JP2010506852A - 二環式ヘテロ芳香族化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ある種の新規オキソピリドピリミジノン、その製造方法、その製造に有用な中間体、それを含む医薬組成物および治療、特にアテローム性動脈硬化症の治療におけるその使用に関する。
WO95/00649(SmithKline Beecham plc)は、ホスホリパーゼA2酵素であるリポ蛋白関連ホスホリパーゼA2(Lp−PLA2)、その配列、単離および精製、該酵素をコードする単離核酸、および該酵素をコードするDNAで形質転換した組換え宿主細胞を記載している。該酵素の阻害剤について示唆されている治療用途として、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、関節リウマチ、卒中、心筋梗塞、再灌流障害ならびに急性および慢性炎症が挙げられる。その後、同じグループはさらに、LDL−PLA2と称される、この酵素を記載する発表をしている(TewDら、Arterioscler Thromb Vas Biol 1996:16;591−9)。後の特許出願(WO95/09921、Icos Corporation)および関連するNature(Tjoelkerら、vol374,6 April 1995,549)は、基本的にLp−PLA2と同じ配列を有する酵素PAF−AHを記載し、病理学上の炎症性事象を調節するための治療蛋白としての可能性のあることを示唆する。
Lp−PLA2は、低密度リポ蛋白(LDL)のその酸化型への変換の間の、ホスファチジルコリンのリゾホスファチジルコリンへの変換に関与していることが明らかにされた。該酵素は、酸化型ホスファチジルコリンのsn−2エステルを加水分解して、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を与えることが知られている。Lp−PLA2作用の産物は共に、動脈壁内での単球由来のマクロファージ蓄積を促進する、単球走化性および内皮機能不全の誘発を含む、特に種々のプロアテローム発生活性を有する、リゾホスファチジルコリンと生物学的に活性である。したがって、Lp−PLA2酵素の阻害は、これらのマクロファージに富む病変の形成を止め(リゾホスファチジルコリンおよび酸化型の遊離脂肪酸の形成の阻害によって)、それにより、アテローム性動脈硬化症の治療に有用であると予想される。
最近公開された研究(WOSCOPS−Packardら、N.Engl.J.Med.343(2000)1148−1155)は、酵素Lp−PLA2のレベルは、冠状動脈の独立した危険因子であることを示している。
酸化的に修飾されたLDLのリゾホスファチジルコリン含量の増加もまた、アテローム性動脈硬化症患者において観察される内皮機能不全に関与していると考えられる。したがって、Lp−PLA2の阻害剤は、この現象の治療において有益であることがわかった。Lp−PLA2阻害剤は、また、糖尿病、高血圧、狭心症ならびに虚血および再灌流後を包含する内皮機能不全を示す他の病態において有用性を見出すことができた。
さらに、Lp−PLA2阻害剤は、また、2つの有害な産物、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を生産するためのLp−PLA2活性に関連した脂質酸化が関与するいずれかの障害において一般的な用途を有しうる。かかる状態は、上記の状態、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、関節リウマチ、卒中、心筋梗塞、虚血、再潅流障害ならびに急性および慢性炎症を包含する。
加えて、活性化された単球、マクロファージまたはリンパ球、これら細胞型はすべてLp−PLA2を発現するので、Lp−PLA2阻害剤もまた、その細胞型が関与するいずれの障害においても一般的な用途を有しうる。かかる障害の例として乾癬が挙げられる。
さらに、Lp−PLA2阻害剤は、また、2つの有害な産物、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を生産するためのLp−PLA2活性に関連した脂質酸化が関与するいずれかの障害において一般的な用途を有しうる。かかる状態は、上記の状態、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、関節リウマチ、卒中、心筋梗塞、虚血、再潅流障害ならびに急性および慢性炎症を包含する。
特許出願WO01/60805、WO02/30911、WO02/30904、WO03/016287、WO03/042218、WO03/042206、WO03/041712、WO03/086400、およびWO03/87088は、酵素Lp−PLA2の阻害剤を開示する。置換4−オキソピリド[2,3−d]ピリジミンのさらなる群が、この度、酵素Lp−PLA2を阻害し、これらの出願に開示された、調製および試験された化合物と比較して、高い有益な治療プロファイルおよび/または安全性プロファイルを有することが同定された。
第一の態様において、本発明は、式(I):
[式中:
R1は、非置換、またはC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、アリールC1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、CN、COR6、COOR6、NR6COR7、CONR8R9、SO2NR8R9、NR6SO2R7、NR8R9、モノ〜ペルフルオロ−C1−C4アルキル、およびモノ〜ペルフルオロ−C1−C4アルコキシからなる群から選択され、同じであっても、異なっていてもよい1、2、3または4個の置換基により置換されているアリール基であり;
YはC2−C4アルキルであり;
R2は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、アリールC1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、CN、COR6、カルボキシ、COOR6、NR6COR7、CONR8R9、SO2NR8R9、NR6SO2R7、NR8R9、モノ〜ペルフルオロ−C1−C6アルキル、またはモノ〜ペルフルオロ−C1−C6アルコキシであり;
nは0〜5であり;
R3はC1−C4アルキルであり;
R4はC1−C4アルキルであり;または
R3およびR4は、これらが結合している炭素原子と組み合わせて3〜6員の環を形成し;
R5は、OH、C1−C10アルキル−O−、C2−C10アルケニル−O−、C2−C10アルキニル−O−、C3−C8シクロアルキル−O−、C3−C8シクロアルキルC1−C4アルキル−O−、C5−C8シクロアルケニル−O−、C5−C8シクロアルケニルC1−C4アルキル−O−、3〜8員のヘテロシクロアルキル−O−、(3〜8員のヘテロシクロアルキルC1−C4アルキル)−O−、C6−C14アリール−O−、C6−C14アリールC1−C10アルキル−O−、ヘテロアリール−O−、ヘテロアリールC1−C10アルキル−O−であり、ここに、各々の基は、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、アリールC1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、CN、またはNR8R9である、同じおよび/または異なる基により1回またはそれ以上置換されていてもよい;あるいは、R5はNR8R9であり;
R6およびR7は、独立して、水素またはC1−C10アルキルであり;
R8およびR9は、独立して、水素またはC1−C10アルキルであるか、あるいはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される1個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルカルボキシ、アリール、およびアリールC1−C4アルキルからなる群から選択される1または2個の置換基により置換されていてもよい5〜7員環を形成する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
R1は、非置換、またはC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、アリールC1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、CN、COR6、COOR6、NR6COR7、CONR8R9、SO2NR8R9、NR6SO2R7、NR8R9、モノ〜ペルフルオロ−C1−C4アルキル、およびモノ〜ペルフルオロ−C1−C4アルコキシからなる群から選択され、同じであっても、異なっていてもよい1、2、3または4個の置換基により置換されているアリール基であり;
YはC2−C4アルキルであり;
R2は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、アリールC1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、CN、COR6、カルボキシ、COOR6、NR6COR7、CONR8R9、SO2NR8R9、NR6SO2R7、NR8R9、モノ〜ペルフルオロ−C1−C6アルキル、またはモノ〜ペルフルオロ−C1−C6アルコキシであり;
nは0〜5であり;
R3はC1−C4アルキルであり;
R4はC1−C4アルキルであり;または
R3およびR4は、これらが結合している炭素原子と組み合わせて3〜6員の環を形成し;
R5は、OH、C1−C10アルキル−O−、C2−C10アルケニル−O−、C2−C10アルキニル−O−、C3−C8シクロアルキル−O−、C3−C8シクロアルキルC1−C4アルキル−O−、C5−C8シクロアルケニル−O−、C5−C8シクロアルケニルC1−C4アルキル−O−、3〜8員のヘテロシクロアルキル−O−、(3〜8員のヘテロシクロアルキルC1−C4アルキル)−O−、C6−C14アリール−O−、C6−C14アリールC1−C10アルキル−O−、ヘテロアリール−O−、ヘテロアリールC1−C10アルキル−O−であり、ここに、各々の基は、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、アリールC1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、CN、またはNR8R9である、同じおよび/または異なる基により1回またはそれ以上置換されていてもよい;あるいは、R5はNR8R9であり;
R6およびR7は、独立して、水素またはC1−C10アルキルであり;
R8およびR9は、独立して、水素またはC1−C10アルキルであるか、あるいはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される1個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルカルボキシ、アリール、およびアリールC1−C4アルキルからなる群から選択される1または2個の置換基により置換されていてもよい5〜7員環を形成する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
他の態様において、本発明は、式(I)で示される化合物またはその塩および医薬上許容される賦形剤を含む医薬処方に関する。
さらなる態様において、本発明は、Lp−PLA2酵素として特徴付けられる酵素の阻害により、予防、軽減または治癒されるだろう疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、糖尿病、関節リウマチ、卒中、心筋梗塞、再潅流傷害または急性および慢性炎症の予防または治療方法であって、有効量の式(I)で示される化合物またはその塩をこれを必要とする患者に投与することを含む方法を包含する。
さらなる態様において、本発明は、Lp−PLA2酵素として特徴付けられる酵素の阻害により、予防、軽減または治癒されるだろう疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、糖尿病、関節リウマチ、卒中、心筋梗塞、再潅流傷害または急性および慢性炎症の予防または治療方法であって、有効量の式(I)で示される化合物またはその塩をこれを必要とする患者に投与することを含む方法を包含する。
本発明はまた、Lp−PLA2を阻害することによる代謝性骨疾患および障害の治療または予防方法に関する。この方法により治療および/または予防できる可能性のある代謝性骨疾患および障害は、骨量および密度の喪失に付随する疾患および障害であり、限定するものではないが、骨粗鬆症、および骨減少が関連する疾患、例えばパジェット病、副甲状腺機能高進症および関連疾患を含む。この方法は、有効量の1またはそれ以上の本明細書に記載の化合物を、代謝性骨障害を患っている、または進行の恐れのある患者に投与することを含む。
本発明の化合物のさらなる使用は、Lp−PLA2を阻害することによる、有効量をこれを必要とする、またはかかる疾患の進行の恐れがある患者に投与することが効果的である神経変性疾患および障害の治療または予防方法における使用である。具体的には、この方法により治療および/または予防できる可能性のある神経変性疾患は、異常な血液脳関門(BBB)機能に付随する疾患である。例としては、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、血管性認知症等が挙げられる。
本発明はまた、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、関節リウマチ、卒中、心筋梗塞、再潅流傷害、または急性および慢性炎症の予防または治療用の医薬の製造における、式(I)で示される化合物またはその塩の使用に関する。
誤解を避けるために、特記しない限り、「置換」なる用語は、1個またはそれ以上の規定する基により置換されることを意味する。基が多くの選択肢から選択されうる場合、選択される基は、同じであっても異なっていてもよい。
「独立して」なる用語は、1個以上の置換基を多くの可能性ある基から選択する場合に、これらの基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
「有効量」なる用語は、例えば、研究者または主治医により求められる、組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を発揮するだろう式(I)で示される化合物またはその塩の量を意味する。さらに、「治療的に有効な量」なる用語は、かかる量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害または副作用を、高度に治療、治癒、予防または軽減し、疾患または障害の進行速度を遅くするいずれもの量を意味する。かかる用語はまた、正常な生理作用を増強するのに効果的な範囲の量も含む。
入手できる毒物学的データに基づいて、これらの化合物は、同じまたは同様の核構造に基づくいくつかのLp−PLA2阻害剤と比較して、毒物学的プロファイルが有意に低い、またはそれが無いと考えられる。
本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる用語は、特定の数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、例えば、本明細書で用いられる場合、「C1−C4−アルキル」および「C1−C10アルキル」なる用語は、それぞれ、1〜4個または1〜10個までの炭素原子を有するアルキル基を意味する。本発明で有用なかかる分枝鎖または直鎖アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、イソブチル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、およびn−デシル、および後者の5つの直鎖アルカンの分枝鎖アナログが挙げられる。
「モノ〜ペルフルオロ−C1−C4アルキル」なる用語が用いられる場合、いずれかのまたはすべての炭素原子上で少なくとも1個のフルオロ基により置換されており、2n+1個(nは炭素数である)までのフルオロ基を有していてもよい、1個〜4個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例としては、限定するものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、2−(トリフルオロメチル)エチル、およびノナフルオロ−tert−ブチルが挙げられる。
