MX2014012465A - Derivados de fosfonato aromaticos fusionados como precursores de inhibidores de tirosina fosfatasa de proteina 1b. - Google Patents

Derivados de fosfonato aromaticos fusionados como precursores de inhibidores de tirosina fosfatasa de proteina 1b.

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Abstract

Fosfonatos aromáticos fusionados de la fórmula estructural I son precursores de inhibidores de tirosina fosfatasa de proteína 1B (PTP-1B); los compuestos de la presente invención, por lo tanto, son útiles para el tratamiento en un mamífero de un trastorno, afección o enfermedad que responde a la inhibición de la tirosina fosfatasa de proteína 1B, que incluyen diabetes de tipo 2, resistencia a la insulina, un trastorno de lípidos, obesidad, síndrome metabólico y cáncer. (ver Fórmula).

Description

DERIVADOS DE FOSFONATO AROMÁTICOS FUSIONADOS COMO PRECURSORES DE INHIBIDORES DE TIROSINA FOSFATASA DE PROTEÍNA 1 B REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud de patente provisional de EE. UU. 61/624,572, presentada el 16 de Abril de 2012, cuya especificación se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a fosfonatos aromáticos fusionados, su síntesis y su uso como precursores de inhibidores de tirosina fosfatasa de proteína 1 B (PTP-1 B). Los compuestos de la presente invención son precursores de los inhibidores de PTP-1 B y por lo tanto son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por PTP-1 B, tales como diabetes de tipo 2, obesidad y cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las tirosina fosfatasas de proteína son una familia grande de enzimas de transmembrana o intracelulares que desfosforilan sustratos implicados en una variedad de procesos regulatorios (Fischer et al., 1991 , Science 253:401 -406). La tirosina fosfatasa de proteína 1 B (PTP-1 B) es una proteína intracelular de aproximadamente 50 kD presente en cantidades abundantes en varios tejidos humanos (Charbonneau et al., 1989, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 86:5252-5256: Goldstein. 1993, Receptor 3: 1-15).
Muchas proteínas son substratos de PTP-1 B. Un substrato importante es el receptor de insulina. La unión de insulina a su receptor resulta en autofosforilación del receptor, más notablemente sobre las tirosinas 1146, 1150 y 1 151 en el dominio catalítico de cinasa (White y Kahn, 1994, J. Biol. Chem. 269:1-4). Esto activa la tirosina cinasa receptora de insulina, que fosforila las diversas proteínas del sustrato receptor de insulina (IRB) que propagan el evento de señalización de insulina más adelante para mediar varios efectos biológicos de la insulina.
Kennedy et al., 1999, Science 283: 1544-1548 mostraron que la tirosina fosfatasa de proteína PTP-1 B es un regulador negativo de la ruta de señalización de insulina, sugiriendo que los inhibidores de esta enzima pueden ser beneficiosos en el tratamiento de la diabetes de tipo 2. Los ratones que carecen de PTP-1 B son resistentes tanto a la diabetes como a la obesidad.
Más apoyo para el uso de los inhibidores de PTPB-1 B para tratar la diabetes de tipo 2 y enfermedades relacionadas ha sido provisto por el uso de oligonucleótidos de antisentido específicos para PTP-1 B en modelos de animal de diabetes de tipo 2. La inhibición de PTP-1 B con oligonucleótidos de antisentido en los modelos de animal resultó en normalización de los niveles de glucosa e insulina en la sangre: Zinker et al., 2002, Proc. Nati. Acad. Sel. USA 99: 11357.
Por lo tanto, se espera que los compuestos que inhiben PTP-1 B sean útiles para el tratamiento y/o control de la diabetes de tipo 2, y para mejorar la tolerancia a la glucosa en los pacientes en necesidad de lo mismo. También se espera que los inhibidores de PTP-1 B sean útiles para retrasar el inicio de la diabetes en pacientes prediabéticos y para prevenir que los pacientes prediabéticos desarrollen diabetes. Los inhibidores de PTP-1 B también pueden tener utilidad en el tratamiento de la obesidad y dislipidemia. Por lo tanto, existe la necesidad de compuestos químicos novedosos que inhiban PTP-1 B.
Se han observado niveles elevados de PTP-1 B en varias líneas de células de cáncer que incluyen leucemia mielógena crónica (CML), cáncer de mama, cáncer de ovario y cáncer de próstata, sugiriendo una función reguladora de PTP-1 B para controlar la actividad de cinasa en éstas y otras células cancerosas. Véase, por ejemplo, Liu, et al., J Biol. Chem., 1996, 271 :31290-31295; Kenneth ef al., Mol. Cell Biol 1998, 18:2965-2975; Weiner et al., J. Nati. Cáncer Inst, 1996, 86:372-378. De esta manera, la inhibición de la actividad de PTP-1 B puede constituir un blanco importante para el tratamiento o prevención de estos y otros tipos de cáncer. Así, los inhibidores de PTP-1 B pueden ser útiles para tratar o prevenir el cáncer y para retardar el avance del cáncer una vez que éste se ha desarrollado.
También se han detectado niveles elevados de PTP-1 B por medio de inmunohistoquímica en varios tipos de cáncer humano que incluyen cáncer de mama, carcinoma de ovario, cáncer de colon, cáncer gástrico, carcinoma de célula escamosa y cáncer de próstata, y esta sobreexpresion se correlaciona con un mal pronóstico. Véase, por ejemplo, Zhai et al., Cáncer Res. 1993, 53: 2272-2278; Weiner et al., J Nati. Cáncer Inst; Wiener, et al., Am. J. Obstet. Gynecol, 1994, 170:1 177-1 183; Zhu et al., Cáncer Res. 2007, 67; 10129-10137; Wang et al., Med Oncol, 27 de marzo de 2011 [Epub previa a la impresión: DOI: 10:1007/s 12032-01 1-991 1-2]; Nanney et al., J. Cutan. Pathol, 1997, 24: 521-532; Wu et al., Prostate, 2006, 66: 1125-1 135; Lessard et al., Cáncer Res, 26 de enero de 2012 [Epub previa a la impresión]. La sobreexpresion de PTP-1 B en el cáncer humano y su correlación con el grado del tumor sugiere que los inhibidores de PTP-1 B pueden ser útiles para prevenir el avance de estos tipos de cáncer humano.
Julien et al. Nat. Genet, 2007, 39:338-346, mostraron que ratones NDL2 que carecen de una o dos copias del gen PTP-1 B están libres de tumor durante un periodo sustancialmente más largo que los que tienen copias normales del gen. Además, los ratones NDL2 tratados con un inhibidor de PTP-1 B también muestran un retraso significativo en la formación de tumores mamarios.
Además, Balavenkatraman et al., Mol. Cáncer Res., 2011 , 9:1377-1384, demostraron que la actividad de PTP-1 B contribuye al inicio del cáncer de mama humano, lo que sugiere que la inhibición de PTP1 B puede ser eficaz en la prevención del tumor de mama.
Está bien establecido que se pueden usar profármacos como medio para mejorar las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas de una molécula de fármaco para mejorar su biodisponibilidad oral. Una porción de fármaco es separada entonces por un proceso metabólico, enzimático y/o químico del cuerpo para generar la porción activa. Los profármacos estándares consisten en grupos unidos a un grupo funcional del fármaco [por ejemplo, -OH, -SH, -COOH, -NH2, -OP(0)(OH)2, y -P(0)(OH)2] que son separados de esta grupo funcional in vivo. Los grupos que se usan convencionalmente para formar profármacos incluyen, sin limitación, ésteres de ácido carboxílico en donde el grupo es alquilo, arilo, aciloxialquilo, o alcoxicarboniloxialquilo; derivados acilo de hidroxilo, tiol y aminas, en donde el grupo acilo es alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, fosfato o sulfato. En particular, para esta invención son los grupos que enmascaran un ácido fosfónico, tales como alquilo, arilo, aciloxialquilo y alcoxicarboniloxialquilo. Los grupos enlazados al átomo de fósforo por medio de un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno pueden servir como profármacos para el ácido fosfónico biológicamente activo. Puesto que un ácido fosfónico contiene dos grupos funcionales que pueden ser modificadas con grupos de profármaco, es posible tener uno o dos grupos unidos al átomo de fósforo por medio de un átomo de oxígeno. Cuando están unidos dos grupos, estos dos grupos pueden ser iguales, pueden ser dos grupos independientes o pueden estar enlazados entre sí para formar un anillo que por sí solo es un profármaco. En algunos casos, pueden ser necesarias múltiples transformaciones enzimáticas, metabólicas o químicas para convertir el profármaco administrado en el fármaco biológicamente activo. También se incluye en esta invención cualquier intermediario estable generado en este proceso de pasos.
Las formas de profármaco de los compuestos biológicamente activos pueden tener mucha utilidad, por ejemplo para mejorar la biodisponibilidad oral y así permitir la administración de una menor cantidad de medicamento; mejorar la palatabilidad al enmascarar o eliminar el sabor amargo o la irritabilidad gastrointestinal; alterar la solubilidad para permitir el uso intravenoso; proveer liberación o suministro prolongado o sostenido del compuesto biológicamente activo; facilitar la formulación; o proveer un suministro específico de sitio del compuesto biológicamente activo. Los profármacos usados comúnmente se describen en (i) Ettmayer et al, J. Med. Chem. 2004, 47: 2393; (ii) Silverman, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press, 1992, capítulo 8: "Prodrugs and Drug Delivery Systems": p. 352-401 ; (iii) Rautio et al, Nature Rev. Drug Disc. 2008, 7: 255. Ejemplos adicionales de profármacos de ácidos fosfónicos se describen en (i) Dang et al, J. Med. Chem. 2008, 51 : 4331 ; (ii) Boutselis et al, J. Med. Chem. 2007, 50: 856; (iii) Farquhar et al, J. Med. Chem. 1994, 37: 3902; (iv) Lee et al, Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49: 1898; (v) Ballatore et al, Bioorg. Med. Chem Lett. 2001 , 1 1 : 1053; (vi) Dang et al, J. Diabetes Met. 2010, 1 : 105; (vii) Krise y Stella, Advanced Drug Deliv. Rev. 1996, 19: 287.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula estructural I: y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde: X es CH o N; R1 se selecciona del grupo que consiste en (a) alquilo de C-i-3 sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, -OH, -O-alquilo de d-3 sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, -SOx-alquilo de C-i-3, y -CN, (b) -CHO, (c) -(C=O)-alquilo de C-i-3 sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, (d) -CN, (e) -(C=O)0-alquilo de C1-3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, (f) -(C=O)NHR6, (g) -CH=CH-arilo, (h) -CH2CH2-arilo, (i) arilo, (j) heteroarilo, (k) -C=C-arilo, y (I) -CH2-arilo, en donde el grupo -CH2- está sustituido opcionalmente con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y alquilo de Ci-2sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, y en donde en todos los casos el arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de (i) halógeno, (ii) -(C=0)0-alquilo de Ci-3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, (iii) -COOH, (iv) alquilo de Ci-3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, (v) -O-alquilo de C-i-3sustitu¡do opcionalmente con 1-3 halógenos, (vi) -SOxMe, (vii) -CN, y (viii) -SO2NH2; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, -CH3> -CF3, -OCH3y -OCF3; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno y -OH; R4 y R5, cada uno independientemente, se selecciona del grupo que consiste en: (a) hidrógeno; (b) arilo o heteroarilo, en donde opcionalmente el arilo y heteroarilo están sustituidos con 1-3 halógenos, alquilo de C-i-3 o haloalquilo de C -3; y (c) -(CRaRb)1-2Sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de (i) -(C=O)OR7, (ii) -(C=O)NHR7, (iii) -(C=O)N(R7)2, (iv) -(C=O)NH2, (v) -OR7, (vi) -O(C=O)R7, (vii) -O(C=O)OR7, (viii) -O(C=O)NHR7, (ix) -O(C=O)N(R7)2, (x) -O(C=O)NH2, (xi) -SO2NH2, (xii) -SOxCH3, (viii) -S(C=O)R7 y(ix) arilo o heteroarilo, en donde opcionalmente el arilo y heteroarilo están sustituidos con 1-3 halógenos, -CN, -SOxCH3, -SO2NH2, alquilo de Ci-3, haloalquilo de C1-3, -O-alquilo de C1-3> u -O-haloalquilo de Ci-3; o R4 y R5 junto con el átomo de fósforo y los dos átomos de oxígeno a los que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de (i) halógeno, (ii) -(C=0)0-alquilo de Ci-3l (Ni) -(C=0)OH, (iv) alquilo de Ci_ 3sustituido opcionalmente con hidroxi o 1-3 halógenos, (v) -O-alquilo de C-i_ 3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, (vi) -OH, y (v¡¡) arilo o heteroarilo, en donde opcionalmente el arilo y heteroarilo están sustituidos con 1-3 halógenos, alquilo de Ci-3 o haloalquilo de Ci-3; con las condiciones de que (a) R4 y R5 no pueden ser ambos hidrógeno, y (b) R4 o R5 no puede ser alquilo de C -3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos; R6 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C-|. 3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, fenilo o -CH2-fenilo, en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de (i) halógeno, (ii) -(C=0)0-alquilo de Ci-3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos; (iii) -COOH, (iv) alquilo de Ci-3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, y (v) -O-alquilo de Ci-3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos; R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C-i. 6sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de (i) halógeno, (ii) hidroxi, (iii) -O-alquilo de Ci-3, (iv) arilo y (v) heteroarilo, en donde opcionalmente el arilo y heteroarilo están sustituidos con 1-3 halógenos, alquilo de Ci-3, haloalquilo de C -3, -CN, - SOxCH3, -SO2NH2, -COOH y -O-alquilo de C1-3; Ra y Rb son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci-4sustituido opcionalmente con hidroxi o 1-5 átomos de flúor; y cada x es independientemente un entero de 0 a 2.
