ES2359836T3 - Heterociclos monociclicos como inhibidores de quinasa. - Google Patents

Heterociclos monociclicos como inhibidores de quinasa. Download PDF

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ES2359836T3 ES05779444T ES05779444T ES2359836T3 ES 2359836 T3 ES2359836 T3 ES 2359836T3 ES 05779444 T ES05779444 T ES 05779444T ES 05779444 T ES05779444 T ES 05779444T ES 2359836 T3 ES2359836 T3 ES 2359836T3
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Robert M. Borzilleri
Lyndon A. M. Cornelius
Robert J. Schmidt
Gretchen M. Schroeder
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Abstract

Un compuesto que tiene Fórmula II: **Fórmula** o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada R2es independientemente H, halógeno, ciano, NO2 , OR5 ; NR6 R7, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido; B es O, S, SO, o SO2; W y X son cada uno independientemente C o N; n es 0 a 4 si W y X son ambos C, 0 a 3 si uno de X o W es N y de 0 a 2 si X y W son ambos N; R3, R5, R6 y R7 son independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido; R4 es piridinona, piridilo, piridilo-N-óxido, o pirazolilo opcionalmente sustituidos, a condición de que (a) si R4 es piridilo, R4 no está sustituido con hidroxi ni con metoxi; A se selecciona de una de las siguientes:**Fórmula** en las que D es S u O; m es 0 a 6; R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 se seleccionan independientemente de entre H, halógeno, NR30R31 , OR32, CO2R33, , SO2R36, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -CN, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido; R28y R29 son independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, o se toman conjuntamente para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 átomos; y R30, R31, R32, R33y R36 son independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido.

Description

La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad a tenor del Título 35 § 119 (e) de las Solicitudes Provisionales de los Estados Unidos números: 60/564.842, presentada el 23 de abril de 2004, y 60/639.178, presentada el 23 de diciembre de 2004.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad tirosina quinasa de proteínas de receptores de factores de crecimiento tales como c-Met, haciéndoles de este modo útiles como agentes anticancerígenos. Las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos son también útiles en el tratamiento de enfermedades, aparte del cáncer, que están asociadas con rutas de transducción de señales que operan a través de funcionamiento de factor de crecimiento y de receptores antiangiogénicos tales como c-Met.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que tienen la Fórmula II como se describe a continuación que son útiles en el tratamiento de cáncer.
imagen1
o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la que: cada R2 es independientemente H, halógeno, ciano, NO2, OR5 ; NR6R7, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido; B es O, S, SO, o SO2; W y X son cada uno independientemente C o N; n es 0 a4 siW y Xson ambos C, 0 a 3siuno de XoW es Ny 0 a 2si XyW sonambos N; R3, R5, R6 y R7se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido,
alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido; R4 es opcionalmente piridinona sustituida, piridilo, piridil-N-óxido, o pirazolilo, con la condición de que
(a) si R4 es piridilo, R4 no está sustituido tanto con hidroxi como con metoxi; A se selecciona a partir de una de las siguientes:
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en las que D es S uO; m es 0a6; R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 están independientemente seleccionados de H, halógeno,
NR30R31, OR32, CO2R33, SO2R36, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -CN, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido;
R28y R29 están independientemente seleccionados de H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, o se toman conjuntamente para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 átomos; R30, R31, R32, R33 y R36 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido.
Descripción de la divulgación
La presente divulgación proporciona compuestos de Fórmulas I y II definidos en el presente documento, composiciones farmacéuticas que emplean tales compuestos y procedimientos para usar tales compuestos en el tratamiento de cáncer, entendiéndose que los compuestos de acuerdo con la Fórmula II con las definiciones del sustituyente anteriores y según se definen en la reivindicación 1 y en composiciones y procedimientos que emplean tales compuestos, son las realizaciones de acuerdo con la presente invención.
El término "alquilo" en el presente documento solo o como parte de otro grupo hace referencia a un radical alcano monovalente (hidrocarburo) que contiene de 1 a 12 átomos de carbono a menos que se defina otra cosa. Los grupos alquilo preferidos son grupos alquilo inferiores que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo alquilo está un grupo hidrocarburo saturado lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos en cualquier punto de unión disponible. Un grupo alquilo sustituido con otro grupo alquilo se refiere también como un "grupo alquilo ramificado". Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. Sustituyentes ejemplares incluyen pero no se limitan a uno o más de los grupos siguientes: alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -CN, arilo, heteroarilo, halo (tal como F, C1, Bar, I), haloalquilo (tales como CCl3 o CF3), hidroxilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, -COOH, -COOR, -C(O)R, -OCOR, amino, carbamoil(-NHCOOR-o -OCONHR-), urea (-NHCONHR-) o tiol (-SH).
El término "alquenilo" en el presente documento solo o como parte de otro grupo hace referencia a un radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo también pueden estar sustituidos en cualquier punto de unión disponible. Los sustituyentes ejemplares para grupos alquenilo incluyen aquellos enumerados anteriormente para grupos alquilo.
El término "alquinilo" en el presente documento solo o como parte de otro grupo hace referencia a un radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Grupos alquinilo también pueden estar sustituidos en cualquier punto de unión disponible. Sustituyentes ejemplares para grupos alquinilo incluyen aquellos enumerados anteriormente para grupos alquilo.
Los números en el subíndice después del símbolo "C" definen el número de átomos de carbono que un grupo particular puede contener. Por ejemplo "alquilo C1-6" quiere decir una cadena de carbonos lineal o ramificada saturada que tiene de uno a seis átomos de carbono; los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo y n-hexilo. Dependiendo del contexto, "alquilo C1-6" se puede referir también a alquileno C1-6 que une por puente dos grupos; ejemplos que incluyen propano-1,3-diilo, butano-1,4diilo, 2-metil-butano-1,4-diilo, etc. "Alquenilo C2-6" quiere decir una cadena de carbonos lineal o ramificada que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de dos a seis átomos de carbono; ejemplos incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo y hexenilo. Dependiendo del contexto, "Alquenilo C2-6" se puede referir también a alquenodiilo C2-6 que forma puentes entre dos grupos; los ejemplos incluyen etileno-1,2-diil(vinileno), 2metil-2-buteno-1,4-diilo, 2-hexeno-1,6-diilo, etc. "Alquinilo C2-6" quiere decir una cadena de carbonos lineal o ramificada que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y de dos a seis átomos de carbono; los ejemplos incluyen etinilo, propinilo, butinilo y hexinilo.
El término "cicloalquilo" en el presente documento solo o como parte de otro grupo es una especie de alquilo que contiene desde 3 hasta 15 átomos de carbono, sin dobles enlaces alternantes o resonantes entre átomos de carbono. Ello puede contener de 1 a 4 anillos. Grupos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, etc. Los grupos cicloalquilo puede estar sustituido en cualquier punto de unión disponible. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más de los grupos siguientes: halógeno, tal como F, Br, o Cl, hidroxilo, alquilo, alcoxi, amino, nitro, ciano, tiol, alquiltio, y cualquiera de los sustituyentes descritos anteriormente para grupos alquilo.
Los términos "alcoxi" o "alquiltio" en el presente documento solos o como parte de otro grupo denotan un grupo alquilo como se describe anteriormente unido a través de un enlace de oxígeno (-O-) o un enlace de azufre (-S-), respectivamente.
El término "alquiloxicarbonilo" en el presente documento solo o como parte de otro grupo indica un grupo alcoxi unido a través de un grupo carbonilo. Un radical alcoxicarbonilo está representado por la fórmula: -C(O)OR, donde el grupo R es un grupo alquilo lineal o ramificado C1-6, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo.
El término "alquilcarbonilo" en el presente documento solo o como parte de otro grupo hace referencia a un grupo alquilo unido a través de un grupo carbonilo.
El término "alquilcarboniloxi" en el presente documento solo o como parte de otro grupo indica un grupo alquilcarbonilo unido a través de un enlace de oxígeno.
El término "arilo" en el presente documento solo o como parte de otro grupo hace referencia a anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo fenilo, fenilo sustituido y similares, así como a grupos que están condensados, por ejemplo , naftilo, fenantrenilo y similares. Un grupo arilo contiene así al menos un anillo que tiene al menos 6 átomos, con de uno a cinco dichos anillos que están presentes, conteniendo hasta 22 átomos en ellos, con dobles enlaces alternantes (resonantes) entre átomos de carbono adyacentes o heteroátomos adecuados. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos que incluyen, pero sin limitarse a halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, carboxi, carbamoílo, alquiloxicarbonilo, nitro, alqueniloxi, trifluorometilo, amino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ciano, alquilo S(O)m (m = 0, 1,2), o tiol.
El término "arilalquilo" o "aralquilo" en el presente documento solo o como parte de otro grupo indica un grupo arilo como se describe anteriormente unido a través de un grupo alquilo, como se describe anteriormente. Y el ejemplo de un grupo aralquilo es un grupo bencilo.
El término "amino" en el presente documento solo o como parte de otro grupo hace referencia a -NH2. Un "amino" puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, tales como alquilo, arilo, arilalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, tioalquilo, carbonilo o carboxilo. Estos sustituyentes pueden estar sustituidos adicionalmente con un grupo ácido carboxílico, cualquiera de los sustituyentes alquilo o arilo expuestos en el presente documento. En algunas realizaciones, los grupos amino están sustituidos con grupos carboxilo o carbonilo para formar derivados de N-acilo o de N-carbamoílo.
El término "heteroarilo" en el presente documento solo o como parte de otro grupo hace referencia a grupos monocílicos de 5 ó 6 miembros aromáticos sustituidos e insustituidos, grupos bicíclicos de 9 ó 10 miembros y grupos tricíclicos de 11 a 14 miembros que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos. Cada anillo del grupo heterociclo tal que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o de azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno siempre que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos y que cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener sólo átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados. Los átomos de nitrógeno y de azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo totalmente aromático pero el otro anillo o los otros anillos condensados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo puede estar unido en cualquier nitrógeno disponible o en cualquier átomo de carbono de cualquier anillo. El sistema de anillos heteroarilo pueden contener cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxi, tioalquilo, = O, -CO2H-C (= O)H, CO2alquilo, -C (= O)alquilo, fenilo, bencilo, feniletilo feniloxi, feniltio, cicloalquilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, -NR’R", -C(= O)NR’R", -CO2NR’R", -C(= O)NR’R", -NR’CO2R", NR’C(= O)R", -SO2NR’R" y NR’SO2R", en los que cada uno de R’ y R" se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido y cicloalquilo,
o R’ y R" juntos forman un anillo heterociclo o heteroarilo.
Los grupos heteroarilos monocíclicos ejemplares incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilol, piridazinilo, triazinilo y similares.
Los grupos heteroarilo bicíclicos ejemplares incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinolo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo y similares.
Los grupos heteroarilo tricíclicos ejemplares incluyen carbazolilo, bencindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.
El término "anillo heterocíclico" en el presente documento solo o como parte de otro grupo hace referencia a un sistema de anillo monocíclico estable, saturado o parcialmente insaturado que contiene 5 a 7 miembros de anillo de átomos de carbono y otros átomos seleccionados de entre nitrógeno, azufre y/o oxígeno. Preferentemente, un anillo heterocíclico es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros y contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre. El anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido lo que significa que el anillo heterocíclico puede estar sustituido en una o más posiciones de anillo sustituibles por uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo (preferentemente alquilo inferior), alcoxi (preferentemente alcoxi inferior), nitro, monoalquilamino (preferentemente un alquilamino inferior), dialquilamino (preferentemente un dialquilamino [inferior]), ciano, halo, haloalquilo (preferentemente trifluorometilo), alcanoilo, aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilamido (preferentemente alquilamido inferior), alcoxialquilo
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(preferentemente un grupo alcoxi inferior alquilo [inferior]), alcoxicarbonilo (preferentemente un grupo alcoxicarbonilo inferior), alquilcarboniloxi (preferentemente un alquilcarboniloxi inferior) y arilo (preferentemente fenilo), estando dicho arilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo inferior y grupos alcoxi inferiores. Ejemplos de tales anillos heterocíclicos son isoxazolilo, imidazolinilo, tiazolinilo, imidazolidinilo, pirrolilo, pirrolinilo, piranilo, pirazinilo, piperidilo, morfolinilo y triazolilo. El anillo heterocíclico puede estar unido a la estructura parental por un átomo de carbono o por cualquier heteroátomo del heterociclilo que da como resultado una estructura estable.
El término "heteroátomo" quiere decir O, S o N, seleccionado en una base independiente. Se destacaría que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas se asume que tiene el átomo de hidrógeno para satisfacer las valencias.
El término "halógeno" o “halo” se refiere a cloro, bromo, flúor o yodo seleccionado en una base independiente.
Cuando un grupo funcional se denomina “protegido ", esto significa que el grupo está en forma modificada para descartar reacciones laterales no deseadas en el sitio protegido. Grupos protectores adecuados para los compuestos de la presente invención se reconocerán a partir de la presente solicitud teniendo en cuenta el nivel de habilidad en la técnica, y con referencia a libros de texto estándar, tales como Greene, T.W. y col., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. (1991).
Tal como se usa en el presente documento, el término "paciente" comprende todas las especies de mamíferos.
Ejemplos adecuados de sales de los compuestos de acuerdo con la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos son clorhidrato, bromhidrato, sulfato, metanosulfonato, maleato, fumarato y fosfato. Están incluidas también sales que son inadecuadas para usos farmacéuticos pero que se pueden emplear, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de compuestos libres de I o II, sus sales farmacéuticamente aceptables.
En general, la presente divulgación comprende compuestos que tienen la Fórmula I o II:
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o un enantiómero, un diastereómero hidrato o solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en las que:
R1
es H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido; cada R2 es independientemente H, halógeno, ciano, NO2, OR5. NR6R7, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido;
B es O, NR8, NR8CH2, S, SO, SO2o CR9R10;
V es NR11 o -(CR37R38)p-con la condición de que cuando V es N, R1 es un alquilo o cicloalquilo; W y X son cada uno independientemente C o N; Y está seleccionado de O, S y NR12 ;
Z es -CR13R14 , o -(CR13R14)1NR15;
1 es 0 a2; nes 0a4siW y XsonambosC,0a3siunode XoW es Ny 0a2siXyW sonambos N; p es 1 a4; R3, R5, R6, R7, R8, R11 y R15 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido;
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R4
se selecciona de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo sustituido, dado que
(a)
si R4 es fenilo
(i)
R4 no está sustituido tanto con hidroxi como con amido; y
(ii)
R4 no está sustituido con -NRSO2R-en el que R es alquilo o arilo;
(b)
si R4 es piridilo, R4 no está sustituido tanto con hidroxi como con metoxi; y
(c)
si R4 es pirimidinilo, no está sustituido con =O;
R9 y R10 están independientemente seleccionados de H, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido; R12 está seleccionado de H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, CN,
NO2 o SO2NH2; R13
y R14 están independientemente seleccionados de H, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido o se toman conjuntamente para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 átomos; A se selecciona a partir de una de las siguientes:
imagen1
enlasqueDes SuO;
m es 0 a6;
R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 se seleccionan independientemente de entre H, halógeno, NR30R31, OR32 , CO2R33, CONR34R35, SO2R36, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -CN, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido;
R28 R29
y están independientemente seleccionados de H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, o se toman conjuntamente para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 átomos;
R30, R31, R32, R33, R34, R35 y R36 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido; y
R37 y R38 son cada uno independientemente H, halógeno, o alquilo.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, R1 es un fenilo sustituido o no sustituido, tal como fluorofenilo, un alquilo C1 a C4 sustituido o no sustituido, tal como metilo, o un cicloalquilo C3 a C8 sustituido o no sustituido, tal como ciclohexilo o ciclopentilo.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, R2 es alquilo C1a C4, halógeno, o haloalquilo.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, R4 es fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros tal como piridilo, piridinona, pirazolilo, o pirrolidilo.
De acuerdo con una realización de la presente divulgación, B es O, NHCH2, CH2 o CH(OH); Y es O o S y Z es CR13R14 o -NR15 en la que R13, R14 y R15 son cada uno H.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, A es una piridina o pirimidina opcionalmente sustituida, en la que el sustituyente es alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -NR39COR40, -NR39C(O)2R40 , NR41R42, o -C(O)NR43R44, en el que R39 R40 , R41, R42 , R43 y R44 son independientemente H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, o -NR43R44 forma un heterocicloalquilo.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente divulgación, A es una piridina sustituida con -NR41R42 , NR39COR40, -C(O)NR43R44, halógeno, alquilo C1 a C4, opcionalmente sustituido con hidroxi, hidroxialquilamino, alquilamino, 5 aminoalquilamino o heteroarilalquilo; o -C=C-R45, -C=C-R16, en el que R45 y R46 son alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -C(O)R47, -NR39COR40, arilo, o heteroarilo; o la piridina está sustituido con arilo, tal como fenilo, que puede estar sustituido adicionalmente con CONH2, metilo, aminoetilo, hidroxietilo, -CONHCH2CH2NHCH3,
o CH2CONH2; la piridina también puede estar sustituida con grupos piridilo, o piperidilo.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente divulgación, A es una pirimidina opcionalmente sustituida. Los 10 sustituyentes preferentes incluyen -NR41R42, o -NR39CO2R40, en el que R41y R2son preferentemente H o metilo y R39 y R40 son preferentemente, H o alquilo.
En una realización de la presente divulgación, los compuestos tienen la siguiente Fórmula III:
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en la que
15 R1 es fenilo o alquilo opcionalmente sustituido; Z es NH o NCH3; R2 es F, Cl, CH3 o CF3, R3 es H; e Y es O o S. En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo C3 a C7, fenilo sustituido o insustituido, o -(CH2)n-R50 en el que n es 1 a 3, R50 es H, fenilo sustituido o no sustituido, amino, amido, CN, -C(O)2H, o -C(O)2CH3.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, los compuestos tienen la fórmula siguiente Fórmula IV:
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20 enlaqueR2eshalooH;R3esH;R4esfeniloopcionalmentesustituido,pirazolopcionalmentesustituido,opiridilo,piridinona,
o piridina-N-óxido opcionalmente sustituidos. En una realización de la presente divulgación, los compuestos son de la siguiente fórmula V:
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en el que R1 es opcionalmente alquilo o cicloalquilo; A es pirimidina o piridina opcionalmente sustituida; y R2 es halo 25 o H; y R13y R14 bien son H o bien conjuntamente con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo, tal como ciclopropilo.
La divulgación también proporciona procedimientos para tratar una enfermedad proliferativa, tal como cáncer administrando a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmulas I o II, según se define anteriormente. En otra realización, la revelación proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad proliferativa por medio de modulación de metionina quinasa administrando a una especie de mamíferos de mamíferos en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmulas I o II, tal como se han definido anteriormente, en combinación (simultáneamente o secuencialmente) con al menos un agente anticancerígeno distinto. En una forma de realización preferida, la enfermedad proliferativa es cáncer.
Ciertos compuestos de Fórmulas I y II generalmente pueden prepararse de acuerdo con los siguientes Esquemas 114.Los compuestos se sintetizan fácilmente usando procedimientos de síntesis conocidos para alguien experto en la técnica. Solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de Fórmulas I y II están también dentro del alcance de la presente divulgación. Los procedimientos de solvatación se conocen generalmente en la técnica. De acuerdo con ello, los compuestos de la presente divulgación pueden estar en forma libre o en forma hidrato, y se pueden obtener mediante procedimientos dados como ejemplo por los siguientes esquemas más adelante.
Vías generales para los análogos de piridina y pirimidina descritas en la presente divulgación están ilustradas en el Esquema 1. Una piridina o pirimidina apropiadamente sustituida 1 se puede tratar con fenoles funcionalizados2, 4 y 8 en la presencia de una base, tal como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, o carbonato de potasio, para suministrar los éteres deseados 3, 5 y 9, respectivamente. La eliminación del grupo protector acetamida del compuesto 3 con HCl acuoso en metanol proporciona el intermedio clave 5. Alternativamente, la anilina 5 puede obtenerse a partir del compuesto 9 por medio de reducción del grupo nitro bien con polvo de cinc y cloruro de amonio o bien con catalizador de Adams (óxido de platino (IV)) en condiciones de hidrogenación. Se pueden preparar los análogos 6y 7 después por acilación de anilina 5 con, por ejemplo isocianatos, cloruros ácidos o por tratamiento con un ácido carboxílico y un reactivo de acoplamiento, tal como: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (trimetilamino)fosfonio (reactivo BOP), hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP), O-(1H-benzotriazol-1-il)-N, N, N; N’-tetrametiluronio (TBTU). La formación de la aciltiourea de 6 (Y = S, Z = NH) puede realizarse tratando anilina5 con un isotiocianato apropiadamente sustituido.
ESQUEMA 1
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T= CR19 o N
L = grupo saliente, tal como un halógeno o NO2.
Los dos análogos de aminopiridina regioisómeros diferentes 14 y 19 se pueden preparar usando las vías sintéticas esquematizadas en los Esquemas 2 y 3. La aminopiridina protegida por PMB 11 , derivada de 2,4-dicloropirimidina comercialmente disponible (10, Aldrich), puede convertirse en éter 13 por medio de anilina 12 usando la misma química en el Esquema 1. La eliminación del grupo PMB de 13 se puede llevar a cabo con ácido trifluoroacético y anisol para generar el compuesto 14.
ESQUEMA 2
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De forma similar, la aminopiridina protegida por PMB 16, derivada de 4,6-dicloropirimidina comercialmente disponible
15 (15, TCI América), puede convertirse en éter 17 siguiendo la etapa de desprotección de PMB (Esquema 3). La protección de Bis-Boc (t-butiloxicarbonilo) de la amina de 17 con un exceso de dicarbonato de di-terc-butilo seguido por hidrogenación con catalizador de Adams proporciona anilina 18.La amina 19 puede obtenerse a partir del compuesto 18 tras una etapa de formación de acilación o tiourea y de eliminación de los grupos protectores Boc en condiciones ácidas.
20 ESQUEMA 3
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Se puede preparar derivado de aminopiridazina 26 usando la vía sintética esquematizada en el Esquema 4 que se basa en química similar citada en las siguientes referencias: Chung, H.-A. y col. J. Heterocyclic Chem. 1999, 36, 905910 y Bryant R. D. y col. J. Heterocyclic Chem. 1995, 32, 1473-1476, las divulgaciones de las cuales se incorporan 25 en el presente documento por referencia. 4,5-dicloropiridazin-3(2 H)-ona (20, Aldrich) puede protegerse con, por ejemplo un grupo tetrahidropirano (THP) para dar el intermedio 21. Tratamiento de compuesto 21 con un fenol y una base apropiadamente sustituidos (es decir, hidruro de sodio) seguido por reducción del nitro que contiene intermedio en condiciones de hidrogenación catalítica puede proporcionar anilina 22. La protección del grupo anilina de 22 como un bis-bencilcarbamato (Cbz) seguida por la retirada del grupo THP en condiciones ácidas puede suministrar compuesto 30 23. Tratamiento de compuesto 23 bien con anhídrido trifluoroacético (TFAA), oxicloruro de fósforo u oxibromuro de fósforo en presencia de una base, tal como trietilamina o diisopropiletilamina puede introducir el grupo saliente necesario en la posición 3 del compuesto 24. El desplazamiento del grupo saliente X del compuesto 24 con una
amina apropiadamente sustituida, seguida por la eliminación de los grupos Cbz puede generar intermedio 25. La anilina25 puede convertirse en el análogo de 3-aminopiridazina deseado 26 usando química previamente descrita en los Esquemas 1-3.
ESQUEMA 4
imagen3
Los derivados de 2-aminopiridina se pueden preparar usando las vías sintéticas esquematizadas en Esquemas 5 y
6. La anilina 27, derivada de la química descrita en el Esquema 1 se puede convertir a intermedio 28 después de calentar con polvo de Cu y carbonato de potasio en bencilamina (Esquema 5). La eliminación del grupo protector del compuesto 28 en condiciones de hidrogenación catalítica con paladio sobre carbono proporciona aminopiridina 29.
10 Intermedios 28 ó 29 se pueden tratar con isotiocianatos 30, isocianatos 32 y ácidos carboxílicos 34 en presencia de un reactivo de acoplamiento proporcionando aciltiourea 31, acilurea 33 y amida 35, respectivamente.
ESQUEMA 5
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En una aproximación relacionada, el intermedio 2-cloropiridina 36, obtenido usando química descrita en el Esquema
5 1 se puede convertir al N-óxido 37 usando ácido 3-cloroperoxibenzoico (m-CPBA) en cloroformo (véase, el documento WO2004/002410) (Esquema 6). El tratamiento de compuesto 37 con una amina apropiadamente sustituida puede proporcionar el intermedio 38. La reducción del N-óxido de compuesto 38 con, por ejemplo trifenilfosfina, seguido por la eliminación del grupo protector de acetamida en condiciones ácidas puede proporcionar anilina 39. La conversión de anilina 39 en el análogo deseado 40 se puede llevar a cabo usando química
10 previamente descrita en los Esquemas 1-5.
ESQUEMA 6
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En una aproximación alternativa a compuestos relacionados con 40, los derivados de 2-aminopiridina 47 y 48 se
pueden preparar de acuerdo con la secuencia de síntesis ilustrada en el Esquema 7. Para este fin, se puede convertir el
5 ácido 4-cloropicolínico (41, TCI América) en 4-cloropicolinamida (42) usando un procedimiento de dos etapas que
involucran cloruro de tionilo seguido de amoníaco en metanol. El acoplamiento de intermedio 42 con derivado de 4
aminofenol 43, en la presencia de una base, tal como t-butóxido de potasio puede dar el derivado picolinamida 44. La
acilación o la formación de acilurea del intermedio 44 puede proporcionar los intermedios tales como 45 y 46.El
tratamiento de los derivados de picolinamida 45 y 46 con bis-(trifluoro-aceto)-yodobenceno, piridina y agua en DMF o 10 bromo, hidróxido de potasio en agua promueve un reordenamiento Hofmann para generar los derivados de 2
aminopiridina deseados 47 y 48.
ESQUEMA 7
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Se pueden preparar compuestos que contienen tiazol 53, 57 y 62 usando las vías sintéticas descritas en los Esquemas 8-10. El desplazamiento del grupos salientes del 49 (Esquema 8) o 54 (Esquema 9) con una anilina/fenol 50 puede proporcionar intermedios 51 y 55, respectivamente. La reducción de los sustituyentes de nitro 51 y 55 con polvo de cinc y cloruro de amonio en una mezcla de THF-MeOH debería generar anilinas 52 y 56, respectivamente. La conversión de anilinas 52 y 56 a los compuestos deseados 53 y 57 se puede llevar a cabo usando química previamente descrita (ver anteriormente).
ESQUEMA 8 ESQUEMA 9
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La aminación reductora de aldehído 58 puede lograrse usando los procedimientos descritos en el documento WO 2004/001059, incorporado en el presente documento por referencia en su totalidad, usando una anilina 59 puede suministrar el intermedio nitro 60 (Esquema 10). El derivado de aminotiazol 62 deseado se puede obtener usando química similar a aquella que se describe en los Esquemas 8 y 9.
ESQUEMA 10
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La incorporación de varios sustituyentes en la posición 3 del núcleo de piridina se puede llevar a cabo usando la
10 química destacada en el Esquema 11. Para este fin, 4-cloro-3-yodopiridina (63, Tabanella, S. y col. Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 4254-4261) puede acoplarse con el derivado 4-nitrofenol 8 en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina (base de Hunig) proporcionando el intermedio de yoduro 64 deseado. Una variedad de reacciones de acoplamiento mediadas por compuestos organometálicos se pueden llevar a cabo con el derivado de yoduro64, cuyos ejemplos se ilustran en El Esquema 11. El yoduro 64 se puede tratar con aminas (R"R’NH), alquinos 66
15 sustituidos, arilboronatos 67, vinilestannanos y ésteres α, β-insaturados en presencia de un catalizador de paladio o de cobre proporcionando los intermedios 65, 68-71, respectivamente. El resto nitro de compuestos 65y 68-71 se puede reducir con, por ejemplo polvo de cinc y cloruro de amonio en una mezcla THF-MeOH y los intermedios de anilina resultantes se pueden acilar usando la química anteriormente descrita en Esquemas 1-5.El Intermedio71 se puede convertir después a las amidas α,β-insaturadas 73 (Esquema 12). El compuesto 72, derivado de ácido
20 promovió la hidrólisis de éster 71, puede acoplarse con diversas aminas (R"R’NH) en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como, pero no limitado a EDCI, TBTU, DCC, para suministrar el intermedio amida deseado 73. La reducción del resto nitro de 73 y la posterior acilación del intermedio anilina requerido se puede llevar a cabo usando química anteriormente descrita en los Esquemas 1-5.
25
ESQUEMA 11
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ESQUEMA 12
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5 El intermedio 74 también se puede modificar adicionalmente para preparar aminas propargílicas 76 (Esquema 13). La mesilación del alcohol propargílico 74, se puede llevar a cabo con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina (base de Hunig) para proporcionar el mesilato 75. El desplazamiento del grupo mesilato de compuesto 75 con diversas aminas (R"R’NH) puede proporcionar las aminas propargílicas 76. La reducción del resto nitro de 76 y la posterior acilación del intermedio de anilina requerido se puede llevar a cabo usando
10 la química previamente descrita en los Esquemas 1-5.
ESQUEMA 13
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Los derivados de 3-aminopiridina 79 y 80 se pueden preparar de acuerdo con la ruta de síntesis descrita en el Esquema 14. Para este fin, 4-cloro-3-nitropiridina (77, Lancaster Synthesis Ltd.) puede acoplarse con 4-aminofenol en presencia de una base, tal como hidruro de sodio en DMF para proporcionar el intermedio de nitro 78. La química previamente descrita puede usarse para convertir intermedio 78 a los compuestos deseados 79 y 80. El sustituyente amino de 79 y 80 también puede modificarse adicionalmente, por ejemplo mediante alquilación, acilación, arilación o sulfonilación adicional.
ESQUEMA 14
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Incorporación de sustituyentes bien en la posición 5-o bien en la posición 3-del anillo de 2-aminopiridina se puede llevar a cabo usando los intermedios 83 y 86 de yoduro, respectivamente (Esquemas 15 y 16). El derivado de la 2carboxamida 81 se puede convertir al derivado de 2-aminopiridina 82 usando el protocolo de reordenamiento de Hofmann previamente descrito en el Esquema 7. La yodinación de la posición 5 de compuesto 82 se puede lograr 15 con N-yodosuccinimida en una mezcla de acetonitrilo-isopropanol proporcionando el intermedio yoduro 83 deseado. Alternativamente, 4-cloropiridin-2-il-carbamato de t-butilo (84 , CB Research and Development Inc.) puede convertirse en 4-cloro-3-yodopiridin-2-ilcarbamato de t-butilo (85 ) por medio de un procedimiento de dos etapas que implican n-butillitio en THF a temperatura baja seguida por la adición de yodo. La eliminación del grupo protector N-Boc (t-butilcarbamato) de 85 con bromuro de hidrógeno acuoso a reflujo seguido por acoplamiento del intermedio con
20 el derivado de 4-nitrofenol 8 en presencia de diisopropilamina (base de Hunig) en N-metil-pirrolidinona (NMP) a temperatura elevada puede proporcionar el intermedio de yoduro 86. Los intermedios de yoduro 83 y 86 se pueden procesar adicionalmente usando química similar a aquella se ha descrito anteriormente en el Esquema 11.
ESQUEMA 15
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ESQUEMA 16
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5 Los análogos unidos a metileno (B=CH2 ) 93 y 94 se pueden preparar de acuerdo con la secuencia de síntesis destacada en el Esquema 17. El compuesto 88, derivado de protección N-Boc del derivado de 4-bromoanilina derivado 87, se puede tratar con bromuro de metilmagnesio seguido por terc-butillitio y 2-cloroisonicotinaldehído (Frey, L. F. y col. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6815-6818) a temperatura baja para proporcionar intermedio 90. La oxidación del anillo de piridina de 90 con ácido 3-cloroperoxibenzoico (m-CPBA), seguido por desplazamiento del sustituyente de cloro
10 con una amina (R’NH2) y reducción subsiguiente del intermedio de N-óxido con cinc y el formiato de amonio en metanol puede proporcionar intermedio 91. Cuando se usa como alilamina la amina nucleófila (R’NH2), el grupo alilo puede retirarse de la amina de 91 usando un catalizador de rodio en una mezcla de etanol-agua. La eliminación del grupo hidroxilo de 91 se puede llevar a cabo por dos procedimientos diferentes. Por ejemplo, la hidrogenolisis del compuesto 91 en presencia de un catalizador de paladio, seguida por desprotección del gen del grupo N-Boc en la anilina en
15 condiciones ácidas (HCl en metanol) puede proporcionar compuesto 92.Alternativamente, el compuesto 92 puede obtenerse mediante acilación del alcohol de 91 e hidrogenolisis posterior del intermedio en presencia de un catalizador de paladio y eliminación del grupo protector N-Boc en condiciones ácidas (ácido trifluoroacético en cloruro de metileno). El intermedio 92 se puede acilar después para suministrar los compuestos deseados 93 y 94 usando la química previamente descrita en los Esquemas 1-5.
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ESQUEMA 17
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Los derivados de amida heterocíclica 100 y 105 se pueden preparar de acuerdo con las vías de síntesis descritas en
los Esquemas 18 y 19. Para este fin, 2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo (97) puede obtenerse en
5 un procedimiento de dos etapas que comienza con (E)-dimetil-2-(3-metoxialilideno)malonato disponible
comercialmente (95) (Esquema 18). Así, el tratamiento del compuesto 95 con anilina a temperatura ambiente puede
proporcionar intermedio 96, que se puede ciclar después en presencia de una base, tal como hidruro de sodio en
dimetilsulfóxido para generar 97. La hidrólisis del intermedio en condiciones básicas puede proporcionar ácido 2-oxo-1
fenil-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (98). El ácido carboxílico 98 puede después acoplarse con el derivado de anilina 10 99 en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como clorhidrato de 1-(dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI) e hidroxibenzotriazol (HOBt) en DMF para suministrar el compuesto deseado 100.
ESQUEMA 18
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El intermedio de N-óxido de piridilo 104 (Esquema 19) se puede obtener mediante un procedimiento en dos etapas en el que el ácido 6-bromopicolínico (101) comercialmente disponible está acoplado con los derivados de fenil-1,3,2dioxaborinano 102 (Aldrich) en la presencia de un catalizador de paladio (0) y carbonato de sodio, seguido por oxidación del intermedio requerido 103 a temperatura elevada. El acoplamiento de intermedio 104 con el derivado de anilina 99 puede suministrar el compuesto deseado 105.
ESQUEMA 19
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10 Los compuestos de Fórmulas I y II son útiles en el tratamiento de una diversidad de cánceres, incluyendo, pero no limitados a, los siguientes:
(a) carcinoma, incluido el de vejiga, de mama, de colon, de riñón, de hígado, de pulmón, incluyendo cáncer pulmonar microcítico, de esófago, de vesícula biliar, de ovario, de páncreas, de estómago, de cuello de útero, de tiroides, de próstata y de piel, incluyendo carcinoma de células escamosas;
15 (b) tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no-Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett;
(c)
tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplástico y leucemia promielocítica;
(d)
tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
(e)
tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y
(f)
otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, queratoctantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
Debido al papel clave de las proteína quinasas en la regulación de proliferación celular en general, podrían actuar inhibidores como agentes citostáticos reversibles que pueden ser útiles en el tratamiento de cualquier procedimiento morboso con características de proliferación celular anormal, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, reestenosis después de cirugía vascular, formación de cicatrices hipertróficas, enfermedad inflamatoria intestinal, rechazo al trasplante, choque endotóxico, e infecciones fúngicas.
Compuestos de Fórmulas I y II como moduladores de apoptosis, serán útiles en el tratamiento de cáncer (incluyendo pero no se limitan a aquellos tipos mencionados en el presente documento anteriormente), las infecciones víricas (incluyendo pero no limitadas a herpevirus, poxvirus, virus Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus), prevención de desarrollo del SIDA en individuos infectados con el VIH, enfermedades autoinmunes (incluidas, pero no limitadas a, lupus sistémico, glomerulonefritis mediada autoinmune, artritis reumatoide, soriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, y diabetes mellitus autoinmunitaria), trastornos neurodegenerativos (incluyendo pero no limitados a enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar), síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, daño isquémico asociado con infarto de miocardio, apoplejía y daño por reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades del hígado inducidas por toxinas o relacionadas con el alcohol, enfermedades hematológicas (incluyendo pero no limitadas a anemia crónica y anemia aplásica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (incluyendo pero no limitadas a osteoporosis y artritis) rinosinusitis sensible a aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades de riñón y dolor del cáncer.
Los compuestos de Fórmulas I y II pueden modular el nivel de síntesis de ARN y ADN celular. Estos agentes serían por lo tanto útiles en el tratamiento de infecciones virales (incluyendo pero no limitadas a VIH, virus del papiloma humano, herpesvirus, poxvirus, virus Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus).
Los compuestos de Fórmulas I y II pueden ser útiles en la quimioprevención del cáncer. Quimioprevención se define como inhibición del desarrollo de cáncer invasivo bien bloqueando el evento mutagénico iniciador o bien bloqueando la progresión de las células pre-malignas que ya han sufrido un daño o inhibiendo recaída tumoral.
Los compuestos de Fórmulas I y II también pueden ser útiles en inhibición de angiogénesis y metástasis tumorales.
El término agente "anticancerígeno" incluye cualquier agente conocido que sea útil para el tratamiento de cáncer incluyendo 17α-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteronaacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, Zoladex, inhibidores de metaloproteinasa de matriz, inhibidores de VEGF, incluyendo anticuerpos contra VEGF tales como Avastina, y están también incluidas moléculas pequeñas tales como ZD6474 y SU6668, vatalanib, BAY-43-9006, SU11248, CP-547632, y CEP-7055. Anticuerpos Anti-Her2 de Genentech (tales como Herceptina) pueden utilizarse también. Inhibidores de EGFR adecuados incluyen gefitinib, erlotinib y cetuximab. Inhibidores de Pan Her incluyen canertinib, EKB-569, y GW-572016. También están incluidos inhibidores de Src así como Casodex® (bicalutamida, Astra Zeneca), Tamoxifeno, inhibidores de MEK-1 quinasa, inhibidores de quinasa MAPK, inhibidores PI3, e inhibidores de PDGF, tales como imatinib. También están incluidos agentes antiangiogénicos y antivasculares que, interrumpiendo el flujo sanguíneo a tumores sólidos, vuelven a las células cancerígenas quiescentes privándolas de nutrición. La castración, que también vuelve a carcinomas dependientes de andrógenos no proliferativos, puede utilizarse también. También están incluidos inhibidores de IGF1R, inhibidores de tirosina quinasas no receptoras y receptoras e inhibidores de señalización de integrinas. Agentes anticancerígenos adicionales incluyen los agentes estabilizadores de microtúbulos tales como paclitaxel (también conocido como Taxol®), docetaxel (también conocido como Taxotere®), 7-O-metiltiometilpaclitaxel (se describen en el documento U.S. 5,646,176), 4-desacetil-4-metilcarbonatopaclitaxel, 3’-terc-butil-3’-N-terc-butiloxicarbonilo-4-deacetil-3’-defenil-3’-Ndebenzoil-4-O-metoxicarbonilo-paclitaxel (divulgados en el documento USSN 09/712,352 presentada el 14 de noviembre, 2000), C-4-metil-carbonato de paclitaxel, epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, desoxiepotilona A, desoxiepotilona B, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,165*]]-7-11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona (descritos en el documento WO 99/02514), [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminometil)-4-tiazolil]-1-metiletenilo]-7,11-dihidroxi8,8,10,12,16-pentametil-4-17-dioxabiciclo-[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona (descrito en el documento USP 6,262,094) y derivados de los mismos; y agentes disruptores de microtúbulos. También son adecuados inhibidores de CDK, un inhibidor de ciclo celular antiproliferativo, epidofilotoxina; una enzima antineoplásica; un inhibidor de topoisomerasa; procarbazina; mitoxantrona; complejos de coordinación de platino tales como cis-platino y carboplatina; modificadores de respuesta biológica; inhibidores de crecimiento; agentes terapéuticos antihormonales; leucovorina; tegafur; y factores de crecimiento hematopoyético.
Agentes citotóxicos adicionales incluyen, melfalan, hexametilmelamina, tiotepa, citarabina, idatrexato, trimetrexato, dacarbazina, L-asparraginasa, camptotecina, topotecán, bicalutamida, flutamida, leuprolida, derivados de piridobenzoindol, interferones e interleucinas.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para el uso oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas al uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir del grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetecibles. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la elaboración de comprimidos. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y disgregración, por ejemplo, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina, polivinilpirrolidona o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico
o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas para enmascarar el sabor desagradable del fármaco o para retardar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de este modo una acción mantenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material enmascarador del sabor soluble en agua tal como hidroxipropil-metilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, o un material de retardo temporal tal como etilcelulosa, acetato butirato de celulosa.
Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse en forma de cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín,
o en forma de cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo está mezclado con un vehículo soluble en agua tal como polietilenoglicol o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el material activo en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes pueden ser una fosfátida que se da en la naturaleza, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetileno-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno sorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo etilo,
o p-hidroxibenzoato de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartama.
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina líquida
o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes tales como los que se describen anteriormente y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones se pueden preservar por la adición de un anti-oxidante tal como hidroxianisol butilado o alfa-tocoferol.
Los polvos dispersables y los gránulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión son ejemplificados por aquellos ya mencionados anteriormente. También puede haber presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adicción de antioxidantes tales como ácido ascórbico.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de los anteriores. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfátidas que se dan en la naturaleza, por ejemplo lecitina de semilla de soja y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de los ésteres parciales citados con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietileno sorbitán. Las emulsiones pueden contener también edulcorante, agentes aromatizantes, conservantes y antioxidantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenoglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante, agentes aromatizantes y colorantes y antioxidante.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de soluciones acuosas inyectables estériles. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución de cloruro sódico isotónica.
La preparación inyectable estéril puede ser también una microemulsión de agua-en-aceite estéril inyectable donde el ingrediente activo se disuelve en la fase aceitosa. Por ejemplo, el ingrediente activo puede disolverse primero en una mezcla de aceite de semillas de soja y lecitina. La solución acuosa se introduce después dentro de una mezcla de agua y glicerol y se procesa para formar una microemulsión.
Las soluciones o microemulsiones inyectables se pueden introducir dentro del torrente sanguíneo de un paciente mediante inyección intravenosa rápida local. Alternativamente, puede ser ventajoso administrar la solución o la microemulsión en un modo tal como para mantener una concentración circulante constante del compuesto actual. Con el fin de mantener una concentración constante tal, se puede utilizar un dispositivo de administración intravenosa continua. Un ejemplo de un dispositivo tal es la bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS™ modelo 5400.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril para administración intramuscular y subcutánea. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión que han sido mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles en forma de un disolvente o un medio de suspensión. Para este fin pueden emplearse cualquier aceite fijo suave que incluye monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, pueden usarse aceites grasos tales como ácido oleico en la preparación de sustancias inyectables.
Los compuestos de Fórmulas I y II se pueden administrar también en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a las temperaturas habituales pero líquido a la temperatura rectal y que por lo tanto se funda en el recto liberando el fármaco. Tales materiales incluyen mantequilla de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenoglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácidos grasos de polietilenoglicol.
Para uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, gelatinas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto de la Fórmula I. (Para los propósitos de esta solicitud, la aplicación tópica incluirá enjuagues bucales y gárgaras).
Los compuestos para la presente invención se pueden administrar en forma intranasal por medio de uso tópico de vehículos intranasales adecuados y de dispositivos de administración, o por medio de vías transdérmicas, usando aquellas formas de parches cutáneos transdérmicos bien conocidos por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica. Para administrarse en forma de un sistema de administración transdérmico, la administración de dosificación será, por supuesto, continua más que intermitente durante todo el régimen de dosificación. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también como un supositorio empleando bases tales como mantequilla de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenoglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácidos grasos de polietilenoglicol.
Cuando una composición de acuerdo con está invención se administra en un sujeto humano, la dosis diaria se determinará normalmente por el médico que receta con la dosificación que varía generalmente de acuerdo con la edad, el peso, el sexo y la respuesta del paciente individual, así como con la gravedad de los síntomas del paciente.
Si están formulados en forma de una dosis fijada, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo o tratamiento dentro de su intervalo de dosificación autorizado. Compuestos de Fórmulas I y II se pueden administrar también secuencialmente con agentes anticancerígenos o citotóxicos cuando una formulación de combinación es inapropiada. La divulgación no está limitada en la secuencia de administración; se pueden administrar compuestos de Fórmulas I y 11 bien antes o bien después de la administración del anticancerígeno conocido o del/de los agente(s) citotóxico(s) conocido(s).
Ensayos
La propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención se pueden confirmar por un número de ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados que siguen se han llevado a cabo con los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales.
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Ensayo de Metionina Quinasa
Reactivos
Concentración Final de Mezcla de Sustrato
Solución Madre
Tris-HCl (1 M, pH 7,4)
20 mM
MnCl2 (1 M)
1 mM
DTT (1 M)
1 mM
BSA (100 mg/ml)
0,1 mg/ml
poliGlu4/Tyr (10 mg/ml)
0,1 mg/ml
ATP (1 mm)
1 µM
γ-ATP (10 µCi/µl)
0,2 µCi/ml
Tampón
Mezcla de enzimas
20 ul de DTT 1 M
4 ul de enzima GST/Met (3,2 mg/ml) = 10 ng/rxn
200 ul de Tris-HCL 1 M, pH 7,4
cantidad suficiente 12 ml de Tampón
20 ul de 100 mg/ml de BSA
cantidad suficiente 20 ml de H2O
Las mezclas de incubación empleadas para el ensayo de metionina quinasa contienen el sustrato sintético polyGlu:Tyr, (4:1), ATP, ATP-γ-33P y tampón que contenía Mn++ y/o Mg++, DTT, BSA y tampón de Tris. Las reacciones se incubaron durante 60 minutos a 27°C y se detuvieron por la adición de ácido trifluoroacético frío (TFA) a una concentración final del 4%. Los precipitados de TCA se recogieron sobre placas unifilter GF/C (Packard Instrument Co., Meriden, CT) usando un recolector universal Filtermate (Packard Instrument Co., Meriden, CT) y los filtros se cuantificaron usando un contador de centelleo líquido de 96 pocillos TopCount (Packard Instrument Co., Meriden, CT). Las curvas de respuesta a dosis se generaron para determinar la concentración requerida inhibiendo el 50% de la actividad quinasa (CI50). Se disolvieron los compuestos a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) y se evaluaron a seis concentraciones, cada una por cuadruplicado. La concentración final de DMSO en el ensayo es 1%. Los valores de CI50 se derivaron mediante análisis de regresión no lineal y tuvieron un coeficiente de varianza (Desviación Estándar/media, n = 6) = 16%.
Los compuestos preferentes de la invención inhiben metionina quinasa con valores de CI50 entre 0,01 a 100 µM. Los compuestos más preferidos tienen valores de CI50de menos de 0,5 µM.
La materia objeto adicional de la invención también incluye productos farmacéuticos para usar como se describe anteriormente incluyendo controlar cáncer, inflamación y artritis, que contienen al menos un compuesto de Fórmula II según se define en la reivindicación 1 o al menos una de sus sales farmacológicamente aceptables y el uso de un compuesto de la Fórmula II según se define en la reivindicación adjunta 1 para la preparación de un producto farmacéutico que tiene actividad contra enfermedades proliferativas como se describe previamente incluyendo contra cáncer, inflamación y/o artritis.
Los siguientes ejemplos y preparaciones describen la manera y el procedimiento para la preparación y el uso de la invención y son ilustrativas más que limitantes. Se entendería que puede haber otras realizaciones incluidas dentro del espíritu y el alcance de la invención según se definen por las reivindicaciones anexas a este documento.
Ejemplos
La divulgación se describirá ahora con más detalle por los siguientes ejemplos de trabajo. Los Ejemplos 48 a 58, 62, 66 a 71, 98, 101, 114, 115, 120 a 125, 129, 130, 132, 134, 137, 140, 146 y 147 son ejemplos de acuerdo con la invención y son realizaciones preferentes de la invención; el resto de Ejemplos no satisfacen las definiciones de sustituyentes de la reivindicación 1 adjunta. Todas las reacciones se llevaron a cabo con agitación magnética continua bajo una atmósfera de nitrógeno seco o argon. Todas las evaporaciones y concentraciones se llevaron a cabo en un evaporador rotatorio a presión reducida. Los reactivos comerciales se usaron tal como se recibieron sin
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purificación adicional. Los disolventes son de calidad anhidra comercial y se usaron sin posterior secado o purificación. La cromatografía ultrarrápida se llevó a cabo usando gel de sílice (EMerck Kieselgel 60, 0,040-0,060 mm).
La HPLC Analítica de Fase Inversa (RP) se llevó a cabo usando una columna Fenomenex Luna C18 S5 de 4,6 mm × 50 mm o una columna YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm. En cada caso, se usó un gradiente lineal de 4 min (desde 100% de A: %0 de B hasta 0% de A: 100% de B) con el siguiente sistema de fase móvil: A = H2= al 90%/MeOH + H3PO4 al 0,2%, B = MeOH al 90%/H2O + H3PO4 al 0,2% a un caudal de = 4 ml/min y detección a 220 nm.
