JP5444365B2 - 抗癌活性および抗増殖活性を示すシクロプロパンアミドおよび類似物質 - Google Patents
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Description
本出願は2008年10月29日出願の米国仮特許出願第61/109,309号の利益を主張する。この仮出願の全体が参照により本願明細書に組み入れられる。
本発明は多様な疾病に有効な新規キナーゼ阻害剤および調節化合物に関する。さらに詳細には、このような化合物、疾病の治療法、およびこの化合物の合成方法に関する。この化合物が、VEGFR−2(KDR)、c−MET,FLT−3c−KIT,PDGFRα、PDGFRβ、c−FMSキナーゼ、および疾病を引き起こすこれらの多形体と融合タンパク質のキナーゼ活性の調節に有効であることが好ましい。
ここで、Q1、Q2、およびQ3はNおよびCHからなる群から個別かつ独立して選択され、少なくともQ1およびQ2の内一つがNであり;
Q1、Q2を含む環が(R20)x成分と任意に置換可能であり;
生成する環がピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリルからなる群から選択される様に各DはC、CH、C−R20、N−Z3、N、およびOからなる群から個別に選択され;
Q3を含む環は1つから3つのR16成分と任意に置換可能であり;
VはNR4、または
Wは、直接結合、−[C(R13)R14]m−、−[C(R13)R14]mNR4−、またはNR4であり;
Aは、インダニル、テトラヒドロナプチル、チエニル、フェニル、ナフチル,ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択され;
X2は、−O−であり;
Aが一つまたは多数の置換可能なsp2混成炭素原子を有する場合、それぞれのsp2混成炭素原子が任意にZ1B置換基と置換可能であり;
Aが一つまたは多数の置換可能なsp3混成炭素原子を有する場合、それぞれのsp3混成炭素原子が任意にZ2B置換基と置換可能であり;
各Z1Bは、独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、分岐C3〜C7アルキル、ハロゲン、フルオロC1〜C6アルキル(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、フルオロC1〜C6アルコキシ(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、および−(CH2)nCNからなる群から選択され;
各Z2Bは、独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、および分岐C3〜C7アルキルからなる群から選択され;
各Z3は、独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、分岐C3〜C7アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フルオロC1〜C6アルキル(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、ヒドロキシC2〜C6アルキル−、R5C(O)(CH2)n−、(R4)2NC(O)C1〜C6アルキル−、R8C(O)N(R4)(CH2)q−、−(CH2)qCN、−(CH2)qR5、および−(CH2)qN(R4)2からなる群から選択され;
各R2は、水素、R17−置換アリル−、C1〜C6アルキル、分岐C3〜C8アルキル、R19置換C3〜C8シクロアルキル−、およびフルオロC1〜C6アルキル(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)からなる群から選択され;
各R3は、独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、分岐C3〜C7アルキル、C3〜C8シクロアルキルからなる群から選択され;
各R4は、独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル−、ジヒドロキシC1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル−、分岐C3〜C7アルキル、ヒドロキシ置換分岐C3〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ分岐C3〜C6アルキル−、ジヒドロキシ置換分岐C3〜C6アルキル、−(CH2)pN(R7)2、−(CH2)pR5、−(CH2)pC(O)N(R7)2、−(CH2)nC(O)R5、−(CH2)nC(O)OR3、およびR19置換C3〜C8シクロアルキル− からなる群から選択され;
各R5は、独立かつ個別に
各R7は、独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC2〜C6アルキル−、ジヒドロキシC2〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシC2〜C6アルキル−、分岐C3〜C7アルキル、ヒドロキシ置換分岐C3〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ分岐C3〜C6アルキル−、ジヒドロキシ置換分岐C3〜C6アルキル−、−(CH2)qR5、−(CH2)nC(O)R5、−(CH2)nC(O)OR3、R19置換C3〜C8シクロアルキル−、および−(CH2)nR17からなる群から選択され;
各R8は、独立かつ個別にC1〜C6アルキル、分岐C3〜C7アルキル、フルオロC1〜C6アルキル(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、R19置換C3〜C8シクロアルキル−、フェニル、フェニルC1〜C6アルキル−、OH、C1〜C6アルコキシ、−N(R3)2、−N(R4)2、およびR5からなる群から選択され;
各R10は、独立かつ個別に−CO2H、−CO2C1〜C6アルキル、−C(O)N(R4)2、OH、C1〜C6アルコキシ、および−N(R4)2からなる群から選択され;
R13およびR14は、独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、分岐C3〜C8アルキル、フルオロC1〜C6アルキル(ここで、アルキルは完全にまたは部分的にフッ素化されている)、ヒドロキシ置換C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ置換C1〜C6アルキル−、ヒドロキシル置換分岐C3〜C8アルキル−、およびアルコキシ置換分岐C3〜C8アルキルからなる群から選択され;
各R16は、独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、分岐C3〜C7アルキル、R19置換C3〜C8シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロC1〜C6アルキル(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、フルオロC1〜C6アルコキシ(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、−N(R3)2、−N(R4)2、R3置換C2〜C3アルキニル−およびニトロからなる群から選択され;
各R17は、独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、分岐C3〜C7アルキル、ヒドロキシC2〜C6アルキル−、R19置換C3〜C8シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロC1〜C6アルキル(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、フルオロC1〜C6アルコキシ(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、−N(R3)2、−N(R4)2、およびニトロからなる群から選択され;
各R19は、独立かつ個別に水素、OH、C1〜C6アルキルからなる群から選択され;
各R20は、独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、分岐C3〜C7アルキル、R19置換C3〜C8シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロC1〜C6アルキル(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ、フルオロC1−C6アルコキシ(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、−N(R3)2、−N(R4)2、−(CH2)nR5、−(CH2)nN(R3)C(O)R3、−(CH2)nC(O)N(R3)2、およびニトロからなる群から選択され;
各mは、独立かつ個別に1〜3であり、各nは、独立かつ個別に0〜6であり;
各pは、独立かつ個別に1〜4であり;
各qは、独立かつ個別に2〜6であり;
各vは、独立かつ個別に1または2であり;
各xは、独立かつ個別に0〜2であり;
前記化合物の立体異性体、位置異性体および互変異性体。
この開示全体を通して、種々の特許、特許出願、出版物が参照されている。これらの特許、特許出願、出版物の開示全体は、参照により本開示に取り込まれ、本開示の日付現在当業者に周知の最先端の技術がより完全に記述される。特許、特許出願、出版物と本開示の間に何らかの矛盾がある場合は本開示が優先する。
G−X−Y=Z ⇔ X=Y−Z−G
による異性として定義される。ここで、異性体(互変異性体と呼ばれる)は容易に相互転換できる。X、Y、Z基に結合している原子は、通常C、H、OまたはSのいずれかであり、Gは異性化の際エレクトロフュージ離脱基またはヌクレオフュージ離脱基になる基である。最も一般的なケースでエレクトロフュージ離脱基がH+の場合、「プロトトロピー」として知られてもいる。
式Ia
ここで、Q1、Q2、およびQ3はNおよびCHからなる群から個別に、独立して選択され、少なくともQ1およびQ2の内一つがNであり;
Q1およびQ2を含む環が(R20)x成分と任意に置換可能であり;
生成する環がピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリルからなる群から選択される様に各DはC、CH、C−R20、N−Z3、N、およびOからなる群から個別に選択され;
Q3を含む環は1つから3つのR16成分と任意に置換可能であり;
VはNR4、または
Wは、直接結合、−[C(R13)R14]m−、−[C(R13)R14]mNR4−、またはNR4であり;
Aは、インダニル、テトラヒドロナプチル、チエニル、フェニル、ナフチル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジニル、およびピリミジニルから成る群から選択され;
X2は、−O−であり;
Aが一つまたは多数の置換可能なsp2混成炭素原子を有する場合、それぞれのsp2混成炭素原子が任意にZ1B置換基と置換可能であり;
Aが一つまたは多数の置換可能なsp3混成炭素原子を有する場合、それぞれのsp3混成炭素原子が任意にZ2B置換基と置換可能であり;
各Z1Bは、独立かつ個別に水素、C1〜6アルキル、分岐C3〜C7アルキル、ハロゲン、フルオロC1〜C6アルキル(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、フルオロC1〜C6アルコキシ(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、および−(CH2)nCNからなる群から選択され;
各Z2Bは、独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、および分岐C3〜C7アルキルからなる群から選択され;
各Z3は、独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、分岐C3〜C7アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フルオロC1〜C6アルキル(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、ヒドロキシC2〜C6アルキル−、R5C(O)(CH2)n−、(R4)2NC(O)C1〜C6アルキル−、R8C(O)N(R4)(CH2)q−、−(CH2)qCN、−(CH2)qR5、および−(CH2)qN(R4)2からなる群から選択され;
各R2は、水素、R17−置換アリル−、C1〜C6アルキル、分岐C3〜C8アルキル、R19置換C3〜C8シクロアルキル−、およびフルオロC1〜C6アルキル(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)からなる群から選択され;
各R3は、独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、分岐C3〜C7アルキル、C3〜C8シクロアルキルからなる群から選択され;
各R4は、独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル−、ジヒドロキシC1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル−、分岐C3〜C7アルキル、ヒドロキシ置換分岐C3〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ分岐C3〜C6アルキル−、ジヒドロキシ置換分岐C3〜C6アルキル、−(CH2)pN(R7)2、−(CH2)pR5、−(CH2)pC(O)N(R7)2、−(CH2)nC(O)R5、−(CH2)nC(O)OR3、およびR19置換C3〜C8シクロアルキル− からなる群から選択され;
各R5は、独立かつ個別に
各R7は、独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC2〜C6アルキル−、ジヒドロキシC2〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシC2〜C6アルキル−、分岐C3〜C7アルキル、ヒドロキシ置換分岐C3〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ分岐C3〜C6アルキル−、ジヒドロキシ置換分岐C3〜C6アルキル−、−(CH2)qR5、−(CH2)nC(O)R5、−(CH2)nC(O)OR3、R19置換C3〜C8シクロアルキル−、および−(CH2)nR17からなる群から選択され;
各R8は、独立かつ個別にC1〜C6アルキル、分岐C3〜C7アルキル、フルオロC1〜C6アルキル(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、R19置換C3〜C8シクロアルキル−、フェニル、フェニルC1〜C6アルキル−、OH、C1〜C6アルコキシ、−N(R3)2、−N(R4)2、およびR5からなる群から選択され;
各R10は、独立かつ個別に−CO2H、−CO2C1〜C6アルキル、−C(O)N(R4)2、OH、C1〜C6アルコキシ、および−N(R4)2からなる群から選択され;
R13およびR14は、独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、分岐C3〜C8アルキル、フルオロC1〜C6アルキル(ここで、アルキルは完全にまたは部分的にフッ素化されている)、ヒドロキシ置換C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ置換C1〜C6アルキル−、ヒドロキシル置換分岐C3〜C8アルキル−、およびアルコキシ置換分岐C3〜C8アルキルからなる群から選択され;
各R16は、独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、分岐C3〜C7アルキル、R19置換C3〜C8シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロC1〜C6アルキル(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、フルオロC1〜C6アルコキシ(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、−N(R3)2、−N(R4)2、R3置換C2〜C3アルキニル−およびニトロからなる群から選択され;
各R17は、独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、分岐C3〜C7アルキル、ヒドロキシC2〜C6アルキル−、R19置換C3〜C8シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロC1〜C6アルキル(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、フルオロC1〜C6アルコキシ(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、−N(R3)2、−N(R4)2、およびニトロからなる群から選択され;
各R19は、独立かつ個別に水素、OH、C1〜C6アルキルからなる群から選択され;
各R20は、独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、分岐C3〜C7アルキル、R19置換C3〜C8シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロC1〜C6アルキル(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ、フルオロC1−C6アルコキシ(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、−N(R3)2、−N(R4)2、−(CH2)nR5、−(CH2)nN(R3)C(O)R3、−(CH2)nC(O)N(R3)2 、およびニトロからなる群から選択され;
各mは、独立かつ個別に1〜3であり、各nは、独立かつ個別に0〜6であり;
各pは、独立かつ個別に1〜4であり;
各qは、独立かつ個別に2〜6であり;
各vは、独立かつ個別に1または2であり;
各xは、独立かつ個別に0〜2であり;
前記化合物の立体異性体、位置異性体および互変異性体。
1.1.2 Q1〜Q3成分を例示した1.1.1の化合物
1.1.4 式Idを有する1.1.2の化合物
式Iaの化合物の具体例としては、次のものを含むが、これに限定されるものではない。
