KR20140059203A - 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1h)-온 화합물의 lp-pla2 억제제로서의 용도 - Google Patents
2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1h)-온 화합물의 lp-pla2 억제제로서의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
Lp-PLA2를 억제하는 2,3-디히드로이미다조[1,2-C]피리미딘-5(1H)-온 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 조성물, 및 Lp-PLA2의 활성과 연관된 질환, 예를 들어 아테롬성동맥경화증, 알츠하이머병의 치료에서의 그의 용도가 개시된다.
Description
관련 출원
본 출원은 그의 전문이 본원에 참조로 포함되는, 중화 인민 공화국의 국가 지식 재산권국에 2011년 7월 27일자로 출원된 PCT 국제 출원 번호 PCT/CN2011/077697을 우선권 주장한다.
기술분야
본 발명은 신규 [5,6] 비시클릭 피리미돈 화합물, 그의 제조 방법, 그의 제조에서 유용한 중간체, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 Lp-PLA2에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
이전에 혈소판-활성화 인자 아세틸히드롤라제 (PAF-AH)로 공지된 지단백질-연관 포스포리파제 A2 (Lp-PLA2)는 지단백질 지질 또는 인지질의 가수분해에 관련된 포스포리파제 A2 효소이다. Lp-PLA2는 저밀도 지단백질 (LDL)과 함께 이동하고, LDL의 산화로부터 유래된 산화된 포스파티딜콜린 분자를 신속하게 절단한다 (예를 들어, 문헌 [Zalewski A, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 5, 923-31(2005)] 참조). Lp-PLA2는 산화된 포스파티딜콜린의 sn-2 에스테르를 가수분해하여 지질 매개자인 리소-포스파티딜콜린 (lysoPC) 및 산화된 비에스테르화 지방산 (NEFA)을 제공한다. lysoPC 및 NEFA는 염증 반응을 도출하는 것으로 관찰된 바 있다 (예를 들어, 문헌 [Zalewski A, et al. (2005)] 참조).
수많은 Lp-PLA2 억제제 및/또는 그의 용도는 이전에 기재된 바 있다 (예를 들어, 공개 특허 출원 번호 WO96/13484, WO96/19451, WO97/02242, WO97/12963, WO97/21675, WO97/21676, WO 97/41098, WO97/41099, WO99/24420, WO00/10980, WO00/66566, WO00/66567, WO00/68208, WO01/60805, WO02/30904, WO02/30911, WO03/015786, WO03/016287, WO03/041712, WO03/042179, WO03/042206, WO03/042218, WO03/086400, WO03/87088, WO08/048867, US 2008/0103156, US 2008/0090851, US 2008/0090852 및 WO08/048866 참조). 개시된 용도는 내피 기능장애를 포함하거나 또는 이와 연관된 질환, (예를 들어, 리소포스파티딜콜린 및 산화된 유리 지방산의 형성과 연관된) Lp-PLA2 활성과 함께 지질 산화를 포함하는 질환, 및 활성화된 단핵구, 대식세포 또는 림프구를 포함하거나 또는 단핵구, 대식세포 또는 림프구의 증가된 개입과 연관된 질환을 치료하는 것을 포함한다. 질환 또는 상태의 예는 아테롬성동맥경화증 (예를 들어, 말초 혈관 아테롬성동맥경화증 및 뇌혈관 아테롬성동맥경화증), 당뇨병, 고혈압, 협심증, 허혈 후 재관류, 류마티스 관절염, 졸중, 뇌의 염증성 상태, 예컨대 알츠하이머병, 다양한 신경정신과적 장애, 예컨대 정신분열증, 심근경색, 허혈, 재관류 손상, 패혈증, 급성 및 만성 염증, 및 건선을 포함한다.
Lp-PLA2 억제제 및/또는 그의 용도는 또한, 예를 들어, PCT 공개 번호 WO05/003118 (및 그의 캐나다 패밀리 구성원 CA 2530816A1); WO06/063811; WO06/063813 및 WO 2008/141176; JP 200188847; 및 US 공개 특허 출원 번호 US 2008/0279846 A1, US 2010/0239565 A1, 및 US 2008/0280829 A1에 보고되어 있다.
다른 연구자들이 Lp-PLA2 및 그의 억제제와 관련된 효과를 연구한 바 있다. 예를 들어, 연구 데이터는 또한 LysoPC가 아테롬성동맥경화판 발생을 촉진하고, 이것이 궁극적으로 괴사성 코어의 형성으로 이어질 수 있다는 것을 나타내었다 (예를 들어, 문헌 [Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)] 참조). 또한, 아테롬성동맥경화판 조성물에 대한 Lp-PLA2 억제제의 효과는 가속화된 관상동맥 아테롬성동맥경화증의 당뇨병 및 고콜레스테롤혈증 돼지 모델에서 입증되었다 (예를 들어, 문헌 [Wilensky et al., Nature Medicine, 10, 1015-1016 (2008)] 참조). 이러한 연구 결과는 Lp-PLA2 억제제가 아테롬성동맥경화증을 치료하는데 사용될 수 있다는 추가의 증거를 제공하였다.
추가의 연구는 높은 Lp-PLA2 활성이 알츠하이머병 (AD)을 비롯한 치매의 높은 위험성과 연관된다는 것을 밝혀냈다 (예를 들어, 문헌 [Van Oijen, et al. Annals of Neurology, 59,139 (2006)] 참조). 더 높은 수준의 산화된 LDL이 또한 AD 환자에서 관찰되었다 (예를 들어, 문헌 [Kassner et al. Current Alzheimer Research, 5, 358-366 (2008); Dildar, et al., Alzheimer Dis Assoc Disord, 24, April-June (2010); Sinem, et al. Current Alzheimer Research, 7, 463-469 (2010)] 참조). 또한, 연구 데이터는 신경염증이 AD 환자에서 존재하고, 다중 세포독성 염증성 시토카인이 AD 환자에서 상향조절된다는 것을 나타내었다 (예를 들어, 문헌 [Colangelo, et al., Journal of Neuroscience Research, 70, 462-473 (2002); Wyss-Coray, Nature Medicine, 12, Sept. (2006)] 참조). 연구는 LysoPC 기능이 다중 세포독성 염증성 시토카인 방출을 유도하는 염증유발 인자인 것을 나타내었다 (예를 들어, 문헌 [Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)] 참조). 따라서, 이러한 최근 연구는 Lp-PLA2 억제제가 Lp-PLA2의 활성을 억제하고 lysoPC 생성을 감소시킴으로써 AD를 치료하는데 사용될 수 있다는 추가의 증거를 제공하였다.
또한, 당뇨병 및 고콜레스테롤혈증 돼지 모델에 대한 Lp-PLA2 억제제의 치료는 알츠하이머병의 병리학적 특징인 혈액-뇌-장벽 누출 및 뇌 아밀로이드 베타 단백질 (Aβ) 부담이 감소되었음을 증명하였다 (미국 특허 출원 공개 번호 2008/0279846 참조). 이 공보는 예를 들어 알츠하이머병 및 혈관성 치매를 비롯한 혈액-뇌-장벽 누출과 연관된 질환을 치료하기 위한 Lp-PLA2 억제제의 여러 용도를 기재하고 있다.
또한, 다중 세포독성 시토카인 방출을 포함하는 신경염증은 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병 등을 비롯한 모든 신경변성 질환의 공통 특징이다 (예를 들어, 문헌 [Perry, Acta Neuropathol, 120, 277-286 (2010)] 참조). 상기 논의된 바와 같이, Lp-PLA2 억제제는 예를 들어, lysoPC 생성을 억제함으로써 다중 시토카인 방출을 감소시켜 염증을 감소시킬 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Shi, et al. Atherosclerosis 191, 54-62 (2007)] 참조). 따라서, Lp-PLA2를 억제하는 것은 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병 등을 비롯한 신경변성 질환에 대한 잠재적 치유적 치료이다.
염증 작용 뿐만 아니라, LysoPC는 백혈구 활성화, 아폽토시스의 유도 및 내피 기능장애의 매개와 관련되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)] 참조). 따라서, Lp-PLA2 억제제가, 혈관 염증 및 증가된 반응성 산소 종 (ROS) 생성의 연속 주기의 원인이 될 수 있는 lysoPC의 생성을 감소시킴으로써 당뇨병과 연관된 조직 손상을 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 여겨진다. Lp-PLA2의 염증성 역할, 및 국부화된 염증 과정과 당뇨병성 망막병증 사이의 연관성의 관점에서, Lp-PLA2가 당뇨병성 안질환을 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 가정된다.
녹내장 및 연령-관련 황반 변성 (AMD)은 망막 신경변성 질환이다. 연구는 TNF-알파 신호전달을 포함하는 염증이 녹내장 및 AMD의 발병기전에서 중요한 역할을 할 수 있음을 시사하였다 (예를 들어, 문헌 [Buschini et al., Progress in Neurobiology, 95, 14-25 (2011); Tezel, Progress in Brain Research, vol. 173, ISSN0079-6123, Chapter 28] 참조). 따라서, 염증성 시토카인 방출을 차단하는 Lp-PLA2 억제제의 기능을 고려할 때 (예를 들어, 문헌 [Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)] 참조), Lp-PLA2 억제제가 녹내장 및 AMD 둘 다에 대해 잠재적 치료적 적용을 제공할 수 있을 것으로 여겨진다.
Lp-PLA2에 의해 매개되는 병리학적 반응의 수를 고려하여, 그의 활성을 억제하는 화합물을 제조하려는 시도가 이루어진 바 있다. 이러한 많은 화합물이 당업계에 개시되어 있지만, 다양한 상태의 치료에 사용될 수 있는 Lp-PLA2 억제제에 대한 계속적인 필요가 남아있다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R은 H 또는 C1-C6알킬이고,
R'는 H, 할로, 또는 C1-C6알킬이고,
X는 -O-, -NH-, -N(C1-C6알킬)-, -S- 또는 -CH2-이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고, X가 -CH2-인 경우에, n은 1 또는 2이고,
Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 둘 중 하나는 비치환되거나 또는 CN, 할로, OH, -NH2, -NHR1, -NR1R2, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되고,
Y는 부재하거나 또는 -OAr', -NH-Ar', -N(C1-C6알킬)-Ar', 또는 -(CH2)-Ar'이고,
여기서 Ar'는 페닐 또는 헤테로아릴이고, 둘 중 하나는 비치환되거나 또는 CN, 할로, OH, -NH2, -NHR1, -NR1R2, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되고,
각 경우의 R1 및 R2는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Lp-PLA2의 활성과 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, Lp-PLA2의 활성과 연관된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 질환은 단핵구, 대식세포 또는 림프구의 증가된 개입; 리소포스파티딜콜린 및 산화된 유리 지방산의 형성; Lp-PLA2 활성과 지질 산화; 또는 내피 기능장애와 연관될 수 있다.
본 발명은 또한 Lp-PLA2 활성을 억제함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 예시적인 질환은 신경변성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병, 혈관성 치매), 아테롬성동맥경화증, 졸중, 대사 골 장애 (예를 들어, 골수 이상), 이상지혈증, 파제트병, 제II형 질환, 대사 증후군, 인슐린 저항성, 및 부갑상선기능항진증, 당뇨병성 안구 장애 (예를 들어, 황반 부종, 당뇨병성 망막병증 및 후방 포도막염), 황반 부종, 상처 치유, 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 건선, 및 다발성 경화증을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 이는 본 발명이 질환의 임의의 특정한 병기 (예를 들어, 조기 또는 진행성)에 제한되는 것을 의도하지 않는다.
본 발명은 또한 알츠하이머병을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 아테롬성동맥경화증을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 대상체의 뇌에서 베타 아밀로이드 ("Aβ"로도 지칭됨) 축적을 감소시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 베타 아밀로이드는 A베타-42이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 투여함으로써 안질환 및 안장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 황반 부종을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 황반 부종은 당뇨병성 안질환, 예를 들어, 당뇨병성 망막병증과 연관된다. 한 실시양태에서, 황반 부종은 후방 포도막염과 연관된다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 질환을 치료하기 위한 의약 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 실시양태의 기재 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본원에서 사용된 바와 같은 "및/또는"은 관련된 열거 항목 중 하나 이상의 임의의 및 모든 가능한 조합을 지칭하며 포괄한다. 추가로, 본 명세서에서 사용된 용어 "포함한다" 및/또는 "포함하는"은 언급된 특징, 정수, 단계, 작업, 요소 및/또는 성분의 존재를 명시하는 것이지만, 하나 이상의 다른 특징, 정수, 단계, 작업, 요소, 성분 및/또는 그의 군의 존재 또는 추가를 배제하는 것은 아닌 것으로 이해될 것이다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법, 및 본원에 기재된 유기 화학, 의약 화학, 생물학 및 바이러스학의 실험실 절차는 당업계에 널리 공지되어 있고 통상적으로 사용되는 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 전문 과학 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 용어에 대해 복수개의 정의가 있는 경우에, 달리 언급되지 않는 한, 이 섹션에서의 정의가 적용된다.
본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 그 전문이 참조로 포함된다. 용어에서의 상충의 경우에, 본 명세서가 조정하고 있다.
A. 정의
본원에 사용된 용어 "질환"은, 앓는 사람 또는 그 사람과 접촉하는 사람들에게서 기능 수행을 중단시키거나 또는 방해하고/거나 증상, 예컨대 불편, 기능장애, 곤란 또는 심지어 사망을 유발하는, 신체 또는 일부 기관의 상태에서의 임의의 변경을 지칭한다. 질환은 또한 디스템퍼, 병약, 괴로움, 병, 장애, 아픔, 질병, 증상호소, 상호소인 및/또는 정동을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "신경변성 질환"은 신경 조직 및/또는 신경 조직 기능의 점진적 및 진행성 손실을 특징으로 하는 중추 신경계 장애의 다양한 조합을 지칭한다. 신경변성 질환은 한 부류의 신경계 장애 또는 질환이며, 여기서 신경계 질환은 신경 조직의 점진적 및 진행성 손실 및/또는 변경된 신경계 기능, 전형적으로 신경 조직의 점진적 및 진행성 손실의 결과로서 감소된 신경계 기능을 특징으로 하는 질환이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 신경변성 질환은 비정상적 혈액 뇌 장벽, 예를 들어 투과가능한 혈액 뇌 장벽이 존재하는 신경변성 질환 또는 장애이다. 결함성 혈액 뇌 장벽이 있는 신경변성 질환의 예는 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 혈관성 치매 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "혈관성 치매"는 또한 뇌에서 혈관성 병변을 생성하는 모든 상이한 메카니즘에 의해 초래되는 1군의 증후군을 지칭하는 "다발경색 치매"로서 지칭된다. 혈관성 치매의 주요 하위유형은 예를 들어 혈관 경도 인지 장애, 다발경색 치매, 전략적 단일 경색으로 인한 혈관성 치매, (시상, 전대뇌 동맥, 두정엽 또는 대상회에 영향을 미침), 출혈성 병변으로 인한 혈관성 치매, 소혈관 질환 (예를 들어, 열공성 병변으로 인한 혈관성 치매 및 빈스방거병 포함), 및 혈관성 치매를 동반한 혼합형 알츠하이머병이다.
어구 "혈액-뇌 장벽" 또는 "BBB"는 본원에서 교환가능하게 이용되고, 뇌 조직을 통해 이동할 때 혈액과 뇌 조직 사이에 교환되는 것들이 엄격하게 제한되고 치밀하게 조절되도록 혈관에 존재하는 투과성 장벽을 지칭하기 위해 사용된다. 혈액 뇌 장벽 성분은 모든 혈관의 최내각 라이닝을 형성하는 내피 세포, BBB와 구조적으로 상호연관된 인접 내피 세포 사이의 치밀 접합부, 내피 세포의 기저막, 및 혈관의 노출된 외부 표면의 거의 전체를 덮는 가까운 성상세포의 팽창된 족돌기를 포함한다.
본원에 사용된 어구 "대사성 골 질환"은 골 조직의 점진적 및 진행성 손실을 특징으로 하는 다양한 조합의 골 질환 및 장애를 지칭한다. 본원에 기재된 대사성 골 질환은 광범위하게 감소된 골 밀도 및/또는 약화된 골 강도의 상태가 존재하는 대사성 골 질환이다. 이러한 질환은 조직학적 외관을 특징으로 한다. 예시적인 대사성 골 질환은 감소된 미네랄 및 골 매트릭스를 특징으로 하는 골다공증, 및 감소된 미네랄 그러나 무손상 골 매트릭스를 특징으로 하는 골연화증을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "골감소 질환" 또는 "골감소증"은 본원에서 교환가능하게 이용되고, 감소된 석회화 및/또는 골 밀도를 갖는 상태를 지칭하고, 감소된 석회화 및/또는 골 밀도가 관찰되는 모든 골격계를 지칭하는데 사용되는 서술적 용어이다. 골감소증은 또한 부적절한 유골 합성으로 인한 감소된 골 질량을 지칭한다.
용어 "골다공증"은 미네랄 및/또는 골 매트릭스가 감소되고/거나 골 질량이 감소된 상태를 지칭한다.
"알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 알킬 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 일부 실시양태에서, 분지형 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 분지를 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 알킬은 비치환된다. 예시적인 알킬은 메틸, 메틸에틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 및 이소프로필), 메틸프로필, 부틸 (n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸), 펜틸 (n-펜틸, 이소펜틸 및 네오펜틸) 및 헥실을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
"알콕시"는 기 -O-알킬을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알콕실 기는 1 내지 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 함유한다. 예시적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
"할로겐"은 플루오린 (F), 염소 (Cl), 브로민 (Br) 또는 아이오딘 (I)을 지칭한다. "할로"는 할로겐 라디칼: 플루오로 (-F), 클로로 (-Cl), 브로모 (-Br) 또는 아이오도 (-I)를 지칭한다.
"할로알킬"은, 알킬 기의 임의의 또는 모든 탄소 원자 상에서 탄소 원자에 부착되어 있는 수소 원자를 대체함으로써 치환되는 F, Cl, Br 또는 I로부터 선택된 1개 이상의 할로겐 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 예시적인 할로알킬 기는 클로로메틸, 브로모에틸, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"은 고리 중에 구성원 원자로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리를 지칭한다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로아릴 기는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기는 5, 6 또는 7원 원자를 갖는 모노시클릭 고리계이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 6원 원자를 갖는 모노시클릭 고리계이다. 다른 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 구성원 원자로서 1개의 질소 원자를 갖는다. 한 실시양태에서, 헤테로아릴은 비치환된다. 헤테로아릴의 예는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐 및 피리미디닐을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
"임의로 치환된"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴과 같은 기가 비치환될 수도 있고, 상기 기가 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있음을 나타낸다.
기와 관련하여 본원에 사용된 바와 같은, "치환된"은 해당 기 내의 구성원 원자 (예를 들어 탄소 원자)에 부착되어 있는 1개 이상의 수소 원자가, 정의된 치환기의 군으로부터 선택된 치환기로 대체된 것을 나타낸다. 용어 "치환된"은, 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용되는 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물 (즉, 예컨대 재배열, 고리화 또는 제거에 의한 변환이 자발적으로 일어나지 않으며, 반응 혼합물로부터의 단리를 견딜 만큼 충분히 강건한 화합물)을 생성한다는 내포된 의미를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 기가 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다고 언급되는 경우에, 기 내의 1개 이상 (적절한 경우)의 구성원 원자는 치환될 수 있다. 또한, 기 내의 단일 구성원 원자는, 치환이 원자의 허용되는 원자가에 따르는 한, 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 할로, 히드록실, 아미노, 아미드, -SH, 시아노, 니트로, 티오알킬, 카르복실산, -NH-C(=NH)-NH2, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 티오알킬 및 헤테로시클로알킬은 추가로 치환될 수 있다. 적합한 치환기는 각각 치환된 기 또는 임의로 치환된 기에 대해 본원에 정의되어 있다.
