JP2004217582A - ９ｈ−プリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】ＴＮＦ−αの産生阻害作用とＰＤＥ４阻害作用を有する化合物を提供する。
【解決手段】次の一般式
【化１】
（式中、Ｒ１は水素原子，水酸基，アルキル基，シクロアルキル基，アリール基を，Ｒ２は水素原子，アルキル基を、Ｒ３は水素原子，ハロゲン原子，アルコキシ基，シクロアルキルオキシ基，ビシクロアルキルオキシ基，アリールオキシ基，アラルキルオキシ基又はアリールチオ基又はＮＲ５Ｒ６で示される基を表し、Ｒ４は水素原子，アルキル基，ベンジル基又はアセチル基を、ｍは０から３の整数を、ＸはＣＨで示される基又は窒素原子を表し、Ｒ５及びＲ６は水素原子，アルキル基等を表す。）
で示される９Ｈ−プリン誘導体又はその塩は、優れたＴＮＦ−αの産生阻害作用及びＰＤＥ４阻害作用を有し、ＴＮＦ−α介在性又はＰＤＥ４が関与する疾患の予防又は治療剤として極めて有用である。
【選択図】なし
【解決手段】次の一般式
【化１】
（式中、Ｒ１は水素原子，水酸基，アルキル基，シクロアルキル基，アリール基を，Ｒ２は水素原子，アルキル基を、Ｒ３は水素原子，ハロゲン原子，アルコキシ基，シクロアルキルオキシ基，ビシクロアルキルオキシ基，アリールオキシ基，アラルキルオキシ基又はアリールチオ基又はＮＲ５Ｒ６で示される基を表し、Ｒ４は水素原子，アルキル基，ベンジル基又はアセチル基を、ｍは０から３の整数を、ＸはＣＨで示される基又は窒素原子を表し、Ｒ５及びＲ６は水素原子，アルキル基等を表す。）
で示される９Ｈ−プリン誘導体又はその塩は、優れたＴＮＦ−αの産生阻害作用及びＰＤＥ４阻害作用を有し、ＴＮＦ−α介在性又はＰＤＥ４が関与する疾患の予防又は治療剤として極めて有用である。
【選択図】なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は強力な腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α産生阻害作用及びホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ４）阻害作用を有し、ヒト又は動物におけるＴＮＦ−α介在性疾患又はＰＤＥ４が関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である新規な９Ｈ−プリン誘導体、又はその塩に関するものである。
これらＴＮＦ−α介在性疾患又はＰＤＥ４が関与する疾患としては、例えば、慢性炎症性疾患（例えば、リューマチ性関節炎，変形性関節炎等），アレルギー性鼻炎，アトピー性皮膚炎，接触性皮膚炎，喘息，敗血症，敗血症性ショック，各種自己免疫性疾患［自己免疫血液疾患（例えば、溶血性貧血，再生不良性貧血，特発性血小板減少症等），自己免疫性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎，クローン病等），自己免疫性角膜炎（例えば、乾性角結膜炎，春季結膜炎等），内分泌性眼障害，グレーブス病，サルコイドーシス，多発性硬化症，全身性エリテマトーデス，多発性軟骨炎，強皮症，活動性慢性肝炎，重症筋無力症，乾癬，間隙性肺線維症等］，糖尿病，癌悪液質，エイズ悪液質等が挙げられる。
【０００２】
【従来の技術】
本発明化合物と同じような薬理作用をもつＰＤＥ４阻害剤としては、例えば、特開昭５０−１５７３６０号公報に開示された４−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−２−オキソピロリジン（一般名：ロリプラム）が、特異的なＰＤＥ４阻害剤として知られており、その他にも、ロリプラムと同様の（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル基を分子内に含有することを構造上の特徴とする化合物が、例えば、特開平４−２５３９４５号公報，特表平６−５０４７８２号公報，特表平８−５０１３１８号公報等にＰＤＥ４阻害剤として開示されている。
本発明化合物と同様の９Ｈ−プリン骨格を有するＰＤＥ４阻害剤としては、特開平１１−２２２４８８号公報に、９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−［３−（４−ピリジル）プロピルオキシ］−９Ｈ−プリン等が開示されているが、前述のＰＤＥ４阻害剤と同様に、分子内に（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル基を有する化合物である。
更に、上記知見の他にＴＮＦ−α産生阻害作用を有する９Ｈ−プリン誘導体は全く知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、優れたＴＮＦ−α産生阻害作用及びＰＤＥ４阻害作用を有し、医薬として有用である新規な化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、この様な課題を解決すべく鋭意研究した結果、上述の９Ｈ−プリン誘導体とは異なり、９位に（４−ピペリジル）アルキル基あるいは（１−ピペラジニル）アルキル基を有する新規な９Ｈ−プリン誘導体が、優れたＴＮＦ−α産生阻害作用及びＰＤＥ４阻害作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
【０００５】
即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）
【化２】
（式中、Ｒ１は水素原子，水酸基，置換基を有してもよいアルキル基，置換基を有してもよいシクロアルキル基又は置換基を有してもよいアリール基を表し、Ｒ２は水素原子又は置換基を有してもよいアルキル基を表し、Ｒ３は水素原子，ハロゲン原子，置換基を有してもよいアルコキシ基，置換基を有してもよいシクロアルキルオキシ基，置換基を有してもよいビシクロアルキルオキシ基，置換基を有してもよいアリールオキシ基，置換基を有してもよいアラルキルオキシ基，置換基を有してもよいアリールチオ基又はＮＲ５Ｒ６で示される基を表し、Ｒ４は水素原子，アルキル基，ベンジル基又はアセチル基を表し、ｍは０から３の整数を表し、ＸはＣＨで示される基又は窒素原子を表し、Ｒ５は水素原子又は置換基を有してもよいアルキル基を表し、Ｒ６は水素原子，置換基を有してもよいアルキル基，置換基を有してもよいシクロアルキル基，置換基を有してもよいアラルキル基，置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよいアシル基を表すか、又は、Ｒ５とＲ６は隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有してもよく、更に窒素原子，酸素原子，硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の複素環基を形成してもよい。）
で示される新規な９Ｈ−プリン誘導体、又はその塩に関するものである。
【０００６】
本発明の第二の態様によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物中、Ｒ２が置換基を有してもよいアルキル基である化合物及び／又は、Ｒ３がＮＲ５Ｒ６で示される基である新規な９Ｈ−プリン誘導体、又はその塩が提供される。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物について具体的に説明する。
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５又はＲ６で示される置換基を有してもよいアルキル基のアルキル基又はＲ４で示されるアルキル基としては、例えば、メチル基，エチル基，ｎ−プロピル基，イソプロピル基，ｎ−ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ｎ−ペンチル基，イソペンチル基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ−ペンチル基，ｎ−ヘキシル基，イソヘキシル基，１，３−ジメチルブチル基，ｎ−ヘプチル基等が挙げられ、Ｒ１又はＲ６で示される置換基を有してもよいシクロアルキル基のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基，シクロブチル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基，シクロヘプチル基等が挙げられる。
【０００８】
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１又はＲ６で又は示される置換基を有してもよいアリール基のアリール基としては、例えば、フェニル基，１−ナフチル基，２−ナフチル基，２−ピリジル基，３−ピリジル基，４−ピリジル基，２−ピラジニル基，２−ピリミジニル基，４−ピリミジニル基，５−ピリミジニル基，３−ピリダジニル基，４−ピリダジニル基，１−ピロリル基，２−ピロリル基，３−ピロリル基，１−イミダゾリル基，２−イミダゾリル基，４−イミダゾリル基，１−ピラゾリル基，３−ピラゾリル基，４−ピラゾリル基，５−ピラゾリル基，２−フリル基，３−フリル基，２−チエニル基，３−チエニル基，２−オキサゾリル基，４−オキサゾリル基，５−オキサゾリル基，２−チアゾリル基，４−チアゾリル基，５−チアゾリル基，キノリル基，イソキノリル基，インドリジニル基等が挙げられる。
【０００９】
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ３で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子が挙げられ、Ｒ３で示される置換基を有してもよいアルコキシ基のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基，エトキシ基，ｎ−プロポキシ基，イソプロポキシ基，ｎ−ブトキシ基，イソブトキシ基，ｓｅｃ−ブトキシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，ｎ−ペンチルオキシ基，ネオペンチルオキシ基，ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基，イソペンチルオキシ基，ｎ−ヘキシルオキシ基，イソヘキシルオキシ基，１−（エチル）プロピルオキシ基，ｎ−ヘプチルオキシ基，２−メチル−１−（１−メチルエチル）プロピルオキシ基等が挙げられる。
【００１０】
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ３で示される置換基を有してもよいシクロアルキルオキシ基のシクロアルキルオキシ基としては、例えば、シクロプロピルオキシ基，シクロブチルオキシ基，シクロペンチルオキシ基，シクロヘキシルオキシ基，シクロヘプチルオキシ基等が挙げられ、Ｒ３で示される置換基を有してもよいビシクロアルキルオキシ基のビシクロアルキルオキシ基としては、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルオキシ基，ビシクロ［２．２．２］オクチルオキシ基，ビシクロ［３．２．１］オクチルオキシ基等が挙げられ、Ｒ３で示される置換基を有してもよいアリールオキシ基のアリールオキシ基としては、例えば、上述のアリール基を有するアリールオキシ基が挙げられ、一例としては、フェノキシ基，１−ナフチルオキシ基，２−ピリジルオキシ基，２−チエニルオキシ基，２−フリルオキシ基等が挙げられる。
【００１１】
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ３で示される置換基を有してもよいアラルキルオキシ基のアラルキルオキシ基としては、例えば、上述のアリール基を有するアリールアルキルオキシ基が挙げられ、一例としては、ベンジルオキシ基，フェネチルオキシ基，フェニルプロピルオキシ基，１−（フェニル）エチルオキシ基，２−ピリジルメチルオキシ基，３−ピリジルメチルオキシ基，４−ピリジルメチルオキシ基，２−フリルメチルオキシ基，３−フリルメチルオキシ基，２−チエニルメチルオキシ基，３−チエニルメチルオキシ基，２−（２−ピリジル）エチルオキシ基，２−（３−ピリジル）エチルオキシ基，２−（４−ピリジル）エチルオキシ基，２−（２−フリル）エチルオキシ基，２−（３−フリル）エチルオキシ基，２−（２−チエニル）エチルオキシ基，２−（３−チエニル）エチルオキシ基，３−（２−チエニル）プロピルオキシ基等が挙げられ、Ｒ３で示される置換基を有してもよいアリールチオ基のアリールチオ基としては、例えば、上述のアリール基を有するアリールチオ基が挙げられ、一例としては、フェニルチオ基，１−ナフチルチオ基，２−ピリジルチオ基，２−チエニルチオ基，２−フリルチオ基等が挙げられる。
【００１２】
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ６で示される置換基を有してもよいアラルキル基のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基，フェネチル基，１−（フェニル）エチル基，フェニルプロピル基，１−ナフチルメチル基，２−ナフチルメチル基，２−ピリジルメチル基，３−ピリジルメチル基，４−ピリジルメチル基，２−フリルメチル基，３−フリルメチル基，２−チエニルメチル基，３−チエニルメチル基，２−（２−ピリジル）エチル基，２−（３−ピリジル）エチル基，２−（４−ピリジル）エチル基，２−（２−フリル）エチル基，２−（３−フリル）エチル基，２−（２−チエニル）エチル基，２−（３−チエニル）エチル基，３−（２−チエニル）プロピル基，キノリルメチル基等が挙げられ、Ｒ６で示される置換基を有してもよいアシル基のアシル基としては、例えば、アセチル基，プロピオニオニル基，ベンゾイル基，ナフトイル基，テノイル基，フロイル基，シクロヘキシルカルボニル基等が挙げられる。
【００１３】
前記一般式（Ｉ）において、ＮＲ５Ｒ６で示される基のうち、Ｒ５とＲ６は隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有してもよく、更に窒素原子，酸素原子，硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の複素環基を形成する場合の、隣接する窒素原子と一緒になって更に窒素原子，酸素原子，硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の複素環基としては、例えば、１−アジリジニル基，１−アゼチジニル基，１−ピロリジニル基，ピペリジノ基，１−ピペラジニル基，モルホリノ基，４−チオモルホリニル基，１−イミダゾリジニル基，１−ピラゾリジニル基，１−ピロリル基，１−イミダゾリル基，１−ピラゾリジル基，１−インドリル基，２−イソインドリル基等が挙げられる。
【００１４】
又、本発明の前記一般式（Ｉ）において、ある官能基につき「置換基を有してもよい」という場合には、これらの基に置換可能な基であればいかなるものでもよく、置換基の個数、種類及び置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それらは互いに同一でも異なっていてもよい。置換可能な基としては、例えば、フッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子のハロゲン原子、水酸基、メチル基，エチル基，ｎ−プロピル基，イソプロピル基，ｎ−ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ｎ−ペンチル基，イソペンチル基，ネオペンチル基，ｎ−ヘキシル基等のアルキル基、トリフルオロメチル基，トリクロロメチル基，トリブロモメチル基，ペンタフルオロエチル基，ペンタクロロエチル基，ペンタブロモエチル基等のハロゲノアルキル基、ヒドロキシメチル基，ヒドロキシエチル基，ヒドロキシプロピル基等のヒドロキシアルキル基、フェニル基，ナフチル基，ピリジル基等のアリール基、メトキシ基，エトキシ基，ｎ−プロポキシ基，イソプロポキシ基，ｎ−ブトキシ基，イソブトキシ基，ｓｅｃ−ブトキシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基等のアルコキシ基、シクロプロピルオキシ基，シクロブチルオキシ基，シクロペンチルオキシ基，シクロヘキシルオキシ基等のシクロアルキルオキシ基、フェノキシ基，ピリジルオキシ基，ナフチルオキシ基等のアリールオキシ基、アミノ基，メチルアミノ基，エチルアミノ基，ｎ−プロピルアミノ基，イソプロピルアミノ基，シクロプロピルアミノ基，シクロブチルアミノ基，シクロペンチルアミノ基，シクロヘキシルアミノ基，ジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基，アニリノ基，ピリジルアミノ基，ベンジルアミノ基，ジベンジルアミノ基，アセチルアミノ基，トリフルオロアセチルアミノ基，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基，ベンジルオキシカルボニルアミノ基，ベンズヒドリルアミノ基，トリフェニルメチルアミノ基等の置換基を有してもよいアミノ基、メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，ｎ−プロポキシカルボニル基，ｎ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基等が挙げられる。
【００１５】
尚、本明細書において、「アリール基」，「アリールオキシ基」，「アラルキルオキシ基」，「アリールチオ基」，「アラルキル基」，「アシル基」又は「隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有してもよく、窒素原子，酸素原子，硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の複素環基」における環の置換／結合部位としては、上記に一部を例示したが、特に置換／結合部位を限定しない限り、環構成成分中置換／結合可能な元素であればいかなる位置で置換／結合してもよい基を包含する概念として用いる。
【００１６】
本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物は必要に応じて塩、好ましくは薬理学的に許容しうる塩に変換することも、又は生成した塩から遊離塩基に変換することもできる。本発明化合物の塩としては、酸付加塩が挙げられ、例えば、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，燐酸等の鉱酸塩、又は、ギ酸，酢酸，プロピオン酸，酪酸，イソ酪酸，吉草酸，イソ吉草酸，ピバル酸，トリフルオロ酢酸，アクリル酸，オレイン酸，マレイン酸，フマル酸，クエン酸，シュウ酸，コハク酸，酒石酸，リンゴ酸，マロン酸，乳酸，グルタル酸，セバシン酸，グルコン酸，エナント酸，カプリル酸，ノナン酸，カプリン酸，ラウリン酸，パルミチン酸，ミリスチン酸，ステアリン酸，ヘプタデカン酸，ウンデカン酸，マンデル酸，グリコール酸，ソルビン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，安息香酸，フタル酸，テレフタル酸，ケイ皮酸，ｐ−トルエンスルホン酸，ニコチン酸，ピクリン酸，アジピン酸，アスパラギン酸，グルタミン酸，１０−カンファースルホン酸及びこれらの光学活性体等の有機酸塩が挙げられる。
【００１７】
本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物中、不斉炭素を有する化合物には光学異性体が存在し得るが、本発明にはこれら光学活性体及びその混合物，ラセミ体並びにそれらの塩も包含される。
【００１８】
本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩は、製造条件により任意の結晶形，任意の水和物又は任意の溶媒和物として存在することができるが、これらの結晶形，水和物又は溶媒和物及びそれらの混合物も本発明の範囲に包含される。
【００１９】
本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物として、例えば、下記の化合物及びそれらの塩を具体的に挙げることができるが、本発明はこれらの特定の例に限定されることはない。
（１） ２−イソプロピルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（２） ２−イソプロピルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−９Ｈ−プリン
（３） ２−イソプロピルアミノ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（４） ２−イソプロピルアミノ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−９Ｈ−プリン
（５） ２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（６） ２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−９Ｈ−プリン
（７） ２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（８） ２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−９Ｈ−プリン
（９） ６−メチル−２−ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（１０） ６−メチル−２−ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ−８−フェニル−９−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−９Ｈ−プリン
（１１） ８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−２−ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（１２） ８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−２−ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ−９−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−９Ｈ−プリン
（１３） ２−ジエチルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（１４） ２−ジエチルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−９Ｈ−プリン
（１５） ２−ジエチルアミノ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（１６） ２−ジエチルアミノ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−９Ｈ−プリン
（１７） ２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（１８） ２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−９Ｈ−プリン
