JP2010507581A - PKC−θ阻害薬としてのプリン類 - Google Patents
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Abstract
Description
1態様において本発明は、下記式Iの化合物に関するものである。
R4は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択され、R4は置換されていても良く、
ただしR4がヘテロアリールである場合は、R4はZ基を有するメチレン炭素にヘテロ原子を介しては結合しておらず;
Zは、−HおよびC1−C4アルキルから選択され;
R2は、−(C2−C7アルキル)−NR5R6、−(C0−C4アルキル)−R7−R8および−(C0−C4アルキル)−C(O)−(C0−C4アルキル)−R7−R8から選択され、
R7は環状基であり、
ただし、R7が複素環である場合、R2に結合した式Iのプリン窒素は、直接でもメチレン基を介してでもR7のヘテロ原子に結合しておらず;
R8は、−(C0−C4アルキル)−NR5R6および−C(O)−(C0−C4アルキル)−NR5R6から選択され、R7が含窒素複素環の場合は、R8はさらに−Hであっても良く、
ただしR7が複素環であり、R8が−(C0−C4アルキル)−NR5R6である場合は、R7のヘテロ原子は、直接でもメチレン基を介してでも−NR5R6基には結合しておらず;
R5およびR6は独立に、−HおよびC1−C4アルキルから選択され;
R3は、C1−C6アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択され;
ただしR3がフェニルであり、R2がピペリジン−4−イル−エチルである場合には、R1はシクロプロピル以外である。
最も広い意味において本発明は、下記式Iの化合物またはそれの塩に関するものである。
R4は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択され、R4は置換されていても良く、
ただしR4がヘテロアリールである場合は、R4はZ基を有するメチレン炭素にヘテロ原子を介しては結合しておらず;
Zは、−HおよびC1−C4アルキルから選択され;
R2は、−(C2−C7アルキル)−NR5R6、−(C0−C4アルキル)−R7−R8、および−(C0−C4アルキル)−C(O)−(C0−C4アルキル)−R7−R8から選択され、
R7は環状基であり、
ただし、R7が複素環である場合、R2に結合した式Iのプリン窒素は、直接でもメチレン基を介してでもR7のヘテロ原子に結合しておらず;
R8は、−(C0−C4アルキル)−NR5R6および−C(O)−(C0−C4アルキル)−NR5R6から選択され、R7が含窒素複素環の場合は、R8はさらに−Hであっても良く、
ただしR7が複素環であり、R8が−(C0−C4アルキル)−NR5R6である場合は、R7のヘテロ原子は、直接でもメチレン基を介してでも−NR5R6基には結合しておらず;
R5およびR6は独立に、−HおよびC1−C4アルキルから選択され;
R3は、C1−C6アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択され;
ただしR3がフェニルであり、R2がピペリジン−4−イル−エチルである場合には、R1はシクロプロピル以外である。
R4は−(C0−C4アルキル)−R9であり、
R9は、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
R9は、独立にハロゲン、−OH、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキルおよびピリジニルから選択される置換基によって1個もしくは2個の原子で置換されていても良く;
Zは、−HおよびC1−C4アルキルから選択される。
R7は、脂環式基、含窒素脂環式基、アリールおよび含窒素ヘテロアリールから選択され;
R8は、−H、−(C0−C4アルキル)−NR5R6、および
−C(O)−(C0−C4アルキル)−NR5R6から選択され;
R5およびR6は独立に、−Hおよび−(C1−C4アルキル)から選択される。
R10、R11およびR12は独立に、−H、ハロゲン、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキル、−NR13R14、−S(O)mCH3、−CONHR22、−NHCOR23、−OR24および−NHS(O)mR25から選択され;
R13およびR14は独立に、−HおよびC1−C4アルキルから選択され;
R22、R23およびR24は、独立に−H、C1−C4アルキル、C1−C6シクロアルキル、アリール、−(CH2)nNR26R27および−(CH2)nOR28から選択される1個もしくは2個の置換基であり、前記C1−C4アルキルおよびC1−C6シクロアルキルは1個以上のハロゲンで置換されていても良く;
R25はC1−C4アルキルであり;
R26およびR27は独立にHおよびC1−C4アルキルから選択されまたはR26およびR27はこれらが結合しているNとともにOを含んでいても良い4から7員飽和複素環を形成しており;
R28は、HおよびC1−C4アルキルから選択され;
mは0、1または2であり、
nは1、2または3である。
R15およびR16は独立に、−H、ハロゲン、−OH、−OCH3、CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキルおよびピリジニルから選択され;
R17は、OおよびSから選択され;
R18は、CHおよびNから選択され;
R19およびR20は独立に、−H、ハロゲン、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキルおよびピリジニルから選択され;
Zは、−HおよびC1−C4アルキルから選択される。
R7は、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルから選択され;
R8は、−H、−(C0−C4アルキル)−NR5R6および−C(O)−(C0−C4アルキル)−NR5R6から選択され;
R5およびR6は独立に、−Hおよび−(C1−C4アルキル)から選択される。
R10、R11およびR12は独立に、−H、ハロゲン、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキル、−NR13R14、−S(O)mCH3、−CONHR22、−NHCOR23、OR24および−NHS(O)mR25から選択され;
R13およびR14は独立に、−HおよびC1−C4アルキルから選択され;
R22、R23およびR24は、独立に−H、C1−C4アルキル、C1−C6シクロアルキル、アリール、−(CH2)nNR26R27および−(CH2)nOR28から選択される1個もしくは2個の置換基であり、前記C1−C4アルキルおよびC1−C6シクロアルキルは1以上のハロゲンで置換されていても良く;
R25はC1−C4アルキルであり;
R26およびR27は独立にHおよびC1−C4アルキルから選択されまたはR26およびR27はこれらが結合しているNとともに、Oを含んでいても良い4から7員の飽和複素環を形成しており;
R28は、HおよびC1−C4アルキルから選択され;
mは0、1または2であり;
nは1、2または3である。
R1は、直鎖もしくは分岐のC1−C4アルキル、フェニル(このフェニルは、独立にハロゲン、OCH3、−CF3、−OCF3およびC1−C4アルキルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い。)、
R4は−(C0−C4アルキル)−R9であり、
R9は、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
R9は、1個もしくは2個の原子において、独立にハロゲン、−OH、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキルおよびピリジニルから選択される置換基で置換されていても良く、
ただしR9がヘテロアリールである場合、R9は、ヘテロ原子を介してZ基を有するメチレン炭素に結合しておらず;
Zは、−HおよびC1−C4アルキルから選択され;
R2は、−(C2−C7アルキル)−NR5R6、−(C0−C4アルキル)−R7−R8および−(C0−C4アルキル)−C(O)−(C0−C4アルキル)−R7−R8から選択され、
R7は、脂環式基、含窒素脂環式基、アリールおよび含窒素ヘテロアリールから選択され、
ただしR7が含窒素脂環式基または含窒素ヘテロアリールである場合、R2に結合した式Iのプリン窒素は、直接でもメチレン基を介してでもR7の窒素に結合しておらず;
R8は、−(C0−C4アルキル)−NR5R6および−C(O)−(C0−C4アルキル)−NR5R6から選択され、R7が含窒素脂環式基または含窒素ヘテロアリールである場合、R8はさらに−Hであっても良く、
ただしR7が含窒素脂環式基または含窒素ヘテロアリールであり、R8が−(C0−C4アルキル)−NR5R6である場合、R7の窒素は、直接でもメチレン基を介してでも−NR5R6に結合しておらず;
R5およびR6は独立に、−Hおよび−(C1−C4アルキル)から選択され;
R3は、C1−C6アルキル、アリールから、R10、R11およびR12で置換されたアリールから選択され、
R10、R11およびR12は独立に、−H、ハロゲン、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキル、−NR13R14、−S(O)mCH3、−CONHR22、−NHCOR23、−OR24および−NHS(O)mR25から選択され;
R13およびR14は独立に、−HおよびC1−C4アルキルから選択され;
R22、R23およびR24は、独立に−H、C1−C4アルキル、C1−C6シクロアルキル、アリール、−(CH2)nNR26R27および−(CH2)nOR28から選択される1個もしくは2個の置換基であり、前記C1−C4アルキルおよびC1−C6シクロアルキルは1以上のハロゲンで置換されていても良く;
R25はC1−C4アルキルであり;
R26およびR27は独立にHおよびC1−C4アルキルから選択されまたはR26およびR27はこれらが結合しているNとともに、Oを含んでいても良い4から7員の飽和複素環を形成しており;
R28は、HおよびC1−C4アルキルから選択され;
mは0、1または2であり;
nは1、2または3である。
