KR20140023886A - 단백질 키나아제 저해제로서의 인 함유 조성물 - Google Patents

단백질 키나아제 저해제로서의 인 함유 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20140023886A
KR20140023886A KR1020137019566A KR20137019566A KR20140023886A KR 20140023886 A KR20140023886 A KR 20140023886A KR 1020137019566 A KR1020137019566 A KR 1020137019566A KR 20137019566 A KR20137019566 A KR 20137019566A KR 20140023886 A KR20140023886 A KR 20140023886A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
solvate
hydrate
Prior art date
Application number
KR1020137019566A
Other languages
English (en)
Inventor
바이후아 후
칸 허
민셩 장
Original Assignee
장쑤 한서 파마슈티칼 캄파니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 장쑤 한서 파마슈티칼 캄파니 리미티드 filed Critical 장쑤 한서 파마슈티칼 캄파니 리미티드
Publication of KR20140023886A publication Critical patent/KR20140023886A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 단백질 키나아제의 활성을 조절할 수 있는 하기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 하기 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물의 합성 방법, 및 ALK 또는 cMet 매개 질환 또는 증상을 예방 또는 치료하기 위한 이의 사용 방법에 관한 것이다.
(화학식 1)

Description

단백질 키나아제 저해제로서의 인 함유 조성물{PHOSPHORUS CONTAINING COMPOUNDS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS}
본 발명은 단백질 키나아제의 활성을 조절하여 단백질 키나아제 관련 질환을 예방 및 치료하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 더욱 바람직하게는, 본 발명은 악성 림프종 키나아제(anaplastic lymphoma kinase, ALK) 및 cMet 키나아제의 활성을 조절하는 인 함유 화합물, 이의 합성 방법, 및 ALK 또는 cMet 매개 질환 또는 증상을 예방 또는 치료하기 위한 이의 사용 방법을 제공한다.
키나아제는 ATP로부터 목표 단백질로 인산기를 전달하는 효소의 상과(superfamily)이다. 인간 게놈에서 암호화되는 518 개 이상의 키나아제가 있으며, 이들은 90개의 티로신 키나아제, 388개의 세린/트레오닌 키나아제 및 40개의 비정형적인 키나아제를 포함한다(Manning, G., D. B. Whyte 등 (2002), "인간 게놈의 단백질 키나아제 보충" Science 298(5600): 1912-1934). 이들은 세포 활성화, 증식, 분화(differentiation), 이동(migration), 혈관 투과(vascular permeability) 등에 중요한 역할을 한다. 키나아제의 기능 장애(Dysfunction)는, 다양한 질병, 예컨대 암, 염증, 심혈관성 질병, 당뇨병, 및 신경 질환에 관여한다. 그동안 암 치료를 위해 몇몇 키나아제 저해제가 개발되었으며, 이들은 이마티니브(imatinib), 다사티니브(dasatinib), 닐로티니브(nilotinib), 게피티니브(gefitinib), 얼로티니브(erlotinib), 라파티니브(lapatinib), 수니티니브(sunitinib), 소라페니브(sorafenib), 파조파니브(pazopanib), 에브롤리무스(evrolimus), 트라스투주마브(trastuzumab), 세툭시마브(cetuximab), 파니투무마브(panitumumab), 베바시주마브(bevacizumab)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다(Knight, Z. A., H. Lin 등 (2010). "다중약물학을 통한 암 인산화효소의 목표화(targeting the cancer kinome through polypharmacology)" Nat. Rev. Cancer 10(2): 130-137).
악성 림프종 키나아제 (ALK)는 인슐린 수용체 과의 수용체 티로신 키나아제이다. 그 과의 다른 멤버는, 림프구 티로신 키나아제, 인슐린 수용체 키나아제, IGF-1 수용체 키나아제, RTK 뉴트로핀 수용체 키나아제 및 간세포 생장 인자/산란 인자(Met) 키나아제를 포함한다. 악성 거대 세포 림프종의 핵소체 단백질 뉴클레오포스민(NPM)-ALK 융합 유전자의 클로닝에 의해 처음 발견된 ALK는, 인간의 염색체 2p23 밴드의 게놈 좌위(locus)에 의해 암호화된다(Morris, S. W., M. N. Kirstein 등 (1994)). "비-홉킨스 림프종에서 키나아제 유전자 ALK의, 핵소체 단백질 유전자 NPM로의 융합" Science 263 (5151) : 1281-1284; Shiota, M., J. Fujimoto 등 (1994). "인간 Ki-1 림프종 세포주 AMS3의, Ltk 유사의 신규 80 kDa 단백질-티로신 키나아제의 과인산화" Oncogene 9(6): 1567-1 574). 고유 ALK의, 완전한(full lenght) 수용체 형태를 암호화하는 유전자가 사람과 마우스에서 1997년 클로닝되었다(Iwahara, T., J. Fujimoto 등 (1997)). "신경계에 특이적으로 발현되는 수용체 티로신 키나아제(ALK)의 분자 특징" Oncogene 14(4): 439-449; Morris, S. W., C. Naeve 등( 1997). "비-홉킨스 림프종의 t(2;5)로 대체된 염색체 2 유전자 좌위(ALK)는, 백혈구 티로신 키나아제(LTK)에 매우 관련된 신규의 신경 수용체 티로신 키나아제를 암호화한다" Oncogene 14 (18): 2 175-2188). 고유 ALK 단백질의 단일 사슬은 번역후 변형된(post-translational) 1620 개의 아미노산으로 이루어지며, 이는 LDL-A, MAM, 글리신이 풍부한, 막통과의 촉매화 도메인을 형성한다. 인슐린 및 IGF1 수용체 키나아제에서 발견되는 일반적인 구조적 특성인 활성화 루프에는, 자동인산화 모티프 YxxxYY를 형성하는 세 개의 티로신 잔기(Tyr1278, Tyr1282 및 Tyr1283)가 있다. 이러한 세 개의 티로신에 대한 순차적 인산화는, 키나아제 활성을 조절한다. 최근, ALK 촉매화 도메인의 X-레이 결정 구조가 아포, ADP-, 또는 저해제-결합 형태에서 결정되었다(Bossi, R. T., M. B. Saccardo 등 (2010). "ATP 경쟁적 저해제와 복합체를 이룬 악성 림프종 키나아제의 결정 구조." Biochemistry 49(32): 6813-6825; Lee, C. C , Y. Jia 등 (2010). "ALK (악성 림프종 키나아제) 촉매화 도메인의 결정 구조" Biochem J 430 (3) : 425-437; Mctigue, M., Y. Deng 등 (2010). "크리조티니브(crizonib)(PF-02341066)과 복합체를 이룬 인간 악성 림프종 키나아제의 구조" 단백질 데이터베이스 (2XP2)). ALK는 염기성 티로신 키나아제의 도메인 구조 및 토폴로지(topology)를 공유한다. 소형 N-말단 로브가 루프(경첩 부위라고도 함)에 의해 더 큰 C-말단에 연결되며, 여기에서 E1197 및 M1199이 ATP/ADP 및 저해제와 중요한 수소결합을 형성한다. 활성화 루프는, 잔기 1270-1299로 이루어지는데, DFG-모티프로서 시작하여, 잔기 PPE로 끝난다. 촉매화 루프는, 잔기 1247-1254로 이루어지는데, 알파E 및 2-가닥 베타-시트의 첫번째 가닥의 사이에 위치한다. 구조는 활성 부위 잔기와 저해제 간의 중요한 상호작용, 및 기능성 돌연변이가 키나아제 활성에 어떻게 영향을 미치지를 밝혔다.
고유의 ALK는 발달 과정에서 중추 및 말초 신경계에 주로 발현된다(Iwahara, T., J. Fujimoto 등 (1997). "신경계에서 특이적으로 발현되는 수용체 티로신 키나아제(ALK)의 분자 특징" Oncogene 14(4): 439-449; Morris, S. W., C. Naeve 등 (1997). "비-홉킨스 림프종에서 t(2;5)에 의해 대체된 염색체 2 유전자(ALK)는, 백혈구 티로신 키나아제(LTK)와 매우 관련된 신규한 신경 수용체 티로신 키나아제를 암호화한다" Oncogene 14(18): 2175-2188). Iwahara 등에 의해 보고된 바와 같이, ALK mRNA는 마우스에서 11일째부터 시상(thalamus), 시상하부(hypothalamus), 중뇌, 등배 신경절(dorsal root ganglia) 및 후신경구(olfactory bulb)에서 감지된다. 그러나, 발현 수준은 임신 기간에 거의 감소하며, 성인 마우스에서는 드물게 감지될 수 있다. ALK 발현은 드물게 산재한 신경세포(rare scattered neural cells), 내피 세포 및 성인의 신경계 및 인간 조직에서의 혈관주위세포(pericyte)에서만 관찰된다(Iwahara, T., J. Fujimoto 등 (1997). "신경계에서 특이적으로 발현된 수용체 티로신 키나아제(ALK)의 분자 특성" Oncogene 14(4): 439-449; Pulford, K., L. Lamant 등 (1997). "정상 및 종양 세포에서, 단일 클론 항체 ALK1에 의한 악성 림프종 키나아제 (ALK) 및 핵소체 단백질 뉴클레오포스민 (NPM)-ALK 단백질의 탐지" Blood 89(4): 1394-1404). 제한된 조직 발현 패턴은, ALK가 신경계의 발생 및 기능에 중요한 역할을 한다는 것을 암시한다. 이와 일관되게, ALK 수용체는 생장 인자 플레이오트로핀(pleiotrophin) 및 신경돌기(neurite) 생장을 위한 미드킨(midkine) 수용체로서 설명된다(Stoica, G. E., A. Kuo 등 (2001). "생장 인자 플레이오트로핀 수용체로서의 악성 림프종 키나아제의 식별" J. Biol. Chem. 276(20): 16772-16779; Stoica, G. E., A. Kuo 등 (2002). "미드킨은 악성 림프종 키나아제 (ALK)에 결합하여, 상이한 세포 타입에 대한 생장인자로서 작용한다" J. Biol. Chem. 277(39): 35990-35998; Yanagisawa, H., Y. Komuta 등 (2010). "플레이오트로핀은 마우스 뉴런 발달에서 신경돌기의 생장을 유도하며, ALK/GSK3 베타/베타-카테닌 신호전달을 통하여 생장-관련 단백질(GAP)-43 mRNA를 상향-조절한다(up-regulate)" Neurosci. Res. 66(1): 111-116). 나아가, ALK 녹아웃 마우스는 꼬리매달기 시험(tail suspension test) 및 포솔트 수영 시험(Porsolt swim test)에서 견디는 시간(struggling time)이 증가하고, 신규 대상-인지 시험(object-recognition test)에서도 기량이 향상된 것을 보여준다(Bilsland, J. G., A. Wheeldon 등 (2008). "악성 림프종 키나아제가 결핍된 마우스의 행동 및 신경화학적 변형은, 정신병 징후에 대한 치료 잠재성을 암시한다" Neuropsychopharmacology 33(3): 685-700). 기저 해마신경간세포(basal hippocampal progenitor) 증식에서는 연령-의존적 증가가 관찰되며, 이는 만성 항우울제 치료를 받은 후에 관찰되는 것과 유사하다. 그 외에는, 동물들은 해부학적 이상이 없이 완전한 수명을 가지며 정상적으로 발달한다. 일괄하면, 이 결과는 정신 질환, 예컨대 정신분열증(schizophrenia) 및 우울증 (depression)에 대한 새로운 치료 목표가 될 수 있음을 암시한다.
ALK의 과다발현, 돌연변이 및 융합 단백질은 몇몇 암에 관련되며, 이는 신경아세포종(neuroblastoma), 악성의 대형-세포 림프종(anaplastic large-cell lymphoma, ALCL), 비-소형 세포 폐암 (NSCLC) 및 염증성 근섬유 모세포 종양(inflammatory myofibroblastic tumor, IMT)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이의 키나아제 활성이 점 돌연변이, 해당 유전자의 증폭 또는 재배열에 의해 구조적으로 강화되는 경우, ALK는 암의 구동자(oncogenic driver)로서, 다수의 신호 전달(signaling) 경로를 활성화하여 종양 형성(tumorigenesis)을 촉진시킨다(Palmer, R. H., E. Vernersson 등 (2009). "악성 림프종 키나아제: 발생 및 질병에서의 신호전달" Biochem. J. 420(3): 345-361). 신호 경로는 Ras 및 미토겐(mitogen)-단백질 키나아제(MAPK), 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (PI3K), 단백질 키나아제 B (Akt), 및 라파마이신(TOR)의 목표, 소닉 헤지호그(sonic hedgehog, Shh), 포스포리파아제 Cy(PLCy), JUN 키나아제, Janus 키나아제(JAK) 및 신호 전달자 및 전사 활성자(STAT)에 관계되는 것들을 포함한다.
신경아세포종은 말초 감각 신경계의 태생암(embryonal tumor)으로, 소아암 총 사망률의 대략 15%가 이에 기인한다. 완전한 길이의 ALK의 과다발현 및 점 돌연변이는, 신경아세포종의 발병에 중요한 역할을 한다(Chen, Y., J. Takita 등 (2008). 신경아세포종에서의 ALK 키나아제의 암 돌연변이" Nature 455(7215): 971-974; George, R. E., T. Sanda 등 (2008). "ALK의 돌연변이 활성화는 신경아세포종의 치료 목표를 제공한다" Nature 455(7215): 975-978; Janoueix-Lerosey, Lequin 등 2008. "신경아세포종에서 ALK 키나아제 수용체의 돌연변이를 활성화하는 체세포 계열 및 생식세포 계열" Nature 455(721 5): 967-970; Mosse, Y. P., M. Laudenslager 등 (2008). "주요 가족성 신경아세포종 소인(predisposition) 유전자로서 ALK의 식별" Nature 455(7215): 930-935; Passoni, L., L. Longo 등 (2009).
"나쁜 예후를 보이는 신경아세포종 환자에서의 돌연변이-비의존성 악성 림프종 키나아제의 과다발현" Cancer Res. 69(18): 7338-7346). 원발성 신경아세포종의 25% 이상이 ALK의 카피수가 증가했으며, 6-8%가 미스-센스 돌연변이를 보인다. 식별된 돌연변이는 F1174L, R1257Q, G1128A, M1166R, I1171N, F1174I, R1192P, F1245C, F1245V, I1250T, I1250V, T1087I, K1062M 및 Y1278S를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 그 중에서도, F1174L는 가장 자주 발견되는 체세포 돌연변이로서, 원발성 종양의 대략 4%로서 발견된다. R1257Q는 가족성 및 산발성(sporadic) 종양 모두에서 발견된다. 돌연변이의 대부분은 키나아제 도메인의 중요 부위에 자리하며, 암형성 구동자(driver)이다. 돌연변이 ALK 단백질은 과다발현, 과인산화되며, 원발성 신경아세포종에서 구조적인 키나아제 활성을 보인다. ALK 발현의 녹다운(knockdown), 또는 ALK-돌연변이 세포 및 야생형 ALK를 과다발현하는 세포주에서, 소분자 저해제에 의한 ALK 활성의 저해는 세포증식의 현저한 감소를 유도한다. 전체적으로, 사용가능한 데이터는 신경아세포종 발달에서의 중요한 작동자(player)로서 ALK를 밝혀내었고, 현재 치료에서도 여전히 매우 치명적인 이 질병의 치료에 대해 매우 매력적인 목표를 제시한다.
ALCL는 T 세포에 영향을 미치는 무통증(indolent) 비-홉킨스 림프종의 희귀 형태이다. 이는 유아 및 남성에게서 더 흔히 나타난다. ALCL은 종종 림프절, 피부, 간, 폐 및 골수에 영향을 미친다. 이 질병은 전신성 또는 피부성(cutaneous) 중 어느 하나일 수 있다. 대략 60-80%의 ACLC가 ALK 양성이다(Morris, S. W., M. N. Kirstein 등 (1994). "비-홉킨스 림프종에서 키나아제 유전자 ALK의, 핵소체 단백질 유전자 NPM로의 융합" Science 263(5151): 1281-1284). 가장 빈번한 ALK 융합 단백질은 NPM-ALK로서, 모든 ALK-양성 ALCL 환자의 75-80%에서 발견된다. 다른 ALK 융합 단백질은 TPM3-, ATIC-, CLTC-, TFGL-, TFG-, TMP4-ALK. CLTC-, NPM- 또는 TMP3-ALK를 포함하나, 이에 제한되지 않는다(Webb, T. R., J. Slavish 등 (2009). "악성 림프종 키나아제: 암 발병 및 치료용 소분자 저해제 개발에서의 역할" Expert Rev Anticancer Ther. 9(3): 331-356). ALK-융합 단백질은 또한 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma) 및 전신 조직구 증식증(systemic histiocytosis)의 희귀 케이스에서도 발견된다. ALK 융합 단백질은 전통적인 수용체 티로신 키나아제 경로의 활성화, 및 더욱 관련 있기로는 STAT3 인산화 및 활성화함으로서 암형성을 매개한다. NPM-ALK를 발현하는 형질변이 마우스는, T-세포 표현형 및 CD30 항원의 빈번한 발현을 보이는 거대 세포 림프종을 발달시킨다. ALK는 ALCL에 대한 명확한 치료 목표인 것으로 보였다.
폐암은 오늘날 전 세계에서 암 사망의 가장 큰 원인이다. 대략 85%의 폐암이 비-소형 세포 폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC)이다. ALK 유전자 재배열이 NSCLC 환자의 작은 서브셋(6-7%)에서 밝혀졌으며, 이는 염색체 2p 내의 작은 전위(inversion)와 관련되어 극피동물 미세소관-연관 단백질-유사 4 (EML4) 유전자 및 ALK 유전자의 부위를 포함한 융합 유전자를 형성한다(Rikova, K., A. Guo 등 (2007). "포스포티로신 신호 전달의 세계적인 조사에 의해, 폐암에서의 발암성 키나아제를 밝혀내었다" Cell 131 (6): 1190-1203; Soda, M., Y. L. Choi 등 (2007). "형질전환 비소형-세포 폐암의 EML4-ALK 융합 유전자의 식별" Nature 448(7153): 561-566). 폐암에서, ALK 융합 단백질은 선암(adenocarcinoma) 환자, 대부분 흡연을 최소화했거나 또는 금연력이 있는 환자에 제한되는 것으로 보인다. ALK 비정상은 EGFR 및 KRAS 돌연변이와 상호배타적인 것으로 보인다. NSCLC에서의 다른 융합 단백질은 TGF-ALK, KIF5B-ALK을 포함하나 이에 제한되지 않는다. EML4-ALK의 자동-인산화는 PI3K-AKT 및 RAS-MAPK 경로를 활성화시켜서, 세포 생장, 증식, 생존, 및 세포 사이클 전개를 유도한다. EML4-ALK의 암화 잠재성은 양쪽 폐에 수 백개의 선암 결절(nodule)이 생긴 형질전환 마우스에서 확인되며, 종양 크기(tumor burden)는 강력한 ALK 저해제의 투여에 의해 효과적으로 감소한다(Soda, M., S. Takada 등 (2008). "EML4-ALK-양성 폐암에 대한 마우스 모델" Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 105(50): 19893-19897).
나아가, 폐암에서 크리조티니브(ALK/cMet 저해제)의 경구 투여에 의한 ALK의 저해는, 대부분의 환자에서 종양 위축 또는 안정 병변(stable disease)으로 나타난다. 대체로, ALK는 NSCLC에 대한 매력적인 치료 목표이다(Kwak, Bang 등 2010. "비-소형-세포 폐암에서의 악성 림프종 키나아제 저해" N. Engl. J. Med. 363(18): 1693-1703).
IMT는 콜라겐 및 염증 세포의 가변성 배경 내의 방추 근섬유모세포(spindled myofibroblast)로 이루어진 흔치않은 병변이다. IMT에서 ALK 발현 빈도는 36-62%의 범위이다. 몇몇 ALK 융합 단백질이 IMT, 예컨대 TPM3-, TPM4-, CLTC-, ATIC-, CARS-, RANBP2- 및 SEC31 L1-ALK의 환자에서 밝혀졌다(Webb, T. R., J. Slavish 등 (2009). "악성 림프종 키나아제: 암 발병 및 치료용 소분자 저해제의 개발에서의 역할" Expert Rev. Anticancer Ther. 9(3): 331-356). ALK 유전자 재배열을 갖는 다른 종양은, B-세포 비홉킨스 림프종, 편평상피 세포암 (oesophageal squamous cell carcinoma) 및 전신 조직구 증식증을 포함하나 이에 제한되지 않는다(Webb, T. R., J. Slavish 등 (2009). "악성 림프종 키나아제: 암 발병 및 치료용 소분자 저해제 개발에서의 역할" Expert Rev. Anticancer Ther. 9(3): 331-356). ALK 탐지를 위한 더욱 특이적이고 민감한 에세이에 의해, 지금까지 식별된 것들보다 더 많은 종양에서 ALK가 역할을 할 수 있을 것이라고 기대된다.
ALK의 몇몇 소분자 저해제는 다른 데에서도 보고되었으며, 예를 들어
크리조티니브(crizotinib)(PF-02341 066)는 현재 폐암, ALCL 및 IMT에 대한 임상적인 개발 중에 있다(Ardini, E., P. Magnaghi 등 (2010). "악성 림프종 키나아제: 특이적 암, 및 암 치료에 대한 소분자 저해제의 개발에서의 역할" Cancer Lett. 299 (2): 81-94; Milkiewicz, K. L. 및 G. R. Ott (2010). "악성 림프종 키나아제의 저해제: 특허 리뷰" Expert Opin. Ther. Pat. 20(12): 1653-1681). 크리조티니브는 ALK 및 cMet의 활성 및 몇몇 ALK 양성 암 세포주의 증식을 저해한다. 크리조티니브는 이종이식(xenograft) 암 모델에 효과적이다. 크리조티니브가 임상적인 약물-약물 상호작용을 유발하는 시간-의존적 시토크롬 P450 3A4 저해제가 된다고 보고된 것은 가치있는 일이다. 보고된 1 상의 연구에서, 크리조티니브는 활성화 ALK를 갖는 진행성(advanced) 비-소형 세포 폐암에 효과적이다. 전체 반응 비율은 57%이며, 안정 병변의 비율은 33%였다. 2차-라인 크로마토그래피(secondary line chromatography)로 치료된 상기 암에서의 반응 비율이 대략 10%인 것과 비교하면, 상기 반응 속도는 놀라운 것이다. 그러나, 촉매화 도메인 L1196M 및 C1156Y에서의 2개의 이차 약물-내성(drug-resistance) 돌연변이가, 크리조티니브에 대해 초기의 강한 임상 반응을 보이는 환자에서 관찰되었다(Choi, Y. L , M. Soda 등 (2010). "ALK 저해제에 내성을 부여하는, 폐암에서의 EML4-ALK 돌연변이" N. Engl. J. Med. 363 (18): 1734-1739). 각 돌연변이는 종양의 서브 클론 상에서 독립적으로 개발되었고, 두개의 다른 ALK 저해제에 대한 강한 내성을 부여한다. 크리조티니브-내성 돌연변이의 출현은, 임상적 세팅 상에서 크리조티니브에 감수성이 없는 목표 EML4-ALK 돌연변이에서는 추가적인 ALK 저해제가 요구될 것이라는 것을 나타낸다(Hallberg, B. 및 R. H. Palmer (2010). "크리조티니브-최근 암 전쟁에서의 챔피온" N. Engl. J. Med. 363 (18): 1760-1762).
cMet는 고 친화성 간세포 생장 인자 수용체(HGF)이다. cMet/HGF/SF 신호 전달은, 정상적인 세포 증식, 이동, 혈관발생(angiogenesis), 배발생 (embryogenesis), 기관 형성(organogenesis), 및 조직 재생(tissue regeneration)에 필수적이다(Danilkovitch-Miagkova, A. 및 B. Zbar (2002). "침투성 종양에서 Met 수용체 티로신 키나아제 활성의 조절 이상(dysregulation)" J. ciin. Invest. 109(7) : 863-867; Christensen, J. G., J. Burrows, et al. (2005). "인간 암에 대한 목표로서의 c-Met 및 치료 처치를 위한 저해제의 특징" Cancer Lett. 225 (1) : 1-26). 비정상적(aberrant) cMet/HGF/SF 신호 전달은, 돌연변이 또는 c-Met 원암 유전자(proto-oncogene) 및 HGF의 과다 발현으로 생성되는데, 많은 인간의 암에서 종양 형성, 침투, 및 전이에 중요한 역할을 한다. cMet는 다수의 암에서 많이 발현되며, 상기 발현은 환자 징후가 나빠지는 것과 관련되다. 키나아제 도메인에서 cMet를 활성화시키는 점 돌연변이는, 유전성 유두상 신장암(hereditary papillary renal carcinoma)의 원인으로 관련되며, 또한 산발성 유두상 신장암(sporadic papillary renal carcinoma), 폐암, 머리 및 목의 암, 소아 간 세포암(childhood hepatocellular carcinoma), 및 소화관 암에서도 감지된다. 나아가, cMet 유전자 좌위의 증폭은 소화관의 전이성 결장암(metastatic colorectal cancer), 및 식도 암종(esophageal adenocarcinoma)을 갖는 환자에서 감지된다. cMet는 암 치료시 매력적인 치료 목표이다(Christensen, J. G., J. Burrows 등(2005). "인간 암에 대한 목표로서의 c-Met 및 치료 처치를 위한 저해제의 특징" Cancer Lett. 225 (1) : 1-26).
따라서, 키나아제, 특히 ALK 및/또는 cMet 키나아제의 활성을 조정하는 소분자의 식별은, 암, 염증, 심혈관성 및 대사성 질병, 정신 및 신경 질환의 치료를 위한 치료 접근법으로서 작용한다.
하나의 측면에서, 화합물은 하기의 화학식 1의 화합물이며:
Figure pct00001
상기 W1, W2, L1, L2, Y, R1, R2, R3, R4 및 R5는 하기에서 정의한 바와 같다. 이들 화합물의 염, 용매화물, 수화물, 및 대사물질도 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
다른 측면에서, 화합물은 하기 화학식 1a의 화합물이며:
(화학식 1a)
Figure pct00002
상기 W2, L2, Ra, R3, R4 및 R5는 하기에서 정의한 바와 같다. 이들 화합물의 염, 용매화물, 수화물, 및 대사물질도 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
또 다른 측면에서, 화합물은 화학식 1c의 화합물이며:
(화학식 1c)
Figure pct00003
상기 W1은 세 개의 치환기로 치환된 C6 -12 아릴이고;
상기 W2는 치환 또는 비치환 C6 -12 아릴, 및 치환 또는 비치환 3-원 내지 12-원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
상기 R1은 수소이고;
상기 R2 및 R3은 수소, 및 치환 또는 비치환 알킬로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고; 및
상기 R4 및 R5는 -OR6, 및 치환 또는 비치환 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, 상기 R6는 수소, 할로겐, 및 치환 또는 비치환 C1 -12 알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 명세서는 ALK 또는 cMet 활성과 연관된 질병의 예방 및 치료 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 명세서는 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명 또는 본 명세서에서 제공된 화합물 외에, 이들 화합물 중 하나 또는 그 이상을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 대체로 단백질 티로신 키나아제 활성을 조절하는 화합물, 이의 합성 방법, 및 치료 방법에 대한 이의 사용 방법에 관한 것이다.
본 명세서의 화합물, 조성물 및 방법 및 공정을 설명할 때, 하기의 용어는 다른 기재가 없는 경우 하기의 의미를 갖는다..
"할로겐" 또는 "할로"라 함은, 염소, 브로민, 요오드 또는 플루오린 원자를 의미한다.
"알킬"이라 함은, 선형, 환형, 또는 분지형일 수 있는 탄화수소기, 또는 지정된 탄소수를 갖는 이들의 조합을 의미한다(예를 들어, C2 -12은 2 내지 12개의 탄소 원자를 의미한다). 알킬기의 예로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄 등을 포함한다. 알킬기는 다른 기재가 없는 경우 치환 또는 비치환된다. 치환된 알킬기의 예로서는, 할로알킬, 티오알킬, 아미노알킬 등을 포함한다.
"알케닐"이라 함은, 적어도 하나의 탄소 대 탄소 이중 결합을 포함하는 탄화수소기를 의미한다. 알케닐기는 예를 들어, 알릴, 1-부테닐, 2-헥세닐 및 3-옥테닐기를 포함할 수 있다. "알키닐"이라 함은, 적어도 하나의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 포함하는 탄화수소기를 의미한다. 알키닐기는 예를 들어, 에티닐, 프로파르길, 및 3-헥시닐을 포함할 수 있다. 알케닐 및 알키닐기는 다른 기재가 없는 경우 치환 또는 비치환 될 수 있다.
"아릴"은 5-10개 원자를 갖고 단일 고리(바람직하게는 6 원자를 갖는 페닐과 같은 모노시클릭) 또는 다중 고리((바람직하게는 10 원자를 갖는 나프틸과 같은) 비시클릭 또는 폴리시클릭)를 형성하는 다중비치환의, 방향족 탄화수소기를 의미하며, 함께 융합되거나 또는 공유적으로 연결될 수 있다. 아릴기의 예로서는, 페닐 및 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일, 비페닐 등을 포함한다. 아릴기는 다른 기재가 없는 경우 치환 또는 비치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 5-10개의 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자 (예컨대 S, N, O, Si)를 포함하는 방향족기를 의미하며, 상기 헤테로아릴기는 (바람직하게는 5 또는 6개의 원자를 갖는) 모노시클릭 또는 (바람직하게는 9 또는 10개 원자를 갖는) 비시클릭 일 수 있다. 예로서 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹사리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아지닐, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조퓨릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트리아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티아졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 테리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 퓨릴 또는 티에닐을 포함한다.
"시클로알킬"이라 함은, 치환된 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭, 또는 다른 폴리시클릭 탄화수소기를 말한다. 어떠한 원자도 예컨대 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 고리 원자는 시클로알킬기가 다른 잔기에 부착되는 지점(point)의 역할을 한다. 시클로알킬기는 융합 고리를 포함할 수 있다. 융합 고리는 공통의 탄소 원자를 공유하는 고리이다. 시클로알킬 잔기는 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 및 노르보르닐(비시클[2.2.1]헵틸)을 포함할 수 있다.
"아랄킬"이라 함은, 아릴기에 의해 알킬 수소 원자가 대체되는 알킬 잔기(moiety)를 말한다. 알킬 잔기의 탄소 중 하나가, 아랄킬기가 다른 잔기에 부착하는 지점의 역할을 한다. 아랄킬은 알킬 잔기 상의 하나 초과의 수소 원자가 아릴기에 의해 치환되는 기를 포함한다. 어떠한 고리 또는 사슬 원자도 예컨대, 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. "아랄킬"의 비제한적 예로서는, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 벤즈히드릴 (디페닐메틸), 및 트리틸(트리페닐메틸)기를 포함한다.
"헤테로아랄킬"이라 함은, 헤테로아릴기에 의해 알킬 수소 원자가 치환되는 알킬 잔기를 말한다. 알킬 잔기의 탄소 원자 중 하나가, 아랄킬기가 다른 잔기에 부착되는 지점의 역할을 한다. 헤테로아랄킬은 알킬 잔기 상의 하나 초과의 수소 원자가 헤테로아릴기에 의해 치환된 기를 포함한다. 어떠한 고리 또는 사슬 원자도, 예컨대 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아랄킬은 예를 들어, 2-피리딜에틸을 포함할 수 있다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은, 본 명세서에서 동의어로 사용되는데, 적어도 5-10개의 원자(바람직하게는 5 또는 6 개) 및 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자(통상 1 내지 5개의 헤테로원자)를 포함하는 치환 또는 비치환의 비-방향족 고리를 의미한다. 헤테로시클릴 고리는 (바람직하게는 5 또는 6개 원자를 갖는) 모노시클릭 또는 (바람직하게는 9 내지 10개의 원자를 갖는) 비시클릭일 수 있다. 고리 시스템은 모노시클릭의 경우 1-4개의 헤테로원자를 갖고, 비시클릭의 경우 1-8개의 헤테로원자를 갖고, 또는 트리시클릭의 경우 1-10개의 헤테로원자를 가지며, 상기 헤테로원자는 O, N, 또는 S (및 이의 모노 및 디옥사이드, 예컨대 N→O-, S(O), S02)로부터 선택된다. 헤테로시클릴기는 융합 고리를 포함할 수 있다. 융합 고리는 공통의 탄소 원자를 공유하는 고리이다. 헤테로사이클기의 예로서, 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 히단토일, 디옥솔란, 프탈리미드, 피페리딘, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥사이드, 티오모르폴린-S,S-디옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라히드로퓨란, 테트라히드로티오펜, 퀴뉴클리딘 등을 포함한다.
"고리"라 함은, 이의 원자가 화학식 중에 시클릭 형태로 정렬되는 화합물을 의미한다. 고리 화합물은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 중 어느 하나일 수 있다.
"알콕시"라 함은, -O-알킬 라디칼을 말한다. "머캅토(mercapto)"라 함은, SH 라디칼을 말한다. "티오알콕시"라 함은, -S-알킬 라디칼을 말한다. "아릴옥시" 및 "헤테로아릴옥시"라 함은, 각각 -O-아릴 라디칼 및 -O-헤테로아릴 라디칼을 말한다. "티오아릴옥시" 및 "티오헤테로아릴옥시"라 함은, 각각 -S-아릴 라디칼 및 -S-헤테로아릴 라디칼을 말한다.
"아랄콕시" 및 "헤테로아랄콕시"라 함은, 각각 -O-아랄킬 라디칼 및 -O-헤테로아랄킬 라디칼을 말한다. "티오아랄콕시" 및 "티오헤테로아랄콕시"라 함은, 각각 -S-아랄킬 라디칼 및 -S-헤테로아랄킬 라디칼을 말한다. "시클로알콕시"라 함은, -O-시클로알킬 라디칼을 말한다. "시클로알케닐옥시" 및 "헤테로시클로알케닐옥시"이라 함은, 각각 -O-시클로알케닐 라디칼 및 -O-헤테로시클로알케닐 라디칼을 말한다. "헤테로시클릴옥시"라 함은, -O-헤테로시클릴 라디칼을 말한다. "티오시클로알콕시"라 함은, -S-시클로알킬 라디칼을 말한다. "티오시클로알케닐옥시" 및 "티오헤테로시클로알케닐옥시"이라 함은, 각각 -S-시클로알케닐 라디칼 및 -S-헤테로시클로알케닐 라디칼을 말한다. "티오헤테로시클릴옥시"라 함은, -S-헤테로시클릴 라디칼을 말한다.
"시클로알케닐"이라 함은, 부분적으로 비치환된 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭, 또는 다른 폴리시클릭 탄화수소기를 말한다. (예컨대, 치환 또는 비치환된) 고리 탄소는 시클로알케닐 치환기가 부착하는 지점이다. 어떠한 원자도 예컨대, 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 시클로알케닐기는 융합 고리를 포함할 수 있다. 융합 고리는 공통의 탄소 원자를 공유하는 고리이다. 시클로알케닐 잔기는 예컨대 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 도는 노르보르네닐을 포함할 수 있다.
"헤테로시클로알케닐"이라 함은, 부분적으로 비치환된 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭, 또는 다른 폴리시클릭 탄화수소기를 말하며, 이는 모노시클릭의 경우 1-4개의 헤테로원자를 갖고, 비시클릭의 경우 1-8개의 헤테로원자를 갖거나, 또는 트리시클릭의 경우 1-10개의 헤테로원자를 가지며, 상기 헤테로원자는 O, N, 또는 S (및 이의 모노 및 디옥사이드, 예컨대 N→O-, S(O), S02)로부터 선택된다(예컨대, 각각 모노시클릭, 비시클릭, 또는 트리시클릭인 경우, 탄소 원자 및 N, O, 또는 S의 1-4개, 1-8개, 또는 1-10개의 헤테로원자). (예컨대, 치환 또는 비치환된) 고리 탄소 또는 헤테로 원자는, 헤테로시클로알케닐 치환기가 부착되는 지점이다. 어떠한 원자도 예컨대, 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로시클로알케닐기는 융합 고리를 포함할 수 있다. 융합 고리는 공통의 탄소 원자를 공유하는 고리이다. 헤테로시클로알케닐기는 예컨대 테트라히드로피리딜, 디히드로피라닐, 4,5-디히드로옥사졸릴, 4,5-디히드로-1H-이미다졸릴, 1,2,5,6-테트라히드로-피리미디닐, 및 5,6-디히드로-2H-[1,3]옥사지닐을 포함할 수 있다.
"치환기"라 함은, 예컨대 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알케닐, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴시클로알킬, 헤테로아릴시클로알킬, 아릴시클로알케닐, 헤테로아릴시클로알케닐, 아릴헤테로시클릴, 헤테로아릴헤테로시클릴, 아릴헤테로시클로알케닐, 또는 헤테로아릴헤테로시클로알케닐기 상의 어떠한 원자가 "치환된" 기를 말한다. 하나의 측면에서, 기의 치환기(들)(예컨대, Ra)는 독립적으로 어떠한 단일 원자, 또는 둘 또는 그 이상의 허용가능한 원자들의 조합, 또는 그 치환기를 위해 설명된 원자의 군이다. 다른 구현예에서, 치환기 자체는 상기 치환기(예컨대, R6) 중 어느 하나로도 치환될 수 있다.
일반적으로, 다른 기재가 없는 경우, 치환기(라디칼) 접두사 명칭은 (i) 모 하이드리드(parent hydride)의 "ane"을 접미사 "일(yl)", "디일(diyl)", "트리일(triyl)", "테트라일(tetrayl)" 등으로 대체하거나; 또는 (ii) 모 하이드리드의 "e"를 접미사 "일(yl)", "디일(diyl)", "트리일(triyl)", "테트라일(tetrayl)" 등으로 대체함으로서, 모 하이드리드로부터 유래된다(본 명세서에서 특히 기재되는 경우 전하를 띄지 않는 원자(들)은 모 하이드리드의 어떠한 확립된 넘버링(numbering)과도 일관될 만큼 낮은 수이다). 허용된 축약 명칭, 예컨대 아다만틸, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 퓨릴, 피리딜, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 및 피페리딜, 및 관용명, 예컨대 비닐, 알릴, 페닐, 및 티에닐도 또한 본 명세서 전반에서 사용된다. 종래의 넘버링/레터링(numbering/lettering) 시스템은, 또한 치환 넘버링 및 융합, 비시클릭, 트리시클릭, 폴리시클릭 고리의 명명법도 고수한다.
일반적으로, 특정 변형체의 정의가 수소 및 비-수소 (할로, 알킬, 아릴 등)가능성 모두를 포함하는 경우, "수소가 아닌 치환기(들)"이라 함은, 이의 특정한 변형체에 대한 비-수소 가능성을 총괄하여 말한다.
상기 모든 용어(예컨대, "알킬", "아릴", "헤테로아릴" 등)는, 일부 구현예에서, 지정된 기의 치환 또는 비치환기를 모두 포함한다. 이들 기는 화학적으로 허용될 때 다수 치환될 수 있다.
"조성물"은 본 명세서에서 사용될 때, 특정 양으로 특정 성분들을 포함하는 산물, 뿐만 아니라 특정 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 산물을 포함하도록 의도된다. "약리학적으로 허용가능"라 함은, 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 양립 가능해야 하고, 이의 수용체(recipient)에 해롭지 않아야 한다는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 약리학적 조성물은, 종래 단위 투여 형태(unit dosage form)로서 제시되었으며, 약학 분야에서 잘 알려진 어떠한 방법에 의해서도 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 또는 그 이상의 부성분(accessory ingredient)을 구성하는 담체와 연관시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약리학적 조성물은 활성 성분을 액상 담체 또는 정밀분할된 고형 담체 또는 상기의 둘 다와 균등하고 밀접하게 연관시킨 후, 필요하다면 그 산물을 원하는 제형으로 만든다. 약리학적 조성물에서, 활성 대상 화합물은 질병의 진행 또는 증상에 대해 원하는 효과를 얻기에 충분한 양으로 포함된다.
활성 성분을 함유하는 약리학적 조성물은, 경구용에 적합한 형태, 예를 들어 정제(tablet), 트로키제(troche), 캔디(lozenge), 수성 또는 지성의 현탁액, 분산성(dispersible) 분말 또는 과립, 유화액 및 자가 유화제(self emulsifications), 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르제(elixir) 일 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은, 약리학적 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 어떠한 방법에 의해서도 제조될 수 있다. 상기 조성물은 약학적으로 우수하며 맛도 좋은 제제를 제공하기 위해, 감미제, 착향제, 착색제 및 방부제로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 제제를 포함한다. 정제는 상기 정제의 제조에 적합한, 비-독성의 약리학적으로 허용가능한 다른 부형제와 혼합되는 활성 성분을 포함한다. 이들 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제 예컨대 셀룰로스, 실리콘 디옥사이드, 알루미늄 옥사이드, 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트; 과립제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 PVP, 셀룰로스, PEG, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 비코팅 또는 장용 코팅되거나, 또는 그렇지 않으면 소화관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로서 더욱 긴 시기 동안 지속 작용을 제공하기 위한 공지의 기술에 의해 코팅된다. 예를 들어, 시간 지연 물질(time delay material), 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다.
경구용 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린와 섞여 있는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 유성 매체, 예를 들어 땅콩유, 액상 파라핀, 또는 올리브유와 섞여 있는 연질 젤라틴 캡슐로서 주어질 수 있다.
추가로, 유화액(emulsion)은 기름과 같이 물과 혼합할 수 없는 성분과 함께 제조되고, 예컨대 모노-디글리세라이드, PEG 에스테르 등과 같은 계면활성제로 안정화될 수 있다.
수성 현탁액은 상기 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합한 활성 물질을 포함한다. 상기 부형제는 현탁제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 알지네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라거캔트 고무 및 아라비아 고무이고; 분산제 또는 습윤제는 자연발생적인 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌옥사이드와 지방산의 축합 산물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 산물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨에서 유래한 부분 에스테르의 축합 산물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수화물로부터 유래한 부분 에스테르의 축합 산물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 또는 그 이상의 방부제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 또는 그 이상의 착색제, 하나 또는 그 이상의 착향제, 및 하나 또는 그 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 포함할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 기름, 예를 들어 땅콩유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀 중에서 활성 성분을 현탁함으로서 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제(thickening agent), 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 포함할 수 있다. 상기에서 나타낸 감미제 및 착향제가 첨가되면, 맛이 좋은 경구용 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물 첨가에 의해 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은, 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 또는 그 이상의 방부제와 혼합하여 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는, 상기에서 이미 기술한 것으로 그 예를 들 수 있다. 추가적 부형제, 예를 들어 감미제, 착향제 및 착색제도 또한 제시된다.
본 발명의 약리학적 조성물은 또한 물 중의 오일 유화액의 형태일 수 있다. 유상은 식물성 기름, 예를 들어 올리브유 또는 땅콩유, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액상 파라핀, 또는 이들의 혼합물 일 수 있다. 적절한 유화제는 자연발생적 고무, 예를 들어 아라비아 고무 또는 트라거캔트 고무, 자연발생적인 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수화물, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트에서 유래한 에스테르 또는 부분 에스테르, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트의 축합 산물일 수 있다. 유화액은 또한 감미제 및 착향제를 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르제는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 상기 제제는 또한 보호제 (demulcent), 방부제, 및 착향제 및 착색제를 포함할 수 있다. 경구 용액은 예를 들어, 시클로덱스트린, PEG 및 계면활성제와 함께 제조될 수 있다.
약리학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 공지의 기술에 의하여, 상기에서 언급한 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제제화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 용액 또는 현탁액 일 수 있으며, 이는 예를 들어 1,3-부탄 디올 중의 용액으로서 가능하다. 그 중에서도 사용될 수 있는 적합한 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 덧붙여, 멸균의, 액스 오일(axed oil)이 종래에 용매 또는 현탁 매체로서 사용되었다. 이런 목적으로, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는, 어떠한 완하성 지방유(bland fixed oil)도 사용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산에서 주사용 제제의 용도를 발견하였다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여용 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물을 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서, 직장에서 약물을 유리할 수 있는, 적절한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 상기 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다. 추가로, 화합물은 용액 또는 연고에 의한 안 전달(ocular delivery)에 의해 투여될 수 있다. 또한 대상 화합물의 경피 전달(transdermal delivery)은 이온 영동 패치(iontophoretic patch)에 의해 수행될 수 있다.
국소 용도로서, 본 발명의 화합물을 포함하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액이 사용된다. 본 명세서에서 사용될 때, 국소 적용은 또한 구강 세정 및 가글 용도를 포함하도록 의도된다.
본 발명의 약리학적 조성물 및 방법들은, 추가로 본 명세서에서 언급한 다른 치료 활성 화합물, 예컨대 상기에서 언급된 병적 증상의 치료에 적용되는 것들을 포함할 수 있다.
"약리학적으로 허용가능한" 담체, 희석제, 또는 부형제는, 제제의 다른 성분과 양립가능하고 그의 수용체에 해롭지 않은 담체, 희석제, 또는 부형제이다.
"약리학적으로 허용가능한 염"이라 함은, 환자, 예컨대 포유동물에 대한 투여용으로 허용되는 염(예컨대, 주어진 투여 방법에 대해 허용가능한 포유 동물 안전성을 갖는 염)을 말한다. 상기 염은 약리학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기, 및 약리학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산에서 유래할 수 있으며, 이는 본 명세서에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라 달라진다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 관능기를 포함하는 경우, 염기 부가염은 상기 화합물을 순수 용매 또는 적절한 불활성 용매 중에서, 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시킴으로서 수득될 수 있다. 약리학적으로 허용가능한 무기 염기에서 유래된 염은, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제 1 철, 제 2 철, 리튬, 마그네슘, 제 1 망간, 제 2 망간, 포타슘, 소듐, 아연 등을 포함한다. 약리학적으로 허용가능한 유기 염기에서 유래되는 염은, 1차, 2차, 3차 및 4차 아민의 염을 포함하며, 이는 치환 아민, 시클릭 아민, 자연발생적인 아민 등, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 레진, 프로케인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 관능기를 포함하는 경우, 산부가 염은 순수 용매 또는 적절한 불활성 용매 중에서 상기 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 바람직한 산을 접촉시킴으로서 수득될 수 있다. 약리학적으로 허용가능한 산에서 유래하는 염은, 아세트산염, 아스코르브산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 캠포설폰산염, 시트르산염, 에탄설폰산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루코론산염, 글루탐산염, 히푸르산염, 히드로브롬산염, 염산염, 이세티온산염, 락트산염, 락토비온산염, 말레산염, 말산염, 만델산염, 메탄설폰산염, 무크산염, 나프탈렌설폰산염, 니코틴산염, 질산염, 팜산염, 판토텐산염, 인산염, 숙신산염, 황산염, 타르타르산염, p-톨루엔설폰산염 등을 포함한다.
또한 알지네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염도 포함된다(예를 들어, Berge, S. M. 등, "약리학적 염", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-1 9 참고). 본 발명의 특이적인 화합물은 상기 화합물을 염기 또는 산첨가 염 중 어느 하나로 변환가능하게 하는 염기성 또는 산성 관능기를 포함한다.
화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접하게 하고, 모 화합물(parent compound)을 종래의 방식으로 분리함으로써 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태는 특정 물리적 특성, 예컨대 극성 용매에서의 용해성에서 다양한 염 형태와는 다르나, 그렇지 않다면 그 염은 본 발명의 목적을 위하여 화합물의 모 형태와 동일하다.
"이의 염(salt thereof)"라 함은, 양이온, 예컨대 금속 양이온 또는 유기 양이온 등에 의해 치환될 때 형성되는 화합물을 말한다. 바람직하게는, 염은 약리학적으로 허용가능한 염이지만, 이것이 환자에 투여되도록 의도되지 않은 중간체 화합물의 염에 요구되는 것은 아니다. 염은 특히 화학식 1의 약리학적으로 허용가능한 염이다.
염 형태에 더하여, 본 발명은 프로드러그(prodrug) 형태인 화합물을 제공한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 프로드러그는, 본 발명의 화합물을 제공하기 위한 생리학적 조건 하에서, 쉽게 화학적 변화를 일으키는 화합물들이다. 추가로, 프로드러그는 생체외(ex vivo) 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 변환할 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적절한 효소 또는 화학적 시약과 함께 피부 패치 저장소에 있을 때, 본 발명의 화합물로 천천히 변환될 수 있다.
"대사물질"이라 함은, 대사의 중간체 및 그 산물을 말한다.
"치료 유효량"이라 함은, 치료가 필요한 환자에 투여될 때 치료 효과를 나타내는데 충분한 양을 말한다.
"치료하는" 또는 "치료"라 함은, 본 명세서에서 사용될 때, 환자, 예컨대 포유동물(특히 인간 또는 반려 동물)의 질병 또는 의학적 증상 (예컨대, 암)의 치료 또는 이를 치료하는 것을 말하며, 이는 하기의 것들을 포함한다:
질병 또는 의학적 증상을 경감시키는 것, 예컨대 환자의 질병 또는 의학적 증상의 제거 또는 퇴보;
질병 또는 의학적 상태의 억제, 예컨대 질병 또는 의학적 증상의 진행 지연 또는 정지; 또는
환자의 질병 증상 또는 의학적 상태의 완화.
본 발명의 특정 화합물은 비용해된 형태 뿐만 아니라 용해된 형태로도 존재할 수 있으며, 이는 수화 형태를 포함하다. 일반적으로, 용해 형태 및 비용해 형태 모두 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 다중 결정 또는 무정형(예를 들어, 폴리모르프)으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태들은 본 발명에 의해 고려된 용도에서는 동일하며, 이들은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭형 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 가지며; 라세미화체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 및 개별적 이성질체들(예컨대, 별개의 거울상 이성질체)는 모두 본 발명의 범주 내에 포함되도록 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 그 이상의 원자에서, 비자연적 비율의 동위원소를 포함한다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어 삼중수소(3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14(14C)로 방사능 표지된다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변이체는, 방사성이든 아니든 간에, 본 발명의 범주 내에 포함되도록 의도된다.
화학식 1의 화합물은 단독으로 또는 하나 또는 그 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있으며, 가능한 조합 치료법은 고정된 복합제(combinations), 또는 본 발명의 화합물 및 서로 엇갈리거나 독립적으로 주어지는 하나 또는 그 이상의 다른 치료제의 투여, 또는 고정된 복합체 및 하나 또는 그 이상의 다른 치료제가 결합된 투여의 형태를 취한다.
본 발명에 의한 화합물은 인간의 처치 뿐만 아니라, 다른 항온 동물, 예를 들어 시판하는 유용한 동물의 치료를 위한 것이다. 상기 화합물은 또한 다른 화합물과 비교가능하게 하는, 상기에서 기재한 시험 시스템에서 참고 기준(reference standard)으로 사용될 수 있다.
하나의 측면에서, 본 발명은 하기의 화학식 1의 화합물을 제공하며:
(화학식 1)
Figure pct00004
상기 Y은 N, 또는 CR6이고;
상기 L1 및 L2는 결합, -0-, -N(H)-, -S-, -OR6-, -SR6-, -NR6-, -R6NR7-, -R6OR7-, -, -C(0)N(R6)-, -NR6C(0)-, -C(0)NR6- , -R6S(0)2-, -R6S(0)rR7-, S(0)2NR7-, -NR6S(0)2R7-, -C(0)R6-, -OC(0)NR6-, -NR6C(0)NR7-, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 알킬티옥시(alkthioxy), 치환 또는 비치환 아랄콕시, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 C6 -12 아릴, 치환 또는 비치환 C3 -12 카르보시클릭, 치환 또는 비치환 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 및 치환 또는 비치환 3-원 내지 12-원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되며; 상기 L1 및 L2는 기(基)의 어느 위치에서 부착될 수 있고; 상기 r은 0-2의 정수이고;
상기 W1은 치환 또는 비치환 C3 -12 카르보시클릭, 치환 또는 비치환 C6 -12 아릴, 치환 또는 비치환 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며; C6 -12 아릴 또는 헤테로아릴이 단지 2개의 치환기로 치환되는 경우, 상기 두 개의 치환기는 파라 위치가 아니며;
상기 W2는 치환 또는 비치환 C6 -12 아릴, 및 치환 또는 비치환 3-원 내지 12-원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며;
상기 R1은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, -SR6, -S(0)R6, -S(0)2R6, -S(0)2NR6R7, -N02, -NR6R7, -CN, -C(0)R6, -OC(0)R6, -OR6, -C(0)NR6R7, -NR6C(0)R7, 치환 또는 비치환 C3 -12 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C6 -12 아릴, 치환 또는 비치환 3-원 내지 12-원 헤테로시클릭, 및 치환 또는 비치환 5-원 내지 12-원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되며;
상기 R2 및 R3는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 카르보시클릭, 치환 또는 비치환 C6 -12 아릴, 치환 또는 비치환 3-12원 헤테로시클릭, 및 치환 또는 비치환 5-12원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나; 또는
상기 R2 및 R3는 이들이 부착되는 원자와 결합하여, 치환 또는 비치환 C3 -12 시클로알킬, 치환 또는 비치환 3-원 내지 12-원 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환 C6-12 아릴, 또는 치환 또는 비치환 5-원 내지 12-원 헤테로아릴을 형성하며;
상기 R4 및 R5는 -OR6, -NR6, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 및 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되거나; 또는 상기 R4 및 R5는 이들이 결합한 원자와 함께 치환 또는 비치환 3-원 내지 12-원 고리를 형성하며;
상기 R6 및 R7은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 C1 -12 알킬, 치환 또는 비치환 C2 -12 알케닐, 치환 또는 비치환 C2 -12 알키닐, 치환 또는 비치환 C3 -12 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C6 -12 아릴, 치환 또는 비치환 3-12 원 헤테로시클릭, 및 치환 또는 비치환 5-12원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
하나의 구현예에서, W1은 0 내지 4개의 치환기 Ra로 치환된다. 하나의 구현예에서, W2는 0 내지 4개의 치환기 Rb로 치환된다. 상기 Ra 및 Rb는 할로겐, -CN, -NO2, -OR6, -SR6, -N(R6)R7, -C(0)NR6R7, -NR6C(0)R7, -S(0)2R6, -R6S02NR7, -R6NR7S02, -C(0)R6, -OC(0)NR6, -NR6C(0)NR7, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 및 치환 또는 비치환 알키닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 치환기들은 이들이 부착되는 원자와 함께, 치환 또는 비치환 3-원 내지 12-원 고리를 형성할 수 있으며, 이는 N, O, S, P(O), S(O), 및 S(0)2로 이루어진 군에서 선택된 0-3원을 포함한다.
일부 구현예에서, W1 및 W2는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 헤테로아릴은 O, N, P(O) 및 S(0)r로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함한다.
일부 구현예에서, W1은 할로겐, -CN, -N02, -OR6, -SR6, -N(R6)R7, -C(0)NR6R7, -NR6C(0)R7, -S(0)2R6, -S02NR6R7, -R6NS02R7, -C(0)R6, -OC(0)NR6R7, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 및 치환 또는 비치환 알키닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 0-4개의 치환기로 치환된 페닐이다.
바람직하게는, W1은 0-3개의 할로겐으로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, W2는 치환 C6 -12 아릴 또는 치환 헤테로아릴이다. W2는 할로겐, 및 -OR6으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 갖는다.
일부 구현예에서, W2는 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 피리딜, 치환 또는 비치환 피라졸, 치환 또는 비치환 이미다졸, 치환 또는 비치환 피롤, 테트라졸, 치환 또는 비치환 옥사졸, 치환 또는 비치환 옥사디아졸, 치환 또는 비치환 티아졸, 치환 또는 비치환 피리미딜, 및 치환 또는 비치환 나프탈레닐로 이루어진 군에서 선택된다.
하나의 구현예에서, L1은 결합, -O-, -N(H)-, -S-, 및 치환 또는 비치환 알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 하나의 구현예에서, L1은 결합이다.
일부 구현예에서, L2는 결합, -0-, 치환 또는 비치환 알킬, -OR6-, -NR6-, -R6N(R7)-, -C(0)R6-, -C(0)N(R6)-, -NR6C(0)R7-, -NR6C(0)NR7-, -R6S(0)2-, 치환 또는 비치환 C6 -12 아릴, 및 치환 또는 비치환 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택된다.
바람직하게는, L2는 결합, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 피페라지닐, 및 치환 또는 비치환 피페리디닐로 이루어진 군에서 선택된다.
하나의 구현예에서, Y는 N이다. 다른 구현예에서, Y는 CR6이다. 바람직한 구현예에서, Y는 CH이다.
하나의 구현예에서, R1은 수소이다.
하나의 구현예에서, R2 및 R3는 수소, 및 치환 또는 비치환 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, R2 및 R3 중 적어도 하나는 치환 또는 비치환 C1 -6 알킬이다. 바람직하게는, R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소이다. 하나의 구현예에서, R2는 수소이고, R3는 메틸이다.
하나의 구현예에서, R4 및 R5는 치환 또는 비치환 알킬, 및 -OR6로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 하나의 구현예에서, R4 및 R5는 메틸이다. 하나의 구현예에서, R4 및 R5는 -OH이다. 하나의 구현예에서, R4 및 R5는 -OC2H5이다.
일부 구현예에서, -W2-L2-P(0)R3R4는 하기의 화학식들로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
하나의 측면에서, 본 발명은 본 명세서에서 기술된 특이적인 인 함유 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다(예컨대, 실시예 1-29에서 나타낸 바와 같음).
특정 구현예에서, L1이 결합이고, R1이 수소일 때, 화합물은 하기의 화학식 1a'의 화합물이고:
(화학식 1a')
Figure pct00008
상기 W1, W2, L2, Y, R2, R3, R4 및 R5은 상기에서 정의한 바와 같다.
특정 구현예에서, W1이 1-3개의 Ra로 치환된 페닐이고, L1이 결합이고, Y가 CH이고, R1 및 R2가 수소일 때, 화합물은 화학식 1b의 화합물이고:
(화학식 1b)
Figure pct00009
상기 W2, L2, R3, R4 및 R5은 상기에서 정의한 바와 같다.
특정 구현예에서, 화합물은 하기의 화학식 1c의 화합물이고:
(화학식 1c)
Figure pct00010
상기 W1는 세 개의 치환기로 치환된 C6 -12 아릴이고; W2는 치환 또는 비치환 C6-12 아릴, 및 치환 또는 비치환 3-원 내지 12-원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
상기 R1은 수소이고;
상기 R2 및 R3는 수소, 및 치환 또는 비치환 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
상기 R4 및 R5는 -OR6, 및 치환 또는 비치환 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
상기 R6는 수소, 할로겐, 및 치환 또는 비치환 C1 -12 알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
하나의 구현예에서, Ra는 할로겐이다. 바람직하게는, Ra는 염소 또는 플루오로이다.
하나의 구현예에서, R3는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 및 치환 또는 비치환 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 하나의 구현예에서, R3는 메틸이다.
하나의 구현예에서, R4 및 R5는 치환 또는 비치환 알킬, 및 -OR6로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, R4 및 R5는 메틸, -OH, 또는 -OC2H5이다.
하나의 구현예에서, W2는 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 피리딜,
치환 또는 비치환 피라졸, 치환 또는 비치환 이미다졸, 치환 또는 비치환 피롤, 테트라졸, 치환 또는 비치환 옥사졸, 치환 또는 비치환 옥사디아졸, 치환 또는 비치환 티아졸, 치환 또는 비치환 피리미딜, 및 치환 또는 비치환 나프탈레닐로 이루어진 군에서 선택된다.
하나의 구현예에서, L2는 결합, -O-, 치환 또는 비치환 알킬, -OR6-, -NR6-, -C(0)R6-, -C(0)N(R6)-, -R6S(0)2-, 치환 또는 비치환 C6 -12 아릴, 및 치환 또는 비치환 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택된다.
하나의 구현예에서, L2은 결합, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 피페라지닐, 및 치환 또는 비치환 피페리디닐로 이루어진 군에서 선택된다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)에톡시]-5-(4-디메틸포스포릴페닐)피리딘-2-아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-[1-[1-(디메틸포스포릴메틸)-4-피페리딜]피라졸-4-일]피리딘-2-아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)에톡시]-5-[1-(디메틸포스포릴메틸)피라졸-4-일]피리딘-2-아민; 5-[4-[(비스(디메틸포스포릴메틸)아미노)메틸]페닐]-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]피리딘-2-아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)에톡시]-5-[4-[(디메틸포스포릴메틸아미노)메틸]페닐]피리딘-2-아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)에톡시]-5-(5-디메틸포스포릴-3-피리딜)피리딘-2-아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)에톡시]-5-[4-(디메틸포스포릴옥시메틸)페닐]피리딘-2-아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)에톡시]-5-(4-디메틸포스포릴-2-메톡시-페닐)피리딘-2-아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)에톡시]-5-(4-디메틸포스포릴-1-나프틸)피리딘-2-아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-(4-디메틸포스포릴-2-플루오로-5-메톡시-페닐)피리딘-2-아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)에톡시]-5-(4-디메틸포스포릴페닐)피라진-2-아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)에톡시]-5-(4-디메틸포스포릴-3-메톡시-페닐)피리딘-2-아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)에톡시]-5-(4-디메틸포스포릴-2-플루오로-페닐)피리딘-2-아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-(4-디메틸포스포릴-3-플루오로-페닐)피리딘-2-아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)에톡시]-5-[4-디메틸포스포릴-2-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)에톡시]-5-(6-디메틸포스포릴-3-피리딜)피리딘-2-아민; 2-[6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)에톡시]-3-피리딜]-5-디메틸포스포릴-페놀; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)에톡시]-5-(5-디메틸포스포릴-2-피리딜)피리딘-2-아민; 5-(2-클로로-4-디메틸포스포릴-페닐)-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)에톡시]피리딘-2-아민; 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)에톡시]-5-[4-디메틸포스포릴-2-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-아민; 3-[1-(2,5-디클로로페닐)에톡시]-5-(4-디메틸포스포릴페닐)피리딘-2-아민; 3-[1-(2-클로로-5-플루오로-페닐)에톡시]-5-(4-디메틸포스포릴페닐)피리딘-2-아민; 3-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-(4-디메틸포스포릴페닐)피리딘-2-아민; 3-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)에톡시]-5-(4-디메틸포스포릴-2-메톡시-페닐)피리딘-2-아민; 3-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)에톡시]-5-(4-디메틸포스포릴-2-플루오로-페닐)피리딘-2-아민; 3-[1-2-(2-클로로-5-플루오로-페닐)에톡시]-5-(4-디에톡시포스포릴페닐)피리딘-2-아민; [4-(6-아미노-5-[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)에톡실]-3-피리딜]페닐]포스폰산; 3-[(1R)-1-2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-(4-디에톡시포스포릴페닐)피리딘-2-아민; 및 [4-(6-아미노-5-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)에톡실]-3-피리딜]페닐]포스폰산으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 제공할 수 있다.
하나의 측면에서, 본 발명은 약리학적 조성물이 특징이며, 이는 화학식 1의 화합물(이의 모든 아속(subgenera) 또는 특이적 화합물 포함) 또는 이의 염(예컨대, 약리학적으로 허용가능한 염) 또는 프로드러그 및 약리학적으로 허용가능한 어쥬번트, 담체 또는 희석제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 유효량의 화합물 및 그의 염을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 부가적 치료 제제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 하나의 측면은, 약 제조시 본 명세서에 기재된 독창적인(inventive) 화합물 중 어느 하나를 사용하는 것에 관한 것으로, 상기 화합물은 ALK/cMet 키나아제 활성에 의해 매개되는 질병, 예컨대 암의 치료에 유용하다.
본 명세서에 기재된 화합물은 본 명세서에 기재된 방법 (또는 이의 변형) 및/또는 시판용 개시 물질 및 시약, 또는 종래의 유기 화학 합성법에 따라서 제조될 수 있는 개시 물질 및 시약에 의한 종래의 유기 화학 합성법으로 합성될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리 및 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 또는 재결정과 같은 방법에 의해 추가 정제될 수 있다. 당업계의 통상의 기술자에게는 자명하겠지만, 본 명세서의 화학식의 화합물의 추가 합성 방법은 당업계의 통상의 기술자들에게 명백할 것이다. 추가로, 다양한 합성 단계가 선택적인 순서로 실행되어 원하는 화합물을 생성할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변성법 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)은 당업계에 공지되어 있으며, 이는 예를 들어 R. Larock, 포괄적 유기 변성, VCH Publishers (1989); T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, 유기합성의 보호기, 2 판, John Wiley 및 Sons (1991 ) ; L. Fieser 및 M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis , John Wiley 및 Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., 유기 합성 시약 백과사전, John Wiley and Sons (1995), 및 이의 추후 판에 기재된 것들을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 하기의 반응식 1 내지 4에 따라서 제조될 수 있으며, R1 내지 R5, Ra, Rb, L1, L2,W1 및 W2는 상기에서 정의한 군으로부터 선택된다. 일반적인 방식으로, P(0)R4R5 기는 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 등의 존재 하에서, 아릴 할라이드 또는 헤테로아릴 할라이드(1)를 P(0)HR4R5와 반응시킴으로써, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기로 도입될 수 있다. 상기 공정에서 사용되는 적절한 용매는, THF, 글라임, 디옥산, 디메톡시에탄, DMF, DMSO, MeCN 등이다. 상기 공정은 실온 내지 140℃의 온도에서 실시될 수 있다. 상기 공정은 바람직하게는 MeCN의 환류 하에서 실시된다.
통상적인 제조 시, 브로마이드(2)의 화합물은 팔라듐 촉매 하의 적절한 용매 중에서 적절한 커플링 파트너(비스(피나콜레이토)디보론 또는 피나콜보란)과 반응하여, 보론 에스테르(3)를 생성할 수 있다. 이 공정에서 사용되는 적합한 용매는 THF, 글라임, 디옥산, 디메톡시에탄, DMF, DMSO, MeCN 등이다. 원한다면, 이들 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다; 그러나, 바람직한 용매는 디옥산이다. 상기 공정은 실온 내지 140℃의 온도에서 실시될 수 있다. 상기 공정은 더 높거나 또는 더 낮은 압력을 사용하기도 하지만, 바람직하게는 거의 대기압에서 실시된다.
화학식 1의 통상적인 제조에서, 화학식 4의 화합물은 통상적인 스즈키 커플링 공정(Suzuki coupling procedure)을 통하여, 적절한 용매 중에서 적절한 보론 에스테르와 반응한다(반응식 1). 상기 공정에서 사용되는 적절한 용매는, THF, 디옥산, 디메톡시에탄, DMF, MeCN, MeOH, EtOH, 이소프로판올, 디클로로메탄, 클로로포름 등을 포함한다. 원한다면, 이들 용매의 혼합물도 사용할 수 있다; 그러나, 바람직한 용매는 디메톡시에탄/물이다. 상기 공정은 0℃ 내지 120℃의 온도에서 실시될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 디메톡시에탄/물의 환류 하에서 실시될 수 있다. 스즈키 커플링은 질소 대기 하에서 바람직하게 실시된다. 대안적으로, 포스핀 옥사이드(7)가 상기에서 개략적으로 나타낸 바와 같이 PH(0)R4R5을 보론산(6)과 반응하여 제조할 수 있고, 화합물 5는 표준 스즈키 커플링 조건 하에서 보론산(7)과 브로마이드(4)를 커플링 반응함으로서 제조될 수 있다. 화합물(5)이 포스포네이트 에스테르인 경우, 해당되는 산은 에스테르의 가수분해에 의해 수득된다. 포스페이트 에스테르기는 극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 브로모트리메틸실란 (BTMS) 또는 아이오도트리메틸실란 (ITMS)를 사용하여 절단될 수 있다. 상기 공정은 0℃ 내지 60℃의 온도에서 실시될 수 있다.
(반응식 1)
Figure pct00011
반응식 2에서 나타난 바와 같이, 화학식 10의 아미드는 화학식 9의 염화물과 아민(8)을 반응시켜서 제조할 수 있다. 반응은 불활성 유기 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 디옥산 등에서 실시될 수 있다. 반응은 통상적으로 적절한 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재 하에서 실시될 수 있다. 유사하게, 포스피네이트(12)는 불활성 유기 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 디옥산 등에서 알콜(11)과 (9)를 반응시켜서 제조할 수 있다. 반응은 또한 통상적으로 적절한 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N- 메틸모르폴린 등의 존재 하에서 실시될 수 있다.
(반응식 2)
Figure pct00012
반응식 3에 의하면, 화학식 14, 15 및 17의 화합물은 알킬화 공정에 의해 제조될 수 있다. 알킬화제(13)에 의한 아민(8)의 알킬화로서, 화학식 14 및/또는 화학식 15의 디알킬화 화합물의 모노 알킬화 화합물을 제공한다. 대안적으로, 알킬화제 (13)에 의한 피라졸(16)의 알킬화로서, 화학식 17의 화합물이 생성된다. 알킬화 반응은 불활성 유기 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 디옥산 등에서 실시될 수 있다. 반응은 통상적으로 적절한 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 포타슘 카르보네이트, 소듐 하이드리드 등의 존재 하에서 실시된다.
(반응식 3)
Figure pct00013
브로마이드(4)는 반응식 4에서 나타난 바와 같이 제조될 수 있다. 0 ~ 25 ℃에서 화합물 18의 니트로화는, 단일 니트로화 산물(19)을 생성할 수 있다. 화학식 19 및 벤질 알콜의 OH 기는, 트리페닐포스핀 (PPh3) 및 디이소프로필아조디카르복실레이트 (DIAD)와 반응하여, 화학식 20의 에테르를 형성할 수 있다. 금속 철의 존재하에서 (20)의 환원은, 아닐린(4)을 제공할 수 있다.
(반응식 4)
Figure pct00014
본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으므로, 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 개별적 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 생성되기도 한다. 이러한 화합물의 모든 상기 이성질체 형태가, 본 발명에서 명확히 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 연결(예컨대, 탄소-탄소 결합, 탄소-질소 결합, 예컨대 아미드 결합)을 포함할 수 있고, 상기 결합 회전이 특정 연결, 예컨대 고리 또는 이중 결합의 존재로부터 제한된다. 따라서, 모든 시스/트랜스 및 E/Z 이성질체 및 회전 이성질체가 본 발명에 명확히 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 다중 토토머 형태로서 나타날 수 있으며, 예를 들어 본 발명은 단일 토토머 형태만을 나타내기는 하나, 본 명세서에서 기재된 화합물의 모든 토토머 형태를 명확히 포함한다(예컨대, 고리 시스템의 알킬화에 의해 다수의 부위에서 알킬화가 일어날 수 있으며, 본 발명은 상기의 모든 반응 산물을 명확히 포함한다). 이러한 화합물의 상기의 모든 이성질체 형태는 본 발명에서 명확히 포함된다.
본 발명의 화합물은 그 화합물 자체, 뿐만 아니라 사용가능하다면 이의 염 및 프로드러그도 포함한다. 예를 들어 염은, 본 명세서에 기재된 화합물에서 음이온과 양전하의 치환체 (예컨대, 아미노) 사이에서 형성될 수 있다. 적절한 음이온은 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 및 아세테이트를 포함한다. 마찬가지로, 염은 또한 본 명세서에 기재된 화합물에서 양이온과 음전하의 치환체 (예컨대, 카르복실레이트) 사이에서 형성될 수 있다. 적절한 양이온은 소듐 이온, 포타슘 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 암모늄 양이온, 예컨대 테트라메틸암모늄 이온을 포함한다. 프로드러그의 예로서는 에스테르 및 다른 약리학적으로 허용가능한 유도체를 포함하며, 이는 피험체에 투여시 활성 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약리학적으로 허용가능한 염은, 약리학적으로 허용가능한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 적절한 산 염의 예로서는, 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캠포레이트, 캠포르설포네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 옥살산과 같은 다른 산은 자체로 약리학적으로 허용가능하지 않기는 하나, 본 발명의 화합물 및 이들의 약리학적으로 허용가능한 산첨가 염을 얻는데 중간체로서 유용한 염을 제조하는데 사용된다. 적절한 염기로부터 유래한 염은, 알칼리 금속(예를 들어, 소듐), 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 N-(알킬)4 + 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본 명세서에서 기재된 화합물의 염기성 질소 함유기 중 어느 하나의 4차화 반응도 고려한다. 수용성 또는 지용성 또는 분산성 산물은, 상기의 4차화 반응에 의해 수득될 수 있다. 본 명세서의 화학식 중 어느 하나의 화합물의 염 형태도, 카르복시기의 아미노산 염일 수 있다(예를 들어, L-아르기닌, -리신, -히스티딘 염).
"약리학적으로 허용가능한 담체 또는 어쥬번트"라 함은, 본 발명의 화합물과 함께 피험체(예를 들어, 환자)에 투여될 수 있는 담체 또는 어쥬번트를 말하며, 이는 약학적 활성을 파괴시키지 않고도, 치료량의 화합물을 전달하기에 충분한 투여량으로 투여할 때 독성이 없다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약리학적으로 허용가능한 담체, 어쥬번트 및 비히클은, 이온 교환자, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자가-유화성 약물 전달 시스템(self-emulsifying drug delivery systems, SEDDS) 예컨대 d-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 트윈 또는 다른 유사 폴리머 전달 메트릭스와 같은 약학적 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 버퍼 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염, 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 디소듐 수소 포스페이트, 포타슘 수소 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 라놀린(wool fat)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 시클로덱스트린, 예컨대 α-, β-, 및 γ-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 개조된 유도체, 예컨대 2- 및 3-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 또는 다른 용해된 유도체를 포함하는 히드록시알킬시클로덱스트린도, 또한 본 명세서에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 개선시키는데 유리하게 사용된다.
일반적으로, 본 명세서에서 기재된 화합물은 예를 들어 PT 키나아제에 의해 매개되는 하나 또는 그 이상의 병, 질환, 상태 또는 증상을 치료, 저해, 조절, 경감, 완화, 예방, 그 시작의 지연, 또는 진행 위험성을 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
ALK 효소 활성 에세이: ALK 키나아제는 밀리포어사(Billerica, MA, USA)로부터 구입하였다. HTRF®KinEASETM은 시르비오사(cisbio Company, Bedford, MA, USA)로부터 구입하였다. 에세이는 에세이 키트에 제공된 공정을 따라서 실시하였다. 간단히 말해, 배양은 384-웰 플레이트에서, 30 ℃에서 30 분 동안 다양한 농도의 시험 물질의 존재 하에서, ALK (0.3 ng/㎕), ATP (25 μM), TK 기질-비오틴(10 μM), DTT(1 mM), MgCl2(5 mM), MnCl2(5 mM)을 포함하는 키나아제 버퍼 중에서 실시된다. 반응은 EDTA 용액에서 Sa-XL665를 첨가함으로써 중지되며, 인산화 기질은 Eu3 +- 크립테이트(cyptate)로 표지된 인산-특이적 단일 클론 항체 표지로 탐지되며, 비오틴화 키나아제 기질은 XL665 표지 스트렙타빈을 사용하여 탐지된다. IC50 값은 중간-효과 방법(median-effect method)(Chou 2006)을 사용하여 계산하였다. 예시 화합물의 IC50 값은 표 1에 나타나있다.
ALK 야생형, 이의 돌연변이 F1174L, R1275Q, L1196M 및 EML4-ALK, NPM1-ALK의 활성도 또한, 카르나 바이오사이언스사(Carna Biosciences)(Chuo-ku, Kobe, Japan)의 오프-칩 이동 변이 에세이(off-chip mobility shift essay)를 사용하여 결정되었다. 간단히 말해, 5 ml의 ×4 화합물 용액, 5 ㎕의 x 4 기질/ATP/금속 용액 및 10 ㎕의 x 2 키나아제 용액은, 에세이 버퍼 (20 mM HEPES, 0.01 % 트리톤 X-100, 2 mM DTT, pH 7.5)로서 제조 및 혼합하고, 폴리프로필렌 384 웰 마이크로플레이트의 웰에서 1 내지 5 시간 동안(효소에 따라 다름) 배양하였다. 반응에 사용된 ATP 농도는, ALK 야생형, F1174L 돌연변이, EML4-ALK 및 NPM1-ALK에 대해 50μM, R1275Q에 대해 100μM, 및 L1196M에 대해 72μM 였다. 60 ㎕ 분취량의 종결 버퍼(QuickScout Screening Assist MSA, 카르나 바이오사이언스사)를 각 웰에 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 LabChip3000 시스템(칼리퍼 라이프 사이언스 사)에 적용시키고, 산물 및 기질 펩티드 피크를 분리하여 정량화하였다. 키나아제 반응은 산물 (P) 및 기질 (S) 펩티드 (P/(P+S))의 피크 높이로부터 계산된 산물 비율에 의해 평가하였다. IC50 값은 농도 대 % 저해률 곡선에서, 4 변수 로지스틱 곡선으로 맞추어 계산된다. 실시예 24 및 25의 IC50 값은 ALK 야생형, 이의 돌연변이 F1174L, R1275Q, L1196M 및 EML4-ALK, NPM1-ALK에 대해 0.05μM 이하이다.
하기의 표 1은 ALK 키나아제 활성 저해 및 암 세포주 Karpas299, SU-DHL-1 및 H2228*의 증식에 대한 IC50 값을 나타낸다
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
*A는 IC50 < 0.1μM; B는 IC50 > 0.1μM ~ 0.5μM; C는 IC50 > 0.5μM ~ 1.0μM; D는 IC50 > 1μM ~ 5μM: N/A는 해당사항 없음; #는 ALK 야생형, 이의 돌연변이 F1174L, R1275Q, L1196M 및 EML4-ALK, NPM1-ALK이다.
세포 증식 에세이: Karpas299 및 SU-DHL-1 세포는 Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen (Germany) 사에서 구입하였다. H2228는 American Type Culture Collection (USA) 사에서 구입하였다. 모든 세포는 추천 배지 및 혈청 농도에서 배양되었다. 세포는 5% C02를 포함한 가습 대기에서 37 ℃로 유지되었다. ALK 키나아제 인산화를 위하여, 세포를 10% 소태아 혈청 (PBS)이 보강된 배지에서, 밤새 96-웰 플레이트 상에 심었다. 24 시간 후, 배지를 제거하고, 1시간 동안 다양한 농도의 시험 물질의 존재 하에서, 세포를 37 ℃에서 무혈청 배지에 배양하였다. 시험 물질의 배양 후, 세포는 1 mM Na3V04가 보강된 HBSS로 한차례 세척되며, 단백질 용해물이 생성된다. 이어서, ALK의 인산화는 고정된 항-전체-ALK 항체 및 항-인산-ALK 항체 (pY1604)를 탐지 항체로서 사용하는 샌드위치 ELISA에 의해 측정하였다. IC50 값은 중간-효과법을 사용하여 측정하였다(Chou 2006). ALK 인산화의 저해에 대하여, 실시예 1, 8, 23, 24 및 25는 Karpas299 세포에서 < 0.1μM의 IC50 값을 나타내며, 실시예 8, 23, 24 및 25에서는 SU-DHL-1 세포에서 < 0.05μM의 IC50 값을 나타내고, 실시예 23, 24, 25는 < 0.05μM의 IC50 값을 나타내며, 실시예 1 및 2는 < 0.5μM의 IC50 값을 갖는다.
세포 증식 에세이에서, 세포를 37 ℃에서 저 밀도로 10% FBS가 보강된 배지에서 96-웰 플레이트 상에 심었고, 24 시간 이후 저 혈청 배지(2% FBS)로 옮겼다. 추가로 세포를 37 ℃에서 72 시간 동안 다양한 농도의 시험 물질의 존재하에서 배양하였다. 두 개의 에세이를 사용하여, 상대적 세포수를 결정하였다. 하나는 CellTiter 96®수성 비방사능 세포 증식 키트(프로메가 사)를 사용하는 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨(MTS) 에세이이고, 다른 하나는 DELFIA®세포 증식 키트 (페르킨 엘머사)를 사용하는 BrdU 혼입 에세이이다. IC50 값은 중간-효과법(Chou 2006)을 사용하여 계산하였다. 예시 화합물에 대한 IC50 값은, 표 1에 나타내었다.
약동학 에세이: 시험 물질을 스프래그-다울리 래트(Sprague-Dawley rat) 또는 비글종의 개에 정맥내 주입 또는 구강 주입한다. 혈장 샘플을 다양한 시점에서 모은 혈액 샘플로부터 준비한다. 시험 물질의 혈장 농도는 특이적 LC-MS/MS 분석법을 사용하여 결정하였다. 약동학 변수는 WinNonlin®로 계산하였다. 실시예 1, 8 및 13은 래트 또는 개에 구강 투여 이후, > 20%의 구강 생체이용률(oral bioavailabilty) 및 > 3 시간의 t1 /2를 갖는다.
이종이식 연구: 이종이식 모델을 폐암 세포주 H2228를 갖는 흉선이 없는 마우스(athymic mice)(누드/누드 마우스)에서 개발하였다(어메리칸 타입 컬쳐 콜랙션 사)(Manassas, VA, USA). 간단히 말해서, H2228 세포( 1 x 107)를 각 마우스의 뒷옆구리에 피하주입하고, 이것이 시험 물질의 주입 이전에 지정된 크기(c.a. 150-200 mm3)로 자라게 한다. 시험 물질을 다양한 투여량으로 10-14일 동안 하루에 두번씩 구강 투여하였다. 종양 부피 및 체중을 실험 과정 동안 측정하였다. 종양 감소값(Tumor regression value)은 표준 접근법을 사용하여 결정하였다.
실시예 24 및 25에서는 60 mg/kg(BID)으로 14일간 구강 투여함으로써, 종양 크기가 대략 80% 감소하였다. 일부 동물에서는 종양이 사라졌다. 비히클 대조군에 비교하여, 종양 생장의 저해율이 실시예 24의 20 및 60 mg/kg에서 각각 79% 및 93%, 실시예 25의 6, 20 및 60 mg/kg에서 각각 46%, 73% 및 93%였다.
화합물의 예시
본 명세서의 화합물들은 종래의 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이 화합물들을 합성하는데 사용되는 접근법의 예가 하기에서 나타난다. 그럼에도 불구하고, 당업계의 통상의 기술자는 본 명세서의 목표 화합물을 합성하기 위해 대체 방법이 사용될 수 있으며, 본 명세서 내에서 기재된 접근 방법들이 배타적이지는 않으나, 원하는 화합물에 대해 넓게 응용가능한 실용적인 경로를 제공한다는 것을 인정할 것이다.
본 명세서에서 주장한 특정 분자들은 상이한 거울상 이성질체 및 부분이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 화합물의 모든 상기 변형체도 본 발명의 범주 내에 있다.
본 명세서의 핵심 화합물(key compound)의 합성에 사용되는 실험 공정의 상세 기재에 의하여, 이들을 식별하는 물리적 데이터 및 이들과 연관된 구조 설명에 의해 기재되는 분자를 생성할 수 있다.
당업계의 통상의 기술자는 유기화학의 표준 마무리 워크업(work up) 공정에서 산 및 염기가 자주 사용된다는 것을 인정할 것이다. 이들이 본 발명의 범위 내에서 기재된 실험 공정 동안, 필수적인 고유의 산성 또는 염기성을 갖는다면, 본 화합물의 염이 때때로 생성되기도 한다.
실시예 1
3-[1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로 - 페닐 ) 에톡시 ]-5-(4- 디메틸포스포릴페닐 )피리딘-2-아민
Figure pct00018
단계 1: (4-브로모-페닐)-디메틸-포스핀옥사이드의 합성
질소-정화된 CH3CN(20 mL) 및 트리에틸아민(5 mL) 중의 1,4-디브로모벤젠 (2.35 g, 10 mmol), 디메틸포스핀 옥사이드 (0.78 g, 10 mmol), 및 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (0.5 g) 용액을 가열하여 밤새 환류하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물을 실리카겔(0-20 % MeOH/DCM) 상에서 크로마토그래피하여, 무색 고체로서 산물(600mg, 26 %)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD): δ, 7.80-7.70 (m, 4 H), 1.75 (d, 6H).
단계 2: [2-[4-(디메틸포스포릴)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란의 합성
50 mL 플라스크를 질소 하에서 (4-브로모-페닐)-디메틸-포스핀옥사이드(0.46 g, 2.0 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.10 g, 4.0 mmol), KOAc(1.0 g, 10.6 mmol) 및 PdCl2(dppf) CH2Cl2 복합체(206 mg, 0.26 mmol)로 채웠다. 건조 1,4-디옥산(10 mL)를 첨가하고, 그 혼합물을 밤새 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 셀라이트 상에 여과하여, 용매를 제거한다. 잔여물의 1/4을 추가 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 보론 에스테르, 5-브로모-3-[(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민 (0.19 g, 0.5 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) (150 mg, 0.21 mmol), DME (20 mL), 물 (5 mL), 및 Na2C03 (0.4 g)의 혼합물을, 10분 동안 질소로 가스를 제거한 후, 가열하여 환류하였다. 2 시간 후, 반응물을 상온으로 냉각시켰다. EtOAc(80 mL) 및 물(80 mL)을 가한다. 유기층을 분리하여, Na2S04에서 건조 및 농축하였다. 산물을 HPLC (물/메탄올, 10-100%)로 정제하여, 105 mg의 표제 화합물을 흰색 고체(46%)로서 얻었다. ESMS: m/z 453 (M+H)+.
실시예 2
3-[1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로 - 페닐 ) 에톡시 ]-5-[1-[1-( 디메틸포스포릴메틸 )-4-피 페리 딜] 피라졸 -4-일]피리딘-2-아민
Figure pct00019
DMF(5 mL) 중의 3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)에톡시)-5-(1-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-아민 (6 mg, 0.013 mmol), 클로로메틸-디메틸-포스핀 옥사이드 (100 mg, 0.79 mmol), 및 포타슘 카르보네이트 (0.2 g)의 혼합물을, 밤새 80 ℃로 가열하였다. 고체를 제거하고, 잔여물을 HPLC (물/메탄올, 10-100%)로 정제하여, 회백색 고체(3 mg, 40%)로서 표제 화합물을 생성하였다; ESMS: m/z 540 (M+H)+.
실시예 3
3-[1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로 - 페닐 ) 에톡시 ]-5-[1-( 디메틸포스포릴메틸 ) 피라졸 -4-일]피리딘-2-아민
Figure pct00020
표제 화합물은 실시예 2와 동일한 공정을 따라서, 3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-5-(1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일아민 및 클로로메틸-디메틸-포스핀 옥사이드로부터 분리하였다. ESMS: m/z 457 (M+H)+.
실시예 4
5-[4-[( 비스(디메틸포스포릴메틸)아미노 ) 메틸 ] 페닐 ]-3-[1-(2,6- 디클로로 -3-플루오로- 페닐 ) 에톡시 ]피리딘-2-아민
Figure pct00021
단계 1: 5-[4-(아미노메틸)페닐]-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)에톡시]피리딘-2-아민은, 실시예 1의 단계 3과 동일한 공정을 따라서, 5-브로모-3-[(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민 및 4-(아미노메틸)페닐 보론산로부터, 회백색 고체로서 제조되었다. ESMS: m/z 406 (M+H)+.
단계 2: 표제 화합물 (디-알킬화 산물)은, 실시예 2와 동일한 공정을 따라서,5-[4-(아미노메틸)페닐]-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)에톡시]피리딘-2-아민 및 클로로메틸-디메틸-포스핀 옥사이드로부터 분리하였다; ESMS: m/z 584 (M+H)+.
실시예 5
3-[1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로 - 페닐 ) 에톡시 ]-5-[4-[( 디메틸포스포릴메틸아미노 ) 메틸 ] 페닐 ]피리딘-2-아민
Figure pct00022
표제 화합물(모노 알킬화 산물)은, 또한 실시예 4의 단계 2로부터 분리하였다; ESMS: m/z 496 (M+H)+.
실시예 6
3-[1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로 - 페닐 ) 에톡시 ]-5-(5- 디메틸포스포릴 -3- 피리딜 )피리딘-2-아민
Figure pct00023
표제 화합물은 5-브로모-3-[(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민, 3-브로모-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘, 및 디메틸포스핀 옥사이드로부터, 실시예 1의 단계 1 및 단계 3과 동일한 공정을 따라서 제조하였다; ESMS: m/z 454 (M+H)+.
실시예 7
3-[1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로 - 페닐 ) 에톡시 ]-5-[4-(디메틸포스포릴옥시메틸) 페닐 ]피리딘-2-아민
Figure pct00024
단계 1: [4-[6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)에톡시]-3-피리딜]페닐]메탄올은, 5-브로모-3-[(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민 및 4-(히드록시메틸)페닐 보론산로부터, 실시예 1의 단계 3을 따라서 회백색 고체로서 제조하였다. ESMS: m/z 407 (M+H)+.
단계 2: 디클로로메탄 (10 mL) 중의 [4-[6-아미노-5-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)에톡시]-3-피리딜]페닐]메탄올(15 mg, 0.037 mmol), 디메틸포스포릴 클로라이드 (50 mg, 0.45 mmol), 및 트리에틸아민 (0.5 mL)을, 상온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 HPLC (물/메탄올, 10-100%)에서 정제하여, 표제 화합물(2 mg, 11%)을 수득하였다. ESMS: m/z 483 (M+H)+.
실시예 8
3-[1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로 - 페닐 ) 에톡시 ]-5-(4- 디메틸포스포릴 -2- 메톡시-페닐 )피리딘-2-아민
Figure pct00025
표제 화합물은 5-브로모-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민, 4-브로모-2-메톡시페닐보론산, 및 디메틸포스핀 옥사이드로부터, 실시예 1의 단계 1 및 단계 3의 공정을 따라서 제조하였다; ESMS: m/z 483 (M+H)+.
실시예 9
3-[1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로 - 페닐 ) 에톡시 ]-5-(4- 디메틸메틸포스포릴 -1- 나프틸 )피리딘-2-아민
Figure pct00026
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 및 단계 3와 동일한 공정을 따라서, 5-브로모-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민, 1-브로모-4-(디히드록시보릴)나프탈렌, 및 디메틸포스핀 옥사이드로부터 제조되었다. ESMS: m/z 503 (M+H)+.
실시예 10
3-[1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로 - 페닐 ) 에톡시 ]-5-(4- 디메틸포스포릴 -2- 플루오로 -5- 메톡시 - 페닐 )피리딘-2-아민
Figure pct00027
표제 화합물은 5-브로모-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민, 4-브로모-2-플루오로-5-메톡시페닐보론산, 및 디메틸포스핀 옥사이드로부터, 실시예 1의 단계 1 및 단계 3의 공정을 따라서 제조하였다. ESMS: m/z 501 (M+H)+.
실시예 11
3-[1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로 - 페닐 ) 에톡시 ]-5-(4- 디메틸포스포릴페닐 )피라진-2-아민
Figure pct00028
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 및 단계 3과 동일한 공정을 따라서, 5-브로모-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피라진-2-일아민, 4-브로모페닐보론산, 및 디메틸포스핀 옥사이드로부터 제조하였다; ESMS: m/z 454 (M+H)+.
실시예 12
3-[1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로 - 페닐 ) 에톡시 ]-5-(4- 디메틸포스포릴 -3- 메톡시-페닐 )피리딘-2-아민
Figure pct00029
표제 화합물은 5-브로모-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민, 4-브로모-3-메톡시페닐 보론산, 및 디메틸포스핀 옥사이드로부터, 실시예 1의 단계 1 및 단계 3의 방법을 따라서 제조하였다; ESMS: m/z 483 (M+H)+.
실시예 13
3-[1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로 - 페닐 ) 에톡시 ]-5-(4- 디메틸포스포릴 -2- 플루오로 - 페닐 )피리딘-2 -아민
Figure pct00030
표제 화합물은 5-브로모-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민, 4-브로모-2-플루오로-페닐 보론산, 및 디메틸포스핀 옥사이드로부터, 실시예 1의 단계 1 및 단계 3와 동일한 공정을 따라서 제조하였다; ESMS: m/z 471 (M+H)+.
실시예 14
3-[1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로 - 페닐 ) 에톡시 ]-5-(4- 디메틸포스포릴 -3- 플루오로 - 페닐 )피리딘-2-아민
Figure pct00031
표제 화합물은 5-브로모-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민, 4-브로모-3-플루오로-페닐 보론산, 및 디메틸포스핀 옥사이드로부터, 실시예 1의 단계 1 및 단계 3의 공정을 따라서 제조되었다; ESMS: m/z 471 (M+H)+.
실시예 15
3-[1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로 - 페닐 ) 에톡시 ]-5-(4- 디메틸포스포릴 -2-( 트리플루오로메틸 ] 페닐 ] 피리딘-2 -아민
Figure pct00032
표제 화합물은 5-브로모-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민, 4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐 보론산, 및 디메틸포스핀 옥사이드로부터, 실시예 1의 단계 1 및 단계 3과 동일한 공정을 따라서 제조되었다; ESMS: m/z 521 (M+H)+.
실시예 16
3-[1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로 - 페닐 ) 에톡시 ]-5-(6- 디메틸포스포릴 -3-피리딜)피리딘-2-아민
Figure pct00033
표제 화합물은 5-브로모-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민, 6-브로모-3-피리디닐보론산, 및 디메틸포스핀 옥사이드로부터, 실시예 1의 단계 1 및 단계 3과 동일한 공정을 따라서 제조되었다; ESMS: m/z 454 (M+H)+.
실시예 17
2-[6-아미노-5-[1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로 - 페닐 ) 에톡시 ]-3- 피리딜 ]-5- 디메틸포스포릴 -페놀
Figure pct00034
3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)에톡시]-5-(4-디메틸포스포릴-2-메톡시-페닐)피리딘-2-아민(30 mg) 및 피리딘 HCl 염(0.5 g)의 혼합물을, N2 하에서 30분 동안 205℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 역상 HPLC (물/메탄올, 10-100%)에 의해 끈끈한(gummy) 고체(4 mg)로서 정제하였다; ESMS: m/z 469 (M+H)+.
실시예 18
3-[1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로 - 페닐 ) 에톡시 ]-5-(5- 디메틸포스포릴 -2-피리딜)피리딘-2-아민
Figure pct00035
표제 화합물은 5-브로모-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민, 5-브로모-2-피리디닐보론산, 및 디메틸포스핀 옥사이드로부터, 실시예 1의 단계 1 및 단계 3과 동일한 공정을 따라서 제조되었다; ESMS: m/z 454 (M+H)+.
실시예 19
5-(2- 클로로 -4- 디메틸포스포릴 - 페닐 )-3-[1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로-페닐 ) 에톡시]피리딘-2-아민
Figure pct00036
표제 화합물은 5-브로모-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민, 4-브로모-2-클로로페닐 보론산, 및 디메틸포스핀 옥사이드로부터, 실시예 1의 단계 1 및 단계 3과 동일한 공정을 따라서 제조되었다; ESMS: m/z 487 (M+H)+.
실시예 20
3-[1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로 - 페닐 ) 에톡시 ]-5-[4- 디메틸포스포릴 -2-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]피리딘-2-아민
Figure pct00037
표제 화합물은 5-브로모-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민, 4-브로모-2-트리플루오로메톡시페닐 보론산, 및 디메틸포스핀 옥사이드로부터, 실시예 1의 단계 1 및 단계 3과 동일한 공정을 따라서 제조되었다; ESMS: m/z 537 (M+H)+.
실시예 21
3-[1-(2,5- 디클로로페닐 ) 에톡시 ]-5-(4- 디메틸포스포릴페닐 )피리딘-2-아민
Figure pct00038
표제 화합물은 5-브로모-3-[1-(2,5-디클로로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민, 4-브로모페닐 보론산, 및 디메틸포스핀 옥사이드로부터, 실시예 1의 단계 1 및 단계 3과 동일한 공정을 따라서 제조되었다; ESMS: m/z 435 (M+H)+.
실시예 22
3-[1-(2- 클로로 -5- 플루오로 - 페닐 ) 에톡시 ]-5-(4- 디메틸포스포릴페닐 )피리딘-2-아민
Figure pct00039
표제 화합물은 5-브로모-3-[1-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민, 4-브로모페닐보론산, 및 디메틸포스핀 옥사이드로부터, 실시예 1의 단계 1 및 단계 3의 공정을 따라서 제조되었다; ESMS: m/z 418 (M+H)+.
실시예 23
3-[(1R)-1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로 - 페닐 ) 에톡시 ]-5-(4- 디메틸포스포릴페닐 )피리딘-2-아민
Figure pct00040
단계 1: 5-브로모-3-히드록실-2-니트로피리딘의 합성
5-브로모-3-히드록실피리딘(2 g, 0.011 mol)을 진한 황산(6 mL)에 녹이고, 발연 질산(0.52 mL, 0.011 mol)을 얼음-냉각 하에서 첨가하고, 그 혼합물을 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 얼음물에서 붓고, 혼합물을 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 물로 세척하여, 담황색 고체(2.2g, 수율 90%)로서 목표 산물을 수득하였다.
단계 2: 5-브로모-3-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-2-니트로피리딘의 합성
0 ℃에서 THF (100 mL) 중의 트리페닐 포스핀 (9.4 g, 0.036 mol) 및 DIAD(7.2 g, 0.036 mol)의 교반된 용액에, THF (200 mL) 중의 (S)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에탄올 (4.55 g, 0.021 mol) 및 5-브로모-3-히드록시-2-니트로피리딘 (3. 35 g, 0.023 mol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 밝은 오렌지색 용액을 질소 대기 하에서 모든 개시 물질이 소모되는 4시간 동안 주위 온도(ambient temperature)에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 실리카겔 상에 건조 로딩하며, 에틸 에세테이트-헥산(20:80)으로 용출하여 흰색 고체(8.6 g, 85%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 5-브로모-3-[1-(R)-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민의 합성
AcOH(150 mL) 및 EtOH(150 mL)의 교반된 용액에, 5-브로모-3-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-2-니트로피리딘(6.6 g, 0.016 mol) 및 쇳밥 (8.8 g, 0.16 mol)을 현탁하였다. 반응을 천천히 가열하여 환류하고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 디에틸 에테르(100 ml) 및 물(100 ml)을 첨가하였다. 용액을 소듐 카르보네이트를 첨가하여 조심스럽게 중화시킨다. 합친 유기 추출물을 포화 NaHC03(2 x 100 mL), H20(2 x 100 mL) 및 소금물( 1 x 100 mL)로 세척한 후, Na2S04 상에서 건조시키고, 여과 및 진공 하에서 건조 상태에서 농축하여, 흰색 고체(5.0 g, 84%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: 표제 화합물은 5-브로모-3-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민, 4-브로모페닐 보론산, 및 디메틸포스핀 옥사이드로부터, 실시예 1의 단계 1 및 단계 3과 동일한 공정을 따라서 제조되었다; ESMS: m/z 453 (M+H)+; 광학적 순도 99.87% (컬럼 AD-H 4.6*250 mm 5 ㎛; 용매:헥산/이소프로판올).
실시예 24
3-[(1R)-1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로 - 페닐 ) 에톡시 ]-5-(4-디메틸 포스포릴 -2-메톡시- 페닐 )피리딘-2-아민
Figure pct00041
표제 화합물은 5-브로모-3-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민, 4-브로모-2-메톡시-페닐 보론산, 및 디메틸포스핀 옥사이드로부터, 실시예 1의 단계 1 및 단계 3과 동일한 공정을 따라서 제조되었다; ESMS: m/z 483 (M+H)+; 광학적 순도 99.82% (컬럼 AD-H 4.6*250 mm 5 ㎛; 용매:헥산/이소프로판올).
실시예 25
3-[(1R)-1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로 - 페닐 ) 에톡시 ]-5-(4- 디메틸포스포릴 -2-플루오로- 페닐 )피리딘-2-아민
Figure pct00042
표제 화합물은 5-브로모-3-[(1R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민, 4-브로모-2-플루오로-페닐보론산, 및 디메틸포스핀 옥사이드로부터, 실시예 1의 단계 1 및 단계 3과 동일한 공정을 따라서 제조되었다; ESMS: m/z 471 (M+H)+; 광학적 순도 93.12% (컬럼 AD-H 4.6*250 mm 5 ㎛; 용매:헥산/이소프로판올).
실시예 26
3-[1-2-(2- 클로로 -5- 플루오로 - 페닐 ) 에톡시 ]-5-(4- 디에톡시포스포릴페닐 )피리딘-2-아민
Figure pct00043
표제 화합물은 5-브로모-3-[1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민, 4-브로모-페닐 보론산, 및 디에틸포스파이트로부터, 실시예 1의 단계 1 및 단계 3과 동일한 공정을 따라서 제조되었다; ESMS: m/z 479 (M+H)+.
실시예 27
[4-(6-아미노-5-[1-(2- 클로로 -5- 플루오로 - 페닐 )에톡실]-3- 피리딜 ] 페닐 ]포스폰산
Figure pct00044
3-[1-2-(2-클로로-5-플루오로-페닐)에톡시]-5-(4-디에톡시포스포릴페닐)피리딘-2-아민 (0.045 g, 0.094 mmol), 브로모트리메틸실란 (0.4 mL, 4.70 mmol), 및 CH2Cl2(10 mL)의 용액을 30 분 동안 교반한 후, HMDS(1 mL, 47.96 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한 후, 진공 농축하였다. 대략 5 mL의 MeOH를 첨가하고, 이어서 진공 제거하였다. 이러한 공정을 2번 반복하였다. 조 물질을 메탄올 및 수성 TFA 버퍼를 사용하는 분취용 HPLC (물/메탄올, 10-100%)로 정제하여, 흰색 분말(15 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다; ESMS: m/z 422 (M+H)+.
실시예 28
3-[(1R)-1-2-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로 - 페닐 ) 에톡시 ]-5-(4- 디에톡시포스포릴페닐 )피리딘-2-아민
Figure pct00045
표제 화합물을 5-브로모-3-[1(R)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)-에톡시]-피리딘-2-일아민, 4-브로모-페닐 보론산, 및 디에틸포스파이트로부터, 실시예 1의 단계 1 및 단계 3과 동일한 공정을 따라서 제조하였다; ESMS: m/z 513 (M+H)+.
실시예 29
[4-(6-아미노-5-[(1R)-1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )에톡실]-3- 피리딜 ]페닐]포스폰산
Figure pct00046
표제 화합물은 3-[(1R)-1-2-(2,6-디클로로-3-플루오로-페닐)에톡시]-5-(4-디에톡시포스포릴페닐)피리딘-2-아민으로부터, 실시예 27과 동일한 공정을 따라서 제조하였다; ESMS: m/z 457 (M+H)+.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물:
    (화학식 1)
    Figure pct00047

    상기 Y은 N 또는 CR6이고;
    상기 L1 및 L2는 결합, -0-, -N(H)-, -S-, -OR6-, -SR6-, -NR6-, -R6NR7-, -R6OR7-, -C(0)N(R6)-, -NR6C(0)-, -C(0)NR6-, -R6S(0)2-, -R6S(0)rR7-, -R6S(0)2NR7-, -NR6S(0)2R7-, -C(0)R6-, -OC(0)NR6-, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 C6 -12 아릴, 치환 또는 비치환 C3 -12 카르보시클릭, 치환 또는 비치환 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 및 치환 또는 비치환 3-원 내지 12-원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 상기 L1 및 L2는 기(基)의 어느 위치에서 부착될 수 있고; 상기 r은 0-2의 정수이며;
    상기 W1는 치환 또는 비치환 C3 -12 카르보시클릭, 치환 또는 비치환 3-원 내지 12-원 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 C6 -12 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되고, C6 -12 아릴 또는 헤테로아릴이 2개의 치환기로만 치환되는 경우, 상기 두 개의 치환기는 파라 위치에 있지 않으며;
    상기 W2는 치환 또는 비치환 C6 -12 아릴, 및 치환 또는 비치환 3-원 내지 12-원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
    상기 R1은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, -SR6, -S(0)R6, -S(0)2R6, -S(0)2NR6R7, -N02, -NR6R7, -CN, -C(0)R6, -OC(0)R6, -OR6, -CONR6R7, -NR6C(0)R7, 치환 또는 비치환 C3 -12 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C6 -12 아릴, 치환 또는 비치환 3-원 내지 12-원 헤테로시클릭, 및 치환 또는 비치환 5-원 내지 12-원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며;
    상기 R2 및 R3는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 카르보시클릭, 치환 또는 비치환 C6 -12 아릴, 치환 또는 비치환 3-12원 헤테로시클릭, 및 치환 또는 비치환 5-12원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나; 또는 상기 R2 및 R3는 이들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 결합하여, 치환 또는 비치환 C3 -12 시클로알킬, 치환 또는 비치환 3-원 내지 12-원 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환 C6 -12 아릴, 또는 치환 또는 비치환 5-원 내지 12-원 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    상기 R4 및 R5는 -OR6, -NR6R7, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 및 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되거나; 또는 상기 R4 및 R5가 이들이 부착된 원자(들)과 함께 치환 또는 비치환 3-원 내지 12-원 고리를 형성하고;
    상기 R6 및 R7이 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 C1 -12 알킬, 치환 또는 비치환 C2 -12 알케닐, 치환 또는 비치환 C2 -12 알키닐, 치환 또는 비치환 C3 -12 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C6 -12 아릴, 치환 또는 비치환 3-12원 헤테로시클릭, 및 치환 또는 비치환 5-12원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택됨.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 W1이 치환 C6 -12 아릴, 또는 치환 헤테로아릴이고, 상기 W1이 할로겐, -CN, -N02, -OR6, -SR6, -N(R6)R7, -C(0)NR6R7, -NR6C(0)R7, -S(0)2R6, -R6S02NR7, -C(0)R6, -OC(0)NR6R7, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 및 치환 또는 비치환 알키닐로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 갖는 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 W1이 3개의 치환기를 갖는 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 W1이 적어도 2개의 할로겐으로 치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    W1이 2,6-디클로로-3-플루오로-페닐인 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 W2가 치환 C6 -12 아릴 또는 치환 헤테로아릴이고, 상기 W2가 할로겐, -CN, -N02, -OR6, -SR6, -N(R6)R7, -C(0)NR6R7, -NR6C(0)R7, -S(0)2R6, -C(0)R6, -OC(0)NR6R7, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 및 치환 또는 비치환 알키닐로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 갖는 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 W2가 치환 C6 -12 아릴 또는 치환 헤테로아릴이고, 상기 W2가 할로겐, 및 -OR6로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 갖는 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 W2가 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 피리딜, 치환 또는 비치환 피라졸, 치환 또는 비치환 이미다졸, 치환 또는 비치환 피롤, 테트라졸, 치환 또는 비치환 옥사졸, 치환 또는 비치환 옥사디아졸, 치환 또는 비치환 티아졸, 치환 또는 비치환 피리미딜, 및 치환 또는 비치환 나프탈레닐로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 W2가 치환 또는 비치환 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 W2가 페닐, 2-메톡시-페닐, 및 2-플루오로-페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 L1 및 L2가 결합인 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y가 CR6인 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 R6이 수소인 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1이 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, -SR6, -S(0)R6, -S(0)2R6, -S(0)2NR6R7, -N02, -NR6R7, -CN, -C(0)R6, -OC(0)R6, -OR6, -CONR6R7, 및 -NR6C(0)R7로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 R1이 수소인 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    상기 R2 및 R3가 수소, 및 치환 또는 비치환 알킬로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 R2 및 R3 중 적어도 하나가 수소인 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 R2 및 R3 중 적어도 하나가 치환 또는 비치환 C1 -6 알킬인 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 R2 및 R3 중 적어도 하나가 메틸인 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    상기 R2가 수소이고, 상기 R3가 메틸인 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 S-형태보다 R-형태를 더 많이 갖는 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    상기 R4 및 R5가 치환 또는 비치환 알킬, 및 -OR6로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되며; 상기 R6가 수소, 및 치환 또는 비치환 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 R4 및 R5가 메틸인 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 R6가 수소인 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  25. 하기 화학식 1c의 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물:
    (화학식 1c)
    Figure pct00048

    상기 W1이 세 개의 치환기로 치환된 C6 -12 아릴이고;
    상기 W2가 치환 또는 비치환 C6 -12 아릴, 및 치환 또는 비치환 3-원 내지 12-원 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되며;
    상기 R1이 수소이고;
    상기 R2 및 R3가 수소, 및 치환 또는 비치환 알킬로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고;
    상기 R4 및 R5가 -OR6, 및 치환 또는 비치환 알킬로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되며, 상기 R6이 수소, 할로겐, 및 치환 또는 비치환 C1 -12 알킬로 이루어지는 군에서 선택됨.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 W1이 3개의 할로겐으로 치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  27. 제 25 항에 있어서,
    상기 R4 및 R5가 메틸인 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  28. 하기의 것들로 이루어지는 군에서 선택된 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00049

    Figure pct00050

    Figure pct00051

  29. 하기의 것들로 이루어지는 군에서 선택된 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00052

    Figure pct00053
  30. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항의 화합물의 대사 물질, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  31. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약리학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약리학적 조성물.
  32. 포유 동물에서의 비정상적 세포 생장의 증상 또는 질병을 치료하는 방법에 있어서,
    치료 유효량의 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물을 피험체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 증상 또는 질병이 암인 방법.
  34. 제 33 항에 있어서,
    상기 암은 ALK 또는 cMet의 기능 장애에 기인한 것인 방법.
  35. 제 32 항에 있어서,
    상기 비정상적 세포 생장은 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 EML4-ALK 융합 단백질에 의해 매개되는 방법.
  36. 제 35 항에 있어서,
    상기 돌연변이는 L1196M, R1275Q 및 F1174L로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.






KR1020137019566A 2011-02-24 2012-02-22 단백질 키나아제 저해제로서의 인 함유 조성물 KR20140023886A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161446321P 2011-02-24 2011-02-24
US61/446,321 2011-02-24
PCT/US2012/026083 WO2012116050A2 (en) 2011-02-24 2012-02-22 Phosphorus containing compounds as protein kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140023886A true KR20140023886A (ko) 2014-02-27

Family

ID=46719414

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137019566A KR20140023886A (ko) 2011-02-24 2012-02-22 단백질 키나아제 저해제로서의 인 함유 조성물

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8951993B2 (ko)
EP (1) EP2678021A4 (ko)
JP (1) JP5965923B2 (ko)
KR (1) KR20140023886A (ko)
CN (1) CN103826641B (ko)
BR (1) BR112013020975A2 (ko)
CA (1) CA2826892A1 (ko)
MX (1) MX2013009551A (ko)
RU (1) RU2598849C2 (ko)
WO (1) WO2012116050A2 (ko)
ZA (1) ZA201306025B (ko)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013525476A (ja) * 2010-05-04 2013-06-20 ファイザー・インク Ａｌｋ阻害剤としての複素環式誘導体
EP2758387A4 (en) * 2011-09-21 2015-03-11 Teligene Ltd Pyridine compounds as kinase inhibitors
CN107312039B (zh) 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
JP6205216B2 (ja) * 2012-09-24 2017-09-27 アークレイ株式会社 変異検出用プローブ、変異検出方法、薬効判定方法及び変異検出用キット
ES2716617T3 (es) 2013-02-02 2019-06-13 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Inhibidor de proteína quinasa de 2-aminopiridina sustituida
CN104513253A (zh) 2013-10-01 2015-04-15 南京波尔泰药业科技有限公司 用于治疗增殖性疾病的大环化合物
KR102359214B1 (ko) 2014-04-04 2022-02-07 델 마 파마슈티컬스 폐의 비소세포 암종 및 난소암을 치료하기 위한 디안하이드로갈락티톨 및 이의 유사체 또는 유도체
EP3176160B1 (en) 2014-07-31 2019-09-18 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co.,Ltd Pyridine-substituted 2-aminopyridine protein kinase inhibitors
CN106459111B (zh) * 2014-08-07 2019-05-31 江苏豪森药业集团有限公司 一种抗癌化合物的晶型及其制备方法和用途
CN106661064B (zh) * 2014-08-07 2019-10-15 江苏豪森药业集团有限公司 一种抗癌化合物的新晶型及其制备方法和用途
CN105330697B (zh) * 2014-08-07 2019-05-28 江苏豪森药业集团有限公司 一种抗癌化合物的晶型及其制备方法和用途
CN106957336B (zh) * 2016-01-12 2021-02-12 江苏豪森药业集团有限公司 氟卓替尼的制备方法
CN106496192B (zh) * 2016-08-31 2019-01-01 北京凯悦宁医药科技有限公司 一种克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制备方法
CN106632260B (zh) * 2016-09-29 2019-04-26 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种小分子激酶抑制剂的制备方法
WO2024088400A1 (zh) * 2022-10-27 2024-05-02 勤浩医药（苏州）有限公司 含磷化合物、药物组合物及其应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1064289A1 (en) * 1998-03-18 2001-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic signal transduction inhibitors, compositions containing them
DE69910045T2 (de) * 1998-09-09 2004-04-22 Metabasis Therapeutics Inc., San Diego Neue heteroaromatische fructose 1,6-bisphosphatase inhibitoren
WO2001047891A1 (fr) * 1999-12-28 2001-07-05 Eisai Co., Ltd. Composes heterocylciques contenant des groupes de sulfamide
CA2517256C (en) 2003-02-26 2013-04-30 Sugen, Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
CA2523125A1 (en) * 2003-03-25 2004-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases
EP1786777A1 (en) 2004-08-26 2007-05-23 Pfizer, Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
EP1786785B9 (en) * 2004-08-26 2013-05-22 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
WO2007081630A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
HUE035029T2 (en) * 2008-05-21 2018-03-28 Ariad Pharma Inc Kinase inhibitor phosphorus derivatives
WO2010101967A2 (en) * 2009-03-04 2010-09-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole hcv polymerase inhibitors
JP2013525476A (ja) 2010-05-04 2013-06-20 ファイザー・インク Ａｌｋ阻害剤としての複素環式誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014515006A (ja) 2014-06-26
EP2678021A2 (en) 2014-01-01
WO2012116050A3 (en) 2014-04-17
CN103826641A (zh) 2014-05-28
RU2013141274A (ru) 2015-03-27
CA2826892A1 (en) 2012-08-30
RU2598849C2 (ru) 2016-09-27
EP2678021A4 (en) 2015-07-01
CN103826641B (zh) 2018-09-07
MX2013009551A (es) 2013-09-06
US20120220551A1 (en) 2012-08-30
ZA201306025B (en) 2016-02-24
JP5965923B2 (ja) 2016-08-10
BR112013020975A2 (pt) 2016-10-11
WO2012116050A2 (en) 2012-08-30
US8951993B2 (en) 2015-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2598849C2 (ru) Содержащие фосфор соединения в качестве ингибиторов протеинкина3
JP6873145B2 (ja) ５−置換２−（モルホリン−４−イル）−１，７−ナフチリジン
JP6078639B2 (ja) Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体
JP2021191770A (ja) 抗癌活性及び抗増殖活性を呈する２−アミノピリミジン−６−オン及び類似体
EP4293027A1 (en) Pyrimidine aromatic ring compounds
JP2013525476A (ja) Ａｌｋ阻害剤としての複素環式誘導体
JP2015516460A (ja) Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体
CN103153982A (zh) 作为alk抑制剂的4-(1h-吲哚-3-基)-嘧啶
JP2015520158A (ja) Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体
CN104024254A (zh) 作为c-Kit激酶抑制剂的化合物和组合物
KR102386428B1 (ko) Fgfr 억제제로서 사용되는 헤테로시클릭 화합물
TWI644916B (zh) 哌喃并二吡啶化合物
CN115073469A (zh) 吡咯并嘧啶类化合物作为激酶抑制剂的制备及其应用
WO2011161446A1 (en) Compounds for treating proliferative disorders
JP6043344B2 (ja) 免疫学的障害の治療のための置換インドール誘導体
AU2012257345A1 (en) Substituted indole derivatives for the treatment of immunological disorders
TW202128686A (zh) 稠合雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN114763360A (zh) 手性大环化合物作为蛋白激酶抑制剂及其用途
WO2003000251A1 (en) Novel idolinones and uses thereof
JP2016500057A (ja) 置換インドール誘導体
KR20140145624A (ko) Ptp-1b 억제제에 대한 전구체로서의 융합된 방향족 포스포네이트 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid