CZ341098A3 - Azetidinonové deriváty pro ošetřování aterosklerózy - Google Patents
Azetidinonové deriváty pro ošetřování aterosklerózy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ341098A3 CZ341098A3 CZ983410A CZ341098A CZ341098A3 CZ 341098 A3 CZ341098 A3 CZ 341098A3 CZ 983410 A CZ983410 A CZ 983410A CZ 341098 A CZ341098 A CZ 341098A CZ 341098 A3 CZ341098 A3 CZ 341098A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxoazetidin
- fluorophenyl
- compound
- general formula
- alkyl
- Prior art date
Links
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 144
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- -1 alkenyl ester Chemical class 0.000 claims description 81
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 10
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 9
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- VZRIZUFGMIOKEH-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-[1-[2-(2-chlorophenyl)hexoxy]ethyl]-4-oxoazetidin-2-yl]sulfinylmethyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(CCCC)COC(C)N(C(C1)=O)C1S(=O)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 VZRIZUFGMIOKEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PMXFDIYZZWEBRW-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-[1-[2-(2-fluorophenyl)hexoxy]ethyl]-4-oxoazetidin-2-yl]sulfinylmethyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(CCCC)COC(C)N(C(C1)=O)C1S(=O)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PMXFDIYZZWEBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 claims description 4
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 claims description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 2
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NAYVJDOSDPXYRK-MJVKXCJRSA-N ClC1=CC=C(C=C1)CCCCCCNC(CN1C(C[C@H]1[S@@](=O)CC1=CC=C(C=C1)C(=O)OCC)=O)=O Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CCCCCCNC(CN1C(C[C@H]1[S@@](=O)CC1=CC=C(C=C1)C(=O)OCC)=O)=O NAYVJDOSDPXYRK-MJVKXCJRSA-N 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 102000016752 1-Alkyl-2-acetylglycerophosphocholine Esterase Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 abstract description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 164
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 95
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 59
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 59
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 59
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 48
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 22
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 22
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 13
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 8
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 5
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PYFFUPDFNRUHBK-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)hexan-1-amine Chemical compound NCCCCCCC1=CC=C(F)C=C1 PYFFUPDFNRUHBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWQLMAJROCNXEA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 TWQLMAJROCNXEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003358 phospholipase A2 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MYGQYDJKTSGKLO-CYBMUJFWSA-N 2-[(2R)-2-[(4-ethoxycarbonylphenyl)methylsulfanyl]-4-oxoazetidin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1CS[C@H]1N(CC(O)=O)C(=O)C1 MYGQYDJKTSGKLO-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- JTTXRFNOFFGPFI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(chloromethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 JTTXRFNOFFGPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SWYGLTVFRURQAO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(4-oxoazetidin-2-yl)sulfanylmethyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1CSC1NC(=O)C1 SWYGLTVFRURQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- ZZTZFWQBSIBRSW-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound BrCC1=CC=C(C(=O)OCC=C)C=C1 ZZTZFWQBSIBRSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XRYIFMRHINZQCW-DZGCQCFKSA-N (4-methoxyphenyl)methyl 2-[(2r,3s)-2-acetylsulfanyl-3-bromo-4-oxoazetidin-1-yl]acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)CN1C(=O)[C@H](Br)[C@H]1SC(C)=O XRYIFMRHINZQCW-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWFIHQSMNXUWPJ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(4-chlorophenyl)hexoxy]ethanol Chemical compound CC(O)OCCCCCCC1=CC=C(Cl)C=C1 FWFIHQSMNXUWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBUAZLCDZOJONK-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(4-fluorophenyl)hexoxy]ethanol Chemical compound CC(O)OCCCCCCC1=CC=C(F)C=C1 NBUAZLCDZOJONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQQSQBRPAJSTFB-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 CQQSQBRPAJSTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- YMMATTGYOQDTQK-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)hexan-1-amine Chemical compound NCCCCCCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMMATTGYOQDTQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000008578 acute process Effects 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGMIFIYFWMKKIM-STEACBGWSA-M silver;(2r,3s)-3-bromo-1-[2-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-oxoethyl]-4-oxoazetidine-2-thiolate Chemical compound [Ag+].C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)CN1C(=O)[C@H](Br)[C@H]1[S-] FGMIFIYFWMKKIM-STEACBGWSA-M 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NRHKDHKJNIJPPC-WMLDXEAASA-N (4-methoxyphenyl)methyl 2-[(2r,3s)-2-acetylsulfanyl-3-bromo-4-oxoazetidin-1-yl]-3-methylbut-2-enoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)C(=C(C)C)N1C(=O)[C@H](Br)[C@H]1SC(C)=O NRHKDHKJNIJPPC-WMLDXEAASA-N 0.000 description 1
- OEYMQQDJCUHKQS-UHFFFAOYSA-N (4-oxoazetidin-2-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1CC(=O)N1 OEYMQQDJCUHKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WVSYQCITZUEVAS-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromohexyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CCCCCCBr)C=C1 WVSYQCITZUEVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRKULQWCQBNEDW-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromohexyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCCCCCBr)C=C1 PRKULQWCQBNEDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYGQYDJKTSGKLO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(4-ethoxycarbonylphenyl)methylsulfanyl]-4-oxoazetidin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1CSC1N(CC(O)=O)C(=O)C1 MYGQYDJKTSGKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCl XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKTURUWIOATPBH-UHFFFAOYSA-N 4-(acetylsulfanylmethyl)benzoic acid Chemical compound CC(=O)SCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QKTURUWIOATPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CBr GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSGPUODXEMKHSY-UHFFFAOYSA-N 4-(iodomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CI)C=C1 CSGPUODXEMKHSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROEJZHRYXNFTAG-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CS(=O)C1N(CC(=O)NCCCCCCC=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)C1 Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CS(=O)C1N(CC(=O)NCCCCCCC=2C=CC(F)=CC=2)C(=O)C1 ROEJZHRYXNFTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 229940127328 Cholesterol Synthesis Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- HCCUEZAPHUNYPI-UHFFFAOYSA-N ICCC(C)(C)OC(O)=O Chemical compound ICCC(C)(C)OC(O)=O HCCUEZAPHUNYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 102000006447 Phospholipases A2 Human genes 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004111 Potassium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N [amino(dimethyl)silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)N KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- MJLWTDHESLDDBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;azetidin-2-one Chemical compound CC(O)=O.O=C1CCN1 MJLWTDHESLDDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- RUICJPMXWCDSDL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl (1-methylcyclohexyl) carbonate Chemical compound ClCOC(=O)OC1(C)CCCCC1 RUICJPMXWCDSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIPDEWZTIMADAL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2-methoxy-2-methylpropanoate Chemical compound COC(C)(C)C(=O)OCCl MIPDEWZTIMADAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMOBAVCASHSTEK-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 4-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)OCCl)C=C1 QMOBAVCASHSTEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOXZXICVMMSYPE-UHFFFAOYSA-N chloromethyl benzoate Chemical compound ClCOC(=O)C1=CC=CC=C1 BOXZXICVMMSYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- FIRXVZVYPFHDJY-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl iodomethyl carbonate Chemical compound ICOC(=O)OC1CCCCC1 FIRXVZVYPFHDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007275 deallylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RHHVZIAPWZAOGW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(acetylsulfanylmethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(CSC(C)=O)C=C1 RHHVZIAPWZAOGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQQIZQULEZXHPS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(iodomethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(CI)C=C1 WQQIZQULEZXHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMSJJWCKQWWNTA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[1-[1-[2-(2-chlorophenyl)hexoxy]ethyl]-4-oxoazetidin-2-yl]sulfanylmethyl]benzoate Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(CCCC)COC(C)N(C(C1)=O)C1SCC1=CC=C(C(=O)OCC)C=C1 NMSJJWCKQWWNTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- KWIBRJGXWFDQNU-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCI KWIBRJGXWFDQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical class CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NNHHDJVEYQHLHG-UHFFFAOYSA-N potassium silicate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Si]([O-])=O NNHHDJVEYQHLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019353 potassium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052913 potassium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Azetidinonové deriváty pro ošetřování aterosklerózy
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových monocyklických β-laktamových sloučenin, způsobů pro jejich přípravu, meziproduktů použitelných při jejich přípravě, farmaceutických přípravků, které je obsahují a jejich použití v terapii, zejména při léčbě atherosklerózy.
Dosavadní stav techniky
WO 95/00649 (SmithKline Beecham plc) popisuje fosfolipasový A2 enzym, fosfolipásu A2 asociovanou s lipoproteinem (Lp-PLA2), jeho sekvenci, izolaci a přečištění, izolovanou nukleovou kyselinu kódující enzym a rekombinantní hostitelské buňky transformované DNA kódující enzym. Navržené terapeutické použití inhibitorů enzymu zahrnuje atherosklerózu, diabetes mellitus, revmatoidní artritidu, mrtvici, infarkt myokardu, reperfusní poškození a akutní a chronické zánětlivé procesy. Další publikace ze stejné skupiny dále popisují tento enzym (Tew D. a kol., Arterioscler. Thromb. Vas. Biol. 16, 591 - 599 (1996)), který je zde označován jako LDL-PLA2. Následující patentová přihláška (WO 95/09921, Icos Corporation) a související publikace v Nátuře (Tjoelker a kol., svazek 374, -549 (6.4.1995)) popisují PAF- AH, kteráHrná-v~podst-a-tě-s-te-j-n©u-— sekvenci jako Lp-PLA2 a naznačují, že může mít potenciál jako terapeutický protein pro regulaci patologických zánětlivých dějů.
·♦ • · * • ?
«« ·· ·· ·· f
Ukazuje se, že Lp-PLA2 je odpovědný za konverzi fosfatidylcholinu na lysofosfatidylcholin, v průběhu konverze lipoproteinu o nízké hustotě (LDL) na jeho oxidovanou formu, o enzymu je známo, že hydrolyzuje sn-2-ester oxidovaného fosfatidylcholinu za vzniku lysofosfatidylcholinu a oxidativné modifikované mastné kyseliny. Oba produkty působení Lp-PLA2 jsou biologicky aktivní s lysofosfatidylcholinem, složkou oxidovaného LDL, o kterém je známo, že je účinným chemoatraktantem pro cirkulující monocyty.
lysofosfatidylcholinu jako takovém se soudí, že hraje významnou úlohu v atheroskleróze tím, že je odpovědný za akumulaci buněk naplněných estery cholesterolu v arteriích.
Od inhibice Lp-PLA2 enzymu se proto očekává, že zastaví vývoj těchto lézí bohatých na makrofágy (inhibicí tvorby . lysofosfatidylcholinu a oxidovaných volných mastných kyselin), a proto že bude účinný v léčbě atherosklerózy.
Zvýšenému obsahu lysofosfatidylcholinu v oxidativné modifikovaném LDL se také přisuzuje odpovědnost za dysfunkci: . endotelu pozorovanou u pacientů s atherosklerózou. Inhibitory Lp-PLA2 mohou být proto přínosné v léčbě tohoto jevu. Inhibitory Lp-PLA2 mohou být také užitečné u jiných onemocnění, která vykazují dysfunkci endotelu, jako je diabetes mellitus, hypertense, angína pectoris a stavy po ischemii a reperfusi.
-Kromě^-tohoT-inh-i-bitory—Lp-PLA-y-rnshoti—být—také—psu-ž-i-ty— u jakéhokoliv onemocnění, na kterém se účastní aktivované monocyty, makrofágy nebo lymfocyty, protože všechny tyto typy buněk exprivují Lp-PLA2. Příklady takových onemocnění.
• *
-) *
0
09
0 0 b 0
9 9 0
υ· *0 « 9 0
0 0
009 00 ' 0 «0 00 zahrnují lupénku.
Kromě toho, inhibitory Lp-PLA2 mohou být také použity u jakéhokoliv onemocnění, na kterém se účastní peroxidace lipidů spolu s aktivitou Lp-PLA2, kdy jsou produkovány dva škodlivé produkty, lysofosfatidylcholin a oxidativně modifikované mastné kyseliny. Takové stavy zahrnují výše uvedené stavy jako je atheroskleróza, diabetes mellitus, revmatoidní artritida, mrtvice, infarkt myokardu, reperfusní poškození a akutní a chronické zánětlivé procesy. Dále takové stavy zahrnují různé neuropsychiatrické choroby jako je schizofrenie (viz Psychopharmacology Bulletin, 31, 159 - 165 (1995)).
Dřívější patentová přihláška (WO 96/19451, SmithKline Beecham plc) popisuje sloučeniny obecného vzorce (A):
S(O)nR
CH,—X-Y (A) kde
Ί 9 t ,
R a R , ktere mohou být stejne nebo odlišné, jsou vybrány z vodíku, halogenu nebo popřípadě substituovaného C(1_8)alkylu;
R3 je aryl nebo arylc^1_4jalkyl, který může být popřípadě substituovaný;
9· 9· • · 9 • · t
• ·· ·· • · · « 9 · ·* · 9 · 9 · · » • 9 i · · •99 ·· ··
9
9·· • · 9 9··
I •99
X je spojovací skupina;
Y je popřípadě substituovaná arylová skupina; a n je o, i nebo 2.
Takové sloučeniny obecného vzorce (A) jsou inhibitory Lp-PLA2 a proto se očekává, že budou užitečné v léčbě atherosklerózy a jiných onemocnění uvedených výše.
WO 97/02242 (SmithKline Beecham plc) popisuje další sloučeniny mající substituent, jako například methyl na uhlíku připojeném na N-l. kromě toho, PCT/EP 96/05587 (SmithKline Beecham plc) popisuje prekurzor léčiva, sloučeninu obecného vzorce (A), ve kterém je R3 4-karboxybenzylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce (A) existují v mnoha stereoizomerních formách. C-4 uhlík β-laktamového kruhu je chirálním centrem, které způsobuje vznik stereoizomerů. Kromě toho, ve sloučeninách obecného vzorce (A), ve kterém n je l·.,. které jsou sulfoxidovými sloučeninami,, způsobuje přítomnost SO skupiny vznik'dalšího chirálního centra v molekule, a proto způsobuje vznik extra stereoizomerů. Výhodnými sloučeninami obecného vzorce (A) jsou ty, ve kterých jsou relativní konfigurace na C-4 a SO skupině R,S (4R,SS) a S,R (4S,SR), kdy nejvýhodnější sloučeniny mají absolutní konfiguraci (4R,SS).
Podstata vynálezu ίι ·· · ·· · ···
I» « ·· ·
Předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I):
Π) «4 kde r! je vodík nebo odpovídající farmaceuticky přijatelný ester nebo farmaceuticky přijatelná sůl;
R2 a r3 mohou být stejné nebo různé a každý je vybrán z vodíku nebo popřípadě substituovaného C(1-6jalkylu;
X je skupina X'(CH2)m, kde X' je CO, CONR4, COO, CONR4CO, CONHO nebo CH2O, kde R4 je vodík nebo C^.gjalkyl a m je 0 nebo celé číslo od 1 do 12, nebo C^_-^2jalkylenový řetězec popřípadě přerušený X1; a
Y je popřípadě substituovaná arylová skupina;
mající absolutní konfiguraci (4R,SS).
'6
Representativní příklady X zahrnují CO(CH2)m, i CONH(CH2)m, COO(CH2)m, CONHCO(CH2)m, CONHO{CH2)m, CH2O(CH2)m a c(l-12)alkylen. Výhodně je X' CO, CONR2 nebo CH2O, lépe
CONH. Výhodně je m 1, 2, 5, 6, 7 nebo 9, výhodněji 6. Vhodná X je CONH(CH2)6 nebo CH2O(CH2)6,.výhodněji CONH(CH2)g.
•t i*’ **· • ·φ · · • Λ · φ · · φφφ « · ♦ φ ί* φ φ Μ φ φ Φ »Φ ·· φ · φ · φ φφφφ φ φ φφφ «φφ « φ φ /«I «· ΦΦ
Výhodně jsou R2 a R3 každý vodík, nebo je R2 vodík a R3 je methyl. Výhodně jsou R2 a R3 každý vodík. Je jasné, že pokud jsou R2 a R3 odlišné, pak bude uhlík, na který jsou navázány, chirální. Výhodně je absolutní konfigurace na tomto uhlíku s. V takové sloučenině obecného vzorce (I) je j absolutní konfigurace výhodného enantiomerů (α-S, 4-R, S-S).
Výhodně je Y fenyl, popřípadě substituovaný až třemi dalšími substituenty. Vhodné substituenty zahrnují halogen,’ hydroxy-, C(1-8jalkyl- a jalkoxyskupinu. Výhodně je
Y fenyl popřípadě substituovaný halogenem, lépe jde o 4-chlor- nebo 4-fluorfenyl', nejlépe 4-fluorfenyl.
Výhodně je X-Y CONH(CH2)6Ph(4-F)/(4-Cl).
Vhodné farmaceuticky přijatelné estery zahrnují c( 1-6)31^1- nebo C(2.6)alkenylestery, stejně jako farmaceuticky přijatelné in vivo hydrolyzovatelné estery. Odborníkům v oboru bude jasné, že jednoduché jalkylnebo C(2„6jalkenylbenzoaty vykazují malou, pokud vůbec nějakou, tendenci k rozkladu v lidském těle, za odštěpení původní kyseliny nebo její soli, i když mohou být citlivé na in vivo hydrolýzu u zvířat, jako jsou králíci a psi. Termín in vivo hydrolyzovatelné estery proto běžně nezahrnuje takové estery.
Vhodné C(1-6jalkyl- nebo C(2_6jalkenylestery zahrnují ethyl- a allylestery.
Vhodné farmaceuticky přijatelné in vivo hydrolyzova7
i)
94 ·· 4
9 4 4 € · · ·
94 4 · ·
9 9 4 9 9 »
9 9 9 9 4
449 44 ·4 44 ·· 4·
4 9 9
9 4 »
994 ··»
9 »t 4 4 telné esterové skupiny pro inkorporaci v R1 zahrnují ty, které se snadno rozkládají v lidském těle na původní kyselinu nebo její sůl.