R15およびR16は独立に、−H、ハロゲン、−OH、−OCH3、CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキルおよびピリジニルから選択され;
R17は、OおよびSから選択され;
R18は、CHおよびNから選択され;
R19およびR20は独立に、−H、ハロゲン、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキルおよびピリジニルから選択され;
Zは、−HおよびC1−C4アルキルから選択される。
R7は、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルから選択され;
R8は、−H、−(C0−C4アルキル)−NR5R6および−C(O)−(C0−C4アルキル)−NR5R6から選択され;
R5およびR6は独立に、−Hおよび−(C1−C4アルキル)から選択される。
R10、R11およびR12は独立に、−H、ハロゲン、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキル、−NR13R14、−S(O)mCH3、−CONHR22、−NHCOR23、−OR24および−NHS(O)mR25から選択され、
R13およびR14は独立に、−HおよびC1−C4アルキルから選択され;
R22、R23およびR24は、独立に−H、C1−C4アルキル、C1−C6シクロアルキル、アリール、−(CH2)nNR26R27および−(CH2)nOR28から選択される1個もしくは2個の置換基であり、前記C1−C4アルキルおよびC1−C6シクロアルキルは1以上のハロゲンで置換されていても良く;
R25はC1−C4アルキルであり;
R26およびR27は独立にHおよびC1−C4アルキルから選択されまたはR26およびR27はこれらが結合しているNとともに、Oを含んでいても良い4から7員の飽和複素環を形成しており;
R28は、HおよびC1−C4アルキルから選択され;
mは0、1または2であり;
nは1、2または3である。
R15およびR16は独立に、−H、ハロゲン、−OH、−OCH3、CF3、−OCF3、−CNおよびC1−C4アルキルから選択され;
R17は、OおよびSから選択され;
R18は、CHおよびNから選択され;
R19およびR20は独立に、−H、ハロゲン、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキルおよびピリジニルから選択され;
Zは、−HおよびC1−C4アルキルから選択される。
R10、R11およびR12は独立に、−H、ハロゲン、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキル、−NR13R14、−S(O)mCH3、−CONHR22、−NHCOR23、OR24および−NHS(O)mR25から選択され;
R13およびR14は独立に、−HおよびC1−C4アルキルから選択され;
R22、R23およびR24は、独立に−H、C1−C4アルキル、C1−C6シクロアルキル、アリール、−(CH2)nNR26R27および−(CH2)nOR28から選択される1個もしくは2個の置換基であり、前記C1−C4アルキルおよびC1−C6シクロアルキルは1以上のハロゲンで置換されていても良く;
R25はC1−C4アルキルであり;
R26およびR27は独立にHおよびC1−C4アルキルから選択されまたはR26およびR27はこれらが結合しているNとともにOを含んでいても良い4から7員の飽和複素環を形成しており;
R28は、HおよびC1−C4アルキルから選択され;
mは0、1または2であり;
nは1、2または3である。
R15およびR16は独立に、−H、ハロゲン、−OH、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキル、およびピリジニルから選択され;
R17は、OおよびSから選択され;
R18は、CHおよびNから選択され;
R19およびR20は独立に、−H、ハロゲン、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキルおよびピリジニルから選択され;
Zは、−HおよびC1−C4アルキルから選択され;
R2は、−(C2−C7アルキル)−NR5R6、−(C0−C4アルキル)−R7−R8および−(C0−C4アルキル)−C(O)−(C0−C4アルキル)−R7−R8から選択され、
R7は、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルから選択され;
R8は、−H、−(C0−C4アルキル)−NR5R6および−C(O)−(C0−C4アルキル)−NR5R6から選択され;
R5およびR6は独立に、−Hおよび−(C1−C4アルキル)から選択され;
R2は、プリン環へのR2の結合箇所から2から8原子離れて位置する塩基性N原子を含み;
R3は、C1−C6アルキル、
R10、R11およびR12は独立に、−H、ハロゲン、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキル、−NR13R14、−S(O)mCH3、−CONHR22、−NHCOR23、−OR24および−NHS(O)mR25から選択され;
R13およびR14は独立に、−HおよびC1−C4アルキルから選択され;
R22、R23およびR24は、独立に−H、C1−C4アルキル、C1−C6シクロアルキル、アリール、−(CH2)nNR26R27および−(CH2)nOR28から選択される1個もしくは2個の置換基であり、前記C1−C4アルキルおよびC1−C6シクロアルキルは1以上のハロゲンで置換されていても良く;
R25はC1−C4アルキルであり;
R26およびR27は独立にHおよびC1−C4アルキルから選択されまたはR26およびR27はこれらが結合しているNとともに、Oを含んでいても良い4から7員の飽和複素環を形成しており;
R28は、HおよびC1−C4アルキルから選択され;
mは0、1または2であり;
nは1、2または3である。
R15およびR16は独立に、−H、ハロゲン、−OH、−OCH3、CF3、−OCF3、−CNおよびC1−C4アルキルから選択され;
R17は、OおよびSから選択され;
R18は、CHおよびNから選択され;
R19およびR20は独立に、−H、ハロゲン、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキルおよびピリジニルから選択され;
Zは、−HおよびC1−C4アルキルから選択される。
R10、R11およびR12は独立に、−H、ハロゲン、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキル、−NR13R14、−S(O)mCH3、−CONHR22、−NHCOR23、OR24および−NHS(O)mR25から選択され;
R13およびR14は独立に、−HおよびC1−C4アルキルから選択され;
R22、R23およびR24は、独立に−H、C1−C4アルキル、C1−C6シクロアルキル、アリール、−(CH2)nNR26R27および−(CH2)nOR28から選択される1個もしくは2個の置換基であり、前記C1−C4アルキルおよびC1−C6シクロアルキルは1以上のハロゲンで置換されていても良く;
R25はC1−C4アルキルであり;
R26およびR27は独立にHおよびC1−C4アルキルから選択されまたはR26およびR27はこれらが結合しているNとともに、Oを含んでいても良い4から7員の飽和複素環を形成しており;
R28は、HおよびC1−C4アルキルから選択され;
mは0、1または2であり;
nは1、2または3である。
(R)−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−(2,6−ジクロロフェニル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−8−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−N−(3−クロロ−6−フルオロベンジル)−8−(2,6−ジクロロフェニル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−8−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(3−フルオロベンジル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−8−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(2,5−ジフルオロベンジル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−8−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(4−フルオロベンジル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−N−(3,4−ジクロロベンジル)−8−(2,6−ジクロロフェニル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−8−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(2,4−ジフルオロベンジル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−8−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(2−フルオロベンジル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(S)−8−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(2−フルオロベンジル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−N−ベンジル−8−(2,6−ジクロロフェニル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−8−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−8−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(チエン−3−イルメチル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−N−(3−クロロ−6−フルオロベンジル)−8−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−8−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(2−フルオロ−1−エチルフェニル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−8−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(2−フルオロベンジル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−8−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−4−(8−(2,6−ジクロロフェニル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−イル−アミノ)メチルフェノール;
