KR100286786B1 - 2,7-치환된옥타하이드로-피롤로[1,2-에이]피라진유도체 - Google Patents

2,7-치환된옥타하이드로-피롤로[1,2-에이]피라진유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 페닐, 나프틸, 벤즈옥사졸로닐, 인돌릴, 인돌로닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 푸릴, 벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 옥사졸릴 또는 벤즈옥사졸릴이고;
R2는 H 또는 (C1-C6) 알킬이고;
R3은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이고;
X는 O, S, SO, SO2, NR4, C=O, CH(OH), CHR4,
이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 화합물은 도파민 수용체 아류형, 특히 도파민 D4수용체를 위한 리간드이고, 따라서 도파민 시스템의 장애를 치료하는데 유용하다.

Description

2,7-치환된 옥타하이드로-피롤로[1,2-에이]피라진 유도체
분자 생물학적 기법에 의해 도파민 수용체의 몇몇 아류형의 존재가 밝혀졌다. 도파민 D1수용체 아류형은 둘 이상의 분리된 형태로 존재함이 밝혀졌다. D2수용체 아류형의 두가지 형태 및 D3수용체 아류형의 하나 이상의 형태도 발견되었다. 보다 최근에는, D4수용체 아류형(반 톨(Van Tol) 등의 문헌[Nature(런던),1991,350, 610] 참고) 및 D5수용체 아류형(수나하라(Sunahara) 등의 문헌[Nature(런던),1991,350, 614] 참고)가 기술된 바 있다.
따라서, 도파민 수용체 아류형, 특히 도파민 D4수용체를 위한 리간드인 본 발명의 화합물은 도파민 시스템의 장애를 치료하거나 예방하는데 유용하다.
도파민 D4수용체는 정상적인 대조군에 비해 정신분열증 환자의 뇌에서 보다 많이 나타난다(시만(Seeman) 등의 문헌[Nature,1993,365, 441] 참고). 도파민 수용체 길항제는 정신병성 장애(예: 정신분열증)를 치료하는데 유용하고, 따라서 도파민 수용체 아류형, 특히 도파민 D4수용체를 위한 리간드인 본 발명의 화합물은 정신병성 장애(특히 조울증, 정신분열증 및 감정분열성 질병)의 치료 또는 예방에 유용하다.
도파민 수용체는 매우 많은 약리학적 작용을 제어하지만, 다른 한편으로 이러한 작용들은 현재 공지되어 있지 않기 때문에, 도파민 D4수용체에 작용하는 화합물이 동물내에서 폭넓은 치료 효과를 미칠 수도 있는 가능성이 있다.
국제 특허 공개공보 제 WO 94/10162 호(1994년 5월 11일자로 공개됨) 및 국제 특허 공개공보 제 WO 94/10145 호(1994년 5월 11일자로 공개됨)에서는 도파민 리간드가 도파민 시스템 장애(예: 정신분열증, 구역질, 파킨슨병, 지발성 운동이상증, 종래의 신경이완제에 의한 치료와 관련된 추체외로성 부작용, 신경이완성 악성 증후군, 및 과프로락틴증과 무월경증과 같은 시상하부-뇌하수체 기능장애)의 치료 및/또는 예방에서 유용함을 보고하고 있다.
상부 위장관 운동성은 도파민 시스템의 제어를 받는다고 여겨진다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 위장관 장애의 예방 및/또는 치료, 및 위 공복의 촉진에 유용할 수도 있다.
코카인 및 암페타민과 같은 의존증 유발 약제가 도파민 시스템과 작용하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물을 비롯한, 이러한 작용을 방해할 수 있는 화합물은 의존증 유발 약제에 대한 의존증을 예방하거나 감소시키는데 유용할 수도 있다.
도파민은 말초성 혈관확장약물로 공지되어 있고; 예를 들어 신장의 혈관상에 확장 효과를 미치는 것으로 밝혀졌다. 이것은 본 발명의 화합물이 혈관 혈류를 조절하는데 유리할 수도 있음을 의미한다.
래트(rat)의 심장 및 큰 혈관에서의 도파민 수용체 mRNA의 정위작용이 공지되었다. 이것은 심장 및 평활근 수축능에 영향을 주거나 혈관작용성 물질의 분비를 조정함으로써 심혈관 작용을 조절하는 도파민 수용체 리간드의 역할을 시사한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 고혈압 및 충혈성 심부전증의 예방 및/또는 치료를 보조할 수도 있다.
마우스 망막내 D4수용체 mRNA의 존재가 밝혀졌고(코헨(Cohen) 등의 문헌[Pro. Nat. Acad. Sci.,1992, 89, 12093] 참고), 이것은 도파민 및 D4수용체가 눈의 기능에 작용하는 것을 시사한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 안과 장애의 치료에 유용할 수도 있다. 게다가, D4수용체는 병아리 망막에서의 멜라토닌의 생합성에 영향을 미치고(자윌스카(Zawilska) 및 노왁(Nowak)의 문헌[Neuroscience Lett.,1994,166, 203] 참고), 멜라토닌이 수면 질병의 장애에 사용되기 때문에 본 발명의 화합물은 수면 장애의 치료에 유용할 수도 있다.
디아피(Diafi) 등의 문헌[J. Het. Chem.,1990,27, 2181]에서는 생물학적 활성이 청구되어 있지 않은 하기 화학식 II의 화합물의 특정 2,7-치환된-피롤로[1,2-a]피라진 유도체가 기술되어 있다:
1993년 4월 20일자로 공개된 나카무라(Nakamura) 등의 일본 특허 출원 제 05097819 A2 930420 호에서는 천식 및 심혈관 장애의 치료를 위한 혈소판 활성 인자(PAF)의 길항제인 하기 화학식 III의 화합물의 유도체 및 유사체를 기술하고 있다:
발명의 요약
본 발명의 하기 화학식 I의 화합물, 그의 모든 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 페닐, 나프틸, 벤즈옥사졸로닐, 인돌릴, 인돌로닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 푸릴, 벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 옥사졸릴 또는 벤즈옥사졸릴이고;
R2는 H 또는 (C1-C6) 알킬이고;
R3은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이고;
R4는 H 또는 (C1-C6) 알킬이고;
R5는 H 또는 (C1-C6) 알킬이고;
R1및 R3은 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 니트로, 티오시아노, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -NHSO2R4, -(C1-C6) 알콕시, -NR4R5, -NR4COR5, -CONR4R5, 페닐, -COR4, -COOR4, -(C1-C6) 알킬, 1 내지 6개의 할로겐으로 치환된 -(C1-C6) 알킬, -(C3-C6) 사이클로알킬 및 트리플루오로메톡시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환될 수도 있고;
X는 O, S, SO, SO2, NR4, C=O, CH(OH), CHR4,
이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
다른 양상으로, 본 발명은
R1이 페닐, 나프틸, 벤즈옥사졸로닐, 인돌릴, 인돌로닐, 벤즈이미다졸릴 또는 퀴놀릴이고;
R1및 R3이 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, -NR4R5, -(C1-C6) 알콕시, -COOR4, -CONR4R5, -(C1-C6) 알킬, 1 내지 6개의 할로겐으로 치환된 -(C1-C6) 알킬, -(C3-C6) 사이클로알킬 및 트리플루오로메톡시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환될 수도 있고;
R2가 H 또는 CH3이고;
X가 O, C=O, CH(OH), -C(=O)O- 또는 CH2이고;
m이 0 또는 1이고;
n이 0 또는 1인
화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명은
R1이 페닐 또는 치환된 페닐이고;
R3이 치환되거나 비치환된 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐이고;
X가 O, -C(=O)O- 또는 CH2인
화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은
R2가 H이고;
X가 O이고;
m이 0이고;
n은 1인
화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명은
R2가 H이고;
X가 O이고;
m이 1이고;
n이 0인
화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명은
R2가 H이고;
X가 -C(=O)O-이고;
m이 0이고;
n이 0인
화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명은
R1이 플루오로페닐, 디플루오로페닐 또는 시아노페닐이고;
R3이 클로로피리디닐인
화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명은
R1이 플루오로페닐, 디플루오로페닐 또는 시아노페닐이고;
R3이 플루오로피리미디닐인
화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명은
R1이 플루오로페닐, 디플루오로페닐 또는 시아노페닐이고;
R3이 클로로피리디닐인
화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명은
R1이 플루오로페닐, 디플루오로페닐 또는 시아노페닐이고;
R3이 플루오로피리미디닐인
화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명은
R1이 플루오로페닐, 디플루오로페닐 또는 시아노페닐이고;
R3이 클로로피리디닐인
화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명은
R1이 플루오로페닐, 디플루오로페닐 또는 시아노페닐이고;
R3이 플루오로피리미디닐인
화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명은 R3이 5-클로로-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명은 R3이 5-플루오로-피리미딘-2-일인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명은 R3이 5-클로로-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명은 R3이 5-플루오로-피리미딘-2-일인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명은 R3이 5-클로로-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명은 R3이 5-플루오로-피리미딘-2-일인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물은
(7S,8aS)-7-(4-플루오로페녹시)메틸-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
(7S,8aS)-7-(3,5-디플루오로페녹시)메틸-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
(7S,8aS)-7-(3-시아노페녹시)메틸-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
(7S,8aS)-7-(4-시아노페녹시)메틸-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
(7S,8aS)-7-(4-플루오로벤질)옥시-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
(7S,8aS)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-7-일 벤조에이트;
(7S,8aS)-7-(4-플루오로페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
(7S,8aS)-7-(3,5-디플루오로페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
(7S,8aS)-7-(3-시아노페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
(7S,8aS)-7-(4-시아노페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
(7S,8aS)-7-(4-플루오로벤질)옥시-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
(7S,8aS)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-7-일 벤조에이트;
(7S,8aS)-7-(3-시아노벤질)옥시-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물의 도파민 시스템의 질병의 치료 또는 예방에 효과적인 양의, 청구의 범위의 제 1 항에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서의 도파민 시스템의 질병을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물의 정신병성 장애(예: 조울증, 정신분열증 및 감정분열성 장애)의 치료 또는 예방에 효과적인 양의, 청구의 범위의 제 1 항에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물의 정신병성 장애(예: 조울증, 정신분열증 및 감정분열성 장애)를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물의 신경이완제로 인한 추체외로성 부작용, 신경이완성 악성 증후군, 지발성 운동이상증 또는 질레 드 라 투레트(Gilles De La Tourette) 증후군과 같은 운동 장애의 치료 또는 예방에 효과적인 양의, 청구의 범위의 제 1 항에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물의 신경이완제로 인한 추체외로성 부작용, 신경이완성 악성 증후군, 지발성 운동이상증 또는 질레 드 라 투레트 증후군과 같은 운동 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물의 파킨슨병 또는 헌팅튼병과 같은 운동 장애의 치료 또는 예방에 효과적인 양의, 청구의 범위의 제 1 항에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물의 파킨슨병 또는 헌팅튼병과 같은 운동 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물의 위산 분비증과 같은 위장관 장애의 치료 또는 예방에 효과적인 양의, 청구의 범위의 제 1 항에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물의 위산 분비증과 같은 위장관 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물의 구토와 같은 위장관 장애의 치료 또는 예방에 효과적인 양의, 청구의 범위의 제 1 항에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물의 구토와 같은 위장관 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물의 약물 남용, 약물 의존증 또는 물질 남용의 치료 또는 예방에 효과적인 양의, 청구의 범위의 제 1 항에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물의 약물 남용, 약물 의존증 또는 물질 남용을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물의 충혈성 심부전증 및 고혈압과 같은 혈관 및 심혈관 장애의 치료 또는 예방에 효과적인 양의, 청구의 범위의 제 1 항에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물의 충혈성 심부전증 및 고혈압과 같은 혈관 및 심혈관 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물의 안과 장애의 치료 또는 예방에 효과적인 양의, 청구의 범위의 제 1 항에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물의 안과 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물의 수면 장애의 치료 또는 예방에 효과적인 양의, 청구의 범위의 제 1 항에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물의 수면 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물의 도파민 시스템의 질병의 치료 또는 예방에 효과적인 양의, 청구의 범위의 제 1 항에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물의 도파민 시스템의 질병을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물의 특히 조울증, 정신분열증 및 감정분열성 장애와 같은 정신병성 질병의 치료 또는 예방에 효과적인 양의, 청구의 범위의 제 1 항에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물의 특히 조울증, 정신분열증 및 감정분열성 장애와 같은 정신병성 질병을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물의 신경이완제로 인한 추체외로성 부작용, 신경이완성 악성 증후군, 지발성 운동이상증 또는 질레 드 라 투레트 증후군과 같은 운동 장애의 치료 또는 예방에 효과적인 양의, 청구의 범위의 제 1 항에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물의 신경이완제로 인한 추체외로성 부작용, 신경이완성 악성 증후군, 지발성 운동이상증 또는 질레 드 라 투레트 증후군과 같은 운동 장애를 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물의 파킨슨병 또는 헌팅튼병과 같은 운동 장애의 치료 또는 예방에 효과적인 양의, 청구의 범위의 제 1 항에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물의 파킨슨병 또는 헌팅튼병과 같은 운동 장애를 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물의 위산 분비증과 같은 위장관 장애의 치료 또는 예방에 효과적인 양의, 청구의 범위의 제 1 항에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물의 위산 분비증과 같은 위장관 장애를 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물의 구토와 같은 위장관 장애의 치료 또는 예방에 효과적인 양의, 청구의 범위의 제 1 항에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물의 구토와 같은 위장관 장애를 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물의 약물 남용, 약물 의존증 또는 물질 남용의 치료 또는 예방에 효과적인 양의, 청구의 범위의 제 1 항에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물의 약물 남용, 약물 의존증 또는 물질 남용을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물의 충혈성 심부전증 및 고혈압과 같은 혈관 및 심혈관 장애의 치료 또는 예방에 효과적인 양의, 청구의 범위의 제 1 항에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물의 충혈성 심부전증 및 고혈압과 같은 혈관 및 심혈관 장애를 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물의 안과 장애의 치료 또는 예방에 효과적인 양의, 청구의 범위의 제 1 항에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물의 안과 장애를 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물의 수면 장애의 치료 또는 예방에 효과적인 양의, 청구의 범위의 제 1 항에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물의 수면 장애를 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체인 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이들의 모든 입체 이성질체에 관한 것이다:
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
Y는 CH 또는 N이고;
Z는 클로로 또는 플루오로이다.