Vhodné R1 pro použití v in vivo hydrolyzovatelných esterech zahrnují:
-CH(Ra)O-CO-Rb;
-CH(RajO-CO-ORc;
-CH(Ra)CO-NReRf,’
-RdNReRf;
-CH9OR9; CH,
O
-CH(Ra)O-CÓ-C6H4Y1COCH(R1)NH2; a
kde
Ra je vodík, (C^g)alkyl, zejména methyl, (C3_7)cykloalkyl nebo fenyl, z nichž každý může být popřípadě substituovaný;
Rb je (C1„g)alkyl, (C1_6)alkoxy(C1_6)alkyl, fenyl, benzyl, (C3_7)cykloalkyl, (C1_6)alkyl(C3_7)cykloalkyl, l-amino(C1_g)alkyl nebo l-(C3_galkyl)amino(C3_galkyl), kde každý z nich může být popřípadě substituovaný; nebo • 4» «4
4* · 4 4 4
4« > · » 4 4 4 4
4 4 4 4
444 44 44 « *4 44
4« 4 4 4 4
4 4 4 4
4 444 444
4 4 «44 4 Φ '44
Ra a R^ dohromady tvoří 1,2-fenylenovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methoxyskupinami;
Rc je (C-^g)alkyl, {C3_7)cykloalkyl, (C1_6)alkyl(C3_7)cykloalkyl;
R je (C/_5)alkylen popřípadě substituovaný.methylovou nebo ethylovou skupinou;
ů ·Ρ , , . v , *
R a R mohou být stejne nebo odlišné a každý je (<^_6)alkyl; nebo aryl(C^Jalkyl, popřípadě substituovaný například hydroxy skupinou;
Rg je (C1_6)alkyl;
R31 je vodík, (C1_g)alkyl nebo fenyl;
R1 je vodík nebo fenyl popřípadě substituovaný až třemi skupinami vybranými z halogenu, (C^g) alkylu nebo (C-£_g )alkoxyskupiny; a
Y1 je kyslík nebo NH.
Vhodné R3· zahrnují:
a) acýloxýalkylskupiny,jako jé acetoxymethyl, isobutyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, benzoyloxymethyl, α-acetoxyethyl, α-pivaloyloxyethyl, 1-(cyklohexylkarbonyloxyJethyl, (1-aminoethyl)karbonyloxymethyl,
2-methoxyprop-2-ylkarbonyloxymethyl, fenylkarbonyloxymethyl a 4-methoxyfenyl-karbonyloxymethyl;
| * · · | «« « * | • · | « · | • | • · • Φ |
| • · · | « · | 9 | • | • · | |
| • i » | • ♦ · | 9 9 9 | • | V·· | |
| ··» ·· | 99 | • · | * | • «· |
b) alkoxy/cykloalkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, jako je ethoxykarbonyloxymethyl, terč.butoxykarbonyloxymethyl, cyklohexyloxykarbonyloxymethyl, 1-methylcyklohexyloxykarbonyloxymethyl a a-ethoxykarbonyloxyethyl;
c) dialkylaminoalkyly, zejména di-nižší alkylaminoJ alkylové skupiny jako je dimethylaminomethyl, dimeťhylaminoethyl, diethylaminomethyl nebo diethylaminoethyl;
•ČP
d) acetamidoskupiny jako je N,N-dimethylaminokarbonylmethyl, N,N-(2-hydroxyethyl)aminokarbonylmethyl;
e) laktonové skupiny jako jě ftalidyl a dimethoxyftalidyl;
k
f) (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl; a
g) (2-methoxykarbonyl-E-but-2-enyl)methyl.
Representativní příklady R1 zahrnují:
(2-methoxykarbonyl-E-but-2-enyl)methyl, isobutyryloxymethyl, 2-methoxyprop-2-ylkarbonyloxymethyl, fenylkarbonyloxymethyl, 4-methoxyfenyl-karbonyloxymethyl, terč.butoxykarbonyloxymethyl, cyklohexyloxykarbonyloxymethyl, 1-methylcyklohexyloxykarbónyloxymethyl, Ν,Ν-dimethylaminokarbonylmethyl, N-N-di-(2hydroxyethyUaminokarbonylmethoxyskupinu a (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl.
Zejména výhodné sloučeniny obecného.vzorce (I) zahrnují:
** ·· to to· toto ·· « · · · ··*· ·· · · · to to · to to ··* · * « ·*· to»to to · · » · · · ··· ·· to·· toto toto to (4R,SS)-N-(6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-karboxybenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli, zejména sodnou sůl.
Protože se předpokládá použití sloučenin obecného vzorce (I) ve farmaceutických přípravcích, je jasné, že jsou j poskytnuty ve významně přečištěné formě, například s minimálně 50% čistotou, lépe s alespoň 75% čistotou a nejlépe s alespoň 95% čistotou (procenta jsou vztažena k hmotnosti/hmotnost). Nepřečištěné přípravky sloučenin obecného vzorce (I) mohou být použity pro přípravu čistších forem použitých ve farmaceutických přípravcích. Ačkoliv čistota meziproduktů podle předkládaného vynálezu není tak zásadní, je jasné, že významně přečištěné formy jsou výhodnější, stejně jako to platí pro sloučeniny obecného vzorce (I). výhodně jsou kdykoliv je to možné sloučeniny podle předkládaného vynálezu získány v krystalické formě.
Pokud· je některá ze sloučenin podle předkládaného vynálezu ponechána krystalovat nebo rekrystalována z organických rozpouštědel, pak může být krystalizační rozpouštědlo přítomno v produktu krystálizáce. Do rozsahu předkládaného vynálezu patří takové solvaty. Podobně, některé ze sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být krystalováný nebo rekrystalizovány z rozpouštědel obsahujících vodu. V takových případech může být tvořena hydratační voda. Vynález zahrnuje steichiometrickě hydráty, stejně jako sloučeniny obsahující různé množství vody, které mohou být produkovány při procesech jako je například lyofilizace. Kromě toho, různé podmínky krystalízace mohou vést ke tvorbě různých polymorfních forem krystalických • *
- 11 produktů. Vynález zahrnuje všechny polymorfní formy sloučenin obecného vzorce (I).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory enzymu fosfolipasy A2 asociované s lipoproteiny (Lp-PLA2), a proto se očekává jejich použití v terapii, zejména v léčbě aterosklerózy. V dalším aspektu vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I) pro použití v terapii.
Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou inhibitory produkce lysofosfatidylcholinu zprostředkované Lp-PLA2 a mohou být proto obecně použity u jakéhokoliv onemocnění, na kterém se podílí dysfunkce endotelu, například u atherosklerózy, diabetes mellitus, hypertense, angíny pectoris a po ischemii a reperfusi. Kromě toho, sloučeniny obecného vzorce (I) mají obecné použití u jakýchkoliv onemocnění, ná kterých se podílí peroxidace lipidů spolu s enzymatickou aktivitou, například, kromě stavů jako je atheroskléróza a diabetes mellitus, a dalších stavů, jako revmatoidní artritidy, mrtvice, zánětlivých onemocnění mozku jako je Alzheimerova choroba, infarkt myokardu, repeřfusní poškození, sepse a akutní a chronická zánětlivá onemocnění. Dále takové stavy zahrnují různé neuropsychiatrické choroby jako je schizofrenie' (viz Psychopharmacology Bulletin, 31,
159 - 165 (1995)).
Další aplikace zahrnují jakákoliv onemocnění, na kterých se účastní aktivované monocyty, makrófágy nebo lymfocyty, protože všechny tyto typy buněk exprivují Lp-PLA2. Příklady takových onemocnění zahrnují lupénku.
« φ φ
V souladu s tím v dalším aspektu vynález poskytuje způsob pro léčbu onemocnění spojených s aktivitou enzymu Lp-PLA2, kde uvedený způsob obsahuje léčbu pacientů, kteří to potřebují, terapeuticky účinným množstvím inhibitoru enzymu. Onemocnění může být spojeno se zvýšenou aktivitou monocytů, makrofágů nebo lymfocytů; s tvorbou lysofosfatidy.lcholinu a oxidovaných volných mastných kyselin; s peroxidací lipidů spolu s aktivitou Lp-PLA2; nebo s dysfunkcí endotelu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také použity pro léčbu výše uvedených onemocnění v kombinaci . s anti-hyperlipidemiky nebo anti-atherosklerotiky nebo antidiabetiky nebo léky proti angíně pectoris nebo protizánětlivými činidly nebo s antihypertensivy. Příklady výše uvedených činidel zahrnují inhibitory syntesy cholesterolu jako jsou státiny, antioxidanty jako je probucol, inzulínové senzibilizátory, antagonisty vápníkového kanálu a protizánětlivá léčiva jako jsou NSAID.
V terapeutickém použití jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu obvykle podány jako standartní farmaceutické přípravky. Předkládaný vynález proto poskytuje, v dalším aspektu, farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vhodné farmaceutické přípravky zahrnují ty, které jsou adaptovány pro orální nebo pro parenterální podání nebo pro podání ve formě čípků.
♦ · *·
ί) « · «
* I » · · ·♦ * « ·♦ ·« · · · · • I · · · « · «»* ··· • · · ··» ·» ··
Sloučeniny obecného vzorce (I), které jsou aktivní po orálním podání, mohou být formulovány jako kapalné přípravky, například sirupy, suspenze nebo emulze, jako tablety, kapsle a pastilky.
Kapalné přípravky budou obvykle obsahovat suspenzi nebo roztok sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli ve vhodném kapalném nosiči nebo nosičích, například v ethanolu, glycerinu, nevodném rozpouštědle, například v polyethylenglykolu, olejích, nebo vodě se suspendačním činidlem, konzervačním činidlem, barvivém nebo chuťovým korigens. .
Přípravek ve formě tablet může být připraven za použití jakéhokoliv vhodného farmaceutického nosiče nebo nosičů rutině používaného pro přípravu přípravků ve formě pevných látek. Příklady takových nosičů zahrnují stearat hořečnatý, škrob, laktózu, sacharózu a celulózu.
Přípravek ve formě kapslí může být připraven za použití rutinních postupů pro výrobu kapslí. Například, pelety obsahující aktivní složku mohou být připraveny za použití standartních nosičů a potom mohou být plněny do kapslí z tuhé želatiny; alternativně; může být připravena disperze nebo suspenze za použití jakéhokoliv vhodného farmaceutického nosiče nebo nosičů, například vodných gum, celulóz, křemičitanů nebo olejů a disperze nebo suspenze je potom plněna do kapslí z měkké želatiny.
Typické parenterální přípravky obsahují roztok nebo suspenzi sloučeniny obecného vzorce (I) ve sterilním vodném · · « · · ·« · · ·! · · · · · • · « * *
Ol «· *· · «Φ ·· • · · · • · · · • * · · · · · · «· ·· nosiči nebo v parenterálně přijatelném oleji, jako je například polyethylenglykol, polivinylpyrrolidon, lecitin, podzemnicový olej nebo sezamový olej. Alternativně může být roztok lyofilizován a potom rekonstituován těsně před použitím.
* Typické čípky obsahují sloučeninu obecného vzorce (I), která je aktivní při podání tímto způsobem, s pojivém a/nebo kluzným činidlem, jako jsou například polymerické glykoly, želatiny nebo kakaové máslo, nebo rostlinné nebo syntetické vosky nebo tuky s nízkou teplotou tání.
Výhodně je přípravek v jednotkové dávkové formě jako jsou tablety nebo kapsle.
Každá dávková jednotka pro orální podání obsahuje výhodně od 1 do 500 mg (a pro parenterální podání obsahuje výhodně od 0,1 do 25 mg) sloučeniny obecného vzorce (1).
Denní dávkový režim pro dospělé pacienty může být například orální dávka 1 mg až 1000 mg, výhodně l mg až 500 mg, nebo intravenosní, subkutání nebo intramuskulární dávka od 0,1 mg do 100 mg, výhodně od 0,1 mg do 25 mg, sloučeniny obecného vzorce (I), kdy je sloučenina podána 1- až 4-krát za den. Výhodně jsou sloučeniny podávány kontinuálně, například i po dobu jednoho týdne nebo delší.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny z vhodných výchozích materiálů za použití adaptovaných postupů syntesy, které jsou v oboru dobře známé, jako jsou například uvedeny v předchozích přihláškách WO 96/19451 a WO
| • 0 9 | «0 0 | 00 | 9 9 | |
| 0 0 0 9 | 0 · | 00 | 0 0 | 0 0 |
| • 9 0 | 0 · | 9 | 0 9 | 0 0 |
| 0' 0 · | 0 0 · | 9 | • 009 | 9 9 0 |
| 0 | 0 | |||
| 00 | 0 · | 09 9 | 90 | 99 |
97/02242 (SmitheKline Beecham plc).
Výhodné sloučeniny obecného vzorce (I), kde X je amid CONH, mohou být připraveny způsobem, který zahrnuje reakci sloučeniny podle vzorce (II):
1»
kde
R1 je (Cj.gjalkyl nebo (C2_6)alkenyl a o
R a R jsou stejne jak byly definovány výše, která má absolutní konfiguraci (4R,SS);
s aminem obecného vzorce (III):
H2N(CH2)nY (III) za podmínek vhodných pro tvorbu amidu, například za přítomnosti aktivačního činidla jako je N,N-dicyklohexylkarbodiimid a 1-hydroxybenzotriazol ve vhodném rozpouštědle jako je suchý dimethylformamid;' a potom, pokud je to nutné, zahrnuje:
9· 99
I 9 9 9 t 9 9 ·
999 999
9
99
I 4
9
a) odstranění esterové skupiny za vhodných deesterifikačních podmínek za tvorby kyseliny?
b) konverzi kyseliny na farmaceuticky přijatelnou sůl;
a/nebo
c) konverzi kyseliny, vhodné soli, esteru nebo aktivovaného derivátu kyseliny na in vivo hydrolyzovatelný ester reakcí se sloučeninou obecného vzorce ( IV):
R1R4 (IV) kde
R4 je reaktivní esterifikující odštěpitelná skupina; a η
R je jak bylo definováno výše;
za podmínek umožňujících tvorbu esteru.
V kroku (a), výše, může být volná kyselina regenerována z odpovídající sloučeniny, ve které je karboxyskupina chráněna jako (C^_g)alkyl- nebo (C2_6)alkenylester; za použití metod v oboru dobře známých pro určité ochranné skupiny, například, při použití allylové skupiny, za použití palladiem katalyzované deallylace (trifenylfosfin/pyrrolidin/tetrakistrifenylfosfinpalladium(O) v dichlormethanu).
V kroku (b), výše, jsou soli připraveny reakcí odpovídající kyseliny s vhodnou baží.
« • · ♦I ♦ *9 9· • · · 9 9 · * ·· 9 9 • · « » 1 · · • 99 9 *
9·· 99 99 «9 99
V 9 *
9 · 9 · ·9· 999 · *
999 99 99
Vhodné podmínky pro tvorbu esteru použité v kroku (c), výše, jsou v oboru dobře známé a jsou popsány, například, v Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press, 6, 323 - 380 (1991). Vhodné podmínky pro tvorbu esterů zahrnují:
a) reakci soli kyseliny, například;sodné soli nebo soli terciálního aminu jako je triethylamin, se sloučeninou obecného vzorce (IV) v polárním aprotickém rozpouštědle jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo acetonitril, při mírné teplotě, například v rozmezí od 0 do 100 °C;
b) reakci kyseliny se sloučeninou obecného vzorce (IV) za přítomnosti baze jako je uhličitan alkalického kovu nebo terciální amin, v polárním aprotickém.rozpouštědle a při teplotě stejné jako v (a);
c) reakci kyseliny se sloučeninou obecného vzorce (IV), kde R7 je hydroxyskupina, za dehydratačních podmínek, například v Mitsunobuově reakci využívající azodikarboxylatové a trojmocné fosforité činidlo (Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1); nebo
d) reakci aktivovaného derivátu kyseliny, například smíšeného anhydridů, například anhydridů isobutylkarbonové nebo methansulfonové kyseliny anhydridů nebo karboimidového (DCC) aduktu se sloučeninou podle vzorce (IV), kde R7 je hydroxyskupina, za přítomnosti vhodné baze jako je terciální amin, například trimethylamin, v aprotickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, při mírné teplotě, výhodné v rozmezí od -20 do +20 °C, nebo alternativně za nepřítomnosti baze, ale
Φ
Φ φ •J
Φ ΦΦ ·«>
• φ · φ · · φ φφ φ · φ φ · ·· «
ΦΦΦ a* ·
Φ* ♦♦ φ Φ · ·
Φ · ·
ΦΦΦ ··· • ·
ΦΦ ΦΦ za použití předem vytvořené soli alkoholu, například alkoxidu hořečnatého nebo litného.
Výhodné podmínky zahrnují použití sodné soli kyseliny v kombinaci s halogenidovým nebo sulfonatovým derivátem sloučeniny obecného vzorce (IV).
Sloučeniny obecného vzorce (II) jsou použitelné jako meziprodukty při přípravě sloučenin obecného vzorce (I).
V souladu s tím poskytuje předkládaný vynález v dalším aspektu sloučeninu obecného vzorce (II) jak je dále definována.
Sloučeniny obecného vzorce (II) jsou sulfoxidy a mohou být snadno připraveny oxidací odpovídající thiosloučéniny obecného vzorce (V):
(V) kde
R1, R2 a R3 jsou stejné jak bylo definováno výše a sloučenina má absolutní konfiguraci (4R);
s běžnými oxidačními činidly jako je kyselina m-chlorperbenzoová (MCPBA) nebo ozon a potom, pokud je to * · · ·
* » · · ·« ♦· nutné, izolací požadovaného diastereomerů majícího požadovanou absolutní konfiguraci (4R,SS), například za použití frakcionované krystalizace a/nebo chromatografie.
Sloučeniny obecného vzorce (V) jsou použitelné při přípravě sloučenin obecného vzorce (I). V souladu s tím poskytuje předkládaný vynález v dalším aspektu sloučeninu obecného vzorce (V) jak je dále definována.
