JP5444365B2 - 抗癌活性および抗増殖活性を示すシクロプロパンアミドおよび類似物質 - Google Patents

抗癌活性および抗増殖活性を示すシクロプロパンアミドおよび類似物質 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は２００８年１０月２９日出願の米国仮特許出願第６１／１０９，３０９号の利益を主張する。この仮出願の全体が参照により本願明細書に組み入れられる。
発明の分野
本発明は多様な疾病に有効な新規キナーゼ阻害剤および調節化合物に関する。さらに詳細には、このような化合物、疾病の治療法、およびこの化合物の合成方法に関する。この化合物が、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ｃ−ＭＥＴ，ＦＬＴ−３ｃ−ＫＩＴ，ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ｃ−ＦＭＳキナーゼ、および疾病を引き起こすこれらの多形体と融合タンパク質のキナーゼ活性の調節に有効であることが好ましい。
プロテインキナーゼファミリーのいくつかのメンバーは種々の増殖性および骨髄増殖性疾患の原因に明確に関係しており、そのためこれらの疾病治療を目的とした重要な標的となっている。本発明に関係する一部の増殖性疾患には癌、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、および網膜症が含まれる。これらの疾病の原因となるか、または一因となることが明らかになった重要なキナーゼの例としては、ｃ−ＡＢＬキナーゼ、発癌性融合タンパク質ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼ、ｃ−ＫＩＴキナーゼ、ｃ−ＭＥＴ，ＦＧＦＲキナーゼファミリー、ＰＤＧＦ受容体キナーゼ、ＶＥＧＦ受容体キナーゼ、ＦＬＴキナーゼファミリー、ＨＥＲファミリー、およびｃＦＭＳキナーゼファミリーが含まれる。これらのキナーゼがヒト疾患に関係している場合は、キナーゼは増幅したキナーゼ（すなわち、ＨＥＲ１またはＨＥＲ２の過剰発現）、変異キナーゼ（すなわち、ｃ−ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖ）または異常融合タンパク質（すなわち、ＢＣＲ−ＡＢＬ）として存在する可能性がある。
ｃ−ＫＩＴ（ＫＩＴ，ＣＤ１１７、幹細胞因子受容体）は膜貫通チロシンキナーゼタンパク質でタイプＩＩＩ型受容体として作用する（Ｐｅｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃａｒｃｉｎ．（２００５），４：１９）。ｃ−ＫＩＴ癌原遺伝子は、染色体４ｑ１１−２１の座位に位置しｃ−ＫＩＴ受容体をコードしており、そのリガンドが幹細胞因子である（ＳＣＦ、造血幹細胞因子、ｋｉｔリガンド、マスト細胞増殖因子、Ｍｏｒｓｔｙｎ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（１９９４）５１（２）：２０５；Ｙａｒｄｅｎ Ｙ，ｅｔａｌ．Ｅｍｂｏ Ｊ（１９８７）６（１１）：３３４１）。この受容体はチロシンタンパクキナーゼ活性を有し、リガンドの結合によりＫＩＴの自己リン酸化およびホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のような基質との結合をもたらす。タンパク質チロシンキナーゼによるチロシンリン酸化は細胞内シグナル伝達に特に重要で、増殖、生存、分化、アポートシス、付着、侵襲、移動等の主要な細胞過程の信号の媒介を可能とする。ＫＩＴ中の欠陥は、まだら症、すなわち、先天性まだら模様白色皮膚とメラニン産生細胞の欠如した髪が特徴である常染色体性優性遺伝子発生による色素沈着異常疾病の原因である。ｃ−ＫＩＴ遺伝子の機能獲得型変異およびリン酸化されたＫＩＴの発現が大抵の消化管間質性腫瘍とマスト細胞症において認められている。さらに、ほとんど全ての生殖腺精上皮腫／未分化胚細胞腫がＫＩＴ膜状染色を呈し、いくつかの報告で、一部（１０−２５％）のものにはｃ−ＫＩＴ遺伝子変異があることが明らかにされている（Ｓａｋｕｍａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ（２００４）９５（９）：７１６）。ＫＩＴ欠陥は胚細胞腫瘍（ＧＣＴ）および精巣胚細胞腫瘍（ＴＧＣＴ）を含む精巣腫瘍にも関連していた。
ｃ−ＫＩＴ発現の役割は急性白血病等の血液と固形腫瘍について（Ｃｏｒｔｅｓ Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ（２００３）９７（１１）：２７６０）、また消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）について（ＧＩＳＴ，Ｆｌｅｔｃｈｅｒ Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ（２００２） ３３（５）：４５９）研究されてきた。悪性腫瘍におけるｃ−ＫＩＴ発現の臨床的重要性から、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ、ＳＴＩ５７１、ノバルティスファーマ株式会社、バーゼル、スイス）の試験が期待されているが、この薬剤はチロシンキナーゼ受容体を特異的に阻害する（Ｌｅｆｅｖｒｅ Ｇ．ｅｔａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（２００４） ２７９（３０）：３１７６９）。さらに臨床的に意義のあるブレークスルーはＧＩＳＴに関してこの化合物の抗腫瘍効果の発見であった。ＧＩＳＴは従来の化学療法に抵抗性を示すと見なされてきた腫瘍群に属している（ｄｅ Ｓｉｌｖａ ＣＭ，Ｒｅｉｄ Ｒ Ｐａｔｈｏｌ Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｓ（２００３） ９（１）：１３−１９）。ＧＩＳＴはほとんどの場合Ｇｌｅｅｖｅｃに対し抵抗性を示すようになり、ｃ−ＫＩＴの二次変異を標的とする分子標的小療法は今だ見通しが良くない。
ｃ−ＭＥＴはユニークな受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）で、染色体７ｐに位置し、天然リガンド肝細胞増殖因子経由で活性化される。ｃ−ＭＥＴは種々の固形腫瘍中に変異状態で見つかっている（Ｍａ Ｐ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ（２００３）２２：３０９）。チロシンキナーゼドメイン中の変異は遺伝性乳頭状腎細胞癌に関わりがある（Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｌ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．（１９９７）１６：６８；Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９９）１８：２３４３）。一方、セマドメインおよび膜近傍ドメイン中の変異は小細胞肺癌中で認められることが多い（Ｍａ Ｐ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２００３）６３：６２７２）。多くの活性化変異は乳癌でも見つかっている（Ｎａｋｏｐｏｕｌｏｕ ｅｔ ａｌ．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈ（２０００）３６（４）：３１３）。ｃ−ＭＥＴが媒介して成長したと見なされている一連の腫瘍タイプによって、ｃ−ＭＥＴが特異的ｃ−ＭＥＴ小分子阻害剤による調節用として理想的に適合した標的であることが示されてきた。
ＴＰＲ−ＭＥＴ腫瘍遺伝子はｃ−ＭＥＴＲＴＫの形質転換変異体で、最初は化学的発癌物質であるＮ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジンにより形質転換されたヒト骨肉腫細胞株の治療後に特定された（Ｐａｒｋ Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ（１９８６）４５：８９５）。ＴＰＲ−ＭＥＴ融合癌タンパクは染色体転座の結果生じたもので、ＴＰＲ３座を細胞質領域のみをコードしている染色体７上のｃ−ＭＥＴ遺伝子の一部より１つ上流側に配置する。研究によれば、ＴＰＲ−ＭＥＴは実験癌で検出可能である（ｅ．ｇ．Ｙｕ Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ（２０００）８８：１８０１）。ＴＰＲによりコードされたロイシンジッパー・モチーフによる分子量（Ｍｒ）６５，０００のＴＰＲ−ＭＥＴ癌タンパクの二量化によってｃ−ＭＥＴの構成的活性化が達成される（Ｚｈｅｎ Ｚ．ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９４）９：１６９１）。ＴＰＲ−ＭＥＴは野生型ｃ−ＭＥＴ ＲＴＫを活性化し、ラス経路（Ａｋｌｉｌｕ Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ（１９９６）２７１：Ｅ２７７）およびホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ経路（Ｐｏｎｚｅｔｔｏ Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ（１９９３）１３：４６００）を含む重要な細胞増殖経路を活性化できる。逆に、ｃ−ＭＥＴ ＲＴＫとは対照的に、ＴＰＲ−ＭＥＴはリガンド非依存性であり、ｃ−ＭＥＴの膜近傍領域にあるＣＢＬ類似のＳＨ２ドメイン結合サイトが欠けており、細胞質が主体である。ｃ−ＭＥＴの免疫組織化学的発現は、上皮間葉転換（ＥＭＴ）の典型的特徴であるβ−カテニン異常発現に関係していると思われ、乳癌患者にとって良好な予後と予測因子を提供する。
今まで報告されてきた大部分の小分子キナーゼ阻害剤は３つの内の１つの方法で結合することが明らかにされてきた。報告のあった大抵の阻害剤は活性サイトのＡＴＰ結合ドメインと相互作用し占有を巡ってＡＴＰと競合することにより影響力を行使する。他の阻害剤は「ＤＦＧ・イン・コンフォーメーション」ポケットとして知られているタンパク質の別の疎水性領域に結合することが明らかにされた。この疎水性領域では阻害剤による当該結合様式がキナーゼに「ＤＦＧ・アウト」コンフォーメーションを取らせ、さらに別の阻害剤がＡＴＰドメインと「ＤＦＧ・イン・コンフォーメーション」ポケットの両方に結合し、再度キナーゼに「ＤＦＧ・アウト」コンフォーメーションを取らせることが明らかにされた。キナーゼに「ＤＦＧ・アウト」コンフォーメーションを取らせる例は次の文献で見付けることが出来る：Ｌｏｗｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ（２００２）８：２２６９；Ｄｕｍａｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２００４）７：６００；Ｄｕｍａｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ，ＷＯ２００３０６８２２３ Ａ１（２００３）；Ｄｕｍａｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ，ＷＯ９９３２４５５ Ａ１（１９９９），ａｎｄ Ｗａｎ，Ｐ．Ｔ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ（２００４）１１６：８５５。
生理学的には、キナーゼは共通の活性化／失活機序により調節されている。その機序では、特異的活性化ループ配列のキナーゼタンパク質が同じタンパク質上のスイッチコントロールポケット（ｓｗｉｔｃｈ ｃｏｎｔｒｏｌ ｐｏｃｋｅｔ）と呼ばれる特異的ポケットに結合する。このような結合は、活性化ループの特異的アミノ酸残基が、例えばリン酸化、酸化、またはニトロシル化により、修飾を受けた場合に発生する。スイッチポケットへの活性化ループの結合によりタンパク質のコンフォーメーションが活性型へ変化する（Ｈｕｓｅ，Ｍ． ａｎｄ Ｋｕｒｉｙａｎ，Ｊ．Ｃｅｌｌ（２００２）１０９：２７５）。
本発明の化合物は哺乳動物の癌、ならびに、これに限定されるものではないが、特に、固形腫瘍、黒色腫、神経膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺ガン、乳癌、腎臓癌、子宮頚癌、原発腫瘍部位の転移癌、骨髄増殖性疾患、白血病、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、消化管間質腫瘍、結腸癌、種々の網膜症を含む失明につながる過剰増殖に特徴づけられる眼疾患、関節リュウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肥満細胞症、マスト細胞白血病を含み、また、ＰＤＧＦＲ−αキナーゼ、ＰＤＧＦＲ−βキナーゼ、ｃ−ＫＩＴキナーゼ、ｃＦＭＳキナーゼ、ｃ−ＭＥＴキナーゼ、および、前述のキナーゼの内のいずれかの発癌性型、異常融合タンパク質や多形体が原因となる疾病を含むヒトの癌の治療に有効である。
第一の態様では、下記に示す式Ｉａの化合物、
Figure 0005444365
 およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、および互変異性体；
ここで、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３はＮおよびＣＨからなる群から個別かつ独立して選択され、少なくともＱ１およびＱ２の内一つがＮであり；
Ｑ１、Ｑ２を含む環が（Ｒ２０）ｘ成分と任意に置換可能であり；
生成する環がピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリルからなる群から選択される様に各ＤはＣ、ＣＨ、Ｃ−Ｒ２０、Ｎ−Ｚ３、Ｎ、およびＯからなる群から個別に選択され；
Ｑ３を含む環は１つから３つのＲ１６成分と任意に置換可能であり；
ＶはＮＲ４、または
Figure 0005444365
 で、ここで各Ｑ５はＣ（Ｚ２Ｂ）２であり；
Ｗは、直接結合、−［Ｃ（Ｒ１３）Ｒ１４］ｍ−、−［Ｃ（Ｒ１３）Ｒ１４］ｍＮＲ４−、またはＮＲ４であり；
Ａは、インダニル、テトラヒドロナプチル、チエニル、フェニル、ナフチル，ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択され；
Ｘ２は、−Ｏ−であり；
Ａが一つまたは多数の置換可能なｓｐ２混成炭素原子を有する場合、それぞれのｓｐ２混成炭素原子が任意にＺ１Ｂ置換基と置換可能であり；
Ａが一つまたは多数の置換可能なｓｐ３混成炭素原子を有する場合、それぞれのｓｐ３混成炭素原子が任意にＺ２Ｂ置換基と置換可能であり；
各Ｚ１Ｂは、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、および−（ＣＨ２）ｎＣＮからなる群から選択され；
各Ｚ２Ｂは、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキルからなる群から選択され；
各Ｚ３は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル−、Ｒ５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＲ５、および−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ４）２からなる群から選択され；
各Ｒ２は、水素、Ｒ１７−置換アリル−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ８アルキル、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、およびフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）からなる群から選択され；
各Ｒ３は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル−、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシ置換分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシ置換分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｐＲ５、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、およびＲ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル− からなる群から選択され；
各Ｒ５は、独立かつ個別に
Figure 0005444365
 からなる群から選択され、ここで、記号（＃＃）は、それぞれＲ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０またはＺ５成分を含むＺ３成分の結合点であり；
各Ｒ７は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ２〜Ｃ６アルキル−、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシ置換分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシ置換分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル−、−（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、および−（ＣＨ２）ｎＲ１７からなる群から選択され；
各Ｒ８は、独立かつ個別にＣ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、フェニル、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル−、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、およびＲ５からなる群から選択され；
各Ｒ１０は、独立かつ個別に−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ４）２からなる群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ８アルキル、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキルは完全にまたは部分的にフッ素化されている）、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ヒドロキシル置換分岐Ｃ３〜Ｃ８アルキル−、およびアルコキシ置換分岐Ｃ３〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ１６は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、Ｒ３置換Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−およびニトロからなる群から選択され；
各Ｒ１７は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル−、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、およびニトロからなる群から選択され；
各Ｒ１９は、独立かつ個別に水素、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ２０は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、およびニトロからなる群から選択され；
各ｍは、独立かつ個別に１〜３であり、各ｎは、独立かつ個別に０〜６であり；
各ｐは、独立かつ個別に１〜４であり；
各ｑは、独立かつ個別に２〜６であり；
各ｖは、独立かつ個別に１または２であり；
各ｘは、独立かつ個別に０〜２であり；
前記化合物の立体異性体、位置異性体および互変異性体。
一部の実施形態では、
Figure 0005444365
 は、
Figure 0005444365
 からなる群から選択される。ここで、記号（＊＊）は、ヘテロアリルＱ１、Ｑ２含有環との結合点を示す。
別の実施形態では、化合物は式Ｉｂを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｃを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｄを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｅを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｆを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｇを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｈを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｉを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｊを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｋを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｌを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｍを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｎを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｏを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｐを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｑを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｒを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｓを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｔを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｕを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｖを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｗを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｘを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｙを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｚを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉａａを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｂｂを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｃｃを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｄｄを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｅｅを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｆｆを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｇｇを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｈｈを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｉｉを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｊｊを有する。
Figure 0005444365
別の実施形態では、化合物は式Ｉｋｋを有する。
Figure 0005444365
別の態様では、補助剤、賦形剤、希釈剤、安定剤からなる群より任意に選択された添加物を含む薬学的に許容可能なキャリアと合わせて本発明の化合物を含む医薬組成物が記載されている。
本発明の化合物は、哺乳類動物の癌、過剰増殖症、代謝性疾患、神経変性疾患、または、これに限定されるものではないが、固形腫瘍、黒色腫、神経膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺ガン、乳癌、腎臓癌、子宮頚癌、原発腫瘍部位の転移癌、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、白血病、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、消化管間質腫瘍、結腸癌、網膜症、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、好酸球増加症候群を含む失明につながる過剰増殖に特徴づけられる眼疾患、関節リュウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肥満細胞症、マスト細胞白血病を含み、また、ＰＤＧＦＲ−αキナーゼ、ＰＤＧＦＲ−βキナーゼ、ｃ−ＫＩＴキナーゼ、ｃＦＭＳキナーゼ、ｃ−ＭＥＴキナーゼ、および、前述のキナーゼの内のいずれかの発癌性型、異常融合タンパク質や多形体が原因となる疾病を含む血管形成に特徴づけられる疾病の治療に有効である。
一部の実施形態では、キナーゼはｃ−ＭＥＴタンパク質キナーゼ、およびその融合タンパク質、変異体、多形体のいずれかである。
一部の実施形態では、化合物は、経口、非経口、吸入、および皮下からなる群から選択された方法により投与される。
セクション１．発明の詳細な説明
この開示全体を通して、種々の特許、特許出願、出版物が参照されている。これらの特許、特許出願、出版物の開示全体は、参照により本開示に取り込まれ、本開示の日付現在当業者に周知の最先端の技術がより完全に記述される。特許、特許出願、出版物と本開示の間に何らかの矛盾がある場合は本開示が優先する。
便宜上、本明細書、実施例、請求項目に採用したいくつかの用語をここにまとめている。他に定義されていなければ、本開示に使われている全ての技術と科学の用語は、この開示の属する分野の当業者により通常使われているものと同じ意味を有する。本開示で提供された基または用語に与えられた最初の定義は、他に指示がなければ、個々に、または他の基の一部として、本開示全体を通してその基または用語に適用される。
本開示の化合物は、ありとあらゆる可能な異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、およびその溶媒和物を含む。この様に、本開示に使用される用語「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」と「化合物（複数形）（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」は、本開示の化合物とありとあらゆる可能な異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、およびその溶媒和物を指す。
次の記載は種々の化合物およびその成分に言及するものである。
用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、およびシクロオクタニルから選択された単環飽和炭素環を指す。
用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルを指す。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−（アルキル）を指し、アルキルは先に定義済み。
用語「アルコキシアルキル」は、−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）を指し、アルキルは先に定義済み。
用語「アルコキシルカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）を指し、アルキルは先に定義済み。
用語「カルボキシルＣ１〜Ｃ６アルキル」は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｈを指し、アルキルは先に定義済み。
成分に関係する用語「置換（された）」は、追加の置換基が成分上の許容されるどの位置にも結合できるという事実を指す。