화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체인 바람직한 화학식 IV의 화합물은
(7S,8aS)-7-하이드록시메틸-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
(7S,8aS)-7-하이드록시메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
(7R,8aS)-7-하이드록시-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
(7R,8aS)-7-하이드록시-2-(5-플로오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
(7S,8aS)-7-하이드록시-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진; 및
(7S,8aS)-7-하이드록시-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 본질상 염기성이어서 다양한 무기산 및 유기산과 함께 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하는데 사용될 수도 있는 산은 독성이 없는 산 부가염, 즉 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포름에이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트와 같은 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 산이다.
본원에서 사용하는 바와 같이, "1개 이상의 치환체"라는 용어는 이용가능한 결합 부위의 수를 기준으로 1개 내지 가능한 최대수의 치환체를 의미한다.
당분야의 숙련된 화학자라면 치환체의 특정 조합은 화학적으로 불안정하므로 이러한 조합을 피하거나, 선택적으로 민감한 기를 공지된 보호기로 보호해야 한다는 것을 인지할 것이다.
다른 언급이 없으면, 본원에서 사용하는 바와 같이 "알킬"이라는 용어는 직쇄, 분지쇄 또는 환상 잔기 또는 이들의 조합을 갖는 포화된 1가 탄화수소를 의미한다.
다른 언급이 없으면, 본원에서 사용하는 바와 같이 "알콕시"라는 용어는 일반식 -O-알킬(이때, "알킬"은 상기 정의한 바와 같다)을 갖는 라디칼을 지칭한다.
화학식 I의 화합물은 키랄 중심을 갖고 있기 때문에, 상이한 거울상 이성질체 형태가 존재한다. 본 발명은 화학식 I의 모든 입체 이성질체 및 이들의 혼합물에 관한 것이다.
본원에서 지칭하는 바와 같이 "도파민 시스템의 장애"라는 용어는 도파민이 매개하는 신경전달을 변화시킴(증가시키거나 감소시킴)으로써 영향을 미치거나 촉진시켜 치료 또는 예방될 수 있는 장애를 지칭한다.
따라서, 신체내에서 도파민 수용체 아류형, 특히 도파민 D4수용체를 위한 리간드인 본 발명에 따른 화합물은 도파민 시스템의 치료 또는 예방에서 유용하다.
도파민 수용체가 동물 체내에서의 다수 기능에 중요하다는 것은 일반적으로 인식되어 있다. 예를 들어, 이러한 수용체의 작용이 변하면, 정신병, 탐닉, 수면, 영양공급, 학습, 기억, 성적행동 및 혈압의 발생에 영향을 미친다.
본 발명은 정신분열증, 구역질, 파킨슨병, 지발성 운동이상증, 종래의 신경이완제에 의한 치료와 관련된 추체외로성 부작용, 신경이완성 악성 증후군, 및 과프로락틴증과 무월경증과 같은 시상하부-뇌하수체 기능장애와 같은 도파민 시스템 장애의 치료 및/또는 예방에 유용한 리간드를 제공한다.
상부 위장관 운동성은 도파민 시스템의 제어를 받는다고 여겨진다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 위장관 장애의 예방 또는 치료 및 위 공복의 촉진에 유용할 수도 있다.
코카인 및 암페타민과 같은 의존증 유발 약제가 도파민 시스템과 상호작용하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물을 비롯한 이러한 효과를 방해할 수 있는 화합물은 의존증 유발 약제에 대한 의존증을 예방하거나 감소시키는데 유용하다.
도파민은 말초성 혈관확장약물로 공지되어 있고; 예를 들어 신장의 혈관상에 확장 효과를 미치는 것으로 밝혀졌다. 이것은 본 발명의 화합물이 혈관 혈류를 조절하는데 유리할 수도 있음을 의미한다.
래트의 심장 및 큰 혈관에서의 도파민 수용체 mRNA의 정위작용이 공지되었다. 이것은 심장 및 평활근 수축능에 영향을 주거나 혈관작용성 물질의 분비를 조정함으로써 심혈관 작용을 조절하는 도파민 수용체 리간드의 역할을 시사한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 고혈압 및 충혈성 심부전증의 예방 및/또는 치료를 보조할 수도 있다.
마우스 망막내 D4수용체 mRNA의 존재가 밝혀졌고(코헨 등의 문헌[Pro. Nat. Acad. Sci.,1992,89, 12093] 참고), 이것은 도파민 및 D4수용체가 눈의 기능에 작용하는 것을 시사한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 안과 장애의 치료에 유용할 수도 있다. 게다가, D4수용체는 병아리 망막에서의 멜라토닌의 생합성에 영향을 미치고(자윌스카 및 노왁의 문헌[Neuroscience Lett.,1994,166, 203] 참고), 멜라토닌이 수면 장애의 치료에 사용되기 때문에 본 발명의 화합물은 수면 장애의 치료에 유용할 수도 있다.
본 발명은 약리학적으로 활성있는 신규한 2,7-치환된 옥타하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진 유도체, 이들의 산 부가염 및 이들의 특정 전구체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 도파민 수용체 아류형, 특히 도파민 D4수용체를 위한 리간드이고, 따라서 도파민 시스템의 장애 치료에 유용하다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1 내지 6에 요약되어 있는 방법으로 쉽게 제조된다.
반응식에서의 전체 경로 및 다양한 중간체는 신규하지만, 개별적인 화학적인 단계는 전체적으로 공지의 화학적 변환반응과 유사하다. 일반적으로 적당한 조건은 당 분야에 알려져 있다. 생성물의 단리 및 정제는 당 분야의 숙련된 화학자들에게 공지되어 있는 표준의 절차를 따랐다. 특히 적합한 조건은 이하에 예시하였다.
본원에서 사용하는 바와 같이, "반응 불활성 용매"라는 표현은 목적하는 생성물의 수율에 부정적인 영향을 미치는 방식으로 출발 물질, 시약, 생성물의 중간체와 반응하지 않는 성분의 용매 시스템을 지칭한다.
임의의 하기 합성 순서에서, 관련된 임의의 분자에서 민감하거나 반응성인 기를 보호해야 할 필요가 있거나 보호하는 것이 바람직하다. 이것은 그린(T. W. Greene)의 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley ＆ Sons, 1981] 및 그린과 우츠(P. G. M. Wuts)의 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley ＆ Sons, 1991]에서 기술하는 바와 같은 종래의 보호기를 사용하여 이루어질 수도 있다.
본원에서 사용하는 바와 같이 "질소 보호기"라는 표현은 염기성 질소와 짝지어 그외의 반응이 진행되는 동안에도 불활성을 유지하게 하는 잔기를 위미한다. 나중에 질소 보호기는 순한 조건하에서 제거되어 유리 아미노 기가 수득된다. 본 발명은 강산으로 처리하여 제거되는 형태와 수소화에 의해 제거되는 형태인 두가지 형태의 질소 보호기를 고려하고 있다.
강산에 의해 제거되는 질소 보호기의 예로는 3급-부톡시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 트리메틸실릴에톡시카보닐, 1-아다만틸옥시카보닐, 비닐옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 트리틸, 아세틸 및 벤조일을 들 수 있다.
수소화에 의해 제거되는 질소 보호기의 예로는 벤질옥시카보닐, 9-플루오르에닐메틸옥시카보닐, 2-페닐에틸옥시카보닐, 벤질, p-메톡시벤질옥시카보닐 및 p-니트로벤질옥시카보닐을 들 수 있다. 바람직한 질소 보호기는 벤질이다.
화학식 VII의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 유용한 중간체이다. n이 0인 화학식 VII의 화합물은 공지되어 있다(디아피 등의 문헌[J. Het. Chem.,1990,27, 2181] 참고). n이 1인 화학식 VII의 화합물은 반응식 1에 따라 제조될 수도 있다. n이 2인 화학식 VII의 화합물은 반응식 2에 따라 제조될 수도 있다.
반응식 1은 n이 1인 화학식 VII인 화합물을 제조하기 위한 적당한 방법을 요약하고 있다. R2가 수소 또는 메틸인 화학식 V의 화합물 및 화학식 VI의 화합물은 공지되어 있고(존스(Jones, R. C. F.) 및 하워드(Howard, K. J.)의 문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1993, 2391] 참고), R2가 직쇄, 분지쇄 또는 환형 C1-C6알킬인 화학식 VII의 추가적인 예는 R2치환체가 아실레이트 출발 물질의 2-위치에 있는 아크릴레이트 에스테르를 사용하여 본 발명으로 제조될 수도 있다. 화학식 VI의 화합물은, 불활성 반응 용매, 바람직하게는 에테르(예: 테트라하이드로푸란(THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시 에탄)중에서 약 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 65℃에서 강한 수소화 환원제의 작용에 의해 화학식 VII의 화합물로 전환할 수도 있다. 다수의 적당한 환원제가 공지되어 있으나, 특히 알루미늄과 붕소의 수소화물, 및 리튬 알루미늄의 수소화물 또는 디보란이 바람직한 환원제이다. 본 방법으로 제조된 화학식 VII의 화합물은 입체 이성질체로 제조될 수도 있고, 입체 이성질체는 당 분야의 숙련된 화학자들에게 공지되어 있는 크로마토그래피 방법으로 분리된다.
R2가 수소인 화학식 V의 화합물은 아민 염기(이때, 1,8-디아즈비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 또는 1,5-디아즈비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN)이 바람직한 염기임)와 함께 저급알콜 용매(예: 메탄올, 에탄올 또는 프로판올)중에서 주위 온도(약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 60℃임)에서 염기의 작용에 의해 화학식 VIII의 화합물을 제조하는데 사용될 수도 있다. 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물로 환원시키는 것은 화학식 VIII의 화합물과 귀금속 촉매의 혼합물을 수소 기체 분위기(수소 기체의 기압은 약 1 내지 약 100 기압, 바람직한 수소 기체의 기압은 약 1 내지 약 10 기압임)에 노출시킴으로써 이루어지고, 이때 바람직한 귀금속 촉매는 팔라듐이며, 금속은 용매(예: 에틸 아세테이트 또는 헥산 또는 이들의 혼합물)중에서 불활성 고형 지지체(예; 차콜)상에 편리하게 붙일 수 있다. 화학식 IX의 화합물은 불활성 반응 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란(THF), 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르중에서 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 65℃에서 강한 수소화물 환원제의 작용에 의해 화학식 VII의 화합물로 변환될 수도 있다. 다수의 적당한 환원제가 공지되어 있고, 특히 알루미늄과 붕소의 수소화물 및 리튬 알루미늄 수소화물 또는 디보란이 바람직한 환원제이다. 본 방법으로 제조된 화학식 VII의 화합물은 입체 이성질체의 혼합물로 제조될 수도 있으며, 입체 이성질체는 당분야의 숙련된 화학자들에게 공지되어 있는 크로마토그래피 방법으로 분리될 수도 있다.
화학식 IX의 화합물은, 에테르 용매(예: 테트라하이드로푸란(THF))중에서 약 0℃ 내지 약 -100℃, 바람직하게는 약 -50℃ 내지 약 -80℃에서 알칼리 금속 아미드 염기, 바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드 또는 칼륨 헥사메틸 디실라지드로 화학식 IX의 화합물의 용액을 처리하고, 그 다음 알킬 할라이드(이때, 탄소수가 1 내지 6인 알킬 할라이드 및 브로마이드 또는 요오다이드가 바람직하다)와 같은 적당한 알칼화제를 첨가함으로써 화학식 VI의 화합물로 전환될 수도 있다. 본 방법에 의해 제조된 화학식 IX의 화합물은 불활성 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란(THF), 1,4-디옥산, 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르중에서 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 65℃에서 강한 수소화물 환원제의 작용에 의해 화학식 VII의 화합물로 전환될 수도 있다. 다수의 적당한 환원제가 공지되어 있지만, 특히 알루미늄 및 붕소의 수소화물 및 리튬 알루미늄 수소화물 또는 디보란이 바람직한 환원제이다.
반응식 2에 따르면, n이 2인 화학식 VII의 화합물은, 우선 불활성 반응 용매(이때, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름이 바람직함)중에서 약 -10℃ 내지 약 20℃의 트리알킬 아민 염기(이때, 트리에틸 아민 또는 디이소프로필 에틸 아민이 바람직함)의 존재하에 알킬- 또는 아릴-설포닐 클로라이드(이때, 메탄 설포닐 클로라이드 또는 톨릴 설포닐 클로라이드가 바람직함)로 화학식 VII(n=1)의 화합물을 처리하여, n이 1인 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수도 있다. 따라서, 극성 용매(이때, 디메틸프롬아미드(DMF) 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)가 바람직함)중에서 약 20℃ 내지 약 100℃(이때, 50℃ 내지 80℃가 바람직함)에서 형성된 알킬- 또는 아릴-설포닐 에스테르를 시아나이드의 알킬 금속 염으로 처리하는 것이 화학식 X의 화합물을 생성하는데 사용될 수도 있는 방법이다. 에테르 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란(THF)에서 화학식 X의 화합물을 약 0℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 60℃에서 수소화물 환원제, 바람직하게는 디이소부틸 암모늄 수소화물로 처리함으로써 화학식 X의 니트릴 화합물을 화학식 XI의 알데하이드 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 XI의 알데하이드를 n이 2인 화학식 VII의 알콜 화합물로 환원시킬 수 있는 다수의 시약이 공지되어 있고, 저급알콜, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올에서 약 -10℃ 내지 약 30℃에서 붕소의 수소화물, 바람직하게는 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노 보로하이드라이드를 사용하여 편리하게 변환시킬 수 있다.
반응식 3은 X가 O, S, NR4, C(=O)O, C(=O)NR4또는 CHR4인 화학식 VII의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 요약하고 있다.
