JP2010526805A - 神経変性疾患および障害を治療および阻止する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は一般的には神経変性疾患および障害を治療および/または阻止するための方法、より詳細には、LP-PLA2タンパク質の発現および/または活性を阻害する作用物質を使用する、異常な血液脳関門透過性と関連する神経変性疾患の治療および/または阻止に関する。
以前、当技術分野において血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ(PAFアセチルヒドロラーゼ)としても公知である、リポタンパク質関連ホスホリパーゼA2(LP-PLA2)は、リポタンパク質脂質またはリン脂質の加水分解に関連するホスホリパーゼA2酵素のスーパーファミリーの一員である。リンパ球、単球、マクロファージ、Tリンパ球およびマスト細胞を含む、損傷への全身炎症応答において重要な役割を果たすいくつかの細胞により分泌されている。
本発明は、Lp-PLA2の阻害、例えば、Lp-PLA2タンパク質の発現および/または活性の阻害による神経変性疾患および障害を治療および/または阻止するための方法に関する。特定の態様では、本発明の方法による治療および/または阻止に適した神経変性疾患は、異常な血液脳関門(BBB)機能と関連し、例えば、透過性BBBのある神経変性疾患であり、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病および血管性認知症などを含むが、それらに限定されない。
本明細書で開示されるように、本発明者らは、BBB漏出および透過性ならびに出血を含む血管性認知症の病理学的特徴の傾向がある動物は、Lp-PLA2阻害剤で処置された場合、BBB透過性の徴候および症状の減少ならびに異常BBBの減少を示すことを発見した。例えば、Lp-PLA2阻害剤で処置された動物は、BBB透過性の減少、グリア細胞の活性化の減少、および神経損傷の減少を示した。特に、Lp-PLA2阻害剤で処置された動物はまた、脳および脳血管系におけるアミロイド蓄積、例えばβ-アミロイド(またはAβ-42)蓄積の減少を有した。そのため、本発明者らは、神経変性疾患および障害、特に異常な血液脳関門機能と関連する神経変性疾患または障害、例えば、BBB透過性またはBBB透過性の増加を伴う神経変性疾患の治療および/または阻止においてLp-PLA2阻害剤を使用することができることを発見した。そのような疾患としては、例えば、血管性認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病などが挙げられるが、それらに限定されない。
便宜上、本出願全体(明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲を含む)で使用される特定の用語を、ここにまとめる。特に記載がなければ、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により普通に理解されるものと同じ意味を有する。
Lp-PLA2はまた、当技術分野では別名として、Lp-PLA2、LDL-PLA2、リポタンパク質関連ホスホリパーゼA2、PLA2G7、ホスホリパーゼA2(VIII族)、または血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ(PAFアセチルヒドロラーゼまたはPAFAH)と呼ばれる。ヒトLp-PLA2はGenBankアクセッション番号:U20157(SEQ ID NO:1)またはRef Seq ID:NM_005084(SEQ ID NO:2)に対応する核酸によりコードされ、およびヒトLp-PLA2はGenBankアクセッション番号:NP_005075(SEQ ID NO:3)に対応するタンパク質配列に対応し、これらは米国特許出願第5,981,252号において開示されており、該出願は参照により本明細書に全体が特定的に組み入れられる。
いくつかの態様では、本発明はLp-PLA2の阻害に関する。いくつかの態様では、阻害はLp-PLA2をコードする核酸転写物の阻害であり、例えば、メッセンジャーRNA(mRNA)の阻害である。別の態様では、Lp-PLA2の阻害はLp-PLA2の遺伝子産物、例えば、Lp-PLA2のポリペプチドもしくはタンパク質、またはそのアイソフォームの発現の阻害および/または活性の阻害である。本明細書で使用されるように、「遺伝子産物」という用語は、遺伝子から転写されたRNA、または遺伝子によりコードされ、もしくはRNAから翻訳されたポリペプチドを示す。
いくつかの態様では、Lp-PLA2を阻害する作用物質は小分子である。Lp-PLA2の不可逆および可逆阻害剤を本発明の方法で使用することができる。
WO 01/60805において開示されている、一群の可逆Lp-PLA2阻害剤を使用することができ、WO 01/60805から米国特許第6,649,619号および同第7,153,861号が生じ、これらは参照により本明細書に全体が組み入れられ、WO 01/60805の開示内容は、本文書で示されているかのように、完全に本明細書に組み入れられる。対象の化合物のより狭い群はWO 01/60805において記載され、米国特許第6,649,619号および同第7,153,861において主張されている式(I)のものであり、すなわち下記のものであるかまたはその薬学的に許容される塩である:
式中、
RaおよびRbはこれらが付着しているピリミジン環炭素原子と共に、縮合5-員炭素環を形成し;
R2は1〜3のフッ素原子により置換されるフェニルであり;
R3はNR8R9により置換されるメチルまたはC(1〜3)アルキルであり;または
R3はHet-C(0〜2)アルキルであり、ここで、HetはNを有する5-〜7-員ヘテロ環であり、ここで、Nは非置換であり、またはC(1〜6)アルキルにより置換され;
R4およびR5は共に、4-(4-トリフルオロメチルフェニル)フェニル部分を形成し;
同じかまたは異なるものとすることができるR8およびR9は水素、またはC(1〜6)アルキルからなる群より選択され;
XはSである。
1-(N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-N-(4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)-2-(4-フルオロベンジル)チオ-5,6-トリメチレンピリミジン-4-オン、本明細書で記載したブタ研究で使用される;
1-(N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-N-(4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)-2-(2,3-ジフルオロベンジル)チオ-5,6-トリメチレンピリミジン-4-オン;
1-(N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-N-(4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)-2-(3,4-ジフルオロベンジル)チオ-5,6-トリメチレンピリミジン-4-オン;
1-(N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-N-(4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)-2-(2,3,4-トリフルオロベンジル)チオ-5,6-トリメチレンピリミジン-4-オン;
1-(N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-N-(4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)-2-(2-フルオロベンジル)チオ-5,6-トリメチレンピリミジン-4-オン;
1-(N-メチル-N-(4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)-2-(4-フルオロベンジル)チオ-5,6-トリメチレンピリミジン-4-オン;
1-(N-(2-(1-ピペリジノ)エチル)-N-(4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)-2-(4-フルオロベンジル)チオ-5,6-トリメチレンピリミジン-4-オン;
1-(N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-N-(4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)-2-(4-フルオロベンジル)チオ-5,6-トリメチレンピリミジン-4-オン;
1-(N-(2-エチルアミノ-2-メチルプロピル)-N-(4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)-2-(4-フルオロベンジル)チオ-5,6-トリメチレンピリミジン-4-オン;
N-(2-tert-ブチルアミノエチル)-N-(4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)-2-(4-フルオロベンジル)チオ-5,6-トリメチレンピリミジン-4-オン;
1-(N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N-(4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)-2-(4-フルオロベンジル)チオ-5,6-トリメチレンピリミジン-4-オン;
1-(N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-N-(4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)-2-(4-フルオロベンジル)チオ-5,6-トリメチレンピリミジン-4-オン;
1-(N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-N-(4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)-2-(4-フルオロベンジル)チオ-5,6-トリメチレンピリミジン-4-オン;
1-(N-(2-(エチルアミノ)エチル)-N-(4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニルメチル)-2-(4-フルオロベンジル)チオ-5,6-トリメチレンピリミジン-4-オン。
1-(N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-N-(4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)-アミノカルボニルメチル)-2-(4-フルオロベンジル)チオ-5,6-トリメチレンピリミジン-4-オンを製造するための第2の方法は、出願WO 03/016287(米国特許公開第20050014793A1号)において見出すことができ、この出願は参照により全体が本明細書に組み入れられる。
本発明の方法を実施するのに有用である可能性のある化合物の別の群がWO 02/30911において開示されており;米国特許第7,169,924号がこの国際出願に対応する。どちらも完全に本明細書に組み入れられる。その場合の一般式は、ここで式(II)として示すが、下記の通りである:
式中、
R1は、C(1〜6)アルキル、C(1〜6)アルコキシ、C(1〜6)アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、およびモノ〜パーフルオロ-C(1〜4)アルキルから選択される同じかまたは異なるものとすることができる、1、2、3または4つの置換基で置換されてもよいアリール基であり;
R2は、ハロゲン、C(1〜3)アルキル、C(1〜3)アルコキシ、ヒドロキシC(1〜3)アルキル、C(1〜3)アルキルチオ、C(1〜3)アルキルスルフィニル、アミノC(1〜3)アルキル、モノ-またはジ-C(1〜3)アルキルアミノC(1〜3)アルキル、C(1〜3)アルキルカルボニルアミノC(1〜3)アルキル、C(1〜3)アルコキシC(1〜3)アルキルカルボニルアミノC(1〜3)アルキル、C(1〜3)アルキルスルホニルアミノC(1〜3)アルキル、C(1〜3)アルキルカルボキシ、C(1〜3)アルキルカルボキシC(1〜3)アルキルであり;および
R3は、水素、ハロゲン、C(1〜3)アルキル、またはヒドロキシC(1〜3)アルキルであり;または
R2およびR3は、これらが付着しているピリミドン環炭素原子と共に縮合5-または6-員炭素環を形成し;または
R2およびR3は、これらが付着しているピリミドン環炭素原子と共に、ハロゲン、C(1〜4)アルキル、シアノ、C(1〜6)アルコキシ、C(1〜6)アルキルチオまたはモノ〜パーフルオロ-C(1〜4)アルキルから選択される同じかまたは異なるものとすることができる、1、2、3または4つの置換基で置換されてもよい、縮合ベンゾまたはヘテロアリール環を形成し;
R4は水素、非置換とすることができ、またはヒドロキシ、ハロゲン、OR7、COR7、カルボキシ、COOR7、CONR9R10、NR9R10、NR7COR8、モノ-またはジ-(ヒドロキシC(1〜6)アルキル)アミノおよびN-ヒドロキシC(1〜6)アルキル-N-C(1〜6)アルキルアミノから選択される1、2または3つの置換基で置換することができるC(1〜6)アルキルであり;または
R4はHet-C(0〜4)アルキルであり、ここで、HetはNおよび任意でOまたはSを有する5-〜7-員ヘテロ環であり、ここで、Nは、ヒドロキシ、ハロゲン、OR7、COR7、カルボキシ、COOR7、CONR9R10またはNR9R10から選択される1、2または3つの置換基で置換されてもよいCOR7、COOR7、CONR9R10、またはC(1〜6)アルキルにより置換することができ、例えば、ピペリジン-4-イル、ピロリジン-3-イルであり;
R5はC(1〜6)アルキル、C(1〜6)アルコキシ、C(1〜6)アルキルチオ、アリールC(1〜6)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、COR7、カルボキシ、COOR7、NR7COR8、CONR9R10、SO2NR9R10、NR7SO2R8、NR9R10、モノ〜パーフルオロ-C(1〜4)アルキルおよびモノ〜パーフルオロ-C(1〜4)アルコキシから選択される、同じかまたは異なるものとすることができる、1、2、3または4つの置換基で置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり;
R6は、C(1〜18)アルキル、C(1〜18)アルコキシ、C(1〜6)アルキルチオ、C(1〜6)アルキルスルホニル、アリールC(1〜6)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、COR7、カルボキシ、COOR7、CONR9R10、NR7COR8、SO2NR9R10、NR7SO2R8、NR9R10、モノ〜パーフルオロ-C(1〜4)アルキルおよびモノ〜パーフルオロ-C(1〜4)アルコキシ、またはC(5〜10)アルキルから選択される、同じかまたは異なるものとすることができる、1、2、3または4つの置換基でさらに置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり;
R7は水素またはC(1〜12)アルキル、例えばC(1〜4)アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
R8は水素、OC(1〜6)アルキル、またはC(1〜12)アルキル、例えばC(1〜4)アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
同じかまたは異なるものとすることができるR9およびR10は、それぞれ、水素、もしくはC(1〜12)アルキルから選択され、または、R9およびR10はそれらが付着している窒素と共に、任意で、酸素、窒素および硫黄から選択される1つまたは複数の別のヘテロ原子を含んでもく、かつヒドロキシ、オキソ、C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルカルボキシ、アリール、例えばフェニル、またはアラルキル、例えばベンジルから選択される1つまたは2つの置換基で置換されてもよい、5〜7員環、例えばモルホリンまたはピペラジンを形成し;ならびに