Sloučenina obecného vzorce (I) může být také získána alternativním procesem, ve kterém jsou dva kroky popsané výše provedeny v opačném pořadí, to znamená, že sloučenina obecného vzorce (I) je nejprve zpracována (ošetřena) sloučeninou obecného vzorce (III) za tvorby amidové vazby a vzniklý thio-meziprodukt je potom oxidován na odpovídající sulfoxid obecného vzorce (II), výhodné za použiti chirálního oxidačního systému, což vede ke vzniku požadovaného izomeru jako převažujícího produktu.
Sloučeniny obecného vzorce (V) mající absolutní konfiguraci (4R) mohou být získány z odpovídajících racemických směsí sloučeniny obecného vzorce (VI):
CřťR’-COjH (VI) kde
R* je ochranná skupina kařboxyskúpiny, například *' « * ♦
·· ·* • · * · « · · · «»« ··· • · • Φ ·♦ (C-j._g)alkyl nebo (C2_6Jalkenyl a
-3
R a RJ jsou stejné jak bylo definováno výše;
prostřednictvím tvorby diastereóizomerní soli s chirální baží jako je (-)-cinchonidin; a potom:
ll i-
a) izolováním výhodné diatereoizomerní soli, které může být provedeno frakcionovanou krystalizaci; a potom
b) generováním kyseliny prosté enantiomeru z této soli acidifikací. .
Diastereóizomerní soli tvořené ze sloučenin obecného? vzorce (VI) a chirální baze jsou použity v přípravě sloučenin obecného vzorce (I). Proto v další aspektu poskytuje vynález takové soli.
Sloučeniny obecného vzorce (VI) mohou být získány podle postupů popsaných v předešlých přihláškách WO 96/19451 a WO 97/02242 (SmitheKline Beecham plc).
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I), který zde byl popsán, stejné jako alternativní způsob pro přípravu sloučenin obecného vzorce (II), kde R2 a R3 jsou oba vodík, je shrnut na následujícím schématu, kde R odpovídá
CH2C6H4CO2R1:
·· toto > · ♦ ·
- 21 I « to to ► ♦♦♦ • · to to to »· to to toto· ··♦ to · ·· ·· rť > r~Y iQ-ch^^m.
A HH A WH Bw <
A „ 0 V-CQ^i.
<«i) Z 3R *· * xi x-CO,H 0~ \^CO,H
Xí
1) 03 .SAo „ 3>(«·0>£
CO,pM6
1) A9NO3, EON >
DUJ-A
n Ť
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde R'1 je vodík a RJ je alkyl, například methyl, mohou být výhodně připraveny odpovídající reakcí, ve které je alkylová skupina zavedena v časném stadiu, alkylaci azetidinonacetatu obecného vzorce (VII):
SCHaC,H4— C02R*
CO.R** (VID kde
R** je (C-^g) alkyl, například methyl a
R* je definován výše;
• ·« ·· • · ® · ( * b 4 1 i · ·' · ·*> · · · b · · » *«« ♦· *· ·· ·* • · · * » b · · ··· ··· b b ·* *· s alkylačním činidlem za standartních alkylačních podmínek; a potom izolací diastereoizomerů takto získaných frakcionovanou krystalizaci a/nebo chromatografií. Výhodně může být sloučenina obecného vzorce (VII) jediný enantiomer, mající požadovanou absolutní konfiguraci (4R).
Vhodná alkylační činidla zahrnují alkyljodid, za přítomnosti vhodné baze jako je hydrid sodný nebo hydroxid draselný, popřípadě s kvartérní amoniovou solí jako je tetrabutylamoniumbromid, ve vhodném alkylačním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran (THF) a při teplotě v rozmezí -10 až 0 °C. -Jiné vhodné podmínky zahrnují, lithium-,bis(trimethylsilyljamid v THF, popřípadě s 1,3-dimethylimidazolidin-2-onem, a při teplotě okolo -70 °C.
Nově vytvořený propionat, ester, může být potom přeměněn na odpovídající kyselinu, za použití bazických podmínek jako vodného hydroxidu sodného v THF, což je následováno tvorbou amidové vazby a potom oxidací thioskupiny, jak bylo popsáno dříve. Enantiomery mohou být výhodně izolovány chirální chromatografií, například HPLC za použití chirální stacionární fáze, na sloučeninách obecného vzorce (I), ve stadiu alkyl-/alkenylester.
Sekvence mohou být snadno adaptovány pro jiné hodnoty X, podle předešlých přihlášek WO 96/19451 a WO 97/02242 (SmitheKline Beecham plc).
Například, sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých spojovací skupina X obsahuje etherovou funkci, může být připravena vhodnou etherovou vazebnou reakcí, například, když .·«· /
./ /
| 4 44 ·* | 4 | »4 | |
| • «4 * | • | 4 | i 44 |
| 4 4 4 4 4 | • | • | *> »·· |
| • · · · | • | 4 | 4 |
| 4*4 ·· 4· | 4 44 | ·« |
X' je CH2O, tak reakcí sloučeniny obecného vzorce (VIII):
COjR1
—........ (vm) kde
R1, R2 a R3 jsou stejné jak bylo popsáno výše, se sloučeninou obecného vzorce -(IX):
L3(CH2)mY (IX) kde je jeden z L2 a L3 halogen nebo jiná vhodná odštěpitelná skupina, jako je trífluormethansuifonát nebo tosylat a druhý je OH nebo jeho vhodná sůl, a m a Y jsou stejné, jak bylo definováno výše;
za standartních podmínek pro tvorbu esteru. Takto vytvořené etherové sloučeniny mohou potom reagovat s oxidačním činidlem pro přeměnu thio skupiny na sulfinyl skupinu, za zisku sloučeniny obecného vzotce (I).
flfl • ·· •flflfl « · · * fl «« · · • · flfl· · • flfl fl · flflfl 1«« fl* • fl flfl ♦ · · · fl flfl · flflfl ··· • fl fl· ·»
Pokud je sloučenina obecného vzorce (VIII) racemická sloučenina, pak bude přítomna jako směs diastereoizomerů. Oxidace thioskupiny vytvoří další chirální centrum a vzniklé diastereoizomery mohou být separovány frakcionovanůu krystalizaci a/nebo chromatografií. Jednotlivé enantiomery mohou být potom získány chirální chromatografií.
Vhodné sloučeniny obecného vzorce (VIII) mohou být připraveny analogicky s procesem popsaným ve WO 97/02242.
Sloučeniny obecného vzorce (I), které jsou in vivo hydrolyzovatelné farmaceuticky přijatelné estery, mohou být snadno připraveny z odpovídajících výchozích kyselin procesem, který obsahuje reakci odpovídající výchozí kyseliny nebo soli, alkylesteru nebo jeho aktivovaného derivátu.
Předkládaný vynález bude nyní ilustrován následujícími příklady. Chirální sloučeniny jsou popsány jako 4R nebo 4S,
SR nebo SS, kde 4 popisuje centrum v pozici C4 v azetidinonu a S popisuje šulfoxidové centrum. Diastereomer 1 odvozený od 4R sulfidu má konfiguraci 4R, SR. Odpovídající diastereoizomer 2 je 4R, SS. Takové konfigurace jsou extrapolací, na zakladě jejich H NMR spektra, ž konfiguraci získaných nejprve rentgenovou analýzou omezeného počtu sloučenin. Absolutní konfigurace na chiralmm α-uhliku, když jeden z R
O a R je vodík a druhý je methyl, je popsana jako α-R nebo a-S.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
00 09 ·
9· « 0 '* 9 · * * 00 0 · ·
0 0 0 0 0 ·
0 0 0 · * »0# 0* *· ··♦
09 ► · * « » 0 9 • 00 004 (R)—Ν—(6-(4-Fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-allyloxykarbony1benzylthio)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid
a) Allyl-4-(brommethyl)benzoat
4-(Brommethyl)benzoová kyselina (103 g, 0,48 mol) se suspenduje ve thionylchloridu (200 ml) a přidá se dimethylformamid (1 ml). Směs se zahřívá při refluxu do projasnění, odpaří a azeotropuje s toluenem (2 x 150 ml). Vzniklý olej se rozpustí v dichlormethanu a po kapkách přidá do chladného roztoku pyridinu (42 ml) a allylalkoholu (40 ml) v dichlormethanu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, potom promyje vodou, 2M kyselinou chlorovodíkovou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organický roztok se suší a odpaří za zisku allyl-4-(brommethyl)benzoatu jako čirého oleje, 98 g, 84% výtěžek.
1H NMR 6 (CDC13) 4,61 (2H, s, CH2), 4,82 (2H, s,
CH20), 5,34 (2H, m, CH2CH-), 6,05 (1H, m, CHCH2), 7,45 (2H,. d, Ph-H), 8,03 (2H, d, Ph-H).
b) Allyl-4-(acetylthiomethyl)benzoat
Allyl-4-(brommethyl)benzoat (98 g, 0,4 mol) v suchém dimethylformamidu (100 ml) se po kapkách přidá do chladného roztoku thioačetatu draselného (46 g, 0,4 mol) v suchém dimethylformamidu (200 ml). Ochlazovací lázeň se odstraní a směs mísí přes noc. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem (3x). Kombinované extrakty se ·« ·· • * * » · · · promyjí vodou a roztokem chloridu sodného. Směs se suší a odpaří za zisku allyl-4-(acetylthiomethylJbenzoatu jako oleje oranžové barvy, 100 g, 100% výtěžek.
1H NMR d (CDC13) 2,36 (3H, s, COCH3), 4,13 (2H, s,
CH2), 4,82 (2H, m, CH2O), 5,32 (2H, m, CH2CH-), 6,05 (1H, rc, .i CHCH2), 7,35 (2H, d, Ph-H), 7,98 (2H, d, Ph-H).
.í c) 4-(4-(Allyloxykarbonyl)benzylthio)azetidin-2-On
Allylalkohol (27 ml) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) se po kapkách přidá k roztoku terč.butoxidu-draselného (4,93 g, 0,044 mol) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml). Po míšení po dobu 5 minut se přikape roztok allyl-4-(acetylthiomethylJbenzoatu (10,1 g, 0,04 mol) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml). Po míšení po dobu 15 minut se po kapkách přidá roztok 4-acetoxyazetidin-2-onu (5,16 g, 0,04 mol). Směs se mísí po dobu 1 hodiny a odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Kombinované extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, suší a odpaří. Rychlá chromatografie (silikagel, ethylacetat-benzin) dává vzniknout 4-(4-(allyloxykarbonyl)benzylthio)azetidin-2-onu jako oleji, 9,1 g, 82% výtěžek.
1H NMR δ (CDC13) 2,84 (1H, dd, H3a), 4,31 (1H, dd, ii H3b), 3,88 (2H, S, S-CH2), 4,68 (1H, dd, H4), 4)78 (2H, m,
CH20), 5,35 (2H, m, CH2CH-), 6,05 (1H, m, CHCHf, 6,07 (1H, b široký singlet, N-H), 7,40 (2H, d, Ph-H), 8,03 (2H, d, Ph-H).
d) Methyl-4-(4-(allyloxykarbonyl)benžylthio)-2-oxoazetidin-l-ylacetat ·* ·· » 1 9 ♦ » « » · • · · ·· · • · ♦· *
Do míšeného roztoku 4-(4-(allyloxykarbonylJbenzylthio)azetidin-2-onu (2,55 g, 9,2 mmol), tetrabutylamoniumbromidu (0,33 g, 1,02 mmol) a methylbromacetatu (1,06 ml,
11,2 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (40 ml) se přidá práškový hydroxid draselný (0,63 g, 11,2 mmol) za udržování j reakce při teplotě pod 30 °C pomocí chladné vodní lázně. Po dvou hodinách se směs ředí vodou a extrahuje třikrát + ethylacetátem. Kombinované extrakty se suší (MgSO^) a odpaří a zbytek se podrobí chromatografií (jemný oxid křemičitý, ethylacetat-benzin) za zisku titulní sloučeniny jako čirého . oleje, 2,66 g (83%).
1HNMR.6 (CDC13) 2,97 (1H, dd, H3a), 3,26, 4,07 (každá 1H, CH2CO, d), 3,42 (1H, dd, H3b) , 3,70 (3H, S, CH3O), 3,81 (2H, s, SCH2), 4,83 (2H, m, CH2O), 4,93 (1H, dd, H4), 5,35 (2H, m, CH2CH-), 6,03 (1H, m, CHCHp, 7,39 (2H, d, Ph-H),
8,02 (2H, d, Ph-H).
e) (+/-)-4-(4-(Allyloxykarbonyl)benzylthio)-2-oxoazetidin-l-yloctová kyselina
Do roztoku 4-(4-(allyloxykarbonyl)benzylthio)-2-oxoazetidin-l-ylacetatu (2,17 g, 6,21 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá po kapkách za chlazení (ledová lázeň) v průběhu 10 minut 1-molární vodný roztok hydroxidu draselného. Po dalších 30 minutách se roztok ředí vodou a dvakrát extrahuje etherem. Vodná vrstva se potom okyselí (zředěná kyselina chlorovodíková) za chlazení a vysrážený olej se extrahuje do etheru. Kombinované extrakty se suší
• ·
φ φ * φφφ φφφ φ φ ··· (MgSO4) a odpaří do čirého oleje, který případné krystaluje z benzinu, a je odfiltrován, promyt a sušen za zisku titulní sloučeniny jako bílé krystalické látky, 1,87 g, 90% výtěžek.
*·Η NMR δ (CDC13) 2,98 (1H, dd, H3a), 3,34, 4,06 (každá 1H, CH2CO, d), 3,42 (1H, dd, H3b), 3,82 (2H, s, SCH2), 4,82 (2H, m, CH20),. 4,92 (1H, dd, H4) , 5,34 (2H, m, CH2CH-), 6,03 (1H, m, CHCH2), 7,39 (2H, d, Ph-H), 8,02 (2H, d, Ph-H).
f) )“(R) -4-(4-(Allyloxykarbonyl)benzylthio)-2-oxoazetidin-l-yloctová kyselina
4-(4-(Allyloxykarbonyl)benzylthio)-2-oxoazetidin-l-yločtová kyselina (3,41 g, 10,2 mmol) á cinchonidin (2,99 g, 10,2 mmol) v ethanolu (40 ml) se zahřívají do varu, dokud není získán čirý roztok. Po odstátí po dobu 90 minut se krystalická sůl, která se vysrážela, odfiltruje a rekrystaluje z ethanolu (20 ml). Získaná pevná látka se důkladně smísí s etherem a vodou a okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a po získání úplného roztoku se vrstvy separují a vodná vrstva se dále extrahuje etherem.
Kombinované extrakty se suší (MgSO4) a odpaří do oleje, který krystaluje při trituraci s lehkým benzinem za zisku titulní sloučeniny jako bílých krystalů, teplota tání 74 - 76°C, 6,7 g, 50% výtěžek.
aD 25 = -24,2°(c 0,7 hmot./obj. CHC13, 25 °C).
^H NMR δ (CDC13) 2,97 (1H, dd, H3a), 3,26, 4,07 (každá 1H, CH2CO, d), 3,42 (1H, dd, H3b) , 3,70 (3H, s, CH3O), 3,81 (2H, s, SCH2), 4,83 (2H, m, CH2O), 4,93 (1H, dd, H4), 5,35 (2H, m, CH2CH-), 6,03 (1H, m, CHCH2), 7,39 (2H, d, Ph-H),
8,02 (2H, d, Ph-H).
g) (R)-N-(6-(4-Fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-(allyloxykarbonyl)benzylthio)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid
Do chladného (ledová lázeň) roztoku (R)-4-(4-(allyloxykarbonyl)benzylthio)-2-oxoazetidin-l-yloctové kyseliny (12,51 g, 0,0373 mol), 1-hydroxybenzotriazolhydratu (5,04 g, 0,0373 mol) a 6-(4-fluorfenyl)hexylaminu (0,373 mol) v suchém dimethylformamidu (150 ml) se přidá za míšení dicyklohexylkarbodiimid (7,29 g, 0,0373 mol). Po 20 minutách se odstraní chladící lázeň a po dalších 16 hodinách se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se ošetří ethylacetátem a nerozpustná sraženina se odfiltruje a odstraní. Filtrát se dále ředí ethylacetátem, promyje se 0,2M kyselinou chlorovodíkovou, potom nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, suší se a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje ethylacetat/lehkým benzinem za zisku titulní sloučeniny jako bílých krystalů, teplota tání 54 - 57°C, 17 g, 89% výtěžek.
1H NMR & (ČDC13) 1,30 - 1,60 (8H, m, 4xCH2), 2,55 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH2Ph), 2,90, 2,97 (1H, dd, J = 2,4,
15,4 Hz, H3), 3,23 (2H, m, NHCH2), 3,35, 3,41 (1H, dd, J =
5,1, 15,4 Hz, H3), 3,53, 3,78 (každý 1H, d, J = 16,6 Hz, NCH2), 3,86 (2H, s, SCH2), 4,83 (3H, m, CO2CH2, H4), 5,37 (2H, m, CH2=CH), 6,0 (2H, m, NH, CH2=CH), 6,94 (2H, m, 4-FPh-H), 7,10 (2H, m, 4-FPh-H), 7,39 (2H, d, J = 8,3 Hz, 4-CO2allylFPh-H), 8,02 (2H, d, J = 8,3 Hz, 4-CO2allylFPh-H).
