JPH10508012A

JPH10508012A - アテローム性動脈硬化症の治療のためのアゼチジノン誘導体

Info

Publication number: JPH10508012A
Application number: JP8514307A
Authority: JP
Inventors: ヒッキー，ディアードレ・メアリー・ベルナデット; ダナック，ダシュヤント; リーチ，コリン・アンドリュー; イフェ，ロバート・ジョン; テュー，デイビッド・グラハム
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1994-10-29
Filing date: 1995-10-25
Publication date: 1998-08-04
Also published as: ZA959100B; GB9421816D0; WO1996013484A1; EP0788478A1; AU3869895A; US6071899A

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なっていてもよく、各々、水素またはＣ_1-8アルキルから選択され；Ｒ₃はＣ_1-8アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルであり、各々、所望により置換されていてもよく；Ｘはリンカー基であり；Ｙはアリール基であり；およびｎは０、１または２を意味する；ただし、（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジルを除く］のアゼチジノン誘導体がＬpＰＬＡ₂酵素の阻害剤であり、療法、特にアテローム性動脈硬化症の治療にて有用である。

Description

【発明の詳細な説明】アテローム性動脈硬化症の治療のためのアゼチジノン誘導体本発明はある種の新規な単環式β−ラクタム化合物、その製法、その製造に有用な中間体、該化合物を含有する医薬組成物および療法、特にアテローム性動脈硬化症の治療におけるその使用に関する。リポ蛋白質結合ホスホリパーゼＡ₂（Ｌｐ−ＰＬＡ₂）は前は血小板活性化因子アセチルハイドロラーゼ（ＰＡＦアセチルハイドロラーゼ）として知られていた。酵素の配列、その単離および精製、その酵素をコードする単離された核酸、該酵素をコードするＤＮＡで形質転換された組換え宿主細胞が、特許出願ＷＯ９５／００６４９（ＳmithＫline Ｂeecham plc）に記載されている。アテローム性動脈硬化症、糖尿病、リウマチ様関節炎、発作、心筋梗塞、再潅流損傷ならびに急性および慢性炎症に関連する酵素の阻害剤についての治療的使用が示唆されている。より新しい特許出願（ＷＯ９５／０９９２１、Ｉcos Ｃorporation）およびＮatureにおける関連する発表（Ｔjoelkerら、vol 376.6，１９９５年４月、５４９）は、同じ酵素を記載しており、その酵素が病理学上の炎症事象を制御する治療用蛋白質としての可能性があることを示唆している。Ｌp−ＰＬＡ₂が、低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）のその酸化形態への変換の間の、ホスファチジルコリンのリゾホスファチジルコリンへの変換に関与していることが明らかにされている。該酵素が酸化されたホスファチジルコリンのｓｎ−２エステルを加水分解し、リゾホスファチジルコリンおよび酸化修飾された脂肪酸を付与することが知られている。Ｌp−ＰＬＡ₂作用の両生成物は、循環単核細胞についての有効な化学誘引物質であることが知られている、リゾホスファチジルコリン、酸化ＬＤＬの成分と生物学的に活性である。リゾホスファチジルコリンそれ自体が、動脈中のコレステロールエステル負荷の細胞の蓄積に関与することによりアテローム性動脈硬化症にて有意な役割を果たしていると考えられる。したがって、Ｌp−ＰＬＡ₂酵素を阻害することにより（リゾホスファチジルコリンおよび酸化された遊離脂肪酸の形成を阻害することにより）、これらのマクロファージに富む病変の構築を停止させ、それがアテローム性動脈硬化症の治療にて有用であると考えられる酸化修飾されたＬＤＬのリゾホスファチジルコリン含量の増加はまた、アテローム性動脈硬化症の患者にて観察される内皮機能不全の原因であると考えられる。したがって、Ｌp−ＰＬＡ₂の阻害剤がこの事象の治療にて有益であることを証明しうる。Ｌp−ＰＬＡ₂阻害剤はまた、糖尿病、高血圧、狭心症ならびに後の貧血および再潅流を含む内皮機能不全を示す他の病状においても有用性を見いだすことができる。さらに、Ｌp−ＰＬＡ₂阻害剤は、Ｌp-ＰＬＡ₂活性と共に脂質過酸化に関連し、その２種の有害な生成物、リゾホスファチジルコリンおよび酸化修飾された脂肪酸を産生する障害において一般的用途があるかもしれない。そのような症状は、前記した症状、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、リウマチ様関節炎、発作、心筋梗塞、再潅流損傷ならびに急性および慢性炎症を包含する。かかる病状は、さらには、精神分裂症などの種々の神経精神病学的障害を包含する（Ｐsycho-ph armacology Ｂulletin，３１，１５９−１６５，１９９５参照のこと）。今回、本発明者らは、Ｌp−ＰＬＡ₂の阻害剤として作用することが見いだされた一連の化合物を同定した。したがって、本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なっていてもよく、各々、水素またはＣ_1-8アルキルから選択され；Ｒ³はＣ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルＣ_1-6 アルキルであり、各々、所望により置換されていてもよく；Ｘはリンカー基であり；Ｙはアリール基であり；およびｎは０、１または２を意味する；ただし、（４−メチルチオ−２−オキソーアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジルを除く］で示される化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物はＬp-ＰＬＡ₂の阻害剤であり、それ自体がアテローム性動脈硬化症および前記した他の症状の治療にて有用であると期待される。適当には、Ｒ¹およびＲ²は、各々、水素、メチルまたはエチルから選択される。好ましくは、Ｒ¹およびＲ²は、各々、水素であるか、またはＲ¹およびＲ²の一方は水素であり、Ｒ¹およびＲ²の他方はメチルである（トランス−メチルを付与する）。さらに好ましくは、Ｒ¹およびＲ²は、各々、水素である。Ｒ³の代表例は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−ヘキシル、シクロヘキシルおよびシクロヘキシルメチルを包含する。Ｒ³中のアルキルまたはシクロアルキル基についての適当な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣＯ₂Ｒ（ここに、Ｒは水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニルまたはin vivoにて加水分解可能なエステル基である）を包含する。好ましくは、該置換基はヒドロキシまたはＣＯ₂Ｒである。さらに好ましくは、該置換基はＣＯ₂Ｒ（ここに、Ｒは水素またはin vivoにて加水分解可能なエステル基である）である。好ましくは、Ｒ³は置換されていないｎ−ブチルまたはｎ−ヘキシル基またはＣＯ₂Ｒ（ここに、Ｒは水素またはin vivoにて加水分解可能なエステル基である）により置換されたＣ_1-8アルキルである。好ましくは、ｎは１また２、さらに好ましくは１である。適当には、Ｘは直接結合；基Ｘ'(ＣＨ₂)_m(ここに、Ｘ'はＣＯ、ＣＯＮＲ⁵、ＣＯＯまたはＣＯＮＨＯであり、Ｒ⁵は水素またはＣ_1-6アルキルであり、ｍは０または１〜１２の整数である）；または所望によりＸ'で中断されていてもよいＣ₁ _-12 アルキレン鎖である。好ましくは、Ｘは直接結合または基Ｘ'(ＣＨ₂)_mである。好ましくは、Ｘ'はＣＯまたはＣＯＮＲ⁵、さらに好ましくは、ＣＯＮＨである。好ましくは、ｍは１、５、６または７で、好ましくは６である。好ましくは、ＸはＣＯＮＨ(ＣＨ₂)₆である。適当には、Ｙは、所望によりさらに３個までの置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。適当な置換基はハロゲンおよびＣ_1-8アルキルを包含する。好ましくは、Ｙは所望によりハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。 β−ラクタム環のＣ−４が立体異性体を存在させる原因となるキラル中心であることは当業者に明らかであろう。本発明はそのようなすべての立体異性体を包含する。さらには、ｎが１である式（Ｉ）の化合物、すなわち、スルホキシド化合物において、ＳＯ基が存在することで、さらなるキラル中心がその分子に導入され、したがってさらなる立体異性体が存在する原因となることは当業者に明らかであろう。本発明はそのようなすべての立体異性体を包含する。式（Ｉ）の好ましい化合物において、Ｃ−４での絶対配置およびＳＯ基は、各々、ＲおよびＳである。本明細書にて用いる場合、「アルキル」なる語は、あらゆる直鎖および分枝鎖異性体を包含する。その代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを包含する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。Ｃ_1-8アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキル基についての適当な置換基は、例えば、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル、スルホ、スルファモイル、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、アシルアミノ、ウレイド、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ、アリール、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、アシルオキシ、オキソ、アシル、２−チエノイル、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_1-6 アルキルスルホニル、ヒドロキシイミノ、Ｃ_1-6アルコキシイミノ、ヒドラジノ、ヒドラゾノ、ベンゾヒドロキシモイル、グアニジノ、アミジノおよびイミノアルキルアミノを包含する。本明細書にて用いる場合、「アリール」なる語は、特に限定しない限り、５個までの、好ましくは３個までの置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを包含する。アリール基についての適当な置換基は、例えば、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、カルボキシＣ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ−およびジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモィルおよびヘテロサイクリルを包含する。適当な例は、例えば、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシおよびメチルを包含する。本明細書にて用いる場合、「ハロゲン」および「ハロ」なる語は、各々、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素ならびにフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。適当な医薬上許容されるin vivoにて加水分解可能なエステル基の例は、体内にて容易に分解され、その親酸または塩を放出するものを包含する。この型の適当なエステル基は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）： −ＣＯ₂ＣＨ(Ｒ^a)Ｏ.ＣＯ.Ｒ^b （ａ） −ＣＯ₂ＣＨ(Ｒ^a)Ｏ.ＣＯ.Ｒ^c （ｂ） −ＣＯ₂Ｒ^dＮＲ^eＲ^f （ｃ） −ＣＯ₂ＣＨ₂ＯＲ^g （ｄ） −ＣＯ₂ＣＨ(Ｒ^a)Ｏ.ＣＯ.Ｃ₆Ｈ₄ＹＣＯＣＨ(Ｒⁱ)ＮＨ₂ （ｆ）［式中；Ｒ^aは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、メチルまたはフェニルであり；Ｒ^bはＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキルＣ_3-7シクロアルキル、１−アミノＣ_1-6アルキルまたは１−Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルキルであるか；またはＲ^aおよびＲ^bは一緒になって１または２個のメトキシ基で所望により置換されていてもよい１,２−フェニレン基を形成し；Ｒ^cはＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-6アルキルＣ_3-7シクロアルキルであり；Ｒ^dはメチルまたはエチル基で所望により置換されていてもよいＣ_1-6アルキレンであり；Ｒ^eおよびＲ^fは、同一または異なっていてもよく、各々、Ｃ_1-6アルキルであり；Ｒ^gはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ^hは水素、Ｃ_1-6アルキルまたはフェニルであり；Ｒⁱは水素またはハロゲン、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシから選択される３個までの置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；およびＹは酸素またはＮＨを意味する］で示されるエステル基を包含する。適当な医薬上許容されるin vivoにて加水分解可能なエステル基の例は、例えば：（ａ）アセトキシメチル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチルおよび（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；（ｂ）エトキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルおよびα−エトキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシ／シクロアルコキシカルボニルオキシアルキル基；（ｃ）ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチルなどのジアルキルアミノアルキル、特にジ−低級アルキルアミノアルキル基；（ｅ）フタリジルおよびジメトキシフタリジルなどのラクトン基；および（ｆ）（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチルを包含する。式（Ｉ）の好ましい化合物は：４−ｎ−ブチルスルフィニル−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン；４−tert−ブチルスルフィニル−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン；４−ｎ−ヘキシルスルフィニル−１−（４ −フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン；Ｎ−６−フェニルヘキシル−（４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；トランス−Ｎ−（６−フェニルヘキシル）−（３−メチル−４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；４−メチルスルフィニル−１−（４−フェニルブチル）アゼチジン−２−オン；Ｎ−（６−フェニルヘキシル）−（４−ｎ−ヘキシルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１ −イル）アセトアミド；４−（２−ヒドロキシエチルスルフィニル）−Ｎ−（４ −フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン（ジアステレオマー２）；Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−（３−アリルオキシカルボニルプロピル）スルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド（ジアステレオマー２）；Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−（３−カルボキシプロピル）スルフィニル−２−オキソアゼチジン− １−イル］アセトアミド（ジアステレオマー２）；Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−カルベメトキシメチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミド（ジアステレオマー２）およびＮ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−カルボキシメチルスルフィニル−２ −オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミド（ジアステレオマー２）を包含する。本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物における使用を意図とするため、該化合物は、各々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも５０％純度、さらに適当には少なくとも７５％純度、好ましくは少なくとも９５％純度（％はｗｔ／ｗｔを基礎とする）で提供されることがわかるであろう。式（Ｉ）の化合物の不純調製物は、医薬組成物にて用いられるさらに純粋な形態を調製するのに用いられる。本発明の中間化合物の純度は臨界的なものではないが、式（Ｉ）の化合物にとって実質的に純粋な形態が好ましいことは容易に理解されるであろう。可能な限り、本発明の化合物は結晶形で得られるのが好ましい。本発明の化合物のうちいくつかの化合物は、有機溶媒より結晶化または再結晶させる場合、結晶化の溶媒が結晶性生成物中に存在してもよい。本発明はかかる溶媒和物もその範囲内に含むものである。同様に、本発明の化合物のうちいくつかの化合物は、含水溶媒より結晶化または再結晶してもよい。そのような場合、水和物が形成されるかもしれない。本発明は、その範囲内に、化学量論的水和物ならびに凍結乾燥などの方法により得られる可変量の水を含有する化合物を包含する。加えて、種々の結晶化条件で、結晶生成物の種々の多形性形態を形成することができる。本発明はその範囲内に式（Ｉ）の化合物のすべての多形性形態を包含する。本発明の化合物は、リポ蛋白質結合のホスホリパーゼＡ₂（Ｌp-ＰＬＡ₂）酵素の阻害剤であり、それで療法、特にアテローム性動脈硬化症の治療にて有用であると考えられる。したがって、さらなる態様において、本発明は療法にて用いるための式（Ｉ）の化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、Ｌp−ＰＬＡ₂によるリゾホスファチジルコリン生成の阻害剤であり、したがって内皮機能障害に関連する障害、例えばアテローム性動脈硬化症、糖尿病、高血圧、狭心症ならびに後の貧血および再潅流においてもまた一般的用途を有する。加えて、式（Ｉ）の化合物は、酵素活性と共に脂質過酸化に関連する障害、例えば、アテローム性動脈硬化症および糖尿病のような症状に加えて、リウマチ様関節炎、発作、アルツハイマー病などの脳の炎症性症状、精神分裂症などの種々の神経精神病学的障害、心筋梗塞、再潅流損傷、再狭窄、急性および慢性炎症および敗血症などの他の症状にて一般的用途を有しうる。さらには、Ｌp-ＰＬＡ₂阻害剤はまた、活性化された単核細胞、マクロファージまたはリンパ球はすべてＬp−ＰＬＡ₂を発現するため、これらの型の細胞に関与する障害、例えば、乾癬にて一般的用途を有するかもしれない。本発明の化合物はまた、抗高脂質血症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗糖尿病剤、抗アンギナ剤、抗炎症剤または抗高血圧剤と組み合わせて前記した病状を治療するのに用いてもよい。前記の例として、スタチンなどのコレステロール合成阻害剤、プロブコールなどの抗酸化剤、インスリン感作物質、カルシウムチャネル拮抗物質、およびＮＳＡＩＤなどの抗炎症薬が挙げられる。治療的使用において、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物にて投与される。したがって、本発明は、さらなる態様にて、式（Ｉ）の化合物と、医薬上許容される担体とを含有してなる医薬組成物を提供する。適当な医薬組成物は、経口または非経口投与のためのまたは坐剤として適合する組成物を包含する。経口投与した場合に活性である式（Ｉ）の化合物は液体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方できる。液体処方は、一般に、該化合物または医薬上許容される塩の、沈殿防止剤、保存剤、フレーバー剤または着色剤を含む、適当な液体担体、例えばエタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えばポリエチレングリコール、油または水中懸濁液または溶液からなる。錠剤の形態の組成物は、固体処方を調製するのに慣用的に使用されるいずれか適当な医薬担体を用いて調製できる。このような担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。カプセルの形態の組成物は、慣用的なカプセル化操作を用いて調製できる。例えば、活性成分含有のペレットを標準的担体を用いて調製し、ついでハードゼラチンカプセルに充填することができる；別法として、分散液または懸濁液をいずれか適当な担体、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を用いて調製し、ついでその分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに充填することもできる。典型的な非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物の滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中溶液または懸濁液からなる。また、該溶液を凍結乾燥し、ついで投与する直前に適当な溶媒で復元することもできる。典型的な坐剤処方は、このような方法で投与した場合に活性である式（Ｉ）の化合物と、ポリマーグリコール、ゼラチンまたはカカオ脂または他の低融点植物または合成油脂などの結合剤および／または滑沢剤とを含有してなる。