「モノ〜ペルフルオロC1−C4アルコキシ」なる用語が用いられる場合、これは、いずれかのまたはすべての炭素原子上で少なくとも1個のフルオロ基により置換されており、2n+1個(nは炭素数である)までのフルオロ基を有していてもよい、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例としては、限定するものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、2−(トリフルオロメチル)エチル、およびノナフルオロ−tert−ブチルが挙げられる。
「アルケニル」(または「アルケニレン」)なる用語が用いられる場合、これは、特定の数の炭素原子および1〜5個の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。例としては、エテニル(またはエテニレン)およびプロペニル(またはプロペニレン)が挙げられる。
「アルキニル」(または「アルキニレン」)なる用語が用いられる場合、これは、特定の数の炭素原子および1〜5個の炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。例としては、エチニル(またはエチニレン)およびプロピニル(またはプロピニレン)が挙げられる。
「シクロアルキル」が用いられる場合、これは、特定の数の炭素原子を含有する、非芳香族、飽和環状炭化水素環を意味する。例えば、「C3−C8シクロアルキル」なる用語は、3〜8個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を意味する。本発明に有用な「C3−C8シクロアルキル」基の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
「C5−C8シクロアルケニル」なる用語は、所定の数の炭素原子および3個までの炭素−炭素二重結合を有する、非芳香族単環式炭素環を意味する。「シクロアルケニル」は、例として、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを含む。
「3〜8員のヘテロシクロアルキル」なる用語が用いられる場合、これは、所定の数の環原子を含有し、飽和であり、1個またはそれ以上の不飽和度を有し、1個またはそれ以上のO、Sおよび/またはNから選択されるヘテロ原子置換基を有する、非芳香族ヘテロサイクリック環を意味する。かかる環は、所望により、1個またはそれ以上の他の「ヘテロサイクリック」環またはシクロアルキル環と縮合していてもよい。「ヘテロサイクリック」基の例としては、限定するものではないが、アジリジン、チイラン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、2,4−ピペラジンジオン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン等が挙げられる。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨウドを意味し、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「アリール」は、6〜14個の炭素原子を有し、ヒュッケル法に従って少なくとも1個の芳香環を有する単環式および多環式非縮合または縮合基を意味する。かかる環は、所望により、1個またはそれ以上の他の「ヘテロサイクリック」環またはシクロアルキル環に縮合していてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレニル、インデニル、フルオレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジキソリル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェニル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾキサゾリル、2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾチアゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−クロメニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチオピラニル等が挙げられる。
「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の環がヒュッケル法に沿っており、特定の数の環原子を有し、N、O、および/またはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する、芳香族単環または多環縮合環系を意味する。「ヘテロアリール」基の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、シノリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、プリニル、インダゾリルおよびカルバゾリル;ならびにそれらの誘導体が挙げられる。
「所望により」なる用語は、それに続いて記載する事象が生じても、生じなくてもよいことを意味し、生じるおよび生じない両方の事象を含む。
「溶媒和物」なる用語は、溶質および溶媒により形成される種々の化学量論の複合体である。本発明の目的に関するかかる溶媒和物は、溶質の生物学的活性を阻害しないものである。適当な溶媒和物の例としては、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例としては、限定するものではないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、用いられる溶媒は水である。
これらの化合物の遊離塩基形態であるにもかかわらず、これらのいくつかは結晶であり、特に関心があり、その塩はまた、本発明の範囲内に含まれる。本明細書において、「医薬上許容される塩」なる用語は、対象化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒性効果を最小限にする塩を意味する。これらの医薬上許容される塩は、最終的に化合物を単離したおよび精製した系内で、または別として、遊離酸または遊離塩基形態の精製した化合物を、それぞれ、適当な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。
ある具体例において、式(I)で示される化合物は、塩を形成するのに十分な酸性官能基を有し、例えば、R5が水素である場合が挙げられる。代表的な塩は、医薬上許容される金属塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛塩;医薬上許容される金属カチオン、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛の炭酸塩および重炭酸塩;脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミンを含む医薬上許容される有機第一級、二級および三級アミン塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミン塩を含む。
ある具体例において、式(I)で示される化合物は、塩基性基を含有することができ、したがって、適当な酸で処理することにより医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。適当な酸は、医薬上許容される無機酸および医薬上許容される有機酸を含む。これらの塩は、結晶であってもまたはアモルファスであってもよい。代表的な医薬上許容される酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸園、サリチル酸塩、p−アミノサリチル酸塩、グルコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストル酸塩、メタンスルホン酸塩(メシレート)、エタンスルホン酸塩(エシレート)、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシレート)、p−アミノベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩(トシレート)およびナフタレン−2−スルホン酸塩を含む。特に興味ある塩は、L−酒石酸塩、エタンジスルホン酸塩(エジシレート)、硫酸塩、リン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩(トシレート)を含み、興味ある他の酸は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、L−乳酸塩、マロン酸塩およびS−カンファー−10−スルホン酸塩を含む。これらの塩のいくつかは溶媒和物を形成し、これらは結晶性である。
特に興味ある化合物
いずれの定義した置換基および/またはその列挙した基を本発明の範囲から排除することを意図することなく、以下のR基および関連する基が特に興味深い。
いずれの定義した置換基および/またはその列挙した基を本発明の範囲から排除することを意図することなく、以下のR基および関連する基が特に興味深い。
R1に関して、これは、ハロ、C1−C6アルキル、トリフルオロメチルまたはC1−C6アルコキシから選択され、同じであっても、異なっていてもよい1、2、3または4個の置換基により置換されていてもよいフェニル基であってもよい。さらに具体的には、フェニルは非置換であるか、1、2、3または4個のハロゲン置換基により、特に、1〜3個のフルオロ基により、特に、2,3−ジフルオロ、2,4−ジフルオロまたは4−フルオロにより置換されている。
式(I)のさらなる具体例において、Yは−CH2CH2−である。
式(I)のさらなる具体例において、Yは−CH2CH2−である。
本発明はまた、R2がもともとの水素であるか、あるいはハロ、C1−C6アルキル、モノ〜ペルフルオロ−C1−C4アルキル、モノ〜ペルフルオロC1−C46アルコキシ、またはC1−C6アルコキシ;特に、モノ〜ペルフルオロ−C1−C4アルキル、モノ〜ペルフルオロ−C1−C4アルコキシ、またはC1−C6アルコキシである式(I)で示される化合物を提供する。特に興味のある化合物は、R2が水素以外であり、(R2)nのnが1、2、または3であり、置換パターンがメタおよび/またはパラであり、特にパラであり、すなわち、4位に置換基を有する化合物である。化合物の例としては、R2が4−トリフルオロメチルまたは4−トリフルオロメトキシである化合物が挙げられる。
R3およびR4は、同じであっても異なっていてもよく、メチル、エチル、n−プロピル、またはn−ブチルである。特に興味のある化合物は、R3およびR4が同じであり、メチルまたはエチル(特にメチルが興味深い)である式(I)で示される化合物である。
興味のある化合物は、R5がOHまたは直鎖または分枝鎖C(1−6)アルキル−O−である化合物である。特に興味のある化合物は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、iso−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペントキシまたはn−ヘキソキシである。また、R5がOHまたはC1−C6低級アルキル−O−、またはNR8R9(ここに、R8またはR9は、各々独立して、HまたはC1−C6低級アルキルであるか、あるいはR8R9は窒素と一緒になって酸素を含有してもよい6−員環を形成する)である化合物を参照されたい。モルホリニルは、NR8R9が6−員環を形成する場合に興味のある基である。
式(I)で示される化合物は、結晶または非結晶形態で製造することができ、結晶の場合は、例えば水和物として溶媒和化され得る。本発明は、化学量論的溶媒和物(例えば、水和物)をその範囲内に含む。
本明細書に記載されるある種の化合物は、1個またはそれ以上のキラル原子を含有するか、または、2つのエナンチオマーとして存在することができる。特許請求の範囲に記載の化合物は、エナンチオマーの混合物、ならびに精製したエナンチオマーまたは鏡像異性的に富む混合物を含む。また、式(I)で示されるかまたは特許請求の範囲に記載の化合物の個々の異性体ならびにその完全にまたは部分的に平衡した混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、1個またはそれ以上の不斉中心が反転したその異性体との混合物として特許請求の範囲に記載された化合物の個々の異性体も包含する。また、特許請求の範囲に記載された化合物のいずれもの互変異性体および互変異性体の混合物が式(I)で示される化合物の範囲内に含まれることは理解できる。異なる異性体形態は、慣用的な方法により他から分離または分割され得るか、または、いずれか所定の異性体は慣用的な合成法または立体特異的合成もしくは不斉合成により得ることができる。
治療に用いるために、式(I)で示される化合物ならびに塩、溶媒和物等はそのままの調製物として、すなわち、担体無しで、投与することが可能であるが、活性成分を担体または希釈剤で調製して提供することがより一般的な実施である。したがって、さらに本発明は、式(I)で示される化合物および塩、溶媒和物等、および1またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。該担体、希釈剤または賦形剤は、処方の他の成分と適合し、その受容者に有害ではないという意味で許容されなければならない。本発明の別の態様において、式(I)で示される化合物または塩、溶媒和物等を1またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む医薬処方の製造方法を提供する。
式(I)で示される化合物が1またはそれ以上の互変異性体で存在することができる場合、かかるすべての互変異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。
医薬組成物は、単位投与あたりの予め計量した量の活性成分を含有する単位投与形態で提供することができる。かかる単位投与量は、治療する症状、投与経路および患者の年齢、体重および症状に応じて、例えば0.5mg〜1g、好ましくは1mg〜700mg、より好ましくは5mg〜100mgの式(I)で示される化合物を含有することができ、または医薬組成物は、単位投与あたりの予め計量した量の活性成分を含有する単位投与形態で提供され得る。好ましい単位投与組成物は、本明細書に上記したような1日あたりの投与量またはそれ以下の量、あるいはその適当な一部分の活性成分を含有するものである。さらに、かかる医薬組成物は、当該分野においてよく知られた方法により調製することができる。
医薬組成物は、いずれの適当な経路、例えば経口(バッカルまたは舌下を含む)、直腸、鼻腔、局所(バッカル、舌下または経皮を含む)、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)経路により投与するのに適合し得る。かかる組成物は、当該分野において工程のいずれかの方法、例えば式(I)で示される化合物を担体または希釈剤と混合することにより調製することができる。
経口投与に適合した医薬組成物は、別個のユニット、例えばカプセルまたは錠剤;粉末または顆粒;水性または非水性液体中の溶液または懸濁液;食用泡沫体またはホイップ;または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供してもよい。
カプセルは、上記したような粉末混合物を調製し、形成したゼラチンシースに充填することにより調製することができる。流動促進剤および滑沢剤、例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールを、充填操作の前に粉末混合物に充填することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムもまた、カプセルが摂取された場合に医薬の利用能を改善するために加えることができる。
