CN108530464A - 一种多靶点激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一多靶点蛋白激酶抑制剂及其药物组合物，以及该多靶点激酶抑制剂在制备治疗由蛋白激酶活性异常引起的疾病的药物中的用途。本发明的多靶点激酶抑制剂具有式(I)所示结构通式：

Description

一种多靶点激酶抑制剂
技术领域
本发明属于药物领域，涉及一种新型的多靶点蛋白激酶抑制剂。
背景技术
蛋白激酶是一类催化蛋白质磷酸化反应的酶，而细胞内绝大多数重要的生命活动都与蛋白质的磷酸化有关，通过介导细胞信号转导过程，蛋白质的磷酸化调控了细胞命运，例如细胞的增殖、分化与凋亡。一些人类致命性疾病，例如肿瘤，与蛋白激酶活性异常显著相关，因而，蛋白激酶已经成为热门的药物靶点，激酶抑制剂药物成为肿瘤靶向治疗最为重要的组成部分。
大多数肿瘤具有显著的异质性，原因可能在于大部分肿瘤并非由单一的分子异常所引起，而是来源于多种异常分子的协同效应。另一方面，激酶抑制剂作为药物目前已广泛应用于肿瘤靶向治疗、炎症治疗等领域，然而，随着激酶抑制剂的广泛使用，耐药问题已经成为当前临床面临的关键问题之一，研究资料显示，旁路代偿信号通路的激活是激酶抑制剂耐药的重要原因之一。发展可同时作用于多条信号通路的多靶点激酶抑制剂，不仅可有效应对肿瘤多分子异常的生物学特征，也能在一定程度上缓解药物耐药问题。
目前，已发现人类基因组编码有518个蛋白激酶，按照结构与功能的不同，真核细胞的蛋白激酶可分为5大类，即丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、酪氨酸蛋白激酶、组/赖/精氨酸蛋白激酶、半胱氨酸蛋白激酶和天冬氨酸/谷氨酸蛋白激酶。多数蛋白激酶拥有较为保守的催化功能结合域，这些催化结构域具有序列相关性，从而从结构上保证了多靶点激酶抑制剂设计的可行性。
对于一些异质性极大的疾病，多靶点药物可能是唯一有效的药物治疗方式，例如，肝癌是一类具有极大异质性的癌症类型，对绝大多数的化疗药物不敏感，先后有包括Brivanib、Sunitinib、Linifanib等众多靶向药物在肝癌的临床试验中遭遇失败，仅有sorafenib一种药物被FDA批准上市。Sorafenib是一个多靶点激酶抑制剂，主要靶点包括c-Raf、VEGFR2、c-kit、p38α等，该药多靶点协同作用的机制可能是其对中晚期肝癌有效的重要原因。而在最近，多个在研的阿尔兹海默病药物在临床III期再遇重大挫折，提示前期所假定的单一靶点可能不是有效的治疗靶点。
另一方面，在可能快速产生耐药性的疾病治疗领域，例如艾滋病治疗领域中，“鸡尾酒”式的混合药物疗法已经被证实是治疗艾滋病最为有效的疗法。但是开发药物组合，不仅面临复杂的“药物-药物相互作用”问题，也可能存在专利纠纷的问题，而开发单一的多靶点药物，具有显著的比较优势。
VEGFR，即表皮生长因子受体，是一类受体酪氨酸激酶，在肿瘤的血管形成过程中起着关键的作用，是一些血管依赖型肿瘤的有效治疗靶点。c-Met即肝细胞生长因子受体，是正常肝细胞生长和分化的重要调控器。Raf激酶参与了 Ras-Raf-Mek-ERK信号转导级联，调节了细胞的周期、分化、增殖和凋亡等多个环节。c-Kit即干细胞生长因子受体，其在造血细胞功能方面发挥着重要的作用。这些蛋白激酶的异常高表达已经被发现存在于多种肿瘤中，例如急性髓性细胞白血病、肝癌、肾细胞癌、黑色素瘤、胃肠道间质瘤等，针对上述激酶组合的多靶点激酶抑制剂具备很好的发展潜能。
中国专利申请CN105541798A公布了一种具有抗肿瘤活性的N1-(4-((6,7- 二甲氧基喹啉-4-基)氧)苯基)-N2-取代杂环-N3-苯丙二酰胺类喹啉类多靶点激酶抑制剂及其制备方法。该化合物对肿瘤细胞株人甲状腺癌SW579、人肝癌 HepG2、人肺腺癌A549、人肠癌HCT116和人胃癌MKN45具有很强的体外抑制活性，多数目标化合物通过体外细胞实验证实其对两种激酶KDR和MET显示出较强的抑制活性。
中国专利申请CN103214489A公布了一种N-(6-取代-3，4，6，7-四氢-2H- 嘧啶并[1，6-c]喹唑啉-2-烯基)取代苯胺类的抗肿瘤化合物，该化合物对多种肿瘤相关的激酶具有广谱的抑制活性，但其中部分化合物具有明显的细胞毒作用。
发展具有适度靶点选择性的多靶点激酶抑制剂具有一定的挑战性，以 sorafenib为例，临床使用方面其有效性依旧不高，部分原因可能是其抑制了“抑制肝癌发展”的一些靶点，例如p38α。p38α被报道是一个肝癌抑制蛋白，因此，抑制它的活性明显不利于肝癌的治疗，且很可能带来意想不到的毒副作用。
针对以上论述及存在的问题，本发明人设计发展了具有适度选择性的多靶点蛋白激酶抑制剂，其在复杂异质性疾病的治疗和克服耐药方面具有非常大的前景。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种新型的多靶点蛋白激酶抑制剂；
本发明的第二个目的是提供一种多靶点蛋白激酶抑制剂的药物组合物；
本发明的第三个目的是提供新型的多靶点蛋白激酶抑制剂在制备治疗由蛋白激酶活性异常导致的疾病的药物中的应用。
根据本发明的一个方面，设计一种具备适度选择性(即能作用于多种靶点蛋白激酶，又保持一定特异性)的多靶点蛋白激酶抑制剂，用以治疗异质性疾病、缓解药物耐药性。
本发明为此设计并合成的多靶点蛋白激酶抑制剂，是如式(I)所示化合物：
其中，R1为H，或者是处于邻位、间位或者对位的卤素原子、非环烷基、 C3-C6的非取代或者取代杂环、C3-C7环烷基；
R2为H、或者是处于linker邻位或间位或对位的卤素原子、或者非环烷基；
M1为处于linker对位或者间位的O或者NH；
M2为选自式(II)、(III)和(IV)中的一种：
其中，式(II)中，R3为螺环，或者未取代或者取代的C3-C6杂环；X1为 CH或者N；Y1为CH或N；Z1为CH、S、NH，或者O；Z2为N、CH或者NH；
式(III)中，X2为CH或者N；Z3为N或者S；Z4为N或者S；R4为未取代或者取代的C3-C6杂环，或者结构式为(V)的基团
式(V)中，
X4为NH、S或者O；M3为S或者O；R6为C3-C7取代或者未取代环烷烃、或者取代或者未取代的C3-C6杂环；
式(IV)中，X3为CH或者N；Y2为CH或者N；R5为未取代或者取代的 C3-C6杂环；
Linker选自式(VI)和式(VII)中的一种：
式I中，R1为H，或为处于不同取代位置的卤素原子、烷基、C3-C6的非取代或者取代杂环，C3-C7环烷烃；R2为H，或为处于不同取代位置的卤素原子、烷基；M1为O或NH；M2为 Linker为
进一步地，R3选自以下结构中的一种：
或者选自以下结构的一种，
其中，通式中，m≥0且m为整数；通式中，p≥0且p 为整数；在通式中，q≥0且q为整数；W为CH或者N。
进一步地，R5为选自以下结构中的一种：
其中，k＝1、2或者3。
进一步地，R6为选自以下结构中的一种：
其中，式(VIII)中，n为1～5的正整数；式(IX)中，X4～X8独立地选自CH2、NH、O或者S。
进一步地，所述非环烷基选自以下官能团中的一种：
再进一步地，R3、R4、R5和R6中所述的C3-C6的杂环选自以下官能团中的一种：
最后进一步地，本发明所述提供的多靶点蛋白激酶抑制剂，选自下述化合物：
本领域技术人员应当知晓，上述化合物相应的盐也具有同样的效果，具体盐的形式包括但不限于：马来酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、苹果酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、三氟乙酸盐等。
根据本发明的另一个方面，以如通式(I)所述化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的含所述化合物的递药系统，作活性成分来制备药物组合物。
根据本发明的最后一个方面，探究了化合物对多种蛋白激酶的抑制活性，与现有商业制剂效果对比，本发明的化合物对蛋白激酶具有优秀的抑制活性；
优选地，本发明的化合物针对受体酪氨酸蛋白激酶、非受体酪氨酸蛋白激酶以及丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。
有益效果：蛋白激酶抑制试验表明本发明的化合物具有足够的商业化水平的抑制能力；多种细胞的抑制试验表明本发明的化合物具有优秀的选择特异性，能有效避免毒副作用发生，其在复杂异质性疾病的治疗和克服耐药方面具有非常大的前景。
具体实施方式
以下将结合部分实施例进一步地说明本发明的技术方案，下述实施例不构成对本发明的任何限制。
本发明的试剂材料均为市售。
实施例1【化合物的合成】
(1)化合物td32-4的合成
N-(3-氟-4-((2-(1-(2-羟基)乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧代)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(化合物td32-4)的合成路线如下：
向100mL单口烧瓶中，加入化合物5(2.00g,5.18mmol,1.00eq)，1A-4(1.73 g,6.22mmol,1.20eq)，Pd(dppf)Cl2(379.03mg,518.00μmol,0.10eq)，Cs2CO3 (5.06g,15.54mmol,3.00eq)，上述混合物用60mL THF/H2O(5:1，v:v)溶解，所得溶液在氮气保护、50℃下搅拌反应5小时。LC-MS监控反应至化合物5完全消失，目标产物1-4生成。反应结束后，加入50mL纯化水，乙酸乙酯萃取3次(每次50mL)，所得有机层旋蒸，得固体，柱层析纯化，展开液DCM/MeOH(70/1,2 L)，得化合物1-4(4.14mmoL，1.70g)。
Yield:79.96％.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝5.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.88(s,1H), 7.48(s,1H),6.97(t,J＝8.8Hz,1H),6.55(dd,J＝11.8,2.8Hz,1H),6.48-6.46(m, 2H),5.47-5.43(m,1H),4.18-4.09(m,1H),3.77-3.71(m,1H),2.18-2.13(m,2H), 1.75-1.65(m,4H),1.22(s,2H).
向100mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1-4(1.50g,3.65mmol,1.00eq)，化合物6(855.41mg,3.83mmol,1.05eq)，HATU(1.53g,4.02mmol,1.10eq)，DIEA (1.42g,10.95mmol,1.91mL,3.00eq)，加入20mL DMF溶解，混合物在50℃下搅拌反应5小时。LC-MS监控反应。反应结束后，加入50mL纯化水，乙酸乙酯萃取4次(每次30mL)，有机层旋蒸，得粗产物2-4(1.60g)，未经纯化直接进行下一步反应。
Yield:N/A.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(d,J＝5.6Hz,1H),8.34(s,1H),7.99(s,1H), 7.84(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),7.59-7.55(m,3H),7.42-7.37(m,1H),7.37-7.35(m, 1H),7.11-7.06(m,2H),6.59(d,J＝5.6Hz,1H),5.48(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H), 4.09-4.06(m,1H),3.78-3.73(m,2H),2.20-2.05(m,1H),2.08-2.05(m,2H),1.80- 1.73(m,2H),1.66(s,4H)
化合物2-4(1.40g,2.27mmol,1.00eq)溶解于20.00mL HCl/MeOH溶液中，溶液加入100mL单口圆底烧瓶中，在50℃下搅拌反应1小时，LC-MS监控显示化合物2-4完全消失，得到目标产物。反应所得溶液旋蒸，得化合物3-4(1.10g)，未经纯化直接进行下一步反应。
Yield:N/A.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,J＝6.4Hz,1H),8.43(s,2H),7.87(s,1H), 7.64-7.60(m,1H),7.54-7.53(m,2H),7.52-7.51(m,2H),7.10(s,1H),7.06(d,J＝ 8.8Hz,2H),1.62-1.57(m,4H).
向100mL单口圆底烧瓶中，加入化合物3-4(1.00g,1.88mmol,1.00eq)，2- 溴乙醇(282.11mg,2.26mmol,160.29uL,1.20eq)和Cs2CO3(1.84g,5.64mmol, 3.00eq)，20mL DMF溶解，所得混合物在90℃下搅拌反应14小时，LC-MS 监控显示化合物3-4完全消失，得到目标产物。反应结束后，所得混合溶液中加入纯化水100mL，乙酸乙酯萃取4次(每次50mL)，有机层旋蒸得粗产物，柱层析纯化，展开液DCM/MeOH(40/1,2L)，所得化合物使用制备色谱进行进一步纯化，得白色固体产物td32-4(100.00mg,172.00umol,9.15％产率,99％纯度)。
Yield:9.15％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),9.99(s,1H),8.44(d,J＝5.6Hz,1H),8.31(s,1H),8.00(s,1H),7.89(dd,J＝13.2,2.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.64(dd,J＝ 8.8,4.0Hz,2H),7.49-7.47(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H), 6.54(d,J＝5.2Hz,1H),4.96(t,J＝5.2Hz,1H),4.18(t,J＝5.2Hz,2H),3.77(q,J＝ 5.2Hz,2H),1.46(d,J＝2.4Hz,4H).
LC-MS:576.2(100％),598.2(10％).
(2)化合物td32-5的合成
N-(3-氟-4-((2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧代)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(化合物td32-5)的合成路线如下：
向25mL圆底烧瓶中，加入化合物2(184.16mg,2.59mmol,216.66uL,2.00 eq)，compound 1(500.00mg,1.29mmol,1.00eq)，Pd(OAc)2(29.07mg,129.47 μmol,0.10eq)，Xantphos(74.92mg,129.47μmol,0.10eq)和Na2CO3(274.46mg, 2.59mmol,2.00eq)，加入5mL甲苯搅拌溶解，CO换气之后维持压力15psi，加热至80℃反应15小时。LC-MS监控显示化合物1完全消失，得到目标产物。反应结束后，混合物过滤，二氯甲烷(10mL)洗涤滤饼，滤液旋蒸得到固体，柱层析纯化(展开液PE/EA＝3/1,750mL,然后使用DCM/MeOH＝40/1,250 mL)，得化合物3(300.00mg,839.40μmol,65.07％yield)。LC-MS:358.0，379.9。
向5mL圆底烧瓶中，加入化合物3(250.00mg,699.50μmol,1.00eq)和化合物4(187.35mg,839.40μmol,1.20eq)，以2mL DMF溶解，加入HATU(398.95 mg,1.05mmol,1.50eq)和DIEA(271.21mg,2.10mmol,366.50uL,3.00eq)，所得混合溶液20℃反应15小时，LC-MS监控显示化合物3完全消失，得到目标产物。反应结束后，粗产物以制备色谱纯化，得浅白色固体td32-5，纯度98.5％。
Yield:N/A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),10.02(s,1H),8.61(d,J＝5.6Hz, 1H),8.05(s,1H),7.94-7.88(m,1H),7.64(dd,J＝8.8,4.8Hz,2H),7.52-7.49(m, 2H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),6.74(d,J＝5.6Hz,1H),3.87(t,J＝6.8Hz,2H),3.55(t, J＝6.8Hz,2H),1.99-1.87(m,4H),1.47(s,4H).
LC-MS:563.1(100％)，586.1(30％).
(3)化合物td32-6的合成
N-(4-((2-(环丙碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧代)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(化合物td32-6)的合成路线如下：
向100mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1-6(1.00g,1.69mmol,1.00eq)，化合物2A-6(337.10mg,1.86mmol,312.13uL,1.10eq)，Pd(OAc)2(75.93mg, 338.00umol,0.20eq)，Xantphos(195.69mg,338.00umol,0.20eq)和Cs2CO3(1.65 g,5.07mmol,3.00eq)，以20mLDMF溶解，混合物在氮气保护下100℃反应 12小时，LC-MS监控显示化合物1-6完全消失，得到目标产物。反应结束后，加入100mL纯化水，乙酸乙酯萃取6次(每次100mL)，有机层旋蒸，得到粗产物，柱层析纯化(展开液PE/EA＝3/2,2L)得化合物2-6(500.00mg,682.50μmol,88％纯度)。
产率:40.38％.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),8.26(d,J＝5.6Hz,1H),7.94(s, 2H),7.74(d,J＝7.6Hz,2H),7.47-7.29(m,8H),7.25(d,J＝6.8Hz,2H),7.16(d,J ＝10.0Hz,1H),7.08(s,1H),7.06-7.00(m,1H),6.96(t,J＝8.6Hz,2H),6.30(d,J ＝5.2Hz,1H),1.72-1.69(m,2H),1.60-1.55(m,2H).
LC-MS:645.3。
向40mL密封管中，加入化合物2-6(450.00mg,698.01umol,1.00eq)，以9 mL THF溶解，加入HCl(aq)(2M,9.00mL,25.79eq)，混合物25℃反应0.5 小时，LC-MS监控显示化合物2-6完全消失，得到目标产物。反应结束后，混合液加入50mL饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取3次(每次30mL)，有机层旋蒸得到粗产物，柱层析纯化(展开液PE/EA＝1/1～1/1,2L)得化合物3-6(230.00 mg,478.68μmol)。
产率:68.58％.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.01(s,1H),8.48(s,1H),8.24(d,J＝5.6Hz, 1H),7.74(dd,J＝12.0,2.4Hz,1H),7.49-7.41(m,2H),7.24-7.13(m,2H),7.08- 7.04(m,2H),6.44(s,1H),6.31(d,J＝5.6Hz,1H),4.43(s,2H),1.80-1.77(m,2H), 1.64-1.61(m,2H).
LC-MS:481.0。
向40mL密封管中，加入化合物3-6(200.00mg,416.24μmol,1.00eq)和吡啶(65.85mg,832.48μmol,67.19uL,2.00eq)，加入10mL二氯甲烷溶解，0℃下逐滴加入环丙烷甲酰氯(56mg)，混合物25℃反应1小时，LC-MS监控显示起始原料依旧存在，因此，0℃下再次逐滴加入环丙烷甲酰氯(56mg)，混合物 25℃再次反应1小时，LC-MS监控显示大多数起始原料依旧存在，混合物25℃下反应10h，LC-MS监控显示依旧存在起始原料，升温至25℃反应1小时， LC-MS监控显示起始原料反应完毕，生成目标产物。反应结束后，加入30mL 纯化水，二氯甲烷萃取3次(每次30mL)，有机层旋蒸，所得固体经制备色谱纯化，得白色固体目标产物td32-6(70.00mg,126.33μmol)。
产率:30.35％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),10.39(s,1H),10.02(s,1H), 8.39(d,J＝5.2Hz,1H),7.89(d,J＝12.8Hz,1H),7.64(bs,2H),7.54-7.33(m,2H), 7.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.00(s,1H),6.46(d,J＝4.8Hz,1H),1.86(s,1H),1.47(bs, 4H),0.92(bs,4H).
LC-MS:549.3.
(4)化合物51的合成
N-(3-((2-(环丙碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)氨基)-4-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(化合物51)的合成路线如下：
向250mL单口圆底烧瓶中，加入化合物3-51(3.00g,10.06mmol,1.00eq)，化合物1D-53(4.55g,20.12mmol,2.00eq)，Pd(OAc)2(225.90mg,1.01mmol,0.10 eq)，Xantphos(582.19mg,1.01mmol,0.10eq)和Cs2CO3(6.56g,20.12mmol,2.00 eq)，加入100mL1,4-二氧六环溶解，混合物氮气保护下110℃反应3小时，LC-MS 监控显示起始原料反应完毕，生成目标产物。反应结束后，溶液过滤，滤液旋蒸得到粗产物。柱层析纯化(展开液DCM/MeOH＝100/1,4L)得化合物4-51(3.50 g,4.97mmol,63％纯度)，LC-MS：444.1。
向100mL单口圆底烧瓶中，加入化合物4-51(3.50g,7.89mmol,1.00eq)，以DCM/TFA(4/1,5mL)溶解，混合物25℃反应2小时，LC-MS监控显示起始原料反应完毕，生成目标产物。反应结束之后，用饱和碳酸氢钠将溶液pH调至 8，得沉淀，过滤，滤饼干燥得化合物5-51(850.00mg,2.07mmol)。
产率:26.23％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(dd, J＝7.6,2.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.86-6.81(m,1H),6.15-6.12(m,1H), 4.89(s,2H),1.88(bs,1H),0.87-0.83(m,4H).
LC-MS：343.9。
向一个25mL单口圆底烧瓶中，加入化合物5-51(800.00mg,2.33mmol,1.10 eq)，化合物5B(472.73mg,2.12mmol,1.00eq)，DIEA(821.18mg,6.35mmol,3.00 eq)和HATU(885.94mg,2.33mmol,1.10eq)，加入12mL DMF溶解，所得混合物35℃反应12小时，LC-MS监控显示起始原料反应完毕，生成目标产物。反应结束之后，所得混合溶液浓缩得粗产物，柱层析纯化(展开液PE/EA＝2/1, 4L)得化合物51(210.00mg,375.16μmol,98％纯度)。
产率:17.71％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(s,1H),10.13(s,1H),10.02(s,1H), 8.93(s,1H),8.49(d,J＝1.6Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(dd,J＝8.8,5.2 Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.17-7.13(m,3H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H).
LC-MS：549.0。
(5)化合物52的合成
N-(4-氟-3-((6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧代)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(化合物52)的合成路线如下：
向一个250mL单口圆底烧瓶中，加入化合物7N-1(5.00g,33.56mmol,1.00 eq)，化合物12A(4.13g,33.56mmol,1.00eq)，Na2CO3(10.67g,100.68mmol,3.00 eq)，和Pd(PPh3)2Cl2(1.41g,2.01mmol,0.06eq)，加入120mL THF/H2O(5:1) 溶解，所得混合物75℃反应3小时，LC-MS监控显示起始原料反应完毕，生成目标产物。反应结束后，混合溶液旋蒸，得到粗产物，向粗产物中加入300mL 纯化水，乙酸乙酯萃取3次(每次200mL)，有机层无水硫酸钠干燥之后，过滤，旋蒸，得粗产物，柱层析纯化，(展开液PE/EA＝3/1,5L)得化合物7N(2.50g,11.35mmol,87％纯度)，LC-MS：191.8。
产率:33.82％
1H NMR(DMSO,400MHz)δ9.39(d,J＝1.6Hz,1H),9.15(s,1H),8.77(dd, J＝4.8,2.0Hz,1H),8.59-8.57(m,1H),8.45(s,1H),7.62(dd,8.0,4.8Hz,1H).
向一个100mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1-52(796.08mg,6.26mmol,1.20 eq)，以20mL干燥THF溶解，0℃下分批加入NaH(250.50mg,6.26mmol,1.20 eq)，加毕，0℃下搅拌反应0.5小时，加入化合物7N(1.00g,5.22mmol,1.00eq)， 25℃下搅拌反应12小时。TLC(PE/EA＝1:3)监控显示起始原料反应完毕，混合溶液旋蒸得粗产物，柱层析纯化，(展开液PE/EA＝1/1,4L)得化合物2-52(500mg, 1.63mmol,92％纯度)。LC-MS：283.0。
产率:31.22％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(d,J＝2.0Hz,1H),8.62(s,1H),8.75 (dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.58-8.55(m,1H),7.94(s,1H),7.64-7.55(m,1H),7.05 (dd,J＝10.4,8.8Hz,1H),,6.51-6.45(m,2H),5.187(s,2H).
向一个40mL密封管中，加入化合物2-52(440.00mg,1.56mmol,1.00eq)，化合物5B(347.92mg,1.56mmol,1.00eq)，HATU(651.97mg,1.71mmol,1.10 eq)和DIEA(604.37mg,4.68mmol,3.00eq)，加入10mL DMF溶解，混合物30 ℃下搅拌反应12小时。LC-MS监控显示起始原料反应完毕，生成目标产物。反应结束后，加入25mL纯化水，析出沉淀，过滤，滤饼在10mL甲醇中打浆，过滤得化合物52(210.00mg,426.50μmol,99％纯度)。
产率:27.34％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),10.03(s,1H),9.417(s,1H), 8.87(s,1H),8.76(d,J＝3.6Hz,1H),8.59(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.79(d, J＝5.2Hz,1H),7.64-7.58(m,3H),7.53-7.51(m,1H),7.37(t,J＝9.6Hz,1H), 7.13(t,J＝8.8Hz,2H),1.444(s,4H).
LC-MS：488.2(100％)，510.2(60％)。
(6)化合物53的合成
N-(4-氟-3-((6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(化合物53)的合成路线如下：
向一个40mL密封管中，加入化合物7N(500.00mg,2.61mmol,1.00eq),化合物1D-53(936.98mg,2.87mmol,1.10eq)和TsOH·H2O(19.86mg,104.40umol, 0.04eq)，加入20mL i-PrOH搅拌溶解，混合物75℃下搅拌反应12小时，LC-MS 监控显示起始原料反应完毕，生成目标产物。反应结束后，旋蒸，得粗产物，经制备色谱纯化得目标产物1-53(350.00mg，639.64μmol，88％纯度)，收率24.51％，LC-MS：482.1。
向一个25mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1-53(350.00mg,726.86umol, 1.00eq)，10mL HCl/EA溶液，混合物25℃下搅拌反应1小时，LC-MS监控显示起始原料反应完毕，生成目标产物。反应结束后，旋蒸，得产物2-53。
1H NMR ES2539-48-P1A(400MHz,DMSO-d6)＝10.36(br,1H),9.38(s,1H), 9.005-8.945(q,J＝16,4.8Hz,2H),8.84(s,1H),8.12-8.08(m,2H),7.69(s,1H), 7.47(t,J＝9.5Hz,1H),7.29-7.26(m,1H)
向一个40mL密封管中，加入化合物2-53(300.00mg,1.07mmol,1.10eq)，化合物5B(217.11mg,972.73umol,1.00eq)，HATU(406.85mg,1.07mmol,1.10 eq)和DIEA(377.15mg,2.92mmol,3.00eq)，加入10mL DMF溶解，混合物35 ℃下搅拌反应12小时，LC-MS监控显示起始原料反应完毕，生成目标产物。反应结束后，加入20mL纯化水，乙酸乙酯萃取4次(每次30mL)，有机层旋蒸得粗产物，经纯化得化合物53，白色固体(100.00mg，205.56μmol，100％purity)。
产率:21.13％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),10.05(s,1H),9.50(s,1H),9.19 (d,J＝1.5Hz,1H),8.70(s,2H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.19(d,J＝5.2Hz,1H), 7.64-7.60(dd,J＝8.8,4.8Hz,2H),7.57-7.54(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),7.41-7.39(m, 2H),7.24(t,J＝9.6Hz,1H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),1.45(s,4H)。
LC-MS：487.0(100％)，509.0(85％)。
(7)化合物29的合成
1-(3-氟-4-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧代)苯基)-3-(4-氟苯基) 脲(化合物29)的合成路线如下：
向250mL单口圆底烧瓶中，加入化合物8A-1(5.00g,39.33mmol,1.00eq)， 100mLDMF溶解，0℃下逐滴滴加化合物5A2(5.39g,39.33mmol,1.00eq)，滴加完毕，所得溶液在15℃下搅拌2小时，TLC(PE/EA＝2/1)监控显示反应完全，加入300mL纯化水，析出沉淀，过滤，所得滤饼水洗三次，每次20mL，减压干燥，得粗产物约7.0g，粗产物在PE/EA＝4:1的溶液中、15℃打浆1小时，过滤，滤饼使用石油醚洗涤3次，每次5mL，所得滤饼减压干燥，得化合物8c(6.40g，21.80mmol，纯度90％)。
产率:55.43％
1H NMR(DMSO,400MHz),δ9.44(s,1H),8.65(s,1H),8.54(s,1H),7.46- 7.42(m,3H),7.13-7.09(m,2H),6.91-6.68(m,2H).
向250mL三口圆底烧瓶中，加入化合物8C(2.50g,9.46mmol,1.00eq)，30 mL DMF溶解，再加入化合物7D(1.41g,9.46mmol,1.00eq)，K2CO3(2.61g, 18.92mmol,2.00eq)，所得混合溶液加热至90℃反应16小时，TLC(PE/EA＝1/1) 监控反应至结束。反应结束后，搅拌下加入150mL纯化水，析出沉淀，过滤，滤渣水洗3次，每次20mL，所得滤饼减压干燥得产品2.8g。柱层析纯化，得化合物7D-1(1.50g,3.78mmol,95％纯度)。
产率:39.98％
1H NMR(DMSO,400MHz),δ8.99(s,1H),8.83(s,1H),8.66(d,J＝5.6Hz, 1H),7.69(d,J＝12.8,2.0Hz,1H),7.49-7.46(m,2H),7.34-7.29(m,2H),7.20(d, J＝1.6Hz,1H),7.13(t,J＝8.8Hz,2H).
向25mL单口圆底烧瓶中，加入化合物7D-1(458.37mg,1.22mmol,1.00eq)， 10mL异丙醇溶解，然后加入化合物1-29(280.00mg,1.46mmol,1.20eq)，Ts-OH (20.95mg,121.67μmol,0.10eq)，所得混合溶液加热至85℃反应16.5小时，LC-MS 监控显示原料反应完全，搅拌下用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8-9，旋蒸，得产品约600mg。粗产物使用制备色谱纯化，得化合物29(49.00mg,87.57μmol,95％纯度)。
产率:7.20％；LC-MS:531.6(100)，554.0(15％)，266.4(40％)，286.9(30％)。
1H NMR:(d-DMSO,400MHz)δ9.41(s,1H),8.99(s,1H),8.87(s,1H),8.29 (d,J＝5.6Hz,1H),7.75(d,J＝13.2Hz,1H),7.53(dd,J＝8.8,4.8Hz,2H),7.28- 7.24(m,1H),7.17-7.12(m,5H),6.64(d,J＝8.0Hz,2H),6.47(d,J＝5.6Hz,1H), 2.91(bs,4H),2.19(bs,4H),2.06(s,3H).
(8)化合物30的合成
1-{3-氟-4-[(2-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)氧代]苯基}-3-(4-氟苯基)脲(化合物30)的合成路线如下：
向25mL单口圆底烧瓶中，加入化合物7D-1(300.00mg,796.31umol,1.00 eq)，10mL异丙醇溶解，再加入化合物1-30(171.08mg,1.19mmol,1.50eq)， DIEA(205.83mg,1.59mmol,2.00eq)，所得混合物85℃反应16小时，LC-MS 监控显示原料反应完全，目标产物生成。反应结束后，溶液旋蒸，得粗产物，经纯化得化合物30(85.00mg,170.52μmol,97％纯度)。
产率:21.41％，LC-MS:484.2.
1H NMR:(CD3OD,400MHz)δ8.11(d,J＝5.2Hz,1H),7.62(d,J＝12.0Hz, 1H),7.47-7.44(m,2H),7.16-7.14(m,2H),7.07-7.02(m,2H),6.29(d,J＝5.2Hz, 1H),3.06(br,5H),2.67(s,3H),2.67-2.55(m,7H).
1H NMR:(d-DMSO,400MHz)δ9.66-9.54(m,1H),9.41-9.36(m,1H),8.15 (s,1H),7.62(d,J＝12.8Hz,1H),7.47-7.45(m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.14-7.11 (m,3H),6.97-6.95(m,1H),6.24(d,J＝5.2Hz,1H),3.19-2.57(br,12H),2.51(bs, 3H).
(9)化合物31的合成
1-(3-氟-4-((2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)嘧啶-4-基)氧代)苯基)-3-(4-氟苯基) 脲(化合物31)的合成路线如下：
向一个25mL的单口圆底烧瓶中，加入化合物7D-1(300.00mg,796.31umol,1.00eq)，10mL异丙醇溶解，再加入化合物1-31(187.84mg,1.19mmol,1.50eq)，DIEA(205.83mg,1.59mmol,2.00eq)，所得混合物加热至85℃反应16小时， LC-MS监控显示原料反应完全，目标产物生成。反应结束后，旋蒸，得粗产物 650mg。经制备色谱分离，得化合物31(115.00mg,219.58μmol,95％纯度)。
Yield:25.18％，LC-MS:498.1(100％)，249.6(25％)。
1H NMR:(CD3OD,400MHz)δ8.11(d,J＝5.6Hz,1H),7.63(d,J＝12.4Hz,1 H),7.47-7.43(m,2H),7.14-7.10(m,2H),7.08-7.04(m,2H),6.26(d,J＝5.6Hz,1 H),3.20(bs,2H),2.87-2.55(m,13H),1.69(br,2H).
1H NMR:(d-DMSO,400MHz)δ9.18(bs,1H),9.03(s,1H),8.16(s,1H), 7.59(d,J＝12.0Hz,1H),7.47-7.44(m,2H),7.33(bs,1H),7.22-7.19(m,1H), 7.15-7.11(m,3H),6.21(bs,1H),2.94-2.65(m,12H),2.45-2.32(m,3H),1.63- 1.49(m,2H).
(10)化合物t-3的合成
N-(4-((2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧代)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(化合物t-3)的合成路线如下：
向100mL三口圆底烧瓶中，加入化合物5(349.90mg,906.06μmol,1.00eq)， 20mLTHF溶解，氮气保护下，加入化合物Pd2(dba)3(82.97mg,90.61μmol,0.10 eq)，RuPhos(63.42mg,135.91μmol,0.15eq)，t-BuONa(261.22mg,2.72mmol, 3.00eq)和化合物1A-3(250.00mg,951.37μmol,1.05eq)。反应混合物在氮气保护下，加热至75℃反应12小时，LC-MS监控显示原料反应完全，目标产物生成。反应结束后，溶液过滤，所得滤液旋蒸，得粗产物2g。经柱层析纯化，得化合物1-3(300.00mg,347.38μmol,56.11％纯度)，收率38.34％，LC-MS:485.0。
向100mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1-3(300.00mg,619.08umol,1.00 eq)，15mLTHF溶解，再加入化合物三乙胺(375.87mg,3.71mmol,514.89uL, 6.00eq)，0℃下搅拌反应0.5小时，然后缓慢加入化合物6A(0.3M,5.17mL THF 溶液,2.50eq)，所得混合物在20℃搅拌反应17小时，LC-MS监控显示原料反应完全，目标产物生成。反应结束后，加入50mL乙酸乙酯，有机层以饱和碳酸氢钠洗涤三次，每次15mL，饱和氯化铵溶液洗涤3次，每次15mL，饱和氯化钠溶液洗涤3次，每次15mL。有机层无水硫酸钠干燥之后，旋蒸，得粗产物600mg，柱层析纯化得化合物2-3(260mg)。LC-MS:690.0。
向50mL单口圆底烧瓶中，加入化合物2-3(260.00mg,286.47umol,1.00eq)， 8mL二氯甲烷溶解，搅拌冰浴下加入化合物三氟乙酸(132.39mg,1.16mmol, 85.97uL,3.00eq)，所得混合物20℃搅拌反应3小时，TLC(EA/MeOH)监控显示原料转化完全，所得溶液用水洗2次，每次5mL，饱和氯化钠溶液洗涤一次，5mL，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得粗产物300mg，经纯化得白色固体50mg。
Yield:N/A，LC-MS:590.3(100％)，295.6(80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(bs,1H),9.99(bs,1H),8.19(d,J＝5.2 Hz,1H),7.86(d,J＝10.6Hz,1H),7.61(t,J＝8.4Hz,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H), 7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(t,J＝8.4Hz,2H),6.25(d,J＝5.6Hz,1H),6.07(s, 1H),3.71(bs,4H),2.63(bs,4H),1.66(bs,4H),1.45(bs,4H).
(11)化合物t-11的合成
N-(4-((2-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧代)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(化合物t-11)的合成路线如下：
向100mL三口圆底烧瓶中，加入化合物5(651.14mg,1.69mmol,1.00eq)， 20mL THF溶解，氮气保护下加入化合物Pd2(dba)3(154.76mg,169.00μmol,0.10 eq)，RuPhos(118.29mg,253.50μmol,0.15eq)，t-BuONa(487.23mg,5.07mmol, 3.00eq)和化合物1A-11(250.58mg,1.77mmol,1.05eq)。所得混合物氮气保护下 75℃搅拌反应12小时，LC-MS监控显示原料反应完全，目标产物生成。反应结束后，所得溶液过滤，滤液旋蒸得粗产物2g，经柱层析纯化，得化合物1-11(420.00 mg,655.06μmol,62.31％纯度)。产率:38.76％，LC-MS:400.0。
向100mL单口圆底烧瓶中，加入化合物1-11(335.56mg,840.00umol,0.40 eq)，15mL干燥的THF溶解，0-5℃下逐滴滴加三乙胺(531.25mg,5.25mmol, 727.74uL,2.50eq)和化合物6A(507.47mg,2.10mmol,1.00eq)(7mL,0.3 mmol/mL的THF溶液)，所得混合溶液在25℃搅拌反应16小时，TLC(EA/MeOH ＝10/1)监控显示反应原料完全转化，搅拌下加入乙酸乙酯60mL，有机层先后使用饱和碳酸氢钠溶液(15mLx 3)、饱和氯化铵溶液(15mL)和氯化钠溶液洗涤(15mL x 2)，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得粗产物0.7g，经纯化得白色固体产物11(40.00mg,65.32μmol,98.75％纯度)。
产率:3.11％，LC-MS:605.1。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)10.35(s,1H),9.99(s,1H),8.17(d,J＝5.6Hz, 1H),7.86(d,J＝13.2Hz,1H),7.64(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.46(d,J＝8.8Hz, 1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(t,J＝8.8Hz,2H),6.19(d,J＝5.6Hz,1H),6.03 (s,1H),3.64-3.58(m,4H),3.44-3.33(m,2H),3.33-3.28(m,2H),1.98-1.94(m, 2H),1.56(bs,4H),1.45(bs,4H).
(12)化合物td32-1的合成
N-(4-((2-(4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧代)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(化合物td32-1)的合成路线如下：
向100mL单口圆底烧瓶中，加入化合物5(1.40g,3.63mmol,1.00eq)，化合物4-1(1.64g,10.85mmol,2.99eq)，CuI(138.09mg,725.05umol,0.20eq)， L-proline(166.95mg,1.45mmol,0.40eq)和K2CO3(1.50g,10.88mmol,3.00eq)， 30mL DMSO作为反应溶剂，混合物氮气保护下100℃搅拌反应14小时，LC-MS 监控显示原料反应完全，目标产物生成。反应结束后，加入50mL纯化水，乙酸乙酯萃取3次(每次30mL)，有机层旋蒸得粗产物，经纯化得化合物5-1(450.00mg, 1.10mmol)，产率30.27％，LC-MS：410.1。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝5.6Hz,1H),7.47(d,J＝1.6Hz,1H), 7.38(d,J＝2.0Hz,1H),6.91(t,J＝8.8Hz,1H),6.47(d,J＝2.4Hz,1H),6.43(d,J ＝8.8Hz,1H),6.32(s,1H),6.22(dd,J＝4.0,1.6Hz,2H),4.34-4.27(m,1H), 3.81-3.75(m,4H),3.16-3.09(m,2H),2.23 2.11(m,4H).
向50mL单口圆底烧瓶中，加入化合物5-1(400.00mg,976.85umol,1.00 eq)，化合物6(348.85mg,1.56mmol,1.60eq)，DIEA(378.74mg,2.93mmol, 511.81uL,3.00eq)和HATU(408.57mg,1.07mmol,1.10eq)，6mL DMF作为反应溶剂，所得混合物50℃搅拌反应3小时，LC-MS监控显示原料反应完全，目标产物生成。反应结束后，加入20mL纯化水，乙酸乙酯萃取3次(每次20mL)，有机层旋蒸得粗产物，经纯化得产物td32-1(60.00mg,96.64μmol,99％纯度)。
Yield:9.89％，LC-MS：615.3。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),1.01(s,1H),8.25(d,J＝6.0 Hz,1H),7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.66-7.62(m,2H),7.47-7.35(m, 2H),7.45-7.38(m,1H),7.15(t,J＝8.8Hz,2H),6.50(s,1H),6.30(d,J＝5.6Hz, 1H),6.25(t,J＝2.0Hz,1H),4.52-4.44(m,1H),3.86-3.82(m,2H),3.26-3.20(m, 2H),2.10-2.04(m,4H),1.47-1.46(m,4H).
(13)化合物t-27的合成
N-(3-氟-4-((2-吗啉代噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷 -1,1-二甲酰胺(化合物t-27)的合成路线如下：
向一个25mL单口圆底烧瓶中，加入化合物8(600.00mg,2.34mmol,1.00 eq)，以2mL异丙醇溶解，再加入化合物14(634.57mg,2.80mmol,1.20eq) 和TsOH(80.50mg,467.45μmol,0.20eq)，混合物加热到85℃反应16小时。 LC-MS监控显示原料反应完全，目标产物生成。反应结束后，旋蒸除去溶剂，所得固体加入15mL二氯甲烷，饱和碳酸氢钠洗涤2次(每次10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤旋蒸得粗产物，经纯化，得化合物9(620mg)，纯度81％，LC-MS：447.1。
向一个100mL单口圆底烧瓶中，加入化合物9(620.00mg,1.39mmol,1.00 eq)，用20mL二氯甲烷溶解，再加入三氟乙酸(7.70g,67.53mmol,5.00mL,48.58 eq)，混合物在25℃反应1小时，LC-MS监控显示原料反应完全，目标产物生成。反应结束后，所得溶液旋蒸，得粗产物10，未经提纯直接用于下一步反应。 LC-MS：346.9。
向一个25mL单口圆底烧瓶中，加入化合物10(950.00mg,2.06mmol,1.00 eq,TFAsalt)和化合物11(367.83mg,1.65mmol,0.80eq)，5mL DMF溶解，再加入HATU(1.17g,3.09mmol,1.50eq)和DIPEA(1.60g,12.36mmol,2.16mL,6.00 eq)，混合物在25℃搅拌反应14小时，LC-MS监控显示原料反应完全，目标产物生成。反应结束后，加入20mL纯化水，乙酸乙酯萃取3次(每次15mL)，有机层使用饱和氯化钠洗涤2次(每次20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，所得固体经纯化得产物60mg。
产率:5.17％，LC-MS：552.1(100％)，574.1(15％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)10.30(s,1H),10.01(s,1H),9.22(s,1H),8.27 (s,1H),7.70(d,J＝19.2Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),7.38-7.36(m,1H),7.15(t,J＝ 8.8Hz,2H),3.73(t,J＝4.8Hz,4H),3.59(d,J＝4.8Hz,4H),1.48(d,J＝2.4Hz, 4H).
实施例2【化合物对蛋白激酶的抑制活性的筛选】
使用Mobility Shift Assay和Lanthascreen Assay的方法，测试了代表性化合物(如表1所示)对以下激酶的抑制活性：VEGFR2、c-Met、c-kit、B-Raf、EGFR、 RET。
表1所采用激酶的采购信息
激酶名称 来源 产品编号 批号
BRAF Invitrogen PR 6995A 1258788L
CKIT Millipore 14-559k 2060980
EGFR Carna 08-115 13CBS-0005L
VEGFR2 Carna 08-191 07CBS-0540
CMET Carna 08-151 10CBS-1118K
RET Carna 08-159 06CBS-3284
实验方法如下：
1)配制1倍的激酶缓冲液和终止液
1倍激酶缓冲液：50mM HEPES,pH 7.5，0.0015％Brij-35，2mM DTT；
终止液：100mM HEPES,pH 7.5，0.015％Brij-35。
2)化合物配制
配制50倍的化合物：如化合物的检测终浓度为2μM，配置成50倍浓度，即100μM。在96孔板上第二个孔中加入100μL的50倍的化合物，其他孔加入60μL的100％DMSO。从第二孔中取30μL化合物加入第三孔中，依次往下做10倍稀释，共稀释10个浓度。
转移5倍化合物到反应板：从上述96孔板的每一孔取10μL到另一块96 孔板中，加入90μL 1倍激酶缓冲液。从上述96孔板中取出5μL到一块384孔反应板。因此，384孔反应板中就有5μL的10％DMSO溶解的5倍化合物及5μL 的10％DMSO。阴性对照孔中加入5μL的激酶缓冲液。
3)激酶反应
配制2.5倍酶溶液：将激酶加入1倍激酶缓冲液，形成2.5倍酶溶液。
配制2.5倍的底物溶液：将FAM标记的多肽和ATP加入1倍激酶缓冲液，形成2.5倍底物溶液。
向384孔板中加入酶溶液：384孔反应板中已有5μL的10％DMSO溶解的5倍化合物。在384孔反应板中加入10μL的2.5倍酶溶液，室温下孵育10 分钟，向384孔板中加入底物溶液，在384孔反应板中加入10μL的2.5倍底物溶液。
激酶反应和终止：28℃下反应；加25μL终止液终止反应。
4)Caliper上读取转化率数据
从Caliper上复制转化率数据；把转化率转化成抑制率数据，其中max是指DMSO对照的转化率，min是指无酶活对照的转化率。
Percent inhibition＝(max-conversion)/(max-min)*100。
将数据导入MS Excel并使用XLFit excel add-in version 5.4.0.8进行曲线拟合。
表2：化合物对相关激酶的抑制活性
*指100nM浓度下的抑制率
ND指未测试；NA指100nM下抑制率<10％。
从表2可以看出，td32-4与td32-5两个化合物对VEGFR-2与c-kit的抑制能力要强于阳性对照sorafenib和cabozantinib，对c-met的抑制能力与cabozantinib 相当，t-3对VEGFR-2的抑制能力强于sorafenib，比cabozantinib稍弱，对c-met 的抑制能力与cabozantinib相当，对c-kit的抑制能力要强于sorafenib与 cabozantinib。上述三个化合物均对Raf无活性。化合物51对B-Raf的抑制能力要强于sorafenib，对c-kit和RET几乎无活性。代表性化合物体现了一定的激酶抑制选择性。
实施例3【化合物体外抑制肿瘤细胞增殖活性的测试】
根据实施例2中对蛋白激酶抑制活性结果，选择效果优于或近似于对照商品Sorafenib和Cabozantinib的化合物，即选择化合物td32-4、td32-5、 td32-6、t-3、51、29进行抑制细胞增殖活性测试。
仪器和材料：
Cell Titer-Glo luminescent cell viability assay(Promega,Cat.No.G7573,Lot. No.0000181739)。
TT(ATCC,Cat.No.CRL-1803,Lot.No.58785858)
SNU-5(ATCC,Cat.No.CRL-5973,Lot.No.58033358)
Hs746T(ATCC,Cat.No.HTB-135,Lot.No.5006453)
U87MG(ATCC,Cat.No.HTB-14,Lot.No.5018014)
HepG2(ATCC,Cat.No.HB-8065,Lot.No.7579337)
A673(ATCC,Cat.No.CRL-1598,Lot.No.58075870)
F-12K medium(Invitrogen,Cat.No.21127-022,Lot.No.1759876)
MEM medium(Invitrogen,Cat.No.11095-098,Lot.No.1798295)
IMDM medium(Invitrogen,Cat.No.12440-061,Lot.No.1806052)
DMEM medium(Invitrogen,Cat.No.12430-062,Lot.No.1810223)
MEM Non-Essential Amino Acids Solution,100×(Invitrogen,Cat.No.11140-050,Lot.No.1806220)
FBS(Invitrogen,Cat.No.10099141,Lot.No.1652792)
DMSO(Sigma,Cat.No.276855-1L,Lot.No.STBD7938V)
实验方法：
1、细胞铺板
1)配制完全培养基，充分混匀。
2)复苏细胞，传两代左右选择生长状态良好的细胞株。
3)将细胞培养瓶从培养箱中取出，核对培养瓶上标记的细胞名称和培养基类型。
4)贴壁细胞：吸掉培养基，用胰酶洗一遍，弃掉废液，加3ml新鲜胰酶于培养瓶消化。待细胞松动要脱离瓶壁时，加8ml完全培养基中止胰酶消化，并轻轻混匀。用移液管将细胞悬液移入离心管中，800-1000rpm的转速离心3-5 分钟。悬浮细胞：吸取细胞悬液并移入离心管中，800-1000rpm的转速离心3-5 分钟。
5)弃上清。
6)向离心管中加适当体积的培养基，轻柔吹打使细胞重悬均匀。
7)使用Vi-Cell XR细胞计数仪计数。
8)将细胞悬液调至合适浓度。
9)将细胞悬液加入96孔板中，100μL/孔。标记细胞名称，种板密度，日期等详细信息，将培养板放置于CO2培养箱中过夜。
2、化合物板的配制及添加：
1)待测化合物：
以DMSO配制成20mM或者10mM的溶液。
待测化合物以DMSO稀释至2mM，加到化合物板中，并以DMSO进行3 倍梯度稀释。
2)在DMSO中配制0.4mM的星孢菌素，加到化合物板中，并以DMSO进行3倍梯度稀释。
3)化合物添加：吸取0.5μL的待测化合物板及Staurosporine化合物板中的化合物，加入相应细胞孔中。
4)在二氧化碳培养箱中孵育72小时。
3、试剂准备及检测
1)室温融化CellTiter-Glo Buffer。将冻干CellTiter Glo底物平衡至室温。
2)将CellTiter-Glo Buffer加入CellTiter Glo底物中并充分混匀。
3)将细胞板取出平衡至室温。
4)每孔中加入混匀后的CellTiter Glo试剂100微升，避光振荡2min，孵育 10min。
5)将培养板放入EnSpire读板，记录luminescence读值结果；
按下列公式计算抑制率：
抑制率(％)＝(1-(RLU compound-RLU blank)/(RLU DMSO-RLU blank))×100％。
6)利用XLFit绘制药效抑制率曲线并计算IC50值，部分数据结果见表3。
表3化合物对部分细胞系的体外增殖抑制活性
ND：指未测试
从表3可以看出，在c-met基因扩增的细胞系中，可显著抑制c-met蛋白激酶活性的化合物t-3、td32-4、td32-5与td32-6具有非常强大的细胞增殖抑制活性，而对非c-met基因扩增的细胞株，大多数具有中等强度的抑制活性，而化合物51 则选择性的抑制了HepG2和A673两个细胞株。化合物显示了非常好的细胞选择性抑制能力。
实施例4【化合物药代动力学评价】
单次静脉(IV)及口服(PO)给予Sprague Dawley大鼠受试物，于不同时间点采集血样，LC/MS/MS测定给予受试物后大鼠血浆中各物质的浓度并计算相关参数。
1)动物采血时间点为：
静脉：给药前，给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，和24h。
口服：给药前，给药后15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，和24h。
每只动物每次颈静脉采约0.2mL血液，肝素钠抗凝。血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，4℃)。收集的血浆分析前存放于-70℃。
2)分析仪器：
液相色谱仪(岛津公司LC)，包括溶液输送泵(LC-20AD)、在线脱气仪 (DGU-20A3)、自动进样器(SIL-20AHT)、控制器(CBM-20A)、柱温箱 (CTO-20A)。
质谱仪(API 4000，美国应用生物系统公司)，电喷雾离子源(ESI)，串联四极杆质量分析器。
数据处理系统为Analyst软件(美国应用生物系统公司，软件版本号1.5.1)。
3)样品前处理
取50μL血浆样品至1.5mL离心管中，加入250μL内标溶液(空白不加内标补加相同体积的甲醇)，涡旋混匀，14000转/分钟离心5分钟，取200μL上清液加入到96孔进样板中，LC-MS/MS进样分析。
测得化合物51的药代动力学参数如下：
表4化合物的药代动力学参数
从表4可以看出，化合物51具有良好的药代动力学参数，绝对生物利用度约为79％，同样，分别测试了化合物td32-4与td32-5的药代参数，绝对生物利用度分别为42％与48％。很明显，代表性化合物具有较好的药代动力学性质。

Claims (10)

1.一种具有多靶点蛋白激酶抑制活性的化合物，其特征是，该化合物的结构通式为式(I)：
其中，R1为H，或者是处于邻位、间位或者对位的卤素原子、非环烷基、C3-C6的非取代或者取代杂环、C3-C7环烷基；
R2为H、或者是处于linker邻位或间位或对位的卤素原子、或者非环烷基；
M1为处于linker对位或者间位的O或者NH；
M2为选自式(II)、(III)和(IV)中的一种：
其中，式(II)中，R3为螺环，或者未取代或者取代的C3-C6杂环；X1为CH或者N；Y1为CH或N；Z1为CH、S、NH，或者O；Z2为N、CH或者NH；
式(III)中，X2为CH或者N；Z3为N或者S；Z4为N或者S；R4为未取代或者取代的C3-C6杂环，或者结构式为(V)的基团
式(V)中，
X4为NH、S或者O；M3为S或者O；R6为C3-C7取代或者未取代环烷烃、或者取代或者未取代的C3-C6杂环；
式(IV)中，X3为CH或者N；Y2为CH或者N；R5为未取代或者取代的C3-C6杂环；
Linker选自式(VI)和式(VII)中的一种：
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3选自以下结构中的一种,
或者选自以下结构的一种，
其中，通式中，m≥0且m为整数；通式中，p≥0且p为整数；在通式中，q≥0且q为整数；W为CH或者N。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5为选自以下结构中的一种：
其中，k＝1、2或者3。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6为选自以下结构中的一种：
其中，式(VIII)中，n为1～5的正整数；式(IX)中，X4～X8独立地选自CH2、NH、O或者S。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述非环烷基选自以下官能团中的一种：
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3、R4、R5和R6中所述的C3-C6的杂环选自以下官能团中的一种：
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下述结构中的一种：
1)N-(3-氟-4-((2-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧代)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
其结构式为：
2)N-(3-氟-4-((2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧代)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
其结构式为：
3)N-(4-((2-(环丙碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧代)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
其结构式为：
4)N-(3-((2-(环丙碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)氨基)-4-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
其结构式为：
5)N-(4-氟-3-((6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氧代)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
其结构式为：
6)N-(4-氟-3-((6-(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
其结构式为：
7)1-(3-氟-4-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧代)苯基)-3-(4-氟苯基)脲
其结构式为：
8)1-{3-氟-4-[(2-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)氧代]苯基}-3-(4-氟苯基)脲
其结构式为：
9)1-(3-氟-4-((2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)嘧啶-4-基)氧代)苯基)-3-(4-氟苯基)脲
其结构式为：
10)N-(4-((2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧代)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
其结构式为：
11)N-(4-((2-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧代)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
其结构式为：
12)N-(4-((2-(4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧代)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
其结构式为：
13)N-(3-氟-4-((2-吗啉代噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
其结构式为：
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下述结构中的一种：
(1)N-(3-氟-4-((2-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧代)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
其结构式为：
(2)N-(3-氟-4-((2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧代)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
其结构式为：
(3)N-(4-((2-(环丙碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧代)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
其结构式为：
(4)N-(4-((2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧代)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
其结构式为：
(5)N-(3-((2-(环丙碳杂草酰氨基<乙二酰氨基>)噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)氨基)-4-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
其结构式为：
(6)1-(3-氟-4-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧代)苯基)-3-(4-氟苯基)脲
其结构式为：
9.一种药物组合物，含有如权利要求1～8任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1～8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗由蛋白激酶活性异常导致的疾病的药物中的应用。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021164538A1 (zh) 2020-02-18 2021-08-26 深圳海王医药科技研究院有限公司 一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂
WO2021180006A1 (zh) * 2020-03-10 2021-09-16 南京明德新药研发有限公司 乙烯基取代吡啶类化合物
WO2023193563A1 (zh) * 2022-04-06 2023-10-12 深圳海王医药科技研究院有限公司 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109384799B (zh) * 2018-11-12 2020-07-14 深圳海王医药科技研究院有限公司 一种多靶点激酶抑制剂化合物的晶型a及制备方法和含有其的药物组合物

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009026720A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Methylgene Inc. Processes and intermediates for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
CN101796055A (zh) * 2005-05-20 2010-08-04 梅赛尔基因股份有限公司 Vegf受体和hgf受体信号的抑制剂
CN102086211A (zh) * 2009-12-08 2011-06-08 深圳市东阳光实业发展有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的芳杂环化合物
CN102256493A (zh) * 2008-10-29 2011-11-23 迪赛孚尔制药有限公司 表现出抗癌活性和抗增殖活性的环丙烷酰胺及其类似物
CN102827186A (zh) * 2011-06-16 2012-12-19 中国科学院上海药物研究所 一类吡啶并五元杂环衍生物及其制备方法和用途
CN102947315A (zh) * 2010-04-16 2013-02-27 梅特希尔基因公司 蛋白酪氨酸激酶活性抑制剂
CN105777776A (zh) * 2007-08-29 2016-07-20 梅特希尔基因公司 蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101796055A (zh) * 2005-05-20 2010-08-04 梅赛尔基因股份有限公司 Vegf受体和hgf受体信号的抑制剂
WO2009026720A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Methylgene Inc. Processes and intermediates for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
CN105777776A (zh) * 2007-08-29 2016-07-20 梅特希尔基因公司 蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂
CN102256493A (zh) * 2008-10-29 2011-11-23 迪赛孚尔制药有限公司 表现出抗癌活性和抗增殖活性的环丙烷酰胺及其类似物
CN102086211A (zh) * 2009-12-08 2011-06-08 深圳市东阳光实业发展有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的芳杂环化合物
CN102947315A (zh) * 2010-04-16 2013-02-27 梅特希尔基因公司 蛋白酪氨酸激酶活性抑制剂
CN102827186A (zh) * 2011-06-16 2012-12-19 中国科学院上海药物研究所 一类吡啶并五元杂环衍生物及其制备方法和用途

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021164538A1 (zh) 2020-02-18 2021-08-26 深圳海王医药科技研究院有限公司 一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂
CN113336768A (zh) * 2020-02-18 2021-09-03 深圳海王医药科技研究院有限公司 一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂
CN113336768B (zh) * 2020-02-18 2022-08-19 深圳海王医药科技研究院有限公司 一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂
WO2021180006A1 (zh) * 2020-03-10 2021-09-16 南京明德新药研发有限公司 乙烯基取代吡啶类化合物
CN115244041A (zh) * 2020-03-10 2022-10-25 南京明德新药研发有限公司 乙烯基取代吡啶类化合物
WO2023193563A1 (zh) * 2022-04-06 2023-10-12 深圳海王医药科技研究院有限公司 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物

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