반응식 3에 따르면, 화학식 XII의 화합물을 제조하기 위한, 일반식 R1-(CH2)m-XH(이때, X는 O, S, NR4, C(=O)O 또는 C(=O)NR4임)인 화합물과 화학식 VII의 알콜 화합물을 커플링하는 방법은 2-단계 공정중의 제 1 단계로서 화학식 VII의 화합물을 이탈기(예: 저급알킬설포닐 에스테르 또는 아릴설포닐 에스테르)로 전환시키는 것을 포함한다. 알킬- 또는 아릴-설포닐 에스테르는 우선, 불활성 반응 용매(바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름)중에서 약 -10℃ 내지 약 30℃에서 트리알킬 아민, 바람직하게는 트리에틸 아민의 존재하에 알킬- 또는 아릴-설포닐 클로라이드를 화학식 VII의 알콜 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 제 2 단계에서, 일반식 R1-(CH2)m-XH(이때, X는 O, S, NR4, C(=O)O 또는 C(=O)NR4)인 화합물은, 극성 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)중에서, 약 0℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 100℃에서 알칼리 금속 수소화물과 같은 적당한 염기, 바람직하게는 수소화 나트륨 또는 알칼리 금속 카보네이트, 바람직하게는 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨 및 화학식 VII의 화합물의 알킬- 또는 아릴-설포닐 유도체와 혼합된다.
X가 O 또는 S이고 m이 0인 경우, 화학식 XII의 화합물은, 비교적 극성 에테르 용매(예: 테트라하이드로푸란(THF), 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄)중에서 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 60℃에서 거의 동몰량의 화학식 VII의 화합물, 일반식 R1OH의 알콜 또는 일반식 R1SH의 티올, 트리아릴포스핀, 바람직하게는 트리메틸포스핀(Ph3P) 및 디알킬 아조디카복실레이트, 바람직하게는 디에틸 아보디카복실레이트(DEAD)를 혼합하여 화학식 VII의 화합물로부터 제조할 수도 있다.
X가 C(=O)O인 화학식 XII의 화합물은, 약한 염기, 바람직하게는 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 피리딘이 첨가된 불활성 반응 용매(바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름)중에서 약 -10℃ 내지 약 35℃에서 화학식 VII의 화합물을 일반식 R1(CH2)mC(=O)Y(이때, Y는 할로겐 원자, 바람직하게는 클로로임)의 카복실산 할라이드와 반응시킴으로써 편리하게 제조될 수도 있다. 또다른 바람직한 방법에서, 화학식 XII의 화합물은, 비교적 극성 에테르 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란(THF), 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄중에서 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 60℃에서 화학식 VII의 화합물을 일반식 R1(CH2)mCO2H의 화합물, 트리아릴포스핀, 바람직하게는 트리페닐포스핀(Ph3P) 및 디알킬 아조디카복실레이트, 바람직하게는 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD)를 혼합하여 제조할 수도 있다.
X가 O이고 m이 1 또는 2인 경우, 화학식 XII의 화합물은, 불활성 극성 반응 용매, 바람직하게는 디메틸프롬아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 아세토니트릴과 같은 극성 용매중에서 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 60℃에서 일반식 R1-(CH2)m-L(이때, L은 이탈기입)의 화합물 및 알칼리 금속 수소화물과 같은 적당한 염기, 바람직하게는 수소화 나트륨 또는 알칼리 금속 카보네이트, 바람직하게는 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨과 화학식 VII의 화합물을 반응시켜 편리하게 제조할 수도 있다. "이탈기"라는 용어는 적당한 조건하에서 다른기로 대체될 수 있는 기를 지칭하고, 예를 들어 할로겐, 저급알킬설포닐 및 아릴설포닐을 들 수 있다. 메탄설포닐, 브로모 또는 요오도가 바람직한 이탈기이다.
화학식 VII의 화합물로부터 X가 CHR4인 화학식 XII의 화합물을 제조하는 방법은 2-단계 공정중 제 1 단계로서 화학식 VII의 화합물의 알콜 잔기를 저급알킬설포닐 에스테르 또는 아릴설포닐 에스테르와 같은 이탈기로 전환시키는 것을 포함한다. 알킬- 또는 아릴-설포닐 에스테르는, 우선 불활성 반응 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름중에서 약 -10℃ 내지 약 30℃에서 트리알킬 아민, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재하에 알킬- 또는 아릴 설포닐 클로라이드를 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 제조한다. 제 2 단계에서, 알킬- 또는 아릴-설포닐 유도체는, 에테르 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란(THF), 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄중에서 약 -100℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 약 25℃에서 일반식 R1(CH2)mCH(R4)MgY(이때, Y는 할로겐 원자, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도임)의 화합물 및 구리 염, 바람직하게는 브롬화 제 1 구리 또는 요오드화 제 1 구리와 혼합된다.
화학식 XII의 화합물은, 저급알콜과 같은 극성 용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올중에서 약 0 내지 20기압의 수소 기체 분위기 및 약 0 ℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 60℃에서 불활성 고형 물질 상의 귀금속 촉매, 바람직하게는 목탄상 팔라듐을 화학식 XII의 화합물과 혼합시킴으로써 화학식 XIII의 화합물로 전환될 수도 있다. 선택적으로, 화학식 XIII의 화합물은, 물 또는 저급알콜(바람직하게는 메탄올 또는 에탄올) 또는 물과 저급알콜의 혼합물과 같은 극성 용매중에서 약 0 ℃ 내지 약 100℃에서, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 60℃에서 암모늄 포름산 암모늄 및 귀금속 촉매, 바람직하게는 목탄상 팔라듐의 작용에 의해 화학식 XII의 화합물로부터 편리하게 제조될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 브라이트(Bright)와 데사이(Desai)의 미국 특허 제 5,122,525 호에서 기술한 방법과 직접적으로 유사한 방법을 사용하여 화학식 XIII의 화합물로부터 제조될 수도 있다. "R3의 활성화된 형태"라는 용어는 일반식
(이때, L은 이탈기임)의 화학적인 유도체를 지칭한다. "이탈기(L)"라는 용어는 적당한 상태에서 다른 기로 대체될 수도 있는 기를 지칭하고, 예를 들어 할로겐, 저급알킬설포닐 및 아릴설포닐을 들 수 있다. 또한, R3의 활성화된 형태는 다음과 같이 전자 끄는 기(EWG) 및 이에 대하여 오르토 또는 파라 위치에 있는 이탈기(L)를 갖는 벤젠 유도체일 수도 있다:
R3의 활성화된 형태가 벤젠의 유도체일 때, 바람직한 이탈기는 할로겐이고, 바람직한 전자 끄는 기의 예는 특히 플루오로 및 니트로 또는 시아노이다. 화학식 I의 화합물을 형성하기 위한 R3의 활성화된 형태와 화학식 XIII의 화합물의 반응은 물, C1-C6알콜 또는 디메틸설폭사이드와 같은 불활성 반응 용매, 바람직하게는 물, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올중에서 약 30℃ 내지 약 170℃, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 110℃에서 편리하게 수행된다. 트리알킬 아민 또는 알칼리 금속 카보네이트와 같은 산 수용체의 존재가 유용할 수도 있으며, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨이 바람직하다.
또한, 화학식 I의 화합물(이때, X는 O, S, NR4, C(=O)O, C(=O)NR4또는 CHR4임)은, 우선 벤질 질소 보호기를 제거함으로써 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수도 있다. 이러한 방법으로 화학식 VII의 화합물로부터 화학식 XIV의 아미노 알콜을 형성하는 것은, 저급알콜과 같은 극성 용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올중에서 약 0 내지 20 기압의 수소 기체 분위기에서 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 60℃에서 불활성 고형 물질 상의 귀금속 촉매, 바람직하게는 목탄상 팔라듐과 화학식 VII의 화합물을 혼합함으로써 편리하게 수행될 수도 있다. 선택적으로, 화학식 XIV의 화합물은, 물 또는 저급알콜(바람직하게는 메탄올 또는 에탄올) 또는 물과 저급알콜의 혼합물과 같은 극성 용매중에서 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 60℃에서 포름산 암모늄 및 귀금속 촉매, 바람직하게는 목탄상 팔라듐의 작용에 의해 화학식 VII의 화합물로부터 편리하게 제조될 수도 있다.
화학식 XV의 화합물은, 물, C1-C6알콜 또는 디메틸설폭사이드와 같은 불활성 반응 용매, 바람직하게는 물, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올중에서 약 30℃ 내지 약 170℃, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 110℃에서 R3의 활성화된 형태와 화학식 XIV의 화합물을 반응시켜 제조될 수도 있다. 트리아킬 아민 또는 알칼리 금속 카보네이트와 같은 산 수용체의 존재가 유용하고, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨이 유용하다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한, 일반식 R1-(CH2)m-XH(이때, X는 O, S, NR4, C(=O)O 또는 C(=O)NR4)의 화합물과 화학식 XV의 알콜을 커플링하기 위한 유용한 방법은, 2-단계 공정의 제 1 단계로서 화학식 XV의 알콜 잔기를 저급알킬설포닐 에스테르 또는 아릴설포닐 에스테르와 같은 이탈기로 전환시킴을 포함한다. 우선, 알킬- 또는 아릴-설포닐 에스테르는 불활성 반응 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름중에서 약 -10℃ 내지 약 30℃에서 트리알킬 아민, 바람직하게는 트리에틸 아민의 존재하에 알킬- 또는 아릴-설포닐 클로라이드를 화학식 XV의 알콜 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 제 2 단계로, 일반식 R1-(CH2)m-XH(이때, X는 O, S, NR4, C(=O)O 또는 C(=O)NR4)의 화합물은, 극성 불활성 반응 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)중에서, 약 0℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 100℃에서 알칼리 금속 수소화물과 같은 적당한 염기, 바람직하게는 수소화 나트륨 또는 알칼리 금속 카보네이트, 바람직하게는 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨 및 화학식 XV의 화합물의 알킬- 또는 아릴-설포닐 유도체와 혼합된다.
X가 O 또는 S이고 m이 0인 경우, 화학식 I의 화합물은, 비교적 극성 에테르 용매(예: 테트라하이드로푸란(THF), 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄)중에서 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 60℃에서 거의 동몰량의 화학식 XV의 화합물; 일반식 R1OH의 알콜 또는 일반식 R1SH의 티올; 트리아릴포스핀, 바람직하게는 트리메틸포스핀(Ph3P); 및 디알킬 아조디카복실레이트, 바람직하게는 디에틸 아보디카복실레이트(DEAD)를 혼합하여 화학식 XV의 화합물로부터 제조할 수도 있다.
X가 O이고 m이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물은, 불활성 반응 용매, 바람직하게는 극성 용매(예: 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 아세토니트릴)중에서 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 60℃에서 일반식 R1-(CH2)m-L(이때, L은 이탈기임)의 화합물 및 알칼리 금속 수소화물과 같은 적당한 염기, 바람직하게는 수소화 나트륨 또는 알칼리 금속 카보네이트, 바람직하게는 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨을 화학식 XV의 화합물과 반응시켜 편리하게 제조할 수도 있다. "이탈기"라는 용어는, 적당한 조건하에서 다른 기로 대체될 수 있는 기를 지칭하고, 예를 들어 할로겐, 저급알킬설포닐 및 아릴설포닐을 들 수 있다. 메탄설포닐, 브로모 또는 요오도가 바람직한 이탈기이다.
X가 C(=O)O인 화학식 I의 화합물은, 약한 염기, 바람직하게는 트리에틸아민, 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 피리딘과 혼합된 불활성 반응 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름중에서 약 -10℃ 내지 약 35℃에서 화학식 XV의 화합물을 일반식 R1(CH2)mC(=O)Y(이때, Y는 할로겐 원자, 바람직하게는 클로로임)의 카복실산 할라이드와 반응시킴으로써 편리하게 제조될 수도 있다. 또다른 바람직한 방법에서, 화학식 I의 화합물은, 비교적 극성 에테르 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란(THF), 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르중에서 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 60℃에서 화학식 XV의 화합물을 일반식 R1(CH2)mCO2H의 화합물, 트리아릴포스핀, 바람직하게는 트리메틸포스핀(Ph3P) 및 디알킬 아조디카복실레이트, 바람직하게는 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD)를 혼합하여 제조될 수도 있다.
X가 C(=O)N(R4)인 화학식 I의 화합물은 2-단계 공정의 제 1 단계로서 화학식 XV의 알콜을 저급알킬설포닐 에스테르 또는 아릴설포닐 에스테르과 같은 이탈키로 전환함으로써 편리하게 제조될 수도 있다. 우선, 알킬- 또는 아릴-설포닐 에스테르는, 불활성 반응 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름중에서 약 -10℃ 내지 약 30℃에서 트리알킬 아민, 바람직하게는 트리에틸 아민의 존재하에서 알킬- 또는 아릴-설포닐 클로라이드를 화학식 XV의 화합물과 반응시킴으로 제조한다. 제 2 단계에서, 알킬- 또는 아릴-설포닐 유도체를 극성 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)중에서 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 60℃에서 일반식 R1-(CH2)mC(=O)NHR4의 화합물 및 염기, 바람직하게는 수소화 나트륨 또는 탄산 칼륨과 혼합한다. R4가 수소인 경우, 극성 불활성 반응 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)중에서 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 60℃에서, X가 C(=O)NH인 화학식 I의 화합물을 일반식 R4-L(이때, L이 이탈기, 바람직하게는 클로로, 브로모, 요오도, 저급알킬설포닐 에스테르 또는 아릴설포닐 에스테르임)의 화합물 및 염기, 바람직하게는 수소화 나트륨으로 처리하는 것은 X가 C(=O)N(R4)인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 또다른 바람직한 방법이다.
화학식 XV의 화합물로부터 X가 CHR4인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은 2-단계 공정중 제 1 단계로서 화학식 XV의 알콜 잔기를 저급알킬설포닐 에스테르 또는 아릴설포닐 에스테르와 같은 이탈기로 전환시키는 것을 포함한다. 알킬- 또는 아릴-설포닐 에스테르는, 우선 불활성 반응 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름중에서 약 -10℃ 내지 약 30℃에서 트리알킬 아민, 바람직하게는 트리에틸 아민의 존재하에 알킬- 또는 아릴-설포닐 클로라이드를 화학식 XV의 화합물과 반응시킴으로써 제조한다. 제 2 단계에서, 에테르 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란(THF), 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄중에서 약 -100℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 약 25℃에서, 알킬- 또는 아릴-설포닐 유도체는 일반식 R1(CH2)mCH(R4)MgY(이때, Y는 할로겐 원자, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도임)의 화합물 및 구리 염, 바람직하게는 브롬화 제 1 구리 또는 요오도화 제 1 구리와 혼합된다.