(R)−3−(8−(2,6−ジクロロフェニル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−イル−アミノ)メチルフェノール;
(R)−2−フルオロ−4−(8−(2,6−ジクロロフェニル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−イル−アミノ)メチルフェノール;
(R)−8−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−8−(2,4−ジクロロ−6−トリフルオロメトキシフェニル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−8−(2,6−ジクロロ−4−エトキシフェニル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−8−(2,6−ジクロロ−4−メチルフェニル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−3,5−ジクロロ−4−(2−(3,4−ジフルオロベンジル)アミノ−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−8−イル)フェノール;
(R)−8−(2,6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−8−(4−ブロモ−2,6−ジクロロフェニル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−8−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−8−(4−シクロプロピルメチル−2,6−ジクロロフェニル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−8−(2,6−ジクロロ−4−(3−ジメチルアミノプロピル)フェニル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−8−(2,6−ジクロロ−4−(2−ジメチルアミノエチル)フェニル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−8−(2,6−ジクロロ−4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−8−(2,6−ジクロロ−4−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−8−(2,6−ジクロロ−4−(2−メトキシエチル)フェニル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−8−(2,6−ジクロロ−4−(3−メトキシプロピル)フェニル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン;
(R)−N−(3,5−ジクロロ−4−(2−(3,4−ジフルオロベンジルアミノ)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−8−イル−フェニルアセトアミドおよび
(R)−N−(3,5−ジクロロ−4−(2−(3,4−ジフルオロベンジルアミノ)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−8−イル−フェニル−3,3,3−トリフルオロプロピルアミド
から選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本明細書を通じて、用語および置換基はそれらの定義を保持する。
下記の略称および用語は、本明細書を通じて、ここに示した意味を有する。
anh.=無水、
ACN=アセトニトリル、
BNB=4−ブロモメチル−3−ニトロ安息香酸、
Boc=t−ブチルオキシカルボニル、
Bu=ブチル、
CBZ=カルボベンゾキシ=ベンジルオキシカルボニル、
CDI=カルボニルジイミダゾール、
DBU=ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン、
DCM=ジクロロメタン=塩化メチレン=CH2Cl2、
DEAD=ジエチルアゾジカルボキシレート、
DIC=ジイソプロピルカルボジイミド、
DIEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン、
DMAP=4−N,N−ジメチルアミノピリジン、
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、
DMSO=ジメチルスルホキシド、
DVB=1,4−ジビニルベンゼン、
EEDQ=2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、
Etエチル、
FCC=フラッシュカラムクロマトグラフィー、
Fmoc=9−フルオレニルメトキシカルボニル、
GC=ガスクロマトグラフィー、
h=時間、
HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、
HOAc=酢酸、
HOBt=ヒドロキシベンゾトリアゾール、
Me=メチル、
メシル=メタンスルホニル、
MTBE=メチルt−ブチルエーテル、
NMO=N−メチルモルホリンオキサイド、
PEG=ポリエチレングリコール、
Phまたはκ=フェニル、
PhOH=フェノール、
PfP=ペンタフルオロフェノール、
PPTS=p−トルエンスルホン酸ピリジニウム,
PyBroP=ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム、
rm=反応混合物、
rt=室温、
sat′d=飽和、
TBDMS=t−ブチルジメチルシリル、
TFA=トリフルオロ酢酸、
THF=テトラヒドロフラン、
TIPSO=トリイソプロピルシラニルオキシ、
TMOF=オルトギ酸トリメチル、
TMS=トリメチルシリル、
TBDMS=t−ブチルジメチルシリル、
トシル=p−トルエンスルホニル、
Trt=トリフェニルメチル。
本発明のプリン類縁体の一つの製造方法を図式1に示してある。2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン1中の二つのクロライドの置き換えは通常、位置選択的に起こる。従って、2位における反応性が高い方のクロライドが最初にアミンR′NH2によって置き換わって、化合物2が得られる。第2のアミンR″NH2の付加で、4位におけるクロライドが置き換わる。当業界で公知の試薬(例:ラネーNi/H2、Fe/EtOH/AcOH水溶液、Na2S2O4/NH4OH/H2O/ジオキサン)を用いた3におけるニトロ基のアミンへの還元と、それに続くアリールアルデヒドとの環化によって、プリン5が得られる。
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−8−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−9−((R)−ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン(化合物113)の一つの可能な合成方法を、下記の図式3に示してあり、それに続く説明で詳細に説明する。
2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(Toronto Research Chemicals)1.267g(6.53mmol、1.0当量)の脱水THF(8mL)中溶液に−78℃で、アミン6.53mmol(1当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン1.25mLの脱水THF(6.5mL)中溶液を滴下した。
(S)−3−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル12(0.161g、0.43mmol、1当量)のアセトニトリル(2mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.064g、0.087mL、0.5mmol、1.15当量)および3,4−ジフルオロベンジルアミン(0.068g、0.48mmol、1.1当量)を加え、反応混合物を、60℃で攪拌しながら30分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル(30mL)に取り、水(10mLで2回)およびブライン(10mLで1回)で洗浄した。有機層を脱水し(無水Na2SO4)、減圧下に濃縮した。淡黄色残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル3/1)によって精製して、所望の生成物13 0.188g(収率91%)を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)ppm:8.80(s、1H)、8.60(brt、1H)、7.16(m、2H)、7.06(m、1H)、6.87(brt、1H)、4.58(d、2H)、3.80(m、2H)、3.43(m、2H)、2.88(br、1H)、2.55(br、1H)、1.78(m、2H)、1.64(m、1H)、1.43(s、9H)、1.44(m、1H、1.43ppmと重複)、1.22(m、1H);MS(EI)m/z478.8(MH)+。