La HPLC Preparativa de Fase Inversa (RP) se llevó a cabo con una elución en gradiente lineal usando metanol al 10%, agua al 90%, TFA al 0,1% (disolvente A) y metanol al 90%, agua al 10%, TFA al 0,1 % (disolvente B) y detección a 220 nm en una de las columnas siguientes: columna A-Shimadzu S5 ODS-VP de 20 × 100 mm con un caudal de 20 ml/min; columna B-YMC S5 ODS de 30 × 100 mm con un caudal de 20 ml/min; columna C-Fenomonex de 30 × 250 mm con un caudal de 10 ml/min; columna D-YMC S5 ODS de 20 × 250 mm con un caudal de 10 ml/min; columna E-YMC S10 ODS de 50 × 500 mm con un caudal de 50 ml/min; o columna F-YMC S10 ODS de 30 × 500 mm con un caudal de 20 ml/min.
Todos los productos finales se caracterizaron por RMN de 1H, HPLC RP, espectrometría de masas con ionización por electropulverización (EM IEP) o ionización a presión atmosférica (EM IPA). Los espectros de RMN de 1H se obtuvieron en un instrumento JEOL a 500 MHz o Bruker a 400 MHz. Los espectros de RMN de 13C se registraron a 100 ó 125 MHz. Las intensidades de campo se expresan en unidades de δ (partes por millón, ppm) relativo a los picos de disolvente y las multiplicidades de los picos se designan como sigue: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; dm, doblete de multipletes; t, triplete; q, cuadruplete; s a, singlete ancho; m, multiplete.
Se usan las siguientes abreviaturas para los reactivos usados comúnmente: Boc o BOC: carbamato de t-butilo; Fmoc: carbamato de 9H-fluorenilmetilo; TEA: trietilamina; NMM: N-metilmorfolina; Ms: metanosulfonilo; DIEA o DIPEA: diisopropiletilamina o base de Hunig; NMP: N-metilpirrolidinona; reactivo de BOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(trimetilamino)fosfonio; DCC: 1,3-diciclohexilcarbodiimida; EDCI: clorhidrato de 1(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; TA o ta: temperatura ambiente; tR: tiempo de retención; h: hora(s); min: minuto(s); PyBroP: hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio; TBTU: tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; DMAP: 4-N,N-dimetilaminopiridina; HOBt o HOBT: hidroxibenzotriazol; Na(OAc)3BH: triacetoxiborohidruro sódico; HOAc: ácido acético; TFA: ácido trifluoroacético; LiHMDS: bis(trimetilsilil)amida de litio; DMSO: dimetil sulfóxido; MeCN: acetonitrilo; MeOH: metanol; EtOAc: acetato de etilo; DMF: dimetilformamida; THF: tetrahidrofurano; DCE: 1,2-dicloroetano; Et2O: éter dietílico; DCM: diclorometano o cloruro de metileno; m-CPBA: ácido 4-cloroperoxibenzoico.
Ejemplo 1
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N-(4-Fluorofenil)-N-(4-(piridin-4-iloxi)fenil)malonamida
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A) 4-(4-Aminofenoxi)piridina
Una solución de clorhidrato de 4-cloropiridina (Aldrich, 3,0 g, 20,0 mmol) en dimetil sulfóxido (40 ml) se trató con 4aminofenol (Aldrich, 2,1 g, 20,0 mmol) y lentejas de hidróxido sódico (2,0 g, 50,0 mmol) y la mezcla se calentó a 100 ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en una mezcla de hielo-agua (300 g) y se extrajo con Et2O (3 x 150 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron dando la 4-(4-aminofenoxi)anilina como un sólido amarillo pálido (3,5 g, 94%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,38 (dd, 2H, J = 5,5, 1,5 Hz), 6,83-6,79 (m, 4H), 6,63-6,59 (m, 2H), 5,13 (s ancho, 2H); EM (IEP+) m/z 187,2 (M + H)+.
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A una solución de 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo (Aldrich, 5,0 ml, 40 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) a 0°C se añadió diisopropiletilamina (8,4 ml, 48 mmol) seguido por 4-fluoroanilina (Aldrich, 3,6 ml, 38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se inactivó con 100 ml de solución saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre
10 Na2SO4 y se concentró a vacío dando el producto bruto como un aceite amarillo que solidificó en reposo (10 g). RMN de 1H (CDCl3) δ 9,30 (s ancho, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,05 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,28 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,49 (s, 2H), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz); EM (IEP+) m/z 226,11 (M + H)+.
El éster anterior se disolvió en 100 ml de etanol y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió solución acuosa de NaOH 1 N (100 ml) y la reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h. La reacción se concentró a vacío para eliminar el etanol. La
15 solución acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml) y luego se acidificó con solución acuosa de HCl 1N. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (5 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na2SO4 y se concentró a vacío dando el producto bruto como un sólido amarillo (6,31 g, 84%) que se usó sin purificación posterior. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,9 (s ancho, 1H), 10,3 (s ancho, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,16 (t, 2H, J = 8,9 Hz), 3,34 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 198,43 (M+ H)+.
20 C) N-(4-Fluorofenil)-N-(4-(piridin-4-iloxi)fenil)malonamida
Una solución de 4-(4-aminofenoxi)piridina (93 mg, 0,50 mmol) en DMF se trató con ácido 3-(4-fluorofenilamino)-3oxopropanoico (99 mg, 0,50 mmol), DIPEA (113 µl, 0,65 mmol) y TBTU (209 mg, 0,65 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se concentró para eliminar el DMF y el residuo se repartió entre EtOAc y solución saturada de bicarbonato sódico. La fase de EtOAc se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico, salmuera,
25 se secó (MgSO4) y se concentró dando el compuesto del epígrafe como una espuma blanquecina (140 mg, 76%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,30 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,43 (dd, 2H, J = 5,5,1,5 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,637,60 (m, 2H), 7,17-7,14 (m, 4H), 6,89 (dd, 2H, J = 5,5, 1,5 Hz), 3,46 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 365,9 (M + H)+.
Ejemplo 2
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30 1-(4-(6-Cloropirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil) tiourea
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A) 4-Cloro-6-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)pirimidina
Una mezcla de 4,6-dicloropirimidina (Aldrich, 0,74 g, 5,0 mmol), 2-fluoro-4-Nitrofenol (Aldrich, 0,79 g, 5,0 mmol) y DMF (10 ml) se trató con carbonato potásico (0,72 g, 5,2 mmol) y se calentó a 80ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró dando el producto bruto como un sólido amarillo. El producto bruto se trituró con éter isopropílico dando 4-cloro-6-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)pirimidina como un sólido amarillo (1,3 g, 94%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,80 (s, 1H), 8,51 (dd, 1H, J = 8,6, 2,5 Hz), 8,31 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,84 (s, 1H).
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B) 4-Cloro-6-(2-amino-2-fluorofenoxi)pirimidina
Una solución de 4-cloro-6-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)pirimidina (1,3 g, 4,8 mmol) en metanol (120 ml) se trató con Níquel Raney (1,5 g, suspensión acuosa) y la mezcla de reacción se agitó bajo una capa de nitrógeno (de un globo de látex) a TA durante 3 h. El catalizador se separó por filtración, se concentró el filtrad y el residuo se repartió entre CH2Cl2 y agua. La fase de cloruro de metileno se separó, se secó (MgSO4) y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando 1-2 % de MeOH en CH2Cl2 como eluyente dando 4cloro-6-(2-amino-2-fluorofenoxi)pirimidina como un sólido blanco (600 mg, 52%). RMN de 1H (DMSO-d6) 88,64 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H, J = 8,8, 8,8 Hz), 6,46 (dd, 1H, J = 13,1, 2,5 Hz), 6,38 (dd, 1H, J = 8,6, 2,5 Hz), 5,44 (s ancho, 2H); EM (IEP+) m/z 240,04 (M + H)+.
C) 1-(4-(6-Cloropirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tiourea
Se añadió cloruro de 4-fluorofenilacetilo (Lancaster, 0,52 g, 3,0 mmol) a una mezcla de NaSCN (0,27 g, 3,3 mmol) y EtOAc (12 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 30 min. Esta mezcla se añadió a una solución de 4-cloro6-(2-amino-2-fluorofenoxi)pirimidina en 1:1 EtOAc/CH2C12 (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc/ H2O. La fase de EtOAc se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 10-35 % de EtOAc/ hexanos como eluyente dando el compuesto del epígrafe como un sólido cristalino amarillo (0,85 g, 65%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,40 (s, 1H), 11,81 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H, J = 12,1, 2,0 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,477,41 (m, 2H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,17 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 3,81 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 434,98 (M + H)+.
Ejemplo 3
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1-(2-(4-Fluorofenil)acetil)-3-(4-(piridin-4-iloxi)fenil)tiourea
El compuesto del epígrafe se preparó usando 4-(4-aminofenoxi)piridina (Compuesto A del Ejemplo 1) y un procedimiento similar expuesto para la preparación del Compuesto C del Ejemplo 2. Rendimiento: 10%. RMN de 1H (CDCl3) δ 12,3 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,49, (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,14-7,09 (m, 4H), 6,90 (dd, 2H, J = 4,8, 1,4 Hz), 3,73 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 382,2 (M + H)+.
Ejemplo 4 N1-(4-(6-Cloropirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3-(4-fluorofenil)malonamida
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Una solución de 4-cloro-6-(2-amino-2-fluorofenoxi)pirimidina (29 mg, 0,12 mmol, Compuesto B del Ejemplo 2), ácido 3-(4-fluorofenilamino)-3-oxopropanoico (26 mg, 0,13 mmol, Compuesto B del Ejemplo 1) en DMF (1,5 ml) se trató 5 con DIPEA (24 µl, 0,14 mmol) y TBTU (46 mg, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, se diluyó con EtOAc (25 ml), y la fase orgánica se lavó con salmuera (3 x 20 ml), se secó (MgSO4) y se concentró. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 1-3 % de MeOH en CH2Cl2 como eluyente dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (35 mg, 78%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 7,63-7,57 (m, 3H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,16 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 3,48 (s, 2H); EM
10 (IEP+) m/z 419,21 (M+H)+.
Ejemplo 5
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N1-(3-Fluoro-4-(6-(metilamino)pirimidin-4-iloxi)fenil)-N3-(4-fluorofenil)malonamida
Una solución de N1-(4-(6-cloropirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3-(4-fluorofenil)malonamida (100 mg, 0,42 mmol,
15 Ejemplo 4) en n-BuOH (3 ml) se trató con 2 M metilamina/THF (0,2 ml) y se calentó en un vial con tapa a rosca, a 80ºC durante 12 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de MeOH-H2O que contenía 0,1% de TFA. La fracción que contenía el producto se liofilizó dando el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido (60 mg, 34%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 10,36 (s ancho, 2H), 8,19 (s ancho, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,36-7,27 (m, 2H), 7,15 (dd, 2H, J = 8,8, 8,8 Hz),
20 5,95 (s ancho, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,80 (s, 3H); EM (IEP+) m/z 414,16 (M + H)+.
Ejemplo 6
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6-(2-Fluoro-4-(3-(4-fluorofenilamino)-3-oxopropanamido)fenoxi)pirimidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
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A) N-(2,4,6-Trimetoxibencil)-6-cloropirimidin-4-amina
Una mezcla de 4,6-dicloropirimidina (Aldrich, 1,48 g, 10,0 mmol), clorhidrato de 2,4,6-trimetoxibencilamina (2,33 g, 10,0 mmol), DIPEA (4,8 ml, 27,7 mmol), y fz-BuOH (50 ml) se calentó a 100 ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua (200 ml) y el producto precipitado se recogió por filtración a vacío en un embudo Büchner. El producto se lavó con agua fría, éter y se secó a vacío dando un sólido blanquecino (2,8 g, 90%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,28 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,77 (s, 9H).
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B) 6-(2-Fluoro-4-Nitrofenoxi)pirimidin-4-amina
10 Una mezcla de N-(2,4,6-trimetoxibencil)-6-cloropirimidin-4-amina (2,2 g, 7,11 mmol), 2-fluoro-4-Nitrofenol (1,1 g, 7,0 mmol), y éter 2-metoxietílico (50 ml) se calentó a 160 ºC durante 60 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y se vertió en H2O (200 ml). El sólido se recogió, se lavó con Na2CO3 acuoso 2 M y H2O, y luego se secó a vacío en un luego se secó a vacío en un embudo Büchner. El producto bruto se trató con TFA (20 ml) en dioxano (40 ml) y se agitó a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se repartió entre EtOAc y solución saturada
15 de NaHCO3. La fase de EtOAc se separó, se secó (MgSO4), se concentró y el producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 1-2 % de MeOH en CH2Cl2 como eluyente dando 6-(2-fluoro-4Nitrofenoxi)pirimidin-4-amina (440 mg, 31%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,31 (dd, 1H, J = 10,4,2,5 Hz), 8,14 (dd, 1H, J = 9,8, 2,0 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H, J = 8,3, 8,3 Hz), 7,07 (s, 2H), 6,02 (s, 1H); EM (IEP+) m/z 251,15 (M + H)+.
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20 C) 6-(2-Fluoro-4-Nitrofenoxi)pirimidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Una mezcla de 6-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)pirimidin-4-amina (439 mg, 1,2 mmol), BOC2O (261 mg, 1,2 mmol), DMAP (10 mg) y THF (10 ml) se agitó a TA durante 1 h y luego se concentró a vacío dando el producto bruto. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 1-2 % de MeOH en CH2Cl2 como eluyente dando 6-(2-fluoro-4Nitrofenoxi)pirimidin-4-ilcarbamato de terc-butilo como un sólido blanco (110 mg, 26%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ
25 10,59 (s, 1H), 8,39 (dd, 1H, J = 8,8,1,1 Hz), 8,32 (dd, 1H, J = 10,3, 2,4 Hz), 8,15 (ddd, 1H, J = 9,1,2,5,1,0 Hz), 7,67 (dd, 1H, J = 8,8, 8,8 Hz), 7,45 (s, 1H), 1,44 (s, 9H); EM (IEP)-) m/z 349,08 (M-H).
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D) 6-(4-Amino-2-fluorofenoxi)pirimidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Una solución de 6-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)pirimidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (11 mg, 0,031 mmol) en MeOH (2 ml) se trató con PtO2 y la mezcla de reacción se agitó bajo una capa de nitrógeno (de un globo de látex) durante 2 h. El
5 catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró dando 6-(4-amino-2-fluorofenoxi)pirimidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (8 mg, 81%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,62 (s, 1H), 8,43 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,36 (dd, 1H, J = 9,8,2,5 Hz), 8,36 (dd, 1H, J = 9,8, 2,5 Hz), 8,20-8,17 (m, 1H), 7,71 (dd, 1H, J = 8,8, 8,8 Hz), 7,49 (s, 1H), 1,48 (s, 9H).
E) 6-(2-Fluoro-4-(3-(4-fluorofenilamino)-3-oxopropanamido)fenoxi)pirimidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 6-(4-amino-2-fluorofenoxi)pirimidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (8
10 mg, 0,025 mmol) y ácido (4-fluorofenilamino)-3-oxopropanoico (6 mg, 0,031 mmol, Compuesto B del Ejemplo 1), TBTU (11 mg, 0,034 mmol), y DIPEA (6 µl, 0,030 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para la preparación del Compuesto C, Ejemplo 1. La cromatografía ultrarrápida usando 1-1,5 % de MeOH en CH2Cl2 como eluyente dio el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (10 mg, 80%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,74-7,77 (m, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,36
15 7,30 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 1,46 (s, 9H); EM (IEP+) m/z 500,12 (M + H)+.
Ejemplo 7
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6-(2-Fluoro-4-(3-(4-fluorofenilamino)-3-oxopropanamido)fenoxi)pirimidin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo
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20 A) 6-(2-Fluoro-4-Nitrofenoxi)pirimidin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo
Una solución de 6-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)pirimidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (Compuesto C del Ejemplo 6, 44 mg, 0,13 mmol) en DMF anhidro (1 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con NaH al 60% (44 mg, 0,16 mmol) y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató con yodometano (10 µl, 0,15 mmol) y se agitó a 0-5 ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se
25 agitó durante 30 min. La mezcla se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos reunidos se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío dando el producto (35 mg, 74%) como un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,57 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 8,37 (dd, 1H, J = 9,8, 3,0 Hz), 8,19 (ddd, 1H, J = 9,1,2,5,1,0 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 8,8, 8,8 Hz), 7,66 (s, 1H), 3,38 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
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B) 6-(4-Amino-2-fluorofenoxi)pirimidin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de 6-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)pirimidin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo en EtOH / MeOH 1:1 (2 ml) se trató con PtO2 (10 mg) y la mezcla de reacción se agitó bajo una capa de H2 (de un globo de látex) durante 2 h. La 5 mezcla de reacción se filtró y se concentró dando el producto deseado (30 mg, 75%) como un sólido marrón claro. EM (IEP+) m/z 365,13 (M + H)+.
C) 6-(2-Fluoro-4-(3-(4-fluorofenilamino)-3-oxopropanamido)fenoxi)pirimidin-4-il(metil)carbamato de tercbutilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 6-(4-amino-2-fluorofenoxi)pirimidin-4-il(metil)carbamato de terc
10 butilo (30 mg, 0,068 mmol), cloruro de 4-fluorofenilacetilo (Lancaster, 15 mg, 0,088 mmol) y NaSCN (9 mg, 0,11 mmol) en EtOAc/ CH2Cl2 usando un procedimiento similar al descrito para la preparación del Compuesto C del Ejemplo 2. La cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 usando 1-40 % de EtOAc en hexanos como eluyente dio el compuesto del epígrafe (30 mg, 83%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,40 (s, 1H), 11,79 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,86 (dd, 1H, J = 12,1, 2,5 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,45-7,35 (m, 4H), 7,20-7,14 (ddd, 2H, J = 8,8,
15 8,8, 2,1 Hz), 3,81 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,49 (s, 9H); EM (IEP+) m/z 530,09 (M + H)+.
Ejemplo 8
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1-(3-Fluoro-4-(6-(metilamino)pirimidin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tiourea
Se trató 6-(2-fluoro-4-(3-(4-fluorofenilamino)-3-oxopropanamido)fenoxi)pirimidin-4-il(metil)carbamato de terc-butilo
20 (Ejemplo 7, 25 mg, 0,047 mmol) con HCl 4 M en 1,4-dioxano (3 ml), se agitó a TA durante 4 h y se concentró a vacío. El residuo se repartió entre solución acuosa saturada de NaHCO3 y EtOAc. La fase de EtOAc se separó, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 usando 1 % de MeOH en CH2Cl2 como eluyente dio el compuesto del epígrafe (10 mg, 50%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) 812,37 (s, 1H), 11,77 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 7,41-7,35 (m, 5H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H),
25 3,81 (s, 2H), 2,78 (s, 3H); EM (IEP+) m/z 430,07 (M + H)+.
Ejemplo 9
imagen1
1-(4-(6-Aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tiourea
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A) 6-(N,N-di-terc-Butiloxicarbonil)amino-4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)pirimidina
Una mezcla de 6-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)pirimidin-4-amina (Compuesto B del Ejemplo 6, 150 mg, 0,60 mmol), BOC2O (275 mg, 1,26 mmol), DMAP (5 mg) y THF (20 ml) se agitó a TA durante 2,5 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío dando el producto bruto. La cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 usando 5-15 % de EtOAc en hexanos como eluyente dio el compuesto del epígrafe (180 mg, 67%) como sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,62 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 8,42-8,39 (m, 1H), 8,21 (ddd, 1H, J = 9,1,2,5,1,0 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 8,8, 8,8 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 1,49 (s, 18H); EM(EP+) m/z 451,12 (M + H)+.
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10 B) 6-(N,N-di-terc-Butiloxicarbonil)amino-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)pirimidina
Una mezcla de la 6-(N,N-di-terc-butiloxicarbonil)amino-4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)pirimidina (175 mg, 0,38 mmol) en tolueno (5 ml) y MeOH (3 ml) se trató con PtO2 (35 mg) y la mezcla de reacción se agitó bajo una capa de H2 (de un globo de látex) durante 15 h. El catalizador se separó por filtración, el filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 usando 1-10 % de MeOH en CH2Cl2 como eluyente dando el
15 producto (110 mg, 68%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,56 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H, J = 8,8, 8,8 Hz), 6,46 (dd, 1H, J = 12,6, 2,5 Hz), 6,38 (dd, 1H, J = 8,8, 2,5 Hz), 5,40 (s, 2H), 1,89 (s, 18H).
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C) 1-(4-(N,N-di-terc-Butiloxicarbonil 6-aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tiourea
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 6-(N,N-di-terc-butiloxicarbonil)amino-4-(4-amino-2
20 fluorofenoxi)pirimidina (20 mg, 0,048 mmol), cloruro de 4-fluorofenilacetilo (Lancaster, 10 mg, 0,062 mmol), y NaSCN (95 mg, 0,062 mmol) en EtOAc / CH2Cl2 usando un procedimiento similar al descrito para la preparación del Compuesto C del Ejemplo 2. La cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 usando 10-20 % de EtOAc en hexanos como eluyente dio el compuesto del epígrafe (23 mg, 77%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,40 (s, 1H), 11,79 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H, J = 12,5, 1,8 Hz), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,38-7,35 (m, 3 H), 7,17 (dd, 2H, J =
25 8,8, 8,8 Hz), 3,81 (s, 2H), 1,47 (s, 18H); EM (IEP+) m/z 616,12 (M + H)+.
D) 1-(4-(6-Aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tiourea
Una mezcla de 1-(4-(N,N-di-terc-butilcarbonil 6-aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tiourea (18 mg, 0,029 mmol) y HCl 4 M en dioxano (1,5 ml) se agitó a TA durante 18 h y luego se concentró dando el producto bruto. El producto bruto se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase de EtOAc se separó, se secó (MgSO4), se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 usando 1-2 % de MeOH en CH2Cl2 dando el compuesto del epígrafe (12 mg, 99%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,38 (s, 1H), 11,77 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (dd, 1H, J = 12,3,1,8 Hz), 7,41-7,35 (m, 3H), 7,31 (dd, 2H, J = 8,8,8,8 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,02 (s, 2H), 5,89 (s, 1H), 3,81 (s, 2H); EM(EP+) m/z 416,06 (M + H)+.
Ejemplo 10
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N1-1-(4-(6-Aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3-(4-fluorofenil)malonamida
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10 A) N1-(4-(N,N-di-terc-Butilcarbonil 6-aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3-(4-fluorofenil)malonamida
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de una mezcla de 6-(N,N-di-terc-butiloxicarbonil)amino-4-(4-amino-2fluorofenoxi)pirimidina (Compuesto B del Ejemplo 9, 20 mg, 0,048 mmol), ácido 3-(4-fluorofenilamino)-3oxopropanoico (Compuesto B del Ejemplo 1, 14 mg, 0,072 mmol), DIPEA (12 µl, 0,069 mmol) en DMF usando un procedimiento similar al descrito para la preparación del Compuesto C del Ejemplo 1. La cromatografía ultrarrápida
15 sobre SiO2 usando 15-50 % de EtOAc en hexanos como eluyente dio el compuesto del epígrafe (23 mg, 80%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J = 1Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 12,9,1,8 Hz), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,37-7,36 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,15 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 1,47 (s, 18H); EM (IEP+) m/z 600,17 (M + H)+.
B) 1-(4-(6-Aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3-(4-fluorofenil)malonamida
20 El compuesto del epígrafe se preparó a partir de N-1-(4-(N,N-di-terc-butilcarbonil 6-aminopirimidin-4-iloxi)-3fluorofenil)-N-3-(4-fluorofenil)malonamida (20 mg, 0,032 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para la preparación del Compuesto D del Ejemplo 9 dando el compuesto del epígrafe (13 mg, 98%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,42 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 7,61 (dd, 2H, J = 9,2,4,9 Hz), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 2H), 6,89 (s, 2H), 5,80 (s, 1H), 3,47 (s, 2H); EM
25 (IEP+) m/z 400,09 (M + H)+.
Ejemplo 11
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1-(4-(6-(4-Metoxibencilamino)pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
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A) N-(4-Metoxibencil)-6-cloropirimidin-4-amina
Una mezcla de 4,6-dicloropirimidina (Aldrich, 3,6 g, 24,2 mmol), 4-metoxibencilamina (2,7 g, 19,7 mmol), DIPEA (5 ml, 28,8 mmol), y n-BuOH se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se concentró y el residuo se trató con H2O (150 ml) y EtOAc (175 ml). La fase de EtOAc se separó, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró dando el compuesto del epígrafe (4,5 g) que se usó sin purificación posterior. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,29 (s, 1H), 8,13 (s ancho, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,56 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,75 (s, 3H).
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10
B) N-(4-Metoxibencil)-6-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)pirimidin-4-amina
Una mezcla de N-(4-metoxibencil)-6-cloropirimidin-4-amina (2,3 g, 9,2 mmol), 2-fluoro-4-Nitrofenol (1,45 g, 9,2 mmol), DIPEA (15 ml) y éter 2-metoxietílico (75 ml) se calentó a 160 °C en un frasco de presión herméticamente cerrado durante 50 h. La mezcla se enfrió, se vertió sobre hielo picado (200 g), se trató con EtOAc (200 ml). 15 Después de agitar vigorosamente durante 10 minutos, el material insoluble se separó por filtración. La fase de EtOAc se lavó con solución acuosa saturada de Na2CO3 (100 ml), salmuera (3 x 100 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El sólido gomoso obtenido se trituró con éter isopropílico dando el compuesto del epígrafe (1,75 g, 76%) como un sólido marrón. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,32 (dd, 1H, J = 10,2,2,0 Hz), 8,15 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 8,05 (s ancho, 1H), 7,61 (dd, 1H, J = 8,4, 8,4 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,14 (s ancho,
20 1H), 4,48 (s ancho, 2H), 3,74 (s, 3H).
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C) N-(4-Metoxibencil)-6-(4-amino-2-fluorofenoxi)pirimidin-4-amina
Una solución de N-(4-metoxibencil)-6-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)pirimidin-4-amina (150 mg, 0,41 mmol) en 1:1 MeOH / THF (20 ml) se trató con cloruro amónico (0,22 g, 4,1 mmol) y polvo de cinc (<20 micrómetros, 0,27 g, 4,2 mmol). La 25 mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. Se añadió una porción adicional de polvo de cinc (150 mg) a la mezcla y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h y se calentó a 70 ºC durante 20 min. La mezcla se filtró para eliminar los sólidos inorgánicos, se concentró a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y salmuera. La fase de EtOAc se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío dando el compuesto del epígrafe (145 mg, 99%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,10 (s ancho, 1H), 7,76 (s ancho, 1H), 7,21 (d, 2H, J = 8,6 Hz),
6,88 (d, 3H, J = 8,6 Hz), 6,44 (dd, 1H, J = 12,7, 2,0 Hz), 6,36 (dd, 1H, J = 8,3, 2,3 Hz), 5,79 (s, 1H), 4,41 (s ancho, 2H), 3,73 (s, 3H); EM (IEP+) m/z 341,18 (M + H)+.
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D) Isocianato de 2-(4-fluorofenil)acetilo
5 Se añadió cianuro de plata (0,912 g, 6,08 mmol, 1,05 eq) a una solución de cloruro de 4-fluorofenilacetilo (Lancaster, 0,794 ml, 5,79 mmol, 1,0 eq) en tolueno (16 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se protegió de la luz y se calentó hasta reflujo. Después de 60 minutos, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró (Acrodisc, PTFE 0,2 µM) dando una solución 0,36 M de isocianato de 2-(4-fluorofenil)acetilo en tolueno, que se usó sin purificación posterior.
10 E) 1-(4-(6-(4-Metoxibencilamino)pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
Una solución de N-(4-metoxibencil)-6-(4-amino-2-fluorofenoxi)pirimidin-4-amina (88 mg, 0,26 mmol) en THF (2 ml) se trató con isocianato de 2-(4-fluorofenil)acetilo 0,36 M en tolueno (0,72 ml, 0,26 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío y el sólido obtenido se trituró con éter isopropílico dando el compuesto del epígrafe (125 mg, 93%) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,00 (s, 1H), 10,50
15 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,85 (s ancho, 0,5 H), 7,66 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 7,36-7,15 (m, 9,5 H), 6,88 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,91 (s, 1H), 4,42 (s ancho, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,71 (s, 3H); EM (IEP+) m/z 520,14 (M + H)+.
Ejemplo 12
imagen1
N1-(4-(6-(4-Metoxibencilamino)pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3-(4-fluorofenil)malonamida
20 El compuesto del epígrafe se preparó a partir de N-(4-metoxibencil)-6-(4-amino-2-fluorofenoxi)pirimidin-4-amina (Compuesto C del Ejemplo 11,200 mg, 0,59 mmol), ácido 3-(4-fluorofenilamino)-3-oxopropanoico (Compuesto B del Ejemplo 1, 128 mg, 0,65 mmol), TBTU (228 mg, 0,71 mmol) y DIPEA (123 µl, 0,71 mmol) en DMF usando un procedimiento similar al descrito para la preparación del Compuesto C del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó por trituración con éter isopropílico dando el compuesto del epígrafe (250 mg, 82%) como un sólido blanquecino.
25 RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,43 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H, J = 9,1, 5,0 Hz), 7,62 (dd, 2H, J = 8,8, 5,0 Hz), 7,31-7,21 (m, 4H), 7,15 (dd, 2H, J = 8,8, 8,8 Hz), 6,88 (m, 2H), 5,90 (s, 1H), 4,42 (s ancho, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,46 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 520,14 (M + H)+.
Ejemplo 13
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30 1-(4-(6-Aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
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A) N-(3-Fluoro-4-hidroxifenil)acetamida
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 2-fluoro-4-Nitrofenol disponible de forma comercial de acuerdo con el procedimiento de Burckhalter, J. H. et al. (J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 1363). Se disolvieron nitrofenol (5,73 g, 5 36,5 mmol) y anhídrido acético (3,72 g, 36,5 mmol) en ácido acético (20 ml) y se añadió entonces PtO2 (150 mg). La mezcla de reacción se removió bajo atmósfera de H2 (3,44 x 105 Pa) a TA durante 24 h. El precipitado que se formó se recogió por filtración a vacío y el papel de filtro se lavó con ácido acético (25 ml). El filtrado y las aguas de lavado reunidos se concentraron a vacío dando el compuesto del epígrafe (2,0 g). El sólido que quedó en el papel de filtro se trató con MeOH para disolver el producto y se separó el Pt2O por filtración. El filtrado se concentró a vacío y el
10 sólido obtenido se trituró con EtOAc/hexanos 1:1 (200 ml) dando una segunda tanda del compuesto del epígrafe (1,8 g, 62% total). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J = 13,6,2,5 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 9,3, 9,3 Hz), 1,98 (s, 3H); EM (IEP+) m/z 170,23 (M + H)+.
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B) N-(4-(6-Cloropirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)acetamida
15 Una mezcla de 4,6-dicloropirimidina (1,50 g, 10,0 mmol), N-(3-fluoro-4-hidroxifenil)acetamida (1,70 g, 10,0 mmol), K2CO3 (1,8 g, 13,0 mmol) y DMF (15 ml) se calentó a 70 ºC durante 1,5 h. La mezcla se concentró hasta la mitad de su volumen original y se enfrió en un baño de hielo. La mezcla se trató con H2O (100 ml) para precipitar el producto que se recogió por filtración a vacío. El producto se lavó con H2O y se secó a vacío en el embudo durante la noche dando el compuesto del epígrafe (2,0 g, 71%) como un sólido gris. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10. 26 (s, 1H), 8,67 (s,
20 1H), 7,78 (dd, 1H, J = 12,6,2,0 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,37-7,30 (m, 2H), 2,08 (s, 3H); EM (IEP+) m/z 282,10 (M + H)+.
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C) N-(4-(6-Aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)acetamida
Una mezcla de N-(4-(6-aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)acetamida (1,0 g, 3,5 mmol) y NH3 aproximadamente 7 M en MeOH (5 ml) se calentó a 100°C en un frasco de presión herméticamente cerrado durante 2 h. La mezcla se 25 concentró a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase de EtOAc se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4 y se concentró. La cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 usando primero 50% de EtOAc en hexanos y luego 5% de MeOH en CH2Cl2 como eluyentes dio el compuesto del epígrafe (175 mg, 20%) como un sólido marrón. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,17 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H, J = 13,2, 2,2 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 8,8, 8,8 Hz), 6,89 (s ancho, 2H), 2,05 (s, 3H); EM (IEP+) m/z
30 263,15 (M + H)+.
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D) 6-(4-Amino-2-fluorofenoxi)pirimidin-4-amina
Una mezcla de N-(4-(6-aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)acetamida (175 mg, 0,67 mmol), HCl 1 M (6 ml) y MeOH (2 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió, se basificó (pH 8) con solución acuosa de
5 Na2CO3 y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos reunidos se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío dando el compuesto del epígrafe (140 mg, 96%) como un sólido marrón. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,02 (s, 1H), 6,89 (dd, 1H, J = 9,0, 9,0 Hz), 6,80 (s ancho, 2H), 6,43 (dd, 1H, J = 12,7,2,8 Hz), 6,35 (dd,1H, J = 8,8,2,2 Hz), 5,67 (s, 1H), 5,34 (s ancho, 2H).
E) 1-(4-(6-Aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
10 El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 6-(4-amino-2-fluorofenoxi)pirimidin-4-amina (92 mg, 0,42 mmol) y 0,36 M isocianato de 2-(4-fluorofenil)acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 1,3 ml, 0,45 mmol) en THF como se ha descrito antes para el Ejemplo 11. El producto bruto se purificó por trituración usando EtOH / H2O 1:1 seguido por EtOH absoluto. El producto se secó a vacío dando el compuesto del epígrafe (100 mg, 60%). Se obtuvo una segunda tanda del producto ligeramente menos puro (45 mg, 27%) extrayendo los filtrados reunidos y lavando
15 con EtOAc. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,99 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H, J = 12,6,2,1 Hz), 7,33 (dd, 2H, J = 8,1, 6,0 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 8,8, 8,8 Hz), 7,17-7,12 (m, 2H), 6,89 (s ancho, 2H), 5,80 (s, 1H), 3,71 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 400,09 (M + H)+.
Ejemplo 14
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20 N1-(4-(2-(4-Metoxibencilamino)pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3-(4-fluorofenil)malonamida
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A) 2-Cloro-4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)pirimidina
Una mezcla de 2,4-dicloropirimidina (Aldrich, 0,74 g, 5,0 mmol), 2-fluoro-4-Nitrofenol (Avacado, 0,79 g, 5,0 mmol), K2CO3 (0,76 g, 5,5 mmol), y DMF (50 ml) se calentó a 100ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió y se diluyó con 25 solución saturada de NaHCO3 (100 ml) y se extrajo con EtOAc. El extracto de EtOAc se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío dando una mezcla de los regioisómeros de 2-fenoxi-y 4-fenoxipirimidina como un sólido amarillo. Los regioisómeros se separaron por cromatografía ultrarrápida usando 10-40 % de EtOAc en hexanos como eluyente dando el compuesto del epígrafe (0,71 g, 53%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSOd6) δ 8,76 (dd, 1H, J = 6,0,1,6 Hz), 8,43 (dt, 1H, J = 9,8, 2,2 Hz), 8,23 (dd, 1H, J = 8,8,1,6 Hz), 7,80 (dt, 1H, J = 9,8,
2,2 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 6,0, 2,2 Hz).
imagen1
B) N-(4-Metoxibencil)-4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)pirimidin-2-amina
Una mezcla de 2-cloro-4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)pirimidina (0,66 g, 2,44 mmol), 4-metoxibencilamina (0,34 g, 3,45
5 mmol), K2CO3 (0,37 g, 2,66 mmol) y DMF (15 ml) se calentó a 100 ºC durante 1h. La mezcla se enfrió, se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó dos veces, cada una con solución saturada de NaHCO3 y salmuera. Los orgánicos se secaron (MgSO4) y se concentraron dando el producto bruto. La cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 usando 1-3 % de MeOH en CH2Cl2 como eluyente dio el compuesto del epígrafe (275 mg, 29%) como un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,40-8,21 (m, 2H), 8,16 (dd, 1H, J =
10 8,8,1,7 Hz), 7,98 (s ancho, 0,5H), 7,73-7,55 (m, 1,5 H), 7,16 (s ancho, 1H), 6,85-6,71 (m, 3H), 6,37 (s, 1H), 4,43 (s ancho, 1H), 3,95 (s ancho, 1H), 3,69 (s, 3H).
imagen1
C) N-(4-Metoxibencil)-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)pirimidin-2-amina
El compuesto del epígrafe se obtuvo mediante la reducción de N-(4-metoxibencil)-4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)pirimidin15 2-amina (270 mg, 0,73 mmol) con polvo de cinc (475 mg, 7,3 mmol) y NH4Cl (3387 mg, 7,3 mmol) en THF / MeOH
1:1 (20 ml) usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto C del Ejemplo 11. La cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 usando 1-3 % de MeOH en CH2Cl2 como eluyente dio el compuesto del epígrafe (235 mg, 95%) como una película marrón. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,01 (s, 1H), 7,65 (s ancho, 0,5 H), 7,49 (s ancho, 0,5H), 7,08 (s ancho, 1H), 6,83 (s ancho, 2H), 6,81 (m, 1H), 6,69 (s ancho, 2H), 6,39 (s ancho, 0,5H), 6,31 (s ancho, 0,5H),
20 6,01 (m, 1H), 5,26 (s ancho, 2H), 4,24 (s ancho, 1H), 3,95 (s ancho, 1H), 3,61 (s, 3H); EM (IEP+) m/z 341,16 (M + H)+.
D) N1-(4-(2-(4-Metoxibencilamino)pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3-(4-fluorofenil)malonamida
El compuesto del epígrafe se obtuvo a partir de N-(4-metoxibencil)-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)pirimidin-2-amina (34
mg, 0,10 mmol), ácido 3-(4-fluorofenilamino)-3-oxopropanoico (Compuesto B del Ejemplo 1, 22 mg, 0,11 mmol), 25 TBTU (39 mg, 0,12 mmol) y DIPEA (23 ml, 0,17 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para la
preparación del Compuesto C del Ejemplo 1. El producto bruto se trituró con éter isopropílico / EtOAc 3:1 dando el
compuesto del epígrafe (35 mg, 61%) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,47 (s ancho, 1H),
10,26 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,61 (m, 2H), 7,35-7,25 (m, 2H), 7,15 (dd, 2H, J = 8,8, 8,8 Hz), 6,81-6,73
(m, 2H), 6,24 (s, 1H), 4,32 (s ancho, 1H), 3,96 (s ancho, 1H), 3,68 (s, 1H), 3,48 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 520,14 (M + 30 H)+.
Ejemplo 15 1-(4-(2-(4-Metoxibencilamino)pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
imagen1
Una solución de N-(4-metoxibencil)-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)pirimidin-2-amina (Compuesto C del Ejemplo 14, 34 mg, 0,10 mmol) en THF (1 ml) se trató con isocianato de 2-(4-fluorofenil)acetilo 0,36 M en tolueno (Compuesto D del
5 Ejemplo 11,0,31 ml, 0,11 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío y el sólido obtenido se trituró primero con éter isopropílico / EtOAc 3:1 y luego con CH2Cl2 dando el compuesto del epígrafe (32 mg, 62%) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 7,61 (dd, 3H, J = 9,1, 5,0 Hz), 7,29 (s, 2H), 7,31-7,21 (m, 3H), 6,81 (s, 3H), 6,24 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,48 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 520,14 (M + H)+.
10 Ejemplo 16
imagen1
N1-(4-(2-Aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3-(4-fluorofenil)malonamida
Una mezcla de N1-(4-(2-(4-metoxibencilamino)pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3-(4-fluorofenil)malonamida (Ejemplo 14, 25 mg, 0,048 mmol), anisol (52 mg, 0,48 mmol) en TFA (1 ml) se calentó a 85ºC durante 6 h. El TFA se eliminó a 15 vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase de EtOAc se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 usando EtOAc y luego 1-2 % de MeOH en CH2Cl2 como eluyentes dio el compuesto del epígrafe (12 mg, 63%) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,00 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,66 (dd, 1H, J = 12,6, 2,0 Hz), 7,42-7,31 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,23 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 7,16 (t, 2H, J = 9,1 Hz), 6,91 (s, 2H), 3,73 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 400,11
20 (M+H)+.
Ejemplo 17
imagen1
1-(4-(2-Aminopirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 1-(4-(2-(4-metoxibencilamino)pirimidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(425 fluorofenil)acetil)urea (Ejemplo 15, 20 mg, 0,039 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo
16. La cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 usando EtOAc y luego 1-2 % de MeOH en CH2Cl2 como eluyentes dio el compuesto del epígrafe (10 mg, 62%) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,01 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 12,1, 2,0 Hz), 7,36-7,30 (m, 6H), 7,16 (dd, 2H, J = 8,8, 8,8 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 3,73 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 400,09 (M + H)+.
Ejemplo 18
imagen1
N1-(3-Fluoro-4-(2-(2-morfolinoetilamino)piridin-4-iloxi)fenil)-N3-(4-fluorofenil)malonamida, sal clorhidrato
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A) N-(4-(2-Cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)acetamida
Una mezcla de N-(3-fluoro-4-hidroxifenil)acetamida (Compuesto A del Ejemplo 13, 1,33 g, 7,87 mmol), 2-cloro-4Nitropiridina (Aldrich, 1,24 g, 7,87 mmol), Kz2O3 (1,6 g, 11,8 mmol) y DMF (25 ml) se calentó a 100ºC durante 9 h. La
10 mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y solución saturada de NaHCO3. La fase de EtOAc se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. La cromatografía ultrarrápida usando 30-80 % de EtOAc en hexanos como eluyente dio el compuesto del epígrafe (1,6 g, 73%) como un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,89-7,64 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46-7,19 (m, 2H), 2,06 (s, 3H); EM (IEP+) m/z 281,16 (M + H)+.
15
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B) N-4-(2-Cloropiridin-4-iloxi-1-óxido)-3-fluorofenil)acetamida
Una mezcla de N-(4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)acetamida (0,98 g, 3,5 mmol), ácido m-cloroperoxibenzoico (> 90 %, 1,3 g, 7,6 mmol) y CHCl3 (50 ml) se agitó a TA durante 60 h. La mezcla se concentró y el residuo se trituró con Et2O (2 x 100 ml) dando el compuesto del epígrafe (0,89 g, 87%) como un sólido amarillo pálido. RMN de 1H
20 (DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 4,9 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 7,1, 3,3 Hz), 2,06 (s, 3H); EM (IEP)-) m/z 295,04 (M-H).
imagen1
C) N-(3-Fluoro-4-(2-(2-morfolinoetilamino)piridin-4-iloxi-1-óxido)fenil)acetamida
Una mezcla de N-(4-(2-cloropiridin-4-iloxi-1-óxido)-3-fluorofenil)acetamida (205 mg, 0,62 mmol), 4-(2
aminoetil)morfolina (Aldrich, 169 mg, 1,30 mmol) y EtOH absoluto se calentó a reflujo 16 h. La mezcla de reacción se
5 concentró a vacío, el residuo se trató con H2O (3 ml) y se aplicó a un cartucho de 10 g Varian C-18. El cartucho
eluyó primero con H2O y luego con 30 % de MeOH en H2O. Las fracciones que contenían el producto deseado se
agruparon, se concentraron hasta un volumen de 5 ml y se extrajeron tres veces con EtOAc. Los extractos reunidos
se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron dando el compuesto del epígrafe (100 mg, 40%).
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 13,2,2,2 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 10 8,8,2,2 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,41 (m, 1H), 6,13 (dd, 1H, J = 5,5, 2,2 Hz), 5,81 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 3,60-3,52
(m, 4H), 3,31-3,28 (m, 2H), 2,38 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,34 (m, 4H), 2,06 (s, 3H); EM (IEP+) m/z 405,22 (M + H)+.
imagen1
D) N-(3-Fluoro-4-(2-(2-morfolinoetilamino)piridin-4-iloxi)fenil)acetamida, sal del ácido trifluoroacético
Una mezcla de N-(3-fluoro-4-(2-(2-morfolinoetilamino)piridin-4-iloxi-1-óxido)fenil)acetamida (100 mg, 0,26 mmol), y
15 polímero de trifenilfosfina soportado (1,4-2,0 mmol/g) en poliestireno (500 mg) y DMF (2 ml) se agitó a 135 ºC durante 15 h. La mezcla se filtró para eliminar la resina y la resina se lavó con DMF y EtOAc. El filtrado y las aguas de lavado se reunieron y se concentraron. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (Shimadzu S5 VPODS 20 x 100 mm) dando el compuesto del epígrafe (45 mg, 46%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,33 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 6,6 Hz) 7,84 (dd, 1H, J = 13,2, 2,0 Hz), 7,39-7,31 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,10 (s, 1H),
20 3,83 (s ancho, 4H), 3,64 (m, 2H), 3,28 (m, 6H), 2,08 (s, 3H); EM(EP+) m/z 375,12 (M + H)+.
imagen1
E) 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-N-(2-morfolinoetil)piridin-2-amina, sal clorhidrato
Una mezcla de trifluoroacetato de N-(3-fluoro-4-(2-(2-morfolinoetilamino)piridin-4-iloxi)fenil)acetamida (40 mg), MeOH (1 ml) y HCl 6 M (0,2 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró en un
25 evaporador rotatorio y el residuo se liofilizó dando el compuesto del epígrafe (30 mg, 76%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,12 (s ancho, 1H), 8,85 (s ancho, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 8,8, 8,8 Hz), 6,65-6,63 (m, 2H), 6,54 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,31 (s ancho, 1H), 3,85 (m, 6H), 3,33 (m, 6H); EM (IEP)-) m/z 373,14 (M-H).
5
10
15
20
25
30
35
40
F) N1-(3-Fluoro-4-(2-(2-morfolinoetilamino)piridin-4-iloxi)fenil)-N3-(4-fluorofenil)malonamida
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de una mezcla de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-N-(2-morfolinoetil)piridin2-amina, sal clorhidrato (15 mg, 0,043 mmol), ácido 3-(4-fluorofenilamino)-3-oxopropanoico (Compuesto B del Ejemplo 1, 10 mg, 0,052 mmol), TBTU (17 mg, 0,052 mmol), DIPEA (30 µl) y DMF (1 ml) usando un procedimiento similar al descrito para la preparación del Compuesto C del Ejemplo 1. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (Shimadzu S5 VP-ODS 20 x 100 mm). El producto obtenido a partir de purificación por HPLC se trató con HCl 1 M y se liofilizó dando el compuesto del epígrafe (10 mg, 40%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSOd6) δ 10,37 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 9,90 (s ancho, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,08-7,03 (m, 3H), 6,39 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 6,11 (s, 1H), 3,80-3,81 (m, 4H), 3,67-3,65 (m, 2H), 3,47 (s ancho, 2H), 3,20 (s ancho, 4H); EM (IEP+) m/z 512,12 (M+ H)+.
Ejemplo 19
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N1-(3-Fluoro-4-(piridin-4-iloxi)fenil)-N3-(4-fluorofenil)malonamida
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A) N1-(3-Fluoro-4-hidroxifenil)-N3-(4-fluorofenil)malonamida
A una solución de 2-fluoro-4-Nitrofenol (Avacado, 1,00 g, 6,37 mmol) en 4 ml de tetrahidrofurano y 6 ml de metanol a 0 °C se añadió polvo de cinc (2,08 g, 31,8 mmol, <10 micrómetros) seguido por cloruro amónico (1,70 g, 31,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla heterogénea se filtró a través de una almohadilla fina de Celite® con metanol y el filtrado se concentró a vacío dando 4-amino-2-fluorofenol como un sólido marrón que se usó sin purificación posterior (656 mg, 81%).
Se disolvió ácido 3-(4-fluorofenilamino)-3-oxopropanoico (Compuesto B del Ejemplo 1, 197 mg, 1,00 mmol) en dimetilformamida (4 ml). Se añadió trietilamina (140 µl, 1,00 mmol) y la solución se enfrió hasta 0 °C. Se añadió 4amino-2-fluorofenol (Etapa A del Ejemplo 19, 127 mg, 1,00 mmol) seguido por hexafluorofosfato de benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)fosfonio (reactivo BOP, 442 mg, 1,00 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el cloruro de metileno y se añadió agua para precipitar el producto. La filtración y trituración con agua dieron el compuesto del epígrafe (211 mg, 69%) como un sólido blanco. RMN de 1H (CD3OD δ 7,61-7,57 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H, J = 13, 2,5 Hz), 7,08-6,99 (m, 3H), 6,88 (t, 1H, J = 9,4 Hz), 3,51 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 307,44 (M + H)+.
B) N1-(3-Fluoro-4-(piridin-4-iloxi)fenil)-N3-(4-fluorofenil)malonamida.
