KR20090075854A - ＰＫＣθ 억제제로서의 푸린 - Google Patents

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KR20090075854A
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이리나 네아구
앤드류 러프튼
콕-칸 호
데이비드 딜러
위 샹 찬
셀리아 킹스버리
마이클 올메이어
자코부스 코르넬리스 헨리쿠스 마리아 윌크만스
닐티에 미란다 티어휘스
요한스 피트러스 마리아 로머스
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엔.브이.오가논
파마코페이아, 엘엘씨.
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Abstract

본 발명은 PKCθ 억제제로서 유용한 푸린의 화학 부류를 개시한다. 그 부류는 화학식 I로 표현된다:
화학식 I
Figure 112009026539132-PCT00279
대표적인 예로는 다음과 같다:

Description

ＰＫＣθ 억제제로서의 푸린{PURINES AS PKC-THETA INHIBITORS}
본 발명은 PKCθ 억제제로서 유용한 푸린의 화학 부류에 관한 것이다.
세린/트레오닌 키나제의 단백질 키나제 C(PKC) 부류의 구성원은 다양한 세포 유형의 세포 분화 및 증식의 조절에서 중요한 역할을 한다. PKC 부류의 10가지 포유동물 구성원이 동정되었으며 α, β, γ, δ, ε, ζ, η, θ, μ, 및 λ라 지칭하였다. PKCθ의 구조는, PKCδ, PKCε, 및 PKCη를 비롯하여, Ca2 + 독립적인 신규한 PKC 하위부류의 구성원과 가장 높은 상동 관계를 나타낸다. PKCθ는 PKCδ와 가장 많이 관련된다.
PKCθ는 림프 조직 및 골격근에서 주로 발현된다. PKCθ는 TCR 매개 T 세포 활성화에 필수적이지만, TCR 의존성 흉선세포 발생 동안 필수적이지 않은 것으로 밝혀졌다. PKCθ는 항원 특이적 T 세포와 APC 사이의 세포 접촉 부위에 전위되고(그러나, 다른 PKC 동종체는 그렇지 않음), 여기서 이는 T 세포 활성화의 중앙 코어에서 TCR과 함께 국재화된다. PKCθ는 FasL 프로모터-리포터 유전자를 선택적으로 활성화하고 mRNA 또는 내인성 FasL의 세포 표면 발현을 상향조절한다(그러나, PKCα, PKCε, 또는 PKCζ 동종효소는 그렇지 않음). 한편, PKCθ 및 PKCε는 세포 를 Fas 유도 아포토시스(apoptosis)로부터 보호함으로써 T 세포 생존을 촉진하고 이러한 보호 효과는 BAD의 p90Rsk 의존적 인산화를 촉진함으로써 매개된다. 따라서, PKCθ는 T 세포 세포자살에서 이중 조절 역할을 담당하는 것으로 보인다.
T 세포에서 PKCθ의 선택적인 발현 및 성숙 T 세포 활성화에서 이의 필수적인 역할은 PKCθ 억제제가 T 림프구에 의해 매개된 장애 또는 질환, 예를 들면, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스성 관절염 및 홍반성 루푸스, 및 염증성 질환, 예컨대 천식 및 염증성 장 질환의 치료 또는 예방에 유용하다는 것을 입증한다.
PKCθ는 이식 및 자가면역 질환에서 면역억제에 대한 약물 표적으로서 확인된다(Isakov et al. (2002) Annual Review of Immunology, 20, 761-794). PCT 공보 WO 2004/043386은 이식 거부증 및 다발성 경화증의 치료에 대한 표적으로서 PKCθ를 확인한다. 또한, PKCθ는 염증성 장 질환(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005), 313 (3), 962-982), 천식(WO 2005062918), 및 루푸스(Current Drug Targets: Inflammation & Allergy (2005), 4 (3), 295-298)에서 역할을 담당한다.
또한, PKCθ는 위장관 기질 종양에서 높게 발현되고(Blay, P. et al. (2004) Clinical Cancer Research, 10, 12, Pt.1), PKCθ가 위장관 암 치료에 대한 분자 표적인 것으로 제안되어 있다(Wiedmann, M. et al. (2005) Current Cancer Drug Targets 5 (3), 171). 따라서, 소분자 PKCθ 억제제는 위장관 암 치료에 유용할 수 있다.
PKCθ 녹아웃(knock-out) 마우스에서 수행된 실험으로 PKCθ 불활성화가 골 격근에서 인슐린 신호전달 및 글루코스 수송에서 지방 유도 결함을 방지한다는 결론에 이르렀다(Kim J. et al, 2004, The J. of Clinical Investigation 114 (6), 823). 이러한 데이터는 PKCθ가 2형 당뇨병 치료에 대한 강력한 치료 표적이고, 따라서 소분자 PKCθ 억제제가 이러한 질환 치료에 유용할 수 있다는 것을 제안한다.
따라서, PKCθ 억제제는 자가면역 질환, 예컨대 류마티스성 관절염 및 홍반성 루푸스, 및 염증성 질환, 예컨대 천식 및 염증성 장 질환을 비롯한 T 세포 매개 질환 치료에 유용하다. 또한, PKCθ 억제제는 위장관 암 및 당뇨병 치료에 유용하다.
공개 번호 JP 2004-217582 하에 2004년 8월 5일자에 공개된 일본 출원 번호 제2003-008019호는 TNA-알파 생성 억제제 및 PDE4 억제제로서 유용성이 주장된 푸린 유도체를 개시하고 있다.
발명의 개요
하나의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112009026539132-PCT00001
상기 식 중,
R1은 C1-C4 알킬, 카르보사이클릴, 치환된 카르보사이클릴, 및
Figure 112009026539132-PCT00002
로부터 선택되고, 여기서
R4는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되며, R4는 치환될 수 있고, 단 R4가 헤테로아릴일 때, R4는 Z 기를 보유하는 메틸렌 탄소에 헤테로원자를 통해 결합하지 않으며,
Z는 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R2는 -(C2-C7 알킬)-NR5R6, -(C0-C4 알킬)-R7-R8, 및 -(C0-C4 알킬)-C(O)-(C0-C4 알킬)-R7-R8로부터 선택되며, 여기서
R7은 사이클릴이고, 단 R7이 헤테로사이클릴일 때, R2에 결합된 화학식 I의 푸린 질소는 R7의 헤테로원자에 직접 또는 메틸렌 기를 통해 결합하지 않으며,
R8은 -(C0-C4 알킬)-NR5R6, 및 -C(O)-(C0-C4 알킬)-NR5R6으로부터 선택되고, R7이 질소 함유(nitrogenous) 헤테로사이클릴일 때, R8은 추가로 -H일 수 있으며, 단 R7이 헤테로사이클릴이고 R8이 -(C0-C4 알킬)-NR5R6일 때, R7의 헤테로원자는 -NR5R6에 직접 또는 메틸렌 기를 통해 결합하지 않고,
R5 및 R6은 독립적으로 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며;
R3은 C1-C6 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고, 단 R3이 페닐이고 R2가 피페리딘-4-일-에틸일 때, R1은 사이클로프로필이 아니다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 자가면역 질환, 예컨대 류마티스성 관절염 및 홍반성 루푸스, 염증성 질환, 예컨대 천식 및 염증성 장 질환, 암, 예컨대 위장관 암, 및 당뇨병을 비롯한 T 세포 매개 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 그 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
발명의 상세한 설명
이의 가장 광의의 의미에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009026539132-PCT00003
상기 식 중,
R1은 C1-C4 알킬, 카르보사이클릴, 치환된 카르보사이클릴, 및
Figure 112009026539132-PCT00004
로부터 선택되고, 여기서
R4는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되며, R4는 치환될 수 있고, 단 R4가 헤테로아릴일 때, R4는 Z 기를 보유하는 메틸렌 탄소에 헤테로원자를 통해 결합하지 않으며,
Z는 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R2는 -(C2-C7 알킬)-NR5R6, -(C0-C4 알킬)-R7-R8, 및 -(C0-C4 알킬)-C(O)-(C0-C4 알킬)-R7-R8로부터 선택되며, 여기서
R7은 사이클릴이고, 단 R7이 헤테로사이클릴일 때, R2에 결합된 화학식 I의 푸린 질소는 R7의 헤테로원자에 직접 또는 메틸렌 기를 통해 결합하지 않으며,
R8은 -(C0-C4 알킬)-NR5R6, 및 -C(O)-(C0-C4 알킬)-NR5R6으로부터 선택되고, R7이 질소 함유(nitrogenous) 헤테로사이클릴일 때, R8은 추가로 -H일 수 있으며, 단 R7이 헤테로사이클릴이고 R8이 -(C0-C4 알킬)-NR5R6일 때, R7의 헤테로원자는 -NR5R6에 직접 또는 메틸렌 기를 통해 결합하지 않고,
R5 및 R6은 독립적으로 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며;
R3은 C1-C6 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고, 단 R3이 페닐이고 R2가 피페리딘-4-일-에틸일 때, R1은 사이클로프로필이 아니다.
하나의 실시양태에서,
R1은 C1-C4 알킬, 할로겐, OCH3, -CF3, -OCF3 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐,
Figure 112009026539132-PCT00005
, 및
Figure 112009026539132-PCT00006
로부터 선택되고, 여기서
R4는 -(C0-C4 알킬)-R9이며,
R9는 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이고, R9는 1개 또는 2개의 원자에서 할로겐, -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, 및 피리디닐로부터 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환되며,
Z는 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
R2는 -(C2-C7 알킬)-NR5R6, -(C0-C4 알킬)-R7-R8, 및 -(C0-C4 알킬)-C(O)-(C0-C4 알킬)-R7-R8로부터 선택되고, 여기서
R7은 알리사이클릴, 질소 함유 알리사이클릴, 아릴, 및 질소 함유 헤테로아릴로부터 선택되며,
R8은 -H, -(C0-C4 알킬)-NR5R6, 및 -C(O)-(C0-C4 알킬)-NR5R6으로부터 선택되고,
R5 및 R6은 독립적으로 -H 및 -(C1-C4 알킬)로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
R3은 C1-C6 알킬, 아릴, 및 R10, R11 및 R12로 치환된 아릴로부터 선택되고, 여기서
R10, R11 및 R12는 독립적으로 -H, 할로겐, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, -NR13R14, -S(O)mCH3, -CONHR22, -NHCOR23, -OR24 및 -NHS(O)mR25로부터 선택되며,
R13 및 R14는 독립적으로 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고,
R22, R23 및 R24는 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 사이클로알킬, 아릴, -(CH2)nNR26R27 및 -(CH2)nOR28로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기이며, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C6 사이클로알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고,
R25는 C1-C4 알킬이며,
R26 및 R27은 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 또는 R26과 R27은, 이들이 연결된 N과 함께, O를 임의로 포함하는 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
R28은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며,
m은 0, 1 또는 2이고,
n은 1, 2 또는 3이다.
또 다른 실시양태에서,
R1은 C1-C4 알킬, 할로겐, OCH3, -CF3, -OCF3 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐,
Figure 112009026539132-PCT00007
, 및
Figure 112009026539132-PCT00008
로부터 선택되고, 여기서
R4는
Figure 112009026539132-PCT00009
,
Figure 112009026539132-PCT00010
,
Figure 112009026539132-PCT00011
및
Figure 112009026539132-PCT00012
로부터 선택되며,
R15 및 R16은 독립적으로 -H, 할로겐, -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, 및 피리디닐로부터 선택되고,
R17은 O 및 S로부터 선택되며,
R18은 CH 및 N으로부터 선택되고,
R19 및 R20은 독립적으로 -H, 할로겐, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, 및 피리디닐로부터 선택되며,
Z는 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
R2는 -(C2-C7 알킬)-NR5R6, -(C0-C4 알킬)-R7-R8, 및 -(C0-C4 알킬)-C(O)-(C0-C4 알킬)-R7-R8로부터 선택되고, 여기서
R7은 사이클로헥실, 페닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐로부터 선택되며,
R8은 -H, -(C0-C4 알킬)-NR5R6, 및 -C(O)-(C0-C4 알킬)-NR5R6으로부터 선택되고,
R5 및 R6은 독립적으로 -H 및 -(C1-C4 알킬)로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
R2는
Figure 112009026539132-PCT00013
및
Figure 112009026539132-PCT00014
이외의 것이다.
또 다른 실시양태에서,
R3은 C1-C6 알킬,
Figure 112009026539132-PCT00015
, 및
Figure 112009026539132-PCT00016
로부터 선택되고, 여기서
R10, R11 및 R12는 독립적으로 -H, 할로겐, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, -NR13R14, -S(O)mCH3, -CONHR22, -NHCOR23, -OR24 및 -NHS(O)mR25로부터 선택되며,
R13 및 R14는 독립적으로 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고,
R22, R23 및 R24는 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 사이클로알킬, 아릴, -(CH2)nNR26R27 및 -(CH2)nOR28로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기이며, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C6 사이클로알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고,
R25는 C1-C4 알킬이며,
R26 및 R27은 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 또는 R26과 R27은, 이들이 연결된 N과 함께, O를 임의로 포함하는 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
R28은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며,
m은 0, 1 또는 2이고,
n은 1, 2 또는 3이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 메틸 또는 할로겐으로 임의로 치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴 및 푸라닐로부터 선택된다.
상이한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009026539132-PCT00017
상기 식 중,
R1은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 할로겐, OCH3, -CF3, -OCF3 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐,
Figure 112009026539132-PCT00018
, 및
Figure 112009026539132-PCT00019
로부터 선택되고, 여기서
R4는 -(C0-C4 알킬)-R9이며,
R9는 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, R9는 1개 또는 2개의 원자에서 할로겐, -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, 및 피리디닐로부터 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환되며, 단 R9가 헤테로아릴일 때, R9는 Z 기를 보유하는 메틸렌 탄소에 헤테로원자를 통해 결합하지 않고,
Z는 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며;
R2는 -(C2-C7 알킬)-NR5R6, -(C0-C4 알킬)-R7-R8, 및 -(C0-C4 알킬)-C(O)-(C0-C4 알킬)-R7-R8로부터 선택되고, 여기서
R7은 알리사이클릴, 질소 함유 알리사이클릴, 아릴, 및 질소 함유 헤테로아릴로부터 선택되며, 단 R7이 질소 함유 알리사이클릴 또는 질소 함유 헤테로아릴일 때, R2에 결합된 화학식 I의 푸린 질소는 R7의 질소에 직접 또는 메틸렌 기를 통해 결합하지 않고,
R8은 -(C0-C4 알킬)-NR5R6, 및 -C(O)-(C0-C4 알킬)-NR5R6으로부터 선택되며, R7 이 질소 함유 알리사이클릴 또는 질소 함유 헤테로아릴일 때, R8은 추가로 -H일 수 있고, 단 R7이 질소 함유 알리사이클릴 또는 질소 함유 헤테로아릴이고 R8이 -(C0-C4 알킬)-NR5R6일 때, R7의 질소는 -NR5R6에 직접 또는 메틸렌 기를 통해 결합하지 않으며,
R5 및 R6은 독립적으로 -H 및 -(C1-C4 알킬)로부터 선택되고;
R3은 C1-C6 알킬, 아릴, 및 R10, R11 및 R12로 치환된 아릴로부터 선택되며, 여기서
R10, R11 및 R12는 독립적으로 -H, 할로겐, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, -NR13R14, -S(O)mCH3, -CONHR22, -NHCOR23, -OR24 및 -NHS(O)mR25로부터 선택되고,
R13 및 R14는 독립적으로 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며,
R22, R23 및 R24는 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 사이클로알킬, 아릴, -(CH2)nNR26R27 및 -(CH2)nOR28로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C6 사이클로알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되며,
R25는 C1-C4 알킬이고,
R26 및 R27은 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 또는 R26과 R27은, 이들이 연결된 N과 함께, O를 임의로 포함하는 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하며,
R28은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고,
m은 0, 1 또는 2이고,
n은 1, 2 또는 3이다.
하나의 실시양태에서,
R1은 C1-C4 알킬, 할로겐, OCH3, -CF3, -OCF3 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐,
Figure 112009026539132-PCT00020
, 및
Figure 112009026539132-PCT00021
로부터 선택되고, 여기서
R4는
Figure 112009026539132-PCT00022
,
Figure 112009026539132-PCT00023
,
Figure 112009026539132-PCT00024
및
Figure 112009026539132-PCT00025
로부터 선택되며,
R15 및 R16은 독립적으로 -H, 할로겐, -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, 및 피리디닐로부터 선택되고,
R17은 O 및 S로부터 선택되며,
R18은 CH 및 N으로부터 선택되고,
R19 및 R20은 독립적으로 -H, 할로겐, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, 및 피리디닐로부터 선택되며,
Z는 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서,
R2는 -(C2-C7 알킬)-NR5R6, -(C0-C4 알킬)-R7-R8, 및 -(C0-C4 알킬)-C(O)-(C0-C4 알킬)-R7-R8로부터 선택되고, 여기서
R7은 사이클로헥실, 페닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐로부터 선택되며,
R8은 -H, -(C0-C4 알킬)-NR5R6, 및 -C(O)-(C0-C4 알킬)-NR5R6으로부터 선택되고,
R5 및 R6은 독립적으로 -H 및 -(C1-C4 알킬)로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
R2는
Figure 112009026539132-PCT00026
및
Figure 112009026539132-PCT00027
이외의 것이다.