*
9
9
• »9 ·· · 9 9 9 « 9 · 9 · < 9 ·9 999
9 9 • 99 ·· ··
Příklad 2 (4R,SS)-Ν~(6-(4-Fluorfenyl)hex-1-yl)-4-(4-aloxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid
Roztok (R)-N-(6-(4-fluorfeny1)hex-l-yl)-4-(4ž (allyloxykarbonyl)benzylthio)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamidu (16,36 g, 0,0319 mol) v dichlormethanu (150 ml) se ochladí na > -65 až -70 °C a po kapkách se přidá roztok m-chlorperbenzoové kyseliny (6,61 g, 0,0383 mol) v dichlormethanu (120 ml) za míchání během,20 minut. Po jedné · hodině se směs promyje nasyceným roztokem-disiřičitanu sodného, potom nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, potom se suší (MgSO4) a odpaří se na pevnou látku, která se rekrystalizuje z ethylacetátu za zisku směsi diastereoizomerů 2 a 1 v poměru 3:2. Chromatografická separace (HPLC) dává diastereomer 2 (4R, SS) jako bílou krystalickou látku, teplota tání 133 - 135 °C, 3,3 g, 20% výtěžek.
aD 25 = +74,0 ° (c 0,6 hmot./obj. CHC13, 25 °C).
NMR S (CDC13) 1,30 - 1,60 (8H, m, 4xCH2), 2,56 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH2Ph), 2,91, 2,95 (1H, dd, J = 2,4,
15,4 Hz, H3), 3,27 (3H, m, NHCH2, H3 ) , 3,94, 4,22 (každý 1H, d, J = 17,2 Hz, N'CH2), 4,04, 4,18 (každý 1H, d, J = 12,8 Hz, * SOCH2), 4,65 (1H, m, H4), 4,84 (2H, m, CO2CH2), 5,37 (2H, m,
CH2=CH), 6,0 (1H, m, CH2=CH), 6,95 (3H, m, 4-FPh-H, NH), < 7,10 (2H, m, 4-FPh-H), 7,36 (2H, m, 4-CO2allylFPh-H), 8,09 (2H, m, 4-CO2allylFPh-H).
• 4 /
·· ··
9 ·· «
4 4 4 9 * , Μ» ·*· · ·
999 9· ··
Příklad 3 (4R,SR)-Ν-(6-(4-Fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-allyloxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid
Z HPLC chromatografie popsané v příkladu 2, výše, byl získán druhý diastereoizomer (Dia 1; 4R, .SR) jako bílá krystalická látka,, teplota tání 175 - 177 °C, 1,8 g, 11% výtěžek.
aD 25 = -119,7 ° (c 0,5 hmot./obj..CHCI3, 25 °C).
1H NMR δ (CDC13) 1,30 - 1,60 (8H, m, 4xCH2), 2,55 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH2Ph), 2,95, 2,98 (1H, dd, J = 4,8, 14,8 HZ, H3), 3,24 (2H, m, NHCH2), 3,42, 3,46 (1H, dd, J = 2,4, 14,8 Hz, H3), 3,76, 4,09 (každý 1H, d, J = 17,2 Hz, NCH2), 3,95, 4,01 (každý 1H, d, J = 13,2 Hz, SOCH2), 4,59 (1H, m, H4), 4,84 (2H, m, CO2CH2), 5, 37 (2H, m, CH2=CH), 6,0 (1H, m, CH2=CH), 6,53 (1H, m, NH), 6,95 (2H, m, 4-FPh-H), 7,10 (2H, m, 4-FPh-H), 7,36 (2H, m, J = 8 Hz, 4-CO2allylFPh-H), 8,09 (2H, m, J = 8 Hz, 4-CO2allylPh-H).
Příklad 4 (4R,SS)-N-(6-(4-Fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-karboxybenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylJacetamid
Roztok (4R,SS)-N-(6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-aloxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamidu (příklad 2) (0,185 g, 0,35 mmol), trifenylfosfinu (0,092 g, 0,35 mmol), pyrrolidinu (0,033 ml, Ó,4 mmol) a tetrakis- 32 ► · · · ··< ♦ ·· • · trifenylfosfinpalladia(O) (0,012 g, 0,01 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se mísí pod dusíkem po dobu 16 hodin. Přidá se dalších tetrakis-trifenylfosfinpalladium(0) 0,012 g (0,01 mmol) a po dalších 4 hodinách je reakce dokončena. Roztok se ředí vodou, okyselí se (2N HCl), vrstvy se separují a vodná vrstva se dále extrahuje dichlormethanem.
/ Kombinované extrakty se suší (MgSO4) a odpaří se za vzniku žlutého oleje, který se trituruje etherem. Získá se žlutá pevná látka, která se odfiltruje a rozpustí se v roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Třepání s etherem dá vznik emulse, která se separuje zpracováním s ethylacetátem a centrifugací. Vodná vrstva se potom okyselí (2N.HC1) a extrahuje dichlormethanem, a extrakty se suší (MgSO4) ’ a odpaří. Zbytek se trituruje etherem za zisku bílé pevné substance, která se filtruje, promyje a suší za zisku titulní sloučeniny jako bílé pevné substance, teplota tání 105 - 107 °C, 0,1 g, 58% výtěžek.
aD25 = 31,7 ° (c 0,5 hmot./obj. DMSO, 25 °C).
ΖΗ NMR S (DMSO) 1,26 (4H, m, 2xCH2), 1,38 (2H, m,
CH2), 1,50 (2H, m, CH2), 2,96, 2,99 (1H, dd, J = 2, 15,2 Hz, H3), 3,06 (2H, m, NHCH2), 3,84, 4,09 (každý 1H, d, J = 17,2 HZ, NCH2)., 4,13, 4,31 (každý 1H, d, J = 12,8 Hz, SOCH2) ,
4,84 (1H, m, H4), 7,05 (2H, m, 4-FPh-H), 7,19 (2H, m, 4-FPh-H), 7,47 (2H, m, J = 8 Hz, 4-C02allylFPh-H), 7,93 (2H, m, J = 8 Hz, 4-CO2allylPh-H), 8,13 (1H, m, NH) , 13 (1H, široký singlet, C02H).
Příklad 5 «4 • 4 4 4 • 4 4 4 4 · *
4 4 4 ♦ · • 44 44 44 444
5-(-)-(4R,SS)-N-(6-(4-Fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-karboxybenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid, sodná súl
Směs N-(6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-karboxybenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylJacetamidu (0,51 g) a hydrogenuhličitanu sodného (0,088 g) ve vodě (15 ml) se sonikuje po dobu 5 minut, přidá se methanol (20 ml) a směs se sonikuje po dobu dalších 20 minut. Po filtraci se roztok odpaří na malý objem, ředí se vodou a lyofilizuje se za zisku titulní sloučeniny jako bílého prášku (0,52 g), teplota tání 238 - 240 °C.
ap = -31,7 0 (c 0,5, DMSO).
Příklad 6
4R,SS-N-(6-(4-Fluorfenyl)hexyl)-4-(4-ethoxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid
a) Ethyl-4-(brommethyl)benzoat
4-(Brommethyl)benzoová kyselina (25,75 g, 0,1197 mol) se suspenduje v thionylchloridu (50 ml) a přidá se diméthylformamid (0,25 ml). Směs se zahřívá při refluxu po dobu 25 minut do projasnění, odpaří se a azeotropuje toluenem ( x2). Vzniklý olej se rozpustí v dichlormethanu (75 ml) a po kapkách se přidá během 10 minut do roztoku absolutního alkoholu (8,6 ml, 0,1465 mol), pyridinu (10,5 ml, 0,1298 mol) v suchém dichlormethanu (50 ml) ochlazeném na 10 °C. Ledová lázeň se odstraní a směs se míchá po dobu 45 minut, potom se • φ ·
Φ Φ Β
Φ φ Φ ΦΦΦ φ φ φφ ·Φ· » # « *·· φφ φ φ «φ promyje vodou, 2Ν HCl, vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organický roztok se suší (MgSO4) a odpaří za zisku směsi 60:40 ethyl-4-(brommethyl)benzoat:ethyl-4-(chlormethyl)benzoatu jako oleje (25,6 g,
94% výtěžek).
1H NMR S (CDC13) 1,40 (3H, m, CH3), 4,40 (2H, m,
CH2O), 4,50, 4,61 (2H, 2xs, CH2C1/Br), 7,45 (2H, m,.Ar-H), 8,01 (2H, m, Ar-H).
b) Ethyl-4-(acetylthiomethyl)benzoat
Směs 60:40 ethyl-4-(brommethyl)benzoat:ethyl-4-(chlormethyl)benzoatu (25,0 g, 0,111.mol) v suchém dimethylformamidu (150 ml), ochlazená na 5 °c, se nechá reagovat s thioacetatem draselným (13,3 g, 0,117 mol) a teplota se zvýší na 20 °C. Reakční směs se potom’ mísí po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, nalije se do vody (250 ml) a extrahuje se diethyietherem (3 x 100 ml). Organické extrakty se kombinují, promyjí se vodou, suší se (MgSO4), smísí se s aktivním uhlím a odpaří se za zisku ethyl4-(acetylthiomethylJbenzoatu jako hnědé pevné substance (26,0 g, 99%), teplota tání 36 - 37 °C.
1H NMR d (CDC13) 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz, Cfl3) , 2,36 (3H, S, COCH3), 4,14 (2H, S, CH2S), 4,36 (2H, q, CH2O), 7,35 (2H, d, J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,97 (2H, d, J « 8,2 Hz, Ar-H).
c) 4-(4-(Ethoxykarbonyl)benzylthio)azetidin-2-on
Roztok sodíku (1,87 g, 0,0813 mol) v absolutním • fl • fl »7 • ·· ·· >» « « · · » ·· · · • · ··· · *·· · · ··· >· ·· ·· « · · · • · · · · • · ··· »·· • · · ··· ·· ·· alkoholu (300 ml) se ošetří roztokem
4-(acetylthiomethyl)benzoatu (19,4 g, 0,0814 mol) v absolutním alkoholu (75 ml) po dobu 3 minut. Reakce se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut, ochladí se na -5 °C a ošetří se roztokem 4-acetoxyazetidin-2-onu (10,0 g, 0,07745 mol) v průběhu 5 minut. Chladící lázeň se odstraní a reakce se míchá po dobu 2 hodin, odpaří se do sucha a ošetří se roztokem chloridu sodného (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (200 ml, 100 ml). Organické extrakty se kombinují, promyjí se roztokem chloridu sodného, suší se (MgS04) a odpaří se za zisku červeného oleje. Přečištění rychlou chromatografií na silikagelové koloně eluované směsí 3:1 až 1:2 petrolether, teplota varu 40 - 60 °C:ethylacetát dává vznik 4-(4-(ethoxykarbony1 benzylthio)azetidin-2-onu jako oranžového oleje (18,64 g, 91%).
ΧΗ NMR δ (CDC13) 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH3), 2,82, 2,89 (1H, 2xm, H3), 3,29, 3,35 (lH,2xm, H3), 3,88 (2H, s, CH2S), 4,37 (2H, q, CH20), 4,70 (1H, m, H4), 5,70 (1H, široký singlet, NH), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 8,00 (2H, m, Ar-H).
d) Methyl-4-(4-(ethoxykarbonyl)benzylthio)-2-oxoazetidin-1-ylacetat
Míšený roztoku 4-(4-(ethóxykarbonyl)benzylthio)azetidin-2-onu (217,3 g, 0,819 mmol), tetrabutylamoniumbromidu (25,8 g, 0,08 mmol) a methylbromacetatu (128,5 g,
0,84 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (900 ml) se ochladí v ledové lázni na 20 °C a přidá se jemně rozemletý hydroxid draselný (48,3 g, 0,86 mmol) v jedné porci. Reakce se zahřeje • 4 ·4 · 4 4 44 • · 4 * 44 4 4 4 « *· >4« 4«·φ
444 4 4 4 444444
4 4 4 4 4 4 exotermicky na 45 °C a nechá se ochladit na 30 °C, když je ledová lázeň odstraněna a míšení pokračuje po dobu 1 hodiny. Přidá se více hydroxidu draselného (2,4 g, 0,043 mol) a míchá se po dobu 30 minut, kdy je toto přidání zopakováno. Po dalších 30 minutách je reakční směs filtrována přes hyflo, za promytí větším množstvím ,THF. Kombinované extrakty se odpaří na červený olej. Přidá se ether (1 1) za důkladného třepání. Ether se dekantuje a proces se opakuje. Kombinované etherové extrakty se odpaří za zisku titulní sloučeniny jako temné červeného oleje (199,8 g, 72% výtěžek).
1H NMR. δ (CDC13) 1,40 (3H, t, J = 7 Hz, CH2CH3), 2,98 (1H, dd, J = 2, 15 Hz, H3), 3,26, 4,03 (každý 1H, d, J = 18 Hz, NCH2), 3,42 (1H, dd, J = 5, 15 Hz, H3), 3,70 (3H, s, OCH3), 3,81 (2H, s, SCH2), 4,38 (2H, q, J = 7 Hz, 0¾) ,
4,93 (1H, m, H4), 7,39 (2H, m, Ph-H), 7,99 (2H, m, Ph-H).
e) 4-(4-(Ethoxykarbonyl)benzylthio)-2-oxoazetidin-l-yloctová kyselina
Roztok methyl-4-(4-(ethoxykarbonyl}benzylthio)-2-oxoazetidin-l-ylacetatu (169,8 g, 0,503 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (750 ml), ochladí se na q °C a do roztoku se přidá v průběhu 15 minut roztok hydroxidu draselného (29,7 g, 0,529 ml) ve vodě (500 ml) při 0 - 5 °C a směs se , potom míchá při 0 °C po dobu 45 minut. Přidá se ether (1
1) a voda (2 1), vrstvy se separují a vodná vrstva se promyje + etherem (1 1), potom se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (55 ml) a extrahuje se dichlormethanem (2 x 1 1). Kombinované extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, suší se (MgSO4) a odpaří se za zisku titulní * 9 9 9 4 9
4*4*4 ·· 49
- 37 sloučeniny jako zelené pevné substance (128,4 g, 79% výtěžek).
f) (-)-(R)-4-(4-(Ethoxykarbonyl)benzylthio)-2-oxoazetidin-l-yloctová kyselina
- 4-(4-(Ethoxykarbonyl)benzylthio)-2-oxoazetidin-l-yloctová kyselina (46,0 g, 0,1422 mol) a (-)-cinchonidin ** (41,88 g, 0,1423 mmol) se rozpustí v absolutním alkoholu (450 ml). Roztok se ochladí na dobu 1,5 hodiny, filtruje se a suší se za zisku soli jaké krémové pevné substance (33,15
g). Pevná látka se rekrystalizuje z absolutního alkoholu (300 ml) za zisku 23,6 g soli, která se smísí s vodou (500 ml) a diethyletherem (500 ml) a okyselí se ředěnou HCI (50 ml). Po rozpuštění veškeré pevné látky' se vrstvy separují a vodná vrstva se extrahuje etherem (250 ml). Organické extrakty se kombinují, přidá se ethylacetát (100 ml) a promyjí se vodou, suší se (MgS04), filtruji.se a odpaří se za zisku (-)-(R)-4-(4-(ethoxykarbonyl)benzylthio)-2-oxoazetidin-l-yloctové kyseliny jako bezbarvé pevné substance (10,93 g, 23,8%), teplota tání 135 - 137 °C.
aD 25 = -23,5 ° (c 0,46 hmot./obj. v chloroformu při °C).
-> ΧΗ NMR δ (CDC13) 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH3) , 2,96,
3,02 (1H, dd, J = 2,2, 15,3 Hz, H3) , 3,33, 4,05 (každý 1H, d, * J = 18,4 Hz, NCH2CO2H), 3,40, 3,46 (1H, dd, J = 5,1, 15,3 Hz,
H3), 3,82 (2H, s, SCH2), 4,37 (2H, q, CH2), 4,68 (1H, b/
CO2, H4), 4,92 (1H, m, H4), 7,38 (2H, d, J = 8,2 Hz, Ph-H),
7,99 (2H, d, J = 8,2 HZ, Ph-H).
g) 4R,SR-(4-(4-(Ethoxykarbonyl)benzylsulfiny1)-2-oxoazetidin-l-yloctová kyselina (diastereoizomer 1)
h) 4R,SS-(4-(4-(Ethoxykarbonyl)benzylsulf iny1)-2-oxoazetidin-l-yloctová kyselina (diastereoizomer 2) *8, *
Roztok (-)-(R)-4-(4-(ethoxykarbonyl)benzylthio)-2-oxoazetidin-l-yloctové kyseliny (10,81 g, 0,03343 mol) v suchém dichlormethanu (400 ml) při -70 °C se ošetři ozonem do objevení modrého zabarvení. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a za míchání se přidá dichlormethan (50 ml). Roztok se odpaří do sucha a vzniklá pevná látka se smísí s chloroformem (200 ml). Bezbarvá pevná látka se odebere filtrací za zisku 4R,SR-(4-(4-(ethoxykarbonyl)benzylsulf inyl)-2-oxoazetidin-l-yloctové kyseliny (4,11 g, 36%), teplota tání 162 - 164 °C, (obsahující 15,8 : 1 dia l:dia 2).
1H NMR δ (DMSO) 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz, CH3) , 2,97, 3,04 (1H, dd, J = 4,8, 14,8 Hz, H3), 3,12, 3,16 (1H, dd,
J = 1,6, 14,8 Hž, H3), 3,83, 4,17 (každý 1H, d, J = 18,0 Hz, NCH2C02H), 4,92, 4,24 (1H, d, J = 12,8 Hz, SOCH2), 4,32 (2H, q, CO2CH2), 4,99 (1H, m, H4), 7,48 (2H, d, J = 8,0 Hz,
Ph-H), 7,96 (2H, d, J = 8,0 Hz, Ph-H).
j * Filtrát uvedený výše se odpaří, smísí se s diethyletherem a filtruje se za zisku 4R,SS-(4-(4-(ethoxykarbonyl)* benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yloctové kyseliny (6,42 g, 56%), teplota tání 152 - 155 °C, (obsahující 92 : 8 dia
2:dia 1).
β» · * • « · · • to · to ·«· · ·« « to toto toto
Φ to ΧΗ NMR δ (DMSO) 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz, CH3) , 2,97, 3,01 (1H, dd, J = 2,0, 15,5 Hz, H3), 3,35 (1H, m, H3), 3,95, 4,17 (každý 1H, d, J = 18,2 HZ, NCH2C02H), 4,15 (1H, d, 1 Z SOCH2), 4,32 (3H, m, 1 Z SOCH2, CO2CH2), 4,82 (1H, m, H4) , 7,51 (2H, d, J =,8,2 HZ, Ph-H), 7,97 (2H, d, J = 8,2 Hz,
Ph-H).