さらに、望ましい、または必要とする場合、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み入れることができる。適当な結合剤は、スターチ、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコースまたはベータラクトース、コーンシロップ、天然および人工ガム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を含む。これらの剤形に用いられる滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は、限定するものではないが、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を含む。錠剤は、例えば粉末混合物を調製し、造粒し、またはスラギングし、滑沢剤および崩壊剤を加え、錠剤にプレスすることにより調製される。粉末混合物は、適当に粉砕した化合物を、希釈剤または上記したような塩基と、および所望により、結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、再吸収促進剤、例えば第四級塩および/または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンおよびリン酸二カルシウムと混合することにより調製される。粉末混合物は、錠剤形成鋳型により、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することにより造粒することができる。滑沢化混合物をついで錠剤に圧搾する。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と合し、造粒またはスラギング工程を経ることなく直接錠剤に圧搾することもできる。セラックのシーリングコート、糖またはポリマー物質のコーティングおよびワックスの艶だしコーティングからなる透明または不透明な保護コーティングを提供することができる。染料を異なる単位剤形を区別するためにコーティング剤に加えることができる。
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシルは、規定の量が、予め計量した量の式(I)で示される化合物を含有するような単位剤形で調製することができる。シロップは、化合物を適当にフレーバー処理した水溶液に溶解することにより調製することができ、一方、エリキシルは、非毒性アルコールビヒクルを用いることにより調製される。懸濁液は、非毒性ビヒクルに化合物を分散させることにより調製することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存剤、フレーバー剤、例えばペパーミント油または天然の甘味料またはサッカリンまたは他の人工甘味料等を添加することができる。
適当な場合、経口投与用の単位投与医薬組成物は、マイクロカプセル化することができる。処方はまた、長期または持続放出するように調製することができる。例えば、粒子物質をポリマー、ワックス等でコーティングまたはそれに埋め込むことにより調製することができる。直腸投与に適した医薬組成物は、坐剤または浣腸として提供してもよい。
膣内投与に適した医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー処方として提供してもよい。
非経口投与に適した医薬処方は、酸化防止剤、バッファー、静菌剤および組成物等張性を受容者の血液に保持する溶質を含有し得る、水性または非水性滅菌注射溶液;および懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液を含む。医薬組成物は、単位投与または複数回投与容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供してもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水を添加する必要があるフリーズドライ(凍結乾燥)条件で貯蔵することもできる。即時注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。
上記した成分に加え、医薬組成物が、処方の型に関連する問題を考慮して当該分野において慣用的な他の剤を含有し得ることは理解されるだろう。例えば、経口投与に適したものはフレーバー剤を含有し得る。
本発明の化合物の治療的に有効な量は、例えば、受容者の年齢および体重、治療を必要とする正確な症状およびその重症度、処方の生死室、投与経路を含む多くの因子に依存し、最終的に医薬を処方するアテンダントの判断によるだろう。しかしながら、貧血の治療に関して、式(I)で示される化合物の有効量は、一般的に、1日あたり0.1〜100mg/受容者の体重kgの範囲、より一般的には、1日あたり1〜10mg/体重kgの範囲であるだろう。かくして、70kgの成人の場合、1日あたりの実際の量は、一般的に、70〜700mgであり、この量は、1日1回の投与で与えてもよく、または1日あたりの総投与量が同じであるように1日の投与量以下の複数回(例えば、2、3、4、5または6)の投与で与えてもよく、または断続的に、例えば1日おきに1回投与してもよい。塩または溶媒和物等の有効量は、式(I)で示される化合物それ自体の有効量の比率として決定される。同様の投与量が、上記した他の症状の治療に関しても適当であると予想される。
一般精製法および分析法
分取HPLCを、Xterra Prep MS C18 5.0μmカラム(50mm×50mm,i.d.)を備えたGilson装置で、以下の方法により行った:
A) NH4OH(pH=10)/CH3CN45%〜90%、15分勾配、流速84ml/分で溶出。
B) NH4OH(pH=10)/CH3CN40%〜90%、15分勾配、流速84ml/分で溶出。
分析LCMSを、Sunfire C18 5.0μmカラム(3.0mm×50mm,i.d.)を備え、正エレクトロスプレー[ES+ve、MH+を与える]を用い、0.05%水中TFA(溶媒A)および0.05%アセトニトリル中TFA(溶媒B)(以下の溶出勾配10%−99%(溶媒B)3.0分、99%で1.0分保持、流速1.0ml/分)で溶出する、Agilent1100 Series LC/MSD SLまたはVLで行った。
1H−NMRスペクトルは、Bruker Avance 400MHzスペクトロメーターを用いて記録した。実施例1〜15に関するスペクトルの配置は、典型的には、アミド結合に関する回転異性体の混合物により複雑になり、ピークの二重化、および非整数ピーク積分が生じる。最も不明確なケースに関しては(実施例8、12、14および15)、単に部分的なスペクトルを記載する。
分取HPLCを、Xterra Prep MS C18 5.0μmカラム(50mm×50mm,i.d.)を備えたGilson装置で、以下の方法により行った:
A) NH4OH(pH=10)/CH3CN45%〜90%、15分勾配、流速84ml/分で溶出。
B) NH4OH(pH=10)/CH3CN40%〜90%、15分勾配、流速84ml/分で溶出。
分析LCMSを、Sunfire C18 5.0μmカラム(3.0mm×50mm,i.d.)を備え、正エレクトロスプレー[ES+ve、MH+を与える]を用い、0.05%水中TFA(溶媒A)および0.05%アセトニトリル中TFA(溶媒B)(以下の溶出勾配10%−99%(溶媒B)3.0分、99%で1.0分保持、流速1.0ml/分)で溶出する、Agilent1100 Series LC/MSD SLまたはVLで行った。
1H−NMRスペクトルは、Bruker Avance 400MHzスペクトロメーターを用いて記録した。実施例1〜15に関するスペクトルの配置は、典型的には、アミド結合に関する回転異性体の混合物により複雑になり、ピークの二重化、および非整数ピーク積分が生じる。最も不明確なケースに関しては(実施例8、12、14および15)、単に部分的なスペクトルを記載する。
略号
以下の略号を本明細書において用いる:
CDCl3 重クロロホルム
CD3OD 重メタノール
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
d6−DMSO 重ジメチルスルホキシド
ES+MS 正エレクトロスプレー質量スペクトル
h 時間
ES−MS 負エレクトロスプレー質量スペクトル
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー質量スペクトル
min 分
NMR 核磁気共鳴スペクトル
Rt 保持時間
RT 室温
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン。
以下の略号を本明細書において用いる:
CDCl3 重クロロホルム
CD3OD 重メタノール
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
d6−DMSO 重ジメチルスルホキシド
ES+MS 正エレクトロスプレー質量スペクトル
h 時間
ES−MS 負エレクトロスプレー質量スペクトル
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー質量スペクトル
min 分
NMR 核磁気共鳴スペクトル
Rt 保持時間
RT 室温
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン。
命名法
中間体および実施例は、ACD/Name version 6.02(Advanced Chemistry Development,Inc.,[ACD/Labs]Toronto,Canada;http://www.acdlabs.com/products/name_lab/name/.)を用いて命名した。
中間体および実施例は、ACD/Name version 6.02(Advanced Chemistry Development,Inc.,[ACD/Labs]Toronto,Canada;http://www.acdlabs.com/products/name_lab/name/.)を用いて命名した。
以下の合成プロセスおよび実施例は、より具体的に本発明を説明するために提供する。これらの実施例は、本発明の実施例を限定するためのものではなく、むしろ、当業者に本発明の化合物、組成物、および方法の調製および使用のための指針を提供するためのものである。本発明の特定の具体例を記載するが、当業者には、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、種々の変更および修飾を為し得ることは明らかだろう。
合成経路
以下のフローチャートは、本発明の化合物の製造法を説明する。一のかかる方法を、スキーム1に説明する。
以下のフローチャートは、本発明の化合物の製造法を説明する。一のかかる方法を、スキーム1に説明する。
加えて、このフローチャートに記載されるいくつかの中間体の調製に有用である化学に関する公開されたPCT出願WO03/016287を参照されたい。これらの化学は、このケースにおいて有用である範囲で、出典明示により本明細書に組み入れる。加えて、公開されたPCT出願WO01/60805、WO02/30911、WO02/30904、WO03/042218、WO03/042206、WO03/041712、WO03/086400、およびWO03/87088に記載の合成も参照されたい。上記の経路のもの以外の中間体、試薬、溶媒、時間、温度等を用いることにより本願化合物を調製することを望む範囲で、これらの公開されたPCT出願は有用な指針を提供し得る。これらのPCT出願の化学が本願の化合物の調製に関する範囲において、これらの物質は、出典明示により本明細書に組み入れる。
中間体A1
{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミン
この化合物の調製法は、WO02/30911に中間体D7として、またはWO03/087088に中間体A3として記載されている。
{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミン
中間体A2
({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミン塩酸塩
4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニルカルボニトリル({4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}ボロン酸から、4’−トリフルオロメチルアナログ、WO02/30911の中間体D6の記載と類似の方法により調製した)(66.6g)のエタノール(2000ml)および濃塩酸(100ml)中溶液を、パールマン触媒(10g)で25psi下で、還元が完了するまで水素化した。触媒をセライトで濾過して除去し、ついで、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を得た。
LCMS Rt=2.212分;m/z[M+H]+=251.0
({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミン塩酸塩
LCMS Rt=2.212分;m/z[M+H]+=251.0
中間体A3
メチル 2−メチル−2−(4−オキソ−1−ピペリジニル)プロパノエート
メチル 2−ブロモ−2−メチルプロパノエート(80.87ml、5当量)、4−ピペリドン塩酸塩一水和物(19.6g、1当量)、アセトニトリル(200ml)および炭酸カリウム(69.1g、4当量)の混合物を、窒素雰囲気下で機械的に撹拌しながら、17.5時間加熱還流し、ついで、氷浴で冷却し、ついで、ジエチルエーテル(100ml)を加えた。セライトにより濾過し、ついで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10−50%ヘキサン中酢酸エチル)に付し、生成物フラクションを蒸発させて、所望の生成物を黄色油として得た(14.28g)。
1H NMR(CDCl3)δ1.41(6H,s),2.47(4H,m),2.88(4H,m),3.73(3H,s)
メチル 2−メチル−2−(4−オキソ−1−ピペリジニル)プロパノエート
1H NMR(CDCl3)δ1.41(6H,s),2.47(4H,m),2.88(4H,m),3.73(3H,s)
中間体A4
エチル 2−メチル−2−(4−オキソ−1−ピペリジニル)プロパノエート
エチル 2−ブロモ−2−メチルプロパノエート(48.3ml、5当量)、4−ピペリドン塩酸塩一水和物(100g、1当量)、アセトニトリル(1216ml)および炭酸カリウム(353g、4当量)の混合物を、窒素雰囲気下で撹拌しながら20時間加熱還流し、ついでジエチルエーテル(約1400ml)を加えた。混合物をセライトにより濾過し、減圧下で蒸発させ、ついで、過剰のブロモエステルを留去した(50℃まで加熱/10Torr)。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、5−30%ヘキサン中酢酸エチル)に付して、生成物フラクションを蒸発させ、粗生成物を黄色油として得た。残ったブロモエステル汚染を除去するために、これを酢酸エチルおよび2Mの塩酸間で分配した。有機層を廃棄し、水層を炭酸ナトリウムで塩基性化し、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、所望の生成物を黄色油として得た(54.7g)
1H NMR(CDCl3δ1.27(3H,t)1.40(6H,s),2.47(4H,m),2.90(4H,m),4.20(2H,q)
エチル 2−メチル−2−(4−オキソ−1−ピペリジニル)プロパノエート
1H NMR(CDCl3δ1.27(3H,t)1.40(6H,s),2.47(4H,m),2.90(4H,m),4.20(2H,q)
中間体A5
1−メチルエチル 2−メチル−2−(4−オキソ−1−ピペリジニル)プロパノエート
4−ピペリドン塩酸塩(9.07g、1当量)、イソプロピル 2−ブロモ−2−メチルプロパノエート(22.3g、2当量)、炭酸カリウム(14.63g、2当量)およびアセトニトリル(300ml)の混合物を、質量スペクトルがピペリドンの消費を示すまで(36時間)、還流温度で撹拌した。混合物を水(200ml)で希釈し、3×100mlの酢酸エチルで抽出した。有機物を濃縮し、シリカパッドで濾過し、酢酸エチル(100%)で抽出した。有機物を濃縮して、最終生成物を黄色油として得た。この物質を精製することなく次の工程に用いた。