또 다른 실시양태에서,
R3은 C1-C6 알킬,
Figure 112009026539132-PCT00028
, 및
Figure 112009026539132-PCT00029
로부터 선택되고, 여기서
R10, R11 및 R12는 독립적으로 -H, 할로겐, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, -NR13R14, -S(O)mCH3, -CONHR22, -NHCOR23, -OR24 및 -NHS(O)mR25로부터 선택되며,
R13 및 R14는 독립적으로 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고,
R22, R23 및 R24는 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 사이클로알킬, 아릴, -(CH2)nNR26R27 및 -(CH2)nOR28로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기이며, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C6 사이클로알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고,
R25는 C1-C4 알킬이며,
R26 및 R27은 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 또는 R26과 R27 은, 이들이 연결된 N과 함께, O를 임의로 포함하는 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
R28은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며,
m은 0, 1 또는 2이고,
n은 1, 2 또는 3이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 메틸 또는 할로겐으로 임의로 치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴 및 푸라닐로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
R1은
Figure 112009026539132-PCT00030
이고, 여기서
R4는
Figure 112009026539132-PCT00031
,
Figure 112009026539132-PCT00032
, 및
Figure 112009026539132-PCT00033
로부터 선택되며,
R15 및 R16은 독립적으로 -H, 할로겐, -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고,
R17은 O 및 S로부터 선택되며,
R18은 CH 및 N으로부터 선택되고,
R19 및 R20은 독립적으로 -H, 할로겐, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, 및 피리디닐로부터 선택되며,
Z는 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
R2는
Figure 112009026539132-PCT00034
,
Figure 112009026539132-PCT00035
,
Figure 112009026539132-PCT00036
,
Figure 112009026539132-PCT00037
,
Figure 112009026539132-PCT00038
,
Figure 112009026539132-PCT00039
,
Figure 112009026539132-PCT00040
,
Figure 112009026539132-PCT00041
,
Figure 112009026539132-PCT00042
,
Figure 112009026539132-PCT00043
,
Figure 112009026539132-PCT00044
,
Figure 112009026539132-PCT00045
, 및
-(CH2)3-7-NH2로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
R2는
Figure 112009026539132-PCT00046
,
Figure 112009026539132-PCT00047
,
Figure 112009026539132-PCT00048
,
Figure 112009026539132-PCT00049
,
Figure 112009026539132-PCT00050
,
Figure 112009026539132-PCT00051
,
Figure 112009026539132-PCT00052
,
Figure 112009026539132-PCT00053
,
Figure 112009026539132-PCT00054
,
Figure 112009026539132-PCT00055
, 및 -(CH2)3-7-NH2로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
R3은
Figure 112009026539132-PCT00056
이고, 여기서
R10, R11 및 R12는 독립적으로 -H, 할로겐, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, -NR13R14, -S(O)mCH3, -CONHR22, -NHCOR23, -OR24 및 -NHS(O)mR25로부터 선택되며,
R13 및 R14는 독립적으로 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고,
R22, R23 및 R24는 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 사이클로알킬, 아릴, -(CH2)nNR26R27 및 -(CH2)nOR28로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기이며, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C6 사이클로알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고,
R25는 C1-C4 알킬이며,
R26 및 R27은 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 또는 R26과 R27은, 이들이 연결된 N과 함께, O를 임의로 포함하는 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
R28은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며,
m은 0, 1 또는 2이고,
n은 1, 2 또는 3이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 메틸 또는 할로겐로 임의로 치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴 및 푸라닐로부터 선택된다.
훨씬 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009026539132-PCT00057
상기 식 중,
R1은 C1-C4 알킬, 할로겐, OCH3, -CF3, -OCF3 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐,
Figure 112009026539132-PCT00058
, 및
Figure 112009026539132-PCT00059
로부터 선택되고, 여기서
R4는
Figure 112009026539132-PCT00060
,
Figure 112009026539132-PCT00061
,
Figure 112009026539132-PCT00062
및
Figure 112009026539132-PCT00063
로부터 선택되며,
R15 및 R16은 독립적으로 -H, 할로겐, -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, 및 피리디닐로부터 선택되고,
R17은 O 및 S로부터 선택되며,
R18은 CH 및 N으로부터 선택되고,
R19 및 R20은 독립적으로 -H, 할로겐, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, 및 피리디닐로부터 선택되며,
Z는 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R2는 -(C2-C7 알킬)-NR5R6, -(C0-C4 알킬)-R7-R8, 및 -(C0-C4 알킬)-C(O)-(C0-C4 알킬)-R7-R8로부터 선택되며,
R7은 사이클로헥실, 페닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐로부터 선택되고,
R8은 -H, -(C0-C4 알킬)-NR5R6, 및 -C(O)-(C0-C4 알킬)-NR5R6으로부터 선택되며,
R5 및 R6은 독립적으로 -H 및 -(C1-C4 알킬)로부터 선택되고,
R2는 푸린 환에 대한 부착 지점으로부터 떨어진 2개 내지 8개의 원자에 위치한 염기성 N 원자를 함유하며;
R3은 C1-C6 알킬,
Figure 112009026539132-PCT00064
, 및
Figure 112009026539132-PCT00065
로부터 선택되고,
R10, R11 및 R12는 독립적으로 -H, 할로겐, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, -NR13R14, -S(O)mCH3, -CONHR22, -NHCOR23, -OR24 및 -NHS(O)mR25로부터 선택되며,
R13 및 R14는 독립적으로 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고,
R22, R23 및 R24는 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 사이클로알킬, 아릴, -(CH2)nNR26R27 및 -(CH2)nOR28로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기이며, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C6 사이클로알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고,
R25는 C1-C4 알킬이며,
R26 및 R27은 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 또는 R26과 R27은, 이들이 연결된 N과 함께, O를 임의로 포함하는 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 포함하고,
R28은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며,
m은 0, 1 또는 2이고,
n은 1, 2 또는 3이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 메틸 또는 할로겐로 임의로 치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴 및 푸라닐로부터 선택된다.
염기성 N 원자를 언급할 때, 이러한 N 원자는 양성자화에 이용가능한 유일한 전자쌍을 갖는다. 약 9의 pKb 이하의 염기도를 갖는 N 원자가 바람직하다. 7 이하의 pKb를 나타내는 N 원자가 보다 바람직하다. 이러한 염기성 N 원자는 선형, 분지형 또는 고리형 시스템에서 1차, 2차, 또는 3차 아민일 수 있다. 푸린 환에 대한 부착 지점으로부터 떨어진 2개 내지 8개의 원자에 위치하는 염기성 N 원자를 함유하는 R2 의 예로는:
Figure 112009026539132-PCT00066
,
Figure 112009026539132-PCT00067
,
Figure 112009026539132-PCT00068
,
Figure 112009026539132-PCT00069
,
Figure 112009026539132-PCT00070
,
Figure 112009026539132-PCT00071
,
Figure 112009026539132-PCT00072
,
Figure 112009026539132-PCT00073
,
-(CH2)3-7-NH2, -(CH2)3-7-NH(CH3), 및 -(CH2)3-7-N(CH3)2가 있다.
하나의 실시양태에서,
R1은
Figure 112009026539132-PCT00074
이고, 여기서
R4는
Figure 112009026539132-PCT00075
,
Figure 112009026539132-PCT00076
, 및
Figure 112009026539132-PCT00077
로부터 선택되며,
R15 및 R16은 독립적으로 -H, 할로겐, -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고,
R17은 O 및 S로부터 선택되며,
R18은 CH 및 N으로부터 선택되고,
R19 및 R20은 독립적으로 -H, 할로겐, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, 및 피리디닐로부터 선택되며,
Z는 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
R2는
Figure 112009026539132-PCT00078
및
Figure 112009026539132-PCT00079
가 아닌 것이다.
또 다른 실시양태에서,
R2는
Figure 112009026539132-PCT00080
,
Figure 112009026539132-PCT00081
,
Figure 112009026539132-PCT00082
,
Figure 112009026539132-PCT00083
,
Figure 112009026539132-PCT00084
,
Figure 112009026539132-PCT00085
,
Figure 112009026539132-PCT00086
,
Figure 112009026539132-PCT00087
,
Figure 112009026539132-PCT00088
,
Figure 112009026539132-PCT00089
,
Figure 112009026539132-PCT00090
,
Figure 112009026539132-PCT00091
, 및
-(CH2)3-7-NH2로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
R2는
Figure 112009026539132-PCT00092
,
Figure 112009026539132-PCT00093
,
Figure 112009026539132-PCT00094
,
Figure 112009026539132-PCT00095
,
Figure 112009026539132-PCT00096
,
Figure 112009026539132-PCT00097
,
Figure 112009026539132-PCT00098
,
Figure 112009026539132-PCT00099
,
Figure 112009026539132-PCT00100
,
Figure 112009026539132-PCT00101
, 및 -(CH2)3-7-NH2로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서,
R3은
Figure 112009026539132-PCT00102
이고, 여기서
R10, R11 및 R12는 독립적으로 -H, 할로겐, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, -NR13R14, -S(O)mCH3, -CONHR22, -NHCOR23, -OR24 및 -NHS(O)mR25로부터 선택되며,
R13 및 R14는 독립적으로 -H 및 C1-C4 알로부터 선택되고,
R22, R23 및 R24는 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 사이클로알킬, 아릴, -(CH2)nNR26R27 및 -(CH2)nOR28로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기이며, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C6 사이클로알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고,
R25는 C1-C4 알킬이며,
R26 및 R27은 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 또는 R26과 R27은, 이들이 연결된 N과 함께, O를 임의로 포함하는 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
R28은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며,
m은 0, 1 또는 2이고,
n은 1, 2 또는 3이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 메틸 또는 할로겐으로 임의로 치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴 및 푸라닐로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은
(R)-N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-8-(2,6-디클로로페닐)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-8-(2,6-디클로로페닐)-N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-9-(피페리딘-3-일메틸)- 9H-푸린-2-아민;
(R)-N-(3-클로로-6-플루오로벤질)-8-(2,6-디클로로페닐)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-8-(2,6-디클로로페닐)-N-(3-플루오로벤질)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-8-(2,6-디클로로페닐)-N-(2,5-디플루오로벤질)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-8-(2,6-디클로로페닐)-N-(4-플루오로벤질)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-N-(3,4-디클로로벤질)-8-(2,6-디클로로페닐)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-8-(2-클로로-6-플루오로페닐)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-8-(2,6-디클로로페닐)-N-(2,4-디플루오로벤질)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-8-(2,6-디클로로페닐)-N-(2-플루오로벤질)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(S)-8-(2,6-디클로로페닐)-N-(2-플루오로벤질)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-N-벤질-8-(2,6-디클로로페닐)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-8-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(3,4-디플루오로벤질)-9-(피페리딘-3-일 메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-8-(2,6-디클로로페닐)-N-(티엔-3-일메틸)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-N-(3-클로로-6-플루오로벤질)-8-(2-클로로-6-플루오로페닐)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-8-(2,6-디클로로페닐)-N-(2-플루오로-1-에틸페닐)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-8-(2,6-디클로로페닐)-N-(2-플루오로벤질)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-8-(2,6-디클로로페닐)-N-(3,4-디플루오로벤질)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-4-(8-(2,6-디클로로페닐)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2일-아미노)메틸페놀;
(R)-3-(8-(2,6-디클로로페닐)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2일-아미노)메틸페놀;
(R)-2-플루오로-4-(8-(2,6-디클로로페닐)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2일-아미노)메틸페놀;
(R)-8-(2,6-디클로로-4-하이드록시메틸페닐)-N-(3,4-디플루오로벤질)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-8-(2,4-디클로로-6-트리플루오로메톡시페닐)-N-(3,4-디플루오로벤질)-9- (피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-8-(2,6-디클로로-4-에톡시페닐)-N-(3,4-디플루오로벤질)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-8-(2,6-디클로로-4-메틸페닐)-N-(3,4-디플루오로벤질)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-3,5-디클로로-4-(2-(3,4-디플루오로벤질)아미노-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-8-일)페놀;
(R)-8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-N-(3,4-디플루오로벤질)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-8-(4-브로모-2,6-디클로로페닐)-N-(3,4-디플루오로벤질)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-8-(4-아미노-2,6-디클로로페닐)-N-(3,4-디플루오로벤질)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-8-(4-사이클로프로필메틸-2,6-디클로로페닐)-N-(3,4-디플루오로벤질)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-8-(2,6-디클로로-4-(3-디메틸아미노프로필)페닐)-N-(3,4-디플루오로벤질)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-8-(2,6-디클로로-4-(2-디메틸아미노에틸)페닐)-N-(3,4-디플루오로벤질)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-8-(2,6-디클로로-4-(2-하이드록시에틸)페닐)-N-(3,4-디플루오로벤질)-9- (피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-8-(2,6-디클로로-4-(3-하이드록시-2-메틸프로필)페닐)-N-(3,4-디플루오로벤질)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-8-(2,6-디클로로-4-(2-메톡시에틸)페닐)-N-(3,4-디플루오로벤질)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-8-(2,6-디클로로-4-(3-메톡시프로필)페닐)-N-(3,4-디플루오로벤질)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민;
(R)-N-(3,5-디클로로-4-(2-(3,4-디플루오로벤질아미노)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-8일-페닐 아세트아미드 및
(R)-N-(3,5-디클로로-4-(2-(3,4-디플루오로벤질아미노)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-8일-페닐-3,3,3-트리플루오로프로필 아미드
또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 T 세포 매개 질환의 치료 방법에 관한 것이다. T 세포 매개 질환은, 예를 들면, 자가면역 질환 또는 염증성 질환일 수 있다. 자가면역 질환은, 예를 들면, 류마티스성 관절염 또는 홍반성 루푸스일 수 있다. 염증성 질환은, 예를 들면, 천식 또는 염증성 장 질환일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 암, 예를 들면 위장관 암의 치료 방법에 관한 것이다.
훨씬 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다.
정의
본 명세서에 걸쳐 용어 및 치환기는 이들의 정의를 갖는다.
알킬 및 알칸은, 달리 기재되지 않은 한, 선형, 분지형, 또는 고리형 탄화수소 구조 및 이들의 조합을 포함한다는 것을 의미하고자 한다. 저급 알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 기를 의미한다. 저급 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸 및 t-부틸 등을 포함한다. 바람직한 알킬 기는 C20 또는 그 이하의 알킬 기이다. 사이클로알킬은 알킬의 하위부류이고 3개 내지 8개의 탄소 원자의 고리형 탄화수소 기를 포함한다. 사이클로알킬 기의 예로는 c-프로필, c-부틸, c-펜틸, 노르보르닐 등을 포함한다.
(C1 내지 Cn) 탄화수소는 수소 및 1개 내지 n개의 탄소만을 함유하는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 이들의 조합을 포함한다. 예로는 비닐, 알릴, 사이클로프로필, 프로파길, 펜에틸, 사이클로헥실메틸, 캄포릴 및 나프틸에틸을 포함한다. 포화 (C1 내지 Cn) 탄화수소는 의미에서 본원에서 사용된 (C1 내지 Cn) 알킬 또는 (C1 내지 Cn) 알칸과 동일하다. 탄소 원자 수가 0일 때, C0 -n 알킬, (C0 내지 Cn) 알킬, 또는 (C0 내지 Cn) 알칸을 언급할 때마다, 직접 결합이 포함된다.
알콕시 또는 알콕실은 산소를 통해 모 구조에 연결된 선형, 분지형, 고리형 배열 및 이들의 조합의 1개 내지 8개의 탄소 원자의 기를 의미한다. 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함한다. 저급 알콕시는 1개 내지 4개의 탄소를 함유하는 기를 의미한다.
플루오로알킬은 하나 이상의 수소가 불소로 치환된 알킬 부분을 의미한다. 플루오로알킬은 모든 수소가 불소로 치환된 퍼플루오로알킬을 포함한다. 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다.
옥사알킬은 하나 이상의 탄소(및 이의 연결된 수소)가 산소로 치환된 알킬 부분을 의미한다. 예로는 메톡시프로폭시, 3,6,9-트리옥사데실 등을 포함한다. 용어 옥사알킬은 당해 분야[참조: Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts, published by American Chemical Society, ¶196, (그러나, ¶127(a)의 제한은 없음)]에서 이해되는 바대로 의미하고자 한다. 즉, 옥사알킬은 산소가 단일 결합을 통해 (에테르 결합을 형성하는) 이의 인접 원자에 결합하는 화합물을 의미한다. 옥사알킬은 카르보닐 기에서 볼 수 있는 것과 같은 이중 결합 산소를 의미하지 않는다. 유사하게, 티아알킬 및 아자알킬은 하나 이상의 탄소가 황 또는 질소 각각으로 치환된 알킬 부분을 의미한다. 예로는 에틸아미노에틸 및 메틸티오프로필을 포함한다.