반응식 4는 X가 C(=O), CH(OH) 또는 CHR4인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 적당한 방법을 요약하고 있다.
화학식 XV의 화합물로부터 화학식 XVI의 화합물을 제조하는 방법은, 2-단계 공정중 제 1 단계로서 화학식 XV의 알콜 잔기를 저급알킬설포닐 에스테르 또는 아릴-설포닐 에스테르와 같은 이탈기로 전환시키는 것을 포함한다. 알킬- 또는 아릴-설포닐 에스테르는, 우선 불활성 반응 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름중에서 약 -10℃ 내지 약 30℃에서 트리알킬 아민, 바람직하게는 트리에틸 아민의 존재하에 알킬- 또는 아릴-설포닐 클로라이드를 화학식 XV의 화합물과 반응시킴으로서 제조된다. 제 2 단계에서, 극성 반응 불활성 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)중에서 약 25℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 35℃ 내지 약 70℃에서, 알킬- 또는 아릴-설포닐 유도체는 알칼리 금속 시아나이드, 바람직하게는 나트륨 시아나이드 또는 칼륨 시아나이드와 혼합된다.
X가 C(=O)인 화학식 I의 화합물은, 에테르 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디에틸 에테르중에서 약 -30℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 30℃에서 일반식 R1(CH2)mMgY(이때, Y는 할로겐 원자, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도임)의 화합물로 화학식 XVI의 화합물을 처리함으로써 제조할 수도 있다. 강한 무기산, 바람직하게는 염산 또는 황산의 묽은 수용액으로 제 2 단계의 반응 혼합물을 가수분해하는 것이 유리할 수도 있다.
X가 C(=O)인 화학식 I의 화합물을 X가 CH(OH)의 화학식 I의 화합물로 환원시킬 수 있는 다수의 시약이 공지되어 있고, 이러한 변환은 저급알콜 용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올중에서 약 -10℃ 내지 약 30℃에서 붕소의 수소화물, 바람직하게는 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 편리하게 성취될 수도 있다.
X가 CH(OH)인 화학식 I의 화합물로부터 X가 CH(R4)인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은, 2-단계 공정중 제 1 단계로서 X가 CH(OH)인 화학식 I의 알콜 잔기를 저급알킬설포닐 에스테르 또는 아릴설포닐 에스테르와 같은 이탈기로 전환시키는 것을 포함한다. 우선, 알킬- 또는 아릴-설포닐 에스테르는 불활성 반응 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름중에서 약 -10℃ 내지 약 30℃에서 트리알킬 아민, 바람직하게는 트리에틸 아민의 존재하에서 알킬- 또는 아릴-설포닐 클로라이드를 X가 CH(OH)인 화학식 I의 화합물과 반응시킴으로써 제조한다. 제 2 단계에서, 에테르 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란(THF), 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄중에서 약 -100℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 약 25℃에서 알킬- 또는 아릴-설포닐 유도체를 일반식 R4-MgY(이때, Y는 할로겐 원자, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도임)의 화합물 및 구리(I) 염, 바람직하게는 브롬화 제 1 구리 또는 요오드화 제 1 구리와 혼합한다.
반응식 5는 X가 OC(=O) 또는 N(R4)C(=O)인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 적당한 방법을 요약하고 있다.
화학식 XVII의 화합물은, 약 20℃ 내지 약 120℃, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 100℃에서 화학식 XVI의 화합물을 강한 무기산, 바람직하게는 염산 또는 황산의 수용액으로 화학식 XVI의 화합물을 처리하여 제조할 수도 있다.
X가 OC(=O)인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 화학식 XVII의 화합물을 일반식 R1(CH2)m-OH의 알콜과 커플링시키기 적당한 다수의 방법이 공지되어 있다. 바람직한 방법에서는, 약 0℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 30℃에서 불활성 반응 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름에 용해된 화학식 XVII의 카복실산, 일반식 R1(CH2)m-OH의 알콜, 3급 아민, 바람직하게는 트리에틸 아민, 디이소프로필 에틸 아민 또는 4-(디메틸아미노)피리딘 및 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT)을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(DEC)로 처리한다.
X가 N(R4)C(=O)인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 일반식 R1(CH2)m-NHR4인 아민과 화학식 XVII의 카복실산을 커플링하기에 적당한 다수의 방법이 공지되어 있다. 바람직한 방법에서, 약 0℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 30℃에서, 불활성 반응 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름에 용해된 화학식 XVII의 카복실산, 일반식 R1(CH2)m-NHR4의 아민, 3급 아민(바람직하게는 트리에틸 아민 또는 디이소프로필 에틸 아민) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT)을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(DEC)로 처리한다. R4가 수소인 경우, 불활성 극성 반응 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)중에서 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 60℃에서 X가 NHC(=O)인 화합물을 일반식 R4-L(이때, L은 이탈기이고, 바람직하게는 클로로, 브로모, 요오도, 저급알킬설포닐 에스테르 또는 아릴설포닐 에스테르임)의 화합물 및 염기, 바람직하게는 수소화 나트륨으로 처리하는 것은 X가 N(R4)C(=O)인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 또다른 바람직한 방법이다.
반응식 6은 n이 1이고 R2가 수소인 화학식 XIV의 화합물을 제조하기 위한 방법을 요약하고 있다.
화학식 XVII의 화합물의 입체 이성질체를 제조하기 위한 방법은 브리지스(Bridges) 등의 문헌[J. Med. Chem.,1991,34, 717]에 보고되어 있다. 화학식 XVIII의 화합물로부터 화학식 XIX의 아민을 제조하는 것은 저급알콜, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 극성 용매중에서 약 0 내지 20 기압의 수소 기체의 분위기 및 약 0 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 60℃에서 불활성 고형 물질 상의 귀금속 용매, 바람직하게는 목탄상 팔라듐과 화학식 XVII의 화합물을 혼합함으로써 수행될 수도 있다. 선택적으로, 화학식 XIX의 화합물은, 물 또는 저급알콜(바람직하게는 메탄올 또는 에탄올) 또는 물과 저급알콜과 같은 극성 용매의 혼합물중에서 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 60℃에서 포름산 암모늄 및 귀금속 촉매, 바람직하게는 목탄상 팔라듐 촉매의 작용에 의해 화학식 XVIII의 화합물로부터 편리하게 제조될 수도 있다.
화학식 XIX의 화합물로부터 화학식 XX의 화합물을 제조하기 위한 바람직한 방법은, 2-단계 공정중의 제 1 단계로 불활성 반응 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름중에서 약 5℃ 내지 약 30℃에서 2-(프탈이미도)아세트알데하이드를 화학식 XIX의 화합물, 카복실산의 알칼리 금속 염, 바람직하게는 아세트산 나트륨 또는 프로피온산 나트륨 및 수소화 붕소 환원제, 바람직하게는 나트륨(트리아세톡시)보로하이드라이드와 혼합함을 포함한다. 제 2 단계에서, 이렇게 형성된 2-(프탈이미도)에틸 유도체는, 물 또는 저급알콜 용매, 바람직하게는 물, 메탄올 또는 에탄올 또는 이들의 혼합물중에서 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 5℃ 내지 약 30℃에서 프탈이미도 보호기를 제거할 수 있는 1급 아민, 바람직하게는 하이드라진 무수물 또는 메틸 아민과 혼합된다.
화학식 XX의 화합물은, 불활성 반응 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란(THF), 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르중에서 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 65℃에서 강한 수소화물 환원제의 작용으로 n이 1인 화학식 XIV의 화합물로 전환된다. 다수의 적당한 환원제가 공지되어 있고, 특히 알루미늄 및 붕소의 수소화물 및 리튬 알루미늄 수소화물 또는 디보란이 바람직한 환원제이다.
X가 S인 화학식 I의 화합물은, 불활성 반응 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름중에서 약 -100℃ 내지 약 0℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 약 -20℃에서 산화제, 바람직하게는 약 1몰 당량의 m-클로로퍼옥시벤조산의 작용에 의해 X가 SO인 화학식 I의 화합물로 전환될 수도 있다.
X가 S 또는 SO인 화학식 I의 화합물은, 불활성 반응 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름중에서 약 -10℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 30℃에서 산화제, 바람직하게는 m-클로로퍼옥시벤조산의 작용에 의해 X가 SO2인 화학식 I의 화합물로 전환될 수도 있다.
화학식 I의 신규한 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염(본원에서는 "본 발명의 치료 화합물"로 지칭함)은 도파민작용성 시약으로서 유용하다. 즉, 인간을 포함한 포유동물의 도파민 매개된 신경전달을 변화시킬 수 있다. 따라서, 이들은 포유동물의 각종 질환의 치료를 위한 치료제로서, 도파민이 매개하는 신경전달을 증가시키거나 감소시킴으로써 영향을 미치거나 촉진시켜 치료 또는 예방할 수 있는 작용을 할 수 있다.
본질상 염기성인 화학식 I의 화합물은 다수의 무기산 및 유기산과 매우 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에 투여하기에 약학적으로 허용가능한 염이어야 하지만, 실제로 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능하지 않은 염으로서 반응 혼합물로부터 단리시킨 후, 알칼리 시약으로 처리하여 유리 염기로 다시 전환시키고, 후속적으로 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 염기 화합물을 수용성 용매 매질 또는 적당한 유기 용매(예: 메탄올 또는 에탄올)중에서 실질적으로 동량의 선택된 무기산 또는 유기산으로 처리하여 쉽게 제조된다. 용매를 주의하여 증발시키면, 목적하는 고체 염이 쉽게 수득된다. 또한, 목적하는 산 염은 용액에 적당한 무기산 또는 유기산을 첨가함으로써 유기 용매내 유리 염기의 용액으로부터 침전시킬 수 있다.
본 발명의 치료 화합물은 경구, 경피(예: 패치(patch)를 사용하여), 비경구 또는 국부적으로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 일반적으로 이러한 화합물은 치료할 환자의 체중과 상태 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 다양하게 변할 수 있지만, 1일 약 0.1㎎ 내지 약 1000㎎ 또는 일부 경우 1㎎ 내지 1000㎎의 투여량으로 투여하는 것이 가장 바람직하다. 일부 경우에서, 전술한 범위의 하한치보다 낮은 사용량이 적당한 양보다 많은 양이 될 수도 있는 반면, 하루 종일 투여하는 경우 훨씬 다량의 투여량을 우선 여러번의 소량의 투여량으로 나눈다면 어떠한 해로운 부작용 없이 훨씬 다량의 투여량을 사용할 수도 있다.
본 발명의 치료 화합물은 앞서 나타낸 임의의 경로에 따라 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 투여될 수도 있고, 1회 또는 다수회로 투여할 수도 있다. 보다 구체적으로는, 치료 화합물은 폭넓게 다양한 투여 형태로, 즉 다양한 약학적으로 허용가능한 불활성 담체와 함께 배합되어 정제, 캡슐, 로젠지(lozenge), 구내정, 경질 사탕, 분말, 분사액, 크림, 납고, 좌제, 젤리, 젤, 페이스트, 로션, 연고, 일릭서(elixir), 시럽 등의 형태로 투여될 수도 있다. 이러한 담체로는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매 등을 들 수 있다. 게다가 경구 약학 조성물은 적당하게 감미하고/하거나 가향할 수 있다.
경구 투여에 있어서, 정제는 미정질 셀룰로즈, 나트륨 시트레이트, 탄산 칼슘 및 인산 이칼슘과 같은 다양한 부형제도 포함할 수 있고, 전분(바람직하게는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 착체 실리케이트와 같은 다양한 붕해제 및 과립화 결합제(예: 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아라비아 고무)와 함께 사용될 수도 있다. 추가로, 정제화를 위해서, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제도 종종 매우 유용하다. 젤라틴 캡슐에서 유사한 유형의 고체 조성물이 충전제로서 사용될 수도 있고, 이와 관련해서 바람직한 물질로는 락토즈 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜도 들 수 있다. 경구 투여를 위한 수성 현탁액 및/또는 일릭서가 요구되는 경우, 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향료, 착색제 또는 염료와 혼합될 수도 있고, 요구되는 경우 희석제(예: 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 혼합물)와 함께 유화제 및/또는 현탁제와 혼합될 수도 있다.
비경구 투여에 있어서, 참기름 또는 땅콩 기름내 또는 수성 프로필렌 글리콜내 본 발명의 화합물의 용액을 사용할 수도 있다. 필요하다면 수용액은 적당하게 완충되어 우선 액체 희석제가 등장 용액이 되도록 해야 한다. 이러한 수용액은 정맥내 주사용으로 적당하다. 오일 용액은 정맥내 주사, 근육내 주사 및 피하지방 주사용으로 적당하다. 무균 조건하에서의 이러한 모든 용액은 당 분야의 숙련자들에게 공지되어 있는 표준 제약 기법으로 쉽게 제조된다.
추가로, 본 발명의 화합물은 피부의 염증을 치료할 경우 국부적으로 투여되는 것이 또한 가능하며, 이것은 표준 제약 관행에 따른 크림, 젤리, 젤, 페이스트, 연고 등의 방법으로 수행된다.
도파민작용 활성은 포유동물의 도파민 수용체에 대한 화합물의 결합능에 관련되고, 클론 세포주에서 발현되는 인간의 도파민 D4수용체 아류형에 [3H]-스피페론이 결합되는 것을 억제하는, 본 발명의 화합물의 상대적인 능력을 하기 방법을 사용하여 측정하였다.