N−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−ベンジル−N’−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−ベンジル−N’−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−フェニルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−メトキシフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(3−メトキシフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(4−フルオロフェニル)−N’−(3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−(4−フルオロフェニル)アセチル)尿素、N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(ピリジン−4−イル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(3−クロロベンジル)−N’−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−((S)−1−フェニルエチル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−((R)−1−フェニルエチル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(4−フルオロベンジル)−N’−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(4−(2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(3−フルオロ−4−(2−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(4−クロロフェニル)−N’−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−p−トリルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(3,4−ジフルオロフェニル)−N’−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−N’−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N’−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(4−シアノフェニル)−N’−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−N’−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(3−クロロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(2−フルオロ−3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−((S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドヒドロクロリド、N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−((S)−1−(4−フルオロフェニル)プロピル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドヒドロクロリド、N−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(チオフェン−2−イル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−((R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシエチル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(4−フルオロフェニル)−N−(4−(2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(4−フルオロフェニル)−N’−(6−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、2−(4−フルオロフェニル)−N−(4−(2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニルカルバモイル)アセトアミド、N−(2,5−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(4−フルオロフェニル)−N’−(5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(2,5−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニルカルバモイル)−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド、N−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニルカルバモイル)−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド、2−(4−フルオロフェニル)−N−(5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イルカルバモイル)アセトアミド、N−(2,5−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N−フェニルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(5−クロロ−2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニルカルバモイル)−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド、N−(5−クロロ−2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(3,5−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニルカルバモイル)−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド、N−(4−(2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2,5−ジフルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(4−フルオロフェニル)−N−(4−(2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(2−フルオロ−5−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(2−フルオロ−4−メチル−5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(2−フルオロ−5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(5−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルオキシ)−2−フルオロ−4−メチルフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(5−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、2−(4−フルオロフェニル)−N−(4−メチル−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イルカルバモイル)アセ
トアミド、N−(2,5−ジフルオロ−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N−(4−フルオロフェニル)−N−メチルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(2−フルオロ−4−(2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、およびN−(4−(2−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド。
1.11a タンパク質の調節方法
本発明は、種々のキナーゼ、例えばVEGFR−2(KDR)キナーゼ、c−METキナーゼ、FLT−3キナーゼ、c−KITキナーゼ、PDGFR−αキナーゼ、PDGFR−βキナーゼ、およびc−FMSキナーゼのキナーゼ活性を調節する方法を含む。キナーゼは、野生型キナーゼ、それらの発癌性型、異常融合タンパク質、または上記のいずれかの多形体であっても良い。その方法はキナーゼ種を本発明の化合物、特にセクション1に記載した化合物と接触させるステップを含む。キナーゼ種は活性化されても活性化されなくても良く、リン酸化、硫酸化、脂肪酸アシル化グリコシレーション、ニトロシル化、シスチニル化(すなわち、キナーゼ中の近くのシスチン残基が相互に反応してジスルフィド結合を形成すること)、または酸化によって調節を受けることが可能である。キナーゼ活性は、リン酸基転移反応触媒作用、リン酸化の阻害、他の酵素による上記キナーゼの酸化またはニトロシル化、他の酵素による上記キナーゼの脱リン酸化、還元、または脱ニトロシル化の促進、キナーゼ細胞局在化、および、キナーゼ配列の調節による他のタンパク質の信号伝達複合体への動員、からなる群から選ぶことが可能である。
本発明の方法は、癌、過剰増殖性疾患、代謝疾患、神経変性疾患、または血管新生に特徴付けられる疾患、からなる群から選択された疾患を患っている人の治療をも含む。これらの方法は、このような人に本発明の化合物、特にセクション1に記載の化合物を投与することを含み、上記疾患には、次に記載の疾病が含まれるが、これに限定されるものではない:固形腫瘍、悪性黒色腫、神経膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺ガン、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、子宮頚癌、原発腫瘍部位の転移癌、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、白血病、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、消化管間質腫瘍、結腸癌、種々の網膜症、糖尿病性網膜症および加齢黄斑変性症を含む失明につながる過剰増殖に特徴づけられる眼疾患、好酸球増加症候群、関節リュウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肥満細胞症、マスト細胞白血病を含み、また、PDGFR−αキナーゼ、PDGFR−βキナーゼ、c−KITキナーゼ、cFMSキナーゼ、c−METキナーゼ、および、これらの発癌性型、異常融合タンパク質や多形体が原因の疾病。投与方法は、決定的に重要な意味を持つものではなく、経口、非経口、吸引および皮下からなる群より選ぶことが可能である。
本発明の化合物、特にセクション1に記載の化合物は、一つまたは多数の上記化合物と薬学的に受容可能なキャリアを組み合わせて医薬組成物の一部を形成することが出来る。さらに、その組成物は、補助剤、賦形剤、希釈剤、および安定剤からなる群から選択される添加物を含んでも良い。
本発明の化合物は、以下のスキームおよびそこにある実施例で示されているように一般的な合成方法により入手可能である。
本開示は、以下の実施例によってさらに詳しく説明されるが、これらの実施例から、本開示の範囲と趣旨がここに記載された方法に限定されるものと解釈されるべきではない。この実施例は特定の実施形態を説明するために提供されているものであり、本開示の範囲に対してこれによるいかなる制限も意図されていないことは理解されるべきである。さらに、本開示の趣旨および/または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者が種々の他の実施形態、改変およびこれらの等価事項を行えることも理解されるべきである。
3−フルオロ−4−アミノフェノール(8.0g、63.0mmol)をジメチルアセトアミド(80mL)に加えた懸濁液を減圧下で脱気しカリウムtert−ブトキシド(7.3g、65mmol)で処理した。生成した混合物を室温で30分撹拌した。2,4−ジクロロピリジン(8g、54mmol)を加え、混合物を80℃で12時間加熱した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣を水とEtOAc(3x100mL)間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)、減圧下濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して4−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロベンゼンアミン(11g、86%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.24(d,J=5.7Hz,1H)、7.00(dd,J=9.0,2.7Hz,1H)、6.89−6.73(m,4H)、5.21(brs,2H);MS(ESI)m/z:239.2(M+H+)。
実施例A1と類似の方法を使って、2−フルオロ−4−アミノフェノール(2.6g、24mmol)と2,4−dジクロロピリジン(2.88g、20mol)を反応させて4−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロアニリン(3.2g、67%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.25(d,J=5.6Hz,1H)、6.99(m,1H)、6.90(m,2H)、6.50(d,J=1.6Hz,1H)、6.41(d,J=10.4Hz,1H)、5.51(s,2H);MS(ESI)m/z:239.1(M+H+)。
1,2,3−トリフルオロ−4−ニトロベンゼン(30g、0.17mol)、ベンジルアルコール(18.4g、0.17mol)およびK2CO3(35g、0.25mol)をDMF(300mL)中で混合し、室温で8時間撹拌した。水(300mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒に合わせた有機層を食塩水で洗浄、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1−ベンジルオキシ−2,3−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(16g、36%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.06(m,1H)、7.49−7.30(m,6H)、5.37(s,2H)。
4−アミノ−2−メチル−フェノール(4.25g、34.5mmol)をジメチルアセトアミド(50mL)に加えた溶液を減圧下で脱気後アルゴンガスで満たした。カリウムtert−ブトキシド(5.0g、44.6mmol)を添加し、反応混合物を2回脱気後、室温、アルゴン雰囲気下で30分撹拌した。2,4−ジクロロ−ピリジン(4.6g、31.3mmol)を添加し反応混合物を100℃で一晩加熱した。溶媒を減圧除去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して4−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−メチルベンゼンアミン(4.5g、56%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.21(d,J=5.2Hz,1H)、6.75−6.80(m,3H)、6.45−6.50(m,2H)、5.15(s,2H)、1.92(s,3H);MS(ESI)m/z:235.1(M+H+)。
4−アミノ−2−クロロフェノール(1.00g、6.97mmol)のDMF(35ml)溶液に、KOtBu(1.016g、9.05mmol)を室温で添加し、生成した混合物を45分間撹拌した。次いで2,4−ジクロロピリジン(1.340g、9.05mmol)を加え、90℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、反応物をH2OとEtOAcで充分希釈した。各層を分離し、水性部分をEtOAc(3x)で抽出した。一緒に合わせた有機部分をH2O(1x)と食塩水(2x)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、減圧濃縮後シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製して蝋状の黄色固体として3−クロロ−4−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)ベンゼンアミン(0.89g、50%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.24(d,J=5.7Hz,1H)、7.02(d,J=8.7Hz,1H)、6.87−6.82(m,2H)、6.73−6.72(m,1H)、6.58−6.56(m,1H)、5.50(brs,2H);MS(ESI)m/z:254.9(M+H+);256.9(M+2+H+)。
トルエン/エタノール/水(4:4:1,50mL)から成る溶媒に4−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロアニリン(3.0g、12.6mmol、実施例A2から)を加えた溶液に4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(3.17g、16.4mmol)、炭酸ナトリウム(4.01g、37.8mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.73g、0.63mmol)を添加した。ヘッドスペースを脱気し窒素(3x)と入れ替えた後、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応物を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロアニリン(2.66g、78%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ13.03(brs,1H)、8.28−8.31(m,2H)、7.99(s,1H)、7.24(s,1H)、6.95−7.00(m,1H)、6.39−6.50(m,3H)、5.43(brs,2H);MS(ESI):m/z271.1[M+H]+。
1,3−ジフルオロ−2−メチル−ベンゼン(15g、0.12mol)をH2SO4(100mL)に加えた溶液を−10℃の温度下65%HNO3(11.4g、0.12mol)で滴下処理し、生成した混合物を30分間撹拌した。混合物を氷水に入れ酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。一緒に合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)後、減圧濃縮して1,3−ジフルオロ−2−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(16g、78%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.80(m,1H)、6.95(m,1H)、2.30(s,3H)。
NaBr(4.2g、0.04mol)をSOCl2(300ml、4.0mol)に加えた溶液を撹拌し、これにピリジン−2−カルボン酸(101g、0.81mol)を少量ずつ添加し、生成した混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し粗生成物の4−クロロ−ピリジン−2−カルボニルクロリド(101g)を得たが、これ以上精製を行わず次のステップの反応に供した。
アルゴン雰囲気下、NaH60%含有鉱油(0.119g、2.97mmol)に無水DMF(3mL)を添加し、懸濁液を氷浴中で冷却した。この懸濁液に2−クロロピリジン−4−オール(0.35g、2.70mmol)とDMF(2mL)の溶液を少しずつ加えた後、反応混合物を冷えた状態で5分撹拌し、その後室温まで昇温させ、室温で20分間撹拌した。これに1,5−ジフルオロ−2−メチル−4−ニトロベンゼン(0.514g、2.97mmol)を加え、90℃で3時間加熱後、水で急冷して室温まで冷却し、混合物をEtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し2−クロロ−4−(5−フルオロ−2−メチル−4−ニトロフェノキシ)ピリジン(0.48g、63%収率)を得た。MS(ESI)m/z:283.0(M+H+)。
炭酸カリウム(7.8g、56.4mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(70mL)中で1、2,3−トリフルオロ−5−ニトロベンゼン(5g、28.2mmol)およびベンジルアルコール(3.2g、29.6mmol)の液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、且つ、カラムクロマトグラフィーで精製して2−(ベンジルオキシ)−1,3−ジフルオロ−5−ニトロベンゼン(5.3g、71%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.15(d,J=8.4Hz,2H)、7.46−7.37(m,5H)、5.39(s,2H)。
4−フルオロ−2−メチル−フェノール(25g、0.2mol)を、水(160mL)中の水酸化ナトリウム(9.7g、0.24mol)の溶液に添加し、得られた溶液を0℃にまで冷却した。クロロ蟻酸メチル(24.2g、0.26mol)を0℃で1滴ずつ加えた。反応が完了したら、反応液のpHを飽和Na2CO3水溶液によりpH8に調整し、それから混合物を酢酸エチル(3x300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水と食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させてから減圧下で濃縮し、炭酸4−フロオロ−2−メチル−フェニルエステルメチルエステル(30g、82%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.22−7.13(m,2H)、7.05(m,1H)、3.81(s,3H)、2.12(s,3H)。
無水N,N−ジメチルホルムアミド(150mL)を、アルゴンの雰囲気中で鉱物油(2.72g、67.9mmol)中の60%NaHに添加した。混合物は氷浴で冷却し撹拌した。この懸濁液に、DMF溶液(30.0mL)中の2−クロロピリジン−4−オル(8g、61.8mmol)の水溶液を少しずつ添加した。反応混合物を5分間撹拌し、氷浴は除去した。反応混合物を室温まで上げ、20分間、撹拌した。1,2,4−トリフルオロ−5−ニトロベンゼン(13.12g、74.1mmol)を添加し、反応混合物は3時間、90℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物を乾固するまで濃縮した。EtOH(50mL)とMeOH(20mL)を添加し、試料を穏やかな昇温で撹拌した後、室温まで冷却した。黄色固体を濾過によって回収し、EtOH(50mL)とヘキサン(20mL)で洗浄した。固形物を真空下で一晩乾燥し、黄色の固体である2−クロロ−4−(2,5−ジフルオロ−4−ニトロフェノキシ)ピリジン(11.68g、63%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.48(dd,J=10.2,7.0Hz,1H)、8.41(d,J=5.6Hz,1H)、7.90(dd,J=11.6,6.7Hz,1H)、7.41(d,J=2.1Hz,1H)、7.26(dd,J=5.6,2.4Hz,1H);MS(ESI):m/z287.0[M+H]+。