아실은 카르보닐 작용기를 통해 모 구조에 연결된 선형, 분지형, 고리형 배열의, 포화, 불포화 및 방향족 및 이들의 조합의 1개 내지 8개의 탄소 원자의 기를 의미한다. 아실 부분에서 하나 이상의 탄소는, 모 부분에 대한 부착 지점이 여전히 카르보닐에 있는 한, 질소, 산소 또는 황으로 치환될 수 있다. 예로는 아세틸, 벤조일, 프로피오닐, 이소부티릴, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 저급 아실은 1개 내지 4개의 탄소를 함유하는 기를 의미한다.
사이클릴은 O, N, 또는 S로부터 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원 환; O, N, 또는 S로부터 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 9원 또는 10원 환 시스템; 또는 O, N, 또는 S로부터 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 트리사이클릭 13원 또는 15원 환 시스템을 의미한다. 사이클릴은 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있다. 카르보사이클릴은 임의의 헤테로원자가 결핍된 사이클릴이다. 통상 이해되는 바대로, 사이클릴을 치환기로서 언급할 때, 부착 지점은 사이클릴 기의 환 탄소 또는 헤테로원자라는 것을 의미하고자 한다.
사이클릴알킬은 사이클릴에 연결된 알킬 부분을 의미한다. 통상 이해되는 바대로, 사이클릴알킬을 치환기로서 언급할 때, 부착 지점은 알킬 기라는 것을 의미하고자 한다.
사이클로알킬알킬은 사이클로알킬에 연결된 알킬 부분을 의미한다. 통상 이해되는 바대로, 사이클로알킬알킬을 치환기로서 언급할 때, 부착 지점은 알킬 기라는 것을 의미하고자 한다.
알리사이클릴은 포화 또는 불포화일 수 있지만, 벤젠계 또는 다른 방향족 시스템일 수 없는 카르보사이클릭 환 구조를 갖는 지방족 화합물을 의미한다. 알리사이클릴은 O, N, 또는 S로부터 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원 환; O, N, 또는 S로부터 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 9원 또는 10원 환 시스템; 또는 O, N, 또는 S로부터 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 트리사이클릭 13원 또는 15원 환 시스템일 수 있다. 카르보알리사이클릴은 임의의 헤테로원자가 결핍된 알리사이클릴이다. 통상 이해되는 바대로, 알리사이클릴을 치환기로서 언급할 때, 부착 지점은 알리사이클릴 기의 환 탄소 또는 헤테로원자라는 것을 의미하고자 한다.
알리사이클릴알킬은 알리사이클릴에 연결된 알킬 부분을 의미한다. 통상 이해되는 바대로, 알리사이클릴알킬을 치환기로서 언급할 때, 부착 지점은 알킬 기라는 것을 의미하고자 한다.
아릴 및 헤테로아릴은 O, N, 또는 S로부터 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 환; O, N, 또는 S로부터 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 9원 또는 10원 방향족 또는 헤테로방향족 환 시스템; 또는 O, N, 또는 S로부터 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 트리사이클릭 13원 또는 14원 방향족 또는 헤테로방향족 환 시스템을 의미한다. 통상 이해되는 바대로, 아릴을 치환기로서 언급할 때, 부착 지점은 아릴 기의 환 탄소(또는 헤테로아릴의 환 탄소 또는 헤테로원자)라는 것을 의미하고자 한다. 본 발명의 목적을 위해, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 환이 완전히 방향족인 시스템을 의미한다(그러나, 모든 환이 반드시 그런 것은 아님). 따라서, 방향족 6원 내지 14원 카르보사이클릭 환은, 예를 들면, 벤젠, 나프탈렌, 인단, 테트랄린, 벤조사이클로헵탄 및 플루오렌을 포함하고 5원 내지 10원 방향족 헤테로사이클릭 환은, 예를 들면, 이미다졸, 피리딘, 인돌, 이소인돌린, 티오펜, 벤조피라논, 티아졸, 푸란, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 퀴녹살린, 테트라하이드로카르볼린, 피리미딘, 피라진, 테트라졸 및 피라졸을 포함한다.
아릴알킬은 아릴 환에 연결된 알킬 부분을 의미한다. 통상 이해되는 바대로, 아릴알킬을 치환기로서 언급할 때, 부착 지점은 알킬 기라는 것을 의미하고자 한다. 아릴알킬의 예로는 벤질, 펜에틸, 페닐프로필 및 나프틸에틸이 있다. 헤테로아릴알킬은 헤테로아릴 환에 연결된 알킬 부분을 의미한다. 예로는, 예를 들면, 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸 등을 포함한다.
헤테로사이클은 1개 내지 3개의 탄소가 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자로 치환된 사이클로알킬 또는 아릴 부분을 의미한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로사이클은 또한 스피로헤테로사이클을 포함한다. 헤테로아릴은 방향족인 헤테로사이클의 하위부류라는 것을 유의해야 한다. 헤테로사이클릴 부분의 예로는 추가로 피페라지닐, 4-피페리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐설폭사이드, 티아모르폴리닐설폰, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함한다.
질소 연결 사이클릴 또는 질소 함유 사이클릴을 언급할 때마다(여기서, 사이클릴은 헤테로사이클릴, 알리사이클릴, 또는 헤테로아릴로 확인될 수 있음), 이러한 사이클릴은 하나 이상의 N 원자를 함유하지만, O, N, 또는 S로부터 선택된 추가의 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수도 있다.
아미노알킬은 알킬 기를 통해 코어 구조에 결합된 아미노 기, 예를 들면 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노펜틸 등을 의미한다. 알킬 기는, 상기 정의된 바대로, 선형 또는 분지형일 수 있고, 따라서 아미노알킬은, 예를 들면, -CH2CH2CH(CH3)CH2NH2, -CH2C(CH3)2CH2NH2 등을 포함한다. 알킬아미노알킬은 알킬 기를 통해 코어 구조에 결합된 2차 아민, 예를 들면 -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHCH2CH3 등을 의미한다. 디알킬아미노알킬은 알킬 기를 통해 코어 구조에 연결된 3차 아민, 예를 들면 -CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)CH2CH3 등을 의미한다.
치환된 알킬, 사이클릴, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 등은 각각의 부분에서 3개 이하의 H 원자가 저급 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시메틸, 저급 알콕시, 퍼플루오로 저급 알콕시, 카복시, 카르보알콕시(알콕시카르보닐이라고도 칭함), 카르복스아미도(알킬아미노카르보닐이라고도 칭함), 설폰아미도, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 시아노, 카르보닐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 우레이도, 알킬우레이도, 머캅토, 알킬티오, 설폭사이드, 설폰, 아실아미노, 아미디노, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 페녹시, 벤질옥시, 또는 헤테로아릴옥시로 치환된 알킬, 사이클릴, 아 릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴을 의미한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에서 사용된 바대로, "치료" 또는 환자를 "치료함"을 언급할 때 예방책을 포함하는 것을 의미하고자 한다. 이 용어는 이러한 장애와 관련된 징후 및/또는 영향으로부터의 경감, 예방 및 완화를 포함한다. 용어 "예방함" 또는 "예방"은 발병을 방지하거나 또는 둔화시키기 위해 사전에 약제를 투여함을 의미한다. 의학 분야(본 발명의 방법 청구항은 이 의학 분야에 관한 것임)의 숙련된 당업자는 용어 "예방"이 절대적인 용어가 아니라는 것을 인식할 것이다. 의학 분야에서, "예방"은 증상의 가능성 또는 중증도를 감소시키기 위한 약물의 예방적 투여를 의미하는 것으로 이해되고, 이것이 의도하는 의미이다.
약어
하기의 약어 및 용어는 명세서 전체에 걸쳐 기재된 의미를 갖는다:
Ac = 아세틸,
anh. = 무수,
ACN = 아세토니트릴,
BNB = 4-브로모메틸-3-니트로벤조산,
Boc = t-부틸옥시 카르보닐,
Bu = 부틸,
CBZ = 카르보벤즈옥시 = 벤질옥시카르보닐,
CDI = 카르보닐 디이미다졸,
DBU = 디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔,
DCM = 디클로로메탄 = 메틸렌 클로라이드 = CH2Cl2,
DEAD = 디에틸 아조디카르복실레이트,
DIC = 디이소프로필카르보디이미드,
DIEA = N,N-디이소프로필에틸 아민,
DMAP = 4-N,N-디메틸아미노피리딘,
DMF = N,N-디메틸포름아미드,
DMSO = 디메틸 설폭사이드,
DVB = 1,4-디비닐벤젠,
EEDQ = 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로퀴놀린,
Et = 에틸,
FCC = 섬광 칼럼 크로마토그래피,
Fmoc = 9-플루오레닐메톡시카르보닐,
GC = 가스 크로마토그래피,
h = 시간(초),
HATU = O-(7-아자벤조트리아조l-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트,
HOAc = 아세트산,
HOBt = 하이드록시벤조트리아졸,
Me = 메틸,
mesyl = 메탄설포닐,
MTBE = 메틸 t-부틸 에테르,
NMO = N-메틸모르폴린 옥사이드,
PEG = 폴리에틸렌 글리콜,
Ph 또는 κ = 페닐,
PhOH = 페놀,
PfP = 펜타플루오로페놀,
PPTS = 피리디늄 p-톨루엔설포네이트,
PyBroP = 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트,
rm = 반응 혼합물,
rt = 실온,
sat'd = 포화,
TBDMS = t-부틸디메틸실릴,
TFA = 트리플루오로아세트산,
THF = 테트라하이드로푸란,
TIPSO = 트리이소프로필실라닐옥시,
TMOF = 트리메틸 오르토포르메이트,
TMS = 트리메틸실릴,
TBDMS = t-부틸디메틸실릴,
tosyl = p-톨루엔설포닐,
Trt = 트리페닐메틸.
본 발명은 실시양태를 많은 상이한 형태로 허용하지만, 본 발명의 바람직한 실시양태가 기재되어 있다. 그러나, 본 공개내용은 본 발명의 원칙의 실례로서 고려되어야 하고 본 발명을 기재된 실시양태로 제한하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
심사청구시에 특정한 수의 청구된 부류는 본 출원서에서 발명자에게 특허가능하지 않은 것으로 밝혀질 수 있다. 이러한 경우에, 출원인의 청구의 범위로부터 뒤이은 종류의 배제는 특허 소송의 대상인 것으로 고려되고 발명자의 사상 또는 본 발명의 설명을 반영하지 않는다. 본 발명은 이미 공공 소유가 아닌 부류(I)의 구성원 모두를 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 용이하게 구입가능한 출발 물질, 시약 및 종래 합성 절차를 사용하여, 예를 들면, 하기 기재된 바와 같은 일반적인 반응식에 기재된 방법, 또는 이의 변형에 의해 제조할 수 있다. 이러한 반응에서, 또한 그 자체로 공지된 변형을 사용할 수 있지만, 본원에는 언급되어 있지 않다.
푸린의 일반적인 합성
본 발명의 푸린 유사체의 하나의 제조 방법은 하기 반응식 1에 도시되어 있다. 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 1 내의 2개의 클로라이드의 치환은 일반적으로 방향선택적(regioselective) 방식으로 일어난다. 따라서, 더 반응성인 2 위치에서 의 클로라이드는 우선 아민 R'NH2로 치환되어 화합물 2를 생성시킨다. 2차 아민 R"NH2의 첨가로 4 위치에서의 클로라이드를 치환시킨다. 당해 분야에 널리 공지된 시약(예를 들면, 라이니 Ni/H2, Fe/EtOH/수성 AcOH, Na2S2O4/NH4OH/H2O/디옥산)을 사용한 3 내의 니트로 기의 아민으로의 환원, 이어서 아릴 알데하이드에 의한 고리화로 푸린 5를 얻는다.
푸린 유사체의 합성
Figure 112009026539132-PCT00103
본 발명의 푸린 유사체는 고체 지지체 상에서 제조할 수 있다(반응식 2). 예를 들면, 산 절단성 링커는 Argogel-NH2 수지에 부착될 수 있다. 링커와 함께 수지는 우선 R'NH2로 환원성 아미노화된다. 이어서, 반응식 1에서의 제1 단계로부터 유사하게 제조된 피리미딘 2는 친핵 치환 반응에 의해 아민에 부착된다. 니트로 기의 환원, 이어서 알데하이드에 의한 폐환으로 푸린을 생성시킨다. 이어서, 생성물은 트리플루오로아세트산과 같은 산에 의한 처리에 의해 고체 지지체로부터 방출될 수 있다.
푸린 유사체의 고상 합성
Figure 112009026539132-PCT00104
하기는 본 발명의 몇몇 화합물의 제법에 대한 예시적인 절차이다.
N-(3,4- 디플루오로벤질 )-8-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-9-((R)-피페리딘-3-일메틸)-9H- 푸린 -2- 아민(화합물 113)의 합성
N-(3,4-디플루오로벤질)-8-(2-클로로-6-플루오로페닐)-9-((R)-피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민(화합물 113)의 하나의 가능한 합성 공정은 하기 반응식 3에 도시되어 있고 하기 설명에 기재되어 있다.
Figure 112009026539132-PCT00105
(S)- tert -부틸 3-((2- 클로로 -5- 니트로피리미딘 -4- 일아미노 ) 메틸 )피페리딘-1-카 르복실레이 트(12)
무수 THF 8 mL 중의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(Toronto Research Chemicals) 1.267 g(6.53 mmol, 1.0 당량)에 -78℃에서 무수 THF 6.5 mL 중의 아민 6.53 mmol(1 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 1.25 mL의 용액을 적가하였다.
Figure 112009026539132-PCT00106
반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, 25℃로 가온시키고 추가 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
(S)- tert -부틸 3-((2- 클로로 -5- 니트로피리미딘 -4- 일아미노 ) 메틸 ) 피페리딘-1-카 르복실레이 트(12):
Figure 112009026539132-PCT00107
를 (S)-1-Boc-3-(아미노메틸)피페리딘(1.4 g, 6.53 mmol, CNH Technologies)을 아민으로서 사용하여 상기 기재된 절차를 사용하여 합성하였다. 정제는 헥산/에틸 아세테이트의 6/1 혼합물을 이동상으로서 사용하여 실리카 겔에서 수행하였다. 원하는 생성물을 황색의 고체(1.90 g)로서 78% 수율로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), ppm: 9.05 (s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.03 (br t, 1H), 2.87 (dd, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (m, 2H, 1.46 ppm과 중첩).
(S)- tert -부틸-3-((2-(3,4- 디플루오로벤질아미노 )-5- 니트로피리미딘 -4- 일아미노 ) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 (13)
아세토니트릴 2 mL 중의 (S)-tert-부틸 3-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 12(0.161 g, 0.43 mmol, 1 당량)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.064 g, 0.087 mL, 0.5 mmol, 1.15 당량) 및 3,4-디플루오로벤질 아민(0.068 g, 0.48 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 30 분 동안 교반하면서 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에틸 아 세테이트(30 mL) 중에 채우고, 물(2×10 mL) 및 염수(1×10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조(무수 Na2SO4)시키고 진공하에 농축시켰다. 담황색의 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 3/1)로 정제하여 원하는 생성물 13 0.188 g(91% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), ppm: 8.80 (s, 1H), 8.60 (br t, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.87 (br t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.88 (br, 1H), 2.55 (br, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.44 (m, 1H, 1.43 ppm과 중첩), 1.22 (m, 1H); MS (EI) m/z 478.8 (MH)+.
(3S)- tert -부틸-3-((2-(3,4- 디플루오로벤질아미노 )-8-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-9H- 푸린 -9-일) 메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트 (14)
물 4 mL 및 암모니아 포화 수용액 0.2 mL 중의 나트륨 하이드로설파이트 0.522 g(3.0 mmol, 12.5 당량)의 용액에 1,4-디옥산 2 mL 중의 (S)-tert-부틸 3-((2-(3,4-디플루오로벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 13(0.115 g, 0.24 mmol, 1 당량)의 용액을 첨가하였다. TLC 분석으로 출발 물질이 잔류하지 않는다는 것을 나타낼 때, 이 용액을 25℃에서 30 분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하고 유기층을 물(3×30 mL) 및 염수(1×30 mL)로 세척하고 건조(무수 Na2SO4)시키고 진공하에 농축시켜 미정제 (S)-tert-부틸 3-((2-(3,4-디플루오로벤질아미노)-5-아미노피리미딘-4-일아미노)메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
20 mL 신틸레이션 바이알 내에서 무수 N,N-디메틸아세트아미드 2 mL 및 아세트산 0.2 mL 중의 미정제 (S)-tert-부틸 3-((2-(3,4-디플루오로벤질아미노)-5-아미노피리미딘-4-일아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 용액에 2-클로로-6-플루오로벤즈알데하이드(0.076 g, 0.48 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 21 시간 동안 가열한 후, 25℃로 냉각시켰다. 용액을 에틸 아세테이트(60 mL)로 희석하고 유기층을 물(2×20 mL) 및 염수(1×20 mL)로 세척하고 건조(무수 Na2SO4)시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 3/2)로 정제하여 원하는 생성물 14(0.056 g, 2 단계에 걸쳐 39% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3), ppm: 8.75 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.23-7.06 (m, 4H), 5.74 (br t, 1H), 4.65 (d, 2H), 3.84-3.74 (m, 4H), 2.72 (m, 1H), 2.45 (ddd, 1H), 1.86 (br, 1H), 1.51-1.23 (m, 3H, 1.36 ppm과 중첩), 1.36 (s, 9H), 0.91 (m, 1H); MS (EI) m/z 587.0 (MH)+.
