ΓΑ и формулы II, в которых одна и только одна из групп Ζ1 является СК1, Ζ4 является СК4, Ζ2 или Ζ3 означают азот; и
1) Ш представляет собой 5-членную гетероарильную группу, где 5-членная гетероарильная группа необязательно имеет до 4 заместителей, независимо выбранных из К30, -СО2Н, -С(=О)ОКЕ, -С(=О)ЫНКЕ, -С(=О)ККЕКЕ, -С(О)Ке и -8(О)шКе, -ОКе; или ίί) Ш представляет собой 6-членную арильную или гетероарильную группу, где 6-членная арильная или гетероарильная группа необязательно имеет до 4 заместителей, независимо выбранных из Κ30, -СО2Н, -С(=О)ОКе, -С(=О)КНКе, -С(=ОЖеКе, -С(О)Ке и -8(О)пКе, -ОКе; где
Ке и Κ30 имеют те же значения, как указано для этих групп в формуле I, или, предпочтительней, в формуле ΓΑ, а т равно 0, 1 или 2.
Таким образом, изобретение включает соединения, представленные формулой V и формулой VI
Формула V
Формула VI где К, Κι, Κ2, Κ3, Κ4, К5 и ф имеют значения, описанные для формулы I, или, что более предпочтительно, для формулы ΙΑ, а Ш представляет собой 5-членную гетероарильную группу, как описано выше.
Изобретение также включает соединения формулы V и формулы VI, в которых
К в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из 1) водорода, галогена, (Сг С6)алкила, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6 )алкила, (С1-С6)алкокси, гало(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси, а также ίί) фенила и пиридила, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, С1-4алкила и -О(С1-4алкила);
К1, К2, К3 и К4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, гетероциклоалкила, гало(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси, моно- или ди(С1С6)алкиламиногруппы, амино(С1-С6)алкила, а также моно- и ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила;
К5 представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, фенил, бензил, тиофенил, тиазолил, пиридил, имидазолил, пиразолил или пиримидинил;
Кб и К7 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор или С1-С6 алкил;
Ш представляет собой либо 5-членную гетероарильную группу, выбранную из тиенила, тиазолила, имидазолила, оксазолила, триазолила, тетразолила, пиразолила или изоксазолила, каждый из которых необязательно имеет до 4 заместителей К30; либо
Ш представляет собой 6-членную арильную или гетероарильную группу, выбранную из фенила, пиримидинила, пиридила, пиридизинила или пиразинила, каждый из которых необязательно имеет до 4 заместителей; а
К30 имеет то же значение, что в формуле I, или, предпочтительней, в формуле ΙΑ.
Предпочтительными являются соединения формулы V и формулы VI, в которых К2 и К3 независимо представляют собой водород, галоген, желательно, фтор или хлор, С1-С3алкил, циклопропил, циклопропилметил, С1-С3алкокси, трифторметил, нитро-, циано-, аминогруппу либо моно- или ди(С1С2)алкиламиногруппу. Другими предпочтительными значениями К2 и К3 являются моно- или ди(С1С3)алкиламино(С2-С3)алкокси, морфолинил(С2-С3)алкокси, пиперидин-1-ил(С2-С3)алкокси и пиперазин1-ил(С2-С3)алкокси.
- 9 007157
Согласно другому аспекту, изобретение охватывает соединения формулы V и формулы VI, в которых В в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1-С2)алкила; и
В1 и В4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (С1С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси, моно- или ди(С1-С6)алкиламиногруппы, амино(С1-С6)алкила, а также моно- и ди(С1С6)алкиламино(С1 -С6)алкила.
Согласно данному аспекту изобретения В2 (формула V) и В3 (формула VI) имеют значения, описанные для формулы I, или, предпочтительней, для формулы ΙΑ;
В5 представляет собой (С1 -С6)алкил, предпочтительно, этил или н-пропил;
В6 и В7 являются водородом;
№ представляет собой либо 5-членную гетероарильную группу, выбранную из фуранила, тиенила, тиазолила, имидазолила, оксазолила, триазолила, тетразолила, пиразолила или изоксазолила, каждый из которых необязательно имеет до 4 заместителей В30; либо № представляет собой 6-членную арильную или гетероарильную группу, выбранную из фенила, пиримидинила, пиридила, пиридизинила или пиразинила, каждый из которых необязательно имеет до 4 заместителей В30; а
В30 - как определено для формулы I, или, что предпочтительней, для формулы ΙΑ.
Соединения данного аспекта изобретения будут называться соединениями формулы ^А и формулы УСА.
Предпочтительными группами В являются водород и С1 -С3алкил, более предпочтительны водород и метил, самым предпочтительным является водород.
Предпочтительные группы В1 и В4 согласно данному аспекту изобретения включают водород, галоген, трифторметил, С1-С2алкил и цианогруппу. Предпочтительно, чтобы В1 и В4 были водородом. Более предпочтительно, чтобы все заместители В, В1 и В4 были водородом.
Согласно данному аспекту изобретения, предпочтительные соединения, в которых № представляет собой 5-членную гетероарильную группу, включают соединения, где № означает тиазолил, необязательно замещенный одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, С1-С2галоалкила, С1-С2алкила и С1-С2алкокси. Другими предпочтительными соединениями являются те, в которых № представляет собой 2-тиазолил.
Согласно данному аспекту, предпочтительные соединения, в которых № представляет собой 6членную гетероарильную группу, включают соединения, где № является фенилом или пиридилом, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, С1-С2галоалкила, С1-С2алкила и С1-С2алкокси.
Предпочтительны также соединения, в которых № означает 2-пиримидинил, 3-фторфенил или 6фтор-2-пиридинил.
Другими предпочтительными группами № являются 4-пиримидинил, 5-гало-2-пиримидинил, 3,6дигалопиримидин-2-ил, а также 2,6-, 4,6- и 5,6-дигалопиридин-2-ил. Дополнительными предпочтительными группами № являются фенилы, замещенные одной или двумя независимо выбранными С1-С2алкил-, С1С2алкокси-, амино-, галоген-, трифторметил- или цианогруппами. Кроме того, дополнительными предпочтительными группами № являются 2-тиазолилгруппы. содержащие одну или две независимо выбранные С1С2алкил-, амино-, (С1-С3)алкил-, гидрокси-, (С1-С3 )алкил- или трифторметильные группы.
Другие аспекты изобретения включают соединения формулы ^А и формулы Щ-А, в которых В2 (для формулы ^А) или В3 (для формулы VI-А) выбраны из
ί) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, гало(С1-С6 )алкила и гало(С1С6)алкокси, а также ίί) С1-С6алкила, С1-С6алкокси, С3-С8циклоалкила, С2-С6алкенила, С1-С6алкинила, (С3С8циклоалкил)(С1-С4)алкила, -ЫН(В10), -Ы(В10)(В11), (В10)ПН(С1-С6)алкила, (В10)(В11)Ы(С1-С6)алкила, (гетероциклоалкил)С1-С4алкила и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями В20, при этом В20 имеет значение, изложенное для соединений формулы I, или, что предпочтительно, для соединений формулы
Другой аспект изобретения относится к соединениям формулы V-Α и формулы Щ-А, где В2 (для формулы ^А) или В3 (для формулы Щ-А) выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, гало(С1-С6)алкила и гало(С1-С6)алкокси.
Другие аспекты изобретения включают соединения формулы V-Α и формулы VI-А, в которых В2 (для формулы ^А) или В3 (для формулы VI-Α) представляют собой группу формулы
- 10 007157 где I является Ν, СН или С-(С1-С6)алкилом, а
Кв и КС независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (С 1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С3-С8)циклоалкила и (С3-С8циклоалкил)(С1-С4)алкила; либо
Кв и КС, а также атом, к которому они присоединены, образуют 4-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, которое может содержать:
a) одну или более двойную связь,
b) один или более заместитель: оксогруппу, О, 8, 80, 8О2 и Ν-Κο, где Ко представляет собой водород или (С1-С6)алкил; и/или
c) один или более заместитель К20, где К20 имеет значение, описанное для соединений формулы I, или, что более предпочтительно, для соединений формулы ΙΑ.
Также изобретением предусмотрены соединения формулы ν-Α и формулы νΐ-Α, в которых К2 (для формулы ν-Α) или К3 (для формулы νΐ-Α) представляют собой группу формулы
где О означает связь или С1-С2алкил; и ΚΑ является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца либо 2 конденсированных, боковых или спироколец, каждое из которых содержит 0, 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8 и О, где насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами К20. Среди этого класса предпочтительны соединения, в которых ΚΑ выбран из фенила, пирролила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила и оксазолила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями К20. К20 имеет значение, изложенное для соединений формулы ΐ, или, что предпочтительней, для соединений формулы ΐΑ.
Изобретение также включает соединения формулы ν-Α и формулы νΐ-Α, в которых К2 (для формулы ν-Α) или К3 (для формулы νΐ-А) представляют собой -I Ι('Ν-0Ι I или -НС=^С1-С6алкокси). Другие бензимидазольные и пиридипимидазопьные производные изобретения изображены ниже,
Формула XII
- 11 007157
Формула XIV
К
Формула XV (К1 означает Н или Сх-Сбалкил)
«5
Переменные Ζχ, Ζ2, Ζ3, Ζ4, К, 0 и V в формулах Χ-ΧνίΙΙ, имеют значения, указанные для формулы I, или, что предпочтительней, для формулы ΙΑ.
Предпочтительными являются соединения формул Χ-ΧνίΙΙ, в которых Ζχ означает СКх, Ζ2 - СК2, Ζ3СК3 и Ζ4 - СК4. Также желательны соединения формул X - ΧνΙΙΙ, где одна и только одна из переменных Ζχ, Ζ2, Ζ3, Ζ4 является азотом. Наиболее предпочтительными являются соединения формул Χ-ΧνΙΙΙ, в которых одна и только одна из переменных Ζχ, Ζ2, Ζ3, Ζ4, является азотом, и либо Ζ2, либо Ζ3 является азотом.
- 12 007157
В частности, в изобретение включены соединения формул Χ-ΧνίΙΙ, в которых О (при наличии) означает С(К6)(К7). Предпочтительно, чтобы К6 и К7 были водородом.
Другими воплощениями изобретения являются соединения формул Χ-ΧνίΙΙ, в которых представляет собой 5-членную гетероарильную группу, при этом 5-членная гетероарильная группа необязательно содержит до 4 заместителей, независимо выбранных из К30, -СО2Н, -С(=О)ОКЕ, -С(=О)ХНКЕ, -ί.’(=ϋ)ΝΚ.|,Κ.|.·. -С(О)КЕ и -§(О)тКЕ , -ОКЕ, где КЕ и К30 имеют значения, определенные выше, а т равно 0, 1 или 2. Среди этого класса соединений предпочтительными являются соединения, в которых Ζ1 означает СК.1, Ζ2 - СК.2, Ζ3 - СК3 и Ζ4 - СЩ, или также предпочтительны соединения, где одна и только одна из переменных Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, является азотом; особенно предпочтительны соединения этого класса, в которых одна и только одна из переменных Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, является азотом, и Ζ2 или Ζ3 является азотом.
Данное изобретение представляет производные бензимидазола и пиридилимидазола, предпочтительные образцы которых с высокой степенью сродства связываются с бензодиазепиновым сайтом рецепторов ГАМКа, включая рецепторы ГАМКа человека. Сродство соединений формулы I к бензодиазепиновому сайту можно определить с помощью анализа связывания с рецептором ГАМКА, такого как, например, анализ, представленный в примере 53. Предпочтительные соединения формулы Ι, связывающиеся с высокой степенью сродства с бензодиазепиновым сайтом рецептора ГАМКа, показывают при таком анализе величину К1, меньшую 1мкМ. Соединения изобретения с очень высокой степенью сродства при анализе, описанном в примере 53, показывают значение К1, меньшее 100 нМ, или, что предпочтительней, меньше 10 нМ. Не желая ограничиваться какой-либо отдельной теорией, предполагают, что взаимодействие соединений формулы Ι с бензодиазепиновым сайтом обуславливает их применение в фармацевтике.
В данное изобретение также включены производные бензимидазола и пиридилимидазола, которые с высокой селективностью связываются с бензодиазепиновым сайтом ГАМКА-рецепторов, включая ГАМКА-рецепторы человека. Предпочтительные соединения формулы I, проявляющие высокую селективность (или высокую специфичность), показывают сродство к бензодиазепиновому сайту ГАМКАрецептора, которое по меньшей мере в 10 раз сильнее, предпочтительно в 100 раз сильнее, чем сродство к любому другому мембранному рецептору, являющемуся известной лекарственной мишенью.
Наиболее предпочтительные соединения формулы Ι не проявляют сродство к связыванию с любым другим мембранным рецептором, являющимся известной лекарственной мишенью, что соответствует величине сродства менее 1 мкмоль. Мембранные рецепторы, являющиеся известными лекарственными мишенями, включают, но не исчерпываются перечнем, рецепторы дофамина, СКВ-рецепторы, рецепторы брадикинина, ΝΡΥ-рецепторы, бета-адренергические рецепторы, рецепторы капсаицина, рецепторы галанина, МСН-рецепторы, рецепторы меланокортина и рецепторы нейрокинина. Сродство к связыванию с мембранными рецепторами, являющимися известными лекарственными мишенями, может быть определено методом меченых атомов с использованием радиоактивного лиганда, обычно хорошо известным специалистам.
Изобретение также включает в себя способы лечения больных, нуждающихся в таком лечении, количеством соединения изобретения, достаточным для изменения симптомов расстройства ЦНС. Соединения изобретения, действующие как агонисты на субтипах рецепторов α2β3γ2 и α3β3γ2, применимы при лечении тревожных расстройств, таких как паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство; стрессовых расстройств, включая посттравматический стресс и острые стрессовые расстройства. Соединения изобретения, которые действуют как агонисты на субтипах рецепторов α2β3γ2 и α3β3γ2, кроме того, применимы при лечении депрессивных или биполярных расстройств и при лечении расстройств сна. Соединения изобретения, действующие как инверсионные агонисты на субтипе рецепторов α5β3γ2 или на субтипах αιβ2γ2 и α5β3γ2, используются при лечении когнитивных расстройств, включая последствия синдрома Дауна, нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона и деменция, обусловленная параличом. Соединения изобретения, действующие как инверсионные агонисты на субтипе рецепторов α5β3γ2, наиболее полезны при лечении когнитивных расстройств путем активации памяти, и особенно кратковременной (оперативной) памяти, у пациентов с ослабленной памятью. Соединения изобретения, действующие как агонисты на субтипе рецепторов αιβ2γ2, применимы при лечении судорожных нарушений, таких как эпилепсия. Соединения, которые действуют как агонисты на бензодиазепиновом сайте, полезны при реверсии воздействия сверхдозы бензодиазепина и при лечении алкогольной и наркотической зависимости.
Заболевания и/или расстройства, при лечении которых также могут быть использованы соединения и композиции изобретения включают:
Депрессивный синдром, например, депрессия, атипичная депрессия, биполярное расстройство, депрессивная фаза биполярного расстройства.
Тревожные расстройства, например, генерализованное тревожное расстройство (САИ), агорафобия, паническое расстройство +/- агорафобия, социальные фобии, специфические фобии, посттравматический стресс, обессивно-компульсивное расстройство (ОСИ), дистимия, расстройство адаптации с нарушением
- 13 007157 эмоций и тревожными состояниями, страх разлуки, стресс, связанный со страхом будущего, расстройства адаптации, циклотимия.
Расстройства сна, например, нарушения сна с первичной бессонницей, расстройство, связанное с нарушением ритма сна, расстройства, связанные с неорганическими нарушениями сна, парасомнии, включая ночные кошмары, расстройства, связанные с боязнью сна, вторичные расстройства сна при депрессии и/или состоянии тревоги или других психических расстройствах, расстройство сна, индуцированное какими-либо веществами.
Ослабление познавательной способности, например, ухудшение познавательной способности, ослабление памяти, ослабление кратковременной памяти, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, легкое когнитивное расстройство (МО), возрастное снижение когнитивной функции (АКСЭ), последствия приступа, травматические повреждения головного мозга, деменция при заболеваниях, обусловленных ВИЧ, и деменция, обусловленная депрессией, тревожным расстройством или психозами.
Расстройство функции внимания, например, дефицит внимания (АОЭ). а также дефицит внимания с гиперактивностью (ΛΟΗΩ).
Расстройства речи, например, заикание, включая моторный тик, клоническое заикание, нарушение плавности речи, речевой блок, дизартрия, синдром Туретта или логоспазм.
Психозы, например, шизофрения, галлюцинаторные расстройства.
Изобретение также представляет фармацевтические композиции, включающие одно или более соединение изобретения и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель, для лечения расстройств, восприимчивых к модуляции ГАМКА-рецепторов, например, для лечения тревожных, депрессивных расстройств, расстройств сна или когнитивных расстройств модуляцией ГАМКА-рецепторов. Фармацевтические композиции включают упакованные фармацевтические композиции, содержащие контейнер, вмещающий терапевтически активное количество по меньшей мере одного модулятора ГАМКА-рецепторов, как описано выше, и инструкции (например, маркировку), указывающие, что содержащийся лиганд ГАМКА-рецептора следует использовать для лечения у пациента расстройства, восприимчивого к модуляции ГАМКА-рецептора.
Согласно другому аспекту, изобретение представляет способ потенцирования действия других, активных в отношении ЦНС, соединений, включающий введение эффективного количества соединения изобретения в сочетании с другим соединением, активным в отношении ЦНС. Такие активные в отношении ЦНС соединения включают, но не исчерпываются следующим перечнем: для тревожных расстройств - агонисты и антагонисты рецептора серотонина (например, 5-НТ!А); для тревожных и депрессивных расстройств - антагонисты рецептора нейрокинина или антагонисты рецептора кортикотропинрилизинг-фактора (СКР!); для расстройств сна - агонисты рецептора мелатонина, и для нейродегенеративных расстройств, таких как деменция при болезни Альцгеймера, - никотиноподобные агонисты, мускариноподобные агенты, ингибиторы ацетилхолинэстеразы и агонисты рецептора допамина. В частности, изобретение включает способ потенцирования антидепрессивной активности селективных ингибиторов повторного поглощения серотонина (88Кк) за счет применения эффективного количества соединения изобретения, являющегося агонистом ГАМК, в сочетании с 88КЬ
Комбинированное применение может осуществляться по методу, аналогичному описанному ПаКоска, е1. а1., I. Р§ускоркагтасо1оду (1997) 11(3) 211-218; 8ткк, е1. а1., Ат. I. РзусЫаку (1998) 155(10) 1339-45 или Ье, е1. а1., А1соко1 апб А1сокок§т (1996) 3! 8ирр1. 127-132. См. также обсуждение использования лиганда ГАМКА-рецепторов 3-(5-метилизоксазоло-3-ил)-6-(1-метил-1,2,3-триазол-4-ил)метилоксо-1,2,4-триазоло-[3,4-а]фталазина в сочетании с никотиноподобными агонистами, мускариноподобными агонистами и ингибиторами ацетилхолинэстеразы в ПСТ Международных публикациях АО 99/47142, АО 99/47171 и АО 99/47131, соответственно. В этом отношении см. также ПСТ Международную публикацию АО 99/37303, посвященную обсуждению использования лигандов ГАМКА-рецепторов класса 1,2,4-триазоло-[4,3-Ь]пиридазина в сочетании с 88^5.
Данное изобретение относится к способам ингибирования связывания соединений бензодиазепинового ряда, таких как КО15-1788, или ГАМК с ГАМКА-рецепторами, включающим взаимодействие раствора, содержащего соединение изобретения, с клетками, экспрессирующими ГАМКА-рецепторы, причем соединение изобретения содержится в концентрации, достаточной для ингибирования связывания бензодиазепина или связывания ГАМК с ГАМКА-рецепторами ίη \'кго. Данный способ включает ингибирование связывания соединений бензодиазепинового ряда с ГАМКА-рецепторами ίη νίνΌ, например, в организме больного, при условии, что количество соединения формулы I будет достаточным для связывания соединений бензодиазепинового ряда или ГАМК с ГАМКА-рецепторами ίη \'йго. Согласно одному из вариантов, такие способы применимы при лечении передозировки бензодиазепинового препарата. Количество соединения, которое будет достаточным для ингибирования связывания соединения бензодиазепинового ряда с ГАМКА-рецептором, можно легко определить с помощью анализа связывания с ГАМКА-рецептором, такого как анализ, описанный в примере 53. ГАМКА-рецепторы, использованные для определения связывания ίη νίΐΐΌ, могут быть получены из различных источников, например, из препаратов коры головного мозга крысы или из клеток, экспрессирующих клонированные ГАМКарецепторы человека.
- 14 007157
Изобретение также представляет способы изменения сигнал-преобразующей активности ГАМКдрецепторов, в частности, хлоридной проводимости, включающие обработку клеток, экспрессирующих данные рецепторы, эффективным количеством соединения изобретения. Данный способ включает изменение сигнал-преобразующей активности ГАМКд-рецепторов ίη νίνο, например, у больного, при условии, что количество соединения формулы ΐ будет достаточным для изменения сигнал-преобразующей активности ГАМКд-рецепторов ίη νίΐτο. Количество соединения, достаточное для изменения сигналпреобразующей активности ГАМК\-рецепторов, можно определить с помощью анализа преобразования сигнала ГАМК\-рецептора, такого как анализ, описанный в примере 54. Клетками, экспрессирующими ГАМК\-рецепторы ίη νίνο, могут быть, не ограничиваясь перечнем, нервные клетки или клетки головного мозга. Такие клетки могут контактировать с соединением изобретения, взаимодействуя с жидкостью организма, содержащей соединение, например, с цереброспинальной жидкостью. Изменение сигналпреобразующей активности ГАМК\-рецепторов ίη νίίτο можно определить по детектируемому изменению электрофизиологии клеток, экспрессирующих ГАМК\-рецепторы, после контакта таких клеток с соединением изобретения в присутствии ГАМК. Например, изменение электрофизиологии клеток, экспрессирующих ГАМК\-рецепторы, можно определить при помощи клэмп-метода измерения напряжения, проведенного на овоцитах, инъецированных рецептором ГАМК\ мРНК. Такой анализ приведен в примере 54.
Для количественного определения изменений электрофизиологии клеток могут быть использованы внутриклеточная регистрация или клэмп-регистрация. Воспроизводимое изменение в поведении животного, получившего соединение изобретения, также может быть использовано для индикации изменений электрофизиологии животных клеток, экспрессирующих ГАМК\-рецепторы.
Лиганды ГАМК\-рецепторов, представленные данным изобретением, и их меченые производные также применимы в качестве стандартов и реагентов для определения возможности потенциального фармацевтического препарата связываться с ГАМК\-рецептором. Меченые радиоактивным изотопом производные лигандов ГАМКд-рецепторов, представленные данным изобретением, также используются в качестве радиоактивных меток для получения изображения при эмиссионной позитронной томографии (РЕТ) или для однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (8РЕСТ).
В частности, соединения изобретения могут быть использованы для доказательства присутствия ГАМК\-рецепторов в образцах клеток или тканей. Это можно сделать, подготовив ряд подходящих образцов клеток или тканей, по меньшей мере, один из которых приготовлен в качестве экспериментального образца и, по меньшей мере, один из которых приготовлен в качестве контрольного образца. Экспериментальный образец готовят взаимодействием (в условиях, которые допускают связывание К015-1788 с ГАМК\-рецепторами в образцах клеток или тканей), по меньшей мере одного из выбранных образцов клеток или тканей, который ранее не контактировал ни с каким соединением или солью изобретения, с экспериментальным раствором, содержащим препарат выбранного соединения или соли, помеченный детектируемой меткой, при начальной измеренной молярной концентрации. Контрольный образец готовят так же, как и экспериментальный образец, и, кроме того, он содержит непомеченный препарат того же соединения или соли изобретения при более высокой молярной концентрации.
Экспериментальный и контрольный образцы промывают для удаления несвязанного меченого соединения. Затем измеряют количество оставшегося связанного меченого соединения и сравнивают количества меченого соединения в экспериментальном и контрольном образцах. Сравнение, показывающее регистрацию большего количества детектируемой метки по меньшей мере в одном промытом экспериментальном образце, чем зарегистрировано в любых контрольных образцах, свидетельствует о наличии ГАМК\-рецепторов в таком экспериментальном образце.
Меченое соединение, использованное в данной методике, может быть помечено радиоактивной меткой либо меткой с прямой или косвенной люминесценцией. Когда в данной методике использованы срезы тканей, а меченое соединение помечено радиоактивной меткой, связанное меченое соединение может быть обнаружено ауторадиографически с помощью ауторадиограммы. Количество обнаружимой метки в экспериментальном или контрольном образце может быть измерено при помощи контроля изображения ауторадиограмм и сравнения экспозиционной плотности ауторадиограмм.
Изобретение представляет способ получения соединения формулы А
Формула А который включает взаимодействие соединения формулы В
- 15 007157
Формула В с соединением формулы С
Формула С
В формулах А и С вышеупомянутые Ζμ Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Κ5 имеют значения, указанные для формулы I, или более предпочтительно, чтобы Ζμ Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Κ5 имели значения, указанные для формулы 1а.
К6 и К7 независимо представляют собой водород, фтор или алкил.
В в формуле В, приведенной выше, в каждом случае независимо выбран из водорода, галогена, аминогруппы, С1-С6алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, С1-С6алкокси, (С3-С8)циклоалкила, (С3С8циклоалкил)(С1-С4)алкила, гало(С1-С6)алкила, галоалкокси, карбоксамидогруппы и 3-7-членных карбоциклических или гетероциклических групп, которые являются насыщенными, ненасыщенными или ароматическими, и, кроме того, могут быть замещены одним или более заместителем, независимо выбранным из водорода, оксо-, гидроксигруппы, С1-4 алкила и -О(С1-4алкила).
в формуле В является арилом или гетероарилом, где арильная или гетероарильная группа необязательно имеет до 4 заместителей, независимо выбранных из К30, -СО2Н, -С(=О)ОКЕ, -С(=О)ХНКЕ, -С(=О)ХКЕКЕ, -С(О)КЕ и -§(О)тКЕ, ОКЕ, где К30 и КЕ означают то же, что и в формуле I, или предпочтительно в формуле 1а, а т равно 0, 1 или 2. Этот способ будет называться способом 1.
В частности, изобретение включает способ получения соединения формулы А, описанный выше, где Ζ1 означает СК1, Ζ2-ί’Β2. Ζ3-ί’Κ3 и Ζ4-ΟΚ4.
К в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и С1-С2алкила;
Κμ К4 и один из заместителей, К2 или К3, независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкил(С1С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси, моно- или ди(С1-С6)алкиламиногруппы, амино(С1-С6)алкила, а также моно- и ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила.
Второй из заместителей, К2 или К3, имеет значение, указанное для формулы I, или, что предпочтительно для формулы 1а, или в некоторых предпочтительных вариантах данная группа выбрана из
ί) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, гало(С1-С6)алкила и гало(С1С6)алкокси, ίί) С1-С6алкила, С1-С6алкокси, С3-С8циклоалкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, (С3-С8циклоалкил) С1-С4алкила, -ΝΗ(Κ10), -Ν(Κ10)(Κ11), (К10)ХН(С1-С6)алкила, (К10)(К.11)Ы(С1-С6)алкила, (гетероциклоалкил)С1-С4алкила и гетероцикло-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями К20.
Согласно некоторым предпочтительным осуществлениям все заместители К, К1 и К4 являются водородом.
К5 представляет собой (С1 -С6)алкил. Предпочтительные значения К5 включают этил и н-пропил.
К6 и К7 являются водородом.
представляет собой фенил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, каждый из которых необязательно имеет до 4 заместителей К30, где К30 означает то же, что и в способе, описанном выше. Предпочтительными группами являются 2-тиазолил, 2-пиримидинил, 3-фторфенил или 6-фтор2-пиридинил.
Согласно другим предпочтительным вариантам, изобретение направлено на способ, аналогичный способу 1, где Ζ1 представляет собой СК1; одна и только одна из Ζ2 или Ζ3 является азотом; Ζ4 является СК4.
К1 и К4 могут иметь значения, определенные для способа 1. Предпочтительные значения К1 и К4 включают водород, галоген, трифторметил, С1-С2алкил и цианогруппу.
Согласно некоторым предпочтительным осуществлениям, все заместители К, К1 и К4 являются водородом.
К2 или К3 (для любого одного из Ζ2 или Ζ3, являющегося СК2 или СК3) выбран из
ί) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, гало(С1-С6)алкила и гало(С1С6)алкокси,
- 16 007157 ίί) С1-Сбалкила, С1-Сбалкокси, С3-С8циклоалкила, С2-Сбалкенила, С2-Сбалкинила, (С3-С8циклоалкил) С1-С4алкила, -ΝΗ(Κ10), -Ν(Κ10)(Κ11), (К10)ХН(С1-Сб)алкила, (К1о)(Я11)Ы(С1-Сб)алкила, (гетероциклоалкил)С1-С4алкила и гетероцикло-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями К20.
К5 представляет собой (С1-Сб)алкил.
Предпочтительные значения К5 включают этил и н-пропил.
Кб и К7 являются водородом.
V представляет собой 5-членную гетероарильную группу, где 5-членная гетероарильная группа необязательно имеет до 4 заместителей, независимо выбранных из К30, -СО2Н, -С(=О)ОКЕ, -Ο(=Θ)ΝΗΚΕ, ί.’(=ϋ)ΝΚ.|.Κ.|.·. -С(О)КЕ и -§(О)тКЕ, -ОКЕ; где К30 и КЕ такие как указано выше, а т равно 0, 1 или 2; или
V представляет собой б-членную арильную или гетероарильную группу, где б-членная арильная или гетероарильная группа необязательно имеет до 4 заместителей, независимо выбранных из К30, -СО2Н, -С(=О)ОКЕ, -С(=О^НКЕ, -С(=О^КЕКЕ, -С(О)КЕ и -§(О)ПКЕ, -ОКЕ; где К30 и КЕ такие, как указано выше, а т равно 0, 1 или 2.
Когда V представляет собой 5-членную гетероарильную группу, предпочтительными значениями V являются тиазолил, тиенил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил или изоксазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, С1-С2галоалкила, С1-С2алкила и С1-С2 алкокси. Наиболее предпочтительной группой V является незамещенный 2-тиазозил.
Если V представляет собой б-членную арильную или гетероарильную группу, предпочтительными значениями V являются фенил, пиримидинил, пиридил, пиразинил или пиридизинил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, С1-С2галоалкила, С1-С2алкила и С1-С2алкокси. Наиболее предпочтительными группами V являются 2-пиримидинил, 3-фторфенил или б-фтор-2-пиридинил.
Согласно данному способу, реагенты В и С в большинстве случаев объединяют в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, ДМФА или 1,4-диоксан, при температуре от 0 до 100°С. Затем добавляют восстановитель, такой как NаΗ или другое основание, например, гидроксид натрия, бутоксид калия, карбонат калия или карбонат цезия, и проводят реакцию. Выбор растворителя, температуры реакции и восстановителя будет зависеть от особенностей реагентов В и С, и легко может быть осуществлен специалистом средней квалификации в области химического синтеза. Данный способ дополнительно проиллюстрирован схемой Ι, состоящей из 4 стадий.
Химическое описание и терминология
Соединения формулы Ι включают соединения формулы Гг формул ΙΙ-νΙ и формул Χ-ΧνΙΙΙ, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотами и основаниями.
В данном контексте выражение фармацевтически приемлемый относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или дозированным формам, которые с медицинской точки зрения пригодны для использования в контакте с тканями живого человека или животных, не оказывая чрезмерного токсического и раздражающего действия, не вызывая аллергической реакции либо иных проблем или осложнений, соизмеримых с допустимым соотношением польза/риск. В данном тексте выражение фармацевтически приемлемые соли относится к производным раскрытых соединений, в которых исходное соединение модифицировано с образованием его кислотных или основных солей. Специалисту в данной области известны нетоксичные фармацевтически приемлемые аддитивные соли.
Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не исчерпываются данным перечнем, соли, образованные минеральными или органическими кислотами и основными остатками заявленных соединений, таких как амины; щелочные или органические соли, образованные с кислотными остатками заявленных соединений, таких как карбоновые кислоты; и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли включают традиционные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные, например, с нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Например, указанные нормальные нетоксичные соли включают соли, полученные с неорганическими кислотами, такими как соляная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, серная, сульфаминовая, сульфиновая, фосфорная, азотная кислоты и им подобные; и соли, полученные с органическими кислотами, такими как алкановые, как например, уксусная, НООС-(СН2)П-АСООН, где η равен 0-4, и тому подобное, винная, малеиновая, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетилсалициловая, фумаровая кислоты, толуолсульфокислота, метансульфокислота, этандисульфокислота (этионовая), щавелевая кислота, изэтионовая кислота, НООС-(СН2)ПСООН, где η равен 0-4, и им подобные. Фармацевтически приемлемые соли данного изобретения могут быть синтезированы из исходного соединения, содержащего основный или кислотный фрагмент, стандартными химическими способами. Обычно такие соли могут быть получены взаимодействием свободных кислотных или основных форм данных соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или органическом растворителе, либо в их смеси; в большинстве случаев предпочтительной является неводная среда, например, эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или
- 17 007157 ацетонитрил. Перечень подходящих кислот содержится в КетшдЮп'к Рйагтасеийса1 8е1спес5. 17(П ей., Маск РиЫЫипц Сотрапу, Еайоп, РА,р. 1418 (1985).
Изобретение включает гидраты соединений формулы I.
Изобретение включает все кристаллические формы соединений формулы I. Некоторые кристаллические формы могут быть предпочтительными.
Данное изобретение также включает в себя ацетилированные пролекарства соединений формулы I. Специалисты в данной области подберут различные методики синтеза, которые можно использовать для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей и ацилированных пролекарств соединений формулы I. Изобретение также включает все энантиомеры и диастереомеры раскрытых соединений. Специалист средней квалификации в данной области легко определит способы, с помощью которых можно разделить смеси энантиомеров и диастереомеров. Использованное в данном тексте описание формулы I включает возможные изомеры, такие как таутомеры и ротамеры (поворотные изомеры).
Описанные выше соединения могут иметь один или более асимметрический центр или плоскость. Соединения данного изобретения, содержащие асимметрически замещенный атом, могут быть выделены в оптически активной форме или в виде рацемической смеси. В химии хорошо известны способы приготовления оптически активных форм, например, разделением рацемических смесей (рацематов), асимметрическим синтезом или синтезом из оптически активного исходного сырья. Разделение рацематов может быть выполнено, например, общепринятыми способами, такими как кристаллизация в присутствии разделяющего агента или хроматография, например, с помощью хиральной колонки ВЭЖХ. Среди описанных выше соединений также могут присутствовать многие геометрические изомеры олефинов, соединений с двойными связями С=N и т.п., и все эти стабильные изомеры подразумеваются данным изобретением. Описаны геометрические цис- и транс-изомеры соединений данного изобретения, и они могут быть выделены как смесь изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Подразумеваются все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы, а также все геометрические изомерные формы структуры, если только точно не указана конкретная стереохимическая или изомерная форма.
Когда какая-либо переменная встречается более одного раза в каком-либо элементе или формуле соединения, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в любом другом случае. Так, например, если показано, что группа должна иметь от 1 до 3 заместителей К* (где К* означает любую переменную группу, такую как К), то указанная группа необязательно может иметь до трех заместителей К* , и К* в каждом случае выбирают независимо от определения К*. Кроме того, сочетание заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие сочетания приводят к стабильным соединениям.
Когда сказано, что какая-либо группа, такая как арильная группа, гетероарильная группа, карбоциклическая группа, гетероциклическая группа либо моноциклическое или бициклическое кольцо, могут быть необязательно замещены одним или более заместителем, это означает, что такая группа может содержать 0 либо от 1 до максимального числа заместителей, допустимого без превышения валентности атомов замещенной группы. Предпочтительно, чтобы такие группы были замещены 0 или 1-4 заместителями, более предпочтительно, чтобы такие группы были замещены 0 или 1-3 заместителями. Предпочтительно, чтобы такая группа не была замещена более, чем одной оксогруппой.
Черта -, которая расположена не между двумя буквами или символами, используется для указания места присоединения заместителя. Например, группа -С(=О)ИН2 присоединена через атом углерода.
Термин алкил при использовании в данном контексте подразумевает включение разветвленных и нормальных (с неразветвленной цепью) алифатических углеводородных групп, содержащих определенное число атомов углерода. Алкильные группы с 2 или более атомами углерода могут содержать двойные или тройные связи. Например, алкил включает, но не исчерпывается перечнем, метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и втор-пентил. Предпочтительными алкильными группами являются С1-С6алкильные группы. С1-С6алкил означает алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода.
При использовании в данном контексте алкокси представляет собой описанную выше алкильную группу с определенным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик. Примеры алкоксигрупп включают, не исчерпываясь перечнем, метокси, этокси, и-пропокси, изопропокси, нбутокси, 2-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, 2-пентокси, 3-пентокси, изопентокси, неопентокси, нгексокси, 2-гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси. С1-С6алкокси означает алкоксигруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода.
Алкенил означает включение углеводородных цепей нормальной или разветвленной конфигурации, содержащих одну или более ненасыщенную углерод-углеродную связь, которая может находиться в любом устойчивом месте цепи, таких, как этенил и пропенил. Алкенильные группы обычно содержат от 2 до 8 атомов углерода, чаще от 2 до 6 атомов углерода.
Алкинил означает включение углеводородных цепей нормальной или разветвленной конфигурации, содержащих одну или более тройную углерод-углеродную связь, которая может находиться в лю
- 18 007157 бом устойчивом месте цепи, таких, как этинил и пропинил. Алкинильные группы обычно содержат от 2 до 8 атомов углерода, чаще от 2 до 6 атомов углерода.
Арил относится к ароматическим группам, имеющим одно или более кольцо, где членами ароматического кольца или колец являются атомы углерода. Если указано, такие группы могут быть замещены. Предпочтительные арильные группы включают необязательно замещенный фенил и необязательно замещенный нафтил.
Термин циклоалкил означает включение насыщенных циклических групп, содержащих определенное число атомов углерода, таких как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Циклоалкильные группы обычно содержат в кольце от 3 до 8 атомов.
В термине (циклоалкил)алкил циклоалкил и алкил имеют описанное выше значение, а место присоединения расположено в алкильной группе. Этот термин включает в себя, не исчерпываясь перечнем, циклопропилметил, циклогексилметил, циклогексилметил.
В данном контексте галоалкил означает включение разветвленных и нормальных насыщенных алифатических углеводородных групп, содержащих конкретное число атомов углерода, замещенных 1 или более атомами галогена (например, -СУЕ^, где ν=1-3 и \ν = от 1до (2ν+1)). Примеры галоалкильных заместителей включают, но не исчерпываются перечнем, трифторметил, дифторметил, трихлорметил, пентафторэтил и пентахлорэтил.
В данном контексте галоалкокси означает включение описанной выше галоалкильной группы с определенным числом атомов углерода, присоединенной через кислородный мостик. Примеры галоалкоксигрупп включают, не исчерпываясь перечнем, трифторметокси и трихлорметокси.
В данном контексте термин гетероарил подразумевает стабильное 5-7-членное моноциклическое или 7-10-членное бициклическое гетероциклическое ароматическое кольцо, состоящее из атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8. Предпочтительно, чтобы общее число атомов 8 и О в гетероарильной группе не превышало 1.
Примеры гетероарильных групп включают, но не исчерпываются перечнем, пиримидинил, пиридил, хинолинил, бензотиенил, индолил, пиридазинил, пиразинил, изоиндолил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил, оксазолил, тиенил, тиазолил, индолизинил, индазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензоизоксолил, дигидробензодиоксинил, фуранил, пирролил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, оксазолопиридинил, имидазопиридинил, изотиазолил, нафтиридинил, хиннолинил, карбазолил, β-карболинил, изохроманил, хроманоил, хроманил, тетрагидроизохинолинил, изоиндолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, бензоксазолил, пиридопиридинил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, пуринил, бензодиоксолил, триазинил, феноксазинил, фенотиазинил, птеридинил, бензотиазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, дигидробензизоксазинил, бензизоксазинил, бензоксазинил, дигидробензизотиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, кумаринил, изокумаринил, хроманил, тетрагидрохинолинил, дигидрохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, дигидрокумаринил, дигидроизокумаринил, изоиндолинонил, бензодиоксанил, бензоксазолинонил, пирролил-Νоксид, пиримидинил-Ы-оксид, пиридазинил-Ы-оксид, пиразинил-И-оксид, хинолинил-И-оксид, индолилΝ-оксид, индолинил-И-оксид, изохинолинил-Ы-оксид, хиназолинил-И-оксид, хиноксалинил-№оксид, фталазинил-И-оксид, имидазолил-И-оксид, изоксазолил-И-оксид, оксазолил-И-оксид, тиазолил-И-оксид, индолизинил-Ы-оксид, индазолил-И-оксид, бензотиазолил-И-оксид, бензимидазолил-И-оксид, пирролилΝ-оксид, оксадиазолил-И-оксид, тиадиазолил-И-оксид, триазолил-И-оксид, тетразолил-И-оксид, бензотиапиранил-8-оксид и бензотиопиранил-8,8-диоксид.
Предпочтительные гетероарильные группы включают имидазолил, пирролил, пиридил, тиазолил, пиразолил, тиазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиримидинил и оксазолил.
Термин гетероциклоалкил предполагает включение насыщенных циклических групп, содержащих, по меньшей мере, 1 гетероатом. Гетероциклоалкильные группы обычно содержат от 3 до 8, предпочтительно, от 5 до 7 атомов в кольце. Гетероциклоалкильные группы обычно содержат от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, 8 и О, остальные атомы кольца являются атомами углерода. Предпочтительно, чтобы в гетероциклоалкильной группе присутствовало не более одного атома 8 и одного атома О. Предпочтительные гетероциклоалкильные группы включают морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тиоморфолинил и пирролидинил.
Выражение моноциклическое или бициклическое кольцо относится к насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим кольцам или циклическим системам, которые необязательно содержат от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, 8 и О, остальные члены кольца являются углеродом. Предпочтительные моноциклические и бициклические ядра представляют собой насыщенные и частично ненасыщенные ядра или циклические системы.
Термин оксо указывает на карбонильную группу. Если оксогруппа оказывается заместителем, допускаемая валентность замещенного положения не превышается.
Фармацевтические композиции
Соединения общей формулы I могут быть введены перорально, локально, парентерально, путем ингаляций или распыления, либо ректально в виде дозированных рецептурных единиц, содержащих стан
- 19 007157 дартные нетоксичные, фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Наиболее предпочтительным является оральный способ введения препарата в форме драже, капсулы, эликсира, сиропа, лепешки, пастилки и тому подобного. Использованный в данном контексте термин парентеральное введение включает подкожные инъекции, внутрикожную, внутрисосудистую (например, внутривенную), внутримышечную, спинальную, внутриоболочечную инъекцию или подобные инъекционные или инфузионные методы. Кроме того, представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение общей формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Одно или более соединение общей формулы I может быть представлено в сочетании с одним или более нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем и/или адъювантом и, если требуется, другими активными ингредиентами. Фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы I, могут быть в форме, пригодной для перорального применения, например, в форме таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, дисперсных порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул либо сиропов или эликсиров.
Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть приготовлены любым известным способом приготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агент, выбранный из группы, состоящей из подсластителей, ароматических и вкусовых агентов, красителей и консервантов, для того, чтобы обеспечить фармацевтически привлекательный внешний вид и приятный вкус препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, пригодными для производства таблеток. Такими наполнителями могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и диспергирующие вещества, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например, крахмал, желатин или аравийская камедь, и смазывающие вещества, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без оболочки либо они могут быть известными способами покрыты оболочкой для замедления разложения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, для обеспечения непрерывного действия в течение более длительного периода. Например, могут быть использованы такие замедляющие вещества, как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина.
Композиции для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, либо в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с наполнителями, подходящими для приготовления водных суспензий. Такими наполнителями являются суспендирующие агенты, например, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидропропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергаторами или увлажнителями могут быть природные фосфатиды, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, либо продукты конденсации окиси этилена с длинноцепными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации окиси этилена с неполными эфирами жирных кислот и гексита, такие как моноолеат полиоксиэтиленсорбита, или продукты конденсации окиси этилена с неполными эфирами жирных кислот и ангидридов гексита, например, моноолеат полиэтиленсорбитана. Водные суспензии, кроме того, могут содержать один или более консервант, например, этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или более краситель, один или более ароматический и вкусовой агент и один или более подсластитель, такой как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии могут быть приготовлены суспендированием активных ингредиентов в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, либо в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для создания приятного вкуса оральных препаратов в них могут быть добавлены подсластители, такие как описаны выше, а также ароматические и вкусовые агенты. Для сохранения данных композиций в них может быть добавлен антиоксидант, такой как аскорбиновая кислота.
Дисперсные порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии при добавлении воды, дают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим веществом, суспендирующим веществом и одним или более консервантом. Примеры подходящих диспергирующих или увлажняющих веществ и суспендирующих агентов аналогичны приведенным выше. Также могут присутствовать дополнительные наполнители, например, подсластители, ароматические и вкусовые агенты.
Фармацевтические композиции изобретения также могут быть в форме эмульсий типа масло в воде. Масляной фазой может служить растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, либо минеральное масло, например, жидкий парафин, или их смеси. Подходящими эмульгаторами могут быть природные смолы, например, аравийская камедь или трагакантовая камедь, природные фосфатиды, например, пчелиный воск, лецитин и эфиры или неполные эфиры жирных кислот и гексита,
- 20 007157 ангидридов, например, моноолеат сорбитана, и продукты конденсации упомянутых выше неполных эфиров с окисью этилена, например, моноолеат полиэтиленсорбитана. Эмульсии также могут содержать подсластители, ароматические и вкусовые агенты.
Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с использованием подсластителей, например, глицерина, пропиленгликоля, сорбита или сахарозы.
Такие композиции также могут содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, ароматические и вкусовые агенты, а также красители. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной инъецируемой водной или маслянистой суспензии. Такая суспензия может быть приготовлена известным способом, используя подходящие диспергирующие или увлажняющие вещества, которые упоминались выше. Стерильный инъецируемый препарат также может быть стерильным инъецируемым раствором или суспензией в нетоксичном изначальноприемлемом разбавителе или растворителе, например, раствором в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми наполнителями и растворителями, которые могут быть использованы, являются вода, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные, нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моноили диглицериды. Кроме того, в инъецируемых препаратах используются жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Соединения общей формулы I также могут применяться в форме суппозиториев, например, для ректального введения лекарства. Данные композиции могут быть приготовлены смешением лекарства с подходящим, не вызывающим раздражения наполнителем, твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, и потому будут плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарства. Такими материалами являются масло какао и полиэтиленгликоли.
Соединения общей формулы I могут вводиться парэнтерально в стерильной среде. Лекарство, в зависимости от используемых концентрации и наполнителя, могут быть либо суспендированы, либо растворены в наполнителе. Целесообразно, чтобы адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты, были растворены в наполнителе.
При лечении животных композиции также могут быть добавлены в пищу животного или в питьевую воду. Такие композиции, предназначенные для добавления в пищу или питьевую воду животного, удобно готовить таким образом, чтобы животное получало вместе с пищей соответствующее количество композиции.
Удобно также давать композицию в виде заранее приготовленной смеси для добавления в пищу или питьевую воду.
Полезными при лечении указанных выше состояний являются дозы приблизительно от 0,1 мг до 140 мг на килограмм веса тела ежедневно (приблизительно от 0,5 мг до 7 г каждому пациенту ежедневно). Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с веществами-носителями для получения разовой дозированной формы, будет различаться в зависимости от пациента, подвергнутого лечению, и конкретного способа введения. Стандартные лекарственные формы будут в большинстве случаев содержать приблизительно от 1 до 500 мг активного ингредиента.
Частота приема препарата также может меняться в зависимости от использованного соединения и конкретного заболевания. Однако при лечении большинства расстройств предпочтительным является прием лекарственного средства 4 раза в день или реже. При лечении тревожных расстройств, депрессии или когнитивной недостаточности наиболее предпочтительной является схема приема лекарства 1 или 2 раза в день. Для лечения расстройств сна желательной является разовая доза, которая быстро создает эффективные концентрации.
Понятно, однако, что конкретная величина дозы для отдельного больного будет зависеть от различных факторов, включая активность данного использованного соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, пищевой рацион, время приема лекарства, способ ведения и скорость выделения, сочетание лекарственных препаратов и тяжесть заболевания.
Предпочтительные соединения изобретения будут обладать определенными фармакологическими свойствами. Такие свойства включают, но не исчерпываются перечнем, высокую растворимость (предпочтительно, 500 нг/мл и выше) в водных растворах, оральную биодоступность, низкую токсичность, низкое связывание сывороточного белка, отсутствие клинически важных воздействий на ЭКГ и подходящие периоды полураспада ίη νίίτο и ίη νίνο. Для соединений, использованных для лечения расстройств ЦНС, преодоление гематоэнцефалического барьера является необходимым, тогда как для лечения периферических расстройств часто являются предпочтительными низкие мозговые уровни использованных соединений.
Для прогнозирования желательных фармакологических свойств могут использоваться аналитические методы. Методы анализа, использованные для прогнозирования биодоступности, включают перенос через монослои клеток кишечника человека, включая клеточные монослои Сасо-2. Для прогнозирования токсичности соединения может быть использована токсичность по отношению к культивированным гепатоцитам. Преодоление гематоэнцефалического барьера соединением в организме человека может быть
- 21 007157 предсказано на основании мозговых уровней соединения, показанных на лабораторных животных при внутривенном введении.
Связывание сывороточного белка может быть предсказано на основании анализа связывания альбумина. Такие анализы описаны в обзоре Огаусоуа е! а1. (1оигпа1 о£ СЬгота!одгарЬу В (1996) ν. 677, р. 127).
Период полураспада соединения обратно пропорционален частоте приема соединения. Ιη νίΐΐΌ периоды полураспада соединений могут быть предсказаны на основе анализа периодов полураспада микросом, как описано ΚιιΙιηζ и О1езсЬеп (Эгид Ме!аЬо11зт апб О18ро8Шоп, (1998) ν. 26, р. 1120-1127).
Примеры Получение соединений
Типичные способы получения соединений формулы I описаны схемами Ι-Х, которые не следует интерпретировать, как лимитирующие изобретение в объеме и сущности конкретных реагентов и условий, изображенных на них. Специалисту в данной области понятно, что реагенты и условия можно варьировать и могут быть использованы дополнительные стадии получения соединений, включенных в данное изобретение. В некоторых случаях для осуществления нужных превращений может возникнуть необходимость в защите активных функциональных групп. В большинстве случаев такая потребность в защитных группах, а также условия, необходимые для введения и удаления таких групп, будут очевидны специалисту в области органического синтеза. Если не указано особо, переменные, например, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5, В2, В3 и А являются такими же, как в формуле I.
Схема I
ΝΗ.ΗΟΙ
Схема I иллюстрирует получение отдельных соединений формулы 6 через взаимодействие хлорметильных соединений 4 и арилимидазолов 5. На стадии 1 арил- и гетероарилгалогениды формулы 1 реагируют с подходящими аминами в присутствии основания с получением аминоаддуктов формулы 2. На 2 стадии восстановлением нитрогруппы соединений формулы 2 получают диамины 3. На стадии 3 диамины формулы 3 взаимодействуют с гидрохлоридом метилового эфира 2-хлорацетимидокислоты или аналогичным электрофильным соединением, таким как 2-хлор-1,1,1-триметоксиэтаном либо ангидридом хлоруксусной кислоты. На стадии 4 хлорметильные соединения формулы 4 взаимодействуют с арил- и гетероарилимидазолами формулы 5 в присутствии основания и растворителя с образованием соединений формулы 6. В зависимости от природы соединений 5 для облегчения протекания реакции на стадии 4 может быть выбрано более сильное или слабое основание.
Схема II
1) хроматография
ЕЦС1, пиридин
АсОН ]}
Стадия 5
2) вод. ИаОН
ЕЮН
Стадия 4
- 22 007157
Схема II иллюстрирует синтез соединений формулы 10 из диаминов 3. На стадии 1 в ходе реакции малонилдихлорида с этилвиниловым эфиром образуется соединение 7. На стадии 2 обработка соединения 7 триэтилортоформиатом в присутствии кислоты приводит к образованию соединения 8. Соединение 8 на стадии 3 взаимодействует с рядом арил- и гетероарилгидразинов с образованием соединений 9 в виде смеси с нежелательным региоизомером. Как показывают стадии 4 и 5, соединения формулы 9 могут быть гидролизованы до соответствующих кислот и введены в реакцию с соединениями формулы 3 с образованием в результате циклизации в кипящей уксусной кислоте соединений формулы 10. Как будет описано в последующих схемах и примерах, соединения формулы 9 также могут быть непосредственно введены в реакцию с соединениями формулы 3 в присутствии триметилалюминия. В зависимости от конкретного примера и выбранных условий реакции, циклизация может проходить без нагревания в уксусной кислоте, как описано для стадии 5.
Схема III
1. вод. ИаОН; Н3О
130’ кипячение Стадия 5
2. выделение Стадия 9
Βη(ΕΙ)3Ν+0Γ
МеО2С—у №
Схема III иллюстрирует способ получения соединений формул 21 и 22. Стадия 1 заключается в гидролизе соединений формулы 11 до соответствующих кислот с последующей димеризацией в присутствии подходящего связующего реагента, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол, с образованием соединений формулы 12. На стадии 2 проводят дезацилирование соединений формулы 12 нагреванием с концентрированной серной кислотой и получают соединения формулы 13. Нагревание соединений формулы 13 с гидроксидом аммония на стадии 3 приводит к образованию соединений формулы 14. На стадии 4 проводят нитрование соединений формулы 14 азотной кислотой и получают соединения формулы 15. Соединения формулы 15 на стадии 5 нагреванием с хлорокисью фосфора превращают в соответствующие хлориды 16. На стадии 6 хлориды 16 взаимодействуют с аммиаком с последующим нагреванием в присутствии хлорокиси фосфора для получения 2-хлорпиридинов 17, которые в дальнейшем на стадии 7 восстанавливают до диаминов 18. На стадии 8 диамины 18 реагируют с эфирами формулы 19 в присутствии триметилалюминия с последующим нагреванием в уксусной кислоте для получения соединений формулы 20. В зависимости от конкретного примера и выбранных реакционных условий, циклизация может проходить без нагревания в уксусной кислоте. На стадии 9 изображено алкилирование соединений формулы 20 йодистым этилом в присутствии основания с образованием смеси соединений формулы 21 и 22. Специалисту в данной области очевидно, что для получения аналогичных соединений с другими заместителями В5 могут быть использованы иные алкилирующие агенты.
- 23 007157
Схема Ιν
2. АсОН, кипячение Стадия 3
Схема Ιν является частным случаем схемы ΙΙΙ для получения соединений формулы 22. На стадии 1 соединения формулы 16 взаимодействуют с этиламином с образованием аминоаддуктов, которые затем превращают в 2-хлорпиридины 23 реакцией с хлорокисью фосфора. Специалисту понятно, что на стадии 1 для получения других вариантов формулы Ι может использоваться ряд других подходящих аминов формулы Κ5ΝΗ2. На стадиях 2 и 3 гидрирование соединений формулы 23 до диаминов формулы 24 с последующим связыванием при помощи триметилалюминия и циклизацией в уксусной кислоте приводит к соединениям формулы 22. В зависимости от конкретного примера и выбранных условий реакции циклизация может протекать без нагревания в уксусной кислоте.
Схема ν
Схема ν иллюстрирует путь синтеза пиразольных соединений формулы 29 с использованием защитной группы. На стадии 1 пиразол 25 взаимодействует с ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии 4диметиламинопиридина с образованием соединения 26. Реакция с глиоксалем и гидроксидом аммония дает соединение 27. Взаимодействие соединения 27 с хлорметильными соединениями формулы 4 в присутствии основания приводит к соединениям формулы 28. После снятия с помощью кислоты защиты в соединениях формулы 28 получают пиразолы формулы 29.
- 24 007157
У^\-СООЕ1 νν
Стадия 1
Схема VI
РЬЫМе3Вг.Вг2 дихлорметан
1,4-диоксан Стадия 2
Схема VI показывает путь синтеза тиазольных соединений формулы 33. Стадия 1 включает бромирование кетоэфиров формулы 30 с получением α-бромкетонов формулы 31. На стадии 2 соединения формулы 31 взаимодействуют с тиоформамидом с образованием тиазолов формулы 32. Конденсация соединений 32 с соединениями 3 в присутствии триметилалюминия приводит на стадии 3 к соединениям формулы 33. В зависимости от конкретных реагентов и условий, использованных на стадии 3, для усиления образования продукта 33 может потребоваться нагревание реакционной массы в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота.
Схема VII
Схема VII представляет путь синтеза некоторых гетероциклических соединений через общий полупродукт 35. На стадии 1 соединения формулы 34 взаимодействуют с соединениями формулы 4 при низкой температуре в присутствии подходящего основания, такого как диизопропиламид лития, с образованием соединений формулы 35. Кхп 1 иллюстрирует превращение кетонов формулы 35 в производные изоксазола формулы 36 взаимодействием соединений формулы 35 с трис(диметиламино)метаном с последующей обработкой гидроксиламином. В случае Кхп 2 для получения пиразолов 37 соединения формулы 35 реагируют с трис(диметиламино)метаном с последующей обработкой ацетатом гидразина. В случаях Кхп 3 и 4 соединения формулы 35 бромируют с образованием α-бромкетонов 38, которые далее взаимодействуют с тиоформамидом с образованием тиазолов формулы 39. Кхп 5 иллюстрирует синтез пиразолов формул 40 и 41 реакцией соединений формулы 35 с трис(диметиламино)метаном с последующей обработкой метилгидразином.
- 25 007157 (Виз5п)2О
ЕЮН||
Стадия I 5г,Ви3 \*»®Ν νν
Схема νΙΙΙ
РКСНЗ
Стадия 2
Схема νΙΙΙ представляет путь синтеза тетразолов формулы 44. На стадии 1 арил- и гетероарилтетразолы формулы 42 нагревают с окисью трибутилолова с образованием станнанов формулы 43. На стадии 2 нагревание соединений формулы 43 с соединениями формулы 4 в подходящем растворителе, таком как толуол, приводит к соединениям формулы 44.
Схема ΙΧ
ννΝΗΝΗ2 нсно но х ./Ч 1) 20(¾. СН2С1_2
еюн4 Я νν 150° Ν-Ν νί 2) Ε^ΝΟΝ, Εί3Ν ΟΗ3ΟΝ ν-ν Λ α
Стадия 1 Стадия 2 47 Стадия 3
46 1) НС1 (д), ΕΙΟΗ
2) вод. ЫаОН, этанол
ΝΗ2
ΝΡβ
ΕϋΟ, пиридин
2) АсОН (}
Стадия 5
Стадия 4
Схема ΙΧ иллюстрирует синтез триазолов формулы 50. На стадии 1 арил- или гетероарилгидразины взаимодействуют с 1,3,5-триазином 45 с получением триазолов формулы 46. На стадии 2 нагревание соединений формулы 46 с формальдегидом приводит к спиртам формулы 47. На стадии 3 спирты формулы 47 превращают в соответствующие хлориды обработкой тионилхлоридом. Хлориды далее превращают в нитрилы действием цианидом тетраэтиламмония. Цианиды 48 на стадии 4 гидролизуют в карбоновые кислоты 49. На стадии 5 карбоновые кислоты 49 взаимодействуют с диаминами 3 в присутствии ЕЭС! [гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида] или других подходящих связующих агентов с последующим нагреванием в уксусной кислоте для завершения циклизации промежуточных аминоамидов в соединения формулы 50.
Схема Χ иллюстрирует два пути синтеза имидазолов формулы 52, которые являются полупродуктами синтеза выбранных соединений формулы Ι. На стадии 1 арил- и гетероарилальдегиды обрабатывают глиоксалем и гидроксидом аммония с образованием имидазолов формулы 52. На стадии 1' имидазол обрабатывают бутиллитием, а затем хлоридом три-н-бутилцинка и получают соединения формулы 54, обращаться с которыми нужно аккуратно во избежание разложения. На стадии 2' соединения формулы используют в катализируемых палладием реакциях перекрестного сочетания с арил- и гетероарилгалогенидами с получением соединений формулы 55. Дальнейшая обработка соединений формулы 55 кислотой на стадии 3' приводит к соединениям формулы 52.
- 26 007157
Изобретение также проиллюстрировано следующими примерами, которые не должны интерпретироваться как лимитирующие изобретение в объеме и сущности конкретных методик, описанных в них. Дополнительные соединения, включенные в данное изобретение, помимо сопровождаемых примеров, могут быть получены, используя способы, известные специалистам в области органического синтеза. Специалистам в данной области понятно, что исходные вещества могут варьировать и могут быть использованы дополнительные стадии для получения соединений, включенных в данное изобретение, как показано следующими примерами. В некоторых случаях для осуществления нужных превращений может потребоваться защита активных функциональных групп. В большинстве случаев такая потребность в защитных группах, а также условия, необходимые для введения и удаления таких групп, будут очевидны специалисту в области органического синтеза.
Получение исходных веществ и полупродуктов
Исходные вещества и различные полупродукты могут быть получены из коммерческих источников, приготовлены из коммерчески доступных органических соединений либо приготовлены, используя известные синтетические методики. Ниже приведены типичные примеры методик, пригодных для синтеза полупродуктов изобретения.
Пример 1. Синтез 1-пропил-2-{[2-(2-фторпирид-6-ил)-1-Н-имидазол-1-ил]метил)}-5-циано-1-Нбензимидазола
1. Получение 4-н-пропиламино-3-нитробензонитрила
К перемешиваемой суспензии 4-хлор-3-нитробензонитрила (7.30 г, 40 ммоль) в изопропаноле (30 мл) прибавляют н-пропиламин (9.87 мл, 120 моль). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и осадок затем собирают путем фильтрации с получением 4-м-пропиламино-3нитробензонитрила в виде твердого вещества желтого цвета. 'Н-ЯМР (СЭС1з): δ 8.51 (1Н, к), 8.42 (1Н, уш.с), 7.60 (1Н, м), 6.91 (1Н, д), 3.33 (2Н, к), 1.84-1.74 (2Н, м), 1.07 (3Н, т). МСНР (ЬКМ8, кш-гсвойШоп та88-8рес1готе1гу, масс-спектрометрия низкого разрешения) 206.3 (МН+).
2. Получение 3-амино-4-н-пропиламинобензонитрила
В колбу Парра, содержащую 4-н-пропиламино-3-нитробензонитрил (7.63 г, 37.2 ммоль) в этилацетате (38 мл) прибавляют 5% Ρά/С (50 вес.%, 633 мг). Колбу Парра герметизируют в механическом вибраторе, откачивают воздух и затем продувают азотом, а потом водородом. В систему нагнетают давление до 50 ρδΐ (фунт на квадратный дюйм) водорода при комнатной температуре и включенном механическом встряхивании. Через 2 ч встряхивание прекращают и систему продувают азотом перед тем, как открыть сосуд. Реакционную смесь фильтруют через целит, концентрируют в вакууме, и полученный осадок перекристаллизовывают путем растворения в этилацетате (15 мл), нагревания и добавления гексана (15 мл) с получением 3-амино-4-н-пропиламинобензонитрила в виде серых кристаллов.
'Н-ЯМР (СЭС1з): δ 7.14 (1Н, д.д), 6.92 (1Н, д), 6.56 (1Н, д), 3.98 (1Н, уш.с), 3.30 (2Н, уш.с), 3.12 (2Н, т), 1.75-1.65 (2Н, м), 1.03 (3Н, т). МСНР вычислено: 175.23, найдено: 176.2 (МН+).
3. Получение 1 -пропил-2-{ [2-(2-фторпирид-6-ил)-1 Н-имидазол-1-ил] метил }-5-циано-1 Н- бензимидазола
Способ А (А) Получение 1-н-пропил-2-хлорметил-5-цианобензимидазола гидрохлорида
ί) Раствор 3-амино-4-н-пропиламинобензонитрила (7,8 г, 42,1 ммоль) и этилхлорацетимидата гидрохлорида (9,92 г, 63,2 ммоль) в этаноле (100 мл) нагревают при температуре кипения в течение 17 ч, затем охлаждают и концентрируют с получением 1-н-пропил-2-хлорметил-5-цианобензимидазола гидрохлорида. Перед использованием на следующем этапе это вещество превращают в свободное основание путем добавления водного раствора бикарбоната и экстракции дихлорметаном, высушивания над №28О4 и концентрирования.
ίί) Альтернативно, можно использовать хлорацетилхлорид, а не этилхлорацетимидат:
К раствору 3-амино-4-н-пропиламино-бензонитрила (5.15 г, 29.4 ммоль) и триэтиламина (4.51 мл) в этилацетате (52 мл) при комнатной температуре медленно прибавляют хлорацетилхлорид (2.57 мл). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 30 мин прибавляют уксусную кислоту (5 мл) и реакционную смесь нагревают до температуры кипения. После нагревания в течение 20 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой (50 мл). Органический раствор дважды промывают 1,0М раствором гидроксида натрия (2 х 50 мл), затем водным раствором 0,25М КН2РО4 (50 мл), а затем рассолом (50 мл). Органический слой высушивают над сульфатом
- 27 007157 натрия, концентрируют в вакууме, и твердый осадок перекристаллизовывают путем нагревания в этилацетате (20 мл), добавления гексана (40 мл) и охлаждения до комнатной температуры при перемешивании с получением 1-н-пропил-2-хлорметил-5-цианобензимидазола в виде коричневых кристаллов. 1НЯМР (СЭС13): δ 8.08 (д, I = 0.8 Гц, 1Н), 7.57 (д.д, I = 1.65, 8.52 Гц, 1Н), 7.45 (д, I = 8.24 Гц, 1Н), 7.26 (с, 1Н), 4.84 (с, 2Н), 4.24 (т, I = 7.6 Гц, 2Н), 1.94 (пентет, I = 7.4, 7.6 Гц, 2Н), 1.03 (т, I = 7.4 Гц, 3Н).
(В) Получение 1 -пропил-2-{ [2-(2-фторпирид-6-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил }-5-циано-1Нбензимидазола
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (2,25 г 60% в масле) в ДМФА (10 мл) при 0°С прибавляют раствор 2-фтор-6-(1Н-имидазол-2-ил)пиридина (7,7 г, 47,2 ммоль) в ДМФА (20 мл). После перемешивания в течение 5 мин прибавляют раствор 1-н-пропил-2-хлорметил-5-цианобензимидазола (11 г, 47,2 ммоль) и йодида натрия (20 мг) в ДМФА (80 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч, постепенно нагревая до комнатной температуры. Реакционную смесь охлаждают, добавляют воду, собирают твердый осадок, промывают его водой и высушивают с получением названного соединения: 1пропил-2-{ [2-(2-фторпирид-6-ил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-5-циано-1Н-бензимидазола.
Способ В
Триметилалюминий (0.54 мл 2.0 М в толуоле, 1.09 ммоль) прибавляют по каплям к раствору 3амино-4-пропиламино-бензонитрила (152 мг; 0,87 ммоль) в дихлорметане (10 мл), и эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Немедленно прибавляют весь раствор метилового эфира [2-(2-фторпиридин-6-ил)имидазол-1-ил]уксусной кислоты (102 мг; 0,43 ммоль) в дихлорметане (5 мл), и эту смесь нагревают при температуре кипения в течение 16 ч. Коричневый раствор охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают по каплям метанолом (1 мл), затем водой (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Безводный сульфат натрия добавляют до тех пор, пока гель не станет твердым, эту смесь разбавляют дихлорметаном (100 мл) и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют с получением коричневого масла, которое растворяют в уксусной кислоте (7 мл) и нагревают при 100°С в течение 72 ч. Эту смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Осадок растворяют в этилацетате (15 мл), промывают насыщенным водным раствором №НСО3 (1 х 50 мл), затем рассолом (1 х 50 мл), высушивают над Мд8О4 и концентрируют, а остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с получением 1-н-пропил-2-{[2-(2-фторпирид-6-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}-5-циано-1Н-бензимидазола в виде светло-коричневого полутвердого вещества (57 мг).
Способ С
Раствор [2-(6-фторпиридин-2-ил)имидазол-1-ил]уксусной кислоты гидрохлорида (274 мг, 1,.06 ммоль) и триэтиламина (0,15 мл; 1,06 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывают по каплям оксалилхлоридом (0,64 мл 2М раствора в дихлорметане; 1,27 ммоль), и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч.
Эту смесь концентрируют, и осадок суспендируют в дихлорметане (10 мл). Прибавляют раствор 3амино-4-пропиламинобензонитрила (185 мг; 1,06 ммоль) в дихлорметане (5 мл), и эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрируют. Осадок растворяют в уксусной кислоте (10 мл) и нагревают при 100°С в течение 1 ч. Эту смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют, обрабатывают этилацетатом (150 мл), промывают насыщенным водным раствором №НСО3 (50 мл), затем рассолом (50 мл), высушивают над Мд8О4 и концентрируют с получением грубого продукта в виде воскообразного коричневого вещества (338 мг). Этот грубый продукт суспендируют в диэтиловом эфире (примерно 4 мл) и нескольких каплях метанола, затем фильтруют с получением 1-нпропил-2-{[2-(2-фторпирид-6-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-5-циано-1Н-бензимидазола в виде бледнокоричневого твердого вещества (230 мг).
1Н-ЯМР (399.96 МГц, СПСЬ3): δ 8.17 (д.д, I = 2.0, 7.6 Гц, 1Н, Н-18), 8.05 (с, 1Н, Н-4), 7.88 (к, I = 8.0 Гц, 1Н, Н-19), 7.52 (д, I = 8.4 Гц, 1Н, Н-6), 7.41 (д, I = 8.4 Гц, 1Н, Н-7), 7.21 (с, 1Н, Н-14), 7.18 (с, 1Н, Н15), 6.28 (с, 2Н, Н-13), 4.28 (т, I = 7.6 Гц, 2Н, Н-10), 1.68 (д.т, I = 7.6 Гц, 2Н, Н-11), 0.84 (т, I = 7.6 Гц, 3Н, Н-12).
13С-ЯМР (100.57 МГц, СПСЬ3, 1Н несопряженный при 399.957 МГц): δ 162.36 (д, 1с-Г = 239.6 Гц), 152.53, 148.69 (д, 1с-Г = 13.0 Гц), 142.36 (д, 1с-Г= 7.6 Гц), 142.31, 142.28, 138.42, 129.96, 126.55, 125.31, 124.23, 120.27 (д, 1С-Г = 3.8 Гц), 119.96, 111.23, 108.52 (д, 1С-г 35.9 Гц), 105.70, 46.10, 44.57, 23.43, 11.27.
Пример 2. Синтез 1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)пиразол-3-ил]метил}5-циано-1Н-бензимидазола
1. Получение 1-(3-фторфенил)-5-карбоксиметилпиразола
К перемешиваемому раствору винилэтилового эфира (340 мл, 3.55 моль) в диэтиловом эфире (200 мл), охлажденному на ледяной бане, прибавляют по каплям раствор малонилдихлорида (69 мл, 0.71
- 28 007157 моль) в диэтиловом эфире (20 мл). Перемешивание продолжают при 0°С в течение 2 ч, затем прибавляют раствор триэтиламина (196 мл) и этанола (350 мл) в диэтиловом эфире (210 мл) при охлаждении. Прибавляют еще эфир для осаждения триэтиламина гидрохлорида, затем эту смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют. Осадок поглощают в этаноле (710 мл), затем прибавляют триэтилортоформиат (177 мл, 1.07 моль) и концентрированную НС1 (5 мл). Эту смесь перемешивают в течение ночи, затем концентрируют. К осадку прибавляют этанол (500 мл) и 3-фторфенилгидразина гидрохлорид (27.6 г, 0.17 моль). Эту смесь нагревают при температуре кипения в течение 2 ч, затем охлаждают и концентрируют. Прибавляют этилацетат, смесь промывают водным раствором бикарбоната, затем водой, высушивают над №28О4, концентрируют, и осадок очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Прибавляют этанол (20 мл) и 1Ν \аО11 (100 мл) и нагревают при температуре кипения в течение 1 ч. Эту смесь охлаждают и промывают этилацетатом. Водный слой охлаждают и подкисляют, твердый осадок собирают путем фильтрации, хорошо промывают водой и высушивают с получением 1-(3-фторфенил)-5карбоксиметилпиразола в виде твердого вещества золотистого цвета.
1Н-ЯМР (СЭС13): δ 7.68 (д, I = 1.8 Гц, 1Н), 7.41-7.48 (м, 1Н), 7.10-7.26 (м, 3Н), 6.44 (д, I = 2.1 Гц, 1Н), 3.77 (с, 2Н). ЖХ-МС (1.СМС, 1κμιίί.Ι сГгошаШдгарЬу - шазз-зресйошейу, жидкостная хроматография масс-спектрометрия): 221.2 (МН+), 219.2 (МН-).
2. Получение 1-этил-2-{ [2-(3-фторфенил)пиразол-3-ил] метил }-5-циано-1 Н-бензимидазола
К перемешиваемому раствору 3-амино-4-этиламино-бензонитрила (887 мг, 5.5 ммоль) и 1-(3фторфенил)-5-карбоксиметилпиразола (1.10 г, 5 ммоль) в пиридине (5 мл) прибавляют 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (1.15 г, 6 ммоль). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17.5 ч, затем концентрируют. Осадок охлаждают на ледяной бане, водный раствор НС1 прибавляют при перемешивании, осадок собирают путем фильтрации, хорошо промывают водой и высушивают. Твердый осадок прибавляют к уксусной кислоте (75 мл) и нагревают при температуре кипения в течение 5.5 ч. Эту смесь охлаждают, концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле с получением 1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)пиразол-3-ил]метил}-5-циано-1Нбензимидазола. Этот продукт превращают в мезилатную соль в ацетоне.