Se colocaron N1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-N3-(4-fluorofenil)malonamida (31 mg, 0,10 mmol), acetato de cobre(II) (27 mg, 0,15 mmol), ácido piridin-4-ilborónico (25 mg, 0,20 mmol) y piridina (16 µl, 0,20 mmol) en un tubo de presión en este orden. El tubo se cargó con cloruro de metileno (0,5 ml) y se selló. La reacción se agitó a 120 ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de gel de sílice usando 5% de metanol / acetato de etilo. Después de concentrar, el producto bruto se purificó por HPLC prep. La fracción apropiada se concentró para eliminar el metanol y la solución acuosa resultante se basificó con solución saturada de NaHCO3 (5 ml). La solución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El producto se trató con HCl 4N en dioxano y se concentró. La liofilización con agua dio el compuesto del epígrafe (8 mg, 21%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (CD3OD) δ 8,31 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 12,7,2,4 Hz), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,27-7,25 (m, 1H), 7,15 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,97 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 6,85 (dd, 2H, J = 5,1, 1,2 Hz), 3,46 (s, 2H); EM (IEP)+ m/z 384,21 (M+ H)+.
Ejemplo 20
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N1-(4-(2-Cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3-(4-fluorofenil)malonamida
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A) 2-Fluoro-4-aminofenol
Una mezcla de óxido de platino (0,010 g) y 2-fluoro-4-Nitrofenol (Aldrich, 1,24 g, 7,78 mmol, 1,0 eq) en MeOH (100 ml) se agitó bajo una atmósfera de H2 a 3,44 x 105 Pa a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (1,00 g, 100%), como un sólido que se usó sin purificación posterior. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,57 (s, 1H), 6,46-6,47 (m, 1H), 6,33-6,46 (m, 1H), 6,19-6,21 (m, 1H), 4,79 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 128 (M + H)+.
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B) 4-(2-Cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorobencenamina
Se añadió hidruro sódico (60%, 0,104 g, 2,60 mmol, 1,1 eq) a una solución de 2-fluoro-4-aminofenol (0,30 g, 2,36
mmol, 1,0 eq) en DMF (6,5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se
añadió 2-cloro-4-Nitropiridina (Aldrich, 0,374 g, 2,36 mmol, 1,0 eq) y la mezcla de reacción se calentó hasta 90 ºC 15 durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se inactivó con solución acuosa saturada
de NaCl y se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución
acuosa al 10% de LiCl (3 x 70 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a vacío proporcionando
el compuesto del epígrafe (0,430 g, 76%) que se usó sin purificación posterior. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,27 (d, 1H,
J = 5,7 Hz), 6,90-7,04 (m, 3H), 6,42-6,54 (m, 2H), 5,54 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 239 (M+ H)+; EMAR (ESI+) calculado: 20 239,0387, encontrado: 239,0391.
C) N1-(4-(2-Cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3-(4-fluorofenilmalonamida
Se añadió diisopropiletilamina (0,091 ml, 0,525 mmol, 2,5 eq) a una solución de 4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-3
fluorobencenamina (0,050 g, 0,21 mmol, 1,0 eq), ácido 3-(4-fluorofenilamino)-3-oxopropanoico (Compuesto B del
Ejemplo 1, 0,041 g, 0,21 mmol, 1,0 eq) y PyBroP (0,117 g, 0,252 mmol, 1,2 eq) en CH2Cl2 (1,0 ml) a 0 °C. La mezcla 25 de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con
solución acuosa saturada de NaCl, y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos reunidos
se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice (Merck, 40-63 µM, 230-240 mallas, eluyendo con acetato de etilo / hexano 3/1)
proporcionando el compuesto del epígrafe (0,056 g, 64%) como un sólido. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 30 10,34 (s, 1H), 8,36-8,38 (m, 1H), 7,91-7,93 (m, 1H), 7,67-7,71 (m, 2H), 7,46-7,48 (m, 2H), 7,04-7,26 (m, 4H), 3,56 (s,
2H); EM (IEP+) m/z 418 (M+ H)+; EMAR (ESI+) calculado: 418,0770, encontrado: 418,0767.
Ejemplo 21
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1-(4-(2-Cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tiourea
Se añadió cloruro de 4-fluorofenilacetilo (Aldrich, 0,072 ml, 0,525 mmol, 2,5 eq) a una solución de tiocianato sódico (0,056 g, 0,695 mmol, 3,3 eq) en acetato de etilo (2,0 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó 5 durante 1,5 h proporcionando una solución de isotiocianato de 2-(4-fluorofenil)etanoilo (0,263 M). Una solución de 4(2-cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorobencenamina (0,050 g, 0,21 mmol, 1,0 eq) en CH2Cl2 (1,0 ml) se añadió gota a gota a la solución de isotiocianato de 2-(4-fluorofenil)etanoilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Merck, 40-63 µM, 230-240 mallas, eluyendo con hexano/ acetato de etilo 3/1)
10 proporcionando el compuesto del epígrafe (0,058 g, 64%) como un sólido. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,46 (s, 1H), 11,84 (s, 1H), 8,35-8,33 (m, 1H), 8,02-8,33 (m, 1H), 6,99-7,52 (m, 8H), 3,84 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 434 (M+ H)+; EMAR (ESI+) calculado: 434,0542, encontrado: 434,0547.
Ejemplo 22
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15 N1-(4-(2-(Bencilamino)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3-(4-fluorofenil)malonamida
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A) 4-(2-Cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo
Se añadió dicarbonato de terc-butilo (0,920 g, 4,22 mmol, 4,5 eq) a una solución de 4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-3
fluorobencenamina (Compuesto B del Ejemplo 20, 0,224 g, 0,939 mmol, 1,0 eq) y trietilamina (0,391 ml, 3,00 mmol, 20 3,0 eq) en THF (10 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 55 ºC durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió
hasta temperatura ambiente y se inactivó con HCl 1N. La solución se extrajo con CH2Cl2 (3 x 70 ml), los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con NaOH 1N (100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío.
El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Merck, 40-63 µM, 230-240 mallas, eluyendo
con hexano/ acetato de etilo 4:1) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,270 g, 85%). RMN de 1H (DMSO-d6) 25 δ 8,35-8,36 (m, 1H), 7,55-7,57 (m, 1H), 7,45-7,46 (m, 1H), 7,21-7,24 (m, 1H), 6,96-6,97 (m, 2H), 1,40 (s, 9H); EM
(IEP+) m/z 339 (M+ H)+; EMAR (ESI+) calculado: 339,0912, encontrado: 339,0915.
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B) 4-(2-(Bencilamino)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo
Se añadió 4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (0,100 g, 0,295 mmol, 1,0 eq) a una solución desgasificada de dppf.PdCl2 (Matrix Scientific, 0,011 g, 0,0148 mmol, 0,05 eq), dppf (0,012 g, 0,022 mmol, 0,075 eq), y NaOt-Bu (0,040 g, 0,414 mmol, 1,4 eq) en tolueno a temperatura ambiente. Se añadió bencilamina (0,045 ml, 0,414 mmol, 1,4 eq) a la mezcla de reacción y la solución resultante se agitó a 80 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se inactivó con HCl 1N y la solución se extrajo con CHCl3 (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con NaOH 1 N (70 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Merck, 40-63 µM, 230240 mallas, eluyendo con hexano / acetato de etilo 2:1) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,020 g, 17%). RMN de 1H (CDCl3) δ 7,80-7,90 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,19-7,24 (m, 3H), 6,91-6,93 (m, 2H), 6,59 (m ancho, 1H), 6,10-6,20 (m, 1H), 5,75 (m ancho, 1H), 5,30-5,40 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 1,46 (s, 9H); EM (IEP+) m/z 410 (M+ H)+; EMAR (ESI+) calculado: 410,1880, encontrado: 410,1884.
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C) 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-N-bencilpiridin-2-amina, sal clorhidrato
Se añadió HCl anhidro en dioxano (4N, 2,00 ml, 8,00 mmol, 165 eq) a 4-(2-(bencilamino)piridin-4-iloxi)-3fluorofenilcarbamato de terc-butilo (0,020 g, 0,0489 mmol, 1,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (0,017 g, 100%) como un sólido que se usó sin purificación posterior. EM (IEP+) m/z 310 (M+ H)+; EMAR (ESI+) calculado: 310,1356, encontrado: 310,1364.
D) N1–(4–(2–(Bencilamino)piridin–4–iloxi)–3–fluorofenil)–N3–(4–fluorofenil) malonamida
Se añadió diisopropiletilamina (0,014 ml, 0,081 mmol, 3,5 eq) a una solución de 4–(4–amino–2–fluorofenoxi)–N– bencilpiridin–2–amina, sal clorhidrato (0,008 g, 0,023 mmol, 1,0 eq), ácido 3–(4–fluorofenilamino)–3–oxopropanoico (Compuesto B del Ejemplo 1, 0,005 g, 0,023 mmol, 1,0 eq) y PyBroP (0,013 g, 0,028 mmol, 1,2 eq) en CH2Cl2 (1,0 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía HPLC de fase inversa (YMC–ODS–A, C–18, S10, 30x500 mm, eluyendo con MeOH acuoso al 20–90% con TFA al 0,1%, 30 min. de gradiente). Las fracciones apropiadas se concentraron a vacío, se neutralizaron con solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con CHCl3 (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (0,0025 g, 45%) como un sólido. EM (IEP+) m/z 489 (M + H)+; EM Relación de Isótopos (FIRMS) (IEP+) calculado: 489,1738, encontrado: 489,1743.
Ejemplo 23
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1–(3–Fluoro–4–(piridin–4–iloxi)fenil)–3–(2–(4–fluorofenil)acetil)urea
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A) 3–Fluoro–4–(piridin–4–iloxi)bencenamina
5 Se añadió hidruro potásico (30%, 0,520 g, 3,90 mmol, 3,0 eq) a una solución de 2–fluoro–4–aminofenol (Compuesto A del Ejemplo 20, 0,254 g, 2,00 mmol, 1,5 eq) en DMF (5,0 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Se añadió 4–cloro–piridina (Aldrich, 0,200 g, 1,30 mmol, 1,0 eq) y la mezcla de reacción se calentó hasta 150 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se inactivó con NaOH 1N y la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con
10 NaOH 1N acuoso (2 x 30 ml) seguido por LiCl acuoso al 10% (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido. RMN de 1H (DMSO–d6) δ 8,44–8,46 (m, 2H), 6,89–7,03 (m, 1H), 6,87–6,88 (m, 2H), 6,44–6,56 (m, 2H), 5,51 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 205 (M+ H)+; EMAR (IEP+) calculado: 205,0777, encontrado: 205,0775.
B) 1–(3–Fluoro–4–(piridin–4–iloxi)fenil)–3–(2–(4–fluorofenil)acetil)urea
15 Se añadió cianuro de plata (0,912 g, 6,08 mmol, 1,05 eq) a una solución de cloruro de 4–fluorofenilacetilo (Aldrich, 0,794 ml, 5,79 mmol, 1,0 eq) en tolueno (16 ml) a temperatura ambiente protegida de la luz. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 60 minutos y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró (Acrodisc, PTFE 0,2µM) y la solución resultante de isocianato de 2–(4–fluorofenil)acetilo (0,36 M, 0,75 ml, 0,27 mmol, 1,1 eq) se añadió a una solución de 3–fluoro–4–(piridin–4–iloxi)bencenamina (0,050 g, 0,245 mmol, 1,0 eq) en
20 CH2Cl2 (2,0 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se inactivó con solución acuosa saturada de NaCl y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Merck, 40–63 µM, 230–240 mallas, eluyendo con MeOH al 0–5% en CHCl3) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,043 g, 46%) como un sólido. RMN de 1H (DMSO–d6) δ 11,06 (s,
25 1H), 10,60 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 7,77–7,80 (m, 1H), 6,92–7,48 (m, 8H), 3,75 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 384 (M+ H)+; EMAR (IEP+) calculado: 384,1160, encontrado: 384,1147.
Ejemplo 24
imagen1
1–(4–(2–Aminopiridin–4–iloxi)–3–fluorofenil)–3–(2–(4–fluorofenil)acetil)urea
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A) 4–(4–Amino–2–fluorofenoxi)–N–bencilpiridin–2–amina
Se añadió bencilamina (9,1 ml, 83,8 mmol, 20 eq) a 4–(2–cloropiridin–4–iloxi)–3–fluorobencenamina (Compuesto B del Ejemplo 20, 1,0 g, 4,19 mmol, 1,0 eq), cobre el polvo (0,266 g, 4,19 mmol, 1,0 eq) y K2CO3 (0,578 g, 4,19 mmol, 1,0 eq) en un tubo herméticamente cerrado y la mezcla de reacción se calentó hasta 160 ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivó con solución acuosa saturada de NaCl. La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (YMC C–18 ODS–A S10 50 x 500 mm, eluyendo con MeOH acuoso al 10–90% con TFA al 0,1%, gradiente de 30 minuto) y las fracciones apropiadas se concentraron a vacío. El concentrado se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (0,675 g, 52%) como un sólido. RMN de 1H (CD3OD) δ 7,78–7,80 (m, 1H), 7,28–7,30 (m, 5H), 6,80–6,90 (m, 1H), 6,52–6,55 (m, 2H), 6,18–6,20 (m, 1H), 5,87–5,88 (m, 1H), 4,40 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 310 (M + H)+; EMAR (IEP+) calculado: 310,1356, encontrado: 310,1360.
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B) 4–(4–Amino–2–fluorofenoxi)piridin–2–amina
Se añadió hidróxido de paladio sobre carbón (10%, 0,050 g) a una solución de 4–(4–amino–2–fluorofenoxi)–N– bencilpiridin–2–amina (0,245 g, 0,790 mmol, 1,0 eq) en HCO2H al 5%–MeOH (10 ml) bajo una capa de nitrógeno (de un globo) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (YMC ODS–A S10 30 x 500 mm., MeOH acuoso al 10–90% con TFA al 0,1%, gradiente de 30 minutos) y las fracciones apropiadas se concentraron a vacío. El concentrado se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con CHCl3 (3 x 35 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (0,045 g, 26%) como un sólido. RMN de 1H (CD3OD δ 7,62–7,63 (m, 1H), 6,77–6,82 (m, 1H), 6,3 8–6,47 (m, 2H), 6,09–6,11 (m, 1H), 5,83–5,84 (m, 1H); EM (IEP+) m/z 220 (M + H)+; EMAR (IEP+) calculado: 220,0886, encontrado: 220,0877.
C) 1–(4–(2–Aminopiridin–4–iloxi)–3–fluorofenil)–3–(2–(4–fluorofenil)acetil)urea
Se añadió isocianato de 2–(4–fluorofenil)acetilo (Compuesto D del Ejemplo 11, 0,362 M, 0,351 ml, 0,127 mmol, 1,3 eq) a una solución de 4–(4–amino,–2–fluorofenoxi)piridin–2–amina (0,022 g, 0,100 mmol, 1,0 eq) en CH2Cl2 (2,0 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 13 h a temperatura ambiente y luego se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Merck gel 40–63 µM, 230–240 mallas, acetato de etilo/hexano 1:1) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,025 g, 64%) como un sólido. RMN de 1H (CD3OD) δ 7,62–7,67 (m, 2H), 7,23–7,29 (m, 2H), 7,07–7,12 (m, 2H), 6,95–6,99 (m, 2H), 6,12–6,14 (m, 1H), 5,86–5,87 (m, 1H), 3,61 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 399 (M+ H)+; EMAR (IEP+) calculado: 399,1269, encontrado: 399,1269.
De forma alternativa, el Ejemplo 24 se preparó de la siguiente forma:
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A') 4–Cloropicolinamida
Se calentaron a 80ºC durante 24 horas una mezcla heterogénea de ácido 4–cloropicolínico (TCI America, 5,4 g, 34,2 mmol, 1,0 eq) y cloruro de tionilo (30 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se trató con una solución de amoníaco en MeOH (7N, 45 ml) en un baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Se retiró el baño de hielo y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y luego se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó por recristalización en EtOAc proporcionando el producto (5,14 g, 96%) como un sólido. RMN de 1H (DMSO– d6) δ 8,61–8,63 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,03–8,04 (m, 1H), 7,76–7,83 (m, 2H); EM (IEP+) m/z 157 (M + H)+.
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B') 4–(4–Amino–2–fluorofenoxi)picolinamida
Una solución de 4–amino–2–fluorofenol (Compuesto A del Ejemplo 20, 0,81 g, 6,4 mmol, 1,0 eq) en DMF (6,5 ml) se trató con terc–butóxido potásico (0,79 g, 7,1 mmol, 1,1 eq) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 1h. Se añadió 4–cloropicolinamida (1,0 g, 6,4 mmol, 1,0 eq) y la mezcla de reacción se calentó hasta 110 ºC durante 8 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la mezcla de reacción se inactivó con agua. La solución heterogénea resultante se filtró y el material sólido se lavó con agua. El sólido se trituró con una pequeña cantidad de MeOH seguido por Et2O. El sólido se filtró y se secó a vacío proporcionando el producto (1,3 g, 82%) como un sólido. RMN de 1H (DMSO–d6) δ 8,49–8,50 (m, 1H), 8,12 (s ancho, 1H), 7,71 (s ancho, 1H), 7,35–7,36 (m, 1H), 7,14–7,16 (m, 1H), 7,01–7,06 (m, 1H), 6,44–6,47 (m, 2H), 5,53 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 248 (M + H)+.
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C') 1–(4–(2–Carbamoilpiridin–4–iloxi)–3–fluorofenil)–3–(2–(4–fluorofenil)acetil)urea
Se añadió una solución de isocianato de 2–(4–fluorofenil)acetilo (Compuesto D del Ejemplo 11, 0,29 M en tolueno, 54,9 ml, 15,9 mmol, 2,1 eq) a 4–(4–amino–2–fluorofenoxi)picolinamida (1,86 g, 7,53 mmol, 1,0 eq) en DCM/DMF 10/3 (65 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 17 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se volvió a disolver en CHCl3. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, la fracción orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con hexano/EtOAc 1/3, luego para eluir el producto MeOH al 5% en CHCl3) y las fracciones apropiadas se concentraron a vacío proporcionando el producto (2,2 g, 69%) como un sólido. RMN de 1H (DMSO–d6) δ 11,07 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J = 5,60 Hz), 8,16–8,19 (m, 1H), 7,76–7,84 (m, 2H), 7,35–7,49 (m, 5H), 7,16–7,23 (m, 3H), 3,76 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 427 (M + H)+. EMAR (ESI+) calculado: 427,1218, encontrado: 427,1214.
D') 1–(4–(2–Aminopiridin–4–iloxi)–3–fluorofenil)–3–(2–(4–fluorofenil)acetil)urea, sal clorhidrato
Se añadió bis–(trifluoroacetoxi)–yodobenceno (Aldrich, 3,09 g, 7,20 mmol, 1,4 eq) a una solución de 1–(4–(2– carbamoilpiridin–4–iloxi)–3–fluorofenil)–3–(2–(4–fluorofenil)acetil)urea (2,19 g, 5,14 mmol, 1,0 eq), agua (0,241 ml, 13,4
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mmol, 2,6 eq) y piridina (1,62 ml, 20 mmol, 3,9 eq) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 1 N y la solución acuosa se extrajo con Et2O, se descartó la fase orgánica. La fase acuosa se neutralizó con NaOH 1 N y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con LiCl acuoso al 10%, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con MeOH al 0–5% en CHCl3) y las fracciones apropiadas se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en THF (50 ml), se enfrió hasta 0 °C y se trató con HCl anhidro (4N, 10 ml, 40 mmol, 7,8 eq). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2h dando lugar a una solución heterogénea. La solución se filtró y el sólido se lavó con Et2O y se secó a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (1,38 g, 63%) como un sólido. RMN de 1H (DMSO–d6)
δ 11,09 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 7,97–8,00 (m, 1H), 7,83–7,90 (m, 3H), 7,35–7,48 (m, 4H), 7,15–7,21 (m, 2H), 6,70–6,72 (m, 1H), 6,16–6,17 (m, 1H), 3,77 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 399 (M + H)+. EMAR (ESI+) calculado: 399,1269; encontrado: 399,1258.
Análisis elemental para C20H16N4O3F2 1,0 HCl. 0,22 H2O
Calculado: C; 54,75, H; 4,01, N; 12,77, Cl; 8,08. Encontrado: C; 54,75, H; 4,35, N; 4,35, Cl; 8,06.
Ejemplo 25
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N–(4–(2–Aminopiridin–4–iloxi)–3–fluorofenil)–2–fluoro–5–metilbenzamida
Se añadió diisopropiletilamina (0,035 ml, 0,200 mmol, 2,0 eq) a una solución de 4–(4–amino–2–fluorofenoxi)piridin–2– amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 0,022 g, 0,100 mmol, 1,0 eq), ácido 2–fluoro–5–metilbenzoico (Aldrich, 0,015 g, 0,100 mmol, 1,0 eq), EDCI (0,021 g, 0,11 mmol, 1,1 eq) y HOBT (0,014 g, 0,100 mmol, 1,0 eq) en DMF (0,700 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h, se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CHCl3 (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (YMC ODS–A S10 30 x 500 mm, MeOH acuoso al 30–90% TFA al 0,1%, gradiente de 30 minutos) y las fracciones apropiadas se concentraron a vacío. El concentrado se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con CHCl3 (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se
1H
concentraron a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (0,014 g, 40%) como un sólido. RMN de (CD3OD) δ 7,67–7,80 (m, 2H), 7,36–7,45 (m, 3H), 7,03–7,14 (m, 2H), 6,14–6,16 (m, 1H), 5,89–5,90 (m, 1H), 2,29 (s, 3H); EM (IEP+) m/z 356 (M+ H)+; EMAR (IEP+) calculado: 356,1211, encontrado: 356,1203.
Ejemplo 26
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N1–(4–(2–Aminopiridin–4–iloxi)–3–fluorofenil)–N3–(4–fluorofenilmalonamida
Se añadió diisopropiletilamina (0,105 ml, 0,604 mmol, 3,3 eq) a una solución de 4–(4–amino–2–fluorofenoxi)piridin–2– amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 0,040 g, 0,183 mmol, 1,0 eq), ácido 3–(4–fluorofenilamino)–3–oxopropanoico (Compuesto B del Ejemplo 1, 0,054 g, 0,274 mmol, 1,5 eq) y PyBroP (0,139 g, 0,298 mmol, 1,6 eq) en CH2Cl2 (2,0 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado y la solución se extrajo con CHCl3 (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Merck 40–63µM, 230–240 mallas, eluyendo con de MeOH al 0–6% en CHCl3 proporcionando el compuesto del epígrafe (0,056 g, 77%) como un sólido. RMN de 1H (CD3OD δ 7,67–7,68 (m, 2H), 7,48–7,52 (m, 2H), 7,13–7,25 (m, 1H), 7,10–7,12 (m, 1H), 6,94–6,99 (m, 2H), 6,16–6,17 (m, 1H), 5,88–5,89 (m, 1H), 3,30 (s, 2H); EM (IEP)) m/z 399 (M–H+); EMAR (IEP+) calculado: 399,1269, encontrado: 399,1261.
Ejemplo 27
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1–(4–(2–Aminopiridin–4–iloxi)–3–fluorofenil)–3–(2–(4–fluorofenil)acetil)tiourea
Se añadió cloruro de 4–fluorofenilacetilo (Aldrich, 0,017 ml, 0,126 mmol, 2,5 eq) a una solución de tiocianato sódico
10 (0,014 g, 0,176 mmol, 3,5 eq) en acetato de etilo (1,0 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h proporcionando una solución de isotiocianato de 2–(4–fluorofenil)etanoilo (0,126 M). Se disolvió 4–(4– amino–2–fluorofenoxi)piridin–2–amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 0,011 g, 0,050 mmol, 1,0 eq) en CH2Cl2 (1,0 ml) y se añadió isotiocianato de 2–(4–fluorofenil)etanoilo (0,126 M, 0,50 ml, 0,063 mmol, 1,3 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo resultante se
15 purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Merck, 40–63 µM, 230–240 mallas, eluyendo con de MeOH al 0–6% en CHCl3) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,008 g, 38%) como un sólido. RMN de 1H (CD3OD δ 7,85–7,95 (m, 1H), 7,67–7,69 (m, 1H), 7,13–7,28 (m, 4H), 6,95–7,00 (m, 2H), 6,05–6,15 (m, 1H), 5,90–5,91 (m, 1H), 3,65 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 415 (M+ H)+; EMAR (IEP+) calculado: 415,1040, encontrado: 415,1041.
Ejemplo 28
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1–(3–Fluoro–4–(2–(4–fluorofenilamino)piridin–4–iloxi)fenil)–3–(2–(4–fluorofenil)acetil)urea
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A) N–(3–Fluoro–4–(2–(4–fluorofenilamino)piridin–4–iloxi–1–óxido)fenil)acetamida
Una mezcla de N–(4–(2–cloropiridin–4–iloxi–1–óxido)–3–fluorofenil)acetamida (Compuesto B del Ejemplo 18, 62 mg,
25 0,21 mmol), 4–fluoroanilina (47 mg, 0,42 mmol) y éter 2–metoxietílico (91 ml) se calentó a 140 ºC durante 15 min. La mezcla se enfrió hasta TA, se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera (varias veces), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío dando una mezcla 4:1 del compuesto del epígrafe y la piridina original como un aceite marrón claro (45 mg, 58%). El producto se usó en la etapa siguiente sin purificación posterior. EM (IEP+) m/z 372,1 (M + H)+.
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B) N–(3–Fluoro–4–(2–(4–fluorofenilamino)piridin–4–iloxi)fenil)acetamida
Una mezcla de N–(3–fluoro–4–(2–(4–fluorofenilamino)piridin–4–iloxi–1–óxido)fenil)acetamida (45 mg), polímero de trifenilfosfina soportado (∼3 mmol/g) en poliestireno (200 mg, Fluka) y DMF (3 ml) se calentó a 135 ºC durante 48 h. 5 La resina se separó por filtración, se lavó con DMF y EtOAc. El filtrado y las aguas de lavado se reunieron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 30–80 % de EtOAc en hexanos como eluyente dando el compuesto del epígrafe (22 mg, 51%) como un sólido rosa. RMN de 1H (DMSO–d6) δ 10,24 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 13,0, 2,1 Hz), 7,63–7,60 (m, 2H), 7,36–7,29 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H, J = 9,1, 8,6 Hz), 6,44 (dd, 1H, J = 5,5, 2,2 Hz), 6,09 (d, 1H, J = 2 Hz), 2,07 (s, 3H); EM (IEP+)
10 m/z 356,7 (M + H)+.
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C) 4–(4–Amino–2–fluorofenoxi)–N–(4–fluorofenil)piridin–2–amina
Una mezcla de N–(3–fluoro–4–(2–(4–fluorofenilamino)piridin–4–iloxi)fenil)acetamida (18 mg, 0,051 mmol), HCl 6 M (0,1 ml, 0,60 mmol) y MeOH (1,5 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se
15 basificó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y luego se extrajo con EtOAc. El extracto se secó (MgSO4) y se concentró a vacío dando el compuesto del epígrafe (14 mg, 88%) como una goma roja. RMN de 1H (DMSO–d6) δ 8,97 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 7,64–7,60 (m, 2H), 7,05 (dd, 2H, J = 9,1, 8,8 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 9,4, 8,8 Hz), 6,51 (dd, 1H, J = 13,3, 2,6 Hz), 6,40 (ddd, 2H, J = 9,0, 6,2, 2,1 Hz), 6,08 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,44 (s ancho, 2H); EM (IEP+) m/z 314,17 (M + H)+.
20 D) 1–(3–Fluoro–4–(2–(4–fluorofenilamino)piridin–4–iloxi)fenil)–3–(2–(4–fluorofenil)acetil)urea
Una solución de 4–(4–amino–2–fluorofenoxi)–N–(4–fluorofenil)piridin–2–amina (11 mg, 0,035 mmol) en THF (1 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con una solución de isocianato de 2–(4–fluorofenil)acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 250 µl, 0,070 mmol) y se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se trituró con éter isopropílico dando el compuesto del epígrafe (11 mg, 65%) como un sólido blanco. RMN
25 de 1H (DMSO–d6) δ 11,04 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 13,3,2,0 Hz), 7,63–7,60 (m, 2H), 7,41–7,3 (m, 5H), 7,19–7,14 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H, J = 9,1, 8,5 Hz), 6,43 (dd, 1H, J = 6,2, 2,1 Hz), 6,10 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 3,74 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 493,2 (M + H)+.
Ejemplo 29
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N1–(4–(6–(4–(Benciloxi)fenilamino)pirimidin–4–iloxi)–3–fluorofenil)–N3–(4–fluorofenil)malonamida
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A) N–(4–(6–(4–(Benciloxi)fenilamino)pirimidin–4–iloxi)–3–fluorofenil)acetamida
Una mezcla de N–(4–(6–cloropirimidin–4–iloxi)–3–fluorofenil)acetamida (Compuesto B del Ejemplo 13, 281 mg, 1,00
5 mmol), 4–benciloxianilina (Aldrich, 398 mg, 2,00 mmol) y éter 2–metoxietílico (2 ml) se calentó a 160 ºC durante 45 min. La mezcla enfriada se trató con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). El extracto de EtOAc se lavó con salmuera (3 x 25 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío dando el compuesto del epígrafe (200 mg, 22%) como un sólido púrpura. RMN de 1H (400 MHz, DMSO–d6) δ 10,19 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H, J = 12,5, 2,0 Hz), 7,44–7,42 (m, 4H), 7,38 (dd, 2H, J = 8,0, 6,9 Hz), 7,33–7,23 (m, 3H), 6,98 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,07 (s,
10 1H), 5,07 (s, 2H), 2,05 (s, 3H); EM (IEP+) m/z 445,13 (M + H)+.
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B) 6–(4–Amino–2–fluorofenoxi)–N–(4–(benciloxi)fenil)pirimidin–4–amina
Una mezcla de N–(4–(6–(4–(benciloxi)fenilamino)pirimidin–4–iloxi)–3–fluorofenil)acetamida (150 mg, 0,34 mmol), 6 M HCl (0,5 ml) y MeOH (3 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró para eliminar el MeOH y el
15 residuo se trató con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO4 y se concentró a vacío dando el compuesto del epígrafe (123 mg, 90%) como un sólido rosa. RMN de 1H (DMSO–d6): δ 9,37 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,46–7,31 (m, 7H), 6,99–6,92 (m, 3H), 6,48 (dd, 1H, J = 12,5, 2,7 Hz), 6,39 (dd, 1H, J = 8,6, 2,7 Hz), 5,97 (s, 1H), 5,39 (s ancho, 2H), 5,08 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 403,09 (M + H)+.
C) N1–(4–(6–(4–(Benciloxi)fenilamino)pirimidin–4–iloxi)–3–fluorofenil)–N3–(4–fluorofenil)malonamida
20 El compuesto del epígrafe se preparó a partir de una mezcla de 6–(4–amino–2–fluorofenoxi)–N–(4– (benciloxi)fenil)pirimidin–4–amina (45 mg, 0,11 mmol), ácido 3–(4–fluorofenilamino)–3–oxopropanoico (Compuesto B del Ejemplo 1, 24 mg, 0,12 mmol), TBTU (48 mg, 0,15 mmol), DIPEA (0,26 ml, 0,15 mmol) y DMF (1 ml) usando un procedimiento similar al descrito para la preparación del Compuesto C del Ejemplo 1. El producto bruto se trituró con éter isopropílico dando el compuesto del epígrafe (56 mg, 88%) como un sólido rosa. RMN de 1H (DMSO–d6) δ 10,47
25 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H, J = 12,7, 2,0 Hz), 7,65–7,62 (m, 2H), 7,46 (d, 4H, J = 7,3 Hz), 7,40 (dd, 2H, J = 7,6, 7,3 Hz), 7,37–7,29 (m, 3H), 7,17 (dd, 2H, J = 9,0, 8,3 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 9,0 Hz) 6,09 (s, 1H), 5,09 (s, 2H) 3,49 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 582,3 (M + H)+.
Ejemplo 30 1–(4–(6–(4–(Benciloxi)fenilamino)pirimidin–4–iloxi)–3–fluorofenil)–3–(2–(4–fluorofenil)acetil)urea
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El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 6–(4–amino–2–fluorofenoxi)–N–(4–(benciloxi)fenil)pirimidin–4–amina (Compuesto B del Ejemplo 29, 45 mg, 0,11 mmol) y una solución de isocianato de 2–(4–fluorofenil)acetilo en tolueno
5 (Compuesto D del Ejemplo 11, 0,13 mmol) en THF usando un procedimiento similar al descrito para la preparación del Compuesto E del Ejemplo 11. El producto bruto se trituró con éter isopropílico dando el compuesto del epígrafe (58 mg, 90%) como un sólido rosa. RMN de 1H (DMSO–d6) δ 11,02 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H, J = 12,7, 2,4 Hz), 7,46–7,26 (m, 9H), 7,18 (dd, 2H, J = 9,6, 8,3 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 6,11 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,75 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 582,3 (M + H)+.
10 Ejemplo 31
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1–(3–Fluoro–4–(2–(4–fluorofenilamino)pirimidin–4–iloxi)fenil)–3–(2–(4–fluorofenil)acetil)urea
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A) N–(4–(2–Cloropirimidin–4–iloxi)–3–fluorofenil)acetamida
15 Una mezcla de 2,4–dicloropirimidina (Aldrich, 1,5 g, 10,0 mmol), N–(3–fluoro–4–hidroxifenil)acetamida (0,85 g, 5,0 mmol), K2CO3 (0,76 g, 5,5 mmol), y CH3CN (100 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y solución saturada de NaHCO3. La fase de EtOAc se lavó con solución saturada de NaHCO3, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de 30 % de EtOAc en hexanos hasta 100 % de EtOAc dando el compuesto del
20 epígrafe (1,1 g, 78%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO–d6) δ 10,22 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 12,6, 2,4 Hz), 7,34–7,26 (m, 3H), 2,01 (s, 3H).
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B) N–(3–Fluoro–4–(2–(4–fluorofenilamino)pirimidin–4–iloxi)fenil)acetamida
Una mezcla de N–(4–(2–cloropirimidin–4–iloxi)–3–fluorofenil)acetamida (100 mg, 0,36 mmol), 4–fluoroanilina (Aldrich, 40 mg, 0,36 mmol), y 1,4–dioxano (3 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo 5 se trituró con éter dando un sólido gris. El producto se disolvió en MeOH, se trató con gel de sílice (150 mg) y la mezcla se concentró hasta sequedad. El compuesto se concentró en gel de sílice y se aplicó a una columna de gel de sílice y eluyó primero con EtOAc y luego con MeOH / NH4OH 100:1 en CH2Cl2 dando el compuesto del epígrafe (40 mg, 31%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO–d6) δ 10,19 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 7,40 (s, 2H), 7,30–7,26 (m, 2H), 6,86 (dd, 2H, J = 8,3, 8,3 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 5,4 Hz),
10 2,05 (s, 3H); EM (IEP+) m/z 357,13 (M + H)+.
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C) 4–(4–Amino–2–fluorofenoxi)–N–(4–fluorofenil)pirimidin–2–amina
Una mezcla de N–(3–fluoro–4–(2–(4–fluorofenilamino)pirimidin–4–iloxi)fenil)acetamida (32 mg, 0,09 mmol), HCl 6 M (0,2 ml) y MeOH (2 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con
15 solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró a vacío. La cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 usando 30–40 % de EtOAc en hexanos que contenía 1 % de Et3N dio el compuesto del epígrafe (15 mg, 46%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO–d6) δ 9,55 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,43 (s ancho, 2H), 6,92–6,85 (m, 3H), 6,45 (dd, 1H, J = 13,5, 2,1 Hz), 6,38–6,35 (m, 2H), 5,35 (s ancho, 2H). EM (IEP+) m/z 315,17 (M + H)+.
20 D) 1–(3–Fluoro–4–(2–(4–fluorofenilamino)pirimidin–4–iloxi)fenil)–3–(2–(4–fluorofenil)acetil)urea
Una solución de 4–(4–amino–2–fluorofenoxi)–N–(4–fluorofenil)pirimidin–2–amina (10 mg, 0,032 mmol) en THF (1 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con una solución de isocianato de 2–(4–fluorofenil)acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo de 11, 228 µl, 0,064 mmol) y se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se trituró con éter isopropílico dando el compuesto del epígrafe (15 mg, 93%) como un
25 sólido blanco. RMN de 1H (DMSO–d6) δ 11,06 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 13,5, 2,1 Hz), 7,43 (s ancho, 2H), 7,46–7,35 (m, 6H), 7,18 (dd, 2H, J = 8,8, 8,8 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 3,76 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 492,0 (M + H)+.
Ejemplo 32
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30 1–(2–(4–Fluorofenil)acetil)–3–(4–((2–(piridin–2–ilamino)tiazol–5–il)metilamino)fenil)tiourea
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A) N1–((2–(Piridin–2–ilamino)tiazol–5–il)metil)benceno–1,4–diamina
Una solución de 2–(piridin–2–ilamino)–tiazol–5–carbaldehído (0,10 g, 0,49 mmol, documento WO2004/001059), benceno–1,4–diamina (0,105 g, 0,97 mmol) y trietilsilano (0,19 ml, 1,2 mmol) en CH2Cl2–TFA (3:1, 4 ml) se agitó a
5 temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre CH2Cl2 y solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El producto bruto que contenía el compuesto del epígrafe junto con el aldehído de partida y benceno–1,4–diamina se llevó directamente a la etapa siguiente.
B) 1–(2–(4–Fluorofenil)acetil)–3–(4–((2–(piridin–2–ilamino)tiazol–5–il)metilamino)fenil)tiourea
10 Se añadió cloruro de 4–fluorofenilacetilo (7,4 µl, 0,053 mmol) a una suspensión de NaSCN (4,5 mg, 0,055 mmol) en EtOAc (0,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 30 min. Esta mezcla se añadió entonces a una solución de la mezcla anterior obtenida en A (14,5 mg) en CH2Cl2 (0,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 usando una elución con gradiente de 2–5% de MeOH–CHCl3 dando el compuesto del
15 epígrafe (2 mg) como una película naranja. EM (IEP+) m/z 493,2 (M + H)+.
Ejemplo 33
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1–(4–(3–Etilpiridin–4–iloxi)–3–fluorofenil)–3–(2–(4–fluorofenil)acetil)urea, sal clorhidrato
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20 A) 4–(2–Fluoro–4–Nitrofenoxi)–3–yodopiridina
Una mezcla de 4–cloro–3–yodopiridina (1,50 g, 6,30 mmol, preparada de acuerdo con Tabanella, S. et al. Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 4254–4261.), 2–fluoro–Nitrofenol (Lancaster, 2,0 g, 12,7 mmol), DIPEA (5 ml) y NMP (10 ml) se calentó a 150 °C. Después de 12 horas, se añadió más 2–fluoro–Nitrofenol (0,50 g, 3,18 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó calentando durante 4 h. La mayoría de los componentes volátiles se eliminaron a vacío a 75 25 °C, el residuo se trató con solución acuosa saturada de NaHCO3 (150 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío dando el producto bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, usando 0–100 % de CH2Cl2 / hexanos y luego 2% de MeOH / CH2Cl2 dio el compuesto del epígrafe (1,0 g, 43%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (DMSO–d6) δ 8,96 (s, 1H), 8,47 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 8,44 (dd, 1H, J = 2,7, 9,2 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 8,8, 8,2 Hz), 7,07 (d, 1H, J =
30 5,5 Hz); EM (IEP+): m/z 361,05 (M + H)+.
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B) 4–(2–Fluoro–4–Nitrofenoxi)–3–vinilpiridina
Una solución de 4–(2–fluoro–4–Nitrofenoxi)–3–yodopiridina (200 mg, 0,56 mmol), tributilvinilestaño (212 mg, 0,67 mmol) en DMF (1 ml) se trató con CsF (169 mg, 1,12 mmol) seguido por (Ph3P)4Pd (36 mg, 0,031 mmol) y CuI (10 mg, 0,056 mmol) y la mezcla se calentó a 45 ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con CH2Cl2 (15 ml) y H2O (10 ml), se agitó vigorosamente y luego se filtró a través de Celite®. La torta del filtro se lavó con CH2Cl2 / EtOAc 1:1 y las aguas de lavado se reunieron con el filtrado. La solución se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío dando un aceite marrón. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 usando 0–2 % de MeOH / CH2Cl2 dando a producto semipuro. El producto se trató con HCl 2 M / Et2O (10 ml) y el derivado clorhidrato precipitado se recogió por filtración y se lavó con Et2O y EtOAc hasta un sólido amarillo (145 mg, 87%). RMN de 1H (DMSO–d6) δ 9,11 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,51–8,48 (m, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,83–7,79 (m, 1H), 7,28 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,02–6,95 (m, 1H), 6,24 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 5,68 (d, 1H, 11,5 Hz); EM (IEP+): m/z 261,18 (M + H)+.
La sal clorhidrato anterior se convirtió en la base libre como sigue: Se agitó el clorhidrato de piridina (230 mg) con NaHCO3 (25 ml) y EtOAc (20 ml) hasta homogeneidad y la fase de EtOAc se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El compuesto del epígrafe (190 mg) se obtuvo como un aceite amarillo.
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C) 4–(3–Etilpiridin–4–iloxi)–3–fluorobencenamina
Una solución de 4–(2–fluoro–4–Nitrofenoxi)–3–vinilpiridina (80 mg, 0,30 mmol) en EtOAc / MeOH 1:1 (2 ml) se sometió a hidrogenación sobre paladio al 10%–carbón (30 mg) durante 1 h usando H2 de un globo de látex. Se añadió Pt2O (10 mg) a la mezcla y la reacción continuó durante 1 h. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró a vacío dando el compuesto del epígrafe (50 mg, 63%) como un aceite amarillo. RMN de 1H (DMSO–d6) δ 8,33 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 8,7, 9,1 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 2,0, 13,7 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,41 (dd, 1H, J = 2,5, 6,1 Hz), 2,69 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,21 (t, 3H, J = 7,6 Hz).
D) 1–(4–(3–Etilpiridin–4–iloxi)–3–fluorofenil)–3–(2–(4–fluorofenil)acetil)urea, sal clorhidrato
Se trató una solución de 4–(3–etilpiridin–4–iloxi)–3–fluorobencenamina (23 mg, 0,10 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) con una solución 0,3 M de isocianato de 2–(4–fluorofenil)acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 0,33 ml, 0,11 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se trituró con éter isopropílico / EtOAc 1:1 dando un sólido amarillo. El producto se trató con MeOH absoluto (1 ml) y HCl 2 M / Et2O (1 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y se concentró a vacío dando el compuesto del epígrafe (15 mg, 36%) como un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (DMSO–d6) δ 11,04 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 2,0, 12,7 Hz), 7,40–7,28 (m, 4H), 7,19–7,14 (m, 3H), 6,54 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 3,73 (s, 2H), 2,72 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7,6 Hz); EM (IEP+): m/z 412,20 (M + H)+.
Ejemplo 34
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1–(4–(2–Amino–3–etilpiridin–4–iloxi)–3–fluorofenil)–3–(2–(4–fluorofenil)acetil)urea, sal del ácido trifluoroacético
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A) Éster terc–butílico del ácido (4–cloro–3–yodopiridin–2–il)–carbámico
5 Una solución de éster terc–butílico del ácido (4–cloro–piridin–2–il)–carbámico (CB Research and Development Inc., 5,0 g, 22,0 mmol), TMEDA (8 ml) en THF anhidro (100 ml) se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta – 70 °C y se trató gota a gota con n–BuLi 2,5 M en hexanos (22,0 ml, 54,8 mmol) durante un período de 30 min. La mezcla se agitó a –70 ºC durante 1 h y luego se trató gota a gota con una solución de I2 (14 g, 110 mmol) en THF anhidro (16 ml) a –70 °C. Después de completarse la adición, la reacción se agitó a –70 ºC durante 30 min y luego se
10 dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se trató con una solución de hidrogenosulfito sódico (16 g) en H2O (100 ml) y se agitó durante 30 min y luego se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con MeOH al 0–5% / CH2Cl2 dando el compuesto del epígrafe (5,8 g, 78%) como sólido blanco. RMN de 1H (DMSO–d6) δ 9,46 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 1,44 (s, 9H); EM (IEP)–): m/z 352,99 (M–H)–.
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B) 4–Cloro–3–yodopiridin–2–amina
Se calentó a 100 ºC durante 10 minutos una suspensión de éster terc–butílico del ácido (4–cloro–3–yodo–piridin–2–il)– carbámico (5,6 g, 15,8 mmol) en ácido bromhídrico al 48 % dando una solución transparente. La mezcla se enfrió, se trató con hielo picado y se basificó con NaOH 6 M. El producto precipitado se recogió por filtración a vacío, se lavó
20 con H2O y se hizo vacío parcial en el embudo dando un sólido blanco. El producto se disolvió en THF y la solución se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío dando el compuesto del epígrafe (3,7 g, 93%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO–d6) δ 7,84 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,73 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 6,51 (s ancho, 2H); EM (IEP+): m/z 254,97 (M+H)+.
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25 C) 4–(2–Fluoro–4–Nitrofenoxi)–3–yodopiridin–2–amina
Una mezcla de 4–cloro–3–yodopiridin–2–amina (3,6 g, 14,2 mmol) y 2–fluoro–4–Nitrofenol (Lancaster, 4,5 g, 28,4 mmol), DIPEA (3,6 ml, 20,7 mmol) y NMP (8 ml) se colocó en un recipiente de presión de vidrio y se calentó rápidamente hasta 170ºC y continuó calentando durante 18 h. Los componentes volátiles se separaron por
destilación a presión reducida y el residuo viscoso se vertió en hielo–agua (150 ml). La mezcla se sometió a ultrasonidos durante 15 min con el fin de romper el sólido gomoso y se ajustó el pH de la mezcla hasta 7,5 con solución acuosa saturada de NaHCO3. El sólido se recogió por filtración a vacío, se lavó con H2O, se hizo vacío parcial en el embudo. El sólido parcialmente secado se suspendió en tolueno (150 ml) y la mezcla se concentró a 5 vacío y el proceso se repitió tres veces dando un sólido marrón. El producto se disolvió en MeOH (150 ml), se trató con HCl 4 M/1,4–dioxano (8 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y luego la mezcla se concentró a vacío. El clorhidrato así obtenido se lavó y trituró con EtOAc y se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase de EtOAc se lavó separada con salmuera y luego se secó (MgSO4). La solución de EtOAc se trató con carbón activado, se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se separó el carbón por filtración. La
10 solución se concentró a vacío dando el compuesto del epígrafe (3,9 g, 74%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (DMSO–d6) δ 8,39 (dd, 1H, J = 2,5, 10,7 Hz), 8,12 (dd, 1H, J = 1,5, 9,2 Hz), 7,86 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 8,6, 8,6 Hz), 6,40 (s ancho, 2H), 6,18 (d, 1H, J = 5,6 Hz).
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D) 4–(2–Fluoro–4–Nitrofenoxi)–3–vinilpiridin–2–amina
15 El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 4–(2–fluoro–4–Nitrofenoxi)–3–yodopiridin–2–amina y tributilvinilestaño mediante una reacción de acoplamiento de Still del mismo modo que se describe en la Etapa B del Ejemplo 33. RMN de 1H (DMSO–d6) δ 8,35 (dd, 1H, J = 10,7, 3,1 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,31–7,15 (m, 1H), 6,54 (dd, 1H, J= 17,8, 11,7 Hz), 6,24 (s ancho, 2H), 6,20 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 5,71 (d, 1H, J = 17,8 Hz), 5,46 (d, 1H, J= 11,7 Hz); EM (IEP+): m/z 276,17 (M + H)+.
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E) 4–(2–Fluoro–4–Nitrofenoxi)–3–vinilpiridin–2–ilcarbamato de terc–butilo
Una solución de 4–(2–fluoro–4–Nitrofenoxi)–3–vinilpiridin–2–amina (60 mg, 0,22 mmol) en 1,4–dioxano (0,5 ml) y de alcohol terc–butílico (1,5 ml) se trató con Boc2O (140 mg, 0,64 mmol) y se calentó a 65 ºC durante 5 h. La mezcla se enfrió, se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase de EtOAc se separó, se lavó con
25 salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 dando el compuesto del epígrafe (50 mg, 60%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (DMSO–d6) δ 9,37 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H, J = 10,7, 2,5 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,58 (dd, 1H, J = 17,8, 11,7 Hz), 5,82 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 5,52 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 1,42 (s, 9H); EM (IEP+): m/z 376,18 (M + H)+.
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F) 4–(4–Amino–2–fluorofenoxi)–3–etilpiridin–2–ilcarbamato de terc–butilo
Una solución de 4–(2–fluoro–4–Nitrofenoxi)–3–vinilpiridin–2–ilcarbamato de terc–butilo (48 mg, 0,13 mmol) se sometió a hidrogenación sobre paladio al 10%–carbón (10 mg) y Pt2O (5 mg) durante 1,5 h usando H2 de un globo de caucho. La mezcla se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró a vacío dando el compuesto del epígrafe (40 mg, 89%) como un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (DMSO–d6) δ 9,04 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 8,6, 8,6 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 2,5, 13,2 Hz), 6,41 (dd, 1H, J = 2,5, 9,4 Hz), 6,3 6 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 5,44 (s, 2H), 2,67–2,62 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,11 (t, 3H, J = 7,1 Hz); EM (IEP+): m/z 348,22 (M + H)+.