（１９） ２−シクロプロピルアミノ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（２０） ２−シクロプロピルアミノ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−９Ｈ−プリン
【００２０】
（２１） ６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−２−（１−ピロリジニル）−９Ｈ−プリン
（２２） ６−メチル−８−フェニル−９−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−２−（１−ピロリジニル）−９Ｈ−プリン
（２３） ８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−２−（１−ピロリジニル）−９Ｈ−プリン
（２４） ８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−２−（１−ピロリジニル）−９Ｈ−プリン
（２５） ６−メチル−２−メチルアミノ−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（２６） ２−ベンゾイルアミノ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（２７） ２−（１，３−ジメチルブチルアミノ）−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（２８） ２−ジメチルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（２９） ２−ジ（ｎ−ブチル）アミノ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（３０） ２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（３１） ２−シクロヘキシルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（３２） ２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（３３） ２−アニリノ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（３４） ６−メチル−２−フェネチルアミノ−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（３５） ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（３６） （Ｓ）−６−メチル−８−フェニル−２−（１−フェニルエチル）アミノ−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（３７） ６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−２−（４−ピリジルメチル）アミノ−９Ｈ−プリン
（３８） ２−（１−アゼチジニル）−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（３９） ６−メチル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（４０） ２−（２，５−ジメチル−１−ピロリジニル）−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
【００２１】
（４１） ２−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（４２） ８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−２−フェノキシ−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（４３） ２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９−（４−ピペリジル）−９Ｈ−プリン
（４４） ２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９−［３−（４−ピペリジル）プロピル］−９Ｈ−プリン
（４５） ２−シクロプロピルアミノ−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（４６） ２−メトキシ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（４７） ２−ｎ−ブトキシ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（４８） ２−シクロヘキシルオキシ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（４９） ２−ｅｘｏ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルオキシ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（５０） ２−ベンジルオキシ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（５１） ２−（１−イミダゾリル）−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（５２） ６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−２−（１−ピロリル）−９Ｈ−プリン
（５３） ６−メチル−２−（４−メチルフェノキシ）−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（５４） ６−メチル−８−フェニル−２−フェニルチオ−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（５５） ８−ｎ−ブチル−２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（５６） ８−シクロヘキシル−２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（５７） ２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−８−（２−ピロリル）−９Ｈ−プリン
（５８） ２−クロロ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（５９） ２−アミノ−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（６０） ２−アセチルアミノ−８−ヒドロキシ−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
【００２２】
（６１） ６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（６２） ２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−９−［２−（１−メチル−４−ピペリジル）エチル］−８−フェニル−９Ｈ−プリン
（６３） ９−［２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル］−２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン
（６４） ９−［２−（１−アセチル−４−ピペリジル）エチル］−２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン
（６５） ２−（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（６６） ２−シクロプロピルアミノ−６−エチル−８−（２−ヒドロキシフェニル）−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（６７） ６−ｎ−ブチル−２−シクロプロピルアミノ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（６８） ２−シクロプロピルアミノ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−６−トリフルオロメチル−９Ｈ−プリン
（６９） ２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−８−（２−チエニル）−９Ｈ−プリン
（７０） ２−シクロプロピルアミノ−８−（２−メトキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（７１） ２−シクロプロピルアミノ−８−（６−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（７２） ２−シクロプロピルアミノ−８−（２−イミダゾリル）−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（７３） ８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−２−（４−チオモルホリニル）−９Ｈ−プリン
【００２３】
本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規な９Ｈ−プリン誘導体は、例えば、以下の方法により製造することができるが、本発明化合物の製造方法はこれらの方法に限定されるわけではない。
【００２４】
本発明化合物の第一の製造方法として、前記一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ４が水素原子である化合物は、以下の様にして製造することができる。
【化３】
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，ｍ及びＸは前述と同意義を表し、Ｚはハロゲン原子を表し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）
【００２５】
即ち、工程１においては、一般式（ＩＩ）の化合物を酢酸や硫酸等の存在下又は非存在下、濃硝酸や発煙硝酸等のニトロ化剤を用いて、０℃から２００℃の間で反応することにより、一般式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００２６】
工程２においては、一般式（ＩＩＩ）の化合物を適当なハロゲン化剤、例えば、オキシ塩化リン，塩化チオニル，ホスゲン，塩化オキサリル，五塩化リン，臭化チオニル，三臭化リン，五臭化リン等を用いて、トルエン等の溶媒の存在下又は非存在下、ジメチルアニリン，ジエチルアニリン等の塩基の存在下又は非存在下に、０℃から２００℃の間で反応することにより、一般式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。
【００２７】
工程３においては、次の一般式（ＩＸ）で示されるアミン
【化４】
（式中、Ｂｏｃ，Ｘ及びｍは前述と同意義を表す。）
と一般式（ＩＶ）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，テトラヒドロフラン又はトルエン等の溶媒中、トリエチルアミン，炭酸カリウム等の塩基の存在下又は非存在下に、−１０℃から室温の間で反応することにより、一般式（Ｖ）の化合物を得ることができる。
【００２８】
工程４においては、一般式（Ｖ）の化合物を適当な還元法、例えば、白金，ラネーニッケル，パラジウム炭素等の金属触媒を用いた接触還元法、塩化ニッケルと水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元法、鉄粉と塩酸を用いた還元法等でニトロ基を還元して、一般式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。
還元反応は、水，メタノール，エタノール，テトラヒドロフラン等の溶媒又はこれらの混合溶媒中、０℃から溶媒の還流温度の間で行うことができる。
【００２９】
工程５においては、一般式（ＶＩ）の化合物と、次の一般式（Ｘ），（ＸＩ）又は（ＸＩＩ）
Ｒ１Ｃ（ＯＲ）３ （Ｘ）
Ｒ１ＣＯＹ （ＸＩ）
（Ｒ１ＣＯ）２Ｏ （ＸＩＩ）
（式中、Ｒは低級アルキル基を表し、Ｙはハロゲン原子を表し、Ｒ１は前述の定義から水酸基を除く以外は、前述と同意義を表す。）
で示される化合物を、トリエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン，ピリジン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等の塩基触媒、又は塩酸，硫酸，ｐ−トルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下又は非存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，１，２−ジクロロエタン，テトラヒドロフラン，アセトニトリル，キシレン，トルエン等の溶媒の存在下又は非存在下に、０℃から２００℃の間で反応することにより、一般式（ＶＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００３０】
又、工程５に代わる別の方法として、工程６において一般式（ＶＩ）の化合物と次の一般式（ＸＩＩＩ）
Ｒ１ＣＨＯ （ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は前述の定義から水酸基を除く以外は、前述と同意義を表す。）
で示される化合物を、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンの存在下、アセトニトリル，１，４−ジオキサン，テトラヒドロフラン，１，２−ジクロロエタン，トルエン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド，Ｎ−メチルピロリドン等の溶媒中、０℃から溶媒の還流温度の間で反応することにより、一般式（ＶＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００３１】
更に、工程５又は６に代わる別の方法として、工程７において一般式（ＶＩ）の化合物をホスゲン，トリホスゲン等の試薬と、トリエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン，ピリジン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン，酢酸エチル，塩化メチレン，１，２−ジクロロエタン等の溶媒中で、０℃から溶媒の還流温度の間で反応することにより、Ｒ１が水酸基である一般式（ＶＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００３２】
工程８においては、一般式（ＶＩＩ）の化合物と、次の一般式（ＸＩＶ）
Ｒ５Ｒ６ＮＨ （ＸＩＶ）
（式中、Ｒ５は前述と同意義を、Ｒ６は前述の定義から置換基を有してもよいアシル基を除く以外は、前述と同意義を表す。）
で示される化合物を、トリエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン，ピリジン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，水素化ナトリウム等の塩基の存在下あるいは非存在下、メタノール，エタノール，プロパノール，２−プロパノール，ブタノール，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，１，２−ジクロロエタン，テトラヒドロフラン，アセトニトリル，キシレン，トルエン等の溶媒の存在下又は非存在下に、０℃から２００℃の間で反応することにより、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００３３】
又、工程８に代わる別の方法として、工程９において一般式（ＶＩＩ）の化合物と次の一般式（ＸＶ）又は（ＸＶＩ）
Ｒ７ＯＨ （ＸＶ）
Ｒ８ＳＨ （ＸＶＩ）
（式中、Ｒ７は置換基を有してもよいアルキル基，置換基を有してもよいシクロアルキル基，置換基を有してもよいビシクロアルキル基，置換基を有してもよいアラルキル基，置換基を有してもよいアリール基を表し、Ｒ８は置換基を有してもよいアリール基を表す。）
で示される化合物を、水素化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，トルエン等の溶媒の存在下又は非存在下に、０℃から２００℃の間で反応することにより、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００３４】
更に、工程８又は９に代わる別の方法として工程１０において、一般式（ＶＩＩ）の化合物を、白金，ラネーニッケル，パラジウム炭素等の金属触媒を用いて、メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒又はテトラヒドロフラン等の溶媒中、水素気流下，常温から２００℃の間で、常圧又は加圧下で反応を行うことにより、Ｒ３が水素原子である一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００３５】
工程１１においては、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を、塩酸，塩化水素酢酸エチル溶液，塩化水素エタノール溶液，硫酸，臭化水素酸，トリフルオロ酢酸，ｐ−トルエンスルホン酸，メタンスルホン酸等の酸を用いて、酢酸エチル，塩化メチレン，１，２−ジクロロエタン，１，４−ジオキサン，メタノール，エタノール，プロパノール，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，テトラヒドロフラン，水，又はこれらの混合溶媒等の溶媒中で、０℃から溶媒の還流温度の間で反応することにより、Ｒ４が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
尚、前記一般式（Ｉ）のうち、Ｒ３がハロゲン原子である化合物は、工程１２において、一般式（ＶＩＩ）の化合物を、工程８，９又は１０を経ることなく、工程１１と同様の条件で反応を行うことによって製造することができる。
【００３６】
本発明化合物の第二の製造方法として、前記一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ４が水素原子で、Ｒ３が水素原子又はハロゲン原子ではない化合物は、以下の様にして製造することができる。
【化５】
（式中、Ｒ１，Ｒ２，ｍ，Ｘ，Ｚ及びＢｏｃは前述と同意義を表し、Ｒ３は前述の定義から水素原子及びハロゲン原子を除く以外は、前述と同意義を表す。）
【００３７】
工程１３においては、第一の製造方法で得られる一般式（Ｖ）の化合物と、前記一般式（ＸＩＶ）で示される化合物を、第一の製造方法の工程８と同様の反応を行うことにより、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００３８】
又、工程１３に代わる別の方法として、工程１４において一般式（Ｖ）の化合物と前記一般式（ＸＶ）又は（ＸＶＩ）で示される化合物を、第一の製造方法の工程９と同様の反応を行うことにより、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００３９】
工程１５においては、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物を第一の製造方法の工程４と同様の反応を行うことにより、一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００４０】
工程１６においては、一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と、前記一般式（Ｘ），（ＸＩ）又は（ＸＩＩ）で示される化合物を、第一の製造方法の工程５と同様の反応を行うことにより、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００４１】
又、工程１６に代わる別の方法として、工程１７において一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と前記一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を、第一の製造方法の工程６と同様の反応を行うことにより、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００４２】
更に、工程１６又は１７に代わる別の方法として、工程１８において一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、第一の製造方法の工程７と同様の反応を行うことにより、Ｒ１が水酸基である一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００４３】
工程１９においては、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を、第一の製造方法の工程１１と同様の反応を行うことにより、Ｒ４が水素原子で、Ｒ３が水素原子又はハロゲン原子ではない一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００４４】
本発明化合物の第三の製造方法として、前記一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ４が水素原子でＲ３がＮＨＲ６’で示される基（ただし、Ｒ６’は水素原子又は置換基を有してもよいアシル基を表す。）である化合物は、以下の様にして製造することができる。
【化６】
（式中、Ｒ１，Ｒ２，ｍ，Ｘ及びＢｏｃは前述と同意義を表し、Ａｃｙｌは置換基を有してもよいアシル基を表す。）
【００４５】
即ち、出発原料として一般式（ＸＩＸ）で示される化合物を用いて、工程２０においては、第一の製造方法の工程１と同様の方法で反応を行い、工程２１においては、一般式（ＸＸ）で示される化合物を、無水酢酸，塩化アセチル，塩化ベンゾイル等の適当なアシル化試薬を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，塩化メチレン，テトラヒドロフラン，トルエン，ピリジン，ニトロベンゼン，１，２−ジクロロエタン，１，４−ジオキサン，メタノール，エタノール，プロパノール、又はこれらの混合溶媒等の溶媒の存在下又は非存在下、トリエチルアミン，炭酸カリウム等の塩基の存在下又は非存在下に、０℃から２００℃の間で反応することにより、一般式（ＸＸＩ）の化合物へと変換し、更に工程２２〜２８においては、それぞれ第一の製造方法の工程２〜７及び１１と同様の反応を行うことにより、Ｒ３がＮＨＲ６’で示される基（ただし、Ｒ６’は前述と同意義を表す。）である一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００４６】
本発明化合物の第四の製造方法として、前記一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ４がアルキル基，ベンジル基又はアセチル基である化合物は、Ｒ４が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物を、例えば、ハロゲン化アルキル，塩化ベンジル，臭化ベンジル等のアルキル化試薬又は塩化アセチル，無水酢酸等のアセチル化試薬を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，塩化メチレン，テトラヒドロフラン，トルエン，ピリジン，ニトロベンゼン，１，２−ジクロロエタン，１，４−ジオキサン，メタノール，エタノール，プロパノール又はこれらの混合溶媒等の溶媒の存在下又は非存在下、トリエチルアミン，炭酸カリウム等の塩基の存在下又は非存在下に、０℃から２００℃の間で反応することにより合成することができる。
【００４７】
本発明化合物の製造方法において、前記一般式（ＩＩ）〜（ＩＶ）又は（ＸＩＸ）〜（ＸＸＩ）で示される化合物は、一部は市販されている化合物であり、又、その他は、例えば、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），６６巻，５７２３頁（２００１年），特開平８−２６９２７９号公報，特表２００１−５１９４３７号公報等に開示されている化合物であり、これらの文献に記載の方法に従って製造することができる。又、前記一般式（ＩＸ）で示される化合物も、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），４０巻，１７７９頁（１９９７年），特開２０００−１６９４６２号公報等に記載の方法に従って製造することができる。
尚、一部新規の化合物については参考例にその合成法を記載した。
【００４８】
この様にして製造される前記一般式（Ｉ）で示される新規な９Ｈ−プリン誘導体、又はその塩を有効成分とする医薬は、通常、カプセル剤，錠剤，細粒剤，顆粒剤，散剤，シロップ剤，ドライシロップ剤，液剤等の経口投与製剤、あるいは注射剤，坐剤，点眼剤，眼軟膏剤，点耳剤，点鼻剤，外皮用剤，吸入剤等の非経口投与製剤として投与される。これらの製剤は、本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その水和物、その溶媒和物からなる群から選ばれる１種又は２種以上の化合物と、薬理学的，製剤学的に許容しうる１種又は２種以上の添加物を加え、常法により製造できる。例えば、経口投与製剤及び坐剤にあっては、賦形剤（乳糖，Ｄ−マンニトール，トウモロコシデンプン，結晶セルロース等），崩壊剤（カルボキシメチルセルロース，カルボキシメチルセルロースカルシウム，部分アルファー化デンプン，クロスカルメロースナトリウム，クロスポピドン等），結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン等），滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム，タルク，硬化油，ジメチルポリシロキサン，含水二酸化ケイ素，軽質無水ケイ酸，カルナウバロウ等），コーティング剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース，白糖，酸化チタン等），可塑剤（クエン酸トリエチル，ポリエチレングリコール，グリセリン脂肪酸エステル等），基剤（ポリエチレングリコール，ハードファット等）等の製剤用成分が、注射剤，点眼剤，点耳剤等にあっては水性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤（注射用水，生理食塩水，プロピレングリコール等），ｐＨ調節剤（無機又は有機の酸あるいは塩基），等張化剤（塩化ナトリウム，ブドウ糖，グリセリン等），安定化剤（安息香酸，クエン酸，亜硫酸水素ナトリウム等）等の製剤用成分が、又、眼軟膏剤，外皮用剤にあっては、軟膏剤，クリーム剤，貼付剤として適切な製剤用成分（白色ワセリン，マクロゴール，グリセリン，流動パラフィン，グリセリン脂肪酸エステル，ポリエチレングリコール脂肪酸エステル，カルボキシビニルポリマー，アクリル系粘着剤，ゴム系粘着剤，シリコン樹脂，綿布等）が、吸入剤にあっては噴射剤（二酸化炭素，プロパン，窒素等），溶解補助剤（エタノール，プロピレングリコール等），界面活性剤（トリオレイン酸ソルビタン等），賦形剤（乳糖等）が使用される。
【００４９】
本発明化合物のヒトに対する投与量は、患者の症状にもよるが、例えば、通常成人の場合、一日量として、経口投与で０．１〜１０００ｍｇ程度、非経口投与で０．０１〜５００ｍｇ程度を１日１回又は数回に分けて投与することができる。もっとも、その投与量は治療又は予防の目的、疾患の部位や種類、患者の年齢や症状などに応じて、適宜増減することが望ましい。
【００５０】
【実施例】
以下、本発明を参考例及び実施例によって説明するが、本発明はこれらの例の特定の細部に限定されるものではない。
尚、明細書中の略語はそれぞれ次の意味を表す。Ｂｏｃ： ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル， Ｐｈ：フェニル，Ｍｅ：メチル，Ｅｔ：エチル，ｉｓｏ−Ｐｒ：イソプロピル，ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル，ｔｅｒｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル，ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル，Ａｃ：アセチル，ＤＭＳＯ−ｄ６：ジメチルスルホキシド−ｄ６，ａｑ．：水性，ＡＴＲ：全反射測定法
【００５１】
参考例１
４−［２−［（２−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２，４−ジクロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン１４．０ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液に、氷冷攪拌下、４−（２−アミノエチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２３．０ｇのテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液を滴下し、次いで、トリエチルアミン１０．３ｍｌを滴下して、氷冷下で１．５時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、脱水し、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（１：３）を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、１２．５ｇの黄色結晶を得た。ジイソプロピルエーテルから再結晶して、融点７９．５〜８０℃の淡黄色結晶を得た。
元素分析値 Ｃ１７Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４
理論値（％） Ｃ，５１．０６； Ｈ，６．５５； Ｎ，１７．５１
実験値（％） Ｃ，５１．０６； Ｈ，６．４９； Ｎ，１７．５７
【００５２】
参考例１の方法に従って、参考例２〜１０の化合物を得た。
【００５３】
【表１】
【００５４】
【表２】
【００５５】
参考例１１
４−［２−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［２−［（２−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．５０ｇのブタノール１５ｍｌ溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン１．６ｍｌを加えて、封管中、１００℃で５日間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、脱水し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（１：３）を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄橙色液体１．６７ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．１０−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．７４（４Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．００−４．２０（２Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＩＲスペクトル ν（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３５３，１６９０，１５６５，１３６４
マススペクトルｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋−１）
【００５６】
参考例１１の方法に従って、参考例１２〜２２の化合物を得た。
【００５７】
【表３】
【００５８】
【表４】
【００５９】
【表５】
【００６０】
参考例２３
４−［２−［（６−メチル−５−ニトロ−２−フェノキシピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［２−［（２−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．５０ｇ，フェノール３．５３ｇ及び８５％水酸化カリウム０．６４ｇの混合物を、８０℃で１時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、脱水後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（１：３）を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、淡黄色結晶１．３７ｇを得た。ジイソプロピルエーテルから再結晶して、融点１３１〜１３２．５℃の淡黄色針状晶を得た。
元素分析値 Ｃ２３Ｈ３１Ｎ５Ｏ５
理論値（％） Ｃ，６０．３８； Ｈ，６．８３； Ｎ，１５．３１
実験値（％） Ｃ，６０．３４； Ｈ，６．７６； Ｎ，１５．３９
【００６１】
参考例２４
４−［２−［（２−アセチルアミノ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（４−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−２−イル）アセトアミド５．８７ｇと炭酸カリウム５．６３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３５ｍｌ懸濁液に、氷冷下、４−（２−アミノエチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル９．８８ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２１ｍｌ溶液を加え、６０℃で３．５時間攪拌した。反応混合物に氷水とジイソプロピルエーテルを加えて攪拌し、析出した結晶を濾取し、水とジイソプロピルエーテルで順次洗浄して、褐色結晶８．５６ｇを得た。酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から再結晶して、融点１２０〜１２４℃の褐色結晶を得た。
元素分析値 Ｃ１９Ｈ３０Ｎ６Ｏ５
理論値（％） Ｃ，５４．０２； Ｈ，７．１６； Ｎ，１９．８９
実験値（％） Ｃ，５３．８２； Ｈ，７．０５； Ｎ，１９．５９
【００６２】
参考例２４の方法に従って、参考例２５の化合物を得た。
【００６３】
参考例２５
４−［２−［（２−ベンゾイルアミノ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
性状：黄色結晶（再結晶溶媒：ＡｃＯＥｔ−ｉｓｏ−Ｐｒ２Ｏ）
融点１５２〜１５３℃
元素分析値 Ｃ２４Ｈ３２Ｎ６Ｏ５
理論値（％） Ｃ，５９．４９； Ｈ，６．６６； Ｎ，１７．３４
実験値（％） Ｃ，５９．１５； Ｈ，６．５６； Ｎ，１７．１９
【００６４】
参考例２６
４−［２−［（５−アミノ−２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
塩化ニッケル・６水和物３．４２ｇのメタノール２９０ｍｌ溶液中に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム０．５４ｇを添加した後、４−［２−［（２−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１１．５ｇのテトラヒドロフラン６０ｍｌ溶液を加えた。続いて、水素化ホウ素ナトリウム３．０６ｇを少量ずつ添加し、室温で３０分間攪拌した。反応混合物から不溶物を濾去し、濾液を濃縮した後、残渣に１０％塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、脱水し、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルの混液で洗浄して８．１６ｇの淡褐色結晶を得た。酢酸エチルから再結晶して、融点１６６〜１６７℃の無色結晶を得た。
元素分析値 Ｃ１７Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２
理論値（％） Ｃ，５５．２０； Ｈ，７．６３； Ｎ，１８．９３
実験値（％） Ｃ，５４．９３； Ｈ，７．４９； Ｎ，１８．６６
【００６５】
参考例２６の方法に従って、参考例２７〜４６の化合物を得た。
【００６６】
【表６】
【００６７】
【表７】
【００６８】
【表８】
【００６９】
【表９】
【００７０】
参考例４７
４−［２−（２−クロロ−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［２−［（５−アミノ−２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５．０５ｇ及びオルト安息香酸トリエチル４．３ｍｌのトルエン５０ｍｌ溶液に、還流下、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート０．３４ｇを少量ずつ加入し、２時間還流した。溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、無色結晶として中間体である４−［２−［［２−クロロ−５−（α―エトキシベンジリデン）アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル６．６６ｇを得た。この中間体のトルエン１００ｍｌ溶液に、還流下、無水ｐ−トルエンスルホン酸０．２３ｇを少量ずつ加え、２時間還流した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（１：２→１：１）を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、残渣をジイソプロピルエーテルとｎ−ヘプタンの混液で洗浄して４．４７ｇの無色結晶を得た。ジイソプロピルエーテルとｎ−ヘプタンの混液から再結晶して、融点１２３．５〜１２４℃の無色結晶を得た。
元素分析値 Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ２
理論値（％） Ｃ，６３．２２；Ｈ，６．６３；Ｎ，１５．３６
実験値（％） Ｃ，６３．１３；Ｈ，６．６０；Ｎ，１５．３３
【００７１】
参考例４８
４−［２−［２−クロロ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［２−［（５−アミノ−２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．００ｇ，サリチルアルデヒド０．９２ｇ及び２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン０．２５ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液を、室温で３日間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、脱水し、溶媒を留去した。得られた残渣を、酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（１：２）を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色液体として中間体である４−［２−［［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシベンジリデン）アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．７３ｇを得た。次に、この中間体全量と２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン０．０８ｇのテトラヒドロフラン２６ｍｌ溶液を、４日間還流した。反応混合物に酢酸エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、脱水し、溶媒を留去した。得られた残渣を、酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（１：１）を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡褐色液体０．７６ｇを得た。ジイソプロピルエーテルから結晶化し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から再結晶して、融点１６６．５〜１６７．５℃の淡黄色結晶を得た。
元素分析値 Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ３
理論値（％） Ｃ，６１．０７；Ｈ，６．４１；Ｎ，１４．８４
実験値（％） Ｃ，６０．７９；Ｈ，６．３８；Ｎ，１４．６７
【００７２】
参考例４９
４−［２−［２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［２−［（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．１０ｇ，サリチルアルデヒド０．３５ｍｌ及び２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン０．０６ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を室温で２日間攪拌後、更に５０℃で５日間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄後、脱水し、溶媒を留去した。得られた残渣を、酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（１：４）を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色液体１．１６ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．１６−１．３４（３Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．６６−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．７３（２Ｈ，ｍ），４．００−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈｚ），１２．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＩＲスペクトル ν（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６８８
マススペクトルｍ／ｚ：５０９（Ｍ＋＋１）
【００７３】
参考例４７〜４９の方法に従って、参考例５０〜９６の化合物を得た。
【００７４】
【表１０】
【００７５】
【表１１】
【００７６】
【表１２】
【００７７】
【表１３】
【００７８】
【表１４】
【００７９】
【表１５】
【００８０】
【表１６】
【００８１】
【表１７】
【００８２】
【表１８】
【００８３】
【表１９】
【００８４】
【表２０】
【００８５】
【表２１】
【００８６】
【表２２】
【００８７】
参考例９７
４−［２−（２−アセチルアミノ−８−ヒドロキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［２−［（２−アセチルアミノ−５−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．６０ｇ，トリエチルアミン０．５８ｍｌ及びテトラヒドロフラン５ｍｌの混合物に、氷冷下、トリホスゲン０．１８ｇのテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、析出結晶を濾取し、水及びジエチルエーテルで順次洗浄して、褐色結晶０．２６ｇを得た。酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から再結晶して、融点２２２〜２２７℃の淡褐色結晶を得た。
ＮＭＲスペクトル δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：０．９４−１．０６（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６９−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８４−３．９３（２Ｈ，ｍ），９．９９（１Ｈ，ｓ），１１．１８（１Ｈ，ｓ）
ＩＲスペクトル ν（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２１２，１６８２，１６６３，１６１０
マススペクトルｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋−１）
【００８８】
参考例９８
４−［２−（６−メチル−２−メチルアミノ−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［２−（２−クロロ−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．５０ｇ及び４０％メチルアミンメタノール溶液５ｍｌの混合物を、封管中１００℃で７時間攪拌した。反応混合物の溶媒を留去し、残渣に水とジイソプロピルエーテルを加えて、析出した結晶を濾取し、水及びジイソプロピルエーテルで順次洗浄して、淡褐色結晶０．４９ｇを得た。酢酸エチルから再結晶して、融点１５２．５〜１５４℃の無色結晶を得た。
元素分析値 Ｃ２５Ｈ３４Ｎ６Ｏ２
理論値（％） Ｃ，６６．６４； Ｈ，７．６１； Ｎ，１８．６５
実験値（％） Ｃ，６６．４０； Ｈ，７．５１； Ｎ，１８．７４
【００８９】
参考例９９
４−［２−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［２−（２−クロロ−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．４０ｇ，イソプロピルアミン１．４９ｍｌ及びブタノール４ｍｌの混合物を、封管中１００℃で２日間攪拌した。反応混合物の溶媒を留去し、残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、脱水して、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（１：１）を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色液体０．３９ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：０．８４−０．９６（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．２８（１Ｈ，ｍ），１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．４２−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４８−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．７１−７．７７（２Ｈ，ｍ）
ＩＲスペクトル ν（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３５５，１６８６
マススペクトルｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋＋１）
【００９０】
参考例９８〜９９の方法に従って、参考例１００〜１４３の化合物を得た。
【００９１】
【表２３】
【００９２】
【表２４】
【００９３】
【表２５】
【００９４】
【表２６】
【００９５】
【表２７】
【００９６】
【表２８】
【００９７】
【表２９】
【００９８】
【表３０】
【００９９】
【表３１】
【０１００】
参考例１４４
４−［２−（２−メトキシ−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール２０ｍｌ中に、氷冷攪拌下、６０％水素化ナトリウム０．１８ｇを少量ずつ加えた。混合物を室温で２０分間攪拌した後、氷冷攪拌下、４−［２−（２−クロロ−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．４０ｇを少量ずつ加え、２時間還流した。反応後溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄後、脱水して、溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルとｎ−ヘプタンの混液で洗浄して、無色結晶０．３５ｇを得た。ジイソプロピルエーテルから再結晶して、融点１２９〜１３０℃の無色結晶を得た。
元素分析値 Ｃ２５Ｈ３３Ｎ５Ｏ３
理論値（％） Ｃ，６６．５０； Ｈ，７．３７； Ｎ，１５．５１
実験値（％） Ｃ，６６．４６； Ｈ，７．２１； Ｎ，１５．４２
【０１０１】
参考例１４５
４−［２−（６−メチル−２−フェネチルオキシ−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
フェネチルアルコール０．３２ｇのテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液中に、氷冷攪拌下、６０％水素化ナトリウム０．１１ｇを加えた。混合物を５０℃で２０分間攪拌した後、４−［２−（２−クロロ−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．４０ｇを加え、１時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄後、脱水して、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（１：２）を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色液体０．４２ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：０．８３−０．９５（２Ｈ，ｍ），１．１６−１．２９（１Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．４１−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４５−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７３−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１９−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．５６−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．７５−７．８１（２Ｈ，ｍ）
ＩＲスペクトル ν（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６８７
マススペクトルｍ／ｚ：５４２（Ｍ＋＋１）
【０１０２】
参考例１４６
４−［２−［２−（１−イミダゾリル）−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６０％水素化ナトリウム０．０５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５ｍｌ懸濁液中に、イミダゾール０．０９ｇを加え、混合物を室温で３０分間攪拌した後、４−［２−（２−クロロ−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．５０ｇを少量ずつ加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、脱水して、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルを溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテルで洗浄して、淡黄色結晶０．３６ｇを得た。酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から再結晶して、融点１３４〜１３５℃の淡黄色結晶を得た。
元素分析値 Ｃ２７Ｈ３３Ｎ７Ｏ２
理論値（％） Ｃ，６６．５１； Ｈ，６．８２； Ｎ，２０．１１
実験値（％） Ｃ，６６．４３； Ｈ，６．８４； Ｎ，２０．２７
【０１０３】
参考例１４４〜１４６の方法に従って、参考例１４７〜１５８の化合物を得た。
【０１０４】
【表３２】
【０１０５】
【表３３】
【０１０６】
【表３４】
【０１０７】
参考例１５９
４−［２−（６−メチル−２−フェノキシ−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［２−（２−クロロ−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．４０ｇ，フェノール０．８３ｇ及び８５％水酸化カリウム０．１５ｇの混合物を、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物に冷却後水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液，水及び飽和食塩水で順次洗浄後、脱水して、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルとｎ−ヘプタン（１：１）を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジイソプロピルエーテルとｎ−ヘプタンの混液で洗浄して、淡褐色結晶０．３９ｇを得た。ジイソプロピルエーテルから再結晶して、融点１４０．５〜１４２℃の無色結晶を得た。
元素分析値 Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ３
理論値（％） Ｃ，７０．１５；Ｈ，６．８７；Ｎ，１３．６３
実験値（％） Ｃ，７０．０９；Ｈ，６．８８；Ｎ，１３．６２
【０１０８】
参考例１５９の方法に従って、参考例１６０〜１６５の化合物を得た。
【０１０９】
【表３５】
【０１１０】
【表３６】
【０１１１】
参考例１６６
４−［２−（６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［２−（２−クロロ−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．５０ｇ，トリエチルアミン０．１７ｍｌのメタノール２０ｍｌ溶液に５％パラジウム炭素触媒０．１０ｇを加えて、水素気流下、室温で４時間接触還元を行った。触媒を濾去後、溶媒を留去して、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、脱水後、溶媒を留去して、無色液体０．４４ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．００−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．２４−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．９３−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５４−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．７５（２Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｓ）
ＩＲスペクトル ν（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６８６
マススペクトルｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋＋１）
【０１１２】
参考例１６７
１−［９−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）エチル］−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
１−［９−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）エチル］−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル０．５０ｇ，２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌのエタノール１０ｍｌ溶液を、５０℃で３０分間攪拌した。反応後溶媒を留去し、残渣に水を加えて、氷冷下、６Ｍ塩酸でｐＨを２に調整し、析出結晶を濾取して、淡黄色結晶０．４０ｇを得た。更に結晶をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと水の混液から再結晶して、融点１１８〜１２０℃の無色針状晶を得た。
元素分析値 Ｃ３０Ｈ４０Ｎ６Ｏ４・Ｈ２Ｏ
理論値（％） Ｃ，６３．５８；Ｈ，７．４７；Ｎ，１４．８３
実験値（％） Ｃ，６３．４５；Ｈ，７．１９；Ｎ，１５．０３
【０１１３】
参考例１６８
４−（３−アミノプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（２−シアノエチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２２．６ｇの５％アンモニアメタノール溶液４５０ｍｌにラネーニッケル４．６ｍｌを加えて、水素気流下、４０℃，５０ｋｇ／ｃｍ２で２日間接触還元を行った。触媒を濾去後、溶媒を留去して、淡緑色液体２３．２ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．０２−１．１７（４Ｈ，ｍ），１．３３−１．５４（３Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．７１（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．８０（４Ｈ，ｍ），４．００−４．１７（２Ｈ，ｍ）
ＩＲスペクトル ν（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３７５，１６８４
マススペクトルｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋＋１）
【０１１４】
実施例１
６−メチル−２−メチルアミノ−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン・２塩酸塩
４−［２−（６−メチル−２−メチルアミノ−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．４４ｇ及び塩化水素エタノール溶液５ｍｌの混合物を、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を２−プロパノールと酢酸エチルで洗浄し、析出した結晶を濾取して、０．３９ｇの淡褐色結晶を得た。２−プロパノールから再結晶して、融点１８０〜１９０℃の淡褐色結晶を得た。
元素分析値 Ｃ２０Ｈ２６Ｎ６・２ＨＣｌ・７／２Ｈ２Ｏ
理論値（％） Ｃ，４９．３８； Ｈ，７．２５； Ｎ，１７．２８
実験値（％） Ｃ，４９．５１； Ｈ，６．９４； Ｎ，１７．４６
【０１１５】
実施例２
２−ベンゾイルアミノ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
４−［２−［２−ベンゾイルアミノ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．３３ｇの１，２−ジクロロエタン１．７ｍｌ溶液に、室温攪拌下トリフルオロ酢酸１．１ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、析出結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた結晶を水に溶解し、炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ９とし、１，２−ジクロロエタンとメタノールの混液で抽出した。抽出液を脱水し、溶媒を留去して、残渣を酢酸エチルで洗浄して、０．２３ｇの黄褐色結晶を得た。２−プロパノールから再結晶して、融点１６９．５〜１７１℃の淡黄色結晶を得た。
元素分析値 Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ２・１／２Ｈ２Ｏ
理論値（％） Ｃ，６７．０８； Ｈ，６．２８； Ｎ，１８．０５
実験値（％） Ｃ，６７．２０； Ｈ，６．３２； Ｎ，１７．８０
【０１１６】
実施例１〜２の方法に従って、実施例３〜１１８の化合物を得た。
【０１１７】
【表３７】
【０１１８】
【表３８】
【０１１９】
【表３９】
【０１２０】
【表４０】
【０１２１】
【表４１】
【０１２２】
【表４２】
【０１２３】
【表４３】
【０１２４】
【表４４】
【０１２５】
【表４５】
【０１２６】
【表４６】
【０１２７】
【表４７】
【０１２８】
【表４８】
【０１２９】
【表４９】
【０１３０】
【表５０】
【０１３１】
【表５１】
【０１３２】
【表５２】
【０１３３】
【表５３】
【０１３４】
【表５４】
【０１３５】
実施例１１９
９−［２−（１−ｎ−ブチル−４−ピペリジル）エチル］−２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン・２フマル酸塩
２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン０．３０ｇと炭酸カリウム０．５５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ懸濁液に室温攪拌下、臭化ｎ−ブチル０．１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ溶液を滴下し、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、脱水後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルとｎ−ヘプタン（１：１）を溶出溶媒としたアルミナカラムクロマトグラフィーで精製して、０．３１ｇの淡黄色液体を得た。常法により、フマル酸塩とし、メタノールから再結晶して、融点２１８〜２２０℃（分解）の無色結晶を得た。
元素分析値 Ｃ２６Ｈ３６Ｎ６・２Ｃ４Ｈ４Ｏ４
理論値（％） Ｃ，６１．４３；Ｈ，６．６７；Ｎ，１２．６４
実験値（％） Ｃ，６１．２１；Ｈ，６．５９；Ｎ，１２．６７
【０１３６】
実施例１１９の方法に従って、実施例１２０〜１２２の化合物を得た。
【０１３７】
【表５５】
【０１３８】
以下、本発明化合物の優れた効果の一例として、ヒト細胞におけるＴＮＦ−αの産生阻害作用及びＰＤＥ４阻害作用の試験結果を示す。
【０１３９】
［試験例１：ヒト細胞におけるＴＮＦ−αの産生阻害作用］
１．培養用の血液細胞の調製
健康な成人志願者に静脈穿刺して、ノボ・ヘパリン注１０００（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ社製）を１７０μｌ 含有するプラスチック試験管中へ全血を約５０ｍｌ採取した。これから末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ：Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ Ｃｅｌｌ ）をＬｅｕｃｏＰＲＥＰ（商品名）（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）細胞分離管によって調製し、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ 社製）、２．５Ｕ／ｍｌペニシリン−２．５μｇ／ｍｌストレプトマイシン溶液（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）を含有し、１０％牛胎児血清（Ｉｎｔｅｒｇｅｎ Ｃｏｍｐａｎｙ社製）を添加したＲＰＭＩ−１６４０ 培地（日水製薬株式会社製）中で、細胞密度１×１０６個／ｍｌとなるように培養した。
【０１４０】
２．被験化合物の調製
被験化合物は滅菌超純水やジメチルスルホキシドあるいは０．１Ｍ塩酸で可能な限り２０μＭとなるよう溶解してから生理食塩水で系列希釈して用いた。化合物は１０−１１Ｍ〜１０−５Ｍの濃度範囲で試験した。
【０１４１】
３．細胞の薬物処置
予め１０μｌの被験化合物を添加した９６穴（平底）Ｍｉｃｒｏ Ｔｅｓｔ ＩＩＩ（商品名） ｔｉｓｓｕｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｐｌａｔｅ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）細胞培養用プレートに、先に調製した培地中のＰＢＭＣ１８０μｌを添加した。その３０分後更に、２０μｇ／ｍｌのリポポリサッカライド（ＬＰＳ）１０μｌを添加し、プレートにプラスチック製の蓋をして、５％二酸化炭素雰囲気において３７℃で１６時間インキュベートした。
【０１４２】
４．ヒトＴＮＦ−αの定量
サンドイッチ法によるエンザイムイムノアッセイ法を構築して培養上清中のヒトＴＮＦ−αを定量した。９６ウェルのマイクロタイタープレートに希釈した抗サイトカイン抗体（捕捉抗体、又は一次抗体）を入れ、コーティングとした。ウェルの洗浄後、培養上清を適宜希釈してウェルに入れインキュベーションした。その後、サイトカインに対する検出抗体（又は二次抗体）、検出抗体に対するＨＲＰ（西洋わさびペルオキシターゼ；ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）抱合抗体（又は三次抗体）を、洗浄工程を挟みながら順次入れた。最終洗浄後、各ウェルにテトラメチルベンジジン溶液（ＤＡＫＯ社製）を入れ発色反応を開始した。０．５Ｍ硫酸で発色反応を停止した後、各ウェルの４５０ｎｍでの吸光度をＭ−Ｖｍａｘ（商品名）マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）で測定した。サイトカインの濃度は定量ソフトウェアＳｏｆｔｍａｘ（商品名）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）で組換えサイトカインを標準品として使った検量線と比較して決定した。ヒトＴＮＦ−αの定量にはモノクローナル抗ヒトＴＮＦ−α（ＥＮＤＯＧＥＮ社製）、ポリクローナルウサギ抗ヒトＴＮＦ−α（Ｐｈａｒｍａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ Ｈａｎｎｏｖｅｒ社製）、ペルオキシダーゼ抱合ロバ抗ウサギＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓ． Ｌａｂｓ社製）、組換えヒトＴＮＦ−α（ＩＮＴＥＲＧＥＮ社製）をそれぞれ、捕捉、検出、ＨＲＰ抱合抗体及び検量線用の標準品に用いた。
各被験化合物の活性は、ＬＰＳと被験化合物で処理したときのサイトカインの誘導量を、５０％抑制する濃度ＩＣ５０値（ｎＭ）で表した。
結果を表５６に示す。
【０１４３】
【表５６】
【０１４４】
［試験例２：ＰＤＥ４阻害作用］
１．ヒト由来ＰＤＥ４の粗精製
ＰＤＥ４はヒト単球系培養細胞であるＵ９３７細胞より粗精製した。Ｕ９３７細胞を１μＭサルブタモールと３０μＭロリプラムで３７℃，４時間，５％二酸化炭素雰囲気下で刺激した。回収した細胞はダルベッコりん酸緩衝生理食塩水で洗浄した後、懸濁緩衝液［５０ｍＭトリス，０．２５Ｍショ糖，０．１ｍＭエチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）４酢酸，１ｍＭジチオスレイトール，１μｇ／ｍｌロイペプチン，０．２ｍＭフェニルメタンスルホニルフルオリド，１μＭペプスタチンＡ，２ｍＭベンザミジン、ｐＨ７．５］で懸濁し、超音波ホモジナイザーを用いて破砕した。細胞破砕液を１００，０００ｇ，３０分，４℃で遠心し、上清を平衡緩衝液で平衡化させた強陰イオン交換カラム（リソース−Ｑカラム（商品名）；Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ社製）に添加した。平衡緩衝液［５０ｍＭトリス，０．１ｍＭエチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）４酢酸，１ｍＭジチオスレイトール，１μｇ／ｍｌロイペプチン，０．２ｍＭフェニルメタンスルホニルフルオリド，１μＭペプスタチンＡ，２ｍＭベンザミジン、ｐＨ７．５］でカラムを洗浄後、４０分間で０〜２．０Ｍ酢酸ナトリウムの濃度勾配で溶出を行った。溶出液は２．０ｍｌずつの分画に分けて回収し、各分画のＰＤＥ４活性を測定した。ＰＤＥ４活性のある分画を回収し、一定活性になるよう平衡緩衝液で希釈して、これをＰＤＥ４酵素溶液とした。
【０１４５】
２．被験化合物の調製
被験化合物は、精製水やジメチルスルホキシドあるいは０．１Ｍ塩酸で可能な限り２０μＭになるよう溶解してから、精製水で系列希釈して用いた。
【０１４６】
３．ＰＤＥ４活性測定
反応緩衝液（最終濃度５０ｍＭトリス，５ｍＭ塩化マグネシウム）の５倍濃度液２０μｌ，精製水５０μｌ，被験化合物１０μｌ，ＰＤＥ４酵素溶液１０μｌ及びサイクリックアデノシン３’，５’−１リン酸基質溶液１０μｌを１．５ｍｌマイクロチューブに添加し、３０℃で２０分間反応させた。反応を止めるため、９５〜１００℃で５分間加熱した後、氷上で冷却した。反応液に３ｍｇ／ｍｌヘビ毒（ガラガラヘビ由来）を１０μｌずつ加え、３０℃で２０分間反応させた。反応後、強陰イオン交換樹脂（ＡＧ−１／Ｘ８レジン（商品名）；Ｂｉｏ−Ｒａｄ社製）を２００μｌずつ加え、２０分間静置させた。バイアルに上清５０μｌと液体シンチレーションカウンター用カクテル剤（アクアゾール−２（商品名）；Ｐａｃｋａｒｄ社製）５ｍｌを加え、一晩置いた後、液体シンチレーションカウンターで測定を行った。
各被験化合物の活性は、ＰＤＥ４活性を５０％阻害する濃度：ＩＣ５０値（ｎＭ）で表した。
【０１４７】
【表５７】
【０１４８】
これらの結果から、本発明化合物は優れたＴＮＦ−αの産生阻害作用とＰＤＥ４阻害作用を有することが明らかである。
【０１４９】
【発明の効果】
本発明化合物は優れたＴＮＦ−αの産生阻害作用とＰＤＥ４阻害作用を有し、ＴＮＦ−α介在性又はＰＤＥ４が関与する疾患の予防又は治療剤として極めて有用である
【発明の属する技術分野】
本発明は強力な腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α産生阻害作用及びホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ４）阻害作用を有し、ヒト又は動物におけるＴＮＦ−α介在性疾患又はＰＤＥ４が関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である新規な９Ｈ−プリン誘導体、又はその塩に関するものである。
これらＴＮＦ−α介在性疾患又はＰＤＥ４が関与する疾患としては、例えば、慢性炎症性疾患（例えば、リューマチ性関節炎，変形性関節炎等），アレルギー性鼻炎，アトピー性皮膚炎，接触性皮膚炎，喘息，敗血症，敗血症性ショック，各種自己免疫性疾患［自己免疫血液疾患（例えば、溶血性貧血，再生不良性貧血，特発性血小板減少症等），自己免疫性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎，クローン病等），自己免疫性角膜炎（例えば、乾性角結膜炎，春季結膜炎等），内分泌性眼障害，グレーブス病，サルコイドーシス，多発性硬化症，全身性エリテマトーデス，多発性軟骨炎，強皮症，活動性慢性肝炎，重症筋無力症，乾癬，間隙性肺線維症等］，糖尿病，癌悪液質，エイズ悪液質等が挙げられる。
【０００２】
【従来の技術】
本発明化合物と同じような薬理作用をもつＰＤＥ４阻害剤としては、例えば、特開昭５０−１５７３６０号公報に開示された４−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−２−オキソピロリジン（一般名：ロリプラム）が、特異的なＰＤＥ４阻害剤として知られており、その他にも、ロリプラムと同様の（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル基を分子内に含有することを構造上の特徴とする化合物が、例えば、特開平４−２５３９４５号公報，特表平６−５０４７８２号公報，特表平８−５０１３１８号公報等にＰＤＥ４阻害剤として開示されている。
本発明化合物と同様の９Ｈ−プリン骨格を有するＰＤＥ４阻害剤としては、特開平１１−２２２４８８号公報に、９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−［３−（４−ピリジル）プロピルオキシ］−９Ｈ−プリン等が開示されているが、前述のＰＤＥ４阻害剤と同様に、分子内に（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル基を有する化合物である。
更に、上記知見の他にＴＮＦ−α産生阻害作用を有する９Ｈ−プリン誘導体は全く知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、優れたＴＮＦ−α産生阻害作用及びＰＤＥ４阻害作用を有し、医薬として有用である新規な化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、この様な課題を解決すべく鋭意研究した結果、上述の９Ｈ−プリン誘導体とは異なり、９位に（４−ピペリジル）アルキル基あるいは（１−ピペラジニル）アルキル基を有する新規な９Ｈ−プリン誘導体が、優れたＴＮＦ−α産生阻害作用及びＰＤＥ４阻害作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
【０００５】
即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）
【化２】
で示される新規な９Ｈ−プリン誘導体、又はその塩に関するものである。
【０００６】
本発明の第二の態様によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物中、Ｒ２が置換基を有してもよいアルキル基である化合物及び／又は、Ｒ３がＮＲ５Ｒ６で示される基である新規な９Ｈ−プリン誘導体、又はその塩が提供される。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物について具体的に説明する。
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５又はＲ６で示される置換基を有してもよいアルキル基のアルキル基又はＲ４で示されるアルキル基としては、例えば、メチル基，エチル基，ｎ−プロピル基，イソプロピル基，ｎ−ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ｎ−ペンチル基，イソペンチル基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ−ペンチル基，ｎ−ヘキシル基，イソヘキシル基，１，３−ジメチルブチル基，ｎ−ヘプチル基等が挙げられ、Ｒ１又はＲ６で示される置換基を有してもよいシクロアルキル基のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基，シクロブチル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基，シクロヘプチル基等が挙げられる。
【０００８】
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１又はＲ６で又は示される置換基を有してもよいアリール基のアリール基としては、例えば、フェニル基，１−ナフチル基，２−ナフチル基，２−ピリジル基，３−ピリジル基，４−ピリジル基，２−ピラジニル基，２−ピリミジニル基，４−ピリミジニル基，５−ピリミジニル基，３−ピリダジニル基，４−ピリダジニル基，１−ピロリル基，２−ピロリル基，３−ピロリル基，１−イミダゾリル基，２−イミダゾリル基，４−イミダゾリル基，１−ピラゾリル基，３−ピラゾリル基，４−ピラゾリル基，５−ピラゾリル基，２−フリル基，３−フリル基，２−チエニル基，３−チエニル基，２−オキサゾリル基，４−オキサゾリル基，５−オキサゾリル基，２−チアゾリル基，４−チアゾリル基，５−チアゾリル基，キノリル基，イソキノリル基，インドリジニル基等が挙げられる。
【０００９】
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ３で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子が挙げられ、Ｒ３で示される置換基を有してもよいアルコキシ基のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基，エトキシ基，ｎ−プロポキシ基，イソプロポキシ基，ｎ−ブトキシ基，イソブトキシ基，ｓｅｃ−ブトキシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，ｎ−ペンチルオキシ基，ネオペンチルオキシ基，ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基，イソペンチルオキシ基，ｎ−ヘキシルオキシ基，イソヘキシルオキシ基，１−（エチル）プロピルオキシ基，ｎ−ヘプチルオキシ基，２−メチル−１−（１−メチルエチル）プロピルオキシ基等が挙げられる。
【００１０】
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ３で示される置換基を有してもよいシクロアルキルオキシ基のシクロアルキルオキシ基としては、例えば、シクロプロピルオキシ基，シクロブチルオキシ基，シクロペンチルオキシ基，シクロヘキシルオキシ基，シクロヘプチルオキシ基等が挙げられ、Ｒ３で示される置換基を有してもよいビシクロアルキルオキシ基のビシクロアルキルオキシ基としては、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルオキシ基，ビシクロ［２．２．２］オクチルオキシ基，ビシクロ［３．２．１］オクチルオキシ基等が挙げられ、Ｒ３で示される置換基を有してもよいアリールオキシ基のアリールオキシ基としては、例えば、上述のアリール基を有するアリールオキシ基が挙げられ、一例としては、フェノキシ基，１−ナフチルオキシ基，２−ピリジルオキシ基，２−チエニルオキシ基，２−フリルオキシ基等が挙げられる。
【００１１】
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ３で示される置換基を有してもよいアラルキルオキシ基のアラルキルオキシ基としては、例えば、上述のアリール基を有するアリールアルキルオキシ基が挙げられ、一例としては、ベンジルオキシ基，フェネチルオキシ基，フェニルプロピルオキシ基，１−（フェニル）エチルオキシ基，２−ピリジルメチルオキシ基，３−ピリジルメチルオキシ基，４−ピリジルメチルオキシ基，２−フリルメチルオキシ基，３−フリルメチルオキシ基，２−チエニルメチルオキシ基，３−チエニルメチルオキシ基，２−（２−ピリジル）エチルオキシ基，２−（３−ピリジル）エチルオキシ基，２−（４−ピリジル）エチルオキシ基，２−（２−フリル）エチルオキシ基，２−（３−フリル）エチルオキシ基，２−（２−チエニル）エチルオキシ基，２−（３−チエニル）エチルオキシ基，３−（２−チエニル）プロピルオキシ基等が挙げられ、Ｒ３で示される置換基を有してもよいアリールチオ基のアリールチオ基としては、例えば、上述のアリール基を有するアリールチオ基が挙げられ、一例としては、フェニルチオ基，１−ナフチルチオ基，２−ピリジルチオ基，２−チエニルチオ基，２−フリルチオ基等が挙げられる。
【００１２】
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ６で示される置換基を有してもよいアラルキル基のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基，フェネチル基，１−（フェニル）エチル基，フェニルプロピル基，１−ナフチルメチル基，２−ナフチルメチル基，２−ピリジルメチル基，３−ピリジルメチル基，４−ピリジルメチル基，２−フリルメチル基，３−フリルメチル基，２−チエニルメチル基，３−チエニルメチル基，２−（２−ピリジル）エチル基，２−（３−ピリジル）エチル基，２−（４−ピリジル）エチル基，２−（２−フリル）エチル基，２−（３−フリル）エチル基，２−（２−チエニル）エチル基，２−（３−チエニル）エチル基，３−（２−チエニル）プロピル基，キノリルメチル基等が挙げられ、Ｒ６で示される置換基を有してもよいアシル基のアシル基としては、例えば、アセチル基，プロピオニオニル基，ベンゾイル基，ナフトイル基，テノイル基，フロイル基，シクロヘキシルカルボニル基等が挙げられる。
【００１３】
前記一般式（Ｉ）において、ＮＲ５Ｒ６で示される基のうち、Ｒ５とＲ６は隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有してもよく、更に窒素原子，酸素原子，硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の複素環基を形成する場合の、隣接する窒素原子と一緒になって更に窒素原子，酸素原子，硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の複素環基としては、例えば、１−アジリジニル基，１−アゼチジニル基，１−ピロリジニル基，ピペリジノ基，１−ピペラジニル基，モルホリノ基，４−チオモルホリニル基，１−イミダゾリジニル基，１−ピラゾリジニル基，１−ピロリル基，１−イミダゾリル基，１−ピラゾリジル基，１−インドリル基，２−イソインドリル基等が挙げられる。
【００１４】
又、本発明の前記一般式（Ｉ）において、ある官能基につき「置換基を有してもよい」という場合には、これらの基に置換可能な基であればいかなるものでもよく、置換基の個数、種類及び置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それらは互いに同一でも異なっていてもよい。置換可能な基としては、例えば、フッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子のハロゲン原子、水酸基、メチル基，エチル基，ｎ−プロピル基，イソプロピル基，ｎ−ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ｎ−ペンチル基，イソペンチル基，ネオペンチル基，ｎ−ヘキシル基等のアルキル基、トリフルオロメチル基，トリクロロメチル基，トリブロモメチル基，ペンタフルオロエチル基，ペンタクロロエチル基，ペンタブロモエチル基等のハロゲノアルキル基、ヒドロキシメチル基，ヒドロキシエチル基，ヒドロキシプロピル基等のヒドロキシアルキル基、フェニル基，ナフチル基，ピリジル基等のアリール基、メトキシ基，エトキシ基，ｎ−プロポキシ基，イソプロポキシ基，ｎ−ブトキシ基，イソブトキシ基，ｓｅｃ−ブトキシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基等のアルコキシ基、シクロプロピルオキシ基，シクロブチルオキシ基，シクロペンチルオキシ基，シクロヘキシルオキシ基等のシクロアルキルオキシ基、フェノキシ基，ピリジルオキシ基，ナフチルオキシ基等のアリールオキシ基、アミノ基，メチルアミノ基，エチルアミノ基，ｎ−プロピルアミノ基，イソプロピルアミノ基，シクロプロピルアミノ基，シクロブチルアミノ基，シクロペンチルアミノ基，シクロヘキシルアミノ基，ジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基，アニリノ基，ピリジルアミノ基，ベンジルアミノ基，ジベンジルアミノ基，アセチルアミノ基，トリフルオロアセチルアミノ基，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基，ベンジルオキシカルボニルアミノ基，ベンズヒドリルアミノ基，トリフェニルメチルアミノ基等の置換基を有してもよいアミノ基、メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，ｎ−プロポキシカルボニル基，ｎ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基等が挙げられる。
【００１５】
尚、本明細書において、「アリール基」，「アリールオキシ基」，「アラルキルオキシ基」，「アリールチオ基」，「アラルキル基」，「アシル基」又は「隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有してもよく、窒素原子，酸素原子，硫黄原子から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の複素環基」における環の置換／結合部位としては、上記に一部を例示したが、特に置換／結合部位を限定しない限り、環構成成分中置換／結合可能な元素であればいかなる位置で置換／結合してもよい基を包含する概念として用いる。
【００１６】
本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物は必要に応じて塩、好ましくは薬理学的に許容しうる塩に変換することも、又は生成した塩から遊離塩基に変換することもできる。本発明化合物の塩としては、酸付加塩が挙げられ、例えば、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，燐酸等の鉱酸塩、又は、ギ酸，酢酸，プロピオン酸，酪酸，イソ酪酸，吉草酸，イソ吉草酸，ピバル酸，トリフルオロ酢酸，アクリル酸，オレイン酸，マレイン酸，フマル酸，クエン酸，シュウ酸，コハク酸，酒石酸，リンゴ酸，マロン酸，乳酸，グルタル酸，セバシン酸，グルコン酸，エナント酸，カプリル酸，ノナン酸，カプリン酸，ラウリン酸，パルミチン酸，ミリスチン酸，ステアリン酸，ヘプタデカン酸，ウンデカン酸，マンデル酸，グリコール酸，ソルビン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，安息香酸，フタル酸，テレフタル酸，ケイ皮酸，ｐ−トルエンスルホン酸，ニコチン酸，ピクリン酸，アジピン酸，アスパラギン酸，グルタミン酸，１０−カンファースルホン酸及びこれらの光学活性体等の有機酸塩が挙げられる。
【００１７】
本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物中、不斉炭素を有する化合物には光学異性体が存在し得るが、本発明にはこれら光学活性体及びその混合物，ラセミ体並びにそれらの塩も包含される。
【００１８】
本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩は、製造条件により任意の結晶形，任意の水和物又は任意の溶媒和物として存在することができるが、これらの結晶形，水和物又は溶媒和物及びそれらの混合物も本発明の範囲に包含される。
【００１９】
本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物として、例えば、下記の化合物及びそれらの塩を具体的に挙げることができるが、本発明はこれらの特定の例に限定されることはない。
（１） ２−イソプロピルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（２） ２−イソプロピルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−９Ｈ−プリン
（３） ２−イソプロピルアミノ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（４） ２−イソプロピルアミノ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−９Ｈ−プリン
（５） ２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（６） ２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−９Ｈ−プリン
（７） ２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（８） ２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−９Ｈ−プリン
（９） ６−メチル−２−ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（１０） ６−メチル−２−ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ−８−フェニル−９−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−９Ｈ−プリン
（１１） ８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−２−ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（１２） ８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−２−ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ−９−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−９Ｈ−プリン
（１３） ２−ジエチルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（１４） ２−ジエチルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−９Ｈ−プリン
（１５） ２−ジエチルアミノ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（１６） ２−ジエチルアミノ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−９Ｈ−プリン
（１７） ２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（１８） ２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−９Ｈ−プリン
（１９） ２−シクロプロピルアミノ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（２０） ２−シクロプロピルアミノ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−９Ｈ−プリン
【００２０】
（２１） ６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−２−（１−ピロリジニル）−９Ｈ−プリン
（２２） ６−メチル−８−フェニル−９−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−２−（１−ピロリジニル）−９Ｈ−プリン
（２３） ８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−２−（１−ピロリジニル）−９Ｈ−プリン
（２４） ８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−２−（１−ピロリジニル）−９Ｈ−プリン
（２５） ６−メチル−２−メチルアミノ−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（２６） ２−ベンゾイルアミノ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（２７） ２−（１，３−ジメチルブチルアミノ）−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（２８） ２−ジメチルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（２９） ２−ジ（ｎ−ブチル）アミノ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（３０） ２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（３１） ２−シクロヘキシルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（３２） ２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（３３） ２−アニリノ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（３４） ６−メチル−２−フェネチルアミノ−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（３５） ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（３６） （Ｓ）−６−メチル−８−フェニル−２−（１−フェニルエチル）アミノ−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（３７） ６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−２−（４−ピリジルメチル）アミノ−９Ｈ−プリン
（３８） ２−（１−アゼチジニル）−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（３９） ６−メチル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（４０） ２−（２，５−ジメチル−１−ピロリジニル）−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
【００２１】
（４１） ２−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（４２） ８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−２−フェノキシ−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（４３） ２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９−（４−ピペリジル）−９Ｈ−プリン
（４４） ２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９−［３−（４−ピペリジル）プロピル］−９Ｈ−プリン
（４５） ２−シクロプロピルアミノ−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（４６） ２−メトキシ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（４７） ２−ｎ−ブトキシ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（４８） ２−シクロヘキシルオキシ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（４９） ２−ｅｘｏ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルオキシ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（５０） ２−ベンジルオキシ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（５１） ２−（１−イミダゾリル）−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（５２） ６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−２−（１−ピロリル）−９Ｈ−プリン
（５３） ６−メチル−２−（４−メチルフェノキシ）−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（５４） ６−メチル−８−フェニル−２−フェニルチオ−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（５５） ８−ｎ−ブチル−２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（５６） ８−シクロヘキシル−２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（５７） ２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−８−（２−ピロリル）−９Ｈ−プリン
（５８） ２−クロロ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（５９） ２−アミノ−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（６０） ２−アセチルアミノ−８−ヒドロキシ−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
【００２２】
（６１） ６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（６２） ２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−９−［２−（１−メチル−４−ピペリジル）エチル］−８−フェニル−９Ｈ−プリン
（６３） ９−［２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル］−２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン
（６４） ９−［２−（１−アセチル−４−ピペリジル）エチル］−２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン
（６５） ２−（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（６６） ２−シクロプロピルアミノ−６−エチル−８−（２−ヒドロキシフェニル）−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（６７） ６−ｎ−ブチル−２−シクロプロピルアミノ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（６８） ２−シクロプロピルアミノ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−６−トリフルオロメチル−９Ｈ−プリン
（６９） ２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−８−（２−チエニル）−９Ｈ−プリン
（７０） ２−シクロプロピルアミノ−８−（２−メトキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（７１） ２−シクロプロピルアミノ−８−（６−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（７２） ２−シクロプロピルアミノ−８−（２−イミダゾリル）−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
（７３） ８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−２−（４−チオモルホリニル）−９Ｈ−プリン
【００２３】
本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規な９Ｈ−プリン誘導体は、例えば、以下の方法により製造することができるが、本発明化合物の製造方法はこれらの方法に限定されるわけではない。
【００２４】
本発明化合物の第一の製造方法として、前記一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ４が水素原子である化合物は、以下の様にして製造することができる。
【化３】
【００２５】
即ち、工程１においては、一般式（ＩＩ）の化合物を酢酸や硫酸等の存在下又は非存在下、濃硝酸や発煙硝酸等のニトロ化剤を用いて、０℃から２００℃の間で反応することにより、一般式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００２６】
工程２においては、一般式（ＩＩＩ）の化合物を適当なハロゲン化剤、例えば、オキシ塩化リン，塩化チオニル，ホスゲン，塩化オキサリル，五塩化リン，臭化チオニル，三臭化リン，五臭化リン等を用いて、トルエン等の溶媒の存在下又は非存在下、ジメチルアニリン，ジエチルアニリン等の塩基の存在下又は非存在下に、０℃から２００℃の間で反応することにより、一般式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。
【００２７】
工程３においては、次の一般式（ＩＸ）で示されるアミン
【化４】
と一般式（ＩＶ）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，テトラヒドロフラン又はトルエン等の溶媒中、トリエチルアミン，炭酸カリウム等の塩基の存在下又は非存在下に、−１０℃から室温の間で反応することにより、一般式（Ｖ）の化合物を得ることができる。
【００２８】
工程４においては、一般式（Ｖ）の化合物を適当な還元法、例えば、白金，ラネーニッケル，パラジウム炭素等の金属触媒を用いた接触還元法、塩化ニッケルと水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元法、鉄粉と塩酸を用いた還元法等でニトロ基を還元して、一般式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。
還元反応は、水，メタノール，エタノール，テトラヒドロフラン等の溶媒又はこれらの混合溶媒中、０℃から溶媒の還流温度の間で行うことができる。
【００２９】
工程５においては、一般式（ＶＩ）の化合物と、次の一般式（Ｘ），（ＸＩ）又は（ＸＩＩ）
Ｒ１Ｃ（ＯＲ）３ （Ｘ）
Ｒ１ＣＯＹ （ＸＩ）
（Ｒ１ＣＯ）２Ｏ （ＸＩＩ）
（式中、Ｒは低級アルキル基を表し、Ｙはハロゲン原子を表し、Ｒ１は前述の定義から水酸基を除く以外は、前述と同意義を表す。）
で示される化合物を、トリエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン，ピリジン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等の塩基触媒、又は塩酸，硫酸，ｐ−トルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下又は非存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，１，２−ジクロロエタン，テトラヒドロフラン，アセトニトリル，キシレン，トルエン等の溶媒の存在下又は非存在下に、０℃から２００℃の間で反応することにより、一般式（ＶＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００３０】
又、工程５に代わる別の方法として、工程６において一般式（ＶＩ）の化合物と次の一般式（ＸＩＩＩ）
Ｒ１ＣＨＯ （ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は前述の定義から水酸基を除く以外は、前述と同意義を表す。）
で示される化合物を、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンの存在下、アセトニトリル，１，４−ジオキサン，テトラヒドロフラン，１，２−ジクロロエタン，トルエン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド，Ｎ−メチルピロリドン等の溶媒中、０℃から溶媒の還流温度の間で反応することにより、一般式（ＶＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００３１】
更に、工程５又は６に代わる別の方法として、工程７において一般式（ＶＩ）の化合物をホスゲン，トリホスゲン等の試薬と、トリエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン，ピリジン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン，酢酸エチル，塩化メチレン，１，２−ジクロロエタン等の溶媒中で、０℃から溶媒の還流温度の間で反応することにより、Ｒ１が水酸基である一般式（ＶＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００３２】
工程８においては、一般式（ＶＩＩ）の化合物と、次の一般式（ＸＩＶ）
Ｒ５Ｒ６ＮＨ （ＸＩＶ）
（式中、Ｒ５は前述と同意義を、Ｒ６は前述の定義から置換基を有してもよいアシル基を除く以外は、前述と同意義を表す。）
で示される化合物を、トリエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン，ピリジン，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，水素化ナトリウム等の塩基の存在下あるいは非存在下、メタノール，エタノール，プロパノール，２−プロパノール，ブタノール，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，１，２−ジクロロエタン，テトラヒドロフラン，アセトニトリル，キシレン，トルエン等の溶媒の存在下又は非存在下に、０℃から２００℃の間で反応することにより、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００３３】
又、工程８に代わる別の方法として、工程９において一般式（ＶＩＩ）の化合物と次の一般式（ＸＶ）又は（ＸＶＩ）
Ｒ７ＯＨ （ＸＶ）
Ｒ８ＳＨ （ＸＶＩ）
（式中、Ｒ７は置換基を有してもよいアルキル基，置換基を有してもよいシクロアルキル基，置換基を有してもよいビシクロアルキル基，置換基を有してもよいアラルキル基，置換基を有してもよいアリール基を表し、Ｒ８は置換基を有してもよいアリール基を表す。）
で示される化合物を、水素化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，トルエン等の溶媒の存在下又は非存在下に、０℃から２００℃の間で反応することにより、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００３４】
更に、工程８又は９に代わる別の方法として工程１０において、一般式（ＶＩＩ）の化合物を、白金，ラネーニッケル，パラジウム炭素等の金属触媒を用いて、メタノール，エタノール等のアルコール系溶媒又はテトラヒドロフラン等の溶媒中、水素気流下，常温から２００℃の間で、常圧又は加圧下で反応を行うことにより、Ｒ３が水素原子である一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００３５】
工程１１においては、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を、塩酸，塩化水素酢酸エチル溶液，塩化水素エタノール溶液，硫酸，臭化水素酸，トリフルオロ酢酸，ｐ−トルエンスルホン酸，メタンスルホン酸等の酸を用いて、酢酸エチル，塩化メチレン，１，２−ジクロロエタン，１，４−ジオキサン，メタノール，エタノール，プロパノール，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，テトラヒドロフラン，水，又はこれらの混合溶媒等の溶媒中で、０℃から溶媒の還流温度の間で反応することにより、Ｒ４が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
尚、前記一般式（Ｉ）のうち、Ｒ３がハロゲン原子である化合物は、工程１２において、一般式（ＶＩＩ）の化合物を、工程８，９又は１０を経ることなく、工程１１と同様の条件で反応を行うことによって製造することができる。
【００３６】
本発明化合物の第二の製造方法として、前記一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ４が水素原子で、Ｒ３が水素原子又はハロゲン原子ではない化合物は、以下の様にして製造することができる。
【化５】
【００３７】
工程１３においては、第一の製造方法で得られる一般式（Ｖ）の化合物と、前記一般式（ＸＩＶ）で示される化合物を、第一の製造方法の工程８と同様の反応を行うことにより、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００３８】
又、工程１３に代わる別の方法として、工程１４において一般式（Ｖ）の化合物と前記一般式（ＸＶ）又は（ＸＶＩ）で示される化合物を、第一の製造方法の工程９と同様の反応を行うことにより、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００３９】
工程１５においては、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物を第一の製造方法の工程４と同様の反応を行うことにより、一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００４０】
工程１６においては、一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と、前記一般式（Ｘ），（ＸＩ）又は（ＸＩＩ）で示される化合物を、第一の製造方法の工程５と同様の反応を行うことにより、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００４１】
又、工程１６に代わる別の方法として、工程１７において一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と前記一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を、第一の製造方法の工程６と同様の反応を行うことにより、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００４２】
更に、工程１６又は１７に代わる別の方法として、工程１８において一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、第一の製造方法の工程７と同様の反応を行うことにより、Ｒ１が水酸基である一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００４３】
工程１９においては、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を、第一の製造方法の工程１１と同様の反応を行うことにより、Ｒ４が水素原子で、Ｒ３が水素原子又はハロゲン原子ではない一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００４４】
本発明化合物の第三の製造方法として、前記一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ４が水素原子でＲ３がＮＨＲ６’で示される基（ただし、Ｒ６’は水素原子又は置換基を有してもよいアシル基を表す。）である化合物は、以下の様にして製造することができる。
【化６】
【００４５】
即ち、出発原料として一般式（ＸＩＸ）で示される化合物を用いて、工程２０においては、第一の製造方法の工程１と同様の方法で反応を行い、工程２１においては、一般式（ＸＸ）で示される化合物を、無水酢酸，塩化アセチル，塩化ベンゾイル等の適当なアシル化試薬を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，塩化メチレン，テトラヒドロフラン，トルエン，ピリジン，ニトロベンゼン，１，２−ジクロロエタン，１，４−ジオキサン，メタノール，エタノール，プロパノール、又はこれらの混合溶媒等の溶媒の存在下又は非存在下、トリエチルアミン，炭酸カリウム等の塩基の存在下又は非存在下に、０℃から２００℃の間で反応することにより、一般式（ＸＸＩ）の化合物へと変換し、更に工程２２〜２８においては、それぞれ第一の製造方法の工程２〜７及び１１と同様の反応を行うことにより、Ｒ３がＮＨＲ６’で示される基（ただし、Ｒ６’は前述と同意義を表す。）である一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００４６】
本発明化合物の第四の製造方法として、前記一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ４がアルキル基，ベンジル基又はアセチル基である化合物は、Ｒ４が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物を、例えば、ハロゲン化アルキル，塩化ベンジル，臭化ベンジル等のアルキル化試薬又は塩化アセチル，無水酢酸等のアセチル化試薬を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，塩化メチレン，テトラヒドロフラン，トルエン，ピリジン，ニトロベンゼン，１，２−ジクロロエタン，１，４−ジオキサン，メタノール，エタノール，プロパノール又はこれらの混合溶媒等の溶媒の存在下又は非存在下、トリエチルアミン，炭酸カリウム等の塩基の存在下又は非存在下に、０℃から２００℃の間で反応することにより合成することができる。
【００４７】
本発明化合物の製造方法において、前記一般式（ＩＩ）〜（ＩＶ）又は（ＸＩＸ）〜（ＸＸＩ）で示される化合物は、一部は市販されている化合物であり、又、その他は、例えば、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），６６巻，５７２３頁（２００１年），特開平８−２６９２７９号公報，特表２００１−５１９４３７号公報等に開示されている化合物であり、これらの文献に記載の方法に従って製造することができる。又、前記一般式（ＩＸ）で示される化合物も、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），４０巻，１７７９頁（１９９７年），特開２０００−１６９４６２号公報等に記載の方法に従って製造することができる。
尚、一部新規の化合物については参考例にその合成法を記載した。
【００４８】
この様にして製造される前記一般式（Ｉ）で示される新規な９Ｈ−プリン誘導体、又はその塩を有効成分とする医薬は、通常、カプセル剤，錠剤，細粒剤，顆粒剤，散剤，シロップ剤，ドライシロップ剤，液剤等の経口投与製剤、あるいは注射剤，坐剤，点眼剤，眼軟膏剤，点耳剤，点鼻剤，外皮用剤，吸入剤等の非経口投与製剤として投与される。これらの製剤は、本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その水和物、その溶媒和物からなる群から選ばれる１種又は２種以上の化合物と、薬理学的，製剤学的に許容しうる１種又は２種以上の添加物を加え、常法により製造できる。例えば、経口投与製剤及び坐剤にあっては、賦形剤（乳糖，Ｄ−マンニトール，トウモロコシデンプン，結晶セルロース等），崩壊剤（カルボキシメチルセルロース，カルボキシメチルセルロースカルシウム，部分アルファー化デンプン，クロスカルメロースナトリウム，クロスポピドン等），結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン等），滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム，タルク，硬化油，ジメチルポリシロキサン，含水二酸化ケイ素，軽質無水ケイ酸，カルナウバロウ等），コーティング剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース，白糖，酸化チタン等），可塑剤（クエン酸トリエチル，ポリエチレングリコール，グリセリン脂肪酸エステル等），基剤（ポリエチレングリコール，ハードファット等）等の製剤用成分が、注射剤，点眼剤，点耳剤等にあっては水性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤（注射用水，生理食塩水，プロピレングリコール等），ｐＨ調節剤（無機又は有機の酸あるいは塩基），等張化剤（塩化ナトリウム，ブドウ糖，グリセリン等），安定化剤（安息香酸，クエン酸，亜硫酸水素ナトリウム等）等の製剤用成分が、又、眼軟膏剤，外皮用剤にあっては、軟膏剤，クリーム剤，貼付剤として適切な製剤用成分（白色ワセリン，マクロゴール，グリセリン，流動パラフィン，グリセリン脂肪酸エステル，ポリエチレングリコール脂肪酸エステル，カルボキシビニルポリマー，アクリル系粘着剤，ゴム系粘着剤，シリコン樹脂，綿布等）が、吸入剤にあっては噴射剤（二酸化炭素，プロパン，窒素等），溶解補助剤（エタノール，プロピレングリコール等），界面活性剤（トリオレイン酸ソルビタン等），賦形剤（乳糖等）が使用される。
【００４９】
本発明化合物のヒトに対する投与量は、患者の症状にもよるが、例えば、通常成人の場合、一日量として、経口投与で０．１〜１０００ｍｇ程度、非経口投与で０．０１〜５００ｍｇ程度を１日１回又は数回に分けて投与することができる。もっとも、その投与量は治療又は予防の目的、疾患の部位や種類、患者の年齢や症状などに応じて、適宜増減することが望ましい。
【００５０】
【実施例】
以下、本発明を参考例及び実施例によって説明するが、本発明はこれらの例の特定の細部に限定されるものではない。
尚、明細書中の略語はそれぞれ次の意味を表す。Ｂｏｃ： ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル， Ｐｈ：フェニル，Ｍｅ：メチル，Ｅｔ：エチル，ｉｓｏ−Ｐｒ：イソプロピル，ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル，ｔｅｒｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル，ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル，Ａｃ：アセチル，ＤＭＳＯ−ｄ６：ジメチルスルホキシド−ｄ６，ａｑ．：水性，ＡＴＲ：全反射測定法
【００５１】
参考例１
４−［２−［（２−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２，４−ジクロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン１４．０ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液に、氷冷攪拌下、４−（２−アミノエチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２３．０ｇのテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液を滴下し、次いで、トリエチルアミン１０．３ｍｌを滴下して、氷冷下で１．５時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、脱水し、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（１：３）を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、１２．５ｇの黄色結晶を得た。ジイソプロピルエーテルから再結晶して、融点７９．５〜８０℃の淡黄色結晶を得た。
元素分析値 Ｃ１７Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４
理論値（％） Ｃ，５１．０６； Ｈ，６．５５； Ｎ，１７．５１
実験値（％） Ｃ，５１．０６； Ｈ，６．４９； Ｎ，１７．５７
【００５２】
参考例１の方法に従って、参考例２〜１０の化合物を得た。
【００５３】
【表１】
【表２】
参考例１１
４−［２−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［２−［（２−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．５０ｇのブタノール１５ｍｌ溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン１．６ｍｌを加えて、封管中、１００℃で５日間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、脱水し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（１：３）を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄橙色液体１．６７ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．１０−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．７４（４Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．００−４．２０（２Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＩＲスペクトル ν（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３５３，１６９０，１５６５，１３６４
マススペクトルｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋−１）
【００５６】
参考例１１の方法に従って、参考例１２〜２２の化合物を得た。
【００５７】
【表３】
【表４】
【表５】
参考例２３
４−［２−［（６−メチル−５−ニトロ−２−フェノキシピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［２−［（２−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．５０ｇ，フェノール３．５３ｇ及び８５％水酸化カリウム０．６４ｇの混合物を、８０℃で１時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、脱水後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（１：３）を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、淡黄色結晶１．３７ｇを得た。ジイソプロピルエーテルから再結晶して、融点１３１〜１３２．５℃の淡黄色針状晶を得た。
元素分析値 Ｃ２３Ｈ３１Ｎ５Ｏ５
理論値（％） Ｃ，６０．３８； Ｈ，６．８３； Ｎ，１５．３１
実験値（％） Ｃ，６０．３４； Ｈ，６．７６； Ｎ，１５．３９
【００６１】
参考例２４
４−［２−［（２−アセチルアミノ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（４−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−２−イル）アセトアミド５．８７ｇと炭酸カリウム５．６３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３５ｍｌ懸濁液に、氷冷下、４−（２−アミノエチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル９．８８ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２１ｍｌ溶液を加え、６０℃で３．５時間攪拌した。反応混合物に氷水とジイソプロピルエーテルを加えて攪拌し、析出した結晶を濾取し、水とジイソプロピルエーテルで順次洗浄して、褐色結晶８．５６ｇを得た。酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から再結晶して、融点１２０〜１２４℃の褐色結晶を得た。
元素分析値 Ｃ１９Ｈ３０Ｎ６Ｏ５
理論値（％） Ｃ，５４．０２； Ｈ，７．１６； Ｎ，１９．８９
実験値（％） Ｃ，５３．８２； Ｈ，７．０５； Ｎ，１９．５９
【００６２】
参考例２４の方法に従って、参考例２５の化合物を得た。
【００６３】
参考例２５
４−［２−［（２−ベンゾイルアミノ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
性状：黄色結晶（再結晶溶媒：ＡｃＯＥｔ−ｉｓｏ−Ｐｒ２Ｏ）
融点１５２〜１５３℃
元素分析値 Ｃ２４Ｈ３２Ｎ６Ｏ５
理論値（％） Ｃ，５９．４９； Ｈ，６．６６； Ｎ，１７．３４
実験値（％） Ｃ，５９．１５； Ｈ，６．５６； Ｎ，１７．１９
【００６４】
参考例２６
４−［２−［（５−アミノ−２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
塩化ニッケル・６水和物３．４２ｇのメタノール２９０ｍｌ溶液中に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム０．５４ｇを添加した後、４−［２−［（２−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１１．５ｇのテトラヒドロフラン６０ｍｌ溶液を加えた。続いて、水素化ホウ素ナトリウム３．０６ｇを少量ずつ添加し、室温で３０分間攪拌した。反応混合物から不溶物を濾去し、濾液を濃縮した後、残渣に１０％塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、脱水し、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルの混液で洗浄して８．１６ｇの淡褐色結晶を得た。酢酸エチルから再結晶して、融点１６６〜１６７℃の無色結晶を得た。
元素分析値 Ｃ１７Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２
理論値（％） Ｃ，５５．２０； Ｈ，７．６３； Ｎ，１８．９３
実験値（％） Ｃ，５４．９３； Ｈ，７．４９； Ｎ，１８．６６
【００６５】
参考例２６の方法に従って、参考例２７〜４６の化合物を得た。
【００６６】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
参考例４７
４−［２−（２−クロロ−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［２−［（５−アミノ−２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５．０５ｇ及びオルト安息香酸トリエチル４．３ｍｌのトルエン５０ｍｌ溶液に、還流下、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート０．３４ｇを少量ずつ加入し、２時間還流した。溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、無色結晶として中間体である４−［２−［［２−クロロ−５−（α―エトキシベンジリデン）アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル６．６６ｇを得た。この中間体のトルエン１００ｍｌ溶液に、還流下、無水ｐ−トルエンスルホン酸０．２３ｇを少量ずつ加え、２時間還流した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（１：２→１：１）を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、残渣をジイソプロピルエーテルとｎ−ヘプタンの混液で洗浄して４．４７ｇの無色結晶を得た。ジイソプロピルエーテルとｎ−ヘプタンの混液から再結晶して、融点１２３．５〜１２４℃の無色結晶を得た。
元素分析値 Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ２
理論値（％） Ｃ，６３．２２；Ｈ，６．６３；Ｎ，１５．３６
実験値（％） Ｃ，６３．１３；Ｈ，６．６０；Ｎ，１５．３３
【００７１】
参考例４８
４−［２−［２−クロロ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［２−［（５−アミノ−２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．００ｇ，サリチルアルデヒド０．９２ｇ及び２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン０．２５ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液を、室温で３日間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、脱水し、溶媒を留去した。得られた残渣を、酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（１：２）を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色液体として中間体である４−［２−［［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシベンジリデン）アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル］アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．７３ｇを得た。次に、この中間体全量と２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン０．０８ｇのテトラヒドロフラン２６ｍｌ溶液を、４日間還流した。反応混合物に酢酸エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、脱水し、溶媒を留去した。得られた残渣を、酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（１：１）を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡褐色液体０．７６ｇを得た。ジイソプロピルエーテルから結晶化し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から再結晶して、融点１６６．５〜１６７．５℃の淡黄色結晶を得た。
元素分析値 Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ３
理論値（％） Ｃ，６１．０７；Ｈ，６．４１；Ｎ，１４．８４
実験値（％） Ｃ，６０．７９；Ｈ，６．３８；Ｎ，１４．６７
【００７２】
参考例４９
４−［２−［２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［２−［（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．１０ｇ，サリチルアルデヒド０．３５ｍｌ及び２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン０．０６ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を室温で２日間攪拌後、更に５０℃で５日間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄後、脱水し、溶媒を留去した。得られた残渣を、酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（１：４）を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色液体１．１６ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．１６−１．３４（３Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．６６−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．７３（２Ｈ，ｍ），４．００−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈｚ），１２．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＩＲスペクトル ν（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６８８
マススペクトルｍ／ｚ：５０９（Ｍ＋＋１）
【００７３】
参考例４７〜４９の方法に従って、参考例５０〜９６の化合物を得た。
【００７４】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
参考例９７
４−［２−（２−アセチルアミノ−８−ヒドロキシ−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［２−［（２−アセチルアミノ−５−アミノ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．６０ｇ，トリエチルアミン０．５８ｍｌ及びテトラヒドロフラン５ｍｌの混合物に、氷冷下、トリホスゲン０．１８ｇのテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、析出結晶を濾取し、水及びジエチルエーテルで順次洗浄して、褐色結晶０．２６ｇを得た。酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から再結晶して、融点２２２〜２２７℃の淡褐色結晶を得た。
ＮＭＲスペクトル δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：０．９４−１．０６（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６９−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８４−３．９３（２Ｈ，ｍ），９．９９（１Ｈ，ｓ），１１．１８（１Ｈ，ｓ）
ＩＲスペクトル ν（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３２１２，１６８２，１６６３，１６１０
マススペクトルｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋−１）
【００８８】
参考例９８
４−［２−（６−メチル−２−メチルアミノ−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［２−（２−クロロ−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．５０ｇ及び４０％メチルアミンメタノール溶液５ｍｌの混合物を、封管中１００℃で７時間攪拌した。反応混合物の溶媒を留去し、残渣に水とジイソプロピルエーテルを加えて、析出した結晶を濾取し、水及びジイソプロピルエーテルで順次洗浄して、淡褐色結晶０．４９ｇを得た。酢酸エチルから再結晶して、融点１５２．５〜１５４℃の無色結晶を得た。
元素分析値 Ｃ２５Ｈ３４Ｎ６Ｏ２
理論値（％） Ｃ，６６．６４； Ｈ，７．６１； Ｎ，１８．６５
実験値（％） Ｃ，６６．４０； Ｈ，７．５１； Ｎ，１８．７４
【００８９】
参考例９９
４−［２−（２−イソプロピルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［２−（２−クロロ−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．４０ｇ，イソプロピルアミン１．４９ｍｌ及びブタノール４ｍｌの混合物を、封管中１００℃で２日間攪拌した。反応混合物の溶媒を留去し、残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、脱水して、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（１：１）を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色液体０．３９ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：０．８４−０．９６（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．２８（１Ｈ，ｍ），１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．４２−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４８−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．７１−７．７７（２Ｈ，ｍ）
ＩＲスペクトル ν（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３５５，１６８６
マススペクトルｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋＋１）
【００９０】
参考例９８〜９９の方法に従って、参考例１００〜１４３の化合物を得た。
【００９１】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
参考例１４４
４−［２−（２−メトキシ−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール２０ｍｌ中に、氷冷攪拌下、６０％水素化ナトリウム０．１８ｇを少量ずつ加えた。混合物を室温で２０分間攪拌した後、氷冷攪拌下、４−［２−（２−クロロ−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．４０ｇを少量ずつ加え、２時間還流した。反応後溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄後、脱水して、溶媒を留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルとｎ−ヘプタンの混液で洗浄して、無色結晶０．３５ｇを得た。ジイソプロピルエーテルから再結晶して、融点１２９〜１３０℃の無色結晶を得た。
元素分析値 Ｃ２５Ｈ３３Ｎ５Ｏ３
理論値（％） Ｃ，６６．５０； Ｈ，７．３７； Ｎ，１５．５１
実験値（％） Ｃ，６６．４６； Ｈ，７．２１； Ｎ，１５．４２
【０１０１】
参考例１４５
４−［２−（６−メチル−２−フェネチルオキシ−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
フェネチルアルコール０．３２ｇのテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液中に、氷冷攪拌下、６０％水素化ナトリウム０．１１ｇを加えた。混合物を５０℃で２０分間攪拌した後、４−［２−（２−クロロ−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．４０ｇを加え、１時間還流した。反応混合物を室温まで冷却した後氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で順次洗浄後、脱水して、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘプタン（１：２）を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色液体０．４２ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：０．８３−０．９５（２Ｈ，ｍ），１．１６−１．２９（１Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．４１−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４５−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７３−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１９−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．５６−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．７５−７．８１（２Ｈ，ｍ）
ＩＲスペクトル ν（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６８７
マススペクトルｍ／ｚ：５４２（Ｍ＋＋１）
【０１０２】
参考例１４６
４−［２−［２−（１−イミダゾリル）−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６０％水素化ナトリウム０．０５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５ｍｌ懸濁液中に、イミダゾール０．０９ｇを加え、混合物を室温で３０分間攪拌した後、４−［２−（２−クロロ−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．５０ｇを少量ずつ加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、脱水して、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルを溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテルで洗浄して、淡黄色結晶０．３６ｇを得た。酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から再結晶して、融点１３４〜１３５℃の淡黄色結晶を得た。
元素分析値 Ｃ２７Ｈ３３Ｎ７Ｏ２
理論値（％） Ｃ，６６．５１； Ｈ，６．８２； Ｎ，２０．１１
実験値（％） Ｃ，６６．４３； Ｈ，６．８４； Ｎ，２０．２７
【０１０３】
参考例１４４〜１４６の方法に従って、参考例１４７〜１５８の化合物を得た。
【０１０４】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
参考例１５９
４−［２−（６−メチル−２−フェノキシ−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［２−（２−クロロ−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．４０ｇ，フェノール０．８３ｇ及び８５％水酸化カリウム０．１５ｇの混合物を、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物に冷却後水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液，水及び飽和食塩水で順次洗浄後、脱水して、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルとｎ−ヘプタン（１：１）を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジイソプロピルエーテルとｎ−ヘプタンの混液で洗浄して、淡褐色結晶０．３９ｇを得た。ジイソプロピルエーテルから再結晶して、融点１４０．５〜１４２℃の無色結晶を得た。
元素分析値 Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ３
理論値（％） Ｃ，７０．１５；Ｈ，６．８７；Ｎ，１３．６３
実験値（％） Ｃ，７０．０９；Ｈ，６．８８；Ｎ，１３．６２
【０１０８】
参考例１５９の方法に従って、参考例１６０〜１６５の化合物を得た。
【０１０９】
【表３５】
【表３６】
参考例１６６
４−［２−（６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［２−（２−クロロ−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．５０ｇ，トリエチルアミン０．１７ｍｌのメタノール２０ｍｌ溶液に５％パラジウム炭素触媒０．１０ｇを加えて、水素気流下、室温で４時間接触還元を行った。触媒を濾去後、溶媒を留去して、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、脱水後、溶媒を留去して、無色液体０．４４ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．００−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．２４−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．９３−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５４−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．７５（２Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｓ）
ＩＲスペクトル ν（ＡＴＲ）ｃｍ−１：１６８６
マススペクトルｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋＋１）
【０１１２】
参考例１６７
１−［９−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）エチル］−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
１−［９−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）エチル］−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸エチル０．５０ｇ，２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌのエタノール１０ｍｌ溶液を、５０℃で３０分間攪拌した。反応後溶媒を留去し、残渣に水を加えて、氷冷下、６Ｍ塩酸でｐＨを２に調整し、析出結晶を濾取して、淡黄色結晶０．４０ｇを得た。更に結晶をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと水の混液から再結晶して、融点１１８〜１２０℃の無色針状晶を得た。
元素分析値 Ｃ３０Ｈ４０Ｎ６Ｏ４・Ｈ２Ｏ
理論値（％） Ｃ，６３．５８；Ｈ，７．４７；Ｎ，１４．８３
実験値（％） Ｃ，６３．４５；Ｈ，７．１９；Ｎ，１５．０３
【０１１３】
参考例１６８
４−（３−アミノプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（２−シアノエチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２２．６ｇの５％アンモニアメタノール溶液４５０ｍｌにラネーニッケル４．６ｍｌを加えて、水素気流下、４０℃，５０ｋｇ／ｃｍ２で２日間接触還元を行った。触媒を濾去後、溶媒を留去して、淡緑色液体２３．２ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル δ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．０２−１．１７（４Ｈ，ｍ），１．３３−１．５４（３Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．７１（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．８０（４Ｈ，ｍ），４．００−４．１７（２Ｈ，ｍ）
ＩＲスペクトル ν（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３７５，１６８４
マススペクトルｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋＋１）
【０１１４】
実施例１
６−メチル−２−メチルアミノ−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン・２塩酸塩
４−［２−（６−メチル−２−メチルアミノ−８−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．４４ｇ及び塩化水素エタノール溶液５ｍｌの混合物を、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を２−プロパノールと酢酸エチルで洗浄し、析出した結晶を濾取して、０．３９ｇの淡褐色結晶を得た。２−プロパノールから再結晶して、融点１８０〜１９０℃の淡褐色結晶を得た。
元素分析値 Ｃ２０Ｈ２６Ｎ６・２ＨＣｌ・７／２Ｈ２Ｏ
理論値（％） Ｃ，４９．３８； Ｈ，７．２５； Ｎ，１７．２８
実験値（％） Ｃ，４９．５１； Ｈ，６．９４； Ｎ，１７．４６
【０１１５】
実施例２
２−ベンゾイルアミノ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン
４−［２−［２−ベンゾイルアミノ−８−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル］エチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．３３ｇの１，２−ジクロロエタン１．７ｍｌ溶液に、室温攪拌下トリフルオロ酢酸１．１ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、析出結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた結晶を水に溶解し、炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ９とし、１，２−ジクロロエタンとメタノールの混液で抽出した。抽出液を脱水し、溶媒を留去して、残渣を酢酸エチルで洗浄して、０．２３ｇの黄褐色結晶を得た。２−プロパノールから再結晶して、融点１６９．５〜１７１℃の淡黄色結晶を得た。
元素分析値 Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ２・１／２Ｈ２Ｏ
理論値（％） Ｃ，６７．０８； Ｈ，６．２８； Ｎ，１８．０５
実験値（％） Ｃ，６７．２０； Ｈ，６．３２； Ｎ，１７．８０
【０１１６】
実施例１〜２の方法に従って、実施例３〜１１８の化合物を得た。
【０１１７】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【表４０】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
【表４５】
【表４６】
【表４７】
【表４８】
【表４９】
【表５０】
【表５１】
【表５２】
【表５３】
【表５４】
実施例１１９
９−［２−（１−ｎ−ブチル−４−ピペリジル）エチル］−２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９Ｈ−プリン・２フマル酸塩
２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−８−フェニル−９−［２−（４−ピペリジル）エチル］−９Ｈ−プリン０．３０ｇと炭酸カリウム０．５５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ懸濁液に室温攪拌下、臭化ｎ−ブチル０．１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ溶液を滴下し、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、脱水後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルとｎ−ヘプタン（１：１）を溶出溶媒としたアルミナカラムクロマトグラフィーで精製して、０．３１ｇの淡黄色液体を得た。常法により、フマル酸塩とし、メタノールから再結晶して、融点２１８〜２２０℃（分解）の無色結晶を得た。
元素分析値 Ｃ２６Ｈ３６Ｎ６・２Ｃ４Ｈ４Ｏ４
理論値（％） Ｃ，６１．４３；Ｈ，６．６７；Ｎ，１２．６４
実験値（％） Ｃ，６１．２１；Ｈ，６．５９；Ｎ，１２．６７
【０１３６】
実施例１１９の方法に従って、実施例１２０〜１２２の化合物を得た。
【０１３７】
【表５５】
以下、本発明化合物の優れた効果の一例として、ヒト細胞におけるＴＮＦ−αの産生阻害作用及びＰＤＥ４阻害作用の試験結果を示す。
【０１３９】
［試験例１：ヒト細胞におけるＴＮＦ−αの産生阻害作用］
１．培養用の血液細胞の調製
健康な成人志願者に静脈穿刺して、ノボ・ヘパリン注１０００（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ社製）を１７０μｌ 含有するプラスチック試験管中へ全血を約５０ｍｌ採取した。これから末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ：Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ Ｃｅｌｌ ）をＬｅｕｃｏＰＲＥＰ（商品名）（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）細胞分離管によって調製し、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ 社製）、２．５Ｕ／ｍｌペニシリン−２．５μｇ／ｍｌストレプトマイシン溶液（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）を含有し、１０％牛胎児血清（Ｉｎｔｅｒｇｅｎ Ｃｏｍｐａｎｙ社製）を添加したＲＰＭＩ−１６４０ 培地（日水製薬株式会社製）中で、細胞密度１×１０６個／ｍｌとなるように培養した。
【０１４０】
２．被験化合物の調製
被験化合物は滅菌超純水やジメチルスルホキシドあるいは０．１Ｍ塩酸で可能な限り２０μＭとなるよう溶解してから生理食塩水で系列希釈して用いた。化合物は１０−１１Ｍ〜１０−５Ｍの濃度範囲で試験した。
【０１４１】
３．細胞の薬物処置
予め１０μｌの被験化合物を添加した９６穴（平底）Ｍｉｃｒｏ Ｔｅｓｔ ＩＩＩ（商品名） ｔｉｓｓｕｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｐｌａｔｅ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）細胞培養用プレートに、先に調製した培地中のＰＢＭＣ１８０μｌを添加した。その３０分後更に、２０μｇ／ｍｌのリポポリサッカライド（ＬＰＳ）１０μｌを添加し、プレートにプラスチック製の蓋をして、５％二酸化炭素雰囲気において３７℃で１６時間インキュベートした。
【０１４２】
４．ヒトＴＮＦ−αの定量
サンドイッチ法によるエンザイムイムノアッセイ法を構築して培養上清中のヒトＴＮＦ−αを定量した。９６ウェルのマイクロタイタープレートに希釈した抗サイトカイン抗体（捕捉抗体、又は一次抗体）を入れ、コーティングとした。ウェルの洗浄後、培養上清を適宜希釈してウェルに入れインキュベーションした。その後、サイトカインに対する検出抗体（又は二次抗体）、検出抗体に対するＨＲＰ（西洋わさびペルオキシターゼ；ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）抱合抗体（又は三次抗体）を、洗浄工程を挟みながら順次入れた。最終洗浄後、各ウェルにテトラメチルベンジジン溶液（ＤＡＫＯ社製）を入れ発色反応を開始した。０．５Ｍ硫酸で発色反応を停止した後、各ウェルの４５０ｎｍでの吸光度をＭ−Ｖｍａｘ（商品名）マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）で測定した。サイトカインの濃度は定量ソフトウェアＳｏｆｔｍａｘ（商品名）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）で組換えサイトカインを標準品として使った検量線と比較して決定した。ヒトＴＮＦ−αの定量にはモノクローナル抗ヒトＴＮＦ−α（ＥＮＤＯＧＥＮ社製）、ポリクローナルウサギ抗ヒトＴＮＦ−α（Ｐｈａｒｍａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ Ｈａｎｎｏｖｅｒ社製）、ペルオキシダーゼ抱合ロバ抗ウサギＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓ． Ｌａｂｓ社製）、組換えヒトＴＮＦ−α（ＩＮＴＥＲＧＥＮ社製）をそれぞれ、捕捉、検出、ＨＲＰ抱合抗体及び検量線用の標準品に用いた。
各被験化合物の活性は、ＬＰＳと被験化合物で処理したときのサイトカインの誘導量を、５０％抑制する濃度ＩＣ５０値（ｎＭ）で表した。
結果を表５６に示す。
【０１４３】
【表５６】
［試験例２：ＰＤＥ４阻害作用］
１．ヒト由来ＰＤＥ４の粗精製
ＰＤＥ４はヒト単球系培養細胞であるＵ９３７細胞より粗精製した。Ｕ９３７細胞を１μＭサルブタモールと３０μＭロリプラムで３７℃，４時間，５％二酸化炭素雰囲気下で刺激した。回収した細胞はダルベッコりん酸緩衝生理食塩水で洗浄した後、懸濁緩衝液［５０ｍＭトリス，０．２５Ｍショ糖，０．１ｍＭエチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）４酢酸，１ｍＭジチオスレイトール，１μｇ／ｍｌロイペプチン，０．２ｍＭフェニルメタンスルホニルフルオリド，１μＭペプスタチンＡ，２ｍＭベンザミジン、ｐＨ７．５］で懸濁し、超音波ホモジナイザーを用いて破砕した。細胞破砕液を１００，０００ｇ，３０分，４℃で遠心し、上清を平衡緩衝液で平衡化させた強陰イオン交換カラム（リソース−Ｑカラム（商品名）；Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ社製）に添加した。平衡緩衝液［５０ｍＭトリス，０．１ｍＭエチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）４酢酸，１ｍＭジチオスレイトール，１μｇ／ｍｌロイペプチン，０．２ｍＭフェニルメタンスルホニルフルオリド，１μＭペプスタチンＡ，２ｍＭベンザミジン、ｐＨ７．５］でカラムを洗浄後、４０分間で０〜２．０Ｍ酢酸ナトリウムの濃度勾配で溶出を行った。溶出液は２．０ｍｌずつの分画に分けて回収し、各分画のＰＤＥ４活性を測定した。ＰＤＥ４活性のある分画を回収し、一定活性になるよう平衡緩衝液で希釈して、これをＰＤＥ４酵素溶液とした。
【０１４５】
２．被験化合物の調製
被験化合物は、精製水やジメチルスルホキシドあるいは０．１Ｍ塩酸で可能な限り２０μＭになるよう溶解してから、精製水で系列希釈して用いた。
【０１４６】
３．ＰＤＥ４活性測定
反応緩衝液（最終濃度５０ｍＭトリス，５ｍＭ塩化マグネシウム）の５倍濃度液２０μｌ，精製水５０μｌ，被験化合物１０μｌ，ＰＤＥ４酵素溶液１０μｌ及びサイクリックアデノシン３’，５’−１リン酸基質溶液１０μｌを１．５ｍｌマイクロチューブに添加し、３０℃で２０分間反応させた。反応を止めるため、９５〜１００℃で５分間加熱した後、氷上で冷却した。反応液に３ｍｇ／ｍｌヘビ毒（ガラガラヘビ由来）を１０μｌずつ加え、３０℃で２０分間反応させた。反応後、強陰イオン交換樹脂（ＡＧ−１／Ｘ８レジン（商品名）；Ｂｉｏ−Ｒａｄ社製）を２００μｌずつ加え、２０分間静置させた。バイアルに上清５０μｌと液体シンチレーションカウンター用カクテル剤（アクアゾール−２（商品名）；Ｐａｃｋａｒｄ社製）５ｍｌを加え、一晩置いた後、液体シンチレーションカウンターで測定を行った。
各被験化合物の活性は、ＰＤＥ４活性を５０％阻害する濃度：ＩＣ５０値（ｎＭ）で表した。
【０１４７】
【表５７】
これらの結果から、本発明化合物は優れたＴＮＦ−αの産生阻害作用とＰＤＥ４阻害作用を有することが明らかである。
【０１４９】
【発明の効果】
本発明化合物は優れたＴＮＦ−αの産生阻害作用とＰＤＥ４阻害作用を有し、ＴＮＦ−α介在性又はＰＤＥ４が関与する疾患の予防又は治療剤として極めて有用である
Claims (3)
- 次の一般式
で示される９Ｈ−プリン誘導体、又はその塩。 - Ｒ２が置換基を有してもよいアルキル基である請求項１に記載の化合物、又はその塩。
- Ｒ３がＮＲ５Ｒ６で示される基である請求項１又は２に記載の化合物、又はその塩。
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