N-(3,4- 디플루오로벤질 )-8-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-9-((R)-피페리딘-3-일메틸)-9H- 푸린 -2-아민(113)
메틸렌 클로라이드 0.5 mL 중의 (3S)-tert-부틸 3-((2-(3,4-디플루오로벤질아미노)-8-(2-클로로-6-플루오로페닐)-9H-푸린-9-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 14 0.0214 g(0.036 mmol)의 용액에 TFA(0.5 mL)를 실온에서 1 시간 동안 교반하 면서 첨가하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 분취용 HPLC를 사용하여 정제하여 원하는 생성물 113(TFA 염) 0.0212 g(97% 수율)을 무색의 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD), ppm: 8.82 (s, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 4.72-4.58 (m, 2H), 4.05-3.79 (m, 2H), 3.26-3.09 (m, 4H), 2.72-2.52 (m, 2H), 2.13 (br, 1H), 1.86-1.73 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.01 (m, 1H); MS (EI) m/z 487.2 (MH)+.
푸린의 고상 합성
본 발명의 푸린 유사체의 고상 합성에 대한 하나의 가능한 공정은 하기 반응식 4에 도시되어 있고 하기 설명에 기재되어 있다.
Figure 112009026539132-PCT00108
단계 1: 1차 아민에 의한 환원성 아미노화
1,2-디클로로에탄(DCE) 10 mL 중의 수지 결합 o-메톡시벤즈알데하이드 수지 16 1.2 g(0.786 mmol/g, 0.943 mmol, 1 당량)의 현탁액을 함유하는 100 mL 진탕 용기에 아민 7.54 mmol(0.4 M, 8.0 당량)을 첨가하였다. 수지 현탁액을 1 분 동안 진탕시키고 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 1.6 g(7.54 mmol, 0.4 M, 8.0 당량), 이어서 1,2-디클로로에탄 10 mL를 첨가하였다. 현탁액을 25℃에서 16 시간 동안 진탕시켰다. 이어서, 진탕 용기를 배출시키고 수지를 CH3OH(1×), CH2Cl2(2×), CH3OH(1×), CH2Cl2(2×), CH3OH(1×), CH3OH(1×30 분) 및 CH2Cl2(2×)로 세척하였 다. 생성된 수지 결합 2차 아민 17은 브로모페놀 블루 염색 시험으로 양의 결과를 나타냈다. 수지를 진공하에 건조시켰다.
단계 2: 4-아미노-2- 클로로 -5- 니트로피리미딘에 의한 N- 아릴화
진탕 용기 내에서 DMF 4 mL 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.33 mL(0.244 g, 1.886 mmol, 2.0 당량) 중의 수지 결합 2차 아민 17 1.2 g(0.786 mmol/g, 0.943 mmol, 1 당량)에 DMF 3.54 mL 중의 (S)-tert-부틸 3-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 1.886 mmol(0.7 g, 0.25 M, 2.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 진탕시켰다. 진탕 용기를 배출시키고 수지를 DMF(2×), CH2Cl2(1×), DMF(1×), CH2Cl2(2×), CH3OH(2×) 및 CH2Cl2(2×)로 세척하였다. 생성된 수지 결합 니트로피리미딘 수지 18은 브로모페놀 블루 염색 시험으로 음의 결과를 나타냈다. 수지를 진공하에 건조시켰다.
단계 3: 니트로 기의 환원
물 40 mL 중의 나트륨 하이드로설파이트 5.22 g(30.0 mmol, 0.5 M, 45 당량) 의 용액에 1,4-디옥산 20 mL, 이어서 암모니아 포화 수용액 0.93 mL를 첨가하였다. 이 용액을 수지 결합 5-니트로피리미딘 18 1.2 g(0.786 mmol/g. 0.943 mmol, 1 당량)을 함유하는 100 mL 진탕 용기에 첨가하였다. 수지 현탁액을 25℃에서 2 시간 동안 진탕시켰다. 진탕 용기를 배출시키고 수지를 물:1,4-디옥산 2:1(v/v)(1×)로 세척하였다. 진탕 용기에 상기 기재된 바대로 제조된 물 40 mL 중의 새로 제조된 0.5 M 나트륨 하이드로설파이트 용액 60 mL 및 디옥산 20 mL 및 암모니아 포화 수 용액 0.93 mL를 다시 채웠다. 현탁액을 25℃에서 16 시간 동안 진탕시켰다. 진탕 용기를 배출시키고 수지를 물:1,4-디옥산 2:1(v/v)(2×), 무수 CH3OH(2×), 무수 DMF(2×), CH2Cl2(2×) 및 무수 THF(2×)로 세척하였다. 생성된 수지 결합 5-아미노피리미딘 19는 브로모페놀 블루 염색 시험으로 양의 결과를 나타냈다. 수지를 진공하에 건조시켰다.
단계 4: 푸린 형성
수지 결합 5-아미노피리미딘 19 200 mg(0.786 mmol/g 수지, 0.157 mmol, 1.0 당량)을 함유하는 20 mL 신틸레이션 바이알에 무수 N,N-디메틸아세트아미드 10.8 mL 및 아세트산 0.2 mL 중의 알데하이드 10.8 mmol(0.9 M, 12.5 당량)의 용액 2 mL를 첨가하였다. 수지 현탁액을 100℃에서 21 시간 동안 가열한 후, 25℃로 냉각시켰다. 용액을 피펫을 통해 제거하고 수지를 무수 N,N-디메틸아세트아미드(2×)로 세척하였다. 바이알에 N,N-디메틸아세트아미드 10.8 mL 및 아세트산 0.2 mL 중의 동일한 알데하이드 10.8 mmol(0.9 M, 12.5 당량)의 용액 2.0 mL를 다시 채웠다. 수지 현탁액을 100℃에서 16 시간 동안 가열한 후, 25℃로 냉각시키고 작은 진탕 용기로 옮겼다. 용기를 배출시키고 수지를 DMF(4×), CH2Cl2(2×), CH3OH(2×) 및 CH2Cl2(2×)로 세척하였다. 생성된 수지 결합 푸린 20을 진공하에 건조시켰다.
전형적인 산 절단 조건은 수지를 CH2Cl2/TFA(v/v)의 1:1 혼합물 10 mL 중에 25℃에서 1 시간 동안 교반함으로써 이용하였다. 이어서, 수지 현탁액을 작은 진탕 용기로 옮겼다. 용기를 배출시키고 수지를 CH2Cl2(3×)로 세척하였다. 합한 여액의 분취용 HPLC 정제로 원하는 푸린 21(TFA 염)을 얻었다.
(R)-8-(2,6- 디클로로페닐 )-9-(피페리딘-3- 일메틸 )-N-(티오펜-2- 일메틸 )-9H-푸린-2-아민(119)
(R)-8-(2,6-디클로로페닐)-9-(피페리딘-3-일메틸)-N-(티오펜-2-일메틸)-9H-푸린-2-아민(119):
Figure 112009026539132-PCT00109
을 상기 기재된 절차에 따라 제조하였다. 티오펜-2-메틸아민 7.54 mmol(0.853 g, 0.4 M, 8.0 당량)을 1차 아민에 의한 수지의 환원성 아미노화 단계에서 사용하였다. 푸린 형성의 단계의 경우, 수지(1.2 g, 0.786 mmol/g, 0.943 mmol)를 6개의 바이알로 동등하게 나눴다. 각각의 바이알에서, 무수 N,N-디메틸아세트아미드 10.8 mL 및 아세트산 0.2 mL 중의 2,6-디클로로 벤즈알데하이드 10.8 mmol(0.9 M, 12.5 당량)의 용액 2 mL를 수지 결합 5-아미노피리미딘(0.786 mmol/g, 0.157 mmol) 200 mg에 첨가하였다. 최종 분취용 HPLC 정제로 원하는 화합물 TFA 염 160 mg을 무색의 오일로서 얻었다. 에탄올(Alfa Aesar) 중의 1 M HCl 용액 20 mL의 부분을 첨가하고 실온에서 15 분 동안 교반하고 용매를 진공하에 제거함으로써 TFA 염을 HCl 염으로 전환시켰다. 이 절차를 5 회 반복하였다. 샘플을 에테르로 분쇄하여 밝은 황색의 고체를 얻었고, 이를 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 백색의 고체 로서 재결정화하였다(고진공하에 40℃에서 16 시간 동안 P2O5에서 건조된 후 105 mg). HCl 염: 1H NMR (300 MHz, CD3OD), ppm: 8.89 (s, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 7.12 (br s, 1H), 6.97 (m, 1H), 4.92 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.85 (dd, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.25 (br, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.21 (m, 1H)); MS (EI) m/z 473.1 (M)+.
(N)-(2- 클로로벤질 )-8-에틸-9-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-9H- 푸린 -2- 아민(477)의 합성
화합물 477의 고상 합성을 위한 하나의 가능한 공정은 하기 반응식 5에 도시되어 있고 하기 설명에 기재되어 있다.
Figure 112009026539132-PCT00110
중간체 22는 화합물 19를 제조하기 위한 고상 방법과 동일한 고상 방법을 사용하여 유사하게 제조하였다. 프로피오닐 클로라이드(0.14 mL, 10 당량)를 작은 교반 용기 내에서 피리딘(2 mL) 및 DCM(1 mL) 중에 현탁된 고상 중간체 22(0.2 g, 0.8 mmol/g, 0.16mmol)에 첨가하고 16 시간 동안 25℃에서 진탕시켰다. 용기를 배 출시키고 수지를 DCM(2×), MeOH(2×), DMF(1×), MeOH(2×) 및 DCM(2×)으로 세척하였다. 생성된 수지 결합 아미드는 브로모페놀 블루 염색 시험으로 음의 결과를 나타냈다.
상기 아미드를 i-PA(1.5 mL) 중에 현탁시키고 20 mL 신틸레이션 바이알로 옮겼다. 30% NaOH(1 mL) 수용액을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 천천히 교반하고 냉각시켰다. 용액을 피펫을 통해 제거한 후, i-PA(1.5 mL) 및 30% 수성 NaOH(1 mL)를 다시 채우고 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 작은 진탕 용기로 다시 옮기고 배출시키고 수지를 i-PA/H2O(2:1, 2×), MeOH(2×), DCM(1×), MeOH(2×) 및 DCM(2×)으로 세정하였다.
생성된 수지 결합 8-에틸 푸린 유도체를 전형적인 산 절단 절차에 따라 수지로부터 절단하고 분취용 RP-HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물 477(3.1 mg)을 TFA 염으로서 생성시켰다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD), ppm: 8.64 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 4.81 (m, 2H), 4.20 (dd, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.00 (q, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.99 (d, 2H), 1.74 (q, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.45 (t, 3H); MS (EI) m/z 399.1/40.2 (M)+.
푸린의 추가의 대안적인 합성
1. 본 발명의 푸린 유사체를 제조하기 위한 하나의 대안적인 공정은 반응식 4에 도시되어 있다. 푸린 골격(scaffold)에서 R1 위치의 변형은 R1 위치에서의 SO2Me 기의 치환에 의해 수행한다. 이러한 경로(반응식 6)를 사용함으로써, 변형은 반응식 1에 기재된 경로와 비교하여 합성의 나중 단계에서 도입된다. 반응식 1에 기재된 바대로, 2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘 1 내의 2개의 클로라이드의 치환은 일반적으로 방향선택적 방식으로 일어난다. 따라서, 더 반응성인 2 위치에서의 클로라이드는 우선 아민 R'NH2로 치환되어 화합물 2를 생성시킨다. NaSMe의 첨가로 4 위치에서의 클로라이드를 치환시킨다. 당해 분야에 널리 공지된 시약(예를 들면, Na2S2O4/NH4OH/H2O/디옥산, Pd(C)/H2/MeOH)을 사용한 25 내의 니트로 기의 아민(26)으로의 환원, 이어서 아릴 알데하이드에 의한 고리화로 푸린 27을 얻는다. MeS-치환기의 상응하는 설폰으로의 산화 및 이러한 이탈 기의 아민에 의한 치환으로 치환된 푸린 5를 얻는다.
푸린 유사체의 합성: 설폰의 치환에 의한 R1의 변형.
Figure 112009026539132-PCT00111
하기는 본 발명의 몇몇 화합물의 제법에 대한 예시적인 절차이다.
(R)-4-((8-(2,6- 디클로로페닐 )-9-(피페리딘-3- 일메틸 )-9H- 푸린 -2-일-아미노) 메틸 )-2- 플루오로페놀 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(화합물 506)의 합성
(R)-4-((8-(2,6-디클로로페닐)-9-(피페리딘-3-일-메틸)-9H-푸린-2-일아미노)메틸)-2-플루오로페놀 2,2,2-트리플루오로아세테이트(506)의 하나의 가능한 합성 공정은 하기 반응식 7에 도시되어 있고 하기 설명에 기재되어 있다.
Figure 112009026539132-PCT00112
화합물 12의 합성은 이미 기재되어 있다(반응식 3).
화합물 29
DMF(70 ml) 중의 화합물 12(24.85 g, 66.8 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaSMe(5.15 g, 73.5 mmol, 1.1 당량)를 첨가하여 오렌지색의 현탁액을 생성시켰다. 이를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. NMR로 혼합물의 완전환 전환을 관찰한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물(3×)로 세척한 후, 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 고체 화합물 29 23.93 g을 93% 수율로 얻었다.
화합물 30
디옥산(100 ml) 중의 화합물 29(23.93 g, 62.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 물 중의 Na2S2O4(50 g, 287 mmol, 4.6 당량)의 포화 용액, 이어서 수성 NH3(10 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물(4×) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 화합물 30 10.25 g을 회백색의 고체로서 46% 수율로 얻었다.
화합물 31
DMA(100 ml) 중의 화합물 30(10.25 g, 29 mmol, 1.0 당량)의 용액에 2,6-디클로로벤즈알데하이드(7.6 g, 43 mmol, 1.5 당량), 이어서 AcOH(10 ml)를 첨가하였다. 공기를 36 시간 동안에 걸쳐 버블링하면서, 혼합물을 140℃에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물(3×), 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 1:1 EtOAc/헵탄 혼합물을 이동상으로서 사용하여 실리카에서 정제하였다. 황색의 고체 31 5.39 g을 36% 수율로 얻었다.
화합물 32
DCM 중의 화합물 31(4.3 g, 8.46 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 m-CPBA(70%, 4.4 g, 17 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 희석하고 NaHCO3(2×), 이어서 물(2×) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 화합물 32를 거의 정량적 수율(4.56 g)로 무색의 고체로서 얻었다.
화합물 33
NMP(2 ml) 중의 화합물 32(0.185 mmol, 100 mg, 1.0 당량)의 용액에 3-플루오로-4-메톡시벤질아민(1.850 mmol, 287 mg, 10 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 H2O에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 화합물 33 70 mg을 62% 수율로 얻었다.
(R)-4-((8-(2,6- 디클로로페닐 )-9-(피페리딘-3- 일메틸 )-9H- 푸린 -2-일-아미노) 메틸 )-2- 플루오로페놀 2,2,2- 트리플루오로아세테이트 (506)
DCM(2 ml) 중의 화합물 33(0.065 mmol, 40 mg, 1.0 당량)의 용액에 BBr3(0.182 mmol, 0.018 ml, 45.6 mg, 2.8 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 MeOH로 퀀 칭하였다. 이 용액을 진공하에 농축시키고 반-분취용 HPLC(TFA와 함께 0% 내지 80% ACN)로 정제하였다. 동결건조시킨 후, 화합물 506을 TFA 염으로서 60% 수율(40 mg)로 얻었다.
TFA 염: 1H NMR (400 MHz, CDCl3), ppm: 10.40 (br s, 1H), 9.39 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.04 (m, 2H), 4.56 (dd, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.40 (t, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 0.89 (m, 1H).
2. 본 발명의 푸린 유사체를 제조하기 위한 또 다른 가능한 경로는 하기 반응식 8에 도시되어 있다. 푸린 골격의 R1 위치에서의 치환된 아닐린의 도입은 클로라이드를 더 격렬한 조건하에 치환함으로써 수행한다. 본 발명의 푸린 유사체를 얻기 위한 추가 합성은 이전 경로(환원 및 고리화, 또한 참조 반응식 1 및 반응식 3)에서 기재된 반응 단계에 의해 수행할 수 있다.
Figure 112009026539132-PCT00113
하기는 본 발명의 화합물의 제법에 대한 예시적인 절차이다.
(R)-8-(2,6- 디클로로페닐 )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-9-(피페리딘-3- 일메틸 )-9H- 푸린-2-아민 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(화합물 720)의 합성
(R)-8-(2,6-디클로로페닐)-N-(3,4-디클로로페닐)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트(720)의 하나의 가능한 합성 공정은 하기 반응식 9에 도시되어 있고 하기 설명에 기재되어 있다.
Figure 112009026539132-PCT00114
화합물 12의 합성은 또한 반응식 3에 기재되어 있고 반응식 3 아래의 절차에 기재되어 있다.
