CN102256493A - 表现出抗癌活性和抗增殖活性的环丙烷酰胺及其类似物 - Google Patents

表现出抗癌活性和抗增殖活性的环丙烷酰胺及其类似物 Download PDF

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Abstract

本发明的化合物发现在治疗哺乳动物癌症、特别是人类癌症中的应用，其中所述的癌症包括但不限于恶性黑素瘤，实体肿瘤，成胶质细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肺癌，乳腺癌，肾癌，肝癌，宫颈癌，原发性肿瘤位点的转移，骨髓增殖疾病，慢性粒细胞白血病，白血病，甲状腺乳头状癌，非小细胞肺癌，间皮瘤，高嗜酸性粒细胞综合症，胃肠基质肿瘤，结肠癌，表征为高度增殖从而导致失明的眼病(包括多种视网膜病，糖尿病性视网膜病)，风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，肥大细胞增多症，肥大细胞白血病，以及由PDGFR-α激酶，PDGFR-β激酶、c-KIT激酶、cFMS激酶、c-MET激酶、以及之前所述的任意一种激酶的致癌性形式、异常融合蛋白质和多形形式所导致的疾病。

Description

表现出抗癌活性和抗增殖活性的环丙烷酰胺及其类似物
相关申请的交叉引用
本申请要求2008年10月29日提交的美国临时申请No.61/109,309的优先权。该临时申请通过引用方式全部并入本文。
技术领域
本发明涉及用于治疗多种疾病的新型激酶抑制剂和调控剂化合物。更具体而言，本发明涉及所述的化合物、治疗疾病的方法以及合成所述化合物的方法。优选的是，所述的化合物可以用于调控VEGFR-2(KDR)，c-MET，FLT-3c-KIT，PDGFRα，PDGFRβ，c-FMS激酶的激酶活性、以及导致多形性及其融合蛋白质的疾病。
背景技术
蛋白质激酶家族的多个成员明确地涉及多种增殖及骨髓增殖疾病的发病机理，并由此代表了用于治疗这些疾病的重要的靶物。与本发明有关的一些增殖疾病包括癌症、风湿性关节炎、动脉粥样硬化和视网膜病。已经显示会导致或有助于所述疾病的发病机理的激酶的重要实例包括c-ABL激酶和致癌性融合蛋白质BCR-ABL激酶，c-KIT激酶，c-MET，FGFR激酶家族，PDGF受体激酶，VEGF受体激酶，FLT激酶家族，HER家族以及cFMS激酶家族。当此类激酶与人类疾病有关时，激酶可以以扩增激酶(即，HER1或HER2的过表达)、突变激酶(即，c-KIT D816V)或异常融合蛋白质(即，BCR-ABL)的形式存在。
c-KIT(KIT，CD117，干细胞因子受体)为作为III型受体的145kDa跨膜酪氨酸激酶蛋白质(Pereira et al.J Carcin.(2005)，4：19)。c-KIT光致癌基因位于染色体4q11-21上，编码c-KIT受体，其配基为干细胞因子(SCF，steel factor，kit ligand，mast cell growth factor，Morstyn G，et al.Oncology(1994)51(2)：205；Yarden Y，et al.Embo J(1987)6(11)：3341)。所述的受体具有酪氨酸蛋白质激酶活性，并且与所述配基的结合会导致KIT的自磷酸化及其与底物(例如磷脂酰肌醇3激酶(PI3K))的结合。通过蛋白质酪氨酸激酶的酪氨酸磷酸化在细胞的信号传递中是特别重要的，并且可以调控主要细胞过程(例如增殖、存活、分化、凋亡、附着、侵入和迁移)的信号。KIT缺陷为斑驳病的起因，所述的斑驳病为一种色素沉着的常染色体显性遗传发生异常，其表征为缺少黑素细胞的白色皮肤和头发的先天性斑块。在大多数的胃肠基质肿瘤和肥大细胞增多症中发现了c-KIT基因的功能获得性突变以及磷酸化KIT的表达。此外，几乎所有的性腺精原细胞瘤/无性细胞瘤表现为KIT膜显色，并且多个报告已经阐明一些细胞瘤(10-25％)具有c-KIT基因突变(Sakuma，Y.et al.Cancer Sci(2004)95(9)：716)。此外，KIT缺陷与睾丸肿瘤(包括干细胞肿瘤(GCT)和睾丸干细胞肿瘤(TGCT))有关。
在血液学和实体肿瘤(例如急性白血病(Cortes J.et al.Cancer(2003)97(11)：2760)和胃肠基质肿瘤(GIST，Fletcher J.et al.HumPathol(2002)33(5)：459))中已经研究了c-KIT表达的作用。c-KIT表达在恶性肿瘤中的临床重要性依赖于对Gleevec
Figure BPA00001390218700021
(甲磺酸伊马替尼，STI571，Novartis Pharma AG Basel，Switzerland)的研究，其中Gleevec
Figure BPA00001390218700022
特异性地抑制酪氨酸激酶受体(Lefevre G.et al.J Biol Chem(2004)279(30)：31769)。此外，临床相关的突破性进展已经发现所述化合物在GIST(作为通常会抵抗常规化疗的一类肿瘤)中的抗肿瘤作用(de Silva CM，Reid R Pathol Oncol Res(2003)9(1)：13-19)。GIST通常是Gleeve抗性的，并且靶向c-KIT第二突变的分子靶向小型治疗仍保持隐蔽性。
c-MET为定位于染色体7p上的独特的受体酪氨酸激酶(RTK)，并通过其天然配基干细胞生长因子而活化。发现，在多种实体肿瘤中c-MET发生了突变(Ma P.C.et al.Cancer Metastasis(2003)22：309)。酪氨酸激酶结构域中的突变与遗传性乳头状肾细胞癌有关(Schmidt L et al.Nat.Genet.(1997)16：68；Schmidt L，et al.Oncogene(1999)18：2343)，而sema和近膜结构域中的突变通常在小细胞肺癌中发现(Ma P.C.et al.Cancer Res(2003)63：6272)。此外，许多活化突变还在乳腺癌中发现(Nakopoulou et al.Histopath(2000)36(4)：313)。c-MET介导的生长涉及于其中的全套肿瘤类型表明，c-MET为理想地适用于通过特异性c-MET小细胞抑制剂调控的靶物。
TPR-MET致癌基因为c-MET PTK的转化变体，并且最初是在治疗人类成骨肉瘤细胞系(通过化学致癌物N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍(nitrosoguanidine)转化)之后鉴定的(Park M.et al.Cell(1986)45：895)。TPR-MET融合致癌蛋白质为染色体易位的原因，即，将染色体1 c-MET基因部分上游的TPR3基因座放置在仅编码细胞质区域的染色体7上。多个研究表明，在试验性癌症中可以发现TPR-MET(例如Yu J.et al.Cancer(2000)88：1801)。Mr 65,000 TPR-MET致癌蛋白质通过由TPR编码的亮氨酸拉链基元的二聚化导致c-MET激酶的构造性活化(Zhen Z.et al.Oncogene(1994)9：1691)。TPR-MET活化了野生型c-MET RTK，并且可以活化重要的细胞生长途径，包括Ras途径(Aklilu F.et al.Am J Physiol(1996)271：E277)和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT途径(Ponzetto C.et al.Mol Cell Biol(1993)13：4600)。相反，与c-MET RTK相比，TPR-MET为非配基依赖性的，其缺少c-MET中近膜区域中的CBL-样SH2结构域结合位点，并且主要为细胞质的。c-MET的免疫组织化学表达似乎与β-连环蛋白的异常表达(上皮间质转化(EMT)的标志性特征)有关，并为乳腺癌患者提供了良好的预后和预测因子。
已经报告的大部分小分子激酶抑制剂显示出以三种方式中的一种方式结合。所报告的大部分抑制剂与活化位点的ATP结合结构域相互作用，并通过与ATP竞争占位而发挥其作用。已经显示其他抑制剂与蛋白质(称为“DFG中构型”口袋)的分离的疏水性区域结合，其中与抑制剂的这种结合模式使得激酶采取“DFG外”构型，并且还有其他的抑制剂显示与ATP结构域和“DFG中构型”口袋结合，从而再次使得激酶采取“DGF外”构型。诱导激酶采取“DGF外”构型的实例可以在Lowinger et al，Current Pharmaceutical Design(2002)8：2269；Dumas，J.et al.，Current Opinion in Drug Discovery &Development(2004)7：600；Dumas，J.et al，WO 2003068223A1(2003)；Dumas，J.，et al，WO 9932455A1(1999)和Wan，P.T.C.，et al，Cell(2004)116：855中找到。
生理学上，激酶通过通用的活化/失活机制调节，其中激酶蛋白质的特定的活化环序列与同一蛋白质上特定口袋结合(其被称为开关控制口袋)。当活化环的特定的氨基酸残基通过例如磷酸化、氧化或硝基化方式修饰时，发生所述的这种结合。活化环与开关口袋的结合导致蛋白质发生构型变化而形成去活性形式(Huse，M.和Kuriyan，J.Cell(2002)109：275)。
发明概述
本发明的化合物在治疗哺乳动物癌症、特别是人类癌症中提供了通途，其中所述的人类癌症包括但不限于实体肿瘤，黑素瘤，成胶质细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肺癌，乳腺癌，肾癌，宫颈癌，原发性肿瘤位点的转移，骨髓增殖疾病，白血病，甲状腺乳头状癌，非小细胞肺癌，间皮瘤，高嗜酸性粒细胞综合症，胃肠基质肿瘤，结肠癌，表征为高度增殖从而导致失明的眼病(包括多种视网膜病)，风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，肥大细胞增多症，肥大细胞白血病，以及由PDGFR-α激酶，PDGFR-β激酶、c-KIT激酶、cFMS激酶、c-MET激酶、以及之前所述的任意一种激酶的致癌性形式、异常融合蛋白质和多形形式所导致的疾病。
在第一个方面中，式Ia所示的化合物如本文所述：
Figure BPA00001390218700041
及其可药用的盐、水合物、溶剂化物、前药和互变异构体；
其中Q1，Q2和Q3均分别且独立地选自N和CH，并且其中Q1和Q2中的至少一者为N；
并且其中包含Q1和Q2的环可以可任选地被(R20)x部分取代；
D均分别取自C，CH，C-R20，N-Z3，N和O，这样所得的环取自吡唑基，异噁唑基，三唑基和咪唑基；
并且其中包含Q3的环可以可任选地被1至3个R16部分取代；
V为NR4，或者
Figure BPA00001390218700051
各Q5为C(Z2B)2；
W为直接键，-[C(R13)R14]m-，-[C(R13)R14]mNR4-或NR4；
A选自茚满基，四氢萘基，噻吩基，苯基，萘基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，吡啶基和嘧啶基；
X2为-O-；
当A具有1个或多个可取代的sp2-杂交碳原子时，各个各自的sp2杂交碳原子可以可任选地被Z1B取代基取代；
当A具有1个或多个可取代的sp3-杂交碳原子时，各个各自的sp3杂交碳原子可以可任选地被Z2B取代基取代；
Z1B均独立且分别地选自氢，C1-6烷基，支化的C3-C7烷基，卤素，氟代C1-C6烷基(其中烷基部分可以部分或全部氟化的)，C1-C6烷氧基，氟代C1-C6烷氧基(其中烷基部分可以部分或全部氟化的)，以及-(CH2)nCN；
Z2B均独立且分别地选自氢，C1-C6烷基和支化的C3-C7烷基；
Z3均独立且分别地选自氢，C1-C6烷基，支化的C3-C7烷基，C3-C8环烷基，氟代C1-C6烷基(其中烷基部分可以为部分或全部氟化的)，羟基C2-C6烷基-，R5C(O)(CH2)n-，(R4)2NC(O)C1-C6烷基-，R8C(O)N(R4)(CH2)q-，-(CH2)qCN，-(CH2)qR5和-(CH2)qN(R4)2；
R2均选自氢，R17-取代的芳基-，C1-C6烷基，支化的C3-C8烷基，R19取代的C3-C8环烷基-和氟代C1-C6烷基-(其中烷基为全部或部分氟化的)；
R3均独立且分别地选自氢，C1-C6烷基，支化的C3-C7烷基，和C3-C8环烷基；
R4均独立且分别地选自氢，C1-C6烷基，羟基C1-C6烷基-，二羟基C1-C6烷基-，C1-C6烷氧基C1-C6烷基-，支化的C3-C7烷基，羟基取代的支化的C3-C6烷基-，C1-C6烷氧基支化的C3-C6烷基-，二羟基取代的支化的C3-C6烷基-，-(CH2)pN(R7)2，-(CH2)pR5，-(CH2)pC(O)N(R7)2，-(CH2)nC(O)R5，-(CH2)nC(O)OR3和R19取代的C3-C8环烷基-；
R5均独立且分别地选自
Figure BPA00001390218700061
并且其中符号(##)为与各个包含R5部分的各个R4，R7，R8，R20或Z3部分的连接点；
R7均独立且分别地选自氢，C1-C6烷基，羟基C2-C6烷基-，二羟基C2-C6烷基-，C1-C6烷氧基C2-C6烷基-，支化的C3-C7烷基，羟基取代的支化的C3-C6烷基-，C1-C6烷氧基支化的C3-C6烷基-，二羟基取代的支化的C3-C6烷基-，-(CH2)qR5，-(CH2)nC(O)R5，-(CH2)nC(O)OR3，R19取代的C3-C8环烷基-和-(CH2)nR17；
R8均独立且分别地选自C1-C6烷基，支化的C3-C7烷基，氟代C1-C6烷基-(其中烷基部分为部分或全部氟化的)，R19取代的C3-C8环烷基-，苯基，苯基C1-C6烷基-，OH，C1-C6烷氧基，-N(R3)2，-N(R4)2和R5；
R10均独立且分别地选自-CO2H，-CO2C1-C6烷基，-C(O)N(R4)2，OH，C1-C6烷氧基和-N(R4)2；
R13和R14均分别且独立地选自氢，C1-C6烷基，支化的C3-C8烷基，氟代C1-C6烷基-(其中烷基为全部或部分氟化的)，羟基取代的C1-C6烷基-，C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基-，羟基取代的支化的C3-C8烷基-和烷氧基取代的支化C3-C8烷基；
R16均独立且分别地选自氢，C1-C6烷基，支化的C3-C7烷基，R19取代的C3-C8环烷基-，卤素，氟代C1-C6烷基-(其中烷基部分可以为部分或全部氟化的)，氰基，羟基，C1-C6烷氧基，氟代C1-C6烷氧基-(其中烷基部分可以为部分或全部氟化的)，-N(R3)2，-N(R4)2，R3取代的C2-C3炔基-和硝基；
R17均独立且分别地选自氢，C1-C6烷基，支化的C3-C7烷基，羟基C2-C6烷基-，R19取代的C3-C8环烷基-，卤素，氟代C1-C6烷基-(其中烷基部分可以为部分或全部氟化的)，氰基，羟基，C1-C6烷氧基，氟代C1-C6烷氧基-(其中烷基部分可以为部分或全部氟化的)，-N(R3)2，-N(R4)2和硝基；
R19均独立且分别地选自氢，OH和C1-C6烷基；
R20均独立且分别地选自氢，C1-C6烷基，支化的C3-C7烷基，R19取代的C3-C8环烷基-，卤素，氟代C1-C6烷基-(其中烷基部分可以为部分或全部氟化的)，氰基，羟基，羟基C1-C6烷基-，C1-C6烷氧基C1-C6烷基-，C1-C6烷氧基，氟代C1-C6烷氧基-(其中烷基部分可以为部分或全部氟化的)，-N(R3)2，-N(R4)2，-(CH2)nR5，-(CH2)nN(R3)C(O)R3，-(CH2)nC(O)N(R3)2和硝基；
m均独立且分别地为1-3，n均独立且分别地为0-6；p均独立且分别地为1-4；q均独立且分别地为2-6；v均独立且分别地为1或2；x均独立且分别地为0-2；
所述化合物的立体异构体、几何异构体和互变异构体。
在某些实施方案中，
Figure BPA00001390218700071
选自
Figure BPA00001390218700081
其中符号(**)表示与包含环的杂芳基Q1，Q2的连接点。
在另一个实施方案中，所述化合物具有式Ib
Figure BPA00001390218700082
在另一实施方案中，所述化合物具有式Ic
Figure BPA00001390218700083
在另一实施方案中，所述化合物具有式Id
在另一实施方案中，所述化合物具有式Ie
Figure BPA00001390218700092
在另一实施方案中，所述化合物具有式If
Figure BPA00001390218700093
在另一实施方案中，所述化合物具有式Ig
Figure BPA00001390218700094
在另一实施方案中，所述化合物具有式Ih
Figure BPA00001390218700101
在另一实施方案中，所述化合物具有式Ii
Figure BPA00001390218700102
在另一实施方案中，所述化合物具有式Ij
Figure BPA00001390218700103
在另一实施方案中，所述化合物具有式Ik
在另一实施方案中，所述化合物具有式Il
Figure BPA00001390218700105
在另一实施方案中，所述化合物具有式Im
Figure BPA00001390218700111
在另一实施方案中，所述化合物具有式In
Figure BPA00001390218700112
在另一实施方案中，所述化合物具有式Io
Figure BPA00001390218700113
在另一实施方案中，所述化合物具有式Ip
Figure BPA00001390218700114
在另一实施方案中，所述化合物具有式Iq
在另一实施方案中，所述化合物具有式Ir
Figure BPA00001390218700122
在另一实施方案中，所述化合物具有式Is
Figure BPA00001390218700123
在另一实施方案中，所述化合物具有式It
Figure BPA00001390218700124
在另一实施方案中，所述化合物具有式Iu
Figure BPA00001390218700131
在另一实施方案中，所述化合物具有式Iv
Figure BPA00001390218700132
在另一实施方案中，所述化合物具有式Iw
Figure BPA00001390218700133
在另一实施方案中，所述化合物具有式Ix
Figure BPA00001390218700134
在另一实施方案中，所述化合物具有式Iy
Figure BPA00001390218700135
在另一实施方案中，所述化合物具有式Iz
Figure BPA00001390218700141
在另一实施方案中，所述化合物具有式Iaa
Figure BPA00001390218700142
在另一实施方案中，所述化合物具有式Ibb
Figure BPA00001390218700143
在另一实施方案中，所述化合物具有式Icc
Figure BPA00001390218700144
在另一实施方案中，所述化合物具有式Idd
Figure BPA00001390218700151
在另一实施方案中，所述化合物具有式Iee
Figure BPA00001390218700152
在另一实施方案中，所述化合物具有式Iff
Figure BPA00001390218700153
在另一实施方案中，所述化合物具有式Igg
在另一实施方案中，所述化合物具有式Ihh
在另一实施方案中，所述化合物具有式Iii
在另一实施方案中，所述化合物具有式Ijj
在另一实施方案中，所述化合物具有式Ikk
Figure BPA00001390218700164
在另一个方面中，描述了这样的药物组合物，其包含本发明的化合物以及可药用的载体，并且该组合物可任选地包含选自助剂、赋形剂、稀释剂和稳定剂的添加剂。
本发明的化合物在治疗哺乳动物癌症，高度增殖疾病，新陈代谢疾病，神经组织退行性疾病或可表征为血管再生术的疾病中提供了通途，其中所述的血管再生术包括但不限于实体肿瘤，黑素瘤，成胶质细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肺癌，乳腺癌，肾癌，肝癌，宫颈癌，原发性肿瘤位点的转移，骨髓增殖疾病，慢性粒细胞白血病，白血病，甲状腺乳头状癌，非小细胞肺癌，间皮瘤，高嗜酸性粒细胞综合症，胃肠基质肿瘤，结肠癌，表征为高度增殖从而导致失明的眼病(包括多种视网膜病，糖尿病性视网膜病)，增龄性黄斑变性和高嗜酸性粒细胞综合症，风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，肥大细胞增多症，肥大细胞白血病，以及由PDGFR-α激酶，PDGFR-β激酶、c-KIT激酶、cFMS激酶、c-MET激酶、以及之前所述的任意一种激酶的致癌性形式、异常融合蛋白质和多形形式所导致的疾病。
在某些实施方案中，激酶为c-MET蛋白质激酶及其任何融合蛋白质、突变体和多形形式。
在某些实施方案中，所述的化合物可以通过选自口服、肠胃外、吸入和皮下方式中的方法给药。
部分1-发明详述
在整个公开内容中，引用了多个专利、专利申请和专利公开。这些专利、专利申请和专利公开的公开内容以引用方式全文并入本文，从而更完全地描述本领域的技术人员已知的所述技术到本公开之日时的发展水平。所述的公开内容以举例的方式支持所述的专利、专利申请和专利公开与本公开内容之间存在的任何不一致。
为了方便，在本说明书、实施例和权利要求中使用的某些术语收集与此。除非另作说明，否则本公开内容中使用的所有技术和科学术语均具有本公开内容所属领域的任一普通技术人员所通常理解的含义。除非另作说明，否则针对本公开内容所提供的一组或一项内容而提供的最初的定义分别适用于全部公开内容中的其他组或项的内容，或者作为另一组内容的一部分。
本公开内容的化合物包括其任何和所有可能的异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用的盐和溶剂化物。因此，如在本公开内容中所用，术语“一种化合物”和“多种化合物”是指本公开内容的化合物，及其任何及所有可能的异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、可药用的盐和溶剂化物。
以下描述涉及多种化合物及其部分。
术语“环烷基”是指取自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基的单环饱和的碳环。
术语“烷基”是指直链或支化的链C1-C6烷基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“烷氧基”是指-O-(烷基)，其中烷基如上文所定义。
术语“烷氧基烷基”是指-(烷基)-O-(烷基)，其中烷基如上文所定义。
术语“烷氧羰基”是指-C(O)O-(烷基)，其中烷基如上文所定义。
术语“羧基C1-C6烷基”是指-(C1-C6烷基)CO2H，其中烷基如上文所定义。
与部分相关联的术语“取代的”是指这样的事实，即，其他取代基可以与所述部分上任何可接受的位置连接。
术语“盐”涵盖了通常用于形成游离酸的碱金属盐和游离碱的加成盐的可药用的盐。这种盐的性质并不重要，只要其是可药用的即可。合适的可药用的酸加成盐可以由无机酸或有机酸制备。这种无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可以选自包含脂肪族、环脂族、芳香族、芳基和杂环的羧酸和磺酸，其实例为甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、安息香酸、氨基苯甲酸、mesylic、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、苯磺酸、2-羟基乙磺酸、硫酸、环己基磺酰氨酸、algenic、3-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。包含游离酸的式I所示的化合物的、合适的可药用的盐包括金属盐和有机盐。更优选的金属盐包括但不限于合适的碱金属(Ia组)盐、碱土金属(IIa组)盐和其他生理学可接受的金属。这些盐可以由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得。优选的有机盐可以由伯胺、仲胺、叔胺和季铵盐，部分包括。氨基丁三醇、二乙胺、四-N-甲基铵、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。
如本公开内容中所用，术语“给予”、“给药”或“使用”是指将化合物或其可药用的盐或组合物直接给药受试对象，或者将所述化合物的前药衍生物或类似物、或者所述化合物的可药用的盐或组合物给药受试对象，其中所述的盐或组合物可以在受试对象的肌体内形成等量的活性化合物。
如本公开内容中所用，术语“载体”涵盖了载体、赋形剂和稀释剂，并且是指涉及将药物试剂由肌体的一个器官或部分携带或运送至肌体的另一个器官或部分中的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。
如本公开内容中所用，除非另作说明，否则术语“紊乱”是指术语疾病、病症或病情，并与这些术语交换使用。
如本公开内容中交换所用的术语“有效量”和“治疗有效量”是指这样的化合物的量，当将该量的化合物给药受试对象时，其能够减轻受试对象的紊乱症状。包含“有效量”或“治疗有效量”的实际量会根据病症的数量而变化，其中所述的病症包括但不限于待治疗的具体的紊乱、紊乱的严重程度、患者的尺寸和健康情况以及给药的途径。熟练的医疗从业者可以容易地采用医疗领域中已知的方法确定合适的量。
如本公开内容中所用，术语“分离的”和“纯化的”是指一种成分与反应混合物或天然来源的其他成分分离。在某些实施方案中，分离物包含占所述分离物的总量的至少大约50％、至少大约55％、至少大约60％、至少大约65％、至少大约70％、至少大约75％、至少大约80％、至少大约85％、至少大约90％、至少大约95％、或者至少大约98％的所述的化合物或该化合物的可药用的盐。
在本公开内容中使用的短语“可药用的”是指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，在正确的医疗判断范围内，所述的物质适用于与人类和动物的组织相接触而不会产生过度的毒性、刺激、过敏性应答或其他问题或并发，具有相当的收益/风险比。
术语“前药”是指子在体内会恢复成活性形式的活性化合物的衍生物。例如，羧酸形式的活性药品可以被酯化，从而形成前药，并且所述的酯随后在体内被转化从而恢复成羧酸形式。参见综述Ettmayer et.al，J.Med.Chem(2004)47：2393和Lorenzi et.al，J.Pharm.Exp.Therpeutics(2005)883。
如本公开内容所用，术语“受试对象”包括但不限于人和动物。示例性的动物包括但不限于哺乳动物，例如小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、猫、马、牛、猪、猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
关于受试对象的术语“治疗”是指改善受试对象紊乱的至少一个症状。治疗可以是治愈、改善或者至少部分地减缓紊乱。
术语“水合物”是指如本文所述的化合物与分子形式的水相结合，即，其中H-OH键没有分裂，并且可以通过(例如)式R·H2O表示，其中R为本文所述的化合物。给定的化合物可以形成多于一个的水合物，包括例如一水合物(R·H2O)、二水合物(R·2H2O)、三水合物(R·3H2O)等。
术语“溶剂化物”是指本发明的化合物与分子形式的溶剂相结合，即，其中溶剂是配位结合的，并且可以通过(例如)式R·(溶剂)表示，其中R为本发明的化合物。给定的化合物可以形成多于一个的溶剂化物，包括例如一溶剂化物(R·(溶剂))；或多溶剂化物(R·n(溶剂)，其中n为＞1的整数)，包括例如二溶剂化物(R·2(溶剂))、三溶剂化物(R·3(溶剂))等；或者半溶剂化物，例如R·n/2(溶剂)，R·n/3(溶剂)，R·n/4(溶剂)等，其中n为整数。此处所述的溶剂包括混合的溶剂，例如甲醇/水，并且溶剂化物本身可以将一种或多种溶剂引入到溶剂化物中。
术语“酸水合物”是指这样的络合物，该络合物可以通过具有一个或多个碱性部分的化合物与具有一个或多个酸性部分的至少一个化合物相结合而形成，或者通过具有一个或多个酸性部分的化合物与具有一个而活多个碱性部分的一个化合物相结合而形成，所述的络合物可以进一步与水分子结合，从而形成水合物，其中所述的水合物如之前所定义，并且R表示上文所述的络合物。
结构、化学和立体化学的定义广泛地取自IUPAC的建议，并且更具体而言取自由P.Müller，Pure Appl.Chem.，(1994)66：1077-1184所概括的Physical Organic Chemistry(IUPAC Recommendations 1994)以及由G.P.Moss Pure and Applied Chemistry，(1996)68：2193-2222)所概括的Basic Terminology of Stereochemistry(IUPACRecommendations 1996)中的所用术语词汇表。具体定义如下：
阻转异构体定义为可以以单独的化合物种类分离并且由单个键的受阻旋转而形成的构象子的子集。
几何异构体或结构异构体定义为涉及相同原子采用不同排列方式的异构体。
对映异构体定义为彼此为镜像且非镜像重合的一对分子实体中的一者。
非对映异构体或非对映立体异构体定义为除了对映异构体以外的立体异构体。非对映异构体或非对映立体异构体为并非与镜像有关的立体异构体。非对映立体异构体可以通过不同的物理性质并且通过在对非手性及手性试剂的某些不同的化学行为来表征。
如本公开内容所用，术语“互变异构体”是指通过以下现象而产生的化合物，其中所述的现象为一个分子的一个原子的质子位移至另一个原子(March，Advanced Organic Chemistry：Reactions， Mechanisms和Structures，4th Ed.，John Wiley & Sons，pp.69-74(1992))。
互变现象定义为通式
Figure BPA00001390218700211
的异构现象，其中异构体(称为互变异构体)是容易相互转化的；连接基团X，Y，Z的原子通常为C，H，O，或S中的任意一者，并且G为在异构化的过程中成为离电体或离核体的基团。最通用的情况，当离电体为H+时，其也称为“质子移变”。
互变异构体定义为由互变现象形成的异构体，而与异构体是否是可分离的无关。
使用ChemDraw版本8.0或10(CambridgeSoft Corporation，Cambridge，MA)来命名结构。
1.1本发明的第一方面-化合物、方法和制备
式Ia所示的化合物及其可药用的盐、水合物、溶剂化物、前药和互变异构体；
Figure BPA00001390218700221
其中Q1，Q2和Q3均分别且独立地选自N和CH，并且其中Q1和Q2的至少一者为N；
并且其中包含Q1和Q2的环可以可任选地被(R20)x部分取代；
D均分别取自C，CH，C-R20，N-Z3，N和O，这样所得的环取自吡唑基，异噁唑基，三唑基和咪唑基；
并且其中包含Q3的环可以可任选地被1至3个R16部分取代；
V为NR4或
Figure BPA00001390218700222
Q5均为C(Z2B)2；
W为直接键，-[C(R13)R14]m-，-[C(R13)R14]mNR4-或NR4；
A选自茚满基，四氢萘基，噻吩基，苯基，萘基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，吡啶基和嘧啶基；
X2为-O-；
当A具有1个或多个可取代的sp2-杂交碳原子时，各个各自的sp2杂交碳原子可以可任选地被Z1B取代基取代；
当A具有1个或多个可取代的sp3-杂交碳原子时，各个各自的sp3杂交碳原子可以可任选地被Z2B取代基取代；
Z1B均独立且分别地选自氢，C1-6烷基，支化的C3-C7烷基，卤素，氟代C1-C6烷基(其中烷基部分可以部分或全部氟化的)，C1-C6烷氧基，氟代C1-C6烷氧基(其中烷基部分可以部分或全部氟化的)，以及-(CH2)nCN；
Z2B均独立且分别地选自氢，C1-C6烷基，支化的C3-C7烷基和C3-C8环烷基；
Z3均独立且分别地选自氢，C1-C6烷基，支化的C3-C7烷基，C3-C8环烷基，氟代C1-C6烷基(其中烷基部分可以为部分或全部氟化的)，羟基C2-C6烷基-，R5C(O)(CH2)n-，(R4)2NC(O)C1-C6烷基-，R8C(O)N(R4)(CH2)q-，-(CH2)qCN，-(CH2)qR5和-(CH2)qN(R4)2；
R2均选自氢，R17-取代的芳基-，C1-C6烷基，支化的C3-C8烷基，R19取代的C3-C8环烷基-和氟代C1-C6烷基-(其中烷基为全部或部分氟化的)；
其中R3均独立且分别地选自氢，C1-C6烷基，支化的C3-C7烷基，和C3-C8环烷基；
R4均独立且分别地选自氢，C1-C6烷基，羟基C1-C6烷基-，二羟基C1-C6烷基-，C1-C6烷氧基C1-C6烷基-，支化的C3-C7烷基，羟基取代的支化的C3-C6烷基-，C1-C6烷氧基支化的C3-C6烷基-，二羟基取代的支化的C3-C6烷基-，-(CH2)pN(R7)2，-(CH2)pR5，-(CH2)pC(O)N(R7)2，-(CH2)nC(O)R5，-(CH2)nC(O)OR3和R19取代的C3-C8环烷基-；
R5均独立且分别地选自
Figure BPA00001390218700241
并且其中符号(##)为与各个包含R5部分的各个R4，R7，R8，R20或Z3部分的连接点；
R7均独立且分别地选自氢，C1-C6烷基，羟基C2-C6烷基-，二羟基C2-C6烷基-，C1-C6烷氧基C2-C6烷基-，支化的C3-C7烷基，羟基取代的支化的C3-C6烷基-，C1-C6烷氧基支化的C3-C6烷基-，二羟基取代的支化的C3-C6烷基-，-(CH2)qR5，-(CH2)nC(O)R5，-(CH2)nC(O)OR3，R19取代的C3-C8环烷基-和-(CH2)nR17；
R8均独立且分别地选自C1-C6烷基，支化的C3-C7烷基，氟代C1-C6烷基-(其中烷基部分为部分或全部氟化的)，R19取代的C3-C8环烷基-，苯基，苯基C1-C6烷基-，OH，C1-C6烷氧基，-N(R3)2，-N(R4)2和R5；
R10均独立且分别地选自-CO2H，-CO2C1-C6烷基，-C(O)N(R4)2，OH，C1-C6烷氧基和-N(R4)2；
R13和R14均分别且独立地选自氢，C1-C6烷基，支化的C3-C8烷基，氟代C1-C6烷基-(其中烷基为全部或部分氟化的)，羟基取代的C1-C6烷基-，C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基-，羟基取代的支化的C3-C8烷基-和烷氧基取代的支化C3-C8烷基；
R16均独立且分别地选自氢，C1-C6烷基，支化的C3-C7烷基，R19取代的C3-C8环烷基-，卤素，氟代C1-C6烷基-(其中烷基部分可以为部分或全部氟化的)，氰基，羟基，C1-C6烷氧基，氟代C1-C6烷氧基-(其中烷基部分可以为部分或全部氟化的)，-N(R3)2，-N(R4)2，R3取代的C2-C3炔基-和硝基；
R17均独立且分别地选自氢，C1-C6烷基，支化的C3-C7烷基，羟基C2-C6烷基-，R19取代的C3-C8环烷基-，卤素，氟代C1-C6烷基-(其中烷基部分可以为部分或全部氟化的)，氰基，羟基，C1-C6烷氧基，氟代C1-C6烷氧基-(其中烷基部分可以为部分或全部氟化的)，-N(R3)2，-N(R4)2和硝基；
R19均独立且分别地选自氢，OH和C1-C6烷基；
R20均独立且分别地选自氢，C1-C6烷基，支化的C3-C7烷基，R19取代的C3-C8环烷基-，卤素，氟代C1-C6烷基-(其中烷基部分可以为部分或全部氟化的)，氰基，羟基，羟基C1-C6烷基-，C1-C6烷氧基C1-C6烷基-，C1-C6烷氧基，氟代C1-C6烷氧基-(其中烷基部分可以为部分或全部氟化的)，-N(R3)2，-N(R4)2，-(CH2)nR5，-(CH2)nN(R3)C(O)R3，-(CH2)nC(O)N(R3)2和硝基；
m均独立且分别地为1-3，n均独立且分别地为0-6；p均独立且分别地为1-4；q均独立且分别地为2-6；v均独立且分别地为1或2；x均独立且分别地为0-2；
所述化合物的立体异构体、几何异构体和互变异构体。
在式Ia所示的上述化合物中，下脚标字母通常用于定义部分和取代基结构的变化。例如，在酰胺态氮上的R4为-(CH2)nC(O)R5而在Q1/Q2环上的R20为-(CH2)nR5的情况下，各“n”下脚标可以分别且独立地由0变为6。例如，在其中R4“n”下脚标为2而R20“n”下脚标为6的情况得到R4取代基为-CH2CH2C(O)R5，而R20取代基为-CH2CH2CH2CH2CH2CH2R5(参见以下的分子3)。扩展而言，下脚标定义可以可变地用于定义位于式Ia的同一化合物中的不同部分。