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10 G) 3–Etil–4–(2–fluoro–4–(3–(2–(4–fluorofenil)acetil)ureido)fenoxi)piridin–2–ilcarbamato de terc–butilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 4–(4–amino–2–fluorofenoxi)–3–etilpiridin–2–ilcarbamato de terc–butilo (20 mg, 0,058 mmol) y solución 0,3 M de isocianato de 2–(4–fluorofenil)acetilo en tolueno (232 µl, 0,070 mmol) en THF del mismo modo que la Etapa D del Ejemplo 33. EM (IEP+): m/z 527,31 (M + H)+.
H) 1–(4–(2–Amino–3–etilpiridin–4–iloxi)–3–fluorofenil)–3–(2–(4–fluorofenil)acetil)urea, sal del ácido trifluoroacético
15 Una solución de 3–etil–4–(2–fluoro–4–(3–(2–(4–fluorofenil)acetil)ureido)fenoxi)piridin–2–ilcarbamato de terc–butilo (16 mg, 0,03 mmol) se disolvió en THF anhidro (0,5 ml) y se trató con HCl 4 M / 1,4–dioxano (1,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró a vacío y el producto se purificó por HPLC preparativa, procedimiento A dando el compuesto del epígrafe (5 mg, 36%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO–d6) δ 11,06 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 7,80–7,79 (m, 4H), 7,43–7,33 (m, 4H), 7,16 (dd, 2H, J = 8,9, 8,9 Hz), 6,19 (d, 1H, J = 7,1
20 Hz), 3,73 (s, 2H), 2,71–2,66 (m, 2H), 1,10 (t, 3H, J = 7,1 Hz); EM (IEP+): m/z 427,18 (M + H)+.
Ejemplo 35
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1-(4-(3-(2-(4-Aminociclohex-1-enil)etinil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
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A) Trifluorometanosulfonato de 4-(terc-butoxicarbonil)ciclohex-1-enilo
Una solución de N-Boc-4-aminociclohexanona (Astatech Inc., 213 mg, 1,0 mmol) en THF (7 ml) se enfrió hasta 70°C y se trató con una solución 0,5 M de KHMDS en tolueno (2,4 ml, 1,2 mmol). La mezcla se agitó a -70ºC durante 5 20 min, se trató gota a gota con una solución de feniltrifluorometanosulfonimida (392 mg, 1,1 mmol) en THF (4 ml) y se agitó a -70 ºC durante 25 min. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se diluyó con EtOAc, se lavó con Na2CO3 al 10 % y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con 10-25 % de EtOAc / hexanos dando el compuesto del epígrafe (180 mg, 52%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 5,68 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,82 (s, 1H),
10 2,68-2,25 (m, 3H), 2,22-1,89 (m, 2H), 1,87-1,63 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
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B) 4-(2-(Trimetilsilil)etinil)ciclohex-3-enilcarbamato de terc-butilo
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 4-(terc-butoxicarbonil)ciclohex-1-enilo (170 mg, 0,49 mmol), trimetilsililacetileno (138 µl, 0,98 mmol), Et3N (0,68 ml) y THF (8 ml) en un matraz de reacción se purgó con argon y 15 se trató a su vez con CuI (14 mg, 0,072 mmol) y (Ph3P)4Pd (27 mg, 0,024 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 min, y luego se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con 0-25 % de EtOAc / hexanos dando el compuesto del epígrafe (116 mg, 81%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 6,06 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,76 (s, 1H), 2,46 (d, 1H, J = 18,8 Hz),
20 2,36-2,14 (m, 2H), 2,00-1,78 (m, 2H), 1,66-1,50 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 0,27-0,05 (m, 9H).
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C) 4-Etinilciclohex-3-enilcarbamato de terc-butilo
Una solución de 4-(2-(trimetilsilil)etinil)ciclohex-3-enilcarbamato de terc-butilo (112 mg, 0,38 mmol) en THF se enfrió hasta -15 °C, se trató con fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M en THF (Aldrich, 440 µl, 0,44 mmol) y la mezcla se agitó
25 a -15°C durante 40 min. La mezcla se trató con Na2CO3 al 5 % (25 ml) y se extrajo con éter. El extracto de éter se lavó con Na2CO3 al 5% y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío dando el compuesto del epígrafe (83 mg, 99%) como un aceite marrón. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 6,09 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,77 (s, 1H), 2,82 (s, 1H), 2,47 (d, 1H, J = 18,3 Hz), 2,35-2,16 (m, 2H), 2,04-1,79 (m, 2H), 1,72-1,51 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
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30 D) 4-(2-(4-(2-Fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)etinil)ciclohex-3-enilcarbamato de terc-butilo Una solución de 4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)-3-yodopiridina (Compuesto A del Ejemplo 33, 130 mg, 0,36 mmol) y N
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Boc-4-etinilciclohex-3-enamina (80 mg, 0,36 mmol) en THF anhidro (2 ml) se trató con Et3N (2 ml) y se desgasificó por vacío/purga con argon. La solución se trató con tetraquistrifenilfosfina paladio (20 mg, 0,0018 mmol) y CuI (10 mg, 0,054 mmol) y luego se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió y se repartió entre solución acuosa saturada de NaHCO3 y EtOAc. La fase de EtOAc se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4 y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-40 % de EtOAc / hexanos dando el compuesto del epígrafe (124 mg, 76%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1H), 8,51 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,43 (dd, 1H, J = 2,5, 10. 7 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 8,6, 8,6 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 6,04-6,00 (m, 1H), 3,48-3,35 (m, 1H), 2,36-2,25 (m, 1H), 2,172,04 (m, 2H), 2,03-1,89 (m, 1H), 1,78-1,69 (m, 1H), 1,46-1,35 (m, 1H), 1,36 (s, 9H); EM (IEP+): m/z 454,27 (M + H)+.
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E) 4-(2-(4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)etinil)ciclohex-3-enilcarbamato de terc-butilo
Una mezcla de 4-(2-(4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)etinil)ciclohex-3-enilcarbamato de terc-butilo (110 mg, 0,24 mmol), polvo de hierro, ∼325 mallas (150 mg, 2,7 mmol), NH4Cl (280 mg, 5,3 mmol), DMF (1 ml), H2O (1 ml) y EtOH (1 ml) se calentó a 100ºC durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite® usando DMF para lavar la torta del filtro y el filtrado se basificó hasta pH 8 con solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo dos veces con EtOAc y se secó (MgSO4) y se concentró a vacío dando el compuesto del epígrafe (105 mg) que se usó sin purificación posterior. EM (IEP+): m/z 424,27 (M + H)+.
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F) 4-(2-(4-(2-Fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)ureido)fenoxi)piridin-3-il)etinil)ciclohex-3-enilcarbamato de terc-butilo
Una solución de 4-(2-(4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)etinil)ciclohex-3-enilcarbamato de terc-butilo (50 mg, 0,12 mmol) en CH2Cl2 seco (2 ml) se trató con una solución 0,3 M de isocianato de 2-(4-fluorofenil)acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 0,8 ml, 0,24 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. Los disolventes se evaporaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 10-60 % de EtOAc / hexanos dando el compuesto del epígrafe (50 mg, 69%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,03 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 1,8, 13,1 Hz), 7,41-7,29 (m, 3H), 7,16 (dd, 3H, J = 8,6, 8,6 Hz), 6,85 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 6,13-6,08 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,513,41 (m, 1H), 2,38-2,27 (m, 1H), 2,27-2,20 (m, 2H), 1,82-1,72 (m, 1H), 1,54-1,28 (m, 2H), 1,37 (s, 9H); ESI MS): m/z 603,24 (M + H)+.
G) 1-(4-(3-(2-(4-Aminociclohex-1-enil)etinil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal diclorhidrato
Una solución de 4-(2-(4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)ureido)fenoxi)piridin-3-il)etinil)ciclohex-3-enilcarbamato de terc-butilo (40 mg, 0,066 mol) en 1,4-dioxano anhidro (2 ml) se enfrió hasta -10 °C y se trató con HCl 4 M / 1,4dioxano (4 ml). La mezcla se agitó a -5ºC durante 2,5 h luego a ta durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío sin calentamiento alguno dando el compuesto del epígrafe (32 mg, 84%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (DMSOd6) δ 11,05 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 12,7, 2,0 Hz), 7,46-7,38 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 8,6, 5,6 Hz), 7,19-7,13 (m, 1H), 6,82 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,17 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,73-3,62 (m, 2H), 3,62-3,54 (m, 1H), 3,34-3,22 (m, 1H), 2,31 (s, 1H), 1,99-1,96 (m, 1H), 1,71-1,66 (m, 1H); EM (IEP+): m/z 503,12 (M + H)+.
Ejemplo 36 1-(4-(3-(3-(3-(Aminometil)azetidin-1-il)prop-1-inil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal triclorhidrato
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Una solución de 4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)-3-yodopiridina (Compuesto A del Ejemplo 33, 300 mg, 0,83 mmol), alcohol propargílico (Aldrich, 145 µl, 2,50 mmol), Et3N (2 ml) y THF anhidro (2 ml) se desgasificó por vacío/purga con argon y se trató con Pd(Ph3P)4 (31 mg, 0,027 mmol) y CuI (10 mg, 0,054 mmol). La mezcla se calentó a reflujo bajo atmósfera de argon durante 10 min, se enfrió hasta ta y se diluyó con EtOAc (25 ml) y H2O (20 ml). La fase de
10 EtOAc se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando 0-3 % de MeOH / CH2Cl2 dando el producto deseado (185 mg, 77%) como un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,43 (dd, 1H, J = 10,7, 2,5 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 5,40 (t, 1H, J = 6,1), 4,28 (d, 2H, J = 6,1 Hz); EM (IEP+): m/z 289,13 (M + H)+.
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B) (1-(3-(4-(2-Fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inil)azetidin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo
Una solución de 3-(4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-in-1-ol (43 mg, 0,15 mmol) y DIPEA (45 µl, 0,26 mmol) en THF anhidro (1,5 ml) se enfrió hasta 0°C y se trató con cloruro de metanosulfonilo (15 mg, 0,11 mmol) en porciones. Después de agitar a 0ºC durante 1 h, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se trató con 20 DMF (1,0 ml), DIPEA (45 µl, 0,26 mmol) y éster terc-butílico del ácido azetidin-3-ilmetil-carbámico (Beta Pharma Inc., 145 mg, 0,78 mmol) y se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de NaHCO3 y la fase de EtOAc se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con 1-5 % de MeOH / CH2Cl2 proporcionando el compuesto del epígrafe (33 mg, 48%) como un aceite incoloro. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,74 (s,
25 1H), 8,51 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,41 (dd, 1H, J = 10,7, 2,5 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 6,86 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 3,39 (s, 2H), 3,24-3,14 (m, 2H), 3,07-2,98 (m, 2H), 2,94-2,87 (m, 2H), 2,37-2,26 (m, 1H), 1,33 (s, 9H); EM (IEP+): m/z 401,20 (100), [(M-C4H9)]+; m/z 457,20 (25), (M + H)+.
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C) (1-(3-(4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inil)azetidin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó por la reducción de (1-(3-(4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2inil)azetidin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo (30 mg, 0,66 mmol) del mismo modo que en la Etapa E del Ejemplo 35 usando polvo de Fe (50 mg, 0,091 mmol) y NH4Cl (96 mg, 1,82 mmol). El producto se usó en posteriores reacciones sin ninguna purificación. EM (IEP+): m/z 371,24 (100), [(M-C4H9)]+; m/z 427,27 (25), (M + H)+.
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D) (1-(3-(4-(2-Fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)ureido)fenoxi)piridin-3-il)prop-2-inil)azetidin-3il)metilcarbamato de terc-butilo
10 El compuesto del epígrafe se preparó a partir de (1-(3-(4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inil)azetidin-3il)metilcarbamato de terc-butilo (25 mg, 0,059 mmol) y una solución 0,3 M de isocianato de 2-(4-fluorofenil)acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 0,37 ml, 0,11 mmol) del mismo modo que la Etapa D del Ejemplo 33 dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (20 mg, 57%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 7,40-7,3 3 (m, 4H), 7,16 (dd, 2H, J= 8,8, 8,9 Hz),
15 6,89-6,87 (m, 1H), 6,68 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 3,73 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,26-3,24 (m, 2H), 3,07-3,04 (m, 2H), 2,98-2,96 (m, 2H), 2,38-2,35 (m, 2H), 1,32 (s, 9H); EM (IEP+): m/z 606,26 (M + H)+.
E) 1-(4-(3-(3-(3-(Aminometil)azetidin-1-il)prop-1-inil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal triclorhidrato
Se disolvió (1-(3-(4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)ureido)fenoxi)piridin-3-il)prop-2-inil)azetidin-3
20 il)metilcarbamato de terc-butilo (20 mg, 0,033 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) y se trató con TFA (0,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se concentró a vacío y se purificó por HPLC preparativa (Columna A) dando la sal TFA. La sal TFA se disolvió en MeOH absoluto y se trató con HCl 1,0 M / éter, se agitó durante 5 min y se concentró a vacío dando el compuesto del epígrafe (9 mg, 45%) como un sólido blanco. RMN de1H (DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,96 (m, 1H), 8,61-8,52 (m, 1H), 8,36-8,25 (s, 2H), 7,82 (d, 1H, J = 12,2
25 Hz), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,92 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 4,48 (s, 2H), 4,27-3,98 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,16-3,00 (m, 2H); EM (IEP+): m/z 506,18 (M + H)+.
Los Ejemplos 37-40 se prepararon de un modo similar al que se describe en el Ejemplo 36.
Ejemplo 37 1-(4-(3-(3-(3-Aminoazetidin-1-il)prop-1-inil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal triclorhidrato
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EM (IEP+): m/z 492,17 (M + H)+
Ejemplo 38
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1-(3-Fluoro-4-(3-(3-(piperazin-1-il)prop-1-inil)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal triclorhidrato
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 7,84-7,78 10 (m, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,16 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 4,26 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,34 (s ancho, 4H), 2,49 (s ancho, 4H); EM (IEP+): m/z 506,23 (M + H)+.
Ejemplo 39
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1-(4-(3-(3-(4-Aminopiperidin-1-il)prop-1-inil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal 15 triclorhidrato
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 8,31 (s, 2H), 7,80 (dd, 1H, J = 2,2, 12,7 Hz), 7,44-7,33 (m, 4H), 7,19-7,13 (m, 2H), 6,78 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 4,40 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,643,60 (m, 2H), 3,34-3,22 (m, 1H), 3,19-3,13 (m, 2H), 2,16-2,13 (m, 2H), 1,99-1,88 (m, 2H); EM (IEP+): m/z 506,23 (M + H)+.
20 Ejemplo 40 (±)-1-(4-(3-(3-(3-Aminopirrolidin-1-il)prop-1-inil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil) urea, sal triclorhidrato
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RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 7,43 (s, 2H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,16-7,14 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 4,62 (s, 2H), 4,06-3,87 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,70-3,55 (m, 3H), 3,49-3,44 (m, 2H), 2,25-2,08 (m, 1H); EM (IEP+): m/z 506,22 (M + H)+.
Ejemplo 41
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1-(3-Fluoro-4-(3-(3-((3R,4R)-3-hidroxi-4-(pirrolidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-1-inil)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(410 fluorofenil)acetil)urea, sal triclorhidrato
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A) (3R,4R)-1-(3-(4-(2-Fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inil)-4-(pirrolidin-1-il)pirrolidin-3-ol
Una solución de 3-(4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-in-1-ol (Compuesto A del Ejemplo 36, 43 mg, 0,15 mmol) y DIPEA (45 µl, 0,26 mmol) en THF anhidro (1,5 ml) se enfrió hasta 0°C y se trató con cloruro de 15 metanosulfonilo (15 mg, 0,11 mmol) en porciones. Después de agitar a 0ºC durante 1 h, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se trató con DMF (1,0 ml), DIPEA (45 µl, 0,26 mmol) y (3R,4R)-4-(pirrolidin-1-il)pirrolidin3-ol (Lexicon Pharmaceutical Corp., 94 mg, 0,6 mmol) y se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de NaHCO3 y la fase de EtOAc se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con
20 0-1,5 % de MeOH / CH2Cl2 dando el compuesto del epígrafe (38 mg, 59%) como un aceite marrón. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,72 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,40 (dd, 1H, J = 10,7, 2,5 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 4,99-4,81 (m, 1H), 4,11-4,10 (m, 0,5H), 3,92-3,84 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,59-3,50 (m, 0,5H), 3,16-3,15 (m, 1H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,60-2,32 (m, 4H), 1,70-1,59 (m, 4H); EM (IEP+): m/z 427,24 (M + H)+.
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B) (3R,4R)-1-(3-(4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inil)-4-(pirrolidin-1-il)pirrolidin-3-ol
Una mezcla de (3R,4R)-1-(3-(4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inil)-4-(pirrolidin-1-il)pirrolidin-3-ol (35 mg, 0,082 mmol), DMF (1 ml), EtOH (1 ml) y H2O (1 ml) se trató con polvo de hierro (67 mg, 1,2 mmol, 2,4 mmol) y se
5 calentó a 100 ºC durante 45 min. La mezcla se filtró a través de Celite®, se basificó con NaHCO3 y concentró a vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase de EtOAc se secó (MgSO4) y se concentró a vacío dando la anilina bruta (16 mg, 50%) que se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación posterior. EM (IEP+): m/z 397,28 (M + H)+.
C) 1-(3-Fluoro-4-(3-(3-((3R,4R)-3-hidroxi-4-(pirrolidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-1-inil)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(410 fluorofenil)acetil)urea, sal triclorhidrato
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de (3R,4R)-1-(3-(4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inil)-4(pirrolidin-1-il)pirrolidin-3-ol (16 mg, 0,04 mmol) y una solución 0,3 M de isocianato de 2-(4-fluorofenil)acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 0,13 ml, 0,04 mmol) de un modo similar al de la Etapa D del Ejemplo 33. El producto se purificó por HPLC preparativa (Columna A) y se convirtió en la sal clorhidrato del mismo modo que en la
15 Etapa E del Ejemplo 36 dando el compuesto del epígrafe (9 mg, 33%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSOd6) δ 11,06 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 7,45-7,40 (m, 4H), 7,33-7,28 (m, 4H), 7,16 (dd, 2H, J = 9,2, 8,6 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 4,64 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,84-3,70 (m, 4H), 2,70-3,55 (m, 2H), 3,55-2,98 (m, 3H), 2,08-1,92 (m, 2H), 1,92-1,75 (m, 2H); EM (IEP+): m/z 576,25 (M + H)+.
Ejemplo 42
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1-(3-Fluoro-4-(3-(3-(2-(pirrolidin-1-il)acetamido)prop-1-inil)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal diclorhidrato
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A) N-Boc-propargilamina
25 Se disolvió dicarbonato de di-terc-butilo (21,8 mg, 100,0 mmol) en THF (25 ml) y la solución se enfrió hasta 0°C y se trató gota a gota con una solución de propargilamina (Aldrich, 5,0 g, 90,0 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 15°C. La mezcla se agitó a ta durante 1,5 h y luego se concentró a vacío. El residuo se disolvió en hexanos y se filtró a través de una columna de gel de sílice usando CH2Cl2 al 0-100% / hexanos para eluir el producto. El eluyente que contenía el producto se concentró a vacío dando un aceite incoloro que se disolvió en
30 hexanos (150 ml) y se enfrió hasta 0 °C dando cristales blancos. Los cristales se recogieron por filtración y se secaron a vacío dando el compuesto del epígrafe (10,5 g, 75%). RMN de 1H (CDCl3) δ 4,75 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,25-2,24 (m, 1H), 1,48 (s, 9H).
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B) 3-(4-(2-Fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de N-Boc-propargilamina (98 mg, 0,63 mmol) y 4-(2-fluoro-4Nitrofenoxi)-3-yodopiridina (Compuesto A del Ejemplo 33, 150 mg, 0,42 mmol) mediante una reacción de acoplamiento cruzado de Sonagashira usando Pd(Ph3P)4 (9 mg, 0,008 mmol) y CuI (1,5 mg, 0,008 mmol) en Et3N / THF 1:1 (3 ml) de acuerdo con la Etapa C del Ejemplo 35. El compuesto del epígrafe (124 mg, 76%) se obtuvo como un aceite rojo. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,40 (dd, 1H, J = 2,5, 10,7 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 8,1, 8,6 Hz), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 3,95 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 1,35 (s, 9H); EM (IEP+): m/z 388,21 (M + H)+.
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C) 3-(4-(2-Fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-in-1-amina
Una solución de 3-(4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inilcarbamato de terc-butilo (300 mg, 0,78 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se trató con TFA (2 ml) y se agitó a ta durante 45 min. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase de EtOAc se separó y se lavó con salmuera,
15 se secó (MgSO4) y se concentró a vacío dando el compuesto del epígrafe (180 mg, 80%) como un aceite rojo. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,65 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,43 (dd, 1H, J = 10,7, 2,5 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 3,49 (s, 2H); EM (IEP+): m/z 288,17 (M + H)+.
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D) N-(3-(4-(2-Fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inil)-2-(pirrolidin-1-il)acetamida
20 Una solución de 3-(4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-in-1-amina (80 mg, 0,26 mmol) en anhidro CH2Cl2 (2,5 ml) se enfrió hasta 0 °C y se trató con cloruro de cloroacetilo (40 mg, 0,37 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 1
h. La mezcla se concentró a vacío para eliminar el disolvente y el exceso de reactivo y el residuo se volvió a disolver en CH3CN (1,5 ml), se trató con pirrolidona (55 mg, 0,78 mmol) y se agitó a ta durante 4 h. La mezcla se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de NaHCO3 y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó
25 (MgSO4) y se concentró dando producto bruto. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-10 % de MeOH/ CH2Cl2 proporcionando el compuesto del epígrafe (40 mg, 39%) como un aceite marrón. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 8,41 (dd, 1H, J = 2,8, 10,4 Hz), 8,188,15 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H, J = 8,3, 8,8 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 5,5 Hz) 4,10 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 3,01 (s, 2H), 2,47-2,43 (m, 4H), 1,67-1,63 (m, 4H); EM (IEP+): m/z 399,27 (M + H)+.
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E) N-(3-(4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inil)-2-(pirrolidin-1-il)acetamida
El compuesto del epígrafe se preparó mediante la reducción de N-(3-(4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inil)2-(pirrolidin-1-il)acetamida (35 mg, 0,088 mmol) en el modo similar al de la Etapa E del Ejemplo 35 usando polvo de 5 hierro (67 mg, 1,21 mmol) y NH4Cl (128 mg, 2,42 mmol). El producto se usó en posteriores reacciones sin ninguna purificación. Aceite amarillo (30 mg, 93%). EM (IEP+): m/z 319,24 (M + H)+.
F) 1-(3-Fluoro-4-(3-(3-(2-(pirrolidin-1-il)acetamido)prop-1-inil)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal diclorhidrato
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de N-(3-(4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inil)-2-(pirrolidin-1
10 il)acetamida (32 mg, 0,088 mmol) y solución 0,3 M de isocianato de 2-(4-fluorofenil)acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 0,40 ml, 0,12 mmol) usando THF (0,5 ml) de un modo similar al de la Etapa D del Ejemplo 33. El producto se purificó por HPLC preparativa (Columna B). La fracción que contenía el producto se trató con ácido clorhídrico 1 M en exceso, se concentró a vacío y se liofilizó dando el compuesto del epígrafe (30 mg, 63%) como un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11. 07 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 9,17-9,14 (m, 1H), 8,65
15 (s, 1H), 8,43 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 2,5, 12,7 Hz), 7,44-7,33 (m, 4H), 7,19-7,12 (m, 2H), 4,31 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 4,05 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 3,74 (s, 2H), 3,56-3,51 (m, 2H), 3,05-2,99 (m, 2H), 1,96-1,90 (m, 2H), 1,88-1,79 (m, 2H); EM (IEP+): m/z 548,26 (M + H)+.
Ejemplo 43
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20 1-(3-Fluoro-4-(3-(3-(2-(4-hidroxipiperidin-1-il)acetamido)prop-1-inil)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4fluorofenil)acetil)urea, sal diclorhidrato
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A) N-(3-(4-(2-Fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inil)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)acetamida
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 3-(4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-in-1-amina
25 (Compuesto A del Ejemplo 36, 80 mg, 0,26 mmol), 4-hidroxipiperidina (79 mmol, 0,78 mmol) y cloruro de cloroacetilo (40 mg, 0,36 mmol) del mismo modo que para la Etapa D del Ejemplo 42. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 1-3 % de MeOH / CH2Cl2 dando una espuma blanca (40 mg, 36%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,65 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,41 (dd, 1H, J = 10,4, 2,7 Hz), 8,18-8,12 (m, 2H),
7,55-7,50 (m, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 4,54 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 4,11 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,43-3,36 (m, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,64-2,58 (m, 2H), 2,12-2,05 (m, 2H), 1,67-1,61 (m, 2H), 1,44-1,36 (m, 2H); EM (IEP+): m/z 429,18 (M + H)+.
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B) N-(3-(4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inil)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)acetamida
5 El compuesto del epígrafe se preparó mediante la reducción de N-(3-(4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inil)2-(4-hidroxipiperidin-1-il)acetamida (33 mg, 0,077 mmol) de un modo similar al de la Etapa E del Ejemplo 35 usando Fe (polvo, 67 mg, 1,21 mmol), NH4Cl (128 mg, 2,42 mmol). El producto (30 mg, 100%) se obtuvo como un aceite amarillo que se usó directamente en la etapa siguiente. EM (IEP+): m/z 399,27 (M + H)+.
C) 1-(3-Fluoro-4-(3-(3-(2-(4-hidroxipiperidin-1-il)acetamido)prop-1-inil)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(410 fluorofenil)acetil)urea, sal diclorhidrato
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de N-(3-(4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inil)-2-(4hidroxipiperidin-1-il)acetamida (25 mg, 0,063 mmol) y solución 0,3 M de isocianato de 2-(4-fluorofenil)acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 0,40 ml, 0,12 mmol) usando THF (0,5 ml) de un modo similar al de la Etapa D del Ejemplo 33. El producto se purificó por HPLC preparativa (Columna B). La fracción que contenía el producto se
15 trató con ácido clorhídrico 1N en exceso, se concentró y liofilizó dando el compuesto del epígrafe (10 mg, 30%) como un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 9,83-9,72 (m, 1H), 9,25-9,20 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 2,0, 13,2 Hz), 7,46-7,35 (m, 3H), 7,21-7,11 (m, 2H), 6,77 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 4,33-4,31 (m, 2H), 3,99-3,94 (m, 2H), 3,92-3,89 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,46-3,40 (m, 2H), 3,29-3,21 (m, 2H), 3,10-3,00 (m, 1H), 1,98-1,87 (m, 2H), 1,72-1,62 (m, 2H); EM (IEP+): m/z 528,25 (M + H)+.
20 Ejemplo 44
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(S)-1-(3-Fluoro-4-(3-(3-(2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-carboxamido)prop-1-inil)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4fluorofenil)acetil)urea, sal diclorhidrato
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25 A) (S)-N-(3-(4-(2-Fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-carboxamida
Se disolvió 3-(4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-in-1-amina (Compuesto A del Ejemplo 36, 55 mg, 0,19 mmol) en CH2Cl2 (5 ml), se trató con cloroformiato de 4-Nitrofenilo (0,38 mg, 0,19 mmol) y piridina (15 µl, 0,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta. Después de 1 h, la mezcla se trató con Et3N (30 ml, 0,20 mmol) y (S)(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidona (Aldrich, 32 mg, 0,21 mmol) y se agitó a ta durante 15 h. La mezcla se diluyó 5 entonces con CH2Cl2 (50 ml), se lavó con NaOH 1 M y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío dando el producto bruto. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 0-10 % de MeOH / CH2Cl2 dando el compuesto del epígrafe (53 mg, 60%) como un aceite amarillo. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,65 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 8,41 (dd, 1H, J = 2,8 Hz, 10,5 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 8,3, 8,8 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 4,11-4,06 (m, 2H), 3,99-3,95 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,16-3,11 (m, 2H), 2,57-2,48 10 (m, 2H), 2,43-2,41 (m, 2H), 3,36-2,34 (m, 2H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,76-1,62 (m, 3H); EM (IEP+): m/z 468,27 (M + H)+.
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B) (S)-N-(3-(4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-carboxamida
El compuesto del epígrafe se preparó mediante la reducción de (S)-N-(3-(4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2inil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-carboxamida (50 mg, 0,11 mmol) de un modo similar al de la Etapa E del
15 Ejemplo 35 usando Fe (polvo, 67 mg, 1,21 mmol), NH4Cl (128 mg, 2,42 mmol). El producto (36 mg, 75%) se obtuvo como un aceite amarillo que se usó directamente en la etapa siguiente. EM (IEP+): m/z 438,30 (M + H)+.
C) (S)-1-(3-Fluoro-4-(3-(3-(2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-carboxamido)prop-1-inil)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(2(4-fluorofenil)acetil)urea, sal diclorhidrato
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de (S)-N-(3-(4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inil)-2
20 (pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-carboxamida (36 mg, 0,057 mmol) y solución 0,3 M de isocianato de 2-(4fluorofenil)acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11,0,37 ml, 0,11 mmol) del mismo modo que en la Etapa D del Ejemplo 33. El producto se purificó por HPLC preparativa (Columna B) y se convirtió a su clorhidrato de acuerdo con la Etapa C del Ejemplo 43 dando el compuesto del epígrafe (10 mg, 25%) como un aceite color ámbar. RMN de1H (DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 2,6,
25 12,7 Hz), 7,42 (dm, 1H, J = 10,6 Hz), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 6,69 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 4,26-4,12 (m, 2H), 3,79-3,69 (m, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,31-3,18 (m, 2H), 3,17-2,93 (m, 2H), 2,14-2,02 (m, 4H), 2,03-1,76 (m, 5H), 1,71-1,61 (m, 1H); EM (IEP+): m/z 617,20 (M + H)+.
Ejemplo 45
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30 (E)-1-(4-(3-(3-(4-Aminopiperidin-1-il)-3-oxoprop-1-enil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4fluorofenil)acetil)urea, sal del ácido ditrifluoroacético
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A) (E)-3-(4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)acrilato de terc-butilo
Una mezcla de 4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)-3-yodopiridina (Compuesto A del Ejemplo 33, 150 mg, 0,42 mmol), acrilato de terc-butilo (Aldrich, 107 mg, 0,84 mmol), tri-N-butilamina (0,21 ml, 0,92 mmol) y DMF (2 ml) se desgasificó por vacío/purga con argon y luego se trató con Pd(OAc)2 (17 mg, 0,078 mmol). La mezcla se calentó a 100-130 ºC bajo argon durante 45 min, luego la mezcla se enfrió hasta TA, se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de NaHCO3. Las fases se separaron y los extractos de EtOAc se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con 0-20 % de EtOAc / CH2Cl2 dando el compuesto del epígrafe (118 mg, 78%) como un aceite amarillo pálido que solidificó a temperatura ambiente. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 9,02 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,46 (dd, 1H, J = 2,5, 11,7 Hz), 8,21 (dm, 1H, J = 9,2 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 8,1, 8,6 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 1,47 (s, 9H); EM (IEP+): m/z 361,15 (M + H)+.
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B) Ácido (E)-3-(4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)acrílico
Se trató (E)-3-(4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)acrilato de terc-butilo (115 mg, 0,32 mmol) con TFA / CH2Cl2 1:1 (6 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se trató con MeOH (5 ml) y HCl 2 M / Et2O (15 ml) y se concentró a vacío. Un segundo tratamiento con MeOH (5 ml) y 2 M HCl / Et2O (15 ml) y nueva concentración dio el compuesto del epígrafe (120 mg). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 9,17 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 8,50 (dd, 1H, J = 2,6, 10,1 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 8,1, 8,6 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 16,3 Hz); EM (IEP+): m/z 305,11 (M + H)+.
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C) (E)-1-(3-(4-(2-Fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)acriloil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Una solución de ácido (E)-3-(4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)acrílico (143 mg, 0,42 mmol), 4-N-Bocaminopiperidina (Aldrich, 84 mg, 0,42 mmol) en DMF (1,5 ml) se trató con DIPEA (160 µl, 0,92 mmol) y TBTU (160 mg, 0,50 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo primero con 30-100 % de EtOAc / hexanos y luego 5 % de MeOH / CH2Cl2 dando el compuesto del epígrafe (110 mg, 54%) como un sólido marrón claro. RMN de 1H (DMSOd6) δ 9,15 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,44 (dd, 1H, J = 2,5, 10,5 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 8,6, 8,6 Hz), 7,50 (d, 1H, J= 15,7 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,31-4,16 (m, 2H), 3,55-3,46 (m, 1H), 3,20-3,14 (m, 1H), 2,83-2,81 (m, 1H), 1,82-1,71 (m, 2H), 1,34-1,18 (m, 2H), 1,37 (s, 9H); EM (IEP+): m/z 431,04 (100) [(M-C4H9) +H]+; m/z 487,10 (90) (M + H)+.
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D) (E)-1-(3-(4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)acriloil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó mediante la reducción de (E)-1-(3-(4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3il)acriloil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (100 mg, 0,21 mmol) de un modo similar al de la Etapa E del Ejemplo 35 usando polvo de hierro (55 mg, 2,7 mmol), NH4Cl (280 mg, 5,3 mmol). El producto (90 mg, 95%) se obtuvo como un sólido marrón claro que se usó directamente en la etapa siguiente. EM (IEP+): m/z 457,18(M + H)+.
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E) (E)-1-(3-(4-(2-Fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)ureido)fenoxi)piridin-3-il)acriloil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
10 El compuesto del epígrafe se preparó a partir de (E)-1-(3-(4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)acriloil)piperidin-4ilcarbamato de terc-butilo (42 mg, 0,092 mmol) y solución 0,3 M de isocianato de 2-(4-fluorofenil)acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 0,50 ml, 0,15 mmol) de un modo similar al de la Etapa D del Ejemplo 33. El producto bruto se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con MeOH al 0-5% / EtOAc dando el producto (20 mg, 33%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 10,59 (s,
15 1H), 9,03 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,82-7,74 (m, 2H), 7,47 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 7,42-7,33 (m, 4H), 7,20-7,13 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 4,31 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 4,19 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 3,74 (s, 2H), 3,56-3,47 (m, 1H), 3,22-3,13 (m, 1H), 2,84-2,76 (m, 1H), 1,76 (s, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,32-1,20 (m, 2H); EM (IEP+): m/z 636,23 (M + H)+.
F) (E)-1-(4-(3-(3-(4-Aminopiperidin-1-il)-3-oxoprop-1-enil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(420 fluorofenil)acetil)urea, sal del ácido ditrifluoroacético
Se disolvió (E)-1-(3-(4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)ureido)fenoxi)piridin-3-il)acriloil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (15 mg, 0,024 mmol) en MeOH anhidro (0,5 ml), se trató con HCl 4 M / 1,4-dioxano (1,5 ml) y se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío dando el producto bruto que se purificó por HPLC preparativa (Columna A). La fracción que contenía el producto se trató con ácido clorhídrico 1 M en exceso, se concentró y liofilizó dando
25 el compuesto del epígrafe (8 mg, 44%) como un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,91 (m, 3H), 7,86-7,69 (m, 2H), 7,55-7,28 (m, 5H), 7,23-7,08 (m, 2H), 6,80-6,72 (m, 1H), 5,61-5,33 (m, 1H), 4,45-4,20 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,39-3,07 (m, 2H), 2,82-2,68 (m, 1H), 1,91-1,51 (m, 2H), 1,50-1,15 (m, 1H); EM (IEP+): m/z 536,16 (M+H)+.
Ejemplo 46
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1-(3-Fluoro-4-(3-(2-(piridin-2-il)etinil)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal diclorhidrato
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A) 2-(2-(4-(2-Fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)etinil)piridina
Una mezcla de 4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)-3-yodopiridina (Compuesto A del Ejemplo 33, 50 mg, 0,14 mmol) y 2
5 etinilpiridina (Aldrich, 57 mg, 0,54 mmol), THF (1 ml) y Et3N (1 ml) se desgasificó por vacío / purga con argon y se trató a su vez con CuI (3 mg, 0,016 mmol) y (Ph3P)4Pd (10 mg, 0,009 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C 45 minutos, se enfrió, se repartió entre EtOAc y bicarbonato sódico saturado y la fase de EtOAc se secó (MgSO4) y se concentró a vacío dando el producto bruto. La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con 0-1,5 % de MeOH / CH2Cl2 dio el compuesto del epígrafe (42 mg, 89%) como un sólido
10 marrón. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,91 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,45 (dd, 1H, J = 2,6, 10,7 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,86-7,83 (m, 1H), 7,66 (dd, 1H, J= 8,7, 8,7 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 4,5 Hz); EM (IEP+): m/z 336,20 (M + H)+.
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B) 3-Fluoro-4-(3-(2-(piridin-2-il)etinil)piridin-4-iloxi)bencenamina
15 El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 2-(2-(4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)etinil)piridina (30 mg, 0,090 mmol) de un modo similar al de la Etapa E del Ejemplo 35 dando el compuesto del epígrafe (20 mg) como un sólido marrón. EM (IEP+): m/z 306,20 (M + H)+.
C) 1-(3-Fluoro-4-(3-(2-(piridin-2-il)etinil)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal diclorhidrato
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 3-fluoro-4-(3-(2-(piridin-2-il)etinil)piridin-4-iloxi)bencenamina (19 mg,
20 0,062 mmol) y solución 0,3 M de isocianato de 2-(4-fluorofenil)acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 0,50 ml, 0,15 mmol) de un modo similar al de la Etapa D del Ejemplo 33. La purificación de la mezcla de reacción por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con 0-100 % de EtOAc / CH2Cl2 dio un sólido blanco que se convirtió en el clorhidrato de una forma similar a la Etapa D del Ejemplo 33 dando el compuesto del epígrafe (19 mg, 60%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 5,6 Hz),
25 8,47 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,83 (dd, 1H, J = 1,5, 12,7 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,20-7,16 (m, 2H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,77 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 3,75 (s, 2H); EM (IEP+): m/z 485,17 (M + H)+.
Ejemplo 47
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1-(3-Fluoro-4-(3-(2-(piridin-3-il)etinil)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal diclorhidrato
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A) 3-(2-(4-(2-Fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)etinil)piridina
Una mezcla de 4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)-3-yodopiridina (Compuesto A del Ejemplo 33, 50 mg, 0,14 mmol) y 3
5 etinilpiridina (57 mg, 0,54 mmol), THF (1 ml) y Et3N (1 ml) se desgasificó por vacío / purga con argon y se trató a su vez con CuI (3 mg, 0,016 mmol) y (Ph3P)4Pd (10 mg, 0,009 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C 45 minutos, se enfrió, se repartió entre EtOAc y bicarbonato sódico saturado y la fase de EtOAc se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con 0-1,5 % de MeOH / CH2Cl2 dio el compuesto del epígrafe (33 mg, 77%) como un sólido marrón. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,86 (s, 1H), 8,65 (s,
10 1H), 8,61-8,57 (m, 2H), 8,45 (dd, 1H, J = 2,6, 10,7 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,90 (d, 1H, J= 9,2 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 8,7, 8,7 Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 4,6 , 8,1 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 5,6 Hz); EM (IEP+): m/z 336,19 (M + H)+.
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B) 3-Fluoro-4-(3-(2-(piridin-3-il)etinil)piridin-4-iloxi)bencenamina
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 3-(2-(4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)etinil)piridina (30 mg, 0,090 15 mmol) de una forma similar a la Etapa E del Ejemplo 35 dando el compuesto del epígrafe como un sólido marrón (25 mg, 93%). EM (IEP+): m/z 306,20 (M +)+.
C) 1-(3-Fluoro-4-(3-(2-(piridin-3-il)etinil)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal diclorhidrato
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 3-fluoro-4-(3-(2-(piridin-3-il)etinil)piridin-4-iloxi)bencenamina (22 mg, 0,072 mmol) y solución 0,3 M de isocianato de 2-(4-fluorofenil)acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 0,50 20 ml, 0,15 mmol) de una forma similar a la Etapa D del Ejemplo 33. La purificación de la mezcla de reacción por cromatografía en columna ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con 0-100 % de EtOAc / CH2Cl2 dio un sólido blanco que se convirtió en el clorhidrato de una forma similar a la Etapa D del Ejemplo 33 dando el compuesto del epígrafe (15 mg, 38%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,74 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 8,60 (dd, 1H, J= 5,6,1,1 Hz), 8,45 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 12,1 Hz),
25 7,47-7,45 (m, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,36-7,34 (m, 2H), 7,16 (dd, 2H, J = 8,8, 8,9 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 5,5 Hz), 3,74 (s, 2H); EM (IEP+): 485,13 m/z.
Ejemplo 48
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N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-bromoisonicotinamida, sal del ácido trifluoroacético
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A) Cloruro de 2-bromo-isonicotinoilo
5 Una solución de ácido 2-bromo-isonicotínico (Lancaster, 70 mg, 0,34 mmol) en cloruro de tionilo (1,2 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 1,5 h. La mezcla se concentró y el producto bruto de cloruro de 2-bromoisonicotinoilo se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación posterior.
B) N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-bromo isonicotinamida
Al residuo anterior se añadió una solución de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-amina (Compuesto B del Ejemplo
10 24, 70 mg, 0,32 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) a ta y la reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa obteniendo el compuesto del epígrafe (75 mg, 45 %) como un sólido amarillo (sal TFA). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,03 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,17 (s, 1 H), 7,89-8,04 (m, 4H), 7,71 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,51 (t, 1H, J= 9,3 Hz), 6,72 (dd, 1H, J = 7,1, 2,2 Hz), 6,18 (d, 1H, J = 2,2 Hz); EM (IEP+) m/z 403, 405 (M + H)+.
15 Ejemplo 49
imagen1
N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenilamino) isonicotinamida, sal del ácido bistrifluoroacético
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20 A) Ácido 2-(4-fluorofenilamino)isonicotínico
5
10
15
20
25
30
A una mezcla de ácido 2-fluoro-isonicotínico (Aldrich, 423 mg, 3,0 mmol) y 4-fluoroanilina (555 mg, 5,0 mmol) en DMF (18 ml) a ta se añadió NaH (500 mg de 60% en oil), y la mezcla se calentó a 85 ºC durante 75 min. Se añadió ácido acético (0,7 ml) a la mezcla de reacción y se concentró a vacío. Al residuo se añadieron EtOAc (100 ml) y agua (20 ml), se agitó durante 20 min y se filtró el sólido, se lavó con EtOAc y se secó obteniendo el producto deseado (600 mg, 50 %) como un sólido color castaño. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,98 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J= 4,9 Hz), 7,69 (dd, 2H, J= 8,8, 4,9 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,05 (dd, 2H, J= 8,2, 6,0 Hz); EM (IEP+) m/z 233,3 (M + H)+.
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B) Cloruro de 2-(4-fluorofenilamino)isonicotinicacilo
Una mezcla de ácido 2-(4-fluorofenilamino)isonicotínico (464 mg, 2,0 mmol) y cloruro de tionilo (10 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h. La reacción se concentró a vacío, y el producto bruto se usó directamente en la etapa siguiente.
C) N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-(4-fluorofenilamino)isonicotinamida
Una solución de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 450 mg, 2,1 mmol) en 1,2dicloroetano (10 ml) se añadió lentamente a una solución de cloruro de acilo obtenida antes en 1,2-dicloroetano (10 ml) a temperatura de baño de hielo con agitación. La mezcla de reacción se dejó reposar a ta durante la noche. A la mezcla de reacción se añadieron EtOAc (150 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml). La fase de EtOAc se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa obteniendo el compuesto del epígrafe (69 mg, 6,3 %) como un sólido amarillo (sal bis-TFA). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,92-7,07 (m, 11H), 6,68 (dd, 1H, J = 7,1, 2,2 Hz), 6,10 (d, 1H, J= 2,2 Hz); EM (IEP+) m/z 217,9 (M + H)+.
Ejemplo 50
imagen1
N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi-3-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético
A una solución de ácido 6-hidroxipicolínico (Aldrich, 28 mg, 0,20 mmol) y HOBt (28 mg, 0,21 mmol) en DMF (2 ml) a ta se añadió EDCI.HCl (50 mg, 0,26 mmol) seguido por 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 42 mg, 0,19 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta. La purificación de la mezcla de reacción por HPLC preparativa proporcionó el producto deseado (24 mg, 25 %) como un sólido marrón claro (sal TFA). RMN de 1H (CD3OD) δ 8,03 (dd, 1H, J = 12,6, 2,2 Hz), 7,79-7,36 (m, 5H), 6,85 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 7,2, 4,4 Hz), 6,22 (d, 1H, J= 2,2 Hz); EM (IEP+) m/z 341,3 (M + H)+.
Ejemplo 51 N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético
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A una solución de ácido 2-hidroxinicotínico (Aldrich, 42 mg, 0,30 mmol) y HOBt (18 mg) en DMF (2 ml) a ta se
5 añadió EDCI.HCl (80 mg, 0,42 mmol) seguido por 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 65 mg, 0,30 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 20 h a ta. La purificación de la mezcla de reacción por HPLC preparativa proporcionó el producto deseado (70 mg, 49 %) como un sólido de color beige (sal TFA). RMN de 1H (CD3OD) δ 8,59 (dd, 1H, J = 7,1, 2,2 Hz), 8,03 (dd, 1H, J = 12,6, 2,2 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 6,6, 2,2 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,67 (m, 2H), 6,21 (d, 1H, J= 2,2 Hz);
10 EM (IEP+) m/z 341,2 (M + H)+.
Ejemplo 52
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N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético
15 A una solución de ácido 2-hidroxi-6-metilnicotínico (Lancaster, 72 mg, 0,47 mmol) y HOBt (50 mg) en DMF (5 ml) a ta se añadió EDCI.HCl (130 mg, 0,68 mmol) seguido por 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 110 mg, 0,50 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 72 h. La purificación de la mezcla de reacción por HPLC preparativa proporcionó el producto deseado (125 mg, 55 %) como un sólido de color beige (sal TFA). RMN de 1H (CD3OD) δ 8,46 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,03 (dd, 1H, J = 12,7, 2,8 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,44
20 (dd, 1H, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 7,7, 2,7 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,21 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 2,40 (s, 3H); EM (IEP+) m/z 355,2 (M + H)+.
Ejemplo 53 N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-5-cloro-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético
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A una solución de ácido 2-hidroxi-5-cloronicotínico (Avocado, 87 mg, 0,50 mmol) y HOBt (40 mg) en DMF (4 ml) a ta
5 se añadió EDCI.HCl (130 mg, 0,68 mmol) seguido por 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 110 mg, 0,50 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 72 h. La purificación de la mezcla de reacción por HPLC preparativa proporcionó el producto deseado (115 mg, 45 %) como un sólido de color beige (sal TFA). RMN de 1H (CD3OD) δ 8,50 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 8,03 (dd, 1H, J = 12,6, 2,1 Hz), 7,84 (m, 2H), 7,46 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 7,2, 2,2 Hz), 6,21 (d, 1H, J = 2,2 Hz); EM (IEP+) m/z 375,1, 377,1
10 (M+H)+.
Ejemplo 54
imagen1
N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-5-bromo-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético
15 A una solución de ácido 2-hidroxi-S-bromo-Nicotínico (147 mg, 0,67 mmol, Syn. Comm., 1989, 19, 553-559) y HOBt (30 mg) en DMF (4 ml) a ta se añadió EDCI.HCl (160 mg, 0,83 mmol) seguido por 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 147 mg, 0,67 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. La purificación de la mezcla de reacción por HPLC preparativa proporcionó el compuesto del epígrafe (120 mg, 33 %) como un sólido de color beige (sal TFA). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 13,22 (s, 1H), 12,23 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J =
20 2,8 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,12-7,46 (m, 5H), 6,68 (dd, 1H, J = 7,2, 2,2 Hz), 6,14 (d, 1H, J= 2,2 Hz); EM (IEP+) m/z 419 / 421 (M+H)+.
Ejemplo 55 N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-6-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético
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A una solución de ácido 4-hidroxi-6-metil-Nicotínico (Wako, 77 mg, 0,50 mmol) y HOBt (50 mg) en DMF (5 ml) a ta
5 se añadió EDCI.HCl (130 mg, 0,68 mmol) seguido por 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 110 mg, 0,50 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche, y luego se calentó a 75 ºC durante 1,5 h. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta ta la purificación por HPLC preparativa proporcionó el compuesto del epígrafe (70 mg, 29 %) como un sólido blanco (sal TFA). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 13,22 (s ancho, 1H), 12,53 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,82 (s, 2H), 7,46-7,42
10 (m, 2H), 6,70 (dd, 1H, J = 7,7, 2,7 Hz), 6,39 (s, 1H), 6,14 (d, 1H, J = 2,2 Hz); EM (IEP+) m/z 355,3 (M + H)+.