Xはメチルおよびエチルから選択される1、2または3つの置換基で置換されてもよいC(2〜4)アルキレン、またはCH=CHである。
R1は2,3ジフルオロにより置換されたフェニルであり;
R2およびR3は、これらが付着しているピリミジン環炭素原子と共に、縮合5-員シクロペンテニル環を形成し、
R4は2-(ジエチルアミノ)エチルであり;
R5はフェニルであり;
R6は4位でトリフルオロメチルにより置換されたフェニル、または5-位でトリフルオロメチルにより置換されたチエン-2-イルであり;および
Xは(CH2)2である。
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-エチルアミノ-2-メチル-プロピル)-2-(2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)-エチル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-1-イル)-N-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-t-ブチルアミノエチル)-2-(2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)-エチル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-1-イル)-N-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-エチル-ピペリジン-4-イル)-2-(2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)-エチル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-1-イル)-N-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-(2-(2-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-エチル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-1-イル)-N-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-(2-(2-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-エチル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-1-イル)-N-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-(2-(2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-エチル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-1-イル)-N-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
(+/-)-N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-(2-フェニル-プロピル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-1-イル)-N-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-(2-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)-エチル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-1-イル)-N-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-(2-(2-(2,5-ジフルオロフェニル)-エチル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-1-イル)-N-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-(2-(2-(3,4-ジフルオロフェニル)-エチル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-1-イル)-N-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-(2-(2-(2-フルオロフェニル)-エチル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-1-イル)-N-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-(2-(2-(3-フルオロフェニル)-エチル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-1-イル)-N-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-(2-(2-(3-クロロフェニル)-エチル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-1-イル)-N-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-(2-(2-(4-クロロフェニル)-エチル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-1-イル)-N-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-(2-(2-(4-メチルフェニル)-エチル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-1-イル)-N-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-(2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-エチル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-1-イル)-N-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-(2-(2-(4-メトキシフェニル)-エチル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-1-イル)-N-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-(2-(2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-エチル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-1-イル)-N-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
または、重酒石酸塩のいずれかの遊離塩基、もしくは他の薬学的に許容される塩。
式中、
R1は、C(1〜6)アルキル、C(1〜6)アルコキシ、C(1〜6)アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、モノ〜パーフルオロ-C(1〜4)アルキル、モノ〜パーフルオロ-C(1〜4)アルコキシアリール、およびアリールC(1〜4)アルキルから選択される同じかまたは異なるものとすることができる、1、2、3または4つの置換基で置換されてもよいアリール基であり;
R2は、ハロゲン、C(1〜3)アルキル、C(1〜3)アルコキシ、ヒドロキシC(1〜3)アルキル、C(1〜3)アルキルチオ、C(1〜3)アルキルスルフィニル、アミノC(1〜3)アルキル、モノ-またはジ-C(1〜3)アルキルアミノC(1〜3)アルキル、C(1〜3)アルキルカルボニルアミノC(1〜3)アルキル、C(1〜3)アルコキシC(1〜3)アルキルカルボニルアミノC(1〜3)アルキル、C(1〜3)アルキルスルホニルアミノC(1〜3)アルキル、C(1〜3)アルキルカルボキシ、C(1〜3)アルキルカルボキシC(1〜3)アルキルであり;および
R3は、水素、ハロゲン、C(1〜3)アルキル、またはヒドロキシC(1〜3)アルキルであり;または
R2およびR3は、これらが付着しているピリドン環炭素原子と共に縮合5-または6-員炭素環を形成し;または
R2およびR3は、これらが付着しているピリドン環炭素原子と共に、ハロゲン、C(1〜4)アルキル、シアノ、C(1〜3)アルコキシC(1〜3)アルキル、C(1〜4)アルコキシ、またはC(1〜4)アルキルチオまたはモノ〜パーフルオロ-C(1〜4)アルキルから選択される同じかまたは異なるものとすることができる、1、2、3または4つの置換基で置換されてもよい、縮合ベンゾまたはヘテロアリール環を形成し;
R4は水素、非置換とすることができ、またはヒドロキシ、ハロゲン、OR7、COR7、カルボキシ、COOR7、CONR9R10、NR9R10、NR7COR8、モノ-またはジ-(ヒドロキシC(1〜6)アルキル)アミノおよびN-ヒドロキシC(1〜6)アルキル-N-C(1〜6)アルキルアミノから選択される1、2または3つの置換基で置換することができるC(1〜6)アルキルであり;または
R4はHet-C(0〜4)アルキルであり、ここで、HetはNおよび任意でOまたはSを有する5-〜7-員ヘテロ環であり、ここで、Nは、ヒドロキシ、ハロゲン、OR7、COR7、カルボキシ、COOR7、CONR9R10またはNR9R10から選択される1、2または3つの置換基で置換されてもよいCOR7、COOR7、CONR9R10、またはC(1〜6)アルキルにより置換することができ、例えば、ピペリジン-4-イル、ピロリジン-3-イルであり;
R5はC(1〜6)アルキル、C(1〜6)アルコキシ、C(1〜6)アルキルチオ、アリールC(1〜6)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、COR7、カルボキシ、COOR7、NR7COR8、CONR9R10、SO2NR9R10、NR7SO2R8、NR9R10、モノ〜パーフルオロ-C(1〜4)アルキルおよびモノ〜パーフルオロ-C(1〜4)アルコキシから選択される、同じかまたは異なるものとすることができる、1、2、3または4つの置換基で置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり;
R6は、C(1〜6)アルキル、C(1〜6)アルコキシ、C(1〜6)アルキルチオ、C(1〜6)アルキルスルホニル、アリールC(1〜6)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、CN、COR7、カルボキシ、COOR7、CONR9R10、NR7COR8、SO2NR9R10、NR7SO2R8、NR9R10、モノ〜パーフルオロ-C(1〜4)アルキルおよびモノ〜パーフルオロ-C(1〜4)アルコキシ、またはC(5〜10)アルキルから選択される、同じかまたは異なるものとすることができる、1、2、3または4つの置換基でさらに置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり;
R7およびR8は独立して、水素またはC(1〜12)アルキル、例えばC(1〜4)アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
R9およびR10は同じかまたは異なるものとすることができ、それぞれ、水素、もしくはC(1〜12)アルキルから選択され、または、R9およびR10はそれらが付着している窒素と共に、任意で、酸素、窒素および硫黄から選択される1つまたは複数の別のヘテロ原子を含んでもく、かつヒドロキシ、オキソ、C(1〜4)アルキル、C(1〜4)アルキルカルボキシ、アリール、例えばフェニル、またはアラルキル、例えばベンジルから選択される1つまたは2つの置換基で置換されてもよい、5〜7員環、例えばモルホリンまたはピペラジンを形成し;ならびに
XはC(2〜4)アルキレン基(メチルおよびエチルから選択される1、2または3つの置換基で置換されてもよい)、CH=CH、(CH2)nSまたは(CH2)nOであり、ここで、nは1、2または3である。
R1は2,3ジフルオロにより置換されたフェニルであり;
R2およびR3は、これらが付着しているピリドン環炭素原子と共に、縮合ベンゾまたはピリド環を形成し、
R4は1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イルであり;
R5およびR6は共に4-(フェニル)フェニル置換基を形成し、この場合、遠く離れたフェニル環は、トリフルオロメチルにより、好ましくは4-位で置換され;ならびに
XはCH2Sまたは(CH2)2である。
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-5,6-トリメチレン-ピリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド;
N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド;
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-エチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[5-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチル-7-オキソ-7H-チアゾロ[4,5-b]ピリジン-4-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
(±)N-(1-エチルピロリジン-3-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
(±)N-(1-エチルピロリジン-3-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド二塩酸塩;
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミドモノパラトルエンスルホネート;
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド一塩酸塩;
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド二塩酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(4-フルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(4-フルオロベンジルチオ)-4-オキソ-5,6-トリメチレンピリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-5,6-トリメチレンピリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2-フルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(3-クロロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル)]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル)]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド;
