CN100577663C - 稠合杂环型激酶抑制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式I及式II所示的化合物，(见右式)包括它们药学上可接受的盐。本发明的化合物可用作为蛋白质激酶抑制剂，且因此而可用于治疗癌症及其它蛋白质激酶介导的疾病。

Description

稠合杂环型激酶抑制剂

本申请根据美国专利法35§119(e)，要求美国临时专利申请60/583,459(2004年6月28日提交)和60/612,563(2004年9月23日提交)的优先权，该二个申请的内容并入本申请作为参考。

发明领域

本发明涉及可以抑制生长因子受体例如c-Met的蛋白质酪氨酸激酶活性从而使其可用作抗癌剂的化合物。除了癌症以外，含有上述化合物的药物组合物还可用于治疗与通过生长因子和抗血管发生受体(anti-angiogenesis)例如c-Met工作的信号转导途径相关的疾病。

背景技术

肝细胞生长因子(HGF)(又称为分散因子(SF))由于能够干扰体外菌落形成，因此是一种已知可以在正常和赘生细胞中诱导多重的、多效性响应(multiple pleiotropic response)的间质衍生化细胞因子(Sonnenberg et al.，J.Cell Bio，123：223-235，1993；Matsumato et al.，Crit.Rev.Oncog.3：27-54，1992；and Stoker et al.，Nature 327：239-242，1987)。这些响应已知包括有：上皮细胞及内皮细胞的增殖、将上皮细胞集落分离为个体细胞、刺激上皮细胞的活动性[运动发生(motogenesis)]、细胞存活、诱发细胞形态发生(morphogenesis)(Montesano et al.，Cell 67：901-908，1991)、以及促进发病(Stella，et al.，Int.J.Biochem.Cell Biol.，12：1357-62，1999以及Stuart，et al.，Int.J.Exp.Path，81：17-30，2000)，所有构成转移基础的关键过程。亦已有报导指出HGF会促进血管发生(Bussolino et al.，J.Cell Biol.119：629-641，1992)。此外，HGF在组织的再生、伤口愈合以及正常胚胎过程(这些皆同时依赖细胞的活动性及增殖)中扮演了重要角色。

HGF通过与其关联受体(Met蛋白质酪氨酸激酶受体，一种已经证实的原癌基因)的高亲和性结合，引发这些生理过程(Park et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：6379-83，1987以及Bottaro et al.，Science 251：802-4，1991)。成熟形式的Met由具有大的胞外域的高度糖基化的外部α-亚单元以及β-亚单元、跨膜束片段(transmembrane segment)以及细胞质酪氨酸激酶区域组成。配体接合诱发Met形成二聚体，而导致产生自磷酸化活化受体。Met的活化促进信号转导级联(cascades)，如负责补充多效应蛋白的关键性细胞质酪氨酸残基的转磷酸化所确定的(Furge et al.，Oncogene 19：5582-9，2000)。这些包括了PI3-激酶的p85亚单元、磷脂酶C_γ(Gaul et al.，Oncogene 19：1509-18，2000)、Grb2及Shc衔接蛋白质(adaptor proteins)、蛋白质磷脂酶SHP2及Gabl。后一衔接蛋白以主要的下游对接(docking)分子出现，其在配体占据后成为酪氨酸磷酸化(Schaeper et al.，J.Cell Biol.149：1419-32，2000；Bardelli et al.，Oncogene 18：1139-42，1999以及Sachs et al.，J.Cell.Biol.150：1375-84，2000)。据报导，在经HGF刺激的细胞(尤指Ras、MAP激酶、STATs、ERK-1、-2以及FAK)内存在其它信号分子的活化(Tanimura et al.，Oncogene 17：57-65，1998；Lai et al.，J.Biol.Chem.275：7474-80，2000以及Furge et al.，Oncogene19：5582-9，2000)。许多这些信号分子中的作用已在细胞增殖中得到充分证实。

Met(亦称为肝细胞生长因子受体(HGFR))主要在上皮细胞中表达，但证实也表达于内皮细胞、肌原细胞、造血细胞及运动神经元中。认为HGF的过度表达(overexpression)及Met的活化与许多不同肿瘤类型的发病及进展以及转移性疾病的促进有关。将Met与癌症连结在一起的初步证据已通过激酶区域错义突变(missense mutations)的确定而获得支持，该突变使得个体易于罹患乳头状肾癌(PRC)以及肝细胞癌(HCC)(Lubensky et al.，Amer.J.Pathology，155：517-26，1999)。突变形式的Met已在卵巢癌、孩童期HCC、胃癌、头部及颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌转移(Christensenet al.，Cancer Res.63：7345-55，2003；Lee et al.，Oncogene 19：4947-53，2000以及Direnzo et al.，Clin.Cancer Res.1：147-54，1995)中获得证实。此外，支持Met在癌症中作用的进一步证据基于各种肿瘤(包括甲状腺、卵巢及胰腺癌)内的HGF及Met受体的过度表达。还证实了在结肠直肠癌的肝转移中被放大(Rong et al.，Cancer Res.55：1963-1970，1995；Rong et al.，Cancer Res.53：5355-5360，1993；Kenworthy et al.，Br.J.Cancer 66：243-247，1992以及Scarpino et al.，J.Pathology 189：570-575，1999)。在人类胃癌中已描述并证实了TPR-Met(类似于CML中的BCR/Abl活化形式)(PNAS 88：4892-6，1991)。在患有发病性乳腺癌的患者和对非小细胞肺癌患者的最近研究中，受体或配体的表达都是存活率降低的预兆，从而进一步将Met与肿瘤的进展联系在一起(Camp et al.，Cancer 86：2259-65，1999以及Masuya et al.，Br.J.Cancer90：1555-62，2004)。一般而言，间质来源的大多数的人类肿瘤以及肿瘤细胞均不适当地表达HGFR及/或HGF。

大量实验数据支持HGF及Met在肿瘤侵入、生长、存活及和最终发展导致转移的过程中所起的作用。临床上，HGF的转基因表达会造成转移显型(Takayama et al.，PNAS 94：701-6，1997)且扩大化/过度表达的Met自然变形NIH-3T3细胞(Cooper et al.，EMBO J.5：2623-8，1986)。

以HGF或Met为标的的生物制剂，例如，RNA构成酶(ribozyme)、抗体及反义RNA已经显示可抑制肿瘤生成(Stabile et al.，Gene Therapy，11：325-35，2004；Jiang et al.，Clin.Cancer Res.9：4274-81，2003；以及Genentech US 6,214,344，2001)。因此，以Met为标的的选择性小分子激酶调节剂预期具有治疗癌症的治疗潜力，在这些癌症中，Met受体的活化在原发性肿瘤及继发性转移的发展和恶化中扮演了关键性的角色。HGF亦已知可控制血管发生，此乃肿瘤生长及扩散中的重要过程。因此，这类调节剂潜在影响依赖于血管发生的疾病，其中包括糖尿性视网膜病、黄斑变性、肥胖症以及炎性疾病，例如，类风湿性关节炎。

发明内容

本发明涉及具有下列式I及II的化合物：

包括它们药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、以及溶剂化物，其中：

R¹为H、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基、经取代的芳基、链烯基、经取代的链烯基、链炔基、经取代的链炔基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、经取代的杂环基、杂芳烷基、经取代的杂芳烷基、杂环烷基或经取代的杂环烷基；

各R²独立为H、卤素、氰基、NO₂、OR⁵、NR⁶R⁷、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、经取代的杂环基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂环烷基、或经取代的杂环烷基；

B为O、NR⁸、S、SO、SO₂、CR⁹R¹⁰；

V为NR¹¹或-(CR⁴⁷R⁴⁸)_p-；

W或X独立为C或N；

Y为O、S或NR¹²；

Z为-CR¹³R¹⁴-、-(CR¹³R¹⁴)_mNR¹⁵-；

l为0至4；

m为0至2；

n为0至4；

p为0至4，前题条件为：若p为0，则R¹不为苯基；

A为：

Q为CR¹⁹；

D为CR²⁰或N；

G为S、O或NR²¹，前题条件为：若A为

或

且G为S，则R⁴不为经取代的苯基；

R³、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R¹¹及R¹⁵各自独立为H、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环烷基、或经取代的杂环烷基；

R⁴为芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环烷基、或经取代的杂环烷基；

R⁸及R¹⁰各自独立为H、卤素、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环烷基、或是经取代的杂环烷基；

R¹²为H、烷基、经取代的烷基、CN、NO₂或SO₂NH₂；

R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R⁴⁷及R⁴⁸各自独立为H、卤素、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、经取代的杂环基、或是一起形成具有3至8个原子的碳环或杂环；

R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R²⁰、R²²、R²³、R⁶⁰、R⁶¹、R⁶²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁵、R⁶⁶、R⁶⁷、R⁶⁸、R⁶⁹、R⁷⁰、R⁷⁵、R⁷⁶、R⁷⁸、及R⁷⁹各自独立为H、卤素、NO₂、氰基、OR²⁶、NR²⁷R²⁸、CO₂R²⁹、C(O)NR³⁰R³¹、SO₂R³²、SO₂NR³³R³⁴、NR³⁵SO₂R³⁶、NR³⁷C(O)R³⁸、NR³⁹CO₂R⁴⁰、-CO(CH₂)₁R⁴¹、-CONH(CH₂)₁R⁴²、烷氨基烷基、烷氨基链炔基、C₁-C₆烷基、经取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、经取代的C₃-C₇环烷基、链烯基、经取代的链烯基、链炔基、经取代的链炔基、羟烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂环烷基、或经取代的杂环烷基；

R¹⁹为H或氰基；

R²¹及R²⁴各自独立为H、C₁-C₆烷基或经取代的C₁-C₆烷基；

R²⁵、R⁷⁴及R⁷⁷各自独立为H、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环烷基、或经取代的杂环烷基；

R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹、及R⁴²独立为H、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环烷基、或是经取代的杂环烷基。

在本发明的一些实施方案中，R¹为任选经取代的C₁-C₆烷基、链烯基、链炔基、任选经取代的C₃-C₇环烷基、C₃-C₇杂环烷基、任选经取代的苯基、任选经取代的联苯基、或是C₅-C₁₁任选经取代的单环或二环的杂芳基。优选地，R¹为苯基，其任选经Cl、F、OCH₃、C_1-4烷基、链烯基、链炔基、CN、羟基、酰胺基、苯氧基、CH₂CN、苄基、NHCO₂CH₃中的至少一个所取代；联苯基；吡啶基；氮杂环庚基(azepanyl)；吡唑基；噻唑基；吲哚基；吲唑基；茚基；环丙基；异丙基；苯乙基；氨基烷基；苄基；酰胺基烷基；吗啉基；以及呋喃基甲基。

在本发明的一些实施方案中，R²为H、烷氧基、卤素、甲基、卤烷基或CN。

在本发明的一些实施方案中，R⁴为任选经取代的苯基、任选经取代的吡啶基、任选经取代的吡咯烷基、任选经取代的吡啶基-N-氧基、或是任选经取代的吡啶酮(pyridinone)，其中所述取代基选自，例如：羟基、卤素、C₁-C₄烷基、C₃-C₇环烷基、CN、烷硫基、烷氧基、苯基、氨基、杂环烷基、氨基烷氨基和烷氨基烷氧基。在本发明的一些实施方案中，取代基为F、Br、Cl、甲基、戊基、甲氧基、苯基、吗啉基、NH₂或NHCHNH₂。

根据本发明的一些实施方案，A为下列之一：

根据本发明的一实施方案，R¹⁹为H或CN，且R¹⁶、R¹⁷及R¹⁸独立为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、或-C(O)₂R²⁹，其中，R²⁹为C₁-C₄烷基。

根据本发明的一实施方案，R²²及R⁶¹为H。

根据本发明的另一实施方案，R⁶⁸、R⁶⁹及R⁷⁰为H；R²⁰为C₁-C₄烷基；链烯基；链炔基；C₅-C₆杂环芳基；-CO(CH₂)₁R⁴¹，其中，R⁴¹为C₁-C₄烷基；卤烷基；氨基；烷氨基；C₅-C₇杂环烷基；C₅-C₇杂芳基；或者C(O)₂R²⁹，其中，R²⁹为乙基；CN；烷氧基；苯甲基；烷氨基链炔基；烷氨基烷基；羟烷基；或甲氧基烷基。

根据本发明的一实施方案，Y为O或S。

根据本发明的一实施方案，B为O。

在本发明的一些实施方案中，Z为-CR¹³R¹⁴或NR¹⁵，其中，R¹³、R¹⁴及R¹⁵各自为H，或是R¹³及R¹⁴与它们所连接的碳一起形成环丙基。

本发明亦涉及医药组合物，其包含治疗有效量的式I或II的化合物或是它们的盐或溶剂化物，连同药学上可接受的载体。

本发明还提供治疗癌症的方法，其包含将药学上有效量的式I或II的化合物或是它们的盐或溶剂化物给药至需要治疗的的病患者，还任选包括将至少一种其它抗癌剂给药至该病患者。

发明的详细说明

本发明提供前文所定义的式I及II的化合物、采用该化合物的医药组合物、制备该化合物的方法及使用该化合物的方法。

下文所列的为用来描述本发明化合物的各种术语的定义。除非在特定的情况下有其它限制，这些定义适用于在整个说明书中单独或是作为较大基团的一部分使用到的术语。

在本文中单独或作为另一基团一部分的术语“烷基”皆指由单价烷(烃)所衍生的含有1至12个碳原子的基团，除非另有说明。优选的烷基为具有1至6个碳原子。烷基为任选经取代的直链、支链或环状的饱和烃基。烷基可在任何可行的附着点上被取代。经另一个烷基所取代的烷基亦称作为“支链烷基”。示例性的烷基包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等等。示例性的取代基包括但不局限于一个或多个下列基团：烷基、芳基、卤素(例如，F、Cl、Br、I)、卤烷基(例如，CCl₃或CF₃)、烷氧基、烷硫基、羟基、羧基(-COOH)、烷氧羰基(-C(O)R)、烷羰氧基(-OCOR)、氨基(-NH₂)、氨基甲酰基(-NHCOOR-或-OCONHR-)、脲基(-NHCONHR-)或巯基(-SH)。在本发明的某些优选实施方案中，烷基经例如，氨基、杂环烷基(例如，吗啉基、哌嗪、哌啶、吖丁啶)、羟基、甲氧基或杂芳基(例如，吡咯烷)所取代。

在本文中单独或作为另一基团一部分的术语“链烯基”指含有2至12个碳原子及至少一个碳-碳双键的直链、支链或环状的烃基。该链烯基亦可在任何可行的附着点上被取代。该链烯基的示例性取代基包括前面针对烷基所列举的取代基，尤其包括C₃-C₇环烷基，例如，环丙基、环戊基及环己基，其可进一步被例如，氨基、酮基、羟基等等所取代。

在本文中单独或作为另一基团一部分的术语“链炔基”指含有2至12个碳原子及至少一个碳-碳三键的直链、支链或环状的烃基。该链炔基亦可在任何可行的附着点上被取代。该链炔基的示例性取代基包括前面针对烷基所列举的取代基，例如，氨基、烷氨基等等。

在符号“C”之后的下标数字表示特定基团可含有的碳原子数。例如，“C_1-6烷基”指具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和碳链；其实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、以及正己基。根据上下文，“C_1-6烷基”亦指桥接二个基团的C_1-6亚烷基；其实例包括：丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基、2-甲基-丁烷-1，4-二基等等。“C_2-6链烯基”指具有至少一个碳-碳双键以及2至6个碳原子的直链或支链的碳链；其实例包括：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、以及己烯基。根据上下文，“C_2-6链烯基”亦可指桥接二个基团的C_2-6链烯二基；其实例包括：乙烯-1，2-二基(亚乙烯基)、2-甲基-2-丁烯-1，4-二基、2-己烯-1，6-二基等等。“C_2-6链炔基”指具有至少一个碳-碳三键以及2至6个碳原子的直链或支链的碳链；其实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基以及己炔基。

在本文中单独或作为另一基团一部分的术语“烷氧基”或“烷硫基”分别指经过氧连接(-O-)或硫连接(-S-)相连的前文所述的烷基。

在本文中单独或作为另一基团一部分的术语“烷氧羰基”指通过羰基键结的烷氧基。烷氧羰基基团以式-C(O)OR表示，其中R基团指直链或支链的C_1-6烷基、环烷基、芳基或杂芳基。

在本文中单独或作为另一基团一部分的术语“烷羰基”指通过羰基相连的烷基或-C(O)R。

在本文中单独或作为另一基团一部分的术语“烷羰氧基”指通过氧连接相连的烷羰基。

在本文中单独或作为另一基团一部分的术语“芳烷基”指通过如前文所述的烷基连接的芳香环(例如，苄基)。

在本文中单独或作为另一基团一部分的术语“芳基”指单环或二环的芳香环，例如，苯基、经取代的苯基等等，还有稠合的基团，例如，萘基、菲基等等。因此，芳基可含有至少一个具有至少6个原子的环，至多有5个这样的环存在(含有至多22个原子)，且相邻碳原子或适当杂原子之间有交替(共振)的双键。芳基可任选经一个或多个基团所取代，这些基团包括但不局限于：卤素(例如，Br、F或Cl)、烷基(例如，甲基、乙基或丙基)、烷氧基(例如，甲氧基或乙氧基)、羟基、羧基、氨基甲酰基、烷氧羰基、硝基、链烯氧基、三氟甲基、氨基、环烷基、芳基、杂芳基、氰基、烷基-S(O)_m(m＝0、1、2)、或巯基。

在本文中单独或作为另一基团一部分的术语“氨基”指-NH₂-。该氨基可任选经一或二个相同或互异的取代基所取代，例如，烷基、芳基、芳烷基、链烯基、链炔基、杂芳基、杂芳烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧烷基、硫烷基、羰基或羧基。这些取代基可进一步被羧酸、本文所列出的任何烷基或芳基取代基所取代。在一些实施方案中，该氨基被羧基或羰基所取代，而形成N-酰基或N-氨基甲酰基衍生物。

在本文中单独或作为另一基团一部分的术语“环烷基”指含有3至9个(优选3至7个)碳原子的完全饱和及部分不饱和的烃环。此外，该环烷基可被取代。经取代的环烷基指具有1、2或3个选自下列的取代基的该环：卤素、烷基、经取代的烷基、链烯基、链炔基、硝基、氰基、氧代(＝O)、羟基、烷氧基、硫烷基、-CO₂H、-C(＝O)H、CO₂-烷基、-C(＝O)烷基、酮基、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、杂芳基、杂环基、5或6元缩酮(亦即，1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷)、-NR’R”、-C(＝O)NR ’R”、-CO₂NR’R”、-C(＝O)NR’R”、-NR’CO₂R”、-NR’C(＝O)R”、-SO₂NR’R”、以及-NR’SO₂R”，其中，各R’及R”独立选自：氢、烷基、经取代的烷基、以及环烷基，或是R’及R”一起形成杂环基或杂芳基环。

在本文中单独或作为另一基团一部分的术语“杂芳基”指在至少一个环中含有至少一个杂原子(O、S或N)的经取代及未经取代的5或6元单环基、9或10元二环基、以及11至14元三环基。含有杂原子的杂芳基各环可含有一或二个氧或硫原子及/或1至4个氮原子，前题条件为：各环内的杂原子总数为4或4以下且各环含有至少一个碳原子。构成二环及三环基团的稠合环可仅含有碳原子且可为饱和、部分饱和或不饱和的。氮及硫原子可任选被氧化且该氮原子可任选被季铵化。二环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全的芳香环，但是另一(多)个稠合环则可为芳香性的或非芳香性的。该杂芳基可在任何环的任何可行的氮或碳原子的位置处连接(attached)。该杂芳环系可含有0、1、2或3个选自下列的取代基：卤素、烷基、经取代的烷基、链烯基、链炔基、芳基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、硫烷基、-CO₂H、-C(＝O)H、-CO₂-烷基、-C(＝O)烷基、苯基、苄基、苯乙基、苯氧基、苯硫基、环烷基、经取代的环烷基、杂环基、杂芳基、-NR’R”、-C(＝O)NR’R”、-CO₂NR’R”、-C(＝O)NR’R”、-NR’CO₂R”、-NR’C(＝O)R”、-SO₂NR’R”、以及-NR’SO₂R”，其中各R’及R”独立选自氢、烷基、经取代的烷基、以及环烷基，或是R’及R”一起形成杂环或杂芳环。

示例性的单环杂芳基包括：吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、二唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等等。

示例性的二环杂芳基包括有：吲哚基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基(chromonyl)、香豆素基(coumarinyl)、苯并吡喃基、噌啉基(cinnolinyl)、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等等。

示例性的三环杂芳基包括：咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基(xanthenyl)等等。

在本文中单独或作为另一基团一部分的术语“杂环烷基”指环上的碳原子之一被选自O、S或N的杂原子所取代且其中至多有3个其它的碳原子被该杂原子所取代的环烷基(非芳香性的)。在本文中单独或作为另一基团一部分的术语“杂环烷基”指稳定、饱和、或部分不饱和的单环系统，其含有5至7个包含碳原子以及选自氮、硫及/或氧的其它原子的环成员。杂环可为5、6或7-元单环且含有1、2、或3个选自氮、氧及/或硫的杂原子。该杂环可任选被取代，意指该杂环可在一个或多个可取代的环位置上被一个或多个独立选自下列的基团所取代：烷基(优选低级烷基)、杂环烷基、杂芳基、烷氧基(优选低级烷氧基)、硝基、单烷氨基(优选低级烷氨基)、二烷基氨基(优选二[低级]烷基氨基)、氰基、卤素、卤烷基(优选三氟甲基)、烷酰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷基酰氨基(优选低级烷基酰氨基)、烷氧烷基(优选低级烷氧基[低级]烷基)、烷氧羰基(优选低级烷氧羰基)、烷羰基氧基(优选低级烷羰基氧基)、以及芳基(优选苯基)；该芳基任选经卤素、低级烷基及低级烷氧基所取代。该杂环烷基的实例包括：哌嗪、哌啶、吗啉、高吗啉(homomorpholine)、硫代吗啉(thiomorpholine)、吡咯烷、以及氮杂环丁烷。

该杂芳基或杂环烷基亦可为8-11元的二环，其包含碳原子且含有1、2或3个选自氮、氧及/或硫的杂原子。某些优选的二环包括：苯并间二氧杂环戊烯(benzodioxole)、喹喔啉、吲哚基、及喹啉基。在本文中，当术语“任选经取代”用于“杂芳基”或“杂环烷基”时，指该杂环基可在一个或多个可取代的环位置上，经一个或多个独立选自下列的基团所取代：烷基(优选低级烷基)、烷氧基(优选低级烷氧基)、硝基、单烷氨基(优选低级烷氨基)、二烷基氨基(优选二[低级]烷基氨基)、氰基、卤素、卤烷基(优选三氟甲基)、烷酰基、氨基羰基、单烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷基酰氨基(优选低级烷基酰氨基)、烷氧烷基(优选低级烷氧基[低级]烷基)、烷氧羰基(优选低级烷氧羰基)、烷基羰氧基(优选低级烷基羰氧基)以及芳基(优选苯基)，该芳基任选经卤素、低级烷基及低级烷氧基所取代。

术语“杂原子”指O、S或N，这些原子是独立选择的。须注意到的是，假设带有未满的原子价的任何杂原子具有氢原子来填满其原子价。

术语“卤素”或“卤”等指氯、溴、氟或碘，均是独立选择的。

术语“抗癌剂”包括任何用于治疗癌症的已知药剂，其包括：17α-乙炔雌二醇、二乙基己烯雌酚、睾酮、泼尼松(Prednisone)、氟羟甲睾酮(Fluoxymesterone)、屈他雄酮丙酸盐(Dromostanolone propionate)、睾内酯、醋酸甲地孕酮(Megestrolacetate)、甲泼尼龙(Methylprednisolone)、甲基睾酮、泼尼松龙(Prednisolone)、曲安西龙(Triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羟孕酮(Hydroxyprogesterone)、氨鲁米特(Aminoglutethimide)、雌莫司汀(Estramustine)、醋酸甲羟孕酮(Medroxyprogesteroneacetate)、醋酸亮丙瑞林(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、托瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞林(Zoladex)、间质金属蛋白酶抑制剂、VEGF抑制剂(包括作为抗VEGF抗体，例如，阿凡司汀(Avastin))，还包括小分子，例如，ZD6474及SU6668，凡他拉尼(vatalanib)、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632及CEP-7055。亦可使用Genentech的抗Her2抗体(例如，赫赛汀(Herceptin))。适当的EGFR抑制剂包括：吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、以及西妥昔单抗体(cetuximab)。Pan Her抑制剂包括：卡内替尼(canertinib)、EKB-569、以及GW-572-016。还包括在内的有：Src抑制剂、达沙替尼(dasatinib，BMS-354825)、还有

(比卡鲁胺(bicalutamide)，Astra Zeneca)、他莫昔芬(Tamoxifen)、MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂、PI3抑制剂、以及PDGF抑制剂(例如，伊麦替尼(imatinib))。还包括抗血管生成剂及抗脉管剂(antivascular agent)，它们通过中断流到实体瘤的血液，通过剥夺癌细胞的养分，使得癌细胞休眠。还可利用阉割术(castration)，其亦可使依赖雄激素的癌瘤无法增殖。还包括有IGF1R抑制剂、非受体和受体酪氨酸激酶抑制剂，以及整联信号(integrin signaling)抑制剂。其它的抗癌剂包括有：微管稳定剂，例如，紫杉醇(也称为多西紫杉醇(也称为

7-O-甲基硫甲基紫杉醇(公开于美国专利5,646,176)、4-去乙酰基-4-甲基碳酸酯紫杉醇(4-desacetyl-4-methylcarbonatepaclitaxel)、3’-叔丁基-3’-N-叔丁氧羰基-4-去乙酰基-3’-去苯基-3’-N-去苯甲酰基-4-O-甲氧羰基-紫杉醇(公开于USSN 09/712,352，2000年11月14日申请)、C-4甲基碳酸酯紫杉醇(C-4 methyl carbonate paclitaxel)、埃坡霉素A(epothilone A)、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、脱氧基埃坡霉素A(desoxyepothiloneA)、脱氧基埃坡霉素B、[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-7-11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(公开于WO 99/02514)、[1S-[1R^*，3R^*(E)，7R^*，10S^*，11R^*，12R^*，16S^*]]-3-[2-[2-(氨甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(公开于美国专利6,262,094)以及这些的衍生物；以及微管破坏剂(microtubule-disruptoragent)。还适合的有：CDK抑制剂；抗增殖细胞周期抑制剂；表叶毒素(epidophyllotoxin)；抗肿瘤形成的酶；拓朴异构酶(topoisomerase)抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌(mitoxantrone)；铂配位络合物(例如，顺铂及卡铂)；生物效应调节剂(biological response modifier)；生长抑制剂；抗激素治疗剂；亚叶酸钙(leucovorin)；替加氟(tegafur)；以及造血生长因子。

其它的细胞毒素剂包括：美法仑(melphalan)、六甲基三聚氰胺(hexamethyl melamine)、塞替派(thiotepa)、阿糖胞苷(cytarabin)、伊达喋呤(idatrexate)、三甲曲沙(trimetrexate)、达卡巴嗪(dacarbazine)、L-天门冬酰胺酶、喜树碱(camptothecin)、托泊替康(topotecan)、比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide)、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素、以及白介素(interleukins)。

吡啶-N-氧基指有氧原子取代在吡啶环的N原子上的吡啶环。

当官能基称为“被(经)保护的”时，是指该基团呈改性形式，以在被保护的位置上排除不希望的副反应。对于本发明化合物而言，适宜的保护基团可以根据本发明并考虑本领域技术人员的水平，同时参考标准教科书例如Greene，T.W.等人，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，N.Y.(1991)加以确认。

在本文中所用到的“病患者”一词涵盖所有的哺乳动物种类。

用于本文中的“药学上可接受的盐”一词，除非另有说明，包括出现于式I或II的化合物内的酸性或碱性基团的盐。本性呈碱性的式I及II的化合物能够与各种无机及有机酸形成种类广泛的盐。可用于制备式I及II所示的这些碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是那些可形成无毒性酸加成盐的酸，该无毒性酸加成盐，亦即含有药理上可接受阴离子的盐，例如，氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖酸盐、乙酰葡糖酸盐(glucaronate)、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐及扑酸盐(pamoate)(亦即，1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。

本发明的化合物具有下面式I或II的结构：

包括它们药学上可接受的盐，其中：

R¹为H、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基、经取代的芳基、链烯基、经取代的链烯基、链炔基、经取代的链炔基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、经取代的杂环基、杂芳烷基、经取代的杂芳烷基、杂环烷基或经取代的杂环烷基；

各R²独立为H、卤素、氰基、NO₂、OR⁵、NR⁶R⁷、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、经取代的杂环基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂环烷基、或经取代的杂环烷基；

B为O、NR⁸、S、SO、SO₂、CR⁹R¹⁰；

V为NR¹¹或-(CR⁴⁷R⁴⁸)_p-；

W或X独立为C或N；

Y为O、S或NR¹²；

Z为-CR¹³R¹⁴-、-(CR¹³R¹⁴)_mNR¹⁵-；

l为0至4；

m为0至2；

n为0至4；

p为0至4，前题条件为：若p为0，则R¹不为苯基；

A为：

Q为CR¹⁹；

D为CR²⁰或N；

G为S、O或NR²¹，前题条件为：若A为

且G为S，则R⁴不为经取代的苯基；

R³、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R¹¹及R¹⁵各自独立为H、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环烷基、或经取代的杂环烷基；

R⁴为芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环烷基、或经取代的杂环烷基；

R⁹及R¹⁰各自独立为H、卤素、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环烷基、或是经取代的杂环烷基；

R¹²为H、烷基、经取代的烷基、CN、NO₂或SO₂NH₂；

R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R⁴⁷及R⁴⁸各自独立为H、卤素、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、经取代的杂环基、或是一起形成具有3至8个原子的碳环或杂环；

R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R²⁰、R²²、R²³、R⁶⁰、R⁶¹、R⁶²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁵、R⁶⁶、R⁶⁷、R⁶⁸、R⁶⁹、R⁷⁰、R⁷⁵、R⁷⁶、R⁷⁸、及R⁷⁹各自独立为H、卤素、NO₂、氰基、OR²⁶、NR²⁷R²⁸、CO₂R²⁹、C(O)NR³⁰R³¹、SO₂R³²、SO₂NR³³R³⁴、NR³⁵SO₂R³⁶、NR³⁷C(O)R³⁸、NR³⁹CO₂R⁴⁰、-CO(CH₂)₁R⁴¹、-CONH(CH₂)₁R⁴²、烷氨基烷基、烷氨基链炔基、C₁-C₆烷基、经取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、经取代的C₃-C₇环烷基、链烯基、经取代的链烯基、链炔基、经取代的链炔基、羟烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂环烷基、或经取代的杂环烷基；

R¹⁹为H或氰基；

R²¹及R²⁴各自独立为H、C₁-C₆烷基或经取代的C₁-C₆烷基；

R²⁵、R⁷⁴及R⁷⁷各自独立为H、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环烷基、或经取代的杂环烷基；

R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹、及R⁴²独立为H、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环烷基、或是经取代的杂环烷基。

本发明亦提供一种治疗增殖性疾病(例如，癌症)的方法，其是通过将有效量的如前文所定义的式I或II的化合物给药至需要该治疗的病患者而进行的。

在另一实施方案中，本发明提供一种经由Met激酶的介导来治疗增殖性疾病的方法，其是通过将有效量的如前文所定义的式I或II的化合物连同(同时或先后连续给药)至少一种其它抗癌剂给药至需要该治疗的病患者，来进行的。在优选实施方案中，该增殖性疾病为癌症。

本发明还提供了医药组合物，其包含连同药学上可接受的载体的式I或II所示的化合物。

具体地，式I及式II的化合物可用于治疗各种癌症，包括(但不局限于)下列癌症：

(a)癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌包括小细胞肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、和皮肤癌包括鳞状细胞癌；

(b)淋巴系的造血性肿瘤，包括：非白血性白血病(leukemia)、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia)、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、非霍奇金式淋巴瘤、毛样细胞淋巴瘤以及勃克特氏淋巴瘤(Burkett’s lymphoma)；

(c)骨髓系的造血性肿瘤，包括：急性及慢性髓细胞性白血病(myelogenous leukemias)、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome)以及前髓细胞性白血病；

(d)间质来源肿瘤，包括：纤维肉瘤以及横纹肌肉瘤；

(e)中枢及末梢神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；以及

(f)其它肿瘤，包括：黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、色素性干皮症(xenoderoma pigmentosum)、角质棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲状腺小囊癌以及卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)。

由于蛋白质激酶在一般的细胞增殖上所起的关键作用，因此，其抑制剂可作为可逆的细胞抑制剂，而用于治疗任何以异常细胞增殖为特征的疾病过程，例如，良性前列腺增殖、家族性腺瘤息肉病(familial adenomatosis)、息肉病、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、肾小球性肾炎、血管造形术或血管外科手术后的再狭窄、肥厚性瘢痕的形成、炎性肠病、移植排斥、内毒素性休克、以及霉菌感染。

作为细胞凋亡的调节剂的式I及II的化合物可用于治疗癌症(包括，但不局限于，前文所列出的癌症种类)、病毒感染(包括，但不局限于：疱疹病毒(herpevirus)、痘病毒、EB病毒(Epstein-Barr virus)、新德比斯病毒(Sindbisvirus)以及腺病毒)、防止感染了HIV的病患者体内的AIDS发展、自身免疫性疾病(包括，但不局限于：全身性红斑狼疮(systemic lupus)、全身性红斑狼疮(erythematosus)、自身免疫调节的肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、以及自身免疫性的糖尿病)、神经变性病症(包括，但不局限于：阿耳兹海默氏症(Alzheimer’s disease)、与AIDS相关性痴呆、巴金生氏症(Parkinson’s disease)、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎(retinitispigmentosa)、脊髓性肌萎缩以及小脑变性)、骨髓发育不良综合症(myelodysplastic syndromes)、再生障碍性贫血、与心肌梗塞、中风及再灌流损伤有关的缺血性损伤、心律不整、动脉粥样硬化、毒素诱发的或与酒精有关的肝病、血液疾病(包括，但不局限于：慢性贫血及再生障碍性贫血)、肌肉骨骼系统的变性疾病(包括，但不局限于：骨质疏松症及关节炎)、对于阿司匹林过敏的鼻窦炎(rhinosinusitis)、囊性纤维化(cystic fibrosis)、多发性硬化、肾脏疾病及癌性疼痛。

式I及II的化合物可调节细胞内RNA及DNA合成的水平。因此，这些药剂可用于治疗病毒感染(包括，但不局限于：HIV、人乳头状瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、新德比斯病毒及腺病毒)。

式I及II的化合物可用于癌症的化学预防。所谓化学预防被定义为：通过阻断基因突变事件的开始或是通过阻断已遭受损伤的恶变前细胞的发展或抑制肿瘤的复发，来抑制发病性性癌症的发展。

式I及II的化合物亦可用于抑制肿瘤的血管生成及转移。

经发现，本发明的某些化合物可抑制Met以外的蛋白质激酶，例如，属于Trk蛋白质激酶家族的那些。

本发明化合物还可以联合(一起或先后给药)已知的抗癌治疗，例如放射治疗或者使用细胞生长抑制或细胞毒素剂，例如(但不局限于)：DNA作用剂，例如，顺铂或多柔比星(doxorubicin)；拓朴异构酶II抑制剂，例如，依托泊苷(etoposide)；拓朴异构酶I抑制剂，例如，CPT-11或托泊替康(topotecan)；微管蛋白作用剂，例如，紫杉醇、多西紫杉醇或天然或合成形式的埃坡霉素类(例如，伊莎贝皮隆(ixabepilone))；荷尔蒙药剂，例如，他莫昔芬(tamoxifen)；胸苷酸(thymidilate)合成酶抑制剂，例如，5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)；以及抗新陈代谢物(anti-metabolites)，例如，甲氨蝶呤(methotrexate)；还有其它酪氨酸激酶抑制剂，例如，艾瑞莎(Iressa)及OSI-774；血管发生抑制剂；EGF抑制剂；VEGF抑制剂；CDK抑制剂；SRC抑制剂；c-Kit抑制剂；Her 1/2抑制剂以及定向抑制生长因子受体的单克隆抗体，例如，铒(erbitux)(EGF)及赫赛汀(herceptin)(Her2)。

含有活性成分的医药组合物可呈适用于口服的形式，例如，片剂、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮液、可分散的粉剂或粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂或是酏剂。打算用于口服的组合物可根据现有技术已知的任何供制造医药组合物的方法制备而得，且该组合物可含有一种或多种选自下列的药剂：甜味剂、调味剂、着色剂以及防腐剂，以便提供药学上美观且可口的制剂。片剂含有活性成分连同与之混合的无毒性、药学上可接受的适用于制造片剂的赋形剂。这些赋形剂可为，例如，惰性稀释剂(例如，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)；制粒剂及崩解剂(例如，微晶纤维素、交联纤维素钠(sodium crosscarmellose)、玉米淀粉、或海藻酸)；粘合剂(例如，淀粉、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮或阿拉伯胶)；以及润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。片剂可以是未包衣的，也可以通过掩盖药物不悦气味或延迟其在胃肠道中的崩解和吸收的已知方法进行包衣，从而在更长时间内获得持续作用。例如，可采用水溶性掩味材料，例如，羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素；或是延时材料，例如，乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素。

用于口服的制剂亦可呈硬胶囊的形式，其中，活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合在一起；或是呈软胶囊的形式，其中，活性成分性与水溶性载体(例如，聚乙二醇)或油性介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合在一起。

水性悬浮液含有活性物质以及与其混合在一起的适用于制造水性悬浮液的赋形剂。该赋形剂为助悬剂，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、西黄蓍胶及阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可为天然的磷脂，例如，卵磷脂，或烯烃氧化物(alkyleneoxide)与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七(乙烯)氧基十六醇(heptadecaethylene-oxycetanol))、或氧化乙烯与衍生自脂肪酸及己糖醇的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或是氧化乙烯与衍生自脂肪酸及己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨聚糖单油酸酯(polyethylene sorbitanmonooleate))。该水性悬浮液亦可含有一种或多种防腐剂(例如，对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂、以及一种或多种甜味剂(例如，蔗糖、糖精或阿斯巴特(aspartame))。

油性悬浮液可通过将活性成分悬浮于植物油(例如，花生油、橄榄油、蓖麻油或椰子油)、矿物油(例如，液体石蜡)中配制。该油性悬浮液可含有增稠剂，例如，蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加如前文所述的甜味剂，以及调味剂，以便提供可口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂(例如，丁基化羟基苯甲醚或α-生育酚)来防腐。

适用于通过添加水来制备水性悬浮液的可分散粉剂及粒剂含有活性成分以及与其混合的分散剂或润湿剂、助悬剂及一种或多种防腐剂。适当的分散剂或润湿剂以及助悬剂如前文已例示的那些。亦可存在有其它赋形剂，例如，甜味剂、调味剂及着色剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂(例如，抗坏血酸)来防腐。

本发明的医药组合物还可呈水包油的乳液形式。该油相可为植物油，例如，橄榄油或花生油；矿物油，例如，液体石蜡；或它们的混合物。适当的乳化剂可为天然的磷脂，例如，大豆卵磷脂；以及衍生自脂肪酸及己糖醇酐的酯或偏酯(例如，脱水山梨糖醇单油酸酯)；以及前述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。这些乳液亦可含有甜味剂、调味剂、防腐剂及抗氧化剂。

糖浆剂及酏剂可与甜味剂(例如，甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)配制在一起。这些制剂亦可含有缓和剂、防腐剂、调味剂、着色剂及抗氧化剂。

本发明的医药组合物可呈无菌的注射用水溶液形式。可采用的可接受载体及溶剂为水、林格氏溶液(Ringer’s solution)以及等渗氯化钠溶液。

无菌的注射用制剂亦可为无菌的注射用水包油微乳，其中，活性成分溶解于油相中。例如，活性成分可先溶解于大豆油及卵磷脂的混合物中。然后，将该油性溶液导入水及甘油的混合物，且予以加工而形成微乳。

注射用溶液或微乳可通过局部快速浓注法，导入病患者的血流中。或者，以使本发明化合物的循环浓度维持恒定的方式来施用该溶液或微乳，亦是有利的。为了维持该恒定浓度，可利用持续静脉递送装置。该装置的实例为Deltec CADD-PLUS.TM.型号5400的静脉泵。

药物组合物可以为用于肌内或皮下给药的无菌可注射水或油性混悬剂形式。该悬浮液可根据已知方法，利用前文所述的那些适当的分散剂或润湿剂及助悬剂来配制。该无菌的注射用制剂亦可为在无毒性、非经肠给药可接受的稀释剂或溶剂内的无菌的注射用溶液或悬浮液形式，例如，在1，3-丁二醇内的溶液形式。此外，在惯例上，使用无菌、非挥发性的油类作为溶剂或悬浮基质。为达到该目的，可采用任何无刺激性的非挥发性油类，包括：合成的单-或二甘油酯。此外，脂肪酸，例如，油酸，可用于制备注射用制剂。

式I及II的化合物还可以栓剂的形式来给药，以供药物的经直肠给药之用。这些组合物可通过将药物与适当的无刺激性赋形剂混合而制得，该赋形剂在常温下为固态，但在直肠温度下为液态，因而，在直肠内会融化而释出药物。该物质包括：可可豆脂、甘油化明胶、氢化的植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物以及聚乙二醇的脂肪酸酯。

就局部施用而言，可采用包括式I化合物的霜剂、软膏、凝胶、溶液或悬浮液等等。(就该施用的目的而言，局部施用应包括口洗剂及含漱剂)。

本发明的化合物可经由局部使用适当的鼻内载体及递送装置，或经由经皮途径，采用本领域普通技术人员熟知的经皮贴片形式，来经鼻给药。为了以经皮递送系统的形式来给药，在整个剂量范围，剂量用法当然必须为连续的，而非间歇的。本发明的化合物亦可以栓剂的形式来递送，该栓剂采用例如下列的基质：可可豆脂、甘油化明胶、氢化的植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物以及聚乙二醇的脂肪酸酯。

当本发明的化合物施用于人类病患者时，每日剂量通常由开处方的医师来决定，而该剂量通常随着各个病患者的年龄、体重、性别及反应，还有病患者的症状的严重程度，而有所不同。

该组合制品如果配制为固定的剂量时，其采用在前述剂量范围的本发明的化合物以及在其允许剂量范围内的其它药学活性剂或治疗。当组合的制剂不合适时，式I及II的化合物亦可依顺序先后，与已知的抗癌剂或细胞毒素剂相继给药。本发明在给药的顺序上并无限制，式I及II的化合物可在施用(一种或多种)已知抗癌剂或细胞毒素剂之前或之后来给药。

式I及II所示的某些化合物通常可根据下文的流程图1-16来制备。这些化合物使用本领域技术人员已知的合成方法制备而得的。式I及II的化合物的互变异构物及溶剂化物(例如，水合物)亦属于本发明的范围。溶剂化的方法是在本领域普遍已知的。因此，本发明的化合物可呈游离或水合物的形式，且可通过下列流程图所例示的方法制备而得。

一般而言，所要的稠合杂环化合物可通过流程图1-3所示的合成途径制备而得。杂环(A，其中有空缺的位置可任选被取代)1的离去基(Lg)，例如，卤素(或三氟甲磺酸根(triflate))可被经取代的酚2所取代，而得到醚3(流程图1)。基团A-Lg可根据，例如，下列文献所列出的通用程序制备而得：Hunt，J.T.et al.WO 00/071129；Hunt，J.T.et al.J.Med.Chem.2004，47，4054-4059；Leftheris，K.et al.WO 02/040486；Mastalerz，H.et al.WO 03/042172；Dyckman，A.et al.WO 03/091229；Vite，G.D.et al.WO 04/054514；Salvati，M.E.et al.WO 03/082208；Thibault，C.et al.Org.Lett.2003，5，5023-5025；Zhang，Z.et al.J.Org.Chem.2002，67，2345-2347；Itoh，T.et al.J.HeterocyclicChem.1982，19，513-517；Tedder，M.E.et al.Bioorg.Med. Chem.Lett.2004，14，3165-3168；Dorn，H.et al.J.Prakt.Chem.1982，324，557；Sanghvi，Y.S.et al.J.Med.Chem.1989，32，945-951；Temple，C.Jr.et al.J.Org.Chem.1972，37，3601-3604；Hurst，J.et al.EP119774；Hurst，J.et al.EP151962；Ward，R.W.etal.EP152910；Luzzio，M.J.et al.WO 01/094353；Marx，M.A.et al.WO03/000194；Boschelli，D.H.et al.WO 04/048386；He，M.et al.WO 05/021554；Barker，J.M.et al.J.Chem.Res.，Synoses，1986，4，122-123；这些文献的公开内容并入本文作为参考。利用，例如，锌粉及氯化铵或是亚当斯催化剂(Adam’s catalyst)(氧化铂(IV))，在催化性氢化条件下，将中间物3的硝基还原，得到苯胺4。用异氰酸酯5(X＝O)或是异硫氰酸酯5(X＝S)，来处理苯胺4，可分别得到所期望的酰基脲或酰基硫脲6。