1Н-ЯМР (СЭС13): δ 8.17 (с, 1Н), 7.89 (д, I = 8.52 Гц, 1Н), 7.68-7.75 (м, 1Н), 7.44-7.54 (м, 2Н), 7.377.40 (м, 1Н), 7.21-7.28 (м, 1Н), 6.35 (д, I = 1.65 Гц, 1Н), 4.65 (с, 2Н), 4.29 (к, I = 7.14 Гц, 2Н), 2.34 (с, 3Н),
1.19 (т, I = 7.14 Гц, 3Н). ЖХ-МС 346.0 (МН+), 344.4 (МН-).
Пример 3. Синтез 1-этил-2-{[1-(3-фторфенил) 1,2,4-триазол-5-ил]метил}-5-циано-1Н-бензимидазола
1. Получение 1-(3-фторфенил)-1,2,4-триазола
Смесь 1,3,5-триазин (1 г, 12.3 ммоль) и 3-фторфенил-гидразина гидрохлорида (2 г, 12.3 ммоль) в этаноле (20 мл) нагревают при температуре кипения в течение ночи. После концентрирования прибавляют этилацетат, смесь промывают водным раствором бикарбоната, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над М§8О4 и концентрируют с получением 1.8 г грубого 1-(3-фторфенил)1,2,4-триазола.
1Н-ЯМР (СЭС13): δ 8.57 (с, 1Н), 8.12 (с, 1Н), 7.46-7.51 (м, 3Н), 7.08-7.15 (м, 1Н). ЖХ-МС 164.1 (МН+).
2. Получение 1-(3-фторфенил)-5-гидроксиметил-1,2,4-триазола
Смесь грубого 1-(3-фторфенил)-1,2,4-триазола и формальдегида (10 мл 37 вес.% в воде) нагревают при 150°С в запаянной стеклянной трубке в течение 48 ч. После охлаждения реакционного сосуда реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном, высушивают над М§8О4, концентрируют, и осадок очищают с помощью хроматографии на силикагеле с получением 1-(3-фторфенил)-5-гидроксиметил-1,2,4триазола.
1Н-ЯМР (СЭС13): δ 8.02 (с, 1Н), 7.42-7.53 (м, 3Н), 7.22-7.29 (м, 1Н), 4.81 (с, 2Н). ЖХ-МС 194.2 (МН-).
3. Получение 1-(3-фторфенил)-5-цианометил-1,2,4-триазола
1-(3-Фторфенил)-5-гидроксиметил-1,2,4-триазол (1.7 г) обрабатывают тионилхлоридом (10 мл) в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель затем удаляют. К осадку прибавляют ацетонитрил (20 мл), тетраэтиламмония цианид (2.75 г, 17.6 ммоль) и триэтиламин (2.5 мл, 17.6 ммоль). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь разбавляют этилацетатом, промывают водным раствором бикарбоната, насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над \а28О2, концентрируют, и осадок очищают с помощью хроматографии на силикагеле с получением грубого 1-(3-фторфенил)-5-цианометил-1,2,4-триазола. 1 2 3 4Н-ЯМР (СЭС13): δ 8.06 (с, 1Н), 7.52-7.62 (м, 1Н), 7.20-7.30 (м, 3Н), 3.98 (с, 2Н). ЖХ-МС 203.0 (МН+), 201.2 (МН-).
4. Получение 1-(3-фторфенил)-5-карбоксиметил-1,2,4-триазола
- 29 007157
Грубый 1-(3-фторфенил)-5-цианометил-1,2,4-триазол (0.9 г) поглощают в этаноле (50 мл) и охлаждают на ледяной бане. Смесь продувают газообразным НС1 в течение 0.5 ч. Прибавляют воду (10 мл), и эту смесь нагревают при 65°С в течение 2 ч. После охлаждения большую часть этанола удаляют на роторном испарителе, затем прибавляют 3 Ν NаОΗ (25 мл) и этанол (25 мл). Раствор нагревают при температуре кипения в течение 2 ч, охлаждают и затем экстрагируют диэтиловым эфиром (3Х). Водный слой подкисляют до рН 2, экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над №28О4 и концентрируют с получением 1-(3-фторфенил)-5карбоксиметил-1,2,4-триазола.
1Н-ЯМР (СИС13): δ 8.08 (с, 1Н), 7.50-7.57 (м, 1Н), 7.22-7.32 (м, 3Н), 4.01 (с, 2Н).
5. Получение 1-этил-2-{[1(3 -фторфенил)-1,2,4-триазол-5-ил]метил }-5-циано-1 Н-бензимидазола
Используя методику, описанную в примере 2, этап 2, 1-(3-фторфенил)-5-карбоксиметил-1,2,4триазол превращают в 1-этил-2-{ [ 1 -(3-фторфенил)-1,2,4-триазол-5-ил]метил }-5-циано-1 Н-бензимидазол. 1Н-ЯМР (СИС13): δ 8.03 (с, 1Н), 8.01 (с, 1Н), 7.42-7.56 (м, 5Н), 7.22 (м, 1Н), 4.51 (с, 2Н), 4.43 (к, 2Н), 1.45 (т, 3Н). ЖХ-МС 347.3 (МН4).
Пример 4. Синтез 1-пропил-2-[(5-фенил-1Н-тетразол-1 -ил)метил]-1Н-бензимидазола
1. Получение 2-(три-н-бутилолово)-5-фенил-1Н-тетразола
Смесь 5-фенил-1Н-тетразола (200 мг, 1.22 ммоль) и бис(три-н-бутилолово)оксида (0.31 мл, 0.61 ммоль) в этаноле (2 мл) нагревают при температуре кипения в течение 10 мин. Смесь охлаждают, концентрируют, и используют непосредственно грубый 2-(три-н-бутилолово)-5-фенил-1Н-тетразол.
2. Получение 1-пропил-2-[(5-фенил-1Н-тетразол-1-ил)метил]-1Н-бензимидазола
Грубый 2-(три-н-бутилолово)-5-фенил-1Н-тетразол (2.09 г, 4.8 ммоль) и 1-пропил-2хлорметилбензимидазол (1.0 г, 4.8 ммоль) нагревают в толуоле (5 мл) при температуре кипения в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, осадок промывают гексаном и затем очищают с помощью препаративной хроматографии с получением 1-пропил-2-[(5-фенил-1Н-тетразол-1-ил)метил]-1Нбензимидазола в виде минорного изомера. 1Н-ЯМР (СИС13): δ 8.05-8.12 (м, 2Н); 7.77 (м, 1Н); 7.58-7.62 (м, 2Н); 7.29-7.43 (м, 3Н); 5.86 (5, 2Н); 4.40 (т, 2Н); 1.85 (м, 2н); 1.01 (т, 3Н).
Пример 5. Синтез 1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)пиразол-3-ил]метил}-5-ацетил-1Н-бензимидазола
Смесь 1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)пиразол-3-ил]метил}-5-бром-1Н-бензимидазола (200 мг, 0.5 ммоль), трибутил(1-этоксивинил)олова (0.34 мл, 1.0 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (29 мг) в толуоле (10 мл) нагревают при температуре кипения в течение 1 ч в атмосфере аргона. Растворитель удаляют в вакууме, осадок затем растворяют в 10% НС1 (5 мл) и ТГФ (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0.5 ч, затем экстрагируют этилацетатом. рН водного слоя доводят до 9, экстрагируют дихлорметаном, и органический слой высушивают над Nа28О4, концентрируют, и осадок очищают с помощью препаративной хроматографии на силикагеле с получением 1-этил-2-{[2-(3фторфенил)пиразол-3-ил]метил}-5-ацетил-1Н-бензимидазола.
1Н-ЯМР (СИС13): δ 8.36 (д, 1Н); 7.99 (д.д, 1Н); 7.645 (д, 1Н); 7.25-7.49 (м, 4Н); 7.14 (м, 1Н); 6.21 (д, 1Н); 4.36 (с, 2Н); 4.02 (к, 2Н); 2.68 (с, 3Н); 1.24 (т, 3Н).
Пример 6. Синтез 1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)пиразол-3-ил]метил}-5-[1-(метоксиимино)этил]-1Нбензимидазола
- 30 007157
Смесь 1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)пиразол-3-ил]метил}-5-ацетил-1Н-бензимидазола (23 мг), метоксиамина гидрохлорида (15 мг, 3 экв.) и ацетата натрия (15 мг, 3 экв.) в метаноле (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и прибавляют водный раствор бикарбоната натрия до рН 9, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой высушивают над \а;8О| и концентрируют с получением 1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)-пиразол-3-ил]метил}-5-[1(метоксиимино)этил]-1Н-бензимидазола.
1Н-ЯМР (СЭС13): δ 7.94 (д, 1Н); 7.73 (д.д, 1Н); 7.73 (д.д, 1Н); 7.63 (д, 1Н); 7.52 (м, 1Н); 7.38-7.40 (м, 3Н); 7.27 (м, 1Н); 6.19 (д, 1Н); 4.32 (с, 2Н); 3.87-4.10 (м, 5Н); 2.30 (с, 3Н);1.22 (т,3Н).
Пример 7. Синтез 1-этил-2-{[2-(2,5-дифторфенил)пиразол-3-ил]метил}-5-[5-(4-фторфенил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-1 Н-бензимидазола
Смесь 1-этил-2-{[2-(2,5-дифторфенил)пиразол-3-ил]метил}-1Н-бензимидазол-5-карбоксилата (152 мг) и 4-фтор-бензгидразида (1.05 экв.) в хлорокиси фосфора(Ш) (6 мл) нагревают при температуре кипения в течение 1.5 ч. Эту смесь охлаждают и концентрируют, и затем прибавляют к осадку воду (5 мл). После подведения рН раствора насыщенным водным раствором бикарбоната до рН>7 раствор экстрагируют этилацетатом (3Х), и объединенные органические слои промывают водой (2Х), затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над Мд8О4, концентрируют, и осадок очищают с помощью препаративной хроматографии на силикагеле с получением 1-этил-2-{[2-(2,5-дифторфенил)пиразол3-ил]-метил}-5-[5-(4-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-1Н-бензимидазола. ЖХ-МС МН' 501.068.
Пример 8. Синтез 1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)1 Н-бензимидазола
Смесь 1 -этил-2-{[2-(3 -фторфенил)- 1Н-имидазол-1 -ил] метил }-1 Н-бензимидазол-5-гидразида (177 мг), триэтилортоформиата (8 мл) и уксусной кислоты (2 мл) нагревают при температуре кипения в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют, и осадок очищают с помощью препаративной хроматографии на силикагеле с получением 1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-5(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-бензимидазола, который превращали в гидрохлоридную соль в этилацетате. 1Н-ЯМР (ά6 ДМСО): δ 9.32 (с, 1Н), 8.19 (с, 1Н), 8.03 (д, 1Н), 7.97-7.95 (м, 2Нт), 7.87 (д, 1Н), 7.72 (м, 1Н), 7.66-7.60 (м, 2Н), 7.54-7.50 (м, 1н), 5.99 (с, 2Н), 4.34 (к, 2Н), 1.31 (т, 3Н), ЖХ-МС МН' 389.4
Пример 9. Синтез 1-этил-2-([2-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-5-амино-1Нбензимидазола
1. Получение 4-фтор-3-нитроацетанилида
- 31 007157
4-Фтор-3-нитроанилин (5.2 г) обрабатывают уксусным ангидридом (1.1 экв.) в дихлорметане при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют, осадок поглощают в дихлорметане и промывают водным раствором бикарбоната натрия (2Х), затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над М§804 и концентрируют с получением 4.7 г грубого 4-фтор-3нитроацетанилида.
2. Получение 3-нитро-4-(этиламино)ацетанилида
Смесь грубого 4-фтор-3-нитроацетанилида (4.6 г), этиламина (23 мл 2М в ТГФ) и карбоната калия (3.5 г) в ДМФА (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем нагревают при 60°С в течение 5 ч. Реакционной смеси позволяют охладиться, прибавляют воду (150 мл) и экстрагируют этилацетатом (3Х). Объединенные органические экстракты промывают водой (3Х), затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над М§804 и концентрируют с получением грубого 3нитро-4-(этиламино)ацетанилида.
3. Получение №[3-амино-4-(этиламино)фенил]ацетамида
Грубый 3-нитро-4-(этиламино)ацетанилид (4.8 г), 10% Ρά/С (0.5 г), метанол (50 мл) и этилацетат (200 мл) помещают в аппарат Парра в атмосферу водорода при 50 ρ§ΐ в течение 5 ч. Эту смесь фильтруют через целит и концентрируют с получением 4 г грубого Х-[3-амино-4-(этиламино)фенил ]ацетамида.
4. Получение Ν-{2-{ [2-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1-этил-1Н-бензимидазол-5ил} ацетамида
Используя методику, описанную в примере 1, способ А, грубый №[3-амино-4(этиламино)фенил]ацетамид превращают в №{2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1этил-1Н-бензимидазол-5-ил}ацетамид.
5. Получение 1-этил-2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-5-амино-1Н- бензимидазола
Грубый Ν- {1 -этил-2-{ [2-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил }-1Н-бензимидазол-5ил}ацетамид обрабатывают 10% водным раствором НС1 (20 мл) в метаноле (10 мл) при температуре кипения в течение 1.5 ч. После охлаждения метанол удаляют в вакууме, и водный слой промывают этилацетатом. рН водного слоя подводят до 10 с помощью 3 Ν ΝαΟΙ I, затем водный слой экстрагируют этилацетатом (3Х), и объединенные органические экстракты промывают водой (2Х), затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над М§804 и концентрируют с получением 1-этил-2-{[2(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-5-амино-1Н-бензимидазола. ЖХ-МС МН+ 354.4.
Пример 10. Синтез 1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)пиразол-3-ил]метил}-5-(1,2,4-триазол-1-ил)-1Нбензимидазола
1-Этил-2-{[2-(3-фторфенил)пиразол-3-ил]метил}-5-амино-1Н-бензимидазол (274 мг) обрабатывают Ν,Ν-диметилформамидазина гидрохлоридом (1 экв.) в толуоле (10 мл) и метоксиэтаноле (10 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения и концентрирования, осадок обрабатывают водой и экстрагируют дихлорметаном (2Х). Водный слой доводят до рН 8 водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном (2Х). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над М§804, концентрируют, очищают с помощью препаративной хроматографии на силикагеле и растирают с диэтиловым эфиром с получением 1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)пиразол-3-ил]метил}-5-(1,2,4-триазол-1-ил)-1Н-бензимидазола, который превращают в гидрохлоридную соль в этилацетате. ЖХ-МС МН+ 406.2.
Пример 11. Синтез 1-этил-2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-5-(1,2,3-триазол-1ил-4-карбоксилат)-1Н-бензимидазола
- 32 007157
1. Получение 1-этил-2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-5-азидо-1Н-бензимидазола К ледяному раствору 1-этил-2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-5-амино-1Н- бензимидазола (466 мг) в уксусной кислоте (8 мл) прибавляют по каплям раствор нитрита натрия (1.1 экв.) в воде (4 мл). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч прибавляют по каплям раствор азида натрия (1.3 экв.) в воде (5 мл). Перемешивание продолжают в течение 0.5 ч при 0°С и затем при комнатной температуре в течение 0.5 ч. Реакционную смесь концентрируют до 1/3 объема, прибавляют воду (10 мл), и затем смесь экстрагируют этилацетатом (3Х). Объединенные органические слои промывают водным раствором бикарбоната натрия (2Х), затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над Мд§О4 и концентрируют с получением 641 мг грубого 1-этил-2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1Нимидазол-1-ил]метил}-5-азидо-1Н-бензимидазола.
2. Получение этилового эфира 1-{2-[2-(2,5-дифторфенил)-имидазол-1-илметил]-1-этил-1Нбензоимидазол-5-ил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты
Смесь грубого 1-этил-2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-5-азидо-1Н-бензимидазола (143 мг) и этилпропиолата (1 экв.) в этаноле (10 мл) нагревают при температуре кипения в течение 6
ч. Смесь охлаждают, концентрируют, и осадок очищают с помощью препаративной хроматографии на силикагеле с получением этилового эфира 1-{2-[2-(2,5-дифторфенил)имидазол-1-илметил]-1-этил-1Нбензоимидазол-5-ил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 8.51 (с, 1Н), 8.05 (с, 1Н), 7.74 (м, 1Н), 7.50-7.39 (м, 4Н), 7.21-7.17 (м, 2Н), 7.06 (с, 1Н), 5.54 (с, 2Н), 4.47 (к, 2Н), 3.86 (к, 2Н), 1.43 (т, 3Н), 1.04 (т, 3Н), ЖХ-МС МН+ 460.6.
Пример 12. Синтез 1-этил-2-{[2-(2,5-дифторфенил)пиразол-3-ил]метил}-5-(1,2,3,4-тетразол-1-ил)1Н-бензимидазола
1-Этил-2-{[2-(2,5-дифторфенил)пиразол-3-ил]метил}-5-амино-1Н-бензимидазол (104 мг) обрабатывают триэтил-ортоформиатом (4 экв.) в уксусной кислоте (10 мл) при температуре кипения в течение 4 ч. После концентрирования раствора снова добавляют уксусную кислоту, прибавляют азид натрия (4 экв.), и эту смесь нагревают при 70°С в течение 3 ч. После охлаждения прибавляют воду (15 мл), и эту смесь концентрируют. Осадок поглощают в этилацетате, промывают водным раствором бикарбоната натрия (2Х), затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над Мд§О4, концентрируют и очищают с помощью препаративной хроматографии на силикагеле с получением 1-этил-2-{[2-(2,5дифторфенил)пиразол-3-ил]метил}-5-(1,2,3,4-тетразол-1-ил)-1Н-бензимидазола, который превращают в гидрохлоридную соль в этилацетате. ЖХ-МС МН+ 395.018.
Пример 13. Синтез 1-этил-2-{[2-(2,5-дифторфенил)пиразол-3-ил]метил}-5-(5-метилоксазол-2-ил)1 Н-бензимидазола
- 33 007157
1. Получение Ы-пропаргил-1-этил-2-{[2-(2,5-дифторфенил)-пиразол-3-ил]метил}-1Н-бензимидазол-
5-карбоксамида
Оксалилхлорид (2.5 экв, 2М раствора в дихлорметане) прибавляют по каплям к раствору 1-этил-2{[2-(2,5-дифторфенил)пиразол-3-ил]метил}-1Н-бензимидазол-5-карбоксилата (368 мг) в ДМФА (5 капель) и дихлорметане (30 мл) при 0°С. Эту смесь перемешивают при 0°С в течение 0.5 ч, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрируют, осадок поглощают в ДМФА (30 мл), прибавляют избыток пропаргиламина, и эту смесь перемешивают в течение 6 ч. Затем прибавляют водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют дихлорметаном (3Х), объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над МдЗО4 и концентрируют с получением 462 мг грубого Ы-пропаргил-1-этил-2-{[2-(2,5-дифторфенил)пиразол-3-ил]метил}-1Нбензимидазол-5-карбоксамида.
2. Получение 1-этил-2-{[2-(2,5-дифторфенил)пиразол-3-ил]метил}-5-(5-метилоксазол-2-ил)-1Н- бензимидазола
Смесь грубого Ы-пропаргил-1-этил-2-{ [2-(2,5-дифтор-фенил)пиразол-3-ил]метил}-1Нбензимидазол-5-карбоксамида (450 мг) и ацетата ртути(П) (1 экв.) нагревают при температуре кипения в уксусной кислоте (15 мл) в течение 6 ч. Эту смесь концентрируют, прибавляют насыщенный водный раствор карбоната калия и экстрагируют этилацетатом (3Х). Объединенные органические слои промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над МдЗО4, концентрируют и растирают с диэтиловым эфиром с получением 1-этил-2-{[2-(2,5-дифторфенил)пиразол-3-ил]метил}-5-(5-метилоксазол-2-ил)-1Н-бензимидазола, который превращают в гидрохлоридную соль в этилацетате. Ή-ЯМР (б6 ДМСО): δ 8.16 (с, 1Н), 8.09-9.01 (м, 2Н), 7.78 (м, 1Н), 7.62 (м, 1Н), 7.49-7.45 (м, 3Н), 7.04 (м, 1Н), 6.56 (с, 1Н), 4.70 (с, 2Н), 4.36 (к, 2Н), 2.41 (с, 3Н), 1.21 (т, 3Н). ЖХ-МС МН+ 420.5.
Пример 14. Синтез 2-{[2-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1-этил-5-(1,2,4-оксадиазол-3ил)-1Н-бензимидазола
1. Получение 1-этил-2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил-1Н-бензимидазол}-5- карбоксамида оксима
1-Этил-2-{[2-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-5-циано-1Н-бензимидазол (340 мг) прибавляют к раствору гидроксиламина гидрохлорида (137 мг, 2 экв.) и триэтиламина (0.3 мл, 2.2 экв.) в метаноле (3 мл), затем нагревают при температуре кипения в течение 2.5 ч. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют, прибавляют воду, твердый осадок собирают и хорошо промывают водой и высушивают с получением 305 мг 1-этил-2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]-метил-1Н-бензимидазол}-5карбоксамида оксима.
2. Получение 1-этил-2-{ [2-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил-1Н-бензимидазол}-5- карбоксамида оксима
1-Этил-2-{ [2-(3 -фторфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил-1Н-бензимидазол}-5-карбоксамида оксим (161 мг) обрабатывают триэтилортоформиатом (3 мл) и комплексом трехфтористого бора с ТГФ (0.1 мл) при 100°С в течение 2.5 ч. К горячей смеси прибавляют 1Ν НС1 (0,5 мл); затем реакцию охлаждают и концентрируют. После охлаждения на ледяной бане прибавляют водный раствор гидроксида натрия. Твердый осадок собирают, промывают водой, затем эфиром и высушивают с получением 1-этил-2-{[2(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил-1Н-бензимидазол}-5-карбоксамида оксима, который превращают в метансульфонатную соль в ацетоне. Т.пл. 183-186°С.
- 34 007157
Пример 15. Синтез 4-амино-3-этиламинобензонитрила
1. 4-Нитро-3-хлорбензонитрил
К ледяному раствору 4-амино-3-хлорбензонитрила (1 г, 6.6 ммоль) в концентрированной НС1 (2.5 мл) плюс вода (2.5 мл) прибавляют по каплям охлажденный раствор нитрита натрия (0.74 г, 1.62 экв.) в воде (3.6 мл) для поддержания температуру реакции <0°С. После перемешивания при 0°С в течение 10 мин эту смесь порциями прибавляют к ледяному раствору нитрита натрия (3.29 г, 7.22 экв.) и оксида меди (I) (349 мг, 0.37 экв.) в воде 14.5 мл. Перемешивание продолжают при 0°С в течение 40 мин и затем при комнатной температуре в течение 0.5 ч. Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном (2Х), объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над Мд8О4, концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле с получением 4-нитро3-хлорбензонитрила.
Щ-ЯМР (СЭС13): δ 7.96 (д, I = 8.24 Гц, 1Н), 7.88 (д, I = 1.65 Гц, 1Н), 7.63 (д.д, I = 1.65, 8.24 Гц, 1Н).
2. Получение 4-этиламино-3-хлорбензонитрила
Смесь 4-нитро-3-хлорбензонитрила (0.74 г, 4.1 ммоль), карбоната калия (1.68 г, 12.2 ммоль) и этиламина (4 мл, 2М в ТГФ) в ДМФА (2 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Прибавляют еще этиламин (2.1 мл, 2М в ТГФ), колбу закрывают пробкой, и перемешивание продолжают еще в течение 15.5 ч. Прибавляют воду (50 мл) и экстрагируют 2Х этилацетатом (50 мл), и объединенные органические слои промывают водой, затем рассолом, высушивают над Мд8О4 и концентрируют с получением смеси 3-этиламин-4-нитро-бензонитрила и 4-этиламино-3-хлорбензонитрила, которую использовали далее без очистки.
3. Получение 4-амино-3-этиламинобензонитрила
К суспензии грубого 4-этиламино-3-хлорбензонитрила (выше) в конц. НС1 (4 мл) прибавляют дигидратированный хлорид олова(11) (3.16 г). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1.5 ч, эту смесь помещают на лед, и раствор подщелачивают 10 N водным №ОН. Водный раствор экстрагируют 2Х дихлорметаном, и объединенные органические слои промывают рассолом, высушивают над Мд8О4 и концентрируют. Растирание с диэтиловым эфиром дает 4-амино-3этиламинобензонитрил в виде белого твердого вещества.
Щ-ЯМР (СЭС13): δ 7.00 (д.д, I = 1.65, 7.97 Гц, 1Н), 6.83 (д, I = 1.65 Гц, 1Н), 6.67 (д, I = 7.97 Гц, 1Н), 3.13 (к, I = 7.14 Гц), 1.31 (т, I = 7.14 Гц, 3Н).
Пример 16. Синтез 2-фтор-6-(1Н-имидазол-2-ил)пиридина
1. Получение 2-фторпиридин-6-карбоксальдегида
Способ А
2-Фтор-6-метилпиридин (14.4 г, 0.13 моль) и трет-бутокси-бис(диметиламино)метан (реагент Бредерека (Бгедегеек); 34.9 г, 0.20 моль) нагревают при 140°С в течение 24 ч. Реакцию охлаждают и разбавляют ТГФ (100 мл). Прибавляют перйодат натрия (75 г) в воде (400 мл) при 0-5°С, и реакционную смесь затем перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Осадок фильтруют через целит, и фильтрат экстрагируют 5Х диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные слои промывают водой, рассолом и высушивают над Мд8О4. Большую часть растворителя удаляют путем концентрирования при 0°С (при сохранении льда в бане) для получения 2-фторпиридин-6-карбоксальдегида.
Способ В
2-Фторпиридин-6-карбоксальдегид можно получить следующим образом: К раствору диизопропиламина (6.54 мл, 1.2 экв.) в 30 мл ТГФ при 0°С прибавляют по каплям раствор н-бутиллития (17.1 мл, 2.5М в гексане). Перемешивание продолжают в течение 15 мин при 0°С, затем реакцию охлаждают до -78°С. К холодному раствору прибавляют по каплям 2-фтор-6-метилпиридин (4.00 мл, 38.9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч и затем гасят с помощью ДМФА (4.52 мл, 1.5 экв.). Реакцию выдерживают при -78°С в течение 30 мин и затем нагревают до 0°С. Холодный раствор прибавляют к смеси перйодата натрия (24.9 г) в 120 мл воды при 0°С. Реакционной смеси позволяют постепенно нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита, для того чтобы удалить осадок, и этот слой промывают диэтиловым эфиром. Органический слой отделяют, промывают водным рас
- 35 007157 твором бикарбоната натрия (1 х 40 мл), затем 0.25М КН2РО4 (1 х 40 мл) и затем рассолом (1 х 40 мл). Органический раствор высушивают над №8О4 и концентрируют в вакууме.
2. Получение 2-фтор-6-(1Н-имидазол-2-ил)пиридина
К раствору грубого альдегида, полученного на этапе 1, способ В (выше), в метаноле (12 мл) прибавляют по каплям водный глиоксаль (6.21 мл, 40 вес.% в воде). Раствор охлаждают до 0°С и прибавляют водный раствор гидроксида аммония (6.0 мл, 28 вес.% в воде). Реакционной смеси позволяют постепенно нагреться до комнатной температуры в течение примерно часа, и затем ее перемешивают еще 3 ч при комнатной температуре. Большую часть метанола удаляют в вакууме, реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органический слой промывают рассолом (20 мл), разбавляют гексаном (15 мл), пропускают через слой силикагеля (1/4 дюйма в глубину х 1 1/4 дюйма в диаметре), и этот слой промывают еще смесью этилацетата и гексана (2:1) (20 мл). Объединенные элюенты концентрируют в вакууме с получением грубого 2-фтор-6-(1Н-имидазол-2-ил)пиридина.
Пример 17. Синтез 2-фтор-6-(1Н-имидазол-2-ил)пиридинуксусной кислоты
1. Получение трет-бутилового эфира [2-(6-фторпиридин-2-ил)имидазол-1-ил]уксусной кислоты
Смесь 2-фтор-6-(1Н-имидазол-2-ил)пиридина (410 мг; 2.51 ммоль), трет-бутилбромацетата (539 мг; 2.76 ммоль), карбоната калия (520 мг; 3.77 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Прибавляют воду (60 мл), и эту смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 70 мл). Органические экстракты промывают водой (3 х 40 мл) и рассолом (1 х 40 мл), высушивают над Мд8О4 и концентрируют с получением трет-бутилового эфира [2-(6-фторпиридин-2-ил)имидазол-1ил]уксусной кислоты в виде оранжевого масла (630 мг).
'Н-ЯМР (СЭС13): δ 8.12 (д.д, 1Н), 7.82 (к, 1Н), 7.16 (с, 1Н), 6.98 (с, 1Н), 6.81 (д.д, 1Н), 5.14 (с, 2Н), 1.44 (с,9Н), ЖХ-МС: 276.1 (М-).
2. Получение 2-фтор-6-(1Н-имидазол-2-ил)пиридинуксусной кислоты
Раствор трет-бутилового эфира [2-(6-фторпиридин-2-ил)имидазол-1-ил]уксусной кислоты (630 мг; 2.27 ммоль) и трифторуксусной кислоты (4 мл) в дихлорметане (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют. Осадок обрабатывают 3М НС1 в этилацетате (10 мл), и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадок собирают, промывают этилацетатом и высушивают с получением 2-фтор-6-(1Н-имидазол-2-ил)пиридинуксусной кислоты в виде желтовато-коричневого твердого вещества (581 мг).
'Н-ЯМР (й6 ДМСО) δ 8.35-8.26 (м, 2Н), 7.83 (с, 1Н), 7.76 (с, 1Н), 7.44-7.41 (м, 1Н), 5.40 (с, 2Н). ЖХМС: 222.1 (МН+).
Пример 18. Синтез 2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1-этил-1Н-имидазо[4,5Ь] пиридина
1. Получение 3-этиламино-2-нитропиридина
Ледяной этиламин (0.55 мл) прибавляли к раствору 3-фтор-2-нитропиридина (400 мг, 2.8 ммоль; полученному согласно Ν. Р1е и С. Оиедшпег, й. Не1егосусПс СЬет, 1989, 26, 475-476) в смеси ДМФА и ТГФ (2:1) (6 мл) при температуре окружающей среды, и эту смесь перемешивали в течение 0.75 ч. Прибавляли воду, затем экстрагировали 2Х этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над Мд8О4 и концентрировали с получением 3-этиламино-2-нитропиридина в виде твердого вещества золотистого цвета.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7.87 (д, 1Н), 7.43 (д.д, 1Н), 7.35 (д, 1Н), 3.38 (пентет, 2Н), 1.4 (т, 3Н). ЖХ-МС: 121.1 (МН'-\'О).
2. Получение 2-амино-3-этиламинопиридина
Смесь 3-этиламино-2-нитропиридина (400 мг), 10% палладия на угле (40 мг) и смесь этилацетата и метанола (1:1) (30 мл) выдерживали в аппарате Парра в атмосфере водорода (50 р§1) в течение 50 мин. Эту смесь фильтровали через целит, концентрировали, и продукт растирали с гексаном с получением 2амино-3-этиламинопиридина в виде коричневого твердого вещества. Дополнительное количество продукта извлекают из фильтрата.
'Н-ЯМР (СЭС13): δ 7.59 (д, I = 4.94 Гц, 1Н), 6.81 (д, I = 6.32 Гц, 1Н), 6.71 (д.д, I = 4.94, 7.69 Гц, 1Н), 3.12 (к, I = 7.14 Гц, 2Н), 1.31 (т, I = 7.14 Гц, 3Н).
3. Получение 2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1-этил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина
2-Амино-3-этиламинопиридин (60 мг, 0.43 ммоль) и метил-1-карбоксиметил-2-(2,5дифторфенил)имидазол (193 мг, 0.76 ммоль) использовали согласно примеру 1, способ В, для получения
- 36 007157
2-{ [2-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1-этил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина, который превращают в гидрохлоридную соль в этилацетате.
Т.пл. 214-216°С. ЖХ-МС МН+ 322.2, МН’ 320.3.
Пример 19. Синтез 2-{[2-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1-этил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина
1. Получение 3-хлор-4-нитропиридин Ν-оксида
Водный раствор пероксида водорода (30 мл 30% раствора) прибавляют по каплям к ледяной смеси
3- хлорпиридина (6.0 г, 53 ммоль) в уксусном ангидриде (30 мл). Эту смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч, затем прибавляют воду, и смесь концентрируют. Осадок поглощают в концентрированной серной кислоте (10 мл) и дымящей серной кислоте (5 мл) и затем охлаждают до 0°С. Медленно прибавляют концентрированную азотную кислоту (24 мл) и удаляют ледяную баню. Реакционную смесь затем нагревают при температуре кипения в течение 2 ч, охлаждают и помещают в ледяную воду. Осторожно прибавляют бикарбонат аммония до тех пор, пока рН раствора не достигнет 8, затем раствор экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, высушивают над №8О4 и концентрируют с получением 3-хлор-4-нитропиридин Ν-оксида в виде желтого твердого вещества.
'Н-ЯМР (СЭС1э): δ 8.47 (д, I = 4 Гц, Н), 8.35 (д.д, I = 5,12 Гц, 1Н), 7.73 (д.д.д, I = 4, 9,12 Гц, 1Н).
2. Получение 3-этиламино-4-нитро-3-пиридин Ν-оксида
К ледяному раствору 3-хлор-4-нитропиридин Ν-оксида (2.93 г, 16.8 ммоль) в этаноле (30 мл) прибавляют этиламин (25 мл 2М в ТГФ). Эту смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды, затем концентрируют в вакууме с получением грубого 3-этиламино-4-нитро-3-пиридин Ν-оксида в виде желтого масла.
'Н-ЯМР (СЭС1э): δ 8.01 (д, б = 7 Гц, Н), 7.91 (с, 1Н), 7.45 (д, б = 7 Гц, 1Н), 3.31 (к, б = 7 Гц, 2Н), 1.40 (т, I =7 Гц, 3Η).
3. Получение 3-этиламино-4-аминопиридина
Грубый 3-этиламино-4-нитро-3-пиридин-Х-оксид и 10% палладия на угле (1 г) в метаноле (30 мл) выдерживают в аппарате Парра в атмосфере водорода (60 р§1) в течение 2 дней. Прибавляют еще 880 мг 10% палладия на угле и возвращают в атмосферу водорода (60 р§1) на 2 дня. Смесь фильтровали через целит, концентрировали, и продукт растирали с гексан-эфирной смесью с получением 1.3 г 3-этил амино-
4- аминопиридина.
'Н-ЯМР (Й6-ДМСО): δ 7.63 (д, б = 6 Гц, 1Н), 7.47 (с, 1Н), 6.57 (д, б = 6 Гц, 1Н), 3.05 (к, б = 7 Гц, 2Н), 1.21 (т, б = 7 Гц, 3Η).
4. Получение 2-{[2-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1-этил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина
3-Этиламино-4-аминопиридин (548 мг, 3.99 ммоль) и метил-1-карбоксиметил-2-(3- фторфенил)имидазол (467 мг, 1.99 ммоль) использовали согласно примеру 1, способ В, для получения 2{[2-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1-этил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина.
'Н-ЯМР (СЭС1э): δ 1.08 (т, б = 7 Гц, 3Η), 3.89 (к, б = 7 Гц, 2Н), 5.52 (с, 2Н), 7.04 (с, 1Н), 7.16-7.20 (м, 2Н), 7.37-7.50 (м, 3Η), 7.68 (д, б = 6 Гц, 1Η), 8.47 (д, б = 6 Гц, 1Н), 8.78 (с, 1Н).
Пример 20. Синтез 3-фтор-(1Н-имидазол-2-ил)бензола
Насыщенный раствор гидроксида аммония (30 мл) медленно прибавляют к раствору 3фторбензальдегида (12.4 г, 100 ммоль) и глиоксаля (17.5 мл 40 вес.% в воде, 120 ммоль) в метаноле (100 мл) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 24 ч большую часть растворителя удаляют при пониженном давлении. Добавляют бензол и раствор упаривают для удаления остаточной воды. Полученное темное масло очищают с помощью хроматографии на силикагеле (2% МеОН/СН2С12) с получением желтовато-коричневого твердого вещества. Растирание со смесью диэтилового эфира и гексана дает 3-фтор-(1Н-имидазол-2-ил)бензол в виде белого твердого вещества. МСНР т/ζ (М+1) 163.2.
- 37 007157
Пример 21. Синтез 3-хлор-4-фтор-(1Н-имидазол-2-ил)бензола
Смесь 3-хлор-4-фторбензальдегида (0.032 моль), глиоксаля (40% в воде, 0.038 моль) и гидроксида аммония (28% в воде, 0.16 моль) в МеОН (60 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, и осадок распределяют между водой и СН2С12. Органический слой промывают рассолом, высушивают над №28О4 и концентрируют. Осадок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью СН2С12/МеОН (95:5) с получением 3-хлор-4фтор-(1Н-имидазол-2-ил)бензола в виде желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (СЭС13): δ 7.88 (д.д, 1Н), 7.70 (м, 1Н), 7.19 (т, 1Н), 7.17 (с, 2Н). МСНР т/ζ (М+1) 197.0.
Пример 22. Синтез 2,3,4-трифтор-(1Н-имидазол-2-ил)бензола
Насыщенный раствор гидроксида аммония (26 мл) медленно прибавляют к раствору 2,3,4трифторбензальдегида (5.0 г, 31.2 ммоль) и глиоксаля (10.75 мл 40 вес.% в воде, 93.7 ммоль) в метаноле (100 мл) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 24 ч, большую часть растворителя удаляют при пониженном давлении. Добавляют бензол, и раствор упаривают для удаления остаточной воды. Полученное темное масло очищают с помощью хроматографии на силикагеле (5% МеОН/СН2С12) с получением желтовато-коричневого твердого вещества. Растирание со смесью диэтилового эфира и гексана дает 2,3,4-трифтор-(1Н-имидазол-2-ил)бензол в виде белого твердого вещества. МСНР т/ζ (М+1) 199.10.
Пример 23. Синтез 2-(1Н-имидазол-2-ил)тиазола
1. Получение 1-этоксиметил-2-трибутилстаннанил-1Н-имидазола
1.6 М н-ВиЬ1 (12.0 мл, 19.2 ммоль) медленно прибавляют к раствору 1-этоксиметил-1Н-имидазола [полученного по методу, описанному Танг с соавт. (Тапд С. С; Эауайап Ώ.; Ниапд, Р.; Вге§1о^, К. 1. Ат. С11ет. 8ос. 1978,100, 3918)] (2.20 г, 17.4 ммоль) в ТГФ (30 мл) при -78°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 20 мин, после чего медленно добавляют трибутилоловохлорид (5.7 мл, 20.9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 10 мин и затем нагревают до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме. Осадок растирают с гексаном и фильтруют, и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок снова растирают с гексаном и фильтруют, и фильтрат концентрируют в вакууме. 1Н-ЯМР полученного масла указывает на смесь 1-этоксиметил-2-трибутилстаннанил-1Н-имидазола и 1 этоксиметил-1Н-имидазола (2:1). Этот продукт используют в последующей реакции без дополнительной очистки. Выбранные 1Н-ЯМР резонансы (400 МГц, СЭС13): δ 7.21 (с, 1Н), 7.14 (с, 1Н), 5.24 (с,2Н)млн-1.
2. Получение 2-(1-этоксиметил-1Н-имидазол-2-ил)тиазола
Раствор грубого 1-этоксиметил-2-трибутилстаннанил-1Н-имидазола (предыдущий эксперимент), 2бромтиазола (1.05 мл, 11.6 ммоль, 1.0 экв. на основе интеграции 1Н-ЯМР грубого 1-этоксиметил-2трибутилстаннанил-1Н-имидазола) и Рб(РРй3)4 (0.67 г, 0.58 ммоль) в толуоле (20 мл) перемешивают при
- 38 007157
80°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь вливают в насыщенный водный раствор \а11СО3 и экстрагируют дважды СН2С12. Объединенные экстракты высушивают над \а28О| и концентрируют в вакууме. Осадок очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан-ЕЮАс (2:1) (+ 0.5% Е13\ ). Фракции, содержащие продукт, концентрируют и повторно подвергают флэш-хроматографии на силикагеле. Элюция смесью гексан-ЕЮАс (2:1) (+ 0.5% 1'Л3\) дает (2б%) 2-(1-этоксиметил-1Н-имидазол-2-ил)тиазола в виде ярко-желтого масла. 1 2Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.82 (д, 1 = 3.2 Гц, 1Н), 7.33 (д, 1 = 3.2 Гц, 1Н), 7.20 (д, 1 = 1.2 Гц, 1Н), 7.15 (д, 1 = 1.2 Гц, 1Н), б.03 (с, 2Н), 3.5б (к, I = 7.2 Гц, 2Н), 1.17 (т, I = 7.2 Гц, 3Н) млн-1.
3. Получение 2-(1Н-имидазол-2-ил)тиазола.
Концентрированную НС1 (10 мл) прибавляют к раствору 2-(1-этоксиметил-1Н-имидазол-2ил)тиазола (940 мг, 4.49 ммоль) в 24 мл смеси ЕЮН-Н2О (1:1) при комнатной температуре. Раствор перемешивают при температуре кипения в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С и подщелачивают добавлением примерно 12 мл 10 N водного раствора \аО11. Эту смесь обратно титруют примерно до рН 4 с помощью концентрированной НС1. Прибавляют твердый \а11СО3 до точки насыщения и приблизительно рН 8. Эту смесь затем дважды экстрагируют с помощью смеси ТГФ и ЕЮАс. Объединенные экстракты высушивают над \а28О| и концентрируют до маслянистого осадка, который растирают с небольшим количеством СН2С12. Осадок собирают путем фильтрации. Фильтрат концентрируют, и маслянистый осадок растирают еще раз с СН2С12 Полученный во второй раз осадок собирают путем фильтрации и объединяют с первым полученным осадком. Продукт 2-(1Н-имидазол-2-ил)тиазол получают в виде твердого вещества слегка белого цвета.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 13.04 (шир, 1Н), 7.87 (д, I = 3.2 Гц, 1Н), 7.70 (д, I = 3.2 Гц, 1Н), 7.14 (шир, 2Н) млн-1. Соединение этого примера может быть получено в основном по методам, описанным в примере 21.
Пример 24. Синтез 2-(1Н-имидазол-2-ил)пиримидина гидрохлорида
Смесь 2-цианопиримидина (8.0 г, 7б ммоль, полученного согласно ЫеЫ§8 Апп.Сйет. 2, 1981, 333341) и амино-ацетальдегиддиметилацеталя (8 г, 7б ммоль) нагревают при 100°С в течение 4 ч, охлаждают и прибавляют 100 мл МеОН и 5 мл концентрированной НС1. Эту смесь нагревают при температуре кипения при перемешивании в течение 30 ч, охлаждают и упаривают досуха в вакууме. К осадку прибавляют 50 мл ΐ-РгОН и смесь нагревают при температуре кипения при перемешивании в течение 30 мин и охлаждают. Кристаллы собирают путем фильтрации, промывают эфиром и высушивают с получением на званного соединения.
1Н-ЯМР (ДМСО): δ 9.08 (д, 2Н), 7.87 (с, 2Н), 7.75 (т, 1Н). МСНР вычислено: 14б, найдено: 147 (МН+).
Пример 25. Синтез 2-(1Н-имидазол-2-ил)тиазол-4-карбонитрила
1) Получение метоксиметиламида 1-диметилсульфамоил-1Н-имидазол-2-тиокарбоновой кислоты
К раствору 1-диметилсульфамоил-1-имидазола (2.0 г, 11.4 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ при -78°С добавляют по каплям раствор ιι-ΒιιΙ,ί в гексане (2.5 М, 4.б мл) в атмосфере Ν2. Затем смесь перемешивают при той же температуре в течение примерно 1 ч. Прибавляют по каплям метоксиметилизоцианат (1.2 г, 11.4 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение примерно б ч и медленно нагревают до комнатной температуры. После гашения насыщенным водным раствором N113С1 (20 мл), смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл х 2). Экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют. Осадок очищают на колонке с силикагелем смесью 3% МеОН в СН2С12 в качестве элюента с получением названного соединения. 1Н-ЯМР (СЭС13): δ 8.б0 (шир, 1Н), 7.32 (д, 1Н), 7.01 (д, 1Н), 5.22 (д, 2Н), 3.51 (с, 3Н), 3.00 (д, бН). МСНР вычислено: 278, найдено: 279 (МН+).
2) Получение амида 1Н-имидазол-2-тиокарбоновой кислоты
Раствор метоксиметиламида 1-диметилсульфамоил-1Н-имидазол-2-тиокарбоновой кислоты (1.0 г, 3.б ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) и воде (2 мл) перемешивают при 50°С в течение ночи. Затем лету- 39 007157 чие вещества испаряют в вакууме, а осадок распределяют между этилацетатом (40 мл) и водным раствором \а11СО3 (10 мл). Органический слой отделяют, промывают водой, высушивают и концентрируют в вакууме до твердого остатка (250 мг).
1Н-ЯМР (ДМСО): δ 12.7 (с, 1Н), 9.65 (с, 1Н), 9.42 (с, 1Н), 7.24 (с, 1Н), 7.15 (с, 1Н).
3) Получение этилового эфира 2-(1Н-имидазол-2-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты
Смесь амида 1Н-имидазол-2-тиокарбоновой кислоты (200 мг, 1.57 ммоль) и этилбромпирувата (340 мг, 1.57 ммоль) нагревают при 75°С в течение примерно 5 ч. После того как летучие вещества испарятся в вакууме, осадок распределяют между этилацетатом (40 мл) и водным раствором \а11СО3 (10 мл). Органический слой отделяют, промывают водой, высушивают и концентрируют. Осадок очищают на колонке с силикагелем смесью 3% МеОН в СН2С12 в качестве элюента с получением 200 мг названного соединения.
1Н-ЯМР (СЭС13): δ 8.15 (с, 1Н), 7.20 (шир, 1Н), 7.10 (шир, 1Н), 4.33 (к, 2Н), 1.23 (т, 3Н). МСНР вычислено: 223, найдено: 224 (МН+).
4) Получение амида 2-(1Н-имидазол-2-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты
Раствор этилового эфира 2-(1Н-имидазол-2-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты (190 мг) в 5 мл МеОН насыщают газообразным ΝΙ13 и нагревают при 60°С в запаянной стеклянной трубке в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь переносят в круглодонную стеклянную колбу и упаривают в вакууме до твердого остатка. МСНР вычислено: 194, найдено: 195 (МН+).
5) Получение 2-(1Н-имидазол-2-ил)тиазол-4-карбонитрила
К раствору амида 2-(1Н-имидазол-2-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты (120 мг) в 2 мл безводного пиридина прибавляют по каплям 0.25 мл РОС13 при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч, помещают в ледяную воду, нейтрализуют твердым \а11СО3 и экстрагируют 5% МеОН в СН2С12. Экстракт промывают рассолом, высушивают и концентрируют до твердого остатка. 1Н-ЯМР (ДМСО): δ 13.45 (шир, 1Н), 8.82 (с, 1Н), 7.38 (с, 1Н), 7.12 (с, 1Н). МСНР вычислено: 176, найдено: 177 (МН+).
Пример 26. Синтез 2-[2-(6-фторпиридин-2-ил)имидазол-1-илметил]-1-пропил-1-Н-имидазо[4,5с]пиридина
1. Получение (3-нитропиридин-4-ил)пропиламина
К раствору 4-хлор-3-нитропиридина (18.0 г, 114 ммоль) в Е1ОН (300 мл) медленно прибавляют нпропиламин (46.9 мл, 568 ммоль) при 0°С, и полученную смесь желтого цвета нагревают до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 ч эту реакционную смесь концентрируют в вакууме. Осадок очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: 50% гексана в ЕЮ Ас) с получением (3нитропиридин-4-ил)пропиламина в виде желтого твердого вещества.
1 Н-ЯМР (СЭС13): δ 9.16 (с, 1Н), 8.25 (д, 1 = 6 Гц, 1Н), 8.15 (уш. с, 1Н), 6.68 (д, 1 = 6 Гц, 1Н), 3.29 (к, 1 = 6.8 Гц, 2Н), 1.74 (секстет, 1 = 7.2 Гц, 2Н), 1.02 (т, 1 = 7.6 Гц, 3Н). МСНР вычислено: 181.19, найдено: 182.5 (МН+).
2. Получение №пропилпиридин-3,4-диамина
Раствор (3-нитропиридин-4-ил)пропиламина (19.7 г, 109 ммоль) в абс. МеОН (150 мл) гидрируют при комнатной температуре и 50 ρ§ΐ в присутствии 10% палладия на угле (1.9 г) в течение 15 ч. Удаление катализатора, концентрирование фильтрата и перекристаллизация осадка в смеси дихлорметан-гексан дает \-11рониннириди11-3,4-диамин в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-Й6): δ 7.59 (с, 1Н), 7.55 (д, 1 = 5.4 Гц, 1Н), 6.30 (д, 1 = 5.4 Гц, 1Н), 5.26 (уш. с, 1Н), 4.55 (уш. с, 2Н), 3.02 (к, 1 = 6.6 Гц, 2Н), 1.56 (секстет, 1 = 7.1 Гц, 2Н), 0.92 (т, 7.2 Гц, 3Н). МСНР вычислено: 151.21, найдено: 152.4 (МН+).
3. Получение 2-[2-(6-фторпиридин-2-ил)имидазол-1-илметил]-1-пропил-1-Н-имидазо[4,5-с]пиридина
Триметилалюминий (11 мл 2.0М в толуоле, 22.4 ммоль) прибавляют по каплям к раствору Νпропилпиридин-3,4-диамина (1.70 г, 11.2 ммоль) в дихлорметане (50 мл), и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. К этой смеси прибавляют раствор метилового эфира [2-(6фторпиридин-2-ил)имидазол-1-ил]уксусной кислоты (1.32 г, 5.61 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Смесь нагревают при температуре кипения в течение 18 ч. Полученную смесь коричневого цвета помещают в ледяную воду и фильтруют через целит. Фильтрат экстрагируют дихлорметаном, и объединенные экстракты промывают насыщенным рассолом, высушивают над безводным \а38О3, фильтруют, концентрируют в вакууме и подвергают хроматографии на силикагеле с получением 2-[2-(6-фторпиридин-2
- 40 007157 ил)имидазол-1-илметил]-1-пропил-1-Н-имидазо[4,5-с]пиридина в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (СЭС1з): δ 9.06 (с, 1Н), 8.42 (д, I = 5.6 Гц, 1Н), 8.18 (д.д, I = 2.1, 7.6 Гц, Ш), 7.88 (д.д, I = 7.6,
8.4 Гц, 1Н), 7.29 (д, I = 5.6 Гц, 1Н), 7.22 (с, 1Н), 7.18 (с, 1Н), 6.88 (д.д, I = 2.4, 8.4 Гц, 1Н), 6.29 (с, 2Н), 4.26 (т, I = 7.6 Гц, 2Н), 1.68 (секстет, I = 7.2 Гц, 2Н), 0.84 (т, I = 7.2 Гц, 3Н). МСНР вычислено: 336.37, найдено: 337.6 (МН+).
Пример 27. Синтез 3-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3Н-имидазо[4,5с]пиридина
1. Получение 3-хлор-4-нитропиридин-1 -оксида
30% водный раствор Н2О2 (60 мл) прибавляют по каплям к перемешиваемому с помощью магнитной мешалки раствору 3-хлорпиридина (12 г, 105 ммоль) в уксусном ангидриде (60 мл) на холоду (010°С). Полученной смеси позволяют медленно нагреться до комнатной температуры, и затем эту смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляют воду (50 мл), разбавляют толуолом и концентрируют с получением грубого Ν-оксида в виде масла с почти количественным выходом.
К раствору грубого 3-хлорпиридин-1-оксида в концентрированной Н28О4 (25 мл) прибавляют по каплям на холоду (0°С) дымящую Н28О4 (25 мл) при перемешивании. К вышеуказанной смеси осторожно прибавляют НNО3 (дымящую, 90%, 60 мл), контролируя любое отклонение в температуре смеси, и затем позволяют смеси медленно нагреться до комнатной температуры. Затем полученную смесь нагревают при 120°С в течение 4 ч при перемешивании, охлаждают, помещают в ледяную воду и экстрагируют СНС1з. Объединенную органическую фазу промывают последовательно насыщенным водным раствором №НСО3, водой, рассолом, высушивают над №38О4 и концентрируют в вакууме с получением 3-хлор-4нитропиридин-1-оксида в виде желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 Мгц, СЭС1з): δ 8.31 (д, I = 1.5 Гц, 1Н), 8.13 (д.д, I = 1.5, 5.4 Гц, 1Н), 7.95 (д, I = 7.2 Гц, 1Н).
2. Получение 3-этиламино-4-нитропиридин-1-оксида
Безводный К2СО3 (19 г, 144.5 ммоль) суспендируют в растворе 3-хлор-4-нитропиридин-1-оксида (10 г, 57.8 ммоль) в безводном ацетонитриле (100 мл). К вышеуказанной суспензии добавляют на холоду (ледяная баня) избыток диэтиламина (2.0 М) в ТГФ. После завершения добавления диэтиламина, реакционной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и оставляют перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют для удаления К2СО3, и фильтрат упаривают при пониженном давлении для удаления летучих растворителей. Органический осадок подвергают хроматографии, элюируя смесью 30% ЕЮАс-гексан с получением 3-этиламино-4-нитропиридин-1-оксида в виде оранжевого твердого вещества.
'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС1з): δ 8.01 (д, I = 7.5 Гц, 1Н), 7.91 (с, 1Н), 7.8 (уш. с, N4), 7.44 (д, I = 7.2 Гц, 1Н), 3.30 (т, I = 7.2 Гц, 2Н), 1.39 (т, I = 7.2Гц,3Н), т/ζ 184[м+1]
3. Получение Ν3 -этилпиридин-3,4-диамина
Раствор 3-этиламино-4-нитропиридин-1-оксида (1.5 г, 8.19 ммоль) в метаноле (30 мл) гидрируют на 10% Ρά/С (1.5 г) при 50-60 ρ§ί в течение 48 ч. Катализатор удаляют путем фильтрации через слой целита, и растворитель испаряют под вакуумом с получением ^-этилпиридин-3,4-диамина в виде белого твердого вещества.
'И-ЯМР (300 МГц, СЭС1з): δ 7.59 (с, 1Н), 7.57 (д, I = 2.4 Гц, 1Н), 6.56 (д, I = 5.4 Гц, 1Н), 3.20 (т, I = 7.2 Гц, 2Н), 1.29 (т, I = 7.2 Гц, 3Н), т/ζ 138 [М+1]
4. Получение №(3-этиламинопиридин-4-ил)-2-(2-тиазол-2-ил-имидазол-1 -ил)ацетамида
Раствор (2.0М) Ме3А1 (4.8 мл, 9.6 ммоль) в толуоле медленно прибавляют к раствору Ν3этилпиридин-3,4-диамина (1.06 г, 7.70 ммоль) в безводном дихлорметане (40 мл) в атмосфере азота, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К вышеуказанной реакционной смеси прибавляют метиловый эфир (2-тиазол-2-илимидазол-1-ил)уксусной кислоты (860 мг, 3.85 ммоль). Полученную суспензию кипятят с обратным холодильником в течение ночи и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь подвергают разложению с помощью нескольких капель МеОН. Полученный осадок коричневого цвета суспендируют в 15% МеОН в СН2С12 (200 мл), подвергают озвучиванию в течение 25 мин, фильтруют через слой целита и концентрируют с получением смеси
3-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина и №(3-этиламинопиридин-4-ил)-2-(2-тиазол-2-ил-имидазол-1-ил)ацетамида в соотношении 2:1, которую используют на следующем этапе без дополнительной очистки. Часть грубого осадка подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 7% МеОН-СН2С12, содержащей несколько капель №Н4ОН, для получения ана
- 41 007157 литического образца К-(3-этиламинопиридин-4-ил)-2-(2-тиазол-2-илимидазол-1-ил)ацетамида с целью характеристики соединения.
1Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОП): δ 7.95 (с, 1Н), 7.87 (д, I = 3.3 Гц, 1Н), 7.79 (д, I = 5.4 Гц, 1Н), 7.61 (д, I = 3.3 Гц, 1Н), 7.42 (д, I = 5.1 Гц, 1Н), 7.33 (д, I = 1.5 Гц, 1Н), 7.12 (д, I = 1.2 Гц, 1Н), 5.51 (с, 2Н), 3.20 (т, I = 6.9 Гц, 2Н), 1.23 (т, I = 6.9 Гц, 3Н); МСНР Вычислено: 328.38; найдено: 329
5. Получение 3-этил-2-{[2-( 1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина
Смесь (2:1) циклического 3-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3Н-имидазо[4,5с]пиридина и промежуточного соединения К-(3-этиламинопиридин-4-ил)-2-(2-тиазол-2-илимидазол-1ил)ацетамида, полученную при указанных выше условиях связывания в присутствии Ме3А1, растворяют в 30 мл уксусной кислоты и нагревают при 115°С в течение ночи при перемешивании. На следующий день большую часть АсОН выпаривают при пониженном давлении. Осадок разбавляют 100 мл СН2С12, промывают КаНСО3, водой, рассолом, высушивают над Ка28О4 и концентрируют. Грубый продукт очищают с помощью хроматографии, элюируя смесью 3% МеОН-СН2С12, содержащей несколько капель КН4ОН, с получением 3-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3Н-имидазо[4,5с]пиридина в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, С1)3О1)): δ 8.87 (с, 1Н), 8.30 (д, I = 5.7 Гц, 1Н), 7.75 (д, I = 3.3 Гц, 1Н), 7.57 (д, I = 4.8 Гц, 1Н), 7.52 (д, I = 3.3 Гц, 1Н), 7.39 (д, I = 1.5 Гц, 1Н), 7.18 (д, I = 1.5 Гц, 1Н), 6.29 (с, 2Н), 4.52 (к, I =
7.5 Гц, 2Н), 1.44 (т, I = 7.5 Гц, 3Н); МСНР Вычислено: 310.38, найдено: 311; Анал. вычислено для СНЫ8: С, 58.05; Н, 4.55; Ν, 27.08. Найдено: С, 57.79; Н, 4.38; N,27.04.
Пример 28. Синтез 3-этил-6-изопропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3Нимидазо [4,5-с]пиридина и 1 -этил-6-изопропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]метил }имидазо[4.5-с]пиридина
1. Получение изобутирилуксусной кислоты
Смесь этилизобутирилацетата (20.47 г, 129 ммоль) и 1.5М водного раствора №О11 (250 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Этот раствор затем охлаждают до 0°С и подкисляют до рН 1-2 путем медленного добавления конц. НС1 (~35 мл). Этот раствор затем насыщают №С1 и экстрагируют трижды ЕЮАс и один раз СНС13. Объединенные экстракты высушивают над №2^О4 и концентрируют до 14.46 г (86%) изобутирилуксусной кислоты в виде масла.
1Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) обнаруживает смесь кето- и енольных форм (~4:1), предпочтительно кетоформы. Кетоформа: δ 3.57 (с, 2Н), 2.73 (септ, I = 6.9 Гц, 1Н), 1.16 (д, I = 6.9 Гц, 6Н) млн-1. Енольная форма: 11.85 (с, 1Н), 5.03 (с, 1Н), 2.44 (септ, I = 6.9 Гц, 1Н), 1.10 (д, I = 6.9 Гц, 6Н) млн-1.
2. Получение 4-гидрокси-3-изобутирил-6-изопропилпиран-2-она
К раствору изобутирилуксусной кислоты (14.45 г, 111 ммоль) в ТГФ (200 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2 добавляют КДИ (19.8 г, 122 ммоль) в одну порцию. Раствор желтого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и затем концентрируют в вакууме. Осадок растворяют в СН2С12 и промывают 10% водным раствором НС1 (100 мл), затем Н2О (50 мл). Водные промывки еще раз экстрагируют СН2С12, и объединенные экстракты высушивают над №28О4 и концентрируют с получением 4-гидрокси-3-изобутирил-6-изопропилпиран-2-она в виде желтого масла. Этот продукт является достаточно чистым, для того чтобы использовать его без дополнительной очистки в следующей реакции.
1Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц): δ 17.02 (с, 1Н), 5.92 (с, 1Н), 3.94 (септ, I = 6.9 Гц, 1Н), 2.72 (септ, I = 6.9 Гц, 1Н), 1.25 (д, I = 6.9 Гц, 6Н), 1.16 (д, I = 6.9 Гц, 6Н) млн-1.
3. Получение 4-гидрокси-6-изопропилпиран-2-она
Раствор 4-гидрокси-3-изобутирил-6-изопропилпиран-2-она (10.26 г, 45.8 ммоль) в конц. Н28О4 (40 мл) перемешивают при 130°С в течение 15 мин. Темную реакционную смесь затем охлаждают до 0°С и добавляют при перемешивании измельченный лед (~200г). Полученный раствор экстрагируют трижды Εΐ2Θ, и объединенные экстракты высушивают над №28О4 и концентрируют. Грубый продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Градиентная элюция смесью гексан-ЕЮАс (3:2), ЕЮАсгексан (1:1), ЕЮАс-гексан (2:1) и ЕЮАс-гексан (3:1) дает 4-гидрокси-6-изопропилпиран-2-он в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 11.2 (шир, 1Н), 6.00 (д, I = 1.8 Гц, 1Н), 5.58 (д, I = 1.8 Гц, 1Н), 2.73 (септ, I = 6.9 Гц, 1Н), 1.22 (д, I = 6.9 Гц, 1Н) млн-1.
4. Получение 4-гидрокси-6-изопропил-1Н-пиридин-2-она
Смесь 4-гидрокси-6-изопропилпиран-2-она (4.82 г, 31.3 ммоль) в конц. ИН4ОН (15 мл) перемешивают при 100°С в запаянной стеклянной трубке в течение 4 ч. Этот раствор затем переносят в колбу для экстракции и концентрируют в вакууме.
- 42 007157
Толуол используют для азеотропного удаления остаточной воды. 4-Гидрокси-6-изопропил-1Нпиридин-2-он получают в виде желтовато-коричневого порошка.
1Н-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ 10.96 (уш. с, 1Н), 10.36 (уш. с, 1Н), 5.59 (д, 1 = 2.1 Гц, 1Н), 5.33 (д, 1 = 2.1 Гц, 1Н), 2.64 (септ, 1 = 6.9 Гц, 1Н), 1.11 (д, 1 = 6.9 Гц, 6Н) млн-1.
5. Получение 4-гидрокси-6-изопропил-3-нитро-1Н-пиридин-2-она
Раствор 4-гидрокси-6-изопропил-1Н-пиридин-2-она (1.76 г, 11.5 ммоль) в 55-60 мл 50% водного раствора НЫО3 перемешивают при 70°С в течение 2.5 ч. После охлаждения реакционную смесь вливают в ледяную Н2О (~100 мл). Полученный раствор выдерживают в холодильнике в течение 3.5 дней. Осадок, который осаждается, собирают путем фильтрации, промывают водой и высушивают с получением
4-гидрокси-6-изопропил-3-нитро-1Н-пиридин-2-она в виде желтых кристаллов.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ 12.30 (уш. с, 1Н), 11.82 (уш. с, 1Н), 5.82 (д, 1 = 1.2 Гц, 1Н), 2.71 (септ, 1 = 6.9 Гц, 1Н), 1.13 (д, 1 = 6.9 Гц, 6Н) млн-1.
6. Получение 4-хлор-6-изопропил-3-нитро-1Н-пиридин-2-она
К суспензии 4-гидрокси-6-изопропил-3-нитро-1Н-пиридин-2-она (3.02 г, 15.2 ммоль) в №^Ν (60 мл) при комнатной температуре прибавляют бензилтриэтиламмония хлорид (13.88 г, 61.0 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5-10 мин и затем добавляют РОС13 (6.25 мл, 67.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и затем при температуре кипения в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрируют в вакууме. Затем колбу помещают на ледяную баню, и осадок обрабатывают Н2О (~60 мл). Смесь перемешивают в течение 4 ч, медленно нагревая до температуры кипения. Осадок, который образуется в течение этого времени, собирают путем фильтрации и затем промывают Н2О и небольшим количеством гексана. 4Хлор-6-изопропил-3-нитро-1Н-пиридин-2-он получают в виде желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц): δ 13.13 (уш. с, 1Н), 6.24 (с, 1Н), 2.89 (септ, 1 = 6.9 Гц, 1Н), 1.31 (д, 1 = 6.9 Гц, 6Н) млн-1.
7. Получение 4-амино-6-изопропил-3-нитро-1Н-пиридин-2-она
Смесь 4-хлор-6-изопропил-3-нитро-1Н-пиридин-2-она (700 мг, 3.23 ммоль) в 6-7 мл 7 Ν ЯН3 в МеОН перемешивают при 100°С в запаянной стеклянной трубке в течение 1.5 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрируют в вакууме. Осадок суспендируют в Н2О, фильтруют, промывают Н2О и высушивают, получая 4-амино-6-изопропил-3-нитро-1Н-пиридин-2-он. Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ 10.96 (уш. с, 1Н), 8.15 (уш. с, 2Н), 5.70 (д, 1 = 0.9 Гц, 1Н), 2.58 (септ, 1 = 6.9 Гц, 1Н), 1.11(д,1 = 6.9Гц, 6Н) млн -1 .
8. Получение 2-хлор-6-изопропилпиридин-4-иламина
Смесь 4-амино-6-изопропил-3-нитро-1Н-пиридин-2-она (555 мг, 2.81 ммоль) в РОС13 (10 мл) перемешивают при температуре кипения в атмосфере Ν2 в течение 1.5 ч. После охлаждения раствор концентрируют в вакууме. Реакционную колбу затем помещают на ледяную баню и к осадку добавляют измельченный лед (~20 г). Смесь энергично вращают в течение нескольких минут и затем перемешивают при комнатной температуре течение 30 мин. Затем эту смесь экстрагируют Е1Ос. Экстракт дополнительно промывают 20 мл Н2О. Водные промывки еще раз экстрагируют ЕЮ Ас, и объединенные экстракты высушивают над №ь8О4 и концентрируют, получая 2-хлор-6-изопропилпиридин-4-иламин в виде оранжевого масла. Этот продукт используют без дополнительной очистки. Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ 7.27 (уш. с, 2Н), 6.65 (с, 1Н), 2.77 (септ, 1 = 6.9 Гц, 1Н), 1.13 (д, 1 = 6.9 Гц, 6Н) млн-1.
9. Получение 6-изопропилпиридин-3,4-диамина гидрохлорида
Раствор 2-хлор-6-изопропилпиридин-4-иламина (684 мг, 3.17 ммоль) в МеОН (10-15 мл), содержащем 10% Ра/С (~70 мг), перемешивают в атмосфере Н2 (баллон с двойным наполнением) в течение 5 ч. Реакционную смесь затем фильтруют через подушку целита с использованием МеОН, и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок растворяют в небольшом количестве МеОН и дополнительно разбавляют толуолом. Этот раствор затем концентрируют в вакууме. Процедуру повторяют еще раз, получая 6изопропилпиридин-3,4-диамина гидрохлорид в виде оранжево-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ 13.26 (шир, 1Н), 7.45, 7.40 (шир. м, 3Н), 6.59 (с, 1Н), 5.48 (шир, 2Н), 2.94 (септ, 1 = 6.9 Гц, 1Н), 1.19 (д, 1 = 6.9 Гц, 6Н) млн-1.
10. Получение 6-изопропил-2-(2-тиазол-2-илимидазол-1 -илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина
К смеси 6-изопропилпиридин-3,4-диамина гидрохлорида (265 мг, 1.41 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2 прибавляют 2.0 М А1Ме3 в толуоле (2.12 мл, 4.24 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин и затем через канюлю обрабатывают раствором метилового эфира (2-тиазол-2-илимидазол-1-ил)уксусной кислоты (252 мг, 1.13 ммоль) в 1,2дихлорэтане (2 мл) с последующей 1 мл промывкой. Затем реакционную смесь перемешивают при температуре кипения в течение 20 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют некоторым количеством МеОН (~2 мл), затем воды и затем насыщенным водным раствором NаΗСО3. Полученную смесь энергично перемешивают в течение 15 мин. Затем эту смесь трижды экстрагируют СНС13, содержащим некоторое количество (~5%) МеОН. Объединенные экстракты высушивают над №ь8О4 и концентрируют. Грубый осадок затем растирают с СНС13, и полученную смесь фильтруют. Осадок промывают небольшим количеством СНС13 и высушивают, получая №(4-амино-6-изопропилпиридин-3-ил)-2-(2- 43 007157 тиазол-2-илимидазол-1-ил)ацетамид в виде твердого вещества не совсем белого цвета. Н-ЯМР (ДМСОά6, 300 МГц): δ 9.52 (с, 1Н), 7.86 (с, 1Н), 7.85 (д, I = 3.3 Гц, 1Н), 7.75 (д, I = 3.6 Гц, 1Н), 7.39 (с, 1Н), 7.04 (д, I = 0.9 Гц, 1Н), 6.45 (с, 1Н), 5.65 (с, 2Н), 5.38 (с, 2Н), 2.74 (септ, I = 6.9 Гц, 1Н), 1.13 (д, I = 6.9 Гц, 6Н) млн-1. Фильтрат концентрируют и дополнительно очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Элюция смесью СНС13-МеОН (20:1), затем СНС13-МеОН (15:1) дает 6-изопропил-2-(2-тиазол-2-илимидазол-1 -илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин (160 мг, 44%).
1Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 12.23 (шир, 1Н), 8.97 (шир, 1Н), 7.94 (д, I = 2.7 Гц, 1Н), 7.43 (д, I = 3.3 Гц, 1Н), 7.23 (шир, 1Н), 7.20 (д, I = 0.9 Гц, 1Н), 7.04 (с, 1Н), 5.82 (с, 2Н), 3.14 (септ, I = 6.9 Гц, 1Н), 1.30 (д, I = 6.9 Гц, 6Н) млн-1.
11. Получение имидазо[4,5-с]пиридина и
3-этил-6-изопропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3Н1 -этил-6-изопропил-2- {[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]метил }-1Нимидазо[4,5-с]пиридина
К раствору 6-изопропил-2-(2-тиазол-2-илимидазол-1-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина (160 мг, 0.493 ммоль) в ДМФА (1.0 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2 прибавляют Сз2СО3 (168 мг, 0.518 ммоль), затем йодэтан (0.047 мл, 0.592 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляют водой и дважды экстрагируют СН2С12 Объединенные экстракты высушивают над К2СО3 и концентрируют. Осадок очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (ТСХ), элюируя смесью СНС13-МеОН (15:1) (+0.5% Εί3Ν). Менее полярная (верхняя) полоса дает 3-этил-6-изопропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
1Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 8.70 (д, I = 1.2 Гц, 1Н), 7.83 (д, I = 3.0 Гц, 1Н), 7.53 (д, I = 0.9 Гц, 1Н), 7.39 (д, I = 3.0 Гц, 1Н), 7.18 (д, I = 0.9 Гц, 1Н), 7.14 (д, I =0.9 Гц, 1Н), 6.32 (с, 2Н), 4.32 (к, I = 7.2 Гц, 2н), 3.18 (септ, I = 6.9 Гц, 1Н), 1.34 (д, I = 6.9 Гц, 6Н), 1.17 (т, I = 7.2 Гц, 3Н) млн-1. Более полярная (нижняя) полоса дает 74 мг (43%) 1-этил-6-изопропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Нимидазо[4,5-с]пиридин.
1Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 9.01 (с, 1Н), 7.83 (д, I = 3.2 Гц, 1Н), 7.38 (д, I = 3.2 Гц, 1Н), 7.15 (с, 1Н),
7.12 (с, 1Н), 7.09 (с, 1Н), 6.32 (с, 2Н), 4.21 (к, I = 7.2 Гц, 2Н), 3.17 (септ, I = 6.8 Гц, 1Н), 1.34 (д, I = 6.8 Гц, 6Н), 1.10 (т, I = 7.2 Гц, 3Н) млн-1.
Пример 29. Синтез 1-этил-6-изопропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Нимидазо [4,5-с]пиридина
1. Получение 4-этиламино-6-изопропил-3-нитро-1Н-пиридин-2-она
К смеси 4-хлор-6-изопропил-3-нитро-1Н-пиридин-2-она (пример 28, этап 6) (500 мг, 2.31 ммоль) в ίΉ30Ν при комнатной температуре прибавляют ΕΐΝΉ2ΉΟ (565 мг, 6.92 ммоль), затем Εΐ3Ν (1.29 мл, 9.23 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивают в запаянной стеклянной трубке при 100°С в течение 1.5 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют СН2С12 и промывают Н2О (2 х 25 мл). Водные промывки еще раз экстрагируют СН2С12, и объединенные экстракты высушивают над №28О4 и концентрируют с получением 4-этиламино-6-изопропил-3-нитро-1Н-пиридин-2-она в виде желтооранжевого твердого вещества. Этот продукт является достаточно чистым, для того чтобы использовать его без дополнительной очистки.
1Н-ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): δ 11.1 (шир, 1Н), 8.93 (м, 1Н), 5.73 (с, 1Н), 3.37 (д.к, I = 7.4, 6.8 Гц, 2Н), 2.67 (септ, I = 6.8 Гц, 1Н), 1.17 (т, I = 7.4 Гц, 3Н), 1.15 (д, I = 6.8 Гц, 6Н) млн-1.
2. Получение (2-хлор-6-изопропил-3-нитропиридин-4-ил)-этиламина
Смесь 4-этиламино-6-изопропил-3-нитро-1Н-пиридин-2-она (520 мг, 2.31 ммоль) в РОС13 перемешивают при температуре кипения в течение 1.5 ч. После охлаждения раствор концентрируют в вакууме. Реакционную колбу затем помещают в ледяную баню и к осадку добавляют измельченный лед. Смесь энергично вращают в течение нескольких минут и затем перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем смесь экстрагируют ЕЮАс. Экстракт дополнительно промывают Н2О (20 мл) и рассолом (20 мл). Экстракт высушивают над Να2804 и концентрируют с получением (2-хлор-6-изопропил-3-нитропиридин-4ил)этиламина в виде желтого твердого вещества. Этот продукт является достаточно чистым, для того чтобы использовать его без дополнительной очистки.