Ejemplo 56
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N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-5-bencil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético
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15
A) 3-Bromo-5-(hidroxi(fenil)metil)piridin-4-ol
A una mezcla heterogénea de 3,5-dibromo-4-hidroxipiridina (2,53 g, 10 mmol, preparada siguiendo el procedimiento de Synthesis, 2001, 14, 2175-2179) en THF anhidro (20 ml) a -78 °C bajo atmósfera de Ar se añadió solución de bromuro de fenilmagnesio (11 ml de solución 1 M en THF, 11 mmol). Después de agitar durante 15 minutos se 20 añadió solución de n-BuLi (5,5 ml de solución 2 M en ciclohexano), y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min a -78 °C bajo atmósfera de argon. A esta mezcla se añadió benzaldehído (2,15 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h-78°C bajo atmósfera de argon. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo HOAc (3 ml) y TFA (3 ml), se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc/MeOH // 750:250:50 seguido por hexano/EtOAc/MeOH/Et3N // 460:460:50:10 proporcionando el
25 producto deseado (2,85 g, 91 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (CD3OD) δ 8,13 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,41-7,20 (m, 5H), 5,94 (s, 1H); EM (IEP+) m/z 280, 282 (M + H)+. 79
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B) 3-Bencil-5-bromopiridin-4-ol
Una mezcla de 3-bromo-5-(hidroxi(fenil)metil)piridin-4-ol (2,55g, 91 mmol), TFA (16 ml) y Et3SiH en CH2Cl2 (30 ml) se agitó a ta durante 10 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en
5 columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc/MeOH // 600:300:50 seguido por hexano/EtOAc/MeOH // 400:400:50:10 proporcionando un producto impuro se trituró con una pequeña cantidad de MeOH y Et2O obteniendo el producto deseado (255 mg, 10 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,75 (s ancho, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,26-7,14 (m, 5H), 2,49 (s, 2H).
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10 C) Ácido 5-bencil-4-hidroxinicotínico
A una solución de 3-bencil-5-bromopiridin-4-ol (220 mg, 0,83 mmol) en THF anhidro (8 ml) a -78 °C bajo atmósfera de argon se añadió solución de MeLi (0,61 ml de solución 1,5 M en THF, 0,92 mmol). Después de agitar durante 5 minutos se añadió solución de n-BuLi (0,5 ml de solución 2 M en ciclohexano, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min a -78 °C bajo atmósfera de argon. Se burbujeó dióxido de carbono a través de la mezcla de reacción durante
15 20 min a -78 °C. La mezcla de reacción se inactivó entonces añadiendo HOAc (2 ml), se concentró a vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa proporcionando el producto deseado (100 mg, 35 %) como un sólido blanco (sal TFA). RMN de 1H (DMF-d7) δ 12,99 (s ancho, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,35-7,19 (m, 5H), 3,90 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 230,1 (M + H)+.
D) N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-5-bencil-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxamida, sal del ácido 20 trifluoroacético
A una solución de ácido 4-hidroxi-5-bencilnicotínico (35 mg, 0,15 mmol) y HOBt (30 mg) en DMF (2,5 ml) a ta se añadió EDCI.HCl (80 mg, 0,42 mmol) seguido por 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 35 mg, 0,16 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 40 h a ta. La purificación de la mezcla de reacción por HPLC preparativa proporcionó el producto deseado (35 mg, 43 %) como una sal sólida de TFA blanca.
25 RMN de 1H (DMSO-d6) δ 13,25 (s ancho, 1H), 12,44 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 8,08 (dd, 1H, J = 13,2, 2,2 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,52-7,19 (m, 7H), 6,72 (dd, 1H, J = 7,2, 2,2 Hz), 6,15 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,81 (s, 2H), 3,51 (s ancho, 2H); EM (EPD) m/z 431,2 (M + H)+.
Ejemplo 57
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30 N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético
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A) (E)-2-(3-(Fenilamino)alilideno)malonato de dimetilo
A una solución de éster dimetílico del ácido 2-(3-metoxialilideno)malónico (Acros Organics, 200 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml) a ta se añadió anilina (300 mg, 3,2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 ºC durante 8,5 h. La purificación de la mezcla de reacción por HPLC preparativa proporcionó el producto deseado (150 mg, 57 %) como un sólido amarillo. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,16 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 8,06 (t, 1H, J = 12,7 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 7,30 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,16 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 6,98 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,35 (t, 1H, J = 12,1 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,65 (s, 3H).
imagen1
10 B) 2-Oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo
A una solución del producto de anilina obtenido antes (130 mg, 0,50 mmol) en metanol (8 ml) a ta se añadió NaH (50 mg de NaH al 60% en aceite, 1,2 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 3 h. Se añadió ácido acético (0,3 ml) a la mezcla, se concentró hasta un volumen de ~4 ml, y la purificación de la mezcla de reacción por HPLC preparativa proporcionó el producto deseado (105 mg, 92 %) como un sólido amarillo. RMN de 1H (CD3OD) δ 8,30 (dd, 1H, J =
15 7,2, 2,2 Hz), 7,87 (dd, 1H, J = 6,6, 1,7 Hz), 7,57-7,38 (m, 5H), 6,53 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 3,84 (s, 3H); EM (IEP+) m/z 230,3 (M + H)+.
imagen1
C) Ácido 2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Una mezcla de 2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (70 mg, 0,31 mmol) y LiOH (40 mg) en metanol
20 (6 ml) y agua (1 ml) se agitó a ta durante la noche. A la mezcla de reacción se añadieron EtOAc (50 ml) y HCl 1 N ac (15 ml). Se separó la fase de EtOAc, se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío proporcionando el producto (55 mg, 83 %) como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (DMF-d7) δ 11,77 (s ancho, 1H), 8,57 (dd, 1H, J = 7,4, 2,0 Hz), 8,26 (dd, 1H, J = 6,6, 1,6 Hz), 7,64-7,55 (m, 5H), 6,88 (t, 1H, J = 7,0 Hz); EM (IEP+) m/z 216,2 (M + H)+.
D) N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
25 A una solución de ácido 2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (36 mg, 0,17 mmol) y HOBt (18 mg) en DMF (3 ml) a ta se añadió EDCI.HCl (45 mg, 0,23 mmol) seguido por 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 36 mg, 0,17 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. La purificación de la mezcla de reacción por HPLC preparativa proporcionó el compuesto del epígrafe (32 mg, 36 %) como un sólido de color beige (sal TFA). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 13,35 (s ancho, 1H), 12,11 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H, J = 7,3, 2,1 Hz),
30 8,08 (dd, 1H, J = 6,6, 2,1 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,54-7,36 (m, 6H), 6,696,63 (m, 2H), 6,08 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 3,55 (s ancho, 1H); EM (IEP+) m/z 417,2 (M + H)+.
Ejemplo 58
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N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-6-(4-fluorofenil)piridil-N-óxido-amida, sal del ácido trifluoroacético
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A) Ácido 6-(4-fluorofenil)picolínico
Una solución de ácido 2-bromo-picolínico (Aldrich, 2,02 g, 10 mmol) en DME que contenía 4 ml de Na2CO3 acuoso al 10% se purgó con Ar gas. A esta mezcla se añadió Pd(PPh3)4 seguido por 2-(4-fluorofenil)-5,5-dimetil-1,3,2dioxaborinano (Aldrich, 2,40 g, 11,5 mmol) y EtOH (20 ml), y la mezcla se purgó con Ar gas. La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 2,5 h en un tubo sellado. Se añadió más ácido 2-bromo-picolínico ácido (900 mg) y Pd(PPh3)4, y después de purgar con Ar gas se calentó a 100 ºC durante 4,5 h. añadió ácido trifluoroacético (20 ml) a la reacción y la mezcla se concentró a vacío. Se añadió MeOH (150 ml) al residuo y el material insoluble se filtró, y la solución de filtrado se concentró a vacío. La purificación del residuo resultante por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/MeOH // 900:100 seguido por EtOAc/MeOH/HOAc // 700:1500:50 proporcionó el producto deseado (1,0 g, 40 % en base al material de partida borinano) como un sólido blanco. RMN de 1H (CD3OD) δ 8,01 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,94-7,87 (m, 3H), 7,73 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,13 (t, 2H, J = 8,8 Hz); EM (IEP+) m/z 234 (M + H)+.
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B) N-óxido del ácido 6-(4-fluorofenil)picolínico
Una mezcla de derivado del ácido picolínico (1,0 g, 4,6 mmol), Na2HPO4 (1,2 g) y m-CPBA (1,1 g, -70 % de Aldrich) en CH2ClCH2Cl (30 ml) se agitó a ta durante 2 h. Se añadió más Na2HPO4 (0,8 g) y m-CPBA (1,0 g) a la mezcla de reacción y se agitó durante 3 h a ta. Se añadió más Na2HPO4 (0,5 g) y m-CPBA (0,5 g) a la mezcla de reacción y se agitó a ta durante la noche. Se añadieron CHCl3 (160 ml) y solución acuosa 2 N de HCl (50 ml) a la mezcla de reacción y la fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/MeOH /HOAc // 700:240:60 obteniendo el producto deseado que estaba contaminado con m-CPBA. Este material impuro se purificó por HPLC preparativa obteniendo el producto deseado (175 mg, 16 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMF-d7) 8,45 (dd, 1H, J = 8,3, 2,2 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,13-8,00 (m, 4H), 7,45 (t, 2H, J = 8,7 Hz).
C) N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-6-(4-fluorofenil)piridil-N-óxido-amida, sal del ácido trifluoroacético
A una solución de N-óxido del ácido 6-(4-fluorofenil)picolínico (23 mg, 0,1 mmol) y HOBt (10 mg) en DMF (2 ml) a ta se añadió EDCI.HCl (30 mg, 0,16 mmol) seguido por 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 22 mg, 0,1 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. La purificación de la mezcla de reacción por HPLC preparativa proporcionó el compuesto del epígrafe (25 mg, 46 %) como un sólido blanco (sal TFA). RMN de 1H (DMF-d7) δ 14,00 (s, 1H), 8,43 (dd, 1H, J = 8,0, 2,2 Hz), 8,15 (dd, 1H, J = 12,8,2,4 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,99-7,37 (m, 9H), 6,72 (dd, 1H, J= 7,0, 2,4 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 3,7 (s ancho, 2H); EM
(IEP+) m/z 417,2 (M + H)+.
Ejemplo 59
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1-(4-(3-(4-(2-Amino-2-oxoetil)fenil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal clorhidrato
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5
A) Ácido 2-(4-(4-(2-Fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)fenil)acético
Un matraz de fondo redondo de 25 ml se cargó con 4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)-3-yodopiridina (Compuesto A del Ejemplo 33, 120 mg, 0,33 mmol), ácido 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acético (Frontier Scientific, 13 1 mg, 0,50 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (Strem Chemicals, 38 mg, 0,033 mmol), y 10 carbonato sódico (245 mg, 2,3 mmol). El matraz se llenó con nitrógeno y luego se cargó con dioxano y agua (1 ml cada uno). Después de agitar a 80 ºC durante 10 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (30% de MeOH / EtOAc) dando el compuesto del epígrafe (120 mg, 99%) como un sólido blanco. RMN de 1H (CD3OD) δ 8,61 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,22 (dd, 1H, J = 10,4, 2,8 Hz), 8,14-8,11 (m, 1H), 7,54 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,41
15 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,40 (m, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 3,56 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 369,16 (M + H)+.
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B) 2-(4-(4-(2-Fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)fenil)acetamida
Un matraz de fondo redondo de 25 ml se cargó con ácido 2-(4-(4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)fenil)acético (50
mg, 0,136 mmol), HOBT (46 mg, 0,34 mmol), y EDCI (65 mg, 0,34 mmol). El matraz se llenó con nitrógeno y luego 20 se añadió DMF (1 ml). Después de agitar a ta durante 1 h, la solución se enfrió hasta 0°C y luego se cargó con
hidróxido amónico (0,5 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 h y se diluyó entonces con salmuera (5 ml) y se
extrajo con acetato de etilo (3 × 5 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron
a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (20% de MeOH /
EtOAc) dando el compuesto del epígrafe (33 mg, 66%) como un aceite incoloro. RMN de 1H (CD3OD) δ 8,49 (s, 1H), 25 8,38 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,10 (dd, 1H, J = 10,4, 2,4 Hz), 7,99 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,3 0 (d, 2H, J = 8,2
Hz), 7,28 (m, 1H), 6,93 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 3,44 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 368,18 (M+H)+.
C) 1-(4-(3-(4-(2-Amino-2-oxoetil)fenil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
Una solución de 2-(4-(4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)fenil)acetamida (33 mg, 0,09 mmol) en THF (0,8 ml) y
metanol (1,2 ml) se trató con Polvo de cinc (59 mg, 0,9 mmol) seguido por cloruro amónico (48 mg, 0,9 mmol). La 30 mezcla se agitó a ta durante 4 h y se filtró entonces a través de una delgada almohadilla de Celite® con metanol. El filtrado se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase de EtOAc se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío dando el producto bruto (25 mg, 82%) como un aceite amarillo que era lo suficientemente puro para usar en la etapa siguiente sin purificación posterior. RMN de 1H (CD3OD) δ 8,33 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,82 (t, 1H, J = 8,8
5 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,44 (qd, 1H, J = 12,8, 2,8 Hz), 3,48 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 338,25 (M+H)+.
La amina anterior se disolvió en THF (1 ml) y luego se cargó con isocianato de 2-(4-fluorofenil)acetilo (Compuesto D del Ejemplo 11,250 ul, 0,074 mmol, 0,3 M en tolueno). Después de agitar a ta durante 1 h, la reacción se purificó directamente por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10% de MeOH / EtOAc) dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. El sólido se disolvió en dioxano (2 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió HCl anhidro
10 (2 ml, 1 N en éter). Después de agitar a 0 ºC durante 5 min, la solución se concentró a vacío. La sal HCl resultante se liofilizó en acetonitrilo / agua dando el compuesto del epígrafe (23 mg, 57%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,02 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,79 (dd, 1H, J = 12,8, 2,4 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,46-7,34 (m, 4H), 7,31-7,28 (m, 2H), 7,11 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 3,70 (s, 2H), 3,40 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 517,19 (M + H)+.
15 Ejemplo 60
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1-(4-(3-(4-(Aminometil)fenil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal del ácido trifluoroacético
imagen1
20 A) 4-(4-(2-Fluoro4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)benzaldehído
Se preparó de una forma similar a la Etapa A del Ejemplo 59 dando el compuesto del epígrafe (86%) como un aceite incoloro. RMN de 1H (CD3OD) δ 9,92 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,12 (dd, 1H, J = 10,3, 2,6 Hz), 8,05-8,01 (m, 1H), 7,90 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,95 (d, 1H, J= 6 Hz); EM (IEP+) m/z 339,19 (M + H)+.
imagen1
25
B) 4-(4-(2-Fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il) bencilcarbamato de terc-butilo
A 4-(4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)benzaldehído (81 mg, 0,24 mmol) en metanol (2 ml) se añadió acetato amónico (185 mg, 2,4 mmol) seguido por cianoborohidruro sódico (16 mg, 0,24 mmol). La reacción se agitó a ta durante 4 h y luego se concentró a vacío. El residuo se disolvió en agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 × 5 ml). Los 30 extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El producto bruto se disolvió en diclorometano (2 ml) y luego se añadieron
secuencialmente trietilamina (50 ul, 0,36 mmol), DMAP (punta de espátula), y di-carbonato de diterc-butilo (Aldrich, 57 mg, 0,26 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h y se purificó entonces directamente por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc) dando el compuesto del epígrafe (13 mg, 12%) como un aceite incoloro. RMN de 1H (CD3OD) δ 8,50 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,09 (dd, 1H, J = 6,1, 2,6 Hz), 8,01-7,99 (m,
5 1H), 7,45 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,25 (m, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 4,16 (s, 2H), 1,35 (s, 9H); EM (IEP+) m/z 440,19 (M + H)+.
C) 1-(4-(3-(4-(Aminometil)fenil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
Se preparó de una forma similar a la Etapa C del Ejemplo 59. Después de la formación de la acilurea, se añadió HCl 4 N en dioxano (5 ml). Después de agitar a ta durante 5 min, la reacción se concentró a vacío. El residuo se 10 suspendió en EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre Na2SO4, y se concentró a vacío. El material bruto se purificó por HPLC prep. Las fracciones apropiadas se concentraron a vacío para eliminar el metanol. Se añadió tolueno y luego se concentró (2 × 5 ml). El sólido resultante se liofilizó en acetonitrilo / agua dando la sal TFA del compuesto del epígrafe (6 mg, 25%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,00 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,73 (dd, 1H, J=12,4 Hz), 7,67 (d, 2H,
15 J = 8 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,34-7,27 (m, 4H), 7,13-7,09 (m, 2H), 6,73 (d, 1H, J = 4 Hz), 4,03 (s, 2H), 3,68 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 489,18 (M + H)+.
Ejemplo 61
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1-(3-Fluoro-4-(3-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal clorhidrato
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20
A) 4-(5-(4-(2-Fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se preparó de una forma similar a la Etapa A del Ejemplo 59 dando el compuesto del epígrafe (87%) como un aceite incoloro. RMN de 1H (CD3OD) δ 8,62 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 10,4, 2,8 Hz), 8,15-8,11 (m, 1H), 7,84 (dd, 1H, J= 8,8, 2,4 Hz), 7,41 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,92 (d,
25 1H, J = 8,8 Hz), 3,61-3,59 (m, 4H), 3,56-3,54 (m, 4H), 1,50 (s, 9H); EM (IEP+) m/z 496,23 (M + H)+.
imagen1
B) 4-(5-(4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se preparó de una forma similar a la Etapa C del Ejemplo 59 dando el compuesto del epígrafe (96%) como un aceite incoloro. RMN de 1H (CD3OD δ 8,34 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 9,2, 2,8 30 Hz), 6,87-6,83 (m, 2H), 6,61 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,48 (dd, 1H, J = 12,8,2,8 Hz), 6,44-6,41 (m, 1H), 3,50-3,46 (m, 8H),
5
10
15
20
25
30
35
1,38 (s, 9H); EM (IEP+) m/z 466,25 (M + H)+.
C) 1-(3-Fluoro-4-(3-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
Se preparó de una forma similar a la Etapa C del Ejemplo 59 dando el compuesto del epígrafe (28%) como la sal HCl. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,33 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,74 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 8,57 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,16 (dd, 1H, J = 8,8, 2 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 12,8, 2 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,28 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 7,27-7,18 (m, 3H), 3,98 (m, 4H), 3,82 (s, 2H), 3,23 (m, 4H); EM (IEP+) m/z 545,19 (M + H)+.
Ejemplo 62
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N-(3-Fluoro-4-(3-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)piridin-4-iloxi)fenil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3carboxamida, sal clorhidrato
A 4-(5-(4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Compuesto B del Ejemplo 61, 32 mg, 0,069 mmol) en THF / DMF (1 ml de cada) se añadió ácido 2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3carboxílico (Compuesto C del Ejemplo 57, 15 mg, 0,069 mmol), DIPEA (60 ul, 0,35 mmol), luego TBTU (Fluka, 33 mg, 0,10 mmol). Después de agitar a ta durante 18 h, la reacción se diluyó con EtOAc (5 ml), se lavó con solución acuosa al 10% de cloruro de litio (2 × 5 ml) seguido por solución saturada de bicarbonato sódico (1×5 ml), se secó sobre Na2SO4, y se concentró a vacío. El residuo se suspendió en éter, se enfrió hasta 0 °C, y se trató con HCl 4 N en dioxano (5 ml). La solución se dejó calentar hasta ta y luego se agitó a ta durante 2 h. La solución se concentró a vacío y el producto bruto resultante se purificó por HPLC prep. Las fracciones apropiadas se concentraron para eliminar el metanol y luego se basificó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (2×10 ml) y los extractos orgánicos agrupados se secaron sobre Na2SO4 y luego se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en THF (2 ml), se enfrió hasta 0 °C, y se trató con HCl 1N en éter (0,5 ml). Después de agitar a 0 ºC durante 5 min, la mezcla se concentró. El sólido blanco resultante se liofilizó en acetonitrilo / agua dando la sal HCl del compuesto del epígrafe (26 mg, 56%) como un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,16 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 8,53 (dd, 1H, J = 7,2, 2 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,10 (dd, 1H, J = 6,4, 2 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,99 (dd, 1H, J= 8,8, 2,4 Hz), 7,54-7,46 (m, 7H), 7,20 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 3,82-3,80 (m, 4H), 3,12 (m, 4H); EM (IEP+) m/z 545,19 (M + H)+.
Ejemplo 63
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N1-((R)-2-Amino-2-oxo-1-feniletil)-N3-(3-fluoro-4-(3-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)piridin-4iloxi)fenil)malonamida, sal clorhidrato
A 4-(5-(4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Compuesto B del Ejemplo 61, 32 mg, 0,069 mmol) en THF (1 ml) se añadió DIPEA (60 ul, 0,35 mmol) y luego 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo (Aldrich, 10 ul, 0,076 mmol). Después de agitar a ta durante 2 h, la reacción se diluyó con EtOAc (5 ml), se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 × 5 ml), se secó sobre Na2SO4, y se concentró a vacío. El aceite amarillo resultante (65 mg) se disolvió en THF (2 ml) y luego se cargó con solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (2 ml). La solución se agitó a ta durante 6 h. La solución se concentró para eliminar el THF y luego se acidificó hasta pH 4-5 con solución acuosa 1 N de HCl. El sólido se recogió por filtración a vacío y se lavó con agua dando el ácido correspondiente como un sólido blanco (30 mg, 78% 2 etapas). EM (IEP+) m/z 552,21 (M + H)+.
El ácido anterior se acopló con D(-)-fenilglicinamida (Bachem) usando TBTU como se ha descrito antes dando la sal HCl del compuesto del epígrafe (32%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,74 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,46-7,37 (m, 4H), 7,31-7,22 (m, 5H), 7,06 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 5,34 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,81-3,78 (m, 4H), 3,40 (s, 2H), 3,12 (m, 4H); EM (IEP+) m/z 584,25 (M + H)+.
Ejemplo 64
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1-(3-Fluoro-4-(3-(piridin-3-il)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal clorhidrato
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10
A) 3-(4-(2-Fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)piridina
Se preparó de una forma similar a la Etapa A del Ejemplo 59 dando el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro. RMN de 1H (CD3OD δ 8,83 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,69 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 8,27 (dd, 1H, J = 10,4, 2,8 Hz), 8,20-814 (m, 2H), 7,72-7,55 (m, 1H), 7,53 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 6 Hz);
15 EM (IEP+) m/z 312,15 (M + H)+.
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B) 3-Fluoro-4-(3-(piridin-3-il)piridin-4-iloxi)bencenamina
Se preparó de una forma similar a la Etapa C del Ejemplo 59 dando el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro. EM (IEP+) m/z 282,12 (M + H)+.
20 C) 1-(3-Fluoro-4-(3-(piridin-3-il)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
Se preparó de una forma similar a la Etapa C del Ejemplo 59 dando la sal HCl del compuesto del epígrafe (rendimiento combinado para las Etapas B y C 47%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 10,73 (s, 1H), 9,16 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 9,08 (s, 1H), 8,90 (dd, 1H, J = 5,2, 1,2 Hz), 8,78 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,95-7,90 (m, 2H), 7,60 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 3H),
25 3,82 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 461,16 (M + H)+.
Ejemplo 65
imagen1
1-(3-Fluoro-4-(3-(4-(piperazin-1-il)fenil)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal triclorhidrato
imagen1
A) 4-(4-(4-(2-Fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se preparó de una forma similar a la Etapa A del Ejemplo 59 dando el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro. RMN de 1H (CD3OD δ 8,48 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,08 (dd, 1H, J = 12,4 Hz), 7,97 (d, 1H, J =8 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,95-6,92 (m, 3H), 3,46 (m, 4H), 3,09-3,06 (m, 4H), 1,10 (s, 9H); EM (IEP+) m/z 495,23 (M + H)+.
imagen1
10 B) 4-(4-(4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se preparó de una forma similar a la Etapa C del Ejemplo 59 dando el compuesto del epígrafe (rendimiento combinado para las Etapas A y B 94%) como un aceite incoloro. RMN de 1H (CD3OD) δ 8,30 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,83 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,48 (dd, 1H, J = 12,8, 2,4 Hz), 6,43-6,41 (m, 1H), 3,49 (m, 4H), 3,11-3,09 (m, 4H), 1,16 (s, 9H); EM (IEP+) m/z 465,24 (M+
15 H)+.
C) 1-(3-Fluoro-4-(3-(4-(piperazin-1-il)fenil)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
Se preparó de una forma similar a la Etapa C del Ejemplo 59 dando la sal HCl del compuesto del epígrafe (37%) como un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,01 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,51 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,31-7,28 (m, 2H), 7,13-7,08 (m, 4H),
20 7,03 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 3,70 (s, 2H), 3,42 (m, 4H), 3,15 (m, 4H); EM (IEP+) m/z 544,26 (M+H)+.
Ejemplo 66 N-(3-Fluoro-4-(3-(4-(piperazin-1-il)fenil)piridin-4-iloxi)fenil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal triclorhidrato
imagen1
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 62 dando la sal HCl del compuesto del epígrafe (43%) como un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,15 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,56-8,52 (m, 2H), 8,10 (dd, 1H, J = 6,8, 2,4 Hz), 8,04 (dd, 1H, J = 11,6, 2 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,55-7,45 (m, 7H), 7,15 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,61 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 3,44 (m, 4H), 3,15 (m, 4H); EM (IEP+) m/z 562,36 (M + H)+.
Ejemplo 67
imagen1
10 N-(3-Fluoro-4-(3-(4-(2-hidroxietil)fenil)piridin-4-iloxi)fenil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
imagen1
A) 3-(4-(2-(terc-Butildimetilsililoxi)etil)fenil)-4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridina
Se preparó de una forma similar a la Etapa A del Ejemplo 59 dando el compuesto del epígrafe (77%) como un aceite incoloro. RMN de 1H (CD3OD δ 8,67 (s, 1H), 8,56 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,27 (dd, 1H, J = 12, 4 Hz), 8,16 (d, 1H, J =8 15 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,36 (m, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 4 Hz), 3,91 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,90 (t, 2H, J= 8 Hz), 0,90 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); EM (IEP+) m/z 469,25 (M + H)+.
imagen1
B) 3-(4-(2-(terc-Butildimetilsililoxi)etil)fenil)-4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridina
5
10
15
20
25
30
35
Se preparó de una forma similar a la Etapa C del Ejemplo 59 dando el compuesto del epígrafe (76%) como un aceite amarillo pálido. RMN de 1H (CD3OD) δ 8,44 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,95 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 4 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 4 Hz), 3,90 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 0,87 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); EM (IEP+) m/z 439,26 (M+ H)+.
C) N-(3-Fluoro-4-(3-(4-(2-hidroxietil)fenil)piridin-4-iloxi)fenil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Se preparó de una forma similar a la Etapa C del Ejemplo 62. Después de la formación de la amida, el aceite amarillo resultante se disolvió en THF (2 ml) y luego se trató con TBAF (Aldrich, 180 ul, 1 M en THF) a ta durante 1
h. La reacción se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó sucesivamente con agua y salmuera (5 ml de cada), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10% de metanol / EtOAc) dando el compuesto del epígrafe (72%) como un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (CD3OD) δ 8,59 (dd, 1H, J = 7,6, 2,0 Hz), 8,41 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,91-7,85 (m, 2H), 7,55-7,46 (m, 5H), 7,41 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,26 (m, 1H), 7,13 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,64 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,73 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,82 (t, 2H, J= 6,8 Hz); EM (IEP+) m/z 522,27 (M + H)+.
Ejemplo 68
imagen1
N-(4-(3-(4-(2-Aminoetil)fenil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal diclorhidrato
A N-(3-fluoro-4-(3-(4-(2-hidroxietil)fenil)piridin-4-iloxi)fenil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (Compuesto C del Ejemplo 67, 40 mg, 0,077 mmol) en THF (1 ml) se añadió DIPEA (27 ul, 0,154 mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (Aldrich, 7 ul, 0,092 mmol). Después de agitar a ta durante 30 min, la reacción se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 3 ml de etanol y se transfirió a un tubo de presión. Se añadió hidróxido amónico (7 ml) y el tubo se cerró herméticamente y se calentó a 50 ºC durante 8 h. Después de enfriar hasta ta, la reacción se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml), luego con salmuera (1 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4, y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por HPLC prep. Las fracciones apropiadas se concentraron para eliminar el metanol y se basificaron con solución saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 × 20 ml) y los extractos orgánicos agrupados se lavaron con salmuera (1 × 10 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron. El residuo se disolvió en dioxano (2 ml) y cargaron con HCl 1N en éter (1 ml). La solución se concentró y el sólido resultante se liofilizó en acetonitrilo / agua dando la sal HCl del compuesto del epígrafe (24 mg, 53%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,13 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,55-8,51 (m, 2H), 8,09 (dd, 1H, J = 6,4, 2 Hz), 8,03 (m, 1H), 7,64 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,63 (m, 1H), 7,54-7,41 (m, 6H), 7,38 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,04 (d, 1H, J= 6 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 3,02 (m, 2H), 2,89 (m, 2H); EM (IEP+) m/z 521,27 (M + H)+.
Ejemplo 69
imagen1
N-(4-(3-(4-((2-(Metilamino)etil)carbamoil)fenil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxamida, sal diclorhidrato
90
imagen1
A) 4-(4-(2-Fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)benzoato de metilo
Se preparó de una forma similar a la Etapa A del Ejemplo 59 dando el compuesto del epígrafe (77%) como un aceite incoloro. RMN de 1H (CD3OD) δ 8,66 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,22 (dd, 1H, J = 10,4, 2,8 Hz), 8,16-8,13 (m, 1H), 8,10 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,97 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,93 (s, 3H); EM (IEP+) m/z 369,22 (M + H)+.
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B) 4-(4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)benzoato de metilo
Se preparó de una forma similar a la Etapa C del Ejemplo 59 dando el compuesto del epígrafe (99%) como un aceite
10 amarillo. RMN de 1H (CD3OD) δ 8,38 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,01 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,85 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,48 (dd, 1H, J = 12,8, 2,4 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 3,82 (s, 3H); EM (IEP+) m/z 339,28 (M+ H)+.
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C) 4-(4-(2-Fluoro-4-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamido)fenoxi)piridin-3-il)benzoato de 15 metilo
Se preparó de una forma similar a la Etapa C del Ejemplo 62 dando el compuesto del epígrafe (81%) como un aceite amarillo. RMN de 1H (CD3OD) δ 8,66 (dd, 1H, J = 7,2, 2 Hz), 8,56 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,13 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,97-7,95 (m, 2H), 7,78 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 3H), 7,26 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 6,7 Hz), 3,94 (s, 3H); EM (IEP+) m/z 554,21 (M + H)+.
20 D) N-(4-(3-(4-((2-(Metilamino)etil)carbamoil)fenil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxamida
Al éster anterior (159 mg, 0,29 mmol) en THF (5 ml) se añadió NaOH acuoso 1 N (5 ml). Después de agitar a ta durante 20 h, la reacción se concentró para eliminar el THF. La solución acuosa se acidificó hasta pH 4 con HCl acuoso 1 N. El ácido se recogió por filtración y se lavó con agua dando el producto deseado (144 mg, 92%) como un
25 sólido color castaño. EM (IEP+) m/z 540,21 (M + H)+.
La amida se preparó como se ha descrito antes usando TBTU dando la sal HCl del compuesto del epígrafe (62%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,21 (s, 1H), 8,93-8,90 (m, 2H), 8,68-8,64 (m, 2H), 8,21 (dd, 1H, J = 6,4, 2 Hz), 8,16 (m, 1H), 8,11 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,90 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,69-7,65 (m, 2H), 7,60-7,47 (m, 4H), 7,16 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,80 (t, 1H, J= 7 Hz), 3,64 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,17 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,65 (s, 3H); EM (IEP+) m/z
30 596,37 (M + H)+.
Ejemplo 70
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N-(4-(3-(4-((2-Aminoetil)carbamoil)fenil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin
3-carboxamida, sal diclorhidrato
5 Se preparó de una forma similar al Ejemplo 69 dando la sal HCl del compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,17 (s, 1H), 8,87-8,85 (m, 2H), 8,64 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 8,59 (dd, 1H, J = 7,6, 2,4 Hz), 8,16 (dd, 1H, J = 6,8, 2,4 Hz), 8,10 (m, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,00 (s ancho, 2H), 7,85 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,64-7,60 (m, 2H), 7,55-7,42 (m, 4H), 7,13 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,75 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,56-3,53 (m, 2H), 3,042,99 (m, 2H); EM (IEP+) m/z 582,32 (M + H)+.
10 Ejemplo 71
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N-(4-(3-(4-((2-(Dimetilamino)etil)carbamoil)fenil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxamida, sal diclorhidrato
Se preparó de una forma similar al Ejemplo 69 dando la sal HCl del compuesto del epígrafe (56%) como un sólido
15 blanquecino. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,08 (s, 1H), 8,87 (s ancho, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,54-8,51 (m, 2H), 8,08 (dd, 1H, J = 6,8, 2,4 Hz), 8,02 (m, 1H), 7,99 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,47-7,34 (m, 4H), 6,99 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,67 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 3,61-3,57 (m, 2H), 3,23-3,21 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,76 (s, 3H); EM (IEP+) m/z 610,30 (M + H)+.
Ejemplo 72
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1-(4-(3-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
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A) 3-Fluoro-4-(3-Nitropiridin-4-iloxi)bencenamina
A 4-amino-2-fluorofenol (véase la Etapa A del Ejemplo 19, 127 mg, 1,0 mmol) en DMF (5 ml) a ta bajo nitrógeno se añadió hidruro sódico (80 mg, 2 mmol, 60%). Después de agitar a ta durante 10 min, se añadió clorhidrato de 45 cloro-3-Nitropiridina (Lancaster, 195 mg, 1,0 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 h y se diluyó entonces con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua, solución acuosa al 10% de cloruro de litio y luego salmuera (1 × 30 ml de cada). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc dando el compuesto del epígrafe (150 mg, 60%) sólido amarillo-Naranja. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 9,13 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 6,92 (d, 1H, J
10 = 6 Hz), 6,55 (dd, 1H, J = 13,2, 2,4 Hz), 6,45 (dd, 1H, J = 9,2, 2,4 Hz), 5,61 (s, 2H); EM (IEP)+ m/z 250,18 (M+ H)+.
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B) 1-(3-Fluoro-4-(3-Nitropiridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
Una solución de 3-fluoro-4-(3-Nitropiridin-4-iloxi)bencenamina (158 mg, 0,63 mmol) en THF (3 ml) se trató con una solución de isocianato de 2-(4-fluorofenil)acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 1,3 mmol) y se agitó a 15 temperatura ambiente durante 2 h y luego a 50 ºC durante 5 min. La mezcla se concentró y el residuo se trató con DMF (15 ml) y SiO2 (150 mg) y la mezcla se concentró hasta sequedad a vacío y se aplicó a una columna de SiO2. La columna eluyó con EtOAc al 20-60 % / hexanos dando el producto, que se purificó adicionalmente por trituración con éter isopropílico dando un sólido amarillo pálido (120 mg, 25%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,67 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,85 (d, 1H, J =11,7 Hz), 7,46-7,45 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,18
20 (dd, 2H, J = 8,6, 8,6 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 3,76 (s, 2H).
C) 1-(4-(3-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
Se sometió una suspensión de 1-(3-fluoro-4-(3-Nitropiridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea (125 mg, 0,29 mmol) en MeOH / THF 3:1 (20 ml) se sometió a hidrogenación sobre Pt2O (50 mg) usando H2 de un globo de látex durante 6 h. El catalizador se separó por filtración con la ayuda de Celite® y el filtrado se concentró dando el
25 compuesto del epígrafe (85 mg, 74%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,03 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H, J = 2,5, 13,2 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,38-7,35 (m, 3H), 7,23-7,16 (m, 3H), 6,42 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 5,26 (s, 2H), 3,75 (s, 2H); EM (IEP+): m/z 399,35 (M + H)+.
Ejemplo 73
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30 1-(4-(3-((1S,4S)-4-Aminociclohexanocarboxamido)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal del ácido trifluoroacético
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A) (1S,4S)-4-((4-(2-Fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)ureido)fenoxi)piridin-3-il)carbamoil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo
Una solución de ácido N-Boc-cis-1,4-diaminociclohexanocarboxílico (Chem-Imprex International, 24 mg, 0,10 mmol)
5 en THF (1 ml) se enfrió hasta 0 °C, y se trató con Et3N y luego con cloroformiato de isobutilo. Después de 5 min, la mezcla se trató con una solución de 1-(4-(3-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea (Compuesto C del Ejemplo 72, 27 mg, 0,068 mmol) en THF (0,5 ml) y continuó la agitación a 0 ºC durante 10 min y luego a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de NaHCO3 y la fase de EtOAc se separó, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío dando el producto bruto. La
10 purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con EtOAc al 50-100 % / hexanos dio el compuesto del epígrafe (13 mg, 21%) como un sólido blanco. EM (IEP+): m/z 624,25 (M + H)+.
B) 1-(4-(3-((1S,4S)-4-Aminociclohexanocarboxamido)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4fluorofenil)acetil)urea, sal del ácido trifluoroacético
Una solución de (1S,4S)-4-((4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)ureido)fenoxi)piridin-3
15 il)carbamoil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo (10 mg, 0,016 mmol) en MeOH anhidro (0,5 ml) se enfrió hasta 0 °C y se trató con HCl 4 M /1,4-dioxano (2 ml). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 1,5 h y luego a temperatura ambiente durante 20 min y finalmente se concentró a vacío dando el producto bruto. La purificación del residuo por HPLC preparativa (Columna A) dio el compuesto del epígrafe (4 mg, 33%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,40-8,3 7 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,83 (dd, 1H, J = 2,1, 12,7 Hz), 7,47-7,33
20 (m, 5H), 7,19-7,14 (m, 3H), 7,07-7,02 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,25-3,15 (m, 1H), 2,85-2,76 (m, 1H), 1,97-1,84 (m, 2H), 1,85-1,61 (m, 5H); EM (IEP+): m/z 524,26 (M + H)+.
Ejemplo 74
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1-(4-(3-((1R,4R)-4-Aminociclohexanocarboxamido)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, 25 bis-sal del ácido trifluoroacético
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A) (1R,4R)-4-((4-(2-Fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)ureido)fenoxi)piridin-3-il)carbamoil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 1-(4-(3-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4
5
10
15
20
25
30
35
fluorofenil)acetil)urea (Compuesto C del Ejemplo 72, 57 mg, 0,14 mmol) y ácido N-Boc-trans-4-aminociclohexano-1carboxílico (Anaspec Inc., 51 mg, 0,21 mmol) de una forma similar a la descrita para la Etapa A del Ejemplo 73 dando el compuesto del epígrafe (32 mg, 66%) como sólido blanco. EM (IEP+): m/z 624,41 (M + H)+.
B) 1-(4-(3-((1R,4R)-4-Aminociclohexanocarboxamido)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4fluorofenil)acetil)urea, sal del ácido bis-trifluoroacético
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de (1S,4S)-4-((4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4fluorofenil)acetil)ureido)fenoxi)piridin-3-il)carbamoil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo (25 mg) de una forma similar a la descrita para el Ejemplo 73. La purificación de la mezcla de reacción por HPLC preparativa (Columna A) dio el compuesto del epígrafe (7 mg, 23%) como un sólido blanco. RMN de 1H(DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,82 (dd, 1H, J= 2,0, 13,2 Hz), 7,79-7,76 (m, 3H), 7,43 (dd, 1H, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,17 (dd, 2H, J = 9,2, 6,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 3,74 (s, 2H), 3,08-2,95 (m, 1H), 2,67-2,43 (m, 1H), 2,01-1,88 (m, 4H), 1,53-1,43 (m, 2H), 1,37-1,27 (m, 2H); EM (IEP+): m/z 524,35 (M + H)+.
Ejemplo 75
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1-(4-(3-((1R,4R)-4-(Aminometil)ciclohexanocarboxamido)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4fluorofenil)acetil)urea
imagen1
A) ((1R,4R)-4-((4-(2-Fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)ureido)fenoxi)piridin-3-il) carbamoil)ciclohexil)metilcarbamato de bencilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 1-(4-(3-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4fluorofenil)acetil)urea (Compuesto C del Ejemplo 72, 50 mg, 0,13 mmol) y ácido trans-4((benciloxicarbonil)metil)ciclohexanocarboxílico (40 mg, 0,14 mmol, preparado de acuerdo con la ruta de síntesis descrita en Schaus, J. M. et al. J. Med Chem. 1998, 41, 1943-1955) de acuerdo con la Etapa A del Ejemplo 73 dando el compuesto del epígrafe (30 mg, 34%) como sólido blanco. EM (IEP+): m/z 672,34 (M + H)+.
B) 1-(4-(3-((1R,4R)-4-(Aminometil)ciclohexanocarboxamido)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4fluorofenil)acetil)urea
Una solución de ((1R,4R)-4-((4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)ureido)fenoxi)piridin-3il)carbamoil)ciclohexil)metilcarbamato de bencilo (25 mg 0,037 mmol) en MeOH (1,5 ml) se sometió a hidrogenación sobre paladio al 10%-carbón (15 mg) durante 4 h usando H2 de un globo de caucho. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a vacío dando el compuesto del epígrafe (18 mg, 90%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,62 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,79 (dd, 1H, J = 2,5, 12,7 Hz), 7,42-7,3 5 (m, 4H), 7,30 (dd, 1H, J = 8,6, 9,2 Hz), 7,18 (m, 2H), 6,66 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 3,75 (s, 2H), 2,39 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 1,87-1,81 (m, 4H), 1,46-1,35 (m, 1H), 1,33-1,10 (m, 1H), 0,95-0,77 (m, 4H); EM( IEP+): m/z 538,28(M
+ H)+.
Ejemplo 76
imagen1
1-(4-(3-(Ciclohexanocarboxamido)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
Una solución de 1-(4-(3-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea (Compuesto C del Ejemplo 72, 25 mg, 0,062 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se trató con Et3N (10 µl, 0,074 mmol) y cloruro de ciclohexanocarbonilo 5 (Aldrich, 11 mg, 0,074 mmol) y se agitó a ta durante 2 h. Se añadió una porción adicional de cloruro de ciclohexanocarbonilo (11 mg, 0,074 mmol) a la mezcla y la reacción continuó durante 18 h. La mezcla se diluyó con CH2Cl2, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3, se secó (MgSO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con EtOAc al 50-100 % / hexanos dando el compuesto del epígrafe (19 mg, 61%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,03 (s, 1H), 10,57 (m, 1H),
10 9,60 (m, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 2,0, 13,2 Hz), 7,39-7,33 (m, 3H), 7,28 (dd, 1H, J = 8,6, 9,2 Hz), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,65 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 3,73 (s, 2H), 1,81-1,71 (m, 5H), 1,64-1,61 (m, 1H), 1,431,34 (m, 2H), 1,29-1,14 (m, 3H); EM (IEP+): m/z 509,27 (M + H)+.
Ejemplo 77
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15 1-(4-(3-(4-Aminopiperidin-1-carboxamido)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal del ácido bis-trifluoroacético
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A) 1-(3-Fluoro-4-(3-(4-(2-fenoxiacetamido)piperidin-1-carboxamido)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4fluorofenil)acetil)urea
20 Una solución de trifosgeno (50 mg, 0,17 mmol), en CH2Cl2 (0,4 ml) se enfrió hasta -10°C y se trató con una solución de 1-(4-(3-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea (Compuesto C del Ejemplo 72, 67 mg, 0,17 mmol) y DIPEA (65 µl, 0,37 mmol) en CH2Cl2 (0,4 ml). La mezcla se agitó a -10ºC durante 10 min y luego se trató con una solución de 4-((carbobenciloxi)amido)piperidina (40 mg, 0,17 mmol, preparada usando el procedimiento descrito en Schaus, J. M. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1943-1955) y DIPEA (65 µl, 0,37 mmol) en CH2Cl2 (0,4 ml).
25 Después de agitar durante 2 minutos, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y luego se calentó hasta 40 ºC durante 10 min. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con MeOH al 0-5% / CH2Cl2 dando el compuesto del epígrafe (50 mg, 45%) como sólido amarillo. EM (IEP+) m/z 659,29 (M + H)+.
30 B) 1-(4-(3-(4-Aminopiperidin-1-carboxamido)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal del ácido bis-trifluoroacético
Una solución de 1-(3-fluoro-4-(3-(4-(2-fenoxiacetamido)piperidin-1-carboxamido)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4fluorofenil)acetil)urea (45 mg, 0,068 mmol) en MeOH absoluto (2,5 ml) se sometió a hidrogenación sobre paladio al 10%-carbón (15 mg) usando H2 de un globo de caucho durante 2,5 h. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna A) proporcionando el compuesto del epígrafe. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 2,0, 12,7 Hz), 7,37-7,33 (m, 3H), 7,23-7,14 (m, 3H), 6,65 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,05-3,98 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,05-2,91 (m, 1H), 2,88-2,83 (m, 2H), 1,83-1,74 (m, 2H), 1,34-1,20 (m, 2H); EM (IEP+) m/z 525,35 (M + H)+.
Ejemplo 78
imagen4
1-(4-(2-Amino-3-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal del ácido trifluoroacético
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A) Ácido 2-(4-(2-amino-4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)fenil)acético
15 Una mezcla de 4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)-3-yodopiridin-2-amina (Compuesto C del Ejemplo 34, 88 mg, 0,23 mmol), éster pinacol del ácido 4-(dihidroxiborano)fenilacético (Frontier Scientific Inc., 92 mg, 0,35 mmol), Na2CO3 (170 mg, 1,61 mmol), 1,4-dioxano (2 ml) y H2O (2 ml) se desgasificó por vacío / purga con argon y se trató con tetraquis(trifenilfosfina) paladio (27 mg, 0,023 mmol). Después de calentar a 100 ºC durante 3 h, el pH de la mezcla se ajustó hasta pH 6 usando ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se repartió entre
20 EtOAc y tampón fosfato pH 7. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos reunidos se secaron (MgSO4 y se concentró a vacío dando el producto bruto. El producto se trituró con EtOAc/ MeOH 2:1 dando el producto deseado (70 mg, 80%) como un sólido naranja-marrón. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,34 (s, 1H), 8,23 (dd, 1H, J = 3,1, 10,5 Hz), 8,05 (d, 1H, J= 10,2 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,32-7,25 (m, 5H), 6,26 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 5,62 (s, 2H), 3,57 (s, 2H); EM (IEP+): m/z 384,16 (M + H)+.
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B) 2-(4-(2-Amino-4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)fenil)acetamida
Una solución de ácido 2-(4-(2-amino-4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)fenil)acético (65 mg, 0,17 mmol) en anhidro DMF (1,2 ml) se trató con PyBOP (125 mg, 0,24 mmol) y HOBt (32 mg, 0,24 mmol) seguido por DIPEA (60 µl, 0,35 mmol) y NH4Cl (19 mg, 0,35 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 min, la mezcla se concentró a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase de EtOAc se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con MeOH al 0-8 % / CH2Cl2 dando el compuesto del epígrafe (40 mg, 62%) como un aceite color ámbar. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,23 (dd, 1H, J = 10,7,2,5 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,42-7,32 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 6,25 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 5,64 (s, 2H), 3,36 (s, 2H); EM(EPO: m/z 383,17 (M + H)+.
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C) 2-(4-(2-Amino-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)fenil)acetamida
Una mezcla de 2-(4-(2-amino-4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)fenil)acetamida (32 mg, 0,086 mmol), DMF (1 ml),
10 EtOH (1 ml) y H2O (1 ml) se trató con polvo de hierro (67 mg, 1,2 mmol), y NH4Cl (128 mg, 2,4 mmol) y la mezcla se calentó a 100 ºC durante 20 min. La mezcla se filtró a través de Celite®, el pH del filtrado se ajustó hasta pH 7 usando tampón fosfato y luego se extrajo la mezcla con EtOAc. El extracto orgánico se secó (MgSO4) y se concentraron dando el producto deseado (20 mg, 67%) como un sólido amarillo-marrón. EM (IEP+): m/z 353,32 (M + H)+.
15 D) 1-(4-(2-Amino-3-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea sal del ácido trifluoroacético
El compuesto del epígrafe se preparó a partir 2-(4-(2-amino-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)fenil)acetamida (19 mg, 0,054 mmol) y solución 0,3 M de isocianato de 2-(4-fluorofenil)acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 0,27 ml, 0,081 mmol) de una forma similar a la descrita para la Etapa D del Ejemplo 33. La purificación de la mezcla
20 de reacción por HPLC preparativa (Columna A) dio el compuesto del epígrafe (9 mg, 26%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6): δ 11,03 (s, 1H), 10. 5 7 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 2,0, 13 ,2 Hz), 7,44-7,42 (m, 3H), 7,37-7,29 (m, 6H), 7,16 (dd, 2H, J = 8,6, 8,8 Hz), 6,94 (s, 1H), 6,31 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 3,72 (s, 2H), 3,43 (s, 2H); EM (IEP+): m/z 532,24 (M + H)+.