流程图1

Lg＝离去基，例如，卤素

X＝O或S

G为O、S、或NR²¹

D为CR²⁰或N

V＝如前文所定义

或者，用异氰酸酯5(X＝O)或异硫氰酸酯5(X＝S)，来处理经适当取代的苯胺7，而得到酚8(流程图2)。中间物8与杂环(A-Lg)1反应，可提供所要的化合物6。

流程图2

Lg＝离去基，例如，卤素

X＝O或S

G为O、S或NR²¹

D为CR²⁰或N

V＝如前文所定义

一般而言，本发明所述的酰胺衍生物可通过流程图3所述的化学方法，制备而得。例如，可用化合物10，将苯胺9(得自流程图1)酰化，而得到酰胺11。使用例如氢氧化钠将酯11水解，得到羧酸12。然后，由中间物12，采用已知的酰胺键形成条件，得到所要的化合物13。或者，采用羧酸14及偶合剂，例如，苯并三唑-1-基氧基三(三甲基氨基)膦鎓六氟磷酸盐、1-(二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、或溴代三吡咯烷膦鎓六氟磷酸盐，将苯胺9直接转化为化合物13。用酰氯15(X＝Cl)或羧酸15(X＝OH)以及偶合剂，来处理苯胺9，得到类型16的酰胺。

流程图3

G为O、S或NR²¹

D为CR²⁰或N

V＝如前文所定义。

经取代的杂环衍生物，例如，吡咯并三嗪化合物26a/b(流程图5)，可通过流程图4及5所示的合成途径制备而得。羧酸酯(其中，R可为烷基或芳基(例如，苯基))17可与不少于2当量的烷基或芳基有机金属试剂(例如，格氏试剂(Grignard reagent)、有机锂、有机锌等等)接触，而产生叔醇18(流程图4)。该反应通常在醚溶剂(例如，四氢呋喃、丁醚或乙醚)或是其它任何不具反应性的溶剂(例如，苯、甲苯或己烷)内进行。可通过用酸的混合物，在过氧化氢或有机过氧化物(例如，叔丁基过氧化氢、异丙苯过氧化氢)存在下，处理该叔醇18，而进行重排为羟基吡咯并三嗪19。几乎任何酸都可用来作为该氧化性重排反应的催化剂，有机酸、无机酸、以及路易斯酸都已经过证实可用于该反应。曾经被用于此类反应的酸包括：对甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、硫酸、硝酸、BF₃-OEt₂、三氟乙酸、酸性沸石、以及酸性离子交换树脂。酸的浓度可变化，酸的浓度及强度用来控制反应的动力学。过氧化物的浓度可在30-50％之间变化。任何可反应分解过氧化氢的还原剂皆可用于淬灭该反应，所述还原剂包括但不局限于：焦亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、连二亚硫酸钠(sodium hydrosulfite)。各种碱类可用来淬灭反应且同时控制pH。羟基吡咯并三嗪19可与各种酰化剂反应，而提供20(其中，例如，P可为新戊酸酯)。化合物20可与适当的卤化剂(例如，磷酰氯，POCl₃)接触，而产生21(L＝Cl)。POCl₃以外的可完成该转换反应的其它试剂包括：PCl₅、PCl₅/POCl₃混合物、PhP(O)Cl₂、SOCl₂。通常可使用胺(包括：三乙胺、PhNMe₂、DABCO等等)来催化该反应。此外，甲酰胺类(例如，N，N-二甲基甲酰胺)及烷基酰胺类(例如，N-甲基吡咯烷酮)亦可用于催化该反应。该反应可在对于卤化剂呈惰性的任何溶剂(包括：苯、甲苯、THF等等)中进行。

流程图4

可用任选经取代的酚2来处理经适当保护的亚胺化合物21(流程图5)，而得到中间物22。经由与醇进行三信反应(Mitsunobu reaction)，可将由化合物22去保护(在P＝新戊酸酯时采用氢氧化钠)所得到的酚23转化为醚24。使用与前述流程图1所述相同的条件，将24的硝基取代基还原，得到苯胺25。采用前述流程图1及3所述的化学方法，可完成苯胺25转化为所要的酰基脲、酰基硫脲或酰胺26a/b的反应。

流程图5

使用流程图6所述的化学方法，可制得胺化合物30。酯27与，例如，二异丁基氢化铝(DIBAL-H)的反应，可提供醇28。化合物28与，例如，戴斯-马丁过碘烷酸(periodinane)(1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘杂环戊烯-3-(1H)-酮)(1，1，1-tris(acetyloxy)-1，1-dihydro-1，2-benziodoxol-3-(1H)-one)的氧化反应，可提供醛29。醛29与适当经取代的胺，在还原剂(例如，三乙酰氧基硼氢化钠)存在下进行还原性胺化反应，可提供所要的胺30。

流程图6

使用流程图7所示的化学方法，可将各种取代基，例如，任选经取代的芳基、杂芳基或乙烯基等基团导入吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪环的5-位上。氨基吡咯衍生物31可在甲酰胺的存在下，进行环化，而产生5-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(32)。在碱存在下(例如，赫宁氏碱(Hunig’s base))、在高温下，用POCl₃处理中间物32，得到4，5-二氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(33)。经适当取代的酚2与化合物33在碱(例如，碳酸钾)存在下所进行的偶合反应，可提供中间物34。使用锌粉及氯化铵，可将34的硝基还原，而产生苯胺35。与各种硼酸所进行的铂介导的偶合反应可提供中间物36，使用前述的化学方法，可将该中间物36转化为所要的化合物37或38。

流程图7

通过将三乙基铵盐39与经适当取代的酚7偶合，且接着在碱(例如，赫宁氏碱)存在下，用胺(HNR’R”)予以处理，亦可完成吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪环的5-位上的取代反应，而提供苯胺40(流程图8)。如前文所述地，可对苯胺40进行进一步的处理，而产生所要的化合物41或42。

流程图8

或者，在四氯化碳中、高温下，用例如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)及2，2’-叠氮双异丁腈(AIBN)，将5-甲基-4-(甲硫基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(43)溴化(流程图9)。在碱存在下(例如，赫宁氏碱)，用胺(HNR’R”)来处理该溴化物中间物，可产生中间物44。44的硫甲基的氧化可通过用，例如，3-氯过苯甲酸(m-CPBA)来完成。用由化合物7所产生的酚盐(phenoxide)及双(三甲基甲硅烷基)胺化钠(NaHMDS)来处理砜中间物，可提供苯胺中间物45。

流程图9

使用流程图10所示的化学方法，可制得吡咯并[2，3-b]吡啶中间物50。使用Thibault C.及其同事所述的合成顺序(Org.Lett.2003，5，5023-5025)(图示于流程图10)，由市售的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(46)，得到4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(49)。在高温下，用酚2来处理中间物49，得到关键的中间物50，通过流程图1及3所述化学方法，可将其转化为所要的化合物。

流程图10

使用流程图11及12所述的化学方法，可将各种取代基导入吡咯并[2，3-b]吡啶环的3-位上。例如，在三氯化铝存在下，用2-溴乙酰氯将中间物50酰化，得到化合物51(流程图11)。用胺(R”R’NH)或硫脲处理中间物51，接着用锌粉及氯化铵进行后续的还原反应，可分别得到苯胺52及54。

流程图11

或者，在碱(例如，氢化钠)存在下，用例如(2-氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷来保护化合物50，接着用NBS予以溴化，得到中间物55(流程图12)。然后，用经取代的炔56、硼酸芳基酯/芳基硼酸57、或乙烯基锡烷58，在钯及/或铜催化剂存在下，来处理溴化物55，可分别得到中间物59-61。用氟化四丁基铵(TBAF)，将59-61的保护基去除，接着进行硝基的还原，得到对应的苯胺中间物，使用流程图1及3所述的化学方法，可将该苯胺中间物酰化。

流程图12

使用流程图13及14所示的化学方法，可将各种取代基导入吡咯并[2，3-b]吡啶核的2-位上。在低温下，先后用正丁基锂及硼酸三异丙酯处理经保护的氮杂吲哚衍生物62(衍生自化合物49，流程图10)(流程图13)。然后，可将该必要的中间物水解，而产生硼酸63。使用钯催化剂，可完成该硼酸63与各种芳基或杂芳基卤化物64的偶合，而得到中间物65。用TBAF，将65的保护基去除，得到化合物66，在高温下，用酚2予以处理，得到中间物67。使用与前述相似的化学方法，可将化合物67进一步修饰，而得到所要的化合物。

流程图13

或者，使用流程图14所述的化学方法，将化合物62转化为碘化物68。该中间物68在过渡金属存在下[亦即，Pd(OAc)₂，参考Chi，S.M.et al.Tetrahedron Lett.2000，919-922]，与各种试剂(例如，硼酸、有机锡化物(organo-stannes)或经取代的烯烃)偶合，而得到69。使用前文所述的化学方法，可将中间物69转化为所要的类似物。

流程图14

通过以市售的(E)-二甲基2-(3-甲氧基亚丙烯基)丙二酸酯(70)为原料的二步骤程序，得到吡啶酮中间物74(流程图15)。因此，在室温下，用胺或苯胺71处理该化合物70，得到中间物72，然后，在碱(例如，氢化钠)存在下、于二甲亚砜中，将该中间物72环化，而产生73。在碱性条件下，将中间物73水解，得到所要的吡啶酮中间物74，其可如前述流程图所述，与各种苯胺类物质偶合。

流程图15

通过下述二步骤法：将市售的6-溴2-吡啶甲酸(75)在钯(0)催化剂及碳酸钠存在下，与硼酸或环己硼酸盐(酯)(borinate)76偶合，接着，在高温下，将必要的中间物77氧化，得到吡啶基N-氧化物中间物78(流程图16)。如前述流程图所述，中间物78可与各种苯胺偶合。

流程图16

下文的实施例及制备例描述制造及使用本发明的方式及方法，且是说明性的而非限制性的。应认识到，存在落入所附权利要求书限定的本发明的精神及范围内的其它实施方案。

分析

本发明化合物的药理性质可通过大量药理分析加以证实。本发明的化合物及/或它们药学上可接受的盐已进行下文所述的示例用的药理分析。

Met激酶分析

用于Met激酶分析的培养混合物含有合成底物polyGlu∶Tyr(4∶1)、ATP、ATP-γ-³³P以及含有Mn⁺⁺及/或Mg⁺⁺的缓冲剂、DTT、BSA、以及Tris缓冲剂。反应物于27℃下培育60分钟，且通过添加冷的三氯乙酸(TCA)而终止反应，最终浓度为4％。使用Filtermate Universal Harvester(Packard InstrumentCo.，Meriden，CT)，将TCA沉淀物收集至GF/C微滤盘(unifilter plate)(PackardInstrument Co.，Meriden，CT)，并且用TopCount 96孔液态闪烁计数器(PackardInstrument Co.，Meriden，CT)，对滤器进行定量测定。作出剂量响应曲线，以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC₅₀)。在10mM下，将化合物溶解于二甲基亚砜(DMSO)，并且在六种浓度下进行评估，各重复四次。在分析中，DMSO的最终浓度为1％。利用非线性回归分析法，得到IC₅₀值，且变异(variance)系数(SD/平均值，n＝6)＝16％。

本发明化合物抑制Met激酶酵素的IC₅₀值在0.01至100μM之间。优选化合物的IC₅₀值小于1.0μM，而更优选小于约0.5μM。

下文的实施例及制备例描述制造及使用本发明的方式及方法，且是说明性的而非限制性的。应认识到，存在落入所附权利要求书限定的本发明的精神及范围内的其它实施方案。

实施例

所有的反应皆在干燥氮气或氩气的气氛下，于连续磁力搅拌的条件下进行的。所有的蒸发及浓缩操作皆于减压下、在旋转蒸发器内所进行的。市售的试剂直接使用，未进一步纯化。溶剂为工业无水等级，且直接使用，未进一步干燥或纯化。快速层析在硅胶(EMerck Kieselgel 60，0.040-0.060mm)上进行。

使用Phenomenex Luna C18 S5 4.6mmx50mm柱或YMC S5 ODS 4.6x50mm柱进行分析性逆相(RP)HPLC。在各情况下，采用4分钟线性梯度(100％A∶0％B至0％A∶100％B)，以及下列流动相体系：A＝90％水/甲醇+0.2％H₃PO₄；B＝90％甲醇/水+0.2％H₃PO₄，流速＝4mL/分钟，且在220nm检测。

制备逆相(RP)HPLC以线性梯度洗脱(使用经0.1％三氟乙酸缓冲的H₂O/甲醇混合物来洗脱)，且在220nm检测，并且在下列层析柱之一上进行：Shimadzu S5 ODS-VP 20x100mm(流速＝9mL/分钟)，或YMC S10 ODS 50x500mm(流速＝50mL/分钟)，或YMC S10 ODS 30x500mm(流速＝20mL/分钟)。

所有的最终产物皆以¹H NMR、RP HPLC、电喷射离子化(ESI MS)或大气压离子化(API MS)质谱分析法表征。¹H NMR光谱在500MHz JEOL或400MHz Bruker仪器上取得的。¹³C NMR光谱在100或125MHz下记录的。场强度以相对于溶剂吸收峰的δ单位表示(百万份之一，ppm)，且吸收峰的重数的表示如下：s，单峰；d，双峰；dd，双双峰；dm，双多重峰；t，三重峰；q，四重峰；br s，宽单峰；m，多重峰。

下列的缩写用于常用的试剂：Boc或BOC：氨基甲酸叔丁酯；Fmoc：9H-芴基甲基氨基甲酸酯；NMM：N-甲基吗啉；Ms：甲磺酰基；DIEA或DIPEA：二异丙基乙胺或赫尼氏碱(Hunig’s base)；NMP：N-甲基吡咯烷酮；BOP试剂：苯并三唑-1-基氧基三(三甲氨基)鏻六氟磷酸盐；DCC：1，3-二环己基碳化二亚胺；EDCI：1-(二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯酸盐；RT：室温；t_R：停留时间；h：小时；min：分钟；PyBrOP：溴代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐；TBTU：O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N，N，N’，N’-tetramethyluroniumtetrafluoroborate)；DMAP：4-N，N-二甲氨基吡啶；HOBt：羟基苯并三唑；HATU：O-(7-叠氮苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；DIBAL-H：二异丁基氢化铝；Na(OAc)₃BH：三乙酰氧基硼氢化钠；HOAc：乙酸；TFA：三氟乙酸；LiHMDS：双(三甲基甲硅烷基)胺化锂；m-CPBA：间氯-或3-氯过苯甲酸；AIBN：2，2’-叠氮双异丁腈；DMSO：二甲基亚砜；MeCN：乙腈；MeOH：甲醇；EtOAc：乙酸乙酯；DMF：二甲基甲酰胺；THF：四氢呋喃；DCE：1，2-二氯乙烷；Et₂O：乙醚。

实施例1

1-(3-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-苯乙酰基)硫脲

A)6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮

在惰性气氛中，制备1.9kg的5-甲基-4-酮基-3，4-二氢-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(根据美国专利申请09/573829所述的程序制得的)与17.9kg THF的混合物，并且予以冷却至-10℃。以使反应温度维持＜35℃的速度，将14.2kg的氯化甲基镁(为THF的3M溶液)添加至该混合物中。将该反应混合物维持在25-45℃，直到反应完成为止，然后，予以冷却至0℃。制备由9.9kg的氯化铵在36.7kg水中所形成的溶液，并且予以冷却至5℃。以将内部温度维持在＜15℃的速度，将该有机反应混合物添加至该氯化铵溶液中。使各相沉降并且排出下层的水相，用另外9.5kg的THF予以再萃取。将8.6kg乙酸乙酯添加至合并的有机相中，并且用7.6kg饱和的氯化钠水溶液清洗该混合物。将该反应混合物过滤，然后，在真空中(温度＜40℃)，除去溶剂，至体积变为原来的约1/3为止。在持续蒸馏的同时，添加另外的乙酸乙酯，直到THF的量＜7％为止。将所得的浆状物冷却至0-5℃，然后，利用过滤法来收集固体。用冷的(-10℃)乙酸乙酯清洗湿滤饼，然后，在真空、40℃下予以干燥，得到1.5kg的6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮，纯度为96-99％。

B)6-羟基-5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮

在装备有机械搅拌器及冰/丙酮冷却浴的1升、三口圆底烧瓶内，装填20g的6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮、235mL的THF以及47mL的50％过氧化氢水溶液。可观察到-7℃至7.3℃的放热，且该混合物变成溶液。在40分钟期间，将预先已冷却的28.5mL水与63mL甲磺酸的溶液添加至该反应溶液中，并且将温度维持在-5℃至-0.7℃之间。在-2℃下，将该溶液搅拌95分钟，直至HPLC显示反应已完成为止；通过在40分钟期间、15-25℃下，将该反应混合物逐份地添加至28.5mL水、89g NaHSO₃及128mL 28％氢氧化铵水溶液所形成的已冷却的溶液中，淬灭反应，同时，将该反应混合物维持在-2℃。在室温下，将该混合物搅拌20分钟；其pH为6.80且过氧化物试验结果呈阴性。将各层分离出来并用100mL THF萃取水层。将两个有机层合并并且予以浓缩，以去除280mL溶剂。将250mL水添加至所得到的稠浆状物中，并且持续浓缩，直至88mL溶剂去除掉为止。将该浆状物过滤并且用25mL水清洗滤饼二次，然后，用25mL乙腈清洗。通过在过滤器上抽滤干燥至恒重，而得到12.51g的6-羟基-5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮，产率75.9％，纯度96.5％。

C)2，2-二甲基-丙酸5-甲基-4-酮基-3，4-二氢-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基酯

将2.9kg的6-羟基-5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮、4.6kg的二异丙基乙胺以及17.0kg的THF的混合物冷却至0-10℃，然后，以将温度维持＜20℃的速度，用2.6kg的新戊酰氯予以处理。搅拌该混合物至HPLC显示反应已完成为止，然后，先后添加17.8kg甲苯及20.6kg的15％磷酸二氢钾水溶液。将各相分离，并且用10.2kg水清洗有机物。将有机相过滤，然后，以最高65℃的温度，在真空中进行蒸馏。添加另外的甲苯且持续蒸馏，直到THF的浓度＜8％且反应器内容物的总体积减少至31L为止。将所得的浆状物冷却至20-25℃，并且在1.5小时期间，用20.3kg庚烷予以处理。将该浆状物冷却至0-5℃，并且维持1小时，然后，利用过滤来收集固体并且予以干燥，得到4.0kg的2，2-二甲基-丙酸5-甲基-4-酮基-3，4-二氢-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基酯，纯度95-99％。

D)4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯

将甲苯(10mL)添加至5-甲基-4-酮基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯(300mg，1.20mmol)、磷酰氯(2.0mL，21.4mmol)及DIEA(0.5mL，2.80mmol)的混合物中。在110℃下，将该反应物加热4小时，然后，予以冷却至室温。用乙酸乙酯(10mL)及水(5mL)稀释该混合物。分离出有机层，并且用硫酸钠予以干燥，在真空中进行浓缩并且利用硅胶快速层析法(用1-25％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)进行纯化，得到呈白色固体的标题化合物(250mg，78％)。

E)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯

将DMF(5mL)添加至4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯(250mg，0.94mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(176mg，1.12mmol，Aldrich)以及K₂CO₃(154mg，1.12mmol)所形成的混合物中。在室温下，将该反应物搅拌24小时。用水(5mL)及二氯甲烷(10mL)将该反应淬灭。分离出有机层，用硫酸钠予以干燥，在真空中浓缩，并且用硅胶快速层析法(用1-25％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)进行纯化，得到呈白色固体的标题化合物(160mg，44％)。

F)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇

将氢氧化钠于甲醇/水中所形成的溶液(0.2mL，1M)添加至4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯(80mg，0.2mmol)于THF(1mL)所形成的溶液中。该溶液会立即变红。5分钟后，用乙酸乙酯(5mL)及水(5mL)将该反应淬灭。分离出有机层，用硫酸钠予以干燥并且在真空中浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(52mg，85％)。

G)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

将Cs₂CO₃(65mg，0.2mmol)添加至4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇(52mg，0.17mmol)于DMF(2mL)所形成的溶液中，并且在室温下，将该混合物搅拌10分钟。添加碘甲烷的DMF溶液(0.2mL，0.2mmol，1M)，并且在室温下，将该反应溶液搅拌2小时。用乙酸乙酯(5mL)及水(5mL)将该反应淬灭。分离出有机层，用硫酸钠予以干燥并且在真空中浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(35mg，65％)。

H)3-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺

先后将甲醇(1.0mL)，及锌(100mg，1.5mmol)与氯化铵(43mg，0.80mmol)添加至4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(35mg，0.11mmol)于THF(1.0mL)所形成的溶液中。在60℃下，将该反应物加热3小时。将该溶液通过垫过滤，并且在真空中浓缩。利用SCX滤筒(cartridge)(用含氨的甲醇(2M)洗脱)，将该产物混合物纯化，得到呈白色固体的标题化合物(15mg，50％)。

I)2-苯基-1-氰硫基乙酮

将苯基乙酰氯(0.066mL，0.50mmol，Aldrich)添加至NaSCN(49mg，0.60mmol)于乙酸乙酯(2mL)所形成的溶液中，以提供2-苯基-1-氰硫基乙酮的0.25M溶液。10分钟后，将反应混合物的等分液与4-(苯氧基)苯胺反应形成对应的硫氰酸盐确定反应是否完成，后者通过LCMS(ESI⁺)m/z363(M+H)⁺检测。直接使用该2-苯基-1-氰硫基乙酮，无需分离或进一步纯化。

J)1-(3-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲

将2-苯基-1-氰硫基乙酮的溶液(0.133mL，0.033mmol，0.25M，于乙酸乙酯中)添加至3-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(7.5mg，0.026mmol)于二氯甲烷(1mL)所形成的溶液中。在室温下，将该反应物搅拌20分钟，在真空中浓缩并且利用硅胶快速层析法(用1-25％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)进行纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(6.1mg，50％)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.51(s，1H)，7.87(m，1H)，7.83(s，1H)，7.47(m，5H)，7.31(m，4H)，3.89(s，3H)，3.74(d，2H，J＝10.5Hz)，2.44(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 466(M+H)⁺。

实施例2

1-(3-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

A)2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮

将4-氟苯基乙酰氯(0.066mL，0.50mmol，Aldrich)添加至NaSCN(49mg，0.60mmol)于乙酸乙酯(2mL)所形成的溶液中。在室温下，将该反应物搅拌1小时，得到2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮于乙酸乙酯中的0.25M溶液，其可直接使用，无需进一步纯化。

B)1-(3-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

依照与实施例1的化合物H及J的制备中所述的类似的方式，由3-氟-4-(6-甲氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺及2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮，制得标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ8.49(s，1H)，7.88(m，1H)，7.83(s，1H)，7.45(s，1H)，7.28(m，5H)，7.12(m，2H)，3.89(s，3H)，3.71(s，2H)，2.44(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 484(M+H)⁺。

实施例3

1-(4-(6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

A)1-(3-氟-4-羟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

将2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮(采用与实施例2的化合物A的合成类似的程序制得)于乙酸乙酯中所形成的0.25M溶液(1.6mL，0.4mmol)添加至4-氨基-2-氟苯酚(50mg，0.3mmol，Indofine Chemical Co.)于二氯甲烷(5mL)所形成的溶液中。在室温下，将该反应物搅拌20分钟，在真空中浓缩并且利用硅胶快速层析法(用1-25％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)进行纯化，得到呈白色固体的标题化合物(100mg，95％)。

B)1-(4-(6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

将DMF(2mL)添加至1-(3-氟-4-羟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲(24mg，0.075mmol)、4，6-二氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(15.3mg，0.075mmol，制备：J.Org.Chem.1958，23，852，其内容并入本文作为参考)与K₂CO₃(10mg，0.075mmol)的混合物中。在室温下，将该反应物搅拌24小时。用水(2mL)及二氯甲烷(5mL)淬灭该反应。分离出有机层，用硫酸钠予以干燥，在真空中浓缩并且利用逆相制备HPLC进行纯化，得到呈白色固体的标题化合物(22.9mg，60％)。MS(ESI⁺)m/z 457(M+H)⁺。

实施例4

4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙基氨基甲酸酯(4-(2-Fluoro-4-(3-(2-(4-fluorophenyl)acetyl)ureido)phenoxy)-5-methylpyrrolo[2，1-f][1，2，4]triazin-6-yl ethylcarbamate)

A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙基氨基甲酸酯

将异氰酸乙酯(0.078mL，0.1mmol)添加至4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇(25mg，0.082mmol，实施例1的化合物F)、DIEA(0.017mL，0.1mmol)于二氯甲烷(5mL)所形成的混合物中，并且在室温下予以搅拌2小时。用水(5mL)将该反应淬灭。分离出有机层，予以干燥并且在真空中浓缩。利用快速层析法(1-5％甲醇/二氯甲烷)，将该混合物纯化，得到呈白色固体的标题化合物(12.5mg，32％)。

B)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙基氨基甲酸酯

将锌(20mg，0.3mmol)及氯化铵(20mg，0.37mmol)添加至4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙基氨基甲酸酯(12.5mg，0.033mmol)于乙醇(2mL)所形成的溶液中。在室温下，将该反应物搅拌1小时，将其通过

过滤，并且在真空中浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(8mg，70％)。

C)2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯

将草酰氯(0.175mL，2.00mmol)添加至4-氟苯基乙酰胺(77mg，0.50mmol，参见J.Med.Chem.2003，46，4333-4341，其公开内容并入本文作为参考)于二氯乙烷(2mL)中所形成的溶液/悬浮液中。在80℃下，将该反应物加热24小时，然后，在70℃下加热二天。此时，大多数的固体皆已溶解且反应物呈黄色。LC/MS分析显示出分子量为211的峰，其对应于由使用甲醇猝灭异氰酸酯得到的2-(4-氟苯基)乙酰基氨基甲酸甲酯。在真空中，将该反应物浓缩，得到黄色浆状物。将该浆状物再溶解于二氯乙烷(2mL)，且再次在真空中浓缩。将所得到的残留物再次溶解于二氯乙烷(2mL)中，得到2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯于二氯乙烷中所形成的0.25M溶液，其可直接用于后续的反应。

D)4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙基氨基甲酸酯

将2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯的溶液(2mL，0.25M，于二氯乙烷中)添加至4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙基氨基甲酸酯(10mg，0.029mmol)于二氯甲烷(1mL)所形成的溶液。在室温下，将该反应物搅拌1小时，此时，LC/MS分析显示起始的氨基甲酸酯被消耗掉。在真空中，将该混合物浓缩，并且将所得到的残留物悬浮于甲醇中，并且予以过滤，而得到标题化合物。利用快速层析法将滤液纯化，得到更多的呈淡黄色固体的标题化合物(总产量为5.9mg，40％)。¹HNMR(CDCl₃)δ10.63(s，1H)，8.42(s，1H)，7.88(s，1H)，7.82(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝12.1，2.2Hz)，7.28(m，4H)，7.10(m，2H)，3.73(s，3H)，3.36(m，2H)，2.48(s，3H)，1.26(m，3H)；MS(ESI⁺)m/z 525(M+H)⁺。

实施例5

4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙基氨基甲酸酯

将2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮的溶液(0.120mL，0.025mmol，0.25M，于乙酸乙酯中，实施例2的化合物A)添加至4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基乙基氨基甲酸酯(8mg，0.023mmol，实施例4的制备化合物B)于二氯甲烷(1mL)所形成的溶液中。在室温下，将该反应物搅拌1小时，在真空中进行浓缩，并且利用硅胶快速层析法(用1-25％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)进行纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(5.4mg，43％)。¹H NMR(CDCl₃)δ12.41(s，1H)，8.58(s，1H)，7.88(m，3H)，7.28(m，5H)，7.12(m，2H)，3.72(s，2H)，3.37(m，2H)，2.46(m，3H)，1.26(m，3H)；MS(ESI⁺)m/z541(M+H)⁺。

实施例6

4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯

A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯

将DMF(0.5mL)添加至4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(24mg，0.10mmol，制备：参见美国专利6,670,357，尤其是实施例61，其内容并入本文作为参考)、2-氟-4-硝基苯酚(20mg，0.125mmol)及K₂CO₃(28mg，0.20mmol)的混合物中。在70℃下，将该反应物加热20分钟，然后，予以冷却至室温，并且添加2mL水。将该混合物过滤，用水清洗固体，并且将该固体干燥，而得到呈浅黄色固体的标题化合物(36mg，100％)。

B)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯

将甲醇(0.7mL)添加至4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(36mg，0.1mmol)于THF(1.0mL)所形成的溶液中，然后，添加锌(130mg，2.0mmol)及氯化铵(53mg，1.0mmol)。在70℃下，将该反应物加热一整夜。LC/MS分析显示大部分为原料。将该溶液剧烈搅拌，然后，予以加热至75℃。4小时后，LC/MS分析显示出所要的产物及其它许多峰。将该反应物通过粗滤器过滤，并且将滤液浓缩，而得到55mg的棕色残留物。将该残留物悬浮于THF中，并且将其通过HPLC滤器，结果得到澄清的滤液。在真空中将该滤液浓缩，而得到54mg的呈粗制混合物的标题化合物，其直接用于下一个步骤，无需进一步纯化。

C)4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯

将2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮的溶液(0.5mL，0.12mmol，0.25M，于乙酸乙酯中，实施例2的化合物A)添加至4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(54mg)于二氯甲烷(0.6mL)所形成的悬浮液中。在室温下，将该反应物搅拌15分钟，LC/MS分析显示大部分为原料。将该反应物温热至45℃，30分钟后，大部分的悬浮液皆溶解，而得到浑浊的溶液。LC/MS分析显示大部分为所要的产物。在室温下，将该反应物再搅拌2小时，予以蒸发至干，且通过柱层析法(用1-7％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)进行纯化，得到呈白色固体的标题化合物(9mg，三步骤的总产率为17％)。¹H NMR(CDCl₃)δ12.45(s，1H)，8.66(s，1H)，8.18(s，1H)，7.92(dd，1H，J＝11.4，2.4Hz)，7.90(s，1H)，7.41(m，1H)，7.29(m，3H)，7.12(m，2H)，4.38(q，2H，J＝7.1Hz)，3.73(s，2H)，2.82(s，3H)，1.40(t，3H，J＝7.1Hz)；MS(ESI⁺)m/z526(M+H)⁺。

实施例7

4-(4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯

A)1-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-3-(4-羟苯基)硫脲

将2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮的溶液(0.5mL，0.125mmol，0.25M，于乙酸乙酯中，实施例2的化合物A)添加至4-氨基-苯酚(11mg，0.1mmol，Aldrich)于二氯甲烷(0.55mL)所形成的溶液中。在室温下，将该反应物搅拌10分钟，LC/MS分析显示形成了标题化合物。该粗制反应混合物直接用于下一个反应。

B)4-(4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯

将1-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-3-(4-羟苯基)硫脲(0.5mL，0.05mmol)添加至4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(7.2mg，0.03mmol)(制备可参见美国专利6,670,357，该专利的内容并入本文中作为参考)及DABCO(7mg，0.06mmol)于乙腈(0.5mL)所形成的在室温下的溶液中。在室温下，搅拌该反应物。30分钟后，LC/MS分析显示大部分为产物。在室温下，将该反应物搅拌一整夜。将该混合物蒸发至干。利用硅胶层析法(用1％甲醇/二氯甲烷洗脱)进行纯化，得到被杂质污染的所要产物。再次利用硅胶层析法(1-6％乙酸乙酯/二氯甲烷)，进行第二次纯化，但还是未能去除所有的杂质。用甲醇清洗所得到的固体混合物，并且予以干燥，得到呈黄色固体的标题化合物(6mg，39％)。¹H NMR(CDCl₃)δ12.32(s，1H)，8.62(s，1H)，8.16(s，1H)，7.91(s，1H)，7.76(m，2H)，7.29(m，4H)，7.12(m，2H)，4.38(q，2H，J＝7.1Hz)，3.72(s，2H)，2.82(s，3H)，1.40(t，3H，J＝7.1Hz)；MS(ESI⁺)m/z 508(M+H)⁺。

实施例8

4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯

将MeCN(5mL)添加至1-(3-氟-4-羟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲(60mg，0.19mmol，实施例3的化合物A)、4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯(50mg，0.19mmol，实施例1的化合物D)与1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO，21.3mg，0.19mmol)的混合物中。在室温下，将该反应物搅拌1小时，并且在真空中浓缩。利用快速层析法(用1-15％甲醇/二氯甲烷)将残留物纯化，得到呈白色固体的标题化合物(91mg，86％)。¹HNMR(CDCl₃)δ12.40(s，1H)，8.54(s，1H)，7.87(m，3H)，7.29(m，4H)，7.12(m，2H)，3.71(s，2H)，2.43(s，3H)，1.39(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z 554(M+H)⁺。

实施例9

4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯

A)1-(3-氟-4-羟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲

将2-苯基-1-氰硫基乙酮的溶液(2mL，0.4mmol，0.2M，于乙酸乙酯中，实施例1的化合物I)添加至4-氨基-3-氟苯酚(50mg，0.3mmol)于二氯甲烷(2mL)所形成的溶液中。在室温下，将该反应物搅拌20分钟，LC/MS分析显示已形成标题化合物。将该混合物浓缩，得到残留物，其直接使用而无需进一步纯化。

B)4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯

将4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯(13.3mg，0.19mmol，实施例1的化合物D)、1-(3-氟-4-羟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(16mg，0.05mmol)、碳酸铯(勺端量(spatula tip))以及DMF(2mL)装填至小瓶中，并且予以温热至100℃，历时26小时。在真空中将该混合物浓缩。利用快速层析法，将残留物纯化，得到呈白色固体的标题化合物(6.2mg，25％)。¹H NMR(CDCl₃)δ12.46(s，1H)，8.50(s，1H)，7.88(m，3H)，7.40(m，4H)，7.31(m，2H)，3.75(s，3H)，2.44(s，3H)，1.40(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z 536(M+H)⁺。

实施例10

1-(4-(4a，7a-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

将MeCN(2mL)添加至1-(3-氟-4-羟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲(24mg，0.075mmol，实施例3的化合物A)、4-氯-5-噻吩并[2，3-d]嘧啶(12.8mg，0.075mmol，市售的)与1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO，8.4mg，0.075mmol)的混合物中。在室温下，将反应物搅拌4小时，并且在真空中浓缩。利用逆相制备HPLC，将所得到的残留物纯化，得到呈白色固体的标题化合物(13.8mg，40％)。¹H NMR(CDCl₃)δ12.41(s，1H)，8.62(s，1H)，8.53(s，1H)，7.93(dd，1H，J＝13.8，2.2Hz)，7.56(m，2H)，7.46(m，1H)，7.29(m，3H)，7.12(m，2H)，3.73(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z457(M+H)⁺。

实施例11

1-(3-氟-4-(5-甲基-4a，7a-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

依照与实施例10的制备所述的类似的方式，由市售的4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶及1-(3-氟-4-羟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲(24mg，0.075mmol，实施例3的化合物A)，制得标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ12.42(s，1H)，8.67(s，1H)，8.53(s，1H)，7.88(dd，1H，J＝13.8，2.2Hz)，7.43(s，1H)，7.32(m，3H)，7.09(m，3H)，3.72(s，2H)，2.67(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 471(M+H)⁺。

实施例12

1-(3-氟-4-(7-甲基-4a，7a-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

将MeCN(2mL)添加至1-(3-氟-4-羟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲(24mg，0.075mmol，实施例3的化合物A)、4-氯-7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶(13.8mg，0.075mmol，市售的)与1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO，8.4mg，0.075mmol)的混合物中。在室温下，将该反应物搅拌4小时，并且在真空中浓缩。利用逆相制备HPLC，将所得到的残留物纯化，得到呈白色固体的标题化合物(11.2mg，31％)。¹H NMR(CDCl₃)δ12.45(s，1H)，8.79(s，1H)，8.61(s，1H)，7.93(dd，1H，J＝13.8，2.2Hz)，7.46(s，1H)，7.43(m，1H)，7.28(m，3H)，7.12(m，2H)，3.72(s，2H)，2.51(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 471(M+H)⁺。

实施例13

1-(4-(7，7a-二氢-4aH-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

将MeCN(2mL)添加至1-(3-氟-4-羟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲(24mg，0.075mmol，实施例3的化合物A)、4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(11mg，0.075mmol，市售的)与1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO，8.4mg，0.075mmol)的混合物中。在室温下，将该反应物搅拌4小时，并且在真空中浓缩。利用逆相制备HPLC，将所得到的残留物纯化，得到呈白色固体的标题化合物(5.3mg，16％)。¹H NMR(CDCl₃)δ12.46(s，1H)，8.48(s，1H)，8.44(s，1H)，7.95(dd，1H，J＝11.6，2.8Hz)，7.43(m，1H)，7.34(m，1H)，7.29(m，4H)，7.13(app.T，2H，J＝8.6Hz)，6.80(s，1H)，3.72(s，2H)；MS(ESI⁺)：m/z 440(M+H)⁺。

实施例14

N-(4-(3-(氰基-6-甲氧基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-酮基-4-苯基丁烷硫代酰胺

A)3-氰基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯

将DMF(5mL)添加至4-氯-3-氰基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯(500mg，1.90mmol，参见美国专利申请2004/063712，尤其是实施例1，此申请案的公开内容全部并入本文作为参考)、2-氟-4-硝基苯酚(361mg，2.3mmol)及K₂CO₃(315mg，2.3mmol)的混合物中。在室温下，将该反应物搅拌2小时。用水(5mL)淬灭该反应。将该混合物过滤，并且用水清洗所得到的固体，予以干燥，得到呈浅黄色固体的标题化合物(630mg，86％)。

B)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-氰基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯

将甲醇(5mL)添加至3-氰基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯(630mg，1.64mmol)于THF(5mL)所形成的溶液中，接着添加锌(200mg，3.0mmol)及氯化铵(200mg，3.7mmol)。在60℃下，将该反应物加热2小时，予以过滤并且在真空中浓缩。利用SCX滤筒(用在甲醇中的2M氨洗脱)，将所得到的滤液纯化，得到呈白色固体的标题化合物(420mg，72％)。

C)4-(4-(苄氧羰基)-2-氟苯氧基)-3-氰基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯

将碳酸钾(200mg，1.43mmol)及氯甲酸苯甲酯(0.261mL，1.43mmol)添加至4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-氰基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯(420mg，1.19mmol)于二氯甲烷(10mL)所形成的溶液中。在室温下，将该溶液搅拌24小时。将该溶液过滤且在真空中浓缩，并且于乙酸乙酯/二氯甲烷中进行再结晶，得到呈白色固体的标题化合物(490mg，84％)。

D)4-(3-氰基-6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸苄基酯

将4-(4-(苄氧羰基)-2-氟苯氧基)-3-氰基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯(123mg，0.25mmol)于THF(5mL)所形成的溶液冷却至0℃。添加溴化甲基镁的溶液(0.336mL，1.00mmol，3M，于THF中)，并且在室温下，将所得到的溶液搅拌30分钟。添加更多的溴化甲基镁(0.336mL，1.00mmol，3M，于THF中)，并且将所得到的溶液加热至60℃，历时30分钟。添加乙酸乙酯(10ml)及水(5mL)，并且清洗有机层，将其分离出来，予以干燥并且在真空中浓缩。利用快速层析法(20-50％于二氯甲烷中的乙酸乙酯)，将该混合物纯化，得到呈白色固体的标题化合物(97mg，81％)。

E)4-(3-氰基-6-羟基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸苄基酯

将在水及三氟化硼合二醚化物(dietherate)(0.570mL)中的过氧化氢(0.033mL)所形成的已预先混合好的-5℃溶液，添加至4-(3-氰基-6-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸苄基酯(97mg，0.2mmol)于二氯甲烷(2mL)所形成的溶液中。10分钟后，用亚硫酸钠溶液，将该反应淬灭，予以干燥、真空中浓缩，并且用乙酸乙酯及己烷对所得到的残留物进行再结晶，得到呈白色固体的标题化合物(70mg，80％)。

F)4-(3-氰基-6-甲氧基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸苄基酯

将碳酸铯(39mg，0.12mmol)及碘甲烷(0.05mL，0.072mmol)添加至4-(3-氰基-6-羟基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸苄基酯(25mg，0.06mmol)于DMF(1mL)所形成的溶液。在室温下，将该溶液搅拌2小时。添加水(1mL)并且用乙酸乙酯(2x5mL)萃取产物，进行干燥及浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(20mg，74％)。

G)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲腈

将10％载于碳上的钯(20mg)添加至4-(3-氰基-6-甲氧基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸苄基酯(20mg，0.045mmol)于乙醇(3mL)所形成的溶液中，并且在氢气氛下，将该混合物搅拌2小时。将该溶液通过

垫过滤，并且在真空中进行浓缩，得到标题化合物(12mg，85％)。

H)N-(4-(3-氰基-6-甲氧基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-酮基-4-苯基丁烷硫代酰胺

将2-苯基-1-氰硫基乙酮的溶液(0.1mL，0.025mmol，0.25M，于乙酸乙酯中，实施例1的化合物F)添加至4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲腈(6mg，0.02mmol)于二氯甲烷(1mL)所形成的溶液中。在室温下，将该反应物搅拌20分钟，然后，在真空中浓缩并且用硅胶快速层析法(用1-25％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)进行纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(3.90mg，40％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.01(d，1H，J＝12.7Hz)，7.86(s，1H)，7.72(s，1H)，7.19(m，5H)，6.75(m，2H)，3.79(s，3H)，3.20(m，2H)，2.18(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 490(M+H)⁺。

实施例15

N-(4-(3-氰基-6-甲氧基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-酮基丁烷硫代酰胺

通过实施例14的化合物H制备中所述的程序，由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-甲腈(实施例14的化合物G)及2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮(实施例2的化合物A)，制得标题化合物。¹HNMR(CD₃OD)δ8.08(dd，1H，J＝12.7，1.7Hz)，7.95(s，1H)，7.80(s，1H)，7.34(m，3H)，7.19(m，1H)，7.04(s，2H)，6.87(m，2H)，3.89(s，3H)，3.30(m，2H)，2.27(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 508(M+H)⁺。

实施例16

3-氰基-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)脲基)苯氧基)-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯

A)2-苯基乙酰基异氰酸酯

将草酰氯(0.175mL，2.0mmol)添加至2-苯基乙酰胺(68mg，0.5mmol)于二氯乙烷(2mL)所形成的悬浮液中。该悬浮液快速溶解，而形成新的悬浮液。5分钟后，对反应混合物所作的LC/MS分析显示所要的产物尚未形成。将该混合物温热至80℃，30分钟后，LC/MS显示有少量的产物形成。在70℃下，将该反应物加热二天，其大部分变为澄清的。LC/MS显示大部分为产物。在80℃下，将该混合物搅拌及加热另外4小时。在反应器壁上的黄色固体几乎皆已溶解。在真空下，将该混合物浓缩。将所得到的残留物溶于二氯乙烷(1.5mL)，予以浓缩，并且将其再溶解于二氯乙烷(2mL)中。所得到的0.25M溶液无需进一步纯化，即可使用。

B)3-氰基-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)脲基)苯氧基)-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯

将2-苯基乙酰基异氰酸酯的溶液(0.04mmol，0.25M，于二氯乙烷中)添加至4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-氰基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯(7mg，0.02mmol，实施例14的化合物B)于二氯甲烷(0.3mL)所形成的溶液中。在室温下，搅拌该反应物，并且用LC/MS予检测。2小时后，所有的原料皆已消耗掉。将该混合物浓缩，并且利用硅胶层析法(1-10％乙酸乙酯/二氯甲烷)，将所得到的残留物纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(8mg，78％)。¹H NMR(CDCl₃)δ10.77(s，1H)，8.51(s，1H)，8.21(s，1H)，7.86(s，1H)，7.73(dd，1H，J＝12.2，2.2Hz)，7.43-7.21(m，7H)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，3.76(s，2H)，2.80(s，3H)，1.40(t，3H，J＝7.1Hz)；MS(ESI⁺)m/z 516(M+H)⁺。

实施例17

3-氰基-4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯

将2-(4-氟苯基)-1-氰硫基乙酮的溶液(0.04mmol，0.25M，于乙酸乙酯中，实施例2的化合物A)添加至4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-氰基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯(10.6mg，0.03mmol，实施例14的化合物B)于二氯甲烷(0.5mL)所形成的溶液中。该反应物立即变得浑浊。在室温下，将该反应物搅拌2小时，然后，在40℃下搅拌1小时。LC/MS分析显示反应已完成。将该反应物浓缩，并且利用硅胶层析法(1-6％乙酸乙酯/二氯甲烷)，将所得到的残留物纯化，得到呈黄色薄膜状物/固体的标题化合物(16mg，97％)。¹H NMR(CDCl₃)δ12.52(s，1H)，8.63(s，1H)，8.24(s，1H)，8.01(dd，1H，J＝11.9，2.4Hz)，7.88(s，1H)，7.41(m，1H)，7.29(m，3H)，7.11(m，2H)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，3.71(s，2H)，2.78(s，3H)，1.40(t，3H，J＝7.1Hz)；MS(ESI⁺)m/z550(M+H)⁺。