ヒドロ亜硫酸ナトリウム0.522g(3.0mmol、12.5当量)の水(4mL)および飽和アンモニア水溶液(0.2mL)中溶液に、(S)−3−((2−(3,4−ジフルオロベンジルアミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル13(0.115g、0.24mmol、1当量)の1,4−ジオキサン(2mL)中溶液を加えた。この溶液を25℃で30分間攪拌し、その際のTLC分析で原料が残っていないことが示された。酢酸エチル(100mL)を加え、有機層を水(30mLで3回)およびブライン(30mLで1回)で洗浄し、脱水し(無水Na2SO4)、減圧下に濃縮して、粗(S)−3−((2−(3,4−ジフルオロベンジルアミノ)−5−アミノピリミジン−4−イルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。
(3S)−3−((2−(3,4−ジフルオロベンジルアミノ)−8−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−9H−プリン−9−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル14 0.0214g(0.036mmol)の塩化メチレン(0.5mL)中溶液に、攪拌しながらTFA(0.5mL)を加えて室温で1時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、分取HPLCを用いて精製して、所望の生成物113(TFA塩)0.0212g(収率97%)を無色油状物として得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)ppm:8.82(s、1H)、7.69−7.61(m、1H)、7.48−7.45(m、1H)、7.35−7.27(m、2H)、7.19−7.14(m、2H)、4.72−4.58(m、2H)、4.05−3.79(m、2H)、3.26−3.09(m、4H)、2.72−2.52(m、2H)、2.13(br、1H)、1.86−1.73(m、1H)、1.69(m、2H)、1.01(m、1H));MS(EI)m/z487.2(MH)+。
本発明のプリン類縁体の一つの可能な固相合成方法を、下記の図式4に示してあり、それに続く説明で詳細に説明する。
樹脂結合o−メトキシベンズアルデヒド樹脂16 1.2g(0.786mmol/g、0.943mmol、1当量)の1,2−ジクロロエタン(DCE)(10mL)中懸濁液の入った100mL振盪容器に、アミン7.54mmol(0.4M、8.0当量)を加えた。樹脂懸濁液を1分間振盪し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム1.6g(7.54mmol、0.4M、8.0当量)を加え、次に1,2−ジクロロエタン10mLを加えた。懸濁液を25℃で16時間振盪した。振盪容器を排液し、樹脂をCH3OH(1回)、CH2Cl2(2回)、CH3OH(1回)、CH2Cl2(2回)、CH3OH(1回)、CH3OH(30分間1回)およびCH2Cl2(2回)で洗浄した。得られた樹脂結合2級アミン17は、ブロモフェノールブルー染色試験で陽性の結果を与えた。樹脂を真空乾燥した。
振盪容器に入ったDMF 4mLおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.33mL(0.244g、1.886mmol、2.0当量)中の樹脂結合2級アミン17 1.2g(0.786mmol/g、0.943mmol、1当量)に、(S)−3−((2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル1.886mmol(0.7g、0.25M、2.0当量)のDMF(3.54mL)中溶液を加えた。混合物を25℃で16時間振盪した。振盪容器を排液し、樹脂をDMF(2回)、CH2Cl2(1回)、DMF(1回)、CH2Cl2(2回)、CH3OH(2回)およびCH2Cl2(2回)で洗浄した。得られた樹脂結合ニトロピリミジン樹脂18は、ブロモフェノールブルー染色試験で陰性の結果を与えた。樹脂を真空乾燥した。
ヒドロ亜硫酸ナトリウム5.22g(30.0mmol、0.5M、45当量)の水(40mL)中溶液に、1,4−ジオキサン20mLと、次に飽和アンモニア水溶液0.93mLを加えた。この溶液を、樹脂結合5−ニトロピリミジン18 1.2g(0.786mmol/g、0.943mmol、1当量)の入った100mL振盪容器に加えた。樹脂懸濁液を25℃で2時間振盪した。振盪容器を排液し、樹脂を水:1,4−ジオキサン2:1(体積比)で洗浄した(1回)。振盪容器に、0.5Mヒドロ亜硫酸ナトリウムの水(40mL)およびジオキサン(20mL)中溶液60mLおよび上記のように調製した飽和アンモニア水溶液0.93mLを再度投入した。懸濁液を25℃で16時間振盪した。振盪容器を排液し、樹脂を水:1,4−ジオキサン2:1(体積比)(2回)、脱水CH3OH(2回)、脱水DMF(2回)、CH2Cl2(2回)および脱水THF(2回)で洗浄した。得られた樹脂結合5−アミノピリミジン19は、ブロモフェノールブルー染色試験で陽性の結果を与えた。樹脂を真空乾燥した。
樹脂結合5−アミノピリミジン19 200mg(0.786mmol/g樹脂、0.157mmol、1.0当量)の入った20mLシンチレーションバイアルに、アルデヒド10.8mmol(0.9M、12.5当量)の脱水N,N−ジメチルアセトアミド(10.8mL)および酢酸(0.2mL)中溶液2mLを加えた。樹脂懸濁液を100℃で21時間加熱し、放冷して25℃とした。溶液をピペットを用いて除去し、樹脂を脱水N,N−ジメチルアセトアミド(2回)で洗浄した。バイアルに、同じアルデヒド10.8mmol(0.9M、12.5当量)のN,N−ジメチルアセトアミド(10.8mL)および酢酸(0.2mL)中溶液2.0mLを再度投入した。樹脂懸濁液を100℃で16時間加熱し、放冷して25℃とし、小さい振盪容器に移し入れた。容器を排液し、樹脂をDMF(4回)、CH2Cl2(2回)、CH3OH(2回)およびCH2Cl2(2回)で洗浄した。得られた樹脂結合プリン20を真空乾燥した。
(R)−8−(2,6−ジクロロフェニル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン(119)
化合物477の一つの可能な固相合成方法を、下記の図式5に示してあり、それに続く説明で詳細に説明する。
1.本発明のプリン類縁体のある別途製造方法を図式4に示してある。R1位でのSO2Me基の置換によって、プリン骨格上のR1位を変えることができると考えられる。この経路を用いることで(図式6)、図式1に示した経路と比較して、合成の後の段階で変えられる。図式1で示したように、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン1における2個のクロライドを置き換えは、通常は位置選択的に起こる。従って、2位における反応性が高い方のクロライドが最初にアミンR′NH2によって置き換わって化合物2を与える。NaSMeを加えることで4位でクロライドの置き換えが起こる。当業界で公知の試薬(例:Na2S2O4/NH4OH/H2O/ジオキサン、Pd(C)/H2/MeOH)を用いる25におけるニトロ基のアミン(26)への還元と、次にアリールアルデヒドを用いた環化によって、プリン27が得られる。MeS−置換基の相当するスルホンへの酸化とこの脱離基のアミンによる置き換えによって、置換プリン5が得られる。
合成の一つの可能な方法(R)−4−((8−(2,6−ジクロロフェニル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−イルアミノ)メチル)−2−フルオロフェノール・2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(506)を以下の図式7に示してあり、下記の説明で詳細に説明する。
化合物12(24.85g、66.8mmol、1.0当量)のDMF(70mL)中溶液に、NaSMe(5.15g、73.5mmol、1.1当量)を加えて、橙赤色懸濁液を得た。これを室温で2時間攪拌した。混合物のNMRによって変換が完了したことを観察した後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し(3回)、次にブラインで洗浄した。有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。固体化合物29 23.93gを収率93%で得た。
化合物29(23.93g、62.4mmol、1.0当量)のジオキサン(100mL)中溶液に、飽和Na2S2O4(50g、287mmol、4.6当量)の水溶液を加え、次にNH3水溶液(10mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水(4回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。化合物30 10.25gを収率46%でオフホワイト固体として得た。
化合物30(10.25g、29mmol、1.0当量)のDMA(100mL)中溶液に、2,6−ジクロロベンズアルデヒド(7.6g、43mmol、1.5当量)、次にAcOH(10mL)を加えた。空気を吹き込みながら、混合物を140℃で36時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水(3回)、次にブラインで洗浄した。有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、移動相として1:1EtOAc/ヘプタン混合物を用いてシリカで精製した。黄色固体31 5.39gを、収率36%で得た。
0℃とした化合物31(4.3g、8.46mmol、1.0当量)のDCM中溶液に、m−CPBA(70%、4.4g、17mmol、2.0当量)を加えた。混合物をゆっくり昇温させて室温とし、3時間攪拌した。次に、混合物をDCMで希釈し、NaHCO3(2回)、次に水(2回)およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。化合物32を、無色固体としてほぼ定量的収率で得た(4.56g)。
化合物32(0.185mmol、100mg、1.0当量)のNMP(2mL)中溶液に、3−フルオロ−4−メトキシベンジルアミン(1.850mmol、287mg、10当量)を加えた。反応混合物を加熱して100℃とし、終夜攪拌した。次に、混合物をH2Oに投入し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。化合物33 70mgを収率62%で得た。