Λ
i) (+)-4R,SS-N-(6-(4-Fluorfenyl)hexy 1)-4-(4-(ethoxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid
6-(4-Fluorfenyl)hexylamin (1,82 g, 0,00932 mol) v suchém dimethylformamidu (75 ml) se přidá do směsi 4R,SS-(4-(4-ethoxykarbonyl)benzylsulf inyl)-2-oxoazetidin-l-yloctové kyseliny (3,15 g, 0,00928 mol),
N,N-dicyklohexylkarbodiimidu (1,92 g, 0,00931 mol) a 1-hydroxybenzotriazolu (1,25 g, 0,00925 mol). Reakce se mísí při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodin, ředí se ethylacetátem (100 ml) a ochladí se. Směs se potom filtruje pro odstranění močoviny a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek, se rozpustí v ethylacetátu (400 ml), promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, suší se a odpaří se za zisku bezbarvé pevné látky (5,8 g), která se rekrystalizuje z ethylacetátu (125 ml) za zisku produktu (3,0 g). Při přečištění chromatografíí na koloně se získá 4R,SS-(4-(4-(ethoxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l. -yloctová kyselina jako bezbarvá pevná látka, teplota tání
155 - 156 °C, 1,8 g, 38% výtěžek.
A 1H NMR & (CDC13) 1,3 - 1,6 (11H, m, 4xCH2, CH3) , 2,56 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH2Ph), 2,89, 2,96 (1H, dd, J = 2,4,
15,3 Hz, H3), 3,25 (3H, m, NHCH2, H3), 3,94, 4,22 (každý • * • 4 •4* 4 4 »44 • 44 44 «
4 « 4 4 4 4 • 4 « 4 4 « «*4 44 «4 444
-- 4 4 ι 4 4 4 » « 4 4
4 4 4 4 4
1H, d, J = 17,0 Hz, NCH2CO2H), 4,03, 4,18 (každý 1H, d, J = 12 Hz, SOCHJ, 4,39 (2H, q, COJHJ, 4,65 (1H, m, H4) , 6,9
- 7,12 (5H, m, NH, p-ClPh-H), 7,35 (2H, d, J = 8,3 Hz,
Ph-H), 8,07 (2H, d, J = 8,3 Hz, Ph-H).
aD = 85,2 ° (c = 0,5% hmot./obj. v chloroformu při 25 °C).
Nalezeno: C, 62,6; H, 6,3; N, 5,4 %; C27H33FN2°5S
- vypočteno: C, 62,8; H, 6,4; N, 5,4 %.
Příklad 7 (+)-4R,SS-N-(6-(4-Chlorfenyl)hexyl)-4-(4-(ethoxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid
Reakce 4R,SS-(4-(4-(ethoxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yloctové kyseliny s 6-(4-chlorfenyl)hexylaminem, Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidem a 1-hydroxybenzotriazolem v suchém dimethylformamidu je stejná jak je popsáno v příkladu 6, výše, a podle stejného postupu je získána titulní sloučenina jako bezbarvá pevná substance, teplota tání 159 - 161 °C, 45% výtěžek.
1H NMR δ (CDC1J 1,3 - 1,6 (11H, m, 4xCH2, CH3), 2,56 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH2Ph), 2,89, 2,95 (1H, dd, J = 2,4,
15,3 HZ, H3), 3,25 (3H, m, NHCH2, H3), 3,94, 4,24 (každý 1H, d, J = 17,0 HZ, NCH2CO2), 4,03, 4,18 (každý 1H, ď, J = 12 Hz, SOCHJ, 4,36 (2H, q, CO2CH2), 4,65 (1H, m, HJ, 7,04 (1H, m, ’ NH), 7,06 - 7,26 (4H, m, p-ClPh-H), 7,35 (2H, d, J =8,3 Hz, Ph-H), 8,07 (2H, d, J = 8,3 Hz, Ph-H).
• · *« ·· • · · · · · · ··« »«· « · • ·
aD = +83,9 ° (c = 1,0% hmot./obj. v chloroformu při 25 °c).
*
Nalezeno: C, 60,9; H, 6,1; N, 5,2 %; C27H33C1N2O5S \
- vypočteno: C, 60,8; H, 6,2; N, 5,3 %.
Příklad 8 (+)-4R,SS-N-(6-(4-Fluorfenyl)hexyl)-4- (4-(ethoxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid
a) p-Methoxybenzyl((3S,4R)-4-acetylthio-3-brom-2-oxoazetidin-l-ylJacetat
Ozonizovaný kyslík se nechá probublávat roztokem p-methoxybenzyl-2-((3S,4R)-4-acetylthio-3-brom-2-oxoazetidin-1-yl)-3-methylbut-2-enoatu (Osborne, N.F. a kol., J. Chem.
'·
Soc., Perkin Trans. 1, 179 (1994)) (20,16 g, 0,0456 mol) v ethylacetátu (400 ml) při -65 až -70 °C, dokud není získán trvale modře zabarvený roztok. Nadbytek ozonu se odstraní pasáží kyslíku,, potom se po kapkách přidá trimethylfosfit (53,8 ml, 0,456 mol). Po 15 minutách se roztok nechá ohřát na teplotu místnosti a nechá se odstát po dobu 16 hodin.
Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se znovu odpaří dvakrát z toluenu, potom se rozpustí v ethylacetátu (300 ml) a důkladně se promíchá po dobu 1,5 hodiny s roztokem kyseliny p-toluensulfonové (2 g) ve vodě (100 ml). Po ředění vodou se organická vrstva separuje a vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem. Kombinované extrakty se postupně promyjí nasyceným vodným hydrogen uhličitanem sodným a roztokem • ·· ·· · »· *« ···· ··*· * · » * *·· · · · *··· chloridu sodného, potom se suší (Mgso4) a odpaří. Při přečištění rychlou chromatografií (oxid křemičitý, ethylacetát, petrolether) se získá titulní sloučenina jako světle hnědý olej, za zisku 10,6 g (58%).
b) (3S,4R)-3-Brom-l-(p-methoxybenzyloxykarbonylmethyl)-2-oxoazetidin-4-thiolat stříbra
Roztok p-methoxybenzyl-((3S,4R)-4-acetylthio-3-brom-2oxoazetidin-l-yl)acetatu (4,13 g, 0,01 mol) v methanolu (90 ml) se přidá za míšení při tlumeném světle do roztoku dusičnanu stříbrného (2,27 g, 0,0133 mol) v methanolu (90 ml). Potom se přidá triethylamin (1,87 ml, 0,0133 mol) ochlazený na teplotu ledu a míchání pokračuje po dobu 1 hodiny při 5 - 10 °C a potom po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Směs je znovu ochlazena (ledová lázeň) a vysrážená pevná látka je filtrována a dvakrát promyta ledově chladným methanólem a potom hexanem za zisku titulní sloučeniny, 4,6 g (96%).
c) 4-Ethoxykarbonylbenzyljodid
Reakcí 4-ethoxykarbonylbenzylbromidu s thionylchloridem a potom s ethanolem v pyridinu se získá směs 4-ethoxykarbonylbenzylchloridu a bromidu, která se ošetří (14,6 g) jodidem sodným (39,8 g) v acetonu (150 ml) při refluxní teplotě po dobu 20 hodin. Směs se potom ochladí, fitruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se výjme etherem (150 ml) a promyje se vodou, vodným thiosíranem sodným, vodou, roztokem chloridu sodného, suší se a odpaří se za zisku světle žluté pevné látky, teplota tání 61 - 63 °C, • 99 ··
9 9 9 9
99 · ·
9 9 9 9 · • 9 · 9 9
999 99 ·· • 99 99 *9 9999 • 9 9 9 9 « 999 999
9 9
999 99 99
17,5 g (91% výtěžek).
1H NMR δ (CDC13) 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz, (¾) , 3,37 (2H, q, J = 7,1 Hz, CH2CH3), 4,46 (2H, s, CH2I), 7,43 (2H, m, 3,5, Ph-H), 7,96 (2H, m, 2,6- Ph~H).
d) p-Methoxybenzyl-((3S,4R)-4-(4-ethoxykarbonyl)benzylthio-3-brom-2-oxoazetidin-l-y1)acetat
Roztok (3S,4R)-3-brom-l-(p-methoxybenzyloxykarbonylmethyl)-2-oxoazetidin-4-thiolatu stříbra (2,34 g, 0,005 mol) v acetonitrilu (20 ml) se ošetří roztokem 4-karboxybenzyljodidu (1,74 g, 0,006 mol) v acetonitrilu (10 ml) a směs se mísí při tlumeném světle po dobu 2,5 hodin.
Směs se filtruje přes hyflo, filtrát se odpaří a zbytek se přečistí rychlou chromatografií (oxid křemičitý, ethylacetát, petrolether) za zisku titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, teplota tání 97 - 99 °C, 1,60 g (61% výtěžek).
1H NMR δ (CDC13) 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH2CH3), 3,48, 4,07 (každý 1H, d, J = 18 Hz, NCH2), 3,80 (5H, s SCH2 + OCH3), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz, CH2CH3), 4,61, 4,91 (každý 1H, d, J = 1,6 Hz, H3 + H4), 5,03, 5,12 (2H, 2 x d, J = 11,8 Hz, OCH2), 6,89 (2H, m, 3,5-(4-CH3OPh)-H), 7,26 - 7,41 (4H, m, 2,6-(4-CO2Et)Ph-H + 2,6-(4-CH3OPh)-H ), 8,00 (2H, m,
3,5-(4-CO2Et)Ph-H).
e) p-Methoxybenzyl- ((3S,4R)-4-(4-ethoxykarbonyl)benzylsulfinyl-3-brom-2-oxoazetidin-l-yl)acetat (Diast. 2:1 75:25) p-Methoxybenzyl((3S,4R)-4-(4-ethoxykárbonyl)benzyl9 99 ·· 0 9 0 • 9 0 0
9 90 9
9 0
999 99 09
- 44 0 00 00 09 0 9 00 • 09 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0
000 09 09 • 00 thio-3-brom-2-oxoazetidin-l-yl)acetat (15,2 g, 0,029 mol) se rozpustí v dichlormethanu (400 ml), ochladí se na -65 °C a za míchání se v průběhu 20 minut po kapkách přidá m-chlorperbenzoová kyselina (8,9 g, 0,029 mol) v dichlormethanu (450 ml). Chladící lázeň se odstraní a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Roztok se í protřepe se směsí nasyceného vodného siřičitanu sodného a nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se «í separuje, promyje vodou, suší (MgSO4) a odpaří za vzniku oleje.
Přidá se horký ethylacetát (60 ml) a po chlazení v chladiči přes noc vykrystalizuje p-methoxybenzyl-((3S,4R)-4-(4-ethoxykarbonyl)benzylsulf iny1-3-brom-2-oxoazetidin-1-yl)acetat jako bílá pevná látka jako směs 75:25 diastereoizomerů (2:1), 9,94 g, (63% výtěžek).
1H ŇMR hlavních složek: δ (CDC13) 1,39 (3H, t, J =
7,1 Hz, CH2CH3), 3,80 (3H, OCH3) 4,00 - 4,2 (3H, m, SOCH2 + NCH2), 4,3 - 4,4 (3H, m, CH2CH3 + NCH2}, 4,50, 4,81 (každý 1H, d, J = 1,7 Hz, H3 + H4), 5,1 (2H, m, OCH2), 6,88 (2H, m, 3,5-(4-CH3OPh)-H), 7,26 (2H, m, 2,6-(4-CH3OPh)-H), 7,41 (2H, m, 2,6-(4-CO2EtPh)-H), 8,00 (2H, m, 3,5-(4-CO2Et)Ph-H).
f) ((4R)-4-(4-EthoxykarbonylJbenzylsulfinyl-2-oxoazetidin» -1-yl)octová kyselina (Diast. 2) * p-Methoxybenzyl-((3S,4R)-4-(4-ethOxykarbonylJbenzylsulfinyl-3-brom-2-oxoazetidin-l-yl)acetat (8,75 g, 16,25 mmol) se rozpustí zahřátím v ethanolu (400 ml) a přidá se roztok hydrogenuhličitanu sodného (4,0 g, 48 mmol) ve vodě »
• v
> · · Β · · · • ·· « · ♦ i • · · « · • · · · · · · · · ♦ · ♦ · ·« »·« ·· ·· (40 ml). Do kalné směsi se přidá 10% palladium na uhlí (0,5
g) a teplá směs (počáteční teplota 40 θ<Ζ) se hydrogenuje při tlaku 344 kPa (50 psi) a teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Přidá se více katalyzátoru (1,0 g), směs se zahřeje na 35 °C a hydrogenuje se stejně jako bylo uvedeno výše po dobu 2 hodin. Směs se filtruje přes hyflo a odpaří se za zisku // směsi p-methoxybenzyl- a ethylesteru des-bromderivátu jako hnědého oleje. Tento olej se rozpustí v ethanolu (50 ml), ochladí se na 10 °C a po kapkách se v průběhu 10 minut přidá IN hydroxid sodný (17 ml). Směs se míchá při 10 °C po dobu 45 minut, potom se většina ethanolu odpaří a zbytek se rozpustí v dichlormethanu a vodě. Vrstvy se separují a vodná vrstva se promyje dichlormethanem a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (2 ml) a extrahuje se dichlormethanem. Extrakty se suší (MgSO4) s přidáním aktivního uhlí, filtrují se přes hyflo a odpaří se za zisku černé pěny. Tato se rozpustí ve chloroformu a přes noc se udržuje v mrazničce. Malé množství pevné látky se odfiltruje a filtrát se odpaří za zisku černého oleje, ze kterého vznikne pevná substance za zisku titulní sloučeniny jako bělavé pevné substance, 3,77 g, (68% výtěžek) (poměr dia l:dia 2 94:6). Chromatografické a spektrální charakteristiky tohoto identifikovaného materiálu jsou stejné jako pro sloučeninu v příkladu 6h.
. 1H NMR δ (DMSO) 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz, ČH3) , 2,99 (1H, m, H3), 3,33 (1H, m, H3), 3,95 (1H, d, J = 18,2 Hz, . NCH2), 4,15 (2H, m, NCH2 + SOCH2), 4,34 (3H, m, SOCH2 +
CO2CH2), 4,82 (1H, m, H4), 7,51 (2H, d, J = 8,3 Hz, Ph-H), 7,97 (2H, d, J = 8,3 Hz, Ph-H).
•4 * ·· ·« · · • ♦· • · 4
Β · *♦ • · · F
Β · · b Β ·*· ♦ · b • * ·· ·#
g) ((4R)-4-(4-Ethoxykarbonyl)benzylsulfinyl-2-oxoazetídin-l-yl)octová kyselina (Diast. 2) ((4R)-4-(4-Ethoxykarbonyl)benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)octová kyselina, Diast. 2 byl také připraven podle následujícího postupu: p-methoxybenzyl((3S,4R)-4-(4,*> -ethoxykarbonyl)benzylsulfinyl-3-brom-2-oxoazetidin-l-yl)acetat (diast. 2:1 75:25) (4,59 g, 8,52 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml), ochladí se v ledové lázni a přidá se aktivaný zinkový prášek (1,11 g, 17,05 mmol) následovaný ledovou kyselinou octovou (8 ml). Po jedné hodině se směs ředí směsí dichlormethan-voda a organická vrstva se promyje nasyceným vodným NaHCOj, roztokem chloridu sodného, suší se (MgSO^) a odpaří se na olej, který se přečistí rychlou chromatografií (oxid křemičitý, ethylacetát, petrolether) za zisku titulní sloučeniny jako oleje, který stání tuhne.
h) (+)-4R,SS-N-(6-(4-Fluorfenyl)hexyl)-4-(4-ethoxy- ’ karbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid
Reakcí ((4R)-4-(4-ethoxykarbony1)benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl) kyseliny octové s 6-(p-fiuorfenyl)hexylaminem za podmínek popsaných pro příklad 6i se získá, po
-chromatografii, titulní sloučenina s identickými spektrálními a chromátografickými charakteristikami, jako má sloučenina připravená v příkladu 6i.
I « otp 25 = +71,9 ° (c 1,0% hmot. obj. CHC13, 25 °C).
Příklad 9 •» · * · ý
Ϊ· · · * • ♦ » · · • · 0 · · «·« ·· ·* • ·· · + •4 * ·· » « · · · • 4 4·· ··· • 9 9
999 9f 99 (4R,SS)-N-(6 —(4-Fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-cyklohexyloxykarbonyloxymethoxykarbonyl)benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl}acetamid
Roztok (4R,SS)-N-(6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-karboxybenzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-ylJacetamidu (viz výše, 4 g, 0,00819 mol) a jodmethylcyklohexylkarbonatu (3,49 g, 0,0123 mol) v N-methylpyrrolidinonu (40 ml, sušený přes 4A molekulární síto) se ošetří bezvodým uhličitanem draselným (1,7 g, 0,0123 mol) a míchá se po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom ředí vodou a extrahuje se důkladně ethylacetátem a kombinované extrakty se promyji 5% vodným thiosíranem sodným, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se přečistí chromatografií (jemný oxid křemičitý, ethylacetát) a získá se titulní sloučenina jako bílé krystalky, teplota tání 105 - 107 °C, po trituraci ether/lehkým benzinem 4,16 g, 79% výtěžek.
1H NMR fi (DMSO) 1,23 - 1,51 (14H, m), 1,64 (2H, m) ,
1,84 (2H, m), 2,51 (2H, m), 3,04 (3H, m), 3,35 (1H, m), 3,83 a 4,09 (každý 1H, d), 4,15 a 4,35 (každý 1H, d), 4,58 (1H, m), 4,85 (1H, m), 5,95 (2H, s), 7,05 (2H, m), 7,18 (2H, m) , 7,53 (2H, d), 7,98 (2H, d), 8,11 (1H, široký triplet).