实施例18

3-氰基-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯

通过实施例17所述的方法，由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-3-氰基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯(实施例14的化合物B)以及2-苯基-1-氰硫基乙酮(0.1mL，0.025mmol，0.25M，于乙酸乙酯中，实施例1的化合物I)，制得标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ12.55(s，1H)，8.58(s，1H)，8.23(s，1H)，8.01(dd，1H，J＝11.9，2.4Hz)，7.88(s，1H)，7.42(m，4H)，7.30(m，3H)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，3.74(s，2H)，2.78(s，3H)，1.40(t，3H，J＝7.1Hz)；MS(ESI⁺)m/z532(M+H)⁺。

实施例19

1-(4-(H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

A)4-酮基-1，4-二氢吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯

在125℃下，将N-氨基吡咯(575mg，7.0mmol，市售的)以及乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(1.82g，8.4mmol)的混合物加热2小时，得到粗制的2-((1H-吡咯-1-基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯。将二苯醚(2mL)添加至该中间物内。将该反应物置于氮气氛中并且在220℃下，予以加热2小时，同时将反应物内所形成的乙醇蒸除。将该反应物冷却至室温，并且利用硅胶快速层析法(用100％二氯甲烷洗脱)进行纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(1.03g，71％)。

B)吡咯并[1，2-b]哒嗪-4(1H)-酮

在150℃下，将4-酮基-1，4-二氢吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(206mg，1.0mmol)、NaCl(64mg，1.1mmol)、水(0.054mL，3.0mmol)及DMSO(2mL)的混合物加热3小时。在反应结束后，将DMSO蒸除并且利用硅胶快速层析法(用1-10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)将所得到的残留物纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物(90mg，67％)。

C)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)H-吡咯并[1，2-b]哒嗪

将MeCN(0.7mL)添加至吡咯并[1，2-b]哒嗪-4(1H)-酮(13.4mg，0.10mmol)、3，4-二氟硝基苯(24mg，0.15mmol)与1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO，22mg，0.20mmol)所形成的混合物中。在70℃下，将该反应物加热72小时，并且在真空中予以浓缩。利用硅胶快速层析法(用100％二氯甲烷洗脱)将所得到的残留物纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(20mg，73％)。

D)4-(H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺

将甲醇(0.8mL)添加至4-(2-氟-4-硝基苯氧基)H-吡咯并[1，2-b]哒嗪(17mg，0.062mmol)于THF(1.2mL)所形成的溶液中，接着添加锌(100mg，1.5mmol)及氯化铵(43mg，0.80mmol)。在70℃下，将该反应物加热90分钟，并且在真空中予以浓缩。将二氯甲烷(2mL)及数滴Et₃N添加至所得到的残留物中。部分溶解固体并且将如此所形成的混合物过滤。在真空中将滤液浓缩并且利用硅胶快速层析法(用1-6％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)进行纯化，得到呈白色固体的标题化合物(15mg，99％)。

E)1-(4-(H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

将0.25M的异氰酸酯溶液(0.16mL，0.04mmol，0.25M，于乙酸乙酯中，实施例2的化合物A)添加至4-(H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺(7mg，0.03mmol)于二氯甲烷(0.3mL)所形成的溶液中。在室温下，将该反应物搅拌20分钟，在真空中进行浓缩并且利用硅胶快速层析法(用1-5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)进行纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(12mg，95％)。¹H NMR(CDCl₃)δ12.46(s，1H)，8.67(s，1H)，7.92(dd，1H，J＝11.5，2.4Hz)，7.85(d，1H，J＝5.3Hz)，7.77(dd，1H，J＝2.6，1.5Hz)，7.39(m，1H)，7.28(m，3H)，7.13(m，2H)，6.83(dd，1H，J＝4.3，2.6Hz)，6.74(dd，1H，J＝4.3，1.5Hz)，5.70(d，1H，J＝5.3Hz)，3.73(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z439(M+H)⁺。

实施例20

1-(4-(H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

将2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯的溶液(0.16mL，0.04mmol，0.25M，于二氯甲烷中，实施例4的化合物C)添加至4-(H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺(5mg，0.02mmol，实施例19的化合物D)于二氯甲烷(0.3mL)所形成的溶液中。在室温下，将该反应物搅拌2小时，在真空中浓缩并且利用硅胶快速层析法(用1-15％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)进行纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(5.5mg，63％)。¹H NMR(CDCl₃)δ10.68(s，1H)，8.69(s，1H)，7.83(d，1H，J＝5.3Hz)，7.77(dd，1H，J＝2.6，1.5Hz)，7.68(dd，1H，J＝11.5，2.4Hz)，7.33-7.17(m，4H)，7.09(m，2H)，6.82(dd，1H，J＝4.3，2.6Hz)，6.74(dd，1H，J＝4.3，1.5Hz)，5.69(d，1H，J＝5.3Hz)，3.76(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z423(M+H)⁺。

实施例21

1-(4-(9-(二环丙基甲基)-8-乙基-9H-嘌呤-6-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

将MeCN(2mL)添加至1-(3-氟-4-羟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲(24mg，0.075mmol，实施例3的化合物A)、6-氯-9-(二环丙基甲基)-8-乙基-9H-嘌呤(20.7mg，0.075mmol，PCT申请WO 99/01454，美国专利6,143,743，实施例831，其公开内容并入本文作为参考)与1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO，8.4mg，0.075mmol)所形成的混合物中。在室温下，将该反应物搅拌4小时，并且在真空中浓缩。利用逆相制备HPLC，将所得到的残留物纯化，得到呈白色固体的标题化合物(15.3mg，36％)。¹HNMR(CDCl₃)δ12.43(m，1H)，8.48(m，1H)，8.40(m，1H)，7.92(m，1H)，7.28(m，4H)，7.13(m，2H)，3.72(s，2H)，3.34(m，3H)，1.53(m，3H)，0.81(m，2H)，0.46(m，4H)，0.23(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z 489(M+H)⁺。

实施例22

1-(3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)胍

A)4-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

先后将4.77mL(27.4mmol)的二异丙基乙基胺及7.70mL(82.6mmol)的磷酰氯，添加至吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-醇(3.70g，27.4mmol，一般可参见PCT申请WO 2000/071129，其公开内容全部并入本文作为参考)于40mL甲苯所形成的在室温下的溶液。在100℃下，将该反应混合物加热18小时。在该反应物冷却至室温后，缓慢地添加5％碳酸氢钠水溶液(100mL，0℃)。在添加完成后，在室温下，将该二相混合物搅拌30分钟。用乙酸乙酯(3x100mL)萃取水层并且用盐水(100mL)清洗汇集的有机萃取液，将其经无水硫酸镁干燥，并且在真空中进行浓缩，得到呈黄色固体的粗产物(4.10g，97％)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.14(s，1H)，7.80(dd，1H，J＝2.4，1.5Hz)，6.91(m，2H)。

B)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

在60℃下，将在100mL二甲基甲酰胺内的4-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(4.1g，27mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(5.0g，32mmol)及碳酸钾(7.4g，53mmol)搅拌15小时。在该反应混合物冷却至室温后，将其与乙酸乙酯一起通过硅胶充填物过滤。在真空中，将该滤液浓缩，并且利用硅胶快速层析法(SiO₂，乙酸乙酯/己烷1∶4)，将所得到的粗产物纯化，得到呈白色固体的标题化合物(4.25g，58％)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.09(m，2H)，7.88(s，1H)，7.77(dd，1H，J＝2.6，1.2Hz)，7.46(t，1H，J＝7.6Hz)，6.98(dd，1H，J＝4.6，1.4Hz)，6.84(dd，1H，J＝4.5，2.6Hz)；¹³C NMR(CDCl₃)δ160.6，154.3(J＝254Hz)，146.5，145.8，144.8(J＝12.9Hz)，125.0，121.7，120.7，114.5，113.9，113.6(J＝23.2Hz)，103.6。

C)3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(4)

先后将锌粉(3.04g，46.5mmol，＜10μm)及氯化铵(2.49g，46.5mmol)添加至4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(4.25g，15.5mmol)于40mL四氢呋喃及60mL甲醇中所形成的在0℃下的溶液中。在室温下，将该混合物搅拌一整夜。添加另外的锌粉(6.08g，93mmol)及氯化铵(5.0g，93mmol)，并且在室温下，将该反应物搅拌4小时。将该不均匀的混合物与甲醇一起通过薄的

垫过滤，并且在真空中将滤液浓缩。利用硅胶快速层析法(SiO₂，乙酸乙酯/己烷1∶1)进行纯化，得到呈黄色泡沫状物的标题化合物(3.5g，92％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.92(s，1H)，7.70(d d，1H，J＝2.5，1.6Hz)，6.98(t，1H，J＝8.5Hz)，6.92(dd，1H，J＝4.4，1.4Hz)，6.77(m，1H)，6.42(m，2H)，3.71(br s，2H)；MS(ESI⁺)m/z245.2(M+H)⁺。

D)1-(3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)胍

先后将0.3mL甲苯及二异丙基乙胺(15μL，0.086mmol)添加至含有3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(20mg，0.082mmol)及1-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-2-甲基异硫脲(20mg，0.086mmol)的试管中。在110℃下，将该反应物搅拌6小时。添加额外份数的1-(2-(4-氟苯基)-乙酰基)-2-甲基异硫脲(20mg，0.086mmol)及二异丙基乙胺(15μL，0.086mmol)。在110℃下，将该反应物搅拌一整夜后，将该反应物冷却至室温，并且利用硅胶快速层析法(SiO₂，乙酸乙酯/己烷1∶1)直接进行纯化，得到呈白色固体的标题化合物。用在0℃下的4N HCl(于二噁烷中)处理该固体30分钟。在真空中将该溶液浓缩，得到呈白色粉末的标题化合物的氢氯酸盐(15mg，40％)。¹HNMR(CDCl₃)δ13.8(br s，1H)，11.5(br s，1H)，9.48(br s，1H)，7.85(s，1H)，7.78(dd，1H，J＝2.5，1.4Hz)，7.30(m，5H)，7.01(m，3H)，6.85(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z423.1(M+H)⁺。

实施例23

N¹-(3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-苯基丙二酰胺

A)3-(3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯氨基)-3-酮基丙酸乙酯

将96μL(0.55mmol)二异丙基乙胺及61μL(0.48mmol)3-氯-3-酮基丙酸乙酯添加至3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(112mg，0.459mmol，实施例22的化合物C)于二氯甲烷(4mL)的溶液中。在0℃下，将该反应物搅拌1小时，然后，用10mL饱和的碳酸氢钠溶液淬灭反应。用氯仿(3x15mL)萃取水层。将合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状物的粗产物，其在静置后会固化(180mg)。¹HNMR(CDCl₃)δ9.45(br s，1H)，7.89(s，1H)，7.71(dd，1H，J＝2.5，1.5Hz)，7.68(dd，1H，J＝11.8，2.2Hz)，7.18(m，2H)，6.93(dd，1H，J＝4.4，1.4Hz)，6.78(dd，1H，J＝4.4，2.6Hz)，4.19(q，2H，J＝7.2Hz)，3.41(s，2H)，1.25(t，3H，J＝7.2Hz)；MS(ESI⁺)m/z359.1(M+H)⁺。

B)3-(3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯氨基)-3-酮基丙酸

将1N氢氧化钠水溶液(10mL)添加至前述粗制3-(3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯氨基)-3-酮基丙酸乙酯(180mg)于乙醇(10mL)所形成的在0℃下的溶液中。在0℃下，将该反应物搅拌3小时后，用20mL乙酸乙酯予以清洗。用20mL的1N氢氧化钠水溶液反萃取乙酸乙酯层。用1N氢氯酸水溶液，将合并的水溶液酸化至pH 5。用乙酸乙酯(3x30mL)萃取水层。将合并的有机萃取液经无水硫酸内干燥，并且在真空中予以浓缩，得到粗制的酸(150mg)，其无需进一步纯化即可使用。MS(ESI⁺)m/z331.1(M⁺+H)⁺。

C)N¹-(3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-苯基丙二酰胺

在室温下，将3-(3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯氨基)-3-酮基丙酸(17mg，0.052mmol)、BOP试剂(34mg，0.077mmol)、4-甲基吗啉(28μL，0.26mmol)及苯胺(4.7μL，0.052mmol)于二甲基甲酰胺(0.5mL)所形成的溶液搅拌16小时。用乙酸乙酯(4mL)稀释该反应物，并且用水、10％氯化锂水溶液及盐水(各1x3mL)予以清洗。将有机溶液经无水硫酸钠干燥，然后，在真空中浓缩。利用快速层析法(SiO₂，乙酸乙酯/己烷7∶3)进行纯化，得到呈白色固体的所要化合物。用乙腈/水，将该产物冷冻干燥，得到呈白色粉末的标题化合物(12mg，57％)。¹H NMR(CDCl₃)δ9.23(br s，1H)，8.22(brs，1H)，7.90(s，1H)，7.72(m，1H)，7.46(d，1H，J＝8.2Hz)，7.20(m，7H)，6.95(m，1H)，6.78(m，1H)，3.47(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z406.1(M+H)⁺。

实施例24

N¹-(3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

在室温下，将3-(3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯氨基)-3-酮基丙酸(18mg，0.55mmol，实施例23的化合物B)、BOP试剂(36mg，0.082mmol)、4-甲基吗啉(30μL，0.27mmol)及4-氟苯胺(5.2μL，0.055mmol)于二甲基甲酰胺(0.5mL)所形成的溶液搅拌16小时。用乙酸乙酯(4mL)稀释该反应物，并且用水、10％氯化锂水溶液及盐水(各1x3mL)清洗。将有机溶液经无水硫酸钠干燥，然后在真空中进行浓缩。利用快速层析法(SiO₂，乙酸乙酯/己烷7∶3)进行纯化，得到呈白色固体的所要化合物。用乙腈/水，将该产物冷冻干燥，得到呈白色粉末的标题化合物(14mg，61％)。¹HNMR(CDCl₃)δ9.28(br s，1H)，8.64(br s，1H)，7.89(s，1H)，7.73(dd，1H，J＝2.5，1.5Hz)，7.69(dd，1H，J＝11.6，1.9Hz)，7.42(m，3H)，7.21(m，1H)，6.97(m，3H)，6.80(dd，1H，J＝4.5，2.6Hz)，3.49(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z424.1(M+H)⁺。

实施例25

N¹-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

A)3-(4-氟苯基氨基)-3-酮基丙酸

先后将二异丙基乙胺(8.4mL，48mmol)及4-氟苯胺(3.6mL，38mmol，Aldrich)添加至3-氯-3-酮基丙酸乙酯(5.0mL，40mmol，Aldrich)于二氯甲烷(100mL)所形成的在0℃下的溶液中。在室温下，将该反应物搅拌一整夜，然后，用100mL饱和的碳酸氢钠溶液淬灭反应。用氯仿(3x100mL)萃取水层。将合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩，得到呈黄色油状物的粗产物，其在静置后会固化(10g)。¹HNMR(CDCl₃)δ9.30(br s，1H)，7.55(m，2H)，7.05(t，2H，J＝8.8Hz)，4.28(q，2H，J＝7.2Hz)，3.49(s，2H)，1.35(t，3H，J＝7.1Hz)；MS(ESI⁺)m/z 226.1(M+H)⁺。

将前述酯化合物溶于100mL乙醇中，并且予以冷却至0℃。添加1N氢氧化钠水溶液(100mL)，并且在0℃下，将该反应物搅拌1小时。将该反应物浓缩，以去除乙醇。用乙酸乙酯(50mL)萃取该水溶液，然后，用1N氢氯酸水溶液，使其呈酸性。用乙酸乙酯(5x100mL)萃取该水溶液。将合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩，得到呈黄色固体的粗产物(6.31g，84％)，其无需进一步纯化，即可使用。¹HNMR(DMSO-d₆)δ12.9(br s，1H)，10.3(br s，1H)，7.59(m，2H)，7.16(t，2H，J＝8.9Hz)，3.34(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z198.4(M+H)⁺。

B)N¹-(3-氟-4-羟苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

先后将锌粉(2.08g，31.8mmol，＜10μm)及氯化铵(1.70g，31.8mmol)添加至2-氟-4-硝基苯酚(1.00g，6.37mmol)于4mL四氢呋喃及6mL甲醇中所形成的0℃的溶液中。在室温下，将该混合物搅拌一整夜。将该不均匀的混合物与甲醇一起通过薄的

垫过滤，并且在真空中，将所得到的滤液浓缩，得到棕色的固体(656mg，81％)，其无需进一步纯化即可使用。

将3-(4-氟苯基氨基)-3-酮基丙酸(197mg，1.00mmol)溶解于4mL二甲基甲酰胺中。添加三乙胺(140μL，1.00mmol)，并且将该溶液冷却至0℃。先后添加4-氨基-2-氟苯酚(127mg，1.00mmol，Aldrich)及BOP试剂(442mg，1.00mmol)。将该反应物温热至室温，然后，在室温下，予以搅拌3小时。将该反应混合物浓缩，以去除二氯甲烷，并且添加水，以使产物沉淀析出。进行过滤并且以水进行研磨，得到呈白色固体的标题化合物(211mg，69％)。¹HNMR(CD₃OD)δ7.61(m，2H)，7.51(dd，1H，J＝13，2.5Hz)，7.08(m，3H)，6.88(t，1H，J＝9.4Hz)，3.51(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z 307.4(M+H)⁺。

C)N¹-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

将N¹-(3-氟-4-羟苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺(46mg，0.15mmol)、4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(17mg，0.10mmol)、碳酸铯(49mg，0.15mmol)及氯化铜(I)(10mg，0.10mmol)置于试管中。将该试管密封，用氮予以冲洗，先后装填入1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)以及2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮(4.0μL，0.02mmol)。在120℃下，将该反应物搅拌2小时。利用制备HPLC，将该反应混合物纯化。将适当的级份浓缩，以去除甲醇，并且用饱和的碳酸氢钠溶液(5mL)，使所得到的水溶液变成碱性。用乙酸乙酯(3x10mL)萃取该水溶液，并且将合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥，并且在真空中进行浓缩，得到呈无色油状物的所要的产物。用甲醇/水进行冷冻干燥后，得到呈白色固体的标题化合物(23mg，52％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.54(s，1H)，8.21(d，1H，J＝5.5Hz)，7.69(dd，1H，J＝12.4，2.0Hz)，7.49(m，3H)，7.27(m，2H)，6.96(t，2H，J＝8.9Hz)，3.47(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z 441.1(M+H)⁺。

实施例26

N¹-(3-氟-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

将N¹-(3-氟-4-羟苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺(46mg，0.15mmol，实施例25的化合物B)、4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(17mg，0.10mmol)、碳酸铯(49mg，0.15mmol)、以及氯化铜(I)(10mg，0.10mmol)置于试管中。将该试管密封，用氮予以冲洗，先后装填入1-甲基-2-吡咯烷酮(0.3mL)以及2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮(4.0μL，0.02mmol)。在120℃下，将该反应物搅拌1小时。利用制备HPLC，将该反应混合物纯化。将适当的级份浓缩，以去除甲醇，并且用饱和的碳酸氢钠溶液(5mL)，使所得到的水溶液变成碱性。用乙酸乙酯(3x10mL)萃取该水溶液，并且将合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥，并且在真空中予以浓缩，得到呈无色油状物的所要的产物。用甲醇/水进行冷冻干燥后，得到呈白色固体的标题化合物(27mg，61％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ10.7(s，1H)，10.4(s，1H)，8.77(s，1H)，8.15(d，1H，J＝5.9Hz)，7.95(dd，1H，J＝12.8，2.0Hz)，7.85(d，1H，J＝5.9Hz)，7.77(m，2H)，7.54(m，2H)，7.30(t，2H，J＝8.8Hz)，3.48(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z441.1(M+H)⁺。

实施例27

1-(3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

在室温下、氮气氛中，将4-氟苯基-乙酰氯(28μL，0.20mmol)添加至硫氰酸钠(21mg，0.26mmol)于乙酸乙酯(1mL)中所形成的均匀溶液中。将该混合物搅拌30分钟，然后，在氮气氛下，将其直接添加至3-氟-4-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(37mg，0.15mmol，实施例22的化合物C)于无水二氯甲烷(3mL)中所形成的均匀溶液中。在环境温度下，将该混合物搅拌4小时，然后，在真空中，进行浓缩。利用硅胶(Merck KGaA，230-400目粒度)快速层析法(用氯仿洗脱)进行纯化，得到标题化合物(55mg，83％)。¹H NMR(CDCl₃)δ12.41(s，1H)，8.50(s，1H)，7.97(s，1H)，7.92(m，1H)，7.81(m，1H)，7.42(m，1H)，7.35-7.25(m，3H)，7.17-7.10(m，2H)，7.05-7.02(m，1H)，6.85-6.90(m，1H)，3.72(s，2H)；HRMS(ESI)，理论值：440.0993(M+H)⁺，实测值：440.0988(M+H)⁺。

实施例28

1-(3-氟-4-(5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

在氮气氛下，将4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(3.37g，20.11mmol，PCT专利申请WO 2000/071129，美国专利申请2003/0186982，其公开内容并入本文作为参考)以及2-氟-4-硝基苯酚(3.48g，22.12mmol)于无水DMF(100mL)中所形成的混合物搅拌5分钟，然后，添加无水碳酸钾(6.11g，44.24mmol)。在60℃下，将该混合物加热15小时，然后，添加2-氟4-硝基苯酚(1.00g，6.37mmol)，并且在60℃下，持续搅拌4.5小时。将该混合物冷却至室温，用二氯甲烷予以稀释，依次用水及10％氯化锂水溶液清洗，再经无水硫酸镁干燥且在真空中浓缩后，得到黄褐色的固体。利用硅胶(Merck KGaA，230-400目粒度)快速层析法(用氯仿洗脱)进行纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(4.19g，72％)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.20-8.13(m，2H)，7.83(s，1H)，7.73(d，1H，J＝2.6Hz)，7.58-7.53(m，1H)，6.69(d，1H，J＝2.4Hz)，2.62(s，3H)；HRMS(ESI)，理论值：289.0737，实测值：289.0733(M+H)⁺。

B)3-氟-4-(5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺

在环境温度下、氮气氛中，将锌粉(6.90g，105mmol)及氯化铵(5.64g，105mmol)添加至4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(3.04g，10.55mmol)于无水甲醇(60mL)及无水四氢呋喃(40mL)中所形成的不均匀混合物中。将该混合物搅拌7小时，然后，滤除催化剂并且在真空中将所得到的滤液浓缩，得到淡黄色的固体，将其在氯仿及水之间分配。然后，用氯仿萃取水层二次。用水清洗合并的氯仿层，将其经无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩，得到呈固体的标题化合物(2.51g，92％)。¹HNMR(CDCl₃)δ7.86(s，1H)，7.64(d，1H，J＝2.6Hz)，7.08-7.03(m，1H)，6.61(d，1H，J＝2.4Hz)，6.55-6.45(m，2H)，3.78(s，2H)，2.60(s，3H)；HRMS(ESI)，理论值：259.0995(M+H)⁺，实测值：259.0997(M+H)⁺。

C)1-(3-氟-4-(5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

依与实施例27的制备类似的方式，将3-氟-4-(5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(39mg，0.15mmol)转化为标题化合物(42mg，62％)。¹HNMR(CDCl₃)δ12.41(s，1H)，8.48(s，1H)，7.92-7.82(m，2H)，7.68(d，1H，J＝2.5Hz)，7.39-7.27(m，4H)，7.15-7.10(m，2H)，6.64(d，1H，J＝2.3Hz)，3.72(s，2H)，2.60(s，3H)；HRMS(ESI)，理论值：454.1149(M+H)⁺，实测值：454.1154(M+H)⁺。

实施例29

N¹-(3-氟-4-(5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

在室温下，氮气氛中，将二异丙基乙胺(52μL，0.30mmol)添加至3-氟-4-(5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(52mg，0.20mmol，实施例28的化合物B)及3-(4-氟苯基氨基)-3-酮基丙酸(39mg，0.20mmol，实施例25的化合物A)于无水DMF(2mL)所形成的均匀溶液中。将该混合物搅拌5分钟，然后，一次添加一整份的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(o-benzotriazol-1-yl-N，N，N’，N’-tetramethyluronium tetrafluoroborate)(96mg，0.30mmol)。将该混合物搅拌17.5小时，然后，在真空中，将该反应物浓缩，以去除挥发性物质。用乙酸乙酯稀释所得到残留物，并且用10％氯化锂水溶液清洗二次，然后，在真空中，进行浓缩。利用硅胶(Merck KGaA，230-400目粒度)快速层析法(用1％的氯仿中的甲醇)进行纯化，得到灰白色的固体，在无水乙醚(3mL)存在下，将该固体研磨且以超声处理。通过过滤法，可分离出呈白色固体的标题化合物(66mg，75％)。¹H NMR(CDCl₃)δ9.28(s，1H)，8.67(s，1H)，7.83(s，1H)，7.80-7.73(m，1H)，7.67(d，1H，J＝2.5Hz)，7.54-7.49(m，2H)，7.28-7.26(m，2H)，7.10-7.02(m，2H)，6.64(d，1H，J＝2.3Hz)，3.56(s，2H)，2.60(s，3H)；HRMS(ESI)，理论值：436.1221(M+H)⁺，实测值：436.1230(M+H)⁺。

实施例30

N¹-(4-(H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

用3-(4-氟苯基氨基)-3-酮基丙酸(41mg，0.21mmol，实施例25的化合物A)、DIPEA(42μL，0.25mmol)以及TBTU(81mg，0.25mmol)，来处理4-(H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺(51mg，0.21mmol，实施例19的化合物D)于DMF(1mL)所形成的溶液，并且在室温下，将该混合物搅拌16小时。在真空中，将该混合物浓缩，以去除DMF，并且将所得的残留物在乙酸乙酯(2mL)和饱和碳酸氢钠溶液(2mL)之间分配。用10％氯化锂水溶液(2mL)、盐水(2ml)清洗乙酸乙酯相，将其经硫酸镁干燥，并且在真空中浓缩。用乙酸乙酯研磨所得到的粗产物二次，并且用甲醇予以研磨二次，得到呈灰白色固体的标题化合物(17mg，19％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.56(s，1H)，10.28(s，1H)，8.01(d，1H，J＝5.4Hz)，7.92-7.91(m，1H)，7.65-7.62(m，2H)，7.48-7.44(m，2H)，7.22-7.15(m，3H)，6.86(dd，1H，J＝4.2，2.7Hz)，6.72(dd，1H，J＝4.4，1.4Hz)，5.81(d，1H，J＝5.4Hz)，3.51(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z423.3(M+H)⁺。

实施例31

1-(3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲，双氢氯酸盐

A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯

在室温下，氮气氛中，将DABCO(462mg，4.12mmol)添加至4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯(1.00g，3.74mmol，实施例1的化合物D)以及2-氟-4-硝基苯酚(588mg，3.74mmol)于无水乙腈(25mL)所形成的均匀溶液中。然后，在50℃下，将该混合物加热3小时。将该混合物冷却至室温，然后，将其在氯仿和饱和氯化铵水溶液之间分配。用氯仿萃取水层二次。分别用饱和氯化铵水溶液及饱和氯化钠水溶液，将合并的有机层各清洗一次，在经无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩后，得到一淡黄色的固体，其无需进一步纯化，即可用于下一个步骤。MS(ESI⁺)m/z389.1(M+H)⁺。

B)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇

在室温下、氮气氛中，将1N氢氧化钠水溶液添加至4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯(1.45g，3.74mmol)于无水乙醇(19mL)所形成的不均匀混合物中。在环境温度下，将该反应混合物混合物搅拌1.5小时，然后，用1N盐酸将其中和至pH 7。将该反应混合物浓缩，以去除乙醇，然后，将其在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层二次。用水清洗合并的有机萃取液二次，再用饱和氯化钠水溶液予以清洗一次，将其经无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。利用硅胶(MerckKGaA，230-400目粒度)快速层析法(用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)进行纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(602mg，步骤A-B的产率53％)。¹HNMR(CDCl₃)δ8.20-8.12(m，2H)，7.84(s，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.53(s，1H)，4.76(s，1H)，2.48(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z305.2(M+H)⁺。

C)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

在氮气氛中，将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇(100mg，0.33mmol)及三苯基膦(129mg，0.49mmol)于4mL的1∶1无水二氯甲烷/无水四氢呋喃中所形成的均匀混合物冷却至0℃，然后逐滴地添加2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(71mg，0.49mmol)及偶氮二羧酸二异丙酯(0.10μL，0.49mmol)于2mL的1∶1无水二氯甲烷/无水四氢呋喃中所形成的混合物。将该混合物搅拌并且将其温热至室温。将该反应物搅拌12小时，然后，在真空中，予以浓缩。利用制备HPLC(YMC S10 ODS，30x500mm，50％至90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA)的30分钟梯度)，将所得到的残留物纯化。将适当的级份合并，用饱和碳酸氢钠水溶液予以中和，然后，在真空中进行浓缩，以去除甲醇。用氯仿(3x10mL)萃取该混合物。用水及盐水各清洗合并的有机层一次，在经无水硫酸镁干燥并且在真空中浓缩后，得到呈黄色固体的标题化合物(34mg，24％)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.20-8.10(m，2H)，7.82(s，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.49(s，1H)，4.16(t，2H，J＝5.7Hz)，2.87(t，2H，J＝5.7Hz)，2.80-2.40(m，8H)，2.45(s，3H)，2.31(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z431.3(M+H)⁺。

D)3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺

依照与实施例28的化合物B的制备类似的方式，将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(20mg，0.05mmol)转化为标题化合物(16mg，87％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.86-7.83(m，1H)，7.50-7.38(m，2H)，7.09-7.00(m，1H)，6.56-6.45(m，1H)，4.14(t，2H，J＝5.5Hz)，2.99-2.38(m，18H)；MS(ESI⁺)m/z 401.4(M+H)⁺。

E)1-(3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲，双氢氯酸盐

依照与实施例27的制备类似的方式，将3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(18mg，0.05mmol)转化为标题化合物(7mg，26％)。先用1N盐酸(0.05mL，0.05mmol)进行处理，然后进行冷冻干燥，结果得到呈淡黄色固体的标题化合物(5mg，64％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.06-7.99(m，2H)，7.83(s，1H)，7.79(s，1H)，7.48-7.30(m，4H)，7.13-7.02(m，2H)，4.56-4.45(m，2H)，3.87-3.59(m，4H)，3.09-2.44(m，15H)；HRMS(ESI)，理论值：596.2255(M+H)⁺，实测值：596.2261(M+H)⁺。

实施例32

1-(4-(6-(3-二甲氨基)丙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，氢氯酸盐

A)3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基)-N，N-二甲基丙烷-1-胺

在0℃下、氮气氛中，经由注射器，将偶氮二羧酸二乙酯(138μL，0.87mmol)逐滴地添加至与聚合物结合的三苯基膦[3mmol(三苯基膦)/1g(树脂)，583mg，1.75mmol]于无水四氢呋喃(5mL)所形成的混合物中。将该混合物搅拌15分钟，然后，添加3-二甲基氨基丙醇(103μL，0.87mmol)。30分钟后，于0℃下，添加4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇(133mg，0.44mmol，实施例31的化合物B)，并且让该混合物缓慢地温热至室温。14.5小时后，利用过滤法，将树脂去除，并且用1∶1甲醇/四氢呋喃清洗。在真空中将合并的滤液浓缩，得到一黄色残留物，其无需进一步纯化，即可用于下一个步骤。MS(ESI⁺)m/z 390.2(M+H)⁺。

B)4-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺

依照与实施例28的化合物B的制备类似的方式，将3-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基)-N，N-二甲基丙烷-1-胺(170mg，0.44mmol)转化为标题化合物。所得的黄色固体无需进一步纯化，即可用于下一个步骤。MS(ESI⁺)m/z 360.3(M+H)⁺。

C)1-(4-(6-(3-二甲氨基)丙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，氢氯酸盐

依照与实施例31的化合物E的制备类似的方式，但是，用2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(0.10mL，0.04mmol，实施例4的化合物C)代替苯磺酰基异氰酸酯，而将4-(6-(3-(二甲氨基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺(12mg，0.03mmol)转化为标题化合物(2.5mg，13％)。¹H NMR(CD₃OD)δ10.77(s，1H)，7.80(s，1H)，7.69(s，1H)，7.40-7.23(m，5H)，7.11-7.02(m，3H)，4.15-4.12(m，2H)，3.71(s，2H)，3.41-3.36(m，2H)，2.97(s，6H)，2.44(s，3H)，2.31-2.22(m，2H)；HRMS(ESI)，理论值：539.2218(M+H)⁺，实测值：539.2218(M+H)⁺。

实施例33

1-(4-(6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，氢氯酸盐

A)2-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基)-N，N-二甲基乙胺

依照与实施例32的化合物A的制备类似的方式，但是，用N，N-二甲基乙醇胺(75μL，0.75mmol)代替3-二甲氨基丙醇并且用偶氮二羧酸二异丙酯(148μL，0.75mmol)代替偶氮二羧酸二乙酯，而将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇(91mg，0.30mmol，实施例31的化合物B)转化为标题化合物。利用制备HPLC(YMC S10 ODS，30x500mm，70％至90％甲醇水溶液(含0.1％TFA)的30分钟梯度)，将所得到的残留物纯化。将适当的级份合并，用饱和的碳酸氢钠水溶液予以中和，然后，在真空中进行浓缩，以去除甲醇。用氯仿(3x10mL)萃取该混合物。分别用水及盐水将合并的有机层清洗一次，将其经无水硫酸镁干燥，并且在真空中浓缩，可产生呈固体的标题化合物(22mg，19％)。MS(ESI⁺)m/z 376.2(M+H)⁺。

B)4-(6-(2-二甲氨基)乙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺

依照与实施例28的化合物B的制备类似的方式，将2-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基氧基)-N，N-二甲基乙胺(22mg，0.06mmol)转化为标题化合物(20mg，100％)。所得到的黄色玻璃状物无需进一步纯化，即可用于下一个步骤。MS(ESI⁺)m/z346.3(M+H)⁺。

C)1-(4-(6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，氢氯酸盐

依照与实施例32的化合物C的制备类似的方式，将4-(6-(2-二甲氨基)乙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺(20mg，0.06mmol)转化为标题化合物(6.5mg，19％)。¹H NMR(CD₃OD)δ10.79(s，1H)，7.84(s，1H)，7.77(s，1H)，7.40-7.21(m，5H)，7.10-6.97(m，3H)，4.43-4.39(m，2H)，3.71(s，2H)，3.68-3.62(m，2H)，3.03(s，6H)，2.48(s，3H)；HRMS(ESI)，理论值：525.2062(M+H)⁺，实测值：525.2079(M+H)⁺。

实施例34

N¹-(4-(6-(2-二甲氨基)乙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，氢氯酸盐

依照与实施例29的制备类似的方式，但是，用PyBroP(52mg，0.11mmol)代替O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，而将4-(6-(2-(二甲氨基)乙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺(35mg，0.10mmol，实施例33的化合物B)转化为标题化合物(4.2mg，8％)。先用1N盐酸(1mL，1mmol)处理，再进行冷冻干燥，结果产生呈淡黄色固体的标题化合物(1.7mg，38％)。¹H NMR(CD₃OD)δ7.83(s，1H)，7.77(s，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.40-7.27(m，5H)，7.09-7.04(m，2H)，4.43-4.41(m，2H)，3.70-3.54(m，4H)，3.04(s，6H)，2.50(s，3H)；HRMS(ESI)，理论值：525.2062(M+H)⁺，实测值：525.2059(M+H)⁺。

实施例35

N¹-(4-(6-(3-二甲氨基)丙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，氢氯酸盐

依照与实施例34的制备类似的方式，将4-(6-(3-二甲氨基)丙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺(54mg，0.15mmol，实施例32的化合物B)转化为标题化合物(13mg，15％)。¹HNMR(CD₃OD)δ7.83-7.75(m，2H)，7.67(s，1H)，7.63-7.57(m，2H)，7.39-7.27(m，2H)，7.09-7.02(m，2H)，4.18-4.13(m，2H)，3.58(s，2H)，3.42-3.36(m，2H)，2.96(s，6H)，2.48-2.42(m，4H)，2.32-2.25(m，2H)；HRMS(ESI)，理论值：537.2062(M-H)^-，实测值：537.2073(M-H)^-。

实施例36

N¹-(3-氟-4-(5-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，氢氯酸盐

A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇

在室温下，将1N氢氧化钠(12mL，12mmol)逐滴地添加至4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基新戊酸酯(2.40g，6.19mmol，实施例1的化合物E)于20mL THF与30mL乙醇的混合物中所形成的溶液中。将所得的溶液搅拌45分钟，此时，HPLC分析显示反应已完全。因此，用13mL的1N HCl淬灭该反应。于减压下去除有机溶剂后，将产物沉淀析出并且利用过滤法，予以收集。所得到的产物为4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇(1.65g，88％)。MS(ESI⁺)m/z305.1(M+H)⁺。

B)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

将DIAD(72mg，0.36mmol)添加至4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇(55mg，0.18mmol)、2-吗啉代乙醇(47mg，0.36mmol)、以及与聚合物结合的PPh₃(3.0mmol/g，167mg，0.50mmol)于1mL的THF所形成的在室温下的溶液。将该混合物搅拌1小时，此时，HPLC分析显示大部分的原料皆已消失。通过

滤除聚合物，将滤液浓缩并且利用制备HPLC进行纯化，得到标题化合物(50mg，67％)。MS(ESI⁺)m/z418.2(M+H)⁺。

C)3-氟-4-(5-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺

将氯化铵(70mg，1.3mmol)及锌粉(85mg，1.3mmol)添加至4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(54mg，0.13mmol)于0.8mL THF与1.2mL甲醇的混合物中所形成的溶液中。在室温下，将该悬浮液搅拌2小时。HPLC分析及LC-MS分析皆显示反应已完全，因此，将固体滤除。在将滤液浓缩后，将残留物溶于含10％甲醇的二氯甲烷中。然后，再次将该溶液过滤，并入真空中，将滤液浓缩，得到标题化合物(50mg，92％)。MS(ESI⁺)m/z388.4(M+H)⁺。

D)N¹-(3-氟-4-(5-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，氢氯酸盐

在室温下，将DIEA(0.04mL)及PyBrOP(32mg，0.06mmol)添加至3-氟-4-(5-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(16mg，0.041mmol)、3-(4-氟苯基氨基)-3-酮基丙酸(12mg，0.06mmol，实施例25的化合物A)于1mL THF中所形成的溶液中。将该反应物搅拌一整个周末，LC-MS分析显示有产物形成，但是还剩下有一些原料。直接对该溶液进行制备HPLC纯化，将含有所要的产物的HPLC级份通过WaterMCX 20cc 500mg LP萃取滤筒，并且用甲醇清洗，以去除TFA。然后，用7N NH₃(于甲醇中)洗脱该滤筒，并且于减压下，将该氨溶液浓缩至干。然后，将所得到的残留物悬浮于甲醇与水的混合物中并且添加数滴1N HCl。该悬浮液会变为澄清溶液，并且利用干冰-丙酮浴，予以冷冻。然后，将该冷冻的溶液冷冻干燥，而得到标题化合物(20mg，80％)。¹H NMR(CD₃OD)δ7.71(m，2H)，7.60(s，1H)，7.53(m，2H)，7.28(m，2H)，7.00(m，2H)，4.13(s，2H)，3.67(s，4H)，2.80(s，2H)，2.58(s，4H)，2.37(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 567.2(M+H)⁺。

实施例37

1-(3-氟-4-(5-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲，氢氯酸盐

将2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯(19mg，0.1mmol，实施例2的化合物A)添加至3-氟-4-(5-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(30mg，0.072mmol，实施例36的化合物C)于1mL THF中所形成的溶液中。在室温下，将该溶液搅拌2小时，此时，HPLC分析显示反应已完全。然后，用NH₃(于丙醇中)将该反应淬灭，并且将所得到的溶液装填于制备HPLC以进行纯化。依照与实施例36的化合物D所进行的类似处理程序，得到呈氢氯酸盐的标题化合物(13mg，30％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ12.45(s，1H)，11.85(s，1H)，11.50(br s，1H)，8.15(s，1H)，8.10(s，1H)，7.90(d，1H)，7.50(m，2H)，7.40(m，2H)，7.20(m，2H)，4.50(br s，2H)，4.00(m，2H)，3.85(s，2H)，3.25-3.70(m，8H)，2.40(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z583.2(M+H)⁺。

实施例38

2-氟-N-(3-氟-4-(5-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-5-甲基苯甲酰胺，氢氯酸盐

依照与实施例36的化合物D的合成类似的程序，将3-氟-4-(5-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(16mg，0.042mmol，实施例36的化合物C)转化为呈氢氯酸盐形式的标题化合物(5.6mg，23％)。¹H NMR(CD₃OD)δ7.85(d，1H)，7.80(s，1H)，7.69(s，1H)，7.55(m，1H)，7.50(m，1H)，7.35(m，2H)，7.13(m，1H)，4.22(m，2H)，3.73(m，4H)，2.88(m，2H)，2.66(m，4H)，2.44(s，3H)，2.38(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 262.3(M+H)⁺。

实施例39

1-(3-氟-4-(5-甲基-6-(3-吗啉代丙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲，氢氯酸盐

A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-6-(3-吗啉代丙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

依照与实施例36的化合物B的合成类似的程序，将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇(50mg，0.16mmol，实施例36的化合物A)转化为标题化合物(32mg，46％)。MS(ESI⁺)m/z 432.2(M+H)⁺。

B)3-氟-4-(5-甲基-6-(3-吗啉代丙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺

依照与实施例36的化合物C的合成类似的程序，将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-6-(3-吗啉代丙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(31mg，0.072mmol)转化为标题化合物(28mg，95％)。MS(ESI⁺)m/z 402.3(M+H)⁺。

C)1-(3-氟-4-(5-甲基-6-(3-吗啉代丙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲，氢氯酸盐

依照与实施例36的化合物D的合成类似的程序，将3-氟-4-(5-甲基-6-(3-吗啉代丙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(28mg，0.07mmol)转化为呈氢氯酸盐形式的标题化合物(30mg，68％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ12.45(s，1H)，11.80(s，1H)，11.65(br s，1H)，8.00(s，2H)，7.90(d，1H)，7.50(m，2H)，7.40(m，2H)，7.25(m，2H)，3.10-4.10(m，16H)，2.40(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 597.2(M+H)⁺。

实施例40

4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基氨基)-3-酮基丙酰胺基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯

依照与实施例36的化合物D的合成类似的程序，将4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(70mg，0.21mmol，实施例6的化合物B)转化为标题化合物(50mg，47％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.50(s，1H)，10.30(s，1H)，8.45(s，1H)，8.16(s，1H)，7.90(d，1H)，7.67(m，2H)，7.51(t，1H)，7.40(t，1H)，7.20(m，2H)，4.33(q，2H)，3.52(s，2H)，2.77(s，3H)，1.35(t，3H)；MS(ESI⁺)m/z510.1(M+H)⁺。

实施例41

N¹-(3-氟-4-(6-(羟甲基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

将DIBAL-H(1M，1.65mL)添加至4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基氨基)-3-酮基丙酰胺基)苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(66mg，0.13mmol，实施例40)于20mL THF所形成的在-78℃下的溶液中。在-78℃下，将该反应混合物搅拌1小时，然后，在室温下，予以搅拌2小时。此时，HPLC分析显示反应已完全。用4mL甲醇淬灭该反应，接着添加4mL水。将该混合物搅拌0.5小时，然后，添加硫酸钠(Na₂SO₄)。持续搅拌1小时。进行过滤及浓缩，得到标题化合物(50mg，82％)。¹H NMR(CD₃OD)δ7.70(m，3H)，7.50(m，2H)，7.25(m，2H)，7.00(m，2H)，4.60(s，2H)，3.45(s，2H)，2.50(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z468.2(M+H)⁺。

实施例42

N¹-(3-氟-4-(6-甲酰基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

在室温下，将戴斯-马丁过碘烷酸(Dess-Martin peirodinane)(48mg，0.11mmol，Aldrich)添加至N¹-(3-氟-4-(6-(羟甲基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺(12mg，0.026mmol，实施例41)于1mL THF所形成的溶液中。将该混合物搅拌2小时，HPLC分析显示原料已全部消耗掉。将该混合物通过SiO₂充填物过滤，用乙酸乙酯予以清洗。然后，在减压下，去除有机溶剂，并且利用制备HPLC将所得到的残留物纯化，而得到标题化合物(10mg，83％)。MS(ESI⁺)m/z 466.2(M+H)⁺。

实施例43

N¹-(3-氟-4-(5-甲基-6-((2-吗啉代乙氨基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，双-三氟乙酸盐