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)7-フルオロ-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-5-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチル-7-オキソ-7H-チエノ[3,2-b]ピリジン-4-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-5,6-ジメチル-4-オキソ-4H-ピリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-5-エチル-4-オキソ-4H-ピリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-チエノ[3,4-b]ピリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[6-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチル-4-オキソ-4H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-エチルピペリジン-4-イルメチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(3-ジエチルアミノプロピル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(4-ピロリジン-1-イルブチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(3-ジエチルアミノプロピル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(4-ピロリジン-1-イルブチル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[5-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-7-オキソ-7H-チエノ[3,2-b]ピリジン-4-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[5-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチル-7-オキソ-7H-チアゾロ[4,5-b]ピリジン-4-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-エチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-エチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-イソプロピルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-イソプロピルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-メチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-メチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-エトキシカルボニルメチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(3’,4’-ジメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(3’,4’-ジフルオロビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[6-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-チエノ-[2,3-b]ピリジン-7-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3,4-トリフルオロフェニルエチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[6-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-2-メチル-4-オキソ-2,4-ジヒドロピラゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[6-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-2-エチル-4-オキソ-2,4-ジヒドロピラゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[6-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-2-イソプロピル-4-オキソ-2,4-ジヒドロピラゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-エチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-[5-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチル-7-オキソ-7H-チアゾロ[4,5-b]ピリジン-4-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[5-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチル-7-オキソ-7H-チアゾロ[4,5-b]ピリジン-4-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-5,6-トリメチレンピリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-5,6-トリメチレンピリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-5,6-トリメチレンピリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-5,6-トリメチレンピリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[5-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチル-7-オキソ-2,7-ジヒドロピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[5-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-1-メチル-7-オキソ-1,7-ジヒドロピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-5,6-トリメチレンピリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メチル-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メチル-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メチル-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メチル-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メチル-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-5,6-トリメチレンピリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-5,6-トリメチレンピリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-5,6-トリメチレンピリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-5,6-トリメチレンピリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-5,6-テトラメチレンピリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-クロロビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-クロロビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-クロロビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-クロロビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-クロロビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[6-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチル-4-オキソ-4H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(1-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド;
N-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-[6-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(2-メトキシエチル)-4-オキソ-4H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[4-オキソ-2-(2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)エチル)-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(3-フルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-5,6-トリメチレンピリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-[1,8]ナフチリジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩;
N-(2-エチルアミノエチル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド;
N-(2-エチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド;
N-(1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩。
式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もまた関心対象である:
式中、
R1は非置換の、または、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、アリールC1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、CN、COR6、COOR6、NR6COR7、CONR8R9、SO2NR8R9、NR6SO2R7、NR8R9、ハロC1〜C4アルキル、およびハロC1〜C4アルコキシからなる群より選択される同じかまたは異なるものとすることができる1、2、3もしくは4つの置換基で置換された、アリール基であり;
WはCHおよびXはNであり、またはWはNおよびXはCHであり、WおよびXはどちらもCHであり、またはWおよびXはNであり;
YはC2〜C4アルキルであり;
R2は水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、アリールC1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、CN、COR6、カルボキシ、COOR6、NR6COR7、CONR8R9、SO2NR8R9、NR6SO2R7、NR8R9、モノ〜パーフルオロ-C1〜C6アルキル、またはモノ〜パーフルオロ-C1〜C6アルコキシであり;
nは0〜5であり;
R3はC1〜C4アルキルであり;
R4はC1〜C4アルキルであり;
R5は水素、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、ハロC1〜C4アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルキルC1〜C4アルキル、C5〜C8シクロアルケニル、C5〜C8シクロアルケニルC1〜C4アルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキルC1〜C4アルキル、C6〜C14アリール、C6〜C14アリールC1〜C10アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールC1〜C10アルキルであり;ここで、各基は任意で1回または複数回、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、アリールC1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、CN、NR8R9、またはハロC1〜C4アルコキシである同じおよび/または異なる基によるものであり;
R6およびR7は独立して水素またはC1〜C10アルキルであり;
R8およびR9は同じかまたは異なり、水素もしくはC1〜C10アルキルであり、またはR9およびR10はこれらが付着している窒素と共に、任意で酸素、窒素および硫黄から選択される1つまたは複数の別のヘテロ原子を含み、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルカルボキシ、アリールおよびアリールC1〜C4アルキルからなる群より選択される1つまたは2つの置換基で置換されてもよい5〜7員環を形成する。
式(I)、(II)および(III)の化合物を調製するための方法は特許文献において公表されている。例えば、式(I)を製造するための方法はWO 01/60805およびWO 03/016287において見出すことができる。式(II)の化合物を製造するための方法はWO 02/30911において記載されている。式(III)の化合物を製造するための方法はWO 02/30904において記載されている。この文献は式(IV)の化合物を製造するための方法、米国特許仮出願第60/829,328号および同第60/829,327号からコピーした方法を提供し、これらの仮出願は参照により本明細書に特定的に組み入れられる。
式(I)の化合物は、WO 01/60805に開示されている、過程スキームIにより調製することができる。
ここで、
L3はC(1〜6)アルキル基、例えばメチルであり;
R15はC(1〜6)アルキル基、例えばエチルまたはt-ブチルであり;
L1、L2、Ra、Rb、Rc、R2、R3、R4、R5、n、X、YおよびZはWO 01/60805で規定される通りである。
1-(N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-N-(4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニル-メチル)-2-(4-フルオロベンジル)チオ-5,6-トリメチレンピリミジン-4-オン