1Н-ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 6.62 (шир, 1Н), 6.44 (с, 1Н), 3.31 (м, 2Н), 2.91 (септ, I = 6.8 Гц, 1Н), 1.33 (т, I = 7.4 Гц, 3н), 1.26 (д, I = 6.8 Гц, 6н) млн-1.
3. Получение К1 2 3-этил-6-изопропилпиридин-3,4-диамина гидрохлорида
Раствор (2-хлор-6-изопропил-3-нитропиридин-4-ил)-этиламина (0.56 г, 2.30 ммоль) в МеОН (20 мл), содержащий 10% Ρά/С (~50 мг), перемешивают под давлением и в атмосфере Н2 в течение 3.5 ч. Реакционную смесь затем фильтруют через слой целита с использованием МеОН. Фильтрат концентрируют в
- 44 007157 вакууме. К осадку добавляют толуол, который затем удаляют в вакууме. Эту процедуру повторяют еще раз, получая Х1 2-этил-6-изопропилпиридин-3,4-диамина гидрохлорид в виде темного твердого вещества. 1Н-ЯМР (0Ό30Ό, 400 МГц): δ 7.46 (с, 1Н), 6.60 (с, 1Н), 3.43 (к, 1 = 7.4 Гц, 2Н), 3.03 (септ, 1 = 6.8 Гц, 1Н), 1.35 (т, 1 = 7.4 Гц, 3Н), 1.33 (д, 1 = 6.8 Гц, 6Н) млн’1.
4. Получение 1-этил-6-изопропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо [4,5-с] пиридина
К суспензии ^-этил-6-изопропилпиридин-3,4-диамина гидрохлорида (126 мг, 0.582 ммоль) в СН2С12 (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2 прибавляют 2.0 М А1Ме3 в толуоле (0.35 мл, 0.728 ммоль). Этот темный раствор затем перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем через канюлю добавляют раствор метилового эфира (2-тиазол-2-илимидазол-1-ил)уксусной кислоты (65 мг, 0.291 ммоль) в СН2С12 (2 мл) с последующей 1 мл промывкой. Реакционную смесь перемешивают при температуре кипения в течение ночи. После охлаждения смесь обрабатывают МеОН (~0.5 мл) и затем разбавляют 0.5 N №ОН и еще СН2С12. Смесь перемешивают энергично в течение 15 мин и затем трижды экстрагируют СН2С12, содержащим некоторое количество (~5%) МеОН. Объединенные экстракты высушивают над К2СО3 и концентрируют до 156 мг грубой смеси нужных продуктов: 1-этил-6изопропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина и №(4-амино-
6-изопропилпиридин-3-ил)-2-(2-тиазол-2-илимидазол-1-ил)ацетамида. Эти продукты затем растворяют в АсОН (6 мл), и полученный раствор перемешивают при температуре кипения в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрируют в вакууме. Осадок растворяют в СН2С12 и промывают 0.5 Ν NаОН. Водный слой снова дважды экстрагируют СН2С12, и объединенные экстракты высушивают над К2СО3 и концентрируют. Грубый продукт очищают с помощью препаративной ТСХ. Элюция смесью СНС13-МеОН (15:1) дает 1-этил-6-изопропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Нимидазо[4,5-с]пиридин.
1Н-ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 9.01 (с, 1Н), 7.83 (д, I = 3.2 Гц, 1Н), 7.38 (д, I = 3.2 Гц, 1Н), 7.15 (с, 1Н),
7.12 (с, 1Н), 7.09 (с, 1Н), 6.32 (с, 2Н), 4.21 (к, I = 7.2 Гц, 2Н), 3.17 (септ, I = 6.8 Гц, 1Н), 1.34 (д, I = 6.8 Гц, 6Н), 1.10 (т, I = 7.2 Гц, 3Н) млн-1.
Пример 30. Синтез 1-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Нимидазо[4,5-с]пиридина
1. Получение 2-(4-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)тиазола
Аналогично опубликованной методике (I. Мей. СИет. 2000, 43, 2165-2175), 1,1-дибром-3,3,3трифторацетон (4.47 г, 16.6 ммоль) прибавляют к раствору Х'аОАс (2.72 г, 33.1 ммоль) в Н2О (15 мл). Полученный раствор перемешивают при 100° С в течение 30 мин и затем охлаждают до температуры кипения. Затем добавляют раствор 2-тиазолкарбоксальдегида (1.5 г, 13.3 ммоль) в МеОН (15 мл), содержащем конц. ΝΗ4ΟΗ (5 мл). Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 20
ч. Затем эту смесь фильтруют, осадок промывают Н2О и высушивают. 2-(4-Трифторметил-1Н-имидазол2-ил)тиазол получают в виде твердого мелкокристаллического вещества не совсем белого цвета.
1Н-ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц): δ 13.81 (шир, 1Н), 7.97 (д, I = 3.2 Гц, 1Н), 7.94 (с, 1Н), 7.87 (д, I = 3.2 Гц, 1Н) млн-1.
2. Получение метилового эфира (2-тиазол-2-ил-4-трифторметил-имидазол-1-ил)уксусной кислоты
К суспензии Ν;·ιΙΙ (109 мг 60% дисперсии в минеральном масле, 2.74 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 прибавляют через канюлю раствор 2-(4-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил)тиазола (500 мг, 2.28 ммоль) в ТГФ (4 мл), за которым следует 1 мл промывки. Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем обрабатывают метилбромацетатом (0.28 мл, 2.97 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, медленно нагревая до температуры кипения. Затем ее разбавляют Н2О (10 мл), и полученную смесь энергично перемешивают в течение 5 мин. Затем смесь разбавляют некоторым количеством рассола и дважды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные экстракты высушивают над №28О4 и концентрируют. Грубый продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле. Элюция смесью гексан-ЕЮАс (4:1), затем гексан-ЕЮАс (3:1) дает непрореагировавший 2-(4-трифторметил-1Нимидазол-2-ил)тиазол, а также метиловый эфир (2-тиазол-2-ил-4-трифторметилимидазол-1-ил)уксусной кислоты.
1Н-ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7.82 (д, I = 3.2 Гц, 1Н), 7.40 (д, I = 3.2 Гц, 1Н), 7.35 (с, 1Н), 5.41 (с, 2Н), 3.77 (с, 3Н) млн-1.
- 45 007157
3. Получение 1 -этил-2- {[2-(1,3-тиазол-2-ил)-4-(трифторметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]метил }-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина
К смеси №4-этилпиридин-3,4-диамина (94 мг, 0.687 ммоль) в СН2С12 (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2 добавляют 2.0М А1Ме3 в толуоле (0.43 мл, 0.858 ммоль), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем через канюлю прибавляют раствор метилового эфира(2-тиазол-2-ил-4-трифторметил-имидазол-1-ил)уксусной кислоты (100 мг, 0.343 ммоль) в СН2С12. Реакционную смесь перемешивают при температуре кипения в течение ночи. После охлаждения до температуры кипения ее обрабатывают МеОН (~1 мл). Затем эту смесь разбавляют 0.5 N водным раствором ХаОН (10 мл) и энергично перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь трижды экстрагируют СН2С12, содержащим некоторое количество (~5%) МеОН, и объединенные экстракты высушивают над К2СО3 и концентрируют. Грубую смесь 1-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина и №(4-аминопиридин-3-ил)-2-(2-тиазол-2-ил-4-трифторметилимидазол-1-ил)ацетамида растворяют в АсОН (6 мл), и полученный раствор перемешивают при температуре кипения в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрируют, и осадок растворяют в СН2С12 и промывают 0.5 N водн. раствором NаϋН. Водный слой еще раз экстрагируют СН2С12, и объединенные экстракты высушивают над К2СО3 и концентрируют.
Грубый продукт очищают с помощью препаративной ТСХ. Элюция смесью СНС13-МеОН (15:1) дает 1 -этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-4-(трифторметил)-1 Н-имидазол-1 -ил]метил }-1 Н-имидазо[4,5-с] пири дин.
1Н-ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 9.10 (с, 1Н), 8.47 (д, I = 6.0 Гц, 1Н), 7.88 (д, I = 3.2 Гц, 1Н), 7.58 (с, 1Н),
7.48 (д, I = 3.2 Гц, 1Н), 7.31 (д, I = 5.6 Гц, 1Н), 6.37 (с, 2Н), 4.31 (к, I = 7.2 Гц, 2Н), 1.24 (т, I = 7.2 Гц, 3Н) -1 млн .
Пример 31. Синтез 3-этил-2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-6-пропил-3Нимидазо[4,5-с]пиридина
1. Получение №(4-амино-6-пропилпиридин-3-ил)ацетамида
К смеси 6-пропилпиридин-3,4-диамина гидрохлорида (полученного из этилбутирилацетата, как описано в примере 28, этапы 1-9) (187 мг, 1.00 ммоль) в СН2С12 (4 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляют пиридин (0.24 мл, 3.00 ммоль), затем ДМФА (2 мл) (для растворимости). Затем прибавляют АС2О (0.104 мл, 1.1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, медленно нагревая до температуры кипения. Затем ее вливают в насыщенный водный раствор NаНСϋз и трижды экстрагируют СН2С12. Объединенные экстракты высушивают над К2СО3 и концентрируют до 114 мг грубого №(4-амино-6пропилпиридин-3-ил)ацетамида, который использовали без дополнительной очистки.
1Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8.73 (шир, 1Н), 8.00 (с, 1Н), 8.43 (с, 1Н), 4.63 (шир, 2Н), 2.54 (м, 2Н),
2.13 (с, 3Н), 1.63 (секстет, I = 7.2 Гц, 2Н), 0.89 (т, I = 7.2 Гц, 3Н) млн'1 2. МС с электрораспылением: т/ζ 194 [М+1].
2. Получение Н3-этил-6-пропилпиридин-3,4-диамина
Раствор грубого №(4-амино-6-пропилпиридин-3-ил)-ацетамида (114 мг, 0.59 ммоль) в ТГФ (2.5 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 обрабатывают смесью 0.5 М ЕΐNМе2·А1Н3 в толуоле (2.4 мл, 1.18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, медленно нагревая до температуры кипения, после чего ее обрабатывают дополнительным количеством 0.5 М ЕΐNМе2·А1Н3 в толуоле (2.4 мл, 1.18 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь охлаждают до 0°С и обрабатывают влажным Να^^. Смесь разбавляют СН2С12 и энергично перемешивают в течение 15 мин. Затем ее фильтруют через слой целита, и фильтрат концентрируют. Грубый продукт частично очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, элюируя смесью СНС13-МеОН (15:1) (+1% Е13Н). Полоса, содержащая нужное вещество Н3-этил-6-пропилпиридин-3,4-диамин, не отделяется хорошо от примерно 10% немного более полярного непрореагировавшего №(4-амино-6-пропилпиридин-3ил)ацетамида. Обе полосы собирают, и смесь используют в последующей реакции.
1Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7.74 (с, 1Н), 6.42 (с, 1Н), 4.10 (шир, 1Н), 3.67 (м, 1Н), 3.10 (к, I = 7.2 Гц, 2Н), 2.56 (м, 2Н), 1.67 (секстет, I = 7.2 Гц, 2Н), 1.25 (т, I = 7.2 Гц, 3Н), 0.91 (т, I = 7.2 Гц, 3Н) млн-1. МС с электрораспылением: т/ζ 180 [М+1].
3. Получение 3 -этил-2-{ [2-(6-фторпиридин-2-ил)- 1Н-имидазол-1 -ил]метил }-6-пропил-3 Нимидазо[4,5-с]пиридина
Раствор №этил-6-пропилпиридин-3,4-диамина (82 мг, ~0.45 ммоль, загрязненного ~10% Ν-(4амино-6-пропилпиридин-3-ил)ацетамида) в 1,2-дихлорэтане (4 мл) при комнатной температуре в атмо- 46 007157 сфере Ν2 обрабатывают 2.0 М А1Ме3 (0.69 мл, 1.37 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем через канюлю обрабатывают раствором метилового эфира [2-(6-фторпиридин-2-ил)имидазол-1-ил]уксусной кислоты (97 мг, 0.41 ммоль) в 1,2-дихлорэтане, за которым следует 1 мл промывки. Затем реакционную смесь перемешивают при температуре кипения в течение ночи. После охлаждения ее обрабатывают МеОН (~2 мл) и затем дополнительно разбавляют насыщенным водн. раствором №НСО3 (~10 мл) и некоторым количеством Н2О. Смесь энергично перемешивают в течение 15 мин и затем трижды экстрагируют СНС13, содержащим некоторое количество (~5%) МеОН. Объединенные экстракты высушивают над К2СО3 и концентрируют. Грубый продукт очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии. Элюция смесью СНС13-МеОН (15:1) дает 3этил-2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-6-пропил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин в виде твердого вещества не совсем белого цвета. 1Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 8.70 (д, 1 = 0.9 Гц, 1Н), 8.17 (д.д, 1 = 8.0, 2.6 Гц, 1Н), 7.89 (к, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 7.47 (с, 1Н), 7.22 (д, 1 = 0.9 Гц, 1Н), 7.18 (д, 1 = 1.5 Гц, 1Н), 6.88 (д.д, 1 = 8.6, 2.9 Гц, 1Н), 6.27 (с, 2Н), 4.42 (к, 1 = 7.2 Гц, 2Н), 2.86 (м, 2Н), 1.78 (секстет, 1 = 7.2 Гц, 2Н), 1.30 (т, 1 = 7.2 Гц, 3Н), 0.97 (т, 1 = 7.2 Гц, 3Н) млн-1. МС с электрораспылением: т/ζ 365 [М+1].
Пример 32.
Синтез 1-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-6-(трифторметил)1Н-имидазо[4,5с]пиридина
1. Получение 5-нитро-2-трифторметилпиридин-4-ола мл дымящей Н28О4 на холоду (0°С) прибавляют по каплям к перемешиваемому раствору 4гидрокси-2-трифторметилпиридина [Сйет181гу о£ Не1егосусНс Сотроипбк 1997, 33, 995-996] (4 г, 24.5 ммоль) в концентрированной Н28О4 (10 мл). К выше указанной смеси осторожно прибавляют НNО3 (дымящую, 90%, 25 мл), контролируя любое отклонение в температуре смеси, и реакционной смеси позволяют медленно нагреться до комнатной температуры. После нагревания при 120°С в течение 6 ч при перемешивании, полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, вливают в ледяную воду, поддерживая рН около 1 путем добавления 10Ν раствора №ОН, и затем экстрагируют с помощью СНС13. Объединенную органическую фазу промывают последовательно насыщенным водным раствором №НСО3, водой, рассолом, высушивают над №28О4 и концентрируют в вакууме с получением 5-нитро-2трифторметилпиридин-4-ола в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 9.33 (с, 1Н), 7.50 (с, 1Н).
2. Получение 4-хлор-5-нитро-2-трифторметилпиридина
Грубый 5-нитро-2-трифторметилпиридин-4-ол (3.4 г, 16.3 ммоль) обрабатывали РС15 (5.2 г, 24.97 ммоль) и РОС13 (7 мл, 24.49 ммоль). Полученную смесь нагревают при 80°С в течение 18 ч, охлаждают и вливают в ледяную воду и экстрагируют с помощью СН2С12. Объединенную органическую фазу промывают последовательно насыщенным водным раствором №НСО3, водой, рассолом, высушивают над №28О4 и концентрируют в вакууме с получением 4-хлор-5-нитро-2-трифторметилпиридина в виде желтого масла. 1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 9.17 (с, 1Н), 7.9 (с,1Н).
3. Получение этил(5-нитро-2-трифторметилпиридин-4-ил)амина
К2СО3 (4.15 г, 30.01 ммоль) и 2.0 М раствор Ε1ΝΙ13 (15 мл, 30.01 ммоль) в ТГФ прибавляют к раствору 4-хлор-5-нитро-2-трифторметилпиридина (3.4 г, 15.0 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) в холодный условиях. Реакция завершается после перемешивания при 0°С в течение 2 ч. Стандартная обработка дает этил(5-нитро-2-трифторметил-пиридин-4-ил)амин в виде желто-оранжевого вязкого масла. 1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 9.24 (с, 1Н), 7.09 (с, 1Н), 3.45 (т, 1 = 7.2 Гц, 2Н), 1.42 (т, 1 = 7.2 Гц, 3Н).
4. Получение К1-этил-6-трифторметилпиридин-3,4-диамина
Этил(5-нитро-2-трифторметилпиридин-4-ил)амин гидрируют при стандартных условиях с получением Ν4 -этил-6-трифторметил-пиридин-3,4-диамина. 1Н-ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 7.71 (с, 1Н), 6.75 (с, 1Н), 3.28 (т, 1 = 6.9 Гц, 2Н), 1.31 (т, 1 = 6.9 Гц, 3Н).
5. Получение 2-хлорметил-1 -этил-6-трифторметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина
НС1 соль этил-2-хлорацетимидата (3.90 г, 24.58 ммоль) прибавляют к раствору К*-этил-6трифторметилпиридин-3,4-диамина (1.44 г, 7.02 ммоль) в Е1ОН (20 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Осадок разбавляют СН2С12, промывают раствором №НСО3, высушивают над №28О4 и концентрируют с получением 2-хлорметил-1-этил-6-трифторметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина. 1Н-ЯМР (300 Мгц, СОС13): δ 9.14 (с, 1Н), 7.66 (с, 1Н), 7.26 (с, 1Н), 4.87 (с, 2Н), 4.40 (т, 1 = 7.5 Гц, 2Н), 1.58 (т, 1 = 7.5 Гц, 3Н).
- 47 007157
6. Получение 1 -этил-2-{ [2-(1,3 -тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил] метил }-6-(трифторметил)- 1Н- имидазо [4,5-с]пиридина
К раствору 2-хлорметил-1-этил-6-трифторметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина (1 г, 3.8 ммоль) в безводном ДМФА (15 мл) прибавляли К2СО3 (2.68 г, 19 ммоль) и 2-(1Н-имидазол-2-ил)тиазол (555 мг, 3.8 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Грубый осадок после стандартной обработки очищали, элюируя смесью 5% МеОН-СН2С12, содержащей несколько капель NН4ОН. с получением 1 -этил-2-{ [2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил] метил }-6-(трифторметил)-1 Н-имидазо [4,5с]пиридина (800 мг, 80%);
1Н-ЯМР Ο3ΘΌ): δ 8.83 (с, 1Н), 8.14 (с, 1Н), 7.71 (д, I = 2.7 Гц, 1Н), 7.53 (д, I = 2.7 Гц, 1Н), 7.45 (д, I = 0.9 Гц, 1Н), 7.19 (д, I = 0.9 Гц, 1Н), 6.30 (с, 2Н), 4.54 (к, I = 5.4 Гц, 2Н), 1.46 (т, I = 5.4 Гц, 3Н); т/ζ 379[М+1]
Пример 33. Синтез 3-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1ил]метил}-6-(трифторметил)-3Нимидазо [4.5-с] пиридина
1. Получение 5-нитро-2-трифторметилпиридин-4-иламина
Газообразный аммиак продувают через раствор 2-трифторметил-4-хлор-5-нитропиридина (4.12 г, 18.23 ммоль) в безводном ТГФ при комнатной температуре в течение 3 ч. Удаление растворителя при пониженном давлении дает 5-нитро-2-трифторметилпиридин-4-иламин (3.6 г, 96%);
1Н-ЯМР (300 МГц, С‘1)С‘1.): δ 7.15 (с, 1Н), 9.15 (с, 1Н).
2. Получение 6-трифторметилпиридин-3,4-диамина
Гидрирование, как описано в предыдущих примерах, дает 6-трифторметилпиридин-3,4-диамин.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6.95 (с, 1Н), 8.01 (с, 1Н).
3. Получение К3-этил-6-трифторметилпиридин-3,4-диамина
Карбонат цезия (3.1 г, 26.88 ммоль) и этилйодид (1.76 г, 10.75 ммоль) прибавляют к раствору 6трифторметилпиридин-3,4-диамина (1.05 г, 8.96 ммоль) в безводном ДМФА (12 мл). Эту смесь нагревают в запаянной стеклянной трубке в течение 18 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют ЕЮАс и водой. Стандартная обработка и очистка с помощью колоночной хроматографии, использующей в качестве элюента смесь ЕЮАс-гексан, дает чистый К3-этил-6-трифторметил-пиридин-3,4диамин.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7.95 (с, 1Н); 6.95 (с, 1Н), 3.21 (к, I = 5.4 Гц, 2Н), 1.35 (т, I = 5.4 Гц, 3Н).
4. Получение 2-хлорметил-3-этил-6-трифторметил-3Н-имидазо [4,5-с]пиридина
2-Хлорметил-3-этил-6-трифторметил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин получают из К3-этил-6трифторметилпиридин-3,4-диамина, следуя методике, описанной ранее для получения 2-хлорметил-1этил-6-трифторметил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8.89 (с, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 4.87 (с, 2Н), 4.45 (т, I = 7.2 Гц, 2Н), 1.59 (т, I = 7.2 Гц, 3Н)
5. Получение 3 -этил-2-{ [2-(1,3 -тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил] метил }-6-(трифторметил)-3Н- имидазо [4,5-с] пиридина
Как описано выше для получения 1-этил-2-(2-тиазол-2-ил-имидазол-1-илметил)-6-трифторметил1Н-имидазо[4,5-с]-пиридина, нуклеофильное замещение 2-хлорметил-3-этил-6-трифторметил-3Нимидазо[4,5-с]пиридина тем же самым 2-(1Н-имидазол-2-ил)тиазолом, с последующей стандартной обработкой, дает 3 -этил-2-{ [2-(1,3 -тиазол-2-ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]метил }-6-(трифторметил)-3Нимидазо [4,5-с] пиридин.
1Н-ЯМР (СО3ОО): δ 9.02 (с, 1Н), 7.89 (с, 1Н), 7.70 (д, I = 3 Гц, 1Н), 7.52 (д, I = 3.3 Гц, 1Н), 7.46 (д, I = 1.5 Гц, 1Н), 7.19 (д, I = 1.5 Гц, 1Н), 6.29 (с, 2Н), 4.56 (к, I = 7.5 Гц, 2Н), 1.52 (т, I = 7.5 Гц, 3Н) т/ζ 379 [М+1]
Пример 34. Синтез 3-этил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-3Н-имидазо[4.5с]пиридин-4-карбонитрила
- 48 007157
1. Получение 3-этиламино-4-нитропиридин-2-карбонитрила
Триметилсилилцианид (1.1 мл, 8.33 ммоль) и диметиламино-карбамоилхлорид (0.76 мл, 8.33 ммоль) прибавляют к раствору 3-этиламино-4-нитропиридин-1-оксида (1 г, 6.94 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 80°С, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют СН2С12 и водой. Объединенный органический слой промывают водой, рассолом, высушивают над №28О4 и концентрируют. Осадок подвергают хроматографии, элюируя смесью 40% ЕЮЛсгексан с получением 3-этиламино-4-нитропиридин-2-карбонитрила в виде желтого твердого вещества.
'Н-ЯМР (300 МГц, СВ3ОВ): δ 7.82 (д, б = 4.5 Гц, 1Η), 7.50 (д, б = 4.5 Гц, 1Н), 3.70 (к, б = 7.2 Гц, 2Н), 1.39 (т, б = 7.2 Гц, 3Η).
2. Получение 4-амино-3-этиламинопиридин-2-карбонитрила
Гидрогенизация 3-этиламино-4-нитропиридин-2-карбонитрил при условиях, выше описанных дает 4-амино-3-этиламино-пиридин-2-карбонитрил.
'Н-ЯМР (300 МГц, СВ3ОВ): δ 7.75 (д, б = 5.4 Гц, 1Н), 6.66 (д, б = 5.4 Гц, 1Н), 3.35 (к, б = 7.2 Гц, 2Н), 1.29 (т, б = 7.2 Гц, 3Η).
3. Получение 2-хлорметил-3-этил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-карбонитрила
2- Хлорметил-3-этил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-карбонитрил получают из реакции 4-амино-3этиламинопиридин-2-карбонитрила и 2-хлорацетимидата, следуя ранее описанной методике.
'Н-ЯМР (300 МГц, СОСЬ3): δ 8.55 (д, б = 5.4 Гц, 1Η), 7.84 (д, б = 5.4 Гц, 1Н), 4.98 (с, 2Н), 3.41 (к, б =
7.5 Гц, 2Н), 1.23 (т, б = 7.5 Гц, 3Η).
4. Получение 3-этил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4карбонитрила
3- Этил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-карбонитрил получают из 2-хлорметил-3-этил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-карбонитрила путем нуклеофильного замещения 2-(1Н-имидазол-2-ил)пиримидином, как описано выше, с последующей стандартной обработкой.
'Н-ЯМР (300 МГц, СВ3ОВ): δ 8.70 (д, б = 5.1 Гц, 2Н), 8.41 (д, б = 5.4 Гц, 1Η), 7.73 (д, б = 5.1 Гц, 1Η), 7.52 (д, б = 1.2 Гц, 1Η), 7.31 (д, б = 1.2 Гц, 1Н), 7.27 (т, б = 4.5 Гц, 1Η), 6.35 (с, 2Н), 4.75 (к, б = 7.5 Гц, 2Н), 1.63 (т, б = 7.2 Гц, 3Η); т/ζ 331 [М+1].
Пример 35. Синтез 1-(2-([2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил)-1-пропил-1Нимидазо [4.5-с]пиридин-4-ил)этанон
К смеси Н2О (5 мл) и СН2С12 (5 мл) прибавляют 1-пропил-2-{[2-(2-фторпирид-6-ил)-1Н-имидазол-1ил]метил}-5-аза-1Н-бензимидазол (168 мг, 0.5 ммоль), пировиноградную кислоту (132 мг, 1.5 ммоль), нитрат серебра (7 мг, 0.04 ммоль), (ЛН4)282О8 (342 мг, 1.5 ммоль) и серную кислоту (98%, 100 мг, 1.0 ммоль). Эту смесь нагревают до 40°С в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Водный раствор нейтрализуют до рН 8 насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои высушивают над №28О4, и растворитель удаляют с получением коричневого твердого вещества. Очистка с помощью ТСХ дает 1-(2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}-1-пропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)этанон в виде белого твердого вещества.
'Н-ЯМР (СЭС13): δ 8.48 (д, 1Н), 8.12 (д.д, 1Η), 7.88 (к, 1Н), 7.44 (д, 1Η), 7.23 (д, 1Η), 7.11 (д, 1Н), 6.88 (д.д, 1Н), 6.40 (с, 2Н), 4.22 (к, 2Н), 2.84 (с, 3Η), 1.58 (м,2Н), 0.74 (т,3Н).
Пример 36. Синтез 1-(3-этил-2-([2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил)-3Н-имидазо[4,5с]пиридин-6-ил)этанона
- 49 007157
1. Получение 2,5-дихлорпиридин-1-оксида
Смесь 2,5-дихлорпиридин (30 г, 0.2 ммоль) и 3-хлорпероксибензойной кислоты (70%, 50 г, 0.2 ммоль) в 500 мл дихлорэтана нагревают при 50°С в течение ночи. После охлаждения до -30°С, реакционную смесь продувают газообразным ΝΗ3 в течение 5 мин. Смесь фильтруют, твердый осадок промывают дихлорэтаном (50 мл), и фильтрат концентрируют до твердого остатка. Этот остаток смешивают с 200 мл гексана и нагревают при температуре кипения в течение 30 мин. После охлаждения осадок собирают путем фильтрации и высушивают с получением названного соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества. 'Н-ЯМР (СЭС13): δ 8.40 (д, 1Н), 7.44 (д, 1Н), 7.22 (т, 1Н).
2. Получение 2,5-дихлор-4-нитропиридин-1-оксида
При 0°С 30% олеума (13 мл) медленно прибавляют к дымящей ΗNО3 (22 мл) и полученную смесь медленно прибавляют к раствору 2,5-дихлорпиридин-1-оксида (5.2 г, 31 ммоль) в концентрированной Н28О4. После добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры около 1 ч, затем до 80°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры эту смесь вливают в лед (120 г), и осадок формируется постепенно. Твердый осадок собирают путем фильтрации и промывают водой. Этот продукт получают в виде желтого твердого вещества.
'Н-ЯМР (СЭС13): δ 8.46 (с, 1Н), 8.25 (с, 1Н).
3. Получение (6-хлор-4-нитро-1-оксипиридин-3-ил)этиламина
К раствору 2,5-дихлор-4-нитропиридин-1 -оксида (7 г, 33 ммоль) в 100 мл ТГФ прибавляют по каплям раствор этиламина (2М, 50 мл) при °С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Летучие вещества испаряют в вакууме. Осадок очищают на колонке с силикагелем с помощью 1% СН2С12 в качестве элюента с получением названного соединения в виде оранжевого твердого вещества.
'Н-ЯМР (СЭС13): δ 8.24 (с, 1Н), 8.06 (с, 1Н), 7.62 (шир, 1Н), 3.25 (к, 2Н), 1.38 (т, 3Н).
4. Получение 1-(5-этиламино-4-нитропиридин-2-ил)этанона (6-Хлор-4-нитро-1-оксипиридин-3-ил)этиламин (700 мг, 3.2 ммоль), трибутил(1этоксивинил)станнан (1.75 г, 4.9 ммоль), РйС12(РРБ3)2 (350 мг, 0,5 ммоль) и толуол (35 мл) прибавляют в запаянную стеклянную трубку; эту смесь дегазируют в течение 30 мин. Реакцию нагревают до 75°С в течение 16 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. К этой смеси прибавляют 6Ν раствор НС1 (20 мл), и реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит, и водный слой нейтрализуют до щелочного насыщенным раствором №НСО3. Водный слой экстрагируют этилацетатом, и объединенные органические слои высушивают над №28О4. Растворитель удаляют в вакууме. Очистка с помощью флэш-хроматографии дает продукт в виде оранжевого твердого вещества.
'Н-ЯМР (СЭС13): δ 8.70 (с, 1Н), 8.48 (с, 1Н), 7.96 (шир, 1Н), 3.55 (м, 2Н), 2.65 (с, 3Н), 0.92 (т, 3Н). МСНР 210.1 (МН+).
5. Получение 1-(4-амино-5-этиламинопиридин-2-ил)этанона
Смесь 1-(5-этиламино-4-нитропиридин-2-ил)этанона (310 мг, 1.5 ммоль) и 10% Рй/С (50 мг) в этаноле (10 мл) перемешивают в атмосфере водорода в течение 1 ч. Эту смесь фильтруют через целит и концентрируют в вакууме с получением продукта в виде желтого твердого вещества.
'Н-ЯМР (СП3ОЭ): δ 7.61 (с, 1Н), 7.30 (с, 1Н), 3.26 (к, 2Н), 2.53 (с, 3Н), 0.90 (т,3Н). МСНР 180.5 (МН+).
6. Получение 1-(3-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3Н-имидазо[4,5-
с]пиридин-6-ил)этанона
Смесь 1-(4-амино-5-этиламинопиридин-2-ил)этанона (54 мг, 0.3 ммоль), (2-тиазол-2-илимидазол-1ил)уксусной кислоты (61 мг, 0.3 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (60 мг, 0.3 ммоль) и пиридина (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч и затем вливают в воду. Водный слой экстрагируют этилацетатом, и объединенные органические слои высушивают над №28О4. Растворитель выпаривают в вакууме, и осадок поглощают в уксусной кислоте (5 мл). Эту смесь нагревают до температуры кипения в течение 16 ч и для нейтрализации реакции прибавляют насыщенный раствор NаΗСО3. Водный раствор экстрагируют этилацетатом, и объединенные органические слои высушивают над №28О4. Растворитель удаляют в вакууме, и очистка с помощью ТСХ дает продукт в виде белого твердого вещества.
'Н-ЯМР (СЬС13): δ 8.79 (д, 2Н), 8.47 (д, 1Н), 7.83 (д, 1Н), 7.40 (д, 1Н), 7.19 (д, 1Н), 7.15 (д, 1Н), 6.39 (с, 2Н), 4.02 (к, 2Н), 2.77 (с, 3Н), 1.86 (т, 3Н). МСНР 353.2 (МН+).
Пример 37. Синтез 1-этил-2-(2-тиазол-2-ил-2Н-пиразол-3-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина
- 50 007157
1. Получение этилового эфира (2-тиазол-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)уксусной кислоты
Смесь тиазол-2-илгидразина (2.2 г, 19.1 ммоль) и этилового эфира 3,5,5-триэтоксипент-2-еновой кислоты (70% чистоты, 7.1 г, 19.1 ммоль) кипятят с обратным холодильником в уксусной кислоте в течение ночи. Уксусную кислоту удаляют. К осадку прибавляют NаНСО3 (водн.) (40 мл) и этилацетат (100 мл). Нерастворимый продукт фильтруют. Органический слой высушивают, и растворитель удаляют. Грубый продукт разделяют на колонке (гексан-этилацетат, 3:1) с получением этилового эфира (2-тиазол2-ил-2Н-пиразол-3-ил)уксусной кислоты в виде масла.
2. Получение 1-этил-2-(2-тиазол-2-ил-2Н-пиразол-3-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина
Триметилалюминий (2М в толуоле) (1.4 мл, 2.85 ммоль) прибавляют по каплям в атмосфере Ν2 к раствору +-этил-пиридин-3.4-диамина (156 мг, 1.14 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Прибавляют раствор этилового эфира (тиазол-2-ил2Н-пиразол-3-ил)уксусной кислоты (270 мг, 1.14 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 25 ч. После охлаждения реакцию гасят водой, добавляя по каплям, и прибавляют дихлорметан (20 мл). Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют дихлорметаном (3x30 мл). Объединенные органические слои высушивают, и растворитель удаляют. К осадку прибавляют уксусную кислоту (10 мл). Этот раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3.5 ч. Уксусную кислоту удаляют в вакууме, и осадок очищают с помощью ПТСХ (10% метанола в дихлорметане) с получением 1-этил-2-(2-тиазол-2-ил-2Н-пиразол-3-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина в виде твердого вещества. '11-51МР (СПС13): δ 9.00 (с, 1Н), 8.43 (д, 1Н), 7.63 (д, 1Н), 7.43 (д, 1Н), 7.15 (д, 1Н), 7.06 (д, 1Н), 6.25 (д, 1Н), 4.99 (с, 2Н), 4.25 (к, 2Н), 1.36 (т, 3Н).
Пример 38. Синтез 1-этил-2-[1-(2-тиазол-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)этил]-1Н-имидазо[4.5-с]пиридина
1. Получение этилового эфира 2-(2-тиазол-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)пропионовой кислоты
Смесь этилового эфира (2-тиазол-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)уксусной кислоты (100 мг, 0.42 ммоль), метилйодида (66 мг, 0.46 ммоль) и карбоната цезия (151 мг, 0.46 ммоль) в ДМФА (6 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят водн. раствором ΝΉ4Ο (6 мл) и этилацетатом (30 мл). Отделяют органический слой, и водный слой экстрагируют этилацетатом (3 х 30 мл). Объединенные органические слои высушивают, и растворитель удаляют. Грубый продукт очищают с помощью ПТСХ (гексан-этилацетат, 3:1) с получением этилового эфира 2-(2-тиазол-2-ил-2Н-пиразол-3-ил)пропионовой кислоты в виде масла.
2. Получение 1-этил-2-[1-(2-тиазол-2-ил-2Н-пиразол-3 -ил)-этил]-1Н-имидазо [4,5-с]пиридина
Триметилалюминий (2М в толуоле, 0.5 мл, 1 ммоль) прибавляют по каплям в атмосфере Ν2 к раствору ^-этил-пиридин-3,4-диамина (44 мг, 0.32 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Прибавляют раствор этилового эфира (тиазол-2-ил-2Нпиразол-3-ил)пропионовой кислоты в дихлорметане (2 мл). Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 дней. После охлаждении реакцию гасят водой, добавляя по каплям, и прибавляют дихлорметан (20 мл). Отделяют органический слой, и водный слой экстрагируют дихлорметаном (3 х 30 мл). Объединенные органические слои высушивают, и растворитель удаляют. Осадок очищают с помощью ПТСХ (10% метанола в дихлорметане) с получением 1-этил-2-[1-(2-тиазол-2-ил-2Н-пиразол-3ил)этил]-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина в виде твердого вещества.
!Н-ЯМР (СБС13): δ 9.05 (с, 1Н), 8.39 (д, 1Н), 7.59 (д, 1Н), 7.49 (д, 1Н), 7.25 (д, 1Н), 7.09 (д, 1Н), 6.28 (д, 1Н), 5.85 (к, 1Н), 4.19 (к, 2Н), 1.85 (д, 3Н), 1.29 (т, 3Н).
Пример 39. Синтез 2-[2.4']дитиазолил-5'-илметил-1-этил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина
1. Получение этилового эфира 4-оксо-4-тиазол-2-илмасляной кислоты
К перемешиваемому раствору 2-триметилсиланилтиазола (2.6 г, 16.53 ммоль) в дихлорметане (30 мл) прибавляют раствор этилового эфира 3-хлоркарбонилпропионовой кислоты (5.4 г, 32.81 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Эту смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К этой смеси прибавляют 5% NаНСО3 (30 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2 х 50 мл). Объединенные органические слои высушивают и растворитель удаляют. Осадок отделяют с помощью колонки (метиленхлорид) с получением этилового эфира 4-оксо-4-тиазол-2-илмасляной кислоты.
- 51 007157
2. Получение этилового эфира 3-бром-4-оксо-4-тиазол-2-ил-масляной кислоты
Фенилтриметиламмония трибромид (3.4 г, 8.91 ммоль) в дихлорметане (20 мл) прибавляют по каплям к раствору этилового эфира 4-оксо-4-тиазол-2-илмасляной кислоты (1.9 г, 8.91 ммоль) в дихлорметане (30 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К этой смеси прибавляют 5% NаНСΟ3 (40 мл). Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2x40 мл). Объединенные органические слои высушивают, и растворитель удаляют. Осадок очищают с помощью колонки (гексан-этилацетат, 3:1) с получением этилового эфира 3-бром-4-оксо-4-тиазол-2илмасляной кислоты.
3. Получение этилового эфира [2,4']дитиазолил-5'-илуксусной кислоты
К раствору этилового эфира 3-бром-4-оксо-4-тиазол-2-илмасляной кислоты (2.2 г, 7.53 ммоль) в 1,4диоксане (40 мл) прибавляют тиоформамид (свежеприготовленный из формамида и Р285 в 1,4-диоксане) (22.59 ммоль). Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют и к осадку прибавляют NаНСΟ3 (водн.) (40 мл) и дихлорметан (100 мл). Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2 х 40 мл). Объединенные органические слои высушивают, и растворитель удаляют. Грубый продукт очищают с помощью колонки (1% метанол в дихлорметане) с получением этилового эфира [2,4']дитиазолил-5'-илуксусной кислоты.
4. Получение 2-[2,4']дитиазолил-5'-илметил-1 -этил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина
Триметилалюминий (2М в толуоле) (2.2 мл, 4.4 ммоль) прибавляют по каплям в атмосфере Ν2 к раствору Х*-этил-пиридин-3,4-диамина (237 мг, 1.73 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Прибавляют раствор этилового эфира [2,4']дитиазолил-5'илуксусной кислоты (440 мг, 1.73 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 дней. После охлаждении реакцию гасят водой, добавляя по каплям, и прибавляют дихлорметан (40 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (3 х 30 мл). Объединенные органические слои высушивают и растворитель удаляют. Осадок очищают с помощью ПТСХ (10% метанола в дихлорметане) с получением 2-[2,4']дитиазолил-5'-илметил-1-этил-1Нимидазо[4,5-с]пиридина в виде твердого вещества.
'Н-ЯМР (СЭС^): δ 9.05 (с, 1НО), 8,76 (с, 1Н), 8.41 (д, 1Н), 7.88 (д, 1Н), 7.41 (д, 1Н), 7.25 (д, 1Н), 5.35 (с, 2Н), 4.26 (к, 2Н), 1.25 (т, 3Н).
Пример 40. Синтез 5-бром-1-этил-2-[3-(3-фторфенил)изоксазол-4-илметил]-1Н-бензоимидазола
1. Получение 3-(5-бром-1-этил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-1-(3-фторфенил)пропан-1-она
К раствору 1-(3-фторфенил)этанона (0.55 г, 4.0 ммоль) в ТГФ (30 мл) при -78°С в атмосфере Ν2 прибавляют диалкиламид лития (2М в гексане, 2.0 мл, 4.0 ммоль). Через 10 мин прибавляют 5-бром-2хлорметил-1-этил-1Н-бензоимидазол (1 г, 3.65 ммоль) в ТГФ (5 мл). Эту смесь перемешивают при этой температуре в течение еще 1 ч и постепенно нагревают до комнатной температуры. Реакцию затем гасят насыщенным раствором ΝΠ4Ο. Эту смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). После высушивания органический растворитель удаляют с получением 3-(5-бром-1-этил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-1-(3фторфенил)-пропан-1 -она в виде желтого масла.
2. Получение 5-бром-1-этил-2-[3-(3-фторфенил)изоксазол-4-илметил]-1Н-бензоимидазола
Смесь 3-(5-бром-1-этил-1Π-бензоимидазол-2-ил)-1-(3-фтор-фенил)пропан-1-она (0.1 г, 0.27 ммоль) и трис(диметиламино)-метана (0.077 г, 0.54 ммоль) нагревают при 60°С в запаянной стеклянной трубке в течение 6 ч. Летучие вещества удаляют в вакууме. К осадку прибавляют ЕЮН (5 мл) и гидроксиламин (1.1 ммоль).
Эту смесь нагревают при 120°С в течение 2 ч. Растворитель удаляют. К осадку прибавляют NаΠСΟ3 (водн.) (10 мл) и дихлорметан (30 мл). Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2х15 мл). Объединенные органические слои высушивают и растворитель удаляют. Грубый продукт очищают с помощью ПТСХ (этилацетат-гексан, 1:1) с получением 5-бром-1-этил-2-[3-(3фторфенил)изоксазол-4-илметил]-1Н-бензоимидазола в виде твердого вещества. 'Н-ЯМР (СЭС13): δ 8.40 (с, 1Н), 7.88 (с, 1Н), 7.31-7.52 (м, 4Н), 7.18-7.22 (м, 2Н), 4.14 (с, 2Н), 4.04 (к, 2Н), 1.18 (т,3Н).
Пример 41. Синтез 5-бром-1-этил-2-[3-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-1Н-бензоимидазола
Смесь 3-(5-бром-1-этил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-1-(3-фторфенил)пропан-1-она (0.1 г, 0.27 ммоль) и трис(диметиламино)метана (0.077 г, 0.54 ммоль) нагревают при 60°С в запаянной стеклянной трубке в течение 6 ч. Летучие вещества удаляют в вакууме. К осадку прибавляют ЕЮН (5 мл) и гидразинацетат
- 52 007157 (1.1 ммоль). Эту смесь нагревают при 120°С в течение 2 ч. Растворитель удаляют. К осадку прибавляют №НС03 (водн.) (10 мл) и дихлорметан (30 мл). Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2x15 мл). Объединенные органические слои высушивают, и растворитель удаляют. Грубый продукт очищают с помощью ПТСХ (этилацетат-гексан, 1:1) с получением 5-бром-1-этил-2[3-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]-1Н-бензоимидазола в виде твердого вещества. МСНР: вычислено: 399.3, найдено: [М+1] 401.0.
Пример 42. Синтез 5-бром-1-этил-2-[3-(3-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-илметил]-1Нбензоимидазола и 5-бром-1-этил-2-[5-(3-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-илметил]-1Н-бензоимидазола
Смесь 3-(5-бром-1-этил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-1-(3-фторфенил)пропан-1-она (0.1 г, 0.27 ммоль) и трис(диметил-амино)метана (0.077 г, 0.54 ммоль) нагревают при 60°С в запаянной стеклянной трубке в течение 6 ч. Летучие вещества удаляют в вакууме. К осадку прибавляют ЕЮН (5 мл) и метилгидразин (1.1 ммоль). Эту смесь нагревают при 120°С в течение 2 ч. Растворитель удаляют. К осадку прибавляют №НС03 (волн.) (10 мл) и дихлорметан (30 мл). Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2 х 15 мл). Объединенные органические слои высушивают, и растворитель удаляют. Грубый продукт очищают с помощью ПТСХ (этилацетат-гексан, 1:1) с получением 5-бром-1-этил-2[3-(3-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-илметил]-1Н-бензоимидазола и 5-бром-1-этил-2-[5-(3фторфенил)-1 -метил-1Н-пиразол-4-илметил ]-1 Н-бензоимидазола. 5-Бром-1 -этил-2-[3-(3 -фторфенил)-1 метил-1Н-пиразол-4-илметил]-1Н-бензоимидазол:
1Н-ЯМР (СБС13): δ 7.88 (с, 1Н), 7.27-7.42 (м, 4Н), 7.00-7.20 (м, 3Н), 4.21 (с, 2Н), 3.95 (т, 2Н), 3.83 (с, 3Н), 1.15 (т, 3Н).
5-Бром-1-этил-2-[5-(3-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил-метил]-1Н-бензоимидазол:
1Н-ЯМР (СБС13): δ 7.81 (с, 1Н), 7.38-7.45 (м, 2Н), 7.32 (д.д, 1Н), 7.00-7.18 (м, 4Н), 4.00 (с, 2Н), 3.90 (к, 2Н), 3.78 (с, 3Н), 1.15 (т, 3Н).
Пример 43. Синтез 5-бром-1-этил-2-[4-(3-фторфенил)тиазол-5-илметил]-1Н-бензоимидазола
Смесь 3-(5-бром-1-этил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-1-(3-фторфенил)пропан-1-она (0.2 г, 0.53 ммоль) и брома (0.1 г, 0.62 ммоль) кипятят с обратным холодильником в 1,4-диоксане в течение 2 ч. К раствору прибавляют тиоформамид (свежеприготовленный из формамида и Р285 в 1,4-диоксане) (1.3 ммоль). Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют и к осадку прибавляют №НС03 (водн.) (15 мл) и дихлорметан (40 мл). Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2 х 30 мл). Объединенные органические слои высушивают, и растворитель удаляют. Грубый продукт очищают с помощью ПТСХ (5% метанола в дихлорметане) с получением 5-бром-1этил-2-[4-(3-фторфенил)тиазол-5-илметил]-1Н-бензоимидазола.
1Н-ЯМР (СБС13): δ 8.78 (с, 1Н), 7.91 (с, 1Н), 7.38-7.48 (м, 4Н), 7.11-7.19 (м, 2Н), 4.59 (с, 2Н), 3.90 (к, 2Н), 1.12 (т, 3Н).
Пример 44. Синтез 1-[3-этил-2-(2-тиазол-2-илимидазол-1-илметил)-3Н-бензоимидазол-5-ил]этанона
1. Получение (5-хлор-2-нитрофенил)этиламина
Смесь 4-хлор-2-фторнитробензола (5 г, 28.48 ммоль), этиламина (2М в ТГФ, 24 мл, 48 ммоль) и К2СО3 (7.9 г, 57 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение
- 53 007157 ночи. Растворитель удаляют. К осадку прибавляют этилацетат (80 мл) и рассол (40 мл). Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические слои высушивают, и растворитель удаляют с получением (5-хлор-2-нитрофенил)-этиламина.
2. Получение 1-(3-этиламино-4-нитрофенил)этанона
Смесь (5-хлор-2-нитрофенил)этиламина (1 г, 4.98 ммоль), трибутил(1-этоксивинил)станнана (2.7 г, 7.48 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(П) (175 мг, 0.25 ммоль) в толуоле (80 мл) нагревают при 100°С в запаянной стеклянной трубке в течение 5 ч. После охлаждения прибавляют воду (30 мл) и НС1 (конц. 30 мл), и эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Эту смесь нейтрализуют с помощью №1ОН (2 Ν) и экстрагируют дихлорметаном (3 х 50 мл). Объединенные органические слои высушивают, и растворитель удаляют. Осадок очищают с помощью колонки (гексанэтилацетат, 3:1) с получением 1-(3-этил-амино-4-нитрофенил)этанона.
3. Получение 1-(4-амино-3-этиламинофенил)этанона
10% РЛ/С (100 мг) добавляют в колбу Парра, содержащую 1-(3-этиламино-4-нитрофенил)этанон (0.98 г, 4.7 ммоль) в этаноле (40 мл). Колбу Парра герметизируют в механическом вибраторе, откачивают воздух и затем продувают азотом, а потом водородом. В систему нагнетают давление до 50 ρ8ί водорода при комнатной температуре и включенном механическом встряхивании. Через 2 ч встряхивание прекращают и систему продувают азотом перед тем, как открыть сосуд. Реакционную смесь фильтруют через целит, концентрируют в вакууме, с получением 1-(4-амино-3-этиламинофенил)этанона.
4. Получение 1-(2-хлорметил-3-этил-3Н-бензоимидазол-5-ил)этанона
Смесь 1-(4-амино-3-этиламинофенил)этанона (300 мг, 1.б9 ммоль) и 2-хлорацетамидина гидрохлорида (804 мг, 5.1 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляют, и осадок обрабатывают NаΗСОз (5%, 20 мл) и дихлорметаном (50 мл). Отделяют органический слой, и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2 х 40 мл). Объединенные органические слои высушивают, и растворитель удаляют с получением 1-(2-хлорметил-3-этил-3Н-бензоимидазол5-ил)этанона.
5. Получение 1-[3 -этил-2-(2-тиазол-2-илимидазол-1 -илметил)-3Н-бензоимидазол-5-ил]этанона
Смесь 1-(2-хлорметил-3-этил-3Н-бензоимидазол-5-ил)-этанона (150 мг, 0.б3 ммоль), 2-(1Нимидазол-2-ил)тиазола (95 мг, 0.б3 ммоль) и К2СО3 (2б2 мг, 1.9 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляют рассол (б мл) и дихлорметан (20 мл). Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют дихлорметаном (3 х 29 мл). Объединенные органические слои высушивают, и растворитель удаляют. Осадок очищают с помощью ПТСХ (10% метанола в дихлорметане) с получением 1-[3-этил-2-(2-тиазол-2-илимидазол-1-илметил)-3Н-бензоимидазол-5ил]этанона в виде твердого вещества.
1Н-ЯМР (СЭС13): δ 8.05 (д, 1Н), 7.92 (д.д, 1Н), 7.87 (д.д, 1Н), 7.81 (д.д, 1Н), 7.40 (д, 1Н), 7.20 (д, 1Н), 7.14 (д, 1Н), б.17 (с, 2Н), 4.33 (к, 2Н), 2.б7 (с, 3Н), 1.13 (т, 3Н).
Пример 45. Синтез 1-этил-2-[2-(1Н-пиразол-3-ил)имидазол-1-илметил]-1Н-бензоимидазол-5карбонитрила
1. Получение трет-бутилового эфира 3-(1Н-имидазол-2-ил)пиразол-1-карбоновой кислоты
Смесь 1Н-пиразол-3-карбальдегида(1 г, 10.4ммоль), ди-трет-бутилбикарбоната (11.4 ммоль) и Ν,Νдиметилпиридина (20 мг) в дихлорметане (15 мл) и метаноле (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют. К осадку прибавляют глиоксаль (б мл) и гидроксид аммония (8 мл), и эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 ч. К этой смеси по каплям прибавляют уксусную кислоту до рН ~7. Растворитель удаляют, и к осадку прибавляют дихлорметан (50 мл) и рассол (30 мл). Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2 х 40 мл). Объединенные органические слои высушивают, и растворитель удаляют с получением трет-бутилового эфира 3-(1Н-имидазол-2-ил)пиразол-1-карбоновой кислоты.
2. Получение 1-этил-2-[2-(1Н-пиразол-3 -ил)имидазол-1 -илметил]-1Н-бензоимидазол-5-карбонитрила
Как описано выше, нуклеофильное замещение 2-хлорметил-1-этил-1Н-бензоимидазол-5карбонитрила трет-бутиловым эфиром 3-(1Н-имидазол-2-ил)пиразол-1-карбоновой кислоты с последующей стандартной обработкой дает 1-этил-2-[2-(1Н-пиразол-3-ил)-имидазол-1-илметил]-1Нбензоимидазол-5 -карбонитрил;
1Н-ЯМР (СЭзОЭ): δ 7.97 (с, 1Н), 7.53 (уш. с, 1Н), 7.4б (д, I = 8.7 Гц, 1Н), 7.35 (д, I = 8.1 Гц, 1Н), б.97 (д, I = б.3 Гц, 2Н), б.79 (уш. с, 1Н), б.10 (с, 2Н), 4.22 (к, I = 7.2 Гц, 2Н), 0.88 (т, I = 7.2 Гц, 3Н); т/ζ 318 [М+1].
- 54 007157
Пример 46.
Синтез 4-(1 -этил-2-{ [2-(1,3-тиазол-2-ил)-1 Н-имидазол-1 -ил]метил)-1 Н-бензимидазол-5-ил)-2метилбутан-2-ола
1. Получение 4-(1-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил }-1 Н-бензимидазол-5-ил)-2метил-1-бут-3-ин-2-ола
Рб(РРк3)4 (15 мг, 0.013 ммоль), Си1 (5 мг, 0.026 ммоль) и 2-метилбут-3-ин-2-ол (250 мкл, 2.6 ммоль) прибавляют к раствору 1-этил-5-бром-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Нбензимидазола (100 мг, 0.26 ммоль) в ί-Ρι^ΝΉ (5 мл). Полученную смесь нагревают до 100°С в течение 20 ч и затем разбавляют водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои высушивают над №28О4, и растворитель удаляют с получением коричневого масла. Очистка с помощью ТСХ дает 40 мг продукта в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС 392.37 (МН+).
2. Получение 4-(1-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил }-1 Н-бензимидазол-5-ил)-2метилбутан-2-ола
В колбу Парра, содержащую 4-(1-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Нбензимидазол-5-ил)-2-метил-1-бут-3-ин-2-ол (40 мг, 0.1 ммоль) в этаноле (10 мл), прибавляют 10% Рб/С (50 мг). Колбу Парра герметизируют в механическом вибраторе, откачивают воздух и затем продувают азотом, а потом водородом. В систему нагнетают давление до 40 ρ§ί водорода при комнатной температуре и включенном механическом встряхивании. Через 2 ч встряхивание прекращают и систему продувают азотом перед тем, как открыть сосуд. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Продукт получают в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (СЭС13): δ 7.85 (д, 1Н), 7.60 (с, 1Н), 7.38 (д, 1Н), 7.22 (м, 1Н), 7.15 (м, 2Н), 7.09 (с, 1Н), 6.31 (с, 2Н), 4.17 (к, 2Н), 2.80 (м, 2Н), 1.81 (м, 2н), 1.22 (д, 6н), 1.01 (т, 3Н). ЖХ-МС 396.38 (МН+).
Пример 47. Синтез 1-(1-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол-5ил)-4-гидроксипентан-1-она
К двуслойной системе 3Ν НС1 (5 мл) и СН2С12 прибавляют 5-(1-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Нимидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол-5-ил)пент-4-ин-2-ол (107 мг, 0.27 ммоль), РбС12 (5 мг, 0.028 ммоль) и н-Би^С1 (17 мг, 0.056 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч и затем вливают в насыщенный раствор №НСО3. Водный слой экстрагируют СН2С12, и объединенные органические слои высушивают над №28О4. Растворитель удаляют, и очистка с помощью ТСХ дает продукт в виде белого твердого вещества.
Н-ЯМР (СЭС13): δ 8.44 (д, 1Н), 7.80 (д.д, 1Н), 7.85 (д, 1Н), 7.40 (д, 1Н), 7.36 (д, 1Н), 7.18 (д, 1Н), 7.14 (д, 1Н), 6.36 (с, 2Н), 4.27 (к, 2Н), 3.86 (м, 1Н), 3.19 (т, 2Н), 1.93 (м, 2н), 1.25 (д, 3н), 1.09 (т, 3н). ЖХ-МС 410.2 (МН+).
Пример 48. Синтез 8-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-2,9-диметил-9Н-пурина
1) Получение 6-амино-4-хлор-2,№диметил-5-нитропиримидина
Раствор метиламина (15.4 мл 1М раствора в ТГФ, разбавленный 10 мл гексана) прибавляют по каплям к раствору 4,6-дихлор-2-метил-5-нитропиримидина (3.2 г, 15.4 ммоль) в гексане (30 мл). После добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа и кон
- 55 007157 центрируют в вакууме до твердого остатка. Затем твердый остаток растворяют в 50 мл СН2С12, полученный раствор промывают 0.1 N НС1 (20 мл) и водой (20 мл), высушивают над №ь8О4 и концентрируют до желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (СОС1з): δ 7.7 (уш. с, 1Н), 3.10(д, 3Н), 2.55(с, 3Н).
2) Получение 2,№диметил-4,5-диаминопиримидина
Смесь 6-амино-4-хлор-2,№диметил-5-нитропиримидина (1.0 г, 0.5 ммоль), №1ОН (40 мг, 1 ммоль) и 1.0 г 10% Ρά/С в 50 мл 2% водного раствора ТГФ гидрируют при 50 рм водорода при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через целит, концентрируют в вакууме, и полученное твердый остаток очищают на колонке с силикагелем, элюируя смесью СН2С12/МеОН/NН4ОН (10:1:0.1) с получением названного соединения.
1Н-ЯМР (СБС13): δ 7.64 (8, 1Н), 4.95 (уш. с, 1Н), 3.02 (д, 3Н), 2.45 (с, 3Н), 1.90 (уш. с, 2Н).
3) Получение 8-хлорметил-2,9-диметил-9Н-пурина
Раствор 2,№диметил-4,5-диаминопиримидина (180 мг, 1.3 ммоль) и этилхлорацетимидата гидрохлорида (310 г, 2.0 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) нагревают при температуре кипения в течение 17 ч и охлаждают. Эту смесь промывают водным раствором NаНСО3, водой, высушивают и концентрируют с получением 8-хлорметил-2,9-диметил-9Н-пурина.
4) Получение 8-{ [2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-2,9-диметил-9Н-пурина
Смесь 8-хлорметил-2,9-диметил-9Н-пурина (40 мг, 0.2 ммоль), 2-фтор-6-(1Н-имидазол-2ил)пиридина (40 мг, 0.25 ммоль) и К2СО3 (55 мг, 0.4 ммоль) в 2 мл ДМФА перемешивают при комнатной температуре в течение четырех часов. Эту смесь разбавляют водой (10 мл) и трижды экстрагируют этил ацетатом. Объединенный экстракт промывают рассолом, высушивают и концентрируют. Осадок очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с получением названного соединения.
1Н-ЯМР (СБС13): δ 8.92 (с, 1Н), 8.18 (д.д, 1Н), 7.88 (к, 1Н), 7.25 (с, 1Н), 7.20 (с, 1Н), 7.11 (с, 1Н), 6.83 (д.д, 1Н), 6.22 (с, 2Н), 3.89 (с, 3Н), 2.8 (с, 3Н). МСНР вычислено: 323, найдено: 324 (МН+).
Пример 49.
Следующие соединения получают в основном по методикам, описанным в предыдущих примерах.
a) 3-Метил-2-(2-оксазол-2-илимидазол-1-илметил)-3Н-имидазо [4,5-с]пиридин
b) 3-Этил-2-(2-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-имидазол-1-илметил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин
c) 3-Этил-2-[2-(3 -метилпиридин-2-ил)имидазол-1 -илметил]-3Н-имидазо [4,5-с]пиридин
Пример 50.
Соединения, перечисленные в табл. 1-8, получают в основном по методикам, представленным выше на схемах ПХ и в предыдущих примерах.
В этих таблицах обозначения Х1, Х2, А1, Х5, А6 и т.д. в заместителях А1, В5 и т.д. указывают на место присоединения этого заместителя к исходной структурной формуле. Например, В5 в соединении номер (в дальнейшем Соединение) 112 означает этильную группу; В5 в соединении 134 означает циклопропилметильную группу; а А1 в соединении 132 означает 3-хлорфенильную группу.
В табл. 1-5 представлены данные жидкостной хроматографии (ЬС) и масс-спектрометрии (М8) для исследованных соединений. Для получения этих данных использовали следующий способ ВЭЖХ: колонка УМС-раск рго С18, 33 х 4.6 мм (Ь х ГО), размер частиц 5 мкм. 3 мин градиент с 5 до 95% В с 0.5 минутным удержанием при 95% В. Растворитель А: 95% Н2О-5%МеОН-0.05%ТФУ; Растворитель В: 95%МеОН-5%Н2О-0.05%ТФУ. Скорость протока = 2.0 мл/мин. Объем инжекции = 1 мкл. ВТ - время удерживания ВЭЖХ; Масс-спектрометрия (М8) (ЭР+): т/е 360 [МН]+.
В таблицах использованы следующие обозначения: МА - молекулярная масса; ВТ - время удерживания ВЭЖХ, Ма§8 - масса; СС/РГО - газовая хроматография; ЬС/М8 - жидкостная хроматография/массспектрометрия
- 56 007157
- 57 007157
Таблица 1 аг е.