화합물 35
ACN(3 ml) 중의 화합물 12(100 mg, 0.269 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DIEA(54 ㎕, 0.309 mmol, 1.15 당량) 및 3,4-디클로로아닐린(55.7 mg, 0.344 mmol, 1.28 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완료되었다는 것이 나타났다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 EtOAc 중에 다시 용해시키고 물(2회) 및 염수로 세척하였다. 미정제 생성물을 다시 농축시키고 실리카(용리제 헵트:EtOAc 6:4)에서 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 진공하에 농축시켜 화합물 35를 87% 수율로 얻었다.
화합물 36
물(2 ml) 및 암모니아(수성 졸, 189 ㎕, 4.23 mmol, 18.0 당량) 중의 Na2S2O4(512 mg, 2.94 mmol, 12.5 당량)의 용액에 디옥산(1 ml) 중의 화합물 35의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, EtOAc를 반응 혼합물에 첨가한 후, 물(3×) 및 염수로 세척하였다. Na2SO4에서 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시킨 후, 미정제 화합물 36을 100% 수율로 얻었다.
화합물 37
DMA(2 ml) 중의 화합물 36(110 mg, 0.235 mmol, 1.0 당량)의 용액에 2,6-디클로로벤즈알데하이드(82 mg, 0.471 mmol, 2.0 당량) 및 아세트산(0.2 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 관 내에서 120℃에서 밤새 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 희석하고 H2O(3×) 및 염수로 세척하였다. Na2SO4에서 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시킨 후, 미정제 생성물을 칼 럼 크로마토그래피(헵트:EtOAc 9:1 내지 1:1)로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고 진공하에 농축시켜 화합물 37을 42% 수율(62 mg)로 얻었다.
(R)-8-(2,6- 디클로로페닐 )-N-(3,4- 디클로로페닐 )-9-(피페리딘-3- 일메틸 )-9H-푸린-2-아민 2,2,2- 트리플루오로아세테이트 (720)
DCM(1.5 ml) 중의 화합물 37(62 mg, 0.10 mmol)의 용액에 TFA(0.5 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 분취용 HPLC(0-70% ACN/TFA, 2×)로 정제하고 동결건조 후에, 화합물 720을 TFA 염으로서 25% 수율(16 mg)로 얻었다.
화합물 513, 화합물 520, 화합물 522 및 화합물 530(반응식 10)은 반응식 1에 기재된 합성 경로를 사용하여 합성할 수 있다. 필요한 알데하이드는 문헌 절차(Synthesis, 2004, no. 12, pp. 2062-2065)에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009026539132-PCT00115
화합물 38은 하기 반응식 11에 도시된 바대로 에테르 유도체(예를 들면, 화 합물 519)로 전환시킬 수 있다.
Figure 112009026539132-PCT00116
하기는 본 발명의 화합물의 제법에 대한 예시적인 절차이다.
(R)-8-(2,6- 디클로로 -4- 에톡시페닐 )-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-9-(피페리딘-3-일 메 틸)-9H- 푸린 -2-아민 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(화합물 519)의 합성
(R)-8-(2,6-디클로로-4-에톡시페닐)-N-(3,4-디플루오로벤질)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트(519)의 하나의 가능한 합성 공정은 하기 반응식 12에 도시되어 있고 하기 설명에 기재되어 있다.
Figure 112009026539132-PCT00117
화합물 41
NMP(1 ml) 중의 화합물 38(50 mg, 0.081 mmol, 1.0 당량)의 용액에 수소화나 트륨(9.68 mg, 0.242 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 1-브로모에탄(0.030 ml, 0.404 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하여 완료시켰다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 물 중에 붓고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물(3×) 및 염수로 세척하고 Na2SO4에서 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켜 미정제 화합물 41을 정량적 수율로 얻었다.
(R)-8-(2,6-디클로로-4-에톡시페닐)-N-(3,4-디플루오로벤질)-9-(피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-2-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 519
DCM(1 ml) 중의 화합물 41(52 mg, 0.080 mmol)의 용액에 TFA(0.5 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 분취용 HPLC(TFA와 함께 0-50% ACN)로 정제하고 농축시키고 동결건조시켜 화합물 519의 TFA 염을 2단계에 걸쳐 56% 수율로 얻었다.
TFA 염: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), ppm: 8.74 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 3.85 (dd, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.16 (d, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.14 (br s, 1H), 1.63 (d, 1H), 1.37 (m, 5H), 1.01 (m, 1H).
3. R3이 파라 위치에서 아미드를 갖는 오르토-모노클로로아릴인 본 발명의 화합물에 대한 가능한 합성 경로는 하기 반응식(반응식 13)에 기재되어 있다. 상업적으로 구입가능한 산 42는 우선 환원시키고 후속적으로 알데하이드 44로 재산화시킬 수 있다. 반응물을 치환된 푸린으로 폐환시킨 후, 브로마이드를 당해 분야에 널리 공지된 절차(예를 들면, R-NH2/TBTU/DIEA/DCM)에 의해 아미드 등으로 작용화될 수 있는 산으로 전환시킬 수 있다.
Figure 112009026539132-PCT00118
하기는 본 발명의 화합물의 제법에 대한 예시적인 절차이다.
3- 클로로 -N- 사이클로헥실 -4-(2-(3,4- 디플루오로벤질아미노 )-9-((R)-피페리딘-3- 일메틸 )-9H- 푸린 -8-일) 벤즈아미드 2,2,2- 트리플루오로아세테이트 (629)의 합성
3-클로로-N-사이클로헥실-4-(2-(3,4-디플루오로벤질아미노)-9-((R)-피페리딘-3-일메틸)-9H-푸린-8-일)벤즈아미드(629)의 하나의 가능한 합성 공정은 하기 반응식 14에 도시되어 있고 하기 설명에 기재되어 있다. 화합물 13은 이전에 기재된 합성(반응식 3 및 상응하는 절차)에 따라 제조한다.
Figure 112009026539132-PCT00119
화합물 43
THF(280 ml) 중의 4-브로모-2-클로로벤조산 42(14.4 g, 61 mmol, 1.0 당량)의 -10℃ 냉각된 용액에 1 M BH3 THF(91.4 ml, 1.5 당량) 용액을 적가하고 온도를 -10℃에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 밤새 교반하여 실온에 도달하게 하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 물(500 ml) 중의 K2CO3(4 g)의 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 용액을 15 분 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 남아있는 수층을 EtOAc로 희석하고 1 N HCl 및 염수로 세척하고 Na2SO4에서 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켜 화합물 43을 68% 수율(9.2 g, 41.5 mmol)로 얻었다.
화합물 44
옥살릴클로라이드(6.9 g, 54 mmol, 1.3 당량)를 DCM(153 ml) 중에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 DCM(57 ml) 중의 DMSO(4.72 ml, 66.5 mmol, 1.6 당량)의 용액을 적가하고 15 분 동안 -78℃에서 교반하였다. 온도를 -78℃에서 유지하면서, 화합물 43(9.2 g, 41.5 mmol, 1.0 당량)을 DCM(116ml) 중에 용해시키고 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서, TEA(28.7 ml, 207 mmol, 5 당량)를 첨가하고 혼합물을 실온에 도달하게 하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM 300 ml로 희석하고 포화 NH4C1, 염수로 세척하고 Na2SO4에서 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 화합물 44를 96% 수율(8.8 g)로 얻었다.
화합물 48
DMA(175 ml) 중의 화합물 13(9 g, 0.020 mmol, 1.0 당량)의 용액에 화합물 44(8.8 g, 0.040 mmol, 2.0 당량) 및 아세트산(17.5 ml)을 첨가하였다. 공기를 버블링하면서, 반응 혼합물을 140℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 48 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 희석하고 물(5×), 염수(2×)로 추출하고 Na2SO4에서 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(1:1 헵탄:EtOAc)로 정제한 후, 화합물 48을 23% 수율(3.0 g)로 얻었다.
화합물 49
KOAc(2.4 g, 24 mmol, 4.0 당량), Pd(OAC)2(148 mg, 0.66 mmol, 0.11 당량) 와 dppf(1.42 g, 2.56 mmol, 0.43 당량)의 혼합물에 N2 분위기하에 DMSO(110 mL) 중의 화합물 48(3.9 g, 6 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. CO(g)로 채워진 가스 풍선 및 진공 펌프을 사용하여, 반응 혼합물을 CO 분위기하에 유지시켰다. 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 0.5 M HCl로 중성화시킨 후, 생성물을 DCM으로 추출하고 물(4×) 및 염수로 세척하였다. Na2S04에서 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시킨 후, 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(5:95 MeOH:DCM로 불순물을 세척한다, 1:5:94 AcOH:MeOH:DCM로 생성물을 용리시킨다)로 정제하였다. 생성물 분획을 진공하에 농축시킨 후, 생성물을 톨루엔과 동시 증발시켰다. 화합물 49를 40% 수율로 얻었다.
화합물 50
DCM(1 ml) 중의 화합물 49(40 mg, 0.065 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DCM(2 ml) 중의 DIEA(0.057 ml, 0.33 mmol, 5.0 당량), TBTU(31 mg, 0.098 mmol, 1.5 당량) 및 아미노사이클로펜탄(0.019 ml, 0.20 mmol, 3.0 당량)의 미리 교반된 용액을 첨가하였다(실온, 10 분). 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 중에 붓고 EtOAc(2×)로 추출하였다. 염수로 세척하고 Na2SO4에서 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시킨 후, 미정제 화합물 50을 88% 수율로 얻었다.
3- 클로로 -N- 사이클로헥실 -4-(2-(3,4- 디플루오로벤질아미노 )-9-((R)-피페리딘-3- 일메틸 )-9H- 푸린 -8-일) 벤즈아미드 2,2,2- 트리플루오로아세테이트 (629)
DCM(1 ml) 중의 화합물 50(45 mg, 0.065 mmol)의 용액에 TFA(0.5 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 분취용 HPLC(TFA와 함께 0-50% ACN)로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 ACN/H2O 중에 동결건조시켜 화합물 629의 TFA 염을 79% 수율(36 mg)로 얻었다.
TFA 염: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), ppm: 8.70 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.11 (d, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.04 (br s, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.34 (m, 6H), 1.15 (m, 1H), 0.95 (m, 1H).
4. R3이 파라 위치에서 아미드를 갖는 오르토-모노클로로아릴인 본 발명의 화합물에 대한 또 다른 가능한 합성 경로는 하기 반응식(반응식 15)에 기재되어 있다.
55의 니트로 기는 당해 분야에 널리 공지된 절차(예를 들면, 라이니 Ni)에 의해 환원시킬 수 있다. 1차 아민은 당해 분야에 널리 공지된 절차(예를 들면, R-NH2/TBTU/DIEA/DCM)에 의해 리버스드 아미드(reversed amide) 등으로 작용화될 수 있다.
Figure 112009026539132-PCT00120
하기는 본 발명의 화합물의 제법에 대한 예시적인 절차이다.
2- 클로로 -4- 니트로벤조카복스알데하이드 (54) 및 N-(3- 클로로 -4-(2-(3,4- 디플루오로벤질아미노 )-9-((R)-피페리딘-3- 일메틸 )-9H- 푸린 -8-일) 페닐 ) 아세트아미드 2,2,2-트 리플루오로아세테이트( 547)의 합성
화합물 547(반응식 16)의 하나의 가능한 합성 공정은 하기 설명에 기재되어 있다. 화합물 13'은 이전에 기재된 합성(반응식 3 및 상응하는 절차)에 따라 제조한다.
Figure 112009026539132-PCT00121
화합물 53
산 클로라이드 51로 시작하여, 2-클로로-4-니트로벤조일클로라이드 51(6.22 g, 28.3 mmol, 1.0 당량)을 DME(30 mL)/MeOH(15 mL) 혼합물 중의 NaBH4(1.1 g, 28.3 mmol, 1.0 당량)를 사용함으로써 환원시킬 수 있다. 후처리 후에, 생성물 53을 54% 수율(2.89 g)로 얻었다.
산 52로 시작하여, THF(200 mL) 중의 2-클로로-4-니트로벤조산(15.95 g, 79 mmol, 1.0 당량)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. BH3(118.7 mL, 118.7 mmol, THF 중의 1 M 용액, 1.5 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 16 시간 동안 교반하였다. 가스 전개가 중지될 때까지, 물 중의 K2CO3의 포화 용액을 적가하였다. 백색의 고체의 침전 후에, 반응 혼합물을 여과시키고 EtOAc로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하고 진공하에 농축시켰다. 생성물을 EtOAc 중에 재용해시키고 HCl(2×), 포화 NaHC03 및 염수로 세척하고 Na2S04에서 건조시켰다. 여과시키고 진공하에 농축시킨 후, 화합물 53을 황색의 고체로서 97% 수율(14.45 g)로 얻었다.
화합물 54
DCM(250 ml) 중의 옥살릴 클로라이드(8.6 ml, 100 mmol, 1.3 당량)의 용액을 -70℃로 냉각시켰다. 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서, DCM(50 ml) 중의 DMSO(8.9 ml, 125 mmol, 1.6 당량)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 화합물 52(14.45 g, 77 mmol, 1.0 당량)를 DCM(150 ml) 중에 용해시키고 용액을 혼합물에 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 -70℃에서 45 분 동안 교반하였다. Et3N(54 mL, 385 mmol, 5.0 당량)을 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM(500 mL)으로 희석하고 포화 NH4Cl(2×), 물 및 염수로 세척하였다. Na2S04에서 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시킨 후, 화합물 54를 고체로서 정량적 수율(14.29 g)로 얻었다.
화합물 55
DMA(200 ml) 중의 화합물 13'(13 g, 28.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 AcOH(30 ml) 및 알데하이드 54(8.7 g, 46.8 mmol, 1.6 당량)를 첨가하였다. 공기를 반응 혼 합물을 통해 버블링하면서, 반응 혼합물을 밤새 140℃로 가열하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 희석하고 물(3×) 및 염수로 세척하였다. Na2SO4에서 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시킨 후, 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(5% MeOH/95% DCM)로 정제하였다. 화합물 55를 45% 수율(8.13 g)로 얻었다.
화합물 56
MeOH(100 ml) 및 THF(100 ml) 중의 화합물 55(8.13 g, 13.24 mmol)의 용액에 N2 분위기하에 라이니 Ni를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기하에 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트에서 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중에 재용해시키고 몇몇 불순물은 불용성으로 남아 있었다. 여과한 후, 여액을 칼럼 크로마토그래피(5% MeOH/95% DCM)로 정제하였다. 생성물을 DCM 중에 용해시키고 헵탄으로 재침전시킴으로써 다시 정제하였다. 상청액을 분리시키고 생성물을 진공하에 건조시켰다. 화합물 56을 43% 수율(3.3 g)로 얻었다.
화합물 57
DCM(2 ml) 중의 AcOH(4.94 ㎕, 0.086 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TBTU(41.2 mg, 0.128 mmol, 1.5 당량) 및 DIEA(45 ㎕, 0.257 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 DCM(1 ml) 중의 화합물 56(50 mg, 0.086 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
초과 TBTU 및 아세트산(2 당량)은 72 시간에 걸쳐 반응을 종결시키기 위해 필요하였다.
반응 혼합물을 포화 NaHCO3 중에 붓고 EtOAc(2×)로 추출하였다. 염수로 세척하고 Na2SO4에서 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시킨 후, 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(DCM:MeOH 9:1)로 정제하였다. 화합물 57을 100% 수율(53 mg)로 얻었다.
N-(3- 클로로 -4-(2-(3,4- 디플루오로벤질아미노 )-9-((R)-피페리딘-3- 일메틸 )-9H-푸린-8-일) 페닐 ) 아세트아미드 2,2,2- 트리플루오로아세테이트 (547)
DCM(1 ml) 중의 화합물 57(53 mg, 0.086 mmol)의 용액에 TFA(0.5 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 미정제 생성물을 분취용 HPLC(TFA와 함께 0-50% ACN)로 정제하였다.
생성물 분획을 농축시키고 동결건조시켜 화합물 547의 TFA 염을 40% 수율(22 mg)로 얻었다.
TFA 염: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), ppm: 10.42 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.52 (br d, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.24 (br s, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.11 (br d, 1H), 2.94 (br d, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (br s, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.36 (m, 2H), 0.96 (m, 1H).
5. R3이 파라 위치에서 아미드를 갖는 오르토,오르토-디클로로아릴인 본 발명의 화합물에 대한 또 다른 가능한 합성 경로는 하기 반응식(반응식 17)에 기재되어 있다.
반응물을 푸린으로 폐환시킨 후, Cbz-N 기를 당해 분야에 널리 공지된 절차(예를 들면, Pd/C/H2)에 의해 탈보호시킬 수 있다. 1차 아민은 당해 분야에 널리 공지된 절차(예를 들면, R-NH2/TBTU/DIEA/DCM)에 의해 카바메이트 또는 리버스드 아미드 등으로 작용화시킬 수 있다.
Figure 112009026539132-PCT00122
하기는 본 발명의 화합물의 제법에 대한 예시적인 절차이다.