D4수용체 결합능의 측정은 반 톨 등의 문헌[Nature,1991,350, 610]에 기술되어 있다. 인간 도파민 D4수용체를 발현하는 클론 세포주를 수확하여, 5mM의 EDTA, 1.5 mM의 염화 칼슘(CaCl2), 5mM의 염화 마그네슘(MgCl2), 5mM의 염화 칼륨(KCl) 및 120 mM의 염화 나트륨(NaCl)을 함유하는 50mM의 트리스:HCl 완충액(4℃에서 pH 7.4임)에서 균질화(폴리트론)시켰다. 균질화물을 48,000g에서 10 내지 15분 동안 원심분리시키고, 생성된 펠레트(pellet)를 150 내지 250㎎/㎖의 농도로 완충액에 재현탁시킨다. 포화 실험을 위해, [3H]-스피페론의 농도를 증가시키면서(70.3 Ci/mmol; 10-3000 pM 최종 농도) 전체 체적은 1㎖이 되도록 하여 22℃에서 30 내지 120분 동안 조직 균질화물의 0.75㎖ 분획을 3조씩 배양하였다. 경쟁적 결합 실험을 위해, 0.75㎖의 막을 첨가함으로서 분석을 개시하고, 22℃에서 60 내지 120분 동안 지정된 농도의 경쟁 리간드(10-14내지 10-3M) 및/또는 [3H]-스피페론(100 내지 300pM)과 함께 2조씩 배양하였다. 분석은 브란델 세포 수확기(Brandell cell harvester)를 통해 빠르게 여과시킴으로서 종결되었고, 후속적으로 수나하라 등의 문헌[Nature,1990,346, 76]에서 기술한 바와 같이 삼중수소에 대해 여과기를 조사하였다. 모든 실험에서, 비(specific) [3H]-스피페론 결합은 1 내지 10mM의 (+)-부타클라몰에 의해 억제되는 결합으로 정의된다. 결합 데이타는 곡선을 작성하여 비선형 최소제곱법에 의해 분석하였다. 이러한 분석으로 실시예의 화합물을 시험하였고, 모든 화합물은 [3H]-스피페론 배제에 있어서 결합 친화성(Ki)이 2 마이크로몰 미만인 것으로 밝혀졌다.
하기의 실시예는 단지 설명하기 위해 제공된 것이지 청구의 범위에 의해 한정된 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
(7RS,8aSR)-7-(4-플루오로페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
50㎖의 메탄올내 (7RS,8aSR)-7-(4-플루오로페녹시)메틸-2-페닐메틸-1,2,3,4, 6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(제조예 2) 2.00g(5.9 mmol) 및 5M의 수성 포름산 암모늄 4.1㎖(20.6 mmol)의 용액을 10%의 Pd/C 0.200g의 수성 슬러리로 처리하였다. 반응물을 48시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과하여 진공상태에서 용매를 제거하여 오일상 잔류물을 수득하였다. 조질의 (7RS,8aSR)-7-(4-플루오로페녹시)메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진을 100㎖의 물내 2-클로로-5-플루오로피리미딘 1.2g(9.1 mmol)(두나이스키스(Dunaiskis) 등의 문헌[Org. Prep. Proc. Int.,1995,27, 600-602] 참고), 탄산 나트륨 2.0g(9.1 mmol)과 혼합하고, 혼합물을 16시간 동안 서서히 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 건조시키고(황산 마그네슘 사용) 증발시켰다. 90:10의 에틸 아세테이트와 헥산으로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.744g(27%)을 수득하였다.
융점(·HCl): 120-122℃.
13C NMR(염기, CDCl3): δ 31.4, 35.3, 43.8, 49.0, 51.5, 57.6, 61.5, 71.4, 115.39, 115.50, 115.62, 115.92, 144.96, 145.24, 149.9, 153.2, 155.1, 155.7, 158.8.
원소 분석:
C18H20F2N4O에 대한 계산치: C, 62.41; H, 5.82; N, 16.18;
측정치: C, 62.05; H, 5.99; N, 16.33.
실시예 2
(7SR,8aSR)-7-(4-플루오로페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
50㎖의 메탄올내 (7SR,8aSR)-7-(4-플루오로페녹시)메틸-2-페닐메틸-1,2,3,4, 6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(제조예 2) 0.870g(2.6 mmol) 및 5M의 수성 포름산 암모늄 1.8㎖(8.9 mmol)의 용액을 10%의 Pd/C 0.100g의 수성 슬러리로 처리하였다. 반응물을 24시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과하여 용매를 진공상태에서 제거하여 오일상 잔류물을 수득하였다. 조질의 (7SR,8aSR)-7-(4-플루오로페녹시)메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진을 50㎖의 물내 2-클로로-5-플루오로피리미딘 0.373g(2.8 mmol)(두나이스키스 등의 문헌[Org. Prep. Proc. Int.,1995,27, 600-602] 참고) 및 탄산 나트륨 0.650g(6.1 mmol)을 혼합하고, 이 혼합물을 16시간 동안 서서히 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 유기 층을 모아 건조시키고(황산 마그네슘 사용) 여과한 후 증발시켰다. 85:15의 에틸 아세테이트와 헥산으로 용리하면서 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.444g(50%)을 수득하였다.
융점(·HCl): 211-213℃.
13C NMR(염기, CDCl3): δ 31.7, 35.2, 43.8, 49.1, 51.4, 56.6, 62.3, 72.5, 115.45, 115.56, 115.89, 144.95, 145.24, 149.9, 153.2, 155.1, 155.6, 158.79, 158.90.
원소 분석:
C18H20F2N4O에 대한 계산치: C, 62.41; H, 5.82; N, 16.18;
측정치: C, 62.15; H, 5.99; N, 16.38.
실시예 3
(7RS,8aSR)-7-(4-플루오로페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-7-메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
30㎖의 무수 메틸렌 클로라이드내 (7RS,8aSR)-7-하이드록시메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-7-메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(제조예 5) 0.745g(2.80 mmol) 및 트리에틸 아민 0.43㎖(3.08 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 15㎖의 무수 메틸렌 클로라이드내 메탄설포닐 클로라이드(0.228㎖, 2.94mmol)로 처리하였다. 1시간 후, 용액을 물로 2회 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘 사용), 여과한 후 증발시켜 연한 황색 고체로서 메실레이트 0.915g(95%)을 수득하였다.
10㎖의 무수 DMF내 4-플루오로페놀 0.23g(2.0 mmol)의 용액을 수소화 나트륨(60%의 오일 분산액) 0.096g(2.4 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 10㎖의 무수 DMF내 메실레이트 0.25g(0.73 mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 72시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 세척한 후 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(황산 마그네슘 사용), 여과한 후 증발시켰다. 2:1의 석유 에테르와 디에틸 에테르로 용리시키는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.15g(58%)을 수득하였다.
융점(·HCl): 158-160℃.
13C NMR(염기, CDCl3): δ 26.4, 39.9, 40.6, 43.8, 49.1, 51.6, 62.8, 64.5, 76.0, 115.3, 115.5, 115.6, 115.9, 145.0, 145.2, 149.9, 153.2, 155.4, 155.7, 158.8, 158.9.
HRMS:
C19H23F2N4O(MH+)에 대한 계산치: 361.1840;
측정치: 361.1861.
실시예 4
(7RS,8aSR)-7-페녹시메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-7-메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
30㎖의 무수 메틸렌 클로라이드내 (7RS,8aSR)-7-하이드록시메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-7-메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(제조예 5) 0.745g(2.80 mmol) 및 트리에틸 아민 0.43㎖(3.08 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 15㎖의 무수 메틸렌 클로라이드내 메탄설포닐 클로라이드(0.228㎖, 2.94mmol)로 처리하였다. 1시간 후, 용액을 물로 2회 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘 사용) 여과한 후 증발시켜 연한 황색 고체로서 메실레이트 0.915g(95%)을 수득하였다.
10㎖의 무수 DMF내 페놀 0.19g(2.0 mmol)의 용액을 수소화 나트륨(60%의 오일 분산액) 0.096g(2.4 mmol)로 처리하고, 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 10㎖의 무수 DMF내 메실레이트 0.25g(0.73 mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 72시간 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 세척한 후 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(황산 마그네슘 사용), 여과한 후 증발시켰다. 2:1의 석유 에테르와 디에틸 에테르로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.18g(72%)을 수득하였다.
융점(·HCl): 189-191℃.
13C NMR(염기, CDCl3): δ 26.4, 40.0, 40.6, 43.8, 49.1, 51.6, 62.8, 64.5, 75.3, 114.5, 120.7, 129.4, 145.0, 145.2, 14.9, 153.2, 158.9, 159.3.
HRMS:
C19H23FN4O(MH+)에 대한 계산치: 343.1934;
측정치: 343.1951.
실시예 5
(7RS,8aSR)-7-(4-플루오로페녹시)메틸-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
2,5-디클로로피리딘 3.8g(26 mmol), 탄산 나트륨 1.3g(12 mmol), (7RS,8aSR)-7-(4-플루오로페녹시)메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(제조예 2) 1.3g(5.2 mmol) 및 이소아밀 알콜 20㎖의 혼합물을 가열하여 18시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 용해시키고, 탄산 나트륨으로 pH를 11로 조절하였다. 층을 분리시켜, 유기 상을 건조시키고(황산 마그네슘 사용) 여과한 후 증발시켰다. 에틸 아세테이트로 용리하면서 중간 압력의 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 35㎎(2%)을 수득하였다.
융점(·HCl): 202-206℃.
HRMS:
C19H21ClFN3O(MH+)에 대한 계산치: 362.1435;
측정치: 362.1451.
실시예 6
(7S,8aS)-7-(4-플루오로페녹시)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
20㎖의 무수 THF내 (7R,8aS)-7-하이드록시-2-페닐메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진의 문헌[J. Het. Chem.,1990,27, 2181] 참고) 0.971g(4.18 mmol), 4-플루오로페놀 0.703g(6.27 mmol) 및 트리페닐포스핀 1.32g(5.02 mmol)의 용액을 디에틸 아조디카복실레이트 0.79㎖(5.02 mmol)로 처리하고, 용액을 21시간 동안 실온에서 교반하였다. 디에틸 에테르내 과량의 HCl(g)을 첨가하고, 침전물을 부흐너(Buchner) 깔때기로 수집한 후 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고무상 잔류물을 에틸 아세테이트 및 수성 수산화 암모늄의 혼합물에 용해시키고, 층을 분리시키고, 수성 상을 과량의 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기 상을 모아 건조시키고(황산 마그네슘 사용), 여과한 후 증발시켰다. 95:5의 에틸 아세테이트와 메탄올로 용리하면서 실리카 겔 MPLC로 정제하여 (7S,8aS)-7-(4-플루오로페녹시)-2-페닐메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진 1.3g(95%)을 수득하였다.
10㎖의 메탄올내 (7S,8aS)-7-(4-플루오로페녹시)-2-페닐메틸-1,2,3,4,6,7,8, 8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진 0.83g(2.5 mmol) 및 수성 포름산 암모늄(5M) 1.8㎖의 용액을 10%의 탄소상 팔라듐 0.325g의 수성 슬러리로 처리하고 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 증발시킨 후, 추가의 100㎖의 클로로포름으로 증발시키고, 100㎖의 클로로포름으로 용해시킨 후 건조시키고(황산 마그네슘 사용), 여과한 후 증발시켰다. 조질의 아민(0.61g, 약 2.5 mmol), 2-클로로-5-플루오로피리미딘(두나이스키스 등의 문헌[Org. Prep. Proc. Int.,1995,27, 600-602] 참고) 0.50g (3.75 mmol), 탄산 칼륨 0.86g(6.2 mmol) 및 2-프로판올 15㎖를 5.5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 모아 물로 2회, 염수로 1회 세척한 후 건조시키고(황산 마그네슘 사용), 여과한 후 증발시켰다. 70:30의 에틸아세테이트와 헥산으로 출발하여 30분 경과 후, 50:50의 에틸 아세테이트와 헥산으로 변화를 주어 용리하면서 실리카 겔 MPLC로 정제하여 표제 화합물 0.30g(36%)을 수득하였다.
융점(·HCl): 90-95℃.
13C NMR(염기, CDCl3): δ 36.6, 43.6, 48.7, 60.5, 62.1, 75.6, 115.67, 115.98, 116.08, 116.18, 144.97, 145.26, 149.9, 153.2, 153.8, 155.6, 158.8;
HRMS:
C17H19F2N4O(MH+)에 대한 계산치: 333.1527;
측정치: 333.1556.
실시예 7
(7R,8aS)-7-(4-플루오로벤질)옥시-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
30㎖의 무수 DMF내 (7R,8aS)-7-하이드록시-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(제조예 6) 0.75g(3.15 mmol) 및 4-플루오로벤질 브로마이드 0.79㎖(6.3 mmol)의 용액을 수소화 나트륨(60%의 오일 분산액) 0.15g(3.8 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 물로 희석시킨 후, 디에틸 에테르로 5회 추출하였다. 유기 상을 모아 건조시키고(황산 마그네슘 사용), 여과한 후 증발시켰다. 50:50의 에틸 아세테이트와 헥산으로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.090g(8%)을 수득하였다.
융점(·HCl): 74-79℃.
13C NMR(염기, CDCl3): δ 35.6, 43.9, 48.9, 51.2, 60.4, 60.7, 70.7, 76.7, 115.1, 115.4, 129.35, 129.46, 133.9, 144.9, 145.2, 149.9, 153.2, 158.9, 164.0.
HRMS:
C18H20F2N4O(MH+)에 대한 계산치: 347.1683;
측정치: 347.1671.
실시예 8
(7S,8aS)-7-(4-플루오로벤질)옥시-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
35㎖의 무수 DMF내 4-플루오로벤질 알콜 1.15㎖(10.2 mmol)의 용액을 수소화 나트륨(60% 오일 분산액) 0.48g(12 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 30분동안 50℃에서 교반하였다. 35㎖의 무수 DMF내 (7R,8aS)-7-메탄설포닐옥시-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(제조예 7) 1.15g (3.64 mmol)의 용액을 첨가한 후 18시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 물로 희석한 후 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기 상을 모아 건조시키고(황산 마그네슘 사용) 여과한 후 증발시켰다. 에틸 아세테이트로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.25g(20%)을 수득하였다.
융점(·D-(-)-타르트레이트): 76-81℃.
13C NMR(염기, CDCl3): δ 36.3, 43.6, 48.8, 51.3, 60.2, 61.9, 70.4, 76.6, 115.0, 115.3, 129.43, 129.53, 134.0, 144.9, 145.2, 149.9, 153.2, 158.9, 160.6, 163.9.
HRMS:
C18H20F2N4O(MH+)에 대한 계산치: 347.1683;
측정치: 347.1706.
실시예 9
(7S,8aS)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-7-일 벤조에이트
85㎖의 THF내 (7R,8aS)-7-하이드록시-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4, 6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(제조예 6) 2.0g(8.4 mmol), 벤조산 1.54g(12.6 mmol), 트리페닐포스핀 2.64g(10.1 mmol) 및 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD) 1.59㎖(10.1 mmol)의 용액을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용액을 증발시킨 후, 1:1의 헥산과 에틸 아세테이트로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피하여 부분적으로 정제된 물질 2.5g을 수득하였다. 10:1의 메틸렌 클로라이드와 메탄올로 용리하면서 두번째 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.68g(59%)을 수득하였다.