Ejemplo 79
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1-(4-(2-Amino-3-(2-(piridin-2-il)etinil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal diclorhidrato
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A) 4-(2-Fluoro-4-Nitrofenoxi)-3-(2-(piridin-2-il)etinil)piridin-2-amina
Una mezcla de 4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)-3-yodopiridin-2-amina (Compuesto C del Ejemplo 34, 100 mg, 0,27 mmol) y 2-etinilpiridina (Aldrich, 57 mg, 0,54 mmol), THF (2 ml) y Et3N (2 ml) se desgasificó por vacío / purga con argon y se trató a su vez con CuI (6 mg, 0,032 mmol) y (Ph3P)4Pd (20 mg, 0,017 mmol). La mezcla se calentó a 60 ºC durante 5 45 minutos, se enfrió, se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó (MgSO4 y se concentró a vacío dando el producto bruto. La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con MeOH al 0-1,5 % / CH2Cl2 dio el compuesto del epígrafe (55 mg, 58%) como un sólido marrón. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,53 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,39 (dd, 1H, J = 2,5, 10,7 Hz), 8,15 (dm, 1H, J = 8,1 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 8,6,
10 8,6 Hz), 7,38-7,34 (m, 1H), 6,71 (s, 2H), 6,21 (d, 1H, J = 5,6 Hz); EM (IEP+): m/z 351,25 (M + H)+.
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B) 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-3-(2-(piridin-2-il)etinil)piridin-2-amina
Una mezcla de 4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)-3-(2-(piridin-2-il)etinil)piridin-2-amina (35 mg, 0,1 mmol), THF (1,5 ml) y MeOH (1,5 ml) se trató con polvo de cinc (65 mg, 1,0 mmol) y NH4Cl (53 mg, 1,0 mmol) y se calentó a 60 ºC durante
15 45 min. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró dando el compuesto del epígrafe (25 mg, 78%) como un sólido marrón. EM(EP+): m/z 321,2 (M + H)+.
C) 1-(4-(2-Amino-3-(2-(piridin-2-il)etinil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal diclorhidrato
20 Una solución de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-3-(2-(piridin-2-il)etinil)piridin-2-amina (25 mg, 0,078 mmol) en THF (2 ml) se enfrió hasta 0 °C y se trató con solución 0,3 M de isocianato de 2-(4-fluorofenil)acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 0,26 ml, 0,078 mmol). Después de 1 h, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna A) dando el compuesto del epígrafe como una sal TFA. La sal TFA se disolvió en MeOH anhidro y se trató con HCl 1 M / Et2O a
25 0 °C y se agitó durante 5 min. La mezcla se concentró entonces a vacío dando el compuesto del epígrafe (18 mg, 41%) como un sólido marrón. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,22 (s, 2H), 7,99 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,94-7,81 (m, 3H), 7,48-7,44 (m, 3H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,16 (dd, 2H, J = 6,2, 9,2 Hz), 6,30 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 3,74 (s, 2H); EM (IEP+): m/z 500,21 (M + H)+.
Ejemplo 80
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1-(4-(2-Acetamidopiridin-4 iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal clorhidrato
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A) 4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo
Una mezcla de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)picolinamida (Compuesto B' del Ejemplo 24, 190 mg, 0,76 mmol), alcohol
terc-butílico (2 ml), 1,4-dioxano (1 ml), DMF (1 ml) y Boc2O (167 mg, 0,76 mmol) se calentó a 65 ºC durante 16 h. Se
5 añadieron porciones adicionales de Boc2O (85 mg y 60 mg) después de 16 h y 32 h, respectivamente y la mezcla se
calentó durante un total de 40 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y solución
acuosa saturada de NaHCO3. La fase de EtOAc se secó (MgSO4) y se concentró a vacío dando el producto bruto.
La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con EtOAc al 30-60 % /
hexanos dio el compuesto del epígrafe (180 mg, 68%) como un sólido marrón. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 9,74 (s, 1H), 10 8,52 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,13 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 13,7 Hz), 7,35-7,31 (m, 3H), 7,18 (dd, 1H, J = 5,6,
2,5 Hz), 1,39 (s, 9H); EM (IEP+): m/z 348,22 (M + H)+.
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B) 4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo
Una solución de KOH (280 mg, 5,0 mmol) en H2O (2 ml) se enfrió hasta 0-5°C y se trató gota a gota con bromo (162
15 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió 4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (347 mg, 1,0 mmol) se añadió a la mezcla en una porción como un sólido y luego se añadió 1,4-dioxano (3 ml) para disolver los sólidos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego a 55 ºC durante 45 min. La mezcla se enfrió entonces hasta temperatura ambiente, se trató con HOAc (0,5 ml) y se agitó hasta que cesó la espumación. La mezcla se volvió a calentar hasta 55ºC durante 20 min, se enfrió hasta
20 temperatura ambiente, se trató con KOH (350 mg) y se extrajo con CH2Cl2. El extracto orgánico se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con EtOAc al 30-70 % / hexanos dando el compuesto del epígrafe (265 mg, 83%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 7,26-7,18 (m, 2H), 6,12 (dd, 1H, J = 2,0, 6,1 Hz), 5,93 (s, 2H), 5,74 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 1,47 (s, 9H); EM (IEP+): m/z 320,23 (M + H)+.
imagen1
25
C) 4-(2-Acetamidopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo
Se enfrió hasta 10ºC 4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (150 mg, 0,47 mmol) en piridina anhidra (0,5 ml) y se trató con cloruro de acetilo (33 µl, 0,47 mmol) y la mezcla se agitó durante 45 min. Se añadió una porción adicional de cloruro de acetilo (16 µl, 0,24 mmol) a la reacción y continuó la agitación durante 25 min. La 30 mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío dando el compuesto del epígrafe (115 mg, 68%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,55 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 5,5 Hz),
5
10
15
20
25
30 7,63-7,55 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 2H), 6,68-6,63 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,48 (s, 9H); EM (IEP+): m/z 362,22 (M + M+) .
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D) N-(4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-il)acetamida
Una solución de 4-(2-acetamidopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (110 mg, 0,30 mmol) en HCl 4 M / 1,4-dioxano (1,5 ml) se agitó a 0 ºC durante 20 min y luego a temperatura ambiente durante 25 min. La mezcla se diluyó con EtOAc (25 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml), y se agitó vigorosamente durante 5 min. La fase de EtOAc se lavó con salmuera, se secó (MgSO4 y se concentró a vacío dando el compuesto del epígrafe (69 mg, 87%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,60 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H, J = 8,6, 9,2 Hz), 6,60 (dd, 1H, J = 2,5, 5,6 Hz), 6,48 (dd, 1H, J = 2,5, 13,2 Hz), 6,40 (dd, 1H, J = 2,0, 8,6 Hz), 5,44 (s, 2H), 2,02 (s, 3H).
E) 1-(4-(2-Acetamidopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal clorhidrato
Una solución de N-(4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-il)acetamida (20 mg, 0,077 mmol) en THF (1 ml) se trató con solución 0,3 M de isocianato de 2-(4-fluorofenil)acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 0,26 ml, 0,77 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna A) dando el compuesto del epígrafe como una sal TFA. La sal TFA se disolvió en MeOH anhidro y se trató con HCl 1 M / Et2O a 0 °C y se agitó durante 5 min. La mezcla se concentró entonces a vacío dando el compuesto del epígrafe (12 mg, 33%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6): δ 11,04 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J= 6,1 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 2,0, 12,7 Hz), 7,56 (m, 1H), 7,40-7,30 (m, 5H), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,71 (dd, 1H, J = 2,5, 6,1 Hz), 3,74 (s, 2H), 2,03 (s, 3H); EM (IEP+): m/z 441,18 (M + H)+.
Ejemplo 81
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N-(4-(2-Acetamidopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2,6-difluorobenzamida, sal clorhidrato
Una solución de N-(4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-il)acetamida (Compuesto B' del Ejemplo 24, 15 mg, 0,057 mmol) en THF (0,5 ml) se trató con DIPEA (15 µl, 0,086 mmol) y cloruro de 2-6-difluorobenzoilo (10 mg, 0,057 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna A) dando el compuesto del epígrafe como una sal TFA. La sal TFA se disolvió en MeOH anhidro y se trató con HCl 1 M / Et2O a 0 °C y se agitó durante 5 min. La mezcla se concentró entonces a vacío dando el compuesto del epígrafe (15 mg, 60%) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,17 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,89 (dd, 1H, J= 2,0, 12,7 Hz), 7,66-7,59 (m, 1H), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H, J = 8,6, 9,2 Hz), 7,28 (dd, 2H, J = 8,1, 8,1 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 2,0, 6,1 Hz), 2,06 (s, 3H); EM (IEP+): m/z 402,13 (M + H)+.
Ejemplo 82
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1-(3-Fluoro-4-(2-(2-morfolinoetilamino)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal diclorhidrato
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A) N-(4-(2-Cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)acetamida
5 Una mezcla de N-(3-fluoro-4-hidroxifenil)acetamida (Compuesto A del Ejemplo 13, 1,33 g, 7,87 mmol), 2-cloro-4Nitropiridina (Aldrich, 1,24 g, 7,87 mmol), K2CO3 (1,6 g, 11,8 mmol), y DMF (25 ml) se calentó a 100 ºC durante 9 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase de EtOAc se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con 30-80 % de EtOAc en hexanos dando el compuesto del epígrafe (1,6
10 g, 73%) como un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 14 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,33 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 2,06 (s, 3H); EM (IEP)+: m/z 281,16 (M + H)+.
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B) N-(4-(2-Cloropiridin-4-iloxi-1-óxido)-3-fluorofenil)acetamida
Una mezcla de N-(4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)acetamida (0,98 g, 3,5 mmol), >90 %, ácido m
15 cloroperoxibenzoico (1,3 g, 7,6 mmol) y CHCl3 (50 ml) se agitó a ta durante 60 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se trituró con Et2O (2 × 100 ml) dando el compuesto del epígrafe (0,89 g, 86%) como un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 13 Hz), 7,33-7,32 (m, 3H), 7,02 (dd, 1H, J = 3,5, 7,5 Hz), 2,06 (s, 3H); EM (IEP)): m/z 295,04 (M + H)+.
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C) N-(3-Fluoro-4-(2-(2-morfolinoetilamino)piridin-4-iloxi-1-óxido)fenil)acetamida
Una mezcla de clorhidrato de N-(4-(2-cloropiridin-4-iloxi-1-óxido)-3-fluorofenil)acetamida (205 mg, 0,62 mmol), 4-(2
aminoetil)morfolina (Aldrich, 169 mg, 1,30 mmol) y EtOH absoluto se calentó a reflujo 16 h. La mezcla de reacción se
5 concentró a vacío, y el residuo se trató con H2O (3 ml) y se cargó en un cartucho de 10 g Varian C-18. El cartucho
eluyó primero con H2O y luego con MeOH al 30 % en H2O. El eluyente que contenía el producto deseado se agrupó,
se concentró hasta un volumen de 5 ml y se extrajo 3 veces con EtOAc. Los extractos reunidos se lavaron con
salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío dando el compuesto del epígrafe (100 mg, 40%). RMN de
1H (DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 2, 12 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 2, 9 Hz), 7,24 (dd, 10 1H, J = 9, 9 Hz), 6,41 (m, 1H), 6,13 (dd, 1H, J = 2, 6 Hz), 5,81 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,56-3,48 (m, 2H), 3,31-3,19 (m,
4H), 2,38 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,40-2,28 (m, 4H), 2,06 (s, 3H); EM (IEP+): m/z 405,22 (M + H)+.
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D) N-(3-Fluoro-4-(2-(2-morfolinoetilamino)piridin-4-iloxi)fenil)acetamida, sal del ácido trifluoroacético
Una mezcla de N-(3-fluoro-4-(2-(2-morfolinoetilamino)piridin-4-iloxi-1-óxido)fenil)acetamida (100 mg, 0,26 mmol), y
15 polímero de trifenilfosfina soportado (1,4-2,0 mmol/g) en poliestireno (500 mg) y DMF (2 ml) se agitó a 135 ºC durante 15 h. La mezcla se filtró para eliminar la resina y la resina se lavó con DMF y EtOAc. El filtrado y las aguas de lavado se reunieron y se concentraron. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (Columna A) dando el compuesto del epígrafe (45 mg, 24%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,33 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 7 Hz) 7,84 (dd, 1H, J = 2, 13 Hz), 7,39-7,31 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,83 (s, 4H), 3,60-3,48 (m, 2H),
20 3,32-3,18 (m, 6H), 2,08 (s, 3H); EM (IEP+): m/z 375,12 (M + H)+.
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E) 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-N-(2-morfolinoetil)piridin-2-amina, sal clorhidrato
Una mezcla de trifluoroacetato de N-(3-fluoro-4-(2-(2-morfolinoetilamino)piridin-4-iloxi)fenil)acetamida (40 mg), MeOH (1 ml) y HCl 6 M (0,2 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se concentró en un evaporador rotatorio
25 y el residuo se liofilizó dando el compuesto del epígrafe (30 mg) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 9, 9 Hz), 6,65-6,63 (m, 2H), 6,54 (d, 1H, J =8 Hz), 6,31 (s, 1H), 3,90-3,75 (m 6H), 3,37-3,21 (m, 6H); EM (IEP)-): m/z 373,14 (M + H)+.
F) 1-(3-Fluoro-4-(2-(2-morfolinoetilamino)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal diclorhidrato
Una solución de clorhidrato de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-N-(2-morfolinoetil)piridin-2-amina (15 mg, 0,045 mmol) en MeOH (5 ml) se trató con Et3N (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. La mezcla se concentró a vacío para eliminar el MeOH, el residuo se suspendió en THF (1 ml) y se trató con una solución 0,3 M de isocianato de 2-(4-fluorofenil)acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 11, 180 ml, 0,054 mmol). Después de 5 agitar, la mezcla se concentró a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO3 saturado. La fase de EtOAc se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna A) dando el compuesto del epígrafe como una sal TFA. La sal TFA se disolvió en MeOH anhidro y se trató con HCl 1 N / Et2O a 0 °C y se agitó durante 5 min. La mezcla se concentró entonces a vacío dando el compuesto del epígrafe (10 mg, 43%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ
10 11,05 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,86-7,73 (m, 1H), 7,48-7,38 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 3H), 7,247,04 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,98-3,60 (m, 8H), 3,74 (s, 2H), 3,39-3,19 (m, 4H); EM (IEP+): m/z 512,2 (M + H)+.
Los Ejemplos 83-85 se prepararon de una forma similar a la descrita para el Ejemplo 82.
Ejemplo 83
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1-(3-Fluoro-4-(2-(3-morfolinopropilamino)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal clorhidrato
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 7,45-7,33 (m, 4H), 7,16 (dd, 2H, J = 8,6, 9,2 Hz), 6,64 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,95-3,76 (m, 4H), 3,74 (s, 2H), 3,70-3,48 (m, 4H), 3,48-3,35 (m, 2H), 3,20-3.-04 (m, 2H), 2,02-1,93 (m, 2H).
20 Ejemplo 84
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1-(4-(2-(3-(Dimetilamino)propilamino)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal clorhidrato
RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,82 (dd, 1H, J = 2,0, 12,7 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 2,6, 8,6 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,16 (dd, 2H, J = 8,7, 9,1 Hz), 25 6,65 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,45-3,36 (m, 2H), 3,13-3,03 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,94-1,90 (m, 2H).
Ejemplo 85
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1-(4-(2-(4-(Dimetilamino)butilamino)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal clorhidrato
EM (IEP+): m/z 498,2 (M + H)+.
Ejemplo 86
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1-(4-(2,6-Diaminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal clorhidrato
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A) 4-Cloropiridin-2,6-dicarboxamida
Una mezcla de ácido quelidámico (3,19 g, 17,0 mmol), PCl5 (2,1 g) y CCl4 (30 ml) se llevó a reflujo durante 6 h y
10 luego se enfrió hasta 65 °C y se trató con MeOH (5 ml) bajo reflujo suave. La mezcla se llevó a reflujo durante 5 h y luego se concentró a vacío. El residuo se trató con hielo-agua (50 ml) y el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó bajo aspiración de agua en el embudo dando agujas blancas de 2,6-biscarbometoxi-4-cloropiridina (2,4 g). El producto se trató con ∼ NH3 7 M / MeOH y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se filtró para recoger el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (1,8 g, 53%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,91 (s, 2H), 8,15
15 (s, 2H), 7,87 (s, 2H).
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B) 4-(2,6-Dicarbamoilpiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo
Una solución de N-Boc-4-amino-2-fluorofenol (228 mg, 1,0 mmol) en DMF (2 ml) se trató con t-BuOK (124 mg, 1,1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se trató con 4-cloropiridin-2,6dicarboxamida (200 mg, 1,0 mmol) y K2CO3 (35 mg, 0,5 mmol) y se calentó a 80ºC durante 1,5 h. La mezcla se concentró a vacío, se trató con EtOAc (10 ml) y H2O (10 ml) y se filtró para eliminar el insoluble material. La fase de EtOAc se lavó con salmuera, se secó (MgSO4 y se concentró a vacío. La purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con EtOAc al 30-100 % / hexanos dio el compuesto del epígrafe (170 mg, 44%) como un sólido blanco que contenía 10 % de cloropiridina de partida. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 9,77 (s, 1H), 8,86 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 7,55 (s, 2H), 7,38-7,31 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
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C) 4-(2,6-Diaminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 4-(2,6-dicarbamoilpiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilcarbamato de terc
10 butilo (110 mg, 0,28 mmol) usando un procedimiento similar al descrito para al Etapa B del Ejemplo 80. La cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con MeOH al 0-2 % / EtOAc dio el compuesto del epígrafe (60 mg, 63%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 9,60 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J= 1,8, 13,6 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 2,2, 8,7 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 8,7, 9,2 Hz), 5,40 (s, 4H), 5,13 (s, 2H), 1,47 (s, 9H); EM (IEP+): m/z 335,23 (M + H)+.
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15 D) 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)piridin-2,6-diamina
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 4-(2,6-diaminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (30 mg, 0,089 mmol) de una forma similar a la que se ha descrito en la Etapa D del Ejemplo 80 dando un aceite transparente (20 mg, 100%). EM (IEP+): m/z 235,22 (M + H)+.
E) 1-(4-(2,6-Diaminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal clorhidrato
20 El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-2,6-diamina (19 mg, 0,081 mmol) y una solución de isocianato de 2-(4-fluorofenil)acetilo en tolueno (0,3 M, Compuesto D del Ejemplo 11, 0,27 ml, 0,081 mmol) de una forma similar a la Etapa D del Ejemplo 33. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa (Columna A) dando el compuesto del epígrafe como una sal TFA. La sal TFA se disolvió en MeOH anhidro y se trató con HCl 1 M / Et2O a 0 °C y se agitó durante 5 min. La mezcla se concentró entonces a vacío dando el compuesto
25 del epígrafe (8 mg, 24%) como un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,01 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H, J = 2,6, 12,7 Hz), 7,36-7,30 (m, 3H), 7,22-7,14 (m, 3H), 5,52 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 3,73 (s, 2H); EM (IEP+): m/z 414,09 (M + H)+.
Ejemplo 87
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1-(4-((2-(3-(Dimetilamino)propilamino)piridin-4-il)metil)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal diclorhidrato
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A) 4-Bromo-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo
A una solución de 4-bromo-3-fluorobencenamina (Lancaster, 7,05 g, 37,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) a temperatura ambiente se añadió (Boc)2O (8,10 g, 37,1 mmol) y trietilamina (5,17 ml, 37,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con diclorometano al 20% en hexano, luego acetato de etilo al 20% en hexano dando 4-bromo-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (5,30 g, 49% de rendimiento). EM (IEP+): m/z 290,2 (M + H)+.
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B) 4-((2-Cloropiridin-4-il)(hidroxi)metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo
A una solución de 4-bromo-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (2,60 g, 9,0 mmol) en THF anhidro (30 ml) a -78 °C se añadió MeMgBr (3,0 M en Et2O 3,1 ml, 9,3 mmol) mediante jeringa. La solución se agitó durante 10 min a dicha temperatura, y luego se calentó hasta 0 ºC durante 0,5 h. Después de volver a enfriar la solución hasta -78 °C, se añadió una solución de t-BuLi (1,7 M en hexano, 10,6 ml, 18,1 mmol) durante 4 min. La solución resultante se dejó agitando durante 5 minutos antes de añadir una solución de 2-cloroisonicotinaldehído (1,41 g, 10 mmol) (para la preparación véase Frey, L. F. et al. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6815) en THF anhidro (25 ml) durante 3 min. La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 20 min y se añadieron 2,0 ml de MeOH. La solución se concentró entonces a presión reducida y el residuo se disolvió en 200 ml de EtOAc. Se lavó sucesivamente con H2O (2 × 50 ml), salmuera (2 × 50 ml) y se secó sobre MgSO4. Después de filtración y concentración, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con EtOAc al 0%-50% hexano dando 4-((2-cloropiridin-4il)(hidroxi)metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (1,30 g, 41% de rendimiento). EM (IEP+): m/z 353,28 / 355,24 (M + H)+.
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C) 4-((2-Cloropiridin-N-óxido-4-il)(hidroxi)metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo
A una solución de 4-((2-cloropiridin-4-il)(hidroxi)metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (1,20 g, 3,40 mmol) en una mezcla de diclorometano (100 ml) y acetato de etilo (10 ml) se añadió m-CPBA (70%, 2,34 g, 9,48 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y luego se calentó a reflujo durante 5 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con EtOAc al 50% en hexano, EtOAc al 100% y luego MeOH al 10 % en EtOAc, dando 4-((2-cloropiridin-N-óxido-4il)(hidroxi)metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (840 mg, 67% de rendimiento). EM (IEP+): m/z 369,13 / 371,13 (M + H)+.
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D) 4-((2-(3-(Dimetilamino)propilamino)piridin-4-il)(hidroxi)metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo
A una solución de 4-((2-cloropiridin-N-óxido-4-il)(hidroxi)metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (80 mg, 0,22 mmol) en EtOH (2,0 ml) se añadió N1,N1-dimetilpropano-1,3-diamina (225 mg, 2,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 12 h y el disolvente se eliminó proporcionando el 4-((2-(3-(dimetilamino)propilamino)piridinN-óxido-4-il)(hidroxi)metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo bruto, que se usó directamente en la etapa siguiente. EM (IEP+): m/z 435,37 (M + H)+.
A una solución de 4-((2-(3-(dimetilamino)propilamino)piridin-N-óxido-4-il)(hidroxi)metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (∼0,22 mmol) en MeOH (2,0 ml) se añadió cinc (114 mg, 1,75 mmol) y NH4CO2H (139 mg, 2,20 mmol). La suspensión se llevó a reflujo durante la noche. Se añadieron más cinc (114 mg) y NH4CO2H (139 mg) y la suspensión se llevó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar, la solución se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó entonces por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con MeOH al 10-30% en DCM dando 4-((2-(3-(dimetilamino)propilamino)piridin-4-il)(hidroxi)metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (80 mg, 87% de rendimiento). EM (IEP+): m/z 419,34 (M + H)+.
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E) 4-(4-Amino-2-fluorobencil)-N-(3-(dimetilamino)propil)piridin-2-amina
A una solución de 4-((2-(3-(dimetilamino)propilamino)piridin-4-il)(hidroxi)metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (80 mg, 0,19 mmol) en MeOH (5,0 ml) se añadieron 2 ml de HCl concentrado y paladio sobre carbón (10%, 200 mg). La suspensión se calentó a 75 °C bajo atmósfera de H2 durante 24 h. La mezcla se enfrió, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 1 ml de NH4OH conc. y se extrajo con DCM (5 × 5 ml). La fase orgánica reunida se secó sobre Na2SO4. Después de filtrar, ésta se concentró a vacío dando 4-(4-amino-2-fluorobencil)-N-(3(dimetilamino)propil)piridin-2-amina (31 mg, 40 % de rendimiento). EM (IEP+): m/z 303,31 (M + H)+.
F) 1-(4-((2-(3-(Dimetilamino)propilamino)piridin-4-il)metil)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal diclorhidrato
A una solución de 4-(4-amino-2-fluorobencil)-N-(3-(dimetilamino)propil)piridin-2-amina (30 mg, 0,1 mmol) en DCM (2 ml) se añadió una solución de isocianato de 2-(4-fluorofenil)acetilo (Compuesto D del Ejemplo 11, 0,347 M en tolueno, 0,25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h antes de que se inactivara con MeOH. La solución se concentró a vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en MeOH y se añadió dietilentriamina ligada a polímero (50 mg) para eliminar el trifluoroacético ácido. Después de filtración y concentración, el residuo se convirtió en una sal clorhidrato mediante la adición de HCl 1 N (0,5 ml) y se liofilizó dando clorhidrato de 1-(4-((2-(3(dimetilamino)propilamino)piridin-4-il)metil)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea (8,0 mg, 14% de rendimiento). EM (IEP+): m/z 482,24 (M + H)+.
Ejemplo 88
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1-(4-((2-(3-(Dimetilamino)propilamino)piridin-4-il)(hidroxi)metil)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
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A) 4-((2-Cloropiridin-4-il)(hidroxi)metil)fenilcarbamato de terc-butilo
5 Se preparó de una forma similar a la que se describe en la Etapa B del Ejemplo 87. Se convirtió 2cloroisonicotinaldehído (141mg, 1,0 mmol) se convirtió en 4-((2-cloropiridin-4-il)(hidroxi)metil)fenilcarbamato de tercbutilo (190 mg, 57% de rendimiento). EM (IEP+): m/z 335,27 / 337,27 (M + H)+.
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B) 4-((2-Cloropiridin-N-óxido-4-il)(hidroxi)metil) fenilcarbamato de terc-butilo
10 Se preparó de una forma similar a la que se describe en la Etapa C del Ejemplo 87. Se convirtió 4-((2-cloropiridin-4il)(hidroxi)metil)fenilcarbamato de terc-butilo (78 mg, 0,23 mmol) en 4-((2-cloropiridin-N-óxido-4-il)(hidroxi)metil) fenilcarbamato de terc-butilo (36 mg, 44% de rendimiento). EM (IEP+): m/z 351,28 / 353,27 (M + H)+.
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C) 4-((2-(3-(dimetilamino)propilamino)piridin-4-il)(hidroxi)metil)fenilcarbamato de terc-butilo
15 Se preparó de una forma similar a la que se describe en la Etapa D del Ejemplo 87. Se convirtió 4-((2-cloropiridin-Nóxido-4-il)(hidroxi)metil) fenilcarbamato de terc-butilo (36 mg, 0,1 mmol) en 4-((2-(3-(dimetilamino)propilamino)piridin4-il)(hidroxi)metil)fenilcarbamato de terc-butilo (16 mg, 40% de rendimiento). EM (IEP+): m/z 401,38 (M + H)+.
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D) (4-Aminofenil)(2-(3-(dimetilamino)propilamino)piridin-4-il)metanol
A una solución de 4-((2-(3-(dimetilamino)propilamino)piridin-4-il)(hidroxi)metil)fenilcarbamato de terc-butilo (16 mg, 0,04 mmol) en 1 ml de DCM se añadieron Et3SiH (0,1 ml)/TFA en DCM (10%, 0,2 ml). La mezcla se agitó durante ½
5 h y no se detectó reacción por CL-EM. Se añadieron otros 0,1 ml de Et3SiH y 0,8 ml de TFA en DCM (10%) y la mezcla se agitó durante 2 h. El disolvente se eliminó y se purificó por extracción con sólidos (cartucho de extracción Waters Oasis®MCX) dando (4-aminofenil)(2-(3-(dimetilamino)propilamino)piridin-4-il)metanol (6,0 mg, 50% de rendimiento). EM (IEP+): m/z 301,40 (M + H)+.
E) 1-(4-((2-(3-(Dimetilamino)propilamino)piridin-4-il)(hidroxi)metil)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
10 Se preparó de una forma similar a la que se describe en la Etapa F del Ejemplo 87. Se convirtió 4-aminofenil-(2-(3(dimetilamino)propilamino)piridin-4-il) metanol (6,0 mg, 0,02 mmol) en 1-(4-((2-(3-(dimetilamino)propilamino)piridin-4il)(hidroxi)metil)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal del ácido bis-trifluoroacético (6,1 mg, 43% de rendimiento). RMN de 1H (CD3OD δ 7,82 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,50 (m, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,07 (m, 3H), 6,75 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,21-3,49 (m, 4H), 2,90 (s, 6H), 2,08 (m, 2H); EM (IEP+): m/z 480,31 (M + H)+.
15 Ejemplo 89
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1-(4-((2-Aminopiridin-4-il)metil)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal del ácido trifluoroacético
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A) 4-((2-(Alilamino)piridin-N-óxido-4-il)(hidroxi)metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo
20 A una solución de 4-((2-cloropiridin-N-óxido-4-il)(hidroxi)metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (Etapa C del Ejemplo 87, 500 mg, 1,36 mmol) en EtOH (14 ml) se añadió alilamina (1,0 ml, 13,6 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante la noche. Después de enfriar, el disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con MeOH al 0-%-15% en DCM dando 4-((2-(alilamino)piridin-N-óxido-4il)(hidroxi)metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (440 mg, 83% de rendimiento). EM (IEP+): m/z 390,19 (M + H)+.
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B) de terc-butilo 4-((2-(alilamino)piridin4-il)(hidroxi)metil)-3-fluorofenilcarbamato
Se preparó de una forma similar a la que se describe en la Etapa D del Ejemplo 87. Se convirtió 4-((2(alilamino)piridin-N-óxido-4-il)(hidroxi)metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (440 mg, 1,13 mmol) en 4-((2(alilamino)piridin-4-il)(hidroxi)metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (400 mg, 95% de rendimiento). EM (IEP+): m/z 374,33 (M + H)+.
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C) Acetato de (2-(alilamino)piridin-4-il)(4-(terc-butoxicarbonil)-2-fluorofenil)metilo
A una solución de 4-((2-(alilamino)piridin-4-il)(hidroxi)metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo (400 mg, 1,1 mmol)
10 en THF (10 ml) se añadieron diisopropiletilamina (DIEA) (0,2 ml, 1,1 mmol), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (360 mg, 3,0 mmol) y Ac2O (0,29 ml, 3,0 mmol). La mezcla se agitó durante la noche y luego se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con EtOAc al 0%-100% en hexano dando acetato de (2-(alilamino)piridin-4-il)(4-(tercbutoxicarbonil)-2-fluorofenil)metilo (390 mg, 85% de rendimiento). EM (IEP+): m/z 416,33 (M + H)+.
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D) Acetato de (2-aminopiridin-4-il)(4-(terc-butoxicarbonil)-2-fluorofenil)metilo
Una solución de acetato de (2-(alilamino)piridin-4-il)(4-(terc-butoxicarbonil)-2-fluorofenil)metilo (380 mg, 0,91 mmol) en una mezcla de EtOH/H2O (10 :1, 40 ml) se desgasificó burbujeando N2 en la solución durante 1 h. a la mezcla se añadió Rh(PPh3)3Cl (80 mg, 0,09 mmol). La solución se llevó a reflujo para eliminar el disolvente y el residuo se
20 purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 seguido por purificación por HPLC preparativa, dando acetato de (2-aminopiridin-4-il)(4-(terc-butoxicarbonil)-2-fluorofenil)metilo, sal del ácido trifluoroacético (185 mg, 42% de rendimiento). EM (IEP+): m/z 376,26 (M + H)+.
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E) 4-((2-Aminopiridin-4-il)metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo
A una solución de acetato de (2-aminopiridin-4-il)(4-(terc-butoxicarbonil)-2-fluorofenil)metilo como una sal TFA (180 mg, 0,37 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió Pd al 10%/C (90 mg). La suspensión se agitó bajo atmósfera de H2
5 durante 1 h. El catalizador se separó y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó entonces por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con MeOH al 3% en DCM, dando 4-((2-aminopiridin-4-il)metil)-3fluorofenilcarbamato de terc-butilo como una sal TFA (73 mg, 46% de rendimiento). EM (IEP+): m/z 318,24 (M + H)+.
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F) 4-(4-Amino-2-fluorobencil)piridin-2-amina
10 A una solución de 4-((2-aminopiridin-4-il)metil)-3-fluorofenilcarbamato de terc-butilo como una sal TFA (73 mg, 0,17 mmol) en DCM (4,0 ml) se añadió TFA (1,0 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y el disolvente se eliminó a vacío dando 4-(4-amino-2-fluorobencil)piridin-2-amina, sal del ácido bis-trifluoroacético (70 mg, 93% de rendimiento). EM (IEP+): m/z 218,12 (M + H)+.
G) 1-(4-((2-Aminopiridin-4-il)metil)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal del ácido trifluoroacético
15 Se preparó de una forma similar a la que se describe en la Etapa F del Ejemplo 87. Se convirtió 4-(4-Amino-2fluorobencil)piridin-2-amina como la sal 2 TFA (19 mg, 0,042 mmol) en 1-(4-((2-aminopiridin-4-il)metil)-3-fluorofenil)3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal del ácido trifluoroacético (19 mg, 88% de rendimiento). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,94 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,50 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 7,10-7,26 (m, 4H), 7,10 (m, 2H), 6,65 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 6,55 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,65 (s, 2H); EM (IEP+): m/z 397,26 (M + H)+.
20 Ejemplo 90
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1-(4-(2-Carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-clorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
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A) 4-(4-Amino-2-clorofenoxi)picolinamida
A una solución de 4-amino-2-clorofenol (Aldrich, 430 mg, 3,0 mmol) en DMF (2,0 ml) a temperatura ambiente se añadió KOt-Bu (352 mg, 3,2 mmol). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. A la solución se 5 añadieron entonces 4-cloropicolinamida (468 mg, 3,0 mmol) y K2CO3 (221 mg, 1,6 mmol). La suspensión resultante se calentó a 90 °C durante la noche. Después de enfriar, la suspensión se diluyó con 100 ml de EtOAc y 50 ml de H2O. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (2 × 25 ml) y se secó sobre MgSO4. Después de filtración y concentración, el sólido se trituró con 50 ml de DCM. El sólido se recogió entonces y se lavó con DCM (2 × 20 ml), EtOAc (5,0 ml) y se secó dando 4-(4-amino-2-clorofenoxi)picolinamida (320 mg, 40% de rendimiento). EM (IEP+):
10 m/z 264,12 / 266,07 (M + H)+.
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B) 1-(4-(2-Carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-clorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
Se preparó de una forma similar a la que se describe en la Etapa F del Ejemplo 87. 4-(4-Amino-2clorofenoxi)picolinamida (79 mg, 0,30 mmol) en DMF (1,0 ml) se convirtió en 1-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-3
15 clorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea (65 mg, 49% de rendimiento). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,15 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 3,73 (s, 2H); EM (IEP+): m/z 443,17 (M + H)+.
Ejemplo 91
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20 1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-clorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal clorhidrato
A una solución de 1-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-clorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea (Ejemplo 90, 27 mg, 0,06 mmol) en DMF (1,0 ml) se añadieron H2O (2,2 mg, 0,12 mmol), piridina (0,04 ml) y bis(trifluoroacetoxi)yodobenceno (Aldrich, 39 mg, 0,09 mmol) a temperatura ambiente. La solución se dejó agitar durante la noche y luego se purificó en HPLC prep. dando el producto deseado, que se convirtió luego en clorhidrato de 1-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3
25 clorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea (19 mg, 70% de rendimiento) mediante la adición de solución 1 N de HCl (0,5 ml). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 13,50 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 7,80-7,95 (m, 4H), 7,55 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,70 (s, 2H); EM (IEP+): m/z 415,16 (M + H)+.
Ejemplo 92
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1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2-clorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
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A) 1-(4-(2-Carbamoilpiridin-4-iloxi)-2-clorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
5 Se preparó de una forma similar a la que se describe en la Etapa A del Ejemplo 90. Se convirtió 4-(4-amino-3clorofenoxi)picolinamida (39 mg, 0,19 mmol) en DMF (1,0 ml) en 1-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-2-clorofenil)-3-(2-(4fluorofenil)acetil)urea (18 mg, 41% de rendimiento) después de la purificación por HPLC prep. EM (IEP+): m/z 443,13 / 445,14 (M + H)+.
B) 1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2-clorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
10 Se preparó de una forma similar a la que se describe para el Ejemplo 91. Se convirtió 1-(4-(2-carbamoilpiridin-4iloxi)-2-clorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea (18 mg, 0,04 mmol) en DMF (1,0 ml) en 1-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-2clorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea (10 mg, 55% de rendimiento). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 13,47 (s, 1H), 11,26 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,95 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,88 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 6,64 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 6,13 (s, 1H), 3,76 (s, 2H); EM (IEP+): m/z 415,18/417,17 (M + H)+.
15 Ejemplo 93
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1-(4-(2-Carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-metilfenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
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A) 4-(4-Amino-2-metilfenoxi)picolinamida
Se preparó de una forma similar a la que se describe en la Etapa A del Ejemplo 90. Se convirtió 4-amino-2-metilfenol (246 mg, 2,0 mmol) en 4-(4-amino-2-metilfenoxi)picolinamida (230 mg, 47% de rendimiento). EM (IEP+): m/z 244,15 5 (M + H)+.
B) 1-(4-(2-Carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-metilfenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
Se preparó de una forma similar a la que se describe en la Etapa F del Ejemplo 87. Se convirtió 4-(4-amino-2metilfenoxi)picolinamida (48 mg, 0,2 mmol) en DMF (1,0 ml) en 1-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-metilfenil)-3-(2-(4fluorofenil)acetil)urea (35 mg, 41% de rendimiento. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,92 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,44 (d,
10 1H, J = 5,5 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,06-7,12 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 2,02 (s, 3H);). EM (IEP+): m/z 423,17 (M + H)+.
Ejemplo 94
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1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-metilfenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal clorhidrato
15 Se preparó de una forma similar a la que se describe en la Etapa A del Ejemplo 91. Se convirtió 1-(4-(2carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-metilfenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea (27 mg, 0,06 mmol) en DMF (1,0 ml) en 1-(4-(2aminopiridin-4-iloxi)-3-metilfenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal clorhidrato (24 mg, 88% de rendimiento) después de purificación por HPLC. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 13,18 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,73 (s, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 6,56 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 5,91 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,68 (s,
20 2H), 2,02 (s, 3H); EM (IEP+): m/z 395,20 (M + H)+.
Ejemplo 95
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1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal clorhidrato
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A) 4-Amino-3-(trifluorometil)fenol
A una solución de 4-Nitro-3-(trifluorometil)fenol (Aldrich, 414 mg, 2,0 mmol) en 10 ml de MeOH se añadió Pd al 10%/C (100mg). La suspensión se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 12 h y luego se filtró y se concentró a vacío dando 4-amino-3-(trifluorometil)fenol (350 mg, 95% de rendimiento), que era lo suficientemente puro para usar en la etapa siguiente. EM (IEP+): m/z 178,02 (M + H)+.
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B) 4-(4-Amino-3-(trifluorometil)fenoxi)picolinamida
Se preparó de una forma similar a la que se describe en la Etapa A del Ejemplo 90. Se convirtió 4-amino-310 (trifluorometil)fenol (177 mg, 1,0 mmol) en DMF (2,0 ml) en 4-(4-amino-3-(trifluorometil)fenoxi)picolinamida (180 mg, 61% de rendimiento). EM (IEP+): m/z 298,20 (M + H)+.
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C) 1-(4-(2-Carbamoilpiridin-4-iloxi)-2-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
Se preparó de una forma similar a la que se describe en la Etapa F del Ejemplo 87. Se convirtió 4-(4-amino-3
15 (trifluorometil)fenoxi)picolinamida (30 mg, 0,1 mmol) en DMF (1,0 ml) en 1-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-2(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea (30 mg, 63% de rendimiento). EM (IEP+): m/z 477,12 (M + H)+.
D) 1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
Se preparó de una forma similar a la que se describe en la Etapa A del Ejemplo 91. Se convirtió 1-(4-(2carbamoilpiridin-4-iloxi)-2-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4 fluorofenil)acetil)urea (26 mg, 0,055 mmol) en DMF (1,0 ml) en
20 1-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-2-(trifluorometil)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea clorhidrato de (15 mg, 56% de rendimiento) después de purificación por HPLC preparativa. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 11,28 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,88 (s, 2H), 7,72 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,65 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,66 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,75 (s, 2H); EM (IEP+): m/z 449,14 (M + H)+.
Ejemplo 96
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1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal del ácido trifluoroacético
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A) 4-(3-Fluoro-4-pivalamidofenoxi)picolinamida
5 A una solución de 4-amino-3-fluorofenol (Oakwood Products Inc., 252 mg, 2,0 mmol) en NMP (4,0 ml) se añadieron 4-cloropicolinamida (312 mg, 2,0 mmol) y DIEA (0,3 ml). La solución se calentó a 250 °C en un horno de microondas. Después de enfriar, la solución se diluyó con H2O y la solución se extrajo con EtOAc (3 × 40 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4. Después de filtración y concentración, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con MeOH al 0-30% en DCM dando una
10 fracción que contenía 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)picolinamida (50% puro, detección por HPLC-UV). EM (IEP+): m/z 248,12 (M + H)+.
A una solución de 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)picolinamida, obtenido de la etapa anterior en THF (3,0 ml) y DCM (10,0 ml) se añadieron NaOH 1 N (5,0 ml) y cloruro de trimetilacetilo (0,25 ml, 2 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 2 h y luego se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre
15 MgSO4. Después de filtración y concentración, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 eluyendo con EtOAc al 0%-100% en hexano dando 4-(3-fluoro-4-pivalamidofenoxi)picolinamida (110 mg, 17% de rendimiento para las dos etapas). EM (IEP+): m/z 332,18 (M + H)+.
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B) N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)pivalamida
20 Se preparó de una forma similar a la que se describe en la Etapa A del Ejemplo 91. Se convirtió 4-(3-fluoro-4pivalamidofenoxi)picolinamida (110 mg, 0,33 mmol) en acetonitrilo (4 ml) en N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-2fluorofenil)pivalamida (70 mg, 70% de rendimiento). EM (IEP+): m/z 304,21 (M + H)+.
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C) 4-(4-Amino-3-fluorofenoxi)piridin-2-amina
Una solución de N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)pivalamida (70 mg, 0,23 mmol) en 3 ml de MeOH se añadió 2 ml de HCl 6 N. La mezcla se calentó entonces a reflujo durante 48 h. Después de enfriar, el disolvente se eliminó a 5 presión reducida y el residuo se purificó por extracción con sólidos (cartucho de extracción Waters Oasis®MCX) dando 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridin-2-amina (27 mg, 54% de rendimiento). EM (IEP+): m/z 220,21 (M + H)+.
D) 1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal del ácido trifluoroacético
Se preparó de una forma similar a la que se describe en la Etapa F del Ejemplo 87. Se convirtió 4-(4-amino-3fluorofenoxi)piridin-2-amina (28 mg, 0,095 mmol) en THF (2,0 ml) en 1-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-3-(2
10 (4-fluorofenil)acetil)urea, sal del ácido trifluoroacético (23 mg, 47% de rendimiento) después de purificación por HPLC preparativa. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,20 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 7,70 (s, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,16 (m, 3 H), 6,64 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 6,11 (s, 1H), 3,75 (s, 2H); EM (IEP+): m/z 399,12 (M + H)+.
Ejemplo 97
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1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2,3-difluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal del ácido trifluoroacético
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A) 4-Amino-2,3-difluorofenol
A una solución de 1,2,3-trifluoro-4-Nitrobenceno (Aldrich, 15,0 g, 84,7 mmol) en DMF (25,0 ml) se añadieron K2CO3
20 (17,6 g, 127,8 mmol) y alcohol bencílico (8,8 ml, 85,0 mmol). La suspensión se agitó durante la noche. a la mezcla de reacción se añadió entonces H2O (100 ml) y la solución se mantuvo a 4 °C durante la noche. El precipitado se recogió a continuación y se lavó con H2O dando una mezcla de dos isómeros (22,4 g) [1-(benciloxi)-2,3-difluoro-4Nitrobenceno y 2-(benciloxi)-3,4-difluoro-1-Nitrobenceno en a relación de 1:1].
A una solución de [1-(benciloxi)-2,3-difluoro-4-Nitrobenceno y 2-(benciloxi)-3,4-difluoro-1-Nitrobenceno] (22,4 g, 84,5
25 mmol) en EtOAc (20,0 ml) y MeOH (100,0 ml) se añadió Pd al 10%/C (1,0 g). La suspensión se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 12 h. La suspensión se filtró entonces y se concentró a vacío dando una mezcla de dos isómeros (12,6 g) [4-amino-2,3-difluorofenol y 6-amino-2,3-difluorofenol en una relación de 1:1]. EM (IEP+): m/z 146,00 (M + H)+.
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B) N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2,3-difluorofenil)pivalamida
Se preparó de una forma similar a la que se describe en la Etapa A del Ejemplo 90. Se convirtió una mezcla de 4amino-2,3-difluorofenol y 6-amino-2,3-difluorofenol (580 mg, 4,0 mmol) en DMF (3,0 ml) en una mezcla de 4-(45 amino-2,3-difluorofenoxi)picolinamida y 4-(6-amino-2,3-difluorofenoxi)picolinamida (300 mg). EM (IEP+): m/z 266,13 (M + H)+.
Se preparó de una forma similar a la que se describe en la Etapa A del Ejemplo 96. Se convirtió una mezcla de 4-(4amino-2,3-difluorofenoxi)picolinamida y 4-(6-amino-2,3-difluorofenoxi)picolinamida (300 mg, 1,13 mmol) en una mezcla de 4-(2,3-difluoro-4-pivalamidofenoxi)picolinamida y 4-(2,3-difluoro-6-pivalamidofenoxi)picolinamida (406
10 mg). EM (IEP+): m/z 350,20 (M + H)+.
Se preparó de una forma similar a la que se describe en la Etapa A del Ejemplo 91. Se hizo reaccionar una mezcla de 4-(2,3-difluoro-4-pivalamidofenoxi)picolinamida y 4-(2,3-difluoro-6-pivalamidofenoxi)picolinamida (400 mg) con bis(trifluoroacetoxi)yodobenceno dando N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-2,3-difluorofenil)pivalamida, sal del ácido trifluoroacético (120 mg, 24% de rendimiento) después de purificación por HPLC preparativa. EM (IEP+): m/z 322,23
15 (M+H)+.
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C) 4-(4-Amino-2,3-difluorofenoxi)piridin-2-amina
Se preparó de una forma similar a la que se describe en la Etapa C del Ejemplo 96. N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2,3difluorofenil)pivalamida, sal del ácido trifluoroacético (120 mg, 0,27 mmol) se convirtió en 4-(4-amino-2,320 difluorofenoxi)piridin-2-amina (52 mg, 81% de rendimiento). EM (IEP+): m/z 238,11 (M + H)+.
D) 1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2,3-difluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal del ácido trifluoroacético
Se preparó de una forma similar a la que se describe en la Etapa F del Ejemplo 87. Se convirtió 4-(4-Amino-2,3difluorofenoxi)piridin-2-amina (24 mg, 0,10 mmol) en THF (3,0 ml) en 1-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-2,3-difluorofenil)-3(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal del ácido trifluoroacético (21 mg, 40% de rendimiento). RMN de 1H (DMSO-d6) δ
25 11,27 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,73 (s, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,20 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 3,75 (s, 2H); EM (IEP+): m/z 417,10 (M + H)+.
Ejemplo 98
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N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-bencil-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida, sal clorhidrato
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A) Ácido 1-bencil-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
5 A una solución de diclorhidrato de 1-bencilhidrazina (Aldrich, 0,98 g, 5,0 mmol) en EtOH (30 ml) se añadieron DIEA (2,0 ml) y 2,4-dioxopentanoato de etilo (0,70 ml, 5,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en NaOH 1 N (10 ml). La solución se calentó a 60 ºC durante 1 h. Después de enfriar, la solución se extrajo con DCM (3 × 50 ml). La fase acuosa se neutralizó hasta pH 2,0 y luego se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. Se filtró y se concentró dando
10 ácido 1-bencil-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (1,0 g, 92% de rendimiento). EM (IEP+): m/z 217,12 (M + H)+.
B) N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-bencil-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida, sal clorhidrato
Se acopló 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 25 mg, 0,11 mmol) con ácido 1bencil-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico ácido (25 mg, 0,11 mmol) de una forma similar a la que se describe en la Etapa C del Ejemplo 1 dando clorhidrato de N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-bencil-5-metil-1H-pirazol-3
15 carboxamida (10 mg, 20% de rendimiento) después de purificación por HPLC prep. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H), 7,8-7,98 (m, 3H), 7,00-7,65 (m, 9H), 6,71 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 2,24 (s, 3H); EM (IEP+): m/z 418,21 (M + H)+.