상태와 관련하여 본원에 사용된 바와 같은, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 해당 상태 또는 상기 상태의 하나 이상의 생물학적 징후의 개선, (2) (a) 해당 상태를 유도하거나 해당 상태를 야기하는 생물학적 캐스케이드 중 하나 이상의 지점 또는 (b) 해당 상태의 하나 이상의 생물학적 징후의 저해, (3) 해당 상태와 연관되어 있는 하나 이상의 증상 또는 효과의 완화, 및/또는 (4) 해당 상태 또는 상기 상태의 하나 이상의 생물학적 징후의 진행 저속화를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, "대상체"는 포유동물 대상체 (예를 들어, 개, 고양이, 말, 소, 양, 염소, 원숭이 등), 및 특히 남성 및 여성 대상체 둘 다를 포함하고, 신생아, 유아, 아동, 청소년, 성인 및 노인 대상체를 포함하며, 추가로 이에 제한되는 것은 아니지만 백인, 흑인, 아시아인, 아메리카 인디언 및 히스패닉을 포함하는 다양한 인종 및 민족을 포함하는 인간 대상체를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, "제약상 허용되는 염"은, 대상 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고 원치않는 독성 효과를 최소한으로 나타내는 염을 지칭한다. 이들 제약상 허용되는 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 또는 별개로 그의 유리 산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "유효량"은 예를 들어, 연구자 또는 임상의에 의해 모색되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발할 수 있는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 또한, 용어 "치료 유효량"은, 이러한 양을 수용하지 못한 상응하는 대상체에 비해, 질환, 장애 또는 부작용의 향상된 치료, 치유, 예방 또는 개선, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도 감소를 야기하는 임의의 양을 의미한다. 또한, 상기 용어는 그의 범위 내에 정상적인 생리학적 기능을 증진시키는데 효과적인 양을 포함한다.
B. 화합물
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R은 H 또는 C1-C6알킬이고,
R'는 H, 할로, 또는 C1-C6알킬이고,
X는 -O-, -NH-, -N(C1-C6알킬)-, -S- 또는 -CH2-이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고, X가 -CH2-인 경우에, n은 1 또는 2이고,
Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 둘 중 하나는 비치환되거나 또는 -CN, 할로, OH, -NH2, -NHR1, -NR1R2, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되고,
Y는 부재하거나 또는 -O-Ar', -NH-Ar', -N(C1-C6알킬)-Ar', 또는 -(CH2)-Ar'이고,
여기서 Ar'는 페닐 또는 헤테로아릴이고, 둘 중 하나는 비치환되거나 또는 CN, 할로, OH, -NH2, -NHR1, -NR1R2, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되고,
각 경우의 R1 및 R2는 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R이 H 또는 CH3이고,
R'가 H이고,
X가 O이고,
n이 1이고,
Ar이, 비치환되거나 또는 -CN, F, Cl, CF3, 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 페닐이고,
Y가 -O-Ar'이고, 여기서 Ar'가 페닐, 또는 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 둘 중 하나가 CN, CF3, F, Cl, Br, 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R이 CH3이고, R'가 H이고, X가 O이고, Ar이 비치환된 페닐이고, Y가 -OAr'이고, 여기서 Ar'가 2개의 F로 치환된 페닐일 때, n이 2가 아니라는 단서를 갖는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R이 H 또는 C1-C3알킬인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 R이 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 또한 추가 실시양태에서, 본 발명은 R이 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R'가 H인, 화학식 I 및 임의의 상기 적용 가능한 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 -O-인, 화학식 I 및 임의의 상기 적용 가능한 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 n이 1 또는 2인, 화학식 I 및 임의의 상기 적용 가능한 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 n이 1인, 화학식 I 및 임의의 상기 적용 가능한 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Ar이 페닐인, 화학식 I 및 임의의 상기 적용 가능한 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 Ar이 비치환된 페닐인, 화학식 I 및 임의의 상기 적용 가능한 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 또한 추가 실시양태에서, 본 발명은 Ar이 -F 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된 페닐인, 화학식 I 및 임의의 상기 적용 가능한 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 Ar이 -F 또는 -CN으로부터 선택된 1개의 기로 치환된 페닐인, 화학식 I 및 임의의 상기 적용 가능한 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 Ar이 1개의 CN으로 치환된 페닐인, 화학식 I 및 임의의 상기 적용 가능한 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 Y가 -O-Ar'이고, Ar'가 CF3, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된 페닐이거나 또는 Ar'가 CN 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된 피리디닐인, 화학식 I 및 임의의 상기 적용 가능한 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y가 -O-Ar'이고, Ar'가 CF3, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된 페닐인, 화학식 I 및 임의의 상기 적용 가능한 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 Y가 -O-Ar'이고, Ar'가 1개의 CF3 및 1개의 F로 치환된 페닐인, 화학식 I 및 임의의 상기 적용 가능한 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 Y가 -O-Ar'이고, Ar'가 1개의 CF3 및 1개의 CN으로 치환된 페닐인, 화학식 I 및 임의의 상기 적용 가능한 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 Y가 -O-Ar'이고, Ar'가 1개의 CF3 및 1개의 Cl로 치환된 페닐인, 화학식 I 및 임의의 상기 적용 가능한 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 Y가 -O-Ar'이고, Ar'가 CF3로 일치환된 페닐인, 화학식 I 및 임의의 상기 적용 가능한 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 또한 추가 실시양태에서, 본 발명은 Y가 -O-Ar'이고, 여기서 Ar'가 피리디닐, 피리미디닐, 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 CF3, CH3, F, Cl 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된 것인, 화학식 I 및 임의의 상기 적용 가능한 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 Y가 -O-Ar'이고, Ar'가 CF3 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된 피리디닐인, 화학식 I 및 임의의 상기 적용 가능한 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 Y가 부재하는, 화학식 I 및 임의의 상기 적용 가능한 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IA의 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
<화학식 IA>
상기 식에서, R, R', X 및 n은 화학식 I에 정의되어 있고, Ra, Rb 및 Rc는 수소, 할로, CF3 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R이 CH3 또는 H이고;
R'가 H이고;
X가 O이고;
n이 1이고;
Ra, Rb 및 Rc가 수소, 할로, CF3 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인, 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R이 C1-C3 알킬인, 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R이 CH3인, 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R이 H인, 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 또한 R'가 H인, 화학식 IA 및 임의의 상기 적용 가능한 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 O인, 화학식 IA 및 임의의 상기 적용 가능한 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 n이 1인, 화학식 IA 및 임의의 상기 적용 가능한 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Ra, Rb 및 Rc가 수소, F, Cl, CF3 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인, 화학식 IA 및 임의의 상기 적용 가능한 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 I 또는 IA의 화합물은 하기 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IB의 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
<화학식 IB>
상기 식에서, R, R', X, 및 n은 화학식 I에 정의되어 있고, Rd, Re 및 Rf는 수소, 할로 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R이 C1-C3 알킬인, 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 R이 CH3인, 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 R이 H인, 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 R'가 H인, 화학식 IB 및 임의의 상기 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 X가 -O-인, 화학식 IB 및 임의의 상기 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 n이 1인, 화학식 IB와 관련된 임의의 상기 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 Rd, Re 및 Rf가 수소, 할로, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인, 화학식 IB와 관련된 임의의 상기 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 IB의 화합물은 하기 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 입체이성질체 형태 (예를 들어, 이는 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유함)로 존재할 수 있다. 개별 입체이성질체 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명은 또한 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 개별 이성질체를 1개 이상의 키랄 중심이 반전된 그의 이성질체와의 혼합물로서 포함한다. 마찬가지로, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식에 나타낸 것 이외의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이들은 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본 발명은 본원에 상기 정의된 특정한 기의 모든 조합 및 하위세트를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 범위는 입체이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 정제된 거울상이성질체 또는 거울상이성질체적으로/부분입체이성질적으로 풍부한 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 범위 내에는 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 개별 이성질체 뿐만 아니라 전적으로 또는 부분적으로 평형화된 이들의 임의의 혼합물이 포함된다. 본 발명은 또한 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 개별 이성질체, 뿐만 아니라 1개 이상의 키랄 중심이 반전된 그의 이성질체와의 혼합물을 포함한다. 본 발명은 본원에 상기 정의된 특정한 기의 모든 조합 및 하위세트를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 상이한 이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 서로 분리 또는 분할될 수 있거나, 또는 임의의 주어진 이성질체는 통상적인 합성 방법, 또는 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 다양한 중수소화 형태를 포함한다. 탄소 원자에 부착된 각각의 이용가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 대체될 수 있다. 당업자는 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 중수소화 형태를 합성하는 방법을 알 것이다. 상업적으로 입수가능한 중수소화 출발 물질이 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 중수소화 형태의 제조에 사용될 수 있거나, 또는 이들은 중수소화 시약 (예를 들어, 중수소화알루미늄리튬)을 사용하는 통상의 기술을 이용하여 합성될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 유리 염기 형태 뿐만 아니라, 화합물의 염 형태가 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 제약상 허용되는 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 또는 별개로 유리 산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 제약 염에 대한 리뷰를 위해 문헌 [Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217; 및 Bighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497]을 참조한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 염을 형성하기에 충분히 산성인 산성 관능기를 함유할 수 있다. 대표적인 염은 제약상 허용되는 금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 및 아연 염; 제약상 허용되는 금속 양이온, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 및 아연의 탄산염 및 중탄산염; 지방족 아민, 방향족 아민, 지방족 디아민 및 히드록시 알킬아민, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 시클로헥실아민을 비롯한 제약상 허용되는 유기 1급, 2급 및 3급 아민을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 염기성 기를 함유할 수 있고, 따라서 적합한 산으로 처리하여 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 적합한 산은 제약상 허용되는 무기 산 및 제약상 허용되는 유기 산을 포함한다. 이들 염은 결정질 또는 무정형일 수 있다. 예시적인 제약상 허용되는 산 부가염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 니트레이트, 메틸니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 술파메이트, 포스페이트, 아세테이트, 히드록시아세테이트, 페닐아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 이소부티레이트, 발레레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 아크릴레이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 살리실레이트, p-아미노살리실레이트, 글리콜레이트, 락테이트, 헵타노에이트, 프탈레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 만델레이트, 탄네이트, 포르메이트, 스테아레이트, 아스코르베이트, 팔미테이트, 올레에이트, 피루베이트, 파모에이트, 말로네이트, 라우레이트, 글루타레이트, 글루타메이트, 에스톨레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 에탄술포네이트 (에실레이트), 2-히드록시에탄술포네이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), p-아미노벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 (토실레이트) 및 나프탈렌-2-술포네이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 L-타르트레이트, 에탄디술포네이트 (에디실레이트), 술페이트, 포스페이트, p-톨루엔술포네이트 (토실레이트), 히드로클로라이드 염, 메탄술포네이트, 시트레이트, 푸마레이트, 벤젠술포네이트, 말레에이트, 히드로브로메이트, L-락테이트, 말로네이트 및 S-캄포르-10-술포네이트를 포함한다. 이들 염들 중 일부는 용매화물을 형성하고, 일부는 결정질이다.
본원에 기재된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 둘 중 하나의 용매화물 또는 수화물은 하나 이상의 다형체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 본원에 정의된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 다형체, 또는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물 또는 수화물의 다형체를 제공한다.
C. 화합물의 합성
본원에 기재된 화합물의 제조에 이용되는 방법은 목적 화합물에 따라 좌우된다. 구체적인 치환기의 선택 및 구체적인 치환기의 다양한 가능한 위치와 같은 인자들은 모두 본 발명의 구체적인 화합물의 제조법에 따른 경로에서 역할을 수행한다. 이러한 인자들은 당업자에 의해 용이하게 인지된다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 표준 기술 및 이와 유사한 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 일반적 제조 방법은 하기에 설명된다. 하기 일반적 실험 반응식에 기재된 모든 출발 물질 및 시약은 상업적으로 입수가능하다.
당업자는 본원에 기재된 치환기가 본원에 기재된 합성 방법과 상용성이 아닌 경우에, 이들 치환기가 반응 조건에 대해 안정한 적합한 보호기로 보호될 수 있음을 인지할 것이다. 보호기는 반응 순서 중 적합한 지점에서 제거되어 원하는 중간체 또는 목적 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 보호기 및 이러한 적합한 보호기를 이용하여 상이한 치환기를 보호 및 탈보호시키는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 그 예는 문헌 [T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]에서 찾아볼 수 있다. 일부 경우에, 치환기는 이용된 반응 조건 하에 반응성이도록 구체적으로 선택될 수 있다. 이러한 상황 하에, 반응 조건은 선택된 치환기를 중간체 화합물로서 유용한 치환기 또는 목적 화합물에서 목적하는 치환기인 또 다른 치환기로 전환시킨다.
<반응식 1>
반응식 1은 화합물 6 및 7에 대한 예시적인 합성을 제공한다. 반응식 1을 위한 출발 물질 또는 시약은 상업적으로 입수가능하거나 (예를 들어 TCI 상하이 정밀 화학(Shanghai Fine Chemicals)), 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조된다.
단계 (i)은 마이크로웨이브 방사선을 이용하여 적합한 온도, 예컨대 약 120℃ 하에 적절한 용매, 예컨대 H2O 중에서 적절한 시약, 예컨대 아이오딘화칼륨 (KI)을 이용하여 화합물 1을 화합물 2와 반응시켜 화합물 3을 제공함으로써 수행될 수 있다. 단계 (ii)는 적합한 온도, 예컨대 실온에서 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 적절한 시약, 예컨대 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) 및 트리페닐포스핀 (Ph3P)을 이용하는 분자내 미츠노부 반응일 수 있다. 단계 (iii)은 적절한 온도, 예컨대 약 90℃에서 화합물 4를 적합한 시약, 예컨대 산화염화인 (POCl3)과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
단계 (iv)는 적합한 온도, 예컨대 약 0℃에서 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨 (NaH)의 존재 하에 화합물 5를 Y-Ar-(CH2)nXH와 반응시켜, R, Ar, Y 및 n이 화학식 I에 정의되어 있고 X가 O 또는 S인 화합물 6을 제공함으로써 수행될 수 있다.
단계 (v)는 적합한 온도, 예컨대 약 150℃에서 적합한 용매, 예컨대 N-메틸-2-피롤리디논 (NMP) 하에 적합한 염기, 예컨대 휘니그 염기의 존재 하에 화합물 5를 RaRbNH와 반응시켜, Ra가 H 또는 -(C1-C6) 알킬이고, Rb가 -(CH2)n-Ar-Y이고, R, Ar, Y 및 n이 화학식 I에 정의되어 있는 화합물 7을 제공함으로써 수행될 수 있다.
<반응식 2>
반응식 2는 화합물 12에 대한 예시적인 합성을 제공한다. 반응식 2를 위한 출발 물질 또는 시약은 상업적으로 입수가능하거나 (예를 들어 TCI 상하이 정밀 화학), 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조된다.
반응식 2는 화합물 12에 대한 예시적인 합성을 제공한다. 단계 (i)은 적합한 온도, 예컨대 약 실온 하에 적절한 용매, 예컨대 MeOH 중에서 적절한 시약, 예컨대 K2CO3를 이용하여 화합물 8을 화합물 9와 반응시켜 화합물 10을 제공함으로써 수행될 수 있다. 단계 (ii)는 적합한 온도, 예컨대 약 50℃에서 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 적절한 시약, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3), 구리(I) 아이오다이드 (CuI), Et3N, 및 트리(푸란-2-일)포스핀 ((2-fur)3P)을 이용한 화합물 10과 화합물 5의 소노가시라 반응일 수 있다. 단계 (iii)는 적절한 온도, 예컨대 약 실온에서 적합한 용매, 예컨대 MeOH 중에서 적합한 압력, 예컨대 1 bar 하에 H2 대기 하에 적합한 시약, 예컨대 Pd/C로 화합물 11을 수소화시켜, R, Ar, Y 및 n이 화학식 I에 정의된 바와 같은 화합물 12를 수득함으로써 수행될 수 있다.
모든 온도는 섭씨 온도로 기록된다. 기타 모든 약어는 ACS 스타일 가이드(ACS Style Guide) (문헌 [American Chemical Society, Washington, DC, 1986])에 기재된 바와 같다.
LCMS 조건:
1) 산성 조건:
이동상: 0.05 % TFA / 0.05% 아세토니트릴을 함유하는 물
칼럼: 애질런트(Agilent) SB-C18 4.6 x 30 mm-1.8 마이크로미터
검출: MS 및 포토다이오드 어레이 검출기 (PDA)
2) 염기성 조건:
이동상: 10 mmol NH4HCO3 / 아세토니트릴을 함유하는 물
칼럼: 엑스브리지(XBridge)TM C18 4.6 x 50 mm-3.5 마이크로미터
검출: MS 및 포토다이오드 어레이 검출기 (PDA)
MDAP 조건:
1) 산성 조건:
기기: 워터스(Waters) 기기
칼럼: 선파이어(Sunfire) 정제용 C18 칼럼 (5 um, 19 x 50 mm)
이동상: 0.05% TFA / 아세토니트릴을 함유하는 물.
2) 염기성 조건:
기기: 워터스 기기
칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 칼럼 (5 um, 19 x 50 mm)
이동상: 0.04% 암모니아/ 아세토니트릴을 함유하는 물.
약어 및 자원 공급원
본원에 사용된 하기 약어 및 자원은 다음과 같다:
이스코(ISCO) 시스템 - 텔레다인(Teledyne) 이스코 (http://www.isco.com/html/seFlashChromatography.html)
r.t/rt/RT - 실온
ACN - 아세토니트릴
Aq. - 수성
(BOC)2O - 디-tert-부틸 디카르보네이트
CDI - 디(1H-이미다졸-1-일)메타논
DAST - 디에틸아미노황 트리플루오라이드
DCM - 디클로로메탄
DIAD - 디이소프로필 아조디포르메이트
DIPEA - N,N-디이소프로필에틸아민
DMA - N,N-디메틸아세트아미드
DMAP - 4-디메틸아미노피리딘
DME - 1,2-디메톡시에탄
DMF - 디메틸포름아미드
DMSO - 디메틸 술폭시드
EA - 에틸 아세테이트
FC - 플래쉬 크로마토그래피
NBS - N-브로모숙신아미드
NIS - N-아이오도숙신이미드
NMP - N-메틸-2-피롤리돈
TEA - 트리에틸아민
TFA - 트리플루오로 아세트산
THF - 테트라히드로푸란
PE - 석유 에테르
DIBAL-H - 디이소부틸알루미늄 히드라이드
9-BBN - 9-보라비시클로[3,3,1]노난
실시예
하기 합성 공정 및 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 예시하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않고, 당업자에게 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 제조하고 사용하는 지침을 제공하도록 의도된다. 본 발명의 특정한 실시양태가 기재되었지만, 당업자는 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변경을 수행할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
D1: 6-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
마이크로웨이브 반응관에 2-(메틸아미노)에탄올 (1.652 g, 22 mmol), 6-클로로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (1.465 g, 10 mmol), 아이오딘화칼륨 (KI) (0.017 g, 0.1 mmol) 및 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 (바이오타지 개시제(Biotage Initiator))로 120℃까지 가열하고 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축시켜 모든 물을 제거하였다. EtOH (10 mL)를 생성된 잔류물에 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 수집하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (1.390 g, 75 % 수율)로서 수득하였다.