WO 01/60805の中間体B69(87.1g、0.26mol)をジクロロメタン(2.9リットル)に懸濁させた。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(35.2g、0.26mol.)および1-(3-ジメチルアミノピロリル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(99.7g、0.52mol.)を添加し、懸濁液を45分間撹拌し、これにより完全な溶液が得られた。WO 01/60805の中間体A30(91.2g、0.26mol)を、ジクロロメタン(100ml)に溶解した溶液として5分にわたり添加し、溶液を4時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液:水混合物(1:1、1リットル)を添加し、溶液を10分間撹拌した。有機相を分離し、飽和塩化アンモニウム:水混合物(1:1、1リットル)で抽出し、抽出物はpH6であった。有機相を分離し、酢酸(10ml)を含む水(1リットル)で抽出し、抽出物はpH5であった。ジクロロメタン層を分離し、飽和炭酸ナトリウム溶液:水:飽和塩類混合物(1:3:0.2、1リットル)、pH10.5で、その後、飽和塩類溶液:水混合物(1:1、1リットル)で抽出した。褐色溶液を、脱色木炭(35g)の存在下、無水硫酸上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去すると、暗褐色フォームが得られた。フォームを酢酸イソプロピル(100ml)に溶解し、溶媒を真空で除去した。暗褐色のゴム状残渣を沸騰酢酸イソプロピル(500ml)に溶解させ、室温で冷却し、種子形成させ、一晩中撹拌した。生成した淡クリーム色の固体を濾過して除去し、酢酸イソプロピル(100ml)で洗浄した。固体をシンターで1時間吸引乾燥させ、その後酢酸イソプロピル(400ml)から再結晶化させた。一晩中撹拌した後、形成した固体を濾過して除去し、酢酸イソプロピル(80ml)で洗浄し、真空で乾燥させると標題化合物が得られた、110g、63.5%収率。
mp125℃(DSC-非対称吸熱による)
1-(N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-N-(4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニル-メチル)-2-(4-フルオロベンジル)チオ-5,6-トリメチレンピリミジン-4-オン重酒石酸塩
WO 01/60805の実施例1の方法により、WO 01/60805の中間体A30およびB69から調製した。
C36H38F4N4O2Sでは666が必要である。
1-(N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-N-(4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)アミノカルボニル-メチル)-2-(4-フルオロベンジル)チオ-5,6-トリメチレンピリミジン-4-オン塩酸塩
実施例(I)-1(a)由来の遊離塩基(3.00g、0.0045mol)を撹拌しながらイソプロパノール(30ml)に懸濁させ、45℃まで温めると、透明な溶液が得られた。溶液をその後、周囲温度まで冷却し、濃塩酸(0.40ml、0.045mol)を添加した。得られたスラリーをその後周囲温度で35分間撹拌し、その後0℃まで35分間冷却した。スラリーをその後濾過し、イソプロパノール(10ml)で、続いてヘプタン(30ml)で洗浄し、その後、真空下で乾燥させると標題化合物が白色固体として得られた(3.00g、95%)。
式(II)の化合物の製造方法ならびに上記指名化合物に対する中間体および最終生成物の例の記載は公開された国際出願WO 02/30911において見出すことができ、この出願は参照により本明細書に組み入れられる。本発明において有用な化合物を製造するための最終段階法は実施例(II)-1である。
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロシクロペンタピリミジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド重酒石酸塩
ジクロロメタン(10ml)に溶解したN,N-ジエチル-N’-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-エタン-1,2-ジアミン(WO 02/30911における中間体D4)(0.50g、1.44mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(0.56g、1.45mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.12g)および2-(2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)-エチル]-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロシクロペンタピリミジン-1-イル)-酢酸(WO 02/30911における中間体C1)(0.48g、1.44mmol)の溶液を周囲温度で一晩中撹拌し、その後、ジクロロメタン(30ml)で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(10gシリカカートリッジ、酢酸エチル-アセトン)により精製すると、標題化合物が黄色フォーム(遊離塩基)として得られた(0.50g、52%)。
37H39F5N4O2では666が必要である。
C37H39F5N4O2Sでは666が必要である。
式(III)の化合物の全体の合成を、WO 02/30904で提示されるように、下記スキームIIIで示す。
(j)は(VIII)のジクロロメタンに溶解したm-クロロ過安息香酸による処理であり;
(f)は(IX)のDMFに溶解したR12OH(X)、式中、R12はアリルである、および水素化ナトリウムによる処理であり;
(g)は(XI)のオキシ塩化リンによる処理であり;
(h)は(XII)の加熱しながらのHCl水溶液による処理であり;
(i)は(XIII)のアルコールに溶解したジ低級アルキルマロネートおよびナトリウムアルコキシドによる処理(ここで、R13はC(1〜6)アルキルであり、典型的にはR13=Etである)であり;および
R1-CH2SH(XIX)は、典型的にはチオアセテートから調製され、これは対応するアルキルブロミドR1-CH2Brから形成される。
(s)はメルドラム酸(XXIII)の水素化ナトリウムによる低温での処理、続いて、フェニルイソチオシアネートによる反応、その後のR1CH2−L4による処理であり;
(c)は上記で記載した通りであり;
(v)は(XXV)のトリフルオロ酢酸による処理である。
(h)は例えば、(XVII)R14=ClのHCl水溶液およびジオキサンによる処理、または、例えば、工程(d)の条件を使用したR14=OR12の脱保護による、4-置換ピリジンの4-ピリドンへの変換であり;
(m)は例えば、X=YCH2CH2である場合の、2-メチルピリジン(XVIII)の、THF中での、R1-Y-CH2−L4(XVI)、L4は脱離基である、および強塩基、例えばBuLiを用いた処理による、2-アルキルピリジンの鎖延長である。
(w)は(XXVII)の、THFに溶解したアジドトリメチルシランによる処理であり;
(y)は(XXVI)のホスゲンによる処理であり;
(c)は上記で記載した通りである。
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド
遊離塩基は中間体E1および中間体A42から、溶媒としてジクロロメタンの代わりにDMFを使用することを除き、WO02/30904における実施例1の方法により調製した。この材料1.97gを酢酸n-ブチル(10ml)から結晶化させると標題化合物が得られた(1.35g)。
C40H38F5N3O3Sでは735が必要である。
エタノール(2000ml)および濃塩酸(100ml)に溶解した4’-[(トリフルオロメチル)オキシ]-4-ビフェニルカルボニトリル({4-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}ボロン酸から、4’-トリフルオロメチル類似体、WO 02/30911の中間体D6に対し記載されているものと類似の方法により調製)(66.6g)の溶液を、パールマン触媒(10g)上、25psiで、還元が完了するまで、水素化した。セライトを通して濾過することにより触媒を除去し、その後、溶媒を真空で除去すると所望の生成物が得られた。
LCMS Rt=2.212分;m/z[M+H]+=251.0
中間体(IV)-A3
メチル2-メチル-2-(4-オキソ-1-ピペリジニル)プロパノアート
メチル2-ブロモ-2-メチルプロパノアート(80.87ml、5当量)、4-ピペリドン塩酸塩一水和物(19.6g、1当量)、アセトニトリル(200ml)および炭酸カリウム(69.1g、4当量)の混合物を、還流しながら、窒素下、機械的に撹拌しながら17.5時間加熱し、その後、氷浴中で冷却し、その後、ジエチルエーテル(100ml)を添加した。混合物を、セライトを通して濾過し、続いてフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10〜50%酢酸エチルを含むヘキサン)および生成物画分の蒸発を実施すると、所望の生成物が黄色油として得られた(14.28g)。
エチル2-メチル-2-(4-オキソ-1-ピペリジニル)プロパノアート
エチル2-ブロモ-2-メチルプロパノアート(48.3ml、5当量)、4-ピペリドン塩酸塩一水和物(100g、1当量)、アセトニトリル(1216ml)および炭酸カリウム(353g、4当量)の混合物を、還流しながら、窒素下、機械的に撹拌しながら20時間加熱し、その後、氷浴中で冷却し、その後、ジエチルエーテル(約1400ml)を添加した。混合物を、セライトを通して濾過し、真空で蒸発させ、その後、過剰のブロモエステルを蒸留して除去した(50℃静止ヘッド温度/10 Torr)。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、5〜30%酢酸エチルを含むヘキサン)および生成物画分の蒸発により、粗生成物が黄色油として得られた。いくらかの残ったブロモエステル汚染物質を除去するために、これを酢酸エチルと2M塩酸水溶液との間で分配させた。有機層を廃棄し、水層を炭酸ナトリウムで塩基性化し、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥および蒸発させると、所望の生成物が黄色油として得られた(54.7g)。
1,1-ジメチルエチル2-メチル-2-(4-オキソ-1-ピペリジニル)プロパノアート
1,1-ジメチルエチル2-ブロモ-2-メチルプロパノアート(8.0g、1.1当量)、4-ピペリドン塩酸塩(5.0g、1当量)、アセトン(50ml)および炭酸カリウム(13.0g、3当量)の混合物を、還流下、撹拌しながら24時間加熱し、その後、濾過し、濾液を蒸発させた。粗残渣を次の工程で、精製せずに使用した。
ES+MS m/z[M+H-tBu]+=186.1
メチル2-メチル-2-[4-({[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]プロパノアート
メチル2-メチル-2-(4-オキソ-1-ピペリジニル)プロパノアート(中間体A3)(14.28g、1当量)、{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミン(中間体A1)(19.6g、0.85当量)、DCE(300ml)、酢酸(3.8ml、0.90当量)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(20.7g、1.25当量)の混合物を、室温で窒素下、17.5時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液(2M溶液、過剰)を添加し、4時間撹拌し、その後、混合物を、ジエチルエーテルおよびTHFの混合物で抽出した。有機抽出物を水および塩類溶液で逆洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルパッドを通して濾過し、これを2.5%メタノールを含むDCMですすいだ。真空で蒸発させた後、粗生成物をエーテル/ヘキサンから、最後に氷浴温度で結晶化させ、乾燥後、白色固体が得られた(20.9g)。
LCMS Rt=2.070分;m/z[M+H]+=435.2
エチル2-メチル-2-[4-({[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]プロパノアート
エチル2-メチル-2-(4-オキソ-1-ピペリジニル)プロパノアート(中間体A4)(25.6g、1.2当量)、{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミン(中間体A1)(31.1g、1.0当量)、DCE(400ml)および酢酸(6.3ml、1.1当量)の混合物を、室温、窒素下で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(33.5g、1.5当量)を添加し、19時間撹拌し続けた。炭酸ナトリウム水溶液(2M溶液、過剰)を添加し、1.5時間撹拌し、その後、混合物を、ジエチルエーテルおよびTHFの混合物で抽出した。有機抽出物を水および塩類溶液で逆洗し、シリカゲルパッドを通して濾過し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させた。所望の生成物が白色固体として得られ(44.2g)、これをさらに精製せずに使用した。
LCMS Rt=2.194分;m/z[M+H]+=449.3
エチル2-メチル-2-{4-[({4’-[(トリフルオロメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}メチル)アミノ]-1-ピペリジニル}プロパノアート
エチル2-メチル-2-(4-オキソ-1-ピペリジニル)プロパノアート(中間体A4)(1.09g、1.2当量)、({4’-[(トリフルオロメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}メチル)アミン塩酸塩(中間体A2)(1.28g、1.0当量)、DCE(21ml)および酢酸(0.27ml、1.1当量)の混合物を、室温、窒素下で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.42g、1.5当量)を添加し、3時間撹拌し続けた。炭酸ナトリウム水溶液(2M溶液、過剰)を添加し、45分間撹拌し、その後、混合物を、ジエチルエーテル/THFおよび水の混合物で分配させた。有機抽出物を水および塩類溶液で逆洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させた。所望の生成物が淡黄色固体として得られ(2.14g)、これをさらに精製せずに使用した。
LCMS Rt=2.244分;m/z[M+H]+=465.3
1,1-ジメチルエチル2-メチル-2-[4-({[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]プロパノアート
1,1-ジメチルエチル2-メチル-2-(4-オキソ-1-ピペリジニル)プロパノアート(中間体A6)(370mg、1.2当量)、{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミン(中間体A1)(397mg、1当量)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(400mg、1.5当量)、DCM(10ml)および酢酸(0.076ml、1当量)の混合物を合わせ、室温で、LCMSによりアミン開始材料の消失が確認されるまで(約18時間)、撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その後、DCMで抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、固体が得られ(420mg)、これをさらに精製せずに使用した。
LCMS Rt=2.24分;m/z[M+H]+=477.3
[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1(4H)-キナゾリニル]酢酸
この化合物の調製は、WO 02/30911において中間体C43として記載されている。
[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-1(4H)-イル]酢酸
この化合物の調製は、WO 02/30904において中間体E21として記載されている。
[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1(4H)-キナゾリニル]酢酸