将2-吗啉代乙胺(21mg，0.16mmol)、DIEA(0.04mL)及NaBH(OAc)₃(52mg，0.2mmol)添加至N¹-(3-氟-4-(6-甲酰基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺(15mg，0.032mmol，实施例42)于1mLDMF所形成的溶液中。在室温下，将该混合物搅拌4天。此时，HPLC分析及LC-MS分析显示产物已形成。然后，将该溶液溶于甲醇中，并且利用制备HPLC，进行纯化，得到呈2·TFA盐形式的标题化合物(4mg，21％)。¹H NMR(CD₃OD)δ7.92(s，1H)，7.82(s，1H)，7.70(d，1H)，7.50(m，2H)，7.28(m，2H)，6.98(m，2H)，4.31(s，2H)，3.68(s，4H)，3.20(m，4H)，2.82(m，2H)，2.65(s，4H)，2.56(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z580.2(M+H)⁺。

实施例44

N¹-(3-氟-4-(5-甲基-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，双-三氟乙酸盐

依照与实施例43的合成类似的程序，将N¹-(3-氟-4-(6-甲酰基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺(15mg，0.032mmol，实施例42)转化为呈2·TFA盐形式的标题化合物(4mg，23％)。MS(ESI⁺)m/z550.2(M+H)⁺。

实施例45

N¹-(3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，双氢氯酸盐

A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

依照与实施例36的化合物B的合成类似的程序，将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-醇(55mg，0.18mmol，实施例36的化合物A)、2-吗啉代乙醇(304mg，1.0mmol)转化为标题化合物(352mg，82％)。MS(ESI⁺)m/z 431.2(M+H)⁺。

B)3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺

依照与实施例36的化合物C的合成类似的程序，将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(2.90g，6.74mmol)转化为标题化合物(1.38g，51％)。MS(ESI⁺)m/z 401.3(M+H)⁺。

C)N¹-(3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，双-氢氯酸盐

依照与实施例36的化合物D的合成类似的步骤，将3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(60mg，0.15mmol)转化为呈2·HCl盐形式的标题化合物(30mg，46％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ10.63(s，1H)，10.37(s，1H)，8.04(s，1H)，7.99(s，1H)，7.80(d，1H)，7.61(m，2H)，7.40(m，2H)，7.16(m，2H)，4.42(br s，2H)，3.38-3.60(m，10H)，2.81(s，3H)，2.40(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 580.3(M+H)⁺。

实施例46

1-(3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，双-氢氯酸盐

将2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯的甲苯溶液(0.36M，0.18mL，实施例4的化合物C)添加至3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(20mg，0.05mmol，实施例45的化合物B)于1mL THF所形成的溶液中，并且将该溶液搅拌一整夜。HPLC分析及LC-MS分析显示反应已完全，因此，于减压下，将有机溶剂除去。在制备HPLC上，对所得到的残留物进行纯化。在依照实施例36的化合物D所述的类似程序进行处理后，最后得到呈2·HCl盐形式的标题化合物(15mg，46％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.02(s，1H)，10.58(s，1H)，8.04(s，1H)，7.99(s，1H)，7.70(d，1H)，7.35(m，4H)，7.16(m，2H)，4.44(br s，2H)，3.40-3.70(m，12H)，2.81(s，3H)，2.39(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z580.1(M+H)⁺。

实施例47

3-乙酰基-N-(3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)苯胺，双-氢氯酸盐

依照与实施例36的化合物D的合成类似的程序，将3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(20mg，0.05mmol，实施例45的化合物B)转化为呈2·HCl盐形式的标题化合物(11mg，35％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.20(m，1H)，7.90(m，2H)，7.84(s，1H)，7.80(s，1H)，7.70(m，1H)，7.50(m，2H)，7.32(m，1H)，4.54(m，2H)，3.60-4.10(m，10H)，3.08(s，3H)，2.50(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 547.2(M+H)⁺。

实施例48

N-(3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)烟酰胺，三-氢氯酸盐

依照与实施例36的化合物D的合成类似的程序，将3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(20mg，0.05mmol，实施例45的化合物B)转化为呈3·HCl盐形式的标题化合物(10mg，32％)。¹H NMR(CD₃OD)δ9.46(s，1H)，9.20(d，1H)，9.08(d，1H)，8.29(m，1H)，7.92(d，1H)，7.81(s，1H)，7.82(s，1H)，7.61(m，1H)，7.42(m，1H)，4.54(m，2H)，3.82-4.05(m，10H)，3.05(s，3H)，2.51(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z506.2(M+H)⁺。

实施例49

2-氟-N-(3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-5-甲基苯甲酰胺，双-氢氯酸盐

依照与实施例36的化合物D的合成类似的方式，将3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(20mg，0.05mmol，实施例45的化合物B)转化为呈2·HCl盐形式的标题化合物(8mg，产率26％)。¹H NMR(CD₃OD)δ7.85(d，1H)，7.85(s，1H)，7.80(s，1H)，7.55(m，1H)，7.50(m，1H)，7.33(m，2H)，7.13(t，1H)，4.54(m，2H)，3.70-4.10(m，10H)，3.04(s，3H)，2.50(s，3H)，2.37(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 537.2(M+H)⁺。

实施例50

4-(2-氟-4-(2-氟-5-甲基苯甲酰氨基)苯氧基)-5-甲基-N-(2-吗啉代乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺，氢氯酸盐

A)4-羟基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸

将氢氧化钠的溶液(1N，6.0mL)添加至4-羟基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(442mg，2.0mmol)(参见美国专利申请2003/0186982的实施例6，其公开内容并入本文作为参考)于10mL THF所形成的溶液中。在60℃下，将该混合物加热一整夜，HPLC分析显示反应已完成。在该溶液冷却后，用6.0mL 1N HCl予以中和。然后，除去有机溶剂，并且在过滤后收集固体，而得到标题化合物(350mg，91％)。MS(ESI⁺)m/z 194.2(M+H)⁺。

B)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-N-(2-吗啉代乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺

在110℃下，将4-羟基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸(100mg，0.52mmol)于2mL POCl₃所形成的悬浮液加热4小时。该悬浮液变成澄清溶液，并且用甲苯除去过量的POCl₃。然后，将所得到的残留物溶于0℃的乙腈中。将三乙胺(0.72mL，5.2mmol)及2-吗啉代乙胺(0.13mL，1.04mmol)添加至该溶液中。将混合物搅拌0.5小时，HPLC分析显示产物已形成。然后，用乙酸乙酯稀释该溶液，并且用水及盐水予以清洗。将有机层经硫酸镁干燥。在过滤及浓缩后，将所得到的粗制物质用于下一个反应。

将该粗制物质溶于2mL乙腈，并且添加2-氟-4-硝基苯酚(94mg，0.60mmol)及DABCO(78mg，0.70mmol)。将该反应搅拌1小时，HPLC分析显示反应已完成。在浓缩后，在制备HPLC上将所得到的残留物纯化，得到标题化合物(75mg，33％)。MS(ESI⁺)m/z445.2(M+H)⁺。

C)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-甲基-N-(2-吗啉代乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺

依照与实施例36的化合物C的合成类似的程序，将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-N-(2-吗啉代乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺(75mg，0.17mmol)转化为标题化合物(65mg，92％)。LCMS(ESI⁺)m/z 415.3(M+H)⁺。

D)4-(2-氟-4-(2-氟-5-甲基苯甲酰氨基)苯氧基)-5-甲基-N-(2-吗啉代乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺，氢氯酸盐

在室温下，将三乙胺(0.2mL)及2-氟-5-甲基苯甲酰氯(20mg，0.11mmol)于1mL THF所形成的溶液，添加至4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-甲基-N-(2-吗啉代乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺(25mg，0.06mmol)于1mL THF所形成的溶液中。将该混合物搅拌1小时，HPLC分析显示原料已消耗掉。用甲醇淬灭该反应。然后，在真空中，将该溶液浓缩，并且利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化，得到呈氢氯酸盐形式的标题化合物(8.0mg，23％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.48(d，1H)，7.83(m，3H)，7.28(m，3H)，7.00(m，1H)，2.90-4.00(m，12H)，2.76(s，3H)，2.33(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z551.2(M+H)⁺。

实施例51

4-(2-氟-4-(烟酰氨基)苯氧基)-5-甲基-N-(2-吗啉代乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺，双-氢氯酸盐

依照与实施例50的化合物D的合成类似的程序，将4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-5-甲基-N-(2-吗啉代乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺(30mg，0.07mmol，实施例50的化合物C)转化为呈2·HCl盐形式的标题化合物(16mg，39％)。¹H NMR(CD₃OD)δ9.08(s，1H)，8.70(s，1H)，8.44(s，1H)，8.17(s，1H)，7.87(m，2H)，7.38(m，2H)，7.22(m，2H)，3.82(s，4H)，3.61(m，2H)，2.75(m，9H)；MS(ESI⁺)m/z 520.2(M+H)⁺。

实施例52

N-(4-(6-(3-二甲氨基)丙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)烟酰胺，二氢氯酸盐

依照与实施例36的化合物D的制备类似的方式，将4-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺(54mg，0.15mmol，实施例32的化合物B)转化为标题化合物(8.7mg，11％)。¹HNMR(CD₃OD)δ9.47(s，1H)，9.20-9.19(m，1H)，9.08-9.07(m，1H)，8.30-8.27(m，1H)，7.97-7.93(m，1H)，7.82(s，1H)，7.72(s，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.43-7.39(m，1H)，4.26-4.11(m，2H)，3.43-3.39(m，2H)，2.98(s，6H)，2.46(s，3H)，2.34-2.30(m，2H)；HRMS(ESI)，理论值：463.1894(M-H)^-，实测值：463.1905(M-H)^-。

实施例53

1-(3-氟-4-(5-异丙基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

A)5-异丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮

将5-异丙基-4-酮基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸(0.025g，1.13mmol，1.0当量，依照专利申请US 2004/063708所述的类似方式制得的，该申请案的全部内容并入本文作为参考)添加至多聚磷酸(5.0g)，并且将该反应混合物加热至160℃，历时1小时。将该反应物冷却至室温，并且用水(50mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3x50mL)萃取该溶液，用饱和的碳酸氢钠(1x100mL)清洗合并的有机部份，干燥(Na₂SO₄)，予以过滤并且在真空中，进行浓缩。利用硅胶(Merck KGaA，230-400目粒度)快速层析法(用3/1乙酸乙酯/己烷洗脱)进行纯化，得到标题化合物(0.060g，30％)。MS(ESI^-)m/z176(M-H)^-；HRMS(ESI)，理论值：176.0824(M-H)^-，实测值：176.0818(M-H)^-。

B)4-氯-5-异丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

在氮气氛中，将5-异丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(0.035g，0.198mmol，1.0当量)添加至磷酰氯(2.0mL，21.5mmol，109当量)中。将该反应混合物加热至回流1.5小时。将该混合物冷却至室温，然后，在真空中进行浓缩。将所得到的残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用乙酸乙酯萃取水层二次。将合并的有机洗液经无水硫酸镁干燥，并且在真空中进行浓缩，得到黄褐色固体，其无需进一步纯化，即可用于下一个步骤。MS(ESI⁺)m/z196(M+H)⁺。

C)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-异丙基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

在氮气氛下，将4-氯-5-异丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(0.038g，0.194mmol，1.0当量)及2-氟-4-硝基苯酚(0.062g，0.388mmol，2.0当量)于无水CH₃CN(2mL)的混合物搅拌5分钟，然后，添加DABCO(0.044g，0.388mmol，2.0当量)，并且在50℃下，将该反应混合物加热2小时。将该混合物冷却至室温，并且用1N HCl淬灭反应。用二氯甲烷(3x30mL)萃取该溶液，并且将合并的有机萃取液经无水硫酸镁干燥，予以过滤并且在真空中进行干燥。利用硅胶(Merck KGaA，230-400目粒度)快速层析法(用2/1己烷/乙酸乙酯洗脱)将所得到的残留物纯化，得到标题化合物(0.048g，79％)。¹HNMR(CDCl₃)δ8.07-8.13(m，2H)，7.77(s，1H)，7.68-7.69(m，1H)，7.46-7.50(m，1H)，6.71-6.72(m，1H)，3.53-3.56(m，1H)，1.29-1.31(m，6H)；HRMS(ESI)，理论值：317.1050(M+H)⁺，实测值：317.1039。

D)3-氟-4-(5-异丙基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺

在环境温度、氮气氛中，将锌粉(0.090g，0.139mmol，1.0当量)及氯化铵(0.075g，1.39mmol，1.0当量)添加至4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-异丙基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(0.044g，1.39mmol，1.0当量)于1/1无水甲醇/四氢呋喃(2mL)所形成的不均匀混合物中。将该混合物搅拌4小时，然后，滤除催化剂并且在真空中将滤液浓缩，而得到呈固体的标题化合物(0.040g，100％)，其无需进一步纯化，即可使用。HRMS(ESI)，理论值：287.1308(M+H)⁺，实测值：287.1300(M+H)⁺。

E)1-(3-氟-4-(5-异丙基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲

在室温、氮气氛下，将4-氟苯基乙酰氯(0.048mL，0.35mmol，2.5当量)添加至硫氰酸钠(0.037g，0.46mmol，3.3当量)于乙酸乙酯(1mL)所形成的均匀溶液中。将该混合物搅拌2小时，然后，在氮气氛下，将其直接添加至3-氟-4-(5-异丙基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(0.040g，0.139mmol，1.0当量)于无水1/1THF/二氯甲烷(3mL)所形成的均匀溶液中。在环境温度下，将该反应混合物搅拌16小时，然后，用1N HCl淬灭反应。用二氯甲烷(3x50mL)萃取该溶液，用1N氢氧化钠(50mL)清洗合并的有机部分，将其经硫酸钠干燥，进行过滤并且在真空中浓缩。利用硅胶(Merck KGaA，230-400目粒度)快速层析法(用4/1己烷/乙酸乙酯洗脱)进行纯化，得到标题化合物(0.050g，75％)。¹H NMR(CDCl₃)δ12.34(s，1H)，8.47(m，1H)，7.65-7.78(m，2H)，7.63-7.64(m，1H)，7.19-7.32(m，4H)，7.03-7.08(m，2H)，6.66-6.67(m，1H)，3.65(s，2H)，3.40-3.50(m，1H)，1.28-1.30(m，6H)；HRMS(ESI)，理论值：482.1462(M+H)⁺，实测值：482.1461(M+H)⁺。元素分析：C₂₄H₂₁N₅O₂SF₂·0.23H₂O-理论值：C，59.35；H，4.45；N，14.42；实测值：C，59.36；H，4.44；N，14.03。

实施例54-85

表1所示的实施例54至85通过采用在DMF中的1当量的相应羧酸(1当量)、PyBrOP(1当量)、DIEA(1当量)，由3-氟-4-(5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(实施例28的化合物B)合成。将反应混合物加热至70℃，并且使用制备HPLC(H₂O/甲醇/0.1％TFA，35-90％甲醇梯度，历时10分钟，20x100mm 5μm YMC ODS-A柱)，且利用质量定向分馏法(mass-directedfraction)，将所得到的粗产物纯化。将经纯化的试样在1∶1/甲醇∶DEC中重构(reconstitute)，转移至2.5mL配衡(tared)塑料微管中，经离心蒸发法干燥，称重并且利用LCMS(H₂O/甲醇/0.1％TFA)，进行分析。

表1

实施例86至130

表2所示例的实施例86至130由3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(实施例45的化合物B)制得。在48-位(position)

XT反应器的各孔中，添加375μL的由酰基氯于1，2-二氯乙烷(DCE)所形成的0.2M溶液(0.075mmol，2.5当量)；50μL吡啶(0.62mmol，20当量)；以及150μL的胺于DCE所形成的0.2M溶液(0.03mmol，1当量)。通过轨道式搅拌器，将该反应器搅动14小时。用甲醇将粗产物(于DCE中)稀释至1mL的体积，然后，通过标准制备HPLC(H₂O/甲醇/0.1％TFA，梯度：35-90％甲醇，历时10分钟，20x100mm 5μmYMC ODS-A柱)，且利用质量定向分馏法进行纯化。将经纯化的试样在1∶1/甲醇∶DEC中重构，转移至2.5mL配衡(tared)塑料微管中，经离心蒸发法干燥，称重并且利用LCMS(H₂O/甲醇/0.1％TFA)，进行分析。

表2

实施例131

1-(3-氟-4-(6-(吡啶-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐

A)6-(吡啶-3-基)吡咯并[2，1--f][1，2，4]三嗪-4-醇

将6-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-醇(100mg，0.47mmol，由4-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯制得：参见Kitamura，C.and Yamashita，Y.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1997，1443，其公开内容全部并入本文作为参考，采用与PCT申请WO 00/71129所述的类似的程序)及吡啶-3-基硼酸(172mg，1.40mmol)于2mL DMF及2mL饱和碳酸钾水溶液所形成的溶液脱气，然后，添加Pd(PPh₃)₄(57mg，0.05mmol)。然后，将该混合物加热至120℃，历时3小时。LC-MS分析显示原料已消失了。将该混合物冷却，并且过滤溶液。利用制备HPLC将滤液纯化，得到呈TFA盐形式的标题化合物(100mg，65％)。MS(ESI⁺)m/z 213.2(M+H)⁺。

B)4-氯-6-(吡啶-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

将POCl₃(0.18mL，1.88mmol)及DIEA(0.09mL，0.5mmol)添加至6-(吡啶-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-醇(100mg，0.30mmol)于10mL甲苯所形成的悬浮液中。在100℃下，将该悬浮液加热7小时。在冷却后，于减压下，去除过量的POCl₃。将所得到的残留物悬浮于乙酸乙酯中，然后，用饱和的NaHCO₃予以中和。然后，用盐水清洗有机层并且将其经硫酸镁干燥。在过滤及浓缩后，利用快速柱层析法，将所得到的残留物纯化，得到标题化合物(23mg，33％)。MS(ESI⁺)m/z 231.2/233.2(M+H)⁺。

C)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(吡啶-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

依照与实施例2的化合物B的合成类似的程序，将4-氯-6-(吡啶-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(23mg，0.1mmol)转化为标题化合物(35mg，95％)。MS(ESI⁺)m/z 352.3(M+H)⁺。

D)3-氟-4-(6-(吡啶-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺

依照与实施例36的化合物C的合成类似的程序，将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(吡啶-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(35mg，0.10mmol)转化为标题化合物(15mg，46％)。MS(ESI⁺)m/z 322.3(M+H)⁺。

E)1-(3-氟-4-(6-(吡啶-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐

依照与实施例46的合成类似的程序，将3-氟-4-(6-(吡啶-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(15mg，0.046mmol)转化为标题化合物，可制得呈TFA盐形式的标题化合物(5.0mg，18％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.99(s，1H)，10.53(s，1H)，9.12(s，1H)，8.75(s，1H)，8.50(m，1H)，8.30(m，1H)，8.12(s，1H)，7.67(m，2H)，7.30-7.50(m，5H)，7.12(m，2H)，3.69(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z501.2(M+H)⁺。

实施例132

1-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，氢氯酸盐

A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

在微波照射、200℃下，将4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(457mg，3.0mmol，根据Thibault，C.et al.Org.Lett.2003，5，5023制得的)以及2-氟-4-硝基苯酚(706mg，4.5mmol)、N，N-二异丙基乙胺(580mg，4.5mmol)于1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(3mL)所形成的混合物加热1.0小时。用乙酸乙酯(150mL)稀释该混合物，用饱和的KH₂PO₄水溶液及Na₂CO₃(水溶液，1M)予以清洗，并且将其经硫酸钠干燥。利用快速柱层析法(硅胶，用二氯甲烷至30％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)，将所得到的产物纯化，得到棕色的固体(350mg，43％)。MS(ESI⁺)m/z 274(M+H)⁺。

B)4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺

将锌粉(350mg，5.5mmol)及氯化铵(294mg，5.5mmol)添加至4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(300mg，1.1mmol)于四氢呋喃(5mL)及甲醇(10mL)所形成的悬浮液中。在室温下，将该混合物搅拌一整夜。将该混合物通过

垫过滤，用甲醇予以清洗。将所得到的滤液浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，1-5％甲醇(于二氯甲烷中))，将产物纯化，得到呈灰白色固体的所要的产物(205mg，77％)。MS(ESI⁺)m/z 244(M+H)⁺。

C)1-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，氢氯酸盐

在室温下，将4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(30mg，0.12mmol)及2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(实施例4的化合物C，0.25M，于甲苯中，0.18mmol)于THF(0.5mL)所形成的混合物搅拌1小时。在真空中将该混合物浓缩，利用制备HPLC进行纯化。将所要的级份冷冻干燥，得到白色的TFA盐，将其溶于少量的含有1N HCl的甲醇/水(0.2mL)中。然后，将该溶液冷冻干燥，得到呈白色固体的标题化合物(15mg，27％)。¹HNMR(CDCl₃)δ11.74(s，1H)，8.12(d，1H，J＝6.4Hz)，7.73(dd，1H，J＝2.4，13.0Hz)，7.39(d，1H，J＝3.6Hz)，6.90-7.3(m，6H)，6.65(d，1H，J＝6.4Hz)，6.50(d，1H，J＝3.2Hz)，3.68(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z423(M+H)⁺。

实施例133

N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，三氟乙酸盐

先后将TBTU(48mg，0.15mmol)及DIPEA(0.1mL)添加至4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(实施例132的化合物B，25mg，0.10mmol)及3-(4-氟苯基氨基)-3-酮基丙酸(实施例25的化合物A，25mg，1.27mmol)于DMF(0.5mL)所形成的溶液中。在室温下，将所得的混合物搅拌2小时。利用制备HPLC将产物纯化，得到呈白色固体的标题化合物(TFA盐，26mg，62％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.94(d，1H，J＝6.4Hz)，7.66(dd，1H，J＝2.4，13.0Hz)，7.54(m，2H)，6.90-7.25(m，5H)，6.31(d，2H，J＝2.8Hz)，3.37(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z423(M+H)⁺。

实施例134

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺

先后将2，6-二氟苯甲酰氯(20mg，0.11mmol)及DIPEA(0.1mL)添加至4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(实施例132的化合物B，20mg，0.08mmol)于DMF(0.5mL)所形成的溶液中。在室温下，将该混合物搅拌2小时，并且利用制备HPLC，将产物纯化。将所要的级份冷冻干燥，而得到白色的TFA盐，用饱和的碳酸氢钠水溶液，予以中和。用乙酸乙酯(3x5mL)萃取该混合物。将有机层干燥，并且在真空中予以浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(14mg，37％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.15(d，1H，J＝6.4Hz)，7.87(d，1H，J＝2.4，12.8Hz)，7.40(m，4H)，7.04(m，2H)，6.69(d，2H，J＝7.6Hz)，6.52(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z384(M+H)⁺。

实施例135

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)烟酰胺

依照与实施例134的制备中所述的类似的方式，使用市售的烟碱酰氯及4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(实施例132的化合物B)，来制备标题化合物，可分离出呈TFA盐形式的标题化合物。产率：55％。¹HNMR(CD₃OD)δ9.09(s，1H)，8.73(d，1H，J＝4.4Hz)，8.44(d，1H，J＝8.0Hz)，8.22(d，1H，J＝6.8Hz)，8.22(dd，1H，J＝2.4，12.4Hz)，7.40-7.80(m，4H)，6.79(d，1H，J＝6.8Hz)，6.59(d，1H，J＝3.6Hz)；MS(ESI⁺)m/z349(M+H)⁺。

实施例136

N¹-(3-氟-4-(6-(吡啶-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，三氟乙酸盐

在室温、氮气氛中，将二异丙基乙胺(26μL，0.15mmol)添加至3-氟-4-(6-(吡啶-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(32mg，0.10mmol，实施例131的化合物D)与3-(4-氟苯基氨基)-3-酮基丙酸(20mg，0.10mmol，实施例25的化合物A)于无水DMF(3mL)所形成的均匀溶液中。将该混合物搅拌5分钟，然后，一次添加一整份的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(48mg，0.15mmol)。将该混合物搅拌63小时，然后，将其在氯仿和盐水之间分配。用氯仿萃取水层三次，并且将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，进行过滤并且在真空中浓缩，以去除挥发物。利用制备HPLC(YMC S10 ODS，30x500mm，由58％至90％甲醇水溶液(含0.1％TFA)的30分钟梯度)将所得到的残留物纯化。将适当的级份合并且予以冷冻干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物(18mg，30％)。¹H NMR(CDCl₃)δ10.35(brs，1H)，9.49(s，1H)，9.18(s，1H)，8.80-8.65(m，2H)，8.36-8.29(m，1H)，8.17(s，1H)，8.04(s，1H)，7.83-7.68(m，2H)，7.55-7.49(m，2H)，7.35-7.23(m，2H)，7.10-7.00(m，2H)，3.58(s，2H)；HRMS(ESI)：理论值，501.1487(M+H)₊；实测值，501.1491(M+H)⁺。

实施例137

2，6-二氟-N-(3-氟-4-(6-(吡啶-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺，三氟乙酸盐

在室温、氮气氛下，将二异丙基乙胺(49μL，0.28mmol)添加至3-氟-4-(6-(吡啶-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(64mg，0.20mmol，实施例131的化合物D)于无水氯仿(5mL)所形成的的均匀溶液中。将该混合物搅拌5分钟，然后，添加2，6-二氟苯甲酰氯(33μL，0.26mmol，Aldrich)。将该混合物搅拌87小时，然后，将其在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用饱和碳酸氢钠水溶液清洗有机层一次并且用盐水清洗一次，然后将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，予以过滤并且在真空干燥，以去除挥发物。利用制备HPLC(YMC S10 ODS，30x500mm，58％至90％甲醇水溶液(含0.1％TFA)的30分钟梯度)，将所得到的残留物纯化。将适当的级份合并且进行冷冻干燥，得到呈白色固体的标题化合物(24mg，21％)。¹HNMR(CD₃OD)δ9.20(s，1H)，8.85-8.78(m，1H)，8.65-8.60(m，1H)，8.51(d，1H，J＝1.6Hz)，8.00(s，1H)，7.98-7.90(m，1H)，7.81-7.74(m，1H)，7.58(d，1H，J＝1.8Hz)，7.51-7.27(m，3H)，7.00-7.10(m，2H)；HRMS(ESI)：理论值，462.1178(M+H)⁺；实测值，462.1168(M+H)⁺。

实施例138

1-(4-(5-(3-乙酰胺基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)5-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮

在170℃下，将1-氨基-3-氯-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(10.0g，57.3mmol，WO 03/099286，实施例9的化合物A)于甲酰胺(40ml)所形成的溶液加热1小时，然后，在190℃下，加热1小时。在冷却至室温后，该混合物会固化。通过自乙酸乙酯再结晶析出，将该产物纯化，而得到呈白色固体的标题化合物(6.53g，67％)。¹H NMR(CDCl₃)δ10.24(br s，1H)，7.48(d，1H，J＝3.6Hz)，7.29(d，1H，J＝2.8Hz)，6.47(d，1H，J＝2.8Hz)；MS(ESI⁺)m/z170.1(M+H)⁺。

B)4，5-二氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

在室温、氮气氛下，先后将二异丙基乙胺(5.14mL，29.5mmol)及磷(III)酰氯(8.25mL，88.5mmol)添加至5-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(5.00g，29.5mmol)于甲苯(100mL)所形成的溶液中。在100℃下，将该混合物加热20小时，然后，予以冷却至室温。将该反应物缓慢地添加至在0℃下的饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)。在添加完成后，在室温下，将该混合物搅拌30分钟。用乙酸乙酯(3x500mL)萃取水相，在经无水硫酸镁干燥及在真空中浓缩后，得到呈黄色固体的粗产物(3.73g，67％)，其无需进一步纯化，即可使用。¹H NMR(CDCl₃)δ8.03(s，1H)，7.70(d，1H，J＝2.8Hz)，6.84(d，1H，J＝2.8Hz)；MS(ESI⁺)m/z188.1(M+H)⁺。

C)5-氯-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

在60℃下，将4，5-二氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(3.73g，19.8mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(3.43g，21.8mmol)及碳酸钾(5.47g，39.6mmol)于DMF(100mL)所形成的混合物搅拌1小时。在冷却至室温后，将该反应物与乙酸乙酯一起通过小段硅胶充填物过滤，然后，在真空中进行浓缩。通过自乙酸乙酯/己烷(1∶1)再结晶析出，将所得到的粗产物纯化，得到呈白色固体的标题化合物(4.37g，71％)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.22-8.17(m，2H)，7.92(s，1H)，7.77(d，1H，J＝2.8Hz)，7.58(t，1H，J＝7.2Hz)，6.87(d，1H，J＝3.2Hz)；MS(ESI⁺)m/z309.3(M+H)⁺。

D)4-(5-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺

先后将锌粉(2.12g，32.4mmol)及氯化铵(1.73g，32.4mmol)添加至5-氯-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(2.00g，6.48mmol)于THF(50mL)/甲醇(80mL)所形成的溶液中。在室温下搅拌8小时后，将该反应混合物与甲醇一起通过

垫过滤，然后，在真空中进行浓缩。将所得到的残留物溶于乙酸乙酯(200mL)，并且先后用水(2x100mL)及盐水(1x100mL)予以清洗。将有机相经无水硫酸钠干燥并且在真空中进行浓缩。利用硅胶快速层析法(50％乙酸乙酯/己烷)，将所得到的粗产物纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(1.51g，84％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.95(s，1H)，7.69(d，1H，J＝2.8Hz)，7.09(t，1H，J＝8.4Hz)，6.79(d，1H，J＝2.8Hz)，6.58(dd，1H，J＝11.6，2.6Hz)，6.51(d，1H，J＝8.7Hz)，3.92(br s，2H)；MS(ESI⁺)m/z 279.2(M+H)⁺。

E)N-(3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基)乙酰胺

依序将乙酸钯(4.5mg，0.02mmol)、X-Phos配体(24mg，0.05mmol，Strem)、4-(5-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺(56mg，0.20mmol)、3-乙酰氨基苯硼酸(72mg，0.40mmol，Lancaster)、以及磷酸钾(127mg，0.60mmol)添加至烧瓶中。用氮冲洗该烧瓶，然后，添加叔丁基醇(0.40mL)。在80℃下，将该混合物加热8小时。再添加多份乙酸钯(4.5mg，0.02mmol)、X-Phos配体(24mg，0.05mmol)、及3-乙酰氨基苯硼酸(72mg，0.40mmol)，并且在80℃下，将该反应物再多搅拌9小时。在冷却至室温后，将该反应物过滤(使用甲醇)，以去除磷酸钾，然后，在真空中浓缩。利用逆相HPLC，将所得到的粗产物纯化，并且在真空中，将适当的级份浓缩，以去除甲醇。用饱和的碳酸氢钠溶液，使所得到的水层变为碱性，并且用乙酸乙酯予以萃取。将合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(20mg，26％)。¹H NMR(CD₃OD)δ7.84-7.94(m，2H)，7.44-7.41(m，1H)，7.34-7.19(m，3H)，6.92(t，1H，J＝8.8Hz)，6.87(d，1H，J＝2.8Hz)，6.50(dd，1H，J＝12.4，2.4Hz)，6.46-6.43(m，1H)，2.04(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z378.3(M+H)⁺。

F)1-(4-(5-(3-乙酰氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

在室温、氮气氛下，将2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(250μL，0.064mmol，0.25M，于甲苯中，实施例4的化合物C)添加至N-(3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基)乙酰胺(20mg，0.053mmol)于二氯甲烷(0.5mL)所形成溶液中。在室温下，将该反应物搅拌1小时，然后，在真空中浓缩。将所得到的残留物悬浮于甲醇中并且予以过滤，可收集得呈白色固体的标题化合物(14mg，47％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.09(s，1H)，10.63(s，1H)，10.04(s，1H)，8.25-8.21(m，2H)，8.05(s，1H)，7.78(d，1H，J＝13.2Hz)，7.51-7.38(m，7H)，7.23(t，2H，J＝8.4Hz)，7.13(s，1H)，3.81(s，2H)，2.10(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z557.4(M+H)⁺。

实施例139-144以与实施例138类似的方式制得。

实施例139

1-(3-氟-4-(5-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.56(s，1H)，8.55(s，1H)，7.89(s，1H)，7.77(d，1H，J＝2.8Hz)，7.62-7.57(m，3H)，7.33(t，2H，J＝7.7Hz)，7.26-7.19(m，4H)，7.10(m，1H)，7.02(t，2H，J＝8.6Hz)，6.88(d，1H，J＝2.7Hz)，3.65(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z500.3(M+H)⁺。

实施例140

1-(3-氟-4-(5-(噻吩-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.05(s，1H)，10.59(s，1H)，8.16(d，1H，J＝2.8Hz)，8.12(s，1H)，7.81(d，1H，J＝1.6Hz)，7.75(dd，1H，J＝12.4，2Hz)，7.62-7.49(m，3H)，7.39-7.36(m，3H)，7.21-7.16(m，3H)，3.76(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z506.3(M+H)⁺。

实施例141

1-(3-氟-4-(5-嘧啶-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.10(s，1H)，10.65(s，1H)，9.21(s，2H)，9.18(s，1H)，8.37(d，1H，J＝2.4Hz)，8.31(s，1H)，7.80(dd，1H，J＝12.4，2Hz)，7.58(t，1H，J＝8.8Hz)，7.44-7.40(m，4H)，7.23(t，2H，J＝8.4Hz)，3.80(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z502.3(M+H)⁺。

实施例142

1-(4-(5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.04(s，1H)，10.58(s，1H)，8.24(d，1H，J＝2.4Hz)，8.17(s，1H)，7.42(dd，1H，J＝13.2，2Hz)，7.38-7.35(m，4H)，7.18(t，2H，J＝7.6Hz)，7.06(d，1H，J＝2.8Hz)，3.75(s，2H)，2.37(s，3H)，2.20(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z519.3(M+H)⁺。

实施例143

1-(3-氟-4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.04(s，1H)，10.59(s，1H)，8.11(d，1H，J＝2.8Hz)，8.05(d，2H，J＝2.4Hz)，7.85(s，1H)，7.76(dd，1H，J＝12.4，2Hz)，7.52(t，1H，J＝8.4Hz)，7.39-7.36(m，3H)，7.18(t，2H，J＝8.8Hz)，7.12(d，1H，J＝2.8Hz)，3.86(s，3H)，3.76(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z504.3(M+H)⁺。

实施例144

1-(3-氟-4-(5-(3-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.03(s，1H)，10.57(s，1H)，8.62(s，1H)，8.27(d，1H，J＝2.4Hz)，8.23(s，1H)，8.20-8.16(m，2H)，7.76-7.72(m，2H)，7.49(t，1H，J＝8.8Hz)，7.39-7.34(m，4H)，7.18(t，2H，J＝9.2Hz)，3.75(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z545.2(M+H)⁺。

实施例145

1-(4-(5-(4-氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基氨基甲酸叔丁酯

依照与实施例138的步骤E类似的方式进行制备，得到呈黄色油状物的标题化合物(46％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.88(s，1H)，7.73(d，1H，J＝4Hz)，7.54(d，2H，J＝8Hz)，7.33-7.30(m，2H)，6.93(t，1H，J＝7.6Hz)，6.82(d，1H，J＝4Hz)，6.60-6.47(m，2H)，1.44(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z436.4(M+H)⁺。

B)1-(4-(5-(4-氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

依照与实施例138的步骤F类似的方式进行制备，得到经Boc保护的物质(51％)。将该经Boc保护的物质悬浮于乙醚(2mL)中，予以冷却至0℃，且添加TFA(0.5mL)。在室温下，搅拌1小时后，在真空中将该反应物浓缩。将所得到的残留物悬浮于乙酸乙酯中(10mL)，用饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)清洗，并且将其经无水硫酸钠干燥，且予以浓缩。利用硅胶快速层析(60％乙酸乙酯/己烷)，将所得到的粗产物纯化。自乙腈(1mL)/水(3mL)冷冻干燥后，得到呈浅棕色固体的标题化合物(38％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.95(s，1H)，10.50(s，1H)，8.02(d，1H，J＝2.8Hz)，7.98(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝12.4，2Hz)，7.36(t，1H，J＝8.8Hz)，7.31-7.28(m，5H)，7.10(t，2H，J＝8.8Hz)，6.89(d，1H，J＝2.8Hz)，6.51(d，2H，J＝8.8Hz)，5.08(s，2H)，3.68(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z515.3(M+H)⁺。

实施例146

1-(4-(5-((4-氨基亚环己基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-(氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)4-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)亚甲基)环己酮

依照与实施例138的步骤E类似的方式，使用4-((4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)亚甲基)环己酮(根据Morrill，C.and Grubbs，R.H.J.Org.Chem.2003，68，6031-6034的步骤制得的)进行制备，得到呈黄色油状物的标题化合物(11％)。¹H NMR(CD₃OD)δ7.76(s，1H)，7.73(d，1H，J＝2.8Hz)，7.54-7.51(m，1H)，7.33(d，1H，J＝2.8Hz)，6.92(t，1H，J＝7.6Hz)，6.84(d，1H，J＝2.8Hz)，6.46-6.41(m，1H)，2.83(t，2H，J＝6.8Hz)，2.65(t，2H，J＝6.8Hz)，2.45-2.38(m，4H)；MS(ESI⁺)m/z353.2(M+H)⁺。

B)1-(4-(5-(4-氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

依照与实施例138的步骤F类似的方式进行制备，得到呈黄色固体的标题化合物(38％)。¹H NMR(丙酮-d₆)δ10.62(s，1H)，9.87(s，1H)，7.80(s，1H)，7.79(d，1H，J＝2.8Hz)，7.70(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.33-7.19(m，4H)，6.96-6.93(m，3H)，6.16(m，1H)，3.75(s，2H)，2.82(t，2H，J＝6.8Hz)，2.62(t，2H，J＝6.8Hz)，2.37(t，2H，J＝6.8Hz)，2.30(t，2H，J＝6.8Hz)；MS(ESI⁺)m/z532.2(M+H)⁺。

C)1-(4-(5-((4-氨基亚环己基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

先后将乙酸铵(30mg，0.40mmol)及氰基硼氢化钠(2.5mg，0.040mmol)添加至1-(4-(5-(4-氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(21mg，0.040mmol)于甲醇(0.5mL)及THF(0.5mL)所形成的在0℃下的溶液中。于0℃下搅拌1小时后，在真空中将该反应物浓缩。利用逆相制备HPLC，将所得到的粗产物纯化，并且在真空中将适当的级份浓缩。添加甲苯(2x5mL)，并且予以浓缩，以去除过量的TFA。自乙腈(1mL)/水(3mL)冷冻干燥后，得到呈白色固体的标题化合物的TFA盐(19％)。¹H NMR(CD₃OD)δ7.77(s，1H)，7.76(d，1H，J＝2.8Hz)，7.63(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.29-7.14(m，4H)，7.03-6.93(m，2H)，6.91(d，1H，J＝2.8Hz)，6.67(s，1H)，3.62(s，2H)，3.15-3.08(m，1H)，2.50-2.30(m，2H)，2.21-2.05(m，2H)，1.46-1.30(m，4H)；MS(ESI⁺)m/z533.2(M+H)⁺。

实施例147

N-(4-(5-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)烟酰胺

先后将烟酸(53mg，0.431mmol，Aldrich)、DIPEA(300μL，1.80mmol)及TBTU(173mg，0.539mmol，Fluka)添加至4-(5-氟吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺(100mg，0.359mmol，实施例138的化合物D)于DMF(2mL)所形成的溶液中。在室温下，将该反应物搅拌一整夜，然后，用20mL乙酸乙酯予以稀释，先后用10％氯化锂水溶液(2x10mL)及盐水(1x10mL)清洗，将其经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。利用硅胶快速层析法(10％甲醇/乙酸乙酯)，将所得到的粗产物纯化，得到呈白色固体的标题化合物(125mg，91％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.75(s，1H)，9.14(d，1H，J＝2Hz)，8.80(dd，1H，J＝4.8，1.2Hz)，8.34-8.31(m，1H)，8.18(d，1H，J＝2.8Hz)，8.17(s，1H)，7.96(dd，1H，J＝12.8，2Hz)，7.66-7.60(m，2H)，7.54(t，1H，J＝8.8Hz)，7.10(d，1H，J＝2.8Hz)；MS(ESI⁺)m/z383.9(M+H)⁺。

实施例148

N-(4-(5-((4-氨基亚环己基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)烟酰胺

A)N-(3-氟-4-(5-((4-酮基亚环己基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)烟酰胺

依照与实施例138的步骤E类似的方式进行制备，得到呈黄色固体的标题化合物(66％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.75(s，1H)，9.14(d，1H，J＝2Hz)，8.82(dd，1H，J＝4.8，1.2Hz)，8.36-8.33(m，1H)，8.13(d，1H，J＝2.8Hz)，8.10(s，1H)，7.99-7.93(m，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.54(t，1H，J＝8.8Hz)，7.07(d，1H，J＝2.8Hz)，6.92(s，1H)，2.90(t，2H，J＝6.8Hz)，2.74(t，2H，J＝6.8Hz)，2.51(t，2H，J＝6.8Hz)，2.42(t，2H，J＝6.8Hz)；MS(ESI⁺)m/z458.2(M+H)⁺。

B)N-(4-(5-((4-氨基亚环己基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)烟酰胺

依照与实施例146的步骤C类似的方式进行制备，得到呈淡黄色固体的标题化合物的TFA盐(6％)。¹H NMR(CD₃OD)δ9.15(s，1H)，8.80(s，1H)，8.59(d，1H，J＝8Hz)，7.84-7.76(m，4H)，7.48(d，1H，J＝8Hz)，7.29(t，1H，J＝8Hz)，6.80(d，1H，J＝4Hz)，6.67(s，1H)，3.62(s，2H)，3.10-3.08(m，1H)，2.48-2.05(m，4H)，1.47-1.20(m，4H)；MS(ESI⁺)m/z459.2(M+H)⁺。

实施例149

N¹-(3-氟-4-(5-((4-酮基亚环己基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

依照与实施例138的步骤E类似的方式，进行Suzuki偶联反应，接着如实施例133的步骤A所示，进行丙二酰胺形成反应，得到呈黄色固体的标题化合物(39％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.55(s，1H)，10.31(s，1H)，8.15(d，1H，J＝2.4Hz)，8.11(s，1H)，7.86(dd，1H，J＝12.4，2.8Hz)，7.52(t，1H，J＝8.8Hz)，7.44-7.42(m，1H)，7.25-7.19(m，2H)，7.09(d，1H，J＝2.8Hz)，6.93(s，1H)，3.54(s，2H)，2.91(t，2H，J＝6.8Hz)，2.73(t，2H，J＝6.4Hz)，2.53(t，2H，J＝6.8Hz)，2.45(t，2H，J＝6.8Hz)；MS(ESI⁺)m/z532.3(M+H)⁺。

实施例150

N¹-(3-氟-4-(5-((4-羟基亚环己基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

将药勺尖端量的硼氢化钠添加至N¹-(3-氟-4-(5-((4-酮基亚环己基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺(80mg，0.15mmol，实施例149)于甲醇(2mL)所形成的在0℃下的溶液中。在0℃下，将该反应物搅拌30分钟，然后，用饱和的氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，并且在0℃下搅拌5分钟。用乙酸乙酯(3x10mL)萃取该混合物，并且将合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥，且在真空中浓缩。利用硅胶快速层析法(10％甲醇/乙酸乙酯)，将所得到的粗产物纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(30mg，37％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.57(s，1H)，10.34(s，1H)，8.11(d，1H，J＝2.8Hz)，8.10(s，1H)，7.86(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.71-7.68(m，2H)，7.53(t，1H，J＝8.4Hz)，7.46-7.43(m，1H)，7.25-7.21(m，2H)，6.99(d，1H，J＝2.8Hz)，6.64(s，1H)，4.65(br s，1H)，3.76-3.75(m，1H)，3.56(s，2H)，2.90-2.85(m，1H)，2.51-2.45(m，1H)，2.27-2.24(m，2H)，1.92-1.85(m，2H)，1.46-1.41(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z534.3(M+H)⁺。

实施例151

N¹-(4-(5-((4-氨基亚环己基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

依照与实施例146的步骤C类似的方式进行制备，得到呈白色固体的标题化合物的TFA盐(12％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.51(s，1H)，10.26(s，1H)，8.02(d，1H，J＝2.4Hz)，7.99(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝12.8，2Hz)，7.59-7.55(m，2H)，7.38(t，1H，J＝8.4Hz)，7.32-7.35(m，1H)，7.13-7.08(m，2H)，6.90(d，1H，J＝2.8Hz)，6.59(s，1H)，3.44(s，2H)，2.95-3.00(m，1H)，2.20-2.41(m，2H)，1.96-2.11(m，2H)，1.32-1.39(m，2H)，1.17-1.13(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z533.3(M+H)⁺。

实施例152

N¹-(3-氟-4-(5-((4-甲氨基)亚环己基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，三氟乙酸盐