융점(·HCl): 134-135.5℃.
13C NMR(염기, CDCl3): δ 36.1, 43.7, 48.7, 51.2, 60.4, 61.8, 73.2, 128.3, 129.7, 130.1, 133.0, 145.0, 145.3, 150.0, 153.1, 158.9, 166.7.
HRMS:
C18H20FN4O(MH+)에 대한 계산치: 343.1570;
측정치: 343.1585.
실시예 10
(7S,8aS)-7-(4-플루오로페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
10㎖의 무수 THF내 (7S,8aS)-7-하이드록시메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(제조예 13), 4-플루오로페논 0.167(1.49 mmol), 트리페닐포스핀 0.31g(1.19 mmol) 및 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD) 0.19㎖(1.2 mmol)의 용액을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 1M의 수산화 나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(황산 나트륨 사용), 여과한 후 증발시켰다. 1:1의 헥산과 에틸 아세테이트로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피하고, 3:1의 헥산과 에틸 아세테이트로 용리하면서 두번째 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.185g(54%)을 수득하였다.
융점(·HCl): 207.5-208℃.
13C NMR(염기, CDCl3): δ 31.7, 35.2, 43.8, 49.1, 51.4, 56.6, 62.3, 72.5, 115.5, 115.6, 115.9, 144.9, 145.2, 149.9, 153.2, 155.1, 155.6, 158.8, 158.9.
m/z(MH+): 347.
실시예 11
(7S,8aS)-7-(치환된 페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7, 8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
실시예 10에서 기술한 방법에 따라, (7S,8aS)-7-하이드록시메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(제조예 13) 및 적당한 페놀로부터 하기 화합물을 제조하였다:
11a.(7S,8aS)-7-(3-시아노페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7, 8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진:
융점(·HCl): 83-85℃,
HRMS:
C19H21FN5O(MH+)에 대한 계산치: 354.1730;
측정치: 354.1716.
11b.(7S,8aS)-7-(4-시아노페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7, 8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진:
융점(·HCl): 183-185℃,
HRMS:
C19H21FN5O(MH+)에 대한 계산치: 354.1730;
측정치: 354.1719.
11c.(7S,8aS)-7-(3,5-디플루오로페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3, 4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진:
융점(·HCl): 205-206℃,
HRMS:
C18H20F3N4O(MH+)에 대한 계산치: 365.1589;
측정치: 365.1592.
11d.(7S,8aS)-7-(2-니트로페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7, 8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진:
융점(·HCl): 151-153℃,
HRMS:
C18H21FN5O3(MH+)에 대한 계산치: 374.1628;
측정치: 374.1638.
11e.(7S,8aS)-7-(3-니트로페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7, 8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진:
융점(·HCl): 92-95℃,
HRMS:
C18H21FN5O3(MH+)에 대한 계산치: 374.1628;
측정치: 374.1647.
11f.(7S,8aS)-7-(4-니트로페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7, 8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진:
융점(·HCl): 189-191℃,
HRMS:
C18H21FN5O3(MH+)에 대한 계산치: 374.1628;
측정치: 374.1647.
11g.(7S,8aS)-7-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진:
HRMS:
C19H21F4N4O(MH+)에 대한 계산치: 397.1651;
측정치: 397.1642.
11h.(7S,8aS)-7-(4-(시아노메틸)페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3, 4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진:
융점(·HCl): 65-67℃;
HRMS:
C20H23FN5O(MH+)에 대한 계산치: 368.1887;
측정치: 368.1898.
11i.(7S,8aS)-7-(4-((메톡시카보닐)메틸)페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진:
융점(·HCl): 50-52℃,
HRMS:
C21H25FN4O3(MH+)에 대한 계산치: 401.1989;
측정치: 401.1965.
11j.(7S,8aS)-7-(3-(메톡시카보닐)페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2, 3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진:
융점(·HCl): 74-79℃,
HRMS:
C20H24FN4O3(MH+)에 대한 계산치: 387.1832;
측정치: 387.1866.
11k.(7S,8aS)-7-(3-(에티닐)페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6, 7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진:
융점(·HCl): 73-76℃,
HRMS:
C20H22FN4O(MH+)에 대한 계산치: 353.1778;
측정치: 353.1805.
11l.(7S,8aS)-7-(3-(에톡시)페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6, 7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진:
융점(·HCl): 169-170℃,
HRMS:
C20H26FN4O2(MH+)에 대한 계산치: 373.2040;
측정치: 373.2016.
11m.(7S,8aS)-7-(페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진:
융점(·HCl): 76-79℃,
HRMS:
C18H22FN4O(MH+)에 대한 계산치: 329.1778;
측정치: 329.1784.
실시예 12
(7S,8aS)-7-(4-플루오로페녹시)메틸-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
10㎖의 무수 THF내 (7S,8aS)-7-하이드록시메틸-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(제조예 14) 0.25g(0.93 mmol), 4-플루오로페놀 0.157g(1.40 mmol), 트리페닐포스핀 0.29g(1.12 mmol) 및 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD) 0.18㎖(1.1 mmol)의 용액을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 1M의 수산화 나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(황산 나트륨), 여과한 후 증발시켰다. 1:1의 헥산과 에틸 아세테이트로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.24g(71%)을 수득하였다.
융점(·HCl): 221-224℃.
HRMS:
C19H22ClN3O(MH+)에 대한 계산치: 362.1435;
측정치: 362.1415.
실시예 13
(7S,8aS)-7-(치환된 페녹시)메틸-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
실시예 12에서 기술한 방법에 따라, (7S,8aS)-7-하이드록시메틸-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(제조예 14) 및 적당한 페놀로 하기 화합물을 제조하였다:
13a.(7S,8aS)-7-(3-시아노페녹시)메틸-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a -옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진:
융점(·HCl): 220-224℃,
HRMS:
C20H22ClN4O(MH+)에 대한 계산치: 369.1482;
측정치: 369.1472.
13b.(7S,8aS)-7-(4-시아노페녹시)메틸-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,
8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진. 에틸 에테르로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 클로마토그래피하여 정제함;
융점(·HCl): 245℃(분해점),
HRMS:
C20H22ClN4O(MH+)에 대한 계산치: 369.1482;
측정치: 369.1465.
13c.(7S,8aS)-7-(3, 5-디플루오로페녹시)메틸-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3, 4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진. 65:35의 디에틸 에테르와 석유 에테르로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 클로마토그래피하여 정제함;
융점(·HCl): 220℃(분해점),
HRMS:
C19H21ClF2N3O(MH+)에 대한 계산치: 380.1341;
측정치: 380.1309.
13d.(7S,8aS)-7-(4-(메톡시카보닐)메틸페녹시)메틸-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2, 3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
융점(·HCl): 186-189℃,
HRMS:
C22H27ClN3O3(MH+)에 대한 계산치: 416.1741;
측정치: 416.1765.
실시예 14
(7S,8aS)-7-(3-시아노페녹시)메틸-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
50㎖의 이소아밀 알콜내 (7S,8aS)-7-하이드록시메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(제조예 13, A 단계) 1.0g(6.4 mmol), 2-클로로-5-시아노피리딘 1.77g(12.8 mmol) 및 탄산 나트륨 2.71g(25.6mmol)의 용액을 가열하여 18시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 탄산 나트륨으로 pH를 11로 조절한 후 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 모아 건조시키고(황산 마그네슘 사용), 여과한 후 증발시켜 (7S,8aS)-7-하이드록시메틸-2-(5-시아노피리딘-2-일)-1,2,3,4, 6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진을 수득하였다.
(7S,8aS)-7-하이드록시메틸-2-(5-시아노피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진, 3-시아노페놀 1.6g(13.4 mmol) 및 트리페닐포스핀 2.8g(11 mmol)의 용액을 20㎖의 무수 THF에 용해시키고, 용액을 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD) 1.7㎖(11 mmol)로 처리한 후, 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1M NaOH로 세척하였다. 유기 상을 1M HCl로 3회 추출하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 1회 세척하였다. 수성상을 1M NaOH로 염기성으로 만들어서, 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후 유기 상을 모아 건조시키고(황산 마그네슘 사용), 여과한 후 증발시켰다. 75:25의 에틸아세테이트와 헥산으로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.603g(19%)을 수득하였다.
융점(·HCl): 197-200℃.
HRMS:
C21H22N5O(MH+)에 대한 계산치: 360.1824;
측정치: 360.1802.
실시예 15
(7S,8aS)-7-(4-플루오로페녹시)메틸-2-(5-시아노페닐)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
10㎖의 THF내 (7S,8aS)-7-하이드록시메틸-2-(4-시아노페닐)-1,2,3,4,6,7,8, 8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(제조예 16) 0.25g(0.97 mmol), 4-플루오로페놀 0.164g (1.46 mmol), 트리페닐포스핀 0.31g(1.15mmol)을 디에틸 아조디카복실레이트 0.18㎖(1.15mmol)로 처리한 후, 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 회전 증발시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 클로로포름과 1M 수산화나트륨 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기 상을 건조시키고(황산 마그네슘 사용), 여과한 후 증발시켰다. 1:1의 에틸아세테이트와 헥산으로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.225g(66%)을 수득하였다.
융점(·HCl): 81-85℃.
HRMS:
C21H23FN3O(MH+)에 대한 계산치: 352.1825;
측정치: 352.1817.
실시예 16
(7S,8aS)-7-(치환된 페녹시)메틸-2-(4-시아노페닐)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
실시예 15에서 기술한 방법에 따라, (7S,8aS)-7-하이드록시메틸-2-(4-시아노페닐)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(제조예 16) 및 적당한 페놀로 하기 화합물을 제조하였다:
16a.(7S,8aS)-7-(3-시아노페녹시)메틸-2-(4-시아노페닐)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
융점(·HCl): 114-118℃,
HRMS:
C22H23N4O(MH+)에 대한 계산치: 359.1872;
측정치: 359.1877.
16b.(7S,8aS)-7-(4-시아노페녹시)메틸-2-(4-시아노페닐)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
융점(·HCl): 128-135℃,
HRMS:
C22H23N4O(MH+)에 대한 계산치: 359.1872;
측정치: 359.1879.
16c.(7S,8aS)-7-(3-에톡시페녹시)메틸-2-(4-시아노페닐)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
융점(·HCl): 94-98℃,
HRMS:
C23H28N3O2(MH+)에 대한 계산치: 378.2182.
측정치: 378.2145.
실시예 17
(7S,8aS)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-7-일 벤조에이트
25㎖의 무수 THF내 (7R,8aS)-7-하이드록시-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3, 4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(제조예 17) 0.595g(2.35 mmol), 벤조산 0.430g(3.52 mmol) 및 트리페닐포스핀 0.738g(2.81 mmol)의 용액을 디에틸 아조디카복실레이트 0.44㎖(2.8 mmol)로 처리하였고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 10:1의 메틸렌 클로라이드와 아세톤으로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 동일한 시스템으로 주요 분별액을 두번째 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.63g(75%)을 수득하였다.
융점(·HCl): 202-205℃.
HRMS:
C19H21ClN3O2(MH+)에 대한 계산치: 358.1322;
측정치: 358.1320.
실시예 18
(7S,8aS)-7-(4-플루오로벤질)옥시-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
10㎖의 무수 THF내 (7S,8aS)-7-하이드록시-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2, 3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(제조예 18) 0.23g(0.91 mmol)의 용액을 수소화 나트륨(60%의 오일 분산액) 40㎎(1.0 mmol)으로 처리한 후, 4-플루오로벤질 브로마이드 0.125㎖(1.0 mmol) 및 3급-n-부틸암모늄 요오다이드 17㎎(0.05 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 4시간 동안 50℃로 가온시켰다. 현탁액을 냉각시키고, 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기 상을 건조시켜(황산 마그네슘 사용), 여과한 후 증발시켰다. 95:5의 클로로포름과 메탄올로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 크로 마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.135g(41%)을 수득하였다.
융점(·HCl): 165-168℃,
HRMS:
C19H22ClFN3O(MH+)에 대한 계산치: 362.1435;
측정치: 362.1451.
실시예 19
(7S,8aS)-7-(3-시아노벤질)옥시-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
30㎖의 THF내 (7S,8aS)-7-하이드록시-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4, 6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(제조예 15) 0.60g(2.5 mmol)의 용액을 수소화 나트륨(60%의 오일 분산액) 0.41g(10mmol)으로 처리한 후, 3-시아노벤질 브로마이드 0.75g(3.8 mmol) 및 3급-n-부틸암모늄 요오다이드 30㎎(0.1 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시킨 후 잔류물을 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기 상을 물 및 염수로 세척한 후, 건조하고(황산 마그네슘 사용), 여과한 후 증발시켰다. 에틸 아세테이트로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.11g(12%)을 수득하였다.
융점(·HCl): 95-100℃.
HRMS:
C19H21FN5O(MH+)에 대한 계산치: 345.1730;
측정치: 345.1739.
실시예 20
(7S,8aS)-7-(4-(2-하이드록시에틸)페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
15㎖의 무수 에틸 에테르내 (7S,8aS)-7-(4-((메톡시카보닐)메틸)페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(실시예 11i) 0.13g(0.33 mmol)의 용액을 15㎖의 무수 에틸 에테르내 리튬 알루미늄 수소화물 0.025g(0.65mmol)의 빙냉 현탁액에 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 물 0.025㎖를 넣고, 15%의 수산화나트륨 0.025㎖를 넣고, 물 0.075㎖를 넣어 반응을 조심스럽게 중지시켰다. 형성된 침전을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시키고, 95:5의 에틸 아세테이트와 메탄올로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 0.075g(63%)을 수득하였다.
융점(·HCl): 145-147℃.
HRMS:
C20H26FN4O2(MH+)에 대한 계산치: 373.2040;
측정치: 373.2054.