벤질-3,5- 디클로로 -4- 포밀페닐카바메이트 (65) 및 (R)-N-(3,5- 디클로로 -4-(2- (3,4-디 플루오로벤 질아미노)-9-(피페리딘-3- 일메틸 )-9H- 푸린 -8-일) 페닐 ) 아세트 아미드 2,2,2- 트리플루오로아세테이트(553)의 합성
화합물 553(반응식 18)의 하나의 가능한 합성 공정은 하기 설명에 기재되어 있다. 화합물 13'은 이전에 기재된 합성(반응식 3 및 상응하는 절차)에 따라 제조한다.
Figure 112009026539132-PCT00123
화합물 59
THF(2 L) 중의 화합물 58(86.7 g, 0.49 mol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 CbzCl(70 ml, 0.49 mol, 1.0 당량)을 적가하고 기계적으로 교반하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과시키고 EtOAc/헵탄으로 교반하고 다시 여과시켰다. 모액을 트리에틸아민 200 ml로 3 시간 동안 교반하였다. 여과된 고체를 또한 혼합물에 첨가하고 이를 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 포화 NaHC03을 첨가하고 EtOAc로 추출하고 진공하에 농축시켰다. 2치환된 (비스-CBz) 부성물을 없애기 위해, 혼합물을 THF 중에 재용해시키고 4N NaOH(200 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 pH = 3으로 산성화시키고 EtOAc(3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHC03 및 염수로 세척하고 Na2S04에서 건조시켰다. 여과시키고 진공하에 농축시킨 후, 고체를 DCM 중에 용해시키고 헵탄으로 침전시켜 CBz 보호된 아미노페놀 59를 52% 수율(80 g)로 얻었다.
화합물 60
DCM(1 L) 중의 화합물 59(80 g, 256 mmol, 1.0 당량)의 용액에 2,6-루티딘(60.5 g, 564 mmol, 2.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 온도를 -75℃ 미만으로 유지하면서, 트리플산 무수물(86.8 g, 307 mmol, 1.2 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 TBME로 희석하고 물(3×), 염수로 세척하고 Na2S04에서 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켰다.
미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피(헵탄:EtOAc 9:1)로 정제하여 화합물 60 88%(91.5 g)를 생성시켰다.
화합물 63
1-헵틴 62(75 g, 777 mmol, 2.0 당량)와 피나콜보란 61(49.7 g, 388 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축(미반응된 1-헵틴 및 피나콜보란의 증발)시켜 화합물 63을 43% 수율로 생성시켰다. 미반응된 화합물 61 및 62를 다시 80℃에서 2 일 동안 교반하였다. 진공하에 농축시킨 후, 화합물 63을 얻었다. 2개의 뱃치를 합하여 73%(63.6 g)의 전체 수율을 얻었다.
화합물 64
화합물 60(54 g, 122 mmol, 1.0 당량) 및 화합물 63(30 g, 134 mmol, 1.1 당량)을 DME 중에 용해시켰다. 물(70 ml) 중의 Na2C03(39 g, 366 mmol, 3.0 당량)의 용액을 첨가하고 혼합물을 탈기(3×)시키고 N2 분위기하에 두었다. Pd(PPh3)4(2.6 g, 2.5 mmol, 0.02 당량)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 혼합물을 셀라이트에서 여과시키고 물 및 EtOAc로 세척하였다. 여액을 EtOAc(3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2S04에서 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(헵탄:EtOAc 9:1)로 정제한 후, 화합물 64를 52% 수율(25 g)로 얻었다.
벤질-3,5- 디클로로 -4- 포밀페닐카바메이트 (65)
청색 색상이 나타날 때까지, DCM(200 ml) 중의 화합물 64(9.4 g, 24 mmol)의 용액을 -78℃에서 오존을 통해 버블링시켰다. 이 색상을 5 분 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 질소로 대략 20 분 동안 플러시 처리하였다. DMS(7.4 g, 120 mmol, 5.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 유기층을 물(3×)로 추출하였다. 수층을 수집하고 EtOAc/THF(3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2S04에서 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 생성물을 EtOAc/헵탄으로 결정화하였다. 여과시키고 건조시킨 후, 화합물 65를 62% 수율(4.8 g)로 얻었다.
화합물 69
DMA(20 ml) 중의 화합물 13(1.70 g, 3.8 mmol)의 용액에 화합물 65(2.46 g, 7.60 mmol, 2.0 당량) 및 AcOH(3.26 ml, 57.0 mmol, 15 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 열린 플라스크 내에서 밤새 105℃에서 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(2×)로 추출하였다. 물(2×) 및 염수로 세척한 후, 미정제 생성물을 Na2SO4에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(100% 헵탄 내지 100% EtOAc)로 정제하였다. 생성물 분획을 진공하에 농축시켜 화합물 69를 77% 수율(2.20 g)로 얻었다.
화합물 70
화합물 69(2.09 g, 2.78 mmol, 1.0 당량)를 메탄올(100 ml) 중에 용해시켰다. Pd/C(0.164 g, 0.139 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 유동하에 4.5 시간 동안 교반하였다. Pd/C를 셀라이트에서 여과시키고 셀라이트를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(헵탄:EtOAc 4:1 내지 순수한 EtOAc)로 정제한 후, 화합물 70을 55% 수율(958 mg)로 얻었다.
화합물 71
DCM(2 ml) 중의 아세트산(5.09 ㎕, 0.089 mmol, 1.1 당량)의 용액에 DIEA(56.3 ㎕, 0.323 mmol, 4.0 당량) 및 TBTU(36.3 mg, 0.113 mmol, 1.4 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. DCM(1ml) 중의 화합물 xxx의 용액을 이 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 추가 아세트산, TBTU, DIEA 및 몇 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고 염수로 세척하고 진공하에 농축시켜 화합물 71을 얻었다.
(R)-N-(3,5- 디클로로 -4-(2-(3,4- 디플루오로벤질아미노 )-9-(피페리딘-3- 일메틸 )-9H- 푸린 -8-일) 페닐 ) 아세트아미드 2,2,2- 트리플루오로아세테이트 (553)
DCM(1 ml) 중의 화합물 xxx의 용액에 TFA(0.2 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 진공하에 농축시킨 후, 미정제 생성물을 분취용 HPLC(TFA와 함께 0-70% ACN)로 정제하였다. 생성물 분획을 진공하에 농축시키고 ACN/H2O 중에 동결건조시켜 화합물 553을 TFA 염으로서 92% 수율(50 mg)로 얻었다.
TFA 염: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), ppm: 10.60 (s, 1H), 8.62 (br d, 1H), 8.27 (br d, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.15 (br d, 1H), 3.08 (br d, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.63 (br d, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.01 (m, 1H).
6. R2가 선형 (3C-5C) 치환된 아민인 본 발명의 푸린 유사체를 제조하기 위한 또 다른 가능한 경로는 하기 반응식 19에 도시되어 있다.
피리미딘 1의 가장 반응성인 2 위치에서의 클로라이드는 우선 TBDMSO(C3-C5)NH2로 치환되어 화합물 72를 생성시킨다. 이어서, 4 위치에서의 클로라이드는 NH2-R'로 치환된다. 당해 분야에 널리 공지된 시약(예를 들면, Na2S2O4/NH4OH/H2O/디옥산, Pd(C)/H2/MeOH)을 사용한 73 내의 니트로 기의 아민(74)으로의 환원, 이어서 아릴 알데하이드에 의한 고리화로 TBDMS 탈보호화된 푸린 75를 얻는다. 메실레이트 76으로의 전환 및 2차 아민과의 후속적인 반응은 푸린 77을 생성시킬 수 있다.
Figure 112009026539132-PCT00124
PKC θ IMAP 검정 I
본 발명에 기재된 화합물의 활성은 다음의 절차에 의해 측정할 수 있다. 이 절차는 상업적으로 구입가능한 IMAP 시약을 사용하여 형광 편광을 통해 전장 인간 재조합 활성 PKCθ에 의해 형광 표지된 펩타이드의 인산화를 측정하는 키나제 검정을 기재하고 있다.
사용된 PKCθ는 C 말단에서 암호화 His-6 서열을 갖는 전장 인간 cDNA(등록 번호 LO1087)로부터 제조한다. PKCθ는 베큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 발현된다. 단백질은 단백질을 91% 순도로 생성시키는 Ni-NTA 친화성 크로마토그래피로 정제한다.
이러한 검정에 대한 기재는 서열 LHQRRGSIKQAKVHHVK(FITC)-NH2를 갖는 형광 표지된 펩타이드이다. 펩타이드의 스톡 용액은 물 중의 2 mM이다.
IMAP 시약은 IMAP 검정 벌크 키트(Assay Bulk Kit)(제품 번호 #R8063 또는 #R8125)(Molecular Devices, 미국 캘리포니아주 써니베일 소재)로부터 얻는다. 키트 물질은 5X IMAP 결합 완충제 및 IMAP 결합 시약을 포함한다. 결합 용액은 1X IMAP 결합 완충제 내로 IMAP 결합 시약의 1:400 희석으로 제조한다.
이러한 검정에 대한 기재/ATP 완충제는 5 mM MgCl2, 및 0.01% Tween-20과 함께 20 mM HEPES(pH 7.4)로 구성된다. 추가로, 완충제는 100 nM 기재, 20 μM ATP, 및 2 mM DTT를 함유하고 이들은 사용 바로 전에 새로 첨가한다. PKCθ를 함유하는 키나제 완충제는 0.01% Tween-20과 함께 20 mM HEPES(pH 7.4)로 구성된다. 또한, 이 완충제는 0.2 ng/㎕ PKCθ 및 2 mM DTT를 함유하고 이들은 사용 바로 전에 새로 첨가한다.
사용된 플레이트는 코닝(Corning) 3710(Corning Incorporated, 미국 뉴욕주 코닝 소재)이다. 이는 편평한 바닥을 갖는 비처리된 흑색 폴리스티렌의 384웰이다. 연속 희석은 Nunc V-bottom 96웰 플레이트에서 수행한다.
검정 절차는 100% DMSO 중의 10 mM에서 화합물의 스톡 용액의 제조를 개시한다. 스톡 용액 및 대조 화합물은 DMSO 내로 1:3.16으로(DMSO 80 ㎕ 내로 화합물 37 ㎕) 총 11 회 연속적으로 희석한다. 연속 희석을 완료한 후, 추가 희석은 화합물 4 ㎕를 채우고 기재/ATP 완충제 196 ㎕에 첨가함으로써 수행한다. 이어서, 화합물 액적 10 ㎕를 코스타르(Costar) 3710 플레이트로 옮긴다. 키나제 반응은 PKCθ 10 ㎕의 첨가로 개시한다. 이 반응은 1 시간 동안 주위 온도에서 배양되게 허용한다. 이어서, 반응물을 결합 용액 60 ㎕의 첨가로 퀀칭한다. 플레이트는 추가 30 분 동안 주위 온도에서 배양한다. 검정은 485 nm 여기 및 530 nm 방출을 사용하여 형광 편광 모드로 악퀘스트(Acquest)™ Ultra-HTS 검정 검출 시스템(Molecular Devices)을 사용하여 측정한다.
PKC θ IMAP 검정 II
본 발명의 화합물의 활성은 다음의 절차에 의해 측정한다. 이 절차는 상업적으로 구입가능한 IMAP 시약을 사용하여 형광 편광을 통해 전장 인간 재조합 활성 PKCθ에 의해 형광 표지된 펩타이드의 인산화를 측정하는 키나제 검정을 기재하고 있다.
사용된 PKCθ는 C 말단에서 암호화 His-6 서열을 갖는 전장 인간 cDNA(등록 번호 LO1087)로부터 제조한다. PKCθ는 베큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 발현된다. 단백질은 단백질을 약 70% 순도로 생성시키는 Ni-NTA 친화성 크로마토그래피로 정제한다.
이러한 검정에 대한 기재는 서열 LHQRRGSIKQAKVHHVK(FITC)-NH2를 갖는 형광 표지된 펩타이드이다. 펩타이드의 스톡 용액은 MilliQ 물 중의 0.06 M이다.
IMAP 시약은 프로그레시브(Progressive) 결합 시스템을 갖는 IMAP 완충액 키트(제품 번호 #R8127)(Molecular Devices, 미국 캘리포니아주 써니베일 소재)로부터 얻는다. 결합 용액은 1X 완충제 A IMAP 결합 완충제 내로 IMAP 프로그레시브 결합 시약의 1:400 희석으로 제조한다.
이러한 검정에 대한 키나제 반응 완충제는 10 mM 트리스-HCl, 10 mM MgCl2, 0.01% Tween-20, 0.05% NaN3(pH 7.2), 및 1 mM DTT로 구성된다(사용 전에 새로 첨가한다).
사용된 플레이트는 Black 384-F Optiplate(제품 번호 6007279, Packard)이다.
검정 절차는 100% DMSO 중에 저장된 화합물의 연속 희석의 제조로 개시한다. 화합물은 1:3.16으로 10 회 연속적으로 희석하여, 10 μM 내지 0.316 nM에 이르는 최종 화합물 농도를 생성시킨다. 모든 시약 용액은 키나제 반응 완충제 중에 제조한다. 화합물 용액(4% DMSO) 5 ㎕에, 40 μM ATP 용액 5 ㎕를 웰에 첨가한다. 후속 적으로, 200 nM 기재 용액 5 ㎕를 첨가한다. 키나제 반응을 40 ng/ml의 PKCθ 용액 5㎕의 첨가로 개시한다. 이 반응은 1 시간 동안 주위 온도에서 배양되게 허용한다. IMAP 프로그레시브 결합 용액 40 ㎕를 첨가함으로써 반응을 중지시킨다. 플레이트는 추가 60 분 동안 주위 온도에서 암흑에서 배양한다. 형광 편광은 485 nm 여기 및 530 nm 방출을 사용하여 형광 편광 모드로 엔비젼 멀티라벨 리더(Envision Multilabel reader)(Perkin Elmer)를 사용하여 측정한다.
표 1은 본 발명의 화합물의 몇몇 실시예를 예시하고 있다. 이들 화합물은 상기 기재된 적합한 절차 중 하나를 사용하여 합성한다. 화합물의 분자량은 질량 분광기(m/z)로 확인한다. 표 1의 화합물은 상기 기재된 PKCθ IMAP 검정 중 하나를 사용하여 시험한다. 100, 200, 300 및 400 시리즈 중의 엔트리는 PKCθ IMAP 검정 1을 사용하여 시험하고 500, 600 및 700 중의 엔트리는 PKCθ IMAP 검정 II를 사용하여 시험한다.
하기 표 1에서의 모든 화합물은 10 마이크로M 미만의 PKCθ IMAP 검정 IC50 값을 나타낸다. 100 및 500 시리즈 중의 엔트리는 100 nM 미만의 IC50 값을 나타낸다. 200, 300 및 600 시리즈 중의 엔트리는 1 마이크로몰 미만의 IC50 값을 나타낸다. 400 및 700 시리즈 중의 엔트리는 10 마이크로몰 미만의 IC50 값을 나타낸다.
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Figure 112009026539132-PCT00186
표 1에 제시된 데이터는 PKCθ의 억제에서 본 발명의 화합물의 유용성을 보여준다. 따라서, 본 발명의 화합물은 자가면역 질환, 예를 들면 류마티스성 관절염 및 홍반성 루푸스, 및 염증성 질환, 예를 들면 천식 및 염증성 장 질환을 비롯한 T 세포 매개 질환의 치료에 유용하다. 추가로, 본 발명의 화합물은 위장관 암 및 당뇨병의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물에 의한 PKCθ의 억제에 대한 선택도를 시험하고 결과는 표 2에 기재되어 있다. 표 2에서의 데이터는 PKCθ, PKCδ 및 PKCα에 대한 Ki 판베라(PV; Pan Vera) 효능을 나타냄으로써 PKCθ 동종체 선택도에 대해 얻은 값을 보여준다. PKCθ의 Ki 판베라(PV)의 경우, "A"로 동정된 엔트리는 100 nM 미만의 값을 갖고, "B"로 동정된 엔트리는 1 μM 미만의 값을 가지며, "C"로 동정된 엔트리는 10 μM 미만의 값을 갖는다. PKCδ 및 PKCα의 Ki 판베라(PV)의 경우, "1"로 동정된 엔트리는 250 nM 초과의 값을 갖고, "2"로 동정된 엔트리는 1 μM 초과의 값을 가지며, "3"으로 동정된 엔트리는 10 μM 초과의 값을 갖는다.
또한, 표 2는 SGK 키나제에 대한 이의 IC50 값을 보여줌으로써 본 발명의 화합물의 선택도를 보여준다. "1"로 동정된 엔트리는 250 nM 초과의 값을 갖고, "2"로 동정된 엔트리는 1 μM 초과의 값을 가지며, "3"으로 동정된 엔트리는 10 μM 초과의 값을 갖는다.