用語「塩」は、薬学的に許容可能な塩を含む。この塩は、通常、遊離酸のアルカリ金属塩、および遊離塩基の付加塩を形成するために使われる。薬学的に許容可能でありさえすれば、この塩の性質は重要な意味を持つものではない。薬学的に許容可能な適切な酸付加塩は無機酸または有機酸から作成可能である。このような無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸がある。適切な有機酸としては、カルボン酸およびスルホン酸を含む脂肪酸、脂環式酸、芳香族酸、アリール脂肪酸、およびヘテロシクリル酸から選択可能である。これら有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピリビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−オキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、３−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸がある。式Ｉの遊離酸含有化合物の中で薬学的に許容可能な適切な塩としては、金属塩および有機塩が含まれる。これに限定されるものではないが、より好ましい金属塩としては、適切なアルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩、および他の生理学的に許容可能な金属塩が含まれる。このような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛から作ることが出来る。好ましい有機塩は、一級アミン、二級アミン、三級アミン、および四級アンモニウム塩から作ることが出来、これらには一部の例として、トロメタアミン、ジエチルアミン、テトラ−Ｎ−メチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインが含まれる。
本開示で使われている用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、または「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」は、化合物または薬学的に許容可能な化合物の塩または組成物の被験者への直接的投与、もしくは、化合物または薬学的に許容可能な化合物の塩または組成物のプロドラッグ誘導体や類似物を、被験者の体内で等価な量の活性化合物を形成し得る状態で被験者に投与することのいずれかを指す。
本開示で使われている用語「キャリア」は、一つの器官や身体の部分から他の器官や身体の部分への医薬品の搬送に関与する担体、賦形剤、希釈剤を含み、液体または固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料、等の材料、組成物、または媒体を意味する。
本開示で使われている用語「疾患（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」は、他に指示がなければ、用語の疾病（ｄｉｓｅａｓｅ）、疾患（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、または病気（ｉｌｌｎｅｓｓ）を意味し、これらと互換的に使用される。
用語「有効量」および「治療効果のある量」は、本開示で互換的に使用され、被験者に投与された場合、被験者の疾患症状を軽減することが可能な化合物の量を指す。「有効量」および「治療効果のある量」を含む実際の量は、これに限定されるものではないが、特定の治療疾患、疾患の重症度、患者の体格と健康状態、投薬方法を含む多くの条件に依存して変化する。熟練した開業医なら、医術の分野で既知の方法を使って容易に適切な量を決めることができる。
本開示で使われている用語「単離された」および「精製された」は、反応混合物または天然ソース中の他の成分から分離された成分を指す。特定の実施形態において、単離物は、化合物または薬学的に許容可能な塩の単離物重量で少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％を含む。
表現「薬学的に許容可能な」は、本開示中で、妥当な医学的判断に従って、過剰毒性、炎症、アレルギー反応、または適度のリスク・ベネフィット比に相応の他の問題や合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織との接触下の使用に適している化合物、材料、組成物、および／または、剤形を指すために使われる。
用語「プロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏで活性型に復帰する活性化合物の誘導体を指す。例えば、活性薬剤のカルボン酸型はエステル化されてプロドラッグを生成し、それに続いてエステルはｉｎ ｖｉｖｏで変換されてカルボン酸型に戻る。本技術のレビューのためには、Ｅｔｔｍａｙｅｒ ｅｔ．ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（２００４）４７：２３９３ ａｎｄ Ｌｏｒｅｎｚｉ ｅｔ．ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒｐｅｕｔｉｃｓ（２００５）８８３、を参照のこと。
本開示で使われている用語「被験者」は、ヒトおよび動物を含むがこれに制限されるものではない。動物の例としては、これに限定されるものではないが、マウス、ラット、モルモット、犬、猫、馬、牛、豚、猿、チンパンジー、ヒヒ、または赤毛猿、等のほ乳類が含まれる。
被験者に対する用語「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、被験者の疾患の少なくとも一つの症状を改善することを指す。治療は、疾患に対する治癒、改善、または少なくとも部分的な改良であっても良い。
用語「水和物」は、分子形態の水が結合した、すなわち、Ｈ−ＯＨ結合が分かれておらず、例えば式Ｒ・Ｈ２Ｏ（ここでＲは本開示に記載の化合物）で表され得る本開示に記載の化合物を指す。所与の化合物は、一つ以上の水和物を形成することが可能で、例えば、一水和物（Ｒ・Ｈ２Ｏ）、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）、三水和物（Ｒ・３Ｈ２Ｏ）、等が含まれる。
用語「溶媒和物」は、分子状の溶媒が結合した、すなわち、溶媒が配位結合し、例えば、式Ｒ・ｎ（溶媒）（ここでＲは本開示に記載の化合物）により表され得る本発明の化合物を指す。所与の化合物は一溶媒和物以上のものを生成することが可能で、例えば、一溶媒和物（Ｒ・（溶媒））または多溶媒和物（Ｒ・ｎ（溶媒）、ここで、ｎは１より大きい整数）があり、二溶媒和物（Ｒ・２（溶媒））、三溶媒和物（Ｒ・３（溶媒））、等、または半溶媒和物、例えば、Ｒ・ｎ／２（溶媒）、Ｒ・ｎ／３（溶媒）、Ｒ・ｎ／４（溶媒）（ここで、ｎは整数）、等が含まれる。本開示の溶媒には、混合溶媒、例えば、メタノール／水、が含まれ、また、溶媒和物それ自体、一つまたは多数の溶媒を自分の内部に取り込むことが可能である。
用語「酸水和物」は、一つまたは多数の塩基成分を有する化合物の一つまたは多数の酸成分を有する少なくとも一つの化合物との会合、あるいは一つまたは多数の酸成分を有する化合物の一つまたは多数の塩基成分を有する少なくとも一つの化合物との会合により生成され得る錯体が、さらに水分子と結合し水和物を形成したものを指す。ここで前記水和物は前に定義されており、またＲは本開示で上述した錯体を表す。
構造的、化学的、および立体化学的定義は、ＩＵＰＡＣ勧告、より詳細には物理有機化学用語集（ＩＵＰＡＣ勧告１９９４）（要約：Ｐ．Ｍuｌｌｅｒ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９９４）６６：１０７７−１１８４）、および立体化学基本用語（ＩＵＰＡＣ勧告１９９６）（要約：Ｇ．Ｐ．Ｍｏｓｓ，Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９９６）６８：２１９３−２２２２））が広く採用されている。特殊な定義は次に示す通り。
アトロプ異性体は、独立した化学種として単離でき一重結合の周りの回転の制約により生ずる配座異性体のサブクラスとして定義される。
位置異性体または構造異性体は、同じ原子が異なる配置にある異性体として定義される。
鏡像異性体は、相互に鏡像関係にあり重なり合わない一対の分子実体として定義される。
ジアステレオマーまたはジアステレオ異性体は、鏡像異性体以外の立体異性体として定義される。ジアステレオマーまたはジアステレオ異性体は、鏡像としての関係にはない立体異性体である。ジアステレオ異性体は、物理的特性の差、およびアキラルならびにキラル試薬に対する化学的挙動のわずかの差により特徴付けられる。
本開示に使われている用語「互変異性体」は、分子中の一つの原子のプロトンが他の原子に移動する現象により生成した化合物を指す（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ｐｐ．６９−７４（１９９２））。
互変異性は一般式
Ｇ−Ｘ−Ｙ＝Ｚ ⇔ Ｘ＝Ｙ−Ｚ−Ｇ
による異性として定義される。ここで、異性体（互変異性体と呼ばれる）は容易に相互転換できる。Ｘ、Ｙ、Ｚ基に結合している原子は、通常Ｃ、Ｈ、ＯまたはＳのいずれかであり、Ｇは異性化の際エレクトロフュージ離脱基またはヌクレオフュージ離脱基になる基である。最も一般的なケースでエレクトロフュージ離脱基がＨ＋の場合、「プロトトロピー」として知られてもいる。
互変異性体は、異性体が単離可能かどうかにかかわらず、互変異性により生じた異性体として定義される。
ＣｈｅｍＤｒａｗバージョン８．０または１０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）を構造の命名に使用した。
１．１ 発明の第一の態様 − 化合物、方法、調製
式Ｉａ
Figure 0005444365
 の化合物およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、および互変異性体；
ここで、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３はＮおよびＣＨからなる群から個別に、独立して選択され、少なくともＱ１およびＱ２の内一つがＮであり；
Ｑ１およびＱ２を含む環が（Ｒ２０）ｘ成分と任意に置換可能であり；
生成する環がピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリルからなる群から選択される様に各ＤはＣ、ＣＨ、Ｃ−Ｒ２０、Ｎ−Ｚ３、Ｎ、およびＯからなる群から個別に選択され；
Ｑ３を含む環は１つから３つのＲ１６成分と任意に置換可能であり；
ＶはＮＲ４、または
Figure 0005444365
 で、ここで各Ｑ５はＣ（Ｚ２Ｂ）２であり；
Ｗは、直接結合、−［Ｃ（Ｒ１３）Ｒ１４］ｍ−、−［Ｃ（Ｒ１３）Ｒ１４］ｍＮＲ４−、またはＮＲ４であり；
Ａは、インダニル、テトラヒドロナプチル、チエニル、フェニル、ナフチル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジニル、およびピリミジニルから成る群から選択され；
Ｘ２は、−Ｏ−であり；
Ａが一つまたは多数の置換可能なｓｐ２混成炭素原子を有する場合、それぞれのｓｐ２混成炭素原子が任意にＺ１Ｂ置換基と置換可能であり；
Ａが一つまたは多数の置換可能なｓｐ３混成炭素原子を有する場合、それぞれのｓｐ３混成炭素原子が任意にＺ２Ｂ置換基と置換可能であり；
各Ｚ１Ｂは、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、および−（ＣＨ２）ｎＣＮからなる群から選択され；
各Ｚ２Ｂは、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキルからなる群から選択され；
各Ｚ３は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル−、Ｒ５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＲ５、および−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ４）２からなる群から選択され；
各Ｒ２は、水素、Ｒ１７−置換アリル−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ８アルキル、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、およびフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）からなる群から選択され；
各Ｒ３は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル−、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシ置換分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシ置換分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｐＲ５、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、およびＲ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル− からなる群から選択され；
各Ｒ５は、独立かつ個別に
Figure 0005444365
 からなる群から選択され、ここで、記号（＃＃）は、それぞれＲ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０またはＺ５成分を含むＺ３成分の結合点であり；
各Ｒ７は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ２〜Ｃ６アルキル−、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシ置換分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシ置換分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル−、−（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、および−（ＣＨ２）ｎＲ１７からなる群から選択され；
各Ｒ８は、独立かつ個別にＣ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、フェニル、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル−、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、およびＲ５からなる群から選択され；
各Ｒ１０は、独立かつ個別に−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ４）２からなる群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ８アルキル、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキルは完全にまたは部分的にフッ素化されている）、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ヒドロキシル置換分岐Ｃ３〜Ｃ８アルキル−、およびアルコキシ置換分岐Ｃ３〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ１６は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、Ｒ３置換Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−およびニトロからなる群から選択され；
各Ｒ１７は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル−、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、およびニトロからなる群から選択され；
各Ｒ１９は、独立かつ個別に水素、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ２０は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２ 、およびニトロからなる群から選択され；
各ｍは、独立かつ個別に１〜３であり、各ｎは、独立かつ個別に０〜６であり；
各ｐは、独立かつ個別に１〜４であり；
各ｑは、独立かつ個別に２〜６であり；
各ｖは、独立かつ個別に１または２であり；
各ｘは、独立かつ個別に０〜２であり；
前記化合物の立体異性体、位置異性体および互変異性体。
前述の式Ｉａの化合物において、添字は成分および置換基構造の変化を定義するのに使われることが多い。例えば、アミドの窒素上のＲ４が−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５で、Ｑ１／Ｑ２上のＲ２０が−（ＣＨ２）ｎＲ５である場合、各添字「ｎ」は個別にかつ独立して０から６まで変えることができる。例えば、Ｒ４の添字「ｎ」が２でＲ２０の添字「ｎ」が６である場合は、Ｒ４置換基−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５およびＲ２０置換基−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ５となる（下記の分子３参照）。拡張して、添字定義は同じ化合物の式Ｉａ内にある異なる成分を定義するために種々使用可能である。
Figure 0005444365
特殊成分（例えば、Ｒ４）が一つの分子内の２ヶ所以上で使われている場合、各Ｒ４の実施例はＲ４の定義に従い個別にかつ独立に変えられる。次に示すように、一般的な表現の分子Ｉａは、「分子４」のように２つのＲ４を有することも、「分子５」で示すように２つのＲ４がそれぞれ異なる（Ｒ４＝ＨおよびＲ４＝ＣＨ３）ことも可能である。
Figure 0005444365
 １．１．１
Figure 0005444365
 成分を例示する式Ｉａの化合物
Figure 0005444365
 ここで、記号（＊＊）はヘテロアリールＱ１、Ｑ２含有環への結合点を示す。
１．１．２ Ｑ１〜Ｑ３成分を例示した１．１．１の化合物
Figure 0005444365
 １．１．３ 式Ｉｃを有する１．１．２の化合物
Figure 0005444365
１．１．４ 式Ｉｄを有する１．１．２の化合物
Figure 0005444365
 １．１．５ 式Ｉｅを有する１．１．２の化合物
Figure 0005444365
 １．２ Ｑ１〜Ｑ３成分を例示した１．１．１の化合物
Figure 0005444365
 １．２．１ 式Ｉｇを有する１．２の化合物
Figure 0005444365
 １．２．２ 式Ｉｈを有する１．２の化合物
Figure 0005444365
 １．２．３ 式Ｉｉを有する１．２の化合物
Figure 0005444365
 １．３ Ｑ１〜Ｑ３成分を例示した１．１．１の化合物
Figure 0005444365
 １．３．１ 式Ｉｋを有する１．３の化合物
Figure 0005444365
 １．３．２ 式Ｉｌを有する１．３の化合物
Figure 0005444365
 １．３．３ 式Ｉｍを有する１．３の化合物
Figure 0005444365
 １．４ Ｑ１〜Ｑ３成分を例示した１．１．１の化合物
Figure 0005444365
 １．４．１ 式Ｉｏを有する１．４の化合物
Figure 0005444365
 １．４．２ 式Ｉｐを有する１．４の化合物
Figure 0005444365
 １．４．３ 式Ｉｑを有する１．４の化合物
Figure 0005444365
 １．５ Ｑ１〜Ｑ３成分を例示した１．１．１の化合物
Figure 0005444365
 １．５．１ 式Ｉｓを有する１．５の化合物
Figure 0005444365
 １．５．２ 式Ｉｔを有する１．５の化合物
Figure 0005444365
 １．５．３式Ｉｕを有する１．５の化合物
Figure 0005444365
 １．６ Ｑ１〜Ｑ３成分を例示した１．１．１の化合物
Figure 0005444365
 １．６．１ 式Ｉｗを有する１．６の化合物
Figure 0005444365
 １．６．２ 式Ｉｘを有する１．６の化合物
Figure 0005444365
 １．６．３ 式Ｉｙを有する１．６の化合物
Figure 0005444365
 １．７ Ｑ１〜Ｑ３成分を例示した１．１．１の化合物
Figure 0005444365
 １．７．１ 式Ｉａａを有する１．７の化合物
Figure 0005444365
 １．７．２ 式Ｉｂｂを有する１．７の化合物
Figure 0005444365
 １．７．３ 式Ｉｃｃを有する１．７の化合物
Figure 0005444365
 １．８ Ｑ１〜Ｑ３成分を例示した１．１．１の化合物
Figure 0005444365
 １．８．１ 式Ｉｅｅを有する１．８の化合物
Figure 0005444365
 １．８．２ 式Ｉｆｆを有する１．８の化合物
Figure 0005444365
 １．８．３ 式Ｉｇｇを有する１．８の化合物
Figure 0005444365
 １．９ Ｑ１〜Ｑ３成分を例示した１．１．１の化合物
Figure 0005444365
 １．９．１ 式Ｉｉｉを有する１．９の化合物
Figure 0005444365
 １．９．２ 式Ｉｊｊを有する１．９の化合物
Figure 0005444365
 １．９．３ 式Ｉｋｋを有する１．９の化合物
Figure 0005444365
１．１０ 式Ｉａの化合物の具体例
式Ｉａの化合物の具体例としては、次のものを含むが、これに限定されるものではない。
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（ピリジン−４−イル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ’−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−ｐ−トリルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドヒドロクロリド、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドヒドロクロリド、Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（チオフェン−２−イル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバモイル）アセトアミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルカルバモイル）アセトアミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、Ｎ−（４−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（２−フルオロ−５−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（２−フルオロ−４−メチル−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（２−フルオロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルカルバモイル）アセ
トアミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、およびＮ−（４−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド。
１．１１ 方法
１．１１ａ タンパク質の調節方法
本発明は、種々のキナーゼ、例えばＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）キナーゼ、ｃ−ＭＥＴキナーゼ、ＦＬＴ−３キナーゼ、ｃ−ＫＩＴキナーゼ、ＰＤＧＦＲ−αキナーゼ、ＰＤＧＦＲ−βキナーゼ、およびｃ−ＦＭＳキナーゼのキナーゼ活性を調節する方法を含む。キナーゼは、野生型キナーゼ、それらの発癌性型、異常融合タンパク質、または上記のいずれかの多形体であっても良い。その方法はキナーゼ種を本発明の化合物、特にセクション１に記載した化合物と接触させるステップを含む。キナーゼ種は活性化されても活性化されなくても良く、リン酸化、硫酸化、脂肪酸アシル化グリコシレーション、ニトロシル化、シスチニル化（すなわち、キナーゼ中の近くのシスチン残基が相互に反応してジスルフィド結合を形成すること）、または酸化によって調節を受けることが可能である。キナーゼ活性は、リン酸基転移反応触媒作用、リン酸化の阻害、他の酵素による上記キナーゼの酸化またはニトロシル化、他の酵素による上記キナーゼの脱リン酸化、還元、または脱ニトロシル化の促進、キナーゼ細胞局在化、および、キナーゼ配列の調節による他のタンパク質の信号伝達複合体への動員、からなる群から選ぶことが可能である。
１．１１ｂ 治療方法
本発明の方法は、癌、過剰増殖性疾患、代謝疾患、神経変性疾患、または血管新生に特徴付けられる疾患、からなる群から選択された疾患を患っている人の治療をも含む。これらの方法は、このような人に本発明の化合物、特にセクション１に記載の化合物を投与することを含み、上記疾患には、次に記載の疾病が含まれるが、これに限定されるものではない：固形腫瘍、悪性黒色腫、神経膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺ガン、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、子宮頚癌、原発腫瘍部位の転移癌、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、白血病、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、消化管間質腫瘍、結腸癌、種々の網膜症、糖尿病性網膜症および加齢黄斑変性症を含む失明につながる過剰増殖に特徴づけられる眼疾患、好酸球増加症候群、関節リュウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肥満細胞症、マスト細胞白血病を含み、また、ＰＤＧＦＲ−αキナーゼ、ＰＤＧＦＲ−βキナーゼ、ｃ−ＫＩＴキナーゼ、ｃＦＭＳキナーゼ、ｃ−ＭＥＴキナーゼ、および、これらの発癌性型、異常融合タンパク質や多形体が原因の疾病。投与方法は、決定的に重要な意味を持つものではなく、経口、非経口、吸引および皮下からなる群より選ぶことが可能である。
１．１２ 医薬品
本発明の化合物、特にセクション１に記載の化合物は、一つまたは多数の上記化合物と薬学的に受容可能なキャリアを組み合わせて医薬組成物の一部を形成することが出来る。さらに、その組成物は、補助剤、賦形剤、希釈剤、および安定剤からなる群から選択される添加物を含んでも良い。
セクション２． 本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、以下のスキームおよびそこにある実施例で示されているように一般的な合成方法により入手可能である。
本発明の一態様では、一般式Ｉａの化合物はアミン作用性「Ｗ」基およびシクロプロピル「Ｖ」基を含み、一般式１で示される。一般式１の化合物は、一般式３のアミン、一般式４（ｔ＝０〜３）のアミン、および式２のシクロプロパンジカルボン酸の結合により容易に合成できる。下のスキーム１に示したように、式１の化合物は、２→５→１の順番に、あるいは、２→６→１の順番に反応させて得られる。スキーム１の反応の矢印が一段反応あるいは多段反応を示すことは当業者には理解されるであろう。ビス酸２は、当業者には既知の標準的なペプチド結合剤によってアミン３および４と段階的に結合する。あるいは、酸２は、活性化酸ハロゲン化物、無水物、混合無水物または活性化エステル（ペンタフルオロフェニルエステルやｐ−ニトロフェニルエステルのような）として片方または両方のカルボン酸成分を予備活性化することによりアミン３および４と結合させ得ることがスキーム１により理解されよう。このような活性化中間体（スキームには示されていない）は、アミン３および４との反応前に単離してもしなくてもよい。２のカルボン酸成分は、エステルとして保護された状態で反応スキーム１に入っても良く、スキーム１の反応順で、必要があれば、追加の脱保護ステップを入れて５または６のエステル誘導体を酸５または６に転換し第二のアミド結合形成を促進しても良いことに関しても、当業者ならわかるであろう。
Figure 0005444365
スキーム１の非限定的例をスキーム２〜４に示す。スキーム２では、一般式１の実施例として化合物１１（ここで、Ａは４−フルオロフェニル、ｔは０、Ｚ２ＢはＨ、Ｑ３環はフッ素で置換され、Ｄ−含有環はピラゾールである）の合成について一般的な反応順２→５→１（スキーム１）に従って示している。従って、下に示すように、１，１−シクロプロパンビス−カルボン酸（７、一般中間体２（上記参照）の実施例）とアミン８（一般アミンの実施例）との結合により、一般中間体５の実施例であるアミド／酸９が得られる。反応の条件には、トリエチルアミン等の３級塩基の存在下、ビス酸７の塩化チオニル処理によるその場活性化とこれに続くアミン８との反応が含まれる。９とアミン１０（一般中間体４の実施例）を、ペプチド結合剤存在下さらに反応させることによりビスアミド１１が得られる。後者の反応に用いられる結合剤としては、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスファート、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル） カルボジイミド ヒドロクロリド）、およびＢＯＰ−Ｃｌ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸 クロリド）が含まれる。
Figure 0005444365
同様に、スキーム３は、モノエステル１２から始まる一般順２→５→１（スキーム１）ルートの追加実施例を示す。このように、酸／エステル１２はアミン１３と結合してエステル／アミド１４が得られる。エステル１４を水酸化リチウムで鹸化してカルボン酸リチウム１５が得られる。１５を１０およびペプチド結合剤、例えばＴＢＴＵ、で処理して、一般式１の追加実施例となるビスアミド１６が得られる。
Figure 0005444365
スキーム４は、一般順２→６→１（スキーム１）の非限定的例として、１９の合成反応を示す。このように、ビス酸７は、まずアミン１０と結合しアミド／酸１７ができ、これが今度はアミン１８と反応して１９が得られる。
Figure 0005444365
本発明の別の態様では、式Ｉａの「Ｖ」成分はＮＲ４である。この場合、スキーム５で示されているように、式２０の化合物は一般アミン３と一般中間体２１と、またはＲ４がＨの場合はイソシアネート２２と、の反応により合成できる。

