KR20090079227A - 비시클릭 헤테로방향족 화합물 - Google Patents

비시클릭 헤테로방향족 화합물 Download PDF

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KR20090079227A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 개시한다. 이들 화합물은 죽상경화증 또는 기타 염증성 질환의 치료에 유용하다:
<화학식 I>
Figure 112009027642600-PCT00042
상기 식에서, R1은, C1­C6 알킬, C1­C6 알콕시, C1­C6 알킬티오, 아릴 C1­C6 알콕시, 히드록시, 할로, CN, COR6, COOR6, NR6COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, 할로 C1­C4 알킬, 및 할로 C1­C4 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴 기이고; W는 CH이고 X는 N이거나, 또는 W는 N이고 X는 CH이거나, 또는 W 및 X는 CH이고; Y는 C2-C4 알킬이고; R2는 수소, C1­C6 알킬, C1­C6 알콕시, C1­C6 알킬티오, 아릴 C1­C6 알콕시, 히드록시, 할로, CN, COR6, 카르복시, COOR6, NR6COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, 모노 내지 퍼플루오로-C1­C6 알킬, 또는 모노 내지 퍼플루오로-C1­C6 알콕시이고; n은 0 내지 5이고; R3은 C1­C4 알킬이고; R4는 C1­C4 알킬이고; R5는 수소, C1­C10 알킬, C2­C10 알케닐, C2­C10 알키닐, 할로 C1­C4 알킬, C3­C8 시클로알킬, C3­C8 시클로알킬, C3­C8 시클로알킬 C1­C4 알킬, C5­C8 시클로알케닐, C5­C8 시클로알케닐 C1­C4 알킬, 3원 내지 8원의 헤테로시클로알킬, 3원 내지 8원의 헤테로시클로알킬 C1­C4 알킬, C6-C14 아릴, C6-C14 아릴 C1­C10 알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴 C1­C10 알킬이며, 여기서, 각각의 기는 임의로는 C1­C6 알콕시, C1­C6 알킬티오, 아릴 C1­C6 알콕시, 히드록시, 할로, CN, NR8R9, 또는 할로 C1­C4 알콕시인 동일하고/하거나 상이한 기로 1회 이상 치환되고; R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1­C10 알킬이고; R8 및 R9는 동일하거나 상이하며 수소 또는 C1­C10 알킬이거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 산소, 질소 및 황 중에서 선택되는 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 5원 내지 7원의 고리를 형성하고, 임의로는 히드록시, 옥소, C1­C4 알킬, C1­C4 알킬카르복시, 아릴, 및 아릴 C1­C4 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개 또는 2 개의 치환기로 치환된다.
헤테로방향족, 퀴나졸린, 나프티리딘, 제약 조성물, 중상경화증

Description

비시클릭 헤테로방향족 화합물 {BICYCLIC HETEROAROMATIC COMPOUNDS}
본 발명은, 신규한 특정 퀴나졸린 및 나프티리딘, 그의 제조 방법, 그의 제조에 유용한 중간체, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 요법, 특히 중상경화증 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
WO 95/00649호 (스미스클라인 비챰 피엘씨(SmithKline Beecham plc))에는, 포스포리파제 A2 효소 지단백질 관련 포스포리파제 A2 (Lp-PLA2), 그의 서열, 단리 및 정제, 상기 효소를 코딩하는 단리된 핵산, 및 상기 효소를 코딩하는 DNA로 형질전환시킨 재조합 숙주 세포가 기재되어 있다. 상기 효소의 억제제의 제안된 치료 용도로는 죽상경화증, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 및 급성 및 만성 염증이 포함된다. 동일한 집단의 후속 간행물에도 상기 효소 (여기서 LDL-PLA2라 지칭됨)가 또한 기재되어 있다 (Tew D et al, Arterioscler Thromb Vas Biol 1996:16;591-9). 더 최근의 특허 출원 (WO 95/09921호, 아이코스 코포레이션(Icos Corporation)) 및 관련 간행물 (Nature, Tjoelker et al, vol 374, 6 April 1995, 549)에는, 서열이 Lp-PLA2로서 본질적으로 동일한 효소 PAF-AH가 기재되어 있고, 이는 병리학적 염증성 사건 조절용 치료 단백질로서의 잠재력을 가질 수 있다고 제시되어 있다.
Lp-PLA2는, 저밀도 지단백질 (LDL)의 그의 산화 형태로의 전환 동안에 포스파티딜콜린의 리소포스파티딜콜린으로의 전환의 원인인 것으로 나타났다. 상기 효소는, 산화 포스파티딜콜린의 sn-2 에스테르를 가수분해시켜 리소포스파티딜콜린 및 산화 개질된 지방산을 생성하는 것으로 공지되어 있다. Lp-PLA2 작용에 의한 두 생성물 모두는, 특히, 단핵구 화학주성 및 내피 기능장애 유도 등의 원인이 되는 몇가지 전구-죽종형성 활성을 갖는 리소포스파티딜콜린과 함께 생물학적으로 활성이며, 상기 단핵구 화학주성 및 내피 기능장애 유도는 동맥 벽 내의 단핵구-유도 마크로파지 축적을 촉진시킨다. 따라서, Lp-PLA2 효소의 억제는 (리소포스파티딜콜린 및 산화 유리 지방산의 형성을 억제함으로써) 이들 마크로파지 풍부 병소의 축적을 중단시켜, 죽상경화증 치료에 유용할 것으로 예상된다.
최근에 공개된 연구 (WOSCOPS - Packard et al, N. Engl. J. Med. 343 (2000) 1148-1155)에는, 효소 Lp-PLA2의 수준은 관상 동맥 질환과 무관한 위험 인자인 것으로 나타나 있다.
또한, 산화 개질된 LDL 중의 증가된 리소포스파티딜콜린 함량은, 죽상경화증이 있는 환자에서 관찰되는 내피 기능장애의 원인인 것으로 생각된다. 따라서, Lp-PLA2 억제제는 이러한 현상의 치료에 유리하는 것을 입증할 수 있었다. 또한, Lp-PLA2 억제제는 허혈 및 재관류 후 당뇨병, 고혈압, 협심증을 포함한 내피 기능장 애를 나타내는 기타 질환 상태에 유용하다는 것을 발견할 수 있었다.
아울러, Lp-PLA2 억제제는, 2가지 유해 생성물, 즉, 리소포스파티딜콜린 및 산화 개질된 지방산을 생성하는 Lp-PLA2 활성과 함께 지질 산화를 수반하는 임의의 장애에 또한 일반적으로 적용될 수 있다. 이러한 상태로는, 상기 언급된 상태인 죽상경화증, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 뇌졸중, 심근경색증, 허혈, 재관류 손상, 및 급성 및 만성 염증이 포함된다.
추가로, Lp-PLA2 억제제는, 이들 세포 유형 모두 Lp-PLA2를 발현하기 때문에, 활성화된 단핵구, 마크로파지 또는 림프구를 수반하는 임의의 장애에 또한 일반적으로 적용될 수 있다. 이러한 장애의 예로는 건선이 포함된다.
아울러, Lp-PLA2 억제제는, 2가지 유해 생성물, 즉, 리소포스파티딜콜린 및 산화 개질된 지방산을 생성하는 Lp-PLA2 활성과 함께 지질 산화를 수반하는 임의의 장애에 또한 일반적으로 적용될 수 있다. 이러한 상태로는, 상기 언급된 상태인 죽상경화증, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 뇌졸중, 심근경색증, 허혈, 재관류 손상, 및 급성 및 만성 염증이 포함된다.
특허 출원 WO 01/60805호, WO 02/30911호, WO 02/30904호, WO 03/016287호, WO 03/042218호, WO 03/042206호, WO 03/041712호, WO 03/086400호 및 WO 03/87088호에는 효소 Lp-PLA2의 억제제가 개시되어 있다.
<발명의 개요>
제1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112009027642600-PCT00001
상기 식에서,
R1은, C1­C6 알킬, C1­C6 알콕시, C1­C6 알킬티오, 아릴 C1­C6 알콕시, 히드록시, 할로, CN, COR6, COOR6, NR6COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, 할로 C1­C4 알킬, 및 할로 C1­C4 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴 기이고;
W는 CH이고 X는 N이거나, 또는 W는 N이고 X는 CH이거나, 또는 W 및 X 둘 모두 CH이고;
Y는 C2-C4 알킬이고;
R2는 C1­C6 알킬, C1­C6 알콕시, C1­C6 알킬티오, 아릴 C1­C6 알콕시, 히드 록시, 할로, CN, COR6, 카르복시, COOR6, NR6COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, 모노 내지 퍼플루오로-C1­C6 알킬, 또는 모노 내지 퍼플루오로-C1­C6 알콕시이고;
n은 0 내지 5이고;
R3은 C1­C4 알킬이고;
R4는 C1­C4 알킬이고;
R5는 수소, C1­C10 알킬, C2­C10 알케닐, C2­C10 알키닐, 할로 C1­C4 알킬, C3­C8 시클로알킬, C3­C8 시클로알킬, C3­C8 시클로알킬 C1­C4 알킬, C5­C8 시클로알케닐, C5­C8 시클로알케닐 C1­C4 알킬, 3원 내지 8원의 헤테로시클로알킬, 3원 내지 8원의 헤테로시클로알킬 C1­C4 알킬, C6-C14 아릴, C6-C14 아릴 C1­C10 알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴 C1­C10 알킬이며, 여기서 각각의 기는 임의로는 C1­C6 알콕시, C1­C6 알킬티오, 아릴 C1­C6 알콕시, 히드록시, 할로, CN, NR8R9, 또는 할로 C1­C4 알콕시인 동일하고/하거나 상이한 기로 1회 이상 치환되며;
R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1­C10 알킬이고;
R8 및 R9는 동일하거나 상이하며 수소 또는 C1­C10 알킬이거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 산소, 질소 및 황 중에서 선택되는 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 5원 내지 7원의 고리를 형성하고, 임의로는 히드록시, 옥소, C1­C4 알킬, C1­C4 알킬카르복시, 아릴, 및 아릴 C1­C4 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약 제형에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 질환의 예방 또는 치료 방법을 포괄하며, 여기서 Lp-PLA2 효소로 특징지워지는 효소의 억제가 질환, 예를 들어 죽상경화증, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 또는 급성 및 만성 염증을 예방, 완화 또는 치유할 것이다.
본 발명은 또한, 죽상경화증, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 또는 급성 및 만성 염증과 같은 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다.
불확실함을 피하기 위해, 달리 언급하지 않는 한, 용어 "치환된"이란 1개 이상의 규정된 기로 치환되는 것을 의미한다. 기들이 다수의 대안적인 기들 중에서 선택될 수 있는 경우, 선택된 기들은 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "독립적으로"란, 1개 초과의 치환기가, 동일하거나 상이할 수 있는 다수의 가능한 치환기들 중에서 선택되는 경우를 의미한다.
"유효량"이란 예를 들어 연구원 또는 임상가가 추구하는 조직, 계통, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 양을 의미한다. 아울러, 용어 "치료학적 유효량"이란, 이러한 양을 받지 못한 상응하는 대상에 비해, 질환, 장애 또는 부작용의 치료, 치유, 예방 또는 개선을 향상시키거나, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도를 감소시키는 임의의 양을 의미한다. 또한, 상기 용어는 그의 범위 내에서 통상적인 생리학적 기능을 향상시키는데 유효한 양을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"이란 소정의 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭하여, 예를 들어 본원에서 사용되는 용어 "C1­C4-알킬" 및 "C1-C10 알킬"이란 탄소수가 1 이상이고 4 또는 10 이하인 알킬 기를 각각 지칭한다. 본 발명에서 유용한 이러한 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기의 예로는, 이에 제한되지는 않지만 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실, 및 후반 5개의 통상적인 알칸의 분지형 유사체가 포함된다.
용어 "할로 C1­C4 알킬"이 사용될 때, 이는 임의의 탄소 또는 모든 탄소가 F, Cl, Br 및 I 중에서 선택되는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 탄소수 1 이상 4 이하의 알킬 기를 지칭한다. 그 예로는, 이에 제한되지는 않지만 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 2-(트리플루오로메틸)에틸 및 노나플루오로-tert-부틸이 포함된다.
용어 "할로 C1­C4 알콕시"가 사용될 때, 이는 임의의 탄소 또는 모든 탄소가 F, Cl, Br 및 I 중에서 선택되는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 탄소수 1 이상 4 이하의 알킬 기를 지칭한다. 그 예로는, 이에 제한되지는 않지만 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 2-(트리플루오로메틸)에틸 및 노나플루오로-tert-부틸이 포함된다.
용어 "알케닐" (또는 "알케닐렌")이 사용될 때, 이는 소정 수의 탄소 원자 및 1개 이상 5개 이하의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 그 예로는 에테닐 (또는 에테닐렌) 및 프로페닐 (또는 프로페닐렌)이 포함된다.
용어 "알키닐" (또는 "알키닐렌")이 사용될 때, 이는 소정 수의 탄소 원자 및 1개 이상 5개 이하의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직선형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 그 예로는 에티닐 (또는 에티닐렌) 및 프로피닐 (또는 프로피닐렌)이 포함된다.
"시클로알킬"이 사용될 때, 이는 소정 수의 탄소 원자를 함유하는 비(非)방향족 포화 시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 이에, 예를 들어 용어 "C3-C8 시클로알킬"이란 탄소수 3 내지 8의 비방향족 시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 본 발명에서 유용한 일례의 "C3-C8 시클로알킬" 기로는, 이에 제한되지는 않지만 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 포함된다.
용어 "C5­C8 시클로알케닐"이란 소정 수의 탄소 원자 및 3개 이하의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 비방향족 모노시클릭 카르복시시클릭 고리를 지칭한다. "시클로알케닐"로는 예를 들어 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐이 포함된다.
문구 "3원 내지 8원의 헤테로시클로알킬"이 사용될 때, 이는 소정 수의 고리 원자를 함유하며 불포화도가 1 이상이거나 포화이며 O, S 및/또는 N 중에서 선택되는 1개 이상의 헤테로원자 치환기를 함유하는 비방향족 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 이러한 고리는 임의로는 1개 이상의 다른 "헤테로시클릭" 고리(들) 또는 시클로알킬 고리(들)에 융합될 수 있다. "헤테로시클릭" 잔기의 예로는, 이에 제한되지는 않지만 아지리딘, 티이란, 옥시란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 피페리딘, 피페라진, 2,4-피페라진디온, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로티오펜 등이 포함된다.
"아릴"이란, 탄소수가 6 내지 14이고 휘켈 규칙(Hueckel's Rule)을 따르는 1개 이상의 방향족 고리를 함유하는 모노시클릭 및 폴리카르보시클릭 비(非)융합 또는 융합 기를 지칭한다. 이러한 고리는 임의로는 1개 이상의 다른 "헤테로시클릭" 고리(들) 또는 시클로알킬 고리(들)에 융합될 수 있다. 아릴 기의 예로는 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈레닐, 인데닐, 플루오레닐, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디히드로-1-벤조푸라닐, 2,3-디히드로-1-벤조티오페닐, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸릴, 2,3-디히드로-1H-벤족사졸릴, 2,3-디히드로-1H-벤조티아졸릴, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사지닐, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아지닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살리닐, 3,4-디히드로-2H-1,4-크로메닐, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티오피라닐 등이 있다.
"헤테로아릴"이란, 1개 이상의 고리가 휘켈 규칙을 따르며 소정 수의 고리 원자를 갖고 N, O 및/또는 S 중에서 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 고리 또는 폴리카르보시클릭 융합 고리 계를 의미한다. "헤테로아릴" 기의 예로는 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥소-피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 푸리닐, 인다졸릴 및 카르바졸릴 및 이들의 유도체가 포함된다.
용어 "임의로는"이란 후속적으로 기술되는 사건(들)이 일어날 수도 있고 일어나지 않을 수도 있으며 일어나는 사건(들) 및 일어나지 않는 사건 둘 모두를 포함한다.
용어 "용매화물"이란 용질 및 용매에 의해 형성되는 가변적인 화학양론적 착물을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 간섭하지 않을 수 있다. 적합한 용매의 예로는, 이에 제한되지는 않지만 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산이 포함된다. 바람직하게는, 사용되는 용매는 제약학적으로 허용되는 용매이다. 제약학적으로 허용되는 적합한 용매의 예로는, 제한 없이 물, 에탄올 및 아세트산이 포함된다. 가장 바람직하게는, 사용되는 용매는 물이다.
이들 화합물의 유리 염기 형태 (이들 중 일부는 결정질임)가 특히 관심의 대상임에도 불구하고, 염 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본원에서, 용어 "제약학적으로 허용되는 염"이란, 대상 화합물의 원하는 생물학적 활성은 보유하고 원하지 않는 독성 효과는 최소한으로 나타내는 염을 지칭한다. 이들 제약학적으로 허용되는 염은, 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 동일계에서, 또는 그의 유리 산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 염기 또는 산과 별도로 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은, 예를 들어 R5가 수소일 때 염을 형성하기에 충분히 산성인 관능기를 함유할 수 있다. 대표적인 염으로는, 제약학적으로 허용되는 금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 및 아연 염; 제약학적으로 허용되는 금속 양이온, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 및 아연의 탄산염 및 중탄산염; 지방족 아민, 방향족 아민, 지방족 디아민 및 히드록시 알킬아민, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 시클로헥실아민을 포함한 제약학적으로 허용되는 유기 1차, 2차 및 3차 아민이 포함된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 염기성 기를 함유할 수 있어, 적합한 산으로 처리하여 제약학적으로 허용되는 산 부가 염을 형성할 수 있다. 적합한 산으로는 제약학적으로 허용되는 무기 산 및 제약학적으로 허용되는 유기 산이 포함된다. 이들 염은 결정질 또는 비결정질일 수 있다. 제약학적으로 허용되는 대표적인 산 부가 염으로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 니트레이트, 메틸니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 술파메이트, 포스페이트, 아세테이트, 히드록시아세테이트, 페닐아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 이소부티레이트, 발레레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 아크릴레이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 살리실레이트, p-아미노살리실레이트, 글리콜레이트, 락테이트, 헵타노에이트, 프탈레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 만델레이트, 탄네이트, 포르메이트, 스테아레이트, 아스코르베이트, 팔미테이트, 올레에이트, 피루베이트, 파모에이트, 말로네이트, 라우레이트, 글루타레이트, 글루타메이트, 에스톨레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 에탄술포네이트 (에실레이트), 2-히드록시에탄술포네이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), p-아미노벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 (토실레이트) 및 나프탈렌-2-술포네이트가 포함된다. 특히 관심의 대상인 염으로는 L-타르트레이트, 에탄디술포네이트 (에디실레이트), 술페이트, 포스페이트, p-톨루엔술포네이트 (토실레이트)와, 히드로클로라이드 염, 메탄술포네이트, 시트레이트, 푸마레이트, 벤젠술포네이트, 말레에이트, 히드로브로메이트, L-락테이트, 말로네이트 및 S-캄포-10-술포네이트를 포함하는 기타 관심의 대상인 염이 포함된다. 이들 염들 중 몇몇은 용매화물을 형성하고, 몇몇은 결정질이다.
특히 관심의 대상인 화합물
정의된 임의의 치환기 및/또는 그의 언급된 라디칼을 본 발명의 범위로부터 제외하려는 의도 없이, 하기 R 기 및 관련 라디칼이 특히 관심의 대상이다.
R1과 관련하여, 이는, 할로, C1­C6 알킬, 트리플루오로메틸 또는 C1­C6 알콕시 중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐 기일 수 있다. 보다 구체적으로, 페닐은 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 치환기, 특히 1 내지 3개의 플루오로 기, 가장 특히, 2,3-디플루오로, 2,4-디플루오로 또는 4-플루오로로 치환되거나 비치환된다.
화학식 I의 추가의 실시양태는 Y가 -CH2CH2-인 경우이다.
본 발명은 또한, R2가 기본적으로 수소이거나, 또는 할로, C1­C6 알킬, 모노 내지 퍼할로-C1­C4 알킬, 모노 내지 퍼할로- C C1­C46 알콕시, 또는 C1­C6 알콕시, 특히 모노 내지 퍼플루오로-C1­C4 알킬, 모노 내지 퍼플루오로-C1­C4 알콕시 또는 C1­C6 알콕시인 화학식 I의 화합물을 제공한다. R2가 수소가 아니고 (R2)n의 n이 1, 2 또는 3이고 치환 패턴이 메타 및/또는 파라, 특히 파라 (즉, 4-위치 치환기)인 화합물이 특히 관심의 대상이다. 예시적인 화합물로는, R2가 4-트리플루오로메틸 또는 4-트리플루오로메톡시인 것들이 포함된다.
R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸이다. R3 및 R4가 동일하며 메틸 또는 에틸 (메틸이 특히 관심의 대상임)인 화학식 I의 화합물이 특히 관심의 대상이다.
R5는 수소, 또는 직쇄 또는 분지형인 C(1-6) 알킬일 수 있다. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, iso-부틸, t-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이 특히 관심의 대상이다.
화학식 I의 화합물은 결정질 또는 비결정질 형태로 제조될 수 있고, 결정질인 경우, 예를 들어 수화물로서 용매화될 수 있다. 본 발명은 화학량론적 용매화물 (예를 들어, 수화물)을 본 발명의 범위 내에 포함한다.
본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 키랄 원자를 함유할 수 있거나, 또는 그렇지 않으면 두 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 하기에 청구된 화합물들은, 거울상이성질체들의 혼합물뿐만 아니라 정제된 거울상이성질체 또는 거울상이성질적으로 풍부한 혼합물을 포함한다. 화학식 I로 표시되거나 하기에 청구된 화합물들의 개별 이성질체 뿐만 아니라 이들의 전부 또는 일부 평형화된 임의의 혼합물들이 본 발명의 범위 내에 또한 포함된다. 본 발명은 또한, 1개 이상의 키랄 중심이 역전되어 있는 이성질체와 혼합되어 있는 청구된 화합물들의 개별 이성질체를 망라한다. 또한, 청구된 화합물들의 임의의 호변이성질체 및 호변이성질체 혼합물은 화학식 I의 화합물 범위 내에 포함되는 것으로 해석된다. 상이한 이성질체 형태들은 통상적인 방법에 의해 서로 분리 또는 분할될 수 있거나, 또는 통상적인 합성 방법에 의해 또는 입체특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 임의의 소정의 이성질체를 얻을 수 있다.
요법에 사용하기 위해 화학식 I의 화합물 및 염, 용매화물 등을 벌크(neat) 제제로서, 즉, 추가 담체 없이 투여할 수 있지만, 담체 또는 희석제와 함께 활성 성분을 제공하는 것이 보다 통상적인 관례이다. 따라서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 및 염, 용매화물 등, 및 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 화학식 I의 화합물 및 염, 용매화물 등은 상기 기재한 바와 같다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)는, 제형의 다른 성분들과 상용성이고 그의 수용자에게 해롭지 않다는 면에서 허용가능하여야 한다. 본 발명의 또다른 양태에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 염, 용매화물 등을 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 제형의 제조 방법이 또한 제공된다.
화학식 I의 화합물이 1종 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 이러한 모든 호변이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
제약 조성물은, 단위 용량 당 소정 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형태로 제공될 수 있다. 이러한 단위는, 치료되고 있는 상태, 또는 투여 경로 및 환자 나이, 체중 및 상태에 따라 예를 들어 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 보다 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있거나, 또는 제약 조성물은 단위 용량 당 소정 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형태로 제공될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은, 본원에서 상기 언급된 바와 같은 일일 용량 또는 용량 미만, 또는 그의 적절한 분율의 활성 성분을 함유하는 것들이다. 아울러, 이러한 제약 조성물은, 약학 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
제약 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 (구강 또는 설하를 포함함), 직장, 비강, 국소 (구강, 설하 또는 경피를 포함함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내를 포함함) 경로에 의한 투여를 위해 개작될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 업계에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 담체(들) 또는 부형제(들)과 회합시킴으로써 제조될 수 있다.
경구 투여를 위해 개작된 제약 조성물은 이산 단위, 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비(非)수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 섭식가능한 발포체 또는 휩(whip); 또는 수중유형 액체 유화액 또는 유중수형 액체 유화액으로서 제공될 수 있다.
캡슐은, 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고 성형된 젤라틴 엽초를 충전시킴으로써 제조한다. 충전 작업 전에 활제(glidant) 및 윤활제(lubricant), 예컨대 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜을 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 또한, 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 아가-아가, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 첨가하여, 캡슐이 섭취될 때의 약제의 이용성을 개선시킬 수 있다.
또한, 경우에 따라 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제를 혼합물에 또한 혼입할 수 있다. 적합한 결합제로는 전분, 젤라틴, 천연당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트래거캔스 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이러한 투여 형태에 사용되는 윤활제로는 올레인산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제로는, 제한 없이 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함된다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고 과립화 또는 슬러깅(slugging)하고 윤활제 및 붕해제를 첨가하고 정제로 압착함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은, 상기 기재된 희석제 또는 염기 및 임의로는 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용액 지연제(retardant), 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4차 염 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 고령토 또는 제2 인산칼슘과 상기 화합물을 혼합하고 적당하게 분쇄함으로써 제조된다. 분말 혼합물은, 스테아린산, 스테아린산 염, 활석 또는 광물유를 첨가하여 정제 성형 다이에 의해 과립화할 수 있다. 이어서, 윤활 혼합물을 정제로 압축한다. 또한, 본 발명의 화합물은 자유 유동 불활성 담체와 함께 배합되고, 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 직접 정제로 압축될 수 있다. 셸락 밀봉 코트, 당 또는 중합체 물질 코팅, 및 왁스 연마 코팅으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호 코팅이 있을 수 있다. 이러한 코팅에 염료를 첨가하여 상이한 단위 투여를 구별되게 할 수 있다.
경구 유체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는, 주어진 분량이 소정 양의 화학식 I의 화합물을 함유하도록 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 적당하게 가향된 수용액에 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있는 반면, 엘릭시르는 비독성 알콜 비히클을 사용하여 제조된다. 현탁액은 화합물을 비독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡시화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 풍미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 기타 인공 감미제 등을 또한 첨가할 수 있다.
적절한 경우, 경구 투여용 투여 단위 제약 조성물은 미세피막화될 수 있다. 또한, 제형은 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등에 코팅 또는 개재시킴으로써 방출을 연장 또는 지속하도록 제조될 수 있다. 직장 투여를 위해 개작된 제약 조성물은 좌약 또는 관장제로서 제공될 수 있다.
질 투여를 위해 개작된 제약 조성물은 질좌제, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 분무 제형으로서 제공될 수 있다.
비경구 투여를 위해 개작된 제약 제형으로는, 의도하는 수용자의 혈액과 조성물이 등장성이 되도록 하는 용질, 산화방지제, 완충제 및 정균제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 포함된다. 제약 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알 중에 제공될 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용 물을 첨가하는 것을 필요로 하는 냉동 건조 (동결 건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 특별히 언급된 성분들 이외에, 제약 조성물은 해당 제형의 유형과 관련하여 당업계에 통상적인 기타 제제를 포함할 수 있음 (예를 들어, 경구 투여에 적합한 것들은 향미제를 포함할 수 있음)을 알아야 한다.
본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은, 예를 들어 의도하는 수용자의 나이 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 상태 및 심각성, 제형의 본성 및 투여 경로를 비롯한 다수의 요인에 좌우될 것이며, 궁극적으로는 수행원의 처방 투약의 자유재량에 달려있을 것이다. 그러나, 빈혈증 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 유효량은 일반적으로 수용자 체중 1 kg 당 하루에 0.1 내지 100 mg 범위, 보다 통상적으로는 수용자 체중 1 kg 당 하루에 1 내지 10 mg 범위일 것이다. 따라서, 70 kg의 성숙한 포유류의 경우, 1일 당 실제 양은 통상 70 내지 700 mg일 것이고, 이 양은 1일 총 용량이 동일하거나 간헐적 (예컨대, 이틀에 1회)이 되도록, 하루에 1회 용량 또는 하루에 여러회 (예컨대, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회) 서브-용량으로 주어질 수 있다. 염 또는 용매화물 등의 유효량은, 그 자체로 화학식 I의 화합물의 유효량의 비율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여는 상기 언급된 다른 상태의 치료에 적절할 것으로 예상된다.
일반적인 정제 및 분석 방법
엑스테라 프렙 (Xterra Prep) MS C18 5.0 ㎛ 칼럼 (50 mm x 50 mm, i.d.)을 사용하여 길슨(Gilson) 기구 상에서 하기 방법에 의해 분취 HPLC를 수행하였다:
A) NH4OH (pH=10)/CH3CN 45%에서 90% 구배로 유속 84 ml/분으로 15분에 걸쳐 용리시킴.
B) NH4OH (pH=10)/CH3CN 40%에서 90% 구배로 유속 84 ml/분으로 15분에 걸쳐 용리시킴.
분석용 LCMS는, 선화이어(Sunfire) C18 5.0 ㎛ 칼럼 (3.0 mm x 50 mm, i.d.)이 구비된 양의 전기분무 [ES+ve로 MH+ 생성]를 사용하고 물 중의 0.05% TFA (용매 A) 및 아세토니트릴 중의 0.05% TFA (용매 B)로 용리 (3.0분에 걸쳐 10% - 99% (용매 B) 용리 구배를 사용하고 1.0 ml/분의 유속으로 1.0분 동안 99%로 유지함)시키는 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 LC/MSD SL 또는 VL 상에서 수행하였다.
1H-NMR 스펙트럼은 브루커 어밴스(Bruker Avance) 400 MHz 분광계를 사용하여 기록되었다. 실시예 1 내지 7의 스펙트럼의 지정은 전형적으로 아미드 결합에 대한 회전이성질체 혼합물의 존재로 복잡하여 피크 배가 및 비(非)정수 피크 적분을 하였다. 가장 모호한 경우에는 단지 부분 스펙트럼을 열거하였다.
약어
본원에서 하기 약어들을 사용하였다:
CDCl3 중수소화 클로로포름
CD3OD 중수소화 메탄올
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭사이드
d6-DMSO 중수소화 디메틸술폭사이드
ES+ MS 양의 전기분무 질량 분광법
h 시간
ES- MS 음의 전기분무 질량 분광법
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광법
min 분
NMR 핵 자기 공명 분광법
Rt 유지 시간
RT 실온
TFA 트리플루오로아세트산
명명법
ACD/명칭 버전 6.02 (어드밴스드 케미스트리 디벨럽먼트, 인크.(Advanced Chemistry Development, Inc.), [ACD/랩스(Labs)] (캐나다 토론토 소재), http://www.acdlabs.com/products/name_lab/name/.)을 사용하여 중간체 및 실시예를 명명하였다.
본 발명을 보다 구체적으로 예시하기 위해 하기 합성 공정 및 실시예를 제공한다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하도록 의도하는 것이 아니라, 당업자가 본 발명의 방법, 화합물 및 조성물을 제조 및 사용하기 위한 지침을 제공하도록 의도된다. 본 발명의 특정 실시양태를 기술하지만, 당업자라면 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어남 없이 다양하게 변화 및 변경할 수 있음을 이해할 것이다.
합성 경로
하기 흐름도는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 예시한다.
Figure 112009027642600-PCT00002
추가로, 독자는 상기 흐름도에 제시된 중간체 몇몇을 제조하는 데 유용할 수 있는 화학반응과 관련하여 PCT 출원 공보 WO 03/016287호를 참조하기 바란다. 이들 화학반응은 본원에 완전히 기술되는 것 처럼 상기 경우에 유용한 정도로 본원에 참고로 인용된다. 또한, 상기 언급된, PCT 출원 공보 WO 01/60805호, WO 02/30911호, WO 02/30904호, WO 03/042218호, WO 03/042206호, WO 03/041712호, WO 03/086400호 및 WO 03/87088호에 제시된 합성이 참고될 수 있다. 상기 페이지 상의 경로에 있는 것들 이외의 중간체, 시약, 용매, 시간, 온도 등을 사용하여 독자가 특정 화합물을 제조하고자 하는 정도로, 이들 PCT 출원 공보는 유용한 지침을 제공할 수 있다. 이들 PCT 출원의 화학반응이 특정 화합물 제조와 관련되어 있는 정도로, 이들 자료는 본원에 참고로 인용된다.
구체적인 실시예
중간체 A1
{[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아민
Figure 112009027642600-PCT00003
상기 화합물의 제조는 WO 02/30911호에 중간체 D7로서 기재되어 있다.
중간체 A2
({4'-[(트리플루오로메틸)옥시]-4-비페닐릴}메틸)아민 히드로클로라이드
Figure 112009027642600-PCT00004
에탄올 (2000 ml) 및 진한 염산 (100 ml) 중의 4'-[(트리플루오로메틸)옥시]-4-비페닐카르보니트릴 (4'-트리플루오로메틸 유사체에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 {4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}보론산으로부터 제조됨, WO 02/30911호의 중간체 D6) (66.6 g)의 용액을 환원이 완료될 때까지 25 psi에서 펄먼(Pearlman) 촉매 (10 g) 상에서 수소화시켰다. 셀라이트를 통한 여과에 의해 촉매를 제거한 다음, 진공 하에 용매를 제거하여 목적하는 생성물을 얻었다.
Figure 112009027642600-PCT00005
중간체 A3
메틸 2-메틸-2-(4-옥소-1-피페리디닐)프로파노에이트
Figure 112009027642600-PCT00006
메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (80.87 ml, 5 당량)와 4-피페리돈 히드로클로라이드 일수화물 (19.6 g, 1 당량)과 아세토니트릴 (200 ml)과 탄산칼륨 (69.1 g, 4 당량)의 혼합물을 기계적 교반과 함께 질소 하에 17.5시간 동안 환류 가열한 다음, 얼음조에서 냉각시킨 후 디에틸 에테르 (100 ml)를 첨가하였다. 셀라이트를 통한 여과에 이어 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산 중의 10-50% 에틸 아세테이트) 및 생성물 분획물의 증발에 의해 목적하는 생성물을 황색 오일 (14.28 g)로서 얻었다.
Figure 112009027642600-PCT00007
중간체 A4
에틸 2-메틸-2-(4-옥소-1-피페리디닐)프로파노에이트
Figure 112009027642600-PCT00008
에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (48.3 ml, 5 당량)와 4-피페리돈 히드로클로라이드 일수화물 (100 g, 1 당량)과 아세토니트릴 (1216 ml)과 탄산칼륨 (353 g, 4 당량)의 혼합물을 기계적 교반과 함께 질소 하에 20시간 동안 환류 가열한 다음, 얼음조에서 냉각시킨 후 디에틸 에테르 (대략 1400 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 통해 여과시키고, 진공 하에 증발시킨 다음, 과잉의 브로모에스테르를 증류하였다 (스틸 헤드 온도 50 ℃/10 Torr). 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산 중의 5-30% 에틸 아세테이트) 및 생성물 분획의 증발에 의해 조 생성물을 황색 오일로서 얻었다. 잔류 브로모에스테르 오염물질을 일부 제거하기 위해, 이를 에틸 아세테이트와 2M 수성 염산 사이에 분배시켰다. 유기 층을 버리고, 수성 층을 탄산나트륨으로 염기성화시키고, 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 및 증발시켜 목적하는 생성물을 황색 오일 (54.7 g)로서 수득하였다.
Figure 112009027642600-PCT00009
중간체 A5
1,1-디메틸에틸 2-메틸-2-(4-옥소-1-피페리디닐)프로파노에이트
Figure 112009027642600-PCT00010
1,1-디메틸에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (8.0 g, 1.1 당량)와 4-피페리돈 히드로클로라이드 (5.0 g, 1 당량)와 아세톤 (50 ml)과 탄산칼륨 (13.0 g, 3 당량)의 혼합물을 교반과 함께 24시간 동안 환류 가열한 다음, 여과하고, 여액을 증발시켰다. 조 잔류물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112009027642600-PCT00011
중간체 B1
메틸 2-메틸-2-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]프로파노에이트
Figure 112009027642600-PCT00012
메틸 2-메틸-2-(4-옥소-1-피페리디닐)프로파노에이트 (중간체 A3) (14.28 g, 1 당량)와 {[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아민 (중간체 A1) (19.6 g, 0.85 당량)과 DCE (300 ml)와 아세트산 (3.8 ml, 0.90 당량)과 트리아세톡시붕수소화나트륨 (20.7 g, 1.25 당량)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 17.5시간 동안 교반하였다. 수성 탄산나트륨 (2M 용액, 과잉)을 첨가하고, 4시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 디에틸 에테르와 THF의 혼합물로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 역세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카겔 패드를 통해 여과시키고, 이를 DCM 중의 2.5% 메탄올로 헹궜다. 진공 하에 증발시킨 후, 조 생성물을 에테르/헥산으로, 마지막으로 얼음조 온도에서 결정화시키고, 이를 건조시켜 백색 고체 (20.9 g)를 수득하였다.
Figure 112009027642600-PCT00013
중간체 B2
에틸 2-메틸-2-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]프로파노에이트
Figure 112009027642600-PCT00014
에틸 2-메틸-2-(4-옥소-1-피페리디닐)프로파노에이트 (중간체 A4) (25.6 g, 1.2 당량)와 {[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아민 (중간체 A1) (31.1 g, 1.0 당량)과 DCE (400 ml)와 아세트산 (6.3 ml, 1.1 당량)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 교반하였다. 트리아세톡시붕수소화나트륨 (33.5 g, 1.5 당량)을 첨가하 고, 19시간 동안 계속 교반하였다. 수성 탄산나트륨 (2M 용액, 과잉)을 첨가하고, 1.5시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 디에틸 에테르와 THF의 혼합물로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 역세척하고, 실리카겔 패드를 통해 여과시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 목적하는 생성물을 백색 고체 (44.2 g)로서 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009027642600-PCT00015
Figure 112009027642600-PCT00016
중간체 B3
에틸 2-메틸-2-{4-[({4'-[(트리플루오로메틸)옥시]-4-비페닐릴}메틸)아미노]-1-피페리디닐}프로파노에이트
Figure 112009027642600-PCT00017
에틸 2-메틸-2-(4-옥소-1-피페리디닐)프로파노에이트 (중간체 A4) (1.09 g, 1.2 당량)와 ({4'-[(트리플루오로메틸)옥시]-4-비페닐릴}메틸)아민 히드로클로라이드 (중간체 A2) (1.28 g, 1.0 당량)와 DCE (21 ml)와 아세트산 (0.27 ml, 1.1 당량)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 교반하였다. 트리아세톡시붕수소화나트륨 (1.42 g, 1.5 당량)을 첨가하고, 3시간 동안 계속 교반하였다. 수성 탄산나트륨 (2M 용액, 과잉)을 첨가하고 45분 동안 교반한 다음, 혼합물을 디에틸 에테르/THF와 물의 혼합물로 분배시켰다. 유기 추출물을 물 및 염수로 역세척하고, 황산나트 륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 목적하는 생성물을 밝은 황색 고체 (2.14 g)로서 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009027642600-PCT00018
중간체 B4
1,1-디메틸에틸 2-메틸-2-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]프로파노에이트
Figure 112009027642600-PCT00019
1,1-디메틸에틸 2-메틸-2-(4-옥소-1-피페리디닐)프로파노에이트 (중간체 A6) (370 mg, 1.2 당량)와 {[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아민 (중간체 A1) (397 mg, 1 당량)과 트리아세톡시붕수소화나트륨 (400 mg, 1.5 당량)과 DCM (10 ml)과 아세트산 (0.076 ml, 1 당량)의 혼합물을 배합하고, 아민 출발 물질이 사라진 것이 LCMS로 확일될 때까지 (대략 18시간) 실온에서 교반하였다. 수성 탄산나트륨을 첨가한 다음 DCM으로 추출하였다. 유기물질을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 고체 (420 mg)를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009027642600-PCT00020
중간체 C1
[2-[2-(2,3-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아세트산
Figure 112009027642600-PCT00021
상기 화합물의 제법은 WO 02/30911호에 중간체 C43로서 기재되어 있다.
중간체 C2
[2-[2-(2,3-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1,8-나프티리딘-1(4H)-일]아세트산
Figure 112009027642600-PCT00022
상기 화합물의 제법은 WO 02/30904호에 중간체 E21로서 기재되어 있다.
중간체 C3
[2-[2-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아세트산
Figure 112009027642600-PCT00023
상기 화합물의 제법은 WO 02/30911호에 중간체 C45로서 기재되어 있다.
실시예 1
메틸 2-[4-({[2-[2-(2,3-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아세틸}{[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]-2-메틸프로파노에이트 2,3-디히드록시부탄디오에이트 (염)
Figure 112009027642600-PCT00024
[2-[2-(2,3-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아세트산 (중간 체 C1) (100 mg, 1 당량)과 메틸 2-메틸-2-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]프로파노에이트 (중간체 B1) (130 mg, 1.03 당량)와 DIPEA (0.1 ml, 3.6 당량)와 아세토니트릴 (2 ml)과 HATU (130 mg, 1.4 당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 증발시키고, 아세토니트릴에 재용해시켰다. 역상 HPLC (분취 방법 A)에 의한 정제에 의해 메틸 2-[4-({[2-[2-(2,3-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아세틸}{[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]-메틸}아미노)-1-피페리디닐]-2-메틸프로파노에이트 (128 mg)를 얻었다.
Figure 112009027642600-PCT00025
L-타르타르산 (1.675 g, 1.0 당량)을 한번에 첨가함으로써 유리 염기를 비타르트레이트 염으로 전환시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 회백색 분말로 농축시키고, 이를 진공 오븐에서 실온에서 건조시켰다.
실시예 2
메틸 2-[4-({[2-[2-(2,3-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1,8-나프티리딘-1(4H)-일]아세틸}-{[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]-2-메틸프로파노에이트 2,3-디히드록시부탄디오에이트 (염)
Figure 112009027642600-PCT00026
[2-[2-(2,3-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1,8-나프티리딘-1(4H)-일]아세트산 (중간체 C2) (100 mg, 1 당량)과 카르보닐디이미다졸 (50 mg, 1.05 당량)과 디메틸아세트아미드 (4 ml)의 혼합물을 60 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 메틸 2-메틸-2-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]프로파노에이트 (중간체 B1) (132 mg, 1.05 당량)를 첨가하고, 80 ℃로 2시간 동안 승온하였다. 추가의 카르보닐디이미다졸 (0.5 당량)을 첨가하고, 80 ℃에서 15시간 동안 계속 교반하였다. 조 혼합물을 냉각시킨 후 역상 HPLC (분취 방법 A)에 적용하여 메틸 2-[4-({[2-[2-(2,3-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1,8-나프티리딘-1(4H)-일]아세틸}{[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]-2-메틸프로파노에이트 (99 mg)를 얻었다.
Figure 112009027642600-PCT00027
이를, 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 비타르트레이트 염으로 전환시켰다.
실시예 3
에틸 2-[4-({[2-[2-(2,3-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아세틸}{[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]-2-메틸프로파노에이트 2,3-디히드록시부탄디오에이트 (염)
Figure 112009027642600-PCT00028
[2-[2-(2,3-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아세트산 (중간체 C1) (115 mg, 1 당량)과 에틸 2-메틸-2-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]프로파노에이트 (중간체 B2) (150 mg, 1 당량)와 HATU (151 mg, 1.2 당량)와 DMF (2.7 ml)와 DIPEA (0.17 ml, 3 당량)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/메탄올과 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시킨 다음, 유기 층을 염수 세척하고 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, DCM 중 3-4% 메탄올)에 의해 에틸 2-[4-({[2-[2-(2,3-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-1(4H)-일]아세틸}{[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]-2-메틸프로파노에이트를 백색 고체 (190 mg)로서 얻었다.
Figure 112009027642600-PCT00029
이를, 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 비타르트레이트 염으로 전환시켰다.
실시예 4
에틸 2-{4-[{[2-[2-(2,3-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아세틸}({4'-[(트리플루오로메틸)옥시]-4-비페닐릴}메틸)아미노]-1-피페리디닐}-2-메틸프로파노에이트 2,3-디히드록시부탄디오에이트 (염)
Figure 112009027642600-PCT00030
[2-[2-(2,3-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아세트산 (중간체 C1) (124 mg, 1.2 당량)과 에틸 2-메틸-2-{4-[({4'-[(트리플루오로메틸)옥시]-4-비페닐릴}메틸)아미노]-1-피페리디닐}프로파노에이트 (중간체 B3) (139 mg, 1 당량)와 DMF (1.2 ml)와 DIPEA (0.16 ml, 3 당량)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 진탕한 다음, HATU (176 mg, 1.5 당량)를 첨가하고 4시간 동안 계속 진탕하였다. 역상 HPLC (분취 방법 B)에 의해 에틸 2-{4-[{[2-[2-(2,3-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아세틸}({4'-[(트리플루오로메틸)옥시]-4-비페닐릴}메틸)아미노]-1-피페리디닐}-2-메틸프로파노에이트를 백색 고체 (174 mg)로서 얻었다.
Figure 112009027642600-PCT00031
이를, 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 비타르트레이트 염으로 전환시켰다.
실시예 5
메틸 2-[4-({[2-[2-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아세틸}{[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]-2-메틸프로파노에이트 2,3-디히드록시부탄디오에이트 (염)
Figure 112009027642600-PCT00032
[2-[2-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아세트산 (중간체 C3) (100 mg, 1 당량)과 메틸 2-메틸-2-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]프로파노에이트 (중간체 B1) (130 mg, 1.03 당량)와 DIPEA (0.1 ml, 2 당량)와 아세토니트릴 (2 ml)과 HATU (130 mg, 1.4 당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 증발시키고, 아세토니트릴에 재용해시켰다. 역상 HPLC (분취 방법 B)에 의한 정제에 의해 메틸 2-[4-({[2-[2-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아세틸}{[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]-2-메틸프로파노에이트 (126 mg)를 얻었다.
Figure 112009027642600-PCT00033
이를, 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 비타르트레이트 염으로 전환시켰다.
실시예 6
에틸 2-[4-({[2-[2-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아세틸}{[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]-2-메틸프로파노에이트 2,3-디히드록시부탄디오에이트 (염)
Figure 112009027642600-PCT00034
[2-[2-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아세트산 (중간체 C3) (120 mg, 1 당량)과 에틸 2-메틸-2-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]프로파노에이트 (중간체 B2) (204 mg, 1.3 당량)와 DMF (1.4 ml)와 DIPEA (0.183 ml, 3 당량)의 혼합물을 실온에서 진탕한 다음, HATU (206 mg, 1.5 당량)를 격렬한 교반과 함께 첨가하고, 1.5시간 동안 계속 진탕하였다. 추가의 중간체 D5 (12 mg, 0.1 당량)를 첨가한 다음, 2일 동안 계속 진탕하였다. 역상 HPLC (분취 방법 B)에 의해 에틸 2-[4-({[2-[2-(2,4-디플루오로페닐)에 틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아세틸}{[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]-2-메틸프로파노에이트를 백색 고체 (173 mg)로서 얻었다.
Figure 112009027642600-PCT00035
이를, 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 비타르트레이트 염으로 전환시켰다.
실시예 7
에틸 2-{4-[{[2-[2-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아세틸}({4'-[(트리플루오로메틸)옥시]-4-비페닐릴}메틸)아미노]-1-피페리디닐}-2-메틸프로파노에이트 2,3-디히드록시부탄디오에이트 (염)
Figure 112009027642600-PCT00036
[2-[2-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아세트산 (중간체 C3) (114 mg, 1.1 당량)과 에틸 2-메틸-2-{4-[({4'-[(트리플루오로메틸)옥시]-4-비페닐릴}메틸)아미노]-1-피페리디닐}프로파노에이트 (중간체 B3) (139 mg, 1 당량)와 DMF (1.2 ml)와 DIPEA (0.16 ml, 3 당량)의 혼합물을 실온에서 진탕한 다음, HATU (176 mg, 1.5 당량)를 격렬한 교반과 함께 첨가하고, 30분 동안 계속 진탕하였다. 추가의 중간체 D5 (21 mg, 0.2 당량) 첨가에 이어 1시간 후 추가의 HATU (23 mg, 0.2 당량)를 첨가한 다음, 18시간 동안 계속 진탕하였다. 역상 HPLC (분취 방법 B)에 의해 에틸 2-{4-[{[2-[2-(2,4-디플루오로페닐}에틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아세틸}({4'-[(트리플루오로메틸)옥시]-4-비페닐릴}메틸)아미노]-1-피페리디닐}-2-메틸프로파노에이트를 백색 고체 (149 mg)로서 얻었다.
Figure 112009027642600-PCT00037
이를, 실시예 2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 비타르트레이트 염으로 전환시켰다.
실시예 8
2-[4-({[2-[2-(2,3-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1,8-나프티리딘-1(4H)-일]아세틸}{[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]-2-메틸프로판산 트리플루오로아세테이트
Figure 112009027642600-PCT00038
1,1-디메틸에틸 2-메틸-2-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]프로파노에이트 (중간체 B4) (1 당량)와 [2-[2-(2,3-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1,8-나프티리딘-1(4H)-일]아세트산 (중간체 C2) (1.2 당량)과 DIPEA (3 당량)와 DMF (1.0 ml)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. HATU (1.5 당량)를 한번에 첨가하고 5분 동안 더 교반하였다. 조 반응 혼합물을 농축시키고, 아세톤으로 용리시키는 실리카 플러그를 통해 여과하고 증발시켜 조 1,1-디메틸에틸 2-[4-({[2-[2-(2,3-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1,8-나프티리딘-1(4H)-일]아세틸}{[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]-2-메틸 프로파노에이트를 얻었다.
프로파노에이트를 단리 없이 TFA와 DCM의 1:1 혼합물에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 증발 및 분취 HPLC (방법 A)에 의해 표제 화합물을 얻었다.
기타 염은 통상적인 방식에 의해 제조할 수 있었다. 또한, 유리 염기는 통상적인 방식에 의해 제조할 수 있었다.
실시예 9
2-[4-({[2-[2-(2,3-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아세틸}{[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]-2-메틸프로판산 트리플루오로아세테이트
Figure 112009027642600-PCT00039
1,1-디메틸에틸 2-메틸-2-[4-({[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]프로파노에이트 (중간체 B4) (1 당량)와 [2-[2-(2,3-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아세트산 (중간체 C1) (1.2 당량)과 DIPEA (3 당량)와 DMF (1.0 ml)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. HATU (1.5 당량)를 한번에 첨가하고, 5분 동안 더 교반하였다. 조 반응 혼합물을 농축시키고, 아세톤으로 용리시키는 실리카 플러그를 통해 여과하고 증발시켜 조 1,1-디메틸에틸 2-[4-({[2-[2-(2,3-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아세틸}{[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]-2-메틸프로파노에이트를 얻었다.
프로파노에이트를 단리 없이 TFA와 DCM의 1:1 혼합물에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 증발 및 분취 HPLC (방법 A)에 의해 표제 화합물을 얻었다.
기타 염은 통상적인 방식에 의해 제조할 수 있었다. 또한, 유리 염기는 통상적인 방식에 의해 제조할 수 있었다.
생물학적 데이타
1) Lp-PLA2 억제 스크리닝
재조합 Lp-PLA2를 배큘로바이러스 감염된 Sf9 세포로부터 아연 킬레이트화 칼럼, 블루 세파로스 친화 크로마토그래피 및 음이온 교환 칼럼을 사용하여 균질하게 정제하였다. 정제 및 한외여과 후, 효소를 4 ℃에서 6 mg/ml로 저장하였다. 분석 완충제는 트리스-HCl (50 mM), NaCl (150 mM) 및 1 mM CHAPS로 이루어져 있었다 (실온에서 pH는 7.4임). 384 웰 마이크로적정 평판(microtitre plate)이 있는 형광측정용 평판 판독기(fluorometric plate reader)를 사용하여, 기질인 N-((6- (2,4-디니트로페닐)아미노)헥사노일)-2-(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-펜타노일)-1-헥사데카노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 트리에틸암모늄 염 (PED6, 몰리큘라 프로브즈(Molecular Probes) 카탈로그 참조번호 D-23739)의 가수분해 시의 535 nm에서의 방출의 증가에 의해 활성을 측정하였다. 효소 (대략 최종 400 pM (중량 기준)) 및 기질 (최종 5 μM)을 총 10 마이크로리터 부피로 억제제에 첨가하여 반응을 개시하였다.
Figure 112009027642600-PCT00040
결과
실시예 1 내지 7에 기재된 화합물들을 상기 기재된 바와 같이 시험하여, IC50 값이 0.1 내지 10 nM 범위임을 발견하였다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure 112009027642600-PCT00041
    상기 식에서,
    R1은, C1­C6 알킬, C1­C6 알콕시, C1­C6 알킬티오, 아릴 C1­C6 알콕시, 히드록시, 할로, CN, COR6, COOR6, NR6COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, 할로 C1­C4 알킬, 및 할로 C1­C4 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴 기이고;
    W는 CH이고 X는 N이거나, 또는 W는 N이고 X는 CH이거나, 또는 W 및 X는 CH이고;
    Y는 C2-C4 알킬이고;
    R2는 C1­C6 알킬, C1­C6 알콕시, C1­C6 알킬티오, 아릴 C1­C6 알콕시, 히드록시, 할로, CN, COR6, 카르복시, COOR6, NR6COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, 모노 내지 퍼플루오로-C1­C6 알킬, 또는 모노 내지 퍼플루오로-C1­C6 알콕시이고;
    n은 0 내지 5이고;
    R3은 C1­C4 알킬이고;
    R4는 C1­C4 알킬이고;
    R5는 수소, C1­C10 알킬, C2­C10 알케닐, C2­C10 알키닐, 할로 C1­C4 알킬, C3­C8 시클로알킬, C3­C8 시클로알킬, C3­C8 시클로알킬 C1­C4 알킬, C5­C8 시클로알케닐, C5­C8 시클로알케닐 C1­C4 알킬, 3원 내지 8원의 헤테로시클로알킬, 3원 내지 8원의 헤테로시클로알킬 C1­C4 알킬, C6-C14 아릴, C6-C14 아릴 C1­C10 알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴 C1­C10 알킬이며, 여기서 각각의 기는 C1­C6 알콕시, C1­C6 알킬티오, 아릴 C1­C6 알콕시, 히드록시, 할로, CN, NR8R9, 또는 할로 C1­C4 알콕시인 동일하고/하거나 상이한 기로 임의적으로 1회 이상 치환되며;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1­C10 알킬이고;
    R8 및 R9는 동일하거나 상이하며 수소 또는 C1­C10 알킬이거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 산소, 질소 및 황 중에서 선택되는 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 5원 내지 7원의 고리를 형성하고, 임의로는 히드록시, 옥소, C1­C4 알킬, C1­C4 알킬카르복시, 아릴, 및 아릴 C1­C4 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, W가 CH이고 X가 N인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, W가 N이고 X가 CH인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, R1이, 할로, C1­C6 알킬, 트리플루오로메틸 및 C1­C6 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서, 페닐이 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서, 페닐이 2,3-디플루오로, 2,4-디플루오로 또는 4-플루오로로 치환된 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서, Y가 에틸인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항에 있어서, R2가 기본적으로 수소이거나, 또는 할로, C1­C6 알킬, 모노 내지 퍼할로-C1­C4 알킬, 모노 내지 퍼할로-C C1­C46 알콕시, 또는 C1­C6 알콕시, 특히 모노 내지 퍼플루오로-C1­C4 알킬, 모노 내지 퍼플루오로-C1­C4 알콕시, 또는 C1­C6 알콕시인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항에 있어서, R2가 수소가 아니고 (R2)n의 n이 1, 2 또는 3이고 치환 패턴이 메타 및/또는 파라인 화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항에 있어서, R2가 4-트리플루오로메틸 또는 4-트리플루오로메톡시인 화합물 또는 그의 염.
  11. 제1항에 있어서,
    메틸 2-[4-({[2-[2-(2,3-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아 세틸}-{[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]-2-메틸프로파노에이트;
    메틸 2-[4-({[2-[2-(2,3-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1,8-나프티리딘-1(4H)-일]아세틸}{[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]-2-메틸프로파노에이트;
    에틸 2-[4-({[2-[2-(2,3-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아세틸}-{[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]-2-메틸프로파노에이트;
    에틸 2-{4-[{[2-[2-(2,3-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아세틸}-({4'-[(트리플루오로메틸)옥시]-4-비페닐릴}메틸)아미노]-1-피페리디닐}-2-메틸프로파노에이트;
    메틸 2-[4-({[2-[2-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아세틸}-{[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]-2-메틸프로파노에이트;
    에틸 2-{4-[{[2-[2-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아세틸}-({4'-[(트리플루오로메틸)옥시]-4-비페닐릴}메틸)아미노]-1-피페리디닐}-2-메틸프로파노에이트;
    에틸 2-[4-({[2-[2-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아세틸}-{[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]-2-메틸프로파노에이트;
    2-[4-({[2-[2-(2,3-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1,8-나프티리딘-1(4H)-일]아세틸}{[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]-2-메틸프로판산 트리플루오로아세테이트 또는 그의 유리 염기;
    2-[4-({[2-[2-(2,3-디플루오로페닐)에틸]-4-옥소-1(4H)-퀴나졸리닐]아세틸}{[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐릴]메틸}아미노)-1-피페리디닐]-2-메틸프로판산 트리플루오로아세테이트 또는 그의 유리 염기; 또는
    이들의 2,3-디히드록시부탄디오에이트 염 또는 유리 염기의 다른 제약학적으로 허용되는 염
    인 화합물 또는 그의 염.
  12. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 및 제약학적 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  13. 죽상경화증, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 또는 급성 및 만성 염증의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 죽상경화증, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 또는 급성 및 만성 염증의 예방 또는 치료 방법.
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