化合物33(0.065mmol、40mg、1.0当量)のDCM(2mL)中溶液に、BBr3(0.182mmol、0.018mL、45.6mg、2.8当量)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。後処理のため、反応混合物を冷却して0℃とし、MeOHで反応停止した。この溶液を減圧下に濃縮し、半分取HPLC(TFA含有0%から80%ACN)によって精製した。凍結乾燥後、化合物506を、収率60%でTFA塩として得た(40mg)。TFA塩:1H NMR(400MHz、CDCl3)ppm:10.40(brs、1H)、9.39(brs、1H)、8.67(s、1H)、7.53(m、3H)、7.31(m、1H)、7.29(m、1H)、7.13(dd、1H)、7.04(m、2H)、4.56(dd、2H)、3.84(m、1H)、3.73(m、1H)、3.40(t、1H)、3.25(m、1H)、2.73(m、1H)、2.64(m、1H)、2.42(m、1H)、2.04(m、1H)、1.57(m、1H)、1.26(m、1H)、0.89(m、1H)。
(R)−8−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン・2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(720)合成の一つの可能な方法を、以下の図式9に示してあり、下記の説明で詳細に説明する。
化合物12(100mg、0.269mmol、1.0当量)のACN(3mL)中溶液に、DIEA(54μL、0.309mmol、1.15当量)および3,4−ジクロロアニリン(55.7mg、0.344mmol、1.28当量)を加えた。反応混合物を80℃で4時間攪拌した。TLCで、反応が完結したことが示された。後処理のため、反応混合物を減圧下に濃縮し、EtOAcに再度溶かし、水(2回)およびブラインで洗浄した。粗生成物を再度濃縮し、シリカで精製した(溶離液:ヘプタン:EtOAc6:4まで)。生成物分画を回収し、減圧下に濃縮して、化合物35を収率87%で得た。
Na2S2O4(512mg、2.94mmol、12.5当量)の水(2mL)およびアンモニア(水溶液、189μL、4.23mmol、18.0当量)中溶液に、化合物35のジオキサン(1mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温で2.5時間攪拌した。終了後、EtOAcを反応混合物に加え、次に水(3回)およびブラインで洗浄した。Na2SO4での脱水、濾過および減圧下での濃縮後、粗化合物36を収率100%で得た。
化合物36(110mg、0.235mmol、1.0当量)のDMA(2mL)中溶液に、2,6−ジクロロベンズアルデヒド(82mg、0.471mmol、2.0当量)および酢酸(0.2mL)を加えた。反応混合物を封管中120℃で終夜攪拌した。完了後、反応混合物を冷却して室温とし、EtOAcで希釈し、H2O(3回)およびブラインで洗浄した。Na2SO4での脱水、濾過および減圧下での濃縮後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン:EtOAc9:1から1:1)によって精製した。生成物分画を回収し、減圧下に濃縮して、化合物37を収率42%で得た(62mg)。
化合物37(62mg、0.10mmol)のDCM(1.5mL)中溶液に、TFA(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。分取HPLC(0%から70%ACN/TFA、2回)および凍結乾燥による精製後、化合物720を収率25%でTFA塩として得た(16mg)。
(R)−8−(2,6−ジクロロ−4−エトキシフェニル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−9−(ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−2−アミン・2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(519)合成の一つの可能な方法を下記の図式12に示してあり、下記の説明で詳細に説明する。
化合物38(50mg、0.081mmol、1.0当量)のNMP(1mL)中溶液に、水素化ナトリウム(9.68mg、0.242mmol、3.0当量)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、1−ブロモエタン(0.030mL、0.404mmol、5.0当量)を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌して反応完結させた。後処理のため、反応混合物を水に投入し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を水(3回)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗化合物41を定量的収率で得た。
化合物41(52mg、0.080mmol)のDCM(1mL)中溶液にTFA(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。完了後、反応混合物を減圧下に濃縮し、分取HPLC(TFA含有0%から50%ACN)によって精製し、濃縮し、凍結乾燥して、化合物519のTFA塩を2段階で収率56%で得た。
TFA塩:1H NMR(400MHz、DMSO−D6)ppm:8.74(s、1H)、8.58(d、1H)、8.25(m、1H)、7.92(brs、1H)、7.44(m、1H)、7.38(m、1H)、7.31(m、2H)、7.24(m、1H)、4.55(m、2H)、4.17(q、2H)、3.85(dd、1H)、3.70(dd、1H)、3.16(d、1H)、3.08(d、1H)、2.67(m、1H)、2.58(m、1H)、2.14(brs、1H)、1.63(d、1H)、1.37(m、5H)、1.01(m、1H)。
3−クロロ−N−シクロヘキシル−4−(2−(3,4−ジフルオロベンジルアミノ)−9−((R)−ピペリジン−3−イルメチル)−9H−プリン−8−イル)ベンズアミド(629)の一つの可能な合成方法を、下記の図式14に示してあり、下記の説明で詳細に説明する。化合物13は、前述の合成に従って製造される(図式3および相当する手順)。
−10℃に冷却した4−ブロモ−2−クロロ安息香酸42(14.4g、61mmol、1.0当量)のTHF(280mL)中溶液に、1M BH3・THF溶液(91.4mL、1.5当量)を滴下し、温度を−10℃に維持した。反応混合物を終夜攪拌して室温に到達させた。後処理のため、K2CO3(4g)の水(500mL)中溶液に混合物を注意深く加えた。溶液を15分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残った水層をEtOAcで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、化合物43を収率68%で得た(9.2g、41.5mmol)。
オキサリルクロライド(6.9g、54mmol、1.3当量)をDCM(153mL)に溶かし、冷却して−78℃とした。その冷却した溶液に、DMSO(4.72mL、66.5mmol、1.6当量)のDCM(57mL)中溶液を滴下し、−78℃で15分間攪拌した。化合物43(9.2g、41.5mmol、1.0当量)をDCM(116mL)に溶かし、温度を−78℃に維持しながら滴下した。反応混合物を−78℃で2時間攪拌した。次に、TEA(28.7mL、207mmol、5当量)を加え、混合物を室温とした。室温で30分間攪拌後、反応混合物をDCM300mLで希釈し、飽和NH4Cl、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。化合物44を、収率96%で得た(8.8g)。
化合物13(9g、0.020mmol、1.0当量)のDMA(175mL)中溶液に、化合物44(8.8g、0.040mmol、2.0当量)および酢酸(17.5mL)を加えた。反応混合物を加熱して140℃とし、空気を吹き込みながら終夜攪拌した。48時間後、反応混合物を冷却して室温とし、EtOAcで希釈し、水(5回)、ブライン(2回)で抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(1:1ヘプタン:EtOAc)による精製後、化合物48を収率23%で得た(3.0g)。
KOAc(2.4g、24mmol、4.0当量)、Pd(OAc)2(148mg、0.66mmol、0.11当量)およびdppf(1.42g、2.56mmol、0.43当量)の混合物にN2雰囲気下にて、化合物48(3.9g、6mmol、1.0当量)のDMSO(110mL)中溶液を加えた。CO(気体)を充填したガス風船および真空ポンプを用いることで、反応混合物をCO雰囲気下に維持した。混合物を80℃で16時間加熱した。冷却して室温とし、0.5M HClによって中和した後、生成物をDCMで抽出し、水(4回)およびブラインで洗浄した。Na2SO4での脱水、濾過および減圧下での濃縮後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(不純物を洗い出すための5:95MeOH:DCM、生成物を溶出させるための1:5:94AcOH:MeOH:DCM)によって精製した。生成物分画を減圧下に濃縮した後、生成物をトルエンと共留去した。化合物49を収率40%で得た。
化合物49(40mg、0.065mmol、1.0当量)のDCM(1mL)中溶液に、DIEA(0.057mL、0.33mmol、5.0当量)、TBTU(31mg、0.098mmol、1.5当量)およびアミノシクロペンタン(0.019mL、0.20mmol、3.0当量)のDCM(2mL)中溶液を予め攪拌(室温、10分間)したものを加えた。反応混合物を室温で72時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3に投入し、EtOAcで抽出した(2回)。ブラインでの洗浄、Na2SO4での脱水、濾過および減圧下での濃縮後に、粗化合物50を収率88%で得た。