この化合物の調製は、WO 02/30911において中間体C45として記載されている。
エチル[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]酢酸
エチル(2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)アセテート(WO 02/30911、中間体B52)(40.8g、1.2当量)および3-(2,4-ジフルオロフェニル)-プロパンイミドアミド(2,3-ジフルオロ異性体、WO 02/30911の中間体A1〜A3に対して記載されたものと類似の方法により製造)(30.0g、1当量)を150℃油浴中で25分間縮合させ、その後、水浴中で室温まで急冷した。クロマトグラフィー(シリカ、粗生成物をDCMに負荷し、50〜100%の酢酸エチルを含むヘキサンで溶離)により、所望の生成物が得られた(43.56g)。
LCMS Rt=2.521分;m/z[M+H]+=374.1
[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]酢酸
この化合物の調製は、WO 02/30911において中間体C35として記載されている。
[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]酢酸
エチル[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセテート(中間体C1)(32.76g、1当量)をエタノール(350ml)および水(70ml)に溶解し、氷中で冷却し、その後、水酸化リチウム水溶液(2M溶液、43.42ml、0.99当量)を添加した。2時間、室温で撹拌し続けた。溶液を真空で濃縮し、残渣を水(700ml)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)に再び溶解し、その後、酢酸エチル(200ml)で洗浄した。水層を、2M塩酸で酸性化しpH2とし、沈殿を濾過して除去し、氷水(50ml)で洗浄し、真空で乾燥させる(50℃、16時間)と、所望の生成物が得られた(23.2g)。
メチル2-[4-({[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1(4H)-キナゾリニル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアート2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1(4H)-キナゾリニル]酢酸(中間体C1)(100mg、1当量)、メチル2-メチル-2-[4-({[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]プロパノアート(中間体B1)(130mg、1.03当量)、DIPEA(0.1ml、3.6当量)、アセトニトリル(2ml)およびHATU(130mg、1.4当量)の混合物を室温で1時間撹拌し、その後、蒸発させ、アセトニトリルに再び溶解させた。逆相HPLC(調製法A)による精製により、メチル2-[4-({[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1(4H)-キナゾリニル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアートが得られた(128mg)。
LCMS Rt=2.686分;m/z[M+H]+=761.3
メチル2-[4-({[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-1(4H)-イル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアート2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-1(4H)-イル]酢酸(中間体C2)(100mg、1当量)、カルボニルジイミダゾール(50mg、1.05当量)、およびジメチルアセトアミド(4ml)の混合物を60℃で30分間撹拌し、その後、メチル2-メチル-2-[4-({[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]プロパノアート(中間体B1)(132mg、1.05当量)を添加し、温度を80℃まで2時間上昇させた。さらに、カルボニルジイミダゾール(0.5当量)を添加し、80℃で15時間撹拌し続けた。冷却後、粗混合物を逆相HPLC(調製法A)に適用すると、メチル2-[4-({[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-1(4H)-イル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアートが得られた(99mg)。
LCMS Rt=2.845分;m/z[M+H]+=761.3
エチル2-[4-({[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1(4H)-キナゾリニル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアート2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1(4H)-キナゾリニル]酢酸(中間体C1)(115mg、1当量)、エチル2-メチル-2-[4-({[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]プロパノアート(中間体B2)(150mg、1当量)、HATU(151mg、1.2当量)、DMF(2.7ml)およびDIPEA(0.17ml、3当量)の混合物を室温で5時間振盪させた。反応混合物を酢酸エチル/メタノールと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配させ、その後、有機層を塩類溶液で洗浄し、乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、3〜4%のメタノールを含むDCM)により、エチル2-[4-({[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアートが白色固体として得られた(190mg)。
LCMS Rt=2.55分;m/z[M+H]+=775.3
エチル2-{4-[{[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1(4H)-キナゾリニル]アセチル}({4’-[(トリフルオロメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}メチル)アミノ]-1-ピペリジニル}-2-メチルプロパノアート2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1(4H)-キナゾリニル]酢酸(中間体C1)(124mg、1.2当量)、エチル2-メチル-2-{4-[({4’-[(トリフルオロメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}メチル)アミノ]-1-ピペリジニル}プロパノアート(中間体B3)(139mg、1当量)、DMF(1.2ml)およびDIPEA(0.16ml、3当量)の混合物を室温で30分間振盪させ、その後、HATU(176mg、1.5当量)を添加し、4時間振盪し続けた。逆相HPLC(調製法B)により、エチル2-{4-[{[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1(4H)-キナゾリニル]アセチル}({4’-[(トリフルオロメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}メチル)アミノ]-1-ピペリジニル}-2-メチルプロパノアートが白色固体として得られた(174mg)。
LCMS Rt=2.77分;m/z[M+H]+=791.3
メチル2-[4-({[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1(4H)-キナゾリニル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアート2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1(4H)-キナゾリニル]酢酸(中間体C3)(100mg、1当量)、メチル2-メチル-2-[4-({[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]プロパノアート(中間体B1)(130mg、1.03当量)、DIPEA(0.1ml、2当量)、アセトニトリル(2ml)およびHATU(130mg、1.4当量)の混合物を室温で1時間撹拌し、その後、蒸発させ、アセトニトリルに再び溶解させた。逆相HPLC(調製法B)により精製すると、メチル2-[4-({[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1(4H)-キナゾリニル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアートが得られた(126mg)。
LCMS Rt=2.698分;m/z[M+H]+=761.3
エチル2-[4-({[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1(4H)-キナゾリニル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアート2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1(4H)-キナゾリニル]酢酸(中間体C3)(120mg、1当量)、エチル2-メチル-2-[4-({[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]プロパノアート(中間体B2)(204mg、1.3当量)、DMF(1.4ml)およびDIPEA(0.183ml、3当量)の混合物を室温で振盪させ、その後、HATU(206mg、1.5当量)を激しくかき混ぜながら添加し、1.5時間振盪し続けた。さらに中間体D5(12mg、0.1当量)を添加し、その後、2日間振盪し続けた。逆相HPLC(調製法B)により、エチル2-[4-({[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1(4H)-キナゾリニル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアートが白色固体として得られた(173mg)。
LCMS Rt=2.751分;m/z[M+H]+=775.3
エチル2-{4-[{[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1(4H)-キナゾリニル]アセチル}({4’-[(トリフルオロメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}メチル)アミノ]-1-ピペリジニル}-2-メチルプロパノアート2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1(4H)-キナゾリニル]酢酸(中間体C3)(114mg、1.1当量)、エチル2-メチル-2-{4-[({4’-[(トリフルオロメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}メチル)アミノ]-1-ピペリジニル}プロパノアート(中間体B3)(139mg、1当量)、DMF(1.2ml)およびDIPEA(0.16ml、3当量)の混合物を室温で振盪させ、その後、HATU(176mg、1.5当量)を激しくかき混ぜながら添加し、30分間振盪し続けた。さらに中間体D5(21mg、0.2当量)を添加し、続いて、1時間後にさらにHATU(23mg、0.2当量)を添加し、その後、18時間振盪し続けた。逆相HPLC(調製法B)により、エチル2-{4-[{[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1(4H)-キナゾリニル]アセチル}({4’-[(トリフルオロメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}メチル)アミノ]-1-ピペリジニル}-2-メチルプロパノアートが白色固体として得られた(149mg)。
LCMS Rt=2.793分;m/z[M+H]+=791.3
2-[4-({[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-1(4H)-イル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパン酸トリフルオロアセテート
1,1-ジメチルエチル2-メチル-2-[4-({[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]プロパノアート(中間体B4)(1当量)、[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-1(4H)-イル]酢酸(中間体C2)(1.2当量)、DIPEA(3当量)およびDMF(1.0ml)の混合物を室温で5分撹拌する。HATU(1.5当量)を1度に添加し、さらに5分撹拌する。粗反応混合物を濃縮し、シリカプラグを通して濾過し、アセトンで溶離し、蒸発させると、粗1,1-ジメチルエチル2-[4-({[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-1(4H)-イル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアートが得られる。
2-[4-({[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1(4H)-キナゾリニル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパン酸トリフルオロアセテート
1,1-ジメチルエチル2-メチル-2-[4-({[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]プロパノアート(中間体B4)(1当量)、[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1(4H)-キナゾリニル]酢酸(中間体C1)(1.2当量)、DIPEA(3当量)およびDMF(1.0ml)の混合物を室温で5分撹拌する。HATU(1.5当量)を1度に添加し、さらに5分撹拌する。粗反応混合物を濃縮し、シリカプラグを通して濾過し、アセトンで溶離し、蒸発させると、粗1,1-ジメチルエチル2-[4-({[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1(4H)-キナゾリニル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアートが得られる。
メチル2-[4-({[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアート
[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]酢酸(中間体D1)(20.7g、1.3当量)、メチル2-メチル-2-[4-({[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]プロパノアート(中間体B1)(20.0g、1.3当量)、DIPEA(24.0ml、3当量)およびDMF(184ml)の混合物を機械的に撹拌し、その後、HATU(27.1g、1.5当量)を1度に添加し、2時間撹拌し続けた。反応混合物をジエチルエーテル/THF(1:1)と炭酸ナトリウム(1M、過剰)との間で分配させた。有機層を水および塩類溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィーを3つのシリカカラム上で連続して実施した(最初に3:1EtOAc/ヘキサン;第2に2%MeOHを含むDCM;第3に1:1 EtOAc/ヘキサン〜100%EtOAc)。生成物画分を蒸発させると、所望の生成物がアモルファスのピンク固体として得られた(27.5g)。
LCMS Rt=2.702分;m/z[M+H]+=762.3
下記図1を参照されたい。
メチル2-[4-({[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアート2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
メチル2-[4-({[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアート(8.5g、1当量)をメタノール(100ml)に懸濁させ、固体が溶解するまで、50℃まで温めた。L-酒石酸(1.675g、1.0当量)を1度に添加し、30分間室温で撹拌した。溶液を真空で濃縮するとオフホワイトの粉末が得られ、これを室温の真空オーブン内で乾燥させた。
LCMS Rt=2.697分;m/z[M+H]+=762.3
エチル2-[4-({[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアート2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]酢酸(中間体D1)(116mg、1当量)、エチル2-メチル-2-[4-({[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]プロパノアート(中間体B2)(150mg、1当量)、HATU(151mg、1.2当量)、DMF(2.72ml)およびDIPEA(0.17ml、3当量)の混合物を室温で3.25時間振盪させた。反応混合物を酢酸エチル/メタノールと重炭酸ナトリウムとの間で分配させ、有機層を塩類溶液で洗浄し、乾燥し、活性炭(250mg)で処理した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、3〜4%のメタノールを含むDCM)により、エチル2-[4-({[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアートが白色固体として得られた(178mg)。
LCMS Rt=2.58分;m/z[M+H]+=776.3
エチル2-{4-[{[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセチル}({4’-[(トリフルオロメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}メチル)アミノ]-1-ピペリジニル}-2-メチルプロパノアート2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]酢酸(中間体D1)(114mg、1.1当量)、エチル2-メチル-2-{4-[({4’-[(トリフルオロメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}メチル)アミノ]-1-ピペリジニル}プロパノアート(中間体B4)(139mg、1当量)、DMF(1.2ml)およびDIPEA(0.16ml、3当量)の混合物を室温で30分間振盪させ、その後、HATU(176mg、1.5当量)を添加し、3時間振盪し続けた。逆相HPLC(調製法B)により、エチル2-{4-[{[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-1(4H)-キナゾリニル]アセチル}({4’-[(トリフルオロメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}メチル)アミノ]-1-ピペリジニル}-2-メチルプロパノアートが白色固体として得られた(166mg)。
LCMS Rt=2.87分;m/z[M+H]+=792.3
1-メチルエチル2-[4-({[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアート2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
1-メチルエチル2-メチル-2-[4-({[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]プロパノアート(中間体B3)(420mg、1当量)、[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]酢酸(中間体D1)(300mg、1当量)、HATU(396mg、1.2当量)、DIPEA(0.22ml、1.5当量)およびDMF(3.0ml)の混合物を室温で30分間撹拌させた。粗反応混合物を直接、逆相HPLC(調製法A)に適用すると、1-メチルエチル2-[4-({[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアートが得られた(171mg)。
LCMS Rt=2.837分;m/z[M+H]+=790.3
1-メチルエチル2-{4-[{[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセチル}({4’-[(トリフルオロメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}メチル)アミノ]-1-ピペリジニル}-2-メチルプロパノアート2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
1-メチルエチル2-メチル-2-{4-[({4’-[(トリフルオロメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}メチル)アミノ]-1-ピペリジニル}プロパノアート(中間体B5)(80mg、1当量)、[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]酢酸(中間体D1)(67mg、1当量)、HATU(400mg、5当量)、DIPEA(0.22ml、1.5当量)およびDMF(2.0ml)の混合物を室温で30分間撹拌した。粗反応混合物を直接、逆相HPLC(調製法A)に適用すると、1-メチルエチル2-{4-[{[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセチル}({4’-[(トリフルオロメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}メチル)アミノ]-1-ピペリジニル}-2-メチルプロパノアートが得られた(25mg)。
LCMS Rt=2.952分;m/z[M+H]+=806.4
メチル2-[4-({[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアート2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,4-d]ピリミジン-1(4H)-イル]酢酸(中間体D2)(100mg、1当量)、メチル2-メチル-2-[4-({[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]プロパノアート(中間体B1)(130mg、1.03当量)、DIPEA(0.16ml、3当量)、アセトニトリル(2ml)およびHATU(130mg、1.2当量)の混合物を室温で1時間撹拌し、その後、蒸発させ、アセトニトリルに再び溶解した。逆相HPLC(調製法B)により精製すると、メチル2-[4-({[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアートが得られた(145mg)。
LCMS Rt=2.716分;m/z[M+H]+=762.3
エチル2-[4-({[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアート2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,4-d]ピリミジン-1(4H)-イル]酢酸(中間体D2)(120mg、1当量)、エチル2-メチル-2-[4-({[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]プロパノアート(中間体B2)(198mg、1.3当量)、DMF(1.4ml)およびDIPEA(0.178ml、3当量)の混合物を室温で1.5時間振盪させ、その後、HATU(200mg、1.5当量)を激しくかき混ぜながら添加し、1.5時間振盪し続けた。さらに中間体D2(12mg、0.1当量)を添加し、その後、2日間振盪し続けた。逆相HPLC(調製法B)により、エチル2-[4-({[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアートが白色固体として得られた(170mg)。
LCMS Rt=2.827分;m/z[M+H]+=776.3
エチル2-{4-[{[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセチル}({4’-[(トリフルオロメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}メチル)アミノ]-1-ピペリジニル}-2-メチルプロパノアート2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,4-d]ピリミジン-1(4H)-イル]酢酸(中間体D2)(114mg、1.1当量)、エチル2-メチル-2-{4-[({4’-[(トリフルオロメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}メチル)アミノ]-1-ピペリジニル}プロパノアート(中間体B4)(139mg、1当量)、DMF(1.2ml)、およびDIPEA(0.16ml、3当量)の混合物を室温で振盪させ、その後、HATU(176mg、1.5当量)を激しくかき混ぜながら添加し、2時間振盪し続けた。逆相HPLC(調製法B)により、エチル2-{4-[{[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセチル}({4’-[(トリフルオロメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}メチル)アミノ]-1-ピペリジニル}-2-メチルプロパノアートが白色固体として得られた(149mg)。
LCMS Rt=2.801分;m/z[M+H]+=792.3
1-メチルエチル2-[4-({[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアート2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
1-メチルエチル2-メチル-2-[4-({[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]プロパノアート(中間体B3)(70mg、1当量)、[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,4-d]ピリミジン-1(4H)-イル]酢酸(中間体D2)(52.2mg、1当量)、HATU(69mg、1.2当量)、DIPEA(0.04ml、1.5当量)およびDMF(1.0ml)の混合物を室温で10分間撹拌した。粗反応混合物を直接、逆相HPLC(調製法A)に適用すると、1-メチルエチル2-[4-({[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアートが得られた(20mg)。
LCMS Rt=2.910分;m/z[M+H]+=790.4
1-メチルエチル2-{4-[{[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセチル}({4’-[(トリフルオロメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}メチル)アミノ]-1-ピペリジニル}-2-メチルプロパノアート2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(塩)
1-メチルエチル2-メチル-2-{4-[({4’-[(トリフルオロメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}メチル)アミノ]-1-ピペリジニル}プロパノアート(中間体B5)(80mg、1当量)、[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,4-d]ピリミジン-1(4H)-イル]酢酸(中間体D2)(57mg、1当量)、HATU(76mg、1.2当量)、DIPEA(0.04ml、1.5当量)およびDMF(1.0ml)の混合物を室温で10分間撹拌した。粗反応混合物を直接、逆相HPLC(調製法A)に適用すると、1-メチルエチル2-{4-[{[2-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセチル}({4’-[(トリフルオロメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}メチル)アミノ]-1-ピペリジニル}-2-メチルプロパノアートが得られた(47mg)。
LCMS Rt=2.909分;m/z[M+H]+=806.4
メチル2-{4-[{[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセチル}({4’-[(トリフルオロメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}メチル)アミノ]-1-ピペリジニル}-2-メチルプロパノアートジヒドロキシブタンジオエート(塩)
メチル2-メチル-2-{4-[({4’-[(トリフルオロメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}メチル)アミノ]-1-ピペリジニル}プロパノアート(中間体B6)(145mg、1当量)、[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]酢酸(中間体D1)(122mg、1当量)、DIPEA(0.084ml、1.5当量)およびDMF(2.0ml)の混合物を室温で5分間撹拌した。HATU(160mg、1.3当量)を1度に添加し、さらに1時間、窒素下で撹拌した。粗反応混合物を直接、逆相HPLC(調製法A)に適用すると、メチル2-{4-[{[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセチル}({4’-[(トリフルオロメチル)オキシ]-4-ビフェニリル}メチル)アミノ]-1-ピペリジニル}-2-メチルプロパノアートが得られた(116mg)。
LCMS Rt=2.721分;m/z[M+H]+=778.3
2-[4-({[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパン酸トリフルオロアセテート
1,1-ジメチルエチル2-メチル-2-[4-({[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]プロパノアート(中間体B7)(150mg、1当量)、[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]酢酸(中間体D1)(130mg、1.2当量)、DIPEA(0.164ml、3当量)およびDMF(1.0ml)の混合物を室温で5分間撹拌した。HATU(180mg、1.5当量)を1度に添加し、さらに5分間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、シリカプラグを通して濾過し、アセトンで溶離し、蒸発させると、粗1,1-ジメチルエチル2-[4-({[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアートが得られた。
LCMS Rt=2.823分;m/z[M+H]+=804.4
LCMS Rt=2.554分;m/z[M+H]+=748.2
1-(N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-N-(4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)-アミノカルボニルメチル)-2-(4-フルオロベンジル)チオ-5,6-トリメチレンピリミジン-4-オン、「SB480848」またはUSAN名「ダラプラディブ」とも呼ばれ、ピリミドン系化合物であり、Lp-PLA2の可逆阻害剤であり、本明細書の実施例で使用される;
N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロシクロペンタピリミジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド;
N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミド;および
メチル2-[4-({[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアート。
いくつかの態様では、Lp-PLA2を阻害する作用物質は核酸である。Lp-PLA2の核酸阻害剤は、例えば、限定はされないが、RNA干渉誘導分子、例えば、限定はされないが、siRNA、dsRNA、stRNA、shRNA、およびそれらの修飾変異体であり、ここで、RNA干渉分子はLp-PLA2の遺伝子発現を停止させる。いくつかの態様では、Lp-PLA2の核酸阻害剤はアンチセンスオリゴ核酸、または核酸類似体であり、例えば、限定はされないが、DNA、RNA、ペプチド-核酸(PNA)、または偽相補的PNA(pc-PNA)、またはロックド核酸(LNA)などである。別の態様では、核酸はDNAまたはRNA、および核酸類似体、例えばPNA、pcPNAおよびLANである。核酸は一本鎖または二本鎖とすることができ、対象のタンパク質をコードする核酸、オリゴヌクレオチド、PNAなどを含む群から選択することができる。そのような核酸配列としては、限定はされないが、転写抑制因子として作用するタンパク質をコードする核酸配列、アンチセンス分子、リボザイム、低分子阻害核酸配列、例えば、限定はされないが、RNAi、shRNAi、siRNA、ミクロRNAi(mRNAi)、アンチセンスオリゴヌクレオチドなどが挙げられる。
いくつかの態様では、Lp-PLA2を阻害する作用物質はタンパク質および/またはペプチド阻害剤またはLp-PLA2の阻害剤のフラグメント、例えば、限定はされないが変異タンパク質;治療タンパク質および組換えタンパク質である。タンパク質およびペプチド阻害剤はまた、例えば、変異タンパク質、遺伝子組換えタンパク質、合成ペプチド、組換えタンパク質、キメラタンパク質、抗体、ヒト化タンパク質、ヒト化抗体、キメラ抗体、修飾タンパク質およびそのフラグメントを含むことができる。
いくつかの態様では、本発明の方法において有用な遺伝子および/遺伝子産物の阻害剤としては、例えば、抗体が挙げられ、モノクローナル、キメラ、ヒト化、および組換え抗体ならびにそれらの抗原-結合フラグメントが含まれる。いくつかの態様では、Lp-PLA2酵素の阻害剤として中和抗体を使用することができる。抗体は動物、例えばウサギまたはマウス体内で、抗原で免疫化することにより容易に産生される。免疫化マウスは、ハイブリドーマの製造のためのB細胞源を提供するのに特に有用であり、これらが培養され、多量のモノクローナル抗体が産生される。
Lp-PLA2タンパク質の阻害のためのスクリーニング
いくつかの態様では、本発明の方法は、血管性認知症、例えばアルツハイマー病の治療および/またはBBBの透過性に関連する障害の治療のためのLp-PLA2の阻害剤の使用に関する。必要ならば、Lp-PLA2タンパク質を阻害する作用物質を、参照により全体が本明細書に組み入れられる米国特許第5,981,252号において開示されているバイオアッセイ法を用いて評価する。1つのそのようなアッセイ法は、組換えLp-PLA2タンパク質に対する作用物質の効果を試験するものである。1つのアッセイ法では、例えば、組換えLp-PLA2がバキュロウイルス感染Sf9細胞から均一になるまで、亜鉛キレートカラム、ブルーセファロースアフィニティクロマトグラフィーおよびアニオン交換カラムを使用して精製される。精製および限外濾過後、酵素は6mg/ml、4℃で保存することができる。アッセイ緩衝液は、Tris-HCl(50mM)、NaCl(150mM)および1mM CHAPS、pH7.4を室温で含む。結合力は、蛍光分析プレートリーダーを384ウエルマイクロタイタプレートと共に用いて、基質してのN-((6-(2,4-ジニトロフェニル)アミノ)ヘキサノイル)-2-(4,4-ジフルオロ-5,7-ジメチル-4-ボロ-3a,4a-ジアザ-s-インダセン-3-ペンタノイル)-1-ヘキサデカノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、トリエチルアンモニウム塩(PED6、分子プローブカタログ参照番号D-23739)の加水分解に対する、535nmでの発光の増加により測定する。反応は10μlの総体積の阻害剤に酵素(約400pM最終、重量)および基質(5μM最終)を添加することにより開始される。
BBB透過性と関連する障害
理論に縛られることを望んではいないが、BBBは解剖学的関門である他に機能的関門であり、最適CNS機能のための一定環境を維持するのに非常に重要である。代謝物質のほとんど(すなわち、糖およびアミノ酸)が親水性であり、特定の担体輸送システムによってのみ、BBBを横切るが、これらのシステムはBBB内皮細胞の管腔側および反管腔側の両方で発現される。担体および酵素の分布において著しい頂端/基底差が存在し、これにより、特定のBBB内皮が周囲内皮から区別される。BBB透過性の減衰に関連する病態生理および機構の理解については、実質的に進歩している。「病気のBBB」の臨床的な意味は、脳に影響する多くの疾患において起こり、血管透過性の著しい増加が存在するという様式で、BBBが破壊され、または変更される。理論に縛られないが、様々な分子が内皮を通過することができる様々な様式が存在する。これらは損傷した内皮を通る、細胞間経路、血管輸送、または直接経細胞透過を含む。
血管認知症は、多くの異質の病理学的状態により構成され、虚血または出血性脳病変ならびに遅延性低灌流中に発症する病変に起因する。
アルツハイマー病(AD)は老年認知症に至る進行性疾患である。一般的には、Selkoe, TINS 16, 403-409(1993);Hardy et al., WO 92/13069;Selkoe, J. Neuropathol. Exp. Neurol. 53, 438-447(1994);Duff et al., Nature 373, 476-477(1995);Games et al., Nature 373, 523(1995)を参照されたい。大まかに言うと、疾患は2つのカテゴリに入れられる:老齢(65+歳)で起こる遅発型および老年期前、すなわち35〜60歳でよく発症する早期発症型。どちらの型の疾患においても、病態は同じであるが、より早い年齢で生じた症例では、β異常がより重篤で、広汎である傾向がある。疾患は、巨視的レベルでは、MRI像において神経損失の直接の結果として見られるような、頭蓋冠からの有意の脳萎縮により、ならびに、脳における2つの型の巨視的病変、老人斑および神経原線維変化により特徴づけられる。老人斑は、幅150μmまでの混乱した神経突起および細胞外アミロイド沈着物を含む領域であり、これらは典型的には中心で濃縮しており、脳組織の切片の顕微鏡分析により視認可能である。神経原線維変化は、対で互いにねじり合わされた2つの線維から構成されるタンパク質の細胞内沈着物である。
本明細書で開示した方法を使用した治療に適した対象としては、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病の危険性があるが、症状を示していない対象、ならびに神経変性疾患の症状を示す対象、例えばアルツハイマー病の症状を有する対象が挙げられる。
現在の標準診療を使用して、様々な型の認知症を診断することができ、診断された時点で、長期にわたり疾患の進行をモニタリングすることができる。1つのそのような方法としては、下記のうちの少なくとも1つが挙げられる;(i)記憶評価、(ii)広範な神経心理学的検査、(iii)老年神経学者による検査および(iv)脳のMRI画像法。疾患の進行は、これらのパラメータの時間に伴う変化により立証される。いくつかの態様では、これらの評価の少なくとも1つのパラメータの変化を使用して、時間に伴う対象におけるLp-PLA2阻害剤の有効性を評価することができる。
BBB破壊の直接検出は、MRIおよび造影剤の注入を用いて評価することができる。MRIの解像度および特別な造影剤の使用における改善を使用して、BBB透過性を検出することができる。1つの方法では、対象には脳画像法、例えばMRI画像法直前に造影剤を投与する。無傷のBBBの場合、造影剤は脳血管内に閉じ込められ、一方、破壊されたBBBを有する対象では、造影剤は脳組織中に「噴き出し」、これは視認可能とすることができる。このように、対象における脳の位置、BBB破壊のサイズおよびBBB障害の程度、例えば、血管の漏れの程度はBBB透過性の測定可能なパラメータとして直接的に、および定量的に評価することができる。さらに、そのような方法を使用して、Lp-PLA2を阻害する作用物質を用いる対象の治療から得られるこれらのパラメータの任意の改善を評価することができる。BBB破壊の直接可視化およびその関連する脳への血管の漏れは、本明細書で開示した方法では、Lp-PLA2阻害剤でBBB透過性を有する対象を治療する有利な効果をモニタリングするのに有用である。BBB透過性の少なくとも1つの測定可能なパラメータ、例えば、Lp-PLA2阻害剤が投与された対象における位置、BBB破壊のサイズおよび血管の漏れの程度の改善は、Lp-PLA2阻害剤の投与に由来する陽性の結果を示す。BBB透過性のパラメータは、直接視覚化によりモニタリングすることができ、MRI関連画像解析により定量化することができ、本明細書で開示した方法において有用である。
いくつかの態様では、Lp-PLA2を阻害する作用物質は、動物モデルにおいて、BBB透過性を軽減する効果に対し評価することができる。例えば、本明細書で開示された高血糖および高コレステロール血症(HG/GC)のブタモデルを使用することができるが、この場合、BBB透過性は害されており、例えば、BBBは透過性であり、ここで、BBB透過性は、当業者に普通に知られている方法により、Lp-PLA2に対する阻害剤の存在下、および不存在下で評価することができる。いくつかの態様では、例えば、米国特許第6,884,591号において開示されているように、BBB機能に対するマーカーを使用することができ、これは参照により全体が本明細書に組み入れられる。
いくつかの態様では、本発明で開示した作用物質を使用するLp-PLA2を阻害する作用物質は神経変性疾患および障害を阻止および治療するのに有用である。神経疾患および神経変性の別の例としては、例えば、ポリグルタミンリピート障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調症(例えば、1、2、3、6、7および17型)、マシャド・ジョセフ病、球脊髄性筋萎縮症(SBMAまたはケネディ病)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)およびポリグルタミン伸長に起因する他の神経状態、または非コードDNAリピート伸展に由来する疾患、例えば、脆弱X症候群、脆弱XE精神遅滞、フリードライヒ失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄小脳失調症(8、10および12型)または他の神経変性疾患、例えば、脊髄性筋萎縮症(ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルク・ヴェランダー病)、ピック病、および海面状脳症が挙げられる。
神経変性疾患の治療に対するLp-PLA2阻害剤の適合性は、神経変性疾患に対する多くの動物モデルのいずれかにおいて評価することができる。例えば、アタキシン-1の拡張されたポリグルタミン反復変異体のトランスジェニックマウスは、脊髄小脳失調症1型(SCA-1)に典型的な失調症を発症することが公知であり(Burright et al., 1995, Cell 82:937-948;Lorenzetti et al., 2000, Hum. Mol. Genet. 9:779-785;Watase, 2002, Neuron 34:905-919)、神経変性疾患の治療または阻止に対するLp-PLA2阻害剤の有効性を決定するのに使用することができる。例えば、ハンチントン病(例えば、Mangiarini et al., 1996, Cell 87:493-506, Lin et al., 2001, Hum. Mol. Genet. 10:137-144を参照されたい)、アルツハイマー病(Hsiao, 1998, Exp. Gerontol, 33:883-889;Hsiao, et al.,1996, Science 274:99-102)、パーキンソン病(Kim et al., 2002, Nature 418:50-56)、筋萎縮性側索硬化症(Zhu et al., 2002, Nature 417:74-78)、ピック病(Lee & Trojanowski, 2001, Neurology 56(Suppl.4):S26-S30、および海綿状脳症(He et al., 2003, Science 299:710-712)に対する別の動物モデルを使用して、同様に、本明細書で開示したLp-PLA2を阻害する作用物質の有効性を評価することができる。
化合物、例えば、本明細書で開示したLp-PLA2を阻害する作用物質は薬剤として使用することができ、または本明細書で開示した有用性の1つまたは複数を有する薬学的組成物を製剤化するために使用することができる。化合物はインビトロで培養中の細胞に、インビボで体内の細胞に投与することができ、またはエクスビボで個体の体外の細胞に投与し、後に同じ個体または別の個体の体内に戻すことができる。そのような細胞は脱凝集させることができ、または固体組織として提供することができる。
本明細書で開示した式(I)〜(IV)のもの等のLp-PLA2阻害剤に関する小さな化学物質を投与するための製剤に関して、1つの特に有用な態様は、腸溶ポリマーケーシングを有するLp-PLA阻害剤を含む錠剤型製剤である。そのような調製物の例はWO 2005/021002において見出すことができる。コア中の活性材料は微粉化または可溶化形態として存在することができる。活性材料の他に、コアは圧縮錠の技術分野で従来使用される添加物を含むことができる。そのような錠剤中の適当な添加物としては、希釈剤、例えば無水ラクトース、ラクトース一水和物、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはそれらの混合物;結合剤、例えば結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル-セルロース、ポリビニルピロリドン、α化デンプンもしくはアカシアゴムまたはこれらの混合物;崩壊剤、例えば、結晶セルロース(結合剤および崩壊剤機能の療法を実行する)、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムまたはその混合物;潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸、流動促進剤または流動補助剤、例えばコロイドシリカ、タルクまたはデンプン、および安定化剤、例えば乾燥アモルファスシリカ、着色剤、香味剤などが挙げられる。好ましくは、錠剤は希釈剤としてラクトースを含む。結合剤が存在する場合、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。好ましくは、錠剤は潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを含む。好ましくは錠剤は崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを含む。好ましくは、錠剤は結晶セルロースを含む。
本明細書で示した実施例は、Lp-PLA2の阻害による、神神経変性疾患、例えば、限定はされないが血管性認知症および血液脳関門の障害、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病の阻止および/または治療のための方法および組成物に関する。この出願全体を通して、様々な出版物が参照されている。出版物およびそれらの出版物内で引用されている参考文献の全ての開示内容はその全体が、本出願に引用されることにより組み入れられ、本出願が関連する技術分野の状態がより完全に記載される。下記実施例は本発明に対する特許請求の範囲を制限するものではなく、むしろ、ある態様の典型的な例である。当業者が思いつく、例示した方法における任意の変形は本発明の範囲内に含まれる。
動物モデル
ヒト様アテローム性動脈硬化を模倣する糖尿病/糖尿病性高コレステロール血症ブタモデル(DM/DC)を開発した。体重25〜30kgおよび年齢〜4ヶ月の飼育場のブタを、125mg/kgのストレプトゾトシン(Sicor Pharmaceuticals, Irvine, CA)の単回静脈注射で糖尿病とした。1〜2週間安定化させた後、血糖値レベルが上昇した(>150mg/dl)動物に、表1で示したようなアテローム生成(高脂肪)食(Animal Specialties, Quakertown, PA)を与え、約250〜800mg/dlのコレステロールレベルを達成した。コレステロールレベルの維持は表2で示した方法により決定した。
*Purina Mills, LLC, Checkerboard Square, St. Louis, Missouri, 63164, USA.これらの食餌はAnimal Specialties and Provisions, LLC. Quakertown, PA USAにより調製された。
動物を安楽死させた後1時間以内に、全脳を取り出した。右半球を10%ホルマリン中で少なくとも1週間固定した。脳組織をその後、スライスし、パラフィンに埋め込んだ。各動物から、総数〜11の組織ブロックを免疫組織化学 (IHC)のために作成した(説明を参照されたい)。左半球から、大脳皮質(複数の位置由来)、海馬および脳幹をRNAおよびタンパク質分析のために保存した。
臨床的に診断された、散発性ADを有する患者由来の海馬および内嗅皮質(n=21、年齢範囲=72〜84)ならびに正常な、年齢が一致した、神経学的に正常な個体由来の対照組織(n=13、年齢範囲=69〜81)を、Harvard Brain Tissue Resource Center(Belmont, MA)およびCooperative Human Tissue Network(Philadelphia, PA)から取得した。これらの脳に対する死後の間隔は<24時間であり、各脳試料に対するADの病理学的確認を、ADの神経病理学的評価に対する診断基準に関する国立老化研究所およびReagan協会作業部会(1997)により規定された基準に従い実施した。年齢が一致した対照由来の脳試料を同じ基準を用いてスクリーニングした。組織は、前に記載した(D’Andrea et al.;2001;Nagele et al, 2002)老人(アミロイド)斑および神経原線維変化に対し、免疫免疫組織化学的に特徴づけした。対照組織は肉眼的病態を示さず、最小の局在化微視的AD様神経病理を示した。組織を確立されたプロトコルに従い、日常的なパラフィン包埋および切片化に対して処理した。5μmの切片を連続してカットし、SuperFrost Plus+マイクロスライド(Fisher Scientific. Pittsburgh. PA)上に載置し、一晩中乾燥させた。
前に記載したパラフィン包埋組織に対し免疫組織化学的検査を実施した(D’Andrea et al.,2001;Nagele et al, 2002)。簡単に言うと、キシレンを用いてパラフィンを除去し、段階的に濃度が減少する一連のエタノールを通して再水和させた後、Target Buffer(Dako, Carpenturia, CA)中で2分間、切片をマイクロ波処理することにより、タンパク質抗原性を増強させた。また、凍結切片を2分間アセトン中で処理し、その後、空気乾燥させた。0.3% H2O2中で30分間インキュベートした後、切片を30分間正常なブロッキング血清中で処理し、その後、一次抗体と適当な希釈で1時間、室温でインキュベートした。PBS中で完全にすすいだ後、二次ビオチン-標識抗体を30分間適用した。免疫反応を、アビジン-ペルオキシダーゼ-標識ビオチン複合体(ABC, Vector Labs, Foster City, CA)で処理し、切片を3-3-ジアミノベンジリジン-4 HCl(DAB)/H2O2(Biomeda, Foster City, CA)で処理することにより可視化した。切片をヘマトキシリンで軽く対比染色し、段階的に濃度が増加する一連のエタノールを通して脱水し、キシレン中で除去し、Permount内に載置した。対照は非免疫血清、予め吸収された抗体または一次抗体の省略のいずれかで処理した脳切片から構成した。試料をNikon FXA顕微鏡で検査、写真撮影し、デジタル画像をNikon DXM 1200Fデジタルカメラを用いて記録し、Image Pro Plus(Phase 3 Imaging, Glen Mills, PA)イメージングソフトエアを用いて処理した。
Lp-PLA2活性の阻害は血管性認知症&アルツハイマー病を阻害する:
DM/HCに誘導される脳内出血および血液脳関門(BBB)障害
BBBの主要機能は、脳に入る、または脳から出て行く物質の正確な制御を維持し、ニューロンが機能する環境の恒常性を維持することである。BBBに欠陥が生じると、通常排除される血液成分が脳組織内に入り、ニューロン機能を妨害し、免疫応答を引き起こし、神経炎症を生じさせる可能性があり、これらは全て血管性認知症およびアルツハイマー病の発症の一因となる。図1に示されるように、対照血管(左)とは対照的に、出血(右上、H&E200倍)およびBBB漏出(右下、ブタ免疫グロブリンに対してはIHC、100倍)がDM/HC脳で見られた。黒色矢印は、血管の外側の炎症細胞(上部)および血管周囲漏出クラウド(右下、BV:血管)を示す。さらに、炎症細胞の内皮細胞への付着が増加する(白色矢印、右上)。IHCを使用して、(i)欠陥BBBに起因する血管漏出を検出し、(ii)漏出した物質の脳組織内での運命を追跡した。ヒトアルツハイマー病(AD)脳で観察されるものと同様に、漏出した免疫グロブリン(Ig)がニューロンに結合し、主樹状トランクの反跳およびねじれにより証明されるように、樹状ツリーの崩壊を引き起こす(すなわち、「らせん状樹状突起」出現)(図2)。
DM/HC動物による早期アルツハイマー病の病態の実証
星状細胞の活性化およびニューロン内でのAβ42の細胞内蓄積は、アルツハイマー病(AD)の発生における初期の重要な事象として認識されており、AD患者の脳において十分に証明されている。図3で示されるように、CV危険因子に暴露された後7ヶ月という短い時点で、グリア線維酸性タンパク質(GFAP)の発現の上昇により示されるように、DM/HCは星状細胞の活性化を誘導した。強いGFAP免疫染色を示す星状細胞が、異常な形態を示すニューロンの直ぐ近くで見られた。さらに、ニューロンおよび血管平滑筋細胞(SMC)は、Aβ42に対する抗体により増加した免疫反応性を示した(図4)。注目すべきことに、星状細胞は、Aβ42に対し陰性免疫反応性を示し、Aβ42蓄積はニューロンおよび血管SMCにおいて極めて選択的に起こることが証明された。これらの所見から、ニューロンおよび血管SMCは、Aβ42の蓄積物に対し最も脆弱な細胞であることが証明され、これは、アルツハイマー病の初期段階の患者の脳で観察されることに相当する。Aβ42-陽性ニューロンはまた、病気のニューロンの特徴を示し、それらのいくつかは「らせん状樹状トランク」を示し、ニューロンの樹状ツリーが崩壊過程にあることが示されることに注意することが重要である(図5)。Aβ42(+)ニューロンとは対照的に、Aβ42陰性ニューロンは健康に見えた。
Lp-PLA 2 活性の阻害によるDM/HC-誘導BBB漏出の減少
図5に示されるように、DM/HCは6匹の全ての動物において広汎なBBB漏出を誘導したが、一方、Lp-PLA2阻害剤で処置した動物はごくわずかなBBB漏出を示した。褐色の染色は、血液成分(この場合Ig)が細動脈から周囲の脳組織中に漏出し、大規模なIgがニューロンへ結合することが示される。対照的に、処置動物では、血管からのIg漏出はなく、Igのニューロンへの結合はなく、樹状突起の崩壊もない(図5および図6)。
Lp-PLA 2 活性の阻害による、ニューロンにおけるDM/HC-誘導Aβ-42蓄積の阻止、および脳血管アミロイドーシスの最小化
DM/HC動物は、ニューロン内での様々な程度のAβ42蓄積ならびにニューロン損傷を示し(図7、左パネル)、一方、Lp-PLA2阻害剤で処置した動物(図7、右パネル)は、ニューロンAβ-42免疫活性を示さなかった。さらに、病気ニューロンは、未処置動物に比べ処置動物ではほとんど観察されなかった。同様に、Lp-PLA2阻害剤はまた、血管SMCにおけるAβ42蓄積を阻止し、このように、脳血管アミロイドーシスを最小に抑えた(図8)。
本明細書で、および願書全体を通して引用した参考文献は参照により本明細書に組み入れられる。
Claims (33)
- 神経変性疾患または障害を発症した、または発症する危険性のある対象を識別する段階、ならびに神経変性疾患の治療および/または阻止の必要がある対象に、Lp-PLA2タンパク質の活性および/または発現を阻害する作用物質を含む薬学的組成物を投与する段階を含む、対象における神経変性障害または疾患を治療および/または阻止する方法。
- 神経変性疾患または障害が、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病およびハンチントン病からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項1記載の方法。
- 血管性認知症を発症した、または発症する危険性のある対象を識別する段階、ならびに必要がある対象に、Lp-PLA2タンパク質の活性および/または発現を阻害する作用物質を含む薬学的組成物を投与する段階を含む、血管性認知症を発症した、または発症する危険性のある対象を治療および/または阻止する方法であって、Lp-PLA2タンパク質の阻害により血管性認知症の症状が減少するかまたは止まる、方法。
- 血管性認知症がアルツハイマー病と関連する、請求項4記載の方法。
- 異常な血液脳関門を有する、またはその危険性のある対象を識別する段階、ならびに必要がある対象に、Lp-PLA2タンパク質の発現および/または活性を阻害する作用物質を含む薬学的組成物を投与する段階を含む、対象における異常な血液脳関門と関連する疾患または障害を治療および/または阻止する方法。
- 異常なBBBが透過性血液脳関門である、請求項6記載の方法。
- 疾患または障害が神経変性疾患または障害である、請求項6記載の方法。
- 疾患または障害が血管性認知症である、請求項6記載の方法。
- 神経変性疾患または障害が、アルツハイマー病である、請求項8記載の方法。
- 神経変性疾患または障害が、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病およびハンチントン病からなる群より選択される、請求項8記載の方法。
- 脳におけるβアミロイド蓄積を有する、またはその危険性のある対象を識別する段階、ならびに必要がある対象に、Lp-PLA2タンパク質の発現および/または活性を阻害する作用物質を含む薬学的組成物を投与する段階を含む、対象の脳におけるβアミロイド蓄積を減少させる方法であって、Lp-PLA2タンパク質の阻害により脳におけるβアミロイド蓄積の症状が減少するか、または止まる、方法。
- βアミロイドがAβ1-42である、請求項12記載の方法。
- (i)アルツハイマー病を有するまたは発症する可能性について対象をスクリーニングする段階、
(ii) 対象に、Lp-PLA2タンパク質の発現および/または活性を阻害する作用物質を含む薬学的組成物を投与する段階
を含む、必要な対象において、アルツハイマー病を治療および/または阻止する方法であって、Lp-PLA2タンパク質の阻害によりアルツハイマー病の症状が減少し、対象が、段階(i)により決定された、アルツハイマー病を発症する増大した危険性または可能性を有すると識別される、方法。 - アルツハイマー病を発症する対象の危険性を評価する段階を含む、アルツハイマー病を発症する危険性を阻止し、または減少させるための方法であって、対象がアルツハイマー病を発症する危険性を有する場合、臨床医が対象にLp-PLA2タンパク質の発現および/または活性を阻害する作用物質による処置を受けるように指示する、方法。
- 作用物質が小分子、核酸、核酸類似体、タンパク質、抗体、ペプチド、アプタマーまたはそれらの変異体もしくはフラグメントである、請求項1、4、6、12、14または15記載の方法。
- 核酸作用物質がRNAi作用物質である、請求項16記載の方法。
- RNAi作用物質が、siRNA、shRNA、miRNA、dsRNAもしくはリボザイムまたはそれらの変異体である、請求項16記載の方法。
- 小分子が、1-(N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-N-(4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ベンジル)-アミノカルボニルメチル)-2-(4-フルオロベンジル)チオ-5,6-トリメチレンピリミジン-4-オンもしくはSB480848またはそれらの塩である、請求項16記載の方法。
- 小分子が、N-(2-ジエチルアミノエチル)-2-[2-(2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-シクロペンタピリミジン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)アセトアミドまたはそれらの塩である、請求項16記載の方法。
- 小分子が、N-(1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル)-2-[2-(2,3-ジフルオロベンジルチオ)-4-オキソ-4H-キノリン-1-イル]-N-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イルメチル)アセトアミドまたはそれらの塩である、請求項16記載の方法。
- 小分子が、メチル2-[4-({[2-[2-(2,3-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1(4H)-イル]アセチル}{[4’-(トリフルオロメチル)-4-ビフェニリル]メチル}アミノ)-1-ピペリジニル]-2-メチルプロパノアートまたはそれらの塩である、請求項16記載の方法。
- Lp-PLA2を阻害する作用物質を含む薬学的組成物の投与後、対象の認知機能を評価する段階をさらに含む、請求項1、4、6、12、14または15記載の方法。
- 脳血流または血液脳関門機能を評価することにより、治療をモニタリングする段階をさらに含む、請求項1、4、6、12、14または15記載の方法。
- 対象に別の治療薬を投与する段階をさらに含む、請求項1、4、6、12、14または15記載の方法。
- 別の治療薬が、ARICEPTまたはドネペジル、COGNEXまたはタクリン、EXELONまたはリバスチグミン、REMINYLまたはガランタミン、抗アミロイドワクチン、Aβ低下療法、メンタルエクササイズ、または刺激である、請求項25記載の方法。
- 対象が哺乳動物である、請求項1、4、6、12、14または15記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項4記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項6記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項12記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項14または15記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項27記載の方法。
- 神経変性疾患または障害を治療および/または阻止するための薬剤を調製するための、Lp-PLA2タンパク質の発現および/または活性を阻害する作用物質の使用。
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