ES+MSm/z[M+H]+=228.1
1−メチルエチル 2−メチル−2−(4−オキソ−1−ピペリジニル)プロパノエート
ES+MSm/z[M+H]+=228.1
中間体A6
1,1−ジメチルエチル 2−メチル−2−(4−オキソ−1−ピペリジニル)プロパノエート
1,1−ジメチルエチル 2−ブロモ−2−メチルプロパノエート(8.0g、1.1当量)、4−ピペリドン塩酸塩(5.0g、1当量)、アセトン(50ml)および炭酸カリウム(13.0g、3当量)の混合物を、24時間撹拌しながら加熱還流し、ついで、濾過し、濾液を蒸発させた。粗残渣を精製することなく次の工程に用いた。
ES+MSm/z[M+H−tBu]+=186.1
1,1−ジメチルエチル 2−メチル−2−(4−オキソ−1−ピペリジニル)プロパノエート
ES+MSm/z[M+H−tBu]+=186.1
中間体B1
メチル 2−メチル−2−[4−({[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]プロパノエート
メチル 2−メチル−2−(4−オキソ−1−ピペリジニル)プロパノエート(中間体A3)(14.28g、1当量)、{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミン(中間体A1)(19.6g、0.85当量)、DCE(300ml)、酢酸(3.8ml、0.90当量)およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(20.7g、1.25当量)の混合物を、窒素雰囲気下、室温にて17.5時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液(2M溶液、過剰)を加え、4時間撹拌し、ついで、混合物をジエチルエーテルおよびTHFの混合物で抽出した。有機抽出物水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルのパッドで濾過し、2.5%DCM中メタノールで洗浄した。減圧下で蒸発させた後、粗生成物をエーテル/ヘキサンから結晶化し、最終的に、氷浴の温度にし、乾燥して白色固体を得た(20.9g)。
LCMS Rt=2.070分;m/z[M+H]+=435.2
1H NMR(d6−DMSO)δ1.15−1.32(8H,m),1.75−187(2H,m),1.97−2.12(2H,m),2.27−2.40(1H,m),2.77−2.90(2H,m),3.60(3H,s),3.76(2H,s),7.46(2H,d,J=8.03Hz),7.67(2H,d,J=8.28Hz),7.80(2H,d,J=8.53Hz),7.88(2H,d,8.03Hz)
メチル 2−メチル−2−[4−({[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]プロパノエート
LCMS Rt=2.070分;m/z[M+H]+=435.2
1H NMR(d6−DMSO)δ1.15−1.32(8H,m),1.75−187(2H,m),1.97−2.12(2H,m),2.27−2.40(1H,m),2.77−2.90(2H,m),3.60(3H,s),3.76(2H,s),7.46(2H,d,J=8.03Hz),7.67(2H,d,J=8.28Hz),7.80(2H,d,J=8.53Hz),7.88(2H,d,8.03Hz)
中間体B2
エチル 2−メチル−2−[4−({[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]プロパノエート
エチル 2−メチル−2−(4−オキソ−1−ピペリジニル)プロパノエート(中間体A4)(25.6g、1.2当量)、{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミン(中間体A1)(31.1g、1.0当量)、DCE(400ml)および酢酸(6.3ml、1.1当量)の混合物を、窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(33.5g、1.5当量)を加え、撹拌を19時間続けた。炭酸ナトリウム水溶液(2M溶液、過剰)を加え、1.5時間撹拌し、ついで、混合物をジエチルエーテルおよびTHFの混合物で抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、シリカゲルのパッドで濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。所望の生成物を白色固体として得(44.2g)、さらに精製することなく用いた。
LCMS Rt=2.194分;m/z[M+H]+=449.3
1H NMR(d6−DMSO)δ1.06−1.32(11H,m),1.74−1.89(2H,m),1.99−2.14(2H,m),2.25−2.39(1H.m),2.69−2.89(2H,m),3.75(2H,s),4.01−4.12(2H,m),7.45(2H,d,J=7.55Hz),7.67(2H,d,J=7.81Hz),7.79(2H,d,J=8.06Hz),7.88(2H.d,J=8.06Hz)
エチル 2−メチル−2−[4−({[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]プロパノエート
LCMS Rt=2.194分;m/z[M+H]+=449.3
1H NMR(d6−DMSO)δ1.06−1.32(11H,m),1.74−1.89(2H,m),1.99−2.14(2H,m),2.25−2.39(1H.m),2.69−2.89(2H,m),3.75(2H,s),4.01−4.12(2H,m),7.45(2H,d,J=7.55Hz),7.67(2H,d,J=7.81Hz),7.79(2H,d,J=8.06Hz),7.88(2H.d,J=8.06Hz)
中間体B3
1−メチルエチル 2−メチル−2−[4−({[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]プロパノエート
1−メチルエチル 2−メチル−2−(4−オキソ−1−ピペリジニル)プロパノエート(中間体A5)(500mg、1当量)、{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミン(中間体A1)(555mg、1当量)、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(464mg、1.5当量)、DCE(25ml)および酢酸(0.132ml、1当量)を合し、窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。反応物を一晩(18時間)撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液(2M、過剰)を加え、ついで、3×50mlのジクロロエタンで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、灰白色固体(650mg)を得、さらに精製することなく用いた。
LCMS Rt=2.149分;m/z[M+H]+=463.3
1−メチルエチル 2−メチル−2−[4−({[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]プロパノエート
LCMS Rt=2.149分;m/z[M+H]+=463.3
中間体B4
エチル 2−メチル−2−{4−[({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}プロパノエート
エチル 2−メチル−2−(4−オキソ−1−ピペリジニル)プロパノエート(中間体A4)(1.09g、1.2当量)、({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミン塩酸塩(中間体A2)(1.28g、1.0当量)、DCE(21ml)および酢酸(0.27ml、1.1当量)の混合物を、窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(1.42g、1.5当量)を加え、撹拌を3時間続けた。炭酸ナトリウム(2M溶液、過剰)を加え、45分間撹拌し、ついで、混合物をジエチルエーテル/THFの混合物および水間で分配した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。所望の生成物を淡黄色固体として得(2.14g)、さらに精製することなく用いた。
LCMS Rt=2.244分;m/z[M+H]+=465.3
エチル 2−メチル−2−{4−[({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}プロパノエート
LCMS Rt=2.244分;m/z[M+H]+=465.3
中間体B5
1−メチルエチル 2−メチル−2−{4−[({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}プロパノエート
1−メチルエチル 2−メチル−2−(4−オキソ−1−ピペリジニル)プロパノエート(中間体A5)(500mg、1当量)、({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミン(中間体A2)(587mg、1当量)、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(464mg、1.5当量)、DCE(25ml)および酢酸(0.132ml、1当量)を合し、窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。反応物を一晩(18時間)撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液(2M、過剰)を加え、ついで、ジクロロエタン(3×50ml)で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、灰白色固体(400mg)を得、さらに精製することなく用いた。
LCMS Rt=2.272分;m/z[M+H]+=479.2
1−メチルエチル 2−メチル−2−{4−[({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}プロパノエート
LCMS Rt=2.272分;m/z[M+H]+=479.2
中間体B6
メチル 2−メチル−2−{4−[({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}プロパノエート
メチル 2−メチル−2−(4−オキソ−1−ピペリジニル)プロパノエート(中間体A3)(375mg、1.0当量)、({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)−アミン(中間体A2)(567mg、1.0当量)、DCE(20ml)および酢酸(124mg、1.1当量)の混合物を、窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(595mg、1.5当量)を加え、撹拌を3時間続けた。炭酸ナトリウム水溶液(2M溶液、50ml)を加え、1時間撹拌し、ついで、混合物をジクロロエタン(3×100ml)の混合物で抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。所望の生成物を淡緑色固体として得(593mg)、さらに精製することなく用いた。
LCMS Rt=2.087分;m/z[M+H]+=451.2
メチル 2−メチル−2−{4−[({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}プロパノエート
LCMS Rt=2.087分;m/z[M+H]+=451.2
中間体B7
1,1−ジメチルエチル 2−メチル−2−[4−({[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]プロパノエート
1,1−ジメチルエチル 2−メチル−2−(4−オキソ−1−ピペリジニル)プロパノエート(中間体A6)(370mg、1.2当量)、{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミン(中間体A1)(397mg、1当量)、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(400mg、1.5当量)、DCM(10ml)および酢酸(0.076ml、1当量)を合し、室温にて、LCMSが、アミン出発物質の消失を示すまで(約18時間)撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、ついで、DCMで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、固体を得(420mg)、さらに精製することなく用いた。
LCMS Rt=2.24分;m/z[M+H]+=477.3
1,1−ジメチルエチル 2−メチル−2−[4−({[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]プロパノエート
LCMS Rt=2.24分;m/z[M+H]+=477.3
中間体C1
エチル [2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセテート
エチル (2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−1(2H)−イル)アセテート(WO02/30911、中間体B52)(40.8g、1.2当量)および3−(2,4−ジフルオロフェニル)−プロパンイミダミド(2,3−ジフルオロ異性体、WO02/30911の中間体A1〜A3に記載の方法と類似の方法で調製した)(30.0g、1当量)の混合物を、150℃の油浴中で25分間溶解させ、ついで、水浴ですぐに室温に冷却した。クロマトグラフィー(シリカ、粗生成物をDCMで充填し、50−100%ヘキサン中酢酸エチルで溶出)に付して、所望の生成物(43.56g)を得た。
LCMS Rt=2.521分;m/z[M+H]+=374.1
1H NMR(CDCl3)δ1.31(3H,t),3.13(2H,m),3.26(2H,m),4.28(2H,q),5.27(2H,s),6.82(2H,m),7.34(1H,m),7.50(1H,m),8.65(1H,m),8.74(1H,m)
エチル [2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセテート
LCMS Rt=2.521分;m/z[M+H]+=374.1
1H NMR(CDCl3)δ1.31(3H,t),3.13(2H,m),3.26(2H,m),4.28(2H,q),5.27(2H,s),6.82(2H,m),7.34(1H,m),7.50(1H,m),8.65(1H,m),8.74(1H,m)
中間体C2
3−(2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸
(2E)−3−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−プロペン酸(100g)、酢酸エチル(750ml)および10%炭素担持パラジウム(10g)の混合物を、30psiの開始圧で、ガスの消費がなくなるまで水素化した。水溶液をセライトにより濾過し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を白色固体として得た(100.5g)。
1H NMR(CD3OD)δ2.64(2H,m),3.00(2H,m),7.1(3H,m)
3−(2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸
1H NMR(CD3OD)δ2.64(2H,m),3.00(2H,m),7.1(3H,m)
中間体C3
3−(2,3−ジフルオロフェニル)プロパンイミダミド塩酸塩