化合物50(45mg、0.065mmol)のDCM(1mL)中溶液にTFA(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、分取HPLC(0%から50%ACN、TFA含有)によって精製した。生成物分画を濃縮し、ACN/H2O中で凍結乾燥して、化合物629のTFA塩を収率79%で得た(36mg)。TFA塩:1H NMR(400MHz、DMSO−D6)ppm:8.70(s、1H)、8.53(d、1H)、8.50(brs、1H)、8.16(s、1H)、8.00(d、1H)、7.94(brs、1H)、7.78(s、1H)、7.75(s、1H)、7.43(m、1H)、7.37(m、1H)、7.24(m、1H)、4.53(m、2H)、3.91(m、1H)、3.81(m、1H)、3.70(m、1H)、3.11(d、1H)、2.95(d、1H)、2.62(m、1H)、2.45(m、1H)、2.04(brs、1H)、1.84(m、2H)、1.76(m、2H)、1.62(m、2H)、1.34(m、6H)、1.15(m、1H)、0.95(m、1H)。
化合物547の一つの可能な合成方法(図式16)について、以下の説明で詳細に説明する。化合物13′は、前記の合成に従って製造される(図式3および相当する手順)。
酸塩化物51を原料:2−クロロ−4−ニトロベンゾイルクロライド51(6.22g、28.3mmol、1.0当量)を、DME(30mL)/MeOH(15mL)混合物中でNaBH4(1.1g、28.3mmol、1.0当量)を用いることで還元することができる。後処理後、生成物53を収率54%で得た(2.89g)。
オキサリルクロライド(8.6mL、100mmol、1.3当量)のDCM(250mL)中溶液を、冷却して−70℃とした。温度を−70℃以下に維持しながら、DMSO(8.9mL、125mmol、1.6当量)のDCM(50mL)中溶液をゆっくり加えた。混合物を15分間攪拌した。化合物52(14.45g、77mmol、1.0当量)をDCM(150mL)に溶かし、溶液を混合物に滴下した。添加後、混合物を−70℃で45分間攪拌した。Et3N(54mL、385mmol、5.0当量)を混合物に加え、混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。混合物をDCM(500mL)で希釈し、飽和NH4Cl(2回)、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4での脱水、濾過および減圧下での濃縮後に、化合物54を、定量的収率で固体として得た(14.29g)。
化合物13′(13g、28.9mmol、1.0当量)のDMA(200mL)中溶液に、AcOH(30mL)およびアルデヒド54(8.7g、46.8mmol、1.6当量)を加えた。反応混合物に空気を吹き込みながら、反応混合物を140℃加熱して終夜経過させた。完了後、反応混合物を冷却して室温とし、EtOAcで希釈し、水(3回)およびブラインで洗浄した。Na2SO4での脱水、濾過および減圧下での濃縮後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(5%MeOH/95%DCM)によって精製した。化合物55を収率45%で得た(8.13g)。
化合物55(8.13g、13.24mmol)のMeOH(100mL)およびTHF(100mL)中溶液に、N2雰囲気下にてラネーNiを加えた。反応混合物をH2雰囲気下に3時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をDCMに再度溶かしたが、少量の不純物が不溶のまま残った。濾過後、濾液をカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/95%DCM)を用いて精製した。生成物を、DCMに溶かし、ヘプタンで再沈殿させることで再度精製した。上清を分離し、生成物を真空乾燥した。化合物56を、収率43%で得た(3.3g)。
AcOH(4.94μL、0.086mmol、1.0当量)のDCM(2mL)中溶液に、TBTU(41.2mg、0.128mmol、1.5当量)およびDIEA(45μL、0.257mmol、3.0当量)を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した。この混合物に、化合物56(50mg、0.086mmol、1.0当量)のDCM(1mL)中溶液を加え。反応混合物を室温で終夜攪拌した。
化合物57(53mg、0.086mmol)のDCM(1mL)中溶液に、TFA(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物を、分取HPLC(TFA含有0%から50%ACN)によって精製した。
TFA塩:1H NMR(400MHz、DMSO−D6)ppm:10.42(s、1H)、8.72(s、1H)、8.52(brd、1H)、8.16(m、1H)、8.03(m、1H)、7.92(brs、1H)、7.63(d、1H)、7.57(d、1H)、7.43(m、1H)、7.37(m、1H)、7.24(brs、1H)、4.53(m、2H)、3.91(m、1H)、3.80(m、1H)、3.11(brd、1H)、2.94(brd、1H)、2.65(m、1H)、2.44(m、1H)、2.12(s、3H)、2.03(brs、1H)、1.62(m、1H)、1.36(m、2H)、0.96(m、1H)。
化合物553の一つの可能な合成方法(図式18)を、下記の説明で詳細に説明する。化合物13′は、前記の合成に従って製造される(図式3および相当する手順)。
化合物58(86.7g、0.49mol、1.0当量)のTHF(2リットル)中溶液に0℃で、CbzCl(70mL、0.49mol、1.0当量)を滴下し、機械攪拌した。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濾過し、EtOAc/ヘプタンとともに攪拌し、再度濾過した。母液を、トリエチルアミン200mLとともに3時間攪拌した。濾過した固体をさらに混合物に加え、それを終夜攪拌した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO3を加え、EtOAcで抽出し、減圧下に濃縮した。ジ置換(ビス−CBz)副生成物を除去するため、混合物をTHFに再度溶かし、4N NaOH(200mL)を加えた。混合物を50℃で終夜攪拌し、冷却して室温とした。混合物をpH=3の酸性とし、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。濾過および減圧下での濃縮後、固体をDCMに溶かし、ヘプタンで沈殿させて、CBz保護アミノフェノール59を収率52%で得た(80g)。
化合物59(80g、256mmol、1.0当量)のDCM(1L)中溶液に、2,6−ルチジン(60.5g、564mmol、2.2当量)を加えた。混合物を冷却して−78℃とした。温度を−75℃以下に維持しながら、無水トリフ酸(86.8g、307mmol、1.2当量)を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。完了後、反応混合物をTBMEで希釈し、水(3回)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。
1−ヘプチン62(75g、777mmol、2.0当量)およびピナコールボラン61(49.7g、388mmol、1.0当量)の混合物を、70℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して(未反応の1−ヘプチンおよびピナコールボランの留去)、化合物63を収率43%で得た。未反応の化合物61および62を再度80℃で2日間攪拌した。減圧下での濃縮後、化合物63を得た。両方のバッチを合わせることで、全体収率73%を得た(63.6g)。
化合物60(54g、122mmol、1.0当量)および化合物63(30g、134mmol、1.1当量)をDMEに溶かした。Na2CO3(39g、366mmol、3.0当量)の水(70mL)中溶液を加え、混合物を脱気し(3回)、N2雰囲気下に置いた。Pd(PPh3)4(2.6g、2.5mmol、0.02当量)を加えた。反応液を70℃で72時間攪拌した。完了後、混合物をセライトで濾過し、水およびEtOAcで洗浄した。濾液をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン:EtOAc9:1)による精製後、化合物64を収率52%で得た(25g)。
化合物64(9.4g、24mmol)のDCM(200mL)中溶液に−78℃で、青色が現れるまでオゾンを吹き込んだ。この色を5分間維持した。反応混合物に約20分間にわたり窒素を流し込んだ。DMS(7.4g、120mmol、5.0当量)を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。
化合物13′(1.70g、3.8mmol)のDMA(20mL)中溶液に、化合物65(2.46g、7.60mmol、2.0当量)およびAcOH(3.26mL、57.0mmol、15当量)を加えた。反応混合物を、開口フラスコ中にて105℃で終夜攪拌した。完了後、反応混合物を冷却して室温とし、EtOAcで抽出した(2回)。水(2回)およびブラインで洗浄後、粗生成物をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(100%ヘプタンから100%EtOAc)によって精製した。生成物分画を減圧下に濃縮して、化合物69を収率77%で得た(2.20g)。
化合物69(2.09g、2.78mmol、1.0当量)をメタノール(100mL)に溶かした。Pd/C(0.164g、0.139mmol、0.05当量)を加えた。反応混合物をH2流下に4.5時間攪拌した。Pd/Cをセライトで濾去し、セライトをEtOAcで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン:EtOAc4:1から純粋なEtOAc)による精製後、化合物70を収率55%で得た(958mg)。
酢酸(5.09μL、0.089mmol、1.1当量)のDCM(2mL)中溶液に、DIEA(56.3μL、0.323mmol、4.0当量)およびTBTU(36.3mg、0.113mmol、1.4当量)を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した。化合物xxxのDCM(1mL)中溶液を、この混合物に加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。追加の酢酸、TBTU、DIEAおよびDMF数滴を加え.反応混合物を室温で72時間攪拌した。完了後、水を反応混合物に加えた。反応混合物をDCMで抽出し、ブラインで洗浄し、減圧下に濃縮して、化合物71を得た。