№ К5 ννι Μνν КТ МЭ55 СС/ЕЮ
соед. ог 1С/М5
114 X 352.3862 5.05 СС/ЕЮ
115 Л 354.8144
НзС 5.43 СС/ЕЮ
116 А ΆΧ· а 368.8412 5.42 СС/ЕЮ
117 Н3С^/^Х5 а 368.8412 5.51 СС/ЕЮ
118 НзС ь 308.4074 527 СС/ЕЮ
119 (уЛ*· О-*· 322.4342 526 СС/ЕЮ
120 НэСХ^'Х, О-' 322.4342 5.37 СС/ЕЮ
121 кзС-Х, 356.3495 4.99 СС/ЕЮ
122 λ , 370.3763
н,с 4.98 СС/ЕЮ
123 а 384.4031 4.98 СС/ЕЮ
124 384.4031 5.07 СС/ЕЮ
125 3672485 5.68 СС/ЕЮ
126 % X 3812753
НзС О-,, 5.67 СС/ЕЮ
127 А ’а 395.3021 5.65 СС/ЕЮ
- 58 007157
Таблица 1 //-ν/-' Κ5 У7’ Ν=\ %Ν
№ К5 ννι Μνν КТ Маз5 ЗС/ЕЮ
соед. ог 1.С/МЗ
128 Ъ' 395.3021 5.74 ЗС/ЕЮ
129 322.7975 1.67 323.1 1.С/М5
130 X. X. 336.8243
> НзС Ο-α 1.87 337.3 ЬС/МЗ
131 Н,С α\ 350.8511
Γν-χ,
НзС \=/ 2.00 351.1 ЬС/МЗ
132 НзС^/^Хз ъ-< 350.8511 2.07 351.3 ЬС/МЗ
133 НзС^^^ О-' 330.4328 2.00 331.3 ьс/мз
134 о 328.417 1.87 3292 ьс/мз
135 н3с/^Х^Х’ 0;' ' 346.4229 5.15 ЗС/ЕЮ
136 Δ^χ. 346.4071 528 ЗС/ЕЮ
137 348.4229 5.18 ЗС/ЕЮ
138 Р' 362.4497 5.32 ЗС/ЕЮ
139 Ъ-< 346.4071 5.31 зс/ею
140 Δ^,χ, 346.4071 5.31 ЗС/ЕЮ
141 н3с/'^/'Л 366.413 5.04 ЗС/ЕЮ
142 А* 380.4398 5.18 ЗС/ЕЮ
143 Δ^χ, к 364.3972 5.16 ЗС/ЕЮ
- 59 007157
Таблица 1 <Ζ^ΝΧ)—4 71 аг А
№ соед. К5 ννι Μνν КТ МЭ88 ОС/ЕЮ ог 1.С/МЗ
144 -р-' а 382.868 5.47 ОС/ЕЮ
145 ^Ч^л -Ъ-' 380.8522 5.59 ОС/ЕЮ
146 н3сх О-* 336.461 5.33 ОС/ЕЮ
147 0- 334.4452 5.46 . ОС/ЕЮ
148 398.4299 5.04 ОС/ЕЮ
149 Г А 396.4141 5.17 ОС/ЕЮ
150 ъ- 409.3289 5.68 ОС/ЕЮ
151 423.3557 5.80 ОС/ЕЮ
152 Вт 407.3131 5.81 ОС/ЕЮ
153 Ъ-' 364.8779 2.20 3652 1.С/МЗ
154 ъ- 378.9047 2.40 379.3 ЬС/МЗ
155 р-* а 362.8621 2.07 363.3 ЬС/МЗ
- 60 007157
Таблица 2
Κ2 к νν6 ν
№ соед. К2 Κ5 ννβ κτ 6С/ЕЮ ΟΓ БС/М5
156 νΟΌ η,ο'Ά 9.18 ОС/РЮ
157 Н,сШ к 8.67 ОС/ЕЮ
158 Η,ο'·^ к 10.56 6С/Я0
159 точэ Ή,Ο^Χ» X “ρ Π 9.39 СС/РЮ
160 Ч-нШ-О Ν=/ Η,ο'*» к Χβ 'ρ 8.87 вС/ЕГО
161 \—/ Ν=/ НзС^Х! ъ *ί 10.91 сС/'ни
162 \\ /—/Ν=\ Ν Ν—(\ λ ν_/ Ν_/ Η,ο''*» 9.12 СС/РЮ
- 61 007157
Таблица 2
К2 К - /6 N4 <Ν
№ соед. К2 К5 ννβ нт (ЗС/ЕЮ от ЬС/МЗ
163 /Ν==\ \ Ν—/ \' Ν—ζ Н3с^ 8.61 1-С/М8
164 Χζν /--\ ,Ν=\ Ν Ν—(\ λ ν_/ Ν_ζ НзС^б 10.46 ЗС/ЕЮ
165 Χ2'^νΖ?ν~^ . Н3С Η,Ο^ 8.98 ЗС/ЕЮ
166 НзС НзС^Х5 Л 8.49 ЗС/ЕЮ
167 Нз^”^ НзС''^ ъ *ί 10.28 ЗС/ЕЮ
168 Н3С^Х5 ^~г 9.77 ЗС/ЕЮ
169 Х^О-О-СНз Η,Ο^ 9.17 ЗС/ЕЮ
- 62 007157
Таблица 2
К2 ίΓΧν> к \Л/Й № 5
№ соед. К2 К5 ννβ кт 6С/ЕЮ ог 1-С/МЗ
170 Χ24λΟ^> НзС^ С1 А 11.41 Ю/М8
171 Р Η,ο'Ά П 8.75 ОС/РЮ
172 Χ!4λΡ г Η,Ο^ ХЛ 6 Р 8.31 ОС/РЮ
173 Р НзС^ ъ *ί 9.97 (ЗС/РЮ
174 2^ΙθΙ-θ-Ε Н3С^Х5 V “П 9.04 ОС/РЮ
175 Н3АХ5 Л Х6 'р 8.55 ОС/РЮ
176 2^Ο··0··ρ Н3С^Х5 10.36 ОС/РЮ
- 63 007157
Таблица 2
К2 оо5 ν/-Ν к ννβ -м
№ , соед. Я2 К5 ννβ кт ОС/РГО от 1.С/М5
177 2λ_Ό^ Н,С СН, Η,ο^ Рг 9.81 ОС/ЕЮ
178 Χ2^-ιθ~<0> Н,с сн, Н,С^Х5 л 9.21 СС/ЕЮ
179 Η,ο^ί Р 11.49 (ЗС/Εΐυ
180 %Нз Η,ο^ί X’ 9.64 ОС/ЕЮ
181 ^Α-ΙθΙ-^ Р СНз НзС^Х5 Р Х8 'р 9.05 ос/ею
182 о' сн3 Н,С^Х! Л к 11.22 БС/Μδ
183 ЧЮ-%, Н,с^х5 Рг 10.86 ОС/ЕЮ
- 64 007157
Таблица 2
К2 эГХч> Κχ-Ν Р ννβ -χ
№ соед. К2 К5 νν6 κτ СС/ЕЮ ογ 1.С/М5
184 Υ-ΐ/-Ν-Ύ”Ύο сн, Η,ο'-'Χ Λ *5 10.08 ОС/РЮ
185 —N N—\-0 СНз Η,ο'-χ *ί 12.97 ос/рю
186 ‘^Сл-О а' . НзС^Х5 χΑ^ρ Λβ 9.85 ОС/РЮ
187 сг Η,Ο^ Λ Λ8 9.23 ОС/РГО
188 сг НзС^з *ί 11.52 ос/рю
- 65 007157
Таблица 3 \ К(
№ соед. К2 К5
189 .. ./ Xн>с ’
190 η,ο''*’
191 н,с^
192 ЧЭ Η,Ο^
193 Ч /~л \_/° н,с^
194 Ч гл Ν^° н,с^
195 НзС'^'^
196 Н.с''’'»
197 νο н,с^
198 ''-о Η,Ο^
—
>Ν 5 €ν
ννι кт (ЗС/ЕЮ ог 1.С/М5
ДД-е 6.17 (ЗС/ЕЮ
6.02 ЗС/ЕЮ
,Р- 6.32 ЗС/ЕЮ
6.15 ЗС/ЕЮ
6.37 ЗС/ЕЮ
620 ЗС/ЕЮ
6.40 ЗС/ЕЮ
1.32 1 С/М3
6.52 ЗС/ЕЮ
6.36 (ЗС/ЕЮ
- 66 007157
Таблица 3 м-Гн . К5
№ соед. К2 К5 νν-ι κτ СС/ЕЮ ОГ ЬС/МЗ
199 ~~\ '—N 3 \-_У Η,Ο^^ .Α7-- 6.77 СС/ЕЮ
200 \ /-Л ν_/ Η,ο''*· ;τ>' 6.60 СС/ЕЮ
201 Н,С ЧГ н,с^х= . 6.37 СС/ЕЮ
202 А/' Η,ο'*» 6.22 СС/ЕЮ
203 'О Η,ο-^Χ» .χΖΟ~- 1.40 ЬС/МЗ
204 -О Η,Ο^ 6.50 СС/ЕЮ
205 Η,Ο^ 6.66 СС/ЕЮ
206 ИЛ сн, Оо, Η,ο·^ 6.51 СС/ЕЮ
207 «,<№*= 7.15 СС/ЕЮ
208 XX) Η,ο-'*» 6.91 СС/ЕЮ
- 67 007157
Таблица 3 I I
< Л1 м-О-н Р5
№ соед. К2 Р5 ννι ΗΤ ОС/ГЮ ογ ЦС/МЗ
209 г* со Η,ο-^Χ· 7.13 (ЗС/ЕЮ
210 Ч Η,Ο^ 'Ρ-' 6.91 СС/ЕЮ
211 х, СНз '—N \ СН, Η//’'» 4~' 5.64 СС/РЮ
212 СН, 4—N Ч СН, Η,Ο^ 5.47 СС/ЕЮ
213 \ /СН> ч сн, Η,Ο^*5 4~' 5.92 СС/РЮ
214 Л» ч СН, 4+ 5.75 ОС/ЕЮ
215 ъ н,/”* Υ-СН, Η,Ο^ χ,Χ^Ρ 1.13 ι ο/Μδ
216 **> 4’ 5.71 ОС/ЕГО
217 % сн. Η,Ο^ 5.91 СС/ЕЮ
218 Ч /сн> ч сн. Η^*5 4- 5.74 СС/ΡΙΟ
- 68 007157
' Таблица 3 _
4Λ4>ν Р5
№ . соед. ’ К2 К5 ννι ВТ 6С/ЕЮ ог ьс/мз
219 V—N -сн, Η,ο'*» 4- 6.05 СС/ЕЮ
220 Ч_^ Η,ο^Χ. 5.89 СС/ЕЮ
221 о /~ч_ н,с сн. Η,Ο^Χ» 5.99 СС/ЕЮ
222 ч> Н,С СН; ►у/-*· Я· 5.82 СС/ЕЮ
223 /—N н,с=/ СН, Η,ο-^Χ» 6.11 СС/ЕЮ
224 у—N н,с=/ СН, 5.96 СС/ЕЮ
225 н,с^ СН, Η,Ο^ 6.09 СС/ЕЮ
226 Л н,с—' сн, Η,ο^ Λ /Ч 5.94 СС/ЕЮ
227 н,с η/* 6.11 СС/ЕЮ
228 *> н,с Н3С// 5.96 СС/ЕЮ
- 69 007157
Таблица 3 К2 КЭ-Ν К'
№ . соед. ' К2 К5
229 Н,С—'**
230 ---^СН, . Л Н,С^^
231 Х-си» Η,Ο^
232 Η,Ο^
233 Η,ο'-'Χ»
234 чГ··^ ну/*»
235 )—сн, н,с Η,Ο^
236 X: СН, '—N \__ли /—ипэ Н,С Η,Ο^
237 Н.С ''-О н,с^
238 нх х^~о Н.с'*’
I
—4 ум 5
ννι кт СС/АО ог БС/МЗ
.-δ 6.33 СС/ЕЮ
-У 6.18 ОС/ЕЮ
О-Р 6.33 СС/ЕЮ
6.19 СС/ЕЮ
621 СС/ЕЮ
’р. 6.07 ОС/ЕЮ
р. 5.81 СС/ЕЮ
ρίΓΧρ г 5.64 сс/его
Р~· 629 ОС/ЕГО
’Л- 6.13 СС/ЕЮ
- 70 007157
Таблица 3 Р2 Μ~ΝρΝ Е5
№ соед. К2 Н5 ννι кт ЗС/ЕЮ ог 1.С/М8
239 цГО* сн, ✓ζ^'% Η,Ο Я- 5.97 ЗС/ЕЮ
240 сн» 5.82 ЗС/РГО
241 ό НзС^^ 6.51 зс/ею
242 X ,сн» ъ 6.36 ЗС/ЕГО
243 -=р Η,Ο—' НДС'*· 6.42 ЗС/Е10
244 +р н,с—' 626 ЗС/ЕЮ
245 \ /-сн, ъ НзС^^ 6.52 ЗС/ЕЮ
246 X, /—СН, V и η,ο^ Р-^У^У V /Д-с 6.38 зс/ею
247 .»^4 н,с о-сн, Η,Ο^ хХ^Р 6.34 ЗС/ЕЮ
248 Н£ о-ся, н.с''’'· 6.19 ЗС/ЕЮ
- 71 007157
Таблица 3 К2 V XX N К! -х/4 ум 5 €ν
№ . соед. К2 К5 ννι нт ЗС/Πϋ ог 1.С/М5
249 н,с^ X- 6.45 ЗС/ЕЮ
250 «. н.с''*» 'X- 6.32 ЗС/ЕЮ
251 н,с^ Х-· 6.71 ЗС/ЕЮ
252 ^А_^ X- 2.18 Ю/М8
253 СН> χΑ·^ 6.28 ЗС/ЕЮ
254 сн, X- 6.12 зс/ею
255 НзС'^Х’ 7.38 ЗОЕЮ
256 4>Ό Η,Ο^ 'Ό-. х< 7.11 ЗОЕЮ
257 ХЮ н/*· X- 1.48 1.С/М5
258 ХЮ Η,Ο^^ 'X- 7.95 ЗС/ЕЮ
- 72 007157
Таблица 3 К2 N ЭЧ-Ν \ К! А ч э
№ соед. К2 К5 ννι нт ОС/ЕЮ ог 1.С/МЗ
259 /Т '—^Ν—СН, и/*· 6.34 ОС/ЕЮ
260 Η,Ο^ 6.18 ОС/ЕЮ
261 СН, н/'’'5 6.47 ОС/ЕЮ
262 Υ-7 <34, Η,Ο^ '~р~. 6.32 ОС/ЕЮ
263 \ А ч ,Ν-СН, н,с н/”· 6.10 ОС/ЕЮ
264 Ч ,СНз '—N ^\-СЯ, н,с н,с/''Х’ 'Ч- 5.95 ОС/ЕЮ
265 Н.С 6.15 ОС/ЕЮ
266 Н.С н/* ’~£Х х< ' 6.00 ОС/ЕЮ
267 ЧЧС Η,Ο^ Ч· 7.43 ОС/ЕЮ
268 ччо Η,Ο^ Ч 7.15 ОС/ЕЮ
- 73 007157
Таблица 3 и-Гн К5
№ , соед. К2 К5 ννι κτ СС/ЕЮ от БС/МЗ
269 ххэ н-с^х» V 7.74 СС/ЕЮ
270 Χ>Ό Η,ο-^Χ» ;τ>- 7.41 СС/ЕЮ
271 X 'сн, 6.65 СС/ЕЮ
272 \ ,СН, \—N А сн, Η,ο^^ ’Ρ- 6.50 СС/ЕЮ
273 сн> Η,Ο^Χ. 623 СС/ЕЮ
274 О-С сн> Η,Ο^ ’Ρ· 6.08 СС/ЕЮ
275 Ρ- 6.30 СС/ЕЮ
276 а СН, Η,Ο7^*’ Ρ-’ 6.15 СС/ЕЮ
- 74 007157
Таблица 4 га ΚζΛ-Ν К5 >Ν Ρ.Ν
№ соед. К2 К5 νν-ι ΗΤ Ма88 (ЭС/ЕЮ ΟΓ ЬС/МЗ
277 дс''*· Ρ 7.12 (ЗС/РЮ
278 >0 η,ο^ ’Ρ Ρ 6.77 (ЗС/РЮ
279 Η,Ο^Χ- Ρ 7.17 (ЗС/РЮ
280 >о Н.с'''*» 'Ρ Χ< Ρ 6.82 (ЭС/РЮ
281 уо Η,Ο^*8 . Ρ 7.10 (ЭС/РЮ
282 уо Η,ο'^*9 ρ Ρ 6.77 (ЗС/РЮ
283 УОси· Ρ 7.30 (ЗС/РЮ
284 усу* Ρ Χ< Ρ 6.92 (ЗС/РЮ
285 >0 Ρ 7.53 (ЭС/РЮ
- 75 007157
Таблица 4 •^Ύν <ζΛ-Ν К5 , >Ν %Ν
№ соед. К2 К5 ννι κτ МЭ53 ЗС/ЕЮ ог ьс/мз
286 н,с^ 7.07 ЗС/ЕЮ
287 уо ν'*· 7.79 . ЗС/ЕЮ
288 уо Η,Ο^ 7.28 ЗС/ЕЮ
289 Н.С НУ н,с^ Ρ 729 ЗС/ЕЮ
290 Η,Ο^ ’Ρ- 6.92 ЗС/ЕЮ
291 УО н,с^ Ρ 7.86 ЗС/ЕЮ
292 УО НзС^^ Ρ' 7.34 ЗС/ЕЮ
293 Η,Ο^ Ρ 7.77 ЗС/ЕЮ
294 0 Н3С/^'Х’ ’Ρ 7.29 ЗС/ЕЮ
- 76 007157
1 аолица ч !ίΠ>Κ/-Ν I 145 X Ρ \ν
№ соед. К2 Й5 ννι κτ Ма55 СЗС/РГО ог ьс/мз
295 >05 Η,Ο^ Ρ I 1.44 472.4 бс/мз
296 >05 Ρ 1.56 508.4 БС/Μδ
297 н,с^ Ρ 2.02 468.5 БС/МЗ
298 уд Η,Ο^^ Ρ Γρ 7.84 СС/РЮ
299 уг 0 сн. Ρ 6.41 СС/РЮ
300 УГ о сн, Η,Ο^ Ρ 1.32 410.3 БС/МЗ
301 //сн* Р Η*'*· Ρ 6.59 СС/РЮ
302 о сн. Η,Ο^ Ρ 6.35 СС/РЮ
303 \ /-СН, # V 0 У- СНз Η,Ο^^ Ρ I 6.54 СС/РЮ
- 77 007157
Таблица 4
Р2 Р5 Ν >Ν С-Ν
№ соед. К2 Н5 ννι κτ МЭ55 6С/НО ΟΓ Ю/М8
304 ус о '“СН, ’У>. 6.29 (ЗС/РЮ
305 СН, ъ О сн. Η,Ο^ Ρ 6.61 СС/РЮ
306 рн, уС о сн, ’Ρ- 6.37 СС/РЮ
307 /—сн» >-г о сн, Η,Ο^ 6.76 СС/РЮ
308 /-СН, Η,Ο^ 6.50 (ЗС/Р10
309 УС о у—сн, н,с Η,Ο^ Ρ 6.58 ЭС/РЮ
310 УС н,с Η,Ο^ Ρ~· 6.34 СС/РЮ
311 Η,Ο^ Ρ 6.72 СС/РЮ
312 У= сн, Η,Ο^^ ρ- 6.47 СС/РЮ
- 78 007157
- 79 007157
Таблица 4 Κ5 χ ΓΝ ΡΝ
№ ,.. соед. К2 Η5 ννι ΗΤ Мазз (ЗС/ЕЮ ог 1-С/М5
322 У» Η,Ο^^*5 ρ· 6.67 ЗС/ЕЮ
323 ^)=° Η,Ο-Ν )-СН, н,с Η,Ο^^ Ρ 6.49 ЗС/ЕЮ
324 >0 н,с Η,Ο^ ρ- 626 ЗС/ЕЮ
325 >ъ Η,Ο^Χ» -Ρ 7.13 ЗС/ЕЮ
326 РЬ Ρ- 6.77 ЗС/ЕЮ
327 Η,Ο^ Ρ 6.65 ЗС/ЕЮ
328 о X—сн, Η,Ο^ Ρ- 6.42 ЗС/ЕЮ
329 р Η,Ο^^ Ρ 7.39 ЗС/ЕЮ
330 р Η,ο-^· Ρ 7.00 ЗС/ЕЮ
- 80 007157
- 81 007157
Таблица 4 Р2 К5 >Ν
,№ . соед. ' К2 К5 ννι κτ Мазз 6С/РЮ ΟΓ ιχ/Μδ
340 Η,Ο^^ Χ< 2.65 550.7 ьс/Μδ
341 сн, Ρ 7.14 ЗС/ЕЮ
342 /СН, СН, Н,С^ ’Ρ- 6.81 ЗС/ЕЮ
343 УОЮ НзС^*8 Ρ 9.51 ЗС/ЕЮ
344 УО-Ό Η,Ο^ ρ- 8.54 ЗС/ЕЮ
345 УОЮ Ρ 11.94 ЗС/ЕЮ
346 Η>Ό Η,Ο^ ρ-- 1.48 547.7 !С/М2
347 Ρ 7.22 ЗС/ЕЮ
348 Η,Ο^ ;ρ· 6.83 ЗС/ЕЮ
- 82 007157
Таблица 4 <Χ~Ν X >Ν
№ соед. К2 Κ5 ννι κτ Мазз СС/ЕЮ ог ьс/мз
349 0К_7Лн, Η,Ο^^ Ц. X 7.44 СС/ЕЮ
350 0 '—' сн, η,ο^ ’Ρ^ 7.04 СС/ЕЮ
351 2½ У-А о сн, Η,Ο^ Ρ 6.83 СС/ЕЮ
352 «Л . Ν-СН, ЧГ 0 сн, н,с^ ’/Ο-, 6.56 СС/ЕЮ
353 Н£ч Ν-СН, ηΧ*· .· Ρ 6.84 СС/ЕЮ
354 4,0 Ν-СН, X Η,Ο^· 6.58 СС/ЕЮ
355 ΧΌ-Ό Η,Ο^ Ρ 9.63 СС/ЕЮ
356 ΧΟ-Ό η,ο'*’ ’Л· 8.64 СС/ЕЮ
357 XX) ηΧ*· Ρ 1.05 497.6 1.С/М5
- 83 007157
хаолицач К2 Ό~ν К5 \ ум ΟΝ
№ , ιάοττ К2 К5 ννι КТ МЭ55 ОС/ЕЮ ог БС/М5
358 УО-О НзС^^ ух 9.16 ОС/ЕЮ
359 о Η,Ο^ о 7.61 ос/ею
360 О ся. Η,Ο^ у О 7.17 ОС/ЕЮ
361 0 сн, “з^ о 7.02 ОС/ЕЮ
362 ,сн» Гу н,с-—*· о к 6.72 — ОС/ЕЮ
363 н^-у^сн, У-Р о сн, Η,Χ 1.05 459.5 ьс/мз
364 /СН» гX Η,Ο^Χ» и 6.79 ОС/ЕЮ
- 84 007157
Таблица 5 ч у ь5
№ соед. К2 К5 ννι МТУ КТ Мазз СС/ЕЮ ог ьс/мз
365 УС НзС^г^Х, ч 413.5223 ΝΑ
366 Ус НзС^^Х, с 431.5124 1.73 432.1 ьс/мз
367 Ус н3с-^/^х5 'р- 449.5025 1.67 450.4 ьс/мз
368 Ус НзС-^^Х, а Р 447.9674 1.87 448.3 Ю/М8
369 Л1 427.5491 1.87 428.4 ьс/мз
370 АО Η,Ο^/^Χ, Р Р 445.5392 1.94 446.4 ьс/мз
371 >о Н3С-^/^Х5 V 463.5293 1.87 464.4 ю/мз
372 >о НэС^/^Х, С! Р 461.9942 2.07 462.4 Ю/М5
- 85 007157
Таблица 5 Л’ 04 ' 4/Ν
№ соед. Я2 Н5 ννι МУУ ВТ МЭ55 (ЗС/ЕЮ ог ЬС/МЗ
373 λ—ν о о '---' Н3С»^//^Х5 ч 429.5213 2.87 430 1.С/М5
374 Х_ г~\ Л—N .0 6' НзС-^/^-Х, к 447.5114 1.53 443.3 ю/Μδ
375 Уху 465.5015 1.47 466.5 1.С/М5
376 Χ\Ζ/° О λ' Η,Ο^/^Χ, а Р 463.9664 1.67 464.4 ьс/мз
377 усч Р 441.5759 2.07 442.6 ЬС/МЗ
378 Η,ο^/^χ, Р 459.566 2.13 460.3 Ю/МЗ
379 НзС^Л^Х, 'Р~- 477.5561 ΝΑ
380 УО Р 441.5759 2.00 442.6 1.С/М5
- 86 007157
Таблица 5 хал п< ' 4/Ν Р5
№ соед. К2 К5 ννι Μνν КТ МЭ58 СС/ЕЮ ог ьс/мз
381 УО НзС^Юх, Р 459.566 2.07 460.3 Ю/М5
382 X л н3с-^/^'х5 л 445.5883 1.73 446.4 ЬС/МЗ
383 \/~у 0>~Х5 НзС'^/'ХСз Р 463.5784 1.80 464.4 ЬС/МЗ
384 Ч г~\ НзС^/^Х, '/ОХ< 481.5685 1.73 4822 Ю/МЗ
385 \ /-А У~Νν ζδ О '----' НзС^/^Х, ρ Х< 480.0334 ΝΑ
386 Хг НзС-^^Х л 455.6027 2.13 456.4 1.С/М8
387 Η,ο^Χ^χ, р 473.5928 ΝΑ
388 НзС^Ю'Х, у Х< 491.5829 2.13 492.4 ю/мз
- 87 007157
Таблица 5 Л А А
№ ; соед. К2 Я5 ννι Μνν ят Мазз СС/РЮ ог БС/МЗ
389 с Х< 490.0478 2.27 490.3 кС/МЗ
390 УО Η,ο^ζ^χ, А 455.6027 2.13 456.4 ьс/мз
391 УО НзС^/^Х5 С 473.5928 ΝΑ
392 УО Η,ο^Α^χ, 491.5829 2.13 492.4 ьс/мз
393 уО НзС^/^Х, а „А 490.0478 227 490.5 ьс/мз
394 нх НзС^/^Х, А 483.6563 2.40 484.5 ьс/мз
395 их НзС^/^Х, Л 501.6464 2.47 502.3 ьс/мз
396 ЛА НзС-^Р^Х, ’р. 519.6365 ΝΑ
- 88 007157
Таблица 5 1 у*' гх К5 +Ν
№ соед. К2 К5 νν.1 Μνν КТ Мазз (ЗС/ЕЮ ог БС/Μδ
397 хХ НзС-^^Х, ъ 518.1014 ΝΑ
398 >03 НзС^/^Х, 485.5849 1.73 486.3 бс/мз
399 >оз НзС-^Х^-х, Р 503.575 1.73 504.3 бс/мз
400 >03 Η,Ο^/^Χ, ХГ 521.5651 ΝΑ
401 ь 520.03 1.87 5202 БС/МЗ
402 >8 Η,Ο^/^Χ, Р 481.6405 2.34 482.5 бс/мз
403 >8 Η,Ο-^Ζ^Χ, 499.6306 2.40 500.4 БС/МЗ
404 со Η,Ο^/^-Χ, рх Х< 517.6207 2.34 518 БС/МЗ
- 89 007157
Таблица 5 ......... Ар νν. η+ к +Ν
№ соед. Н2 К5 ννι Μνν κτ Ма$5 ОС/РЮ ог ьс/мз
405 А н,с^Л^х5 α Ρ 516.0856 2.47 516.4 ьс/мз
406 \ ,ΟΗ» Ул о СН, Η,ο^ρ^-χ, Ρ 387.4845 1.47 388.5 1Х/МЗ
407 ίς сн, У\ о СН, 405.4746 1.53 406.3 ьс/мз
408 °у^ а о Η,Ο^χΡ^Χ, 423.4647 1.47 4242 ьс/мз
409 Ул.. V νΠ) Η,Ο-^/^Χ, Ρ ~ι 413.5223 1.80 414.4 1.С/МЗ
410 /и* 0 СН, Η,ο^^χ, 431.5124 1.87 432.1 ьс/мз
411 γζ р ч 0 СН, Η,Ο-^ζΡ^Χ, ρ~. 449.5025 1.73 450.3 ьс/мз
412 Хг-7 У\ О СН, Η,ο-^^χ, ъ 447.9674 1.93 448.5 ьс/мз
- 90 007157
Таблица 5 \лл гм Ьб <Ν
№ соед. 1^2 Р5 ννι Μνν κτ Мазз ЗС/ЕЮ ог ЬС/МЗ
413 К /-сн, УЧ О 4—сн. Η,Ο^/^Χ, .Ρ 415.5381 1.80 416.4 ьс/мз
414 X- у—СНз О '—сн. НзС^^Х, β 433.5282 1.87 434.5 ьс/мз
415 \ /—СНз Уд о сн, НзС-^^Х, 451.5183 1.80 452.4 ьс/мз
416 X- /—СНз У\ О СНз Η,ϋ^/^Χ, α 449.9832 2.00 450.3 ьс/мз
417 СН, Υ·Γ О СН, Η,ο^/^-χ, Ρ 415.5381 1.80 416.4 ьс/мз
418 /СИ. Ч / Уч О СНз НзС-ч^/^Хд χΡ 433.5282 1.87 434.5 ьс/мз
419 СН, Ч О СН, Η,Ο-^Ρ^'Ν Χ< 451.5183 1.80 452.4 1С/МЗ
420 /СИ, Ч У\ о сн, НзС-^/^Хз Ρ 449.9832 2.00 450.3 1.С/МЗ
- 91 007157
бс/мз
БС/МЗ бс/мз
БС/МЗ
БС/МЗ
БС/МЗ
БС/МЗ (ЗС/ЕЮ ©г ΙΧ/Μ3
- 92 007157
Таблица 5 . ι νν.ι ρ Й5 +Ν I
№ соед. К2 К5 ννι Μνν κτ Мазз СС/ЕЮ ΟΓ БС/МЗ
429 Ρ 439.5601 2.00 440.7 Ю/Μδ
430 Р Η,ο^Χ^χ, ύ 457.5502 2.07 458.4 Ю/Μδ
431 Η,σ^Ρ^χ, '/Си 475.5403 ΝΑ
432 ^с=/ н. 'сн, Н,С~Р^Х, Ρ 474.0052 ΝΑ
433 Р сн, Η,ο^ζ^χ, Ρ 443.5917 2.13 444.6 ЬС/Μδ
434 % н,с-Р^-\ сн, Η,ο^ρ^χ, и 461.5818 220 462.4 ιχ/Μδ
435 н,с^ сн, η,ο-^Ρ^χ, ’/Си 479.5719 ΝΑ
436 > сн, Η,ο^/^Χ, Ρ 478.0368 ΝΑ
- 93 007157
Таблица 5 ._____ Υν, м /У К5
№ соед. К2 К5 ννι Μνν КТ МЭЗЗ эс/его ог ЬС/МЗ
437 .я 443.5917 2.13 444.6 БС/МЗ
438 /-сн, о +— сн, к 461.5818 2.20 462.4 БС/МЗ
439 /_у-СН, НзС^./ Хз Ά- 479.5719 ΝΑ
440 А η,ο^/Ж, а 478.0368 ΝΑ
441 I * пы_ 455.6027 2.20 456.4 БС/МЗ
442 А· чсн. р-*· Р 473.5928 ΝΑ
443 у х» ^^сн, Ά Р 491.5829 ΝΑ
444 у А__ ЧСНз А С1 490.0478 2.34 490.3 БС/МЗ
- 94 007157
Таблица 5 к2~а ЛГА и
№ соед. К2 К5 ννι №Ν КТ Мазз СС/ЕЮ ог БС/МЗ
445 О сн, н,с^Х^х5 χ· 457.6185 2.34 458.4 БС/МЗ
446 РГ 0 сн, НзС^^Х, А 475.6086 ΝΑ
447 // \ О сн. НзС-^/^Х, 1 Л, 493.5987 2.34 494.5 БС/МЗ
448 О сн, Η,ο-^Ζ^χ, ъ *( 492.0636 2.47 492.4 БС/МЗ
- 95 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ШРАС ЯМР МС (т/ζ)
449 Г 2-{[2-(3-фторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 пропил-1 Н-бензимидазол 1Н-ЯМР (СЭСк): 7.80 (м, 1Н). 7.41-7.53 (м, ЗН), 7.29-7.31 (м, ЗН), 7.14-7.22 (м, 2Н), 7.06 (д, 1Н), 5.51 (с, 2Н), 3.69 (т, 2Н), 1.43 (м, 2Н), 0.74 (т, ЗН)
450 у Ц» 2-{[2-(2-фторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 пропил-1 Н-бензимидазол 7.78 (м, 1Н), 7.66 (м, 1Н), 7.51 (μΪ 1НХ 7.23-7.37 (м, 5Н), 7.17 (д, 1Н), 7.03 (д, 1Н), 5.35 (с, 2Н), 3.68 (т, 2Н), 1.40 (м, 2Н), 0.72 (т, ЗН)
451 / ЦС 2-{[2-(4-фторфенил)-1 Нимид азол-1 -ил]метил}-1 пропил-1 Н-бензимидазол ’Н-ЯМР (СОСк): 7.80 (м, 1Н), 7.65-7.69 (м, 2Н), 7.18-7.32 (м, 5Н), 7.13 (д, 1Н), 7.04 (д, 1Н), 5.47 (с, 2Н), 3.68 (т, 2Н), 1.42 (м, 2Н), 0.74 (т, ЗН)
452 % 2-{[2-(3-хлор-4фторфенил)-1 Н-имидазол1 -ил]метил}-1 -пропил-1 Нбензимидазол ’Н-ЯМР (СОСк): 7.76-7.81 (м, 2Н), 7.56 (м, 1Н), 7.257.32 (м,4Н), 7.14 (д, 1Н), 7.05 (д, 1Н), 5.46 (с, 2Н), 3.74 (т, 2Н), 1.47 (м, 2Н), 0.78 (т, ЗН)
453 2-((2-(2,5-дифторфенил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}1-пропил-1 Нбензи'мидазол 7.78 (м,1Н), 7.38 (м, 1Н), 7.17-7.31 (м, 6Н), 7.03 (д, 1Н), 5.36 (с, 2Н), 3.73 (т, 2Н), 1.44 (Μ, 2Н), 0.76 (Т, ЗН)
454 г- 6-хлор-2-{[2-(2фторфенил)-1 Н-имидазол1 -ил]метил}-1 -пропил-1 Нбензимидазол ’Н-ЯМР (СОСк): 7.62-7.69 (м, 2Н), 7.51 (м, 1Н), 7.227.34 (м,4Н), 7.18 (д,1Н), 7.02 (д, 1Н), 5.34 (с, 2Н), 3.64 (т, 2Н), 1.40 (м, 2Н), 0.73 (Т, ЗН)
455 ъ 6-хлор-2-{[2-(3фторфенил)-1 Н-имидазол1 -ил]метил}-1 -пропил-1 Нбензимидазол ’Н-ЯМР (СОСк): 7.69 (д, 1Н), 7.38-7.52 (м, ЗН), 7.15-7.29 (м, 4Н), 7.04 (Д, 1Н), 5.48(С, 2Н), 3.65 (т, 2Н), 1.42 (м, 2Н), 0.75 (т, ЗН)
456 > 6-хлор-2-Д2-(4фторфенил)-1 Н-имидазол1 -ил]метил}-1 -пропил-1 Нбензимидазол ’Н-ЯМР (СОСк): 7.62-7.70 (м, ЗН), 7.13-7.28 (м, 5Н), 7.02 (Д,1Н), 3.64 (т, 2Н), 1.41 (м, 2Н), 0.75 (т, ЗН)
457 А г- 6-хлор-2-Д2-(3-хлор-4фторфенил)-1 Н-имидазол1 -ил]метил}-1 -пропил-1 Нбензимидазол ’Н-ЯМР (СОСк): 7.75 (дд, 1Н), 7.69 (дд, 1Н), 7.55 (м, 1Н), 7.24-7.30 (м, ЗН), 7.15 (д, 1Н), 7.03 (д, 1Н), 5.43(с, 2Н), 3.71 (т, 2Н), 1.47 (м, 2Н), 0.79 (Т, ЗН)
- 96 007157
ТАБЛИЦА 6
СТРУКТУРА
6-хлор-1 -зтил-2-{[2-(3фторфенил)-1 Н-имид азолил]метил}-1 Н-бензимидазол
6-хлор-1(циклопропилметил )-2-{[2(2,5-дифторфенил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-1 Нбензимидазол
2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-3изобутил-ЗН-имидазо(4,5Ь]пирйдин
6-хлор-2-{[2-(2,5дифторфенил)-1Нимидазол-1 -ил]метил}-1 пропил-1 Н-бензимидазол
2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-3метил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин
2-{[2-(3-фторфенил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-3метил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин
2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-3пропил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин
2-{[2-(3-фторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-3пропил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин
6-хлор-2-Д2-(2,5ДпЦ/1 11 1~ имидазол-ил]метил}-1 -этил1 Н-бензимидазол
НАЗВАНИЕ ШРАС
ЯМР ’Н-ЯМР (СОСУ: 7.67 (д, 1Н),
7.37 (м, 1Н), 7.17-7.29 (М,
5Н), 7.02 (д, 1Н), 5.34 (с, 2Н),
3.69 (т, 2Н), 1.43 (Μ, 2Н), 0.77 (т, ЗН) ’Н-ЯМР (СОС1Э): 8.40 (дд, 1Н), 8.06 (дд, 1Н), 7.39-7.50 (м. ЗН). 7.15-7.29 (м. ЗН). 7.08 (Д, 1Н), 5.52 (с, 2Н), 3.88 (т, 2Н), 1.51 (м, 2Н), 0.77 (т, ЗН) ’Н-ЯМР (СОС13): 8.40 (дд, 1Н), 8.05 (ДД, 1Н), 7.38 (м, 1Н), 7.17-7.28 (м, 4Н), 7.08 (д, 1Н), 5.39 (с, 2Н), 3.89 (т, 2Н), 1.50 (м, 2Н), 0.79 (т, ЗН) ’Н-ЯМР (СОСУ: 7.68 (д, 1Н). 7.38 (м, 1Н), 7.32 (д, 1Н), 7.19-7.28 (м,4Н), 7.04 (д.
1Н), 5.36 (д, 2Н), 3.62 (д, 2Н),
0.65 (м, 1Н), 0.46-0.51 (м, 2Н), 0.07-0.11 (м, 2Н) ’Н-ЯМР (СОСУ: 8.38 (дд, 1Н), 8.04 (дд, 1Н), 7.38 (м, 1Н), 7.16-7.27 (м, 4Н), 7.09 (д, 1Н), 5.38 (с, 2Н), 3.73 (д, 2Н), 1.98 (м, 1Н), 0.72 (д, 6Н) ’Н-ЯМР (СОСУ: 7.67 (д, 1Н).
М «Ш 7 17_7 /..
5Н), 7.01(Д.’ ί Н), 5.35 (с?2Н),
3.79 (к, 2Н), 0.99 (т, ЗН) ’Н-ЯМР (СОСУ: 7.69 (д, 1Н). 7.39-7.51 (м, ЗН), 7.16-7.30 (м, 4Н), 7.03 (Д, 1Н), 5.49 (С, 2Н), 3.75 (к, 2Н), 0.98 (т, ЗН) ’Н-ЯМР (СОСУ: 8.40 (дд, 1Н), 8.05 (ДД, 1Н), 7.40-7.51 (м, ЗН), 7.13-7.29 (м, ЗН), 7.02 (д, 1Н), 5.53 (с, 2Н), 3.51 (с, ЗН) ’Н-ЯМР (СОС13): 8.40 (дд, 1Н), 8.03 (дд, 1Н), 7.36 (м, 1Н), 7.15-7.27 (м, 4Н), 7.03 (д, 1Н), 5.41 (С, 2Н), 3.51 (С, ЗН)
МС(/п£)
- 97 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ 111РАС ЯМР МС (т/ζ)
467 Чъ н,с 2-{[2-(3-хлор-4-фторфенил)1 Н-имидазол-1-ил]метил}-3метил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин
468 0А, ‘ г 3-(циклопропилметил)-2-{[2(2,5-дифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОС13): 8.37 (дд, 1Н), 8.04 (дд, 1Н), 7.38 (м, 1Н), 7.09-7.28 (м, 4Н), 7.09 (д, 1Н), 5.42 (с, 2Н), 3.83 (д, 2Н), 0.68 (м, 1Н), 0.38-0.43 (м, 2Н), 0.24-0.29 (м, 2Н)
469 •А, а 6-хлор-2-{[2-(3-хлорфенил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 этил-1 Н-бензимидазол ’Н-ЯМР (СОС13): 7.67-7.71 (м, 2Н), 7.45-7.56 (м, ЗН), 7.247.30 (Μ, 2Н), 7.16 (Д, 2Н), 7.04 (д, 1Н), 5.47 (с, 2Н), 3.76 (к, 2Н), 0.99 (т, ЗН)
470 2-Д2-(3-хлорфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-3(циклопролилметил)-ЗНимидазо{4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОСЦ): 8.39 (дд, 1Н), 8.06 (дд, 1Н), 7.68 (м, 1Н), 7.40-7.68 (м, ЗН), 7.27 (м, 1Н), 7.18 (д, 1Н), 7.10 (д, 1Н), 5.53 (С, 2Н), 3.83 (д, 2Н), 0.73 (м, 1Н), 0.40-0.46 (м, 2Н), 0.24-0.28 (м, 2Н)
471 а 6-хлор-2-{[2-(3-хлорфенил)1 Н-имидазол-1-ил]метил}-1 (цикпопропилметил)-1 Нбензимидазол ’Н-ЯМР (СОС1з): 7.67-7.71 (м, 2Н), 7.42-7.56 (м, ЗН), 7.247.33 (м, 2Н), 7.15 (д,1Н), 7.06 (д, 1Н), 5.47 (с, 2Н), 3.58 (д, 2Н), 0.69 (м, 1Н), 0.47-0.53 (м, 2Н), 0.03-0.09 (м, 2Н)
472 Чъ н,? 2-{[2-(3-хлорфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 пропил-1 Н-бензимидазол ’Н-ЯМР (СОС1з): 7.79 (м, 1Н), 7.69 (м, 1Н), 7.44-7.58 (м, ЗН), 7.27-7.30 (м, ЗН), 7.14 (д, 1Н), 7.07 (д, 1Н), 5.49 (с, 2Н), 3.69 (т, 2Н), 1.42 (м, 2Н), 0.75 (т. ЗН)
473 СН, 2-Д2-(3-хлорфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-3этил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОСУ: 8.40 (дд, 1Н), 8.06 (дд, 1Н), 7.67 (м, 1Н), 7.43-7.57 (м, ЗН), 7.26 (м, 1Н), 7.19 (д, 1Н), 7.08 (д, 1Н), 5.51 (с, 2Н), 4.00 (к, 2Н), 1.09 (т, ЗН)
474 Чо н,<? 2-Д2-(3-хлорфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-3пропил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СйС1з): 8.40 (дд, 1Н), 8.06 (дд, 1Н), 7.68 (м, 1Н). 7.43-7.56 (м, ЗН), 7.26 (м, 1Н), 7.18 (д,1Н), 7.09 (д, 1Н), 5.50 (С, 2Н), 3.89 (т, 2Н), 1.52 (м, 2Н), 0.79 (т, ЗН)
475 Η,Ο 1 -этил-2-{[2-(3-фторфенил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}- 1 Н-бензимидазол-5карбонитрил 346.3 [М+1]; 344.2 [М- 1]
- 98 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ШРАС ЯМР МС (ητ/ζ)
476 н,с; 1 -этил-2-{[2-(3-фторфенилр 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-5трифторметил)-1 Нбензимидазол 389.2 [М+1]
477 Н,С Р 2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 этил-5-(трифторметил)-1 Нбензимидазол 407.3 [М+1]
478 2-{[2-(3-фторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил)-3(2,2,2-трифторзтил)-ЗНимидазо[4,5-Ь}пиридин 376.2 [М+1]
479 ρν ₽ Р 2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1 Нимид азол-1 -ил]метил}-3(2,2,2-трифторэтил}-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин 394.2 [М+1]
480 2-{[2-(3-хпорфвнил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-3(2,2,2-трифторэтил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин 392.2 [М+1]
481 Н.С 1 -этил-5-(трифторметил)-2«2-[3(трифторметил)фенил]-1 Нимид азол-1 -ил}метил)-1 Нбензимидазол ’Н-ЯМР (СОС13): 8.09 (д, 1Н), 7.37-7.95 (м, 6Н), 7.19 (д, 1Н), 7.05 (д, 1Н), 5.49 (с, 2Н), 3.85 (к, 2Н), 1.02 (т, ЗН)
482 эху?* =ч 5-хлор-3-пропил-2-({2-{3(трифторметил)фенил]-1 Нимид азол-1 -ил}метил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОСУ: 7.60-7.97 (м, 5Н), 7.22-7.27 (м, 2Н). 7.09 (д, 1Н), 5.45 (с, 2Н), 3.85 (т, 2Н), 1.51 (м, 2Н), 0.76 (Т, ЗН)
483 3-(2,2,2-трифторзтил )-2-((2[З-(трифторметил)фенил)1 Н-имидазол-1 -ил}метил)ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СЦСк): 8.44 (ДД. 1Н), 8.07 (дд, ΪΗ), 7.54-7.89 (м, 4Н), 7.24-7.34 (м, 2Н), 7.12 (д, 1Н), 5.51 (С, 2Н), 4.51 (к. 2Н)
484 СгЭ 3-(циклопропилметил)-2-({2[3-(трифторметил)фвнил]1 Н-имидазол-1 -ил]метил)ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОС13): 8.39 (дд, 1Н), 7.60-8.03 (м, 5Н), 7.217.26 (м,2Н), 7.11 (д, 1Н), 5.51 (с, 2Н), 3.84 (д, 2Н), 0.70 (м, 1Н), 0.44 (м, 2Н), 0.24 (м, 2Н)
- 99 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ШРАС ЯМР МС (т/г)
485 охГ Н|С-< Н.С 3-изобутил-2-({2-[3(трифторметил)фенил]-1 Нимидазол-1 -ил}метил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин 1Н-ЯМР (СОС1Э): 8.39 (дд, 1Н), 7.60-8.07 (м, 5Н), 7.217.26 (м, 2Н), 7.12 (д, 1Н), 5.49 (с, 2Н), 3.71 (д. 2Н), 1.98 (м, 1Н), 0,69 (д, 6Н)
486 сУ охб сн. 3-прол ил-2-({2-[3(трифторметил)фенил]-1 Ныымд 2300-1 .ил}иатип )-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР (ССОД: 8.40 (дд, 1Н), 7.60-8.07 (м, 5Н), 7.217.26 (м, 2Н\ 7.11 (д, 1.Н), 5.49 (с,’2Н)',’з.89 (τ? 2Η)Γΐ -51 (м, 2Н), 0.76 (т, ЗН)
487 СН. 1-пропил-2-({2-[3(трифторметил)фвнил]-1 Нимидазол-1-ил}метил)-1 Нбензимидазол 1Н-ЯМР (СОС!з): 7.61-8.00 (м, 5Н), 7.09-7.31 (м, 5Н), 5.47 (С, 2Н), 3.69 (т, 2Н), 1.43 (м, 2Н), 0.73 (Т, ЗН)
488 Хм? б-хлор-1(циклопропилметил)-2-({2-[3(трифторметил)фенил]-1 Нимидазол-1-ил}мвтил)-1 Нбенэимидазол 1Н-ЯМР (С0С1з): 7.60-7.96 (м, 5Н), 7.05-7.31 (м, 4Н), 5.45 (с, 2Н), 3.58 (д, 2Н), 0.65 (м, 1Н), 0.47 (м, 2Н), 0.05 (м, 2Н)
489 ΟΧό Н.С 3-этил-2-({2-[3(трифторметил)фенил]-1 Нимидазол-1-ил}метил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин 1Н-ЯМР (СОС13): 8.40 (дд, 1Н), 7.60-8.06 (м, 5Н), 7.217.28 (м, 2Н), 7.09 (Д, 1Н). 5.49 (с, 2Н), 4.01 (к, 2Н), 1.09 (т, ЗН)
490 н,^ этил-2-{[2-(3-хлорфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 этил-1 Н-бензимидазол-5карбоксилат
491 (2-{[2-(3-хлорфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 этил-1 Н-бензимидазол-5ил)метанол
492 2-{[2-(3-хлорфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 этил-5-[(4-метилпиперидин1-ил)метил]-1 Нбензимидазол
493 '-сн, чЛс! 2-{[2-(3-хлорфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 этил-5-(морфолин-4илметил)-1 Н-бензимидазол
- 100 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ШРАС ЯМР МС (<η/ζ)
494 '-сн, οι 2-{[2-(3-хлорфенил)-1 Ηимидазол-1 -ил]метил}-1 этил-1 Н-бензимидазол-5карбоновая кислота
495 Н.С 1 -этил-2-{[2-(3-фторфенил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-5(морфолин-4-илметил)-1 Нбензимидазол 420.4 [М+1]; 418.2 [М-1]
496 Ή; к 2-{[2-(3-хлорфенил)-1 Нимид азол-1 -ил]метил}-1 этил-1 Н-бензимидазол-5карбоксамид
497 2-{[2-(3-хлорфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 этил-М-метил-1 Нбвнзимидазол-5карбоксамид
498 Н.С ' 1 -этил-2-{[2-(3-фторфенил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}- 1 Н-бензимидазол-5карбоновая кислота 365.1 [М+1]
499 1 -этил-2-{[2-(3-фторфенил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}- 1 Н-бензимидазол-5карбоксамид
500 Н.С 2-Д2-(2,5-дифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 этил-1 Н-бензимидазол-5карбоновая кислота 383.2 [М+1]
501 ν Η,/ 1 -этил-2-{[2-(3-фторфенил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-5[(4-мвтилпиперид ин-1 ил)метил]-1 Н-бензимидазол 432.4 [М+1]
502 2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-Н-[2(дипропиламино)этил]-1 этил-1 Н-бензимидазол-5карбоксамид 509.5 [М+1]
- 101 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ 1С1РАС ЯМР МС (т/ζ}
503 НР 5-фтор-2-{[2-(4-фторфенил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 пропил-1 Н-бензимидазол ’Н-ЯМР (СОС1Э): 7.65-7.71 (м, 2Н), 7.47 (д, 1Н), 7.03-7.23 (м, 6Н), 5.47 (с, 2Н), 3.65 (т, 2Н), 1.41 (г, 2Н), 0.71 (т, ЗН)
504 ’-С^ 2-{[2-(3-хлорфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-5фтор-1-пропил-1Нбензимидазол ’Н-ЯМР (СОС13): 7.65 (с, 1Н). 7.41-7.53 (м, ЗН), 7.06-7.24 (м, 5Н), 5.47 (с, 2Н), 3.65 (т, 2Н), 1.47 (г, 2Н), 0.71 (т, ЗН)
505 5-фтор-2-{[2-(3-фторфенил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 пропил-1 Н-бензимидазол ’Н-ЯМР (СЭС1з): 7.35-7.47 (м, 4Н), 7.0-7.1 (м, 5Н), 5.47 (с, 2Н), 3.65 (т,2Н), 1.35 (г, 2Н), 0.71 (т, ЗН)
506 5-хлор-2-Д2-(2,5дифторфенил)-1Нимид азол-1 -ил]метил}-1 этил-1 Н-бензимидазол ’Н-ЯМР (СОС1з): 7.75 (д, 1Н), 7.37 (м, 1Н), 7.20-7.27 (м, 5Н), 7.02 (д, 1Н), 5.36 (С, 2Н), 0.99 (т, ЗН), 3.82 (к, 2Н)
507 2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1 Нимид азол-1 -ил]метил}-1 этил-5-фтор-1Н- бензимидазол ’Н-ЯМР (СОС1з): 7.43 (м, 1Н), 7.37 (м, 1Н), 7.19-7.25 (м, 4Н), 7.03-7.10 (м, 2Н), 5.35 (С, 2Н), 3.82 (к, 2Н), 1.00 (т, ЗН)
508 7=1 όι 5-хлор-2-([2-(3-хлорфен ил)1 Н-имиддзол-'! -ил!мвтил^-1 * этил-1 Н-бензимидазол Соль (Б)-винной кислоты ’НЯМР (Слот· 7 24-7 59 (и 9Н), б'.бб (с, 2Н), 4.51 (с, 2Н), 4.12 (к, 2Н), 1.28 (т, ЗН)
509 X ό. 2-{[2-(3-хлорфенил)-1 Нимид азол-1 -ип]метил}-1 этил-1 Н-бензимидазол-5карбонитрил 8.00 (С, 1Н). 7.38-7.72 (м, 7Н), 7.24 (с, 1Н), 5.71 (с, 2Н), 4.50 (с, 2Н), 4.20 (к, 2Н), 1.22 (Т, ЗН)
510 Ύχνα X άο 2-{[2-(3-хлорфенил)-1 Нимид азол-1 -ил]метил}-1 этил-5-фтор-1Нбензимидазол Соль (Ь)-винной кислоты ’НЯМР (СОзОО): 7.08-7.60 (м, 9Н), 5.66 (С, 2Н), 4.51 (С, 2Н), 4.12 (С, 2Н), 1.18 (т, ЗН)
511 Н.С 2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1 Нимид азол-1 -ил]метил}-1 этил-5-(4Н-1,2,4-триазол-4ил)-1 Н-бензимидазол Гидрохлорид ’Н-ЯМР (66- ДМСО): 9.57 (2Н, с), 8.11 (1Н, м), 8.01-7.99 (1Н, м), 7.86 (1Н,д), 7.78-7.74 (1Н, м), 7.66-7.52 (ЗН, м), 5.95 (2Н, с), 4.31 (2Н, к), 1.26 (ЗН, т) 406.5 [М+1]
- 102 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ШРАС ЯМР МС (т£)
512 иОо н,с 2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 этил-1 Н-бензимидазол-5амин 354.4 [М+1]
513 о У 1 -этил-5-фтор-2-{[2-(2фторфенил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1 Н-бензимидазол Соль (1_)-винной кислоты ’НЯМР (СОзОО): 7.07-7.58 (м, 9Н), 5.53 (С, 2Н), 4.51 (с, 2Н), 4.03 к, 2Н), 1.07 (т, ЗН)
514 1 -этил-2-{[2-(3-фторфенил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}- 1 Н-бензимидазол-5-амин Ή-ЯМР (СОС1з): 7.38-7.5 (м, 4Н), 7.15 (т, ЗН), 7.1 (с, 1Н), 7.05 (т, 2Н), 6.7 (д, 1Н), 5.4 (с, 2Н), 3.70 (к, 2Н), 0.9 (т, ЗН)
515 ГТ н,</ 1 -этил-2-{[2-(3-фторфенил)1 Н-имидазол-1-ил]метил}-5(4Н-1,2,4- триазол-4-ил)-1 Нбензимидазол 388.2 [М+1]
516 1 -этил-2-{[2-(3-фторфенил)1 Н-имидазол-1-ил]метил}-5(2Н-тетраазол-5-ил)-1 Нбензимидазол 389.2 [М+1]
517 у δ. 5-бром-1 -этил-2-{[2-(3фторфенил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1 Н-бензимидазол 1Н-ЯМР (СОС1з): 7.93 (д, 1Н), 7.39-7.52 (м, 4Н), 7.15-7.22 (м, ЗН), 7.025 (д, 1Н), 5.49 (с, 2Н), 3.76 (к, 2Н), 0.97 (т, ЗН)
518 “4δ· 2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 этил-1 Н-бензимидазол-5карбонитрил ’Н-ЯМР (СОС13): 8.09 (д, 1Н), 7.56 (м, 1Н), 7.33-7.40 (м, 2Н), 7.16-7.24 (м, ЗН), 7.04 (Д, 1Н), 5.41 (с, 2Н), 3.89 (к, 2Н), 1.03 (т, ЗН)
519 н,<г ζχθ 2-Л2-(3-бромфенил)-1 Нимид азол-1 -ил]метил}-1 этил-5-фтор-1Нбензимидазол Гидрохлорид ’Н-ЯМР (66ДМСО): Т41-8.00 (м, 8Н), 7.18 (м, 1Н), 5.92(с, 2Н), 4.28 (к, 2Н), 1.27 (т, ЗН)
520 Χ4Ϋ 2-{[2-(3-бромфенил)-1 Нимидазо-1 -ил]метил}-5-хлор1 -этил-1 Н-бензимидазол Гидрохлорид ’Н-ЯМР (66ДМСО): 7.32-8.00 (м, 9Н), 5.95 (С, 2Н), 4.29 (к, 2Н), 1.27 (т, ЗН)
- 103 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ШРАС ЯМР МС (т/ζ)
521 Όχα 3-{1 -[(1 -этил-5-фтор-1 Нбензимидазол-2-ил)метил]1 Н-имидазол-2ил [бензонитрил 346.11 [М+1]
522 Л ά сн, 1 -этил-6-фтор-2{[2-(3метилфенил)-1 Н-имидазол1 .ип1иА*ги лк.*| Нбензимидазол
523 'ΌΧφ. 1 -этил-5-фтор-2-([2-(3метоксифенил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-1 Нбензимидазол 351.15 [М+1]
524 СКА Р и. 4-{1 -{(1 -этил-5-фтор-1 Нбензимидазол-2-ил)метил]1 Н-имидазол-2-ил}-2фторфенол 355.12 [М+1]
525 ΎΎΥΧ'ν к ά. 2-{[2-(3-бромфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 этил-1 Н-бвнзимидазол-5карбонитрил 1Н-ЯМР (СЦС1з): 8.11 (д, 1Н), 7.81 (с, 1Н), 7.55-7.67 (м, ЗН), 7.35-7.41 (м, 2Н), 7.19 (м, 1Н), 7.04 (д, 1Н), 5.51 (с, 2Н), 3.84 (к, 2Н), 1.04 (т, ЗН)
526 сн, 2-{[2-(3-фторфвнил)-1 Нимид азол-1 -ил]метил}-1 пропил-1 Н-бензимидазол-5карбонитрил 360.2 [М+1]; 358.2 [М-1]
527 αοΎ сн, 2-{[2-(3-хлорфенил)-1 Нимид азол-1 -ил]метил}-1 пропил-1 Н-бензимидазол-5карбонитрил 376.2 [М+1]; 374.2 [М-1]
528 Ά>Τ. СН, 9-Л9-/9 К.лшЬтппгКамигй-'ИЧ. — и— X—·· · имидазол-1-ил]метил}-1 пропил-1 Н-бензимидазол-5карбонитрил Ч7Я 2 [М+1]
529 сн, р 2-{[2-(3-хлор-4-фторфенил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 пропил-1 Н-бензимидазол-5карбонитрил 394.4 [М+1]; 392.1 [М-1]
- 104 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ 111РАС ЯМР МС (т/ϊ)
530 СН3 2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 этил-5-(метил сульфонил )1 Н-бензимидазол
531 1 -этил-5-(3-фторфенил)-2Д2-(3-фторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 Нбензимидазол ’Н-ЯМР (СОС13): 7.98 (м, 1Н), 7.27-7.54 (м, 8Н), 7.16-7.22 (м, 2Н), 7.01-7.07 (м, 2Н), 5.53 (с, 2Н), 3.82 (к, 2Н), 1.02 (т. ЗН)
532 ν кА 1 -этил-2-{[2-(3-фторфенил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-5тиен-З-ил-1 Н-бензимидазол ’Н-ЯМР (СОС13): 8.0 (м, 1Н), 7.16-7.59 (м, ЮН), 7.07 (д, 1Н), 5.52 (с, 2Н), 3.81 (к, 2Н), 1.01 (т, ЗН)
533 Г 5-бром-2-[[2-(3-хлорфенил)1 Н-имидазол-1-ил]метил}-1Этин.*! Ы-Йаызымидазлп ’Н-ЯМР (ССОД: 7.93 (д, 1Н), 7.68 (м, 1Н), 7.40-7.57 (м, 2Н), 7.15-7.19 (м, 2Н\ 7.03 (д/ΪΗ), 5.48 (с,' 2Н), 3.77 (к, 2Н), 0.98 (т, ЗН)
534 2-{[2-(3-цианофенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 этил-1 Н-бензимидазол-5карбонитрил ’ 353.15 [М+1]
535 'Όχφ α соон 341 -[(1 -этил-5-фтор-1 Нбензимидазол-2-ил)метил]1 Н-имид азол-2ил}бензойная кислота 364.10 [М+1]
536 °ч 1 -этил-5-фтор-2-{[2-(3пиридин-4-илфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 Нбензимидазол 398.18 [М+1]
537 Н)С р 2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1 Нимид азол-1 -ил]метил}-1 этил-5-нитро-1Нбензимидазол Гидрохлорид ’Н-ЯМР (ά6- ДМСО): 8.42 (1Н, д), 8.17 (1Н,дд), 8.00 (1Н, с), 7.90 (1Н, с). 7.85 (1Н, д), 7.70 (1Н, м), 7.56-7.51 (2Н, м), 5.90 (2Н, с), 4.31 (2Н, я), 1.24 (ЗН, т) 384.1 [М+1]
538 1 -этил-2-{[2-(3-фторфенил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-5нитро-1 Н-бензимидазол ’Н-ЯМР (06-ДМСО): 8.47 (1Н,д), 8.1 9(1Н, дд), 8.00 (1Н, м), 7.96 (1Н, м), 7.88 (1Н, д), 7.71-7.50 (4Н, м), 5.98 (2Н, с), 4.35 (2Н, η), 1.30 (ЗН, т) 366.2 [М+1]
- 105 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ЮРАС ЯМР МС(лКг)
539 2-{[2-(3-хлорфенил)-1 Ηимидазол-1 -ил]метил}-1 этил-5-нитро-1Нбензимидазол 381.95 [М+1]
540 3-(1-{[1-этил-5(метилсульфонил)-1 Нбензимидазол-2-ил]метил}1 Н-имидазол-2ил)бензонитрил 406.3 [М+1]; 404.3 [М-1]
541 Ύχνρ ν & он 3-{1 -[(1 -этил-5-фтор-1 Нбензимидазол-2-ил)метил]1 Н-имидазол-2-ил}фвнол 337.01 [М+1]
542 Άτήο. ψ. 2-{[2-(3,4-дифторфенил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-1 ЗТИЛ'1 Н<9ббНЗИппИДЗЗОЛ-5а карбонитрил 379.11 [М+1]
543 *’Λ 2-{[2-(5-бром-2-фторфенил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 этил-1 Н-бензимидазол-5карбонитрил 425.98 [М+1]
544 2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1 Ныиы л 4*ιηη_1_υη1ιιατιι н\_4 _ ηπιη^αννι ι- ι ~ти ^πιν ι/~ ι - этил-5-(трифторметокси)1Н-бензимидазол 1Н-ЯМР (СЭС1з): 7.65 (с, 1Н). 710.7 41 /м ои\ 7.06 гС ΐ НЩЗ.Зб (с, 2НХ3.8?(К, :2Н), 1.0 (т, ЗН)
545 0,γχχο ± ά. 5-хлор-1-этил-2-{[2-{3фторфенил)-1 Н-имиджазол1-ил]мвтил}-1Нбензимидазол 1Н-ЯМР (СЦС13): 7.22-7.60 (м, 9Н), 5.67 (с, 2Н), 4.49 (с, 2Н), 4.11 (к, 2Н), 1.16 (т, ЗН)
546 °'Ό5~Α 3-{1 -[(5-бром-1 -этил-1Нбензимидазол-2-ил)метил]1Н-имидазол-2ил}бензонитрил Гидрохлорид ’Н-ЯМР (СОзОО): 7.71-8.25 (м, 9Н), 6.18 (С, 2Н), 4.50 (уш. с, 2Н), 1.50 (уш. с, ЗН)
547 * Α 1 -этил-2-{[2-(3-нитрофенил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил)- 1 Н-бензимидазол-5карбонитрил 373.15 [М+1]
- 10б 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ШРАС ЯМР МС (т/ϊ)
548 ΡχνΡ Ο,ΑΛν θ_ρ н,с б-хлор-1 -этил-2-02-(3фторфенил)-1 Н-имидазол1-ил]метил}-1Нбензимидазол-5карбонитрил 380.4 [М+1]; 378.2 [М-1]
549 5-(3,5-дифторфенил)-1этил-2-{[2-(3-фторфенил)1 Н-имидазол-1-ил]метил}1 Н-бензимидазол 1Н-ЯМР (СОС1з): 7.96 (д, 1Н), 7.35-7.70 (м, 6Н), 7.06-7.23 (м, 4Н), 6.78 (м, 1Н), 5.52 (с, 2Н), 3.81 (к, 2Н), 1.00 (т, ЗН)
550 •р. 3-( 1 -05-(3,5-д ифторфенил)1-этил-1 Н-бензимидазол-2ил]метил}-1 Н-имидазол-2ил)бензонитрил ’Н-ЯМР (СОС1з): 7.93-8.02 (м, 2Н), 7.37-7.77 (м, 6Н), 7.087.19 (м, ЗН), 6.77 (м, 1Н), 5.49 (с, 2Н), 3.89 (к, 2Н), 1.10 (т, ЗН)
551 1-(1-этил-2-02-(3фторфенил)-1 Н-имидазол1-ил]метилр1Нбензимидазол-5-ил)этанон 1Н-ЯМР (СОС13): 8.40 (с, 1Н), 8.00 (дд, 1Н), 7.33-7.53 (м, 4Н), 7.17-7.22 (м, 2Н), 7.05 (Д, 1Н), 5.53 (с, 2Н), 3.82 (к, 2Н), 2.67 (с, ЗН), 1.01 (т, ЗН)
552 СН, 5-(3,5-диметилизоксазол-4ил)-1 -этил-2-02-(3фторфенил)-1 Н-имидазол1-ил]метил}-1Н- ’ бензимидазол ’Н-ЯМР (СОСЬ): 7.66 (д, 1Н), 7.34-7.54 (м, 4Н), 7.15-7.22 (м, ЗН), 7.06 (д, 1Н), 5.52 (с, 2Н), 3.83 (к, 2Н), 2.41 (с, ЗН), 2.28 (с, ЗН), 1.02 (с, ЗН)
553 р ΐ'-τζ Р Г 1-этил-2-({2-[3(трифторметокси)фенил]1 Н-имидазол-1 -ил)метил)1 Н-бензимидазол-5карбонитрил 411.96 [М+1]
554 Η,Ο-Ο-Ν и*0 рХДм7м <1Р (1Е)-1-(1-этил-2-{[2-(3фторфенил)-1 Н-имидазол1-ил]метил)-1Нбензимидазол-5-ил)этанона О-метилоксим 8νη и анти ’Н-ЯМР (СОС13):
7.98 (Д, 1Н), 7.94 (д, 1Н1), 7.75 (дд, 1Н+Н1), 7.14-7.22 (м, 2Н+Н1), 7.32-7.52 (м, 4Н+Н1), [7.03 (д,1Н), 7.01 (д, 1Н1)], 5.49 (с, 2Н+Н1), [4.00 (с, 2Н), 3.86 (с, 2Н1)], 3.79 (к, 2Н+Н1), [2.30 (с, ЗН), 2.26 (с, ЗН1)], 0.98 (т, ЗН+Н1)
555 рсрр 2-02-(2,5-дифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 этил-5-[5-(трифторметил)1 Н-тетраазол-1 -ил]-1 Нбензимидаэол 475.1 [М+1]
556 Р%- н,с 1 -этил-2-{[2-(3-фторфенил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}- 1 Н-бензимид азол-5,6дикарбонитрил 371.0 [М+1]
- 107 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ЮРАС ЯМР МС (т/ζ)
557 *с> о 1 -этил-2-[(2-пиридин-3-ил- 1 Н-имидазол-1 -ил)метил]1 Н-бензимидазол-5карбонитрил Дигидрохлорид ’Н-ЯМР (06- ДМСО): 8.96 (1Н, с), 8.82 (1Н,д), 8.24 (1Н,д), 8.14 (1Н, с), 8.05 (1Н, д), 7.98 (1Н, д), 7.85 (1Н, д), 7.69-7.65 (2Н, м), 6.01 (2Н, с), 4.33 (2Н, к), 1.29 (ЗН,т)
558 1 -этил-2-[(2-пирид ин-2-ил- 1 Н-имидазол-1-ил)метил]1 Н-бензимидазол-5карбонитрил Дигидрохлорид ’Н-ЯМР (06ДМСО): 8.55 (1Н,д), 8.41 (1Н, д), 8.10-7.98 (4Н, м), 7.85 (1Н, д), 7.64 (1Н, д), 7.54-7.51 (1Н, м), 6.39 (2Н, С), 4.45 (2Н, к), 1.41 (ЗН,т) 329.4 [М+1]
359 1 -этил-5-фтор-2-{[2-(3нитрофенил)-1 Н-имидазол1-ил]метил}-1 Нбензимидазол 365.99 [М+1]
560 СН, 1 -этил-2-{[2-(3-метилфенил)- 1 Н-имид азол-1 -ил]метил}- 1 Н-бензимидазол-5карбонитрил 343.06 [М+1]
561 0* и. 1-(3-{1-((1-этил-5-фтор-1Нбензимидааол-2-ил)метил]1 Н-имидазол-2ил}фенил)этанон 363.05 ГМ+11
562 СН, 3-(1^5-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1 этил-1 Н-бензимидазол-2ил]метил}-1 Н-имидазол-2ил)бензонитрил Ή-ЯМР (СОСЬ): 7.94-8.01 (м, 2Н), 7.75 (м, 1Н), 7.61-7.66 (м, 2Н), 7.38 (дд, 1Н), 7.187.22 (м, 2Н), 7.10 (д, 1Н), 5.49 (3, 2Н), 3.90 (к, 2Н), 2.42 (с, ЗН), 2.29 (с, ЗН), 1.12 (т, ЗН)
563 2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1 Нимид азол-1 -ил]метил}-1 этил-5-(1 Н-имидазол-2-ил)1 Н-бензимидазол Дигидрохлорид ’Н-ЯМР (06ДМСО): 8.43 (1Н, с), 8.13-8. 11 (2Н, м), 7.99 (1Н, д), 7.89 (1Н, д), 7.79-7.75 (ЗН, м), 7.60-7.51 (ЗН, м), 5.95 (2Н, с), 4.31 (2Н, к), 1.26 (ЗН, т) 405.3 [М+1]
564 ХР- *= о 1-этил-5-нитро-2-К2пиридин-2-ил-1 Н-имид азол1-ил)метил]-1Нбензимидазол 349.1 [М+1]
565 2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1 Нимид азол-1 -ил]метил}-1 этил-5-(1 -этил-1 Н-имидазол2-ил)-1 Н-бензимидазол 433.2 [М+1]
- 108 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ(иРАС ЯМР МС (т/ζ)
566 - А. 3-(1 -[(5-ацетил-1 -этил-1Нбензимидазол-2-ил)метил]1 Н-имидазол-2ил}бензонитрил ’Н-ЯМР (СОСЬ): 8.40 (д, 1Н), 7.93-8.05 (м, ЗН), 7.76 (м, 1Н), 7.63 (м, 1Н), 7.37 (дд, 1Н), 7.21 (Д, 1Н), 7.09 (д, 1Н), 5.50 (с, 2Н), 3.91 (к, 2Н), 2.68 (с, ЗН), 1.11 (т, ЗН)
567 У, 1-этил-2-({2-[3(трифторметил)фенил]-1 Нимидазол-1 -ил}метил)-1 Нбензимидазол-5карбонитрил 396.06 [М+1]
568 Ρ о* 1 -этил-2-[(2-тиен-2-ил-1 Нимидаэол-1 -ил)мвтил]-1 Нбензимидазол-Скарбонитрил 334.04 [М+1]
569 Ά. й- N 3-(1-{[1-зтил-5(трифторметокси)-1 Нбензимидазол-2-ил]метил}1 Н-имидазол-2ил)бензонитрил 412.2 [М+1]; 410.2 [М-1]
570 эха? •с О/ сно 3-{1 -((1 -зтил-5-фтор-1 Нбензимидазол-2-ил)метил]1 Н-имидазол-2ил)бензальдегид 349.17 [М+1]
571 яАх^- 1 -этил-2-{[2-(3-фторфенил)- 1 Н-имидазол-1-ил]метил}-Ыметокси-М-метил-1 Нбензимидазол-5карбоксамид ’Н-ЯМР (СОС13): 8.19 (д, 1Н), 7.71 (дд, 1Н), 7.40-7.55 (м, ЗН), 7.32 (дд, 1Н), 7.16-7.23 (м, 2Н), 7.05 (д, 1Н), 5.53 (с, 2Н), 3.80 (к, 2Н), 3.59 (С, ЗН), 3.41 (с, ЗН), 1.00 (т, ЗН)
572 'Рр 1 -этил-2-{[2-(3-фторфенил)- 1 Н-имид азол-1 -ил]метил}-5(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1 Нбензимидазол
573 1-зтил-2-Ц2-(3фторофенил)-1 Н-имидазол1 -ил]метил}-5-(5-метил1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1 Нбензимидазол Гидрохлорид1 Н-ЯМР (66ДМСО): 8.11 (1Н, с), 8.00 (1Н, д), 7.95 (1Н,д), 7.90-7.82 (2Н, м), 7.74-7.72 (1Н, м), 7.64-7.58 (2Н, м), 7.53-7.49 (1Н, м), 5.96 (2Н, с), 4.329 (2Н, к), 2,56 (ЗН, с), 1.30 (ЗН, т) 403.3 [М+1]
574 н,с 1 -этил-2-{[2-(3-фторфенил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-5(5-метип-1,2,4-оксадиазол-Зил )-1 Н-бензимидазол 403.8 [М+1]; 401.4 [М-1]
- 109 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ЮРАС ЯМР МС (т/ϊ)
575 Р $ кгаКк чсн, V 1 -этил-2-{[2-(3-фторфенил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-5[(трифторметил [сульфонил ]- 1 Н-бензимидазол 453.8 [М+1]; 451.2 [М-1]
576 пРОЛ-Р* V ά 1 -(2-Д2-(3-хлорфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 этил-1 Н-бензимидазол-5-ил) этанон 1Н-ЯМР (СООз): 8.40 (д, 1Н). 8.01 (дд, 1Н), 7.68 (м, 1Н), 7.55 (м, 1Н), 7.45-7.52 (м, 2Н), 7.35 (д, 1Н), 7.17 (д, 1Н), 7.06 (д, 1Н), 5.52 (с, 2Н), 3.85 (к, 2Н), 2.68 (с, ЗН), 1.03 (т, ЗН)
577 РХи? ν ός 1 -этил-2-{[2-(3-фторфенил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}- 1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 346.2 [М+1]; 344.3 [М-1]
578 мк метил 3-{1-[(5-циано-1-этил1 Н-бензимидазол-2ил)метил]-1 Н-имидазол-2ил [бензоат 386.17 [М+1]
579 ъцм О’. н,с 1 -этил-2-{[2-(3-фторфенил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}- 1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин 1Н-ЯМР (СОС13): 9.10 (с, 1Н), 8.44 (д, 1Н), 7.38-7.52 (м, ЗН), 7.18-7.20 (м, 2Н), 7.16 (С, 1Н), 7.04 (д,1Н), 5.53(с, 2Н), 3.79 (к, 2Н), 1.00 (т, ЗН)
580 379.05 [М+1]
581 Н.С 2-{[2-(5-аминотиен-3-ил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 этил-1 Н-бензимидазол-5карбонитрил 397.12 [М+1]
582 1 -этил-2-Д2-(3-нитрофенил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}- 1 Н-бензимидазол-5карбоксамид 391.17 [М+1]
583 н,с 1 -этил-2-{[2-(3-фторфенил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-5(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)- 1 Н-бензимидазол Гидрохлорид ’Н-ЯМР (Р6ДМСО): 8.05 (1Н, с), 7.99 (1Н, д), 7.97 (1Н, с), 7.887.86 (1Н, м), 7.76-7.72 (2Н, м), 7.65-7.59 (2Н, м), 7.547.51 (1Н, м), 6.99(1 Н, с), 5.93 (2Н, с), 4.31 (2Н, к), 2.36 (ЗН, С), 1.29 (ЗН, т). 402.5 [М+1]
- 110 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ШРАС ЯМР МС (т/ζ)
584 н,с 1 -этил-2-{[2-(3-фторфенил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-5(5-пиридин-3-ил-1,3,4оксадиазол-2-ил)-1 Нбензимидазол Гидрохлорид ’Н-ЯМР (66ДМСО): 9.36 (1Н,д), 8.84 (1Н, дд), 8.57 (1Н, м), 8.44 (1Н, с), 8.10 (1Н, дд), 8.03 (1Н,д), 7.98 (1Н, д), 7.90 (1Н, д), 7.75-7.51 (5Н, м), 5.99 (2Н, с), 4.35 (2Н, к), 1.33 (ЗН, т). 466.5 [М+1]
585 ХОХ? άα (1 Е)-1-(2-([2-{3-хлорфенил)1 Н-имид азо-1 -ил]мвтил}-1 этил-1 Н-бензимидазол-5ил)этанона оксим ’Н-ЯМР (СОС1з): 11.03 (с, 1Н), 7.81 (с, 1Н), 7.52-7.67 (м, 4Н), 7.40-7.45 (м, 2Н), 7.31 (с, 1Н), 7.07 (с, 1Н), 5.67 (с, 2Н,), 4.17 (к, 2Н), 2.18 (с, ЗН), 1.16 (т, ЗН)
586 Η,Ο-Ο'Ν и.с Α ά. (1 Е)-1 -(2-{[2-(3-хлорфенил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 этил-1 Н-бензимидазол-5ил)этанона О-метилоксим Син- и анти ’Н-ЯМР (СОС13): 7.99 (дд, 1Н), 7.95 (дд, 1Н1), 7.76 (дд, 1Н+Н1), 7.65 (м, 1Н+Н1), 7.44-7.57 (м, ЗН+Н1), 7.27 (д, 1Н+Н1), 7.15 (д, 1Н+Н1), 7.04 (д, 1Н+Н1), 5.49 (с, 2Н+Н1), 4.01 (с, ЗН), 3.87 (с, ЗН1), 3.80 (к, 2Н+Н1), [2.30 (с, ЗН), 2.27 (с, ЗН1)], 1.00 (т, ЗН+Н1)
587 *ЛС·--О-р V 5. (1 Е)-1-(2-{[2-(3-хлорфенил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 этил-1 Н-бензимидазол-5ил)этанона О-этилоксим Син- и анти ’Н-ЯМР (СОС1з): 8.00 (дд, 1Н+Н1), 7.76 (дд, 1Н+Н1), 7.69 (м, 1Н+Н1), 7.44-7.57 (м, ЗН+Н1), 7.27 (дд, 1Н+Н1), 7.15 (д, 1Н+Н1), 7.04 (д, 1Н), 7.03 (д, 1Н1), 5.49 (с, 2Н+Н1), 4.26 (к, 2Н), 4.13 (к, 2Н1), 3.80 (к, 2Н+Н1), 2.27 (с, ЗН1), 1.34 (т, ЗН), 1.25 (т, ЗН1), 1.00 (т, ЗН+Н1)
588 н,с 1-этил-2-{[2-(6фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1-ил]метил)-1 Нбензимидазол-5карбонитрил 347.07 [М+1]
589 V · 1 -этил-2-([2-(3-фторфенил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-5(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1 Нбензимидазол
590 1-этил-2-{[2-(6метоксипиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 Нбензимидазол-5карбонитрил 359.08 [М+1]
591 Ηθ-м их (1Е)-1-(1-этил-2-{[2-(3фторфвнил)-1 Н-имидазол1-ил]мвтил}-1Нбензимидазол-5-ил)этанона оксим Гидрохлорид ’Н-ЯМР (66- ДМСО): 11.10 (с, 1Н), 7.527.99 (м, 9Н+Н1), 5.923 (с, 2Н+Н1): 4.30 (к, 2Н+Н1), 2.18 (С, ЗН), 2.14 (с, ЗН1), 1.29 (т, ЗН+Н1)
592 '^ομ; (1Е)-1-(1-этил-2-{[2-(3фторфенил)-1 Н-имидазол1-ил]метил}-1Нбензимидазол-5-ил)этанона О-этилоксим Гидрохлорид ’Н-ЯМР (66ДМСО): 7.52-7.99 (м, 9Н), 5.93 (с, 2Н), 4.28 (к, 2Н), 4.14 (к, 2Н), 2.20 (с, ЗН), 1.23-1.29 (м, 6Н)
- 111 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ШРАС ЯМР МС (т/ζ)
593 1-(1-этил-2-{[2-(3фторфенил)-1 Н-имидазол-1ил]метил}-1 Н-бензимидазол5-ил)пропан-1-он ’Н-ЯМР (СОСУ: 8.42 (д, 1Н), 8.02 (дд, 1Н), 7.32-7.54 (м, 4Н), 7.17-7.24 (м, 2Н), 7.06 (д, 1Н), 5.53 (с, 2Н), 3.83 (к, 2Н), 3.09 (к, 2Н), 1.27 (т, ЗН), 1.02 (т, ЗН)
594 Мь этил 1-(1-этил-2-{[2-(3фторфенил)-1 Н-имидазол1-ил]метил)-1Нбензимидазол-5-ил)-1 Н1,2,3-триазол-4-карбоксилат
595 3-этил-2-{[2-(3-фторфенил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин
596 Ах'Ч3, Г р 1-(1-этил-2-{[2-(6фторпиридин-2-ил)-1 Нимид азол-1 -ил]метил}-1 Нбензимидазол-5-ил)этанон 364.2 [М+1]; 362.6 [М-1]
597 1 -этил-2-{[2-(6-фторпиридин2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-5-(трифторметил)- 1 Н-бензимидазол 390.2 [М+1]; 388.2 [М-1]
598 сн,М.р 2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 пропил-1 Н-бензимидазол-5карбонитрил ’Н-ЯМР (399.96 МГц, СОС13): <1 8.17 (дд, >2.0, 7.6 Гц, 1Н), 8.05 (с, 1Н), 7.88 (к, >8.0 Гц, 1Н), 7.52 (Д, >8.4 Гц, 1Н), 7.41 (д, >8.4 Гц, 1Н), 7.21 (с, 1Н), 7.18 (с, 1Н), 6.28 (с, 2Н), 4.28 (т, >7.6 Гц, 2Н), 1.68 (дт, >7.6 Гц, 2Н), 0.84 (т, >7.6 Гц, ЗН) 361.2 [М+1]; 359.2 [М-1]
599 1 -этил-2-([2-(3-фторфвнил)1 Н-имидазол-ил]метил}-1 Нимидазо(4,5-Ь]пиридин 322.2 (М+1]; 320.3 [М-1]
600 сОр 2-{[2-(3-фторфенил)-1 Нимидазол-1 -ул]метил}-1 пропил-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин ’Н-ЯМР (СОС1з): 9.11 (с, 1Н), 8.45 (д, 1Н), 7.38-7.52 (м, ЗН), 7.16-7.26 (м, ЗН), 7.06 (С, 1Н), 5.53 (с, 2Н), 3.71 (т, 2Н), 1.43 (к, 2Н), 0.75 (т, ЗН)
601 н,с 2-Ц2-(3-хлорфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 этил-5-изоксазол-5-ил-1 Нбензимидазол ’Н-ЯМР (СОС1з): 8.30 (д, 1Н), 8.21 (дд, 1Н), 7.78 (дд, 1Н), 7.69 (м, 1Н), 7.56 (м, 1Н), 7.45-7.48 (м, 2Н), 7.39 (дд, 1Н), 7.17 (д, 1Н), 7.07 (д, 1Н), 6.53 (д, 1Н), 5.52 (с, 2Н), 3.83 (к, 2Н), 1.03 (т, ЗН)
- 112 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ 111РАС ЯМР МС (лгё)
602 41 Р 1 -(2-фторэтил)-2-{[2-(3фторфенил)-1 Н-имидазол1-ил]метил}-1Нбензимидазол 339.2 [М+1]
603 ом? а. 2-{[2-(3-фторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 пропил-1 Н-имидазо[4,5Ь]пиридин 336.2 [М+1]; 334.2 [М-1]
604 04? Чм 2-{[2-{2,5-дифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 этил-1 Н-имидазо[4,5Ь]пиридин
605 Ми и/ » <* 1-этил-2-[(2-(5[гидрокси(оксидо)амино]тие н-3-ил}-1 Н-имидазол-1 ил)метил]-1 Нбензимидазол-5карбонитрил
606 4о СК 3-пропил-2-[(2-пиримидин-2ил-1 Н-имидазол-1 ил)метил]-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин (С0С1э) 8.46 (д, 1Н), 8.39 (дд, 1Н), 8.03 (ДД, 1Н), 7.27 (м, 5Н), 6.37 (с, 2Н), 4.27 (т, 2Н), 1.70 (π, 2Н), 0.82 (т, ЗН) 320.4 [М+1]
607 04? О 4 н»с 3-этил-2-{[2-(2,3,4трифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин (СОС13) 8.40 (дд, 1Н), 8.02 (дд, 1Н), 7.36 (дк, 1Н), 7.25 (дд, 1Н), 7.22 (д,1Н), 7.01 (м, 2Н), 5.38 (с, 2Н), 4.03 (к, 2Н), 1.10 (т, ЗН) 358.2 [М+1]
608 0--4^ 3-пропил-2-[(2-тиен-2-ил-1 Нимидазол-1 -ил)метил]-ЗНимидазо{4,5-Ь]пиридин (СОСЬ) 8.40 (дд, 1Н), 8.05 (дд, 1Н), 7.46 (дд, 1Н), 7.25 (дд, 1Н), 7.15 (м, 2Н), 7.03 (д, 1Н), 5.61 (с, 2Н), 3.96 (т, 2Н), 1.55 (π, 2Н), 0.80 (т, ЗН) 324.3 [М+1]
609 04? СН| 3-этил-2-{[2-(1-метил-1 Нпиразол-3-ил)-1 Н-имидазол1-ил]метил)-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридине (С0С1з) 8.39 (дд, 1Н), 8.05 (дд, 1Н), 7.43 (дд, 1Н), 7.23 (дд, 1Н), 7.10 (дд, 1Н), 7.04 (дд, 1Н), 6.91 (дд, 1Н), 6.21 (о, 2Н), 4.33 (к, 2Н), 3.97 (3, ЗН), 1.13 (т, ЗН) т/ζ 308.3 [М+1]
- 113 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ШРАС ЯМР МС (т/г)
610 3-этил-2-Д2-(2-фтор-5метилфенил)-1 Н-имидазол1 -ил]метил}-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин (СОСУ 8.39 (дд, 3=4.8,1.5 Гц, 1Н), 8.05 (дд, 3=8.4,1.5 Гц, 1Н), 7.44 (дд, 3=6.6, 2.1 Гц, 1Н), 7.25-7.30 (м, 2Н), 7.19 (д, 3=1.5 Гц, 1Н), 7.12 (дд, 3=9.9, 8.7 Гц, 1Н), 7.04 (д, 3=1.5 Гц, 1Н), 5.38(с, 2Н), 3.96 (к, 3=7.2 Гц, 2Н), 2.37 (с, ЗН), 1.03 (т, 3=7.2 Гц, ЗН) 336.2 [М+1]
611 3-этил-2-{[2-(5-фтор-2метилфенил)-1 Н-имидазол1 -ил]метил)-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин (СОСУ 8.39 (дд, 3=4.6, 1.5 Гц, 1Н), 8.04 (дд, 3=8.0,1.5 Гц, 1Н), 7.19-7.32 (м, ЗН), 7.07-7.13 (м, ЗН), 5.26 (С, 2Н), 3.98 (к, 3=7.2 Гц, 2Н), 2.24 (с, ЗН), 1.11 (т, 3=7.2 Гц, ЗН) т/г 336.2 [М+1]
612 2-Ц2-(3-хлор-2,6дифторфенил)-1Нимидазол-1 -ил]метил}-3этил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин (СОСУ 8.40 (дд, 3=4.7,1.5 Гц, 1Н), 8.01 (дд, 3=8.0,1.5 Гц, 1Н), 7.52 (м, 1Н), 7.237.30 (м, 2Н), 7.11 (д, 3=1.5 Гц, 1Н), 7.03 (м, 1Н), 5.34 (с, 2Н), 4.03 (к, 3=7.2 Гц, 2Н), 1.10 (т, 3=7.2 Гц, ЗН) т/ζ 374.2 [М+1]
613 к о^· 3-этил-2-{[2-(2метоксифенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин (СОСУ 8.38 (дд, 3=4.8,1.5 Гц, 1Н), 8.03 (дд, 3=8.1,1.5 Гц, 1Н), 7.46-7.57 (м, 2Н), 7.25 (м, 1Н), 7.16 (д, 3=1.2 Гц, 1Н), 7.13 (дт, 3=7.5, 1.2 Гц, 1Н), 7.04 (д, 3=8.4 Гц, 1Н), 7.00 (д, 3=1.2 Гц, 1Н), 5.29 (с, 2Н), 3.90 (к, 3=7.2 Гц, 2Н), 3.84 (С, ЗН), 0.98 (т, 3=7.2 Гц, ЗН) т/ζ 334.2 [М+1]
614 ОХ'? ν ΑγΓ 3-этил-2-{[2-(2,4,5трифторфенил)-1 Нимидазол-1-ил]метил]-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин (СОСУ 8.40 (дд, 3=4.6,1.4 Гц, 1Н), 8.04 (дд, 3=8.2,1.5 Гц, 1Н), 7.50 (м, 1Н), 7.25 (дд, 3=7.8, 5.1 Гц, 1Н), 7.21 (д, 3=1.5 Гц, 1Н), 7.14 (м, 1Н), 7.06 (д, 3=1.5 Гц, 1Н), 5.37 (с, 2Н), 4.02 (к, 3=7.2 Гц, 2Н), 1.11 (т, 3=7.2 Гц, ЗН) т/ζ 358.2 [М+1]
615 4-хлор-2-Д2-(6фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-ил]метил}-6метил-1-пропил-1 Нимидазо[4,5-с]пиридин (СОСУ 8.19 (дд, 3=6,1.2 Гц, 1Н), 7.93 (к, 3=6 Гц, 1Н), 7.21 (Д, 3=1 Гц, 1Н), 7.14 (д, 3=1 Гц, 1Н), 7.05 (с, 1Н), 6.93 (дд, 3=6.2 Гц, 1Н), 6.38 (с, 2Н), 4.18 (т, 3=5.6 Гц, 2Н), 2.63 (с, ЗН), 1.57 (секстет, 3=5.4 Гц, 2Н), 0.77 (т, 3=5.4 Гц, ЗН) т/ζ 385 [М+1}
616 4-хлор-6-метил-1 -пропил-2[(2-пиридин-2-ил-1 Нимидазол-1-ил)метил]-1 Нимидазо[4,5-с]пиридин (СОзОО) 8.02-7.98 (м, ЗН), 7.34 (д, 3=2 Гц, 1Н), 7.14 (д, 3=1.8 Гц, 1Н), 7.01 (Д, 3=2 Гц, 1Н), 6.47 (с, 1Н), 6.12 (С, 2Н), 4.21 (т, 3=5.2 Гц, 2Н), 2.33 (с, ЗН), 1.68 (секстет, 3=5.4 Гц, 2Н), 0.86 (т, 3=5.4 Гц. ЗН) т/ζ 367 [М+1]
617 (ΥχΟ У ХХ 3-этил-2-{[2-(5-фтор-2метоксифенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин (СОСУ 8.39 (дд, 3=4.6,1.4 Гц, 1Н), 8.04 (дд, 3=8.0,1.4 Гц, 1Н), 7.15-7.32 (м, 4Н), 7.01 (д, 3=1.5 Гц, 1Н), 6.96 (дд, 3=9.0, 4.5 Гц, 1Н), 5.30 (с, 2Н), 3.95 (к, 3=7.2 Гц, 2Н), 3.80 (с, ЗН), 1.02 (т, 3=7.2 Гц, ЗН) т/г 352.3 [М+1]
- 114 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ШРАС ЯМР МС (ητ/ζ)
618 ДУ / «. 2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-5метил-З-пропил-ЗНимидазо(4,5-Ь]пиридин (СОСУ 8.18 (дд, 4=7.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.84-7.92 (м, 2Н), 7.21 (д, 4=1.2 Гц,1Н), 7.18 (Д, 4=1.2 Гц, 1Н), 7.06 (д, 4=7.8 Гц, 1Н), 6.89 (дд, 4=8.1, 2.7 Гц, 1Н), 6.29 (с, 2Н), 4.29 (т, 4=7.5 Гц, 2Н), 2.64 (с, ЗН), 1.72 (м, 2Н), 0.83 (т, 4=7.5 Гц, ЗН)
619 чу 3-этил-2-{[2-(2,3,5трифторфвнил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин (СОСУ 8.40 (дд, 4=4.8,1.2 Гц, 1Н), 8.04 (дд, 4=7.8,1.2 Гц, 1Н), 7.05-7.28 (м, 5Н), 5.40 (с, 2Н), 4.04 (к, 4=7.3 Гц, 2Н), 1.10 (Т, 4=7.3 Гц, ЗН)
620 Уч 2-{[2-(1 Н-бензимидазол-5ил)-1 Н-имидазол-1 ипТиАтылкЗ-ПрОПИЛ-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин (СОСУ: 8.38 (д, 1Н), 8.02 (м, 2Н), 7.96 (с, 1Н), 7.66 (с, 1Н), 7.42 (д, 1Н), 7.25 (м, 2Н), 5.56 (с,’ 2Н)’ 5.29 (1Н), 3.87 (т, 2Н), 1.48 (м, 2Н), 0.68 (т, ЗН) т/ζ 358 [М+1]
621 3-{1-[(3-этил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пирид ин-2ил)метил]-1 Нимидазол-2-ил}-4фторбензонитрил (СОС13): 8.40 (д, 1Н), 7.96 (м, 2Н), 7.75 (м, 1Н), 7.31 (м, ЗН), 7.10 (с, 1Н), 5.38 (с, 2Н), 4.03 (к, 2Н), 1.11 (т, ЗН)
622 н,с^~ 2-[[2-(2,6-дифтор-3метилфенил)-1 Н-имидазол1 -ил]метил}-1 -этил-1 Нбензимидазол-5карбонитрил (СОСУ 8.06 (с, 1Н), 7.55 (м, 1Н), 7.37 (дд, 4=8.0,1.2 Гц, 1Н), 7.32-7.26 (м, 2Н), 7.04 (С, 1Н), 6.94 (т, 4=8.8 Гц, 1Н), 5.34 (с, 2Н), 3.88 (к, 4=7.1 Гц, 2Н), 2.25 (с, ЗН), 1.03 (т, 4=7.1 Гц, ЗН) Π1/Ϊ378 [М+1]
623 оч? ν [УО 1-{1-[(3-этил-ЗНимидазо[4,5-Ь]лиридин-2ил)метил]-1 Н-имидазол-2ил}изохинолин (СОСУ 9.11 (д, 1Н), 8.58 (д, 1Н), 8.37 (дд, 1Н), 8.02 (дд, 1Н), 7.86 (дд, 1Н), 7.51 (м, ЗН), 7.32 (д, 1Н), 7.22 (м, 2Н), 6.11 (с, 2Н), 4.36 (к, 2Н), 1.11 (т, ЗН) т/ζ 355.2 [М+1]
624 2-{[2-(2-фтор-5метилфенил)-1 Н-имидазол1 -ил]мвтил}-1 -пропил-1 Нимидазо[4,5-с]пиридин (СОСУ 9.07 (с, 1Н), 8.41 (д, 4=4.5 Гц, 1Н), 8.12 (дд, 4=5.1,1.5 Гц, 1Н). 7.28-7.24 (м, 2Н), 7.21 (д, 4=4.2 Гц, 1Н), 7.10 (т, 4=6.6 Гц, 1Н), 7.01 (с, 1Н), 5.37 (с, 2Н), 3.69 (т, 4=5.7 Гц, 2Н), 2.34 (с, ЗН), 1.40 (секстет, 4=5.7 Гц, 2Н), 0.74 (т, 4=5.7 Гц, ЗН) т/ζ 350 [М+1]
625 Ч^ 1 -этил-2-{[2-(2-фтор-5метил фенил)-1 Н-имидазол1-ил]метил}-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин (СОСУ 9.09 (с, 1Н), 8.44 (д, 4=4.8 Гц, 1Н), 7.42 (Д, 4=5.0 Гц, 1Н), 7.29-7.23 (м, ЗН), 7.12 (т, 4=6.3 Гц, 1Н), 7.00 (с, 1Н), 5.39 (с, 2Н), 3.81 (к, 4=5.4 Гц, 2Н), 2.36 (с, ЗН), 0.99 (т, 4=5.1 Гц, ЗН) т&ЗЗб [М+1]
- 115 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ШРАС ЯМР МС (т/ζ)
626 Р^0-а «А 2-{[2-(3-хлор-2,6дифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 этил-1 Н-имидазо[4,5 с]пиридин (46-ДМСО) 9.42 (с, 1Н), 8.69 (д, 6=6.4 Гц, 1Н), 8.36 (д, 6=6.4 Гц, 1Н), 7.99-7.91 (м, 2Н), 7.75 (с, 1Н), 7.39 (т, 6=8 Гц, 1Н), 5.95 (с, 2Н), 4.43 (к, 6=7.2 Гц, 2Н), 1.25 (т, 6=7.2 ГЦ, ЗН) т/ζ 374 [М+1]
627 1 -этил-2-(6-{1 -[(1 -этил-1 Нимидазо[4,5-с]пиридин-2ил)метил]-1 Н-имидазол-2ил}пиридин-2-ил)-1 Нимидазо[4,5-с]пиридин (66-ДМСО) 9.57 (с, 1Н), 9.34 (С, 1Н), 8.74 (д. 6=6.8 Гц, 1Н). 8.63 (Д, 6=6.4 Гц, 1Н), 8.42 (д, 6=6.8 Гц, 1Н), 8.33 (д, 6=6.4 Гц, 1Н), 8.25 (т, 6=8 Гц, 1Н), 8.17 (д, 6=6.8 Гц, 1Н), 8.07 (д, 6=7.6 Гц, 1Н), 7.70 (с, 1Н), 7.46 (с, 1Н), 6.32 (с, 2Н), 4.24-4.16 (м, 4Н), 0.97 (т, 6=7.2 Гц, ЗН), 0.89 (т, 6=7.2 Гц, ЗН)
628 чч н,с 2-{[2-(2,6-дифтор-3Метилфенил)*1 Н-имидазол1 -ил]метил}-1 -этил-1 Нимидазо{4,5 с]пиридин (Р6-ДМСО) 9.42 (с, 1Н), 8.69 /д, .1=6.4 Γη_ ίη), 8.37 (д, 6^’б'в Гц, Ί Η),' 8Ό8 (с, 1Н), 7.90 (с, 1Н), 7.67-7.61 (м, 1Н), 7.24 (т, 6=8.8 Гц, 1Н), 5.98 (с, 2Н), 4.44 (к, 6=7.2 Гц, 2Н), 2.19 (с, ЗН), 1.27 (т, 6=7.2 Гц, ЗН)
629 цс·^ 3-{1-[(3-этил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-ил)метил]-1 Нимидазол-2-ил}пиридин-2 (1Н)-он (06-ДМСО) 12.00 (уш. с, 1Н), 8.28 (дд, 6=5.2,1.2 Гц, 1Н), 7.93 (дд, 6=8, 1.2 Гц, 1Н), 7.56 (дд, 6=6.8, 2 Гц, 1Н), 7.45 (дд, 6=6.8, 2 Гц, 1Н), 7.25(0,1Н), 7.20 (дд, 6=8, 4.8 Гц, 1Н), 6.98 (С, 1Н), 6.19 (т, 6=5.2 Гц, 1Н), 5.64 (с, 2Н), 4.14 (к, 6=7.2 Гц, 2Н), 1.07 (т, 6=7.2 Гц, ЗН) ζη/ζ319 [М-Н]
630 ДХМ? 2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}3,5-диметил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин (СОС13) 8.16 (дд, 1Н), 7.88 (м, 2Н), 7.16 (м, 2Н), 7.06 (д, 1Н), 6.85 (дд, 1Н), 6.24 (с, 2Н), 3.85 (С, ЗН), 2.62 (с, ЗН)
631 8-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}2,9-димвтил-9Н-пурин (СОС13) 8.92 (с, 1Н), 8.18 (дд. 1Н), 7.88 (к, 1Н). 7.25 (с, 1Н). 7.20 (С, 1Н), 7.11 (С, 1Н), 6.83 (дд, 1Н), 6.22 (с, 2Н), 3.89 (с, ЗН), 2.8 (с, ЗН) т/ζ 324 [М+1]
632 2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}- 1,6-димвтил-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин (СОС1з) 8.91 (С, 1Н), 8.16 (дд, 6=7.6, 2.0 Гц, 1Н), 7.85 (к, 6=8.0 Гц, 1Н), 7.20 (С, 1Н), 7.18(с, 1Н), 7.11 (с, 1Н), 6.84 (дд, 6=8.0, 2.8 Гц, 1Н), 6.22 (с, 2Н), 3.80 (с, ЗН), 2.66 (с, ЗН) т/ζ 323 [М+1]
633 6-хлор-1 -этил-2-{[2-(6фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-1 Нбензимидазол (СОС13) 8.17 (дд, 1Н), 7.89 (к, 1Н), 7.25 (с, 1Н), 7.75(с, 1Н), 7.26 (м, 2Н), 7.19(с, 1Н), 7.17 (с,1Н), 6.89 (дд, 1Н), 6.28 (с, 2Н), 4.33 (к, 2Н), 1.20 (с, ЗН) т£356 [М+1]
- 116 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ШРАС ЯМР МС(тЛг)
634 Γΐα Р СИз II 1-зтил-2-{[2-(6фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-6(трифторметил)-1 Нбензимидазол (СОС1з) 8.20 (м, 1Н), 7.87 (м, 2Н), 7.63 (с, 1Н), 7.48 (д, 1Н), 7.20 (д, 2Н), 6.85 (дд, 1Н), 6.25 (С, 2Н), 4.38 (К, 2Н), 1.24 (т, ЗН)
635 :νΟ?α 1-этил-2-{[2-(3фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-6(трифторметил)-1 Нбензимидазол (СйС1з) 8.46 (м, 1Н), 7.84 (д, 1Н), 7.60 (м, 2Н), 7.52 (д, 1Н), 7.38 (м, 1Н), 7.25 (с, 1Н), 7.10 (С, 1Н), 6.14 (с, 2Н), 4.35 (к, 2Н), 1.14 (т, ЗН)
636 н,с 1-этил-2-Д2-(3фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-ил]метил}-6метил-1 Н-бензимидазол (СОС13) 8.48 (дт, 1Н), 7.597.66 (м, 2Н), 7.36 (м, 1Н), 7.20 (С, 1Н), 7.08-7.11 (м, ЗН), 6.01 (С, 2Н), 4.18 (к, 2Н), 2.48 (С, ЗН), 1.07 (с, ЗН)
637 > О ' н,с 6-хлор-1 -этил-2-Я2-(3фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 Нбензимидазол (СОС1з) 8.48 (дт, 1Н), 7.74 (с, 1Н), 7.61 (т,1Н), 7.37 (м,1Н), 7.20 (с, 1Н), 7.23-7.26 (м, ЗН), 7.08 (с, 1Н), 6.01 (с, 2Н), 4.25 (к, 2Н), 1.07 (с, ЗН)
638 ГУГ сн, 2-{[2-(3-фторпиридин-2-ил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}1,6-диметил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин (С0С13) 8.95 (с, 1Н), 8.45 (дт, 3 = 5.8,1.8 Гц, 1Н), 7.61 (м, 1Н), 7.36 (м, 1Н), 7.27(с, 1Н), 7.10 (с, 1Н), 7.06 (С, 1Н), 6.06 (С, 2Н), 3.66 (с, ЗН), 2.67 (с, ЗН) ™ϊ323 [М+1]
639 2-{[2-(3-фторфенил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-1 Нбензимидазол Л1&293 [М+1]
640 в σ 1-бензил-2-{[2-(3фторфенил)-1 Н-имидазол1-ил]метил}-1Нбензимидазол т/ζ 383 [М+1]
641 ' а 2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 метил-64трифторметил)1 Н-бензимидазол (СОС1з)8.20 (м, 1Н), 7.87 (м, 2Н), 7.63 (С, 1Н), 7.48 (д, 1Н), 7.20 (с, 2Н), 6.84 (дд, 1Н), 6.25 (с, 2Н), 3.92 (с, ЗН)
642 >с он 4-(2-{[2-(3-фторфенил)-1 Нимд азол-1 -ил]метил}-1 Нбензимидазол-1 -ил)-2метилбутан-2-ол /п/^379 [М+1]
- 117 007157
ТАБЛИЦА 6
СТРУКТУРА
НАЗВАНИЕ ШРАС
2-{[2-(3-фторпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}1 -метил-б-(трифторметил)1 Н-бензимидазол
2-{[2-(3-фторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 метил-6-(трифторметил)1 Н-бензимидазол
2-Д2-(3-фторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1,6диметил-1 Н-имидазо{4,5с]пиридин
1-этил-2-П2-(3фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-6метил-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин
фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-1 Нимидазо[4,5-с]пиридин
5-хлор-1 -зтил-2-{[2-(3фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-1 Нбензимидазол
1-этил-2-{[2-(3фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-1 Нбензимидазол-5карбонитрил
фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-6метил-1 Н-бензимидазол
1-(1-этил-2-{[2-(3фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 Нбензимидазол-5-ил)этанон
- 118 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ЩРАС ЯМР МС (т/ζ)
652 А С ' 1 -этил-5-фтор-2-{[2-(3фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-1 Нбензимидазол т/ζ 340 [М+1]
653 θΓ\ Α λ н,с 5-бром-1 -этил-2-{[2-(3/Ьтлпнипи η ии.О.и η\_114ψ.ν^/ип^.^г.п ь .»./ ι ι имидазол-1-ил]метил}-1 Нбензимидазол (С0С13) 8.46 (С, 1Н), 7.90 (с, 1ыз 7.62'т 1Н' 7.32-7.42 (м, 2Н), 7?17-7.27 (м, 2Н). 7.06 (С, 1Н), 6.02 (с, 2Н), 4.22 (к, 2Н), 1.06 (т, ЗН)
654 н,с 9-этил-8-{[2-(3-фторпиридин2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-2-метил-9Н-пурин (СОС13) 8.96 (С, 1Н), 8.40 (д, 1Н), 7.59 (м, 1Н), 7.30 (м, 2Н), 7.12 (с, 1Н), 6.07 (с, 2Н), 4.30 (к, 2Н), 2.78(С, ЗН), 1.20 (т. ЗН)
655 3-этил-2-{[2-(6-фторпиридин2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин (С0С1з) 8.84 (с, 1Н), 8.47 (д, 3 = 5.7 Гц, 1Н). 8.20 (дд, 4 = 7.8, 3.0Гц,1Н), 7.91 (к, 4 = 8.1 Гц, 1Н), 7.28 (С, 1Н), 7.25 (д, 4 = 9.9 Гц, 2Н), 6.91 (дд, 4 = 5.1,3 Гц, 1Н), 6.35 (с, 2Н), 4.39 (к, 4 = 5.4 Гц, 2Н), 1.49 (т, 4 = 5.4 Гц, ЗН) т/ζ 323 [М+1]
656 Ν АЛ-? »> чЛ 6-этил-2-{[2-(6-фторпиридин2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1 -метил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин (С0С1з) 8.96 (с, 1Н), 8.17 (уш. Д, 4 = 7.6 Гц, 1Н), 7.87 (к, 4 = 7.8 Гц, 1Н), 7.21 (с, 1Н), 7.19 (с, 1Н), 7.12(0,1Н), 6.87 (м, 1Н), 6.24 (с, 2Н), 3.83 (с, ЗН), 2.95 (к, 4 » 7.2 Гц, 2Н), 1.36 (т, 4 = 7.2 Гц, ЗН) ητ/ζ 337 [М+1]
657 9-этил-8-([2-(6-фторпиридин2-ил}-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-2-метил-9Н-пурин (СОС13) 8.96 (с, 1Н), 8.17 (уш. д, 4 = 7.6 Гц, 1Н), 7.87 (к, 4 = 7.8 Гц, 1Н), 7.21 (с, 1Н), 7.19 (С, 1Н), 7.12(С, 1Н), 6.87 (м, 1Н), 6.24 (с, 2Н), 3.83 (с, ЗН), 2.95 (к, 4 = 7.2 Гц, 2Н), 1.36 (т, 4 = 7.2 Гц, ЗН) т/4337 [М+1]
658 1-зтил-2-{[2-(1,3-тиазол-2ил)-1 Н-имидазол-1ил]метил}-1 Н-бензимидазол5-карбонитрил (ДМСО) 8.05 (с, 1Н), 7.80 (д, 1Н), 7.73 (д,1Н), 7.65 (Д,1Н), 7.60 (д, 1Н), 7.48(0, 1Н), 7.10 (С, 1Н), 6.20 (С, 2Н), 4.40 (к, 2Н), 1.35 (т, ЗН)
659 2-Д2-(6-фторпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-3метил-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин (ДМСО) 8.95 (с, 1Н), 8.22 (д, 4 = 5.4 Гц, 1Н), 7.99 (м, 2Н), 7.54(0, 1Н), 7.43 (д, 4 = 5.4 Гц, 1Н), 7.16 (с, 1Н), 7.0 (уш. д, 4 = 8.1 Гц, 1Н), 6.08 (с, 2Н), 4.01 (с, ЗН) /П&309 [М+1]
660 00-^ 3-этил-2-{[2-{3-фторпиридин2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил)-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин (СС)С1з) 8.81 (С, 1Н), 8.46 (м, 2Н), 7.64 (м, 2Н), 7.36 (м, 1Н), 7.25(с, 1Н), 7.12(0, 1Н), 6.11 (С.2Н), 4.38 (к, 4 = 7.2 Гц, 2Н), 1.20 (т, 4 = 7.2 Гц, ЗН) /П&323 [М+1]
- 119 007157
ТАБЛИЦА 6
СТРУКТУРА
НАЗВАНИЕ ШРАС
-(1 -пропил-2-{[2-(6фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 Нбензимидазол-5-ил)этанон
1-этил-2-{[2-(3фторпиридин-2-ил)-1 Нимид азол-1 -ил]метил}-5тиен-З-ил-1 Н-бензимидазол
5,6-дихлор-1 -этил-2-{[2-(1,3тиазол-2-ил)-1 Н-имидазол1-ил]метил}-1Нбензимидазол ил-1 Н-имидазол-1 ил)метил]-5(трифтормвтил)-1 Нбензимидазол
-этил-2-{[2-( 1,3-тиазол-2ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-6(трифторметил)-1 Нбензимидазол
-[(2-пиримид ил-1 Н-имидазол-1ил)метил]-6(трифторметил)-1 Нбензимидазол
Н-имидазол-1 -ил}метил)-1 пропил-1 Н-бензимидазол-5карбонитрил
-этил-2-Ц2-(2-фурил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-6(трифторметил)-1 Нбензимидазол
1-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-5(трифторметил)-1 Нбензимидазол
- 120 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ШРАС ЯМР МС (т/г)
670 о 5,6-дихлор-1 -этил-2-[(2пиримидин-2-ил-1 Нимидазол-1 -ил)метил]-1 Нбензимидазол (СОС1з) 8.84 (д, 2Н), 7.84 (с, 1Н), 7.43 (с, 1Н), 7.26 (м, 2Н), 7.13 (с, 1Н), 6.33 (с, 2Н), 4.18 (к, 2Н), 1.10 (т, ЗН)
671 1-этил-2-{[2-(1 Н-пиразол-3ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1Нбензимидазол-5карбонитрил (СОС13) 7.97 (с, 1Н), 7.53 (уш. о, 1Н), 7.46 (д, ϋ = 8.7 Гц, 1Н), 7.35 (д, 6 = 8.1 Гц, 1Н), 6.97 (д, ϋ = 6.3 Гц, 2Н), 6.79 (уш. с, 1Н), 6.10 (с, 2Н), 4.22(0 = 7.2 Гц, 2Н), 0.88 (т, ϋ = 7.2 Гц, ЗН) Л1/И18 [М+1]
672 1 -этил-6-метил-2-([2-(1,3тиазол-2-ил)-1 Н-имидазол1-ил]метил}-1Нбензимидазол (СОС13) 7.86 (д, 1Н), 7.65 (д, 1Н), 7.39 (Д, 1Н), 7.14 (д,1Н), 7.11 (м, ЗН), 6.31 (С, 2Н), 4.16 (к, 2Н), 1.02 (т, ЗН)
673 3-этил-2-Д2-(1,3-тиазол-2ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-5(трифторметил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин (СйзОО) 8.03 (д, ϋ = 8.4 Гц 1Н), 7.72 (д, ϋ = 3.3 Гц, 1Н), 7.65 (д, ϋ = 8.1 Гц, 1Н), 7.55 (д, 6 = З.ЗГц, 1Н), 7.46 (д, ϋ = 1.5 Гц, 1Н), 7.20 (д, ϋ = 1.5 Гц, 1Н), 6.3 (с, 2Н), 4.56 (к, ϋ = 6.9 Гц, 2Н), 1.49 (т, = 6.9 Гц, ЗН)
674 Г0* р τΥ^Πί V 1 -этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-6(трифтормвтил)-1 Нимидазо[4,5-с]пиридин (СйзОО) 8.83 (с, 1Н), 8.14 (с, 1Н), 7.71 (д, 6 = 2.7Гц, 1Н), 7.53 (д, ϋ = 2.7 Гц, 1Н), 7.45 (д, 3 = 0.9 Гц, 1Н), 7.19 (д, ϋ» 0.9 Гц, 1Н), 6.30 (с, 2Н), 4.54 (к, ϋ = 5.4 Гц, 2Н), 1.46 (т, ϋ = 5.4 Гц, ЗН) /Π/Ϊ379 [М+1]
675 ' ν 3-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2ил)-1 Н-имидазол-1 ИЛ]МеТИЛ}-6(трифторметил)-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин (СОзОО) 9.02 (с, 1Н), 7.89 (с, 1Н), 7.70 (д, 6 = 3 Гц, 1Н), 7.52 (д, 6 = 3.3 Гц, 1Н), 7.46 (д, ϋ = 1.5 Гц, 1Н), 7.19 (д, ϋ = 1.5 Гц, 1Н), 6.29 (с, 2Н), 4.56 (О = 7.5 Гц, 2Н), 1.52(0 = 7.5 Гц, ЗН) · т/г 379 [М+1]
676 Ηβ 1-этил-5-фтор-2-{[2-(1,3тиазол-2-ил)-1 Н-имидазол1-ил]метил (-ΙΗбензимидазол (СОС1з) 7.88 (д, 1Н), 7.45 (дд, 1Н), 7.39 (д, 1Н), 7.23 (дд, 1Н), 7.18(с, 1Н), 7.12 (С, 1Н), 7.06 (тд, 1Н)
677 1,6-диэтил-2-{[2-(1,3-тиазол2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин (СйС1з) 9.01 (д, ϋ = 1.2 Гц, 1Н), 7.85 (д, 6 = 3.6Гц, 1Н), 7.40 (д, 6 = 3.0 Гц, 1Н), 7.16 (д, 6 = 1.5 Гц, 1Н), 7.14 00 = 0.9 Гц, 1Н), 7.10 (с, 1Н), 6.34 (о, 2Н), 4.22 (к, 6 = 7.2 Гц, 2Н), 2.93 (к, ϋ = 7.2 Гц, 2Н), 1.35 (т, ϋ = 7.2 Гц, ЗН), 1.10 (т, ϋ = 7.2 Гц, ЗН) т£339 [М+1]
- 121 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ШРАС ЯМР МС (т/ϊ)
678 н’су>° оьЯЯ > а СН, 1 -<2-{[2-{6-фторпиридин-2ил)-1 Н-имид азол-1ил]метил}-1 -пропил-1 Н имидазо[4,5-с]пиридин-4ил)этанон (СОС13) 9.01 (д, ϋ = 1.2 Гц, 1Н), 7.85 (дЛ = з.б Гц, 1Н), 7.40 (д, ϋ = 3.0 Гц, 1Н), 7.16 (д, ϋ = 1.5Γ4, 1Н), 7.14 (д, 3 = 0.9 Гц, 1Н), 7.10 (с, 1Н), 6.34 (с, 2Н), 4.22 (к, ϋ = 7.2 Гц, 2Н), 2.93 (к, 3 = 7.2 Гц, 2Н), 1.35 (т, ϋ = 7.2 Гц, ЗН), 1.10 (т, Э = 7.2 Гц, ЗН) /п/4 339 [М+1]
679 3-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин (СЭзОО) 8.87 (с, 1Н), 8.30 (д, ϋ = 5.7 Гц, 1Н), 7.75 (д, 3 = 3.3 Гц, 1Н), 7.57 (д, 3 = 4.8 Гц, 1Н), 7.52 (д, 3 = 3.3 Гц, 1Н), 7.39 (д, 3 = 1.5 Гц, 1Н), 7.18 (д, 3=1.5 Гц, 1Н), 6.29 (с, 2Н), 4.52 (к, 3 = 7.5 Гц, 2Н), 1.44 (т, 3 = 7.5 Гц, ЗН) т/ζ 311 [М+1]
680 ι хху Я у* 1 -этил-5-фтор-6-метил-2-{[2(1,3-тиазол-2-ил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 Нбензимидазол (СОС13) 7.86 (д. 1Н), 7.40 (м, 2Н), 7.15 (д, 1Н), 7.11 (д, 1Н), 7.07 (д,1Н), 6.30 (С, 2Н), 4.17 (к, 2Н), 2.39 (д, ЗН), 1.03 (т, ЗН)
681 „.с 4- (1 -этил-2-Д2-(1,3-тиазол-2ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1 Н-бензимидазол- 5- ил)-2-мвтилбутан-2-ол (СОСЬ) 7.85 (д, 1Н), 7.60 (с, 1Н), 7.38 (д,1Н), 7.22 (м,1Н), 7.15 (м, 2Н), 7.09 (с, 1Н), 6.31 (С, 2Н), 4.17 (к, 2Н), 2.80 (м, 2Н), 1.81 (м, 2Н), 1.22 (д, 6Н), 1.01 (т, ЗН) т/ζ 396.3 [М+1]
682 1-(1-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1 Н-бензимидазол5-ил)-4-гидроксипентан-1 -он (СОСЬ) 8.44 (д, 1Н), 7.80 (дд, 1Н), 7.85 (Д, 1Н), 7.40 (д,1Н), 7.36 (Д,1Н), 7.18 (д,1Н), 7.14 (д, 1Н), 6.36 (с, 2Н), 4.27 (к, 2Н), 3.86 (м, 1Н), 3.19 (т,2Н), 1.93 (м, 2Н), 1.25 (д, ЗН), 1.09 (т, ЗН) т/г 410.2 [М+1]
683 .хсс^я 1-этил-6-изобутил-2-{[2-(1,3тиазол-2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1 Н-имидазо{4,5с]пиридин (СОСЬ) 9.02 (с, 1Н). 7.85 (д, 1Н), 7.40 (Д, 1Н), 7.18 (С, 1Н), 7.15(0,1Н), 7.06 (с, 1Н), 6.35 (с, 2Н), 4.22 (к, 2Н), 2.75 (д, 1Н), 2.1 (м, 1Н), 1.10 (т, ЗН), 0.93 (д, 6Н)
684 1-этил-6-изопропил-2-{[2(1,3-тиазол-2-ил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-1 Нимидазо(4,5-с]пиридин (СОСЬ) 9.01 (с, 1Н), 7.83 (д, 3 = 3.2 Гц, 1Н), 7.38 (Д, 3 = 3.2 Гц, 1Н), 7.15(С, 1Н), 7.12 (с, 1Н), 7.09 (с, 1Н), 6.32 (с, 2Н), 4.21 (к, 3 » 7.2 Гц, 2Н), 3.17 (септет, 3 = 6.8 Гц, 1Н), 1.34 (д, 3 = 6.8 Гц, 6Н), 1.10 (т,3 = 7.2 Гц, ЗН) /71/4 353 [М+1]
685 3-этил-6-изобутил-2-{[2-{1,3тиазол-2-ип)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин (СОСЬ) 8.70 (с, 1Н), 7.85 (д, 1Н), 7.41 (с, 1Н), 7.40 (Д, 1Н), 7.20(8,1Н), 7.15(С, 1Н), 6.34 (с, 2Н), 4.33 (к, 2Н), 2.75 (д, 1Н), 2.1 (м, 1Н), 1.19 (т, ЗН), 0.93 (д, 6Н)
686 УГУ 1-(1-этил-2-{12-(1,3-тиазол-2ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1 Н-бензимидазол6-ил)этанон (СОСУ 8.05 (д, 1Н), 7.92 (дд, 1Н), 7.87 (дд, 1Н), 7.81 (дд, 1Н), 7.40 (Д, 1Н), 7.20 (Д, 1Н), 7.14 (д, 1Н), 6.17 (с, 2Н), 4.33 (к, 2Н), 2.67 (с, ЗН), 1.13 (т, ЗН)
687 4-(1 -зтил-2-{[2-(1,3-тиазол-2ил)-1 Н-имидазол-1ил]метил}-1 Н-бензимидазол6-ил)-2-мвтипбутан-2-ол (СОСУ 7.88 (д, 1Н). 7.68 (д, 1Н), 7.39 (Д, 1Н), 7.12-7.18 (м, ЗН), 7.09 (д, 1Н), 6.13 (с, 2Н), 4.19 (к, 1Н), 2.80-2.89 (м, 2Н), 1.80-1.89 (м, 2Н), 1.31 (с, 6Н), 1.06 (т, ЗН)
- 122 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ЮРАС ЯМР МС(т/г)
688 ГХКр о н,с 1 -этил-2-{[2-{1,3-тиазол-2ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил]-1Нбензимидазол-6карбонитрил (СОзОО) (2НС1 соль) 8.38 (с, 1Н), 7.98-8.01 (м, 2Н), 7.95 (д, 1Н), 7.87 (д, 1Н), 7.71 (д, 2Н), 6.50 (С, 2Н), 4.62 (к, 2Н), 1.62 (г, ЗН)
689 N<4. ----. 1 -этил-2-[(2-пиримидин-2ил-1 Н-имидазол-1 ил)метил]-1Нбензимидазол-5карбонитрил (СОзОО) (2НС1 соль) 8.88 (д, 2Н), 8.08 (Д, 1Н), 7.95 (д, 1Н), 7.93 (д, 1Н), 7.90 (с, 1Н), 7.73 (дд, 1Н), 7.56 (т, 1Н), 6.60 (с, 2Н), 4.61 (к, 2Н), 1.63 (т, ЗН)
690 1 -зтил-2-[(2-пиримидин-2ил-1 Н-имидазол-1 ил)метил]-1Нбензимидазол-6карбонитрил (СОС!з) 8.85 (д, 2Н), 7.82 (д. 1Н), 7.69 (д, 1Н), 7.55 (дд, 1Н), 7.26-7.30 (м, 2Н), 7.18 (д. 1Н), 6.39 (С, 2Н), 4.29 (к, 2Н), 1.09 (т, ЗН)
691 э о _ 4-хлор-1-(1-этил-2-{[2-(1,3тиазол-2-ил)-1 Н-имидазол1-ил]метил}-1Нбензимидазол-5-ил)-4метилпентан-1 -он т/ζ 442.2 [М-1] 444.1 [М+1]
692 1 -этил-2-[(2-пиримидин-2ил-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-6(трифторметил)-1 Нимидазо{4,5-с]пиридин (СОзОО) 8.79 (с, 1Н), 8.70 (д, 3 = 5.1 Гц, 1Н), 8.17 (с, 1Н), 7.52 (Д, 3 = 1.2 Гц, 1Н). 7.31 (д, 3 = 1.2 Гц,1Н), 7.27 (т, 3 = 5.1 Гц, 1Н), 6.63 (с, 1Н), 6.32 (С, 2Н), 4.57 (к, 3 = 7.5 Гц, 2Н), 1.50 (т, 3 = 7.5 Гц, ЗН) /Π/Ϊ374 [М+1]
693 2-{1 -[(5-ацетил-1 -этил-1 Нбензимидазол-2-ил)метил]1 Н-имидазол-2-ил}-1,3тиазол-4-карбонитрил (СОС13+СО3ОО) 8.29 (с, 1Н), 8.25 (д, 1Н), 7.97 (дд, 1Н), 7.52 (д, 1Н), 7.42 (с, 1Н), 7.22 (С, 1Н), 6.17 (С, 2Н), 4.44 (к, 2Н), 2.64 (с, ЗН), 1.43 (Т, ЗН) /ПЛ377 [М+1]
694 5-бром-1 -этил-2-((2пиримидин-2-ил-1 Нимидазол-1 -ил)метил]-1 Нбензимидазол (СОС1з) 8.85 (д, 2Н), 7.91 (д. 1Н), 7.39 (дд, 1Н), 7.27 (т, 1Н), 7.25 (м, 1Н), 7.19 (д, 1Н), 7.13 (д, 1Н), 6.35 (с, 2Н), 4.20 (к, 2Н), 1.08 (т, ЗН)
695 πΑτΊτν о 1 -(3-зтил-2-{[2-(1,3-тиазол-2ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-ЗН-имидазо{4,5с]пиридин-6-ил)этанон (СОС13) 8.79 (д, 2Н), 8.47 (д, 1Н), 7.83 (Д,1Н), 7.40 (Д, 1Н), 7.19 (д,1Н), 7.15 (д,1Н), 6.39 (с. 2Н). 4.02 (к. 2Н1 2.77 (с. ЗН), 1.86 (т, ЗН) т/ζ 353.2 [М+1]
696 Ά—ч А н/ V 3-этил-6-метил-2-{[2-(1,3тиазол-2-ил)-1 Н-имидазол1 -ил]метил}-ЗН-имидазо(4,5с]пиридин (СОС1з) 8.67 (с, 1Н), 7.83 (д, 3 = 3.0Гц,1Н), 7.5 (С, 1Н), 7.38 (д, 3 = 3.0 Гц,1Н), 7.18 (д,3 = 1.2 Гц, 1Н), 7.14 (д, 3 = 1.2 Гц, 1Н), 6.33 (с, 2Н), 4.32 (к, 3 = 7.5 Гц, 2Н), 1.16 (т, 3 = 7.5 Гц, ЗН) т£325 [М+1]
- 123 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ 111РАС ЯМР МС (т/ζ)
697 р о 1 -зтил-5-пиридин-2-ил-2-[(2пиримидин-2-ил-1 Нимидазол-1-ил)метил]-1 Нбензимидазол т/ζ 382.2 [М+1]
698 ν— > 4ζΝ н,с 1-этил-6-мвтил-2-{[2-(1,3тиазол-2-ил)-1 Н-имид азол1-ил]метил}-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин (СОС13) 8.96 (д, 3 = 0.9 Гц, 1Н), 7.84 (д, 3 = 3.3 Гц, 1Н), 7.39 (д, 3 = 3.0 Гц, 1Н), 7.16 (д, 3 = 0.9 Гц, 1Н), 7.13 (д, 3 = 1.5 Гц, 1Н), 7.10 (с, 1Н), 6.33 (с, 2Н), 4.21 (к, 3 = 7.2 Гц, 2Н), 2.66 (с, 2Н), 1.09 (т, 3 = 7.2 Гц, ЗН) т/ζ 325 [М+1]
699 н,е^ 6-(циклопентилметил)-1 этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин (СОСУ 9.01 (с, 1Н), 7.85 (д, 1Н), 7.41 (д, 1Н), 7.18 (д, 1Н), 7.15 (Д, 1Н), 7.08 (с, 1Н), 6.36 (с, 2Н), 4.22 (к, 2Н), 2.86 (д, 2Н), 2.25-2.40 (м, 1Н), 1.46- 4 /.. си\ 4 4Е 4 ΟΛ /.. ι.ίσ^Μ,ϋΠ], ΐ. ΐи* ΐ 2Н), 1.08 (т, ЗН)
700 I % 6-(циклопентилметил)-3этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин (СОСУ 8.68(с, 1Н), 7.84 (д, 1Н), 7.48 (С, 1Н), 7.41 (д, 1Н), 7.20 (с, 1Н), 7.15 (с, 1Н), 6.14 (с, 2Н), 4.32 (к, 2Н), 2.88 (д, 2Н), 2.25-2.38 (м, 1Н), 1.45-72 (м, 6Н). 1.16-1.33 (м, 5Н)
701 У 3-этил-6-изопропил-2-{[2(1,3-тиазол-2-ил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин (СОСУ 8.70 (Д, 3 = 1.2 Гц, 1Н), 7.83 (д, 3 = 3.0 Гц, 1Н), 7.53 (Д, 3 = 0.9 Гц, 1Н), 7.39 (д, 3 = 3.0 Гц, 1Н), 7.18 01,3 = 0.9 Гц, 1Н), 7.14 (д, 3 = 0.9 Гц, 1Н), 6.32 (с, 2Н), 4.32 (к, 3 = 7.2 Гц, 2Н), 3.18 (септет, 3 = 6.9 Гц, 1Н), 1.34 (д, 3 = 6.9 Гц, 6Н), 1.17 (т, 3 = /п/Ъ353 [М+1]
702 1 -зтил-2-[(2-пиримид ин-2ил-1 Н-имидазол-1 ил)метил]-1 Н-бензимидазол /Π/Ϊ305 [М+1]
703 6-хлор-1 -этил-2-[(2пиримидин-2-ил-1 Нимидазол-1-ил)метил]-1 Нбензимидазол тЛЗЗЭ [М+1]
704 /Л АДГ 1 -этил-6-метил-2-[(2пиримидин-2-ил-1 Нимидазол-1-ил)метил]-1 Нбензимидазол Π1/Ϊ319 [М+1]
705 ΎΥΡ О 1 -этил-5-фтор-2-[(2пиримидин-2-ил-1 Нимидазол-1-ил)метил]-1 Нбензимидазол т/ζ 323 [М+1]
- 124 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ЮРАС ЯМР МС (т/г)
706 О и «зС 5-хлор-1 -этил-2-[(2пиримидин-2-ил-1 Нимидазол-1-ил)метил]-1 Нбензимидазол /п/4 339 [М+1]
707 и Др~АкиЛ3 3-этил-6-пропил-2-{[2-(1,3тиазол-2-ил)-1 Н-имидазол1 -ил]метил}-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин (СОС1з) 8.69 (д, 3 = 0.9 Гц, 1Н), 7.83 (д, 3 = 3.3 Гц, 1Н), 7.49 (д, 3 = 1.2 Гц, 1Н), 7.39 (Д, 3 = 3.6 Гц, 1Н), 7.18 (Д, 3 = 0.9 Гц, 1Н), 7.14 (д, 3 = 1.5 Гц, 1Н), 6.33 (с, 2Н), 4.31 (к, 3 = 7.2 Гц, 2Н), 2.86 (м, 2Н), 1.73 (секстет, 3 = 7.2 Гц, 2Н), 1.17 (т, ϋ = 7.2 Гц, ЗН), 0.97 (т, 3 = 7.2 Гц, ЗН) т/ζ 353 [М+1]
708 н,<? ~ 1-этил-6-пропил-2-{[2-(1,3тиазол-2-ил)-1 Н-имидазол1 -ил]метил}-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин (СйС13) 9.00 (д. 3 = 0.9 Гц, 1Н), 7.84 (д, 3 = 3.0 Гц, 1Н), 7.39 (д, 3 = 3.3 Гц, 1Н), 7.16 (Д, 3 = 1.5 Гц, 1Н), 7.13 (д, 3 = 1.5 Гц, 1Н). 7.09 (С, 1Н), 6.33 (с, 2Н), 4.22 (к, 3 = 7.2 Гц, 2Н), 2.86 (м, 2Н), 1 .79 (секстет, 3 = 7.2 Гц, 2Н), 1.09 (т, 3 = 7.2 Гц, ЗН), 0.96 (т, 3 = 7.2 Гц, ЗН) т/ζ 353 [М+1]
709 рр 3,6-диэтил-2-{[2-(1,3-тиазол- 2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил]-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин (СйС1з) 8.69 (д, 3 = 0.9 Гц, 1Н), 7.84 (д, 3 = 3.6 Гц, 1Н), 7.51 (с, 1Н), 7.39 (д, 3 = 3.6 Гц, 1Н), 7.18 (Д, 3 = 1.5 Гц, 1Н), 7.14 (д, 3 = 0.9 Гц, 1Н), 6.33 (с, 2Н), 4.32 (к, 3 = 7.2 Гц, 2Н), 2.93 (к, 3 = 7.2 Гц, 2Н), 1.34 (т, 3 = 7.2 Гц, ЗН), 1.17 (т, 3 = 7.2 Гц, ЗН) т/4339 [М+1]
710 РР н,с 1 -зтил-5-фтор-6-метил-2-[(2пиримидин-2-ил-1 Нимидазол-1 -ил)метил]-1 Нбензимидазол т/ζ 337.4 [М+1]
711 ακΡ нс 1 -этил-2-{[2-(2-фтор-6метоксифенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 Нимидазо[4,5-с]пиридин (СОСЬ) 9.04 (д, 3 = 0.9 Гц, 1Н), 8.42 (д, 3 = 5.4 Гц, 1Н), 7.46-7.38 (м, 1Н), 7.25-7.22 (м. 2Н), 7.00 (д, 3 = 0.9 Гц, 1Н), 6.85-6.76 (м, 2Н), 5.315.22 (АВ, 3 = 15.3 Гц, 2Н), 3.85 (к, 3 = 7.2 Гц, 2Н), 3.77 (с, ЗН), 1.00 (т, 3 = 7.2 Гц, ЗН) т&352 [М+1]
712 I I 1 -этил-2-[(2-пиримидин-2ил-1 Н-имидазол-1ил)метил]-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин (СОС13) 9.09 (С, 1Н), 8.85 (д, 2Н), 8.46 (д, 1Н), 7.26-7.30 (м, ЗН), 7.16 (1Н), 6.39 (с, 2Н), 4.25 (к, 2Н), 1.15 (т, ЗН)
713 •РмР н,с 1 -этил-6-метил-2-[(2пиримидин-2-ил-1 Нимидазол-1 -ил)метил]-1 Нимидазо[4,5-с]пиридин (СОС1з)8.95 (д, 3=1.2 Гц, 1Н), 8.84 (д, 3 = 4.8 Гц, 2Н), 7.27 (т, 3 = 5.1 Гц,1Н), 7.25 (д, 3 = 1.2 Гц, 1Н), 7.13 (Д, 3 = 1.2ГЦ.1Н), 7.10 (с, 1Н), 6.35 (с, 2Н), 4.19 (к, 3 = 7.2 Гц, 2Н), 2.65 (С, ЗН), 1.12 (т, ϋ = 7.2 Гц, ЗН) Π1/Ϊ320 [М+1]
- 125 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ЮРАС ЯМР МС (т/ζ)
714 ΐίΎΥ^Τ ----Η I ) ьХХ ν 3-этил-2-[(2-пиримидин-2ил-1 Н-имидазол-1 ил)метил]-ЗН-имидазо[4,5фиридин (ДМСО) 8.94 (с, 1Н), 8.71 (д, 1 = 5.1 Гц, 2Н), 8.22 (д, 1 = 5.7 Гц, 1Н), 7.53 (д, 1 = 1.2 Гц, 1Н), 7.43 (д, 1 = 5.4 Гц, 1Н), 7.31 (т, 1 = 4.5 Гц, 1Н), 7.17 (д, 1 = 1.2 Гц, 1Н), 6.22 (С, 2Н), 4.46 (к, 1 = 7.5 Гц, 2Н), 1.39 (т, 1 = 7.5 Гц, ЗН) т/ζ 306 [М+1]
715 3-этил-2-[(2-пиримидин-2ил-1 Н-имидазол-1 ил)метил]-ЗН-имидазо[4,5фиридин-4-карбонитрил (СЭзОО) 8.70 (д, 1 = 5.1 Гц, 2Н), 8.41 (д, 1 = 5.4 Гц, 1Н), 7.73 (д, 1 = 5.1 Гц, 1Н), 7.52 (д, 1 = 1.2 Гц, 1Н), 7.31 (д,1 = 1.2 Гц, 1Н), 7.27 (т, 1 = 4.5 Гц, 1Н), 6.35 (С, 2Н), 4.75 (к, 1 = 7.5 Гц, 2Н), 1.63 (т, 1 = 7.2 Гц, ЗН) т/ζ 331 [М+1]
716 α 1 -этил-6-изопропил-2-[(2пиримидин-2-ил-1 Нимидазол-1 -ил)метил]-1 Нимидазо[4,5-с]пиридин (СйС13) 9.01 (д, 1 = 0.9 Гц, 1Н), 8.84 (д, 1 = 4.8 Гц, 2Н), 7.28 (т, 1 =4.8 Гц, 1Н), 7.25 (д, 1 = 1.2 Гц, 1Н), 7.13 (д,1 = 0.9 Гц, 1Н), 7.10 (д, 1 = 0.9 Гц, 1Н), 6.35 (С, 2Н), 4.21 (к, 1 = 7.2 Гц, 2Н), 3.17 (септет, 1 = 6.9 Гц, 1Н), 1.34 (д, 1 = 6.9 Гц, 6Н), 1.13 (т, 1 = 7.2 Гц, ЗН) т/7 348 [М+1]
717 сАээ-л ο Χί#8' \ Ν {1 -этил-2-[(2-пиримидин-2ил-1 Н-имидазол-1 ил)метил]-1 Н-бензимидазол5-ил}фенил метанон (СОС1з) 8.84 (д, 2Н), 8.20 (с, 1Н), 7.80-7.90 (м, ЗН), 7.407.60 (м, 4Н), 7.3 (м, ЗН), 7.18 (с, 1Н), 6.38 (С, 2Н), 4.25 (к, 2Н), 1.22 (т, ЗН)
718 1 -{1 -этил-2-((2-пиримидин-2ил-1 Н-имидазол-1 ил)метил]-1 Н-бензимидазол6-ил}этанон (СОС1з) 8.84 (д, 2Н), 8.03 (с, 1Н), 7.90 (Д, 1Н), 7.78 (д,1Н), 7.25-7.28 (м, 2Н), 7.18 (с, 1Н), 6.38 (с, 2Н), 4.48 (к, 2Н), 2.66 (С, ЗН), 1.08 (т, ЗН)
719 1 -этил-6-фтор-2-[(2пиримидин-2-ил-1 Нимидазол-1 -ил)метил]-1 Нбензимидазол (СОС13) 8.87 (д, 1 = 5.1 Гц, 1Н), 7.71 (к, 1 = 4.5 Гц, 1Н), 7.27 (м, ЗН), 7.14 (с, 1Н), 7.03 (м, 2Н), 6.34 (с, 2Н), 4.18 (к, 1 = 7.5Гц,2Н), 1.11 (т, 1 = 7.5 Гц.ЗН) т/ζ 323 [М+1]
720 1-этил-6-фтор-2-{[2-{1,3тиазол-2-ил)-1 Н-имидазол1-ил]метил}-1Нбензимидазол (СОС13) 7.86 (д, 1 = 3.3 Гц, 1Н). 7.70 (к, 1 = 4.8 Гц, 1Н), 7.40 (д,1 = ЗГц, 1Н), 7.25 (с, 1Н), 7.16 (д, 1 = 1.2 Гц, 1Н), 7.01 (м, 2Н), 6.32 (с, 2Н), 4.19 (к, 1 = 6.9 Гц, 2Н), 1.06 (т, 1= 7.5 Гц, ЗН) т/ζ 328 [М+1]
721 θτνχ Ο Υ? & 1 -этил-5-фенил-2-[(2пиримидин-2-ил-1 Нимид азол-1 -ил)метил]-1 Нбензимидазол т/ζ 381.5 [М+1]
722 6-(циклопентилметил)-1 этил-2-[(2-пиримидин-2-ил1 Н-имидазол-1 -ил)метил]1 Н-имидазо[4.5-фиридин (С(ЭС1з) 9.00 (С, 1Н), 8.86 (д, 2Н), 7.25-7.31 (м, 2Н), 7.15 (с, 1Н), 7.08 (С, 1Н), 6.37 (С, 2Н), 4.20 (к, 2Н), 2.87 (д, 2Н), 2.25-2.40 (м, 1Н), 1.42-1.78 (м, 6Н), 1.15-1.30 (м, 2Н). 1.13 (т, ЗН)
- 126 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ 111РАС ЯМР МС(т/г)
723 6-(циклопентилметил)-3этил-2-[(2-пиримидин-2-ил1 Н-имидазол-1 -ил)метил]ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин (СОС1з) 8.85 (д, 2Н), 8.69 (с, 1Н), 7.47 (С, 1Н), 7.25-7.29 (м, 2Н), 7.18 (с, 1Н), 6.38 (с, 2Н), 4.30 (к, 2Н), 2.88 (д, 2Н), 2.222.39 (м, 1Н), 1.42-1.78 (м, 6Н), 1.20-1.33 (м, 5Н)
724 1 -этил-5-изопропил-2-[(2ПИрИМИДИН-2*ИЛ-1 пимидазол-1 -ил)метил]-1 Нбензимидазол (СОС13) 8.85 (д, 2Н), 7.63 (д, 4 Ι_1\ Т П1_1\ ТГ 04 О1_1\ ΙΠ), 1.4·* (м, 4П), 1.4 1 (м, 4П/, 7.13 (д, 1Н), 6.33 (с, 2Н), 4.14 (к, 2Н), 3.02 (м, 1Н), 1.29 (д, 6Н), 1.08 (т, ЗН)
725 __р ν О' 1 -этил-6-(2-фторфенил)-2[(2-пиримидин-2-ил-1 Нимидазол-1 -ил)метил]-1 Нбензимидазол (СОС13) 8.87 (д, 3 = 4.8 Гц, 2Н), 7.85 (Д, 3 = 8.4 Гц, 1Н), 7.48 (м, ЗН), 7.22 (Μ, 6Н), 6.39 (С, 2Н), 4.25 (к, 3 = 7.2 Гц, 2Н), 1.16 (т, 3 = 7.2 Гц, ЗН) т/ζ 399 [М+1]
726 1-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2ил)-1 Н-имидазол-1ил]метил}-6-[4(трифторметил)фенил]-1 Нбензимидазол (ДМСО) 7.95 (м, ЗН), 7.79 (м, ЗН), 7.70 (Д, 3 = 3.3 Гц, 1Н), 7.59 (д, 3 = 8.7 Гц, 1Н), 7.52 (С, 1Н), 7.48(С, 1Н), 6.19(с, 2Н), 4.43 (к, 3 = 7.2 Гц, 2Н), 1.34 (т, 3 = 7.2 Гц, ЗН) т/ζ 454 [М+1]
727 ><рО о 1 -этил-2-[(2-пиримидин-2ил-1 Н-имидазол-1 ил)метилр6-[4(трифторметил)фенил]-1 Нбензимидазол (С0С1з) 8.87 (д, 3 = 4.8 Гц, 2Н), 8.00 (с, 1Н), 7.86 (д, 3 = 8.4 Гц, 1Н), 7.71 (м, ЗН), 7.52 (м, 2Н), 7.27 (т, 3 = 4.8 Гц, 1Н), 7.25 (с, 1Н), 7.17(С, 1Н), 6.39 (с, 2Н), 4.28 (к, 3 = 6.9 Гц, 2Н), 1.16 (т, 3 « 6.9 Гц, ЗН) /Л/4 449 [М+1]
728 6-изопропил-3-пропил-2-{[2(1,3-тиазол-2-ил)-1Нимидазол-1 -ил]метил}-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин (СОС13) 8.69 (д, 3 = 1.2 Гц, 1Н), 7.83 (д, 3 = 3.3 Гц, 1Н), 7.52 (с, 1Н), 7.39 (Д, 3.0 Гц, 1Н), 7.21 (д, 3 = 1.5 Гц, 1Н), 7.13 (д, 3 = 0.9 Гц, 1Н), 6.33 (с, 2Н), 4.21 (м, 2Н), 3.18 (септет, 3 = 6.9 Гц, 1Н), 1.61 (секстет, 3 = 7.2 Гц, 2Н), 1.34 (д, 3 = 6.9 Гц, 6Н), 0.77 (т, 3 = 7.2 Гц, ЗН) т/4 367 [М+1]
729 сн> 6-изопропил-1 -пропил-2-02(1,3-тиазол-2-ил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 Нимидазо[4,5-с]пиридин (СОС13) 9.01 (д, 3 = 0.9 Гц, 1Н), 7.85 (д, 3 = 3.6 Гц, 1Н), 7.39 (д, 3 = 3.6 Гц, 1Н), 7.18 (д, 3 = 0.9 Гц, 1Н), 7.12 (д,3 = 0.9 Гц, 1Н), 7.07 (С, 1Н), 6.33 (с, 2Н), 4.10 (м, 2Н), 3.16 (септет, 3 = 6.9 Гц, 1Н), 1.52 (секстет, 3 « 7.2 Гц, 2Н), 1.34 (д, 3 = 6.9 Гц, 6Н), 0.75 (т, 3 = 7.2 Гц, ЗН) σι/ζ367 [М+1]
730 3-этил-6-фенил-2-{[2-(1,3тиазол-2-ил)-1 Н-имидазол1ил]метил}-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин (СОС1,) 8.85 (д, 1Н), 8.08 (д. 1Н), 8.02 (д, 1Н), 7.99 (м, 1Н), 7.84 (д, 1Н), 7.48 (Μ, 2Н), 7.40 (м, 2Н), 7.22 (Д, 1Н), 7.17 (д, 1Н), 6.36 (с, 2Н), 4.38 (к, 2Н), 1.22 (т, ЗН) т/ζ 387.4 [М+1]
- 127 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ЮРАС ЯМР МС(т/г)
731 /=\ ОС ч 3-(2-фторэтил)-2-[(2пиримидин-2-ил-1 Нимид азол-1 -ил)метил]-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин (СОзОй) 8.91 (С, 1Н), 8.69 (д, 3 = 5.1 Гц, 2Н), 8.28 (д, 3 = 5.7 Гц, 1Н), 7.52 (м, 2Н), 7.30 (с, 1Н), 7.26 (т, 3 = 4.8 Гц, 1Н), 6.25 (С, 2Н) Л1£324 [М+1]
732 3-(1-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2ип)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1 Н-бензимидазол6-ил)бензонитрил (ДМСО) 8.24 (с, 1Н), 8.09 (д, 3 = 7.8 Гц, 1Н), 8.0 (с, 1Н), 7.76 (м, 2Н), 7.61 (м, 5Н), 7.11 (с, 1Н), 6.18 (с, 2Н), 4.42 (к, 3 = 7.5 Гц, 2Н), 1.34 (т, 3 = 7.5 Гц, ЗН) т/г 411 [М+1]
733 /=*\ 3-{1 -этил-2-[(2-пиримид ин-2ил-1 Н-имидазо(-1 -ил)метил]1 Н-бензимидазол-6ил [бензонитрил (ДМСО) 8.76 (д, 3 = 5.1 Гц, 2Н), 8.24 (с, 1Н), 8.07 (д, 3 = 8.4 Гц, 1Н), 7.99 (с, 1Н), 7.77 (д, 3 = 7.8 Гц, 1Н), 7.64 (т, 3 = 8.1 Гц, 1Н), 7.50 (м, ЗН), 7.34 (т, 3 = 4.8 Гц, 1Н), 7.17 (с, 1Н), 6.17 (С, 2Н), 4.42 (к, 3 = 6.9 Гц, 2Н), 1.34 (т, 3 = 6.0, ЗН) т/5 406 [М+1]
734 1-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-5трифторметокси)-1 Нбензимидазол (СОС13) 7.86 (д, 1Н), 7.66 (С, 1Н), 7.40 (Д, 1Н), 7.33 (д, 1Н), 7.26 (д, 2Н), 7.14 (с, 1Н), 6.34 (с, 2Н), 4.26 (к, 2Н), 1.10 (т, ЗН) т/г 394 [М+1]
735 1 -этил-2-!(2-пиримидин-2-ил- 1 Н-имидазол-1 -ил)метил]-5(трифторметокси)-1 Нбензимидазол (СОС!з) 8.84 (д, 2Н), 7.63 (с, 1Н), 7.25-7Ϊ28 (м, ЗН), 7Л 5 (д, 2Н), 6.35 (с, 2Н), 4.22 (к, 2Н), 1.13 (т, ЗН)
736 -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 ζ^ζ<Χ 3-этил-2-{[2-(6-фторпиридин2-ил)-1 Н-имидазол-1 ип]метил}-6-изопропил-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин (СОС1з) 8.71 (д, 3 = 1.2 Гц, 1Н), 8.17 (дд, 3 = 7.7,1.7 Гц, 1Н), 7.88 (к, 3 = 7.9 Гц, 1Н), 7.51 (д, 3 = 0.9 Гц, 1Н), 7.21 (д, 3 = 0.9 Гц, 1Н), 7.18 (д, 3 = 1.5 Гц, 1Н), 6.88 (дд, 3 = 8.3, 2.0 Гц, 1Н), 6.26 (с, 2Н), 4.42 (к, 3 = 7.2 Гц, 2Н), 3.17 (септет 3 6.9 Гц, 1Н), 1.33 (д, 3 = 8.9 Гц, 6Н), 1.30 (т, 3 = 7.2 Гц, ЗН) Л1/4365 [М+1]
737 1 -этил-2-{[2-(6-фторпиридин2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил)-6-изопропил-1 Нимидазо[4,5-с]пиридин (СОС13) 8.99 (д, 3 = 0.9 Гц, 1Н), 8.16 (дд, 3 = 7.8,1.5 Гц, 1Н), 7.88 (к, 3 = 7.8 Гц, 1Н), 7.18 (д, 3 = 0.9 Гц, 1Н), 7.16 (Д, 3 = 1.5 Гц, 1Н), 7.11 (д, 0.9 Гц, 1Н), 6.89 (дд, 3 = 7.8, 2.4 Гц, 1Н), 6.27 (с, 2Н), 4.33 (к, 3 = 7.2 Гц, 2Н), 3.17 (септет, 3 = 6.9 Гц, 1Н), 1.35 (д, 3 = 6.9 Гц, 6Н), 1.23 (т, 3 = 7.2 Гц, ЗН) «П&365 [М+1]
738 40 3-этил-2-{[2-(6-фторпиридин2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-6-пропил-ЗНимидазо[4,5-с]пиридин (СйСЬ) 8.70 (Д, 3 = 0.9 Гц, 1Н), 8.17 (дд, 3 = 8.0, 2.6 Гц, 1Н), 7.89 (к, 3 = 7.8 Гц, 1Н), 7.47 (с, 1Н), 7.22 (д, 3 = 0.9 Гц, 1Н), 7.18 (д, 3 = 1.5 Гц, 1Н), 6.88 (дд, 3 = 8.6, 2.9 Гц, 1Н), 6.27 (с, 2Н), 4.42 (к, 3 = 7.2 Гц, 2Н), 2.86 (м, 2Н), 1.78 (секстет, 3 = 7.2 Гц, 2Н), 1.30 (т, 3 = 7.2 Гц) т/г 365 [М+1]
- 128 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ШРАС ЯМР МС(т/г)
739 мО (СйзОО) 8.60 (д, ϋ = 4.5 Гц, 1Н), 8.09 (с, 1Н), 7.88 (м, 4Н), 7.68 (д, 6 = 8.4 Гц, 1Н), 7.57 (д, = 3.3 Гц, 1Н), 7.34 (м, 2Н), 7.15(с, 1Н), 6.31 (с, 2Н), 4.45 к, ΰ = 7.5 Гц, 2Н), 1.32 (т, ϋ = 7.5 Гц, ЗН) т/ζ 387 [М+1]
740 Ν\ (СОзОО) 8.77 (м, 2Н), 8.14 (с, 1Н), 7.91 (м, 2Н), 7.81 (д, ϋ = 8.4 Гц, 1Н), 7.62 (д, 3 = 8.4 Гц, 1Н), 7.45 (С, 1Н), 7.32 (м, 4Н), 6.30 (С, 2Н), 4.50 (к, ΰ = 7.2 Гц, 2Н), 1.42 (т, ϋ = 7.2 Гц, ЗН) т/г 382 [М+1]
741 /яш\ (СОзСЮ) 8.11 (с, 1Н), 7.787.91 (м, ЗН), 7.55-7.62 (м, 4Н), 7.42 (д, ϋ = 1.5 Гц, 1Н), 6.25 (С, 2Н), 4.46 (к, 3 = 7.5 Гц, 2Н), 1.37 (т, 3 = 7.5 Гц, ЗН) т/г 393 [М+1]
742 1 -этил-2-{[2-(3-фторфенил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}- 1 Н-бензимидазол 321.3 [М+1]
743 . н,с 2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 пропил-1 Н-имидазо[4,5Ь]пиридин (НС1 соль) ’Н-ЯМР (ДМСО): 1.05 (т, ЗН), 2.03 (г, 2Н), 4.62 (т, 2Н), 6.58 (с, 2Н), 7.24 (д, 1Н), 7.82 (т, 1Н), 7.95 (с, 1Н), 8.05 (м, 2Н), 8.25 (к, 1Н), 8.62 (д, 1Н), 8.93 (д, 1Н) 337 [М+1]
744 н,с - 3-этил-5-фтор-2-Д2-(3фторфенил)-1 Н-имидазолил]метил}-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин дигидрохлорид ’Н-ЯМР (66ДМСО): 8.18 (1Н,т), 7.99 (1Н, д), 7.94 (1Н, д), 7.72-7.69 (1Н, м), 7.66-7.61 (1Н, м), 7.587.50 (2Н, м), 7.03 (1Н,д), 5.96 (2Н, С), 4.23 (2Н, к), 1.31 (ЗН, с) 340.2 [М+1]
745 ХЧг-Ч /8^ Н-С^ ΓΪ Чх*-“-р 3-этил-2-{[2-(6фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОС)з): 8.39 (дд, 1Н), 8.19 (м, 1Н), 8.02 . (дд, 1Н), 7.89 (м, 1Н), 7.207.26 (м, ЗН), 6.89 (м, 1Н), 6.32 (с, 2Н), 4.47 (к, 2Н), 1.30 (т, ЗН) 323.3 [М+1]
746 снэ 1-этил-2-([2-(6фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 Нимидазо[4,5-Ь]пиридин (НС1 соль) ’Н-ЯМР (ДМСО): 1.63 (т, ЗН), 4.72 (к, 2Н), 6.58 (с, 2Н), 7.30 (д, 1Н), 7.82 (м, 1Н), 7.96 (с, 1Н), 8.03 (м, 2Н), 8.24 (к, 1Н), 8.60 (д, 1Н), 8.90 (Д.1Н) 323 [М+1]
747 сн, 2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}М,М-диметил-1 -пропил-1 Нбензимидазол-5карбоксамид СОС13: 8.17 (д, 3 = 7.42 Гц, 1Н), 7.85-7.92 (м, 1Н), 7.80 (с, 1Н), 7.34-7.42 (м, 2Н), 7.21 (С, 1Н), 7.15 (С, 1Н), 6.89 (Д, ϋ = 7.97 Гц, 1Н), 6.29 (С, 2Н), 4.21-4.26 (м, 2Н), 3.04-3.11 (уш. д, 6Н), 1.61-1.69 (м, 2Н), 0.80 (т, ϋ = 7.42 Гц, ЗН)
- 129 007157
ТАБЛИЦА 6
СТРУКТУРА
2-{[246-фторпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-5(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1пропил-1 Н-бензимидазол
3-{14(3-этил-5-фтор-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)метил]-1 Н-имидазол-2ил}бензонитрил
2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 пропил-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин
2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-5(5-метил-1,3,4-оксадиазол2-ил)-1-пропил-1 Нбензимидазол
24[246-фторпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метип}-5(5-метил-1,2,4-оксадиазол3-ил )-1-пропил-1 Нбензимидазол
2-Д2-(6-фторпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 изопропил-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин
2-{[242,5-дифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-3этил-5-фтор-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин
2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 изобутил-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин
НАЗВАНИЕ 114РАС {(23)-14(24(2-(6фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-1пропил-1 Н-бензимидазол-5ил)карбонил]пирролидин-2ил}метанол
ЯМР бб-ДМСО: 7.94-8.09 (м, ЗН), 7.82 (д, 1Н), 7.76 (д, 1Н), 7.47 (с, 1Н), 7.18 (с, 1Н), 7.03 (д, 1Н), 6.15 (с, 2Н), 4.35 (т,2Н), 2.65 (с, ЗН), 1.74-1.82 (м, 2Н), 0.94 (т, ЗН).
гидрохлорид ’Н-ЯМР (66ДМСО): 8.15 (1Н,т), 8.08 (1Н, д), 7.99 (1Н,д), 7.76-7.72 (1Н, м), 7.62-7.50 (2Н, м), 7.02 (1Н, д), 5.92 (2Н, с), 4.20 (2Н, к), 1.26 (ЗН, т) гидрохлорид ’Н-ЯМР (66ДМСО): 8.30 (1Н, с), 8.16 (1Н, дд), 8.11 (1Н,д), 8.04 (1Н, д), 8.00 (1Н,д), 7.96 (1Н, Д), 7.74 (1Н,т), 7.03 (1Н, д), 5.97 (2Н, с), 4.22 (2Н, к), 1.30 (ЗН, т) ’Н-ЯМР (СЭСУ δ 9.06 (с,
1Н), 8.42 (Д, 1Н), 8.18 (д, 1Н), 7.88 (дд, 1Н), 7.28 (д, 1Н),
7.22 (д, 1Н), 7.18 (д, 1Н), 6.88 (д, 1Н), 6.29 (С, 2 Н), 4.26 (т, 2Н), 1.69 (к, 2Н), 0.84 (т, ЗН) ’Н-ЯМР (СОСУ δ 9.03 (с, 1Н), 8.35 (д,1Н), 8.14 (д,1Н),
7.87 (дд, 1Н), 7.42 (д,1Н), 7.15 (д,1Н), 7.09 (д,1Н), 6.87 (д, 1Н), 6.28 (С, 2 Н), 5.08 (септет, 1Н), 1.49 (д, 6Н) ’Н-ЯМР (СОСЬ) δ 9.03 (с,
1Н), 8.39 (д,1Н), 8.15 (д,1Н), 7.85 (дд, 1Н), 7.27 (д, 1Н), 7.24 (с, 1Н), 7.17 (с, 1Н), 6.85 (д, 1Н), 6.25 (с, 2 Н), 4.08 (д, 2Н), 2.09 (септет, 1Н), 0.85 (Д. 6Н)
Формиат 46-ДМСО: 9.62 (с, 1Н), 7.99-8.09 (м, ЗН), 7.90 (д, 4 = 8.24 Гц, 1Н), 7.79 (д, 4 3 8.79 Гц, 1Н), 7.52 (с, 1Н), 7.17 (с, 1Н), 7.02 (д, 4 3 7.41 Гц, 1Н), 6.16 (С, 2Н), 4.34-4.39 (м, 2Н), 1.7-1.84 (м, 2Н), 0.92 (т, 4 3 7.14 Гц, ЗН).______________
СОСУ 8.18 (Д, 4 3 7.69 Гц, 1Н), 7.86-7.94 (м, 2Н), 7.51 (д, 4 3 8.52 Гц, 1Н), 7.38 Сд. Э 3 8.52 Гц, 1Н), 7.22 (С, 1Н), 7.17 (с, 1Н), 6.9 (дд, 4 = 2.75, 8.24 Гц, 1Н), 6.30 (с, 2Н), 4.434.46 (м,1Н), 4.23-4.28 (м, 2Н), 3.76-3.79 (м, 2Н), 3.523.62 (м, 2Н), 2.16-2.19 (м, 1Н), 1.25-1.85 (м, 5Н), 0.82 (т, 4 3 7.23 Гц, 2Н)
МС (т/ζ)
418.3 [М+1];
416.2 [М-1]
418.3 [М+1]; 416.2 [М-1]
358.2 [М+1]
347.3 [М+1] т/е 337 т/е 337 т/е 323.