Figure BPA00001390218700261
在其中特定的部分(例如R4)在一个分子中多于1个的位置处使用的情况下，各个R4的例子可以根据R4的定义而分别且独立地变化。如以下所示，同类分子Ia可以详细说明为“分子4”，其具有两个R4的例子，而各R4可以是不同的(R4＝H & R4＝CH3)，如“分子5”所示。
1.1.1式Ia所示的化合物，其举例说明
Figure BPA00001390218700272
部分：
其中符号表示与包含环的杂芳基Q1和Q2的连接点。
1.1.2式1.1.1所示的化合物，其举例说明Q1-Q3部分：
Figure BPA00001390218700281
1.1.3具有式Ic的1.1.2的化合物：
Figure BPA00001390218700282
1.1.4具有式Id的1.1.2的化合物：
Figure BPA00001390218700283
1.1.5具有式Ie的1.1.2的化合物：
Figure BPA00001390218700284
1.2式1.1.1所示的化合物，其举例说明Q1-Q3部分：
Figure BPA00001390218700285
1.2.1具有式Ig的1.2的化合物：
Figure BPA00001390218700291
1.2.2具有式Ih的1.2的化合物：
Figure BPA00001390218700292
1.2.3具有式Ii的1.2的化合物：
Figure BPA00001390218700293
1.3式1.1.1所示的化合物，其举例说明Q1-Q3部分：
Figure BPA00001390218700294
1.3.1具有式Ik的1.3的化合物：
Figure BPA00001390218700295
1.3.2具有式Il的1.3的化合物：
1.3.3具有式Im的1.3的化合物：
Figure BPA00001390218700302
1.4式1.1.1所示的化合物，其举例说明Q1-Q3部分：
1.4.1具有式Io的1.4的化合物：
1.4.2具有式Ip的1.4的化合物：
Figure BPA00001390218700305
1.4.3具有式Iq的1.4的化合物：
Figure BPA00001390218700311
1.5式1.1.1所示的化合物，其举例说明Q1-Q3部分：
Figure BPA00001390218700312
1.5.1具有式Is的1.5的化合物：
Figure BPA00001390218700313
1.5.2具有式It的1.5的化合物：
Figure BPA00001390218700321
1.5.3具有式Iu的1.5的化合物：
1.6式1.1.1所示的化合物，其举例说明Q1-Q3部分：
Figure BPA00001390218700323
1.6.1具有式Iw的1.6的化合物：
Figure BPA00001390218700324
1.6.2具有式Ix的1.6的化合物：
Figure BPA00001390218700325
1.6.3具有式Iy的1.6的化合物：
Figure BPA00001390218700331
1.7式1.1.1所示的化合物，其举例说明Q1-Q3部分：
Figure BPA00001390218700332
1.7.1具有式Iaa的1.7的化合物：
Figure BPA00001390218700333
1.7.2具有式Ibb的1.7的化合物：
Figure BPA00001390218700334
1.7.3具有式Icc的1.7的化合物：
Figure BPA00001390218700335
1.8式1.1.1所示的化合物，其举例说明Q1-Q3部分：
Figure BPA00001390218700341
1.8.1具有式Iee的1.8的化合物：
Figure BPA00001390218700342
1.8.2具有式Iff的1.8的化合物：
Figure BPA00001390218700343
1.8.3具有式Igg的1.8的化合物：
Figure BPA00001390218700344
1.9式1.1.1所示的化合物，其举例说明Q1-Q3部分：
Figure BPA00001390218700345
1.9.1具有式Iii的1.9的化合物：
Figure BPA00001390218700351
1.9.2具有式Ijj的1.9的化合物：
Figure BPA00001390218700352
1.9.3具有式Ikk的1.9的化合物：
1.10式Ia的示意性化合物
式Ia所示的示意性化合物包括但不限于N-(2，3-二氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-苄基-N′-(2，3-二氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-苄基-N′-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(3-(三氟代甲基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(3-甲氧基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(3-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(4-氟代苯基)-N′-(3-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，1-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟代苯基)乙酰基)脲，N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(吡啶-4-基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(吡啶-3-基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(3-氯苄基)-N′-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-((S)-1-苯基乙基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-((R)-1-苯基乙基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(4-氟代苄基)-N′-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(4-(2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-3-氟代苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(3-氟代-4-(2-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(3-氟代-4-(2-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(4-氯苯基)-N′-(2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-p-甲苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(3，4-二氟代苯基)-N′-(2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(4-(三氟代甲基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(3-氰基-4-氟代苯基)-N′-(2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(2，4-二氟代苯基)-N′(2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(4-氰基苯基)-N′-(2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(2-氯-4-氟代苯基)-N′-(2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(3-氯-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-3-氟代苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(2-氟代-3-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-((S)-1-(4-氟代苯基)乙基)环丙烷-1，1-二甲酰胺氢氯化物，N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-((S)-1-(4-氟代苯基)丙基)环丙烷-1，1-二甲酰胺氢氯化物，N-(2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(噻吩-2-基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-((R)-1-(4-氟代苯基)-2-甲氧基乙基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(4-氟代苯基)-N-(4-(2-(4-(三氟代甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(4-氟代苯基)-N′-(6-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)吡啶-3-基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，2-(4-氟代苯基)-N-(4-(2-(4-(三氟代甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)苯基氨基甲酰)乙酰胺，N-(2，5-二氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(4-氟代苯基)-N′-(5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)吡啶-2-基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(2，5-二氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基氨基甲酰)-2-(4-氟代苯基)乙酰胺，N-(2，3-二氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基氨基甲酰)-2-(4-氟代苯基)乙酰胺，2-(4-氟代苯基)-N-(5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰)乙酰胺，N-(2，5-二氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(5-氯-2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基氨基甲酰)-2-(4-氟代苯基)乙酰胺，N-(5-氯-2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(3，5-二氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基氨基甲酰)-2-(4-氟代苯基)乙酰胺，N-(4-(2-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟代苯基)-N-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(4-氟代苯基)-N-(4-(2-(4-(三氟代甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(2-氟代-5-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N’-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(2-氟代-4-甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯基)N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(2-氟代-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(5-(4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)-2-氟代-4-甲基苯基)-N-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(5-(4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)-2-氟代苯基)-N-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，2-(4-氟代苯基)-N-(4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰)乙酰胺，N-(2，5-二氟代-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟代苯基)-N-甲基环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(2-氟代-4-(2-(3-甲基异噁唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺和N-(4-(2-(1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟代苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺。
1.11方法
1.11a蛋白质调控方法
本发明包括调控多种激酶的激酶活性的方法，所述激酶例如为VEGFR-2(KDR)激酶，c-MET激酶，FLT-3激酶，c-KIT激酶，PDGFR-α激酶，PDGFR-β激酶和c-FMS激酶。所述激酶可以为野生型激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白质或之前所述的任一种激酶的多形形式。所述的方法包括将所述的激酶种类与本发明的化合物、特别是在部分1中所列出的那些相接触的步骤。所述的激酶种类可以是活化的或未活化的，并且该激酶种类可以通过磷酸化、硫化、脂肪酸酰化、糖基化、硝基化、cystinylation(即，在所述的激酶中最接近的半胱氨酸残基彼此发生反应，从而形成二硫键)或氧化来调控。所述激酶的活性可以选自催化磷转移反应、抑制磷酸化、通过另一种酶使所述的激酶氧化或硝基化、增强脱磷酸作用、通过另一种酶使所述的激酶还原或脱硝基作用、激酶细胞定位以及通过调控激酶的构造而将其他蛋白质募集到信号传递络合物中。
1.11b治疗方法
本发明的方法还包括治疗患有以下病症的个体，其中所述的病症选自癌症、高度增殖疾病、新陈代谢疾病、神经退行性疾病或可表征为血管再生术的疾病。所述的方法包括向所述的个体给药本发明的化合物、特别是部分1中所述的那些，所述的疾病包括但不限于实体肿瘤，恶性黑素瘤，成胶质细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肺癌，乳腺癌，肾癌，肝癌，宫颈癌，原发性肿瘤位点的转移，骨髓增殖疾病，慢性粒细胞白血病，白血病，甲状腺乳头状癌，非小细胞肺癌，间皮瘤，高嗜酸性粒细胞综合症，胃肠基质肿瘤，结肠癌，表征为高度增殖从而导致失明的眼病(包括多种视网膜病，糖尿病性视网膜病)，增龄性黄斑变性和高嗜酸性粒细胞综合症，风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，肥大细胞增多症，肥大细胞白血病，PDGFR-α激酶引起的疾病，PDGFR-β激酶引起的疾病，c-KIT激酶引起的疾病，cFMS激酶引起的疾病，c-MET激酶引起的疾病以及它们的致癌性形式、异常融合蛋白质和多形形式所导致的疾病。给药方法是不重要得，并且可以通过口服、肠胃外、吸入和皮下方式给药。
1.1.2药物的制备
本发明的化合物、特别是部分1所述的那些可以通过将一种或多种所述的化合物与可药用的载体相结合来形成药物组合物的一部分。此外，所述的组合物可以包含选自助剂、赋形剂、稀释剂和稳定剂的添加剂。
部分2.本发明化合物的合成
通过在以下方案和所附的实施例中示意性说明的常规的合成方法可以得到本发明的化合物。
在本发明的一个方面中，通式Ia所示的化合物包含氨基能“W”基团和环丙基“V”基团，并且可由通式1表示。通式1所示的化合物可以通过将通式3所示的胺、通式4(t＝0-3)所示的胺以及式2所示的二羧酸环丙酯合为一体而容易地制备。如方案1所示，式1所示的化合物可以由顺序2→5→1形成，或者备选地由顺序2→6→1形成。本领域的技术人员可以认识到方案1中的反应箭头代表了单个的反应顺序或多步的反应顺序。二酸2可以通过使用本领域的技术人员已知的偶联剂以逐步的方式与胺3和4偶联。备选地，应该理解的是，在方案1中，酸2可以通过将1个或2个羧酸部分预活化成活化的酸的卤化物、酸酐、混合酸酐或活化的酯(例如五氟代苯酯或p-硝基苯酯)而与胺3或4连接。这种活化的中间体(未示出)可以或者不可以在与胺3或4反应之前分离。本领域的技术人员进一步认识到，2的羧酸部分可以掩饰为酯而进入到方案1中，并且方案1的反应顺序可以具有其他的脱保护步骤(如果需要的话)，从而将5或6的酯衍生物转变为酸5或6，由此有助于第二酰胺键的形成。
Figure BPA00001390218700401
方案1
方案1的非限定性实例在方案2-4中示出。方案2示出了通过普通顺序2→5→1(方案1)的化合物11(通式1的实例，其中A为4-氟代苯基，t为0，Z2B为H，Q3为CH，Q3环被氟取代，并且包含D的环为吡唑)的制备。由此，如下文所示，1，1-环丙烷二羧酸(7，普通中间体2的实例，见上文)与胺8(普通胺3的实例)合为一体形成了胺/酸9，其为普通中间体5的实例。转化的条件包括通过在叔碱(例如三乙胺)存在下使用亚硫酰氯处理、然后与胺8反应而对二酸7进行原位活化。在肽偶联剂存在下9与胺10(普通中间体4的实例)的进一步反应得到二胺11。用于后期转化的偶联剂包括TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟代硼酸盐)，PyBOP(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷膦六氟代磷酸盐)，EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺氢氯化物)和BOP-Cl(双(2-氧代-3-噁唑烷基)绿化磷)。
Figure BPA00001390218700411
方案2
类似地，方案3示出了以单酯12开始的普通顺序2→5→1(方案1)的其他实例。由此，酸/酯12与胺13结合，从而得到酯/氨基化合物14。酯14与氢氧化锂的皂化反应得到羧酸锂15。使用10和肽偶联剂(例如TBTU)对15进行处理得到双酰胺16(通式1的其他实例)。
Figure BPA00001390218700412
方案3
方案4示出了作为方案1普通顺序2→6→1的非限定性实例的19的制备。由此，二酸7首先与胺10偶联，从而得到氨基化合物/酸17，其依次与胺18偶联，从而得到19。
Figure BPA00001390218700421
方案4
本发明的另一个方案，式Ia的“V”部分为NR4。在这些例子中，式20所示的化合物可以按照方案5所示通过通用的胺3与通用的中间体21反应；或者在所述的例子中，当R4为H时与异氰酸盐22反应而制备。
方案5
通用的中间体21可以按照方案6所示通过23与光气或光气替代物反应(例如双光气或三光气)而得到。非市售可得的异氰酸盐22可以通过使用异氰酸银对通用的酸性卤化物24进行处理来制备。酸性卤化物24通过与本领域通用的那些相似的条件依次由相应的酸来制备。备选地，22可以通过使用草酰氯或光气(可任选地进行搅拌)进行处理由氨基化合物25来制备。
Figure BPA00001390218700431
方案6
方案5和6的非限定性实例可以通过方案7中29的制备来进行说明。由此，酸26(参见：Jiang，Y.，et al.，J.Med.Chem.(2007)50(16)：3870)在使用溶于甲苯中的草酰氯(包含催化量的二甲基甲酰胺)进行处理时而转化为酸性氯化物27。使用异氰酸银对27进行的其他处理得到异氰酸盐28，其为普通中间体22的实例(方案6)。最后，28与胺18的反应得到N-酰基脲29，其为通式20的实例(其中A为4-氟代苯基，W为-CH(CH3)-，R4为H，Q3为CH，Q3环被氟取代，Q2为CH，Q1为N，并且含D的环为吡唑)。
Figure BPA00001390218700432
方案7
对方案5和6的普通方法进行示意性说明的其他实例为方案8中所示的33的合成。因此，可以由4-氟代苯乙酸和氨容易地制备的4-氟代苯基乙酰胺30首先用草酰氯处理并加热，从而得到2-(4-氟代苯基)乙酰基异氰酸盐31。使用胺32对异氰酸盐31的其他处理得到了N-酰基脲33，其为普通中间体20的实例(其中A为4-氟代苯基，W为-CH2-，R4为H，Q3为N，Q2为CH，Q1为N，并且包含D的环为吡唑)。
Figure BPA00001390218700441
方案8
用于本发明的胺3可以根据本领域的技术人员公知的方法来合成。式3所示的胺的一种通用的制备方法涉及通过在Q1/Q2和Q3环之间形成C-O键的3个单环亚单元、与在Q1/Q2环和5元D环之间形成的键逐步合为一体。这些方法的变体如以下方案所示。
方案9示出了3的一种通用的组装方式，其中3的醚氧原子的衍生自具有Q3的亚单元34的羟基部分。片段34与包含Q1/Q2的环35合为一体是通过使用碱(例如叔丁醇钾)对34进行处理、并且对片段35进行可任选的加热从而形成醚36来完成的。在方案9中，单环35的“LG”表示在亲核取代反应(具有或不具有其他活化作用)中可以直接替代的部分，例如卤化物、磺酸盐、砜或亚砜。单环35或双环36的“X”基团代表可以与5元杂环部分连接的部分。在一个方面中，“X”基团代表这样的卤素原子，该卤素原子参与了与预形成的杂环(D环)试剂(例如硼酸或酯、或者杂芳基锡烷)发生过渡金属介导的偶联，从而形成胺3。在另一个方面中，“X”基团代表被吡唑、咪唑或三唑中的氮原子替代、从而设置在D环中的离去基团。在另一个方面中，X基团代表这样的部分，通过该部分能够构建可以被转化成5元环的5元D环(吡唑、异噁唑、三唑、咪唑)，例如羧酸或酯、炔或醛。
Figure BPA00001390218700451
方案9
普通方案9的一些非限定性实例在以下方案中详细说明。方案10详细说明了吡唑8的制备，其为通用的胺3的实例(其中R4为H，Q3为CH，Q3环被氟取代，Q2为CH，Q1为N并且含D的环为吡唑)。在方案10中，市售可得的3-氟代-4-氨基苯酚(37)与叔丁醇钾和2，4-二氯吡啶38(其为35的实例，其中LG和X均为氯)反应，从而得到氯吡啶，其为普通中间体36的实例。用于这种转化的可行的条件为二甲基乙酰胺处于80至100℃之间。在钯催化剂(例如四(三苯基膦)合钯(0))存在下，氯吡啶39与市售可得的吡唑-4-硼酸庚二酯40随后发生反应得到吡唑胺8。
Figure BPA00001390218700452
方案10
方案11示出了采用方案9和方案10的普通方法来制备胺3的其他非限定性实例。由此，采用分别与试剂41(MilestonePharmTech)、42(Alfa)、43(参见：Nicolaou，et.al.，ChemMedChem，(2006)，1(1)：41)、44(Frontier Scientific)、45(参见：Sakamoto，et al.Tetrahedron，(1991)，47(28)：5111)发生钯催化的交叉偶联，通用的中间体36(X＝卤素)可以转化为化合物45-50。适用于方案11的反应的合适的钯催化剂包括二氯双(三苯基膦)合钯，二氯[11’-双(二苯基膦)二茂铁]合钯和四(三苯基膦)合钯。
Figure BPA00001390218700461
方案11
用于本发明的其他杂芳基硼酸酯和锡烷可由相应的杂芳基卤化物制备。例如，方案12中已知的三唑溴化物51-53(参见：Pedersen，C.Acta Chem.Scand.(1959)5：888-892)可以转化为相应的三丁基锡烷54-56。适用于这种的转化的条件包括在高温(例如60至180℃之间)下与己丁基二锡烷和四(三苯基膦)合钯反应。用于这种转化的备选条件包括在较低的温度下用正丁基锂处理溴化物51-53，以及随后用三丁基锡氯化物对所得的有机锂化物中间体进行处理。锡烷54-56由此在钯催化剂的存在下与通用的卤化物36发生反应，从而形成含三唑的胺57-59，其为通用的胺3的实例。
Figure BPA00001390218700471
方案12
方案13-16详细说明了非限定性实例通用的胺3的制备，其中在所述的胺3中，D环为通过氮原子与Q1/Q2相连的吡唑、咪唑或三唑环。方案13-16为通用的方案9的实例，其中36的“X”基团为用于亲核芳香取代的离去基团。适用于方案13-16的X基团包括卤素，包括氯。适用于方案13-16的条件包括在非亲核的碱(例如碳酸钾、氢化钠、1，8-二氮杂-双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等)存在下使用极性质子惰性溶剂，例如1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。可行的温度为由环境温度至大约250℃，并且可任选地包括使用微波辐射或超声波。
方案13详细说明了通用的中间体36与吡唑60(示例性的市售可得的吡唑包括R20＝H，CH3，CN和CF3的那些)和吡唑61(示例性的市售可得的吡唑包括R20＝CH3和CF3的那些)的反应，从而得到吡唑62、63或64，其为通用的胺3的非限定性实例，其中D环为吡唑。
Figure BPA00001390218700481
方案13
类似地，方案14详细说明了通用的中间体36与咪唑65(示例性的市售可得的咪唑包括R20＝H，CH3，CN，CF3和2-羟基乙基的那些)的反应，从而得到66和67，其为通用的胺3的非限定性实例，其中D环为咪唑。
Figure BPA00001390218700482
方案14
方案15示出了通用的中间体36与三唑68(示例性的市售可得的三唑包括R20＝H，CH3和CN的那些)的反应，从而得到69、70和71，其为通用的胺3的非限定性实例，其中D环为1，2，4-三唑。
Figure BPA00001390218700483
方案15
方案16示出了通用的中间体36与三唑72(示例性的市售可得的三唑包括R20＝H和羟基甲基的那些)的反应，从而得到73、74和75，其为通用的胺3的非限定性实例，其中D环为1，2，3-三唑。
Figure BPA00001390218700491
方案16
方案17详细说明了作为方案9(其中采用增环顺序从而构建三唑环(D环))的实例的胺78和79(其为通用的胺3的实例)的制备。由此，氯吡啶39转化成炔76是通过与三甲基甲硅烷基乙炔发生Sonogashira交叉偶联、然后在本领域的技术人员所熟知的条件(例如K2CO3溶于甲醇中)下除去三甲基甲硅烷基而完成的。炔76与叠氮甲基新戊酸酯(77)在硫酸铜和抗坏血酸钠存在下的进一步反应得到N-新戊基甲基三唑胺78(参见：Loren，et.al.Synlett，(2005)，18：2847)。新戊酸酯78为NH-三唑79的掩蔽等价物。使用NaOH除去辛戊酸酯部分得到79。备选地，在通用的方案1或5中可以直接使用78，从而得到式1或20所示的化合物，其中D环三唑被新戊基甲基所掩蔽。使用NaOH对这种产物进行进一步的处理，得到式1或20所示的NH-三唑。
Figure BPA00001390218700492
方案17
作为方案17的扩展，式81所示的Z3取代的三唑和式83所示的R20取代的异噁唑还可以通过方案18中所示的类似的1，3-两极性环加成物来制备。由此，可以容易地由市售的烷基卤化物和叠氮化钠制得的Z3取代的叠氮化物80、与炔76、抗坏血酸钠和Cu(SO4)五水合物相结合(参见：Rostotsev，et.al.Angew.Chem.Int.Ed，(2002)41(14)：2596-2599)，从而得到Z3取代的三唑81。以相似的顺序，容易地由醛和羟基胺制得的R20取代的肟82与N-氯代琥珀酰亚胺在炔76存在下并在加热或者可任选的微波辐射条件下相结合，从而得到式83所示的异噁唑，其为通用的胺3的其他实例。
Figure BPA00001390218700501
方案18
方案9(其中采用增环顺序以构建咪唑D环)的其他实例如方案19所示，以用于合成咪唑93，其为通用的胺3的实例(其中R4为H，Q3为CH，Q2为CH，Q1为N，并且含D的环被咪唑取代(R20＝CF3))。吡啶-2-羧酸(84)向氯吡啶85的转换是通过使用亚硫酰氯和溴化钠进行处理并进行加热而完成的。85与叔丁醇的反应得到含氯的酯86，其为通用的中间体35的实例(方案9，其中LG为氯代而X为叔丁氧基羰基)。使用4-氨基苯酚87(使用氢化钠由87制得)的钠盐对86进行处理并将所得的混合物加热至80℃得到醚酯88，其为通用的中间体36的实例(方案9，其中X为叔丁氧基羰基)。88向93的进一步转换详细说明了通用的方案9的第二个反应的可能的多步性。由此，使用二碳酸二叔丁酯对88进行处理得到Boc保护的中间体89。使用LiAlH4对89的酯部分进行还原，从而得到醇90，该醇继而被MnO2氧化，从而得到醛91，其为通用的中间体36的另一个实例(其中X为甲酰基)。91与3，3-二溴-1，1，1-三氟代-丙-2-酮、乙酸钠和氢氧化铵的进一步反应，从而得到咪唑92。使用HCl水溶液除去92的Boc基团得到93，其为通用的胺3的实例。
Figure BPA00001390218700511
方案19
方案20详细说明了其他吡唑和异噁唑异构体通过增环顺序的通用制备方法。由此，醛91(其为通用中间体36的代表性实例(其中R4为Boc保护基，Q3为H，Q2为H，Q1为N而X为甲酰基))通过先使用甲基溴化镁、然后采用本领域的技术人员所熟知的相似的标准条件进行氧化来依次处理，从而转换成酮94。使用二甲基甲酰胺的二甲基缩醛对94进行随后的处理得到95。使用Z3取代的肼96对95进行进一步的处理得到具有N-Boc保护基的97和99的混合物。在标准的酸性条件下除去Boc保护基得到98和100，其为通用的胺3的实例，其中D环为Z3取代的吡唑。以相似的方式，使用羟基胺对中间体95进行处理得到具有N-Boc保护基的异噁唑101和103。在标准的酸性条件下除去Boc保护基得到102和104，其为通用的胺3的实例，其中D环为异噁唑。
Figure BPA00001390218700521
方案20
以相似的方式，方案21详细说明了R20取代的吡唑和异噁唑环的制备。由此，酮94(其为通用的中间体36的代表性实例(其中R4为Boc保护基，Q3为H，Q2为H，Q1为N而X为乙酰基))通过使用强碱和R20取代的酰基试剂(例如酸性卤代物或酯)进行依次处理而转化为二酮105。使用Z3取代的肼对105进一步处理得到具有N-Boc保护基的106和107的混合物。在标准的酸性条件下除去Boc保护基得到108和109，其为通用的胺3的实例，其中D环为R20和Z3取代的吡唑。以相似的方式，使用羟基胺对中间体105进行处理得到具有N-Boc保护基的异噁唑110和111。在标准的酸性条件下除去Boc保护基得到112和113，其为通用的胺3的实例，其中D环为R20取代的异噁唑。
Figure BPA00001390218700531
方案21
方案22详细说明了3的另一种通用的组装方式，其中3的醚氧原子衍生自包含Q1/Q2的亚单元115的羟基部分。中间体114与包含Q1/Q2的环115合为一体是通过使用碱(例如叔丁醇钾)对115进行处理、并且对片段114进行可任选的加热从而形成醚116来完成的。在方案22中，单环114的“LG”表示在亲核取代反应(具有或不具有其他活化作用)中可以直接替代的部分，例如卤化物、磺酸盐、砜、亚砜或硝基。单环115或双环116的“X”基团代表可以与5元杂环部分连接的部分。在一个方面中，“X”基团代表这样的卤素原子，该卤素原子参与了与预形成的杂环(D环)试剂(例如硼酸或酯、或者杂芳基锡烷)发生过渡金属介导的偶联，从而形成胺118。在另一个方面中，“X”基团代表被吡唑、咪唑或三唑中的氮原子替代、从而设置在D环中的离去基团。在另一个方面中，X基团代表这样的部分，通过该部分能够构建可以被转化成包含5元环中间体118的5元D环(吡唑、异噁唑、三唑、咪唑)，例如羧酸或酯、炔或醛。在形成硝基醚116后，硝基部分通过在金属催化剂(例如镍或钯催化剂)存在下，使116经历本领域的技术人员所知的还原条件(例如铁粉、锌粉、铟粉、氯化亚锡或氢化作用)而转换成氨基部分，由此得到胺117。由此，包含“X”基团的中间体117转换为包含5元D环的中间体118是通过在上述方案中各所述的方法完成的，从而得到118，其为通用的胺3的实例，其中R4为H。如果需要，胺118可以通过标准的条件被R4部分烷基化，从而得到通用的胺3。
Figure BPA00001390218700541
方案22
方案22的非限定性实例如下所示，以用于制备32(方案23)，其为通用的胺118的实例(其中Q3为N，Q2为CH，Q1为N而含D的环为吡唑)。在方案23中，市售可得的5-溴-2-硝基吡啶(119)与2-氯-4-羟基吡啶(120)和碱(例如碳酸铯)在高温(例如80℃)下反应，从而得到硝基吡啶121，其为通用的中间体116的实例。用于这种转换的可行的条件为二甲基甲酰胺处于80至100℃之间。硝基吡啶121在氯化铵存在下与锌粉进一步反应得到氨基吡啶122。122在之前所述的条件下与吡唑-4-硼酸庚二酯40进一步反应得到吡唑胺32，其为通用的胺118的实例。
Figure BPA00001390218700551
方案23
方案24详细说明了通过首先将5元杂环与Q1/Q2环(35)连接来制备胺3的另一种通用的方法。如方案9所述，单环35的“LG”表示在亲核取代反应(具有或不具有其他活化作用)中可以直接替代的部分。单环35的“X”基团代表可以与5元杂环连接的部分。在一个方面中，“X”基团代表这样的卤素原子，该卤素原子参与了与预形成的杂环试剂(例如硼酸或酯、或者杂芳基锡烷)发生过渡金属介导的偶联，从而形成胺3。在另一个方面中，35的“X”基团代表可以通过增环反应而转换成5元杂环的官能团。此外，35的“X”基团代表可以被吡唑、三唑或咪唑环中的亲核氮原子替代的离去基团(卤素、亚砜、砜、磺酸盐)。在35转换为123之后，“LG”部分可以被包含Q3的环上的羟基替代，从而得到三环醚-胺3。本领域的技术人员认识到，方案24中的各个反应箭头代表了单个的转化或一系列转化。
Figure BPA00001390218700552
方案24
方案24的具体的非限定性实例在方案25中通过制备胺128(其为通用的3的实例(其中Q3为CH并且Q3环被氟取代，Q2为N，Q1为N，而包含D的环为吡唑))来详细说明。由此，市售可得的嘧啶124(其为通用的中间体35的实例)与市售可得的吡唑硼酸酯40发生了钯催化的偶联，从而得到双环125，其为通用的中间体123的实例(方案24)。使用间氯过氧化苯甲酸对125的硫化物部分(通用的中间体123的“LG”基团)进行氧化，进一步活化了所述的部分发生亲核替代，并得到中间体126。在碱存在下使用苯酚127对砜126进行处理得到三环胺128，其为通用的胺3的实例。用于后期转化的可行的碱包括处于极性质子惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)中的碳酸钾和叔丁醇钾。
Figure BPA00001390218700561
方案25
通用的方案24的其他非限定性实例在方案26中通过制备131(通用的胺3的其他实例(其中Q3为CH并且Q3环被氟取代，Q2为N，Q1为N而包含D的环为吡唑))来详细说明。由此，市售可得的二氯嘧啶129(其为通用的中间体35的实例(其中“LG”和“X”为氯))与市售可得的吡唑硼酸酯40发生了钯催化的偶联，从而得到双环130，其为通用的中间体123的实例(方案24)。然后，苯酚37在碱存在下在高温下加成得到胺131。