先后将甲胺(23μL，0.045mmol，2M，于THF中)、乙酸(2.6μL，0.045mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(13mg，0.056mmol)添加至在二氯乙烷(1mL)中的N¹-(3-氟-4-(5-((4-酮基亚环己基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺(20mg，0.038mmol，实施例149)。在室温下将该反应物搅拌2小时后，然后，用5％碳酸氢钠水溶液(1mL)淬灭反应。分离出各层，并且用盐水清洗有机层，将其经无水硫酸钠干燥，并且在真空中进行浓缩。利用逆相制备HPLC，将所得到的粗产物纯化，并且在真空中，将适当的级份浓缩。添加甲苯(2x4mL)并且进行浓缩，以去除过量的TFA。自乙腈(1mL)/水(3mL)冷冻干燥后，得到呈白色固体的标题化合物的TFA盐(44％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.51(s，1H)，10.26(s，1H)，8.02(d，1H，J＝2.8Hz)，8.00(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝12.8，2Hz)，7.59-7.55(m，2H)，7.40(t，1H，J＝8.4Hz)，7.35-7.32(m，1H)，7.13-7.06(m，2H)，6.90(d，1H，J＝2.8Hz)，6.60(s，1H)，3.44(s，2H)，3.10-3.13(m，1H)，3.02-2.98(m，1H)，2.52-2.39(m，4H)，2.23-2.21(m，1H)，2.08-2.02(m，3H)，1.36-1.31(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z547.1(M+H)⁺。

实施例153

N¹-(3-氟-4-(5-((4-羟基-4-甲基亚环己基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，三氟乙酸盐

将甲基锂(76μL，0.076mmol，1M，于THF中)添加至0℃下在THF(1mL)中的N¹-(3-氟-4-(5-((4-酮基亚环己基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺(10mg，0.019mmol，实施例149)。在室温下，将该反应物搅拌一整夜后，用盐水(1mL)淬灭反应。将各层分离并且将有机层经无水硫酸钠干燥，且在真空中浓缩。利用逆相制备HPLC，将所得到的粗产物纯化，并且在真空中将适当的级份浓缩。添加甲苯(2x 2mL)，并且予以浓缩，以去除过量的TFA。自乙腈(1mL)/水(3mL)冷冻干燥后，得到呈淡黄色固体的标题化合物的TFA盐(3mg，21％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.45(s，1H)，10.21(s，1H)，7.98(d，1H，J＝2.8Hz)，7.96(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝12.8，2Hz)，7.58-7.55(m，2H)，7.40(t，1H，J＝8Hz)，7.33-7.31(m，1H)，7.13-7.08(m，2H)，6.87(d，1H，J＝2.8Hz)，6.51(s，1H)，4.20(br s，1H)，3.43(s，2H)，2.60-2.45(m，3H)，2.09-2.06(m，1H)，1.56-1.52(m，2H)，1.41-1.36(m，2H)，1.07(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z548.3(M+H)⁺。

实施例154

N¹-(4-(5-((4-氨基哌啶-4-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，三氟乙酸盐

A)5-溴甲基-4-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

在氮气氛中，将4-氯-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(2.0g，11.93mmol，WO 03/042172)及AIBN(195mg，1.19mmol)于四氯化碳(80mL)所形成的混合物加热至100℃，历时5分钟，然后，添加NBS(2.55g，14.3mmol)。将该反应混合物搅拌10分钟，然后，予以冷却至室温并且过滤。用稀释的碳酸氢钠水溶液清洗四氯化碳层，予以干燥(硫酸镁)、过滤并且浓缩，得到所要的产物(2.70g，92％)。

B)溴化(4-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基)-三乙基铵

在室温下，将5-溴甲基-4-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(2.7g，11mmol)、三乙胺(5mL，36mmol)于THF(20mL)所形成的混合物搅拌12小时。过滤出固体，并且用THF及乙醚予以清洗，进行干燥，得到所要的产物(3.38g，89％)。分析HPLC保留时间＝0.776分钟(Chromolith SpeedROD 4.6x50mm，10-90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA)，历时4分钟，4mL/分钟，于220nm检测)。MS(ESI⁺)m/z267(M+H)⁺。

C)1-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯

于-78℃、氮气氛中，将NaHMDS(650μL，0.650mmol，1M，于己烷中)添加至在THF(5mL)中的4-氨基-2-氟苯酚(82mg，0.646mmol)。在-78℃下搅拌20分钟后，将烧瓶转移至0℃的浴中，并且立即添加固体的溴化N-((4-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)-三乙基铵(200mg，0.807mmol)。将该反应物温热至室温，并且予以搅拌2小时。添加DIPEA(280μL，1.6mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(129mg，0.646mmol，Aldrich)、以及DMF(2mL)。将该反应物加热至120℃，历时4小时。将该反应物冷却至室温后，在真空中予以浓缩并且利用逆相制备HPLC，将所得到的粗产物纯化。在真空中将适当的级份浓缩。添加甲苯(2x2mL)并且予以浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物的TFA盐(100mg，27％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.09(s，1H)，8.03(d，1H，J＝2.4Hz)，7.23-7.13(m，2H)，6.83-6.61(m，2H)，4.73(s，2H)，3.67-3.64(m，1H)，3.30-3.19(m，2H)，2.31-2.24(m，2H)，1.76-1.63(m，2H)，1.49-1.45(m，2H)，1.45(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z457.5(M+H)⁺。

D)N¹-(4-(5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，三氟乙酸盐

依照与实施例133的步骤A类似的方式进行制备。将所得到的经Boc保护的物质溶解于0℃的乙醚(1mL)中并且添加4N HCl(于3mL二噁烷中)。在0℃下，将该反应物搅拌3小时，然后，在真空中予以浓缩。利用逆相HPLC，将所得到的粗产物纯化，并且在真空中将适当的级份浓缩。添加甲苯(2x 2mL)并且予以浓缩，得到呈白色固体的标题化合物的TFA盐(4mg，12％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.49(s，1H)，10.22(s，1H)，8.18(s，1H)，7.90(d，1H，J＝2.8Hz)，7.76(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.57-7.56(m，2H)，7.43-7.36(m，2H)，7.13-7.09(m，3H)，4.57(s，2H)，3.51-3.48(m，1H)，3.44(s，2H)，3.09-3.06(m，2H)，2.53-2.50(m，2H)，2.00-1.97(m，2H)，1.72-1.67(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z536.5(M+H)⁺。

实施例155

1-(4-(5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐

将2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(290μL，0.088mmol，0.3M，于甲苯中，实施例4的化合物C)添加至在0℃二氯甲烷(1mL)中的1-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.088mmol，实施例154的化合物C)中。在0℃下，将该反应物搅拌0.5小时，并且利用硅胶快速层析法(10％甲醇/乙酸乙酯)，予以直接纯化，得到呈无色油状物的经Boc保护的物质(33mg，59％)。将该经Boc保护的物质悬浮于0℃乙醚(2mL)中，并且添加4N HCl(于二噁烷中，5mL)。在0℃下，将该反应物搅拌1.5小时，然后，在真空中，予以浓缩。利用逆相制备HPLC，将所得到的粗产物纯化，并且在真空中，将适当的级份浓缩。添加甲苯(2x2mL)，并且进行浓缩，得到呈白色固体的标题化合物的TFA盐(3mg，8％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.01(s，1H)，10.57(s，1H)，8.21-8.18(m，2H)，7.73(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.48-7.33(m，4H)，7.18-7.11(m，3H)，4.57(m，1H)，3.69(s，2H)，3.44(s，2H)，3.59-3.48(m，2H)，3.13-3.06(m，2H)，2.05-1.98(m，2H)，1.71-1.55(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z 535.3(M+H)⁺。

实施例156

1-(3-氟-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)1-(3-氟-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

依照与实施例154的步骤C类似的方式进行制备，得到呈棕色固体的标题化合物的TFA盐(9％)。¹H NMR(CD₃OD)δ7.90(s，1H)，7.85(d，1H，J＝2.8Hz)，7.17(t，1H，J＝8.8Hz)，6.94(d，1H，J＝2.8Hz)，6.75(dd，1H，J＝11.6，2.4Hz)，6.72-6.69(m，1H)，4.39(s，2H)，3.40-3.31(m，8H)，2.79(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z357.3(M+H)⁺。

B)1-(3-氟-4-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

依照与实施例155类似的方式进行制备，得到呈白色固体的标题化合物(83％)。¹H NMR(CD₃OD)δ7.80(s，1H)，7.77(d，1H，J＝2Hz)，7.62(dd，1H，J＝12.4，2.4Hz)，7.27-7.17(m，4H)，6.99-6.95(m，2H)，6.84(d，1H，J＝2.4Hz)，3.94(s，2H)，3.62(s，2H)，2.70-2.45(m，8H)，2.26(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z536.2(M+H)⁺。

实施例157

1-(3-氟-4-(5-(吗啉代甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)3-氟-4-(5-(吗啉代甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺

依照与实施例154的步骤C类似的方式进行制备，得到呈浅棕色固体的标题化合物的TFA盐(10％)。¹H NMR(CD₃OD)δ7.98(s，1H)，7.91(d，1H，J＝2.8Hz)，7.11(t，1H，J＝8.4Hz)，7.02(d，1H，J＝2.8Hz)，6.62(dd，1H，J＝12.4，2.8Hz)，6.60-6.57(m，1H)，4.67(s，2H)，4.00-3.94(m，2H)，3.68-3.61(m，2H)，3.43-3.40(m，2H)，3.22-3.20(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z 344.3(M+H)⁺。

B)1-(3-氟-4-(5-(吗啉代甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

依照与实施例155类似的方式进行制备，得到呈白色固体的标题化合物(83％)。¹H NMR(CD₃OD)δ7.89(s，1H)，7.85(d，1H，J＝2.8Hz)，7.67(dd，1H，J＝12.4，2.4Hz)，7.30-7.19(m，4H)，7.01-6.94(m，3H)，4.28(s，2H)，3.70-3.76(m，4H)，3.62(s，2H)，2.88-2.80(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z 523.2(M+H)⁺。

实施例158

1-(4-(5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)1-((4-(4-氨基苯氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯

依照实施例154的步骤C类似的方式进行制备，得到呈黄色油状物的标题化合物的TFA盐(38％)。¹H NMR(CD₃OD)δ7.57(s，1H)，7.33(d，1H，J＝2.4Hz)，7.24-7.21(m，2H)，6.71-6.68(m，2H)，6.45(d，1H，J＝2.8Hz)，3.67(s，2H)，3.34-3.28(m 1H)，2.95-2.90(m，2H)，1.80-1.77(m，2H)，1.41-1.33(m，2H)，1.32(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z438.3(M+H)⁺。

B)1-(4-(5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

依照与实施例155类似的方式进行制备，得到呈灰白色固体的标题化合物(47％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.01(s，1H)，10.53(s，1H)，8.00-7.89(m，2H)，7.61-7.59(m，3H)，7.45-7.41(m，2H)，7.26-7.22(m，4H)，3.77(s，2H)，3.63(s，2H)，3.35-3.32(m，1H)，3.20-3.14(m，2H)，2.19-1.90(m，6H)；MS(ESI⁺)m/z517.3(M+H)⁺。

实施例159

N-(4-(5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺

依照与实施例147类似的方式进行制备，得到呈白色固体的标题化合物的TFA盐(5％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.10(s，1H)，8.19-8.17(m，2H)，7.82(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.49(t，1H，J＝8.8Hz)，7.49-7.47(m，2H)，7.25-7.21(m，2H)，7.14-7.09(m，1H)，4.59(s，2H)，3.54-3.48(m，3H)，3.15-3.08(m，2H)，2.08-2.00(m，2H)，1.74-1.66(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z497.2(M+H)⁺。

实施例160

1-(3-氟-4-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)3-氟-4-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺

依照与实施例154的步骤C类似的方式进行制备，得到呈黄色油状物的标题化合物。MS(ESI⁺)m/z443.3(M+H)⁺。

B)1-(3-氟-4-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

依照与实施例155类似的方式进行制备，得到呈白色固体的标题化合物(6％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.00(s，1H)，10.55(s，1H)，8.12(s，1H)，8.11(d，1H，J＝2.8Hz)，7.71(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.42(t，1H，J＝8.8Hz)，7.35-7.28(m，3H)，7.11(t，2H，J＝9.2Hz)，7.03(m，1H)，4.58(s，2H)，3.69(s，2H)，3.66-3.59(m，4H)，3.32-3.05(m，4H)；MS(ESI⁺)m/z522.3(M+H)⁺。

实施例161

1-(3-氟-4-(5-((甲基(哌啶-4-基)氨基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)N-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)-N-甲基哌啶-4-胺

依照与实施例154的步骤C类似的方式进行制备，得到呈黄色油状物的标题化合物(38％)。MS(ESI⁺)m/z471.3(M+H)⁺。

B)1-(3-氟-4-(5-((甲基(哌啶-4-基)氨基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

依照与实施例155类似的方式进行制备，得到呈白色固体的标题化合物(32％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.00(s，1H)，10.55(s，1H)，8.19(s，1H)，8.16(d，1H，J＝2.4Hz)，7.71(dd，1H，J＝12.4，2Hz)，7.42-7.34(m，2H)，7.32-7.28(m，2H)，7.16-7.06(m，3H)，4.44(s，2H)，3.69(s，2H)，3.64-3.59(m，4H)，2.87-2.84(m，1H)，2.72(s，3H)，2.19-2.15(m，2H)，1.87-1.82(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z550.3(M+H)⁺。

实施例162

1-(4-(5-((4-氨甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)(1-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯

依照与实施例154的步骤C类似的方式进行制备，得到呈黄色油状物的标题化合物(29％)。MS(ESI⁺)m/z471.3(M+H)⁺。

B)1-(4-(5-((4-氨甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

依照与实施例155类似的方式进行制备，得到呈白色固体的标题化合物(26％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.01(s，1H)，10.53(s，1H)，7.99(s，1H)，7.97(d，1H，J＝2.4Hz)，7.66(dd，1H，J＝13.2，2.4Hz)，7.36-7.28(m，4H)，7.09(t，2H，J＝8.8Hz)，6.82(d，1H，J＝2.4Hz)，3.77(s，2H)，3.68(s，2H)，3.84-3.82(m，2H)，2.38-2.36(m，1H)，1.88(t，2H，J＝10Hz)，1.58-1.55(m，2H)，1.20-1.01(m，4H)；MS(ESI⁺)m/z550.2(M+H)⁺。

实施例163

(R)-1-(4-(5-((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-1-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)1-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸(R)-叔丁酯

依照与实施例154的步骤C类似的方式进行制备，得到呈黄色油状物的标题化合物(30％)。MS(ESI⁺)m/z443.3(M+H)⁺。

B)(R)-1-(4-(5-((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

依照与实施例155类似的方式进行制备，得到呈白色固体的标题化合物(11％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.54(s，1H)，10.21(s，1H)，7.99(s，1H)，7.98(d，1H，J＝2.4Hz)，7.67(dd，1H，J＝12.4，2Hz)，7.40-7.26(m，3H)，7.13-7.07(m，3H)，6.84(d，1H，J＝2.8Hz)，3.90(s，2H)，3.68(s，2H)，2.67-2.41(m，3H)，2.20-2.16(m，2H)，1.96-1.91(m，1H)，1.32-1.29(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z522.2(M+H)⁺。

实施例164

(S)-1-(4-(5-((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)1-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸(S)-叔丁酯

依照与实施例154的步骤C类似的方式进行制备，得到呈黄色油状物的标题化合物(30％)。MS(ESI⁺)m/z 443.3(M+H)⁺。

B)(S)-1-(4-(5-((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

依照与实施例155类似的方式进行制备，得到呈白色固体的标题化合物(7％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.54(s，1H)，10.21(s，1H)，7.99(s，1H)，7.98(d，1H，J＝2.4Hz)，7.67(dd，1H，J＝12.4，2Hz)，7.40-7.26(m，3H)，7.13-7.07(m，3H)，6.84(d，1H，J＝2.8Hz)，3.90(s，2H)，3.68(s，2H)，2.67-2.41(m，3H)，2.20-2.16(m，2H)，1.96-1.91(m，1H)，1.32-1.29(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z 522.2(M+H)⁺。

实施例165

(S)-1-(4-(5-((3-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)1-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-3-基氨基甲酸(S)-叔丁酯

依照与实施例154的步骤C类似的方式进行制备，得到呈黄色油状物的标题化合物(40％)。MS(ESI⁺)m/z457.3(M+H)⁺。

B)(S)-1-(4-(5-((3-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

依照与实施例155类似的方式进行制备，得到呈白色固体的标题化合物的TFA盐(29％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.00(s，1H)，10.55(s，1H)，8.15(m，2H)，7.71(dd，1H，J＝12.4，2Hz)，7.41(t，1H，J＝8.4Hz)，7.35-7.28(m，3H)，7.11(t，2H，J＝8.8Hz)，7.05(d，1H，J＝2.8Hz)，4.58(s，2H)，3.69(s，2H)，3.66-3.30(m，5H)，1.95-1.83(m，2H)，1.67-1.53(m，1H)，1.40-1.32(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z536.2(M+H)⁺。

实施例166

1-(3-氟-4-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐

A)5-甲基-4-甲巯基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(5-Methyl-4-methylsulfanyl-pyrrolo[2，1-f][1，2，4]triazine)

在0℃下，向用氮气鼓泡的4-氯-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(4.02g，24.0mmol，WO 03/042172)于无水THF(200mL)所形成的溶液中添加NaSMe(1.85g，26.3mmol)。继续鼓泡5分钟。然后，在室温下，将该反应混合物搅拌一整夜，在真空中予以浓缩至约50mL的体积，用水(280mL)稀释并且在0℃下进行搅拌。过滤出固体，用冷水予以清洗，在干燥后，得到所要的产物(3.91g，91％)。分析HPLC保留时间＝3.38分钟(YMC S5 ODS柱4.6x50mm，10-90％甲醇水溶液(含有0.2％磷酸)，历时4分钟，4mL/分钟，在220nm检测)；MS(ESI⁺)m/z180(M+H)⁺。

B)1-((4-(甲硫基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-醇

在80℃下，将5-甲基-4-甲巯基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(200mg，1.12mmol)、NBS(218mg，1.23mmol)、以及AIBN(勺端量(spatula tip))于四氯化碳(4mL)所形成的溶液加热1小时。在该溶液冷却至室温后，予以过滤，以去除琥珀酰亚胺。将4-羟基哌啶(126mg，1.34mmol，Aldrich)及DIPEA(214μL，1.23mmol)添加至所得到滤液中。在室温下，将该反应物搅拌一整夜，然后，在真空中进行浓缩。将所得到的残留物悬浮于甲醇中并且予以过滤。将滤液浓缩，并且利用硅胶快速层析法(20％甲醇/乙酸乙酯)，将所得到的粗产物纯化，得到呈无色固体的标题化合物(229mg，74％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ8.25(s，1H)，7.88(d，1H，J＝2Hz)，6.81(d，1H，J＝2Hz)，4.54(brs，1H)，3.76(s，2H)，3.48-3.44(m，1H)，2.75-2.71(m，2H)，2.62(s，3H)，2.10-2.08(m，2H)，1.70-1.68(m，2H)，1.38-1.36(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z279.3(M+H)⁺。

C)1-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-醇

先后将TFA(78μL，1.01mmol)及m-CPBA(166mg，0.675mmol，～70％纯度)添加至在0℃二氯甲烷(7mL)中的1-((4-(甲硫基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-4-醇(188mg，0.675mmol)中。在0℃下，将该混合物搅拌1小时，然后，在真空中，予以浓缩。添加乙醚(20mL)，然后，进行倾析，以去除苯甲酸。在高真空下，将所得到的粗制亚砜干燥。将4-氨基-2-氟苯酚(343mg，2.7mmol)溶解于THF(10mL)中，予以冷却至-78℃，并且加入NaHMDS(2.7mL，2.7mmol，1M，于THF中)，在0℃下予以搅拌5分钟后，添加THF(3mL)中的粗制亚砜。在0℃下，将反应物搅拌30分钟，然后，在真空中浓缩。将所得到的残留物悬浮于乙酸乙酯(20mL)中，用水(10mL)予以清洗，将其经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。利用逆相制备HPLC，将所得到的粗产物纯化，并且在真空中，将适当的级份浓缩，以去除甲醇。用5％碳酸氢钠水溶液，使所得到的水溶液变为碱性，并且用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的萃取液经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(36mg，15％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ8.04(s，1H)，8.00(d，1H，J＝2.8Hz)，7.02(t，1H，J＝8.8Hz)，6.88(d，1H，J＝2.8Hz)，6.51(dd，1H，J＝12.8，2.8Hz)，6.46-6.42(m，1H)，5.45(brs，2H)，3.83(s，2H)，3.18(m，1H)，2.76-2.71(m，2H)，2.12-2.06(m，2H)，1.72-1.67(m，2H)，1.41-1.38(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z358.4(M+H)⁺。

D)1-(3-氟-4-(5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐

依照与实施例155类似的方式进行制备，得到呈白色固体的标题化合物的TFA盐(12％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.00(s，1H)，10.55(s，1H)，8.18(s，1H)，8.16-8.14(m，1H)，7.71(d，1H，J＝12.4Hz)，7.41-7.28(m，4H)，7.11-7.08(m，3H)，4.59-4.54(m，2H)，3.68(s，2H)，3.60-3.00(m，5H)，1.92-1.87(m，1H)，1.81-1.68(m，2H)，1.53-1.48(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z537.2(M+H)⁺。

实施例167

1-(3-氟-4-(5-哌啶-4-基氨基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)4-((4-(甲硫基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

依照与实施例166的步骤A类似的方式进行制备，得到呈无色油状物的标题化合物(50％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.14(s，1H)，7.73(d，1H，J＝2.8Hz)，6.91(d，1H，J＝2.8Hz)，4.21(s，2H)，4.10-4.07(m，2H)，2.83-2.77(m，3H)，2.71(s，3H)，1.99-1.97(m，2H)，1.48(s，9H)，1.34-1.31(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z378.3(M+H)⁺。

B)4-[叔丁氧羰基-(4-甲巯基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将4-((4-(甲硫基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(210mg，0.556mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)及三乙胺(120μL，0.834mol)中，接着添加二碳酸二叔丁酯(134mg，0.612mmol)。在室温下，将该反应物搅拌8小时后，用二氯甲烷(20mL)稀释该反应物，用饱和的氯化铵水溶液(10mL)予以清洗，将其经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。利用硅胶快速层析法(20％乙酸乙酯/己烷)，将所得到粗产物纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(207mg，78％)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.01(s，1H)，7.51(d，1H，J＝2.8Hz)，6.57(d，1H，J＝2.8Hz)，4.71(s，2H)，4.06-4.04(m，3H)，2.68-2.61(m，2H)，2.61(s，3H)，1.60-1.57(m，2H)，1.46-1.36(m，2H)，1.35(s，18H)；MS(ESI⁺)m/z478.2(M+H)⁺。

C)4-{[4-(4-氨基-2-氟-苯氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基]-叔丁氧羰基-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯

依照与实施例166的步骤C类似的方式进行制备，得到呈无色油状物的标题化合物(43％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.84(s，1H)，7.62(d，1H，J＝2.8Hz)，6.98(t，1H，J＝8.8Hz)，6.70(d，1H，J＝2.8Hz)，6.47-6.41(m，2H)，4.72(s，2H)，4.10-4.04(m，2H)，3.77-3.75(m，1H)，2.62-2.60(m，2H)，1.71-1.38(m，4H)，1.35(s，18H)；MS(ESI⁺)m/z557.2(M+H)⁺。

D)1-(3-氟-4-(5-((哌啶-4-基氨基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

依照与实施例155类似的方式进行制备，得到呈白色固体的标题化合物(34％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.01(s，1H)，10.55(s，1H)，8.16(s，1H)，8.12(d，1H，J＝2.4Hz)，7.71(dd，1H，J＝12.4，2Hz)，7.42-7.28(m，4H)，7.18-7.08(m，3H)，4.51(s，2H)，3.69(s，2H)，3.50-3.29(m，3H)，2.88-2.85(m，2H)，2.23-2.18(m，2H)，1.72-1.64(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z536.2(M+H)⁺。

实施例168

1-(4-(5-(3-氨基丙氨基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)3-((4-(甲硫基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲氨基)丙基氨基甲酸叔丁酯

依照与实施例166的步骤B类似的方式进行制备，得到呈黄色固体的标题化合物(51％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.16(s，1H)，7.75(d，1H，J＝2.4Hz)，6.94(d，1H，J＝2.8Hz)，4.30(s，2H)，3.14(t，2H，J＝6.4Hz)，2.83(t，2H，J＝7.2Hz)，2.72(s，3H)，1.82-1.75(m，2H)，1.40(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z352.3(M+H)⁺。

B){3-[叔丁氧羰基-(4-甲巯基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯

依照与实施例167的步骤B类似的方式进行制备，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(77％)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.14(s，1H)，7.73(d，1H，J＝2.4Hz)，6.75(d，1H，J＝2Hz)，4.88(s，2H)，3.29-3.25(m，2H)，3.04-3.02(m，2H)，2.71(s，3H)，1.72-1.68(m，2H)，1.54(s，9H)，1.42(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z452.2(M+H)⁺。

C)(3-{[4-(4-氨基-2-氟-苯氧基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基]-叔丁氧羰基-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯

依照与实施例166的步骤C类似的方式进行制备，得到呈无色油状物的标题化合物(29％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.85(s，1H)，7.64(d，1H，J＝2.8Hz)，7.00(t，1H，J＝8.8Hz)，6.82-6.78(m，1H)，6.62(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，6.54-6.51(m，1H)，4.72(m，2H)，3.28-3.23(m，2H)，3.02-3.00(m，2H)，1.58-1.55(m，2H)，1.43(s，9H)，1.35(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z531.2(M+H)⁺。

D)1-(4-(5-((3-氨基丙氨基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

依照与实施例155类似的方式进行制备，得到呈白色固体的标题化合物(17％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.01(s，1H)，10.52(s，1H)，8.00(s，1H)，7.98(d，1H，J＝2.8Hz)，7.68(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.34-7.28(m，4H)，7.13(t，2H，J＝9.2Hz)，6.84(d，1H，J＝2.4Hz)，3.68(s，2H)，3.52(s，2H)，2.90-2.85(m，2H)，2.28-2.20(m，2H)，1.35-1.30(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z510.2(M+H)⁺。

实施例169

1-(4-(5-((3-氨甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)(1-((4-(甲硫基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基)吖丁啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯

依照与实施例166的步骤B类似的方式进行制备，得到呈白色固体的标题化合物(31％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.12(s，1H)，7.72(d，1H，J＝2.4Hz)，6.81(d，1H，J＝2.8Hz)，4.07(s，2H)，3.46(t，2H，J＝8Hz)，3.34-3.33(m，1H)，3.20-3.18(m，2H)，3.08(t，2H，J＝7.6Hz)，2.65(s，3H)，1.44(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z364.3(M+H)⁺。

B)(1-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)吖丁啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯

依照与实施例166的步骤C类似的方式进行制备，得到呈棕色固体的标题化合物(33％)。MS(ESI⁺)m/z443.2(M+H)⁺。

C)1-(4-(5-((3-氨甲基)吖丁啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

依照与实施例155类似的方式进行制备，得到呈白色固体的标题化合物(4％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.02(s，1H)，10.56(s，1H)，8.18-8.15(m，2H)，7.68(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.45-7.28(m，4H)，7.18-7.08(m，3H)，4.67(s，2H)，4.44-4.41(m，2H)，4.05-3.98(m，2H)，3.69(s，2H)，3.10-2.97(m，3H)；MS(ESI⁺)m/z522.3(M+H)⁺。

实施例170

1-(4-(5-(((3R，4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)(3R，4R)-4-叠氮基-1-((4-(甲硫基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-3-醇

依照与实施例166的步骤B类似的方式进行制备，得到呈黄色泡沫状物的标题化合物(65％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.36(s，1H)，7.99(d，1H，J＝2.4Hz)，6.93(d，1H，J＝2.8Hz)，3.92-3.88(m，2H)，3.35-3.30(m，1H)，3.08-2.90(m，2H)，2.72(s，3H)，2.14-2.10(m，2H)，2.00-1.91(m，2H)，1.47-1.44(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z 320.2(M+H)⁺。

B)(3R，4R)-1-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)-4-叠氮基哌啶-3-醇

依照与实施例166的步骤C类似的方式进行制备，得到呈棕色固体的标题化合物(24％)。MS(ESI⁺)m/z 399.2(M+H)⁺。

C)1-(4-(5-(((3R，4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

依照与实施例155类似的方式，制备酰基脲，得到相应的叠氮化物(48％)。MS(ESI⁺)m/z 578.16(M+H)⁺。然后，将该叠氮化物(35mg，0.06mmol)溶解于0℃的乙酸乙酯(1mL)，并且先后添加三甲基膦(0.11mL，0.11mmol)及水(1滴)。于室温下，将该反应物搅拌3小时后，在真空中进行浓缩，并且利用逆相制备HPLC，进行纯化。在真空中将适当的级份浓缩，并且添加甲苯(2x2mL)，然后，予以浓缩，得到呈白色固体的标题化合物的TFA盐(8mg，17％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.00(s，1H)，10.55(s，1H)，8.18-8.16(m，2H)，7.72(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.36-7.28(m，4H)，7.14-7.09(m，3H)，4.62(s，2H)，3.69(s，2H)，3.22-2.85(m，6H)，2.03-1.98(m，1H)，1.68-1.65(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z 510.2(M+H)⁺。

实施例171

1-(4-(5-(((3R，4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)1-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-3-(4-硝基苯基)脲

将2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(2mL，0.32M，于甲苯中，实施例4的化合物C)添加至对硝基苯胺(200mg，1.45mmol)于室温下的四氢呋喃(1mL)所形成的搅拌的溶液中。18小时后，在真空中将该混合物浓缩，并且将所得到的残留物溶解于乙酸乙酯中(5mL)。在旋转蒸发器上，于未加热的条件下，将该溶液缓慢地浓缩。当沉淀物开始形成时，自该旋转蒸发器中移出烧瓶，并且将其静置2小时。过滤出所形成的固体，并且用少量的乙酸乙酯予以清洗，并且在真空中干燥，得到浅黄色晶体状化合物(200mg，44％)。MS(ESI⁺)m/z 318.3(M+H)⁺。

B)1-(4-氨基苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

将10％载于碳上的钯(15mg)添加至1-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-3-(4-硝基苯基)脲(200mg，0.63mmol)于乙酸乙酯(10mL)所形成的溶液中，并且用汽球将该烧瓶装满氢气。将该混合物搅拌18小时，然后，进行过滤，并且用乙酸乙酯清洗催化剂。在真空中，将滤液浓缩，得到固体，用少量的乙醚研磨该固体，并且在真空中干燥，得到淡黄色固体的所要的化合物(180mg)。MS(ESI⁺)m/z 287.4(M+H)⁺。

C)N，N-二乙基-N-((4-(4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)乙烷溴化铵(N，N-diethyl-N-((4-(4-(3-(2-(4-fluorophenyl)acetyl)ureido)phenylamino)pyrrolo[2，1-f][1，2，4]triazin-5-yl)methyl)ethanaminium bromide)

将1-(4-氨基苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(50mg，0.17mmol)添加至溴化(4-氯-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基)-三乙铵(75mg，0.22mmol，实施例154的化合物B)于氯仿(1.5mL)所形成的溶液，并且将该混合物加热回流6小时。将混合物冷却至室温，在真空中浓缩并且用乙腈研磨所得到的残留物。所得到的固体无需进一步纯化，即可用于下一个步骤。

D)1-(4-(5-(((3R，4R)-4-叠氮基-3-羟基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

(3R，4R)-4-叠氮基哌啶-3-醇(0.28mg，0.2mmol，WO 04/058144)及三乙胺(0.2mL)添加至粗制N，N-二乙基-N-((4-(4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)甲基)乙烷溴化铵于氯仿(3mL)所形成的溶液中。在60℃下，将该反应混合物搅拌2小时，然后，予以冷却至室温，然后，用水予以清洗。用氯仿(3x8mL)萃取水层。在真空中，将合并的有机萃取液浓缩，得到呈黄色固体的粗产物。

将前述粗制固体溶解于四氢呋喃(3mL)中，添加三苯基膦(80mg)及水(0.02mL)，并且将所得的反应混合物加热回流2小时。将该反应混合物冷却至室温，在真空中进行浓缩并且利用制备逆相HPLC，将所得到的粗产物纯化。收集适当的级份，予以浓缩并且用1N HCl(2mL)予以处理。在真空中将该溶液浓缩，将所得到的残留物溶于水并且予以冷冻干燥，得到呈白色固体的标题化合物(48mg，三步骤的总产率47％)。¹H NMR(CD₃OD)δ7.87(s，1H)，7.77(s，1H)，7.65(d，2H，J＝8.4Hz)，7.46(d，2H，J＝8.3Hz)，7.28(dd，2H，J＝5.4，8.4Hz)，7.06(s，1H)，6.98(t，2H，J＝8.7Hz)，4.7(br s，2H)，3.9(br s，2H)，3.63(s，2H)，3.56(br s，2H)，3.20-3.10(br s，2H)，2.99-2.87(br s，1H)，2.96(br d，1H，J＝10.8Hz)，1.91(br t，J＝10.8Hz)；MS(ESI⁺)m/z533.4(M+H)⁺。

实施例172

1-(4-(5-((4-乙酰氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

先后将吡啶(6μL，0.067mmol)及乙酰氯(5μL，0.067mmol)添加至在二氯甲烷(1mL)中的1-(4-(5-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(30mg，0.056mmol，实施例155)。添加DMF(0.5mL)，以将反应物溶解。于室温下搅拌2小时后，添加第二份的吡啶(6μL)及乙酰氯(5μL)。于室温下搅拌1小时后，用乙酸乙酯(10ml)稀释该反应物，先后用10％氯化锂水溶液及盐水(各1x5mL)清洗，将其经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。利用逆相制备HPLC，将粗制的产物纯化。在真空中将适当的级份浓缩，并且添加甲苯(2x2mL)，然后予以浓缩，得到呈白色固体的标题化合物的TFA盐(15mg，39％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ11.00(s，1H)，10.55(s，1H)，8.19(s，1H)，8.14(d，1H，J＝2.8Hz)，7.89(d，1H，J＝7.2Hz)，7.71(dd，1H，J＝12.4，2.4Hz)，7.43-7.28(m，4H)，7.14-7.07(m，3H)，4.54(s，2H)，3.68(s，2H)，3.45-2.42(m，3H)，3.12-3.10(m，2H)，1.88-1.85(m，2H)，1.73(s，3H)，1.52-1.50(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z578.2(M+H)⁺。

实施例173

N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(3-甲氧苯基)丙二酰胺，三氟乙酸盐

A)3-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-酮基丙酸

先后将3-氯-3-酮基丙酸乙酯(555mg，3.7mmol，Aldrich)及吡啶(1mL)添加至4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(900mg，3.7mmol，实施例132的化合物B)于-40℃二氯甲烷(30mL)所形成的溶液中。在-40℃下，将所得到的混合物搅拌1小时。用二氯甲烷稀释该混合物，用饱和的KH₂PO₄予以清洗，并且将其经硫酸镁干燥。将该混合物通过小段硅胶填充物过滤，用2％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到棕色油状物(1.1g)。将该酯于0℃在乙醇(15mL)及氢氧化钠(1N，于水中，15mL)中皂化1小时，用1N HCl予以中和至pH 4。于减压下，自该反应混合物去除乙醇，并且过滤收集所产生的固体。然后，用水清洗该固体并且将其经硫酸镁干燥，得到呈米黄色固体的标题化合物(670mg，55％)。LC/MS(ESI⁺)m/z330(M+H)⁺。

B)N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(3-甲氧苯基)丙二酰胺，三氟乙酸盐

先后将HATU(38mg，0.1mmol)及3-甲氧基苯胺(18mg，0.15mmol)与DMAP(3mg)，添加至3-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-5-氟苯基氨基)-3-酮基丙酸(16.5mg，0.05mmol)于DMF(0.4mL)所形成的已搅拌过的溶液中。在45℃下，将该混合物搅拌4小时。利用制备HPLC，将所要的产物纯化，得到呈白色固体的标题化合物(17mg，62％)。¹HNMR(CD₃OD)δ8.15(d，1H，J＝6.6Hz)，7.80(dd，1H，J＝11.8，2.2Hz)，7.41(d，1H，J＝3.9Hz)，7.29-7.38(m，2H)，7.23(m，1H)，7.12(t，1H，J＝8.3Hz)，7.00(dd，1H，J＝8.3，1.1Hz)，6.69(d，1H，J＝6.6Hz)，6.60(dd，1H，J＝8.3，2.2Hz)，6.51(d，1H，J＝3.3Hz)，3.90(s，3H)；LCMS(ESI⁺)m/z435(M+H)⁺。

实施例174-236

表3所示的实施例174-236在DMF中的HATU、DIPEA、及DMAP的存在下，由3-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-酮基丙酸(实施例173的化合物A)以及相应的胺制备而得。利用制备HPLC(水/甲醇/0.1％TFA，梯度35-90％甲醇，历时10分钟，20x100mm 5μm YMC ODS-A柱)，将粗制的产物纯化。将所要的级份离心蒸发，称重并且利用LCMS(水/甲醇/0.1％TFA)，进行分析。

表3

实施例237

2，6-二氟-N-(3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺，氢氯酸盐

A)4-氯-1-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

在-40℃、氮气氛中，将氢化钠(60％，于矿物油中，880mg，22mmol)添加至4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.05g，20mmol，根据Thibault，C.et al.Org.Lett.2003，5，5023制得)于DMF(50mL)所形成的溶液中。在室温下，将该混合物搅拌15分钟，然后予以冷却至-40℃。将(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(3.67g，22mmol)添加至该溶液中。所得混合物在室温下搅拌一整夜。用乙酸乙酯稀释该混合物，用10％氯化锂清洗二次，并且将其经硫酸镁干燥。利用快速柱层析法(硅胶，先后用己烷及乙醚洗脱)，将所得到的标题化合物纯化，得到呈油状物的所要的产物(5.6g，定量产率)。LC/MS(ESI⁺)m/z283(M+H)⁺。

B)4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基硼酸

在-40℃、氮气氛中，将正丁基锂(2.0M，于环己烷中，Aldrich，2.4mmol)添加至4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(565mg，2mmol)于THF(5mL)所形成的溶液中。在-40℃下，将该反应混合物搅拌1小时，然后，用硼酸三异丙酯(489mg，2.6mmol)予以处理。将该混合物缓慢地温热至室温并搅拌一整夜。将20ml的1N HCl(于H₂O中)添加至该溶液中，然后，将该混合物搅拌20分钟，用饱和的K₂HPO₄水溶液予以中和，并且用乙醚萃取。将有机层经硫酸钠干燥。在过滤及减压下浓缩后，得到呈浅米黄色固体的标题化合物(640mg，定量产率)。LC/MS(ESI⁺)m/z327(M+H)⁺。

C)4-氯-2-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

将氩气通入4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基硼酸(5.55g，17mmol)、3-碘吡啶(6.97g，34mmol)、Pd(OAc)₂、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯基(405mg，0.85mmol)、及K₃PO₄(2M，于水中，34mmol)于DME(50mL)所形成的混合物中，历时10分钟，然后，予以加热回流一整夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并且用饱和的K₂HPO₄水溶液予以清洗。利用快速柱层析法(硅胶，20％乙酸乙酯/二氯甲烷)，将所得到的标题化合物纯化，得到呈油状物的所要的产物(3.2g，产率52％)。LC/MS(ESI⁺)m/z361(M+H)⁺。

D)3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯胺

在密封的管中，在185℃下，将4-氯-2-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.2g，8.9mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(2.79g，17.8mmol)、及DIPEA(3.5mL，20mmol)于NMP(15mL)所形成的混合物加热三天。用乙酸乙酯稀释该混合物，并且将其通过短的

垫过滤(乙酸乙酯)。用5％碳酸钠水溶液清洗所得到的滤液，并且将其经硫酸镁干燥。利用快速柱层析法(硅胶，100％二氯甲烷至50％乙酸乙酯/二氯甲烷)，将所得到的标题化合物纯化，得到呈浅棕色固体的所要产物(295mg，7.4％)。LC/MS(ESI⁺)m/z 451(M+H)⁺。

E)3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯胺

在65℃下，将3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(275mg，0.61mmol)、四丁基氟化铵(1M，于THF中，4mL)及1，2-二氨基乙烷(0.2mL)于THF(4mL)中所形成的混合物加热24小时。在真空中，去除溶剂。利用快速柱层析法(硅胶，5％甲醇/乙酸乙酯)，将所得到的残留物纯化，得到呈黄色固体的所要产物(180mg，92％)。LC/MS(ESI⁺)m/z 321(M+H)⁺。

F)2，6-二氟-N-(3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺，氢氯酸盐

将2，6-二氟苯甲酰氯(10mg，0.056mmol)添加至3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(15mg，0.047mmol)及吡啶(0.1mmol)于0℃的THF所形成的溶液中。于0℃下，将该反应混合物搅拌1小时，在真空中浓缩，并且利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化。将所要的级份冷冻干燥，得到白色的TFA盐，将其溶解于少量的甲/水(含0.2mL的1N HCl)。然后，将该溶液冷冻干燥，得到呈黄色固体的标题化合物(HCl盐，12mg，48％)。¹H NMR(CD₃OD)δ9.29(s，1H)，8.85(d，1H，J＝9.6Hz)，8.74(d，1H，J＝5.2Hz)，8.26(d，1H，J＝6.8Hz)，8.01(dd，1H，J＝8.4，5.6Hz)，7.88(dd，1H，J＝12.4，2.4Hz)，7.50-7.35(m，4H)，7.10-7.00(m，2H)，6.73(d，1H，J＝6.4Hz)；LC/MS(ESI⁺)m/z 461(M+H)⁺。

实施例238

N-(3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)烟酰胺

以与实施例237类似的方式，制备而得。¹H NMR(CD₃OD)δ9.36(s，1H)，9.33(s，1H)，9.00-8.90(m，3H)，8.79(d，1H，J＝5.2Hz)，8.31(d，1H，J＝6.8Hz)，8.12-8.05(m，2H)，7.99(dd，1H，J＝12.8，2.4Hz)，7.63(d，1H，J＝8.8Hz)，7.52(s，1H)，7.48-7.40(m，2H)，6.78(d，1H，J＝6.4Hz)；LC/MS(ESI⁺)m/z461(M+H)⁺。

实施例239

N¹-(3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，氢氯酸盐

将DIPEA(0.1mL)添加至3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(16mg，0.05mmol，实施例237的化合物E)、3-(4-氟苯基氨基)-3-酮基丙酸(19.7mg，0.1mmol，实施例25的化合物A)、及HATU(38mg，0.1mmol)于DMF(0.5mL)所形成的已搅拌过的溶液中。在室温下，将该混合物搅拌2小时，在真空中浓缩，并且利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化。将所要的级份冷冻干燥，得到白色的TFA盐，将其溶解于少量甲醇/水(含0.2mL 1N HCl)，并且进行冷冻干燥，得到呈黄色固体的标题化合物(HCl盐，12mg，42％)。¹H NMR(CD₃OD)δ9.25(s，1H)，8.81(d，1H，J＝8.7Hz)，8.72(d，1H，J＝5.4Hz)，8.25(d，1H，J＝6.7Hz)，8.00(dd，1H，J＝8.1，6.1Hz)，7.82(dd，1H，J＝12.1，1.3Hz)，7.53-7.48(m，2H)，7.40-7.32(m，3H)，7.00-6.95(m，2H)，6.71(d，1H，J＝6.72Hz)，3.48(s，2H)；LC/MS(ESI⁺)m/z500(M+H)⁺。

实施例240

6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[3-氟-4-(2-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺，三氟乙酸盐

A)6-(4-氟苯基)2-吡啶甲酸

用氩气清洗2-溴-2-吡啶甲酸(2.02g，10mmol，Aldrich)在含有4mL 10％碳酸钠水溶液的DME中所形成的溶液，然后，先后用Pd(PPh₃)₄、2-(4-氟苯基)-5，5-二甲基-1，3，2-二氧环己硼烷(2-(4-fluorophenyl)-5，5-dimethyl-1，3，2-dioxaborinane)(2.40g，11.5mmol，Aldrich)以及乙醇(20mL)予以处理。然后，亦用氩气清洗该混合物。于密封试管中，在100℃下，将该反应混合物加热2.5小时。添加另外的2-溴-2-吡啶甲酸(900mg)及Pd(PPh₃)₄，并且在经氩气清洗后，于100℃下，予以加热4.5小时。将三氟乙酸(20mL)添加至该反应物并且在真空中，将所得的混合物浓缩。将甲醇(150mL)添加至所得到的残留物中，并且滤除不溶物。在真空中，将滤液浓缩，并且利用硅胶快速柱层析法(先后用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)以及乙酸乙酯/甲醇/乙酸(HOAc)(14∶30∶1)洗脱)，将所得到的残留物纯化，得到呈白色物固体的所要的产物(1.0g，40％(基于环己硼烷原料))。¹H NMR(CD₃OD)δ8.01(d，1H，J＝7.7Hz)，7.94-7.87(m，3H)，7.73(d，1H，J＝7.7Hz)，7.13(t，2H，J＝8.8Hz)；MS(ESI⁺)m/z234(M+H)⁺。