Ejemplo 99
imagen1
20 2-(4-Fluorobencilsulfinil)-N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)acetamida, sal clorhidrato
imagen1
A) 2-(4-Fluorobenciltio)acetato de etilo
A una solución de 2-mercaptoacetato de etilo (Aldrich, 1,0 ml, 9,1 mmol) en acetonitrilo (10,0 ml) se añadieron K2CO3 (2,76 g, 20,0 mmol) y 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (2,27 g, 12,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después de filtración y concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre SiO2 dando 2-(4-fluorobenciltio)acetato de etilo (1,89 g, 91% de rendimiento). EM (IEP+): m/z 251,08 (M + H)+.
imagen11
A una solución de 2-(4-fluorobenciltio)acetato de etilo (1,89 g, 8,29 mmol) en DCM (20,0 ml) a -40 °C se añadió una solución de m-CPBA (77%, 1,86 g, 8,29 mmol) en DCM (20,0 ml) gota a gota. La solución se agitó desde -40 °C hasta temperatura ambiente durante la noche. La solución luego se inactivó con dietilen triamina ligada a polímero. Después de filtración y concentración, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 dando 2-(4
10 fluorobencilsulfinil)acetato de etilo (2,0 g, 98% de rendimiento). EM (IEP+): m/z 267,09 (M + H)+.
imagen1
C) Ácido 2-(4-fluorobencilsulfinil)acético
A una solución de 2-(4-fluorobencilsulfinil)acetato de etilo (1,60 g, 6,55 mmol) en THF (10,0 ml) y MeOH (20,0 ml) se añadió NaOH 1N (20,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de eliminar el
15 disolvente a presión reducida, la solución acuosa que quedó se neutralizó con HCl 1 N (25,0 ml). Ésta se extrajo con EtOAc (3 × 100 ml) y la fase orgánica reunida se secó sobre MgSO4. La solución se filtró entonces y se concentró a vacío dando ácido 2-(4-fluorobencilsulfinil)acético (1,25 g, 88% de rendimiento). EM (IEP+): m/z 217,05 (M + H)+.
D) 2-(4-Fluorobencilsulfinil)-N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)acetamida, sal clorhidrato
Se acopló diclorhidrato de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 29 mg, 0,10
20 mmol) con ácido 2-(4-fluorobencilsulfinil)acético (22 mg, 0,1 mmol) de una forma similar a la que se describe en la Etapa C del Ejemplo 1 dando 2-(4-fluorobencilsulfinil)-N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)acetamida, sal clorhidrato (17 mg, 37% de rendimiento). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,94 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,85 (m, 3H), 7,39-7,45 (m, 4H), 7,23 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 6,70 (m, 1H), 6,13 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 4,32 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 4,11 (d, 1H, J= 11,0 Hz), 3,98 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 3,65 (d, 1H, J = 13,0 Hz); EM (IEP+): m/z 418,26 (M + H)+.
25 Ejemplo 100
imagen1
2-(4-Fluorobencilsulfonil)-N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)acetamida, sal clorhidrato
imagen1
A) 2-(4-Fluorobencilsulfonil)acetato de etilo
5
10
15
20
25
30
A una solución de 2-(4-fluorobencilsulfinil)acetato de etilo (370 mg, 1,52 mmol) en DCM (5,0 ml) se añadió m-CPBA (77%, 450 mg, 2,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se inactivó con dietilen triamina ligada a polímero (1,5 g). La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío dando 2-(4fluorobencilsulfonil)acetato de etilo (360 mg, 91% de rendimiento). EM (IEP+): m/z 283,10 (M + H)+.
imagen1
B) Ácido 2-(4-fluorobencilsulfonil)acético
Se preparó de una forma similar a la que se describe en la Etapa C del Ejemplo 99. Se convirtió 2-(4fluorobencilsulfonil)acetato de etilo (340 mg, 1,31 mmol) en ácido 2-(4-fluorobencilsulfonil)acético ácido (270 mg, 81% de rendimiento). EM (IEP+): m/z 255,05 (M + H)+.
C) 2-(4-Fluorobencilsulfonil)-N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)acetamida, sal clorhidrato
Se acopló diclorhidrato de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-amina (50 mg, 0,17 mmol) con ácido 2-(4fluorobencilsulfonil)acético (33 mg, 0,14 mmol) de una forma similar a la que se describe en la Etapa C del Ejemplo 1 dando 2-(4-fluorobencilsulfonil)-N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)acetamida, sal clorhidrato (30 mg, 45% de rendimiento). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 11,15 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,80-7,90 (m, 3H), 7,47 (m, 4H), 7,26 (t, 2H, J = 8,5 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,14 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 4,69 (s, 2H), 4,27 (s, 2H); EM (IEP+): m/z 434,15 (M + H)+.
Ejemplo 101
imagen1
N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal clorhidrato
imagen1
A) 1-(4-Fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo
A una solución de 2-oxo-2H-pirano-3-carboxilato de metilo (Aldrich, 2,31 g, 15 mmol) en THF (40 ml) y DMF (10 ml) a ta se añadió 4-fluoroanilina (1,67 g, 15 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h. Se observó precipitación de sólido. Al intermedio aducto de 4-fluoroanilina formado por la adición de Michael obtenido in situ se añadió EDCI.HCl (3,85 g, 20 mmol) y DMAP (120 mg) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. A la mezcla de reacción se añadieron HCl acuoso 1N (50 ml) y EtOAc (150 ml), la fase de EtOAc se separó, y la fase acuosa se lavó con EtOAc (150 ml), la fase de EtOAc reunida se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío obteniendo un material semisólido (-4,4 g). A este producto bruto se añadieron éter (100 ml) y metanol (15 ml), se agitó y el sólido se filtró obteniendo el producto sólido no deseado (870 mg). La solución del filtrado se concentró obteniendo un producto semisólido bruto deseado (2,95 g, 80 % bruto) que era suficientemente puro para usar en la etapa siguiente sin purificación posterior. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,23 (dd, 1H, J = 7,2, 2,2 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 6,6, 1,7 Hz), 7,32-7,34 (m, 2H), 7,17 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,32 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 3,89 (s, 3H); EM(EP+) m/z 248,2 (M
+ H)+.
imagen1
B) Ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Una mezcla de 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (bruto 2,45 g, 12 mmol) y NaOH acuoso 6 N (2,5 ml) en metanol (60 ml) se agitó a ta durante 4 h. A la mezcla de reacción se añadió HCl conc (1 ml) 5 lentamente y con agitación a ta, se filtró el sólido precipitado, se lavó con una pequeña cantidad de agua y se secó obteniendo el producto ácido deseado (2,1 g) como un sólido amarillo. La solución del filtrado se concentró a vacío. El residuo se mezcló con agua (50 ml) y se lavó con EtOAc (2 × 130 ml). Las fases de EtOAc se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con una pequeña cantidad de éter obteniendo la segunda tanda de producto (195 mg, total 2,30 g, 82 %). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,47 (dd, 1H, J = 7,2, 2,2 Hz), 8,19 (dd, 1H,
10 J = 6,6, 1,7 Hz), 7,62-7,60 (m, 2H), 7,42 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,78 (t, 1H, J = 7,1 Hz); EM (IEP+) m/z 234,2 (M + H)+.
C) N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal clorhidrato
Se acopló 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 58 mg, 0,20 mmol) con ácido 1(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (47 mg, 0,20 mmol) de una forma similar a la que se describe en
15 la Etapa C del Ejemplo 1 dando N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxamida, sal clorhidrato (22 mg, 23% de rendimiento). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 12,13 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,98 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,89 (s, 2H), 7,40-7,60 (m, 6H), 6,72 (m, 2H), 6,17 (d, 1H, J = 2,5 Hz); EM (IEP+) m/z 435,18 (M + H)+ .
Ejemplo 102
imagen1
(S)-N1-(2-Amino-2-oxo-1-feniletil)-N3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)malonamida, sal clorhidrato
imagen1
A) 3-(4-(2-Carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanoato de etilo
A una solución de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)picolinamida (Compuesto B' del Ejemplo 24, 1,0 g, 4,0 mmol) en DMF
25 (10,0 ml) se añadieron DIEA (2,0 ml) y 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo (Aldrich, 0,75 ml, 6,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y se añadió 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo (0,20 ml, 1,6 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h y se diluyó entonces con EtOAc (200 ml). Ésta se lavó con H2O y salmuera y luego se secó sobre MgSO4. Después de filtración y concentración, el residuo se trituró con DCM y se filtró dando 3-(4-(2carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxo propanoato de etilo (900 mg, 62% de rendimiento). EM (IEP+) m/z 362,28 (M + H)+.
imagen1
B) 3-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanoato de etilo
Se preparó de una forma similar a la que se describe en la Etapa A del Ejemplo 91. Se convirtió 3-(4-(2carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxo propanoato de etilo (900 mg, 2,5 mmol) en DMF (10,0 ml) en 3-(4(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanoato de etilo (710 mg, 86% de rendimiento). EM (IEP+) m/z 334,26 (M + H)+.
imagen1
C) Ácido 3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanoico
10 Se preparó de una forma similar a la que se describe en la Etapa C del Ejemplo 99. Se convirtió 3-(4-(2-aminopiridin4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanoato de etilo (700 mg, 2,10 mmol) en ácido 3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3fluorofenilamino)-3-oxopropanoico (630 mg, 98% de rendimiento). EM (IEP+) m/z 306,20 (M + H)+.
D) (S)-N1-(2-Amino-2-oxo-1-feniletil)-N3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)malonamida, sal clorhidrato
Se acopló ácido 3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanoico ácido (30 mg, 0,10 mmol) con
15 clorhidrato de (S)-2-amino-2-fenilacetamida (Acros, 28 mg, 0,15 mmol) de una forma similar a la que se describe en la Etapa C del Ejemplo 1 dando (S)-N1-(2-amino-2-oxo-1-feniletil)-N3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3fluorofenil)malonamida, sal clorhidrato (25 mg , 53% de rendimiento). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 8,80 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,96 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,77-7,90 (m, 4H), 7,20-7,45 (m, 8H), 6,70 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,39 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 3,48 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 3,41 (d, 1H, J = 15,0 Hz); EM (IEP+) m/z 438,26 (M + H)+.
20 Ejemplo 103
imagen1
(R)-N1-(2-Amino-2-oxo-1-feniletil)-N3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)malonamida, sal clorhidrato
Se acopló ácido 3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanoico (Compuesto C del Ejemplo 102, 30 mg, 0,10 mmol) con (R)-2-amino-2-fenilacetamida clorhidrato de (Bachem, 28 mg, 0,15 mmol) de una forma similar a 25 la que se describe en la Etapa C del Ejemplo 1 dando (R)-N1-(2-amino-2-oxo-1-feniletil)-N3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)3-fluorofenil)malonamida, sal clorhidrato (14 mg, 30% de rendimiento). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,65 (s, 1H), 8,76 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,75-7,88 (m, 4H), 7,20-7,43 (m, 8H), 6,66 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,35 (d,
1H, J = 8,0 Hz), 3,45 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 3,37 (d, 1H, J= 15,0 Hz); EM (IEP+) m/z 438,23 (M + H)+.
Ejemplo 104
imagen1
(S)-2-(3-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanamido)-2-fenilacetato de metilo, sal 5 clorhidrato
Se acopló ácido 3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanoico (Compuesto C del Ejemplo 102, 30 mg, 0,10 mmol) con clorhidrato de (S)-2-amino-2-fenilacetato de metilo (Aldrich, 30 mg, 0,10 mmol) de una forma similar a la que se describe en la Etapa C del Ejemplo 1 dando (S)-2-(3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)3-oxopropanamido)-2-fenilacetato de metilo, sal clorhidrato (21 mg, 43% de rendimiento). RMN de 1H (DMSO-d6) δ
10 10,58 (s, 1H), 9,04 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,97 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,75-7,88 (m, 3H), 7,42 (m, 7H), 6,72 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 6,12 (s, 1H), 5,45 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 3,63 (s, 3H), 3,43-3,38 (m, 2H); EM (IEP+) m/z 453,26 (M + H)+.
Ejemplo 105
imagen1
(R)-2-(3-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanamido)-2-fenilacetato de metilo, sal 15 clorhidrato
Se acopló ácido 3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanoico (Compuesto C del Ejemplo 102, 30 mg, 0,10 mmol) con (R)-2-amino-2-fenilacetato de metilo, sal clorhidrato (Aldrich, 30 mg, 0,10 mmol) de una forma similar a la que se describe en la Etapa C del Ejemplo 1 dando (R)-2-(3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3fluorofenilamino)-3-oxopropanamido)-2-fenilacetato de metilo, sal clorhidrato (25 mg, 51% de rendimiento). RMN de
20 1H (DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 9,03 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,96 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,77-7,88 (m, 3H), 7,42 (m, 7H), 6,71 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 6,12 (s, 1H), 5,44 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 3,63 (s, 3H), 3,44-3,38 (m, 2H); EM (IEP+) m/z 453,29 (M + H)+.
Ejemplo 106
imagen1
25 N1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3-ciclopentilmalonamida, sal clorhidrato Se acopló ácido 3-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanoico (Compuesto C del Ejemplo 102, 30
mg, 0,10 mmol) con ciclopentanamina (Aldrich, 17 mg, 0,2 mmol) de una forma similar a la que se describe en la Etapa C del Ejemplo 1 dando N1-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3-ciclopentilmalonamida, sal clorhidrato (18 mg, 44% de rendimiento). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 13,34 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,96 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,77-7,88 (m, 3H), 7,42 (m, 2H), 6,70 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,12 (s, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,37 (m, 2H); EM (IEP+) m/z 373,30 (M + H)+.
Ejemplo 107
imagen1
N1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3-ciclohexilmalonamida, sal clorhidrato
Se acopló ácido 3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanoico (Compuesto C del Ejemplo 102, 30
10 mg, 0,10 mmol) con ciclohexanamina (Aldrich, 20 mg, 0,2 mmol) de una forma similar a la que se describe en la Etapa C del Ejemplo 1 dando N1-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3-ciclohexilmalonamida, sal clorhidrato (22 mg, 52% de rendimiento). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 14,00 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,88 (m, 3H), 7,44 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,14 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 3,54 (m, 1H), 3,27 (s, 2H), 1,66-1,75 (m, 4H), 1,52 (m, 1H), 1,15-1,25 (m, 5H); EM (IEP+) m/z 387,32 (M + H)+.
15 Ejemplo 108
imagen1
N1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3-Neopentilmalonamida, sal clorhidrato
Se acopló ácido 3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanoico (Compuesto C del Ejemplo 102, 30 mg, 0,10 mmol) con 2,2-dimetilpropan-1-amina (Aldrich, 12 mg, 0,2 mmol) de una forma similar a la que se describe
20 en la Etapa C del Ejemplo 1 dando N1-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-N3-Neopentilmalonamida, sal clorhidrato (13 mg, 32% de rendimiento). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 13,34 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,87 (m, 3H), 7,44 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,13 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 3,34 (s, 2H), 2,91 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 0,84 (s, 9H); EM (IEP+) m/z 375,32 (M + H)+.
Ejemplo 109 clorhidrato
imagen1
Siguiendo un procedimiento similar al que se describe en la Etapa C del Ejemplo 99, se hidrolizó clorhidrato de (S)2-(3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3-oxopropanamido)-2-fenilacetato de metilo (Compuesto D del Ejemplo 102, 14 mg, 0,028 mmol) dando ácido (S)-2-(3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenilamino)-3oxopropanamido)-2-fenilacético, sal clorhidrato (13 mg, 97% de rendimiento). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 13,20 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,92 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,95 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 7,87 (d, 1H, J =11,0 Hz), 7,70 (s, 2H), 7,41 (m, 8H), 6,69 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,12 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,35 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 3,42 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 439,27 (M + H)+.
Ejemplo 110
imagen1
N-(4-(2-(3-(Dimetilamino)propilamino)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2,6-difluorobenzamida, sal clorhidrato
imagen1
A) N-(4-(2-Cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2,6-difluorobenzamida
Se trató una solución de 4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorobencenamina (Compuesto B del Ejemplo 20, 64 mg, 0,27
15 mmol), THF (1 ml), Et3N (100 µl) gota a gota con cloruro de 2,6-difluorobenzoilo (Aldrich, 33 µl, 0,27 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 30 min. La mezcla se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado y la fase de EtOAc se separó, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío dando el compuesto del epígrafe (102 mg, 100 %) como sólido blanco. EM (IEP+): m/z 418,18 (M + H)+.
B) N-(4-(2-(3-(Dimetilamino)propilamino)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2,6-difluorobenzamida, sal clorhidrato
20 Se purgó con N2 una mezcla de N-(4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-2,6-difluorobenzamida (70 mg, 0,19 mmol), 3-(dimetilamino)propilamina (44 ml, 0,35 mmol), Cs2CO3 (85 mg, 0,26 mmol) y CuCl (17 mg, 0,17 mmol) en un vial con tapa a rosca. Se añadieron NMP y 2,2,6,6,-tetrametil-3,5-heptanodiona (31 mg, 0,17 mmol) a la mezcla que se trató entonces a 120 ºC durante 4 h. La mezcla se enfrió, se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de NaHCO3 y la fase de EtOAc se separó, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío dando el producto bruto. La
25 purificación del residuo por HPLC preparativa (Columna C) y conversión a la sal clorhidrato se llevó a cabo de una forma similar a la Etapa D del Ejemplo 33 dando el compuesto del epígrafe (7 mg, 7 %) como un sólido blanquecino. EM (IEP+): m/z 517,37 (M + H)+.
Ejemplo 111 N-(4-(2-Amino-3-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2
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dihidropiridin-3-carboxamida, sal clorhidrato
Se trató una solución de 2-(4-(2-amino-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)fenil)acetamida (Compuesto C del
5 Ejemplo 78, 18 mg, 0,05 mmol) en DMF (1,5 ml) con ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (Compuesto B del Ejemplo 101, 11 mg, 0,05 mmol), DIPEA (10 µl, 0,06 mmol) y TBTU (19 mg, 0,06 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna A) dando el compuesto del epígrafe como una sal TFA. La sal TFA se disolvió en MeOH anhidro y se trató con HCl 1 M / Et2O a 0 °C y se agitó durante 5 min. La mezcla se concentró entonces a
10 vacío dando el compuesto del epígrafe (15 mg, 47%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,11 (s, 1H), 8,56 (dd, 1H, J = 2,2, 7,1 Hz), 8,13 (dd, 1H, J = 2,2, 6,7 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 2,2, 12,6 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,48-7,33 (m, 10H), 6,94 (s, 1H), 6,72 (dd, 1H, J = 7,2, 7,2 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 3,95 (s, 2H); EM (IEP+): m/z 568,23 (M + H)+.
Ejemplo 112
15
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1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)urea, sal de ácido clorhídrico
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A) 1-((2,5-Difluoro-4-Nitrofenoxi)metil)benceno
Una mezcla de 2,4,5-trifluoronitrobenceno (5,4 g, 30,8 mmol), alcohol bencílico (3,2 ml, 30,8 mmol) y carbonato
20 potásico (6,4 g, 46,1 mmol), en DMF (20 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Se añadió agua (60 ml) y la mezcla se enfrió a 4 ºC durante 24 h. El precipitado resultante se filtró, se aclaró con agua y se secó a vacío proporcionando el producto (7,5 g, 92%) como un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (CDCl3) δ 7,90-7,94 (m, 1H), 7,38-7,44 (m, 5H), 6,85-6,90 (m, 1H), 5,22 (s, 2H).
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25 B) 4-Amino-2,5-difluorofenol
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A un matraz cargado con 1-((2,5-difluoro-4-Nitrofenoxi)metil)benceno (4,1 g, 15,6 mmol), que se evacuó secuencialmente y luego se purgó con nitrógeno tres veces, se añadió paladio al 10% sobre carbón (0,40 g). A los sólidos, bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió metanol anhidro (100 ml). La mezcla se agitó luego bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante treinta minutos, antes de filtrar la mezcla a través de un lecho de Celite®, que se aclaró luego con metanol. El filtrado se concentró a vacío, luego se sometió a destilación azeotrópica con tolueno proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido marrón oscuro (2,2 g, 99%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 9,05 (s ancho, 1H), 6,53-6,65 (m, 2H), 4,68 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 146 (M+H)+.
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C) 4-(4-Amino-2,5-difluorofenoxi)picolinamida
A una mezcla de hidruro potásico (dispersión al 30-35% en aceite mineral, 1,9 g, 13,9 mmol) en DMF (30 ml) se añadió 4-amino-2,5-difluorofenol (1,7 g, 11,6 mmol) como una solución en DMF (5 ml). Después de una hora de agitación a temperatura ambiente, se añadió 4-cloropicolinamida (1,8 g, 11,6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 100 ºC durante 135 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se inactivó con cloruro de litio acuoso al 10% y luego se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El solido resultante se repartió entre cloroformo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío hasta un sólido (3,0 g, 98%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,51-8,57 (m, 1H), 8,14 (s ancho, 1H), 7,74 (s ancho, 1H), 7,37-7,38 (m, 1H), 7,17-7,30 (m, 2H), 6,74-6,80 (m, 1H), 5,62 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 266 (M+H)+.
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D) 1-(4-(2-Carbamoilpiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
A una mezcla homogénea de 4-(4-amino-2,5-difluorofenoxi)picolinamida (0,15 g, 0,57 mmol) en THF (5 ml) se añadió diisopropiletilamina (0,10 ml, 0,57 mmol). La mezcla se agitó durante dos minutos a temperatura ambiente antes de añadir isocianato de 2-(4-fluorofenil)acetilo (Compuesto D del Ejemplo 11, 0,36 M en tolueno, 2,0 ml, 0,72 mmol). Después de 3,5 horas, se añadió a la mezcla de reacción isocianato de 2-(4-fluorofenil)acetilo (0,36 M en tolueno, 2,0 ml, 0,72 mmol). Después de otras dos horas, se añadió a la mezcla de reacción isocianato de 2-(4fluorofenil)acetilo (0,36 M en tolueno, 2,0 ml, 0,72 mmol). La mezcla luego se agitó durante 16 horas antes de ser concentrada a vacío. El residuo se trató con Et2O y sonicación y el sólido blanco resultante se separó por filtración. El sólido se trató con Et2O y sonicación dos veces más antes de filtrar a vacío que proporcionó un sólido blanco (0,23 g, 91%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,29 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,56 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 8,21-8,26 (m, 1H), 8,16 (s ancho, 1H), 7,76 (s ancho, 1H), 7,66-7,71 (m, 1H), 7,12-7,44 (m, 6H), 3,77 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 445 (M+H)+.
E) 1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)urea, sal de ácido clorhídrico
Se añadió bis(trifluoroacetoxi)yodobenceno (Aldrich, 0,18 g, 0,42 mmol) a una solución de 1-(4-(2-carbamoilpiridin-4iloxi)-2,5-difluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)urea (0,13 g, 0,30 mmol), agua (0,01 ml, 0,60 mmol) y piridina (0,05 ml, 0,66 mmol) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente. Después de diez minutos, se añadió más DMF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó luego durante 16 horas antes de ser concentrada a vacío hasta aproximadamente la mitad de su volumen original. La mezcla resultante se repartió entre HCl 6 N y Et2O la solución acuosa se extrajo con Et2O y las fases orgánicas reunidas se descartaron. La fase acuosa se neutralizó con NaHCO3 (ac) y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con MeOH al 0-5% en CHCl3) y las fracciones apropiadas se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en THF (1 ml), se enfrió hasta 0 °C y se trató con HCl (4 N en dioxano, 0,5 ml, 2,0 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante una hora, antes de ser liofilizada proporcionando el compuesto del epígrafe (73 mg, 53%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 13,54 (s ancho, 1H), 11,35 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,24-8,28 (m, 1H), 7,95-8,01 (m, 3H), 7,73-7,77 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 2H), 7,16-7,20 (m, 2H), 6,72-6,74 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,78 (s, 2H); EMAR (IEP+): 417,1175 (M+H)+ calculado, 417,1187 (M+H)+ encontrado.
Ejemplo 113
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1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3,5-difluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)urea, sal del ácido trifluoroacético
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10 A) 2,6-Difluoro-4-Nitrofenol
Se convirtió 2,6-difluorofenol (10,0 g, 76,9 mmol) en el compuesto del epígrafe (12,7 g, 94%) de una forma similar a las condiciones descritas por Kirk et al. J. Heterocyclic Chem. 1976, 13, 1253. RMN de 1H (CDCl3) δ 12,15 (s ancho, 1H), 8,01-8,10 (m, 2H).
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15 B) 4-Amino-2,6-difluorofenol
Se convirtió 2,6-difluoro-4-Nitrofenol (2,1 g, 12,1 mmol) en el compuesto del epígrafe (1,7 g, 99%) de una forma similar a como se describe por Demopoulos et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 2706. EM (IEP+) m/z 146 (M+H)+.
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C) 4-(4-Amino-2,6-difluorofenoxi)picolinamida
20 Se convirtió 4-cloropicolinamida (0,47 g, 3,0 mmol) en el compuesto del epígrafe (0,23 g, 29%) de una forma similar a la preparación del Compuesto C del Ejemplo 112, salvo porque se usó 4-amino-2,6-difluorofenol (0,44 g, 3,0 mmol) en lugar de 4-amino-2,5-difluorofenol. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,60 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,22 (s ancho, 1H), 7,83 (s ancho, 1H), 7,45-7,46 (m, 1H), 7,30-7,32 (m, 1H), 6,43-6,49 (m, 2H), 5,94 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 266 (M+H)+.
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D) 1-(4-(2-Carbamoilpiridin-4-iloxi)-3,5-difluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
Se convirtió 4-(4-amino-2,6-difluorofenoxi)picolinamida (104 mg, 0,39 mmol) en el compuesto del epígrafe (91 mg, 52%) de una forma similar a la preparación del Compuesto D del Ejemplo 112. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,07 (s,
5 1H), 10,62 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,11 (s ancho, 1H), 7,72 (s ancho, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,36-7,37 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,23-7,31 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 3,69 (s, 2H); EMAR (IEP+), 445,1124 (M+H)+ calculado, 445,1117 (M+H)+ encontrado.
E) 1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3,5-difluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)-acetil)urea, sal del ácido trifluoroacético
Se convirtió 1-(4-(2-Carbamoilpiridin-4-iloxi)-3,5-difluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea (87 mg, 0,20 mmol) en el
10 compuesto del epígrafe de una forma similar a la preparación del Compuesto E del Ejemplo 112, salvo porque el producto bruto se purificó por HPLC preparativa (YMC S10 ODS, 30 x 500 mm, gradiente de 30 minutos desde 58% hasta 90% de metanol acuoso con TFA al 0,1%). Las fracciones apropiadas se reunieron y liofilizaron proporcionando el compuesto del epígrafe (23 mg, 22%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,62-7,72 (m, 4H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,09-7,14 (m, 2H), 6,68-6,70 (m,
15 1H), 6,17-6,18 (m, 1H), 3,69 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 417 (M+H)+.
Ejemplo 114
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N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-2-oxo-l-fenil-,2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal de ácido clorhídrico
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20
A) 4-(2,5-Difluoro-4-(2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamido)-fenoxi)picolinamida
A una mezcla homogénea de ácido 2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (Compuesto C del Ejemplo 57, 43 mg, 0,20 mmol) en DMF (4 ml) se añadió hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol (22 mg, 0,16 mmol). La mezcla se agitó hasta homogeneidad antes de añadir clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (102 mg, 0,53 mmol). 25 Después de dos minutos, se añadió 4-(4-amino-2,5-difluorofenoxi)picolinamida (Compuesto C del Ejemplo 112, 53 g, 0,20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción se calentó entonces hasta 40 °C y se agitó durante otras 143 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre EtOAc y LiCl al 10% (ac). La fase orgánica se lavó dos veces con LiCi al 10% (ac), luego se concentró
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a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 1:3 hexano / EtOAc) y las fracciones apropiadas se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (45 mg, 49%). EM (IEP+) m/z 463 (M+H)+.
B) N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal de ácido clorhídrico
Se convirtió 4-(2,5-difluoro-4-(2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamido)-fenoxi)picolinamida (45 mg, 0,10 mmol) en el compuesto del epígrafe (19 mg, 40%) de una forma similar a la preparación del Compuesto E del Ejemplo 112. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 13,40 (s ancho, 1H), 12,47 (s, 1H), 8,53-8,57 (m, 2H), 8,12-8,13 (m, 1H), 7,92-7,93 (m, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,66-7,71 (m, 1H), 7,46-7,53 (m, 5H), 6,66-6,72 (m, 2H), 6,19 (s, 1H); EMAR (FSI+), 435,1269 (M+H)+ calculado, 435,1258 (M+H)+ encontrado.
Ejemplo 115
imagen1
N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal de ácido clorhídrico
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A) 4-(2,5-Difluoro-4-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamido)fenoxi)picolinamida
A una mezcla homogénea de ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (Compuesto B del Ejemplo 101, 50 mg, 0,21 mmol) y 4-(4-amino-2,5-difluorofenoxi)picolinamida (Compuesto C del Ejemplo 112, 69 mg, 0,26 mmol) en DMF (3 ml) se añadió DIPEA (0,05 ml, 0,26 mmol) y hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'bis(tetrametilen)-uranio (TBTU) (83 mg, 0,26 mmol). La solución resultante se agitó durante 18 horas antes de ser inactivada con LiCl al 10% (ac). La mezcla se repartió entre EtOAc y LiCl al 10% (ac), se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces con LiCl al 10% (ac), luego se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con hexano / EtOAc 1:3) y las fracciones apropiadas se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (22 mg, 22%). EM (IEP+) m/z 481 (M+H)+.
B) N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal de ácido clorhídrico
Se convirtió 4-(2,5-difluoro-4-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamido)fenoxi)picolinamida (22 mg, 0,04 mmol) en el compuesto del epígrafe (21 mg, 95%) de una forma similar a la preparación del Compuesto E del Ejemplo 112. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 13,71 (s ancho, 1H), 12,43 (s, 1H), 8,48-8,57 (m, 2H), 8,10-8,13 (m, 1H), 7,93-7,95 (m, 3H), 7,61-7,70 (m, 1H), 7,53-7,56 (m, 2H), 7,29-7,39 (m, 2H), 6,64-6,72 (m, 2H), 6,10 (s, 1H); EMAR (IEP+), 453,1175 (M+H)+ calculado, 453,1168 (M+H)+ encontrado.
Ejemplo 116
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(±)N1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N3-(1-feniletil)malonamida, sal de ácido clorhídrico
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A) 3-(4-(2-Carbamoilpiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenilamino)-3-oxopropanoato de etilo
5 Se convirtió 4-(4-amino-2,5-difluorofenoxi)picolinamida (Compuesto C del Ejemplo 112, 1,0 g, 3,9 mmol) en el compuesto del epígrafe (320 mg, 22%) de una forma similar a la preparación del Compuesto A del Ejemplo 102. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,32 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,14-8,17 (m, 2H), 7,75 (s ancho, 1H), 7,61-7,65 (m, 1H), 7,42-7,43 (m, 1H), 7,24-7,25 (m, 1H), 4,12 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,60 (s, 2H), 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz); EM (IEP+) m/z 380 (M+H)+.
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B) Ácido 3-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenilamino)-3-oxopropanoico
A una mezcla heterogénea de 3-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenilamino)-3-oxopropanoato de etilo (305 mg, 0,80 mmol) en MeOH (8 ml) se añadió NaOH 1 M acuoso (1,70 ml, 1,70 mmol). Después de una hora de agitación, la mezcla se acidificó con HCl acuoso 1N (5 ml). La reacción se extrajo con EtOAc antes de que las fases
15 orgánicas reunidas se secaran (MgSO4), se filtraran y se concentraran a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (317 mg) que se usó sin purificación posterior. EMAR (IEP+), 352,0745 (M+H)+ calculado, 352,0752 (M+H)+ encontrado.
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C) (±)-4-(2,5-Difluoro-4-(3-oxo-3-(1-feniletilamino)propanamido)-fenoxi)picolinamida
20 A una mezcla homogénea de ácido 3-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenilamino)-3-oxopropanoico (89 mg, 0,25 mmol) y (±)-1-feniletanamina (Aldrich, 0,05 ml, 0,38 mmol) en DMF (3 ml) se añadió DIPEA (0,07 ml, 0,38mmol)
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y hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-bis(tetrametileno)uranio (TBTU) (121 mg, 0,38 mmol). La solución resultante se agitó durante 15 horas antes de que se inactivara con LiCl al 10% (ac). La mezcla se repartió entre EtOAc y LiCl al 10% (ac), se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces con LiCl al 10% (ac), luego se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 1:3 hexano / EtOAc) y las fracciones apropiadas se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (42 mg, 37%). EMAR (IEP+), 455,1532 (M+H)+ calculado, 455,1528 (M+H)+ encontrado.
D) (±)N1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N3-(1-feniletil)malonamida, sal de ácido clorhídrico
Se convirtió (±)-4-(2,5-difluoro-4-(3-oxo-3-(1-feniletilamino)propanamido)fenoxi)-picolinamida (41 mg, 0,09 mmol) en el compuesto del epígrafe (26 mg, 62%) de una forma similar a la preparación del Compuesto E del Ejemplo 112. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,46 (s, 1H), 8,70 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,21-8,26 (m, 1H), 8,00 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,89 (s, 2H), 7,67-7,72 (m, 1H), 7,22-7,36 (m, 5H), 6,73-6,76 (m, 1H), 6,21-6,22 (m, 1H), 4,93-4,96 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 1,35 (d, 3H, J = 7,0 Hz); EMAR (IEP+), 427,1582 (M+H)+ calculado, 427,1574 (M+H)+ encontrado.
Ejemplo 117
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(±)-N1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N3-(ciano(fenil)-metil)malonamida, sal del ácido trifluoroacético
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A) (±)-4-(4-(3-(Ciano(fenil)metilamino)-3-oxopropanamido)-2, 5-difluorofenoxi)picolinamida
Se convirtió ácido 3-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenilamino)-3-oxopropanoico (Compuesto B del Ejemplo 116, 70 mg, 0,20 mmol) en el compuesto del epígrafe (67 mg, 72%) de una forma similar a la preparación del Compuesto C del Ejemplo 116, salvo porque se usó clorhidrato de (±)-2-amino-2-fenilacetonitrilo (Aldrich, 47 mg, 0,28 mmol) en lugar de (±)-1-feniletanamina. EM (IEP+) m/z 466 (M+H)+.
B) (±)-N1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N3-(ciano-(fenil)metil)malonamida, sal del ácido trifluoroacético
Se convirtió (±)-4-(4-(3-(ciano(fenil)metilamino)-3-oxopropanamido)-2,5-difluoro-fenoxi)picolinamida (65 g, 0,14 mmol) en el compuesto del epígrafe de una forma similar a la preparación del Compuesto E del Ejemplo 112, salvo porque el producto bruto se purificó por HPLC preparativa (YMC S10 ODS, 30 x 500mm, gradiente de 30 minutos desde 34% hasta 90% de metanol acuoso con TFA al 0,1%). Las fracciones apropiadas se reunieron y liofilizaron proporcionando el compuesto del epígrafe (38 mg, 49%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,40 (s, 1H), 9,47 (d, 1H, J = 7,63 Hz), 8,21-8,26 (m, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 7,2.Hz), 7,86 (s ancho, 2H), 7,68-7,73 (m, 1H), 7,43-7,54 (m, 5H), 6,74-6,77 (m, 1H), 6,20-6,22 (m, 2H), 3,55 (m, 2H); EMAR (IEP+), 438,1378 (M+H)+ calculado, 438,1374 (M+H)+ encontrado.
Ejemplo 118 (±)-N1-(2-Amino-1-feniletil)-N3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)malonamida, sal del ácido bistrifluoroacético
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Se convirtió (±)-N1-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N3-(ciano(fenil)-metil)malonamida, sal del ácido
5 trifluoroacético (Compuesto B del Ejemplo 117, 21 mg, 0,04 mmol) en el compuesto del epígrafe de una forma similar a las condiciones descritas por Campiani, et al. (Tetrahedron 2002, 58, 3689). El boruro de cobalto se adquirió de Alfa Aesar. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (YMC S5 ODS, 10 x 250mm, gradiente de 30 minutos desde 10% hasta 90% de metanol acuoso con TFA al 0,1%). Las fracciones apropiadas se reunieron y liofilizaron proporcionando el compuesto del epígrafe (5 mg, 21%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ
10 10,39 (s, 1H), 8,72 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,12-8,17 (m, 1H), 7,90-7,94 (m, 3H), 7,59-7,63 (m, 2H), 7,27-7,34 (m, 4H), 6,60-6,62 (m, 1H), 6,09-6,10 (m, 1H), 5,09-5,10 (m, 1H), 3,10-3-50 (m, 6H); EMAR (IEP+), 442,1691 (M+H)+ calculado, 442,1678 (M+H)+ encontrado.
Ejemplo 119
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15 N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-carboxamida
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A) Ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-carboxílico
A una solución de 6,6-dimetil-5,7-dioxaspiro[2,5]-octano-4,8-diona (Aldrich, 51 mg, 0,3 mmol) en DMF (0,5 ml) a temperatura ambiente se añadió 4-fluoroanilina (Aldrich, 33 mg, 0,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 ºC 20 durante 2 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se usó directamente en la etapa siguiente.
B) N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-carboxamida
A una mezcla de ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-carboxílico (0,3 mol), 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-2amina (Compuesto B del Ejemplo 24, 21,9 mg, 0,1 mmol) en DMF (0,5 ml), se añadió HATU (76 mg, 0,2 mmol), seguido por diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,57 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 la noche y luego se inactivó con 2 ml de metanol. La mezcla de reacción se purificó por HPLC prep. Las fracciones deseadas se reunieron, se neutralizaron con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (18 mg, 43%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,76 (s ancho, 1H), 7,95 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 7,91 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,50(m, 1H), 7,44 (t, 1H, J = 10,0 Hz), 7,24 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,11 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 3,91 (m, 2H), 3,78 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 2,41 (m, 2H); EM (IEP+) m/z 425,15 (M +
30 H)+.
Ejemplo 120
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N-(4-(3-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
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Se preparó a partir de 3-fluoro-4-(3-Nitropiridin-4-iloxi)bencenamina (Compuesto A del Ejemplo 72) de una forma similar a la del Ejemplo 62 dando el compuesto del epígrafe (89%) como un sólido color castaño. RMN de 1H (CD3OD) δ 9,13 (s, 1H), 8,72 (dd, 1H, J = 8, 4 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 6 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 12 Hz), 8,01-7,99 (m, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,45 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,40-7,32 (m, 3H), 6,99 (d, 1H, J = 4 Hz), 6,76 (t, 1H, J= 8 Hz); EM (IEP+)
10 m/z 465,18 (M + H)+.
B) N-(4-(3-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Se preparó de una forma similar a la Etapa C del Ejemplo 59. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (MeOH al 10% / EtOAc) dando la sal HCl del compuesto del epígrafe (58%) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,07 (s, 1H), 8,59 (dd, 1H, J = 7,6, 2,4 Hz), 8,14 (dd, 1H, J = 6,4, 2
15 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H, J = 13,2, 2,4 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 3H), 7,22 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 6,74 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 5,26 (s ancho, 2H); EM (IEP+): m/z 435,26 (M + H)+.
Ejemplo 121
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20 N-(3-Fluoro-4-(3-pirrolidin-3-ilmetilamino)piridin-4-iloxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxamida, sal clorhidrato
A N-(4-(3-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (Ejemplo 120, 30
mg, 0,07 mmol) en DCE (1 ml) se añadió éster terc-butílico del ácido 3-formil-pirrolidin-1-carboxílico (CB Research y
Development Inc., 28 mg, 0,14 mmol), acético ácido (5 ul, 0,084 mmol), luego triacetoxiborohidruro sódico (23 mg, 25 0,104 mmol). Después de agitar a ta durante 6 h, se añadió una segunda porción (23 mg) de triacetoxiborohidruro
sódico. Después de agitar a ta durante 2 h, la mezcla de reacción se cargó con HCl 4N en dioxano (5 ml) y se agitó
una hora más a ta. La reacción se diluyó con MeOH al 10% / EtOAc (10 ml) y se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml). Fase acuosa se volvió a extraer con 10 ml de MeOH al 10% / EtOAc y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 y luego se concentraron a vacío. El producto bruto resultante se purificó por HPLC prep. Las fracciones apropiadas se concentraron para eliminar el metanol y luego se basificaron 5 con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La solución acuosa se extrajo con MeOH al 10% / EtOAc (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na2SO4 y luego se concentraron a vacío. El residuo se liofilizó en acetonitrilo (1 ml) / agua (3 ml) / HCl ac 1N (0,2 ml) dando la sal HCl del compuesto del epígrafe (25 mg, 60%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12. 17 (s, 1H), 8,59 (dd, 1H, J = 7,6, 2 Hz), 8,30 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H, J = 6,4, 2 Hz), 8,10 (dd, 1H, J = 12,8,2 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,64-7,58 (m, 3H), 7,52 (t, 1H, J = 9,2
10 Hz), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,00 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,75 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 3,72-3,64 (m, 3H), 3,37-3,26 (m, 1H), 3,173,10 (m, 1H), 2,97-2,92 (m, 1H), 2,74-2,66 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 1H), 1,75-1,68 (m, 1H); EM (IEP+) m/z 518,29 (M + H)+.
Ejemplo 122
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15 N-(4-(3-(2-Aminoetilamino)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxamida, sal clorhidrato
Se preparó de una forma similar al Ejemplo 121 dando la sal HCl del compuesto del epígrafe (52%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H, J = 7,6, 2,4 Hz), 8,25 (s, 1H), 8,09 (dd, 1H, J = 6,8, 2,4 Hz), 8,06-8,02 (m, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,56-7,52 (m, 3H), 7,42-7,34 (m, 3H), 6,92 (d, 1H, J= 6 Hz), 6,68 (t,
20 1H, J = 6,8 Hz), 3,50-3,48 (m, 2H), 3,00-2,99 (m, 2H); EM (IEP+) m/z 478,29 (M+H)+.
Ejemplo 123
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N-(3-Fluoro-4-(3-(piperidin-2-ilmetilamino)piridin-4-iloxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxamida, sal clorhidrato
25 Se preparó de una forma similar al Ejemplo 121 dando la sal HCl del compuesto del epígrafe (71%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,17 (s, 1H), 8,59 (dd, 1H, J = 7,2, 2 Hz), 8,51 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H, J = 6,8, 2 Hz), 8,11 (dd, 1H, J = 13,2, 2,4 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,63-7,58 (m, 3H), 7,51 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,01 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,75 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 3,70-3,63 (m, 1H), 3,52-3,45 (m, 1H), 3,30-3,27 (m, 2H), 2,86-2,84 (m, 1H), 1,95-1,93 (m, 1H), 1,80-1,62 (m, 3H), 1,58-1,44 (m, 2H); EM (IEP+) m/z 532,31 (M + H)+.
30 Ejemplo 124 N-(4-(3-(3-(Dimetilamino)-2,2-dimetilpropilamino)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxamida, sal clorhidrato
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Se preparó de una forma similar al Ejemplo 121 dando la sal HCl del compuesto del epígrafe (58%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H, J = 7,6, 2 Hz), 8,09 (dd, 1H, J = 6,8, 2,4 Hz), 8,03 (dd, 1H, J = 13,2, 2,4 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,56-7,51 (m, 3H), 7,44 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,39-7,35 (m, 2H), 6,92 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,33 (s, 2H), 3,10 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,07 (s, 6H); EM(EP+) m/z 548,34 (M + H)+.
Ejemplo 125
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N-(4-(3-(2-Amino-3-hidroxipropilamino)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxamida, sal clorhidrato
Se preparó de una forma similar al Ejemplo 121 dando la sal HCl del compuesto del epígrafe (65%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H, J = 7,2, 2 Hz), 8,30 (s, 1H), 8,09 (dd, 1H, J = 6,8, 2,4
15 Hz), 8,03 (dd, 1H, J = 12,8, 2 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,56-7,52 (m, 3H), 7,43-7,35 (m, 3H), 6,93 (d, 1H, J= 6 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,48-3,45 (m, 3H); EM (IEP+) m/z 508,27 (M + H)+.
Ejemplo 126
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1-(4-(2-Amino-3-(hidroximetil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal clorhidrato
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A) 4-Cloro-3-formilpiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
A éster terc-butílico del ácido (4-cloro-piridin-2-il)-carbámico (CB Research y Development Inc., 2,0 g, 8,75 mmol) en THF (18 ml) bajo nitrógeno a -78°C, se añadió n-BuLi (13,7 ml, 21,9 mmol, 1,6 M en hexanos) gota a gota. Después de agitar a -78 ºC durante 45 min, se añadió gota a gota una solución de DMF (1,93 ml) en THF (2 ml). La reacción 5 se agitó a -78ºC durante 30 min y luego se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente. La reacción se inactivó con solución acuosa de HCl 1N y luego se basificó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,95 g, 42%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ
10 10,44 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 1,48 (s, 9H).
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B) 4-(2-Fluoro-4-Nitrofenoxi)-3-formilpiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
A 2-fluoro-Nitrofenol (Aldrich, 700 mg, 4,44 mmol) en DMF (5 ml) se añadió hidruro sódico (60%, 180 mg, 4,44 mmol). Después de agitar a ta durante 5 min, se añadió a la mezcla una solución de 4-cloro-3-formilpiridin-215 ilcarbamato de terc-butilo (0,95 g, 3,7 mmol) en 5 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 20 h. Después de enfriar hasta ta, la reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con solución acuosa al 10% de cloruro de litio (2 x 40 ml) seguido por solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (40 ml), se secó sobre Na2SO4, y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 50% / hexanos) dando el compuesto del epígrafe (1,0 g, 72%) como un aceite amarillo. RMN de 1H (CD3OD δ 10,59 (s,
20 1H), 8,37-8,25 (m, 2H), 7,67 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 6 Hz), 1,59 (s, 9H).
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C) 4-(2-Fluoro-4-Nitrofenoxi)-3-(hidroximetil)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
A 4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)-3-formilpiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (75 mg, 0,2 mmol) en metanol (1 ml) a 0 °C se añadió borohidruro sódico (7,6 mg, 0,20 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 30 min, la reacción se inactivó con
25 solución acuosa saturada de cloruro amónico (1 ml). La reacción se diluyó con EtOAc (5 ml) y se separaron las fases. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío dando el compuesto del epígrafe (65 mg, 86%) como un sólido blanco que se usó sin purificación posterior. RMN de 1H (CD3OD) δ 8,28 (dd, 1H, J = 10,4, 2,8 Hz), 8,22-8,18 (m, 2H), 7,45 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 6 Hz), 4,81 (s, 2H), 1,57 (s, 9H); EM(EPD+) m/z 380,27 (M + H)+.
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D) 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-3-(hidroximetil)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
5
10
15
20
25
30
Se preparó de una forma similar a la Etapa C del Ejemplo 59 dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. RMN de 1H (CD3OD δ 8,14 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,62-6,54 (m, 2H), 6,46 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 4,64 (s, 2H), 1,55 (s, 9H); EM (IEP+) m/z 350,11 (M + H)+.
E) 1-(4-(2-Amino-3-(hidroximetil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal clorhidrato
Se preparó de una forma similar a la Etapa C del Ejemplo 59 dando la sal HCl del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,99 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 13,6, 2,8 Hz), 7,31-26 (m, 3H), 7,19-7,02 (m, 3H), 6,16 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,57 (s, 2H), 3,69 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 429,16 (M + H)+.
Ejemplo 127
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1-(4-(2-Amino-3-((metilamino)metil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal clorhidrato
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A) (2-Bis-BOC-amino-4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)metil(metil)carbamato de terc-butilo
A 4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)-3-formilpiridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (Compuesto B del Ejemplo 126, 75 mg, 0,2 mmol) en dicloroetano (1 ml) a 0 °C se añadió metilamina (240 µl, 0,24 mmol, 2M en THF), acético ácido (14 µl, 0,24 mmol), seguido por triacetoxiborohidruro sódico (400 mg, 1,89 mmol). Después de agitar a ta durante 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 ml), se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 ml), se secó sobre Na2SO4, y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (MeOH al 20% / EtOAc) dando 4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)-3-((metilamino)metil)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (37 mg, 47%) como un aceite amarillo.
A 4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)-3-((metilamino)metil)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (48 mg, 0,122 mmol) y DMAP (16 mg, 0,134 mmol) en diclorometano (1 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (Aldrich, 32 mg, 0,15 mmol). Después de agitar a ta 30 min, se observó una mezcla de material bis-y tris-BOC (2:1). Se añadió una porción adicional de DMAP y dicarbonato de di-terc-butilo. Después de agitar a ta durante 30 min, la reacción se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc) dando el compuesto del epígrafe (44 mg, 61%) como un aceite amarillo. RMN de 1H (CD3OD δ 8,50 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 8,15-7,97 (m, 2H), 7,43 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 4,64 (s, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,44 (s, 27H); EM (IEP+) m/z 593,34 (M + H)+.
B) 1-(4-(2-Amino-3-((metilamino)metil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal clorhidrato
Se preparó de una forma similar a la Etapa C del Ejemplo 59 dando la sal HCl del compuesto del epígrafe (60%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,88 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,117,07 (m, 4H), 6,52 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,02 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,54 (s, 3H); EM (IEP+) m/z 442,30 (M + H)+.
Ejemplo 128 1-(4-(2-Amino-3-((2-hidroxietilamino)metil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal del ácido trifluoroacético
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Se preparó de una forma similar a la Etapa A del Ejemplo 127 dando el compuesto del epígrafe (14%) como un aceite amarillo. RMN de 1H (CD3OD) δ 8,30 (dd, 1H, J = 10,4, 2,8 Hz), 8,23-8,20 (m, 2H), 7,52 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,71 (s, 2H), 3,65 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,40 (m, 2H), 1,57 (s, 18H); EM (IEP+) m/z 523,32 (M + H)+.