Figure 0005444365
スキーム６に示されるように、一般中間体２１は２３とホスゲンまたはジホスゲンやトリホスゲン等のホスゲン代替物との反応により得られる。市販されていないイソシアネート２２は一般酸塩化物２４を銀イソシアネートで処理して合成できる。また、酸塩化物２４は、対応する酸から当業者にはよく知られた条件で合成できる。あるいは、２２はアミド２５を塩化オキサリル、またはホスゲン、で処理して（加熱処理も任意選択可）合成できる。
Figure 0005444365
スキーム５およびスキーム６の非限定的例としてスキーム７に２９の合成反応を示した。このように、酸２６（Ｊｉａｎｇ，Ｙ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００７）５０（１６）：３８７０参照）は、触媒量のジメチルフォルムアミドを含むトルエン中で塩化オキサリルと処理することにより酸塩化物２７に転換される。さらに、２７を銀イソシアネートで処理して、一般中間体２２（スキーム６）の実施例であるイソシアネート２８を得る。最後に２８とアミン１８との反応で、一般式２０の実施例であるＮ−アシル尿素２９が得られる（ここで、Ａは４−フルオロフェニル、ＷはＣＨ（ＣＨ３）−、Ｒ４はＨ、Ｑ３はＣＨ、Ｑ３環はフッ素で置換され、Ｑ２はＣＨ、Ｑ１はＮ、およびＤ−含有環はピラゾールである）。
Figure 0005444365
スキーム５およびスキーム６の一般的な方法の追加実施例をスキーム８の３３の合成により示す。このように、４−フルオロフェニル酢酸とアンモニアから直ちに合成された４−フルオロフェニルアセトアミド３０は、まず塩化オキサリルと加熱処理され２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソシアネート３１が出来る。さらに、イソシアネート３１をアミン３２と処理して一般中間体２０の実施例であるＮ−アシル尿素３３が得られる（ここで、Ａは４−フルオロフェニル、Ｗは−ＣＨ２−、Ｒ４はＨ、Ｑ３はＮ、Ｑ２はＣＨ、Ｑ１はＮ、およびＤ−含有環はピラゾールである）。
Figure 0005444365
本発明に使用可能なアミン３は、通常の当業者に既知の方法により合成できる。式３のアミンの一般的合成法の一つは、Ｑ１／Ｑ２とＱ３間のＣ−Ｏ結合形成による３つの単環サブユニットの段階的結合、およびＱ１／Ｑ２環と５員Ｄ−環の間の結合形成を含む。この方法の変形例を次のスキームで示す。
スキーム９には、３のエーテル酸素原子がＱ３含有サブユニット３４上のヒドロキシ成分に由来する、一般形式の３の反応ルートを示す。３４を塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、および断片３５により処理することによって、断片３４とＱ１／Ｑ２含有環３５の結合が完成でき、エーテル３６が生成される（加熱処理も任意選択可）。スキーム９で、単環３５の「ＬＧ」は、求核置換反応（付加的活性化の有無を伴った）において直接置換され得る成分、例えば、ハロゲン化物、スルホン酸塩、スルホン、およびスルホキシド、を示す。単環３５または２環３６の「Ｘ」基は、５員ヘテロ環部の結合を許容する成分を示す。一つの態様では、「Ｘ」基は、予め形成されたヘテロ環（Ｄ―環）試薬（例えば、ボロン酸またはエステル、あるいは、ヘテロアリールスタンナン）との遷移金属媒介カップリングに関与しアミン３を生成すると思われるハロゲン原子を表す。別の態様では、「Ｘ」基は、Ｄ―環を取り入れるためにピラゾール、イミダゾール、またはトリアゾールの窒素原子で置換される離脱基を表す。また別の態様では、Ｘ基は、５員Ｄ−環（ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾール）を構築する際使う成分、例えば、５員環に転化され得るカルボン酸またはエステル、アルキン、あるいはアルデヒド、を表す。
Figure 0005444365
一般スキーム９の非限定的例の一部を下記のスキームに示す。スキーム１０には、一般アミン３の実施例であるピラゾール８の合成反応を示す（ここで、Ｒ４はＨ、Ｑ３はＣＨ、Ｑ３環はフッ素で置換され、Ｑ２はＣＨ、Ｑ１はＮ、およびＤ−含有環はピラゾールである）。スキーム１０では、市販の３−フルオロ−４−アミノフェノール（３７）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび２，４―ジクロロピリジン３８（ＬＧとＸが両方ともクロロの実施例）と反応させ一般中間体３６の実施例であるクロロピリジン３９が得られる。この反応を起こし得る条件は、８０〜１００℃の温度とジメチルアセトアミドである。続いてパラジウム触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、の存在下での、クロロピリジン３９と市販のピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル４０の反応によりピラゾールアミン８が得られる。
Figure 0005444365
スキーム１１は、スキーム９およびスキーム１０の一般的な方法を使ったアミン３合成の非限定的追加例を示す。このように、一般中間体３６（Ｘ＝ハロゲン）は、パラジウムを使った試薬４１（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ ＰｈａｒｍＴｅｃｈ社）、４２（Ａｌｆａ社）、４３（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，ｅｔ．ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，（２００６），１（１）：４１参照）、４４（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）、４５（Ｓａｋａｍｏｔｏ，ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（１９９１），４７（２８）：５１１１参照）、とのクロスカップリングによりそれぞれ化合物４６〜５０に転換可能である。スキーム１１の反応に適切なパラジウム触媒としては、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［１１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが含まれる。
Figure 0005444365
本発明に有用な追加のヘテロアリールボロネートおよびスタンナンは対応するヘテロアリールハロゲン化物から合成可能である。例えば、既知のトリアゾールブロミド５１〜５３（Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｃ．Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．（１９５９）５：８８８−８９２参照）を対応するトリブチルスタンナン５４〜５６に変換可能である。この変換に適した条件には、高温、例えば６０〜１８０℃、でのヘキサブチルスタンナンおよびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）との反応が含まれる。変換に適した別の条件としては、ブロミド５１〜５３のｎ−ブチルリチウムによる低温での処理、およびこれに続く、生成した有機リチウム中間体とトリブチルスズクロリドによる処理が含まれる。次に、スタンナン５４〜５６はパラジウム触媒の存在下で一般ハロゲン化物３６と反応させ、一般アミン３の実施例であるトリアゾール含有アミン５７〜５９を形成することが出来る。
Figure 0005444365
スキーム１３〜１６には、Ｄ−環が窒素原子を介してＱ１／Ｑ２環に結合しているピラゾール、イミダゾール、またはトリアゾール環である場合の一般アミン３の非限定的合成例を示す。スキーム１３〜１６は、３６の「Ｘ」基が求核芳香族置換用離脱基となっている場合の一般スキーム９の実施例である。スキーム１３〜１６に適したＸ基としては、塩素を含むハロゲンがある。スキーム１３〜１６に適した条件としては、炭酸カリウム、ナトリウム ヒドリド、１、８−ジアザ−ビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の非求核塩基の存在下、１−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルアセトアミド、またはジメチルスルホキシド等の極性非プロトン性溶媒の使用が含まれる。使用可能温度は、室温から約２５０℃迄で、任意選択としてマイクロ波照射または超超音波処理の利用が含まれる。
スキーム１３には、一般中間体３６がピラゾール６０（市販実施例のピラゾールにはＲ２０＝Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、およびＣＦ３のものが含まれる）またはピラゾール６１（市販実施例のピラゾールにはＲ２０＝ＣＨ３およびＣＦ３のものが含まれる）と反応し、Ｄ−環がピラゾールである場合の非限定的例であるピラゾール６２，６３または６４が得られる反応を示す。
Figure 0005444365
同様に、スキーム１４には、一般中間体３６とイミダゾール６５（市販実施例にはＲ２０＝Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、および２−ヒドロキシエチルのものが含まれる）とからＤ−環がイミダゾールの場合の一般アミン３の非限定的例である６６および６７が得られる反応を示す。
Figure 0005444365
スキーム１５には、一般中間体３６とトリアゾール６８（市販トリアゾールの実施例にはＲ２０＝Ｈ、ＣＨ３およびＣＮのものが含まれる）とからＤ−環が１，２，４−トリアゾールである場合の一般アミン３の非限定的例である６９、７０および７１が得られる反応を示す。
Figure 0005444365
スキーム１６には、一般中間体３６とトリアゾール７２（市販トリアゾールの実施例にはＲ２０＝Ｈおよびヒドロキシメチルのものが含まれる）とからＤ−環が１，２，３−トリアゾールである場合の一般アミン３の非限定的例である７３、７４および７５が得られる反応を示す。
Figure 0005444365
スキーム１７には、縮合環形成法を使ってトリアゾール環（Ｄ−環）を構築する場合のスキーム９の非限定的例として一般アミン３であるアミン７８および７９の合成反応を示す。このように、クロロピリジン３９のアルキン７６への変換は、トリメチルシリルアセチレンとの薗頭クロスカップリングとこれに続く当業者にはよく知られた条件、例えばメタノール中のＫ２ＣＯ３、によるトリメチルシリル基の除去により達成される。硫酸銅とアスコルビン酸ナトリウムの存在下で、アルキン７６とアジドメチルピバレート７７との反応によりＮ−ピバロイルメチルトリアゾール アミン７８（Ｌｏｒｅｎ，ｅｔ． ａｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ，（２００５），１８：２８４７参照）が得られる。ピバレート７８はＮＨ−トリアゾール７９のマスクされた等価物質である。ＮａＯＨによるピバレート成分の除去により７９が得られる。あるいは、７８が一般スキーム１またはスキーム５に直接使用され、Ｄ−環トリアゾールがピバロイルメチル基でマスクされた場合の式１、または２０の化合物が得られる。この生成物をＮａＯＨでさらに処理すると、式１、または２０のＮＨ−トリアゾールが得られる。
Figure 0005444365
スキーム１７の拡張としてスキーム１８に示したように、類似の１，３−双極性環状付加によって式８１のＺ３置換トリアゾールおよび式８３のＲ２０置換イソオキサゾールを合成できる。このように、市販アルキルハロゲン化物とナトリウムアジドから容易に合成できるＺ３置換アジド８０とアルキン、ナトリウムアスコルビン酸、およびＣｕ（ＳＯ４）五水和物の組合せ（Ｒｏｓｔｏｔｓｅｖ，ｅｔ．ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ，（２００２）４１（１４）：２５９６−２５９９参照）によりＺ３置換トリアゾールを作ることができる。同様の手順で、アルデヒドとヒドロキシルアミンから容易に合成できるＲ２０置換オキシム８２とＮ−クロロスクシンイミドとの組合をアルキン７６の存在下加熱して、あるいは任意選択でマイクロ波照射して、一般アミン３の実施例である式８３のイソオキサゾールが得られる。
Figure 0005444365
縮合環形成法を使ってイミダゾールＤ−環を形成する場合のスキーム９の追加実施例として、一般アミン３の実施例であるイミダゾール９３（ここで、Ｒ４はＨ、Ｑ３はＣＨ、Ｑ２はＣＨ、Ｑ１はＮ、Ｄ含有環は置換イミダゾール（Ｒ２０＝ＣＦ３）である）の合成についてスキーム１９に示す。ピリジン−２−カルボン酸（８４）のクロロピリジン８５への変換は、塩化チオニルと臭化ナトリウムと共に加熱処理して行われる。８５とｔｅｒｔ−ブタノールとの反応により、一般中間体３５（ＬＧがクロロでＸがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合のスキーム９）の実施例であるクロロエステル８６が得られる。８７とナトリウムヒドリドから合成した４−アミノフェノール８７のナトリウム塩で８６を処理後、生成混合物を８０℃に加熱して一般中間体３６（Ｘがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合のスキーム９）の実施例であるエーテルエステル８８が得られる。８８〜９３の変換によって一般スキーム９における２番目の反応矢印の多段的性質が示されている。このように、８８をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸で処理してＢｏｃ保護された中間体８９が得られる。エステル成分８９をＬｉＡｌＨ４で還元してアルコール９０が得られ、次いでこれをＭｎＯ２で酸化して一般中間体３６（ここでＸはフォルミルである）の追加実施例であるアルデヒド９１が得られる。９１を３，３−ジブロモー１，１，１−トリフルオロ−プロパンー２−オン、酢酸ナトリウム、および水酸化アンモニウムとさらに反応させてイミダゾール９２が得られる。ＨＣｌ水溶液を用いて９２のＢｏｃ基を除去して一般アミン３の実施例である９３が得られる。
Figure 0005444365
スキーム２０には、縮合環形成法による追加のピラゾールとイソキサゾール異性体の一般的合成について示す。このように、一般中間体３６（ここで、Ｒ４はＢｏｃ保護基、Ｑ３はＨ、Ｑ２はＨ、Ｑ１はＮ、Ｘはフォルミルである）の代表的実施例であるアルデヒド９１が、メチルマグネシウムブロミドによる処理、次に当業者には知られた標準的条件で酸化する連続処理によりケトン９４に変換される。続いて９４をジメチルフォルムアミドのジメチルアセタールで処理して９５が得られる。さらに９５をＺ３置換ヒドラジン９６で処理をしてＮ−Ｂｏｃ保護基を含有した９７と９９の混合物が得られる。標準的な酸性の条件下でＢｏｃ保護基を除去して、Ｄ−環がＺ３置換ピラゾールである場合の一般アミン３の実施例である９８と１００が得られる。同様に、中間体９５をヒドロキシルアミンで処理してＮ−Ｂｏｃ保護基含有のイソオキサゾール１０１と１０３が得られる。標準的な酸性の条件下でＢｏｃ保護基を除去して、Ｄ−環がイソオキサゾールの場合の一般アミン３の実施例である１０２と１０４が得られる。
Figure 0005444365
同様に、スキーム２１には、Ｒ２０置換ピラゾールとイソオキサゾール環の合成について例示する。このように、一般中間体３６（ここで、Ｒ４はＢｏｃ保護基、Ｑ３はＨ、Ｑ２はＨ、Ｑ１はＮ、Ｘはアセチルである）の代表的実施例であるケトン９４は、強塩基による処理とこれに続く、例えば酸ハロゲン化物またはエステルのようなＲ２０置換アシル化試薬による処理によってジケトン１０５に変換される。さらに１０５をＺ３置換ヒドラジン９６で処理してＮ−Ｂｏｃ保護基含有の１０６と１０７混合物が得られる。標準的な酸性の条件下でＢｏｃ保護基を除去して、Ｄ−環がＲ２０およびＺ３置換ピラゾールの場合の一般アミン３の実施例である１０８と１０９が得られる。同様に、中間体１０５をヒドロキシルアミンで処理してＮ−Ｂｏｃ保護基含有のイソオキサゾール１１０と１１１が得られる。標準的な酸性の条件下でＢｏｃ保護基を除去して、Ｄ−環がＲ２０置換イソオキサゾールの場合の一般アミン３の実施例である１１２と１１３が得られる。
Figure 0005444365
スキーム２２は、３のエーテル酸素原子がＱ１／Ｑ２含有サブユニット１１５上のヒドロキシ成分に由来する場合の３の合成ルートに対する別の一般形式を示す。中間体１１４とＱ１／Ｑ２含有環１１５との結合は、１１５をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基、および断片１１４で処理し（任意選択で加熱も可）エーテル１１６を形成することで達成される。スキーム２２で、単環１１４の「ＬＧ」は求核置換反応（追加の活性化の有無も含め）、例えばハロゲン化物、スルホン酸塩、スルホン、スルホキシド、またはニトロ、により直接置換され得る成分を表す。単環または２環の「Ｘ」基は、５員ヘテロ環部の結合を許容する成分を示す。一つの態様では、「Ｘ」基は、予め形成されたヘテロ環（Ｄ―環）試薬（例えば、ボロン酸またはエステル、あるいは、ヘテロアリールスタンナン）との遷移金属媒介カップリングに関与しアミン１１８を生成すると思われるハロゲン原子を表す。別の態様では、「Ｘ」基は、Ｄ−環を組み込むためピラゾール、イミダゾール、またはトリアゾールの窒素原子により置換される離脱基を表す。別の態様では、Ｘ基は、５員Ｄ−環（ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾール）を構築するために使われる成分、例えば、５員環含有中間体１１８に変換可能なカルボン酸またはエステル、アルキン、あるいはアルデヒド、等の成分を表す。ニトロエーテル１１６の形成に続いて、１１６を当業者には既知の還元条件、例えば、鉄粉、亜鉛末、インジウム粉末、塩化第一スズの条件、または金属触媒、例えば、アミン１１７を生成するニッケル、パラジウム触媒、の存在下での水素添加の条件にニトロ成分を曝すことによりアミノ成分に変換される。「Ｘ」基含有中間体１１７の５員Ｄ−環含有１１８への変換は、上記スキームでＲ４がＨの場合の一般アミン３の実施例である１１８を得るため記載した方法によって達成される。必要に応じ、アミン１１８は一般アミン３を得る標準的条件によりＲ４成分でアルキル化可能である。
Figure 0005444365
スキーム２２の非限定的例として、一般アミン１１８（ここで、Ｑ３はＮ、Ｑ２はＣＨ、Ｑ１はＮ、Ｄ含有環はピラゾールである）の実施例である３２（スキーム２３）の合成を対象として以下に示す。スキーム２３では、市販５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１１９）を２−クロロ−４−ヒドロキシピリジン（１２０）および塩基、例えば炭酸セシウム、と高温、例えば８０℃、で反応させ、一般中間体１１６の実施例であるニトロピリジン１２１が得られる。この変換のために適用できる条件としては、８０〜１００℃の温度でジメチルホルムアミドがある。ニトロピリジン１２１と亜鉛末を塩化アンモニウムの存在下でさらに反応させてアミノピリジン１２２が得られる。さらに１２２をピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル４０と前述の条件を使って反応させ一般アミン１１８の実施例であるピラゾールアミン３２が得られる。
Figure 0005444365
スキーム２４は、最初に５員ヘテロ環をＱ１／Ｑ２環（３５）に結合させることによりアミン３を合成するための別の一般法を示す。スキーム９に対し記載したように、単環３５の「ＬＧ」は求核置換反応（追加の活性化の有無も含め）で直接置換され得る成分を表す。単環３５の「Ｘ」基は５員ヘテロ環の結合を許容する成分を表す。一つの態様では、「Ｘ」基は、予め形成されたヘテロ環（Ｄ―環）試薬（例えば、ボロン酸またはエステル、あるいは、ヘテロアリールスタンナン）との遷移金属媒介カップリングに関与しアミン３を生成すると思われるハロゲン原子を表す。別の態様では、３５の「Ｘ」基は環付加反応により５員ヘテロ環に変換され得る官能基を表す。また、３５の「Ｘ」基はピラゾール、トリアゾール、またはイミダゾール環の求核窒素原子により置換され得る離脱基（ハロゲン、スルホキシド、スルホン、スルホン酸塩）であっても良い。３５の１２３への変換の後、「ＬＧ」成分はＱ３含有環上のヒドロキシル基により置換され３環エーテルアミン３が得られる。スキーム２４の各反応矢印は単一の変換または一連の変換を表すことは当業者ならわかるであろう。
Figure 0005444365
スキーム２４の詳細で非限定的例を、一般アミン３（ここで、Ｑ３はＣＨで、Ｑ３環はフルオロで置換され、Ｑ２はＮ、Ｑ１はＮ、Ｄ含有環はピラゾールである）の実施例であるアミン１２８の合成を対象にしてスキーム２５に示す。このように、一般中間体３５の実施例である市販ピリミジン１２４を市販ピラゾールボロネート４０とパラジウム触媒カップリングを起こさせ、一般中間体１２３（スキーム２４）の実施例である２環の１２５を得る。１２５の硫化物成分（一般中間体１２５の「ＬＧ」基）のｍ−クロロ過安息香酸による酸化によりこの成分の求核置換作用がさらに活性化され、中間体１２６を生ずる。スルホン１２６の塩基の存在下フェノール１２７による処理で、一般アミン３の実施例である３環アミン１２８が得られる。後者の変換に適用可能な塩基としては、炭酸カリウム、および、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド等の極性非プロトン性溶媒に溶かしたカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドがある。
Figure 0005444365
スキーム２４に関する追加の非限定的例を、一般アミン３（ここで、Ｑ３はＣＨでＱ３環はフルオロで置換され、Ｑ２はＮ、Ｑ１はＮ、Ｄ含有環はピラゾールである）の追加の実施例である１３１の合成を対象としてスキーム２６に示した。このように、「ＬＧ」と「Ｘ」の両方がクロロの場合の一般中間体３５の実施例である市販ジクロロピリミジン１２９を、市販のピラゾール４０とのパラジウム触媒カップリング反応を起こさせ一般中間体１２３（スキーム２４）の実施例である２環１３０が得られる。次いで塩基の存在下高温でフェノール３７を添加してアミン１３１を得る。
Figure 0005444365
スキーム２７には、一般スキーム９の追加の非限定的例としてアミン１３４の合成反応を示す。このように、スキーム１０との直接的な類似性によって、２，４−ジクロロピリミジン（１３２）は塩基の存在下フェノール３７と反応し、一般中間体３６（スキーム９）の実施例である１３３が得られる。クロロピリミジン１３３とピラゾールボロネート４０をパラジウム触媒の存在下さらに反応させることにより一般アミン３の実施例であるアミン１３４が得られる。
Figure 0005444365
式１の化合物に関する追加の好ましい合成方法については以下の実施例に記載されている。
セクション３． 実施例
本開示は、以下の実施例によってさらに詳しく説明されるが、これらの実施例から、本開示の範囲と趣旨がここに記載された方法に限定されるものと解釈されるべきではない。この実施例は特定の実施形態を説明するために提供されているものであり、本開示の範囲に対してこれによるいかなる制限も意図されていないことは理解されるべきである。さらに、本開示の趣旨および／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者が種々の他の実施形態、改変およびこれらの等価事項を行えることも理解されるべきである。
実施例Ａ１
３−フルオロ−４−アミノフェノール（８．０ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（８０ｍＬ）に加えた懸濁液を減圧下で脱気しカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．３ｇ、６５ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を室温で３０分撹拌した。２，４−ジクロロピリジン（８ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１２時間加熱した。減圧下で溶媒を除去して得られた残渣を水とＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、減圧下濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロベンゼンアミン（１１ｇ、８６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９−６．７３（ｍ，４Ｈ）、５．２１（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロベンゼンアミン（３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５．２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（２．７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１８ｍＬ）／水（６ｍＬ）に加えた溶液を窒素で２０分間スパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７２９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を１００℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下除去して粗生成物を水中に懸濁し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（２ｇ、５６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．８５−６．７２（ｍ，２Ｈ）、６．５６（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ２
実施例Ａ１と類似の方法を使って、２−フルオロ−４−アミノフェノール（２．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）と２，４−ｄジクロロピリジン（２．８８ｇ、２０ｍｏｌ）を反応させて４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（３．２ｇ、６７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１と類似の方法を使って、４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３）４（１．５ｇ、０．１ｅｑ）を反応させて３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（１．１ｇ、３４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（８．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．５５−６．４９（ｍ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ＋）：２８５．２。
実施例Ａ３
１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン（３０ｇ、０．１７ｍｏｌ）、ベンジルアルコール（１８．４ｇ、０．１７ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３５ｇ、０．２５ｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）中で混合し、室温で８時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒に合わせた有機層を食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−ベンジルオキシ−２，３−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１６ｇ、３６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．３０（ｍ，６Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）。
１−ベンジルオキシ−２，３−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１４ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に加えた溶液をＰｄ／Ｃ（１０％、１．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と共に水素雰囲気（３０ｐｓｉ）中で２時間撹拌した。触媒を濾過して除去し、濾過液を減圧下濃縮して４−アミノ−２，３−ジフルオロフェノール（７ｇ、９２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０５（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−２，３−ジフルオロフェノール（６ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．９ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）をＤＭＡｃ（２００ｍＬ）中に懸濁し、室温、Ａｒ雰囲気下で３０分撹拌した。２，４−ジクロロピリジン（６．１ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を添加して得られた混合物を７０℃で８時間加熱した。反応混合物を濾過、減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジフルオロ−フェニルアミン（７ｇ、６６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｍ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−２，３−ジフルオロ−フェニルアミン（２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．６５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）に入れた溶液を２０分間窒素でバブリングした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し得られた混合物を減圧下脱気、窒素ガスで満たした後７０℃で１６時間加熱し、反応物を減圧下濃縮乾固した。粗生成物を水中に懸濁した後ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して２，３−ジフルオロ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（１．３ｇ、５５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１−６．６８（ｍ，２Ｈ）、５．６２（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ４
４−アミノ−２−メチル−フェノール（４．２５ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）に加えた溶液を減圧下で脱気後アルゴンガスで満たした。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２回脱気後、室温、アルゴン雰囲気下で３０分撹拌した。２，４−ジクロロ−ピリジン（４．６ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を添加し反応混合物を１００℃で一晩加熱した。溶媒を減圧除去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミン（４．５ｇ、５６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５−６．８０（ｍ，３Ｈ）、６．４５−６．５０（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−メチルベンゼンアミン（５９５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル）−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−４Ｈ−ピラゾール（７９０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．５３ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦ（１０ｍＬ）／水（３ｍＬ）に加えた溶液を真空脱気後、窒素で満たした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈後、水（２ｘ１０ｍＬ）と食塩水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。水性部分をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出して、一緒に合わせた有機部分を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、減圧濃縮して、シリカゲル上で精製し淡黄色発泡体状の３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（６２７ｍｇ、８８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６−６．４０（ｍ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ５
４−アミノ−２−クロロフェノール（１．００ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍｌ）溶液に、ＫＯｔＢｕ（１．０１６ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、生成した混合物を４５分間撹拌した。次いで２，４−ジクロロピリジン（１．３４０ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、反応物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃで充分希釈した。各層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。一緒に合わせた有機部分をＨ２Ｏ（１ｘ）と食塩水（２ｘ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮後シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して蝋状の黄色固体として３−クロロ−４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（０．８９ｇ、５０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７−６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．７３−６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．５８−６．５６（ｍ，１Ｈ）、５．５０（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４．９（Ｍ＋Ｈ＋）；２５６．９（Ｍ＋２＋Ｈ＋）。
３−クロロ−４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（０．８９ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール（０．８７１ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３０２ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（６ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（７．５ｍｌ）中で混合した後、ヘッドスペースをＡｒで１０分間フラッシングした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．２０２ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加え、この二相性反応系を９０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却後、濾過して不溶物を除去した。濾液をＴＨＦ（２ｘ）で希釈し食塩水（３ｘ）で洗浄した。一緒に合わせた水性相をＴＨＦ（２ｘ）で抽出した。一緒に合わせた有機部分を食塩水（１ｘ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し３−クロロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（１．１０ｇ、８３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０−８．２９（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．００−６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．５８−６．５４（ｍ，１Ｈ）、６．４７−６．４４（ｍ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１．１（Ｍ＋Ｈ＋）：３０３．０（Ｍ＋２＋Ｈ＋）。
実施例Ａ６
トルエン／エタノール／水（４：４：１，５０ｍＬ）から成る溶媒に４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（３．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、実施例Ａ２から）を加えた溶液に４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．１７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４．０１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。ヘッドスペースを脱気し窒素（３ｘ）と入れ替えた後、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。反応物を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製して４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロアニリン（２．６６ｇ、７８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２８−８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．９５−７．００（ｍ，１Ｈ）、６．３９−６．５０（ｍ，３Ｈ）、５．４３（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ７
１，３−ジフルオロ−２−メチル−ベンゼン（１５ｇ、０．１２ｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（１００ｍＬ）に加えた溶液を−１０℃の温度下６５％ＨＮＯ３（１１．４ｇ、０．１２ｍｏｌ）で滴下処理し、生成した混合物を３０分間撹拌した。混合物を氷水に入れ酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧濃縮して１，３−ジフルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（１６ｇ、７８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。
１，３−ジフルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（１６ｇ、０．０９２ｍｏｌ）、ベンジルアルコール（１０ｇ、０．０９２ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２５．３ｇ、０．１８ｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）中で混合し、１００℃で一晩加熱した。混合物を水に入れ酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し１−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（８ｇ、３３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．４６（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）。
実施例Ａ３と類似の方法を使って、１−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（８ｇ、０．０３１ｍｏｌ）を水素添加し４−アミノ−３−フルオロ−２−メチル−フェノール（４．２ｇ、９６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６１（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−アミノ−３−フルオロ−２−メチル−フェノール（４．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分撹拌した。２，４−ジクロロピリジン（４．３８ｇ、３０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド溶液を添加後、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解してシリカゲルを通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−３−メチル−フェニルアミン（３．２ｇ、４２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７−６．６５（ｍ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ１と類似の方法を使って、４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−３−メチル−フェニルアミン（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．８４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を反応させて２−フルオロ−３−メチル−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−フェニルアミン（０．７４ｇ、７５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．６８−６．６１（ｍ，２Ｈ）、６．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ８
ＮａＢｒ（４．２ｇ、０．０４ｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（３００ｍｌ、４．０ｍｏｌ）に加えた溶液を撹拌し、これにピリジン−２−カルボン酸（１０１ｇ、０．８１ｍｏｌ）を少量ずつ添加し、生成した混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し粗生成物の４−クロロ−ピリジン−２−カルボニルクロリド（１０１ｇ）を得たが、これ以上精製を行わず次のステップの反応に供した。
４−クロロ−ピリジン−２−カルボニルクロリド（１５０ｇ、０．８５７ｍｏｌ）をＤＣＭ（７５０ｍｌ）に加えた溶液を、２−メチル−プロパン−２−オール（１５８．８ｇ、２．１４ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２１ｇ、０．１７１ｍｏｌ）のＤＣＭ（７５０ｍＬ）とピリジン（７５０ｍＬ）の溶液にゆっくり添加した。生成した混合物を３０℃で一晩撹拌した。これを減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製して黄色固体の４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９０ｇ、４９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ１Ｈ）、１．６３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−アミノフェノール（２．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）とＮａＨ（１．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中、室温で３０分撹拌した。これに４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を封管に入れ８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮しシリカゲル上で精製し黄色固体の５−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．４ｇ、３５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
５−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に加えた溶液にＮａＯＨ（１Ｍ、７ｍｌ、７ｍｏｌ）水溶液、次に（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．７６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を２時間加熱還流した。これを濃縮して残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮後、クロマトグラフィーで精製して５−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、８９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ＋）３８７．３。
ＬｉＡｌＨ４（０．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（５．０ｍｌ）の懸濁液に０℃で５−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍｌ）に加えた溶液を１滴ずつ加えた。反応系を０℃で２時間撹拌し、１０％ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）水溶液で急冷した。混合物を濾過後、濾液を減圧濃縮して［４−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．３８ｇ、９２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ＋）３１７．２。
［４−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍｌ）に加えた溶液を活性化ＭｎＯ２（０．４２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）で処理し、懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応懸濁液を濾過後、濾液を減圧濃縮し［４−（６−フォルミル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．２４ｇ、９５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＮａＯＡｃ（０．６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を水（１．５ｍＬ）に加えた水溶液を３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オン（２．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を３０分間加熱還流した。冷却後、この溶液を［４−（６−フォルミル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）と水酸化アンモニウム（３０％、２３ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合液を室温で５時間撹拌し、減圧濃縮後クロマトグラフィーで精製して｛４−［３−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、６７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ＋）４２１．１。
｛４−［３−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）とＨＣｌ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）をイソプロパノール（２０ｍｌ）に入れた混合物を９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣を水とジクロロメタンの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮してＨＣｌ塩とし、これをさらに中和して４−（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（６００ｍｇ、８５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０（Ｍ＋Ｈ＋）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ＋）３２１．２。
実施例Ａ９
アルゴン雰囲気下、ＮａＨ６０％含有鉱油（０．１１９ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）に無水ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、懸濁液を氷浴中で冷却した。この懸濁液に２−クロロピリジン−４−オール（０．３５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液を少しずつ加えた後、反応混合物を冷えた状態で５分撹拌し、その後室温まで昇温させ、室温で２０分間撹拌した。これに１，５−ジフルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（０．５１４ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間加熱後、水で急冷して室温まで冷却し、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し２−クロロ−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（０．４８ｇ、６３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−クロロ−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（０．４８ｇ、１．６９８ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液にラネーニッケル（０．４ｇ）を添加した。室温、水素雰囲気（１気圧）中でこの混合物を一晩撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）層で濾過後、濾液を濃縮して粗生成物４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−５−メチルベンゼンアミン（収率１００％と仮定）を得た。
４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−５−メチルベンゼンアミン（０．４３ｇ、１．７０２ｍｍｏｌ）と１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３８９ｇ、１．８７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れた溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１９７ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム水溶液（１．０８４ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２でフラッシング後、９０℃で一晩加熱した。水を添加して、その溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して５−フルオロ−２−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（０．１３ｇ、２５．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２９（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，２Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｍ，１Ｈ）、６．４６（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例 Ａ１０
炭酸カリウム（７．８ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中で１、２，３−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（３．２ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、且つ、カラムクロマトグラフィーで精製して２−（ベンジルオキシ）−１，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン（５．３ｇ、７１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６−７．３７（ｍ，５Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）。
エタノール（１００ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−１，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン（５．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭（１．５ｇ）上の１０％パラジウムを添加した。混合物は、室温で一晩、水素化した（１気圧）。反応混合物を濾過し、ろ液を減圧下で濃縮して４−アミノ−２，６−ジフルオロフェノール（２．９ｇ、９５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）。
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２，４ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（５０ｍＬ）中の４−アミノ酸−２，６−ジフルオロフェノール（２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を０．５時間、窒素下で室温で撹拌する。Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド中の２，４−ジクロロ−ピリジン（２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物は窒素下で１０時間、１００℃まで加熱した。室温まで冷却後、反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、水溶液は酢酸エチル（３ｘ７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、且つ、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジフルオロアニリン（３．０ｇ、５９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．８６（ｓ，２Ｈ）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドと水（ｖ／ｖ＝３：１、８０ｍＬ）の混合液中の４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジフルオロアニリンの溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．６ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．９ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は完全に脱気し、１００℃まで加熱して、窒素下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、且つ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３，５−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（２．６ｇ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．８１（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例Ａ１１
４−フルオロ−２−メチル−フェノール（２５ｇ、０．２ｍｏｌ）を、水（１６０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（９．７ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を０℃にまで冷却した。クロロ蟻酸メチル（２４．２ｇ、０．２６ｍｏｌ）を０℃で１滴ずつ加えた。反応が完了したら、反応液のｐＨを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液によりｐＨ８に調整し、それから混合物を酢酸エチル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水と食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させてから減圧下で濃縮し、炭酸４−フロオロ−２−メチル−フェニルエステルメチルエステル（３０ｇ、８２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２２−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
０℃での濃硫酸溶液（１００ｍＬ）中における炭酸４−フロオロ−２−メチル−フェニルエステルメチルエステル（１５ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）溶液に微粉状ＫＮＯ３（８．３ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）を数回にわけて添加した。反応混合物０℃で１時間撹拌し、それから冷水に注ぎ込み、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。抽出物は水と食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ真空下で濃縮し、且つ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル（２．０ｇ、１１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１４（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
水酸化ナトリウム水溶液（１．２Ｎ、２０ｍＬ、２４ｍｍｏｌに４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−フェニルエステルメチルエステル（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加し、且つ、得られた混合物を２時間、還流した。反応物を室温までに冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を水と食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−フェニル（１．４ｇ、９３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３３（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）。
４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−フェニル（１．４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３％、２０％／ｗ）の混合液を２時間、Ｈ２（３０ｐｓｉ）雰囲気下で撹拌した。Ｐｃ／Ｃは濾過によって除去し濾過物を濃縮して５−アミノ−４−フルオロ−２−フェニル（０．６８ｇ、６２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）。
実施例Ａ１０に類似した手順を用いて、２−メタンスルホニル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンと実施例Ａ１６からの２−メタンスルフィニル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物、５−アミノ−４−フロオロ−２−メチルフェノール（１．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）で混合し、２−フロオロ−４−メチル−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミンを得た（４２０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１２
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）を、アルゴンの雰囲気中で鉱物油（２．７２ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）中の６０％ＮａＨに添加した。混合物は氷浴で冷却し撹拌した。この懸濁液に、ＤＭＦ溶液（３０．０ｍＬ）中の２−クロロピリジン−４−オル（８ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）の水溶液を少しずつ添加した。反応混合物を５分間撹拌し、氷浴は除去した。反応混合物を室温まで上げ、２０分間、撹拌した。１，２，４−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（１３．１２ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物は３時間、９０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物を乾固するまで濃縮した。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、試料を穏やかな昇温で撹拌した後、室温まで冷却した。黄色固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）とヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄した。固形物を真空下で一晩乾燥し、黄色の固体である２−クロロ−４−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（１１．６８ｇ、６３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
パー・シェーカー・フラスコ内で、２−クロロ−４−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（１１．６８ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（２００ｍｌ）をアルゴンの雰囲気中で混合した。Ｒａｎｅｙ Ｎｉ（５０％ｗｅｔ，０．９５５ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンの雰囲気を除去し、水素（１０−２０ｐｓｉ）に置き換え、反応混合物を４時間、水素下で振とうした。完了した反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標登録）パッドを通して濾過し、濾過物を乾固するまで濃縮して、４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロアニリン（８．２ｇ、７２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロアニリンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）に対してテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム（２Ｍ、１．８ｍＬ）の水溶液を添加した。混合物を１０分間、窒素で洗い流した後、一晩、窒素下で９０℃で加熱し撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２，５−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（３３５ｍｇ、６３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ）、 ６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０３．１［Ｍ＋１］＋。
実施例Ａ１３
５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液（３２ｍｌ）中に溶解させて、０℃まで冷却した。はじめにセシウム炭酸塩（２．４０８ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）を、続いて２−クロロ−４−ヒドロキシピリジン（０．７０２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃の油浴中で２４時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１００ｍＬ）と食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で蒸発させ、且つ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製して透明の油状物の２−クロロ−４−（６−ニトロピリジン−３−イルオキシ）ピリジン（０．５４０ｇ、４４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６２（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、 ７．３７（ｄ，１Ｈ）、 ７．２３（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−クロロ−４−（６−ニトロピリジン−３−イルオキシ）ピリジン（０．５４０ｇ、２．１４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液（５４ｍｌ）とＭｅＯＨ（５４ｍｌ）中に溶解させた。そして、はじめに塩化アンモニウム（１．１４８ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ）を、次に亜鉛末（１．４０２ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４５分間、室温で撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標登録）を通して濾過し、減圧下で濃縮し、茶色の固体である５−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（０．４９ｇ、９９％）を得た。これを次の反応物の場合のようにして用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４６（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
５−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（０．４７ｇ、２．１２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液（１１ｍｌ）中に溶解させた。はじめに水（３．６７ｍｌ）を、次に１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．６６２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２．６３ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。アルゴンは数分間にわたって混合物を通過して発泡され、次に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２４５ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコにコンデンサーを装着し、アルゴンを本システムからフラッシュした。次に、反応混合物をアルゴンのバルーン下で９０℃の油浴中に置き、２３時間加熱した。次に、この溶液を室温まで冷却し、ＴＨＦ溶液（７５ｍＬ）で希釈し、そして食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。次に、合わせた水層をＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＴＨＦ−酢酸エチル）で精製し黄色がかった白色の固形物の５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（０．３５７ｇ、６８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３１（ｄ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１４
水素化ナトリウム（鉱物油中で６０％）（０．６２０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で１００ｍＬの首丸底フラスコに入れた。はじめに乾燥ＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）を、次に０℃で２−クロロ−４−ヒドロキシピリジン（１．３３９ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を３０分間、０℃で撹拌し、次にゆっくり室温まで温度を上げた。ＤＭＦ溶液（４．４ｍＬ）中の５‐クロロ‐２，４‐ジフルオロニトロベンゼン（２ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を懸濁液に添加し、そして、混合物を９０℃の油浴中に置き、アルゴン下で１５時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液（３ｘ１００ｍＬ）と食塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、鮮黄色の油状物（１．４１５ｇ、４５％収率）の２−クロロ−４−（２−クロロ−５−フロオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５６（ｄｄ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−クロロ−４−（２−クロロ−５−フロオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（１．３０６ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０８ｍｌ）とＭｅＯＨ（１０８ｍｌ）中に溶解させた。そして、はじめに塩化アンモニウム（２．３０５ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を、次に亜鉛末（２．８２ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。これらの固形物はＣｅｌｉｔｅ（商標登録）で濾過し、溶液を減圧下で濃縮して暗褐色の固体の５−クロロ−４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロベンゼンアミンを得たが、これは１００％収率を仮定して精製することなく用いられた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
５−クロロ−４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロベンゼンアミン（１．１７７ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）と１−メチル（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１６６ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）はＤＭＦ溶液（１６．１６ｍｌ）中に溶解させて、はじめに炭酸セシウム（４．２１ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）を、次に水（５．３９ｍｌ）を添加した。アルゴンは５分間にわたって混合物を通過して発泡され、次に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２４９ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコに還流コンデンサーを装着し、アルゴンで洗い流し、アルゴンのバルーン下で４時間、９０℃の油浴で加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルとＴＨＦの４：１混合物で希釈した。溶液を１０％ＬｉＣｌ水溶液（２ｘ１５０ｍＬ）と食塩水（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で蒸発させ、且つ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製して黄褐色の固体の５−クロロ−２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（１．０６２ｇ、７７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３１（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１５
水素化ナトリウム（１３６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、ミネラル中で６０％）をアルゴン下、ＤＭＦ溶液（３８ｍＬ）中で２−クロロピリジン−４−オル（２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に添加する。混合物を１時間、０℃で撹拌した。ＤＭＦ溶液（７．６ｍｌ）中の１，２，４−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（６２６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物をアルゴン下、９０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）との間に分配した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水と食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、２−クロロ−４−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（３．５７ｇ、８１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４３−８．３３（ｍ，２Ｈ）、７．８５−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−クロロ−４−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（３．５７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、亜鉛末（８．１４ｇ、１２５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（６．６６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（１６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）溶液中で、２時間、室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１：１；５０ｍｌ）の混合物との間に分配した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させ、４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロアニリン（３．１８ｇ、１００％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｄ，１Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．９４−６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．７４−６．６９（ｍ，１Ｈ）、５．５４（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
３−メチル−４−（４，４，５，６−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３ｇ、１．４４２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．９９６ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に懸濁させ、室温で一晩撹拌した。追加で、ヨードメタン（０．５ｍｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、無機塩を濾過によって除去した。濾過物を蒸発させて、１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２６７ｇ、８３％収率）の分離不可能な混合物（２：１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
密閉チューブ内に、４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロアニリン（０．２５７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２６７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の（２：１）混合物、炭酸カリウム（０．４１５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０５８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍｌ）と水（１．６６７ｍｌ）の混合物に懸濁させた。混合物をアルゴンで脱気し、一晩９０℃で加熱した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮し、且つ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、４−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロベンゼンアミンおよび４−（２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロベンゼンアミン（０．３１ｇ、９８％収率）の分離不可能な（２：１）混合物を溶出した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１６
メチルクロロホルメート（７７．３ｇ、０．８２ｍｏｌ）を、水（５５０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロフェノール（１００ｇ、０．６８ｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（３２．８ｇ、０．８２ｍｏｌ）との−１０℃溶液に滴下した。滴下完了後、析出した固体を濾過により回収し、水で洗浄して２−クロロ−４−フルオロフェニルメチルカ−ボネ−ト（１１０ｇ、７９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔｄ，Ｊ＝８．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
濃硫酸（５０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロフェニルメチルカ−ボネ−ト（１１０ｇ、０．５４ｍｏｌ）の懸濁液に、濃硫酸（４０ｍＬ）と発煙硝酸（４０．８ｍＬ，０．８９ｍｏｌ）から成る混合物を徐々に添加した。得られた混合物を０℃で３０分撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ込み、析出した固体を濾過で回収し、水で洗浄し、２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニルメチルジメチルカ−ボネ−ト（１２０ｇ、９０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニルメチルジメチルカ−ボネ−ト（１２０ｇ、０．４８ｍｏｌ）を水（３００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２２．７ｇ、０．５７ｍｏｌ）と混合し、得られた混合物を４時間還流させた。不溶の固体を濾過で除去し、ろ液を希釈ＨＣｌで酸性化した。析出した固体を濾過で回収し、水で洗浄して２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル（９０ｇ、９８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル（８５ｇ、０．４５ｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｇ、０．０２３ｍｏｌ）をＥｔＯＨで混合し、１２時間水素添加（５０ｐｓｉ）した。反応混合物を濾過した。ろ液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３−アミノ−４−フルオロフェノール（４０ｇ、７０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−クロロ−メチルスルファニル−ピリミジン（１．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、１．１ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．８ｇ、３ｅｑ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、トルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４／４／１，２０ｍＬ）から成る溶媒中で混合した。反応混合物をアルゴンでパージし、一晩中、１００℃で加熱した。反応物を濾過して不溶分を除去し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、トリフェニルホスフィンオキシド（２．０ｇ、＞１００％収率）で汚染された４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（２．０ｇ 粗生成物，８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でｍ−ＣＰＢＡ（３．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）で段階的に処理した。反応物を２時間撹拌し、飽和ＮａＳ２ＳＯ３水溶液（３ｍＬ）で急冷させた。混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で分離し、有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮し、１：０．３のモル濃度比の２−メタンスルホニル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンおよび２−メタンスルフィニル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンの混合物（２．０ｇ）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．２４Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，０．２４Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，０．２３Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．２５Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｓ，０．７Ｈ）。
上記の２−メタンスルホニル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジンおよび２−メタンスルフィニル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物、４−アミノ−フルオロ−フェノール（１．１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ溶液中のＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を１２時間１００℃で加熱する。反応物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）との間に分配した。合わせた有機物を乾燥させ、真空下で濃縮し色層分析し、２−フルオロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）ベンゼンアミン（４０２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１７
硫酸（１０ｍＬ）を０℃まで冷却し、２０℃以下の内部温度を維持しながら過酸化水素（４．９２ｍｌ、４８．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。そして、１０ｍＬの硫酸中の２−アミノ−５−ブロモ−４−メチルピリジン（１．５ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を氷浴で４５分間撹拌し、次に、室温で加熱した。室温で１時間後には、反応混合物は徐々に草色から山吹色に変わった。反応混合物を氷（１００ｍＬ）に注ぎ、形成された固形物を吸引濾過により回収し、水で洗浄した。果肉色の固形物は一晩乾燥し５−ブロモ−４−メチル−２−ニトロピリジン（１．０８ｇ、６２％収率）を得たが、これについては更なる精製をするこなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）。
クロロ−４−ヒドロキシピリジン（０．２３９ｇ、１．８４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液（１８．４３ｍｌ）中に溶解させて、カリウムｔ−ブトキシド（０．２９０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を数分間、脱気し、次に５−ブロモ−４−メチル−２−ニトロピリジン（０．４ｇ、１．８４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をはじめはアルゴン下で７０時間、６５℃で、次には２４時間、８０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）、１０％ＬｉＣｌ水溶液（２ｘ７５ｍＬ）、飽和水性重炭酸塩（７５ｍＬ）および食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、黄色の固形物の２−クロロ−４−（４−メチル−６−ニトロピリジン−３−イルオキシ）ピリジン（０．０８７ｇ、１８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−クロロ−４−（４−メチル−６−ニトロピリジン−３−イルオキシ）ピリジンをＴＨＦ／メタノール溶液（１１．９５ｍｌ）中に溶解させて、はじめに塩化アンモニウム（０．２５６ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を、次に亜鉛末（０．３１３ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。Ｃｅｌｉｔｅ（商標登録）を通して濾過する前に混合物を１．５時間、室温で撹拌した。減圧下で濾過物を蒸発させて、酢酸エチル／ＴＨＦ（４：１）と水との間に分配したマゼンタ色のフイルムを得た。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、且つ、蒸発させて、薄茶色の油状の５−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−４−メチルピリジン−２−アミン物（０．１１６ｇ、１０３％）を得たが、これは精製することなく次のステップで用いる。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
５−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−４−メチルピリジン−２−アミン（０．１１６ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液（２ｍｌ）中に溶解させて、はじめに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．１５４ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を、次に炭酸セシウム（０．４８１ｇ、１．４７７ｍｍｏｌ）と水（０．６６７ｍｌ）を添加した。アルゴンを、数分間、混合物を通過して発泡させ、次に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０２８ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコに還流コンデンサーを装着し、アルゴンで洗い流し、アルゴンのバルーン下で１６時間、９０℃で加熱した。混合物を室温まで冷却し、溶液を酢酸エチルとＴＨＦ（７０ｍＬ）４：１混合溶液で希釈した。１０％ＬｉＣｌ水溶液（２ｘ５０ｍＬ）と食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で蒸発させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、透明な油状物の（４−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（０．０８４ｇ、６１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０（ｄ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄｄ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１８
４−クロロ−メチルスルファニル−ピリミジン（１．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．８ｇ、２６．４）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をトルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４／４／１、２０ｍＬ）から成る溶媒中で混合した。真空にし、アルゴンで上部空間を置換して混合物を脱気した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。不溶性の部分を濾過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して２−（メチルチオ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（１．２ｇ、７１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）。
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２−（メチルチオ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、０℃で４−メトキシベンジルクロリド（２００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、且つ、真空下で濃縮し、４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．５０，（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ジクロロメタン中の４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液にｍ−ＣＰＢＡ（２２０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、有機層を分離して、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を３−アミノ−４−フルオロフェノール（１６５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ溶液（５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）と混合し、得られた混合物を一晩９０℃で加熱した。濾過と濃縮の後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２−フルオロベンゼンアミン（２１０ｍｇ、８５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４４，（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２−フルオロベンゼンアミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルで洗浄し飽和アンモニア溶液で処理した。固形物は濾過により回収し、真空下で乾燥させ５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２−フルオロベンゼンアミン（１５ｍｇ、４３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１９
２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェノ−ル（１．７３９ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−４−クロロ−ピリジン（０．６３７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（６ｍｌ）中に溶解させて、１４５℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液との間に分配した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液と食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して３−ブロモ−４−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（４１４ｍｇ、３８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．５１−８．４５（ｍ，２Ｈ）、７．８２−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
３−ブロモ−４−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（０．４１４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中に溶解させた。塩化スズ（ＩＩ）２水和物（１．１２９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標登録）を通して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅベッドを水（２ｘ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ）で洗浄した。ろ液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、４−（３−ブロモピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロベンゼンアミン（０．４２ｇ、１１２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．７６−６．７１（ｍ，２Ｈ）、５．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
密閉チューブ内で、４−（３−ブロモピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロベンゼンアミン（０．４２ｇ、１．３９５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３６３ｇ、１．７４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５７８ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０８１ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍｌ）と水（１．３３３ｍｌ）中に懸濁させた。混合物をアルゴンで脱気し、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して２，５−ジフルオロ−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミンを得た（２７２ｍｇ、６５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０（ｓ，１Ｈ）８．２２−８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．７６−６．７１（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、５．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ２０
ジクロロメタン中における実施例Ａ１８からの４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）にｍ−ＣＰＢＡ（２２０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は室温で２時間撹拌した。水を添加し、有機層を分離して、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＭＦ溶液（５ｍＬ）中で５−アミノ−４−フロオロ−２−メチルフェノール（１８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）と混合し、且つ、得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。濾過と濃縮をした後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２−フルオロ−４−メチルベンゼンアミン（２１０ｍｇ、８４％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５−（４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２−フルオロ−４−メチルベンゼンアミン（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。次に、混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルで洗浄し、且つ、飽和アンモニア溶液で処理した。固形物を濾過により回収し、真空下で乾燥させ、５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２−フルオロ−４−メチルベンゼンアミン（２４０ｍｇ、６８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ２１
ＤＭＦ（２ｍＬ）とＴＥＡ（２ｍＬ）中の実施例Ａ１からの４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロアニリン（０．８０１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の脱気溶液に対して、エチニルトリメチルシラン（０．９２９ｍｌ、６．７１ｍｍｏｌ）、トランスジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３６ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（０．０６４ｇ、０．２３３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物は９０℃で１６時間撹拌した。水（６０ｍｌ）を混合物に添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ４５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮させて粗生成物を得た。生成物をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（０．５ｇ）を添加して混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、水（６０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）を添加し、層を分離して水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮してカラムクロマト（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、厚みのある残渣の４−（２−エチニルピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロベンゼンアミン（０．５６ｇ、７３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１−６．７３（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
アセトアルドキシム（０．０７８ｇ、１．３２１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２４６ｍｌ、１．７６１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応バイアルにおいてＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−（２−エチニルピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロベンゼンアミン（０．２０１ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液に１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（０．１７６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下で１３０℃で４５分間撹拌した。追加するアセトアルドキシムと１−クロロピロリジン−２，５−ジオンの１．５ｅｑをそれぞれ添加し、反応物を追加的に１３０℃で４５分間加熱した。この工程をもう一度繰り返した。混合物を水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の二層溶液に注ぎ込む。有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮してカラムクロマト（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、明るい赤色の２−フルオロ−４−（２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（５８ｍｇ、２３％収率）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ２２
実施例Ａ１に類似した手順を用いて、５−アミノ−ヒドロキシピリジン（１０．１５ｇ、９２ｍｍｏｌ）と２，４−ジクロロピリジン（１３．６４ｇ、９２ｍｍｏｌ）を混合して６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（７．０９ｇ、３５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、６．９７−６．９４（ｍ，２Ｈ）、５．４（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１３に類似した手順を用いて、６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（６．０６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）と１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８．５３ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を混合して６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（４．６７ｇ、６４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３（ｍ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．２（ｍ，１Ｈ）、６．８５−６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．６−６．５５（ｍ，１Ｈ）、５．３（ｓ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ２３
アジ化ナトリウム（１．９４２ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）中のピバル酸クロロメチル（３．００ｇ、１９．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、９０℃で１６時間、激しく撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮して液体（２ｇ、６４％収率）のピバル酸アジドメチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ５．２３（ｓ，２Ｈ）、１．２２（ｓ，９Ｈ）。
ピバル酸アジドメチル（０．０７５ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブタノール（０．６ｍＬ）と水（０．６ｍＬ）中の実施例Ａ２１からの４−（２−エチニルピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロベンゼンアミン（０．１０９ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、アスコルビン酸（０．０２１ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加した。水（０．０４８ｍｌ、０．０４８ｍｍｏｌ）中の硫酸銅（ＩＩ）を上記の懸濁液に添加して暗赤色の混合物を室温で３時間撹拌した。これを水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離して水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮し、赤色固形物の（４−（４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルピバル酸（０．１６５ｇ、９０％収率）を得る。（０．１６５ｇ、９０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３−６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．４２（ｓ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ１
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１，１−シクロプロパンジカルボン酸（３．０７ｇ、２３．６０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却してＥｔ３Ｎ（３．３０ｍＬ，２３．７ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（１．７２ｍＬ，２３．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応物を０℃で３０分間撹拌した。４−フルオロアニリン（２．３０ｍＬ，２３．９ｍｍｏｌ）を添加して反応混合物を一晩、室温まで緩やかに温めた。スラリー液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈して１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３ｘ６０ｍＬ）中に抽出した。水性部分をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄して６Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ１−２まで酸性化した。得られた沈殿物を濾過で回収して水で洗浄した。残留固形物をアセトニトリル−ＭｅＯＨの混合物に溶解させて、溶液を真空下で沈殿が開始されるまで濃縮した。完全に溶解するには７０℃まで温める。得られた溶液を一晩、室温まで冷却させ、大きな結晶を得た。結晶を濾過で単離し、アセトニトリルで洗浄して真空下で乾燥させて、１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（１．７６ｇ）を得た。母液を濃縮して第二晶析を開始し、追加の収量である１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（１．３９ｇ、６０％総括収率）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０６（ｓ，１Ｈ）、１０．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ２
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１，１−シクロプロパンカルボン酸（０．２３ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却してトリエチルアミン（０．４８ｍｌ、３．４７ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（０．１４ｍｌ、１．７４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例Ａ３（０．５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて一晩室温で撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣ１で処理し、続いてＥｔＯＡｃを添加した。得られた沈殿物を濾過で回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄して真空下で乾燥させて、１−（（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（純度６０％、０．６ｇ、５３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。この材料を更なる精製をすることなく用いた。
実施例Ｂ３
０℃でＴＨＦ（４ｍｌ）中の１，１−シクロプロパンジカルボン酸の撹拌溶液（０．１７８ｇ、１．３６７ｍｍｏｌ）に対して、Ｅｔ３Ｎ（０．１９０ｍｌ、１．３６７ｍｍｏｌ）を、次に、塩化チオニル（０．０９９ｍｌ、１．３６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。実施例Ａ２（０．３７０ｇ、１．３０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４．００ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３８０ｍｌ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩、室温まで温めて撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣＩ（４ｍｌ）で急冷させ，１５分間撹拌した。５０％ＮａＯＨでｐＨを７まで戻す調整をして、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（１ｘ）と食塩水（２ｘ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、且つ、蒸発させて固形物を得た。粗固形物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで粉とした。残留固形物を濾過で回収し、ヘキサンで洗浄して真空下で乾燥させて、クリーム色の固形物の１−（（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（０．１９９ｇ、３９％収率）を得たが、これについては更なる精製をすることなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７６（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．６６−６．６４（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、 １．３９（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ４
塩化チオニ−ル（１．０９ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１，１−シクロプロパンジカルボン酸（１．９５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（４．２９ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に対して、２分間、徐々に滴下した。Ａ滴下完了後、反応物をＴＨＦ（２５ｍＬ）で更に希釈し、反応物を０℃で３０分間激しく撹拌した。実施例Ａ１の塩酸塩（４．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を３つに分けて添加し、得られた混合物を室温まで４時間、ゆっくり加熱した。反応混合物を、真空下で乾固するまで濃縮し、残渣をＭｅＯＨ水溶液を用いて消化した。残留固形物を濾過で回収した。この固形物を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）とメタノールに溶解させた。メタノールを真空下で除去し、残留水層を水で１５０ｍＬの量まで希釈してＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。合わせた水性物を０．５Ｍ ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。得られた細かな沈殿物を濾過で回収し、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄して真空下で乾燥させて、１−（（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（１．１７７ｇ）を得た。残留水性物を真空下で約３分の１の量まで濃縮してｐＨを１Ｍ水性ＨＣｌでｐＨ５まで下げた。形成された追加的沈殿物を濾過で回収し、アセトニトリルで洗浄して真空下で乾燥させて、１−（（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（２．５１７ｇ、総括，５１％収率）の追加物（１．３４ｇ）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１１．３０（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．５８−１．５１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ５
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の実施例Ａ１２（９．６６ｇ、３２．ｍｍｏｌ）の溶液に対して、１，１−シクロプロパンジカルボン酸１−メチル（６．９１ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１５．３９ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２７．９ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコの側面をＤＭＦ（１０ｍＬ）で洗浄して、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を高真空下で除去して残渣をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）に溶解させた。有機相を水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）と食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、且つ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）で精製して、メチル１−（（２，５−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（１０．１ｇ、６９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９４（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、１．６１−１．５４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２９．１［Ｍ＋１］＋。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル１−（（２，５−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（５．８ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、水（５０．０ｍＬ）と水酸化リチウム一水塩（２．８４ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。層を分離して有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、乾固するまで濃縮し、灰白色の発泡のリチウム１−（（２，５−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（５．１１ｇ、８６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１５．１［Ｍ＋１］＋。
実施例１
実施例Ｂ１（０．０６０ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、実施例Ａ３（０．０６０ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．１２９ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０８９ｍｌ、０．５３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。実施例Ｂ１（６０ｍｇ）の追加部分、ＴＢＴＵ（１２０ｍｇ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０８０ｍＬ）を添加して、混合物を２４時間追加して撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を５％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して、シリカゲルおよび逆相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（２１ｍｇ、１５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８２（ｓ，１Ｈ）、９．８９（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．１３（ｍ，３Ｈ）、６．７１（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２
実施例Ｂ１（５１ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、実施例Ａ２（５０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．８５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３５μｌ，０．２１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）内で混合して室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および食塩水で洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（６５ｍｇ、７６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３５（ｓ，１Ｈ）、９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３
実施例Ｂ２（純度６０％、０．１５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．０３６ｍｌ、０．３２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０６ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０５０ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０９１ｍｌ、０．６５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）中で混合させ、室温で撹拌した。追加で、ベンジルアミン（１０ｍｇ）を添加した後、反応物を室温で一晩撹拌した。完了した反応物を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３、ＬｉＣｌ，食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、親液性を受けてＮ−ベンジル−Ｎ’−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（２２ｍｇ、２０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｍ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，７Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４
ベンジルアミン（０．０１７ｍｌ、０．１５１ｍｍｏｌ）、実施例Ｂ３（０．０４０ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０２５ｍｌ、０．１５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４ｍＬ）中で混合した。ＴＢＴＵ（０．０４９ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。完了した反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）、５％クエン酸（１５ｍＬ）および飽和食塩水で洗浄し、真空下で濃縮して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（３−フロオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０２８ｇ、５７％収率）を得た。これをＨＣｌ（ジオキサン中で４．０Ｍ ＨＣｌ、１．０ｅｑ）で反応させて対応するＨＣｌ塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９７（ｓ，１Ｈ）、８．５５−８．４４（ｍ，３Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．１９（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、１．４０−１．３９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５
実施例４に類似した手順を用いて、アニリン（０．０１５ｍｌ、０．１５９ｍｍｏｌ）および実施例Ｂ３（０．０４２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を混合して、明るい黄色の油状物のＮ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０４０ｇ、７９％収率）を得た。これをＨＣｌ（ジオキサン中で４．０Ｍ ＨＣｌ、１．０ ｅｑ）で反応させて対応するＨＣｌ塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４３（ｓ，１Ｈ）、９．９６（ｓ，１Ｈ）、８．５２−８．４９（ｍ，２Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４−７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、１．５０−１．４４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６
実施例４に類似した手順を用いて、実施例Ｂ３（０．０４２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）と３−アミノベンゾトリフルオライド（０．０２０ｍＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）を混合し、明るい黄色の油状物のＮ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０１８ｇ、３２％収率）を得る。これをＨＣｌ（ジオキサン中で４．０Ｍ ＨＣｌ、１．０ ｅｑ）で反応させて対応するＨＣｌ塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３９（ｓ，１Ｈ）、１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．５２−８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．５８−７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、１．５０−１．４２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７
実施例（１．１９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（０．３６７ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．５４ｍｌ、３．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．ｍＬ）中で混合した。ＴＢＴＵ（１．２５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。３６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、食塩水（２ｘ５０ｍＬ）、飽和重炭酸ソーダ溶液（２ｘ５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、粘性の油状物に濃縮した。残渣をアセトニトリル（１５ｍＬ）中で完全に溶解させて、溶液を沈殿が見られるまで超音波処理した。細かな懸濁物を一晩静置し、沈殿で回収し、アセトニトリル（２５ｍＬ）で洗浄して、真空下で乾燥させて、Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１．２５８ｇ）を得た。ろ液をおおよそ３ｍＬの量まで濃縮し、第２収量（０．１０６ｇ、９２％総括収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６２（ｓ，１Ｈ）、９．９１（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９６−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．６０−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８
実施例４に類似した手順を用いて、４−メトキシアニリン（０．０２０ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）と実施例Ｂ３（０．０４２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を混合して、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０１９ｇ、３６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４１（ｓ，１Ｈ）、９．７６（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．６０（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、１．５０−１．４２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９
実施例４に類似した手順を用いて、ｍ−アニシジン（０．０２０ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）と実施例Ｂ３（０．０４２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を混合して、無色の油状物のＮ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０３１ｇ、５８％収率）を得た。これをＨＣｌ（ジオキサン中で４．０Ｍ ＨＣｌ、１．０ ｅｑ）で反応させて対応するＨＣｌ塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４２（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ，３Ｈ）、６．６３（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、１．５０−１．４１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０
実施例４に類似した手順を用いて、３−フルオロアニリン（０．０１８ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）と実施例Ｂ３（０．０４２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を混合し、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０２２ｇ、４２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２７（ｓ，１Ｈ）、１０．１７（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．４７−１．４２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１
実施例２に類似した手順を用いて、実施例Ｂ１（５３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、実施例（５１ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（８８ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０４５ｍＬ，０．２７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で混合し、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（７０ｍｇ、８０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１２（ｓ，１Ｈ）、１０．００（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２
乾燥エーテル（１．０ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）アセチルクロライド（０．１７３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、エーテル（１．５ｍＬ）中の銀シアネート（０．１８０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に徐々に添加した。続いて、混合物をＮ２下で２時間還流させた。銀塩で濾過後、溶媒を減圧下で除去して、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）に溶解させた。
上記の溶液の一部（０．１７９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と実施例Ａ２（０．０７１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２ＣＬ２（２．０ｍＬ）中で混合させた。室温で一晩撹拌した後、反応物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、白色の固形物の１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素（０．０２０ｇ、１７％収率）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０３（ｓ，１Ｈ）、１０．５７（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ，３Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の４−アミノピリジン（０．０１９ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、実施例Ｂ３（０．０４０ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．０３９ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２０ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１３時間撹拌し、水で洗浄し、有機層を濃縮してクロマトグラフィー（ＴＨＦ／アセトニトリル）で精製し、白色の固形物のＮ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（ピリジン−４−イル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０３２ｇ、６７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４５（ｓ，１Ｈ）、１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４
実施例１３に類似した手順を用いて、３−アミノピリジン（０．０１９ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、実施例Ｂ３（０．０４０ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．０３９ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２０ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中で混合させ、白色の固形物のＮ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０３２ｇ、６７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３６（ｓ，１Ｈ）、１０．１６（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５
ＣＨ２Ｃｌ２中の３−クロロベンジルアミン（０．０２９ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、実施例Ｂ３（０．０４０ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．０３９ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２０ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３と食塩水で洗浄し、乾燥させて溶媒を蒸発させて、白色の固形物のＮ−（３−クロロベンジル）−Ｎ’−（３−フロオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０３６ｇ、６９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８０（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｍ，２Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．１８（ｍ，５Ｈ）、６．６０（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中の（Ｓ）−（−）−アルファ−メチルベンジルアミン（０．０２４ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、実施例Ｂ３（０．０４０ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．０３９ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．２１ｍｇ、０．１０１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温１３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３と食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して再結晶（アセトニトリル）し、白色の固形物のＮ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０４ｇ、７９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７２（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７
実施例１６に類似した手順を用いて、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（０．０２４ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、実施例Ｂ３（０．０４０ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．０３９ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２０ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中で混合させて、粗材料を再結晶（メタノール）させて、白色の固形物のＮ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（（Ｒ）−（−）−１−フェニルエチル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０４０ｇ、７８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７２（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８
ＣＨ２Ｃｌ２中の４‐フルオロベンジルアミン（０．０１９ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、実施例Ｂ３（（０．０３０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．０３９ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１５ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ソーダおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を再結晶（メタノール）させて、白色の固形物のＮ−（４‐フルオロベンジル）−Ｎ’−（３−フロオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０２５ｇ、６６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８３（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９
実施例Ｂ３（０．０６１ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０５３ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．０６０ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中で混合させて、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、白色の固形物のＮ−（４−（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（３７ｍｇ；５７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３５（ｓ，１Ｈ）、９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５−１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０
実施例１９に類似した手順を用いて、実施例３１（０．０６１ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０５３ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン（０．１１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を混合して、白色の固形物のＮ−（３−フルオロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（５１ｍｇ、７７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３５（ｓ，１Ｈ）、９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．４１（ｍ，４Ｈ）、０．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１
実施例１９に類似した手順を用いて、実施例３１（０．０９１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（０．１６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を混合して、白色の固形物のＮ−（３−フルオロ−４−（２−（１−（１−エトキシ２−アセチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（９７ｍｇ、９０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３５（ｓ，１Ｈ）、９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５−１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ−（３−フルオロ−４−（２−（１−（１−エトキシ２−アセチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０９７ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、７８℃でＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の２Ｍ、０．１７３ｍｌ、０．３４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め１時間撹拌した。これを０℃まで冷却し、メタノール（０．２ｍｌ）および飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（０．２ｍｌ）を添加して混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標登録）パッドを通して濾過して、パッドをＴＨＦ（２ｘ２ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）で精製した粗生成物を得て、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（４１ｍｇ、４６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３５（ｓ，１Ｈ）、９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．６２−６．６０（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７−１．４１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２
実施例１５に類似した手順を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２中の４−クロロアニリン（０．０６５ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、実施例Ｂ４（０．１００ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．０９６ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５１ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を混合させてシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、白色の固形物のＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．１３８ｍｍｏｌ、５５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４８（ｓ，１Ｈ）、１０．００（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３
実施例１５に類似した手順を用いて、実施例Ｂ４（０．１００ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．０７１ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５１ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルイジン（０．０５４ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を混合させて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色の固形物のＮ−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−ｐ‐トリルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０７０ｇ、５７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６８（ｓ，１Ｈ）、９．７９（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４
実施例１５に類似した手順を用いて、３，４−ジフルオロアニリン（０．０６５ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、実施例Ｂ４（０．１００ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．０７１ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５１ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を混合してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（３，４−（ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０６ｇ、４７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４８（ｓ，１Ｈ）、１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５
実施例１５に類似した手順を用いて、４−トリフルオロアニリン（０．０８１ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、実施例Ｂ４（０．１００ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．０７１ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５１ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を混合し、Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０２８ｇ、２１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｓ，１Ｈ）、 １０．３１（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，３Ｈ）、７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６
実施例２８に類似した手順を用いて、実施例Ｂ４（０．０５０ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１６ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（０．０１７ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ−クロライド（０．０３２ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中で混合し、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０３０ｇ、４７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３８（ｓ，１Ｈ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７
実施例２８に類似した手順を用いて、実施例Ｂ４（０．１００ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３３ｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロアニリン（０．０６５ｇ，０．５０５ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ−クロライド（０．０６４ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で混合し、Ｎ−（２，４−（ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０３４ｇ、２７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５９（ｓ，１Ｈ）、１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−アミノベンゾニトリル（０．０８９ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）の溶液に対して、実施例Ｂ４（０．１５０ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−クロライド（０．０９６ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０９８ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１３時間撹拌した。反応混合物からの溶媒を完全に除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０７５ｇ、４０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３８（ｓ，１Ｈ）、１０．１５（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，４Ｈ）、７．２０（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，３Ｈ）、１．５０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９
実施例２８に類似した手順を用いて、２−クロロ−４−フルオロアニリン（０．０７３ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、実施例Ｂ４（０．１００ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−クロライド（０．０６４ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０６５ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で混合し、Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０５５ｇ、４２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５３（ｓ，１Ｈ）、１０．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３０
実施例Ｂ１（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、実施例Ａ５（１０８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で混合して、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加して、得られた沈殿物を濾過で回収した。固形物をＥｔＯＡｃ中で溶解させ、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製した。純粋なフラクションを合わせ、真空下で濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから沈殿させた。得られた固形物を濾過で回収して、真空下で乾燥させ、Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（９５ｍｇ、５２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３（ｓ，１Ｈ）、９．９９（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４，Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３１
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の実施例Ａ６（０．２４２ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）の溶液に対して、実施例Ｂ１（０．２０ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２５８ｇ、１．３４４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（０．２０６ｇ、１．３４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で３時間撹拌した。水を添加して、溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮させてシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。生成物を含有する純粋なフラクションを合わせて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで処理し、得られた沈殿物を濾過で回収して、真空下で乾燥させ、Ｎ−（４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．２０５ｇ、４８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３２
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の実施例Ｂ１の溶液に対して、実施例Ａ７（０．１３４ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ−クロライド（０．２２８ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１１６ｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１５時間撹拌した。反応混合物からの溶媒を完全に除去して、残渣を再結晶（アセトニトリル）し、Ｎ−（２−フルオロ−３−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０６０ｇ、２７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７４（ｓ，１Ｈ）、９．８０（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３３
ＤＭＦ（２ｍＬ）中で実施例Ｂ３（６５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（７９ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１１４ｍｌ、０．６５６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（２７．４ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を混合して、室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＬｉＣｌ（２ｘ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ（ｗ／０．１％ ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（ｗ／０．１％ ＴＦＡ））で精製した。純粋なフラクションを合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（ｐＨ８）で処理して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物を食塩水（１ｘ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過させて蒸発させた。材料をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中で溶解させ、０．１Ｎ ＨＣｌ（１．１４ｍｌ、０．１１４ｍｍｏｌ）で処理し、凍結し、且つ、凍結乾燥し、白色の固形物のＮ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル））エチル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド塩酸（５５ｍｇ）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７８（ｓ，１Ｈ）、８．４８−８．４７（ｍ，２Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．１４−７．１（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．０４−４．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、１．４１−１．３６（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３４
実施例３３に類似した手順を用いて、実施例Ｂ３（６５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（７９ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１１４ｍｌ、０．６５６ｍｍｏｌ）および（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミン塩酸塩（３７．３ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中に混合させて、Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド塩酸を得る。０．１Ｎ ＨＣｌ（０．９４ｍｌ、１．０ｅｑ）とさらに反応させ、黄色がかった白色の固形物のＮ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド塩酸（４９ｍｇ）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８（ｓ，１Ｈ）、８．４９−８．４７（ｍ，２Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．１４−７．１（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７３（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ．１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、１．７８−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４４−１．３２（ｍ，４Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３５
ｔＢｕＯＨ（１０ｍｌ）中のチオフェンカルボン酸（０．５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｅｔ３Ｎ（０．５７１ｍｌ、４．１０ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（０．８８３ｍｌ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣をベンゼンで処理し、溶液を５％クエン酸と飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。固形物を濾去し、ろ液を食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ｔｅｒｔ‐ブチル チオフェン−２−イルカルバナート（０．３９ｇ、５０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，および５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，および５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，および４．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２２．０（Ｍ＋２２＋Ｈ＋）。
アセチルクロライド（０．３６ｍＬ）を０℃でＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２０３ｍＬ）に滴下した。０℃以下の温度を維持しつつ、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル チオフェン−２−イルカルバナート（０．１０ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下した。溶液を１時間（この間、氷浴が溶ける）撹拌し、その後、濃縮し、精製するこなく次の反応に用いられたチオフェン‐２‐アミンを得た。
ＤＭＦ（２ｍｌ）中で実施例Ｂ４（０．１０ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、チオフェン‐２‐アミン（０．０５０ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１２５ｍｌ、０．７５７ｍｍｏｌ）を混合した。ＴＢＴＵ（０．１０５ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で濃縮し、残渣を得た。残渣をＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）で処理、且つ、凍結乾燥し、Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（チオフェン−２−イル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０２５ｇ、２１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０（ｓ，１Ｈ）、１０．６（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，および５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，２Ｈ）、 ６．６８（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３６
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の実施例Ｂ３（６５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（７９ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエタンアミン（４０．５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）、４２（２４）、４９８１で発表された方法。）の撹拌懸濁液に対して、ＤＩＥＡ（０．１７１ｍｌ、０．９８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた透明な溶液を室温で一晩撹拌した。一晩撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈してＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ）、飽和ＬｉＣｌ（２ｘ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で蒸発させて、逆相クロマトグラフィーで精製した。純粋なフラクションを併せ、飽和ＮａＨＣＯ３（ｐＨ８）で処理して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ）、食塩水（１ｘ）で洗浄させ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、蒸発させ、油状のＮ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）Ｎ’−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドを得る。これを４：１ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解させ、認証された０．１Ｎ ＨＣｌ（１．３７ｍｌ、１．０ｅｑ）で処理し、凍結し、且つ、凍結乾燥し、固形物であるのＨＣｌ塩、６３ｍｇ（６６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４９−８．４８（ｍ，２Ｈ）、８．４４−８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８９−７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．４８−７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．１３−５．０６（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．６１−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、１．４５−１．３３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３７
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の実施例Ｂ１（０．０７０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の溶液に対して、実施例Ａ８（０．１００ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．０７８ｍｌ、０．４７０ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．１５１ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を水とＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）し、残渣を得た。残渣をＣＨ３ＣＮで処理して、室温で一晩維持した。固形物を濾過、真空下で乾燥させ、Ｎ−（４−フルオロフェニル）Ｎ’−（４−（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．１５０ｇ、６４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６， 主異性体）：δ１３．５（ｓ，１Ｈ）、１０．２（ｓ，１Ｈ）、１０．１（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，３Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，および５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３８
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例Ｂ１（０．１００ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）の溶液に対して、はじめは実施例Ａ２２（０．１２０ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を、次にＢＯＰ−クロライド（０．２２８ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１１６ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、真空下で濃縮し、水で撹拌し、濾過し、洗浄して乾燥させた。固形物をクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色がかった白色の固形物のＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（６−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０５５ｇ、２６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、１０．０３（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３９
トルエン（８．０ｍｌ）中の４−フルオロフェニルアセチルクロライド（０．５００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、室温で銀シアネート（０．４５６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を光が当たらないよう遮光して、加熱還流した。２時間後、混合物を室温まで冷却し、溶液を０．４５μＭテフロン（登録商標）シリンジフィルターを使用して濾過した。２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソシアネート（０．４Ｍ：０．５２ｇ／７ｍＬ）溶液のろ液を次の反応にあるように使用した。
トルエン（４．６８ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソシアネート（４．６８ｍｌ、１．８７３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、実施例Ａ８（０．１０ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を添加し、不均質な混合物を生成した。ＴＨＦ（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。固形物を濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）−３−（４−（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル尿素（０．０９７ｇ、６２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主異性体）：δ１３．５（ｓ，１Ｈ）、１１．０（ｓ，１Ｈ）、１０．５（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，７Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，および５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４０
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の実施例Ｂ５（９．９１ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に対して、アルゴンの雰囲気中で、ＴＢＴＵ（１１．３６ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０．５９ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（３．９３ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＢＴＵ（７．５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の追加部分を添加し、撹拌を継続した。２時間後、ＢＴＵ（３．５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の追加部分を添加し、撹拌を２時間継続した。溶媒を高真空下で除去して残渣をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２００ｍＬ）および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、乾固するまで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製し、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（７．２ｇ、５９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１４（ｓ，１Ｈ）、９．７６（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、１．６９−１．５６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０８．１［Ｍ＋１］＋。
実施例４１
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例Ｂ１（０．１００ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）の溶液に対して、はじめに実施例Ａ１３（０．１２０ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を、次にＢＯＰ−クロライド（０．２２８ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１１６ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、真空下で濃縮し、水で撹拌し、濾過し、洗浄し、乾燥させて、結晶化（アセトニトリル）させて、固形物のＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド塩酸（０．００５ｇ、２．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７０（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９，５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４２
４−フルオロフェニル酢酸（１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）に溶解させ、氷浴で０℃まで冷却した。はじめに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．４９２ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を、次に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１９ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２．５時間撹拌し、その後、濃縮した水酸化アンモニウム（０．８６５ｍｌ、１３．０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。次に、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。これより後は固形物を濾過し、且つ、ろ液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ５０ｍＬ）と食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空下で濃縮し、白色の固形物の２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（０．８７ｇ、８８％収率）を得た。これを次の反応物の場合のようにして用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，Ｈ）。
２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（０．０４６ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解させ、オキサリルクロリド（０．０２６ｍｌ、０．２９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、アルゴンのバルーン下で１４時間、８５℃の油浴中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で乾固するまで濃縮した。これをＮＭＰ（１．５ｍｌ）中で溶解させ、実施例Ａ１２（０．０４５ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ５０ｍＬ）と食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＴＨＦ−ヘキサン）で精製し、黄色がかった白色の固形物の１−（２，５−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素（０．０５９ｇ、８２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２６（ｓ，１Ｈ）、１０．８９（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４３
４−フルオロフェニルアセチルクロライド（０．５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を、室温でトルエン（８ｍｌ）中の銀シアネート（１．３０ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を光が当たらないよう遮光して、加熱還流した。２時間後、混合物を室温まで冷却し、濾過した。２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソシアネート（０．３６３Ｍ）を含有するろ液を更なる精製をするこなく用いた。２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソシアネート溶液（トルエン中の０．３６３Ｍ、３．５ｍＬ、１．２７１ｍｍｏｌ）のアリコートを実施例Ａ３（０．１９２ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）で処理し、混合液を室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過で回収し、更に、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））で精製した。純粋なフラクションを混合し、濃縮し、ＮａＨＣＯ３で塩基性にしてＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、白色の固形物の１−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素（０．０６６ｇ、２２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２５（ｓ，１Ｈ）、１０．８４（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．０１−７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４４
実施例４２（０．１１５ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）からの２−（４−フルオロフェニル）アセトアミドをジクロロエタン（８ｍｌ）中で溶解させ、オキサリルクロリド（０．０８２ｍｌ、０．９３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンのバルーン下で８５℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、乾固するまで蒸発させて、ＮＭＰ（５ｍｌ）中の実施例Ａ１３（０．３５７ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で４５分間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）と食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＴＨＦ−ヘキサン）で精製し、１−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル−３−（５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）尿素（０．１８５ｇ、５４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１２（ｓ，１Ｈ）、１０．９３（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４５
実施例２に類似した手順を用いて、実施例Ｂ５（０．１１ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５１ｍｌ、０．２９２ｍｍｏｌ）、アニリン（１．００４ｍｌ、０．３４５ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．１１１ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を混合して、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール−メチレンクロライド）で精製し、透明膜のＮ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０３０ｇ、２３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドを、アセトニトリル（５ｍｌ）中で溶解させ、ジオキサン（０．０６８ｍｌ、０．２７４ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを撹拌しながら徐々に添加した。溶液から白色の固形物を徐々に沈殿させながら、混合物を室温で１．５時間撹拌した。塩を吸引濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄した。アセトニトリルと水の４：１の混合物中の生成物の懸濁液を凍結乾燥し、白色の粉末のＮ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド塩酸（０．０４７ｇ、６５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１８（ｓ，１Ｈ）、９．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｍ，２Ｈ）、８．１３（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４６
４−フルオロフェニル酢酸（０．１４４ｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（９．５１ｍｌ）中に溶解させ、オキサリルクロリド（０．０８２ｍｌ、０．９４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン下で１４時間、８５℃の油浴中で加熱し、室温まで冷却して減圧下で濃縮した。次に、粗黄色の油状物をＮＭＰ（４．７５ｍｌ）中で溶解させて、実施例Ａ１４（０．１５ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、酢酸エチル（７０ｍＬ）、水（２ｘ４０ｍＬ）と食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、白色の固形物の１−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素を得た。これをＤＣＭ（４ｍＬ）と酢酸メチル（２ｍＬ）で粉とし、且つ、これを吸引濾過により回収し、１−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素（０．１４５６ｇ、６２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
１−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素（０．１４６ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）、アセトニトリル（４ｍＬ）、およびメタノール（５ｍＬ）の混合物中で完全に溶解させた。メタンスルホン酸（１９μｌ、０．２９３ｍｍｏｌ）を添加し、数分間撹拌した後に沈殿物の形成が開始された。混合物を室温で５時間撹拌した。１−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素メシル酸塩を、吸引濾過で取り出し、アセトニトリル（０．１４８ｇ、８２％収率）で洗浄した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３３（ｓ，１Ｈ）、１０．９７（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｍ，２Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４７
実施例Ｂ１（１．４８４ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（１４ｍｌ、１９２ｍｍｏｌ）中で６０℃で溶解させた。反応混合物をアルゴン下で３０分間撹拌し、次に、溶液を室温まで冷却して混合物をトルエン（４ｘ１０ｍＬ）と共沸させ、黄色がかった白色の固形物の１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボニルクロリドを得たが、これは１００％収率を仮定して、精製することなく次のステップで用いる。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（クエンチしたメタノール）：２３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ１４（１．６９６ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中で溶解させ、はじめに１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボニルクロリド（１．５４５ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）に、次にトリエチルアミン（０．９６４ｍｌ、６．９２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次に、混合物を濾過してトリエチルアミンＨＣｌを除去した。ろ液を減圧下で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、白色発泡体のＮ−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（２．５５ｇ、９１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０３（ｓ，１Ｈ）、９．７７（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｄｄ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４８
トルエン（８．０ｍｌ）中の銀シアネート（０．４３４ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液を４−フルオロフェニルアセチルクロライド（０．３９７ｍｌ、２．９０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を光が当たらないよう遮光して、２時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、シリンジフィルターを通して濾過し、実施例Ａ１０（０．４３８ｇ、１．４４９ｍｍｏｌ）で処理して、室温で一晩撹拌した。固形物を濾過し、少量のトルエンで洗浄し、７０℃の真空オーブン中で乾燥させて、白色の固形物の１−（３，５−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素（６２０ｍｇ、８９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７４（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、６．７１（ｄｄ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、１０．６５（ｓ，１Ｈ）、１１．１０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４９
実施例（０．２４１ｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（４ｍｌ、５４．８ｍｍｏｌ）中で溶解させ、６０℃で３時間加熱した。反応物をトルエン（３ｘ）と共沸させた。粗い酸塩化物をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解させ、ＴＨＦ（５ｍｌ）中で実施例Ａ１５（０．３１ｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７１ｍｌ、０．９８０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、二つの生成物を溶出させた。Ｎ−（４−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（２７８ｍｇ；５４．４％）（第一の溶出）およびＮ−（４−（２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（８１ｍｇ、１６％）（第二の溶出）。Ｎ−（４−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０７（ｓ，１Ｈ）、９．７５（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．１２−８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．８３−７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．６８−６．６．６６（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、１．６７−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。Ｎ−（４−（２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１０（ｓ，１Ｈ）、９．７４（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）、８．１４−８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．５９−７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、 ６．７２−６．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．６７−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（４−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．２７８ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中で溶解させ、還流するまで温めた。メタンスルホン酸（０，０３５ｍｌ、０．５３３ｍｍｏｌ）を添加した。直ちに、沈殿物が形成された。混合物を１０分間超音波処理し、室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、乾燥ガン（８０℃）で一晩乾燥させ、Ｎ−（４−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドメシル酸（２３４ｍｇ、７１．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２０（ｓ，１Ｈ）、９．７１（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）、８．１９−８．１４（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．６８−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５０
実施例４９からのＮ−（４−（２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０８１ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍｌ）中で溶解させ、還流するまで温めた。メタンスルホン酸（１０．０９μｌ、０．１５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで冷却した。合物をＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）で徐々に希釈した。添加しだい混合物が形成はじめた。沈殿物を濾過して、Ｎ−（４−（２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドメシル酸（７９ｍｇ、８２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１８（ｓ，１Ｈ）、９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，１Ｈ）、８．２０−８．１４（ｍ，２Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９９−６．９４（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．６７−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５１
実施例４７（０．１３ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）の手順で調製された１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボニルクロリド、実施例（０．１２３ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０６５ｍｌ、０．６２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中で溶解させた。混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過してトリエチルアミンＨＣｌを除去し、減圧下で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、Ｎ−（２−フルオロ−５−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０６７ｇ、３２％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（２−フルオロ−５−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０６７ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中で溶解させ、１．０Ｍ メタンスルホン酸（０．１３３ｍｌ、０．１３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。固形物を濾過し、Ｎ−（２−フルオロ−５−メチル−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドメタスルホン酸塩（５５ｍｇ、６７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．８１（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．５−１．７（ｍ，４Ｈ）。
実施例５２
ＴＨＦ（３．０ｍｌ）中で実施例Ａ１１（０．１０７ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７５ｍｌ、０．５３８ｍｍｏｌ）をアルゴンで数分間分散し、実施例５１（０．１３０ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）からの１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボニルクロリドで処理して、混合物をアルゴン雰囲気下で室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄して、ろ液を乾固するまで濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉とし、数分間超音波処理して、得られた固形物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、真空下で乾燥させ、黄色がかった白色の固形物のＮ−（２−フロオロ−４−メチル−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１５４ｍｇ、８５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、７．１５（ｔ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、 ７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｍ，２Ｈ）、９．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５３
アセトニトリル（５ｍｌ）中の実施例Ｂ１（０．２９３ｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）および塩化シアヌル（０．０９７ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、Ｎ−メチルピロリジン（０．１１２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０分撹拌した。この反応混合物に対して、実施例Ａ１６（０．２５０ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１３時間継続した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン中で撹拌し、濾過し、洗浄して、乾燥させた。得られた固形物を熱メタノール中で撹拌し、室温まで冷却し、濾過し、洗浄して、乾燥させ、白色の固形物のＮ−（２−フルオロ−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０９６ｇ、２２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１５（ｓ，１Ｈ）、１０．８９（ｓ，１Ｈ））、９．７９（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５４
実施例５１（０．１３ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）からの１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボニルクロリド、実施例Ａ２０（０．１０２ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０７５ｍｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）中で溶解させた。混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応物を濾過しトリエチルアミンＨＣｌを除去し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、残渣を得た。残渣をＥｔ２Ｏで処理した。形成された固形物を濾過し、乾燥させ、Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（８０ｍｇ、４５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３（ｓ，１Ｈ）、１０．７（ｓ，１Ｈ）、９．８４（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、．１．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５５
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例Ｂ１（１９６ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（４ｍｌ）中のトリエチルアミン（２００ｍｇ、２．２１２ｍｍｏｌ）および実施例Ａ１８（２００ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に添加した。続いて、混合物を室温で撹拌した。さらに、混合物をＴＨＦ（１ｍｌ）中の実施例Ｂ１（〜７５ｍｇ）で処理した。混合物を室温で３時間撹拌し、次に、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１０％炭酸カリウム（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡにおいてＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、液状残査を得たが、これは飽和重炭酸ソーダで処理し、そして沈殿させた。固形物は濾過で回収し、水（１ｍＬ）で洗浄し、８０℃で高真空装置で乾燥させ、Ｎ−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（２６ｍｇ、７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５０−１．６０（ｍ，４Ｈ）、６．９０−７．０１（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，２Ｈ）、７．３１（ｔ，１Ｈ）、７．４９−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．８４−７．８５（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９．８０（ｓ，１Ｈ）、１０．８７（ｓ，１Ｈ）、１３．３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ：４７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５６
実施例４２（０．０９１ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）からの２−（４−フルオロフェニル）アセトアミドをジクロロエタン（６ｍｌ）中で溶解させ、オキサリルクロリド（０．０５２ｍｌ、０．５９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンのバルーン下で８５℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留した残渣をＮＭＰ（３．００ｍｌ）中で溶解させ、実施例Ａ１７（０．０８４ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）に添加した。アルゴン下で、溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとＴＨＦ（６０ｍＬ）の４：１混合物で希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液（２ｘ５０ｍＬ）と食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で蒸発させて、シリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色がかった白色の固形物の１−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）−３−（４−メチル−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）尿素（０．０９７ｇ、７１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１１（ｓ，１Ｈ）、１０．８９（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｄｄ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５７
実施例Ｂ１（０．０９２ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（６ｍｌ、８２ｍｍｏｌ）中で溶解させて８０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、トルエン（３ｘ１０ｍｌ）と共沸させた。粗い酸塩化物をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解させ、ＴＨＦ（５ｍｌ）中で実施例Ａ１９（０．１１３ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（０．１３１ｍｌ、０．７４９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応は終了していなかった。さらに、上記の方法を用いて酸塩化物を実施例Ｂ１（６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から生成した。粗い酸塩化物をＴＨＦ（５ｍｌ）中で溶解させ、反応混合物に添加した。溶液を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）および逆相クロマトグラフィー（水（０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ））で精製し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理したが、これは塩基性および得られた固形物が濾過で除去されるまで続けた。固形物を真空下、８０℃で乾燥させ、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドメタスルホン酸塩（５７ｍｇ、３０％収率）を得る。メシル酸塩は、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０５７ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を入れて形成し、これを還流アセトニトリル（５ｍｌ）中で溶解させた。メタンスルホン酸（７．２９μｌ、０．１１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで冷却し、濃縮（〜２ｍｌ）して、エーテル（５ｍｌ）を滴下した。固形物が沈殿した。得られた混合物を３０分間超音波処理した。固形物を濾過し、乾燥ガンで一晩乾燥させ、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドメシル酸（５０ｍｇ、７４％収率）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２７（ｓ，１Ｈ）、９．７４（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．２２−８．１９（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．７１−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５８
実施例Ｂ１に類似した手順を用いて、１，１−シクロプロパンジカルボン酸（２ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．１４ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１．１２ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）、および４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（１．８３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を混合し、１−（（４−フルオロフェニル）（メチル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（２．７９ｇ、７２％収率）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０．０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
実施例Ａ２（１３６ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、１−（（４−フルオロフェニル）（メチル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（１２５ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．１６９ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１８ｍＬ，１．０５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で混合する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。ＴＢＴＵ（０．１６９ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）の追加部分およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１８ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を追加で、２４時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、且つ、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中で溶解させ、溶液をポリマー結合したイソシアネ−ト樹脂（１．７ｍｍｏｌ／ｇ；０．５ｇ）で一晩振とうした。混合物を濾過し、ろ液を乾固するまで濃縮して、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル（０．１％ＴＦＡと添加）／水（０．１％ＴＦＡと併せ））で精製した。純粋なフラクションを合わせ、乾固するまで濃縮した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）とポリマー結合したイソシアネ−ト樹脂（２００ｍｇ）を残渣に添加し、混合物を２時間振とうした。混合物を濾過し、ろ液をＨＣｌ水溶液（２Ｎ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を真空下で濃縮し、アセトニトリル−水（１：１、６ｍＬ）中で溶解させ、凍結し、且つ、凍結乾燥し、黄色の粉末の−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−メチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドＨＣｌ塩（５０ｍｇ、１８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．１５−６．９７（ｍ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，２Ｈ）、１．２２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５９
塩化チオニ−ル（１ｍＬ，１３．７０ｍｍｏｌ）を実施例Ｂ１（０．１３１ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ：ＤＰ−４１８０）に添加し、混合物をアルゴン下、６０℃で３０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、トルエン（２ｘ８ｍＬ））と共沸させ、白色の固形物の酸塩化物を得た。この固形物をＴＨＦ（３ｍＬ）中の実施例Ａ２１（０．１２ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２９２ｍｌ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して、クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、白色固形物のＮ−（２−フルオロ−４−（２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（８７ｍｇ、４２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０６（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．５８−１．５４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６０
実施例５９に類似した手順を用いて、実施例Ｂ１（０．１１３ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を１−（４‐フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニルクロリドに変換した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の実施例Ａ２３とトリエチルアミン（０．１８７ｍｌ、１．３４９ｍｍｏｌ）を固形物の酸塩化物に添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、真空下で濃縮し、メタノール（４ｍＬ）中で溶解させ、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．０９３ｍＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮し、５％クエン酸（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ））で精製し、白色の固形物のＮ−（４−（２−（１Ｈ−１、２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（３７ｍｇ、４２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４９（ｓ，１Ｈ）、９．９１（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．２Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、１．５５−１．５０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
セクション４ 生体情報
ｃ−Ｋｉｔキナーゼアッセイ
ｃ−Ｋｉｔキナーゼ活性（配列番号１）をピルビン酸キナーゼ／乳酸脱水素酵素系とのカップリングを通したキナーゼ反応からのＡＤＰ産生に従って決定した（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９：１９３８−１９４２）。このアッセイでは、ＮＡＤＨの酸化（従って、Ａ３４０ｎｍでの減少）を分光光度的に連続させてモニターした。反応混合物（１００μｌ）には、ｃ−ＫＩＴ（ｃＫＩＴ残渣Ｔ５４４−Ｖ９７６、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ社、５．４ｎＭ）、ｐｏｌｙＥ４Ｙ（１ｍｇ／ｍｌ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４ｕｎｉｔｓ）、乳酸脱水素酵素（０．７ｕｎｉｔｓ）、ホスホエノールビルベート（１ｍＭ）、並びに０．２％オクチルグルコシドおよび１％ＤＭＳＯ、ｐＨ７．５を含有する９０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液中のＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）が含まれる。検査化合物を、ｃ−ＫＩＴ（配列番号１）で培養し、他の反応試薬を２２度でＡＴＰ（２００μＭ）前に２分未満、添加して反応を開始した。３４０ｎｍでの吸収を、Ｐｏｌａｒｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａプレートリーダー（ＢＭＧ）を用いて３０度で０．５時間連続してモニターした。反応速度を、０から０．５時間の時間枠で計算した。パーセント阻害を対照（つまり、検査化合物がない）の反応速度との比較をすることで得た。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウエアパッケージのソフトウエアルーチンを用いて、ＩＣ５０値を阻害剤濃度の範囲での一連のパーセント阻害値から計算した。
Ｎ末端ＧＳＴ融合体のｃ−ＫＩＴ（配列番号１）
ＬＧＹＷＫＩＫＧＬＶＱＰＴＲＬＬＬＥＹＬＥＥＫＹＥＥＨＬＹＥＲＤＥＧＤＫＷＲＮＫＫＦＥＬＧＬＥＦＰＮＬＰＹＹＩＤＧＤＶＫＬＴＱＳＭＡＩＩＲＹＩＡＤＫＨＮＭＬＧＧＣＰＫＥＲＡＥＩＳＭＬＥＧＡＶＤＩＲＹＧＶＳＲＩＡＹＳＫＤＦＥＴＬＫＶＤＦＬＳＫＬＰＥＭＬＫＭＦＥＤＲＬＣＨＫＴＹＬＮＧＤＨＶＴＨＰＤＦＭＬＹＤＡＬＤＶＶＬＹＭＤＰＭＣＬＤＡＦＰＫＬＶＣＦＫＫＲＩＥＡＩＰＱＩＤＫＹＬＫＳＳＫＹＩＷＰＬＱＧＷＱＡＴＦＧＧＧＤＨＰＰＫＳＤＬＶＰＲＨＮＱＴＳＬＹＫＫＡＧＳＡＡＡＶＬＥＥＮＬＹＦＱＧＴＹＫＹＬＱＫＰＭＹＥＶＱＷＫＶＶＥＥＩＮＧＮＮＹＶＹＩＤＰＴＱＬＰＹＤＨＫＷＥＦＰＲＮＲＬＳＦＧＫＴＬＧＡＧＡＦＧＫＶＶＥＡＴＡＹＧＬＩＫＳＤＡＡＭＴＶＡＶＫＭＬＫＰＳＡＨＬＴＥＲＥＡＬＭＳＥＬＫＶＬＳＹＬＧＮＨＭＮＩＶＮＬＬＧＡＣＴＩＧＧＰＴＬＶＩＴＥＹＣＣＹＧＤＬＬＮＦＬＲＲＫＲＤＳＦＩＣＳＫＱＥＤＨＡＥＡＡＬＹＫＮＬＬＨＳＫＥＳＳＣＳＤＳＴＮＥＹＭＤＭＫＰＧＶＳＹＶＶＰＴＫＡＤＫＲＲＳＶＲＩＧＳＹＩＥＲＤＶＴＰＡＩＭＥＤＤＥＬＡＬＤＬＥＤＬＬＳＦＳＹＱＶＡＫＧＭＡＦＬＡＳＫＮＣＩＨＲＤＬＡＡＲＮＩＬＬＴＨＧＲＩＴＫＩＣＤＦＧＬＡＲＤＩＫＮＤＳＮＹＶＶＫＧＮＡＲＬＰＶＫＷＭＡＰＥＳＩＦＮＣＶＹＴＦＥＳＤＶＷＳＹＧＩＦＬＷＥＬＦＳＬＧＳＳＰＹＰＧＭＰＶＤＳＫＦＹＫＭＩＫＥＧＦＲＭＬＳＰＥＨＡＰＡＥＭＹＤＩＭＫＴＣＷＤＡＤＰＬＫＲＰＴＦＫＱＩＶＱＬＩＥＫＱＩＳＥＳＴＮＨＩＹＳＮＬＡＮＣＳＰＮＲＱＫＰＶＶＤＨＳＶＲＩＮＳＶＧＳＴＡＳＳＳＱＰＬＬＶＨＤＤＶ
ｃ−ＭＥＴキナーゼアッセイ
ｃ−Ｋｉｔキナーゼ活性（配列番号２）をピルビン酸キナーゼ／乳酸脱水素酵素系とのカップリングを通したキナーゼ反応からのＡＤＰ産生に従って決定した（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９：１９３８−１９４２）。このアッセイでは、ＮＡＤＨの酸化（従って、Ａ３４０ｎｍでの減少）を分光光度的に連続させてモニターした。反応混合物（１００μｌ）には、ｃ−ＭＥＴ（ｃ−ＭＥＴ残渣：９５６−１３９０、ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ，カタログ番号ＰＶ３１４３、６ｎＭ）、ｐｏｌｙＥ４Ｙ（１ｍｇ／ｍｌ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４ｕｎｉｔｓ）、乳酸脱水素酵素（０．７ｕｎｉｔｓ）、ホスホエノールビルベート（１ｍＭ）、並びに０．２５ｍＭ ＤＴＴ、０．２％オクチルグルコシドおよび１％ＤＭＳＯ、ｐＨ７．５を含有する９０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液中のＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）が含まれる。検査化合物を、ｃ−ＭＥＴ（配列番号２）で培養し、他の反応試薬を２２℃でＡＴＰ（１００μＭ）前に０．５時間添加して反応を開始した。３４０ｎｍでの吸収を、Ｐｏｌａｒｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａプレートリーダー（ＢＭＧ）を用いて３０℃で２時間連続してモニターした。反応速度を、１．０から２時間の時間枠で計算した。パーセント阻害を対照（つまり、検査化合物がない）の反応速度との比較をすることで得た。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウエアパッケージのソフトウエアルーチンを用いて、ＩＣ５０値を阻害剤濃度の範囲での一連のパーセント阻害値から計算した。
ｃ−ＭＥＴキネーゼ（配列番号２）
ＭＳＹＹＨＨＨＨＨＨＤＹＤＩＰＴＴＥＮＬＹＦＱＧＡＭＬＶＰＲＧＳＰＷＩＰＦＴＭＫＫＲＫＱＩＫＤＬＧＳＥＬＶＲＹＤＡＲＶＨＴＰＨＬＤＲＬＶＳＡＲＳＶＳＰＴＴＥＭＶＳＮＥＳＶＤＹＲＡＴＦＰＥＤＱＦＰＮＳＳＱＮＧＳＣＲＱＶＱＹＰＬＴＤＭＳＰＩＬＴＳＧＤＳＤＩＳＳＰＬＬＱＮＴＶＨＩＤＬＳＡＬＮＰＥＬＶＱＡＶＱＨＶＶＩＧＰＳＳＬＩＶＨＦＮＥＶＩＧＲＧＨＦＧＣＶＹＨＧＴＬＬＤＮＤＧＫＫＩＨＣＡＶＫＳＬＮＲＩＴＤＩＧＥＶＳＱＦＬＴＥＧＩＩＭＫＤＦＳＨＰＮＶＬＳＬＬＧＩＣＬＲＳＥＧＳＰＬＶＶＬＰＹＭＫＨＧＤＬＲＮＦＩＲＮＥＴＨＮＰＴＶＫＤＬＩＧＦＧＬＱＶＡＫＧＭＫＹＬＡＳＫＫＦＶＨＲＤＬＡＡＲＮＣＭＬＤＥＫＦＴＶＫＶＡＤＦＧＬＡＲＤＭＹＤＫＥＹＹＳＶＨＮＫＴＧＡＫＬＰＶＫＷＭＡＬＥＳＬＱＴＱＫＦＴＴＫＳＤＶＷＳＦＧＶＬＬＷＥＬＭＴＲＧＡＰＰＹＰＤＶＮＴＦＤＩＴＶＹＬＬＱＧＲＲＬＬＱＰＥＹＣＰＤＰＬＹＥＶＭＬＫＣＷＨＰＫＡＥＭＲＰＳＦＳＥＬＶＳＲＩＳＡＩＦＳＴＦＩＧＥＨＹＶＨＶＮＡＴＹＶＮＶＫＣＶＡＰＹＰＳＬＬＳＳＥＤＮＡＤＤＥＶＤＴＲＰＡＳＦＷＥＴＳ
ＫＤＲキナーゼアッセイ
アッセイＫ１
ＫＤＲキナーゼ活性をピルビン酸キナーゼ／乳酸脱水素酵素系とのカップリングを通したキナーゼ反応からのＡＤＰ産生に従い決定した（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９：１９３８−１９４２）。このアッセイでは、ＮＡＤＨの酸化（従って、Ａ３４０ｎｍでの減少）を分光光度的に連続させたモニターした。反応混合物（１００μｌ）には、ＫＤＲ（配列番号、１．５ｎＭから７．１ｎＭ，名目上濃度）、ｐｏｌｙＥ４Ｙ（１ｍｇ／ｍｌ）、ピルビン酸キナーゼ（３．５ｕｎｉｔｓ）、乳酸脱水素酵素（５．５ｕｎｉｔｓ）、ホスホエノールビルベート（１ｍＭ）、並びに０．１３％オクチルグルコシド、１３ｍＭ ＭｇＣｌ２、６．８ｍＭ ＤＴＴ，および３．５％ＤＭＳＯ，ｐＨ７．５を含有する６０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液中のＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）が含まれる。ＡＴＰ（０．２ｍＭ，最終濃度）を添加して反応が開始した。３４０ｎｍでの吸収を、Ｐｏｌａｒｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａプレートリーダー（ＢＭＧ）または類似の容量の機器を用いて３０℃で３時間連続してモニターした。反応速度を、１から２時間の時間枠で計算した。パーセント阻害を対照（つまり、検査化合物がない）の反応速度との比較をすることで得た。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウエアパッケージのソフトウエアルーチンを用いて、ＩＣ５０値を阻害剤濃度の範囲での一連のパーセント阻害値から計算した。
アッセイＫ２
ＫＤＲキナーゼアッセイＫ２は、（１）２．１ｎＭの酵素の名目上濃度を用いている、（２）ＡＴＰ開始以前に反応を３０℃で２時間でプレインキュベートされている、および（３）１．０ｍＭ ＡＴＰ（最終濃度）を反応開始のために用いている等の点を除いて、アッセイＫ１と同じである。
アッセイＫ３
ＫＤＲキナーゼアッセイは、（１）１．１ｎＭの酵素の名目上濃度を用いている、（２）１００μｌ反応混合物当たりの緩衝液成分が、０．０６６％オクチルグルコシド、１７ｍＭ ＭｇＣｌ２、および１％ＤＭＳＯ、ｐＨ７．５を含有する７５ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液である、（３）ＤＴＴの最終濃度が０．６６ｍＭ，（４）ＡＴＰで開始する以前に３０℃で１時間、反応がプレインキュベートされている、並びに、（５）反応を開始するために１．０ｍＭ ＡＴＰ（最終濃度）が用いられてる等の点を除けば、アッセイＫ１と同じである。
スクリーニングに用いるＫＤＲタンパク質配列（配列番号３）
ＤＰＤＥＬＰＬＤＥＨＣＥＲＬＰＹＤＡＳＫＷＥＦＰＲＤＲＬＫＬＧＫＰＬＧＲＧＡＦＧＱＶＩＥＡＤＡＦＧＩＤＫＴＡＴＣＲＴＶＡＶＫＭＬＫＥＧＡＴＨＳＥＨＲＡＬＭＳＥＬＫＩＬＩＨＩＧＨＨＬＮＶＶＮＬＬＧＡＣＴＫＰＧＧＰＬＭＶＩＶＥＦＣＫＦＧＮＬＳＴＹＬＲＳＫＲＮＥＦＶＰＹＫＶＡＰＥＤＬＹＫＤＦＬＴＬＥＨＬＩＣＹＳＦＱＶＡＫＧＭＥＦＬＡＳＲＫＣＩＨＲＤＬＡＡＲＮＩＬＬＳＥＫＮＶＶＫＩＣＤＦＧＬＡＲＤＩＹＫＤＰＤＹＶＲＫＧＤＡＲＬＰＬＫＷＭＡＰＥＴＩＦＤＲＶＹＴＩＱＳＤＶＷＳＦＧＶＬＬＷＥＩＦＳＬＧＡＳＰＹＰＧＶＫＩＤＥＥＦＣＲＲＬＫＥＧＴＲＭＲＡＰＤＹＴＴＰＥＭＹＱＴＭＬＤＣＷＨＧＥＰＳＱＲＰＴＦＳＥＬＶＥＨＬＧＮＬＬＱＡＮＡＱＱＤ
ＨＥＶＥＣ細胞培養
ＨＵＶＥＣ（正常ヒト臍帯静脈内皮細胞）細胞をＬＯＮＺＡ（Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から得た。簡単に述べれば、細胞をＥＧＭ−２（Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）の中で摂氏３７℃、９５％湿度で成長させた。９０−９５％飽和度に達し、継代培養するか、アッセイ用に収穫するまで細胞を増殖させた。アッセイ用には、細胞を収穫し、２％ＦＢＳ（Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を添加したＥＧＭ−２培地で成長させた。
ＨＵＶＥＣ ＶＥＧＦ／ＫＤＲ ＥＬＩＳＡ
黒壁で透明底の９６ウェルプレート中において、ウェルあたり２５，０００の細胞を添加した（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）。その後、細胞を摂氏３７℃、５％ＣＯ２，湿度９５％で一晩培養した。検査化合物の連続希釈は、２％ＦＢＳを添加したＥＢＭ−２を含める他の黒壁で透明底の９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）に分注した。化合物を細胞を含むプレートに添加し、摂氏３７℃、５％ＣＯ２，湿度９５％で４時間培養した。細胞を５分間、１００ｎｇ／ｍＬ ＶＥＧＦ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）で刺激し、その後、溶解した。ＤｕｏＳｅｔ ＩＣ ＨＵＶＥＣ ＶＥＧＦ／ＫＤＲ ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）を用いて、細胞溶解物をリン酸化ＶＥＧＦ−Ｒ２を検出するのに使った。ＩＣ５０値を計算するのにＰｒｉｓｏｍソフトウエア（Ｇｒａｐｈｐａｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いてデータを分析した。
ＥＢＣ−１細胞培養
ＥＢＣ−１細胞（カタログ番号ＪＣＲＢ０８２０）をＪａｐａｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｂａｎｋ，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎから入手した。簡単に述べれば、１０％キャラクタライズドウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を添加したＤＭＥＭの中で、摂氏３７℃、５％ＣＯ２，湿度９５％で細胞を成長させた。７０−９５％の培養密度に達し、継代培養するか、アッセイ用に収穫するまで細胞を増殖させた。
ＥＢＣ−細胞増殖アッセイ
検査化合物の連続希釈は、黒壁で透明底の９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）に分注した。細胞株それぞれに、２００μＬの完全成長培地の中のウエルあたりに５，０００の細胞を添加した。６７時間、摂氏３７℃、５％ＣＯ２，湿度９５％でプレートを培養した。培養期間の終了時点で、ＰＢＳの中のレサズリン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の４４０μＭ溶液のうちの４０μＬを各ウエルに添加し、追加としての５時間、摂氏３７℃、５％ＣＯ２，湿度９５％で培養した。５４０ｎＭの励起および６００ｎＭの放出を利用して、プレートをＳｙｎｅｒｇｙ２リーダー（Ｂｉｏｔｅｋ，Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ）で読み取った。ＩＣ５０値を計算するのにＰｒｉｓｏｍソフトウエア（Ｇｒａｐｈｐａｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いてデータを分析した。
Ｍ−ＮＦＳ−６０細胞培養
Ｍ−ＮＦＳ−６０細胞（カタログ番号ＣＲＬ−１８３８）を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した。簡単に述べれば、摂氏３７℃、５％ＣＯ２，湿度９５％で、１０％キャラクタライズドウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、０．０５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、および２０ｎｇ／ｍＬマウス組換えマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）を添加したＲＰＭＩ １６４０培地の中の懸濁液中で細胞を成長させた。飽和度に達し、継代培養するか、アッセイ用に収穫するまで細胞を増殖させた。
Ｍ−ＮＦＳ−６０細胞増殖アッセイ
検査化合物の連続希釈を、黒壁で透明底の３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）に分注した。５０μＬの完全成長培地の中のウェルあたりに２，５００の細胞を添加した。６７時間、摂氏３７℃、５％ＣＯ２，湿度９５％でプレートを培養した。培養期間の終了時点で、ＰＢＳの中のレサズリン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の４４０μＭ溶液のうちの１０μＬを各ウェルに添加し、追加で５時間、摂氏３７℃、５％ＣＯ２，湿度９５％で培養した。５４０ｎＭの励起および６００ｎＭの放出を利用して、プレートをＳｙｎｅｒｇｙ２リーダー（Ｂｉｏｔｅｋ，Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ）で読み取った。ＩＣ５０値を計算するのにＰｒｉｓｏｍソフトウエア（Ｇｒａｐｈｐａｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いてデータを分析した。
ＦＭＳキナーゼアッセイ
ＦＭＳキナーゼ活性をピルビン酸キナーゼ／乳酸脱水素酵素系とのカップリングを通したキナーゼ反応からのＡＤＰ産生に従い決定した（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９：１９３８−１９４２）。このアッセイでは、ＮＡＤＨの酸化（従って、Ａ３４０ｎｍでの減少）を分光光度的に連続させてモニターした。反応混合物（１００μｌ）には、ＦＭＳ（ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎまたはＭｉｌｌｉｐｏｒｅから購入，６ｎＭ）、ｐｏｌｙＥ４Ｙ（１ｍｇ／ｍｌ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４ｕｎｉｔｓ）、乳酸脱水素酵素（０．７ｕｎｉｔｓ）、ホスホエノールビルベート（１ｍＭ）、並びに、０．２％オクチルグルコシドおよび１％ＤＭＳＯ，ｐＨ７．５を含有する９０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液中のＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）およびＡＴＰ（５００μＭ）が含まれる。連続希釈した検査化合物を上記の反応混合物と混合することで、阻害反応を開始した。３４０ｎｍでの吸収を、Ｐｏｌａｒｓｔａｒ ＯｐｔｉｍａまたはＳｙｎｅｒｇｙ２プレートリーダー（ＢＭＧ）を用いて３０度で４時間連続させてモニターした。反応速度を、２から３時間の時間枠で計算した。パーセント阻害を対照（つまり、検査化合物がない）の反応速度との比較をすることで得た。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウエアパッケージのソフトウエアルーチンを用いて、ＩＣ５０値を阻害剤濃度の範囲での一連のパーセント阻害値から計算した。
ＰＤＧＦＲαキナーゼアッセイ
ＰＤＧＦＲαキナーゼ活性をピルビン酸キナーゼ／乳酸脱水素酵素系とのカップリングを通したキナーゼ反応からのＡＤＰ産生に従って決定した。このアッセイでは、ＮＡＤＨの酸化（従って、Ａ３４０ｎｍでの減少）を分光光度的に連続させてモニターした。反応混合物（１００μｌ）には、ＰＤＧＦＲα（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１０ｎＭ）、ｐｏｌｙＥ４Ｙ（１ｍｇ／ｍｌ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４ｕｎｉｔｓ）、乳酸脱水素酵素（０．７ｕｎｉｔｓ）、ホスホエノールビルベート（１ｍＭ）、並びに、０．２％オクチルグルコシドおよび１％ＤＭＳＯ，ｐＨ７．５を含有する９０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液中のＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）およびＡＴＰ（５００μＭ）が含まれる。連続希釈した検査化合物を上記の反応混合物と混合することで、阻害反応を開始した。３４０ｎｍでの吸収を、Ｐｏｌａｒｓｔａｒ ＯｐｔｉｍａまたはＳｙｎｅｒｇｙ２プレートリーダー（ＢＭＧ）を用いて３０℃で４時間連続させたモニターした。反応速度を、２から３時間の時間枠で計算した。パーセント阻害を対照（つまり、検査化合物がない）の反応速度との比較をすることで得た。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウエアパッケージのソフトウエアルーチンを用いて、ＩＣ５０値を阻害剤濃度の範囲での一連のパーセント阻害値から計算した。
ＰＤＧＲβキナーゼアッセイ
ＰＤＧＦＲα（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１１ｎＭ）の使用を除けばＰＤＧＦＧＲβに記載した手法により行った。
表１および表２で示したように、１０μＭまたはそれ以下の濃度で行うと、式Ｉａの化合物は、上記の関連したアッセイの１つまたはそれ以上で阻害活性を認めた。
Figure 0005444365
Figure 0005444365
等価
当該技術分野の当業者は、本開示において本発明の特別な態様の多くの等価を認識し、或いは単にルーチンの実験により確認できる。このような等価は、特許請求の範囲によって包含されることが意図される。

Claims (44)

  1. 式Ｉａの化合物
    Figure 0005444365
    またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、位置異性体もしくは互変異性体であって；
    ここで、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３はＮおよびＣＨからなる群から個別かつ独立して選択され、少なくともＱ１およびＱ２の内一つがＮであり；

    Ｑ１およびＱ２を含む環が（Ｒ２０）ｘ成分と任意に置換可能であり；

    生成する環がピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリルからなる群から選択される様に各ＤはＣ、ＣＨ、Ｃ−Ｒ２０、Ｎ−Ｚ３、Ｎ、およびＯからなる群から個別に選択され；

    Ｑ３を含む環は１つから３つのＲ１６成分と任意に置換可能であり；

    ＶはＮＲ４、または
    Figure 0005444365
    で、ここで各Ｑ５はＣ（Ｚ２Ｂ）２であり；

    Ｗは、直接結合、−［Ｃ（Ｒ１３）Ｒ１４］ｍ−、−［Ｃ（Ｒ１３）Ｒ１４］ｍＮＲ４−、またはＮＲ４であり；

    Ａは、インダニル、テトラヒドロナフチル、チエニル、フェニル、ナフチル，ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択され；

    Ｘ２は、−Ｏ−であり；

    Ａが一つまたは多数の置換可能なｓｐ２混成炭素原子を有する場合、それぞれのｓｐ２混成炭素原子が任意にＺ１Ｂ置換基と置換可能であり；

    Ａが一つまたは多数の置換可能なｓｐ３混成炭素原子を有する場合、それぞれのｓｐ３混成炭素原子が任意にＺ２Ｂ置換基と置換可能であり；

    各Ｚ１Ｂは、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、および−（ＣＨ２）ｎＣＮからなる群から選択され；

    各Ｚ２Ｂは、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキルからなる群から選択され；

    各Ｚ３は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル−、Ｒ５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＲ５、および−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ４）２からなる群から選択され；

    各Ｒ２は、水素、Ｒ１７−置換アリル−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ８アルキル、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、およびフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）からなる群から選択され；

    各Ｒ３は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；

    各Ｒ４は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル−、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシ置換分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシ置換分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｐＲ５、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、およびＲ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−からなる群から選択され；

    各Ｒ５は、独立かつ個別に
    Figure 0005444365
    からなる群から選択され、ここで、記号（＃＃）は、それぞれＲ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０またはＲ５成分を含むＺ３成分の結合点であり；

    各Ｒ７は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ２〜Ｃ６アルキル−、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシ置換分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシ置換分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル−、−（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、および−（ＣＨ２）ｎＲ１７からなる群から選択され；

    各Ｒ８は、独立かつ個別にＣ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、フェニル、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル−、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、およびＲ５からなる群から選択され；

    各Ｒ１０は、独立かつ個別に−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ４）２からなる群から選択され；

    Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ８アルキル、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキルは完全にまたは部分的にフッ素化されている）、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ヒドロキシル置換分岐Ｃ３〜Ｃ８アルキル−、およびアルコキシ置換分岐Ｃ３〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され；

    各Ｒ１６は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、Ｒ３置換Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−およびニトロからなる群から選択され；

    各Ｒ１７は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル−、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、およびニトロからなる群から選択され；

    各Ｒ１９は、独立かつ個別に水素、ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；

    各Ｒ２０は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２ 、およびニトロからなる群から選択され；

    各ｍは、独立かつ個別に１〜３であり、各ｎは、独立かつ個別に０〜６であり；各ｐは、独立かつ個別に１〜４であり；各ｑは、独立かつ個別に２〜６であり；各ｖは、独立かつ個別に１または２であり；各ｘは、独立かつ個別に０〜２である；

    前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、位置異性体または互変異性体。
  2. Figure 0005444365
    が、
    Figure 0005444365
    からなる群から選択され、
    ここで、記号（＊＊）が、ヘテロアリルＱ１、Ｑ２含有環との結合点を示す請求項１に記載の化合物。
  3. 式Ｉｂを有する請求項２に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  4. 式Ｉｃを有する請求項３に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  5. 式Ｉｄを有する請求項３に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  6. 式Ｉｅを有する請求項３に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  7. 式Ｉｆを有する請求項２に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  8. 式Ｉｇを有する請求項７に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  9. 式Ｉｈを有する請求項７に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  10. 式Ｉｉを有する請求項７に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  11. 式Ｉｊを有する請求項２に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  12. 式Ｉｋを有する請求項１１に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  13. 式Ｉｌを有する請求項１１に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  14. 式Ｉｍを有する請求項１１に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  15. 式Ｉｎを有する請求項２に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  16. 式Ｉｏを有する請求項１５に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  17. 式Ｉｐを有する請求項１５に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  18. 式Ｉｑを有する請求項１５に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  19. 式Ｉｒを有する請求項２に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  20. 式Ｉｓを有する請求項１９に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  21. 式Ｉｔを有する請求項１９に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  22. 式Ｉｕを有する請求項１９に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  23. 式Ｉｖを有する請求項２に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  24. 式Ｉｗを有する請求項２３に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  25. 式Ｉｘを有する請求項２３に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  26. 式Ｉｙを有する請求項２３に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  27. 式Ｉｚを有する請求項２に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  28. 式Ｉａａを有する請求項２７に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  29. 式Ｉｂｂを有する請求項２７に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  30. 式Ｉｃｃを有する請求項２７に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  31. 式Ｉｄｄを有する請求項２に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  32. 式Ｉｅｅを有する請求項３１に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  33. 式Ｉｆｆを有する請求項３１に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  34. 式Ｉｇｇを有する請求項３１に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  35. 式Ｉｈｈを有する請求項２に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  36. 式Ｉｉｉを有する請求項３５に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  37. 式Ｉｊｊを有する請求項３５に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  38. 式Ｉｋｋを有する請求項３５に記載の化合物。
    Figure 0005444365
  39. Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルカルバモイル）アセトアミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、および、薬学的に許容可能なこれらの塩、溶媒和物、水和物および互変異性体、よりなる群から選択された化合物。
  40. 疾病の病因または進行が、少なくとも部分的にはＰＤＧＦＲ−αキナーゼ、ＰＤＧＦＲ−βキナーゼ、ｃ−ＫＩＴキナーゼ、ｃＦＭＳキナーゼ、またはｃ−ＭＥＴキナーゼ、およびこれらの発癌性型、異常融合タンパク質、多形体のキナーゼ活性により媒介されている哺乳類動物の疾病を治療するための薬剤を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  41. 前記キナーゼがｃ−ＭＥＴタンパク質キナーゼ、および、それの融合タンパク質、変異体、多形体のいずれかである請求項４０に記載の使用。
  42. 請求項１の化合物、および補助剤、賦形剤、希釈剤、および安定剤からなる群から選択された添加物を任意に含む薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物。
  43. 癌、過剰増殖性疾患、代謝疾患、神経変性疾患、または血管新生に特徴付けられる疾患である固形腫瘍、黒色腫、神経膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺ガン、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、子宮頚癌、原発腫瘍部位の転移癌、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、白血病、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、消化管間質腫瘍、結腸癌、種々の網膜症、糖尿病性網膜症および加齢黄斑変性症を含む失明につながる過剰増殖に特徴づけられる眼疾患、好酸球増加症候群、関節リュウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肥満細胞症、マスト細胞白血病を含み、また、ＰＤＧＦＲ−αキナーゼ、ＰＤＧＦＲ−βキナーゼ、ｃ−ＫＩＴキナーゼ、ｃＦＭＳキナーゼ、ｃ−ＭＥＴキナーゼ、および、これらの発癌性型、異常融合タンパク質や多形体が原因の疾患からなる群から選択された疾病を患っている人の治療するための薬剤を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  44. 前記化合物が経口、非経口、吸入、および皮下からなる群から選択された方法により投与される請求項４３に記載の使用。
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