Nalezeno: C, 61,6; H, 6,4; N, 4,6 %; C33H41FN2O3S - vypočteno: C, 61,5; H, 6,4; N, 4,3%.
Příklad 10 (4R,SS)-N-(6-(4-Fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-terč.butoxykarbonyloxymethoxykarbonyl)benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-lφ φ *·. · · φφφ» * · · φ φ φ φ * » φ · * · · φ φ φ φ * Α φφφ ··' *·· *
- 48 V Φ • φφ
-yl)acetamid
Roztok (4R,SS)-Ν-(6-(4-fluorfenyl)hex-1-yl)-4-(4-karboxybenzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamidu ( 0,2 g, 0,00041 mol) a jodmethyl-terc.butyllkarbonatu (0,49 g, 0,001 mol) v N-methylpyrrolidinonu (2 ml, sušený přes 4A molekulární síto) se ošetří bezvodým uhličitanem draselným (0,14 g, 0,001 mol) a míchá se po dobu 16, hodin při teplotě místnosti. Směs se potom ředí vodou a extrahuje se důkladně ethylacetátem a kombinované extrakty se promyjí vodným siřičitanem sodným, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se krystalizuje s lehkým benzinem a získá se titulní sloučenina jako bílé krystalky, teplota tání 102 - 104 °C, 0,23 g, 92% výtěžek.
1H NMR δ (DMSO) 1,25 - 1,52 (17H, m), 2,50 (2H, m) , 3,06 (3H, m), 3,35 (1H, m) , 3,84 a 4,09 (každý 1H, d), 4,15 a 4,35 (každý 1H, d), 4,86 (1H, m), 5,90 (2H, s), .7,06 (2H, rn), 7,18 (2H, m), 7,53 (2H, d), 7,97 (2H, d), 7,99 (1H, široký triplet).
Nalezeno: C, 60,1; H, 6,3; N, 4,7 %; C31H3gFN2O8S - vypočteno: C, 60,2; H, 6,4; N, 4,5 %.
Příklad 11 (4R,ŠS)-N-(6-(4-Fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-(1-methylcyklohexyloxykarbonyloxymethoxykarbonylJbenzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid
Roztok (4R,SS)-N-(6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4• 4
- 49 « 44 4« «4 4 4 4 4 • 4 4 4 · • 4 444 444
4 4
4·* «4 44
-karboxybenzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamidu ( 0,2 g, 0,00041 mol) a chlormethyl-l-methylcyklohexylkarbonatu (0,21 g, 0,001 mol) v N-methylpyrrolidinonu (2 ml, sušený přes 4A molekulární síto) se ošetří bezvodým uhličitanem draselným (0,14 g, 0,001 mol) a jodidem draselným (0,166 g, 0,001 mol) a míchá se po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom ředí vodou a extrahuje se důkladné ethylacetátem a kombinované extrakty se promyjí vodným thiosÍránem sodným, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se přečistí chromatografií (jemný oxid křemičitý, ethylacetát) a takto získaný materiál se krystalizuje triturací s etherem, za zisku titulní sloučeniny jako bílých krystalků, teplota tání 92 - 93 °C, 0,11 g, 41% výtěžek.
NMR δ (DMSO) 1,25 - 1,48 (16H, m), 2,00 (2H, m), 2,50 (5H, m), 3,07 (3H, m), 3,36 (1H, m), 3,83 a 4,09 (každý 1H, d), 4,15 a 4,35 (každý 1H, d), 4,86 (1H, m), 5,91 (2H, S), 7,06 (2H, El), 7,18 (2H, m), 7,54 (2H, d), 7,98 (2H, d) , 8,11 (1H, široký triplet).
Příklad 12 (4R,SS)-N-(6-(4-Fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-fenylkarbonyloxymethoxykarbony1Jbenzylsulfinyl-2-oxoažetidin-l-yl)acetamid
Roztok (4R,SS)-N-(6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-karboxybenzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-ylJacetamidu { 5 g, 0,0102 mol) a benzoyloxychlormethanu (2,62 g, 0,0154 mol) v N-methylpyrrolidinonu (50 ml, sušený přes 4A molekulární síto) se ošetří bezvodým uhličitanem draselným (2,12 g, , «4 ·· · · ·· φ Φ φ Φ · ··· Φ *Φ Φ «ΦΦ Φ·· «ΦΦΦ φ » Φ · Φ Φ «Φ ··· ·ΦΦ
Φ · Φ · · · » * φφ» ·« Φ» ΦΦΦ Φ· Φ* '
0,0154 mol) a míchá se po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom ředí vodou a extrahuje se důkladně ethylacetátem a kombinované extrakty se promyji vodným thiosíranem sodným, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se přečistí chromatografií (jemný oxid křemičitý, ethylacetat) a takto získaný materiál se krystalizuje triturací s etherem, za zisku titulní sloučeniny jako bílých krystalků, teplota tání 117 - 119 °C, 4 g, 52% výtěžek.
1H NMR 6 (CDC13) 1,33 (4H, m) , 1,5 - 1,62 (4H, m),
2,56 (2H, t), 2,95 (1H, dd), 3,22 (3H, m), 3,94 a 4,20 (každý 1H, d), 4,04 a 4,16 (každý 1H, d), 4,65 (lH,..m), 6,25. (2H, .
s), 6,94 (3řf, m), 7,11 (2H, m), 7,37 (2H, d), 7,46 (2H, d), 7,59 (1H, m), 8,1 (4H, m).
Nalezeno: C, 63,7; H, 5,5; N, 4,5 %; C33H35FN2O7S - vypočteno: C, 63,7; H, 5,7; N, 4,5%.
Příklad 13 (4R,SS)-N-(6-(4-Fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-(4-methoxyfeny1karbonyloxymethoxykarbonyl)benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid
Roztok (4R,SS)-N-(6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-karboxybenzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamidu (2 g, 0,0041 mol) a 4-methoxybenzoyloxymethylchloridu (2,00 g,
0,01 mol) v N-methylpyrrolidinonu (20 ml, sušený přes 4A molekulární síto) se ošetří bezvodým uhličitanem draselným (1,38 g, 0,01 mol) a jodidem draselným (1,66 g, 0,01 mol) a míchá se po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom ředí vodou a extrahuje se důkladně ethylacetátem a kombinované extrakty se promyjí vodným thiosíranem sodným, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se přečistí chromatografíí (jemný oxid křemičitý, ethylacetát) a takto získaný materiál se krystalizuje triturací s etherem, potom se rekrystalizuje z dichlormethan/lehkého benzinu za zisku titulní sloučeniny jako bílých krystalků, teplota tání 115 - 118 θ<2, 1,34 g, 50% výtěžek.
ΧΗ NMR δ (DMSO) 1,23 - 1,6 (8H, m), 2,50 (2H, m),
3,02 - 3,1 (3H, m), 3,34 (1H, m), 3,80 a 4,09 (každý 1H, d),
3,84 (3H, s), 4,14 a 4, 33 (každý 1H, d), 4,85 (1H, ro),
6,17 (2H, s), 7,05 (4H, m) , 7,16 (2H, m), 7,52 (2H, d), 7,97 (4H, m), 8,10 (1H, široký triplet).
Příklad 14 (4R,SS)-N-(6-(4-Fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-isobutyryloxymethoxykarbonylJbenzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl) acetamid
I
Roztok (4R,SS)-N-(6-(4-fluorfeny1)hex-l-yl)-4-(4-karboxybenzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamidu (0,2 g, 0,00041 mol) a isobutyryloxymethyljodidu (0,23 g, 0,001 mol) * v N-methylpyrrolidinonu (2 ml, sušený přes 4A molekulární síto) se ošetří bezvodým uličitanem draselným (0,14 g, 0,001 * mol) a míchá se po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom ředí vodou a extrahuje se důkladně ethylacetátem a kombinované extrakty se promyjí vodným thiosíranem sodným, suší se (MgSO4, a odpaří se. Zbytek se přečistí • «· chromatografií (jemný oxid křemičitý, ethylacetát) a takto získaný materiál se krystalizuje triturací s etherem, za zisku titulní sloučeniny jako bílých krystalků, teplota tání 104 - 106 °C, 0,14 g, 58% výtěžek.
1H NMR δ (DMSO) 1,09 (6H, d), 1,25 - 1,52 (8H, m),
2,50 (2H, m) , 2,61 (1H, m), 2,97 - 3,06 (3H, m), 3,34 (1H,
m), 3,83 a 4,09 (každý 1H, d), 4,15 a 4)34 (každý 1H, d),
4,84 (1H, m), 5,95 (2H, s), 7,06 (2H, m), 7,16 (2H, m), 7,53 (2H, d), 7,97 (2H, m), 7,99 (1H, široký triplet).
Příklad 15 (4R,SS)-N-(6-(4-Fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-(2-methoxyprop-2-ylkarbonyloxymethoxykarbohyl)benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-1-yl) acetamid
Roztok (4R,SS)-N-(6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-karboxybenzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamidu (3 g, 0,00614 mol) a 2-methoxyprop-2-ylkarbonyloxymethylchloridu (1,53 g, 0,00921 mol) v N-methylpyrrolidinonu (30 ml, sušený přes 4A molekulární síto) se ošetří bezvodým uhličitanem draselným (1,27 g, 0,00921 mol) a jodidem draselným (1,53 g, 0,00921 mol) a míchá se po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom ředí vodou a extrahuje se důkladně ethylacetátem a kombinované extrakty se promyjí vodným thiosíranem sodným, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se přečistí chromatografií (jemný oxid křemičitý, ethylacetát) a materiál takto získaný jako roztok v ethylacetátu se dále promyje vodným thiosíranem sodným a potom se míchá po dobu 10 minut s MgSO4 a odbarví se aktivním uhlím. Pevná látka se.
φφ φφ φ φ · φ » » φφφ ··· • φ
- 53 ·· ··*
Α odfiltruje a filtrát se odpaří a zbytek se krystalizuje triturací s ether/lehkým benzinem za zisku titulní sloučeniny jako bílých krystalků, teplota tání 92 - 94 °C, 2,60 g, 68% výtěžek.
1H NMR fi (CDC13) 1,34 (4H, m), 1,45 (6H, s), 1,58 (4H, m), 2,56 (2H, t) , 2,95 (1H, dd), 3,17 - 3,37 (3H, m +
3H, s), 3,96 a 4,10 (každý 1H, d), 4,05 a 4,22 (každý 1H, d), ' 4,69 (1H, m), 6,06 (2H, s), 6,93 (3H, m), 7,09 (2H, m) , 7,39 (2H, d), 8,09 (2H, d).
Příklad 16 (4R,SS)-N-(6-(4-Fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-((5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonyl)benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl) acetamid
Roztok (4R,SS)-N-(6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-karboxybenzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamidu (5 g, 0,0102 mol) a 4-brommethyl-5-methyl-l,3-dioxol-2-onu (2,96 g, 0,0154 mol) v N-methylpyrrolidinonu (50 ml, sušený přes 4A molekulární síto) se ošetří bezvodým uhličitanem draselným (2,12 g, 0,0154 mol) a míchá se po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom ředí vodou a extrahuje se důkladné ethylacetátem a kombinované extrakty se promyjí vodou, #ί- roztokem chloridu sodného, suší se (MgSO4) a_ odpaří se.
Zbytek se přečistí chromatografií (jemný oxid křemičitý, * ethylacetát) a takto získaný materiál se krystalizuje triturací s ether/lehkým benzinem za zisku titulní sloučeniny jako bílých krystalků, teplota tání 84 - 87 °c, 3,81 g, 62% výtěžek.
*·' 1H NMR δ (CDC13) 1,24 - 1,54 (8H, lil) , 2,22 (3H, s) ,
2,5 (2H, m), 2,95 (1H, dd), 3,05 (2H, m), 3,33 (1H, m), 3,84 a 4,07 (každý 1H, d), 4,15 a 4, 32 (každý 1H, d), 4,85 (1H, m), 5,22 (2H, s), 7,06 (2H, m), 7,18 (2H, m) , 7,51 (2H, d) , 7,98 (2H, d), '8,1 (1H, široký triplet).
R
Nalezeno: C, 59,7; H, 5,5; N, 4,7 %; C3oH33FN2°8S - vypočteno: C, 60,0; H, 5,5; N, 4,7 %.
Příklad 17 (4R,SS)-N-(6-(4-Fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-((2-methoxykarbonyl-E-but-2-enyl)methoxykarbonyl )benzylsulf inyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid ♦
Roztok (4R,SS)-N-(6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-karboxybenzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamidu ( 0,195 g, 0,0004 mol) a methyl-E-2-brommethylbut-2-enoatu (0,16 g, 0,0008 mol) v N-methylpyrrolidinonu (2 ml, sušený přes 4A molekulární síto) se ošetří bezvodým uhličitanem draselným (0,11 g, 0,0008 mol) a míchá se po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom ředí vodou a extrahuje se důkladně ethylacetátem a kombinované extrakty se suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií (jemný oxid křemičitý, ethylacetát) a takto získaný materiál se krystalizuje trituraci s etherem, za zisku titulní sloučeniny jako bílých mikrohranolků, 0,024 g, 10% výtěžek.
XH NMR δ (CDC13) 1,25 - 1,63 (8H, m), 1,99 (3H, d), 2,56 (2H, t), 2,93 (1H, dd), 3,17 - 3,36 (3H, m) , 3,79 (3H,
s), 3,93 a 4,17 (každý 1H, d), 3,43 a 4, 23 (každý 1H, d), 4,64 (1H, m), 5,12 (2H, s), 6,91 - 7,26 (6H, m), 7,34 (2H,
d), 8,04 (2H, d).
Příklad 18 (4R,SS)-N-(6-(4-Fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-(N-N-dimethylaminokarbonyl-methoxykarbonyl)benzylsulfinyl-2-oxoazetidin-1-yl)acetamid
Roztok (4R,SS)-N-(6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-karboxybenzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamidu (0,2 g, 0,0004 mol) a a-chlor-N,N-dimethylacetamidu (0,17 g, 0,001 mol) v N-methýlpyrrolidinonu (2 ml, sušený přes 4A . molekulární síto) se ošetří bezvodým uhličitanem draselným (0,14 g, 0,001 mol) a míchá se po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom ředí vodou a extrahuje se důkladně ethylacetátem a kombinované extrakty se suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se krystaluje triturací s etherem, za zisku titulní sloučeniny jako bílých krystalů, teplota tání 141 - 144 °c, 0,01 g.
1H NMR δ (CDC13) 1,25 - 1,75 (8H, m), 2,56 (2H, t),
2.93 (1H, dd),. 2,99 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,17 - 3,36 (3H, . m), 3,85 - 4,25 (4H, 4 x d), 4,65 (1H, m) , 4,97 (2Ή, s),
6.93 (2H, m), 7,10 (3H, m) , 7,36 (2H, d) , 8,13 (2H, d).
Příklad 19 (4R,SS)-N-(6-(4-Fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-(N-N-di-(2-hydroxyethyl )aminokarbonylme thoxy karbonyl) benzylsulf inyl-
• · · *·· ··· ·« *··
-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid
Do roztoku N,N-(l,l-dihydroxyethyl)bromacetamidu (1,20 g, 5,3 mmol) v DMF (10 ml) se přidá (4R,SS)-N-(6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-karboxybenzylsulfinyl-2-oxoazetidin-l-yl)acetamid (1,00 g, 2,05 mol) a potom uhličitan česný (1,3 g, *4,0 mmol). Směs se míchá po.dobu 18 hodin, potom se separuje mezi ethylacetát a 2M kyselinu chlorovodíkovou. Separace organické vrstvy je následována promytím roztokem chloridu sodného, sušením (MgSO4) a koncentrováním za zisku surového produktu jako bílé pevné látky. Tato pevná látka se promyje chloroformem, filtruje se a suší se za zisku produktu jako bílé pevné látky (0,97 g, 75%), teplota tání 119 - 121 °C.
1H NMR δ (DMSO dg) 1,28 - 1,55 (8H, m) , 2,5 (2H, t,
J = 12 Hz), 2,8 (široký dublet, J = 16 Hz, 1H), 3,1 (q, J = 10 Hz, 2H), 3,3 - 3,7 (m, 9H), 3,9 (d, J = 27 Hz, 1H), 4,1 (d, J = 27 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 20 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 20 Hz, 1H), 4,7 (široký pás, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,95 (široký pás, 1H), 5,2 (s, 2H), 7,0 (zřetelné t, J = 14 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 14,9 Hž, 2H), 7,5 (d, J = 13 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 13 Hz, 2H), 8,2 (t, J = 8 Hz, 1H).