화합물 Ki PV (nM) Ki PV-δ (nM) Ki PV-α (nM) IC50-SGK1 (nM)
100 A 1 2 불활성
101 A 1 2 불활성
102 A 2 2 3
103 A 1 2 　
104 A 1 2 　3
105 A 1 2 불활성
106 B 2 3 불활성
107 B 2 3 　
108 B 2 2 불활성
109 A 2 2 불활성
110 A 2 2 2
111 A 2 2 불활성
113 A 1 2 　
114 　 　 　 불활성
115 B 2 3 3
116 B 2 3 불활성
117 B 2 2 불활성
118 B 2 2 3
119 A 2 2 　
120 B 2 2 불활성
121 A 2 2 불활성
122 B 2 3 불활성
123 B 2 2 　
124 B 2 2 3
125 B 2 2 불활성
126 B 2 2 2
127 B 2 2 불활성
128 B 2 2 불활성
129 B 2 2 불활성
130 B 2 2 불활성
131 B 2 2 불활성
132 C 2 3 　
133 B 2 2 불활성
134 C 2 3 불활성
135 B 2 2 불활성
136 B 2 2 불활성
137 　 　 　 불활성
138 B 2 2 불활성
139 B 2 2 　
140 B 2 2 　
141 B 3 3 2
142 B 2 2 3
143 B 2 2 불활성
144 B 2 2 불활성
145 B 2 2 　
146 B 2 2 불활성
147 B 2 2 불활성
148 B 2 2 3
149 B 2 　 3
150 B 2 2 불활성
151 B 2 2 3
152 B 2 2 　
153 B 2 2 2
154 C 2 2 2
155 B 2 2 불활성
156 B 2 3 2
157 B 2 2 　
158 B 2 2 3
159 B 2 2 　
160 B 2 2 불활성
161 A 1 1 3
162 B 3 2 불활성
163 B 2 2 불활성
164 B 2 2 불활성
165 C 2 3 　
166 B 2 2 3
167 B 2 3 불활성
168 B 2 3 불활성
169 B 2 3 　
170 B 2 2 불활성
171 B 2 2 불활성
172 B 2 2 불활성
173 C 2 2 3
174 B 2 2 불활성
175 B 2 　 불활성
200 C 2 3 불활성
201 　 　 　 불활성
203 B 2 3 　
204 B 2 3 　
205 B 2 2 불활성
206 C 2 3 3
207 C 2 3 불활성
209 B 2 2 불활성
210 C 2 3 불활성
211 B 2 2 2
212 C 3 3 불활성
213 C 3 3 불활성
214 C 2 2 3
215 　 　 　 불활성
216 B 2 2 불활성
217 B 3 3 불활성
220 B 2 2 　
221 　 　 　 불활성
222 　 　 　 불활성
223 B 2 2 3
226 B 2 2 　
238 B 2 2 　
240 B 2 3 불활성
262 B 2 2
또한, 본 발명의 화합물은 생체 내에서 시험한다. 하기 표 3은 문헌[Goldberg et al. (2003), J. Med. Chem. 46, 1337-1349]에 개시된 프로토콜에 따라 수행된 마우스에서 항-CD3 유도 인터류킨-2(IL-2) 생성의 결과를 보여준다.
화합물 피하 용량 (mg/kg) IL-2 생성의 억제 (%)
비히클(약물 없음) 0 0
FK506 (양성 대조군, 광범위 면역억제) 1 87
113 30 38
110 30 38
101 30 58
120 30 35
IL-2는 세포독성 T 세포, 천연 살해 세포, 활성화 B 세포 및 림포킨 활성화 세포를 비롯한 면역 시스템의 많은 세포에 대한 면역 효과를 조절하는 T 세포 림포킨이다. IL-2는 세포 주기의 G1 상로부터 S 상으로의 진행을 향상시키는 T 세포 증식에 필요한 강력한 T 세포 미토겐이다. IL-2는 NK 세포의 성장을 자극할 뿐만 아니라, T 림프구의 모든 모집단에 대한 성장 인자이다. 또한, IL-2는 B 세포에 대한 성장 인자로서 작용하고 항체 합성을 자극한다.
T 세포 및 B 세포 둘 다에 대한 영향으로 인해, IL-2는 면역 반응의 주요 중앙 조절자이다. IL-2는 항염증성 반응, 종양 감시, 및 조혈작용에서 역할을 담당한다. 또한, IL-2는 말초 백혈구에서 IFN-γ의 합성을 자극할 뿐만 아니라, IL-1, TNF-α 및 TNF-β 분비를 유도하면서 다른 사이토킨의 생성에 영향을 미친다. 또한, IL-2는 면역 반응에 유용하더라도 많은 문제점을 일으킨다. IL-2는 혈액-뇌 장벽 및 뇌 혈관의 내피를 손상시킨다. 이러한 효과는 IL-2 치료하에 관찰되는 신경정신계 부작용, 예를 들면 피로, 방향 감각 상실 및 우울증의 내재 원인일 수 있다. 또한, IL-2는 뉴런의 전기생리학 거동을 바꾼다.
IL-2를 생성할 수 없는 T 세포는 불활성(아네르기)이 된다. 이는 이 T 세포가 미래에 받을 임의의 항원 자극에 이 T 세포가 잠재적으로 불활성이 되게 한다. 결과로서, IL-2 생성을 억제하는 제제는 면역억제를 위해 또는 염증 및 면역 장애를 치료하거나 예방하기 위해 사용할 수 있다. 이러한 접근법은 면역억제 약물, 예를 들면 사이클로스포린, FK506, 및 RS61443으로 임상적으로 입증되었다.
표 1 내지 표 3에 제시된 데이터는 PKCθ의 억제에서 본 발명의 화합물의 유용성 및 자가면역 질환, 예를 들면 류마티스성 관절염, 홍반성 루푸스, 및 다발성 경화증, 염증성 질환, 예를 들면 천식 및 염증성 장 질환, 이식 거부증, 위장관 암, 및 당뇨병을 비롯한 T 세포 매개 질환의 치료에서 본 발명의 화합물의 유용성을 나타낸다.
본원에 기재된 몇몇 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고 따라서 (R)- 또는 (S)-로서 절대 입체화학의 측면으로 정의될 수 있는 거울상이성체, 부분입체이성체, 및 다른 입체이성체 형태를 제공할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 부분입체이성체를 (이의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태뿐만 아니라) 포함한다는 것을 의미한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)- 이성체는 호모-키랄 합성단위체(synthon) 또는 호모-키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 또는 종래 기술을 사용하여 광학적으로 분리할 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유할 때, 달리 기재되지 않은 한, 그 화합물은 (E)- 및 (Z)- 기하 이성체 둘 다를 포함한다는 것을 의미한다. 마찬가지로, 모든 호변이체 형태가 포함된다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 라세믹, 암비스칼레믹(ambiscalemic) 및 스칼레믹(scalemic) 화합물 또는 거울상이성체적으로 순수한 화합물의 그래픽 표현은 문헌[Maehr J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985)]로부터 구한다: 실선 및 파선(broken line) 웨지는 키랄 원소의 절대 배열을 나타내기 위해 사용하고 파선(wavy line)은 이것이 나타내는 결합이 생성하는 임의의 입체화학적 함축의 부인을 나타내고, 굵은 실선 및 파선은 도시된 상대 배열을 나타내지만 라세미 특징을 표시하는 기하학적 기술자이며, 그리고 웨지 외곽선 및 점선 또는 파선은 불확실한 절대 배열의 거울상이성체적으로 순수한 화합물을 나타낸다. 따라서, 하기 구조들 중에서, 개방 웨지를 갖는 것은 그 쌍의 순수한 거울상이성체 둘 다를 포함한다는 것을 의미하고 실선 웨지를 갖는 것은 도시된 절대 입체화학을 갖는 단일의 순수한 거울상이성체를 포함한다는 것을 의미한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 염의 형태로 포함한다. 적합한 염은 유기 산 및 무기 산 둘 다에 의해 형성된 것을 포함한다. 약학적으로 허용가능하지 않은 염이 당해 화합물의 제조 및 정제에서 유용할 수 있더라도, 이러한 염이 일반적으로 약학적으로 허용가능하다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 무기 산 및 염기 및 유기 산 및 염기를 비롯하여 약학적으로 허용가능한 비독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 의미한다. 본 발명의 화합물이 염기성일 때, 염은 무기 및 유기 산을 비롯하여 약학적으로 허용가능한 비독성 산으로부터 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물에 적합한 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로는 아세트산, 벤젠설폰산(베실레이트), 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 화합물이 산성 측쇄를 함유할 때, 본 발명의 화합물에 적합한 약학적으로 허용가능한 염기 부가염으로는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속염 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및 용매화물을 원료 화학물질로서 투여할 수 있더라도, 이들은 약학 조성물로서 주어지는 것이 바람직하다. 추가 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 이들의 하나 이상의 약학적 담체 및 임의로 하나 이상의 다른 치료제 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 담체(들)은 제제의 다른 성분과 상용성이라는 점에서 "허용가능한" 하고 이의 수여자에게 해가 되어서는 안 된다.
제제는 경구, 비경구(피하, 내피, 근육내, 정맥내 및 동맥내 포함), 직장 및 국소(피부, 협측, 설하 및 안내 포함) 투여에 적합한 제제를 포함한다. 가장 적합한 경로는 수여자의 상태 및 장애에 따라 의존할 수 있다. 제제는 편리하게는 단위 제형(dosage form)으로 주어지고 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 모든 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물("활성 성분")을 하나 이상의 부가 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하게 그리고 밀접하게 회합시킨 후, 적절한 경우, 생성물을 원하는 제제로 성형함으로써 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 예정된 양의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐제, 카세제(cachet) 또는 정제와 같은 불연속 단위로서; 산제 또는 과립제로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 액제 또는 현탁제로서; 또는 수중유 액상 에멀션 또는 유중수 액상 에멀션으로서 주어질 수 있다. 활성 성분은 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 주어질 수도 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계 내에서 활성 성분을, 임의로 결합제, 활택제, 불활성 희석제, 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된, 자유 유동 형태, 예를 들면 산제 또는 과립제로 압축함으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계 내에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조할 수 있다. 정제는 내부의 활성 성분의 서방성, 지연성 또는 제어성 방출을 제공하기 위해 임의로 코팅하거나 또는 분할선을 만들 수 있고 제제화할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제는 제제가 의도하는 수여자의 혈액과 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충제, 정균제 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 무균 주사액을 포함한다. 또한, 비경구 투여를 위한 제제는 현탁제 및 점증제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균 현탁액을 포함한다. 제제는 다용량 용기, 예를 들면 밀봉 앰플 및 바이알의 단위 용량으로 주어질 수 있고, 사용 바로 전에 무균 액체 담체, 예를 들면 식염수, 인산염 완충 식염수(PBS) 등의 첨가만을 필요로 하는 냉동 건조(동결 건조) 조건 내에서 저장할 수 있다. 즉석 주사액 및 현탁제는 이미 기재된 종류의 무균 산제, 과립제 및 정제로부터 제조할 수 있다.
직장 투여를 위한 제제는 일반적인 담체, 예를 들면 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 좌제로서 주어질 수 있다.
입에서의, 예를 들면 협측 또는 설하 국소 투여를 위한 제제는 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸스와 같은 향료 기제 중에 활성 성분을 포함하는 함당정제(lozenge), 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 기제 중에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille)을 포함한다.
바람직한 단위 제형은 활성 성분의 유효량, 또는 이의 적절한 분획을 포함하는 것이다.
약학 조성물은 일반적으로 "약학적으로 허용가능한 불활성 담체"를 포함하고 이 표현은 전분, 폴리올, 과립제, 미세결정질 셀룰로즈, 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제 등을 포함하는 하나 이상의 불활성 부형제를 포함한다는 것을 의미한다. 원하는 경우, 개시된 조성물의 정제 용량은 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅할 수 있다. 또한, "약학적으로 허용가능한 담체"는 제어성 방출 수단을 포함한다. 또한, 본 발명의 조성물은 임의로 다른 치료 성분, 고결 방지제(anti-caking agent), 보존제, 감미료, 착색제, 향료, 건조제, 가소제, 염료 등을 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 경구로 또는 (정맥내 또는 피하) 주사로 투여한다. 환자에게 투여하고자 하는 화합물의 정확한 양은 주치의의 책임하에 정해진다. 그러나, 사용된 용량은 환자의 나이 및 성별, 치료되는 정확한 장애, 및 이의 중증도를 비롯한 다수의 인자에 의존한다. 또한, 투여 경로는 증상 및 이의 중증도에 따라 변할 수 있다.
최초의 참조문헌 내에 인용된 참조문헌의 내용을 비롯하여 본원에 인용된 참조문헌의 각각의 내용은 본원에 이의 전문으로 참조로 인용된다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I로 표현되는 화합물, 또는 이의 염:
    화학식 I
    Figure 112009026539132-PCT00187
    상기 식 중,
    R1은 C1-C4 알킬, 카르보사이클릴, 치환된 카르보사이클릴, 및
    Figure 112009026539132-PCT00188
    로부터 선택되고, 여기서
    R4는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되며, R4는 치환될 수 있고, 단 R4가 헤테로아릴일 때, R4는 Z 기를 보유하는 메틸렌 탄소에 헤테로원자를 통해 결합하지 않으며,
    Z는 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R2는 -(C2-C7 알킬)-NR5R6, -(C0-C4 알킬)-R7-R8, 및 -(C0-C4 알킬)-C(O)-(C0-C4 알킬)-R7-R8로부터 선택되며, 여기서
    R7은 사이클릴이고, 단 R7이 헤테로사이클릴일 때, R2에 결합된 화학식 I의 푸린 질소는 R7의 헤테로원자에 직접 또는 메틸렌 기를 통해 결합하지 않으며,
    R8은 -(C0-C4 알킬)-NR5R6, 및 -C(O)-(C0-C4 알킬)-NR5R6으로부터 선택되고, R7이 질소 함유(nitrogenous) 헤테로사이클릴일 때, R8은 추가로 -H일 수 있으며, 단 R7이 헤테로사이클릴이고 R8이 -(C0-C4 알킬)-NR5R6일 때, R7의 헤테로원자는 -NR5R6에 직접 또는 메틸렌 기를 통해 결합하지 않고,
    R5 및 R6은 독립적으로 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며;
    R3은 C1-C6 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고, 단 R3이 페닐이고 R2가 피페리딘-4-일-에틸일 때, R1은 사이클로프로필이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-C4 알킬, 할로겐, OCH3, -CF3, -OCF3 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐,
    Figure 112009026539132-PCT00189
    , 및
    Figure 112009026539132-PCT00190
    로부터 선택되고, 여기서
    R4는 -(C0-C4 알킬)-R9이며,
    R9는 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴이고, R9는 1개 또는 2개의 원자에서 할로겐, -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, 및 피리디닐로부터 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환되며,
    Z는 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 것인
    화학식 I로 표현되는 화합물, 또는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R2는 -(C2-C7 알킬)-NR5R6, -(C0-C4 알킬)-R7-R8, 및 -(C0-C4 알킬)-C(O)-(C0-C4 알킬)-R7-R8로부터 선택되고, 여기서
    R7은 알리사이클릴, 질소 함유 알리사이클릴, 아릴, 및 질소 함유 헤테로아릴로부터 선택되며,
    R8은 -H, -(C0-C4 알킬)-NR5R6, 및 -C(O)-(C0-C4 알킬)-NR5R6으로부터 선택되 고,
    R5 및 R6은 독립적으로 -H 및 -(C1-C4 알킬)로부터 선택되는 것인
    화학식 I로 표현되는 화합물, 또는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R3은 C1-C6 알킬, 아릴, 및 R10, R11 및 R12로 치환된 아릴로부터 선택되고, 여기서
    R10, R11 및 R12는 독립적으로 -H, 할로겐, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, -NR13R14, -S(O)mCH3, -CONHR22, -NHCOR23, -OR24 및 -NHS(O)mR25로부터 선택되며,
    R13 및 R14는 독립적으로 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고,
    R22, R23 및 R24는 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 사이클로알킬, 아릴, -(CH2)nNR26R27 및 -(CH2)nOR28로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기이며, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C6 사이클로알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    R25는 C1-C4 알킬이며,
    R26 및 R27은 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 또는 R26과 R27은, 이들이 연결된 N과 함께, O를 임의로 포함하는 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    R28은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    n은 1, 2 또는 3인 것인
    화학식 I로 표현되는 화합물, 또는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-C4 알킬, 할로겐, OCH3, -CF3, -OCF3 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐,
    Figure 112009026539132-PCT00191
    , 및
    Figure 112009026539132-PCT00192
    로부터 선택되고, 여기서
    R4는
    Figure 112009026539132-PCT00193
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00194
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00195
    및
    Figure 112009026539132-PCT00196
    로부터 선택되며,
    R15 및 R16은 독립적으로 -H, 할로겐, -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, 및 피리디닐로부터 선택되고,
    R17은 O 및 S로부터 선택되며,
    R18은 CH 및 N으로부터 선택되고,
    R19 및 R20은 독립적으로 -H, 할로겐, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, 및 피리디닐로부터 선택되며,
    Z는 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되는 것인
    화학식 I로 표현되는 화합물, 또는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R2는 -(C2-C7 알킬)-NR5R6, -(C0-C4 알킬)-R7-R8, 및 -(C0-C4 알킬)-C(O)-(C0-C4 알킬)-R7-R8로부터 선택되고, 여기서
    R7은 사이클로헥실, 페닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐로부터 선택되며,
    R8은 -H, -(C0-C4 알킬)-NR5R6, 및 -C(O)-(C0-C4 알킬)-NR5R6으로부터 선택되 고,
    R5 및 R6은 독립적으로 -H 및 -(C1-C4 알킬)로부터 선택되는 것인
    화학식 I로 표현되는 화합물, 또는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R2는
    Figure 112009026539132-PCT00197
    및
    Figure 112009026539132-PCT00198
    이외의 것인
    화학식 I로 표현되는 화합물, 또는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R3은 C1-C6 알킬,
    Figure 112009026539132-PCT00199
    , 및
    Figure 112009026539132-PCT00200
    로부터 선택되고, 여기서
    R10, R11 및 R12는 독립적으로 -H, 할로겐, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, -NR13R14, -S(O)mCH3, -CONHR22, -NHCOR23, -OR24 및 -NHS(O)mR25로부터 선택되며,
    R13 및 R14는 독립적으로 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고,
    R22, R23 및 R24는 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 사이클로알킬, 아릴, -(CH2)nNR26R27 및 -(CH2)nOR28로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기이며, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C6 사이클로알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    R25는 C1-C4 알킬이며,
    R26 및 R27은 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 또는 R26과 R27은, 이들이 연결된 N과 함께, O를 임의로 포함하는 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    R28은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    n은 1, 2 또는 3인 것인
    화학식 I로 표현되는 화합물, 또는 이의 염.
  9. 제1항에 따르는 화합물, 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  10. 하기 화학식 I로 표현되는 화합물, 또는 이의 염:
    화학식 I
    Figure 112009026539132-PCT00201
    상기 식 중,
    R1은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 할로겐, OCH3, -CF3, -OCF3 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐,
    Figure 112009026539132-PCT00202
    , 및
    Figure 112009026539132-PCT00203
    로부터 선택되고, 여기서
    R4는 -(C0-C4 알킬)-R9이며,
    R9는 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, R9는 1개 또는 2개의 원자에서 할로겐, -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, 및 피리디닐로부터 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환되며, 단 R9가 헤테로아릴일 때, R9는 Z 기를 보유하는 메틸렌 탄소에 헤테로원자를 통해 결합하지 않고,
    Z는 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며;
    R2는 -(C2-C7 알킬)-NR5R6, -(C0-C4 알킬)-R7-R8, 및 -(C0-C4 알킬)-C(O)-(C0-C4 알킬)-R7-R8로부터 선택되고, 여기서
    R7은 알리사이클릴, 질소 함유 알리사이클릴, 아릴, 및 질소 함유 헤테로아릴로부터 선택되며, 단 R7이 질소 함유 알리사이클릴 또는 질소 함유 헤테로아릴일 때, R2에 결합된 화학식 I의 푸린 질소는 R7의 질소에 직접 또는 메틸렌 기를 통해 결합하지 않고,
    R8은 -(C0-C4 알킬)-NR5R6, 및 -C(O)-(C0-C4 알킬)-NR5R6으로부터 선택되며, R7이 질소 함유 알리사이클릴 또는 질소 함유 헤테로아릴일 때, R8은 추가로 -H일 수 있고, 단 R7이 질소 함유 알리사이클릴 또는 질소 함유 헤테로아릴이고 R8이 -(C0-C4 알킬)-NR5R6일 때, R7의 질소는 -NR5R6에 직접 또는 메틸렌 기를 통해 결합하지 않으며,
    R5 및 R6은 독립적으로 -H 및 -(C1-C4 알킬)로부터 선택되고;
    R3은 C1-C6 알킬, 아릴, 및 R10, R11 및 R12로 치환된 아릴로부터 선택되며, 여기서
    R10, R11 및 R12는 독립적으로 -H, 할로겐, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알 킬, -NR13R14, -S(O)mCH3, -CONHR22, -NHCOR23, -OR24 및 -NHS(O)mR25로부터 선택되고,
    R13 및 R14는 독립적으로 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며,
    R22, R23 및 R24는 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 사이클로알킬, 아릴, -(CH2)nNR26R27 및 -(CH2)nOR28로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기이고, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C6 사이클로알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되며,
    R25는 C1-C4 알킬이고,
    R26 및 R27은 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 또는 R26과 R27은, 이들이 연결된 N과 함께, O를 임의로 포함하는 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하며,
    R28은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    n은 1, 2 또는 3이다.
  11. 제10항에 있어서,
    R1은 C1-C4 알킬, 할로겐, OCH3, -CF3, -OCF3 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐,
    Figure 112009026539132-PCT00204
    , 및
    Figure 112009026539132-PCT00205
    로부터 선택되고, 여기서
    R4는
    Figure 112009026539132-PCT00206
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00207
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00208
    및
    Figure 112009026539132-PCT00209
    로부터 선택되며,
    R15 및 R16은 독립적으로 -H, 할로겐, -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, 및 피리디닐로부터 선택되고,
    R17은 O 및 S로부터 선택되며,
    R18은 CH 및 N으로부터 선택되고,
    R19 및 R20은 독립적으로 -H, 할로겐, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, 및 피리디닐로부터 선택되며,
    Z는 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되는 것인
    화학식 I로 표현되는 화합물, 또는 이의 염.
  12. 제10항에 있어서,
    R2는 -(C2-C7 알킬)-NR5R6, -(C0-C4 알킬)-R7-R8, 및 -(C0-C4 알킬)-C(O)-(C0-C4 알킬)-R7-R8로부터 선택되고, 여기서
    R7은 사이클로헥실, 페닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐로부터 선택되며,
    R8은 -H, -(C0-C4 알킬)-NR5R6, 및 -C(O)-(C0-C4 알킬)-NR5R6으로부터 선택되고,
    R5 및 R6은 독립적으로 -H 및 -(C1-C4 알킬)로부터 선택되는 것인
    화학식 I로 표현되는 화합물, 또는 이의 염.
  13. 제10항에 있어서,
    R2는
    Figure 112009026539132-PCT00210
    및
    Figure 112009026539132-PCT00211
    이외의 것인
    화학식 I로 표현되는 화합물, 또는 이의 염.
  14. 제10항에 있어서,
    R3은 C1-C6 알킬,
    Figure 112009026539132-PCT00212
    , 및
    Figure 112009026539132-PCT00213
    로부터 선택되고, 여기서
    R10, R11 및 R12는 독립적으로 -H, 할로겐, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, -NR13R14, -S(O)mCH3, -CONHR22, -NHCOR23, -OR24 및 -NHS(O)mR25로부터 선택되며,
    R13 및 R14는 독립적으로 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고,
    R22, R23 및 R24는 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 사이클로알킬, 아릴, -(CH2)nNR26R27 및 -(CH2)nOR28로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기이며, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C6 사이클로알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    R25는 C1-C4 알킬이며,
    R26 및 R27은 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 또는 R26과 R27은, 이들이 연결된 N과 함께, O를 임의로 포함하는 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    R28은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    n은 1, 2 또는 3인 것인
    화학식 I로 표현되는 화합물, 또는 이의 염.
  15. 제10항에 있어서,
    R1은
    Figure 112009026539132-PCT00214
    이고, 여기서
    R4는
    Figure 112009026539132-PCT00215
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00216
    , 및
    Figure 112009026539132-PCT00217
    로부터 선택되며,
    R15 및 R16은 독립적으로 -H, 할로겐, -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고,
    R17은 O 및 S로부터 선택되며,
    R18은 CH 및 N으로부터 선택되고,
    R19 및 R20은 독립적으로 -H, 할로겐, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, 및 피리디닐로부터 선택되며,
    Z는 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되는 것인
    화학식 I로 표현되는 화합물, 또는 이의 염.
  16. 제10항에 있어서,
    R2는
    Figure 112009026539132-PCT00218
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00219
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00220
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00221
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00222
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00223
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00224
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00225
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00226
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00227
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00228
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00229
    , 및
    -(CH2)3-7-NH2로부터 선택되는 것인
    화학식 I로 표현되는 화합물, 또는 이의 염.
  17. 제10항에 있어서,
    R2는
    Figure 112009026539132-PCT00230
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00231
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00232
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00233
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00234
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00235
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00236
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00237
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00238
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00239
    , 및 -(CH2)3-7-NH2로부터 선택되는 것인
    화학식 I로 표현되는 화합물, 또는 이의 염.
  18. 제10항에 있어서,
    R3은
    Figure 112009026539132-PCT00240
    이고, 여기서
    R10, R11 및 R12는 독립적으로 -H, 할로겐, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, -NR13R14, -S(O)mCH3, -CONHR22, -NHCOR23, -OR24 및 -NHS(O)mR25로부터 선택되며,
    R13 및 R14는 독립적으로 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고,
    R22, R23 및 R24는 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 사이클로알킬, 아릴, -(CH2)nNR26R27 및 -(CH2)nOR28로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기이며, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C6 사이클로알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    R25는 C1-C4 알킬이며,
    R26 및 R27은 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 또는 R26과 R27은, 이들이 연결된 N과 함께, O를 임의로 포함하는 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    R28은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    n은 1, 2 또는 3인 것인
    화학식 I로 표현되는 화합물, 또는 이의 염.
  19. 제10항에 따르는 화합물, 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  20. 하기 화학식 I로 표현되는 화합물, 또는 이의 염:
    화학식 I
    Figure 112009026539132-PCT00241
    상기 식 중,
    R1은 C1-C4 알킬, 할로겐, OCH3, -CF3, -OCF3 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐,
    Figure 112009026539132-PCT00242
    , 및
    Figure 112009026539132-PCT00243
    로부터 선택되고, 여기서
    R4는
    Figure 112009026539132-PCT00244
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00245
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00246
    및
    Figure 112009026539132-PCT00247
    로부터 선택되며,
    R15 및 R16은 독립적으로 -H, 할로겐, -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, 및 피리디닐로부터 선택되고,
    R17은 O 및 S로부터 선택되며,
    R18은 CH 및 N으로부터 선택되고,
    R19 및 R20은 독립적으로 -H, 할로겐, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, 및 피리디닐로부터 선택되며,
    Z는 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R2는 -(C2-C7 알킬)-NR5R6, -(C0-C4 알킬)-R7-R8, 및 -(C0-C4 알킬)-C(O)-(C0-C4 알킬)-R7-R8로부터 선택되며,
    R7은 사이클로헥실, 페닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐로부터 선택되고,
    R8은 -H, -(C0-C4 알킬)-NR5R6, 및 -C(O)-(C0-C4 알킬)-NR5R6으로부터 선택되며,
    R5 및 R6은 독립적으로 -H 및 -(C1-C4 알킬)로부터 선택되고,
    R2는 푸린 환에 대한 부착 지점으로부터 떨어진 2개 내지 8개의 원자에 위치한 염기성 N 원자를 함유하며;
    R3은 C1-C6 알킬,
    Figure 112009026539132-PCT00248
    , 및
    Figure 112009026539132-PCT00249
    로부터 선택되고,
    R10, R11 및 R12는 독립적으로 -H, 할로겐, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, -NR13R14, -S(O)mCH3, -CONHR22, -NHCOR23, -OR24 및 -NHS(O)mR25로부터 선택되며,
    R13 및 R14는 독립적으로 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고,
    R22, R23 및 R24는 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 사이클로알킬, 아릴, -(CH2)nNR26R27 및 -(CH2)nOR28로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기이며, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C6 사이클로알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    R25는 C1-C4 알킬이며,
    R26 및 R27은 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 또는 R26과 R27은, 이들이 연결된 N과 함께, O를 임의로 포함하는 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 포함하고,
    R28은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    n은 1, 2 또는 3이다.
  21. 제20항에 있어서,
    R1은
    Figure 112009026539132-PCT00250
    이고, 여기서
    R4는
    Figure 112009026539132-PCT00251
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00252
    , 및
    Figure 112009026539132-PCT00253
    로부터 선 택되며,
    R15 및 R16은 독립적으로 -H, 할로겐, -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고,
    R17은 O 및 S로부터 선택되며,
    R18은 CH 및 N으로부터 선택되고,
    R19 및 R20은 독립적으로 -H, 할로겐, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, 및 피리디닐로부터 선택되며,
    Z는 -H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되는 것인
    화학식 I로 표현되는 화합물, 또는 이의 염.
  22. 제20항에 있어서,
    R2는
    Figure 112009026539132-PCT00254
    및
    Figure 112009026539132-PCT00255
    가 아닌 것인
    화학식 I로 표현되는 화합물, 또는 이의 염.
  23. 제20항에 있어서,
    R2는
    Figure 112009026539132-PCT00256
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00257
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00258
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00259
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00260
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00261
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00262
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00263
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00264
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00265
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00266
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00267
    , 및
    -(CH2)3-7-NH2로부터 선택되는 것인
    화학식 I로 표현되는 화합물, 또는 이의 염.
  24. 제20항에 있어서,
    R2는
    Figure 112009026539132-PCT00268
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00269
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00270
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00271
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00272
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00273
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00274
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00275
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00276
    ,
    Figure 112009026539132-PCT00277
    , 및 -(CH2)3-7-NH2로부터 선택되는 것인
    화학식 I로 표현되는 화합물, 또는 이의 염.
  25. 제20항에 있어서,
    R3은
    Figure 112009026539132-PCT00278
    이고, 여기서
    R10, R11 및 R12는 독립적으로 -H, 할로겐, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 알킬, -NR13R14, -S(O)mCH3, -CONHR22, -NHCOR23, -OR24 및 -NHS(O)mR25로부터 선택되며,
    R13 및 R14는 독립적으로 -H 및 C1-C4 알로부터 선택되고,
    R22, R23 및 R24는 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 사이클로알킬, 아릴, -(CH2)nNR26R27 및 -(CH2)nOR28로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기이며, 상기 C1-C4 알킬 및 C1-C6 사이클로알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    R25는 C1-C4 알킬이며,
    R26 및 R27은 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 또는 R26과 R27은, 이들이 연결된 N과 함께, O를 임의로 포함하는 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    R28은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    n은 1, 2 또는 3인 것인
    화학식 I로 표현되는 화합물, 또는 이의 염.
  26. 제20항에 따르는 화합물, 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  27. 제1항, 제10항 및 제20항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 T 세포 매개 질환의 치료 방법.
  28. 제27항에 있어서, T 세포 매개 질환은 자가면역 질환인 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 자가면역 질환은 류마티스성 관절염인 것인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 자가면역 질환은 홍반성 루푸스인 것인 방법.
  31. 제28항에 있어서, 자가면역 질환은 다발성 경화증인 것인 방법.
  32. 제27항에 있어서, T 세포 매개 질환은 염증성 질환인 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 염증성 질환은 천식인 것인 방법.
  34. 제32항에 있어서, 염증성 질환은 염증성 장 질환인 것인 방법.
  35. 제27항에 있어서, T 세포 매개 질환은 이식 거부증인 것인 방법.
  36. 제1항, 제10항 및 제20항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법.
  37. 제36항에 있어서, 암은 위장관 암인 것인 방법.
  38. 제1항, 제10항 및 제20항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 이의 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병의 치료 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7989459B2 (en) * 2006-02-17 2011-08-02 Pharmacopeia, Llc Purinones and 1H-imidazopyridinones as PKC-theta inhibitors
US20090281075A1 (en) * 2006-02-17 2009-11-12 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
CN101454325A (zh) * 2006-03-09 2009-06-10 法马科皮亚公司 用于治疗代谢性疾病的8-杂芳基嘌呤mnk2抑制剂
CN101626765B (zh) * 2006-06-23 2012-12-26 帕拉特克药品公司 转录因子调节化合物及其使用方法
US20120295915A1 (en) * 2009-11-24 2012-11-22 Chaudhari Amita M Azabenzimidazoles as fatty acid synthase inhibitors
AU2011209651A1 (en) * 2010-01-27 2012-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrimidine kinase inhibitors
US8697708B2 (en) 2010-09-15 2014-04-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
CN103827115A (zh) * 2011-09-20 2014-05-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 咪唑并吡啶化合物、组合物和使用方法
CN107106517A (zh) * 2014-08-25 2017-08-29 堪培拉大学 用于调节癌干细胞的组合物及其用途
US11986480B2 (en) 2017-02-03 2024-05-21 Tohoku University Heterocyclic compound
SG11202004167XA (en) * 2017-11-08 2020-06-29 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Immunogenic compositions and uses therefor

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0470543A1 (de) * 1990-08-10 1992-02-12 Dr. Karl Thomae GmbH Heterocyclische Imidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur ihrer Herstellung
CN1130363C (zh) * 1997-11-12 2003-12-10 三菱化学株式会社 嘌呤衍生物以及含有其作为有效成分的药物
US20050165232A1 (en) * 2002-05-13 2005-07-28 Richard Beresis Phenyl substituted imidaopyridines and phenyl substituted benzimidazoles
JP2004217582A (ja) * 2003-01-16 2004-08-05 Abbott Japan Co Ltd ９ｈ−プリン誘導体
CN101048410B (zh) * 2004-10-29 2010-06-23 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的双环嘧啶衍生物
US7723340B2 (en) * 2005-01-13 2010-05-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
EP1853588B1 (en) * 2005-02-16 2008-06-18 AstraZeneca AB Chemical compounds
WO2006091737A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
CN101454325A (zh) * 2006-03-09 2009-06-10 法马科皮亚公司 用于治疗代谢性疾病的8-杂芳基嘌呤mnk2抑制剂

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