CN107266422A - 2‑（5‑嘧啶基）‑4‑吗啉基‑6‑取代均三嗪类化合物及其盐、制备方法和应用 - Google Patents

2‑（5‑嘧啶基）‑4‑吗啉基‑6‑取代均三嗪类化合物及其盐、制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN107266422A
CN107266422A CN201710440104.8A CN201710440104A CN107266422A CN 107266422 A CN107266422 A CN 107266422A CN 201710440104 A CN201710440104 A CN 201710440104A CN 107266422 A CN107266422 A CN 107266422A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
substitution
compound
morpholinyls
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710440104.8A
Other languages
English (en)
Inventor
张三奇
汪慧岩
张�浩
黑媛媛
辛敏行
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xian Jiaotong University
Original Assignee
Xian Jiaotong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xian Jiaotong University filed Critical Xian Jiaotong University
Priority to CN201710440104.8A priority Critical patent/CN107266422A/zh
Publication of CN107266422A publication Critical patent/CN107266422A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种2‑(2‑氨基‑5‑嘧啶基)‑4‑(4‑吗啉基)‑6‑取代‑1,3,5‑三嗪类化合物及其盐、制备方法和应用，属于抗癌药物技术领域。该类化合物具有明显的体外、体内抗癌活性，由2,4‑二氯‑6‑(4‑吗啉基)‑1,3,5‑三嗪与4‑取代氨基‑1‑取代哌啶通过亲核取代反应、Suzuki偶联等步骤合成，合成路线简单，合成原料易得，合成方法容易实现。

Description

2-(5-嘧啶基)-4-吗啉基-6-取代均三嗪类化合物及其盐、制 备方法和应用
技术领域
本发明属于抗癌药物技术领域，具体涉及2-(5-嘧啶基)-4-吗啉基-6-取代均三嗪类化合物及其盐、制备方法和应用。
背景技术
癌症是严重威胁人类健康的恶性疾病之一。近30年来，我国癌症发生率正处于快速上升期，癌症发病率约为200/10万人，每年新发病例达320万例以上，死亡约270多万，在治患者700万人以上。
目前癌症的主要治疗手段仍然是手术治疗、放射治疗及药物治疗，但在很大程度上仍是以药物治疗为主。因此，研究开发新的抗癌药物具有重要意义。
近年来，随着肿瘤分子生物学研究的进展，对肿瘤发病机理有了更多的认识，找到了许多抗癌药物作用的新靶点，使抗癌药物的发展取得许多新的成就，如发展了拓扑异构酶抑制剂、表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂、Bruton酪氨酸抑制剂、选择性PI3Kδ抑制剂等。
在多数癌细胞中，一些激酶呈现高表达或因基团突变而激活。针对这一特点，已经开发了吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼、索拉非尼、舒尼替尼、依鲁替尼、奥希替尼和拉帕替尼等激酶抑制剂，用作抗癌药物。文献报道，VS-5584是一种PI3K/mTOR双重抑制剂，可优先靶向于肿瘤干细胞(Cancer Res.，2015，75(2)：446-55)。这一发现可能为恶性肿瘤的治疗带来突破。但是，有些激酶抑制剂应用于临床后发现其有效率并不高，多数激酶抑制剂患者使用后一年左右后，肿瘤细胞会产生获得性耐药。因此，研发结构新颖的高效低毒的抗癌药物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-烷基-N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物。此类化合物结构新颖，具有明显的抗肿瘤活性，可应用于抗癌药物制剂的制备，而且其合成原料易得、合成方法容易实现。
本发明的目的还在于提供一种2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-烷基-N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物的合成方法、可药用盐及应用。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一种2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物，其结构式为：
其中，R1为氢或C1-C4的烷基，R2为氢、取代羧酰基或取代磺酰基；
其中，取代羧酰基为五元或六元饱和杂环取代的羧酰基、单环芳基取代的羧酰基、C1-C8的饱和烷基取代的羧酰基或者C1-C4的烷基氧基取代羧酰基；
取代磺酰基为C1-C4的烷基取代的磺酰基。
优选地，所述的R1为氢或C1-C3的烷基。进一步优选地，所述的R1为甲基或环丙基。
优选地，C1-C4的烷基为甲基、乙基、环丙基、异丙基或叔丁基。
