CN103772352A - 哒嗪酮类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

哒嗪酮类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种结构如下的通式（Ⅰ）的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物：

Description

哒嗪酮类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种化合物及其制备方法和用途，特别涉及哒嗪酮类衍生物及其制备方法和用途。 
背景技术
哒嗪酮类化合物显示了广泛的生物活性，比如作为抗抑郁药、血管舒张药、强心药、止痛/抗炎药、抗高血压药及在农业上作为杀螨剂、除草剂，还有作为乙酰胆碱酯酶、醛糖还原酶、单胺氧化酶、CDKs、COX-2、P38MAP激酶的抑制剂等。 
部分哒嗪酮类化合物显示了一定的抗肿瘤活性。专利文献US2007/0072866A1报道了一类哒嗪酮化合物，其结构式为 
Figure 2014100186180100002DEST_PATH_IMAGE002
，作为GSK-3β抑制剂，用于治疗代谢疾病或神经退化疾病及相关疾病。 
专利文献WO03/059891及WO2005/007632公开了哒嗪酮化合物用于治疗因P38MAP激酶活性和/或TNF活性失调引起或加重的疾病或病症。上述专利文献中的哒嗪酮类化合物，结构式为
Figure 2014100186180100002DEST_PATH_IMAGE004
，可用于治疗炎性疾病、糖尿病、阿耳茨海默氏病或癌症，其中R4主要为芳基取代，R1为主要为卤素，R2为各类较多类型取代，R3为H取代、卤素以及其他取代基，但是含芳基的化合物并未直接与哒嗪环相连。 
Aventis公司申请了一种哒嗪酮衍生物为CDK2抑制剂，其结构为，其中X为C(O)NHR，NHC(O)R及含氮杂环，R2为H，R3为芳环及杂环。 
专利文献CN101538245、CN101537006中公开的哒嗪酮类化合物主要用于抗肝癌药物的用途，其结构为，以6-(3-(三氟甲基）苯基）哒嗪-3(2H)-酮为母核的一类化合物。 
发明内容
本发明的目的在于，提供一类新的哒嗪酮类衍生物。同时，本发明还提供了哒嗪酮类衍生物的制备方法和用途。 
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案是： 
结构如下的通式（Ⅰ）的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物、前药：
Figure 2014100186180100002DEST_PATH_IMAGE001
其中R1选自卤素、H、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基；
R2选自卤素、H、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的杂环基；
A、B分别独立的为N或C；
R3为卤素、-OH、-SH、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C1-C10烃基、取代或未取代的C3-Cl0的环烃基、取代或未取代的杂环基、-ORa、-NHRa、-NRaRb或-SRa；
R4为吸电子基团。
作为优选方式，所述R1中取代的取代基选自H、卤素、硝基或羟基。 
作为优选方式，所述R1中芳基为5至10元芳香性一或者二环体系；杂环基为3至10元非芳香性一或二环杂环，其中包括一个或者多个选自N、O或S的杂原子。 
作为优选方式，所述R2中取代的取代基选自H、卤素、硝基或羟基。 
作为优选方式，所述R2中芳基为5至10元芳香性一或者二环体系；杂芳基为5至10元芳香性杂环，包括一个或者多个选自N、O或S的杂原子；杂环基为3至10元非芳香性一或二环杂环，包括一个或者多个选自N、O或S的杂原子。 
作为优选方式，所述R3中，Ra和Rb分别独立的为取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂环基。 
进一步优选，所述Ra和Rb中，取代的取代基选自卤素、-OH、硝基、C1-C6烷基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、苯基、-NH2、C1-C6烷基取代的氨基、羟基取代的C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷氧基、杂环基、C1-C4烷基取代的杂环基或三氟甲基。 
进一步优选，所述Ra和Rb中，芳基为5至10元芳香性一或者二环体系；杂芳基为5至10元芳香性杂环，包括一个或者多个选自N、O或S的杂原子；杂环基为3至10元非芳香性一或二环杂环，其中包括一个或者多个选自N、O或S的杂原子。 
作为优选方式，所述R3中，芳基为5至10元芳香性一或者二环体系；杂芳基为5至10元芳香性杂环，包括一个或者多个选自N、O或S的杂原子；杂环基为3至10元非芳香性一或二环杂环，包括一个或者多个选自N、O或S的杂原子。 
作为优选方式，所述R4中，吸电子基团选自三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、硝基或氰基。 
通式（Ⅰ）的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受盐、水合物的制备方法，方法1： 
Figure 2014100186180100002DEST_PATH_IMAGE012
其中，Z为卤素，A、B、R1、R2、R3、R4如上述所定义。
方法2： 
Figure 2014100186180100002DEST_PATH_IMAGE014
其中A、B、R1、R2、R3、R4如上述所定义。
方法3： 
Figure 2014100186180100002DEST_PATH_IMAGE016
其中A、B、R1、R2、R3、R4如上述所定义。
方法4： 
其中A、B、R1、R2、R3、R4如上述所定义。
包括上述哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物，药学上可接受的N-氧化物，药学上可接受的前药的药物组合物。 
上述哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物，药学上可接受的N-氧化物，药学上可接受的前药在制备抗肿瘤药物中的用途。 
作为优选方式，所述抗肿瘤药物为抗肝癌药物或抗胃癌药物。 
本发明中药学上可接受的盐包括：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸，以及苹果酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸、对甲苯磺酸、甲酸盐、领苯二甲酸盐、醋酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸、丙二酸、乳酸盐、扁桃酸盐等有机酸盐，以及钠盐、钾盐、钡盐、钙盐等。 
本发明的有益效果在于：本发明提供一系列新的化合物，合成方法简单。其抗肿瘤的作用明显。 
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。 
实施例1 中间体5a的合成 
Figure 2014100186180100002DEST_PATH_IMAGE020
将化合物（4a）（200mg，0.7245mmol）与5mlAcOH混合于外温120℃回流2h。TLC检测（PE:EA=5：1)，原料反应完全，停止反应。将反应液倒入水中，氨水调pH至中性，反应液用EA萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥得淡黄色固体160mg，即为5a，收率85%。m.p241-243℃。1HNMR {400 MHz, DMSO-d6 (TMS), δ(ppm)}: 13.507(s, 1H), 9.164（d，1H，J=2.0）, 8.649 (d, 1H, J=2.4), 8.231 (d, 1H, J=10.0), 7.090(d, 1H, J=10.0)。
实施例2 化合物7a的合成 
Figure 2014100186180100002DEST_PATH_IMAGE022
将化合物（4a）（100mg，0.362mmol）与5mlAcOH混合于外温120℃回流20h。TLC检测（PE:EA=3：1)，原料反应完全，停止反应。将反应液倒入水中，氨水调pH至中性，反应液用EA萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥得淡黄色固体60mg，即为7a，收率68.6%。
实施例3 化合物7b的合成 
Figure 2014100186180100002DEST_PATH_IMAGE024
将化合物(5a)（50mg，0.194mmol）与哌啶（2ml）于外温80℃回流1h,TLC检测（PE:Acetone=1:1）原料反应完全。旋干哌啶，EA溶解反应液，干法上样，柱层析（PA: Acetone =10:1)，得深黄色固体。即为7b。收率：85%。m.p:168~170℃. 1HNMR {400 MHz, CDCl3(TMS), δ(ppm)}: 10.916 (s,1H); 8.656 (s,1H); 8.249(s,1H); 7.6855 (d, 1H, J=10.0); 7.062 (d, 1H, J=9.6); 3.662 (s, 4H); 1.985 (s, 4H): 1.597 (s,2H)。
实施例4 化合物7c及化合物7d的合成 
Figure 2014100186180100002DEST_PATH_IMAGE026
将1g（3.6mmol）化合物1a、0.42g(0.36mmol)四（三苯基磷）钯、1.8g(5.4mmol) 3,6-二碘哒嗪，7.2ml(14.4mmol)碳酸钠溶液（2mol/L）、20ml二氧六环加入到50ml圆底烧瓶中，氩气置换3次后，于外温110℃下回流搅拌5h，反应完全后，旋去溶剂，然后干法上样柱层析（PE: Acetone =8:1)，得到棕色固体2a，1.16g，收率：74.2%。
将2a溶解于10ml醋酸中，于外温100℃下，搅拌3h，原料反应完全，减压旋去溶剂，干法上样，柱层析（PE: Acetone =8:1)，得到化合物7c，白色固体747mg，收率：86%。1HNMR {400 MHz, CDCl3(TMS), δ(ppm)}: 8.879(d, 1H, J=2.0); 8.299 (d, 1H, J=2.0);  7.727 (d, 1H, J=10.0); 7.108 (d, 1H, J=10.0); 5.304 (s, 1H); 3.452 (t, 4H, J=4.8); 3.049 (t, 4H, J=4.0)。 
取7c（300mg）溶于1ml氯化氢甲醇（2mol/L）中，于室温搅拌下加入10ml丙酮，有白色固体洗出，过滤干燥，即得7d.收率95%。m.p:>250℃。 
实施例5 化合物7e的合成 
Figure 2014100186180100002DEST_PATH_IMAGE028
将化合物（5a）（50mg，0,194mmol），吗啉（2ml）于外温80℃回流1h,TLC检测（PE:Acetone=1:1）原料反应完全。停止反应,将反应液倒入水中，EA萃取水层，合并有机层，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。旋干EA。柱层析（PA: Acetone =8:1)，得米黄色固体30mg。收率：82%。m.p:198~200℃。1HNMR {400 MHz, CDCl3(TMS), δ(ppm)}: 11.813 (s, 1H); 8.769 (d, 1H, J=2.0);  8.324 (d, 1H, J=2.4); 7.345 (d, 1H, J=10.0); 7.118 (d, 1H, J=10.0); 3.843 (t, 4H, J=4.4); 3.459 (t, 4H, J=4.8)。
实施例6 化合物7f的合成 
Figure 2014100186180100002DEST_PATH_IMAGE030
将化合物（5a）（50mg,0.194mmol），4-羟基哌啶（58.784mg, 0.582mmol），THF（5ml），DBU（3drop）于外温60℃反应过夜,TLC检测（PE:Acetone=1:1），原料反应完全。停止反应，反应液用水洗，DCM萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。旋干DCM。柱层析（PE: Acetone =40:1)，得米黄色固体。收率：80%。m.p:200~202℃。1HNMR {400 MHz, DMSO-d6 (TMS), δ(ppm)}: 13.225 （s, 1H）; 8.908 (d, 1H, J=1.6); 8.362 (d, 1H, J=2.0); 8.116 (d, 1H, J=10.0); 7.012 (d, 1H, J=10.0); 4.767 (d, 1H, J=4.0); 3.691 (d, 1H, J=3.6 ); 3.598 (t, 2H, J=4.4); 3.097 (t, 2H, J=10.4 ); 1.846 (t, 2H, J=6.0); 1.487 (m, 2H)。
实施例7 化合物7g的合成 
Figure 2014100186180100002DEST_PATH_IMAGE032
将化合物（9）（80mg，0.31mmol），K2CO3(130mg, 0.932mmol)和四氢吡咯（2ml）混合，于外温90℃反应10h,TLC检测（PE:Acetone=1:1）原料反应完全，停止反应。旋干四氢吡咯，EA溶解反应液，干法上样，柱层析（PE: Acetone =10:1)，得深黄色固体。收率：82%。m.p:210~212℃。1HNMR {400 MHz, CDCl3(TMS), δ(ppm)}: 11.356 (s, 1H); 8.720 (d, 1H, J=2.0); 8.260 (d, 1H, J=2.4); 7.085 (d, 1H, J=10.0); 7.091 (d, 1H, J=9.6); 3.402 (d, 4H, J=5.2); 1.687 (m, 4H)。
实施例8 化合物7h的合成 
Figure 2014100186180100002DEST_PATH_IMAGE034
将化合物(5a)（50mg，0.194mmol），N-甲基哌嗪（2ml）于外温80℃反应1h,TLC检测（DCM:MeOH=20:1），原料反应完全。停止反应,将反应液倒入水中，用EA萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥。旋干EA。柱层析（DCM:MeOH=50:1)，得淡黄色固体。收率80%。m.p:216~218℃。1HNMR {400 MHz, CDCl3(TMS), δ(ppm)}: 11.00~12.00 （br, 1H）； 8.776 (d, 1H, J=2.0); 8.289 (d, 1H, J=2.0); 7.714 (d, 1H, J=10.0); 7.097 (d, 1H, J=10.0)； 3.547 (t, 4H, J=4.4); 2.654 (m, 4H); 2.425(s, 3H)
实施例9 化合物7i的合成
Figure 2014100186180100002DEST_PATH_IMAGE036
将化合物（9）（50mg，0,194mmol），环己基氨（2ml）于外温80℃回流20h,TLC检测（PE:Acetone=1:1）原料反应完全，旋干环己烷氨，干法上样，柱层析（PA: Acetone =10:1)，得淡黄色固体。收率：78%。m.p:227~229℃。1HNMR {400 MHz, CDCl3(TMS), δ(ppm)}: 9.8~12（br, 1H）; 8.620 (s, 1H); 8.129 (s, 1H); 7.671 (d, 1H, J=10.0); 7.065 (d, 1H, J=9.6); 4.984 (d, 1H, J=7.2); 4.114 (m, 1H); 2.063 (d, 2H, J=9.6); 1.666 (m, 4H); 1.279 (m, 4H)。
实施例10 化合物8a的合成 
Figure 2014100186180100002DEST_PATH_IMAGE038
将化合物（5a）200mg(0.6775mmol)用二氧六环(10ml)溶解后，于外温10℃下，加入哌啶(268ul, 2.71mmol, 4eq)后，继续于该温度下搅拌12h, 反应完全后，加入乙酸乙酯(10ml)，水(10ml)搅拌10min后，分出乙酸乙酯层，再用水洗涤3次，充分除去过量的哌啶，无水硫酸钠干燥，浓缩，得棕色油状物。用冰乙酸(10ml)溶解后，于外温100℃搅拌反应3h，反应完全后，加入硅胶300mg，减压旋去冰乙酸，干拌上样，过柱（二氯甲烷：丙酮10:1），得淡黄色固体90mg。m.p 238~240℃。1HNMR {400 MHz, CDCl3 (TMS), δ(ppm)}：1.740 (t, 6H, J=2.4), CH2), 3.562 (t, 4H, J=2.4, CH2), 7.136 (d, 1H, J=10.0), 8.310 (s, 1H), 8.571(d,  1H, J=10.0), 12.418 (s, 1H)。
实施例11 化合物8b的合成 
Figure 2014100186180100002DEST_PATH_IMAGE040
将化合物（5a）59mg(0.2mmol)用二氧六环(2ml)溶解后，于外温10℃下，加入吗啉(52.3ul, 0.6mmol, 3eq)后，继续于该温度下搅拌12h, 反应完全后，加入乙酸乙酯(10ml)，水(10ml)搅拌10min后，分出乙酸乙酯层，再用水洗涤3次，充分除去过量的吗啉，无水硫酸钠干燥，浓缩，得棕色油状物。用冰乙酸(10ml)溶解后，于外温100℃搅拌反应3h，反应完全后，加入硅胶200mg，减压旋去冰乙酸，干拌上样，过柱（二氯甲烷：丙酮10:1），得淡黄色固体40mg。m.p 242-244℃。1HNMR {400 MHz, CDCl3 (TMS), δ(ppm)}：3.625 (t, 4H, J=4.8, O-CH2), 3.893 (t, 4H, J=4.8, N-CH2), 7.148 (d, 1H, J=10.0), 8.370 (s, 1H), 8.565 (d, 1H, J=10.0), 11.976 (s, 1H,OH)。
实施例12 化合物8c的合成 
Figure 2014100186180100002DEST_PATH_IMAGE042
将化合物（5a）190mg(0.6436mmol)用二氧六环(6ml)溶解后，于外温10℃下，加入环己基胺(295ul, 2.57mmol, 4eq)后，继续于该温度下搅拌12h, 反应完全后，加入乙酸乙酯(10ml)，水(10ml)搅拌10min后，分出乙酸乙酯层，再用水洗涤3次，充分除去过量的环己基胺，无水硫酸钠干燥，浓缩，得棕色油状物。用冰乙酸(10ml)溶解后，于外温100℃搅拌反应3h，反应完全后，加入硅胶200mg，减压旋去冰乙酸，干拌上样，过柱（二氯甲烷：丙酮10:1），得白色固体75mg。m.p 263-264℃。1HNMR {400 MHz, CDCl3 (TMS), δ(ppm)}：1.243-1.348 (m, 3H, CH2), 1.434-1.525 (m, 2H, CH2), 1.662-1.694 (m, 1H, CH2), 1.760-1.794 (m, 2H, CH2), 2.155-2.180 (m, 2H, CH2), 4.360 (d, 1H, J=6.8), 4.958 (d, 1H, J=6.8), 7.115 (d, 1H, J=9.6), 8.217 (s, 1H), 8.543 (d, 1H, J=9.6), 12.418 (s, 1H, OH)。
实施例13 化合物8d的合成 
将化合物（5a）164mg(0.5556mmol)用二氧六环(8ml)溶解后，于外温10℃下，加入N-甲基哌嗪(247ul, 2.222mmol, 4eq)后，继续于该温度下搅拌12h, 反应完全后，加入乙酸乙酯(10ml)，水(10ml)搅拌10min后，分出乙酸乙酯层，再用水洗涤3次，充分除去过量的N-甲基哌嗪，无水硫酸钠干燥，浓缩，得棕色油状物。用冰乙酸(10ml)溶解后，于外温100℃搅拌反应3h，反应完全后，加入硅胶300mg，减压旋去冰乙酸，干拌上样，过柱（二氯甲烷：丙酮10:1），得白色固体71mg。m.p 290-292℃。1HNMR {400 MHz, CDCl3 (TMS), δ(ppm)}：2.619 (s, 3H, CH3), 3.041 (s, 4H, CH2), 3.583 (s, 4H, CH2), 7.110 (d, 1H, J=8.8), 8.255 (s, 1H), 8.374 (d, 1H, J=8.8), 13.541 (s, 1H)。
实施例13 化合物8e的合成 
Figure 2014100186180100002DEST_PATH_IMAGE046
将化合物（5a）176mg(0. 6mmol)用二氧六环(8ml)溶解后，于外温10℃下，加入吡咯烷(200ul, 2.4mmol, 4eq)后，继续于该温度下搅拌12h, 反应完全后，加入乙酸乙酯(10ml)，水(10ml)搅拌10min后，分出乙酸乙酯层，再用水洗涤3次，充分除去过量的吡咯烷，无水硫酸钠干燥，浓缩，得棕色油状物。用冰乙酸(10ml)溶解后，于外温100℃搅拌反应3h，反应完全后，加入硅胶300mg，减压旋去冰乙酸，干拌上样，过柱（二氯甲烷：丙酮10:1），得白色固体65mg。m.p 260-262℃。1HNMR {400 MHz, CDCl3 (TMS), δ(ppm)}：1.980 (s,4H, CH2), 3.676 (s, 4H, N-CH2), 7.070 (d, 1H, J=9.2), 8.101 (s, 1H), 8.350 (d, 1H, J=9.2), 13.350 (s, 1H, OH)。
实施例14 化合物8f的合成 
Figure 2014100186180100002DEST_PATH_IMAGE048
将化合物（5a）330mg(1.118mmol)用二氧六环(20ml)溶解后，于外温10℃下，加入4-甲基哌啶(660ul, 5.6mmol, 5eq)后，继续于该温度下搅拌12h, 反应完全后，加入乙酸乙酯(10ml)，水(10ml)搅拌10min后，分出乙酸乙酯层，再用水洗涤3次，充分除去过量的4-甲基哌啶，无水硫酸钠干燥，浓缩，得棕色油状物。用冰乙酸(10ml)溶解后，于外温100℃搅拌反应3h，反应完全后，加入硅胶500mg，减压旋去冰乙酸，干拌上样，过柱（二氯甲烷：丙酮10:1），得白色固体55mg。m.p 258-260℃。1HNMR {400 MHz, CDCl3 (TMS), δ(ppm)}：1.006 (d, 3H, J=6.4, CH3), 1.348-1.440 (m, 2H, CH2), 1.672-1.699 (m, 1H, CH), 1.774-1.805 (m, 2H, CH2), 3.133 (t, 2H, J=12.8), 4.030 (d, 2H, J=13.2), 7.124 (d, 1H, J=10.0), 8.558 (d, 1H, J=10.0), 11.885 (s, 1H)。
实施例15 化合物8g的合成 
Figure 2014100186180100002DEST_PATH_IMAGE050
将化合物（5a）220mg(0.745mmol)用二氧六环(10ml)溶解后，于外温10℃下，加入二甲胺水溶液(188ul, 3.725mmol, 5eq)后，继续于该温度下搅拌12h, 反应完全后，加入乙酸乙酯(10ml)，水(10ml)搅拌10min后，分出乙酸乙酯层，再用水洗涤3次，充分除去过量的二甲胺，无水硫酸钠干燥，浓缩，得棕色油状物。用冰乙酸(10ml)溶解后，于外温100℃搅拌反应3h，反应完全后，加入硅胶500mg，减压旋去冰乙酸，干拌上样，过柱（二氯甲烷：丙酮10:1），得白色固体50mg。m.p 230-232℃。1HNMR {400 MHz, CDCl3 (TMS), δ(ppm)}：3.175 (s, 6H, N-CH3), 7.078 (d, 1H, J=10.0), 8.123 (s, 1H), 8.348 (d, 1H, J=10.0), 13.390 (s, 1H, OH)
实施例16 化合物8h的合成
Figure 2014100186180100002DEST_PATH_IMAGE052
将化合物（5a）380mg(1.3mmol)用二氧六环(10ml)溶解后，于外温10℃下，加入正丙胺(540ul, 6.5mmol, 5eq)后，继续于该温度下搅拌12h, 反应完全后，加入乙酸乙酯(10ml)，水(10ml)搅拌10min后，分出乙酸乙酯层，再用水洗涤3次，充分除去过量的二甲胺，无水硫酸钠干燥，浓缩，得棕色油状物。用冰乙酸(10ml)溶解后，于外温100℃搅拌反应3h，反应完全后，加入硅胶500mg，减压旋去冰乙酸，干拌上样，过柱（二氯甲烷：丙酮10:1），得白色固体40mg。m.p 223-224℃。1HNMR {400 MHz, CDCl3 (TMS), δ(ppm)}：1.041 (t, 3H, J=7.2, CH3), 1.736-1.828 (m, 2H, CH2), 3.734 (q, 2H, J=6.8), 5.180 (s, 1H, NH), 7.112 (d, 1H, J=10.0), 8.219 (s, 1H), 8.530 (d, 1H, J=10.0)。
实施例17 :体外抗肿瘤活性实验 
每个化合物按10倍比稀释6个浓度梯度，72小时后进行MTS实验，计算GI50值。实验同时设置阴性对照组（不加药仅含DMSO）和盐酸阿霉素（多柔比星）阳性对照组，阳性对照选择2个浓度：1μM和0.1μM 。
1.材料 
1.1细胞培养材料：  
(1) RPMI 1640: Gibco, Invitrogen (Cat # 22400)  
(2) Fetal Bovine Serum (FBS): Gibco, Invitrogen (Cat # 10437-036)  
(3) Penicilin-Streptomycin: Gibco, Invitrogen (Cat #1 0378)  
(4) Trypsin-EDTA: Gibco, Invitrogen (Cat # GB25300-062)  
(5) 100mm TC-Treated Culture Dish: Corning (Cat# 430167) 
(6) 96-well TC-Treated Microplate: Corning(Cat# 3599) 
1.2  细胞系 
(1) QGY-7703细胞株（肝癌）
(2) Bel-7402 细胞株（肝癌）
(3) SMMC-7721 细胞株（肝癌）
(4) SNU-398细胞株(肝癌)
(5) SNU-449细胞株(肝癌)
(6) MGC803细胞株(胃癌)
(7) HS746T细胞株(胃癌)
(8) SK-OV3细胞株(卵巢癌) 
(9) H460细胞株(肺癌)
(10)SK-Br3细胞株(乳腺癌)
1.3  检测试剂 
Cell Proliferation Kit I (MTS): Invitrogen (Cat#G5421) 
1.4  检测仪器 
Flexstation3：Molecular Devices 公司 
1.5      其它试剂
Dimethyl sulfoxide (DMSO): Sigma (Cat# D2650)
2.实验方法:
2.1  细胞培养 
2.1.1 细胞复苏 
实验前，超净工作台台面用紫外线照射30min。将水浴锅预热至 37℃,将新鲜配制的培养基置于水浴锅预热。取出冻存的细胞，迅速将冻存管投入到已经预热的水浴锅中迅速解冻，并不断的摇动，使管中的液体迅速融化。 约 1-2min 后冻存管内液体完全溶解，取出用含70%酒精棉球擦拭冻存管的外壁。 吸取冻存管内细胞，转移至15ml离心管中，同时加入 5ml预热完全培养基。 500g 低转速离心 3-5分钟，吸弃上清液。向离心管内加入 10ml培养液，轻柔吹打制成细胞悬液。通过台盼蓝染色细胞记数并进行活力测定后，将细胞悬液加入10-cm培养皿中，于含 37°C / 5% CO2培养箱中培养过夜。 
2.1.2  细胞培养与传代 
细胞培养时所需的培养基以及细胞传代的比例参考细胞供货商细胞培养说明书。 
2.1.3  细胞冻存 
配制新鲜的细胞冻存液（60% 培养基，30% FBS，10% DMSO） 。取对数生长期细胞，用 0.05%胰酶消化，将贴壁细胞吹打至悬浮后移至 15ml 离心管中。1000g 离心 5min 后吸弃上清，加入适量配制好的冻存培养液，用吸管轻轻吹打使细胞均匀并计数，调节冻存液中细胞的最终密度为 1×106/ml。将细胞分装入冻存管中，每管 1ml。用程序降温盒冻存细胞后移至-80 ℃保存。
2.2  化合物处理 
化合物用用含 0.1% DMSO的完全培养基稀释10倍稀释，6个浓度。避光于4℃保存。 
2.3  MTS 细胞活力测试方法 
1)收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，每孔加入 50μl细胞悬液,每孔细胞数为优化后数量,即 4000个每孔。(边缘孔用无菌 PBS 填充） 。 
2)细胞在 37°C / 5% CO2培养箱孵育，至细胞单层铺满孔底（96孔平底板），加入50μl的 2Χ浓度梯度的药物。原则上细胞贴壁后即可加药，或两小时，或半天时间。本研究采用的方法是铺细胞，6h后加入药物。 
3)细胞在37°C / 5% CO2培养箱孵育，在 24 小时、48 小时和 72小时时用倒置显微镜进行观察。 
4)加药 72h 后加入 20μl MTS检测试剂。 
5) 37°C / 5% CO2培养箱孵育 1-4h 
6)  在酶标仪 Flexstation3 (Molecular Devices公司)测定 OD490nm 吸光值。
2.4  数据分析 
化合物细胞生长抑制率（Growth inhibition rate, GI）=（1-OD样品/OD阴性）×100 %，其中OD样品为加药孔或阳性对照孔 OD值，OD阴性为不加药孔 OD值（即同等浓度 DMSO 处理的细胞对照），采用Graphpad Prism 4.0数据处理软件四参数逻辑拟合模块进行处理数据计算GI50绘制量效曲线。GI50 值表示与未加化合物处理相比，化合物抑制 50%细胞生长对应的化合物浓度。
3.  实验结果 
使用同一代次的细胞接种于将生长状态良好的肿瘤细胞按照适宜的量接种于96孔板中，6h后加药，药物按照最高浓度 10μM，依次 10倍稀释 6个浓度梯度，2复孔，实验同时设置阴性对照组（不加药仅含DMSO）和盐酸阿霉素（多柔比星）阳性对照组，阳性对照选择2个浓度：1μM和0.1μM。
  
表1. 5a对多种肿瘤细胞的GI50值
细胞株(人) 肿瘤类型 GI50值
QGY-7703 肝癌 6.39E-08
Bel-7402 肝癌 1.36E-06
SMMC-7721 肝癌 3.39E-08
SNU-398 肝癌 1.02E-05
SNU-449 肝癌 1.82E-06
MGC803 胃癌 5.81E-08
HS746T 胃癌 1.83E-08
SK-OV3 卵巢癌 1.32E-05
H460 肺癌 1.89E-05
SK-Br3 乳腺癌 3.02E-06
从上表中可以看出，化合物5a对多种类型的肿瘤细胞均有较好的抑制作用，尤其是对肝癌以及胃癌的抑制作用最为明显。
表 2.部分化合物合成方法及其对三种不同肝肿瘤细胞的GI50值汇总  
Figure 0015
Figure 0016
注：N/A:表示这个化合物在检测的范围内对该细胞的最高抑制率没有达到50%，或者完全没有抑制作用。
上述实验结果证明：化合物的活性已经达到较高水平，本发明的哒嗪酮类化合物均有很显著的抗肿瘤活性。 
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。 

Claims (18)

1.结构如下的通式（Ⅰ）的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物、前药：
Figure 2014100186180100001DEST_PATH_IMAGE001
其中R1选自卤素、H、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基；
R2选自卤素、H、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的杂环基；
A、B分别独立的为N或C；
R3为卤素、-OH、-SH、取代或未取代的C5-C10芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C1-C10烃基、取代或未取代的C3-Cl0的环烃基、取代或未取代的杂环基、-ORa、-NHRa、-NRaRb或-SRa；
R4为吸电子基团。
2.根据权利要求1所述的一种通式（Ⅰ）的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物、前药，其特征在于：所述R1中取代的取代基选自H、卤素、硝基或羟基。
3.根据权利要求1所述的一种通式（Ⅰ）的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物、前药，其特征在于：所述R1中芳基为5至10元芳香性一或者二环体系；杂环基为3至10元非芳香性一或二环杂环，包括一个或者多个选自N、O或S的杂原子。
4.根据权利要求1所述的一种通式（Ⅰ）的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物、前药，其特征在于：所述R2中取代的取代基选自H、卤素、硝基或羟基。
5.根据权利要求1所述的一种通式（Ⅰ）的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物、前药，其特征在于：所述R2中芳基为5至10元芳香性一或者二环体系；杂芳基为5至10元芳香性杂环，包括一个或者多个选自N、O或S的杂原子；杂环基为3至10元非芳香性一或二环杂环，包括一个或者多个选自N、O或S的杂原子。
6.根据权利要求1所述的一种通式（Ⅰ）的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物、前药，其特征在于：所述R3中，Ra和Rb分别独立的为取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂环基。
7.根据权利要求6所述的一种通式（Ⅰ）的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物、前药，其特征在于：所述Ra和Rb中，取代的取代基选自卤素、OH、硝基、C1-C6烷基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、芳基、-NH2、C1-C6烷基取代的氨基、羟基取代的C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷氧基、杂环基、C1-C4烷基取代的杂环基或三氟甲基。
8.根据权利要求6所述的一种通式（Ⅰ）的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物、前药，其特征在于：所述Ra和Rb中，芳基为5至10元芳香性一或者二环体系；杂芳基为5至10元芳香性杂环，包括一个或者多个选自N、O或S的杂原子；杂环基为3至10元非芳香性一或二环杂环，包括一个或者多个选自N、O或S的杂原子。
9.根据权利要求1所述的一种通式（Ⅰ）的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物、前药，其特征在于：所述R3中，芳基为5至10元芳香性一或者二环体系；杂芳基为5至10元芳香性杂环，其中包括一个或者多个选自N、O或S的杂原子；杂环基为3至10元非芳香性一或二环杂环，其中包括一个或者多个选自N、O或S的杂原子。
10.根据权利要求1所述的一种通式（Ⅰ）的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物、前药，其特征在于：所述R4中，吸电子基团选自三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、硝基或氰基。
11.根据权利要求1-10任一所述的通式（Ⅰ）的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物、前药，其特征在于所述化合物选自：
 
Figure 2014100186180100001DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 2014100186180100001DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure 2014100186180100001DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure 2014100186180100001DEST_PATH_IMAGE010
、
Figure DEST_PATH_IMAGE012
、
Figure DEST_PATH_IMAGE014
、
Figure DEST_PATH_IMAGE016
、、
Figure 2014100186180100001DEST_PATH_IMAGE020
、
Figure 2014100186180100001DEST_PATH_IMAGE022
、
Figure 2014100186180100001DEST_PATH_IMAGE024
、、
Figure 2014100186180100001DEST_PATH_IMAGE028
、
Figure 2014100186180100001DEST_PATH_IMAGE030
、
Figure 2014100186180100001DEST_PATH_IMAGE032
、、、
Figure 2014100186180100001DEST_PATH_IMAGE038
、
、
Figure 2014100186180100001DEST_PATH_IMAGE042
、
Figure DEST_PATH_IMAGE044
、
Figure DEST_PATH_IMAGE046
、
、
或
Figure DEST_PATH_IMAGE052
。
12.根据权利要求1-10任一所述的通式（Ⅰ）的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受盐、水合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE054
其中，Z为卤素，A、B、R1、R2、R3、R4如权利要求1-10任一项所定义。
13.根据权利要求1-10任一所述的通式（Ⅰ）的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受盐、水合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE056
其中，A、B、R1、R2、R3、R4如权利要求1-10任一项所定义。
14.根据权利要求1-8任一所述的通式（Ⅰ）的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受盐、水合物、N-氧化物、前药的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE058
其中，A、B、R1、R2、R3、R4如权利要求1-10任一项所定义。
15.根据权利要求1-10任一所述的通式（Ⅰ）的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受盐、水合物、N-氧化物、前药的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE060
其中A、B、R1、R2、R3、R4如权利要求1-10任一项所定义。
16.包括权利要求1-11任一所述的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物、前药的药物组合物。
17.根据权利要求1-11任一所述的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物、前药在制备抗肿瘤药物中的用途。
18.根据权利要求17所述的哒嗪酮类衍生物或其药学上可接受的盐、水合物、N-氧化物、前药的用途，其特征在于：所述抗肿瘤药物为抗肝癌药物或抗胃癌药物。
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