실시예 21
(7S,8aS)-7-(3-(하이드록시메틸)페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
15㎖의 무수 에틸 에테르내 (7S,8aS)-7-(3-(메톡시카보닐)페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(실시예 11j) 0.15g(0.39mmol)의 용액을 15㎖의 무수 에틸 에테르내 리튬 알루미늄 수소화물 0.029g(0.78mmol)의 빙냉 현탁액에 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 물 0.029㎖를 넣고, 15%의 수산화나트륨 0.029㎖를 넣고, 물 0.087㎖를 넣어 반응을 조심스럽게 중지시켰다. 형성된 침전을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시키고, 95:5의 클로로포름과 메탄올로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 0.099g(72%)을 수득하였다.
융점(·HCl): 85-89℃.
HRMS:
C19H24FN4O2(MH+)에 대한 계산치: 359.1883;
측정치: 359.1895.
실시예 22
(7S,8aS)-7-(4-(2-하이드록시에틸)페녹시)메틸-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
15㎖의 무수 에틸 에테르내 (7S,8aS)-7-(4-((메톡시카보닐)메틸)페녹시)메틸-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(실시예 13d) 0.15g(0.33mmol)의 용액을 15㎖의 무수 에틸 에테르내 리튬 알루미늄 수소화물 0.027g(0.65mmol)의 빙냉 현탁액에 적가시키고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 0℃에서 물 0.027㎖를 넣고, 15%의 수산화나트륨 0.027㎖를 넣고, 물 0.081㎖를 넣어 반응을 조심스럽게 중지시켰다. 형성된 침전을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시키고, 95:5의 클로로포름과 메탄올로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피하여 잔류물을 정제하여, 표제 화합물 0.13g(95%)을 수득하였다.
융점(·HCl): 199-202℃,
HRMS:
C21H27ClN3O2(MH+)에 대한 계산치: 388.1792;
측정치: 388.1807.
실시예 23
(7S,8aS)-7-(4-플루오로페녹시)메틸-2-(6-클로로피라진-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
50㎖의 이소아밀 알콜내 (7SR,8aSR)-7-(4-플루오로페녹시)메틸-1,2,3,4,6, 7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(제조예 3) 0.500g(2.00 mmol), 2,6-디클로로피라진 1.49g(10.0 mmol) 및 탄산 나트륨 0.508g(4.79 mmol)의 혼합물을 가열하여 16시간 동안 환류시켰다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공하에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 용해시키고, 탄산 나트륨으로 pH를 11이 되도록 조절한 후, 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 모아 건조시키고(황산 마그네슘 사용), 여과한 후 증발시켰다. 90:10의 에틸 아세테이트와 헥산으로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.491g(68%)을 수득하였다.
융점(·HCl): 209-212℃.
HRMS:
C18H21ClFN4O(MH+)에 대한 계산치: 363.1388;
측정치: 363.1384.
실시예 24
(7S,8aS)-7-(4-플루오로페녹시)메틸-2-(6-클로로피리다진-3-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
50㎖의 이소아밀 알콜내 (7SR,8aSR)-7-(4-플루오로페녹시)메틸-1,2,3,4, 6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(제조예 3) 0.500g(2.00 mmol), 3,6-디클로로피리다진 1.49g(10.0 mmol) 및 탄산 나트륨 0.508g(4.79 mmol)의 혼합물을 가열하여 48시간 동안 환류시켰다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 용해시킨 후, 탄산 나트륨으로 pH를 11로 조절하고, 층을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 모아 건조시키고(황산 마그네슘 사용), 여과한 후 증발시켰다. 90:10의 에틸 아세테이트와 헥산으로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물 0.478g(66%)을 수득하였다.
융점(·HCl): 229℃(분해점).
HRMS:
C18H21ClFN4O(MH+)에 대한 계산치: 363.1388;
측정치: 363.1404.
제조예 1
7-하이드록시메틸-2-페닐메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
30㎖의 무수 THF내 리튬 알루미늄 수소화물 3.20g(84.3 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고,80㎖의 무수 THF내 7-메톡시카보닐-2-페닐메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-1-온(존스 및 하워드의 문헌[J. Chem. Soc., Perkin Trans.1,1993, 2391] 참고) 8.00g(27.7mmol)의 용액을 적가하여 처리하였다. 30분 후, 물 3㎖를 넣고, 15% NaOH 3㎖를 넣고, 물 9㎖를 넣어 반응을 조심스럽게 중지시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(황산 마그네슘 사용), 여과한 후 증발시켜, 다음 반응(제조예 2)에서 사용하기에 충분한 순도의 (7RS,8aSR)- 및 (7SR,8aSR)- 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물 6.09g(89%)을 수득하였다.
m/z(MH+): 247.
제조예 2
(7RS,8aSR)- 및 (7SR,8aSR)-7-(4-플루오로페녹시)메틸-2-페닐메틸-1,2,3,4,6, 7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
50㎖의 무수 THF내 7-하이드록시메틸-2-페닐메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(제조예 1) 6.00g(24.35mmol), 4-플루오로페놀 4.10g (36.5 mmol) 및 트리페닐포스핀 7.70g(29.4 mmol)의 용액에 0℃에서 디에틸 아조디카복실레이트 4.6㎖(29.3 mmol)를 적가하여 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1M의 NaOH로 3회 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(황산 마그네슘 사용), 여과한 후 증발시켜 어두운 색의 오일로서 조질의 생성물을 수득하였다. 95:5의 에틸 아세테이트와 메탄올로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 (7RS,8aSR)-이성질체 2.27g(27%) 및 (7SR,8aSR)-이성질체 0.410g(5%)을 수득하였다.
(7RS,8aSR)-7-(4-플루오로페녹시)메틸-2-페닐메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진:
13C NMR(CDCl3): δ 32.0, 35.5, 51.5, 52.5, 56.4, 57.7, 62.7, 62.9, 72.7, 115.45, 115.55, 115.86, 127.0, 128.2, 129.2, 138.3, 155.1, 155.6, 158.8.
(7SR,8aSR)-7-(4-플루오로페녹시)메틸-2-페닐메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
13C NMR(CDCl3): δ 31.6, 35.4, 51.6, 52.5, 57.4, 57.6, 61.7, 62.9, 71.6, 115.40, 115.51, 115.60, 115.91, 127.0, 128.2, 129.2, 138.2, 155.13, 155.15, 115.7, 158.8.
제조예 3
(7SR,8aSR)-7-(4-플루오로페녹시)메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
(7SR,8aSR)-7-(4-플루오로페녹시)메틸-2-페닐메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(제조예 2) 1.20g(3.53 mmol), 메탄올 30㎖ 및 5.0M 포름산 암모늄 2.5㎖의 혼합물을 10%의 탄소상 팔라듐 0.15g의 수성 슬러리로 처리하였다. 혼합물을 가열하여 48시간 동안 환류시킨 후, 주위 온도로 냉각시킨 후, 셀라이트로 여과한 후 여액을 증발시켰다. 잔류물을 묽은 수성 수산화 암모늄에 용해시킨 후, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기 상을 모아 건조시키고(황산 마그네슘 사용) 여과하여 증발시켜 표제 화합물 0.874g(99%)을 수득하였다.
13C NMR(CDCl3): δ 32.0, 34.5, 45.2, 50.9, 53.4, 57.0, 63.7, 72.6, 115.4, 115.5, 115.8, 155.1, 155.6, 158.7.
HRMS:
C14H20FN2O(MH+)에 대한 계산치: 251.156;
측정치: 251.155.
제조예 4
(7RS,8aSR)-7-하이드록시메틸-7-메틸-2-페닐메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
125㎖의 무수 THF내 (7RS,8aSR)-7-메톡시카보닐-7-메틸-2-페닐메틸-1,2,3,4, 6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-1-온(존스 및 하워드의 문헌[J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1993, 2391] 참고) 3.33g(11 mmol)의 용액을 125㎖의 무수 THF내 리튬 알루미늄 수소화물 1.26g(33 mmol)의 교반 현탁액에 적가시켰다. 실온에서 용액을 2시간 동안 교반한 후, 물 1.26㎖를 넣고, 15%의 NaOH 1.26㎖를 넣고, 물 3.78㎖를 넣어 반응을 조심스럽게 중지시켰다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 건조시키고(황산 마그네슘 사용), 여과한 후 증발시켰다. 9:1의 클로로포름과 메탄올로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.67g(58%)을 수득하였다.
13C NMR(염기, CDCl3): δ 25.3, 39.7, 41.8, 51.1, 51.6, 57.1, 62.3, 62.9, 63.3, 71.3, 127.0, 128.2, 128.7, 129.2, 138.3.
m/z(MH+) 261.
제조예 5
(7RS,8aSR)-7-하이드록시메틸-7-메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
20㎖의 메탄올내 (7RS,8aSR)-7-하이드록시메틸-7-메틸-2-페닐메틸-1,2,3,4, 6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(제조예 4) 1.65g(6.35 mmol)의 용액을 5M 수성 포름산 암모늄 4.44㎖(22.2 mmol)와 혼합한 후, 10%의 탄소상 팔라듐 0.825g의 수성 슬러리를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용액을 셀라이트로 여과한 후 증발시켜, 다음 단계에서 사용하기에 충분한 순도의 (7RS,8aSR)-7-하이드록시메틸-7-메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진을 수득하였다.
(7RS,8aSR)-7-하이드록시메틸-7-메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진 1.08g(6.35 mmol), 2-클로로-5-플루오로피리미딘(두나이스키스 등의 문헌[Org. Prep. Proc. Int.,1995,27, 600-602] 참고) 0.925g(6.98 mmol), 탄산 나트륨 1.48g(13.96 mmol) 및 물 65㎖의 혼합물을 72시간 동안 90℃로 가열하였다. 용액을 냉각시키고 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기 층을 모아 건조시키고(황산 마그네슘 사용) 여과한 후 증발시켰다. 클로로포름과 메탄올(95:5)로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.80g(47%)을 수득하였다.
13C NMR(CDCl3): δ 25.5, 39.5, 41.7, 43.3, 48.7, 51.2, 62.3, 63.8, 71.0, 144.9, 145.2, 149.8, 153.1, 158.9.
m/z(MH+): 267.
제조예 6
(7R,8aS)-7-하이드록시-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
A 단계
140㎖의 메탄올내 (7R,8aS)-7-하이드록시-2-페닐메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(디아피 등의 문헌[J. Het. Chem.,1990,27, 2181] 참고) 9.75g(42.0 mmol) 및 5M 포름산 암모늄 29.4㎖의 용액을 10%의 탄소상 팔라듐 4.9g의 수성 슬러리로 처리한 후, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하여 증발시켜 투명한 오일로서 (7R,8aS)-7-하이드록시-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진을 수득하였다.
B 단계
(7R,8aS)-7-하이드록시-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진, 2-클로로-5-플루오로피리미딘 9.96 g(52.5 mmol)(두나이스키 등의 문헌[Org. Prep. Proc. Int.,1995,27, 600-602] 참고), 탄산 나트륨 13.4g(126 mmol) 및 물 450㎖의 혼합물을 72시간 동안 95℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 클로로포름으로 2회 추출한 후, 유기 상을 모아 건조시키고(황산 마그네슘 사용), 여과한 후 증발시켰다. 95:5의 에틸 아세테이트와 메탄올로 용리하면서 플리쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 8.54g(85%)을 수득하였다.
13C NMR(염기; CDCl3): δ 39.1, 43.7, 48.7, 51.0, 60.2, 62.9, 69.4, 144.95, 145.24, 149.9, 153.2, 158.9.
m/z(MH+): 239.
제조예 7
(7R,8aS)-7-메탄설포닐옥시-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
40㎖의 메틸렌 클로라이드내 (7R,8aS)-7-하이드록시-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(제조예 6) 1.00g(4.20 mmol) 및 트리에틸 아민 0.644㎖(4.62 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 20㎖의 메틸렌 클로라이드내 메탄설포닐 클로라이드 0.34㎖(4.41 mmol)를 서서히 첨가하였다. 30분 후, 물을 첨가하고, 1M NaOH로 pH를 11로 조절하였다. 층을 분리시키고, 유기 상을 물로 2회 세척하고, 건조하여(황산 마그네숨) 여과한 후 증발시켜 후속 반응에서 사용하기에 충분한 순도의 표제 화합물 1.15g(86%)을 수득하였다.
m/z(MH+): 317.
제조예 8
7-메톡시카보닐-2-페닐메틸-1,2,3,4,8,8a-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-1-온
150㎖의 메탄올내 디메틸 2-페닐메틸-2,3,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5,7-디오에이트(존스 및 하워드 등의 문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1993, 2391] 참고) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 2.0㎖(13 mmol)를 가열하여 16시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 2회 세척한 후, 건조하고(황산 마그네슘 사용) 여과한 후 증발시켜 표제 화합물 6.45g(84%)을 수득하였다.
13C NMR(CDCl3): δ 32.9, 43.9, 45.6, 50.5, 50.8, 63.1, 106.0, 127.7, 128.0, 128.8, 136.2, 148.1, 165.7, 170.0.
HRMS:
C16H19N2O3(MH+)에 대한 계산치: 287.1396;
측정치: 287.1406.
제조예 9
(7SR,8aSR)-7-메톡시카보닐-2-페닐메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-1-온
600㎖의 에틸 아세테이트내 7-메톡시카보닐-2-페닐메틸-1,2,3,4,8,8a-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-1-온(제조예 8) 40.0g(140 mmol) 및 5% 목탄상 Pd 10g의 혼합물을 50 psi의 수소 기체하의 파르(Parr) 장치에서 6.5시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트로 여과한 후 여액을 증발시켜 표제 화합물 38.4g(95%)을 수득하였다.
13C NMR(CDCl3): δ 31.8, 41.4, 44.8, 46.5, 49.6, 52.1, 55.2, 64.0, 127.5, 128.1, 128.7, 128.8, 136.6, 169.6, 174.8.
HRMS:
C16H22N2O3(MH+)에 대한 계산치: 289.1552;
측정치: 289.1549.
제조예 10
(7SR,8aSR)-7-하이드록시메틸-2-페닐메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
100㎖의 무수 THF 및 리튬 알루미늄 수소화물 2.4g(63 mmol)로 환류 냉각기 및 적가 깔때기가 장착되어 있는 3구 플라스크를 채우고, 60㎖의 무수 THF내 (7SR,8aSR)-7-메톡시카보닐-2-페닐메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-1-온(제조예 9)의 용액을 적가 깔때기에 넣었다. LAH 현탁액을 가열하여 환류시키고, 에스테르 용액을 30 내지 60분 동안 첨가하였다. 추가로 4시간 동안 환류시키고, 반응물을 빙욕에서 냉각시키고, 물 2.4㎖를 넣고, 15% 수산화 나트륨 2.4㎖를 넣고, 물 7.2㎖를 조심스럽게 첨가하여 반응을 중지시켰다. 백색 침전이 형성되기 전까지 계속 교반하고, 혼합물을 셀라이트로 여과한 후 증발시켜 후속 반응에서 사용하기에 충분한 순도의 표제 화합물 5.0g(97%)을 수득하였다.