- 130 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ШРАС ЯМР МС (тЛг)
757 ανο _/ ν ЦА 3-(циклопропилметил )-2-((2(6-фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР, δ м.д. (С0С1з): 8.37 (дд, 1Н), 8.18 (дд, 1Н), 8.01 (дд, 1Н), 7.88 (м, 1Н), 7.207.26 (м, ЗН), 6.87 (дд, 1Н), 6.31 (с, 2Н), 4.31 (д. 2Н), 1.22 (м, 1Н), 0.42-0.53 (м, 4Н) 349.3 [М+1]
758 ст? < α. 2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-3пропил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР. δ м.д. (СОСУ: 8.38 (дд, 1Н), 8.19 (м, 1Н), 8.02 (дд, 1Н), 7.89 (м, 1Н), 7.207.26 (м, ЗН), 6.88 (м, 1Н), 6.32(С, 2Н), 4.35 (т, 2Н), 1.74 (м, 2Н), 0.85 (т, ЗН) 337.2 [М+1]
759 н,с 5-хлор-3-этил-2-Я2-(3фторфенил)-1 Н-имидазол1-ил]метил}-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин 356.2 [М+1]
760 н,с 5-хлор-2-{[2-(2,5дифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-3этил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОС13): 7.96 (1Н, д), 7.38-7.34 (1Н, м), 7.26-7.17 (4Н, м), 7.04 (1Н, д), 5.37 (1Н, с), 3.96 (2Н, к), 1.06 (ЗН, т) 374.2 [М+1]
761 <9 Нг сн> 2-{[2-(6-фторлиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-5(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1пропил-1 Н-бензимидазол СОС13: 8.45 (с, 1Н), 8.43 (с, 1Н), 8.19 (Д, 3 = 7.14 Гц, 1Н), 8.10 (д, 1 = 8.38 Гц, 1Н), 7.90 (к, ϋ = 7.96 Гц, 1Н), 7.48 (д, ϋ = 8.52 Гц, 1Н), 7.19 (с, 1Н), 6.89-6.92 (м, 1Н), 6.33 (с, 2Н), 4.3 (т, ϋ = 7.42 Гц, 2Н), 1.671.74 (м, 2Н), 0.86 (т, ϋ = 7.42 Гц, ЗН) 404.6 [М+1]; 402.3 [М-1]
762 н,с 1-этил-2-{[2-(6фторпиридин-2-ил)-1 Нимид азол-1 -ил]метил}-1 Нимидазо[4,5-с]пиридин ’Н-ЯМР (СОСУ δ 8.82 (с, 1Н), 8.45 (Д, 1Н), 8.18 (Д. 1Н), 7.88 (дд, 1Н), 7.65 (д, 1Н), 7.23 (д, 1Н), 7.20 (д, 1Н), 6.88 (д, 1Н), 6.30 (с, 2Н), 4.47 (к, 2Н), 1.33 (т.ЗН) т/е 323
763 О^%°~сн, 2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 (2-метоксиэтил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин ’Н-ЯМР (СОСУ δ 9.02 (с, 1Н), 8.41 (д, 1Н), 8.16 (Д, 1Н), 7.84 (дд, 1Н), 7.36 (д,1Н), 7.25 (Д, 1Н), 7.21 (Д, 1Н), 6.83 (Д, 1Н),· 6.18 (С, 2 Н), 4.57 (т, 2Н), 3.56 (т, 2 Н), 3.20 (с, 3 Н) т/е353
764 Н^С 1 -зтил-4-фтор-2-{[2-(3фторфенил)-1 Н-имидазол1-ил]метил}-1 Н-имидазо(4,5с]пиридин ’Н-ЯМР (СОСУ: 7.97 (1Н, дд), 7.53-7.48 (1Н, м), 7.447.38 (2Н, м), 7.22-7.12 (ЗН, м), 7.04 (1Н, с), 5.55 (2Н, с), 3.75 (2Н, к), 0.96 (ЗН, т) 340.1 [М+1]
765 СХН? 2-Я2-{6-фторпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-3изобутил-ЗН-имидазо(4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР δ м.д. (СОСУ: 8.38 (дд, 1Н), 8.18 (дд, 1Н), 8.01 (дд, 1Н), 7.88 (м, 1Н), 7.207.27 (м, ЗН), 6.87 (дд, 1Н), 6.29 (с, 2Н), 4.21 (д, 2Н), 2.27 (М, 1Н), 0.87 (Д, 6Н) 351.3 [М+1]
- 131 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. Νβ СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ 111РАС ЯМР МС (т/ζ)
766 У'Чг-'И /==\ ОЧГ 2-Д2-(6-фторпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-3изопропил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР δ м.д. (СОСУ: 8.36 (дд, 1Н), 8.18 (м, 1Н), 8.00 (дд, 1Н), 7.90 (м,1Н), 7.187.22 (м, 2Н), 7.13 (Д,1Н), 6.89 (м, 1Н), 6.32 (С, 2Н), 5.04 (м, 1Н), 1.63 (д, 6Н) 337.2 [М+1]
767 н,с 5-хлор-3-этил-2-([2-(6фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР (С0С13): 8.17 (1Н, ДД), 7.94-7.84 (2Н, м), 7.237.20 (ЗН, м), 6.89-6.85 (1Н, м), 6.27 (2Н, с), 4.45 (2Н, к), 1.31 (ЗН, т) 357.2 [М+1]
768 н,с^ С! 5-хлор-2-Д2-(4хлорпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-3этил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОСУ: 8.41 (1Н, д), 8.35 (1Н,дд), 7.94 (1Н, д), 7.26-7.17 (4Н, м), 6.36 (2Н, с), 4.36 (2Н, к), 1.22 (ЗН, т) 373.2 (М)
769 Н,С 5-хлор-2-Д2-(6хлорпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-3этил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОС!з): 8.22 (1Н, д), 7.94 (1Н,д), 7.75 (1Н,т), 7.297.20 (4Н, м), 6.31 (2Н, с), 4.45 (2Н, к), 1.30 (ЗН, т) 373.3 (М)
770 Ср Η,ογ ’чЛ.р сн, 2-Д2-(6-фторпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 изобутил-1 Н-имидазо[4,5Ь]пиридин (НС1 соль) ’Н-ЯМР (ДМСО): 1.05 (д, 6Н), 2.40 (г, 1Н), 4.50 (д, 2Н), 6.57 (с, 2Н), 7.30 (д, 1Н), 7.82 (м,1Н), 7.93 (с, 1Н), 8.03 (м, 2Н), 8.23 (к, 1Н), 8.62 (д, 1Н), 8.95 (д, 1Н) 351 [М+1]
771 1 -(циклопропил метил )-2-{[2(6-фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 Нимидазо[4,5-Ь]пиридин (свободное основание) ’НЯМР (СОСУ: 0.30 (м, 2Н), 0.57 (м, 2Н), 1.05 (м, 1Н), 4.23 (д, 2Н), 6.38 (с, 2Н), 6.80 (д, 1Н), 7.08 (с, 1Н), 7.22 (м,1Н), 7.39 (с, 1Н), 7.73 (д, 1Н), 7.90 (к, 1Н). 8.20 (д, 1Н), 8.58 (д, 1Н) 349 [М+1]
772 н,с р 1-аллил-2-{[2-(6фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-1 Нимидазо[4,5-Ь]пиридин (НС1) соль Точка плавления: 225-231 (разложение) ’НЯМР (ДМСО): 5.22-5.53 (м, 4Н), 6.21 (м, 1Н), 6.53 (с, 2Н), 7.24 (д, 1Н), 7.82 (м, 1Н), 7.95 (с, 1Н), 8.05 (м, 2Н), 8.25 (к, 1Н), 8.62 (Д, 1Н), 8.82 (д,1Н) 335 [М+1]
773 сн, 5-фтор-2-{[2-(6фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-3пропил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин гидрохлорид ’Н-ЯМР (с!6ДМСО): 8.42 (1Н, д), 8.26 (1Н, к), 8.10-8.05 (2Н, м), 7.96 (1Н, д), 7.36 (1Н, дд), 6.97 (1Н, д), 6.33 (2Н, с), 4.30 (2Н, т), 1.901.83 (2Н, м), 0.93 (ЗН, т).
774 1 -(2-{[2-(2,5-дифторфенил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 этил-1 Н-бензимидазол-5ил)этанон ’Н-ЯМР δ м.д. (СОСУ: 8.39 (дд, 1Н), 8.01 (дд, 1Н), 7.34- 7.41 (м, 2Н), 7.18-7.24 (м, ЗН), 7.04 (д, 1Н), 5.40 (с, 2Н), 3.88 (к, 2Н), 2.69 (с, ЗН), 1.03 (Т, ЗН) 381.4 [М+1]
- 132 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ 111РАС ЯМР МС (т/ζ)
775 сн. метил-2-{[2-(6фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-3пропил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин-6-карбоксилат 1Н-ЯМР (СОСЬ): 9.05 (1Н,д), 8.62 (1Н,д), 8.19 (1Н, дд), 7.88 (1Н, к), 7.26-7.21 (2Н, м), 6.89-6.85 (1Н, м), 6.31 (2Н, с), 4.39 (2Н, т), 3.96 (ЗН, с), 1.79-1.72 (2Н, м), 0.87 (ЗН, т) 395.3 [М+1]
776 СН, 2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-6(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3пропил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин (КС 1084-78-2) 405.3 [М+1]
777 .νΟ5%· Ν-Ν сн, 2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-6(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1пропил-1 Н-бензимидазол ’Н-ЯМР (СОС1з) δ 8.46 (с, 1Н), 8.18-8.14 (м, 2Н), 7.957.83 (м, ЗН), 7.24 (Д, 1Н), 7.17 (д,1Н), 6.87 (д,1Н), 6.31 (с, 2Н), 4.30 (т, 2Н), 1.71 (к, 2Н), 0.85 (т, ЗН) т/е 404
778 сн, 2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-6(5-метил-1,3,4-оксадиазол2-ил)-1 -пропил-1 Нбензимидазол ’Н-ЯМР (СОСУ 5 8.17 (д, 1Н), 8.07 (с, 1Н), 7.91-7.80 (м, ЗН), 7.23 (д, 1Н), 7.16 (д, 1Н), 6.87 (д, 1Н), 6.29 (с, 2Н), 4.28 (т, 2Н), 2.61 (с, ЗН), 1.69 (к, 2Н), 0.84 (т, ЗН) т/е 418
779 СН, 2-{[2-(3-фторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-6(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1 пропил-1 Н-бензимидазол ’Н-ЯМР (СОСУ δ 8.89 (с, 1Н), 8.15 (с, 1Н), 8.12-8.03 (м, 1Н), 7.81-7.73 (Μ, 1Н), 7.407.02 (м. 6Н). 5.47 (с. 2Н). 3.82 (т, 2Н), 1.55 (к, 2Н), 0.79 (Т, ЗН) т/е 403
780 сн, 2-{[2-(3-фторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-6-(5метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)-1-пропил-1 Нбензимидазол ’Н-ЯМР (СОСУ δ 8.04 (с, 1Н), 7.94-7.84 (м, 2Н), 7.507.39 (м, ЗН), 7.22-7.16 (м, 2Н), 7.08 (д, 1Н), 5.52(с, 2Н), 3.76 (т, 2Н), 2.63(с, ЗН), 1.47 (к, 2Н), 0.77 (т, ЗН) т/е 417
781 сн, 2-{[2-(3-фторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-6(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1пропил-1 Н-бензимидазол ’Н-ЯМР (СОСУ δ 8.50 (с, 1Н), 8.15 (Д, 1Н), 7.98-7.89 (м, 2Н), 7.56-7.39 (м, ЗН), 7.24-7.05 (м, ЗН), 5.57 (с, 2Н), 3.78 (т, 2Н), 1.47 (к, 2Н), 0.80 (т, ЗН) т/е 403
782 сн, 2-{[2-(6-хлорпирид ин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-6(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3пропил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОСУ: 9.14 (1Н, д), 8.63 (1Н, д), 8.51 (1Н, с), 8.26 (1 Η, 0), 7.76 (1Н, т), 7.28-7.24 (ЗН, м), 6.36 (2Н, с), 4.42 (2Н, т), 1.81-1.74 (2Н, м), 0.88 (ЗН, т) 421.3 [М+1]
783 ν δ СНз ^С! 2-{[2-(6-хлорпиридин-2-ил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 пропил-1 Н-бензимидазол-5карбонитрил ’Н-ЯМР (06-ДМСО): 8.02 (1Н, д, 4 = 7.7Гц), 8.08 (1Н, с), 7.76 (1Н, т, ΰ = 8 Гц), 7.55 (1Н, дд, ϋ = 8, 1.4 Гц), 7.428 (1Н, д, ΰ = 8.5 Гц), 7.18-7.32 (ЗН, м), 6.34 (1Н, С), 4.29 (2Н, т, ΰ = 8.7Γ4), 1.66 (2Н, м), 0.81 (ЗН, т, ϋ = 8.7 Гц) 377.3 [М+1]
- 133 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ Л1РАС ЯМР МС (т/ζ)
784 λ ό СН, 1 -пропил-2-[(2-пиридин-2ил-1 Н-имидазол-1 ил)метил]-1Нбензимидазол-5карбонитрил
785 <?Нэ сн, 2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-5{[(25)-2- (метоксиметил)пирролидин- 1 -ил]карбонил}-1 -пропил- 1 Н-бензимидазол СОС13: 8.17 (д, ϋ = 7.42 Гц, 1Н), 7.85-7.93 (м, 2Н), 7.517.53 (м, 1Н), 7.35 (д, 1 = 8.51 Гц, 1Н), 7.21 (с, 1Н), 7.16(с, 1Н), 6.89 (ДД, ϋ = 2.47, 7.97 Гц, 1Н), 6.28-6.3 (м, 2Н), 4.46 (шир, 1Н), 4.21-4.26 (м, 2Н), 3.51-3.68 (м, 4Н), 3.40 (с, ЗН), 1.95-2.05 (м, 4Н), 1.62-1.72 (м, 2Н), 0.81 (т, ϋ = 7.42 Гц, ЗН). 475.2 [М+1]; 477.2 [М-1]
786 ЧАО V ύ ΟΗ,ςΓ4^ 2-{[2-(4-хлорпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 - ’Н-ЯМР (бб-ДМСО): 8.42 (1Н, д, ϋ = 5Γιι), 8.35 (1Н,с), 8.08 МЫ 7 1 7ЙК/1Ы а А А \ I 1 · V/, 1 . 1 ~1 \ 1 1 1, пл/, ν.τ 1 (1Н, с), 4.19 (2Н, т, ΰ = 7.4 Гц), 1.57 (2Н, м), 0.78 (ЗН, Т, 6 = 7.4 Гц) 377.3 [М+1]
ιι^νι 1Г141” 11 гиспоимп^яоул·σ' карбонитрил
787 сн, 2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 пропил-5-[(2-пиридин-3илпиперидин-1ил)карбонил]-1 Нбензимидазол СОС13: 8.61 (с, 1Н), 8.52 (д, ϋ = 4.67 Гц, 1Н), 8.15-8.18 (м, 1Н), 7.87-7.93 (м, 1Н), 7.85 (с, 1Н), 7.66 (д, ϋ = 7.69 Гц, 1Н), 7.30-7.45 (м, ЗН), 7.21 (с, 1Н), 7.16 (с, 1Н), 6.88-6.91 (м, 1Н), 6.29 (с, 2Н), 4.25 (т, ϋ = 7.42 Гц, 2Н), 2.82-2.91 524.0 [М+1]; 522.4 [М-1]
788 Ахч? О-а 1 -(2-{[2-(4-хлорпиридин-2ил)-1 Н-имидазол-1ил]метил)-1 -этил-1 Нбензимидазол-5-ил)этанон ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОС1Э): 8.368.47 (м, ЗН), 8.01 (дд, 1Н), 7.38 (д,1Н), 7.29 (дд, 1Н), 7.16-7.18 (м, 2Н), 6.43 (с, 2Н), 4.30 (к, 2Н), 2.68(с, ЗН), 1.14 (т, ЗН) 380.3 [М+1]
789 1 -(2-{[2-(6-хлорпиридин-2ил)-1 Н-имидазол-1ил]метил}-1 -этил-1 Нбензимидазол-5-ил)этанон ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОС13): 8.40 (д, 1Н), 8.23 (д,1Н), 8.01 (дд, 1Н), 7.77 (т, 1Н), 7.41 (д, 1Н), 7.30 (д,1Н), 7.24 (д, 1Н), 7.18 (д, 1Н), 6.36 (с, 2Н), 4.41 (к, 2Н), 2.68 (с, ЗН), 1.25 (т, ЗН) 380.3 [М+1]
790 Изс СН, 2-{[2-(3-фторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-6-(5метил-1,2,4-оксадиазол-Зил)-1-пропил-1 Нбензимидазол ’Н-ЯМР (СОС13) δ 8.03 (д, 1Н), 8.02 (с, 1Н), 7.85 (д, 1Н), 7.51-7.40 (м, ЗН), 7.21-7.16 (м, 2Н), 7.07 (д, 1Н), 5.52 (с, 2Н), 3.75 (т, 2Н), 2.67 (с, ЗН), 1.47 (к, 2Н), 0.76 (Т, ЗН) т/е 417
791 ГтЕ-ЯА-с „•ч/А <_г НзсС* 6-(5-этил-1,2,4-оксадиазол3-ил)-2-{[2-(3-фторфенил)1 Н-И.МИД азо.п-ϊ -И.п\М8ТИЛ^-1 пропил-1 Н-бензимидазол ’Н-ЯМР (СОС13) δ 8.05 (д, 1Н), 8.03 (с, 1Н), 7.85 (д,1Н), 7.52-7.41 ЗН), 7.21-7.17 (м, 2Н), 7.08 (д, 1Н), 5.52 (с, 2Н), 3.76 (т, 2Н), 3.00 (к, 2Н), 1.51-1.45 (м, 5Н), 0.77 (т, ЗН) т/е 431
792 сн, 2-{[2-(6-хлорпиридин-2-ил)1Н-имидазол-1-ил]метил}-1пропил-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин дигидрохлорид ’Н-ЯМР (ДМСО-бб) δ 9.32 (с, 1Н), 8.68 (д, 1Н), 8.47 (д,1Н), 8.45 (д, 1Н), 8.09-8.03 (м, 2Н), 7.80 (д, 1Н), 7.54 (д, 1Н), 6.45 (с, 2Н), 4.61 (т, 2Н), 1.88 (к, 2Н), 0.95 (т, ЗН) т/е 352
- 134 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед.№ СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ЮРАС ЯМР МС (т/ζ)
793 ХОХО + ά 2-{[2-(6-хлорпиридин-2-ил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 этил-1 Н-бензимидазол-5карбонитрил Мезилат 36-ДМСО: 8.02-8.14 (м, ЗН), 7.97 (с, 1Н), 7.86 (д, ΰ = 8.52 Гц, 1Н), 7.77 (с, 1Н), 7.6 (д, ϋ = 8.51 Гц, 1Н, 7.57 (д, Ί = 7.97 Гц, 1Н), 6.26 (С, 2Н), 4.44-4.51 (м, 2Н), 2.30 (с, ЗН), 1.39 (т, ϋ = 7.14 Гц, ЗН) 363.2 [М+1]
794 сн, 2-{[2-(4-хлорпиридин-2-ил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 пропил-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин дигидрохлорид ’Н-ЯМР (ДМСО-бб) δ 9.31 (с, 1Н), 8.66 (Д, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 8.41 (д, 1Н), 8.32 (д, 1Н), 7.86 (д, 1Н), 7.63 (д, 1Н), 7.52 (д, 1Н), 6.42 (с, 2Н), 4.55 (т, 2Н), 1.91 (к, 2Н), 0.97 (т, ЗН) т/е 353
795 сн, 2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-6(5-метил-1,3,4-оксадиазол2-ил)-3-пропил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин 1Н-ЯМР (СОСУ: 9.07 (1Н, д), 8.56 (1Н,д), 8.20 (1Н, дд), 7.88 (1Н, к), 7.26-7.22 (2Н, м), 6.88 (1Н, дд), 6.32 (2Н, с), 4.40 (2Н,т), 2.65 (ЗН, с), 1.81- 1.74 (2Н, м), 0.88 (ЗН,т) 419.3 [М+1]
796 сн, 2-{[2-(2-фторпиридин-4-ил)- 1 Н-имидазол-1-ил]метил}-1пропил-1 Н-бензимидазол-5карбонитрил 1Н-ЯМР (СОСУ: 8.28 (1Н, д), 8.04 (1Н, с), 7.54-7.49 (2Н, м), 7.40 (1Н, д), 7.25-7.22 (2Н, м), 7.11 (1Н, с), 5.55 (2Н, с), 3.89 (2Н, т), 1.60-1.53 (2Н, м), 0.83 (ЗН, т) 361.2 [М+1]
797 сн, 2-{[2-(6-этоксипиридин-2ил)-1Н-имидазол-1и л ] мети л}-Ы, Ν-д и мети л-1 пропил-1 Н-бензимидазол-5карбоксамид ’Н-ЯМР (СОСУ: 8.49 (1Н,д), 8.10 (1Н, д), 7.88 (1Н, д), 7.71 (1Н,т), 7.13 (1Н,д), 7.00 (1Н, д), 6.74 (1Н, д), 6.45 (2Н, С), 4.27 (2Н, к), 4.08 (2Н,т), 3.153.06 (6Н, уш.д), 1.48-1.35 (5Н, м), 0.67 (ЗН, т) 434.6 [М+1]
798 охх 0-а 2-{[2-(4-хлорпиридин-2-ил)- 1 Н-имидазол-1 -ил)метил}-3этил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин 1Н-ЯМР, δ м.д. (СОСУ: 8.44 (дд, 1Н), 8.39 (м, 1Н), 8.03 (дд, 1Н), 7.18-7.28 (м, 5Н), 6.41 (с, 2Н), 4.39 (к, 2Н), 1.20 (т, ЗН) 339.2 [М+1]
799 0X9 3° 2-{[2-(6-хлорпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-3этил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин 1Н-ЯМР, δ м.д. (СОСУ: 8.39 (дд, 1Н), 8.23 (дд, 1Н), 8.03 (дд, 1Н), 7.76 (т, 1Н), 7.197.29 (м, 4Н), 6.36 (с, 2Н), 4.48 (к, 2Н), 1.29 (т, ЗН) 339.2 [М+1]
800 οχί > χ 3-(2-фторэтил)-2-{[2-(3фторфенил)-1 Н-имидазол1-ил]метил}-ЗНичипоолМ Шшпияни ’Н-ЯМР (СОСУ: 4.26 (т, 1Н), 4.35 (т, 1Н), 4.51 (т, 1Н), 4.67 (т, 1Н), 5.54 (С, 2Н), 7.09-7.45 /м ЛШ ЙАЙ/η Α ΊΛ ίη -τι ι/, ν,νν '/» 1Η) 340 [М+1]
801 7 ά. 3-циклопропил-2-([2-(6фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин 1Н-ЯМР (СОСУ: подтверждено перечнем линий спектра 1.20-1.24 (м, 4Н), 3.35 (м, 1Н), 6.29 (С, 2Н), 6.79 (д, 1Н), 7.15 (м, ЗН), 7.82 (к, 1Н), 7.92 (д,1Н), 8.15 (д, 1Н), 8.37 (д, 1Н) 335 [М+1]
- 135 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ШРАС ЯМР МС (т/ζ)
802 оси? Ν > а 2-{[2-(6-хлорпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-3(2-фторэтил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин НС1 соль ’Н-ЯМР (ДМСО): подтверждено перечнем линий спектра 4.77 (с, 2Н), 4.90 (м, 2Н), 6.28 (с, 2Н), 7.24 (м,1Н), 7.62 (д, 1Н), 7.93 (м, 2Н), 8.12 (м, 2Н), 8.36 (м, 2Н) 357 [М+1]
803 сн, 1-(2-{[2-(6-фторпиридин-2ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-3-пропил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-6ил)этанон ’Н-ЯМР (СОС13): 9.01 (1Н, д), 8.53 (1Н, д), 8.20-8.17 (1Н, м), 7.87 (1Н, к), 7.24-7.21 (2Н, м), 6.88-6.84 (1Н, м), 6.30 (2Н, с), 4.40 (2Н, т), 2.66 (ЗН, с), 1.80-1.73 (2Н, м), 0.88 (ЗН, т) 379.3 [М+1]
804 ( сн, 5-хлор-2-{[2-{6-фторпиридин2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-3-пропил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин гидрохлорид ’Н-ЯМР (66ДМСО): 8.35 (1Н, дд), 8.24 (1Н, к), 8.02 (1Н, с), 7.95 (1Н, дд), 7.90 (1Н, с), 7.33 (1Н, дд). 7.28 (1Н. д). 7.26 (1Н.д). 6.32 (2Н, с), 4.33 (2Н, т), 1.90-1.85 (2Н, м), 0.94 (ЗН, т) 371.3 [М+1]
805 сн, 2-{[2-(3-фторпиридин-2-ил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-3пропил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин дигидрохлорид ’Н-ЯМР (66ДМСО): 8.48-8.46 (1Н, м), 8.30 (1Н, дд), 8.12-8.03 (2Н, м), 7.96 (1Н,д), 7.90 (1Н, дд), 7.72-7.65 (1Н, м), 7.22 (1Н, дд), 6.18 (2Н, с), 4.27 (2Н, т), 1.83-1.75 (2Н, м), 0.87 (ЗН, т) 337.2
806 сн, 2-{[2-(3-фторпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил)-1 пропил-1 Н-бензимидазол-5карбонитрил гидрохлорид ’Н-ЯМР (66ДМСО): 8.45 (1Н, м), 8.088.02 (ЗН, м), 7.93 (1Н, с), 7.83 (1Н,д), 7.69-7.62 (2Н, м), 6.16 (2Н, с), 4.29 (2Н,т), 1.72-1.20 (2Н, м), 0.86 (ЗН, т) 361.2 [М+1]
807 сн, 6-{1-[(1-пропил-1 Ηимидазο[4,5-с]πиρидин-2ил)метил]-1 Н-имидазол-2ил}пиридин-2-карбонитрил ’Н-ЯМР (СОС13) δ 9.03 (с, 1Н), 8.56 (д, 1Н), 8.44 (д, 1Н), 7.91 (дд, 1Н), 7.60 (д, 1Н), 7.32 (д,1Н), 7.30 (Д,1Н), 7.25 (д, 1Н), 6.25 (с, 2Н), 4.31 (т, 2Н), 1.78 (к, 2Н), 0.90 (т, ЗН) т/е 344
808 ί X ΊΨ Ν Τ ς 2-{[2-(4-хлорпиридин-2-ил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил)-3пропил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР, δ м.д. (СЭС13): 8.368.45 (м, ЗН), 8.03 (ДД, 1Н), 7.18-7.29 (м, 4Н), 6.40 (с, 2Н), 4.28 (т, 2Н), 1.66 (м, 2Н), 0.81 (т, ЗН)
809 <хм? < υ 2-{[2-(6-хлорпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-3пропил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОС13): 8.39 (дд, 1Н), 8.23 (дд, 1Н), 8.02 (дд, 1Н), 7.76 (т, 1Н), 7.197.29 (м, 4Н), 6.36 (С, 2Н), 4.34 (т, 2Н), 1.72 (м, 2Н), 0.83 (т, ЗН)
810 СеР-Р АЗ 2-{[2-(4-хлорпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-3циклопропил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин НС1 соль ’Н-ЯМР (ДМСО): подтверждено перечнем линий спектра 1.24 (м, 4Н), 3.48 (м, 1Н), 6.43 (с, 2Н), 7.19 (м,1Н), 7.67 (м, 1Н), 7.86 (д,1Н), 7.97 (с, 1Н), 8.06 (с, 1Н), 8.31 (д, 1Н), 8.56 (д, 1Н), 8.64 (м, 1Н) 351 [М+1]; 349 [М-1]
- 136 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ЮРАС ЯМР МС (σι/ζ)
811 ъ ст 2-{[2-(4-хлорпиридин-2-ил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-3(2-фторэтил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин 1Н-ЯМР (СОС13): 4.60-4.77 (м, 2Н), 4.81 (С, 2Н), 6.35 (с, 2Н), 7.20-7.25 (м, 5Н), 8.03 (д, 1Н), 8.38 (м, 1Н) 357 [М+1]
812 ί^τ-Ч ,гч. Ч/ЧГ'-'Т < си 6-{1-[(3-пропил-ЗН- £ К1|-||<».л П|.и О и пл пД ао1 прпД η п-л. ил)метил]-1 Н-имидазол-2ил}пиридин-2-карбонитрил 1Н-ЯМР, δ м.д. (СОС13): 8.56 /.. 4 1_1\ ООА/.. 4 1—1\ ОАА КДД. I гу, ο.υσ ^Дд, ιгу, о.им (дд, 1Н), 7.92 (дд, 1Н), 7.63 (дд, 1Н), 7.20-7.29 (м, ЗН), 6.32 (с, 2Н), 4.36 (т, 2Н), 1.80 (м, 2Н), 0.89 (т, ЗН) ЖХ-МС: вычислено: 343.39, найдено: 344.1 [М+1]
813 ОН? СИ, Ор· О 6-{1-[(3-пропил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)метил]-1 Н-имидазол-2ил]пиридин-2-карбоксамид ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОС13): 8.88 (с, 1Н), 8.42 (дд, 1Н), 8.38 (дд, 1Н), 8.15 (дд, 1Н), 7.98 (дд, 1Н), 7.93 (д, 1Н), 7.227.27 (м, ЗН), 6.18 (с, 2Н), 5.67 (с, 1Н), 4.07 (т, 2Н), 1.54 (м, 2Н), 0.83 (т, ЗН) 362.2 [М+1]
814 оу? рр 3-пропил-2-({2-[6(трифторметил)пиридин-2ил]-1 Н-имидазол-1 ил}метил)-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОС13): 8.53 (д, 1Н), 8.39 (дд, 1Н), 7.968.06 (м,2Н), 7.64 (дд, 1Н), 7.20-7.27 (м, ЗН), 6.42 (с, 2Н), 4.26 (т, 2Н), 1.61 (м, 2Н), 0.72 (т, ЗН) 387.3 [М+1]
815 οζΜΖ р с/ 3-(2-фторэтил)-2-{[2-(3фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОС13): подтверждено перечнем линий спектра 4.58-4.66 (м, 2Н), 4.75 (с, 2Н), 6.03 (с, 2Н), 7.21-7.35 (м, 4Н), 7.57 (м, 1Н), 8.04 (д, 1Н), 8.41 (м, 1Н) 341 [М+1]
816 ргг Р* ' еЛ 2-{[2-(3-фторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 фенил-1 Н-бензимидазол ’Н-ЯМР (СОС13): 5.38 (с, 2Н), 6.91-7.17 (м, 8Н), 7.22-7.45 (м, 6Н), 7.84 (д, 1Н) 369
817 № 2-{[2-(6-фторп ирид и н-2-и л)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1фенил-1 Н-бензимидазол ’Н-ЯМР: 6.22 (с, 2Н), 6.78 (м, 1Н), 7.03-7.37 (м, 9Н), 7.65- 7.92 (м, ЗН) 368 [М-1]
818 ν> 3-аллил-2-{[2-(3фторфенил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОС13): 4.59-4.62 (м, ЗН), 5.03 (д, 1Н), 5.43 (с,2Н), 5.70 (м, 1Н), 7.03 (с, 1Н), 7.17 (м,1Н), 7.25 (м, 2Н), 7.43 (м, ЗН), 8.04 (д, 1Н), 8.40 (д, 1Н) 334 [М+1]; 332 [М-1]
819 +¼¾. СН, 2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил)-1пропил-5-[(4-пиридин-2илпиперазин-1ил)карбонил]-1Нбензимидазол СОС13: 8.15-8.2 (м, 2Н), 7.827.94 (м, 2Н), 7.44-7.53 (м, 1Н), 7.35-7.44 (м, 2Н), 7.18 (к, 2Н), 6.88 (д, 1Н), 6.71 (с, 1Н), 6.65 (с, 1Н), 6.29 (с, 2Н), 4.21-4.29 (м, 2Н), 3.53-4.0 (м, 8Н), 1.53-1.71 (м, 2Н), 0.82 (т, ЗН)
- 137 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ШРАС ЯМР МС(т^)
820 ^сн, 5-{(2-{[2-(6-фторпиридин-2ил)-1 Н-имидазол-1ил]метил}-1 -пропил-1 Нбензимидазол-5ил)карбонил]-2-окса-5азабицикло[2.2.1 ]гептан СОС13: 8.18 (д, 7.97 Гц, 1 Гц), 7.85-7.94 (м, 2Н), 7.52-7.54 (м, 1Н), 7.38-7.42 (м, 1Н), 7.17-7.26 (м, 2Н), 6.90 (д, 3 = 7.96 Гц, 1Н), 6.30 (с, 2Н), 4.73-5.06 (м, 1Н), 4.56 (д, 1Н), 4.24-4.35 (м, 2Н), 4.044.10 (м, 1Н), 3.81-3.89 (м, 1Н), 3.51-3.7 (м, 2Н, 1.96 (с, 1Н), 1.86 (с, 1Н), 1.64-1.71 (м, 2Н), 0.83 (т, 3 = 7.28 Гц, ЗН).
821 7 ό сн. 2-{[2-{2-фторфенил)-1 Нимидазол-1-ил]метил)-3пропил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин 1Н-ЯМР, δ м.д. (СОСЬ): 8.39 (дд, 1Н), 8.03 (дд, 1Н), 7.65 (м, 1Н), 7.50 (м, 1Н), 7.207.35 (м, ЗН), 7.07 (д,1Н), 5.38 (с, 2Н), 3.84 (т, 2Н), 1.46 (м, 2Н), 0.74 (т, ЗН) 336.2 [М+1]
822 .Γί ЧААТ < ГТС1 сн, 2-{[2-(2-хлорфен ил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-3пролил-ЗН-имид азо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОС13): 8.38 (дд. 1Н). 8.02 (дд. 1Н). 7.337.56 (м, 4Н), 7.19-7.27 (м, 7Н), 7.09 (д, 1Н), 5.30 (с, 2Н), 3.85 (т, 2Н), 1.50 (м, 2Н), 0.76 (т, ЗН) 352.2 [М+1]
823 ОАО , >Г-ц 1 г ? цЯ сн, 3-пропил-2-({2-[2(трифторметил)фенил]-1 Нимидазол-1 -ил}метил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОС1з): 8.39 (дд, 1Н), 8.02 (дд, 1Н), 7.84 (дд, 1Н), 7.53-7.65 (м, 2Н), 7.45 (м, 1Н), 7.21-7.27 (м, 2Н), 7.09 (д, 1Н), 5.17 (С, 2Н), 3.93 (т, 2Н), 1.59 (м, 2Н), 0.80 (т, ЗН) 386.2 [М+1]
824 ΐΓχΝχ^Ο* 3-этил-2-{[2-(3-фторпиридин2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОС13): 8.47 (м, 1Н), 8.40 (дд, 1Н), 8.04 (дд, 1Н), 7.62 (м, 1Н), 7.36 (м, 1Н), 7.23-7.28 (м, 2Н), 7.16 (д, 1Н), 6.10 (С, 2Н), 4.37 (к, 2Н), 1.19 (т, ЗН) 323.3 [М+1]
825 н,с 3-этил-2-{[2-(3-фторпиридин2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-6-(5-метил-1,3,4оксадиазол-2-ил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин Ή-ЯМР (СОС13): 9.08 (1Н, д), 8.58 (1Н,д), 8.45-8.43 (1Н, м), 7.65-7.59 (1Н, м), 7.39- 7.30 (2Н,м), 7.18 (1Н, С), 6.14 (2Н, с), 4.43 (2Н, к), 2.66 (ЗН, с), 1.23 (ЗН, т) 405.3 [М+1]
826 и сн, 1-аллил-2-{[2-(6фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 Нимидазо[4,5-с]пиридин ’Н-ЯМР (СОС13) δ 9.05 (с, 1Н), 8.40 (д, 1Н), 8.14 (д, 1Н), 7.85 (дд, 1Н), 7.26 (д, 1Н), 7.22 (д, 1Н), 7.17(6.85 (д, 1Н), 6.19 (с, 2Н), 5.82-5.70 (м, 1Н), 5.12 (д, 1Н), 4.99-4.96 (м, 2Н), 4.82 (д, 1Н) т/е 335
827 о* оуА сн 2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)- 1 Н-имидазол-1-ил]метил}-1 проп-2-инил-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин ’Н-ЯМР (СОС!з) δ 9.04 (с, 1Н), 8.46 (д, 1Н), 8.15 (д, 1Н), 7.86 (дд, 1Н), 7.41 (д, 1Н), 7.26 (д, 1Н), 7.21 (д, 1Н), 6.85 (д, 1Н), 6.23 (С, 2Н), 5.21 (д, 2Н), 2.33-2.32 (м, 1Н) т/е 333
828 АХ сн 2-{[2-{3-фторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-3προπ-2-ин и л-ЗН-и м и д азо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР (ДМСО): 3.47 (с, 1Н), 4.78 (с, 2Н), 5.65 (с, 2Н), 7.07-7.45 (м, сН), 7.45 (м, 2Н), 8.07 (м, 1Н), 8.42 (м, 1Н) 332 [М+1]; 330 [М-1]
- 138 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ 1С1РАС ЯМР МС(тЛг)
829 У ΪΤ сн 2-{[2-(3-фторпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-3προπ-2-инил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин НС1 соль ’Н-ЯМР (ДМСО): подтверждено перечнем линий спектра 3.51 (с, 1Н), 5.25 (С, 2Н), 6.25 (с, 2Н), 7.27 (м, 1Н), 7.72 (м, 1Н), 7.948.15 (м,4Н), 8.35 (м, 1Н), 8.50 (1Н) 333 [М+1]
830 м 3-циклопропил-2-{[2-(3фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил)-ЗНимидазо[4,5-)]пиридин НС1 соль ’Н-ЯМР (ДМСО): подтверждено перечнем линий спектра 1.19 (м, 4Н), 3.36 (м, 2Н), 6.24 (с, 2Н), 7.21 (м, 1Н), 7.70 (м, 1Н), 7.88 (д, 2Н), 8.00 (с, 1Н), 8.07 (м, ЗН), 8.31 (д, 1Н), 8.52 (д,1Н) 335 [М+1]
831 М! А 3-циклопропил-2-{[2-(3фторфенил)-1 Н-имидазол1 -ил]метил)-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин НС1 соль ’Н-ЯМР (ДМСО): подтверждено перечнем линий спектра 1.03-1.22 (м, 4Н), 3.37 (м, 1Н), 5.96 (с, 2Н), 7.22 (м, 1Н), 7.45-7.78 (м, 4Н), 7.95-8.03 (м, ЗН), 8.37 (д, 1Н) 334 [М+1]; 332 [М-1]
832 Р 3-этил-2-({2-[6трифторметил)пиридин-2и л]-1 Н-имидазол-1 ил}метил)-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОС13): 8.52 (д, 1Н), 8.39 (дд, 1Н), 7.908.05 (м, 2Н), 7.64 (д, 1Н), 7.21-7.27 (м, ЗН), 6.42 (с, 2Н), 4.39 (к, 2Н), 1.17 (т, ЗН) 373.3 [М+1]
833 νΧ Р 1-[1-этил-2-({2-[6трифторметил)пиридин-2ил]-1 Н-имидазол-1ил}метил)-1 Нбензимидазол-5-ил]этанон ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОС13): 8.52 (д, 1Н), 8.40 (Д, 1Н), 7.99-8.03 (м, 2Н), 7.64 (д, 1Н), 7.40 (д, 1Н), 7.20-7.22 (м, 2Н), 6.41 (с, 2Н), 4.34 (к, 2Н), 2.68 (с, ЗН), 1.15 (т, ЗН) 414.2 [М+1]
834 ΓχνΡ* Ρ 0Р р Р 3-(2-фторэтил)-2-({2-{6(трифторметил)пиридин-2ил]-1 Н-имидазол-1 ил}метил)-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОС13): подтверждено перечнем линий спектра 4.60-4.81 (м, 4Н), 6.30 (с, 2Н), 7.18-7.30 (м, ЗН), 7.54 (д, 1Н), 7.88-8.00 (м, 2Н), 8.33 (д, 1Н), 8.49 (д, 1Н) 391 [М+1]; 389 [М-1]
835 м. 3-аллил-2-{[2-(6фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОС13): подтверждено перечнем линий спектра 4.87 (д, 1Н), 5.14 (м, ЗН), 5.87 (м, 1Н), 6.24 (с, 2Н), 6.86 (дд, 1Н), 7.23 (м, ЗН), 7.84 (м, 1Н), 8.02 (д, 1Н), 8.15 (м, 1Н), 8.38 (Д.1Н) 335 [М+1]; 333 [М-1]
836 'Ν' ’Ν 1 Р 0Р 6-{1-[(3-этил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)метил]-1 Н-имидазол-2ил)пиридин-2-карбонитрил ’Н-ЯМР, δ М.Д. (СОС1з): 8.56 (дд, 1Н), 8.40 (дд, 1Н), 8.01 (дд, 1Н), 7.93 (т, 1Н), 7.63 (дд,1Н), 7.21-7.29 (м, ЗН), 6.33 (С, 2Н), 4.44 (к, 2Н), 1.35 (т, ЗН) 330.1 [М+1]
837 0 ί 2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}Н,Ы-диметил-1 -пропил-1 Нбензимидазол-6карбоксамид ’Н-ЯМР (СОС13) δ 8.17 (д, 1Н), 7.89 (ДД, 1Н), 7.74 (д, 1Н), 7.49 (С, 1Н), 7.30 (д, 1Н), 7.21 (д, 1Н), 7.15 (д,1Н), 6.89 (д, 1Н), 6.29 (С, 2Н), 4.23 (т, 2Н), 3.07 (уш. д, 6Н), 1.66 (к, 2Н), 0.81 (т, ЗН) т/е 407
- 139 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ 111РАС ЯМР МС (т/ζ)
338 оХЫ сн, 1-пропил-2-({2-[6трифторметил)пиридин-2ил]-1 Н-имидазол-1 ил}метил)-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин ’Н-ЯМР (С0С13) δ 9.08 (с, 1Н), 8.52 (Д, 1Н), 8.44 (д,1Н), 7.99 (дд, 1Н), 7.65 (д,1Н), 7.29 (Д, 1Н), 7.26 (Д,1Н), 7.21 (д, 1Н), 6.40 (с, 2Н), 4.19 (т, 2Н), 1.54 (к, 2Н), 0.71 (т, ЗН) т/е 387
839 ОАЧЛУ ° δ СН, 2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-6морфолин-4-илкарбонил)-1 пропил-1 Н-бензимидазол ’Н-ЯМР (СОС13) δ 8.17 (д, 1Н), 7.88 (дл, 1Н), 7.75 (д, 1НХ 7.51 (с, ί Н), 7.28-7.25 (м, 1Н), 7.21 (с, 1Н), 7.16 (с, 1Н), 6.89 (д, 1Н), 6.29 (с, 2Н), 4.24 (т, 2Н), 3.69 (уш. с, 8Н), 1.67 (к, 2Н), 0.82 (т, ЗН) т/е 449
840 0 ( сн. 2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 пропил-6-(4-пиридин-2илпиперазин-1ил)карбонил]-1Нбензимидазол ’Н-ЯМР (С0С1з) δ 8.19-8.16 (м, 2Н), 7.88 (дд, 1Н), 7.77 (д, 1Н), 7.53(С, 1Н), 7.48 (д, 1Н), 7.32 (д, 1Н), 7.26 (Д, 1Н), 7.17 (д, 1Н), 6.89 (д, 1Н), 6.69-6.65 (м, 2Н), 6.30 (с, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 3.59 (уш. с, 8Н), 1.67 (к, 2Н), 0.82 (т, ЗН) т/е 525
841 .о-о/Х’Хч сн, метил 2-{[2-(6-фторпиридин2-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1 -пропил-1 Нбензимидазол-6карбоксилат ’Н-ЯМР (СЭСУ δ 8.18 (Д, 1Н), 8.09 (с, 1Н), 7.98-7.87 (м, 2Н), 7.76 (д, 1Н), 7.24(С, 1Н), 7.17 (с, 1Н), 6.88 (д, 1Н), 6.31 (с, 2Н), 4.29 (т, 2Н), 3.94 (с, ЗН), 1.69 (к, 2Н), 0.85 (т, ЗН)4. т/е 39
842 ₽ г 1 -(2-фторэтил)-2-{[2-(3ψ 1 ирцзспИл/-1 п-иммДЗЗил·· ιил]метил}-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин ’Н-ЯМР (С0С1з): 4.02 (т, 1Н), 4.05 (т, 1Н), 4.32 (т, 1Н), 4.47 (т, 1Н), 5.58 (с, 2Н), 7.05-7.33 (м, 5Н), 7.44 (Μ, 2Н), 8.47 (д, 1Н), 9.10 (С, 1Н) 340 [М+1]
843 Г \Т χ2π ) о'мГ Е СНз 2-{[2-(4-хлор-1 -метил-1 Нпиразол-3-ил)-1 Н-имидазол1 -ил]метил)-3-(2-фторэтил)ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОС13): подтверждено перечнем линий спектра 3.89 (с, ЗН), 4.55 (с, 2Н), 4.69 (м, 1Н), 4.71 (м, 1Н), 5.93 (с, 2Н), 7.11 (с, 1Н), 7.25 (м, 2Н), 7.47(с, 1Н), 8.04 (д,1Н), 8.36 (д,1Н) 360 [М+1]
844 'сн, (48)-5-[(2-{[2-(6фторпиридин-2-ил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-1пропил-1 Н-бензимидазол-6ил)карбонил]-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан ’Н-ЯМР (СОСУ δ 8.18 (Д, 1Н), 7.89 (дд, 1Н), 7.78-7.72 (м, 1Н), 7.62 (с, 1Н), 7.42-7.33 (м, 1Н), 7.22(С, 1Н), 7.17 (С, 1Н), 6.89 (д, 1Н), 6.30 (с, 2Н), 5.06-4.51 (Μ, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 4.11-3.48 (м,4Н), 1.96-1.87 (м, 2Н), 1.68 (к, 2Н), 0.83 (т, ЗН) т/е 461
845 00¾ сн, 1 -пропил-2-[(2-пиразин-2-ил1 -имидазол-1 -ил)метил]-1 Нимидазо[4,5-с]пиридин ’Н-ЯМР (СОСУ δ 9.58 (с, 1Н), 9.09 (д, 1Н), 8.61-8.42 (м, ЗН), 7.32-7.24 (м, ЗН), 6.33(с, 2Н), 4.16 (т, 2Н), 1.63 (к, 2Н), 0.81 (т, ЗН) т/е 320
846 ОЧХ НЭС 3-этил-2-{[2-(2-метил-1,3тиазол-4-ил)-1 Н-имидазол1-ил]метил}-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР, δ М.д. (СОС13): 8.40 (дд, 1Н), 8.05 (дд, 1Н), 7.88 (с, 1Н), 7.25 (м, 1Н), 7.11 (д, 1Н), 7.07 (Д, 1Н), 6.29 (С, 2Н), 4.35 (к, 2Н),2.78(с, ЗН), 1.18 (т, ЗН) 325.2 [М+1]
- 140 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ЮРАС ЯМР МС(тЛг)
847 х у н,с 1-(1-этил-2-{[2-(2-метил-1,3тиазол-4-ил)-1 Н-имидазол1-ил]метил}-1Нбензимидазол-5-ил)этанон ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОС13): 8.41 (д, 1Н), 8.01 (дд, 1Н), 7.89(с, 1Н), 7.38 (д, 1Н), 7.10 (д, 1Н), 7.05 (д,1Н), 6.30 (с, 2Н), 4.27 (к, 2Н), 2.79 (с, ЗН), 2.69 (с, ЗН), 1.12 (т, ЗН) 366.2 [М+1]
848 т, ιΑΓ= 2-((2-(3,5-дифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил)-3пропил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин 1Н-ЯМР, δ м.д. (СЭС13): 8.41 (дд, 1Н), 8.06 (дд, 1Н), 7.197.29 (м, 4Н), 7.08 (д, 1Н), 6.93 (м, 1Н), 5.52 (с, 2Н), 3.96 (т, 2Н), 1.57 (м, ЗН), 0.82 (т, ЗН) 354.3 [М+1]
849 ,ό-ρ 2-((2-(3,5-дифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-3этил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОСЬ): 8.41 (дд, 1Н), 8.06 (дд, 1Н), 7.197.31 (м, 4Н), 7.07 (д, 1Н), 6.93 (м, 1Н), 5.52 (с, 2Н), 4.05 (к, 2Н), 1.14 (т, ЗН). 340.3 [М+1]
850 ан? г* о сн» 3-пропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОС13): 8.40 (дд, 1Н), 8.05 (дд, 1Н), 7.86 (д, 1Н), 7.40 (д, 1Н), 7.25 (д, 1Н), 7.22 (д, 1Н), 7.15 (д, 1Н), 6.37 (с, 2Н), 4.27 (т, 2Н), 1.62 (м, 2Н), 0.78 (т, ЗН). 325.3 [М+1]
851 3-пропил-2-{[2-(2,4,5трифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОСЬ): 8.41 (дд, 1Н), 8.03 (дд, 1Н), 7.50 (м, 1Н), 7.22-7.29 (м, 2Н), 7.07-7.15 (м, 2Н), 5.37 (с, 2Н), 3.93 (т, 2Н), 1.53 (м, 2Н), 0.82 (т, ЗН). 372.2 [М+1]
852 сн, я 2-{[2-{6-фторпиридин-3-ил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-3пропил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОС13): 8.53-8.51 (1Н, м), 8.40 (1Н, дд), 8.168.14 (1Н, м), 8.03 (1Н,дд), 7.28-7.23 (2Н, м), 7.11 (1Н,д), 7.05 (1Н,дд), 5.46 (2Н, с), 4.00 (2Н, т), 1.65-1.59 (2Н, м), 0.84 (ЗН, т) 337.1 [М+1]
853 °Л- О-1ТО-Г1 К-пи.ютип_1|-|_ ц<- 1.. ™. .. пиразол-3-ил)-1 Н-имидазол1 -ил]метил}-3-пропил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР 'СОС!': 8.37 ЧН дд/ 8.04 0н7дд)?7.22 (1Н, дд), 7.06 (1Н,д), 7.02 (1Н,д), 6.66 (1Н, с), 6.20 (1Н, с), 4.19 (2Н, т), 3.83 (ЗН, С), 2.33 (ЗН, с), 1.60-1.53 (2Н, м), 0.76 (ЗН, Т) 336.2 [М+1]
854 2-((2-(3,4-дифторфенил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-3пропил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОС13): 8.38 (1Н, дд), 8.04 (1Н, дд), 7.56-7.50 (1Н, м), 7.41-7.36 (1Н, м), 7.30-7.21 (2Н, м), 7.15 (1Н,д), 7.04 (1 н, д), 5.45 (2Н, с), 3.92 (2Н, т), 1.60-1.50 (Ж м), 0.80 (ЗН, т) 354.3 [М+1]
855 ОЛ-Я1 > се 3-(2-фторэтил)-2-{[2-(3фтор-2-метилфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОС13): 2.13 (с, ЗН), 4.14 (м, 1Н). 4.14 (м, 1Н), 4.48 (м, 1Н), 4.64 (м, 1Н), 5.29 (с, 2Н), 7.09-7.26 (м, 6Н), 8.02 (д, 1Н), 8.35 (д, 1Н) 354 [М+1 ]
- 141 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ЮРАС ЯМР МС (т/ζ)
856 2-{[2-(2,6-дифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-3-(2фторэтил)-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин 1Н-ЯМР (СОСЬ): подтверждено перечнем линий спектра 4.14 (т, 1Н), 4.24 (т, 1Н), 4.46 (т, 1Н), 4.64 (т, 1Н), 5.40 (с, 2Н), 6.98 (м, 2Н), 7.11 (с, 1Н), 7.26-7.40 (м, ЗН), 8.01 (д, 1Н), 8.34 (д, 1Н) 358 [М+1]
857 рр сн, 3-(2-фторэтил)-2-{[2-(3фтор-4-метилфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОСЬ): подтверждено перечнем линий спектра 2.35 (с, ЗН), 4.26 (т, 1Н), 4.35 (т, 1Н), 4.51 (т, 1Н), 4.67 (т, 1Н), 5.53 (с, 2Н), 7.07 (с, 1Н), 7.18 (с, 1Н), 7.26-7.34 (м, 4Н), 8.07 (д, 1Н), 8.36 (д, 1Н) 354 [М+1]
858 О1 ЧЛГ О-»’ н,с' 3-этил-2-{[2-(3-фторфенил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-6(5-метил-1,3,4-оксадиазол2-ил)-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин дигидрохлорид ’Н-ЯМР (66ДМСО): 9.96 (1Н, д), 8.50 (1Н, д), 7.98-7.91 (2Н, м), 7.72-7.50 (4Н, м), 6.01 (2Н, с), 4.35 (2Н, к), 2.58 (ЗН, с), 1.35 (ЗН, т) 404.3 [М+1]
859 I ? к сн, н,С 8 2-{[2-(2-метил-1,3-тиазол-4ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-3-пропил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР, δ м.д. (СЭС13): 8.40 (дд, 1Н), 8.05 (дд, 1Н), 7.91 (С, 1Н), 7.24 (м, 1Н), 7.11 (д, 1Н), 7.07 (Д, 1Н), 6.30 (с, 2Н), 4.22 (т, 2Н), 2.78 (с, ЗН), 1.62 (м, 2Н), 0.79 (т, ЗН) 339.2 [М+1]
860 Сс^Р1 ν Дг0·^ ίκ, 2-{[2-(2-метоксипиридин-3ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-3-пропил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин 1ы.амр я » η 'СОС!-': 8.38 (Μ. ϊ Η)’, &30 (ДДИН)' с.03 (дд, 1Н), 7.87 (дд, 1Н), 7.197.27 (м, 2Н), 7.01-7.05 (м, 2Н), 5.33 (с, 2Н), 3.97 (с, ЗН), 3.86 (т, 2Н), 1.47 (м, 2Н), 0.77 (т, ЗН). ало ί [М+1]
861 Γγν-Ο V ά: 2-{[2-(2,3-дихлорфенил)-1Нимидазол-1-ил]метил}-3пропил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОС13): 8.38 (дд, 1Н), 8.02 (дд, 1Н), 7.59 (дд, 1Н), 7.39 (дд, 1Н), 7.217.29 (м, ЗН), 7.10 (д,1Н), 5.29 (с, 2Н), 3.90 (т, 2Н), 1.53 (м, 2Н), 0.79 (т, ЗН). 386.3
862 сн. 2-{[2-(2-фторпиридин-3-ил)1 Н-и м ид азол-1 -и л ]метил}-3пропил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОС13): 8.39 (дд, 1Н), 8.35 (м, 1Н), 8.12 (м, 1Н), 8.02 (дд, 1Н), 7.35 (м, 1Н), 7.22-7.29 (м, 2Н), 7.10 (д, 1Н), 5.43 (С, 2Н), 3.95 (т, 2Н), 1.54 (м,2Н), 0.80 (т, ЗН). 337.2
863 .Γ\. '<у Х₽ н+ иБ 2-{[2-(2,3-дифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-3этил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОС1з); 8.40 (дд, 1Н), 8.04 (дд, 1Н), 7.227.43 (м, 5Н), 7.08 (д, ί Н), 5.40 (С, 2Н), 3.99 (к, 2Н), 1.05 (т, ЗН). 340.1
864 С &: 2-{[2-(2,3-дифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-3пропил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОС1з): 8.39 (ДД, 1Н), 8.03 (дд, 1Н), 7.227.42 (м, 5Н), 7.09 (д, 1Н), 5.39 (с, 2Н), 3.86 (т, 2Н), 1.50 (м, 2Н), 0.78 (т, ЗН) 354.2
- 142 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ЮРАС ЯМР МС (т/ζ)
865 04% } 0ΐ4νΝ-ΟΗι СН, 2-{[2-(4-хлор-1 -метил-1 Нпиразол-3-ил)-1 Н-имидазол1 -ил]метил}-3-пропил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОС13): 8.38 (1Н, дд), 8.04(1Н, дд), 7.52 (1Н, с), 7.26-7.21 (2Н, м), 7.05 (1Н, д), 5.98 (2Н, с), 4.15 (2Н, 0, 3.94 (ЗН, с), 1.62-1.52 (2Н, м), 0.80 (ЗН, т) 356.2 [М+1]
866 оОК 3-циклобутил-2-{[2-(6фторпиридин 2-ил)-1Нимидазол-1 -ил]метил}-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин дигидрохлорид ’Н-ЯМР (66ДМСО): 8.39 (1Н, дд), 8.33 (1Н,дд), 8.25 (1Н, к), 8.03 (1Н,д), 7.95 (1Н, д), 7.87 (1Н, дд), 7.33 (1Н,дд), 7.21 (1Н, дд), 6.34 (2Н, с), 5.18 (1Н, м), 3.28-1.20 (2Н, м), 2.58-2.42 (2Н, м), 2.00-1.86 (2Н, м) 349.3 [М+1]
867 см> N 2-{1 -[(З-пропил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)метил]-1 Н-имидазол-2ил}изоникотиннитрил дигидрохлорид ’Н-ЯМР (66ДМСО): 8.78 (1Н,с), 8.72 (1Н, д), 8.32 (1Н, дд), 7.99 (1Н,д), 7.93-7.86 (ЗН, м), 7.21 (1Н, дд), 6.34 (2Н, С), 4.37 (2Н, т), 1.91-1.82 (2Н, м), 0.93 (ЗН, т) 344.2 [М+1]
868 04^ СН, 2-{1-[(1-пропил-1 Ηимидазο[4,5-с]ηиρидин-2ил)метил]-1 Н-имидазол-2ил}изоникотиннитрил ’Н-ЯМР (СОСЬ) δ 9.07 (с, 1Н), 8.68 (д, 1Н), 8.60 (с, 1Н), 8.44 (д, 1Н), 7.45 (д, 1Н), 7.29 (д, 1Н), 7.26 (д, 1Н), 7.22 (д, 1Н), 6.37 (с, 2Н), 4.16 (т, 2Н), 1.63 (к, 2Н), 0.81 (т, ЗН) т/е 344
869 04%Г СН, 2-{[2-{2-метоксифенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-3пропил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин дигидрохлорид ’Н-ЯМР (66ДМСО): 8.33 (1Н, дд), 8.027.99 (2Н,М), 7.93 (1Н, д), 7.65-7.59 (1Н, м), 7.51-7.48 (1Н, м), 7.29-7.21 (2Н, м), 7.11-7.06 (1Н, м), 5.75 (2Н, с), 4.12 (2Н, т), 3.64 (ЗН, с), 1.691.61 (2Н, м), 0.74 (ЗН, т). 348.3 [М+1]
870 СН, 2-{[2-(3-метоксифенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-3пропил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин дигидрохлорид ’Н-ЯМР (66ДМСО): 8.35 (1Н, дд), 8.047.98 (2Н, м), 7.93 (1Н, д), 7.48 (1Н, т), 7.35-7.19 (4Н, м), 5.95 (2Н, с), 4.22 (2Н, т), 3.69 (ЗН, с) , 1.79-1.68 (2Н, м), 0.81 (ЗН, т) 348.39 [М+1]
871 СГ? > о,. 6-(1 -{[3-(2-фторэтил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил]метил}-1 Н-имидазол-2ил)пиридин-2-карбонитрил ’Н-ЯМР (СОС!3). подтверждено перечнем линий спектра 4.74 (м, 1Н), 4.84-4.95 (м, ЗН), 6.16 (с, 2Н), 7.19-7.28 (м, 2Н), 7.39 (С, 1Н), 7.54 (д, 1Н), 7.83 (т, 1Н), 7.89 (д, 1Н), 8.34 (м, 1Н), 8.53 (д, 1Н) 348 [М+1]
872 Р 2-{[2-(3,4-дифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-3-(2фторэтил)-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОС13): подтверждено перечнем линий спектра 4.33 (т, 1Н), 4.42 (т, 1Н), 4.56 (т, 1Н), 4.73 (т, 1Н), 5.51 (с, 2Н), 7.07 (с, 1Н), 7.18-7.26 (м, 2Н), 7.39 (м, 1Н), 7.55 (м, 1Н), 8.07 (д, 1Н), 8.37 (с, 1Н) 358 [М+1]
873 Р 3-(2-фторэтил)-2-{[2-(2,4,5трифторфенил)-1 Нимидазол-1 ил]метил)-ЗНимидазо[4.5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОС13): подтверждено перечнем линий спектра 4.23 (т, 1Н), 4.31 (т, 1Н), 4.50 (т, 1Н), 4.66 (т, 1Н), 5.40 (с, 2Н), 7.01-7.09 (м, 2Н), 7.20-7.26 (м, 2Н), 7.43 (м, 1Н), 7.99 (д, 1Н), 8.32 (д, 1Н) 376 [М+1]
- 143 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ШРАС ЯМР МС (т/ζ)
874 ОН? > /гсн> 3-(2-фторэтил)-2-{[2-(5фтор-2-метилфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОС1,).· подтверждено перечнем линий спектра 2.16 (с, ЗН), 4.19 (Т,1Н), 4.26 (т,1Н), 4.49 (т, 1Н), 4.57 (т, 1Н), 5.28 (с, 2Н), 7.02-7.07 (2Н), 7.14 (с, 1Н), 7.21-7.26 (м, ЗН), 8.02 (д, 1Н), 8.35 (д, 1Н) 354
875 о онЪ сн, 1 -пропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин ’Н-ЯМР (СОСЬ) δ 9.07 (с, 1Н), 8.41 (д, 1Н), 7.82 (д, 1Н), 7.38 (д, 1Н), 7.25 (Д, 1Н), 7.19 (С, 1Н), 7.12 (С, 1Н), 6.35 (С, 2Н), 4.14 (т, 2Н), 1.53 (к, 2Н), 0.74 (т, ЗН) т/е 325
876 кЛ н,с 1 -этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин ’Н-ЯМР (СОС1з) δ 9.08 (с, 1Н), 8.43 (д,1Н), 7.85 (д,1Н), 7.38 (д, 1Н), 7.38-7.26 (м, 1Н), 7.17 (с, 1Н), 7.14 (с, 1Н), 6.35 (с, 2Н), 4.25 (к, 2Н), 1.11 (т, ЗН) т/е 311
877 сн, 2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-6метил-1 -пропил-1 Нимидазо[4,5-с]пиридин ’Н-ЯМР (СОС13) δ 8.93 (С, 1Н), 8.16 (д,1Н), 7.87 (дд, 1Н), 7.20 (д, 1Н), 7.16 (д,1Н), 7.10 (д, 1Н), 6.87 (д, 1Н), 6.26 (с, 2Н), 4.19 (т, 2Н), 2.65 (с, ЗН), 1.65 (к, 2Н), 0.83 (т, ЗН) т/е 351
878 сн, 2-{[2-(3-фторфенил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-6метил-1 -пропил-1 Нимидазо[4,5-с]пиридин ’Н-ЯМР (СОС13) δ 8.95 (с, 1Н), 7.49-7.36 (м, ЗН), 7.19-7.15 (м, 2Н), 7.04 (м, 2Н), 5.48 (с, 2Н), 3.64 (т, 2Н), 2.64 (с, ЗН), 1.40 (к, 2Н), 0.73 (т, ЗН)
879 3-(циклопропилметил)-2-{[2{1,3-тиазол-2-ил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин дигидрохлорид ’Н-ЯМР (66ДМСО): 8.35 (1Н,дд), 7.95 (1Н,дд), 7.90-7.87 (2Н, м), 7.81 (1Н, с), 7.52 (1Н,с), 7.27 (1Н, дд), 6.35 (2Н, с), 4.31 (2Н, ДО, 1.42-1.38 (1Н, м), 0.55-0.52 (4Н, м) 335.1 [М-1]
880 сн, 2-{1-[(3-пропил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)метил]-1 Н-имидазол-2ил}бензонитрил дигидрохлорид ’Н-ЯМР (66ДМСО): 8.31 (1Н, д), 8.15 (1Н, с), 8.05-8.03 (2Н, м), 7.94-7.92 (2Н, м), 7.85-7.77 (2Н, м), 7.27-7.24 (1Н, м), 5.97 (1Н,с), 4.14 (2Н,т), 1.72-1.64 (2Н, м), 0.75 (ЗН, т) 343.3 [М+1]
881 сн, н,С 2-{[2-(5-метилизоксазол-3ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-3-пропил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОС1,): 8.39 (дд, 1Н), 8.04 (дд, 1Н), 7.197.27 (м, ЗН), 6.65 (д, 1Н), 6.10 (с, 2Н), 4.26 (т, 2Н), 1.63 (м, 2Н), 0.83 (т, ЗН) 323.2
882 НзС^СН,^3 3-изопропил-2-{[2-(1,3тиазол-2-ил)-1 Н-имидазол1 Н-ил]метил}-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОС1з): 8.37 (дд, 1Н),.8.02 (дд, 1Н)7.84 (д, 1Н), 7.39 (д, 1Н), 7.11-7.23 (м, ЗН), 6.32(с, 2Н), 4.92 (м, 1Н), 1.56 (Д, 6Н) 325.4
- 144 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ШРАС ЯМР МС(т/г)
883 Н1°\хИ? 1 -(1 -эти л-2-{[2-(1,3-тиазол-2ил)-1 Н-имидазол-1ил]метил)-1 Нбензимидазол-5-ил)зтанон ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОС13): 8.39 (д, 1Н), 8.00 (дд, 1Н), 7.84 (д, 1Н), 7.39 (д, 1Н), 7.37 (д, 1Н), 7.18 (д,1Н), 7.13 (д,1Н), 6.35 (С, 2Н), 4.27 (к, 2Н), 2.67 (с, ЗН), 1.12 (т, ЗН) 352.2
884 “СР? 2-{[2-(2,3-дифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 этил-1 Н-бензимидазол-5карбонитрил ’Н-ЯМР, δ м.д. (СЦС1з): 8.09 (ДД, 1Н) 7.55 (дд, 1Н), 7.197.40 (м, 5Н), 7.04 (д, 1Н), 5.40 (с, 2Н), 3.86 (к, 2Н), 1.02 (т, ЗН)
885 Сер? 2-{[2-(5-фтор-2метилфенил)-1 Н-имидазол1 -ил]метил}-3-пропил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОС13): 8.39 (дд, 1Н), 8.03 (дд, 1Н), 7.207.31 (м, ЗН), 7.07-7.13 (м, ЗН), 5.24 (с, 2Н), 3.88 (т, 2Н), 2.22 (с, ЗН), 1.54 (м, 2Н), 0.78 (т, ЗН) 350.3
886 2-{[2-(2-фтор-5метилфенил)-1 Н-имидазол1-ил]метил}-3-пропил ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОС13): 8.38 (ДД, 1Н), 8.04 (дд, 1Н), 7.44 (ДД, 1Н), 7.22-7.30 (м, 2Н), 7.19 (Д.1Н), 7.12 (дд, 1Н), 7.05 (д,1Н), 5.37 (с, 2Н), 3.84 (т, 2Н), 2.36 (с, ЗН), 1.46 (м, 2Н), 0.76 (т, ЗН) 350.3
887 СР? СНз р 2-{[2-(5-фтор-2метоксифенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-3пропил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОС13): 8.39 (ДА, 1Н), 8.03 (дд, 1Н), 7.157.32 (м, 4Н), 7.03 (д, 1Н), 6.96 (дд, 1Н), 5.30 (с, 2Н), 3.84 (т, 2Н), 3.79 (с, ЗН), 1.46 (м, 2Н), 0.76 (т, ЗН) 366.2
888 н3с р 1-этил-2-({2-[3(трифторметил)фенил]-1 Нимидазол-1-ил}метил)-1 Нимидазо[4,5-с]пиридин дигидрохлорид ’Н-ЯМР (66ДМСО): 10.02 (1Н,с), 8.70 (1Н,д), 8.37 (1Н,д), 8.08 (1Н, с), 7.97-7.94 (ЗН, м), 7.82 (1Н, с), 7.75 (1Н,т), 6.09 (2Н, с), 4.45 (2Н, к), 1.32 (ЗН, т).
889 н»с / 1 -этил-2-{[2-(5-фтор-2метилфенил)-1 Н-имидазол1-ил]метил}-1Нбензимидазол-5карбонитрил гидрохлорид ’Н-ЯМР (66ДМСО): 8.10 (1Н, с), 8.07 (1Н, д), 7.95 (1Н, д), 7.78 (1Н, д), 7.64 (1Н, дд), 7.52 (1Н,дд), 7.38-7.35 (2Н, м), 5.82 (2Н, с), 4.23 (2Н, к), 2.17 (ЗН, с), 1.18 (ЗН, т).
390 гтУч'ЧЭ Р «> сн, 2-{[2-(2,6-дифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 пропил )-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин ’Н-ЯМР (СОС1з) δ 9.05 (с, 1Н), 8.43 (д,1Н), 7.5-7.4 (м, 1Н), 7.27-7.23 (м. 2Н). 7.07-7.01 (м, ЗН), 5.34 (с, 2Н), 3.75 (т, 2Н), 1.47 (к, 2Н), 0.77 (т, ЗН) т/е 354
891 онЯ н,с 2-{[2-(2,6-дифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 этил-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин ’Н-ЯМР (СОС13) δ 9.05 (с, 1Н), 8.43 (Д, 1Н), 7.52-7.42 (м, 1Н), 7.27-7.23 (м, 2Н), 7.08-7.01 (м, ЗН), 5.35 (с, 2Н), 3.85 (к, 2Н), 1.02 (Т, ЗН) т/е 340
- 145 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ШРАС ЯМР МС (т/г)
892 «А н,с 2-{[2-(3,4-дифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 этил-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин ’Н-ЯМР (СОСУ δ 9.10 (с, 1Н), 8.46 (д, 1Н), 7.56-7.51 (м, 1Н), 7.42-7.30 (м, 1Н), 7.317.26 м, 2Н), 7.16 (д,1Н), 7.03 (д, 1Н), 5.48(с, 2Н), 3.83 (к, 2Н), 1.05 т, ЗН) т/е 340
893 А от сн, 2-{[2-(5-фтор-2метилфенил)-1 Н-имидазол1 -ил]метил}-1 -пропил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин ’Н-ЯМР (СОС13) δ 9.07 (С, 1Н), 8.43 (д, 1Н), 7.31-7.23 (м, ЗН), 7.12-7.04 (м, ЗН), 5.24 (с, 2Н), 3.73 (т, 2Н), 2.21 (с, ЗН), 1.49 (к, 2Н), 0.75 (т, ЗН) т/е 350
894 огр· н/ 1 -этил-2-{[2-(5-фтор-2метилфенил)-1 Н-имидазол1-ил]метил}-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин ’Н-ЯМР (СОСУ δ 9.08 (с, 1Н), 8.44 (д, 1Н), 7.31-7.24 (м, ЗН), 7.12-7.04 (м, ЗН), 5.25 (с, 1Н), 3.83 (к, 2Н), 2.22 (с, ЗН), 1.06 (т, ЗН) т/е 336
895 Ν ΖΝ Λ А V 2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-3(2.2,2-трифторэтил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОСУ: подтверждено перечнем линий спектра 5.32 (к, 2Н), 6.19 (с, 2Н), 7.19(с, 1Н), 7.26 (м, 2Н), 7.43(с, 1Н), 7.79 (д, 1Н), 8.04 (Д, 1Н), 8.41 (м, 1Н) 365 [М+1]
896 ч5. 2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-3(2,2,2-трифторэтил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин НС1 соль ’Н-ЯМР (СОСЬ): 5.42 (к, 2Н), 6.40 (с, 2Н), 7.24 (д, 1Н), 7.37 (м, 1Н), 7.90 (м, 2Н), 8.03 (м, 2Н), 8.22 (м, 1Н), 8.43 (м, 1Н) 377 [М+1]
897 ОА? 1у1Р 2-{[2-(3,4-дифторфенил)-1 Ни м идазол-1 -и л ] мети л}-3этил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОСУ: 8.39 (дд, 1Н), 8.04 (дд, 1Н), 7.54 (м, 1Н), 7.40 (м, 1Н), 7.267.32 (м,2Н), 7.16 (д,1Н), 7.04 (д, 1Н), 5.47 (с, 2Н), 4.02 (к, 2Н), 1.09 (т, ЗН) 340.2
898 ри сн, 2-{[2-(1 -метил-1 Н-пиразол-3ил)-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-3-пропил ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОСУ: 8.38 (1Н, дд), 8.05 (1Н,дд), 7.42 (1Н, д), 7.23 (1Н, дд), 7.09 (1Н,д), 7.04 (1Н, д), 6.91 (1Н,д), 6.21 (2Н, с), 4.19 (2Н, т), 3.97 (ЗН, с) , 1.61-1.50 (2Н, м), 0.76 (ЗН, т) 322.3 [М+1]
899 Н,С^ Ν~^==^ 2-{[2-(2,3-дифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-1 этил-1 Н-имидазо[4,5фиридин дигидрохлорид ’Н-ЯМР (66ДМСО): 9.44 (1Н, с), 8.70 (1Н, Д), 8.37 (1Н,д), 8.04 (1Н, с), 7.89 (1Н, с), 7.73 (1Н, к), 7.49 (1Н, д), 7.37 (1Н,т), 6.05 (2Н, с), 4.44 (2Н, к), 1.30 (ЗН, т) 340.2
900 РА сн, 1 -пропил-2-[(2-хинолин-2ил-1 Н-имидазол-1 ил)метил]-1Нбензимидазол-5карбонитрил дигидрохлорид ’Н-ЯМР (66ДМСО): 8.60 (1Н,д), 8.35 (1Н, д), 8.02-7.99 (2Н, м), 7.88-7.85 (2Н, м), 7.79-7.60 (5Н, м), 6.54 (2Н, с), 4.47 (2Н, т), 1.85-1.77 (2Н, м), 0.89 (ЗН, т) 393.4 [М+1]
- 14б 007157
ТАБЛИЦА 6
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ 111РАС ЯМР МС (т/ζ)
901 ст! н,с > 2-{[2-(2,4-дифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-3этил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин дигидрохлорид ’Н-ЯМР (66ДМСО): 8.35-8.33 (1Н, м), 8.07-8.06 (1Н, м), 7.99-7.96 (2Н, м), 7.86 7.80 (1Н, м), 7.63-7.57 (1Н, м), 7.35 7.32 (1Н, м), 7.28-7.25 (1Н, м), 5.89 (2Н, с), 4.27 (2Н, к), 1.28 (ЗН, т) 340.2 [М+1]
902 сн, 1 -Пропил-2-{2-пиримидин-2ил-имидазол-1 -илметил)- 1 Н-бензоимидазол-5карбонитрил дигидрохлорид ’Н-ЯМР (66ДМСО): 8.92 (2Н,д), 8.18 (1Н, д), 8.00-7.99 (2Н, м), 7.88 (1Н, дд), 7.65-7.62 (2Н, м), 6.46 (2Н, с), 4.42 (2Н,т), 1.93-1.84 (2Н, м), 0.97 (ЗН, т) 344.2 [М+1]
903 Ехк-С ν у НэС ЧАР 3-этил-2-{[2-(2,3,6трифторфенил)-1 Нимидазол-1 -ил]метил}-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОС13): 8.40 (дд, 1Н), 8.02 (дд, 1Н), 7.247.32 (м, ЗН), 7.11 (д, 1Н), 7.00 (м, 1Н), 5.36 (С, 2Н), 4.02 (к, 2Н), 1.09 (т, ЗН) 358.2
904 сн, 5 3-пропил-2-[(2-тиен-3-ил-1 Нимидазол-1 -ил)метил]-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОС13): 8.40 (дд, 1Н), 8.05 (дд, 1Н), 7.66 (дд, 1Н), 7.43-7.49 (м, 2Н), 7.25 (дд, 1Н), 7.14 (д, 1Н), 7.02 (д, 1Н), 5.55 (с, 2Н), 3.91 (т, 2Н), 1.51 (м, 2Н), 0.79 (т, ЗН) 324.3
905 Ахи? н.с; и 1-{1-этил-2-[(2-пиримидин-2ил-1 Н-имидазол-1 ил)метил]-1 Нбензимидазол-5-ил}этанон ’Н-ЯМР, δ м.д. (СОС13): 8.87 (д, 2Н), 8.41 (дд, 1Н), 8.02 (дд, 1Н), 7.40 (дд, 1Н), 7.267.31 (м, 2Н), 7.16 (д, 1Н), 6.40 (С, 2Н), 4.27 (к, 2Н), 2.69 (с, ЗН), 1.17 (т, ЗН)
906 1-этил-2-{[2-(6фторпиридин-2-ил)-1 Ни мидазол-1 -ил]метип}-6метил-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин ’Н-ЯМР (СОС1Э) δ 8.93 (с, 1Н), 8.16 (д, 1Н), 7.87 (дд, 1Н), 7.18 (Д, 1Н), 7.12 (С, 1Н), 6.87 (д, 1Н), 6.26 (с, 2Н), 4.30 (к, 2Н), 165 (с, ЗН), 1.22 (т, ЗН) т/е 337
907 1 -этил-2-([2-(3-фторфен и л)- 1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-6метил-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин дигидрохлорид ’Н-ЯМР (ДМСО-66) δ 9.28 (С, 1Н), 8.24 (с, 1Н), 8.23 (д, 1Н), 7.94 (д, 1Н), 7.69-7.48 (м, 4Н), 6.12 (с, 2Н), 4.39 (к, 2Н), 2.77 (с, ЗН), 1.35 (т, ЗН). т/е 336
908 аЧ?. ЧУ ρ р 3-этил-2-({2-[2-фтор-5(трифторметил)фенил]-1 Нимидазол-1 -ил}метил)-ЗНи т η Д ао, чй-м] ιιи μ и Д и п ’Н-ЯМР (СОС1з): подтверждено перечнем линий спектра 1.08 (т, ЗН), о по ои\ с о о ои\ ч 1Λ £. |у, и.ии £ ι), г. ιν (с, 1Н), 7.22-7.39 (м, 2Н), 7.75 (м, 1Н), 7.93 (м, 1Н), 8.02 (д, 1Н), 8.38 (д, 1Н) 390 (М+1)
909 у р 2-{[2-(2-метилфенил)-1 Нимидазол-1-ил]метил}-3пропил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОС13): подтверждено перечнем линий спектра 0.73 (т, ЗН), 1.49 (м, 2Н), 2.24 (с, ЗН), 3.81 (м, 2Н), 5.22 (с, 2Н), 7.10 (с, 1Н), 7.18-7.36 (м, 6Н), 8.02 (д, 1Н), 8.37 (д, 1Н) 332 [М+1]
- 147 007157
911
ТАБЛИЦА 6
Соед. №
НАЗВАНИЕ 1С1РАС
СТРУКТУРА
ЯМР
910
912
913
641 -[(З-циклопропил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)метил]-1 Н-имидазол-2ил}пиридин-2-карбонитрил ’Н-ЯМР (СОС13): подтверждено перечнем линий спектра 1.28 (м, 4Н),
ЗН).