10 B) 1-(4-(2-Amino-3-((2-hidroxietilamino)metil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal del ácido trifluoroacético
Se preparó de una forma similar a la Etapa C del Ejemplo 59 dando la sal TFA del compuesto del epígrafe (45%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,87 (dd, 1H, J = 12,8,2,4 Hz), 7,53-7,40 (m, 4H), 7,26-7,20 (m, 2H), 6,68 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,34 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,75 (t, 2H,
15 J= 7,2 Hz), 3,18 (m, 2H); EM (IEP+) m/z 472,24 (M + H)+.
Ejemplo 129
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N-(4-(2-Amino-3-((2-aminoetilamino)metil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético
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A) (2-BOC-amino-4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)metil(2-BOC-aminoetil)carbamato de terc-butilo
Se preparó de una forma similar a la Etapa A del Ejemplo 127 dando el compuesto del epígrafe (19%) como un aceite amarillo. RMN de 1H (CD3OD) δ 8,30 (dd, 1H, J = 10, 2,4 Hz), 8,23-8,20 (m, 2H), 7,52 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 6,61 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 4,65 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 1,61 (s, 27H); EM (IEP+) m/z 622,47 (M + H)+.
5 B) N-(4-(2-Amino-3-((2-aminoetilamino)metil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxamida, sal del ácido trifluoroacético
El grupo nitro se redujo de una forma similar a la Etapa C del Ejemplo 59 y luego se formó la amida de una forma similar al Ejemplo 62 dando la sal TFA del compuesto del epígrafe (28%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,09 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H, J = 7,2, 2 Hz), 8,09 (dd, 1H, J = 6,4, 2 Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 12,8, 2,4 Hz),
10 7,89 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,49-7,47 (m, 1H), 7,39-7,33 (m, 3H), 6,68 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,07 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,25 (s, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,08 (m, 2H); EM (IEP+) m/z 507,23 (M + H)+.
Ejemplo 130
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N-(4-(2-Amino-3-(hidroximetil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-315 carboxamida, sal del ácido trifluoroacético
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A) 3-((terc-Butildimetilsililoxi)metil)-4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
A 4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)-3-(hidroximetil)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (Compuesto C del Ejemplo 126, 100
mg, 0,26 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió imidazol (21 mg, 0,31 mmol) seguido por cloruro de terc20 butildimetilsililo (40 mg, 0,26 mmol). Después de agitar a ta durante 1 h, se añadió un segundo equivalente de
cloruro de terc-butildimetilsililo (40 mg, 0,26 mmol). La reacción se agitó a ta durante 3 h y se diluyó entonces con
diclorometano (10 ml), se lavó con agua (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 50% / hexanos) dando el compuesto
del epígrafe (102 mg, 79%) como un sólido blanco. RMN de 1H (CD3OD) δ 8,16 (dd, 1H, J = 10,4, 2,8 Hz), 8,09-8,05 25 (m, 2H), 7,29 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 4,84 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); EM
(IEP+) m/z 494,29 (M + H)+.
imagen1
B) 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-3-((terc-butildimetilsililoxi)-metil)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
5
10
15
20
25
30
Se preparó de una forma similar a la Etapa C del Ejemplo 59 dando el compuesto del epígrafe (95 mg, 98%) como un aceite amarillo. RMN de 1H (CD3OD δ 7,90 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,76 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,43 (dd, 1H, J = 12,8, 2,8 Hz), 6,39-6,37 (m, 1H), 6,21 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 4,85 (s, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,81 (s, 9H), 0,01 (s, 6H); EM (IEP+) m/z 464,34 (M + H)+.
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C) 3-((terc-Butildimetilsililoxi)metil)-4-(2-fluoro-4-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxamido)fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo
Se preparó de una forma similar a la del Ejemplo 62 dando el compuesto del epígrafe (86%) como un aceite incoloro. RMN de 1H (CD3OD) δ 8,51 (dd, 1H, J = 7,6, 2,4 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,84-7,80 (m, 2H), 7,40-7,37 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 3H), 7,06 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,57 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 6,26 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 4,86 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 0,82 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); EM (IEP+) m/z 679,34 (M + H)+.
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D) 4-(2-Fluoro-4-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamido)fenoxi)-3-(hidroximetil)piridin-2ilcarbamato de terc-butilo
A 3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-4-(2-fluoro-4-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamido)fenoxi)piridin2-ilcarbamato de terc-butilo (119 mg, 0,176 mmol) en THF (2 ml) a ta se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (260 µl, 0,264 mmol, 1 M en THF). Después de agitar a ta durante 30 min, la reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua seguido por salmuera (10 ml de cada), se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (MeOH al 5% / EtOAc) dando el compuesto del epígrafe (66 mg, 66%) como un aceite amarillo. RMN de 1H (CD3OD δ 8,62 (dd, 1H, J = 7,2, 2 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,94-7,90 (m, 2H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 3H), 7,20 (t, 1H, J= 8,8 Hz), 6,67 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 4,78 (s, 2H), 1,49 (s, 9H); EM (IEP+) m/z 565,17 (M + H)+.
E) N-(4-(2-Amino-3-(hidroximetil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxamida, sal del ácido trifluoroacético
A 4-(2-fluoro-4-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamido)fenoxi)-3-(hidroximetil)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (33 mg 0,058 mmol) en THF (2 ml) a ta se añadió HCl 4N en dioxano (10 ml). Después de agitar a ta durante 8 h, la reacción se concentró a vacío. El producto bruto resultante se purificó por HPLC prep. Las fracciones apropiadas se concentraron y se añadió tolueno (2 x 3 ml) y la mezcla resultante se concentró de nuevo. El residuo se liofilizó en acetonitrilo (1 ml) / agua (3 ml) dando la sal TFA del compuesto del epígrafe (14 mg, 42%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,08 (s, 1H), 8,52 (dd, 1H, J = 7,2, 2 Hz), 8,09 (dd, 1H, J = 6,8, 2 Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 12,8, 2,4 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,48-7,46 (m, 1H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,30 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 6,67 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,21 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,58 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 465,17 (M + H)+.
Ejemplo 131 1-(4-(2-Amino-3-(2-(piridin-2-il)etinil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal diclorhidrato
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Una solución de 4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)-3-yodopiridin-2-amina (Compuesto C del Ejemplo 34, 100 mg, 0,27 mmol), 2-etinilpiridina (Aldrich, 56 µl, 0,54 mmol), Et3N (2 ml), y THF (2 ml) se desgasificó por vacío / purga con argon y luego se trató con CuI (6 mg, 0,032 mmol) y (Ph3P)4Pd (20 mg, 0,017 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 45 min, se enfrió hasta TA y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con solución acuosa saturada de
10 NaHCO3, salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 usando MeOH de 0-1,5 % / CH2Cl2 dando el compuesto del epígrafe (55 mg, 57%) como un sólido verde oliva. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,53 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 8,42-8,37 (m, 1H), 8,19-8,12 (m, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,85-7,78 (m, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,36 (ddd, 1H, J = 7,6, 5,1, 1,0 Hz), 6,71 (s, 2H), 6,21 (d, 1H, J = 5,6 Hz); EM (IEP+): m/z 351,25 (M+H)+.
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15
B) 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-3-(2-(piridin-2-il)etinil)piridin-2-amina
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de la reducción de 4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)-3-(2-(piridin-2il)etinil)piridin-2-amina (35 mg, 0,10 mmol) usando polvo de cinc (65 mg, 1,0 mmol) y NH4Cl (53 mg, 1,0 mmol) del mismo modo que la Etapa C del Ejemplo 11. Esto dio el compuesto del epígrafe (25 mg, 78%) como aceite marrón.
20 EM (IEP+): m/z 321,25 (M+H)+.
C) 1-(4-(2-Amino-3-(2-(piridin-2-il)etinil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal diclorhidrato
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-3-(2-(piridin-2-il)etinil)piridin-2-amina (25 mg, 0,078 mmol) y una solución 0,3 M de isocianato de 2-(4-fluorofenil)acetilo en tolueno (Compuesto D del Ejemplo 25 11, 0,26 ml, 0,078 mmol) del mismo modo que la Etapa E del Ejemplo 11. El producto bruto se preparó por HPLC preparativa (Columna B). La sal TFA se convirtió en el clorhidrato del mismo modo que en la Etapa E del Ejemplo 36 dando el compuesto del epígrafe (18 mg, 40 %) como un sólido marrón. RMN de 1H(DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 8,23 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,94-7,84 (m, 3H), 7,87-7,76 (m, 1H), 7,51-7,42 (m, 3H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,21-7,13 (m, 2H), 6,30 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 3,74 (s, 2H) EM (IEP+): m/z 498,11
30 (M+H)+.
Ejemplo 132
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N-(4-(2-Amino-3-(4-(2-amino-2-oxoetil)fenil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2
dihidropiridin-3-carboxamida, sal clorhidrato
5 El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 2-(4-(2-amino-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)fenil)acetamida (Compuesto C del Ejemplo 78, 18 mg, 0,05 mmol) y 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico ácido (Compuesto B del Ejemplo 101, 11 mg, 0,05 mmol) del mismo modo que el Ejemplo 62. El producto bruto se preparó por HPLC preparativa (Columna B) seguido por conversión de la sal TFA a la sal clorhidrato (15 mg, 50 %). RMN de1H (DMSO-d6) δ 12,11 (s, 1H), 8,58-8,54 (m, 1H), 8,13 (dd, 1H, J = 6,6, 2,2 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 12,6, 2,2 Hz), 7,96
10 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,59 (dd, 2H, J = 8,8, 4,9 Hz), 7,47-7,41 (m, 6H), 7,40-7,35 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 6,72 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 3,44 (s, 2H); EM (IEP+): m/z 568,23 (M+H)+.
Ejemplo 133
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1-(4-(2-Amino-3-(2-(5-aminopiridin-2-il)etinil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal 15 diclorhidrato
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A) 6-(2-(Trimetilsilil)etinil)piridin-3-amina
Una mezcla de 3-amino-6-bromopiridina (Alfa Aesar, 1,0 g, 5,8 mmol), etinil trimetilsilano (1,7 ml, 17,3 mmol), CH3CN (3 ml), DMF (2 ml) y Et3N (2 ml) se trató con CuI (60 mg, 0,32 mmol) y (Ph3P)4Pd (114 mg, 0,10 mmol) y la 20 mezcla se agitó a 45 ºC durante 1,5 h. Se añadió más etiniltrimetilsilano (1,7 ml, 17,3 mmol) a la reacción y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase de EtOAc se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 usando EtOAc al 0-6 % / hexanos dando el compuesto del epígrafe (0,75 g, 68 %) como un sólido marrón. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,85 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,81
25 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,76 (s, 2H), 0,19 (s, 9H); EM (IEP+): m/z 191,20 (M+H)+.
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B) 6-(2-(Trimetilsilil)etinil)piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Una solución de 6-(2-(trimetilsilil)etinil)piridin-3-amina (0,5 g, 2,6 mmol) en THF se enfrió hasta -50°C y se trató gota a gota con NaHMDS 1,0 M en THF (5,3 ml, 5,5 mmol). La mezcla se calentó hasta -20°C, se trató con BOC 5 anhídrido en una porción y se dejó calentar hasta TA durante 25 min. La mezcla se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de NaHCO3 y la fase de EtOAc se separó y se lavó con salmuera. La solución de EtOAc se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 usando EtOAc al 0-25% / hexanos dando el producto (0,5 g, 67%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 9,80 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,86 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,44 (d, 1H, J= 8,6 Hz), 1,47 (s, 9H), 0,22 (s, 9H); EM
10 (IEP+): m/z 291,34 (M+H)+.
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C) 6-Etinilpiridin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Una solución de 6-(2-(trimetilsilil)etinil)piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo (62 mg, 0,21 mmol) en THF (5 ml) se enfrió hasta -15°C y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M (Aldrich, 0,25 ml, 0,25 mmol) y se agitó durante 40 min.
15 La mezcla se concentró a vacío y se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase de EtOAc se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío dando el compuesto del epígrafe (45 mg, 100%) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 9,78 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,92-7,84 (m, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,17 (s, 1H), 1,47 (s, 9H); EM (IEP+) m/z 219,20 (M+H)+.
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20 D) 6-(2-(2-Amino-4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)etinil)piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 6-etinilpiridin-3-ilcarbamato de terc-butilo y 4-(2-fluoro-4Nitrofenoxi)-3-yodopiridin-2-amina (Compuesto C del Ejemplo 34) del mismo modo que la Etapa A del Ejemplo 46 con un 44% de rendimiento. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 9,77 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,40-8,36 (m, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,94 (d, 1H, J= 5,5 Hz), 7,89 (d,1H, J = 8,2 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,53-7,47 (m, 1H), 6,63 (s ancho,
25 2H), 6,21 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 1,47 (s, 9H); EM (IEP+): m/z 466,22 (M+H)+.
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E) 6-(2-(2-Amino-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)etinil)piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 6-(2-(2-amino-4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)etinil)piridin-3ilcarbamato de terc-butilo del mismo modo que la Etapa C del Ejemplo 11 con rendimiento cuantitativo. EM (IEP+): m/z 436,29 (M+H)+.
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El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 6-(2-(2-amino-4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)etinil)piridin-3ilcarbamato de terc-butilo del mismo modo que la Etapa E del Ejemplo 11 con un 80% de rendimiento. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,02 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,91 (dd, 1H, J = 8,6, 2,5 Hz), 7,81
10 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 12,7,2,5 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 8,6 Hz,), 7,44-7,27 (m, 5H), 7,19-7,13 (m, 2H), 6,47 (s, 2H), 5,86-5,81 (m, 1H), 1,48 (s, 9H); EM (IEP+): m/z 615,34 (M+H)+.
G) 1-(4-(2-Amino-3-(2-(5-aminopiridin-2-il)etinil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal diclorhidrato
Una solución de 6-(2-(2-amino-4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)ureido)fenoxi)piridin-3-il)etinil)piridin-315 ilcarbamato de terc-butilo (23 mg, 0,037 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) y se trató con TFA (0,5 ml) y se agitó a TA durante 1
h. La mezcla se concentró a vacío y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa (Columna B) y se convirtió en su sal clorhidrato (11 mg, 52%) del mismo modo que la Etapa E del Ejemplo 36. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45-7,45 (m, 2H), 7,35 (dd, 2H, J = 8,2, 5,5 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,16 (t, 2H, J = 8,8 Hz),
20 6,24 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 3,74 (s, 2H); EM (IEP+): m/z 515,19 (M+H)+.
Ejemplo 134
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N-(4-(2-Amino-3-(3-((3R,4R)-3-hidroxi-4-(pirrolidin-1-il)pirrolidin-1-il)-3-metilbut-1-inil)piridin-4-iloxi)-3fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal triclorhidrato
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A) (3R,4R)-1-(2-Metilbut-3-in-2-il)-4-(pirrolidin-1-il)pirrolidin-3-ol
Una mezcla de (3R,4R)-4-(pirrolidin-1-il)pirrolidin-3-ol (Lexicon Pharma, 1,56 g, 10,0 mmol) y 3-cloro-3-metil-1-butino (GFS Chemical, Inc., 1,36 g, 13,2 mmol), THF (15 ml) y Et3N (13,3 mmol) se trató con CuI (77 mg, 0,78 mmol). Tuvo lugar una reacción exotérmica con formación concomitante de un precipitado. Después de agitar a TA durante 15 h, la mezcla se concentró a vacío y se repartió entre EtOAc y solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las fases de EtOAc reunidas se secaron (MgSO4) y se concentraron dando un sólido marrón claro (1,0 g, 45%). RMN de 1H (CDCl3) δ 4,20 (s ancho, 1H), 3,13-3,04 (m, 1H), 2,95 (dd, 1H, J = 10,1, 6,6 Hz), 2,77 (dd, 1H, J = 10,1, 2,6 Hz), 2,64 (m, 3H), 2,61 (m, 2H), 2,55-2,46 (m, 1H), 2,26 (s, 1H), 1,85-1,74 (m, 4H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); EM (IEP+): m/z 223,29 (M+H)+.
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B) (3R,4R)-1-(4-(2-Amino-4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)-2-metilbut-3-in-2-il)-4-(pirrolidin-1-il)pirrolidin-3ol
10 El compuesto del epígrafe se preparó a partir de (3R,4R)-1-(2-metilbut-3-in-2-il)-4-(pirrolidin-1-il)pirrolidin-3-ol y 4-(2fluoro-4-Nitrofenoxi)-3-yodopiridin-2-amina (Compuesto C del Ejemplo 34) del mismo modo que la Etapa D del Ejemplo 35 con un 57% de rendimiento. RMN de 1H (CDCl3) δ 8,10 (dd, 1H, J = 10,2,2,5 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,13-7,06 (m, 1H), 6,26 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 5,18 (s ancho, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,10-2,99 (m, 1H), 2,96 (s, 1H), 2,70 (dd, 2H, J = 9,7, 3,1 Hz), 2,66-1,15 (m, 2H), 1,87-1,76 (m, 5H), 133-1,32 (m, 2H), 1,32 (m,
15 3H); 1,34 (m, 3H); EM (IEP+): m/z 470,20 (M+H)+.
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C) (3R,4R)-1-(4-(2-Amino-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)-2-metilbut-3-in-2-il)-4-(pirrolidin-1-il)pirrolidin3-ol
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de (3R,4R)-1-(4-(2-amino-4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)-2
20 metilbut-3-in-2-il)-4-(pirrolidin-1-il)pirrolidin-3-ol del mismo modo que la Etapa C del Ejemplo 11 con un 95% de rendimiento. EM (IEP+): m/z 440,37 (M+H)+.
D) N-(4-(2-Amino-3-(3-((3R,4R)-3-hidroxi-4-(pirrolidin-1-il)pirrolidin-1-il)-3-metilbut-1-inil)piridin-4-iloxi)-3fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal triclorhidrato
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de (3R,4R)-1-(4-(2-amino-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)-2
25 metilbut-3-in-2-il)-4-(pirrolidin-1-il)pirrolidin-3-ol y ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (Compuesto B del Ejemplo 101) del mismo modo que el Ejemplo 62 con un 50% de rendimiento. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,14 (s, 1H), 8,62-8,54 (m, 1H), 8,14 (dd, 3H, J = 6,6, 2,0 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,62-7,51 (m, 5H), 7,42 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 6,78-6,70 (m, 1H), 6,32 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 4,65 (s ancho, 1H), 3,94-3,84 (m, 1H), 3,71 (d, 2H, J = 16,8 Hz), 3,60 (m, 2 H), 3,52 (m, 1H), 3,22-3,08 (m, 2H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,88
30 1,78 (m, 2H), 1,70 (s, 6H); EM (IEP+): m/z 655,40 (M+H)+.
Ejemplo 135 1-(4-(2-Amino-3-(3-((3R,4R)-3-hidroxi-4-(pirrolidin-1-il)pirrolidin-1-il)-3-metilbut-1-inil)piridin-4-iloxi)-3
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fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal triclorhidrato
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de (3R,4R)-1-(4-(2-amino-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)-2
5 metilbut-3-in-2-il)-4-(pirrolidin-1-il)pirrolidin-3-ol con un 40% de rendimiento del mismo modo que la Etapa E del Ejemplo 11. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 7,97 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 7,51-7,40 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,16 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 6,25 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 4,63-4,53 (m, 1H), 3,79-3,68 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,68-3,56 (m, 2 H), 3,51-3,43 (m, 2H), 3,08-2,99 (m, 4H), 1,98-1,92 (m, 2H), 1,89-1,77 (m, 2H), 1,64 (s, 6H); EM (IEP+): m/z 619,41 (M+H)+.
10 Ejemplo 136
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1-(3-Fluoro-4-(3-(3-hidroxiprop-1-inil)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal clorhidrato
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A) 3-(4-(2-Fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-in-1-ol
15 El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)-3-yodopiridina (Compuesto A del Ejemplo 33) y alcohol propargílico (Aldrich) con un 77% de rendimiento del mismo modo que la Etapa A del Ejemplo 36. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,43 (dd, 1H, J = 10,7,2,5 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 5,40 (t, 1H, J= 6,1 Hz), 4,28 (d, 2H, J = 6,1 Hz); EM (IEP+): m/z 289,15 (M+H)+.
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B) 3-(4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)prop-2-in-1-ol
El compuesto del epígrafe se preparó en forma de 3-(4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-in-1-ol con un 95% de rendimiento del mismo modo que la Etapa C del Ejemplo 11. EM (IEP+): m/z 259,21 (M+H)+.
5 C) 1-(3-Fluoro-4-(3-(3-hidroxiprop-1-inil)piridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal clorhidrato
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 3-(4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)prop-2-in-1-ol con un 36% de rendimiento del mismo modo que la Etapa E del Ejemplo 11. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,23-7,13 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 4,37 (s, 2H), 3,74 (s, 2H); EM (IEP+): m/z 438,23 (M+H)+.
10 Ejemplo 137
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N-(4-(2-Amino-3-(3-aminoprop-1-inil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxamida, sal diclorhidrato
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15 A) 3-(2-Amino-4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de N-Boc propargilamina (Compuesto A del Ejemplo 42) y 4-(2-fluoro4-Nitrofenoxi)-3-yodopiridin-2-amina (Compuesto C del Ejemplo 34) del mismo modo que la Etapa A del Ejemplo 42 con un 59% de rendimiento. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,35 (dd, 1H, J = 10,7,2,5 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,31 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 6,53 (s, 2H), 6,15 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 3,92 (d, 2H,
20 J= 5,6 Hz), 1,36 (s, 9H); EM (IEP+): m/z 403,34 (M+H)+.
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B) 3-(2-Amino-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 3-(2-amino-4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-inilcarbamato de terc-butilo con rendimiento cuantitativo del mismo modo que la Etapa C del Ejemplo 11. EM (IEP+): m/z 373,35 (M+H)+.
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C) 3-(2-Amino-4-(2-fluoro-4-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamido)fenoxi)piridin-3-il)prop-2inilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 3-(2-amino-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)prop-2
10 inilcarbamato de terc-butilo y ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (Compuesto B del Ejemplo 101) del mismo modo que el Ejemplo 62 con un 48% de rendimiento. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,07 (s, 1H), 8,57 (dd, 1H, J = 7,1, 2,0 Hz), 8,12 (dd, 1H, J = 6,6, 2,0 Hz), 8,00-7,93 (m, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,48-7,37 (m, 4 H), 7,30-7,25 (m, 1 H), 6,72 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 6,37 (s ancho, 1H), 5,80 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 4,00 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 1,38 (s, 9H); EM (IEP+): m/z 588,26 (M+H)+.
15 D) N-(4-(2-Amino-3-(3-aminoprop-1-inil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin3-carboxamida, sal diclorhidrato
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 3-(2-amino-4-(2-fluoro-4-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carboxamido)fenoxi)piridin-3-il)prop-2-inilcarbamato de terc-butilo con un 80% de rendimiento del mismo modo que la Etapa E del Ejemplo 36. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,13 (s, 1H), 8,57 (dd, 1H, J = 7,1, 2,0 Hz), 8,51 (s, 2 H), 8,14 20 (dd, 1H, J = 6,6, 2,0 Hz), 8,11-8,02 (m, 1H), 7,98-7,90 (m, 1H), 7,60 (dd, 2H, J = 9,2, 5,1 Hz), 7,53 (d, 1H, J= 9,2 Hz), 7,46-7,37 (m, 3H), 6,76-6,71 (m, 1H), 6,20 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 4,11-4,04 (m, 2H); EM (IEP+): m/z 488,16 (M+H)+.
Ejemplo 138
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1-(4-(2-Amino-3-(3-aminoprop-1-inil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal 25 diclorhidrato
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A) 3-(2-Amino-4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)ureido)fenoxi)piridin-3-il)prop-2-inilcarbamato de tercbutilo
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 3-(2-amino-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)prop-2
5 inilcarbamato de terc-butilo con un 38% de rendimiento del mismo modo que la Etapa E del Ejemplo 11. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,02 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 7,80-7,73-7,69 (m, 2H), 7,38-7,29 (m, 3H), 7,33 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,307,21 (m, 1H), 7,21-7,13 (m, 2H), 6,37 (s ancho, 1H), 5,76 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 4,00 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 1,38 (s, 9H); EM (IEP+): m/z 552,24 (M+H)+.
B) 1-(4-(2-Amino-3-(3-aminoprop-1-inil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal 10 diclorhidrato
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 3-(2-amino-4-(2-fluoro-4-(3-(2-(4fluorofenil)acetil)ureido)fenoxi)piridin-3-il)prop-2-inilcarbamato de terc-butilo con un 65% de rendimiento del mismo modo que la Etapa E del Ejemplo 11. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,48 (s ancho, 3H), 7,90 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 7,84-7,76 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,39-7,32 (m, 3H), 7,20-7,13 (m, 2H), 6,11 (d, 1H, J = 6,1
15 Hz), 4,09-4,03 (m, 2H), 3,74 (s, 2H); EM (IEP+): m/z 452,12 (M+H)+.
Ejemplo 139
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1-(4-(2-Amino-3-(3-hidroxiprop-1-inil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal clorhidrato
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20 A) 3-(2-Amino-4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-in-1-ol
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de alcohol propargílico (Aldrich) y 4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)-3yodopiridin-2-amina (Compuesto C del Ejemplo 34) en 46% del mismo modo que la Etapa A del Ejemplo 36. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,40-8,34 (m, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 6,49 (s, 2H), 6,14 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 5,26-5,20 (m, 1H), 4,26 (d, 2H, J = 6,1 Hz); EM (IEP+): m/z 304,23 (M+H)+.
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B) 3-(2-Amino-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)prop-2-in-1-ol
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 3-(2-amino-4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-3-il)prop-2-in-1-ol con un 65% de rendimiento. EM (IEP+): m/z 274,21 (M+H)+.
5 C) 1-(4-(2-Amino-3-(3-hidroxiprop-1-inil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal clorhidrato
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 3-(2-amino-4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-3-il)prop-2-in-1-ol con un 48% de rendimiento. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,83-7,77 (m, 1H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 3 H), 7,20-7,13 (m, 2H), 6,14 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,74 (s, 2H); EM
10 (IEP+): m/z 453,28 (M+H)+.
Ejemplo 140
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N-(4-(2-Amino-3-(3-(dimetilamino)prop-1-inil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxamida, sal diclorhidrato
15
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A) 3-(3-(Dimetilamino)prop-1-inil)-4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi) piridin-2-amina
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 1-dimetilamin-2-propino (Aldrich) y 4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)-3yodopiridin-2-amina (Compuesto C del Ejemplo 34) con un 64% de rendimiento del mismo modo que la Etapa A del Ejemplo 42. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,36 (dd, 1H, J = 10,7, 2,5 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 5,6
20 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 6,43 (s ancho, 2H), 6,28 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 3,41 (s, 2H), 2,05 (s, 6H); MS(FSI+): m/z 331,28 (M+H)+.
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B) 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)-3-(3-(dimetilamino)prop-1-inil) piridin-2-amina
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 3-(3-(dimetilamino)prop-1-inil)-4-(2-fluoro-4-Nitrofenoxi)piridin-2amina con un 77% de rendimiento del mismo modo que la Etapa C del Ejemplo 11. EM (IEP+): m/z 301,30 (M+H)+.
5 C) N-(4-(2-Amino-3-(3-(dimetilamino)prop-1-inil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxamida, sal diclorhidrato
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-3-(3-(dimetilamino)prop-1-inil)piridin-2amina y ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (Compuesto B del Ejemplo 101) del mismo modo que el Ejemplo 62 con un 71% de rendimiento. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,14 (s, 1H), 11,39 (s, 1 H), 8,60-8,53 (m,
10 1H), 8,33 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H, J = 6,6, 2,2 Hz), 8,05 (dd, 1H, J = 12,7, 2,2 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,56-7,50 (m, 1H), 7,37-7,47 (m, 3H), 6,76-6,69 (m, 1H), 6,30 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 4,39 (s, 2H), 2,84 (s, 6H); EM (IEP+): m/z 480,28 (M+H)+.
Ejemplo 141
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15 1-(4-(2-Amino-3-(3-(dimetilamino)prop-1-inil)piridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal diclorhidrato
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)-3-(3-(dimetilamino)prop-1-inil)piridin-2amina de una forma similar a la Etapa E del Ejemplo 11 con un 70% de rendimiento. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,46 (s ancho, 1H), 11,07 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 8,37 (s ancho, 1H), 7,98 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 13,6 Hz),
20 7,43-7,32 (m, 4H), 7,20-7,09 (m, 2H), 6,27 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 4,38 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,84 (s, 6H); EM (IEP+): m/z 516,31 (M+H)+.
Ejemplo 142
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1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal clorhidrato
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A) 4-(4-Aminofenoxi)picolinamida
El compuesto del epígrafe se preparó en de una forma similar a la descrita en la Etapa B' del Ejemplo 24, partiendo de 4-aminofenol. Rendimiento: 85%. EM (IEP+) m/z 230 (M+H)+.
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5
B) 1-(4-(2-Carbamoilpiridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la descrita en la Etapa C' del Ejemplo 24. Rendimiento: 95%. EM (IEP+) m/z 409 (M+H)+.
C) 1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)fenil)-3-(2-(4-fluorofenil)acetil)urea, sal clorhidrato
10 El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la descrita en la Etapa D' del Ejemplo 24. Rendimiento: 58%. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,86 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 7,67 (d, 3H, J = 9,0 Hz), 7,34 (dd, 2H, J = 9,0, 5,0 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,16 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 6,63 (dd, 1H, J = 9,5, 2,0 Hz), 6,05 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 3,73 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 381 (M+H)+.
Ejemplo 143
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1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(3-hidroxifenil)acetil)urea
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A) Ácido 2-(3-(benciloxi)fenil)acético
A una solución de ácido 3-hidroxifenilacético (Acros, 3,04 g, 20 mmol) en 20 ml de DMF se añadieron K2CO3 (6,90 g,
20 50 mmol) y bromuro de bencilo (4,75 ml, 40 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h. La suspensión se filtró y se lavó con éter dietílico. El filtrado se lavó entonces con salmuera y se secó sobre MgSO4. La filtración, seguida por concentración, proporcionó el 2-(3-(benciloxi)fenil)acetato de bencilo bruto que se usó en la etapa siguiente. EM (IEP+) m/z 355 (M+Na)+.
El 2-(3-(benciloxi)fenil)acetato de bencilo bruto se disolvió en una mezcla de MeOH (20 ml) y THF (50 ml). A esta solución se añadieron 40 ml de NaOH 1N (40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente orgánico se eliminó a vacío. La solución acuosa que quedó se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml). La solución acuosa se acidificó entonces con HCl 1N (50 ml) y precipitó el compuesto del epígrafe. El sólido se recogió por filtración (4,35 g, 90% para las dos etapas). EM (IEP+) m/z 265 (M+Na)+.
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B) Isocianato de 2-(3-(benciloxi)fenil)acetilo
A una solución de ácido 2-(3-(benciloxi)fenil)acético (484 mg, 2,0 mmol) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente se añadió 1 gota de DMF y cloruro de tionilo (0,30 ml, 4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
10 durante 1 h y luego a 50ºC durante 0,5 h. La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en 5 ml de tolueno y se añadió AgOCN (600 mg, 4,0 mmol). La suspensión se agitó durante 0,5 h y se filtró proporcionando una solución de isocianato de 2-(3-(benciloxi)fenil)acetilo en tolueno (0,40 M).
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C) 1-(2-(3-(Benciloxi)fenil)acetil)-3-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)urea
15 El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la descrita en la Etapa C' del Ejemplo 24, usando la solución de la Etapa B de este Ejemplo. Rendimiento: 63%. EM (IEP+) m/z 515 (M+H)+.
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D) 1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(3-(benciloxi)fenil)acetil)urea
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la descrita en la Etapa D' del Ejemplo 24. Rendimiento: 20 61%. EM (IEP+) m/z 487 (M+H)+.
E) 1-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(3-hidroxifenil)acetil)urea
A una solución de 1-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-3-(2-(3-(benciloxi)fenil)acetil)urea (150 mg, 0,31 mmol) en una mezcla de 5 ml de EtOAc y 3 ml de MeOH se añadió Pd al 10%/C (200 mg). La suspensión se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 1 h. La filtración, seguida por concentración, proporcionó el compuesto del epígrafe
25 (77 mg, 63%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,68 (dd, 1H, J = 13,0,2,0 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 9,0, 1,1 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,69 (s, 1H), 6,68 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,62 (dd, 1H, J = 7,0, 2,0 Hz), 6,10 (dd, 1H, J = 6,0, 2,0 Hz), 5,90 (s, 2H), 5,73 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 3,27 (s, 2H); EM (IEP+) m/z 397 (M+H)+.
Ejemplo 144
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3-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(2-(4-fluorofenil)acetil)-1-metilurea, sal clorhidrato
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A) 2-(4-Fluorofenil)-N-metilacetamida
5 A una solución de metilamina en THF (2,0 M, 5 ml, 10 mmol) se añadió cloruro de 4-fluorofenilacetilo (518 mg, 3,0 mmol) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó desde -78 °C hasta temperatura ambiente durante 1 h. La solución se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. La filtración, seguida por concentración, proporcionó el compuesto del epígrafe (490 mg, 98%). EM (IEP+) m/z 168 (M+H)+.
10
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B) 3-(4-(2-Carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(2-(4-fluorofenil)acetil)-1-metilurea
A una solución de 2-(4-fluorofenil)-N-metilacetamida (89 mg, 0,53 mmol) en 2 ml de THF a -78°C se añadió MeLi en Et2O (1,6 M, 0,34 ml, 0,55 mmol). La solución se agitó a -78ºC durante 5 min y luego se introdujo rápidamente fosgeno al 20% en tolueno (1,9 M, 0,29 ml, 0,55 mmol). Después de 2 min, se añadió 4-(4-amino-2
15 fluorofenoxi)picolinamida (Compuesto B' del Ejemplo 24, 100 mg, 0,40 mmol), seguido por la adición de DMF (2 ml) y DIEA (0,4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se inactivó con H2O. La solución se extrajo entonces con EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4. Después de filtración y concentración, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice dando el compuesto del epígrafe (77 mg, 33%). EM (IEP+) m/z 441 (M+H)+.
20 C) 3-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-(2-(4-fluorofenil)acetil)-1-metilurea, sal clorhidrato
El compuesto del epígrafe se preparó de una forma similar a la descrita en la Etapa D' del Ejemplo 24. Rendimiento: 24%. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 13,20 (s, 1H), 11,17 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,78-7,74 (m, 3H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,23-7,21 (m, 2H), 7,10-7,05 (m, 2H), 6,63 (dd, 1H, J = 7,0, 2,0 Hz), 6,08 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 4,00 (s, 2H), 3,24 (s, 3H); EM (IEP+) m/z 413 (M+H)+.
25 Ejemplo 145 (R)-N1-(2-Amino-2-oxo-1-feniletil)-N3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)malonamida, sal del ácido trifluoroacético
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A) 3-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenilamino)-3-oxopropanoato de etilo
Se convirtió 3-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenilamino)-3-oxopropanoato de etilo (Compuesto A del Ejemplo 116, 0,73 g, 1,9 mmol) en el compuesto del epígrafe (0,24 g, 35%) de una forma similar a la preparación del Compuesto E del Ejemplo 112. EM (IEP+) m/z 352 (M+H)+.
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10 B) Ácido 3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenilamino)-3-oxopropanoico
Se convirtió 3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenilamino)-3-oxopropanoato de etilo (0,24 g, 0,68 mmol) en el compuesto del epígrafe (0,039 mg, 18%) de una forma similar a la preparación del Compuesto B del Ejemplo 116. EMAR (IEP+), Calculado: 324,0796 (M+H)+, encontrado: 324,0795 (M+H)+.
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15 C) (R)-N1-(2-Amino-2-oxo-1-feniletil)-N3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)malonamida sal del ácido trifluoroacético
Se acopló ácido 3-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenilamino)-3-oxopropanoico (0,039 g, 0,12 mmol) con (R)-2amino-2-fenilacetamida clorhidrato de (Bachem, 0,023 g, 0,12 mmol), de una forma similar a la preparación del Ejemplo 103, proporcionando el compuesto del epígrafe (0,0048 g, 7%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,33 (s, 1H), 8,77
(d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,10-8,19 (m, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,60-7,75 (m, 4H), 7,17-7,39 (m, 6H), 6,66-6,69 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,35 (d, 1H, J = 7,8 Hz); EREM (IEP+), Calculado: 456,1483 (M+H)+, encontrado: 456,1487 (M+H)+.
Ejemplo 146
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N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)fenil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal clorhidrato
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A) 4-(4-(2-Oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamido)fenoxi)picolinamida
Se acopló 4-(4-aminofenoxi)picolinamida (Compuesto A del Ejemplo 142,0,030 g, 0,13 mmol) con Compuesto C del Ejemplo 57 (0,028 g, 0,13 mmol), de una forma similar a la preparación del Compuesto A del Ejemplo 115, 10 proporcionando el compuesto del epígrafe (0,057 g, 100%) que se usó sin purificación posterior. EM (IEP+) m/z 427 (M+H)+.
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B) N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)fenil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal clorhidrato
Se convirtió 4-(4-(2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamido)fenoxi) picolinamida (0,055, 0,13 mmol) en el
15 compuesto del epígrafe (0,0093 g, 16%) de una forma similar a la preparación del Compuesto E del Ejemplo 112. RMN de 1H (CD3OD δ 12,10 (s, 1H), 8,59-8,61 (m, 1H), 7,88-7,90 (m, 1H), 7,69-7,76 (m, 3H), 7,39-7,53 (m, 5H), 7,10-7,13 (m, 2H), 6,66 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 6,53-6,55 (m, 1H), 6,07-6,08 (m, 1H), 4,75 (s ancho, 2H); EMAR (IEP+), Calculado: 399,1457 (M+H)+, encontrado: 399,1453 (M+H)+.
Ejemplo 147
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N-(4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-bencil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal clorhidrato
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A) 1-Bencil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo
5 Se agitó a temperatura ambiente durante tres horas una mezcla heterogénea de 2-oxo-2H-piran-3-carboxilato de metilo (Aldrich, 2,0 g, 13 mmol, 1,0 eq) y 4-fluorobencilamina (1,5 ml, 13 mmol, 1,0 eq) en DMF (10 ml). La mezcla de reacción se trató con EDCI (3,4 g, 18 mmol, 1,4 eq) y DMAP (0,11 g, 9,91 mmol, 0,07 eq) a temperatura ambiente y la solución resultante se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con HCl acuoso 1N y la solución se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con LiCl acuoso al 10% (3 x 70
10 ml), se secó (Na2SO4), se filtro y el filtrado se concentró a vacío proporcionando el producto (2,5 g, 73%) como un sólido, que se usó sin purificación posterior. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,17-8,20 (m, 1H), 8,03-8,05 (m, 1H), 7,387,46 (m, 2H), 7,16-7,22 (m, 2H), 6,37 (dd, 1H, J = 6,94 Hz), 5,13 (s, 2H), 3,73 (s, 3H); EMAR (IEP+), Calculado: 262,0879, encontrado: 262,0885.
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15 B) Ácido 1-bencil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Una solución de 1-bencil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (2,4 g, 9,2 mmol, 1,0 eq) en MeOH (25 ml) se trató con hidróxido sódico acuoso 5N (4,6 ml, 24 mmol, 2,6 eq) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró entonces a vacío, se diluyó con agua y la solución se extrajo con acetato de etilo, desechando la fracción orgánica. La fracción acuosa se enfrió hasta 0 °C y se acidificó
20 con HCl concentrado. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y el sólido se secó a vacío proporcionando el producto (1,6 g, 70%), que se usó sin purificación posterior. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,39-8,44 (m, 2H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H, J = 6,98 Hz), 5,31 (s, 2H); EMAR (IEP+), Calculado: 248,0723, encontrado: 248,0718.
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C) 4-(4-(1-Bencil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamido)-2-fluorofenoxi)picolinamida
Una solución homogénea de ácido 1-bencil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (0,10 g, 0,41 mmol, 1,0 eq), 4-(4amino-2-fluorofenoxi)picolinamida (0,10 g, 0,41 mmol, 1,0 eq) y TBTU (0,17 g, 0,45 mmol, 1,1 eq) en DMF (2 ml) se 5 trató con DIPEA (0,18 ml, 1,0 mmol, 2,5 eq) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con LiCl acuoso al 10% (15 ml) y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (4 x 40 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con LiCl acuoso al 10% (4 x 50 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2, eluyendo con acetato de etilo) proporcionando el producto (0,13 g, 67%) como un sólido. RMN de 1H (DMSO
10 d6) δ 12,26 (s, 1H), 8,49-8,56 (m, 2H), 8,33-8,36 (m, 1H), 8,15 (m ancho, 1H), 8,03-8,07 (m, 1H), 7,74-7,75 (m, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 4H), 7,20-7,24 (m, 3H), 6,71 (dd, 1H, J = 6,89 Hz), 5,32 (s, 2H) EMAR (IEP+), Calculado: 477,1374, encontrado: 477,1378.
D) N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-1-bencil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida, sal clorhidrato
Se añadió bis (trifluoroacetoxi) yodobenceno (0,12 g, 0,28 mmol, 1,1 eq) a una solución de 4-(4-(1-bencil-2-oxo-1,2
15 dihidropiridin-3-carboxamido)-2-fluorofenoxi)picolinamida (0,12 g, 0,26 mmol, 1,0 eq) y agua (0,01 ml, 0,51 mmol, 2 0 eq) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente. Se añadió piridina (0,065 ml, 0,77 mmol, 3,0 eq) a la mezcla homogénea y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con HCl acuoso 1N (1 ml) y la solución resultante se extrajo con éter dietílico (3 x 5 ml), desechando la fase orgánica. La fracción acuosa se neutralizó con NaOH acuoso 1N y la solución resultante se extrajo con CHCl3/MeOH 9/1 (4 x 10
20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na2SO4), se filtraron y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, eluyendo con 0-3% de MeOH en CHCl3) y las fracciones apropiadas se concentraron a vacío. La base libre se disolvió en THF, se enfrió hasta 0°C y la solución homogénea se trató con HCl 4N anhidro en dioxano. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se concentró a vacío y el residuo se trituró con éter dietílico, desechando el filtrado. El sólido se secó a vacío proporcionando el compuesto
25 del epígrafe (0,082 g, 66%) como una sal HCl. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 13,66 (s ancho, 1H), 8,49-8,51 (m, 1H), 8,39-8,49 (m, 1H), 8,37-8,39 (m, 1H), 8,00-8,09 (m, 3H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,43-7,48 (m, 3H), 7,19-7,24 (m, 2H), 6,69-6,72 (m, 2H), 6,21-6,22 (m, 1H), 5,32 (s, 2H); EMAR (IEP+), Calculado: 449,1425, encontrado: 449,1406.
Ejemplo 148
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N-(4-Fluorobencil)-N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
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A) Ácido 1-((4-fluorobencil)carbamoil)ciclopropanocarboxílico
A una solución de ácido 1,1-ciclopropanocarboxílico (Aldrich, 390 mg, 3,0 mmol) en THF (5 ml) a 0°C se añadió trietilamina (0,42 ml, 3,0 mmol). Después de agitar durante 30 min a 0°C, se añadió a la mezcla de reacción cloruro de tionilo (0,219 ml, 3,0 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante otros 30 min y se añadió una solución de 4fluorobencilamina (Aldrich, 375 mg, 3,0 mmol) en THF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 h, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se extrajo con NaOH 1 N (10 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 1 N hasta pH 1-2. El sólido que se formó se recogió por filtración (343 mg, 48%). EM (IEP+) m/z 238,24 (M + H)+.
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10 B) N-(4-Fluorobencil)-N-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
A una solución de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)picolinamida (Compuesto B' del Ejemplo 24, 49 mg, 0,2 mmol) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente se añadió ácido 1-((4-fluorobencil)carbamoil)ciclopropanocarboxílico (47 mg, 0,2 mmol), HATU (Perseptive Biosystem, 114 mg, 0,3 mmol) y DIEA (0,2 ml, 1,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h, y luego se inactivó añadiendo 4 ml de metanol. La mezcla de reacción se purificó por HPLC
15 preparativa. Las fracciones deseadas se reunieron, se neutralizaron con K2HPO4 ac. y se concentraron a vacío. El sólido que se formó se recogió por filtración (29 mg, 31%). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,78 (s ancho, 1H), 8,53 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,47 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 8,11 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H, J = 13,2, 2,3 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,38 (t, 1H, J= 9,2 Hz), 7,34-7,29 (m, 3H), 7,22 (dd, 1H, J = 5,5, 2,8 Hz), 7,13 (t, 2H, J= 8,8 Hz), 4,30 (d, 2H, J= 5,5 Hz), 1,37 (d, 4H, J = 10,6 Hz); EM (IEP+) m/z 467,12 (M+ H)+.
20 C) N-(4-Fluorobencil)-N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
A una solución de N-(4-fluorobencil)-N-(4-(2-carbamoilpiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (25 mg, 0,05 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente se añadió piridina (0,2 ml), agua (0,1 ml), y [bis(trifluoroacetoxil)-yodo]benceno (Aldrich, 34 mg, 0,08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h, y luego se inactivó añadiendo 2 ml de metanol. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa. Las 25 fracciones deseadas se reunieron, se neutralizaron con K2HPO4 ac., se concentraron y se extrajeron con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de CH3CN/H2O y se liofilizó hasta sequedad dando el compuesto del epígrafe (21 mg, 90%) como un sólido blanco. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 10,87 (s ancho, 1H), 8,44 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,37-7,29 (m, 6H), 7,13 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,29 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 1,38 (d, 4H, J =2 ,2
30 Hz); EM (IEP+) m/z 439,14 (M+ H)+.
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25
30

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene Fórmula II:
    imagen1
    o un enantiómero, un diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada R2es independientemente H, halógeno, ciano, NO2 , OR5 ; NR6 R7, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo,
    cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido; B es O, S, SO, o SO2; W y X son cada uno independientemente C o N; n es 0 a4 siW y Xson ambos C, 0 a 3siuno de XoW es Ny de 0 a2 si XyW sonambos N; R3, R5, R6 y R7 son independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo
    sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido; R4 es piridinona, piridilo, piridilo-N-óxido, o pirazolilo opcionalmente sustituidos, a condición de que
    (a) si R4 es piridilo, R4 no está sustituido con hidroxi ni con metoxi; A se selecciona de una de las siguientes:
    imagen1
    en las que D es S u O; m es 0a6;
    R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 y R27 se seleccionan independientemente de entre H, halógeno, NR30R31 , OR32, CO2R33, , SO2R36, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -CN, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido;
    R28y R29 son independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, o se toman conjuntamente para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8 átomos; y
    R30, R31, R32, R33y R36 son independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
    alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido.
  2. 2.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R2 es alquilo C1 a C4, halógeno, o haloalquilo.
  3. 3.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en el que R4 está sustituido con oxígeno, fenilo, alquilo C1 a C4, o halógeno.
  4. 4.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que B es O.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  5. 5.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que A es una piridina o pirimidina opcionalmente sustituida.
  6. 6.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en el que el sustituyente es alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno,
    R39R40 R41 R42
    cicloalquilo, heterocicloalquilo, -NR39COR40 , -NR39C (O)2R40 , o -NR41R42 , en el que , y son independientemente H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido.
  7. 7.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que A es una solución en piridina sustituida con -NR41R42 , NR39COR40, halógeno o alquiloC1 a C4.
  8. 8.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en el que dicho alquilo C1 a C4 está sustituido con hidroxi, hidroxialquilamino, alquilamino, aminoalquilamino, o heteroarilalquilo.
  9. 9.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el que R41 y R42 son cada uno independientemente, H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo o bencilo y R39 es H y R40 es metilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo.
  10. 10.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en el que la piridina está sustituida con un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con CONH2, metilo, aminoetilo, hidroxietilo, -CONHCH2CH2NHCH3, o CH2CONH2; piridina, o piperazina.
  11. 11.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el que A es pirimidina sustituida con -NR41R42, o -NR39CO2R40 .
  12. 12.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en el que R41 y R42 son H o metilo y R39 y R40 son independientemente H o alquilo.
  13. 13.
    El compuesto según la reivindicación 1 que tiene Fórmula IV:
    imagen1
    en la que R2 es halo o H; R3 es H; R4 es pirazol opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, una piridinona opcionalmente sustituida o una piridina-N-óxido; y A es:
    imagen1
  14. 14.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 en el que R4 es una piridinona opcionalmente sustituida o una piridina-N-óxido.
  15. 15.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene un valor de CI50 de menos de aproximadamente 1,0 µM.
  16. 16.
    Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
  17. 17.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  18. 18.
    El compuesto según la reivindicación 1 que tiene Fórmula IV:
    imagen1
    en la que A es
    imagen1
    en las que
    5 R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 y están independientemente seleccionados de H, halógeno, NR30R31, OR32 , CO2R33, SO2R36, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -CN, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido;
    R28 R29
    y están seleccionados independientemente de H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo 10 sustituido, arilo, arilo sustituido, o se toman conjuntamente para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 8
    átomos; R30, R31, R32, R33 y R36 son independientemente H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo sustituido;
    15 nes0a4; m es 0 a6; D es S uO; R2 es haloo H;
    R3 es H; y 20 R4 está opcionalmente sustituido por pirazol, piridilo, piridinona, o piridina-N-óxido.
  19. 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en terapia en el tratamiento del cáncer.
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