13C NMR(CDCl3): δ 31.1, 37.2, 51.3, 52.6, 57.4, 62.8, 62.9, 67.4, 127.0, 128.2, 129.2, 138.2.
HRMS:
C15H23N2O(MH+)에 대한 계산치: 247.1810;
측정치: 247.1800.
제조예 11
(7S,8aS)-7-메톡시카보닐-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-1-온
1000㎖의 메탄올내 N-벤질옥시카보닐-시스-4-카복시-L-프롤린 디메틸 에스테르(브릿지스(Bridges, R. J.) 등의 문헌[J. Med. Chem.,1991,34, 717] 참고) 77.3g(16 mmol) 및 5M 포름산 암모늄 169㎖(55 mmol)의 혼합물을 10%의 탄소상 팔라듐 15.5g의 수성 슬러리로 처리하였다. 4시간 후, 혼합물을 셀라이트로 여과한 후, 여액을 약 500㎖로 농축시키고, 중탄산 나트륨으로 포화시키고, 클로로포름으로 5회 추출하였다. 수성층을 염화 나트륨으로 포화시키고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기 상을 모아 건조시키고(황산 마그네슘 사용), 여과한 후 증발시켜 시스-4-카복시-L-프롤린 디메틸 에스테르 39.8g(88%)을 수득하였다.
2150㎖의 무수 메틸렌 클로라이드내 시스-4-카복시-L-프롤린 디메틸 에스테르 39.8g(213 mmol), 2-(프탈리미도)아세트알데하이드 40.2g(213 mmol)(제조예 12) 및 무수 아세트산 나트륨 17.5g(213 mmol)의 혼합물을 나트륨 (트리아세톡시)보로하이드라이드 67.7g(319 mmol)으로 소량씩 1시간 동안 처리하였다. 용액을 16시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 1M의 수산화 나트륨으로 pH를 10으로 조절하였다. 유기 상을 분리하여 건조하고(황산 마그네슘 사용) 여과한 후 증발시켜 N-(2-프탈리미도)에틸-시스-4-카복시-L-프롤린 디메틸 에스테르 73.8g(96%)을 수득하였다.
3100㎖의 메탄올내 N-(2-(프탈리미도)에틸-시스-4-카복시-L-프롤린 디메틸 에스테르 73.8g(205 mmol) 및 40%의 수성 메틸 아민 44.1㎖(513 mmol)의 용액을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 조질의 생성물을 4:1의 디에틸 에테르와 메탄올로 출발하여 2:1의 디에틸 에테르와 메탄올로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 후속 반응에서 사용하기에 충분한 순도의 표제 화합물 37.0g(91%)을 수득하였다.
m/z(MH+) 199.
표제 화합물의 다른 샘플은 에틸 에테르와 메탄올(9:1부터 8:2까지)로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 추가로 정제하였고, 이 샘플을 정치하면, 백색 고체를 형성하였다.
13C NMR(CDCl3): δ 32.2, 40.5, 42.4, 46.6, 52.6, 55.8, 64.0, 173.9, 176.2.
HRMS:
C9H15N2O3(MH+)에 대한 계산치: 199.1083;
측정치: 199.1091.
제조예 12
3-(프탈리미도)아세트알데하이드
300㎖의 톨루엔내 2-(프탈리미도)아세트알데하이드 디에틸 아세탈 50.0g(190 mmol)의 용액을 50%의 수성 트리플루오로아세트산 150㎖로 처리하고, 혼합물을 72시간 동안 주위 온도에서 격렬하게 교반하였다. 용액을 진공하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 100㎖를 첨가하였다. 백색 침전물을 여거하고, 빙냉한 에틸 아세테이트(100㎖)로 세척하여 표제 화합물 30.0g(78%)을 수득하였다.
제조예 13
(7S,8aS)-7-하이드록시메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
A 단계
100㎖의 THF내 (7S,8aS)-7-메톡시카보닐-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-1-온(제조예 11) 1.75g(8.84 mmol)의 용액을 100㎖의 환류하는 THF내 리튬 알루미늄 수소화물 0.67g(18 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 1시간을 교반한 후, 용액을 냉각시키고 물 0.67㎖를 첨가하고, 15%의 수산화 나트륨 0.67㎖를 첨가하고, 물 2.0㎖를 첨가하여 조심스럽게 반응을 중지시켰다. 침전을 여과한 후, 여액을 농축시켜 후속 반응에서 사용하기에 충분한 순도의 (7S,8aS)-7-하이드록시메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진 1.4g을 수득하였다.
B 단계
(7S,8aS)-7-하이드록시메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진 1.38g(8.84 mmol), 2-클로로-5-플루오로피리미딘(두나이스키스 등의 문헌[Org. Prep. Proc. Int.,1995,27, 600-602] 참고) 1.30g(9.87 mmol), 탄산 나트륨 2.85g(26.9 mmol) 및 물 90㎖의 혼합물을 16시간 동안 95℃ 로 가열하였다. 용액을 냉각시키고 클로로포름으로 2회 추출하고, 유기 상을 모아 건조하고(황산 마그네슘 사용), 여과한 후 증발시켰다. 9:1의 클로로포름과 메탄올로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.97g(43%)을 수득하였다.
융점: 123-124℃.
m/z(MH+): 253.
13C NMR(CDCl3): δ 30.9, 37.1, 43.8, 48.8, 51.3, 57.5, 62.6, 67.2, 144.9, 145.2, 149.9, 153.2, 158.8.
제조예 14
(7S,8aS)-7-하이드록시메틸-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
(7S,8aS)-7-하이드록시메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(제조예 13, A 단계) 0.50g(3.2 mmol), 2,5-디클로로피리딘 2.37g(16.0 mmol), 탄산 나트륨 0.85g(8.0 mmol) 및 이소아밀 알콜 35㎖의 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 고온의 용액을 여과한 후 여액을 증발시켰다. 9:1의 클로로포름과 메탄올로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.25g(29%)을 수득하였다.
13C NMR(CDCl3): δ 31.1, 37.3, 44.7, 49.7, 51.2, 57.2, 62.5, 66.9, 107.9, 119.9, 137.1, 146.1, 157.6.
m/z(MH+): 268.
제조예 15
(7S,8aS)-7-하이드록시-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
200㎖의 메탄올내 (7S,8aS)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-7-일 벤조에이트(실시예 9)의 용액을 15%의 수성 수산화 나트륨 50㎖로 처리하였다. 30분 후, 용매를 제거한 후, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기 상을 건조시키고(황산 마그네슘 사용), 여과한 후 증발시켜 표제 화합물 0.922g(84%)을 수득하였다.
13C NMR(CDCl3): δ 39.4. 43.7. 49.0. 51.2. 62.2. 63.6. 69.9. 144.9. 145.2. 149.9. 153.2. 158.9.
m/z(MH+): 239.
제조예 16
(7S,8aS)-7-하이드록시메틸-2-(4-시아노페닐)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
10㎖의 DMSO내 (7S,8aS)-7-하이드록시메틸-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(제조예 13, A 단계) 1.5g(9.6 mmol), 4-플루오로벤조니트릴 1.75g(14.4 mmol) 및 탄산 나트륨 2.04g(19.2 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시킨 후 1:1의 에틸 아세테이트와 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기 상을 모아 건조시키고(황산 마그네슘 사용), 여과한 후 증발시켰다. 9:1의 클로로포름과 메탄올로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.925g(37%)을 수득하였다.
13C NMR(CDCl3): δ 31.1, 37.2, 46.7, 51.0, 51.8, 57.6, 62.3, 67.3, 100.1, 114.3, 120.0, 133.5, 153.4.
m/z(MH+); 258.
제조예 17
(7R,8aS)-7-하이드록시-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
(7R,8aS)-7-하이드록시-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진(제조예 6, A 단계) 3.81g(26.8 mmol), 2,5-디클로로피리딘 19.8g(134 mmol), 탄산 나트륨 7.10g(67.0 mmol) 및 이소아밀 알콜 275㎖의 혼합물을 가열시켜 72시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 약 100℃로 냉각시키고, 여과한 후, 여액을 진공에서 농축시켰다. 9:1의 클로로포름과 메탄올로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 후속 반응에서 사용하기에 충분한 순도의 표제 화합물 0.63g(9%)을 수득하였다.
m/z(MH+): 254.
제조예 18
(7S,8aS)-7-하이드록시-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진
50㎖의 메탄올내 (7S,8aS)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-7-일 벤조에이트(실시예 17) 0.52g(1.45 mmol)의 용액을 15%의 수성 수산화 나트륨 50㎖로 처리하고, 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 진공에서 반으로 농축시키고 잔류물을 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기 상을 모아 건조시키고(황산 마그네슘 사용), 여과한 후 증발시켰다. 9:1의 클로로포름과 메탄올로 용리하면서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.25g(68%)을 수득하였다.
융점(염기): 167-168℃.
m/z(MH+): 254.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 모든 입체 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    상기 식에서,
    R1은 페닐, 나프틸, 벤즈옥사졸로닐, 인돌릴, 인돌로닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 푸릴, 벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 옥사졸릴 또는 벤즈옥사졸릴이고;
    R2는 H 또는 (C1-C6) 알킬이고;
    R3은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이고;
    R4는 H 또는 (C1-C6) 알킬이고;
    R5는 H 또는 (C1-C6) 알킬이고;
    R1및 R3은 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 니트로, 티오시아노, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -NHSO2R4, -(C1-C6) 알콕시, -NR4R5, -NR4COR5, -CONR4R5, 페닐, -COR4, -COOR4, -(C1-C6) 알킬, 1 내지 6개의 할로겐으로 치환된 -(C1-C6) 알킬, -(C3-C6) 사이클로알킬 및 트리플루오로메톡시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있고;
    X는 O, S, SO, SO2, NR4, C=0, CH(OH), CHR4,
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 페닐, 나프틸, 벤즈옥사졸로닐, 인돌릴, 인돌로닐, 벤즈이미다졸릴 또는 퀴놀릴이고;
    R1및 R3이 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, -NR4R5, -(C1-C6) 알콕시, -COOR4, -CONR4R5, -(C1-C6) 알킬, 1 내지 6개의 할로겐으로 치환된 -(C1-C6) 알킬, -(C3-C6) 사이클로알킬 및 트리플루오로메톡시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있고;
    R2가 H 또는 CH3이고;
    X가 0, C=0, CH(OH), -C(=0)O- 또는 CH2이고;
    m이 0 또는 1이고;
    n이 0 또는 1인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 페닐 또는 치환된 페닐이고;
    R3이 치환되거나 비치환된 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐이고;
    X가 0, -C(=0)O- 또는 CH2인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R2가 H이고;
    X가 0이고;
    m이 0이고;
    n이 1인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제3항에 있어서,
    R2가 H이고;
    X가 0이고;
    m이 1이고;
    n이 0인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제3항에 있어서,
    R2가 H이고;
    X가 -C(=0)O-이고;
    m이 0이고;
    n이 0인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제4항에 있어서,
    R1이 플루오로페닐, 디플루오로페닐 또는 시아노페닐이고;
    R3이 클로로피리디닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제4항에 있어서,
    R1이 플루오로페닐, 디플루오로페닐 또는 시아노페닐이고;
    R3이 플루오로피리미디닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제5항에 있어서,
    R1이 플루오로페닐, 디플루오로페닐 또는 시아노페닐이고;
    R3이 클로로피리디닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제5항에 있어서,
    R1이 플루오로페닐, 디플루오로페닐 또는 시아노페닐이고;
    R3이 플루오로피리미디닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제6항에 있어서,
    R1이 플루오로페닐, 디플루오로페닐 또는 시아노페닐이고;
    R3이 클로로피리디닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제6항에 있어서,
    R1이 플루오로페닐, 디플루오로페닐 또는 시아노페닐이고;
    R3이 플루오로피리미디닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제7항에 있어서,
    R3이 5-클로로-피리딘-2-일인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제8항에 있어서,
    R3이 5-플루오로-피리미딘-2-일인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제9항에 있어서,
    R3이 5-클로로-피리딘-2-일인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제10항에 있어서,
    R3이 5-플루오로-피리미딘-2-일인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제11항에 있어서,
    R3이 5-클로로-피리딘-2-일인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제12항에 있어서,
    R3이 5-플루오로-피리미딘-2-일인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항에 있어서,
    (7S,8aS)-7-(4-플루오로페녹시)메틸-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
    (7S,8aS)-7-(3.5-디플루오로페녹시)메틸-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
    (7S,8aS)-7-(3-시아노페녹시)메틸-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
    (7S,8aS)-7-(4-시아노페녹시)메틸-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
    (7S,8aS)-7-(4-플루오로벤질)옥시-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
    (7S,8aS)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-7-일 벤조에이트;
    (7S,8aS)-7-(4-플루오로페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
    (7S,8aS)-7-(3,5-디플루오로페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
    (7S,8aS)-7-(3-시아노페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
    (7S,8aS)-7-(4-시아노페녹시)메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
    (7S,8aS)-7-(4-플루오로벤질)옥시-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
    (7S,8aS)-7-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-7-일 벤조에이트; 및
    (7S,8aS)-7-(3-시아노벤질)옥시-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진으로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물.
  20. 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조에 유용한 중간체인 하기 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 그의 모든 입체 이성질체:
    [화학식 Ⅳ]
    상기 식에서,
    n은 0 또는 1이고;
    Y는 CH 또는 N이고;
    Z는 클로로 또는 플루오로이다.
  21. 제20항에 있어서,
    (7S,8aS)-7-하이드록시메틸-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
    (7S,8aS)-7-하이드록시메틸-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
    (7R,8aS)-7-하이드록시-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
    (7R,8aS)-7-하이드록시-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진;
    (7S,8aS)-7-하이드록시-2-(5-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진; 및
    (7S,8aS)-7-하이드록시-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진으로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물.
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