D2: 1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5,7(1H,6H)-디온
실온에서 테트라히드로푸란 (310 ml) 중 6-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (0.463 g, 2.5 mmol)의 현탁액에 Ph3P (1.967 g, 7.50 mmol)를 첨가한 다음, DIAD (1.458 ml, 7.50 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔기를 에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, 에틸 에테르로 다시 세척한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (0.414 g, 99 % 수율)로서 수득하였다.
D3: 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조 [1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
POCl3 (15 mL, 161 mmol) 중 1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5,7(1H,6H)-디온 (0.41 g, 2.45 mmol)의 현탁액을 90℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 진공 하에 농축시켜 모든 POCl3을 제거하였다. 냉수를 생성된 잔류물에 첨가한 다음, 고체 NaOH를 적가하여 pH를 ~12로 조정하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 수성 HCl을 첨가하여 pH를 ~7로 조정하였다. 질량 지정 자동정제 (MDAP)를 통한 정제로 표제 화합물을 백색 고체 (0.42 g, 93 % 수율)로서 수득하였다.
D4: 5-포르밀-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴
탄산칼륨 (1.85 g, 13.41 mmol)을 DMF (10 mL) 중 2-플루오로-5-포르밀-벤조니트릴 (2.0 g, 13.41 mmol) 및 3-트리플루오로메틸-페놀 (1.63 mL, 13.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과한 다음, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (FC)를 통한 정제로 표제 화합물을 백색 고체 (3 g, 73 % 수율)로서 수득하였다.
D5: 5-(히드록시메틸)-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴
NaBH4 (0.39 g, 10.30 mmol)를 메탄올 (30 mL) 중 5-포르밀-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤조니트릴 (5 g, 17.17 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세톤에 의해 켄칭하고, 농축시켰다. 잔기를 이스코 (DCM:MeOH =20:1)를 통해 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일 (5.5 g, 95 % 수율)로서 수득하였다.
D6: 3,5-디플루오로-4-((6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)옥시)벤즈알데히드
표제 화합물을 6-(트리플루오로메틸)3-피리디놀 및 3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D7: (3,5-디플루오로-4-((6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)옥시)페닐)메탄올
표제 화합물을 3,5-디플루오로-4-((6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)옥시)벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D8: 3-플루오로-4-((6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)옥시)벤즈알데히드
표제 화합물을 6-(트리플루오로메틸) 3-피리디놀 및 3,4-디플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D9: (3-플루오로-4-((6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)옥시)페닐)메탄올
표제 화합물을 3-플루오로-4-((6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐)옥시)벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D10: 4-(3,4-플루오로페녹시)-3-플루오로-벤즈알데히드
표제 화합물을 3,4-디플루오로페놀 및 3,4-디플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D11: (4-(3,4-플루오로페녹시)-3-플루오로페닐)메탄올
표제 화합물을 4-(3,4-플루오로페녹시)-3-플루오로-벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D12: 4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈알데히드
표제 화합물을 4-클로로-3-트리플루오로메틸-페놀 및 4-플루오로-벤즈알데히드로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D13: (4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)메탄올
표제 화합물을 4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D14
(4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-플루오로페닐)메탄아민
MeOH (10 mL) 중 4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-플루오로벤즈알데히드 (300 mg, 1.19 mmol) 및 7 M NH3의 혼합물에 티타늄 이소프로폭시드 (0.712 mL, 2.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, NaBH4 (54.0 mg, 1.43 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고 여과하였다. 유기 부분을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 바이오타지 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/물, 5%-95%, 0.25% TFA 포함)를 통한 정제로 표제 생성물을 백색 고체 (100 mg)로서 수득하였다.
D15
(4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)메탄아민
표제 화합물을 4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈알데히드로부터 출발하여 D14에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D16
2-(4-플루오로페녹시)-5-포르밀벤조니트릴.
표제 화합물을 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 및 4-플루오로페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D17
2-(4-플루오로페녹시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴.
표제 화합물을 2-(4-플루오로페녹시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D18
4-(3,4-디클로로페녹시)-3-플루오로벤즈알데히드
표제 화합물을 3,4-디플루오로벤즈알데히드 및 3,4-디클로로페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D19
(4-(3,4-디클로로페녹시)-3-플루오로페닐)메탄올
표제 화합물을 4-(3,4-디클로로페녹시)-3-플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D20
3-플루오로-4-(3,4,5-트리플루오로페녹시)벤즈알데히드
표제 화합물을 3,4-디플루오로벤즈알데히드 및 3,4,5-트리플루오로페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D21
(3-플루오로-4-(3,4,5-트리플루오로페녹시)페닐)메탄올
표제 화합물을 3-플루오로-4-(3,4,5-트리플루오로페녹시)벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D22
N-(2-브로모에틸)-2,6-디클로로피리미딘-4-아민
아세토니트릴 (15 ml) 중 2,4,6-트리클로로피리미딘 (10 g, 54.5 mmol) 및 트리에틸아민 (11.0 g, 109 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.552 g, 5.45 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 물 (40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 (30 mLx2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물 (10 g)을 추가의 정제없이 후속 단계에서 직접 사용하였다.
D23
7-클로로-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (30.0 mL) 중 N-(2-브로모에틸)-2,6-디클로로피리미딘-4-아민 (10 g, 18 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (4.85 g, 35.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4 시간 동안 교반한 다음 추가의 정제없이 후속 단계에서 직접 사용하였다.
D24
tert-부틸7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트
상기 혼합물에 Boc2O (1.999 g, 11.65 mmol) 및 DMAP (0.142 g, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 염수 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 (20 mLx2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 (용리액: 에틸아세테이트)을 통해 정제하여 표제 생성물을 백색 고체 (1.5 g)로서 수득하였다.
D25
7-클로로-1-이소프로필-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
아세토니트릴 (15 mL) 중 7-클로로-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (700 mg, 4.08 mmol), 2-아이오도프로판 (1.04 g, 6.12 mmol) 및 Cs2CO3 (2.66 g, 8.16 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 환류하고, 여과하고 농축시켜 용매를 제거하여 추가의 정제없이 조 생성물 (700 mg)을 수득하였다.
D26
2-(3-시아노-4-플루오로페녹시)-5-포르밀벤조니트릴
표제 화합물을 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 및 2-플루오로-5-히드록시벤조니트릴로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D27
5-(2-시아노-4-(히드록시메틸)페녹시)-2-플루오로벤조니트릴
표제 화합물을 2-(3-시아노-4-플루오로페녹시)-5-포르밀벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D28
3-플루오로-4-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드
표제 화합물을 3,4-디플루오로벤즈알데히드 및 4-메틸-1H-이미다졸로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D29
(3-플루오로-4-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)메탄올
표제 화합물을 3-플루오로-4-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D30
2-플루오로-4-(4-포르밀-2-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴
표제 화합물을 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 및 2-플루오로-4-히드록시벤조니트릴로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D31
2-플루오로-4-(4-(히드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴
표제 화합물을 2-플루오로-4-(4-포르밀-2-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D32
4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드
표제 화합물을 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 및 3,4-디플루오로페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D33
(4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올
표제 화합물을 4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D34
tert-부틸 7-((3-시아노벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트
표제 화합물을 3-(히드록시메틸)벤조니트릴, 수소화나트륨 및 tert-부틸 7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트로부터 출발하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D35
3-클로로-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈알데히드
표제 화합물을 3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드 및 3-(트리플루오로메틸)페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D36
(3-클로로-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)메탄올
표제 화합물을 3-클로로-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D37
tert-부틸 7-((3-시아노-4-(4-시아노-3-플루오로페녹시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트
표제 화합물을 수소화나트륨, 4-(2-시아노-4-(히드록시메틸)페녹시)-2-플루오로벤조니트릴 및 tert-부틸 7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트로부터 출발하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D38
tert-부틸 7-((3-시아노-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트
표제 화합물을 수소화나트륨, 5-(히드록시메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴 및 tert-부틸 7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트로부터 출발하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D39
3-(4-포르밀-2-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴
표제 화합물을 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 및 3-히드록시벤조니트릴로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D40
3-(4-(히드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴
표제 화합물을 3-(4-포르밀-2-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D41
tert-부틸 7-((3-시아노-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트
표제 화합물을 수소화나트륨 및 5-(히드록시메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴 및 tert-부틸 7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트로부터 출발하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D42
2,3-디플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
1,4-디옥산 용액 (30 mL) 중 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (185 mg, 0.200 mmol) 및 트리시클로헥실 포스핀 (135 mg, 0.480 mmol), 비스 (피나콜레이토)디보론 (1.95 g, 7.69mmol), 아세트산칼륨 (985 mg, 10.0 mmol) 및 5-클로로-2,3-디플루오로피리딘 (1.00 g, 6.69 mmol)의 혼합물을 질소로 버블링하고, 질소 하에 85℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 오렌지색 오일 (2.8 g)로서 수득하였다.
D43
5,6-디플루오로피리딘-3-올
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 과산화수소수 (1.50 mL, 13.2 mmol) 및 2,3-디플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (2.8 g)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 수성 5% 티오황산나트륨 용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 바이오타지 Spla HPFC 시스템 (C18, 이동상: 0.01% NH4HCO3, CH3CN/물, 10~95%)을 통한 정제로 표제 생성물을 백색 고체 (450 mg)로서 수득하였다.
D44
2-((5,6-디플루오로피리딘-3-일)옥시)-5-포르밀벤조니트릴
표제 화합물을 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 및 5,6-디플루오로피리딘-3-올로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D45
2-((5,6-디플루오로피리딘-3-일)옥시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 2-((5,6-디플루오로피리딘-3-일)옥시)-5-포르밀벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D46
3,5-디플루오로-4-(3-플루오로페녹시)벤즈알데히드
표제 화합물을 3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드 및 3-플루오로페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D47
(3,5-디플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)메탄올
표제 화합물을 3,5-디플루오로-4-(3-플루오로페녹시)벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D48
tert-부틸 7-((3,5-디플루오로-4-(4-플루오로페녹시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트
표제 화합물을 (3,5-디플루오로-4-(4-플루오로페녹시)페닐)메탄올, NaH 및 tert-부틸 7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트로부터 출발하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D49
4-(3,4-디플루오로페녹시)-3,5-디플루오로벤즈알데히드
표제 화합물을 3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드 및 3,4-디플루오로페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D50
(4-(3,4-디플루오로페녹시)-3,5-디플루오로페닐)메탄올
표제 화합물을 (4-(3,4-디플루오로페녹시)-3,5-디플루오로페닐)메탄올로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D51
tert-부틸 7-((4-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-3-시아노벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트
표제 화합물을 NaH, 2-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 및 tert-부틸 7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트로부터 출발하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D52
4-(2-시아노-4-포르밀페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 2플루오로-5-포르밀벤조니트릴 및 4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D53
4-(2-시아노-4-(히드록시메틸)페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 4-(2-시아노-4-포르밀페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D54
4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드
표제 화합물을 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 및 3,4-디플루오로페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D55
(4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올
표제 화합물을 4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D56
2-(트리플루오로메틸)-4H-피란-4-온
5℃에서 디에틸 에테르 (10 mL) 중 KOtBu (729 mg, 6.49 mmol)의 혼합물에 메틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (767 mg, 5.99 mmol) 및 (E)-4-메톡시부트-3-엔-2-온 (500 mg, 4.99 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭한 다음, 에테르로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔기를 이소프로판올 (150 mL) 및 염산의 35% 용액 (0.5mL) 중에 용해시키고, 45 분 동안 환류하였다. 이어서, 용액을 농축시켜 알콜을 제거하고 감압하에 분별하여 표제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
D57
2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올
MeOH (15 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)-4H-피란-4-온 (350 mg, 2.13 mmol)의 용액에 25℃에서 수산화암모늄 (14.8 mL, 107 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 10 시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 바이오타지 Spla HPFC 시스템 (C18, 이동상: 0.01% NH4HCO3, CH3CN/물, 10~95%, 9.5 분, 30mL/분)을 통한 정제로 표제 생성물을 황색 고체 (280 mg)로서 수득하였다.
D58
5-포르밀-2-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
표제 화합물을 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 및 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D59
5-(히드록시메틸)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
표제 화합물을 5-포르밀-2-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D60
4-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 3,4-디플루오로벤즈알데히드 및 4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D61
4-(2-플루오로-4-(히드록시메틸)페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 4-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D62
4-(2-시아노-4-포르밀페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 및 4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D63
4-(2-시아노-4-(히드록시메틸)페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 4-(2-시아노-4-포르밀페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D64
tert-부틸 7-((3-시아노-4-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트
표제 화합물을 NaH, 4-(2-시아노-4-(히드록시메틸)페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 tert-부틸 7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트로부터 출발하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D65
tert-부틸 7-((4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3 디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트
표제 화합물을 (4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)메탄올, NaH 및 tert-부틸-7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트로부터 출발하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D66
tert-부틸 7-((3-시아노-4-(4-시아노-3-플루오로페녹시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트
표제 화합물을 NaH, 4-(2-시아노-4-(히드록시메틸)페녹시)-2-플루오로벤조니트릴 및 tert-부틸 7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트로부터 출발하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D67
tert-부틸 7-((3-시아노-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트
표제 화합물을 NaH, 5-(히드록시메틸)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 및 tert-부틸 7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트로부터 출발하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D68
1-메톡시-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠
무수 메탄올 (100 mL) 중 1,3-디니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (10 g, 42.4 mmol)의 용액에 무수 메탄올 (20 mL) 중 나트륨 메탄올레이트 (3.43 g, 63.5 mmol)를 첨가하였다. 적색 알콜성 용액을 1시간 동안 환류한 다음, 농축시켜 용매를 제거하고 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 생성물을 적색 고체 (8.5 g)로서 수득하였다.
D69
3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린
메탄올 (40 mL) 중 1-메톡시-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (8.50 g, 38.4 mmol) 및 10% Pd/C (2.00 g, 1.88 mmol)의 혼합물을 수소 풍선 하에 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켜 표제 생성물을 오렌지색 고체 (7.2 g)로서 수득하였다.
D70
1-아이오도-3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤젠
THF (20 mL) 중 3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (2.50 g, 13.1 mmol)의 용액에 H2O 중 진한 HCl (36% 내지 38%)의 용액 (1:1 v/v, 11 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. H2O (34 ml) 및 THF (39 ml) 중 아질산나트륨 (2.26 g, 32.7 mmol)의 냉각된 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고 밤새 교반하고, 포화 수성 Na2CO3 용액으로 켄칭하고, 농축시켜 용매를 제거하고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 바이오타지 시스템 (용리액: 헥산)에 의한 정제로 표제 생성물을 무색 오일 (2.23 g)로서 수득하였다.
D71
3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (20 mL) 중 1-아이오도-3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (2.23 g, 7.38 mmol)의 용액에 CuCN을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 24 시간 동안 교반한 다음, 수성 NH3 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 분리된 유기부를 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산: 5%에서 80%까지)를 통한 정제로 표제 생성물 (1.3 g)을 수득하였다.
D72
3-히드록시-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
건조 디클로로메탄 (30 mL) 중 3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (1.30 g, 6.46 mmol)의 용액에 0℃에서 BBr3 (0.0920 mL, 0.969 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 10% 중탄산나트륨 (50 mL)으로 켄칭하고, DCM (2 X 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 생성물 (1.1 g)을 수득하였다.
D73
3-(4-포르밀-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 3히드록시-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D74
3-(4-(히드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 3-(4-포르밀-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D75
tert-부틸 7-((3-시아노-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트
표제 화합물을 NaH, 5-(히드록시메틸)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 및 tert-부틸 7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트로부터 출발하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D76
3-플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤즈알데히드
표제 화합물을 3,4-디플루오로벤즈알데히드 및 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D77
(3-플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)페닐)메탄올
표제 화합물을 3-플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D78
4-(2-시아노-4-포르밀페녹시)-2-플루오로벤조니트릴
표제 화합물을 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 및 2-플루오로-4-히드록시벤조니트릴로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D79
4-(2-시아노-4-(히드록시메틸)페녹시)-2-플루오로벤조니트릴
표제 화합물을 4-(2-시아노-4-포르밀페녹시)-2-플루오로벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D80
5-포르밀-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조니트릴
표제 화합물을 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 및 피리미딘-5-올로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D81
5-(히드록시메틸)-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조니트릴
표제 화합물을 5-포르밀-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D82
2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-포르밀벤조니트릴
표제 화합물을 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 및 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D83
2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-포르밀벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D84
tert-부틸7-((4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-3-시아노벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트
표제 화합물을 2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴, NaH 및 tert-부틸 7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트로부터 출발하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D85
3-(4-포르밀-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 3-히드록시-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D86
3-(4-(히드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 3-(4-포르밀-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D87
tert-부틸 7-((4-(3,4-디클로로페녹시)-3-플루오로벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트
표제 화합물을 NaH, (4-(3,4-디클로로페녹시)-3-플루오로페닐)메탄올 및 tert-부틸 7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트로부터 출발하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D88
tert-부틸 7-((3-시아노-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트
표제 화합물을 수소화나트륨, 5-(히드록시메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴 및 tert-부틸 7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트로부터 출발하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D89
3-클로로-4-(3,4-디플루오로페녹시)벤즈알데히드
표제 화합물을 3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드 및 3,4-디플루오로페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D90
(3-클로로-4-(3,4-디플루오로페녹시)페닐)메탄올
표제 화합물을 3-클로로-4-(3,4-디플루오로페녹시)벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D91
tert-부틸 7-((3-클로로-4-(3,4-디플루오로페녹시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조-[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트
표제 화합물을 수소화나트륨, (3-클로로-4-(3,4-디플루오로페녹시)페닐)메탄올 및 tert-부틸 7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트로부터 출발하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D92
2-클로로-5-(2-시아노-4-포르밀페녹시)벤조니트릴
표제 화합물을 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 및 2-클로로-5-히드록시벤조니트릴로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D93
2-클로로-5-(2-시아노-4-(히드록시메틸)페녹시)벤조니트릴
표제 화합물을 2-클로로-5-(2-시아노-4-포르밀페녹시)벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D94
5-포르밀-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴
표제 화합물을 5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올 및 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D95
5-(히드록시메틸)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴
표제 화합물을 5-포르밀-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D96
2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-포르밀벤조니트릴
표제 화합물을 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페놀 및 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D97
2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-포르밀벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D98
tert-부틸 7-((3-시아노-4-((5,6-디플루오로피리딘-3-일)옥시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트
표제 화합물을 2-((5,6-디플루오로피리딘-3-일)옥시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴, NaH 및 tert-부틸 7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트로부터 출발하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D99
tert-부틸 7-((4-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-3-플루오로벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트
표제 화합물을 NaH, 4-(2-플루오로-4-(히드록시메틸)페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 및 tert-부틸 7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트로부터 출발하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D100
3-플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤즈알데히드
표제 화합물을 3,4-디플루오로벤즈알데히드 및 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D101
(3-플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)페닐)메탄올
표제 화합물을 3-플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D102
tert-부틸 7-((3-플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트
표제 화합물을 NaH, (3-플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)페닐)메탄올 및 tert-부틸 7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트로부터 출발하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D103
tert-부틸 7-((3-시아노-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트
표제 화합물을 NaH, 2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 및 tert-부틸 7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트로부터 출발하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D104
6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)니코틴알데히드
표제 화합물을 6-플루오로니코틴알데히드 및 3-클로로-5-(트리플루오로메틸) 페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D105
(6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-3-일)메탄올
표제 화합물을 6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)니코틴알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D106
2-클로로-4-(2-시아노-4-포르밀페녹시)벤조니트릴
표제 화합물을 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 및 2-클로로-4-히드록시벤조니트릴로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D107
2-클로로-4-(2-시아노-4-(히드록시메틸)페녹시)벤조니트릴
표제 화합물을 2-클로로-4-(2-시아노-4-포르밀페녹시)벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D108
2-클로로-4-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)벤조니트릴
표제 화합물을 3,4-디플루오로벤즈알데히드 및 2-클로로-4-히드록시벤조니트릴로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D109
2-클로로-4-(2-플루오로-4-(히드록시메틸)페녹시)벤조니트릴
표제 화합물을 2-클로로-4-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D110
tert-부틸 7-((3-플루오로-4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트
표제 화합물을 NaH, (3-플루오로-4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)페닐)메탄올 및 tert-부틸 7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트로부터 출발하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D111
메틸 5-브로모-6-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)니코티네이트
표제 화합물을 메틸 5-브로모-6-클로로니코티네이트 및 3-(트리플루오로메틸)페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D112
5-브로모-6-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)니코틴산
메탄올 (4.00 mL), 테트라히드로푸란 (THF) (4 mL) 및 물 (2.000 mL) 중 메틸 5-브로모-6-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)니코티네이트 (610 mg, 1.62 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH (117 mg, 4.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, HCl로 켄칭하고, 농축시켰다. 이스코 시스템 (에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/10)을 통한 정제로 표제 생성물 (600 mg)을 수득하였다.