3−(2,3−ジフルオロフェニル)プロパン酸(中間体C2)(100.5g、1当量)、DCM(680ml)およびDMF(1ml)の混合物を、氷浴中、窒素雰囲気下で冷却し、ついで、塩化オキサリル(380ml、DCM中2M溶液、1.4当量)を50分にわたって滴下した。撹拌を19時間続け、室温に加温した。溶媒および他の揮発性物質を減圧下で除去して、粗3−(2,3−ジフルオロフェニル)プロパノイルクロライドを得た。
スルファミド(58g、1.1当量)を5分にわたって、粗アシルクロライド(1当量)およびスルホラン(250ml)の機械的に撹拌した混合物に滴下した。懸濁液を、内部温度130℃に、ガスの発生が止まるまで(約2時間)加熱し、ついで、室温に冷却した。残渣を水(2L)、酢酸エチル(6L)およびヘキサン(6L)間で分配し、ついで、有機層を水で繰り返し洗浄し、ほとんどのスルホランを除去した。乾燥し、溶媒を除去して、粗3−(2,3−ジフルオロフェニル)プロパンニトリルを褐色油として得(86.1g)、これは残留溶媒により汚染されていた。
1H NMR(CDCl3)δ2.69(2H,t),3.06(2H,t),7.05−7.16(3H,m)
粗3−(2,3−ジフルオロフェニル)プロパンニトリル(86g)、無水エタノール(860ml)およびジエチルエーテル(280ml)の撹拌混合物を、氷浴で冷却し、ついで、ガス状塩化水素を3時間にわたってバブリングした。撹拌を徐々に室温に加温しながら20時間続け、ついで、溶媒を、減圧下で除去した。残渣を無水エタノール(500ml)で撹拌し、ついで、蒸発させて、粗エチル3−(2,3−ジフルオロフェニル)プロパンイミドエート塩酸塩を湿った固体として得た。
粗イミドエートを無水エタノール(600ml)中、ドライアイス/アセトン浴で冷却しながら撹拌し、ついで、ガス性アンモニアを混合物に1時間バブリングした。冷却浴を除去し、混合物を室温に加温した。一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をエーテルでトリチュレートし、濾過して、3−(2,3−ジフルオロフェニル)−プロパンイミダミド塩酸塩を灰白色粉末として得た(94.3g)。
1H NMR(CD3OD)δ2.80(2H,t),3.14(2H,t),7.11−7.24(3H,m)
3−(2,3−ジフルオロフェニル)プロパンイミダミド塩酸塩
スルファミド(58g、1.1当量)を5分にわたって、粗アシルクロライド(1当量)およびスルホラン(250ml)の機械的に撹拌した混合物に滴下した。懸濁液を、内部温度130℃に、ガスの発生が止まるまで(約2時間)加熱し、ついで、室温に冷却した。残渣を水(2L)、酢酸エチル(6L)およびヘキサン(6L)間で分配し、ついで、有機層を水で繰り返し洗浄し、ほとんどのスルホランを除去した。乾燥し、溶媒を除去して、粗3−(2,3−ジフルオロフェニル)プロパンニトリルを褐色油として得(86.1g)、これは残留溶媒により汚染されていた。
1H NMR(CDCl3)δ2.69(2H,t),3.06(2H,t),7.05−7.16(3H,m)
粗3−(2,3−ジフルオロフェニル)プロパンニトリル(86g)、無水エタノール(860ml)およびジエチルエーテル(280ml)の撹拌混合物を、氷浴で冷却し、ついで、ガス状塩化水素を3時間にわたってバブリングした。撹拌を徐々に室温に加温しながら20時間続け、ついで、溶媒を、減圧下で除去した。残渣を無水エタノール(500ml)で撹拌し、ついで、蒸発させて、粗エチル3−(2,3−ジフルオロフェニル)プロパンイミドエート塩酸塩を湿った固体として得た。
粗イミドエートを無水エタノール(600ml)中、ドライアイス/アセトン浴で冷却しながら撹拌し、ついで、ガス性アンモニアを混合物に1時間バブリングした。冷却浴を除去し、混合物を室温に加温した。一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をエーテルでトリチュレートし、濾過して、3−(2,3−ジフルオロフェニル)−プロパンイミダミド塩酸塩を灰白色粉末として得た(94.3g)。
1H NMR(CD3OD)δ2.80(2H,t),3.14(2H,t),7.11−7.24(3H,m)
中間体C5
エチル [2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセテート
3−(2,3−ジフルオロフェニル)プロパンイミダミド塩酸塩(中間体C3)(27.6g、1当量)およびエチル (2,4−ジオキソ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−1(4H)−イル)アセテート(中間体C4)(37.5g、1.2当量)を溶媒の不在下で混合し、油浴で40分間150℃に加熱した。室温に冷却した後、酢酸エチル(350ml)およびDCM(70ml)を加え、激しく撹拌した。溶液をデカントして黒色不溶性物質を除去し、フラッシュカラムに付し、50−100%ヘキサン中酢酸エチルで溶出した。1:1EtOAc/ヘキサンから生成物フラクションを結晶化して、標題化合物を桃色固体として得た(26.3g)。
1H NMR(CDCl3)δ1.31(3H,t),3.09(2H,m),3.33(2H,m),3.33(2H,m),5.25(2H,s),7.07(3H,m),7.47(1H,m),8.65(1H,m),8.72(1H,m)
エチル [2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセテート
1H NMR(CDCl3)δ1.31(3H,t),3.09(2H,m),3.33(2H,m),3.33(2H,m),5.25(2H,s),7.07(3H,m),7.47(1H,m),8.65(1H,m),8.72(1H,m)
中間体D1
[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]酢酸
この化合物の調製法は、WO02/30911に中間体C35として記載されている。
これはまた、以下の方法によっても調製することができる。
[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]酢酸
これはまた、以下の方法によっても調製することができる。
エチル [2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]−ピリミジン−1(4H)−イル]アセテート(中間体C6)(31.3g、1当量)、エタノール(310mL)および水(62ml)の撹拌混合物を、窒素雰囲気下、氷浴で冷却し、ついで、水酸化リチウム(2.03g、1当量)の水(124mL)中溶液を滴下した。氷浴を添加の最後に除去した。4時間後、さらに水中水酸化リチウム(1.62g)を加え、酸への変換を完了した。混合物を減圧下で濃縮し、ついで、酢酸エチルおよび1M炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。水層を氷浴で冷却し、2M塩酸で酸性化した。45分間撹拌した後、固体を濾過により回収し、冷水で洗浄し、減圧下60℃で一晩乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た(27.4g)。
1H NMR(d6−DMSO)δ2.51(2H,t),3.16(2H,br),5.25(2H,s),7.14−7.35(3H,m),7.6(1H,dd),8.47(1H,dd),8.84(1H,dd),13.5(1H,br)
LCMS Rt=2.028[M+H]+346.1
1H NMR(d6−DMSO)δ2.51(2H,t),3.16(2H,br),5.25(2H,s),7.14−7.35(3H,m),7.6(1H,dd),8.47(1H,dd),8.84(1H,dd),13.5(1H,br)
LCMS Rt=2.028[M+H]+346.1
中間体D2
[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]酢酸
エチル [2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]−アセテート(中間体C1)(32.76g、1当量)を、エタノール(350ml)および水(70ml)中に溶解し、氷で冷却し、ついで、水酸化リチウム水溶液(2M溶液、43.42ml、0.99当量)を加えた。撹拌を室温にて2時間続けた。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を水(700ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)中に溶解し、ついで、酢酸エチル(200ml)で洗浄した。水層を2M塩酸でpH2に酸性化し、沈殿物を濾過し、氷水(50ml)で洗浄し、減圧下で乾燥して(50℃、16時間)、所望の生成物(23.2g)を得た。
1H NMR(d6−DMSO)δ2.4−2.6(4H,m),5.24(2H,s),7.04(1H,m),7.22(1H,m),7.48(1H,m),7.60(1H,m),8.47(1H,m),8.84(1H,m)
[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]酢酸
1H NMR(d6−DMSO)δ2.4−2.6(4H,m),5.24(2H,s),7.04(1H,m),7.22(1H,m),7.48(1H,m),7.60(1H,m),8.47(1H,m),8.84(1H,m)
実施例1
メチル 2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]−アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチル−プロパノエート
[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]酢酸(中間体D1)(20.7g、1.3当量)、メチル2−メチル−2−[4−({[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]プロパノエート(中間体B1)(20.0g、1.0当量)、DIPEA(24.0ml、3当量)およびDMF(184ml)の混合物を機械的に撹拌し、ついで、HATU(27.1g、1.5当量)を加え、撹拌を2時間続けた。反応混合物をジエチルエーテル/THF(1:1)および炭酸ナトリウム(1M、過剰)間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。3つのシリカカラムのクロマトグラフィー(最初、3:1EtOAc/ヘキサン;二番目2%DCM中MeOH;三番目1:1EtOAc/ヘキサン〜100%EtOAc)に連続で付した。生成物フラクションを蒸発させて、所望の生成物をアモルファス桃色固体として得た(27.5g)。
LCMS Rt=2.781分;m/z[M+H]+=762.3
結晶化:メチル 2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]−アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}−アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート(8.0g)およびエタノール(200ml)の混合物を、完全に溶解するまで加温した。溶液を機械的に室温にて24時間撹拌し、ついで濾過し、7.5gの固体を回収した。これらの溶媒和結晶を60℃の減圧オーブン中に、窒素を流しながら置き、約630Torrを24時間保持して、非溶媒和結晶性標題化合物を得た(7.15g)、m.p.150°C。
1H NMR(d6−DMSO)δ1.17(3H,s),1.23(3H,s),1.47−1.91(4H,m),1.98−2.41(1H,m),2.16−2.33(1H,m),2.80−3.26(6H,m),3.50−3.67(3H,m),3.95/4.17(1H,2xbrm),4.61(1H,s),4.85(1H,s),5.39/5.69(2H,2xs),7.08−7.39(4H,m),7.53−7.70(3H,m),7.72−7.97(5H,m),8.42−8.54(1H,m),8.85−8.95(1H,m)
メチル 2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]−アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチル−プロパノエート
LCMS Rt=2.781分;m/z[M+H]+=762.3
結晶化:メチル 2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]−アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}−アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート(8.0g)およびエタノール(200ml)の混合物を、完全に溶解するまで加温した。溶液を機械的に室温にて24時間撹拌し、ついで濾過し、7.5gの固体を回収した。これらの溶媒和結晶を60℃の減圧オーブン中に、窒素を流しながら置き、約630Torrを24時間保持して、非溶媒和結晶性標題化合物を得た(7.15g)、m.p.150°C。
1H NMR(d6−DMSO)δ1.17(3H,s),1.23(3H,s),1.47−1.91(4H,m),1.98−2.41(1H,m),2.16−2.33(1H,m),2.80−3.26(6H,m),3.50−3.67(3H,m),3.95/4.17(1H,2xbrm),4.61(1H,s),4.85(1H,s),5.39/5.69(2H,2xs),7.08−7.39(4H,m),7.53−7.70(3H,m),7.72−7.97(5H,m),8.42−8.54(1H,m),8.85−8.95(1H,m)
実施例2
メチル 2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]−アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチル−プロパノエート 2,3−ジヒドロキシブタンジオアート(塩)
メチル 2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]−アセチル}−{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート(8.5g、1当量)をメタノール(100ml)中に懸濁させ、固体が溶解するまで50℃で加熱した。L−酒石酸(1.675g、1.0当量)を加え、30分室温にて撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、灰白色粉末を得、減圧オーブンで室温にて乾燥した。
LCMS Rt=2.697分;m/z[M+H]+=762.3
メチル 2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]−アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチル−プロパノエート 2,3−ジヒドロキシブタンジオアート(塩)
LCMS Rt=2.697分;m/z[M+H]+=762.3
実施例3
エチル 2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]−アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート 2,3−ジヒドロキシブタンジオアート(塩)
[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)−エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]酢酸(中間体D1)(116mg、1当量)、エチル2−メチル−2−[4−({[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]−メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]プロパノエート(中間体B2)(150mg、1当量)、HATU(151mg、1.2当量)、DMF(2.72ml)およびDIPEA(0.17ml、3当量)の混合物を、室温にて3.25時間振盪させた。反応混合物を酢酸エチル/メタノールおよび炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し活性炭(250mg)で処理した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、3−4%DCM中メタノール)に付して、エチル 2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]−アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}−アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエートを白色固体として得た(178mg)。