Los compuestos de fórmula estructural (I) son útiles como precursores de inhibidores de ácido fosfónico de PTP-1 B. Por lo tanto, estos compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por PTP-1 B, tales como diabetes de tipo 2 y cáncer.
Sin limitación en cuanto a su mecanismo de acción, los derivados de fosfonato aromáticos fusionados de la presente invención actúan como precursores de los ácidos fosfónicos libres correspondientes, que se ha mostrado son inhibidores efectivos de PTP-1B. Por lo tanto, son útiles para el tratamiento, control o prevención de trastornos que responden a la inhibición de PTP-1 B, tales como diabetes de tipo 2, resistencia a la insulina, trastornos de lípidos, obesidad, aterosclerosis, síndrome metabólico y cáncer.
También están abarcadas dentro de la presente invención composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de fórmula (I) solos o en combinación con otros agentes terapéuticos activos contra la enfermedad particular por tratar, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a métodos para el tratamiento, control o prevención de trastornos, enfermedades o afecciones que responden a la inhibición de PTP-1 B en un sujeto en necesidad del mismo, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención.
La presente invención también se refiere a métodos para el tratamiento, control o prevención de la diabetes de tipo 2, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos de lípido, aterosclerosis, síndrome metabólico y cáncer, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención.
La presente invención también se refiere a métodos para el tratamiento, control o prevención de la obesidad, administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes conocidos que son útiles para tratar la afección.
La presente invención también se refiere a métodos para el tratamiento, control o prevención de la diabetes de tipo 2, administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes conocidos que son útiles para tratar la afección.
La presente invención también se refiere a métodos para el tratamiento, control o prevención de la aterosclerosis, administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes conocidos que son útiles para tratar la afección.
La presente invención también se refiere a métodos para el tratamiento, control o prevención de trastornos de lípido, administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes conocidos que son útiles para tratar la afección.
La presente invención también se refiere a métodos para el tratamiento del síndrome metabólico, administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes conocidos que son útiles para tratar la afección.
La presente invención también se refiere a métodos para el tratamiento del cáncer, administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes conocidos que son útiles para tratar la afección. Los tipos de cáncer que pueden ser tratados con los compuestos de la presente invención incluyen, sin limitación, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, mieloma múltiple, leucemia, melanoma, linfoma, cáncer gástrico, cáncer de riñon, cáncer de vejiga, cáncer de colon y cáncer de hígado.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos aromáticos de fosfonato como precursores de inhibidores de PTP-1 Bde tipo ácido fosfónico aromático. Los compuestos de la presente invención son descritos por la fórmula estructural I: (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde: X es CH o N; R se selecciona del grupo que consiste en (a) alquilo de Ci_ 3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, -OH, -O-alquilo de Ci-3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, -SOx-alquilo de Ci_3 y -CN, (b) -CHO, (c) -(C=O)-alquilo de Ci_3Sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos; (d) -CN, (e) -(C=0)0-alquilo de C1.3sustit.uido opcionalmente con 1-3 halógenos, (f) -(C=O)NHR6, (g) -CH=CH-arilo, (h) -CH2CH2-arilo, (i) arilo, G) heteroarilo, (k) -C=C-arilo, y (I) -CH2-arilo, en donde el grupo -CH2- está sustituido opcionalmente con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y alquilo de Ci-2sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, y en donde en todos los casos el arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de (i) halógeno, (ii) -(C=O)O-alquilo de Ci-3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, (iii) -COOH, (iv) alquilo de Ci-3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, (v) -O-alquilo de Ci-3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, (vi) -SOxMe, (vü) -CN, y (viii) -S02NH2; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, -CH3, -CF3, -OCH3y -OCF3; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno y -OH; R4 y R5, cada uno independientemente, se selecciona del grupo que consiste en: (a) hidrógeno; (b) arilo o heteroarilo, en donde opcionalmente el arilo y heteroarilo están sustituidos con 1-3 halógenos, alquilo de Ci-3 o haloalquilo de C1-3; y (c) -(CRaRb)i-2sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de (i) -(C=0)OR7, (ii) -(C=0)NHR7, (iii) -(C=O)N(R7)2, (iv) -(C=O)NH2l (v) -OR7, (vi) -O(C=O)R7, (vii) -O(C=O)OR7, (viii) -0(C=0)NHR7, (ix) -0(C=0)N(R7)2, (x) -O(C=O)NH2, (x¡) -S02NH2, (xii) -SOxCH3, (viii) -S(C=O)R7 y(ix) arilo o heteroarilo, en donde opcionalmente el arilo y heteroarilo están sustituidos con 1-3 halógenos, -CN, -SOxCH3, -SO2NH2, alquilo de Ci-3, haloalquilo de Ci-3, -O-alquilo de Ci-3, u -O-haloalquilo de C1-3; o R4 y R5 junto con el átomo de fósforo y los dos átomos de oxígeno a los que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de (i) halógeno, (ii) -(C=O)O-alquilo de C1-3, (iii) -(C=0)OH, (iv) alquilo de d. 3sustituido opcionalmente con hidroxi o 1-3 halógenos, (v) -O-alquilo de C-i. 3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, (vi) -OH, y (vii) arilo o heteroarilo, en donde opcionalmente el arilo y heteroarilo están sustituidos con 1-3 halógenos, alquilo de C-i-3 o haloalquilo de C-i-3; con las condiciones de que (a) R4 y R5 no pueden ser ambos hidrógeno, y (b) R4 o R5 no puede ser alquilo de Ci_3Sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos; R6 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C-|. 3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, fenilo o -CH2-fenilo, en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de (i) halógeno, (ii) -(C=0)0-alquilo de Ci-3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos; (iii) -COOH, (iv) alquilo de C-i-3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, y (v) -O-alquilo de Ci-3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos; R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de d. 6sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de (i) halógeno, (¡i) hidroxi, (iii) -O-alquilo de Ci-3, (iv) arilo y (v) heteroarilo, en donde opcionalmente el arilo y heteroarilo están sustituidos con 1-3 halógenos, alquilo de C1-3, haloalquilo de C1-3, -CN, -SOxCH3, -SO2NH2, -COOH y -O-alquilo de C1-3; Ra y Rb son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci-4sustituido opcionalmente con hidroxi o 1-5 átomos de flúor; y cada x es independientemente un entero de 0 a 2.
Una modalidad de la presente invención puede ser resumida por la fórmula estructural la: (la) y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste en (a) alquilo de Ci_ 3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos o -CN, (b) -CHO, (c) -(C=0)-alquilo de C1-3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos; (d) -CN, (e)-(C=0)NHR6, (f) -CH=CH-arilo, (g) arilo, (h) heteroarilo, (i) -C=C-arilo, y (j) -CH2-arilo, en donde el grupo -CH2- está sustituido opcionalmente con 1 -2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y alquilo de C-|. 2Sustituido opcionalmente con 1 -3 halógenos, y en donde en todos los casos el arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en (i) halógeno, (ii) -(C=0)0-alquilo de Ci-3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, (iii) -COOH, (iv) alquilo de Ci.3sustituido opcionalmente con 1 -3 halógenos, (v) -O-alquilo de Ci-3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, (vi) -SOxMe, (vii) -CN, y (viii) -S02NH2; R4 y R5, cada uno independientemente, se selecciona del grupo que consiste en: (a) hidrógeno; (b) arilo o heteroarilo, en donde opcionalmente el arilo y heteroarilo están sustituidos con 1-3 halógenos, alquilo de C-i-3 o haloalquilo de C1-3; y (c) -(CRaRb)i-2Sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de (i) -(C=0)OR7, (ii) -(C=0)NHR7, (iii) - (C=0)N(R7)2, (iv) -(C=0)NH2, (v) -OR7, (vi) -0(C=O)R7, (vii) -0(C=0)OR7, (viii) -0(C=0)NHR7, (ix) -0(C=0)N(R7)2, (x) -0(C=0)NH2, (xi) -S02NH2, (xii) -SOxCH3, (viii) -S(C=0)R7 y(xiii) arilo o heteroarilo, en donde opcionalmente el arilo y heteroarilo están sustituidos con 1-3 halógenos, -CN, -SOxCH3, -S02NH2, alquilo de Ci-3, haloalquilo de C-i-3, -O-alquilo de Ci-3) u -O-haloalquilo de Ci-3; o R4 y R5 junto con el átomo de fósforo y los dos átomos de oxígeno a los que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de (i) halógeno, (¡i) -(C=0)0-alquilo de C1-3, (iii) -(C=0)OH, (iv) alquilo de Ci_ 3sustituido opcionalmente con hidroxi o 1-3 halógenos, (v) -O-alquilo de C-i. 3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, (vi) -OH, y (vii) arilo o heteroarilo, en donde opcionalmente el arilo y heteroarilo están sustituidos con 1-3 halógenos, alquilo de C -3 o haloalquilo de C1-3; con las condiciones de que (a) R4 y R5 no pueden ser ambos hidrógeno, y (b) R4 o R5 no puede ser alquilo de C1-3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos; R6 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de Ci_ 3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, fenilo o -CH2-fenilo, en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de (i) halógeno, (ii) -(C=O)0-alquilo de Ci.3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos; (iii) -COOH, (iv) alquilo de C1-3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, y (v) -O-alquilo de Ci-3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos; R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de Ci. 6sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de (i) halógeno, (ii)-O-alquilo de Ci-3, (iii) arilo y (iv) heteroarilo, en donde opcionalmente el arilo y heteroarilo están sustituidos con 1-3 halógenos, alquilo de C1-3, haloalquilo de Ci-3, -CN, -SOxCH3, -S02NH2, -COOH y -O-alquilo de C1-3; Ra y Rb son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci-4sustituido opcionalmente con hidroxi o 1-5 átomos de flúor; y cada x es independientemente un entero de 0 a 2.
En una segunda modalidad de los compuestos de la fórmula estructural (I) de la presente invención, X es CH; R1 es -CN o alquilo de Ci. 3sustituido con -CN; R2 es hidrógeno; y R3 es halógeno. En una clase de esta modalidad, R1 es -CN o -CH2CN. En una subclase de esta clase, R es -CH2CN y R3 es bromo.
En una tercera modalidad de los compuestos de la fórmula estructural (I) de la presente invención, X es N; R1 es -CN o alquilo de Ci. 3sustituido con -CN; R2 es hidrógeno; y R3 es halógeno. En una clase de esta modalidad, R1 es -CN o -CH2CN. En una subclase de esta clase, R1 es -CH2CN y R3 es bromo.
En una cuarta modalidad de los compuestos de la fórmula estructural (I) de la presente invención, R4 y R5, cada uno independientemente, se selecciona de arilo y heteroarilo, en donde opcionalmente el arilo y heteroarilo están sustituidos con 1-3 halógenos, alquilo de Ci-3 o haloalquilo de C-i-3. En una clase de esta modalidad, X es CH, R1 es -CN o -CH2CN y R3 es bromo. En una segunda clase de esta modalidad, X es N, R1 es -CN o -CH2CN, y R3 es bromo.
En una quinta modalidad de los compuestos de la fórmula estructural (I) de la presente invención, R4es hidrógeno y R5 es arilo o heteroarilo, en donde opcionalmente el arilo y heteroarilo están sustituidos con 1-3 halógenos, alquilo de Ci-3 o haloalquilo de Ci-3. En una clase de esta modalidad, X es CH, R1 es -CN o -CH2CN y R3 es bromo. En una segunda clase de esta modalidad, X es N, R1 es -CN o -CH2CN y R3 es bromo.
En una sexta modalidad de los compuestos de la fórmula estructural (I) de la presente invención, R4 y R5 son, cada uno independientemente, -(CRaRb) -2sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de (i) -0(C=0)R7, (¡i) -O(C=0)OR7, (iii) -0(C=0)NHR7, (¡v) -0(C=O)N(R7)2, (v) -0(C=0)NH2, y (vi) -S(C=0)R7, en donde R7, Ray Rb son como se describe arriba. En una clase de esta modalidad, X es CH, R es -CN o -CH2CN, y R3 es bromo. En una segunda clase de esta modalidad, X es N, R1 es -CN o -CH2CN, y R3 es bromo. En una tercera clase de esta modalidad, R4 y R5 son, cada uno independientemente, -(CRaRb) sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de (i) -0(C=0)R7, (ii) -0(C=O)OR7, (iii) -0(C=0)NHR7, (iv) -0(C=O)N(R7)2, (v) -0(C=0)NH2, y (vi) -S(C=0)R7. En una subclase de esta tercera clase, X es CH, R1 es -CN o -CH2CN, y R3 es bromo. En una segunda subclase de esta tercera clase, X es N, R1 es -CN o -CH2CN, y R3 es bromo.
En una séptima modalidad de los compuestos de la fórmula estructural (I) de la presente invención, R4 es hidrógeno y R5 es -(CRaRb)i. 2sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de (i) -0(C=0)R7, (ii) -0(C=0)OR7, (iii) -0(C=0)NHR7, (iv) 0(C=O)N(R7)2, (v) -0(C=0)NH2, y (vi) -S(C=0)R7, en donde R7, Ray Rb son como se describe arriba. En una clase de esta modalidad, X es CH, R es -CN o -CH2CN, y R3 es bromo. En una segunda clase de esta modalidad, X es N, R1 es -CN o -CH2CN, y R3 es bromo. En una tercera clase de esta modalidad, R5 es -(CRaRb) sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de (i) -0(C=O)R7, (ii) -0(C=O)OR7 (iii) -0(C=O)NHR7, (iv) -0(C=0)N(R7)2, (v) -0(C=0)NH2, y (vi) -S(C=0)R7. En una subclase de esta tercera clase, X es CH, R es -CN o -CH2CN, y R3 es bromo. En una segunda subclase de esta tercera clase, X es N, R1 es -CN o -CH2CN, y R3 es bromo.
En una octava modalidad de los compuestos de la fórmula estructural (I) de la presente invención, R4 y R5junto con el átomo de fósforo y los dos átomos de oxígeno a los que están unidos forman un anillo de 6 miembros sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de (i) halógeno, (ii) -(C=0)0-alquilo de C^, (iii) -(C=0)OH, (iv) alquilo de Ci-3sustituido opcionalmente con hidroxi o 1-3 halógenos, (v) -O-alquilo de Ci-3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, (vi) -OH, y (vii) arilo o heteroarilo, en donde opcionalmente el arilo y heteroarilo están sustituidos con 1-3 halógenos, alquilo de Ci-3 o haloalquilo de C -3. En una clase de esta modalidad, X es CH, R1 es -CN o -CH2CN, y R3 es bromo. En una segunda clase de esta modalidad, X es N, R es -CN o -CH2CN y R3 es bromo. En una tercera clase de esta modalidad, el anillo de 6 miembros está sustituido con arilo o heteroarilo, en donde opcionalmente el arilo y heteroarilo están sustituidos con 1-3 halógenos, alquilo de Ci_3 o haloalquilo de C-i-3. En una subclase de esta tercera clase, X es CH, R1 es -CN o -CH2CN, y R3 es bromo. En una segunda subclase de esta tercera clase, X es N, R es -CN o -CH2CN, y R3 es bromo.
Los siguientes son ejemplos ilustrativos mas no limitativos de los compuestos de la presente invención que son útiles como precursores de inhibidores de PTP-IB de ácido fosfónico: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Como se usan aquí, se aplican las siguientes definiciones.
"Alquilo" y otros grupos que tienen el prefijo "ale", tales como alcoxi y alcanoílo, significan cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas, y combinaciones de las mismas, a menos que la cadena de carbono se defina de otra manera. Los ejemplos de los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y similares. Cuando el número especificado de átomos de carbono lo permite, por ejemplo, de C3-i0, el término alquilo también incluye grupos cicloalquilo y combinaciones de cadenas de alquilo lineales o ramificadas combinadas con estructuras de cicloalquilo. Cuando no se especifica el número de átomos de carbono, se entiende d-6.
"Cicloalquilo" es un subgrupo de alquilo y significa un anillo carbocíclico saturado que tiene el número especificado de átomos de carbono. Los ejemplos del cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y similares. Generalmente un grupo cicloalquilo es monocíclico a menos que se indique de otra manera. Los grupos cicloalquilo son saturados a menos que se defina de otra manera.
El término "alcoxi" se refiere a alcóxidos de cadena recta o ramificada del número de átomos de carbono especificado (por ejemplo, alcoxi de C-i-6), o cualquier número dentro de esta escala [es decir, metoxi (MeO), etoxi, isopropoxi, etc.].
El término "alquiltio" se refiere a alquilsulfuros de cadena recta o ramificada del número de átomos de carbono especificado (por ejemplo, alquiltio de Ci-6) o cualquier número dentro de esta escala [es decir, metiltio (MeS-), etiltio, isopropiltio, etc.].
El término "alquilamino" se refiere a alquilaminas rectas o ramificadas del número de átomos de carbono especificado (por ejemplo, alquilamino de C -6) o cualquier número dentro de esta escala [es decir, metilamino, etilamino, isopropilamino, í-butilamino, etc.].
El término "alquilsulfonilo" se refiere a alquilsulfonas de cadena recta o ramificada del número de átomos de carbono especificado (por ejemplo, alquilsulfonilo de C1.6), o cualquier número dentro de esta escala [es decir, metilsulfonilo (MeSO2-), etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, etc.].
El término "alquilsulfinilo" se refiere a alquilsulfóxidos de cadena recta o ramificada del número de átomos de carbono especificado (por ejemplo, alquilsulfinilo de C-i-6), o cualquier número dentro de esta escala [es decir, metilsulfinilo (MeSO-), etilsulfinilo, isopropilsulfinilo, etc.].
El término "alquiloxicarbonilo" se refiere a ésteres de cadena recta o ramificada de un derivado de ácido carboxílico de la presente invención del número de átomos de carbono especificado (por ejemplo, alquilox¡(Ci.6)carbonilo), o cualquier número dentro de esta escala [es decir, metiloxicarbonilo (MeOCO-), etiloxicarbonilo, o butiloxicarbonilo].
"Arilo" significa un sistema de anillo aromático mono- o policíclico que contiene átomos de anillo de carbono. Los arilos preferidos son sistemas de anillo aromáticos monocíclicos o bicíclicos de 6-10 miembros. El fenilo y naftilo son los arilos preferidos. El arilo muy preferido es el fenilo.
"Heterociclilo" se refiere a anillos o sistemas de anillo no aromáticos saturados o insaturados que contienen por lo menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, incluyendo además las formas oxidadas de azufre, particularmente SO y SO2. Los ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofurano (THF), dihidrofurano, 1 ,4-dioxano, morfolina, 1 ,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1 ,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetrahidropirano, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1 ,3-dioxano, 1 ,3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina, 2-oxopiperidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2-oxoazetidin-1-ilo, 1 ,2,4-oxadiazin-5(6/-/)-ona-3-ilo, y similares.
"Heteroarilo" significa un heterociclo aromático o parcialmente aromático que contiene por lo menos un heteroátomo de anillo seleccionado de O, S y N. Así, los heteroarilos incluyen heteroarilos fusionados con otros tipos de anillo, tales como arilos, cicloalquilos y heterociclos que no son aromáticos. Los ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen: pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo (en particular, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo y 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo), tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, piridazinilo, indazolilo, isoindolilo, dihidrobenzotienilo, indolizinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, carbazolilo, benzodioxolilo, quinoxalinilo, purinilo, furazanilo, isobencilfuranilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinolilo, indolilo, isoquinolilo, dibenzofuranilo y similares. Para los grupos heterociclilo y heteroarilo se incluyen anillos y sistemas de anillo que contienen 3-15 átomos, formando 1-3 anillos.
"Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Generalmente se prefiere cloro y flúor. El flúor es muy preferido cuando los halógenos son sustituyentes sobre un grupo alquilo o alcoxi (por ejemplo, CF3O y CF3CH20).
Los compuestos de fórmula estructural I pueden contener uno o más centros asimétricos y por tanto pueden ocurrir como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diasteroméricas y diasterómeros individuales. La presente invención comprende todas estas formas isoméricas de los compuestos de fórmula estructural I.
Los compuestos de fórmula estructural I se pueden separar en sus diasterómeros individuales, por ejemplo, por medio de cristalización fraccionada a partir de un disolvente adecuado, por ejemplo, metanol o acetato de etilo o una mezcla de los mismos, o mediante cromatografía quiral usando una fase estacionaria ópticamente activa. La estereoquímica absoluta puede ser determinada por cristalografía de rayos X de productos cristalinos, o intermediarios cristalinos que se modifican si es necesario con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida.
Alternativamente, cualquier estereoisómero de un compuesto de la fórmula general I se puede obtener por medio de síntesis estereoespecífica usando materiales o reactivos iniciales ópticamente puros de configuración absoluta conocida.
Si se desea, las mezclas racémicas de los compuestos se pueden separar de modo que se aislan los enantiómeros individuales. La separación se puede efectuar por medio de métodos muy conocidos, tales como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos con un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diasteromérica, seguido por separación de los diasterómeros individuales por medio de métodos estándares tales como cristalización fraccionada o cromatografía. La reacción de acoplamiento frecuentemente es la formación de sales usando un ácido o base enantioméricamente puro. Los derivados diasteroméricos se pueden convertir entonces a los enantiómeros puros por escisión del residuo quiral añadido. La mezcla racémica de los compuestos también se puede separar directamente por medio de métodos cromatográficos utilizando fases estacionarias quirales; tales métodos son muy conocidos.
Algunos de los compuestos aquí descritos contienen enlaces dobles olefínicos y, a menos que se especifique de otra manera, se considera que incluyen isómeros geométricos tanto E como Z.
Algunos de los compuestos aquí descritos pueden existir como tautómeros, que tienen diferentes puntos de unión de hidrógeno acompañados por uno o más desplazamientos del enlace doble. Por ejemplo, una cetona y su forma enol son tautómeros ceto-enol. Los tautómeros individuales y sus mezclas están abarcados en los compuestos de la presente invención.
En los compuestos de fórmula genérica I, los átomos pueden presentar su abundancia isotópica natural, o uno o más de los átomos pueden estar enriquecidos artificialmente en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado predominantemente en la naturaleza. La presente invención incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de fórmula genérica; por ejemplo, las diferentes formas isotópicas de hidrógeno (H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H). El protio es el isótopo de hidrógeno encontrado predominante en la naturaleza. El enriquecimiento en deuterio puede producir ciertas ventajas terapéuticas, tales como el aumento de la vida media in vivo o reducción de los requerimientos de dosis, o puede proveer un compuesto útil como un estándar para la caracterización de muestras biológicas. Los compuestos enriquecidos con isótopo de la fórmula genérica I se pueden preparar sin mayor experimentación por medio de técnicas convencionales muy conocidas para los expertos en la materia, o por medio de procesos análogos a los que se describen en los esquemas y ejemplos del presente documento, usando los reactivos y/o intermediarios de isótopo enriquecido apropiados.
Se entenderá que, como se usa aquí, las referencias a los compuestos de fórmula estructural I también incluyen las sales farmacéuticamente aceptables, y también sales que no son farmacéuticamente aceptables cuando se usan como precursores de los compuestos libres o sus sales farmacéuticamente aceptables o en otras manipulaciones sintéticas.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales preparadas de bases o ácidos farmacéuticamente aceptables inocuos, que incluyen bases orgánicas o inorgánicas y ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales de compuestos básicos abarcadas dentro del término "sal farmacéuticamente aceptable" se refieren a sales inocuas de los compuestos de esta invención que se preparan generalmente haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Las sales representativas de los compuestos básicos de la presente invención incluyen, sin limitación, las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, hexilresorcinato, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, oxalato, pamoato (embónate), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato. Además, cuando los compuestos de la invención llevan una porción ácida, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos incluyen, sin limitación, sales derivadas de bases inorgánicas que incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férrica, ferrosa, litio, magnesio, mangánica, manganosa, potasio, sodio, zinc, y similares. Se prefiere particularmente las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables inocuas incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas cíclicas, y resinas básicas de intercambio iónico, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N- dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, treobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares.
También, en el caso de un grupo de ácido carboxílico (-COOH) o alcohol presente en los compuestos de la presente invención, se pueden utilizar ésteres farmacéuticamente aceptables de derivados de ácido carboxílico, tales como derivados de metilo, etilo o pivaloiloximetilo o acilo de alcoholes, tales como acetilo, pivaloilo, benzoilo y aminoacilo. Se incluyen los ésteres y grupos acilo conocidos que modifican las características de solubilidad o hidrólisis para usarse como formulaciones de liberación sostenida o de profármaco.
Los solvatos, en particular los hidratos, de los compuestos de fórmula estructural I están incluidos también en la presente invención.
Utilidad Los compuestos de fórmula I de la presente invención son absorbidos en el tracto gastrointestinal de un mamífero y después convertidos por procesos metabólicos en los derivados de ácido fosfónico libre, que se sabe son potentes inhibidores de la enzima PTP-1 B. La conversión a un inhibidor activo puede ser monitoreada por análisis de HPLC de muestras de sangre recolectadas en serie del mamífero después de la administración oral de un compuesto de la presente invención. En algunos casos, el compuesto administrado puede ser convertido metabólicamente en uno o más compuestos intermediarios que pueden ser metabolizados ulteriormente al inhibidor activo de PTP- B. En estos casos, el análisis de HPLC de muestras de sangre puede indicar la presencia de estos intermediarios y también los inhibidores activos de PTP-1 B.
La administración de un compuesto de la presente invención puede proveer un medio conveniente y eficiente de proveer una concentración eficaz del inhibidor activo de PTP-1 B de ácido fosfónico libre a un mamífero que se puede beneficiar de la inhibición de la enzima PTP-1 B. El inhibidor de PTP-1 B activo de ácido fosfónico libre se puede preparar separadamente y se puede mostrar en ensayos in vitro que inhibe eficientemente esta enzima. Estos inhibidores activos generalmente tienen un valor de CI50 menor de 1 µ? en el ensayo de enzima que se describe en la sección de ensayos.
Los inhibidores de PTP-1 B mejoran la sensibilidad a la insulina y pueden tener utilidad en la prevención o tratamiento de la diabetes, mejorar la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina cuando hay resistencia a la insulina, y en el tratamiento o prevención de la obesidad, todo en mamíferos que tienen la necesidad de tales tratamientos, o que se pueden beneficiar de estos tratamientos, que incluyen seres humanos. Más generalmente, los compuestos son útiles en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 (diabetes no dependiente de insulina o NIDDM). Los compuestos también pueden causar una reducción beneficiosa de triglicéridos y lípidos.
De esta manera, un aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento de hiperglucemia, diabetes o resistencia a la insulina en un paciente mamífero en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento de la diabetes mellitus no dependiente de insulina (diabetes de tipo 2) en un paciente mamífero en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural I.
Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento de la obesidad en un paciente mamífero en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural I en una cantidad que es eficaz para tratar la obesidad.
Un cuarto aspecto de la invención se refiere a un método de tratamiento del síndrome metabólico y sus secuelas en un mamífero en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural I, en una cantidad que es eficaz para tratar el síndrome metabólico y sus secuelas. Las secuelas del síndrome metabólico incluyen hipertensión, niveles elevados de glucosa en la sangre, niveles altos de triglicéridos y niveles bajos de colesterol HDL.
Un quinto aspecto de la invención se refiere a un método de tratamiento de un trastorno de lípidos seleccionado del grupo que consiste en dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL bajo y LDL alto en un paciente mamífero en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural I en una cantidad que es eficaz para tratar dicho trastorno de lípidos.
Un sexto aspecto de la invención se refiere a un método de tratamiento de la aterosclerosis en un paciente mamífero en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural I en una cantidad eficaz para tratar la aterosclerosis.
Un séptimo aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento de otras afecciones que acompañan a la diabetes de tipo 2, que incluyen pancreatitis, tumores de célula adiposa, carcinomas de célula adiposa tales como liposarcoma, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación en general y otros trastornos en donde la resistencia a la insulina es un componente. Manteniendo la hiperglucemia bajo control, los compuestos también pueden ser eficaces para retrasar o prevenir la restenosis vascular y retinopatía diabética.
Un octavo aspecto de la invención se refiere a un método de tratamiento del cáncer en un paciente mamífero en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural I en una cantidad eficaz para tratar el cáncer. La sobreexpresión y niveles elevados de PTP-1 B se han observado en varias líneas de células de cáncer que incluyen leucemia mielógena crónica (CML), cáncer de mama, cáncer de ovario y cáncer de próstata, sugiriendo una función regulatoria de PTP-1 B para controlar la actividad de cinasa en éstas y otras células cancerosas. De esta manera, la inhibición de la actividad de PTP-1 B puede constituir un blanco importante para el tratamiento o prevención de estos y otros tipos de cáncer. Por lo tanto, los compuestos se pueden usar para tratar o prevenir el cáncer, tal como cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, mieloma múltiple, leucemia, melanoma, linfoma, cáncer renal, cáncer gástrico y cáncer de vejiga.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método de tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en (1) hiperglucemia, (2) baja tolerancia a la glucosa, (3) resistencia a la insulina, (4) obesidad, (5) trastornos de lípido, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemía, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) niveles bajos de HDL, (11) niveles altos de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) restenosis vascular, (14) pancreatitis, (15) obesidad abdominal, (16) enfermedad neurodegenerativa, (17) retinopatía, (18) nefropatía, (19) neuropatía, (20) enfermedad de hígado graso no alcohólico o esteatosis del hígado, (21 ) esteatohepatitis no alcohólica, (22) síndrome de ovario poliquístico, (23) trastornos respiratorios al dormir, (24) síndrome metabólico, (25) fibrosis hepática, (26) cirrosis del hígado, y (27) otras afecciones y trastornos en donde la resistencia a la insulina es un componente, en un paciente mamífero en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural I en una cantidad que es eficaz para tratar dicha afección.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para retrasar el inicio de una afección seleccionada del grupo que consiste en: (1 ) hiperglucemia, (2) baja tolerancia a la glucosa, (3) resistencia a la insulina, (4) obesidad, (5) trastornos de lípido, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) niveles bajos de HDL, (1 1 ) niveles altos de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) restenosis vascular, (14) pancreatitis, (15) obesidad abdominal, (16) enfermedad neurodegenerativa, (17) retinopatía, (18) nefropatía, (19) neuropatía, (20) enfermedad de hígado graso no alcohólico o esteatosis del hígado, (21 ) esteatohepatitis no alcohólica, (22) síndrome de ovario poliquístico, (23) trastornos respiratorios al dormir, (24) síndrome metabólico, (25) fibrosis hepática, (26) cirrosis del hígado, y (27) otras afecciones y trastornos en donde la resistencia a la insulina es un componente, en un paciente mamífero en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural I en una cantidad que es eficaz para retrasar el inicio de dicha afección.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para reducir el riesgo de desarrollar una afección seleccionada del grupo que consiste en: (1) hiperglucemia, (2) baja tolerancia a la glucosa, (3) resistencia a la insulina, (4) obesidad, (5) trastornos de lípido, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) niveles bajos de HDL, (11 ) niveles altos de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) restenosis vascular, (14) pancreatitis, (15) obesidad abdominal, (16) enfermedad neurodegenerativa, (17) retinopatía, (18) nefropatía, (19) neuropatía, (20) enfermedad de hígado graso no alcohólico o esteatosis del hígado, (21 ) esteatohepatitis no alcohólica, (22) síndrome de ovario poliquístico, (23) trastornos respiratorios al dormir, (24) síndrome metabólico, (25) fibrosis hepática, (26) cirrosis del hígado, y (27) otras afecciones y trastornos en donde la resistencia a la insulina es un componente, en un paciente mamífero en necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente un compuesto de acuerdo con la fórmula estructural I en una cantidad que es eficaz para reducir el riesgo de desarrollar dicha afección.
Además de los primates tales como humanos, una variedad de otros mamíferos pueden ser tratados de acuerdo con el método de la presente invención. Por ejemplo, se pueden tratar mamíferos que incluyen, sin limitación, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejillos de indias, ratas, u otras especies de bovinos, ovinos, equinos, caninos, felinos o roedores tales como ratón. Sin embargo, el método también se puede practicar con otras especies, tales como especies de ave (por ejemplo, pollos).
La presente invención está dirigida además a un método para la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de la enzima PTP-1 B en humanos y animales, que comprende combinar un compuesto de la presente invención con un vehículo o diluente farmacéuticamente aceptable. Más particularmente, la presente invención está dirigida al uso de un compuesto de fórmula estructural I en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste en cáncer, hiperglucemia, diabetes de tipo 2, resistencia a la insulina, obesidad y un trastorno de lípidos en un mamífero, en donde el trastorno de lípidos se selecciona del grupo que consiste en dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL bajo y LDL alto.
El sujeto tratado con los presentes métodos generalmente es un mamífero, de preferencia un ser humano, masculino o femenino, en el cual se desea la inhibición de la actividad de la enzima PTP-1 B. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del presente compuesto que provoca la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que es buscada por el investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico.
El término "composición", como se usa aquí, abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, y también cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Dicho término con respecto a una composición farmacéutica abarca un producto que comprende el o los ingredientes activos y los ingredientes inertes que constituyen el vehículo, así como también cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejo o agregación de dos o más de cualquiera de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición hecha mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación e inocuo para el receptor de los mismos.
Se debe entender que los términos "administración de" y/o "administrar" un compuesto significan la provisión de un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención al individuo en necesidad de tratamiento.
La utilidad de los compuestos de acuerdo con la presente invención como inhibidores de la actividad de la enzima PTP-1 B puede ser demostrada por medio de los siguientes ensayos microsomales y basados en célula completa.
Ensayos para medir la actividad biológica La actividad de los compuestos de esta solicitud puede ser evaluada usando los siguientes ensayos de la actividad de inhibición de PTP- 1 B. Como los compuestos reclamados son precursores de inhibidores activos de ácido fosfónico, los compuestos de esta solicitud típicamente serán inactivos en este ensayo. En contraste, los derivados de ácido fosfónico correspondientes tendrán actividades menores de 10 µ? en este ensayo, preferiblemente menores de 1 µ?.
Ensayo de enzima de PTP- B Amortiguador de ensayo: Bis-Tris 50 mM (pH = 6.3); EDTA2 mM; N,N'-dimet¡l-N,N'-b¡s(mercaptoacetil)hidrazina (DMH)5 mM Substrato: Difosfato de fluoresceína 10 mM (FDP) almacenado a -20°C (también se puede usar DiFMUP 10 mM) Amortiguador de dilución de enzima: Bis-Tris (pH = 6.3)50 mM; EDTA 2 mM; DMH 5 mM; 20% (v/v) de glicerol; 0.01 % de Tritón X-100 El ensayo se efectuó a temperatura ambiente en placas de 96 pocilios. La mezcla de reacción en 170 µ!_ contenía 50 mM de Bis-Tris (pH = 6.3), 2 mM EDTA, 5 mM N,N'-dímetil-N,N'bis(mercaptoacetil)hidrazina (DMH) y difosfato de fluoresceína 10 µ? (FDP) o fosfato de 6,8-difluoro-4-metilumbeliferilo (DiFMUP). Se agregaron a cada pocilio 10 µ?_ de 10 concentraciones (dilución seriada) del compuesto de prueba (inhibidor) disuelto en DMSO, o DMSO solo para control, y la placa se mezcló durante 2 min. La reacción se inició agregando 20 pL de PTP-1 B diluido (50 nM para FDP, 0.5 nM para DiFMUP en 50 mM de Bis/Tris (pH = 6.3), 2 mM de EDTA, 5 mM de DMH, 20% de glicerol y 0.01 % de Tritón X-100. La actividad de fosfatasa se monitoreó examinando la apariencia del producto fluorescente monofosfato de fluoresceína (FMP) o 6,8-difluoro-7-hidroxil-4-cumarina (DiFMU) continuamente durante 15-30 min, usando la lectora de placa fluorescente Spectromax Gemini (Molecular Probes) con excitación de 440 nm y emisión a 530 nm (filtro de corte a 525 nm) para FDP, y excitación a 360 nm y emisión a 450 nm (filtro de corte a 435 nm) para DiFMUP. Todos los ensayos se hicieron por lo menos en duplicado. La velocidad inicial de formación de FMP o DiFMU se graficó contra la concentración de inhibidor y los datos se ajustaron a la ecuación de 4 parámetros y el punto de inflexión del ajuste es la Cl50.
Ensayos para medir la biodisponibilidad oral de los compuestos y su conversión in vivo a inhibidores activos de PTP-1 B 1 ) Farmacocinética en ratas Farmacocinética oral en ratas Los animales se alojan, alimentan y cuidan de acuerdo con las Guías del Canadian Council on Animal Care.
Ratas Sprague Dawley machos (325-375 g) se ponen en ayuno durante la noche antes de cada estudio. Las ratas se ponen en el medio de restricción una a la vez y la caja se asegura firmemente. La muestra de sangre de línea de base se obtiene cortando una pieza pequeña de la punta de la cola (1 mm o menos). Después, la cola se acaricia con un movimiento firme pero suave de arriba abajo para extraer la sangre. Se recoge aproximadamente 1 ml_ de sangre en un tubo vacutainer heparinizado.
Los compuestos se preparan según sea necesario en un volumen de dosificación estándar de 10 ml_/kg y se administran por vía oral pasándolos al estómago a través de una aguja de sonda gástrica de calibre 16 de 7.6 cm.
Se hacen sangrados subsiguientes de la misma manera que la sangre de línea basal, excepto que no hay necesidad de cortar de nuevo la cola. La cola se limpia con una pieza de gasa y se acaricia y extrae la sangre como se describe arriba, en los tubos apropiadamente marcados.
Inmediatamente después del muestreo, la sangre se centrifuga, se separa, se pone en viales claramente marcados y se almacena en un congelador hasta su análisis.
Los puntos de tiempo típicos para determinar los niveles de compuesto en la sangre de la rata después de la administración oral, son 0, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h y 24 h.
Después del sangrado del punto de tiempo de 4 h, se da alimento a las ratas libremente. Se suministra agua en todo momento durante el estudio.
Los siguientes vehículos se pueden usar para determinar en la sangre de la rata el nivel del compuesto administrado por vía oral: PEG 200/300/400: restringido a 2 mL/kg Methocel a 0.5%-1.0% 10 mL/kg Tween 80: 10 mL/kg Los compuestos para administración por vía oral para su análisis en la sangre pueden estar en forma de suspensión o solución. Para una mejor disolución o suspensión homogénea, la solución se puede poner en un aparato de sonicación por aproximadamente 5 min.
Para el análisis, las alícuotas se diluyen con un volumen igual de acetonitrilo y se centrifugan para eliminar el precipitado de proteína. El sobrenadante se inyecta directamente en una columna C18 de HPLC con detección de UV. La cuantificación se hace con respecto a la muestra de sangre limpia con una cantidad conocida de fármaco añadido. La biodisponibilidad (F) se determina comparando el área bajo la curva (ABC) de la administración i.v. contra oral: ABCn, Dosisora¡ Los índices de depuración (D) se calculan de la siguiente relación: Las unidades de D son m vkg (mililitros por hora por kilogramo).
Farmacocinética intravenosa (i.v.) en las ratas Los animales se alojan, alimentan y cuidan de acuerdo con las Guías del Canadian Council on Animal Care.
Ratas Sprague Dawley machos (325-375 g) se ponen en jaulas de cajas de zapato de plástico con un piso suspendido, tapa de jaula, frasco de agua y alimento.
El compuesto se prepara según se requiera en un volumen de dosis estándar de 1 mL/kg.
Las ratas se sangran para obtener la muestra de sangre cero y, bajo sedación con C02, se les administran las dosis. Las ratas, una a la vez, se colocan en una cámara de C02 preparada y se sacan tan pronto como pierden su reflejo de enderezamiento. Después, la rata se pone en un tablero de restricción, se le pone sobre el hocico un cono de nariz con suministro de CO2 y se sujeta al tablero con bandas elásticas. Usando fórceps y tijeras, se expone la vena yugular y se toma la muestra cero, seguido por una dosis de compuesto que se inyecta en la vena yugular. Se aplica ligera presión digital en el sitio de la inyección y se retira el cono de nariz. Se anota el tiempo. Esto constituye el punto de tiempo cero.
La muestra de sangre de 5 min se toma cortando una pieza (1-2 mm) de la punta de la cola. Después, la cola se acaricia con un movimiento firme pero suave de arriba abajo de la cola para extraer la sangre de la cola. Se recoge aproximadamente 1 mL de sangre en un vial de recolección heparinizado. Se hacen sangrados subsiguientes de la misma manera, excepto que no es necesario cortar de nuevo la cola. La cola se limpia con una pieza de gasa y se sangra como se describe arriba, recogiendo la sangre en los tubos marcados apropiados.
Los puntos de tiempo típicos para determinar los niveles de compuesto en la sangre de la rata después de la administración i.v., son: 0, 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h y 6 h, o 0, 5 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h y 6 h.
Vehículos Los siguientes vehículos se pueden usar para determinar en la sangre de la rata el nivel del compuesto administrado por i.v.: Dextrosa: 1 mL/kg 2-Hidroxipropil- -ciclodextrina 1 mL/kg DMSO (sulfóxido de dimetilo): Restringido a un volumen de dosis de 0.1 mL por animal PEG 200: No más de 60% mezclado con 40% de agua estéril - ml/kg con dextrosa; se puede agregar bicarbonato de sodio o carbonato de sodio en caso de turbidez de la solución.
Determinación de biodisponibilidad Para el análisis, las alícuotas se diluyen con un volumen igual de acetonitrilo y se centrifugan para eliminar el precipitado de proteína. El sobrenadante se inyecta directamente en una columna C 8 de HPLC con detección de UV o MS. La cuantificación se hace con respecto a una muestra de sangre limpia con una cantidad conocida de fármaco añadido. La biodisponibilidad (F) se determina comparando el área bajo la curva (ABC) de la administración i.v. contra oral: BCo l ? Dosislv ? ABCiv Dosisoml Los índices de depuración (D) se calculan de la siguiente Dosisn D = ABCiv Las unidades de D son mL/lvkg (mililitros por hora por kilogramo). 2) Farmacocinética en ratones Los animales se alojan, alimentan y cuidan de acuerdo con las Guías del Canadian Council on Animal Care. La farmacocinética se determina como se describe en Bateman et al, J Chromatogr B Biomed Sci Appl. 2001 , 754: 245-51.
Farmacocinética de la administración oral en ratones Ratones C57BL/6J se ponen en ayuno durante la noche. Se obtiene un sangrado de línea de base (0 h) cortando una pieza pequeña de la punta de la cola. Se pone una gota pequeña de sangre sobre un recipiente de pesaje y se usa un micropipeta para medir exactamente 10 pL de sangre que se transfieren a un vial que contiene 30 µ?_ de citrato trisódico 0.1 M. La muestra y amortiguador se aspiran varias veces para enjuagar toda la sangre de la punta de la pipeta.
Después se les administra a los animales, por vía oral, el compuesto de prueba en un vehículo adecuado (usualmente Methocel acuoso al 0.5%) a un volumen de dosis estándar de 10 mL/kg, pasándolo al estómago a través de una aguja de sonda gástrica.
Se hacen sangrados subsiguientes de la misma manera que el sangrado de línea de base, excepto que no es necesario cortar de nuevo la cola. La cola se limpia con una pieza de gasa y se acaricia para obtener una gota de sangre nueva que se toma con una micropipeta y se incorpora en citrato trisódico.
Cada muestra se diluye con 50 pL de acetonitrilo que contiene una concentración conocida de un estándar interno apropiado. Las muestras se agitan con vórtice para precipitar la proteína. Después, el sobrenadante se analiza por LCMS y se compara con una curva patrón del compuesto de prueba preparado en un blanco de sangre de ratón, citrato trisódico y acetonitrilo.
Farmacocinética intravenosa (i.v.) en ratones Este análisis se hace igual que con la administración oral, excepto que la dosis del compuesto de prueba se inyecta en la vena yugular a un volumen de dosis de 1 mL/kg en un vehículo adecuado, como solución salina al 0.9%, solución acuosa de dextrosa al 5%, 2-hidroxipropil- -ciclodextrina acuosa al 25%, o PEG-200 acuoso al 60%.
Determinación de la biodisponibilidad Los puntos de tiempo típicos para determinar los niveles de compuesto en la sangre del ratón después de la administración i.v., son: 0, 5 min, 30 min, 1 h, 2 h, 6 hy 24 h.
Los puntos de tiempo típicos para determinar los niveles de compuesto en la sangre del ratón después de la administración oral, son: 0, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h y 24 h.
La determinación de las concentraciones en la sangre en estos puntos de tiempo se puede usar para generar una curva de concentración contra tiempo, y se puede calcular el área bajo la curva (ABC).
La biodisponibilidad (F) se determina comparando el área bajo la curva (ABC) de administración i.v. contra oral: ABC, Dosis aral Los índices de depuración (D) se calculan de la siguiente relación: Dosis„ D = ABC„ Las unidades de D son ml_/h»kg (mililitros por hora kilogramo). 3) Prueba de tolerancia a la glucosa oral Se hacen pruebas de tolerancia a la glucosa oral sobre ratas Zucker obesas fa/fa, ratones obesos ob/ob (edad de 12 semanas o más), o ratones con obesidad inducida por dieta (DIO) conscientes. Los animales se ponen en ayuno por 16-18 h antes de usar en los experimentos. Un compuesto de prueba o un vehículo se administra por vía intraperitoneal u oral 60 min antes de la administración oral de una solución de glucosa a una dosis de 2 g/kg de peso corporal. Los niveles de glucosa en la sangre se miden usando un glucómetro Medisense de muestras de sangre de la cola tomadas en diferentes puntos de tiempo, antes y después de la administración de glucosa. Se genera una curva de los niveles de glucosa en la sangre con el tiempo y se calcula el área bajo la curva (ABC) para 120 min (el tiempo de administración de glucosa siendo el tiempo cero). Se determina el porcentaje de inhibición, usando el ABC del grupo de control de vehículo como cero por ciento de inhibición.
En estudios separados, ratones C57BL/6J se alimentan con una dieta de alto contenido de grasa (35%) y alto contenido de carbohidrato (36%), obtenida de Bioserv (Frenchtown, NJ) por 3 a 4 semanas, al cabo de las cuales los ratones ganaron 50-100% del peso corporal de la línea de base. Las pruebas de tolerancia a la glucosa oral se hicieron de la misma manera anteriormente descrita.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con uno o más de otros fármacos en el tratamiento, prevención, supresión o alivio de enfermedades o afecciones para las cuales pueden tener utilidad los compuestos de fórmula I o los otros fármacos, en donde la combinación de los fármacos entre sí es más segura o más eficiente que cualquier fármaco solo. Estos otros fármacos se pueden administrar por una vía y en una cantidad usada comúnmente para los mismos, de manera contemporánea o secuencial con un compuesto de fórmula I. Cuando un compuesto de fórmula I se usa contemporáneamente con uno o más de otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica en forma de dosis unitarias que contienen los otros fármacos y el compuesto de fórmula I, particularmente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, la terapia de combinación también puede incluir terapias en las que el compuesto de fórmula I y uno o más de otros fármacos se administran en diferentes programas traslapados. También se contempla que cuando se usan en combinación con uno o más de otros ingredientes activos, los compuestos de la presente invención y los otros ingredientes activos se pueden usar en dosis más bajas que cuando se usan individualmente. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de fórmula I.
Cuando un compuesto de la presente invención se usa de forma contemporánea con uno o más de otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica que contiene estos otros fármacos además del compuesto de la presente invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que también contienen uno o más de otros ingredientes activos además de un compuesto de la presente invención.
La proporción en peso del compuesto de la presente invención al segundo ingrediente activo se puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. Generalmente se usará una dosis eficaz de cada uno. De esta manera, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con otro agente, la proporción en peso del compuesto de la presente invención al otro agente generalmente variará de aproximadamente 1 ,000:1 a aproximadamente 1 :1 ,000, de preferencia de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1 :200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos generalmente también estarán dentro de la escala anteriormente mencionada, pero en cada caso se debe usar una dosis eficaz de cada ingrediente activo.
En estas combinaciones, el compuesto de la presente invención y los otros agentes activos se pueden administrar separadamente o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser anterior, concurrente o subsiguiente a la administración de los otros agentes.
Los ejemplos de otros ingredientes activos que se pueden administrar en combinación con un compuesto de fórmula I, administrado separadamente o en la misma composición farmacéutica, incluyen sin limitación: (1 ) inhibidores de dipeptidil peptidasalV (DPP-4); (2) sensibilizantes de insulina que incluyen (i) agonistas de PPARy, tales como las glitazonas (por ejemplo, pioglitazona, rosiglitazona, netoglitazona, rivoglitazona y balaglitazona), y otros ligandos de PPAR que incluyen (1 ) agonistas dobles de PPARa/?, tales como muraglitazar, aleglitazar, sodeiglitazar y naveglitazar, (2) agonistas de PPARa, tales como derivados del ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrato, ciprofibrato, fenofibrato y bezafibrato), (3) moduladores selectivos de PPARy (SPPARyMs), tales como los que se describen en WO 02/060388, WO 02/08188, WO 2004/019869, WO 2004/020409, WO 2004/020408 y WO 2004/066963, y (4) agonistas parciales de PPARy; y (i¡) biguanidas tales como metformina y sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular clorhidrato de metformina y formulaciones de liberación prolongada déla misma, tales como Glumetza®, Fortamet®, y GlucophageXR®; (3) insulina y análogos o derivados de insulina, tales como insulina lispro, insulina detemir, insulina glargine, insulina glulisine, y formulaciones inhalables de cada una de las mismas; (4) leptina y derivados, agonistas y análogos de leptina, tales como metreleptina; (5) amilina; análogos de amilina tales como davalintida; y agonistas de amilina como pramlintida; (6) sulfonilurea y secretagogos de insulina no sulfonilureas, tales como tolbutamida, gliburida, glipizida, glimepirida, mitiglinida y meglitinidas, tales como nateglinida y repaglinida; (7) inhibidores de a-glucosidasa (tales como acarbosa, voglibosa y miglitol); (8) antagonistas del receptor de glucagón como los que se describen en WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 y WO 00/69810; (9) miméticos de incretina tales como GLP-1 , análogos, derivados y miméticos de GLP-1 (véase, por ejemplo, WO 2008/01 1446, US5545618, US6191 102 y US565831 1 1); y agonistas del receptor de GLP-1 tales como oxintomodulina y sus análogos y derivados (véase, por ejemplo, WO 2003/022304, WO 2006/134340, WO 2007/100535), glucagón y sus análogos y derivados (véase, por ejemplo, WO 2008/101017), exenatide, liraglutide, taspoglutide, albiglutide, AVE0010, CJC-1 134-PC, NN9535, LY2189265, LY2428757 y BIM-51077, que incluyen formulaciones intranasales, transdérmicas y de administración una vez a la semana de los mismos, tales como exenatide QW; (10) agentes reductores de LDL colesterol tales como (i) inhibidores de HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina y rosuvastatina), (ii) agentes secuestrantes de ácido biliar (tales como colestiramina, colestimida, clorhidrato de colesevelam, colestipol y derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano entrelazado, (iii) inhibidores de la absorción de colesterol, tales como ezetimibe, y (iv) inhibidores de acil CoA-colesterol aciltransferasa, tales como avasimibe; (1 1 ) fármacos que elevan el HDL, tales como niacina o una sal de la misma y versiones de liberación prolongada de la misma; MK-524A, que es una combinación de niacina de liberación prolongada y el antagonista de DP-1 MK-524; y agonistas del receptor de ácido nicotínico; (12) compuestos antiobesidad; (13) agentes destinados a usarse en afecciones inflamatorias, tales como aspirina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), glucocorticoides e inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 (COX-2); (14) agentes antihipertensivos tales como inhibidores de ACE (tales como enalapril, lisinopril, ramipril, captopril, quinapril y tandolapril), bloqueadores del receptor A-ll (tales como losarían, candesartan, irbesartan, olmesartan medoxomil, valsarían, telmisartan y eprosartan), inhibidores de renina (tales como aliskiren), bloqueadores beta y bloqueadores del canal de calcio; (15) activadores de glucocinasa (GKAs), tales como LY2599506; (16) inhibidores de ? ? ß-hidroxiesteroide deshidrogenase de tipo 1 , como los que se describen en la patente de EE. UU. No. 6,730,690; WO (17) inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP), tales como torcetrapib y MK-0859; (18) inhibidores de fructosa 1 ,6-bifosfatasa, tales como los que se describen en las patentes de EE. UU. Nos. 6,054,587; 6,1 10,903; 6,284,748; 6,399,782; y 6,489,476; (19) inhibidores de acetil CoA carboxilasa 1 o 2 (ACC 1 o ACC2); (20) activadores de proteína cinasa activada por AMP (AMPK); (21 ) agonistas de los receptores acoplados con la proteína G: GPR-109, GPR-116, GPR-1 19 y GPR-40, tales como TAK-875, GW9508 y AMG 837; (22) antagonistas de SSTR3 como los que se describen en WO 2009/0 1836; (23) agonistas del receptor de neuromedin U 1 (NMUR1 ) y/o del receptor de neuromedin U 2 (NMUR2), tales como los que se describen en WO2007/109135 y WO2009/042053, que incluyen sin limitación neuromedin U (NMU) y neuromedin S (NMS) y sus análogos y derivados; (24) antagonistas de GPR-105 (P2YR14), como los que se describen en WO 2009/000087; (25) inhibidores de la captación de glucosa tales como los inhibidores del transportador de sodio-glucosa (SGLT) y sus diversas isoformas, tales como SGLT-1 ; SGLT-2, tales como dapagliflozin y remogliflozin; y SGLT-3; (26) inhibidores de acil coenzima A: diacilglicerol aciltransferasa 1 y 2 (DGAT-1 y DGAT-2); (27) inhibidores de ácido graso sintasa; (28) inhibidores de acil coenzima A: monoacilglicerol aciltransferasa 1 y 2 (MGAT-1 y MGAT-2); (29) agonistas del receptor TGR5 (conocido también como GPBAR1 , BG37, GPCR19, GPR131 y M-BAR); (30) mesilato de bromocriptina y formulaciones de liberación rápida del mismo; (31) agonistas del receptor de histamina H3; (32) agonistas del receptor a2-adrenérgico o p3-adrenérgico; y (33) inhibidores de estearoil Co-A desaturasa-1 (SCD-1).
Los inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPP-4) que se pueden usar en combinación con los compuestos de fórmula I incluyen, sin limitación, sitagliptin (descrito en la patente de EE. UU. No. 6,699,871), vildagliptin, saxagliptin, alogliptin, denagliptin, carmegliptin, dutogliptin, melogliptin, linagliptin, SYR-472y MK-472, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y combinaciones de dosis fijas de estos compuestos con clorhidrato de metformina de liberación inmediata o sostenida (tales como JANUMET® y JANUMET XR®, y KOMBIGLYZE XR®), pioglitazona, rosiglitazona, simvastatina (JUVISYNC®), atorvastatina, o una sulfonilurea.
Otros inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPP-4) que se pueden usar en combinación con los compuestos de fórmula I incluyen, sin limitación: (2R,3S,5R)-5-(1-metil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-il)-2-(2,4,5-trifluorofenil)tetrahidro-2H-piran-3-amina; (2R,3S,5R)-5-(1-metil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1A7)-il)-2-(2,4,5-trifluorofenil)tetrahidro-2H-piran-3-amina; (2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorofenil)tetrahidro)-5-(4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1 H)-il)tetrahidro-2H-piran-3-amina; (3R)-4-[(3 :?)-3-amino-4-(2)4,5-trifluorofenil)butanoil]-hexahidro-3-metil-2/-/-1 ,4-diazepin-2-ona; clorhidrato de 4-[(3R)-3-amino-4-(2,5-d¡fluorofenil)butanoil]hexahidro-1-metil-2/-/-1 ,4-diazepin-2-ona¡ y (3R)-4-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-hexahidro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2H-1 ,4-diazepin-2-ona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos antiobesidad que se pueden combinar con los compuestos de fórmula I incluyen: topiramato; zonisamida; naltrexona; fentermina; bupropión; la combinación de bupropión y naltrexona; la combinación de bupropión y zonisamida; la combinación de topiramatoy fentermina; fenfluramina; dexfenfluramina; sibutramina; inhibidores de lipasa tales como orlistat y cetilistat; agonistas del receptor de melanocortina, en particular agonistas del receptor de melanocortina 4; agonistas de CCK-1 ; antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCH); antagonistas de neuropéptido Y1 o Y5 (tales como MK-0557); agonistas inversos y antagonistas de CB1 (tales como rimonabant y taranabant); agonistas del receptor adrenérgico ß3; antagonistas de ghrelin; agonistas del receptor de bombesina (tales como agonistas del receptor de bombesina del subtipo 3); agonistas inversos del receptor de histamina H3; agonistas de 5-hidroxitriptamin-2c (5-HT2c), tales como lorcaserina; e inhibidores de ácido graso sintasa (FAS). Para una revisión de los compuestos antiobesidad que se pueden combinar con los compuestos de la presente invención, véase S. Chaki et al., "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity", Expert Opin. Ther. Patents, 11 : 1677-1692 (2001); D. Spanswick y K. Lee, "Emerging antiobesity drugs", Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217-237 (2003); J.A. Fernández-López, et al., "Pharmacological Approaches for the Treatment of Obesity", Drugs, 62: 915-944 (2002); y K.M. Gadde, et al., "Combination pharmaceutical therapies for obesity", Exp. Opin. Pharmacother., 10: 921-925 (2009).
Los antagonistas del receptor de glucagón que se pueden usar en combinación con los compuestos de fórmula I incluyen, sin limitación: N-[4-((15)-1-{3-(3,5-diclorofenil)-5-[6-(trifluorometoxi)-2-naftil]-1H-pirazol-1-il}etil)benzoil]- -alanina; N-[4-((1 R)-1 -{3-(3,5-diclorofenil)-5-[6-(trifluorometoxi)-2-naftil]- 1H-pirazol-1-il}etil)benzoil]- -alanina; N-(4-{1 -[3-(2,5-diclorofenil)-5-(6-metoxi-2-naftil)-1 H-pirazol-1 -il]etil}benzoil)- -alanina; N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-diclorofenil)-5-(6-metoxi-2-naftil)-1AV-pirazol-1 -il]etil}benzoil)- -alanina; N-(4-{(1 S)-1 -[(R)-(4-clorofenil)(7-fluoro-5-metil-1 H-indol-3-il)metil]butil }benzoil)-p-alanina; y N-(4-{(1 S)-1 -[(4-dorofenil)(6-cloro-8-metilquinolin-4-il)metil]butil}benzoil)-P-alanina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los agonistas del receptor GPR-119 que se pueden usar en combinación con los compuestos de fórmula I incluyen, sin limitación: rac-c/s-5-cloro-2-{4-[2-(2-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}etil)ciclopropil] piperidin-1 -il}pirimidina; 5-cloro-2-{4-[(1 R,2S)-2-(2-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}etil)ciclopropil]-piperidin-1-il}pirimidina; rac-c/s-5-cloro-2-[4-(2-{2-[4-(metilsulfon¡l)fenoxi]etil}ciclopropil)piperidin-1-il]pirim¡dina; 5-cloro-2-[4-((1S,2R)-2-{2-[4-(metilsulfonil)fenoxi]etil}ciclopropil) piperidin- -il]pirimidina; 5-cloro-2-[4-((1 R,2S)-2-{2-[4-(metilsulfonil)fenoxi]etil}ciclopropil) piperidin-1 -il]pirimidina¡ rac-c/s-5-cloro-2-[4-(2-{2-[3-(metilsulfon¡l)fenoxi]etil}ciclopropil)piperidin-1-il]pirimidina¡ y rac-c/'s-5-cloro-2-[4-(2-{2-[3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]etil}-ciclopropil) piperidin-1 -il]pirimidina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los moduladores selectivos de PPARy (SPPARyM) que se pueden usar en combinación con los compuestos de fórmula I incluyen, sin limitación: ácido (2S)-2-({6-cloro-3-[6-(4-clorofenox¡)-2-propilpiridin-3-il]-1 ,2-bencisoxazol-5-il}oxi)propanoico; ácido (2S)-2-({6-cloro-3-[6-(4-fluorofenoxi)-2-prop¡lpiridin-3-il]-1 ,2-benzoisoxazol-5-¡l}oxi)propanoico; ácido (2S)-2-{[6-cloro-3-(6-fenox¡-2-propilpiridin-3-il)-1 ,2-benzoisoxazol-5-il]oxi}propanoico; ácido (2f?)-2-({6-cloro-3-[6-(4-clorofenoxi)-2-propilpiridin-3-il]-1 ,2-benzoisoxazol-5-il}oxi)propanoico; ácido (2R)-2-{3-[3-(4-metoxi)benzoil-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]fenoxi}butanoico; ácido (2S)-2-{3-[3-(4-metoxi)benzoil-2-metil-6-(trifluorometoxi)- 1 H-indol-1 -il]fenoxi}butano¡co; ácido 2-{3-[3-(4-metoxi)benzoil-2-met¡l-6-(trifluorometoxi)-1 /-/-indol-1 -il]fenoxi}-2-metilpropanoico; y ácido (2R)-2-{3-[3-(4-cloro)benzoil-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]fenoxi}propanoico; y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los inhibidores de ? ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 que se pueden usar en combinación con los compuestos de fórmula I incluyen, sin limitación: 3-[1-(4-clorofenil)-íra/is-3-fluoroc¡clobutil]-4,5-diciclopropil-r-4/-/- 1 ,2,4-triazol; 3-[1-(4-clorofenil)-fraA?s-3-fluorociclobutil]-4-ciclopropil-5-(1 -metilciclopropil)-r-4/-/-1 ,2,4-triazol; 3-[1-(4-clorofenil)-frans-3-fluorociclobutil]-4-metil-5-[2-(trifluorometoxi)fenil]-r-4/-/-1 ,2,4-triazol; 3- [1-(4-clorofenil)ciclobutil]-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4/-/- 1 ,2,4-triazol; 3-{4-[3-(etilsulfonil)propil]biciclo[2.2.2]oct-1 -il}-4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-4 -/-1 ,2,4-triazol; 4- metil-3-{4-[4-(metilsulfonil)fenil]biciclo[2.2.2]oct-1-il}-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol; 3-(4-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}biciclo[2.2.2]oct-1-il)-5-(3,3,3-trifluoropropil)-1 ,2,4-oxadiazol; 3-(4-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fen¡l]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}biciclo[2.2.2]oct-1-il)-5-(3,3,3-trifluoroetil)-1 ,2,4-oxadiazol; 5- (3,3-difluorociclobutil)-3-(4-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1 ,2,4-oxadiazol; 5-(1 -fluoro-1-metiletil)-3-(4-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}biciclo[2.2.2]oct-1 -il)-1 ,2,4-oxadiazol; 2-(1 , 1 -difluoroetil)-5-(4-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}b¡ciclo[2.2.2]oct-1-il)-1 ,3,4-oxadiazol; 2-(3,3-difluoroc¡clobutil)-5-(4-{4-met¡l-5-[2-(tnfluoromet¡l)fen¡l]-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il}b¡ciclo[2.2.2]oct-1-il)-1 ,3,4-oxadiazol; y 5-(1 ,1-difluoroetil)-3-(4-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1 ,2,4-oxadiazol; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los antagonistas del receptor de somatostatina del subtipo 3 (SSTR3) que se pueden usar en combinación con los compuestos de fórmula I incluyen, sin limitación: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los activadores de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK) que se pueden usar en combinación con los compuestos de fórmula I incluyen, sin limitación: y sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los inhibidores de acetil-CoA carboxilasa 1 y 2 (ACC-1 y ACC-2) que se pueden usar en combinación con los compuestos de fórmula I incluyen, sin limitación: ácido 3-{1 '-[(1 -ciclopropil-4-metoxi-1 H-indol-6-il)carbonil]-4-oxoespiro-[croman-2,4'-piperidin]-6-il}benzoico; ácido 5-{1 '-[(1 -ciclopropil-4-metoxi-1 H-indol-6-il)carbonil]-4-oxoespiro-[croman-2,4'-piperidin]-6-il}nicotínico; 1'-[(1-ciclopropil-4-metoxi-1 H-indol-6-il)carbonil]-6-(1H-tetrazol-5-il)espiro[croman-2,4'-piperidin]-4-ona; 1 '-[(1 -ciclopropil-4-etoxi-3-metil-1 H-indol-6-il)carbonil]-6-(1 H- tetrazol-5-il)espiro[croman-2,4'-piperidin]-4-ona; ácido 5-{1'-[(1-ciclopropil-4-metoxi-3-metil-1 H-indol-6-il)carbonil]-4-oxo-espiro[croman-2,4'-piperidin]-6-il}nicotínico¡ ácido 4'-({6-(5-carbamoilpiridin-2-il)-4-oxoespiro[croman-2,4'-piperidin]-1'-il}-carbonil)-2',6'-dietoxibifenil-4-carboxílico; ácido 2\6'-d¡etoxi-4'-{[6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-4-oxoespiro[croman-2,4'-piperidin]-1'-il]carbonil}bifenil-4-carboxílico; ácido 2',6'-dietoxi-3-fluoro-4'-{[6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-4-oxoespiro-lcroman^^'-piperidinj-l'-iljcarboniljbifenil^-carboxílico; ácido 5-[4-({6-(3-carbamoilfenil)-4-oxoespiro[croman-2,4'-piperidin]-1'-il}carbonil)-2,6-dietoxifenil]nicotínico; 4'-({6-(5-carbamoilpiridin-2-il)-4-oxoespiro[croman-2,4'-piperidin]-1'-il}carbonil)-2',6'-dietoxibifenil-4-carboxilato de sodio; 4l-({6-(5-carbamoilpiridin-2-il)-4-oxoespiro[croman-2,4'-piperidin]-1 '-il}carbonil)-2',6'-dietox¡bifenil-4-carboxilato de metilo; 1 '-[(4,8-dimetoxiquinolin-2-il)carbonil]-6-(1 /-/-tetrazol-5-il)espiro[croman-2,4'-piperidin]-4-ona; pivalato de (5-{1'-[(4,8-d¡metoxiquinolin-2-¡l)carbonil]-4-oxoespiro[croman-2,4'-piperidin]-6-il}-2/-/-tetrazol-2-il)metilo; ácido 5-{1 '-[(8-ciclopropil-4-metoxiquinol¡n-2-il)carbonil]-4-oxoespiro-[croman-2,4'-piperidin]-6-il}nicotínico; 1 '-(8-metoxi-4-morfolin-4-il-2-naftoil)-6-(1 H-tetrazol-5-il)espiro[croman-2,4'-piperidin]-4-ona; y 1 '-[(4-etoxi-8-etilqu¡nolin-2-¡l)carbonil]-6-(1 rV-tetrazol-5-il)espiro[croman-2,4'-piperidin]-4-ona; y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto de la invención se describe una composición farmacéutica que comprende: (1 ) un compuesto de la fórmula estructural I; (2) uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en: (a) inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV (DPP-4); (b) sensibilizantes de insulina que incluyen (i) agonistas de PPARy, tales como las glitazonas (por ejemplo, troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, rosiglitazona, balaglitazona, y similares), y otros ligandos de PPAR que incluyen agonistas dobles de PPARoc/?, tales como KRP-297, muraglitazar, naveglitazar, Galida, TAK559, agonistas de PPARa como los derivados de ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato y bezafibrato), y moduladores selectivos de PPARy (SPPARyMs), tales como los que se describen en WO 02/060388, WO 02/08188, WO 2004/019869, WO 2004/020409, WO 2004/020408 y WO 2004/066963; y (ii) biguanidas como metformina y fenformina; (c) insulina o miméticos de insulina; (d) sulfonilureas y otros secretagogos de insulina, tales como tolbutamida, gliburida, glipizida, glimepirida y meglitinidas, tales como nateglinida y repaglinida; (e) inhibidores de a-glucosidasa (tales como acarbosa y miglitol); (f) antagonistas del receptor de glucagón como los que se describen en WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 y WO 00/69810; (g) GLP- , análogos o miméticos de GLP-1 y agonistas del receptor de GLP-1 , tales como exendin-4 (exenatide), liraglutide (NN-2211), CJC-1 134-PC, LY-307161 , y los que se describen en WO 00/42026 y WO 00/59887; (h) GIP y miméticos de GIP, como los que se describen en WO 00/58360, y agonistas del receptor de GIP; (i) PACAP, miméticos de PACAP y agonistas del receptor de PACAP, como los que se describen en WO 01/23420; (j) agentes reductores del colesterol tales como (i) inhibidores de HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina, rosuvastatina y otras estatinas), (ii) secuestrantes (colestiramina, colestipol y derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano entrelazado), (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico, o una sal de los mismos, (iv) agonistas de PPARa tales como derivados de ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato y bezafibrato), (v) agonistas dobles de PPARa/? tales como como naveglitazar y muraglitazar, (vi) inhibidores de la absorción de colesterol, tales como beta-sitosterol y ezetimibe, (vii) inhibidores de acil CoA:colesterol aciltransferasa, tales como avasimibe, y (viii) antioxidantes tales como probucol; (k) agonistas de PPAR5 como los que se describen en WO 97/28149; (I) compuestos antiobesidad tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat, antagonistas del neuropéptido Y1 o Y5, agonistas inversos y antagonistas del receptor CB1 , agonistas del receptor adrenérgico ß3, agonistas del receptor de melanocortina, en particular agonistas del receptor de melanocortina 4, antagonistas de ghrelin, agonistas del receptor de bombesina (tales como agonistas del receptor de bombesina del subtipo 3), y antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCH); (m) inhibidores del transportador de ácido biliar ¡leal; (n) agentes destinados a usarse en afecciones inflamatorias, tales como aspirina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), glucocorticoides, azulfidina e inhibidores selectivos de ciclooxigenasa 2 (COX- 2); (o) agentes antihipertensivos, tales como inhibidores de ACE (enalapril, lisinopril, captopril, quinapril, tandolapril), bloqueadores del receptor A-ll (losarían, candesartan, irbesartan, valsarían, telmisartan y eprosartan), bloqueadores beta y bloqueadores del canal de calcio; (p) activadores de glucocinasa (GKAs) como los que se describen en WO 03/015774; WO 04/076420; y WO 04/081001 ; (q) inhibidores de 1 1 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 como los que se describen en la patente de EE. UU. No. 6,730,690; WO 03/104207 ; y WO 04/058741 ; (r) inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP), tales como torcetraplb; y (s) inhibidores de fructosa 1 ,6-bifosfatasa como los que se describen en las patentes de EE. UU. Nos. 6,054,587; 6,1 10,903; 6,284,748; 6,399,782; y 6,489,476; y (t) agonistas de GPR-40, tales como TAK-875; y (3) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea o implante), por medio de aerosol para inhalación, administración nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica, y se pueden formular, solos o juntos, en formulaciones de dosis unitarias adecuadas que contienen vehículos, adyuvantes y excipientes inocuos convencionales farmacéuticamente aceptables, apropiados para cada vía de administración. Además del tratamiento de animales de sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, reses, ovejas, perros, gatos, monos, etc., los compuestos de la invención son eficaces para usarse en humanos.
Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención se pueden presentar convenientemente en formas de dosis unitarias y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos muy conocidos en las técnicas de farmacia. Todos los métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido, o ambos, y después si es necesario dando forma al producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto activo de la presente se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o la condición de la enfermedad. Como se usa aquí, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo como tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones destinadas al uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido para la fabricación de composiciones farmacéuticas y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores, para proveer preparaciones farmacéuticamente elegantes y aceptables. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes inocuos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser sin recubrimiento o se pueden recubrir mediante las técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proveer así una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede utilizar un material de retraso tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Se pueden recubrir mediante las técnicas descritas en las patentes de EE. UU. 4,256,108; 4,166,452; y 4,265,874, para formar tabletas terapéuticas osmóticas para liberación controlada.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas duras de gelatina, en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas blandas de gelatina, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia; agentes de dispersión o de mojado que pueden ser un fosfátido natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tales como monooleato de sorbitolpolioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitánpolietileno. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes edulcorantes como los indicados anteriormente, y agentes saborizantes para proveer una preparación oral aceptable. Estas composiciones se pueden preservar agregando un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, proveen el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o de mojado, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o de mojado adecuados y los agentes de suspensión son ejemplificados por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, tales como por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstas. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo goma acacia o goma tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo de soya, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de sorbitán polioxíetileno. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.
Los jarabes y elíxires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión inyectable estéril acuosa u oleosa. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes dispersantes o de mojado adecuados y agentes de suspensión que ya se han mencionado arriba. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluente o disolvente inocuo aceptable para uso parenteral, por ejemplo como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden usar están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se usan convencionalmente como disolventes o medios de suspensión. Para esta finalidad se puede usar cualquier aceite fijo blando que incluye mono- o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se pueden usar ácidos grasos tales como ácido oleico.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a la temperatura común pero líquido a la temperatura rectal, y por lo tanto se funde en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
Para uso tópico se usan cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto de la presente invención (para los fines de esta solicitud, la aplicación tópica incluye enjuagues bucales y gargarismos).
La composición farmacéutica y el método de la presente invención pueden comprender, además, otros compuestos terapéuticamente activos como se indica aquí, que se aplican usualmente en el tratamiento de las condiciones patológicas anteriormente mencionadas.
En el tratamiento o prevención de las afecciones que requieren la inhibición de la actividad de la enzima PTP-1 B, por lo general la dosificación apropiada será aproximadamente de 0.01 a 500 mg por kg del peso corporal del paciente, por día, que se pueden administrar en una sola dosis o en dosis múltiples. Preferiblemente la escala de dosificación será de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 250 mg/kg por día; de preferencia de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/kg por día. Una escala de dosificación adecuada puede ser aproximadamente de 0.01 a 250 mg/kg por día, de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 100 mg/kg por día, o aproximadamente de 0.1 a 50 mg/kg por día. Dentro de esta escala, la dosificación puede ser de 0.05 a 0.5, de 0.5 a 5, o de 5 a 50 mg/kg por día. Para administración oral, las composiciones se proveen preferiblemente en forma de tabletas que contienen de 1.0 a 1 ,000 mg del ingrediente activo, particularmente 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 y 1000.0 mg del ingrediente activo, para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente tratado. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día; de preferencia una o dos veces al día.
Para el tratamiento o prevención del cáncer, diabetes mellitus de tipo 2 y/o hipergiucemia o hipertrigliceridemia u otras enfermedades para las cuales están indicados los compuestos de la presente invención, generalmente se obtienen resultados satisfactorios administrando los compuestos de la presente invención en una dosificación diaria de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal del animal, de preferencia administrados como una sola dosis diaria, o como dosis divididas de dos a seis veces al día, o en forma de liberación sostenida. Para la mayoría de los mamíferos grandes, la dosis diaria total es de aproximadamente 1.0 mg a aproximadamente 1000 mg, de preferencia de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg. En el caso de un humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total será por lo general de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 350 mg. Este régimen de dosificación se puede ajustar para proveer la respuesta terapéutica óptima.
Sin embargo, se entenderá que para cualquier paciente en particular la dosis específica y la frecuencia de administración pueden variar, y que dependen de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico usado, la estabilidad metabólica y duración de la acción de ese compuesto; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el modo y tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la severidad de la afección particular, y el paciente sometido a la terapia.
Preparación de los compuestos de la invención En los siguientes esquemas, métodos y ejemplos se ¡lustran métodos sintéticos para preparar los compuestos de la presente invención. Los materiales iniciales están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos conocidos o como se ilustran en la presente. En algunos casos, el orden de realización de los esquemas de reacción se puede variar para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción no deseados. Los compuestos de la invención se ilustran por medio de los ejemplos específicos que se muestran más abajo. Sin embargo, se consideran que estos ejemplos específicos no son el único género considerado como la invención. Además, estos ejemplos ilustran detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los expertos en la materia entenderán fácilmente que se pueden usar variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos de preparación para preparar estos compuestos. Todas las temperaturas son en grados Celsius a menos que se indique de otra manera. Los espectros de masa (MS) se midieron por espectroscopia de masa por electronebulización iónica (ESI). Los espectros de RMN de H se registraron en instrumentos Bruker a 400 o 500 MHz.
Lista de abreviaturas: Ale = alquilo Ar = arilo BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,r-binaftaleno Boc = ter-butoxicarbonilo br = amplio CH2CI2 = diclorometano d = doblete DBU = 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undequeno DEAD = azodicarboxilato de dietilo DIPEA = A/,A/-diisopropiletilamina DMF = dimetilformamida D SO = sulfóxido de dimetilo ESI = ionización por electronebulizacion EtOAc = acetato de etilo h = horas HATU = hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-?/,?/,?/,? '-tetrametiluronio HOAc = ácido acético base de Hunig = A/,A/-diisopropiletilamina LiOH = hidróxido de litio m = multiplete MeCN = acetonitrilo MeOH = alcohol metílico MeTHF = 2-metiltetrahidrofurano MgS0 = sulfato de magnesio min = minutos MS = espectroscopia de masa MTBE = éter metil-íer-butílico NaOH = hidróxido de sodio Na2S04 = sulfato de sodio NMP = /V-metil-2-pirrolidinona RMN = espectroscopia de resonancia magnética nuclear PG = grupo protector Ph = fenilo t.a. = temperatura ambiente s = singulete t = triplete TFA = ácido trifluoroacético TFAA = anhídrido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano TMEDA = ?/,?/,?/',?/'-tetrametiletilendiamina Método A Un ácido difluorofosfónico convenientemente sustituido se convierte en el cloruro de fosfonilo correspondiente por tratamiento con un agente de cloración tal como cloruro de oxalilo y DMF catalítica. Los átomos de cloro pueden ser desplazados entonces por un alcohol apropiado en presencia de una base de amina impedida, tal como trietilamina o una base de Hunig. Si se usan equivalentes múltiples del alcohol se obtiene directamente un éster de bis-fosfonilo de la presente invención. De otra manera, ocurre hidrólisis del cloruro remanente por tratamiento acuoso para dar un éster de monofosfonilo de la presente invención. Al añadir dos alcoholes diferentes, ya sea secuencialmente o como una mezcla, se obtiene un éster mixto de la presente invención.
En un caso especial del método A, si R4 y R5 son parte de la misma molécula, el diol resultante forma un éster cíclico de fosfonato. Los métodos para preparar fosfonatos cíclicos de seis miembros se describen en la patente de EE. UU. No. 6,312,662, cuyo contenido se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
Método B Un ácido difluorofosfónico convenientemente sustituido se trata con un halogenuro de alquilo adecuado, tal como cloruro, bromuro y yoduro, bajo condiciones básicas en un disolvente polar como DMF. Este método funciona mejor para grupos alquilo que tienen grupos salientes de halogenuro activados debido a la baja nucleofilicidad del anión fosfato. Si se usa un equivalente (eq.) del halogenuro de alquilo, se obtiene un éster monofosfonilo A de la presente invención. Si se usan múltiples equivalentes del halogenuro de alquilo, se obtiene directamente un éster bisfosfonilo B de la presente invención. Al añadir dos halogenuros de alquilo diferentes, ya sea secuencialmente o como una mezcla, se obtiene un éster mixto C de la presente invención.
L = Ci, Br o I Los siguientes ejemplos se proveen para ilustrar la invención y no se consideran limitativos de la invención en modo alguno. El alcance de la invención se define por las reivindicaciones anexas.
EJEMPLO 1 A una solución de ácido [(3-bromo-7-ciano-2-naftil)(d¡fluoro)metil]fosfónico (0.83 mmol) en dicloroetano (10 mL) se le agregó DMF (0.08 mmol) y cloruro de oxalilo (6.6 mmol). La mezcla se calentó a 55°C por 1.5 h, y después se concentró. El residuo se disolvió en dicloroetano (10 mL) y se le agregó piridina (1.7 mmol). La solución resultante se transfirió por medio de una cánula a una solución, a -78°C, de 1-(3-clorofenil)-1 ,3-propanodiol (0.83 mmol) y ?,?-diisopropiletilamina (5 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (10 mL). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 1 .5 h, después se apagó con una solución acuosa saturada de NH4CI y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice dio 0.10 mmol del compuesto deseado. 1H RMN (400 MHz, d6-acetona) d 8.68 (m, 1 H), 8.50 (m, 2H), 8.18 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.5-7.4 (m, 3H), 6.12 (m, 1 H), 5.0 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 2.57 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H).
EJEMPLO 2 A una solución de ácido [3-bromo-7-(cianometil)-2-naftil](difluorometil)fosfónico (0.33 mmol) en DMF (2.8 mL) se le agregó pivalato de clorometilo (0.83 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2.5 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante la noche, y después se apagó con una solución acuosa saturada de NH4CI y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera (3x), se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (HOAc 2% /EtOAc) dio 0.10 mmol del compuesto deseado.
H RMN (400 MHz, d6-acetona) d 8.60 (m, 1 H), 8.17 (m, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 5.68 (d, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.14 (s, 9H).
EJEMPLO 3 El compuesto deseado se obtuvo usando el mismo procedimiento del ejemplo 1 , pero empezando con ácido [(6-bromo-2-estirilquinolin-7-il)(difluoro)metil]fosfónico.
EJEMPLO 4 El compuesto deseado se obtuvo usando el mismo procedimiento del ejemplo 2, pero empezando con ácido [{2-[(fenilamino)carbonil]-6-bromoquinolin-7-il}(difluoro)metil]fosfónico.
EJEMPLO 5 El compuesto deseado se obtuvo usando el mismo procedimiento del ejemplo 2, pero empezando con ácido [(3-bromo-6-ciano-2-naftil)(difluoro)metil]fosfónico.
EJEMPLO 6 El producto deseado se obtuvo usando el mismo procedimiento del ejemplo 5, pero usando 3 equivalentes de pivalato de clorometilo y agitando a 55 °C durante la noche.
Los siguientes compuestos adicionales de la fórmula estructural (I) se preparan usando los métodos anteriormente descritos: 85 EJEMPLO 7 Datos farmacocinéticos Los siguientes compuestos se administraron por vía oral a ratones o ratas y las muestras de sangre se analizaron para determinar el correspondiente inhibidor de PTP-1 B de ácido fosfónico, mostrando que los profármacos son convertidos al inhibidor activo in vivo.
EJEMPLO 8 Eficacia en el ensayo de oGTT El compuesto del ejemplo 2 se administró oralmente a ratones eDIO.
EJEMPLOS DE FORMULACIONES FARMACÉUTICAS Como una modalidad específica de una composición oral de un compuesto de la presente invención, 50 mg del compuesto de cualquiera de los ejemplos se formula con suficiente lactosa finamente dividida para proveer una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gelatina dura de tamaño O.
Como una segunda modalidad específica de una composición farmacéutica oral, una tableta de 100 mg de potencia se compone con 100 mg de cualquiera de los compuestos de los ejemplos, 268 mg de celulosa microcristalina, 20 mg de croscarmelosa de sodio y 4 mg de estearato de magnesio. Primero se mezcla el ingrediente activo, la celulosa microcristalina y la croscarmelosa. Después, la mezcla se lubrica con estearato de magnesio y se comprime en tabletas.
Aunque la invención se ha descrito e ilustrado haciendo referencia a algunas modalidades particulares de la misma, los expertos en la materia apreciarán que se pueden hacer varios cambios, modificaciones y sustituciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, como consecuencia de las variaciones en la sensibilidad del ser humano tratado por una afección particular, pueden ser aplicables dosis diferentes de las dosis preferidas indicadas aquí anteriormente. Similarmente, la respuesta farmacológica observada puede variar y depender del compuesto activo particular seleccionado, o de si están presentes vehículos farmacéuticos, así como del tipo de formulación y modo de administración usado, y tales variaciones o diferencias esperadas en los resultados se contemplan de acuerdo con los objetos y prácticas de la presente invención. Por lo tanto, se considera que la invención está definida únicamente por el alcance de las reivindicaciones siguientes, y que tales reivindicaciones se deben interpretar tan ampliamente como sea razonable.

Claims (1)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula estructural I: (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: X es CH o N; R1 se selecciona del grupo que consiste en (a) alquilo de Ci-3sust¡tuido opcionalmente con 1-3 halógenos, -OH, -O-alquilo de Ci_3Sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, -SOx-alquilo de Ci-3 y -CN, (b) -CHO, (c) -(C=0)-alquilo de Ci-3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos; (d) -CN, (e) -(C=O)0-alquilo de Ci-3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, (f) -(C=0)NHR6, (g) -CH=CH-arilo, (h) -CH2CH2-arilo, (i) arilo, 0) heteroarilo, (k) -C=C-arilo, y (I) -CH2-arilo, en donde el grupo -CH2- está sustituido opcionalmente con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y alquilo de Ci-2sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, y en donde en todos los casos el arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de (i) halógeno, (ii) -(C=0)0-alquilo de Ci-3 sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, (iii) - COOH, (iv) alquilo de C1-3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, (v) -O-alquilo de Ci-3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, (vi) -SOxMe, (vii) -CN, y (viii) -S02NH2;R2 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, -CH3, -CF3, -OCH3 y -OCF3;R3 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno y -OH; R4 y R5, cada uno independientemente, se selecciona del grupo que consiste en:(a) hidrógeno;(b) arilo o heteroarilo, en donde opcionalmente el arilo y heteroarilo están sustituidos con 1-3 halógenos, alquilo de C1-3 o haloalquilo de C1-3; y(c) -(CRaR )i-2 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de (i) -(C=0)OR7, (ii) -(C=O)NHR7, (iii) -(C=O)N(R7)2, (iv) -(C=O)NH2, (v) -OR7, (vi) -O(C=O)R7, (vii) -0(C=0)OR7, (viii) -0(C=0)NHR7, (ix) -0(C=0)N(R7)2, (x) -0(C=0)NH2, (xi) -SO2NH2, (xii) -SOxCH3, (viii) -S(C=O)R7 y (ix) arilo o heteroarilo, en donde opcionalmente el arilo y heteroarilo están sustituidos con 1-3 halógenos, -CN, -SOxCH3, -SO2NH2, alquilo de Ci-3, haloalquilo de Ci-3) -O-alquilo de Ci-3, u -O-haloalquilo de C-i-3; o R4 y R5 junto con el átomo de fósforo y los dos átomos de oxígeno a los que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de (i) halógeno, (ii) -(C=O)O-alquilo de Ci-3, (iii) -(C=O)OH, (iv) alquilo de Ci-3 sustituido opcionalmente con hidroxi o 1-3 halógenos, (v) -O-alquilo de Ci-3 sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, (vi) -OH, y (vii) arilo o heteroarilo, en donde opcionalmente el arilo y heteroarilo están sustituidos con 1-3 halógenos, alquilo de Ci-3 o haloalquilo de Ci-3; con la condición de que R4 y R5 no pueden ser ambos hidrógeno; con la condición de que R4 y R5 no pueden ser ambos alquilo de Ci-3;R6 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C-i-3sustitu¡do opcionalmente con 1-3 halógenos, fenilo o -CH2-fenilo, en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de (i) halógeno, (ii) -(C=O)0-alquilo de Ci-3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos; (iii) -COOH, (iv) alquilo de C -3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, y (v) -O-alquilo de Ci-3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos; R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de (i) halógeno, (ii) hidroxi, (iii) -O-alquilo de C1-3, (iv) arilo y (v) heteroarilo, en donde opcionalmente el arilo y heteroarilo están sustituidos con 1-3 halógenos, alquilo de C-i-3, haloalquilo de Ci-3, -CN, -SOxCH3, -SO2NH2, -COOH y -O-alquilo de C1-3; Ra y Rb son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci-4sustituido opcionalmente con hidroxi o 1-5 átomos de flúor; y cada x es independientemente un entero de 0 a 2. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque es de la fórmula estructural la: (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste en (a) alquilo de Ci-3Sustituido opcionaimente con 1-3 halógenos o -CN, (b) -CHO, (c) -(C=0)-alquilo de C-i. 3sustituido opcionaimente con 1-3 halógenos; (d) -CN, (e) -(C=0)NHR6, (f) -CH=CH-arilo, (g) arilo, (h) heteroarilo, (i) -C=C-arilo, y (j) -CH2-arilo, en donde el grupo -CH2- está sustituido opcionaimente con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y alquilo de Ci-2sustituido opcionaimente con 1-3 halógenos, y en donde en todos los casos el arilo y heteroarilo están sustituidos opcionaimente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en (i) halógeno, (ii) -(C=0)0-alquilo de Ci-3 sustituido opcionaimente con 1-3 halógenos, (iii) -COOH, (iv) alquilo de Ci-3 sustituido opcionaimente con 1-3 halógenos, (v) -O-alquilo de Ci-3 sustituido opcionaimente con 1-3 halógenos, (vi) -SOxMe, (vii) -CN, y (viii) -SO2NH2; R4 y R5, cada uno independientemente, se selecciona del grupo que consiste en:(a) hidrógeno; (b) arilo o heteroarilo, en donde opcionaimente el arilo y heteroarilo están sustituidos con 1-3 halógenos, alquilo de C-i-3 o haloalquilo de Ci-3; y (c) -(CRaRb)i-2 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de (i) -(C=0)OR7, (ii) -(C=0)NHR7, (¡ii) -(C=0)N(R7)2> (iv) -(C=0)NH2, (v) -OR7, (vi) -0(C=0)R7, (vii) -0(C=0)OR7, (viii) -0(C=0)NHR7, (ix) -0(C=0)N(R7)2, (x) -0(C=0)NH2, (xi) -S02NH2, (xii) -SOxCH3, (viii) -S(C=0)R7 y (xiii) arilo o heteroarilo, en donde opcionaimente el arilo y heteroarilo están sustituidos con 1-3 halógenos, -CN, -SOxCH3, -S02NH2, alquilo de Ci-3, haloalquilo de C1-3, -O-alquilo de C1-3, u - 0- haloalquilo de C -3¡ o R4 y R5 junto con el átomo de fósforo y los dos átomos de oxígeno a los que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente con 1 -3 sustituyentes seleccionados independientemente de (i) halógeno, (ii) -(C=0)0-alquilo de Ci-3, (üi) -(C=0)OH, (iv) alquilo de C-i-3 sustituido opcionalmente con hidroxi o 1-3 halógenos, (v) -O-alquilo de C-i-3 sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, (vi) -OH, y (vii) arilo o heteroarilo, en donde opcionalmente el arilo y heteroarilo están sustituidos con 1-3 halógenos, alquilo de C1-3 o haloalquilo de C-i-3;con la condición de que R4 y R5 no pueden ser ambos hidrógeno; con la condición de que R4y R5 no pueden ser ambos alquilo de C-i-3;R6 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de Ci-3sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, fenilo o -CH2-fenilo, en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de (i) halógeno, (ii) -(C=O)O-alquilo de Ci-3 sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos; (¡ii) -COOH, (iv) alquilo de Ci-3 sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, y (v) -O-alquilo de C1-3 sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos; R7 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C -6sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de (i) halógeno, (ii)-O-alquilo de C1-3, (iii) arilo y (iv) heteroarilo, en donde opcionalmente el arilo y heteroarilo están sustituidos con
1- 3 halógenos, alquilo de Ci-3, haloalquilo de Ci-3, -CN, -SOxCH3, -SO2NH2, -COOH y -O-alquilo de C1-3; Ra y Rb son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci-4sustituido opcionalmente con hidroxi o 1-5 átomos de flúor; y cada x es independientemente un entero de 0 a 2. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es CH; R es -CN o alquilo de Ci-3sustituido con -CN; R2 es hidrógeno; y R3 es halógeno. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 es -CN o -CH2CN. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 es -CH2CN y R3 es bromo. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 y R5, cada uno independientemente, se selecciona de arilo y heteroarilo, en donde opcionalmente el arilo y heteroarilo están sustituidos con 1-3 halógenos, alquilo de C-i.3, o haloalquilo de C-i-3. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque X es CH, R es -CN o -CH2CN, y R3 es bromo. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es hidrógeno y R5 es arilo o heteroarilo, en donde opcionalmente el arilo y heteroarilo están sustituidos con 1-3 halógenos, alquilo de C1.3 o haloalquilo de C-i-3. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque X es CH, R1 es -CN o -CH2CN, y R3 es bromo. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 y R5, cada uno independientemente, es -(CRaRb)i-2 sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de (i) -0(C=O)R7, (ii) -0(C=0)OR7, (iii) -O(C=0)NHR7, (iv) -0(C=0)N(R7)2, (v) -0(C=0)NH2 y (vi) -S(C=0)R7, en donde R7, Ra y Rb son como se define en la reivindicación 1. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque X es CH, R es -CN o -CH2CN, y R3 es bromo. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es hidrógeno y R5 es -(CRaRb)i-2 sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente de (i) -0(C=0)R7, (ii) -0(C=0)OR7, (iii) -0(C=0)NHR7, (iv) -0(C=0)N(R7)2, (v) -0(C=0)NH2 y (vi) -S(C=O)R7, en donde R7, Ra y R son como se define en la reivindicación 1. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque X es CH, R1 es -CN o -CH2CN, y R3 es bromo. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 y R5, junto con el átomo de fósforo y los dos átomos de oxígeno a los que están unidos, forman un anillo de 6 miembros sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de (i) halógeno, (ii) -(C=0)0-alquilo de C -3, (iii) -(C=0)OH, (iv) alquilo de C1-3 sustituido opcionalmente con hidroxi o 1-3 halógenos, (v) -O-alquilo de C1-3 sustituido opcionalmente con 1-3 halógenos, (vi) -OH, y (vii) arilo o heteroarilo, en donde opcionalmente el arilo y heteroarilo están sustituidos con 1-3 halógenos, alquilo de C1.3, o haloalquilo de C1.3. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque X es CH, R1 es -CN o -CH2CN, y R3 es bromo. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 17. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el que se reclama en la reivind icación 1 , en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 18. - Un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para usarse en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, resistencia a la insulina, un trastorno de lípidos, obesidad, síndrome metabólico y cáncer, en un mamífero en necesidad del tratamiento. 19. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes de tipo 2, resistencia a la insulina, un trastorno de lípidos, obesidad, síndrome metabólico y cáncer, en un mamífero en necesidad del tratamiento.
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