D113
(5-브로모-6-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-3-일)메탄올
표제 화합물을 5-브로모-6-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)니코틴산으로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D114
5-(히드록시메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)니코티노니트릴
N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (5 mL) 중 (5-브로모-6-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-3-일)메탄올 (530mg, 1.522 mmol)의 용액에 구리(I) 시아나이드 (545 mg, 6.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 24 시간 동안 교반한 다음, 수성 NH3 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 분리된 유기 부분을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 5%에서 80%까지)를 통한 정제로 표제 생성물 (480 mg)을 수득하였다.
D115
tert-부틸 7-((5-시아노-6-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-3-일)메톡시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트
표제 화합물을 NaH, 5-(히드록시메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)니코티노니트릴 및 tert-부틸 7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조-[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트로부터 출발하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D116
2-플루오로-4-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)벤조니트릴
표제 화합물을 3,4-디플루오로벤즈알데히드 및 2-플루오로-4-히드록시벤조니트릴로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D117
2-플루오로-4-(2-플루오로-4-(히드록시메틸)페녹시)벤조니트릴
표제 화합물을 2-플루오로-4-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D118
2-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)-5-포르밀벤조니트릴
표제 화합물을 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 및 5-플루오로피리딘-3-올로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D119
2-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 2-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)-5-포르밀벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D120
2-((5-브로모피리딘-3-일)옥시)-5-포르밀벤조니트릴
표제 화합물을 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 및 5-브로모피리딘-3-올로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D121
2-((5-브로모피리딘-3-일)옥시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 2-((5-브로모피리딘-3-일)옥시)-5-포르밀벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D122
5-(2-시아노-4-(히드록시메틸)페녹시)니코티노니트릴
표제 화합물을 2-((5-브로모피리딘-3-일)옥시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 및 구리(I) 시아나이드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D123
2-((5-클로로피리딘-3-일)옥시)-5-포르밀벤조니트릴
표제 화합물을 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 및 5-클로로피리딘-3-올로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D124
2-((5-클로로피리딘-3-일)옥시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 2-((5-클로로피리딘-3-일)옥시)-5-포르밀벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D125
2-플루오로-5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)벤조니트릴
표제 화합물을 3,4-디플루오로벤즈알데히드 (188 mg, 1.32 mmol) 및 2-플루오로-5-히드록시벤조니트릴로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D126
2-플루오로-5-(2-플루오로-4-(히드록시메틸)페녹시)벤조니트릴
표제 화합물을 2-플루오로-5-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D127
7-((3-클로로-4,5-디플루오로벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
테트라히드로푸란 (THF) (10 mL) 중 3-클로로-4,5-디플루오로벤조산 (0.75 g, 3.9 mmol) 및 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (CDI) (0.695 g, 4.28 mmol)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (2.0 mL) 중 NaBH4 (0.221 g, 5.84 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 16 시간 동안 교반하고, 1 N HCl 용액으로 pH = 1로 조정하고, 농축시켜 용매를 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기 부분을 NaHCO3의 용액으로 세척하고, 농축시켰다. 정제용 TLC를 통한 정제로 표제 생성물 (0.41 g)을 수득하였다.
D128
3-플루오로-5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)벤조니트릴
테트라히드로푸란 (THF) (20 mL) 중 3-시아노-5-플루오로벤조산 (1.00 g, 6.06 mmol)의 용액에 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (1.08 g, 6.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (5 mL) 중 NaBH4 (0.687 g, 18.2 mmol)의 현탁액을 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 20 시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mLx 3)로 추출하였다. 합한 유기부를 포화 수성 NaHCO3 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
D129
4-(2,6-디플루오로-4-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드 및 4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D130
4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤즈알데히드
표제 화합물을 4-플루오로벤즈알데히드 및 5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D131
1-메틸-7-((4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤질)옥시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
표제 화합물을 4-플루오로벤즈알데히드 및 5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D132
7-((3,5-디플루오로-4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
표제 화합물을 5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올 및 3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D133
(3,5-디플루오로-4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)페닐)메탄올
표제 화합물을 3,5-디플루오로-4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D134
4-(2-플루오로-4-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)페녹시)-2-메틸벤조니트릴
표제 화합물을 3,4-디플루오로벤즈알데히드 및 4-히드록시-2-메틸벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D135
7-((3-플루오로-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)옥시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
표제 화합물을 3,4-플루오로벤즈알데히드 및 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페놀로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D136
5-포르밀-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴
표제 화합물을 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 및 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D137
5-(히드록시메틸)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴
표제 화합물을 5-포르밀-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D138
2-플루오로-4-(4-포르밀-2-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴
표제 화합물을 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 및 2-플루오로-4-히드록시벤조니트릴로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D139
2-플루오로-4-(4-(히드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴
표제 화합물을 2-플루오로-4-(4-포르밀-2-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D140
4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드
표제 화합물을 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 및 3,4-디플루오로페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D141
(4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올
표제 화합물을 4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D142
tert-부틸 7-((4-(3-시아노페녹시)-3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트
표제 화합물을 NaH, 3-(4-(히드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴 및 tert-부틸-7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트로부터 출발하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D143
5-포르밀-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴
표제 화합물을 5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올 및 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D144
5-(히드록시메틸)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴
표제 화합물을 5-포르밀-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D145
tert-부틸 7-((3-시아노-4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트
표제 화합물을 5-(히드록시메틸)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 및 tert-부틸 7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트로부터 출발하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D146
4-((5-브로모피리딘-3-일)옥시)-3-플루오로벤즈알데히드
표제 화합물을 3,4-디플루오로벤즈알데히드 및 5-브로모피리딘-3-올로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D147
(4-((5-브로모피리딘-3-일)옥시)-3-플루오로페닐)메탄올
표제 화합물을 4-((5-브로모피리딘-3-일)옥시)-3-플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D148
5-(2-플루오로-4-(히드록시메틸)페녹시)니코티노니트릴
표제 화합물을 (4-((5-브로모피리딘-3-일)옥시)-3-플루오로페닐)메탄올로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D149
4-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-3-플루오로벤즈알데히드.
표제 화합물을 3-클로로-4-플루오로페놀 및 3,4-디플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D150
(4-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-3-플루오로페닐)메탄올.
표제 화합물을 4-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-3-플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D151
4-(3-클로로페녹시)-3-플루오로벤즈알데히드.
표제 화합물을 3,4-디플루오로벤즈알데히드 및 3-클로로페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D152
(4-(3-클로로페녹시)-3-플루오로페닐)메탄올.
표제 화합물을 4-(3-클로로페녹시)-3-플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D153
4-(3-클로로-4-플루오로페녹시)벤즈알데히드.
표제 화합물을 4-플루오로벤즈알데히드 및 3-클로로-4-플루오로페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D154
(4-(3-클로로-4-플루오로페녹시)페닐)메탄올.
표제 화합물을 4-(3-클로로-4-플루오로페녹시)벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D155
3-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)벤즈알데히드
표제 화합물을 3,4-디플루오로벤즈알데히드 및 3-플루오로페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D156
(3-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)메탄올
표제 화합물을 3-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D157
5-포르밀-2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴.
표제 화합물을 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 및 4-(트리플루오로메틸)페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D158
5-(히드록시메틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴.
표제 화합물을 5-(히드록시메틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D159
2-(4-플루오로페녹시)-5-포르밀벤조니트릴.
표제 화합물을 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 및 4-플루오로페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D160
2-(4-플루오로페녹시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴.
표제 화합물을 2-(4-플루오로페녹시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D161
4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤즈알데히드
표제 화합물을 4-플루오로벤즈알데히드 및 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D162
4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 4-에테닐페닐 에테르
무수 테트라히드로푸란 (THF) (50 mL) 중 메틸(트리페닐)포스포늄 브로마이드 (5.56 g, 15.57 mmol)의 현탁액에 BuLi (9.5 ml, 15.20 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물은 투명하게 변화하였고 이를 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, THF (10 mL) 중 -{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}벤즈알데히드 (4.07 g, 13.54 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl로 켄칭한 다음, 농축시켰다. 잔기를 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 농축시켰다. 이스코를 통한 정제로 표제 화합물 (3.0 g)을 수득하였다.
D163
2-(4-{[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]옥시}페닐)에탄올
무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 1-클로로-4-[(4-에테닐페닐)옥시]-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (3.8 g, 12.72 mmol)의 혼합물을 0℃에서 9-BBN (50.9 mL, 25.4 mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 수산화나트륨 (42.4 mL, 127 mmol) 및 H2O2 (2.60 mL, 25.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하고, 수성 Na2SO3로 켄칭하고, 농축시켰다. 질량-지정 자동정제를 통한 정제로 표제 화합물 (2.0 g)을 수득하였다.
D164
3-플루오로-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤즈알데히드
표제 화합물을 3-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드 및 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D165
(3-플루오로-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)메탄올
표제 화합물을 3-플루오로-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D166
2-(3-플루오로페녹시)-5-포르밀벤조니트릴
표제 화합물을 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 및 2-플루오로페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D167
2-(3-플루오로페녹시)-5-(히드록실메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 2-(3-플루오로페녹시)-5-포르밀벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D168
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-5-포르밀벤조니트릴
표제 화합물을 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 및 4-클로로-3-플루오로페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D169
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-5-(히드록시메틸) 벤조니트릴
표제 화합물을 2-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-5-포르밀벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D170
4-(3,4-디플루오로페녹시)벤즈알데히드
표제 화합물을 3,4-디플루오로페놀 및 4-플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D171
1,2-디플루오로-4-(4-비닐페녹시)벤젠
표제 화합물을 4-(3,4-디플루오로페녹시)벤즈알데히드로부터 출발하여 D162에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D172
2-(4-(3,4-디플루오로페녹시)페닐)에탄올
표제 화합물을 1,2-디플루오로-4-(4-비닐페녹시)벤젠으로부터 출발하여 D163에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D173
4-(3,5-디플루오로페녹시)-3-플루오로벤즈알데히드
표제 화합물을 3,4-디플루오로벤즈알데히드 및 3,5-트리플루오로페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D174
(4-(3,5-디플루오로페녹시)-3-플루오로페닐)메탄올
표제 화합물을 4-(3,5-디플루오로페녹시)-3-플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D175
5-포르밀-2-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴
표제 화합물을 6-메틸-3-피리디놀 및 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D176
5-(히드록시메틸)-2-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴
표제 화합물을 5-포르밀-2-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D177
3-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)벤조니트릴
표제 화합물을 3,4-디플루오로벤즈알데히드 및 3-히드록시벤조니트릴로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D178
3-(2-플루오로-4-(히드록시메틸)페녹시)벤조니트릴
표제 화합물을 3-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다
D179
2-플루오로-4-(히드록시메틸)페놀
표제 화합물을 3-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다. HPLC를 사용하여 반응의 완결을 모니터링하였다.
D180
3,5-디플루오로-4-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈알데히드
표제 화합물을 3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드 및 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D181
(3,5-디플루오로-4-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)메탄올
표제 화합물을 3,5-디플루오로-4-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D182
3-플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈알데히드.
표제 화합물을 3,4-디플루오로벤즈알데히드 및 3-(트리플루오로메틸)페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D183
(3-플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)메탄올.
표제 화합물을 3-플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D184
3,5-디플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈알데히드
표제 화합물을 3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드 및 3-(트리플루오로메틸)페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D185
(3,5-디플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)메탄올
표제 화합물을 3,5-디플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D186
4-(3-클로로페녹시)-3,5-디플루오로벤즈알데히드
표제 화합물을 3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드 및 3-클로로페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D187
(4-(3-클로로페녹시)-3,5-디플루오로페닐)메탄올
표제 화합물을 4-(3-클로로페녹시)-3,5-디플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D188
4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤즈알데히드
표제 화합물을 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘 및 4-히드록시벤즈알데히드로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D189
2-(트리플루오로메틸)-6-(4-비닐페녹시)피리딘
표제 화합물을 4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤즈알데히드로부터 출발하여 D162에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D190
2-(4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)에탄올
표제 화합물을 2-(트리플루오로메틸)-6-(4-비닐페녹시)피리딘으로부터 출발하여 D163에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D191
2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-5-포르밀벤조니트릴
표제 화합물을 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 및 4-브로모-3-플루오로페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D192
2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-5-포르밀벤조니트릴
표제 화합물을 2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-5-포르밀벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D193
2-(3-시아노페녹시)-5-포르밀벤조니트릴
표제 화합물을 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 및 3-히드록시벤조니트릴로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D194
2-(3-시아노페녹시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 2-(3-시아노페녹시)-5-포르밀벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다
D195
3-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)벤조니트릴
표제 화합물을 3,4-디플루오로벤즈알데히드 및 3-히드록시벤조니트릴로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D196
3-(2-플루오로-4-(히드록시메틸)페녹시)벤조니트릴
표제 화합물을 3-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D197
1-(3,4-디플루오로페녹시)-2-플루오로-4-비닐벤젠
표제 화합물을 브로모(메틸)트리페닐포스포란, 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 및 4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 D162에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D198
2-(4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-플루오로페닐)에탄올
표제 화합물을 1-(3,4-디플루오로페녹시)-2-플루오로-4-비닐벤젠으로부터 출발하여 D163에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D199
4-페녹시벤즈알데히드.
표제 화합물을 4-플루오로벤즈알데히드 및 페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D200
(4-페녹시페닐)메탄올.
표제 화합물을 (4-페녹시페닐)메탄올로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D201
4-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈알데히드
표제 화합물을 4-플루오로벤즈알데히드 및 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D202
(4-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)메탄올
표제 화합물을 4-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D203
3-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)벤즈알데히드
표제 화합물을 3-플루오로페놀 및 3,4-디플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D204
2-플루오로-1-(3-플루오로페녹시)-4-비닐벤젠
표제 화합물을 3-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)벤즈알데히드로부터 출발하여 D162에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D205
2-(3-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)에탄올
표제 화합물을 2-플루오로-1-(3-플루오로페녹시)-4-비닐벤젠으로부터 출발하여 D163에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D206
4-(4-클로로-3-플루오로페녹시)벤즈알데히드
표제 화합물을 4-플루오로벤즈알데히드 및 4-클로로-3-플루오로페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D207
(4-(4-클로로-3-플루오로페녹시)페닐)메탄올
표제 화합물을 4-[(4-클로로-3-플루오로페닐)옥시]벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D208
4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로벤즈알데히드
표제 화합물을 3,4-디플루오로벤즈알데히드 및 2-클로로피리딘-4-올로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D209
4-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피콜리노니트릴
N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) (4 mL) 중 4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로벤즈알데히드 (580 mg, 2.31 mmol) 및 디시아노아연 (271 mg, 2.31 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (266 mg, 0.230 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 바이알 내에 밀봉하고 초기 상온 내지 100℃를 사용하여 마이크로웨이브로 1시간 동안 조사한 다음, 여과하였다. 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/물: 5%-95%, 0.25% NH4OH)를 통한 직접 정제로 표제 생성물을 백색 고체 (170 mg)로서 수득하였다.
D210
4-(2-플루오로-4-(히드록시메틸)페녹시)피콜리노니트릴
표제 화합물을 4-(2-플루오로-4-포르밀페녹시)피콜리노니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D211
5-포르밀-2-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
표제 화합물을 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-올 및 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D212
5-(히드록시메틸)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
표제 화합물을 5-포르밀-2-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D213
2-히드록시-5-아이오도벤조니트릴
CH3CN (500 mL) 중 2-히드록시-벤조니트릴 (47.6 g, 0.400 mmol)의 용액에 CF3SO3H (40 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반한 다음, NIS (108 g, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시키고, H2O (300 mL)로 희석하고, EA (300 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 재농축시켰다. 실리카 겔 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 통한 정제로 표제 생성물을 백색 고체 (80 g)로서 수득하였다.
D214
5-아이오도-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조니트릴
DMF (500 ml) 중 2-히드록시-5-아이오도-벤조니트릴 (80.0 g, 0.328 mol) 및 2-클로로-5-트리 플루오로메틸-피리딘 (60.0 g, 0.328 mol)의 용액에 K2CO3 (91.0 g, 0.656 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류한 다음, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 통한 정제로 표제 생성물을 백색 고체 (120 g)로서 수득하였다.
D215
메틸 3-시아노-4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조에이트
MeOH (1500 mL) 및 DMF (400 mL) 중 5-아이오도-2-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤조니트릴 (110 g, 0.29 mol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (20 g)를 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브 (10L) 중에서 CO (1 MPa) 하에 100℃에서 72 시간 동안 교반하였다. MeOH 및 DMF를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 (PE:EA = 20:1에서 10:1까지) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-시아노-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르를 황색 오일 (45 g, 48.2%)로서 수득하였다.
D216
5-(히드록시메틸)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조니트릴
무수 THF (200 mL) 중 3-시아노-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤조산 메틸 에스테르 (23 g, 0.070 mol)의 용액에 -78℃에서 LiAlH4 (4.07 g, 0.11 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 -55℃까지 천천히 가온하고 20분 동안 교반하고, 물 (3 mL 0.16 mmol, 느린 첨가)로 희석하고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1에서 5/1까지) 상에서 칼럼 크로마토그래피를 통한 정제로 표제 생성물을 무색 오일 (12.5 g)로서 수득하였다.