LCMS Rt=2.58分;m/z[M+H]+=776.3
1H NMR(CDCl3)δ1.20−1.40(9H,m),1.56−2.02(4H,m),2.19−2.44(2H,m),2.88−3.20,(4H,m),3.22−3.40(2H,m),3.81/4.58(1H,2xm),4.11−4.27(2H,m),4.69/4.84(2H,2xs),5.17/5.49(2H,2xs),6.95−7.14(3H,m),7.25−7.31(1H,m),7.38−7.54(3H,m),7.54,7.61(1H,m),7.62−7.79(4H,m),8.57−8.75(2H,m)
これを、実施例2と類似の方法により重酒石酸塩に変換した。
エチル 2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]−アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート 2,3−ジヒドロキシブタンジオアート(塩)
LCMS Rt=2.58分;m/z[M+H]+=776.3
1H NMR(CDCl3)δ1.20−1.40(9H,m),1.56−2.02(4H,m),2.19−2.44(2H,m),2.88−3.20,(4H,m),3.22−3.40(2H,m),3.81/4.58(1H,2xm),4.11−4.27(2H,m),4.69/4.84(2H,2xs),5.17/5.49(2H,2xs),6.95−7.14(3H,m),7.25−7.31(1H,m),7.38−7.54(3H,m),7.54,7.61(1H,m),7.62−7.79(4H,m),8.57−8.75(2H,m)
これを、実施例2と類似の方法により重酒石酸塩に変換した。
実施例4
エチル 2−{4−[{[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−メチルプロパノエート 2,3−ジヒドロキシブタンジオアート(塩)
[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)−エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]酢酸(中間体D1)(114mg、1.1当量)、エチル 2−メチル−2−{4−[({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)−アミノ]−1−ピペリジニル}プロパノエート(中間体B4)(139mg、1当量)、DMF(1.2ml)およびDIPEA(0.16ml、3当量)の混合物を、30分間室温にて振盪し、ついで、HATU(176mg、1.5当量)を加え、振盪を3時間続けた。逆相HPLCにより(分取方法B)、エチル 2−{4−[{[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソ−1(4H)−キナゾリニル]−アセチル}({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−メチル−プロパノエートを白色固体として得た(166mg)。
LCMS Rt=2.87分;m/z[M+H]+=792.3
1H NMR(CDCl3)δ1.18−1.42(9H,m),1.54−2.04(4H,m),2.12−2.46(2H,m),2.86−3.21(4H,m),3.21−3.41(2H,m),3.79/4.57(1H,2xm),4.10−4.27(2H,m),4.68(1H,s),4.82(1H,s),5.17(1H,s),5.47(1H,s),6.94−7.16(3H,m),7.20−7.36(3H,m),7.37−7.48(3H,m),7.48−7.61(3H,m),8.56−8.76(2H,m)
これを、実施例2に記載の方法と類似の方法で重酒石酸塩に変換した。
エチル 2−{4−[{[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−メチルプロパノエート 2,3−ジヒドロキシブタンジオアート(塩)
LCMS Rt=2.87分;m/z[M+H]+=792.3
1H NMR(CDCl3)δ1.18−1.42(9H,m),1.54−2.04(4H,m),2.12−2.46(2H,m),2.86−3.21(4H,m),3.21−3.41(2H,m),3.79/4.57(1H,2xm),4.10−4.27(2H,m),4.68(1H,s),4.82(1H,s),5.17(1H,s),5.47(1H,s),6.94−7.16(3H,m),7.20−7.36(3H,m),7.37−7.48(3H,m),7.48−7.61(3H,m),8.56−8.76(2H,m)
これを、実施例2に記載の方法と類似の方法で重酒石酸塩に変換した。
実施例5
1−メチルエチル 2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート 2,3−ジヒドロキシブタンジオアート(塩)
1−メチルエチル 2−メチル−2−[4−({[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]−メチル}−アミノ)−1−ピペリジニル]プロパノエート(中間体B3)(420mg、1当量)、[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)−エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]酢酸(中間体D1)(300mg、1当量)、HATU(396mg、1.2当量)、DIPEA(0.22ml、1.5当量)およびDMF(3.0ml)の混合物を、室温にて30分間撹拌した。粗反応混合物を、逆相HPLCに直接付して(分取方法A)、1−メチルエチル 2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート(171mg)を得た。
LCMS Rt=2.837分;m/z[M+H]+=790.3
1H NMR(CD3OD)δ1.16−1.37(12H,m),1.62−2.01(4H,m),2.27−2.55(2H,m),2.95−3.12(3H,m),3.12−3.29(3H,m),4.06/4.40(1H,2xbrm),4.71(1H,s),4.89(1H,s),4.92−5.07(1H,m),5.43/5.76(2H,2xs),7.00−7.21(3H,m),7.29−7.38(1H,m),7.49−7.65(3H,m),7.65−7.87(5H,m),8.48−8.58(1H,m),8.81−8.90(1H,m)
これを、実施例2に記載の方法と類似の方法で重酒石酸塩に変換した。
1−メチルエチル 2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート 2,3−ジヒドロキシブタンジオアート(塩)
LCMS Rt=2.837分;m/z[M+H]+=790.3
1H NMR(CD3OD)δ1.16−1.37(12H,m),1.62−2.01(4H,m),2.27−2.55(2H,m),2.95−3.12(3H,m),3.12−3.29(3H,m),4.06/4.40(1H,2xbrm),4.71(1H,s),4.89(1H,s),4.92−5.07(1H,m),5.43/5.76(2H,2xs),7.00−7.21(3H,m),7.29−7.38(1H,m),7.49−7.65(3H,m),7.65−7.87(5H,m),8.48−8.58(1H,m),8.81−8.90(1H,m)
これを、実施例2に記載の方法と類似の方法で重酒石酸塩に変換した。
実施例6
1−メチルエチル 2−{4−[{[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−メチルプロパノエート 2,3−ジヒドロキシブタンジオアート(塩)
1−メチルエチル 2−メチル−2−{4−[({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)−アミノ]−1−ピペリジニル}プロパノエート(中間体B5)(80mg、1当量)、[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)−エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]酢酸(中間体D1)(67mg、1当量)、HATU(400mg、5当量)、DIPEA(0.22ml、1.5当量)およびDMF(2.0ml)の混合物を、室温にて30分間撹拌した。粗反応混合物を、逆相HPLCに直接付して(分取方法A)、1−メチルエチル 2−{4−[{[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−メチルプロパノエート(25mg)を得た。
LCMS Rt=2.952分;m/z[M+H]+=806.4
1H NMR(DMSO−d6)δ1.09−1.25(12H,m),1.47−1.91(4H,m),2.05−2.20(1H,m),2.21−2.38(1H,m),2.87−3.07(3H,m),3.08−3.22(3H,m),3.95/4.17(1H,2xbrm),4.59(1H,s),4.75−4.97(2H,m),5.38/5.68(2H,2xs),7.90−7.21(1H,m),7.21−7.36(3H,m),7.42−7.55(3H,m),7.55−7−64(2H,m),7.66−7.77(2H,m),7.77−7.85(1H,m),8.43−8.52(1H,m),8.86−8.95(1H,m)
これを、実施例2に記載の方法と類似の方法で重酒石酸塩に変換した。
1−メチルエチル 2−{4−[{[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−メチルプロパノエート 2,3−ジヒドロキシブタンジオアート(塩)
LCMS Rt=2.952分;m/z[M+H]+=806.4
1H NMR(DMSO−d6)δ1.09−1.25(12H,m),1.47−1.91(4H,m),2.05−2.20(1H,m),2.21−2.38(1H,m),2.87−3.07(3H,m),3.08−3.22(3H,m),3.95/4.17(1H,2xbrm),4.59(1H,s),4.75−4.97(2H,m),5.38/5.68(2H,2xs),7.90−7.21(1H,m),7.21−7.36(3H,m),7.42−7.55(3H,m),7.55−7−64(2H,m),7.66−7.77(2H,m),7.77−7.85(1H,m),8.43−8.52(1H,m),8.86−8.95(1H,m)
これを、実施例2に記載の方法と類似の方法で重酒石酸塩に変換した。
実施例7
メチル 2−[4−({[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート 2,3−ジヒドロキシブタンジオアート(塩)
[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,4−d]ピリミジン−1(4H)−イル]酢酸(中間体D2)(100mg、1当量)、メチル 2−メチル−2−[4−({[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}−アミノ)−1−ピペリジニル]プロパノエート(中間体B1)(130mg、1.03当量)、DIPEA(0.16ml、3当量)、アセトニトリル(2ml)およびHATU(130mg、1.2当量)の混合物を、室温にて1時間撹拌し、ついで、蒸発させ、アセトニトリル中に再び溶解した。逆相HPLCにより精製して(分取方法B)、メチル 2−[4−({[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]−アセチル}−{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート(145mg)を得た。
LCMS Rt=2.716分;m/z[M+H]+=762.3
1H NMR(CDCl3)δ1.27(3H,s),1.33(3H,s),1.69−1.98(4H,m),2.22−2.29(1H,m),2.36−2.43(1H,m),2.96−3.08(3H,m),3.13−3.24(3H,m),3.69−3.72(3H,m),4.04/4.41(1H,2xbrm),4.72(1H,s),4.91(1H,s),5.41/5.73(2H,2xs),6.84−6.97(2H,m),7.34−7.44(2H,m),7.54−7.63(3H,m),7.69−7.83(5H,m),8.55−8.60(1H,m),8.86−8.91(1H,m)
これを、実施例2に記載の方法と類似の方法で重酒石酸塩に変換した。
メチル 2−[4−({[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート 2,3−ジヒドロキシブタンジオアート(塩)
LCMS Rt=2.716分;m/z[M+H]+=762.3
1H NMR(CDCl3)δ1.27(3H,s),1.33(3H,s),1.69−1.98(4H,m),2.22−2.29(1H,m),2.36−2.43(1H,m),2.96−3.08(3H,m),3.13−3.24(3H,m),3.69−3.72(3H,m),4.04/4.41(1H,2xbrm),4.72(1H,s),4.91(1H,s),5.41/5.73(2H,2xs),6.84−6.97(2H,m),7.34−7.44(2H,m),7.54−7.63(3H,m),7.69−7.83(5H,m),8.55−8.60(1H,m),8.86−8.91(1H,m)
これを、実施例2に記載の方法と類似の方法で重酒石酸塩に変換した。
実施例8
エチル 2−[4−({[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート 2,3−ジヒドロキシブタンジオアート(塩)
[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,4−d]ピリミジン−1(4H)−イル]酢酸(中間体D2)(120mg、1当量)、エチル2−メチル−2−[4−({[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]−メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]プロパノエート(中間体B2)(198mg、1.3当量)、DMF(1.4ml)およびDIPEA(0.178ml、3当量)の混合物を、室温にて1.5時間振盪し、ついで、HATU(200mg、1.5当量)を激しく撹拌しながら加え、振盪を1.5時間続けた。さらに、中間体D2(12mg、0.1当量)を加え、ついで、振盪を2日間続けた。逆相HPLCにより(分取方法B)、エチル 2−[4−({[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエートを白色固体として(170mg)得た。
LCMS Rt=2.827分;m/z[M+H]+=776.3
1H NMR(CDCl3)特性ピーク:δ1.14−1.43(9H,m),1.57−2.05(4H,m),2.10−2.46(2H,m),2.84−3.11(3H,m),3.12−3.34(3H,m),3.65/3.85(1H,m),4.06−4.27(2H,m),4.65/4.85(2H,s),5.15/5.45(2H,s),6.62−6.89(2H,m),7.18−7.34(1H,m),7.37−7.82(9H,m),8.59−8.77(2H,m)