化合物xxxのDCM(1mL)中溶液に、TFA(0.2mL)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。減圧下での濃縮後、粗生成物を、によって精製し分取HPLC(0%から70%ACN、TFA含有)。生成物分画を減圧下に濃縮し、ACN/H2O中で凍結乾燥して、化合物553をTFA塩として収率92%で得た(50mg)。
TFA塩:1H NMR(400MHz、DMSO−D6)ppm:10.60(s、1H)、8.62(brd、1H)、8.27(brd、1H)、7.96(brs、1H)、7.93(s、1H)、7.88(s、1H)、7.44(m、1H)、7.38(m、1H)、7.25(m、1H)、4.53(m、2H)、3.86(m、1H)、3.72(m、1H)、3.15(brd、1H)、3.08(brd、1H)、2.67(m、1H)、2.57(m、1H)、2.14(s、3H)、2.10(m、1H)、1.63(brd、1H)、1.38(m、2H)、1.01(m、1H)。
本発明で記載の化合物の活性は、下記の手順によって求めることができる。この手順は、市販のIMAP試薬を用いる蛍光偏光を介した全長ヒト組換え活性PKCθによる蛍光標識ペプチドのリン酸化を測定するキナーゼアッセイについて説明するものである。
本発明の化合物の活性を、下記の手順によって測定する。この手順は、市販のIMAP試薬を用いる蛍光偏光を介した全長ヒト組換え活性PKCθによる蛍光標識ペプチドのリン酸化を測定するキナーゼアッセイについて説明するものである。
Claims (38)
- 下記式Iで表される化合物または該化合物の塩。
R1は、C1−C4アルキル、炭素環、置換炭素環および
R4は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択され、R4は置換されていても良く、
ただしR4がヘテロアリールである場合は、R4はZ基を有するメチレン炭素にヘテロ原子を介しては結合しておらず;
Zは、−HおよびC1−C4アルキルから選択され;
R2は、−(C2−C7アルキル)−NR5R6、−(C0−C4アルキル)−R7−R8および−(C0−C4アルキル)−C(O)−(C0−C4アルキル)−R7−R8から選択され、
R7は環状基であり、
ただし、R7が複素環である場合、R2に結合した式Iのプリン窒素は、直接でもメチレン基を介してでもR7のヘテロ原子に結合しておらず;
R8は、−(C0−C4アルキル)−NR5R6および−C(O)−(C0−C4アルキル)−NR5R6から選択され、R7が含窒素複素環の場合は、R8はさらに−Hであっても良く、
ただしR7が複素環であり、R8が−(C0−C4アルキル)−NR5R6である場合は、R7のヘテロ原子は、直接でもメチレン基を介してでも−NR5R6基には結合しておらず;
R5およびR6は独立に、−HおよびC1−C4アルキルから選択され;
R3は、C1−C6アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択され;
ただしR3がフェニルであり、R2がピペリジン−4−イル−エチルである場合には、R1はシクロプロピル以外である。] - R2が、−(C2−C7アルキル)−NR5R6、−(C0−C4アルキル)−R7−R8および−(C0−C4アルキル)−C(O)−(C0−C4アルキル)−R7−R8から選択され、
R7が、脂環式基、含窒素脂環式基、アリールおよび含窒素ヘテロアリールから選択され;
R8が、−H、−(C0−C4アルキル)−NR5R6、および
−C(O)−(C0−C4アルキル)−NR5R6から選択され;
R5およびR6が独立に、−Hおよび−(C1−C4アルキル)から選択される
請求項1に記載の化合物または該化合物の塩。 - R3が、C1−C6アルキル、アリールから、R10、R11およびR12で置換されたアリール置換から選択され、
R10、R11およびR12は独立に、−H、ハロゲン、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキル、−NR13R14、−S(O)mCH3、−CONHR22、−NHCOR23、−OR24および−NHS(O)mR25から選択され;
R13およびR14は独立に、−HおよびC1−C4アルキルから選択され;
R22、R23およびR24は、独立に−H、C1−C4アルキル、C1−C6シクロアルキル、アリール、−(CH2)nNR26R27および−(CH2)nOR28から選択される1個もしくは2個の置換基であり、前記C1−C4アルキルおよびC1−C6シクロアルキルは1個以上のハロゲンで置換されていても良く;
R25はC1−C4アルキルであり;
R26およびR27は独立にHおよびC1−C4アルキルから選択されまたはR26およびR27はこれらが結合しているNとともにOを含んでいても良い4から7員飽和複素環を形成しており;
R28は、HおよびC1−C4アルキルから選択され;
mは0、1または2であり、
nは1、2または3である
請求項1に記載の化合物または該化合物の塩。 - R1が、C1−C4アルキル、フェニル(このフェニルは、独立にハロゲン、OCH3、−CF3、−OCF3およびC1−C4アルキルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い。)、
R4が、
R15およびR16は独立に、−H、ハロゲン、−OH、−OCH3、CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキルおよびピリジニルから選択され;
R17は、OおよびSから選択され;
R18は、CHおよびNから選択され;
R19およびR20は独立に、−H、ハロゲン、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキルおよびピリジニルから選択され;
Zが、−HおよびC1−C4アルキルから選択される
請求項1に記載の化合物または該化合物の塩。 - R2が、−(C2−C7アルキル)−NR5R6、−(C0−C4アルキル)−R7−R8および−(C0−C4アルキル)−C(O)−(C0−C4アルキル)−R7−R8から選択され、
R7が、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルから選択され;
R8が、−H、−(C0−C4アルキル)−NR5R6および−C(O)−(C0−C4アルキル)−NR5R6から選択され;
R5およびR6が独立に、−Hおよび−(C1−C4アルキル)から選択される
請求項1に記載の化合物または該化合物の塩。 - R3が、C1−C6アルキル、
R10、R11およびR12は独立に、−H、ハロゲン、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキル、−NR13R14、−S(O)mCH3、−CONHR22、−NHCOR23、OR24および−NHS(O)mR25から選択され;
R13およびR14は独立に、−HおよびC1−C4アルキルから選択され;
R22、R23およびR24は、独立に−H、C1−C4アルキル、C1−C6シクロアルキル、アリール、−(CH2)nNR26R27および−(CH2)nOR28から選択される1個もしくは2個の置換基であり、前記C1−C4アルキルおよびC1−C6シクロアルキルは1以上のハロゲンで置換されていても良く;
R25はC1−C4アルキルであり;
R26およびR27は独立にHおよびC1−C4アルキルから選択されまたはR26およびR27はこれらが結合しているNとともに、Oを含んでいても良い4から7員の飽和複素環を形成しており;
R28は、HおよびC1−C4アルキルから選択され;
mは0、1または2であり;
nは1、2または3である
請求項1に記載の化合物または該化合物の塩。 - 請求項1に記載の化合物または該化合物の塩ならびに製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 下記式Iによって表される化合物または該化合物の塩。
R1は、直鎖もしくは分岐のC1−C4アルキル、フェニル(このフェニルは、独立にハロゲン、OCH3、−CF3、−OCF3およびC1−C4アルキルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い。)、
R4は−(C0−C4アルキル)−R9であり、
R9は、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
R9は、1個もしくは2個の原子において、独立にハロゲン、−OH、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキルおよびピリジニルから選択される置換基で置換されていても良く、
ただしR9がヘテロアリールである場合、R9は、ヘテロ原子を介してZ基を有するメチレン炭素に結合しておらず;
Zは、−HおよびC1−C4アルキルから選択され;
R2は、−(C2−C7アルキル)−NR5R6、−(C0−C4アルキル)−R7−R8および−(C0−C4アルキル)−C(O)−(C0−C4アルキル)−R7−R8から選択され、
R7は、脂環式基、含窒素脂環式基、アリールおよび含窒素ヘテロアリールから選択され、
ただしR7が含窒素脂環式基または含窒素ヘテロアリールである場合、R2に結合した式Iのプリン窒素は、直接でもメチレン基を介してでもR7の窒素に結合しておらず;
R8は、−(C0−C4アルキル)−NR5R6および−C(O)−(C0−C4アルキル)−NR5R6から選択され、R7が含窒素脂環式基または含窒素ヘテロアリールである場合、R8はさらに−Hであっても良く、
ただしR7が含窒素脂環式基または含窒素ヘテロアリールであり、R8が−(C0−C4アルキル)−NR5R6である場合、R7の窒素は、直接でもメチレン基を介してでも−NR5R6に結合しておらず;
R5およびR6は独立に、−Hおよび−(C1−C4アルキル)から選択され;
R3は、C1−C6アルキル、アリールから、R10、R11およびR12で置換されたアリールから選択され、
R10、R11およびR12は独立に、−H、ハロゲン、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキル、−NR13R14、−S(O)mCH3、−CONHR22、−NHCOR23、−OR24および−NHS(O)mR25から選択され;
R13およびR14は独立に、−HおよびC1−C4アルキルから選択され;
R22、R23およびR24は、独立に−H、C1−C4アルキル、C1−C6シクロアルキル、アリール、−(CH2)nNR26R27および−(CH2)nOR28から選択される1個もしくは2個の置換基であり、前記C1−C4アルキルおよびC1−C6シクロアルキルは1以上のハロゲンで置換されていても良く;
R25はC1−C4アルキルであり;
R26およびR27は独立にHおよびC1−C4アルキルから選択されまたはR26およびR27はこれらが結合しているNとともに、Oを含んでいても良い4から7員の飽和複素環を形成しており;
R28は、HおよびC1−C4アルキルから選択され;
mは0、1または2であり;
nは1、2または3である。] - R1が、C1−C4アルキル、フェニル(このフェニルは、独立にハロゲン、OCH3、−CF3、−OCF3およびC1−C4アルキルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い。)、
R4が、
R15およびR16は独立に、−H、ハロゲン、−OH、−OCH3、CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキルおよびピリジニルから選択され;
R17は、OおよびSから選択され;
R18は、CHおよびNから選択され;
R19およびR20は独立に、−H、ハロゲン、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキルおよびピリジニルから選択され;
Zが、−HおよびC1−C4アルキルから選択される
請求項10に記載の化合物または該化合物の塩。 - R2が、−(C2−C7アルキル)−NR5R6、−(C0−C4アルキル)−R7−R8および−(C0−C4アルキル)−C(O)−(C0−C4アルキル)−R7−R8から選択され、
R7が、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルから選択され;
R8が、−H、−(C0−C4アルキル)−NR5R6および−C(O)−(C0−C4アルキル)−NR5R6から選択され;
R5およびR6が独立に、−Hおよび−(C1−C4アルキル)から選択される
請求項10に記載の化合物または該化合物の塩。 - R3が、C1−C6アルキル、
R10、R11およびR12は独立に、−H、ハロゲン、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキル、−NR13R14、−S(O)mCH3、−CONHR22、−NHCOR23、−OR24および−NHS(O)mR25から選択され、
R13およびR14は独立に、−HおよびC1−C4アルキルから選択され;
R22、R23およびR24は、独立に−H、C1−C4アルキル、C1−C6シクロアルキル、アリール、−(CH2)nNR26R27および−(CH2)nOR28から選択される1個もしくは2個の置換基であり、前記C1−C4アルキルおよびC1−C6シクロアルキルは1以上のハロゲンで置換されていても良く;
R25はC1−C4アルキルであり;
R26およびR27は独立にHおよびC1−C4アルキルから選択されまたはR26およびR27はこれらが結合しているNとともに、Oを含んでいても良い4から7員の飽和複素環を形成しており;
R28は、HおよびC1−C4アルキルから選択され;
mは0、1または2であり;
nは1、2または3である
請求項10に記載の化合物または該化合物の塩。 - R3が
R10、R11およびR12は独立に、−H、ハロゲン、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキル、−NR13R14、−S(O)mCH3、−CONHR22、−NHCOR23、OR24および−NHS(O)mR25から選択され;
R13およびR14は独立に、−HおよびC1−C4アルキルから選択され;
R22、R23およびR24は、独立に−H、C1−C4アルキル、C1−C6シクロアルキル、アリール、−(CH2)nNR26R27および−(CH2)nOR28から選択される1個もしくは2個の置換基であり、前記C1−C4アルキルおよびC1−C6シクロアルキルは1以上のハロゲンで置換されていても良く;
R25はC1−C4アルキルであり;
R26およびR27は独立にHおよびC1−C4アルキルから選択されまたはR26およびR27はこれらが結合しているNとともにOを含んでいても良い4から7員の飽和複素環を形成しており;
R28は、HおよびC1−C4アルキルから選択され;
mは0、1または2であり;
nは1、2または3である
請求項10に記載の化合物または該化合物の塩。 - 請求項10に記載の化合物または該化合物の塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 下記式Iによって表される化合物または該化合物の塩。
R1は、C1−C4アルキル、フェニル(このフェニルは、独立にハロゲン、OCH3、−CF3、−OCF3およびC1−C4アルキルから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い。)、
R4は、
R15およびR16は独立に、−H、ハロゲン、−OH、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキル、およびピリジニルから選択され;
R17は、OおよびSから選択され;
R18は、CHおよびNから選択され;
R19およびR20は独立に、−H、ハロゲン、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキルおよびピリジニルから選択され;
Zは、−HおよびC1−C4アルキルから選択され;
R2は、−(C2−C7アルキル)−NR5R6、−(C0−C4アルキル)−R7−R8および−(C0−C4アルキル)−C(O)−(C0−C4アルキル)−R7−R8から選択され、
R7は、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルから選択され;
R8は、−H、−(C0−C4アルキル)−NR5R6および−C(O)−(C0−C4アルキル)−NR5R6から選択され;
R5およびR6は独立に、−Hおよび−(C1−C4アルキル)から選択され;
R2は、プリン環へのR2の結合箇所から2から8原子離れて位置する塩基性N原子を含み;
R3は、C1−C6アルキル、
R10、R11およびR12は独立に、−H、ハロゲン、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキル、−NR13R14、−S(O)mCH3、−CONHR22、−NHCOR23、−OR24および−NHS(O)mR25から選択され;
R13およびR14は独立に、−HおよびC1−C4アルキルから選択され;
R22、R23およびR24は、独立に−H、C1−C4アルキル、C1−C6シクロアルキル、アリール、−(CH2)nNR26R27および−(CH2)nOR28から選択される1個もしくは2個の置換基であり、前記C1−C4アルキルおよびC1−C6シクロアルキルは1以上のハロゲンで置換されていても良く;
R25はC1−C4アルキルであり;
R26およびR27は独立にHおよびC1−C4アルキルから選択されまたはR26およびR27はこれらが結合しているNとともに、Oを含んでいても良い4から7員の飽和複素環を形成しており;
R28は、HおよびC1−C4アルキルから選択され;
mは0、1または2であり;
nは1、2または3である。] - R3が
R10、R11およびR12は独立に、−H、ハロゲン、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、C1−C4アルキル、−NR13R14、−S(O)mCH3、−CONHR22、−NHCOR23、OR24および−NHS(O)mR25から選択され;
R13およびR14は独立に、−HおよびC1−C4アルキルから選択され;
R22、R23およびR24は、独立に−H、C1−C4アルキル、C1−C6シクロアルキル、アリール、−(CH2)nNR26R27および−(CH2)nOR28から選択される1個もしくは2個の置換基であり、前記C1−C4アルキルおよびC1−C6シクロアルキルは1以上のハロゲンで置換されていても良く;
R25はC1−C4アルキルであり;
R26およびR27は独立にHおよびC1−C4アルキルから選択されまたはR26およびR27はこれらが結合しているNとともに、Oを含んでいても良い4から7員の飽和複素環を形成しており;
R28は、HおよびC1−C4アルキルから選択され;
mは0、1または2であり;
nは1、2または3である
請求項20に記載の化合物または該化合物の塩。 - 請求項20に記載の化合物または該化合物の塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 治療上有効量の請求項1、10および20のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の塩を投与する段階を有するT細胞介在疾患の治療方法。
- 前記T細胞介在疾患が自己免疫疾患である請求項27に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が関節リウマチである請求項28に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が紅斑性狼瘡である請求項28に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が多発性硬化症である請求項28に記載の方法。
- 前記T細胞介在疾患が炎症疾患である請求項27に記載の方法。
- 前記炎症疾患が喘息である請求項32に記載の方法。
- 前記炎症疾患が炎症性腸疾患である請求項32に記載の方法。
- 前記T細胞介在疾患が移植拒絶反応である請求項27に記載の方法。
- 治療上有効量の請求項1、10および20のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の塩を投与する段階を有する癌の治療方法。
- 前記癌が消化管癌である請求項36に記載の方法。
- 治療上有効量の請求項1、10および20のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の塩を投与する段階を有する糖尿病の治療方法。
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