Příklad 20
Eňántioměřý (R, S/S ,Rj-í- (2- (6-f luorfenyl jhexyloxy) ethyl-4-(4-allyloxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidinu
a) 6-(4-Fluorfenyl)hexyloxyethanol • · « · «· ·· · « ► · « · ··« ♦·· • · 9· ··
Ethylenglykol (41,26 g) a 6-(4-flurofenyl)hexylbromid (17,22 g) byly přidány do roztoku hydroxidu sodného (2,79 g) ve vodě (2,5 ml) a směs byla zahřáta na 110 na dobu 24 hodin. Směs byla ochlazena a rozdělena mezi vodu (150 ml) a diethylether (150 ml). Vrstvy byly separovány a organická vrstva byla promyta vodou, roztokem chloridu sodného, sušena (MgSO4) a odpařena na oranžový olej. Při přečištění na chromatografické koloně ze silikagelu eluované (5:1) až (1:1) petrolether, teplota varu 40 - 60 °C:ethylacetát se získal produkt jako oranžový olej (9,91 g, 62%).
b) 6-(4-Fluorfenyl)hexyloxytrifluormethansulfonat
6-(4-Fluorfenyl)hexyloxyethanol (4,0 g), pyridin (1,43 g) a DMAP (40 mg) se rozpustí v suchém dichlormethanu (30 ml), ochladí se na -10 °C a během 5 minut se přidá anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (5,6 g) v suchém dichlormethanu (10 ml), za udržování teploty pod 0 °c. Směs se míchá při -10 °C až 0 °C po dobu 60 minut a potom se promyje vodou (50 ml), roztokem chloridu sodného (50 ml), suší se (MgSO4) a odpaří se na hnědý olej (6,17 g, 99%).
c) 1-(2-(6-Fluorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4-allyloxykarbonylbenzylthio) -2-oxoazetidin
Roztok 6-(4-fluorfenyl)hexyloxytrifluormethansúlfónátú (7,0 g), 4-(4-allýloxýkárbonýlbehzylťhío)ázetidiri-2-onu (5,08 g) a tetrabutylamoniumbromidu (0,59 g) v suchém THF (150 ml) se ochladí na 15 °C pod dusíkem a ošetří se práškovým hydroxidem draselným (1,08 g). Chladící lázeň se odstraní a reakčni směs se míchá po dobu 30 minut. Přidá se « 9 *9 · • · ··
9 · * 9 · · · • 9 ··♦ <« • 9 9 · • 9 9 9 ••9 999 • 9 ·· práškový KOH (50 mg) a reakce se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Směs se filtruje přes celit a promyje se ethylacetátem (100 ml). Filtrát se odpaří na tmavý olej a při přečištění na chromatografické koloně ze silikagelu eluované (3:2) až (1:1) petrolether, teplota varu 40-60 °C:ethylacetat se získá produkt jako oranžový olej (4,65 g, 51%).
XH NMR δ (CDC13) 1,30 - 1,60 (8H, m, 4xCH2), 2,55 (2H, t, J = 7,6 Hz,.CH2Ph), 2,85, 2,90 (1H, dd, H3), 3,05 (1H, m, 1H), 3,26, 3,32 (1H, dd, J = 4,9, 15,1 Hz, H3) , 3,37 - 3,68 (5H, m, NCH2CH2, OCH2), 3,86 (2H, s, SCH2), 4,76 (1H, m, H4), 4,81 (2H, m, CO2CH2), 5,36 (2H, m, CH=CH2),. 6,03 (1H, m, CH=CH2), 6,94 (2H, m, p-FPh-H), 7,07 (2H, m, p-FPh-H), 7,39 (2H, d, J =8,3 Hz, Ph-H), 8,01 (2H, d, J =
8,3 HZ, Ph-H).
d) (R,S/S,R)-l-(2-(6-Fluorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4allyloxykarbonylbenzYlsulfinyl}-2-oxoazetidin (diast. 2)
Roztok 1-(2-(6-fluorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4allyloxykarbonylbenzylthio)-2-oxoazetidinu (4,58 g) v dichlormethanu (100 ml), ochlazený na -70 °C, se ošetří roztokem MCPBA (2,0 g) v CH2C12 (125 ml), který je podán po kapkách v průběhu 1 hodiny za udržování teploty pod -70 °C. Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se míchá po dobu T,5''Rodriný, promyje še ’ÍÓ% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) +10% vodným siřičitanem sodným (150 ml). Vrstvy se potom separují a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, suší se (MgSO4) a odpaří se na olej, který při stání tuhne. Při opakované rekrystalizaci z diethyletheru (3-krát) vzniká diastereoizomer 2 jako bezbarvá pevná substance (0,7 g, 12,2%), teplota tání 73 - 74 °C.
1H NMR fi (CDC13) 1,30 - 1,60 (8H, m, 4xCH2), 2,56 (2H, t, J = 7,8 HZ, CH2Ph), 2,66, 2,69 (1H, dd, J = 2, 14,8 jí H2, H3), 3,38 - 3,68 (7H, m, H3, NCH2CH2, OCH2), 4,07 (2H, S,
SOCH2), 4,54 (1H, m, H4), 4,83 (2H, m, CO2CH2), 5,36 (2H, m, CH=CH2), 6,03 (1H, m, CH2=CH), 6,94 (2H, m, p-FPh-H), 7,10 (2H, m, p-FPh-H), 7,38 (2H, d, J = 8,4 Hz, Ph-H), 8,08 (2H, m, Ph-H).
e) (R,R/S,S)-l-(2-(6-Fluorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4allyloxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin (diast. 1)
Vzorek .diastereoizomeru l (obsahující 21% dia 2) byl získán jako bezbarvá pevná substance, teplota tání 46 - 50 °C.
XH NMR S (CDC13) 1,30 - 1,60 (8H, m, 4xCH2), 2,55 (2H, t, J = 7,8.Hz, CH2Ph), 2,66, 2,69 (1H, dd, J = 4,8,
14,8 Hz, H3), 3,38- 3,68 (7H, m, H3, NCH2CH2, OCH2), 3,94 (2H, m, SOCH2), 4,55 (1H, m, H4), 4,83 (2H, m, CO2CH2), 5,36 (2H, m, CH=CH2), 6,03 (1H, m, CH=CH2), 6,94 (2H, m, p-FPh-H), 7,10 (2H, m, p-FPh-H), 7,38 (2H, d, J = 8,4 Hz, ·’ Ph-H), 8,08 (2H, m, Ph-H).
*· Enantiomery (R,S/S,R)-l-(2-(6-fluorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4-allyloxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxóazetidinu byly separovány HPLC na Chiracěl OD 20 MM eluované 60:40 ethanol: hexan.·
f) (+)-1-(2-(6-Fluorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4allyloxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin (diast. 2)
164 mg, bezbarvá pevná substance, teplota tání 52 - 53 °C, enantiomerně čistý.
aD +57,5 °C (c = 0,5% hmot./obj. v ethanolu při 25 °C).
1H NMR δ (CDC13) 1,30 - 1,60 (8H, m, 4xCH2), 2,56 (2H, t, J = 7,8 HZ, CH2Ph), 2,66, 2,69 (1H, dd, J = 2, 14,8 Hz, H3), 3,38 - 3,68 (7H, m, H3, NCH2CH2, OCH2), 4,07 (2H, s, SOCH2), 4,54 (1H, m, H4), 4,83 (2H, m, CO2CH2), 5,36 (2H, m, CH=CH2), 6,03 (1H, m, CH=CH2), 6,94 (2H, m, p-FPh-H), 7,10 (2H,,m, p-FPh-H), 7,38 (2H, d, J = 8,4 Hz, Ph-H), 8,08 (2H, m, Ph-H).
g) (-)-l-(2-(6-FluorfenylJhexyloxy)ethyl-4-(4allyloxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin (diast. 2)
170 mg, bezbarvá pevná substance, teplota tání 51 - 53 °C.
Z 99,69% požadovaný enantiomer s 0,31% druhého enantiomeru.
aD -57,9 0 (c = 0,4% hmot./obj. v ethanolu při 25 °C).
1H NMR δ (CDC13) 1,30 - 1,60 (8H, ro, 4xCH2), 2,56 (2H, t, J = 7,8 HZ, CH2Ph), 2,66, 2,69 (1H, dd, J = 2, 14,8
Hz, H3), 3,38 - 3,68 (7H, m, H3, NCH2CH2, 0¾) , 4,07 (2H, s, S0CH2), 4,54 (1H, m, H4) , 4,83 (2H, m, CO2CH2), 5,36 (2H, m, CH=CH2), 6,03 (1H, m, CH=CH2), 6,94 (2H, m, p-FPh-H), 7,10 (2H, m, p-FPh-H), 7,38 (2H, d, J = 8,4 Hz, Ph-H}, 8,08 (2H, m, Ph-H).
Příklad 21 (R,S/S,R)~l-(2-(6-Fluorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4karboxybenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin (diast. 2) (R,S/S,R)-1-(2-(6-Fluorfeny1)hexyloxy)ethyl-4-(4allyloxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin (220 mg), trifenylfosfin (11 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium{0) (15 mg) v suchém CH2C12 (5 ml) pod dusíkem se ošetří pyrrolidinem (37 μΐ) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Při přečištění na rychlé chromatografické koloně ze silikagelu eluované gradientem CH2C12:aceton: kyselina octová se získá produkt jako olej. Tento olej se rozpustí v CH2C12 (4 ml) a ředí se diethyletherem (75 ml), promyje se vodou, roztokem chloridu sodného, suší se (MgS04), filtruje se a odpaří se na olej, který tuhne při ochlazení. Při trituraci s diethyletherem se získá produkt jako krémová pevná substance (155 mg, 78%), teplota tání 95
- 96 °c.
1H NMR 6 (CDC13) 1,25 - 1,60 (8H, m, 4xCH2), 2,56 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH2Ph), 2,69, 2,76 (1H, dd, J = 2,1,
15,1 HZ, H3), 3,10, 3,17 (1H, dd, J = 5,1, 15,1 Hz), 3,37
- 3,74 (6H, m, NCH2CH2, 0CH2), 4,11 (2H, s, SOCH2), 4,64 (1H, m, H4), 6,94 (2H, m, p-FPh-H), 7,10 (2H, m, p-FPh-H), «4
4 4 4
9 4 9
494 999
4
9« 49 ·* *4
9
4
7,41 (2H, d, J = 8,0 Hz, Ph-H), 8,07 (2H, d, J = 8 Hz, Ph-H).
Příklad 22 (-)-1-(2-(6-Fluorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4karboxybenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin (diast. 2) (-)-1-(2-(6-Fluorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4allyloxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin (145 mg), trifenylfosfin (7,3 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (10,5 mg) v suchém CH2CI2 (4 ml) pod dusíkem se ošetří pyrrolidinem (23,5 μΐ) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Přidá se pyrrolidin (5 μΐ) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 19 hodin..Při přečištění na rychlé chromatografické koloně ze silikagelu eluované gradientem CH2Cl2:aceton:kyselina octová se získá produkt jako olej. Při triturací s diethyletherem se získá produkt jako krémová pevná substance (113 mg, 85%), teplota tání 123 - 124 °C.
aD -53,5 0 (c = 0,5% hmot./obj. v ethanolu při 25 °C).
1H NMR δ (DMSO) 1,25 - 1,60 (8H, m, 4xCH2), 2,50 (2H, t, CH2Ph), 2,91, 2,95 (1H, dd, J = 2,0, 15,2 Hz, H3), 3,22 - 3,53 (7H, m, h3, nch2ch2, och2), 4,16, 4,31 (každý 1H,
X d, J = 13 Hz, SOCH2), 4,73 (1H, m, H4), 7,00 (2H, m, p-FPh-H), 7,19 (2H, m, p-FPh-H), 7,48 (2H, d, J = 8,0 Hz, Ph-H), 7,94 (2H, d, J = 8 Hz, Ph-H).
Příklad 23 f ·* · .J »· · · · · • ·· ! Í * i i i ·Μ ϊ ι «0 »0 f · 0 · • 0 » V
0 0 (+)-1-(2-(6-Fluorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4-karboxybenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin (diast. 2) (+)-1-(2-(6-Fluorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4allyloxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin (140 mg), trifenylfosfin (7 mg), t.etrakis( trif enylf osf in)palladium(O) (10 mg) v suchém CH2C12 (4 ml) pod dusíkem se ošetří pyrrolidinem (23,5 μΐ) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Přidá se dalších 1,5 mg katalyzátoru a pyrrolidinu (5 μΐ) a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin, ředí se vodou (25 ml) a CH2C12 (25 ml) a okyselí se HCI (2N) na pH 2. Vrstvy se separují a vodná vrstva se promyje CH2C12 (25 ml), organické extrakty se kombinují, suší se (MgSO4) a odpaří se na žlutý olej. Při přečištění na rychlé chromátografické koloně ze silikagelu eluované gradientem CH2C12:aceton:kyselina octová se získá produkt jako olej. Při trituraci s diethyletherem se získá produkt jako bezbarvá pevná substance (109 mg, 84%), teplota tání 118 - 120 °C.
aD +50,0 0 (c = 0,5% hmot./obj. v ethanolu při 25 °C).
3H NMR δ (DMSO) 1,25 - 1,60 (8H, m, 4xCH2), 2,50 (2H, t, CH2Ph), 2,91, 2,95 (1H, dd, J = 2,0, 15,2 Hz, H3), 3,22 - 3,53 (7H, m, H3, NCH2CH2, OCH2), 4,16, 4,31 (každý 1H, x d, J = 13 Hz, SOCH2), 4,73 (1H, m, H4), 7,00 (2H, m, p-FPh-H), 7,19 (2H, m, p-FPh-H), 7,48 (2H, d, J = 8,0 Hz, Ph-H), 7,94 (2H, d, J = 8 Hz, Ph-H).
Příklad 24
Enantiomery (R, S/S,R) -1-(2-(6-chlorfeny1)hexyloxy)ethyl-4·· ·*
I · 4 4 » 44 4
4 4 444
4·
*»
444
-(4-allyloxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidinu
a) 6- (4-Chlorfeny1)hexyloxyethanol
Ethylenglykol (51,1 g) a 6-(4-chlorfenyl)hexylbromid (22,7 g) se přidají do roztoku hydroxidu sodného (3,46 g) ve vodě (3,1 ml) a směs se zahřeje na 110 °C na dobu 24 hodin. Směs se ochladí a rozdělí mezi vodu (300 ml) a diethylether (300 ml). Vrstvy se separují a vodná vrstva se promyje etherem (150 ml). Organické vrstvy se kombinují a promyjí se vodou, roztokem chloridu sodného, suší se (MgSOj a odpaří se žlutý olej. Při přečištění na chromátografické koloně ze silikagelu eluované (3:1) až (2:1) petrolether, teplota varu 40 - 60 °C:ethylacetát se získá produkt jako žlutý olej (14,13 g, 67%).
b) 6-(4-Chlorfenyl)hexyloxytrifluormethansulfonat
6-(4-Chlorfenyl)hexyloxyethanol (7,6 g), pyridin (2,53 g) a DMAP (79 mg) se rozpustí v suchém dichlormethanu (60 ml), ochladí se na -10 °C a během 7 minut se přidá anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (10,0 g) v suchém dichlormethanu (20 ml), za udržování teploty pod 0 °C. Směs se míchá při 0 °C po dobu 45 minut a potom se promyje vodou (60 ml), roztokem chloridu sodného (50 ml), suší se (MgSOj a odpaří se na tmavý olej (11,13 g, 97%).
c) 2-(6-Chlorfenyl)hexyloxy)ethy1-4-(4-allyloxykarbonylbenzylthio)-2-oxoazetidin
Roztok 6-(4-chlorfenyl)hexyloxytrifluormethansulfonatu a> ·· »» a 4 a ··
• a ·· a * « a » · · · ♦ ·· ··* • «· • 9 · · (11,1 g), 4-(4-allyloxykarbonylbenzylthio)azetidin-2-onu (7,69 g) a tetrabutylamoniumbroraídu (0,89 g) v suchém THF (200 ml) se ochladí na 10 °C pod dusíkem a ošetří se práškovým hydroxidem draselným (1,63 g). Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se míchá po dobu 40 minut. Přidá se práškový KOH (163 mg) a reakce se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny a rozdělí se mezi roztok chlopridu sodného (600 ml) a ethylacetát (400 ml). Směs se filtruje přes hyflo a vrstvy se separují. Organická vrstva se suší (MgSO4) · a odpaří se na tmavý olej. Při přečištění na chromatografické koloně ze silikagelu eluované (2:1) až (1:1) petrolether, teplota varu 40 - 60 °C:ethylacetát se získá produkt jako oranžový olej (7,28 g, 51%).
XH NMR δ (CDClg) 1,30 - 1,60 (8H, m, 4xCH2), 2,55 (2H, t, J = 7,6 HZ, CH2Ph), 2,85, 2,90 (1H, dd, H3), 3,05 (1H, m, 1H), 3,26, 3,32 (1H, dd, J = 4,9, 15,1. Hz, H3) , 3,37 - 3,68 (5H, m, NCH2CH2, 0CH2), 3,86 (2H, s, SCH2), 4,76 (1H, m, H4), 4,81 (2H, m, CO2CH2), 5,36 (2H, m, CH=CH2), 6,03 (1H, m,- CH=CH2), 7,07 (2H, d, J = 8,4 Hz, p-ClPh-H) , 7,23 (2H, m, p-ClPh-H), 7,39 (2H, d, J = 8,3 Hz, Ph-H), 8,01 (2H, d, J = 8,3 HZ, Ph-H).
d) (R,S/S,R)-1-(2-(6-Chlorfenyl)hexyloxy)ethy1-4-(4allyloxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin
Roztok 1-(2-(6-chlorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4allyloxykarbonylbenzylthio)-2-oxoazetidinu (7,2 g) v dichlormethanu (175 ml), ochlazený na -70 °C, se ošetří roztokem MCPBA (3,0 g) v CH2C12 (175 ml), který je podán po kapkách v průběhu 1 hodiny za udržování teploty pod -70 °C.
·> *· »♦ * · • *· : : » flfl· flfl ·'· *
·· *fl • · * 9 fl » fl '» • flfl flflfl * *
Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodiny, promyje se 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného (200 ml) + 10% vodným siřičitanem sodným (200 ml). Vrstvy se potom separují a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, suší se (MgSO4) a odpaří se na olej, který při stání tuhne. Při opakované rekrystalizaci z diethyletheru (4-krát) vzniká diastereoizomer 2 jako bezbarvá pevná substance (0,9 g, 12,2%).
·*-Η NMR δ (CDC13) 1,30 - 1,60 (8H, m, 4xCH2), 2,56 (2H, t, J = 7,8 HZ, CH2Ph), 2,66, 2,69 (1H, dd, J = 2,4,
15,2 HZ, H3), 3,07, 3,11 (1H, dd, J = 4,8, 15,2 Hz, H3) , 3,37-3,68 (6H, m, NCH2CH2, OCH2), 4,07 (2H, S, SOCH2), 4,54 (1H, m, H4), 4,83 (2H, m, CO2CH2)', 5,36 (2H, m, CH=CH2),
6,03 (1H, m, CH=CH2),· 7,09 (2H, d, J = 8,8 Hz, p-ClPh-H),
7,23 (2H, d, J = 8,8 Hz, pClPh-H), 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz, Ph-H), 8,07 (2H, m, Ph-H).