1-пропил-2-({2-[3(трифторметил)фенил]-1 Нимидазол-1 -ил}метил)-1 Нимидазо[4,5-с]пиридин
2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]метил}-1 пропил-1 Н-бензимидазол-5карбогидразид имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)метил]-1 Н-имидазол-2ил}бензонитрил
- 148 007157
ТАБЛИЦА 7
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ 111РАС ЯМР МС (т/ζ)
914 А сту н,с 1 -этил-2-{[1 -(3-фторфенил)- 1 Н-пиразол-5-ил]метил}-5(морфолин-4-илметил)-1 Нбензимидазол 420.3 [М+1]
915 > ΖΝ этил-1 -этил-2-{[1 -(3фторфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 Н-бензимидазол5-карбоксилат 393.3 [М+1]
916 •νΧ СЕГ-Сн/ 1 -этил-2-{[1 -(3-фторфенил)- 1 Н-пиразол-5-ил]метил}-1 Нбензимидазол-5-карбоновая кислота 365.2 [М+1]
917 М-[2-(дипропиламино)этил}- 1 -этил-2-{[1 -(3-фторфенил)1 Н-пиразол-5-ил]метил}-1 Нбензимидазол-5карбоксамид 491.4 [М+1]
918 . V М,1-диэтил-2-{[1-(3фторфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 Н-бензимидазол5-карбоксамид 392.3 [М+1]
919 1 -этил-2-([1 -(3-фторфенил)- 1 Н-пиразол-5-ил]метил)-Мфенил-1 Н-бензимидазол-5карбоксамид 392.3 [М+1]
920 * Οι, 1 -этил-2-{[1 -(3-фторфенил)1 Н-пиразол-5-ил]метил)-5[(4-метилпиперазин-1 ил)метил]-1 Н-бензимидазол 1Н-ЯМР (СОС13): 7.65 (д, 1Н), 7.61 (д, 1Н), 7.45 (м, 1Н), 7.22-7.31 (м, 4Н), 7.11 (м, 1Н), 6.16 (д, 1Н), 4.31 (с, 2Н), 3.96 (к, 2Н), 3.62 (с, 2Н), 2.40-2.60 (м, 8Н), 2.25 (с, ЗН), 1.22 (т, ЗН)
921 ХаХ - »’ ά. 1 -эти л-5-[(4-эти л пиперазин1 -ил)метил]-2-{[1 -(3фторфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 Н-бензимидазол 1Н-ЯМР (СОС13): 7.65 (д, 1Н), 7.62 (д, 1Н), 7.45 (м, 1Н), 7.23-7.30 (м,4Н), 7.13 (м, 1Н), 6.16 (д, 1Н), 4.31 (с,2Н), 3.96 (к, 2Н), 3.62 (с, 2Н), 2.40-2.60 (м, ЮН), 1.21 (т, ЗН), 1.078 (т, ЗН)
- 149 007157
ТАБЛИЦА 7
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ШРАС ЯМР МС (πι/ζ)
922 ά. 5-[(4-циклопентилпиперазин1 -ил)метил]-1 -этил-2-{[1 -(3фторфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метип}-1 Н-бензимидазол ’Н-ЯМР (СОС13): 7.65 (д, 1Н), 7.61 (Д, 1Н), 7.45 (м,1Н), 7.22-7.31 (м, 4Н), 7.13 (м, 1Н), 6.15 (д, 1Н), 4.31 (с, 2Н), 3.96 (к, 2Н), 3.63 (с, 2Н), 2.40-2.60 (м, 9Н), 1.31-1.90 (м, 8Н), 1.21 (т, ЗН.)
923 5-[(4-циклогептилпиперазин1 -ил)метил]-1 -этил-2-{[1 -(3фторфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 Н-бензимидазол 515.5 [М+1]
924 οχσ-η α 2-{[1 -(3-хлорфенил)-1 Нпиразол 5-ил]метил}-1-этил5-(морфолин-4-илметил)-1 Нбензимидазол 436.3 [М+1]; 434.3 [М-1]
925 Г-[(1-этил-2-{[1-(3фторфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 Н-бензимидазол5-ил)метил]-1,4'дипиперидин ’Н-ЯМР (СОС13): 7.63 (д, 1Н), 7.61 (д, 1Н), 7.44 (м, 1Н), 7.23-7.31 (м,4Н), 7.13 (м, 1Н), 6.16 (д, 1Н), 4.31 (с, 2Н), 3.96 (к, 2Н), 3.61 (с, 2Н), 2.96 (м, 2Н), 2.50 (м, 4Н), 1.402.31 (м, 13Н), 1.23 (т, ЗН)
926 ЭД 1 -этил-2-{[1 -(3-фторфенил)- 1 Н-пиразол-5-ил]метил}-5[(4-пиррол идин-1 илпипериди н-1 -ил)метип]- 1 Н-бензимидазол
927 1 -этил-2-{[1 -(3-фторфенил)1 Н-пиразол-5-ил]метил}-5[(4-фенилпиперазин-1ил)метил]-1 Н-бензимидазол ’Н-ЯМР (СОСЬ): 7.69 (д, 1Н), 7.62 (с, 1Н), 7.45 (м, 1Н), 7.21-7.33 (м, 6Н), 7.13 (м, 1Н), 6.82-6.94 (м, ЗН), 6.16 (д, 1Н), 4.33(с, 2Н), 3.97 (к, 2Н), 3.69 (с, 2Н), 3.15-3.23 (м, 4Н), 2.59-2.67 (м, 4Н), 1.21 (т, ЗН)
928 а 2-{[1 -(3-хлорфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-5-[(4циклогептилпиперазин-1 ил)карбонил]-1 -этил-1 Нбензимидазол 545.4 [М+1]; 543.4 [М-1]
929 >о н,с 1 -этил-2-{[1 -(3-фторфенил)- 1 Н-пиразол-5-ил]метил}-1 Нбензимидазол-5карбоксамид
930 ₽Χ^Χ--Ν Г\ γΤ>Άζ Α ώ. 1 -этил-5-фтор-2-{[1 -(3фторфенил)-1 Н-пиразол-5и л] метил}-1 Н-бензимидазол Соль (Ц-ВИННОЙ КИСЛОТЫ ’нЯМР (СО3СЮ): 7.67 (с, 1Н), 7.05-7.46 (м, 7Н), 6.31 (с, 1Н), 4.53 (с, 2Н), 4.47 (с, 2Н), 4.14 (к, 2Н), 1.21 (т, ЗН)
- 150 007157
ТАБЛИЦА 7
СТРУКТУРА
НАЗВАНИЕ 111РАС
5-хлор-1 -эти л-2-{[ 1 -(3фторфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 Н-бензимидазол
-этил-2-{[1 -(3-фторфенил)1 Н-пиразол-5-ип]метил}-5фенил-1 Н-бензимидазол фторфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 Н-бензимидазол
2-{[1-(2,5-дифторфенил)-1Нпиразол-5-ил]метил}-1 -этил1 Н-бензимидазол-5-амин
-этил-2-{[1 -(3-фторфенил)1 Н-пиразол-5-ил]метил}-5(1Н-1,2,4-триазол-1илметил)-1 Н-бензимидазол
-этил-2-{[1 -(3-фторфенил)1 Н-пиразол-5-ил]метил}-5(1 Н-тетраазол-1 -илметил)1 Н-бензимидазол
2-{[1-(2,5-дифторфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-1 -этил5-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)1 Н-бензимидазол
2-{[1 -(3-хлорфенил)-1 Нпиразол 5-ил]метил)-1-этил1 Н-бензимидазол-5карбонитрил
2-{[1 -(2,5-дифторфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-1 -этил1 Н-бензимидазол-5карбонитрил
- 151 007157
ТАБЛИЦА 7
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ 1С1РАС ЯМР МС(тФ)
940 1 -этил-2-{[1 -(3-фторфенил)- 1 Н-пиразол-5-ил]метил}-5(2Н-тетраазол-2-илметил)- 1 Н-бензимидазол 403.4 [М+1]; 401.4 [М-1]
941 Ору а 1 -эти л-2-Д 1 -(3-фторфен и л)- 1 Н-пиразол-5-ил]метил}-5(метилтио)метил]-1 Нбензимидазол 381.3 [М+1]; 379.3 [М-1]
942 2-Д1-(2,5-дифторфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-1 -этил5-нитро-1 Н-бензимидазол Мезилат ’Н-ЯМР (Р6-ДМСО) 8.38 (1Н, Д), 8.15-8.12 (1Н, м), 7.77 (1Н,д), 7.71 (1Н, с), 7.51-7.34 (ЗН, м), 6.40 (1Н, с), 4.21 (2Н, к), 2.32 (ЗН, с), 1.11 (ЗН, т). 384.2 [М+1]
943 '\йТ а. 1 -этил-2-{[1 -{3-фторфенил)- 1 Н-пиразол-5-ил]метил}-5(1,3-тиазол-5-ил)-1 Нбензимидазол Гидрохлорид ’Н-ЯМР (СО3СЮ): 9.725 (с, 1Н), 8.67 (с, 1Н), 8.13(с, 1Н), 8.01-8.08 (м, 2Н), 7.79 (8, 1Н), 7.217.57 (м,4Н), 6.59 (д, 1Н), 4.97 (с, 2Н), 4.50 (к, 2Н), 1.39 (т, ЗН)
944 ι Т II э—Ρή “ Г ά. 1 -этил-2-{[1 -(3-фторфенил)- 1 Н-пиразол-5-ил]метил}-Мметокси-Ы-метил-1 Нбензимидазол-5карбоксамид 1Н-ЯМР (СОС13): 8.13 (д, 1Н), 7.63-7.70 (м, 2Н), 7.24-7.49 (м, 4Н), 7.13 (м, 1Н), 6.19 (д, 1НГ 4.36 (8. 2Н). 4.00 (к. 2Н). 3.60 (С, ЗН), 3.40 (с, ЗН), 1.23 (т, ЗН)
945 н»с 3-(1-этил-2-{[1-(3фторфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 Н-бензимидазол5-ил)бензонитрил ’Н-ЯМР (СОС1з): 7.84-7.92 (м, ЗН), 7.40-7.64 (м, 6Н), 7.267.33 (м, 2Н), 7.14 (м,1Н), 6.21 (д, 1Н), 4.37 (с, 2Н), 4.03 (к, 2Н), 1.26 (т, ЗН)
946 ХМ 1Ч-[3-(1-этил-2-{[1-(3фторфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 Н-бензимидазол5-ил)фенил]ацетамид ’Н-ЯМР (СОС1Э): 7.93 (д, 1Н), 7.26-7.72 (м, ЮН), 7.14 (м, 1Н), 6.20 (д, 1Н), 4.36(С, 2Н), 4.01 (к, 2Н), 2.21 (с, ЗН), 1.24 (т, ЗН)
947 Χα^Ύ-νΖ)· Μά, 1 -»тил-2-{[1 -(ЗТШогофенил)1Н. пиразол-5-ил]метил)-5[4-(трифторметокси)фенил]- 1 Н-бензимидазол ’Н-ЯМР (СОС1Э): 7.92 (д, 1Н), 7.27-7.65 (м, ЮН), 7.14 (м, 1Н), 6.20 (д. 1Н), 4.37 (с, 2Н), 4.08 (к, 2Н), 1.25 (т, ЗН)
948 -5 а, 5-{3-хлор-4-фторфенил)-1 этил-2-{[1 -(3-фторфенил)1Н-пиразол-5-ил]метил}-1 Нбензимидазол ’Н-ЯМР (СОС13): 7.897 (д, 1Н), 7.63-7.66 (м, 2Н), 7.117.50 (м, 8Н), 6.21 (д, 1Н), 4.36 (с, 2Н), 4.02 (к, 2Н), 1.25 (т, ЗН)
- 152 007157
ТАБЛИЦА 7
СТРУКТУРА
Ν-(2-{[1 -(2,5-дифторфенил)1 Н-пиразол-5-ил]метил}-1 этил-1 Н-бензимидазол-5ил)-2,2,2-трифторацетамид
2-{[1-(2,5-дифторфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-1 -этил5-метилиден-лямбда-5азанил)-1 Н-бензимидазол
-этил-2-{[1 -(3-фторфенил)1 Н-пиразол-5-ил]метил}-5пиридин-4-ил-1 Нбензимидазол
1-(1-этил-2-{[1-{3фторфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил)-1 Н-бензимидазол5-ил)этанол
-этил-5-(3-фторфенил)-2{[1 -3-фторфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-1 Нбензимидазол
-этил-2-{[1 -(3-фторфенил)1 Н-пиразол-5-ил]метил}-5пиридин-З-ил-1 Нбензимидазол
2-{[1 -(3-хлорфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-1 -этилЫ-метокси-Ы-метил-1 Нбензимидазол-5карбоксамид
2-{[1 -{2,5-дифторфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-1 -эти л5-(1 Н-тетраазол-1 -ил)-1 Нбензимидазол
НАЗВАНИЕ 1С1РАС
- 153 007157
ТАБЛИЦА 7
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ 111РАС ЯМР МС(т/г)
957 'ПОАО· 2-{[1-(2,5-дифторфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-1 -этил5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол2-ил)-1 Н-бензимидазол 437.02 [М+1]
958 у ά. 1 -(2-{[1 -(3-хлорфенил)-1 Н(пиразол-5-ил]метил}-1 -этил- 1 Н-бензимидазол-5ил)этанон ’Н-ЯМР (СОС13): 8.37 (д, 1Н), 8.03 (дд, 1Н), 7.65 (д, 1Н), 7.38-7.50 (м, 5Н), 6.24 (д, 1Н), 4.49 (с, 2Н), 4.03 (к, 2Н), 2.68 (с, ЗН), 1.24 (т, ЗН)
959 ΛΥτν-Ό. 2-{[ 1 -(2,5-дифторфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-1 -этил5-[5-трифторметил)-1 Нтетраазол-1 -ил]-1 Нбензимидазол 474.99 [М+1]
960 5-(3,5-дифторфенил)-1 -этил2-{[1 -(3-фторфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-1 Нбензимидазол ’Н-ЯМР (СОС13): 7.91 (д, 1Н), 7.64 (д. 1Н), 7.27-7.50 (м, 5Н), 7.10-7.18 (м, ЗН), 6.77 (м, 1Н), 6.20 (д, 1Н), 4.36 (с, 2Н), 4.02 (к, 2Н), 1.25 (т, ЗН)
961 ^о-сн, чс Ц1 - а (1 Ζ)-1 -(2-{[1 -(3-хлорфенил)1 Н-пиразол-5-ил]метил}-1 этил-1 Н-бензимидазол-5ил)этанона О-метилоксим ’Н-ЯМР (СОС13): 7.94 (д, 1Н), 7.73 (дд, 1Н), 7.73 (дд, 1Н), 7.63 (д, 1Н), 7.52 (м, 1Н), 7.38-7.40 (м, ЗН), 7.27 (м, 1Н), 6.19 (д, 1Н), 4.32 (с, 2Н), 3.87-4.10 (м, 5Н), 2.30 (С, ЗН), 1.22 (т, ЗН.)
962 Όο-ν «’Уг 2-{[1-(2,5-дифторфенил)-1Нпиразол-5-ил]метил}-1 -этил5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил}- 1 Н-бензимидазол 425.10 [М+1]
963 Г н,с Сд Р (1Е)-1-(1-этил-2-([1-(3фторфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 Н-бензимидазол5-ил)этанона оксим ’Н-ЯМР (СОзОО): 7.81 (д, 1Н), 7.64-7.68 (м, 2Н), 7.427.53 (м, 2Н), 7.16-7.32 (м, ЗН), 6.28 (д, 1Н), 4.44 (с, 2Н), 4.12 (к, 2Н), 2.30 (с, ЗН), 1.23 (т, ЗН)
964 А? 7 а. (1Е)-1-(1-этил-2-{[1-(3фторфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 Н-бензимидазол5-ил)этанона О-этилоксим Син- и анти ’Н-ЯМР (СОС13) 7.95 (д, 1Н+Н1), 7.73 (дд, 1Н+Н1), 7.63 (д, 1Н+Н1), 7.44 (м, 1Н+Н1), 7.24-7.33 (м, ЗН+Н1), [6.18 (Д, 1Н+Н1), 7.13 (Д, 1Н+Н1)], 4.33 (С, 2Н), [4.26 (к, 2Н), 4.13 (к, 2Н1)], 3.98 (к, 2Н+2Н1), [2.31 (с, ЗН),2.27 (с, ЗН1)], [1.35 (т, ЗН), 1.28 (т, ЗН1)], 1.22 (т, ЗН+Н1)]
- 154 007157
ТАБЛИЦА 7
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ 111РАС ЯМР МС (т/ζ)
965 УхН? 2-{[1-(2,5-дифторфенил)-1Нпиразол-5-ил]метил}-1 -этил5-(5-пиридин-3-ил-1,3,4оксадиазол-2-ил)-Нбензимидазол 1Н-ЯМР (66-ДМСО): 9.40 (1Н, с), 8.87 (1Н, с), 8.63 (1Н,д), 8.41 (1Н, с), 8.20 (1Н, д), 8.01 (1Н,д), 7.76 (2Н, м), 7.59 (1Н, м), 7.48-7.41 (2Н, м), 6.50 (1Н, с), 4.61 (2Н, С), 4.31 (2Н, к), 1.19 (ЗН, т) 484.5 [М+1]
966 н>с-о 2-(1-этил-2-{[1-(3фторфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 Н-бензимидазол5-ил)-4- метоксибензальдегид ’Н-ЯМР (СОС1з): 9.86 (с, 1Н), 8.03 (д, 1Н), 7.26-7.78 (м, 7Н), 6.94-7.18 (м, ЗН), 6.22 (дд, 1Н), 4.38 (С, 2Н), 4.04 (к, 2Н), 3.91 (С, ЗН), 1.27 (т, ЗН)
967 ч>с Т > а. 1 -этил-2-{[1 -(3-фторфенил)- 1 Н-пиразол-5-ил]метил)-М,Мдиметил-1 Н-бензимидазол5-карбоксамид ’Н-ЯМР (СОС13): 7.78 (с, 1Н), 7.63 (С, 1Н), 7.10-7.48 (м, 6Н), 6.18 (с, 1Н), 4.35 (с, 2Н), 4.00 (к, 2Н), 3.13 (С, ЗН), 3.05 (С, ЗН), 1.22 (т, ЗН)
968 5-(3,5-диметилизоксазол-4ил)-1-этил-2-[[1-(3фторфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил)-1 Н-бензимидазол ’Н-ЯМР (СОСЬ): 7.62-7.64 (м, 2Н), 7.25-7.50 (м, 4Н), 7.117.18 (м, 2Н), 6.21 (д, 1Н), 4.36 (с, 2Н), 4.02 (к, 2Н), 2.42 (с, ЗН), 2.29 (с, ЗН), 1.26 (т, ЗН)
969 + 4 5-бром-2-{[1 -(3-хлорфенил)1 Н-пиразол-5-ил]метил)-1 этил-1 Н-бензимидазол ’Н-ЯМР (СОС13): 7.87 (д, 1Н), 7.63 (д, 1Н), 7.50 (м, 1Н), 7.35-7.42 (м, 4Н), 7.18 (д, 1Н), 6.18 (д, 1Н), 4.31 (с, 2Н), 3.96 (к, 2Н), 1.21 (т, ЗН)
970 2-{[1 -(2,5-дифторфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-1 -этил5-(5-пиридин-4-ил-1,3,4оксадиазол-2-ил)-1 Нбензимидазол Дигидрохлорид ’Н-ЯМР (66- ДМСО): 8.98 (2Н, м), 8.43 (1Н, с), 8.35 (2Н, м), 8.19 (1Н, д), 7.99 (1Н,д), 7.75 (1Н,д), 7.59-7.56 (1Н, м), 7.50-7.41 /ЭМ м\ ΑΖΟ/1Μ Л Ай /ЭМ 484.5 [М+1]
с), 4.30 (2Н, к), 1.19 (ЗН, т)
971 (1 Е)-1 -(2-{[1 -(3-хлорфенил)1 Н-пиразол-5-ил]метил}-1 этил-1 Н-бензимидазол-5ил)этанона оксим ’Н-ЯМР (СОСЬ): 10.92 (уш. с, 1Н), 8.58 (с, 1Н), 7.52-7.64 (м, ЗН), 7.29 (Д, 1Н), 6.20 (Д, 1Н), 4.36 (с, 2Н), 3.97 (к, 2Н), 2.38 (с, ЗН), 1.21 (т, ЗН)
972 -Υινγ > А ч° кАа (1 Е)-1 -(2-{[1 -(3-хлорфенил)1 Н-пиразол-5-ил]метил}-1 этил-1 Н-бензимидазол-5ил)этанона О-этилоксим Син- и анти ’Н-ЯМР (СОС13): 7.95 (д, 1Н+Н1), 7.73 (дд, 1Н+Н1), 7.63 (Д, 1Н+Н1), 7.44 (м, 1Н+Н1), 7.24-7.33 (м, ЗН+Н1), [6.18 (д, 1Н+Н1), 7.13 (д, 1Н+Н1)], 4.33 (с, 2Н), [4.26 (к, 2Н), 4.13 (к, 2Н1)], 3.98 (к, 2Н+2Н1), [2.31 (с, ЗН), 2.27 (с, ЗН1)], [1.35 (т, ЗН), 1.28 (т, ЗН1)], 1.22 (т, ЗН+Н1)]
- 155 007157
ТАБЛИЦА 7
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ ЮРАСЯМР МС (т/ζ)
973 * Ч ά. (1 Ε)-1 -(2-{[1 -(3-хлорфенил)1 Н-пиразол-5-ил]метил}-1 этил-1 Н-бензимидазол-5ил)этанона 0-(третбутил)оксим Син- и анти ’Н-ЯМР (СОС13): 8.00 (д, 1Н+Н1), 7.75 (дд. 1Н+Н1), 7.63 (д, 1Н+Н1), 7.27 (д, 1Н+Н1), 7.38-7.40 (м, ЗН+Н1), 6.20 (д, 1Н)[6.18(д, 1Н1)], 4.32 (с, 2Н+Н1), 3.99 (к, 2Н+Н1), 2.28(с, ЗН), 2.27 (с, ЗН1]), 1.37 (с, 9Н), 1.32(С, 9Н1]), 1.22 (т, ЗН.тЗН)
974 ά. (1 Е)-1-(2-{[1-{3-хлорфенил)1 Н-пиразол-5-ил]метил}-1 этил-1 Н-бензимидазол-5ил)этанона О-тетрагидро2Н-пиран-2-илоксим ’Н-ЯМР (СОС13): 7.95 (д, 1Н), 7.79 (дд, 1Н), 7.63 (д, 1Н), 7.52 (м, 1Н), 7.37-7.40 (м, ЗН), 7.26 (ДД, 1Н), 6.19 (д, 1Н), 5.43 (м, 1Н), 4.32(с, 2Н), 3.85-4.02 (м, 4Н), 3.66 (м, 2Н), 1.62-1.92 (м, 4Н), 1.22 (т, ЗН)
975 > ά. (1 -этил-2-{[1 -(3-фторфенил)1 Н-пиразол-5-ил]метил}-1 Нбензимидазол-5ил)ацетонитрил 7.66 (м, 1Н), 7.63 (д, 1Н), 7.24-7.49 (м, 5Н), 7.13 (м, 1Н), 6.17 (д, 1Н), 4.34(С, 2Н), 3.99 (к, 2Н), 3.87 (с, 2Н), 1.22 (т, ЗН)
976 Λ ” ЧА, 1 -этил-2-{[1 -(3-фторфенил)- 1 Н-пиразол-5-ил]метил}-5(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1 Нбензимидазол ’Н-ЯМР (66-ДМСО): 8.17 (1Н, с), 8.04-7.98 (2Н, м), 7.71 (1Н, Д), 7.55-7.50 (2Н, м), 7.457.43 (1Н, м), 7.29-7.24 (1Н, м), 6.40 (1Н,д), 4.77 (2Н, С), 4.36 (2Н, к), 2.58 (ЗН, С), 1.24 (ЗН,т) 403.6 [М+1]
977 ά. 1 -этил-2-{[1 -(3-фторфенил)- 1 Н-пиразол-5-ил]метил}-5(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)-1 Н-бензимидазол ’Н-ЯМР (СЭзОО): 8.79 (с, 1Н), 8.31 (д, 1Н), 7.69(0, 1Н), 7.60 (д, Н), 7.46 (дд, 1Н), 7.30 (д, 2Н), 7.16-7.20 (м, 1Н), 6.37(с, 1Н), 4.55 (с,2Н), 4.20 (к, 2Н), 1.24 (т, ЗН)
978 1 -этил-2-{[1 -(3-фторфенил)- 1 Н-пиразол-5-ил]метил}-1 Нимидазо[4,5-с]пиридин ’Н-ЯМР (СО3СЮ): 8.79 (с, 1Н), 8.31 (д, 1Н), 7.69 (с, 1Н), 7.60 (д, Н), 7.46 (дд, 1Н), 7.30 (д, 2Н), 7.16-7.20 (м, 1Н), 6.37 (с, 1Н), 4.55(с, 2Н), 4.20 (к, 2Н), 1.24 (т, ЗН)
979 ГгО? •Ά ό. 1 -этил-2-{[1 -(3-фторфенил)- 1 Н-пиразол-5-ил]метил}-1 Нбензимидазол-6- КариОНИТриЛ
980 Ζ ό-., 1-(1-этил-2-{[1-(3фторфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 Н-бензимидазол5-ил)пропан-1-он
- 156 007157
ТАБЛИЦА 7
СТРУКТУРА
-этил-2-(фтор[ 1 -(3фторфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 Н-бензимидазол5-карбонитрил
-этил-2-{[1 -(3-фторфенил)1 Н-пиразол-5-ил]метил}-5изоксазол-5-ил-1 Нбензимидазол
1-этил-2-[[1-(3-фторфенил )1Н-пиразол-5ил]гидроксиметил]-1 Нбензимидазол-5карбонитрил
-этил-2-{[1 -(3-фторфенил)1 Н-пиразол-5-ил]метил}-5(5-пиридин-3-ил-1,3,4оксадиазол-2-ил)-1 Нбензимидазол
НАЗВАНИЕ ЮРАС
ЯМР ’Н-ЯМР (66-ДМСО): 9.41 (1Н, с), 8.88 (1Н,д), 8.67 (1Н, д), 8.46 (1Н, с), 8.25 (1Н,д), 8.10 (1Н,д), 7.81-7.72 (2Н, м), 7.55-7.46 (ЗН, м), 7.307.26 (1Н, м), 6.43 (1Н, С), 4.84 (2Н, с), 4.40 (2Н, к), 1.27 (ЗН, т) ’Н-ЯМР (СОС13): 8.30 (д, 1Н), 8.16 (дд, 1Н), 7.76 (дд, 1Н), 7.64 (д, 1Н), 7.38-7.50 (м, 2Н), 7.25-7.32 (м, 2Н), 7.14 (м, 1Н), 6.52 (д, 1Н), 6.21 (д, 1Н), 4.37 (с, 2Н), 4.01 (к, 2Н), 1.25 (т, ЗН) ’Н-ЯМР (СОСУ: 8.02 (дд, 1Н), 7.47-7.62 (м, 5Н), 7.39 (д, 1Н), 7.18 (м, 1Н), 6.12 (д,
1Н), 6.00 (с, 1Н), 5.05 (уш.с,
1Н), 3.83 (к, 2Н), 1.08 (т, ЗН) ’Н-ЯМР (СОСУ: 8.12 (дд,
1Н), 7.73 (д, 1Н), 7.62 (дд,
1Н), 7.44-7.53 (м, 2Н), 7.317.39 (м, 2Н), 7.17 (м, 1Н),
6.83 (д, 1Н, ΰΗ, Р = 46.8 ΜΖ),
4.39 (м, 2Н), 1.43 (т, ЗН)
МС (т/ζ)
993
метил 5-[(5-циано-1-этил-1 Нбензимидазол-2-ил)окси]-1 (3-фторфенил)-1 Н-пиразол4-карбоксилат
406.3 [М+1]
994
995
996
2-[[1-(2,5-дифторфенил)-1Нпиразол-5ил](дифтор)метил]-1 -этил1 Н-бензимидазол-5карбонитрил
-этил-2-{[1 -(3-фторфенил)1 Н-пиразол-5-ил]метил}-6{1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1 НИДаЗОЛ
-этил-2-{[1 -(3-фторфенил)1 Н-пиразол-5-ил]метил}-6(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)-1 Н-бензимидазол ’Н-ЯМР (СОСУ: 8.09 (м, 1Н),
7.84 (м, 1Н), 7.64 (дд, 1Н),
7.48 (дд, 1Н), 6.96-7.18 (м,
ЗН), 6.85 (д, 1Н), 4.33 (к, 2Н),
1.38 (т, ЗН)
389.2 [М+1]
403.3 [М+1]
- 157 007157
ТАБЛИЦА 7
СТРУКТУРА
НАЗВАНИЕ ЮРАС
2-{[1 -(3-фторфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-1 -(2метоксиэтил)-1 Нбензимидазол-5карбонитрил
2-{[1-(3-фторфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-1 -(3метоксипропил)-1 Нбензимидазол-5карбонитрил
-этил-5-(5-этил-1,3,4оксадиазол-2-ил)-2-{[1 -(3фторфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 Н-бензимидазол
-(2-цианоэтил)-2-{[1 -(3фторфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 Н-бензимидазол5-карбонитрил
-этил-2-{[1 -(3-фторфенил)1 Н-пиразол-5-ил]метил)-1 Нимидазо[4,5-Ь]пиридин
2-[[1-(2,5-дифторфенил)-1 Нпиразол-5ил](гидрокси)метил}-1 -этил1 Н-бензимидазол-5карбонитрил
2-{[1 -(2,5-дифторфенил)-1 Нпиразол-5-ил]фтормвтил]-1 этил-1 Н-бензимидазол-5карбонитрил фторфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил)-1 Н-бензимидазол5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2амин
- 158 007157
НАЗВАНИЕ ЮРАС
-(2-{[1 -(3-фторфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-1 Нбензимидазол-1 -ил)ацетон
2-{дифтор[1 -(3-фторфенил)1 Н-пиразол-5-ил]метил}-1 этил-1 Н-бензимидазол-5карбонитрил
2-{[1 -(3-фторфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-1 -(3фторпропил)-1Н бензимидазол
-(2-фторэтил)-2-{[1 -(3фторфенил)-1 Н-пиразол-5и л] метил}-1 Н-бензимидазол
4-(2-{[1 -(3-фторфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-1 Нбензимидазолил)бутаннитрил
1-(1-этил-2-{[1-(3фторфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 Н-бензимидазол5-ил)-2,2,2-трифторэтанон
1003
1004
ЯМР
МС(тЛг)
349.3 [М+1];
347.2 [М-1] 1Н-ЯМР (СОС13): 8.078 (м,
1Н), 7.80 (м, 1Н), 7.63 (дд,
1Н), 7.48 (дд, 1Н), 7.13-7.28 (м, ЗН), 6.99 (м, 1Н), 6.81 (д,
1Н), 4.35 (к, 2Н), 1.39 (т, ЗН)
353.2 [М+1];
351.2 [М-1]
339.2 [М+1]
360.2 [М+1];
358.3 [М-1]
417.2 [М+1]
-(2-{[1 -(3-хлорфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-1 -этил1 Н-бензимидазол-5-ил)2,2,2-трифторзтанон
5-хлор-2-[[1-(2,5дифторфенил)-1 Н-пиразол5-ил]дифторметил]-1 -этил1 Н-бензимидазол
- 159 007157
ТАБЛИЦА 7
СТРУКТУРА
НАЗВАНИЕ 111РАС
2-{[1 -(2,5-дифторфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-3-этилЗН-имидазо[4,5-Ь1пиридин
3-этил-2-{[1 -(3-фторфенил)1 Н-пиразол-5-ил]метил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин (1Е)-1-(1-этил-2-{[1-(3фторфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 Н-бензимидазол5-ил)этанона О-(2этоксиэтил)оксим
1-ΛΤΙΛΠ-9-/Γ1 -/^-ί+»τηηί+»ΑΜΐΛ гй. — и.
Н-пиразол-5-ил]метил}-М,Мд и метил-1 Н-бензимидазол6-карбоксамид
-(циклопропил метил )-2-((1 (2,5-дифторфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-1 Нимидазо[4,5-Ь]пиридин
2-{[1 -(3-фторфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-3изопропил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин
3-этил-2-{[1 -(3-фторфенил)1 Н-пиразол-5-ил]метил}-5метокси-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин фторфенил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин
-(циклопропилметил)-2-{[1 (3-фторфенил)-1 Н-пиразол5-ил]метил}-1 Н-имидазо[4,5Ь]пиридин
- 160 007157
ТАБЛИЦА 7
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ 111 РАС ЯМР МС (т/ζ)
1014 ιίΛΑ О' ЦУИ г $ Хм 2-{[1-(2,5-дифторфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-1 пропил-1 Н-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОСЬ): 0.82 (т, ЗН), 1.62 (г, 2Н), 3.85 (т, 2Н), 4.33 (С, 2Н), 6.20 (с, 1Н), 7.05-7.25 (м, 4Н), 7.82 (м, 2Н), 8.53 (д, 1Н) 354 [М+1]
1015 ? X СНз 2Ч[1 -(3-фторфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-3пропил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин (СОСУ 8.43 (дд, 1 = 4.8, 1.5 Гц, 1Н), 8.10 (дд, 1 = 8.0, 1.4 Гц, 1Н), 7.64 (д, 1 = 2.1 Гц, 1Н), 7.47 (м, 1Н), 7.23-7.34 (м, ЗН). 7.12 (м,1Н), 6.31 (д, 1 = 1.8 Гц. 1Н), 4.60 (С, 2Н), 4.03 (Т, 1 = 7.7 Гц, 2Н), 1.65 (м, 2Н). 0.84 (т, 1 = 7.5 Гц. т/ζ 366.2 [М+1]
1016 /ЧХ 1[\ ХХлА' И СН, 2-{[1 -(3-фторфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-5метил-З-пропил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин (СОСУ 7.85 (д, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 7.64 (д, 1 = 1.5 Гц, 1Н), 7.43 (м, 1Н), 7.24-7.29 (м, 2Н), 7.12 (м, 1Н), 7.06 (д, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 6.22 (д, 1 = 1.5 Гц. 1Н), 4.33 (с, 2Н), 4.01 (т, 1 = 7.5 Гц, 2Н), 2.64 (с, ЗН), 1.67 (м, 2Н), 0.84 (т, 1 = 7.3 Гц, ЗН) т/ζ 350.3 [М+1]
1017 Οζνν Ν > Η_χΡ н,с \=/ у г 3-этил-2-({1-[3(трифторметил)фенил]-1 Нпиразол-5-ил}метил)-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин (СОСУ 8.36 (дд. 1 = 4.8, 1.3 Гц, 1Н), 7.98 (дд, 1 = 8.0,1.3 Гц, 1Н), 7.78 (м, 1Н), 7.567.72 (м, 4Н), 7.22 (дд, 1 = 8.1, 4.8 Гц, 1Н), 6.29 (д, 1 = 1.5 Гц, 1Н), 4.36 (С, 2Н), 4.17 (к, 1 = 7.2 Гц, 2Н), 1.27 (т, 1 = 7.2 ГЦ, ЗН) т/г 372.2 [М+1]
1018 ХХУ-Хг • ф д- 3-этил-2-{[1 -(3-фторфенил)1 Н-пиразол-5-ил]метил}-5метил-ЗН-имидазо(4,5- , Ь]пиридин (СОСУ 7.85 (д, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 7.64 (Д, 1 = 1.8 Гц, 1Н). 7.44 (м,1Н), 7.24-7.29 (м, 2Н). 7.13 (м, 1Н), 7.06 (д,1 = 8.1 Гц, 1Н), 6.21 (Д,1= 1.5 Гц, 1Н), 4.33 (с, 2Н), 4.12 (к, 1 = 7.3 Гц, 2Н), 2.65 (с, ЗН), 1.25 (т, 1 = 7.3 Гц, ЗН) т/ζ 336.2 [М+1]
1019 XX? а. 3-этил-2-{[1 -(6-фторпиридин2-ил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-5-метил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин т/ζ 337.2 [М+1]
1020 XXV ' а. 8-{[1 -(6-фторпиридин-2-ил)1 Н-пиразол-5-ил]метил}-2,9диметил-9Н-пурин (СОСУ 8.81 (с, 1Н), 7.87 (м, 2Н), 7.69 (д,1Н), 6.67 (дд, 1Н), 6.33 (С, 1Н), 4.86 (С, 2Н), 3.90 (с, ЗН), 2.79 (с, ЗН)
1021 н>с'Х4Х'^ Хх 'сн, Т 2411 -(6-фторпиридин-2-ил)1 Н-пиразол-5-ил]метил}-1,6диметил-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин (СОСУ 8.82 (с, 1Н), 7.88 (м, 1Н), 7.84 (м, 1Н), 7.67 (с, 1Н), 7.11 (с, 1Н), 6.69 (м, 1Н), 6.27 (с, 1Н), 4.85 (с, 2Н), 3.81 (с, ЗН), 2.66 (С, ЗН) т/г 323 [М+1]
- 161 007157
ТАБЛИЦА 7
СТРУКТУРА
8-{[1 -(3-фторфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-2,9диметил-9Н-пурин
6-этил-2-{[1 -(3-фторпиридин2-ил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-1 -метил-1 Нимидазо[4,5-с]пиридин
2-{[1 -(6-фторпиридин-2-ил)1 Н-пиразол-5-ил]метил}-3метил-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин
2-{[1 -(6-фторпиридин-2-ил)1 Н-пиразол-5-ил]метил}-3,5диметил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин
НАЗВАНИЕ ШРАС
-этил-2-{[1 -(3-фторпиридин2-ил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-6-метил-1 Нимидазо[4,5-с]пиридин
9-этил-8-{[1 -(6-фторпиридин2-ил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-2-метил-9Н-пурин
2-{[1 -(3-фторфенил)-1 Нпиразол-5-ил]метил}-1 метил-6-(трифторметил)-1 Нбензимидазол
3-этил-2-{[1 -(6-фторпиридин2-ил)-1 Н-пиразол-5ил]метил}-ЗН-имидазо[4,5с]пиридин
- 162 007157
ТАБЛИЦА 7
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ 111РАС ЯМР МС (т/ζ)
1030 1 -этил-2-{[1 -(1,3-тиазол-2- (СОСУ 9.00 (с, 1Н), 8.43 (д,
^-Ν ил)-1 Н-пиразол-5-ил]метил}- 1Н), 7.63 (д, 1Н), 7.43 (д, 1Н),
ιΓ V 1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин 7.15 (д, 1Н), 7.06 (д, 1Н), 6.25
Чх II / \ Уч =Ν (Д, 1Н), 4.99 (С, 2Н), 4.25 (к, 2Н), 1.36 (т, ЗН)
) \^Ν
н,с
1031 1 -этил-2-{1 -[1 -{1,3-тиазол-2- (С0С13) 9.05 (с, 1Н), 8.39 (д,
__Ν СН, 5 ил)-1 Н-пиразол-5-ил]этил}- 1Н), 7.59 (д, 1Н), 7.49 (д, 1Н),
Η V / 1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин 7.25 (д,1Н), 7.09 (д,1Н), 6.28
Г1 —Ν (д, 1Н), 5.85 (к, 1Н), 4.19 (к, 2Н), 1.85 (д, ЗН), 1.29 (т, ЗН)
/ \^Ν
н,с
1032 1 -этил-2-{[1 -(1,3-тиазол-2- (СЭзОО) 8.7 (с, 1Н), 8.17(с,
м (С ил)-1 Н-пиразол-5-ил]метил}- 1Н), 7.74 (д, ϋ = 3.6 Гц, 1Н),
г / 6-(трифторметил)-1 Н- 7.33 (д, ϋ = 3.6 Гц, 1Н), 7.21
ъ т Ν имидазо(4,5-с]пиридин (д, ϋ = 3.6 Гц, 1Н), 7.21 (д,3 =
о- -ч 3.6 Гц, 1Н), 6.53 (с, 1Н), 5.01
СН,8 (с, 2Н), 4.54 (к, ϋ = 7.2 Гц, 2Н), 1.52 (т, ϋ = 7.2 Гц, ЗН)
1033 3-этил-2-{[1 -(1,3-тиазол-2- (СОзСЮ) 9.42 (с, 1Н), 8.44 (д, т£311
ίΧ/Ν ил)-1 Н-пиразол-5-ил]метил}- ϋ = 6.6Γ4, 1Н), 7.9 (д, ϋ = 6.3 [М+1]
(Г4, I------N 4^/ N ЗН-имидазо[4,5-с]пиридин Гц, 1Н), 7.7 (с, 1Н), 7.26 (д, ύ = 3.6 Гц, 1Н), 7.20 (д, ϋ = 3.6
Гц, 1Н), 6.63 (с, 1Н), 5.09 (с, 2Н), 4.68 (к, ϋ = 7.5 Гц, 2Н),
н,сУ 1.62 (т, ϋ = 7.5 Гц, ЗН)
- 163 007157
ТАБЛИЦА 8
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ II) РАС ЯМР МС(т/г)
1035 СН, /*<_» ''ΐ 6-хлор-2-[(4-метил-2-фенил1 Н-имидазол-1 -ил)метил]-1 пропил-1 Н-бензимидазол 1Н-ЯМР (СОС13): 7.62-7.71 (м, ЗН), 7.45-7.53 (м, ЗН), 7.237.27 (м, 2Н), 6.74 (к, 1Н), 5.42 (с, 2Н), 3.59 (т, 2Н), 2.21 (д, ЗН), 1.37 (м,2Н), 0.70 (т, ЗН)
1036 СМ, 2-[(4-метил-2-фенил-1 Нимид азол-1 -ил)метил]-1 пропил-1 Н-бензимидазол ’Н-ЯМР (СОС13): 7.80 (м, 1Н), 7.25-7.67 (м, 8Н), 6.74 (к, 1Н), 5.43 (с, 2Н), 3.62 (т, 2Н), 2.20 (д, ЗН), 1.38 (м, 2Н), 0.69 (т, ЗН)
1037 СМ, 6-хлор-2-{[4-хлор-2-(3фторфенил}-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1 -пропил-1 Нбензимидазол Ή-ЯМР (СОС13): 7.70 (д, 1Н), 7.37-7.50 (м, ЗН), 7.17-7.32 (м, ЗН), 6.96(С, 1Н), 5.43 (С, 2Н), 3.70 (т, 2Н), 1.49 (м, 2Н), 0.77 (т, ЗН)
1038 СН, сн, 2-[(4-метил-2-фенил-1 Нимидазол-1 -ил)метил]-3пропил-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОС13): 8.39 (дд, 1Н), 8.06 (дд, 1Н), 7.63-7.65 (м, 2Н), 7.45-7.55 (м, ЗН), 7.26 (м, 1Н), 6.77 (к, 1Н), 5.46 (с, 2Н), 3.82 (т, 2Н), 2.23 (д, ЗН), 1.46 (м, 2Н), 0.73 (т, ЗН)
1039 сн, 3- этил-2-{[2-(3-фторфенил)- 4- метил-1 Н-имидазол-1ил]метил)-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОСУ: 8.39 (дд, 1Н), 8.06 (дд, 1Н), 7.38-7.50 (м, ЗН), 7.12-7.29 (м, 2Н), 6.77 (к, 1Н), 5.46 (с, 2Н), 3.98 (к, 2Н), 2.22 (д, ЗН), 1.08 (т, ЗН)
1040 Чо н,с ' 2-{[2-{3-фторфенил)-4метил-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-3-метил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин
1041 >сн» Е 1*4 Ар н,с 2-{[2-{2,5-дифторфенил)-4метил-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-3-метил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин
- 1б4 007157
ТАБЛИЦА 8
Соед. № СТРУКТУРА НАЗВАНИЕ 111РАС ЯМР МС (т/ζ)
1042 7СН> р А V 3-( циклопропил метил)-2-{[2(2,5-дифторфенил)-4-метил1 Н-имидазол-1 -ил]метил}ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин ’Н-ЯМР (СОС13): 8.38 (дд, 1Н), 8.04 (дд, 1Н), 7.40 (м, 1Н), 7.15-7.27 (м, ЗН), 6.79 (д, 1Н), 5.35(с, 2Н), 3.32 (д, 2Н), 2.22 (д, ЗН), 0.75 (м, 1Н), 0.39-0.44 (м, 2Н), 0.230.28 (м, 2Н)
1043 Ар 1 -этил-2-{[2-(3-фторфенил)- 4- метил-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1 Н-бензимидазол- 5- карбонитрил т/ζ 360 [М+1]
1044 А 1 -этил-2-{[2-(3-фторфенил)5-метил-1 Н-имидазол-1 ил]метил}-1 Н-бензимидазол5-карбонитрил т/ζ 360 [М+1]
1045 δγΝ 2-[(2-метил-4-фенил-1,3тиазол-5-ил)метил]-1 пропил-1 Н-имидазо[4,5с]пиридин (СОС13) 9.06 (с, 1Н), 8.39 (д, ϋ = 5.6 Гц, 1Н), 7.61 (м, 2Н), 7.47 (м, 2Н), 7.41 (м, 1Н), 7.20 (д, 3 = 5.6Гц, 1Н), 4.54 (с, 2Н), 3.77 (Т, ϋ = 7.6 Гц, 2Н), 2.68 (С, ЗН), т/ζ 349 [М+1]
1046 ΑζΑ 5-бром-1 -этил-2-{[3-(3фторфенил)-1 Н-пиразол-4ил]метил}-1 Н-бензимидазол 401.0 [М+1]
1047 ΒΓγΡγΝ / ν 5-бром-1 -этил-2-{[5-(3фторфенил)изоксазол-4ил]метил}-1 Н-бензимидазол (СОС13) 8.40 (С, 1Н), 7.88 (с, 1Н), 7.31-7.52 (м, 4Н), 7.187.22 (м, 2Н), 4.14 (с, 2Н), 4.04 (К, 2Н), 1.18 (Т, ЗН)
1048 ΒγΑΊγν>-^ α^ε / Μ- 5-бром-1 -этил-2-{[5-(3фторфенил)-1 -метил-1 Нпиразол-4-ил]метил}-1 Нбензимидазол (СОС13) 7.81 (с, 1Н), 7.38-7.45 (м, 2Н), 7.32 (дд, 1Н), 7.007.18 (м, 4Н), 4.00 (с, 2Н), 3.90 (к, 2Н), 3.78 (С, ЗН), 1.15 (т, ЗН)
1049 ΒΓγνν. Ο~ρ / \Μ 5-бром-1 -этил-2-{[3-(3фторфенил)-1 -метил-1 Нпиразол-4-ил]метил}-1 Нбензимидазол (СОС1з) 7.88 (с, 1Н), 7.27-7.42 (м, 4Н), 7.00-7.20 (м, ЗН), 4.21 (с, 2Н), 3.95 (т, 2Н), 3.83 (с, ЗН), 1.15 (т, ЗН)
- 165 007157
Пример 51. Получение радиомеченных соединений - зондов
Соединения изобретения получают в виде радиомеченных зондов путем осуществления их синтеза с использованием предшественников, включающих, по крайней мере, один атом, который является радиоизотопом. Радиоизотоп предпочтительней выбирают, по крайней мере, из углерода (предпочтительней, 14С), водорода (предпочтительней, 3Н), серы (предпочтительней, 358) или йода (предпочтительней, 125Ι). Такие радиомеченные зонды обычно синтезируются поставщиками радиоизотопов, специализирующимися на синтезе на заказ радиомеченных соединений-зондов. Такими поставщиками являются Ашегсйаш Согрогайоп, АгНпдЮп ΗβίβΗΐδ, 1Ь; СашЬгМде Ιδοΐορβ ЬаЬогаЮпез, 1пс. Апбоуег, МА; 8ΚΙ 1п(егпайопа1, Меп1о Рагк, С А; \У1/агс! ЬаЬогаЮпез, \¥ек 8асгашепЮ, С А; Сйеш8уп ЬаЬогаЮпез, Ьехепа, К8; Ашепсап КаШо1аЬе1е0 СйешкаП, 1пс., 8ΐ. Ьошз, МО; и Могауек БюсйешкаП 1пс., Вгеа, СА.
- 166 007157
Соединения-зонды, меченные тритием, также обычно получают каталитически через обмен в уксусной кислоте, содержащей тритий, катализируемый платиной; кислотно-катализируемый обмен в трифторуксусной кислоте, содержащей тритий, или гетерогенно катализируемый обмен с газообразным тритием. Такие препараты также обычно выполняются по заказу любым из поставщиков, перечисленных в предыдущем абзаце с использованием соединения настоящего изобретения в качестве субстрата. Кроме того, определенные предшественники можно подвергнуть обмену тритий-галоген с газообразным тритием, восстановлению газообразным тритием ненасыщенных связей или восстановлению с использованием бортритида натрия.
Пример 52. Авторадиография рецепторов
Авторадиографию рецепторов (рецепторное картирование) выполняют ίη νίίτο, как описано у Кийаг в разделах 8.1.1 -8.1.9 в СиггеШ Рго!осо1з ίη РНагтасо1оду (1998) Ιοίιη №Псу & §опз, №\ν Уогк, с использованием радиомеченных соединений данного изобретения, полученных, как описано в предыдущем Примере.
Пример 53. Анализ связывания
Высокая аффинность и высокая избирательность предпочтительных соединений настоящего изобретения для бензодиазипинового сайта ГАМКА-рецептора может быть подтверждена с использованием анализа связывания, описанного у ТНотаз и Та11тап (1. Вю. СНет. 1981; 156:9838-9842, и 1. №иго8сг 1983; 3:433-440).
Кортикальную ткань крысы иссекают и гомогенизируют в 25 объемах (вес./об.) Буфера А (0.05 М Трис-НС1 буфер, рН 7.4 при 4°С). Гомогенат ткани центрифугируют на холоду (4°С) при 20000 х д в течение 20 мин. Супернатант отбрасывают, осадок повторно гомогенизируют в том же объеме буфера и снова центрифугируют при 20000 х д. Супернатант на этой стадии центрифугирования отбрасывают. Полученный осадок можно хранить при -20°С в течение ночи. Осадок затем оттаивают и ресуспендируют в 25 объемах Буфера А (первоначальный вес./об.), центрифугируют при 20000 х д и супернатант отбрасывают. Этот этап промывки повторяют еще раз. Наконец, осадок ресуспендируют в 50 объемах Буфера А.
Инкубации включают 100 мкл тканевого гомогената, 100 мкл радиомеченного лиганда (0.5 нМ 3НРо15-1788 |3Н-Р1итахеш1|. специфическая активность 80 С1/ммоль) и исследуемое соединение или контроль (см. ниже), и доводятся до общего объема 500 мкл Буфером А. Инкубации осуществляют в течение 30 мин при 4°С и затем быстро фильтруют через фильтры №йа!тап СЕВ для разделения свободного и связанного лиганда. Фильтры дважды промывают свежим Буфером А и считают в жидкостном сцинтилляционном счетчике. Неспецифическое связывание (контроль) определяют путем вытеснения 3Н-Ко151788 с помощью 10 мкл диазипама (Кссеагсй Вюсйетюак 1п1ета1юпа1, Майск, МА). Данные собирают в триплет, усредняют и вычисляют процент ингибирования общего специфического связывания (общее специфическое связывание = общее - неспецифическое) для каждого соединения.
Кривая конкурентного связывания может быть получена по 11 точкам, охватывающим диапазон концентрации соединения от 10-12М до 10-5М, полученным для кривой по методу, описанному выше для определения процента ингибирования. Значение К1 рассчитывают по уравнению Ченг-Пруссофа (СНепдРги88о1). Каждое соединение, раскрытое в табл. 6-8, было протестировано таким образом, и каждое соединение, как было определено, имеет К1 < 4 мкМ. Предпочтительные соединения данного изобретения демонстрируют значение К1 меньше 100 нМ, а еще более предпочтительные соединения данного изобретения демонстрируют значение К1 меньше 10 нМ.
Пример 54. Электрофизиология
Для определения, действует ли соединение данного изобретения в качестве агониста, антагониста или обратного агониста на бензодиазепиновый сайт ГАМКА-рецептора, может быть использован следующий анализ.
Анализы выполняют, как описано у №1Ше и Оиг1еу (№игоРерог1 6: 1313-1316, 1995) и №Ы1е, Оиг1еу, Найпей, Бйгйпд и Огедогу (КесерФгз апй СНаппеЕ 3: 1-5,1995) с модификациями. Электрофизиологические записи выполняют с использованием двухэлектродного клэмп-метода измерения напряжения при удержании мембранного потенциала при -70 мВ. Ооциты Хепориз Бае\'18 выделяют ферментативно и инъецируют с помощью неполиаденилированной кРНК, смешанной в соотношении 4:1:4 для α-, β- и γсубъединиц, соответственно. Из девяти комбинаций α-, β- и γ- субъединиц, описанных в публикациях №1Ше с соавт., предпочтительными являются комбинации α1β2γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 и α5β3γ2. Предпочтительней, чтобы все субъединичные кРНК в каждой комбинации представляли собой клоны человека или клоны крысы. Последовательность каждой из этих клонированных субъединиц доступна из ΟΕΝΒΑΝΚ, например, α1 человека, ΟΕΝΒΑΝΚ регистрационный № Х14766; α2 человека, ΟΕΝΒΑΝΚ регистрационный № А28100; α3 человека, ΟΕΝΒΑΝΚ регистрационный № А28102; α5 человека, ΟΕΝΒΑΝΚ регистрационный № А28104; β2 человека, ΟΕΝΒΑΝΚ регистрационный № ΝΜ021911; β3 человека, ΟΕΝΒΑΝΚ регистрационный № М82919 и регистрационный № Ζ20136; γ2 человека, ΟΕΝΒΑΝΚ регистрационный № Х15376; α1 крысы, ΟΕΝΒΑΝΚ регистрационный № Б08490; α2 крысы, ΟΕΝΒΑΝΚ регистрационный № Б08491; α3 крысы, ΟΕΝΒΑΝΚ регистрационный № Б08492; α5 крысы, ΟΕΝΒΑΝΚ регистрационный №
- 167 007157
Б08494; β2 крысы, ΟΕΝΒΑΝΚ регистрационный № Х15467; β3 крысы, регистрационный № ΟΕΝΒΑΝΚ
Х15468 и γ2 крысы, ΟΕΝΒΑΝΚ регистрационный № Ь08497. Для каждой комбинации субъединиц инъецируют достаточное для каждой составляющей субъединицы количество транскрипта, для того чтобы обеспечить амплитуды тока > 100 нА при введении 1 мкМ ГАМК.
Соединения оценивают против концентрации ГАМК, которая вызывает < 10% от максимального, вызываемого ГАМК, тока (например, 1-9 мкМ). Каждый ооцит экспонируют с увеличивающимися концентрациями соединения, подлежащего оценке (тест-соединения), для того чтобы оценить взаимосвязь концентрации и эффекта. Эффективность тест-соединения рассчитывают как процент-изменение в амплитуде тока: 100*(1с/1)-1), где 1с означает амплитуду тока, вызванного ГАМК, наблюдаемого в присутствии тест-соединения, а I означает амплитуду тока, вызванного ГАМК, наблюдаемого в отсутствие тестсоединения.
Специфичность тест-соединения для бензодиазипинового сайта определяют после построения кривой концентрация-эффект. После промывки ооцита, достаточной для удаления предварительно введенного тест-соединения, ооцит экспонируют с ГАМК + 1 мкМ КО15-1788, с последующей экспозицией с ГАМК + 1 мкМ КО15-1788 + тест-соединение. Процентное изменение вследствие добавления соединения вычисляют, как описано выше. Любое процентное изменение, наблюдаемое в присутствии КО151788, вычитают из процентных изменений в амплитуде тока, наблюдаемых в отсутствие 1 мкМ КО151788. Эти результирующие значения используют для вычисления средней эффективности и значений ЕС50 с помощью стандартных методов. Для оценки средней эффективности и значений ЕС50 данные концентрация/эффект усредняют на количество клеток и приводят в соответствие с логарифмическим уравнением.
Следует понимать, что вышесказанное описывает предпочтительные реализации настоящего изобретения и что могут быть выполнены различные модификации без отклонения от рамок настоящего изобретения, как представлено в следующей формуле изобретения.

Claims (184)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль, где Ζ1 представляет собой азот или группу СК1;
    Ζ2 - азот или группу СК2;
    Ζ3 - азот или группу СК3;
    Ζ4 - азот или группу СК4;
    при условии, что не более двух заместителей из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 являются азотом;
    Κι, К2, К3 и К4 независимо выбраны из:
    ί) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(С1-С6)алкила и гало(С1-С6)алкокси, ίί) (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ((С3-С8)циклоалкил)(С1-С4)алкила, гидрокси(С1-С6)алкила, (Р|0ГН(С’|-С’6)алкила. (К10)(КП)К(С1-С6)алкила, (С1-С6)алканоила, (С1-С6)алкоксикарбонила, (гетероциклоалкил)(С1-С4)алкила, в котором гетероциклоалкил представляет собой азепанил, азоканил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил или тиоморфолинил, (С1-С6)алкилтиоарила, причем этот арил представляет собой фенил, и гетероарила, который представляет собой имидазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, тетразолил, тиазолил, тиенил или триазолил, где каждая из указанных группировок необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами Κ20, где Κ10 и Κ11, в каждом случае независимо, выбраны из группы, состоящей из (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, моно- и ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила и гетероциклоалкила, который представляет собой пиперидинил, возможно замещенный (С1-С6)алкилом; и ϊϊΐ) группы формулы где Ο представляет собой (С1-С6)алкил, -О-, -С(=О)-, а
    ΚΑ является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца или 2 конденсированных, боковых или спироколец, причем каждое кольцо содер- 168 007157 жит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8 и О, причем указанный насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл представляет собой азепанил, азоканил,
    1,4-диокса-8-азаспиро [4.5] децил, морфолинил, октагидрохинолинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, фенил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами Я20;
    ίν) -С(=О)ОЯе, -Ο(=Θ)ΝΗ2, -Ο(=Θ)ΝΗΚε, -Ο(=Θ)ΝΚεΚε, -8(О)пКе, -ΝΗΟ(=Θ)Κε, -Ο(=ΝΚε)Κε или -С(=О)ОН, где η равно 2, а
    ЯЕ и ЯЕ, в каждом случае независимо, выбраны из (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С1С6)галоалкила, (С3-С8)циклоалкила, гетероциклоалкила, представляющего собой пиперидинил или пирролидинил, (С1-С6)алкокси, моно- или ди(С1-С6)алкиламиногруппы, арила, представляющего собой фенил, или гидрокси, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами Я30;
    К,20. в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, моно- и ди(С1-С6)алкиламиноалкила; -С(=О)ЯЕ; гидрокси(С1-С6)алкила; -С(=О)Н; -№С(=О)КЕ; гало(С1-С6)алкокси; гало(С1-С6)алкила; (С3-С8)циклоалкила, арила, который представляет собой фенил, возможно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкила или галогена; гетероарила, представляющего собой пиридинил или пиримидинил; и гетероциклоалкила, который представляет собой пиперидинил или пирролидинил;
    Я30, в каждом случае независимо, выбран из галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (С1С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гетероциклоалкила, который представляет собой пиранил, гало(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси, оксогруппы, моно- и ди(С1-С6)алкиламиногруппы, а также моно- и ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила;
    Я5 представляет собой гало(С1-С6)алкил; или
    Я5 представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил или ((С3-С8)циклоалкил) (С1-С6)алкил, каждый из которых может содержать одну или более двойную или тройную связь и каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами Я30, или фенил;
    О представляет собой -С(Я6)(Я7) или кислород, при условии, что О не является кислородом, если Х2 - азот;
    Я6 и Я7 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор, гидрокси или (С1-С6)алкил; группа представляет собой 5-7-членное гетероарильное кольцо, содержащее до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода; причем это 5-7-членное гетероарильное кольцо при каждом углеродном атоме замещено Я, а при каждом атоме азота, способном к замещению, замещено Я', где Я в каждом случае независимо выбран из водорода, галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, гало(С1-С6)алкила;
    Я' в каждом случае независимо выбран из (С1-С6)алкила, водорода;
    Х1 и Х2 независимо друг от друга представляют собой азот, углерод или СН;
    Υ является азотом, кислородом, углеродом, -СН-, -СН2-, либо отсутствует; и представляет собой арил, который является фенилом, или гетероарил, выбранный из бензимидазолила, фурила, имидазопиридинила, пиразинила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила, изохинолинила, тиазолила или тиенила, где арильная или гетероарильная группа необязательно содержит до 3 заместителей, независимо выбранных из Я30, -С(=О)ХН2, -Ы(=О)ОН, -С(=О)Н, -СО2Н, -С(=О)ОЯЕ, -С(О)ЯЕ и пиридинила, где Я30 и ЯЕ такие, как описано выше.
  2. 2. Соединение или соль по п.1, в котором
    Я1, Я2, Я3 и Я4 независимо выбраны из:
    ί) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(С1-С6 )алкила и гало(С1-С6)алкокси, ίί) (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, ((С3-С8)циклоалкил)(С1-С4)алкила, -ХН(Я10), -Ν^10)^π), гидрокси(С1-С6)алкила, амино(С1-С6)алкила, (Я^ИН^-С^алкила, (Я^ЯЩ^СгС^алкила, (С1С6)алканоила, (С1-С6)алкоксикарбонила, (С1-С6 )алкилтио, гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)(С1С4)алкила, арила и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями Я20, где Я10 и Я11 независимо выбраны из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, группы (гетероциклоалкил)алкил и моно- и ди(С1-С6)алкиламиноалкила;
    ϊϊΐ) группы формулы где 6 представляет собой (С1-С6)алкил, -О-, -С(=О)-, а
    - 169 007157
    КА является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца или 2 конденсированных, боковых или спироколец, каждое кольцо содержит 3-8 атомов в цикле, и каждое кольцо содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8 и О; указанный насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами К20, или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил; и
    КЕ и КР, в каждом случае независимо, выбраны из (С1-С6)алкила, (С2-С6 )алкенила, гетероциклоалкила, (С1-С6)алкокси, моно- или ди(С1-С6)алкиламиногруппы, арила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами К30;
    К20, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси-, нитро-, циа- ди(С1-С6 )алкиламино(С1-С6)алкила;
    К30, в каждом случае независимо, выбран из галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (С1С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкил(С1-С4)алкила, гетероциклоалкила, (С2С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, гало(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси, оксогруппы, моно- и ди(С1С6)алкиламиногруппы, а также моно- и ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)-алкила;
    К5 представляет собой гало(С1-С6)алкил или
    К5 представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил или (С3-С8циклоалкил)(С1-С4)алкил, каждый из которых может содержать одну или более двойную или тройную связь и каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами К30, или
    К5 представляет собой фенил;
    С представляет собой -С(Кб)(К7) или кислород, при условии, что С не является кислородом, если Х2 - азот;
    Кб и К7 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор, гидрокси или С1-С6алкил;
    группа представляет собой 5-7-членное гетероарильное кольцо, содержащее до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода; причем это 5-7-членное гетероарильное кольцо при каждом углеродном атоме замещено К, а при каждом атоме азота, способном к замещению, замещено К', где К, в каждом случае независимо, выбран из водорода, галогена, С1-С6алкила, С1-С6алкокси, гало(С1-С6)алкила, галоалкокси;
    К', в каждом случае независимо, выбран из водорода, С1-С6алкила; и Х1, Х2, и Υ такие, как указано в п.1.
  3. 3. Соединение или соль по п.2 формулы \ νν где Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, К5, С, Х1, Х2 и такие как указано в п.2;
    Х3 и Х4 независимо выбраны из группы, состоящей из углерода, СК, Ν, О, 8, ΝΗ и ^С^С6)алкила; при условии, что по меньшей мере один из Х1, Х2, Х3, Х4 является углеродом либо СК, где
    К в каждом случае независимо выбран из водорода, галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6 )алкокси, гакоторые являются насыщенными, ненасыщенными или ароматическими и которые, кроме того, могут быть замещены одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, оксогруппы, гидроксила, С1-4алкила и -О(С1-4алкил).
  4. 4. Соединение или соль по п.1, в котором Ζ1 представляет собой СК1, Ζ2 - СК2, Ζ3 - СК3 и Ζ4 - СК4.
  5. 5. Соединение или соль по п.2, в котором Ζ1 представляет собой СК1, Ζ2 - СК2, Ζ3 - СК3 и Ζ4 - СК4.
  6. 6. Соединение или соль по п.3, в котором Ζ1 представляет собой СК1, Ζ2 - СК2, Ζ3 - СК3 и Ζ4 - СК4.
  7. 7. Соединение или соль по п.6, в котором Х2 представляет собой углерод, а С - кислород.
  8. 8. Соединение или соль по п. 6, в котором Х2 представляет собой Ν, а С - С(К6)(К7).
  9. 9. Соединение или соль по п.6, в котором Х2 представляет собой углерод, а С - С(Кб)(К7).
  10. 10. Соединение или соль по п.6, в котором Х1 представляет собой углерод, Х2 - Ν,α С-С(Кб)(К7).
  11. 11. Соединение или соль по п.6, в котором Х1 представляет собой азот, Х2 - углерод, а С - С(Кб)(К7).
  12. 12. Соединение или соль по п.6, в котором С означает С(Кб)(К7).
    - 170 007157
  13. 13. Соединение или соль по п.6 формулы где Кх, К2, К3, К4, К5, 0 и такие, как указано в п.6.
  14. 14. Соединение или соль по п.13, в котором 0 означает С(К6)(К7).
  15. 15. Соединение или соль по п.14, в котором К в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из:
    I) водорода, галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, гало(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси и
    II) фенила и пиридила, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей, выбранных из галогена, гидроксила, С1-4алкила и -О(С1-4алкил);
    К1, К2, К3 и К4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гетероциклоалкила, гало(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси, а также моно- и ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила;
    К5 представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, фенил;
    К6 и К7 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор, гидрокси или С1-С6алкил; и представляет собой фенил, тиенил, тиазолил, пиридил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил или пиримидинил, каждый из которых необязательно имеет до 3 независимо выбранных заместителей К30.
  16. 16. Соединение или соль по п.14, в котором
    К в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1-С2)алкила;
    К1, К3 и К4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкила, гало(С1С6)алкокси, а также моно- и ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила;
    К5 представляет собой (С1-С6)алкил;
    0 означает СН2; и представляет собой фенил, фуранил, тиенил, тиазолил, пиридил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей К30.
  17. 17. Соединение или соль по п.16, в котором
    К1, К3 и К4 независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, С1-С2алкила, изонитрила и цианогруппы; а представляет собой фенил, пиридил или тиазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, С1С2галоалкила, С1-С2алкила и С1-С2алкокси.
  18. 18. Соединение или соль по п.17, в котором представляет собой 2-тиазолил, 2-пиримидинил, 3фторфенил или 6-фтор-2-пиридинил.
  19. 19. Соединение или соль по п.17, в котором К, К1 и К4 являются водородом.
  20. 20. Соединение или соль по п.17, в котором К5 является этилом или н-пропилом.
  21. 21. Соединение или соль по п.17, в котором К2 выбран из:
    I) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(С1-С6)алкила и гало(С1-С6)алкокси,
    II) С1-С6алкила, С1-С6алкокси, (С3-С8циклоалкил)(С1-С4)алкила, (К10)КН(С1-С6)алкила, (Κ10)(Κ11)Ν(С1-С6)алкила и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями К20.
  22. 22. Соединение или соль по п.17, в котором К2 представляет собой группу формулы где О означает С1-С2алкил; и
    КА является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца либо 2 конденсированных, боковых или спироколец, каждое из которых содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8 и О, причем указанный насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл необязательно замещен 1, 2 или 3 группами К20, или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1 ]гептанилом.
    - 171 007157
  23. 23. Соединение или соль по п.22, в котором КА выбран из фенила, пирролила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила и оксазолила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами К20.
  24. 24. Соединение или соль по п.14, в котором
    К, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1С2)алкила;
    К1, К2 и Кд независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкила, гало(С1С6)алкокси, а также моно- и ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила;
    К5 представляет собой (С1-С6)алкил;
    О означает СН2; и представляет собой фенил, фуранил, тиенил, тиазолил, пиридил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей К30.
  25. 25. Соединение или соль по п.24, в котором
    К1, К2 и Кд независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, С1-С2алкила, изонитрила и цианогруппы; и представляет собой фенил, пиридил или тиазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, С1С2галоалкила, С1-С2алкила и С1-С2алкокси.
  26. 26. Соединение или соль по п.25, в котором представляет собой 2-тиазолил, 2-пиримидинил, 3фторфенил или 6-фтор-2-пиридинил.
  27. 27. Соединение или соль по п.25, в котором К, К1 и К4 являются водородом.
  28. 28. Соединение или соль по п.25, в котором К5 является этилом или н-пропилом.
  29. 29. Соединение или соль по п.25, в котором К3 выбран из:
    1) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(С1-С6)алкила и гало(С 1 -С6)алкокси, ΐΐ) С1-С6алкила, С1-С6алкокси, (С3-С8циклоалкил)С1-С4алкила, (К10)ИН(С1-С6)алкила, (Κ10)(Κ11)Ν(С1-С6)алкила и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями К20.
  30. 30. Соединение или соль по п.25, в котором К3 представляет собой группу формулы где С означает С1-С2алкил; и
    КА является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца либо 2 конденсированных, боковых или спироколец, каждое из которых содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8 и О; а упомянутый выше насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл необязательно замещен 1, 2 или 3 группами К20, или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилом.
  31. 31. Соединение или соль по п.30, в котором КА выбран из фенила, пирролила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила и оксазолила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами К20.
  32. 32. Соединение или соль по п.6 формулы к
    где К, К1, К2, К3, К4, К5, Кб, К7 и такие, как указано в п.6.
  33. 33. Соединение или соль по п.32, в котором К в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из:
    1) водорода, галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, гало(С1-С6)алкила, гало(С1-С6 )алкокси и ΐΐ) фенила и пиридила, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей, выбранных из галогена, гидроксила, С1-4алкила и -О(С1-4алкила);
    К1, К2, К3 и К4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гетероциклоалкила, гало(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси, а также моно- и ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила;
    К5 представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, фенил;
    К6 и К7 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор, гидрокси или С1-С6алкил; и
    - 172 007157
    А представляет собой фенил, тиенил, тиазолил, пиридил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил или пиримидинил, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей Я30.
  34. 34. Соединение или соль по п.32, в котором А представляет собой 6-членную арильную или гетероарильную группу, которая необязательно имеет до 3 заместителей, независимо выбранных из Я30, -СО2Н, -С(=О)Ояе, -С(О)ЯЕ , -ОЯЕ, -С(=О)ПН2, -С(=О)Н, -Ν(=Ο)ΟΗ и имидазопиридинила.
  35. 35. Соединение или соль по п.32, в котором А представляет собой 5-членную гетероарильную группу, где 5-членная гетероарильная группа необязательно имеет до 3 заместителей, независимо выбранных из Я30, -СО2Н, -С(=О)ОЯЕ, -С(О)ЯЕ, -ОЯЕ, -С(=Ο)NΗ2, -С(=О)Н, -№(=О)ОН и имидазопиридини ла.
  36. 36. Соединение или соль по п.32, в котором
    Я, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1С2)алкила;
    Я1, Я3 и Я4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6 )алкила, гало(С1-С6)алкила, гало(С1С6)алкокси, а также моно- и ди(С1-С6 )алкиламино(С1-С6)алкила;
    Я5 представляет собой (С1-С6)алкил;
    Я6 и Я7 являются водородом и
    А представляет собой фенил, фуранил, тиенил, тиазолил, пиридил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, каждый из которых необязательно имеет до 4 заместителей Я30.
  37. 37. Соединение или соль по п.36, в котором
    Я1, Я3 и Я4 независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, С1-С2алкила, изонитрила и цианогруппы; а
    А представляет собой фенил, пиридил или тиазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, С1С2галоалкила, С1-С2алкила, -С(=Ο)NΗ2, -С(=О)Н, -№(=О)ОН, имидазопиридинила и С1-С2алкокси.
  38. 38. Соединение или соль по п.37, в котором А представляет собой 2-тиазолил, 2-пиримидинил, 3фторфенил или 6-фтор-2-пиридинил.
  39. 39. Соединение или соль по п.37, в котором Я, Я1 и Я4 являются водородом.
  40. 40. Соединение или соль по п.37, в котором Я5 является этилом или н-пропилом.
  41. 41. Соединение или соль по п.37, в котором Я2 выбран из:
    ί) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(С1-С6 )алкила и гало(С1-С6)алкокси, ίί) С1-С6алкила, С1-С6алкокси, (С3-С8)циклоалкил)С1-С4алкила, (Я10)NΗ(С1-С6)алкила, (Я10)(ЯП)№ (С1-С6)алкила и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями Я20.
  42. 42. Соединение или соль по п.37, в котором Я3 представляет собой группу формулы где С означает С1-С2алкил; и
    ЯА является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца либо 2 конденсированных, боковых или спироколец, каждое из которых содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8 и О; а упомянутый выше насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами Я20, или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилом.
  43. 43. Соединение или соль по п.42, в котором ЯА выбран из фенила, пирролила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила и оксазолила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами Я20, или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1 ]гептанила.
  44. 44. Соединение или соль по п.32, в котором
    Я в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1-С2)алкила;
    Я1, Я2 и Я4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкила, гало(С1С6)алкокси, а также моно- и ди(С1-С6)-алкиламино(С1-С6)алкила;
    Я5 представляет собой (С1-С6)алкил;
    Я6 и Я7 являются водородом и
    А представляет собой фенил, фуранил, тиенил, тиазолил, пиридил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, каждый из которых необязательно имеет до 4 заместителей Я30.
  45. 45. Соединение или соль по п.44, в котором
    - 173 007157
    Κι, Κ2 и Κ4 независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, С1-С2алкила, изонитрила и цианогруппы; а представляет собой фенил, пиридил или тиазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, С1С2галоалкила, С1-С2алкила и С1-С2алкокси.
  46. 46. Соединение или соль по п.45, в котором представляет собой 2-тиазолил, 2-пиримидинил, 3- фторфенил или 6-фтор-2-пиридинил.
  47. 47. Соединение или соль по п.45, в котором Κ, Κ1 и К4 являются водородом.
  48. 48. Соединение или соль по п.45, в котором К5 является этилом или н-пропилом.
  49. 49. Соединение или соль по п.45, в котором К3 выбран из:
    ί) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(С1-С6)алкила и гало(С 1-С6)алкокси,
    и) С1-С6алкила, С1-С6алкокси, (С3-С8циклоалкил)С1-С4алкила, (К10)ХН(С1-С6)алкила, (Κι0)(Κ11)Ν(С1-С6)алкила и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями Κ20.
  50. 50. Соединение или соль по п.45, в котором К3 представляет собой группу формулы где О означает С1-С2алкил; и
    КА является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца либо 2 конденсированных, боковых или спироколец, каждое из которых содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8 и О; а упомянутый выше насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами Κ20 или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилом.
  51. 51. Соединение или соль по п.50, в котором КА выбран из фенила, пирролила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила и оксазолила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами Κ20.
  52. 52. Соединение или соль по п.3, в котором
    Ζ1 представляет собой СК1, Ζ2 - СК2, Ζ3 - СК3 и Ζ4 - СК4;
    Х1 является углеродом, Х2 - азотом, Х3 - СК, Х4 - азотом, а Р представляет собой С(К6)(К7).
  53. 53. Соединение или соль по п.3, в котором
    Ζ1 представляет собой СК1, Ζ2 - СК2, Ζ3 - СК3 и Ζ4 - СК4;
    Х1 является углеродом, Х2 - азотом, Х3 - азотом, Х4 - СК, а Р представляет собой С(К6)(К7).
  54. 54. Соединение или соль по п.3, в котором
    Ζ1 представляет собой СК1, Ζ2 - СК2, Ζ3 - СК3 и Ζ4 - СК4;
    Х1 является углеродом, Х2 - углеродом, Х3 - 8, Х4 - СК.
  55. 55. Соединение или соль по п.54, в котором р представляет собой С(Кб)(К7).
  56. 56. Соединение или соль по п.2, в котором
    Ζ1 представляет собой СК1, Ζ2 - СК2, Ζ3 - СК3 и Ζ4 - СК4, а группа νν представляет собой
  57. 57. Соединение или соль по п.56, в котором р представляет собой С(Кб)(К7).
  58. 58. Соединение или соль по п.3, в котором Ζ1 представляет собой СК1, Ζ2 - СК2, Ζ3 - СК3 и Ζ4 - СК4; Х1 является азотом, Х2 - углеродом, Х3 - азотом и Х4 - СК.
  59. 59. Соединение или соль по п.3, в котором Ζ1 представляет собой СК1, Ζ2 - СК2, Ζ3 - СК3 и Ζ4 - СК4; Х1 является углеродом, Х2 - углеродом, Х3 означает ΝΗ или ^СгС6алкил), а Х4 -СК.
  60. 60. Соединение или соль по п.3, в котором Ζ1 представляет собой СК1, Ζ2 - СК2, Ζ3 - СК3 и Ζ4 - СК4;
    Х1 является углеродом, Х2 - азотом, Х3 - азотом, Х4 - азотом, а Р представляет собой С(Кб)(К7).
  61. 61. Соединение или соль по п.2, в котором
    Ζ1 представляет собой СК1, Ζ2 - СК2, Ζ3 - СК3, Ζ4 - СК4, а группа
    - 174 007157 представляет собой
  62. 62. Соединение или соль по п.3, в котором Ζ1 представляет собой СК1, Ζ2 - СК2, Ζ3 - СК3 и Ζ4 - СКд; Х1 является азотом, Х2 - углеродом, Х3 - СК и Х4 - азотом.
  63. 63. Соединение или соль по п.62, в котором 0 представляет собой С(К6)(К7).
  64. 64. Соединение или соль по п.3, в котором Ζ1 представляет собой СК1, Ζ2 - СК2, Ζ3 - СК3 и Ζ4 - СК4; Х1 является азотом, Х2 - углеродом, Х3 - азотом и Х4 - азотом.
  65. 65. Соединение или соль по п.64, в котором 0 представляет собой С(К6)(К7).
  66. 66. Соединение или соль по п.1, в котором одна и только одна из переменных Ζ1, Ζ2, Ζ3 и Ζ4 является азотом.
  67. 67. Соединение или соль по п.2, в котором одна и только одна из переменных Ζ1, Ζ2, Ζ3 и Ζ4 является азотом.
  68. 68. Соединение или соль по п.3, в котором одна и только одна из переменных Ζ1, Ζ2, Ζ3 и Ζ4 является азотом.
  69. 69. Соединение или соль по п.68, в котором или Ζ2 или Ζ3 являются азотом, а представляет собой 5-членную гетероарильную группу, которая необязательно имеет до 4 заместителей, независимо выбранных из К30, -СО2Н, -С(=О)ОКЕ, -С(О)КЕ-ОКЕ, -С(=О)ИН2, -С(=О)Н, -Ν(=Ο)Η и имидазопиридинила, где КЕ и К30 означают как описано выше.
  70. 70. Соединение или соль по п.69, в котором Х2 является углеродом, а 0 является кислородом.
  71. 71. Соединение или соль по п.69, в котором Х2 означает Ν, а 0 представляет собой С(К6)(К7).
  72. 72. Соединение или соль по п.69, в котором Х2 является углеродом, а 0 представляет собой С(К6)(К7).
  73. 73. Соединение или соль по п.69, в котором Х1 является углеродом, Х2 означает Ν, а 0 представляет собой С(К6)(К7).
  74. 74. Соединение или соль по п.69, в котором Х1 является азотом, Х2 - углеродом, а 0 представляет собой С(К6)(К7).
  75. 75. Соединение или соль по п.69 формулы где Κ, Κι, К2, К3, Кд, К5, К6, Κ7 и такие, как указано в п.69.
  76. 76. Соединение или соль по п.75, в котором К, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из:
    1) водорода, галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, гало(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси, и ΐΐ) фенила и пиридила, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей, выбранных из галогена, гидроксигруппы, С1-4алкила и -О(С1-4алкила);
    К1, К2 и Кд независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, (С2-С6)алкинила, гетероциклоалкила, гало(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси, а также моно- и ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила;
    К5 представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, фенил;
    Кб и К7 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор, гидрокси или С1-С6алкил; и представляет собой тиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил или изоксазолил, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей К30.
  77. 77. Соединение или соль по п.75, в котором
    К, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1С2)алкила;
    К1 и К4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкила, гало(С1С6)алкокси, а также моно- и ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила;
    К5 представляет собой (С1-С6)алкил;
    К6 и К7 являются водородом и представляет собой фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил или изоксазолил, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей К30.
  78. 78. Соединение или соль по п.77, в котором
    - 175 007157
    Κι и Щ независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, С1-С2алкила, изонитрила и цианогруппы; и представляет собой тиазолил, необязательно замещенный одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, СгС2галоалкила, С1-С2алкила и С1С2алкокси.
  79. 79. Соединение или соль по п.78, в котором представляет собой 2-тиазолил.
  80. 80. Соединение или соль по п.78, в котором Κ, К| и Κ4 являются водородом.
  81. 81. Соединение или соль по п.78, в котором К5 является этилом или н-пропилом.
  82. 82. Соединение или соль по п.78, в котором К2 выбран из:
    ί) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(С1-С6)алкила и гало(С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкила и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями Κ20.
  83. 83. Соединение или соль по п.78, в котором К2 выбран из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(С1-С6)алкила и гало(С1-С6)алкокси.
  84. 84. Соединение или соль по п.78, в котором К2 представляет собой группу формулы где С означает ф-С2алкил и
    КА является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца либо 2 конденсированных, боковых или спироколец, каждое из которых содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8 и О; а упомянутый выше насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл необязательно замещен 1, 2 или 3 группами Κ20, или 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептанилом.
  85. 85. Соединение или соль по п.84, в котором КА выбран из фенила, пирролила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила и оксазолила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами Κ20, или 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1 ]гептанила.
  86. 86. Соединение или соль по п.69 формулы νν где Κ, Кь Κ2, Κ4, Κ5, Κ6, Κ7 и такие, как указано в п.69.
  87. 87. Соединение или соль по п.68, в котором Κ, в каждом случае независимо, выбран из группы, со стоящей из:
    ί) водорода, галогена, (СгС6)алкила, (С1-С6)алкокси, гало(С1-С6)алкила, гало(СгС6)алкокси и
    ц) фенила и пиридила, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей, выбранных из галогена, гидроксигруппы, С1-4алкила и -О(СА4алкил);
    Кь К3 и Κ4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (С 1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гетероциклоалкила, гало(Сг С6)алкила, гало(СгС6)алкокси, а также моно- и ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила;
    К5 представляет собой (СгС6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкил, фенил;
    Кб и К7 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор, гидрокси или С1-С6алкил; и представляет собой тиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил или изоксазолил, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей Κ30.
  88. 88. Соединение или соль по п.86, в котором
    Κ, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1С2)алкила;
    Κ и Κ4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, амино-
    С6)алкокси, а также моно- и ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила;
    К5 представляет собой (С1-С6)алкил; и К7 являются водородом; и представляет собой фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил или изоксазолил, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей Κ30.
    - 176 007157
  89. 89. Соединение или соль по п.88, в котором
    К1 и Кд независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, С1-С2алкила, изонитрила и цианогруппы; а представляет собой тиазолил, необязательно замещенный одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, С1-С2галоалкила, С1-С2алкила и С1-С2алкокси.
  90. 90. Соединение или соль по п.89, в котором представляет собой 2-тиазолил.
  91. 91. Соединение или соль по п.89, в котором К, К1 и Кд являются водородом.
  92. 92. Соединение или соль по п.89, в котором К5 является этилом или н-пропилом.
  93. 93. Соединение или соль по п.89, в котором К3 выбран из:
    1) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(С1-С6)алкила и гало(С1-С6)алкокси, ΐΐ) С1-С6алкила, С1-С6алкокси, (С3-С8циклоалкил)С1-С4алкила, (К10^Н(СгС6)алкила, (К10)(КП)№ (С1-С6)алкила и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями К20.
  94. 94. Соединение или соль по п.93, в котором К3 выбран из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(С1-С6)алкила и гало(С1-С6)алкокси.
  95. 95. Соединение или соль по п.89, в котором К3 представляет собой группу формулы где О означает С1-С2алкил; и
    КА является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца либо 2 конденсированных, боковых или спироколец, каждое из которых содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8 и О; а упомянутый выше насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл необязательно замещен 1, 2 или 3 группами К20, или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилом.
  96. 96. Соединение или соль по п.95, в котором КА выбран из фенила, пирролила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила и оксазолила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами К20 или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1 ]гептанилом.
  97. 97. Соединение или соль по п.69, в котором Х1 является углеродом, Х2 - азотом, Х3 - СК, Хд - азотом, а О представляет собой С(Кб)(К7).
  98. 98. Соединение или соль по п.69, в котором Х1 является углеродом, Х2 - азотом, Х3 - азотом, Хд СК, а О представляет собой С(Кб)(К7).
  99. 99. Соединение или соль по п.69, в котором Х1 является углеродом, Х2 - углеродом, Х3 - 8, Х4 - СК.
  100. 100. Соединение или соль по п.99, в котором О представляет собой С(Кб)(К7).
  101. 101. Соединение или соль по п.69, в котором Х1 является азотом, Х2 - углеродом, Х3 - азотом и Х4 СК.
  102. 102. Соединение или соль по п.69, в котором Х1 является углеродом, Х2 - углеродом, Х3 означает ΝΗ или ^СгС6алкил), а Х4 - СК.
  103. 103. Соединение или соль по п.69, в котором Х1 является углеродом, Х2 - азотом, Х3 - азотом, Х4 азотом, а О представляет собой С(Кб)(К7).
  104. 104. Соединение или соль по п.67, в котором Ζ2 или Ζ3 является азотом, а группа
    X Х'Л
    М представляет собой где представляет собой 5-членную гетероарильную группу, которая необязательно имеет до 3 заместителей, независимо выбранных из К30, -СО2Н, -С(=О)ОКЕ, -С(О)КЕ, -Ο(=Ο)ΝΗ2, -С(=О)Н, -Ν(=Ο)ΟΗ, имидазопиридинила и -ОКЕ; где К30 и КЕ определены выше.
  105. 105. Соединение или соль по п. 69, в котором Х1 является азотом, Х2 - углеродом, Х3 - СК и Х4 - азотом.
  106. 106. Соединение или соль по п.105, в котором О представляет собой С(Кб)(К7).
  107. 107. Соединение или соль по п.69, в котором Х1 является углеродом, Х2 - углеродом, Х3 означает ΝΗ или ΝΟΗ3 и Х4 - СК.
  108. 108. Соединение или соль по п.69, в котором Х1 является азотом, Х2 - углеродом, Х3 - азотом и Х4 азотом.
  109. 109. Соединение или соль по п.108, в котором О представляет собой С(Кб)(К7).
  110. 110. Соединение или соль по п.68, в котором
    Ζ2 или Ζ3 является азотом, а
    - 177 007157 представляет собой б-членную арильную или гетероарильную группу, которая необязательно имеет до 3 заместителей, независимо выбранных из К30, -СО2Н, -С(=О)ОКЕ, -С(О)КЕ, -С(=О)ЫН2, -С(=О)Н, -Ы(=О)ОН, имидазопиридинила и -ОКЕ, где КЕ и К30 означают как описано выше.
  111. 111. Соединение или соль по п.110, в котором Х2 является углеродом, а О - кислородом.
  112. 112. Соединение или соль по п.110, в котором Х2 означает Ν, а О представляет собой С(Кб)(К7).
  113. 113. Соединение или соль по п.110, в котором Х2 является углеродом, а О представляет собой С(Кб)(К7).
  114. 114. Соединение или соль по п.110, в котором Х1 является углеродом, Х2 означает Ν, а О представляет собой С(Кб)(К7).
  115. 115. Соединение или соль по п. 110, в котором Х1 является азотом, Х2 - углеродом, а О представляет собой С(Кб)(К7).
  116. 116. Соединение или соль по п.110, в котором О представляет собой С(Кб)(К7).
  117. 117. Соединение или соль по п.110 формулы где К, К1, К2, К3, Кд, К5, Кб, К7 и такие, как указано в п.110.
  118. 118. Соединение или соль по п.117, в котором К, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из:
    ΐ) водорода, галогена, (С1-Сб)алкила, (С1-Сб)алкокси, гало(С1-Сб)алкила, гало(С1-Сб)алкокси и
    и) фенила и пиридила, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей, выбранных из галогена, гидроксигруппы, С1-4алкила и -О(С1-4алкила);
    К1, К2 и К4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (С1-Сб)алкила, (С1-Сб)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-Сб)алкила, гетероциклоалкила, гало(С1Сб)алкила, гало(С1-Сб)алкокси, а также моно- и ди(С1-Сб)алкиламино(С1-Сб)алкила;
    К5 представляет собой водород, (С1-Сб)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-Сб)алкил, фенил;
    Кб и К7 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор, гидрокси или С1-Сбалкил; и представляет собой фенил, пиримидинил, пиридил, пиридизинил или пиразинил, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей К30.
  119. 119. Соединение или соль по п.117, в котором
    К, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1С2)алкила;
    К1 и К4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (С1-Сб)алкила, (С1-Сб)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-Сб)алкила, гало(С1-Сб)алкила, гало(С1Сб)алкокси, а также моно- и ди(С1-Сб)алкиламино(С1-Сб)алкила;
    К5 представляет собой (С1-Сб)алкил;
    Кб и К7 являются водородом; и представляет собой фенил, пиримидинил, пиридил, пиридизинил или пиразинил, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей К30.
  120. 120. Соединение или соль по п.119, в котором
    К1 и К независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, С1-С2алкила, изонитрила и цианогруппы; а представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, С1С2галоалкила, С1-С2алкила и С1-С2алкокси.
  121. 121. Соединение или соль по п.120, в котором представляет собой 2-пиримидинил, 3-фторфенил или б-фтор-2-пиридил.
  122. 122. Соединение или соль по п.120, в котором К, К1 и К4 являются водородом.
  123. 123. Соединение или соль по п.120, в котором К5 является этилом или н-пропилом.
  124. 124. Соединение или соль по п.120, в котором К2 выбран из:
    ΐ) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(С1-Сб)алкила и гало(С1-Сб)алкокси и
    и) С1-Сбалкила, С1-Сбалкокси, (С3-С8циклоалкил)С1-С4алкила, (К10)NН(С1-Сб)алкила, (Κ10)(Κ11)Ν(С1-Сб)алкила и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями К20.
    - 178 007157
  125. 125. Соединение или соль по п.124, в котором К2 выбран из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(С1-С6)алкила и гало(С1-С6 )алкокси.
  126. 126. Соединение или соль по п.120, в котором К2 представляет собой группу формулы где Ο означает С1-С2алкил; и
    ΚΑ является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца либо 2 конденсированных, боковых или спироколец, каждое из которых содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8 и О; а упомянутый выше насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл необязательно замещен 1, 2 или 3 группами К20 или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилом.
  127. 127. Соединение или соль по п.126, в котором ΚΑ выбран из фенила, пирролила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила и оксазолила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами Р20, или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанила.
  128. 128. Соединение или соль по п.110 формулы где К, К1, К2, К4, К5, К6, К7 и № такие, как указано в п.1.
  129. 129. Соединение или соль по п.128, в котором К в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из:
    ί) водорода, галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, гало(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси и ίί) фенила и пиридила, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей, выбранных из галогена, гидроксигруппы, С1-4алкила и -О(С1-4алкила);
    К1, К3 и К4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гетероциклоалкила, гало(С1С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси, а также моно- и ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила;
    К5 представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6 )алкил, фенил;
    Кб и К7 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор, гидрокси или С1-С6алкил; и № представляет собой фенил, пиридил, пиридизинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей К30.
  130. 130. Соединение или соль по п.129, в котором
    К, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1С2)алкила;
    К1 и К4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкила, гало(С1С6)алкокси, а также моно- и ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила;
    К5 представляет собой (С1-С6)алкил;
    К6 и К7 являются водородом; и № представляет собой фенил, пиридил, пиридизинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей К30.
  131. 131. Соединение или соль по п.130, в котором
    К1 и К4 независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, С1-С2алкила, изонитрила и цианогруппы; а № представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, С1С2галоалкила, С1-С2алкила и С1-С2алкокси.
  132. 132. Соединение или соль по п. 131, в котором № представляет собой 2-пиримидинил, 3-фторфенил или 6-фтор-2-пиридил.
  133. 133. Соединение или соль по п.131, в котором К, К1 и К4 являются водородом.
  134. 134. Соединение или соль по п.131, в котором К5 является этилом или н-пропилом.
  135. 135. Соединение или соль по п.131, в котором К3 выбран из
    ί) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(С1-С6)алкила и гало(С1-С6)алкокси и
    - 179 007157 ΐΐ) С1-С6алкила, С1-С6алкокси, (С3-С8циклоалкил)С1-С4алкила, (К10)NΗ(С1-С6)алкила, (Κ10)(Κ11)Ν(С1-С6)алкила и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями К20.
  136. 136. Соединение или соль по п.135, в котором К3 выбран из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(С1-С6)алкила и гало(С1-С6)алкокси.
  137. 137. Соединение или соль по п.131, в котором К2 представляет собой группу формулы где О означает С1-С2алкил; и
    КА является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца либо 2 конденсированных, боковых или спироколец, каждое из которых содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8 и О; а упомянутый выше насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл необязательно замещен 1, 2 или 3 группами К20, или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилом.
  138. 138. Соединение или соль по п.137, в котором КА выбран из фенила, пирролила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, триазолила, тетразолила, оксадиазолила и оксазолила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами К20, или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанила.
  139. 139. Соединение или соль по п.110, в котором Х1 является углеродом, Х2 - азотом, Х3 - СК, Х4 - азотом, а 0 представляет собой С(Кб)(К7).
  140. 140. Соединение или соль по п.110, в котором Х1 является углеродом, Х2 - азотом, Х3 - азотом, Х4 СК, а 0 представляет собой С(Ке)(К7).
  141. 141. Соединение или соль по п.110, в котором Х1 является углеродом, Х2 - углеродом, Х3 - 8, Х4 СК, а 0 представляет собой С(К^)(К7).
  142. 142. Соединение или соль по п.141, в котором Х1 является азотом, Х2 - углеродом, Х3 - азотом и Х4 СК.
  143. 143. Соединение или соль по п.110, в котором Х1 является углеродом, Х2 - углеродом, Х3 означает ΝΗ или ^С1-С6алкил), а Х4 - СК.
  144. 144. Соединение или соль по п.110, в котором Х1 является углеродом, Х2 - азотом, Х3 - азотом, Х4 азотом, а 0 представляет собой С(К6)(К7).
  145. 145. Соединение или соль по п.108, в котором Ζ2 или Ζ3 является азотом, а группа где представляет собой 6-членную арильную или гетероарильную группу, которая необязательно имеет до 4 заместителей, независимо выбранных из К30, -СО2Н, -С(=О)ОКЕ, -С(О)КЕ, -Ο(=Θ)ΝΗ2, -С(=О)Н, -Ν(=Θ)ΘΗ, имидазопиридинила и -ОКЕ; где К30 и КЕ определены выше.
  146. 146. Соединение или соль по п. 110, в котором Х1 является азотом, Х2 - углеродом, Х3 - СК и Х4 азотом.
  147. 147. Соединение или соль по п.146, в котором С) представляет собой С(Кб)(К7).
  148. 148. Соединение или соль по п. 110, в котором Х1 является азотом, Х2 - углеродом, Х3 - азотом и Х4 азотом.
  149. 149. Соединение или соль по п.148, в котором С) представляет собой С(Кб)(К7).
  150. 150. Соединение по п.1, представляющее собой
    1-пропил-2- {[2-(2-фторпирид-6-ил)-1 -Н-имидазол-1 -ил]метил }-5-циано-1 -Н-бензимидазола;
    1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)пиразол-3-ил]метил}-5-циано-1Н-бензимидазола;
    1- этил-2-{[2-(3-фторфенил)пиразол-3-ил]метил}-5-ацетил-1Н-бензимидазола;
    2- { [2-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил }-1-этил-1Н-имидазо [4,5-Ь]пиридина;
    2- [2-(6-фторпиридин-2-ил)имидазол-1-илметил]-1-пропил-1-Н-имидазо[4,5-с]пиридина;
    3- этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина;
    3-этил-6-изопропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина;
    1-этил-6-изопропил-2- {[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил }имидазо[4,5-с]пиридина;
    3-этил-2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-6-пропил-3Н-имидазо[4,5-с]пири дина;
    1-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-6-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридина;
    3-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1ил]метил}-6-(трифторметил)-3Н-имидазо[4,5с]пиридина;
    1-(3-этил-2-([2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6ил)этанона;
    - 180 007157
    1-этил-2-(2-тиазол-2-ил-2Н-пиразол-3-илметил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина;
    1- [3 -этил-2-(2-тиазол-2-илимидазол-1 -илметил)-3Н-бензоимидазол-5-ил]этанона;
    4- (1 -этил-2-{[2-( 1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол-5-ил)-2-метилбутан-
    2-ола;
    8-{ [2-(6-фторпиридин-2 -ил) - 1Н-имидазол-1 -ил] метил }-2,9-диметил-9Н-пурина;
    2- { [2-(3 -фторфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1-пропил-1Н-бензимидазол;
    2-{ [2-(2-фторфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1-пропил-1Н-бензимидазол;
    2-{ [2-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1-пропил-1Н-бензимидазол;
    6-хлор-2-{ [2-(2-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1-пропил-1Н-бензимидазол;
    6-хлор-2-{ [2-(3 -фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1-пропил-1Н-бензимидазол;
    6-хлор-2-{ [2-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1-пропил-1Н-бензимидазол;
    6-хлор-2-{ [2-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1-пропил-1Н-бензимидазол;
    2-{ [2-(3 -фторфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-3-пропил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин;
    2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3-пропил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин; 6-хлор-2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-ил]метил}-1-этил-1Н-бензимидазол;
    6-хлор-1 -этил-2-{ [2-(3 -фторфенил)-1Н-имидазол-ил]метил}-1Н-бензимидазол;
    6-хлор-2-{ [2-(3 -хлорфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1-этил-1Н-бензимидазол;
    2-{ [2-(3 -хлорфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1-пропил-1Н-бензимидазол;
    2-{[2-(3-хлорфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3-этил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
    2-{[2-(3-хлорфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3-пропил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
    1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил;
    1- этил-2-{ [2-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-5-трифторметил-1Н-бензимидазол;
    2- {[2-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3-(2,2,2-трифторэтил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
    2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3-(2,2,2-трифторэтил}-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
    2-{ [2-(3 -хлорфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1-этил-5-(морфолин-4-илметил)-1Н-бензимидазол;
    1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-5-(морфолин-4-илметил)-1Н-бензимидазол;
    1- этил-2-{ [2-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-5-[(4-метилпиперидин-1 -ил)метил]- 1Нбензимидазол;
    2- { [2-(3 -хлорфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-5-фтор-1 -пропил-1Н-бензимидазол;
    5- фтор-2-{ [2-(3 -фторфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1-пропил-1Н-бензимидазол;
    5-хлор-2-{ [2-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1-этил-1Н-бензимидазол;
    2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1-этил-5-фтор-1Н-бензимидазол;
    5-хлор-2-{ [2-(3 -хлорфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1-этил-1Н-бензимидазол;
    2-{ [2-(3 -хлорфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1-этил-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил;
    2-{ [2-(3 -хлорфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1-этил-5-фтор-1Н-бензимидазол;
    1- этил-5-фтор-2-{ [2-(2-фторфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1Н-бензимидазол;
    5-бром-1 -этил-2-{ [2-(3 -фторфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1Н-бензимидазол;
    2- {[2-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1-этил-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил;
    3- {1-[(1-этил-5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]-1Н-имидазол-2-ил}бензонитрил;
    2-{ [2-(3 -фторфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1-пропил-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил;
    2-{ [2-(3 -хлорфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1-пропил-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил; 2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1-пропил-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил;
    1- этил-5-(3-фторфенил)-2-{ [2-(3 -фторфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1Н-бензимидазол;
    2- { [2-(3 -цианофенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1-этил-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил;
    5-хлор-1 -этил-2-{ [2-(3 -фторфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1Н-бензимидазол;
    3- {1-[(5-бром-1 -этил-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]-1Н-имидазол-2-ил}бензонитрил;
    1-(1-этил-2-{[2-(3 -фторфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1Н-бензимидазол-5-ил)этанон;
    1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол-5,6-дикарбонитрил;
    3-{1-[(5-ацетил-1 -этил-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]- 1Н-имидазол-2-ил}бензонитрил;
    1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Нбензимидазол;
    1-этил-2-{ [2-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-5-[(трифторметил)сульфонил]-1Нбензимидазол;
    1-(2-{[2-(3-хлорфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1-этил-1Н-бензимидазол-5-ил)этанон;
    1-этил-2-{ [2-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил;
    1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-5-(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)-1Нбензимидазол;
    1-этил-2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил;
    1-(1-этил-2-{[2-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол-5-ил)пропан-1-он;
    3-этил-2-{[2-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    - 181 007157
    1-(1 -этил-2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол-5-ил)этанон;
    1- этил-2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
    2- { [2-(3 -фторфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1-пропил-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин;
    1- (2-фторэтил)-2-{ [2-(3 -фторфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1Н-бензимидазол;
    3- пропил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин;
    3-этил-2-{[2-(2-фтор-5-метилфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
    3-этил-2-{[2-(5-фтор-2-метилфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
    2- {[2-(3-хлор-2,6-дифторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3-этил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
    3- этил-2-{ [2-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин; 3-этил-2-{[2-(5-фтор-2-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
    2- {[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-5-метил-3-пропил-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин;
    3- этил-2-{[2-(2,3,5-трифторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
    3-{1-[(3-этил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил]- 1Н-имидазол-2-ил}-4-фторбензонитрил;
    2-{[2-(2-фтор-5-метилфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1-пропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    1- этил-2-{[2-(2-фтор-5-метилфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    2- { [2-(3 -хлор-2,6-дифторфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1-этил-1Н-имидазо [4,5с]пиридин;
    6-хлор-1 -этил-2-{ [2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол;
    1-этил-2-{ [2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-6-(трифторметил)-1Н-бензимидазол; 1-этил-2-{ [2-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-6-(трифторметил)-1Н-бензимидазол; 1-этил-2-{[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-ил]метил}-6-метил-1Н-бензимидазол; 6-хлор-1-этил-2-{[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол;
    1-этил-2-{ [2-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-6-метил-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин; 1-(1-этил-2-{[2-(3 -фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1Н-бензимидазол-5-ил)этанон; 1-этил-2-{[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    1-этил-2-{ [2-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил;
    5- хлор-1 -этил-2-{ [2-(3 -фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил] метил}-1Н-бензимидазол;
    1-этил-5-фтор-2-{ [2-(3 -фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1Н-бензимидазол; 9-этил-8-{ [2-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-2-метил-9Н-пурин;
    3- этил-2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    6- этил-2-{ [2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1-метил-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин; 9-этил-8-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-2-метил-9Н-пурин;
    1-этил-2-{ [2-( 1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил;
    3-этил-2-{[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин; 1-этил-2-{ [2-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-5-тиен-3 -ил-1Н-бензимидазол;
    1-(1-пропил-2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол-5-ил)этанон; 1-этил-2-{ [2-( 1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-6-(трифторметил)-1Н-бензимидазол; 1-этил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-6-(трифторметил)-1Н-бензимидазол; 1-этил-2-{ [2-( 1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол; 1-этил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-5-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
    5.6- дихлор-1-этил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-1Н-бензимидазол;
    1-этил-6-метил-2-{[2-( 1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол;
    3-этил-2-{ [2-( 1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-5-(трифторметил)-3Н-имидазо [4,5Ь]пиридин;
    1-этил-5-фтор-2-{ [2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1Н-бензимидазол;
    1.6- диэтил-2-{[2-( 1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин;
    1-этил-6-изобутил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо{4,5-с]пиридин; 3-этил-6-изобутил-2-{ [2-( 1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-3Н-имидазо [4,5-с]пиридин; 1-этил-2-{ [2-( 1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил; 1-этил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1Н-имидазол-1 -ил)метил]- 1Н-бензимидазол-5-карбонитрил; 1-этил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1Н-имидазол-1 -ил)метил]- 1Н-бензимидазол-6-карбонитрил;
    1-этил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1Н-имидазол-1 -ил]метил]-6-(трифторметил)-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин;
    3-этил-6-метил-2-{[2-( 1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-3Н-имидазо [4,5-с]пиридин; 1-этил-6-метил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин; 1-этил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1Н-имидазол-1 -ил)метил]- 1Н-бензимидазол;
    6-хлор-1 -этил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-1Н-бензимидазол;
    1-этил-6-метил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-1Н-бензимидазол; 1-этил-5-фтор-2-[(2-пиримидин-2-ил-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-1Н-бензимидазол; 5-хлор-1 -этил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-1Н-бензимидазол;
    3-этил-6-пропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин; 1-этил-6-пропил-2-{ [2-( 1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил] метил }-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин;
    - 182 007157
    3,6-диэтил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    1-этил-5-фтор-6-метил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-1Н-бензимидазол;
    1-этил-6-метил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин; 3-этил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-3Н-имидазо [4,5-с]пиридин;
    1-этил-6-изопропил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин;
    1-этил-6-фтор-2-[(2-пиримидин-2-ил-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-1Н-бензимидазол;
    1-этил-6-фтор-2-{ [2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол;
    6-изопропил-3-пропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    6-изопропил-1-пропил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    3-(2-фторэтил)-2-[(2-пиримидин-2-ил-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-3Н-имидазо [4,5-с]пиридин;
    3-этил-2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-6-изопропил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    1- этил-2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-6-изопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    3-этил-2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-6-пропил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    3-этил-2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
    2- {[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3-пропил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин; 1-этил-2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    1-(2-{[2-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1-этил-1Н-бензимидазол-5-ил)этанон;
    1- (2-{[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-3-пропил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-6ил)этанон;
    2- {[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3-пропил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
    2- { [2-(3 -фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1-пропил-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил;
    6-{1-[(1-пропил-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)метил]-1Н-имидазол-2-ил}пиридин-2-карбонитрил;
    6-{1-[(3-пропил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил]-1Н-имидазол-2-ил}пиридин-2-карбонитрил;
    3- (2-фторэтил)-2-{[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
    2-{[2-(2-фторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3-пропил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
    2- {[2-(2-хлорфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3-пропил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
    3- этил-2-{[2-(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
    6-{1-[(3-этил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил]-1Н-имидазол-2-ил}пиридин-2-карбонитрил;
    1- (2-фторэтил)-2-{ [2-(3 -фторфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин;
    3-пропил-2-{ [2-( 1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин;
    2- {[2-(2,6-дифторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3-(2-фторэтил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
    6-(1-{[3-(2-фторэтил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил]метил}-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-2карбонитрил;
    3- (2-фторэтил)-2-{[2-(5-фтор-2-метилфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
    1-пропил-2-{ [2-( 1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин;
    1- этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    2- { [2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-6-метил-1-пропил-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин;
    2-{ [2-(3 -фторфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-6-метил-1 -пропил-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин;
    2-{1-[(3-пропил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил]-1Н-имидазол-2-ил}бензонитрил;
    1- (1-этил-2-{[2-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол-5-ил)этанон;
    2- {[2-(5-фтор-2-метилфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3-пропил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
    2-{[2-(2-фтор-5-метилфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3-пропил3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
    2-{[2-(5-фтор-2-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3-пропил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
    1- этил-2-{[2-(5-фтор-2-метилфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил;
    2- {[2-(2,6-дифторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1-пропил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    2-{[2-(2,6-дифторфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1-этил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    2-{[2-(5-фтор-2-метилфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1-пропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    1- этил-2-{[2-(5-фтор-2-метилфенил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    2- {[2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил]метил}-3-(2,2,2-трифторэтил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
    1-пропил-2-{2-пиримидин-2-ил-имидазол-1-илметил}-1Н-бензоимидазол-5-карбонитрил;
    1-{1 -этил-2-[(2-пиримидин-2-ил-1Н-имидазол-1 -ил)метил]-1Н-бензимидазол-5-ил}этанон;
    1-этил-2-{ [2-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-6-метил-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин;
    1-этил-2-{ [2-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-1 -ил]метил}-6-метил-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин;
    1-этил-2-{[1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]метил}-5-(морфолин-4-илметил)-1Н-бензимидазол;
    - 183 007157
    2-{[1 -(3-хлорфенил)-1 Н-пиразол5-ил]метил }-1-этил-5-(морфолин-4-илметил)-1Н-бензимидазол;
    1- этил-5-фтор-2-{[1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]метил}-1Н-бензимидазол;
    5-хлор-1-этил-2-{[1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]метил}-1Н-бензимидазол;
    2- {[1 -(2,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]метил }-1-этил-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил;
    2-{[1 -(3-хлорфенил)-1Н-пиразол5-ил]метил }-1-этил-1 Н-бензимидазол-5-карбонитрил;
    1-(2-{[ 1-(3-хлорфенил)-1 Н-(пиразол-5-ил]метил }-1-этил-1Н-бензимидазол-5-ил)этанон;
    1-этил-2-{[1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин; 1-этил-2-{[1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]метил}-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил;
    1-(1 -этил-2-{[ 1 -(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]метил }-1Н-бензимидазол-5-ил)пропан-1 -он;
    1- этил-2-{[1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]метил}-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
    2- {[1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]метил}-1-(3-фторпропил)-1Н-бензимидазол;
    1- (2-фторэтил)-2-{ [ 1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]метил }-1Н-бензимидазол;
    3- этил-2-{ [1 -(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]метил}-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
    2- {[1-(2,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]метил}-3-этил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
    2-{[1-(2,5-дифторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]метил}-1-пропил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
    2-{[1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]метил}-3-пропил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
    2- {[1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]метил}-5-метил-3-пропил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
    3- этил-2-{[1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил]метил}-5-метил-3Н-имидазо(4,5-Ь]пиридин;
    3-этил-2-{[1-(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]метил}-5-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин;
    8- {[1 -(3-фторфенил)-1 Н-пиразол-5-ил]метил }-2,9-диметил-9Н-пурин;
    9- этил-8-{ [1 -(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]метил}-2-метил-9Н-пурин;
    3-этил-2-{ [1 -(6-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]метил}-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    1-этил-2-{ [1 -(3-фторпиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]метил}-6-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин;
    1-этил-2-{ [1 -(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]метил }-6-(трифторметил)-1Н-имидазо(4,5с]пиридин;
    3-этил-2-{[1-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]метил}-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин или его фармацевтически приемлемые соли.
  151. 151. Фармацевтическая композиция, включающая соединение или соль по п.1 в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.
  152. 152. Упаковка, содержащая фармацевтическую композицию по п.151 в контейнере и по меньшей мере одну из следующих инструкций:
    инструкцию по применению композиции для лечения больного, страдающего тревожным расстройством, или инструкцию по применению композиции для лечения больного, страдающего депрессией, или инструкцию по применению композиции для лечения больного, страдающего нарушением сна, или инструкцию по применению композиции для лечения больного, страдающего шизофренией, или инструкции по применению композиции для лечения больного, страдающего дефицитом внимания с гиперактивностью.
  153. 153. Упаковка, содержащая фармацевтическую композицию по п.151 в контейнере и маркировки, содержащие по меньшей мере одну из следующих инструкций: инструкцию по применению композиции для лечения больного, страдающего деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, или инструкцию по применению композиции для улучшения памяти.
  154. 154. Применение соединения или соли по п.1 для производства лекарственного препарата.
  155. 155. Применение соединения или соли по п.1 для лечения тревожного расстройства, депрессии, нарушения сна, шизофрении, дефицита внимания с гиперактивностью.
  156. 156. Применение соединения или соли по п.1 для улучшения памяти.
  157. 157. Способ получения соединения формулы А к
    *5 включающий взаимодействие соединения формулы В
    К Р νν
    - 184 007157 с соединением формулы С К5 где Ζ1 представляет собой азот или группу СЯ1;
    Ζ2 представляет собой азот или группу СЯ2;
    Ζ3 представляет собой азот или группу СЯ3;
    Ζ4 представляет собой азот или группу СЯ4;
    при условии, что не более двух заместителей из Ζ1, Ζ2, Ζ3 и Ζ4 являются азотом,
    Я1, Я2, Я3 и Кд независимо выбраны из:
    1) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонетрила, аминогруппы, гало(С1-С6)алкила и гало(С1-С6)алкокси, ΐΐ) (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, ((С3С8)циклоалкил)(С1-С6)алкила, гидрокси(С1-С6)алкила, (Я^^ЩСгЧ) алкила, (Я^уЯЧЧС^С^алкила, (гетероциклоалкил)(С1-С6 )алкила, где гетероциклоалкил представляет собой азепанил, азоканил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил или тиоморфолинил, арила, который представляет собой фенил, и гетероарила, выбранного из имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, оксазолила, пиридинила, тетразолила, тиазолила, тиенила или триазолила, где каждый из заместителей необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 группами Я20, где Я10 и Я11 независимо выбраны из группы, состоящей из (С1-С6)алкила и моно- и ди(С1С6)алкиламино(С1-С6)алкила;
    ϊϋ) группы формулы где 6 представляет собой (С1-С6)алкил, -О-, -С(=О)-, а
    ЯА является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим углеродным циклом, состоящим из 1 кольца или 2 конденсированных, боковых или спироколец, каждое кольцо содержит 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8 и О; где упомянутый выше насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический углеродный цикл представляет собой азепанил, азоканил, 1,4-диокса8-азаспиро[4.5]децил, морфолинил, октагидрохинолинил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептанил, фенил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил или тиоморфолинил, причем каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 группами Я20; и ίν) -С(=О)ОН, -ОС(=О)Яе, -С(=О)ОЯе, -С(=ОЯН2, -С(=ОЯНЯе, -СЧОЖеЯр, -8(О)пЯе, NΗС(=Θ)ЯЕ, -С^Яе^р, где η равно 2, а
    ЯЕ и Яр, в каждом случае независимо, выбраны из (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, гетероциклоалкила, который представляет собой пиперидинил или пирролидинил, (С1-С6)алкокси, гидрокси, моно- или ди(С1-С6 )алкиламиногруппы или арила, который представляет собой фенил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами Я30;
    Я20, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (С1-С6)алкила, гидрокси(С1-С6)алкила, -С(=О)ЯЕ, -С(=О)Н, -Н^ЧО^, (С1С6)алкокси, гало(С1-С6)алкила, гало(С1-С6 )алкокси и моно- и ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила;
    Я30, в каждом случае независимо, выбран из галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (С1С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гетероциклоалкила, который представляет собой пиранил, гало(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси, оксогруппы, моно- и ди(С1-С6 )алкиламиногруппы, а также моно- и ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила.
    Я5 представляет собой гало(С1-С6)алкил; или
    Я5 представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил или ((С3-С8)циклоалкил)(С1-С6 )алкил, каждый из которых может содержать одну или более двойную или тройную связь и каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами Я30, или
    Я5 представляет собой фенил;
    и Я7 независимо друг от друга представляют собой водород, фтор или (С1-С6)алкил;
    Я, в каждом случае независимо, выбран из водорода, галогена, С1-С6алкила, С1-С6 алкокси, гало(С1С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси; и представляет собой арил, являющийся фенилом, или гетероарил, который выбран из бензимидазола, фурила, имидазопиридинила, пиразинила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила, изохинолинила, тиазолиила или тиенила, причем указанные арильная и гетероарильная группы необязательно содержат до 3 заместителей, независимо выбранных из Я30, -СО2Н, -С^О^Н^ -С(=О)Н, -К^О^Н, -С(=О)ОЯЕ, пиридинила, -СЧО^ЯрЯ-р, -С(О)ЯЕ, где Я30 - как описано выше.
    - 185 007157
  158. 158. Способ по п.157, где
    Ζ1 представляет собой СЯ1, Ζ2 - СЯ2, Ζ3 - СЯ3 и Ζ4 - СЯ^
    Я, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1С2)алкила;
    Я1, Я3 и Я4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкила, гало(С1С6)алкокси, а также моно- и ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила;
    Я5 представляет собой (С1-С6)алкил;
    Я6 и Я7 являются водородом; и
    А представляет собой фенил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил, пиримидинил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, каждый из которых необязательно имеет до 3 заместителей Я30.
  159. 159. Способ по п.158, где А представляет собой 2-тиазолил, 2-пиримидинил, 3-фторфенил или 6фтор-2-пиридинил.
  160. 160. Способ по п.158, где Я, Я1 и Я4 являются водородом.
  161. 161. Способ по п.158, где Я5 является этилом или н-пропилом.
  162. 162. Способ по п.158, где Я2 выбран из:
    ί) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(С1-С6)алкила и гало(С1-С6)алкокси, ίί) С1-С6алкила, С1-С6алкокси, (С3-С8циклоалкил)(С1-С4)алкила, (Я10)NΗ(С1-С6)алкила, (К10)(ЯП)№ (С1-С6)алкила и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями Я20.
  163. 163. Способ по п.157, где Ζ1 представляет собой СЯ1, одна и только одна из переменных Ζ2 или Ζ3 является азотом, Ζ4 представляет собой СЯ4, а Я2 или Я3 выбраны из:
    ί) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(С1-С6)алкила и гало(С1-С6)алкокси, ίί) С1-С6алкила, С1-С6алкокси, (С3-С8циклоалкил)С1-С4алкила, (Κ10)NΗ(С1-С6)алкила, (Κ10)(Κ.11)Ν(С1-С6)алкила и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями Я20;
    Я, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1С2)алкила;
    Я1 и Я4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, аминогруппы, (С1С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкокси, амино(С1-С6)алкила, а также моно- и ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила;
    Я5 представляет собой (С1-С6)алкил;
    Я6 и Я7 являются водородом; и
    А представляет собой 5-членную гетероарильную группу, которая необязательно содержит до 4 заместителей, независимо выбранных из Я30, -С(=О)Н, -С(=Ο)NΗ2, -М=О)ОН. имидазопиридинила, СО2Н, -С(=О)ОЯЕ, -С(=ОАНК|,, -С(=О)МКЕЯЕ, -С(О)Яе; где Я30 и ЯЕ такие, как указано выше.
  164. 164. Способ по п.163, где Ζ3 является азотом.
  165. 165. Способ по п.163, где
    Я1 и Я4 независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, С1-С2алкила, изонитрила и цианогруппы; а
    А представляет собой тиазолил, тиенил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил или изоксазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, С1-С2галоалкила, С1-С2алкила и С1-С2алкокси.
  166. 166. Способ по п.165, где А представляет собой 2-тиазолил.
  167. 167. Способ по п.165, где Я, Я1 и Я4 являются водородом.
  168. 168. Способ по п.165, где Я5 является этилом или н-пропилом.
  169. 169. Способ по п.163, где Ζ2 является азотом.
  170. 170. Способ по п.169, где
    Я1 и Я4 независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, С1-С2алкила и цианогруппы; а
    А представляет собой тиазолил, тиенил, имидазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил или изоксазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, С1-С2галоалкила, С1-С2алкила и С1-С2алкокси.
  171. 171. Способ по п.170, где А представляет собой 2-тиазолил.
  172. 172. Способ по п.170, где Я, Я1 и Я4 являются водородом.
  173. 173. Способ по п.170, где Я5 является этилом или н-пропилом.
  174. 174. Способ по п.157, где
    Ζ1 представляет собой СЯ1, одна и только одна из переменных Ζ2 или Ζ3 является азотом,
    Ζ4, представляет собой СЯ4, а
    Я2 или Я3 выбраны из:
    - 186 007157
    ί) водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, гало(С1-С6)алкила и гало(С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкила и гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями К20;
    К, в каждом случае независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1С2)алкила;
    К1, К3 и К4 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси-, нитро-, циано-, изонитрила, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С8)циклоалкил(С1-С6)алкила, гало(С1-С6)алкила, гало(С1С6)алкокси, а также моно- и ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила;
    К5 представляет собой (С1-С6)алкил;
    К6 и К7 являются водородом и представляет собой 6-членную арильную или гетероарильную группу, которая необязательно содержит до 4 заместителей, независимо выбранных из К30, -С(=О)Н, -С(=О)МН2, -Ы(=О)ОН, имидазопиридинила, -СО2Н, -С(=О)ОКЕ, -С(=О)МНКЕ, -С(=О)МКЕКЕ, -С(О)КЕ; где К30 и КЕ определены как описано выше.
  175. 175. Способ по п.174, где Ζ3 является азотом.
  176. 176. Способ по п.175, где
    К1 и К4 независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, С1-С2алкила, изонитрила и цианогруппы; а представляет собой фенил, пиримидинил, пиридил, пиразинил или пиридизинил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, С1-С2галоалкила, С1-С2алкила и С1-С2алкокси.
  177. 177. Способ по п.176, где представляет собой 2-пиримидинил, 3-фторфенил или 6-фтор-2пиридинил.
  178. 178. Способ по п.176, где К, К1 и К4 являются водородом.
  179. 179. Способ по п.176, где К5 является этилом или н-пропилом.
  180. 180. Способ по п.174, где Ζ2 является азотом.
  181. 181. Способ по п.180, где
    К1 и независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, С1-С2алкила, изонитрила и цианогруппы; а представляет собой фенил, пиримидинил, пиридил, пиразинил или пиридизинил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, циано-, гидрокси-, оксогруппы, С1-С2галоалкила, С1-С2алкила и С1-С2алкокси.
  182. 182. Способ по п.181, где представляет собой 2-пиримидинил, 3-фторфенил или 6-фтор-2пиридинил.
  183. 183. Способ по п.181, где К, К1 и К4 являются водородом.
  184. 184. Способ по п.181, где К5 является этилом или н-пропилом.
EA200300713A 2000-12-21 2001-12-21 Производные бензимидазола и пиридилимидазола в качестве лигандов рецепторов гамма-аминомасляной кислоты EA007157B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25749200P 2000-12-21 2000-12-21
PCT/US2001/050038 WO2002050062A2 (en) 2000-12-21 2001-12-21 Benzimidazole and pyridylimidazole derivatives as ligands for gaba receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300713A1 EA200300713A1 (ru) 2004-02-26
EA007157B1 true EA007157B1 (ru) 2006-08-25

Family

ID=22976520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300713A EA007157B1 (ru) 2000-12-21 2001-12-21 Производные бензимидазола и пиридилимидазола в качестве лигандов рецепторов гамма-аминомасляной кислоты

Country Status (40)

Country Link
US (4) US6916819B2 (ru)
EP (1) EP1368342B3 (ru)
JP (1) JP2004536782A (ru)
KR (1) KR100854174B1 (ru)
CN (1) CN1553909A (ru)
AP (1) AP1503A (ru)
AR (1) AR035774A1 (ru)
AT (1) ATE304008T1 (ru)
AU (2) AU3276802A (ru)
BG (1) BG107899A (ru)
BR (1) BR0116385A (ru)
CA (1) CA2431592A1 (ru)
CO (1) CO5390086A1 (ru)
CZ (1) CZ20031676A3 (ru)
DE (1) DE60113302T2 (ru)
EA (1) EA007157B1 (ru)
EC (1) ECSP034656A (ru)
EE (1) EE05108B1 (ru)
EG (1) EG24590A (ru)
ES (1) ES2256325T3 (ru)
HR (1) HRP20030483A9 (ru)
HU (1) HUP0303849A3 (ru)
IL (1) IL156294A0 (ru)
IS (1) IS6855A (ru)
MA (1) MA26974A1 (ru)
MX (1) MXPA03005493A (ru)
MY (1) MY141733A (ru)
NO (1) NO326558B1 (ru)
NZ (1) NZ526330A (ru)
OA (1) OA12539A (ru)
PA (1) PA8535601A1 (ru)
PE (1) PE20020720A1 (ru)
PL (1) PL366243A1 (ru)
SK (1) SK7672003A3 (ru)
TW (1) TWI304402B (ru)
UA (1) UA75902C2 (ru)
UY (1) UY27095A1 (ru)
WO (1) WO2002050062A2 (ru)
YU (1) YU51703A (ru)
ZA (1) ZA200304544B (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2485119C2 (ru) * 2007-07-16 2013-06-20 Мсд Осс Б.В. ПРОИЗВОДНЫЕ 6-ФЕНИЛ-1Н-ИМИДАЗО[4,5-c]ПИРИДИН-4-КАРБОНИТРИЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КАТЕПСИНА
RU2612530C2 (ru) * 2011-11-10 2017-03-09 Ре: Вирал Лтд Производные бензимидазола, полезные при лечении респираторно-синцитиальной вирусной инфекции
RU2748884C2 (ru) * 2015-07-20 2021-06-01 Джензим Корпорейшн Ингибиторы рецептора колониестимулирующего фактора-1 (csf-1r)
US11530216B2 (en) 2020-12-23 2022-12-20 Genzyme Corporation Deuterated colony stimulating factor-1 receptor (CSF-1R) inhibitors

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI248936B (en) * 2001-03-21 2006-02-11 Merck Sharp & Dohme Imidazo-pyrimidine derivatives as ligands for GABA receptors
IL159811A0 (en) 2001-07-13 2004-06-20 Neurogen Corp Heteroaryl substituted fused bicyclic heteroaryl compounds as gabaa receptor ligands
CA2473236A1 (en) 2002-01-10 2003-07-24 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 2-(4-benzyl-piperazin-1-ylmethyl)- and 2-(4-benzyl-diazepan-1-ylmethyl)-1h-benzoimidazole analogues
EP1465888A2 (en) 2002-01-10 2004-10-13 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted benzoimidazole analogues
EP1499608A1 (en) 2002-05-02 2005-01-26 Neurogen Corporation Substituted imidazole derivatives: gaba a receptor ligands
AU2003301864A1 (en) 2002-05-08 2004-06-07 Neurogen Corporation Substituted imidazolylmethyl pyridine and pyrazine derivatives and their use as gabaa receptor ligands
ATE333455T1 (de) * 2002-05-17 2006-08-15 Neurogen Corp Substituierte, ringkondensierte imidazolderivate: gabaa-rezeptorliganden
US20040063938A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-01 Pfizer Inc Process for preparing haloalkyl pyrimidines
CN100579579C (zh) * 2002-10-01 2010-01-13 诺华疫苗和诊断公司 抗癌及抗感染性疾病组合物及其使用方法
CA2495708A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-21 Neurogen Corporation 4-imidazol-1-ylmethyl-pyrimidine derivatives as ligands for gabaa receptors
WO2004054515A2 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
CA2518318A1 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
SE0301699D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
JP2007500130A (ja) 2003-07-25 2007-01-11 ニューロジェン・コーポレーション ベンゾジアゼピン受容体リガンドである、イミダゾ−ピリミジン及びトリアゾロ−ピリミジン
ZA200600037B (en) * 2003-07-25 2007-04-25 Neurogen Corp Imidazo-pyrimidines and triazolo-pyrimidines: Benzodiazepine receptor ligands
EP1880998A1 (en) * 2003-07-25 2008-01-23 Neurogen Corporation Imidazo-pyrimidines and triazolo-pyrimidines: benzodiazepine receptor ligands
JP5042626B2 (ja) 2003-09-22 2012-10-03 エス＊バイオ プライベート リミティッド ベンズイミダゾール誘導体：製造及び医薬適用
HUP0304101A3 (en) * 2003-12-22 2008-10-28 Sanofi Aventis Pyrazole derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
WO2005121132A1 (ja) * 2004-06-11 2005-12-22 Shionogi & Co., Ltd. 抗ｈｃｖ作用を有する縮合ヘテロ環化合物
JP2009511533A (ja) * 2005-10-11 2009-03-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー イソオキサゾール誘導体
AU2006328602B2 (en) 2005-12-23 2012-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl-isoxazolo-4-yl-oxadiazole derivatives
PL1968973T3 (pl) 2005-12-27 2012-03-30 Hoffmann La Roche Pochodne aryloizoksazol-4-iloimidazolu
KR101062583B1 (ko) 2006-01-17 2011-09-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｇａｂａ 수용체에 의해 알츠하이머병의 치료에 유용한아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,2-ａ]피리딘
EP2029559B1 (en) 2006-05-31 2009-08-05 F. Hoffmann-Roche AG Aryl-4-ethynyl-isoxazole derivatives
TW200808772A (en) * 2006-06-13 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
WO2008016123A1 (fr) * 2006-08-03 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited INHIBITEUR DE LA GSK-3β
US20100056515A1 (en) * 2006-10-25 2010-03-04 Kazuyoshi Aso Benzimidazole compounds
BRPI0814718A2 (pt) 2007-06-22 2015-02-24 Hoffmann La Roche Derivados de isoxazol-imidazol
CA2695742C (en) * 2007-08-10 2012-11-27 Rudolf Mueller Bicyclic amides for enhancing glutamatergic synaptic responses
US7618973B2 (en) 2007-12-04 2009-11-17 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyrazine derivatives
US7902201B2 (en) 2007-12-04 2011-03-08 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyrazine derivatives
US7943619B2 (en) 2007-12-04 2011-05-17 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyridazine derivatives
TW201033201A (en) 2009-02-19 2010-09-16 Hoffmann La Roche Isoxazole-isoxazole and isoxazole-isothiazole derivatives
US8389550B2 (en) 2009-02-25 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazoles / O-pyridines with ethyl and ethenyl linker
US8222246B2 (en) 2009-04-02 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted isoxazoles
US20100280019A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Roland Jakob-Roetne Isoxazoles
EP2427456B1 (en) 2009-05-05 2020-02-05 F.Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyridine derivatives
EP2427459B1 (en) 2009-05-05 2016-09-28 F. Hoffmann-La Roche AG Isoxazole-thiazole derivatives as gaba a receptor inverse agonists for use in the treatment of cognitive disorders
US8410104B2 (en) 2009-05-05 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazines
EP2427455B1 (en) 2009-05-05 2020-01-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyrazole derivatives
AU2010244555A1 (en) 2009-05-07 2011-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyridine derivatives as GABA modulators
CN103209981B (zh) * 2010-09-10 2016-12-28 盐野义制药株式会社 具有ampk活化作用的杂环稠合咪唑衍生物
EA022623B1 (ru) 2010-10-06 2016-02-29 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Производные бензимидазола в качестве ингибиторов pi3-киназ
EP2640391B1 (en) 2010-11-15 2015-11-11 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
CN103476258B (zh) * 2011-02-25 2017-04-26 默沙东公司 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物
EP2681200A4 (en) 2011-03-03 2015-05-27 Zalicus Pharmaceuticals Ltd INHIBITORS OF BENZIMIDAZOLE TYPE OF SODIUM CHANNEL
CN102653531B (zh) * 2011-03-04 2014-08-13 上海爱普植物科技有限公司 一种马索亚内酯的合成方法
US9198432B2 (en) * 2011-08-11 2015-12-01 Bayer Intellectual Property Gmbh 1,2,4-triazolyl-substituted ketoenols
US8785435B2 (en) 2011-10-20 2014-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Solid forms
EP2802569B1 (de) 2012-01-11 2016-01-06 Bayer Intellectual Property GmbH Tetrazol-5-yl- und triazol-5-yl-arylverbindungen und ihre verwendung als herbizide
US20150374705A1 (en) 2012-02-14 2015-12-31 Shanghai Institues for Biological Sciences Substances for treatment or relief of pain
CN104507929B (zh) 2012-05-24 2018-02-16 赛尔佐姆有限公司 作为tyk2抑制剂的杂环基嘧啶类似物
JP6230344B2 (ja) * 2013-09-06 2017-11-15 株式会社東芝 蒸気タービンプラント
WO2015052178A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Basf Se 1,2,5-oxadiazole compounds and their use as herbicides
WO2015052173A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Basf Se Tetrazole and triazole compounds and their use as herbicides
EP4032889A1 (en) 2013-12-20 2022-07-27 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
EP3099672A4 (en) * 2014-01-31 2017-09-20 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Fused imidazole compounds
PE20171645A1 (es) * 2014-02-17 2017-11-13 Bayer Cropscience Ag Derivados de heterociclos biciclicos condensados sustituidos con 2-(het)arilo como agentes para combatir parasitos
ES2795748T3 (es) * 2014-07-31 2020-11-24 Pasteur Institut Korea Derivados de 2-amino-bencimidazol como inhibidores de 5-lipoxigenasa y/o prostaglandina E sintasa para tratar enfermedades inflamatorias
EP3240785B1 (en) 2014-12-29 2021-07-07 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Small molecule inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof
UY36548A (es) 2015-02-05 2016-06-01 Bayer Cropscience Ag Derivados heterocíclicos condensados bicíclicos sustituidos por 2-(het)arilo como pesticidas
UY36547A (es) 2015-02-05 2016-06-01 Bayer Cropscience Ag Derivados heterocíclicos condensados bicíclicos sustituidos por 2-(het)arilo como pesticidas
US10188108B2 (en) 2015-04-08 2019-01-29 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Fused bicyclic heterocycle derivatives as pesticides
US10815242B2 (en) 2015-06-19 2020-10-27 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
PE20180783A1 (es) 2015-08-07 2018-05-07 Bayer Cropscience Ag Derivados heterociclicos condensados sustituidos por 2-(het) arilo como pesticidas
US10550116B2 (en) 2015-10-26 2020-02-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Fused bicyclic heterocycle derivatives as pesticides
WO2017093180A1 (de) 2015-12-01 2017-06-08 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2017144341A1 (de) 2016-02-23 2017-08-31 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
CN107531679B (zh) * 2016-03-18 2021-07-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2017174414A1 (de) 2016-04-05 2017-10-12 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Naphthalin-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
AR108257A1 (es) 2016-05-02 2018-08-01 Mei Pharma Inc Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1h-bencimidazol-5-il]-n-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas
EP3241830A1 (de) 2016-05-04 2017-11-08 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
CN109689662B (zh) 2016-07-19 2022-03-15 拜耳作物科学股份公司 作为害虫防治剂的稠合双环杂环衍生物
WO2018033455A1 (de) 2016-08-15 2018-02-22 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
BR112019003174B1 (pt) 2016-08-16 2022-10-25 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Processo para preparar derivados de 2-(3,6-dihalopiridin-2-il)-3h-imidazol[4,5-c]piridina, e seus intermediários
AU2017328614B2 (en) 2016-09-19 2022-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Pyrazolo [1,5-a]pyridine derivatives and their use as pesticides
US11339155B2 (en) 2016-10-06 2022-05-24 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-(het)aryl-substituted fused bicyclic heterocycle derivatives as pesticides
US10961248B2 (en) 2016-12-01 2021-03-30 Syngenta Participations Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfur containing substituents
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio Inc derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2018138050A1 (de) 2017-01-26 2018-08-02 Bayer Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
TW201833107A (zh) 2017-02-06 2018-09-16 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之經２－（雜）芳基取代的稠合雜環衍生物
EP3615540B1 (de) 2017-04-24 2022-04-27 Bayer Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
CN117430622A (zh) 2017-10-04 2024-01-23 拜耳公司 用作害虫防治剂的杂环化合物的衍生物
EP3305786A3 (de) 2018-01-22 2018-07-25 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
BR112020016926B1 (pt) 2018-02-21 2022-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Derivados heterocíclicos bicíclicos condensados, seu uso, formulação agroquímica, e método para controlar pragas animais
CN111989328B (zh) 2018-04-20 2023-04-18 拜耳公司 作为害虫防治剂的杂环衍生物
EP3810611A4 (en) 2018-06-19 2022-03-30 Agenebio, Inc. BENZODIAZEPINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS, AND METHODS OF TREATING COGNITIVE IMPAIRMENT
CN112119065B (zh) * 2018-07-13 2024-01-23 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 苯并二氮杂环类化合物、其制备方法及用途
EP3636645A1 (de) 2018-10-11 2020-04-15 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung schwefel-substituierter pyridinderivate
BR112021010430A2 (pt) 2019-02-26 2021-08-24 Bayer Aktiengesellschaft Derivados de heterociclo bicíclico fundido como pesticidas
MX2021010217A (es) 2019-02-26 2021-09-21 Bayer Ag Derivados heterociclos biciclicos condensados como plaguicida.
AR119140A1 (es) 2019-06-13 2021-11-24 Pi Industries Ltd Compuestos heterocíclicos fusionados y su uso como agentes de control de plagas
CN110407744A (zh) * 2019-08-13 2019-11-05 上海毕得医药科技有限公司 一种1-(4-氨基吡啶-2-基)乙酮的合成方法
CN111072681B (zh) * 2019-12-11 2020-11-06 郑州大学 一种靶向细胞膜表面gaba受体荧光探针及其制备方法和应用
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN115490646A (zh) * 2022-10-10 2022-12-20 安徽昊帆生物有限公司 3-硝基-1，2，4-三氮唑的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3150486A1 (de) * 1981-12-19 1983-08-25 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Imidazo(4,5-c)pyridine, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
AU695957B2 (en) * 1995-04-21 1998-08-27 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds and their use as modulators of the GABA A receptor complex
GB9702524D0 (en) * 1997-02-07 1997-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2001514539A (ja) 1997-03-04 2001-09-11 メドトロニック・インコーポレーテッド 手術用ステープラー用の生体プロテーゼフィルムストリップ及びその取り付け方法
JP2002541146A (ja) 1999-04-02 2002-12-03 ニューロゲン コーポレイション アリールおよびヘテロアリール融合のアミノアルキル−イミダゾール誘導体および糖尿病薬としてのその使用
EP1165517A1 (en) 1999-04-02 2002-01-02 Neurogen Corporation N-benzimidazolylmethyl- and n-indolylmethyl-benzamides and their use as crf modulators
JP2002541145A (ja) 1999-04-02 2002-12-03 ニューロゲン コーポレイション アリールおよびヘテロアリール縮合アミノアルキル−イミダゾール誘導体：ブラジキニンｂ２受容体選択性モジュレータ
CA2369557A1 (en) * 1999-04-02 2000-10-12 Neurogen Corporation Aryl and heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of gabaa receptors
WO2000059950A1 (en) * 1999-04-08 2000-10-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Polymerization of non-fluorinated monomers in carbon dioxide
DE60025604T2 (de) * 1999-06-22 2006-07-27 Neurosearch A/S Benzimidazol-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
GB9921150D0 (en) * 1999-09-07 1999-11-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU7622500A (en) 2000-09-29 2002-07-01 Neurogen Corp High affinity small molecule c5a receptor modulators
US20030055037A1 (en) 2000-10-06 2003-03-20 Delombaert Stephane Benzimidazole and indole derivatives as CRF receptor modulators
US7030150B2 (en) 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2485119C2 (ru) * 2007-07-16 2013-06-20 Мсд Осс Б.В. ПРОИЗВОДНЫЕ 6-ФЕНИЛ-1Н-ИМИДАЗО[4,5-c]ПИРИДИН-4-КАРБОНИТРИЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КАТЕПСИНА
RU2612530C2 (ru) * 2011-11-10 2017-03-09 Ре: Вирал Лтд Производные бензимидазола, полезные при лечении респираторно-синцитиальной вирусной инфекции
RU2748884C2 (ru) * 2015-07-20 2021-06-01 Джензим Корпорейшн Ингибиторы рецептора колониестимулирующего фактора-1 (csf-1r)
US11274108B2 (en) 2015-07-20 2022-03-15 Genzyme Corporation Colony stimulating factor-1 receptor (CSF-1R) inhibitors
US11530216B2 (en) 2020-12-23 2022-12-20 Genzyme Corporation Deuterated colony stimulating factor-1 receptor (CSF-1R) inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL156294A0 (en) 2004-01-04
EP1368342B1 (en) 2005-09-07
NO326558B1 (no) 2009-01-12
KR100854174B1 (ko) 2008-08-26
PA8535601A1 (es) 2002-11-28
BG107899A (bg) 2004-08-31
TWI304402B (en) 2008-12-21
US20080227793A1 (en) 2008-09-18
US7642267B2 (en) 2010-01-05
EP1368342B3 (en) 2010-12-01
NO20032834D0 (no) 2003-06-20
ATE304008T1 (de) 2005-09-15
ES2256325T3 (es) 2006-07-16
ECSP034656A (es) 2003-10-28
US20100267698A1 (en) 2010-10-21
AP1503A (en) 2005-12-24
PL366243A1 (en) 2005-01-24
UA75902C2 (en) 2006-06-15
EP1368342A2 (en) 2003-12-10
US20060025425A1 (en) 2006-02-02
US7300945B2 (en) 2007-11-27
UY27095A1 (es) 2002-07-31
KR20030071789A (ko) 2003-09-06
NZ526330A (en) 2006-09-29
AP2003002818A0 (en) 2003-06-30
CO5390086A1 (es) 2004-04-30
MY141733A (en) 2010-06-15
EE200300304A (et) 2003-12-15
ZA200304544B (en) 2005-05-25
MA26974A1 (fr) 2004-12-20
MXPA03005493A (es) 2004-04-20
US20030069257A1 (en) 2003-04-10
WO2002050062A3 (en) 2003-01-16
EE05108B1 (et) 2008-12-15
NO20032834L (no) 2003-08-08
OA12539A (en) 2006-06-05
WO2002050062A2 (en) 2002-06-27
SK7672003A3 (en) 2004-07-07
HRP20030483A9 (en) 2007-06-30
US6916819B2 (en) 2005-07-12
AR035774A1 (es) 2004-07-14
HRP20030483A2 (en) 2005-04-30
CN1553909A (zh) 2004-12-08
PE20020720A1 (es) 2002-08-12
JP2004536782A (ja) 2004-12-09
CZ20031676A3 (en) 2004-03-17
EG24590A (en) 2009-12-07
EA200300713A1 (ru) 2004-02-26
DE60113302D1 (de) 2005-10-13
HUP0303849A2 (hu) 2004-03-01
CA2431592A1 (en) 2002-06-27
AU3276802A (en) 2002-07-01
IS6855A (is) 2003-06-20
YU51703A (sh) 2006-05-25
BR0116385A (pt) 2005-12-13
AU2002232768B2 (en) 2007-09-06
HUP0303849A3 (en) 2009-08-28
DE60113302T2 (de) 2006-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007157B1 (ru) Производные бензимидазола и пиридилимидазола в качестве лигандов рецепторов гамма-аминомасляной кислоты
AU2005321946B2 (en) Enzyme modulators and treatments
KR101288696B1 (ko) 플루오렌 유도체, 상기 유도체를 함유하는 조성물 및이들의 용도
US20080090834A1 (en) Selective azole pde10a inhibitor compounds
CA2012666C (en) Diazepine antiallergy agents
KR20000029548A (ko) 가바수용체에대한리간드로서의치환된트리아졸로-피리다진유도체
CA2643796A1 (en) Polycyclic cinnamide derivatives
KR20150072412A (ko) Gdf-8 억제제
JP2009523701A (ja) 縮合複素環化合物およびその用途
JP2008539185A (ja) プロスタグランジン受容体リガンドとしてのピラゾール化合物
EP2454239A1 (en) Substituted triazole and imidazole derivatives as gamma secretase modulators
JP6549311B2 (ja) インドール誘導体、その調製方法および医薬におけるその使用
AU2014249003A1 (en) Novel compounds and compositions for inhibition of FASN
JP6285470B2 (ja) 新規化合物
CZ292792B6 (cs) Chinoxalindiony, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
JP2898256B2 (ja) 特定の４−アリール−５−カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジンを含む医薬組成物
KR20150074007A (ko) 3,4-이치환된 1h-피라졸 및 4,5-이치환된 티아졸 syk 억제제
AU2014209950A1 (en) New pyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors (PDE-10)
CN116375683A (zh) 二氮唑类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2023158795A1 (en) Inhibitors of rna helicase dhx9 and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU