JP2002541146A - アリールおよびヘテロアリール融合のアミノアルキル−イミダゾール誘導体および糖尿病薬としてのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【化１】 式（Ｉ）またはその医薬上許容しうる無毒性塩が開示され、ここでＸ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは本文に規定される種類である。この種の化合物は肥満症および糖尿病の処置に有用である。さらに本発明は、血中グルコースレベルの変調に関与する細胞リセプタを位置確認するための標識プローブをも提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本出願は、１９９９年４月２日付け出願の米国特許出願第６０／１２７，６５
６号を優先権とする。

【０００２】 本発明は、１−ベンジルイミダゾール誘導体に関し、より詳細には医薬剤とし
て（たとえば血中グルコースレベルの変調剤として）のこの種の化合物の使用に
関するものである。さらに本発明は、この種の化合物を含む医薬組成物、並びに
摂取および食物代謝に関連した各種の障害を処置する際のこの種の化合物の使用
にも関するものである。さらに本発明は、血中グルコースレベルの変調に関与す
る細胞リセプタを位置確認するためのプローブとしての前記化合物の使用にも関
するものである。

【０００３】 （背景技術） 糖尿病は、不充分なインシュリン分泌および／または標的組織インシュリン耐
性から生ずる炭水化物および脂肪の代謝阻害の慢性症候群である。これは２種の
主たる形態で生ずる：インシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ、タイプ１）および
非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ、タイプ２）。これら形態は病因、発
生年齢および処置にて相違する。タイプ１は小児の際の発生を特徴とし、患者は
典型的には生命を維持すべく外来インシュリンに完全に依存するようになる。こ
の障害は、膵臓ランゲルハンス島によるインシュリン生成の欠如に関連する。こ
の病気は一般にインシュリン分泌性小島β細胞の個数における劇的減少を特徴と
する。

【０００４】 ＮＩＤＤＭは一般に生命の後期（年齢４０〜６０歳）にて出現し、しばしば肥
満症に関連する。ＮＩＤＤＭを有する患者は通常のインシュリン基礎レベルを示
すが、グルコース負荷に対し異常なインシュリン分泌応答（遅延もしくは低下）
を示す。病気が進行するにつれ、インシュリン標的組織はインシュリンに対する
応答減少の徴候を示す（インシュリン耐性）。この障害の効果的処置は一般に、
経口血糖降下薬物の使用と共に或いはそれなしにダイエット管理により得られる
。スルホニル尿素類は、ＮＩＤＤＭの処置に使用される種類の血糖降下化合物で
ある。これら薬物は、インシュリンを細胞内貯蔵部から放出させることによりそ
の作用を発揮する。過剰のインシュリン放出に基づく重大な低血糖を誘発させな
いためには、これら薬剤の投与に際し注意せねばならない。さらに、過剰投与は
外来インシュリンの投与を必要とする点までインシュリン貯蔵部を消耗させうる
。

【０００５】 胃腸管を介し投与されたグルコースは、グルコース刺激インシュリン分泌を開
始させる或る種の胃腸分泌「インクレチン」ホルモンの確認およびこの種のイン
クレチンホルモンの作用を変調させる特定細胞表面リセプタの確認をもたらすべ
く静脈内投与される対比グルコース投与よりも大のインシュリン放出の刺激をも
たらす。グルカゴン様ペプチド−１（７−３６）−アミド（ＧＬＰ−１）がこの
種の１種のインクレチンホルモンであって、食物摂取に呼応して胃腸Ｌ細胞から
分泌されると共に膵臓β細胞からのインシュリン分泌を増大させる［Ｈ．Ｃ．フ
ェーマン；Ｒ．ゴークおよびＢ．ゴーク（１９９５）、エンドクリノロジー・レ
ビュー、第１６巻、第３９０−４１０頁］。ＧＬＰ−１は小島β−細胞にて発現
されるＧ−蛋白結合リセプタへの結合を介しその作用を果たす。

【０００６】 スルホニル尿素類とは異なりＧＬＰ−１の作用は、ＧＬＰ−１のインシュリン
刺激性作用が低血漿グルコースレベルにて排除される点において、血漿グルコー
ス濃度に依存する。インシュリン分泌のその刺激に加え、ＧＬＰ−１はさらにイ
ンシュリン合成をも増大させ［ＤＪ．ドルッカー（１９８７）、プロシーディン
グ・ナショナル・アカデミー・サイエンス、ＵＳＡ、第８４巻：第３４３４−３
４３８頁］、グルカゴン分泌を抑制し［カワイ（１９８９）、エンドクリノロジ
ー、第１２４巻、第１７６８−１７７３頁］、さらに空腹感を遅延させる［ＭＡ
．ナウク（１９９５）、グート、第３７（２）巻、第Ａ１２４頁］。この作用の
組合せは、非インシュリン依存性糖尿病を処置すべく現在使用されている他の薬
剤に比べＧＬＰ−１に独特かつ有力な治療上の利点を与える。ＮＩＤＤＭによる
患者の臨床試験において、ＧＬＰ−１の皮下投与は食後のグルコースレベルを正
常にしうることが判明した［トッド等（１９９７）、ヨーロピアン・ジャーナル
・クリニカル・インベスチゲーション、第２７巻、第５３３−５３６頁］。ＧＬ
Ｐ−１の作用を模擬する（すなわち膵臓β−細胞からのインシュリン分泌を刺激
するが、正常血中グルコースレベルよりも高い濃度においてのみ刺激する）薬物
がＮＩＤＤＭの処置に使用するには特に望ましい。この種の薬物は、ＧＬＰ−１
リセプタのシグナル変換活性を変調させることにより作用しうる。

【０００７】 臨床試験においてＧＬＰ−１は、食欲を低下させると共に正常体重患者および
肥満症患者の両者にて満腹感を増加させることが示されている［たとえばＪ．ク
リストフェ、アニュアル・ＮＹアカデミー・サイエンス（１９９８）、第８６５
巻、第３２３−３３５頁およびＪ．Ｐ．グートウィラー、アメリカン・ジャーナ
ル・フィジロジー（１９９９）、第２７６巻、第Ｒ１５４１−１５４４頁、参照
］。かくしてＧＬＰ−１リセプタの活性を変調させる薬物は、肥満症障害および
摂取障害の処置につき有用である。

【０００８】 血中グルコースレベルに対する化合物の作用はグルコース許容度試験の使用を
介しインビボで決定することができ、各血中グルコースレベルにてグルコース投
入を受けた実験動物を化合物の存在下および不存在下に監視する。グルコース許
容度に対する試験化合物の効果はワング等、ジャーナル・クリニカル・インベス
チゲーション（１９９５）、第９５巻、第４１７−４２１頁およびホルスト、カ
レント・オピニオン・イン・エンドクリノロジー・アンド・ダイアビーツ（１９
９８）、第５巻、第１０８−１１５頁に検討されたように非糖尿実験動物にて評
価することができる。

【０００９】 代案として、血中グリコースレベルに対する試験化合物の作用は、糖尿病（た
とえばストレプトゾトシン（ＳＴＺ）−誘発糖尿病）の動物モデルにて評価する
こともできる。この種の分析はタンクレーデ等［ブリティシュ・ジャーナル・エ
キスペリメンタル・パスウェイ（１９８３）、第６４巻、第１１７−１２３頁］
、ユノッド等［ジャーナル・クリニカル・インベスチゲーション（１９６９）、
第４８巻、第２１２９−２１３９頁］、ロンズ等［ジャーナル・メジカル・ケミ
ストリー（１９９７）、第４０巻、第３７９３−３８０３頁］並びにマロフおよ
びボイド［ダイアビートロジア（１９８６）、第２９巻、第２９５−３００頁］
により開示されている。

【００１０】 化合物とＧＬＰ−１リセプタとの相互作用を監視するインビトロ実験は、血中
グルコースレベルに対する化合物の作用を確実に予測する為に使用することもで
きる。この種の１つの実験において、或る種の細胞ラインにて極めて多く組換ま
たは自然のいずれかで発現されるＧＬＰ−１リセプタと化合物との相互作用は、
細胞系ルシフェラーゼスクリーンにより或いはたとえばＧＬＰ−１もしくはＧＬ
Ｐ（７−３６）ペプチドのような標識ＧＬＰ−１リガンドとの競合結合を測定す
る結合実験により判定することができる。

【００１１】 Ｇ_Ｓ刺激性Ｇ−蛋白質サブ単位に結合するリセプタは、アデニレートシクラー
ゼ経路を介し細胞内シグナルを変換する。作働剤によるこれらリセプタの刺激は
典型的には細胞質ｃＡＭＰレベルの上昇をもたらして、各種の遺伝子（すなわち
一般に転写因子のための結合部位（ｃＡＭＰ応答要素--ＣＲＥｓ）を含有するプ
ロモータ、すなわちＣＲＥＢ（ＣＲＥ結合蛋白質）を有するもの）の転写を始動
させることができる。

