BRPI0921709B1 - Composto, composição farmacêutica e método para modular a atividade de pdk e pkb - Google Patents

Composto, composição farmacêutica e método para modular a atividade de pdk e pkb Download PDF

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unsubstituted
compound
formula
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BRPI0921709-6A
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Vladimir Cmiljanovic
Natasa Cmiljanovic
Bernd Giese
Matthias Wymann
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University Of Basel
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODO PARA MODULAR A ATIVIDADE DE PDK, PKB E OUTRAS PROTEÍNAS EFETORAS CONTENDO DOMÍNIO PH. A invenção se refere a novos agentes terapêuticos e exames de diagnósticos. A invenção também se refere a quinase fosfoinositida 3 (PI3K) e ao inibidor de alvo mamífero de rapamicina (mTOR) triazina-, pirimidina- e compostos baseados em piridina de fórmula (I), seus isômeros espaciais, isômeros geométricos, tautômeros, solvatos, metabólitos, derivados de óxido N, sais farmaceuticamente aceitáveis, e pródogas dos mesmos; composições dos novos compostos, sozinhos ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, com um portador farmaceuticamente aceitável; e os usos dos novos compostos, sozinhos ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, para o tratamento de desordens mediadas por quinase de lipídios. Os métodos para o uso dos compostos de fórmula (I) para os diagnósticos em vitro, em situ, e em vivo, a prevenção ou o tratamento de tais desordens em células de mamíferos ou condições patológicas associadas, são divulgados.

Description

A invenção refere-se a novos agentes terapêuticos e testes diagnósticos, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos e metabolitos dos mesmos, que são úteis para modular a atividade de proteína ou enzima para a modulação das atividades celulares, tais como a transdução de sinal, a proliferação, a diferenciação, a morte celular programada, a migração e a secreção de citocinas. Mais especificamente, a invenção fornece compostos que inibem, regulam, detectam e / ou modulam a atividade quinase, em particular fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K), alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR), DNA-PK e os compostos inibidores da quinase ATM, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogas dos mesmos; composições dos novos compostos, tanto isoladamente ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, com um transportador farmaceuticamente aceitável, e usos dos novos compostos, tanto isoladamente ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, na profilaxia ou no tratamento de uma série de doenças, em especial, aquelas caracterizadas pela atividade anormal de quinases de serina / treonina, quinases do receptor tirosina e quinases de lipídios. A invenção também se refere a métodos para uso dos compostos no diagnóstico in vitro, in situ, e in vivo, no desenvolvimento de ensaios ou tratamento de células de mamíferos, ou em condições patológicas associadas.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
As quinases de proteína participam dos eventos de sinalização que controlam a ativação, o crescimento, a diferenciação, a sobrevivência e migração das células em resposta aos mediadores ou estímulos extracelulares, incluindo fatores de crescimento, citocinas e quimiocinas. Em geral, essas quinases são classificadas em dois grupos, aqueles que preferencialmente fosforilam resíduos de tirosina e aqueles que preferencialmente fosforilam resíduos de serina e/ou treonina. A quinases de tirosina incluem receptores do fator de crescimento que se expandem ás membranas, por exemplo, o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e quinases citosólicas não receptoras incluindo cinases da família Src, sinases da família Syk e cinases da família Tec.
A atividade elevada de quinase de proteína está inapropriadamente envolvida em muitas doenças, incluindo câncer, doenças metabólicas, doenças imunológicas e doenças inflamatórias. Isso pode ser causado tanto direta ou indiretamente pela falta de mecanismos de controle devido à mutação, super- xpressão ou ativação inapropriada da enzima.
As quinases tirosina proteína - tanto as quinases de tirosina receptoras e quinases não receptoras - são essenciais para a ativação e proliferação das células do sistema imunológico. Entre os primeiros eventos detectáveis sobre a ativação de imunoreceptores nos mastócitos, células T e células B está a estimulação das quinases de tirosina não receptoras.
Fosfoinositídeo 3-quinases (PI3Ks) foram identificadas no início como quinases lipídicas associadas com oncogenes virais [Whitman et al, Nature 315:239-242 (1985);.. Sugimoto et al, Proc. Natl. Acad. Sei. 81:2117-2121 (1984); Maçara et al, Proc. Natl. Acad. Sei. 81 -.2728-2732 (1984)], e nos últimos 20 anos, a ligação entre câncer e PI3K foi ainda substanciada [Cully et al. Nat . Rev., Cancer 6:184-192 (2006); Wymann et al, Curr .. Opin. Cell Biol. 17:141-149 (2005); Vivanco et al, Nat .. Rev., Câncer 2:489-501] (2002). PI3Ks têm sido desde então reconhecidos por modular uma vasta gama de atividades celulares, e são fundamentais para o crescimento e o controle metabólico. Os camundongos geneticamente modificados visando a via PI3K, e a elucidação de doenças hereditárias humanas como a síndrome de Cowden, esclerose tuberosa, ataxia telangiectasia, miopatia motubular ligada ao X e neuropatia de Charcot-Marie- Tooth, forneceram uma nova visão sobre a função celular e sistêmica da sinalização de fosfatidilinositol. A desregulagem dos níveis de fosfatidilinositol e, em especial o produto de classe I PI3Ks, Ptdlns P3 (3,4,5), está envolvida na patogênese do câncer, inflamação crônica, alergia, doença metabólica, diabetes e problemas cardiovasculares.
PI3Kssão uma família de enzimas, que fosforilam a posição 3'-OH do anel de inositol de fosfoinositídeos. Elas foram divididas em três classes, com base em características estruturais e na especificidade in vitro de substrato lipídico [(Marone et al., Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185 (2008)]. PI3Ks da Classe I formam heterodímeros, que consistem de uma das quatro subunidades catalíticas ~ 110 kDa relacionadas, e uma subunidade reguladora associada pertencente a duas famílias distintas. In vitro estes são capazes de converter
Ptdlns em Ptdlns-3-P, Ptdlns-4-P em Ptdlns (3,4) P2 e Ptdlns (4,5) P2 em Ptdlns (3,4,5) P3, mas o substrato in vivo é Ptdlns (4,5)P2 [Cantley et ai. Science 296:1655-1657 (2002)]. PI3Ks da Classe I são ativadas por uma grande variedade de receptores de superfície celular, incluindo os receptores do fator de crescimento, bem como receptores acoplados na proteína G.
PI3Ks da Classe II são capazes de fosforilar Ptdlns e Ptdlns-4-P in vitro, mas seus relevantes substratos in vivo ainda estão sob investigação. Esta classe de grandes (170 - 200 kDa) enzimas tem três membros, todos caracterizados por um domínio de homologia C2 C-terminal. Nenhuma molécula adaptadora para PI3Ks da classe II foi identificada até agora. PI3Ks da Classe III são capazes apenas de fosforilar Ptdlns e, assim, gerar apenas Ptdlns-3-P. O único membro dessa classe é Vps34, de que a S. cerevisiae Vps34p (triagem proteína vacuolar proteína mutante 34) é o protótipo, e demonstrou ter um papel essencial no tráfico de proteínas sintetizadas a partir de Golgi para o vacúolo levedura, uma organela equivalente aos lisossomos em mamíferos [et al Schu., Ciência 260:88-91 (1993)].
Fosfoinositido 4-quinases (PI4Ks) fosforilam a posição 4'-OH do anel de inositol Ptdlns e, assim, geram Ptdlns-4-P. Este lipídio pode então ser adicionalmente fosforilado por Ptdlns P-4-5-quinases para gerar Ptdlns (4,5) P2, que são a principal fonte de sinalização de fosfolipase C e PI3K na membrana plasmática. Quatro isoformas de PI4Ks são conhecidas: PI4Kllα e β, e PI4Kllla e β. PI4KIIIS estão bem mais relacionadas com PI3Ks.
A classe de proteínas relacionadas com PI3K, referida como PI3Ks da classe IV, consiste de enzimas de alto peso molecular, com um núcleo catalisador similar ao de PI3Ks e de PI4Ks e inclui o alvo da rapamicina (mTOR, também conhecido como FRAP), a quinase de proteína dependente de DNA (DNA-PKCS), o produto do gene mutado de ataxia telangiectasia (ATM), relacionada com ataxia telangiectasia (ATR), SMG-1 e da transformação / transcrição de proteínas associadas ao domínio (TRRAP). Os primeiros cinco membros são quinases de serina-treonina de proteínas ativas que estão envolvidas no controle do crescimento celular e a vigilância do genoma / transcriptoma [(Marone et al. Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185 (2008)]. DNA-PKCS, ATM, ATR e SMG-1 estão envolvidos em respostas a danos no DNA. A unica quinase ativa não envolvida com danos de DNA é mTOR, que é regulada por fatores de crescimento e disponibilidade de nutrientes, e coordena a síntese protéica, o crescimento e a proliferação celular. Alvo de complexos 1 de rapamicina (mTOR) e integra sinalização de um fator de crescimento (via PI3K/PKB e Ras / MAPK em cascata), estado de energia (LKB1 e AMPK) e detecção de nutrientes. TOR é positivamente regulada por PKB / Akt, que fosforila o regulador negativo TSC2 no complexo esclerose tuberosa (TSC), resultando na ativação da GTPase Rheb e [mTOR (Marone et al, Biochimica et Biophysica Acta 1784:159. - 185 (2008)]. Em paralelo, o mTOR estimula a tradução de proteínas ribossomais e, portanto, a biogênese ribossomal através da ativitação de p70 S6K [Wullschleger et al. Cell 124:471 (2006)]. Rapamycin, e seus derivados RAD001 e CCI-779, ligam em FKBP12, e o complexo bloqueia uma atividade do complexo 1 mTOR (mTORCI) de forma muito seletiva. Diversos ensaios clínicos foram iniciados usando rapamicina e derivados, principalmente em pacientes com tumores apresentando elevada sinalização de PI3K e mTOR hiperativo. Resultados promissores foram obtidos no linfoma de células do manto, câncer de endométrio e carcinoma de células renais [Guertin et al. Cancer Cell 00:09 (2007)]. Rapamicina e seus derivados possuem atividade anti-angiogênica porque elas neutralizam a ação de VEGF [Guba et al. Nat. Med. 8:128 (2002)]. Isso abre caminhos para tratamentos combinatórios com quimioterapia convencional [Beuvink et al. 120:747 Cell (2005)].A via PI3K é uma cascata de transdução de sinalização chave que controla a regulação do crescimento celular, proliferação, sobrevivência, bem como a migração celular. PI3Ks são ativadas por uma variedade de estímulos diferentes, incluindo fatores de crescimento, mediadores inflamatórios, hormônios, neurotransmissores, imunoglobulinas e antígenos [Wymann et al. Trends Pharmacol. Sci. 24:366-376 (2003)]. As isoformas da classe IA PI3K PI3Kα, β e δ, são todas ligadas em uma das subunidade reguladoras de p85/p55/p50, em que todos abrigam dois domínios SH2 que se ligam com elevada afinidade em motivos Tyr-X-X-Met fosforilados. Esses motivos estão presentes em receptores de fator de crescimento ativados, seus substratos e numerosas proteínas adaptadoras. Como descrito acima, a ativação da cascata de sinalização de PI3K/PKB tem um efeito positivo no crescimento das células, na sobrevivência e na proliferação. A regulação ascendente constitutiva da sinalização de PI3K pode ter um efeito deletério sobre as células levando à proliferação descontrolada, maior migração e crescimento independente de adesão. Estes eventos favorecem não só a formação de tumores malignos, mas também o desenvolvimento de doenças inflamatórias e auto-imunes. A via PI3 quinase/ Akt / PTEN é um alvo atrativo para o desenvolvimento de medicamento contra o câncer desde que acredita-se que tais agentes possam inibir a proliferação, inverter a repressão da apoptose e superar a resistência para agente citotóxico em células cancerosas.
Os inibidores da PI3 quinase têm sido relatados [ver nomeadamente Marone et al, Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185 (2008);. Yaguchi et al. (2006) Jour. Of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556; US7173029; US7037915; US6608056; US6608053; US6838457; US6770641; US6653320; US6403588; US6703414; WO9715658; W02006046031; W02006046035; W02006046040; W02007042806; W02007042810; W02004017950; US2004092561; W02004007491; W02004006916; W02003037886; US2003149074; W02003035618; W02003034997; W02007084786; W02007095588; W02008098058; US2003158212; EP1417976; US2004053946; JP2001247477; JP08175990; JP08176070].Os derivados de 1,3,5-triazina e pirimidina como produtos farmacêuticos têm sido feitos com respeito à atividade antitumoral, anti- inflamatória, analgésica e antiespasmódica. Especialmente hexametilmelamina ou altretamina (HMM ou N2,N2,N4,N4,N6,N6-hexamet\\-'\,3,5-triaz\na-2,4,Q-^amma) é bem conhecida, e que foi desenvolvida como uma análogo do agente anti-tumor trietilenemelamina (TEM); HMM age como uma pró-droga de hidroximetilpentametilmelamina (HMPMM: tipo metabolicamente ativo de HMM) [Johnson et al., Cancer, 42:2157-2161 (1978)]. HMM foi comercializado na Europa sob as indicações para o tratamento de câncer de ovário e de pequenas células de pulmão. Certos compostos de triazina são conhecidos por terem atividade inibidora de Pl3 quinase e por inibir o crescimento de células cancerígenas [W002088112 (EP1389617), "HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND
ANTITUMOR AGENT CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT”, Kawashima et al., data de depósito: 2002/04/26; WO05095389 (EP1741714), al "COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS E ANTI-TUMOR MALIGNO-AGENTE CONTENDO O MESMO COMO INGREDIENTE ATIVO", Kawashima et, data de depósito:. 30/03/2005; W006095906 (EP1864665), "IMMUNOSUPPRESSIVE AGENT AND ANTI-TUMOR AGENT COMPRISING HETEROCYCLIC COMPOUND AS ACTIVE INGREDIENTS”, Haruta et al., data de depósito: 2005/03/11; W009905138 (EP1020462), HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND ANTITUMOR AGENT CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT, Kawashima et al., data de depósito:. 24.07.1998;]. O composto de triazina ZSTK474, desenvolvido em laboratórios de pesquisa da Zenyaku Kogyo é o primeiro composto de triazina administrado oralmente altamente ativo contra PI3Ks que apresentou uma potente atividade antitumoral contra xenoenxertos cancerosos humanos em ratos, sem evidência de toxicidade crítica [Yaguchi et al.Journal of the National Cancer Institute, 98:545-556, (2006)]. ZSTK474 é um inibidor competidor com ATP das isoformas de fosfatidilinositol 3-quinase da classe I [Kong et al. Cancer Sei., 98:1638-1642 (2007)].AIguns compostos de pirimidina são conhecidos por terem ligação com p110 alfa, atividade inibidora de PI3 quinase e por inibir o crescimento de células cancerígenas [IP of AstraZeneca: W007066103, W007080382, W008023159, W008023180, W008032027, W008032033, W008032036, W008032041, W008032072, W008032077, W008032086, W008032089, W008032091; IP de Genentech I Piramed I Roche: US2007009880, WO07127183, WO08073785, W007042810, WO07122410, WO07127175, WO07129161, W008070740, W02006046031, W02006046040, W02007042806, W02007122410; IP of Novartis: WO07084786, W008098058].A fim de ampliar o espectro antitumoral e aumentar as atividades antitumorais de tais compostos, ativos contra PI3Ks e / ou mTOR, os inventores realizaram estudos intensivos em derivados baseados em triazina, pirimidina e piridina. Eles, portanto, prepararam novos compostos heterocíclicos representados pela fórmula (I) e fórmulas (la) a (li) que apresentam forte atividade biológica contra quinases lipídicas. Em comparação com os inibidores de PI3K divulgados pela Zenyaku Kogyo [W002088112 (EP1389617), W02005095389 (EP1741714), W02006095906 (EP1864665), W009905138 (EP1020462)], a AstraZeneca (W007066103, W007080382, W008023159, W008023180, W008032027, W008032033, W008032036, W008032041, W008032072, W008032077, W008032086, W008032089, W008032091), Piramed / Genentech (US2007009880, WO07127183, WO08073785, W007042810, WO07122410, WO07127175, W008070740, W02006046031, W02006046040, W02007122410), Yamanouchi / Piramed (WO01083456) e Novartis (WO07084786, W008098058), os inibidores da invenção diferem na inserção de um átomo de N no anel heterocíclico de base que permite uma melhor atividade biológica da enzima-alvo, e / ou na inserção de um novo fragmento molecular tornando a molécula inteira mais ativa ou mais seletiva para o enzima apropriada.
Sumário da invenção
A invenção relaciona-se geralmente a novos derivados baseados em triazina, pirimidina e piridina e seus usos como agentes terapêuticos e testes diagnósticos. A invenção também se refere a inibidores da quinase e sondas de diagnóstico de quinase. A invenção também se refere a Fosfoinositida 3-quinase (PI3K) e compostos inibidores de alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) com atividade anti-cancerígena, formulações farmacêuticas dos mesmos, que são potencialmente úteis no tratamento da doença, condições e / ou distúrbios modulados por PI3K e / ou quinases mTOR. Os compostos podem inibir o crescimento de tumores em mamíferos e podem ser úteis para o tratamento de pacientes com câncer humano. A invenção também se refere a métodos para uso dos compostos no diagnóstico in vitro, in situ, e in vivo, no desenvolvimento de 5 ensaios ou tratamento de células de mamíferos, organismos ou em condições patológicas associadas.
Especificamente, um aspecto da invenção fornece compostos da fórmula (I). Mais especificamente, um aspecto da invenção fornece compostos de 10 triazina das fórmulas (la) até (Id), compostos de pirimidina da fórmula (If) até (li) e compostos de piridina das fórmulas (le) e (If) a (II):
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e estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, solvates, metabolites, derivados de N-óxido e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Outro aspecto da invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma triazina ou pirimidina ou um composto de piridina de fórmula 5 (I) ou uma das fórmulas (la) até (II) e um transportador farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ainda compreender um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados de agentes anti-proliferativos, agentes anti-inflamatórios, agentes imunomoduladores, fatores neurotróficos, os agentes para o tratamento de doenças do sangue, os agentes para o tratamento 10 de diabetes, e agentes para o tratamento de imunodeficiências. Outro aspecto da invenção fornece métodos de inibição da atividade da quinase PI3, compreendendo o contato de uma PI3 quinase com uma quantidade eficaz inibidora de um composto de fórmula (I) ou uma das fórmulas (la) a (ii) ou um estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvate, metabolite, N-óxido ou 15 sal derivado farmaceuticamente aceitável ou pró-droga do mesmo. Outro aspecto da invenção fornece métodos de prevenir ou tratar uma doença ou distúrbio modulado por PI3 quinase, compreendendo a administração para um mamífero em necessidade de tal tratamento com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou uma das fórmulas (IA) até (II), ou um estereoisômero, isômero 20 geométrico, tautômero, solvate, metabolite, N-óxido ou derivado farmaceuticamente aceitável de sal ou pró-droga do mesmo. Exemplos de tais doenças, condições e distúrbios incluem, mas não estão limitados a, desordens hiperproliferativas (por exemplo, câncer, incluindo o melanoma e outros cânceres de pele), neurodegeneração, hipertrofia cardíaca, dor, enxaqueca, doenças 25 neurotraumaticas, derrame, diabetes, hepatomegalia, doença cardiovascular, doença de Alzheimer, fibrose cística, doenças autoimunes, aterosclerose, reestenose, psoríase, doenças alérgicas, inflamação, distúrbios neurológicos, doenças hormonais relacionadas, as condições associadas ao transplante de órgãos, imunodeficiências, doenças ósseas destrutivas, distúrbios hiperproliferativos, doenças infecciosas, as condições associadas com morte celular, agregação plaquetária induzida por trombina, distúrbios da leucemia mielóide crônica (LMC), doença hepática, condições patológicas imunes envolvendo ativação de células T, e distúrbios do CNS. Outro aspecto da invenção fornece métodos de prevenção ou tratamento de uma desordem hiperproliferativa, compreendendo a administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou uma das fórmulas (la) até (II), ou um estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, N-óxido ou sal derivado farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, sozinho ou em combinação com um ou mais compostos adicionais que têm propriedades anti- hiperproliferativas.Em um outro aspecto a invenção atual fornece um método de utilização de um composto desta invenção para tratar uma doença ou condição modulada por PI3 quinase e / ou mTOR em um mamífero. Um aspecto adicional da invenção é a utilização de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição modulada por PI3 quinase em um mamífero. Outro aspecto da invenção inclui kits compreendendo um composto de fórmula (I) ou uma das fórmulas (la) até (ii) ou um estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, N-óxido ou sal derivado farmaceuticamente aceitável ou pró- fármaco do mesmo, um recipiente, e, opcionalmente, uma bula ou rótulo que indique um tratamento. Outro aspecto da invenção inclui métodos de preparação, métodos de separação, e os métodos de purificação de compostos de fórmula (I) ou uma das fórmulas (la) até (II).Outro aspecto da invenção inclui novos intermediários úteis para preparar a fórmula (I) ou uma das fórmulas de (la) até (ll).Vantagens adicionais e novas características desta invenção serão estabelecidas em partes, na descrição que se segue, e em parte se tornarão aparentes para aquelesversados na técnica após análise da seguinte especificação ou podem ser aprendidas através da prática da invenção. As vantagens da invenção podem ser percebidas e alcançadas por meio de instrumentos, combinações, composições, e métodos particularmente indicados nas reivindicações em anexo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DOS EXEMPLOS DE MODALIDADES
Será feita agora referência com detalhes de certas modalidades da invenção, cujos exemplos são ilustrados nas estruturas e fórmulas que acompanham. Embora a invenção será descrita em conjunto com as modalidades enumeradas, será entendido que não se destina a limitar a invenção às modalidades. Pelo contrário, a invenção é destinada a cobrir todas as alternativas, modificações e equivalentes, que podem ser incluídos no escopo da presente invenção, tal como definido pelas reivindicações. Uma pessoa versada na técnica vai reconhecer muitos métodos e materiais semelhantes aos equivalentes descritos aqui, que poderiam ser utilizados na prática da presente invenção. A presente invenção não é de forma alguma limitada para os métodos e materiais descritos a seguir. No caso de uma ou mais literaturas, patentes e similares referidos serem diferentes ou contradizerem o presente pedido, no que diz respeito incluindo, mas não limitado para os termos definidos, o uso de prazo, técnicas descritas, ou algo parecido, somente o ensino de o presente pedido será levado em consideração.
DEFINIÇÕES
O termo "alquila" como aqui utilizado refere-se a um radical hidrocarboneto saturado linear ou de cadeia ramificada monovalente de um até doze átomos de carbono (C1-C12), onde o radical alquila pode ser opcionalmente substituído de forma independente com um ou mais substituintes descritos abaixo. Em outra modalidade, é um radical alquila 1-8 átomos de carbono (C-i-Cs), ou 1-6 átomos de carbono (C-i-Cβ). Exemplos de grupos alquila incluem, mas não estão limitados a, metil (Me, -CH3), etil (Et, -CH2CH3), 1-propil (n-Pr, n-propil, -CH2CH2CH3), 2- propil (i-Pr, i-propil, -CH(CH3)2), 1-butil (n-Bu, n-butil, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1- propil (i-Bu, i-butil, -CH2CH(CH3)2), 2-butil (s-Bu, s-butil, -CH(CH3)CH2CH3), 2- metil-2-propil (t-Bu, t-butil, -C(CH3)3), 1-pentil (n-pentil, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2- pentil (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentil (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butil (- C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butil (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butil (- CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butil (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexil (- CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexil (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexil (- CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentil (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2- pentil (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3- metil-2-pentil (-CH(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentil (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3- dimetil-2-butil (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butil (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptil, 1-octil, e semelhantes.
O termo “alquenil” refere-se ao radical hidrocarboneto linear ou de cadeia ramificada monovalente de dois até oito átomos de carbono (C2-C8) com ao menos um local de instauração, isto é, uma ligação dupla sp2 carbono-carbono, em que o radical alquenil pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituíntes descritos aqui, e incluí radicais que possuem orientações “cis” e “trans” orientations, ou alternativamente, orientações “E” e “Z”. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, etilenil ou vinil (-CH=CH2), alil (- CH2CH=CH2), e semelhantes.
O termo “alquinil” refere-se a um radical hidrocarboneto linear ou ramificado monovalente de dois até oito átomos de carbono (C2-C8) com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação sp carbono-carbono, em que o radical alquinil pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituíntes descritos aqui. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, etinil (-CQCH), propinil (propargil, -CH2CnCH), e semelhantes. O termo “halógeno" (ou halo), de preferência representa cloro ou flúor, mas também pode ser bromo ou iodo.
Os termos “carbociclo”, “carbociclil”, “anel carbocíclico” e “cicloalquila” referem-se a um anel monovalente não aromático, saturado ou parcialmente insaturado tendo de 3 a 12 átomos de carbono (C3-C12) como um anel monocíclico ou de 7 a 12 átomos de carbono como um anel bicíclico. Os bicíclicos carboxilados tendo de 7 até 12 átomos podem ser organizados, por exemplo, como um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], e carbociclos bicíclicos tendo átomos com 9 ou 10 anéis podem ser organizados como um sistema biciclo [5,6] ou [6,6] sistema, ou como sistemas com pontes tais como bíclico [2.2.1] heptano, bíciclo[2.2.2] octano e biciclo [3.2.2] nonano. Exemplos de carbociclos monocíclicos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, 1-ciclopent-1-enil, 1-ciclopent-2-enil, 1-ciclopent-3-enil, ciclohexil, 1-ciclohex-1- enil, 1-ciclohex-2-enil, 1-ciclohex-3-enil, ciclohexadienil, cicloheptil, ciclooctil, ciclononil, ciclodecil, cicloundecil, ciclododecil, e semelhantes. “Aril” significa um radical hidrocarboneto aromático monovalente de 6 até 20 átomos de carbono (C6-C20) derivados através da remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um único átomo de carbono de um sistema de anél aromático principal. Alguns grupos aril estão representados nas estruturas de exemplares como "Ar". Aril inclui radicais bicíclicos compreendendo um anel aromático fundido a um anel saturado, parcialmente insaturado ou aromático de anel carbocíclico. Típicos grupos aril incluem, mas não estão limitados a, radicais derivados de benzeno (fenil), benzenos substituídos, naftaleno, antraceno, bifenil, indenilindanyl, 1,2-dihidronaftaleno, 1,2,3,4- tetrahidronaftila, e semelhantes. Os grupos arila são opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituíntes descritos aqui.
Os termos “heterociclo”, “heterociclila” e “anel heterocíclico” são usados indistintamente e aqui se referem a um radical carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado (isto é, tendo uma ou mais ligações duplas e / ou triplas dentro do anel) de 3 a 20 átomos do anel no qual pelo menos um átomo do anel é um heteroátomo selecionado dentre nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre, o restante dos átomos do anel sendo C, , em que um ou mais átomos do anel é opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituíntes descritos abaixo. Um heterociclo pode ser um monociclo com 3 até 7 membros do anel (2 até 6 átomos de carbono e de 1 até 4 heteroátomos selecionados dentre N, O, P e S) ou um bíciclo tendo de 7 até 10 membros do anel (de 4 até 9 átomos de carbono e de 1 até 6 heteroátomos selecionados de N, O, P e S), por exemplo: um sistema bíciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6] . Heterociclos são descritos em Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W. A. Benjamin, New York, 1968), particularly Chapters 1, 3, 4, 6, 7, and 9; “ The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), em particular nos Volumes 13, 14, 16, 19, e 28; e J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. "Heterociclila" também inclui radicais em que os radicais de heterociclo são fundidos com um anel saturado, parcialmente insaturado ou aromático carbocíclico ou heterocíclico. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, mas não limitados a, pirrolidinila, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, tetraidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanil, piperazinil, homopiperazinil, azetidinil, oxetanil, tietanil, homopiperidinil, tiepanil, oxepanil, oxazepinil, diazepinil tiazepinil, 2 pirrolinil, 3 pirrolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioxanil, 1,3-dioxolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinilimidazolinil, imidazolidinil, 3 - azabiciclo [3.1.0] hexanil, 3-azabiciclo [4.1.0] heptanil, azabiciclo [2.2.2] hexanil, quinolizinil 3H-indolil e uréias N-piridil. As frações Spiro também estão incluídas no escopo desta definição. Exemplos de um grupo heterocíclico em que dois átomos de carbono do anel são substituídos por frações oxo (= O) são pirimidinonil e 1,1-dioxo tiomorfolinil. Os grupos heterociclo do presente documento são opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituíntes descritos aqui.
O termo "heteroarila" refere-se a um radical aromático monovalente de com anéis de 5, 6, ou 7 membros, e inclui sistemas de anéis fundidos (pelo menos um dos quais é aromáticos) de 5 até 20 átomos, contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre. Exemplos de grupos heteroarila são piridinil (incluindo, por exemplo, 2 hidroxypiridinil), imidazólicos, imidazopiridinil pirimidinil, (incluindo, por exemplo, 4 hidroxipirimidinil), pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, isoxazolil, tiazolil, oxadiazolil , oxazolil, isotiazolil, pirrolil, quinolinil, isoquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinnolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, isoindolil, pteridinil, purinil, oxadiazolil, triazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil , benzooxazolil, quinazolinil, quinoxalinil naftiridinil, e furopiridinil. Os grupos heteroarila são opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituíntes descritos aqui.
Os grupos heterociclo ou heteroarila podem ser de carbono (carbono- ligado) ou nitrogênio (N-ligado) ligado sempre que tal seja possível. A título de exemplo e não limitação, heterociclos ou heteroarilas ligadas em carbono estão ligadas na posição 2, 3, 4, 5 ou 6 de uma piridina, a posição 3, 4, 5 ou 6 de uma piridazina, a posição 2, 4, 5 ou 6 de uma pirimidina, a posição 2, 3, 5 ou 6 de pirazina, a posição 2, 3, 4 ou 5 de furano, tetraidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrolo ou tetrahidropirrolo, a posição 2, 4 ou 5 de oxazol, imidazol ou tiazol, a posição 3, 4 ou 5 de uma isoxazole, pirazol, ou isotiazol, a posição 2 ou 3 de uma aziridina, a posição 2, 3 ou 4 de uma azetidínico, a posição 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 de quinoleína ou a posição 1, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 de uma isoquinolina.
A título de exemplo e não limitação, heterociclos ou heteroarilas ligadas em nitrogênio são ligadas na posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrolo, 2- pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H- indazol, a posição 2 de um isoindol ou isoindolina, a posição 4 de morfolina e a posição 9 de um carbazol, ou beta-carbolina.
O termo "heteroarila monocíclica" refere-se a um radical heteroarila monocíclico de cinco ou seis membros, insubstituído ou substituído, que contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel independentemente selecionados dentre N, O e S. A heteroarila monocíclica pode ser anexada na posição C-2 do anel de pirimidina de acordo com a fórmula la-li em qualquer átomo de carbono (carbono- ligado) ou nitrogênio (nitrogênio-ligado) do grupoR3 de heteroarila monocíclica. Os radicais heteroarila monocíclicos incluem, mas não estão limitados a: 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 3-isoxazolil, 4-isoxazolil, 5-isoxazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 3- pirazolil, 4-pirazolil, 2-pirrolil, 3-pirrolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 3-piridazinil, 4- piridazinil, 5-piridazinil, 2-pirimidinil, 5-pirimidinil-, 6-pirimidinil, 2-pirazinil, 2- oxazolil, 4-oxazolil, 5-oxazolil, 2-furanil, 3-furanil, 2-tienil, 3-tienil, 3-triazolil, 1- triazolil, 5-tetrazolil, 1-tetrazolil e 2-tetrazolil. As heteroarilas monocíclicas são opcionalmente substituídas independentemente com um ou mais substituíntes descritos aqui.
Os termos "tratar" e "tratamento" referem-se ao tratamento terapêutico e profilático ou medidas preventivas, onde o objetivo é impedir ou diminuir (reduzir) uma mudança patológica ou transtorno indesejado, tais como o desenvolvimento ou disseminação do câncer. Para efeitos da presente invenção, resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados a, alívio dos sintomas, diminuição da extensão da doença, estabilização (isto é, não piora) do estado da doença, diminuição ou retardamento da progressão da doença, melhora ou mitigação do estado da doença e remissão (tanto parcial ou total), se detectáveis ou indetectáveis. "Tratamento" pode significar também prolongar a sobrevida em relação à sobrevida esperada se não receberem tratamento. Aqueles que precisam de tratamento incluem os que já têm o distúrbio, bem como os mais propensos a ter o transtorno ou aqueles em quem a doença deve ser prevenida.
A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" significa um montante de um composto da presente invenção que (i) trata ou previne a doença, condição ou doença em particular (ii) atenua, ameniza ou elimina um ou mais sintomas da particular doença, condição ou distúrbio, ou (iii) previne ou retarda o aparecimento de um ou mais sintomas da doença, condição ou doença em particular descrita. No caso do câncer, a quantidade terapeuticamente eficaz do medicamento pode reduzir o número de células de câncer, reduzir o tamanho do tumor; inibir (isto é, atrasar de alguma forma, e de preferência parar) infiltração de células de câncer em órgãos periféricos; inibir (isto é, atrasar até certo ponto, e de preferência parar a metástase do tumor), inibir, até certo ponto, o crescimento do tumor, e / ou aliviar em certa medida, um ou mais dos sintomas associados com o câncer. À medida que a droga pode impedir o crescimento e / ou matar as células cancerígenas já existentes, ela pode ser citostática e / ou citotóxica. Para o tratamento de câncer, a eficácia pode ser medida, por exemplo, avaliando o tempo de progressão da doença (TTP) e / ou determinando a taxa de resposta (RR).
Os termos "câncer" e "cancerígenos" referem-se ou descrevem a condição fisiológica em mamíferos que normalmente é caracterizada pelo crescimento de células desregulado. Um "tumor" compreende uma ou mais células cancerosas. Exemplos de câncer incluem, mas não estão limitados a, carcinoma, linfoma, sarcoma, blastoma, e leucemia ou neoplasias linfoides. Exemplos mais particulares de tais cânceres incluem o câncer de células escamosas (por exemplo, câncer de células epiteliais escamosas), câncer de pulmão incluindo cancer de pequenas células de pulmão, câncer de células não-pequenas de pulmão (CPNPC), adenocarcinoma de pulmão e carcinoma epidermóide de pulmão, câncer de peritônio, carcinoma hepatocelular, câncer gástrico ou de estômago, incluindo câncer gastrointestinal, câncer pancreático, glioblastoma, câncer de colo do útero, câncer de ovário, câncer de fígado, câncer da bexiga, hepatomegalia, câncer de mama, câncer de cólon, câncer do reto, câncer colorretal, endometrial ou carcinoma uterino, carcinoma de glândulas salivares, renais ou câncer renal, câncer de próstata, câncer vulvar, câncer de tireoide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma de pênis, assim como câncer de cabeça e pescoço.
Um "agente quimioterápico" é um composto químico útil no tratamento de câncer. Exemplos de conhecidos agentes quimioterápicos incluem trastuzumab, pertuzumab, erlotinib (TARCEVA®, Genetech/OSI Pharm.), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), sunitib (SUTENT®, Pfizer/Sugen), letrozole (FEMARA®, Novartis), imatinib mesilato (GLEEVEC®, Novartis), finasunato (VATALANIB®, Novartis), oxaliplatin (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5-fluorouracil), leucovorin, Rapamicina (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), Lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), Lonafarnib (SCH® 66336), sorafenib (NEXAVAR®, Bayer Labs), e gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, agentes alquilantes tais comotiotepa e CYTOXAN® ciclosfosfamida; sulfonatos de alquila tais como busulfan, improsulfan e piposulfan; aziridinas tais como benzodopa, carboquone, meturedopa, e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenetiofosforamida e trimetilomelamina; acetogeninas; uma camptotecina (incluindo o análogo sintético topotecan); brioestatina; calistatina; CC-1065 (incluindo seus análogos sintéticos de adozelesina, carzelesina e bizelesina); criptoficinas; dolastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB1-TM1); eleutherobina; pancratistatina; uma sarcodictiina, spongistatina; mostardas de nitrogénio, tais como clorambucil, clornafazino, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, hidrocloreto óxido de mecloretamina, melfalano, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosureas tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, e ranimnustina; antibióticos tais como os antibióticos de enediina ( por exemplo, caliqueamicina, especialmente, caliqueamicina gama 11 e caliqueamicina omega 11; dinemicina, incluindo dinemicina A; bifosfonados tais como clodronato; uma esperamicina; bem como cromóforo de neocarzinostatina e cromoproteina relacionada, cromóforos de antibiótico de enediina), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazol-5-oxo-L-norleucina, ADRIAMICINA (doxorubicina), morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolino- doxorubicina e deoxidoxorubicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tais como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, r odorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos tais como metotrexato e 5-fluoruracil (5-FU); análogos de ácido fólico tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactono; anti-adrenais tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; repositor de ácido fólico tais como ácido frolinico, aceglatona; aldofosfamida glicosídeos, ácido aminolevulinico, eniluracil; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamino; demecolcino; diaziquona; elfornitino; acetato de eliptinio; um epotilono; etoglucide; nitrato de gálio, hidroxiuréa; lentinan; lonidainina; maitansinóides tais como maitansina e ansamitocinas; mitoguazone; mitoxantrone; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofilinico; 2-etilhidrazido; procarbazino; PSK™ complexo polissacarideo; razoxano; rhizoxina; sizofiran; espirogermânio, áciod tenuazônico, triaziquone; trichotecenos; uretano; vindesino; dacarbazino; mannomustino; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosideo; taxóides, por exemplo, TAXOL™ (paclitaxel; Bristol-Myers Squibb), ABRAXANE™ (sem Cremofor), formulações de nanoparticulas de albumin engenheirada de paclitaxel, eTAXOTERE™ (docetaxel, doxetaxel; Sanofi- Aventis); cloranmbucil; GEMZAR™ (gemcitabina); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina tais como cisplatina e carboplatina; vinblastina; etoposideo; ifosfamida; mitoxantrono; vincristine; NAVELBINE™ (vinorelbine); novantrono; teniposideo, edatrexato; daunomicina, aminopterina; capecitabina (XELODAπ); ibandronato; CP-11; inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluormetilornitino (DMFO); retinóides tais como ácido retinóico; e sais farmaceuticamente aceitáveis; ácidos e derivados de qualquer um dos acima.
Também estão incluídos na definição de "agente quimioterápico" : (i) os agentes anti-hormonais que agem para regular ou inibir a ação dos hormônios sobre os tumores, como anti-estrogênios e moduladores receptores seletivos (SERMs) incluindo, por exemplo, tamoxifeno (incluindo NOLVADEX ®; citrato de tamoxifeno), droloxifeno raloxifeno, e FARESTON® (citrato de toremifino); (ii) inibidores de aromatase que inibem a enzima aromatase, que regula a produção de estrógeno nas glândulas supra-renais, como, por exemplo, 4 (5)-imidazóis, MEGASE ® (acetato de megestrol); AROMASIN ® (exemestano, Pfizer) formestanie, fadrazole, RIVISOR ® (vorozole), FEMARA ® (letrozol, Novartis), e ARIMIDEX ® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) anti-andrógenos, como a flutamida, nilutamida, (iv) inibidores da proteína quinase, (v) os inibidores da quinase de lipídios; (vi) oligonucleótidos antisensibilidade, particularmente aqueles que inibem a expressão de genes em vias de sinalização envolvidas na proliferação de células aberrantes, como, por exemplo ,PKC-alfa, Rafl e H-Ras; (vii) ribozimas, tais como os inibidores da expressão de VEGF (por exemplo, ANGIOZYME ®) e inibidores da expressão de HER2, (viii) as vacinas como as vacinas de terapia gênica, por exemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, e VAXID®; PROLEUKIN® rlL-2, um inibidor da topoisomerase 1 como LURTOTECANED; ABARELIXü rmRH; (ix) agentes anti-angiogênicos, como o bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); e (x) sais, ácidos e derivativos farmaceuticamente aceitáveis de qualquer uma das opções acima.
O termo “pró-droga” como usado no presente pedido se refere a um precursor ou forma derivada de um composto da invenção que pode ser menos tóxico para células em comparação com o composto ou da droga de origem e é capaz de ser enzimáticamente ou hidroliticamente ativado ou convertido na forma principal mais ativa. As pró-drogas da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, pró-drogas que contém fosfato, pró-drogas que contém tiofosfato, pró- drogas que contém sulfato, pró-drogas que contém peptídeos, pró-drogas que contém D-aminoácido modificados, pró-drogas glicosiladas, pró-drogas que contém beta-lactâmicos, pró-drogas que contém fenóxiacetamida opcionalmente substituído, pró-drogas que contém fenilacetamida opcionalmente substituída, pró-drogas que contém 5-fluorocitosina e outras pró-drogas de 5 fluorouridina que podem ser convertidas na droga citotóxica livre mais ativa. Exemplos de drogas citotóxicas que podem ser derivatizadas para uma forma de pró-droga para uso nesta invenção incluem, mas não estão limitados a, os compostos da invenção e agentes quimioterápicos, como descritos acima.
Um "metabólito" é um produto produzido através do metabolismo do corpo de um especifico composto ou sal do mesmo. Metabólitos de um composto podem ser identificadom através de técnicas de rotina conhecidam na técnica e suas atividades determinadas através de testes como os descritos aqui. Tais produtos podem resultar, por exemplo, a partir da oxidação, redução, a hidrólise, amidação, desaminação, esterificação, deesterification, clivagem enzimática, e semelhantes, do composto administrado. De acordo com isso, a invenção inclui metabolites de compostos da invenção, incluindo compostos produzidos por um processo que compreende contactar um composto da presente invenção com um mamífero, por um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico do mesmo.
Um "lipossomo" é uma pequena vesícula composta de vários tipos de lipídios, fosfolipídios e / ou surfactantes, que é útil para a distribuição de uma droga (como os inibidores de PI3K e de quinase mTOR divulgados aqui e, opcionalmente, um agente quimioterapêutico) para um mamífero. Os componentes dos lipossomos são normalmente organizados em uma formação de duas camadas, semelhante ao arranjo lipídico das membranas biológicas.
O termo "bula" é usado para se referir às instruções normalmente incluídas nos pacotes comerciais de produtos terapêuticos, que contêm informações sobre as indicações, uso, dosagem, administração, contra-indicações e / ou advertências sobre o uso de tais produtos terapêuticos.
O Termo "quiral" se refere a moléculas, que têm a propriedade de não- superimponíbilidade do parceiro de imagem no espelho, enquanto que o Termo "aquiral" refere-se a moléculas, que são sobreponíveis com o parceiro da imagem no espelho.
O termo "estereoisômeros" refere-se a compostos que têm composição química idêntica, mas diferem no que diz respeito ao arranjo dos átomos ou grupos no espaço. "Diastereoisômero" refere-se a um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens de espelho umas das outras. Diastereoisômeros têm propriedades físicas diferentes, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais e reatividade.
Misturas de diasterômeros podem separar sob procedimentos analíticos de alta resolução, tais como eletroforese e cromatografia. "Enantiomers" referem-se a dois estereoisómeros de um composto que são imagens de espelho não- sobreponíveis uma da outra.
Definições estereoquímicas e convenções utilizadas neste documento geralmente seguem S. P. Parker, Ed., McRaw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Os compostos da invenção podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existir em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção incluindo, mas não limitadas a, diastereoisômeros, enanciômeros e atropisomers, bem como suas misturas, como misturas racêmicas, formem parte da presente invenção. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, isto é, eles têm a capacidade de girar o plano da luz plano-polarizada. Ao descrever um composto opticamente ativo, os prefixos D e L, R e S, são usados para denotar a configuração absoluta da molécula sobre seus centros quirais. Os prefixos d e I ou (+) e (-) são empregados para designar o sinal de rotação da luz plano-polarizada pelo composto, com (-) ou 1 significa que o composto é levógiro. Um composto com o prefixo (+) ou d é dextrógiro. Para uma determinada estrutura química, estes estereoisómeros são idênticos, exceto que são imagens espelhadas uma da outra. Um estereoisômero específico pode também ser referido como um enantiômero, e uma mistura de tais isômeros é freqüentemente chamada de uma mistura enantiomérica. Uma mistura 50:50 de enantiômeros é referido como uma mistura racêmica ou racemato.
O termo "tautômero" ou "forma tautomérica" refere-se a isômeros estruturais de energias diferentes, que são convertidas entre si através de uma barreira de baixa energia. Por exemplo, tautômeros de prótons incluem interconversões através da migração de um próton, como isomerizações ceto- enol e imin-enamina.
A frase "sal farmaceuticamente aceitável", como utilizado aqui, refere-se à sais orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis de um composto da invenção. Exemplos de sais incluem, mas não estão limitados a, sais de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodetó, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato "mesilato", etanosulfonato, benzenossulfonato, p- toluenossulfonato e pamoato. Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de outra molécula, como um íon de acetato, um íon succinato ou outro contra-íon. O contra-íon pode ser qualquer fracção orgânica ou inorgânica que estabiliza a carga sobre o composto principal. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável, pode ter mais de um átomo carregado em sua estrutura. Casos em que vários átomos carregados são parte do sal farmaceuticamente aceitável podem ter vários contra-íons. Assim, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e / ou um ou mais contra-íon.
Se o composto da invenção é uma base, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tais como o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfónico, ácido fosfórico e semelhantes, ou com um ácido orgânico, tais como ácido acético, ácido trifluoracético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranosidil, tais como o ácido glicurônico ou ácido galacturônico, um ácido alfa hidroxil, tais como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, como o ácido aspártico e ácido glutâmico, um ácido aromático, como o ácido benzóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como o ácido p- toluenosulfônico ou ácido ethanesulfonic, ou semelhantes.
Se o composto da invenção é um ácido, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, o tratamento do ácido livre, com uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma amina, um hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino-terrosos, ou semelhantes. Exemplos ilustrativos de sais apropriados incluem, mas não estão limitados a, sais orgânicos derivados de aminoácidos, como a glicina , a arginina e amónia, aminas primárias, secundárias e terciárias, e aminas cíclicas, tais como piperidina, morfolina e piperazina, e sais inorgânicos derivados do sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.
A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância ou composição deve ser compatível quimicamente e / ou toxicologicamente com os outros ingredientes compreendendo uma formulação, e / ou o mamífero a ser tratado com a mesma.
Um "solvato" refere-se a uma associação ou complexo de uma ou mais moléculas de solvente e um composto da invenção. Exemplos de solventes que formam solvatos incluem, mas não estão limitados a, água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético e etanolamina.
O Termo "hidratar" refere-se ao complexo, onde a molécula de solvente é água.
O termo "grupo de proteção" refere-se a um substituinte que é comumente empregado para bloquear ou proteger uma determinada funcionalidade ao reagir outros grupos funcionais do composto. Por exemplo, um "grupo amino-protetor" é um substituinte ligado em um grupo amino que bloqueia ou protege a funcionalidade amino no composto. Adequados grupos amino-protetores incluem, trifluoracetil, t-butoxicarbonil (BOC), benziloxicarbonil e 9- fluorenilmetilenoxicarbonil (Fmoc). Para obter uma descrição geral dos grupos de proteção e suas utilizações, veja T. W. Greene, Protective Groups I Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Os termos "compostos desta invenção" e "compostos da presente invenção" e "compostos de fórmula (I) ou uma das fórmulas (la) até (ii)" incluem compostos de fórmula (I) ou uma das fórmulas (la) até (ii) e estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, solvatos, metabólitos derivados de N-óxido e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogas dos mesmos.
O termo "mamífero" inclui, mas não está limitado a, seres humanos, camundongos, ratos, porquinhos da índia, macacos, cães, gatos, cavalos, vacas, porcos e ovelhas.
ANÁLOGOS DE TRIAZINA, PIRIMIDINA e PIRIDINA e SEUS USOS COMO AGENTES TERAPÊUTICOS e TESTES DIAGÓSTICOS
A presente invenção fornece compostos de triazina, pirimidina e piridina, e formulações farmacêuticas dos mesmos, que são úteis como agentes terapêuticos e novos testes diagnósticos. Além disso, esses compostos são potencialmente úteis no tratamento de doenças, condições e / ou distúrbios modulados por quinases de proteínas e quinases de lipídios.
Mais especificamente, a presente invenção fornece compostos de fórmula
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e estereoisómeros, isômeros geométricos, tautômeros, solvatos, metabolites, derivados de N-óxido e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que: Q=N, G = N, U = N (compostos a base de triazina de fórmulas (la) a (Id)); Q = C, G = C, U = N (compostos a base de piridina de fórmula (le)); Q = C, U = C, G = N (compostos a base de piridina de fórmula (le); U = C, G = C, Q = N (compostos a base de piridina de fórmula (le)); Q = CRZ, G = N, U = N (compostos a base de piridina fundidos de fórmulas (If) a (li)); ou Q = CRZ, G = C, U = N (compostos a base de piridina fundidos de fórmulas (If) a (li)); sendo que Rz é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) ciano, (3) halogênio, (4) metila, (5) trifluorometila, (6) sulfonamido, (7) sulfona, (8) fração ligadora (ligadores hidrofóbicos, ligadores hidrofílicos (ligadores peguilados), ligadores foto-cliváveis, ligadores cliváveis pela reação redox), (9) fração ligadora com moléculas TAG ligadas covalentemente (um TAG poderia ser um fluoróforo, biotina, esferas poliméricas diferentes e diferentes grupos reativos), (10) F, Cl, Br, I, -C(Ci-C6-alquil)2NRioRn, -(CRi4Ri5)tNRioRii, -C(Ri4Ri5)nNRi2C(=Y)Rio, -(CRi4Ri5)nNRi2S(0)2Rio> -CH(ORio)Rio> -(CRi4Ri5)nORio, -(CRi4Ri5)nS(0)2Rio, -(CRi4Ri5)nS(0)2NRioRn> -C(=Y)R10, -C(=Y)ORio, -C(=Y)NRioRii, -C(=Y)NRI2OR10, -C(=0)NRI2S(0)2RIO, -C(=0)NR12(CR14Ri5)mNRioRii, -NO2, -NHR12, -NRI2C(=Y)RH, -NR12C(=Y)ORn, -NRi2C(=Y)NRioRii, -NRI2S(0)2RIO, "NR12SO2NR10R11, -S(0)2RIO, -S(0)2NR-ioRii, -SC(=Y)Rio, -SC(=Y)ORio, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3- C-12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, Cβ-C2o arila, e C1-C20 heteroarila; ou C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila, ou C-1-C20 heteroarila; onde a referida alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -CN, CF3, -NO2, oxo, - C(=Y)Rio, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10Rn, -(CR14Ri5)nNR10Rii, (CRi4Ri5)nC(-Y)NRioRii, -(CRi4Ri5)nC(-Y)ORiθ, (CRi4Ri5)nNRi2Sθ2Rio> (CRi4Ri5)nORio, -(CRi4R-i5)nRio, -(CRuR-tsJnSC^Rio, -NR-ioRn, -NRi2C(=Y)R-io> - NRI2C(=Y)ORII, -NR12C(=Y)NR10RII, -NRI2S02RIO, =NR12, OR-io, -OC(=Y)R10, - OC(=Y)ORio, -OC(=Y)NRioRii, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR1i), - OP(ORio)(ORn), SR™, -S(O)R10, -S(0)2Rio, -S(O)2NR10Rn, -S(O)(OR10), - S(0)2(ORIO), -SC(=Y)R10J -SC(=Y)ORIO, -SC(=Y)NRi0Rn, CrC12 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C12 carbociclila opcionalmente substituída, C2-C20 heterociclila opcionalmente substituída, C6-C20 arila opcionalmente substituída, e C1-C20 heteroarila opcionalmente substituída; X é CRX ou O, S, NRy, sendo que Rx e Ry são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: (1) hidrogénio, (2) ciano, (3) halogênio, (4) metila, (5) trifluorometila, (6) sulfonamido, (7) sulfona, (8) fração ligadora (ligadores hidrofóbicos, hidrofílicos, foto-cliváveis, ligadores cliváveis pela reação redox), (9) fração ligadora com moléculas TAG ligadas covalentemente (um TAG poderia ser um fluoróforo, biotina, esferas poliméricas diferentes e diferentes grupos reativos); a fração ligadora sendo selecionada a partir do grupo consistindo em: C1-C20 alquila opcionalmente substituída, C-1-C20 alquila halo-substituída opcionalmente substituída, C1-C20 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C20 alcóxi halo-substituído opcionalmente substituído, C1-C20 alquila peguilada opcionalmente substituída; A molécula tag sendo selecionada a partir do grupo consistindo em: moléculas de corante, corante de fluoróforos (por exemplo bodipy, ou derivados de rodamina), biotina, uma resina polimérica ou um grupo reativo (por exemplo, acrilamida, iodoacetamida, fluoroacetamida, cloroacetamida, bromoacetamida, grupos químicos foto-reativos, oxirano carboxamida, grupos químicos reativos à reação redox); Rsx, Ray, R3Z e Rsp são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: hidrogênio, F, Cl, Br, I, -C(Ci-C6 alquil)2NRi0Rii, -(CRi4Ri5)tNRioRn, - C(Ri4Ri5)nNRi2C(=Y)Rio, -(CRi4Ri5)nNR-i2S(0)2Rio> -CH(ORio)Rio, (CRi4Ri5)nORio, -(CRi4Ri5)nS(0)2Rio, -(CRi4Ri5)nS(0)2NRioRn, -C(=Y)Rio, - C(=Y)ORio, -C(=Y)NR10Rii, -C(=Y)NR12OR10, -C(=0)NRI2S(0)2RIO, - C(=0)NR12(CR14Ri5)mNRioRii, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)Rn, -NR12C(=Y)ORn, - NRi2C(=Y)NRioRii, -NRI2S(0)2RIO, -NR12SO2NR-10R11, -S(0)2RIO, -S(0)2NRioRn, -SC(=Y)Rio, -SC(=Y)ORio, Ci-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C8-Ci2 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila, e C-i-C20 heteroarila; ou onde a C3- Ci2 carbociclila, C2-C2o heterociclila, C6-C2o arila, ou CrC2o heteroarila é substituída nos átomos de carbono vizinhos da morfolina e forma uma a morfolinila bicíclica fundida ; onde a referida alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, aril e heteroaril são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -CN, CF3, -NO2, oxo, - C(=Y)R10, -C(=Y)ORio, -C(=Y)NR10R11, -(CR14Ri5)nNRi0Rii, (CRi4Ri5)nC(=Y)NRioRii, -(CR-i4Ri5)nC(=Y)ORio, (CRi4Ri5)nNRi2S02Rio, (CRi4Ri5)nORio, -(CRi4R-i5)nR-io> -(CRi4Ri5)nS02Rio, -NRioRn> -NR-|2C(=Y)R-io, - NR12C(=Y)ORH, -NR12C(=Y)NR10RII, -NRI2SO2R10, =NRI2, OR10, -OC(=Y)Ri0, - OC(=Y)ORio, -OC(=Y)NR10Rii, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(ORi0)(ORn), - OP(ORioXORn), SR10, -S(O)R10, -S(O)2RI0, -S(O)2NR10Rn, -S(O)(ORi0), - S(O)2(OR10), -SC(=Y)RIO, -SC(=Y)ORIO, -SC(=Y)NR10RH, CI-C12 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C8-C12 carbociclila opcionalmente substituída, C2-C2o heterociclila opcionalmente substituída, C6-C2o arila opcionalmente substituída, e CrC20 heteroarila opcionalmente substituída; R-i é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) H, F, Cl, Br, I, (2) ciano, (3) nitro, (4) halogênio, (5) alquila substituída e não substituída, (6) alquenila substituída ou não substituída, (7) alquinila substituída e não substituída, (8) arila substituída e não substituída, (9) heteroarila substituída e não substituída, (10) heterociclila substituída e não substituída, (11) cicloalquila substituída e não substituída, (12) -C(Ci-C6 alquil)2NRi0Rn, - (CRi4Ri5)tNRioRii, -C(Ri4Ri5)nNRi2C(=Y)Rio, -(CRi4Ri5)nNR-i2S(0)2Rio> CH(OR-io)Rio> -(CRi4Ri5)nORio, -(CRi4Ri5)nS(0)2Rio, -(CRi4Ri5)nS(0)2NRioRn, - C(=Y)R10, -C(=Y)ORio, -C(=Y)NR10Rii, -C(=Y)NR12ORi0, -C(=0)NR12S(0)2Rio, -C(=0)NRi2(CRi4Ri5)mNRioRii, -NO2, -NHR12, -NRI2C(=Y)RH, -NRi2C(=Y)ORn, -NRI2C(=Y)NR-IORII, -NRI2S(0)2RIO, -NRI2S02NRIORH, -S(0)2R-IO, -S(0)2NRIORH, -SC(=Y)RIO, -SC(=Y)ORio, C-|-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C8-C-|2 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C8-C2Q arila ou Ci-C2o heteroarila; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) ciano, (3) nitro, (4) halogênio, (5) alquila substituída e não substituída, (6) alquenila substituída ou não substituída, (7) alquinila substituída e não substituída, (8) arila substituída e não substituída, (9) heteroarila substituída e não substituída, (10) heterociclila substituída e não substituída, (11) cicloalquila substituída e não substituída, (12) -COR2a, (13) -CO2R2a, (14) - CONR2aR2b, (15) -NR2aR2b, (16) -NR2aCOR2b, (17) -NR2aSO2R2b, (18) -OCOR2a, (19) -OR2a, (20) -SR2a, (21) -SOR2a, (22) -SO2R2a, e (23) -SO2NR2aR2b, (24) fração ligadora (ligadores hidrofóbicos, ligadores hidrofílicos, ligadores foto- cliváveis, ligadores cliváveis pela reação redox), (25) fração ligadora com moléculas TAG ligadas covalentemente (um TAG poderia ser um fluoróforo, biotin, esferas poliméricas diferentes e diferentes grupos reativos); sendo que R2a e R2b são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio, (b) alquila substituída e não substituída, (c) arila substituída ou não substituída, (d) heteroarila substituída ou não substituída, (e) heterociclila substituída ou não substituída, e (f) cicloalquila substituída ou não substituída, sendo que Rw, Rn e RI2 são independentemente H, Ci-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-Ci2 carbociclila, C2.C2o heterociclila, C8-C20 arila, ou CrC2o heteroarila, ou R10, Rn junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados opcionalmente formam um C3-C2o anel heterocíclico opcionalmente contendo um ou mais átomos de anel adicionais selecionados a partir de N, O ou S, sendo que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de oxo, CF3, F, Cl, Br, I, Ci-C-|2 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-Ci2 carbociclila, C2-C2o heterociclila, C8-C2o aril e Ci-C2o heteroarila; sendo que R14 e R15 são independentemente selecionados a partir de H, Ci-Ci2 alquila, ou -(CH2)n-arila, ou Ru e R15 junto com os átomos aos quais eles são ligados formam um C3-Ci2 anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado sendo que Y é O, S, ou NRI2; m é 0,1,2, 3, 4, 5 ou 6; n é 1,2, 3, 4, 5, ou 6; and t é 2, 3, 4, 5 ou 6. De preferência, X é O (o anel contendo X sendo morfolina) e/ou R3x, Ray, R3Z, Rsp são independentemente selecionados a partir das estruturas:
Figure img0004
onde a linha ondulada indica a ligação à posição 4 do anel núcleo (anel de triazina ou pirimidina ou piridina).
Em outro aspecto da invenção, R-i é heterociclila substituída ou não substituída, ou -O-heterociclila substituída ou não substituída. Em outro aspecto, Ri é morfolinila substituída ou não substituída; mais particularmente, Ri é morfolinila ligada a N não substituída .
Em outro aspecto, Ri compreende heterociclila substituída ou não substituída alquila, ou heteroarilalquila substituída e não substituída .
Em outro aspecto, Ri é tetrahidropirano substituído e não substituído ou tetrahidropiraniloxi substituído e não substituído. Mais particularmente, Ri é 4- tetrahidropiraniloxi não substituído.
Em outro aspecto, Ri compreende tetrahidropirano substituído e não substituído. Em um aspecto mais particular, tetrahidropirano compreende 4- tetrahidropiraniloxi.
Em outro aspecto, Ri é tetrahidrofurano substituído e não substituído ou tetrahidrofuraniloxi substituído e não substituído. Mais particularmente, Ri é 3- tetrahidrofuraniloxi não substituído.
Em outro aspecto, Ri é fenila, sendo que fenila é substituída e não substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de N-metilcarboxamida, isopropilsulfonilamino, metilsulfonila, 2-hidroxi-2-metilpropanamida, 2- hidroxipropanamida, 2-metoxiacetamida, (propan-2-ol)sulfonila, 2-amino-2- metilpropanamida, 2-aminoacetamida, 2-hidroxiacetamida, metilsulfonilamino, 2- (dimetilamino)acetamida, amino, acetilamino, carboxamida, (4- metilsulfonilpiperazino)-1-metila, (4-metilpiperazino)-1-metila, hidroximetila, e metoxi.
Em certas modalidades, Ri é piridila, tiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, ou pirimidila, cujo grupo heterocicila é substituído e não substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de N-metilcarboxamida, isopropilsulfonilamino, metilsulfonila, 2-hidroxi-2-metilpropanamida, 2-hidroxipropanamida, 2- metoxiacetamida, (propan-2-ol)sulfonila, 2-amino-2-metilpropanamida, 2- aminoacetamida, 2-hidroxiacetamida, metilsulfonilamino, 2- (dimetilamino)acetamida, amino, acetilamino, carboxamida, (4- metilsulfonilpiperazino)-1-metila, (4-metilpiperazino)-1-metila, hidroximetila, e metoxi.
Em outro aspecto da invenção, R2 é heterociclila substituída ou não substituída, ou -O-heterociclila substituída ou não substituída .
Em outro aspecto, R2 compreende heterociclilalquila substituída ou não substituída, ou heteroarilalquila substituída e não substituída.
Em outro aspecto R2 é um grupo heteroarila monocíclico selecionado a partir de piridila, isoxazolila, imidazolila, pirazolila, pirrolila, tiazolila, piridazinila, 5 pirimidinila, pirazinila, oxazolila, furanila, tienila, triazolila, tetrazolila, onde o grupo heteroarila monocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -CN, -NR10Rn, -ORio> -C(0)Rio, - NRioC(0)Rn, -N(C(O)Rn)2, -NRi0C(O)NR10Rii, -C(=O)OR10, -C(=O)NRi0Rn, C1- C12 alquil e (C1-C12 alquil)-ORio;
Em uma modalidade particular, R2 é selecionado a partir das estruturas:
Figure img0005
onde a linha ondulada indica a ligação à position 4 do anel núcleo (anel de triazina ou pirimidina ou piridina), e onde o grupo heteroarila monocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -NR10Rn, -ORio> -C(0)Rio, - NR10C(O)Rn, -N(C(O)RH)2, -NR10C(O)NR10Rn, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10Rn, e C-1-C12 alquila.
Em certas modalidades, R2 é selecionado a partir das estruturas:
Figure img0006
onde a linha ondulada indica a ligação à posição 4- do anel núcleo (anel de triazina ou pirimidina ou piridina), e onde o grupo heteroarila monocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -NR10R11, -OR10, -C(O)Rw, - NRi0C(O)Rn, -N(C(O)RII)2, -NRI0C(O)NR10RH, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10RH, e Ci-C12 alquila.
Em certas modalidades, R2 é um grupo heteroarila monocíclico ou bicíclico selecionado a partir das seguintes estruturas:
Figure img0007
Figure img0008
Figure img0009
onde a linha ondulada indica o sítio de ligação,
Em certas modalidades, o grupo heteroarila monocíclico ou bicíclico é substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de F, -NH2, -NHCH3, - N(CH3)2, -OH, -OCH3, -C(O)CH3, -NHC(O)CH3, -N(C(O)CH3)2I -NHC(O)NH2I - CO2H, -CHO, -CH2OH, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH2I e -CH3.
Um aspecto da invenção fornece compostos tendo fórmula geral (la):
Figure img0010
e estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, solvatos, metabólitos, N-óxido derivatives e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que X, R3X, R3y, R3Z, R3P- Ri θ R2 são como definido acima para a fórmula (I). As preferências, aspectos particulares e modalidades definidos acima para X, R3X, R3y, R3Z, R3P. R-I e R2 na fórmula (I) se aplicam àqueles substituíntes na fórmula (la).
Outro aspecto da invenção fornece um composto tendo fórmula geral (lb):
Figure img0011
e estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, solvatos, metabólitos, N-oxid derivatives e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que R3x, R3y, R3Z, R3P e R2 são como definidos acima para a fórmula (I), R4X, Ríy, R4Z e R4p são independentemente uns dos outros e selecionados a partir do grupo consistindo em: F, Cl, Br, I, -C(C-i-Cθ alquil)2NRi0Rii, -(CRi4R-i5)tNRioRii> C(Ri4Ri5)nNR-|2C(=Y)Rio, -(CRi4Ri5)nNRi2S(0)2Rio, -CH(ORio)Rio> (CRi4Ris)nORio, -(CRi4R-i5)nS(0)2Rio, -(CRi4Ri5)nS(0)2NRioRn, -C(=Y)R-io, - C(=Y)ORio, -C(=Y)NRioRii, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2RI0, C(=0)NR12(CRi4Ri5)mNRioRii, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)Rn, -NRI2C(=Y)ORH, - NR-|2C(=Y)NR-IORII, -NRI2S(0)2RIO, -NRI2S02NRIORH, -S(0)2RIO, -S(0)2NRIORH> -SC(=Y)RIO, -SC(=Y)OR10, CrCi2 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C8-C-i2 carbociclila, C2-C2o heterociclila, C6-C20 arila, e Ci-C2o heteroarila; ou onde a C3- Ci2 carbociclila, C2-C2o heterociclila, C8-C20 arila, ou Ci-C2o heteroarila é substituída nos átomos de carbono vizinhos de morfolina e forma uma morfolinila bicíclica fundida ; onde a referida alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -CN, CF8, -NO2, oxo, - C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10Rii, -CR14R1s)nNR10Rii, -(CRi4Ri5)nC(=Y)NRioRii, -(CR-i4Ri5)nC(=Y)ORio, (CRi4Ris)nNRi2S02Rio, -CRi4Ri5)nORio, -(CRi4Ri5)nRio> -(CRi4Ri5)nS02Rio, -NR-ioRn, -NR-I2C(=Y)RIO, -RI2C(=Y)ORII, -NRI2C(=Y)NR-IORII, -NRI2S02RIO, =NRI2, ORio> -OC(=Y)Rio, -C(=Y)ORio, -OC(=Y)NR10Rii, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(ORio)(OR11), - OP(ORioXORii), SRio, -S(0)Rio, -S(O)2R10, -S(O)2NR10Rn, -S(O)(ORi0), - S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -C(=Y)ORIO, -SC(=Y)NRIORII, C1-C12 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-Ci2 carbociclila opcionalmente substituída, C2-C2o heterociclila opcionalmente substituída, C8-C2o arila opcionalmente substituída, e Ci-C20 heteroarila opcionalmente substituída; sendo que Rw, Rn e RI2 são independentemente H, Ci-Ci2 alquila, C2-C8 alquenila, C2.C8 alquinila, C8-C-|2 carbociclila, C2_C2o heterociclila, C8-C20 arila, ou C-i-C2o hetero-arila, ou R-io, Rn junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados opcionalmente formam um C3-C2o anel heterocíclico opcionalmente contendo um ou mais átomos de anel adicionais selecionados a partir de N, O ou S, sendo que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de oxo, (CH2)mORi0, (CH2)mNRioRii. CF3, F, Cl, Br, I, SO2R10, C(=O)RI0, NR12C(=Y)RH, C(=Y)NR10Rn, CrCi2 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-Ci2 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C8-C2o arila e Ci-C20 heteroarila; sendo que R14 e R-i5 são independentemente selecionados a partir de H, Ci-Ci2 alquila, ou -(CH2)n-arila, ou Ru e Ris junto com os átomos aos quais eles são ligados formam um C3-C12 anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado sendo que Y é O, S, ou NR12; m é 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6; n é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 e t é 2, 3, 4, 5 ou 6.
As preferências, aspectos particulares e modalidades definidos acima para R3x, R3y, R3ZJ R3p- Ri e Rz na fórmula (I) se aplicam àqueles substituintes na fórmula (lb).
Outro aspecto da invenção fornece um composto tendo fórmula geral (lc):
Figure img0012
e estereoisómeros, isômeros geométricos, tautômeros, solvatos, metabólitos, N-óxido derivatives e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que R3x, R3y> R3Z, R3P e R2 são como definido acima para a fórmula (I), Ya é O, S, NH, ou uma ligação direta, R’i é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) H, F, Cl, Br, I, (2) ciano, (3) nitro, (4) halogênio, (5) alquila substituída e não substituída, (6) alquenila substituída ou não substituída, (7) alquinila substituída e não substituída, (8) arila substituída e não substituída, (9) heteroarila substituída e não substituída, (10) heterociclila substituída e não substituída, (11) cicloalquila substituída e não substituída, (12) -C(Ci-C6 alquil)2NRioRn, - (CR14Ri5)tNRioRn, -C(Ri4Ri5)nNRi2C(=Y)Rio, -(CRi4Ri5)nNRi2S(0)2R-io, CH(OR-io)Rio, -(CRuRi5)nORio> _(CRi4Ri5)nS(0)2Rio, -(CRi4R15)nS(0)2NRioRn, - C(=Y)Rio, -C(=Y)ORio, -C(=Y)NR10Rii, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2Ri0, -C(=0)NRi2(CRi4Ri5)mNRioRii, -NO2, -NHR12, -NRi2C(=Y)Rn, -NRI2C(=Y)ORH, -NRI2C(=Y)NRIORII, -NRI2S(0)2RIO, -NRI2S02NRIORH, ~S(0)2RIO, "S(0)2NRIORII, -SC(=Y)RIO, -SC(=Y)ORio, C-|-Ci2 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C-|2 carbociclila, C2-C2o heterociclila, C6-C20 arila ou C-i-C2o heteroarila, (13) fração ligadora (ligadores hidrofóbicos, ligadores hidrofílicos, ligadores foto-cliváveis, ligadores cliváveis pela reação redox), (14) fração ligadora com moléculas TAG ligadas covalentemente (um TAG poderia ser um fluoróforo, biotin, esferas poliméricas diferentes e diferentes grupos reativos) sendo que R10, Rn, R12, Ru, R15, Y, m, n e t são como definidos acima para a fórmula (I).
As preferências, aspectos particulares e modalidades definidos acima para Rsx, R3y, R3Z, R3P ® R2 na fórmula (I) se aplicam àqueles substituíntes na fórmula (lc).
Em outro aspecto da invenção R’i é heterociclila substituída ou não substituída , ou -O-heterociclila substituída ou não substituída. Em outro aspecto, R’i é morfolinila substituída ou não substituída; mais particularmente, R’i é morfolinila ligada a N não substituída ; mais particularmente, X é uma ligação direta. Em outra modalidade mais particular, Ri é 4-tetrahidropiranila; mais particularmente, X é O. Em outra modalidade, Ri é 3-tetrahidrofuranila; mais particularmente, X é O.
Em outro aspecto da mesma, R’i compreende heterociclilalquila substituída ou não substituída, ou heteroarilalquila substituída e não substituída .
Em outro aspecto, R’-i é tetrahidropirano substituído e não substituído ou tetrahidropiraniloxi substituído e não substituído. Mais particularmente, R’i é 4- tetrahidropiraniloxi não substituído .
Em outro aspecto da mesma, R’i compreende tetrahidropirano substituído e não substituído. Em um aspecto mais particular, tetrahidropirano compreende 4- tetrahidropiraniloxi.
Em outro aspecto, R’i é tetrahidrofurano substituído e não substituído ou tetrahidrofuraniloxi substituído e não substituído. Mais particularmente, R’i é 3- tetrahidrofuraniloxi não substituído .
Em outro aspecto, R’i é fenila, sendo que fenil é substituída e não substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de N-metilcarboxamida, isopropilsulfonilamino, metilsulfonila, 2-hidroxi-2-metilpropanamida, 2- hidroxipropanamida, 2-metoxiacetamida, (propan-2-ol)sulfonila, 2-amino-2- metilpropanamida, 2-aminoacetamida, 2-hidroxiacetamida, metilsulfonilamino, 2- (dimetilamino)acetamida, amino, acetilamino, carboxamida, (4- metilsulfonilpiperazino)-1-metila, (4-metilpiperazino)-1 -metila, hidroximetila, e metoxi.
Em certas modalidades, R’i é piridila, tiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, ou pirimidila, tal grupo heterocicila é substituído e não substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de N-metilcarboxamida, isopropilsulfonilamino, metilsulfonila, 2-hidroxi-2-metilpropanamida, 2-hidroxipropanamida, 2- metoxiacetamida, (propan-2-ol)sulfonil, 2-amino-2-metilpropanamida, 2- aminoacetamida, 2-hidroxiacetamida, metilsulfonilamino, 2- (dimetilamino)acetamida, amino, acetilamino, carboxamida, (4- metilsulfonilpiperazino)-1-metila, (4-metilpiperazino)-1-metila, hidroximetila, e metoxi.
Em outra modalidade, R’i é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) morfolinila substituída ou não substituída , (2) tetrahidropiranila substituída ou não substituída, e (3) tetrahidrofuranila substituída e não substituída.
Em uma modalidade mais particular da mesma, R’i é morfolinila ligada a N. Em outra modalidade mais particular, R’i é 4-tetrahidropiranila. Em outra modalidade, R’i é 3-tetrahidrofuranila.
Outro aspecto da invenção fornece um composto tendo fórmula geral (Id):
Figure img0013
e estereoisómeros, isômeros geométricos, tautômeros, solvatos, metabolites, N-óxido e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que R3x, R3y» R3Z, R3P θ Ri são como definido acima para a fórmula (I), W é CRW ou N, sendo que Rw é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) ciano, (3) halogênio, (4) metila, (5) trifluorometila, (6) sulfonamida; Rsé selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, e (2) halogênio, Re é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) ciano, (3) nitro, (4) halogênio, (5) alquila substituída e não substituída, (6) alquenila substituída e não substituída, (7) alquinila substituída e não substituída, (8) arila substituída e não substituída, (9) heteroarila substituída e não substituída, (10) heterociclila substituída e não substituída, (11) cicloalquila substituída e não substituída, (12) -COR3a, (13) -NR3aR3b, (14) - NR3aCOR3b, (15) -NR3aSO2R3b, (16) -OR3a, (17) -SR3a, (18) -SOR3a, (19) - SO2R3a> θ (20) — Sθ2NR3aR3b, sendo que Rsa, e R3b são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: (a) hidrogênio, (b) alquila substituída e não substituída, (c) arila substituída e não substituída, (d) heteroarila substituída e não substituída, (e) heterociclila substituída e não substituída, e (f) cicloalquila substituída e não substituída, e R7 é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) alquila substituída e não substituída, e (3) cicloalquila substituída e não substituída, (4) metila, (5) etila, (6) trifluorometila, (7) sulfonamida, (8) acetato, (9) fração ligadora (ligadores hidrofóbicos, ligadores hidrofílicos, ligadores foto-cliváveis, ligadores cliváveis pela reação redox), (10) fração ligadora com moléculas TAG ligadas covalentemente (um TAG poderia ser um fluoróforo, biotina, esferas poliméricas diferentes e diferentes grupos reativos).
As preferências, aspectos particulares e modalidades indicados acima para R3x, Rsy> Rsz, Rsp- β RÍ na fórmula (I) se aplicam àqueles substituíntes na fórmula (Id). Em uma modalidade mais particular, W é CH.
Em outra modalidade, W é N. Em uma modalidade mais particular da mesma, Re é =0. Em outra modalidade, R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) ciano, (2) nitro, (3) halogênio, (4) hidroxila, (5) amino, e (6) trifluorometila.
Em outra modalidade, R6 é trifluorometil. Em outra modalidade, Re é ciano. Outro aspecto da invenção fornece um composto tendo fórmula geral (le):
Figure img0014
e estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, solvatos, metabólitos, derivados de N-óxido e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que Q = C, G = C, U = N; Q = C, U = C, G = N; or U = C, G = C, Q = N; X, R3XJ Rsy, R3Z, Rsp θ R2 são como definido acima para a fórmula (I), Ya é O, S, NH, ou uma ligação direta, R’i é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) H, F, Cl, Br, I, (2) ciano, (3) nitro, (4) halogênio, (5) alquila substituída e não substituída, (6) alquenila substituída ou não substituída, (7) alquinila substituída e não substituída, (8) arila substituída e não substituída, (9) heteroarila substituída e não substituída, (10) heterociclila substituída e não substituída, (11) cicloalquila substituída e não substituída, (12) -C(Ci-Ce alquil)2NR-ioRn, - (CRi4Ri5)tNRioRii, -C(Ri4Ri5)nNRi2C(=Y)Rio, -(CRi4Ri5)nNRi2S(O)2Rw, CH(ORio)Rio> -(CRi4Ri5)nORio, -(CR-i4Ri5)nS(0)2Rio, -(CRi4Ri5)nS(0)2NRioRn, - C(=Y)Rio, -C(=Y)ORio, -C(=Y)NRioRii, -C(=Y)NR12ORI0, -C(=0)NR12S(0)2Rio, -C(=0)NR12(CR14Ri5)mNRioRii, -NO2, -NHRI2, -NR12C(=Y)Rn, -NRi2C(=Y)ORn, -NRi2C(=Y)NRioRii, -NRI2S(0)2RIO, -NR12SO2NR10R11, -S(0)2RIO, -S(0)2NR-ioRii> -SC(=Y)R10, -SC(=Y)ORio, C-1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila ou C-1-C20 heteroarila, (13) fração ligadora (ligadores hidrofóbicos, ligadores hidrofílicos, ligadores foto-cliváveis, ligadores cliváveis pela reação redox), (14) fração ligadora com moléculas TAG ligadas covalentemente (um TAG poderia ser um fluoróforo, biotina, esferas poliméricas diferentes e diferentes grupos reativos) sendo que R10, Rn, R12, R14, R15, Y, m, n e t são como definido acima para a fórmula (I).
As preferências, aspectos particulares e modalidades definidos acima para X, R3X, Ray, R3Z, Rsp e R2 na fórmula (I) se aplicam àqueles substituíntes na fórmula (le).
Em outro aspecto da invenção R’i é heterociclila substituída ou não substituída, ou -O-heterociclila substituída ou não substituída. Em outro aspecto, R’i é morfolinila substituída ou não substituída; mais particularmente, R’i é morfolinila ligada a N não substituída; mais particular ainda, X é uma ligação direta. Em outra modalidade mais particular, Ri é 4-tetrahidropiranila; mais particularmente, X é O. Em outra modalidade, Ri é 3-tetrahidrofuranila; mais particularmente, X é O.
Em outro aspecto da mesma, R’-i compreende heterociclila substituída ou não substituída alquila, ou heteroarilalquila substituída e não substituída .
Em outro aspecto, R’i é tetrahidropirano substituído e não substituído ou tetrahidropiraniloxi substituído e não substituído. Mais particularmente, R’i é 4- tetrahidropiraniloxi não substituído.
Em outro aspecto da mesma, R’i compreende tetrahidropirano substituído e não substituído. Em um aspecto mais particular, tetrahidropirano compreende 4- tetrahidropiraniloxi.
Em outro aspecto, R’i é tetrahidrofurano substituído e não substituído ou tetrahidrofuranilóxi substituído e não substituído. Mais particularmente, R’i é 3- tetrahidrofuraniloxi não substituído .
Em outro aspecto, R’-, é fenila, sendo que fenila é substituída e não substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de N-metilcarboxamida, isopropilsulfonilamino, metilsulfonil, 2-hidroxi-2-metilpropanamida, 2- hidroxipropanamida, 2-metoxiacetamida, (propan-2-ol)sulfonil, 2-amino-2- metilpropanamida, 2-aminoacetamida, 2-hidroxiacetamida, metilsulfonilamino, 2- (dimetilamino)acetamida, amino, acetilamino, carboxamida, (4- metilsulfonilpiperazino)-1-metila, (4-metilpiperazino)-1-metila, hidroximetila, e metoxi.
Em certas modalidades, R’i é piridila, tiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, ou pirimidila, cujo grupo heterocicila é substituída e não substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de N-metilcarboxamida, isopropilsulfonilamino, metilsulfonila, 2-hidroxi-2-metilpropanamida, 2-hidroxipropanamida, 2- metoxiacetamida, (propan-2-ol)sulfonila, 2-amino-2-metilpropanamida, 2- aminoacetamida, 2-hidroxiacetamida, metilsulfonilamino, 2- (dimetilamino)acetamida, amino, acetilamino, carboxamida, (4- metilsulfonilpiperazino)-1-metila, (4-metilpiperazino)-1-metila, hidroximetila, e metoxi.
Em outra modalidade, R’i é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) morfolinila substituída ou não substituída, (2) tetrahidropiranila substituída ou não substituída, e (3) tetrahidrofuranila substituída e não substituída.
Em uma modalidade mais particular da mesma, R’-j é morfolinila ligada a N. Em outra modalidade mais particular, R’i é 4-tetrahidropiranila. Em outra modalidade, R’i é 3-tetrahidrofuranila.
Outro aspecto da invenção fornece compostos tendo uma das fórnulas gerais (If) e (lg):
Figure img0015
e estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, solvatos, metabólitos, N-óxido derivatives e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que G é N ou G é C, X, Rsx, Rsy, Rsz, Rsp θ R2 são como definido acima para a fórmula (I), Yb é O, S ou SO2, Z é N ou CRq, sendo que Rq é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) fração ligadora (ligadores hidrofóbicos, ligadores hidrofílicos, ligadores foto-cliváveis, ligadores cliváveis pela reação redox), (2) fração ligadora com moléculas TAG ligadas covalentemente (um TAG poderia ser um fluoróforo, biotina, esferas poliméricas diferentes e diferentes grupos reativos), R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) H, F, Cl, Br, I, (2) ciano, (3) nitro, (4) halogênio, (5) alquila substituída e não substituída, (6) alquenila substituída ou não substituída, (7) alquinila substituída e não substituída, (8) arila substituída e não substituída, (9) heteroarila substituída e não substituída, (10) heterociclila substituída e não substituída, (11) cicloalquila substituída e não substituída, (12) -C(Ci-C6 alquil^NR-toRn, - (CRi4R-i5)tNRioRii, -C(Ri4Ri5)nNRi2C(=Y)R-io, -(CRi4Ris)nNRi2S(0)2Rio> CH(ORio)Rio, -(CRi4Ri5)nORio, -(CRi4R-i5)nS(0)2Rio, -(CRi4Ri5)nS(0)2NRioRn, - C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10Rii, -C(=Y)NR12ORI0, -C(=0)NRI2S(0)2RIO, -C(=0)NR12(CRi4Ri5)mNRioRii, -NO2, -NHR12, -NRI2C(=Y)RH, -NR12C(=Y)ORn, -NR-I2C(=Y)NRIORII, -NRI2S(0)2RIO, -NR12SO2NR10R11, -S(0)2RIO, -S(0)2NR-ioRii> -SC(=Y)Rio, -SC(=Y)ORio, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 carbociclila, C2-C2o heterociclila, Ce-C2o arila ou C1-C20 heteroarila, (13) fração ligadora (ligadores hidrofóbicos, ligadores hidrofílicos, ligadores foto-cliváveis, ligadores cliváveis pela reação redox), (14) fração ligadora com moléculas TAG ligadas covalentemente (um TAG poderia ser um fluoróforo, biotina, esferas poliméricas diferentes e diferentes grupos reativos), sendo que , Rn e R-12 são independentemente H, C1-C-12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila, ou C1-C20 heteroarila, R-io é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) hidrogênio, (2) ciano, (3) nitro, (4) halogênio, (5) alquila substituída e não substituída, (6) alquenila substituída ou não substituída, (7) alquinila substituída e não substituída, (8) arila substituída e não substituída, (9) heteroarila substituída e não substituída, (10) heterociclila substituída e não substituída, (11) cicloalquila substituída e não substituída, (12) -COR2a, (13) -CO2R2a> (14) - CONR2aR2b, (15) -NR2aR2b, (16) -NR2aCOR2b, (17) -NR2aSO2R2b, (18) -OCOR2a, (19) -OR2a, (20) -SR2a, (21) -SOR2a, (22) -SO2R2a, e (23) -SO2NR2aR2b, (24) fração ligadora (ligadores hidrofóbicos, ligadores hidrofílicos, ligadores foto- cliváveis, ligadores cliváveis pela reação redox), (25) fração ligadora com moléculas TAG ligadas covalentemente (um TAG poderia ser um fluoróforo, biotin, esferas poliméricas diferentes e diferentes grupos reativos); sendo que R2a e R2b são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (a) hidrogênio, (b) alquila substituída e não substituída, (c) arila substituída ou não substituída, (d) heteroarila substituída ou não substituída, (e) heterociclila substituída ou não substituída, e (f) cicloalquila substituída ou não substituída, ou R-io, Rn junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados opcionalmente formam um C3-C20 anel heterocíclico opcionalmente contendo um ou mais átomos de anel adicionais selecionados a partir de N, O ou S, sendo que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de oxo, CF3, F, Cl, Br, I, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila e C1-C20 heteroarila; sendo que R14 θ R15 são independentemente selecionados a partir de H, C-1-C12 alquila, ou -(CH2)n-arila, ou Ru e Ris junto com os átomos aos quais eles são ligados formam um C3-C12 anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado sendo que Y é O, S, ou NR12; m é 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6; n é 1,2, 3, 4, 5, ou 6; e t é 2, 3, 4, 5 ou 6.
As preferências, aspectos particulares e modalidades definidos acima para X, R3X, R3y, R3Z! R3P ® R2 na fórmula (I) se aplicam àqueles substituintes nas fórmulas (If) e (lg).
No aspeto particular da invenção, Rg é heterociclila substituída ou não substituída, ou -O-heterociclila substituída ou não substituída. Em outro aspecto, Rs é morfolinila substituída ou não substituída; mais particularmente, Rg é morfolinila ligada a N não substituída.
Em outro aspecto, R8 compreende heterociclila substituída ou não substituída alquila, ou heteroarilalquila substituída e não substituída .
Em outro aspecto, R8 é tetrahidropirano substituído e não substituído ou tetrahidropiraniloxi substituído e não substituído. Mais particularmente, R8 é 4- tetrahidropiraniloxi não substituído.
Em outro aspecto da mesma, R8 compreende tetrahidropirano substituído e não substituído. Em um aspecto mais particular, tetrahidropirano compreende 4- tetrahidropiraniloxi.
Em outro aspecto, R8 é tetrahidrofurano substituído e não substituído ou tetrahidrofuraniloxi substituído e não substituído. Mais particularmente, R8 é 3- tetrahidrofuraniloxi não substituído.
Em outro aspecto, R8 é fenila opcionalmente substituída, sendo que fenila é substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de N-metilcarboxamida, isopropilsulfonilamino, metilsulfonila, 2-hidroxi-2-metilpropanamida, 2- hidroxipropanamida, 2-metoxiacetamida, (propan-2-ol)sulfonila, 2-amino-2- metilpropanamida, 2-aminoacetamida, 2-hidroxiacetamida, metilsulfonilamino, 2- (dimetilamino)acetamida, amino, acetilamino, carboxamida, (4- metilsulfonilpiperazino)-1-metila, (4-metilpiperazino)-1-metila, hidroximetila, e metoxi.
Em certas modalidades, R8 é piridila opcionalmente substituída, tiazolila opcionalmente substituída, isoxazolila opcionalmente substituída, oxadiazolila opcionalmente substituída, ou pirimidila opcionalmente substituída.
Em outra modalidade, R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) morfolinila substituída ou não substituída, (2) tetrahidropiranila substituída ou não substituída, e (3) tetrahidrofuranila substituída e não substituída.
Em uma modalidade mais particular da mesma, R8 é morfolinila ligada a N. Em outra modalidade mais particular, R8 é 4-tetrahidropiranila; em outra modalidade, R8 é 3-tetrahidrofuranila.
Para o uso de R10, ver o esquema de reação geral 45. Outro aspecto da invenção fornece compostos tendo fórmulas gerais (lh) e (li):
Figure img0016
e estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, solvatos, metabólitos, N-óxido derivatives e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que G é N ou G é C, X, R3x, R3y, R3Z, R3P e R2 são como definidos acima para a fórmula (I), Yc é O, S, SO2, NH, ou uma ligação direta, L é C, N ou N-óxido, R9 é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) H, F, Cl, Br, I, (2) ciano, (3) nitro, (4) halogênio, (5) alquila substituída e não substituída, (6) alquenila substituída ou não substituída, (7) alquinila substituída e não substituída, (8) arila substituída e não substituída, (9) heteroarila substituída e não substituída, (10) heterociclila substituída e não substituída, (11) cicloalquila substituída e não substituída, (12) -C(Ci-C6 alquil^NR-ioRn, - (CRuRi5)tNRioRii, -C(Ri4Ri5)nNRi2C(=Y)Rio, -(CR-i4Ri5)nNRi2S(0)2Rio, CH(ORio)Rio, -(CRi4Ri5)nORio, -(CR-i4Ri5)nS(0)2Rio> -(CRi4Ri5)nS(0)2NRioRn> - C(=Y)Rio, -C(=Y)ORio, -C(=Y)NR10Rii, -C(=Y)NR12OR10, -C(=0)NRI2S(0)2RIO, - C(=O)NRi2(CR14Ri5)mNR10Rii, -NO2, -NHR12, -NRi2C(=Y)Rn, -NR12C(=Y)ORn, -NRi2C(=Y)NRioRii, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(0)2RIO> -S(0)2NRioRn, -SC(=Y)R-io, -SC(=Y)ORio, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila ou C1-C20 heteroarila, (13) fração ligadora (ligadores hidrofóbicos, ligadores hidrofílicos, ligadores foto-cliváveis, ligadores cliváveis pela reação redox), (14) fração ligadora com moléculas TAG ligadas covalentemente (um TAG poderia ser um fluoróforo, biotina, esferas poliméricas diferentes e diferentes grupos reativos), sendo que R10, Rn, R12, R14, R15, Y, m, n e t são como definido acima para a fórmula (I).
Em outro aspecto da invenção, R9 é heterociclila substituída ou não substituída, ou -O-heterociclila substituída ou não substituída. Em outro aspecto, R9 é morfolinila substituída ou não substituída; mais particularmente, R9 é morfolinila ligada a N não substituída.
Em outro aspecto, R9 compreende heterociclilalquila substituída ou não substituída, ou heteroarilalquila substituída e não substituída .
Em outro aspecto, Rg é tetrahidropirano substituído e não substituído ou tetrahidropiraniloxi substituído e não substituído. Mais particularmente, Rg é 4- tetrahidropiraniloxi não substituído.
Em outro aspecto da mesma, Rg compreende tetrahidropirano substituído e não substituído. Em um aspecto mais particular, tetrahidropirano compreende 4- tetrahidropiraniloxi.
Em outro aspecto, Rg é tetrahidrofurano substituído e não substituído ou tetrahidrofuraniloxi substituído e não substituído. Mais particularmente, Rg é 3- tetrahidrofuraniloxi não substituído.
Em outro aspecto, Rg é fenila opcionalmente substituída, sendo que fenila é substituída com um ou mais grupos selecionados a partir de N-metilcarboxamida, isopropilsulfonilamino, metilsulfonila, 2-hidroxi-2-metilpropanamida, 2-hidroxipropanamida, 2-metoxiacetamida, (propan-2-ol)sulfonila, 2-amino- 2-metilpropanamida, 2-aminoacetamida, 2-hidroxiacetamida, metilsulfonilamino, 2- (dimetilamino)acetamida, amino, acetilamino, carboxamida, (4- metilsulfonilpiperazino)-1-metila, (4-metilpiperazino)-1-metila, hidroximetila, e metoxi.
Em certas modalidades, Rg é piridila opcionalmente substituída, tiazolila opcionalmente substituída, isoxazolila opcionalmente substituída, oxadiazolila opcionalmente substituída, ou pirimidila opcionalmente substituída.
Em outra modalidade, Rg é selecionado a partir do grupo consistindo em: (1) morfolinila substituída ou não substituída, (2) tetrahidropiranila substituída ou não substituída, e (3) tetrahidrofuranila substituída e não substituída.
Em uma modalidade mais particular da mesma, Rg é morfolinila ligada a N. Em outra modalidade mais particular, Rg é 4-tetrahidropiranila; em outra modalidade, Rg é 3-tetrahidrofuranila.
Os compostos da invenção podem conter centros quirais ou assimétricos, e portanto existem em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção, incluindo, mas não limitados a, diastereômeros, enantiômeros e atropisômeros, assim como misturas dos mesmos como misturas racêmicas, fazem parte da presente invenção.
Além disso, a presente invenção engloba todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto da invenção incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, as formas cis- e trans-, assim como misturas dos mesmos, são englobadas dentro do escopo da invenção. Tanto os isômeros positionais únicos e mistura dos isômeros positionais também estão dentro do escopo da presente invenção.
Nas estruturas mostradas aqui, onde a estereoquímica de qualquer átomo quiral particular não for especificada, então todos os estereoisômeros são contemplados e incluídos como os compostos da invenção. Onde a estereoquímica for especificada por uma cunha sólida ou linha tracejada representando uma configuração particular, então aquele estereoisômero é como especificado e definido.
Os compostos da presente invenção podem existir nas formas não solvatadas assim como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água, etanol, e semelhantes, e pretende-se que a invenção engloba ambas as formas solvatadas e não solvatadas.
Os compostos da invenção também podem existir em diferentes formas tautoméricas (tautômeros), e todas as tais formas são englobadas com o escopo da invenção.
A presente invenção também engloba compostos rotulados isotopicamente da presente invenção que são idênticos àqueles citados aqui, mas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrados na natureza. Todos os isótopos de qualquer átomo particular ou elemento como especificado são contemplados dentro do escopo dos compostos da invenção, e seur usos. Isótopos exemplares que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isotopes de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36CI, 123l e 125l. Certos compostos rotulados isotopicamente da presente invenção (ex., aqueles rotulados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribuição de composto e/ou tecido de substrato. Isótopos tritiados (3H) e de carbono 14 (140) são úteis para sua facilidade de preparação e detectabilidade. Ainda, a substituição com isótipos mais pesados como deutério (isto é, 2H) pode propiciar certas vantagens terapêuticas resultantes da melhor estabilidade metabólica (ex., meia vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagens reduzidos) e então podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Os isótopos emissores de positron como 15O, 13N, 11C e 18F são úteis para estudos de tomografia por emissão de positron (PET) para examinar a ocupação do receptor do substrato. Os compostos rotulados isotopicamente da presente invenção podem geralmente ser preparados pelos
seguintes procedimentos análogos àqueles divulgados nos Esquemas e/ou nos Exemplos abaixo, pela substituição de um reagente isotopicamente rotulado por um reagente não-isotopicamente rotulado.
PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DA INVENÇÃO
Os compostos da invenção podem ser sintetizados através de vias sintéticas que incluem processos análogos àqueles bem conhecidos nas técnicas químicas, especificamente em vista da descrição aqui contida. Os materiais de partida são, geralmente, disponíveis a partir de fontes comerciais como Aldrich Chemicals ou são preparados imediatamente usando métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica (e.g., preparados por métodos geralmente descritos em Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N. Y. (1967-1999 ed.), ou Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer- Verlag, Berlin, incluindo suplementos (também disponpíveis através do banco de dados online de Beilstein).
Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser preparados imediatamente usando procedimentos bem conhecidos para preparar triazinas e outros heterociclos, que são descritos em: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katritzky and Rees, Pergamon Press, 1984.
Os compostos da invenção podem ser preparados sozinhos ou como bibliotecas de compostos compreendendo pelo menos 2, por exemplo 5 a 1.000 compostos, ou 10 a 100 compostos. As bibliotecas de compostos da invenção podem ser preparadas por uma abordagem combinatória de “separação e mistura” ou através de sínteses paralelas múltiplas usando química de fase de solução ou de fase sólida, por procedimentos bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Assim, de acordo com um outro aspect da invenção é fornecida uma biblioteca de compostos compreendendo pelo menos 2 compostos, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Para fins ilustrativos, os esquemas de 1 a 52 mostram métodos gerais para preparar os compostos da presente invenção bem como intermediários importantes. Para uma descrição mais detalhada das etapas de reação individual, veja os Exemplos abaixo. Aqueles versados na técnica apreciarão que outras vias sintéticas podem ser usadas para sintetizar os compostos da invenção. Embora materiais de partida e reagentes específicos sejam descritos nos Esquemas e discutidos abaixo, outros materiais de partida e reagentes podem ser facilmente substituídos para fornecer uma variedade de derivados e/ou condições de reação. Além disso, muitos dos compostos preparados pelos métodos descritos abaixo podem ser mais modificados em vista da divulgação usando química convencional bem conhecida por aqueles versados na técnica.
Na preparação dos compostos da invenção, a proteção de funcionalidade remota (e.g., amina primária ou secundária) de intermediários pode ser necessária. A necessidade de tal proteção irá variar dependendo da natureza da funcionalidade remota e condições dos métodos de preparação. Grupos de proteção de amino adequados incluem acetil, triflúoracetil, t-butoxicarbonil (BOC), benziloxicarbonil (CBz) e 9-fluorenilmetileneoxicarbonil (Fmoc). A necessidade de tal proteção é determinada imediatamente por aqueles versados na técnica. Para uma descrição geral de grupos de proteção e seu uso, ver T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
ESQUEMAS PARA PREPARAR OS COMPOSTOS DA INVENÇÃO
Figure img0017
Esquema 1 O esquema 1 mostra um método geral para a preparação do intermediáqrio de triazina 2 a partir de reagente 2,4,6-trihalo-1,3,5-triazina (1), em que Hal é Cl, Br, ou I; e Ri é conforme definido para os compostos da fórmula la-d, ou seus precursors ou pró-drogas.
Figure img0018
Esquema 2 O esquema 2 mostra um método geral para a preparação do intermediário de triazina 3 a partir do reagente 2,4,6-trihalo-1,3,5-triazino (1), em que Hal é Cl, Br, ou I; e Ri é conforme definido para os compostos la-d de fórmula, ou precursores ou pró-drogas dos mesmos.
Figure img0019
Esquema 3 O esquemas 3 mostra um método geral para deslocar seletivamente um hálide a partir do intermediário de bis-halo triazina 2 com morfolina em um solvente orgânico para preparar compostos de intermediário de morfolino triazina 4, em que Hal é Cl, Br, ou I; e Ri é conforme definido para os compostos da fórmula la-d, ou precursores ou pró-drogas dos mesmos.
Figure img0020
Esquema 4 O esquema 4 mostra um método geral para deslocar seletivamente dois halides a partir de tris-halo triazina 1 com morfolina em um solvente organic para preparar compostos de intermediário de bis-morfolino triazina 5, em que Hal é Cl, Br ou I.
Figure img0021
Esquema 5 O esquema 5 mostra um método geral para acoplamento do tipo Suzuki de um intermediário de 1-halo triazina 3 com um ácido boronato heteroraril cíclico (Ris = H) ou reagente éster (R15 = alquil) 6 para preparar os compostos heteroaril cíclicos (Hy) (7) das fórmulas la, em que Hal é Cl, Br, ou I; e Ri e R2 são conforme definido para os compostos da fórmula 1a, ou precursores ou pró-drogas dos mesmos. Para revisões da reação Suzuki, ver: Miyaura et al. (1995) Chem. Rev. 95:2457-2483; Suzuki, A. (1999) J. Organomet. Chem. 576:147-168; Suzuki, A. in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Diederich, F., Stang, P. J., Eds., VCH, Weinheim, DE (1998), pp 49-97. O catalisador de paládio pode ser qualquer um que seja tipicamente usado para acoplamentos cruzados do tipo Suzuki, como PdCI2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCI2(dppf)-DCM, Pd2(dba)s/Pt-Bu)3 (Owens et al. (2003) Bioorganic & Med. Chem. Letters 13:4143-4145; Molander et al. (2002) Organic Letters 4(11):1867-1870; US6448433).
Figure img0022
Esquema 6 O esquema 6 mostra um método geral para acoplamento do tipo Suzuki de um intermediário de 1-halo morfolino triazina 4 com um ácido boronato heteroraril cíclico (Ris = H) ou reagente de éster (R15 = alquil) 6 para preparar os compostos heteroaril cíclicos (Hy) (8) das fórmulas la, em que Hal é Cl, Br, ou I; e Ri e R2 são conforme definido para os compostos da fórmula 1a, ou seus precursores ou pró- drogas.
Figure img0023
Esquema 7 O esquema 7 mostra um método geral para acoplamento do tipo Suzuki de um intermediário de 1-halo bis-morfolino triazina 5 com ácido boronato heteroraril cíclico (Ris = H) ou reagente éster (R15 = alquil) 6 para preparar os compostos heteroaril cíclicos (Hy) (9) das fórmulas lb, em que Hal é Cl, Br, ou I; e R2 é conforme definido para os compostos da fórmula 1 b, seus ou precursores ou pró- drogas.
Figure img0024
O esquema 8 mostra um método geral para a preparação do intermediário de triazina 10 a partir do reagente 2,4,6-trihalo-1,3,5-triazina (1), em que Hal é Cl, Br, ou I; e R’i e Ya são conforme definido para os compostos da fórmula 1c, ou seus precursores ou pró-drogas.
Figure img0025
Esquema 9 O esquema 9 mostra um método geral para a preparação do intermediário de triazina 11 a partir do reagente 2,4,6-trihalo-1,3,5-triazina (1), em que Hal é Cl, Br, ou I; e R’i e Ya são conforme definido para os compostos da fórmula 1c, ou seus precursores ou pró-drogas.
Figure img0026
Esquema 10 O esquema 10 mostra um método geral para a preparação do intermediário de triazina 12 a partir do intermediário de triazina 10, em que Hal é Cl, Br, ou I; e R’i e Ya são conforme definido para os compostos da fórmula 1c, ou seus precursores ou pró-drogas.
Figure img0027
Esquema 11 O esquema 11 mostra um método geral para a preparação do intermediário de triazina 12 a partir do intermediário de triazina 13, em que Hal é Cl, Br, ou I; e R’i e Ya são conforme definido para os compostos da fórmula 1c, ou seus precursores ou pró-drogas.
Figure img0028
Esquema 12 O esquema 12 mostra um método geral para o acoplamento do tipo Suzuki de um intermediário de triazina 11 com um ácido boronato heteroraril cíclico (R15 = H) ou reagente éster (R15 = alquil) 6 para preparar os compostos heteroaril cíclicos (Hy) (14), em que Hal é Cl, Br, ou I; RS e Ya são conforme definido para os compostos da fórmula 1c e R2 é conforme definido para os compostos da fórmula I, ou seus precursores ou pró-drogas.
Figure img0029
Esquema 13 O esquema 13 mostra um método geral para acoplamento do tipo Suzuki de um intermediário de triazina 12 com um ácido boronato heteroraril cíclico (R15 = H) ou reagente éster (R15 = alquil) 6 para preparar os compostos heteroaril cíclicos (Hy) (15), em que Hal é Cl, Br, ou I; R’i e Ya são conforme definido para os compostos da fórmula 1c e R2 é conforme definido para os compostos da fórmula I, seus precursores ou pró-drogas.
Figure img0030
Esquema 14 O esquema 14 mostra um método geral para acoplamento do tipo Suzuki de um intermediário de triazina 12 com um ácido boronato heteroraril cíclico (R15 = H) ou reagente éster (R15 = alquil) 6 para preparar compostos heteroaril cíclicos (Hy) (16), em que R’i e Ya são conforme definido para os compostos da fórmula 1c, R5, Re e W são conforme definido para os compostos da fórmula 1d, seus precursores ou pró-drogas.
Figure img0031
Esquema 15 O esquema 14 mostra um método geral para acoplamento do tipo Suzuki de um intermediário de triazina 12 com um ácido boronato heteroraril (R-|5 = H) ou 5 reagente éster (RI5 = alquil) 6 para preparar compostos heteroaril cíclicos (Hy) (17), em que R’i e Ya são conforme definido para os compostos da fórmula 1c, R5, Re, R7 e W são conforme definido para os compostos da fórmula 1d, seus precursores ou pró-drogas.
Figure img0032
O esquema 16 mostra um método geral para a preparação de compostos de triazina 17 a partir de compostos de triazina 16, em que R’i e Ya são conforme definido para os compostos da fórmula 1c, R5, R6, R? e W são conforme definido 15 para os compostos da fórmula 1d, seus precursores ou pró-drogas.
Figure img0033
Esquema 17 O esquema 17 mostra um método geral para a preparação do intermediário de piridina 19 a partir do reagente 2,4,6-trihalopiridina (18), em que Hal é Cl, Br, ou I; e Ri é conforme definido para compostos da fórmula I, seus precursores ou pró-drogas.
Figure img0034
Esquema 18 O esquema 18 mostra um método geral para a preparação do intermediário de piridina 20 a partir do reagente 2,4,6-trihalopiridina (18), em que Hal é Cl, Br, ou I; e Ri é conforme definido para os compostos da fórmula I, seus precursores ou pró-drogas.
Figure img0035
Esquema 19 O es
Figure img0036
Esquema 20 O esquema 20 mostra um método geral para a preparação do intermediário de piridina 22 a partir do reagente 2,4,6-trihalopiridina (18), em que Hal é Cl, Br, ou I; e Ri é conforme definido para os compostos da fórmula I, seus precursores ou pró-drogas.
Figure img0037
Esquema 21 O esquema 21 mostra um método geral para a preparação do intermediário de piridina 21 a partir do reagente dihalopiridina 19, em que Hal é Cl, Br, ou I; e Ri é conforme definido para os compostos da fórmula I, seus precursores ou pró- drogas.
Figure img0038
Esquema 22 O esquema 22 mostra um método geral para a preparação do intermediário de piridina 22 a partir do reagente dihalopiridina 19, em que Hal é Cl, Br, ou I; e Ri é conforme definido para os compostos da fórmula I, seus precursores ou pró- drogas.
Figure img0039
Esquema 23 O esquema 23 mostra um método geral para a preparação do intermediário de piridina 21 a partir do reagente dihalopiridina 20, em que Hal é Cl, Br, ou I; e Ri é conforme definido para os compostos da fórmula I, seus precursores ou pró- drogas.
Figure img0040
Esquema 21 O esquema 21 mostra um método geral para a preparação do intermediário de piridina 23 a partir dos reagentes 2,4,6-trihalopiridina (18) e morfolina, em que 5 Hal é Cl, Br, ou I; ou seus precursores ou pró-drogas.
Figure img0041
Esquema 22 O esquema 22 mostra um método geral para a preparação do intermediário 10 de piridina 24 a partir dos reagentes 2,4,6-trihalopiridina (18) e morfolina, em que Hal é Cl, Br, ou I; seus precursores ou pró-drogas.
Figure img0042
Esquema 23 15 O esquema 23 mostra um método geral para a preparação do intermediário de piridina 25 a partir dos reagentes 2,4,6-trihalopiridina (18) e morfolina, em que Hal é Cl, Br, ou I. Hal Hal
Figure img0043
Esquema 24 O esquema 24 mostra um método geral para a preparação do intermediário de piridina 26 a partir dos reagentes 2,4,6-trihalopiridina (18) e morforlina, em que Hal é Cl, Br, ou I.
Figure img0044
Esquema 25 O esquema 25 mostra um método geral para acoplamento do tipo Suzuki de um intermediário de 1-halo piridina 21 com um ácido heteroail boronato cíclico (Ris = H) ou reagente éster (R15 = alquil) 6 para preparar os compostos heteroaril cíclicos (Hy) (27) da fórmula I, em que Hal é Cl, Br, ou I; e Ri e R2 são conforme definido para os compostos da fórmula I, seus precursores ou pró-drogas.
Figure img0045
Esquema 26 O esquema 26 mostra um método geral para acoplamento do tipo Suzuki de um intermediário de 1-halo piridina 22 com um ácido boronato heteroraril cíclico (Ris = H) ou reagente éster (RI5 = alquil) 6 para preparar os compostos heteroaril cíclicos (Hy) (28) da fórmula I, em que Hal é Cl, Br, ou I; e R-i e R2 são conforme definido para os compostos da fórmula I, seus precursores ou pró- drogas.
Figure img0046
Esquema 27 O esquema 27 mostra um método geral para acoplamento do tipo Suzuki de um intermediário de dimorfolino piridina 25 com um ácido boronato heteroaril cíclico (Ris = H) ou reagente éster (RI5 = alquil) 6 para preparar os compostos heteroaril cíclicos (Hy) (29) da fórmula I, em que Hal é Cl, Br, ou I; e R2 é conforme definido para os compostos da fórmula I, seus precursores ou pró- drogas.
Figure img0047
Esquema 28 O esquema 28 mostra um método geral para acoplamento do tipo Suzuki de um intermediário de dimorfolino piridina 26 com um ácido boronato heteroaril cíclico (R15 = H) ou reagente éster (R15 = alquil) 6 para preparar os compostos heteroaril cíclicos (Hy) (30) da fórmula I, em que Hal é Cl, Br, ou I; e R2 é conforme definido para os compostos da fórmula I, seus precursores ou pró- drogas.
Figure img0048
Esquema 29 O esquema 29 mostra um método geral para a preparação do intermediário de piridina 32 a partir do reagente 2,4,6-trihalopiridina (18), em que Hal é Cl, Br, ou I; e R’i e Ya são conforme definido para os compostos da fórmula 1e, seus precursores ou pró-drogas.
Figure img0049
Esquema 30 O esquema 30 mostra um método geral para a preparação do intermediário de piridina 33 a partir do reagente 2,4,6-trihalopiridina (18), em que Hal é Cl, Br, ou I; e R’i e Ya são conforme definido para os compostos da fórmula 1e ou seus precursores e pró-drogas.
Figure img0050
Esquema 31 O esquema 31 mostra um método geral para a preparação do intermediário de piridina 34 a partir do reagente dihalopiridina, em que Hal é Cl, Br, ou I; R’i e Ya são conforme definido para os compostos da fórmula I ou seus precursores ou pró-drogas.
Figure img0051
Esquema 32 O esquema 32 mostra um método geral para a preparação do intermediário de piridina 35 a partir do reagente dihalopiridina (32), em que Hal é Cl, Br, ou I; R’i e Ya são conforme definido para os compostos da fórmula 1e e Ri é conforme definido para os compostos da fórmula I, seus precursores ou pró-drogas.
Figure img0052
Esquema 33 O esquema 33 mostra um método geral para a preparação do intermediário de morfolino piridina 36 a partir do reagente dihalopiridina, em que Hal é Cl, Br, ou I; e R’i e Ya são conforme definido para os compostos da fórmula 1e, seus precursores ou pró-drogas.
Figure img0053
Esquema 34 O esquema 34 mostra um método geral para a preparação do intermediário de morfolino piridina 37 a partir do reagente dihalopiridina, em que Hal é Cl, Br, ou I; e R’i e Ya são conforme definido para os compostos da fórmula 1e, ou seus precursores e pró-drogas.
Figure img0054
Esquema 35 O esquema 35 mostra um método geral para a preparação do intermediário de morfolino piridina 36 a partir do reagente morfolino dihalopiridina 23, em que Hal é Cl, Br, ou I; e R’i e Ya são conforme definidos para compostos da fórmula 1e, ou seus precursores ou pró-drogas.
Figure img0055
Esquema 36 O esquema 36 mostra um método geral para a preparação do intermediário de morfolino piridina 37 a partir do reagente morfolino dihalopiridina 24, em que Hal é Cl, Br, ou I; e R’i e Ya são conforme definido para os compostos da fórmula 1e, ou seus precursores ou pró-drogas.
Figure img0056
Esquema 37 O esquema 37 mostra um método geral para a preparação do intermediário de morfolino piridina 38 a partir do reagente morfolino dihalopiridina 24, em que Hal é Cl, Br, ou I; e R’i e Ya são conforme definido para os compostos da fórmula 1e, ou seus precursores ou pró-drogas.
Figure img0057
Esquema 38 O esquema 38 mostra um método geral para acoplamento do tipo Suzuki de um intermediário de piridina 34 com um ácido boronato heteroaril cíclico (R15 = H) ou reagente éster (R-|5 = alquil) 6 para preparar os compostos heteroaril cíclicos (Hy) 39 da fórmula I, em que Hal é Cl, Br, ou I; R’i e Ya são conforme definido para os compostos da fórmula 1e e R-, e R2 são conforme definido para os compostos da fórmula I, ou seus precursores ou pró-drogas.
Figure img0058
Esquema 39 O esquema 39 mostra um método geral para acoplamento do tipo Suzuki de um intermediário de piridina 35 com um ácido boronato heteroaril cíclico (R15 = H) ou reagente ester (R15 = alquil) 6 ára preparar os compostos heteroaril cíclicos (Hy) 40 da fórmula I, em que Hal é Cl, Br, ou I; R’i e Ya são conforme definido nos compostos da fórmula 1eeRi eR∑ são conforme definido para os compostos da fórmula I, ou seus precursores ou pró-drogas.
Figure img0059
Esquema 40 O esquema 40 mostra um método geral para acoplamento do tipo Suzuki de um intermediário de piridina 36 com um ácido boronato heteroaril cíclico (R-15 = H) ou reagent éster (R15 = alquil) 6 para preparar os compostos heteroaril cíclicos (Hy) 41 da fórmula 1e, em que Hal é Cl, Br, ou I; R’i e Ya são conforme definido para os compostos da fórmula 1e e R2 é conforme definido para os compostos da fórmula I, ou seus precursores ou pró-drogas.
Figure img0060
O esquema 41 mostra um método geral para acoplamento do tipo Suzuki de um intermediário de piridina 37 com um ácido boronato heteroaril cíclico (R15 = H) ou reagente éster (R15 = alquil) 6 para preparar os compostos heteroaril cíclicos (Hy) 42 da fórmula 1e, em que Hal é Cl, Br, ou I; R’i e Ya são conforme definido for os compostos da fórmula 1e e R2 é conforme definido para os compostos da fórmula I, ou seus precursores ou pró-drogas.
Figure img0061
O esquema 42 mostra um método geral para acoplamento do tipo Suzuki de um intermediário de piridina 38 com um ácido boronato heteroaril cíclico (R15 = H) ou reagente éster (R15 = alquil) 6 para preparar os compostos heteroaril cíclicos (Hy) 43 da fórmula 1e, em que Hal é Cl, Br, ou I; R’i e Ya são conforme definido para os compostos da fórmula 1e e R2 é conforme definido para os compostos da fórmula I, ou seus precursores ou pró-drogas.
Figure img0062
Esquema 43 O esquema 43 mostra um método geral para a preparação dos intermediários de tiazolopirimidina e oxazolopirimidina 48 e 49 a partir dos reagentes 5-carboxiéster, 4-aminotiazola (X = S) e oxazola (X = O), e 4- carboxiéster, 5-aminotiazola (X = S) e oxazola (X = O), respectivamente 44 e 45, em que Yb é O ou S, Hal é Cl, Br, ou I; R8 e R-io são conforme definido para a fórmula 1f-g.
Figure img0063
Esquema 44 O esquema 44 mostra um método geral para deslocar seletivamente um 7- hálide a partir dos intermediários de bis-halo tiazolopirimidina e bis-halo oxazolopirimidina 48 e 49 com morfolina sob condições básicas em um solvente orgânico para preparar os compostos 5-halo, 7-morforlino tiazolo- e 10 oxazolopirimidina 50 e 51, em que Yb é O ou S, Hal é Cl, Br, ou I; e R8 é conforme definido para a fórmula 1 f-g.
Figure img0064
Esquema 45 O esquema 45 mostra um método geral para derivação da posição-2 dos compostos tiazolopirimidina e oxazolopirimidina 52 e 53 onde R8 é H. Tratar 52 e 5 53 com um reagente litiante para remover o próton de posição-2, seguida da adição de um reagente acilante R10C(O)Z onde Z é um grupo de saída, como hálide, NHS éster, carboxilato, ou dialquilamino, fornece os compostos 5-halo, 7- morfolino, 2-acil tiazolopirimidina e oxazolopirimidina 54 e 55, em que Yb é O ou S; Hal é Cl, Br, ou I; e Rio é conforme definido para a fórmula 1 f-g.
Figure img0065
Esquema 46 O esquema 46 mostra um método geral para acoplamento do tipo Suzuki de um intermediário 5-halo pirimidina (50 e 51) com um ácido boronato heteroaril cíclico (Ris = H) ou reagente éster (R15 = alquil) 6 para preparar os compostos 5- 5 heteroaril cíclico (Hy), 7-morfolino tiazolopirimidina e oxazolopirimidina (52 e 53) das fórmulas lf-g, em que Yb é O ou S; Hal é Cl, Br, ou I; e Rs é conforme definido para compostos da fórmula 1f-g, ou seus precursores ou pró-drogas. Para revisões da reação Suzuki, ver: Miyaura et al. (1995) Chem. Rev. 95:2457-2483; Suzuki, A. (1999) J. Organomet. Chem. 576:147-168; Suzuki, A. in Metal- 10 Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Diederich, F., Stang, P. J., Eds., VCH, Weinheim, DE (1998), pp 49-97. The palladium catalyst may be any that is typically used for Suzuki-type cross-couplings, such as PdCI2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCI2(dppf)-DCM, Pd2(dba)3/Pt-Bu)3 (Owens et al. (2003) Bioorganic & Med. Chem. Letters 13:4143-4145; Molander et al. (2002) Organic Letters 15 4(11):1867-1870; US 6448433).
Figure img0066
Esquema 47 O esquema 47 mostra um método geral para oxidação celular por enxofre de compostos tieno e tiazolo 56 e 57 através dos citocromos. Após a oxidação de enxofre de compostos tiofeno pirimidina 54 (IP de Piramed/Roche), o anel de tiofeno age como um sistema Michael ativado, onde na posição-7 do anel, um ataque nucleofílico é possível, e, portanto, modificação celular rápida dos compostos tieno pirimidina 54. Em comparação a tieno pirimidinas, os compostos tiazolo pirimidina 55 são quimicamente mais estáveis através do átomo-N na posição-7 e não há possibilidade de um ataque nucleofílico após oxidação por enxofre.
Figure img0067
Esquema 48 O esquema 48 mostra um método geral para a preparação dos compostos pirimidina fundidos modificados por tag de ligante 59 a partir do intermediário de morfolino 58, em que Hy é um fragmento heteroaril cíclico, Yb e Z são conforme definido paa os compostos da fórmula 1f-g, linker e tag são conforme definido para os compostos da fórmula I, ou seus precursores ou pró-drogas.
Figure img0068
Esquema 49 O esquema 49 mostra um método geral para a preparação dos intermediários de pirimidina fundidos 64 e 65 a partir de, por exemplo, 2- carboxamida, 3-aminobenzofurano e 3-aminofuropiridina (X = O, L = C) e 2- 5 carboxamida, 3-aminobenzotiofeno e 3-aminotienopiridina (X = S, L = C), respectivamente 60 e 61, em que Yc é O ou S, Hal é Cl, Br, ou I; Rg e L são conforme definido para a fórmula 1 h-i.
Figure img0069
Esquema 50 O esquema 50 mostra um método geral para deslocar seletivamente um 4- hálide a partir de intermediários de pirimidina fundida bis-halo 66 e 67 com morfolina sob condições básicas em um solvente orgânico para preparar os compostos 2-halo, 4-morfolino pirimidina fundida 68 e 69, em que Yc é O ou S, 15 Hal é Cl, Br, ou I; e Rg e L são conforme definido para a fórmula 1 h-i.
Figure img0070
Esquema 51 O esquema 51 mostra um método geral para acoplamento do tipo Suzuki de um intermediário de 2-halo pirimidina (70 e 71) com um ácido boronato 5 heteroaril cíclico (R-i5 = H) ou reagente éster (RI5 = alquil) 6 para preparar compostos 2-heteroaril cíclico (Hy), 4-morfolino pirimidina fundida (72 e 73) das fórmulas lh-i, em que Yc é O ou S; Hal é Cl, Br, ou I; e Rg e L são conforme definido para os compostos da fórmula 1 h-i, ou seus precursores ou pró-drogas. Para revisões da reação Suzuki, ver: Miyaura et al. (1995) Chem. Rev. 95:2457- 10 2483; Suzuki, A. (1999) J. Organomet. Chem. 576:147-168; Suzuki, A. in Metal- Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Diederich, F., Stang, P. J., Eds., VCH, Weinheim, DE (1998), pp 49-97. O catalisador de paládio pode ser qualquer um que seja tipicamente usado para acoplamentos cruzados do tipo Suzuki, como PdCI2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCI2(dppf)-DCM, Pd2(dba)3/Pt-Bu)3 (Owens 15 et al. (2003) Bioorganic & Med. Chem. Letters 13:4143-4145; Molander et al. (2002) Organic Letters 4(11 ):1867-1870; US 6448433).
Figure img0071
Esquema 52 O esquema 52 mostra um método geral para a preparação dos compostos pirimidina fundida modificados por tag de ligante 75 a partir do intermediário de morfolino 74, em que Hy é um fragmento heteroaril cíclico, Yc e L são conforme definido para os compostos da fórmula 1 h-i e ligante e tag são conforme definido para os compostos da fórmula I, ou seus precursores ou pró-drogas.
PROCEDIMENTOS PREPARATIVOS GERAIS
Procedimento Geral A Substituição de triazina:
Figure img0072
Uma solução de 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (1,00 g, 5,42 mmol, 1,0 eq.) em dioxano (15 ml) a temperatura ambiente foi tratada com diisopropiletilamina (1,03 ml, 5,96 mmol, 1,1 eq.) e derramada gota a gota com aminopiridina (1,1 eq.) e agitada por 2 horas. O dioxano foi evaporado em vácuo, e o resíduo dividido entre H2O (15 ml) e CH2CI2 (15 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa em seguida extraída com CH2CI2 (2 x 10 ml). Os extratos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados em vácuo. A purificação por cromatografia de coluna forneceu o compost título. Procedimento Geral A-1 Substituição de triazina:
Figure img0073
Uma solução de composto bis-cloro triazina (100 mg, 390 μmol, 1,0 eq.) em dioxano (1 ml) a temperatura ambiente foi tratada com diisopropiletilamina (0,10 ml, 590 μmol, 1,5 eq.) e morfolina (0,05 ml, 590 μmol, 1,5 eq.) e agitada a temperatura ambiente por 2 horas. O dioxano foi evaporado em vácuo, e os resíduos divididos entre H2O (5 ml) e CH2CI2 (5 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa em seguida extraída com CH2CI2 (2x2 ml). Os extratos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados em vácuo. A purificação por cromatografia de coluna forneceu o composto desejado. Observação: para alguns compostos foi necessário adicionar uma quantidade adicional de morfolina (0,3 eq.) após tempo de reação de 12 horas e em seguida a mistura de reação foi aquecida a 70 °C por 8 horas. Procedimento Geral A-2 Substituição de triazina:
Figure img0074
247 mg de NaH (60% em óleo mineral, 10,3 mmol, 0,95 eq.) foram adicionados a uma solução de 2-piridinemetanol (940 μl, 9,76 mmol, 0,90 eq.) em THF (20 ml) a temperatura ambiente e agitado por 30 minutos. Após resfriamento a -78 °C, 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (2,00 g, 10,84 mmol, 1,0 eq.) foi adicionado gota a gota e a reação pôde esquentar até temperatura ambiente e foi agitada por 3 horas. NH4CI (20 ml) aquoso saturado foi adicionado e a mistura extraída com EtOAc (20 ml). A fase orgânica foi seca (MgSO4) e evaporada em vácuo. Cromatografia de coluna forneceu o produto desejado. Procedimento Geral B Acoplamento Suzuki:
Figure img0075
A reação de acoplamento do tipo Suzuki é útil para fixar um heteroaril 5 cíclico na posição-6 da triazina ou anel de piridina (ver os Esquemas 7 e 27), posição 5 ou 6 do anel de pirimidina (ver os Esquemas 46 e 51). Geralmente, 4,4'-(6-cloro-1,3,5-triazina-2,4-diil)dimorfolina (77), 4,4'-(6-cloropiridina-2,4- diil)dimorfolina (79), 4-(5-clorotiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)morfolina (81) e 2-cloro-4- morfolinobenzofuro[3,2-d]pirimidina (83) podem ser combinados com éster pinacol de ácido borônico (4,0 eq.) em 1,2-dimetoxietano e 2M Na2COs (3:1) por 15 minutos. Uma quantidade catalítica, ou mais, de um reagente de paládio, como dicloro 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II) (0,025 eq.) foi adicionada e o recipiente de vidro de alta pressão contendo a mistura foi borbulhado com gás argônio e vedado. Uma variedade de ácidos borônicos ou ésteres borônicos podem ser usados no lugar do éster pinacol borônico indicado. Ainda, como alternative, o nitrogênio de pirimidina-2-amina pode ser protegido, por exemplo, com um grupo tetrahidropiranil. A mistura de reação foi em seguida aquecida a 90 °C por 15 horas ou mais, resfriada e diluída com etil acetato. A solução orgânica foi lavada com mistura de água: Na2COs: NH4OH (NH4OH conc. 32% na água) = 5:4:1, NH4CI (sat.) e salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em por flash em gel de silica ou se necessário por HPLC de fase reversa.
Procedimento Geral C Acoplamento de Amida:
Figure img0076
7-morfolino-5-(pirimidin-5-il)tiazolo[4,5-d]pirimidina-2-ácido carboxílico (84) ou piridinilfuranopirimidina 86 é tratado com 1,5 eq. de HATU, 3 eq. de uma alquilamina (R-NH2) e 3 eq. de DIPEA em DMF até aproximadamente concentração de 0,1 M. A reação é agitada até ficar completa e extraída em etilacetato com solução de bicarbonato saturado uma vez. A camada orgânica é seca, filtrada e concentrada para fornecer o intermediário bruto. Este intermediário é purificado através de cromatografia em coluna em sílica ou TLC preparativo para fornecer o produto 85 ou 87.
Procedimento Geral C-1 Acoplamento de Amida:
Figure img0077
4-(2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(pirimidin-5-il)tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)morfolina (88) ou piridinilfuropirimidina 90 é tratado com 1,5 eq. HATU, 3 eq. de ácido carboxílico (RCO2H) e 3 eq. de DIPEA em DMF até aproximadamente concentração de 0,1 M. A reação é agitada até ficar completa e extraída em etil acetate com solução de bicarbonato saturado uma vez. A camada orgânica é 15 seca, filtrada e concentrada para fornecer o intermediário bruto que foi usado sem purificação adicional ou se necessário que foi purificado por TLC preparativo.
Procedimento Geral D Aminação Redutora:
Figure img0078
7-morfolino-5-(pirimidin-5-il)tiazolo[4,5-d]pirimidina-2-carbaldeido (92) ou piridinilfuropirimidina 94 foi dissolvido a uma concentração de 0,2 M em 5 dicloroetano. Foi adicionada a esta solução 1,5 a 2,0 de equivalentes de uma amina (R R NH), 10 equivalentes de trimetilortoformato, e 1 equivalente de ácido acético. A mistura pôde ser agitada por 2 a 6 horas antes da adição de 1,5 de equivalentes de sódio triacetoxiborohidreto. Após 12 a 16 horas de agitação, a reação foi derramada em bicarbonato de sódio saturado e extraída diversas vezes 10 com etil acetato. Este intermediário foi purificado em gel de silica ou usado bruto na reação seguinte.
Procedimento Geral E Formação de Sulfonamida: H RI/N"R'
Figure img0079
7-morfolino-5-(pirimidin-5-il)tiazolo[4,5-d]pirimidina-2-sulfonil cloreto (96) foi suspenso em 1 mL de cloreto de metileno antes da adição de 2 eq. de amina (RR NH) e 3 eq. de DIPEA. As reações foram monitoradas por TLC até ficarem completas. As misturas de reação bruta foram diluídas com etil acetate, extraídas com cloreto de amónio saturado e extraídas novamente com etil acetato. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas para secagem. Os intermediários de sulfonamida bruta 97 foram usados diretamente nos acoplamentos Suzuki subsequentes. Procedimento Geral F Síntese de Aldeído:
Figure img0080
A uma suspensão de 4-(5-(pirimidin-5-il)tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)morfolina (6,85 mmol, 1,0 eq.) em THF seco (40 mL) a -78 °C foi adicionada uma solução de 2,5 M de n-butilítio (nBuLi) em hexano (1,2 eq.). Após agitação foi 1 hora, DMF seco (1,5 eq.) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada por 1 hora a -78 °C e em seguida aquecida lentamente até temperatura ambiente. Após mais 2 horas em temperatura ambiente, a mistura da reação foi derramada em gelo/água fornecendo um precipitado que foi coletado através de filtração e seco a ar para fornecer o composto título.
MÉTODOS DE SEPARAÇÃO
Nos métodos para preparar os compostos desta invenção, pode ser vantajoso separar produtos de reação de outros e/ou de materiais de partida. Os produtos desejados de cada etapa ou série de etapas são separados e/ou purificados (posteriormente separados) ao grau desejado de homogeneidade pelas técnicas comuns na técnica. Geralmente, tais separações envolvem extração multiphase, cristalização de um solvente ou mistura de solvents, destilação, sublimação ou cromatografia. A cromatografia pode envolver qualquer número de métodos, incluindo, por exemplo: fase reversa e fase normal; exclusão por tamanho; troca de ions; métodos e dispositivos de cromatografia líquida de baixa pressão; escala analítica pequena; leito móvel simulado (SMB) e cromatografia preparative de camada fina ou espessa, bem como técnicas de camada fina de pequena escala e cromatografia por flash.
Outra classe de métodos de separação envolve o tratamento de uma mistura com um reagent selecionado para se ligar a ou fornecer de outra forma separável um produto desejado, material de partida não-reagido, reação por produto ou semelhantes. Tais reagentes incluem absorventes ou absorventes como carbono ativado, peneiras moleculares, meios de troca de íons ou semelhantes. Como alternative, os reagentes podem ser ácidos no caso de um material básico, bases no caso de um material acídico, reagentes de ligação como anticorpos, proteínas de ligação, quelatores seletivos como éteres de coroa, reagentes de extração de líquido/íons líquidos (LIX) ou semelhantes.
A seleção de métodos apropriados de separação depended a natureza dos materiais envolvidos. Por exemplo, o ponto de fusão e peso molecular na destilação e sublimação, presença ou ausência de grupos funcionais polares em cromatografia, estabilidade de materiais em meios acídicos e básicos em extração multiphase e semelhantes. Aqueles versados na técnica aplicarão técnicas mais prováveis de alcançar a separação desejada.
Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físicas e químicas por métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, como por cromatografia e/ou cristalização fracionária. Os enantiômeros podem ser separados pela conversão de mistura enantioméricas em mistura diastereomérica pela reação com um compost ativo opticamente apropriado (e.g., auxiliary quiral como álcool quiral ou cloreto ácido de Mosher), separando os diasterômeros e convertendo (e.g., hidrolizando) os diastereômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes. Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem ser atropisômeros (e.g., biaris substituídos) e são considerados parte desta invenção. Os enantiômeros podem também ser separados pelo uso de uma coluna de HPLC quiral.
Um estereoisômero único, e.g., um enantiômero, substancialmente livre de seus estereoisômero pode ser obtido pela resolução da mistura racêmica usando um método como formação de diastereômeros usando agentes de resolução opticamente ativos (Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302). Misturas racêmicas de compostos quirais da invenção podem ser separadas e isoladas por qualquer método adequado, incluindo: (1) formação de sais iônicos, diastereoméricos com compostos quirais e separação por cristalização fracionária ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereoméricos com reagentes derivatizantes quirais, separação dos diastereômeros e conversão em estereoisómeros puros, e (3) separação dos estereoisómeros substancialmente puros ou enriquecidos diretamente sob condições quirais. Veja: "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993).
De acordo com o método (1), os sais diastereoméricos podem ser formados por reação de bases quirais enantiometricamente puras como brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metil- β-feniletilamina (anfetamina), e semalhantes com compostos assimétricos de funcionalidade acídica, como ácido carboxílico e ácido sulfônico. Os sais diastereoméricos podem ser induzidos a se separar por cristalização fracionária ou cromatografia iônica. Para a separação dos isômeros ópticos de compostos amino, a adição de ácidos carboxílico e sulfônico quirais, como ácido canforsulfônico, ácido tartárico, ácido mandélico ou ácido lático pode resultar na formação dos sais diastereoméricos.
Como alternativa, pelo método (2), o substrato a ser resolvido é reagido com um entantiômero de um compost quiral para formar um par diastereomérico (E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Os compostos diastereoméricos podem ser formados reagindo compostos assimétricos com reagentes derivatizantes quirais enantiomericamente puros, como derivados de mentil, seguido da separação dos diastereômeros e hidrólise para fornecer o enantiômero puro ou enriquecido. Um método para determinar pureza óptica envolve fabricar ésteres quirais, como um éster de mentil, e.g., (-) cloroformato de mentil na presença de base, ou éster de Mosher, α-metoxi-α- (trifluorometil)fenil acetato (Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165), da mistura racêmica e analisar o espectro de 1H RMN para a presença dos dois enantiômeros ou diastereômeros atropisoméricos. Diastereômeros estáveis de compostos atropisoméricos podem ser separados e isolados por cromatografia normal e de fase reversa seguida de métodos para a separação de naftil- isoquinolinas atropisoméricas (WO96/15111). Pelo método (3), uma mistura racêmica de dois enantiômeros pode ser separada por cromatografia usando uma fase estacionária quiral ("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378). Enantiômeros enriquecidos ou purificados podem ser distintos por métodos usados para distinguir outras moléculas quirais com átomos de carbono assimétricos, como viação óptica e dicroismo circular.
ADMINISTRAÇÃO DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO
Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via apropriada à condição a ser tratada. As vias adequadas incluem administração oral, parenteral (inclusive subcutânea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intradermal, intratecal e epidural), transdermal, retal, nasal, tópica (inclusive bucal e sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. Para tratamento imunosupressor local, os compostos podem ser administrados por administração intralesional, incluindo perfusão ou de outra forma contato do enxerto com o inibidor antes do transplante. Será apreciado que a via preferencial pode variar com, por exemplo, a condição do recipiente. Onde o composto for administrado oralmente, poderá ser formulado como pílula, cápsula, comprimido etc com um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Onde o composto for administrado de forma parenteral, poderá ser formulado com um veículo parenteral farmaceuticamente aceitável e em uma forma injetável de dosage unitária, como detalhado abaixo.
Uma dose para tratar pacientes humanos pode variar de cerca de 10 mg à cerca de 1000 mg do composto da fórmula la-d. Uma dose típica pode ser de cerca de 100 mg à cerca de 300 mg do composto. Uma dose pode ser administrada uma vez por dia (QID), duas vezes por dia (BID), ou com mais freqüência, dependendo das propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas, incluindo absorção, distribuição, metabolism e excreção do composto específico. Além disso, os fatores de toxicidade podem influenciar o regime de dosagem e administração. Quando administrados oralmente, a pílula, cápsula ou comprimido podem ser ingeridos diariamente ou com menos freqüência por um período de tempo específico. O regime pode ser repetido para uma série de ciclos por terapia.
MÉTODOS DE TRATAMENTO COM COMPOSTOS DA INVENÇÃO
Os compostos da presente invenção são úteis para tratar doenças, condições e/ou distúrbios, inclusive, entre outros, aqueles caracterizados por excess de expressão de lipídeo quinases, e.g. PI3 quinase. Consequentemente, outro aspect desta invenção inclui métodos para tratar ou prevenir doenças ou condições que possam ser tratadas ou prevenidas através de inibição de lipídeo quinases, inclusive PI3. Em uma modalidade, o método compreende administrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compost da fórmula la-d, ou um estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvate, metabólito, derivado de N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga destes.
As doenças e condições tratáveis de acordo com os métodos desta invenção incuem, entre outras, câncer, derrame, diabetes, hepatomegalia, doença cardiovascular, doença de Alzheimer, fibrose cística, doenças autoimunes, aterosclerose, reestenose, psoríase, doenças alérgicas, inflamações, doenças neurológicas, uma doença relacionada aos hormônios, as condições associadas a transplante de órgãos, imunodeficiências, doenças ósseas destrutivas, distúrbios proliferativos, doenças infecciosas, as condições associadas a morte celular, agregação plaquetária induzida por trombina, leucemia mielóide crônica (LMC), doença hepática, condições patológicas imunes envolvendo ativação de células T, e distúrbios em um paciente. Em uma modalidade, um paciente humano é tratado com um composto da fórmula la-d e um transportador adjuvante ou um veículo farmaceuticamente aceitável, onde o referido composto de fórmula la-d está presente em uma quantidade detectável para inibir a atividade da quinase do PB.
Os cânceres que podem ser tratados de acordo com os métodos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, câncer de mama, ovário, útero, próstata, testículos, trato geniturinário, esôfago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estômago, pele, queratoacantoma, pulmão, epidermóide carcinoma, carcinoma de grandes células, carcinoma de pulmão de células não- pequenas(CPNPC), carcinoma de pequenas células, adenocarcinoma de pulmão, ossos, cólon, adenoma, pâncreas, adenocarcinoma, carcinoma folicular de tireóide, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma da bexiga, carcinoma de fígado e vias biliares, carcinoma renal, distúrbios mielóides, distúrbios linfóides, células capilares, cavidade oral e faringe (via oral), lábio, língua, boca, faringe, intestino delgado, cólon e reto, intestino grosso, reto, cérebro e do sistema nervoso central, linfoma de Hodgkin e leucemia.
As doenças cardiovasculares que podem ser tratadas de acordo com os métodos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, reestenose, cardiomegalia, aterosclerose, infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca congestiva.
Doenças neurodegenerativas, que podem ser tratadas de acordo com os métodos da presente invenção incluem, mas não limitado a, a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, isquemia cerebral e doenças neurodegenerativas causadas por lesões traumáticas, neurotoxicidade do glutamato e hipóxia.
As doenças inflamatórias que podem ser tratadas de acordo com os métodos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, artrite reumatóide, psoríase, dermatite de contato, e reações de hipersensibilidade retardada.
Outro aspecto da presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso no tratamento das doenças ou condições aqui descritas em um mamífero, por exemplo, um ser humano, sofrendo de doença ou condição. Também é fornecido o uso de um composto da presente invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento das doenças e condições aqui descritas em um animal de sangue quente, como um mamífero, por exemplo, um humano, que sofre de tal distúrbio.
ORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
Para utilizar um composto da presente invenção para o tratamento terapêutico (incluindo tratamento profilático) de mamíferos, incluindo humanos, normalmente é formulado de acordo com a prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica. De acordo com esse aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto desta invenção, em associação com um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável.
Uma formulação típica é preparada pela mistura de um composto da presente invenção e um transportador, diluente ou excipiente. Transportadores, diluentes e excipientes apropriados são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e incluem materiais como carboidratos, ceras, polímeros solúveis em água e/ou capazes de inchar, materiais hidrofílicos ou hidrofóbicos, gelatina, óleos, solventes, água e similares. O transportador, diluente ou excipiente específico utilizado dependerá dos meios e fins para os quais o composto da presente invenção está sendo aplicado. Os solventes são geralmente selecionados com base em solventes reconhecidos por aqueles versados na técnica e como seguros (GRAS) para serem administrados a um mamífero. Em geral, os solventes seguros são solventes aquosos não-tóxicos tais como água e outros solventes não-tóxicos que são solúveis ou miscíveis em água. Solventes aquoso apropriados incluem água, etanol, propilenoglicol, polietilenoglicóis (por exemplo, PEG 400, PEG 300), etc e suas misturas. As formulações também podem incluir um ou mais tampões, agentes estabilizantes, surfactantes, agentes umectantes, agentes lubrificantes, emulsificantes, agentes de suspensão, conservantes, antioxidantes, agentes opacantes, glidantes, auxiliares, corantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes e outros aditivos conhecidos para fornecer uma apresentação polida do medicamento (ou seja, um composto da presente invenção ou composição farmacêutica do mesmo) ou ajuda na fabricação do produto farmacêutico (i.e.,medicamento).
As formulações podem ser preparadas usando dissolução convencional e procedimentos de mistura. Por exemplo, a substância da droga volumosa (ou seja, compostos da presente invenção ou forma estabilizada do composto (por exemplo, complexo com um derivado de ciclodextrina ou outro agente de complexação conhecido) é dissolvido em um solvente, na presença de um ou mais dos excipientes descritos acima. O composto da presente invenção é geralmente formulado em formas farmacêuticas para fornecer uma dose facilmente controlável da droga e para permitir a adesão dos pacientes ao tratamento prescrito.
A composição farmacêutica (ou formulação) de pedido pode ser embalada em uma variedade de formas, dependendo do método utilizado para administrar a droga. Geralmente, um artigo para a distribuição inclui um recipiente tendo depositado nele formulação farmacêutica de forma adequada. Recipientes adequados são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e incluem materiais como garrafas (plástico e vidro), sachês, ampolas, sacos plásticos, garrafas, cilindros de metal e afins. O recipiente também pode incluir um conjunto à prova de falsificação para impedir o acesso indiscreto ao conteúdo do pacote. Além disso, o recipiente possui um rótulo que descreve o seu conteúdo. O rótulo também pode incluir advertências adequadas.
As formulações farmacêuticas dos compostos da presente invenção pode ser preparada para várias vias e tipos de administração. Por exemplo, um composto da fórmula la-d ter o desejado grau de pureza pode ser opcionalmente misturados com diluentes farmaceuticamente aceitáveis, as transportadoras, excipientes ou estabilizadores (Remington's Pharmaceutical Sciences (1980), 16 a edição, Osol, A. Ed.), No forma de uma formulação liofilizada, pó moído, ou uma solução aquosa, a formulação pode ser realizada através da mistura em temperatura ambiente com o pH adequado, e no grau desejado de pureza, com os transportadores fisiologicamente aceitáveis, ou seja, os transportadores que não são tóxicos para recipientes nas dosagens e concentrações utilizadas. O pH da formulação depende principalmente da utilização e da concentração do composto, mas pode variar de cerca de 3 a 8. A formulação em tampão de acetato em pH 5 é uma modalidade adequada..
O composto da presente invenção para o uso aqui é, de preferência estéril. Especificamente, formulações a serem usadas para serem administradas in vivo devem ser estéreis. Tal esterilização, é facilmente realizada por filtração através de membranas de filtração estéreis.
O composto normalmente podem ser armazenados como uma composição sólida, uma formulação liofilizada ou como uma solução aquosa.
O composto da presente invenção para uso aqui é, de preferência, estéril. Especificamente, as formulações a serem usadas para administração in vivo devem ser estéreis. A esterilização, é facilmente realizada por filtração através de membranas de filtração estéreis.
O composto normalmente pode ser armazenado como uma composição sólida, uma formulação liofilizada ou como uma solução aquosa.
As composições farmacêuticas da invenção serão formuladas, administradas e dosadas de uma forma, i.e., as quantidades, concentrações, cronograma, curso, veículos e via de administração, de acordo com as boas práticas médicas. Os fatores para se considerar, neste contexto, incluem o distúrbio específico a ser tratado, o mamífero especial a ser tratado, o estado clínico do paciente, a causa do distúrbio, o local da distribuição do agente, o método de administração, o cronograma da administração e outros fatores conhecidos por médicos. A "quantidade terapeuticamente eficaz" do composto a ser administrado será regida por tais considerações, e é o mínimo necessário para prevenir, aliviar ou tratar o distúrbio mediado por fator de coagulação. Essa quantidade é, de preferência abaixo da quantidade que é tóxica para o hospedeiro ou torna o hospedeiro significativamente mais suscetíveis a sangramento.
Como proposição geral, a quantidade inicial farmaceuticamente eficaz do inibidor por dose administrada por via parenteral será na faixa de cerca de 0,01a 100 mg / kg, ou seja, cerca de 0,1 a 20 mg / kg de peso corporal do paciente por dia, com a faixa inicial típica de compostos utilizados sendo 0,3 a 15 mg/kg/dia.
Diluentes, transportadores, excipientes e estabilizantes aceitáveis não são tóxicos para os pacientes nas dosagens e nas concentrações utilizadas, e incluem tampões, como fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos, antioxidantes incluindo ácido ascórbico e metionina; conservantes (como cloreto de amónio octadecildimetilbenzil, cloreto hexametônio; cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, álcool, fenol ou butil benzílico; alquil parabenos como metil ou propilparabeno; catecol; ciclohexanol; resorcinol pentanol-3 e m-cresol), polipeptídeos de baixo peso molecular (inferior a cerca de 10 resíduos); proteínas, como albumina, gelatina, ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos, como polivinilpirrolidona; aminoácidos como a glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, lisina ou, monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos, incluindo manose, glicose, ou dextrina; agentes quelantes como o EDTA, açúcares como a sacarose, manitol, sorbitol ou trealose; contra-íons formadores de sal, como sódio, complexos metálicos (por exemplo, complexos de proteína- Zn) e/ou surfactantes não iônicos, como TWEEN ™, PLURONICS ™ ou polietileno glicol (PEG).
Os ingredientes ativos farmacêuticos também podem ser presos em microcápsulas preparados, por exemplo, técnicas de coacervação ou por polimerização interfacial, para hydroxymethylcellulose exemplo, ou-microcápsulas de gelatina e poli (methylmethacylate) microcápsulas, respectivamente, nos sistemas de entrega de drogas coloidais (por exemplo, lipossomas, microesferas de albumina, microemulsões, nanopartículas e nanocápsulas) ou em macroemulsions. Tais técnicas são divulgados em Remington's Pharmaceutical Sciences 16a edição, Osol, A. Ed. (1980).
A preparação de liberação sustentada de compostos da fórmula la-d podem ser preparadas. Exemplos apropriados de preparações de liberação sustentada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo um composto de fórmula la-d, em que a matrizes estão na forma de artigos moldados, por exemplo, películas ou microcápsulas. Exemplos de matrizes de liberação sustentada incluem poliésteres, hidrogéis (por exemplo, poli(2-metacrilato de hidroxietila) ou álcool polivinílico)), polilactídeos (Patente dos N° U.S. 3773919), copolímeros de ácido L-glutâmico-gama e etil-L -glutamato, etileno-acetato de vinila não-degradável, copolímero de ácido lático-ácido glicólico degradável, como o LUPRON DEPOT ™ (microesferas injetáveis compostas de copolímero de ácido lático-ácido glicólico e acetato de leuprolida) e poli-D-(-)-3- ácido hidroxibutírico.
As formulações incluem aqueles adequados para as vias de administração aqui detalhadas. As formulações podem ser convenientemente apresentados em forma de dosagem unitária e pode ser preparado por qualquer um dos métodos conhecidos na arte da farmácia. Técnicas e formulações são geralmente encontrados em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Tais métodos incluem a etapa de unir o ingrediente ativo com o transportador que constitui um ou mais ingredientes auxiliares. Em geral, as formulações são preparadas unindo de modo uniforme e intimamente o ingrediente ativo com os transportadores líquidos ou transportadores sólidos divididos finamente ou ambos, e, em seguida, se necessário, dar forma ao produto.
As formulações de um composto da fórmula la-d adequadas para administração oral podem ser preparadas como unidades distintas como pílulas, cápsulas, drágeas ou comprimidos contendo uma quantidade pré-determinada de um compost da fórmula la-d.
Os comprimidos podem ser preparados comprimindo em uma máquina adequada o ingredient ativo em uma forma de fluxo livre como pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um ligante, lubrificante, diluente inerte, conservante, superfície ativa ou agente dispersor. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando em uma máquina adequada uma mistura do ingredient ativo em pó úmido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados e opcionalmente são formulados de modo a fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo a partir deles.
Comprimidos, troches, pastilhas, suspensões aquosas ou de óleo, pó ou em grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou moles, por exemplo, cápsulas de gelatina, xaropes ou elixires podem ser preparados para uso oral. As formulações de compostos da fórmula la-d destinadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes, incluindo agentes edulcorantes, aromatizantes, corantes e conservantes, a fim de proporcionar uma preparação saborosa. Os comprimidos contendo o ingrediente ativo em mistura com excipiente farmaceuticamente aceitável não-tóxico que são apropriados para a fabricação de comprimidos são aceitáveis. Estes excipientes, podem ser, por exemplo, diluentes inertes, como o cálcio ou carbonato de sódio, lactose, cálcio e fosfato de sódio, agentes de granulação e desintegração, como o amido de milho, ácido algínico, agentes de ligação, tais como amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tais como o estearato de magnésio, ácido esteárico, ou talco. Os comprimidos podem ser não- revestidos ou revestidos com técnicas conhecidas, incluindo microencapsulação para adiar a desintegração e adsorção no trato gastrointestinal e, assim, proporcionar uma ação sustentada por um longo período. Por exemplo, um material de atraso de tempo como gliceril monoestearato ou gliceril distearato sozinho ou com uma cera podem ser utilizados.
Para tratamento dos olhos ou outros tecidos externos, e.g., boca e pele, as formulações são, de preferência, aplicadas como uma pomada ou creme tópico contendo os ingredients ativos em uma quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20% w/w. Quando formulados em uma pomada, os ingredients ativos podem ser empregados com uma base de pomade parafínica ou miscível em água. Como alternative, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com uma base de creme óleo em água.
Se desejado, a fase aquosa da base do crème pode incluir um álcool polihídrico, i.e., um álcool tendo dois ou mais grupos hidroxil como propileno glycol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (inclusive PEG 400) e suas misturas. As formulações tópicas podem desejavelmente incluir um composto que aumenta a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de tais aumentadores de penetração dérmica incluem sufóxido de dimetil e análogos relacionados.
A fase oleosa das emulsões desta invenção pode ser composta a partir de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. Embora a fase possa compreender apenas um emulsificante, é desejável que compreenda uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou óleo ou ambos. De preferência, um emulsificante hidrofílico é incluído com um emulsificante lipofílico que age como um estabilizante. Também é preferencial a inclusão tanto do óleo como da gordura. Juntos, os emulsificantes com ou sem estabilizantes formam a denominada cera emulsificante, e a cera junto com o óleo e gordura formam a denominada base de pomada emulsificante que forma a fase oleosa dispersa das formulações de creme. Os emulsificantes e estabilizantes de emulsão adequados para uso na formulação da invenção incluem Tween® 60, Span® 80, álcool de cetostearil, álcool de benzil, álcool de miristil, gliceril mono-estearato e sulfato lauril de sódio.
As suspensões aquosas dos compostos da fórmula la-d contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem um agente de suspensão, como carboximetilcelulose de sódio, croscarmelose, povidona, metilcelulose, metilcelulose de hidroxipropil, alginate de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto e goma de acacia, e agentes dispersores ou umectantes como um fosfatídeo de ocorrência natural (e.g., lecitina), um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (e.g., estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (e.g., heptadecaetileneoxicetanol), um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um hexitol anidrido (e.g., monooleato de polioxietileno sorbitano). A suspensão aquosa também pode conter um ou mais conservantes como etil ou n-propil p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes colorantes, um ou mais agentes saborizantes e um ou mais agentes edulcorantes, como sucrose ou sacarina.
As composições farmacêuticas dos compostos da invenção podem ser na forma de uma preparação injetável estéril, como uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando aqueles agentes dispersores ou umectantes e agentes suspensors que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode ainda ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não-tóxico, como uma solução em 1,3- butanediol ou preparada como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis podem ser convencionalmente utilizados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo brando pode ser utilizando inclusive mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos como ácido oléico podem, de forma semelhante, ser usados na preparação de injetáveis.
A quantidade de ingredient ativo que pode ser combinada com o material transportador para produzir uma forma de dosagem única dependará do hospedeiro tratado e modo específico de administração. Por exemplo, uma formulação de liberação gradativa destinada à administração oral a humanos pode conter aproximadamente 1 a 1000 mg de material ativo combinado com uma quantidade apropriada e conveniente de material transportador que pode variar de cerca de 5 à cerca de 95% das composições totais (peso: peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para fornecer quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa destinada à infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 μg do ingrediente ativo por mililitro de solução para que infusão de um volume adequado em uma taxa de cerca de 30 niL/hr possa ocorrer.
As formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéril aquosa e não-aquosa que podem conter antioxidants, tampões, bacteriostatos e solutes que fornecem a formulação isotônica com o sangue do recipiente destinado; e suspensões estéreis aquosas e não-aquosas que podem incluir agentes suspensores e agentes espessantes.
Formulações adequadas para administração tópica ao olho incluem gotas para os olhos em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um transportador adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. O ingrediente ativo é, de preferência, presente em tais formulações em uma concentração de cerca de 0,5 a 20% w/w, por exemplo, cerca de 0,5 a 10% w/w, por exemplo cerca de 1,5% w/w.
Formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas que compreendem o ingrediente ativo em uma base aromatizada, geralmente sucrose e acacia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte como gelatine e glicerina, ou sucrose e acácia; e enxaguantes bucais compreendendo o ingrediente ativo em um transportador líquido adequado.
Formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada que compreende, por exemplo, manteiga de cacao ou um salicilato. As formulações adequadas para administração intrapulmonary ou nasal tem um tamanho de particular, por exemplo, na faixa de 0,1 a 500 microns (incluindo tamanhos de particular em uma faixa entre 0,1 e 500 microns em microns de aumento como 0,5, 1, 30 microns, 35 microns, etc.), que são administrados através de inalação rápida pela passagem nasal ou por inalação através da boca para alcançar o saco alveolar. As formulações adequadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. As formulações adequadas para administração aerosol ou pó seco podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser distribuídas com outros agentes terapêuticos como compostos até então usados no tratamento ou distúrbios de profilaxia conforme descrito abaixo.
As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como formulações de pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou spray contendo além do ingrediente ativo tais transportadores como são conhecidos na técnica apropriada.
As formulações podem ser embaladas em dose unitária ou recipientes de multidoses, por exemplo, âmpolas vedadas e frascos viais, e podem ser armazenadas em condição liofilizada exigindo somente a adição do transportador líquido estéril, por exemplo, água, para injeção imediatamente antes do uso. Soluções de injeção extemporâneas e suspensões são preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo descrito anteriormente. Preferred unit dosage formulations are those containing a daily dose or unit daily sub-dose, as herein above recited, or an appropriate fraction thereof, of the active ingredient.
A invenção ainda fornece composições veterinárias compreendendo pelo menos um ingrediente ativo conforme definido acima junto com um transportador veterinário. Os transportadores veterinários são materiais úteis para o propósito de administrar a composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que são de forma diversa inertes ou aceitáveis na técnica veterinária e compatíveis com o ingrediente ativo. Estas composições veterinárias podem ser administradas parentalmente, oralmente ou por qualquer outra via desejada.
TERAPIA DE COMBINAÇÃO
Os compostos da invenção podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos para o tratamento de uma doença ou distúrbio descrito aqui,como distúrbio hiperproliferativo (e.g., câncer). Em certas modalidades, um composto da formula la-d é combinado em uma formulação de combinação farmacêutica, ou regime de dosagem como terapia de combinação, com um segundo composto que tem propriedades anti-proliferativas ou que é útil para tratar um distúrbio proliferativo (e.g., câncer). O segundo composto da formulação de combinação farmacêutica ou regime de dosagem de preferência tem atividades complementares ao composto da fórmula la-d de modo eles não se afetem de forma adversa. Tais compostos são adequadamente presentes em combinação em quantidades que são eficazes para o propósito pretendido. Em uma modalidade, uma composição desta invenção compreende um composto da formula la-d, ou um estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvate, metabólito, derivado de N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga do mesmo, em combinação com um agente quimioterápico conforme descrito aqui.
A terapia de combinação pode ser administrada como um regime simultâneo ou sequencial. Quando administrado sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações. A administração combinada inclui a co-administração, com formulações distintas ou uma única formulação farmacêutica e administração consecutiva em qualquer ordem, de preferência onde existe um período de tempo em que ambos os agentes ativos (ou todos) simultaneamente exercer suas atividades biológicas.
As dosagens adequadas para qualquer um dos agentes coadministrados acima são aquelas atualmente utilizada e podem ser reduzida, devido à ação combinada (sinergia) do agente recém-identificado e outros agentes quimioterápicos ou tratamentos.
A terapia de combinação pode fornecer "sinergia" e provar "sinergia", ou seja, o efeito obtido quando os ingredientes ativos utilizados em conjunto é maior que a soma dos efeitos que resultam da utilização dos compostos separadamente. Um efeito sinérgico pode ser alcançado quando os ingredientes ativos são: (1) co-formulados e administrados ou distribuídos simultaneamente em uma formulação de dosagem unitária, combinada (2) emitidos por alternância ou em paralelo, como formulações distintas, ou (3) por algunm outro regime. Quando distribuído na terapia de alternância, um efeito sinérgico pode ser atingido quando os compostos são administrados ou distribuídos sequencialmente, por exemplo, através de injeções diferentes em seringas separadas, comprimidos ou cápsulas separadas, ou infusões separadas. Em geral, durante o tratamento com alternância, uma dosagem efeicaz de cada ingrediente ativo é administrada sequencialmente, ou seja, em série, enquanto em terapia de combinação, a dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas juntas
Em uma modalidade específica de terapia anti-câncer, um composto da fórmula la-d, ou um estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, derivado de N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga dos mesmos, podem ser combinados com outros quimioterápicos, agentes hormonais ou anticorpos, como os aqui descritas, bem como combinados com a terapia cirúrgica e radioterapia. Terapias de combinação de acordo com a presente invenção incluem, portanto, a administração de pelo menos um composto da fórmula la-d, ou um estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, derivado de N-óxido, ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga dos mesmos, e a utilização de pelo menos um outro método de tratamento do câncer. As quantidades do(s) composto(s) de fórmula la-d e os outros agentes quimioterápicos farmaceuticamente ativo e os tempos relativos de administração serão selecionados a fim de alcançar o efeito terapêutico desejado combinado.
METABÓLITOS DE COMPOSTOS DA INVENÇÃO
Também são abrangidos pelo escopo da presente invenção os produtos metabólicos in vivo das fórmulas (1) e (1a) a (1i) aqui descritas. Tais produtos podem resultar, por exemplo, a partir da oxidação, redução, hidrólise, amidação, desaminação, esterificação, desesterificação, clivagem enzimática, e similares, do composto administrado. Assim, a invenção inclui metabólitos de compostos de fórmulas (1) e (1a) a (1i), incluindo compostos produzidos por um processo que compreende contactar um composto da presente invenção com um mamífero, por um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico do mesmo..
Os produtos de metabólitos normalmente são identificados mediante a elaboração de um isótopo radiomarcado (por exemplo, C ou H) de um composto da invenção, administrando-o por via parenteral, em dose detectávei (por exemplo, maior do que cerca de 0,5 mg / kg) para um animal, como rato, camundongo, porco da índia, macaco ou ao homem, permitindo tempo suficiente para o metabolismo ocorrer (normalmente cerca de 30 segundos a 30 horas) e isolando os seus produtos de conversão de urina, sangue ou outras amostras biológicas. Estes produtos são facilmente isolados desde que sejam marcados (os outros são isolados pelo uso de anticorpos capazes de ligar epítopos sobrevivendo no metabólito). As estruturas dos metabólitos são determinadas de forma convencional, por exemplo, por MS, LC / MS ou a análise de RMN. Em geral, a análise dos metabólitos é feita da mesma forma que o estudo do metabolismo de drogas convencionais também conhecidos por aqueles especializados na arte. Os produtos de metabólitos, contanto que não sejam de outra forma encontrados in vivo, são úteis em testes de diagnóstico para a dosagem terapêutica dos compostos da invenção.
PRÓ-DROGAS DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO
Além de compostos da invenção, a invenção também inclui pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. Pró-drogas incluem compostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia polipeptídica de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácidos, é covalentemente unido através de uma ligação de amida ou éster a um grupo de aminoácidos livres, hidróxi ou ácidos carboxílicos de um composto da presente invenção. Os resíduos de aminoácidos incluem, mas não estão limitados a, 20 aminoácidos de ocorrência natural comumente designados por três símbolos de letras e também incluem fosfoserina, fosfatase, fosfotreonina, 4-hidroxiprolina hidroxilisina, demosina, isodemosina, gama-carboxiglutamato, ácido hipúrico, octahidroindola- 2-ácido carboxílico, estatina, 1,2,3,4 -ácido tetraidroisoquinolina -3-ácido carboxílico, penicilamina, ornitina, 3-metilistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina, homoserina, homocisteína, metil-alanina, para- benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, metionina sulfona e terc-butilglicina.
Outros tipos de pró-drogas também são considerados. Por exemplo, um grupo carboxilato livre de um composto da invenção pode ser derivatizados como uma amida ou éster alquil. Como outro exemplo, os compostos da presente invenção compreendendo grupos hidroxila livres podem ser derivatizados como pró-drogas através da conversão do grupo hidroxila em um grupo, tais como, mas não limitado a, um éster de fosfato, hemisuccinato, dimetilaminoacetato, ou grupo fosforiloximetiloxicarbonil, conforme descrito na Advanced Drug Delivery Reviews, (1996) 19:115. Pró-drogas de carbamato de grupos hidróxi e amino também estão incluídos, assim como pró-drogas de carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato de grupos hidróxi. A derivatização de grupos hidróxi, como éteres metílicos(aciloxi) e etílicos(aciloxi), onde o grupo acil pode ser um éster alquil opcionalmente substituído por grupos, incluindo mas não limitado a, funcionalidades de éter, amina e ácido carboxílico, ou onde o grupo acil é um éster de aminoácido, como descrito acima, também são considerados. Pró-drogas deste tipo são descritas em J. Med. Chem., (1996), 39:10. Exemplos mais específicos incluem a substituição do átomo de hidrogênio do grupo álcool por um grupo, como (C-i-Ce) alcanoiloximetil, 1 - ((Ci-C6) alcanoiloxi)etil, 1-metil-1 - ((Cr Cβ) alcanoiloxi)etil, (C-i-Cθ) alcoxicarboniloximetil, N-(CrCe) alcoxicarbonilaminometil, succinoil (CrCβ) alcanoil, a-amino(Ci-C4)alcanoil, arilacil e a-aminoacil, ou a-aminoacil -a-aminoacil, onde cada grupo a-aminoacil é independentemente selecionado a partir dos aminoácidos-L de ocorrência natural, P (O) (OH)2I-P (O) (S (Ci-C6)alquil)2 ou glicosil (o radical resultante da remoção de um grupo hidroxil da forma hemiacetal de um carboidrato). Para exemplos adicionais de derivados de pró-drogas, veja, por exemplo, a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); and e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984), todos especificamente aqui incorporados por referência.
ARTIGOS DE FABRICAÇÃO
Em outra modalidade da invenção, um artigo de fabricação, ou "kit", contendo materiais úteis para o tratamento das doenças e distúrbios descritos acima é fornecido. Em uma modalidade, o kit inclui um recipiente que compreende um composto da fórmula la-d, ou um estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, derivado de N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga do mesmo. O kit pode ainda compreender rótulo ou bula em, ou associada ao recipiente. O termo "bula" é usado para se referir às instruções habitualmente incluídas em embalagens comerciais de produtos terapêuticos, que contêm informações sobre as indicações, uso, dosagem, administração, contra-indicações e/ou advertências sobre o uso de tais produtos terapêuticos. Os recipientes apropriados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas, embalagens blister, etc. O recipiente pode ser formado a partir de uma variedade de materiais como o vidro ou plástico. O recipiente pode conter um composto da fórmula la-d ou uma formulação dos mesmo que é eficaz para tratar a condição e pode ter uma porta de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser um saco de solução intravenosa ou um frasco com uma rolha perfurável por um agulha hipodérmica). Pelo menos um agente ativo na composição é um composto de fórmula la-d. O rótulo ou bula indica que a composição é utilizada para tratar a condição de escolha, como o câncer. Além disso, o rótulo ou bula pode indicar que o paciente a ser tratado é aquele que tem uma doença como um distúrbio hiperproliferativo, neurodegeneração, hipertrofia cardíaca, dor, enxaqueca ou uma doença ou evento neurotraumático. Em uma modalidade, o rótulo ou bulas indicam que a composição compreendendo um composto da fórmula la-d pode ser usada para tratar um distúrbio resultante do crescimento anormal das células. O rótulo ou bula também pode indicar que a composição pode ser usada para tratar outros distúrbios. Como alternativa, ou adicionalmente, o artigo de fabricação pode ainda compreender um segundo recipiente compreendendo um tampão farmaceuticamente aceitável, tais como água bacteriostática para injeção (BWFI), salina tamponada com fosfato, solução de Ringer e solução de dextrose. Pode ainda incluir outras materiais desejáveis do ponto de vista comercial e de usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas e seringas.
O kit pode ainda compreender as indicações para a administração do composto de fórmula la-d, e, se houver, a segunda formulação farmacêutica. Por exemplo, se o kit compreende uma primeira composição que compreende um composto da fórmula la-d e uma segunda formulação farmacêutica, o kit pode ainda compreender as indicações para a administração simultânea, separada ou sequencial da primeira e segunda composições farmacêuticas a um paciente que delas necessite.
Em outra modalidade, os kits são apropriados para a distribuição de formas sólidas orais de um composto da fórmula la-d, como comprimidos ou cápsulas. Tal kit de preferência inclui uma série de doses unitárias. Esses kits podem incluir um cartão com as dosagens orientadas na ordem de seu uso pretendido. Um exemplo de um kit é um "blister". Embalagens blister são bem conhecidas na indústria de embalagens e são amplamente utilizadas para o acondicionamento de formas farmacêuticas de dosagens unitárias. Se desejado, um auxílio de memória pode ser fornecido, por exemplo, na forma de números, letras ou outras indicações ou com uma inserção de calendário, designando os dias no cronograma de tratamento em que as dosagens podem ser administradas.
De acordo com uma modalidade, um kit pode incluir (a) um primeiro recipiente com um composto de fórmula la-d nele contida, e, opcionalmente, (b) um segundo recipiente com uma segunda formulação farmacêutica, em que a segunda formulação farmacêutica compreende um segundo composto com atividade anti-hiperproliferativas. Como alternativa, ou adicionalmente, o kit pode ainda incluir um terceiro recipiente compreendendo um tampão farmaceuticamente aceitável, tais como água bacteriostática para injeção (BWFI), salina tamponada com fosfato, solução de Ringer e solução de dextrose. Pode ainda incluir outras materiais desejáveis do ponto de vista comercial e de usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas e seringas.
Em certas outras modalidades onde o kit compreende uma composição de fórmula la-d e um segundo agente terapêutico, o kit pode incluir um recipiente para conter as composições em separado, como uma garrafa dividida ou um pacote de folhas de alumínio dividido, no entanto, as composições separadas também podem estar contidas em um recipiente, único e indiviso. Normalmente, o kit inclui instruções para a administração dos componentes separados. A forma do kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados são preferencialmente administrados em formas farmacêuticas diferentes (por exemplo, oral e parenteral), são administradas em intervalos de dosagem diferente, ou quando a titulação dos componentes individuais da combinação é prescrita pelo médico.
EXEMPLO DE AVALIAÇÃO BIOLÓGICA
A determinação do potencial de atingir quinases relacionadas a PI3K/PI3K (Pikk) de composto de fórmula I é possível através de uma série de métodos de detecção diretos e indiretos. Certos compostos exemplares aqui descritos foram testados para a atividade vloqueadora de PKB fosforilados e sua atividade em vitro contra células tumorais. A gama de atividades de PKB fosfo foi menor que 1 nM (nanomolar) até cerca de 10 mM (micromolar). Outros compostos exemplares da invenção apresentaram valores IC50 de atividade bloqueadora de PKB fosfo menores que 10 nM. Certos compostos da invenção apresentaram valores IC50 de atividade baseada em células de tumores inferiores a 100 nm.
A atividade citotóxica ou citostática de fórmula I de compostos exemplares foi medida por: o estabelecimento da proliferação de linhagens de células de tumores mamíferos em um meio de cultura celular, a adição de um composto de fórmula I, a cultura de células por um período de cerca de 6 horas a cerca de 3 dias; e a medição da viabilidade celular. Ensaios baseados em células foram usados para medir a viabilidade, ou seja, a proliferação, (IC50), a citotoxicidade (EC50), e a indução de apoptose (ativação da caspase).
A potência em vitro de compostos de fórmula I foi medida pelo ensaio Western em células projetado nos laboratórios da Universidade de Basel. Esse método de ensaio foi realizado em formatos de placa de microtitulação, tornando- o passível de filtração de alto rendimento (HTS). Inibidores foram adicionados ao meio e incubados. Anticorpos diluídos em PBS / T contra pPKB Ser473 (Sinalização de Célula) e PKB (fornecido por E. Hirsch) ou PS6 Ser 235/236 (Sinalização de Célula) foram incubados durante a noite e, em seguida, anticorpos secundários marcados como fluorescentes (LI-COR) foram aplicados e as placas foram analisadas em um leitor Odyssey para detectar raios de pPKB / PKB.
Os seguintes compostos mostraram atividades biológicas particularmente interessantes: 4,4'-(6-(piridin-3-il)-1,3,5-triazina-2,4-diil)dimorfolina, 3-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil, 5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-3-ol, 5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina, 5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina, 5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina, 5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina, N-(5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-il)acetamidae, N-(5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-il)acetamidae, N-(5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-2- il)acetamidae, N-(5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2- il)acetamidae, 5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-amina, 4,4'-(6-(1 H-indazol-5-il)-1,3,5-triazina-2,4-diil)dimorfolina, 4,4'-(6-(1 H-indol-5-il)-1,3,5-triazina-2,4-diil)dimorfolina, 4,4'-(6-(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-1,3,5-triazina-2,4-diil)dimorfolina, 4,4'-(6-( 1 H-benzo[d]imidazol-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diil)dimorfolina, 4,4'-(6-(1 H-indol-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diil)dimorfolina, 4,4'-(6-(1 H-indazol-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diil)dimorfolina, 4,4'-(6-(1 H-indazol-6-il)-1,3,5-triazina-2,4-diil)dimorfolina, 5-(4-morfolino-6-(piridin-2-ilmetóxi)-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina, 5-(4-morfolino-6-(piridin-2-ilmetóxi)-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2- amina, 4-(4-(1 H-indol-4-il)-6-(piridin-2-ilmetóxi)-1,3,5-triazin-2-il)morfolina, 4-(4-(1 H-indazol-4-il)-6-(piridin-2-ilmetóxi)-1,3,5-triazin-2-il)morfolina, 4-(4-(1 H-benzo[d]imidazol-4-il)-6-(piridin-2-ilmetóxi)-1,3,5-triazin-2- il)morfolina, 4-(4-(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-6-(piridin-2-ilmetóxi)-1,3,5-triazin-2- il)morfolina, 4-(4-(1H-indazol-5-il)-6-(piridin-2-ilmetóxi)-1,3,5-triazin-2-il)morfolina, 4-(4-(1 H-indol-5-il)-6-(pirid in-2-ilmetóxi)-1,3,5-triazin-2-il)morfolina, 3-(4-morfolino-6-(piridin-2-ilmetilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil, 4-(6-aminopiridin-3-il)-6-morfolino-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3,5-triazin-2- amina, 4-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3,5-triazin- 2-amina, 4-(1 H-indol-5-il)-6-morfolino-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3,5-triazin-2-amina, 4-(1 H-indazol-5-il)-6-morfolino-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3,5-triazin-2- amina, 4-(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-6-morfolino-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3,5- triazin-2-amina, 4-(1 H-benzo[d]imidazol-4-il)-6-morfolino-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3,5- triazin-2-amina, 4-(1 H-indol-4-il)-6-morfolino-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3,5-triazin-2-amina, 4-(1 H-indazol-4-il)-6-morfolino-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3,5-triazin-2- amina, 3-(7-morfolinothiazolo[4,5-d]pirimidin-5-il)fenil, 3-(7-morfolinooxazolo[4,5-d]pirimidin-5-il)fenil, 3-(2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-7-morfolinooxazolo[4,5-d]pirimidin- 5-il)fenil, 3-(2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-7-morfolinothiazolo[4,5-d]pirimidin- 5-il)fenil, 3-(2-((4-(metilsulfonail)piperazin-1-il)metil)-7-morfolinothiazolo[4,5- d]pirimidin-5-il)fenil, 5-(7-morfolinothiazolo[4,5-d]pirimidin-5-il)pirimidin-2-amina, 5-(7-morfolinothiazolo[4,5-d]pirimidin-5-il)piridin-2-amina, 5-(2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-7-morfolinothiazolo[4,5-d]pirimidin- 5-il)pirimidin-2-amina, 5-(2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-7-morfolinooxazolo[4,5-d]pirimidin- 5-il)pirimidin-2-amina, 4-(5-(1H-indazol-4-il)thiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)morfolina, 4-(5-(1 H-indazol-4-il)-2-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)thiazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)morfolina, 4-(5-(1 H-indazol-4-il)-2-((4-(metilsulfonail)piperazin-1 - il)metil)thiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)morfolina, 4-(5-(1 H-indol-4-il)thiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)morfolina, 4-(5-(1H-benzo[d]imidazol-4-il)thiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)morfolina, 4-(5-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)thiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)morfolina, 4-(5-(1 H-indol-5-il)thiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)morfolina, 4-(5-(1H-indol-5-il)-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)thiazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)morfolina, 4-(5-(1H-indazol-5-il)thiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)morfolina, 2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-morfolinobenzofuro[3,2-d]pirimidina, 2-(1 H-indol-5-il)-4-morfolinobenzofuro[3,2-d]pirimidina, 2-(1 H-indazol-5-il)-4-morfolinobenzofuro[3,2-d]pirimidina, 6-(1 H-lndazol-5-il)-8-morfolin-4-il-9-oxa-1,5,7-triaza-fluoreno, 6-(1 H-Benzoimidazol-5-il)-8-morfolin-4-il-9-oxa-1,5,7-triaza-fluoreno, 6-(1 H-lndol-5-il)-8-morfolin-4-il-9-oxa-1,5,7-triaza-fluoreno, 2-(1 H-indol-4-il)-4-morfolinobenzofuro[3,2-d]pirimidina, 2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinobenzofuro[3,2-d]pirimidina, 2-(1H-benzo[d]imidazol-4-il)-4-morfolinobenzofuro[3,2-d]pirimidina, 6-(1 H-lndazol-4-il)-8-morfolin-4-il-9-oxa-1,5,7-triaza-fluoreno, 6-(1 H-lndazol-4-il)-2-(4-metil-piperazin-1 -i Imeti I )-8-morfol i n-4-i I-9- oxa-1,5,7-triaza-fluoreno, 6-(1 H-Benzoimidazol-4-il)-8-morfolin-4-il-9-oxa-1,5,7-triaza-fluoreno, 6-(1 H-lndol-4-il)-8-morfolin-4-il-9-oxa-1,5,7-triaza-fluoreno, 5-(8-Morfolin-4-il-9-oxa-1,5,7-triaza-fluoren-6-il)-pirimidin-2-ilamina, 3-[2-(4-Metil-piperazin-1 -ilmetil)-8-morfolin-4-il-9-oxa-1,5,7-triaza- fluoren-6-il]-fenil, 5-(8-Morfolin-4-il-9-oxa-1,5,7-triaza-fluoren-6-il)-piridin-2-ilamina, 5-(4-morfolinobenzofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)piridin-2-amina, 5-(4-morfolinobenzofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)pirimidin-2-amina, e 3-(4-morfolinobenzofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil.
Dentre os compostos acima citados 5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4- (trifluorometil)piridin-2-amina e 5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4- (trifluorometil)pirimidin-2-amina têm excelentes propriedades biológicas que os tornam muito promissores como agentes terapêuticos (ver Tabela 6).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A invenção será agora descrita de uma forma mais detalhada em relação a certos exemplos e modalidades da invenção, que tem um caráter exemplar, porém não limitativo.
A Tabela 1 apresenta as estruturas e os respectivos nomes IUPAC (usando ChemDraw Ultra, Versão 11.0.1, assim como versões de software superior e inferiores do mesmo, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA) dos compostos exemplares n 0 s 1-259 de fórmula (la), (lb) ou (Id).
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A Tabela 2 apresenta as estruturas e os respectivos nomes IUPAC (usando ChemDraw Ultra, Versão 11.0.1, assim como versões de software superior e inferiores do mesmo, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA) dos compostos exemplares n 0 s 260-385 de fórmula (lc).
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A Tabela 3 apresenta as estruturas e os respectivos nomes IUPAC (usando ChemDraw Ultra, Versão 11.0.1, assim como versões de software superior e inferiores do mesmo, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA) dos compostos exemplares n 0 s 386-473 de fórmula (If) ou (Ig). 5 Tabela 3
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A Tabela 4 apresenta as estruturas e os respectivos nomes IUPAC (usando ChemDraw Ultra, Versão 11.0.1, assim como versões de software superior e inferiores do mesmo, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA) dos compostos exemplares n 0 s 474-537 de fórmula (Ih) ou (li). 5 Tabela 4
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A Tabela 5 apresenta as estruturas e os respectivos nomes IUPAC (usando ChemDraw Ultra, Versão 11.0.1, assim como versões de software superior e inferiores do mesmo, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA) dos compostos exemplares n 0 s 538-590 de fórmula (le). 5 Tabela 5
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EXEMPLOS DE PREPARO DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO
As reações químicas descritas nos exemplos podem ser facilmente adaptadas para preparar uma série de outros inibidores da quinase lipídica da invenção, métodos e alternativas para a preparação dos compostos desta invenção são considerados dentro do escopo da presente invenção. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordo com a invenção pode ser realizada com sucesso por modificações aparentes por aqueles versados na técnica, por exemplo, de medidas apropriadas para proteger os grupos de interferência, utilizando outros reagentes adequados conhecidos na técnica que não os descritos, e / ou fazendo modificações de rotina nas condições de reação. Alternativamente, outras reações aqui divulgadas ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para a preparação de outros compostos da invenção.
Nos exemplos descritos a seguir, salvo indicação em contrário, todas as temperaturas estão estabelecidas em graus Celsius. Os reagentes foram adquiridos de fornecedores comerciais, como Aldrich Chemical Company, Fluorochem, Acros, Lancaster, TCI ou Maybridge, e foram utilizados sem purificação adicional, salvo indicação em contrário. As reações abaixo indicadas foram feitas geralmente sob uma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem (salvo indicação em contrário), em solventes anidros, e os frascos de reação foram tipicamente equipados com septos de borracha para a introdução de substratos e reagentes através de seringa. Os vidros foram secos em forno e / ou calor seco. A cromatografia em coluna foi realizada através de gel de sílica Merck. O espectro 1H NMR spectra foi registrado em um instrumento Bruker operando em 400 MHz, 500 MHz e 600 MHz. O espectro 1H RMN foi obtido em CDCI3 deuterado, CL6-DMSO, CH3OD ou soluções acetona d6 (relatado em ppm), utilizando clorofórmio como padrão de referência (7,25 ppm) ou TMS (ppm S). Quando multiplicidades de pico foram relatadas, as seguintes abreviações são usadas: s (singleto), d (dobleto), t (tripleto), m (multipleto), br (ampliado), dd (dobleto de dobletos), dt (dobleto de tribletos). As constantes de acoplamento, quando dadas, são relatadas em Hertz (Hz). Exemplo P1
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4,4*-(6-cloro-1,3,5-triazina-2,4-diil)dimorfolina: Cloreto cianúrico (1.00 g, 5.42 mmol, 1.0 eq.) foi dissolvido em DMF (5 ml) e morfolina (2.11 ml, 24.4 mmol, 4.5 eq.) foi lentamente adicionada na mistura de reação em 0 °C, mexida por 20 minutos na mesma temperatura, derramada em água e o precipitado sem cor foi filtrado, lavado com hexano e éter de dietil e seco para fornecer o composto título como sólido sem cor (860 mg, 56%).
Dados analíticos: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 3.78-3.69 (16H, m). 13C-NMR (100 MHz, CDCI3): δ 170.10, 164.88, 67.28, 66.98, 44.23. ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C11H16CIN5O2 [M+H]+: 286, encontrados 360.
Análise de raio X: a estrutura de 4,4'-(6-cloro-1,3,5-triazina-2,4-diil)dimorfolina foi confirmada por análise de raio X. Exemplo P2
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5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina:
Seguindo 0 procedimento geral A, 4,4'-(6-cloro-1,3,5-triazina-2,4-diil)dimorfolina foi ligado com éster pinacol de 2-aminopiridina-5-ácido borônico com o tempo de reação de 15 h. A cromatografia (cloreto de metileno/metanol 97:3) forneceu 69% do composto título como um sólido amarelo claro.
Dados analíticos: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9.06 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 2.28, 8.59 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.87- 3.73 (m, 16H), 2.22 (s, 1H), 1.23 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 169.42, 165.37, 160.56, 150.02, 138.31, 123.91, 107.89, 67.27, 44.01, 25.27. ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C16H21N7O2 [M+H] +: 344.38, encontrados 344.30.
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3-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil:
Seguindo o procedimento geral A, 4,4'-(6-cloro-1,3,5-triazina-2,4-diil)dimorfolina foi ligado com éster pinacol de 3-ácido hidroxifenylborônico com tempo de reação de 15 h. A cromatografia (acetato de hexano/etil 1:1) forneceu o composto título como um sólido sem cor.
Dados analíticos: 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.51 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.23 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 3.81-3.55 (m, 16H), 1.25 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ 170.27, 165.60, 165.47, 158.12, 138.99, 130.01, 119.73, 119.36, 115.56, 66.86, 44.10. ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C17H21N5O3 [2M] +: 685.32, encontrados 685.8.
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4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)anilina:
Seguindo o procedimento geral A, 4,4'-(6-cloro-1,3,5-triazina-2,4-diil)dimorfolina foi ligado com éster pinacol de 4-ácido aminofenilborônico com tempo de reação de 24 h. A cromatografia (acetato de hexano/etil 6:4) forneceu o composto título como um sólido amarelo.
Dados analíticos: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8.21 (d, J = 8.59, 2H), 6.68 (d, J = 8.84, 2H), 3.93- 3.73 (m, 19 H), 3.71-3.68 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 170.59, 165.62, 149.97, 130.45, 127.82, 114.54, 67.32, 67.29, 44.04, 44.01. ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C17H22N6O2 [M+H] +: 343.18, encontrados 343.40.
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3-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)anilina:
Seguindo o procedimento geral A, 4,4,-(6-cloro-1,3,5-triazina-2,4-diil)dimorfolina foi ligado com éster pinacol de 3-ácido aminofenilborônico com tempo de reação de 15 h. A cromatografia de coluna (acetato de hexano/etil 1:1) forneceu o composto título como um sólido sem cor.
Dados analíticos: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.80-7.77 (m, 1H), 7.72-7.71 (m, 1H), 1.2.2 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 3.90-3.74 (m, 18H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 170.91, 165.64, 146.68, 138.86, 129.47, 119.26, 118.53, 115.21, 67.29,44.03. ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C17H22N6O2 [M+H] +: 343.18, encontrados 343.30.
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3-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila:
Seguindo o procedimento geral A, 4,4,-(6-cloro-1,3,5-triazina-2,4-diil)dimorfolina foi ligado com éster pinacol de 3-ácido cianofenilborônico com tempo de reação de 15 h. A cromatografia de coluna (acetato de hexano/etil 1:1) forneceu 57% do composto título como um sólido sem cor.
Dados analíticos: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8.68-8.67 (m, 1H), 8.61-8.59 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 3.95-3.76 (m, 17H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 168.79, 165.47, 139.09, 134.64, 132.83, 132.64, 129.36, 119.30, 112.73, 67.23, 44.06. ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C18H20N6O2 [M+H] +: 353.16, encontrados 353.50. Exemplo P7
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4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila:
Seguindo o procedimento geral A, 4,4,-(6-cloro-1,3,5-triazina-2,4-diil)dimorfolina foi ligado com éster pinacol de 4-ácido cianofenilborônico com tempo de reação de 15 h. A cromatografia (acetato de hexano/etil 1:1) forneceu 40% do composto título como um sólido sem cor. Dados analíticos: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8.47 (d, J = 8.34, 2H), 7.71 (d, J = 8.08, 2H), 3.93- 3.75 (m, 16H), 1.35 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 169.14, 165.50, 142.09, 132.33, 129.20, 123.67, 119.23, 114.79, 67.22, 44.13, 44.08, 25.27. ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C18H20N6O2 [M+H] +: 353.16, a massa desejada não foi encontrada. Exemplo P8
Figure img0197
4,4'-(6-(piridin-3-il)-1,3,5-triazina-2,4-diil)dimorfolina:
Seguindo o procedimento geral A, 4,4'-(6-cloro-1,3,5-triazina-2,4-diil)dimorfolina foi ligado com éster pinacol de 3-ácido piridinaborônico com tempo de reação de 15 h. A cromatografia (acetato de hexano/etil 1:1) forneceu o composto título como um sólido sem cor. Dados analíticos: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9.53 (s, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 8.61-8.57 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 3.92-3.75 (m, 1H), 1.92 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 169.24, 165.40, 152.25, 150.54, 136.04, 133.24, 123.40, 67.23, 44.06. ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C16H20N6O2 [M+H] +: 329.16, encontrados 329.20.
Figure img0198
4,4'-(6-(6-morfolinopiridin-3-il)-1,3,5-triazina-2,4-diil)dimorfolina:
Seguindo o procedimento geral A, 4,4'-(6-cloro-1,3,5-triazina-2,4-diil)dimorfolina foi ligado com éster pinacol de éster pinacol de 6-(morfolin-4-il)piridina-3-ácido borônico com tempo de reação de 15 h. A cromatografia (acetato de hexano/etil 1:1) forneceu 0 composto título como um sólido sem cor. Dados analíticos: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9.19-9.18 (m, 1H), 8.39 (dd, J = 2.40, 8.97 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.71 Hz, 1H), 3.87-3.81 (m, 12H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 8H), 3.62 (t, J = 4.92, 4H), 1.66 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 169.49, 165.40, 161.08, 149.99, 137.78, 123.05, 105.67, 67.27, 67.08, 45.68, 44.02. ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C20H27N7O3 [M+H] +: 414.22, encontrados 414.40. Exemplo P10
Figure img0199
5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2- amina:
Dados analíticos: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8.49 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.27 (s, 2H), 1.24 (s, 2H). 19F (400 MHz, CDCI3): δ -64.24. ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C12H16BF3N2O2 [M+H] +: 289.13, encontrados 289.10. Exemplo P11
Figure img0200
5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina:
Seguindo 0 procedimento geral A, 4,4'-(6-cloro-1,3,5-triazina-2,4-diil)dimorfolina foi ligado com 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin- 2-amina com tempo de reação de 15 h. A cromatografia (diclormetano/metanol 97:3) forneceu 0 composto título como um óleo sem cor. Dados analíticos: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8.71 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.85-3.73 (m, 16H), 1.73 (s, 1H), 1.24 (s, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCI3): δ 169.90, 164.71, 159.49, 152.65, 138.30, 122.34, 105.40, 105.35, 66.81,43.59, 24.87. 19F (400 MHz, CDCI3): δ -60.95. ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C17H20F3N7O2 [M+H] +: 412.16, encontrados 412.20. Exemplo P12
Figure img0201
4,4'-(6-(5-fluoropiridin-3-il)-1,3,5-triazina-2,4-diil)dimorfolina:
Seguindo o procedimento geral A, 4,4'-(6-cloro-1,3,5-triazina-2,4-diil)dimorfolina foi ligado com 3-fluoropiridina-5-borônico acid pinacol ester com tempo de reação de 15 h. A cromatografia (acetato de hexano/etil 1:1) forneceu the 31% do composto título. Dados analíticos: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9.36-9.35 (m, 1H), 8.55 (d, J = 3.03 Hz, 1H), 8.31- 8.28 (m, 1H), 3.94-3.75 (m, 16H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 165.30, 146.30, 142.65, 140.68, 140.45, 122.69, 122.50, 67.29, 67.20, 44.04. 19F (400 MHz, CDCI3): δ -128.86, -128.88. ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C16Hi9FNeO2 [M+H] +: 347.16, encontrados 347.50.
Figure img0202
5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina:
Seguindo o procedimento geral A, 4,4'-(6-cloro-1,3,5-triazina-2,4-diil)dimorfolina foi ligado com 2-aminopirimidina-5-borônico acid pinacol ester com tempo de reação de 17 h. A cromatografia (acetato de hexano/etil 1:1) forneceu o composto título como um sólido sem cor. Dados analíticos: 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9.17 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.87-3.74 (m, 17H), 1.63 (s, 3H). ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para CI5H2QN8O2 [M+H] +: 345.17, encontrados 345.80. Exemplo P14
Figure img0203
4,6-dicloro-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3,5-triazin-2-amina:
Seguindo o procedimento geral A, 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina foi ligado com 2- aminometilpiridina com tempo de reação de 2 h. A purificação pela cromatografia de coluna forneceu 0 composto título. Dados analíticos: ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para CgHsChNs [M+H]+: 256.01, encontrados 256. Exemplo P15
Figure img0204
4,6-dicloro-N-(piridin-3-ilmetil)-1,3,5-triazin-2-amina:
Seguindo o procedimento geral A, 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina foi ligado com 3- aminometilpiridina com tempo de reação de 2 h. A purificação pela cromatografia de coluna forneceu o composto título. Dados analíticos: ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para CgHeCfeNs [M+H]+: 256.01, encontrados 256. Exemplo P16
Figure img0205
4,6-dicloro-N-(piridin-4-ilmetil)-1,3,5-triazin-2-amina:
Seguindo o procedimento geral A, 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina foi ligado com 4- aminometilpiridina com tempo de reação de 2 h. A purificação pela cromatografia de coluna forneceu o composto título. Dados analíticos: ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para CgHsChNs [M+H]+: 256.01, encontrados 256. Exemplo P17
Figure img0206
4,6-dicloro-N-(2-(piridin-2-il)etil)-1,3,5-triazin-2-amina:
Seguindo o procedimento geral A, 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina foi ligado com 2-(2- aminoetil)piridina com tempo de reação de 2 h. A purificação pela cromatografia de coluna forneceu o composto título. Dados analíticos: ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para CIOHIOCI2N5 [M+H] +: 270.02, encontrados 270. Exemplo P18
Figure img0207
4,6-dicloro-N-(2-(piridin-3-il)etil)-1,3,5-triazin-2-amina:
Seguindo o procedimento geral A, 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina foi ligado com 3-(2- aminoetil)piridina com tempo de reação de 2 h. A purificação pela cromatografia de coluna forneceu o composto título. Dados analíticos: ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C10H10CI2N5 [M+H] +: 270.02, encontrados 270. Exemplo P19
Figure img0208
4,6-dicloro-N-(2-(piridin-4-il)etil)-1,3,5-triazin-2-amina:
Seguindo o procedimento geral A 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina foi ligado com 4-(2- Aminoetil)piridina com tempo de reação de 2 h. A purificação pela cromatografia de coluna forneceu o composto título. Dados analíticos: ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para CioH1oCl2N5 [M+H] +: 270.02, encontrados 270. Exemplo P20
Figure img0209
4,6-dicloro-N-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,3,5-triazin-2-amina:
Seguindo o procedimento geral A, 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina foi ligado com 1-(2- Aminoetil)piperidine com tempo de reação de 2 h. A purificação pela cromatografia de coluna forneceu o composto título. Dados analíticos: ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C-ioH^ChNs [M+H] +: 276.07, encontrados 276. Exemplo P21
Figure img0210
4,6-dicloro-N-(2-morfolinoetil)-1,3,5-triazin-2-amina:
Seguindo o procedimento geral A, 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina foi ligado com N-(2- aminoetil)morfolina com tempo de reação de 2 h. A purificação pela cromatografia de coluna forneceu o composto título. Dados analíticos: ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C9H14CI2N5O [M+H] +: 278.05, encontrados 278. Exemplo P22
Figure img0211
5 4-cloro-6-morfolino-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3,5-triazin-2-amina: Seguindo 0 procedimento geral, 0 composto desejado foi obtido. A purificação pela cromatografia de coluna forneceu o composto título.
Dados analíticos: ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C9H14CI2N5O [M+H] +: 278.05, encontrados 10 278. Exemplo P23
Figure img0212
4-cloro-6-morfolino-N-(piridin-3-ilmetil)-1,3,5-triazin-2-amina: Seguindo o procedimento geral A-1, o composto desejado foi obtido. A purificação pela 15 cromatografia de coluna forneceu o composto título.
Dados analíticos: ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para Ci3H16CIN6O [M+H] +: 307.10, encontrados 307. Exemplo P24
Figure img0213
4-cloro-6-morfolino-N-(piridin-4-ilmetil)-1,3,5-triazin-2-amina: Seguindo o procedimento geral A-1, o composto desejado foi obtido. A purificação pela cromatografia de coluna forneceu o composto título.
Dados analíticos: ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para Ci3Hi6CIN6O [M+H] +: 307.10, encontrados 307.
Figure img0214
4-cloro-6-morfolino-N-(2-(piridin-2-il)etil)-1,3,5-triazin-2-amina:
Seguindo o procedimento geral A-1, o composto desejado foi obtido. A purificação pela cromatografia de coluna forneceu o composto título. Dados analíticos: ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para Ci4Hi8CIN6O [M+H] +: 321.12, encontrados 321. Exemplo P26
Figure img0215
4-cloro-6-morfolino-N-(2-(piridin-3-il)etil)-1,3,5-triazin-2-amina:
Seguindo o procedimento geral A-1, o composto desejado foi obtido. A purificação pela cromatografia de coluna forneceu o composto título. Dados analíticos: ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para Ci4Hi8CIN6O [M+H] +: 321.12, encontrados 321.
Figure img0216
4-cloro-6-morfolino-N-(2-(piridin-4-il)etil)-1,3,5-triazin-2-amina:
Seguindo o procedimento geral A-1, o composto desejado foi obtido. A purificação pela cromatografia de coluna forneceu o composto título. Dados analíticos: ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para Ci4H18CIN6O [M+H] +: 321.12, encontrados 321. Exemplo P28
Figure img0217
4-cloro-6-morfolino-N-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,3,5-triazin-2-amina:
Seguindo o procedimento geral A-1, o composto desejado foi obtido. A purificação pela cromatografia de coluna forneceu o composto título. Dados analíticos: ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para Ci4H24dNgO [M+H] : 327.17, encontrados 327. Exemplo P29
Figure img0218
4-cloro-6-morfolino-N-(2-morfolinoetil)-1,3,5-triazin-2-amina: Seguindo o procedimento geral A-1, o composto desejado foi obtido. A purificação pela cromatografia de coluna forneceu o composto título.
Dados analíticos: ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C13H22CIN6O2 [M+H]+: 329.14, encontrados 329.
Figure img0219
2,4-dicloro-6-(piridin-2-ilmetóxi)-1,3,5-triazina:
Seguindo o procedimento geral A-2, 4,6-dicloro-N-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,3,5- triazin-2-amina foi ligado com 2-piridinametanol com tempo de reação de 3 h. A purificação pela cromatografia de coluna forneceu 0 composto título. Dados analíticos: ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C9H7CI2N4O [M+H] +: 256.99, encontrados 257.
Figure img0220
4-(4-cloro-6-(piridin-2-ilmetóxi)-1,3,5-triazin-2-il)morfolina: Seguindo o procedimento geral A-1, o composto desejado foi obtido. A purificação pela cromatografia de coluna forneceu o composto título. Dados analíticos:
ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C13H15CIN5O2 [M+H] +: 256.99, encontrados 257. Exemplo P32
Figure img0221
] 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)morfolina: Cloreto cianúrico (10.0 g, 54.2 mmol, 1.0 eq.) foi dissolvido em cloreto de metileno (60 ml) e morfolina (4.70 ml, 54.2 mmol, 1.0 eq.) foi lentamente adicionada (gota a gota) à mistura de reação em -50 °C, mexida por 20 minutos na mesma temperatura e derramada em água. Após a extração com cloreto de metileno e etil acetato (2x), as camadas orgânicas foram secas com MgSCU e concentradas. Uma maior purificação foi conduzida através de cromatografia em flash (1:1 acetato de hexano/etil) para produzir o composto título como um sólido sem cor (3.56 g, 28 %). Dados analíticos: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 3.76-3.74 (8H, m).
ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C7H8CI2N4O [M+Naf (258); encontrados 258. Análise de raio X: a estrutura de o composto título foi confirmada por análise de raio X. Alternativamente, o método 1 para a síntese de 4-(4,6-dicloro-1,3,5- triazin-2-il)morfolina de acordo com EP1020462B1: Cloreto cianúrico (10.0 g, 54.0 mmol) dissolvido em acetona (100 ml) foi refrigerado para -5 °C, lentamente adicionado com trietilamina (4.70 ml, 49.0 mmol) em gotas e mais, lentamente adicionado com morfolina (7.50 g, 54.0 mmol) em gotas. A mistura de reação foi mexida na mesma temperatura por uma hora e então mexida em temperatura ambiente por uma hora. A solução de reação foi derramada em água (500 ml). Os cristais precipitados foram coletados por filtração, lavados com traços de quantidade de acetona e secos para obter 9.70 g (rendimento: 69%) of 2,4-dicloro-6-morfolino-1,3,5-triazina como cristais sem cor com ponto de fusão de 155 °C-157 °C. Alternativamente, o método 2 para a síntese de 4-(4,6-dicloro-1,3,5- triazin-2-il)morfolin de acordo com EP1020462B1:
Uma solução aquosa de morfolina (120 mmol, 2.0 eq.) foi lentamente adicionada em gotas para uma solução de cloreto cianúrico (60.2 mmol, 1.0 eq.) em éter dimetil erilenoglicol (130 ml) em -15 °C para -5 °C. A mistura de reação foi mexida em -15 °C por 2 h e então em temperatura ambiente por 20 h. Após a remoção do solvente, o resíduo foi extraído com CH2CI2. O extrato foi lavado com salmoura, seco com MgSCU e concentrado para fornecer 0 composto título como cristais sem cor (Rendimento: 63%). Dados analíticos: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 3.60-3.80 (8H, m).
ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C7H8CI2N4O [M+] (234); encontrados 234. Análise de raio X: a estrutura de o composto título foi confirmada por análise de raio X. Exemplo P33
Figure img0222
4-(4-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)morfolina: 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)morfolina (1.40 g, 5.96 mmol, 1.0 eq.) foi dissolvido em diclorometano (21 ml). N-Metilpiperazina (727 μl, 6.56 mmol, 1.1 eq.) foi adicionado à mistura de reação em 0 °C e mexida por 30 minutos na mesma temperatura. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a purificação por cromatografia em flash resultou no composto título como um sólido branco (690 mg, 39 %). Dados analíticos: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 3.78-3.68 (17H, m), 2.42 (4H, t, J = 5.3, J = 5.05), 2.32 (3H, s), 0.87-0.72 (1H, m). 13C-NMR (100 MHz, CDCI3): δ 170.05, 164.92, 164.69, 46.51,44.24, 43.75, 43.68. ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para Ci2Hi9CIN6O [M+H]+ (299); encontrados 299. Exemplo P34
Figure img0223
Uma mistura de metil 4-aminotiazola-5-carboxilato (1.0 eq.) e urea (5 eq.) foi aquecida em 190 °C por 2 horas. A mistura de reação quente foi derramada em solução de hidróxido de sódio e qualquer material insolúvel foi removido por filtração. A mistura foi então acidficada (HCI, 2N) para produzir thiazolo[4,5- d]pirimidina-5,7(4H,6H)-diono como um precipitado branco, que foi coletado por filtração e seco por ar. Dados analíticos: ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C5H4N3O2S [M+H]+ (170); encontrados 170. Uma mistura de thiazolo[4,5-d]pirimidina-5,7(4H,6H)-dione 2 (9.49 g, 56.5 mmol) e oxicloreto de fosfóro (150 mL) foi aquecida em refluxo por 6 h. A reação de mistura foi então resfriada e POCI3 foi evaporado por pressão reduzida. O produto bruto foi lavado com éter de dietil e NaHCOs. A mistura foi então filtrada para produzir 5,7-diclorothiazolo[4,5-d]pirimidina como um sólido branco. Dados analíticos: ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C5H2CI2N3S [M+H]+ (206); encontrados 206.
Figure img0224
Uma mistura de 5,7-diclorothiazolo[4,5-d]pirimidina (1.0 eq.), morfolina (2.2 eq.) e MeOH foi mexida em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi então filtrada, lavada com água e MeOH, para produzir 4-(5-clorothiazolo[4,5-d]pirimidin- 7-il)morfolina como um sólido branco (100%). Dados analíticos: ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C9H10CIN4OS [M+H]+ (257); encontrados 257.
Um esquema de fórmula alternativo para a síntese de
Figure img0225
4-(2-(3-(tert-butildimetilsililoxi)fenil)thieno[3,2-d]pirimidin-4- 5 il)morfolina: 3-(4-morfolinothieno[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil [sintetizado de acordo com Hayakawa et al., Bioorganic & Med. Chem. 14:6847-6858 (2006)] (540 mg, 1.72 mmol, 1.0 eq.) foi dissolvido em DMF (5 ml). Para tal imidazola (936 mg, 13.8 mmol, 8.0 eq.) e TBDMSCI (909 mg, 6.02 mmol, 3.5 eq.) foram adicionados e a mistura foi aquecida em 70 °C por 3 h. DMF foi evaporado por pressão reduzida e a purificação por cromatografia em flash (hexano: etil acetato, gradiente de 100%- 50% hexano em EtOAc) produziu o composto título como um sólido branco. Dados analíticos:
ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C22H30N3O2SSÍ [M+H]+ (428); encontrados 428 Exemplo P36
Figure img0226
4-(5-(3-(tert-butildimetilsililoxi)fenil)thiazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)morfolina: 3-(7-morfolinothiazolo[4,5-d]pirimidin-5-il)fenil (1.0 eq.) foi dissolvido em DMF (5 ml). Para tal imidazola (8.0 eq.) e TBDMSCI (3.5 eq.) foram adicionados e a mistura foi aquecida em 70 °C por 5 h. DMF foi evaporado por pressão reduzida e a purificação por cromatografia em flash (hexano: etil acetato, gradiente de 100%- 50% hexano em EtOAc) produziu o composto título como um sólido branco. Dados analíticos:
ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C21H29N4O2SSÍ [M+H]+ (428); encontrados 428.
Figure img0227
tert-butil 2-(2-(3-(tert-butildimetilsililoxi)fenil)-4-morfolinothieno[3,2- d]pirimidin-6-il)etilcarbamato: 4-(2-(3-(tert-butildimetilsililoxi)fenil)thieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina (166 mg, 388 μmol, 1.0 eq.) foi resolvido por THF seco (3 ml) sob temperatura ambiente e adicionado a um frasco de duas bocas arredondado que foi aquecido sob vácuo e lavado com nitrogênio. A solução foi então refrigerada para -78 °C e n-BuLi (315 μl, 1.6 M solução em hexanos, 1.3 eq.) foi adicionado em gotas. Após mexer por 20 min., brometo de 2-(boc-amino)etil (130 mg, 582 μmol, 1.5 eq.) foi adicionado à mistura de reação e a mistura de reação foi mexida em -78 °C por 20 min. e então aquecida à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então mexida em temperatura ambiente durante a noite. Dados analíticos:
ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C29H43N4O4SSÍ [M+H]+ (571.27); encontrados 571. Exemplo P38
Figure img0228
2-(2-(3-(tert-butildimetilsililoxi)fenil)-4-morfolinothieno[3,2-d]pirimidin-6- il)ethanamina: tert-butil 2-(2-(3-(tert-butildimetilsililoxi)fenil)-4-morfolinothieno[3,2-d]pirimidin-6- il)etilcarbamato (10.0 mg, 1.0 eq.) foi resolvido em 3 ml of TFA : DCM (1 : 1). A mistura de reação foi mexida em temperatura ambiente por 2 h. A cromatografia de coluna em silica (DCM : MeOH / 95 : 5) forneceu o composto título. Dados analíticos:
ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C24H35N4O2SSÍ [M+H]+ (471.22); encontrados 471. Exemplo P39
Figure img0229
10-(3-(2-(2-(3-(tert-butildimetilsililoxi)fenil)-4-morfolinothieno[3,2- d]pirimidin-6-il)etilamino)-3-oxopropil)-5,5-difluoro-1,3,7,9-tetrametil-5H- 5 dipirrolo[1,2-c: 12'-f| [1,3,2]diazaborinin-4-ium-5-uida: Para uma solução de 2-(2-(3-(tert-butildimetilsililoxi)fenil)-4- morfolinothieno[3,2-d]pirimidin-6-il)etanamina (0.010895 mmol, 1.0 eq.) em DMF (200 μl) em temperatura ambiente foi adicionado Bodipy-NHS (0.011984 mmol, 1.1 eq.), seguido por DIPEA (0.02179 mmol, 2.0 eq.). Após mexer por 24 h em 10 temperatura ambiente no escuro, os solventes foram removidos em vácuo alto e a mistura foi purificada por cromatografia em flash (DCM : MeOH / 35 : 1). Uma maior purificação por TLC preparativo produziu o composto título.
Dados analíticos: ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C4oH52BF2N603SSi [M+H]+ (773); 15 encontrados 773. Exemplo P40
Figure img0230
5,5-difluoro-10-(3-(2-(2-(3-hidroxifenil)-4-morfolinothieno[3,2- d]pirimidin-6-il)etilamino)-3-oxopropil)-1,3,7,9-tetrametil-5H-dipirrolo[1,2- c:T,2'-f][1,3,2]diazaborinin-4-ium-5-uida: Para uma solução de derivado de fenil protegido por TBDMS (0.060269 mmol, 1.0 eq.) em 3 ml abs. THF resfriado para 0 °C foi adicionado a solução 1M de fluoreto de amónia tetrabutil (TBAF) em THF (0.120538 mmol, 2.0 eq.). Após 40 min. mexendo em 0 °C, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em flash (gradiente, hexano: etil acetato) e então o resíduo foi triturado com mistura EtOAc/MeOH para produzir o composto título como um sólido sem cor.
Dados analíticos: ESI-MS (70 eV, m/z): calculado para C34H38BF2N6O3S [M+H]+ (659); encontrados 659. Exemplo P41
Figure img0231
benzofuro[3,2-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona: Para uma solução mexida de 3-amino-2,3-dihidrobenzofuran-2-carboxamida (82.2 mg, 0.461 mmol, 1.0 eq.) em tolueno anidro (8 mL) sob uma atmosfera inerte foi adicionado cloreto de oxalil (70.2 mg, 553 μmol, 1.2 eq.) em forma de gotas. A mistura resultante doi aquecida para refluxo (115 °C) por 4 horas quando foi resfriada e mexida por mais 16 horas. A mistura de reação bruta foi concentrada para metade do seu volume e filtrada para fornecer um sólido sem cor (41.5 mg, 45 %). Dados analíticos: 1H-NMR(400 MHz, DMSO): δ 11.80 (s, 1H), 8.50-7.20 (m, 4H). 13C-NMR (125 MHz, DMSO): δ 162.2, 157.0, 152.7, 134.6, 128.4, 125.9, 125.1, 123.5, 121.1, 112.2. Exemplo P42
Figure img0232
etil 2-carbamoilbenzofuran-3-ilcarbamato: 3-amino-2,3-dihidrobenzofuran-2-carboxamida (200 mg, 1.14 mmol, 1.0 eq.) e etil cloroformato (109 ml, 1.14 mmol, 1.0 eq.) em tolueno anidro (10 mL) sob uma atmosfera inerte foi aquecido para refluxo (115 °C) por 6 horas e então mexido em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia (gradiente de 100 % hexano em EtOAc a 50 %) para produzir um sólido branco (130 mg, 46 %).
Dados analíticos: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9.19 (s, 1H), 8.45 (d, 3JHH = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.34 (s, br, 1H), 5.8 (s, br, 1H), 4.28 (q, 3JHH = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, 3JHH = 7.1 Hz, 3H). 13C-NMR (100 MHz, CDCI3): δ 163.4, 154.0, 153.9, 129.6, 128.7, 126.7, 123.6, 122.0, 112.1. ESI-MS (MeOH, 70 eV): calculado para C-12H12N2O4 [M+Na]+ (271); encontrados 271. Exemplo P43
Figure img0233
benzofuro[3,2-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-dione: Etil 2-carbamoilbenzofuran-3-ilcarbamato (114 mg, 0.460 mmol, 1.0 eq) em uma solução de 5 % NaOH (3.7 mL, 4.60 mmol, 10.0 eq) e EtOH (2.2 mL) foi aquecido para refluxo por 1 h. Após a mistura ser refrigerada para temperatura ambiente, o produto foi adicionado pela adição de HCI (conc., 37 %) e um sólido foi coletado por filtração e lavado com água e Et2O. Tal composto (40 mg, 43 %) foi usado para o próximo passo sem mais purificação.
Dados analíticos: 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 12.03 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 8.00 (d, 3JHH = 7.3 Hz, 1H), 7.75 (d, 3JHH = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (t, 3JHH = 7.3 Hz, 1H), 7.45 (t, 3JHH = 7.3 Hz, 1H) 13C-NMR (100 MHz, DMSO): δ 155.5, 154.9, 151.3, 133.3, 130.6, 129.8, 123.9, 121.6, 117.6, 112.9. Exemplo P44
Figure img0234
2,4-diclorobenzofuro[3,2-d]pirimidina: Benzofuro[3,2-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (100 mg, 495 μmol, 1.0 eq) em tolueno (810 μL), sob atmosfera inerte, foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (427 mL, 2.48 mmol, 5.0 eq). Oxicloreto de fósforo (227 mL, 2.48 mmol, 5.0 eq) foi então adicionado à mistura em gotas antes da reação ser aquecida para 100 °C por 22 horas. A mistura foi então concentrada em vácuo e água foi adicionada (20 mL) e a mistura foi extraída com DCM e lavada com sat. NaHCOa. Os solventes foram removidos por HV e o composto foi purificado por cromatografia (gradiente de 100 % hexano em EtOAc para 50% hexano) para produzir um sólido sem cor (68.3 mg, 58%).
Dados analíticos: 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.28 (d, 3JHH = 7.3 Hz, 1H), 8.01 (d, 3JHH = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (t, 3JHH = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (t, 3JHH = 7.3 Hz, 1H). 13C-NMR (125 MHz, DMSO): δ 158.4, 153.3, 151.8, 143.6, 142.4, 133.9, 125.5, 122.8, 120.1, 113.5. TLC (SÍO2, hexano/EtOAc (1:1), Rf = 0.88 Exemplo P45
Figure img0235
2-cloro-4-morfolinobenzofuro[3,2-d]pirimidina: 2,4-diclorobenzofuro[3,2-d]pirimidina (61 mg, 0.255 mmol, 1.0 eq) foi dissolvido em MeOH (2 mL) e morfolina (49.1 mL, 562 μmol, 2.2 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida para refluxo por 30 minutos e então foi resfriada para temperatura ambiente. Os solventes foram remocidos a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel (gradiente de 100% hexano em EtOAc s 50% hexano) e um sólido sem cor foi obtido (59.4 mg, 80%).
Dados analíticos: 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.06 (d, 3JHH = 7.3 Hz, 1H), 7.82 (d, 3JHH = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (t, 3JHH = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, 3JHH = 7.6 Hz, 1H), 4.00-3.99 (m, 4H), 3.77 (t, 3JHH = 5.1 Hz, 4H). MS-ESI (MeOH, 70 eV): calculado para C14H13CIN3O2 [M+H]+ (290); encontrados 290. Exemplo P46
Figure img0236
3-(4-morfolinobenzofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)fenil: O gás argônico borbulhou através de uma mistura de 2-cloro-4- morfolinobenzofuro[3,2-d]pirimidina (ASA66) (48.7 mg, 168 Dmol, 1.0 eq) e éster pinacol de 3-ácido hidroxifenilborônico (MW 220) (148 mg, 672 amol, 4.0 eq) em 1,2 dimetóxietano e 2 M Na2CO3 (3:1) (4 mL) por 5 min. Complexo dicloro 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-palladium(ll) diclorometano (MW 732) (3.07 mg, 4.20 □mol, 0.025 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para refluxo (90 °C) por 15.5 h. A solução vermelha foi resfriada e diluída com EtOAc (6.5 mL). A solução orgânica foi lavada com uma mistura de H2O:Na2CO3:NH4OH (conc. 32 % em água) = 5:4:1 (6.5 mL), então NH4CI (sat.) e salmoura (2x), seco com Na2CO3, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em silica gel forneceu um sólido sem cor (49 mg, 85 %).
Dados analíticos: 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.52 (s, 1H), 8.14-8.12 (d, 3JHH = 7.0 Hz, 1H), 7.88- 7.86 (m, 2H), 7.80-7.78 (d, 3JHH = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (t, 3JHH = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, 3JHH = 7.3 Hz, 1H), 7.27 (t, 3JHH = 7.6 Hz, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 4.08 (t, 3JHH = 4.6 Hz, 4H), 3.81 (3JHH = 4.8 Hz, 4H). 13C-NMR(100 MHZ, DMSO): δ 158.9, 158.3, 156.7, 149.2, 148.9, 140.1, 134.8, 131.3, 130.2, 124.9, 122.8, 122.2, 119.6, 117.8, 115.4, 113.6, 66.9, 46.1. MS-ESI (MeOH, 70 eV): calculado para C20H17N3O3 [M+Hf (348); encontrados 349. Exemplo P47
Figure img0237
5-(4-morfolinobenzofuro[3,2-d]pirimidin-2-il)piridin-2-amina: O gás argônico borbulhou através de uma mistura de 2-cloro-4- morfolinobenzofuro[3,2-d]pirimidina (ASA75) (80 mg, 0.276 mmol, 1.0 eq) e éster pinacol de 2-aminopiridina-5-ácido borônico (MW 220) (243 mg, 1.10 mmol, 4.0 eq) em 1,2 dimetóxietano e 2 M Na2CO3 (3:1) (6 mL) por 5 min. Complexo dicloro 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-palladium(ll) diclorometano (MW 732) (5.05 mg, 0.00690 mmol, 0.025 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para refluxo (90 °C) por 14 h 45 min, resfriada e diluída com EtOAc (9 mL). A solução orgânica foi lavada com uma mistura de H2O:Na2CO3:NH4OH (conc. 32 % em água) = 5:4:1 (9 mL), então NH4CI (sat.) e salmoura (2x), seco com Na2CO3, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em silica gel (gradiente de = % MeOH em DCM para 5 % MeOH em DCM) forneceu um sólido sem cor (4.40 mg, 5 %).
Dados analíticos: 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.96 (d, JHH = 1.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, 3JHH= 8.4 Hz, 4JHH = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d, 3JHH = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, 3JHH = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dt, 3JHH = 7.1 Hz, 4JHH = 1-3 Hz, 1H), 7.48 (t, 3JHH = 7.1 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.56 (s, 2H), 4.06-4.05 (m, 4H), 3.81-3.80 (m, 4H). MS-ESI (MeOH, 70 eV): calculado para Ci9Hi7N5O2 [M+H]+ (348); encontrados 348.
Figure img0238
2-(1H-indol-4-il)-4-morfolinobenzofuro[3,2-d]pirimidina: O gás argônico borbulhou através de uma mistura de 2-cloro-4- morfolinobenzofuro[3,2-d]pirimidina (ASA75) (80 mg, 0.276 mmol, 1.0 eq) e éster pinacol de indole-4-ácido borônico (MW 243) (267 mg, 1.10 mmol, 4.0 eq) em 1,2 dimetóxietano e 2 M Na2CO3 (3:1) (6 mL) por 5 min. Complexo dicloro 1,1'- bis(difenilphosphino)ferrocene-palladium(ll) diclorometano (MW 732) (5.05 mg, 0.00690 mmol, 0.025 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecido para refluxo (90 °C) por 15 h 30 min, resfriada e diluída com EtOAc (20 mL). A solução orgânica foi lavada com uma mistura de H2θ:Na2Cθ3:NH4θH (conc. 32 % em água) = 5:4:1 (9 mL), então NH4CI (sat.) e salmoura (2x), seco com Na2CO3, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em silica gel (gradiente de 100 % hexano em EtOAc para 50 % hexano) forneceu um sólido amarelado (89.0 mg, 87 %).
Dados analíticos: 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.26 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 2H), 7.76 (d, 3JHH = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dt, 3JHH = 6.0 Hz, 4JHH = 1-3 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.22 (t, 3JHH =7.8 Hz, 1H), 4.08 (t, 3JHH = 5.1 Hz, 4H), 3.81 (t, 3JHH = 5.0 Hz, 4H). 13C-NMR (100 MHz, DMSO): δ 161.2, 156.6, 149.3, 148.9, 138.0, 134.3, 131.1, 130.5, 127.2, 126.9, 124.8, 123.0, 122.2, 121.5, 121.3, 114.2, 113.5, 104.4, 66.9, 46.3. MS-ESI (MeOH, 70 eV): calculado para C22H18N4O2 [M+H]+ (371); encontrados 372. Exemplo P49
Figure img0239
2-(1 H-indol-5-il)-4-morfolinobenzofuro[3,2-d]pirimidina:
O gás argônico borbulhou através de uma mistura de 2-cloro-4- morfolinobenzofuro[3,2-d]pirimidina (ASA75) (80 mg, 0.276 mmol, 1.0 eq) e éster pinacol de lndole-5-ácido borônico (MW 243) (267 mg, 1.10 mmol, 4.0 eq) em 1,2 dimetóxietano e 2 M Na2COs (3:1) (6 mL) por 5 min. Complexo dicloro 1,1'- bis(difenilphosphino)ferroceni-palladium(ll) diclorometano (MW 732) (5.05 mg, 0.00690 mmol, 0.025 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecido para refluxo (90 °C) por 15 h, resfriada e diluída com EtOAc (20 mL). A solução orgânica foi lavada com uma mistura de H2O:Na2CO3:NH4OH (conc. 32 % em água) = 5:4:1 (9 mL), então NH4CI (sat.) e salmoura (2x), seco com Na2CO3, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em silica gel (gradiente de 100 % hexano em EtOAc para 70 % hexano) forneceu um sólido sem cor (35 mg, 34 %).
Dados analíticos: 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.23 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.29 (dd, 3JHH = 8.6 Hz, 4JHH = 1.5 Hz, 1H), 8.17 (d, 3JHH = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, 8.3 Hz, 1H), 7.65 (dt, 3JHH = 7.8 Hz, 4JHH = 1.0 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.39 (t, JHH = 2.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.09-4.06 (m, 4H), 3.82.3.80 (m, 4H). Exemplo P50 Em protocolo de ensaio de inibição de célula Western por detecção PKB/PKB fosfo em melanoma A2058): A eficácia de inibição de compostos de fórmula I foi medida por ensaio de células usando o seguinte protocolo:
As células foram cultivadas em 96 placas de poços de vista (Packard) 24 horas antes da experiência. O inibidor ou DMSO como controle foram adicionados para o meio (cada amostra como duplicatas) e incubadas por 3 horas. 4% de para- formaldeído foi aplicado por 20 minutos em temperatura ambiente para fixar as células. Após a lavagem com PBS Triton/X-100% / 0,1, o bloqueio com 10% de soro de cabra em PBS foi realizado por 1 hora. Em uma misturador, anticorpos diluídos em PBS contra pPKB Ser473 (Sinalização de Célula) e PKB (fornecido por E. Hirsch) ou pS6 Ser 235/236 (Sinalização de Célula) foram incubados durante a noite a 4 0 C. Após a lavagem com PBS, anticorpos secundários (LI-COR) em PBS diluído foram aplicados em temperatura ambiente no escuro. As placas foram lavadas com PBS previamente para varredura em um leitor Odyssey. Dia 0 1. Emplaque 80'000 células/poço em Placa de Vista de 96 poços preta Packard 96. 2. Pipeta com pipeta multi-canais de 200 μl de suspensão de célula por poço. 3. Checar com o microscópio a homogeneidade das placas. 4. Incubar as células por 24 horas. Dia 1 1. Cuidadosamente jogar fora o meio e recarregar os poços com 100 μl de meio. Verifique por microscópio a perda de células. 2. Adicione 1 μl de 100x DMSO concentrado ou inibidor. 3. Incube por 3 horas em 37°. 4. Adicione 60 μl depara-formaldeído 10% (final 4 %) e incube em temperatura ambiente por 20 minutos. 5. Lave 3x5 minutos com (200 μl) PBS/ 0.1 % Triton/X-100. 6. Bloqueie 60 minutos com (100 μl) ode 10 %FCS em PBS em temperatura ambiente. 7. Incube durante a noite com 50 μl pPKB Ser473 (1:500) e PKB (1:500) ou pS6 Ser 235/236 (1:500) em PBS at 4°C em um misturador. Dia 2 1. Lave 3x5 minutos com PBS. 2. Incube 60 minutos com 50 μl de anticorpo secundário anti-coelho IRDyeδOO (1:800) e IRDye680 anti-camundongo (1:500) em PBS em temperatura ambiente no escuro em um misturador. 3. Lave 3x5 minutos com PBS. 4. Leia a placa no leitor Odyssey. Reagentes: Packard ViewPlate (preto) #6005225 Anti-Phospho PKB Ser 473 (Sinalização de Célula cat. 4058) Anti-PKB (fornecido por E. Hirsch, Torino) Anti-pS6 Ser235/236 (Sinalização de Célula cat. 4856) IRDye de cabra anti-coelho 800 CW (LI-COR cat. 926-32211) IRDye de cabra anti-camundongo 680 (LI-COR cat. 926-32220) Exemplos de ensaio de inibição de célula Western: Os PKB mais fosforilados foram medidos na varredura Odyssey, quanto maiores foram valores pPKB / PKB foram, isso é, menos forte era a inibição da sinalização. Um resumo dos resultados obtidos por alguns compostos exemplares é retratado na Tabela 7. A avaliação da permeabilidade do composto foi indiretamente intepretada usando 5 este ensaio. Os compostos foram aplicados para a superfície apical das monocamadas de células e a permeação do composto no compartimento celular poderia ser interpretada através da medição da inibição da PI3Ks. Tabela 6: Alguns dos inibidores de PI3K biologicamente ativos:
Figure img0240
Figure img0241
Figure img0242
Figure img0243
A descrição acima é considerada como ilustrativa dos princípios da invenção. Além disso, uma vez que inúmeras modificações e alterações serão prontamente aparentes para os versados na técnica, não é desejado limitar 5 invenção em um processo de construção exato e mostrado como descrito acima. Assim, todas as modificações adequadas e equivalentes podem ser consideradas como dentro do âmbito da invenção, tal como definido pelas reivindicações que seguem.
As palavras "compreendem", "compreendendo", "incluir", "incluindo" e 10 "inclui", quando utilizadas nesta especificação e nas reivindicações que seguem são destinadas para especificar a presença de características indicadas, números inteiros, componentes, ou etapas, mas não se opõem a adição ou presença de uma ou mais outras características, números inteiros, componentes, etapas ou grupos dos mesmos.

Claims (9)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: - 4,4'-(6-(piridin-3-il)-1,3,5-triazina-2,4-diil)dimorfolina; - 5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-3-ol; - 5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-amina; - 5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-amina; - 5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina; - 5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina; - N-(5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)piridin-2-il)acetamida; - N-(5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)pirimidin-2-il)acetamida; - N-(5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-2- il)acetamida; - N-(5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)acetamida; e - 5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-amina.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de 5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2- amina e 5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é de 5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)pirimidin-2-amina.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e é eficaz para a inibição de atividade de PI3K em um organismo humano ou animal quando administrado nos mesmos.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e é eficaz para a inibição de atividade de mTOR em um organismo humano ou animal quando administrado nos 5 mesmos.
9. Método para modular a atividade de PDK e PKB, caracterizado pelo fato de que compreende colocar um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 em contato com uma célula ex vivo.
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