CN103826641A - 作为蛋白激酶抑制剂的含磷化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可调节蛋白激酶活性的式（I）所示的化合物。本发明还涉及包含式（I）化合物的组合物，以及合成和利用所述化合物用于预防或治疗ALK或cMet介导的疾病或病症的方法。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的含磷化合物
交叉参考相关申请并以引用的形式并入本文。
本申请要求提交于2011年2月24日的美国临时申请No.61/446,321的优先权，其中所包含的所有内容以引用的形式并入本文。
技术领域
本发明涉及调节蛋白激酶活性并且因此有用于预防和治疗蛋白激酶相关疾病的化合物。更特别地，本发明提供调节间变性淋巴瘤激酶（ALK）和cMet激酶的活性的含磷化合物，合成该化合物的方法，以及该化合物用于预防或治疗ALK或cMet介导的疾病或病症的用途。
背景技术
激酶是从ATP转移磷酸基团到目标蛋白的超级酶家族。在人类基因组中编码超过518个激酶，包括90个酪氨酸激酶，388个丝氨酸/苏氨酸激酶和40个非典型激酶(Manning,G.,D.B.Whyte,等人(2002),"The protein kinase complement ofthe human genome"Science298(5600):1912-1934)。它们在细胞的活化、增值、分化、迁移和血管通透性等方面起到至关重要的作用。激酶功能障碍会涉及到多种疾病，例如癌症、炎症、心血管疾病、糖尿病和神经元疾病。数种激酶抑制剂已经被开发用于治疗癌症，包括但不限于伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、evrolimus（无对应中译文）、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、贝伐单抗(Knight,Z.A.,H.Lin,等人(2010)."Targeting the cancer kinome through polypharmacology"Nat.Rev.Cancer10(2):130-137)。
间变性淋巴瘤激酶（ALK）在胰岛素受体家族中是一种受体酪氨酸激酶。该家族中其它成员包括淋巴细胞酪氨酸激酶、胰岛素受体激酶、IGF-1受体激酶、RTK神经营养素受体激酶和肝细胞生长因子/分散因子（Met）激酶。ALK最初是通过在间变性大细胞淋巴瘤中克隆核仁蛋白核磷蛋白（NPM）-ALK融合基因时发现的，其由人染色体带2p23上的基因位点编码(Morris,S.W.,M.N.Kirstein,等人(1994)."Fusion of a kinase gene,ALK,to a nucleolar protein gene,NPM,in non-Hodgkin'slymphoma"Science263(5151):1281-1284;Shiota,M.,J.Fujimoto,等人(1994)."Hyperphosphorylation of a novel80kDa protein-tyrosine kinase similar to Ltk in ahuman Ki-1lymphoma cell line,AMS3"Oncogene9(6):1567-1574)。在人体和老鼠体内这种基因的原生编码，全部长度受体形式的ALK在1997年克隆成功(Iwahara,T.,J.Fujimoto,等人(1997)."Molecular characterization of ALK,a receptor tyrosinekinase expressed specifically in the nervous system"Oncogene14(4):439-449;Morris,S.W.,C.Naeve,等人(1997)."ALK,the chromosome2gene locus altered by the t(2;5)in non-Hodgkin's lymphoma,encodes a novel neural receptor tyrosine kinase that ishighly related to leukocyte tyrosine kinase(LTK)"Oncogene14(18):2175-2188)。天然ALK蛋白单链由1620个翻译后修饰的氨基酸组成，形成了LDL-A、MAM、富含甘氨酸、跨膜区、和催化结构区。有三种酪氨酸残基（Tyr1278、Tyr1282和Tyr1283）在活化环中形成自身磷酸化形状YxxxYY，在胰岛素和IGF1受体激酶中发现的一种共同结构特征。这种酪氨酸的顺序磷酸化三组一个调节激酶活性。近日，以apo、ADP-、或抑制剂结合形式确定了ALK催化结构域的X-射线晶体结构(Bossi,R.T.,M.B.Saccardo,等人(2010)."Crystal structures of anaplastic lymphoma kinase incomplex with ATP competitive inhibitors."Biochemistry49(32):6813-6825;Lee,C.C.,Y.Jia,等人(2010)."Crystal structure of the ALK(anaplastic lymphoma kinase)catalytic domain"Biochem J430(3):425-437;Mctigue,M.,Y.Deng,等人(2010)."Structure of the human anaplastic lymphoma kinase in complex with crizotinib(PF-02341066)"Protein database(2XP2))。ALK共享基本的酪氨酸激酶的域结构和拓扑结构。一个小的N-末端叶通过一个被称为铰链区的环连接到一个更大的C-末端叶，其中E1197和M1199与ATP/ADP和抑制剂形成重要的氢键。活化环（由1270-1299个残基组成）由DFG-图形开始，并终于PPE残基。催化环（由1247-1254个残基组成）位于αE和2-链β折叠的第一链之间。这种结构揭示了活性位点残基和抑制剂之间重要的相互作用，以及功能性突变如何影响激酶活性。
天然ALK在发育过程中在中枢和周围神经系统中是显著表达的(Iwahara,T.,J.Fujimoto,等人(1997)."Molecular characterization of ALK,a receptor tyrosine kinaseexpressed specifically in the nervous system"Oncogene14(4):439-449;Morris,S.W.,C.Naeve,等人(1997)."ALK,the chromosome2gene locus altered by the t(2;5)innon-Hodgkin's lymphoma,encodes a novel neural receptor tyrosine kinase that is highlyrelated to leukocyte tyrosine kinase(LTK)"Oncogene14(18):2175-2188)。正如Iwahara等人报道的那样，第11天在小鼠的丘脑、下丘脑、中脑、背根神经节和嗅球中检测出ALK mRNA。然而，在接近妊娠时该表达水平降低，在成年小鼠中几乎检测不出来。ALK表达仅仅在稀少的成人和人体组织中的分散神经细胞、血管内皮细胞和神经系统周细胞中被发现(Iwahara,T.,J.Fujimoto,等人(1997)."Molecular characterization of ALK,a receptor tyrosine kinase expressed specifically inthe nervous system"Oncogene14(4):439-449;Pulford,K.,L.Lamant,等人(1997)."Detection of anaplastic lymphoma kinase(ALK)and nucleolar protein nucleophosmin(NPM)-ALK proteins in normal and neoplastic cells with the monoclonal antibodyALK1"Blood89(4):1394-1404)。限制组织表达谱提示ALK在神经系统的发育和功能方面其重要作用。通常，ALK受体被证明是为多效生长因子受体和轴突生长中期因子(Stoica,G.E.,A.Kuo,等人(2001)."Identification of anaplastic lymphomakinase as a receptor for the growth factor pleiotrophin"J.Biol.Chem.276(20):16772-16779;Stoica,G.E.,A.Kuo,等人(2002)."Midkine binds to anaplasticlymphoma kinase(ALK)and acts as a growth factor for different cell types"J.Biol.Chem.277(39):35990-35998;Yanagisawa,H.,Y.Komuta,等人(2010)."Pleiotrophininduces neurite outgrowth and up-regulates growth-associated protein(GAP)-43mRNAthrough the ALK/GSK3beta/beta-catenin signaling in developing mouse neurons"Neurosci.Res.66(1):111-116)。另外，ALK基因敲除小鼠在悬尾试验和Porsolt游泳试验中显示了更长的挣扎时间，在新物体识别试验中也有更突出的表现(Bilsland,J.G.,A.Wheeldon,等人(2008)."Behavioral and neurochemical alterations in micedeficient in anaplastic lymphoma kinase suggest therapeutic potential for psychiatricindications"Neuropsychopharmacology33(3):685-700)。已经观察到在基底海马祖细胞增殖中年龄依赖性增加，这与在用抗抑郁药慢性治疗之后观察到的情形类似。除此之外，动物发育正常，整个生命周期内没有发现解剖异常。总之，这些结果提示ALK可以作为精神病症状例如精神分裂症和抑郁症的新靶点。
ALK的过度表达、突变和融合蛋白已经涉及到数个癌症中，包括但不限于成神经细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、非小细胞肺癌(NSCLC)和炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)。当通过相应基因的点突变、放大或重排组成性增强其激酶活性时，ALK成为致瘤的驱动子，激活许多信号通路以促进肿瘤形成(Palmer,R.H.,E.Vernersson,等人(2009)."Anaplastic lymphoma kinase:signalling in development anddisease"Biochem.J.420(3):345-361)。信号通路包括那些涉及Ras和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶B(Akt)、和雷帕霉素的靶点(TOR)、音猬因子(Shh)、磷脂酶Cγ(PLCγ)、JUN激酶、两面激酶(JAK)和信号转换器和转录激活子(STAT)的信号通路。
成神经细胞瘤是外周交感神经系统的胚芽肿瘤，占由于儿童癌症导致的所有死亡中的约15%。全长ALK的过度表达和点突变在成神经细胞瘤的发病机理中起重要作用(Chen,Y.,J.Takita,等人(2008)."Oncogenic mutations of ALK kinase inneuroblastoma"Nature455(7215):971-974;George,R.E.,T.Sanda,等人(2008)."Activating mutations in ALK provide a therapeutic target in neuroblastoma"Nature455(7215):975-978;Janoueix-Lerosey,Lequin等人2008."Somatic and germlineactivating mutations of the ALK kinase receptor in neuroblastoma"Nature455(7215):967-970;Mosse,Y.P.,M.Laudenslager,等人(2008)."Identification of ALK as a majorfamilial neuroblastoma predisposition gene"Nature455(7215):930-935;Passoni,L.,L.Longo,等人(2009)."Mutation-independent anaplastic lymphoma kinaseoverexpression in poor prognosis neuroblastoma patients."Cancer Res.69(18):7338-7346)。存在25%以上的ALK的拷贝数增加和初期成神经细胞瘤的6-8%的错义突变。鉴定的突变包括但不限于F1174L、R1257Q、G1128A、M1166R、I1171N、F1174I、R1192P、F1245C、F1245V、I1250T、I1250V、T1087I、K1062M和Y1278S。其中，F1174L是最频繁的突变体区，在大约4%的初期肿瘤中得到鉴定。R1257Q是在家族性和散发性肿瘤二者中均鉴定的突变。大部分突变映射到激酶结构域的关键区域并且是致瘤的驱动子。突变的ALK蛋白在初期成神经细胞瘤中是过表达的、高度磷酸化的并显示组成性激酶活性。在ALK突变的细胞和在野生型ALK过表达的细胞株中，通过小分子抑制剂敲除ALK表达或抑制ALK活性，导致细胞增殖的显著降低。总之，现有数据确定ALK在成神经细胞瘤发展中为关键参与者，并且可以代表该疾病(其采用现有治疗时依然频繁导致死亡)治疗的非常引人注目的治疗靶点。
ALCL是影响T细胞的无痛的非霍奇金淋巴瘤的稀有形式。在儿童和男人中更为常见。ALCL通常影响淋巴结、皮肤、肝、肺和骨髓。该疾病既可以是全身性的也可以是皮肤的。大约60-80%的ACLC是ALK阳性(Morris,S.W.,M.N.Kirstein,等人(1994)."Fusion of a kinase gene,ALK,to a nucleolar protein gene,NPM,in non-Hodgkin's lymphoma"Science263(5151):1281-1284)。最常见的ALK融合蛋白是NPM-ALK，在所有ALK阳性患者中的75-80%中被发现。其它ALK融合蛋白包括但不限于TPM3-、ATIC-、CLTC-、TFGL-、TFG-、TMP4-ALK。CLTC-、NPM-或TMP3-ALK(Webb,T.R.,J.Slavish,等人(2009)."Anaplastic lymphomakinase:role in cancer pathogenesis and small-molecule inhibitor development fortherapy"Expert Rev Anticancer Ther.9(3):331-356)。在弥漫大B细胞淋巴瘤和全身组织细胞增生症的稀有病例中也发现了ALK融合蛋白。ALK融合蛋白通过激活经典受体酪氨酸激酶通路，并且最相关地，STAT3的磷酸化和活化来调节瘤形成。表达NPM-ALK的转基因小鼠发展为具有T细胞表型的大细胞淋巴瘤和CD30抗原的频繁表达。ALK已经显示为ALCL的有效治疗靶点。
今天在全世界肺癌是癌症死亡的主要原因。大约85%的肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。在NSCLC患者的小子集中（6-7%）鉴定到ALK基因重排，其涉及染色体2p内的小倒转以形成融合基因，所述融合基因包含部分的棘皮动物微管结合蛋白样4(EML4)基因和ALK基因(Rikova,K.,A.Guo,等人(2007)."Global survey ofphosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer"Cell131(6):1190-1203;Soda,M.,Y.L.Choi,等人(2007)."Identification of the transformingEML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer"Nature448(7153):561-566)。在肺癌中，ALK融合蛋白似乎局限于具有腺癌的患者，主要是最小或无吸烟史的患者中。ALK异常似乎对EGFR和KRAS突变互斥。在NSCLC中的其它融合蛋白包括但不限于TGF-ALK、KIF5B-ALK。EML4-ALK的自动磷酸化激活PI3K-AKT和RAS-MAPK通路，导致细胞生长、增殖、存活，和细胞周期进程。在双肺中发生了数以百计的腺癌结节的转基因小鼠中，已经确认了EML4-ALK的致瘤潜能，并且通过施用有效ALK抑制剂有效降低肿瘤负荷(Soda,M.,S.Takada,等人(2008)."A mouse model for EML4-ALK-positive lung cancer"Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.105(50):19893-19897)。此外，通过口服施用克唑蒂尼(一种ALK/cMet抑制剂)在肺癌中抑制ALK导致大部分患者中肿瘤缩小或病情稳定。总之，ALK是对NSCLC的引人注目的治疗靶点(Kwak,Bang等人2010."Anaplastic lymphoma kinaseinhibition in non-small-cell lung cancer"N.Engl.J.Med.363(18):1693-1703)。
在胶原和炎性细胞的可变背景下，IMT为由纺锤形肌成纤维细胞构成的少见病变。在IMT中ALK表达的频率范围是36-62%。在IMT患者中已经鉴定了数个ALK融合蛋白，如TPM3-、TPM4-、CLTC-、ATIC-、CARS-、RANBP2-和SEC31L1-ALK(Webb,T.R.,J.Slavish,等人(2009)."Anaplastic lymphoma kinase:role in cancer pathogenesis and small-molecule inhibitor development for therapy"Expert Rev.Anticancer Ther.9(3):331-356)。具有ALK基因重排的其它肿瘤包括，但不限于，B细胞非霍奇金淋巴瘤、食管的鳞状细胞癌和全身组织细胞增生症(Webb,T.R.,J.Slavish,等人(2009)."Anaplastic lymphoma kinase:role in cancerpathogenesis and small-molecule inhibitor development for therapy"Expert Rev.Anticancer Ther.9(3):331-356)。用ALK检测的更特定的和敏感的试验，预期ALK能够在比目前已鉴定的肿瘤更多的肿瘤中起作用。
在别处已经报道了数个ALK的小分子抑制剂，例如克唑蒂尼(PF-02341066)是目前在用于肺癌的临床开发阶段，ALCL和IMT(Ardini,E.,P.Magnaghi,等人(2010)."Anaplastic Lymphoma Kinase:role in specific tumours,and development ofsmall molecule inhibitors for cancer therapy"Cancer Lett.299(2):81-94;Milkiewicz,K.L.和G.R.Ott(2010)."Inhibitors of anaplastic lymphoma kinase:a patent review."Expert Opin.Ther.Pat.20(12):1653-1681)。克唑蒂尼抑制ALK和cMet活性和数个ALK阳性癌症细胞株的增殖。克唑蒂尼在异种移植癌模型中有效。值得注意的是克唑蒂尼被报道是时间依赖型细胞色素P4503A4抑制剂，引起临床上药物-药物之间的相互作用。在报道的I期研究中，克唑蒂尼有效对抗携带活化的ALK的晚期非小细胞肺癌。总体反应率为57%并且病情稳定率为33%。相比于在使用二线化学疗法治疗该癌症中大约10%的反应率，克唑蒂尼的反应率是令人印象深刻。然而，在对克唑蒂尼有最初强烈临床反应的患者中观察到在催化结构域，L1196M和C1156Y，的两种次级耐药突变(Choi,Y.L.,M.Soda,等人(2010)."EML4-ALKmutations in lung cancer that confer resistance to ALK inhibitors"N.Engl.J.Med.363(18):1734-1739)。每个突变在肿瘤的亚克隆中独立发展并且对两种不同ALK抑制剂显示显著耐药。克唑蒂尼耐药的突变的出现说明需要另外的ALK抑制剂以靶向在临床环境下对克唑蒂尼不敏感的EML4-ALK突变体(Hallberg,B.和R.H.Palmer(2010)."Crizotinib--latest champion in the cancer wars?"N.Engl.J.Med.363(18):1760-1762)。
cMet是高亲和性肝细胞生长因子受体(HGF)。cMet/HGF/SF信号对正常细胞增殖、迁移、血管形成、胚胎形成、器官形成和组织再生是必不可少的(Danilkovitch-Miagkova,A.和B.Zbar(2002)."Dysregulation of Met receptor tyrosinekinase activity in invasive tumors"J.Clin.Invest.109(7):863-867;Christensen,J.G.,J.Burrows,等人(2005)."c-Met as a target for human cancer and characterization ofinhibitors for therapeutic intervention"Cancer Lett.225(1):1-26)。异常cMet/HGF/SF信号(由c-Met原癌基因和HGF的突变或过度表达引起)在许多人类肿瘤的肿瘤形成、入侵和转移中起主要作用。cMet在许多癌症中高度表达，并且该表达与患者不良预后相互联系。在激酶结构域中激活点突变的cMet牵涉到遗传性乳头状肾癌的起因，并且在散发性乳头状肾癌、肺癌、头颈癌、儿童肝细胞癌、和胃癌中也被检测到。而且，在具有胃的、转移性的结直肠癌和食管腺癌的患者中检测到cMet基因座位的放大。cMet是用于癌症治疗的引人注目的治疗靶点(Christensen,J.G.,J.Burrows,等人(2005)."c-Met as a target for human cancer and characterization ofinhibitors for therapeutic intervention"Cancer Lett.225(1):1-26)。
因此，特异性调节激酶活性，特别是调节ALK和/或cMet激酶活性的小分子的确认，提供了用于治疗癌症、炎症、心血管疾病和代谢疾病、心理和神经障碍的治疗方法。
发明内容
在一方面，化合物为式(I)的化合物：
Figure BDA00003639561600061
其中W1、W2、L1、L2、Y、R1、R2、R3、R4和R5为如下所定义。这些化合物的盐、溶剂化物、水合物和代谢物也在本发明的范围内。
在另一方面，化合物为式(Ia)的化合物：
Figure BDA00003639561600062
其中W2、L2、Ra、R3、R4和R5为如下所定义。这些化合物的盐、溶剂化物、水合物和代谢物也在本发明的范围内。
在另一个方面，化合物为式(Ic)的化合物：
Figure BDA00003639561600071
其中W1为被三个取代基取代的C6-12芳基；
W2选自未取代的或取代的C6-12芳基，和未取代的或取代的3至12元杂芳基；
R1为氢；
R2和R3独立地选自氢，和未取代的或取代的烷基；和
R4和R5独立地选自-OR6，和未取代的或取代的烷基，其中R6选自氢、卤素、和未取代的或取代的C1-12烷基。
在另一方面，本发明提供治疗和预防与ALK或cMet活性相关的疾病的方法。
在另一方面，本发明提供制备式(I)化合物的方法。
除了本文中提供的化合物，本发明还提供包含一种或多种这些化合物的组合物。
具体实施方式
本发明通常涉及调节蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，其合成方法，和其在治疗方法中的用途。
当描述本发明化合物、组合物、方法和过程时，下列术语具有以下的含义，除非另有说明。
术语“卤素(halogen)”或“卤代(halo)”是指氯、溴、碘或氟原子。
术语“烷基”是指烃基，其可以是具有指定碳原子数目的直链、环状、或支链、或其组合(即，C2-12是指二至十二碳原子)。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、环戊基、(环己基)甲基、环丙基甲基、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷，等等。烷基可以是取代的或未取代的，除非另有说明。取代的烷基的例子包括氯代烷基、硫代烷基、氨基烷基等等。
术语“烯基”是指含至少一个碳-碳双键的烃基。烯基可以包括，例如烯丙基、1-丁烯基、2-己烯基和3-辛烯基。术语“炔基”是指含至少一个碳-碳三键的烃基。烯基可以包括，例如乙炔基、丙炔基和3-己炔基。烯基和炔基可以是取代的或未取代的，除非另有说明。
术语“芳基”是指具有5-10个原子的多元不饱和的、芳香的烃基并且形成单个环(单环的，优选具有6个原子如苯基)或多个环(双环(优选具有10个原子如萘基)或多环)，其可以稠合在一起或共价连接。芳基的例子包括苯基和萘-1-基、萘-2-基、联苯基等等。芳基可以是取代的或未取代的，除非另有说明。
术语“杂芳基”是指包含5-10个原子和至少一个杂原子(如S、N、O、Si)的芳香基团，其中杂芳基可以是单环(优选具有5或6个原子)或双环(优选具有9或10个原子)。例子包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基(quinolinyl)、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基(quinolyl)、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基或噻吩基。
术语“环烷基”是指饱和的单环、双环、三环或其它多环烃基。任何原子可以被取代，例如被一个或多个取代基取代。环碳可作为环烷基连接至另一部分的位点。环烷基可以包含稠合环。稠合环是分享共同碳原子的环。环烷基部分可以包括，例如环烷基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基和降莰基(双环[2.2.1]庚基)。
术语“芳烷基”是指其中烷基氢原子被芳基取代的烷基部分。烷基部分的一个碳作为芳烷基连接至另一部分的位点。芳烷基包括烷基部分上的一个以上氢原子被芳基取代的基团。任何环或链原子可以被取代，例如被一个或多个取代基取代。“芳烷基”的非限制性例子包括苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、二苯甲基(benzhydryl或diphenylmethyl)和三苯甲基(trityl或triphenylmethyl)基团。
术语“杂芳烷基(heteroaralkyl)”是指其中烷基氢原子被杂芳基取代的烷基部分。烷基部分的一个碳作为芳烷基连接至另一部分的位点。杂芳烷基包括烷基部分上的一个以上氢原子被杂芳基取代的基团。任何环或链原子可以被取代，例如被一个或多个取代基取代。杂芳烷基可以包括，例如2-吡啶基乙基。
术语“杂环基”(heterocyclyl)或“杂环”(heterocyclic)，其在本文中用作同义词，是指包含至少5-10个(优选5或6个)原子和至少一个选自氮、氧或硫的杂原子(典型地1至5个杂原子)的饱和或未饱和非芳香环。杂环基环可以是单环的(优选具有5或6个原子)或双环的(优选具有9或10个原子)。如果是单环的，环系统具有1-4个杂原子，如果是双环的，环系统具有1-8个杂原子，或者如果是三环的，环系统具有1-10个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(和其单氧化物和二氧化物，例如，N→O-、S(O)、SO2)。杂环基可以包含稠合环。稠合环是分享共同碳原子的环。杂环基的例子包括吡咯烷、哌啶、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、苯邻二甲酰亚胺、哌啶、1,4-二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-二氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环等等。
术语“环”是指化合物其原子以环状形式排布于化学式中。环化合物可以是碳环或杂环。
术语“烷氧基”是指-O-烷基基团。术语“巯基”是指SH基团。术语“硫代烷氧基”是指-S-烷基基团。术语“芳氧基”和“杂芳氧基”分别是指-O-芳基基团和-O-杂芳基基团。术语“硫代芳氧基”和“硫代杂芳氧基”分别是指-S-芳基基团和-S-杂芳基基团。
术语“芳烷氧基”和“杂芳烷氧基”分别是指-O-芳烷基基团和-O-杂芳烷基基团。术语“硫代芳烷氧基”和“硫代杂芳烷氧基”分别是指-S-芳烷基基团和-S-杂芳烷基。术语““环烷氧基”是指-O-环烷基基团。术语“环烯氧基”和“杂环烯氧基”分别是指-O-环烯基基团和-O-杂环烯基基团。术语“杂环氧基”是指-O-杂环基基团。术语“硫代环烷氧基”是指-S-环烷基基团。术语“硫代环烯氧基”和“硫代杂环烯氧基”分别是指-S-环烯基基团和-S-杂环烯基基团。术语“硫代杂环氧基”是指-S-杂环基基团。
术语“环烯基”是指部分不饱和的单环、双环、三环或其它多环烃基。环碳(例如，饱和或不饱和的)是环烯基取代基的连接位点。任何原子可以被取代，例如被一个或多个取代基取代。环烯基可以包含稠合环。稠合环是分享共同碳原子的环。环烯基部分可以包括，例如环己烯基、环己二烯基或降莰烯基。
术语“杂环烯基”是指部分不饱和单环、双环、三环或其它多环烃基，如果是单环的，所述烃基具有1-4个杂原子，如果是双环的，所述烃基具有1-8个杂原子，或者如果是三环的，所述烃基具有1-10个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(和其单氧化物和二氧化物，例如，N→O-、S(O)、SO2)(例如碳原子和1-4、1-8或1-10个N、O或S的杂原子如果分别是单环、双环或三环)。环碳(例如，饱和或不饱和的)或杂原子是杂环烯基取代基的连接位点。任何原子可以被取代，例如被一个或多个取代基取代。杂环烯基可以包含稠合环。稠合环是分享共同碳原子的环。杂环烯基可以包括，例如四氢吡啶基、二氢吡喃基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢-1H-咪唑基、1,2,5,6-四氢-嘧啶基和5,6-二氢-2H-[1,3]噁嗪基。
术语“取代基”是指在，例如，烷基、环烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、环烯基、芳基、杂芳基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、芳基杂环基、杂芳基杂环基、芳基杂环烯基或杂芳基杂环烯基上在该基团任何原子上“被取代”的基团。在一个方面，在基团上的取代基(例如Ra)独立地为任何一个单一的、或两个或多个可允许的原子的任何组合、或对于该取代基描述的原子组群的任何组合。在另一个方面，取代基本身可以被上述取代基的任何一个取代(例如R6)。
通常，并且除非另有说明，取代基(基团)前缀名称衍生于母体氢化物或者(i)将母体氢化物中的“烷(ane)”替换为后缀“基(yl)”、“二基(diyl)”、“三基(triyl)”、“四基(tetrayl)”、等等；或者(ii)将母体氢化物中的“烷(e)”替换为后缀“基(yl)”、“二基(diyl)”、“三基(triyl)”、“四基(tetrayl)”、等等(此处，当被指定时，具有自由价的原子被给出尽量低的与母体氢化物的任何已定的编号一致的编号)。可接受的缩写名称，例如金刚烷基、萘基、蒽基、菲基、呋喃基、吡啶基、异喹啉基、喹啉基、和哌啶基，和俗名，例如乙烯基、烯丙基、苯基和噻吩基也在本文中全篇使用。常规编号/标记系统也被采用于取代基编号和稠合、双环、三环、多环的命名。
通常，当特定变量的定义包括氢和非氢(卤素、烷基、芳基等)两种可能性时，术语“非氢的取代基”全体地是指该特定变量的非氢可能性。
在某些实施方案中，上述术语(例如，“烷基”、“芳基”、“杂芳基”等等)全部，包括该指定基团的取代的和未取代的两种形式。这些基团如化学上允许可以被取代多次。
本文使用的术语“组合物”旨在涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接产生的任何产品。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容，并且对其接受者是无毒的。
用于施用本发明化合物的药物组合物可以方便地以单位剂型存在并且可以通过药物领域公知的任何方法制备。所有方法都包括将活性成分与载体(其构成了一种或多种助剂)混合的步骤。通常，所述药物组合物通过以下方法制备：均匀地和紧密地将活性成分与液体载体或精细分割的固体载体或二者混合，然后，如果需要，将该产品成形为所需的制剂。在药物组合物中，包含足量的活性目标化合物以在疾病的过程或条件下产生所需的作用。
包含活性成分的药物组合物可以是适于口服的形式，例如，片剂、锭剂、糖锭、水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗粒、乳剂和自乳化剂、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。可以根据制备药物组合物的技术领域已知的任何技术制备旨在口服使用的组合物。这种组合物可以包含一种或多种选自甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂的试剂从而提供药学上讲究和可口的制剂。片剂包含活性成分与其它非毒性的药学上可接受的适于片剂制备的赋形剂混合。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂如纤维素、二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、碳酸钠、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如PVP、纤维素、PEG、淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的或者片剂可以是肠溶包衣的或以其它已知技术包衣以延迟在胃肠道的崩解和吸收，因此在很长时期提供持续作用。例如，可以采用时间延迟材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服使用的制剂还可以硬明胶胶囊的形式存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者以软明胶胶囊的形式存在，其中活性成分与水或油性介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
另外，采用非水溶性成分如油可以制备乳剂，并且采用表面活性剂如甘油单酯-甘油二酯、PEG酯等等稳定乳剂。
水性混悬液包含活性成分与适于制备水性混悬液的赋形剂混合。这种赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂；或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如脂肪酸聚氧乙烯酯；或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)；或环氧乙烷和衍生自脂肪酸和己糖醇的扁酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯；或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的扁酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖酐单油酸酯。水性混悬液还可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种芳香剂，和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
油性混悬液可以如下配制：将活性成分悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中；或悬浮于矿物油如液体石蜡中。油性混悬液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或十六醇。甜味剂如上所述，并且可以加入芳香剂以提供可口的口服制剂。通过加入抗氧化剂如抗坏血酸可以保存这些组合物。
通过加入水，适合制备水性混悬液的可分散粉末和颗粒提供活性成分与分散或和湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合。适当的分散或润湿剂和悬浮剂已经在上面举例说明。还可以存在其它赋形剂，例如甜味剂、芳香剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些物质的混合物。适当的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂，如大豆、卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或扁酯，例如山梨聚糖单油酸酯，和所述扁酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。所述乳剂还可以包含甜味和芳香剂。
可以使用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这种制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、和芳香剂和着色剂。可以与例如环糊精、PEG和表面活性剂联合制备口服溶液。
药物组合物可以是无菌注射水性或油性混悬液的形式。根据已知技术使用上面所述的那些合适的分散剂或湿润剂和混悬剂可以制备该混悬液。无菌注射制剂还可以是在无毒非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌、削减的油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和混合的油包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，在注射制剂中发现使用脂肪酸如十八烯酸。
本发明化合物可以是用于药物直肠施用的栓剂形式。这些组合物可以如下制备：将药物与适当的非刺激性的赋形剂混合，所述赋形剂在常温是固体但在直肠温度是液体，因此将融化于直肠中以释放药物。这种物质是可可脂和聚乙二醇。另外，可以借助于溶液或软膏通过眼递送施用化合物。更进一步，目标化合物的透皮递送可以借助于离子导入贴剂等等实现。
为了局部使用，使用包含本发明化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液或混悬液。如本文所用，局部应用也包括嘴洗涤物和漱口水。
本发明的药物组合物和方法可以进一步包含如文本指出的其它治疗活性化合物，如上面提及的病理情况的治疗中使用的那些。
“药学上可接受的”载体、稀释剂或赋形剂是与制剂的其它成分相容的载体、稀释剂或赋形剂，并且对其接受者是无毒的。
“药学上可接受的盐”是指对患者，如哺乳动物施用而言可接受的盐(例如，在给定的给药方案中具有哺乳动物可接受的安全性的盐)。这种盐可以衍生自药学上可接受的无机或有机碱和衍生自药学上可接受的无机或有机酸，其取决于本文所述化合物上发现的特定取代基。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，通过使这些化合物的中性形式无溶剂或在适当的惰性溶剂中与足量的所需的碱接触，而获得碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯、仲、叔和季胺的盐，包括取代的胺、环状胺、天然存在的胺等等，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等等。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时，通过使这些化合物的中性形式无溶剂或在适当的惰性溶剂中与足量的所需的酸接触，而获得酸加成盐。衍生自药学上可接受的酸的盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、樟脑磺酸、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、马尿酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等等。
还包括以下盐：氨基酸盐如精氨酸盐等等，和有机酸盐如葡萄糖醛酸盐或半乳糖醛酸盐等等(见，例如，Berge,S.M.,等人,"Pharmaceutical Salts",J.Pharmaceutical Science,1977,66:1-19)。本发明的某些具体化合物同时含有碱性和酸性官能团，使得该化合物既能转化为碱加成盐也能转化为酸加成盐。
化合物的中性形式可以按以下方法再生：使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物。化合物的母体形式与各种盐形式的某些物理性质不同，如在极性溶剂中的溶解度，但是另外，用于本发明的目的，盐等同于化合物的母体形式。
“其盐”是指当酸的氢被阳离子，如金属阳离子或有机阳离子等等取代时形成的化合物。优选地，盐是药学上可接受的盐，然而中间体化合物的盐(其不用于施用给患者)并无此要求。盐特别是式(I)化合物的药学上可接受的盐。
除了盐形式，本发明提供前药形式的化合物。本文描述的化合物的前药是在生理条件下容易经受化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，通过化学或生化方法在体外环境下，前药可以被转化为本发明的化合物。例如，当置于具有适当酶或化学试剂的透皮贴剂库时，前药可以被缓慢转化为本发明的化合物。
术语“代谢物”是指代谢的中间体和产物。
“治疗有效量”是指当施用于需要治疗的患者时足以影响治疗的量。
本文使用的“治疗(treating或treatment)”是指治疗患者，如哺乳动物(特别是人类或宠物)的疾病或医学状况(如癌症)，其包括：
改善疾病或医学状况，即消除或导致患者的疾病或医学状况的退化；
抑制疾病或医学状况，即放慢或阻止患者的疾病或医学状况的发展；或
缓解患者的疾病或医学状况的症状。
本发明的某些化合物能够以非溶剂化形式和溶剂化形式，包括水合形式存在。通常，溶剂化形式和非溶剂化形式二者都涵盖在本发明的范围内。
本发明的某些化合物能够以多晶型或无定形(即同质多形体)存在。通常，用于本发明预期的用途时，所用物理形式是等同的并且涵盖在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；所有的外消旋体、非对映体、几何异构体和各个异构体(例如分离的对映异构体)都涵盖在本发明的范围内。
本发明的化合物还可以在构成该化合物的一个或多个原子上包含非天然比例的同位素原子。例如，可以用放射性同位素放射性标记化合物，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。所有本发明化合物的同位素变体（无论放射性与否）都涵盖在本发明的范围内。
式(I)化合物可以单独给药或与一种或多种其它治疗剂联合给药，可能的联合治疗采取固定结合的形式或将本发明的化合物与一种或多种其它治疗剂交错或彼此独立地给药，或者固定组合与一种或多种其他治疗剂联合给药。
根据本发明的化合物不但适用于人类，而且用于其它温血动物的治疗，例如商用动物。此类化合物也可在上述试验体系中用作参考标准以与其它化合物作对比。
在一方面，本发明提供式(I)的化合物：
Figure BDA00003639561600131
其中Y是N或CR6；
L1和L2独立地选自一个键、-O-、-N(H)-、-S-、-OR6-、-SR6-、-NR6-、-R6NR7-、-R6OR7-、-、-C(O)N(R6)-、-NR6C(O)-、-C(O)NR6-、-R6S(O)2-、-R6S(O)rR7-、S(O)2NR7-、-NR6S(O)2R7-、-C(O)R6-、-OC(O)NR6-、-NR6C(O)NR7-、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的烷氧基、未取代的或取代的烷硫氧基、未取代的或取代的芳烷氧基、未取代的或取代的烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的C6-12芳基、未取代的或取代的C3-12碳环基(carbocyclic)、未取代的或取代的3到12元杂环基、和未取代的或取代的3到12元杂芳基；其中，L1和L2可被连接到所述基团的任何位置；并且其中r是0-2的整数；
W1选自未取代的或取代的C3-12元碳环基、未取代的或取代的C6-12芳基、未取代的或取代的3到12元杂环基、和未取代的或取代的杂芳基；当C6-12芳基或杂芳基仅被两个取代基取代时，所述两个取代基不在对位上；
W2选自未取代的或取代的C6-12芳基和未取代的或取代的3到12元杂芳基；
R1选自氢、卤素、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的烯基、未取代的或取代的炔基、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R7、-NO2、-NR6R7、-CN、-C(O)R6、-OC(O)R6、-OR6、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、未取代的或取代的C3-12环烷基、未取代的或取代的C6-12芳基、未取代的或取代的3到12元杂环基、和未取代的或取代的5到12元杂芳基；
R2和R3独立地选自氢、卤素、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的碳环基、未取代的或取代的C6-12芳基、未取代的或取代的3到12元杂环基、和未取代的或取代的5到12元杂芳基；或者R2和R3可以与它们连接的一个或多个原子结合以形成未取代的或取代的C3-12环烷基、未取代的或取代的3到12元杂环基、未取代的或取代的C6-12芳基、或未取代的或取代的5到12元杂芳基；以及
R4和R5独立地选自-OR6、-NR6、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的烯基、未取代的或取代的炔基、和未取代的或取代的C3-10环烷基；或R4和R5与它们连接的原子一起形成未取代的或取代的3到12元环；
其中，R6和R7独立地选自氢、卤素、未取代的或取代的C1-12烷基、未取代的或取代的C2-12烯基、未取代的或取代的C2-12炔基、未取代的或取代的C3-12环烷基、未取代的或取代的C6-12芳基、未取代的或取代的3到12元杂环基、和未取代的或取代的5到12元杂芳基。
在一个实施方案中，W1被0至4个取代基Ra取代。在一个实施方案中，W2被0至4个取代基Rb取代。Ra和Rb独立地选自卤素、-CN、-NO2、-OR6、-SR6、-N(R6)R7、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、-S(O)2R6、-R6SO2NR7、-R6NR7SO2、-C(O)R6、-OC(O)NR6、-NR6C(O)NR7、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的烯基、和未取代的或取代的炔基。取代基与它们连接的原子一起，可以形成未取代的或取代的3至12元环，其包含0-3个选自N、O、S、P(O)、S(O)和S(O)2的成员。
在一些实施方案中，W1和W2独立地为未取代的或取代的杂芳基。所述杂芳基包含1-3个独立地选自O、N、P(O)和S(O)r的杂原子。
在一些实施方案中，W1为被0-4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、-OR6、-SR6、-N(R6)R7、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、-S(O)2R6、-SO2NR6R7、-R6NSO2R7、-C(O)R6、-OC(O)NR6R7、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的烯基、和未取代的或取代的炔基。
优选地，W1为被0-3个卤素取代的苯基。
在一些实施方案中，W2为取代的C6-12芳基或取代的杂芳基。W2具有1至4个独立地选自卤素和-OR6的取代基。
在一些实施方案中，W2选自未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的吡啶基、未取代的或取代的吡唑基、未取代的或取代的咪唑基、未取代的或取代的吡咯基、四唑基、未取代的或取代的噁唑基、未取代的或取代的噁二唑基、未取代的或取代的噻唑基、未取代的或取代的嘧啶基、和未取代的或取代的萘基。
在一个实施方案中，L1选自一个键、-O-、-N(H)-、-S-、和未取代的或取代的烷基。在一个实施方案中，L1为一个键。
在一些实施方案中，L2选自一个键、-O-,未取代的或取代的烷基、-OR6-、-NR6-、-R6N(R7)-、-C(O)R6-、-C(O)N(R6)-、-NR6C(O)R7-、-NR6C(O)NR7-、-R6S(O)2-、未取代的或取代的C6-12芳基、和未取代的或取代的3至12元杂环基。
优选地，L2选自一个键、未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的哌嗪基、和未取代的或取代的哌啶基。
在一个实施方案中，Y为N。在另一个实施方案中，Y为CR6。在一个优选的实施方案中，Y为CH。
在一个实施方案中，R1为氢。
在一个实施方案中，R2和R3独立地选自氢、和未取代的或取代的烷基。优选地，R2和R3中至少一个为未取代的或取代的C1-6烷基。优选地，R2和R3中至少一个为氢。在一个实施方案中，R2为氢并且R3为甲基。
在一个实施方案中，R4和R5独立地选自未取代的或取代的烷基、和-OR6。在一个实施方案中，R4和R5为甲基。在一个实施方案中，R4和R5为-OH。在一个实施方案中，R4和R5为-OC2H5。
在一些实施方案中，-W2-L2-P(O)R3R4选自：
Figure BDA00003639561600151
Figure BDA00003639561600161
在一方面，本发明涉及本文描述的任何特定的含磷化合物(例如，如实施例1-29所示的那些)。
在一些实施方案中，当L1为一个键并且R1为氢时，化合物为式(Ia)：
Figure BDA00003639561600171
通式(Ia)
其中W1、W2、L2、Y、R2、R3、R4和R5如上面所定义。
在一些实施方案中，当W1为被1-3个Ra取代的苯基，L1为一个键，Y为CH，并且R1和R2为氢时，化合物为式(Ib)：
其中W2、L2、R3、R4和R5如上面所定义。
在一些实施方案中，化合物为式(Ic)：
Figure BDA00003639561600173
其中W1为被三个取代基取代的C6-12芳基；
W2选自未取代的或取代的C6-12芳基和未取代的或取代的3至12元杂芳基；
R1为氢；
R2和R3独立地选自氢和未取代的或取代的烷基；和
R4和R5独立地选自-OR6和未取代的或取代的烷基，其中R6选自氢、卤素和未取代的或取代的C1-12烷基。
在一个实施方案中，Ra为卤素。优选地，Ra为氯或氟。
在一个实施方案中，R3选自氢、未取代的或取代的烷基、和未取代的或取代的环烷基。在一个实施方案中，R3为甲基。
在一个实施方案中，R4和R5独立地选自未取代的或取代的烷基和-OR6。优选地，R4和R5为甲基、-OH或-OC2H5。
在一个实施方案中，W2选自未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的吡啶基、未取代的或取代的吡唑基、未取代的或取代的咪唑基、未取代的或取代的吡咯基、四唑基、未取代的或取代的噁唑基、未取代的或取代的噁二唑基、未取代的或取代的噻唑基、未取代的或取代的嘧啶基和未取代的或取代的萘基。
在一个实施方案中，L2选自一个键、-O-、未取代的或取代的烷基、-OR6-、-NR6-、-C(O)R6-、-C(O)N(R6)-、-R6S(O)2-、未取代的或取代的C6-12芳基、和未取代的或取代的3至12元杂环基。
在一个实施方案中，L2选自一个键、未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的哌嗪基、和未取代的或取代的哌啶基。
在一个实施方案中，本发明提供下列化合物，其选自3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二甲基磷酰基苯基)吡啶-2-胺;3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-[1-[1-(二甲基磷酰基甲基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]吡啶-2-胺；3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-[1-(二甲基磷酰基甲基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺；5-[4-[(双(二甲基磷酰基甲基)氨基)甲基]苯基]-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]吡啶-2-胺；3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-[4-[(二甲基磷酰基甲基氨基)甲基]苯基]吡啶-2-胺；3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(5-二甲基磷酰基-3-吡啶基)吡啶-2-胺；3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-[4-(二甲基磷酰氧基甲基)苯基]吡啶-2-胺；3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二甲基磷酰基-2-甲氧基-苯基)吡啶-2-胺；3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二甲基磷酰基-1-萘基)吡啶-2-胺；3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二甲基磷酰基-2-氟-5-甲氧基-苯基)吡啶-2-胺；3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二甲基磷酰基苯基)吡嗪-2-胺；3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二甲基磷酰基-3-甲氧基-苯基)吡啶-2-胺；3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二甲基磷酰基-2-氟-苯基)吡啶-2-胺；3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二甲基磷酰基-3-氟-苯基)吡啶-2-胺；3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-[4-二甲基磷酰基-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-胺；3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(6-二甲基磷酰基-3-吡啶基)吡啶-2-胺；2-[6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-3-吡啶基]-5-二甲基磷酰基-苯酚；3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(5-二甲基磷酰基-2-吡啶基)吡啶-2-胺；5-(2-氯-4-二甲基磷酰基-苯基)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]吡啶-2-胺；3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-[4-二甲基磷酰基-2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-胺；3-[1-(2,5-二氯苯基)乙氧基]-5-(4-二甲基磷酰基苯基)吡啶-2-胺；3-[1-(2-氯-5-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二甲基磷酰基苯基)吡啶-2-胺；3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二甲基磷酰基苯基)吡啶-2-胺；3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二甲基磷酰基-2-甲氧基-苯基)吡啶-2-胺；3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二甲基磷酰基-2-氟-苯基)吡啶-2-胺；3-[1-2-(2-氯-5-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二乙氧基磷酰基苯基)吡啶-2-胺；[4-(6-氨基-5-[1-(2-氯-5-氟-苯基)乙氧基]-3-吡啶基]苯基]膦酸；3-[(1R)-1-2-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二乙氧基磷酰基苯基)吡啶-2-胺；和[4-(6-氨基-5-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-3-吡啶基]苯基]膦酸。
在一方面，本发明的特征为一种药物组合物，其包括式(I)化合物(包括其任何亚类或具体化合物)或其盐(例如，药学上可接受的盐)或其前药和药学上可接受的佐剂、载体或稀释剂。在一些实施方案中，所述组合物可以包括有效量的化合物或其盐。在一些实施方案中，所述组合物可以进一步包括其它治疗剂。
在本发明的一方面中涉及本文描述的任何本发明化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗ALK/cMet激酶活性介导的疾病，如癌症。
根据本文描述的方法(或其变体)和/或常规的、有机化学合成方法，由市售原料和试剂或由可以根据常规有机化学合成方法制备的原料和试剂，可以合成本文描述的化合物。本文描述的化合物可以从反应混合物中分离得到并且通过以下方法，如柱色谱法、高压液相色谱法、或重结晶，进一步纯化。本领域技术人员应当了解，合成本文通式化合物的其它方法对本领域技术人员而言是明显的。另外，各种的合成步骤可以按可选择的顺序或排序进行以得到所需的化合物。用于合成本文描述的化合物的合成化学转变和保护基方法(保护和脱保护)在本领域中是已知的并且包括，例如，R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCHPublishers(1989);T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2d.Ed.,John Wiley and Sons(1991);L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser'sReagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994);和L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)，以及其随后的版本中描述的那些。
在一些实施方案中，根据方案1-4可以制备本文描述的化合物，其中R1至R5、Ra、Rb、L1、L2、W1和W2选自如上所定义的基团。一般地，在钯催化剂如Pd(PPh3)4,Pd2(dba)3等的存在下，通过芳基卤或杂芳基卤(1)与P(O)HR4R5的反应，可以将P(O)R4R5基团引入到芳基或杂芳基部分上。在上面方法中使用的适当的溶剂为THF、乙二醇二甲醚、二氧六环、二甲氧基乙烷、DMF、DMSO、MeCN等。上面的方法可以在室温至140℃的温度进行。上面的方法优选在MeCN回流下进行。
在一个典型的制备方法中，在适当的溶剂中在钯催化下，可以使溴化物2的化合物与适当的偶联伙伴(双(频那醇合)二硼或频那醇硼烷)反应以得到硼酸酯3。用于该方法中的适当的溶剂为THF、乙二醇二甲醚、二氧六环、二甲氧基乙烷、DMF、DMSO、MeCN等等。如果需要，可以使用这些溶剂的混合物；然而，优选的溶剂为二氧六环。上面的方法可以在室温至140℃的温度进行。上面的方法优选在大约大气压下进行，虽然可以使用更高或更低压力。
在式I化合物的典型制备方法中，在适当溶剂中经典型的Suzuki偶联过程使式4的化合物与适当的硼酸酯反应(方案1)。用于该方法中的适当的溶剂为THF、二氧六环、二甲氧基乙烷、DMF、MeCN、MeOH、EtOH、异丙醇、二氯甲烷、氯仿等等。如果需要，可以使用这些溶剂的混合物；然而，优选的溶剂为二甲氧基乙烷/水。上面的方法可以在0℃至120℃的温度进行。优选地，该反应在二甲氧基乙烷/水回流下进行。优选在氮气氛下进行Suzuki偶联。可选择地，通过使PH(O)R4R5与上述的硼酸6反应可以制备氧化膦7，并且通过在标准Suzuki偶联条件下硼酸7和溴化物4的偶联反应可以制备化合物5。如果化合物5为膦酸酯，通过酯的水解得到相应的酸。在极性溶剂如二氯甲烷中使用三甲基溴硅烷(BTMS)或三甲基碘硅烷(ITMS)可以裂解磷酸酯基团。上面的方法可以在0℃至60℃的温度进行。
方案1
Figure BDA00003639561600201
如方案2所示，通过使胺8与式9的氯化物反应可以制备式10的酰胺。该反应可以在惰性有机溶剂如二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环等中进行。典型地，该反应在适当碱如二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉等存在下进行。相似地，通过在惰性有机溶剂如二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环等中使醇11与9反应可以制备亚膦酸酯12。典型地，该反应还可以在适当的碱如二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉等的存在下进行。
方案2
Figure BDA00003639561600211
根据方案3，通过烷基化过程可以制备式14、15和17的化合物。胺8与烷基化试剂13的烷基化提供单烷基化的式14的化合物和/或二烷基化的式15的化合物。可选择地，吡唑16与烷基化试剂13的烷基化提供式17的化合物。该烷基化反应可以在惰性有机溶剂如二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环等中进行。典型地，该反应在适当碱如二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾、氢化钠等的存在下进行。
方案3
Figure BDA00003639561600212
如方案4所示可以制备溴化物4。在0～25℃化合物18的硝化反应可以得到单硝化的产物19。可以使式19的OH和苄基醇与三苯基膦(PPh3)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)反应以形成式20的醚。在铁金属存在下20的还原反应可以提供苯胺类化合物4。
方案4
Figure BDA00003639561600221
本发明的化合物可以包含一个或多个不对称中心，因此存在外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、单一非对映体和非对映体混合物。所有这些化合物的同分异构形式都明显地包括在本发明内。本发明的化合物还可以包含连接(例如，碳-碳键、碳-氮键如酰胺键)，其中键旋转由于特定连接而受到限制，例如由环或双键的存在导致的限制。因此，所有顺式/反式和E/Z异构体和旋转异构体都明显地包括在本发明内。本发明的化合物还可以表现为多种互变异构的形式，在这种情况下，本发明明显地包括本文描述的化合物的所有互变异构形式，尽管仅仅可以表现为单一互变异构的形式(例如，环系统的烷基化可以导致在多个位点的烷基化，本发明明显地包括所有这些反应产物)。这些化合物的所有这些同分异构形式明显地包括在本发明内。
本发明的化合物包括化合物本身，以及它们的盐和它们的前药（如果适用）。例如，阴离子和在本文描述的化合物上带正电荷的取代基(例如，氨基)之间可以形成盐。适当的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根和乙酸根。同样地，阳离子和在本文描述的化合物上带负电荷的取代基(例如，羧酸酯)之间可以形成盐。适当的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子如四甲基铵离子。前药的例子包括酯和其它药学上可接受的衍生物，其经施用给受试者后能够提供活性化合物。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受无机和有机酸和碱的那些盐。适当的酸盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。其它酸，如草酸，虽然它们本身不是药学上可接受的，但是可以在用作中间体的盐的制备中使用以得到本发明的化合物和它们的药学上可接受的酸加成盐。衍生自适当的碱的盐包括碱金属(例如，钠)、碱土金属(例如，镁)、铵和N-(烷基)4 +的盐。本发明还预期本文描述的化合物的任何碱性含氮基团的成季碱反应。通过这种成季碱反应可以得到水溶的或油溶的或可分散的产物。本文任何通式的化合物的盐形式可以为羧基的氨基酸盐(例如，L-精氨酸、-赖氨酸、-组氨酸的盐)
术语“药学上可接受的载体或佐剂”是指可以和本发明化合物一起施用给受试者(例如，患者)的载体或佐剂，并且其不破坏化合物的药理学活性并且当以足量递送治疗量的化合物施用时是无毒的。
可以在本发明组合物中使用的药学上可接受的载体、佐剂和介质包括，但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐、在药物剂型中使用的表面活性剂如吐温或其它类似聚合递送基质、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯化合物、水、盐、或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。有利地使用环糊精类如α-、β-和
Figure BDA00003639561600233
-环糊精，或化学修饰的衍生物如羟烷基环糊精类，包括2-和3-羟丙基-β-环糊精，或其它溶解的衍生物，以提高本文描述的通式化合物的递送。
通常，本文描述的化合物可用于，例如治疗、抑制、控制、减轻、改善、预防、延迟由PT激酶介导的一种或多种疾病、障碍、状况或症状的发生，或降低其发展的风险。
ALK酶活性试验：ALK激酶购自Millipore公司(Billerica,MA,USA)。
Figure BDA00003639561600234
KinEASETM购自Cisbio公司(Bedford,MA,USA)。根据试验试剂盒提供的方法进行该试验。简单地说，在包含ALK(0.3ng/μL)、ATP(25μM)、TK基质-生物素(10μM)、DTT(1mM)、MgCl2(5mM)、MnCl2(5mM)的激酶缓冲液中，在试验样品存在下，在各种浓度，在384孔板中，在30℃进行培养30分钟。通过加入EDTA溶液中的Sa-XL665停止反应，并且采用Eu3+-穴状化合物标记的专属磷酸根特异单克隆抗体检测磷酸化的基质和使用XL665标记的链霉亲和素检测专属生物素化激酶基质。使用中效法计算IC50值(Chou2006)。实施例化合物的IC50值显示于表1中。
使用芯片外迁移率变动分析在Carna Biosciences(Chuo-ku,Kobe,Japan)还测定了ALK野生型、它的突变体F1174L、R1275Q、L1196M和EML4-ALK、NPM1-ALK的活性。简单地说，采用试验缓冲液(20mM HEPES、0.01%Triton X-100、2mMDTT，pH7.5)制备5μL x4个化合物溶液、5μL x4个基质/ATP/金属溶液和10μL x2个激酶溶液，并且混合和在聚丙烯384微孔板上培养1或5小时(取决于酶)。在反应中使用的ATP浓度对于ALK野生型、F1174L突变体、EML4-ALK和NPM1-ALK为50μM，和对于R1275Q为100μM，对于L1196M为72μM。将等份的60μL终止缓冲液(QuickScout Screening Assist MSA,Carna Biosciences)加入到每个孔中以终止反应。将反应混合物应用于LabChip3000系统(Caliper Life Science)，并且分离和定量产物和基质肽的峰。通过由产物(P)和基质(S)肽(P/(P+S))的峰高度计算得到的产物比率评价激酶反应。由浓度对比于%抑制曲线通过拟合四参数对数曲线计算IC50值。实施例24和25对ALK野生型、它的突变体F1174L、R1275Q、L1196M和EML4-ALK、NPM1-ALK的IC50值为0.05μM以下。
表1抑制ALK激酶活性和癌细胞株Karpas299、SU-DHL-1和H2228*的增殖的IC50值
实施例 ALK激酶 Karpas299 SU-DHL-1 H2228
1 B B A A
2 A N/A N/A D
3 B N/A N/A N/A
4 B N/A N/A D
5 B N/A D B
6 B N/A D B
7 B N/A N/A N/A
8 A A A A
9 D N/A N/A N/A
10 D N/A N/A N/A
11 B N/A B N/A
12 A N/A N/A N/A
13 A A B N/A
14 D N/A D N/A
15 C N/A N/A N/A
16 C N/A D N/A
17 B N/A A N/A
18 B B B N/A
19 B N/A B N/A
20 C N/A B N/A
21 B N/A A N/A
22 B N/A A N/A
23 B A A A
24 A# A A A
25 A# A A A
26 C N/A N/A N/A
27 A N/A D N/A
28 B N/A D N/A
29 A N/A D N/A
*A为IC50<0.1μM；B为IC50>0.1μM～0.5μM；C为IC50>0.5μM～1.0μM；D为IC50>1μM～5μM；N/A为不可用；#为ALK野生型、它的变体F1174L、R1275Q、L1196M和EML4-ALK、NPM1-ALK。
细胞增殖试验：Karpas299和SU-DHL-1细胞购自Deutsche Sammlung vonMikroorganismen und Zellkulturen(Germany)。H2228购自American Type CultureCollection(USA)。所有细胞在推荐的介质和血清浓度中培养。将细胞维持在37℃在具有5%CO2的潮湿气氛中。为了ALK激酶磷酸化，将细胞接种于96孔板中在补充了小牛血清(PBS)的介质中过夜。24小时后，移除介质并且将细胞在不含血清的介质中在37℃在各种浓度的试验样品存在下培养1小时。采用试验样品培养之后，采用补充了1mM Na3VO4的HBSS洗涤细胞一次并且产生了蛋白质溶解产物。随后，通过夹心酶联免疫（ELISA）分析方法使用固定化的抗-总-ALK抗体和抗-磷酸根-ALK抗体(pY1604)作为检测抗体评估ALK的磷酸化。使用中效法计算IC50值(Chou2006)。对于ALK磷酸化的抑制，实施例1、8、23、24和25显示在Karpas299细胞中的<0.1μM的IC50值，实施例8、23、24和25显示在SU-DHL-1细胞中的<0.05μM的IC50值，并且实施例23、24、25显示<0.05μM的IC50值并且实施例1和2具有<0.5μM的IC50值。
为了细胞增殖试验，在低密度在37℃在补充了10%FBS的介质中将细胞接种于96孔板中，并且24小时之后将细胞转到低血清介质中(2%FBS)。将细胞在试验样品的存在下在各种浓度在37℃进一步培养72小时。应用两个试验确定相对的细胞数目。一个试验是使用CellTiter
Figure BDA00003639561600251
含水非放射性的细胞增殖试剂盒（Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation kit）(Promega)的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑(MTS)试验，另一个试验是使用细胞增殖试剂盒（Cell Proliferation Kit）(Perkin Elmer)的BrdU掺入试验。使用中效法计算IC50值(Chou2006)。实施例化合物的IC50值显示于表1中。
药代动力学试验：将试验样品通过静脉内和口服施用给予斯普拉-道来氏大鼠或比格犬。由在不同时间点收集的血液样品制备血浆样品。通过特定LC-MS/MS分析方法测定试验样品的血浆浓度。采用
Figure BDA00003639561600262
计算药代动力学参数。在口服施用给大鼠或犬之后，实施例1、8和13具有>20%的口服生物利用度和t1/2>3小时。
异种移植研究：采用购自American Type Culture Collection公司(Manassas,VA,USA)的肺癌细胞株H2228在无胸腺小鼠(裸小鼠)中建立异种移植模型。简单地说，将H2228细胞(1x107)皮下植入到每个小鼠的后侧区域并且在施用试验样品前允许其生长至指定的大小(大约150-200mm3)。试验样品以口服途径以各种剂量水平每天两次施用10-14天。在实验期间测量肿瘤体积和体重。使用标准方法测定肿瘤退缩值。
以60mg/kg(一天两次)的口服剂量施用14天后实施例24和25减少肿瘤大约80%的大小。在一些动物中肿瘤消失。相比于介质对照，实施例24在20和60mg/kg的肿瘤生长的抑制率分别为79%和93%，实施例25在6、20和60mg/kg的肿瘤生长的抑制率分别为46%、73%和93%。
实施例的化合物
使用常规的合成方法可以制备本发明的化合物。可以合成这些化合物的方法的例子显示在下面。尽管如此，本领域技术人员将能认识到可以应用可替换的方法来合成本发明的目标化合物，并且该文件的主体内描述的方法并非详尽的，但的确提供了针对感兴趣化合物的广泛可应用的和实用的路线。
本专利要求保护的一些分子能够以不同对映异构体形式和非对映异构体形式存在，并且这些化合物的所有变体都落入本发明的范围内。
在本文中用于合成关键化合物的实验方法的详述产生分子，所述分子通过鉴定它们的物理数据以及伴随它们的结构描写来描述。
本领域技术人员也将认识到在有机化学中标准工作操作期间，会频繁使用酸和碱。在本专利内描述的实验操作期间，有时生成母体化合物的盐，如果它们具有必要的内在的酸性或碱性。
实施例1
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二甲基磷酰基苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003639561600261
步骤1：(4-溴-苯基)-二甲基-氧化膦的合成
将1,4-二溴苯(2.35g,10mmol)、二甲基氧化膦(0.78g,10mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.5g)在氮气净化的CH3CN(20mL)和三乙胺(5mL)中的溶液加热回流过夜。然后，将反应混合物浓缩并且将残余物在硅胶上色谱法纯化(0～20%MeOH/DCM)以得到无色固体状的产物(600mg,26%)；1H NMR(CD3OD):δ7.80-7.70(m,4H),1.75(d,6H)。
步骤2：[2-[4-(二甲基磷酰基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷的合成
在氮气下将(4-溴-苯基)-二甲基-氧化膦(0.46g,2.0mmol)、双(频那醇合)二硼(1.10g,4.0mmol)、KOAc(1.0g,10.6mmol)和PdCl2(dρρf)CH2Cl2复合物(206mg,0.26mmol)置于50mL烧瓶中。加入干燥1,4-二氧六环(10mL)并且将混合物在90℃加热过夜。将反应混合物冷却，经硅藻土过滤并且除去溶剂。四分之一的残余物未经进一步纯化用于下一步。
步骤3：将来自步骤2的硼酸酯、5-溴-3-[(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(0.19g,0.5mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(150mg,0.21mmol)、DME(20mL)、水(5mL)和Na2CO3(0.4g)的混合物用氮气脱气10分钟，然后加热至回流。2小时后，将反应冷却至室温。加入EtOAc(80mL)和水(80mL)。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并浓缩。将产物通过HPLC(水/甲醇,10～100%)纯化得到105mg白色固体状的标题化合物(46%)。ESMS:m/z453(M+H)+。
实施例2
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-[1-[1-(二甲基磷酰基甲基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]吡啶-2-胺
将3-(1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基)-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-胺(6mg,0.013mmol)、氯甲基-二甲基-氧化膦(100mg,0.79mmol)和碳酸钾(0.2g)在DMF(5mL)中的混合物加热至80℃过夜。除去固体并且将残余物通过HPLC(水/甲醇,10～100%)纯化得到灰白色固体状的标题化合物(3mg,40%)；ESMS:m/z540(M+H)+。
实施例3
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-[1-(二甲基磷酰基甲基)吡唑-4-基]吡啶-2-胺
Figure BDA00003639561600272
由3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺和氯甲基-二甲基-氧化膦依据如实施例2相同的方法制备标题化合物。ESMS:m/z457(M+H)+。
实施例4
5-[4-[(双(二甲基磷酰基甲基)氨基)甲基]苯基]-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]吡啶-2-胺
Figure BDA00003639561600281
步骤1：由5-溴-3-[(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺和4-(氨甲基)苯基硼酸依据如实施例1步骤3相同的方法制备灰白色固体的5-[4-(氨甲基)苯基]-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]吡啶-2-胺，ESMS:m/z406(M+H)+。
步骤2：由5-[4-(氨甲基)苯基]-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]吡啶-2-胺和氯甲基-二甲基-氧化膦依据如实施例2相同的方法制备标题化合物(二烷基化产物)。ESMS:m/z584(M+H)+。
实施例5
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-[4-[(二甲基磷酰基甲基氨基)甲基]苯基]吡啶-2-胺
由实施例4步骤2还分离到标题化合物(单烷基化产物)；m/z496(M+H)+。
实施例6
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(5-二甲基磷酰基-3-吡啶基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003639561600283
由5-溴-3-[(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺、3-溴-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)吡啶和二甲基氧化膦依据如实施例1步骤1和步骤3相同的方法制备标题化合物；ESMS:m/z454(M+H)+。
实施例7
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-[4-(二甲基磷酰氧基甲基)苯基]吡啶-2-胺
Figure BDA00003639561600291
步骤1：由5-溴-3-[(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺和4-(羟甲基)苯基硼酸依据如实施例1步骤3的相同方法制备灰白色固体状的[4-[6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-3-吡啶基]苯基]甲醇。ESMS:m/z407(M+H)+。
步骤2：将[4-[6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-3-吡啶基]苯基]甲醇(15mg,0.037mmol)、二甲基磷酰氯(50mg,0.45mmol)和三乙胺(0.5mL)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温搅拌1.5小时。除去溶剂并且将残余物通过HPLC(水/甲醇,10～100%)纯化得到标题化合物(2mg,11%)。ESMS:m/z483(M+H)+。
实施例8
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二甲基磷酰基-2-甲氧基-苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003639561600292
由5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺、4-溴-2-甲氧基苯基硼酸和二甲基氧化膦依据如实施例1步骤1和步骤3的相同方法制备标题化合物；ESMS:m/z483(M+H)+。
实施例9
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二甲基磷酰基-1-萘基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003639561600293
由5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺、1-溴-4-(二羟硼基)萘和二甲基氧化膦依据如实施例1步骤1和步骤3的相同方法制备标题化合物。ESMS:m/z503(M+H)+。
实施例10
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二甲基磷酰基-2-氟-5-甲氧基-苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003639561600301
由5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺、4-溴-2-氟-5-甲氧基苯基硼酸和二甲基氧化膦依据如实施例1步骤1和步骤3的相同方法制备标题化合物。ESMS:m/z501(M+H)+。
实施例11
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二甲基磷酰基苯基)吡嗪-2-胺
Figure BDA00003639561600302
由5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺、4-溴苯基硼酸和二甲基氧化膦依据如实施例1步骤1和步骤3的相同方法制备标题化合物；ESMS:m/z454(M+H)+。
实施例12
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二甲基磷酰基-3-甲氧基-苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003639561600303
由5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺、4-溴-3-甲氧基苯基硼酸和二甲基氧化膦依据如实施例1步骤1和步骤3的相同方法制备标题化合物；ESMS:m/z483(M+H)+。
实施例13
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二甲基磷酰基-2-氟-苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003639561600304
由5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺、4-溴-2-氟-苯基硼酸和二甲基氧化膦依据如实施例1步骤1和步骤3的相同方法制备标题化合物；ESMS:m/z471(M+H)+。
实施例14
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二甲基磷酰基-3-氟-苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003639561600311
由5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺、4-溴-3-氟-苯基硼酸和二甲基氧化膦依据如实施例1步骤1和步骤3的相同方法制备标题化合物；ESMS:m/z471(M+H)+。
实施例15
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-[4-二甲基磷酰基-2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-胺
Figure BDA00003639561600312
由5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺、4-溴-2-三氟甲基-苯基硼酸和二甲基氧化膦依据如实施例1步骤1和步骤3的相同方法制备标题化合物；ESMS:m/z521(M+H)+。
实施例16
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(6-二甲基磷酰基-3-吡啶基)吡啶-2-胺
由5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺、6-溴-3-吡啶基硼酸和二甲基氧化膦依据如实施例1步骤1和步骤3的相同方法制备标题化合物；ESMS:m/z454(M+H)+。
实施例17
2-[6-氨基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-3-吡啶基]-5-二甲基磷酰基-苯酚
Figure BDA00003639561600314
氮气下将3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二甲基磷酰基-2-甲氧基-苯基)吡啶-2-胺(30mg)和吡啶盐酸盐(0.5g)的混合物加热至～205℃持续30分钟。将反应混合物冷却至室温并且通过反相HPLC(水/甲醇，10～100%)纯化为粘性固体(4mg)；ESMS:m/z469(M+H)+。
实施例18
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(5-二甲基磷酰基-2-吡啶基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003639561600321
由5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺、5-溴-2-吡啶基硼酸和二甲基氧化膦依据如实施例1步骤1和步骤3的相同方法制备标题化合物；ESMS:m/z454(M+H)+。
实施例19
5-(2-氯-4-二甲基磷酰基-苯基)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]吡啶-2-胺
由5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺、4-溴-2-氯苯基硼酸和二甲基氧化膦依据如实施例1步骤1和步骤3的相同方法制备标题化合物；ESMS:m/z487(M+H)+。
实施例20
3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-[4-二甲基磷酰基-2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-胺
Figure BDA00003639561600323
由5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺、4-溴-2-三氟甲氧基苯基硼酸和二甲基氧化膦依据如实施例1步骤1和步骤3的相同方法制备标题化合物；ESMS:m/z537(M+H)+。
实施例21
3-[1-(2,5-二氯苯基)乙氧基]-5-(4-二甲基磷酰基苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003639561600324
由5-溴-3-[1-(2,5-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺、4-溴苯基硼酸和二甲基氧化膦依据如实施例1步骤1和步骤3的相同方法制备标题化合物；ESMS:m/z435(M+H)+。
实施例22
3-[1-(2-氯-5-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二甲基磷酰基苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003639561600331
由5-溴-3-[1-(2-氯5-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺、4-溴苯基硼酸和二甲基氧化膦依据如实施例1步骤1和步骤3的相同方法制备标题化合物；ESMS:m/z418(M+H)+。
实施例23
3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二甲基磷酰基苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003639561600332
步骤1：5-溴-3-羟基-2-硝基吡啶的合成
将5-溴-3-羟基吡啶(2g,0.011mol)溶解于浓硫酸(6mL)中，冰冷却下加入发烟硝酸(0.52mL,0.011mol)，并且将混合物搅拌20小时。将反应混合物轻轻倒入冰水中并且搅拌混合物。将沉淀的固体过滤并且用水洗涤以得到浅黄色固体状的目标产物(2.2g,产率90%)。
步骤2：5-溴-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶的合成
在0℃，向三苯基膦(9.4g,0.036mol)和DIAD(7.2g.0.036mol)在THF(100mL)中的搅拌溶液加入(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇(4.55g,0.021mol)和5-溴-3-羟基-2-硝基吡啶(3.35g,0.023mol)在THF(200mL)中的溶液。在氮气氛下在环境温度将所得的亮橙色溶液搅拌4小时，在该时间点所有原料已被消耗完。除去溶剂，并且将粗物质在硅胶上干燥，并且采用乙酸乙酯-己烷(20:80)洗涤以得到白色固体状的标题化合物(8.6g,85%)。
步骤3：5-溴-3-[1-(R)-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺的合成
将5-溴-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶(6.6g,0.016mol)和铁屑(8.8g,0.16mol)悬浮于AcOH(150mL)和EtOH(150mL)的搅拌混合物中。将反应缓慢加热至回流并且允许搅拌1小时。将反应冷却至室温然后加入乙醚(100mL)和水(100mL)。通过加入碳酸钠小心中和所述溶液。采用饱和NaHCO3(2x100mL)、H2O(2x100mL)和盐水(1x100mL)洗涤合并的有机萃取物，然后经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩至干燥以得到白色固体状的标题化合物(5.0g,84%)。
步骤4：由5-溴-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺、4-溴苯基硼酸和二甲基氧化膦依据如实施例1步骤1和步骤3的相同方法制备标题化合物；ESMS:m/z453(M+H)+；手性纯度99.87%(柱：AD-H4.6*250mm5um;溶剂：己烷/异丙醇)。
实施例24
3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二甲基磷酰基-2-甲氧基-苯基)吡啶-2-胺
由5-溴-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺、4-溴2-甲氧基-苯基硼酸和二甲基氧化膦依据如实施例1步骤1和步骤3的相同方法制备标题化合物；ESMS:m/z483(M+H)+；手性纯度99.82%(柱：AD-H4.6*250mm5um;溶剂：己烷/异丙醇)。
实施例25
3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二甲基磷酰基-2-氟-苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003639561600342
由5-溴-3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺、4-溴-2-氟-苯基硼酸和二甲基氧化膦依据如实施例1步骤1和步骤3的相同方法制备标题化合物；ESMS:m/z471(M+H)+；手性纯度93.12%(柱：AD-H4.6*250mm5um;溶剂：己烷/异丙醇)。
实施例26
3-[1-2-(2-氯-5-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二乙氧基磷酰基苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003639561600343
由5-溴-3-[1-(2-氯-5-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺、4-溴-苯基硼酸和亚磷酸二乙酯依据如实施例1步骤1和步骤3的相同方法制备标题化合物；ESMS:m/z479(M+H)+。
实施例27
[4-(6-氨基-5-[1-(2-氯-5-氟-苯基)乙氧基]-3-吡啶基]苯基]膦酸
Figure BDA00003639561600351
将3-[1-2-(2-氯-5-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二乙氧基磷酰基苯基)吡啶-2-胺(0.045g,0.094mmol)、三甲基溴硅烷(0.4mL,4.70mmol)和CH2Cl2(10mL)的溶液搅拌30分钟，然后加入HMDS(1mL,47.96mmol)。将所得混合物搅拌过夜，然后在真空中浓缩。加入大约5mL的MeOH，然后在真空中除去MeOH。该操作重复2次。将粗产物采用制备型HPLC(水/甲醇，10～100%)使用甲醇和TFA水缓冲液纯化以得到白色粉末状的标题化合物(15mg)；ESMS:m/z422(M+H)+。
实施例28
3-[(1R)-1-2-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二乙氧基磷酰基苯基)吡啶-2-胺
Figure BDA00003639561600352
由5-溴-3-[1(R)-1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺、4-溴-苯基硼酸和亚磷酸二乙酯依据如实施例1步骤1和步骤3的相同方法制备标题化合物；ESMS:m/z513(M+H)+。
实施例29
[4-(6-氨基-5-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-3-吡啶基]苯基]膦酸
Figure BDA00003639561600353
由3-[(1R)-1-2-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙氧基]-5-(4-二乙氧基磷酰基苯基)吡啶-2-胺依据如实施例27的相同方法制备标题化合物；ESMS:m/z457(M+H)+。

Claims (36)

1.一种式（I）的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
Figure FDA00003639561500011
其中Y是N或CR6;
L1和L2各自独立地选自一个键、-O-、-N(H)-、-S-、-OR6-、-SR6-、-NR6-、-R6NR7-、-R6OR7--C(O)N(R6)-、-NR6C(O)-、-C(O)NR6-、-R6S(O)2-、-R6S(O)rR7-、-R6S(O)2NR7-、-NR6S(O)2R7-、-C(O)R6-、-OC(O)NR6-、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的C6-12芳基、未取代的或取代的C3-12碳环基、未取代的或取代的3到12元杂环基、和未取代的或取代的3到12元杂芳基；其中，L1和L2可被连接到所述基团的任何位置；并且其中r是0-2的整数；
W1选自未取代的或取代的C3-12元碳环基、未取代的或取代的3到12元杂环基、未取代的或取代的C6-12芳基、未取代的或取代的杂芳基，当C6-12芳基或杂芳基只有两个取代基时，所述两个取代基不在对位上；
W2选自未取代的或取代的C6-12芳基，和未取代的或取代的3到12元杂芳基；
R1选自氢、卤素、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的烯基、未取代的或取代的炔基、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R7、-NO2、-NR6R7、-CN、-C(O)R6、-OC(O)R6、-OR6、-CONR6R7、-NR6C(O)R7、未取代的或取代的C3-12环烷基、未取代的或取代的C6-12芳基、未取代的或取代的3到12元杂环基、和未取代的或取代的5到12元杂芳基；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的碳环基、未取代的或取代的C6-12芳基、未取代的或取代的3到12元杂环基、和未取代的或取代的5到12元杂芳基；或者R2和R3可以被一个原子连接起来，或者与他们连接的原子形成未取代的或取代的C3-12环烷基、未取代的或取代的3到12元杂环基、未取代的或取代的C6-12芳基、或未取代的或取代的5到12元杂芳基；和，
R4和R5各自独立地选自-OR6、-NR6R7、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的烯基、未取代的或取代的炔基、和未取代的或取代的C3-10环烷基；或者R4和R5通过与它们连接的原子一起形成一个未取代的或取代的3到12元环；
其中，R6和R7各自独立地选自氢、卤素、未取代的或取代的C1-12烷基、未取代的或取代的C2-12烯基、未取代的或取代的C2-12炔基、未取代的或取代的C3-12环烷基、未取代的或取代的C6-12芳基、未取代的或取代的3到12元杂环基、或未取代的或取代的5到12元杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中W1是取代的C6-12芳基，或取代的杂芳基，并且其中W1具有1到4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、-OR6、-SR6、-N(R6)R7、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、-S(O)2R6、-R6SO2NR7、-C(O)R6、-OC(O)NR6R7、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的烯基、未取代的或取代的炔基。
3.根据权利要求1所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中W1具有3个取代基。
4.根据权利要求1所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中W1是被至少两个卤素取代的苯基。
5.根据权利要求1所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中W1是2,6-二氯-3-氟-苯基。
6.根据权利要求1所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中W2是取代的C6-12芳基或取代的杂芳基，其中W2具有1到4个取代基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、-NO2、-OR6、-SR6、-N(R6)R7、-C(O)NR6R7、-NR6C(O)R7、-S(O)2R6、-C(O)R6、-OC(O)NR6R7、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的烯基、和未取代的或取代的炔基。
7.根据权利要求6所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中W2是取代的C6-12芳基或取代的杂芳基，其中W2具有1到4个独立地选自卤素和-OR6的取代基。
8.根据权利要求1所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中W2选自未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的吡啶基、未取代的或取代的吡唑基、未取代的或取代的咪唑基、未取代的或取代的吡咯基、四唑基、未取代的或取代的噁唑基、未取代的或取代的噁二唑基、未取代的或取代的噻唑基、未取代的或取代的嘧啶基、和未取代的或取代的萘基。
9.根据权利要求8所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中W2选自未取代的或取代的苯基。
10.根据权利要求9所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中W2选自苯基、2-甲氧基-苯基、和2-氟-苯基。
11.根据权利要求1所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中L1和L2是一个键。
12.根据权利要求1所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中Y是CR6。
13.根据权利要求12所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R6是氢。
14.根据权利要求1所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R1选自氢、卤素、未取代的或取代的烷基、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R7、-NO2、-NR6R7、-CN、-C(O)R6、-OC(O)R6、-OR6、-CONR6R7、和-NR6C(O)R7。
15.根据权利要求14所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R1是氢。
16.根据权利要求1所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R2和R3独立地选自氢和未取代的或取代的烷基。
17.根据权利要求16所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R2和R3至少一个为氢。
18.根据权利要求17所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R2和R3至少一个为未取代的或取代的C1-6烷基。
19.根据权利要求18所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R2和R3至少一个为甲基。
20.根据权利要求1所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R2是氢，并且R3是甲基。
21.根据权利要求1所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中所述化合物中R-构型多于S-构型。
22.根据权利要求1所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R4和R5独立地选自未取代的或取代的烷基和-OR6；其中，R6选自氢和未取代的或取代的烷基。
23.根据权利要求22所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R4和R5是甲基。
24.根据权利要求23所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R6是氢。
25.一种式(Ic)的化合物，或其可药用盐、溶剂化物或水合物，
Figure FDA00003639561500041
其中W1是被三个取代基取代的C6-12芳基；
W2选自未取代的或取代的C6-12芳基，和未取代的或取代的3到12元杂芳基；
R1是氢；
R2和R3独立地选自氢和未取代的或取代的烷基；和，
R4和R5独立地选自-OR6和未取代的或取代的烷基，其中R6选自氢、卤素、和未取代的或取代的C1-12烷基。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中W1是被三个卤原子取代的苯基。
27.根据权利要求25所述的化合物，其中R4和R5是甲基。
28.一种具有选自以下结构式的化合物：
Figure FDA00003639561500042
Figure FDA00003639561500061
29.一种具有选自以下结构式的化合物：
Figure FDA00003639561500062
30.一种权利要求1至29任意一项所述的化合物的代谢物，或其药学上可药用盐、溶剂化物或水合物。
31.一种药物组合物，其包含权利要求1至29任意一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
32.一种治疗哺乳动物细胞生长异常的病症或疾病的方法，其包括给予受试者治疗有效量的权利要求1至29任意一项所述的化合物，或其盐、水合物或溶剂化物。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述的病症或疾病是癌症。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述癌症涉及到ALK或cMet功能异常。
35.根据权利要求32所述的方法，其中所述细胞生长异常是由具有至少一个突变的EML4-ALK融合蛋白介导的。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述突变选自L1196M、R1275Q和F1174L。
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