好ましくは、該組成物は錠剤またはカプセルなどの単位投与形の形態である。経口投与では、各投与単位は、好ましくは、１ないし５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する（非経口投与の場合、好ましくは、０．１ないし２５ｍｇを含有する）。大人の患者の場合、一日の投与方法は、式（Ｉ）の化合物が、経口用量で、例えば、１ｍｇと１０００ｍｇの間、好ましくは１ｍｇと５００ｍｇの間であり、または静脈内、皮下または筋肉内用量で０.１ｍｇと１００ｍｇの間、好ましくは０.１ｍｇと２５ｍｇの間であり、該化合物を一日に１ないし４回投与する。適当には、該化合物を、連続的療法の期間、例えば一週間またはそれ以上の期間投与する。式（Ｉ）の化合物は、当該分野にて周知の合成操作を用いることにより、通常の出発物質より調製できる。適当な方法は、式（II）：［式中、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と同意義である］で示されるアゼチドンを、式（III）：ＺＣＨ₂ＸＹ（III）［式中、Ｚはハロゲンなどの適当な離脱基であり；ＸおよびＹは前記と同意義である］で示されるアルキル化剤と、水素化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの適当な塩基の存在下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適当なアルキル化溶媒中、−１０ないし０℃の範囲の温度で反応させることからなる。前記のアルキル化反応は、通常、ｎが０である式（II）の化合物を用いて行われる。ｎが１または２である式（Ｉ）の化合物は、ｎが０である式（Ｉ）の化合物を、ｍ−クロロ過安息香酸などの適当な酸化剤と反応させることにより容易に調製できる。（＋）−または（−）−１,１'−ビ−２−ナフトール／チタンイソプロポキシド（ＮＫomatsuら、ＪＯrg Ｃhem，１９９３，５８，７６２４−７６２６）などのキラル酸化剤を用いることで、純粋なキラル化合物でないならば、ジアステレオマー選択性を得ることができる。ｎが０である式（II）の化合物は、４−アセトキシアゼチジノンを、ナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下、エタノールなどの適当な溶媒中、０ないし５ ℃の範囲にある温度で、チオール、Ｒ³ＯＨと反応させることにより得ることができる。式（III）の化合物は、Ｘの特定の基に応じて、公知合成方法を適用することにより容易に調製できる。通常の出発物質は、適宜置換されたアリール化合物であり、ついで、それに工夫を施し、側鎖ＺＣＨ₂Ｘ−を導入してもよい。Ｘが基Ｘ'(ＣＨ₂)_m（ここに、Ｘ'はＣＯＮＲ⁵（アミド）またはＣＯＮＨＯ（ヒドロキサム酸エステル）をいう）である式（Ｉ）の化合物は、通常、式（IV）：［式中、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は前記と同意義である］で示される酸を、クロロギ酸エチルまたはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの活性化剤の存在下、クロロホルムまたはジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、−１０ないし２０℃の範囲にある温度で、式（Ｖ）：ＮＨＲ₅(ＣＨ₂)_mＹ（Ｖ）［式中、Ｙおよびｍは前記と同意義である］で示されるアミンと、または式（VI）：ＮＨＯ(ＣＨ₂)_mＹ（VI）［式中、Ｙおよびｍは前記と同意義である］で示されるヒドロキシルアミンと反応させることにより調製できる。式（IV）の酸は、式（II）の化合物を、前記したアルキル化条件下、２−ブロモ酢酸エステルと反応させ、こうして形成された中間体エステルを標準条件を用いて加水分解することにより得てもよい。Ｘが基Ｘ'(ＣＨ₂)_m（ここに、Ｘ'はＣＯＯ（エステル）をいう）である式（Ｉ）の化合物は、別のエステル、特に式（VII）：［式中、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は前記と同意義である］で示されるメチルエステルから、そのような反応について当該分野にてよく知られている条件を用い、例えば触媒量のナトリウムメトキシドおよびアルコールの存在下、トルエン中で加熱し、エステル交換反応に付すことで通常調製される。式（VII）の化合物は、式（II）の化合物を、前記したアルキル化条件下、２ −ブロモ酢酸メチルと反応させることにより得ることができる。別法として、Ｘが基Ｘ'(ＣＨ₂)_m（ここに、Ｘ'はＣＯＯ（エステル）をいう）である式（Ｉ）の化合物は、式（IV）の化合物を、アルコールのＹ(ＣＨ₂)_mＯＨと、またはその活性化誘導体、例えばトシレートと反応させることにより調製できる。Ｒがin vivoにて加水分解可能なエステル基である式（Ｉ）の化合物は、エステルのプロドラッグの形成について当業者に周知の操作を適用し、例えば、そのナトリウム塩を、エステル形成条件下、プロドラッグ基の適当な誘導体と反応させることにより、対応する式（Ｉ）の化合物（ここに、Ｒ³はカルボキシ置換基からなる）より容易に調製できる。式（Ｉ）のジアステレオマー化合物の混合物は、所望により、当該分野にて周知の操作に従って分割できる。例えば、スルホキシド（ｎ＝１）は、クロマトグラフィーおよび／または結晶化操作により分離してもよい。純粋なキラル化合物は、キラルクロマトグラフィーにより、純粋なキラル中間体から、またはキラル試薬または触媒を用いるキラル合成により調製できる。適当なキラル中間体は、当該分野にて周知の方法に従って、天然のキラル分子を分割、キラル誘導または合成に付すことにより得ることができる。本発明を以下の実施例を用いて説明する。その実施例において、「ジアステレオマー１」および「ジアステレオマー２」なる語は、スルホキシド化合物について、各々、Ｒ,Ｒ／Ｓ,ＳおよびＲ,Ｓ／Ｓ,Ｒ配置を有するジアステレオマーいうのに用いられる。最初、限定数の化合物をＸ−線解析に付すことでかかる配置を得、ついで残りの化合物についてその¹ＨＮＭＲスペクトルに基づき推定した。特に限定しない限り、化合物はすべてラセミ体である。キラル化合物を４ＲまたはＳ、ＳＲまたはＳとして記載し、ここに４はアゼチジノンのＣ４位にあるキラル中心をいい、Ｓはスルホキシド中心をいう。実施例１４−メチルチオ−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン４−メチルチオアゼチジン−２−オン（Ｃlauss Ｋ.、Ｇrimm Ｄ.、Ｐrossel Ｇ.、Anal.１９７４、５３９）（１.１７ｇ、０.０１モル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を、窒素雰囲気下、−１０℃で、水素化ナトリウム（０.４２ｇ、０.０１モル）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中懸濁液に５分間にわたって滴下した。その混合物を、温度を−５と−１０℃の間に維持しながら１５分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−ブロモ−４−フェニルブタン−２−オン（Ｔetrahedr on、１９７０、２６、５６１１）（２.２７ｇ、０.０１モル）を−１０℃で５分間にわたって添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、ついで氷／水（１００ｇ）上に注ぎ、Ｈyfloを介して濾過し、ブラインで洗浄し、分離した。有機抽出液を乾燥し、減圧下で黄色油にまで蒸発させた。これを石油エーテル／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４−メチルチオ−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オンを無色油として得る（１.０８ｇ、４１％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.96（3H,s,SCH₃）、2.73（2H,t,J=7.0Hz,CH₂Ph）、2.86（2H,t,J=7.0Hz,COCH₂）、2.97(1H,dd,J=15.25,2.25Hz,H_3a)、3.37（1H,d d,J=15.25,5.00Hz,H_3b）、3.68、4.24（各,1H,d,J=18.5Hz,N-CH₂）、4.82（1H,m ,H₄）、7.10-7.31（5H,m,Ph-H）。元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＮＯ₂Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，63.9;Ｈ，6.5；Ｎ，5.3、測定値(％)：Ｃ，63.8；Ｈ，6.3;Ｎ，5.0 実施例２４−メチルスルフィニル−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン４−メチルチオ−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２− オン（０.４ｇ、１.５ミリモル）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中溶液を−６０ ℃に冷却した。この溶液に、温度を−５０および−６０℃に維持しながら、メタクロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ、０.５２ｇ、１.５ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液を１０分間にわたって滴下した。混合物を室温で６０分間撹拌し、希亜硫酸ナトリウム、希炭酸水素ナトリウム、水（ｘ２）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。減圧下で蒸発させて残渣を得、それを酢酸エチルを、ついで石油エーテル／酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−メチルスルフィニル−１−（４−フェニル −２−オキソブチル）アゼチジン−２−オンをワックス状黄色固体として得た（０.１８ｇ、４３％）。¹ＨＮＭＲよりこの物質がジアステレオマーの混合物（１：１）であることがわかった。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.46（3H,s,SOCH₃）、2.53（3H,s,SOCH₃）、2.73（ 4H,m,2xCH₂Ph）、2.70−2.90（5H,m,2xCOCH₃,H_3a）、3.23（1H,dd,J=14.75,5.00 Hz,H_3b）、3.41（1H,dd,J=14.75,5.00Hz,H_3b）、3.53（1H,dd,J=14.75,2.25Hz,H_3a ）、3.85、4.22（各,1H,J=19.00,18.75Hz,N-CH₂）、4.41、4.49（2H,dd,J=11. 50,11.75Hz,H₄）、4.69（1H,m,H₄）、4.72（1H,m,H₄）、7.15-7.32（10H,m, 2xPh-H）。元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＮＯ₃Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，60.2；Ｈ，6.1；Ｎ，5.0、測定値(％)：Ｃ，59.2；Ｈ，6.1；Ｎ，4.9 実施例３４−メチルスルホニル−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン４−メチルチオ−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２− オン（０.２４ｇ、０.９ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液を−１０℃に冷却した。ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のｍ−ＣＰＢＡ（１.１０ｇ、３.２ミリモル）を１０分間にわたって滴下した。この溶液を室温で９０分間撹拌し、希亜硫酸ナトリウム、希炭酸水素ナトリウム、水（ｘ２）で洗浄し、ついで乾燥（硫酸マグネシウム）し、油にまで蒸発させた。これを石油エーテル／酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４−メチルスルホニル−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン −２−オンを無色油として得た（０.１４ｇ、５３％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ:2.78（2H,m,CH₂Ph）、2.90（3H,s,SO₂CH₃）、2.96（ 2H,m,COCH₂）、3.25（1H,dd,J=15.5,2.25Hz,H_3a）、3.51（1H,dd,J=15.5,5.25Hz ,H_3b）、4.04、4.40（各,1H,d,J=18.25,18,25Hz,N-CH₂）、4.85（1H,m,H₄）、7. 15-7.33（5H,m,Ph-H）。元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＮＯ₄Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，56.9；Ｈ，5.8；Ｎ，4.7、測定値(％)：Ｃ，57.1；Ｈ，5.8；Ｎ，4.8 実施例４４−メチルチオ−１−（９−フェニル−２−オキソノニル）アゼチジン−２−オンＡ．１−ブロモ−９−フェニルノナン−２−オン塩化６−ブロモヘキサノイル（４９.７ｇ、０.２３３モル）の乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）中溶液を、塩化アルミニウム（３１.０ｇ、０.２３３モル）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中懸濁液に、温度を２０℃と２１３℃の間に維持しながら５分間にわたって滴下した。該混合物を室温で３０分間撹拌して黄色溶液を得た。乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のベンゼン（１８.２ｇ、０.２３３モル）を添加し、室温で２０時間撹拌した。トリエチルシラン（５９.９ｇ、０.５１５モル）を、温度を２５℃と３５℃の間に維持しながら１０分間にわたって添加した。その溶液を室温で６０分間撹拌した。ついで、この溶液を氷／水（２００ｇ）に注いだ。一部分離を行い、有機層をその溶液のpＨが中性になるまでブラインおよび水で数回洗浄した。有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で黄色油にまで蒸発させた。この物質を、減圧下、９０℃ないし１１０℃／０.５ミリバールで蒸留し、無色油を得た。関連するフラクションを合し、ヘキサンを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、６−ブロモ−１−フェニルヘキサンを無色油として得た（１８.３３ｇ、３３％）。６−ブロモ−１−フェニルヘキサン（１８.０２ｇ、０.０７５モル）をアセトン（３００ｍｌ）に溶かし、ＮaＩ（４４.８５ｇ、０.２９９モル）を加え、その混合物を還流温度で１８時間加熱した。この物質を濾過し、アセトンを減圧下で蒸発させて残留物を得、それをｎ−ペンタン（１８５０ｍｌ）で抽出した。不溶性固体を濾去し、濾液を蒸発させて６−ヨード−１−フェニルヘキサンを無色液体として得た（２１.２２ｇ、９９％）。６−ヨード−１−フェニルヘキサン（１７.４３ｇ、０.０６１モル）、アセチルアセトン（６.６６ｇ、０.０６７モル）および炭酸カリウム（８.４１ｇ、０. ０６１モル）を乾燥無水エタノール（７５ｍｌ）に溶かし、その溶液を１８時間還流した。室温に冷却した後、溶液を濾過し、減圧下で油にまで蒸発させた。これを酢酸エチル（８０ｍｌ）と水（８０ｍｌ）の間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、橙色油にまで蒸発させた（１５.２７ｇ）。石油エーテル／酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付してこの物質を精製し、９−フェニルノナン−２−オンを無色油として得た（７.１２ｇ、５４％）。臭素を９−フェニルノナン−２−オン（７.１２ｇ、０.０３３モル）の乾燥メタノール（７５ｍｌ）中溶液に加え、室温で２時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、撹拌を室温で１８時間続けた。エーテル（１７５ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を加え、有機層を希炭酸水素ナトリウム、水（ｘ２）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で油にまで蒸発させた（５.３９ｇ）。石油エーテル（４０°−６０°、５０ｍｌ）を加え、混合物を−１０℃に冷却し、濾過した。得られた固体をエーテル（４０ｍｌ）に再び溶かし、減圧下で油にまで蒸発させ（４.０６ｇ）、それをヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付してさらに精製し、１−ブロモ−９−フェニルノナン−２−オンを淡黄色固体として得た（３.８０ｇ、３９％）。Ｂ．４−メチルチオ−１−（９−フェニル−２−オキソノニル）アゼチジン−２ −オン１−ブロモ−９−フェニルノナン−２−オン（１.９ｇ、６.４ミリモル）を１−ブロモ−４−フェニルブタン−２−オンの代わりに用い、対応するモル量の４−メチルチオアゼチジン−２−オンおよび水素化ナトリウムを実施例１に記載の方法に従って用い、溶出液として石油エーテル／酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製した後、４−メチルチオ−１−（９−フェニル−２−オキソノニル）アゼチジン−２−オンを黄色固体（１.０９ｇ、５１％）（融点４８℃〜５１℃）として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.23-1.44（1H,m,5xCH₂）、2.02（3H,s,SCH₃）、2. 41（2H,t,J=7.25Hz,COCH₂）、2.60（2H,t,J=7.25Hz,CH₂Ph）、3.03（1H,dd,J=15 .0,2.0Hz,H_3a）、3.43（1H,dd,J=15.00,5.00Hz,H_3b）、3.72、4.29（各、1H,d,J =18.5Hz,N-CH₂）、4.92（1H,m,H₄）、7.14-7.30（5H,m,Ph-H）元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₇ＮＯ₂Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，68.4；Ｈ，8.2；Ｎ，4.2、測定値(％)：Ｃ，67.9；Ｈ，7.9；Ｎ，4.1 実施例５４−メチルスルフィニル−１−（９−フェニル−２−オキソノニル）アゼチジン−２−オン実施例６４−メチルスルホニル−１−（９−フェニル−２−オキソノニル）アゼチジン−２−オン４−メチルチオ−１−（９−フェニル−２−オキソノニル）アゼチジン−２− オン（０.９９３ｇ、２.９８ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（９０ｍｌ）中溶液を−５０℃に冷却し、乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のｍＣＰＢＡ（０. ９５ｇ、２.５８ミリモル）を３０分間にわたって滴下し、ついで室温で９０分間撹拌した。この物質を亜硫酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水（ｘ２）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、固体にまで蒸発させた（１.０９ｇ）。これを石油エーテル／酢酸エチル／エタノールで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４−メチルスルフィニル−１−（９−フェニル−２−オキソノニル）アゼチジン−２−オン（実施例５）を白色ワックス状固体として得た（０.７１８ｇ、６９％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.23-1.65（20H,m,2xCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂）、2.43（4H ,t,J=7.25Hz,2xCOCH₂）、2.47（3H,s,SOCH₃）、2.54（3H,s,SOCH₃）、2.60（4H, t,J=7.25Hz,2xCH₂Ph）、2.89（1H,dd,J=15.0,2.25Hz,H_3a）、3.24（1H,dd,J=14. 75,5.00Hz,H_3b）、3.41（1H,dd,J=15.0,5.25Hz,H_3b）、3.54（1H,dd,J=14.75,1. 75Hz,H_3a）、3.91、4.51（各、1H,d,J=19.0,19.0Hz,N-CH₂）、4.23、4.44（各、 1H,d,J=19.0,19.0Hz,N-CH₂）、4.70（1H,m,H₄）、4.81（1H,m,H₄）、7.15-7.30 （10H,m,2xPh-H）。元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₇ＮＯ₃Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，65.3; Ｈ，7.8；Ｎ，4.0、測定値(％)：Ｃ，64.8；Ｈ，7.7；Ｎ，4.1 および４−メチルスルホニル−１−（９−フェニル−２−オキソノニル）アゼチジン−２−オン（実施例６）を無色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.18-1.52（10H,m,CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂）、2.33（2H,t ,J=7.25Hz,COCH₂）、2.53(2H,t,CH₂Ph)、2.87(3H,s,SO₂CH₃)、3.18（1H,dd,J=15 .5,2.25Hz,H_3a）、3.46（1H,dd,J=15.5,5.25Hz,H_3b）、4.00、4.35（各、1H,d,J =18.75,18.75Hz,N-CH₂）、4.80（1H,m,H₄）、7.08-7.23（5H,m,Ph-H)。元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₇ＮＯ₄Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，62.4；Ｈ，7.5；Ｎ，3.8、測定値(％)：Ｃ，62.0；Ｈ，7.3;Ｎ，3.7 実施例７４−メチルチオ−１−フェナシルアゼチジン−２−オン２−ブロモアセトフェノン（１.７０ｇ、８.５４ミリモル）を１−ブロモ−４ −フェニルブタン−２−オンの代わりに用い、対応するモル量の４−メチルチオアゼチジン−２−オンおよび水素化ナトリウムを用い、２−ブロモアセトフェノンを−５５℃で２０分間にわたって添加することを除いて実施例１の方法に従い、４−メチルチオ−１−フェナシルアゼチジン−２−オンを黄色固体として得た（０.６２ｇ、３１％、融点４３℃〜４５℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.04（3H,s,SCH₃）、3.07（1H,dd,J=15.25,1.75Hz, H_3a）、3.50（1H,dd,J=15.25,5.0Hz,H_3b）、4.32、4.99（各、1H,d,J=18.25,8.2 5Hz,N-CH₂）、5.03（1H,m,H₄）、7.46-7.66、7.91-7.95（3H,2H,m,Ph-H）元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＮＯ₂Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，61.2；Ｈ，5.6；Ｎ，5.9、測定値(％)：Ｃ，61.2；Ｈ，5.8；Ｎ，5.6 実施例８４−メチルスルフィニル−１−フェナシルアゼチジン−２−オン実施例９４−メチルスルホニル−１−フェナシルアゼチジン−２−オン実施例５および６について、４−メチルチオ−１−（９−フェニル−２−オキソノニル）アゼチジン−２−オンの代わりに４−メチルチオ−１−フェナシルアゼチジン−２−オン（０.５３ｇ、２.２５ミリモル）を用い、対応するモル量のｍＣＰＢＡを用い、４−メチルスルフィニル−１−フェナシルアゼチジン−２− オン（実施例８）をワックス状固体として得た（０.４５ｇ、８０％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.50（3H,s,SOCH₃）、2.58（3H,s,SOCH₃）、2.98（ 1H,dd,J=15.0,2.50Hz,H_3a）、3.32（1H,dd,J=15.0,5.0Hz,H_3b）、3.50（1H,dd,J =15.0,5.25Hz,H_3b）、3.63（1H,dd,J=2.50,15.0Hz,H_3a）、4.52、5.20（各、1H, d,J=18.75,18.75Hz,N-CH₂）、4.85、5.12（各、1H,d,J=18.75,18.75Hz,N-CH₂）、4.86（1H,m,H₄）、4.95（1H,m,H₄）、7.45-7.67、7.86-7.93（6H,4H,m,Ph-H）。元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＮＯ₃Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，56.9；Ｈ，5.2；Ｎ，5.5、測定値(％)：Ｃ，56.7；Ｈ，5.2；Ｎ，5.5 および４−メチルスルホニル−１−フェナシルアゼチジン−２−オン（実施例９）を黄色ガム状物として得た（０.０９ｇ、１５％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.98(3H,s,SO₂CH₃)、3.34（1H,dd,J=15.5,2.0Hz, H_3a）、3.58（1H,dd,J=15.5,5.25Hz,H_3b）、4.68、5.13（各、1H,d,J=18.5,18.5 Hz,N-CH₂）、5.04（1H,m,H₄）、7.47-7.57、7.88-7.91（3H,2H,m,Ph-H）。元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＮＯ₄Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，53.9；Ｈ，5.0；Ｎ，5.1、測定値(％)：Ｃ，53.9；Ｈ，5.0；Ｎ，4.6 実施例１０ないし１５の化合物は、実施例１〜９について記載されている方法に類似の方法により製造した。実施例１０４−メチルチオ−１−（５−フェニル−２−オキソペンチル）アゼチジン−２−オン無色油、３４％収率元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯ₂Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，59.3；Ｈ，7.3；Ｎ，3.3、測定値(％)：Ｃ，59.3；Ｈ，7.6；Ｎ，3.0 実施例１１４−メチルスルフィニル−１−（５−フェニル−２−オキソペンチル）アゼチジン−２−オン無色固体、融点６２−６４℃、収率６９.５％元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯ₃Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，61.4；Ｈ，6.5；Ｎ，4.8、測定値(％)：Ｃ，61.0；Ｈ，6.4；Ｎ，4.7 実施例１２４−メチルスルホニル−１−（５−フェニル−２−オキソペンチル）アゼチジン−２−オン無色固体、融点６２−６４℃、収率９２％元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯ₄Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，58.2；Ｈ，6.2；Ｎ，4.5、測定値(％)：Ｃ，58.0；Ｈ，6.0；Ｎ，4.7 実施例１３４−メチルチオ−１−（７−フェニル−２−オキソヘプチル）アゼチジン−２−オン黄色固体、融点３７−８℃、収率５０％元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₃ＮＯ₂Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，66.9；Ｈ，7.6；Ｎ，4.6、測定値(％)：Ｃ，66.7；Ｈ，7.4；Ｎ，4.6 実施例１４４−メチルスルフィニル−１−（７−フェニル−２−オキソヘプチル）アゼチジン−２−オン無色油、５４％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.34、1.62（6H,2xm,CH₂）、2.4（2H,m,COCH₂）、2 .47、2.54（3H,2xs,SOCH₃）、2.61（2H,t,J=7.7Hz,CH₂Ph）、3.24、3.53、2.90 、3.40（2H,4xdd,J=15.5Hz,H_3a,J=15.2Hz,H_3a）、3.91、4.49、4.22、4.42（2H, 4xd,J=19Hz,N-CH₂）、4.80、4.69（1H,2xm,H₄）、7.15-7.30（5H,m,Ph-H）実施例１５４−メチルスルホニル−１−（７−フェニル−２−オキソヘプチル）アゼチジン−２−オン無色固体、融点７７−９℃、１７％元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₃ＮＯ₄Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，60.5；Ｈ，6.9；Ｎ，4.2、測定値(％)：Ｃ，60.2；Ｈ，6.7；Ｎ，4.2 実施例１６４−ブチルチオ−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オンＡ．４−ブチルチオアゼチジン−２−オンナトリウム（１.２ｇ、０.０５モル）をエタノール（１００ｍｌ）に溶かし、冷却し、ブタンチオール（４.７ｇ、０.０５２５モル）を添加した。混合物を５℃に冷却し、４−アセトキシアゼチジノン（６.４６ｇ、０.０５モル）のエタノール（５０ｍｌ）中溶液で処理した。その混合物を３０分間撹拌し、多量のエタノールを蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合した抽出液をブラインで洗浄し、乾燥して蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン）に付し、標記化合物を油状物として得た（３.２５ｇ、４１％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：Ｂ．４−ブチルチオ−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２ −オン４−ブチルチオアゼチジン−２−オン（３.２ｇ、０.０２モル）、臭化テトラブチルアンモニウム（０.６５ｇ、０.００２モル）、１−ブロモ−４− フェニル−２−オキソブタン（５.０ｇ、０.０２２モル）および水酸化カリウム粉末（１.２３ｇ、０.０２２モル）の混合物を、乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中、氷浴でいくらか冷却しながら３０分間撹拌した。その混合物を酢酸エチル−希塩化アンモニウム溶液の間に分配した。水溶液をエーテル（ｘ２）で抽出し、合した抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル）に付し、標記化合物を黄色油として得た（３.６g、５９％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：実施例１７４−ブチルスルフィニル−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン（＞９９％、ジアステレオマー１）ｍ−クロロ過安息香酸（０.８１ｇ、０.００４７モル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液を、４−ブチルチオ−Ｎ−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン（１.２ｇ、０.００３９モル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中撹拌溶液に−６０℃で滴下した。撹拌を−６０℃で３０分間続け、ついで該混合物を炭酸水素ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウムの水溶液に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合した抽出液を乾燥し、蒸発させて固体を得、それをエーテル中でスラリーにし、濾過し、エーテルおよびペトロールで洗浄した。その固体をエーテルから再結晶し、標記化合物を白色結晶として得た（２８０ｍｇ、２２％）（融点１４５−６℃）。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₃ＮＯ₃Ｓ・０.３Ｈ₂Ｏとして、計算値(％)：Ｃ，62.47；Ｈ， 7.28；Ｎ，4.29、測定値(％)：Ｃ，62.19；Ｈ，6.80；Ｎ，4.28 実施例１８４−ブチルスルフィニル−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン（８０％、ジアステレオマー２）前記した調製の母液を濃縮し、放置して結晶を得た。エーテルから再結晶し、標記化合物を得た（８４ｍｇ、７％）（融点６４−５℃）。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₃ＮＯ₃Ｓ・０.３Ｈ₂Ｏとして、計算値(％)：Ｃ，62.47；Ｈ， 7.28；Ｎ，4.29、測定値(％)：Ｃ，62.11；Ｈ，6.85；Ｎ，4.30 実施例１９４−ブチルスルホニル−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オンｍ−クロロ過安息香酸（１.５ｇ、９ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液を、４−ブチルチオ−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン（０.９ｇ、３ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中撹拌溶液に０℃で添加した。３０分後に冷却浴を取り外し、混合物をさらに２時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウムと亜硫酸ナトリウムの水溶液に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合した有機抽出液を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させて固体を得、それをエーテルでスラリー状にし、濾過し、エーテルおよびペトロールで洗浄した。エーテルから再結晶し、標記化合物を白色固体として得た（５３０ｍｇ、４３％）（融点９３−９４℃）。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₃ＮＯ₄Ｓ・０.１７Ｈ₂Ｏとして、計算値(％)：Ｃ，59.96；Ｈ，6.91；Ｎ，4.11、測定値(％)：Ｃ，59.69；Ｈ，6.61；Ｎ，4.26 実施例２０４−tert−ブチルチオ−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン実施例１６Ｂの４−ブチルチオアゼチジン−２−オンの代わりに４−tert−ブチルチオアゼチジノン（Kauraら、ＪＣＳ Chem Comm、１９８０、３４）（２. １ｇ、１３ミリモル）を用い、対応するモル比の他の試薬を用いて、標記化合物を固体として得た（０.６ｇ、１６％、融点６５℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.29（9H,s,t-Bu）、2.73（2H,t,J=7Hz,CH₂Ph）、2 .88（2H,t,J=7Hz,COCH₂）、3.00（1H,dd,J=2.5,15Hz,H_3a）、3.55（1H,dd,J=5,1 5Hz,H_3b）、3.59、4.32（各、1H,d,J=17.5Hz,NCH₂）、4.99（1H,m,H₄）、7.16-7 .32（5H,m,Ph-H）実施例２１４−tert−ブチルスルフィニル−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン４−tert−ブチルチオ−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン −２−オン（０.６ｇ、２ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶かし、その溶液を−５０℃に冷却した。ｍ−ＣＰＢＡ（０.３２ｇ、２ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液を滴下し、得られた混合物をさらに３時間撹拌した。該混合物を炭酸水素ナトリウムと亜硫酸ナトリウムの水溶液に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合した有機抽出液を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させて固体を得、それを溶出溶媒として酢酸エチル／エーテルおよび酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションを蒸発させて標記化合物を無色固体として得た（０.３ｇ、４８％、融点７９−８１℃）。元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₃ＮＯ₃として、計算値(％)：Ｃ，63.5；Ｈ，7.2；Ｎ，4.4、測定値(％)：Ｃ，63.6；Ｈ，7.0；Ｎ，4.5 実施例２２４−ヘキシルチオ−Ｎ−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オンＡ．４−ヘキシルチオアゼチジノン実施例１６Ａにおける１−ブタンチオールの代わりに１−ヘキサンチオール（６.０ｍｌ、０.０４２モル）を用い、対応するモル比の他の試薬を用いて標記化合物を油状物として得た（６.９７ｇ、９５％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：Ｂ．４−ヘキシルチオ−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン− ２−オン実施例１６Ｂにおける４−ブチルチオアゼチジン−２−オンの代わりに４−ヘキシルチオアゼチジノン（６.０ｇ、０.０３２モル）を用い、対応するモル比の他の試薬を用いて標記化合物を油状物として得た（５.６ｇ、５２％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：実施例２３４−ヘキシルスルフィニル−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン（＞９９％、ジアステレオマー１）ｍ−クロロ過安息香酸（２.４８ｇ、０.０１４４モル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液を、４−ヘキシルチオ−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン（４.０ｇ、０.０１２モル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中撹拌溶液に−６０℃で滴下した。撹拌を−６０℃で３０分間続け、ついで混合物を炭酸水素ナトリウムと亜硫酸ナトリウムの水溶液に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合した有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させて固体を得、それをエーテルにてスラリーにし、濾過し、エーテルおよびペトロールで洗浄した。その固体を酢酸エチルから再結晶し、標記化合物を白色結晶として得た（９２０ｍｇ、２２％）（融点１５４−５℃）。元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₇ＮＯ₃Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，65.30；Ｈ，7.79；Ｎ，4. 01、測定値(％)：Ｃ，64.93；Ｈ，7.50；Ｎ，4.24 実施例２４４−ヘキシルスルフィニル−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン（９７％、ジアステレオマー２）前記した調製物の母液を濃縮し、クロマトグラフィー（細状シリカゲル、酢酸エチル）に付し、エーテルから結晶化させ、標記化合物を白色固体として得た（８００ｍｇ、１９％）（融点６７−８℃）。元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₇ＮＯ₃Ｓ・０.１Ｈ₂Ｏとして、計算値(％)：Ｃ，64.96；Ｈ， 7.80；Ｎ，3.99、測定値(％)：Ｃ，64.67；Ｈ，7.47；Ｎ，4.30 実施例２５（４−メチルチオ−２−オキソ−アゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル標記化合物を文献の記載にしたがって灰白色ワックス状固体として調製した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.01（3H,s,CH₃）、3.03（1H,ddd,J=15,2.3,0.7Hz, H_3b）、3.40（1H,dd,J=15,5Hz,H_3b）、3.74、4.30（各、1H,d,J=18Hz,NCH₂）、4 .91（1H,dd,J=2,2.3Hz,H₄）、5.16、5.20（各、1H,d,J=12Hz,OCH₂）、7.37（5H, m,Ph-H）実施例２６および２７を、実施例２および３に記載の方法に類似する方法に従って調製した。実施例２６および２７を結晶化により分離した。実施例２６（４−メチルスルフィニル−２−オキソ−アゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル（９０％、ジアステレオマー１）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.56(3H,s,SOCH₃)、2.91(1H,dd,J=2.5,15Hz,H_3a)、 3.37（1H,dd,J=5.2,15Hz,H_3b）、4.20、1.42（各、1H,d,J=18Hz,N-CH₂）、4.75 （1H,dd,J=2.5,5.2Hz,H₄）、5.18（2H,m,CH₂Ph）、7.36（5H,m,Ph-H）実施例２７（４−メチルスルフィニル−２−オキソ−アゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル（５５％、ジアステレオマー２）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.47（3H,s,SOCH₃）、3.21（1H,dd,J=5,15Hz,H_3a）、3.57（1H,m,H_3b）、3.89、4.49（各、1H,d,J=18.5Hz,N-CH₂）、4.76（1H,dd,J =2.2,5Hz,H₄）、5.19（2H,s,CH₂Ph）、7.37（5H,m,Ph-H）実施例２８（４−メチルスルホニル−２−オキソ−アゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.94（3H,s,SO₂CH₃）、3.27（1H,dd,J=2.2,15.5Hz, H_3a）、3.49（1H,dd,J=5.2,15.5Hz,H_3b）、4.05、4.41（各、1H,d,J=18.5Hz,N-C H₂）、4.89（1H,dd,J=2.2,5.2Hz,H₄）、5.17、5.22(各、1H,d,J=12Hz,CH₂Ph)、7 .35（5H,m,Ph-H）実施例２９（＋）−（４−メチルチオ−２−オキソ−アゼチジン−１−イル）酢酸ベンジルＡ．（＋）−（４−メチルチオ−２−オキソ−アゼチジン−１−イル）酢酸および（−）−（４−メチルチオ−２−オキソ−アゼチジン−１−イル）酢酸（ ±）−（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸（Ｅ Huntら、Ｔet.Ｌett.、１９７９、３９１）をエタノール（５０ｍｌ）に溶かし、その溶液をブルシン・二水和物（１５.９７ｇ、０.０３４モル）のエタノール（２００ｍｌ）中溶液で処理した。混合物を冷却し、得られた固体を濾過し、エタノールから再結晶した。その固体を水に溶かし、その溶液を希塩酸でpＨ１.５に酸性化した。得られた混合物をエーテル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、有機相を分離し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させて（−）−（４−メチルチオ−２−オキソ−アゼチジン−１−イル）酢酸（１.０２ｇ、３５％、融点１１２−１１３℃、［α］^D ₂₅＝−１０９.５°（ｃ＝１、ＥtＯＨ）。最初の結晶操作の濾液を蒸発乾固させ、希塩酸でpＨ１.５に酸性化し、エーテル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合したエーテル抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸発させて（＋）−（４−メチルチオ−２−オキソ−アゼチジン−１−イル）酢酸（１.１４ｇ、３８％、融点１１７−１１８℃、［α］^D ₂₅＝＋１０４.７ °（ｃ＝１、ＥtＯＨ）。Ｂ．（＋）−（４−メチルチオ−２−オキソ−アゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル３−ベンゾイル−３−フェニルジアジリン（１.０ｇ、４.３ミリモル）をエーテル（２５ｍｌ）に溶かし，水酸化ナトリウム（０.１３ｇ、３.４ミリモル）のメタノール／Ｈ₂Ｏ（６：１、５ｍｌ）中溶液を添加した。その混合物を１６時間激しく撹拌し、得られた沈殿物を濾過し、５％水酸化ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、デカントした。（＋）−（４−メチルチオ−２−オキソ−アゼチジン−１−イル）酢酸（０.４８ｇ、２.８ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を加え、該混合物を１５分間撹拌し、大過剰量の酢酸と反応させた。反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウムで注意して洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させてフラッシュクロマトグラフィー（Ｅt₂ Ｏ／ヘキサン２：１）に付し、（＋）−（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジルを固体として得た（０.１０ｇ、１３％、融点３５−３６℃）元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₅ＮＯ₃Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，58.9；Ｈ，5.7；Ｎ，5.3、測定値(％)：Ｃ，58.6；Ｈ，5.5；Ｎ，5.4 実施例３０（−）−（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル実施例２９Ｂにおける（＋）−（４−メチルチオ−２−オキソ−アゼチジン− １−イル）酢酸の代わりに（−）−（４−メチルチオ−２−オキソ−アゼチジン −１−イル）酢酸（０.４８ｇ、２.８ミリモル）を用い、対応するモル量の他の試薬を用い、（−）−（４−メチルチオ−２−オキソ−アゼチジン−１−イル）酢酸ベンジルを固体として得た（０.１３ｇ、１８％、融点３８−４０℃）。元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₅ＮＯ₃Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，58.9；Ｈ，5.7；Ｎ，5.3、測定値(％)：Ｃ，58.5；Ｈ，5.6；Ｎ，5.3 実施例３１（＋）−（４−メチルスルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル実施例２に記載されているように、（＋）−（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジニル−１−イル）酢酸ベンジルをｍＣＰＢＡと反応させ、標記化合物を無色結晶として得た（融点１０５−１０６℃、収率３８％）。元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₅ＮＯ₅Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，52.3；Ｈ，5.1；Ｎ，4.7、測定値(％)：Ｃ，52.5；Ｈ，5.1；Ｎ，4.7 実施例３２（−）−（４−メチルスルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル実施例２に記載されているように、（−）−（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジニル−１−イル）酢酸ベンジルをｍＣＰＢＡと反応させ、標記化合物を無色結晶として得た（融点１０２−１０３℃、収率８７％）。元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₅ＮＯ₅Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，52.4；Ｈ，4.9；Ｎ，4.6、測定値(％)：Ｃ，52.5；Ｈ，5.1；Ｎ，4.7 実施例３３（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル実施例４８ｃにおける（３,３−ジメチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジニル）酢酸の代わりに（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジニル）酢酸を用い、標記化合物を無色油として得た。元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₄ＦＮＯ₃Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，61.2；Ｈ，6.8；Ｎ,3.9 、測定値(％)：Ｃ，61.3；Ｈ，6.9；Ｎ，3.5 実施例３４トランス−（３−メチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン −１−イル）酢酸ベンジルＡ．トランス−３−メチル−４−メチルチオアゼチジン−２−オンシスおよびトランス−３−メチル−４−アセトキシアゼチジン−２−オンの混合物（ＲＡＦirestoneら、Ｔetrahedron、１９９０、４６、２２５５）を、実施例１６Ａの条件下でメタンチオールと反応させ、クロマトグラフィーに付した後、標記化合物を無色油として得た（収率３９％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.37（3H,d,J=7.4Hz,CH₃）、2.15（3H,s,SCH₃）、3 .17（1H,dq,J=2.0,7.0Hz,H₃）、4.37（1H,d,J=2.0Hz,H₄）、6.67（1H,brs,NH）Ｂ．トランス−（３−メチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジルトランス−３−メチル−４−メチルチオアゼチジン−２−オンを、実施例１６Ｂに記載の条件下、１−ブロモ酢酸ベンジルと反応させ、トランス−（３−メチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジルを無色油として得た（収率２５％）。元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＮＯ₃Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，60.2；Ｈ，6.1；Ｎ，5.0、測定値(％)：Ｃ，60.1；Ｈ，6.1；Ｎ，5.2 実施例３５および３６を、実施例５および６について記載されている方法に従って調製した。実施例３５トランス−（３−メチル−４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル無色油、２１％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.45、1.45（3H,2xd,J=7.5Hz,CH₃）、2.53、2.58（ 3H,2xs,SOCH₃）、3.1、3.8（1H,2xm,H₃）、3.82、4.48、4.15、4.43（2H,2xd,J= 18Hz,N-CH₂）、4.4（1H,m,H₄）、5.2（2H,m,CH₂Ph）、7.38（5H,m,Ph-H）元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＮＯ₄Ｓ・０.１６Ｈ₂Ｏとして、計算値(％)：Ｃ，56.4；Ｈ, 5.9；Ｎ，4.7、測定値(％)：Ｃ，56.3；Ｈ，5.8；Ｎ，4.5 実施例３６トランス−（３−メチル−４−メチルスルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル無色油、５６％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.46（3H,d,J=7.4Hz,CH₃）、2.92（3H,s,SO₂CH₃）、3.5（1H,m,H₃）、4.0、4.4（各、1H,d,J=18.3Hz,N-CH₂）、4.5（1H,d,J=2.1Hz ,H₄）、5.19（2H,s,CH₂Ph）、7.35（5H,m,Ph-H）元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＮＯ₅Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，54.0；Ｈ，5.5;Ｎ，4.5、測定値(％)：Ｃ，53.5;Ｈ，5.5；Ｎ，4.2 実施例３７４−メチルチオ−１−（４−フェニル−３−オキソブチル）アゼチジン−２−オンＡ）４−ブロモ−１−フェニルブタン−１−オンジクロロメタン（５０ｍｌ）中の塩化４−ブロモブチリル（２５ｇ、０.１３５モル）を、ＡlＣl₃のジクロロメタン（１００ｍｌ）中懸濁液に室温で５分間にわたって滴下した。撹拌を室温で３０分間続け、つづいてジクロロメタン（２０ｍｌ）中のベンゼン（１０. ５３ｇ、０.１３５モル）を添加した。反応混合物を２０時間撹拌した。混合物を氷／水（２００ｇ）に注ぎ、エーテル（１００ｍｌ）を加え、有機層を分離した。これを希炭酸水素ナトリウム、ブラインおよび水で、その溶液のpＨが中性になるまで洗浄した。合した有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で蒸発させて褐色油を得た（２７.８３ｇ）。これをヘキサン／エーテル（１５：１、１０：１、１：１、ついで１：２）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を固体として得た（２４.９８ｇ、８１％）。Ｂ）４−ヨード−１−フェニルブタン−１−オン４−ブロモ−１−フェニルブタン−１−オン（２２.７１ｇ、０.１０モル）を実施例１に記載の方法によりＮaＩと反応させ、４−ヨード−１−フェニルブタン−１−オンを得た（８.９３ｇ、９２％）。Ｃ）４−ヨード−１−フェニルブタン−１−オン・エチレンアセタール４− ヨード−１−フェニルブタン−１−オン（８.５３ｇ、０.０３１モル）、エチレングリコール（３.８５ｇ、０.０６２モル）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（０.２９ｇ、１.５５モル）の乾燥ベンゼン（２５０ｍｌ）中溶液を、Ｄea n Ｓtark装置を用い、１８時間一夜にわたって共沸蒸留下で還流した。ついで、冷却し、希炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で黄色固体にまで蒸発させた（１０.４５ｇ）。これを酢酸エチル／石油エーテル（４０−６０°）から再結晶して精製し、黄色結晶（４.３３ｇ）を得た。その母液を固体にまで蒸発させ、酢酸エチル／石油エーテル（４０−６０ °）から再結晶し、さらに黄色結晶（２.００ｇ、全体として６４％）を得た。Ｄ）４−メチルチオ−１−（４−フェニル−４−オキソブチルエチレンアセタール）アゼチジン−２−オン実施例１における１−ブロモ−４−フェニルブタン−２−オンの代わりに４−ヨード−１−フェニルブタン−１−オン・エチレンアセタール（２.７２ｇ、８.５３ミリモル）を用い、対応するモル量の他の試薬を用い、標記化合物を淡黄色固体として得た（０.８２ｇ、３１％）。Ｅ）４−メチルチオ−１−（４−フェニル−４−オキソブチル）アゼチジン−２ −オン４−メチルチオ−１−（４−フェニル−４−オキソブチルエチレンアセタール）アゼチジン−２−オン（０.７５ｇ、２.４５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶かし、１ｍｌの５％ＨＣｌを毎日、ＴＬＣで連続モニター観察しながら１０日間加えた。ついで、ＴＨＦを減圧下で油状物にまで蒸発させ、その油状物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶かし、ついで水、希亜硫酸ナトリウム、希炭酸水素ナトリウム、およびブラインで、その溶液のpＨが中性になるまで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、固体にまで蒸発させた（０.４３ｇ）。これをエーテル／石油エーテル（４０−６０°）から再結晶に付して精製し、標記化合物を淡黄色固体として得た（融点５７−６０℃、０.２９ｇ、４４％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.07（5H,m,CH₂CO＋SCH₃）、2.94（1H,dd,J=2,15Hz ,H₃）、3.07（2H,t,J=7.1Hz,CH₂）、3.27（1H,dd,J=5,15Hz,H₃）、3.15、3.4（2 H,2xm,NCH₂）、4.7（1H,m,H₄）、7.5、7.9（5H,2xm,Ph-H）実施例３８４−メチルスルフィニル−１−（４−フェニル−４−オキソブチル）アゼチジン−２−オン実施例２に記載されているように、４−メチルチオ−１−（４−フェニル−４ −オキソブチル）アゼチジン−２−オン（０.２９ｇ、１.０９ミリモル）をｍＣＰＢＡと反応させ、標記化合物を黄色油として得た（０.２７ｇ、８９％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.01-2.20（4H,m,2xCH₂CH₂CH₂）、2.49（3H,s, SOCH₃）、2.61（3H,s,SOCH₃）、2.79（1H,dd,J=15.0,2.25Hz,H_3a）、3.00-3.26 （6H,m,2xCH₂CO,2xH_3b）、3.42-4.07（5H,m,2xN-CH₂,H_3a）、4.46（1H,m,H₄）、 4.56（1H,m,H₄）、7.43-7.60、7.93-7.97（6H,4H,m,Ar-H）元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＮＯ₃Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，60.0；Ｈ，6.2；Ｎ，4.8、測定値(％)：Ｃ，59.4；Ｈ，6.2；Ｎ，5.0 実施例３９シス−（３−メチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１ −イル）酢酸ベンジルＡ．シス−３−メチル−４−メチルチオアゼチジン−２−オンシス−およびトランス−３−メチル−４−アセトキシアゼチジン−２−オンの混合物（ＲＡＦirestoneら、Ｔetrahedron、１９９０、４６、２２５５）を、実施例１６Ａの条件下でメタンチオールと反応させ、クロマトグラフィーに付した後、標記化合物を無色油として得た（収率５％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ1.33（3H,d,J=7.6Hz,CH₃）、2.16（3H,s,SCH₃）、3.5 5（1H,m,H₃）、4.78（1H,d,J=5Hz,H₄）、6.22（1H,brs,NH）、Ｂ．シス−（３−メチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジルシス−３−メチル−４−メチルチオアゼチジン−２−オンを、実施例１６Ｂに記載の条件下、１−ブロモ酢酸ベンジルと反応させ、シス−（３ −メチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジルを無色油として得た（収率４０％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.29（3H,d,J=7.6Hz,CH₃）、2.08（3H,s,SCH₃）、3 .61（1H,m,H₃）、3.78（各、1H,d,J=18.0Hz,N-CH₂）、4.94（1H,d,J=4.9Hz,H₄）、5.18（2H,s,CH₂Ph）、7.36（5H,m,Ph-H）元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＮＯ₃Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，60.2；Ｈ，6.1；Ｎ，5.0、測定値(％)：Ｃ，60.2；Ｈ，6.1；Ｎ，4.9 実施例４０および４１を、実施例５および６に記載の方法により調製した。実施例４０シス−（３−メチル−４−メチルスルフィニル−３−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル無色油、４２％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.34（3H,d,J=7.7Hz,CH₃）、2.59（3H,s,SOCH₃）、 3.66（1H,m,H₃）、4.23、4.45（各、1H,d,J=18.3Hz,N-CH₂）、4.67（1H,d,J=5.1 Hz,H₄）、5.18（2H,s,CH₂Ph）、7.36（5H,m,Ph-H）元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＮＯ₄Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，56.9；Ｈ，5.8；Ｎ，4.7、測定値(％)：Ｃ，56.4；Ｈ，5.8；Ｎ，4.3 実施例４１シス−（３−メチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１ −イル）酢酸ベンジル無色油、４８％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.53（3H,d,J=7.7Hz,CH₃）、2.92（3H,s,SO₂CH₃）、3.82（1H,m,H₃）、3.92、4.49（各、1H,d,J=18.3Hz,N-CH₂）、4.93（1H,d,J=5 .4Hz,H₄）、5.18（2H,s,CH₂Ph）、7.36（5H,m,Ph-H）元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＮＯ₅Ｓ＋１.１％ｗ／ｗＥtＯＡcとして、計算値(％)：Ｃ，54.0；Ｈ，5.5；Ｎ，4.5、測定値(％)：Ｃ，53.8；Ｈ，5.6；Ｎ，4.2 実施例４２トランス−（３，３−ジメチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジルＡ．３,３−ジメチル−４−メチルチオアゼチジン−２−オン３,３−ジメチル−４−アセトキシアゼチジン−２−オン（ＲＡＦirestoneら、Ｔetrahedron 、１９９０、４６、２２５５）を、実施例１６Ａの条件下でメタンチオールと反応させ、標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：Ｂ．（３,３−ジメチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル３,３−ジメチル−４−メチルチオアゼチジン−２−オンを、実施例１６Ｂに記載の条件下、１−ブロモ酢酸ベンジルと反応させ、シス−（３ −メチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジルを淡黄色油として得た（収率３１％）。元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯ₃Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，61.4；Ｈ，6.5；Ｎ，4.8、測定値(％)：Ｃ，61.3；Ｈ，6.4；Ｎ，4.4 実施例４３および４４を、実施例２および３に記載の方法により調製した。実施例４３（３，３−ジメチル−４−メチルスルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル無色油、収率４９％元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯ₅Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，55.4；Ｈ，5.9；Ｎ，4.3、測定値(％)：Ｃ，55.2；Ｈ，5.8；Ｎ，4.0 実施例４４（３，３−ジメチル−４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル無色油、収率５０％元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯ₄Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，58.2；Ｈ，6.2；Ｎ，4.5、測定値(％)：Ｃ，58.0；Ｈ，6.2：Ｎ，4.7 実施例４５（３，３−ジエチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１ −イル）酢酸ベンジルＡ．３,３−ジエチル−４−メチルチオアゼチジン−２−オン実施例１６Ａにおける４−アセトキシアゼチジノンの代わりに３,３−ジエチル−４−アセトキシアゼチジン−２−オン（ＳＫＳhahら、ＪＭed Ｃhem、１９９２、３５、３７４５）（１０ｇ、０.０５３モル）を用い、対応するモル量の他の試薬を用い、３,３−ジエチル−４−メチルチオアゼチジン−２−オン(５.９ｇ、６５％) を油状物として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.82-1.07（6H,m,2xCH₂CH₃）、1.64-1.90（4H,m,2x CH₂CH₃）、2.17（3H,s,SCH₃）、4.43（1H,s,H₄）、6.87（1H,bs,NH）Ｂ．（３,３−ジエチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル３,３−ジエチル−４−メチルチオアゼチジン−２−オンを、実施例１６Ｂに記載の条件下、１−ブロモ酢酸ベンジルと反応させ、（３,３− ジエチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジルを無色油として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.02（6H,m,2xCH₂CH₃）、1.72（4H,m,2xCH₂CH₃）、 2.08（3H,s,SCH₃）、3.81および4.38（各、1H,d,J=18Hz,N-CH₂）、4.59（1H,s,H₄ ）、5.12および5.23（各、1H,d,J=12Hz,OCH₂Ph）、7.36（bs,5H,Ph-H）実施例４６および４７を、実施例２および３に記載の方法により調製した。実施例４６（３，３−ジエチル−４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル無色結晶、融点９８℃、収率７０％元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₃ＮＯ₄Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，60.5；Ｈ，6.9；Ｎ，4.2、測定値(％)：Ｃ，60.2；Ｈ，6.6；Ｎ，4.2 実施例４７（３，３−ジエチル−４−メチルスルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル無色結晶、融点９９℃、収率８８％元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₃ＮＯ₅Ｓ・０.２Ｈ₂Ｏとして、計算値(％)：Ｃ，57.2；Ｈ，6 .4；Ｎ，3.9、測定値(％)：Ｃ，57.2；Ｈ，6.4；Ｎ，3.9 実施例４８（３，３−ジエチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１ −イル）酢酸４−フルオロフェニルヘキシルＡ．（３,３−ジエチル−４−メチルチオ−２−オキソ−アゼチジン−１−イル）酢酸メチル −７８℃の３,３−ジエチル−４−メチルチオアゼチジン−２−オン（１.２ｇ、６.９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジドの乾燥ＴＨＦ中１モル溶液（６.９ｍｌ、６.９ミリモル）を滴下した。撹拌を１時間続け、ブロモ酢酸メチル（２.６ｇ、１６.７ミリモル）を滴下し、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。温度を０℃に加温し、ＥtＯＡc（５０ｍｌ）を加えた。該溶液をブラインで洗浄し、分離し、乾燥（亜硫酸ナトリウム）し、濾過して蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１０−２０％）に付して精製し、（３,３−ジエチル−４ −メチルチオ−２−オキソ−アゼチジン−１−イル）酢酸メチル（０.８２ｇ、４９％）を油状物として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.95-1.05（6H,m,2xCH₂CH₃）、1.60-1.89（4H,m,2x CH₂CH₃）、2.14（3H,s,SCH₃）、3.74（3H,s,OCH₃）、3.7、4.27（各、1H,d,J=17 .5Hz,N-CH₂）、4.62（1H,s,H₄）Ｂ．（３,３−ジエチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸４−フルオロフェニルヘキシル（３,３−ジエチル−４−メチルチオ−２−オキソ−アゼチジン−１−イル）酢酸メチル（０.８ｇ、３.２ミリモル）を、４−フルオロフェニルヘキシルアルコール（１.３ｇ、６.５ミリモル）およびナトリウムメトキシド（５０ｍｇ、０ .９ミリモル）を含むベンゼンに溶かし、その混合物を２時間還流した。反応混合物を蒸発させ、ＥtＯＡcで希釈し、その溶液を水で洗浄し、分離し、乾燥（炭酸カリウム）し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）に付し、（３,３−ジエチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１− イル）酢酸４−フルオロフェニルヘキシル（０.１７ｇ、１４％）を油状物として得た。元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₃₂ＦＮＯ₃Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，64.52；Ｈ，7.88；Ｎ， 3.42、測定値(％)：Ｃ，64.20；Ｈ，7.75；Ｎ，3.23 実施例４９Ｎ−ベンジルオキシ−（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン− １−イル）アセトアミドトリエチルアミン（２ｍｌ）を（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１ −イル）酢酸（１.６７ｇ）の−１０℃に冷却した乾燥クロロホルム（１５ｍｌ）中溶液に加えた。５分後、クロロギ酸エチル（１.６ｍｌ）を加え、ついでさらに５分経過した後、ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン遊離塩基（１.６７ｇ）のクロロホルム中溶液を添加した。該溶液を室温に加温し、１６時間撹拌し、ついでブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）に付し、Ｎ−ベンジルオキシ−（４−メチルチオ−２−オキソ−アゼチジン−１−イル）アセトアミドを透明なガム状物として得た（収率２２％）。元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，55.7；Ｈ，5.7;Ｎ，10.0 、測定値(％)：Ｃ，55.3；Ｈ，5.3；Ｎ，10.0 実施例５０および５２を実施例４９と同様の方法にて調製した。実施例５１、５３および５４を、実施例２および３に記載の方法と同じ方法により実施例５０および５２から調製した。実施例５０Ｎ−（２−フェニルエチルオキシ）−（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミドクリーム状固体、融点７４−７６℃、収率３４％元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，57.1；Ｈ，6.2；Ｎ，9.5 、測定値(％)：Ｃ，57.3；Ｈ，6.1；Ｎ，9.4 実施例５１Ｎ−（２−フェニルエチルオキシ）−（４−メチルスルフィニル− ２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド粒状ガム状物、ジアステレオマー（帰属されていない）の６０：４０混合物、収率６４％¹ ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）2.56および2.46（3H,s,SCH₃およびSCH₃）、2.88 （3H,t,J=7Hz,CH₂Ph）、3.03（1H,dd,J=2,15Hz,H_3a）、3.19（1H,dd,J=5,15Hz,H_3b ）、3.25（1H,d,J=3Hz,H_3a,）、3.31（1H,d,J=18Hz,H_3b,）、3.66および3.86 （各、1H,d,J=17Hz,N-CH₂）、3.95-4.09（>2H,m,OCH₂，N'-CH₂）、4.75（<1H,m, H₄,）、4.80（1H,m,H₄）、7.29-7.17（5H,m,Ph-H）、11.34（1H,bs,NH）実施例５２Ｎ−（２−フェニルプロピルオキシ）−（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド無色ガム状物、収率５７％元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓ・０.５５Ｈ₂Ｏとして、計算値(％)：Ｃ，56.6；Ｈ，6.7；Ｎ，8.8、測定値(％)：Ｃ，56.6；Ｈ，6.3；Ｎ，8.4 実施例５３Ｎ−（２−フェニルプロピルオキシ）−（４−メチルスルフィニル −２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド白色ワックス、収率５７％¹ ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）1.85（2H,m,CH₂CH₂CH₂Ph）、2.66(2H,t,J=7.5Hz ,CH₂Ph)、3.13（3H,s,SO₂CH₃）、3.28（1H,dd,J=>2,15.5Hz,H_3a）、3.47（1H,dd ,J=5,15.5Hz,H_3b）、3.77（2H,t,J=6Hz,OCH₂）、4.04および3.73（各、1H,d,J=1 7Hz,N-CH₂）、4.96（1H,m,H₄）、7.16-1.30（5H,m,Ph-H）、11.25（1H,bs,NH）実施例５４Ｎ−（２−フェニルプロピルオキシ）−（４−メチルスルホニル− ２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミドクリーム色ワックス、収率５４％元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₅Ｓ・０.５５Ｈ₂Ｏとして、計算値(％)：Ｃ，56.6；Ｈ，6.7；Ｎ，8.8、測定値(％)：Ｃ，56.6；Ｈ，6.3；Ｎ，8.4 実施例５５（±）−Ｎ−ベンジル−（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン −１−イル）アセトアミドベンジルアミン（０.５８ｇ、５.４ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１.１３ｇ、５.５ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０.７４ｇ、５.５ミリモル）および（±）−（４−メチルチオ− ２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸（１.０４ｇ、５.９ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中溶液を室温で２時間撹拌した。酢酸エチル（４０ｍｌ）を加え、反応混合物を濾過し、濾液を希炭酸水素ナトリウム、水（ｘ２）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、油状物（１.０２ｇ）にまで濃縮した。その油状物をエーテル／酢酸エチルから結晶化させて白色固体（０.９０ｇ）を得、それを石油エーテル／酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−ベンジル−（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１ −イル）アセトアミドを無色固体として得た（０.６６ｇ、４６％、融点８４− ８７℃）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.03（3H,s,SCH₃）、2.96（1H,dd,J=15.25,2.25Hz, H_3a）、3.37（1H,dd,J=15.25,5.00Hz,H_3b）、3.57、4.02（各、1H,d,J=16.75Hz, N-CH₂）、4.45（2H,t,J=4.25Hz,CH₂Ph）、4.82（1H,m,H₄）、6.62（1H,s,CONH）、7.17-7.37（5H,m,Ph-H）元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，59.1；Ｈ，6.1；Ｎ,10.6 、測定値(％)：Ｃ，59.4；Ｈ，6.4；Ｎ，10.5 実施例５６（±）−Ｎ−ベンジル−（４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド実施例２における、４−メチルチオ−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オンの代わりにＮ−ベンジル−（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド（０.６０ｇ、２.２７ミリモル）を用い、対応するモル量の他の試薬を用い、（±）−Ｎ−ベンジル−（４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミドを黄色／緑色油状物として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.45（3H,s,SOCH₃）、2.59（3H,s,SOCH₃）、2.99 （1H,dd,J=15.0,2.0Hz,H_3a）、3.22（1H,dd,J=15.0,5.0Hz,H_3b）、3.31（1H,dd, J=15.0,5.5Hz,H_3b）、3.34（1H,dd,J=15.0,2.5Hz,H_3a）、3.75、4.14（各、1H,d ,J=17.0Hz,N-CH₂）、3.94、4.17（2H,dd,J=17.0Hz,N-CH₂）、4.30(4H,m,2xCH₂Ph )、4.79（1H,m,H₄）、4.84（1H,m,H₄）、7.22-7.34（10H,m,2xPh-H）、8.59（1H ,m,NH）、8.70（1H,m,NH）実施例５７Ｎ−ベンジル−（４−メチルスルホニル−２−オキソアゼチジン− １−イル）アセトアミドｍＣＰＢＡ（０.４９ｇ、１.４２ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）中溶液を、Ｎ−ベンジル−（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミドの乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液に室温で１０分間にわたって滴下し、２.５時間撹拌した。２時間後、さらなる量（０.１ｇ）のｍＣＰＢＡを添加した。その溶液を希亜硫酸ナトリウム、希炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で油状物にまで蒸発させた。この油状物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール）に付して精製し、Ｎ−ベンジル−（４−メチルスルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミドを無色固体として得た（０.０８ｇ、２４％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.94（3H,s,SO₂CH₃）、3.31（1H,dd,J=15.20,2.4Hz ,H_3a）、3.46（1H,dd,J=15.20,5.20Hz,H_3b）、4.00、4.17（各、1H,d,J=16.8Hz, N-CH₂）、4.46（2H,d,J=5.6Hz,CH₂Ph）、4.92（1H,m,H₄）、6.15（1H,m,CONH）、7.26-7.37（5H,m,Ph-H）元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₄Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，52.7；Ｈ，5.4；Ｎ，9.5 、測定値(％)：Ｃ，52.3；Ｈ，5.4；Ｎ，9.6 実施例５８Ｒ^c,Ｒ^s−（−）−Ｎ−ベンジル−（４−メチルスルフィニル−２ −オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミドＡ．４Ｒ−（＋）−Ｎ−ベンジル−（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン− １−イル）アセトアミド実施例５５における、（±）−（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１ −イル）酢酸の代わりに（−）−（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１ −イル）酢酸（０.３５ｇ、１.９９ミリモル）を用い、対応するモル比の他の試薬を用い、４Ｒ−（＋）−Ｎ−ベンジル−（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミドを油状物として得た（０.１９ｇ、４０％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.03（3H,s,SCH₃）、2.95(1H,dd,J=15.5,5Hz,H_3a) 、3.41（1H,dd,J=15,2.2Hz,H_3b）、3.78、3.99（各、1H,dd,J=17Hz,N-CH₂）、4. 45（2H,m,PhCH₂）、4.83（1H,m,H₄）、6.60（1H,bs,NH）、7.28（5H,m,Ph-H）Ｂ．４Ｒ,ＳＲ−（−）−Ｎ−ベンジル−（４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミドＳ−（−）−１,１'−ビ−２−ナフトール（０.０１２ｇ、４.２マイクロモル）のトルエン（２ｍｌ）中溶液を、水（６ｍｇ、０.０３３ミリモル）中のチタンイソプロポキシド（０.０１２ｇ、２１マイクロモル）で処理した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。（−）−Ｎ−ベンジル−（４−メチルチオ−２ −オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド（０.２ｇ、０.７６ミリモル）のトルエン中溶液を添加した。３０分経過した後、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（１３６ｍｇ、１.５ミリモル）を加え、混合物を３時間撹拌した。蒸発乾固の後、残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／ＥtＯＨ６：１ないし３：１）に付して精製し、（−）−Ｎ−ベンジル−（４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミドを固体として得た（７０ｍｇ、３３％、融点１３８−１４０℃、［α］²⁵ _D＝−２３７°（c＝１.３５、ＥtＯＨ））。元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，55.7；Ｈ，5.8；Ｎ,10.0 、測定値(％)：Ｃ，55.9；Ｈ，5.7；Ｎ，9.8 実施例５９４Ｒ,ＳＳ−（＋）−Ｎ−ベンジル−（４−メチルスルフィニル− ２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド実施例２における、４−メチルチオ−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オンの代わりに４Ｒ−（＋）−Ｎ−ベンジル−（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド（０.１８ｇ、０.７２ミリモル）を用い、対応するモル量の他の試薬を用い、４Ｒ,ＳＲ−（−）−Ｎ−ベンジル−（４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミドおよびＲ^c,Ｓ^s−（＋）−Ｎ−ベンジル−（４−メチルスルフィニル−２ −オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミドの混合物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（ヘキサン：ＥtＯＨ（４５：５５）でアイソクラチック溶出するBeckmann 製シリカカラム）で分離した。適当なフラクションを蒸発させ、４Ｒ,ＳＳ−（＋）−Ｎ−ベンジル−（４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１− イル）アセトアミド（０.０１ｇ、６.２％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.48（3H,s,SOCH₃）、3.05（1H,dd,J=15,5Hz,H_3a）、3.35（1H,dd,J=15,2.2Hz,H_3b）、3.95、4.25（各、1H,d,J=17Hz,N-CH₂）、4.4 5（2H,m,PhCH₂）、4.60（1H,m,H₄）、7.30（5H,m,Ph-H）、7.60（1H,bs,NH）実施例６０４Ｓ,ＳＳ−（＋）−Ｎ−ベンジル−（４−メチルスルフィニル− ２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミドＡ．４Ｓ−（−）−Ｎ−ベンジル−（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン− １−イル）アセトアミド実施例５５における、（±）−（４−メチルチオ− ２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸の代わりに（＋）−（４−メチルチオ− ２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸（０.３３ｇ、１.９９ミリモル）を用い、対応するモル比の他の試薬を用い、４Ｓ−（−）−Ｎ−ベンジル−（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミドを油状物（０.２５ｇ、収率５３％）として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.04（3H,s,SCH₃）、3.01（1H,dd,J=15,5Hz,H_3a）、3.37（1H,dd,J=15,2.2Hz,H_3b）、3.83、4.01（各、1H,d,J=17Hz,N-CH₂）、4.4 6（2H,m,PhCH₂）、4.83（1H,m,H₄）、6.60（1H,bs,NH）、7.28（5H,m,Ph-H）Ｂ．４Ｓ,ＳＳ−（＋）−Ｎ−ベンジル−（４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド実施例２における、４−メチルチオ −１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オンの代わりに４Ｓ−（−）−Ｎ−ベンジル−（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド（０.２３ｇ、０.９１ミリモル）を用い、対応するモル量の他の試薬を用い、４Ｓ,ＳＳ−（＋）−Ｎ−ベンジル−（４−メチルスルフィニル −２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミドと４Ｓ,ＳＲ−（−）−Ｎ− ベンジル−（４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミドの混合物を得、それを分取用ＨＰＬＣ（ヘキサン：ＥtＯＨ（４５：５５）でアイソクラチック溶出するＢeckmannシリカカラム）により分離した。適当なフラクションを蒸発させ、４Ｓ,ＳＳ−（＋）−Ｎ−ベンジル−（４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド（０.０１７ｇ、７％、［α］²⁵ _D＝＋２２０°）を無色油として得た。元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃Ｓ・０.２ＥtＯＨとして、計算値(％)：Ｃ，55.6；Ｈ，6.0；Ｎ，9.7、測定値(％)：Ｃ，55.4；Ｈ，5.6；Ｎ，9.3 実施例６１４Ｓ,ＳＲ−（−）−Ｎ−ベンジル−（４−メチルスルフィニル− ２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミドこの化合物は、実施例６０Ｂの適当なフラクションを蒸発させることにより、無色油として得られた（４ｍｇ、１.５％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.49（3H,s,SOCH₃）、3.09（1H,m,H₃）、3.40（1H, m,H₃）、3.95、4.28（各、1H,d,J=17Hz,N-CH₂）、4.45（2H,m,PhCH₂）、4.62（1 H,m,H₄）、7.25-7.35（5H,m,Ph-H）、7.55（1H,b,NH）実施例６２ないし７９を、実施例５５ないし５７で用いた方法と同様の方法により調製した。実施例６２Ｎ−６−フェニルヘキシル−（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド黄色油、収率８０％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.30（4H,m,CH₂CH₂）、1.45-1.67（4H,m,NHCH₂CH₂, CH₂CH₂Ph）、2.09（3H,s,SCH₃）、2.59（2H,t,J=7.50Hz,CH₂Ph）、2.99（1H,dd, J=15.25,2.25Hz,H_3a）、3.29（2H,m,NHCH₂）、3.41（1H,dd,J=15.25,5.00Hz,H_3b )、3.76、3.96（各、1H,d,J=16.75Hz,N-CH₂）、4.82（1H,m,H₄）、6.22（1H,s,C ONH）、7.14-7.30（5H,m,Ph-H）元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，64.6；Ｈ，7.8；Ｎ，8.4 、測定値(％)：Ｃ，64.3；Ｈ，7.8；Ｎ，8.1 実施例６３Ｎ−６−フェニルヘキシル−（４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミドワックス状黄色固体、収率７８％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.25-1.72（16H,m,2xCH₂CH₂CH₂CH₂）、2.50（3H,s, SOCH₃）、2.60（4H,t,J=8.0Hz,2xCH₂Ph）、2.61（3H,s,SOCH₃）、3.11（1H,dd,J =15.25,2.25Hz,H_3a）、3.14-3.38（5H,m,2xNHCH₂,H_3b）、3.39（1H,dd,J=15.25, 5.25Hz,H_3b）、3.60（1H,dd,J=14.75,2.25Hz,H_3a）、3.84、4.14（各、2H,2xd,J =17.25,17.25Hz,N-CH₂）、4.61（1H,m,H₄）、4.65（1H,m,H₄）、6.69（2H,s,2xC ONH）、7.13-7.30（10H,m,Ph-H）実施例６４Ｎ−６−フェニルヘキシル−（４−メチルスルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド無色固体、融点８６−８８℃、収率８０％元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，59.0；Ｈ，7.1；Ｎ，7.6 、測定値(％)：Ｃ，59.0；Ｈ，6.8；Ｎ，7.9 実施例６５トランス−Ｎ−ベンジル−（３−メチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド無色油、収率６１％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.37（3H,d,J=7.4Hz,CH₃）、2.04（3H,s,SCH₃）、3 . 19（1H,m,H₃）、3.81、4.00（各、1H,d,J=16.6Hz,N-CH₂）、4.44（3H,m,CH₂Ph,H₄ ）、6.52（1H,brs,NH）、7.3（5H,m,Ph-H）実施例６６トランス−Ｎ−ベンジル−（３−メチル−４−メチルスルフィニル −２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド無色油、収率１９％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.45、1.48（3H,2xd,J=7.6Hz,CH₃）、2.47、2.53（ 3H,2xs,SOCH₃）、3.29、3.86（1H,2xm,H₃）、3.9-4.5(5H,m,N-CH₂,CH₂Ph,H₄)、7 .0、7.5（1H,brs,NH）、7.3（5H,m,Ph-H）実施例６７トランス−Ｎ−ベンジル−（３−メチル−４−メチルスルホニル− ２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド無色油、収率４２％元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，54.2；Ｈ，5.9；Ｎ，9.0 、測定値(％)：Ｃ，53.9；Ｈ，5.8；Ｎ，9.2 実施例６８シス−Ｎ−（６−フェニルヘキシル）−（３−メチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド無色油、収率４６％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.2-1.7（8H,m,4xCH₂）、1.31（3H,d,J=7.6Hz,CH₃ ）、2.20（3H,s,SCH₃）、2.60（2H,t,J=7.6Hz,CH₂Ph）、3.25（2H,m,NHCH₂）、3 .60（1H,m,H₃）、3.89（2H,s,NCH₂）、4.87（1H,d,J=5.1Hz,H₄）、6.24（1H,brs ,NH）、7.2-7.3（5H,m,Ph-H）元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₂Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，65.5；Ｈ，8.1；Ｎ,8.0; Ｓ，9.2、測定値(％)：Ｃ，64.9；Ｈ，7.8；Ｎ，7.6；Ｓ，9.0 実施例６９シス−Ｎ−（６−フェニルヘキシル）−（３−メチル−４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド無色ワックス状固体元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，62.61；Ｈ，7.74；Ｎ，7 .69、測定値(％)：Ｃ，62.56；Ｈ，7.70；Ｎ，7.54 実施例７０トランス−Ｎ−（６−フェニルヘキシル）−（３−メチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド無色油、収率５９％元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₂Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，65.5；Ｈ，8.1；Ｎ，8.0 、測定値(％)：Ｃ，65.2；Ｈ，8.0：Ｎ，7.8 実施例７１トランス−Ｎ−（６−フェニルヘキシル）−（３−メチル−４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド無色油、収率７５％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.2-1.75（11H,m,CH₃,4xCH₂）、2.56（5H,m,SOCH₃, CH₂Ph）、3.24（2H,m,NHCH₂）、3.33（1H,m,H₃）、3.8-4.3（2H,m,NCH₂）、4.27 （1H,m,H₄）、6.67（1H,brs,NH）、7.13-7.30（5H,m,Ph-H）実施例７２トランス−Ｎ−（６−フェニルヘキシル）−（３−メチル−４−メチルスルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド無色油、融点９１−２℃、収率７４％元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，60.0；Ｈ，7.3；Ｎ，7.5 、測定値(％)：Ｃ，60.0；Ｈ，7.3；Ｎ，7.5 実施例７３Ｎ−ベンジル−（３，３−ジメチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド無色油、融点５９−６２℃、収率７９％元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，61.6；Ｈ，6.9；Ｎ，9.6 、測定値(％)：Ｃ，61.7；Ｈ，6.8；Ｎ，9.9 実施例７４Ｎ−ベンジル−（３，３−ジメチル−４−メチルスルフィニル−２ −オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド（９４％、ジアステレオマー２）無色油、収率４３％元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓ・０.８ＣＨ₂Ｃl₂として、計算値(％)：Ｃ，50.4；Ｈ，5.8；Ｎ，7.4、測定値(％)：Ｃ，50.7；Ｈ，5.6；Ｎ，7.5 実施例７５Ｎ−ベンジル−（３，３−ジメチル−４−メチルスルフィニル−２ −オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド（＞９９％、ジアステレオマー１）無色油、収率１６％元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃Ｓ・０.５ＣＨ₂Ｃl₂として、計算値(％)：Ｃ，53.1；Ｈ，6.0；Ｎ，8.0、測定値(％)：Ｃ，53.0；Ｈ，6.1；Ｎ，8.6 実施例７６Ｎ−ベンジル−（３，３−ジメチル−４−メチルスルホニル−２− オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド無色油、収率７６％元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₄Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，55.5；Ｈ，6.2；Ｎ，8.6 、測定値(％)：Ｃ，55.3；Ｈ，6.3；Ｎ，8.6 実施例７７Ｎ−（６−フェニルヘキシル）−（４−ｎ−ヘキシルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド黄色油¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.89（3H,t,J=6.7Hz,CH₃）、1.3（10H,m,5xCH₂）、 1.59（6H,m,3xCH₂）、2.58（4H,m,PhCH₂,SCH₂）、2.94、3.01（1H,dd,J=2.4,15. 3Hz,H_3a）、3.45（2H,m,CONHCH₂）、3.41、3.48（1H,dd,J=5.1,15.3Hz,H_3b?）、 3.79、3.94（各、1H,d,J=20.7Hz,N-CH₂）、4.84（1H,m,H₄）、6.2（1H,m,NH）、 7.2（5H,m,Ph-H）実施例７８Ｎ−（６−フェニルヘキシル）−（４−ｎ−ヘキシルスルフィニル −２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド（＞９９％、ジアステレオマー１）無色結晶固体、融点１１８−１１９℃ 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₃Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，65.7；Ｈ，8.6；Ｎ，6.7 、測定値(％)：Ｃ，65.5；Ｈ，8.3；Ｎ，6.9 実施例７９Ｎ−（６−フェニルヘキシル）−（４−ｎ−ヘキシルスルフィニル −２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド（９６％、ジアステレオマー２）無色固体、融点７０−７１℃ 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₃Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，65.7；Ｈ，8.6；Ｎ，6.7 、測定値(％)：Ｃ，65.3；Ｈ，8.3；Ｎ，6.7 実施例８０４−メチルチオ−１−ベンジルアゼチジン−２−オン４−メチルチオアゼチジン−２−オン（１.０ｇ、８.５３ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を、−２０℃、不活性雰囲気下、ＮａＨ（０.３５g、８ .６３ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中懸濁液に滴下した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の臭化ベンジル（１.４６ｇ、８.５３ミリモル）を−５５℃で１５分間にわたって滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、氷／水（５０ｇ）中に注ぎ、濾過し、ブラインおよび水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧下で黄色油にまで濃縮した（１.６２ｇ）。この物質を石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体を得た（０.９８ｇ、５５％、融点２６−２８℃）。元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＮＯＳとして、計算値(％)：Ｃ，63.7；Ｈ，6.3；Ｎ，6.8、測定値(％)：Ｃ，63.9；Ｈ，6.3；Ｎ，6.6 実施例８１および８２を、実施例５および６について用いた方法と同じ方法で製造した。実施例８１４−メチルスルフィニル−１−ベンジルアゼチジン−２−オン無色ワックス状固体¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.38（3H,s,SOCH₃）、2.49（3H,s,SOCH₃）、2.84（ 1H,dd,J=15.0,2.25Hz,H_3a）、3.09（1H,dd,J=14.75,4.75Hz,H_3b）、3.22（1H,dd ,J=15.0,5.25Hz,H_3b）、3.52（1H,dd,J=14.75,2.50Hz,H_3a）、4.22（1H,m,H₄）、4.27、4.78（各、1H,d,J=15.0Hz,N-CH₂）、4.35（1H,m,H₄）、4.41、4.85（各、1H,d,J=15.0Hz,N-CH₂）、7.20-7.42（10H,m,Ph-H）元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＮＯ₂Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，59.2；Ｈ，5.9；Ｎ，6.3、測定値(％)：Ｃ，59.0；Ｈ，5.8；Ｎ，6.1 実施例８２４−メチルスルホニル−１−ベンジルアゼチジン−２−オン無色固体、融点７４−７６℃ 元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＮＯ₃Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，55.2；Ｈ，5.5；Ｎ，5.9、測定値(％)：Ｃ，55.2；Ｈ，5.5；Ｎ，5.9 実施例８３４−メチルチオ−１−（４−フェニルブチル）−アゼチジン−２− オン実施例８０における、臭化ベンジルの代わりに４−フェニル−１−ヨードブタン（１.４ｇ、５.５モル）を用い、反応時間を２４時間にまで延ばし、他の試薬を適当なモル量用いて標記化合物を無色油として得た（０.５９ｇ、４３％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.63（4H,m,CH₂CH₂）、1.99（3H,s,SCH₃）、2.65（ 2H,m,CH₂Ph）、2.92(1H,dd,J=1.9,15Hz,H_3a)、3.03、3.42(各、1H,m,N-CH₂)、3. 26（1H,dd,J=5,15Hz,H3_b）、4.56（1H,m,H₄）、7.15-7.31（5H,m,Ph-H）実施例８４および８５を実施例５および６で用いたのと同じ方法で調製した。実施例８４４−メチルスルフィニル−１−（４−フェニルブチル）−アゼチジン−２−オン無色油、収率８３％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.6-1.8（4H,m,CH₂）、2.45、2.54(3H,2xs,SOCH₃) 、2.65（2H,m,CH₂Ph）、2.6-3.6（4H,m,H₃,NCH₂）、4.27、4.37（1H,2xm,H₄）、 7.1-7.3（5H,m,Ph-H）実施例８５４−メチルスルホニル−１−(４−フェニルブチル)−アゼチジン− ２−オン無色固体、融点５９−６０℃、収率９％元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯ₃Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，59.76；Ｈ，6.81；Ｎ，4. 98、測定値(％)：Ｃ，59.73；Ｈ，6.89；Ｎ，4.75 実施例８６〜８８を、実施例８０にて用いた方法に類似する方法にて調製した。実施例８６トランス−３−メチル−４−メチルチオ−１−（６−フェニルヘキシル）アゼチジン−２−オン無色油、収率４８％元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₅ＮＯＳとして、計算値(％)：Ｃ，70.06；Ｈ,8.65；Ｎ,4.81; Ｓ，11.00、測定値(％)：Ｃ，69.72；Ｈ，8.52；Ｎ，4.39；Ｓ，10.84 実施例８７トランス−３−メチル−４−メチルスルフィニル−１−（６−フェニルヘキシル）アゼチジン−２−オン淡黄色油¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.25-1.34（12H,m,2xCH₂CH₂CH₂）、1.39（3H,d,J=7 .5Hz,CHCH₃）、1.45（3H,d,J=7.5Hz,CHCH₃）、1.62-1.67（4H,m,2xNCH₂CH₂）、2 .51（3H,s,SOCH₃）、2.55（3H,s,SOCH₃）、2.60（4H,t,J=7.25Hz,2xCH₂Ph）、2. 98（1H,dd,J=2.5,7.5Hz,H₃）、3.22-3.52（4H,m,2xN-CH₂）、3.69（1H,q,J=2.5, 7.5Hz,H₃）、4.00（1H,d,J=2.5Hz,H₄）、4.08（1H,d,J=2.5Hz,H₄）、7.14-7.30 （10H,m,Ph-H）実施例８８トランス−３−メチル−４−メチルスルホニル-１−（６−フェニルヘキシル）アゼチジン−２−オン無色固体、融点７２−７３℃、収率２６％元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₅ＮＯ₃Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，63.1；Ｈ，7.8；Ｎ，4.3、測定値(％)：Ｃ，63.0；Ｈ，7.7；Ｎ，4.3 実施例８９トランス−３−メチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン− １−イル酢酸６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル酢酸を、ジエチルアゾジカルボキシレートおよび亜リン酸トリフェニルの存在下、（４−フルオロフェニル）ヘキサノールと反応させ、標記化合物を無色油として得た（収率３４％）。元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₆ＦＮＯ₃Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，62.1；Ｈ，7.1；Ｎ,3.8 、測定値(％)：Ｃ，62.3；Ｈ，7.1；Ｎ，3.5 実施例９０４−（２−ヒドロキシエチルチオ）−Ｎ−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オンａ．４−（２−ヒドロキシエチルチオ）アゼチジン−２−オン４−（２−ヒドロキシエチルチオ）アゼチジン−２−オンを、実施例１６Ａに記載の操作により、２−ヒドロキシエチルチオールと４−アセトキシアゼチジノンとから調製し、無色油として単離した（３.４ｇ、収率４６％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.79-2.92（3H,m,O-CH₂およびH_3a）、3.34-3.43（1 H,m,H_3b）、3.77-3.82（1H,m,S-CH₂）、3.89-3.96（1H,m,S-CH₂）、4.80-4.84（ 1H,m,H₄）、6.88（1H,brs,N-H）ｂ．４−（２−ヒドロキシエチルチオ）−Ｎ−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン４−（２−ヒドロキシエチルチオ）アゼチジン−２−オンを、ＴＨＦ中、水素化ナトリウムの存在下、１−ブロモ−４−フェニルブタン−２−オンと反応させ、標記化合物を無色油として得た（１.４ｇ、収率５０％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.64-2.70（2H,m,Ph-CH₂）、2.73-2.80（2H,m,CO-C H₂）、2.90-2.96（2H,m,O-CH₂）、3.00（1H,dd,J=15.24,2.20Hz,H_3a）、3.50（1 H,dd,J=15.16,4.95Hz,H_3b）、3.66-3.79（3H,m,S-CH₂,N-CH₂）、4.27（1H,d,J=1 8.41Hz,N-CH₂）、4.94（1H,dd,J=5.05,2.36Hz,H₄）、7.16-7.33（5H,m,Ph-H）実施例９１４−（２−ヒドロキシエチルスルフィニル）−Ｎ−（４−フェニル −２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン（８６％、ジアステレオマー１）４−（２−ヒドロキシエチルチオ）−Ｎ−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オンを、実施例１７の記載に従って、ｍＣＰＢＡと反応させ、結晶化により標記化合物を得た：白色結晶、融点１０４−５℃、収率２０％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.54（1H,brt,J=5.03Hz,O-H）、2.68-2.84（4H,m,C H₂）、2.89-2.95（2H,m,CH₂）、3.26（1H,dd,J=14.82,4.83Hz,H_3a）、3.59（1H, dd,J=14.80,1.75Hz,H_3b）、3.89および4.45（各、1H,d,J=18.88Hz,N-CH₂）、4.1 1-4.18（2H,m,SO-CH₂）、4.85（1H,dd,J=4.82,2.18Hz,H₄）、7.15-7.36（5H,m,P h-H）元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯ₄Ｓ・０.１Ｈ₂Ｏとして、計算値(％)：Ｃ，57.9；Ｈ，6 .2；Ｎ，4.5、測定値(％)：Ｃ，57.7；Ｈ，6.1；Ｎ，4.6 実施例９２４−（２−ヒドロキシエチルスルフェニル）−Ｎ−（４−フェニル −２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン（ジアステレオマー２）標記化合物を実施例９１にて実施した再結晶の母液より白色結晶として得た；融点６４−５℃、収率２０％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.52（1H,t,J=5.01Hz,O-H）、2.71-2.79（2H,m,Ph- CH₂）、2.81-2.87（2H,m,SOCH₂）、2.88-2.99（3H,m,CO-CH₂,H_3a）、3.41（1H,d d,J=15.15,5.19Hz,H_3b）、4.11-4.20（2H,m,OCH₂）、4.22および4.43（各、1H,d , J=18.71Hz,N-CH₂）、4.95（1H,dd,J=5.18,2.43Hz,H₄）、7.15-7.33（5H,m,Ph-H ）元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯ₄Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，58.2；Ｈ，6.2；Ｎ，4.5、測定値(％)：Ｃ，58.3；Ｈ，6.0；Ｎ，4.8 実施例９３および９４を実施例９０および９１に用いた方法で調製した。実施例９３４−（メトキシカルボニルメチルチオ）−Ｎ−（４−フェニル−２ −オキソブチル）アゼチジン−２−オンａ．４−（メトキシカルボニルメチルチオ）アゼチジン−２−オン紫色油、収率２５％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.90（1H,dd）、3.37（2H,s）、3.40（1H,dd）、3. 76（3H,s）、4.85（1H,m）、6.65（ブロード）ｂ．４−（メトキシカルボニルメチルチオ）−Ｎ−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.76（2H,m）、2.92（2H,m）、3.07（1H,dd）、3.2 6（2H,s）、3.52（1H,dd）、3.72（3H,s）、3.83および4.25（各、1H,d）、4.98 （1H,dd）、7.16-7.32（5H,m）実施例９４４−（メトキシカルボニルメチルスルフィニル）−Ｎ−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン（ジアステレオマー１）白色結晶固体、融点１３７−３９℃、収率３１％元素分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₉ＮＯ₅Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，56.96；Ｈ，5.68；Ｎ，4. 15、測定値(％)：Ｃ，56.71；Ｈ，5.57；Ｎ，4.26 実施例９５Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−（３−アリルオキシカルボニルプロピル）チオ−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミドａ．４−ブロモブタン酸アリル塩化４−ブロモブトリル（１８.６ｇ）を、乾燥ジクロロメタン中、ピリジン（８ｇ）の存在下、０℃で０.５時間、アリルアルコール（５.８ｇ）と反応させた。溶液を水性ＨＣlで処理し、室温に加温した。有機層を分離し、飽和水性ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させ、標記化合物を無色油として得た（１９.７ｇ、収率９７％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.2（m,1xCH₂）、2.54（2H,t）、3.35（2H,m）、4. 60（2H,m）、5.29（2H,m）、5.94（1H,m）ｂ．４−（アセチルチオ）ブタン酸アリル４−ブロモ酪酸アリル（１９.７ｇ）を、ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中、２０℃で２時間、チオ酢酸カリウム（１０.９ｇ）と反応させた。水（５００ｍｌ）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル性溶液を希塩酸水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させ、標記化合物を油状物として得た（１８.６ｇ、９７％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.9（m,1xCH₂）、2.32（3H,s）、2.42（2H,t）、2. 92（2H,t）、3.35（2H,m）、4.60（2H,m）、5.29（2H,m）、5.94（1H,m）ｃ．４−（３−アリルオキシカルボニルプロピルチオ）アゼチジン−２−オンナトリウム（１.１５ｇ）をアリルアルコール（５０ｍｌ）に加え、この溶液を、室温で２０分間、４−（アセチルチオ）ブタン酸アリル（１０.０ｇ）と反応させた。４−アセトキシアゼチジノン（６.５ｇ）を加え、撹拌を２０℃で１時間続けた。得られた混合物を過剰量の酢酸エチル中に注ぎ、層を分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）に付し、標記化合物を黄色油として得た（５.５ｇ、収率４８％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.50（2H,m）、2.7（2H,t）、2.92（1H,dd）、3.4 （1H,dd）、4.59（2H,dd）、4.8（1H,m）、5.23-5.37（2H,m）、5.9（1H,m）、6 .5（1H,ブロード）ｄ．Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−１−ブロモアセトアミド６−（４−フルオロフェニル）ヘキシルアミン（２.０ｇ）およびＨunig's塩基（１.３３ｇ）の乾燥ジクロロメタン（２５ｍｌ）中冷却溶液を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、０〜５℃で臭化ブロモアセチル（２.０７ｇ）と反応させた。後処理し、クロマトグラフィーに付した後、Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−１−ブロモアセトアミドを無色固体として得た（２.７１ｇ、融点５０−５1℃）。ｅ．Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−（３−アリルオキシカルボニルプロピル）チオ−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミド４−（３−アリルオキシカルボニルプロピルチオ）アゼチジン−２−オン（５ .５ｇ）を、乾燥ＴＨＦ中、カリウムｔ−ブトキシド（２.７ｇ）および１８−クラウン−６（５ｍｇ）の存在下、−４０ないし−３０℃で２時間、前記のブロモアセトアミド（７.６ｇ）と反応させた。水性後処理に、つづいてシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル、ついでＥtＯＡc）に付し、標記化合物を無色油として得た（２.３４ｇ、収率２１％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.30-1.60（m,4xCH₂）、1.95（2H,m）、2.46(2H,t) 、2.58（2H,t）、2.65（2H,m）、2.97（1H,dd）、3.24（2H,m）、3.48（1H,dd）、3.7-4.0（2H,q）、4.6（2H,m）、4.90（1H,dd）、5.23-5.34（2H,m）、5.9（1 H,m）、6.9-7.1（4H,m）実施例９６Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−（３−アリルオキシカルボニルプロピル）スルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド（ジアステレオマー１）Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−（３−アリルオキシカルボニルプロピル）チオ−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミドを、実施例１７に記載されているようにｍＣＰＢＡと反応させ、標記化合物を白色結晶固体として得た（融点９５−９６℃、収率２１％）。元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₃₃ＦＮ₂Ｏ₅Ｓとして、計算値(％)：Ｃ，59.98；Ｈ，6.92；Ｎ，5.83、測定値(％)：Ｃ，59.68；Ｈ，6.71；Ｎ，5.75 実施例９７Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−（３−アリルオキシカルボニルプロピル）スルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド（ジアステレオマー２）実施例９６のジアスレオマーの混合物からの結晶化からの濾液を蒸発させ、標記化合物（ジアスレオマー２）を褐色油として得た（収率５１％）。元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₃₃ＦＮ₂Ｏ₅Ｓ・０.３ＣＨ₂Ｃ₁₂として、計算値(％)：Ｃ，57.6 7；Ｈ，6.69；Ｎ，5.54、測定値(％)：Ｃ，57.4；Ｈ，6.5；Ｎ，5.7 実施例９８Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−（３−カルボキシプロピル）チオ−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミドＮ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−（３−アリルオキシカルボニルプロピル）チオ−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミド（１.４ｇ）を乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶かし、得られた溶液を、ＴＬＣ分析で出発物質がなくなるまで、室温でピロリジン（０.３ｇ）および（テトラキストリフェニルホスフィノ）パラジウム（０.２ｇ）と反応させた。混合物を希塩酸、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：酢酸９０：９：１）に付して精製し、標記化合物を油状物として得た（０.７ｇ、収率５２％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.30-1.60(m,4xCH2)、1.93（2H,m）、2.6（6H,m）、3.0（1H,dd）、3.20（2H,m）、3.42（1H,dd）、3.75-4.0（2H,q）、4.9（1H,d d）、6.4（1H,ブロードm）、6.9-7.1（4H,m）実施例９９Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−（３−カルボキシプロピル）スルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミド（ジアステレオマー１）合成:オゾン酸化オゾン化酸素を、−７０℃で、出発物質がなくなるまで、Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−（３−カルボキシプロピル）チオ−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミド（０.７ｇ）の乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液に通気した。過剰のオゾンを酸素でパージし、反応混合物を室温に加温し、蒸発乾固させた。エーテルでトリチュレートして固体を得、それを酢酸エチルから再結晶し、標記化合物を灰白色結晶として得た（０.４ｇ、融点８５−７℃、収率５３％（母液の再結晶など））。元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₉ＦＮ₂Ｏ₅Ｓ・０.４Ｈ₂Ｏとして、計算値(％)：Ｃ，54.2；Ｈ，6.9；Ｎ，6.0、測定値(％)：Ｃ，54.0；Ｈ，6.5；Ｎ，6.1 実施例１００Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−（３− カルボキシプロピル）スルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミド（ジアステレオマー２）実施例９９の結晶化からの濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：酢酸９０：９：１）に付し、標記化合物を粘性無色油として得た（０.１６ｇ、収率２３％）。元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₉ＦＮ₂Ｏ₅Ｓ・０.６４Ｈ₂Ｏとして、計算値(％)：Ｃ，52.5；Ｈ，6.2；Ｎ，5.7、測定値(％)：Ｃ，52.8；Ｈ，6.2；Ｎ，5.5 実施例１０１および１０２の化合物を実施例９５における類似化合物について記載されている方法により調製した。実施例１０１Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−メトキシカルボニルメチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミド無色油、収率２５％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.30-1.60（m,4xCH₂）、2.55(2H,t)、3.0(1H,dd)、 3.2-3.5（５Ｈ,ｍ）、3.7-4.1（5H,m）、5.0（1H,dd）、6.6（1H,ブロード）、6 .9-7.1（4H,m）実施例１０２Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−アリルオキシカルボニルメチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミドａ．４−アリルオキシカルボニルメチルチオ−アゼチジン−２−オン黄色油、収率７３％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.90（1H,dd）、3.37（2H,s）、3.40（1H,dd）、4. 6（2H,m）、4.88（1H,dd）、5.33（2H,m）、5.9（1H,m）、6.5（1H,ブロード）ｂ．Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−アリルオキシカルボニルメチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミド無色油、収率３０％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.30-1.60（m,4xCH₂）、2.55（2H,t）、3.0-3.5（6 H,m）、3.7-3.9（2H,q）、4.6（2H,m）、5.0（1H,dd）、5.3（2H,m）、5.8-6.0 （2H,m）、6.9-7.1（4H,m）実施例１０３および１０４の化合物を、実施例１７および１８の類似化合物について記載した方法により、Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］− ［４−カルボメトキシメチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミドより調製した。実施例１０３Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−メトキシカルボニルメチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミド（ジアステレオマー１）白色結晶固体、融点１３１−３３℃、収率２１％元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₇ＦＮ₂Ｏ₅Ｓとして、計算値(％)：Ｃ,56.3；Ｈ,6.4；Ｎ,6.6、測定値(％)：Ｃ，56.3；Ｈ，6.3；Ｎ，6.6 実施例１０４Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−メトキシカルボニルメチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミド（ジアステレオマー２）灰白色固体形、融点９０−９３℃、収率５７％元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₇ＦＮ₂Ｏ₅Ｓとして、計算値(％)：Ｃ,56.3；Ｈ,6.4；Ｎ,6.6、測定値(％)：Ｃ，56.6；Ｈ，6.2；Ｎ，6.8 実施例１０５Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−カルボキシメチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミド標記化合物を、実施例９８について記載されている操作に従って、Ｎ−［６− （４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−アリルオキシカルボニルメチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミドから調製し、無色油として単離した（収率７８％）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.30-1.60（m,4xCH₂）、2.55（2H,t）、3.0-4.0（9 H,m）、5.0（1H,dd）、6.6（1H,m）、6.9-7.1（4H,m）Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−カルボキシメチルチオ−２−オキソ−アゼチジン−１−イル］アセトアミドを，実施例９９および１００について記載されているようにオゾンと反応させ、以下の実施例１０６および１０７に記載の化合物を得た。実施例１０６Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−カルボキシメチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミド（ジアステレオマー１）灰白色結晶、融点１３４−３６℃、収率２０％元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＦＮ₂Ｏ₅Ｓ・０.８Ｈ₂Ｏとして、計算値(％)：Ｃ，53.7；Ｈ，5.8；Ｎ，6.6、測定値(％)：Ｃ，53.7；Ｈ，5.8：Ｎ，6.8 実施例１０７Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−カルボキシメチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミド（ジアステレオマー２）灰白色結晶、融点９３−９６℃、収率１４％元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＦＮ₂Ｏ₅Ｓ・０.５Ｈ₂Ｏとして、計算値(％)：Ｃ，54.4；Ｈ，5.8；Ｎ，6.7、測定値(％)：Ｃ，54.4；Ｈ，5.8；Ｎ，6.7 生物学的データ１．Ｌp−ＰＬＡ₂阻害についてのスクリーン酵素活性を、１５０ｍＭＮaＣl含有の５０ｍＭＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'−２−エタンスルホン酸）緩衝液中、pＨ７.４、３７℃で、人工基質（Ａ）のターンオーバー速度を測定することにより測定した。検定は９６ウェルのタイタープレートにて行った。Ｌp−ＰＬＡ₂をヒト血漿を密度勾配遠沈操作で部分精製した。活性フラクションをプールし、Ｌp−ＰＬＡ₂の供給源として用いた。その酵素を、ビヒクルまたは試験化合物と一緒に１０分間、１８０μｌの総容量で３７℃でプレインキュベートした。ついで、２０μｌの基質（Ａ）を１０回添加し、２０μＭの最終基質濃度を得ることで反応を開始した。反応を自動ミキシングを備えたプレート読み取り機を用いて４０５ｎｍで２０分間追跡した。反応速度を吸光度の変化の速度として測定した。結果：実施例１８、２１、２４、６３、７１、７９および８４の化合物は、０.０３ないし０.４０μＭの範囲にあるＩＣ₅₀を有した。２．Ｃu²⁺刺激のリソーホスファチジルコリン（lyso-ＰtdＣho）形成の阻害１ｍｌのアリコートのヒトＬＤＬ（０.２５ｍｇ蛋白質／ｍｌ）を化合物またはビヒクルと一緒に３７℃で１５分間インキュベートした。ついで、５μＭＣu² ⁺ を加え、酸化／lyso-ＰtdＣho形成を生じさせた。３.７５ｍｌのクロロホルム／メタノール／濃塩酸（２００：４００：５ｖ／ｖ／ｖ）を添加することによりインキュベートを止めた。１.２５ｍｌのクロロホルムおよび１.２５ｍｌの０ .１ＭＨＣlを添加した後、混合物を撹拌し、遠心分離に付した。下相を注意して取り出し、上相を等容量の合成した下相で再び抽出した。抽出液をプールし、窒素下で乾燥させた。リン脂質を５０μｌのクロロホルム／メタノール（２：１ｖ／ｖ）中に復元した。１０μｌのアリコートをpre-runシリカゲルＨＰＴＬＣプレートにスポットし、クロロホルム／メタノール／２５−３０％メチルアミン（６０：２０：５ｖ／ｖ／ｖ）に展開させた。その後、プレートを蛍光指示薬、２−ｐ−トルイジニルナフタレン−６−スルホン酸（５０ｍＭトリス／ＨＣl中に１ｍＭ、pＨ７.４）でスプレーし、リン脂質成分を識別した。蛍光は、ＣＡＭＡＧＴＬＣスキャナーを用いて２２２ｎｍで測定した。リポ蛋白質 lyso-ＰtdＣho含量を、平行して調製した標準曲線（０.０５−０. ５μｇ）を用いて定量した。化合物７１は、〜０.０６μＭのＩＣ₅₀値で、銅イオンによって刺激されるＬＤＬ lyso-ＰtdＣho蓄積を、用量に依存して阻害した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/395 ＡＥＤＡ６１Ｋ 31/395 ＡＥＤＣ０７Ｄ 205/08 Ｔ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ダナック，ダシュヤントイギリス、エイエル６・９エイアール、ハートフォードシャー、ウェルウィン、ザ・フリス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者リーチ，コリン・アンドリューイギリス、エイエル６・９エイアール、ハートフォードシャー、ウェルウィン、ザ・フリス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者イフェ，ロバート・ジョンイギリス、エイエル６・９エイアール、ハートフォードシャー、ウェルウィン、ザ・フリス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者テュー，デイビッド・グラハムイギリス、エイエル６・９エイアール、ハートフォードシャー、ウェルウィン、ザ・フリス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なっていてもよく、各々、水素またはＣ_1-8アルキルから選択され；Ｒ³はＣ_1-8アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルであり、各々、所望により置換されていてもよく；Ｘはリンカー基であり；Ｙはアリール基であり；およびｎは０、１または２を意味する；ただし、Ｒ¹およびＲ²が水素であり、Ｒ³が非置換Ｃ_1-8アルキル基であり、ＸがＣＯＯであって、ｎが０である化合物を除く］で示される化合物。２．Ｒ¹およびＲ²が、各々、水素であるか、またはＲ¹およびＲ²の一方が水素であり、Ｒ¹およびＲ²の他方がメチルである請求項１記載の化合物。３．Ｒ³がｎ−ブチル、ｔ−ブチルまたはｎ−ヘキシルあるいはＣＯ₂Ｒ（ここに、Ｒは水素またはin vivoにて加水分解可能なエステル基である）により置換されたＣ_1-8アルキルである請求項１または２記載の化合物。４．ｎが１である請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合物。５．Ｘが直接結合；基Ｘ'（ＣＨ₂）_m（ここに、Ｘ'はＣＯ、ＣＯＮＲ⁵、ＣＯＯまたはＣＯＮＨＯであり、Ｒ⁵は水素またはＣ_1-6アルキルであり、ｍは０または１〜８の整数である）；または所望によりＸ'で中断されていてもよいＣ_1-12 アルキレン鎖である請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。６．ＸがＣＯＮＨ(ＣＨ₂)₆である請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。７．Ｙが所望によりハロゲンで置換されていてもよいフェニルである請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。８．４−メチルチオ−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２− オン；４−メチルスルフィニル−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン；４−メチルスルホニル−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン −２−オン；４−メチルチオ−１−（９−フェニル−２−オキソノニル）アゼチジン−２− オン；４−メチルスルフィニル−１−（９−フェニル−２−オキソノニル）アゼチジン−２−オン；４−メチルスルホニル−１−（９−フェニル−２−オキソノニル）アゼチジン −２−オン；４−メチルチオ−１−フェナシルアゼチジン−２−オン；４−メチルスルフィニル−１−フェナシルアゼチジン−２−オン；４−メチルスルホニル−１−フェナシルアゼチジン−２−オン；４−メチルチオ−１−（５−フェニル−２−オキソペンチル）アゼチジン−２ −オン；４−メチルスルフィニル−１−（５−フェニル−２−オキソペンチル）アゼチジン−２−オン；４−メチルスルホニル−１−（５−フェニル−２−オキソペンチル）アゼチジン−２−オン；４−メチルチオ−１−（７−フェニル−２−オキソヘプチル）アゼチジン−２ −オン；４−メチルスルフィニル−１−（７−フェニル−２−オキソヘプチル）アゼチジン−２−オン；４−メチルスルホニル−１−（７−フェニル−２−オキソヘプチル）アゼチジン−２−オン；４−ブチルチオ−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２− オン；４−ブチルスルフィニル−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン（ジアステレオマー１）；４−ブチルスルフィニル−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン（ジアステレオマー２）；４−ブチルスルホニル−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン −２−オン；４−tert−ブチルチオ−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン −２−オン；４−tert−ブチルスルフィニル−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン；４−ヘキシルチオ−Ｎ−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２ −オン；４−ヘキシルスルフィニル−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン（ジアステレオマー１）；４−ヘキシルスルフィニル−１−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン（ジアステレオマー２）；（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル；（４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル（ジアステレオマー１）；（４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル（ジアステレオマー２）；（４−メチルスルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル； (＋)−（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル； (−)−（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル； (＋)−（４−メチルスルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル： (−)−（４−メチルスルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル；（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル；トランス−（３−メチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル；トランス−（３−メチル−４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン− １−イル）酢酸ベンジル；トランス−（３−メチル−４−メチルスルホニル−２−オキソアゼチジン−１ −イル）酢酸ベンジル；４−メチルチオ−１−（４−フェニル−３−オキソブチル）アゼチジン−２− オン；４−メチルスルフィニル−１−（４−フェニル−４−オキソブチル）アゼチジン−２−オン；シス−（３−メチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル；シス−（３−メチル−４−メチルスルフィニル−３−オキソアゼチジン−１− イル）酢酸ベンジル；シス−（３−メチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル；トランス−（３,３−ジメチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１ −イル）酢酸ベンジル；（３,３−ジメチル−４−メチルスルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル；（３,３−ジメチル−４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１− イル）酢酸ベンジル；（３,３−ジエチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル；（３,３−ジエチル−４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１− イル）酢酸ベンジル；（３,３−ジエチル−４−メチルスルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸ベンジル；（３,３−ジエチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢酸４−フルオロフェニルヘキシル；Ｎ−ベンジルオキシ−（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；Ｎ−（２−フェニルエチルオキシ）−（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；Ｎ−（２−フェニルエチルオキシ）−（４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；Ｎ−（２−フェニルプロピルオキシ）−（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；Ｎ−（２−フェニルプロピルオキシ）−（４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；Ｎ−（２−フェニルプロピルオキシ）−（４−メチルスルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；（±）−Ｎ−ベンジル−（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；（±）−Ｎ−ベンジル−（４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン− １−イル）アセトアミド；Ｎ−ベンジル−（４−メチルスルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；Ｒ^c,Ｒ^s−（−）−Ｎ−ベンジル−（４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；４Ｒ,ＳＳ−（＋）−Ｎ−ベンジル−（４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；４Ｓ,ＳＳ−（＋）−Ｎ−ベンジル−（４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；４Ｓ,ＳＲ−（−）−Ｎ−ベンジル−（４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；Ｎ−６−フェニルヘキシル−（４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１− イル）アセトアミド；Ｎ−６−フェニルヘキシル−（４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；Ｎ−６−フェニルヘキシル−（４−メチルスルホニル−２−オキソアゼチジン −１−イル）アセトアミド；トランス−Ｎ−ベンジル−（３−メチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；トランス−Ｎ−ベンジル−（３−メチル−４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；トランス−Ｎ−ベンジル−（３−メチル−４−メチルスルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；シス−Ｎ−（６−フェニルヘキシル）−（３−メチル−４−メチルチオ−２− オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；シス−Ｎ−（６−フェニルヘキシル）−（３−メチル−４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；トランス−Ｎ−（６−フェニルヘキシル）−（３−メチル−４−メチルチオ− ２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；トランス−Ｎ−（６−フェニルヘキシル）−（３−メチル−４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；トランス−Ｎ−（６−フェニルヘキシル）−（３−メチル−４−メチルスルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；Ｎ−ベンジル−（３,３−ジメチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン −１−イル）アセトアミド；Ｎ−ベンジル−（３,３−ジメチル−４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド（ジアステレオマー２）；Ｎ−ベンジル−（３,３−ジメチル−４−メチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド（ジアステレオマー１）；Ｎ−ベンジル−（３,３−ジメチル−４−メチルスルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−フェニルヘキシル）−（４−ｎ−ヘキシルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−フェニルヘキシル）−（４−ｎ−ヘキシルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド（ジアステレオマー１）；Ｎ−（６−フェニルヘキシル）−（４−ｎ−ヘキシルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド（ジアステレオマー２）；４−メチルチオ−１−ベンジルアゼチジン−２−オン；４−メチルスルフィニル−１−ベンジルアゼチジン−２−オン；４−メチルスルホニル−１−ベンジルアゼチジン−２−オン；４−メチルチオ−１−（４−フェニルブチル）−アゼチジン−２−オン；４−メチルスルフィニル−１−（４−フェニルブチル）−アゼチジン−２−オン；４−メチルスルホニル−１−（４−フェニルブチル）−アゼチジン−２−オン；トランス−３−メチル−４−メチルチオ−１−（６−フェニルヘキシル）アゼチジン−２−オン；トランス−３−メチル−４−メチルスルフィニル−１−（６−フェニルヘキシル）アゼチジン−２−オン；トランス−３−メチル−４−メチルスルホニル−１−（６−フェニルヘキシル）アゼチジン−２−オン；トランス−３−メチル−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル酢酸６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル４−（２−ヒドロキシエチルチオ）−Ｎ−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン；４−（２−ヒドロキシエチルスルフィニル）−Ｎ−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン（ジアステレオマー１）；４−（２−ヒドロキシエチルスルフェニル）−Ｎ−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン（ジアステレオマー２）；４−（メトキシカルボニルメチルチオ）−Ｎ−（４−フェニル−２−オキソブチル）アゼチジン−２−オン；４−（メトキシカルボニルメチルスルフィニル）−Ｎ−（４−フェニル−２− オキソブチル）アゼチジン−２−オン（ジアステレオマー１）；Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−（３−アリルオキシカルボニルプロピル）チオ−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミド；Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−（３−アリルオキシカルボニルプロピル）スルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド（ジアステレオマー１）；Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−（３−アリルオキシカルボニルプロピル）スルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル）アセトアミド（ジアステレオマー２）；Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−（３−カルボキシプロピル）チオ−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミド；Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−（３−カルボキシプロピル）スルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミド（ジアステレオマー１）；Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−（３−カルボキシプロピル）スルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミド（ジアステレオマー２）；Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−メトキシカルボニルメチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミド；Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−アリルオキシカルボニルメチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミド；Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−メトキシカルボニルメチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミド（ジアステレオマー１）；Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−メトキシカルボニルメチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミド（ジアステレオマー２）；Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−カルボキシメチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミド；Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−カルボキシメチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミド（ジアステレオマー１）；Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ヘキシル］−［４−カルボキシメチルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセトアミド（ジアステレオマー２）から選択される請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。９．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と、医薬上許容される担体とを含有してなる医薬組成物。 10．治療にて用いるための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。 11．式（Ｉ）の化合物の製法であって、（ａ）式（II）：［式中、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記と同意義である］で示されるアゼチドンを、式（III）：ＺＣＨ₂ＸＹ（III）［式中、Ｚはハロゲンなどの適当な離脱基であり：ＸおよびＹは前記と同意義である］で示されるアルキル化剤と、水素化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの適当な塩基の存在下、適当なアルキル化溶媒中、−１０ないし０℃の範囲の温度で反応させ；その後、要すれば、ｎが０である化合物では、酸化剤と反応させるか；（ｂ）Ｘが基Ｘ'(ＣＨ₂)_m（ここに、Ｘ'はＣＯＮＲ⁵（アミド）またはＣＯＮＨＯ（ヒドロキサム酸エステル）をいう）である式（Ｉ）の化合物の場合、式（IV）：［式中、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は前記と同意義である］で示される酸を、クロロギ酸エチルまたはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの活性化剤の存在下、クロロホルムまたはジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、−１０ないし２０℃の範囲にある温度で、式（Ｖ）：ＮＨＲ₅(ＣＨ₂)_mＹ（Ｖ）［式中、Ｙおよびｍは前記と同意義である］で示されるアミンと、または式（VI）：ＮＨＯ(ＣＨ₂)_mＹ（VI）［式中、Ｙおよびｍは前記と同意義である］で示されるヒドロキシルアミンと反応させるか；（ｃ）Ｘが基Ｘ'(ＣＨ₂)_m（ここに、Ｘ'はＣＯＯ（エステル）をいう）である式（Ｉ）の化合物の場合、式（VII）：［式中、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は前記と同意義である］で示されるメチルエステルをエステル交換反応に付すか；（ｄ）Ｘが基Ｘ'(ＣＨ₂)_m（ここに、Ｘ'はＣＯＯ（エステル）をいう）である式（Ｉ）の化合物の場合、式（IV）の化合物を、アルコールのＹ(ＣＨ₂)_mＯＨと、またはその活性化誘導体と反応させることを特徴とする方法。