Figure BPA00001390218700562
方案26
方案27详细说明了作为通用的方案9的其他非限定性实例的胺134的制备。由此，通过与方案10的直接类似方法，2，4-二氯嘧啶(132)可以在碱存在下与苯酚37反应，从而得到133，其为通用的中间体36的实例(方案9)。氯吡啶133在钯催化剂存在下与吡唑硼酸酯40进一步反应从而得到胺134，其为通用的胺3的实例。
Figure BPA00001390218700571
方案27
用于制备式I所示的化合物的其他优选的合成方法在以下实施例中提供。
部分3.实施例
通过以下实施例进一步详细说明公开的内容，其不应该被解释为将本公开的内容的范围或实质限定为本文所述的具体的方法。应该理解的是提供这些实施例以用于详细说明某些实施方案，因此并非限定了本公开内容的范围。还应该理解的是可以需要借助于多种其他的实施方案、修改方式及其等价物，其中所述的实施方案、修改方式和等价物向本领域的技术人员表明它们没有脱离本公开内容的实质和/或所附权利要求书的范围。
实施例A1：
将由3-氟代-4-氨基苯酚(8.0g，63.0mmol)在二甲基乙酰胺(80mL)中形成的悬浮液在真空中脱气，并用叔丁醇钾(7.3g，65mmol)处理。将所得的混合物在RT下搅拌30分钟。加入2，4-二氯吡啶(8g，54mmol)，并将混合物加热至80℃并持续12h。在减压下除去溶剂，从而得到分配在水和EtOAc(3x 100mL)之间的残余物。将有机层用饱和的盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱纯化，从而得到4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2-氟代苯胺(11g，86％的产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.24(d，J＝5.7Hz，1H)，7.00(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.89-6.73(m，4H)，5.21(br s，2H)；MS(ESI)m/z：239.2(M+H+)。
将由4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2-氟代苯胺(3g，12.6mmol)，1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(5.2g，25.2mmol)和Na2CO3(2.7g，25.2mmol)在DME(18mL)/水(6mL)中形成的溶液用氮气吹扫20分钟。加入Pd(PPh3)4(729mg，0.63mmol)，并将所得的混合物加热至100℃并持续16h。在减压下除去溶剂，并将产物粗品悬浮于水中，再用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，并通过硅胶色谱纯化，从而得到2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯胺(2g，56％的产率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.31(d，J＝5.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.92(s，1H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，6.96(m，1H)，6.85-6.72(m，2H)，6.56(m，1H)，5.15(s，2H)，3.84(s，3H)；MS(ESI)m/z：285.0(M+H+)。
实施例A2：
采用与实施例A1相似的方法，将2-氟代-4-氨基苯酚(2.6g，24mmol)和2，4-二氯吡啶(2.88g，20mol)合并从而得到4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟代苯胺(3.2g，67％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.25(d，J＝5.6Hz，1H)，6.99(m，1H)，6.90(m，2H)，6.50(d，J＝1.6Hz，1H)，6.41(d，J＝10.4Hz，1H)，5.51(s，2H)；MS(ESI)m/z：239.1(M+H+)。
采用与实施例A1相似的方法，将4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟代苯胺(3g，11.6mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(3.4g，16.4mmol)、Na2CO3(2.7g，25.2mmol)和Pd(Ph3)4(1.5g，0.1当量)合并从而得到3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯胺(1.1g，34％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(8.31(d，J＝5.6Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.93(s，1H)，7.14(s，1H)，6.98(m，1H)，6.55-6.49(m，2H)，6.42(d，J＝7.2Hz，1H)，5.44(s，2H)，3.86(s，3H)；MS(ESI)m/z：(M+H+)：285.2。
实施例A3：
将1，2，3-三氟代-4-硝基苯(30g，0.17mol)、苄基醇(18.4g，0.17mol)和K2CO3(35g，0.25mol)合并于DMF(300mL)中，并在RT下搅拌8h。加入水(300mL)，并将混合物用EtOAc(3x500mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，并通过在硅胶上的柱色谱纯化，从而得到1-苄基氧基-2，3-二氟代-4-硝基苯(16g，36％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.06(m，1H)，7.49-7.30(m，6H)，5.37(s，2H)。
将由1-苄基氧基-2，3-二氟代-4-硝基苯(14g，52.8mmol)在MeOH(200mL)中形成的溶液在氢气气氛(30psi)下与Pd/C(10％，1.4g，1.3mmol)搅拌2h。通过过滤除去催化剂，并将滤液真空浓缩，从而得到4-氨基-2，3-二氟代苯酚(7g，92％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.05(s，1H)，6.45(t，J＝8.8Hz，1H)，6.34(t，J＝9.2Hz，1H)，4.67(s，2H)；MS(ESI)m/z：146.1[M+H]+。
将4-氨基-2，3-二氟代苯酚(6g，41.4mmol)和叔丁醇钾(4.9g，43.5mmol)悬浮于DMAc(200mL)中，并在RT下在Ar气氛中搅拌30分钟。加入2，4-二氯吡啶(6.1g，41.4mmol)，并将所得的混合物加热至70℃并持续8h。过滤反应混合物，真空浓缩，并通过硅胶色谱纯化，从而得到4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-2，3-二氟代-苯基胺(7g，66％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.27(d，J＝6.0Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.95(m，1H)，6.92(m，1H)，6.62(m，1H)，5.60(s，2H)；MS(ESI)m/z：257.1[M+H]+。
将氮气起泡通过由4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-2，3-二氟代-苯基胺(2g，7.8mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.6g，7.8mmol)和Na2CO3(1.65g，15.6mmol)在DME(12mL)/H2O(4mL)中形成的溶液，并持续20分钟。加入Pd(PPh3)4(450mg，0.4mmol)，然后将所得的混合物真空脱气，覆盖氮气，并加热至70℃并持续16h。在减压下将反应物浓缩至干态。将产物粗品悬浮于水中并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，并通过硅胶色谱纯化，从而得到2，3-二氟代-4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-4-基氧基]-苯基胺(1.3g，55％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.40(d，J＝6.0Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.02(s，1H)，7.26(s，1H)，6.96(t，J＝8.8Hz，1H)，6.71-6.68(m，2H)，5.62(s，2H)，3.92(s，3H)；MS(ESI)m/z：303.2[M+H]+。
实施例A4：
将由4-氨基-2-甲基-苯酚(4.25g，34.5mmol)在二甲基乙酰胺(50mL)中形成的溶液真空脱气，并覆盖氩气。加入叔丁醇钾(5.0g，44.6mmol)，并将反应混合物二次脱气，并在RT下在氩气中搅拌30分钟。加入2，4-二氯-吡啶(4.6g，31.3mmol)，并将混合物加热至100℃并过夜。在减压下除去溶剂，并通过硅胶色谱纯化残余物，从而得到4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯胺(4.5g，56％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.21(d，J＝5.2Hz，1H)，6.75-6.80(m，3H)，6.45-6.50(m，2H)，5.15(s，2H)，1.92(s，3H)；MS(ESI)m/z：235.1(M+H+)。
将由4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯胺(595mg，2.54mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4H-吡唑(790mg，3.80mmol)和Cs2CO3(2.53g，7.77mmol)在10mL的DMF(10mL)/水(3mL)中形成的溶液真空脱气，并覆盖氮气。加入Pd(PPh3)4(295mg，0.26mmol)，并将反应混合物加热至90℃并过夜。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，用水(2x 10mL)和盐水(2x 10mL)洗涤。将水性部分用EtOAc(2x 15mL)萃取，并将合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，真空浓缩，在硅胶上纯化，从而得到淡黄色泡沫状的3-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯胺(627mg，88％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.27(d，J＝6.0Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.90(d，J＝0.7Hz，1H)，7.07(d，J＝2.2Hz，1H)，6.74(d，J＝8.6Hz，1H)，6.49(d，J＝2.5Hz，1H)，6.46-6.40(m，2H)，5.02(s，2H)，3.84(s，3H)，1.94(s，3H)；MS(ESI)m/z：281.2(M+H+)。
实施例A5：
在RT下将KOtBu(1.016g，9.05mmol)加入到由4-氨基-2-氯苯酚(1.00g，6.97mmol)在DMF(35ml)中形成的溶液中，并将所得的混合物搅拌45分钟。然后加入2，4-二氯吡啶(1.340g，9.05mmol)，并将反应物在90℃下加热下搅拌过夜。将反应物冷却至RT，并用H2O和EtOAc充分稀释。将水相用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物用H2O(1x)和盐水(2x)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩并通过硅胶色谱(EtOAc/己烷)纯化，从而得到蜡黄色固体的3-氯-4-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯胺(0.89g，50％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.24(d，J＝5.7Hz，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，1H)，6.87-6.82(m，2H)，6.73-6.72(m，1H)，6.58-6.56(m，1H)，5.50(br s，2H)；MS(ESI)m/z：254.9(M+H+)；256.9(M+2+H+)。
将3-氯-4-(2-氯吡啶-4-基氧基)苯胺(0.89g，3.49mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑(0.871g，4.19mmol)和K2CO3(1.302g，9.42mmol)合并在DME(6ml)/H2O(7.5ml)中，并将顶部空间用Ar冲洗10分钟。然后加入Pd(Ph3P)4(0.202g，0.174mmol)，并将两相反应物在90℃下加热下搅拌过夜。将反应物冷却至RT，并过滤除去不溶材料。将滤液用THF稀释，用盐水(3x)洗涤。将合并的水相用THF(2x)萃取。将合并的有机物用盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，并通过硅胶色谱(MeOH/CHCl3)纯化，从而得到3-氯-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯胺(1.10g，83％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.30-8.29(m，1H)，8.22(s，1H)，7.92(s，1H)，7.12(m，1H)，7.00-6.98(m，1H)，6.72(br s，1H)，6.58-6.54(m，1H)，6.47-6.44(m，1H)，5.44(s，2H)，3.84(s，3H)；MS(ESI)m/z：301.1(M+H+)：303.0(M+2+H+)。
实施例A6：
向由4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟代苯胺(3.0g，12.6mmol，得自实施例A2)在溶剂中形成的溶液中加入4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(3.17g，16.4mmol)、碳酸钠(4.01g，37.8mmol)和四(三苯基膦)合钯(0.73g，0.63mmol)，其中所述溶剂由甲苯/乙醇/水(4∶4∶1，50mL)构成。将顶部空间排真空并重新填充氮气(3x)，然后将反应混合物加热至100℃并过夜。将反应物在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，从而得到4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-3-氟代苯胺(2.66g，78％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.03(brs，1H)，8.28-8.31(m，2H)，7.99(s，1H)，7.24(s，1H)，6.95-7.00(m，1H)，6.39-6.50(m，3H)，5.43(brs，2H)；MS(ESI)：m/z 271.1[M+H]+。
实施例A7：
在-10℃下，向由1，3-二氟代-2-甲基-苯(15g，0.12mol)在H2SO4(100mL)中形成的溶液中滴加65％HNO3(11.4g，0.12mol)进行处理，并将所得的混合物搅拌大约30分钟。将混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，从而得到1，3-二氟代-2-甲基-4-硝基-苯(16g，78％的产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80(m，1H)，6.95(m，1H)，2.30(s，3H)。
将1，3-二氟代-2-甲基-4-硝基-苯(16g，0.092mol)、苄基醇(10g，0.092mol)和K2CO3(25.3g，0.18mol)合并于DMF(300mL)中，并加热至100℃并过夜。将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩并通过硅胶色谱纯化，从而得到1-苄基氧基-3-氟代-2-甲基-4-硝基-苯(8g，33％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04(t，J＝8.8Hz，1H)，7.30-7.46(m，5H)，7.08(d，J＝9.2Hz，1H)，5.28(s，2H)，2.13(s，3H)。
使用与实施例A3相类似的方法，将1-苄基氧基-3-氟代-2-甲基-4-硝基-苯(8g，0.031mol)氢化，从而得到4-氨基-3-氟代-2-甲基-苯酚(4.2g，96％的产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.61(s，1H)，6.36(m，2H)，4.28(s，2H)，1.96(s，3H)；MS(ESI)m/z：142.1[M+H]+。
将叔丁醇钾(3.5g，31mmol)加入到由4-氨基-3-氟代-2-甲基-苯酚(4.2g，30mmol)在二甲基乙酰胺中形成的溶液中。将混合物在RT下搅拌30分钟。加入由2，4-二氯吡啶(4.38g，30mmol)在二甲基乙酰胺中形成的溶液，并将混合物在100℃下加热过夜。将反应混合物真空浓缩，并将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中，再通过硅胶过滤。将滤饼用乙酸乙酯洗涤，将合并的滤液真空浓缩，再通过硅胶色谱纯化，从而得到4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-2-氟代-3-甲基-苯基胺(3.2g，42％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.21(d，J＝6.4Hz，1H)，6.84(d，J＝2.0Hz，1H)，6.81(dd，J＝5.6，2.4Hz，1H)，6.67-6.65(m，2H)，5.13(s，2H)，1.91(s，3H)；MS(ESI)：m/z 253.2[M+H]+。
使用与实施例A1相类似的方法，合并4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-2-氟代-3-甲基-苯基胺(1.0g，3.3mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1g，4.8mmol)、Na2CO3(0.84g，6.6mmol)和Pd(PPh3)4(0.25g，0.2mmol)，从而得到2-氟代-3-甲基-4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-4-基氧基]-苯基胺(0.74g，75％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.27(d，J＝6.4Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.90(s，1H)，7.07(s，1H)，6.68-6.61(m，2H)，6.45(dd，J＝5.6，2.4Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.82(s，3H)，1.95(s，3H)；MS(ESI)m/z：299.2[M+H]+。
实施例A8：
向由NaBr(4.2g，0.04mol)在SOCl2(300ml，4.0mol)中形成的搅拌溶液中分批加入吡啶-2-羧酸(101g，0.81mol)，并将所得的混合物加热至回流并过夜。浓缩反应混合物以除去溶剂，从而得到4-氯-吡啶-2-羰基氯化物粗品(101g)，该粗品在下一步骤反应中未经进一步的纯化而直接使用。
将由4-氯-吡啶-2-羰基氯化物(150g，0.857mol)在DCM(750ml)中形成的溶液缓慢加入到由2-甲基-丙-2-醇(158.8g，2.14mol)和DMAP(21g，0.171mol)在DCM(750mL)和吡啶(750mL)中形成的溶液中。将所得的混合物在30℃下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，并通过色谱纯化残余物，从而得到黄色固体的4-氯-吡啶-2-羧酸叔丁酯(90g，49％的产率)。1H NMR(CDCl3)：δ8.63(d，J＝8.0Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz 1H)，1.63(s，9H)；MS(ESI)m/z：214(M+H+)。
将由4-氨基苯酚(2.6g，24mmol)和NaH(1.1g，28mmol)在干燥的DMF(50ml)中形成的混合物在RT下搅拌30分钟。加入4-氯-吡啶-2-羧酸叔丁酯(5.0g，24mmol)，并将所得的混合物在80℃下在密封管中搅拌12h。将反应混合物真空浓缩，并在硅胶上纯化，从而得到黄色固体的5-(4-氨基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸叔丁酯(2.4g，35％的产率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.48(d，J＝5.7Hz，1H)，7.33(d，J＝1.8Hz，1H)，7.03(m，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，5.18(s，2H)，1.50(s，9H)；MS(ESI)m/z：287.2(M+H+)。
向由5-(4-氨基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸叔丁酯(1.0g，3.5mmol)在THF(10ml)中形成的溶液中加入NaOH水溶液(1M，7ml，7mol)，再加入(Boc)2O(0.76g，3.5mmol)。将所得的混合物加热回流2h。浓缩反应混合物，并将残余物用水(20mL)稀释，再用二氯甲烷(3x 100
mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过色谱纯化，从而得到5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸叔丁酯(1.2g，89％的产率)。MS(ESI)m/z：(M+H+)387.3。
在0℃下，向由5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯氧基)-吡啶-2-羧酸叔丁酯(0.5g，1.3mmol)在THF(2.0ml)中形成的溶液中滴加由LiAlH4(0.1g，2.6mmol)在干态THF(5.0ml)中形成的悬浮液。将反应物在0℃下搅拌2h，并用10％NaOH水溶液(1.0mL)猝灭。过滤混合物，并将滤液真空浓缩，从而得到[4-(6-羟基甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.38g，92％的产率)。MS(ESI)m/z：(M+H+)317.2。
将由[4-(6-羟基甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.25g，0.8mmol)在DCM(3.0ml)中形成的溶液用活化的MnO2(0.42g，4.8mmol)进行处理，并将悬浮液在RT下搅拌2h。过滤反应悬浮液，并真空浓缩滤液，从而得到[4-(6-甲酰基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.24g，95％的产率)。MS(ESI)m/z：315.0(M+H+)。
将由NaOAc(0.6g，7.4mmol)在水(1.5mL)中形成的溶液用3，3-二溴-1，1，1-三氟代-丙-2-酮(2.2g，8.3mmol)进行处理，并将所得的混合物加热回流30分钟。冷却后，将溶液加入到处于氢氧化铵(30％，23mL)中的[4-(6-甲酰基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(2.3g，7.4mmol)中。将反应混合物在RT下搅拌5h，真空浓缩，并通过色谱纯化，从而得到{4-[3-(4-三氟代甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(2.1g，67％的产率)。MS(ESI)m/z：(M+H+)421.1。
将由{4-[3-(4-三氟代甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(2.1g，2.2mmol)和HCl水溶液(1M，30mL)在异丙醇(20ml)中形成的混合物在90℃下搅拌2h。在冷却至RT后，浓缩反应混合物，将残余物用水和二氯甲烷分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，从而产生HCl盐，对该盐进一步中和，从而得到4-(2-(4-(三氟代甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)苯胺(600mg，85％的产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ13.48(br s，1H)，8.46(d，J＝5.6Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.34(m，1H)，6.97(m，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，6.66(d，J＝8.8Hz，2H)，5.15(s，2H)；MS(ESI)m/z：320(M+H+).MS(ESI)m/z：(M+H+)321.2。
实施例9：
在氩气气氛下，向溶于矿物油(0.119g，2.97mmol)中的60％NaH中加入无水DMF(3mL)，并将浆料在冰浴中冷却。向该悬浮液中一次性加入由2-氯吡啶-4-醇(0.35g，2.70mmol)在DMF(2mL)中形成的溶液。将反应混合物搅拌冷却5分钟，然后将其温暖至RT，并搅拌20分钟。加入1，5-二氟代-2-甲基-4-硝基苯(0.514g，2.97mmol)，并将反应混合物在90℃下加热3小时，然后冷却至RT，用水猝灭，在将混合物用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，通过硅胶柱色谱(EtOAc/己烷)纯化，从而得到2-氯-4-(5-氟代-2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶(0.48g，63％的产率)。MS(ESI)m/z：283.0(M+H+)。
向由2-氯-4-(5-氟代-2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶(0.48g，1.698mmol)在乙醇(20mL)中形成的溶液中加入Raney Ni(0.4g)。在RT下，将混合物在氢气气氛(1atm)下搅拌过夜。将反应混合物通过Celite
Figure BPA00001390218700651
垫过滤，并将滤液浓缩从而得到4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2-氟代-5-甲基苯胺(估计产率为100％)粗品。
向由4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2-氟代-5-甲基苯胺(0.43g，1.702mmol)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.389g，1.872mmol)在DMF(20ml)中形成的溶液中加入四(三苯基膦)合钯(0.197g，0.170mmol)和磷酸钾(1.084g，5.11mmol)水溶液。将反应混合物用N2清洗，然后在90℃下加热过夜。加入水，并将溶液用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，再通过硅胶柱色谱(EtOAc/己烷)纯化，从而得到5-氟代-2-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯胺(0.13g，25.6％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.29(m，1H)，8.21(s，1H)，7.92(s，2H)，7.09(m，1H)，6.87(m，1H)，6.69(m，1H)，6.46(m，1H)，5.10(s，2H)，3.84(s，3H)，1.93(s，3H)；MS(ESI)m/z：299.1(M+H+)。
实施例A10：
将碳酸钾(7.8g，56.4mmol)加入到由1，2，3-三氟代-5-硝基苯(5g，28.2mmol)和苄基醇(3.2g，29.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(70mL)中形成的溶液中。将所得的混合物在RT下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物，并将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。分离有机层，并用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩并通过柱色谱纯化，从而得到2-(苄基氧基)-1，3-二氟代-5-硝基苯(5.3g，71％的产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.15(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46-7.37(m，5H)，5.39(s，2H)。
向由2-(苄基氧基)-1，3-二氟代-5-硝基苯(5.3g，20mol)在乙醇(100mL)中形成的溶液中加入活化碳上的10％的钯(1.5g)。将混合物在RT下氢化(1atm)过夜。过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液，从而得到4-氨基-2，6-二氟代苯酚(2.9g，95％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.68(brs，1H)，6.19(d，J＝10.8Hz，2H)，5.01(s，2H)。
将叔丁醇钾(2.4g，22mmol)加入到由4-氨基-2，6-二氟代苯酚(2.9g，20mmol)在N，N-二甲基-乙酰胺(50mL)中形成的溶液中，并将混合物在RT下在氮气下搅拌0.5h。加入由2，4-二氯-吡啶(2.9g，20mmol)在N，N-二甲基-乙酰胺中形成的溶液，并将反应物在氮气下加热至100℃并持续10h。在冷却至RT后，将反应物倒入水(100mL)中，并将水性溶液用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，通过硅胶色谱纯化，从而得到4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3，5-二氟代苯胺(3.0g，59％的产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.31(d，J＝5.7Hz，1H)，7.10(d，J＝2.1Hz，1H)，7.01(dd，J＝5.7Hz，2.1Hz，1H)，6.38(d，J＝10.8Hz，2H)，5.86(s，2H)。
向由4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3，5-二氟代苯胺(3.0g，11.7mmol)在N，N-二甲基-甲酰胺和水(v/v＝3∶1，80mL)的混合物中形成的溶液中加入1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(3.6g，17.5mmol)、磷酸钾(4.9g，23.4mmol)和四(三苯基膦)合钯(0.7g，0.6mmol)。将混合物脱气完全，加热至100℃，并在氮气下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并通过硅胶色谱纯化残余物，从而得到3，5-二氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯胺(2.6g，74％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36(d，J＝5.6Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.98(s，1H)，7.24(d，J＝2.4Hz，1H)，6.64(dd，J＝5.6Hz，J＝2.4Hz，1H)，6.37(d，J＝10.8Hz，2H)，5.81(s，2H)，3.87(s，3H)；MS(ESI)：m/z 303.1[M+H]+。
实施例A11：
将4-氟代-2-甲基-苯酚(25g，0.2mol)加入到由氢氧化钠(9.7g，0.24mol)在水(160mL)中形成的溶液中，并将所得的溶液冷却至0℃。在0℃下滴加氯甲酸甲酯(24.2g，0.26mol)。在反应完全后时，将pH用饱和的Na2CO3水溶液调节至pH8，然后将混合物用乙酸乙酯(3x 300mL)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并减压浓缩，从而得到碳酸4-氟代-2-甲基-苯基酯甲酯(30g，82％的产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.22-7.13(m，2H)，7.05(m，1H)，3.81(s，3H)，2.12(s，3H)。
在0℃下，向由碳酸4-氟代-2-甲基-苯基酯甲酯(15g，81.5mmol)在浓硫酸(100mL)中形成的溶液中分若干次加入KNO3粉末(8.3g，82.2mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后倒入冰水中，并用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，并通过硅胶色谱纯化，从而得到碳酸4-氟代-2-甲基-5-硝基-苯基酯甲酯(2.0g，11％的产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.14(d，J＝6.9，1H)，7.60(d，J＝12.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.25(s，3H)。
向氢氧化钠(1.2N，20mL，24mmol)水溶液中加入4-氟代-2-甲基-5-硝基-苯基酯甲酯，并将所得的混合物回流2小时。将反应物冷却至RT，并分配在EtOAc和水之间。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，从而得到4-氟代-2-甲基-5-硝基-苯酚(1.4g，93％的产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.33(s，1H)，7.45(d，J＝6.6，1H)，7.32(d，J＝12.3Hz，1H)，2.19(s，3H)。
将由4-氟代-2-甲基-5-硝基-苯酚(1.4g，8.2mmol)和10％Pd/C(0.3g，20％/w)在MeOH(80mL)中形成的混合物在H2(30psi)下搅拌2h。通过过滤除去Pd/C，并浓缩滤液从而得到5-氨基-4-氟代-2-甲基-苯酚(0.68g，62％的产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.75(s，1H)，6.62(d，J＝12.0Hz，1H)，6.21(d，J＝8.1Hz，1H)，4.69(s，2H)，1.93(s，3H)。
使用与实施例A10相类似的方法，将得自实施例A16的2-甲磺酰基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶和2-甲亚磺酰基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶的混合物、5-氨基-4-氟代-2-甲基苯酚(1.2g，8.5mmol)和K2CO3(1.2g，8.6mmol)合并于中，从而得到2-氟代-4-甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯胺(420mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.42(d，J＝5.2Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.07(s，1H)，7.40(d，J＝5.2Hz，1H)，6.90(d，J＝9.6Hz，1H)，6.47(d，J＝8.4Hz，1H)，5.02(br s，2H)，3.88(s，3H)，1.88(s，3H)；MS(ESI)m/z：300.2(M+H+)。
实施例A12：
在氩气气氛下将无水N，N-二甲基甲酰胺(150mL)加入到溶于矿物油(2.72g，67.9mmol)中的60％NaH中。将混合物在冰浴中冷却并搅拌。向该悬浮液中分批加入由2-氯吡啶-4-醇(8g，61.8mmol)在DMF(30.0mL)中形成的溶液。将反应混合物冷却搅拌5分钟，并停止冷却浴。将反应混合物温暖至RT，并搅拌20分钟。加入1，2，4-三氟代-5-硝基苯(13.12g，74.1mmol)，并将反应混合物在90℃下加热3小时。将反应混合物冷却至RT。将混合物浓缩至干态。加入EtOH(50mL)和MeOH(20mL)，并将样品在温和温暖的条件下搅拌，然后冷却至RT。通过过滤收集黄色固体，并用EtOH(50mL)和己烷(20mL)漂洗。将固体在真空下干燥过夜，从而得到黄色固体的2-氯-4-(2，5-二氟代-4-硝基苯氧基)吡啶(11.68g，63％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.48(dd，J＝10.2，7.0Hz，1H)，8.41(d，J＝5.6Hz，1H)，7.90(dd，J＝11.6，6.7Hz，1H)，7.41(d，J＝2.1Hz，1H)，7.26(dd，J＝5.6，2.4Hz，1H)；MS(ESI)：m/z 287.0[M+H]+。
在氩气下，将2-氯-4-(2，5-二氟代-4-硝基苯氧基)吡啶(11.68g，40.8mmol)和MeOH(200ml)合并于Parr Shaker烧瓶中。加入RaneyNi(50％水分，0.955g，8.15mmol)。除去氩气气氛，并替换为氢气(10-20psi)，然后将反应混合物在氢气下摇动4小时。将完全的反应混合物通过Celite
Figure BPA00001390218700691
垫过滤，并将滤液浓缩至干态，从而得到4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟代苯胺(8.2g，72％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.28(d，J＝5.9Hz，1H)，7.25(dd，J＝11.2，7.5Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.2Hz，1H)，6.95(dd，J＝5.8，2.0Hz，1H)，6.74(dd，J＝12.3，8.3Hz，1H)，5.57(s，2H)；MS(ESI)：m/z 257.0[M+H]。
向由4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟代苯胺(450mg，1.76mmol)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(400mg，1.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中形成的溶液中加入四(三苯基膦)合钯(105mg，0.09mmol)和磷酸钾水溶液(2M，1.8mL)。将混合物用氮气冲洗10分钟，然后在90℃加热下在氮气下搅拌过夜。冷却至RT后，反应混合物分配在水和乙酸乙酯之间。将水层用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩并通过硅胶上的柱色谱纯化，从而得到2，5-二氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯胺(335mg，63％的产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.35(d，J＝5.7Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.98(s，1H)，7.24-7.18(m，2H)，6.75(dd，J＝12.3，8.1Hz，1H)，6.62(dd，J＝5.4，2.1Hz，1H)，5.53(br s，2H)，3.87(s，3H)；MS(ESI)：m/z 303.1[M+1]+。
实施例A13：
将5-溴-2-硝基吡啶(1g，4.93mmol)溶解于DMF(32ml)中，并冷却至0℃。加入碳酸铯(2.408g，7.39mmol)，然后加入2-氯-4-羟基吡啶(0.702g，5.42mmol)。将混合物在80℃的油浴中搅拌24小时。然后将反应混合物冷却至RT，用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(2x100mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发，并通过硅胶色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化，从而得到澄清油状的2-氯-4-(6-硝基吡啶-3-基氧基)吡啶(0.540g，44％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.62(d，1H)，8.41(m，2H)，8.06(d，1H)，7.37(d，1H)，7.23(dd，1H)；MS(ESI)m/z：252.0(M+H+)。
将2-氯-4-(6-硝基吡啶-3-基氧基)吡啶(.540g，2.146mmol)溶解于THF(54ml)和MeOH(54ml)中。然后加入氯化铵(1.148g，21.46mmol)，再加入锌粉(1.403g，21.46mmol)。将反应物在RT下搅拌45分钟，在Celite
Figure BPA00001390218700701
上过滤并在减压下浓缩，从而得到褐色固体的5-(2-氯吡啶-4-基氧基)吡啶-2-胺(0.49g，99％)。该物质在下一步反应中原样使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.46(d，1H)，7.81(d，1H)，7.30(dd，1H)，6.90(m，2H)，6.50(d，1H)，6.08(s，2H)；MS(ESI)m/z：222.0(M+H+)。
将5-(2-氯吡啶-4-基氧基)吡啶-2-胺(0.47g，2.121mmol)溶解于DMF(11ml)中。将水(3.67ml)加入到混合物中，然后加入1-甲基-4(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)1H-吡唑(0.662g，3.18mmol)和碳酸铯(2.63g，8.06mmol)。将氩气起泡通过混合物并持续几分钟，然后加入四三苯基膦合钯(0.245g，0.212mmol)。烧瓶装配有冷凝器，并且氩气冲洗通过所述的系统。然后在氩气气球下，将反应混合物置于90℃的油浴中，并加热23小时。然后将溶液冷却至RT，并用THF(75mL)稀释，再用盐水(2x50mL)洗涤。然后，将合并的水层用THF(40mL)反萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，并通过硅胶色谱(THF-乙酸乙酯)纯化，从而得到米色固体的5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)吡啶-2-胺(0.357g，63％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.31(d，1H)，8.22(s，1H)，7.92(s，1H)，7.80(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.14(d，1H)，6.85(s，1H)，6.57(dd，1H)，6.01(s，2H)，3.84(s，3H)；MS(ESI)m/z：268.1(M+H+)。
实施例A14：
在氩气下，将氢化钠(60％，溶于矿物油中)(0.620g，15.5mmol)置于100mL圆底烧瓶中。加入干态DMF(30mL)，然后在0℃下分批加入2-氯-4-羟基吡啶(1.339g，10.33mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后缓慢温暖至RT。将由5-氯-2，4-二氟代硝基苯(2g，10.33mmol)在DMF(4.4mL)中形成的溶液加入悬浮液中，然后在氩气下将混合物在90℃的油浴中加热15小时。然后，将反应混合物冷却至RT，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用10％LiCl(3x100mL)水溶液和盐水(2x 100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，从而得到嫩黄色油状的2-氯-4-(2-氯-5-氟代-4-硝基苯氧基)吡啶(1.415g，45％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.56(dd，1H)，8.35(dd，1H)，7.88(dd，1H)，7.32(dd，1H)，7.18(m，1H)；MS(ESI)m/z：303.0(M+H+)。
将2-氯-4-(2-氯-5-氟代-4-硝基苯氧基)吡啶(1.306g，4.31mmol)溶解于THF(108ml)和MeOH(108ml)中。然后加入氯化铵(2.305g，43.1mmol)，再加入锌粉(2.82g，43.1mmol)。将反应混合物在RT下搅拌1小时。将固体在Celite
Figure BPA00001390218700711
上过滤，并将溶液在减压下浓缩，从而得到褐色固体的5-氯-4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2-氟代苯胺，该产物未经纯化而直接使用(假设产率为100％)。MS(ESI)m/z：273.0(M+H+)。
将5-氯-4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2-氟代苯胺(1.177g，4.31mmol)和1-甲基(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.166g，5.60mmol)溶解于DMF(16.16ml)中，并加入碳酸铯(4.21g，12.93mmol)，然后加入水(5.39ml)。将氩气起泡通过混合物并持续5分钟，然后加入四三苯基膦合钯(0.249g，0.215mmol)。烧瓶装配有回流冷凝器，并用氩气冲洗，然后在氩气气球下，在90℃的油浴中加热4小时。然后，将反应混合物冷却至RT，并用乙酸乙酯和THF的4∶1混合物稀释。将溶液用10％LiCl(2x150mL)水溶液和盐水(100mL)萃取，干燥(MgSO4)，减压蒸发，并通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，从而得到黄褐色固体的5-氯-2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯胺(1.062g，77％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.31(d，1H)，8.24(s，1H)，7.95(s，1H)，7.20(d，1H)，7.13(d，1H)，6.92(d，1H)，6.52(dd，1H)，5.49(s，2H)，3.84(s，3H)；MS(ESI)m/z：319.1(M+H+)。
实施例A15：
在Ar下，将氢化钠(136mg，3.4mmol，60％，处于矿物中)加入到由2-氯吡啶-4-醇(2g，15.4mmol)在DMF(38mL)中形成的0℃下的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1h。加入由1，2，4-三氟代-5-硝基苯(626mg，3.1mmol)在DMF(7.6ml)中形成的溶液，将反应物在Ar下在90℃下搅拌3h。将混合物冷却至RT，并搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并且产物粗品分配在水(50ml)和EtOAc(50ml)之间。将混合物用EtOAc(3x 50ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc)纯化，从而得到2-氯-4-(2，5-二氟代-4-硝基苯氧基)吡啶(3.57g，81％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.43-8.33(m，2H)，7.85-7.79(m，1H)，7.33(d，1H)，7.20-7.18(m，1H)；MS(ESI)m/z：287.0(M+H+)。
将由2-氯-4-(2，5-二氟代-4-硝基苯氧基)吡啶(3.57g，2.1mmol)、锌粉(8.14g，125mmol)和氯化铵(6.66g，125mmol)在THF(160mL)和MeOH(160ml)中形成的混合物在RT下搅拌2h。过滤反应混合物，并将滤液在减压下浓缩。产物粗品分配在EtOAc(50ml)、与水和饱和NaHCO3的混合物(aq)(1∶1；50ml)之间。将混合物用EtOAc(2x50ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并蒸发，从而得到4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟代苯胺(3.18g，100％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.26(d，1H)，7.24-7.19(m，1H)，7.00(s，1H)，6.94-6.92(m，1H)，6.74-6.69(m，1H)，5.54(brs，2H)；MS(ESI)m/z：257.0(M+H+)。
将3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.3g，1.442mmol)和碳酸钾(0.996g，7.21mmol)悬浮于乙腈(10ml)中，并在RT下搅拌过夜。加入其它的碘代甲烷(0.5ml)，并将混合物在RT下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，并通过过滤除去无机盐。将滤液蒸发，从而得到1，3-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和1，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.267g，83％的产率)的不可分的混合物(2∶1)。MS(ESI)m/z：223.1(M+H+)。
在密封管中，将4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟代苯胺(0.257g，1.00mmol)、1，3-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和1，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.267g，1.20mmol)的混合物(2∶1)、碳酸钾(0.415g，3.01mmol)和四三苯基膦合钯(0)(0.058g，0.050mmol)悬浮于二噁烷(10ml)和水(1.667ml)的混合物中。将混合物用Ar脱气，并在90℃下加热过夜。将反应物用饱和的当量NaHCO3(25ml)稀释，并用EtOAc(3x 25ml)萃取。将合并的有机萃取物真空浓缩，并通过硅胶色谱(己烷/EtOAc)纯化，从而洗脱4-(2-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟代苯胺和4-(2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟代苯胺(0.31g，98％的产率)的不可分的混合物(2∶1)。MS(ESI)m/z：317.1(M+H+)。
实施例A16：
将氯甲酸甲酯(77.3g，0.82mol)滴加到由2-氯-4-氟代苯酚(100g，0.68mol)和氢氧化钠(32.8g，0.82mol)在水(550mL)中形成的-10℃下的溶液中。在加入结束后，通过过滤收集沉淀的固体，并用水洗涤，从而得到2-氯-4-氟代苯基甲基碳酸酯(110g，79％的产率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.62(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝9.0，5.4Hz，1H)，7.30(td，J＝8.1，3.0Hz，1H)，3.86(s，3H)；MS(ESI)m/z：205.2(M+H+)。
向由2-氯-4-氟代苯基甲基碳酸酯(110g，0.54mol)在浓H2SO4(50mL)中形成的悬浮液中缓慢加入由浓H2SO4(40mL)和发烟HNO3(40.8mL，0.89mol)构成的混合物中。将所得的混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物倒入冰水中，并通过过滤收集沉淀固体，再用水洗涤，从而得到2-氯-4-氟代-5-硝基苯基甲基碳酸酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.45(d，J＝7.2Hz，1H)，8.12(d，J＝10.8Hz，1H)，3.89(s，3H)；MS(ESI)m/z：250.1(M+H+)。
将2-氯-4-氟代-5-硝基苯基甲基碳酸酯(120g 0.48mol)与由氢氧化钠(22.7g，0.57mol)在水(300mL)中形成的溶液合并，并将所得的混合物回流4h。通过过滤除去不溶固体，并将滤液用稀释的HCl酸化。通过过滤收集沉淀固体，并用水洗涤，从而得到2-氯-4-氟代-5-硝基苯酚(90g，98％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.18(s，1H)，8.10(d，J＝10.4Hz，1H)，7.62(d，J＝7.2Hz，1H)；MS(ESI)m/z：192.1(M+H+)。
将2-氯-4-氟代-5-硝基苯酚(85g，0.45mol)和10％Pd/C(25g，0.023mol)在EtOH中合并，并氢化(50psi)12h。过滤反应混合物。将滤液真空浓缩，并通过硅胶色谱纯化，从而得到3-氨基-4-氟代苯酚(40g 70％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.87(s，1H)，6.70(dd，J＝11.2，8.8Hz，1H)，6.14(dd，J＝7.8，2.4Hz，1H)，5.84(m，1H)，4.92(s，2H)；MS(ESI)m/z：128.2(M+H+)。
将4-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶(1.4g，8.8mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.0g，1.1当量)、Na2CO3(2.8g，3当量)和Pd(PPh3)4(500mg，0.43mmol)合并于由甲苯/EtOH/H2O(4/4/1，20mL)构成的溶剂中。将反应混合物用氩气吹扫，并加热至100℃并持续过夜。过滤反应物以除去不溶物，然后将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，从而得到污染有三苯基氧膦的4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基硫代)嘧啶(2.0g，＞100％的产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.12(s，1H)，7.38(d，J＝5.1Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.52(s，3H)。
在RT下，将由4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基硫烷基-嘧啶(2.0g粗品，8.8mmol)在二氯甲烷(20mL)中形成的溶液用m-CPBA(3.0g，17.4mmol)进行分批处理。将反应物搅拌2h，并用饱和的NaS2SO3水溶液(3mL)猝灭。将混合物用饱和的当量的Na2CO3分配，并将有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，从而得到2-甲磺酰基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶和2-甲亚磺酰基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶的混合物(2.0g)(摩尔比为1∶0.3)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.83(d，J＝5.2Hz，1H)，8.82(d，J＝5.2Hz，0.24H)，8.57(s，1H)，8.57(s，0.24H)，8.21(s，1H)，8.21(s，0.23H)，7.80(d，J＝5.6Hz，1H)，7.80(d，J＝5.6Hz，0.25H)，3.48(s，3H)，2.88(s，0.7H)。
将处于DMF(10mL)中的2-甲磺酰基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶和2-甲亚磺酰基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶(1g，4.2mmol)的上述混合物、4-氨基-3-氟代-苯酚(1.1g，8.6mmol)和K2CO3(1.2g，8.6mmol)在100℃下加热12h。反应物分配在H2O和EtOAc(3x 50mL)之间。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，真空浓缩，并进行色谱，从而得到2-氟代-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯胺(402mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.44(d，J＝5.2Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.07(s，1H)，7.41(d，J＝5.2Hz，1H)，6.98(t，J＝9.6Hz，1H)，6.53(dd，J＝5.6，2.0Hz，1H)，6.28(d，J＝8.4Hz，1H)，5.25(br s，2H)，3.88(s，3H).MS(ESI)m/z：286.2(M+H+)。
实施例A17：
将硫酸(10mL)冷却至0℃，并缓慢加入过氧化氢(4.92ml，48.1mmol)并保持内部温度不低于20℃。然后加入由2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶(1.5g，8.02mmol)在10mL硫酸中形成的溶液。将混合物在冰浴中搅拌45分钟，然后温暖至RT。在RT下1小时后，反应混合物的颜色逐渐由草绿变为嫩黄。将反应混合物倒在冰(100mL)上，并通过抽吸过滤收集所形成的固体，再用水洗涤。将淡橙色固体干燥过夜，从而得到5-溴-4-甲基-2-硝基吡啶(1.08g，62％的产率)，该产物未经进一步的纯化直接使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.77(s，1H)，8.38(s，1H)，2.51(s，3H)。
将2-氯-4-羟基吡啶(0.239g，1.843mmol)溶解于DMF(18.43ml)中，并加入叔丁醇钾(0.290g，2.58mmol)。将溶液脱气几分钟，然后加入5-溴-4-甲基-2-硝基吡啶(0.4g，1.843mmol)。在氩气下，将混合物在65℃下加热70小时，然后在80℃下加热24小时。将反应混合物冷却至RT，用乙酸乙酯(150mL)稀释，用10％LiCl水溶液(2x75mL)、饱和重碳酸盐水溶液(75mL)和盐水(75mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发并通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，从而得到黄色固体的2-氯-4-(4-甲基-6-硝基吡啶-3-基氧基)吡啶(0.087g，18％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.49(s，1H)，8.47(s，1H)，8.35(d，1H)，7.24(d，1H)，7.12(dd，1H)，2.31(s，3H)；MS(ESI)m/z：266.0(M+H+)。
将2-氯-4-(4-甲基-6-硝基吡啶-3-基氧基)吡啶溶解于THF(11.95ml)/甲醇(11.95ml)中，并加入氯化铵(0.256g，4.78mmol)，然后加入锌粉(0.313g，4.78mmol)。将混合物在RT下搅拌1.5小时，然后过滤通过Celite
Figure BPA00001390218700761
。将滤液在减压下蒸发从而得到品红薄层，该薄层分配在乙酸乙酯/THF(4∶1)和水之间。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发，从而得到褐色油状的5-(2-氯吡啶-4-基氧基)-4-甲基吡啶-2-胺(0.116g，103％)，该产物在下一步骤中未经纯化而直接使用。MS(ESI)m/z：236.1(M+H+)。
将5-(2-氯吡啶-4-基氧基)-4-甲基吡啶-2-胺(0.116g，0.492mmol)溶解于DMF(2ml)中，并加入1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸庚二酯(0.154g，0.738mmol)，然后加入碳酸铯(0.481g，1.477mmol)和水(0.667ml)。将氩气起泡通过混合物并持续几分钟，然后加入四三苯基膦合钯(0.028g，0.025mmol)。烧瓶配备有回流冷凝器，用氩气冲洗，并在氩气气球下在90℃下加热16小时。然后，将混合物冷却至RT，并用乙酸乙酯和THF的4∶1混合物(70mL)洗涤溶液。将该溶液用10％LiCl的水溶液(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发，并通过硅胶色谱(DCM/MeOH)纯化，从而得到澄清油状的4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)吡啶-2-胺(0.084g，61％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.30(d，1H)，8.22(s，1H)，7.93(s，1H)，7.69(s，1H)，7.11(d，1H)，6.50(dd，1H)，6.38(s，1H)，5.89(s，2H)，3.84(s，3H)，1.95(s，3H)；MS(ESI)m/z：282.1(M+H+)。
实施例A18：
将4-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶(1.4g，8.8mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.0g，10.3mmol)、Na2CO3(2.8g，26.4)和Pd(PPh3)4(500mg，0.43mmol)合并于由甲苯/EtOH/H2O(4/4/1，20mL)构成的溶剂中。将混合物通过施加真空进行脱气，并用氩气回填顶部空间。将反应混合物在100℃下加热过夜。过滤不溶的部分，并将滤液浓缩，再通过硅胶色谱纯化，从而得到2-(甲基硫代)-4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(1.2g，71％的产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝6.4Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.23(s，1H)，7.05(d，J＝6.4Hz，1H)，2.51(s，3H)。
在0℃下，向由2-(甲基硫代)-4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶(200mg，1mmol)在二氯甲烷(3mL)和H2O(1mL)中形成的溶液中加入4-甲氧基苄基氯化物(200mg，1.28mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜。分离有机层，用盐水洗涤，并真空浓缩，从而得到4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基硫代)嘧啶粗品。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，8.50，(d，J＝5.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.40(d，J＝5.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，5.30(s，2H)，3.72(s，3H)，2.51(s，3H)；MS(ESI)m/z：313(M+H+)。
向由4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基硫代)嘧啶(200mg，0.64mmol)在二氯甲烷中形成的溶液中加入m-CPBA(220mg，1.28mmol)。将反应物在RT下搅拌2小时。加入水，分离有机层，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机物用盐水洗涤并真空浓缩。将残余物合并于处于DMF(5mL)中的3-氨基-4-氟代苯酚(165mg，1.28mmol)和K2CO3(176mg，1.28mmol)中，并将所得的混合物在90℃下加热过夜。过滤并浓缩后，通过硅胶柱色谱纯化残余物，从而得到5-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)-2-氟代苯胺(210mg，84％的产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.44，(d，J＝5.4Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.42(d，J＝5.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，6.98(t，J＝9.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，6.52(dd，J＝2.7，8.7Hz，1H)，6.28(m，1H)，5.30(br s，2H)，5.26(s，2H)，3.72(s，3H)；MS(ESI)m/z：392.2(M+H+)。
在0℃下，向由5-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)-2-氟代苯胺(50mg，0.13mmol)在二氯甲烷(3mL)中形成的溶液中加入TFA(0.3mL)，并将反应物在RT下搅拌12h。真空除去溶剂，将残余物用醚洗涤，再用饱和的氨水溶液处理。通过过滤收集固体，并真空干燥，从而得到5-(4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)-2-氟代苯胺(15mg，43％的产率)。1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.44(d，J＝5.1Hz，1H)，8.23(br s，2H)，7.40(d，J＝5.4，1H)，7.02(dd，J＝10.8，8.7Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.7，7.2Hz，1H)，6.50(m，1H)；MS(ESI)m/z：272.2(M+H+)。
实施例A19：
将2，5-二氟代-4-硝基-苯酚(1.739g，9.93mmol)和3-溴-4-氯-吡啶(0.637g，3.31mmol)溶解于氯苯(6ml)中，并在145℃下加热过夜。在减压下除去溶剂，并且残余物分配在EtOAc和10％K2CO3(当量)之间。将混合物用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取物用10％K2CO3(当量)和盐水洗涤，干燥，蒸发并通过硅胶色谱(己烷/EtOAc)纯化，从而得到3-溴-4-(2，5-二氟代-4-硝基苯氧基)吡啶(414mg，38％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.84(s，1H)，8.51-8.45(m，2H)，7.82-7.78(m，1H)，7.22(d，1H)；MS(ESI)m/z：331.0(M+H+)。
将3-溴-4-(2，5-二氟代-4-硝基苯氧基)吡啶(0.414g，1.25mmol)溶解于EtOH(30ml)中。加入氯化亚锡二水合物(1.129g，5.00mmol)，并将混合物在80℃下加热4h。在减压下除去溶剂，并将残余物用饱和的NaHCO3(当量)猝灭。将混合物用EtOAc稀释，并通过Celite过滤。将Celite床用水(2x)和EtOAc(2x)洗涤。将滤液用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取物干燥并蒸发，从而得到4-(3-溴吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟代苯胺(0.42g，112％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.68(s，1H)，8.33(d，1H)，7.28-7.23(m，1H)，6.76-6.71(m，2H)，5.56(br s，2H)；MS(ESI)m/z：301.0(M+H+)。
在密封管中，4-(3-溴吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟代苯胺(0.42g，1.395mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.363g，1.744mmol)、碳酸钾(0.578g，4.18mmol)和四三苯基膦合钯(0)(0.081g，0.070mmol)悬浮于二噁烷(8ml)和水(1.333ml)中。将混合物用Ar脱气，并在90℃下加热过夜。将反应混合物冷却并分配在EtOAc和饱和的NaHCO3(当量)之间。将混合物用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物干燥，蒸发并通过硅胶色谱(己烷/EtOAc)纯化，从而得到2，5-二氟代-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯胺(272mg，65％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.80(s，1H)8.22-8.20(m，2H)，8.00(s，1H)，7.24-7.19(m，1H)，6.76-6.71(m，1H)，6.62(d，1H)，5.50(br s，2H)，3.78(s，3H)；MS(ESI)m/z：301.0(M+H+)。
实施例A20：
向由得自实施例A18的4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基硫代)嘧啶(200mg，0.64mmol)在二氯甲烷中形成的溶液中加入m-CPBA(220mg，1.28mmol)。将反应物在RT下搅拌2小时。加入水，分离有机层，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，并真空浓缩。将残余物与处于DMF(5mL)中的5-氨基-4-氟代-2-甲基苯酚(180mg，1.28mmol)和K2CO3(176mg，1.28mmol)合并，并将所得的混合物在90℃下加热过夜。过滤并浓缩后，通过硅胶柱色谱纯化残余物，从而得到5-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)-2-氟代-4-甲基苯胺(210mg，84％的产率)。MS(ESI)m/z：406.2(M+H+)。
在0℃下，将由5-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)-2-氟代-4-甲基苯胺(0.5g，1.2mmol)在二氯甲烷(20mL)中形成的溶液用TFA(5mL)处理。然后将混合物在RT下搅拌12h。真空除去溶剂，并将残余物用醚洗涤，在用饱和的氨水溶液处理。通过过滤收集固体，并真空干燥，从而得到5-(4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)-2-氟代-4-甲基苯胺(240mg，68％，的产率)。1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.41(d，J＝5.2Hz，1H)，8.21(br s，2H)，7.40(d，J＝5.2，1H)，6.90(d，J＝11.6Hz，1H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，1.99(s，3H).MS(ESI)m/z：286.1(M+H+)。
实施例A21：
向由得自实施例A1的4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2-氟代苯胺(0.801g，3.36mmol)在DMF(2mL)和TEA(2mL)中形成的经脱气的溶液中加入三甲基硅烷基乙炔(0.929ml，6.71mmol)、反-二氯-双(三苯基膦)合钯(0)(0.236g，0.336mmol)和碘化亚铜(0.064g，0.336mmol)，并将混合物在90℃下搅拌16h。将水(60ml)加入到所得混合物中，将产物用EtOAc(2x45ml)萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，从而得到产物粗品。将产物溶解于甲醇(10ml)中，加入K2CO3(0.5g)，并将混合物在RT下搅拌2h。除去溶剂，加入水(60mL)和EtOAc(40ml)，分离各层，并将水层用EtOAc(1x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，从而得到浓稠残余物的4-(2-乙炔基吡啶-4-基氧基)-2-氟代苯胺(0.56g，73％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.37(d，J＝6.0Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.0Hz，2.4Hz，1H)，6.95(d，J＝6.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝6.0Hz，2.4Hz，1H)，6.81-6.73(m，2H)，5.20(brs，2H)，4.03(s，1H)；MS(ESI)m/z：229.1(M+H+)。
将乙醛肟(0.078g，1.321mmol)和三乙胺(0.246ml，1.761mmol)加入到处于微波反应瓶中的由4-(2-乙炔基吡啶-4-基氧基)-2-氟代苯胺(0.201g，0.881mmol)在THF(4mL)中形成的溶液中。向该溶液中加入1-氯吡咯烷-2，5-二酮(0.176g，1.32mmol)，并在微波辐射下将混合物在130℃下搅拌45分钟。再加入1.5当量的乙醛肟和1-氯吡咯烷-2，5-二酮的各物质，并将反应物在130℃下再加热45分钟。将该过程重复多次。将混合物倒入水(40mL)和EtOAc(30mL)的两相溶液中。分离有机层，并将水层用EtOAc(2x20ml)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，并通过柱色谱(EtOAc-己烷)纯化，从而得到淡黄色残余物的2-氟代-4-(2-(3-甲基异噁唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯胺(58mg，23％的产率)。MS(ESI)m/z：286.1(M+H+)。
实施例A22：
使用与实施例A1相类似的方法，将5-氨基-2-羟基吡啶(10.15g，92mmol)和2，4-二氯吡啶(13.64g，92mmol)合并，从而得到6-(2-氯吡啶-4-基氧基)吡啶-3-胺(7.09g，35％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.12(m，1H)，7.61(m，1H)，7.26(m，1H)，7.0(s，1H)，6.97-6.94(m，2H)，5.4(brs，2H)；MS(ESI)m/z：222.0(M+H+)。
使用与实施例A13相类似的方法，将6-(2-氯吡啶-4-基氧基)吡啶-3-胺(6.06g，27.3mmol)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(8.53g，41.0mmol)合并，从而得到6-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)吡啶-3-胺(4.67g，64％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.3(m，1H)，8.2(s，1H)，7.98(s，1H)，7.65(s，1H)，7.3(s，1H)，7.25-7.2(m，1H)，6.85-6.81(m，1H)，6.6-6.55(m，1H)，5.3(s，2H)，3.8(s，3H)；MS(ESI)m/z：268.1(M+H+)。
实施例A23：
将叠氮化钠(1.942g，29.9mmol)加入到由氯甲基新戊酸酯(3.00g，19.92mmol)在水(5mL)中形成的悬浮液中，并在90℃下剧烈搅拌16h。将反应混合物用水(20mL)和EtOAc(20ml)稀释。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，从而得到液态叠氮甲基新戊酸酯(2g，64％的产率)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ5.23(s，2H)，1.22(s，9H)。
向由叠氮甲基新戊酸酯(0.075g，0.477mmol)以及得自实施例A21的4-(2-乙炔基吡啶-4-基氧基)-2-氟代苯胺(0.109g，0.477mmol)在叔丁醇(0.6mL)和水(0.6mL)中形成的悬浮液中加入抗坏血酸钠(0.021g，0.095mmol)。将溶于水(0.048ml，0.048mmol)中的硫酸铜加入到上述悬浮液中，并将暗红色的混合物在RT下搅拌3h。将其用水(30mL)和EtOAc(20mL)稀释，分离各层，并将水层用EtOAc(2x15mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，从而得到红色固体的(4-(4-(4-氨基-3-氟代苯氧基)吡啶-2-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基新戊酸酯(0.165g，90％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.54(s，1H)，8.46(brs，1H)，7.60(s，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，6.94(d，J＝3.6Hz，1H)，6.83-6.81(m，2H)，6.42(s，2H)，4.78(s，2H)，1.17(s，9H)；MS(ESI)m/z：386.1(M+H+)。
实施例B1：
将由1，1-环丙烷二羧酸(3.07g，23.60mmol)在THF(40mL)中形成的溶液冷却至0℃，并用Et3N(3.30mL，23.7mmol)和亚硫酰氯(1.72mL，23.6mmol)处理。将所得的反应混合物在0℃下搅拌30分钟。加入4-氟代苯胺(2.30mL，23.9mmol)，并使反应混合物缓慢温暖至RT并过夜。将浆料用EtOAc(200mL)稀释，并萃取至1N当量的NaOH(3x 60mL)中。将水性部分用醚(50mL)洗涤，并用6N当量的HCl酸化至pH1-2。通过过滤收集所得的沉淀，并用水洗涤。将剩余固体溶解于乙腈-MeOH混合物中，并将溶液真空浓缩直至开始沉淀。通过温暖至70℃来形成完全溶解。将所得的溶液冷却至RT并过夜，从而得到大晶体。通过过滤分离该晶体，并用乙腈洗涤，再真空干燥，从而得到1-((4-氟代苯基)氨基甲酰)环丙烷羧酸(1.76g)。将母液浓缩从而引发第二次结晶，该结晶过程使得再次收获1-((4-氟代苯基)氨基甲酰)环丙烷羧酸(1.39g，60％的总产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.06(s，1H)，10.55(s，1H)，7.60(m，2H)，7.12(m，2H)，1.39(s，4H)；MS(ESI)m/z：224.1(M+H+)。
实施例B2：
将由1，1-环丙烷羧酸(0.23g，1.74mmol)在THF(5mL)中形成的溶液冷却至0℃，并用三乙胺(0.48ml，3.47mmol)和亚硫酰氯(0.13ml，1.74mmol)处理。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。加入实施例A3所得物(0.5g，1.65mmol)在THF(5mL)中形成的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后在RT下搅拌过夜。将反应混合物用1M HCl处理，然后加入EtOAc。通过过滤收集所得的沉淀，用EtOAc洗涤，在真空下干燥，从而得到1-((2，3-二氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)氨基甲酰)环丙烷羧酸(60％的纯度，0.6g，53％的产率)。MS(ESI)m/z：415.1(M+H+)。该材料未经进一步的纯化而直接使用。
实施例B3：
向由1，1-环丙烷二羧酸(0.178g，1.367mmol)在THF(4ml)中形成的处于0℃且搅拌下的溶液中加入Et3N(0.190ml，1.367mmol)，再加入亚硫酰氯(0.099ml，1.367mmol)。将反应物在0℃下搅拌30分钟。加入实施例A2所得物(0.370g，1.301mmol)、DMF(4.00ml)和Et3N(0.380ml，2.73mmol)，将反应物在温暖至RT的条件下搅拌过夜。将反应物用1M HCl(4ml)猝灭，并搅拌15分钟。将pH用50％NaOH调回至7，并将混合物用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物用H2O(1x)和盐水(2x)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，从而得到固体。将固体粗品与CH2Cl2/己烷磨碎。通过过滤收集剩余固体，用己烷漂洗并真空干燥，从而得到米色固体的1-((3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)氨基甲酰)环丙烷羧酸(0.199g，39％的产率)，该产物未经进一步的纯化而直接使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.76(s，1H)，8.3(d，J＝5.7Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.96(s，1H)，7.84(dd，J＝2.4，13Hz，1H)，7.44-7.43(m，1H)，7.42-7.41(m，1H)，7.33(s，1H)，6.66-6.64(m，1H)，3.84(s，3H)，1.39(s，4H)；MS(ESI)m/z：397.1(M+H+)。
实施例B4：
在2分钟的时间内，将亚硫酰氯(1.09mL，15.0mmol)缓慢加入到由1，1-环丙烷二羧酸(1.95g，15.0mmol)和Et3N(4.29g，42.4mmol)在THF(15mL)中形成的处于0℃且搅拌下的溶液中。在完全加入后，将反应物进一步用THF(25mL)洗涤，并在0℃下将反应物剧烈搅拌30分钟。将实施例A1的氢氯化物盐(4.00g，12.5mmol)分3次加入，并将所得的混合物在4h内缓慢温暖至RT。将反应混合物真空浓缩至干态，并将残余物用水性MeOH消化。通过过滤收集剩余的固体。将该固体溶解于1M当量的NaOH(30mL)和甲醇中。真空除去甲醇，将剩余的水相用水稀释至150mL体积，再用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的EtOAc萃取物用饱和的当量NaHCO3洗涤。将合并的水相用0.5M HCl酸化至pH6。通过过滤收集所得的细沉淀，用乙腈(20mL)洗涤并真空干燥，从而得到1-((2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)氨基甲酰)环丙烷羧酸(1.177g)。将剩余的水相真空干燥至大约1/3的体积，并用1M当量的HCl将pH降低至pH5。通过过滤收集所形成的其他沉淀，用乙腈洗涤并真空干燥，从而再次收获1-((2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)氨基甲酰)环丙烷羧酸(1.34g)(总计2.517g，51％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.51(brs，1H)，11.30(s，1H)，8.37(d，J＝5.7Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.19(t，J＝9.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.28(dd，J＝11.6，2.7Hz，1H)，7.22(d，J＝1.6Hz，1H)，7.01(m，1H)，6.69(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，3.84(s，3H)，1.58-1.51(m，4H)；MS(ESI)m/z：397.1(M+H+)。
实施例B5：
向由实施例A12所得物(9.66g，32.0mmol)在DMF(100mL)中形成的溶液中加入环丙烷-1，1-二羧酸单甲酯(6.91g，47.9mmol)、TBTU(15.39g，47.9mmol)和DIPEA(27.9mL，160mmol)。将烧瓶的侧面用DMF(10mL)漂洗，并将所得的反应混合物在RT下搅拌过夜。在高真空下除去溶剂，并将残余物溶解于EtOAc(600mL)中。将有机相用水(100mL)、饱和的当量NaHCO3(200mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，在通过硅胶色谱(CH2Cl2-MeOH)纯化从而得到1-((2，5-二氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)氨基甲酰)环丙烷羧酸甲酯(10.1g，69％的产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.94(s，1H)，8.39(d，J＝5.7Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.19(dd，J＝12.2，7.2Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.59(dd，J＝11.0，7.4Hz，1H)，7.26(d，J＝2.6Hz，1H)，6.73(dd，J＝5.6，2.5Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.70(s，3H)，1.61-1.54(m，4H)；MS(ESI)：m/z 429.1[M+1]+。
向由1-((2，5-二氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)氨基甲酰)环丙烷羧酸甲酯(5.8g，13.54mmol)在THF(100mL)中形成的悬浮液中加入水(50.0mL)和氢氧化锂一水合物(2.84g，67.7mmol)。将反应混合物在RT下搅拌40分钟。分离各层并将有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干态，从而得到米色泡沫状的1-((2，5-二氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)氨基甲酰)环丙烷羧酸锂(5.11g，86％的产率)。MS(ESI)：m/z 415.1[M+1]+。
实施例1：
将实施例B1所得物(0.060g，0.269mmol)、实施例A3所得物(0.060g，0.198mmol)、TBTU(0.129g，0.403mmol)和i-Pr2NEt(0.089ml，0.538mmol)合并于DMF(2mL)中。将所得的混合物在RT下搅拌过夜。再加入一部分的实施例B1所得物(60mg)、TBTU(120mg)和i-Pr2NEt(0.080mL)，并将混合物再搅拌24h。反应混合物分配在水和EtOAc之间。将有机层用5％当量的LiCl洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，再通过在硅胶和反相硅胶上的色谱纯化，从而得到N-(2，3-二氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N’-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(21mg，15％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.82(s，1H)，9.89(s，1H)，8.38(d，J＝5.5Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.97(s，1H)，7.76(m，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.29(d，J＝2.5Hz，1H)，7.22-7.13(m，3H)，6.71(m，1H)，3.84(s，3H)，1.61(m，2H)，1.55(m，2H)；MS(ESI)m/z：508.1(M+H+)。
实施例2：
将实施例B1所得物(51mg，0.229mmol)、实施例A2所得物(50mg，0.176mmol)、TBTU(85mg，0.264mmol)和DIEA(35μl，0.212mmol)合并于DMF(1mL)中，并在RT下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用水、饱和的当量NaHCO3和盐水洗涤。将有机物干燥(MgSO4)，真空浓缩，并通过硅胶色谱纯化，从而得到N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N’-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(65mg，76％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.35(s，1H)，9.97(s，1H)，8.35(d，J＝5.7Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.95(s，1H)，7.85(dd，J＝13.2，2.2Hz，1H)，7.64-7.60(m，2H)，7.46(m，1H)，7.32(t，J＝9.0Hz，1H)，7.22(d，J＝2.5Hz，1H)，7.12(m，2H)，6.60(dd，J＝5.7，2.4Hz，1H)，3.84(s，3H)，1.46(m，2H)，1.43(m，2H)；MS(ESI)m/z：490.1(M+H+)。
实施例3：
将实施例B2(60％的纯度，0.15g，0.22mmol)、苄基胺(0.036ml，0.326mmol)、EDC(0.062g，0.326mmol)、HOBT(0.050g，0.326mmol)和Et3N(0.091ml，0.652mmol)合并于DMF(2.5ml)中，并在RT下搅拌。再加入苄基胺(10mg)，然后将反应物在RT下搅拌过夜。将完全的反应物倒入水中，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用NaHCO3、LiCl和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并通过硅胶柱色谱(EtOAc/己烷→MeOH/CH2Cl2)纯化，从而在冻干后得到N-苄基-N’-(2，3-二氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(22mg，20％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.9(s，1H)，8.45(t，J＝5.6Hz，1H)，8.38(m，1H)，8.26(s，1H)，7.96(m，2H)，7.1-7.4(m，7H)，6.73(dd，J＝5.2，2.4Hz，1H)，4.32(d，J＝5.6Hz，2H)，3.84(s，3H)，1.55(s，4H)；MS(ESI)m/z：504.1(M+H+)。
实施例4：
将苄基胺(0.017ml，0.151mmol)、实施例B3所得物(0.040g，0.101mmol)和i-Pr2NEt(0.025ml，0.151mmol)合并于DMF(0.4mL)中。加入TBTU(0.049g，0.151mmol)，并将混合物在RT下搅拌过夜。将完全的反应物用EtOAc(30mL)稀释，用H2O(15mL)，5％柠檬酸(15mL)及饱和的盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，再通过色谱纯化，从而得到N-苄基-N’-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.028g，57％的产率)。该产物通过与HCl(4.0M HCl溶于二噁烷中，1.0当量)反应而转换成相应的HCl盐。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.97(s，1H)，8.55-8.44(m，3H)，8.23(s，1H)，7.90(dd，J＝13.6，1.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.50-7.38(m，2H)，7.31-7.19(m，5H)，6.98(s，1H)，4.31(d，J＝6.0Hz，2H)，3.89(s，3H)，1.40-1.39(m，4H)；MS(ESI)m/z：486.2(M+H+)。
实施例5：
使用与实施例4相类似的方法，将苯胺(0.015ml，0.159mmol)和实施例3B所得物(0.042g，0.106mmol)合并，从而得到淡黄色油状N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.040g，79％的产率)。该产物通过与HCl(4.0MHCl溶于二噁烷中，1.0当量)反应而转换成相应的HCl盐。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.43(s，1H)，9.96(s，1H)，8.52-8.49(m，2H)，8.21(s，1H)，7.92(d，J＝11.2Hz，1H)，7.64-7.52(m，4H)，7.42(t，J＝8.8Hz，1H)，7.34-7.30(m，2H)，7.08(t，J＝6.8Hz，1H)，6.95(s，1H)，3.91(s，3H)，1.50-1.44(m，4H)；MS(ESI)m/z：472.1(M+H+)。
实施例6：
使用与实施例4相类似的方法，将实施例B3所得物(0.042g，0.106mmol)和3-氨基苯并三氟化物(0.020ml，0.159mmol)合并，从而得到淡黄色油状N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N’-(3-(三氟代甲基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.018g，32％的产率)。该产物通过与HCl(4.0M HCl溶于二噁烷中，1.0当量)反应而转换成相应的HCl盐。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.39(s，1H)，10.28(s，1H)，8.52-8.46(m，2H)，8.18(s，1H)，8.15(s，1H)，7.58-7.49(m，3H)，7.44-7.38(m，2H)，6.93(s，1H)，3.91(s，3H)，1.50-1.42(m，4H)；MS(ESI)m/z：540.1(M+H+)。
实施例7：
将实施例B4所得物(1.19g，3.00mmol)、4-氟代苯胺(0.367g，3.30mmol)和DIEA(0.54ml，3.27mmol)合并于DMF(10.5mL)中。加入TBTU(1.25g，3.89mmol)，并将所得的溶液在RT下搅拌。在36h后，将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，并用水(50mL)、盐水(2x 50mL)、饱和的碳酸氢钠溶液(2x 50mL)和盐水(50mL)洗涤。将合并的水相用EtOAc(50mL)反萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩成粘性的油。将残余物完全溶解于乙腈(15mL)中，并将溶液进行超声波处理直到发生沉淀。将细的悬浮液静置过夜，并通过过滤收集，用乙腈(25mL)洗涤，再真空干燥从而得到N-(2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N’-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(1.258g)。将滤液浓缩至大约3mL体积，从而得到二次收获(0.106g，92％总产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.62(s，1H)，9.91(s，1H)，8.38(d，J＝4.9Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.96-7.90(m，2H)，7.60-7.56(m，2H)，7.26-7.23(m，2H)，7.15(m，2H)，7.01(m，1H)，6.67(m，1H)，3.84(s，3H)，1.60(m，2H)，1.54(m，2H)；MS(ESI)m/z：490.2(M+H+)。
实施例8：
使用与实施例4相类似的方法，将4-甲氧基苯胺(0.020g，0.159mmol)和实施例B3所得物(0.042g，0.106mmol)合并，从而得到N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N’-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.019g，36％的产率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.41(s，1H)，9.76(s，1H)，8.35(dd，J＝6.0，1.2Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.95(s，1H)，7.85(d，J＝13.2Hz，1H)，7.50-7.44(m，3H)，7.32(t，J＝8.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.86(dd，J＝9.2，1.6Hz，2H)，6.60(m，1H)，3.84(s，3H)，3.70(s，3H)，1.50-1.42(m，4H)；MS(ESI)m/z：502.1(M+H+)。
实施例9：
使用与实施例4相类似的方法，将间茴香胺(0.020g，0.159mmol)和实施例B3所得物(0.042g，0.106mmol)合并，从而得到无色油状的N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N’-(3-甲氧基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.031g，58％的产率)。该产物通过与HCl(4.0M HCl溶于二噁烷中，1.0当量)反应而转换成相应的HCl盐。1HNMR(DMSO-d6)：δ10.42(s，1H)，9.92(s，1H)，8.68(d，J＝2.4Hz，1H)，8.60(d，J＝6.8Hz，1H)，8.34(d，J＝3.6Hz，1H)，7.93(dd，J＝12.8，1.6Hz，1H)，7.80(d，J＝2.8Hz，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.44(t，J＝8.8Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.20-7.16(m，3H)，6.63(m，1H)，3.92(s，3H)，3.70(s，3H)，1.50-1.41(m，4H)；MS(ESI)m/z：502.2(M+H+)。
实施例10：
使用与实施例4相类似的方法，将3-氟代苯胺(0.018g，0.159mmol)和实施例B3(0.042g，0.106mmol)合并，从而得到N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N’-(3-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.022g，42％的产率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.27(s，1H)，10.17(s，1H)，8.35(d，J＝5.6Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.95(s，1H)，7.84(dd，J＝13.2，2.4Hz，1H)，7.62(d，J＝12.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.38-7.29(m，3H)，7.22(d，J＝2.0Hz，1H)，6.89(t，J＝8.0Hz，1H)，6.60(dd，J＝5.6，2.0Hz，1H)，3.84(s，3H)，1.47-1.42(m，4H)；MS(ESI)m/z：490.1(M+H+)。
实施例11：
使用与实施例2相类似的方法，将实施例B1所得物(53mg，0.237mmol)，实施例A4所得物(51mg，0.182mmol)、TBTU(88mg，0.273mmol)和i-Pr2NEt(0.045mL，0.272mmol)合并，从而得到N-(4-氟代苯基)-N’-(3-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(70mg，80％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.12(s，1H)，10.00(s，1H)，8.31(d，J＝6.0Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.92(s，1H)，7.64-7.60(m，3H)，7.54(m，1H)，7.16-7.11(m，3H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，6.46(dd，J＝5.6，2.4Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.08(s，3H)，1.45(m，4H)；MS(ESI)m/z：486.2(M+H+)。
实施例12：
将由2-(4-氟代苯基)乙酰基氯化物(0.173g，1.0mmol)在干乙醚(1.0mL)中形成的溶液缓慢加入到由氰酸银(0.180g，1.2mmol)在乙醚(1.5mL)中形成的悬浮液中。随后，将混合物在N2下回流2h。在过滤银盐之后，在减压下除去溶剂，并将残余物溶解于CH2Cl2(4.0mL)中。
将上述溶液的一部分(0.179g，1.0mmol)和实施例A2所得物(0.071g，0.25mmol)合并于CH2Cl2(2.0mL)中。在RT下搅拌过夜后，将反应物真空浓缩并通过色谱纯化，从而得到白色固体的1-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟代苯基)乙酰基)脲(0.020g，17％的产率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ11.03(s，1H)，10.57(s，1H)，8.35(d，J＝5.6Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.95(s，1H)，7.76(dd，J＝12.8，2.4Hz，1H)，7.37-7.32(m，4H)，7.20-7.13(m，3H)，6.61(dd，J＝5.6，2.4Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.73(s，2H)；MS(ESI)m/z：464.1(M+H+)。
实施例13：
向由4-氨基吡啶(0.019g，0.202mmol)在CH2Cl2(5ml)中形成的溶液中加入实施例B3所得物(0.040g，0.101mmol)、TBTU(0.039g，0.151mmol)和三乙胺(0.020g，0.202mmol)。将反应混合物在RT下搅拌13小时，用水洗涤，浓缩有机层，再通过色谱(THF/乙腈)纯化从而得到白色固体N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N’-(吡啶-4-基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.032g，67％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.45(s，1H)，10.25(s，1H)，8.42(d，J＝6Hz，2H)，8.35(d，J＝6Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.95(s，1H)，7.82(m，1H)，7.65(d，J＝6Hz，2H)，7.44(m，1H)，7.32(m，1H)，7.20(d，J＝2.4Hz，1H)，6.60(m，1H)，3.85(s，3H)，1.47(s，4H)；MS(ESI)m/z：473.1(M+H+)。
实施例14：
使用与实施例13相类似的方法，将3-氨基吡啶(0.019g，0.202mmol)、实施例B3所得物(0.040g，0.101mmol)、TBTU(0.039g，0.151mmol)和三乙胺(0.020g，0.202mmol)合并于CH2Cl2(5ml)中，从而得到白色固体N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N’-(吡啶-3-基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.032g，67％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.36(s，1H)，10.16(s，1H)，8.78(d，J＝2.5Hz，1H)，8.35(d，J＝6Hz，1H)，8.25(m，2H)，8.00(m，1H)，7.94(s，1H)，7.84(m，1H)，7.44(m，1H)，7.33(m，2H)，7.22(d，J＝2.5Hz，1H)，6.60(m，1H)，3.85(s，3H)，1.47(s，4H)；MS(ESI)m/z：473.1(M+H+)。
实施例15：
向由3-氯苄基胺(0.029g，0.202mmol)在CH2Cl2(3ml)中形成的溶液中加入实施例B3所得物(0.040g，0.101mmol)、TBTU(0.039g，0.151mmol)和三乙胺(0.020g，0.202mmol)。将反应混合物在RT下搅拌13小时。将反应混合物用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，干燥并将溶剂蒸发，从而得到白色固体N-(3-氯苄基)-N’-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.036g，69％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.80(s，1H)，8.49(m，2H)，8.35(d，J＝6Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.95(s，1H)，7.82(m，2H)，7.55-7.18(m，5H)，6.60(m，1H)，4.31(d，J＝6Hz，2H)，3.85(s，3H)，1.38(s，4H)；MS(ESI)m/z：520.2(M+H+)。
实施例16：
向由(S)-(-)-α-甲基苄基胺(0.024g，0.202mmol)在CH2Cl2(3ml)中形成的溶液中加入实施例B3所得物(0.040g，0.101mmol)、TBTU(0.039g，0.151mmol)和三乙胺(10.21mg，0.101mmol)。将反应混合物在RT下搅拌13小时。将反应混合物用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，干燥并真空浓缩和重结晶(乙腈)，从而得到白色固体N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N’-((S)-1-苯基乙基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.04g，79％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.72(s，1H)，8.34(d，J＝5.5Hz，1H)，8.31(d，J＝8Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.95(s，1H)，7.82(m，1H)，7.42(m，1H)，7.29(m，5H)，7.19(m，2H)，6.60(m，1H)，4.99(m，1H)，3.85(s，3H)，1.40(m，7H)；MS(ESI)m/z：500.2(M+H+)。
实施例17：
使用与实施例16相类似的方法，将(R)-(+)-α-甲基苄基胺(0.024g，0.202mmol)、实施例B3所得物(0.040g，0.101mmol)、TBTU(0.039g，0.151mmol)和三乙胺(0.020g，0.202mmol)合并于CH2Cl2(3ml)中，并将材料粗品重结晶(甲醇)，从而得到白色固体N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N’-((R)-1-苯基乙基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.040g，79％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.72(s，1H)，8.34(d，J＝5.5Hz，1H)，8.31(d，J＝8Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.95(s，1H)，7.82(m，1H)，7.42(m，1H)，7.29(m，5H)，7.19(m，2H)，6.60(m，1H)，4.99(m，1H)，3.85(s，3H)，1.40(m，7H)；MS(ESI)m/z：500.1(M+H+)。
实施例18：
向由4-氟代苄基胺(0.019g，0.151mmol)在CH2Cl2中形成的溶液中加入实施例B3所得物、TBTU(0.039g，0.151mmol)和三乙胺(0.015g，0.151mmol)。将反应混合物在RT下搅拌3小时。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥并真空浓缩，再将残余物重结晶(甲醇)，从而得到白色固体N-(4-氟代苄基)-N’-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.025g，66％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.83(s，1H)，8.40(t，J＝5.5Hz，1H)，8.34(d，J＝5.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.95(s，1H)，7.82(m，1H)，7.43(m，1H)，7.30(m，3H)，7.20(d，J＝2.5Hz，1H)，7.12(m，2H)，6.59(m，1H)，4.32(d，J＝6Hz，2H)，3.85(s，3H)，1.40(s，4H)；MS(ESI)m/z：504.1(M+H+)。
实施例19：
将实施例31所得物(0.061g，0.128mmol)、K2CO3(0.053g，0.385mmol)和碘乙烷(0.060g，0.385mmol)合并于DMSO(1mL)中，并将混合物在RT下搅拌24h。将反应混合物倒入EtOAc(20mL)和水(30mL)中。分离各层并将水层用EtOAc(15mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过硅胶色谱(EtOAc-己烷)纯化，从而得到白色固体N-(4-(2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-3-氟代苯基)-N’-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(37mg；57％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.35(s，1H)，9.97(s，1H)，8.35(d，J＝6.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.96(s，1H)，7.85(dd，J＝13.2Hz，2.0Hz，1H)，7.63-7.60(m，2H)，7.45(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，7.31(t，J＝8.8Hz，1H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.15-7.11(m，2H)，6.59(dd，J＝5.6Hz，2.4Hz，1H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，1.45-1.42(m，4H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z：504.1(M+H+)。
实施例20：
使用与实施例19相类似的方法，将实施例31所得物(0.061g，0.128mmol)、K2CO3(0.053g，0.385mmol)和1-碘丙烷(0.11g，0.64mmol)合并，从而得到白色固体N-(3-氟代-4-(2-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.35(s，1H)，9.97(s，1H)，8.35(d，J＝5.6Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.96(s，1H)，7.84(dd，J＝13.2Hz，2.0Hz，1H)，7.63-7.60(m，2H)，7.46(dd，J＝8.8Hz，1.2Hz，1H)，7.31(t，J＝8.8Hz，1H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.15-7.11(m，2H)，6.59(dd，J＝5.6Hz，2.4Hz，1H)，4.06(t，J＝6.8Hz，2H)，1.82-1.73(m，2H)，1.47-1.41(m，4H)，0.80(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z：518.2(M+H+)。
实施例21：
使用与实施例19相类似的方法，将实施例31(0.091g，0.19mmol)、K2CO3(0.08g，0.57mmol)和2-溴乙酸乙酯(0.16g，0.96mmol)合并，从而得到白色固体N-(3-氟代-4-(2-(1-(1-乙氧基2-乙酰基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(97mg，90％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.35(s，1H)，9.97(s，1H)，8.37(d，J＝5.6Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.02(s，1H)，7.85(dd，J＝13.2Hz，2.0Hz，1H)，7.63-7.60(m，2H)，7.47-7.45(m，1H)，7.32(t，J＝8.8Hz，1H)，7.23(d，J＝2.8Hz，1H)，7.15-7.11(m，2H)，6.64(dd，J＝6.0Hz，2.4Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，1.45-1.42(m，4H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z：562.1(M+H+)。
在-78℃下，向由N-(3-氟代-4-(2-(1-(1-乙氧基2-乙酰基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.097g，0.173mmol)在THF(4mL)中形成的溶液中加入LiAlH4(2Min THF，0.173ml，0.345mmol)。将混合物温暖至RT，并搅拌1h。将其冷却至0℃，加入甲醇(0.2ml)和饱和的当量Na2SO4溶液(0.2ml)，并将混合物在RT下搅拌4h。将混合物过滤通过Celite
Figure BPA00001390218700931
垫，并将该垫用THF(2x 2mL)洗涤。将合并的滤液浓缩从而得到粗产物，通过硅胶色谱(CH2Cl2-MeOH)纯化该产物从而得到N-(3-氟代-4-(2-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N’-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(41mg，46％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.35(s，1H)，9.97(s，1H)，8.35(d，J＝4.8Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.98(s，1H)，7.85(dd，J＝13.2Hz，2.4Hz，1H)，7.63-7.60(m，2H)，7.47-7.44(m，1H)，7.32(t，J＝9.2Hz，1H)，7.24(d，J＝1.6Hz，1H)，7.15-7.11(m，2H)，6.62-6.60(m，1H)，4.85(brs，1H)，4.14(t，J＝5.2Hz，2H)，3.72(t，J＝5.2Hz，2H)，1.47-1.41(m，4H)；MS(ESI)m/z：520.1(M+H+)。
实施例22：
使用与实施例15相类似的方法，将溶于CH2Cl2(5mL)中的4-氯苯胺(0.064g，0.505mmol)、实施例B4所得物(0.100g，0.252mmol)、TBTU(0.096g，0.378mmol)和三乙胺(0.051g，0.505mmol)合并，并通过硅胶色谱(EtOAc/CH2Cl2)纯化，从而得到白色固体N-(4-氯苯基)-N′-(2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.138mmol，55％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.48(s，1H)，10.00(s，1H)，8.40(d，J＝5.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.95(s，1H)，7.90(m，1H)，7.62(d，J＝9Hz，2H)，7.37(d，J＝9Hz，2H)，7.25(m，2H)，7.0(m，1H)，6.66(m，1H)，3.85(s，3
H)，1.54(m，4H)；MS(ESI)m/z：506.2(M+H+)。
实施例23：
使用与实施例15相类似的方法，将实施例B4所得物(0.100g，0.252mmol)、TBTU(0.071g，0.278mmol)、三乙胺(0.051g，0.505mmol)和对甲苯胺(0.054g，0.505mmol)合并，并通过硅胶色谱纯化，从而得到白色固体N-(2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-p-甲苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.070g，57％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6).：δ10.68(s，1H)，9.79(s，1H)，8.40(d，J＝5.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.95(m，2H)，7.43(d，J＝8Hz，2H)，7.22(m，2H)，7.11(d，J＝8Hz，2H)，7.02(m，1H)，6.67(m，1H)，3.85(s，3H)，2.24(s，3H)，1.57(m，4H)；MS(ESI)m/z：486.2(M+H+)。
实施例24：
使用与实施例15相类似的方法，将3，4-二氟代苯胺(0.065g，0.505mmol)、实施例B4所得物(0.100g，0.252mmol)、TBTU(0.071g，0.278mmol)和三乙胺(0.051g，0.505mmol)合并，并通过硅胶色谱纯化，从而得到N-(3，4-二氟代苯基)-N’-(2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.06g，47％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6).：δ10.48(s，1H)，10.22(s，1H)，8.4 6(d，J＝5.5Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.99(s，1H)，7.95(m，1H)，7.84(m，1H)，7.40(m，2H)，7.35(m，2H)，7.10(m，1H)，6.74(m，1H)，3.95(s，3H)，1.61(m，4H)；MS(ESI)m/z：508.2(M+H+)。
实施例25：
使用与实施例15相类似的方法，将实施例B4所得物(0.100g，0.252mmol)，TBTU(0.071g，0.278mmol)和三乙胺(0.051g，0.505mmol)合并，从而得到N-(2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N’-(4-(三氟代甲基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.028g，21％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.33(s，1H)，10.31(s，1H)，8.40(d，J＝5.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.95(s，1H)，7.82(m，3H)，7.67(m，2H)，7.25(m，2H)，7.02(m，1H)，6.66(m，1H)，3.85(s，3H)，1.53(m，4H)；MS(ESI)m/z：540.2(M+H+)。
实施例26：
使用与实施例28相类似的方法，将实施例B4所得物(0.050g，0.126mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.016g，0.126mmol)、5-氨基-2-氟代苯并腈(0.017g，0.126mmol)和BOP-氯化物(0.032g，0.126mmol)合并于CH2Cl2(5mL)中，从而得到N-(3-氰基-4-氟代苯基)-N′-(2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.030g，47％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.38(s，1H)，10.27(s，1H)，8.40(d，J＝5.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.11(m，1H)，7.95(s，1H)，7.88(m，2H)，7.50(m，1H)，7.25(m，2H)，7.02(d，J＝10Hz，1H)，6.89(m，1H)，3.85(s，3H)，1.55(m，4H)；MS(ESI)m/z：515.2(M+H+)。
实施例27：
使用与实施例28相类似的方法，将实施例B4所得物(0.100g，0.252mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.033g，0.252mmol)、2，4-二氟代苯胺(0.065g，0.505mmol)和BOP-氯化物(0.064g，0.252mmol)合并于CH2Cl2(5mL)中，从而得到N-(2，4-二氟代苯基)-N′-(2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.034g，27％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.59(s，1H)，10.23(s，1H)，8.40(d，J＝5.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.95(s，1H)，7.89(m，1H)，7.71(m，1H)，7.35(m，1H)，7.26(m，2H)，7.02(m，2H)，6.68(m，1H)，3.85(s，3H)，1.66(m，4H)；MS(ESI)m/z：508.2(M+H+)。
实施例28：
向由4-氨基苯并腈(0.089g，0.757mmol)在CH2Cl2(5mL)中形成的溶液中加入实施例B4所得物(0.150g，0.378mmol)、BOP-氯化物(0.096g，0.378mmol)和二异丙基乙基胺(0.098g，0.757mmol)。将反应混合物在RT下搅拌13小时。将得自反应混合物的溶剂完全除去，并通过快速色谱纯化残余物，从而得到N-(4-氰基苯基)-N′-(2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.075g，40％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.38(s，1H)，10.15(s，1H)，8.33(d，J＝5.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.90(s，1H)，7.75(m，4H)，7.20(m，3H)，6.96(m，1H)，6.62(m，1H)，3.85(m 3H)，1.50(m，4H)；MS(ESI)m/z：497.2(M+H+)。
实施例29：
使用与实施例28相类似的方法，将2-氯-4-氟代苯胺(0.073g，0.505mmol)、实施例B4所得物(0.100g，0.252mmol)，BOP-氯化物(0.064g，0.252mmol)和二异丙基乙基胺(0.065g，0.505mmol)合并于CH2Cl2(5mL)中，从而得到N-(2-氯-4-氟代苯基)-N′-(2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.055g，42％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.53(s，1H)，10.48(s，1H)，8.40(d，J＝5.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.95(s，1H)，7.82(m，2H)，7.50(m，1H)，7.25(m，3H)，7.02(d，J＝10Hz，1H)，6.89(m，1H)，3.85(s，3H)，1.70(m，4H)；MS(ESI)m/z：524.2(M+H+)。
实施例30：
将实施例B1所得物(80mg，0.36mmol)、实施例A5所得物(108mg，0.36mmol)、i-Pr2NEt(0.1mL，0.54mmol)和TBTU(180mg，0.54mmol)合并于DMF(3mL)中，并将混合物在RT下搅拌过夜。加入水，并通过过滤收集所得的沉淀。将固体溶解于EtOAc中，并将有机层干燥(Na2SO4)，真空浓缩，再通过硅胶色谱(EtOAc-己烷)纯化。将纯的级分合并，再真空浓缩，并使残余物由EtOAc-己烷中沉淀。通过过滤收集所得的固体，在真空下干燥，从而得到N-(3-氯-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N’-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(95mg，52％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.3(s，1H)，9.99(s，1H)，8.34(d，J＝5.6Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.04(d，J＝2.4Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.62(m，3H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.20(d，J＝2.8Hz，1H)，7.11(m，2H)，6.52(dd，J＝5.6，2.4，Hz，1H)，3.89(s，3H)，1.44(m，4H)；MS(ESI)m/z：506.1(M+H+)。
实施例31：
向由实施例A6所得物(0.242g，0.896mmol)在DMF(3ml)中形成的溶液中加入实施例B1所得物(0.20g，0.896mmol)、EDC(0.258g，1.344mmol)和HOBt(0.206g，1.344mmol)。将混合物在RT下搅拌3小时。加入水，并将溶液用EtOAc(3x)萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，再通过硅胶柱色谱(EtOAc/己烷)纯化。将包含产物的纯的级分合并且浓缩。将残余物用EtOAc/己烷处理，并将所得的沉淀通过过滤收集，再在真空下干燥，从而得到N-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-3-氟代苯基)-N’-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.205g，48％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.1(br s，1H)，10.4(s，1H)，9.98(s，1H)，8.35(d，J＝5.2Hz，1H)，8.32(brs，1H)，8.02(br s，1H)，7.85(dd，J＝13.2，2.4Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.46(m，1H)，7.32(m，2H)，7.13(m，2H)，6.58(dd，J＝6.6，2.4Hz，1H)，1.44(m，4H)；MS(ESI)m/z：476.2(M+H+)。
实施例32：
向由实施例B1所得物(0.100g，0.448mmol)在CH2Cl2(5mL)中形成的溶液中加入实施例A7所得物(0.134g，0.448mmol)、BOP-氯化物(0.228g，0.896mmol)和二异丙基乙基胺(0.116g，0.896mmol)。将反应混合物在RT下搅拌15小时。完全除去反应混合物中的溶剂，并使残余物重结晶(乙腈)，从而得到N-(2-氟代-3-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.060g，27％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.74(s，1H)，9.80(s，1H)，8.40(d，J＝5.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.95(s，1H)，7.82(m，1H)，7.60(m，2H)，7.20(m，3H)，6.95(d，J＝10Hz，1H)，6.56(m，1H)，3.83(s，3H)，2.00(s，3H)，1.65(m，4H)；MS(ESI)m/z：504.2(M+H+)。
实施例33：
将实施例B3所得物(65mg，0.164mmol)、TBTU(79mg，0.246mmol)、DIEA(0.114ml，0.656mmol)和(S)-1-(4-氟代苯基)乙基胺(27.4mg，0.197mmol)合并于DMF(2ml)中，并在RT下搅拌过夜。将反应物用饱和的NaHCO3稀释，并用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机物用饱和的LiCl(2x)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在通过反相C18色谱纯化(MeCN(w/0.1％TFA)/H2O(w/0.1％TFA))。将纯的级分合并，用饱和的NaHCO3(pH 8)处理，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物用盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将所得材料溶解于MeCN/H2O中，用0.1N HCl(1.14ml，0.114mmol)处理，冷冻并冻干，从而得到白色固体N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N’-((S)-1-(4-氟代苯基)乙基)环丙烷-1，1-二甲酰胺氢氯化物(55mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.78(s，1H)，8.48-8.47(m，2H)，8.29(d，J＝7.95Hz，1H)，8.16(br s，1H)，7.90(dd，J＝2.0，14Hz，1H)，7.54-7.32(m，5H)，7.14-7.1(m，2H)，6.92(br s，1H)，5.04-4.97(m，1H)，3.89(s，3H)，1.41-1.36(m，7H)；MS(ESI)m/z：518.2(M+H+)。
实施例34：
使用与实施例33相类似的方法，将实施例B3所得物(65mg，0.164mmol)、TBTU(79mg，0.246mmol)、DIEA(0.114ml，0.656mmol)和(1S)-1-(4-氟代苯基)丙基胺氢氯化物(37.3mg，0.197mmol)合并于DMF(2ml)中，从而得到N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N’-((S)-1-(4-氟代苯基)丙基)环丙烷-1，1-二甲酰胺。使该产物与0.1N HCl(0.94ml，1.0当量)进一步反应，从而得到米色固体N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N’-((S)-1-(4-氟代苯基)丙基)环丙烷-1，1-二甲酰胺氢氯化物(49mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.8(s，1H)，8.49-8.47(m，2H)，8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，8.2(br s，1H)，7.88(dd，J＝2.1，13.2Hz，1H)，7.54-7.31(m，5H)，7.14-7.1(m，2H)，6.9(brs，1H)，4.73(q，J＝8.3Hz.1H)，3.89(s，3H)，1.78-1.63(m，2H)，1.44-1.32(m，4H)，0.83(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ESI)m/z：532.2(M+H+)。
实施例35：
向由噻吩羧酸(0.5g，3.90mmol)在tBuOH(10ml)中形成的溶液中加入Et3N(0.571ml，4.10mmol)和DPPA(0.883ml，4.10mmol)。将溶液在90℃下加热4小时。将反应混合物冷却至RT，并在真空下除去溶剂。将残余物用苯处理，然后将溶液用5％柠檬酸和饱和的NaHCO3洗涤。滤去固体，并将滤液用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱(EtOAc/己烷)纯化残余物，从而得到叔丁基噻吩-2-基氨基甲酸酯(0.39g，50％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.4(brs，1H)，6.84(dd，J＝1.6，和5.2Hz，1H)，6.75(dd，J＝4.0，和5.6Hz，1H)，6.48(dd，J＝1.6，和4.0Hz，2H)，1.45(s，9H)；MS(ESI)m/z：222.0(M+22+H+)。
在0℃下，将乙酰氯(0.36mL)滴加到EtOAc(4mL)和MeOH(0.203mL)的溶液中。将由叔丁基噻吩-2-基氨基甲酸酯(0.10g，0.502mmol)在EtOAc(1mL)中形成的溶液滴加到反应混合物中，同时将温度保持在0℃以下。将所得溶液搅拌1小时(在这一过程中使冰浴融化)，然后浓缩，从而得到噻吩-2-胺，该产物在下一步骤中未经纯化而直接使用。
将实施例B4所得物(0.10g，0.252mmol)、噻吩-2-胺(0.050g，0.505mmol)和DIEA(0.125ml，0.757mmol)合并于DMF(2ml)中。加入TBTU(0.105g，0.328mmol)，并将所得的溶液在RT下搅拌过夜。将反应物用水稀释，用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机相用过盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空下浓缩，再通过硅胶柱色谱(EtOAc/己烷)纯化，从而得到残余物。将该残余物用CH3CN∶H2O(1∶1，4mL)处理并冻干，从而得到N-(2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N’-(噻吩-2-基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.025g，21％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.0(s，1H)，10.6(s，1H)，8.38(d，J＝5.6Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.95(m，2H)，7.25(m，2H)，7.02(m，1H)，6.98(dd，J＝1.2，和5.6Hz，1H)，6.83(m，2H)，6.68(m，1H)，3.84(s，3H)，1.57(m，4H)；MS(ESI)m/z：478.0(M+H+)。
实施例36：
向由实施例B3所得物(65mg，0.164mmol)、TBTU(79mg，0.246mmol)和(R)-1-(4-氟代苯基)-2-甲氧基乙胺(40.5mg，0.197mmol；根据公开的方法制备：J.Med.Chem.(1999)，42(24)，4981)在DMF(2ml)中形成的处于搅拌下的悬浮液中加入DIEA(0.171ml，0.984mmol)。将所得的澄清的溶液在RT下搅拌过夜。在搅拌过夜后，将反应物用饱和的NaHCO3稀释，再用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机物用饱和的NaHCO3(1x)、饱和的LiCl(2x)和盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空下蒸发，再通过反相色谱纯化。将纯的级分集中，用饱和的NaHCO3(pH 8)处理，再用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物用饱和的NaHCO3(1x)和盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，从而得到油状N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-((R)-1-(4-氟代苯基)-2-甲氧基乙基)环丙烷-1，1-二甲酰胺。将该产物溶解于4∶1 MeCN/H2O中，并用经鉴定的0.1N HCl(1.37ml，1.0当量)处理，然后冷冻并冻干从而得到63mg的HCl盐固体(66％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.64(s，1H)，8.49-8.48(m，2H)，8.44-8.42(m，1H)，8.18(brs，1H)，7.89-7.85(m，1H)，7.54(brs，1H)，7.48-7.35(m，4H)，7.16-7.11(m，2H)，6.92(brs，1H)，5.13-5.06(m，1H)，3.89(s，3H)，3.61-3.56(m，1H)，3.49-3.46(m，1H)，3.25(s，3H)，1.45-1.33(m，4H)；MS(ESI)m/z：516.1(M+H+)。
实施例37：
向由实施例B1所得物(0.070g，0.314mmol)在DMF(1ml)中形成的溶液中加入实施例A8所得物(0.100g，0.314mmol)、Hunigs碱(0.078ml，0.470mmol)和TBTU(0.151g，0.470mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜，然后用EtOAc稀释。将所得的溶液用水和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，再通过硅胶柱色谱(EtOAc/己烷)纯化从而得到残余物。将该残余物用CH3CN处理，并在RT下保持过夜。过滤固体，并在真空下干燥，从而得到N-(4-氟代苯基)-N’-(4-(2-(4-(三氟代甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.105g，64％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，major异构体)：δ13.5(s，1H)，10.2(s，1H)，10.1(s，1H)，8.52(d，J＝5.6Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.75(m，2H)，7.62(m，2H)，7.35(d，J＝2.8Hz，1H)，7.14(m，2H)，7.12(m，3H)，7.06(dd，J＝2.4，和5.6Hz，1H)，1.44(m，4H)；MS(ESI)m/z：526.1(M+H+)。
实施例38：
向由实施例B1所得物(0.100g，0.448mmol)在二氯甲烷(5ml)中形成的溶液中加入实施例A22所得物(0.120g，0.448mmol)，然后再加入Bop-氯化物(0.228g，0.896mmol)和二异丙基乙基胺(0.116g，0.896mmol)。将反应混合物在RT下搅拌15小时，在真空下浓缩，并与水一起搅拌，然后过滤、洗涤并干燥。通过色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化所得的固体，从而得到米色固体N-(4-氟代苯基)-N′-(6-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)吡啶-3-基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.055g，26％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6
Figure BPA00001390218701011
10.25(s，1H)，10.03(s，1H)，8.45(s，1H)，8.40(m，1H)，8.25(s，1H)，8.18(m，1H)，8.00(s，1H)，7.60(m，2H)，7.40(s，1H)，7.16(m 3H)，6.85(m，1H)，3.80(s，3H)，1.40(s，4H)；MS(ESI)m/z：473.1(M+H+)。
实施例39：
在RT下，向由4-氟代苯基乙酰氯(0.500g，2.90mmol)在甲苯(8.0ml)中形成的溶液中加入氰酸银(0.456g，3.05mmol)。将反应混合物隔离于光照并加热回流。2小时后，将混合物冷却至RT，并使用0.45μM Teflon针式过滤器过滤溶液。滤液(2-(4-氟代苯基)乙酰基异氰酸酯溶液(0.4M：0.52g/7mL))在下一反应中直接使用。
向由2-(4-氟代苯基)乙酰基异氰酸盐(4.68ml，1.873mmol)在甲苯(4.68ml)中形成的溶液中加入实施例A8所得物(0.10g，0.312mmol)，从而形成不均匀的混合物。加入THF(5mL)，并将反应混合物在RT下搅拌过夜。过滤固体，并通过硅胶柱色谱(EtOAc/己烷)纯化，从而得到1-(2-(4-氟代苯基)乙酰基)-3-(4-(2-(4-(三氟代甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(0.097g，62％的产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，主要的异构体)：δ13.5(s，1H)，11.0(s，1H)，10.5(s，1H)，8.52(d，J＝5.6Hz，1H)，7.83(m，1H)，7.64(m，2H)，7.1-7.4(m，7H)，7.04(dd，J＝2.8，和5.6Hz，1H)，3.71(s，2H)；MS(ESI)m/z：500.1(M+H+)。
实施例40：
在氩气气氛下，向由实施例B5所得物(9.91g，23.58mmol)在DMF(80mL)中形成的溶液中加入TBTU(11.36g，35.4mmol)、DIPEA(20.59ml，118mmol)和4-氟代苯胺(3.93g，35.4mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。再加入一部分TBTU(7.5g，17.8mmol)，并持续搅拌。2h后，再加入一部分TBTU(3.5g，8.33mmol)并持续搅拌2h。在高真空下除去溶剂并将残余物溶解于EtOAc(700mL)中，再用饱和的当量NaHCO3(2x 200mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干态，再通过硅胶色谱(MeOH-DCM)纯化，从而得到N-(2，5-二氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(7.2g，59％的产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.14(s，1H)，9.76(s，1H)，8.39(d，J＝5.6Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.13(dd，J＝12.1，7.1Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.62-7.53(m，3H)，7.27(d，J＝2.6Hz，1H)，7.22-7.15(m，2H)，6.71(dd，J＝5.6，2.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，1.69-1.56(m，4H)；MS(ESI)：m/z508.1[M+1]+。
实施例41：
向由实施例B1所得物(0.100g，0.448mmol)在二氯甲烷(5ml)中形成的溶液中加入实施例A13所得物(0.120g，0.448mmol)，再加入Bop-氯化物(0.228g，0.896mmol)和二异丙基乙基胺(0.116g，0.896mmol)。将反应混合物在RT下搅拌15小时，真空浓缩，与水一起搅拌，过滤，洗涤，干燥并结晶(乙腈)，从而得到固体N-(4-氟代苯基)-N’-(5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)吡啶-2-基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.005g，2.3％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6δ9.70(s，1H)，8.40(d，J＝5Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.15(d，J＝11Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.65(dd，J＝9，5Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.20(brs，1H)，7.15(m，2H)，6.70(m，1H)，3.80(s，3H)，1.60(m，2H)，1.50(m，2H)；MS(ESI)m/z：473.2(M+H+)。
实施例42：
将4-氟代苯乙酸(1g，6.49mmol)溶解于乙腈(40ml)中，并在冰浴中冷却至0℃。加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺氢氯化物(1.492g，7.79mmol)，再加入1-羟基苯并三唑(1.19g，7.79mmol)。将混合物在0℃下搅拌2.5小时，然后缓慢加入浓的氢氧化铵(0.865ml，13.0mmol)。然后，将混合物在RT下再搅拌2小时。此后，滤去固体，并将滤液用乙酸乙酯(50mL)稀释。将溶液用饱和的NaHCO3(2x50mL)水溶液和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，从而得到白色固体的2-(4-氟代苯基)乙酰胺(0.87g，88％的产率)，该产物在下一反应中直接使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.45(宽s，1H)，7.26(m，2H)，7.09(m，2H)，6.87(宽s，1H)，3.34(s，H)。
将2-(4-氟代苯基)乙酰胺(0.046g，0.298mmol)溶解于二氯乙烷(3ml)中，并加入草酰氯(0.026ml，0.298mmol)。在氩气气球下，将混合物在85℃的油浴中加热14小时。然后将反应混合物冷却至RT，并在减压下浓缩至干态。将所得物溶解于NMP(1.5ml)中，并加入实施例A12所得物(0.045g，0.149mmol)。将混合物在RT下搅拌1.5小时，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(3X50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，再通过硅胶色谱(THF-己烷)纯化，从而得到米色固体的1-(2，5-二氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟代苯基)乙酰基)脲(0.059g，82％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.26(s，1H)，10.89(s，1H)，8.36(d，1H)，8.26(s，1H)，8.18(dd，1H)，7.97(s，1H)，7.59(dd，1H)，7.34(m，2H)，7.22(d，1H)，7.16(m，2H)，6.70(dd，1H)，3.84(s，3H)，3.74(s，2H)；MS(ESI)m/z：482.1(M+H+)。
实施例43：
在RT下，将4-氟代苯基乙酰氯(0.5g，2.90mmol)加入到由氰酸银(1.30g，8.70mmol)在甲苯(8ml)中形成的悬浮液中。将反应混合物隔离于光照并加热回流。2h后，将混合物冷却至RT并过滤。包含2-(4-氟代苯基)乙酰基异氰酸盐(0.363M)的滤液未经进一步的纯化而直接使用。将2-(4-氟代苯基)乙酰基异氰酸盐溶液(0.363M溶于甲苯中，3.5mL，1.271mmol)的等分溶液用实施例A3所得物(0.192g，0.635mmol)处理，并在RT下搅拌过夜。通过过滤收集所得的沉淀，再通过反相硅胶色谱(乙腈/水(0.1％TFA))进一步纯化。将纯的级分合并，浓缩，用NaHCO3碱化并用EtOAc(2x)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，从而得到白色固体1-(2，3-二氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟代苯基)乙酰基)脲(0.066g，22％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.25(s，1H)，10.84(s，1H)，8.39(d，J＝5.6Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.01-7.97(m，2H)，7.39-7.35(m，2H)，7.27(d，J＝2.5Hz，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.21-7.15(m，2H)，6.75(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.76(s，2H)；MS(ESI)m/z：482.1(M+H+)。
实施例44：
将得自实施例42所得物(0.115g，0.748mmol)的2-(4-氟代苯基)乙酰胺溶解于二氯乙烷(8ml)中，并加入草酰氯(0.082ml，0.935mmol)。在氩气气球下，将混合物在85℃下搅拌18小时。将混合物冷却至RT，蒸发至干态，并加入到由实施例A13所得物(0.357g，0.935mmol)在NMP(5ml)中形成的溶液中。将混合物在RT下搅拌45分钟，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩再通过硅胶色谱(THF-己烷)纯化，从而得到1-(2-(4-氟代苯基)乙酰基)-3-(5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)吡啶-2-基)脲(0.185g，54％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.12(s，1H)，10.93(s，1H)，8.36(d，1H)，8.24(m，2H)，8.07(d，1H)，7.96(s，1H)，7.72(dd，1H)，7.35(m，2H)，7.18(m，3H)，6.69(dd，1H)，3.83(s，3H)，3.74(s，2H)；MS(ESI)m/z：447.2(M+H+)。
实施例45：
使用与实施例2相类似的方法，将实施例B5所得物(0.11g，0.265mmol)、二异丙基乙基胺(0.051ml，0.292mmol)、苯胺(1.004ml，0.345mmol)和TBTU(0.111g，0.345mmol)合并，再通过硅胶色谱(甲醇-二氯甲烷)纯化，从而得到澄清薄膜的N-(2，5-二氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.030g，23％的产率)。MS(ESI)m/z：490.2(M+H+)。
将N-(2，5-二氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺溶解于乙腈(5ml)中，并在搅拌下缓慢加入溶于二噁烷(0.068ml，0.274mmol)中的4M HCl。将混合物在RT下搅拌1.5小时，此时溶液中缓慢沉淀出白色固体。通过抽吸过滤收集盐，并用二乙醚洗涤。将所述产物在乙腈和水的4∶1混合物中形成的悬浮液冻干过夜，从而得到白色粉末N-(2，5-二氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺氢氯化物(0.047g，65％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.18(s，1H)，9.64(s，1H)，8.43(m，2H)，8.13(m，2H)，7.60(m，1H)，7.51(m，3H)，7.28(m，2H)，7.05(m，1H)，6.97(宽s，1H)，3.84(s，3H)，1.63(m，2H)，1.53(m，2H)；MS(ESI)m/z：490.2(M+H+)。
实施例46：
将4-氟代苯乙酸(0.144g，0.941mmol)溶解于二氯乙烷(9.51ml)中，并加入草酰氯(0.082ml，0.941mmol)。在氩气下，将混合物在85℃的油浴中加热14小时，冷却至RT，再在减压下浓缩。然后，将黄色油的粗品再次溶解于NMP(4.75ml)中，并加入实施例A14所得物(.15g，0.471mmol)。将混合物在RT下搅拌2.5小时，用乙酸乙酯(70mL)稀释，用水(2x40mL)和盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，再通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，从而得到白色固体的1-(5-氯-2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟代苯基)乙酰基)脲。将该产物在DCM(4mL)和乙酸乙酯(.2mL)中磨碎，并通过抽吸过滤收集，从而得到1-(5-氯-2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟代苯基)乙酰基)脲(0.1456g，62％的产率)。MS(ESI)m/z：498.1(M+H+)。
将1-(5-氯-2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟代苯基)乙酰基)脲(0.146g，0.293mmol)完全溶解于THF(4ml)、乙腈(4mL)和甲醇(.5mL)的混合物中。加入甲磺酸(19μl，0.293mmol)，在搅拌几分钟后，开始形成沉淀。将混合物在RT下搅拌5小时。通过抽吸过滤得到1-(5-氯-2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟代苯基)乙酰基)脲的甲磺酸盐，再使用乙腈(0.148g，82％的产率)洗涤。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.33(s，1H)，10.97(s，1H)，8.59(m，2H)，8.46(d，1H)，8.26(s，1H)，7.74(d，1H)，7.65(s，1H)，7.36(m，2H)，7.17(m，3H)，3.92(s，3H)，3.77(s，2H)，2.33(s，3H)；MS(ESI)m/z：498.1(M+H+)。
实施例47：
将实施例B1所得物(1.484g，6.65mmol)在60℃下溶解于亚硫酰氯(14ml，192mmol)中。在氩气下，将反应混合物搅拌30分钟，然后将溶液冷却至RT，再将混合物与甲苯(4x 10mL)共沸，从而得到米色固体1-((4-氟代苯基)氨基甲酰)环丙烷羰基氯化物，该产物在下一步骤中未经纯化而直接使用(假设产率为100％)。MS(ESI)m/z(甲醇猝灭)：238.1(M+H+)。
将实施例A14所得物(1.696g，5.32mmol)溶解于THF(15ml)中，并加入到1-((4-氟代苯基)氨基甲酰)环丙烷羰基氯化物(1.545g，6.39mmol)中，再加入三乙胺(0.964ml，6.92mmol)。将混合物在RT下搅拌5分钟，然后过滤混合物从而除去盐酸三乙胺。将滤液在减压下浓缩并通过硅胶色谱(DCM/MeOH)纯化，从而得到白色泡沫状的N-(5-氯-2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(2.55g，91％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.03(s，1H)，9.77(s，1H)，8.37(d，1H)，8.27(m，2H)，7.97(s，1H)，7.57(m，3H)，7.22(d，1H)，7.16(m，2H)，6.61(dd，1H)，3.84(s，3H)，1.64(m，2H)，1.56(m，2H)；MS(ESI)m/z：524.2(M+H+)。
实施例48：
将由氰酸银(0.434g，2.90mmol)在甲苯(8.0ml)中形成的悬浮液用4-氟代苯基乙酰氯(0.397ml，2.90mmol)处理，将混合物隔离于光照并加热回流2小时。将混合物冷却至RT，通过针式过滤器过滤，用实施例A10所得物(0.438g，1.449mmol)处理，再在RT下搅拌过夜。过滤固体，用少量的甲苯漂洗，并在70℃的真空烤箱中干燥2天，从而得到白色固体1-(3，5-二氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟代苯基)乙酰基)脲(620mg，89％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.74(s，2H)，3.84(s，3H)，6.71(dd，1H)，7.15(t，2H)，7.27(d，1H)，7.34(m，2H)，7.62(d，2H)，7.98(s，1H)，8.27(s，1H)，8.37(d，1H)，10.65(s，1H)，11.10(s，1H)；MS(ESI)m/z：482.2(M+H+)。
实施例49：
将实施例B1所得物(0.241g，1.078mmol)溶解于亚硫酰氯(4ml，54.8mmol)中，并在60℃下加热3h。将反应物与甲苯(3x)共沸。将酸性氯化物粗品溶解于THF(5ml)中，并滴加到由实施例A15所得物(0.31g，0.980mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.171ml，0.980mmol)在THF(5ml)中形成的0℃的溶液中。将混合物在RT下搅拌过夜，加入饱和的当量NaHCO3(25ml)，并将混合物用EtOAc(3x 25ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，蒸发，并通过硅胶色谱(己烷/EtOAc)纯化从而洗脱两种产物。N-(4-(2-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟代苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(278mg；54.4％)(洗脱的第一产物)和N-(4-(2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟代苯基)-N’-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(81mg；16％)(洗脱的第二产物)。N-(4-(2-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟代苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.07(s，1H)，9.75(s，1H)，8.42(d，1H)，8.12-8.07(m，1H)，7.85(s，1H)，7.83-7.15(m，4H)，7.20-7.12(m，2H)，6.68-6.6.66(m，1H)，3.75(s，3H)，2.54(s，3H)，1.67-1.64(m，2H)，1.58-1.55(m，2H)；MS(ESI)m/z：522.2(M+H+)。N-(4-(2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟代苯基)-N’-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.10(s，1H)，9.74(s，1H)，8.41(d，1H)，8.14-8.08(m，2H)，7.59-7.53(m，4H)，7.19-7.14(m，1H)，7.07(d，1H)，6.72-6.70(m，1H)，3.75(s，3H)，2.36(s，3H)，1.67-1.64(m，2H)，1.58-1.55(m，2H)；MS(ESI)m/z：522.2(M+H+)。
将N-(4-(2-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟代苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.278g，0.533mmol)溶解于THF(5ml)中，并温暖直至回流。加入甲磺酸(0.035ml，0.533mmol)。立即形成沉淀。将混合物超声处理10分钟，并使其冷却至RT。滤除沉淀并在干燥枪(80℃)中干燥过夜，从而得到N-(4-(2-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟代苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺甲磺酸盐(234mg，71.1％的产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，9.71(s，1H)，8.57(d，1H)，8.19-8.14(m，1H)，7.90(s，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.58-7.55(m，2H)，7.38(s，1H)，7.19-7.14(m，2H)，7.05-7.02(m，1H)，3.79(s，3H)，2.34(s，3H)，2.29(s，3H)，1.68-1.65(m，2H)，1.58-1.56(m，2H)；MS(ESI)m/z：522.2(M+H+)。
实施例50：
将得自实施例49的N-(4-(2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟代苯基)-N’-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.081g，0.155mmol)溶解于THF(2.5ml)中，并温暖直至回流。加入甲磺酸(10.09μl，0.155mmol)，并将混合物冷却至RT。将混合物用Et2O(5ml)缓慢稀释。在加入时立即开始形成沉淀。在完全加入后，将混合物超声处理20分钟。滤除沉淀，从而得到N-(4-(2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟代苯基)-N’-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺甲磺酸盐(79mg，82％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.18(s，1H)，9.72(s，1H)，8.52(d，1H)，8.20-8.14(m，2H)，7.63-7.56(m，3H)，7.25(s，1H)，7.18-7.14(m，2H)，6.99-6.94(m，1H)，3.74(s，3H)，2.35(s，3H)，2.28(s，3H)，1.67-1.64(m，2H)，1.58-1.55(m，2H)；MS(ESI)m/z：522.2(M+H+)。
实施例51：
将通过实施例47中的方法制备的1-((4-氟代苯基)氨基甲酰)环丙烷羰基氯化物(0.13g，0.538mmol)、实施例A9所得物(0.123g，0.414mmol)和三乙胺(0.065ml，0.621mmol)溶解于THF(3ml)中。将混合物在RT下搅拌30分钟，过滤除去盐酸三乙胺，在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM)纯化，从而得到N-(2-氟代-5-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N’-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.067g，32％的产率)。MS(ESI)m/z：504.2(M+H+)。
将N-(2-氟代-5-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N’-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.067g，0.133mmol)溶解于CH2Cl2(1ml)中，并加入1.0M甲磺酸(0.133ml，0.133mmol)，在将反应混合物在RT下搅拌1小时。过滤固体，从而得到N-(2-氟代-5-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N’-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺甲磺酸盐(55mg，67％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.8(brs，1H)，9.81(s，1H)，8.53(m，2H)，8.18(m，1H)，8.01(m，1H)，7.57(m，3H)，7.32(m，1H)，7.16(m，2H)，6.94(m，1H)，3.90(s，3H)，2.29(s，3H)，2.09(s，3H)，1.5-1.7(m，4H)。
实施例52：
将实施例A11所得物(0.107g，0.359mmol)和三乙胺(0.075ml，0.538mmol)在THF(3.0ml)中形成的溶液用氩气喷雾几分钟，用得自实施例51的1-((4-氟代苯基)氨基甲酰)环丙烷羰基氯化物(0.130g，0.538mmol)处理，并在氩气气氛下将混合物在RT下搅拌30分钟。过滤混合物，用THF漂洗，并将滤液浓缩至干态。将所得的残余物与二乙醚磨碎，并超声处理几分钟，再过滤所得的固体，用Et2O漂洗，真空干燥，从而得到米色固体N-(2-氟代-4-甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(154mg，85％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.52(m，2H)，1.57(m，2H)，2.04(s，3H)，3.87(s，3H)，7.15(t，2H)，7.25(d，1H)，7.44(d，1H)，7.56(m，2H)，7.71(d，1H)，8.08(s，1H)，8.43(m，2H)，9.83(brs，1H)，10.71(brs，1H)；MS(ESI)m/z：505.2(M+H+)。
实施例53：
向由实施例B1所得物(0.293g，1.315mmol)和三聚氰氯(0.097g，0.526mmol)在乙腈(5ml)中形成的悬浮液中加入N-甲基吡咯烷(0.112g，1.32mmol)，并将反应物在RT下搅拌20分钟。向这种反应混合物中加入实施例A16(0.250g，0.876mmol)，并在RT下持续搅拌13小时。将反应混合物在真空下浓缩，并在二氯甲烷中搅拌残余物，过滤，洗涤并干燥。将所得的固体在热的甲醇中搅拌，冷却至RT，过滤，洗涤并干燥，从而得到白色固体N-(2-氟代-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.096g，22％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，10.89(s，1H))，9.79(s，1H)，8.47(d，J＝5Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.08(s，1H)，7.86(s，1H)，7.57(m，1H)，7.45(d，J＝5.7Hz，1H)，7.32(dd，J＝9，11.5Hz，1H)，7.15(t，J＝9Hz，2H)，7.00(m，1H)，3.87(s，3H)，1.60(m，2H)，1.53(m，2H)；MS(ESI)m/z：491.2(M+H+)。
实施例54：
将得自实施例51的1-((4-氟代苯基)氨基甲酰)环丙烷羰基氯化物(0.13g，0.538mmol)、实施例20所得物(0.102g，0.359mmol)和三乙胺(0.075ml，0.717mmol)溶解于THF(3ml)中。将混合物在RT下搅拌。1小时后，过滤反应物从而除去盐酸三乙胺，在真空下浓缩并通过硅胶柱色谱(EtOAc/己烷)纯化，从而得到残余物。将残余物用Et2O处理。过滤所形成的固体并干燥，从而得到N-(5-(4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)-2-氟代-4-甲基苯基)-N’-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(80mg，45％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.3(s，1H)，10.7(s，1H)，9.84(s，1H)，8.49(s，1H)，8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，8.11(d，J＝1.6Hz，1H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.49(d，J＝5.2Hz，1H)，7.25(d，J＝11.6Hz，1H)，7.13(m，2H)，2.05(s，3H)，1.58(m，2H)，.1.51(m，2H)；MS(ESI)m/z：491.2(M+H+)。
实施例55：
将实施例B1所得物(196mg，0.811mmol)在THF(2mL)中形成的溶液加入到三乙胺(200mg，2.212mmol)和实施例A18所得物(200mg，0.737mmol)在THF(4mL)中形成的经搅拌的混合物中。然后，将混合物在RT下搅拌。将混合物用溶于THF(1mL)中的实施例B1所得物(～75mg)进一步处理。将混合物在RT下搅拌3h，然后用乙酸乙酯(30mL)稀释，再用10％碳酸钾(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，在减压下蒸发，再通过反相色谱(CH3CN/H2O和0.1％TFA)纯化，从而得到残余物水溶液，然后用饱和的碳酸氢钠(4mL)对所得的残余物进行处理并使其沉淀。通过过滤收集固体，用水(1mL)洗涤，在80℃的高真空线上干燥，从而得到N-(5-(4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)-2-氟代苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(26mg，7％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.50-1.60(m，4H)，6.90-7.01(m，1H)，7.15(t，2H)，7.31(t，1H)，7.49-7.50(m，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.84-7.85(m，1H)，8.15(br.s，1H)，8.46(d，1H)，8.50(br.s，1H)，9.80(s，1H)，10.87(s，1H)，13.3(s，1H)；MS(ES-API)m/z：477.2(M+H+)。
实施例56：
将得自实施例42的2-(4-氟代苯基)乙酰胺(0.091g，0.597mmol)溶解于二氯乙烷(6ml)中，并加入草酰氯(0.052ml，0.597mmol)。在氩气气球下，将混合物在85℃下加热15小时。将反应混合物冷却至RT，并在减压下除去溶剂。将剩余的残余物溶解于NMP(3.00ml)中，并加入到实施例17所得物(0.084g，0.299mmol)中。在氩气下，将溶液在RT下搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯和THF(60mL)的4∶1混合物稀释，再用10％LiCl(2x50mL)水溶液和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，真空蒸发，再通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，从而得到米色固体1-(2-(4-氟代苯基)乙酰基)-3-(4-甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)吡啶-2-基)脲(0.097g，71％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.11(s，1H)，10.89(s，1H)，8.33(d，1H)，8.24(s，1H)，8.12(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(s，1H)，7.35(m，2H)，7.25(m，1H)，7.14(m，2H)，6.59(dd，1H)，3.83(s，3H)，3.74(s，2H)，2.15(s，3H)；MS(ESI)m/z：461.1(M+H+)。
实施例57：
将实施例B1所得物(0.092g，0.412mmol)溶解于亚硫酰氯(6ml，82mmol)中，并在80℃下加热1h。冷却混合物并与甲苯(3x10ml)共沸。将酸性氯化物粗品溶解于THF(5ml)中，并滴加到实施例A19所得物(0.113g，0.375mmol)和N，N-二乙基异丙基胺(0.131ml，0.749mmol)在THF(5ml)中形成的0℃的溶液中。将混合物在RT下搅拌过夜。反应不完全。使用上述方法由实施例B1所得物(65mg，0.29mmol)再生成酸性氯化物。将酸性氯化物粗品溶解于THF(5ml)中，并加入到反应混合物中。将溶液在RT下搅拌4h，用EtOAc稀释，再用饱和的NaHCO3(当量)洗涤。将有机萃取物干燥，蒸发，再通过硅胶色谱(己烷/EtOAc)和反相色谱(水(0.1％TFA)/乙腈(0.1％TFA))纯化，然后用饱和的处理成碱性，接着通过过滤除去所得的固体。在真空下，将固体在80℃下干燥，从而得到N-(2，5-二氟代-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N’-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(57mg，30％的产率)。通过使用N-(2，5-二氟代-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N’-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(0.057g，0.112mmol)，并将其溶解于回流的乙腈(5ml)中，而得到甲磺酸盐。加入甲磺酸(7.29μl，0.112mmol)，并将混合物冷却至RT，浓缩(～2ml)并滴加乙醚(5ml)。沉淀出固体。将所得的混合物超声处理30分钟。滤出固体并在干燥枪中干燥过夜，从而得到N-(2，5-二氟代-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N’-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺甲磺酸盐(50mg，74％的产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.27(s，1H)，9.74(s，1H)，9.11(s，1H)，8.49(d，1H)，8.43(s，1H)，8.22-8.19(m，1H)，8.16(d，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.60-7.57(m，2H)，7.21-7.15(m，3H)，3.92(s，3H)，2.34(s，3H)，1.71-1.68(m，2H)，1.61-1.59(m，2H)；MS(ESI)m/z：508.2(M+H+)。
实施例58：
使用与实施例B1相类似的方法，将1，1-环丙烷二羧酸(2g，15.37mmol)、Et3N(2.14mL，15.4mmol)、亚硫酰氯(1.12mL，15.4mmol)和4-氟代-N-甲基苯胺(1.83g，14.6mmol)合并1-((4-氟代苯基)(甲基)氨基甲酰)环丙烷羧酸(2.79g，72％的产率)，从而得到。MS(ESI)m/z：260.0(M+Na+)。
将实施例A2所得物(136mg，0.479mmol)、1-((4-氟代苯基)(甲基)氨基甲酰)环丙烷羧酸(125mg，0.525mmol)、TBTU(0.169g，0.525mmol)和i-Pr2NEt(0.18mL，1.050mmol)合并于DMF(3mL)中。将所得的混合物在RT下搅拌过夜。再加入一部分TBTU(0.169g，0.525mmol)和i-Pr2NEt(0.18mL，1.05mmol)，并将混合物再搅拌24h。将反应混合物倒入水(30mL)中，并用EtOAc(3x 30mL)萃取。将有机萃取物用饱和的NaHCO3和盐水当量洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2(20mL)中，并将溶液与聚合物结合的异氰酸酯树脂(1.7mmol/g；0.5g)一起摇动过夜。过滤混合物，并将滤液浓缩至干态，再通过反相色谱(乙腈(加有0.1％TFA)/水(加有0.1％TFA))纯化。将纯的级分合并，并浓缩至干态。将THF(10mL)和聚合物结合的碳酸酯树脂(200mg)加入到残余物中，并将混合物摇动2h。过滤混合物，并将滤液用当量的HCl(2N，2mL，4mmol)处理。将溶液真空浓缩，溶解于乙腈-水(1∶1，6mL)中，冷冻并冻干，从而得到黄色粉末状的N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(4-氟代苯基)-N′-甲基环丙烷-1，1-二甲酰胺盐酸盐(50mg，18％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.00(br s，1H)，8.70(s，1H)，8.54(d，1H)，8.38(s，1H)，7.73(s，1H)，7.51(br s，1H)，7.44-7.20(m，4H)，7.15-6.97(m，3H)，3.93(s，3H)，3.23(s，3H)，1.43(s，2H)，1.22(s，2H)；MS(ESI)m/z：504.1(M+H+)。
实施例59：
将亚硫酰氯(1ml，13.70mmol)加入到实施例B1所得物(0.131g，0.589mmol；DP-4180)中，并在Ar气氛下将混合物在60℃下搅拌30分钟。将混合物真空浓缩，并与甲苯(2x8mL)共沸，从而得到白色固体的酸性卤化物。向该固体中加入由实施例A21所得物(0.12g，0.421mmol)和三乙胺(0.292ml，2.10mmol)在THF(3mL)中形成的溶液，并将反应物在RT下搅拌1h。混合物分配在EtOAc(30mL)和NaHCO3溶液(30mL)之间。将水层用EtOAc(1x20mL)萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，再通过色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，从而得到白色固体N-(2-氟代-4-(2-(3-甲基异噁唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(87mg，42％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.06(s，1H)，9.92(s，1H)，8.57(d，J＝5.6Hz，1H)，7.97(t，J＝8.8Hz，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.37(d，J＝2.4Hz 1H)，7.34(dd，J＝11.6Hz，2.4Hz，1H)，7.15(t，J＝9.2Hz，2H)，7.09(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，7.03(dd，J＝5.6Hz，2.4Hz，1H)，6.96(s，1H)，2.28(s，3H)，1.58-1.54(m，4H)；MS(ESI)m/z：491.2(M+H+)。
实施例60：
使用与实施例59相类似的方法，将实施例B1所得物(0.113g，0.506mmol)转换成1-(4-氟代苯基氨基甲酰)环丙烷羰基氯化物。向该固体酸性氯化物中加入由实施例A23所得物(0.13g，0.337mmol)和三乙胺(0.187ml，1.349mmol)在THF(4mL)中形成的溶液。将混合物在RT下搅拌5h，真空浓缩，再溶解于甲醇(4mL)中，并加入2N当量的NaOH(0.093mL，0.186mmol)。将混合物在RT下搅拌30分钟，真空浓缩，用5％柠檬酸(25mL)稀释，再用EtOAc(2x35mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，再通过反相色谱(乙腈/水(0.1％TFA))纯化，从而得到白色固体N-(4-(2-(1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟代苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(37mg，42％的产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.49(s，1H)，9.91(s，1H)，8.45(brs，1H)，8.17(s，1H)，7.90(t，J＝8.8Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.8Hz，5.2Hz，2H)7.31(brs，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.10(t，J＝8.8Hz，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(s，1H)，1.55-1.50(m，4H)；MS(ESI)m/z：477.2(M+H+)。
部分4.生物学数据
c-KIT激酶测试
通过跟踪与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶系统偶联的激酶反应而生成的ADP来测定c-KIT激酶(Seq.ID no.1)的活性(例如Schindleret al.Science(2000)289：1938-1942)。在本测试中，用分光光度计持续监测NADH的氧化情况(因此在A340nm下降低)。反应混合物(100μl)在包含0.2％辛基葡萄糖苷和1％DMSO的90mM Tris缓冲剂(pH7.5)中含有c-KIT(cKIT残余物T544-V976，得自ProQinase，5.4nM)、polyE4Y(1mg/ml)、MgCl2(10mM)、丙酮酸激酶(4个单位)、乳酸脱氢酶(0.7个单位)、磷酸烯醇式丙酮酸(1mM)和NADH(0.28mM)。将测试化合物与c-KIT(Seq.ID no.1)和其他反应试剂在22℃下温育＜2分钟，然后向起始反应物中加入ATP(200μM)。在Polarstar Optima平板读取仪(BMG)上，在30℃下持续0.5小时来监测340nm下的吸光值。使用0至0.5h时间框来计算反应速率。通过将反应速率与对照(即，非测试化合物)相比，得到抑制百分率。由一系列抑制百分率值计算IC50值，其中所述的抑制百分率值是使用在GraphPad Prism软件包中执行的软件程序在一定的抑制剂浓度范围内测定得到的。
具有N末端GST融合的c-KIT(Seq ID No.1)
LGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLVPRHNQTSLYKKAGSAAAVLEENLYFQGTYKYLQKPMYEVQWKVVEEINGNNYVYIDPTQLPYDHKWEFPRNRLSFGKTLGAGAFGKVVEATAYGLIKSDAAMTVAVKMLKPSAHLTEREALMSELKVLSYLGNHMNIVNLLGACTIGGPTLVITEYCCYGDLLNFLRRKRDSFICSKQEDHAEAALYKNLLHSKESSCSDSTNEYMDMKPGVSYVVPTKADKRRSVRIGSYIERDVTPAIMEDDELALDLEDLLSFSYQVAKGMAFLASKNCIHRDLAARNILLTHGRITKICDFGLARDIKNDSNYVVKGNARLPVKWMAPESIFNCVYTFESDVWSYGIFLWELFSLGSSPYPGMPVDSKFYKMIKEGFRMLSPEHAPAEMYDIMKTCWDADPLKRPTFKQIVQLIEKQISESTNHIYSNLANCSPNRQKPVVDHSVRINSVGSTASSSQPLLVHDDV
c-MET激酶的测试
通过跟踪与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶系统偶联的激酶反应而生成的ADP来测定c-MET激酶(Seq.ID no.2)的活性(例如Schindleret al.Science(2000)289：1938-1942)。在本测试中，用分光光度计持续监测NADH的氧化情况(因此在A340nm下降低)。反应混合物(100μl)在包含0.25mM DTT、0.2％辛基葡萄糖苷和1％DMSO的90mM Tris缓冲剂(pH7.5)中含有c-MET(c-MET残余物956-1390，得自Invitrogen，编号#PV3143，6nM)、polyE4Y(1mg/ml)、MgCl2(10mM)、丙酮酸激酶(4个单位)、乳酸脱氢酶(0.7个单位)、磷酸烯醇式丙酮酸(1mM)和NADH(0.28mM)。将测试化合物与c-MET(Seq.ID no.2)和其他反应试剂在22℃下温育0.5h，然后向起始反应物中加入ATP(100μM)。在Polarstar Optima平板读取仪(BMG)上，在30℃下持续2小时来监测340nm下的吸光值。使用1.0至2.0h时间框来计算反应速率。通过将反应速率与对照(即，非测试化合物)相比，得到抑制百分率。由一系列抑制百分率值计算IC50值，其中所述的抑制百分率值是使用在GraphPad Prism软件包中执行的软件程序在一定的抑制剂浓度范围内测定得到的。
c-MET激酶(Seq ID No.2)
MSYYHHHHHHDYDIPTTENLYFQGAMLVPRGSPWIPFTMKKRKQIKDLGSELVRYDARVHTPHLDRLVSARSVSPTTEMVSNESVDYRATFPEDQFPNSSQNGSCRQVQYPLTDMSPILTSGDSDISSPLLQNTVHIDLSALNPELVQAVQHVVIGPSSLIVHFNEVIGRGHFGCVYHGTLLDNDGKKIHCAVKSLNRITDIGEVSQFLTEGIIMKDFSHPNVLSLLGICLRSEGSPLVVLPYMKHGDLRNFIRNETHNPTVKDLIGFGLQVAKGMKYLASKKFVHRDLAARNCMLDEKFTVKVADFGLARDMYDKEYYSVHNKTGAKLPVKWMALESLQTQKFTTKSDVWSFGVLLWELMTRGAPPYPDVNTFDITVYLLQGRRLLQPEYCPDPLYEVMLKCWHPKAEMRPSFSELVSRISAIFSTFIGEHYVHVNATYVNVKCVAPYPSLLSSEDNADDEVDTRPASFWETS
KDR激酶测试
测试K1
通过跟踪与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶系统偶联的激酶反应而生成的ADP来测定KDR激酶的活性(例如Schindler et al.Science(2000)289：1938-1942)。在本测试中，用分光光度计持续监测NADH的氧化情况(因此在A340nm下降低)。反应混合物(100μl)在包含0.13％辛基葡萄糖苷、13mM MgCl2、6.8mM DTT和3.5％DMSO的60mM Tris缓冲剂(pH7.5)中含有KDR(Seq ID No.3，1.5nM至7.1nM，公称浓度)、polyE4Y(1mg/ml)、丙酮酸激酶(3.5个单位)、乳酸脱氢酶(5.5个单位)、磷酸烯醇式丙酮酸(1mM)和NADH(0.28mM)。通过加入ATP(0.2mM，最终浓度)来起始反应。在PolarstarOptima平板读取仪(BMG)或相同功能的装置上，在30℃下持续3小时来监测340nm下的吸光值。使用1至2h时间框来计算反应速率。通过将反应速率与对照(即，非测试化合物)相比，得到抑制百分率。由一系列抑制百分率值计算IC50值，其中所述的抑制百分率值是使用在GraphPad Prism软件包中执行的软件程序在一定的抑制剂浓度范围内测定得到的。
测试K2
KDR激酶测试K2与测试K1类似，不同之处在于(1)使用公称浓度为2.1nM的酶；(2)在起始反应之前将反应物与ATP在30℃下预温育2h；以及(3)使用1.0mM的ATP(最终浓度)来起始反应。
测试K3
KDR激酶测试K3与测试K1类似，不同之处在于(1)使用公称浓度为1.1nM的酶；(2)每100μl反应混合物中缓冲剂的成分如下：包含0.066％辛基葡萄糖苷、17mM MgCl2和1％DMSO的75mM Tris缓冲剂，pH 7.5；(3)DTT的最终浓度为0.66mM；(4)在起始反应之前将反应物与ATP在30℃下预温育1h；(5)使用1.0mM的ATP(最终浓度)来起始反应。
用于筛选的KDR蛋白质序列(Seq.ID No.3)
DPDELPLDEHCERLPYDASKWEFPRDRLKLGKPLGRGAFGQVIEADAFGIDKTATCRTVAVKMLKEGATHSEHRALMSELKILIHIGHHLNVVNLLGACTKPGGPLMVIVEFCKFGNLSTYLRSKRNEFVPYKVAPEDLYKDFLTLEHLICYSFQVAKGMEFLASRKCIHRDLAARNILLSEKNVVKICDFGLARDIYKDPDYVRKGDARLPLKWMAPETIFDRVYTIQSDVWSFGVLLWEIFSLGASPYPGVKIDEEFCRRLKEGTRMRAPDYTTPEMYQTMLDCWHGEPSQRPTFSELVEHLGNLLQANAQQD
HUVEC细胞培养
HUVEC(人类脐静脉内皮细胞)细胞得自Lonza(Lonza，Walkersville，MD)。简言之，在37℃、5％CO2、95％湿度下使细胞在EGM-2(Lonza，Walkersville，MD)中生长。使细胞膨胀直到达到90-95％饱和度，在这种情况下将细胞次培养或收获以用于测试。就测试用途而言，收获细胞并在补充有2％FBS的EGM-2培养基(Lonza，Walkersville，MD)中生长。
HUVEC VEGF/KDR ELISA
在96孔黑色透明底平板(Corning，Corning，NY)中每孔加入2万5千个细胞。然后，将细胞在37℃、5％CO2、95％湿度下温育过夜。将系列稀释的测试化合物分配于装有EBM-2(补充有2％FBS)的另一个96孔黑色透明底平板(Corning，Corning，NY)中。将化合物加入到装有细胞的平板中，并在37℃、5％CO2、95％湿度下温育4小时。用100ng/mL VEGF(R&D Systems，Minneapolis，MN)将细胞刺激5分钟，然后裂解。将细胞裂解物用于测试磷-VEGF R2(使用DuoSet IC HUVEC VEGF/KDR ELISA(R&D Systems，Minneapolis，MN))。使用Prism软件(Graphpad，San Diego，CA)分析数据，以计算IC50。
EBC-1细胞培养
EBC-1细胞(编号#JCRB0820)得自the Japan Health ScienceResearch Resources Bank，Osaka，Japan。简言之，在37℃、5％CO2、95％湿度下，使细胞在补充有10％标准胎牛血清的DMEM(Invitrogen，Carlsbad，CA)中生长。使细胞膨胀，直到融合率达到70-95％，在这种情况下将细胞次培养或收获以用于测试。
EBC-1细胞增殖测试
将系列稀释的测试化合物分配于96孔黑色透明底平板(Corning，Corning，NY)中。对于各细胞系而言，在各孔200μL的完全生长培养基中加入2千个细胞。在37℃、5％CO2、95％湿度下，将平板温育67小时。在温育结束后，将溶于PBS中的40μL 440μM的刃天青溶液(Sigma，St.Louis，MO)加入到各孔中，并在37℃、5％CO2、95％湿度下再温育5小时。在Synergy2读取器(Biotek，Winooski，VT)上，采用540nM的激发波长和600nM的放射波长来读取平板。使用Prism软件(Graphpad，San Diego，CA)分析数据，以计算IC50值。
M-NFS-60细胞培养
M-NFS-60细胞(编号#CRL-1838)得自the American Type CultureCollection(ATCC，Manassas，VA)。简言之，在37℃、5％CO2、95％湿度下，使细胞在RPMI 1640培养基的悬浮液中生长，其中所述的培养基补充有10％标准胎牛血清(Invitrogen，Carlsbad，CA)、0.05mM2-巯基乙醇和20ng/mL小鼠重组巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)。使细胞膨胀，直到达到饱和，在这种情况下将细胞次培养或收获以用于测试。
M-NFS-60细胞增殖测试
将系列稀释的测试化合物分配于384孔黑色透明底平板(Corning，Corning，NY)中。在各孔50μL的完全生长培养基中加入2千5百个细胞。在37℃、5％CO2、95％湿度下，将平板温育67小时。在温育结束后，将溶于PBS中的10μL 440μM的刃天青溶液(Sigma，St.Louis，MO)加入到各孔中，并在37℃、5％CO2、95％湿度下再温育5小时。在Synergy2读取器(Biotek，Winooski，VT)上，采用540nM的激发波长和600nM的放射波长来读取平板。使用Prism软件(Graphpad，San Diego，CA)分析数据，以计算IC50值。
FMS激酶测试
通过跟踪与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶系统偶联的激酶反应而生成的ADP来测定FMS激酶的活性(例如Schindler et al.Science(2000)289：1938-1942)。在本测试中，用分光光度计持续监测NADH的氧化情况(因此在A340nm下降低)。反应混合物(100μl)在包含0.2％辛基葡萄糖苷和1％DMSO的90mM Tris缓冲剂(pH7.5)中含有FMS(购自Invitrogen或Millipore，6nM)、polyE4Y(1mg/ml)、MgCl2(10mM)、丙酮酸激酶(4个单位)、乳酸脱氢酶(0.7个单位)、磷酸烯醇式丙酮酸(1mM)、NADH(0.28mM)和ATP(500μM)。通过将系列稀释的测试化合物与上述反应混合物混合来开始抑制反应。在Polarstar Optima或Synergy 2平板读取器上，在30℃下持续4小时监测340nm下的吸光值。使用2至3h时间框来计算反应速率。通过将反应速率与对照(即，非测试化合物)相比，得到抑制百分率。由一系列抑制百分率值计算IC50值，其中所述的抑制百分率值是使用在GraphPad Prism软件包中执行的软件程序在一定的抑制剂浓度范围内测定得到的。
PDGFR激酶测试
通过跟踪与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶系统偶联的激酶反应而生成的ADP来测定PDGFRα激酶的活性。在本测试中，用分光光度计持续监测NADH的氧化情况(因此在A340nm下降低)。反应混合物(100μl)在包含0.2％辛基葡萄糖苷和1％DMSO的90mM Tris缓冲剂(pH7.5)中含有PDGFRα(Invitrogen，10nM)、polyE4Y(1mg/ml)、MgCl2(10mM)、丙酮酸激酶(4个单位)、乳酸脱氢酶(0.7个单位)、磷酸烯醇式丙酮酸(1mM)、NADH(0.28mM)和ATP(500μM)。通过将系列稀释的测试化合物与上述反应混合物混合来开始抑制反应。在Polarstar Optima或Synergy 2平板读取器上，在30℃下持续4小时监测340nm下的吸光值。使用2至3h时间框来计算反应速率。通过将反应速率与对照(即，非测试化合物)相比，得到抑制百分率。由一系列抑制百分率值计算IC50值，其中所述的抑制百分率值是使用在GraphPad Prism软件包中执行的软件程序在一定的抑制剂浓度范围内测定得到的。
PDGFR激酶测试
按照PDGFGRα所述实施本测试，不同之处在于使用PDGFRβ(Invitrogen，11nM)。
如表1和2所示，当在≤10μM的浓度下进行评价时，式Ia所示的化合物在一个或多个上述测试中表现出抑制活性。
表1.酶的活性
Figure BPA00001390218701211
Figure BPA00001390218701221
+    活性低于10μM
++   活性低于2μM
+++  活性低于200nM
NT   未测试
表2.细胞的活性
Figure BPA00001390218701231
+    活性低于10μM
++   活性低于2μM
+++  活性低于200nM
NT   未测试
等价物
本领域的技术人员认识或者能够辨别使用了仅仅是常规的试验而与本公开内容具体描述的特定的实施方案的多个等价物。这种等价物将被涵盖在所附的权利要求书的范围内。

Claims (44)

1.式Ia所示的化合物及其可药用的盐、水合物、溶剂化物、前药和互变异构体；
Figure FPA00001390218600011
其中Q1，Q2和Q3均分别且独立地选自N和CH，并且其中Q1和Q2的至少一者为N；
并且其中包含Q1和Q2的环可以可任选地被(R20)x部分取代；
D均分别取自C，CH，C-R20，N-Z3，N和O，使得所得的环取自吡唑基，异噁唑基，三唑基和咪唑基；
并且其中包含Q3的环可以可任选地被1至3个R16部分取代；
V为NR4或
Figure FPA00001390218600012
各Q5为C(Z2B)2；
W为直接键，-[C(R13)R14]m-，-[C(R13)R14]mNR4-或NR4；
A选自茚满基，四氢萘基，噻吩基，苯基，萘基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，吡啶基和嘧啶基；
X2为-O-；
当A具有1个或多个可取代的sp2-杂交碳原子时，各个各自的sp2杂交碳原子可以可任选地被Z1B取代基取代；
当A具有1个或多个可取代的sp3-杂交碳原子时，各个各自的sp3杂交碳原子可以可任选地被Z2B取代基取代；
Z1B均独立且分别地选自氢，C1-6烷基，支化的C3-C7烷基，卤素，氟代C1-C6烷基其中烷基部分可以部分或全部氟化的，C1-C6烷氧基，氟代C1-C6烷氧基其中烷基部分可以部分或全部氟化的，以及-(CH2)nCN；
Z2B均独立且分别地选自氢，C1-C6烷基和支化的C3-C7烷基；
Z3均独立且分别地选自氢，C1-C6烷基，支化的C3-C7烷基，C3-C8环烷基，氟代C1-C6烷基其中烷基部分可以为部分或全部氟化的，羟基C2-C6烷基-，R5C(O)(CH2)n-，(R4)2NC(O)C1-C6烷基-，R8C(O)N(R4)(CH2)q-，-(CH2)qCN，-(CH2)qR5和-(CH2)qN(R4)2；
R2均选自氢，R17-取代的芳基-，C1-C6烷基，支化的C3-C8烷基，R19取代的C3-C8环烷基-和氟代C1-C6烷基-其中烷基为全部或部分氟化的；
R3均独立且分别地选自氢，C1-C6烷基，支化的C3-C7烷基，和C3-C8环烷基；
R4均独立且分别地选自氢，C1-C6烷基，羟基C1-C6烷基-，二羟基C1-C6烷基-，C1-C6烷氧基C1-C6烷基-，支化的C3-C7烷基，羟基取代的支化的C3-C6烷基-，C1-C6烷氧基支化的C3-C6烷基-，二羟基取代的支化的C3-C6烷基-，-(CH2)pN(R7)2，-(CH2)pR5，-(CH2)pC(O)N(R7)2，-(CH2)nC(O)R5，-(CH2)nC(O)OR3和R19取代的C3-C8环烷基-；
R5均独立且分别地选自
Figure FPA00001390218600021
并且其中符号(##)为与各个包含R5部分的各个R4，R7，R8，R20或Z3部分的连接点；
R7均独立且分别地选自氢，C1-C6烷基，羟基C2-C6烷基-，二羟基C2-C6烷基-，C1-C6烷氧基C2-C6烷基-，支化的C3-C7烷基，羟基取代的支化的C3-C6烷基-，C1-C6烷氧基支化的C3-C6烷基-，二羟基取代的支化的C3-C6烷基-，-(CH2)qR5，-(CH2)nC(O)R5，-(CH2)nC(O)OR3，R19取代的C3-C8环烷基-和-(CH2)nR17；
R8均独立且分别地选自C1-C6烷基，支化的C3-C7烷基，氟代C1-C6烷基-其中烷基部分为部分或全部氟化的，R19取代的C3-C8环烷基-，苯基，苯基C1-C6烷基-，OH，C1-C6烷氧基，-N(R3)2，-N(R4)2和R5；
R10均独立且分别地选自-CO2H，-CO2C1-C6烷基，-C(O)N(R4)2，OH，C1-C6烷氧基和-N(R4)2；
R13和R14均分别且独立地选自氢，C1-C6烷基，支化的C3-C8烷基，氟代C1-C6烷基-其中烷基为全部或部分氟化的，羟基取代的C1-C6烷基-，C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基-，羟基取代的支化的C3-C8烷基-和烷氧基取代的支化C3-C8烷基；
R16均独立且分别地选自氢，C1-C6烷基，支化的C3-C7烷基，R19取代的C3-C8环烷基-，卤素，氟代C1-C6烷基-其中烷基部分可以为部分或全部氟化的，氰基，羟基，C1-C6烷氧基，氟代C1-C6烷氧基-其中烷基部分可以为部分或全部氟化的，-N(R3)2，-N(R4)2，R3取代的C2-C3炔基-和硝基；
R17均独立且分别地选自氢，C1-C6烷基，支化的C3-C7烷基，羟基C2-C6烷基-，R19取代的C3-C8环烷基-，卤素，氟代C1-C6烷基-其中烷基部分可以为部分或全部氟化的，氰基，羟基，C1-C6烷氧基，氟代C1-C6烷氧基-其中烷基部分可以为部分或全部氟化的，-N(R3)2，-N(R4)2和硝基；
R19均独立且分别地选自氢，OH和C1-C6烷基；
R20均独立且分别地选自氢，C1-C6烷基，支化的C3-C7烷基，R19取代的C3-C8环烷基-，卤素，氟代C1-C6烷基-其中烷基部分可以为部分或全部氟化的，氰基，羟基，羟基C1-C6烷基-，C1-C6烷氧基C1-C6烷基-，C1-C6烷氧基，氟代C1-C6烷氧基-其中烷基部分可以为部分或全部氟化的，-N(R3)2，-N(R4)2，-(CH2)nR5，-(CH2)nN(R3)C(O)R3，-(CH2)nC(O)N(R3)2和硝基；
m均独立且分别地为1-3，n均独立且分别地为0-6；p均独立且分别地为1-4；q均独立且分别地为2-6；v均独立且分别地为1或2；x均独立且分别地为0-2；
这些化合物的立体异构体、几何异构体和互变异构体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
Figure FPA00001390218600041
选自
其中符号(**)表示与包含环的杂芳基Q1，Q2的连接点。
3.根据权利要求2所述的具有式Ib的化合物
Figure FPA00001390218600043
4.根据权利要求3所述的具有式Ic的化合物
Figure FPA00001390218600051
5.根据权利要求3所述的具有式Id的化合物
Figure FPA00001390218600052
6.根据权利要求3所述的具有式Ie的化合物
Figure FPA00001390218600053
7.根据权利要求2所述的具有式If的化合物
Figure FPA00001390218600054
8.根据权利要求7所述的具有式Ig的化合物
9.根据权利要求7所述的具有式Ih的化合物
10.根据权利要求7所述的具有式Ii的化合物
Figure FPA00001390218600063
11.根据权利要求2所述的具有式Ij的化合物
Figure FPA00001390218600064
12.根据权利要求11所述的具有式Ik的化合物
Figure FPA00001390218600071
13.根据权利要求11所述的具有式Il的化合物
Figure FPA00001390218600072
14.根据权利要求11所述的具有式Im的化合物
Figure FPA00001390218600073
15.根据权利要求2所述的具有式In的化合物
Figure FPA00001390218600074
16.根据权利要求15所述的具有式Io的化合物
17.根据权利要求15所述的具有式Ip的化合物
Figure FPA00001390218600082
18.根据权利要求15所述的具有式Iq的化合物
Figure FPA00001390218600083
19.根据权利要求2所述的具有式Ir的化合物
20.根据权利要求19所述的具有式Is的化合物
Figure FPA00001390218600091
21.根据权利要求19所述的具有式It的化合物
Figure FPA00001390218600092
22.根据权利要求19所述的具有式Iu的化合物
Figure FPA00001390218600093
23.根据权利要求2所述的具有式Iv的化合物
Figure FPA00001390218600094
24.根据权利要求23所述的具有式Iw的化合物
Figure FPA00001390218600101
25.根据权利要求23所述的具有式Ix的化合物
Figure FPA00001390218600102
26.根据权利要求23所述的具有式Iy的化合物
Figure FPA00001390218600103
27.根据权利要求2所述的具有式Iz的化合物
Figure FPA00001390218600104
28.根据权利要求27所述的具有式Iaa的化合物
Figure FPA00001390218600111
29.根据权利要求27所述的具有式Ibb的化合物
Figure FPA00001390218600112
30.根据权利要求27所述的具有式Icc的化合物
Figure FPA00001390218600113
31.根据权利要求2所述的具有式Idd的化合物
Figure FPA00001390218600114
32.根据权利要求31所述的具有式Iee的化合物
33.根据权利要求31所述的具有式Iff的化合物
Figure FPA00001390218600122
34.根据权利要求31所述的具有式Igg的化合物
Figure FPA00001390218600123
35.根据权利要求2所述的具有式Ihh的化合物
36.根据权利要求35所述的具有式Iii的化合物
Figure FPA00001390218600131
37.根据权利要求35所述的具有式Ijj的化合物
38.根据权利要求35所述的具有式Ikk的化合物
39.一种化合物，其选自选自N-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，1-(3-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟代苯基)乙酰基)脲，N-(2，5-二氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(4-氟代苯基)-N′-(5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)吡啶-2-基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(2，5-二氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基氨基甲酰)-2-(4-氟代苯基)乙酰胺，2-(4-氟代苯基)-N-(5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)吡啶-2-基氨基甲酰)乙酰胺，N-(2，5-二氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(5-氯-2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基氨基甲酰)-2-(4-氟代苯基)乙酰胺，N-(5-氯-2-氟代-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟代苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，N-(4-氟代苯基)-N-(4-(2-(4-(三氟代甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺、及其可药用的盐、溶剂化物、水合物和互变异构体。
40.一种治疗哺乳动物疾病的方法，其中所述的疾病的病原学或进程至少部分地受到PDGFR-α激酶，PDGFR-β激酶，c-KIT激酶，cFMS激酶，c-MET激酶，以及它们的致癌性形式、异常融合蛋白质及其多形形式的激酶活性的调控，该方法包括向哺乳动物给药权利要求1所述的化合物的步骤。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述的激酶为c-MET蛋白质激酶及其任何的融合蛋白质、突变体和多形形式。
42.一种包含根据权利要求1所述的化合物以及可药用的载体的药物组合物，该组合物可任选地包含选自助剂、赋形剂、稀释剂和稳定剂的添加剂。
43.一种治疗患有病症的个体的方法，该方法包括向所述的个体给药权利要求1所述的化合物的步骤，其中所述的病症选自癌症，高度增殖疾病，新陈代谢疾病，神经组织退行性疾病或可表征为血管再生术的疾病，其中所述的血管再生术例如为实体肿瘤，黑素瘤，成胶质细胞瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肺癌，乳腺癌，肾癌，肝癌，宫颈癌，原发性肿瘤位点的转移，骨髓增殖疾病，慢性粒细胞白血病，白血病，甲状腺乳头状癌，非小细胞肺癌，间皮瘤，高嗜酸性粒细胞综合症，胃肠基质肿瘤，结肠癌，表征为高度增殖从而导致失明的眼病包括视网膜病，糖尿病性视网膜病，增龄性黄斑变性和高嗜酸性粒细胞综合症，风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，肥大细胞增多症，肥大细胞白血病，或由PDGFR-α激酶、PDGFR-β激酶、c-KIT激酶、cFMS激酶、c-MET激酶、以及之前所述的任一种激酶的致癌性形式、异常融合蛋白质和多形形式所导致的疾病。
44.根据权利要求43所述的方法，所述的化合物通过选自口服、肠胃外、吸入和皮下的方式给药。
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