B)6-(4-氟苯基)2-吡啶甲酸-N-氧化物

在室温下，将前述的2-吡啶甲酸衍生物(1.0g，4.6mmol)、Na₂HPO₄(1.2g)以及m-CPBA(1.1g，～70％，Aldrich)于二氯乙烷(30mL)所形成的混合物搅拌2小时。将另外的Na₂HPO₄(0.8g)及m-CPBA(1.0g)添加至该反应混合物中，并且在室温下，予以搅拌3小时。再次将Na₂HPO₄(0.5g)及m-CPBA(0.5g)添加至该反应混合物中，且在室温下予以搅拌一整夜。将CHCl₃(160mL)及2N HCl水溶液(50mL)添加至该混合物中，并且分离出有机层，将其经硫酸镁干燥并且在真空中，予以浓缩。利用硅胶快速柱层析法(用乙酸乙酯/甲醇/乙酸(70∶24∶6)洗脱)，将所得到的残留物纯化，得到掺杂有m-CPBA的所要产物。用制备HPLC将该不纯的物质纯化，得到呈白色固体的所要产物(175mg，16％)。¹H NMR(DMF-d₇)δ8.45(dd，1H，J＝8.3，2.2Hz)，8.15(d，1H，J＝2.2Hz)，8.13-8.00(m，4H)，7.45(t，2H，J＝8.7Hz)。

C)6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[3-氟-4-(2-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺，三氟乙酸盐

在室温下，将3-氟-4-(2-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(40mg，0.12mmol，实施例237的化合物E)添加至6-(4-氟苯基)2-吡啶甲酸N-氧化物(30mg，0.13mmol)、HOBT(16mg)、以及EDCI·HCl(50mg，0.26mmol)于DMF(4mL)所形成的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌一整夜，并且于减压下进行浓缩。利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化，得到呈米黄色固体的所要产物(20mg，24％)。¹H NMR(DMF-d₇)δ14.07(br s，1H)，12.64(br s，1H)，9.35(s，1H)，8.65(d，1H，J＝4.4Hz)，8.53(d，1H，J＝7.7Hz)，8.49(dd，1H，J＝8.2，2.2Hz)，8.23(d，1H，J＝5.5Hz)，8.19(dd，1H，J＝13.2，2.8Hz)，8.02-7.62(m，6H)，7.55(t，1H，J＝8.8Hz)，7.43(t，2H，J＝8.8Hz)，7.22(s，1H)，6.55(d，1H，J＝5.5Hz)；MS(ESI⁺)m/z459.1(M+H)⁺。

实施例241

6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[3-氟-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺，三氟乙酸盐

在室温下，将4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(50mg，0.20mmol，实施例132的化合物B)添加至6-(4-氟苯基)2-吡啶甲酸N-氧化物(47mg，0.20mmol，实施例240的化合物B)、HOBT(20mg)、以及EDCI·HCl(60mg，0.31mmol)于DMF(4mL)所形成的溶液中。在室温下，将该混合物搅拌一整夜，并且于减压下浓缩。利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化，得到呈白色固体的所要产物(68mg，12％)。¹H NMR(DMF-d₇)δ14.07(br s，1H)，12.14(br s，1H)，8.49(dd，1H，J＝7.7，1.7Hz)，8.26(d，1H，J＝6.1Hz)，8.18(dd，1H，J＝12.7，1.7Hz)，8.02-7.96(m，3H)，7.84(t，1H，J＝8.3Hz)，7.67(d，1H，J＝8.8Hz)，7.57-7.52(m，2H)，7.43(d，2H，J＝8.8Hz)，6.62(d，1H，J＝6.0Hz)，6.46(d，1H，J＝2.8Hz)；MS(ESI⁺)m/z536.1(M+H)⁺。

实施例242

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

A)1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯

在室温下，将4-氟苯胺(1.67g，15mmol)添加至2-酮基-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(2.31g，15mmol，Aldrich)于THF(40mL)及DMF(10mL)所形成的溶液中，并且将该反应混合物搅拌2.5小时。在室温下，将EDCI·HCl(3.85g，20mmol)及DMAP(120mg)添加至该经由麦可加成反应(Michael addition)所形成的4-氟苯胺中间物中。在室温下，将该反应混合物搅拌一整夜。将1NHCl水溶液(50mL)及乙酸乙酯(150mL)添加至该反应混合物中。分离出乙酸乙酯层，并且用乙酸乙酯(150mL)清洗水层。将合并的乙酸乙酯层经硫酸镁干燥，并且在真空中浓缩，得到半固态的物质(～4.4g)。将该粗制的产物溶解于乙醚(100mL)及甲醇(15mL)中，并且将搅拌后所形成的固体滤除。在真空中，将滤液浓缩，得到呈半固态的所要产物(2.95g，80％)，其纯度足以直接用于下一个步骤，无需进一步纯化。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.23(dd，1H，J＝7.2，2.2Hz)，7.57(dd，1H，J＝6.6，1.7Hz)，7.32-7.34(m，2H)，7.17(t，2H，J＝8.8Hz)，6.32(t，1H，J＝7.1Hz)，3.89(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z248.2(M+H)⁺。

B)1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸

在室温下，将1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(粗制2.45g，12mmol)及6N氢氧化钠水溶液(2.5mL)于甲醇(60mL)中所形成的混合物搅拌4小时。在室温下，边搅拌边将浓盐酸(1mL)缓慢地添加至该反应混合物中。过滤出所形成的沉淀物，用少量的水予以清洗并且予以干燥，得到呈黄色固体的所要的酸产物(2.1g)。在真空中，将滤液浓缩。将所得到的残留物与水(50mL)混合并且用乙酸乙酯(2x130mL)予以清洗。将乙酸乙酯层经硫酸镁干燥，并且在真空中予以浓缩。用少量的醚研磨所得的残留物，而得到第二批产物(195mg，总共2.30g，82％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.47(dd，1H，J＝7.2，2.2Hz)，8.19(dd，1H，J＝6.6，1.7Hz)，7.62-7.60(m，2H)，7.42(t，2H，J＝8.8Hz)，6.78(t，1H，J＝7.1Hz)；MS(ESI⁺)m/z 234.2(M+H)⁺。

C)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

在室温下，将4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基-3-氟苯胺(70mg，0.29mmol，实施例132的化合物B)添加至1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(70mg，0.30mmol)、HOBT(30mg)及EDCI·HCl(200mg，1.04mmol)于DMF(8mL)所形成的溶液中。在室温下，将该混合物搅拌一整夜，并且在真空中进行浓缩。利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化，得到呈米黄色固体的所要产物(71mg，43％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.04(br s，1H)，11.96(br s，1H)，8.52(dd，1H，J＝7.2，2.2Hz)，8.08(t，2H，J＝5.5Hz)，7.96(dd，1H，J＝12.7，2.2Hz)，7.55-7.53(m，2H)，7.84(t，1H，J＝8.3Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.8，1.7Hz)，7.38-7.32(m，3H)，6.67(t，1H，J＝7.2Hz)，6.43(d，1H，J＝6.1Hz)，6.46(dd，1H，J＝3.3，1.4Hz)；MS(ESI⁺)m/z459.1(M+H)⁺。

实施例243

1-氧基-6-苯基-吡啶-2-羧酸[3-氟-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺，三氟乙酸盐

A)6-苯基2-吡啶甲酸

用氩气清洗6-溴2-吡啶甲酸(2.02g，10mmol)、苯基硼酸(1.22g，10mmol)、碳酸铯(5.00g)以及PdCl₂[(t-Bu)₂P(OH)]₂(70mg，CombiPhos Catalysts，Inc.Princeton，NJ)于DMF(20mL)及水(3mL)所形成的混合物，并且在110℃下，将该混合物加热24小时。该反应进行得不完全且不再进一步进行。将乙酸乙酯(200mL)及1N HCl水溶液(40mL)添加至该反应混合物中。分离出乙酸乙酯层并且用乙酸乙酯(150mL)清洗水层。将合并的乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化，得到呈白色固体的所要的产物(350mg，18％)。¹H NMR(CDCl₃)δ10.45(s，1H)，8.18-7.96(m，5H)，7.51-7.53(m，3H)。

B)6-苯基2-吡啶甲酸N-氧化物

在60℃下，将6-苯基2-吡啶甲酸(150mg，0.75mmol)、K₂HPO₄(600mg)、m-CPBA(300mg，最大70％，Aldrich)于二氯乙烷(8.0mL)中所形成的混合物加热1.5小时。添加另外的m-CPBA(2x300mg)，并且在60℃下，将混合物予以加热40分钟。利用制备HPLC，将该反应混合物纯化，得到呈白色固体的所要产物(110mg，68％)。¹H NMR(DMF-d₇)δ8.57(s，1H)，8.43(d，1H，J＝2.2Hz)，8.10-7.88(m，5H)，7.59-7.57(m，3H)。

C)1-氧基-6-苯基-吡啶-2-羧酸[3-氟-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺，三氟乙酸盐

在室温下，将4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(40mg，0.16mmol，实施例132的化合物B)添加至6-苯基2-吡啶甲酸N-氧化物(25mg，0.12mmol)、HOBT(20mg)、以及EDCI·HCl(120mg，1.14mmol)于DMF(3.5mL)所形成的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌一整夜，并且在真空中浓缩。利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化，得到呈白色固体的所要产物(36mg，54％)。¹H NMR(DMF-d₇)δ14.12(br s，1H)，12.10(br s，1H)，8.48(dd，1H，J＝7.9，1.6Hz)，8.24(d，1H，J＝5.5Hz)，8.18(dd，1H，J＝14.8，2.2Hz)，7.95-7.89(m，3H)，7.83(t，1H，J＝7.7Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.6，1.2Hz)，7.61-7.51(m，5H)，6.60(d，1H，J＝5.5Hz)，6.44(d，1H，J＝3.3Hz)；MS(ESI⁺)m/z441.1(M+H)⁺。

实施例244

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-苯基吡啶酰胺，三氟乙酸盐

在室温下，将4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(65mg，0.26mmol，实施例132的化合物B)添加至6-苯基2-吡啶甲酸(48mg，0.24mmol，实施例243的化合物A)、HOBT(25mg)、以及EDCI·HCl(155mg，0.81mmol)于DMF(3.5mL)所形成的溶液中。在室温下，将该混合物搅拌一整夜，并且在真空中浓缩。利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化，得到呈浅棕色固体的所要产物(25mg，19％)。¹H NMR(DMF-d₇)δ11.93(br s，1H)，11.01(br s，1H)，8.36(dd，2H，J＝7.2，1.6Hz)，8.31-8.17(m，5H)，7.59-7.50(m，6H)，6.53(d，1H，J＝5.5Hz)，6.41(d，1H，J＝2.8Hz)；MS(ESI⁺)m/z425.1(M+H)⁺。

实施例245

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-酮基-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

在室温下，将4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(31mg，0.13mmol，实施例132的化合物B)添加至2-酮基-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(30mg，0.14mmol，依照与实施例242的步骤A及B类似的方式制得)、HOBT(20mg)、以及EDCI·HCl(80mg，0.42mmol)于DMF(3.5mL)所形成的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌一整夜，并且在真空中浓缩。利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化，得到呈米黄色固体的所要的产物(10mg，14％)。¹H NMR(丙酮-d₆)δ13.40(br s，1H)，12.32(br s，1H)，8.66(dd，1H，J＝7.1，1.6Hz)，8.43(d，1H，J＝6.6Hz)，8.18(dd，1H，J＝13.2，2.2Hz)，8.03(dd，1H，J＝6.6，2.2Hz)，7.67-7.49(m，8H)，6.89(d，1H，J＝6.6Hz)，6.75(t，1H，J＝6.3Hz)，6.58(d，1H，J＝3.3Hz)；MS(ESI⁺)m/z 441.1(M+H)⁺。

实施例246

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-酮基-5-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

A)2-酮基-5-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸

用氩气清洗5-溴-2-羟基烟酸(436mg，2.00mmol，Syn.Comm.，19(3&4)，553-559(1989))、苯基硼酸(248mg，2.03mmol)、Cs₂CO₃(1.20g)及PdCl₂[(t-Bu)₂P(OH)]₂(170mg，CombiPhos Catalysts，Inc.Princeton，NJ)于DMF(10mL)及水(1.0mL)所形成的混合物，并且在110℃下，予以加热6小时。添加另外的苯基硼酸(75mg)，并且在110℃下，将该混合物加热5小时。将TFA(3mL)添加至该反应物中，并且在真空中，将该混合物浓缩至～12mL的体积。利用制备HPLC，将该混合物纯化，得到所要的产物(78mg，18％)。¹H NMR(DMF-d₇)δ14.8(br s，1H)，13.8(br s，1H)，8.73(s，1H)，8.46(s，1H)，7.74(d，1H，J＝7.2Hz)，7.53-7.42(m，3H)，5.81(s，1H)。

B)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-酮基-5-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在室温下，将4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(30mg，0.12mmol，实施例132的化合物B)添加至2-酮基-5-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(35mg，0.16mmol)、HOBT(25mg)以及EDCI·HCl(80mg，0.42mmol)于DMF(3.0mL)所形成的溶液中。在室温下，将该混合物搅拌一整夜，并且在真空中进行浓缩。利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化，得到呈浅棕色固体的所要产物(12mg，13％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.81(d，1H，J＝2.8Hz)，8.17(d，1H，J＝6.6Hz)，8.00(dd，1H，J＝12.6，2.2Hz)，7.94(d，1H，J＝3.3Hz)，7.52-7.27(m，7H)，6.80(d，1H，J＝9.3Hz)，6.72(d，1H，J＝6.6Hz)，6.54(d，1H，J＝3.8Hz)；MS(ESI⁺)m/z441.1(M+H)⁺。

实施例247

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-苄基-4-酮基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

在室温下，先后将EDCI·HCl(80mg，0.42mmol)及4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(35mg，0.16mmol，实施例132的化合物B)添加至5-苄基-4-酮基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸(35mg，0.15mmol)及HOBt(30mg)于DMF(2.5mL)所形成的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌40小时，并且在真空中浓缩。利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化，得到呈白色固体的所要产物(38mg，45％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.21(br s，1H)，12.38(s，1H)，12.08(br s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.4Hz)，8.17(d，1H，J＝5.5Hz)，8.03(dd，1H，J＝13.2，2.2Hz)，7.80(d，1H，J＝3.9Hz)，7.48-7.19(m，8H)，6.52(d，1H，J＝5.5Hz)，6.34(d，1H，J＝1.6Hz)，3.81(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z455.1(M+H)⁺。

实施例248

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-酮基-1-(吡啶-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

A)2-酮基-1-(吡啶-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯

在室温下，将3-氨基吡啶(282mg，3mmol)添加至2-酮基-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(462mg，3mmol，Aldrich)于DMF(6mL)所形成的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌一整夜，用EDCI·HCl(650mg，3.4mmol)及DMAP(200mg)予以处理，继续搅拌24小时，并且在真空中浓缩。利用制备HPLC将所得到残留物纯化，得到呈米黄色固体的所要产物(980mg，95％)。¹H NMR(CDCl₃)δ13.00(br s，1H)，8.83(br s，1H)，8.74(br s，1H)，8.29(dd，1H，J＝7.2，1.7Hz)，8.18(d，1H，J＝8.3Hz)，7.73(dd，1H，J＝7.7，5.0Hz)，7.66(dd，1H，J＝6.6，1.6Hz)，6.42(t，1H，J＝7.1Hz)，3.87(s，3H)。

B)2-酮基-1-(吡啶-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酸

在室温下，将2-酮基-1-(吡啶-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(980mg，2.85mmol)及6N氢氧化钠(1mL)及甲醇(20mL)所形成的混合物搅拌一整夜。将1N HCl水溶液(6mL)添加至该反应混合物中，并且在真空中进行浓缩，得到呈浅黄色固体的含有少量氯化钠的酸(1.0g，100％)。此物质可直接用于下一个步骤，无需进一步纯化。¹H NMR(CD₃OD)δ8.85(d，1H，J＝1.7Hz)，8.77(d，1H，J＝4.9Hz)，8.59(dd，1H，J＝7.1，1.7Hz)，8.21(d，1H，J＝8.2Hz)，8.10(dd，1H，J＝6.6，2.2Hz)，7.79(dd，1H，J＝8.2，5.0Hz)，6.80(t，1H，J＝6.6Hz)；MS(ESI⁺)m/z217.2(M+H)⁺。

C)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-酮基-1-(吡啶-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

在室温下，先后将EDCI·HCl(24.5mg，0.13mmol)及4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(24mg，0.10mmol，实施例132的化合物B)添加至2-酮基-1-(吡啶-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(22mg，0.10mmol)及HOBt(5mg)于DMF(3mL)所形成的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌一整夜，并且在真空中浓缩。利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化，得到呈米黄色固体的所要产物(25mg，45％)。¹H NMR(DMF-d₇)δ12.26(br s，1H)，12.18(s，1H)，8.90(d，1H，J＝2.2Hz)，8.78(d，1H，J＝3.9Hz)，8.71(dd，1H，J＝7.1，2.2Hz)，8.28-8.15(m，4H)，7.72-7.48(m，4H)，6.87(t，1H，J＝7.2Hz)，6.64(d，1H，J＝5.5Hz)，6.47(br s，1H)；MS(ESI⁺)m/z442.2(M+H)⁺。

实施例249

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-酮基-1-(吡啶-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

A)2-酮基-1-(吡啶-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯

在室温下，将3-氨基吡啶(282mg，3mmol)添加至2-酮基-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(462mg，3mmol，Aldrich)于DMF(6mL)所形成的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌12小时，并且用EDCI·HCl(650mg，3.4mmol)及DMAP(200mg)予以处理。在室温下，将该反应混合物搅拌2.5天，并且在真空中，去除大部分的DMF。利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化，得到呈玻璃状物的所要的产物(500mg，72％)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.53(d，1H，J＝5.0Hz)，8.20(dd，1H，J＝9.2，2.2Hz)，8.06(dd，1H，J＝6.0，1.1Hz)，7.89-7.82(m，2H)，7.32(dd，1H，J＝6.6，5.0Hz)，6.36(t，1H，J＝6.6Hz)，3.86(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z231.2(M+H)⁺。

B)2-酮基-1-(吡啶-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酸

在室温下，将2-酮基-1-(吡啶-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(500mg，2.17mmol)及3N氢氧化钠(1ml)与甲醇(10mL)所形成的混合物搅拌一整夜。将TFA(0.5mL)添加至该反应物中并且在真空中予以浓缩。将所得到的残留物溶于水(3mL)及异丙醇(10mL)中。过滤出所形成的固体，用少量的水及异丙醇予以清洗，并且予以干燥，得到呈白色固体的酸(260mg，55％)。¹HNMR(DMF-d₇)δ14.14(br s，1H)，8.72(d，1H，J＝4.9Hz)，8.62(dd，1H，J＝7.7，2.2Hz)，8.47(dd，1H，J＝6.6，2.2Hz)，8.18-7.98(m，2H)，7.67(dd，1H，J＝7.2，5.3Hz)，6.97(t，1H，J＝6.6Hz)；MS(ESI⁺)m/z217.2(M+H)⁺。

C)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-酮基-1-(吡啶-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

在室温下，先后将EDCI·HCl(250mg，1.30mmol)及在DMF(4mL)中的4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(226mg，0.93mmol，实施例132的化合物B)添加至2-酮基-1-(吡啶-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(200mg，0.93mmol)及HOBt(100mg)于DMF(5mL)所形成的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌一整夜，并且在真空中进行浓缩。利用制备HPLC将所得到的残留物纯化，得到呈白色固体的所要产物(290mg，56％)。¹HNMR(DMF-d₇)δ12.16(br s，1H)，12.15(br s，1H)，11.99(br s，1H)，8.77-8.55(m，2H)，8.39-8.35(m，1H)，8.22-8.15(m，4H)，7.72-7.47(m，3H)，6.87(t，1H，J＝7.2Hz)，6.55(t，1H，J＝5.5Hz)，6.42(d，1H，J＝2.3Hz)；MS(ESI⁺)m/z442.1(M+H)⁺。

实施例250

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苄基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，氢氯酸盐

A)1-(4-氟苄基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯

在室温下，将2-酮基-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(2.0g，13mmol，1.0当量，Aldrich)及4-氟苄胺(1.5mL，13mmol，1.0当量)于DMF(10mL)所形成的不均匀混合物搅拌3小时。在室温下，用EDCI(3.4g，18mmol，1.4当量)及DMAP(0.11g，9.91mmol，0.07当量)处理该反应混合物，并且将所得的溶液搅拌12小时。用1N HCl水溶液使该反应混合物淬灭反应，并且用乙酸乙酯(4x50mL)萃取该溶液。用10％氯化锂水溶液(3x70mL)清洗合并的有机萃取液，予以过滤并且在真空中将滤液浓缩，得到呈固体的产物(2.5g，73％)，其无需进一步纯化，即可使用。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.17-8.20(m，1H)，8.03-8.05(m，1H)，7.38-7.46(m，2H)，7.16-7.22(m，2H)，6.37(dd，1H，J＝6.94Hz)，5.13(s，2H)，3.73(s，3H)；HRMS(ESI)：理论值，262.0879；实测值，262.0885。

B)1-(4-氟苄基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸

在室温下，用5N氢氧化钠水溶液(4.6mL，24mmol，2.6当量)处理1-(4-氟苄基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(2.4g，9.2mmol，1.0当量)于甲醇(25mL)中所形成的溶液，并且将该反应混合物搅拌15小时。在真空中将该反应混合物浓缩，用水予以稀释，并且用乙酸乙酯萃取该溶液(将有机部分丢弃)。将含水部分冷却至0℃，并且用浓盐酸予以酸化。过滤出所得到的固体，用水予以清洗并且在真空中将该固体干燥，得到所要的产物(1.6g，70％)，其纯度足以直接用于下一个步骤，无需进一步纯化。¹HNMR(DMSO-d₆)δ8.44-8.39(m，2H)，7.46-7.42(m，2H)，7.24-7.18(m，2H)，6.78(d，1H，J＝6.98Hz)，5.31(s，2H)；HRMS(ESI)：理论值，248.0723；实测值，248.0718。

C)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苄基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，氢氯酸盐

在室温下，用DIPEA(0.11mL，0.62mmol，3.0当量)来处理1-(4-氟苄基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(0.051g，0.21mmol，1.0当量)、4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.50g，0.21mmol，1.0当量，实施例132的化合物B)与TBTU(0.086g，0.23mmol，1.1当量)于DMF(1mL)所形成的均匀溶液。将该反应混合物搅拌12小时，并且用10％氯化锂水溶液(15mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(4x40mL)萃取所得的溶液。用10％氯化锂水溶液(4x50mL)清洗合并的有机萃取液，将其经硫酸钠干燥，予以过滤并且在真空中将滤液浓缩。利用快速层析法(SiO₂，用0-2.5％甲醇/氯仿洗脱)，将所得到的残留物纯化，并且分离出适当的级份，在真空中予以浓缩。将该游离碱溶于THF中，予以冷却至0℃，并且用无水4N HCl(于二噁烷中)处理该均匀溶液。将该反应混合物温热至室温，在真空中浓缩并且用乙醚研磨所得到的残留物。在真空中，将该固体干燥，得到呈氢氯酸盐形式的标题化合物(0.062g，59％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.43(s，1H)，12.27(s，1H)，8.50-8.52(m，1H)，8.35-8.37(m，1H)，8.25-8.27(m，1H)，8.05-8.08(m，1H)，7.43-7.55(m，5H)，7.20-7.24(m，2H)，6.71(t，1H，J＝6.89Hz)，6.65(d，1H，J＝6.03Hz)，6.43(s，1H)，5.32(s，2H)；HRMS(ESI⁺)：理论值-473.1425；实测值-473.1427。

实施例251

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苄基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，三氟乙酸盐

A)1-((4-氟苄基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸

将三乙胺(0.418mL，3.0mmol)添加至1，1-环丙烷甲酸(390mg，3.0mmol，Aldrich)于0℃THF(5mL)所形成的溶液中。在0℃下，将该混合物搅拌30分钟，并且用亚硫酰氯(0.219mL，3.0mmol，Aldrich)予以处理。然后，在0℃下，将该反应混合物再搅拌30分钟，并且添加4-氟苄胺(375mg，3.0mmol，Aldrich)于2mL THF所形成的溶液。在0℃下，将该反应混合物搅拌2小时，用100mL乙酸乙酯予以稀释，并且用1N氢氧化钠(10mL)萃取。用1N HCl，将水相酸化至pH 1-2。利用过滤法来收集所形成的固体(343mg，48％)。MS(ESI⁺)m/z238.2(M+H)⁺。

B)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苄基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，三氟乙酸盐

在室温下，将HATU(57mg，0.15mmol，Perseptive Biosystem)及DIEA(0.05mL，0.3mmol，Aldrich)添加至4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(45mg，0.1mmol，实施例132的化合物B)及1-((4-氟苄基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸(24mg，0.1mmol)于DMF(0.5mL)所形成的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌2小时，然后，通过添加2mL甲醇，淬灭反应。利用制备HPLC，将该反应混合物纯化。将所要的级份合并，于减压下浓缩并且予以冷冻干燥至干，得到呈白色固体的所要的产物(39mg，67％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.99(br s，1H)，10.81(s，1H)，8.46(t，1H，J＝5.8Hz)，8.13(d，1H，J＝6.1Hz)，7.86(dd，1H，J＝13.2，2.2Hz)，7.41-7.46(m，2H)，7.37(t，1H，J＝9.1Hz)，7.28-7.32(m，2H)，7.13(t，3H，J＝9.1Hz)，6.44(d，1H，J＝6.1Hz)，6.30(s，1H)，4.30(d，2H，J＝5.5Hz)，1.39(d，4H，J＝2.2Hz)；MS(ESI⁺)m/z 463.1(M+H)⁺。

实施例252

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺

A)1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酸

在0℃下，将三乙胺(0.418mL，3.0mmol)添加至1，1-环丙烷甲酸(390mg，3.0mmol，Aldrich)于THF(5mL)所形成的溶液中。在0℃下，将该反应混合物搅拌30分钟，并且用亚硫酰氯(0.219mL，3.0mmol，Aldrich)予以处理。在0℃下，将该反应混合物再多搅拌30分钟，并且用4-氟苯胺(333mg，3.0mmol，Aldrich)于2mL THF所形成的溶液予以处理。在0℃下，将该反应混合物搅拌2小时，然后，用100mL乙酸乙酯予以稀释并且用1N氢氧化钠(10mL)萃取。用1N HCl，将水相酸化至pH 1-2。利用过滤法，收集所形成的固体(508mg，76％)。MS(ESI⁺)m/z224.2(M+H)⁺。

B)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺

依照实施例251的步骤B类似的方式，制备而得(41mg，73％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ11.97(br s，1H)，10.35(s，1H)，9.99(s，1H)，8.12(d，1H，J＝5.5Hz)，7.85(d，1H，J＝13.2Hz)，7.62(m，2H)，7.43(m，2H)，7.36(t，1H，J＝9.4Hz)，7.14(t，2H，J＝9.1Hz)，6.43(d，1H，J＝5.5Hz)，6.29(s，1H)，1.46(d，4H，J＝2.8Hz)；MS(ESI⁺)m/z449.1(M+H)⁺。

实施例253

N-(4-(3-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

A)2-溴-1-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮

在室温下，将氯化铝(2.43g，18.3mmol，Alfa Aesar)添加至4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.00g，3.66mmol，实施例132的化合物A)于DCE(100mL)所形成的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌1小时，然后，用溴代乙酰氯(7.32mmol，Aldrich)予以处理。然后，在室温下，将该反应混合物搅拌2小时，并且通过添加100mL乙酸乙酯、30mL甲醇以及30mL饱和K₂HPO₄水溶液，淬灭反应。将该混合物通过

垫过滤。用盐水清洗有机层，予以干燥(硫酸镁)，并且在真空中，予以浓缩。利用快速层析法(SiO₂，用2-5％甲醇(于二氯甲烷中)洗脱)，将所得到的残留物纯化，得到呈浅黄色固体的所要产物(1.12g，78％)。MS(ESI⁺)m/z393.9(M+H)⁺。

B)4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻唑-2-胺

将硫脲(228mg，3.0mmol，Aldrich)添加至2-溴-1-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮(392mg，1.0mmol)于乙酸(10mL)所形成的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌3小时，然后，用50mL乙酸乙酯予以稀释。用饱和的碳酸氢钠水溶液及盐水清洗该反应混合物。将有机层经硫酸镁干燥并且在真空中进行浓缩，得到浅黄色固体。将该固体溶于混合溶剂(20mL THF及40mL甲醇)。然后，将氯化铵(267mg，5.0mmol，EMD)及锌粉(327mg，5.0mmol，Aldrich)添加至所得的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌一整夜，用100mL乙酸乙酯予以稀释，并且将其通过

垫过滤。在真空中，将滤液浓缩，并且用制备HPLC将所得到的残留物纯化。将所要的级份合并，用饱和的碳酸氢钠水溶液予以中和，并且于减压下浓缩。利用过滤法，收集所生成的固体(194mg，二步骤共57％)。MS(ESI⁺)m/z 342.2(M+H)⁺。

C)N-(4-(3-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

依照与实施例242的步骤C类似的方式，制备而得(5.6mg，12％)。¹HNMR(CD₃OD)δ8.60(dd，1H，J＝5.5，1.7Hz)，8.08(d，1H，J＝5.5Hz)，7.90-7.88(m，2H)，7.67(s，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.29(d，1H，J＝5.5Hz)，7.25-7.18(m，4H)，6.65(t，1H，J＝7.4Hz)，6.43(d，1H，J＝6.1Hz)；MS(ESI⁺)m/z 557.1(M+H)⁺。

实施例254

N-(4-(3-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺，三氟乙酸盐

在-20℃下，将2，6-二氟苯甲酰氯(10.6mg，0.06mmol，Aldrich)于0.3mL二氯甲烷所形成的溶液添加至4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻唑-2-胺(20mg，0.06mmol，实施例253的化合物B)于0.5mL吡啶所形成的溶液中。在-20℃下，将该反应混合物搅拌30分钟，然后，通过添加甲醇(0.5mL)淬灭反应。在真空中，将该反应混合物浓缩并且利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化。将所要的级份合并，于减压下浓缩，并且予以冷冻干燥，得到呈白色固体的所要的产物(TFA盐，9.2mg，22％)。¹HNMR(CD₃OD)δ8.10(d，1H，J＝6.1Hz)，7.68(s，1H)，7.48-7.37(m，2H)，7.24(t，1H，J＝8.3Hz)，7.05-7.01(m，3H)，6.86(s，1H)，6.46(d，1H，J＝5.5Hz)；MS(ESI⁺)m/z482.1(M+H)⁺。

实施例255

1-(4-(3-(2-(二甲氨基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)2-(二甲氨基)-1-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮

在0℃下，将二甲胺(1.0M的于THF中的溶液，0.72mL，0.72mmol)添加至2-溴-1-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮(96mg，0.24mmol，实施例253的化合物A)于THF(5mL)所形成的溶液中。在0℃下，将该反应混合物搅拌1小时，并且于减压下，予以浓缩，得到呈浅黄色固体的所要的产物(80mg，93％)，用冷水予以清洗并且予以风干。MS(ESI⁺)m/z359.2(M+H)⁺。

B)1-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-(二甲氨基)乙酮

将氯化铵(64.2g，1.2mmol，EMD)及锌粉(78.4mg，1.2mmol，Aldrich)添加至2-(二甲氨基)-1-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮(80mg，0.22mmol)于混合溶剂(5mL THF及5mL甲醇)所形成的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌一整夜，用30mL乙酸乙酯予以稀释，并且将其通过

垫过滤。在真空中将滤液浓缩，并且利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化。将所要的级份合并，用饱和的碳酸氢钠水溶液予以中和，并且在真空中浓缩。利用过滤法，来收集所形成的固体(51mg，71％)。MS(ESI⁺)m/z 328.1(M+H)⁺。

C)1-(4-(3-(2-(二甲氨基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

依照与实施例132的步骤C类似的方式，制备而得(5.7mg，11％)。¹HNMR(CD₃OD)δ10.67(s，1H)，8.27(s，1H)，8.08(d，1H，J＝6.1Hz)，7.65(d，1H，J＝12.6Hz)，7.24-7.16(m，4H)，6.96(t，2H，J＝8.8Hz)，6.45(d，1H，J＝5.5Hz)，4.74(s，2H)，3.60(s，2H)，2.86(s，6H)；MS(ESI⁺)m/z 508.2(M+H)⁺。

实施例256

2，6-二氟-N-(3-氟-4-(3-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺

依照与实施例254类似的方式，制备而得。¹H NMR(CD₃OD)δ8.29(d，1H，J＝6.6Hz)，8.13(d，1H，J＝5.5Hz)，7.80(dd，1H，J＝12.7，2.2Hz)，7.46-7.38(m，2H)，7.23(t，1H，J＝9.1Hz)，7.03(t，2H，J＝8.3Hz)，6.53(d，1H，J＝5.5Hz)，5.01-4.86(m，2H)，4.49-4.46(m，1H)，3.77-3.64(m，2H)，3.35-3.06(m，2H)，2.25-1.98(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z511.2(M+H)⁺。

实施例257

2，6-二氟-N-(3-氟-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺

依照与实施例254类似的方式，制备而得。¹H NMR(CD₃OD)δ8.23(s，1H)，8.11(d，1H，J＝5.5Hz)，7.79(dd，1H，J＝12.1，2.2Hz)，7.46-7.34(m，2H)，7.16(t，1H，J＝8.8Hz)，7.03(t，2H，J＝8.3Hz)，6.53(d，1H，J＝6.1Hz)，4.11(s，2H)，3.21-2.92(m，8H)，2.76(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z524.3(M+H)⁺。

实施例258

N-(3-氟-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

依照与实施例253类似的方式，制备而得。¹H NMR(CD₃OD)δ8.59(dd，1H，J＝7.2，2.2Hz)，8.53(s，1H)，8.08(d，1H，J＝5.5Hz)，7.89-7.85(m，2H)，7.44-7.41(m，2H)，7.28-7.18(m，3H)，7.15(t，1H，J＝8.8Hz)，6.65(t，1H，J＝6.7Hz)，6.48(d，1H，J＝5.5Hz)，4.13(s，2H)，3.21-2.89(bm，8)，2.76(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z599.2(M+H)⁺。

实施例259

1-(3-氟-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

依照与实施例255类似的方式，制备而得。¹H NMR(CD₃OD)δ8.28(s，1H)，8.12(d，1H，J＝6.1Hz)，7.66(dd，1H，J＝10.1，2.8Hz)，7.28-7.16(m，4H)，6.97-6.92(m，3H)，6.51(d，1H，J＝6.1Hz)，4.43(s，2H)，3.88(s，2H)，3.49(s，2H)，3.37-3.20(m，4H)，2.82(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z563.2(M+H)⁺。

实施例260

1-(3-氟-4-(3-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

依照与实施例255类似的方式，制备而得。¹H NMR(CD₃OD)δ10.69(s，1H)，8.27(d，1H，J＝8.8Hz)，8.09(d，1H，J＝5.5Hz)，7.66(d，1H，J＝12.7Hz)，7.27-7.16(m，4H)，6.98(t，2H，J＝8.8Hz)，6.47(d，1H，J＝5.5Hz)，4.99(m，1H)，4.49-4.44(m，2H)，3.90-3.68(m，2H)，3.62(s，2H)，3.37-3.09(m，2H)，2.15-1.92(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z550.1(M+H)⁺。

实施例261

2-氟-N-(3-氟-4-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-甲氧基苯甲酰胺

A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

将氢化钠(271mg，6.77mmol，60％，于矿物油中，Aldrich)添加至4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.68g，6.15mmol，实施例132的化合物A)于20mL DMF所形成的-40℃的溶液中。在0℃下，将该反应混合物搅拌30分钟，予以冷却至-40℃，并且用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.20mL，6.77mmol，Aldrich)予以处理。在室温下，将反应混合物搅拌1小时，通过添加冷水(40mL)淬灭反应，并且用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，并且在真空中浓缩，得到呈棕色固体的所要的产物(2.40g，97％)。MS(ESI⁺)m/z 404.2(M+H)⁺。

B)3-溴-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

将NBS(1.01g，5.69mmol，Aldrich)于10mL乙腈所形成的溶液添加至4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.40g，5.96mmol)于20mL乙腈所形成的0℃溶液中。在0℃下，将该反应混合物搅拌30分钟，通过添加冷水(50mL)淬灭反应，并且用乙酸乙酯(3x120mL)萃取。将合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，并且在真空中浓缩。利用快速层析法(SiO₂，用二氯甲烷洗脱)，将所得到的残留物纯化，而得到呈浅黄色油状物的所要的产物(2.70g，94％)。MS(ESI⁺)m/z482.9(M+H)⁺。

C)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-(吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

将3-溴-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(480mg，1.0mmol)于甲苯(5mL)中的溶液、吡啶-4-基硼酸(246mg，2.0mmol，Lancaster)、0.5mL乙醇、以及磷酸钾(1.0mL，2M溶液，2.0mmol)装入密封的试管中。将氩气通入该混合物15分钟，并且用四(三苯基膦)Pd(0)(58mg，0.05mmol，Strem)予以处理。将该试管密封，并且于95℃下加热混合物18小时且同时予以激烈地搅拌。然后，将该反应混合物冷却至室温，并且用乙酸乙酯予以稀释。用饱和的碳酸氢钠水溶液及盐水清洗该混合物，予以干燥(硫酸镁)，并且在真空中浓缩。利用快速层析法(SiO₂，用2％甲醇(于二氯甲烷中)洗脱)，将所得到的残留物纯化，得到呈棕色浓稠油状物的所要的产物(237mg，49％)。MS(ESI⁺)m/z 481.1(M+H)⁺。

D)3-氟-4-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯胺

将氯化铵(131mg，2.49mmol，EMC)及锌粉(163mg，2.49mmol，Aldrich)添加至4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-(吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(237mg，0.49mmol)于混合溶剂(8mL甲醇及4mL THF)所形成的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌3小时，用乙酸乙酯(40mL)予以稀释，并且将其通过

垫过滤。在真空中将滤液浓缩，得到固体。MS(ESI⁺)m/z451.3(M+H)⁺。将该固体溶于15mL THF，并且用TBAF(4mL，1.0M溶液，于THF中，Aldrich)及乙烷-1，2-二胺(0.4mL，Aldrich)予以处理。将该反应混合物回流16小时，然后，将其冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用盐水清洗，经硫酸干燥并且在真空中浓缩。利用快速层析法(SiO₂，用2-5％甲醇(于二氯甲烷中)洗脱)，将所得到的残留物纯化，得到所要的产物(127mg，二步骤共81％)。MS(ESI⁺)m/z321.2(M+H)⁺。

E)2-氟-N-(3-氟-4-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-甲氧基苯甲酰胺

依照与实施例254类似的方式，制备而得(3.2mg，7％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ12.92(s，1H)，10.80(s，1H)，8.72(d，2H，J＝7.2Hz)，8.44(s，1H)，8.31(d，2H，J＝7.2Hz)，8.16(d，2H，J＝5.5Hz)，7.94-7.86(m，1H)，7.55-7.41(m，2H)，6.97-6.91(m，1H)，6.88(t，1H，J＝8.8Hz)，6.45(d，1H，J＝5.5Hz)，3.78(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z473.1(M+H)⁺。

实施例262

2-氟-N-(3-氟-4-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺

依照与实施例261类似的方式，制备而得。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.97(s，1H)，10.76(s，1H)，8.78(d，2H，J＝8.8Hz)，8.50(s，1H)，8.36(d，2H，J＝6.1Hz)，8.23(d，1H，J＝5.5Hz)，7.96(d，1H，J＝8.8Hz)，7.70-7.54(m，4H)，7.39-7.35(m，2H)，6.50(d，1H，J＝5.5Hz)；MS(ESI⁺)m/z443.1(M+H)⁺。

实施例263

2，6-二氟-N-(3-氟-4-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺

依照与实施例261类似的方式，制备而得。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.89(s，1H)，11.10(s，1H)，8.70(d，2H，J＝6.6Hz)，8.42(s，1H)，8.27(d，2H，J＝6.6Hz)，8.16(d，1H，J＝5.5Hz)，7.86(d，1H，J＝11.6Hz)，7.58-7.48(m，3H)，7.23(t，2H，J＝8.3Hz)，6.45(d，1H，J＝5.5Hz)；MS(ESI⁺)m/z 461.1(M+H)⁺。

实施例264

1-(4-(3-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐

在室温下，将2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯于甲苯所形成的溶液(0.4M，0.25mL，0.1mmol，实施例4的化合物C)添加至4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)噻唑-2-胺(34mg，0.1mmol，实施例253的化合物B)于混合溶剂(0.5mL DMF及0.5mL THF)所形成的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌1小时，在真空中进行浓缩并且利用制备HPLC，将所得的残留物纯化。将所要的级份合并，于减压下浓缩，并且予以冷冻干燥，得到呈白色固体的所要的产物(TFA盐，21.2mg，28％)。¹HNMR(CD₃OD)δ10.69(s，1H)，8.08(d，1H，J＝5.5Hz)，7.68(s，1H)，7.66(d，1H，J＝12.1Hz)，7.26-7.18(m，4H)，6.98(t，2H，J＝8.8Hz)，6.84(s，1H)，6.42(d，1H，J＝6.1Hz)，3.62(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z521.1(M+H)⁺。

实施例265

1-(3-氟-4-(3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

依照与实施例264类似的方式，制备而得。¹H NMR(DMSO-d_6-)δ12.71(s，1H)，11.04(s，1H)，10.61(s，1H)，9.18(s，1H)，8.84(d，1H，J＝8.3Hz)，8.74(d，1H，J＝5.5Hz)，8.20(d，1H，J＝5.5Hz)，8.12(s，1H)，8.06(dd，1H，J＝8.3，2.8Hz)，7.78(dd，1H，J＝12.7，2.2Hz)，7.47(t，1H，J＝8.8Hz)，7.40-7.34(m，3H)，7.16(t，2H，J＝8.8Hz)，6.41(d，1H，J＝5.5Hz)，3.75(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z500.1(M+H)⁺。

实施例266

6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[3-氟-4-(3-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺

依照与实施例241类似的方式，制备而得。¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.58(s，1H)，12.50(s，1H)，9.10(s，1H)，8.66(d，1H，J＝5.5Hz)，8.32(dd，1H，J＝8.2，2.2Hz)，8.19(d，1H，J＝5.5Hz)，8.05-8.02(m，2H)，7.89-7.85(m，5H)，7.73(t，1H，J＝7.7Hz)，7.60(d，1H，J＝8.8Hz)，7.50(t，1H，J＝8.8Hz)，7.38(t，2H，J＝8.8Hz)，6.41(d，1H，J＝6.5Hz)；MS(ESI⁺)m/z536.2(M+H)⁺。

实施例267

N-(3-氟-4-(3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-酮基-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

依照与实施例245类似的方式，制备而得。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.48(s，1H)，12.15(s，1H)，9.09(s，1H)，8.65-8.59(m，3H)，8.18(d，1H，J＝5.5Hz)，8.15(dd，1H，J＝6.6，2.2Hz)，8.04-7.99(m，2H)，7.88(m，1H)，7.59-7.46(m，7H)，6.74(t，1H，J＝7.2Hz)，6.40(d，1H，J＝5.5Hz)；MS(ESI⁺)m/z518.1(M+H)⁺。

实施例268

N-(3-氟-4-(3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)烟酰胺

依照与实施例254类似的方式，制备而得。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.65(s，1H)，10.96(s，1H)，9.22(s，1H)，9.18(s，1H)，8.84(t，2H，J＝5.0Hz)，8.74(d，1H，J＝5.5Hz)，8.49(d，1H，J＝8.3Hz)，8.21(d，1H，J＝5.5Hz)，8.11(d，1H，J＝1.7Hz)，8.08-8.01(m，2H)，7.73-7.69(m，2H)，7.54(t，1H，J＝8.8Hz)，6.43(d，1H，J＝5.5Hz)；MS(ESI⁺)m/z426.2(M+H)⁺。

实施例269

2，6-二氟-N-(3-氟-4-(3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺

依照与实施例254类似的方式，制备而得。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.23(s，1H)，9.20(d，1H，J＝1.7Hz)，8.87(d，1H，J＝8.3Hz)，8.77(d，1H，J＝5.5Hz)，8.23(d，1H，J＝5.5Hz)，8.55(s，1H)，8.08(dd，1H，J＝8.2，2.2Hz)，7.90(d，1H，J＝13.7Hz)，7.62-7.55(m，3H)，7.27(t，2H，J＝8.3Hz)，6.50(d，1H，J＝5.5Hz)；MS(ESI⁺)m/z461.1(M+H)⁺。

实施例279

1-(3-氟-4-(3-(2，2，2-三氯乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)1-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，2，2-三氯乙酮

在室温下，将氯化铝(1.33g，10mmol，Alfa Aesar)添加至4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(546mg，2.0mmol，实施例132的化合物A)于100mL二氯乙烷所形成的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌30分钟，用三氯乙酰氯(0，34mL，3.0mmol)予以处理，然后，在45℃下，予以搅拌5小时。在该混合物冷却至0℃后，添加冷水(30mL)，并且用K₂HPO₄水溶液将其pH调节为7-8。然后，将该混合物通过

垫过滤。将有机层经硫酸镁干燥，在真空中进行浓缩，并且用快速层析法(SiO₂，用2-7％甲醇(于二氯甲烷中)洗脱)将所得到的残留物纯化，得到2，2，2-三氯-1-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮(498mg，60％)。MS(ESI⁺)m/z 417.9(M+H)⁺。

将氯化铵(53.5mg，1.0mmol，EMC)及锌粉(65.4mg，1.0mmol，Aldrich)添加至前述中间物(83mg，0.2mmol)于混合溶剂(3mL甲醇及2mL THF)所形成的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌3小时，用乙酸乙酯(10mL)予以稀释，并且将其过滤

垫通过。在真空中将滤液浓缩，而得到呈固体的所要的产物(78mg，100％)。MS(ESI⁺)m/z390.1，392.1(M+H)⁺。

B)1-(3-氟-4-(3-(2，2，2-三氯乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

依照与实施例264类似的方式，制备而得(33mg，37％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ13.18(s，1H)，11.02(s，1H)，10.57(s，1H)，8.62(s，1H)，8.25(d，1H，J＝5.5Hz)，7.78(dd，1H，J＝10.5，2.2Hz)，7.38-7.35(m，3H)，7.28(t，1H，J＝9.4Hz)，7.18(t，2H，J＝8.8Hz)，6.52(d，1H，J＝5.5Hz)，3.75(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z567.05(M+H)⁺。

实施例271

1-(4-(3-((吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

将3-(氨甲基)吡啶(10mg，0.092mmol，Aldrich)添加至1-(3-氟-4-(3-(2，2，2-三氯乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(7.0mg，0.012mmol，实施例270)于0.5mL DMF所形成的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌1小时，并且通过添加1mL冷水，淬灭反应。利用过滤法，来收集所形成的沉淀物，用冷水(1mL)及冷乙腈(1mL)予以清洗，并且在真空中干燥，得到呈白色固体的所要产物(4.3mg，64％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.38(s，1H)，11.03(s，1H)，10.57(s，1H)，8.48(s，1H)，8.40(t，1H，J＝5.5Hz)，8.34(d，1H，J＝3.3Hz)，8.11(d，1H，J＝5.5Hz)，8.00(s，1H)，7.73(d，1H，J＝13.2Hz)，7.65(d，1H，J＝7.7Hz)，7.37-7.29(m，4H)，7.16(t，3H，J＝8.8Hz)，6.34(d，1H，J＝5.5Hz)，4.48(d，2H，J＝5.5Hz)，3.74(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z567.1(M+H)⁺。

实施例272

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基吡咯烷-3-甲酰胺

A)1-(4-氟苯基)-2-酮基吡咯烷-3-甲酸

将4-氟苯胺(666mg，6.0mmol，Aldrich)添加至6，6-二甲基-5，7-二氧杂螺[2，5]-辛烷-4，8-二酮(1.02g，6.0mmol，Aldrich)于3mL DMF所形成的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌一整夜。将该反应混合物倒入冷水(10mL)中。利用过滤法来收集所形成的沉淀，用水予以清洗并且在真空中，予以干燥，得到呈黄褐色固体的所要的产物(980mg，73％)。MS(ESI⁺)m/z224.3(M+H)⁺。

B)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基吡咯烷-3-甲酰胺

依照与实施例251的步骤B类似的方式，制备而得(98mg，49％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ11.76(s，1H)，10.63(s，1H)，8.06(d，1H，J＝5.5Hz)，7.86(dd，1H，J＝13.2，2.2Hz)，7.71-7.68(m，2H)，7.45-7.36(m，3H)，7.25(t，2H，J＝8.8Hz)，6.38(d，1H，J＝6.5Hz)，6.22(dd，1H，J＝3.3，2.2Hz)，3.94-3.89(m，2H)，3.77(t，1H，J＝8.5Hz)，2.49-2.33(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z 449.2(M+H)⁺。

实施例273

N-(3-氟-4-(3-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基吡咯烷-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

将哌啶(8.5mg，0.1mmol)添加至N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基吡咯烷-3-甲酰胺(22.4mg，0.05mmol，实施例272的化合物B)及多聚甲醛(2.4mg，0.08mmol)于混合溶剂(1mL异丙醇及0.2mL DMF)所形成的溶液中。在85℃下，将该反应混合物加热7小时，在真空中进行浓缩，并且利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化。将所要的级份冷冻干燥，而得到呈白色固体的所要产物(TFA盐，3.4mg，13％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.15(d，1H，J＝5.5Hz)，7.91(dd，1H，J＝11.0，2.2Hz)，7.67-7.63(m，3H)，7.48-7.38(m，2H)，7.15(t，2H，J＝8.8Hz)，6.45(d，1H，J＝5.5Hz)，4.64(s，2H)，3.99-3.95(m，2H)，3.81(t，1H，J＝8.8Hz)，3.61-3.59(m，2H)，3.10-3.06(m，2H)，2.61-2.47(m，2H)，1.97-1.93(m，2H)，1.81-1.71(m，4H)；MS(ESI⁺)m/z546.2(M+H)⁺。

实施例274

N-(3-氟-4-(3-吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基吡咯烷-3-甲酰胺

依照与实施例273类似的方式，制备而得。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.13(s，1H)，10.62(s，1H)，8.04(d，1H，J＝5.5Hz)，7.84(dd，1H，J＝13.2，2.2Hz)，7.65-7.62(m，3H)，7.43-7.39(m，2H)，7.19(t，2H，J＝8.8Hz)，6.25(d，1H，J＝6.5Hz)，4.54(d，2H，J＝3.3Hz)，3.91-3.85(m，2H)，3.72(t，1H，J＝8.5Hz)，3.38-3.37(m，2H)，3.20-3.77(m，2H)，2.38-2.31(m，2H)，1.95-1.91(m，2H)，1.81-1.76(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z532.2(M+H)⁺。

实施例275

N-(3-氟-4-(3-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基吡咯烷-3-甲酰胺

依照与实施例273类似的方式，制备而得。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.71(s，1H)，10.88(s，1H)，8.00(d，1H，J＝5.5Hz)，7.79(dd，1H，J＝12.7，2.2Hz)，7.67-7.64(m，2H)，7.30-7.35(m，3H)，7.20(t，2H，J＝8.8Hz)，6.30(d，1H，J＝6.5Hz)，6.16(s，1H)，4.51(d，1H，J＝4.4Hz)，3.83-3.79(m，2H)，3.38(m，1H)，3.70-2.69(m，5H)，2.28-2.19(m，3H)，1.65-1.62(m，2H)，1.37-1.26(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z562.2(M+H)⁺。

实施例276

1-(4-(3-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)4-(3-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺

将氢氧化钠(40mg，1.0mmol，EMD)及3-氟苯甲醛(62mg，0.5mmol，Aldrich)添加至4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(49mg，0.2mmol，实施例132的化合物B)于2mL甲醇所形成的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌16小时，然后，将其倒入冷水(5mL)中，并且用乙酸乙酯(3x30mL)予以萃取。将有机萃取液经硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将所得到的残留物溶于2mL二氯甲烷中，并且用1mL TFA及0.2mL三乙基硅烷(Aldrich)予以处理。将该反应混合物搅拌1小时，并且于减压下浓缩。利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化，并且将所要的级份合并，在真空中予以浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液予以中和，并且用二氯甲烷萃取。将有机萃取液经硫酸镁干燥，并且在真空中浓缩，得到所要的化合物(12.1mg，二步骤共35％)。MS(ESI⁺)m/z351.4(M+H)⁺。

B)1-(4-(3-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

依照与实施例264类似的方式，制备而得(3.4mg，11％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ11.58(s，1H)，10.96(s，1H)，10.49(s，1H)，7.95(d，1H，J＝5.5Hz)，7.67(dd，1H，J＝11.6，2.1Hz)，7.31-6.67(m，12H)，6.10(d，1H，J＝5.5Hz)，4.09(s，2H)，3.68(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z531.2(M+H)⁺。

实施例277

N-(4-(3-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基吡咯烷-3-甲酰胺

依照与实施例273类似的方式，制备而得。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.74(s，1H)，10.62(s，1H)，8.03(d，1H，J＝5.5Hz)，7.84(dd，1H，J＝12.7，2.2Hz)，7.71-7.68(m，2H)，7.41(d，1H，J＝8.8Hz)，7.30(d，1H，J＝1.7Hz)，7.26-7.22(m，3H)，7.16(t，1H，J＝8.5Hz)，7.08(d，1H，J＝7.7Hz)，7.01(d，1H，J＝10.4Hz)，6.94(t，1H，J＝8.8Hz)，6.22(d，1H，J＝5.5Hz)，4.17(s，2H)，3.94-3.90(m，2H)，3.76(t，1H，J＝8.5Hz)，2.49-2.35(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z557.2(M+H)⁺。

实施例278

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺

依照与实施例261类似的方式，制备而得(12.1mg，31％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ11.97(s，1H)，10.86(s，1H)，8.14(d，1H，J＝5.5Hz)，7.92(dd，1H，J＝13.2，2.2Hz)，7.54-7.42(m，4H)，7.03(d，1H，J＝8.2Hz)，6.95(t，1H，J＝8.8Hz)，6.48(d，1H，J＝6.1Hz)，6.35(d，1H，J＝1.4Hz)；MS(ESI⁺)m/z396.2(M+H)⁺。

实施例279

1-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-环丙基乙酰基)脲

A)2-环丙基乙酰基异氰酸酯

将环丙基乙酰氯(313mg，3.0mmol，Aldrich)添加至氰酸银(435mg，3.0mmol，Aldrich)于10mL甲苯所形成的悬浮液中。将该反应混合物回流2小时，予以冷却至室温，并且进行过滤。所得到的滤液以0.3M溶液的形式用于下一个反应。

B)1-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-环丙基乙酰基)脲

依照与实施例264类似的方式，制备而得(13.5mg，59％)。¹HNMR(CD₃OD)δ8.03(d，1H，J＝5.5Hz)，7.80-7.76(m，1H)，7.27-7.24(m，3H)，6.41(d，1H，J＝5.5Hz)，6.38(d，1H，J＝3.9Hz)，2.25(d，1H，J＝7.2Hz)，0.64-0.59(m，2H)，0.28-0.23(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z369.2(M+H)⁺。

实施例280

1-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(环丙烷羰基)脲

A)环丙烷羰基异氰酸酯

依照与实施例279的步骤A类似的方式制备而得。

B)1-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(环丙烷羰基)脲

依照与实施例279的步骤B类似的方式，制备而得(17.2mg，60％)。¹HNMR(CD₃OD)δ7.93(d，1H，J＝5.5Hz)，7.57(d，1H，J＝13.8Hz)，7.12-7.08(m，3H)，6.31(m，2H)，1.02(m，2H)，0.90(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z355.19(M+H)⁺。

实施例281

1-(2-环丙基乙酰基)-3-(3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)脲

依照与实施例264类似的方式，用实施例45的化合物B及实施例279的化合物A制备而得(21.0mg，81％)。¹H NMR(CD₃OD)δ7.81(s，1H)，7.74(d，1H，J＝5.5Hz)，7.25(m，3H)，4.18(t，2H，J＝5.5Hz)，3.35(t，2H，J＝1.7Hz)，2.90(t，2H，J＝5.5Hz)，2.74-2.54(m，4H)，2.45(s，3H)，2.33(t，4H，J＝2.8Hz)，1.12(m，1H)，0.67-0.64(m，2H)，0.29-0.25(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z529.3(M+H)⁺。

实施例282

1-环丙烷羰基-3-(3-氟-4-(5-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)脲

依照与实施例264类似的方式，用实施例45的化合物B及实施例280的化合物A制备而得(20.3mg，64％)。¹H NMR(CD₃OD)δ10.85(s，1H)，7.70(s，1H)，7.76-7.72(m，2H)，7.22-7.14(m，2H)，4.14(t，2H，J＝5.5Hz)，2.94(t，2H，J＝5.5Hz)，2.89-2.60(m，4H)，2.78(s，3H)，2.34(s，4H)，1.70-1.67(m，1H)，0.99-0.95(m，2H)，0.91-0.86(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z512.3(M+H)⁺。

实施例283

N-(4-(3-(3-(二甲氨基)丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

在室温下，将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(550mg，2mmol，实施例132的化合物A)以及N-碘代琥珀酰亚胺(450mg，2mmol)于二氯甲烷(50mL)所形成的混合物搅拌1小时。用盐水清洗该混合物，将其经硫酸镁干燥，并且将其通过小段硅胶填充物过滤，用乙酸乙酯洗脱。在真空中，将滤液浓缩，得到呈黄色固体的所要产物(定量产率)。LC/MS(ESI⁺)m/z 400(M+H)⁺。

B)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯

在-40℃、氮气中，将氢化钠(60％，于矿物油中，1.2mmol)添加至4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(400mg，1mmol)于DMF(10mL)所形成的溶液中。在0℃下，将该混合物搅拌20分钟，并且予以冷却至-40℃。将Boc₂O(330mg，1.5mmol)添加至该混合物中。在-40℃下，将该混合物搅拌1小时，用5％柠檬酸钠水溶液予以稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸镁干燥，并且在真空中浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，20％乙酸乙酯/二氯甲烷)，将所得到的粗制化合物纯化，得到呈黄色固体的所要化合物(460mg，92％)。LC/MS(ESI⁺)m/z 500(M+H)⁺。

C)3-(3-(二甲氨基)丙-1-炔基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯

将氩气流通入4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.4mmol)、N，N-二甲基丙-2-炔-1-胺(66mg，0.8mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂:CH₂Cl₂(33mg，0.04mmol)及碘化铜(20mg)于三乙胺(0.4mL)及THF(3mL)所形成的混合物，历时5分钟。于密封试管中，在70℃下，将该反应混合物加热2小时，并且在真空中去除溶剂。利用快速柱层析法(硅胶，5％甲醇/乙酸乙酯)，将所得到的粗制化合物纯化，而得到呈黄色油状物的所要产物(170mg，95％)。LC/MS(ESI⁺)m/z 455(M+H)⁺。

D)4-(3-(3-二甲氨基)丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺

将锌粉(＜10μm，500mg)及氯化铵(500mg)添加至3-(3-(二甲氨基)丙-1-炔基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(170mg，0.374mmol)于THF(10mL)及甲醇(10mL)所形成的混合物中。在室温下，将该反应混合物搅拌2小时，用乙酸乙酯予以稀释，并且将其通过

垫过滤。用饱和的KH₂PO₄水溶液清洗滤液，将其经硫酸镁干燥，予以过滤并且在真空中浓缩，而得到呈黄色固体的所要的产物(110mg，90％)。LC/MS(ESI⁺)m/z325(M+H)⁺。

E)N-(4-(3-(3-(二甲氨基)丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

将DIPEA(0.1mL)添加至4-(3-(3-(二甲氨基)丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(33mg，0.1mmol)、1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(46mg，0.2mmol，实施例242的化合物B)以及HATU(PerseptiveBiosystems，76mg，0.2mmol)于DMF(1mL)所形成的混合物中。在室温下，将该反应混合物搅拌一整夜，并且在真空中进行浓缩。利用制备HPLC，将所得到的粗制化合物纯化，并且将适当的级份冷冻干燥，而得到呈黄色固体的标题化合物(15mg，TFA盐，23％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.73(dd，1H，J＝7.6，2.4Hz)，8.14(d，1H，J＝5.6Hz)，8.00-8.16(m，2H)，7.74(s，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.30-7.47(m，4H)，6.78(dd，1H，J＝6.8，6.8Hz)，6.47(d，1H，J＝5.6Hz)，4.30(s，2H)，2.99(s，6H)；LC/MS(ESI⁺)m/z 540(M+H)⁺。

实施例284

N-(4-(3-(3-(二甲氨基)丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

在1大气压下，将N-(4-(3-(3-(二甲氨基)丙-1-炔基)-1-(1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-羰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(32mg，TFA盐，0.037mmol，以实施例283的步骤E的副产物形式得到的)、以及Pd/C(10％，100mg)于甲醇(5mL)所形成的混合物氢化1小时。将氮气流通入该混合物，历时5分钟，然后将其通过

垫过滤。利用制备HPLC，将所得到的滤液纯化，得到呈白色固体的标题化合物(10mg，TFA盐，产率39％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.62(dd，1H，J＝7.2，2.0Hz)，8.04(d，1H，J＝6.4Hz)，7.95(dd，1H，J＝12.8，1.2Hz)，7.90(dd，1H，J＝6.8，2.4Hz)，7.20-7.50(m，6H)，6.66(t，1H，J＝7.20Hz)，6.43(d，1H，J＝6.4Hz)，3.11(t，2H，J＝8.0Hz)，2.96(t，2H，J＝7.2Hz)，2.77(s，6H)，2.11(m，2H)；LC/MS(ESI⁺)m/z 544(M+H)⁺。

实施例285

1-(4-(3-(3-(二甲氨基)丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐

在室温下，将2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(0.05mmol，实施例4的化合物C)添加至4-(3-(3-(二甲氨基)丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(15mg，0.046mmol，实施例283的化合物D)于THF(1.5mL)所形成的溶液中。将该混合物搅拌1小时，并且在真空中进行浓缩。利用制备HPLC，将所得到的粗制化合物纯化，而得到呈白色固体的所要的产物(TFA盐，12mg，产率42％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.30(s，1H)，10.98(s，1H)，10.52(s，1H)，10.00(s，1H)，8.07(d，1H，J＝5.6Hz)，7.74(d，1H，J＝2.4Hz)，7.73(dd，1H，J＝12.4，2.4Hz)，7.25-7.40(m，4H)，7.10(m，2H)，6.26(d，1H，J＝5.2Hz)，4.21(s，2H)，3.68(s，2H)，2.43(s，6H)；LC/MS(ESI⁺)m/z504(M+H)⁺。

实施例286

N-(4-(3-(3-(二甲氨基)丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺，三氟乙酸盐

将2，6-二氟苯甲酰氯(9mg，0.05mmol)添加至4-(3-(3-(二甲氨基)丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(15mg，0.046mmol，实施例283的化合物D)及吡啶(0.05mL)于二氯甲烷(1.0mL)所形成的0℃溶液中。在0℃下，将该混合物搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。利用制备HPLC，将所得到的粗制化合物纯化，而得到呈白色固体的所要的产物(TFA盐，11mg，41％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.05(d，1H，J＝5.6Hz)，7.82(dd，1H，J＝12.4，2.4Hz)，7.63(s，1H)，7.35-7.50(m，2H)，7.25(t，1H，J＝8.8Hz)，7.00-7.06(m，2H)，6.38(d，1H，J＝5.6Hz)，4.19(s，2H)，2.87(s，6H)；LC/MS(ESI⁺)m/z 465(M+H)⁺。

实施例287

N-(4-(3-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺，氢氯酸盐

A)4-(3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺

在室温下，将3-溴-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(626mg，1.3mmol，实施例261的化合物B)、锌粉(1.0g)及氯化铵(1.0g)于THF(25mL)和MeOH(25mL)所形成的混合物搅拌一整夜。用二氯甲烷稀释该混合物，并且将其通过短的

垫过滤。然后，在减压下，将所得的溶液浓缩，并且利用快速柱层析法(硅胶，用30％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)将所得到的残留物纯化，而得到呈澄清油状物的所要的产物(420mg，71％)。LC/MS(ESI⁺)m/z 453(M+H)⁺。

B)N-(4-(3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺

先后将DIPEA(387mg，3mmol)及DMAP(50mg)添加至4-(3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(400mg，0.85mmol)、2-氟-6-甲氧基苯甲酸(226mg，1.33mmol)、以及HATU(641mg，1.33mmol)于DMF(6mL)所形成的已搅拌过的溶液中。在室温下，将所得到的混合物搅拌一整夜，用乙酸乙酯予以稀释，并且用饱和的K₂HPO₄水溶液及盐水清洗。将有机层经硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，用30％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)，将所得到的残留物纯化，而得到呈白色固体的所要的产物(370mg，72％)。LC/MS(ESI⁺)m/z605(M+H)⁺。

C)N-(4-(3-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺，氢氯酸盐

在120℃下，于密封的试管中，将N-(4-(3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺(30mg，0.05mmol)、Zn(CN)₂(17mg，0.15mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂:CH₂Cl₂(5mg，Aldrich)、Zn(OAc)₂(1mg)及锌粉(1mg)于DMF(0.6mL)所形成的混合物加热15小时。用二氯甲烷稀释该混合物，将其通过

垫过滤(二氯甲烷)。用盐水清洗滤液，将其经硫酸镁干燥，予以过滤并且于减压下浓缩。用TBAF(1M，于THF中，1.0mmol)及乙烷-1，2-二胺(30μL)(于THF(3mL))中处理所得到的残留物。将该混合物回流15小时，并且在真空中浓缩。利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化。将所要的级份冷冻干燥，而得到白色TFA盐，将其溶于含1N HCl(0.1mL)的少量甲醇/水中。然后，将该溶液冷冻干燥，而得到白色固体的标题化合物(HCl盐，12mg，53％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ10.80(s，1H)，8.36(d，1H，J＝2.8Hz)，8.14(d，1H，J＝5.6Hz)，7.87(dd，1H，J＝12.8，2.0Hz)，7.37(m，3H)，6.95(d，1H，J＝8.4Hz)，6.88(t，1H，J＝8.8Hz)，6.41(d，1H，J＝5.2Hz)，3.79(s，3H)；LC/MS(ESI⁺)m/z421(M+H)⁺。

实施例288

N-(4-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺

用氩气，将N-(4-(3-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺(50mg，0.08mmol，实施例287的化合物B)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧戊环-2-基)吡啶-2-胺(36mg，0.16mmol，Oakwood)、Pd(PPh₃)₄(10mg)、以及K₃PO₄(2M，于水中，0.32mmol)于甲苯(1mL)、乙醇(0.2mL)及DME(0.4mL)所形成的混合物清洗10分钟。在95℃下，将该反应混合物加热2小时，用乙酸乙酯予以稀释，并且用盐水清洗。将有机层经硫酸镁干燥，予以过滤并且在真空中浓缩，而得到一残留物，用TBAF(1M，于THF中，1mL)及乙烷-1，2-二胺(50μL)(于3mL THF中)予以处理，并且回流24小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，用盐水予以清洗，将其经硫酸镁干燥，并且在真空中进行浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，5％2M NH₃(于甲醇/二氯甲烷中)洗脱)将所得到的残留物纯化，而得到所要的产物，利用与1N HCl(于水中)一起冷冻干燥，将该产物转化为氢氯酸盐(白色固体，10mg，产率26％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.32(dd，1H，J＝9.2，2.0Hz)，8.21(d，1H，J＝6.1Hz)，8.15(d，1H，J＝2.0Hz)，7.94(dd，1H，J＝12.7，2.5Hz)，7.70(s，1H)，7.44-7.50(m，2H)，7.36(t，1H，J＝8.7Hz)，7.08(d，1H，J＝9.2Hz)，6.98(d，1H，J＝8.7Hz)，6.85(t，1H，J＝8.7Hz)，6.56(d，1H，J＝5.6Hz)，3.92(s，3H)；LC/MS(ESI⁺)m/z 488(M+H)⁺。

实施例289

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-异戊基-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

A)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

将DIPEA(0.1mL)及DMAP(5mg)添加至4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(24mg，0.1mmol，实施例132的化合物B)、2-羟基烟酸(27mg，0.2mmol)及HATU(76mg，0.2mmol)于DMF(1mL)所形成的已搅拌过的溶液中。在室温下，将该所得到的混合物搅拌2小时，并且在真空中浓缩。利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化，得到呈白色固体的所要产物(8mg，22％)。LC/MS(ESI⁺)m/z 365(M+H)⁺。

B)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基-3-氟苯基)-1-异戊基-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

在室温下，将N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(8mg，0.02mmol)、Na₂CO₃(50mg)及1-碘-3-甲基丁烷(50mg)于DMF(1mL)所形成的混合物搅拌一整夜。在真空中，将该反应混合物浓缩，并且利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化，而得到呈白色固体的所要的产物(TFA盐，5mg，42％)。¹H NMR(CD₃OD)δ12.50(s，1H)，8.46(dd，1H，J＝7.1，2.0Hz)，8.16(d，1H，J＝6.1Hz)，7.90-8.00(m，2H)，7.38-7.44(m，2H)，7.33(t，1H，J＝8.7Hz)，6.70(d，1H，J＝6.6Hz)，6.51-6.57(m，2H)，4.08(t，2H，J＝7.6Hz)，1.51-1.53(m，3H)，0.92(d，6H，J＝6.1Hz)；LC/MS(ESI⁺)m/z 435(M+H)⁺。

实施例290

N-(3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-酮基-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

依照与实施例239类似的方式，使用3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(实施例237的化合物E)及2-酮基-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸，制备而得。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.87(s，1H)，12.18(s，1H)，9.39(s，1H)，8.70-8.85(m，2H)，8.60(d，1H，J＝7.1Hz)，8.00-8.25(m，3H)，7.94(s，1H)，7.30-7.75(m，8H)，6.77(t，1H，J＝6.6Hz)，6.45(d，1H，J＝4.6Hz)，4.21(s，2H)，3.68(s，2H)，2.43(s，6H)；LC/MS(ESI⁺)m/z518(M+H)⁺。

实施例291

1-(3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，氢氯酸盐

在室温下，将3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(25mg，0.078mmol，实施例237的化合物E)及2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(0.09mmol，于甲苯中，实施例4的化合物C)于THF所形成的混合物搅拌1小时。在真空中去除溶剂，并且利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化，得到呈黄色固体的所要的产物(HCl盐，18mg，40％)。¹HNMR(CD₃OD)δ10.76(s，1H)，9.19(s，1H)，8.70(d，1H，J＝8.0Hz)，8.66(d，1H，J＝5.2Hz)，8.18(d，1H，J＝6.4Hz)，8.00(dd，1H，J＝8.4，5.6Hz)，7.75(dd，1H，J＝13.2，2.4Hz)，7.10-7.35(m，4H)，6.90-7.03-7.40(m，3H)，6.63(d，1H，J＝6.4Hz)；LC/MS(ESI⁺)m/z 500(M+H)⁺

实施例292

N-(3-氟-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

A)4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

在室温下，边搅拌边将4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(305mg，2mmol，根据Thibault，C.et al，Org.Lett.2003，5，5023)添加至氢化钠(88mg，60％，于矿物油中，2.2mmol)于DMF(1mL)所形成的悬浮液中。将该混合物搅拌5分钟，并且添加三甲基甲硅烷基乙基氯甲基醚(350mg，2.1mmol，Aldrich)。在室温下，将该混合物搅拌1小时，倒入冰中，并且用乙酸乙酯(3x10mL)予以萃取。用盐水清洗合并的萃取液，予以干燥(硫酸镁)并且于减压下浓缩，而得到粗产物；利用快速层析法(5％乙酸乙酯/己烷)将该粗产物纯化，而得到呈液态的标题化合物(300mg，1.06mmol，53％)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.28(d，1H，J＝5.5Hz)，7.45(d，1H，J＝3.6Hz)，7.18(d，1H，J＝5.5Hz)，6.69(d，1H，J＝3.6Hz)，5.74(s，2H)，3.60(t，2H，J＝6.8Hz)，0.96(t，2H，J＝6.8Hz)，0.07(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z283及285(M+H，1Cl)⁺。

B)4-氯-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

在氩气氛中、-78℃下，将丁基锂(0.4mL，1.6M，于己烷中，6.4mmol)逐滴地添加至4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(150mg，0.53mmol)于THF(1mL)所形成的溶液中。在相同的温度下，将该混合物搅拌5分钟，并且用碘甲烷(0.1mL)予以处理。将该混合物温热至室温，通过添加饱和的氯化铵溶液淬灭反应，并且用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。用盐水清洗合并的萃取液，将其经硫酸镁干燥并且在真空中浓缩，而得到粗产物(150mg，95％)，其直接用于下一个反应。¹HNMR(CDCl₃)δ8.19(d，1H，J＝5.5Hz)，7.14(d，1H，J＝5.5Hz)，6.42(s，1H)，5.74(s，2H)，3.60(t，2H，J＝6.8Hz)，2.61(s，3H)，0.96(t，2H，J＝6.8Hz)，0.07(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z297及299(M+H，1Cl)⁺。

C)4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

将4-氯-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(296.5mg，1mmol)及TBAF(5mL，1M，于THF中，Aldrich)的混合物回流一整夜。在减压下，将THF去除，并且用水(5mL)稀释所得到的残留物。收集所形成的沉淀物，用水予以清洗并且将其经硫酸镁干燥，而得到标题化合物(101mg，60％)。¹H NMR(CD₃OD)δ7.99(d，1H，J＝5.5Hz)，7.06(d，1H，J＝5.5Hz)，6.23(s，1H)，2.46(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z167及169(M+H，1Cl)⁺。

D)2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-醇

在200℃下，将4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(120mg，0.72mmol)及乙酸钠(150mg，1.83mmol)于乙酸(1.5mL)所形成的混合物微波加热40分钟。利用制备HPLC，将该混合物纯化，并且在真空中将适当的级份浓缩，并且予以冷冻干燥，而得到标题化合物(90mg，47％)。¹HNMR(CD₃OD)δ8.09(d，1H，J＝5.5Hz)，6.80(d，1H，J＝5.5Hz)，6.49(s，1H)，2.46(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z149(M+H)⁺。

E)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

在50℃下，将2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-醇(90mg，TFA盐，0.34mmol)、3，4-二氟硝基苯(0.05mL)及碳酸钾(100mg，0.72mmol)于DMF(1mL)所形成的混合物搅拌2小时。用水稀释该混合物并且用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。用水清洗合并的萃取液，将其经硫酸镁干燥并且在真空中浓缩，而得到粗产物，利用制备HPLC，将该产物纯化，得到标题化合物(45mg，46％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.25(dd，2H，J＝10.4，2.6Hz)，8.12(m，1H)，8.04(d，1H，J＝5.5Hz)，7.30(t，1H，J＝8.3Hz)，6.67(d，1H，J＝5.5Hz)，5.95(s，1H)，2.41(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z288(M+H)⁺。

F)3-氟-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯胺

在室温下，将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(43mg，0.15mmol)、锌粉(50mg，0.75mmol)及氯化铵(50mg)于THF/醇(1/2，0.6mL)所形成的混合物搅拌1小时，予以过滤并且在真空中进行浓缩，而得到所要的产物(35mg，90％)，该产物的纯度足够纯，而可直接用于接下来的反应。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.71(s，1H)，8.04(d，1H，J＝5.5Hz)，7.10(t，1H，J＝8.4Hz)，6.64(dd，1H，J＝10.4，2.6Hz)，6.51(m，1H)，6.35(d，1H，J＝5.5Hz)，5.95(s，1H)，5.50(s，2H)，2.41(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z258(M+H)⁺。

G)N-(3-氟-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在50℃下，将3-氟-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(17mg，0.066mg)、1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(20mg，0.086mmol)于DMF(0.5mL)所形成的混合物与BOP试剂(50mg，0.11mmol)及三乙胺(0.01mL)一起搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，并且用水稀释。收集所产生的沉淀物，并且用水予以清洗。利用制备HPLC，将所得到的粗产物纯化，并且收集适当的级份，予以中和并且在真空中进行浓缩，得到呈固体的标题化合物(7.85mg，25％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.07(s，1H)，11.56(s，1H)，8.49(d，1H，J＝6.2Hz)，8.12(d，1H，J＝6.2Hz)，7.98(dd，1H，J＝10.4，2.6Hz)，7.95(d，1H，J＝5.5Hz)，7.61(m，2H)，7.43(m，3H)，7.29(t，1H，J＝8.40Hz)，6.72(t，1H，J＝6.2Hz)，6.36(d，1H，J＝5.5Hz)，5.88(s，1H)，2.32(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 473(M+H)⁺。

实施例293

N¹-(3-氟-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，氢氯酸盐

将DIPEA(0.1mL)添加至3-氟-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(20mg，0.078mmol，实施例292的化合物E)、3-(4-氟苯基氨基)-3-酮基丙酸(20mg，1mmol，实施例25的化合物A)、以及HATU(44mg，0.12mmol)于DMF(0.5mL)所形成的混合物中。在室温下，将该反应混合物搅拌2小时，并且在真空中予以浓缩。利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化，得到呈白色固体的所要的产物(HCl盐，12.5mg，34％)。¹HNMR(CD₃OD)δ8.05(d，1H，J＝7.2Hz)，7.79(dd，1H，J＝12.7，2.8Hz)，7.50-7.53(m，2H)，7.27-7.36(m，2H)，6.97(m，2H)，6.70(d，1H，J＝6.6Hz)，6.20(s，2H)，3.47(s，2H)，2.40(s，3H)；LC/MS(ESI⁺)m/z437(M+H)⁺。

实施例294

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-氨基-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，氢氯酸盐

A)5-硝基-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯

将亚硫酰氯(1mL)逐滴地添加至2-羟基-5-硝基烟酸(0.80g，4.35mmol，Combi-Blocks)于甲醇(10mL)所形成的在0℃下的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在60℃下搅拌2小时。于减压下，去除过量的甲醇，并且用碳酸氢钠水溶液将所得到的残留物中和。收集固体，用水予以清洗并且予以干燥，而得到标题化合物(0.85g，99％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.44(s，1H)，8.34(s，1H)，3.67(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 199(M+H)⁺。

B)1-(4-氟苯基)-5-硝基-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯

在80℃下，将5-硝基-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(850mg，4.29mmol)、4-氟苯基硼酸(1.40g，10mmol，Combi-Blocks)及乙酸铜(200mg，1.1mmol)于吡啶(1mL)和二噁烷(20mL)形成的混合物搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温并且用氨溶液予以稀释。收集固体，用水清洗并且予以干燥，而得到标题化合物(656mg，52％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.95(d，1H，J＝3.2Hz)，8.80(d，1H，J＝3.2Hz)，7.40(m，2H)，7.25(m，2H)，3.95(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z293(M+H)⁺。

C)1-(4-氟苯基)-5-硝基-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸

在80℃下，将1-(4-氟苯基)-5-硝基-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(75mg，0.245mmol)及2N氢氧化钠溶液(1mL)的混合物搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，并且用1N HCl溶液予以酸化。收集所形成的固体，用水清洗并且予以干燥，而得到标题化合物(45mg，66％)，其直接用于下一个反应。¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.41(s，1H)，9.28(d，1H，J＝3.2Hz)，8.70(d，1H，J＝3.2Hz)，7.60(m，2H)，7.41(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z279(M+H)⁺。

D)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-5-硝基-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在50℃下，将1-(4-氟苯基)-5-硝基-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(40mg，0.14mmol)以及4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(35mg，0.14mmol，实施例132的化合物B)于DMF(1mL)所形成的混合物与BOP试剂(100mg，0.23mmol)以及三乙胺(0.1mL)一起搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，并且用水予以稀释。收集所形成的固体，用碳酸氢钠水溶液、1N HCl溶液及水予以清洗，而得到标题化合物(54mg，76％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ12.19(s，1H)，11.04(s，1H)，9.37(d，1H，J＝2.6Hz)，9.03(d，1H，J＝2.6Hz)，8.18(d，1H，J＝5.5Hz)，8.01(dd，1H，J＝10.2，2.6Hz)，7.71(m，2H)，7.61(m，1H)，7.46(m，4H)，6.55(d，1H，J＝5.5Hz)，6.36(s，1Hz)；MS(ESI⁺)m/z504(M+H)⁺。

E)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-氨基-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，氢氯酸盐

在氢气氛、室温下，在Pd/C(10％，10mg)存在下，将N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-5-硝基-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(51mg，0.1mmol)于DMF(1mL)及乙醇(5mL)所形成的溶液氢化4小时。将该反应混合物过滤并且于真空进行浓缩。利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化，收集含有所要化合物的级份，并且在真空中浓缩。通过添加1N HCl溶液，将该产物转化为HCl盐，并且予以冷冻干燥，而得到呈浅黄色固体的标题化合物(7.6mg，15％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.56(d，1H，J＝3.2Hz)，8.31(d，1H，J＝5.5Hz)，8.08(dd，1H，J＝10.4，2.6Hz)，7.78(m，1H)，7.56(m，5H)，7.48(m，2H)，7.35(t，1H，J＝8.7Hz)，6.90(d，1H，J＝5.5Hz)，6.69(s，1H)；MS(ESI⁺)m/z474(M+H)⁺。

实施例295

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

A)5-氨基-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯

在室温下，将1-(4-氟苯基)-5-硝基-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(1.46g，5mmol，实施例294的化合物B)、锌粉(1.63g，25mmol)及氯化铵(1.5g，28mmol)于甲醇/TFH(1∶1，20mL)所形成的混合物搅拌2小时。将该反应混合物过滤并且在真空中予以浓缩，得到所要的产物(1.30g，99％)，其直接用于下一个反应，无需进一步纯化。¹H NMR(CD₃OD)δ8.08(s，1H)，7.41(m，2H)，7.29(m，3H)，3.84(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 263(M+H)⁺。

B)5-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯

将三乙酰氧基硼氢化钠(50mg，0.23mmol)添加至5-氨基-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(30mg，0.11mmol)及福尔马林(37％，0.1mL)于乙酸(1mL)所形成的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌1小时，并且利用制备HPLC，进行纯化。收集含有所要的产物的级份，予以中和并且在真空中进行浓缩，而得到固体。将该固体收集起来，用水予以清洗并且予以干燥，得到标题化合物(25mg，77％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.31(d，1H，J＝2.6Hz)，7.41(m，2H)，7.26(m，3H)，3.89(s，3H)，2.79(s，6H)；MS(ESI⁺)m/z291(M+H)⁺。

C)5-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸

利用实施例294的步骤C所述的程序，由5-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(25mg，0.086mmol)，制得标题化合物(20mg，84％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.31(d，1H，J＝2.6Hz)，7.41(m，2H)，7.26(m，3H)，2.70(s，6H)；MS(ESI⁺)m/z277(M+H)⁺。

D)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

利用实施例294的步骤D所述的程序，由5-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(20mg，0.072mmol)，制得标题化合物(13.5mg，37％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.54(s，1H)，11.79(s，1H)，8.45(d，1H，J＝3.2Hz)，8.10(d，1H，J＝5.5Hz)，8.01(dd，1H，J＝10.4，2.6Hz)，7.62(m，1H)，7.44(m，6H)，6.40(d，1H，J＝5.5Hz)，6.24(s，1Hz)，2.82(s，6H)；MS(ESI⁺)m/z 502(M+H)⁺。

实施例296

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-溴-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

A)5-溴-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯

利用实施例294的步骤A及B所述的程序，由5-溴-2-羟基烟酸(Combi-Blocks)，制得标题化合物(产率69％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.29(d，1H，J＝3.2Hz)，8.14(d，1H，J＝3.2Hz)，7.50(m，2H)，7.37(m，2H)，3.75(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z326及328(M+H，1Br)⁺。

B)5-溴-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸

利用实施例294的步骤C所述的程序，由5-溴-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(65mg，0.2mmol)，制得标题化合物(55mg，88％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ8.58(d，1H，J＝2.6Hz)，8.44(d，1H，J＝2.6Hz)，7.69(m，2H)，7.43(t，2H，J＝8.8Hz)；MS(ESI⁺)m/z312及314(M+H，1Br)⁺。

C)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-溴-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

利用实施例294的步骤D所述的程序，由5-溴-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(31.2g，0.1mmol)，制得标题化合物(28mg，52％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ11.93(s，1H)，11.80(s，1H)，8.53(m，2H)，8.01(dd，1H，J＝10.4，2.6Hz)，7.64(m，2H)，7.41(m，6H)，6.41(br s，1H)，6.27(s，1H)；MS(ESI⁺)m/z537及539(M+H，1Br)⁺。

实施例297

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-5-吗啉代-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在160℃下，将N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-溴-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(40mg，0.074mmol，实施例296)及吗啉(0.1mL)于二甲基乙酰胺(1mL)所形成的混合物微波加热30分钟。将该反应混合物冷却至室温，并且利用制备HPLC予以纯化。收集含有所要的化合物的级份，予以中和并且在真空中进行浓缩，而得到固体。收集该固体，用水予以清洗并且予以干燥，得到标题化合物(7.5mg，18％)。¹HNMR(DMSO--d₆)δ12.38(s，1H)，11.75(s，1H)，8.50(d，1H，J＝2.6Hz)，8.06(d，1H，J＝5.5Hz)，8.01(dd，1H，J＝10.4，2.6Hz)，7.60(m，2H)，7.41(m，6H)，6.41(d，1H，J＝5.5Hz)，6.21(s，1H)，3.72(m，4H)，3.00(m，4H)；MS(ESI⁺)m/z 544(M+H)⁺。

实施例298

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-(2-氨基乙氨基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

A)5-(2-叔丁氧羰基)乙氨基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯

将三乙酰氧基硼氢化钠(212mg，1mmol)添加至5-溴-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(131mg，0.5mmol，实施例296的化合物A)以及2-酮基乙基氨基甲酸叔丁酯(159mg，1mmol，Aldrich)于乙酸(1mL)所形成的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌1小时，通过添加水淬灭反应，并且用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。用盐水、碳酸氢钠水溶液清洗合并的有机萃取液，并且予以干燥。在真空中，将该溶液浓缩，并且用快速柱层析法(SiO₂，10％乙酸乙酯(于己烷中))，将所得到的残留物纯化，而得到呈胶状物的标题化合物(60mg，30％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.90(d，1H，J＝2.6Hz)，7.37(m，2H)，7.13(m，2H)，6.81(d，1H，J＝2.6Hz)，3.88(s，3H)，3.30(m，2H)，3.10(m，2H)，1.46(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z 406(M+H)⁺。

B)5-(2-(叔丁氧羰基)乙氨基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸

利用实施例294的步骤C所述的程序，由5-(2-(叔丁氧羰基)乙氨基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(60mg，0.15mmol)，制得标题化合物(50mg，85％)，其直接用于下一个反应，无需进一步纯化。¹HNMR(CDCl₃)δ8.26(d，1H，J＝2.6Hz)，7.50(m，2H)，7.25(m，2H)，6.91(d，1H，J＝2.6Hz)，3.30(m，2H)，3.10(m，2H)，1.46(s，9H)；MS(ESI⁺)m/z392(M+H)⁺。

C)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-(2-氨基乙氨基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

在50℃下，将5-(2-(叔丁氧羰基)乙氨基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(50mg，0.13mmol)及4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(40mg，0.16mmol，实施例132的化合物B)、BOP试剂(100mg，0.23mmol)于DMF(1mL)所形成的混合物与三乙胺(0.1mL)一起搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，用水予以稀释并且用二氯甲烷萃取(3x10mL)。用水清洗合并的有机萃取液，予以干燥并且在真空中浓缩。在室温下，将残留物与TFA(1mL)一起搅拌30分钟。去除TFA并且利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化。收集含有所要的产物的级份，并且在真空中进行浓缩。通过添加1N HCl溶液，将所得到的残留物转化为HCl盐，并且予以冷冻干燥，而得到标题化合物(20mg，27％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.35(d，1H，J＝2.6Hz)，8.26(d，1H，J＝5.5Hz)，8.01(dd，1H，J＝10.4，2.6Hz)，7.48(m，2H)，7.41(m，6H)，6.81(d，1H，J＝5.5Hz)，6.60(s，1H)，3.26(t，2H，J＝6.1Hz)，3.07(t，2H，J＝6.1Hz)；MS(ESI⁺)m/z517(M+H)⁺。

实施例299

N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，三氟乙酸盐

A)4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-氟苯胺

将4-氨基-3-氟苯酚(51mg，0.40mmol)及DIEA(0.1mL，0.57mmol)添加至4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(50mg，0.33mmol，依照Thibault，C.et al.Org.Lett.2003，5，5023制备而得的)于NMP(0.5mL)所形成的溶液中。于250℃微波炉中，将该混合物加热1小时，然后，将其冷却至室温。将氢化钠(10mg，0.4mmol)添加至该混合物中，并且再次于250℃下，将该混合物加热3小时。在该混合物冷却后，用水予以稀释并且用乙酸乙酯萃取。用水、盐水清洗有机层并且将其经硫酸镁干燥。在过滤及真空中浓缩后，将所得到的残留物经快速柱层析法(ISCO

硅胶滤筒)纯化，而得到标题化合物(15mg，19％)。MS(ESI⁺)m/z244.1(M+H)⁺。

B)N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，三氟乙酸

将DIEA(0.04mL，0.23mmol)及TBTU(22mg，0.07mmol)添加至4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-氟苯胺(14mg，0.058mmol)及3-(4-氟苯基氨基)-3-酮基丙酸(12mg，0.06mmol，实施例25的化合物A)于DMF(1mL)所形成的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌2天，并且在真空中进行浓缩。利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化，得到标题化合物(18mg，74％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.25(d，1H，J＝7.5Hz)，8.19(t，1H，J＝7.5Hz)，7.55(m，2H)，7.49(d，1H，J＝3.5Hz)，7.25(d，1H，J＝8.0Hz)，7.13(d，1H，J＝7.0Hz)，7.01(m，2H)，6.84(d，1H，J＝7.0Hz)，6.60(d，1H，J＝3.5Hz)，3.60(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z423.1(M+H)⁺。

实施例300

N¹-(3-氟-4-(6-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

A)6-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-醇

将饱和的碳酸钾水溶液(2.0mL)及Pd(PPh₃)₄(60mg，0.05mmol)添加至6-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-醇(100mg，0.47mmol，由4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯制得：参见Kitamura，C.and Yamashita，Y.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1997，1433(其公开内容并入本文作为参考)，采用与PCT申请WO00/71129所述类似的程序)及4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(290mg，1.0mmol)于DMF(2mL)所形成的溶液中。用N₂清洗该反应混合物10分钟，然后，在80℃下，予以加热5小时，另于100℃下，加热12小时。在该混合物冷却后，用水予以稀释并且予以过滤，而得到粗产物，用DCM予以研磨，得到标题化合物(114mg，产率82％)。MS(ESI)⁺m/z298.2(M+H)⁺。

B)4-氯-6-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

将一滴DMF及POCl₃(30mL)添加至6-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-醇(110mg，0.37mmol)于甲苯(100ml)所形成的悬浮液中。将烧瓶密封并且于100℃下加热三天。将该反应混合物冷却至室温并且在真空中进行浓缩。然后，将所得到的残留物溶于DCM中，用饱和的碳酸氢钠水溶液予以中和且分离出有机层。用DCM(2x50mL)萃取水层。将合并的有机层经硫酸镁干燥，予以过滤并且在真空中浓缩，得到所要的产物，其直接用于下一个步骤。MS(ESI⁺)m/z 316.2/318.2(M+H)⁺。

C)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

将2-氟-4-硝基苯酚(59mg，0.37mmol)及DABCO(45mg，0.4mmol)添加至粗制的4-氯-6-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪于MeCN(5mL)所形成的悬浮液中。在室温下，将该反应混合物搅拌2小时。在真空中，除去溶剂并且利用快速柱层析法(ISCO硅胶滤筒)，将所得到的残留物纯化，而得到所要的化合物(54mg，二步骤的产率为33％)。MS(ESI⁺)m/z437.2(M+H)⁺。

D)3-氟-4-(6-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺

将氯化铵(127mg，2.4mmol)及锌粉(78mg，1.2mmol)添加至4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(54mg，0.12mmol)于THF(2.0mL)及甲醇(2.0mL)的混合物所形成的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌3小时，予以过滤并且在真空中予以浓缩。利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化，而得到所要的产物(40mg，产率82％)。MS(ESI⁺)m/z 407.19(M+H)⁺。

E)N¹-(3-氟-4-(6-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

将DIEA(0.1mL，0.57mmol)及TBTU(13mg，0.04mmol)添加至3-氟-4-(6-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(15mg，0.037mmol)及3-(4-氟苯基氨基)-3-酮基丙酸(8mg，0.04mmol，实施例25的化合物A)于DMF(1mL)所形成的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌一整夜，然后，用制备HPLC予以纯化。收集含有所要的产物的级份，并且在真空中予以浓缩。用1N氢氧化铵将所得到的残留物中和，并且再次进行浓缩。过滤出所形成的固体，用1N氢氧化铵予以清洗，将其溶于甲醇/水中，并且冷冻干燥，得到标题化合物(8mg，37％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ10.49(s，1H)，10.23(s，1H)，8.63(s，1H)，8.55(s，1H)，8.06(s，1H)，8.00(d，1H，J＝7.5Hz)，7.70(m，1H)，7.50(m，2H)，7.30-7.45(m，3H)，7.04-7.17(m，3H)，6.85-6.92(m，2H)，3.36(s，4H)，3.44(s，6H)；MS(ESI⁺)m/z586.2(M+H)⁺。

实施例301

1-(3-氟-4-(6-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

将DIEA(0.1mL，0.57mmol)及2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(0.347M，0.21mL，0.074mmol，实施例4的化合物C)添加至3-氟-4-(6-(2-吗啉代吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(15mg，0.037mmol，实施例300的化合物D)于THF(1mL)所形成的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌1小时，并且于布氏漏斗上收集沉淀物，用甲苯予以清洗，而得到标题化合物(10mg，46％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.05(s，1H)，10.60(s，1H)，8.71(s，1H)，8.62(s，1H)，8.13(s，1H)，8.09(d，1H，J＝7.5Hz)，7.80(d，1H，J＝8.0Hz)，7.35-7.54(m，5H)，7.18(t，2H，J＝7.5Hz)，6.91(d，1H，J＝8.0Hz)，3.71-3.76(m，6H)，3.48-3.51(m，4H)；MS(ESI⁺)m/z586.2(M+H)⁺。

实施例302

N¹-(3-氟-4-(6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，三氟乙酸盐

A)6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-醇

依照与实施例300的步骤A所述的类似的程序，将6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-醇(100mg，0.47mmol)与吡啶-4-基硼酸(172mg，1.40mmol)偶合，而得到标题化合物(72mg，72％)。MS(ESI⁺)m/z213.2(M+H)⁺。

B)4-氯-6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

依照与实施例300的步骤B所述的类似的程序，将6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-醇(62mg，0.29mmol)转化为标题化合物(30mg，45％)。MS(ESI⁺)m/z 231.1/233.1(M+H)⁺。

C)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

依照与实施例300的步骤C所述类似的方式，将4-氯-6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(37mg，0.16mmol)转化为所要的化合物(50mg，89％)。MS(ESI⁺)m/z352.2(M+H)⁺。

D)3-氟-4-(6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺

依照与实施例300的步骤D所述的类似的程序，将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(50mg，0.14mmol)转化为所要的化合物(50mg，定量产率)。MS(ESI⁺)m/z 322.3(M+H)⁺。

E)N¹-(3-氟-4-(6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，三氟乙酸盐

依照实施例300的步骤E所述类似的程序，将3-氟-4-(6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(20mg，0.06mmol)转化为标题化合物(8.5mg，28％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.53(s，1H)，10.27(s，1H)，9.06(s，1H)，8.80(d，2H，J＝7.0Hz)，8.30(d，2H，J＝6.0Hz)，8.24(s，1H)，7.98(s，1H)，7.80(d，1H，J＝8.0Hz)，7.60(m，2H)，7.35-7.45(m，2H)，7.16(t，2H，J＝8.0Hz)，3.49(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z501.2(M+H)⁺。

实施例303

2，6-二氟-N-(3-氟-4-(6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺，三氟乙酸盐

在室温下，将DIEA(0.1mL，0.57mmoL)及2，6-二氟苯甲酰氯于DCM所形成的溶液(0.5M，0.14mL，0.07mmol)添加至3-氟-4-(6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(20mg，0.06mmol，实施例302的化合物D)于DCM(1mL)所形成的溶液中。将该反应混合物搅拌0.5小时，并且用1N氢氧化铵淬灭反应。然后，在真空中，将该溶液浓缩，并且利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化，而得到标题化合物(15mg，54％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ11.09(s，1H)，8.96(s，1H)，8.70(m，2H)，8.18(s，1H)，8.10(brs，2H)，7.90(s，1H)，7.80(d，1H，J＝8.0Hz)，7.45-7.55(m，3H)，7.23(t，2H，J＝8.0Hz)；MS(ESI⁺)m/z 462.2(M+H)⁺。

实施例304

1-(3-氟-4-(6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐

依照与实施例301所述类似的程序，将3-氟-4-(6-(吡啶-4-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(16mg，0.05mmol，实施例302的化合物D)转化为标题化合物(6.5mg，26％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.99(s，1H)，10.55(s，1H)，9.04(s，1H)，8.78(d，2H，J＝6.4Hz)，8.31(d，2H，J＝6.4Hz)，8.20(s，2H)，7.96(s，1H)，7.72(m，1H)，7.09-7.44(m，6H)，3.69(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z501.2(M+H)⁺。

实施例305

N-(4-(6-(3-二甲氨基)丙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺，氢氯酸盐

依照实施例134所述的类似的程序，将4-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺(36mg，0.1mmol，实施例32的化合物B)转化为标题化合物(20mg，40％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.17(s，1H)，10.40(s，1H)，8.00(d，2H，J＝4.0Hz)，7.86(d，1H，J＝12.0Hz)，7.65(m，1H)，7.51(d，2H，J＝5.0Hz)，7.29(t，2H，J＝8.0Hz)，4.15(m，2H)，3.24(m，2H)，2.80(s，6H)，2.40(s，3H)，2.18(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z500.3(M+H)⁺。

实施例306

2，5-二氯-N-(4-(6-(3-二甲氨基)丙氧基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)烟酰胺，氢氯酸盐

依照与实施例134所述的类似的程序，将4-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)-3-氟苯胺(36mg，0.1mmol，实施例32的化合物B)转化为标题化合物(10mg，18％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.12(s，1H)，10.50(s，1H)，8.69(s，1H)，8.42(s，1H)，8.00(s，1H)，7.86(d，1H，J＝12Hz)，7.52(s，1H)，7.38(s，1H)，7.25(s，1H)，7.12(s，1H)，4.12(m，2H)，3.26(m，2H)，2.78(s，6H)，2.41(s，3H)，2.20(m，2H)；MS(ESI⁺)m/z533.2(M+H)⁺。

实施例307

1-(3-氟-4-(5-甲基-6-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)4-羟基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-酰腈(4-Hydroxy-5-methylpyrrolo[2，1-f][1，2，4]triazine-6-carbohydrazide)

将4-羟基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸乙酯(467mg，2.11mmol，制备：参见美国专利6,670,357)溶于N₂H₄·H₂O/乙醇(4∶1，5mL)。在88℃下，将该溶液加热4小时，将其冷却至室温，并且在真空中进行浓缩，得到标题化合物(450mg，＞95％)。MS(ESI⁺)m/z208.1(M+H)⁺。

B)4-氯-5-甲基-6-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

将乙酸(50mg，0.83mmol)添加至4-羟基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-酰腈(100mg，0.48mmol)于POCl₃(5mL)所形成的悬浮液中。在80℃下，将该反应混合物加热3天，将其冷却至室温，并且在真空中进行浓缩。将所得到的残留物溶于乙酸乙酯并且用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水予以处理，并且将其经硫酸镁干燥。先后进行过滤及浓缩后，得到标题化合物，其直接用于下一个反应。MS(ESI⁺)m/z250.1/252.1(M+H)⁺。

C)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-6-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

依照与实施例300的步骤C所述的类似的程序，将4-氯-5-甲基-6-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪转化为标题化合物(50mg，二步骤共28％)。MS(ESI⁺)m/z 371.2(M+H)⁺。

D)3-氟-4-(5-甲基-6-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺

依照与实施例300的步骤D所述的类似的程序，将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-6-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(50mg，0.13mmol)转化为标题化合物(45mg，＞95％)。MS(ESI⁺)m/z 341.2(M+H)⁺

E)1-(3-氟-4-(5-甲基-6-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

依照与实施例301所述的类似的程序，将3-氟-4-(5-甲基-6-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(20mg，0.06mmol)转化为标题化合物(11mg，35％)。¹H NMR(CDCl₃)δ10.80(s，1H)，8.69(s，1H)，8.18(s，1H)，7.96(s，1H)，7.70(m，1H)，7.10-7.30(m，6H)，3.75(s，2H)，2.92(s，3H)，2.64(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 520.2(M+H)⁺。

实施例308

N¹-(3-氟-4-(5-甲基-6-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺

依照与实施例300的步骤E所述的类似的程序，将3-氟-4-(5-甲基-6-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氧基)苯胺(20mg，0.06mmol)转化为标题化合物(8mg，26％)。¹H NMR(CDCl₃)δ9.26(s，1H)，8.47(s，1H)，8.21(s，1H)，7.96(s，1H)，7.80(m，1H)，7.50(m，2H)，7.10-7.30(m，4H)，3.60(s，2H)，2.93(s，3H)，2.69(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 520.1(M+H)⁺。

实施例309

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

A)1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸

依照与实施例294的步骤B及C类似的方式，由2-羟基-6-甲基烟酸(Aldrich)制备而得。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.41(d，1H，J＝6.5Hz)，8.08(s，1H)，7.51-7.48(m，4H)，6.81(d，1H，J＝6.5Hz)，2.10(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 248(M+H)⁺。

B)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

依照与实施例294的步骤D类似的方式，制备而得(产率21％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ12.11(s，1H)，11.83(s，1H)，8.56(d，1H，J＝6.5Hz)，8.13(d，1H，J＝5.5Hz)，8.01(dd，1H，J＝10.4，2.6Hz)，7.56-7.50(m，7H)，6.78(d，1H，J＝6.5Hz)，6.44(d，1H，J＝5.5Hz)，6.30(s，1H)，2.14(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z473(M+H)⁺。

实施例310

4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯

A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯

将1N氢氧化钠(10mL，10mmol)添加至2，2，2-三氯-1-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮(490mg，1.17mmol，参见：实施例270的步骤A)于混合溶剂(10mL甲醇及10mL THF)所形成的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌3小时，并且用乙酸乙酯(30mL)予以稀释。用饱和的碳酸氢钠水溶液清洗有机层，予以干燥并且在真空中浓缩，得到呈浅棕色固体的所要的产物(235mg，61％)。MS(ESI⁺)m/z332.2(M+H)⁺。

B)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯

将氯化铵(185mg，3.45mmol)及锌粉(226mg，3.45mmol)添加至4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(230mg，0.69mmol)于混合溶剂(10mL甲醇及10mL THF)所形成的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌一整夜，用乙酸乙酯(50mL)予以稀释，并且将其通过

垫过滤。在真空中，将所得到的滤液浓缩，而得到呈黄色固体的所要的产物(207mg，100％)。MS(ESI⁺)m/z302.2(M+H)⁺。

C)4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯

依照与实施例132的步骤C类似的方式，制备而得(61mg，36％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ11.01(s，1H)，10.54(s，1H)，8.15(s，1H)，8.14(d，1H，J＝5.5Hz)，7.74(dd，1H，J＝12.5，2.2Hz)，7.31-7.36(m，3H)，7.14-7.19(m，3H)，6.45(d，1H，J＝5.5Hz)，3.73(s，2H)，3.69(s，3H)。MS(ESI⁺)m/z481.1(M+H)⁺。

实施例311

1-(3-氟-4-(3-(羟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

实施例312

1-(3-氟-4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

将DIBAL-H(1.5M，于甲苯中的溶液，133μL，0.2mmol，Aldrich)添加至4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸甲酯(19.2mg，0.04mmol，实施例310的化合物C)于THF(1mL)所形成的在0℃下的溶液中。在0℃下，将该反应混合物搅拌2小时，并且通过添加2mL甲醇淬灭反应。在真空中，将该反应混合物浓缩，并且通过制备HPLC，进行纯化。将所要的级份合并，在真空中进行浓缩并且予以冷冻干燥，得到白色固体。LC/MS显示该固体含有二种化合物。通过快速柱层析法(ISCO

硅胶滤筒，用1-10％甲/二氯甲烷洗脱)，将该固体再次纯化，得到实施例311及312的化合物。1-(3-氟-4-(3-(羟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(实施例311，7.47mg，42％)：¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.47(s，1H)，10.94(s，1H)，10.49(s，1H)，7.92(d，1H，J＝5.5Hz)，7.68(dd，1H，J＝13.2，2.2Hz)，7.31-7.19(m，5H)，7.09(t，2H，J＝8.8Hz)，6.10(d，1H，J＝5.5Hz)，4.68(q，1H，J＝5.5Hz)，4.65(d，1H，J＝5.5Hz)，3.67(s，2H)；MS(ESI⁺)m/z453.3(M+H)⁺。1-(3-氟-4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(实施例312)：¹HNMR(DMSO-d-₆)δ11.67(s，1H)，10.97(s，1H)，10.64(s，1H)，7.96(d，1H，J＝5.5Hz)，7.68(d，1H，J＝12.5Hz)，7.34-7.28(m，5H)，7.23(t，1H，J＝8.8Hz)，7.01(t，2H，J＝8.8Hz)，6.16(d，1H，J＝5.5Hz)，4.54(s，2H)，3.70(s，2H)，3.18(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z 467.2(M+H)⁺。

实施例313

N-(6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

A)4-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

将碳酸钾(240mg，1.74mmol)添加至1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-醇(210mg，1.56mmol，参见：Thibault，C.et al.Org.Lett.2003，5，5023)于3mL MeCN所形成的溶液中。将该悬浮液搅拌10分钟，并且用2，3-二氯-5-硝基吡啶(270mg，1.40mmol，参见：Koch，V.and Schnatterer，S.Synthesis，1990，499)，予以处理。将反应混合物搅拌12小时，再用20mL水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取该溶液，并且用盐水清洗有机层，且将其经硫酸镁干燥。在过滤及真空浓缩后，利用快速柱层析法(ISCO

硅胶滤筒)，将所得到的残留物纯化，得到标题化合物(220mg，54％)。MS(ESI⁺)m/z291.1(M+H)⁺。

B)6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-5-氯吡啶-3-胺

依照与实施例132的步骤B所述的类似的程序，将4-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(140mg，0.48mmol)还原为标题化合物(90mg，72％)。MS(ESI⁺)m/z261.1(M+H)⁺。

C)N-(6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

依照与实施例242的步骤C所述的类似的程序，将6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-5-氯吡啶-3-胺，二氢氯酸盐(14mg，0.042mmol)转化为标题化合物(5.0mg，20％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.08(s，1H)，11.86(s，1H)，8.67(d，1H，J＝2.0Hz)，8.57(dd，1H，J＝7.0，2.0Hz)，8.41(d，1H，J＝2.0Hz)，8.18(d，1H，J＝5.5Hz)，8.14(dd，1H，J＝6.5，2.0Hz)，7.60(dd，2H，J＝9.0，5.0Hz)，7.38-7.43(m，3H)，6.76(d，1H，J＝5.5Hz)，6.73(t，1H，J＝7.0Hz)，6.08(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z476.2(M+H)⁺。

实施例314

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐

A)4-(2，5-二氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

依照与实施例313的步骤A所述的类似的程序，并且使用1，2，4-三氟-5-硝基苯，将1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-醇(268mg，2.0mmol)转化为标题化合物(230mg，40％)。MS(ESI⁺)m/z292.2(M+H)⁺。

B)4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯胺

依照与实施例132的步骤B所述类似的程序，将4-(2，5-二氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(230mg，0.79mmol)转化为标题化合物(34mg，17％)。MS(ESI⁺)m/z 262.2(M+H)⁺。

C)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸

依照与实施例242的步骤C所述类似的程序，将4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯胺，二氢氯酸盐(14mg，0.042mmol)转化为标题化合物(4.5mg，18％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.42(s，1H)，11.86(s，1H)，8.61(dd，1H，J＝7.0，2.0Hz)，8.55(dd，1H，J＝12.5，7.0Hz)，8.15(dd，1H，J＝6.5，2.0Hz)，8.10(d，1H，J＝6.5Hz)，7.57-7.62(m，3H)，7.40-7.44(m，3H)，6.75(t，1H，J＝7.0Hz)，6.47(d，1H，J＝5.5Hz)，6.29(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z477.2(M+H)⁺。

实施例315

1-(3-氟-4-(3-(2-羟乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

A)2-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-酮基乙基甲酸酯

将甲酸钠(52mg，0.75mmol，Aldrich)添加至2-溴-1-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮(100mg，0.25mmol，实施例253的化合物A)于1mL DMF所形成的溶液中。在室温下，将该反应混合物搅拌4小时，并且用饱和的K₂HPO₄水溶液(2mL)予以稀释。利用过滤法，来收集所形成的沉淀物，用冷水(2mL)及乙醚(5mL)予以清洗，并且在真空中干燥，而得到呈浅棕色固体的所要的产物(81mg，90％)。MS(ESI⁺)m/z360.16(M+H)⁺。

B)1-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙烷-1，2-二醇以及2-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇

将氢化铝锂(1M溶液，于THF中，1.0mL，1.0mmol)添加至无水氢化铝(266mg，2.0mmol，Alfa Aesar)于5mL 1，2-二甲氧基乙烷所形成的在0℃下的悬浮液中。逐滴地添加2-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-酮基乙基甲酸酯(72mg，0.2mmol)于5mL 1，2-二甲氧基乙烷所形成的溶液。在室温下，将该反应混合物搅拌2小时，并且通过添加5mL冷水，淬灭反应。用乙酸乙酯(3x30mL)萃取该混合物，并且将合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，在真空中予以浓缩并且利用快速柱层析法(ISCO

硅胶滤筒，用2-10％甲醇(于二氯甲烷中)洗脱)进行纯化，而得到1-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙烷-1，2-二醇(27mg，45％)：MS(ESI⁺)m/z 304.3(M+H)⁺)以及2-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇(10mg，18％)：MS(ESI⁺)m/z288.3(M+H)⁺。

C)1-(3-氟-4-(3-(2-羟乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

采用与实施例264所述的类似的程序，由2-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙醇制备而得(4.5mg，28％)。¹HNMR(CD₃OD)δ10.74(s，1H)，8.06(d，1H，J＝5.5Hz)，7.74(d，1H，J＝12.1Hz)，7.29-7.25(m，4H)，7.00-6.96(m，3H)，6.51(d，1H，J＝5.5Hz)，3.80(t，2H，J＝6.6Hz)，3.62(s，2H)，3.06(t，2H，J＝6.6Hz)；MS(ESI⁺)m/z 467.3(M+H)⁺。

实施例316

1-(4-(3-(1，2-二羟乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

实施例317

1-(3-氟-4-(3-(2-羟基-1-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲

实施例316及317的化合物通过与实施例264所述的类似的程序，由1-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙烷-1，2-二醇(参见：实施例315的步骤B)制备而得的。在真空中，将反应混合物浓缩并且利用制备HPLC，进行纯化。将所要的级份合并，在真空中进行浓缩并且予以冷冻干燥，而得到白色固体。LC/MS显示该固体含有1-(4-(3-(1，2-二羟乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲以及1-(3-氟-4-(3-(2-羟基-1-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲。利用快速柱层析法(ISCO

硅胶滤筒，用1-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，将该固体再次纯化，得到二种产物：1-(4-(3-(1，2-二羟乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(6.3mg，17％)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.57(s，1H)，11.03(s，1H)，10.59(s，1H)，7.99(d，1H，J＝5.5Hz)，7.77(dd，1H，J＝12.6，2.2Hz)，7.41-7.32(m，4H)，7.28(d，1H，J＝2.2Hz)，7.18(t，1H，J＝8.8Hz)，7.01(t，2H，J＝8.8Hz)，6.15(d，1H，J＝5.5Hz)，5.05(m，1H)，4.91(d，1H，J＝4.4Hz)，4.60(t，1H，J＝5.8Hz)，3.79-3.75(m，1H)，3.75(s，2H)，3.47-3.44(m，1H)；MS(ESI⁺)m/z483.3(M+H)⁺。1-(3-氟-4-(3-(2-羟基-1-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(3.2mg，8％)：¹HNMR(CD₃OD)δ8.05(d，1H，J＝5.5Hz)，7.71(d，1H，J＝12.1Hz)，7.37(s，1H)，7.28-6.25(m，4H)，6.98(t，1H，J＝8.2Hz)，6.45(d，1H，J＝5.5Hz)，3.81(m，1H)，3.73-3.71(m，2H)，3.63(s，2H)，3.34(s，3H)；MS(ESI⁺)m/z497.2(M+H)⁺。

实施例318

6-(4-氟苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[2-氟-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]酰胺

依照与实施例241类似的方式，制备而得。HPLCt_R＝3.328分钟(YMC S5ODS 4.6x50mm，10-90％甲醇水溶液(含有0.2％H₃PO₄)，4分钟梯度，在220nm检测)；MS(ESI⁺)m/z459.2(M+H)⁺。

实施例319

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，氢氯酸盐

A)1-(2-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸

依照与实施例242的步骤A及B类似的方式，制备而得。¹HNMR(DMSO-d₆)δ10.53(br m，1H)，8.51-8.53(m，1H)，8.18-8.20(m，1H)，7.48-7.51(m，2H)，7.30(d，1H，J＝7.96Hz)，7.13-7.17(m，1H)，6.82(t，1H，J＝6.95Hz)，4.11-4.18(m，2H)，2.66-2.68(m，2H)，2.67(s，6H)，1.98-2.05(m，2H)；HRMS(ESI⁺)，理论值：317.1501；实测值：317.1490。

B)N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，氢氯酸盐

依照与实施例242的步骤C类似的方式，制备而得。¹HNMR(CD₃OD)δ8.62-8.65(m，1H)，8.23(d，1H，J＝6.90Hz)，7.98-8.01(m，1H)，7.83-7.85(m，1H)，7.39-7.50(m，2H)，7.31-7.49(m，3H)，7.20(d，1H，J＝7.93)，7.10-7.13(m，1H)，6.80(d，1H，J＝6.72Hz)，6.69(t，1H，J＝6.75Hz)，6.59-6.60(m，1H)，4.12(t，2H，J＝5.61Hz)，3.02-3.06(m，2H)，2.70(s，6H)，2.03-2.04(m，2H)；HRMS(ESI⁺)，理论值：542.2204；实测值：542.2194。

实施例320

6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[2-氯-5-氟-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺

依照与实施例241类似的方式，制备而得。HPLCt_R＝3.293分钟(Chromolith SpeedROD 4.6x50mm，10-90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA)，4分钟梯度，在220nm检测)；MS(ESI⁺)m/z 493(M+H)⁺。

实施例321

6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[2-溴-5-氟-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺

依照与实施例241类似的方式，制备而得。HPLCt_R＝3.371分钟(Chromolith SpeedROD 4.6x50mm，10-90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA)，4分钟梯度，在220nm检测)；MS(ESI⁺)m/z 537(M+H)⁺。

实施例322

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-氯-5-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

依照与实施例242的步骤C类似的方式，制备而得。HPLCt_R＝3.070分钟(Chromolith SpeedROD 4.6x50mm，10-90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA)，4分钟梯度，在220nm检测)；MS(ESI⁺)m/z 493(M+H)⁺。

实施例323

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-溴-5-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

依照与实施例242的步骤C类似的方式，制备而得。HPLCt_R＝3.115分钟(Chromolith SpeedROD 4.6x50mm，10-90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA)，4分钟梯度，在220nm检测)；MS(ESI⁺)m/z 538(M+H)⁺。

实施例324

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

依照与实施例242的步骤C类似的方式，制备而得。HPLCt_R＝2.946分钟(Chromolith SpeedROD 4.6x50mm，10-90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA)，4分钟梯度，在220nm检测)；MS(ESI⁺)m/z 475(M+H)⁺。

实施例325

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-甲氧苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

依照与实施例242的步骤C类似的方式，制备而得。HPLCt_R＝2.795分钟(Chromolith SpeedROD 4.6x50mm，10-90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA)，4分钟梯度，在220nm检测)；MS(ESI⁺)m/z 471(M+H)⁺。

实施例326

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-氰基苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

依照与实施例242的步骤C类似的方式，制备而得。HPLCt_R＝2.618分钟(Chromolith SpeedROD 4.6x50mm，10-90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA)，4分钟梯度，在220nm检测)；MS(ESI⁺)m/z 466(M+H)⁺。

实施例327

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-氯-6-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

依照与实施例242的步骤C类似的方式，制备而得。HPLCt_R＝2.805分钟(Chromolith SpeedROD 4.6x50mm，10-90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA)，4分钟梯度，在220nm检测)；MS(ESI⁺)m/z493(M+H)⁺。

实施例328

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2，6-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

依照与实施例242的步骤C类似的方式，制备而得。HPLCt_R＝2.653分钟(Chromolith SpeedROD 4.6x50mm，10-90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA)，4分钟梯度，在220nm检测)；MS(ESI⁺)m/z 477(M+H)⁺。

实施例329

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-甲基-4-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

依照与实施例242的步骤C类似的方式，制备而得。HPLCt_R＝3.010分钟(Chromolith SpeedROD 4.6x50mm，10-90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA)，4分钟梯度，在220nm检测)；MS(ESI⁺)m/z 473(M+H)⁺。

实施例330

N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-三氟甲基-苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

依照与实施例242的步骤C类似的方式，制备而得。HPLCt_R＝2.943分钟(Chromolith SpeedROD 4.6x50mm，10-90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA)，4分钟梯度，在220nm检测)；MS(ESI⁺)m/z 509(M+H)⁺。

实施例331

6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[2-三氟甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺

依照与实施例241类似的方式，制备而得。HPLCt_R＝3.205分钟(Chromolith SpeedROD 4.6x50mm，10-90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA)，4分钟梯度，在220nm检测)；MS(ESI⁺)m/z 509(M+H)⁺。

实施例332

6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[2-氟-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺

依照与实施例241类似的方式，制备而得。HPLCt_R＝1.103分钟(YMC S5ODS 4.6x50mm，10-90％甲醇水溶液(含有0.1％H₃PO₄)，4分钟梯度，在220nm检测)；MS(ESI⁺)m/z 459(M+H)⁺。

实施例333

6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[2-甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺

依照与实施例241类似的方式，制备而得。HPLCt_R＝3.120分钟(Chromolith SpeedROD 4.6x50mm，10-90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA)，4分钟梯度，在220nm检测)；MS(ESI⁺)m/z 455(M+H)⁺。

实施例334

6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[5-氯-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺

依照与实施例241类似的方式，制备而得。HPLCt_R＝3.200分钟(Chromolith SpeedROD 4.6x50mm，10-90％甲醇水溶液(含有0.1％TFA)，4分钟梯度，在220nm检测)；MS(ESI⁺)m/z475(M+H)⁺。

实施例335

N-(3-氟-4-(3-(3-羟丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

A)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-(3-羟基丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯

将氩气流通入4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(400mg，0.8mmol，实施例283的化合物B)、炔丙醇(90mg，1.6mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂:CH₂Cl₂(66mg，0.08mmol)、以及CuI(40mg)于三乙胺(0.8mL)及THF(6mL)所形成的混合物中，历时5分钟。将该反应混合物密封于试管中，并且在75℃下，加热1小时。用二氯甲烷稀释该混合物，并且用盐水予以清洗。将有机层经硫酸镁干燥，并且在真空中浓缩。利用快速柱层析法(硅胶，30％乙酸乙酯/二氯甲烷)，将所得到的粗制残留物纯化，而得到呈黄色固体的所要的产物(220mg，产率64％)。LC/MS(ESI⁺)m/z428(M+H)⁺。

B)3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙烷-1-醇

在1大气压下，将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-(3-羟基丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.15mmol)及10％Pd/C(含有50％水，120mg)于THF(10mL)及甲醇(2mL)所形成的混合物氢化5小时。用甲醇稀释该混合物，并且将其通过

垫过滤。利用制备HPLC，将该所得到的粗制混合物纯化，而得到呈白色固体的所要的产物(6mg，产率13％)。LC/MS(ESI⁺)m/z302(M+H)⁺。

C)N-(3-氟-4-(3-(3-羟丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺

将DIPEA(0.1mL)添加至3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙烷-1-醇(5mg，0.0166mmol)、1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(5.8mg，0.025mmol，实施例242的化合物B)、及HATU(PerseptiveBiosystems，10mg，0.025mmol)于DMF(0.5mL)所形成的已搅拌过的混合物中。在室温下，将该反应混合物搅拌2小时，并且在真空中进行浓缩。利用制备HPLC，将所得到的残留物纯化，而得到呈白色固体的标题化合物(6mg，HCl盐，产率66％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.71(dd，1H，J＝7.2，2.0Hz)，8.22(d，1H，J＝6.8Hz)，8.10(dd，1H，J＝12.4，2.0Hz)，8.00(dd，1H，J＝6.4，2.0Hz)，7.25-7.60(m，7H)，7.70-7.80(m，2H)，3.64(t，2H，J＝6.4Hz)，3.05(t，2H，J＝7.2Hz)，2.00(m，2H)；LC/MS(ESI⁺)m/z517(M+H)⁺。

Claims (16)

1.一种具有式I或II的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹为H、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳烷基、经取代的芳烷基、芳基、经取代的芳基、链烯基、经取代的链烯基、链炔基、经取代的链炔基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、经取代的杂环基、杂芳烷基、经取代的杂芳烷基、杂环烷基或经取代的杂环烷基；

各R²独立为H、卤素、氰基、NO₂、OR⁵、NR⁶R⁷、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、经取代的杂环基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂环烷基、或经取代的杂环烷基；

B为O、S、SO、SO₂、CR⁹R¹⁰；

V为NR¹¹或-(CR⁴⁷R⁴⁸)_p-；

W或X独立为C或N；

Y为O、S或NR¹²；

Z为-CR¹³R¹⁴-、-(CR¹³R¹⁴)_mNR¹⁵-；

l为0至4；

m为0至2；

n为0至4；

p为0至4，前题条件为：若p为0，则R¹不为苯基；

A为：

Q为CR¹⁹；

D为CR²⁰或N；

G为S、O或NR²¹，前题条件为：若A为

且G为S，则R⁴不为经取代的苯基；

R³、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R¹¹及R¹⁵各自独立为H、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环烷基、或经取代的杂环烷基；

R⁴为芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环烷基、或经取代的杂环烷基；

R⁹及R¹⁰各自独立为H、卤素、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环烷基、或是经取代的杂环烷基；

R¹²为H、烷基、经取代的烷基、CN、NO₂或SO₂NH₂；

R¹³、R¹⁴、R⁴⁷及R⁴⁸各自独立为H、卤素、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环基、或经取代的杂环基、或是一起形成具有3至8个原子的碳环或杂环；

R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R²⁰、R²²、R²³、R⁶⁰、R⁶¹、R⁶²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁵、R⁶⁶、R⁶⁷、R⁶⁸、R⁶⁹、R⁷⁰、R⁷⁵、R⁷⁶、R⁷⁸、及R⁷⁹各自独立为H、卤素、NO₂、氰基、OR²⁶、NR²⁷R²⁸、CO₂R²⁹、C(O)NR³⁰R³¹、SO₂R³²、SO₂NR³³R³⁴、NR³⁵SO₂R³⁶、NR³⁷C(O)R³⁸、NR³⁹CO₂R⁴⁰、-CO(CH₂)₁R⁴¹、-CONH(CH₂)₁R⁴²、烷氨基烷基、烷氨基链炔基、C₁-C₆烷基、经取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、经取代的C₃-C₇环烷基、链烯基、经取代的链烯基、链炔基、经取代的链炔基、羟烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂环烷基、或经取代的杂环烷基；

R¹⁹为H或氰基；

R²¹及R²⁴各自独立为H、C₁-C₆烷基或经取代的C₁-C₆烷基；

R²⁵、R⁷⁴及R⁷⁷各自独立为H、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环烷基、或经取代的杂环烷基；

R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹、及R⁴²独立为H、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、芳烷基、经取代的芳烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环烷基、或是经取代的杂环烷基。

2.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为任选经取代的C₁-C₆烷基、链烯基、链炔基、任选经取代的C₃-C₇环烷基、C₃-C₇杂环烷基、任选经取代的苯基、任选经取代的联苯基、或是C₅-C₁₁任选经取代的单环或二环的杂芳基。

3.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为H、甲基、烷氧基、卤素、卤烷基或氰基。

4.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为任选经取代的苯基、任选经取代的吡啶基、任选经取代的吡咯烷基、任选经取代的吡啶基-N-氧基、或是任选经取代的吡啶酮。

5.如权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中该苯基、吡啶基、吡啶酮、或N-氧基吡啶基经羟基、卤素、C₁-C₄烷基、C₃-C₇环烷基、-COCH₃、烷氧基、氨基、杂环烷基、氨基烷氨基、氰基、烷硫基、苯基或烷基氨基烷氧基所取代。

6.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为

7.如权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为

8.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为O或S。

9.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中B为O。

10.如权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²⁰为-COCH₂-R，其中R为氨基、吡咯烷或哌嗪；吡啶，或噻唑。

11.如权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²⁰为吡啶或噻唑。

12.如权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²⁰为-COC(Cl)₃或CONHCH₂吡啶。

13.如权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²⁰为CH₂哌啶、CH₂苯基、-C≡C-氨基、氰基、-CO₂CH₃-、-CH₂OH-、CH₂OMe、羟乙基、-CHOH(CH₂)₂OH、或CH(OCH₃)CH₃。

14.如权利要求1的一种化合物或其药学上可接受的盐，选自：1-(4-(6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲(3)；1-(4-(4a，7a-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲(10)；1-(3-氟-4-(5-甲基-4a，7a-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲(11)；1-(3-氟-4-(7-甲基-4a，7a-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲(12)；1-(4-(7，7a-二氢-4aH-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲(13)；N-(4-(3-(氰基-6-甲氧基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-酮基-4-苯基丁烷硫代酰胺(14)；N-(4-(3-氰基-6-甲氧基-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-酮基丁烷硫代酰胺(15)；3-氰基-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)脲基)苯氧基)-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯(16)；3-氰基-4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯(17)；3-氰基-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-5-甲基H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯(18)；1-(4-(H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲(19)；1-(4-(H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(20)；1-(4-(9-(二环丙基甲基)-8-乙基-9H-嘌呤-6-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)硫脲(21)；N¹-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺(25)；N¹-(3-氟-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺(26)；N¹-(4-(H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺(30)；1-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，氢氯酸盐(132)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，三氟乙酸盐(133)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺(134)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)烟酰胺(135)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(3-甲氧苯基)丙二酰胺，三氟乙酸盐(173)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(4-氟苯基)-N³-甲基丙二酰胺(174)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(吡啶-3-基)丙二酰胺(175)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(2，4-二氟苯基)丙二酰胺(176)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(吡啶-3-基甲基)丙二酰胺(177)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-烯丙基丙二酰胺(178)；N1-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-环丙基丙二酰胺(179)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(2-羟苯基)丙二酰胺(180)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(2-氨基-2-甲基丙基)丙二酰胺(181)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(4-氟苄基)丙二酰胺(182)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-环庚基丙二酰胺(183)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(2，5-二氯苯基)丙二酰胺(184)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(2-氯-6-甲基苯基)丙二酰胺(185)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(2-氯-6-氟苯基)丙二酰胺(186)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(3-叔丁基苯基)丙二酰胺(187)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(氮杂环庚-1-基)-3-酮基丙酰胺(188)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-异丙基丙二酰胺(189)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-叔丁基丙二酰胺(190)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-环戊基丙二酰胺(191)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-环己基丙二酰胺(192)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-苯基丙二酰胺(193)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(1H-吡唑-3-基)丙二酰胺(194)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(吡啶-2-基)丙二酰胺(195)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(3-甲基吡啶-2-基)丙二酰胺(196)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(3，3-二甲基丁基)丙二酰胺(197)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(2-羟苯基)丙二酰胺(198)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(4-甲基噻唑-2-基)丙二酰胺(199)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(5-氟-2-甲基苯基)丙二酰胺(200)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(4-氟-3-甲基苯基)丙二酰胺(201)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(4-氟-2-甲基苯基)丙二酰胺(202)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(3-氟-2-甲基苯基)丙二酰胺(203)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(2-氯苯基)丙二酰胺(204)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(2，5-二氟苯基)丙二酰胺(205)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(1H-吲哚-5-基)丙二酰胺(206)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(2-异丙基苯基)丙二酰胺(207)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(3-氯-2-甲基苯基)丙二酰胺(208)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-苄基丙二酰胺(209)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(2-甲氧基-6-甲基苯基)丙二酰胺(210)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-苯乙基丙二酰胺(211)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(吡啶-4-基)丙二酰胺(212)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(1H-吲唑-5-基)丙二酰胺(213)；2-(3-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-3-酮基丙酰胺基)苯甲酰胺(214)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(3-苯基丙基)丙二酰胺(215)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(2-联苯基)丙二酰胺(216)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(4-联苯基)丙二酰胺(217)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(3-苯氧基苯基)丙二酰胺(218)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(3-苄基苯基)丙二酰胺(219)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(3-氰基苯基)丙二酰胺(220)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(2-氰基苯基)丙二酰胺(221)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(4-氰基苯基)丙二酰胺(222)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙二酰胺(223)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(2，6-二氯苯基)丙二酰胺(224)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(3，4-二氟苯基)丙二酰胺(225)；(R)-N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(2-氨基-2-酮基-1-苯乙基)丙二酰胺(226)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙二酰胺(227)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(5-氯-2-氟苯基)丙二酰胺(228)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(2-(氰基甲基)苯基)丙二酰胺(229)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(2-乙酰胺基苯基)丙二酰胺(230)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙二酰胺(231)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(呋喃-2-基甲基)丙二酰胺(232)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(反式-2-羟基环己基)丙二酰胺(233)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(顺式-2-羟基环己基)丙二酰胺(234)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(丙-2-炔基)丙二酰胺(235)；(S)-N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N³-(2-氨基-2-酮基-1-苯乙基)丙二酰胺(236)；2，6-二氟-N-(3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺，氢氯酸盐(237)；N-(3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)烟酰胺(238)；N¹-(3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，氢氯酸盐(239)；6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[3-氟-4-(2-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺，三氟乙酸盐(240)；6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[3-氟-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺，三氟乙酸盐(241)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐(242)；1-氧基-6-苯基-吡啶-2-羧酸[3-氟-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺，三氟乙酸盐(243)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-6-苯基吡啶酰胺，三氟乙酸盐(244)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-酮基-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐(245)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-酮基-5-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐(246)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-苄基-4-酮基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐(247)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-酮基-1-(吡啶-3-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐(248)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-酮基-1-(吡啶-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐(249)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苄基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，氢氯酸盐(250)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苄基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，三氟乙酸盐(251)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(252)；N-(4-(3-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(253)；N-(4-(3-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺，三氟乙酸盐(254)；1-(4-(3-(2-(二甲氨基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(255)；2，6-二氟-N-(3-氟-4-(3-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺(256)；2，6-二氟-N-(3-氟-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺(257)；N-(3-氟-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(258)；1-(3-氟-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(259)；1-(3-氟-4-(3-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(260)；2-氟-N-(3-氟-4-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-6-甲氧基苯甲酰胺(261)；2-氟-N-(3-氟-4-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺(262)；2，6-二氟-N-(3-氟-4-(3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺(263)；1-(4-(3-(2-氨基噻唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐(264)；1-(3-氟-4-(3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(265)；6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[3-氟-4-(3-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺(266)；N-(3-氟-4-(3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-酮基-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(267)；N-(3-氟-4-(3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)烟酰胺(268)；2，6-二氟-N-(3-氟-4-(3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺(269)；1-(3-氟-4-(3-(2，2，2-三氯乙酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(270)；1-(4-(3-((吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(271)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基吡咯烷-3-甲酰胺(272)；N-(3-氟-4-(3-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基吡咯烷-3-甲酰胺，三氟乙酸盐(273)；N-(3-氟-4-(3-吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基吡咯烷-3-甲酰胺(274)；N-(3-氟-4-(3-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基吡咯烷-3-甲酰胺(275)；1-(4-(3-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(276)；N-(4-(3-(3-氟苄基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基吡咯烷-3-甲酰胺(277)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺(278)；1-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-环丙基乙酰基)脲(279)；1-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(环丙烷羰基)脲(280)；N-(4-(3-(3-(二甲氨基)丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐(283)；N-(4-(3-(3-(二甲氨基)丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐(284)；1-(4-(3-(3-(二甲氨基)丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，三氟乙酸盐(285)；N-(4-(3-(3-(二甲氨基)丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺，三氟乙酸盐(286)；N-(4-(3-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺，氢氯酸盐(287)；N-(4-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺(288)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-异戊基-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐(289)；N-(3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-酮基-1-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(290)；1-(3-氟-4-(2-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲，氢氯酸盐(291)；N-(3-氟-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(292)；N¹-(3-氟-4-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，氢氯酸盐(293)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-氨基-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，氢氯酸盐(294)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(295)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-溴-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(296)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-5-吗啉代-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(297)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-5-(2-氨基乙氨基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(298)；N¹-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺，三氟乙酸盐(299)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(309)；4-(2-氟-4-(3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲基)苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(310)；1-(3-氟-4-(3-(羟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(311)；1-(3-氟-4-(3-(甲氧基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(312)；N-(6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐(313)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，三氟乙酸盐(314)；1-(3-氟-4-(3-(2-羟乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(315)；1-(4-(3-(1，2-二羟乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(316)；1-(3-氟-4-(3-(2-羟基-1-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)脲(317)；6-(4-氟苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[2-氟-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]酰胺(318)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(2-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，氢氯酸盐(319)；6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[2-氯-5-氟-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺(320)；6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[2-溴-5-氟-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺(321)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-氯-5-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(322)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-溴-5-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(323)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(324)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-甲氧苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(325)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-氰基苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(326)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-氯-6-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(327)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2，6-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(328)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-甲基-4-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(329)；N-(4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-2-三氟甲基-苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(330)；6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[2-三氟甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺(331)；6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[2-氟-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺(332)；6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[2-甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺(333)；6-(4-氟-苯基)-1-氧基-吡啶-2-羧酸[5-氯-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)-苯基]-酰胺(334)；N-(3-氟-4-(3-(3-羟丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(335)。

15.一种医药组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-14的化合物，或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。

16.权利要求1-14中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐在制造用于治疗癌症的药物中的用途。