D217
5-포르밀-2-(3,4,5-트리플루오로페녹시)벤조니트릴
표제 화합물을 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 (200 mg, 1.341 mmol) 및 3,4,5-트리플루오로페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D218
5-(히드록시메틸)-2-(3,4,5-트리플루오로페녹시)벤조니트릴
표제 화합물을 5-포르밀-2-(3,4,5-트리플루오로페녹시)벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D219
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-5-포르밀벤조니트릴
표제 화합물을 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 및 4-클로로-3-플루오로페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D220
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-5-포르밀벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다
D221
4-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-3,5-디플루오로벤즈알데히드
표제 화합물을 3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드 (1.0 g, 6.25 mmol), 4-클로로-3-플루오로페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D222
(4-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-3,5-디플루오로페닐)메탄올
표제 화합물을 4-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-3,5-디플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D223
4-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-3,5-디플루오로벤즈알데히드
표제 화합물을 3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드 및 3-클로로-4-플루오로페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D224
(4-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-3,5-디플루오로페닐)메탄올
표제 화합물을 4-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-3,5-디플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D225
4-(3,5-디플루오로페녹시)-3,5-디플루오로벤즈알데히드
표제 화합물을 3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드 및 3,5-디플루오로페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D226
(4-(3,5-디플루오로페녹시)-3,5-디플루오로페닐)메탄올
표제 화합물을 4-(3,5-디플루오로페녹시)-3,5-디플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D227
2-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)-5-포르밀벤조니트릴
표제 화합물을 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 및 6-클로로피리딘-3-올로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D228
2-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴
메탄올 (5ml) 중 2-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)-5-포르밀벤조니트릴 (340 mg, 1.314 mmol)의 용액에 NaBH4 (74.6 mg, 1.972 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고 EA로 2회 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물 2-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴을 갈색 오일 (240 mg, 0.921 mmol, 70.0 % 수율)로서 수득하였다.
D229
3,5-디플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈알데히드
표제 화합물을 3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드 및 3-(트리플루오로메틸)페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D230
(3,5-디플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)메탄올
표제 화합물을 3,5-디플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D231
4-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)-3-플루오로벤즈알데히드
표제 화합물을 3,4-디플루오로벤즈알데히드 및 6-클로로피리딘-3-올로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D232
(4-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)-3-플루오로페닐)메탄올
표제 화합물을 4-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)-3-플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D233
3-(2,6-디플루오로-4-포르밀페녹시)벤조니트릴
표제 화합물을 3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드 및 3-히드록시벤조니트릴로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D234
3-(2,6-디플루오로-4-(히드록시메틸)페녹시)벤조니트릴
표제 화합물을 3-(2,6-디플루오로-4-포르밀페녹시)벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D236
4-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)-3-플루오로벤즈알데히드
표제 화합물을 3,4-디플루오로벤즈알데히드 및 6-클로로피리딘-3-올로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D237
(4-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)-3-플루오로페닐)메탄올
표제 화합물을 4-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)-3-플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D238
2-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-5-포르밀벤조니트릴
표제 화합물을 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 및 2-클로로피리딘-4-올로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D239
2-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 2-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-5-포르밀벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D240
5-(2-시아노-4-포르밀페녹시)피콜리노니트릴
표제 화합물을 2-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)-5-포르밀벤조니트릴로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D241
5-(2-시아노-4-(히드록시메틸)페녹시)피콜리노니트릴
표제 화합물을 5-(2-시아노-4-포르밀페녹시)피콜리노니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D242
2-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)-5-포르밀벤조니트릴
표제 화합물을 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 및 6-클로로피리딘-3-올로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D243
2-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 2-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)-5-포르밀벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D244
2-(3,5-디플루오로페녹시)-5-포르밀벤조니트릴
표제 화합물을 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 및 3,5-디플루오로페놀로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D245
2-(3,5-디플루오로페녹시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴
표제 화합물을 2-(3,5-디플루오로페녹시)-5-포르밀벤조니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D246
2-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-5-포르밀벤조니트릴
표제 화합물을 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 및 2-클로로피리딘-4-올로부터 출발하여 D4에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
D247
4-(2-시아노-4-포르밀페녹시)피콜리노니트릴
N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) (4 mL) 중 2-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-5-포르밀벤조니트릴 (400 mg, 1.55 mmol) 및 디시아노아연 (182 mg, 1.55 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (179 mg, 0.155 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 바이알 내에 밀봉하고 초기 상온 내지 100℃를 사용하여 마이크로웨이브로 1시간 동안 조사하고, 여과하였다. 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/물, 5%-95%, 0.25% NH4OH)를 사용하는 바이오타지 시스템을 통한 직접 정제로 표제 생성물을 백색 고체 (150 mg)로서 수득하였다.
D248
4-(2-시아노-4-(히드록시메틸)페녹시)피콜리노니트릴
표제 화합물을 4-(2-시아노-4-포르밀페녹시)피콜리노니트릴로부터 출발하여 D5에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
E1: 5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴
NaH (28.8 mg, 60%, 0.72 mmol)를 DMF (1.8 mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조 [1,2-c] 피리미딘-5(1H)-온 (44 mg, 0.24 mmol) 및 5-(히드록시메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴 (71 mg, 0.242 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 수성 HCl 용액을 첨가하여 pH를 ~7로 조정하였다. 질량 지정 자동정제 (MDAP)에 의한 정제로 표제 화합물을 백색 고체 (60 mg, 56 % 수율)로서 수득하였다.
E2: 7-((3,5-디플루오로-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
표제 화합물을 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 및 (3,5-디플루오로-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)페닐)메탄올로부터 출발하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
E3: 7-((3-플루오로-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
표제 화합물을 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 및 (3-플루오로-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)페닐)메탄올로부터 출발하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
E4: 7-((4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-플루오로벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
표제 화합물을 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 및 (4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-플루오로페닐)메탄올로부터 출발하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
E5: 7-((4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
표제 화합물을 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 및 (4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)메탄올로부터 출발하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
E6: 7-((2,3-디플루오로벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
표제 화합물을 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조 [1,2-c] 피리미딘-5(1H)-온 및 (2,3-디플루오로페닐)메탄올로부터 출발하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 의해 제조하였다.
E7
7-((3,4-디플루오로벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (1.5 mL) 중 (3,4 디플루오로페닐)메탄올 (37.0 mg, 0.257 mmol), 수소화나트륨 (28.0 mg, 0.701 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (70 mg, 0.234 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E8
7-((2,4-디플루오로벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (1.5 mL) 중 (2,4-디플루오로페닐)메탄올 (37.0 mg, 0.257 mmol), 수소화나트륨 (28.0 mg, 0.701 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (70 mg, 0.234 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E9
7-((4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-플루오로벤질)아미노)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (0.5ml) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (20 mg, 0.067 mmol), (4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-플루오로페닐)메탄아민, 트리플루오로아세트산 염 (27.0 mg, 0.073 mmol) 및 DIPEA (0.047 ml, 0.267 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 바이알 내에 밀봉하고 초기 상온 내지 200℃를 사용하여 마이크로웨이브로 1시간 동안 조사하였다. 이어서, 바이오타지 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/물: 5%-95%, 0.25% NH4OH 포함)를 통한 직접 정제로 표제 생성물을 백색 고체 (7.3 mg)로서 수득하였다.
E10
7-((4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)아미노)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) (0.5 mL) 중 (4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)메탄아민, 트리플루오로아세트산 염 (41.6 mg, 0.100 mmol), 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (30 mg, 0.100 mmol)) 및 DIPEA (0.070 mL, 0.400 mmol)를 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E11
7-((4-플루오로벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (1.5 mL) 중 (플루오로페닐)메탄올 (32.4 mg, 0.257 mmol), 수소화나트륨 (28.0 mg, 0.701 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (70 mg, 0.234 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E12
7-((3,5-디플루오로-4-(4-플루오로페녹시)벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (5 mL) 중 (3,5-디플루오로-4-(4-플루오로페녹시)페닐)메탄올 (59.4 mg, 0.234 mmol) 및 수소화나트륨 (28.0 mg, 1.168 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조-[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (70 mg, 0.234 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E13
7-(4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페네톡시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (3 mL) 중 2-(4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)에탄올 (74.0 mg, 0.234 mmol), 미네랄 오일 중 60% 분산된 수소화나트륨 (28.0 mg, 1.168 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (70 mg, 0.23 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E14
7-(4-(3,4-디플루오로페녹시)페네톡시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (3 mL) 중 2-(4-(3,4-디플루오로페녹시)페닐)에탄올 (58.5 mg, 0.234 mmol), 미네랄 오일 중 60% 분산된 수소화나트륨 (28.0 mg, 1.168 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (70 mg, 0.234 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E15
7-((4-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-3-플루오로벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (5 mL) 중 (4-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-3-플루오로페닐)메탄올 (63.2 mg, 0.234 mmol), 수소화나트륨 (28.0 mg, 1.168 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (70 mg, 0.234 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E16
7-((3-(3-클로로페녹시)-4-플루오로벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (5 mL) 중 (4-(3-클로로페녹시)-3-플루오로페닐)메탄올 (59.0 mg, 0.234 mmol), 수소화나트륨 (28.0 mg, 1.168 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (70 mg, 0.234 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E17
1-메틸-7-((3,4,5-트리플루오로벤질)옥시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (1.5 mL) 중 (3,4,5-트리플루오로페닐)메탄올 (27.1 mg, 0.167 mmol), 수소화나트륨 (20 mg, 0.500 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (50 mg, 0.167 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E18
2-(3-플루오로페녹시)-5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)벤조니트릴
DMF (1.5 mL) 중 2-(3-플루오로페녹시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 (80 mg, 0.329 mmol), 수소화나트륨 (30 mg, 0.750 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (70 mg, 0.234 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E19
7-((3,5-디플루오로벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (1.5 mL) 중 (3,5-디플루오로페닐)메탄올 (26.5 mg, 0.184 mmol), 수소화나트륨 (20.02 mg, 0.501 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (50 mg, 0.167 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E20
7-((3-플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (1.5 mL) 중 (3-플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)메탄올 (90 mg, 0.314 mmol), 수소화나트륨 (30 mg, 0.750 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (70 mg, 0.23 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E21
7-((3-플루오로-4-(4-플루오로페녹시)벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (4 mL) 중 (3-플루오로-4-(4-플루오로페녹시)페닐)메탄올 (55.2 mg, 0.234 mmol), 미네랄 오일 중 60% 분산된 수소화나트륨 (46.7 mg, 1.168 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (70 mg, 0.23 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E22
2-(4-플루오로페녹시)-5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)벤조니트릴
DMF (4 mL) 중 2-(4-플루오로페녹시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 (56.8 mg, 0.234 mmol), 수소화나트륨 (46.7 mg, 1.17 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (70 mg, 0.23 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E23
7-(4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-플루오로페네톡시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염
DMF (4 mL) 중 2-(4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-플루오로페닐)에탄올 (62.7 mg, 0.234 mmol), 미네랄 오일 중 60% 분산된 수소화나트륨 (46.7 mg, 1.168 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (70 mg, 0.234 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E24
5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염
DMF (1.5 mL) 중 5-(히드록시메틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴 (90 mg, 0.307 mmol), 수소화나트륨 (30 mg, 0.75 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (70 mg, 0.23 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E25
7-((4-(4-클로로-3-플루오로페녹시)벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (1.5 mL) 중 (4-(4-클로로-3-플루오로페녹시)페닐)메탄올 (46.4 mg, 0.184 mmol), 수소화나트륨 (20.02 mg, 0.501 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (50 mg, 0.167 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E26
7-((3-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (1mL) 중 (3-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)메탄올 (45 mg, 0.191 mmol), 수소화나트륨 (20 mg, 0.50 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (50 mg, 0.167 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E27
7-(3-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페네톡시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (1mL) 중 2-(3-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)에탄올 (45 mg, 0.180 mmol), 수소화나트륨 (20 mg, 0.500 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (50 mg, 0.167 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E28
1-메틸-7-((4-페녹시벤질)옥시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (4 mL) 중 (4-페녹시페닐)메탄올 (33.4 mg, 0.167 mmol), 수소화나트륨 (33.4 mg, 0.834 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (50 mg, 0.167 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E29
7-((4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (5 mL) 중 (4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)메탄올 (66.9 mg, 0.234 mmol), 수소화나트륨 (28.0 mg, 1.168 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (70 mg, 0.234 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E30
7-((4-(3-클로로-4-플루오로페녹시)벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (1 mL) 중 (4-(3-클로로-4-플루오로페녹시)페닐)메탄올 (46.4 mg, 0.184 mmol), 수소화나트륨 (20 mg, 0.500 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (50 mg, 0.167 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E31
5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴
테트라히드로푸란 (THF) (0.5 mL) 중 5-(히드록시메틸)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)벤조니트릴 (20 mg, 0.068 mmol), 칼륨 tert부톡시드 (30.0 mg, 0.267 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (20 mg, 0.067 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E32
7-((3-플루오로-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (1 mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (40 mg, 0.133 mmol), 수소화나트륨 (26 mg, 0.650 mmol) 및 (3-플루오로-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)메탄올 (64 mg, 0.223 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E33
3-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)벤조니트릴
DMF (1mL) 중 3-(히드록시메틸)벤조니트릴 (13.33 mg, 0.100 mmol), 수소화나트륨 (12.01 mg, 0.300 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (30 mg, 0.100 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E34
2-(3,4-디플루오로페녹시)-5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)벤조니트릴
DMF (1 mL) 중 2-(3,4-디플루오로페녹시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 (34.9 mg, 0.133 mmol), 수소화나트륨 (16.02 mg, 0.400 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (40 mg, 0.133 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E35
5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염
DMF (1 mL) 중 5-(히드록시메틸)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)벤조니트릴 (50 mg, 0.170 mmol), 칼륨 tert-부톡시드 (45 mg, 0.401 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (50 mg, 0.167 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E36
7-((3-플루오로벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (1.5 mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (50 mg, 0.167 mmol), 수소화나트륨 (22 mg, 0.550 mmol) 및 (3-플루오로페닐)메탄올 (0.016 ml, 0.17 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E37
2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염
DMF (1.5 mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (50 mg, 0.167 mmol), 수소화나트륨 (13.35 mg, 0.334 mmol) 및 2-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 (46.3 mg, 0.167 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E38
5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)-2-(3,4,5-트리플루오로페녹시)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염
DMF (1.5 mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (50 mg, 0.167 mmol), 수소화나트륨 (22 mg, 0.550 mmol) 및 5-(히드록시메틸)-2-(3,4,5-트리플루오로페녹시)벤조니트릴 (75 mg, 0.269 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E39
2-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염
DMF (1.5 mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (50 mg, 0.167 mmol), 수소화나트륨 (22 mg, 0.550 mmol) 및 2-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 (75 mg, 0.270 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E40
7-((3,4-디클로로벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염
수소화나트륨 (32.3 mg, 0.808 mmol) 중 (3,4-디클로로페닐)메탄올 (47.7 mg, 0.269 mmol), 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (50 mg, 0.269 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E41
7-((4-(3,4-디클로로페녹시)-3-플루오로벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
테트라히드로푸란 (THF) (8 mL) 중 (4-(3,4-디클로로페녹시)-3-플루오로페닐)메탄올 (0.101 g, 0.350 mmol), DMF (1 mL) 중 수소화나트륨 (0.021 g, 0.525 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (0.065 g, 0.350 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E42
7-((3-플루오로-4-(3,4,5-트리플루오로페녹시)벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
THF (6 mL) 중 (3-플루오로-4-(3,4,5-트리플루오로페녹시)페닐)메탄올, DMF (1mL) 중 수소화나트륨 (0.013 g, 0.323 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (0.040g, 0.216 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E43
7-((4-(3,5-디플루오로페녹시)-3-플루오로벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염
DMF (2 mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (100 mg, 0.334 mmol), 수소화나트륨 (40.0 mg, 1.00 mmol) 및 (4-(3,5-디플루오로페녹시)-3-플루오로페닐)메탄올 (110 mg, 0.433 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E44
2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염
DMF (2 mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (100 mg, 0.334 mmol), 수소화나트륨 (40.0 mg, 1.001 mmol) 및 2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 (110 mg, 0.353 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E45
7-((3-플루오로-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염
DMF (2 mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (100 mg, 0.334 mmol), 수소화나트륨 (40.0 mg, 1.001 mmol) 및 (3-플루오로-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)메탄올 (110 mg, 0.362 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E46
7-((3-클로로-4-(3,4-디플루오로페녹시)벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염
DMF (2 mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (100 mg, 0.334 mmol), 수소화나트륨 (40.0 mg, 1.00 mmol) 및 (3-클로로-4-(3,4-디플루오로페녹시)페닐)메탄올 (110 mg, 0.406 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E47
7-((3,4-디플루오로벤질)옥시)-1-이소프로필-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염
THF (4 mL) 중 수소화나트륨 (16.85 mg, 0.702 mmol), DMF (2.00 mL) 중 (3,4-디플루오로페닐)메탄올 (101 mg, 0.702 mmol) 및 7-클로로-1-이소프로필-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (100 mg, 0.468 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E48
3-(((1-이소프로필-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)벤조니트릴
THF (4 mL) 중 수소화나트륨 (17.97 mg, 0.449 mmol), DMF (2.00 mL) 중 3-(히드록시메틸)벤조니트릴 (59.8 mg, 0.449 mmol) 및 7-클로로-1-이소프로필-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (80 mg, 0.374 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E49
5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴
THF (8 mL) 중 수소화나트륨 (6.52 mg, 0.272 mmol), 5-(히드록시메틸)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (80mg, 0.272 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (50.5 mg, 0.272 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E50
7-((4-클로로-3-플루오로벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염
DMF (3 mL) 중 (4-클로로-3-플루오로페닐)메탄올 (43.3 mg, 0.269 mmol), 수소화나트륨 (32.3 mg, 0.808 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (50 mg, 0.269 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E51
5-(((1-이소프로필-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염
THF (4 mL) 중 NaH (10.78 mg, 0.449 mmol), DMF (2.00 mL) 중 5-(히드록시메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴 (132 mg, 0.449 mmol) 및 7-클로로-1-이소프로필-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (80 mg, 0.374 mmol)를 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E52
5-(2-시아노-4-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)페녹시)-2-플루오로벤조니트릴
THF (8 mL) 중 5-(2-시아노-4-(히드록시메틸)페녹시)-2-플루오로벤조니트릴 (0.056 g, 0.207 mmol), KOtBu (0.032 g, 0.283 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (0.035 g, 0.189 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E53
2-(3,4-디플루오로페녹시)-5-(((1-이소프로필-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)벤조니트릴
THF (4 mL) 중 수소화나트륨 (16.85 mg, 0.702 mmol), DMF (2.00 mL) 중 2-(3,4-디플루오로페녹시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 (100 mg, 0.468 mmol) 및 7-클로로-1-이소프로필-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E54
7-((3-클로로-4-플루오로벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염
DMF (4 mL) 중 (3-클로로-4-플루오로페닐)메탄올 (55.4 mg, 0.345 mmol), 수소화나트륨 (41.4 mg, 1.034 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (64 mg, 0.35 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E55
7-((3-플루오로-4-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
THF (8 mL) 중 NaH (17.46 mg, 0.727 mmol), (3-플루오로-4-(5-메틸-1H -이미다졸-1-일)페닐)메탄올 (100 mg, 0.485 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]-피리미딘-5(1H)-온 (90 mg, 0.485 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E56
5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)-2-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염
DMF (1.5 mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (80 mg, 0.267 mmol), 수소화나트륨 (32.0 mg, 0.801 mmol) 및 5-(히드록시메틸)-2-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (64.1 mg, 0.267 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E57
2-플루오로-4-(4-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴
THF (8 mL) 중 수소화나트륨 (13.49 mg, 0.337 mmol), (4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 (70 mg, 0.225 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (41.7 mg, 0.225 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E58
7-((4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
THF (8 mL) 중 수소화나트륨 (15.78 mg, 0.394 mmol), (4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 (80mg, 0.263 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (48.8 mg, 0.263 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E59
7-((4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)옥시)-1-이소프로필-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
5 mL 중 (4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)메탄올 (50 mg, 0.165 mmol), NaH (11.89 mg, 0.496 mmol) 및 DMF (5 mL) 중 7-클로로-1-이소프로필-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (52.9 mg, 0.248 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E60
3-(((5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)벤조니트릴
디클로로메탄 (DCM) (4 mL) 중 tert-부틸 7-((3-시아노벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 (20 mg, 0.054 mmol)의 용액을 실온에서 TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켜 용매를 제거하고, 포화 NaHCO3 (5mL) 용액 및 EtOAc (15 mL)로 희석하였다. 분리된 유기 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. MDAP (길슨(Gilson) GX-281, 이동상: 0.01% NH4HCO3, CH3CN/물, 50~95%)를 통한 정제로 표제 생성물을 백색 고체 (9 mg)로서 수득하였다.
E61
7-((3-클로로-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)옥시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
THF (8 mL) 중 수소화나트륨 (13.87 mg, 0.347 mmol), (3-클로로-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)메탄올 및 tert-부틸 7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 (62.8 mg, 0.231 mmol)를 사용하여 E65에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E62
2-(3-시아노페녹시)-5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염
DMF (1.5 mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (70 mg, 0.234 mmol), 수소화나트륨 (28.0 mg, 0.701 mmol) 및 2-(3-시아노페녹시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 (59 mg, 0.236 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E63
3-(2-플루오로-4-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)페녹시)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염
DMF (2 mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (80 mg, 0.267 mmol), 수소화나트륨 (40.0 mg, 1.001 mmol) 및 3-(2-플루오로-4-(히드록시메틸)페녹시)벤조니트릴 (64.9 mg, 0.267 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E64
4-(2-시아노-4-(((5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)페녹시)-2-플루오로벤조니트릴
DCM (4 mL) 및 TFA (0.5 mL) 중 tert-부틸 7-((3-시아노-4-(4-시아노-3-플루오로페녹시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 (70 mg, 0.139 mmol)를 사용하여 E60에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E65
2-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(((5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)벤조니트릴
THF (8 mL) 중 2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 (257 mg, 0.825 mmol)의 용액에 0~40℃에서 NaH (45.0 mg, 1.125 mmol)를 천천히 첨가하였다. 30 분 후, tert-부틸 7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로-이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 (204 mg, 0.75 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하고, 물 8mL 및 에틸 아세테이트 (15mL)로 희석하였다. 분리된 유기 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정제용-TLC (헥산:EtOAc=1:1)에 이어서 MDAP (길슨 GX-281 0.01% NH4HCO3, CH3CN/물, 50~95%)를 통한 정제로 표제 생성물을 백색 고체 (30 mg)로서 수득하였다.
E66
7-((3-플루오로-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)옥시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
NaH (11.04 mg, 0.276 mmol), (3-플루오로-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-페닐)메탄올 (56.0 mg, 0.184 mmol) 및 tert-부틸 7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 (50 mg, 0.18 mmol)를 사용하여 E65에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E67
5-(((5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴
TFA (5 mL) 중 tert-부틸 7-((3-시아노-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 (30 mg, 0.057 mmol)를 사용하여 E60에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E68
7-((3,4-디플루오로벤질)옥시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
THF (5 mL) 중 수소화나트륨 (44.2 mg, 1.104 mmol), (3,4-디플루오로페닐)메탄올 (106 mg, 0.736 mmol) 및 tert-부틸 7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 (100 mg, 0.368 mmol)를 사용하여 E65에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E69
1-메틸-7-(4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페네톡시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염
DMF (5 mL) 중 2-(4-((6-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)에탄올 (76 mg, 0.269 mmol), 수소화나트륨 (32.3 mg, 0.808 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (50 mg, 0.269 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E70
2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)벤조니트릴
DMF (5 mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (200 mg, 1.078 mmol), 수소화나트륨 (86 mg, 2.155 mmol) 및 2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 (346 mg, 1.074 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E71
3-(4-(((5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴
DMF (2 mL) 중 tert-부틸 7-((4-(3-시아노페녹시)-3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 (27 mg, 0.051 mmol)의 용액에 실리카 겔을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 바이알 내에 밀봉하고 120℃에서 4시간 동안 마이크로웨이브로 조사한 다음, EtOAc 및 물로 희석하였다. 분리된 유기부를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. MDAP를 통한 정제로 표제 생성물 (3 mg)을 수득하였다.
E72
2-(3,4-디플루오로페녹시)-5-(((5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염
TFA (5 mL) 중 tert-부틸 7-((3-시아노-4-(3,4-디플루오로페녹시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 (50 mg, 0.101 mmol)를 사용하여 E60에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E73
2-((5,6-디플루오로피리딘-3-일)옥시)-5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)벤조니트릴
THF (4 mL) 중 2-((5,6-디플루오로피리딘-3-일)옥시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 (131 mg, 0.5 mmol), NaH (30.0 mg, 0.750 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (93 mg, 0.500 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E74
7-((3,5-디플루오로-4-(4-플루오로페녹시)벤질)옥시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 7-((3,5-디플루오로-4-(4-플루오로페녹시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 (150 mg, 0.306 mmol) 및 TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 사용하여 E60에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E75
7-((4-(3,4-디플루오로페녹시)-3,5-디플루오로벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
THF (4 mL) 중 (4-(3,4-디플루오로페녹시)-3,5-디플루오로페닐)메탄올 (0.073 g, 0.269 mmol), 수소화나트륨 (0.016 g, 0.404 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (0.050 g, 0.269 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E76
2-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-5-(((5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염
TFA (5 mL) 중 tert-부틸 7-((4-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-3-시아노벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 (80 mg, 0.156 mmol)를 사용하여 E60에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E77
7-((3-플루오로-4-(3,4,5-트리플루오로페녹시)벤질)옥시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염
THF (5 mL) 중 수소화나트륨 (14.13 mg, 0.589 mmol), (3-플루오로-4-(3,4,5-트리플루오로페녹시)페닐)메탄올 (120 mg, 0.442 mmol) 및 tert-부틸-7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 (80 mg, 0.294 mmol)를 사용하여 E65에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E78
4-(2-시아노-4-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
THF (8 mL) 중 수소화나트륨 (9.37 mg, 0.234 mmol), 4-(2-시아노-4-(히드록시메틸)페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (49.7 mg, 0.156 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조-[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (29 mg, 0.156 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E79
7-((4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (2 mL) 중 tert-부틸 7-((4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 및 실리카 겔을 사용하여 E71에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E80
5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
THF (8 mL) 중 수소화나트륨 (12.28 mg, 0.307 mmol), 5-(히드록시메틸)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤조니트릴 (60.2 mg, 0.205 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조-[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (38 mg, 0.205 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E81
7-((3,5-디플루오로-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (1.5 ml) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (30 mg, 0.162 mmol), 수소화나트륨 (12.93 mg, 0.323 mmol) 및 (3,5-디플루오로-4-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)메탄올 (52.1 mg, 0.162 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E82
7-((4-(3-클로로페녹시)-3,5-디플루오로벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (1.5 mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (30 mg, 0.162 mmol), 수소화나트륨 (12.93 mg, 0.323 mmol) 및 (4-(3-클로로페녹시)-3,5-디플루오로페닐)메탄올 (43.7 mg, 0.162 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E83
4-(2-플루오로-4-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염
THF (8 mL) 중 수소화나트륨 (12.9 mg, 0.323 mmol), 4-(2-플루오로-4-(히드록시메틸)페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (67.1 mg, 0.216 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (40 mg, 0.22 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E84
7-((3,5-디플루오로-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (1.5 mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (30 mg, 0.162 mmol), 수소화나트륨 (12.93 mg, 0.323 mmol) 및 (3,5-디플루오로-4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)메탄올 (49.2 mg, 0.162 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E85
7-((4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-3-플루오로벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (2 mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (80 mg, 0.431 mmol), 수소화나트륨 (35 mg, 0.875 mmol) 및 (4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-3-플루오로페닐)메탄올 (138 mg, 0.431 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E86
7-((4-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-3,5-디플루오로벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (2 mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (50 mg, 0.269 mmol), 수소화나트륨 (21.55 mg, 0.539 mmol) 및 (4-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-3,5-디플루오로페닐)메탄올 (78 mg, 0.269 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E87
7-((4-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-3,5-디플루오로벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (2 mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (50 mg, 0.269 mmol), 수소화나트륨 (21.55 mg, 0.539 mmol) 및 (4-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-3,5-디플루오로페닐)메탄올 (78 mg, 0.269 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E88
4-(2-시아노-4-(((5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
DMF (2 mL) 중 tert-부틸 7-((3-시아노-4-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 (140 mg, 0.253 mmol) 및 실리카 겔을 사용하여 E71에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E89
7-((4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)옥시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
tert-부틸 7-((4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 (140 mg, 0.260 mmol) 및 실리카 겔 (3g, 200-300 메쉬)을 사용하여 E71에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E90
5-(2-시아노-4-(((5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)페녹시)-2-플루오로벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염
TFA (5 mL) 중 tert-부틸 7-((3-시아노-4-(3-시아노-4-플루오로페녹시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 (40 mg, 0.079 mmol)를 사용하여 E60에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E91
5-(((5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
DMF (2 mL) 중 tert-부틸 7-((3-시아노-4-((2-(트리-플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 (80 mg, 0.151 mmol) 및 실리카 겔을 사용하여 E71에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E92
3-(4-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
THF (8 mL) 중 수소화나트륨 (9.37 mg, 0.234 mmol), 3-(4-(히드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (56.4 mg, 0.156 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (29 mg, 0.156 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E93
5-(((5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염
TFA (5 mL) 중 tert-부틸 7-((3-시아노-4-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 (40 mg, 0.076 mmol)를 사용하여 E60에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E94
7-((3-플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
THF (8 mL) 중 수소화나트륨 (9.37 mg, 0.234 mmol), (3-플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)페닐)메탄올 (44.9 mg, 0.156 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (29 mg, 0.156 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E95
4-(2-시아노-4-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)페녹시)-2-플루오로벤조니트릴
THF (8 mL) 중 수소화나트륨 (9.37 mg, 0.234 mmol), 4-(2-시아노-4-(히드록시메틸)페녹시)-2-플루오로벤조니트릴 (41.9 mg, 0.156 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (29 mg, 0.156 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E96
2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(((5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)벤조니트릴
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 7-((4-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-3-시아노벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 (150 mg, 0.266 mmol) 및 TFA (5ml, 64.9 mmol)를 사용하여 E60에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E97
3-(4-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
THF (8 mL) 중 수소화나트륨 (9.37 mg, 0.234 mmol), 3-(4-(히드록시메틸)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (56.4 mg, 0.156 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (29 mg, 0.156 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E98
7-((4-(3,4-디클로로페녹시)-3-플루오로벤질)옥시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (2 mL) 중 tert-부틸 7-((4-(3,4-디클로로페녹시)-3-플루오로벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 (30 mg, 0.057 mmol) 및 실리카 겔 (150mg)을 사용하여 E71에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E99
7-((4-(3,5-디플루오로페녹시)-3,5-디플루오로벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (2 mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (60 mg, 0.323 mmol), 수소화나트륨 (25.9 mg, 0.647 mmol) 및 (4-(3,5-디플루오로페녹시)-3,5-디플루오로페닐)메탄올 (88 mg, 0.323 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E100
2-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)-5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)벤조니트릴
DMF (2 mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (60 mg, 0.323 mmol), 수소화나트륨 (25.9 mg, 0.647 mmol) 및 2-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 (84 mg, 0.323 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E101
2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염
DMF (2 mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (80 mg, 0.431 mmol), 수소화나트륨 (34.5 mg, 0.862 mmol) 및 2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 (141 mg, 0.431 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E102
7-((3,5-디플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (2 mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (60 mg, 0.323 mmol), 수소화나트륨 (25.9 mg, 0.647 mmol) 및 (3,5-디플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)메탄올 (98 mg, 0.323 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E103
7-((4-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)-3-플루오로벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온, 트리플루오로아세트산 염
DMF (2 mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (60 mg, 0.323 mmol), 수소화나트륨 (25.9 mg, 0.647 mmol) 및 (4-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)-3-플루오로페닐)메탄올 (98 mg, 0.388 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E104
3-(2,6-디플루오로-4-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)페녹시)벤조니트릴
DMF (2 mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (60 mg, 0.323 mmol), 수소화나트륨 (25.9 mg, 0.647 mmol) 및 3-(2,6-디플루오로-4-(히드록시메틸)페녹시)벤조니트릴 (84 mg, 0.323 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E105
5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염
DMF (4 mL) 중 5-(히드록시메틸)-2-(피리미딘-5-일옥시)벤조니트릴 (110 mg, 0.485 mmol), 수소화나트륨 (58.2 mg, 1.455 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (90 mg, 0.485 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E106
5-(2-플루오로-4-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)페녹시)피콜리노니트릴, 트리플루오로아세트산 염
N,N-디메틸아세트아미드 (DMA) (0.5mL) 중 7-((4-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)-3-플루오로벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (50 mg, 0.124 mmol)의 용액에 디시아노아연 (14.57 mg, 0.124 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (14.34 mg, 0.012 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 바이알 내에 밀봉하고 초기 상온 내지 100℃를 사용하여 마이크로웨이브로 1시간 동안 조사한 다음, 여과하였다. MDAP (질량-지정 자동정제)를 통한 정제로 표제 생성물을 백색 고체로서 TFA 염 (8 mg)으로서 수득하였다.
E107
2-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)벤조니트릴
DMF (2 mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (65 mg, 0.350 mmol), 수소화나트륨 (22 mg, 0.550 mmol) 및 2-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 (91 mg, 0.350 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E108
5-(2-시아노-4-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)페녹시)피콜리노니트릴
DMF (2mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (50 mg, 0.269 mmol), 수소화나트륨 (21.55 mg, 0.539 mmol) 및 5-(2-시아노-4-(히드록시메틸)페녹시)피콜리노니트릴 (67.7 mg, 0.269 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E109
7-((4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (2mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (50 mg, 0.269 mmol), 수소화나트륨 (21.55 mg, 0.539 mmol) 및 (4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)메탄올 (68.3 mg, 0.269 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E110
1-메틸-7-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페네톡시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (1mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (50 mg, 0.269 mmol), 수소화나트륨 (21.55 mg, 0.539 mmol) 및 2-(4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)페닐)에탄올 (76 mg, 0.269 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E111
2-(3,5-디플루오로페녹시)-5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)벤조니트릴
DMF (2mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (50 mg, 0.269 mmol), 수소화나트륨 (21.55 mg, 0.539 mmol) 및 2-(3,5-디플루오로페녹시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 (70.4 mg, 0.269 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E112
5-(((5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴
TFA (5 mL) 중 tert-부틸 7-((3-시아노-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 (30 mg, 0.057 mmol)를 사용하여 E60에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E113
7-((3-클로로-4-(3,4-디플루오로페녹시)벤질)옥시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (2 mL) 중 tert-부틸 7-((3-클로로-4-(3,4-디플루오로페녹시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 (50 mg, 0.099 mmol) 및 실리카 겔 (150mg)을 사용하여 E60에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E114
2-클로로-5-(2-시아노-4-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)페녹시)벤조니트릴
THF (8 mL) 중 2-클로로-5-(2-시아노-4-(히드록시메틸)페녹시)벤조니트릴 (40 mg, 0.141 mmol), 수소화나트륨 (8.43 mg, 0.211 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피라미딘-5(1H)-온 (26.1 mg, 0.141 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E115
5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염
THF (5 mL) 중 수소화나트륨 (12.23 mg, 0.510 mmol), 5-(히드록시메틸)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 (100 mg, 0.340 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조-[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (60 mg, 0.323 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E116
2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴
THF (8 mL) 중 수소화나트륨 (12.93 mg, 0.323 mmol), 2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 (67.1 mg, 0.216 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조-[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (40 mg, 0.216 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E117
2-((5,6-디플루오로피리딘-3-일)옥시)-5-(((5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)벤조니트릴
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 7-((3-시아노-4-((5,6-디플루오로피리딘-3-일)옥시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 (14 mg, 0.028 mmol) 및 TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)를 사용하여 E60에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E118
4-(2-플루오로-4-(((5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
DMF (2 mL) 중 tert-부틸 7-((4-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-3-플루오로벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1-(5H)-카르복실레이트 (75 mg, 0.137 mmol) 및 실리카 겔을 사용하여 E71에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E119
7-((3-플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (2 mL) 중 tert-부틸 7-((3-플루오로-4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 (50 mg, 0.096 mmol) 및 실리카 겔을 사용하여 E71에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E120
2-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)-5-(((5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)벤조니트릴
DMF (2 mL) 중 tert-부틸 7-((3-시아노-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 (50 mg, 0.091 mmol) 및 실리카 겔을 사용하여 E71에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E121
7-((6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-3-일)메톡시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
THF (8 mL) 중 수소화나트륨 (4.85 mg, 0.121 mmol), (6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-3-일)메탄올 (60 mg, 0.198 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피라미딘-5(1H)-온 (36.7 mg, 0.198 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E122
2-클로로-4-(2-시아노-4-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)페녹시)벤조니트릴
THF (8 mL) 중 2-클로로-4-(2-시아노-4-(히드록시메틸)페녹시)벤조니트릴 (60 mg, 0.211 mmol), 수소화나트륨 (12.64 mg, 0.316 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (39.1 mg, 0.211 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E123
1-메틸-7-((4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)벤질)옥시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
수소화나트륨 (4.85 mg, 0.121 mmol), (4-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)옥시)페닐)메탄올 (35 mg, 0.130 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (24.13 mg, 0.130 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E124
5-(((5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 7-((3-시아노-4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 (100 mg, 0.189 mmol) 및 TFA (3 mL, 38.9 mmol)를 사용하여 E60에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E125
2-클로로-5-(2-플루오로-4-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)페녹시)벤조니트릴
THF (8 mL) 중 2-클로로-5-(2-플루오로-4-(히드록실메틸)페녹시)벤조니트릴 (60 mg, 0.216 mmol), 수소화나트륨 (12.96 mg, 0.324 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피라미딘-5(1H)-온 (40.1 mg, 0.216 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E126
7-((3-플루오로-4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
THF (5 mL) 중 수소화나트륨 (5.01 mg, 0.209 mmol), (3-플루오로-4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)페닐)메탄올 (30 mg, 0.104 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (19.4 mg, 0.104 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E127
7-((6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-3-일)메톡시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
THF (8 mL) 중 수소화나트륨 (4.85 mg, 0.121 mmol), (6-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-3-일)메탄올 (60 mg, 0.198 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (36.7 mg, 0.198 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E128
2-클로로-4-(2-플루오로-4-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)페녹시)벤조니트릴
THF (8 mL) 중 2-클로로-4-(2-플루오로-4-(히드록시메틸)페녹시)벤조니트릴 (100 mg, 0.360 mmol), 수소화나트륨 (21.6 mg, 0.540 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (66.8 mg, 0.360 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E129
4-(2-플루오로-4-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)페녹시)피콜리노니트릴, 트리플루오로아세트산 염
DMF (1 mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (50 mg, 0.269 mmol), 수소화나트륨 (21.55 mg, 0.539 mmol) 및 4-(2-플루오로-4-(히드록시메틸)페녹시)피콜리노니트릴 (65.8 mg, 0.269 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E130
4-(2-시아노-4-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)페녹시)피콜리노니트릴, 트리플루오로아세트산 염
DMF (2 mL) 중 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (50 mg, 0.27 mmol), 수소화나트륨 (21.6 mg, 0.539 mmol) 및 4-(2-시아노-4-(히드록시메틸)페녹시)피콜리노니트릴 (67.7 mg, 0.269 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E131
7-((4-(3,4-디플루오로페녹시)-3-플루오로벤질)옥시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피라미딘-5(1H)-온
DMF (2 mL) 중 tert-부틸 7-((3-플루오로-4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤질)옥시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 (35 mg, 0.067 mmol) 및 실리카 겔 (150 mg)을 사용하여 E71에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E132
7-((5-브로모-6-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-3-일)메톡시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
THF (8 mL) 중 NaH (6.89 mg, 0.172 mmol), (5-브로모-6-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-3-일)메탄올 (60 mg, 0.17 mmol), 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (32.0 mg, 0.172 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E133
5-(((5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)니코티노니트릴
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 7-((5-시아노-6-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피리딘-3-일)메톡시)-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 (120 mg, 0.227 mmol) 및 TFA (0.873 mL, 11.3 mmol)를 사용하여 E60에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E134
2-((5-클로로피리딘-3-일)옥시)-5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)벤조니트릴
THF (5 mL) 중 수소화나트륨 (5.52 mg, 0.230 mmol), 2-((5-클로로피리딘-3-일)옥시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 (30 mg, 0.115 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (21.4 mg, 0.115 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E135
5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)니코티노니트릴
THF (8 mL) 중 수소화나트륨 (6.46 mg, 0.162 mmol), 5-(히드록시메틸)-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)니코티노니트릴 (31.7 mg, 0.108 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (20 mg, 0.11 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E136
2-플루오로-4-(2-플루오로-4-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)페녹시)벤조니트릴
THF (5 mL) 중 수소화나트륨 (5.51 mg, 0.230 mmol), 2-플루오로-4-(2-플루오로-4-(히드록시메틸)페녹시)벤조니트릴 (30 mg, 0.115 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (21.3 mg, 0.115 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E137
2-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)-5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)벤조니트릴
THF (8 mL) 중 수소화나트륨 (9.83 mg, 0.246 mmol), 2-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (45.6 mg, 0.246 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E138
5-(2-시아노-4-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)페녹시)니코티노니트릴
THF (5 mL) 중 NaH (5.73 mg, 0.239 mmol), 5-(2-시아노-4-(히드록시메틸)페녹시)니코틴니트릴 (30 mg, 0.119 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (22.2 mg, 0.119 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E139
2-플루오로-5-(2-플루오로-4-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)페녹시)벤조니트릴
THF (8 mL) 중 2-플루오로-5-(2-플루오로-4-(히드록시메틸)페녹시)벤조니트릴 (40 mg, 0.153 mmol), 수소화나트륨 (9.19 mg, 0.230 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피라미딘-5(1H)-온 (28.4 mg, 0.153 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E140
7-((3,5-디플루오로-4-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (4 mL) 중 (3,5-디플루오로-4-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)메탄올 (122 mg, 0.377 mmol), 수소화나트륨 (45.3 mg, 1.131 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (70 mg, 0.377 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E141
5-(2-플루오로-4-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)페녹시)니코티노니트릴
THF (5 mL) 중 NaH (5.90 mg, 0.246 mmol)를 5-(2-플루오로-4-(히드록시메틸)페녹시)니코티노니트릴 (30 mg, 0.12 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (22.8 mg, 0.123 mmol)에 첨가하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E142
3-플루오로-5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)벤조니트릴
DMF (4 mL) 중 3-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 (163 mg, 1.08 mmol), 수소화나트륨 (129 mg, 3.23 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (200 mg, 1.08 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E143
7-((3-클로로-4,5-디플루오로벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (4 mL) 중 (3-클로로-4,5-디플루오로페닐)메탄올 (192 mg, 1.078 mmol), 수소화나트륨 (129 mg, 3.23 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (200 mg, 1.078 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E144
4-(2,6-디플루오로-4-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
DMF (5 mL) 중 4-(2,6-디플루오로-4-(히드록시메틸)페녹시)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (280 mg, 0.850 mmol), 수소화나트륨 (61.2 mg, 2.55 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (158 mg, 0.850 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E145
1-메틸-7-((4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤질)옥시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (5 mL) 중 (4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)페닐)메탄올 (250 mg, 0.929 mmol), 수소화나트륨 (66.9 mg, 2.79 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (172 mg, 0.929 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E146
2-플루오로-5-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)벤조니트릴
DMF (6 mL) 중 2-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 (326 mg, 2.16 mmol), 수소화나트륨 (259 mg, 6.47 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (400 mg, 2.16 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E147
7-((3,5-디플루오로-4-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (5 mL) 중 (3,5-디플루오로-4-((5-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일)옥시)페닐)메탄올 (250 mg, 0.819 mmol), 수소화나트륨 (59.0 mg, 2.46 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (152 mg, 0.819 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E148
7-((3,4-디플루오로-5-메틸벤질)옥시)-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
DMF (4 mL) 중 (3,4-디플루오로-5-메틸페닐)메탄올 (170 mg, 1.08 mmol), 수소화나트륨 (129 mg, 3.23 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)온 (200 mg, 1.08 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E149
4-(2-플루오로-4-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)페녹시)-2-메틸벤조니트릴
DMF (10 mL) 중 4-(2-플루오로-4-(히드록시메틸)페녹시)-2-메틸벤조니트릴 (1.00 g, 3.89 mmol), 수소화나트륨 (0.280 g, 11.7 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (0.721 g, 3.89 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E150
3-(2-플루오로-4-(((1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-일)옥시)메틸)페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴, 트리플루오로아세트산 염
DMF (5mL) 중 3-(2-플루오로-4-(히드록시메틸)페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (77 mg, 0.247 mmol), 수소화나트륨 (29.7 mg, 0.742 mmol) 및 7-클로로-1-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온 (45.9 mg, 0.247 mmol)을 사용하여 E1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
E151
7-((3-플루오로-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)옥시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(1H)-온
THF (5 mL) 중 (3-플루오로-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)메탄올 (224 mg, 0.736 mmol), 수소화나트륨 (58.9 mg, 1.472 mmol) 및 tert-부틸 7-클로로-5-옥소-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]피리미딘-1(5H)-카르복실레이트 (200 mg, 0.736 mmol)를 사용하여 E65에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
D. 생물학적 검정 및 데이터
본 발명의 화합물은 Lp-PLA2 억제제이며, Lp-PLA2에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 Lp-PLA2 억제제로서의 화합물의 활성을 결정하기 위한 임의의 적합한 검정, 뿐만 아니라 조직 및 생체내 모델을 이용하여 결정될 수 있다.
각각의 화합물에 대한 생물학적 활성 데이터는 적어도 하나의 실험 또는 다중 실험들의 평균 중 어느 하나로 보고되었다. 본원에 기재된 데이터가 실험을 수행하는 사람에 의해 이용되는 구체적인 조건 및 절차에 따라 적절한 변경을 가질 수 있음을 이해한다.
지단백질-연관 포스포리파제 A2 (Lp-PLA2) 생화학적 검정
(1) 재조합 인간 Lp-PLA2 검정 (rhLp-PLA2) ("PED6" 검정으로도 지칭됨)
N-((6-(2,4-디니트로페닐)아미노)-헥사노일)-2-(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-펜타노일)-1-헥사데카노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 트리에틸암모늄 염 (PED6)은 상업적으로 입수가능한 형광-표지 인지질이며, 이는 인비트로젠(Invitrogene) 및 몰레큘라 프로브스(Molecular Probes)로부터 상업적으로 입수가능하다. sn3 위치에는 켄칭 파라-니트로 페닐 (PNP) 기가 있고, sn2 위치에는 Bodipy 플루오레세인 (FL) 기가 있다. Lp-PLA2를 사용한 절단에 따라, Bodipy FL 기가 유리되고, 이어서 형광을 증가시킬 수 있다. 따라서, Lp-PLA2 억제제가 이러한 절단을 방지하면 형광 증가가 관찰되지 않는다.
PED6 검정을 비켄칭된 10 μL 검정으로서 실행하였다. 시험할 화합물을 함유하는 공급원 플레이트를 384-웰 마이크로플레이트 상에서 DMSO 내로 화합물을 1:3 (부피 기준) 연속 희석함으로써 제조하였다. 이어서, 화합물 공급원 플레이트 상의 화합물 0.01 μL를 ECHO 액체 분배기를 사용하여 384웰 그라이너(Greiner) 784076 (흑색) 플레이트 내로 옮겼다. 재조합 인간 Lp-PLA2 효소 (50 mM HEPES, pH7.4, 150 mM NaCl, 1 mM CHAPS의 검정 완충제 중 4 nM (또는 110 pM) rhLp-PLA2) 5μL를 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 500 rpm에서 10초 동안 원심분리하였다. 30분 사전인큐베이션 후에, 기질 (50 mM HEPES, pH7.4, 150 mM NaCl, 1 mM CHAPS의 검정 완충제 중 4 μM (또는 5 μM) PED6 [5 mM DMSO 원액으로부터]) 5 μL를 384웰 그라이너 784076 (흑색) 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 500 rpm에서 10초 동안 원심분리하였다. 플레이트를 광으로부터 보호하기 위해 덮고, 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 엔비전(Envision) 분광형광계에 대해 뷰럭스(ViewLux) 마이크로플레이트 화상기를 이용하여 ex: 480 / em: 540에서 형광 강도를 판독하고, pIC50 데이터, 곡선 및 QC 분석을 엑셀에서 XL 피트 모듈을 이용하여 수행하였다.
본 발명의 모든 예시된 화합물은 상기 검정 또는 상기 기재된 바와 유사한 검정에 따라 시험되었고, Lp-PLA2에 대한 억제 활성을 증명하는 것으로 밝혀졌다. 하기 기재된 화합물을 상기 기재된 PED6 검정에 따라 일반적으로 시험하였다. 각각의 화합물에 대한 pIC50 값은 적어도 하나의 실험 또는 다중 실험들의 평균 중 어느 하나로 보고되었다. 상기 PED6 검정에서 수득된 pIC50에 대한 상한치는 9.3이었다. 개선된 검정을 이용하는 경우에는, 상기 기재된 PED6 검정에서 9.3의 pIC50을 나타내는 화합물이 9.3보다 더 높은 pIC50을 보일 수 있다.
모든 실시예의 화합물에 대한 PED6 검정에서의 pIC50 값은 5.0 이상이었다.
실시예 1-5, 12, 13, 15, 16, 18, 20, 22, 24, 25, 29, 34, 35, 37, 38, 41-45, 49, 51-53, 59, 61-67, 70, 72-78, 80-89, 91, 93-96, 98-104, 107, 109, 111, 112, 114-120, 122-126, 128-131, 134, 136, 139, 140, 144, 147, 및 149-151에 대한 PED6 검정에서의 pIC50 값은 8.0 이상이었다.
실시예 4, 44, 45, 51, 65-67, 70, 72, 76-78, 81-83, 85-87, 101, 102, 116, 118, 125, 128, 140, 144, 147 및 151에 대한 PED6 검정에서의 pIC50 값은 9.0 이상이었다.
하기 표 1은 일부 예시된 화합물에 대한 pIC50을 제공한다.
(2) PLA2 VIIB 검정
PLA2 VIIB (신규한 세린 의존성 리파제, NSDL로도 공지됨)는 인간 Lp-PLA2와 40% 아미노산 동일성을 갖는 세린 히드롤라제이다. 서열 비교는 PLA VIIB 활성 부위 촉매 세작용기 위치가 Lp-PLA2의 그것과 유사함을 나타낸다. Lp-PLA2와 유사하게, 이것은 산화적으로 변형된 인지질을 가수분해할 수 있고, 공지된 Lp-PLA2 기질을 사용하여 검정될 수 있다.
포스포리파제에 의한 절단에 따라, PLA2 VIIB는 형광 Bodipy 기를 유리시킨다. 재조합 인간 PLA2 VIIB를 본 검정에서 포스포리파제 공급원으로서 사용하고, 화합물을 본 검정에서 그의 억제 정도를 시험하기 위해 스크리닝하였다. 검정은 PLA2 VIIB와 Lp-PLA2 사이의 시험 화합물의 선택성 정도를 결정하는데 이용된다.
PLA2 VIIB 검정을 비켄칭된 10 μL 검정으로서 적용하였다. 화합물을 함유하는 공급원 플레이트를 384-웰 마이크로플레이트 상에서 순수한 DMSO로 화합물을 1:3 (부피 기준) 연속 희석함으로써 제조하였다. 화합물 공급원 플레이트 상의 화합물 0.01 μL를 ECHO 액체 분배기에 의해 384웰 그라이너 784076 (흑색) 플레이트 내로 옮겼다. 신규한 세린 의존성 리파제 (NSDL) 효소 (50 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM CHAPS의 검정 완충제 중 5 nM NSDL) 5μL를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 500 rpm에서 10초 동안 원심분리하였다. 30분 사전인큐베이션 후에, 기질 (50 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM CHAPS의 검정 완충제 중 5 μM PED6 [5 mM DMSO 원액으로부터]) 5 μL를 384웰 그라이너 784076 (흑색) 저부피 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 뷰럭스 마이크로플레이트 판독기 또는 엔비전 분광형광계를 이용하여 ex: 480 / em: 540에서 PED6 첨가 직후에 판독을 개시함으로써 동역학적 판독하였다. IC50 데이터 (pIC50 데이터로 전환될 수 있음), 곡선 및 QC 분석을 엑셀에서 XL 피트 모듈을 이용하여 수행하였다.
실시예 1-149의 화합물을 PLA2 VIIB 검정 또는 상기 기재된 바와 유사한 검정에서 시험하였다. 실시예 6, 8, 9, 11, 17, 19, 28, 36, 40, 46, 50, 54, 55, 57, 58, 60, 69, 71, 79, 92, 97, 105, 110, 113, 132, 133, 142, 143, 145, 146, 및 148을 제외한 모든 시험된 화합물은 인간 재조합 Lp-PLA2와 PLA2 VIIB 사이에 100배 초과의 선택성을 가졌다.
(3) 지단백질-연관 포스포리파제 A2 (Lp-PLA2) 인간 혈장 검정 ("티오-PAF 검정"으로도 지칭됨)
인간 혈장 검정은 PAF (포스파티딜콜린)의 티오에스테르 유사체를 사용하고, 여기서 가수분해는 유리 티올 기를 함유한 인지질을 형성한다. 티올의 양은 CPM (7-디에틸아미노-3-(4'-말레이미딜페닐)-4-메틸쿠마린)과 반응시킴으로써 계속적으로 정량화하고, 여기서 말레이미드는 티올의 마이클(Michael) 첨가 후에 형광을 증가시킨다. Lp-PLA2 억제제에 의한 특이적 억제에 의해 결정된 바와 같이, 본 검정은 인간 혈장에서 Lp-PLA2의 활성을 검출할 수 있다.
티오-PAF 검정을 켄칭된 15 μL 검정으로서 실행하였다. 화합물 공급원 플레이트를 384-웰 마이크로플레이트 상에 순수한 DMSO 내로 화합물을 1:3 (부피 기준) 연속 희석함으로써 제조하였다. 이어서, 화합물 공급원 플레이트 상의 화합물 0.01 μL를 ECHO 액체 분배기에 의해 384웰 그라이너 784076 (흑색) 저부피 플레이트 내로 옮겼다. 이전에 분취하여 동결시켜 둔 모은 인간 혈장 8 μL를 첨가하였다. 플레이트를 500 rpm에서 10초 동안 원심분리하였다. 30분 사전인큐베이션 후에, 50 mM HEPES, pH7.4, 150 mM NaCl, 1 mM CHAPS의 검정 완충제 중 2.5 mM 2-티오-PAF [에탄올 원액으로부터], 32 μM CPM [DMSO 원액으로부터] 및 3.2 mM NEM (N-에틸말레이미드) [DMSO 중에 매일 신선하게 제조됨]을 포함하는 기질 용액 2 μL를 BRAVO 액체 취급 스테이션에 의해 384웰 그라이너 784076 (흑색) 저부피 플레이트에 첨가하였다. 2분 후, 반응물을 5% 수성 트리플루오로아세트산 (TFA) 5 μL로 켄칭하였다. 플레이트를 광으로부터 보호하기 위해 덮고, 실온에서 40분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 엔비전 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 ex: 380 / em: 485에서 판독하였다. pIC50 데이터, 곡선 및 QC 분석을 엑셀에서 XL 피트 모듈을 이용하여 수행하였다.
본 발명의 모든 예시된 화합물을 티오-PAF 검정 또는 상기 기재된 바와 유사한 검정에서 시험하였다.
실시예 9, 10, 14, 27, 28, 32, 40, 46, 50, 55, 57, 58, 61, 69, 71, 79, 92, 97, 110, 112, 113, 121, 127, 132, 133, 135, 145, 및 151을 제외한 모든 화합물에 대한 티오-PAF 검정에서의 pIC50 값은 5.0 이상이었다.
실시예 1-5, 7, 13, 15, 17, 18, 20, 24, 25, 29, 31, 33-35, 37-39, 41, 42, 44, 45, 47, 49, 51-53, 56, 59, 60, 62, 64-68, 70, 72, 73, 75-78, 80-89, 91, 93-96, 99-104, 107-109, 111, 114-116, 118-120, 122-126, 128-131, 134, 136-141, 144, 146, 147, 149 및 150에 대한 티오-PAF 검정에서의 pIC50 값은 6.0 이상이었다.
실시예 1, 4, 5, 34, 44, 45, 49, 51, 52, 59, 64, 65, 66, 67, 78, 80, 81, 83, 85-88, 91, 93-96, 101-103, 114-116, 118-120, 122, 124, 125, 126, 128, 130, 131, 134, 140, 144, 147 및 150에 대한 티오-PAF 검정에서의 pIC50 값은 7.0 이상이었다.
E. 사용 방법
본 발명의 화합물은 Lp-PLA2의 억제제이다. 따라서, 이들 화합물은 요법에, 예를 들어, Lp-PLA2의 활성과 연관된 장애의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 Lp-PLA2의 활성과 연관된 상태의 치료 방법에 관한 것이다. 당업자에 의해 인지될 것과 같이, 특정한 상태 또는 그의 치료는 본원에 기재된 메카니즘 중 하나 이상을 비롯한, Lp-PLA2 활성과 연관된 하나 이상의 기저 메카니즘을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 Lp-PLA2의 억제제는 하기 공개 특허 출원에 개시된 임의의 장애를 치료하는데 사용될 수 있다: WO96/13484, WO96/19451, WO97/02242, WO97/12963, WO97/21675, WO97/21676, WO 97/41098, WO97/41099, WO99/24420, WO00/10980, WO00/66566, WO00/66567, WO00/68208, WO01/60805, WO02/30904, WO02/30911, WO03/015786, WO03/016287, WO03/041712, WO03/042179, WO03/042206, WO03/042218, WO03/086400, WO03/87088, WO08/048867, US 2008/0103156, US 2008/0090851, US 2008/0090852, WO08/048866, WO05/003118 (CA 2530816A1), WO06/063811, WO06/063813, WO 2008/141176, JP 200188847, US 2008/0279846 A1, US 2010/0239565 A1 및 US 2008/0280829 A1.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 내피 기능장애를 포함하는 임의의 질환, 예를 들어, 아테롬성동맥경화증 (예를 들어, 말초 혈관 아테롬성동맥경화증 및 뇌혈관 아테롬성동맥경화증), 당뇨병, 고혈압, 협심증, 및 허혈 후 재관류를 치료하는데 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 효소 활성과 함께 지질 산화를 포함하는 임의의 질환, 예를 들어, 아테롬성동맥경화증 및 당뇨병과 같은 상태 뿐만 아니라, 다른 상태, 예컨대 류마티스 관절염, 졸중, 뇌의 염증성 상태, 예컨대 알츠하이머병, 다양한 신경정신과적 장애, 예컨대 정신분열증, 심근경색, 허혈, 재관류 손상, 패혈증, 및 급성 및 만성 염증을 치료하는데 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 활성화된 단핵구, 대식세포 또는 림프구 (이들 세포 유형 모두는 Lp-PLA2를 발현함)를 포함하는 질환, 예컨대 활성화된 대식세포, 예컨대 산화 스트레스를 생성하는 M1, 수지상 및/또는 다른 대식세포를 포함하는 질환을 치료하는데 사용될 수 있고; 예시적인 장애는 건선, 류마티스 관절염, 상처 치유, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 간 경변증, 아토피성 피부염, 폐기종, 만성 췌장염, 만성 위염, 대동맥류, 아테롬성동맥경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병 및 자가면역 질환, 예컨대 루푸스를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 Lp-PLA2의 활성과 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체를 유효량의 Lp-PLA2 억제제로 치료하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 질환은 단핵구, 대식세포 또는 림프구의 증가된 개입; 리소포스파티딜콜린 및 산화된 유리 지방산의 형성; Lp-PLA2 활성과 지질 산화; 또는 내피 기능장애와 연관될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 아테롬성동맥경화증에 의해 야기되는 급성 관상동맥 사건의 1차 또는 2차 예방; 재협착 예방에서의 부가 요법; 또는 당뇨병성 또는 고혈압 신기능부전의 진행의 지연에 사용될 수 있다. 예방은 이러한 상태를 앓을 위험성이 있는 대상체를 치료하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 항고지혈증제, 항아테롬성동맥경화제, 항당뇨병제, 항협심증제, 항염증제 또는 항고혈압제, 또는 지단백질 (a) (Lp(a)) 강하제와 조합하여 본원에 기재된 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 상기의 예는 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 스타틴, 항산화제, 예컨대 프로부콜, 인슐린 감작제, 칼슘 채널 길항제, 및 항염증 약물, 예컨대 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. Lp(a) 강하제의 예는 WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 및 WO 98/28312에 기재된 아미노포스포네이트를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 스타틴과 함께 사용될 수 있다. 스타틴은 널리 공지된 부류의 콜레스테롤 강하제이고, 아토르바스타틴, 심바르스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 및 로수바스타틴을 포함한다. 2종의 작용제는 의사의 판단에 따라, 실질적으로 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 항당뇨병제 또는 인슐린 감작제와 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PPAR 감마 활성화제, 예를 들어 GI262570 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)) 및 글리타존 부류의 화합물, 예컨대 로시글리타존, 트로글리타존 및 피오글리타존과 함께 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 대상체에서 신경변성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 방법은 Lp-PLA2의 활성을 억제하는 작용제를 포함하는 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 예시적인 신경변성 질환은 알츠하이머병, 혈관성 치매, 파킨슨병 및 헌팅톤병을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 신경변성 질환은 비정상적 혈액 뇌 장벽과 연관된다. 한 실시양태에서, Lp-PLA2의 활성을 억제하는 작용제를 투여받는 대상체는 인간이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 혈관성 치매를 앓거나 또는 앓을 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈관성 치매는 알츠하이머병과 연관된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 비정상적 혈액 뇌 장벽 (BBB) 기능, 염증 및/또는 소교세포 활성화와 연관된 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 추가 실시양태에서, 비정상적 BBB는 투과가능한 BBB이다. 또한 추가 실시양태에서, 질환은 신경변성 질환이다. 이러한 신경변성 질환은, 예를 들어 혈관성 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤병이지만, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 본 발명은 혈액 뇌 장벽 (BBB) 누출을 앓는 대상체와 연관된 질환의 치료 방법을 제공한다. 예시적인 질환은 뇌 출혈, 뇌 아밀로이드 혈관병증을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 신경변성 질환은 알츠하이머병이다. 특정 실시양태에서, 신경변성 질환은 혈관성 치매이다. 한 실시양태에서, 신경변성 질환은 다발성 경화증 (MS)이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 대상체의 뇌에서 "Aβ"로도 지칭되는 베타 아밀로이드의 축적을 감소시키는 방법을 제공한다. 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 추가 실시양태에서, 베타 아밀로이드는 A베타-42이다.
특정 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 경우에, 방법은 대상체에서 치료되고 있거나 또는 동반이환될 수 있는 신경변성 질환을 치료하는데 유용할 수 있는 또 다른 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 신경변성 질환이 알츠하이머병과 유사한 경우에, 대상체는 알츠하이머병을 표적으로 하는 기타 작용제, 예컨대 아리셉트(ARICEPT)® 또는 도네페질, 코그넥스(COGNEX)® 또는 타크린, 엑셀론(EXELON)® 또는 리바스티그민, 레미닐(REMINYL)® 또는 갈란타민, 항-아밀로이드 백신, A베타-강하 요법제, 정신 운동 또는 자극으로 치료될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 대사성 골 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 대사성 골 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 예시적인 대사성 골 질환은 골다공증 및 골감소 관련 질환을 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 골 질량 및 밀도의 손실과 연관된 질환을 포함한다. 예시적인 골다공증 및 골감소 관련 질환은 골수 이상, 이상지혈증, 파제트병, 제II형 질환, 대사 증후군, 인슐린 저항성, 부갑상선기능항진증 및 관련 질환을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 추가 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 인간이다.
본원에 기재된 골다공증 및/또는 골감소 질환의 예방 방법은 Lp-PLA2 발현의 억제 및/또는 Lp-PLA2 단백질 활성의 억제에 의해 영향을 받을 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명의 일부 실시양태는 효소 활성을 차단함으로써 Lp-PLA2를 억제하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, Lp-PLA2 RNA 발현의 감소 및/또는 하향조절에 의해 Lp-PLA2를 억제하는 방법이 제공된다. 추가 실시양태에서, 골 질량 손실 및/또는 골 밀도 손실의 예방 및/또는 감소는 대사성 골 질환, 예컨대 골다공증 및/또는 골감소 질환과 연관된 증상을 예방하거나 또는 감소시킨다.
특정 실시양태에서, 방법은 대사성 골 질환의 치료에 사용되는 추가의 치료제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 예를 들어, 대사성 골 질환이 골다공증인 경우에, 추가의 치료제, 예컨대 비스포스페이트 (예를 들어, 알렌드로네이트, 이반드로메이트, 리세드로네이트, 칼시토닌, 랄록시펜, 선택적 에스트로겐 조절제 (SERM), 에스트로겐 요법, 호르몬 대체 요법 (ET/HRT) 및 테리파라티드)가 사용될 수 있다.
본 발명의 한 측면은 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 안질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명에서 적용가능한 안질환은 내부 혈액-망막 장벽 (iBRB)의 파괴와 연관될 수 있다. 예시적인 안질환은 황반 부종, 당뇨병성 망막병증 등을 포함하는 당뇨병성 안질환 및 안장애와 관련된다. 또한, 한 실시양태에서, 본 발명은 Lp-PLA2를 억제하기 위해 본 발명의 화합물을 투여함으로써 안질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 예시적인 안질환은 중심 망막 정맥 폐쇄, 분지 망막 정맥 폐쇄, 어바인-가스 증후군 (백내장후 및 수술후), 색소성 망막염, 주변부 포도막염, 산탄 망막맥락막병증, 망막전막, 맥락막 종양, 낭성 황반 부종, 중심와부근 모세관혈관확장증, 견인성 황반병증, 유리체황반 견인 증후군, 망막 박리, 시신경망막염, 특발성 황반 부종 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명의 일부 실시양태는 대상체에서 당뇨병성 황반 부종을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 황반 부종을 앓거나 또는 앓을 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 추가 실시양태에서, 황반 부종은 당뇨병성 안질환, 예를 들어, 당뇨병성 망막병증과 연관된다. 또한 추가 실시양태에서, 황반 부종은 후방 포도막염과 연관된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 녹내장 또는 황반 변성을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 내부 혈액-망막 장벽의 파괴와 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 전신 염증성 질환, 예컨대, 소아 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 가와사키병, 다발성 경화증, 사르코이드증, 다발동맥염, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 보그트-코야나기-하라다 증후군, 라임병, 베체트병, 강직성 척추염, 만성 육아종성 질환, 골부착부염은 망막에 영향을 미치는 후방 포도막염의 기저 원인일 수 있고, 황반 부종을 야기할 수 있다. 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 후방 포도막염 또는 임의의 이러한 전신 염증성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Lp-PLA2 억제제는 M1/M2 대식세포 분극과 연관된 적응증에 대해 유익한 효과를 가질 수 있는 것으로 여겨진다. 이러한 믿음은 하기 연구를 기반으로 한다. 연구는 M1/M2 대식세포 분극 및 다양한 질환 사이의 관계를 연구하기 위해 GSK에 의해 수행되었다. M1 및 M2 표현형을 구별하는, 문헌 [Martinez FO et al.]에 기재된 94개의 인간 마커를 GSK가 가입한 진로직(GeneLogic) 데이터베이스에 대해 사용하였다 (문헌 [Martinez FO et al. (2006) J Immunol 177, 7303-7311] 참조). 문헌 [Lamb J et al.]에 기재된 커넥티비티 맵(Connectivity Map) 방법론을 이용하여, M1-선호 또는 M2-선호 대식세포 집단과 일치하는 발현 특징을 갖는 각 질환 상태에서의 샘플 분획을 확인하였다 (문헌 [Lamb J et al. (2006) Science 313, 1929-1935] (PMID 17008526) 참조). 연구는 간 경변증, 피부 건선, 아토피성 피부염, 폐기종, 만성 췌장염, 만성 위염 및 대동맥류가 M1/M2 불균형을 가짐을 나타내었다.
추가의 연구는 M1/M2 불균형을 조정하는 것에 대한 Lp-PLA2 억제제의 영향을 연구하기 위해 수행하였다. 이 연구에서, 래트를 미엘린 염기성 단백질 (MBP) 항원을 사용한 면역화에 의해 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE)을 발생시키도록 유도하고, 공지된 Lp-PLA2 억제제: 5-((9-메톡시-4-옥소-6,7-디히드로-4H-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-2-일)옥시)-2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤조니트릴로 치료하였다 (PCT 출원 번호 PCT/CN2011/001597 참조). 이 예방적 치료 모델에서, 화합물은 제0일 (면역화의 날)에 투여하여 제22일까지 계속 투여하였다. 연구는 25일 동안 지속하였다. 후속적으로, 래트를 EAE 증상에 대해 모니터링하였다. 래트를 MBP를 사용하여 면역화시켜 EAE를 발생시키고, 증상을 매일 모니터링하였다. 혈장 Lp-PLA2 활성, OxLDL 및 LysoPC 농도를 EAE 과정에 걸쳐 다양한 시점에 측정하였다. 결과는 모델에서 임상적 EAE 질환이 진행되었을 때 혈장 Lp-PLA2 활성, OxLDL 및 LysoPC 농도가 증가하였음을 보여주었으며, 이는 그들이 병리상태 발생에서 역할을 수행했음을 나타내었다. Lp-PLA2 억제제 처리는 래트 EAE 혈장에서의 감소된 Lp-PLA2 활성 및 LysoPC 수준과 연관된 임상적 질환의 감소로 이어졌다. 따라서, Lp-PLA2 활성의 억제는 래트 EAE 모델에서의 질환 개선에 유익하다.
대조군 및 화합물 처리된 EAE 래트에서의 염증유발 (M1) 및 항염증 (M2) 마커의 생체외 분석. 비장 대식세포를 MBP-면역화 후 제13일에 수확하고, 실시간 PCR에 의해 다양한 마커의 발현에 대해 검정하였다. CNS 침윤 세포를 수확하고, 대식세포를 실시간 PCR에 의해 M1 및 M2 마커의 발현에 대해 분석하였다. 화합물로의 처리는 M1 마커의 감소 및 M2 마커의 증가를 야기하였으며, 이는 잠재적으로 항염증 및 조직 복구의 가능성을 나타내었다.
따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명은 대식세포 분극, 예를 들어 M1/M2 대식세포 분극과 연관된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 대식세포 분극과 연관된 예시적인 질환은 간 경변증, 피부 건선, 아토피성 피부염, 폐기종, 만성 췌장염, 만성 위염, 대동맥류, 아테롬성동맥경화증, 다발성 경화증, 및 대식세포 분극과 연관된 다른 자가면역 질환을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 방법을 수행하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 치료 방법을 수행하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 본 발명의 추가 측면은 요법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
F. 조성물
본 발명의 화합물은 대상체에게 투여 전에 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면에 따라, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB의 화합물 또는 그의 염, 그의 용매화물 등을 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다.
제약 조성물은 단위 용량당 예정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 이러한 단위는 치료하려는 상태, 투여 경로, 및 대상체의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 0.1 mg, 0.5 mg, 또는 1 mg 내지 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg 또는 1 g의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있거나, 또는 제약 조성물은 단위 용량당 예정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 다른 실시양태에서, 단위 투여량 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 1일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다. 또한, 이러한 제약 조성물은 당업자에게 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 유효량은, 예를 들어 해당 수용자의 연령 및 체중, 치료를 요구하는 정확한 상태 및 그의 중증도, 제제의 성질, 및 투여 경로를 비롯한 다수의 요인에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로 의약 처방 담당의가 판단할 것이다. 그러나, 빈혈 치료를 위한 본 발명의 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 수용자 체중 kg당 0.1 내지 100 mg 범위, 보다 통상적으로는 하루에 수용자 체중 kg당 1 내지 10 mg 범위일 것이다. 따라서, 70 kg 성체 포유동물의 경우, 실제 1일 투여량은 일반적으로 70 내지 700 mg일 것이며, 이러한 양은 하루에 단일 용량으로, 또는 하루에 다수회 하위-용량, 예컨대 하루에 2, 3, 4, 5 또는 6회 용량으로 투여될 수 있다. 또는 투여는 간헐적으로, 예컨대 매 2일 1회, 주 1회, 또는 월 1회로 수행될 수 있다. 염 또는 용매화물 등의 유효량은 화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 자체의 유효량의 비율에 따라 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 상태의 치료에 적절할 것으로 여겨진다.
본 발명의 제약 조성물은 1종 이상의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 1종 초과의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 2종 이상의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 또한, 제약 조성물은 임의로 하나 이상의 추가의 제약 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "제약상 허용되는 부형제"는 제약 조성물에 형태 또는 점조도를 부여하는데 관련된 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는, 대상체에게 투여되는 경우에 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시킬 수 있는 상호작용 및 제약상 허용되지 않는 제약 조성물을 초래할 수 있는 상호작용이 일어나지 않도록, 혼합되었을 때 제약 조성물의 다른 성분과 상용성일 수 있다.
본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 부형제들은 바람직한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여하기에 적합한 투여 형태로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 투여 형태는 (1) 경구 투여 (협측 또는 설하 포함)에 적합한 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사쉐 및 카쉐; (2) 비경구 투여 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함)에 적합한 형태, 예컨대 멸균 용액, 현탁액 및 재구성용 분말; (3) 경피 투여에 적합한 형태, 예컨대 경피 패치; (4) 직장 투여에 적합한 형태, 예컨대 좌제; (5) 코 흡입에 적합한 형태, 예컨대 건조 분말, 에어로졸, 현탁액 및 용액; 및 (6) 국소 투여 (협측, 설하 또는 경피 포함)에 적합한 형태, 예컨대 크림, 연고, 로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 폼 및 겔을 포함한다. 이러한 조성물은 제약 업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물을 담체(들) 또는 부형제(들)와 회합시키는 방법에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제약 조성물은 이산 단위, 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 휩; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 선택된 특정한 투여 형태에 따라 달라질 수 있다. 또한, 적합한 제약상 허용되는 부형제는 이들이 조성물 중에 제공할 수 있는 특정한 기능에 대해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정의 제약상 허용되는 부형제는 균일한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 안정한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 대상체에게 투여되는 경우에 본 발명의 화합물 또는 화합물들의, 한 기관 또는 신체 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체 일부로의 운반 또는 수송을 용이하게 하는 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 환자 순응도를 향상시키는 능력에 대해 선택될 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 케이킹방지제, 보습제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제 및 완충제. 당업자는 특정의 제약상 허용되는 부형제가 하나 초과의 기능을 제공할 수 있으며, 제제에 얼마나 많은 부형제가 존재하는지 및 제제에 어떠한 다른 성분이 존재하는지에 따라 다른 기능을 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
당업자는 본 발명에서의 용도에 대해 적절한 양으로 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택할 수 있는 당업계의 지식 및 기술을 보유하고 있다. 또한, 제약상 허용되는 부형제를 기재하고, 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택하는데 유용할 수 있는, 당업자에게 이용가능한 다수의 자료가 존재한다. 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 당업자에게 공지된 기술 및 방법을 이용하여 제조된다. 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법 중 일부는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
한 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 및 희석제 또는 충전제를 포함하는, 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐에 관한 것이다. 적합한 희석제 및 충전제는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스), 황산칼슘, 및 이염기성 인산칼슘을 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 결합제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 결합제는 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 젤라틴, 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 포비돈, 및 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스)를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 붕해제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 붕해제는 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 알긴산 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 윤활제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 활석을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 1종 이상의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 0.01 내지 1000 mg 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 0.01 내지 5 g을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 신경변성 질환의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
Claims (21)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
R은 H 또는 C1-C6알킬이고,
R'는 H, 할로, 또는 C1-C6알킬이고,
X는 -O-, -NH-, -N(C1-C6알킬)-, -S- 또는 -CH2-이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고, X가 -CH2-인 경우에, n은 1 또는 2이고,
Ar은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 둘 중 하나는 비치환되거나 또는 -CN, 할로, OH, -NH2, -NHR1, -NR1R2, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되고,
Y는 부재하거나 또는 -O-Ar', -NH-Ar', -N(C1-C6알킬)-Ar', 또는 -(CH2)-Ar'이고,
여기서 Ar'는 페닐 또는 헤테로아릴이고, 둘 중 하나는 비치환되거나 또는 CN, 할로, OH, -NH2, -NHR1, -NR1R2, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환되고,
각 경우의 R1 및 R2는 독립적으로 C1-C6 알킬이다. - 제1항에 있어서, R이 메틸 또는 H인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R'가 H인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -O-인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 -F 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -O-Ar'이고, Ar'가 CF3, F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된 페닐이거나, 또는 Ar'가 CN 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환된 피리디닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 IA>
상기 식에서, R, R', X, 및 n은 제1항에 정의되어 있고, Ra, Rb 및 Rc는 H, 할로, CF3 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 IB의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 IB>
상기 식에서, R, R', X, 및 n은 제1항에 정의되어 있고, Rd, Re 및 Rf는 H, 할로, 및 CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. - 제8항 또는 제9항에 있어서, R이 메틸인 화합물.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R'가 H인 화합물.
- 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -O-인 화합물.
- 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 신경변성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 신경변성 질환을 치료하는 방법.
- 제15항에 있어서, 신경변성 질환이 알츠하이머병인 방법.
- 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 아테롬성동맥경화증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 아테롬성동맥경화증을 치료하는 방법.
- 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
- 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 질환을 치료하기 위한 의약 제조에서의, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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