これを、実施例2に記載の方法と類似の方法で重酒石酸塩に変換した。
エチル 2−[4−({[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート 2,3−ジヒドロキシブタンジオアート(塩)
LCMS Rt=2.827分;m/z[M+H]+=776.3
1H NMR(CDCl3)特性ピーク:δ1.14−1.43(9H,m),1.57−2.05(4H,m),2.10−2.46(2H,m),2.84−3.11(3H,m),3.12−3.34(3H,m),3.65/3.85(1H,m),4.06−4.27(2H,m),4.65/4.85(2H,s),5.15/5.45(2H,s),6.62−6.89(2H,m),7.18−7.34(1H,m),7.37−7.82(9H,m),8.59−8.77(2H,m)
これを、実施例2に記載の方法と類似の方法で重酒石酸塩に変換した。
実施例9
エチル 2−{4−[{[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−メチルプロパノエート 2,3−ジヒドロキシブタンジオアート(塩)
[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,4−d]ピリミジン−1(4H)−イル]酢酸(中間体D2)(114mg、1.1当量)、エチル 2−メチル−2−{4−[({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}プロパノエート(中間体B4)(139mg、1当量)、DMF(1.2ml)およびDIPEA(0.16ml、3当量)の混合物を、室温にて振盪し、ついで、HATU(176mg、1.5当量)を強く撹拌しながら加え、振盪を2時間続けた。逆相HPLCにより(分取方法B)、エチル 2−{4−[{[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}−メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−メチルプロパノエート白色固体として得(149mg)を得た。
LCMS Rt=2.801分;m/z[M+H]+=792.3
1H NMR(CDCl3)δ1.18−1.40(9H,m),1.61−2.02(4H,m),2.20−2.44(2H,m),2.83−3.35(6H,brm),3.79/4.57(1H,2xbrm),4.07−4.27(2H,m),4.68/4.81(2H,2xs),5.14/5.46(2H,2xbrm),6.62−6.90(2H,2xm),7.18−7.63(10H,m),8.59−8.75(2H,m)
これを、実施例2に記載の方法と類似の方法で重酒石酸塩に変換した。
エチル 2−{4−[{[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−メチルプロパノエート 2,3−ジヒドロキシブタンジオアート(塩)
LCMS Rt=2.801分;m/z[M+H]+=792.3
1H NMR(CDCl3)δ1.18−1.40(9H,m),1.61−2.02(4H,m),2.20−2.44(2H,m),2.83−3.35(6H,brm),3.79/4.57(1H,2xbrm),4.07−4.27(2H,m),4.68/4.81(2H,2xs),5.14/5.46(2H,2xbrm),6.62−6.90(2H,2xm),7.18−7.63(10H,m),8.59−8.75(2H,m)
これを、実施例2に記載の方法と類似の方法で重酒石酸塩に変換した。
実施例10
1−メチルエチル 2−[4−({[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート2,3−ジヒドロキシブタンジオアート(塩)
1−メチルエチル 2−メチル−2−[4−({[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}−アミノ)−1−ピペリジニル]プロパノエート(中間体B3)(70mg、1当量)、[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−エチル]−4−オキソピリド[2,4−d]ピリミジン−1(4H)−イル]酢酸(中間体D2)(52.2mg、1当量)、HATU(69mg、1.2当量)、DIPEA(0.04ml、1.5当量)およびDMF(1.0ml)の混合物を、室温にて10分間撹拌した。粗反応混合物を逆相HPLCに直接適用し(分取方法A)、1−メチルエチル 2−[4−({[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート(20mg)を得た。
LCMS Rt=2.910分;m/z[M+H]+=790.4
1H NMR(d6−DMSO)δ1.08−1.27(12H,m),1.40−1.90(4H,m),2.03−2.35(2H,m),2.85−3.24(6H,m),3.95/4.17(1H,2xbrm),4.61(1H,s),4.80−4.97(2H,m),5.36/5.67(2H,2xs),6.96−7.10(1H,m),7.13−7.28(1H,m),7.28−7.38(1H,m),7.39−7.54(1H,m),7.54−7.68(3H,m),7.72−7.98(5H,m),8.43−8.52(1H,m),8.86−8.95(1H,m)
これを、実施例2に記載の方法と類似の方法で重酒石酸塩に変換した。
1−メチルエチル 2−[4−({[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート2,3−ジヒドロキシブタンジオアート(塩)
LCMS Rt=2.910分;m/z[M+H]+=790.4
1H NMR(d6−DMSO)δ1.08−1.27(12H,m),1.40−1.90(4H,m),2.03−2.35(2H,m),2.85−3.24(6H,m),3.95/4.17(1H,2xbrm),4.61(1H,s),4.80−4.97(2H,m),5.36/5.67(2H,2xs),6.96−7.10(1H,m),7.13−7.28(1H,m),7.28−7.38(1H,m),7.39−7.54(1H,m),7.54−7.68(3H,m),7.72−7.98(5H,m),8.43−8.52(1H,m),8.86−8.95(1H,m)
これを、実施例2に記載の方法と類似の方法で重酒石酸塩に変換した。
実施例11
1−メチルエチル 2−{4−[{[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−メチルプロパノエート 2,3−ジヒドロキシブタンジオアート(塩)
1−メチルエチル 2−メチル−2−{4−[({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)−アミノ]−1−ピペリジニル}プロパノエート(中間体B5)(80mg、1当量)、[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)−エチル]−4−オキソピリド[2,4−d]ピリミジン−1(4H)−イル]酢酸(中間体D2)(57mg、1当量)、HATU(76mg、1.2当量)、DIPEA(0.04ml、1.5当量)およびDMF(1.0ml)の混合物を、室温にて10分間撹拌した。粗反応混合物を直接逆相HPLCに付して(分取方法A)、1−メチルエチル 2−{4−[{[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}({4’−[(トリフルオロメチル)−オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−メチルプロパノエート(47mg)を得た。
LCMS Rt=2.909分;m/z[M+H]+=806.4
1H NMR(d6−DMSO)δ1.09−1.27(12H,m),1.50−1.90(4H,m),2.03−2.17(1H,m),2.20−2.37(1H,m),2.88−3.18(6H,m),3.94/4.17(1H,2xm),4.60(1H,s),4.74−4.96(2H,m),5.36/5.66(2H,2xbrs),6.96−7.09(1H,m),7.14−7.32(2H,m),7.39−7.55(4H,m),7.55−7.66(2H,m),7.66−7.87(3H,m),8.43−8.54(1H,m),8.85−8.96(1H,m)
これを、実施例2に記載の方法と類似の方法で重酒石酸塩に変換した。
1−メチルエチル 2−{4−[{[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−メチルプロパノエート 2,3−ジヒドロキシブタンジオアート(塩)
LCMS Rt=2.909分;m/z[M+H]+=806.4
1H NMR(d6−DMSO)δ1.09−1.27(12H,m),1.50−1.90(4H,m),2.03−2.17(1H,m),2.20−2.37(1H,m),2.88−3.18(6H,m),3.94/4.17(1H,2xm),4.60(1H,s),4.74−4.96(2H,m),5.36/5.66(2H,2xbrs),6.96−7.09(1H,m),7.14−7.32(2H,m),7.39−7.55(4H,m),7.55−7.66(2H,m),7.66−7.87(3H,m),8.43−8.54(1H,m),8.85−8.96(1H,m)
これを、実施例2に記載の方法と類似の方法で重酒石酸塩に変換した。
実施例12
メチル 2−{4−[{[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−メチルプロパノエート 2,3−ジヒドロキシブタンジオアート(塩)
メチル 2−メチル−2−{4−[({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1ピペリジニル}プロパノエート(中間体B6)(145mg、1当量)、[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]酢酸(中間体D1)(122mg、1当量)、DIPEA(0.084ml、1.5当量)およびDMF(2.0ml)の混合物を、室温にて5分間撹拌した。HATU(160mg、1.3当量)を加え、さらに1時間窒素雰囲気下で撹拌した。粗反応混合物を直接逆相HPLCに付して(分取方法A)、メチル 2−{4−[{[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)−アミノ]−1−ピペリジニル}−2−メチルプロパノエート(116mg)を得た。
LCMS Rt=2.721分;m/z[M+H]+=778.3
1H NMR(CDCl3)特性ピーク:δ1.53−1.62(6H,m),3.46−5.99(22H,m),7.01−7.21(3H,m),7.30−7.43(3H,m),7.50−7.78(6H,m),8.54−8.60(1H,m),8.86−8.94(1H,m)
これを、実施例2に記載の方法と類似の方法で重酒石酸塩に変換した。
メチル 2−{4−[{[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−メチルプロパノエート 2,3−ジヒドロキシブタンジオアート(塩)
LCMS Rt=2.721分;m/z[M+H]+=778.3
1H NMR(CDCl3)特性ピーク:δ1.53−1.62(6H,m),3.46−5.99(22H,m),7.01−7.21(3H,m),7.30−7.43(3H,m),7.50−7.78(6H,m),8.54−8.60(1H,m),8.86−8.94(1H,m)
これを、実施例2に記載の方法と類似の方法で重酒石酸塩に変換した。
実施例13
2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}−{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパン酸 トリフルオロアセテート
1,1−ジメチルエチル 2−メチル−2−[4−({[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]プロパノエート(中間体B7)(150mg、1当量)、[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]酢酸(中間体D1)(130mg、1.2当量)、DIPEA(0.164ml、3当量)およびDMF(1.0ml)の混合物を、室温にて5分間撹拌した。HATU(180mg、1.5当量)を加え、さらに5分間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、アセトンで溶出するシリカのプラグで濾過し、蒸発させて、粗1,1−ジメチルエチル 2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエートを得た。
LCMS Rt=2.823分;m/z[M+H]+=804.4
この中間体を、単離することなく、TFAおよびDCMの1:1混合物中に溶解し、室温で4時間撹拌した。蒸発させて、分取HPLCに付して(方法A)、所望の2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパン酸 トリフルオロアセテート(70mg)を得た。
LCMS Rt=2.554分;m/z[M+H]+=748.2
1H NMR(d6−DMSO)δ1.44(3H,s),1.51(3H,s),1.70−2.30(4H,m),2.41−2.56(2H,m),2.94−3.54(6H,m),4.44−4.95(3H,m),5.42/5.76(2H,2xbrs),7.07−7.38(4H,m),7.54−7.75(3H,m),7.76−7.99(5H,m),8.42−8.54(1H,m),8.85−8.98(1H,m)
2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}−{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパン酸 トリフルオロアセテート
LCMS Rt=2.823分;m/z[M+H]+=804.4
この中間体を、単離することなく、TFAおよびDCMの1:1混合物中に溶解し、室温で4時間撹拌した。蒸発させて、分取HPLCに付して(方法A)、所望の2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパン酸 トリフルオロアセテート(70mg)を得た。
LCMS Rt=2.554分;m/z[M+H]+=748.2
1H NMR(d6−DMSO)δ1.44(3H,s),1.51(3H,s),1.70−2.30(4H,m),2.41−2.56(2H,m),2.94−3.54(6H,m),4.44−4.95(3H,m),5.42/5.76(2H,2xbrs),7.07−7.38(4H,m),7.54−7.75(3H,m),7.76−7.99(5H,m),8.42−8.54(1H,m),8.85−8.98(1H,m)
実施例14
2−[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]−N−{1−[1,1−ジメチル−2−(4−モルホリニル)−2−オキソエチル]−4−ピペリジニル}−N−{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アセトアミド トリフルオロアセテート
2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}−{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパン酸トリフルオロアセテート(25mg、0.033mmol)、モルホリン(3.50mg、0.040mmol)およびDIPEA(6.48mg、0.050mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中混合物を、室温にて5分間撹拌した。HATU(19.07mg、0.050mmol)を加え、さらに10分間撹拌した。ついで、粗反応物を分取HPLCにより精製し(Waters Sunfire Prep ODSC18 5.0μmカラム(100mm×30mm、i.d.)を備えたマスディレクテッドAgilent 1200 LC/MS装置)に付し、以下の方法1)水およびTFA(pH=2)/CH3CN30%〜70%、13分勾配、流速50ml/分で溶出した。フラクションを濃縮し、所望の生成物を桃色固体として回収した(6mg)。
LCMS Rt=2.473[M+H]+817.3
1H NMR(CDCl3)特性ピーク:δ4.94(2H,s),6.99−7.14(3H,m),7.42−7.76(9H,m),8.66(1H,m),8.76(1H,m)
2−[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]−N−{1−[1,1−ジメチル−2−(4−モルホリニル)−2−オキソエチル]−4−ピペリジニル}−N−{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アセトアミド トリフルオロアセテート
LCMS Rt=2.473[M+H]+817.3
1H NMR(CDCl3)特性ピーク:δ4.94(2H,s),6.99−7.14(3H,m),7.42−7.76(9H,m),8.66(1H,m),8.76(1H,m)
実施例15
2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−N,2−diメチルプロパンアミドトリフルオロアセテート
2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}−{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパン酸トリフルオロアセテート(25mg、0.033mmol)、メチルアミン(1.246mg、0.040mmol)およびDIPEA(6.48mg、0.050mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中混合物を、室温にて5分間撹拌した。HATU(19.07mg、0.050mmol)を加え、撹拌をさらに10分間続けた。粗反応混合物を、直接、Xterra Prep RPカラム(30mm×100mm、i.d.)を備えた逆相HPLC(GILSON)分取HPLCに付して、TFA(0.1%)/CH3CN25%〜90%(20分間勾配、流速50ml/分)で溶出した。フラクションを濃縮し、生成物を桃色固体として得た(20mg)。
LCMS Rt=2.542[M+H]+761.3
1H NMR(CDCl3)特性ピーク:δ1.61(6H,s),4.99(2H,s),6.98−7.12(3H,m),7.47−7.55(3H,m),7.60−7.65(2H,m),7.66−7.77(4H,m),8.67(1H,m),8.76(1H,m)
他の塩を慣用的な方法により調製した。遊離塩基もまた、慣用的な方法により調製することができる。
2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−N,2−diメチルプロパンアミドトリフルオロアセテート
LCMS Rt=2.542[M+H]+761.3
1H NMR(CDCl3)特性ピーク:δ1.61(6H,s),4.99(2H,s),6.98−7.12(3H,m),7.47−7.55(3H,m),7.60−7.65(2H,m),7.66−7.77(4H,m),8.67(1H,m),8.76(1H,m)
他の塩を慣用的な方法により調製した。遊離塩基もまた、慣用的な方法により調製することができる。
生物学的データ
1)Lp−PLA2阻害に関するスクリーン
組み換えLp−PLA2を、バキュロウイルス感染Sf9細胞から、亜鉛キレート化カラム、ブルー・セファロースアフィニティクロマトグラフィーおよび陰イオン交換カラムを用いて均一に精製した。精製および限外濾過についで、酵素を6mg/ml 4℃で貯蔵した。アッセイバッファーを、Tris−HCl(50mM)、NaCl(150mM)および1mM CHAPS(pH7.4)から、室温にて調製した。活性を、384ウェルマイクロタイタープレートで蛍光プレートリーダーを用いて、基質としてのN−((6−(2,4−ジニトロフェニル)アミノ)ヘキサノイル)−2−(4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン−3−ペンタノイル)−1−ヘキサデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン,トリエチルアンモニウム塩(PED6、Molecular Probesカタログ番号D−23739)の加水分解における、535nmでの発光の増加により測定した。反応を、酵素(約400pM、最終(重量))および基質(5μM、最終)を、阻害剤に、総容量10マイクロリットルで添加することにより開始した。
1)Lp−PLA2阻害に関するスクリーン
組み換えLp−PLA2を、バキュロウイルス感染Sf9細胞から、亜鉛キレート化カラム、ブルー・セファロースアフィニティクロマトグラフィーおよび陰イオン交換カラムを用いて均一に精製した。精製および限外濾過についで、酵素を6mg/ml 4℃で貯蔵した。アッセイバッファーを、Tris−HCl(50mM)、NaCl(150mM)および1mM CHAPS(pH7.4)から、室温にて調製した。活性を、384ウェルマイクロタイタープレートで蛍光プレートリーダーを用いて、基質としてのN−((6−(2,4−ジニトロフェニル)アミノ)ヘキサノイル)−2−(4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン−3−ペンタノイル)−1−ヘキサデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン,トリエチルアンモニウム塩(PED6、Molecular Probesカタログ番号D−23739)の加水分解における、535nmでの発光の増加により測定した。反応を、酵素(約400pM、最終(重量))および基質(5μM、最終)を、阻害剤に、総容量10マイクロリットルで添加することにより開始した。
結果
実施例に記載の化合物を上記のように試験し、0.1〜10nMの範囲のIC50値を有することが見出された。
実施例に記載の化合物を上記のように試験し、0.1〜10nMの範囲のIC50値を有することが見出された。
Claims (17)
- 式(I)
R1は、非置換、またはC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、アリールC1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、CN、COR6、COOR6、NR6COR7、CONR8R9、SO2NR8R9、NR6SO2R7、NR8R9、モノ〜ペルフルオロ−C1−C4アルキル、およびモノ〜ペルフルオロ−C1−C4アルコキシからなる群から選択され、同じであっても、異なっていてもよい1、2、3または4個の置換基により置換されているアリール基であり;
YはC2−C4アルキルであり;
R2は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、アリールC1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、CN、COR6、カルボキシ、COOR6、NR6COR7、CONR8R9、SO2NR8R9、NR6SO2R7、NR8R9、モノ〜ペルフルオロ−C1−C6アルキル、またはモノ〜ペルフルオロ−C1−C6アルコキシであり;
nは0〜5であり;
R3はC1−C4アルキルであり;
R4はC1−C4アルキルであり;または
R3およびR4は、これらが結合している炭素原子と組み合わせて3〜6員の環を形成し;
R5は、OH、C1−C10アルキル−O−、C2−C10アルケニル−O−、C2−C10アルキニル−O−、C3−C8シクロアルキル−O−、C3−C8シクロアルキルC1−C4アルキル−O−、C5−C8シクロアルケニル−O−、C5−C8シクロアルケニルC1−C4アルキル−O−、3〜8員のヘテロシクロアルキル−O−、(3〜8員のヘテロシクロアルキルC1−C4アルキル)−O−、C6−C14アリール−O−、C6−C14アリールC1−C10アルキル−O−、ヘテロアリール−O−、ヘテロアリールC1−C10アルキル−O−であり、ここに、各々の基は、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、アリールC1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、CN、またはNR8R9である、同じおよび/または異なる基により1回またはそれ以上置換されていてもよい;あるいは、R5はNR8R9であり;
R6およびR7は、独立して、水素またはC1−C10アルキルであり;
R8およびR9は、独立して、水素またはC1−C10アルキルであるか、あるいはR9およびR10は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される1個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルカルボキシ、アリール、およびアリールC1−C4アルキルからなる群から選択される1または2個の置換基により置換されていてもよい5〜7員環を形成する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - R1が、ハロ、C1−C6アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−C6アルコキシからなる群から選択され、同じであっても、異なっていてもよい1、2、3または4個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項1記載の化合物またはその塩。
- フェニルが非置換であるか、または1、2、3または4個のハロゲンにより置換されている、請求項1記載の化合物またはその塩。
- フェニルが、2,3−ジフルオロ、2,4−ジフルオロまたは4−フルオロにより置換されている、請求項1記載の化合物またはその塩。
- Yが−CH2CH2−である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- R2が、水素、またはハロ、C1−C6アルキル、モノ〜ペルフルオロ−C1−C4アルキル、モノ〜ペルフルオロ−CC1−C6アルコキシ、またはC1−C6アルコキシである、請求項1記載の化合物またはその塩。
- (R2)nにおけるnが1、2または3であり、置換パターンが、メタおよび/またはパラである、請求項1記載の化合物またはその塩。
- R2が、4−トリフルオロメチルまたは4−トリフルオロメトキシである、請求項1記載の化合物またはその塩。
- R5がOH、C1−C6低級アルキル−O−、またはNR8R9であり、ここに、R8およびR9は、独立して、HまたはC1−C6低級アルキルであるか、あるいはR8およびR9は、窒素と一緒になって、酸素を含有していてもよい6員環を形成する、請求項1記載の化合物またはその塩。
- メチル 2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]−アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチル−プロパノエート;
エチル 2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]−アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート;
エチル 2−{4−[{[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−メチルプロパノエート;
1−メチルエチル 2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート2,3−ジヒドロキシブタンジオアート;
1−メチルエチル 2−{4−[{[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−メチルプロパノエート;
メチル 2−[4−({[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート;
エチル 2−[4−({[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート;
エチル 2−{4−[{[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−メチルプロパノエート;
1−メチルエチル 2−[4−({[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパノエート;
1−メチルエチル 2−{4−[{[2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−メチルプロパノエート;
メチル 2−{4−[{[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}({4’−[(トリフルオロメチル)オキシ]−4−ビフェニリル}メチル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2−メチルプロパノエート;
2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}−{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチルプロパン酸;
である、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 2−[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]−N−{1−[1,1−ジメチル−2−(4−モルホリニル)−2−オキソエチル]−4−ピペリジニル}−N−{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アセトアミド;
2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−N,2−ジメチルプロパンアミド;
である、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - メチル 2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]−アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチル−プロパノエートである、請求項1記載の化合物。
- 請求項1に記載の式(I)で示される化合物またはその塩および医薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 化合物がメチル 2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]−アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチル−プロパノエートまたはその塩である、請求項13記載の組成物。
- アテローム性動脈硬化症の予防または治療方法であって、有効量の請求項1に記載の式(I)で示される化合物またはその塩をこれを必要とする患者に投与することを含む方法。
- 式(I)で示される化合物が、メチル 2−[4−({[2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)エチル]−4−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−1(4H)−イル]−アセチル}{[4’−(トリフルオロメチル)−4−ビフェニリル]メチル}アミノ)−1−ピペリジニル]−2−メチル−プロパノエートまたはその塩である、請求項15記載の方法。
- アテローム性動脈硬化症、糖尿病、関節リウマチ、卒中、心筋梗塞、再潅流傷害、または急性および慢性炎症の予防または治療用の医薬の製造における、請求項1に記載の式(I)で示される化合物またはその塩の使用。
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