优选地，C1-C8的饱和烷基取代的羧酰基为C1-C4的直链或支链烷基取代的羧酰基、甲基或乙基取代的C5-C6的饱和环烷基取代的羧酰基或者C4-C7的饱和环烷基取代的羧酰基。
优选地，所述取代羧酰基为乙酰基、环丙甲酰基、环丁甲酰基、环戊甲酰基、环己甲酰基、四氢吡喃-4-甲酰基、苯甲酰基或叔丁氧羰基；取代磺酰基为环丙磺酰基或甲磺酰基。
所述的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物的合成方法，依照如下反应式，包括步骤：
步骤一：在叔胺存在下，2,4-二氯-6-(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪与4-取代氨基-1-叔丁氧羰基哌啶在有机溶剂中通过亲核取代反应，得到中间体M；
步骤二：在钯配合物催化下，中间体M与2-氨基-4-嘧啶基硼酸酯经过Suzuki偶联，得到产物P1；
步骤三：P1脱除叔丁氧羰基(Boc)，生成产物P2；
步骤四：在缩合剂存在下，P2与羧酸作用得到产物P3，或在叔胺存在下，P2与磺酰氯或羧酰氯作用得到产物P3；
其中，所述的羧酰氯，指的是由羧酸制备而来的酰氯或水解后可以成为羧酸的酰氯，如乙酰氯、苯甲酰氯等。
优选地，所述的叔胺为三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、DBU和吡啶中的一种或多种；所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述的钯配合物为PdCl2(dppf)或Pd(PPh3)4；所述的缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、二异丙基碳二亚胺(DIC)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)。
所述的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物的可药用盐，其中，所述的可药用盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐等。
所述的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物或其可药用盐在制备抗癌药物制剂中的应用。
优选地，所述抗癌药物制剂为片剂、胶囊剂或注射剂，其中每片、每粒或每支制剂中含50～500mg的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物或其可药用盐。
优选地，所述抗癌药物制剂为片剂或胶囊剂，每片片剂或每粒胶囊中含有50～300mg的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物或其可药用盐。
优选地，所述抗癌药物制剂还包括辅料，辅料包括稳定剂、增溶剂、润滑剂和崩解剂中的一种或几种。进一步优选地，辅料包括淀粉、糊精、葡萄糖、乳糖、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、果胶、环糊精、土温-80、聚乙烯醇、硬脂酸镁和滑石粉中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明提供具有以下有益的效果：
本发明提供的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物，以1,3,5-三嗪作为骨架，具有结构上的新颖性，活性强，易于合成。该类化合物对多种人癌细胞，如HCT116、MCF-7、A549等抗增殖的活性，强于或接近于阳性药VS-5584。比如化合物19对HCT116、MCF-7和A549的IC50分别为0.45μmol·L-1、0.74μmol·L-1和0.21μmol·L-1。而在同样条件下，阳性药VS-5584对HCT116和MCF-7的IC50分别为0.60μmol·L-1、1.06μmol·L-1和0.28μmol·L-1。本发明提供的化合物19在小鼠S180移植瘤模型表现出了良好的体内抗癌活性，在剂量为10mg·kg-1和50mg·kg-1时，对小鼠体内S180移植瘤的生长抑制率分别为52.5％和82.3％。
本发明提供的合成方法，合成路线简单，合成原料易得、合成方法容易实现。
本发明提供的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物或其可药用盐在制备抗癌药物制剂中的应用，能够为临床治疗提供更多的选择。
具体实施方式
2,4,6-三取代三嗪类化合物易于合成。本发明以VS-5584为先导化合物，采用药物化学中的骨架迁跃原理，将VS-5584结构中的嘌呤骨架转化为1,3,5-三嗪骨架，可获得2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-取代-1,3,5-三嗪类化合物作为PI3K抑制剂。经化合物的设计、合成、活性筛选，我们发现6-位取代基为N-(1-取代-4-哌啶基)氨基时，化合物的抗恶性肿瘤细胞增值活性明显提高。
以下通过本发明的一些代表性化合物的合成过程对本发明做进一步说明，代表性化合物的编号、结构式如下。
下面给出上述化合物合成的实施例。
实施例1：2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-甲基-N-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪(化合物1，亦为中间体P1-1)的合成
将二氯甲烷(20mL)、2,4-二氯-6-(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪(4.00g)和三乙胺(4.71mL)加入圆底烧瓶，用冰水浴冷却，滴加N-叔丁氧羰基-4-甲氨基哌啶(3.65g)的二氯甲烷溶液(20mL)，约1h滴毕。然后混合物在室温搅拌0.5h，减压蒸除二氯甲烷，加入乙醇(4mL)，加入水(30mL)，室温搅拌约10min，抽滤，滤饼经水洗，干燥得中间体M1(白色固体4.32g，收率61.7％)。
2-氨基-4-嘧啶基硼酸酯的二氧六环溶液中，依次加入中间体M1，碳酸钾，PdCl2(dppf)，混合物加热回流约6h，减压蒸除溶剂，残留物硅胶柱色谱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50：1)得化合物1(淡黄色固体，收率74.4％)。EI-MS：472(M+H)。
实施例2：2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-甲基-N-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪(化合物1，亦为中间体P1-1)的合成
将乙腈(20mL)、2,4-二氯-6-(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪(2.00g)和DBU(2.5mL)依次加入圆底烧瓶，体系用冰水浴冷却，滴加N-叔丁氧羰基-4-甲氨基哌啶(1.85g)的乙腈溶液(15mL)，约1h滴毕。然后混合物在室温搅拌0.5h，旋转蒸发除去乙腈，残留物中加入乙醇(3mL)，加入水(15mL)，室温搅拌约10min，抽滤，滤饼经水洗，干燥得中间体M1(白色固体2.20g，收率62.0％)。
向2-氨基-4-嘧啶基硼酸酯中，依次加入中间体M1，碳酸钾，Pd(PPh3)4，混合物加热回流5h，减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱色谱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50：1)得化合物1(淡黄色固体，收率70.1％)。
实施例3：2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪(化合物2，亦为中间体P2-1)的合成
将化合物1(300mg)溶解于二氯甲烷(50mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，混合物于室温搅拌2h，加2mol/L的NaOH溶液调pH至10左右，分出有机层，水相再用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，用水(10mL×2)，盐水(20mL)洗一次，无水Na2SO4干燥。减压蒸去溶剂得化合物2(白色固体164mg，产率65.3％)。EI-MS：372(M+H)。
实施例4：2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-甲基-N-(1-乙酰基-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪(化合物3)的合成
将二氯甲烷(10mL)，化合物2(80mg)，冰醋酸(15μL)，HATU(88mg)，DIPEA(81mg)加入圆底烧瓶中，混合物于室温搅拌2h。减压除去溶剂，残留物硅胶柱色谱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50：1)，得淡黄色固体。用乙醇重结晶，得白色固体50mg，收率56.2％。EI-MS：414(M+H)。
实施例5：2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-甲基-N-(1-环丙甲酰基-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪(化合物4)的合成
同于化合物3的合成，以化合物2，环丙基甲酸为原料，经HATU缩合的目标物4，收率79.4％。EI-MS：440(M+H)。
实施例6：2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-甲基-N-(1-环丁甲酰基-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪(化合物5)的合成：
同于化合物3的合成，以化合物2，环丁基甲酸为原料，经DIC缩合得化合物5，收率50.5％。EI-MS：454(M+H)。
实施例7：2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-甲基-N-(1-环戊基甲酰基-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪(化合物6)的合成：
同于化合物3的合成，以化合物2，环戊基甲酸为原料，经HATU缩合得化合物6。收率50.7％。EI-MS：468(M+H)。
实施例8：2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-甲基-N-(1-环己基甲酰基-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪(化合物7)的合成
同于化合物3的合成，以化合物2，环己基甲酸为原料，经EDCI缩合得到目标物7，收率53.0％。EI-MS：482(M+H)。
实施例9：2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-甲基-N-(1-四氢吡喃-4-甲酰基-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪(化合物8)的合成
同于化合物3的合成，以化合物2，四氢吡喃-4-甲酸为原料，经HATU缩合得到目标物8，收率：67.1％。EI-MS：484(M+H)。
实施例10：2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-甲基-N-(1-苯甲酰基-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪(化合物9)的合成
同于化合物3的合成，以化合物2，苯甲酸为原料，经HATU缩合的目标物9，收率：55.5％。EI-MS：476(M+H)。
实施例11：2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-甲基-N-(1-(3-吡啶甲酰基)-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪(化合物10)的合成
同化合物3的合成，以化合物2，烟酸为原料，经HATU缩合的目标物10，收率：79.6％。EI-MS：477(M+H)。
实施例12：2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-甲基-N-(1-(4-吡啶甲酰基)-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪(化合物11)的合成
同于化合物3的合成，以化合物2，异烟酸为原料，经HATU缩合的目标物11，收率：79.0％。EI-MS：482(M+H)。EI-MS：477(M+H)。
实施例13：2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-甲基-N-(1-环丙磺酰基-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪(化合物12)的合成
将二氯甲烷(10mL)，化合物2(50mg)，环丙基磺酰氯(12μL,14mmol)，吡啶(60μL)加入圆底烧瓶中，混合物室温下搅拌过夜，硅胶拌样，硅胶柱色谱分离，洗脱剂(二氯甲烷/甲醇＝50：1)，产物经乙醇重结晶，得白色固体，收率64.5％。EI-MS：476(M+H)。
实施例14：2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-环丙基-N-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪(化合物13)的合成
中间体2-(4-吗啉基)-4-(N-环丙基-N-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)氨基-6-氯-1,3,5-三嗪(M2)的合成
将四氢呋喃(20mL)，2,4-二氯-6-(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪(1.76g)，N-叔丁氧羰基-4-环丙基氨基哌啶(2.16g)，DIPEA(4.0mL)，对甲苯磺酸(0.2g)加入圆底烧瓶，加热回流4.0h，减压蒸除溶剂，加饱和Na2CO3溶液(5mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相依次用水(10mL×2)、NaCl溶液(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂得白色固体1.30g，收率71.4％。
2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-环丙基-N-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪(化合物13，化合物P1-2)的合成
向新制备的2-氨基-4-嘧啶基硼酸酯的二氧六环溶液中，依次加入中间体M2，碳酸钾，PdCl2(dppf)，混合物于氩气保护下加热回流6h，减压蒸除溶剂，加甲醇溶解，硅胶拌样，硅胶柱色谱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50：1)得淡黄色固体655mg，收率：44.5％。EI-MS：498(M+H)。
实施例15：2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-环丙基-N-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪(化合物14，化合物P2-2)的合成：
将二氯甲烷(10mL)，化合物13(600mg,1.20mmol)加入圆底烧瓶中，加入三氟乙酸(2mL)，混合物于室温搅拌2.0h，加2mol/L的NaOH溶液调pH至10左右，加入二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相用水(10mL×2)，NaCl溶液(30mL)洗，无水Na2SO4干燥。减压蒸去溶剂得白色固体450mg。EI-MS：398(M+H)。
实施例16：2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-环丙基-N-(1-环戊基甲酰基-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪(化合物15)的合成
合成方法同化合物3合成。HATU存在下，化合物14与环戊基甲酸缩合得化合物15。EI-MS：494(M+H)。
实施例17：2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-环丙基-N-(1-环己基甲酰基-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪(化合物16)的合成
同于化合物15的合成，用环己基甲酸代替环戊基甲酸，经HATU缩合得到目标物16。EI-MS：508(M+H)。
实施例18：2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-环丙基-N-(1-四氢吡喃-4-甲酰基-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪(化合物17)的合成
同于化合物15的合成，四氢吡喃-4-甲酸代替环戊基甲酸，经HATU缩合得到目标物17。EI-MS：510(M+H)。
实施例19：2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-环丙基-N-(1-环丙磺酰基-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪(化合物18)的合成：
同化合物12的合成。用M2代替M1，得到化合物18。EI-MS：502(M+H)。
实施例20：2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-环丙基-N-(1-苯甲酰基-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪(化合物19)的合成
同于化合物15的合成，苯甲酸代替环戊基甲酸，经HATU缩合得到目标物19。EI-MS：502(M+H)。
实施例21：2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-环丙基-N-(1-环己基甲酰基-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪盐酸盐(化合物20)的合成
将化合物16溶解于氯仿，通入氯化氢气体10分钟，密封，混合物于室温搅拌过夜，抽滤，干燥的化合物20。EI-MS：508(M+H)。
实施例22：2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-环丙基-N-(1-苯甲酰基-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪甲磺酸盐(化合物21)的合成
将化合物19溶解于四氢呋喃，加入1.2倍摩尔量的甲磺酸，混合物于室温搅拌过夜，抽滤，干燥的化合物21。EI-MS：508(M+H)。
体外抗癌活性的验证：
为了验证本发明合成的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-甲基-N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)三嗪衍生物的抗癌活性。以VS-5584为阳性对照药物，采用体外MTT法测定了化合物1-21对人肺结肠癌细胞HCT116和人乳腺癌细胞MCF-7的生长抑制作用，部分化合物对人肺癌细胞A549的生长抑制作用。
验证方法：将肿瘤细胞HCT116培养在含10％小牛血清的RPMI1640培养基中，内含青霉素有100U·mL-1，链霉素100μg·mL-1，于37℃、5％CO2培养箱中传代培养。取0.3％胰酶消化贴壁的肿瘤细胞，含10％小牛血清的RPMI1640培养液配制细胞悬液，浓度为6×103个细胞/毫升。于96孔培养板内每孔接种200μL(约含1000个肿瘤细胞)，37℃培养24h。给药组加入不同浓度药物，每药设定10、3.3、1.0、0.33和0.10μmol·L-1 5个浓度梯度，每组设3个平行孔。对照组加入与药等体积的溶剂，置于37℃、5％CO2培养箱中培养72h后弃去培养液，每孔加入20μL 5mg·mL-1的MTT溶液，孵育4h后，弃去上清液，每孔加入DMSO 150μL，轻度振荡后用酶标仪在490nm下测定光密度值(OD)。
结果计算：
以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，按照下式计算药物对肿瘤细胞的生长抑制率：
并进一步采用线性回归法求出半数抑制浓度(IC50)。
测定结果见表1。
表1化合物1-21的抗增殖活性(n＝3)
“-”：未测定。
体内抗癌活性的验证：
为了验证本发明提供化合物的体内抗癌活性，我们采用小鼠S180移植瘤模型，灌胃给药，考察了化合物19的体内抗癌活性。
验证方法：昆明种小鼠，雄性，体重18-21g。取出小鼠腹腔接种S180后第8天的腹水，用生理盐水以1:1比例稀释，制成S180细胞混悬液。用注射器在每只小鼠右腋窝皮下接种0.1mL。接种次日，将小鼠随机分为3组，每组8只，分别为：
1)空白对照组(NMP/PEG400/H2O)
2)化合物19低剂量组(10mg·kg-1)
3)化合物19高剂量组(50mg·kg-1)
将化合物19用NMP/PEG400/H2O(体积比为1:5:4)溶解。接种后第二天开始按上述给药方案灌胃给药，一日一次，连续给药8天。给药当日记为d1，给药体积为10mL·kg-1体重。每日给药前记录小鼠体重。停药次日(d9)将小鼠处死，剥离出瘤块，剔除其他组织后称重。
结果：化合物19在剂量为10mg·kg-1和50mg·kg-1时，对小鼠体内S180移植瘤的生长抑制率分别为52.5％和82.3％。
结论：本发明提供的化合物19具有明显的体内抗癌活性。
本发明涉及的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪衍生物的组合物在制备抗癌药物中的应用，这些应用可以是胶囊剂、口服液或颗粒剂或注射剂。这些制剂可按照各种制剂的常规制备工艺制成，其中有效成分的含量为30-500mg，优选的含量为50-300mg。
本发明涉及的口服制剂中可含有药用辅料，包括稳定剂、增溶剂、润滑剂等，如葡萄糖、乳糖、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、果胶、环糊精、土温-80、聚乙烯醇、硬脂酸镁、滑石粉等。

Claims (10)

1.一种2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物，其特征在于，其结构式为：
其中，R1为氢或C1-C4的烷基，R2为氢、取代羧酰基或取代磺酰基；
其中，取代羧酰基为五元或六元饱和杂环取代的羧酰基、单环芳基取代的羧酰基、C1-C8的饱和烷基取代的羧酰基或者C1-C4的烷基氧基取代的羧酰基；
取代磺酰基为C1-C4的烷基取代的磺酰基。
2.如权利要求1所述的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物，其特征在于，所述的R1为氢或C1-C3的烷基。
3.如权利要求1所述的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物，其特征在于，C1-C4的烷基为甲基、乙基、环丙基、异丙基或叔丁基。
4.如权利要求1所述的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物，其特征在于，C1-C8的饱和烷基取代的羧酰基为C1-C4的直链或支链烷基取代的羧酰基、甲基或乙基取代的C5-C6的饱和环烷基取代的羧酰基或者C4-C7的饱和环烷基取代的羧酰基。
5.如权利要求1所述的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物，其特征在于，所述取代羧酰基为乙酰基、环丙甲酰基、环丁甲酰基、环戊甲酰基、环己甲酰基、四氢吡喃-4-甲酰基、苯甲酰基或叔丁氧羰基；取代磺酰基为环丙磺酰基或甲磺酰基。
6.权利要求1～5任一项所述的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：在叔胺存在下，2,4-二氯-6-(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪与4-取代氨基-1-叔丁氧羰基哌啶在有机溶剂中通过亲核取代反应，得到中间体M；
步骤二：在钯配合物催化下，中间体M与2-氨基-4-嘧啶基硼酸酯经过Suzuki偶联，得到产物P1；
步骤三：P1脱除叔丁氧羰基，生成产物P2；
步骤四：在缩合剂存在下P2与羧酸作用得到产物P3，或在叔胺存在下，P2与磺酰氯或羧酰氯作用得到产物P3；
7.如权利要求6所述的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物的合成方法，其特征在于，所述的叔胺为三乙胺、二异丙基乙胺、DBU和吡啶中的一种或多种；所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述的钯配合物为PdCl2(dppf)或Pd(PPh3)4；所述的缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、二异丙基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
8.权利要求1～5任一项所述的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物的可药用盐。
9.权利要求1～5任一项所述的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物或权利要求8所述的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物的可药用盐在制备抗癌药物制剂中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述抗癌药物制剂为片剂、胶囊剂或注射剂，其中每片、每粒或每支制剂中含50～500mg的2-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-(4-吗啉基)-6-(N-(1-取代-4-哌啶基)氨基)-1,3,5-三嗪类化合物或其可药用盐。
CN201710440104.8A 2017-06-12 2017-06-12 2‑（5‑嘧啶基）‑4‑吗啉基‑6‑取代均三嗪类化合物及其盐、制备方法和应用 Pending CN107266422A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710440104.8A CN107266422A (zh) 2017-06-12 2017-06-12 2‑（5‑嘧啶基）‑4‑吗啉基‑6‑取代均三嗪类化合物及其盐、制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710440104.8A CN107266422A (zh) 2017-06-12 2017-06-12 2‑（5‑嘧啶基）‑4‑吗啉基‑6‑取代均三嗪类化合物及其盐、制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107266422A true CN107266422A (zh) 2017-10-20

Family

ID=60066077

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710440104.8A Pending CN107266422A (zh) 2017-06-12 2017-06-12 2‑（5‑嘧啶基）‑4‑吗啉基‑6‑取代均三嗪类化合物及其盐、制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107266422A (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011005119A1 (en) * 2009-07-07 2011-01-13 Pathway Therapeutics Limited Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
CN102209714A (zh) * 2008-11-10 2011-10-05 巴塞尔大学 三嗪、嘧啶和吡啶类似物和它们作为治疗剂和诊断探针的应用
WO2012101654A2 (en) * 2011-01-25 2012-08-02 Sphaera Pharma Pvt. Ltd Novel triazine compounds
CN104582707A (zh) * 2012-07-23 2015-04-29 斯法尔制药私人有限公司 新三嗪化合物
WO2016075130A1 (en) * 2014-11-11 2016-05-19 Piqur Therapeutics Ag Difluoromethyl-aminopyridines and difluoromethyl-aminopyrimidines
WO2017009751A1 (en) * 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102209714A (zh) * 2008-11-10 2011-10-05 巴塞尔大学 三嗪、嘧啶和吡啶类似物和它们作为治疗剂和诊断探针的应用
WO2011005119A1 (en) * 2009-07-07 2011-01-13 Pathway Therapeutics Limited Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
WO2012101654A2 (en) * 2011-01-25 2012-08-02 Sphaera Pharma Pvt. Ltd Novel triazine compounds
CN104582707A (zh) * 2012-07-23 2015-04-29 斯法尔制药私人有限公司 新三嗪化合物
WO2016075130A1 (en) * 2014-11-11 2016-05-19 Piqur Therapeutics Ag Difluoromethyl-aminopyridines and difluoromethyl-aminopyrimidines
WO2017009751A1 (en) * 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105777759B (zh) 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN102295635B (zh) 抗肿瘤药物四氢化萘酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用
CN107245075B (zh) 2,4,6-三取代吡啶并[3,4-d]嘧啶类化合物及其盐和应用
CN107417695B (zh) 小檗碱类衍生物、其制备方法、药物组合物及抗肿瘤用途
CN106674242A (zh) 一种具有抗肿瘤活性的莪术醇衍生物及其制备方法和应用
CN110092789B (zh) 一种吲哚并[2,3-b]咔唑衍生物及其应用
CN107141284B (zh) 黄连碱类衍生物、其制备方法、药物组合物及抗肿瘤用途
CN102321074B (zh) 吲哚环取代的吡唑酰肼类衍生物及其制备方法和应用
CN111423438A (zh) 具有抗肿瘤活性的Eudistomins Y类衍生物及其制备方法和应用
CN107892691B (zh) 2,8,9-三取代-9h-嘌呤类化合物及其盐和应用
CN104098457B (zh) 四氢姜黄素类似物及其制备和应用
CN105001167B (zh) 1‑取代苯基‑3‑（4‑取代苯基氨基‑6‑喹唑啉基）脲类化合物及制备方法和用途
CN107266422A (zh) 2‑（5‑嘧啶基）‑4‑吗啉基‑6‑取代均三嗪类化合物及其盐、制备方法和应用
CN101974016A (zh) 酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN102093339B (zh) 一类嘧啶衍生物的制备及用途
CN103772352A (zh) 哒嗪酮类衍生物及其制备方法和用途
CN108358927A (zh) 1,4-二取代1,2,3-三氮唑核苷类似物及其制备方法和应用
CN102786458B (zh) 吡咯甲酰胺衍生物、其制备方法和用途
CN102532107B (zh) 4-取代苯胺基-7-取代烷氧高哌嗪基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN104402875A (zh) N-(2-氨基乙基)-n′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲及其盐类化合物的合成方法和用途
CN102485735B (zh) 6-果糖氨-4-芳胺基喹唑啉衍生物及其用途
CN104341407A (zh) 喹唑啉类化合物及其制备方法和用途
CN109575044A (zh) 2-（喜树碱-10-氧基）乙酰胺类化合物和应用
CN106928224A (zh) 吲哚类槐定碱衍生物及其制备方法
CN110698484B (zh) 含吡唑并[1,5-a]嘧啶的衍生物、药用组合物及应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20171020

RJ01 Rejection of invention patent application after publication