5−ブロモ−2−ニトロピリジン(1g、4.93mmol)をDMF溶液(32ml)中に溶解させて、0℃まで冷却した。はじめにセシウム炭酸塩(2.408g、7.39mmol)を、続いて2−クロロ−4−ヒドロキシピリジン(0.702g、5.42mmol)を添加した。混合物を80℃の油浴中で24時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(2x100mL)と食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で蒸発させ、且つ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン)で精製して透明の油状物の2−クロロ−4−(6−ニトロピリジン−3−イルオキシ)ピリジン(0.540g、44%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.62(d,1H)、8.41(m,2H)、8.06(d,1H)、 7.37(d,1H)、 7.23(dd,1H);MS(ESI)m/z:252.0(M+H+)。
水素化ナトリウム(鉱物油中で60%)(0.620g、15.5mmol)を、アルゴン下で100mLの首丸底フラスコに入れた。はじめに乾燥DMF溶液(30mL)を、次に0℃で2−クロロ−4−ヒドロキシピリジン(1.339g、10.33mmol)を少しずつ添加した。混合物を30分間、0℃で撹拌し、次にゆっくり室温まで温度を上げた。DMF溶液(4.4mL)中の5‐クロロ‐2,4‐ジフルオロニトロベンゼン(2g、10.33mmol)の溶液を懸濁液に添加し、そして、混合物を90℃の油浴中に置き、アルゴン下で15時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、10%LiCl水溶液(3x100mL)と食塩水(2x100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、鮮黄色の油状物(1.415g、45%収率)の2−クロロ−4−(2−クロロ−5−フロオロ−4−ニトロフェノキシ)ピリジンを得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.56(dd,1H)、8.35(dd,1H)、7.88(dd,1H)、7.32(dd,1H)、7.18(m,1H);MS(ESI)m/z:303.0(M+H+)。
水素化ナトリウム(136mg、3.4mmol、ミネラル中で60%)をアルゴン下、DMF溶液(38mL)中で2−クロロピリジン−4−オル(2g、15.4mmol)の0℃の溶液に添加する。混合物を1時間、0℃で撹拌した。DMF溶液(7.6ml)中の1,2,4−トリフルオロ−5−ニトロベンゼン(626mg、3.1mmol)の溶液を添加し、反応物をアルゴン下、90℃で3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を水(50mL)とEtOAc(50ml)との間に分配した。混合物をEtOAc(3x50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水と食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、2−クロロ−4−(2,5−ジフルオロ−4−ニトロフェノキシ)ピリジン(3.57g、81%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.43−8.33(m,2H)、7.85−7.79(m,1H)、7.33(d,1H)、7.20−7.18(m,1H);MS(ESI)m/z:287.0(M+H+)。
メチルクロロホルメート(77.3g、0.82mol)を、水(550mL)中の2−クロロ−4−フルオロフェノール(100g、0.68mol)と水酸化ナトリウム(32.8g、0.82mol)との−10℃溶液に滴下した。滴下完了後、析出した固体を濾過により回収し、水で洗浄して2−クロロ−4−フルオロフェニルメチルカ−ボネ−ト(110g、79%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.62(dd,J=8.1,2.7Hz,1H)、7.50(dd,J=9.0,5.4Hz,1H)、7.30(td,J=8.1,3.0Hz,1H)、3.86(s,3H);MS(ESI)m/z:205.2(M+H+)。
硫酸(10mL)を0℃まで冷却し、20℃以下の内部温度を維持しながら過酸化水素(4.92ml、48.1mmol)をゆっくり添加した。そして、10mLの硫酸中の2−アミノ−5−ブロモ−4−メチルピリジン(1.5g、8.02mmol)の溶液を添加した。混合物を氷浴で45分間撹拌し、次に、室温で加熱した。室温で1時間後には、反応混合物は徐々に草色から山吹色に変わった。反応混合物を氷(100mL)に注ぎ、形成された固形物を吸引濾過により回収し、水で洗浄した。果肉色の固形物は一晩乾燥し5−ブロモ−4−メチル−2−ニトロピリジン(1.08g、62%収率)を得たが、これについては更なる精製をするこなく用いた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.77(s,1H)、8.38(s,1H)、2.51(s,3H)。
4−クロロ−メチルスルファニル−ピリミジン(1.4g、8.8mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(2.0g、10.3mmol)、Na2CO3(2.8g、26.4)およびPd(PPh3)4(500mg、0.43mmol)をトルエン/EtOH/H2O(4/4/1、20mL)から成る溶媒中で混合した。真空にし、アルゴンで上部空間を置換して混合物を脱気した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。不溶性の部分を濾過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して2−(メチルチオ)−4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン(1.2g、71%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J=6.4Hz,1H)、8.24(s,1H)、7.23(s,1H)、7.05(d,J=6.4Hz,1H)、2.51(s,3H)。
2,5−ジフルオロ−4−ニトロフェノ−ル(1.739g、9.93mmol)と3−ブロモ−4−クロロ−ピリジン(0.637g、3.31mmol)をクロロベンゼン(6ml)中に溶解させて、145℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcと10%K2CO3水溶液との間に分配した。混合物をEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物を10%K2CO3水溶液と食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して3−ブロモ−4−(2,5−ジフルオロ−4−ニトロフェノキシ)ピリジン(414mg、38%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.84(s,1H)、8.51−8.45(m,2H)、7.82−7.78(m,1H)、7.22(d,1H);MS(ESI)m/z:331.0(M+H+)。
ジクロロメタン中における実施例A18からの4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン(200mg、0.64mmol)にm−CPBA(220mg、1.28mmol)を添加した。反応物は室温で2時間撹拌した。水を添加し、有機層を分離して、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を、DMF溶液(5mL)中で5−アミノ−4−フロオロ−2−メチルフェノール(180mg、1.28mmol)およびK2CO3(176mg、1.28mmol)と混合し、且つ、得られた混合物を90℃で一晩加熱した。濾過と濃縮をした後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5−(4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルオキシ)−2−フルオロ−4−メチルベンゼンアミン(210mg、84%収率)を得た。MS(ESI)m/z:406.2(M+H+)。
DMF(2mL)とTEA(2mL)中の実施例A1からの4−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロアニリン(0.801g、3.36mmol)の脱気溶液に対して、エチニルトリメチルシラン(0.929ml、6.71mmol)、トランスジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.236g、0.336mmol)とヨウ化銅(I)(0.064g、0.2336mmol)を添加し、混合物は90℃で16時間撹拌した。水(60ml)を混合物に添加し、生成物をEtOAc(2x45ml)で抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄して、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮させて粗生成物を得た。生成物をメタノール(10ml)に溶解させ、K2CO3(0.5g)を添加して混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、水(60mL)とEtOAc(40ml)を添加し、層を分離して水層をEtOAc(1x30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮してカラムクロマト(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、厚みのある残渣の4−(2−エチニルピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロベンゼンアミン(0.56g、73%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.37(d,J=6.0Hz,1H)、6.98(dd,J=8.0Hz,2.4Hz,1H)、6.95(d,J=6.0Hz,1H)、6.87(dd,J=6.0Hz,2.4Hz,1H)、6.81−6.73(m,2H)、5.20(brs,2H)、4.03(s,1H);MS(ESI)m/z:229.1(M+H+)。
実施例A1に類似した手順を用いて、5−アミノ−ヒドロキシピリジン(10.15g、92mmol)と2,4−ジクロロピリジン(13.64g、92mmol)を混合して6−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−アミン(7.09g、35%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.12(m,1H)、7.61(m,1H)、7.26(m,1H)、7.0(s,1H)、6.97−6.94(m,2H)、5.4(brs,2H);MS(ESI)m/z:222.0(M+H+)。
アジ化ナトリウム(1.942g、29.9mmol)を水(5mL)中のピバル酸クロロメチル(3.00g、19.92mmol)の懸濁液に添加し、90℃で16時間、激しく撹拌した。反応混合物を水(20mL)とEtOAc(20mL)で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて濃縮して液体(2g、64%収率)のピバル酸アジドメチルを得た。1H NMR(400MHz,Acetone−d6):δ5.23(s,2H)、1.22(s,9H)。
THF(40mL)中の1,1−シクロプロパンジカルボン酸(3.07g、23.60mmol)の溶液を0℃まで冷却してEt3N(3.30mL,23.7mmol)と塩化チオニル(1.72mL,23.6mmol)で処理した。得られた反応物を0℃で30分間撹拌した。4−フルオロアニリン(2.30mL,23.9mmol)を添加して反応混合物を一晩、室温まで緩やかに温めた。スラリー液をEtOAc(200mL)で希釈して1N NaOH水溶液(3x60mL)中に抽出した。水性部分をエーテル(50mL)で洗浄して6N HCl水溶液でpH1−2まで酸性化した。得られた沈殿物を濾過で回収して水で洗浄した。残留固形物をアセトニトリル−MeOHの混合物に溶解させて、溶液を真空下で沈殿が開始されるまで濃縮した。完全に溶解するには70℃まで温める。得られた溶液を一晩、室温まで冷却させ、大きな結晶を得た。結晶を濾過で単離し、アセトニトリルで洗浄して真空下で乾燥させて、1−((4−フルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパンカルボン酸(1.76g)を得た。母液を濃縮して第二晶析を開始し、追加の収量である1−((4−フルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパンカルボン酸(1.39g、60%総括収率)を得る。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ13.06(s,1H)、10.55(s,1H)、7.60(m,2H)、7.12(m,2H)、1.39(s,4H);MS(ESI)m/z:224.1(M+H+)。
THF(5mL)中の1,1−シクロプロパンカルボン酸(0.23g、1.74mmol)の溶液を0℃まで冷却してトリエチルアミン(0.48ml、3.47mmol)と塩化チオニル(0.14ml、1.74mmol)で処理した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。THF(5mL)中の実施例A3(0.5g、1.65mmol)の溶液を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、続いて一晩室温で撹拌した。反応混合物を1M HC1で処理し、続いてEtOAcを添加した。得られた沈殿物を濾過で回収し、EtOAcで洗浄して真空下で乾燥させて、1−((2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)カルバモイル)シクロプロパンカルボン酸(純度60%、0.6g、53%収率)を得た。MS(ESI)m/z:415.1(M+H+)。この材料を更なる精製をすることなく用いた。
0℃でTHF(4ml)中の1,1−シクロプロパンジカルボン酸の撹拌溶液(0.178g、1.367mmol)に対して、Et3N(0.190ml、1.367mmol)を、次に、塩化チオニル(0.099ml、1.367mmol)を添加した。反応物を0℃で30分間撹拌した。実施例A2(0.370g、1.301mmol)、DMF(4.00ml)およびEt3N(0.380ml、2.73mmol)を添加し、反応物を一晩、室温まで温めて撹拌した。反応物を1M HCI(4ml)で急冷させ,15分間撹拌した。50%NaOHでpHを7まで戻す調整をして、混合物をEtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機物をH2O(1x)と食塩水(2x)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、且つ、蒸発させて固形物を得た。粗固形物をCH2Cl2/ヘキサンで粉とした。残留固形物を濾過で回収し、ヘキサンで洗浄して真空下で乾燥させて、クリーム色の固形物の1−((3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)カルバモイル)シクロプロパンカルボン酸(0.199g、39%収率)を得たが、これについては更なる精製をすることなく用いた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.76(s,1H)、8.3(d,J=5.7Hz,1H)、8.26(s,1H)、7.96(s,1H)、7.84(dd,J=2.4,13Hz,1H)、7.44−7.43(m,1H)、7.42−7.41(m,1H)、7.33(s,1H)、6.66−6.64(m,1H)、3.84(s,3H)、 1.39(s,4H);MS(ESI)m/z:397.1(M+H+)。
塩化チオニ−ル(1.09mL、15.0mmol)を、0℃でTHF(15mL)中の1,1−シクロプロパンジカルボン酸(1.95g、15.0mmol)とEt3N(4.29g、42.4mmol)の撹拌溶液に対して、2分間、徐々に滴下した。A滴下完了後、反応物をTHF(25mL)で更に希釈し、反応物を0℃で30分間激しく撹拌した。実施例A1の塩酸塩(4.00g、12.5mmol)を3つに分けて添加し、得られた混合物を室温まで4時間、ゆっくり加熱した。反応混合物を、真空下で乾固するまで濃縮し、残渣をMeOH水溶液を用いて消化した。残留固形物を濾過で回収した。この固形物を1M NaOH水溶液(30mL)とメタノールに溶解させた。メタノールを真空下で除去し、残留水層を水で150mLの量まで希釈してEtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。合わせた水性物を0.5M HClでpH6まで酸性化した。得られた細かな沈殿物を濾過で回収し、アセトニトリル(20mL)で洗浄して真空下で乾燥させて、1−((2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)カルバモイル)シクロプロパンカルボン酸(1.177g)を得た。残留水性物を真空下で約3分の1の量まで濃縮してpHを1M水性HClでpH5まで下げた。形成された追加的沈殿物を濾過で回収し、アセトニトリルで洗浄して真空下で乾燥させて、1−((2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)カルバモイル)シクロプロパンカルボン酸(2.517g、総括,51%収率)の追加物(1.34g)を得る。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ13.51(br s,1H)、11.30(s,1H)、8.37(d,J=5.7Hz,1H)、8.25(s,1H)、8.19(t,J=9.0Hz,1H)、7.95(s,1H)、7.28(dd,J=11.6,2.7Hz,1H)、7.22(d,J=1.6Hz,1H)、7.01(m,1H)、6.69(dd,J=5.6,2.3Hz,1H)、3.84(s,3H)、1.58−1.51(m,4H);MS(ESI)m/z:397.1(M+H+)。
DMF(100mL)中の実施例A12(9.66g、32.mmol)の溶液に対して、1,1−シクロプロパンジカルボン酸1−メチル(6.91g、47.9mmol)、TBTU(15.39g、47.9mmol)、およびDIPEA(27.9mL、160mmol)を添加した。フラスコの側面をDMF(10mL)で洗浄して、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を高真空下で除去して残渣をEtOAc(600mL)に溶解させた。有機相を水(100mL)、飽和NaHCO3水溶液(200mL)と食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮し、且つ、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2−MeOH)で精製して、メチル1−((2,5−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)カルバモイル)シクロプロパンカルボン酸(10.1g、69%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.94(s,1H)、8.39(d,J=5.7Hz,1H)、8.29(s,1H)、8.19(dd,J=12.2,7.2Hz,1H)、7.99(s,1H)、7.59(dd,J=11.0,7.4Hz,1H)、7.26(d,J=2.6Hz,1H)、6.73(dd,J=5.6,2.5Hz,1H)、3.86(s,3H)、3.70(s,3H)、1.61−1.54(m,4H);MS(ESI):m/z429.1[M+1]+。
実施例B1(0.060g、0.269mmol)、実施例A3(0.060g、0.198mmol)、TBTU(0.129g、0.403mmol)およびi−Pr2NEt(0.089ml、0.538mmol)をDMF(2mL)中で混合した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。実施例B1(60mg)の追加部分、TBTU(120mg)およびi−Pr2NEt(0.080mL)を添加して、混合物を24時間追加して撹拌した。反応混合物を水とEtOAcとの間で分配した。有機層を5%LiCl水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮して、シリカゲルおよび逆相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(21mg、15%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.82(s,1H)、9.89(s,1H)、8.38(d,J=5.5Hz,1H)、8.27(s,1H)、7.97(s,1H)、7.76(m,1H)、7.61−7.57(m,2H)、7.29(d,J=2.5Hz,1H)、7.22−7.13(m,3H)、6.71(m,1H)、3.84(s,3H)、1.61(m,2H)、1.55(m,2H);MS(ESI)m/z:508.1(M+H+)。
実施例B1(51mg、0.229mmol)、実施例A2(50mg、0.176mmol)、TBTU(0.85mg、0.264mmol)およびDIEA(35μl,0.212mmol)をDMF(1mL)内で混合して室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈して水、飽和NaHCO3水溶液、および食塩水で洗浄した。有機物を乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(65mg、76%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.35(s,1H)、9.97(s,1H)、8.35(d,J=5.7Hz,1H)、8.25(s,1H)、7.95(s,1H)、7.85(dd,J=13.2,2.2Hz,1H)、7.64−7.60(m,2H)、7.46(m,1H)、7.32(t,J=9.0Hz,1H)、7.22(d,J=2.5Hz,1H)、7.12(m,2H)、6.60(dd,J=5.7,2.4Hz,1H)、3.84(s,3H)、1.46(m,2H)、1.43(m,2H);MS(ESI)m/z:490.1(M+H+)。
実施例B2(純度60%、0.15g、0.22mmol)、ベンジルアミン(0.036ml、0.326mmol)、EDC(0.06g、0.326mmol)、HOBT(0.050g、0.326mmol)およびEt3N(0.091ml、0.652mmol)をDMF(2.5ml)中で混合させ、室温で撹拌した。追加で、ベンジルアミン(10mg)を添加した後、反応物を室温で一晩撹拌した。完了した反応物を水に注ぎ込み、EtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3、LiCl,食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させて、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン→MeOH/CH2Cl2)で精製し、親液性を受けてN−ベンジル−N’−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(22mg、20%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.9(s,1H)、8.45(t,J=5.6Hz,1H)、8.38(m,1H)、8.26(s,1H)、7.96(m,2H)、7.1−7.4(m,7H)、6.73(dd,J=5.2,2.4Hz,1H)、4.32(d,J=5.6Hz,2H)、3.84(s,3H)、1.55(s,4H);MS(ESI)m/z:504.1(M+H+)。
ベンジルアミン(0.017ml、0.151mmol)、実施例B3(0.040g、0.101mmol)およびi−Pr2NEt(0.025ml、0.151mmol)をDMF(0.4mL)中で混合した。TBTU(0.049g、0.151mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。完了した反応物をEtOAc(30mL)で希釈し、H2O(15mL)、5%クエン酸(15mL)および飽和食塩水で洗浄し、真空下で濃縮して、乾燥(MgSO4)させ、クロマトグラフィーにより精製し、N−ベンジル−N’−(3−フロオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.028g、57%収率)を得た。これをHCl(ジオキサン中で4.0M HCl、1.0eq)で反応させて対応するHCl塩に変換した。1H NMR(DMSO−d6):δ10.97(s,1H)、8.55−8.44(m,3H)、8.23(s,1H)、7.90(dd,J=13.6,1.6Hz,1H)、7.59(s,1H)、7.50−7.38(m,2H)、7.31−7.19(m,5H)、6.98(s,1H)、4.31(d,J=6.0Hz,2H)、3.89(s,3H)、1.40−1.39(m,4H);MS(ESI)m/z:486.2(M+H+)。
実施例4に類似した手順を用いて、アニリン(0.015ml、0.159mmol)および実施例B3(0.042g、0.106mmol)を混合して、明るい黄色の油状物のN−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−フェニルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.040g、79%収率)を得た。これをHCl(ジオキサン中で4.0M HCl、1.0 eq)で反応させて対応するHCl塩に変換した。1H NMR(DMSO−d6):δ10.43(s,1H)、9.96(s,1H)、8.52−8.49(m,2H)、8.21(s,1H)、7.92(d,J=11.2Hz,1H)、7.64−7.52(m,4H)、7.42(t,J=8.8Hz,1H)、7.34−7.30(m,2H)、7.08(t,J=6.8Hz,1H)、6.95(s,1H)、3.91(s,3H)、1.50−1.44(m,4H);MS(ESI)m/z:472.1(M+H+)。
実施例4に類似した手順を用いて、実施例B3(0.042g、0.106mmol)と3−アミノベンゾトリフルオライド(0.020mL、0.159mmol)を混合し、明るい黄色の油状物のN−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.018g、32%収率)を得る。これをHCl(ジオキサン中で4.0M HCl、1.0 eq)で反応させて対応するHCl塩に変換した。1H NMR(DMSO−d6):δ10.39(s,1H)、10.28(s,1H)、8.52−8.46(m,2H)、8.18(s,1H)、8.15(s,1H)、7.58−7.49(m,3H)、7.44−7.38(m,2H)、6.93(s,1H)、3.91(s,3H)、1.50−1.42(m,4H);MS(ESI)m/z:540.1(M+H+)。
実施例(1.19g、3.00mmol)、4−フルオロアニリン(0.367g、3.30mmol)、およびDIEA(0.54ml、3.27mmol)をDMF(10.mL)中で混合した。TBTU(1.25g、3.89mmol)を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。36時間後、反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、水(50mL)、食塩水(2x50mL)、飽和重炭酸ソーダ溶液(2x50mL)および食塩水(50mL)で洗浄した。合わせた水層をEtOAc(50mL)で逆抽出した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)させて、粘性の油状物に濃縮した。残渣をアセトニトリル(15mL)中で完全に溶解させて、溶液を沈殿が見られるまで超音波処理した。細かな懸濁物を一晩静置し、沈殿で回収し、アセトニトリル(25mL)で洗浄して、真空下で乾燥させて、N−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(1.258g)を得た。ろ液をおおよそ3mLの量まで濃縮し、第2収量(0.106g、92%総括収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.62(s,1H)、9.91(s,1H)、8.38(d,J=4.9Hz,1H)、8.25(s,1H)、7.96−7.90(m,2H)、7.60−7.56(m,2H)、7.26−7.23(m,2H)、7.15(m,2H)、7.01(m,1H)、6.67(m,1H)、3.84(s,3H)、1.60(m,2H)、1.54(m,2H);MS(ESI)m/z:490.2(M+H+)。
実施例8
実施例4に類似した手順を用いて、m−アニシジン(0.020g、0.159mmol)と実施例B3(0.042g、0.106mmol)を混合して、無色の油状物のN−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N−(3−メトキシフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.031g、58%収率)を得た。これをHCl(ジオキサン中で4.0M HCl、1.0 eq)で反応させて対応するHCl塩に変換した。1H NMR(DMSO−d6):δ10.42(s,1H)、9.92(s,1H)、8.68(d,J=2.4Hz,1H)、8.60(d,J=6.8Hz,1H)、8.34(d,J=3.6Hz,1H)、7.93(dd,J=12.8,1.6Hz,1H)、7.80(d,J=2.8Hz,1H)、7.55−7.52(m,1H)、7.44(t,J=8.8Hz,1H)、7.31(s,1H)、7.20−7.16(m,3H)、6.63(m,1H)、3.92(s,3H)、3.70(s,3H)、1.50−1.41(m,4H);MS(ESI)m/z:502.2(M+H+)。
実施例4に類似した手順を用いて、3−フルオロアニリン(0.018g、0.159mmol)と実施例B3(0.042g、0.106mmol)を混合し、N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.022g、42%収率)を得た。1H NMR(DMSO−d6):δ10.27(s,1H)、10.17(s,1H)、8.35(d,J=5.6Hz,1H)、8.25(s,1H)、7.95(s,1H)、7.84(dd,J=13.2,2.4Hz,1H)、7.62(d,J=12.0Hz,1H)、7.46(d,J=8.8,1.6Hz,1H)、7.38−7.29(m,3H)、7.22(d,J=2.0Hz,1H)、6.89(t,J=8.0Hz,1H)、6.60(dd,J=5.6,2.0Hz,1H)、3.84(s,3H)、1.47−1.42(m,4H);MS(ESI)m/z:490.1(M+H+)。
実施例2に類似した手順を用いて、実施例B1(53mg、0.237mmol)、実施例(51mg、0.182mmol)、TBTU(88mg、0.273mmol)およびi−Pr2NEt(0.045mL,0.272mmol)をDMF(1mL)中で混合し、N−(4−フルオロフェニル)−N’−(3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(70mg、80%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.12(s,1H)、10.00(s,1H)、8.31(d,J=6.0Hz,1H)、8.22(s,1H)、7.92(s,1H)、7.64−7.60(m,3H)、7.54(m,1H)、7.16−7.11(m,3H)、7.04(d,J=8.8Hz,1H)、6.46(dd,J=5.6,2.4Hz,1H)、3.84(s,3H)、2.08(s,3H)、1.45(m,4H);MS(ESI)m/z:486.2(M+H+)。
乾燥エーテル(1.0mL)中の2−(4−フルオロフェニル)アセチルクロライド(0.173g、1.0mmol)を、エーテル(1.5mL)中の銀シアネート(0.180g、1.2mmol)の懸濁液に徐々に添加した。続いて、混合物をN2下で2時間還流させた。銀塩で濾過後、溶媒を減圧下で除去して、残渣をCH2Cl2(4.0mL)に溶解させた。
CH2Cl2(5ml)中の4−アミノピリジン(0.019g、0.202mmol)の溶液に対して、実施例B3(0.040g、0.101mmol)、TBTU(0.039g、0.151mmol)およびトリエチルアミン(0.020g、0.202mmol)を添加した。反応混合物を室温で13時間撹拌し、水で洗浄し、有機層を濃縮してクロマトグラフィー(THF/アセトニトリル)で精製し、白色の固形物のN−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(ピリジン−4−イル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.032g、67%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.45(s,1H)、10.25(s,1H)、8.42(d,J=6Hz,2H)、8.35(d,J=6Hz,1H)、8.25(s,1H)、7.95(s,1H)、7.82(m,1H)、7.65(d,J=6Hz,2H)、7.44(m,1H)、7.32(m,1H)、7.20(d,J=2.4Hz,1H)、6.60(m,1H)、3.85(s,3H)、1.47(s,4H);MS(ESI)m/z:473.1(M+H+)。
実施例13に類似した手順を用いて、3−アミノピリジン(0.019g、0.202mmol)、実施例B3(0.040g、0.101mmol)、TBTU(0.039g、0.151mmol)およびトリエチルアミン(0.020g、0.202mmol)をCH2Cl2(5ml)中で混合させ、白色の固形物のN−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.032g、67%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.36(s,1H)、10.16(s,1H)、8.78(d,J=2.5Hz,1H)、8.35(d,J=6Hz,1H)、8.25(m,2H)、8.00(m,1H)、7.94(s,1H)、7.84(m,1H)、7.44(m,1H)、7.33(m,2H)、7.22(d,J=2.5Hz,1H)、6.60(m,1H)、3.85(s,3H)、1.47(s,4H);MS(ESI)m/z:473.1(M+H+)。
CH2Cl2中の3−クロロベンジルアミン(0.029g、0.202mmol)の溶液に対して、実施例B3(0.040g、0.101mmol)、TBTU(0.039g、0.151mmol)およびトリエチルアミン(0.020g、0.202mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で13時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3と食塩水で洗浄し、乾燥させて溶媒を蒸発させて、白色の固形物のN−(3−クロロベンジル)−N’−(3−フロオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.036g、69%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.80(s,1H)、8.49(m,2H)、8.35(d,J=6Hz,1H)、8.25(s,1H)、7.95(s,1H)、7.82(m,2H)、7.55−7.18(m,5H)、6.60(m,1H)、4.31(d,J=6Hz,2H)、3.85(s,3H)、1.38(s,4H);MS(ESI)m/z:520.2(M+H+)。
CH2Cl2(3ml)中の(S)−(−)−アルファ−メチルベンジルアミン(0.024g、0.202mmol)の溶液に対して、実施例B3(0.040g、0.101mmol)、TBTU(0.039g、0.151mmol)およびトリエチルアミン(10.21mg、0.1010mmol)を添加した。反応混合物を、室温13時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3と食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して再結晶(アセトニトリル)し、白色の固形物のN−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−((S)−(−)−1−フェニルエチル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.04g、79%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.72(s,1H)、8.34(d,J=5.5Hz,1H)、8.31(d,J=8Hz,1H)、8.25(s,1H)、7.95(s,1H)、7.82(m,1H)、7.42(m,1H)、7.29(m,5H)、7.19(m,2H)、6.60(m,1H)、4.99(m,1H)、3.85(s,3H)、1.40(m,7H);MS(ESI)m/z:500.2(M+H+)。
実施例16に類似した手順を用いて、(R)−(+)−α−メチルベンジルアミン(0.024g、0.202mmol)、実施例B3(0.040g、0.101mmol)、TBTU(0.039g、0.151mmol)およびトリエチルアミン(0.020g、0.202mmol)をCH2Cl2(3ml)中で混合させて、粗材料を再結晶(メタノール)させて、白色の固形物のN−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−((R)−(−)−1−フェニルエチル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.040g、78%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.72(s,1H)、8.34(d,J=5.5Hz,1H)、8.31(d,J=8Hz,1H)、8.25(s,1H)、7.95(s,1H)、7.82(m,1H)、7.42(m,1H)、7.29(m,5H)、7.19(m,2H)、6.60(m,1H)、4.99(m,1H)、3.85(s,3H)、1.40(m,7H);MS(ESI)m/z:500.1(M+H+)。
CH2Cl2中の4‐フルオロベンジルアミン(0.019g、0.151mmol)の溶液に対して、実施例B3((0.030g、0.076mmol)、TBTU(0.039g、0.151mmol)およびトリエチルアミン(0.015g、0.151mmol)を添加した。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ソーダおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を再結晶(メタノール)させて、白色の固形物のN−(4‐フルオロベンジル)−N’−(3−フロオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.025g、66%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.83(s,1H)、8.40(t,J=5.5Hz,1H)、8.34(d,J=5.5Hz,1H)、8.25(s,1H)、7.95(s,1H)、7.82(m,1H)、7.43(m,1H)、7.30(m,3H)、7.20(d,J=2.5Hz,1H)、7.12(m,2H)、6.59(m,1H)、4.32(d,J=6Hz,2H)、3.85(s,3H)、1.40(s,4H);MS(ESI)m/z:504.1(M+H+)。
実施例B3(0.061g、0.128mmol)、K2CO3(0.053g、0.385mmol)およびヨードエタン(0.060g、0.385mmol)をDMSO(1mL)中で混合させて、混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)と水(30mL)に注ぎ入れた。層を分離し、水層をEtOAc(15mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン)で精製し、白色の固形物のN−(4−(2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(37mg;57%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.35(s,1H)、9.97(s,1H)、8.35(d,J=6.0Hz,1H)、8.23(s,1H)、7.96(s,1H)、7.85(dd,J=13.2Hz,2.0Hz,1H)、7.63−7.60(m,2H)、7.45(dd,J=8.8Hz,1.6Hz,1H)、7.31(t,J=8.8Hz,1H)、7.23(d,J=2.0Hz,1H)、7.15−7.11(m,2H)、6.59(dd,J=5.6Hz,2.4Hz,1H)、4.13(q,J=7.2Hz,2H)、1.45−1.42(m,4H)、1.37(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z:504.1(M+H+)。
実施例19に類似した手順を用いて、実施例31(0.061g、0.128mmol)、K2CO3(0.053g、0.385mmol)および1−ヨードプロパン(0.11g、0.64mmol)を混合して、白色の固形物のN−(3−フルオロ−4−(2−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(51mg、77%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.35(s,1H)、9.97(s,1H)、8.35(d,J=5.6Hz,1H)、8.28(s,1H)、7.96(s,1H)、7.84(dd,J=13.2Hz,2.0Hz,1H)、7.63−7.60(m,2H)、7.46(dd,J=8.8Hz,1.2Hz,1H)、7.31(t,J=8.8Hz,1H)、7.23(d,J=2.0Hz,1H)、7.15−7.11(m,2H)、6.59(dd,J=5.6Hz,2.4Hz,1H)、4.06(t,J=6.8Hz,2H)、1.82−1.73(m,2H)、1.47−1.41(m,4H)、0.80(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z:518.2(M+H+)。
実施例19に類似した手順を用いて、実施例31(0.091g、0.19mmol)、K2CO3(0.08g、0.57mmol)およびブロモ酢酸エチル(0.16g、0.96mmol)を混合して、白色の固形物のN−(3−フルオロ−4−(2−(1−(1−エトキシ2−アセチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(97mg、90%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.35(s,1H)、9.97(s,1H)、8.37(d,J=5.6Hz,1H)、8.29(s,1H)、8.02(s,1H)、7.85(dd,J=13.2Hz,2.0Hz,1H)、7.63−7.60(m,2H)、7.47−7.45(m,1H)、7.32(t,J=8.8Hz,1H)、7.23(d,J=2.8Hz,1H)、7.15−7.11(m,2H)、6.64(dd,J=6.0Hz,2.4Hz,1H)、5.07(s,2H)、4.14(q,J=7.2Hz,2H)、1.45−1.42(m,4H)、1.19(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z:562.1(M+H+)。
実施例15に類似した手順を用いて、CH2Cl2中の4−クロロアニリン(0.065g、0.505mmol)、実施例B4(0.100g、0.252mmol)、TBTU(0.096g、0.378mmol)およびトリエチルアミン(0.051g、0.505mmol)を混合させてシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/CH2Cl2)で精製し、白色の固形物のN−(4−クロロフェニル)−N’−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.138mmol、55%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.48(s,1H)、10.00(s,1H)、8.40(d,J=5.5Hz,1H)、8.25(s,1H)、7.95(s,1H)、7.90(m,1H)、7.62(d,J=9Hz,2H)、7.37(d,J=9Hz,2H)、7.25(m,2H)、7.0(m,1H)、6.66(m,1H)、3.85(s,3H)、1.54(m,4H);MS(ESI)m/z:506.2(M+H+)。
実施例15に類似した手順を用いて、実施例B4(0.100g、0.252mmol)、TBTU(0.071g、0.278mmol)、トリエチルアミン(0.051g、0.505mmol)およびp−トルイジン(0.054g、0.505mmol)を混合させて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色の固形物のN−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−p‐トリルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.070g、57%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.68(s,1H)、9.79(s,1H)、8.40(d,J=5.5Hz,1H)、8.25(s,1H)、7.95(m,2H)、7.43(d,J=8Hz,2H)、7.22(m,2H)、7.11(d,J=8Hz,2H)、7.02(m,1H)、6.67(m,1H)、3.85(s,3H)、2.24(s,3H)、1.57(m,4H);MS(ESI)m/z:486.2(M+H+)。
実施例15に類似した手順を用いて、3,4−ジフルオロアニリン(0.065g、0.505mmol)、実施例B4(0.100g、0.252mmol)、TBTU(0.071g、0.287mmol)およびトリエチルアミン(0.051g、0.505mmol)を混合してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、N−(3,4−(ジフルオロフェニル)−N’−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.06g、47%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.48(s,1H)、10.22(s,1H)、8.46(d,J=5.5Hz,1H)、8.33(s,1H)、7.99(s,1H)、7.95(m,1H)、7.84(m,1H)、7.40(m,2H)、7.35(m,2H)、7.10(m,1H)、6.74(m,1H)、3.95(s,3H)、1.61(m,4H);MS(ESI)m/z:508.2(M+H+)。
実施例15に類似した手順を用いて、4−トリフルオロアニリン(0.081g、0.505mmol)、実施例B4(0.100g、0.252mmol)、TBTU(0.071g、0.278mmol)およびトリエチルアミン(0.051g、0.505mmol)を混合し、N−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.028g、21%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.33(s,1H)、 10.31(s,1H)、8.40(d,J=5.5Hz,1H)、8.25(s,1H)、7.95(s,1H)、7.82(m,3H)、7.67(m,2H)、7.25(m,2H)、7.02(m,1H)、6.66(m,1H)、3.85(s,3H)、1.53(m,4H);MS(ESI)m/z:540.2(M+H+)。
実施例28に類似した手順を用いて、実施例B4(0.050g、0.126mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.016g、0.126mmol)、5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリル(0.017g、0.126mmol)、およびBOP−クロライド(0.032g、0.126mmol)をCH2Cl2中で混合し、N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−N’−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.030g、47%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.38(s,1H)、10.27(s,1H)、8.40(d,J=5.5Hz,1H)、8.25(s,1H)、8.11(m,1H)、7.95(s,1H)、7.88(m,2H)、7.50(m,1H)、7.25(m,2H)、7.02(d,J=10Hz,1H)、6.89(m,1H)、3.85(s,3H)、1.55(m,4H);MS(ESI)m/z:515.2(M+H+)。
実施例28に類似した手順を用いて、実施例B4(0.100g、0.252mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.033g,0.252mmol)、2,4−ジフルオロアニリン(0.065g,0.505mmol)、およびBOP−クロライド(0.064g、0.252mmol)をCH2Cl2(5mL)中で混合し、N−(2,4−(ジフルオロフェニル)−N’−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.034g、27%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.59(s,1H)、10.23(s,1H)、8.40(d,J=5.5Hz,1H)、8.25(s,1H)、7.95(s,1H)、7.89(m,1H)、7.71(m,1H)、7.35(m,1H)、7.26(m,2H)、7.02(m,2H)、6.68(m,1H)、3.85(s,3H)、1.66(m,4H);MS(ESI)m/z:508.2(M+H+)。
CH2Cl2(5mL)中の4−アミノベンゾニトリル(0.089g、0.757mmol)の溶液に対して、実施例B4(0.150g、0.378mmol)、BOP−クロライド(0.096g、0.378mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.098g、0.757mmol)を添加した。反応混合物を、室温で13時間撹拌した。反応混合物からの溶媒を完全に除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、N−(4−シアノフェニル)−N’−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.075g、40%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.38(s,1H)、10.15(s,1H)、8.33(d,J=5.5Hz,1H)、8.20(s,1H)、7.90(s,1H)、7.75(m,4H)、7.20(m,3H)、6.96(m,1H)、6.62(m,1H)、3.85(m,3H)、1.50(m,4H);MS(ESI)m/z:497.2(M+H+)。
実施例28に類似した手順を用いて、2−クロロ−4−フルオロアニリン(0.073g、0.505mmol)、実施例B4(0.100g、0.252mmol)、BOP−クロライド(0.064g、0.252mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.065g、0.505mmol)をCH2Cl2(5mL)中で混合し、N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−N’−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.055g、42%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.53(s,1H)、10.48(s,1H)、8.40(d,J=5.5Hz,1H)、8.25(s,1H)、7.95(s,1H)、7.82(m,2H)、7.50(m,1H)、7.25(m,3H)、7.02(d,J=10Hz,1H)、6.89(m,1H)、3.85(s,3H)、1.70(m,4H);MS(ESI)m/z:524.2(M+H+)。
実施例B1(80mg、0.36mmol)、実施例A5(108mg、0.36mmol)、i−Pr2NEt(0.1mL,0.54mmol)およびTBTU(180mg、0.54mmol)をDMF(3mL)中で混合して、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加して、得られた沈殿物を濾過で回収した。固形物をEtOAc中で溶解させ、有機層を乾燥(Na2SO4)させ、真空中で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン)で精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して、残渣をEtOAc−ヘキサンから沈殿させた。得られた固形物を濾過で回収して、真空下で乾燥させ、N−(3−クロロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(95mg、52%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.3(s,1H)、9.99(s,1H)、8.34(d,J=5.6Hz,1H)、8.25(s,1H)、8.04(d,J=2.4Hz,1H)、7.95(s,1H)、7.62(m,3H)、7.32(d,J=8.8Hz,1H)、7.20(d,J=2.8Hz,1H)、7.11(m,2H)、6.52(dd,J=5.6,2.4,Hz,1H)、3.89(s,3H)、1.44(m,4H);MS(ESI)m/z:506.1(M+H+)。
DMF(3ml)中の実施例A6(0.242g、0.896mmol)の溶液に対して、実施例B1(0.20g、0.896mmol)、EDC(0.258g、1.344mmol)、およびHOBt(0.206g、1.344mmol)を添加した。混合物を、室温で3時間撹拌した。水を添加して、溶液をEtOAc(3x)で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮させてシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製した。生成物を含有する純粋なフラクションを合わせて濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンで処理し、得られた沈殿物を濾過で回収して、真空下で乾燥させ、N−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.205g、48%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ13.1(br s,1H)、10.4(s,1H)、9.98(s,1H)、8.35(d,J=5.2Hz,1H)、8.32(brs,1H)、8.02(br s,1H)、7.85(dd,J=13.2,2.4Hz,1H)、7.61(m,2H)、7.46(m,1H)、7.32(m,2H)、7.13(m,2H)、6.58(dd,J=6.6,2.4Hz,1H)、1.44(m,4H);MS(ESI)m/z:476.2(M+H+)。
CH2Cl2(5mL)中の実施例B1の溶液に対して、実施例A7(0.134g、0.448mmol)、BOP−クロライド(0.228g、0.896mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.116g,0.896mmol)を添加した。反応混合物を、室温で15時間撹拌した。反応混合物からの溶媒を完全に除去して、残渣を再結晶(アセトニトリル)し、N−(2−フルオロ−3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.060g、27%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.74(s,1H)、9.80(s,1H)、8.40(d,J=5.5Hz,1H)、8.25(s,1H)、7.95(s,1H)、7.82(m,1H)、7.60(m,2H)、7.20(m,3H)、6.95(d,J=10Hz,1H)、6.56(m,1H)、3.83(s,3H)、2.00(s,3H)、1.65(m,4H);MS(ESI)m/z:504.2(M+H+)。
DMF(2mL)中で実施例B3(65mg、0.164mmol)、TBTU(79mg、0.246mmol)、DIEA(0.114ml、0.656mmol)および(S)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミン(27.4mg、0.197mmol)を混合して、室温で一晩撹拌した。反応物を飽和NaHCO3で希釈して、EtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機物を飽和LiCl(2x)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮し、逆相C18クロマトグラフィー(MeCN(w/0.1% TFA)/H2O(w/0.1% TFA))で精製した。純粋なフラクションを合わせ、飽和NaHCO3(pH8)で処理して、EtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機物を食塩水(1x)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過させて蒸発させた。材料をMeCN/H2O中で溶解させ、0.1N HCl(1.14ml、0.114mmol)で処理し、凍結し、且つ、凍結乾燥し、白色の固形物のN−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−((S)−1−(4−フルオロフェニル))エチル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド塩酸(55mg)を得る。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.78(s,1H)、8.48−8.47(m,2H)、8.29(d,J=7.95Hz,1H)、8.16(br s,1H)、7.90(dd,J=2.0,14Hz,1H)、7.54−7.32(m,5H)、7.14−7.1(m,2H)、6.92(br s,1H)、5.04−4.97(m,1H)、3.89(s,3H)、1.41−1.36(m,7H);MS(ESI)m/z:518.2(M+H+)。
実施例33に類似した手順を用いて、実施例B3(65mg、0.164mmol)、TBTU(79mg、0.246mmol)、DIEA(0.114ml、0.656mmol)および(1S)−1−(4−フルオロフェニル)プロピルアミン塩酸塩(37.3mg、0.197mmol)をDMF(2ml)中に混合させて、N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−((S)−1−(4−フルオロフェニル)プロピル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド塩酸を得る。0.1N HCl(0.94ml、1.0eq)とさらに反応させ、黄色がかった白色の固形物のN−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−((S)−1−(4−フルオロフェニル)プロピル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド塩酸(49mg)を得る。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.8(s,1H)、8.49−8.47(m,2H)、8.26(d,J=8.4Hz,1H)、8.2(br s,1H)、7.88(dd,J=2.1,13.2Hz,1H)、7.54−7.31(m,5H)、7.14−7.1(m,2H)、6.9(brs,1H)、4.73(q,J=8.3Hz.1H)、3.89(s,3H)、1.78−1.63(m,2H)、1.44−1.32(m,4H)、0.83(t,J=7.1Hz,3H);MS(ESI)m/z:532.2(M+H+)。
tBuOH(10ml)中のチオフェンカルボン酸(0.5g、3.90mmol)の溶液に対して、Et3N(0.571ml、4.10mmol)およびDPPA(0.883ml、4.10mmol)を添加した。溶液を120℃で4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣をベンゼンで処理し、溶液を5%クエン酸と飽和NaHCO3で洗浄した。固形物を濾去し、ろ液を食塩水で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、tert‐ブチル チオフェン−2−イルカルバナート(0.39g、50%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.4(brs,1H)、6.84(dd,J=1.6,および5.2Hz,1H)、6.75(dd,J=4.0,および5.6Hz,1H)、6.48(dd,J=1.6,および4.0Hz,2H)、1.45(s,9H);MS(ESI)m/z:222.0(M+22+H+)。
DMF(2ml)中の実施例B3(65mg、0.164mmol)mmol)、TBTU(79mg,0.246mmol)および(R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシエタンアミン(40.5mg、0.197mmol;J.Med.Chem.(1999)、42(24)、4981で発表された方法。)の撹拌懸濁液に対して、DIEA(0.171ml、0.984mmol)を添加した。得られた透明な溶液を室温で一晩撹拌した。一晩撹拌した後、反応物を飽和NaHCO3で希釈してEtOAc(2x)で抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3(1x)、飽和LiCl(2x)および食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空下で蒸発させて、逆相クロマトグラフィーで精製した。純粋なフラクションを併せ、飽和NaHCO3(pH8)で処理して、EtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3(1x)、食塩水(1x)で洗浄させ、乾燥(MgSO4)させて、蒸発させ、油状のN−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)N’−((R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシエチル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドを得る。これを4:1MeCN/H2Oに溶解させ、認証された0.1N HCl(1.37ml、1.0eq)で処理し、凍結し、且つ、凍結乾燥し、固形物であるのHCl塩、63mg(66%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.64(s,1H)、8.49−8.48(m,2H)、8.44−8.42(m,1H)、8.18(brs,1H)、7.89−7.85(m,1H)、7.54(brs,1H)、7.48−7.35(m,4H)、7.16−7.11(m,2H)、6.92(brs,1H)、5.13−5.06(m,1H)、3.89(s,3H)、3.61−3.56(m,1H)、3.49−3.46(m,1H)、3.25(s,3H)、1.45−1.33(m,4H);MS(ESI)m/z:516.1(M+H+)。
DMF(1ml)中の実施例B1(0.070g、0.314mmol)の溶液に対して、実施例A8(0.100g、0.314mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.078ml、0.470mmol)およびTBTU(0.151g、0.470mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次にEtOAcで希釈した。得られた溶液を水とNaHCO3で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(EtOAc/ヘキサン)し、残渣を得た。残渣をCH3CNで処理して、室温で一晩維持した。固形物を濾過、真空下で乾燥させ、N−(4−フルオロフェニル)N’−(4−(2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.150g、64%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6, 主異性体):δ13.5(s,1H)、10.2(s,1H)、10.1(s,1H)、8.52(d,J=5.6Hz,1H)、7.84(m,1H)、7.75(m,2H)、7.62(m,2H)、7.35(d,J=2.8Hz,1H)、7.14(m,2H)、7.12(m,3H)、7.06(dd,J=2.4,および5.6Hz,1H)、1.44(m,4H);MS(ESI)m/z:526.1(M+H+)。
ジクロロメタン(5ml)中の実施例B1(0.100g、0.448mmol)の溶液に対して、はじめは実施例A22(0.120g、0.448mmol)を、次にBOP−クロライド(0.228g、0.896mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.116g、0.896mmol)を添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌し、真空下で濃縮し、水で撹拌し、濾過し、洗浄して乾燥させた。固形物をクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、黄色がかった白色の固形物のN−(4−フルオロフェニル)−N’−(6−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.055g、26%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.25(s,1H)、10.03(s,1H)、8.45(s,1H)、8.40(m,1H)、8.25(s,1H)、8.18(m,1H)、8.00(s,1H)、7.60(m,2H)、7.40(s,1H)、7.16(m,3H)、6.85(m,1H)、3.80(s,3H)、1.40(s,4H);MS(ESI)m/z:473.1(M+H+)。
トルエン(8.0ml)中の4−フルオロフェニルアセチルクロライド(0.500g、2.90mmol)の溶液に対して、室温で銀シアネート(0.456g、3.05mmol)を添加した。反応混合物を光が当たらないよう遮光して、加熱還流した。2時間後、混合物を室温まで冷却し、溶液を0.45μMテフロン(登録商標)シリンジフィルターを使用して濾過した。2−(4−フルオロフェニル)アセチルイソシアネート(0.4M:0.52g/7mL)溶液のろ液を次の反応にあるように使用した。
DMF(80mL)中の実施例B5(9.91g、23.58mmol)の溶液に対して、アルゴンの雰囲気中で、TBTU(11.36g、35.4mmol)、DIPEA(20.59ml、118mmol)および4−フルオロアニリン(3.93g、35.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。TBTU(7.5g、17.8mmol)の追加部分を添加し、撹拌を継続した。2時間後、BTU(3.5g、8.33mmol)の追加部分を添加し、撹拌を2時間継続した。溶媒を高真空下で除去して残渣をEtOAc(700mL)に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液(2x200mL)および食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、乾固するまで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM)で精製し、N−(2,5−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(7.2g、59%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.14(s,1H)、9.76(s,1H)、8.39(d,J=5.6Hz,1H)、8.28(s,1H)、8.13(dd,J=12.1,7.1Hz,1H)、7.99(s,1H)、7.62−7.53(m,3H)、7.27(d,J=2.6Hz,1H)、7.22−7.15(m,2H)、6.71(dd,J=5.6,2.4Hz,1H)、3.86(s,3H)、1.69−1.56(m,4H);MS(ESI):m/z508.1[M+1]+。
ジクロロメタン(5ml)中の実施例B1(0.100g、0.448mmol)の溶液に対して、はじめに実施例A13(0.120g、0.448mmol)を、次にBOP−クロライド(0.228g、0.896mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.116g、0.896mmol)を添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌し、真空下で濃縮し、水で撹拌し、濾過し、洗浄し、乾燥させて、結晶化(アセトニトリル)させて、固形物のN−(4−フルオロフェニル)−N’−(5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド塩酸(0.005g、2.3%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.70(s,1H)、8.40(d,J=5Hz,1H)、8.26(s,1H)、8.15(d,J=11Hz,1H)、7.98(s,1H)、7.65(dd,J=9,5Hz,1H)、7.60(m,2H)、7.20(brs,1H)、7.15(m,2H)、6.70(m,1H)、3.80(s,3H)、1.60(m,2H)、1.50(m,2H);MS(ESI)m/z:473.2(M+H+)。
4−フルオロフェニル酢酸(1g、6.49mmol)をアセトニトリル(40ml)に溶解させ、氷浴で0℃まで冷却した。はじめに1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.492g、7.79mmol)を、次に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.19g、7.79mmol)を添加した。混合物を0℃で2.5時間撹拌し、その後、濃縮した水酸化アンモニウム(0.865ml、13.0mmol)を徐々に添加した。次に、混合物を室温でさらに2時間撹拌した。これより後は固形物を濾過し、且つ、ろ液を酢酸エチル(50mL)で希釈した。溶液を飽和NaHCO3水溶液(2x50mL)と食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて、真空下で濃縮し、白色の固形物の2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド(0.87g、88%収率)を得た。これを次の反応物の場合のようにして用いた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.45(broad s,1H)、7.26(m,2H)、7.09(m,2H)、6.87(broad s,1H)、3.34(s,H)。
4−フルオロフェニルアセチルクロライド(0.5g、2.90mmol)を、室温でトルエン(8ml)中の銀シアネート(1.30g、8.70mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を光が当たらないよう遮光して、加熱還流した。2時間後、混合物を室温まで冷却し、濾過した。2−(4−フルオロフェニル)アセチルイソシアネート(0.363M)を含有するろ液を更なる精製をするこなく用いた。2−(4−フルオロフェニル)アセチルイソシアネート溶液(トルエン中の0.363M、3.5mL、1.271mmol)のアリコートを実施例A3(0.192g、0.635mmol)で処理し、混合液を室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過で回収し、更に、逆相シリカゲルクロマトグラフィー(アセトニトリル/水(0.1%TFA))で精製した。純粋なフラクションを混合し、濃縮し、NaHCO3で塩基性にしてEtOAc(2x)で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮し、白色の固形物の1−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−(4−フルオロフェニル)アセチル)尿素(0.066g、22%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.25(s,1H)、10.84(s,1H)、8.39(d,J=5.6Hz,1H)、8.28(s,1H)、8.01−7.97(m,2H)、7.39−7.35(m,2H)、7.27(d,J=2.5Hz,1H)、7.26−7.21(m,1H)、7.21−7.15(m,2H)、6.75(dd,J=5.6,2.6Hz,1H)、3.86(s,3H)、3.76(s,2H);MS(ESI)m/z:482.1(M+H+)。
実施例42(0.115g、0.748mmol)からの2−(4−フルオロフェニル)アセトアミドをジクロロエタン(8ml)中で溶解させ、オキサリルクロリド(0.082ml、0.935mmol)を添加した。混合物をアルゴンのバルーン下で85℃で18時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、乾固するまで蒸発させて、NMP(5ml)中の実施例A13(0.357g、0.935mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で45分間撹拌し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(2x50mL)と食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(THF−ヘキサン)で精製し、1−(2−(4−フルオロフェニル)アセチル−3−(5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)尿素(0.185g、54%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.12(s,1H)、10.93(s,1H)、8.36(d,1H)、8.24(m,2H)、8.07(d,1H)、7.96(s,1H)、7.72(dd,1H)、7.35(m,2H)、7.18(m,3H)、6.69(dd,1H)、3.83(s,3H)、3.74(s,2H);MS(ESI)m/z:447.2(M+H+)。
実施例2に類似した手順を用いて、実施例B5(0.11g、0.265mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.051ml、0.292mmol)、アニリン(1.004ml、0.345mmol)およびTBTU(0.111g、0.345mmol)を混合して、シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール−メチレンクロライド)で精製し、透明膜のN−(2,5−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−フェニルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.030g、23%収率)を得た。MS(ESI)m/z:490.2(M+H+)。
4−フルオロフェニル酢酸(0.144g、0.941mmol)をジクロロエタン(9.51ml)中に溶解させ、オキサリルクロリド(0.082ml、0.941mmol)を添加した。混合物をアルゴン下で14時間、85℃の油浴中で加熱し、室温まで冷却して減圧下で濃縮した。次に、粗黄色の油状物をNMP(4.75ml)中で溶解させて、実施例A14(0.15g、0.471mmol)を添加した。混合物を室温で2.5時間撹拌し、酢酸エチル(70mL)、水(2x40mL)と食塩水(40mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、白色の固形物の1−(5−クロロ−2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−(4−フルオロフェニル)アセチル)尿素を得た。これをDCM(4mL)と酢酸メチル(2mL)で粉とし、且つ、これを吸引濾過により回収し、1−(5−クロロ−2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−(4−フルオロフェニル)アセチル)尿素(0.1456g、62%収率)を得た。MS(ESI)m/z:498.1(M+H+)。
実施例B1(1.484g、6.65mmol)を、塩化チオニル(14ml、192mmol)中で60℃で溶解させた。反応混合物をアルゴン下で30分間撹拌し、次に、溶液を室温まで冷却して混合物をトルエン(4x10mL)と共沸させ、黄色がかった白色の固形物の1−((4−フルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパンカルボニルクロリドを得たが、これは100%収率を仮定して、精製することなく次のステップで用いる。MS(ESI)m/z(クエンチしたメタノール):238.1(M+H+)。
トルエン(8.0ml)中の銀シアネート(0.434g、2.90mmol)の懸濁液を4−フルオロフェニルアセチルクロライド(0.397ml、2.90mmol)で処理し、混合物を光が当たらないよう遮光して、2時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、シリンジフィルターを通して濾過し、実施例A10(0.438g、1.449mmol)で処理して、室温で一晩撹拌した。固形物を濾過し、少量のトルエンで洗浄し、70℃の真空オーブン中で乾燥させて、白色の固形物の1−(3,5−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−(4−フルオロフェニル)アセチル)尿素(620mg、89%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):3.74(s,2H)、3.84(s,3H)、6.71(dd,1H)、7.15(t,2H)、7.27(d,1H)、7.34(m,2H)、7.62(d,2H)、7.98(s,1H)、8.27(s,1H)、8.37(d,1H)、10.65(s,1H)、11.10(s,1H);MS(ESI)m/z:482.2(M+H+)。
実施例(0.241g、1.078mmol)を塩化チオニル(4ml、54.8mmol)中で溶解させ、60℃で3時間加熱した。反応物をトルエン(3x)と共沸させた。粗い酸塩化物をTHF(5ml)中に溶解させ、THF(5ml)中で実施例A15(0.31g、0.980mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.171ml、0.980mmol)の0℃溶液に滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和NaHCO3水溶液(25ml)を添加し、混合物をEtOAc(3x25ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させて、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、二つの生成物を溶出させた。N−(4−(2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−5−ジフルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(278mg;54.4%)(第一の溶出)およびN−(4−(2−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−5−ジフルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(81mg、16%)(第二の溶出)。N−(4−(2−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−5−ジフルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.07(s,1H)、9.75(s,1H)、8.42(d,1H)、8.12−8.07(m,1H)、7.85(s,1H)、7.83−7.15(m,4H)、7.20−7.12(m,2H)、6.68−6.6.66(m,1H)、3.75(s,3H)、2.54(s,3H)、1.67−1.64(m,2H)、1.58−1.55(m,2H);MS(ESI)m/z:522.2(M+H+)。N−(4−(2−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−5−ジフルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.10(s,1H)、9.74(s,1H)、8.41(d,1H)、8.14−8.08(m,2H)、7.59−7.53(m,4H)、7.19−7.14(m,1H)、7.07(d,1H)、 6.72−6.70(m,1H)、3.75(s,3H)、2.36(s,3H)、1.67−1.64(m,2H)、1.58−1.55(m,2H);MS(ESI)m/z:522.2(M+H+)。
実施例49からのN−(4−(2−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−5−ジフルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.081g、0.155mmol)をTHF(2.5ml)中で溶解させ、還流するまで温めた。メタンスルホン酸(10.09μl、0.155mmol)を添加し、混合物を室温まで冷却した。合物をEt2O(5ml)で徐々に希釈した。添加しだい混合物が形成はじめた。沈殿物を濾過して、N−(4−(2−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−5−ジフルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドメシル酸(79mg、82%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.18(s,1H)、9.72(s,1H)、8.52(d,1H)、8.20−8.14(m,2H)、7.63−7.56(m,3H)、7.25(s,1H)、7.18−7.14(m,2H)、6.99−6.94(m,1H)、3.74(s,3H)、2.35(s,3H)、2.28(s,3H)、1.67−1.64(m,2H)、1.58−1.55(m,2H);MS(ESI)m/z:522.2(M+H+)。
実施例47(0.13g、0.538mmol)の手順で調製された1−((4−フルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパンカルボニルクロリド、実施例(0.123g、0.414mmol)、およびトリエチルアミン(0.065ml、0.621mmol)を、THF(3ml)中で溶解させた。混合物を室温で30分間撹拌し、濾過してトリエチルアミンHClを除去し、減圧下で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、N−(2−フルオロ−5−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.067g、32%収率)を得た。MS(ESI)m/z:504.2(M+H+)。
THF(3.0ml)中で実施例A11(0.107g、0.359mmol)およびトリエチルアミン(0.075ml、0.538mmol)をアルゴンで数分間分散し、実施例51(0.130g、0.538mmol)からの1−((4−フルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパンカルボニルクロリドで処理して、混合物をアルゴン雰囲気下で室温で30分間撹拌した。混合物を濾過し、THFで洗浄して、ろ液を乾固するまで濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉とし、数分間超音波処理して、得られた固形物を濾過し、Et2Oで洗浄して、真空下で乾燥させ、黄色がかった白色の固形物のN−(2−フロオロ−4−メチル−5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(154mg、85%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):1.52(m,2H)、1.57(m,2H)、2.04(s,3H)、3.87(s,3H)、7.15(t,2H)、7.25(d,1H)、 7.44(d,1H)、7.56(m,2H)、7.71(d,1H)、8.08(s,1H)、8.43(m,2H)、9.83(brs,1H)、10.71(brs,1H);MS(ESI)m/z:505.2(M+H+)。
アセトニトリル(5ml)中の実施例B1(0.293g、1.315mmol)および塩化シアヌル(0.097g、0.526mmol)の懸濁液に対して、N−メチルピロリジン(0.112g、1.32mmol)を添加し、反応物を室温で20分撹拌した。この反応混合物に対して、実施例A16(0.250g、0.876mmol)を添加し、撹拌を室温で13時間継続した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン中で撹拌し、濾過し、洗浄して、乾燥させた。得られた固形物を熱メタノール中で撹拌し、室温まで冷却し、濾過し、洗浄して、乾燥させ、白色の固形物のN−(2−フルオロ−5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.096g、22%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.15(s,1H)、10.89(s,1H))、9.79(s,1H)、8.47(d,J=5Hz,1H)、8.42(s,1H)、8.08(s,1H)、7.86(s,1H)、7.57(m,1H)、7.45(d,J=5.7Hz,1H)、7.32(dd,J=9,11.5Hz,1H)、7.15(t,J=9Hz,2H)、7.00(m,1H)、3.87(s,3H)、1.60(m,2H)、1.53(m,2H);MS(ESI)m/z:491.2(M+H+)。
実施例51(0.13g、0.538mmol)からの1−((4−フルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパンカルボニルクロリド、実施例A20(0.102g、0.359mmol)、およびトリエチルアミン(0.075ml、0.717mmol)をTHF(3ml)中で溶解させた。混合物を室温で撹拌した。1時間後、反応物を濾過しトリエチルアミンHClを除去し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、残渣を得た。残渣をEt2Oで処理した。形成された固形物を濾過し、乾燥させ、N−(5−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルオキシ)−2−フルオロ−4−メチルフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(80mg、45%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ13.3(s,1H)、10.7(s,1H)、9.84(s,1H)、8.49(s,1H)、8.43(d,J=5.2Hz,1H)、8.11(d,J=1.6Hz,1H)、7.70(d,J=7.2Hz,1H)、7.56(m,2H)、7.49(d,J=5.2Hz,1H)、7.25(d,J=11.6Hz,1H)、7.13(m,2H)、2.05(s,3H)、1.58(m,2H)、.1.51(m,2H);MS(ESI)m/z:491.2(M+H+)。
THF(2mL)中の実施例B1(196mg、0.811mmol)の溶液を、THF(4ml)中のトリエチルアミン(200mg、2.212mmol)および実施例A18(200mg、0.737mmol)の撹拌した混合物に添加した。続いて、混合物を室温で撹拌した。さらに、混合物をTHF(1ml)中の実施例B1(〜75mg)で処理した。混合物を室温で3時間撹拌し、次に、酢酸エチル(30mL)で希釈し、10%炭酸カリウム(30mL)、食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAにおいてCH3CN/H2O)で精製し、液状残査を得たが、これは飽和重炭酸ソーダで処理し、そして沈殿させた。固形物は濾過で回収し、水(1mL)で洗浄し、80℃で高真空装置で乾燥させ、N−(5−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(26mg、7%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ1.50−1.60(m,4H)、6.90−7.01(m,1H)、7.15(t,2H)、7.31(t,1H)、7.49−7.50(m,1H)、7.55−7.58(m,2H)、7.84−7.85(m,1H)、8.15(br.s,1H)、8.46(d,1H)、8.50(br.s,1H)、9.80(s,1H)、10.87(s,1H)、13.3(s,1H);MS(ES−API)m/z:477.2(M+H+)。
実施例42(0.091g、0.597mmol)からの2−(4−フルオロフェニル)アセトアミドをジクロロエタン(6ml)中で溶解させ、オキサリルクロリド(0.052ml、0.597mmol)を添加した。混合物をアルゴンのバルーン下で85℃で15時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留した残渣をNMP(3.00ml)中で溶解させ、実施例A17(0.084g、0.299mmol)に添加した。アルゴン下で、溶液を室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとTHF(60mL)の4:1混合物で希釈し、10%LiCl水溶液(2x50mL)と食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空下で蒸発させて、シリカゲルカラムクロマト(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、黄色がかった白色の固形物の1−(2−(4−フルオロフェニル)アセチル)−3−(4−メチル−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)尿素(0.097g、71%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.11(s,1H)、10.89(s,1H)、8.33(d,1H)、8.24(s,1H)、8.12(s,1H)、8.00(s,1H)、7.95(s,1H)、7.35(m,2H)、7.25(m,1H)、7.14(m,2H)、6.59(dd,1H)、3.83(s,3H)、3.74(s,2H)、2.15(s,3H);MS(ESI)m/z:461.1(M+H+)。
実施例B1(0.092g、0.412mmol)を塩化チオニル(6ml、82mmol)中で溶解させて80℃で1時間加熱した。混合物を冷却し、トルエン(3x10ml)と共沸させた。粗い酸塩化物をTHF(5ml)中に溶解させ、THF(5ml)中で実施例A19(0.113g、0.375mmol)およびN,N−ジエチルイソプロピルアミン(0.131ml、0.749mmol)の0℃溶液に滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応は終了していなかった。さらに、上記の方法を用いて酸塩化物を実施例B1(65mg、0.29mmol)から生成した。粗い酸塩化物をTHF(5ml)中で溶解させ、反応混合物に添加した。溶液を室温で4時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させてシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)および逆相クロマトグラフィー(水(0.1%TFA/アセトニトリル(0.1%TFA))で精製し、飽和NaHCO3水溶液で処理したが、これは塩基性および得られた固形物が濾過で除去されるまで続けた。固形物を真空下、80℃で乾燥させ、N−(2,5−ジフルオロ−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドメタスルホン酸塩(57mg、30%収率)を得る。メシル酸塩は、N−(2,5−ジフルオロ−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(0.057g、0.112mmol)を入れて形成し、これを還流アセトニトリル(5ml)中で溶解させた。メタンスルホン酸(7.29μl、0.112mmol)を添加し、混合物を室温まで冷却し、濃縮(〜2ml)して、エーテル(5ml)を滴下した。固形物が沈殿した。得られた混合物を30分間超音波処理した。固形物を濾過し、乾燥ガンで一晩乾燥させ、N−(2,5−ジフルオロ−4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドメシル酸(50mg、74%収率)を得る。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.27(s,1H)、9.74(s,1H)、9.11(s,1H)、8.49(d,1H)、8.43(s,1H)、8.22−8.19(m,1H)、8.16(d,1H)、7.74−7.70(m,1H)、7.60−7.57(m,2H)、7.21−7.15(m,3H)、3.92(s,3H)、2.34(s,3H)、1.71−1.68(m,2H)、1.61−1.59(m,2H);MS(ESI)m/z:508.2(M+H+)。
実施例B1に類似した手順を用いて、1,1−シクロプロパンジカルボン酸(2g、15.37mmol)、Et3N(2.14mL,15.4mmol)、塩化チオニル(1.12mL,15.4mmol)、および4−フルオロ−N−メチルアニリン(1.83g、14.6mmol)を混合し、1−((4−フルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)シクロプロパンカルボン酸(2.79g、72%収率)を得る。MS(ESI)m/z:260.0(M+Na+)。
塩化チオニ−ル(1mL,13.70mmol)を実施例B1(0.131g、0.589mmol:DP−4180)に添加し、混合物をアルゴン下、60℃で30分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、トルエン(2x8mL))と共沸させ、白色の固形物の酸塩化物を得た。この固形物をTHF(3mL)中の実施例A21(0.12g、0.421mmol)およびトリエチルアミン(0.292ml、2.10mmol)の溶液に添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAc(30mL)とNaHCO3(30mL)との間で分配した。水層をEtOAc(1x20mL)で抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮して、クロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、白色固形物のN−(2−フルオロ−4−(2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(87mg、42%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.06(s,1H)、9.92(s,1H)、8.57(d,J=5.6Hz,1H)、7.97(t,J=8.8Hz,1H)、7.61−7.57(m,2H)、7.37(d,J=2.4Hz1H)、7.34(dd,J=11.6Hz,2.4Hz,1H)、7.15(t,J=9.2Hz,2H)、7.09(dd,J=8.8Hz,1.6Hz,1H)、7.03(dd,J=5.6Hz,2.4Hz,1H)、6.96(s,1H)、2.28(s,3H)、1.58−1.54(m,4H);MS(ESI)m/z:491.2(M+H+)。
実施例59に類似した手順を用いて、実施例B1(0.113g、0.506mmol)を1−(4‐フルオロフェニルカルバモイル)シクロプロパンカルボニルクロリドに変換した。THF(4mL)中の実施例A23とトリエチルアミン(0.187ml、1.349mmol)を固形物の酸塩化物に添加した。混合物を室温で5時間撹拌し、真空下で濃縮し、メタノール(4mL)中で溶解させ、2N NaOH水溶液(0.093mL、0.186mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、真空下で濃縮し、5%クエン酸(25mL)で希釈し、EtOAc(2x35mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル/水(0.1%TFA))で精製し、白色の固形物のN−(4−(2−(1H−1、2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(37mg、42%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.49(s,1H)、9.91(s,1H)、8.45(brs,1H)、8.17(s,1H)、7.90(t,J=8.8Hz,1H)、7.55(dd,J=8.8Hz,5.2Hz,2H)7.31(brs,1H)、7.29−7.26(m,1H)、7.10(t,J=8.8Hz,2H)、7.03(d,J=8.0Hz,1H)、6.91(s,1H)、1.55−1.50(m,4H);MS(ESI)m/z:477.2(M+H+)。
c−Kitキナーゼアッセイ
c−Kitキナーゼ活性(配列番号1)をピルビン酸キナーゼ/乳酸脱水素酵素系とのカップリングを通したキナーゼ反応からのADP産生に従って決定した(例えば、Schindler et al.Science(2000)289:1938−1942)。このアッセイでは、NADHの酸化(従って、A340nmでの減少)を分光光度的に連続させてモニターした。反応混合物(100μl)には、c−KIT(cKIT残渣T544−V976、ProQinase社、5.4nM)、polyE4Y(1mg/ml)、MgCl2(10mM)、ピルビン酸キナーゼ(4units)、乳酸脱水素酵素(0.7units)、ホスホエノールビルベート(1mM)、並びに0.2%オクチルグルコシドおよび1%DMSO、pH7.5を含有する90mM Tris緩衝液中のNADH(0.28mM)が含まれる。検査化合物を、c−KIT(配列番号1)で培養し、他の反応試薬を22度でATP(200μM)前に2分未満、添加して反応を開始した。340nmでの吸収を、Polarstar Optimaプレートリーダー(BMG)を用いて30度で0.5時間連続してモニターした。反応速度を、0から0.5時間の時間枠で計算した。パーセント阻害を対照(つまり、検査化合物がない)の反応速度との比較をすることで得た。GraphPad Prismソフトウエアパッケージのソフトウエアルーチンを用いて、IC50値を阻害剤濃度の範囲での一連のパーセント阻害値から計算した。
N末端GST融合体のc−KIT(配列番号1)
LGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLVPRHNQTSLYKKAGSAAAVLEENLYFQGTYKYLQKPMYEVQWKVVEEINGNNYVYIDPTQLPYDHKWEFPRNRLSFGKTLGAGAFGKVVEATAYGLIKSDAAMTVAVKMLKPSAHLTEREALMSELKVLSYLGNHMNIVNLLGACTIGGPTLVITEYCCYGDLLNFLRRKRDSFICSKQEDHAEAALYKNLLHSKESSCSDSTNEYMDMKPGVSYVVPTKADKRRSVRIGSYIERDVTPAIMEDDELALDLEDLLSFSYQVAKGMAFLASKNCIHRDLAARNILLTHGRITKICDFGLARDIKNDSNYVVKGNARLPVKWMAPESIFNCVYTFESDVWSYGIFLWELFSLGSSPYPGMPVDSKFYKMIKEGFRMLSPEHAPAEMYDIMKTCWDADPLKRPTFKQIVQLIEKQISESTNHIYSNLANCSPNRQKPVVDHSVRINSVGSTASSSQPLLVHDDV
c−Kitキナーゼ活性(配列番号2)をピルビン酸キナーゼ/乳酸脱水素酵素系とのカップリングを通したキナーゼ反応からのADP産生に従って決定した(例えば、Schindler et al.Science(2000)289:1938−1942)。このアッセイでは、NADHの酸化(従って、A340nmでの減少)を分光光度的に連続させてモニターした。反応混合物(100μl)には、c−MET(c−MET残渣:956−1390、INVITROGEN,カタログ番号PV3143、6nM)、polyE4Y(1mg/ml)、MgCl2(10mM)、ピルビン酸キナーゼ(4units)、乳酸脱水素酵素(0.7units)、ホスホエノールビルベート(1mM)、並びに0.25mM DTT、0.2%オクチルグルコシドおよび1%DMSO、pH7.5を含有する90mM Tris緩衝液中のNADH(0.28mM)が含まれる。検査化合物を、c−MET(配列番号2)で培養し、他の反応試薬を22℃でATP(100μM)前に0.5時間添加して反応を開始した。340nmでの吸収を、Polarstar Optimaプレートリーダー(BMG)を用いて30℃で2時間連続してモニターした。反応速度を、1.0から2時間の時間枠で計算した。パーセント阻害を対照(つまり、検査化合物がない)の反応速度との比較をすることで得た。GraphPad Prismソフトウエアパッケージのソフトウエアルーチンを用いて、IC50値を阻害剤濃度の範囲での一連のパーセント阻害値から計算した。
c−METキネーゼ(配列番号2)
MSYYHHHHHHDYDIPTTENLYFQGAMLVPRGSPWIPFTMKKRKQIKDLGSELVRYDARVHTPHLDRLVSARSVSPTTEMVSNESVDYRATFPEDQFPNSSQNGSCRQVQYPLTDMSPILTSGDSDISSPLLQNTVHIDLSALNPELVQAVQHVVIGPSSLIVHFNEVIGRGHFGCVYHGTLLDNDGKKIHCAVKSLNRITDIGEVSQFLTEGIIMKDFSHPNVLSLLGICLRSEGSPLVVLPYMKHGDLRNFIRNETHNPTVKDLIGFGLQVAKGMKYLASKKFVHRDLAARNCMLDEKFTVKVADFGLARDMYDKEYYSVHNKTGAKLPVKWMALESLQTQKFTTKSDVWSFGVLLWELMTRGAPPYPDVNTFDITVYLLQGRRLLQPEYCPDPLYEVMLKCWHPKAEMRPSFSELVSRISAIFSTFIGEHYVHVNATYVNVKCVAPYPSLLSSEDNADDEVDTRPASFWETS
アッセイK1
KDRキナーゼ活性をピルビン酸キナーゼ/乳酸脱水素酵素系とのカップリングを通したキナーゼ反応からのADP産生に従い決定した(例えば、Schindler et al.Science(2000)289:1938−1942)。このアッセイでは、NADHの酸化(従って、A340nmでの減少)を分光光度的に連続させたモニターした。反応混合物(100μl)には、KDR(配列番号、1.5nMから7.1nM,名目上濃度)、polyE4Y(1mg/ml)、ピルビン酸キナーゼ(3.5units)、乳酸脱水素酵素(5.5units)、ホスホエノールビルベート(1mM)、並びに0.13%オクチルグルコシド、13mM MgCl2、6.8mM DTT,および3.5%DMSO,pH7.5を含有する60mM Tris緩衝液中のNADH(0.28mM)が含まれる。ATP(0.2mM,最終濃度)を添加して反応が開始した。340nmでの吸収を、Polarstar Optimaプレートリーダー(BMG)または類似の容量の機器を用いて30℃で3時間連続してモニターした。反応速度を、1から2時間の時間枠で計算した。パーセント阻害を対照(つまり、検査化合物がない)の反応速度との比較をすることで得た。GraphPad Prismソフトウエアパッケージのソフトウエアルーチンを用いて、IC50値を阻害剤濃度の範囲での一連のパーセント阻害値から計算した。
KDRキナーゼアッセイK2は、(1)2.1nMの酵素の名目上濃度を用いている、(2)ATP開始以前に反応を30℃で2時間でプレインキュベートされている、および(3)1.0mM ATP(最終濃度)を反応開始のために用いている等の点を除いて、アッセイK1と同じである。
KDRキナーゼアッセイは、(1)1.1nMの酵素の名目上濃度を用いている、(2)100μl反応混合物当たりの緩衝液成分が、0.066%オクチルグルコシド、17mM MgCl2、および1%DMSO、pH7.5を含有する75mM Tris緩衝液である、(3)DTTの最終濃度が0.66mM,(4)ATPで開始する以前に30℃で1時間、反応がプレインキュベートされている、並びに、(5)反応を開始するために1.0mM ATP(最終濃度)が用いられてる等の点を除けば、アッセイK1と同じである。
スクリーニングに用いるKDRタンパク質配列(配列番号3)
DPDELPLDEHCERLPYDASKWEFPRDRLKLGKPLGRGAFGQVIEADAFGIDKTATCRTVAVKMLKEGATHSEHRALMSELKILIHIGHHLNVVNLLGACTKPGGPLMVIVEFCKFGNLSTYLRSKRNEFVPYKVAPEDLYKDFLTLEHLICYSFQVAKGMEFLASRKCIHRDLAARNILLSEKNVVKICDFGLARDIYKDPDYVRKGDARLPLKWMAPETIFDRVYTIQSDVWSFGVLLWEIFSLGASPYPGVKIDEEFCRRLKEGTRMRAPDYTTPEMYQTMLDCWHGEPSQRPTFSELVEHLGNLLQANAQQD
HUVEC(正常ヒト臍帯静脈内皮細胞)細胞をLONZA(Lonza,Walkersville,MD)から得た。簡単に述べれば、細胞をEGM−2(Lonza,Walkersville,MD)の中で摂氏37℃、95%湿度で成長させた。90−95%飽和度に達し、継代培養するか、アッセイ用に収穫するまで細胞を増殖させた。アッセイ用には、細胞を収穫し、2%FBS(Lonza,Walkersville,MD)を添加したEGM−2培地で成長させた。
黒壁で透明底の96ウェルプレート中において、ウェルあたり25,000の細胞を添加した(Corning,Corning,NY)。その後、細胞を摂氏37℃、5%CO2,湿度95%で一晩培養した。検査化合物の連続希釈は、2%FBSを添加したEBM−2を含める他の黒壁で透明底の96ウェルプレート(Corning,Corning,NY)に分注した。化合物を細胞を含むプレートに添加し、摂氏37℃、5%CO2,湿度95%で4時間培養した。細胞を5分間、100ng/mL VEGF(R&D Systems,Minneapolis,MN)で刺激し、その後、溶解した。DuoSet IC HUVEC VEGF/KDR ELISA(R&D Systems,Minneapolis,MN)を用いて、細胞溶解物をリン酸化VEGF−R2を検出するのに使った。IC50値を計算するのにPrisomソフトウエア(Graphpad,San Diego,CA)を用いてデータを分析した。
EBC−1細胞(カタログ番号JCRB0820)をJapan Health Science Research Resources Bank,Osaka,Japanから入手した。簡単に述べれば、10%キャラクタライズドウシ胎仔血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)を添加したDMEMの中で、摂氏37℃、5%CO2,湿度95%で細胞を成長させた。70−95%の培養密度に達し、継代培養するか、アッセイ用に収穫するまで細胞を増殖させた。
検査化合物の連続希釈は、黒壁で透明底の96ウェルプレート(Corning,Corning,NY)に分注した。細胞株それぞれに、200μLの完全成長培地の中のウエルあたりに5,000の細胞を添加した。67時間、摂氏37℃、5%CO2,湿度95%でプレートを培養した。培養期間の終了時点で、PBSの中のレサズリン(Sigma,St.Louis,MO)の440μM溶液のうちの40μLを各ウエルに添加し、追加としての5時間、摂氏37℃、5%CO2,湿度95%で培養した。540nMの励起および600nMの放出を利用して、プレートをSynergy2リーダー(Biotek,Winooski,VT)で読み取った。IC50値を計算するのにPrisomソフトウエア(Graphpad,San Diego,CA)を用いてデータを分析した。
M−NFS−60細胞(カタログ番号CRL−1838)を、American Type Culture Collection(ATCC,Manassas,VA)から入手した。簡単に述べれば、摂氏37℃、5%CO2,湿度95%で、10%キャラクタライズドウシ胎仔血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)、0.05mM 2−メルカプトエタノール、および20ng/mLマウス組換えマクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)を添加したRPMI 1640培地の中の懸濁液中で細胞を成長させた。飽和度に達し、継代培養するか、アッセイ用に収穫するまで細胞を増殖させた。
検査化合物の連続希釈を、黒壁で透明底の384ウェルプレート(Corning,Corning,NY)に分注した。50μLの完全成長培地の中のウェルあたりに2,500の細胞を添加した。67時間、摂氏37℃、5%CO2,湿度95%でプレートを培養した。培養期間の終了時点で、PBSの中のレサズリン(Sigma,St.Louis,MO)の440μM溶液のうちの10μLを各ウェルに添加し、追加で5時間、摂氏37℃、5%CO2,湿度95%で培養した。540nMの励起および600nMの放出を利用して、プレートをSynergy2リーダー(Biotek,Winooski,VT)で読み取った。IC50値を計算するのにPrisomソフトウエア(Graphpad,San Diego,CA)を用いてデータを分析した。
FMSキナーゼ活性をピルビン酸キナーゼ/乳酸脱水素酵素系とのカップリングを通したキナーゼ反応からのADP産生に従い決定した(例えば、Schindler et al.Science(2000)289:1938−1942)。このアッセイでは、NADHの酸化(従って、A340nmでの減少)を分光光度的に連続させてモニターした。反応混合物(100μl)には、FMS(InvitrogenまたはMilliporeから購入,6nM)、polyE4Y(1mg/ml)、MgCl2(10mM)、ピルビン酸キナーゼ(4units)、乳酸脱水素酵素(0.7units)、ホスホエノールビルベート(1mM)、並びに、0.2%オクチルグルコシドおよび1%DMSO,pH7.5を含有する90mM Tris緩衝液中のNADH(0.28mM)およびATP(500μM)が含まれる。連続希釈した検査化合物を上記の反応混合物と混合することで、阻害反応を開始した。340nmでの吸収を、Polarstar OptimaまたはSynergy2プレートリーダー(BMG)を用いて30度で4時間連続させてモニターした。反応速度を、2から3時間の時間枠で計算した。パーセント阻害を対照(つまり、検査化合物がない)の反応速度との比較をすることで得た。GraphPad Prismソフトウエアパッケージのソフトウエアルーチンを用いて、IC50値を阻害剤濃度の範囲での一連のパーセント阻害値から計算した。
PDGFRαキナーゼ活性をピルビン酸キナーゼ/乳酸脱水素酵素系とのカップリングを通したキナーゼ反応からのADP産生に従って決定した。このアッセイでは、NADHの酸化(従って、A340nmでの減少)を分光光度的に連続させてモニターした。反応混合物(100μl)には、PDGFRα(Invitrogen,10nM)、polyE4Y(1mg/ml)、MgCl2(10mM)、ピルビン酸キナーゼ(4units)、乳酸脱水素酵素(0.7units)、ホスホエノールビルベート(1mM)、並びに、0.2%オクチルグルコシドおよび1%DMSO,pH7.5を含有する90mM Tris緩衝液中のNADH(0.28mM)およびATP(500μM)が含まれる。連続希釈した検査化合物を上記の反応混合物と混合することで、阻害反応を開始した。340nmでの吸収を、Polarstar OptimaまたはSynergy2プレートリーダー(BMG)を用いて30℃で4時間連続させたモニターした。反応速度を、2から3時間の時間枠で計算した。パーセント阻害を対照(つまり、検査化合物がない)の反応速度との比較をすることで得た。GraphPad Prismソフトウエアパッケージのソフトウエアルーチンを用いて、IC50値を阻害剤濃度の範囲での一連のパーセント阻害値から計算した。
PDGFRα(Invitrogen,11nM)の使用を除けばPDGFGRβに記載した手法により行った。
当該技術分野の当業者は、本開示において本発明の特別な態様の多くの等価を認識し、或いは単にルーチンの実験により確認できる。このような等価は、特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
Claims (44)
- 式Iaの化合物
またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、位置異性体もしくは互変異性体であって;
ここで、Q1、Q2、およびQ3はNおよびCHからなる群から個別かつ独立して選択され、少なくともQ1およびQ2の内一つがNであり;
Q1およびQ2を含む環が(R20)x成分と任意に置換可能であり;
生成する環がピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリルからなる群から選択される様に各DはC、CH、C−R20、N−Z3、N、およびOからなる群から個別に選択され;
Q3を含む環は1つから3つのR16成分と任意に置換可能であり;
VはNR4、または
で、ここで各Q5はC(Z2B)2であり;
Wは、直接結合、−[C(R13)R14]m−、−[C(R13)R14]mNR4−、またはNR4であり;
Aは、インダニル、テトラヒドロナフチル、チエニル、フェニル、ナフチル,ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択され;
X2は、−O−であり;
Aが一つまたは多数の置換可能なsp2混成炭素原子を有する場合、それぞれのsp2混成炭素原子が任意にZ1B置換基と置換可能であり;
Aが一つまたは多数の置換可能なsp3混成炭素原子を有する場合、それぞれのsp3混成炭素原子が任意にZ2B置換基と置換可能であり;
各Z1Bは、独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、分岐C3〜C7アルキル、ハロゲン、フルオロC1〜C6アルキル(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、フルオロC1〜C6アルコキシ(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、および−(CH2)nCNからなる群から選択され;
各Z2Bは、独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、および分岐C3〜C7アルキルからなる群から選択され;
各Z3は、独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、分岐C3〜C7アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フルオロC1〜C6アルキル(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、ヒドロキシC2〜C6アルキル−、R5C(O)(CH2)n−、(R4)2NC(O)C1〜C6アルキル−、R8C(O)N(R4)(CH2)q−、−(CH2)qCN、−(CH2)qR5、および−(CH2)qN(R4)2からなる群から選択され;
各R2は、水素、R17−置換アリル−、C1〜C6アルキル、分岐C3〜C8アルキル、R19置換C3〜C8シクロアルキル−、およびフルオロC1〜C6アルキル(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)からなる群から選択され;
各R3は、独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、分岐C3〜C7アルキル、C3〜C8シクロアルキルからなる群から選択され;
各R4は、独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル−、ジヒドロキシC1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル−、分岐C3〜C7アルキル、ヒドロキシ置換分岐C3〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ分岐C3〜C6アルキル−、ジヒドロキシ置換分岐C3〜C6アルキル、−(CH2)pN(R7)2、−(CH2)pR5、−(CH2)pC(O)N(R7)2、−(CH2)nC(O)R5、−(CH2)nC(O)OR3、およびR19置換C3〜C8シクロアルキル−からなる群から選択され;
各R5は、独立かつ個別に
からなる群から選択され、ここで、記号(##)は、それぞれR4、R7、R8、R20またはR5成分を含むZ3成分の結合点であり;
各R7は、独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC2〜C6アルキル−、ジヒドロキシC2〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシC2〜C6アルキル−、分岐C3〜C7アルキル、ヒドロキシ置換分岐C3〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ分岐C3〜C6アルキル−、ジヒドロキシ置換分岐C3〜C6アルキル−、−(CH2)qR5、−(CH2)nC(O)R5、−(CH2)nC(O)OR3、R19置換C3〜C8シクロアルキル−、および−(CH2)nR17からなる群から選択され;
各R8は、独立かつ個別にC1〜C6アルキル、分岐C3〜C7アルキル、フルオロC1〜C6アルキル(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、R19置換C3〜C8シクロアルキル−、フェニル、フェニルC1〜C6アルキル−、OH、C1〜C6アルコキシ、−N(R3)2、−N(R4)2、およびR5からなる群から選択され;
各R10は、独立かつ個別に−CO2H、−CO2C1〜C6アルキル、−C(O)N(R4)2、OH、C1〜C6アルコキシ、および−N(R4)2からなる群から選択され;
R13およびR14は、それぞれ独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、分岐C3〜C8アルキル、フルオロC1〜C6アルキル(ここで、アルキルは完全にまたは部分的にフッ素化されている)、ヒドロキシ置換C1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ置換C1〜C6アルキル−、ヒドロキシル置換分岐C3〜C8アルキル−、およびアルコキシ置換分岐C3〜C8アルキルからなる群から選択され;
各R16は、独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、分岐C3〜C7アルキル、R19置換C3〜C8シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロC1〜C6アルキル(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、フルオロC1〜C6アルコキシ(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、−N(R3)2、−N(R4)2、R3置換C2〜C3アルキニル−およびニトロからなる群から選択され;
各R17は、独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、分岐C3〜C7アルキル、ヒドロキシC2〜C6アルキル−、R19置換C3〜C8シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロC1〜C6アルキル(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、フルオロC1〜C6アルコキシ(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、−N(R3)2、−N(R4)2、およびニトロからなる群から選択され;
各R19は、独立かつ個別に水素、OH、およびC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
各R20は、独立かつ個別に水素、C1〜C6アルキル、分岐C3〜C7アルキル、R19置換C3〜C8シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロC1〜C6アルキル(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル−、C1〜C6アルコキシ、フルオロC1−C6アルコキシ(ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい)、−N(R3)2、−N(R4)2、−(CH2)nR5、−(CH2)nN(R3)C(O)R3、−(CH2)nC(O)N(R3)2 、およびニトロからなる群から選択され;
各mは、独立かつ個別に1〜3であり、各nは、独立かつ個別に0〜6であり;各pは、独立かつ個別に1〜4であり;各qは、独立かつ個別に2〜6であり;各vは、独立かつ個別に1または2であり;各xは、独立かつ個別に0〜2である;
前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、位置異性体または互変異性体。 - N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−(4−フルオロフェニル)アセチル)尿素、N−(2,5−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(4−フルオロフェニル)−N’−(5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(2,5−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニルカルバモイル)−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド、2−(4−フルオロフェニル)−N−(5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イルカルバモイル)アセトアミド、N−(2,5−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N−フェニルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(5−クロロ−2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニルカルバモイル)−2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド、N−(5−クロロ−2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、N−(4−フルオロフェニル)−N−(4−(2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、および、薬学的に許容可能なこれらの塩、溶媒和物、水和物および互変異性体、よりなる群から選択された化合物。
- 疾病の病因または進行が、少なくとも部分的にはPDGFR−αキナーゼ、PDGFR−βキナーゼ、c−KITキナーゼ、cFMSキナーゼ、またはc−METキナーゼ、およびこれらの発癌性型、異常融合タンパク質、多形体のキナーゼ活性により媒介されている哺乳類動物の疾病を治療するための薬剤を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記キナーゼがc−METタンパク質キナーゼ、および、それの融合タンパク質、変異体、多形体のいずれかである請求項40に記載の使用。
- 請求項1の化合物、および補助剤、賦形剤、希釈剤、および安定剤からなる群から選択された添加物を任意に含む薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物。
- 癌、過剰増殖性疾患、代謝疾患、神経変性疾患、または血管新生に特徴付けられる疾患である固形腫瘍、黒色腫、神経膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺ガン、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、子宮頚癌、原発腫瘍部位の転移癌、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、白血病、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、消化管間質腫瘍、結腸癌、種々の網膜症、糖尿病性網膜症および加齢黄斑変性症を含む失明につながる過剰増殖に特徴づけられる眼疾患、好酸球増加症候群、関節リュウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肥満細胞症、マスト細胞白血病を含み、また、PDGFR−αキナーゼ、PDGFR−βキナーゼ、c−KITキナーゼ、cFMSキナーゼ、c−METキナーゼ、および、これらの発癌性型、異常融合タンパク質や多形体が原因の疾患からなる群から選択された疾病を患っている人の治療するための薬剤を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記化合物が経口、非経口、吸入、および皮下からなる群から選択された方法により投与される請求項43に記載の使用。
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