【００１２】 リセプタ変調は、蛍ルシフェラーゼリポータ遺伝子の転写活性の測定を介し測
定することができる。この種の分析は、ＧＬＰ−１リセプタ（Ｇ_ｓ結合リセプタ
）発現プラスミドおよびルシフェラーゼリポータプラスミドが安定的にトランス
フェクトされた支那ハムスター卵細胞ライン（ＣＨＯ−Ｋ１）を使用することが
でき、ここでルシフェラーゼ発現は多重ＣＲＥｓの転写制御下にある。これら細
胞ラインにおいて、ＧＬＰ−１作働剤ＧＬＰ（７−３６）ペプチドは、グロマダ
等［（１９９５）、ＦＥＢＳレタース、第３７３巻、第１８２−１８６頁］によ
り報告されたデータに類似する能力（ＥＣ_５０〜２０ｐＭ）で投入量依存的にル
シフェラーゼ発現を刺激する。

【００１３】 化合物は、不透明多重ウェルプレートに１ウェル当たり１５，０００個の細胞
を接種してスクリーニングされる。次いで細胞を組織培養インキュベータにて１
晩培養する。化合物は１％ＤＭＳＯに４μＭの最終濃度までディスペンスされる
。６時間の培養後、細胞をルシフェラーゼ活性につき分析し、この活性はルミノ
メータで測定される。

【００１４】 （発明の開示） 本発明は下式Ｉの化合物を提供する。さらに本発明は特異的に好ましくは高親
和性にて特定細胞リセプタに結合する式Ｉの化合物を提供する。好ましくはリセ
プタは細胞表面リセプタ、より好ましくはＧ−蛋白結合リセプタである。一層好
ましくはリセプタはセクレチン様リセプタである。極めて好適なリセプタはＧＬ
Ｐリセプタであり、最も好ましくはリセプタはＧＬＰ−１リセプタである。この
種の化合物は糖尿病、特に非インシュリン依存性糖尿病（タイプ２の糖尿病）の
処置、並びに肥満症および摂取障害の処置に有用である。

【００１５】 さらに本発明は糖尿病（特に非インシュリン依存性糖尿病（タイプ２の糖尿病
）、肥満症または摂取障害に罹患した患者の処置方法をも含み、これにはこの種
の処置を必要とする患者に有効量の本発明による化合物を投与する。これら障害
に罹患したヒト患者、家畜動物（ペット）または飼育動物の本発明による有効量
の化合物での処置も本発明に包含される。

【００１６】 別の面において、本発明は特定リセプタを位置確認するためのプローブとして
有用である化合物を提供する。好ましくは、これらリセプタは血中グリコースレ
ベルを変調させる。この種のリセプタは好ましくは組織試料（特に組織セクショ
ン）にて位置確認される。この種のプローブは、組織試料または組織試料の細胞
膜調製にて発現されたこの種のリセプタのレベルを測定すると共に生存患者にお
けるリセプタを位置確認する（たとえばＰＥＴ走査を介する）ためにも有用であ
る。

【００１７】 さらに本発明は細胞表面ＧＬＰ１リセプタのシグナル変換活性の改変方法をも
含み、この方法はこの種のリセプタを発現する細胞を下式Ｉの有効量の化合物に
露呈することからなっている。

【００１８】 さらに本発明は式Ｉの化合物からなる医薬組成物をも提供し、この組成物は包
装医薬組成物を包含する。包装医薬組成物は容器と、処置を必要とする患者を処
置するための組成物を使用する指針とを含みうる。特に本発明は、容器と糖尿病
、肥満症もしくは摂取障害に罹患した患者を処置する組成物を使用するための指
針とを含む包装医薬組成物を包含する。

【００１９】 従って広義において本発明は、式Ｉ：

【化６】 ［式中、Ｒ_７はＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル（Ｒ_７がＨであればＲ_１は２−、３
−もしくは４−ピコリルまたはベンジルを示し、そのそれぞれは必要に応じ独立
してハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ _６ アルコキシもしくはＣ_１−Ｃ_６アルキルにより一置換、二置換もしくは三置換
される）； アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシ； −Ｏ（ＣＨ_２）ｎＣＯ_２Ｒ_８（ここでｎは１、２、３、４である）、ＮＲ_８ＣＯ
Ｒ_９、ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９もしくはＣＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８およびＲ_９は
同一もしくは異なるものであって水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し；または
ＮＲ_８Ｒ_９は５−、６−もしくは７−員のヘテロシクロアルキル環を形成する）
； ＳＯ_２Ｒ_８、ＮＨＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２ＮＨＲ_８、ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ_８、ＣＯＮＨ
ＳＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８は上記の意味を有する）； Ｏ（ＣＨ_２）ｎ−Ｇ（ここでｎは１、２、３もしくは４であり、ＧはＳＯ_２Ｒ_８ 、ＮＨＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２ＮＨＲ_８、ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ_８、ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ_８ （ここでＲ_８は上記の意味を有する）；または テトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、チオ
フェンもしくはピリジルを示し； Ｒ_７がＣ_１−Ｃ_６アルキルを示せばＲ_１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、シクロペンチル
もしくはシクロプロピルメチルを示し； Ｒ_２はヒドロキシ； Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ（そのそれぞれは必要に応じ
アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、Ｃ_５−Ｃ_７シク
ロアルキルアミノまたはＣ_５−Ｃ_７シクロアルコキシにより置換される）；また
は Ｏ（ＣＨ_２）ｎＣＯ_２Ｒ_８（ここでｎ＝１、２、３もしくは４である）、ＮＲ_８ ＣＯＲ_９、ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９もしくはＣＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８およびＲ _９ は同一もしくは異なるものであって水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し、ま
たはＮＲ_８Ｒ_９は５−、６−もしくは７−員の複素環を形成する）を示し； Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し； Ｒ_４はＣ_１−Ｃ_６アルコキシを示し；または Ｒ_４はＲ_１およびＲ_７が低級アルキルであればメチルを示し； Ｒ_５およびＲ₆は同一もしくは異なるものであって水素もしくはハロゲン； Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ（そのアルキル部分は必要に
応じアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換される）ま
たはＣ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル基（ここで異原子は窒素であると共に窒素
は親アルキル部分に結合する）； Ｏ（ＣＨ_２）ｎＣＯ_２Ｒ_８（ここでｎ＝１、２、３、４である）、ＮＲ_８ＣＯＲ _９ 、ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９もしくはＣＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８およびＲ_９は同
一もしくは異なるものであって水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝鎖の低級アルキルを示し、ＮＲ_８Ｒ_９は５−、６−もしくは７−員の複
素環を形成する）を示し； Ｘは結合、ＣＨ_２ＯもしくはＣＨ＝ＣＨを示し； Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立してＣＨもしくはＮを示し、ただしＡ、Ｂ、Ｃおよび
Ｄの２個以下はＮを示す］ の化合物またはその医薬上許容しうる無毒性塩に向けられる。

【００２０】 これら化合物は肥満症および糖尿病の診断および処置に有用である。

【００２１】 （発明の詳細な説明） 本発明の化合物は式Ｉ：

【化７】 ［式中、Ｒ_７はＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル（Ｒ_７がＨであればＲ_１は２−、３
−もしくは４−ピコリルまたはベンジルを示し、そのそれぞれは必要に応じ独立
してハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ _６ アルコキシもしくはＣ_１−Ｃ_６アルキルにより一置換、二置換もしくは三置換
される）； アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシ； −Ｏ（ＣＨ_２）ｎＣＯ_２Ｒ_８（ここでｎは１、２、３、４である）、ＮＲ_８ＣＯ
Ｒ_９、ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９もしくはＣＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８およびＲ_９は
同一もしくは異なるものであって水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し；または
ＮＲ_８Ｒ_９は５−、６−もしくは７−員のヘテロシクロアルキル環を形成する）
； ＳＯ_２Ｒ_８、ＮＨＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２ＮＨＲ_８、ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ_８、ＣＯＮＨ
ＳＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８は上記の意味を有する）； Ｏ（ＣＨ_２）ｎ−Ｇ（ここでｎは１、２、３もしくは４であり、ＧはＳＯ_２Ｒ_８ 、ＮＨＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２ＮＨＲ_８、ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ_８、ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ_８ （ここでＲ_８は上記の意味を有する）；または テトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、チオ
フェンもしくはピリジルを示し； Ｒ_７がＣ_１−Ｃ_６アルキルを示せばＲ_１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、シクロペンチル
もしくはシクロプロピルメチルを示し； Ｒ_２はヒドロキシ； Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ（そのそれぞれは必要に応じ
アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、Ｃ_５−Ｃ_７シク
ロアルキルアミノまたはＣ_５−Ｃ_７シクロアルコキシにより置換される）；また
は Ｏ（ＣＨ_２）ｎＣＯ_２Ｒ_８（ここでｎ＝１、２、３もしくは４である）、ＮＲ_８ ＣＯＲ_９、ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９もしくはＣＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８およびＲ _９ は同一もしくは異なるものであって水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し、ま
たはＮＲ_８Ｒ_９は５−、６−もしくは７−員の複素環を形成する）を示し； Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し； Ｒ_４はＣ_１−Ｃ_６アルコキシを示し；または Ｒ_４はＲ_１およびＲ_７が低級アルキルであればメチルを示し； Ｒ_５およびＲ₆は同一もしくは異なるものであって水素もしくはハロゲン； Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ（そのアルキル部分は必要に
応じアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換される）ま
たはＣ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル基（ここで異原子は窒素であると共に窒素
は親アルキル部分に結合する）； Ｏ（ＣＨ_２）ｎＣＯ_２Ｒ_８（ここでｎ＝１、２、３、４である）、ＮＲ_８ＣＯＲ _９ 、ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９もしくはＣＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８およびＲ_９は同
一もしくは異なるものであって水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もし
くは分枝鎖の低級アルキルを示し、ＮＲ_８Ｒ_９は５−、６−もしくは７−員の複
素環を形成する）を示し； Ｘは結合、ＣＨ_２ＯもしくはＣＨＣＨを示し； Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは同一もしくは異なるものであってＣＨもしくはＮを示し、
ただしＡ、Ｂ、ＣおよびＤの２個以下はＮを示す］ またはその医薬上許容しうる無毒性塩により示される。

【００２２】 本発明の好適化合物は式ＩＩ：

【化８】 ［式中、Ｒ_１は必要に応じ独立してハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シ
アノ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシもしくはＣ_１−Ｃ_６アルキルにより
一置換、二置換もしくは三置換されるベンジル；または アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシを示し； Ｒ_２はヒドロキシ； Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ（そのそれぞれは必要に応じ
アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、Ｃ_５−Ｃ_７シク
ロアルキルアミノまたはＣ_５−Ｃ_７シクロアルコキシにより置換される）；また
は Ｏ（ＣＨ_２）ｎＣＯ_２Ｒ_８（ここでｎ＝１、２、３もしくは４である）、ＮＲ_８ ＣＯＲ_９、ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９もしくはＣＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８およびＲ _９ は同一もしくは異なるものであって水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し、ま
たはＮＲ_８Ｒ_９は５−、６−もしくは７−員の複素環を形成する）を示し； Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し； Ｒ_４はＣ_１−Ｃ_６アルコキシを示し；または Ｒ_５およびＲ_６は同一もしくは異なるものであって水素もしくはハロゲン； Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ（そのアルキル部分は必要に
応じアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノまたはＣ_５−Ｃ_７ ヘテロシクロアルキル基（ここで異原子は窒素であると共に窒素は親アルキル部
分に結合する）で置換される）を示し； Ｘは結合またはＣＨ_２Ｏを示す］ により示される。 式ＩＩの好適化合物は、Ｒ_５およびＲ_６の一方が水素であるものを包含する。
式ＩＩの他の好適化合物は、Ｒ_４がメトキシであり、Ｒ_５およびＲ_６の一方が水
素であり、Ｒ_５およびＲ_６の他方がアルコキシであるものである。式ＩＩのさら
に他の好適化合物は、Ｒ_７がＣ_４−Ｃ_６アルキルであるものである。

【００２３】 式ＩＩの一層好適な化合物は、Ｘが結合であるものを包含する。式ＩＩの他の
一層好適な化合物は、Ｒ_１がオルト位置にて一置換されたベンジルであるもので
ある。式ＩＩの特に好適な化合物は、Ｒ_７がＣ_４−Ｃ_６アルキルであると共にＸ
が結合であるものである。

【００２４】 本発明の他の好適化合物は式ＩＩＩ

【化９】 ［式中、Ｒ_７はＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し； Ｒ_１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、シクロペンチルもしくはシクロプロピルメチルを示
し； Ｒ_２はヒドロキシ； Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ（そのそれぞれは必要に応じ
アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、Ｃ_５−Ｃ_７シク
ロアルキルアミノまたはＣ_５−Ｃ_７シクロアルコキシにより置換される）；また
は Ｏ（ＣＨ_２）ｎＣＯ_２Ｒ_８（ここでｎ＝１、２、３もしくは４である）、ＮＲ_８ ＣＯＲ_９、ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９もしくはＣＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８およびＲ _９ は同一もしくは異なるものであって水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し、ま
たはＮＲ_８Ｒ_９は５−、６−もしくは７−員の複素環を形成する）を示し； Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し； Ｒ_４はＣ_１−Ｃ_６アルコキシを示し； Ｒ_４はＲ_１およびＲ_７が低級アルキルであればメチルを示し； Ｒ_５およびＲ_６は同一もしくは異なるものであって水素もしくはハロゲン； Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ（そのアルキル部分は必要に
応じアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノまたはＣ_５−Ｃ_７ ヘテロシクロアルキル基（ここで異原子は窒素であると共に窒素は親アルキル部
分に結合する）により置換される）を示し； Ｏ（ＣＨ_２）ｎＣＯ_２Ｒ_８（ここでｎ＝１、２、３もしくは４である）、ＮＲ_８ ＣＯＲ_９、ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９もしくはＣＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８およびＲ _９ は同一もしくは異なるものであって水素または１〜６個の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルを示し、ＮＲ_８Ｒ_９は５−、６−もしくは７−
員の複素環を形成する）を示し； Ｘは結合またはＣＨ_２Ｏを示す］ により示される。

【００２５】 式ＩＩＩの好適化合物は、Ｒ_３およびＲ_７がメチルであるものを包含する。式
ＩＩＩの他の好適化合物は、Ｒ_１がプロピルもしくはシクロプロピルメチルであ
るものである。式ＩＩＩのさらに他の好適化合物は、Ｒ_１がシクロペンチルであ
るものである。

【００２６】 式ＩＩＩの特に好適化合物は、ＸがＣＨ_２Ｏであるものを包含する。式ＩＩＩ
の他の特に好適な化合物は、Ｒ_１がプロピルもしくはシクロプロピルメチルであ
るものである。式ＩＩＩのさらに他の特に好適な化合物は、Ｒ_１がプロピルもし
くはシクロプロピルメチルであると共にＲ_５およびＲ_６の一方が水素であるもの
である。式ＩＩＩの他の特に好適な化合物は、Ｒ_１がプロピルであり、Ｒ_４がメ
トキシもしくはメチルであり、Ｒ_５およびＲ_６の一方が水素であり、Ｒ_５および
Ｒ_６の他方がアルコキシであるものである。

【００２７】 本発明の他の好適化合物は式ＩＶ

【化１０】 ［式中、Ｒ_７はＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し； Ｒ_１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、シクロペンチルもしくはシクロプロピルメチルを示
し； Ｒ_２はヒドロキシ； Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ（そのそれぞれは必要に応じ
アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、Ｃ_５−Ｃ_７シク
ロアルキルアミノもしくはＣ_５−Ｃ_７シクロアルコキシにより置換される）；ま
たは Ｏ（ＣＨ_２）ｎＣＯ_２Ｒ_８（ここでｎ＝１、２、３もしくは４である）、ＮＲ_８ ＣＯＲ_９、ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９もしくはＣＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８およびＲ _９ は同一もしくは異なるものであって水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し、ま
たはＮＲ_８Ｒ_９は５−、６−もしくは７−員の複素環を形成する）を示し； Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し； Ｒ_４はＣ_１−Ｃ_６アルコキシを示し； Ｒ_４はＲ_１およびＲ_７が低級アルキルであればメチルを示し； Ｒ_５およびＲ_６は同一もしくは異なるものであって水素もしくはハロゲン； Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ（それぞれのアルキル部分は
必要に応じアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノまたはＣ_５ −Ｃ_７ヘテロシクロアルキル基（ここで異原子は窒素であると共に窒素は親アル
キル部分に結合する）により置換される）を示し； Ｏ（ＣＨ_２）ｎＣＯ_２Ｒ_８（ここでｎ＝１、２、３もしくは４である）、ＮＲ_８ ＣＯＲ_９、ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９もしくはＣＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８およびＲ _９ は同一もしくは異なるものであって水素または１〜６個の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルを示し、ＮＲ_８Ｒ_９は５−、６−もしくは７−
員の複素環を形成する）を示し； Ｘは結合またはＣＨ_２Ｏを示す］ により示される。

【００２８】 式ＩＶの好適化合物は、Ｒ_３およびＲ_７がメチルであるものである。式ＩＶの
他の好適化合物は、Ｒ_１がプロピルもしくはシクロプロピルメチルであるもので
ある。式ＩＶのさらに他の好適化合物は、Ｒ_１がシクロペンチルであるものであ
る。式ＩＶのさらに他の好適化合物は、ＸがＣＨ_２Ｏであるものを包含する。

【００２９】 式ＩＶの一層好適な化合物は、Ｒ_１がプロピルもしくはシクロプロピルメチル
であるものである。式ＩＶの特に好適な化合物は、Ｒ_１がプロピルもしくはシク
ロプロピルメチルであると共にＲ_５およびＲ_６の一方が水素であるものである。
式ＩＶのさらに他の特に好適な化合物は、Ｒ_１がプロピルであり、Ｒ_４がメトキ
シもしくはメチルであり、Ｒ_５およびＲ_６の一方が水素であり、Ｒ_５およびＲ_６ の他方がアルコキシであるものを包含する。

【００３０】 本発明の他の好適化合物は式Ｖ

【化１１】 ［式中、Ｒ_１は必要に応じ独立してハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シ
アノ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシもしくはＣ_１−Ｃ_６アルキルにより
一置換、二置換もしくは三置換されるベンジル；または アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシを示し； Ｒ_２はヒドロキシ； Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ（そのそれぞれは必要に応じ
アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、Ｃ_５−Ｃ_７シク
ロアルキルアミノまたはＣ_５−Ｃ_７シクロアルコキシにより置換される）；また
は Ｏ（ＣＨ_２）ｎＣＯ_２Ｒ_８（ここでｎ＝１、２、３もしくは４である）、ＮＲ_８ ＣＯＲ_９、ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９もしくはＣＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８およびＲ _９ は同一もしくは異なるものであって水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し、ま
たはＮＲ_８Ｒ_９は５−、６−もしくは７−員の複素環を形成する）を示し； Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し； Ｒ_４はＣ_１−Ｃ_６アルコキシを示し； Ｒ_５およびＲ_６は同一もしくは異なるものであって水素もしくはハロゲン； Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ（それぞれのアルキル部分は
必要に応じアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノまたはＣ_５ −Ｃ_７ヘテロシクロアルキル基（ここで異原子は窒素であると共に窒素は親アル
キル部分に結合する）により置換される）を示し； Ｘは結合またはＣＨ_２Ｏを示す］ により示される。

【００３１】 式Ｖの好適化合物は、Ｒ_５およびＲ_６の一方が水素であるものである。式Ｖの
他の好適化合物は、Ｒ_４がメトキシであり、Ｒ_５およびＲ_６の一方が水素であり
、Ｒ_５およびＲ_６の他方がアルコキシであるものである。式Ｖの一層好適な化合
物は、Ｒ_７がＣ_４−Ｃ_６アルキルであるものを包含する。

【００３２】 式Ｖの特に好適な化合物は、Ｘが結合であるものを包含する。式Ｖの他の特に
好適な化合物は、Ｒ_１がオルト位置にて一置換されたベンジルであるものである
。式Ｖのさらに他の特に好適な化合物は、Ｒ_７がＣ_４−Ｃ_６アルキルであると共
にＸが結合であるものである。

【００３３】 或る種の状況において、式Ｉの化合物は１個もしくはそれ以上の不整炭素原子
を有することができ、従って化合物は種々異なる立体異性型にて存在することが
できる。これら化合物はたとえばラセミ体または光学活性型となりうる。これら
状況において、単一エナンチオマー（すなわち光学活性形態）は不整合成により
或いはラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は、たとえば分
割剤の存在下における結晶化またはたとえばキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロ
マトグラフィーのような常法により達成することができる。

【００３４】 式Ｉに包含される本発明の代表的化合物は、限定はしないが実施例に記載した
化合物およびその医薬上許容しうる酸付加塩を包含する。さらに、本発明の化合
物が酸付加塩として得られれば、酸塩の溶液を塩基化することにより遊離塩基を
得ることもできる。逆に、生成物が遊離塩基であれば、付加塩（特に医薬上許容
しうる付加塩）は遊離塩基を適する有機溶剤に溶解させると共に、塩基化合物か
ら酸付加塩を作成するための慣用の手順に従い溶液を酸で処理して生成させるこ
とができる。

【００３５】 無毒性医薬塩はたとえば塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、蟻
酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石
酸、マレイン酸、沃化水素酸、アルカン酸（たとえば酢酸）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ _２ ）ｎ−ＣＯＯＨ（ここでｎは０−４である）などの酸の塩を包含する。当業者
は広範な種類の医薬上許容しうる無毒性付加塩を認識するであろう。

【００３６】 さらに本発明は、式Ｉの化合物のアシル化プロドラグをも包含する。当業者は
、医薬上許容しうる無毒性付加塩および式Ｉにより包含される化合物のアシル化
プロドラグを作成すべく使用しうる各種の合成方法論を認識するであろう。

【００３７】 本発明において「アルキル」もしくは「低級アルキル」とはＣ_１−Ｃ_６アルキ
ル、すなわち１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、た
とえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、２−ヘキシル、３−ヘキシルおよび３−メチルペンチルを意味する。好適Ｃ _１ −Ｃ_６アルキル基はメチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルもし
くはシクロプロピルメチルである。

【００３８】 本発明において「アルコキシ」もしくは「低級アルコキシ」とはＣ_１−Ｃ_６ア
ルコキシ、すなわち１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルコキ
シ基、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペントキシ、イソペン
トキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシおよび
３−メチルペントキシを意味する。

【００３９】 （ヘテロ）環式環とは脂肪族もしくは芳香族のいずれかであると共に必要に応
じ少なくとも１個の異原子を有する環を意味する。異原子は窒素、硫黄および酸
素を包含する。この種の（ヘテロ）環式環の例はシクロヘキシル、シクロペンチ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルなどである。

【００４０】 本発明にてヘテロアリール（芳香族複素環）とは窒素、酸素もしくは硫黄から
選択される少なくとも１個〜４個までの異原子を含有する５−、６−もしくは７
−員環の１種もしくはそれ以上の芳香族環系を意味する。この種のヘテロアリー
ル基はたとえばチエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、（イソ）オキ
サゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、（イソ）キノリニル、ナフ
チリジニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルを包含する。

【００４１】 ここで用いるジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ基における各アルキル基は他の
ものとは独立する。

【００４２】 ヘテロアリール基の特定例は次の通りである：

【化１２】 ［式中、Ｌは窒素もしくは−ＣＲ^１１であり； Ｔは−ＮＲ^１９、酸素もしくは硫黄であり； Ｒ^１１およびＲ^１１′は同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲン、ヒド
ロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アミノまたはモノ−
もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから選択され； Ｒ^１２、Ｒ^１２′およびＲ^１３は同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲ
ン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アミノ、モノ−もし
くはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ヒドロキシもしくはトリフルオロメチル
から選択され； Ｒ^１９は水素、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルである］。

【００４３】 本発明は、式Ｉにより示される化合物の全ての可能な互変異性体およびロータ
マーを包含する。

【００４４】 本発明における「ハロゲン」という用語は弗素、臭素、塩素および沃素を意味
する。

【００４５】 一般式Ｉの化合物は、慣用の医薬上許容しうる無毒性キャリヤ、アジュバント
およびベヒクルを含有する投与単位処方物にて経口的、局部的、非経口的、吸入
もしくは噴霧により或いは経腸的に投与することができる。ここで用いる非経口
的と言う用語は皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または輸液技術を包含す
る。さらに、一般式Ｉの化合物と医薬上許容しうるキャリヤとからなる医薬処方
物も提供される。一般式Ｉの１種もしくはそれ以上の化合物は、医薬上許容しう
る１種もしくはそれ以上の無毒性キャリヤおよび／または希釈剤および／または
アジュバント並びに所望ならば他の活性成分と組み合わせて存在させることもで
きる。一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は経口使用に適する形態で、たと
えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは
顆粒、乳液、硬質もしくは軟質カプセルまたはシロップもしくはエリキシルとす
ることができる。

【００４６】 経口使用を意図する組成物は医薬組成物の製造につき当業者に知られた任意の
方法に従い作成することができ、この種の組成物は甘味料、着香料、着色料およ
び保存料よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の物質を含有して、医
薬上優雅かつ快適な製剤を提供することができる。錠剤は活性成分を錠剤の製造
に適する医薬上許容しうる無毒性賦形剤と混合して含有する。これら賦形剤はた
とえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、燐酸カルシウムもしくは燐酸ナ
トリウムのような不活性希釈剤；粒状化および崩壊剤、たとえばコーンスターチ
もしくはアルギン酸；結合剤、たとえば澱粉、ゼラチンもしくはアカシアおよび
潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクとす
ることができる。錠剤は未被覆とすることができ或いは公知技術により被覆して
胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、これにより長時間にわたる持続作用
を与えることもできる。たとえばモノステアリン酸グリセリルもしくはジステア
リン酸グリセリルのような遅延材料を用いることができる。

【００４７】 経口使用のための処方物は硬質ゼラチンカプセルとして提供することもでき、
この場合は活性成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、燐酸カルシ
ウムもしくはカオリンと混合し、或いは軟質ゼラチンカプセルとして提供するこ
ともでき、この場合は活性成分を水または油媒体、たとえば落花生油、液体パラ
フィンもしくはオリーブと混合する。

【００４８】 水性懸濁液は活性物質を水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合して含有する
。この種の賦形剤は懸濁剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウ
ム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムである。分散
剤もしくは湿潤剤は天然産のホスファチド、たとえばレシチンまたは脂肪酸と酸
化アルキレンとの縮合生成物、たとえばステアリン酸ポリオキシエチレンまたは
酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとえばヘプタデカエチ
レンオキシセタノールまたは酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトールから誘導
された部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビトール
モノオレエートまたは酸化エチレンと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導さ
れた部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエ
ートとすることができる。水性懸濁液は１種もしくはそれ以上の保存料（たとえ
ばエチルもしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート）、１種もしくはそ
れ以上の着色料、１種もしくはそれ以上の着香料、および１種もしくはそれ以上
の甘味料（たとえば蔗糖もしくはサッカリン）をも含有することができる。

【００４９】 油性懸濁液は、活性成分を植物油、たとえばアラキ油、オリーブ油、ゴマ油も
しくはココナッツ油またはたとえば液体パラフィンのような鉱油に懸濁させて処
方することができる。油性懸濁液は増粘剤、たとえば蜜ロウ、硬質パラフィンも
しくはセチルアルコールを含有することができる。たとえば上記したような甘味
料および着香料を添加して快適な経口製剤を得ることができる。これら組成物は
、たとえばアスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存することができ
る。

【００５０】 水の添加により水性懸濁液を作成するのに適する分散性粉末および顆粒は、活
性成分を分散もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種もしくはそれ以上の保存料と混
合して提供する。適する分散もしくは湿潤剤および懸濁剤は既に上記したものに
より例示される。追加賦形剤、たとえば甘味料、着香料および着色料も存在させ
ることができる。

【００５１】 本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョンとすることもできる。油相は植物
油、たとえばオリーブ油もしくはアラキ油または鉱油、たとえば液体パラフィン
或いはこれらの混合物とすることができる。適する乳化剤は天然産のガム（たと
えばアカシアガムまたはトラガカントガム）、天然産のホスファチド、たとえば
大豆、レシチンおよび脂肪酸とヘキシトール（無水物）とから誘導されるエステ
ルもしくは部分エステル、たとえばソルビタンモノオレエート、並びに前記部分
エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレエートとすることができる。乳液はさらに甘味料および着香料をも含
有することができる。

【００５２】 シロップおよびエキリシルは甘味料、たとえばグリセリン、プロピレングリコ
ール、ソルビトールもしくは蔗糖と共に処方することができる。この種の処方物
はさらに粘滑剤、保存料、着香料および着色料をも含有することができる。医薬
組成物は無菌注射水性もしくは油性懸濁液の形態とすることができる。この懸濁
液は、上記したような適する分散もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて公知技術
により処方することができる。無菌注射製剤はさらに非経口上許容しうる無毒性
希釈剤もしくは溶剤における無菌注射溶液もしくは懸濁液、たとえば１，３−ブ
タンジオールにおける溶液とすることもできる。用いうる許容可能なベヒクルお
よび溶剤には水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液が存在する。さ
らに無菌固定油も溶剤もしくは懸濁媒体として常用される。この目的で、合成モ
ノ−もしくはジグリセリドを包含する任意のブランド不揮発性油を用いることが
できる。さらに、たとえばオレイン酸のような脂肪酸も注射薬の作成に使用しう
る。

【００５３】 一般式Ｉの化合物は、薬物の経腸投与につき座薬の形態で投与することもでき
る。これら組成物は、薬物を適する無刺激性賦形剤と混合して作成することがで
き、賦形剤は常温にて固体であるが肛門温度にて液体であり、従って肛門で溶融
して薬物を放出する。この種の物質はココア脂およびポリエチレングリコールで
ある。

【００５４】 一般式Ｉの化合物は無菌媒体にて非経口的に投与することができる。薬物は、
使用するベヒクルおよび濃度に応じベヒクルに懸濁もしくは溶解させることがで
きる。有利には、たとえば局部麻酔剤、保存料および緩衝剤のようなアジュバン
トをベヒクルに溶解させることができる。

【００５５】 体重１ｋｇ当たり毎日約０．１〜約１４０ｍｇの程度の投与レベルが上記症状
の処置に有用である（患者１人当たり毎日約０．５ｍｇ〜約７ｇ）。キャリヤ物
質と組み合わせて単一投与形態物を作成しうる活性成分の量は、処置される宿主
および特定の投与方式に応じて変化する。投与単位形態物は一般に約１〜約５０
０ｍｇの活性成分を含有する。

【００５６】 投与の頻度も使用する化合物および処置する特定の病気に応じて変化しうる。
しかしながら、大抵の障害の処置には毎日４回もしくはそれ以下の投与処方が好
適である。肥満症もしくは糖尿病の処置には毎日１もしくは２回の投与処方が特
に好適である。

【００５７】 しかしながら、任意特定の患者につき特定投与レベルは用いる特定化合物の活
性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与ルートおよび排
泄割合、薬物組合せ、並びに治療を受ける特定病の程度を含む各種の因子に依存
する。

【００５８】 本発明の好適化合物は或る種の薬理学的性質を有する。この種の性質は、限定
はしないが経口生物利用性、低毒性、血清蛋白結合、並びに望ましいインビトロ
およびインビボの半減期を包含する。ＣＮＳ障害を処置すべく使用される化合物
のための血液脳バリヤの浸入が必要である一方、末梢障害を処置すべく使用され
る化合物の低脳レベルがしばしば好適である。

【００５９】 分析を用いて、これら所望の薬理学的性質を予測することができる。生物利用
性を予測すべく使用される分析は、Ｃａｃｏ−２細胞モノレヤーを包含するヒト
腸細胞モノレヤーにわたる輸送を包含する。培養肝細胞に対する毒性を用いて化
合物毒性を予測することができる。人間における化合物の血液脳バリヤの浸入は
、化合物を静脈内で与えれば実験動物における化合物の脳レベルから予測するこ
とができる。

【００６０】 血清蛋白質結合はアルブミン結合分析から予測することができる。この種の分
析はオラブコバ等［ジャーナル・オブ・クロマトグラフィーＢ（１９９６）、第
６７７巻、第１−２７頁］による概説に記載されている。

【００６１】 化合物半減期は化合物の投与頻度に逆比例する。化合物のインビトロ半減期は
クーンツおよびギーシェン［ドラッグ・メタボリズム・アンド・ディスポジショ
ン（１９９８）、第２６巻、第１１２０−１１２７頁］により記載されたように
ミクロソーム半減期の分析から予測することができる。

【００６２】 さらに本発明は、ＧＬＰリセプタ変調に応答する障害を処置するための包装医
薬組成物（たとえば肥満症もしくは糖尿病の処置）にも関するものである。包装
医薬組成物は治療上有効量の少なくとも１種の上記式Ｉの化合物を保持する容器
と、患者におけるＧＬＰリセプタ変調に応答する障害を処置すべく使用する指針
とを備える。

【００６３】 各特許を含め本出願に挙げた全ての論文および引例の開示を参考のためここに
引用する。

【００６４】 本発明の化合物は、反応式Ｉ〜ＶＩＩに示した各反応を用いて作成することが
できる。これら反応式における化学構造の下またはそれに隣接して見られる数値
は中間体を意味するものであり、実施例に見られる化合物の数値と混同してはな
らない。

【００６５】

【式１】

【００６６】

【式２】

【００６７】

【式３】

【００６８】

【式４】

【００６９】

【式５】

【００７０】

【式６】

【００７１】

【式７】 当業者は、出発物質を変化させると共に追加工程を用いて、次の実施例により
示される本発明に包含される化合物を製造しうることを了解するであろう。

【００７２】 （発明を実施するための最良の形態） 以下の実施例は、反応式Ｉ〜ＶＩＩにて上記した各反応を用い本発明による化
合物を作成するための一般的手順を示す。これら実施例は決して本発明の範囲も
しくは思想を本明細書に記載された特定の手順および化合物に限定するものでな
い。

【００７３】実施例１ 反応式Ｉに要約したクロルメチルベンズイミダゾールを作成するための一般 的手順 １． イミデート塩酸塩： １２００ｍｌの乾燥ベンゼンにおける１５０ｍｌ（２．３７モル）のクロルア
セトニトリルと１３９ｍｌ（２．３７モル）のエタノールとの溶液を氷／エタノ
ール浴にて０℃まで冷却する。乾燥ＨＣｌガスを激しく撹拌された溶液中に約３
０分間にわたりバブリングさせながら、内部温度を１０℃未満に維持する。溶液
を室温にて１晩静置させる。得られた固体を濾過すると共に２リットルの乾燥エ
ーテルで洗浄し、空気乾燥させて３２８ｇ（８８％）のイミデート塩酸塩を得る
。

【００７４】 ２． ２−（クロルメチル）−１−［（２−メチルフェニル）メチル］ベンズイ
ミダゾール：

【化１３】 ２００ｍｌの無水ＣＨＣｌ_３における２７ｇ（０．１３モル）の（２−アミノ
フェニル）（２−メチルフェニル）アミンの溶液を３０．８１ｇ（０．１９モル
）のイミデートで室温にて処理する。不均質反応混合物を１時間にわたり室温に
て撹拌し、その時点で出発物質はＴＬＣにより検出されない。１００ｍｌの飽和
ＮａＨＣＯ_３を添加すると共に、３ｘ１００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。抽
出物を無水ＮａＳＯ_４で脱水し、溶剤を減圧除去し、残留物を５０％酢酸エチル
／ヘキサンでクロマトグラフ処理（ＳｉＯ_２）して２２ｇ（６２％）の２−クロ
ルメチル）−１−［（２−メチルフェニル）メチル］ベンズイミダゾールを得る
。質量スペクトル Ｍ^＋２７１。

【００７５】 ３． ２−（クロルエチル）−１−プロピルベンズイミダゾール

【化１４】 ５０ｍｌの無水ＤＭＦにおける８ｇ（０．０５３モル）の（２−アミノフェニ
ル）プロピルアミンの溶液を９．０ｇ（０．０５６モル）の２−クロル−１−エ
トキシプロパンイミン塩酸塩で８０℃にて１６時間にわたり処理する。反応混合
物を室温まで冷却し、２００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、３ｘ１００ｍｌの水と
１ｘ１００モリのブラインとで洗浄し、有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し
、溶剤を減圧除去すると共に残留物を３０％酢酸エチル＋ヘキサンでクロマトグ
ラフ処理（ＳｉＯ_２）して３ｇ（２８％）の２−（クロルエチル）−１−プロピ
ルベンズイミダゾールを得る。

【００７６】実施例２ 反応式ＩＩに示したベンズイミダゾールを作成するための一般的手順 （（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（｛１
−［（２−メチルフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）
カルボキサミド

【化１５】 ２０ｍｌの乾燥アセトニトリルにおける５．４ミリモルの２−（クロルメチル
）−１−［（２−メチルフェニル）メチル］ベンズイミダゾールの溶液を１０ｍ
ｌのイソアミルアミンにより１６時間にわたり室温で処理する。溶剤を減圧除去
し、残留物を３０ｍｌの酢酸エチルと１０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨとの間に分配さ
せる。酢酸エチル層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶剤を減圧除去して１．６ｇ
（９２％）の（｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−
２−イル｝メチル）（３−メチルブチル）アミンを得る。２，４−ジメトキシベ
ンゾイルクロライド（１．５当量）をジクロルメタンにおける１．０当量の（｛
１−［（２−メチルフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル
）（３−メチルブチル）アミンで室温にて１時間処理する。反応を１Ｎ ＮａＯ
Ｈで停止させ、ジクロルメタンと水との間に分配させる。有機層をＮａ_２ＳＯ_４ で脱水し、溶剤を減圧除去する。残留物を酢酸エチルでクロマトグラフ処理（Ｓ
ｉＯ_２）して９５％の（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛１−［（２−
メチルフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−（３
−メチルブチル）カルボキサミド（化合物１）を得る。質量スペクトルＭ^＋４８
６。

【００７７】 上記手順に従い化合物１１、１２および１５、１６を２−（クロルメチル）イ
ミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジンおよび２−（クロルメチル）イミダゾロ［５，
４−ｃ］ピリジンからそれぞれ出発して作成する［Ｇ．クリーブ、Ｈ．ギビアン
；Ｇ．ホイヤー；Ｄ．ラーツ；Ｅ．シュレーダー、Ｇ．シュルツ、ジャスタス・
ディビッヒス・アニュアル・ケミストリー（１９７１）、第７４７巻、第１５８
−１７１頁］。

【００７８】実施例３ 実施例１〜２に記載した手順に実質的に従い、反応式Ｉ〜ＶＩＩに示したよう
に以下の化合物を作成する： （ａ） ２−（２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−プロ
ピルベンズイミダゾール−２−イル）エチル］アセタミド Ｍ^＋３８１ ａｍｕ（化合物２）

【化１６】 （ｂ） ２−（２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−｛［１−（シクロプロピル
メチル）ベンズイミダゾール−２−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセタミド Ｍ ^＋ ３９３ ａｍｕ（化合物３）

【化１７】 （ｃ） （２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛１−［（２−クロルフェニ
ル）メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−（３−メチルブチ
ル）カルボキサミド Ｍ^＋５０７ ａｍｕ（化合物４）

【化１８】 （ｄ） （２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（
｛３−［（２−メチルフェニル）メチル］イミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−
２−イル｝メチル）カルボキサミド Ｍ^＋４８８ ａｍｕ（化合物５）

【化１９】 （ｅ） ２−（２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−プロ
ピルイミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル）アセタミド Ｍ^＋ ３８１ ａｍｕ（化合物６）

【化２０】 （ｆ） ２−（２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−｛［１−（シクロペンチル
）−６−クロルベンズイミダゾール−２−イル］エチル｝−Ｎ−メチルアセタミ
ド Ｍ^＋４４１ ａｍｕ（化合物７）

【化２１】

【００７９】実施例４ グルカゴン様ペプチドリセプタ活性化のための分析 次の分析を用いてＧＬＰ−１活性に対する化合物の効果を定量化することがで
きる。 グルカゴン−様ペプチド１リセプタ活性化は、第２メッセンジャー環式アデノ
シンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）を測定して行われる。この種の検討のための
宿主細胞は、たとえばＲｉｎ Ｍ５ＦもしくはＨＩＴ−ＴＩ５インシュリノーマ
のようなＧｌｐ−１リセプタを内生的に発現する任意のもの或いはそのリセプタ
の組換体型を発現する細胞ラインとすることができる。この目的で、適する細胞
を２４もしくは９６ウェルのプレートに塗沫し、各細胞を７５〜９５％レベルの
合流まで成長させる。一般に各細胞を分析前に２４〜４８時間にわたり塗沫する
。リセプタ活性化試験の直前に各細胞を燐酸塩緩衝塩水溶液で濯ぎ、細胞を１〜
１０ｍＭのイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）と共に培養する。ＩＢＭＸ
の目的は、ｃＡＭＰを破壊する酵素ｃＡＭＰホスホジエステラーゼを抑制するこ
とである。ＩＢＭＸの使用は１種もしくはそれ以上が、Ｇｌｐ−１リセプタを活
性化するホルモンもしくは薬剤の能力を検出することを可能にする。典型的な分
析においては、Ｇｌｐ−１ペプチドもしくは薬物を２４もしくは９６ウェルプレ
ートに直接添加し、細胞と共に３７℃にて６０分間まで培養する。所望時間の後
、リセプタ活性化現象を細胞への塩酸の添加により停止させ、これはさらに細胞
を溶解すると共に細胞内に蓄積しているｃＡＭＰを遊離させる。この細胞抽出物
を収穫し、水酸化ナトリウムで中和すると共に、細胞溶解物を微小遠心分離によ
り清澄させる。次いで細胞抽出物を、たとえばＮＥＮライフ・サイエンス・プロ
ダクツ社またはアメルシャム社から市販入手しうるようなｃＡＭＰ放射免疫分析
にて分析する。ホルモンもしくは薬物で処理された細胞の１ウェル当たりに発生
したｃＡＭＰの量をこの種の薬剤の添加なしに観察された量と比較して、リセプ
タ活性化の指数を得ることができる。さらに投与量応答曲線を作成して、任意の
試験化合物の能力および効能のレベルを得る。

【００８０】 記載した分析において、本発明の好適化合物はＧＬＰ−１に比べ５％もしくは
それ以上の刺激を有する。

【００８１】実施例５ グルコース許容度試験 次の１晩絶食した成体雄（２００〜３００ｇ）スプラグ・ドーリー種ラットに
、ベヒクルまたは所定濃度におけるグルコース溶液を経口注入する。その自家ケ
ージで３５分間休息させた後、各動物を実験室に戻してブレイントリー・サイエ
ンチフック社の調整自在なレストレーナーを用いて拘束する。５分間の拘束の以
内で外側尾静脈の一方にカテーテルを挿入し、動物にグルカゴン様ポリぺプチド
１（ＧＬＰ１）または試験化合物のいずれかを静脈内（ｉｖ）注射する。ｉｖ注
射の５分後に各動物を断頭により安楽死させ、体幹血液をＥＤＴＡを含有するチ
ューブに集める。インシュリンおよびグルコースの血漿レベルを適する放射免疫
分析（ＲＩＡ）キットを用いて測定する。

【００８２】実施例６ ストレプトゾトシン誘発糖尿病のグルコース許容度試験 ストレプトゾトシンはストレプトミセス・アクロモゲネスから抽出される抗生
物質であり、これは動物に注射されると膵臓β−細胞の脱顆粒化および壊死をも
たらす。正常な発育および体重増加に影響を与えずに糖尿病の状態を誘発する膵
臓β−細胞の緩和な壊死を達成すべく、３５ｍｇ／ｋｇ／５ｍｌ投与量のＳＴＺ
を健全な未処理動物の群に腹腔内（ｉｐ）注射する。対照群の動物には、０．１
Ｎクエン酸緩衝液（ベヒクル、５ｍｌ／ｋｇ、１０＝１６）を与える。ｉｐ注射
の５日間後（５日目）、糖尿病徴候をグルコース許容度の次の試験を介して評価
する。全動物には午後３時と午後５時との間に３ｇ／ｋｇ／１０ｍｌのグルコー
ス溶液の経口注入を行う。４０分後、その血中グルコースレベルをライフ・スキ
ャン・ワン・タッチ・グルコース監視システムを用いて測定する。各動物を拘束
すると共に、血液試料を側尾静脈から採取する。実質的に高い血中グルコースレ
ベル（非−ＳＴＺ処理動物よりも１００〜２５０％高く、一般にＳＴＺ処理動物
の２／３）を示す動物を用いて、この糖尿病の動物モデルにおける試験化合物の
効果を評価する。７日目に、１晩絶食させた後に各動物を上記と同一の手順によ
りグルコース許容度試験にかける。試験化合物をｉｖ注射または経口注入し、Ｇ
ＬＰ−１のＩＶ注射を陽性対照として使用する。

【００８３】実施例７ 本発明の放射線標識プローブ化合物の作成 放射同位元素である少なくとも１種の原子からなる先駆体を用いて合成を行う
ことにより、本発明の化合物を放射線標識プローブとして作成する。放射同位元
素は好ましくは炭素（好ましくは^１４Ｃ）、水素（好ましくは^３Ｈ）、硫黄（好
ましくは^３５Ｓ）または沃素（好ましくは^１２５Ｉ）の少なくとも１種から選択
される。この種の放射線標識プローブは、放射線標識プローブ化合物の慣用の合
成を専門とする放射同位元素供給業者により便利に合成される。この種の供給業
者はアメルシャム・コーポレーション社、アーリントン・ハイツ社、ＩＬ；ケン
ブリッジ・アイソトープ・ラボラトリース・インコーポレーション社、アンドー
バー、ＭＡ；ＳＲＩインターナショナル社、ネンロパーク、ＣＡ；ウィザード・
ラボラトリース社、ウエスト・サクラメント、ＣＡ；ケムシン・ラボラトリース
社、レキセナ、ＫＳ；アメリカン・ラジオラベルド・ケミカルス・インコーポレ
ーション社、セントルイス、ＭＯ；およびモラベック・バイオケミカルス・イン
コーポレーション社、ブレア、ＣＡを包含する。

【００８４】 トリチウム標識プローブ化合物も、トリチウム化酢酸における白金触媒交換、
トリチウム化トリフルオロ酢酸における酸触媒交換またはトリチウムガスでの不
均質触媒交換を介し触媒的に便利に作成される。この種の作成は、基質として本
発明の化合物を用いて上記に挙げた供給業者により慣用の放射線標識として便利
に行われる。さらに或る種の先駆体をトリチウムガスでのトリチウム−ハロゲン
交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、または硼トリチウム化ナトリウムを用
いる還元に必要に応じかけることもできる。

【００８５】実施例８ リセプタオートラジオグラフィー リセプタオートラジオグラフィー（リセプタマッピング）はクハールによりカ
レント・プロトコールス・イン・ファーマコロジー（１９９８）、ジョーン・ウ
ィリー・アンド・サンズ社、ニューヨークに記載されたようにインビトロで行わ
れ、これには先の実施例に記載したように作成された本発明の放射線標識化合物
を用いる。

【００８６】 以上当業者が本発明の化合物を作成および使用しうるよう本発明を実施例によ
り化合物およびその作成・使用方法につき充分明瞭かつ正確に説明したが、これ
ら実施例は好適実施例に過ぎず、本発明の思想および範囲を逸脱することなく種
々の改変をなしうることが了解されよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０７ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０７Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB06 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK09 LL01 PP03 4C086 AA01 AA02 AA03 BC39 CB05 MA01 MA04 NA14 ZA70 ZC35 ZC42

Claims (48)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化1】 ［式中、Ｒ_７はＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル（Ｒ_７がＨであればＲ_１は２−、３
   −もしくは４−ピコリルまたはベンジルを示し、そのそれぞれは必要に応じ独立
   してハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ _６ アルコキシもしくはＣ_１−Ｃ_６アルキルにより一置換、二置換もしくは三置換
   される）； アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシ； −Ｏ（ＣＨ_２）ｎＣＯ_２Ｒ_８（ここでｎは１、２、３、４である）、ＮＲ_８ＣＯ
   Ｒ_９、ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９もしくはＣＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８およびＲ_９は
   同一もしくは異なるものであって水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し；または
   ＮＲ_８Ｒ_９は５−、６−もしくは７−員のヘテロシクロアルキル環を形成する）
   ； ＳＯ_２Ｒ_８、ＮＨＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２ＮＨＲ_８、ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ_８、ＣＯＮＨ
   ＳＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８は上記の意味を有する）； Ｏ（ＣＨ_２）ｎ−Ｇ（ここでｎは１、２、３もしくは４であり、ＧはＳＯ_２Ｒ_８ 、ＮＨＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２ＮＨＲ_８、ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ_８、ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ_８ （ここでＲ_８は上記の意味を有する）；または テトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、チオ
   フェンもしくはピリジルを示し； Ｒ_７がＣ_１−Ｃ_６アルキルを示せばＲ_１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、シクロペンチル
   もしくはシクロプロピルメチルを示し； Ｒ_２はヒドロキシ； Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ（そのそれぞれは必要に応じ
   アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、Ｃ_５−Ｃ_７シク
   ロアルキルアミノまたはＣ_５−Ｃ_７シクロアルコキシにより置換される）；また
   は Ｏ（ＣＨ_２）ｎＣＯ_２Ｒ_８（ここでｎ＝１、２、３もしくは４である）、ＮＲ_８ ＣＯＲ_９、ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９もしくはＣＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８およびＲ _９ は同一もしくは異なるものであって水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し、ま
   たはＮＲ_８Ｒ_９は５−、６−もしくは７−員の複素環を形成する）を示し； Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し； Ｒ_４はＣ_１−Ｃ_６アルコキシを示し；または Ｒ_４はＲ_１およびＲ_７が低級アルキルであればメチルを示し； Ｒ_５およびＲ₆は同一もしくは異なるものであって水素もしくはハロゲン； Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ（そのアルキル部分は必要に
   応じアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換される）ま
   たはＣ_５−Ｃ_７ヘテロシクロアルキル基（ここで異原子は窒素であると共に窒素
   は親アルキル部分に結合する）； Ｏ（ＣＨ_２）ｎＣＯ_２Ｒ_８（ここでｎ＝１、２、３、４である）、ＮＲ_８ＣＯＲ _９ 、ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９もしくはＣＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８およびＲ_９は同
   一もしくは異なるものであって水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もし
   くは分枝鎖の低級アルキルを示し、ＮＲ_８Ｒ_９は５−、６−もしくは７−員の複
   素環を形成する）を示し； Ｘは結合、ＣＨ_２ＯもしくはＣＨ＝ＣＨを示し； Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは同一もしくは異なるものであってＣＨもしくはＮを示し、
   ただしＡ、Ｂ、ＣおよびＤの２個以下はＮを示す］ の化合物またはその医薬上許容しうる無毒性塩。
2. 【請求項２】 式： 【化２】 ［式中、Ｒ_７はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり； Ｒ_１は必要に応じ独立してハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒ
   ドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシもしくはＣ_１−Ｃ_６アルキルにより一置換、
   二置換もしくは三置換されるベンジル；または アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシを示し； Ｒ_２はヒドロキシ； Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ（そのそれぞれは必要に応じ
   アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、Ｃ_５−Ｃ_７シク
   ロアルキルアミノまたはＣ_５−Ｃ_７シクロアルコキシにより置換される）；また
   は Ｏ（ＣＨ_２）ｎＣＯ_２Ｒ_８（ここでｎ＝１、２、３もしくは４である）、ＮＲ_８ ＣＯＲ_９、ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９もしくはＣＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８およびＲ _９ は同一もしくは異なるものであって水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し、ま
   たはＮＲ_８Ｒ_９は５−、６−もしくは７−員の複素環を形成する）を示し； Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し； Ｒ_４はＣ_１−Ｃ_６アルコキシを示し；または Ｒ_５およびＲ_６は同一もしくは異なるものであって水素もしくはハロゲン； Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ（そのアルキル部分は必要に
   応じアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノまたはＣ_５−Ｃ_７ ヘテロシクロアルキル基（ここで異原子は窒素であると共に窒素は親アルキル部
   分に結合する）で置換される）を示し； Ｘは結合またはＣＨ_２Ｏを示す］ の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ_５およびＲ_６の一方が水素である請求項２に記載の化合物
   。
4. 【請求項４】 Ｒ_４がメトキシであり、Ｒ_５およびＲ_６の一方が水素であり
   、Ｒ_５およびＲ_６の他方がアルコキシである請求項２に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ_７がＣ_４−Ｃ_６アルキルである請求項２に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｘが結合である請求項５に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ_１がオルト位置にて一置換されたベンジルである請求項２
   に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ_７がＣ_４−Ｃ_６アルキルであり、Ｘが結合である請求項７
   に記載の化合物。
9. 【請求項９】 式： 【化３】 ［式中、Ｒ_７はＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し； Ｒ_１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、シクロペンチルもしくはシクロプロピルメチルを示
   し； Ｒ_２はヒドロキシ； Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ（そのそれぞれは必要に応じ
   アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、Ｃ_５−Ｃ_７シク
   ロアルキルアミノまたはＣ_５−Ｃ_７シクロアルコキシにより置換される）；また
   は Ｏ（ＣＨ_２）ｎＣＯ_２Ｒ_８（ここでｎ＝１、２、３もしくは４である）、ＮＲ_８ ＣＯＲ_９、ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９もしくはＣＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８およびＲ _９ は同一もしくは異なるものであって水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し、ま
   たはＮＲ_８Ｒ_９は５−、６−もしくは７−員の複素環を形成する）を示し； Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し； Ｒ_４はＣ_１−Ｃ_６アルコキシを示し； Ｒ_４はＲ_１およびＲ_７が低級アルキルであればメチルを示し； Ｒ_５およびＲ_６は同一もしくは異なるものであって水素もしくはハロゲン； Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ（そのアルキル部分は必要に
   応じアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノまたはＣ_５−Ｃ_７ ヘテロシクロアルキル基（ここで異原子は窒素であると共に窒素は親アルキル部
   分に結合する）により置換される）を示し； Ｏ（ＣＨ_２）ｎＣＯ_２Ｒ_８（ここでｎ＝１、２、３もしくは４である）、ＮＲ_８ ＣＯＲ_９、ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９もしくはＣＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８およびＲ _９ は同一もしくは異なるものであって水素または１〜６個の炭素原子を有する直
   鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルを示し、ＮＲ_８Ｒ_９は５−、６−もしくは７−
   員の複素環を形成する）を示し； Ｘは結合またはＣＨ_２Ｏを示す］ の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ_３およびＲ_７がメチルである請求項９に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ_１がプロピルまたはシクロプロピルメチルである請求項
    ９に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ_１がシクロペンチルである請求項９に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 ＸがＣＨ_２Ｏである請求項９に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ_１がプロピルもしくはシクロプロピルメチルである請求
    項１３に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ_１がプロピルもしくはシクロプロピルメチルであり、Ｒ _５ およびＲ_６の一方が水素である請求項９に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ_１がプロピルであり、Ｒ_４がメトキシもしくはメチルで
    あり、Ｒ_５およびＲ_６の一方が水素であり、Ｒ_５およびＲ_６の他方がアルコキシ
    である請求項９に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 式： 【化４】 ［式中、Ｒ_７はＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し； Ｒ_１はＣ_１−Ｃ_６アルキル、シクロペンチルもしくはシクロプロピルメチルを示
    し； Ｒ_２はヒドロキシ； Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ（そのそれぞれは必要に応じ
    アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、Ｃ_５−Ｃ_７シク
    ロアルキルアミノもしくはＣ_５−Ｃ_７シクロアルコキシにより置換される）；ま
    たは Ｏ（ＣＨ_２）ｎＣＯ_２Ｒ_８（ここでｎ＝１、２、３もしくは４である）、ＮＲ_８ ＣＯＲ_９、ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９もしくはＣＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８およびＲ _９ は同一もしくは異なるものであって水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し、ま
    たはＮＲ_８Ｒ_９は５−、６−もしくは７−員の複素環を形成する）を示し； Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し； Ｒ_４はＣ_１−Ｃ_６アルコキシを示し； Ｒ_４はＲ_１およびＲ_７が低級アルキルであればメチルを示し； Ｒ_５およびＲ_６は同一もしくは異なるものであって水素もしくはハロゲン； Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ（それぞれのアルキル部分は
    必要に応じアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノまたはＣ_５ −Ｃ_７ヘテロシクロアルキル基（ここで異原子は窒素であると共に窒素は親アル
    キル部分に結合する）により置換される）を示し； Ｏ（ＣＨ_２）ｎＣＯ_２Ｒ_８（ここでｎ＝１、２、３もしくは４である）、ＮＲ_８ ＣＯＲ_９、ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９もしくはＣＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８およびＲ _９ は同一もしくは異なるものであって水素または１〜６個の炭素原子を有する直
    鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルを示し、ＮＲ_８Ｒ_９は５−、６−もしくは７−
    員の複素環を形成する）を示し； Ｘは結合またはＣＨ_２Ｏを示す］ の化合物。
18. 【請求項１８】 Ｒ_３およびＲ_７がメチルである請求項１７に記載の化合物
    。
19. 【請求項１９】 Ｒ_１がプロピルもしくはシクロプロピルメチルである請求
    項１７に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 Ｒ_１がシクロペンチルである請求項１７に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 ＸがＣＨ_２Ｏである請求項１７に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 Ｒ_１がプロピルもしくはシクロプロピルメチルである請求
    項２１に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 Ｒ_１がプロピルもしくはシクロプロピルメチルであり、Ｒ _５ およびＲ_６の一方が水素である請求項１７に記載の化合物。
24. 【請求項２４】 Ｒ_１がプロピルであり、Ｒ_４がメトキシもしくはメチルで
    あり、Ｒ_５およびＲ_６の一方が水素であり、Ｒ_５およびＲ_６の他方がアルコキシ
    である請求項１７に記載の化合物。
25. 【請求項２５】 式： 【化５】 ［式中、Ｒ_７は水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり； Ｒ_１は必要に応じ独立してハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒ
    ドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシもしくはＣ_１−Ｃ_６アルキルにより一置換、
    二置換もしくは三置換されるベンジル；または アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシを示し； Ｒ_２はヒドロキシ； Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ（そのそれぞれは必要に応じ
    アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、Ｃ_５−Ｃ_７シク
    ロアルキルアミノまたはＣ_５−Ｃ_７シクロアルコキシにより置換される）；また
    は Ｏ（ＣＨ_２）ｎＣＯ_２Ｒ_８（ここでｎ＝１、２、３もしくは４である）、ＮＲ_８ ＣＯＲ_９、ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９もしくはＣＯ_２Ｒ_８（ここでＲ_８およびＲ _９ は同一もしくは異なるものであって水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し、ま
    たはＮＲ_８Ｒ_９は５−、６−もしくは７−員の複素環を形成する）を示し； Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_６アルキルを示し； Ｒ_４はＣ_１−Ｃ_６アルコキシを示し； Ｒ_５およびＲ_６は同一もしくは異なるものであって水素もしくはハロゲン； Ｃ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_６アルコキシ（それぞれのアルキル部分は
    必要に応じアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノまたはＣ_５ −Ｃ_７ヘテロシクロアルキル基（ここで異原子は窒素であると共に窒素は親アル
    キル部分に結合する）により置換される）を示し； Ｘは結合またはＣＨ_２Ｏを示す］ の化合物。
26. 【請求項２６】 Ｒ_５およびＲ_６の一方が水素である請求項２５に記載の化
    合物。
27. 【請求項２７】 Ｒ_４がメトキシであり、Ｒ_５およびＲ_６の一方が水素であ
    り、Ｒ_５およびＲ_６の一方がアルコキシである請求項２５に記載の化合物。
28. 【請求項２８】 Ｒ_７がＣ_４−Ｃ_６アルキルである請求項２５に記載の化合
    物。
29. 【請求項２９】 Ｘが結合である請求項２５に記載の化合物。
30. 【請求項３０】 Ｒ_１がオルト位置にて一置換されたベンジルである請求
    項２５に記載の化合物。
31. 【請求項３１】 Ｒ_７がＣ_４−Ｃ_６アルキルであり、Ｘが結合である請求項
    ３０に記載の化合物。
32. 【請求項３２】 （（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メチルブ
    チル）−Ｎ−（｛１−［（２−メチルフェニル）メチル］ベンズイミダゾール−
    ２−イル｝メチル）カルボキサミドである請求項１に記載の化合物。
33. 【請求項３３】 ２−（（２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ
    −［（１−プロピルベンズイミダゾール−２−イル）エチル］アセタミドである
    請求項１に記載の化合物。
34. 【請求項３４】 ２−（（２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−｛［１−（
    シクロプロピルメチル）ベンズイミダゾール−２−イル］エチル｝−Ｎ−メチル
    アセタミドである請求項１に記載の化合物。
35. 【請求項３５】 （２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（｛１−［２−ク
    ロロフェニル］メチル］ベンズイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−（３−
    メチルブチル）カルボキサミドである請求項１に記載の化合物。
36. 【請求項３６】 （２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メチルブチ
    ル）−Ｎ−（｛３−［（２−メチルフェニル）メチル］イミダゾロ［５，４−ｂ
    ］ピリジン−２−イル｝メチル）カルボキサミドである請求項１に記載の化合物
    。
37. 【請求項３７】 ２−（２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−
    ［（−プロピルイミダゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル］アセタ
    ミドである請求項１に記載の化合物。
38. 【請求項３８】 ２−（２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−｛［１−シク
    ロペンチル］−６−クロロベンズイミダゾール−２−イル］エチル｝−Ｎ−メチ
    ルアセタミドである請求項１に記載の化合物。
39. 【請求項３９】 請求項１に記載の化合物と医薬上許容しうるキャリヤもし
    くは賦形剤とからなる医薬組成物。
40. 【請求項４０】 処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の化合
    物またはその医薬上許容しうる塩を投与することを特徴とする糖尿病の処置方法
    。
41. 【請求項４１】 処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の化合
    物またはその医薬上許容しうる塩を投与することを特徴とする肥満症もしくは摂
    取障害の処置方法。
42. 【請求項４２】 糖尿病または肥満症を処置する薬剤を製造するための請求
    項１に記載の化合物の使用。
43. 【請求項４３】 請求項１に記載の化合物の作成方法。
44. 【請求項４４】 リセプタに対する化合物の結合を可能にする条件下で試料
    を請求項１の着脱自在に標識された化合物と接触させ、試料を洗浄して未結合化
    合物を除去し、結合した化合物を検出することを特徴とする組織試料におけるリ
    セプタの位置確認方法。
45. 【請求項４５】 リセプタが血中グルコースレベルを変調させる請求項４４
    に記載の方法。
46. 【請求項４６】 リセプタがＧＬＰ−１リセプタである請求項４４に記載の
    方法。
47. 【請求項４７】 容器における請求項３９の医薬組成物と、血中グルコース
    レベルの変調に呼応して障害を受けた患者を処置すべく組成物を使用するための
    指針とからなることを特徴とする包装医薬組成物。
48. 【請求項４８】 前記患者が肥満症または糖尿病に罹患している請求項４７
    に記載の包装医薬組成物。