Výše uvedené racemické sloučeniny byly separovány HPLC na Chiracel OD 20 mm eluované 80:20 ethanolzhexan za zisku enantiomerů.
r
e) (+)-ir(2-(6-Chlorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4-allyloxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin mg, bezbarvá pevná substance, teplota tání 57 - 59 °C.
Z 99,95% požadovaný enantiomer s 0,05% druhého enantiomerů.
·♦ .· · b b* · b
b. 99
9' « • · « b ·' O ♦
9 * * • i i b 9 » b· «» t b · « b ♦ · ·' b » * ··* · · ·' • , * · bO ·« cíp +52,2 θ (c = 0,28 % hmot./obj. v ethanolu při 25 °C).
1H NMR δ (CDC13) 1,30 - 1,60 (8H, m, 4xCH2), 2,56 (2H, t, J = 7,8 Hz, CH2Ph), 2,66, 2,69 (1H, dd, J = 2,4,
15,2 Hz, H3), 3,07,. 3,11 (1H, dd, J = 4,8, 15,2 Hz, H3) ,
3,37- 3,68 (6H, El, NCH2CH2, 0CH2), 4,07 (2H, s, S0CH2), 4,54 (1H, m, H4), 4,83 (2H, m, CQ2CH2), 5,36 (2H, m, CH=CH2),
6,03 (1H, m, CH2=CH) , 7,09' (2H, El, J = 8,8 Hz, p-ClPh-H) ,
7,23 (2H, d, J = 8,8 Hz, p-ClPh-H), 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz, Ph-H), 8,07 (2H, El, Ph-H).
f) (-)-1-(2-(6-Chlorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4allyloxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin
103 mg, bezbarvá pevná substance, teplota tání 58 - 59
Z 99,62% požadovaný enantiomer s 0,38% druhého enantiomerů. „ aD ° (c = 0,06 % hmot./obj. v ethanolu při 25 °C).
* 1H NMR δ (CDC13) 1,20 - 1,60 (8H, El, 4xCH2), 2,56 (2H, t, J = 7,8 HZ, CH2Ph), 2,66, 2,69 (1H, dd, J = 2,4,
15,2 Hz, H3), 3,07, 3,11 (1H, dd, J = 4,8, 15,2 HZ, fl3), 3,37 - 3,68 (6H, m, NCH2CH2, 0CH2), 4,07 (2H, S, SOCH2), 4,54 (1H, m, H4), 4,83 (2H, m, CO2CH2). 5,36 (2H, El, CH=CH2), 6,03 (1H, El, CH=CH2), 7,09 (2H, m, J = 8,8 Hz, p-ClPh-H), 7,23 (2H, d, J = 8,8 HZ, p-ClPh-H), 7,39 (2H,
- 68 », v« · * •bé · · · » ·· «ί 4 ♦ « « -» · · » 4 1 « «« «· *c
·. ·· ·· ·· * · · · « · » · ·
I « 04b ··« • · · ,u 49 ·«.
d, J = 8,4 Hz, Ph-H), 8,07 (2H, m, Ph-H).
Příklad 25 (-)-l-{2-(6-Chlorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4- karboxybenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin (diast. 2) (-)-1-(2-(6-Chlorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4allyloxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin (86,2 mg), trifenylfosfin (4,2 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium( 0)
- (6 mg) v suchém CH2C12 (2 ml) pod dusíkem se ošetří pyrrolidinem (13,5 μ,Ι) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Při přečištění na rychlé chromatografické koloně ze silikagelu eluované gradientem
CH2C12: aceton -.kyselina octová se získá produkt jako olej. Při trituraci s diethyletherem se získá produkt jako krémová pevná substance (59,8 mg, 75%), teplota tání 102 - 102 °C.
íXq -37,32 0 (c = 0,209 % hmot./obj. v ethanolu při 25 °C).
1H NMR S (CDCl3) 1,25 - 1,60 (8H, m, 4xCH2), 2,56 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH2Ph), 2,71, 2,74 (1H, dd, J = 2,15 Hz, H3), 3,12, 3,15 (1HJ, dd, J = 5,2, 15,0 Hz, H3) , 3,38-3,72 (6H, m, NCH2CH2, OCH2), 4,09 (2H, m, SOCH2), 4,60 (1H, m, H4), 7,09 (2H, d, J = 8,8 HZ, p-ClPh-H), 7,22 (2H, d, J 8,8 HZ, p-ClPh-H), 7,40 (2H, d, J = 8,0 Hz, Ph-H), 8,08 (2H, d, J = 8 Hz, Ph-H).
Příklad 26 • ·· · * ···».» * · · b «. · * ··· · . * to to · to · · , · «« · «*« «* (+)-1-(2-(6-Chlorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4-karboxybenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin (diast.2) (+)-1-(2-(6-Chlorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4allyloxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin (65,6 mg), trifenylfosfin (3,2 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) * (4,6 mg) v suchém CH2Cl2 (2 ml) pod dusíkem se ošetří pyrrolidinem (10,3 μΐ) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Při přečištění na rychlé chromatografické koloně ze silikagelu eluované gradientem CH2C12:aceton: kyselina octová se získá produkt jako olej. Při azeotropování vodou a acetonem, která je následována trituraci s diethyletherem, se získá produkt jako krémová pevná substance (44,7 mg, 73%), teplota tání 104 - 105 °c.
+51,92 0 (c - 0,208 % hmot./obj. v ethanolu při '25 °C).
1H NMR δ (CDC13) 1,25 - 1,60 (8H, m, 4xCH2), 2,56 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH2Ph), 2,71, 2,74 (1H, dd, j = 2,15: Hz, H3), 3,12, 3,15 (1H, dd, J = 5,2, 15,0 Hz, H3), 3,38 - 3,72 (6H, m, NCH2CH2, OCH2), 4,09 (2H, m, SOCH2), 4,60 (1H, m,
H4), 7,09 (2H, d, J = 8,8 Hz, p-ClPh-H), 7,22 (2H, d, J =
8,8 Hz, p-ClPh-H), 7,40 (2H, d, J = 8,0 Hz, Ph-H), 8,08 (2H, S, J - 8 Hz, Ph-H).
Příklad 27 •V (α-S,4R,S-S)-N-(6-(4-Fluorfenyl)hexyl)-2-((4aiiyloxykarbonyijbenzyisulfinylj-ž-oxoazetidin-i-ylpropionamid *
·' ί 9 « • 9 9 * »9' 9 '9 9 « · 9 9 ♦»* 9« »9 *9 ·· :< * '9 * · · 9 A 999 999
a) R-Methyl-4-((4-allyloxykarbonyl)benzylthio)-2oxoazetidin-l-ylacetat
Suspenze (R)-4-(4-(allyloxykarbonyl)benzylthio) - 2oxoazetidin-l-yloctové kyseliny (z příkladu lf, 21,55 g) a bezvodého uhličitanu draselného (8,88 g) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (100 ml) se ošetří methyljodidem (10,94 g) a směs se míchá po dobu 2 hodin. Přidá se methyljodid (1,0 g) a po 30 minutách se reakce rozdělí mezi roztok chloridu sodného (500 ml) a diethylether (500 ml). Vrstvy se separují a vodná vrstva se promyje diethyletherem (500 ml). Organické extrakty se kombinují a promyjí se vodou (x2), roztokem chloridu sodného, suší se (MgS04) a odpaří se na oranžový olej. Při přečištění na rychlé chromatografické koloně ze silikagelu eluované (1:1) petrolether, teplota varu 40 - 60 °C:ethylacetát se získá titulní sloučenina jako žlutý olej (obsahující 2% dimethylesteru) (20,0 g, 89%).
1H NMR δ (CDC13) 2,94, 3,01 (1H, dd, J = 2,1, 15,2 Hz, H3), 3,25 (1H, d, J = 18 Hz, 1 z NCH2), 3,39, 3,45 (1H, dd,
J = 5,1, 15,2 Hz, H3), 3,70 (3H, s, CH3}, 3,81 (2H, S,
SCH2), 4,04 {1H, d, J = 18 Hz, 1 z NCH2), 4,83 (2H, m, CO2CH2), 4,93 (1H, m, 4H), 5,35 (2H, m, CH=CH2), 6,04 (1H, m, CH=CH2), 7,39 (2H, d, J = 8,0 Hz, Ph-H), 8,02 (2H, d, J - 8 Hz, Ph-H).
b) α-R,4-R-Methyl-2-(4-((4-allyloxykarbonyl)benzylthio) -2-oxoazetidin-l-yl)propionat a a-S,4-R-methyl-2-{4-{(4allyloxykarbonyl)benzylthio)-2-cxcasetidin-I-yi)propionát '·. v · ·Φ> φ « ·'. φφ ·' ·' * φφφ φφφ' φ· «φ φ φ φ • φ φ «φ φ «φ φφφ b Φ Φ
Roztok R-methyl-4-((4-allyloxykarbonyl)benzylthio)-2-oxoazetidin-l-ylacetatu (13,2 g) v suchém tetrahydrofuranu (250 ml) při -75 °C se ošetří 1M roztokem lithium-bis(trimethylsilyl)amidu v THF (46,3 ml) v průběhu 10 minut při udržování teploty pod -70 °C. Přidá se 1,3-dimethylimidazolidin-2-on (30,5 ml) za udržování teploty pod -70 °C.
/ Vzniklá suspenze se míchá při -75 °C po dobu 30 minut a potom se ošetří methyljodidem (4,3 ml) v průběhu 1 minuty a teplota se zvýší na -68 °C. Reakční směs se míchá 90 minut při -75 °C a potom se ponechá ohřát na -20 °C během 30 minut. Reakční směs se ochladí na -75 °C a utlumí se ledovou kyselinou octovou (3,5 ml), rozdělí se mezi vodu (300 ml) a diethylether (250 ml). Vrstvy se separují a vodná vrstva se. promyje diethyletherem (250 ml). Kombinované organické extrakty se promyji roztokem chloridu sodného (x3), suší se (MgSO4) a odpaří se na zabarvený olej. Poměr je 50% R,R (dia A):15% výchozí materiál:35% S,R (dia B). Při opakovaném přečištění na rychlé chromatografické koloně ze silikagelu eluované petrolether, teplota varu 40 - 60 °C:ethylacetat se .získají produkty jako zabarvené oleje.
R, R diastereoizomer (A), 3,91 g, (29%) (obsahuje 9% dia B).
1H NMR δ (CDC13) 2,9 (1H, dd, H3), 3,30 (1H, H3), 2,9 * (1H, dd, H3), 3,30 (1H, H3), 3,75 (3H, s, CH3), 3,88 (2H, s, SCH2), 4,4 (1H, m, CH), 4,83 (2H, m, CO2CH2), 4,90 (1H, m, * 4H), 5,35 (2H, m, CH=CH2), 6,04 (1H, m, CH=CH2), 7,39 (2H, d, J = 8,0 Hz, Ph-H), 8,02 (2H, d, J = 8 Hz, Ph-H).
S, R diastereoizomer (Β), 5,36 g, (39%) (obsahuje • 9 99
9· 9 · 9
9 9
9 9 9 9
9 9·
99 ♦
*·
9* 99
9 9 · · 9: 9
99« 999 ·
9 9 9 nějaký sm a 43% dia A).
1H NMR δ (CDC13) 2,86, 2,92 (1H, dd, J = 2,4, 15,2 Hz, H3), 3,28, 3,33 (1H, dd, J = 5,1, 15,2 Hz, H3), 3,73 (3H, S, CH3), 3,85 (2H, s, SCH2), 3,95 (1H, m, CH) , 4,71 (1H, Itl,
4H), 4,83 (2H, m, CO2CH2), 4,90 (1H, m, 4H) , 5,35 (2H, m, CH=CH2), 6,04 (1H, m, CH=CH2), 7,40 (2H,.d, J = 8,0 Hz,
Ph-H), 8,02 (2H, d, J - 8 Hz, Ph-H).
c) α-S,4-R-2-4-(4- ((4-Allyloxykarbonyl)beňzylthio)-2oxoazetidin-l-yl)propionová kyselina
Roztok methyl-2-(4- ((4-allyloxykarbonyl)beňzylthio) -2oxoazetidin-l-yDpropionat (2,65 g) (směs 5% dia A (R,R):27% dia B (S,R):65% desaMe) v THF (50 ml) při 3 °C se ošetří IN roztokem hydroxidu sodného (7,5 ml) v průběhu 60 minut. Chladící lá2eň se odstraní a reakčni směs se míchá po dobu 30 minut. Přidá se IN NaOH (1,0 ml) v průběhu 30 minut a reakčni směs se potom míchá po dobu 30 minut, ředí se roztokem chloridu sodného (75 ml) a extrahuje se diethyietherem (75 ml). Vodná vrstva se okyselí IN HCI a extrahuje se diethyietherem (2x75 ml). Organické extrakty se kombinují, promyji se roztokem chloridu sodného, suší se (MgSO4) a odpaří se za zisku titulní sloučeniny jako oranžového oleje (2,5 g, 98%) a jako směsi 5% R,Ř:27%
S,R:65% desaMe.
d) a-S,4-R-N-(6-(4-Fluorfenyl)hexyl)-2-((4-allyloxykarbonyl )beňzylthio)-2-oxoazetidin-l-yl)propionamid
6-(4-Fluorfenyl)hexylamin (1,55 g) v suchém DMF (50
Ki i φ · φφ φ fe φφφ φ φφφ φφφ φ , ·· . φ «φφ Φ· ·· ml) se přidá do směsi 2-4(4-((4-allyloxykarbonyl)benzylthio)-2-oxoazetidin-l-yl)propionové kyseliny (2,70 g, výše), 1-hydroxybenzotriazolu (0,95 g), N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu (1,46 g) a směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Suspenze se ředí diethyietherem (100 ml) a filtruje se pro odstraněni močoviny. Filtrát se promyje nasyceným vodným NaHCO3, roztokem chloridu sodného, suší se (MgSO4) a odpaří se na olej. Při přečištění na rychlé chromatografické koloně že silikagelu eluované směsí (2:1) petrolether, teplota varu 40-60 °C:ethylacetát se získá produkt a-S,4-rR diastereoizomer (B) (obsahující 10% dia A) jako žlutý olej (0,497 g, 13,4%).
ΧΗ NMR δ (CDC13) 1,25 - 1,7 (11H, m, 4xCH2, CH3) ,
2,55 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH2Ph), 2,83, 2,89 (1H, dd, H3), 3, 25 (3H, m, NHCH2, H3), 3,86 (2H, s/ SCH2), 4,10 (1H, m, 4H) , 4,69 (1H, m,m 4H), 4,83 (2H, m, CO2CH2), 5,40 (2H, m,
CH=CH2), 6,04 (1H, m, CH=CH2), 6,45 (1H, m, NH), 6,94 (2H, m, p-FPh-H), 7,09 (2H, m, p-FPh-H), 7,39 (2H, d, J = 8,0 Hz, Ph-H), 8,028 (2H, m, Ph-H).
Také byl izolován diastereoizomer A:
1H NMR S (CDC13) 1,25 - 1,7 (11H, m, 4xCH2‘, CH3) ,
2,55 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH2Ph), 2,78, 2,85 (1H, dd, J =
2,3, 15,4 Hz, H3), 3,25 (3H, m, NHCH2, H3), 3,89 (2H, s, SCH2), 4,05 (1H, m, CH), 4,81 (3H, m, CO2CH2), 5,40 (2H, m, CH=CH2), 6,04 (1H, m, CH=CH->), 6,48 (1H, m,.NH), 6, 94j2H,ř. m, p-FPh-H), 7,09 '(2H, m, p-FPh-H), 7,39 (2H, d, J = 8,0 Hz, Ph-H), 8,02 (2H, m, Ph-H).
; ·· ·· ·*' · ě» « ··
·. · · « » • t · « ♦ ♦ • · · · « ««*<> «β »« « 4« ·· • 4 · · « · • · « · · « 4*4 «·· • ♦ * ««« 44' ··
e) (α-S,4-R,S-S)-N-(6-(4-Fluorfenyl)hexyl)-2-((4-allyloxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl)propionamid
Roztok S,R-N-(6-(4-fluorfenyl)hexyl)-2-((4-allyloxykarbonyl)benzylthio)-2-oxoazetidin-l-yl)propionamidu (1,20 g) (80:20) Dia A:B) v dichlormethanu (25 ml), ochlazený na -75 °C, se ošetří roztokem MCPBA (0,71 g) v CH2C12 (25 ml) během 1 hodiny za udržování teploty pod -75 °C. Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin, ředí se CH2Cl2 (25 ml), promyje se 10% vodným siřičitanem sodným (50 ml), nasyceným NaHC03 (50 ml), suší se (MgSO4) a odpaří se na zabarvený olej. Při přečištění na rychlé chromatografické koloně ze silikagelu eluované ethylacetátem se získá.titulní sloučenina jako 60:40 směs dia B2 (a-S,4-Ř,S-S): dia Bl (a-S,4-R,S-R).
Při přečištění na Kromasil 5 μη koloně s oxidem + křemičitým (250 mm x 4,6 mm) eluované 50% hexan:40% ethanol:10% CHC13 se získá distereoizomer B2 titulní sloučeniny, (a-S,4-R,S-S)-N-(6-(4-fluorfenyl)hexyl)-2-((4-allyloxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl)propionamid jako bezbarvý olej.
XH NMR δ (CDCl3) 1,25 - 1,7 (11H, m, 4xCH2, CH3) ,
2,55 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH2Ph), 2,83, 2,89 (1H,' dd, J =
2,15 Hz, H3), 3,24 (3H, m, NHCH2, H3) , 4,02 (2H, m, ŠOCH2), 4,44 (1H, m, CH), 4,60 (1H, ni, CH), 4,83 (2H, m, CO2CH2),
5,40 (2H, m, CH=CH2), 6,04 (1H, m, CH=CH2), 6,85 (1H, m, NH) , 6,94 (2H, m, p-FPh-H), 7,09 (2H, m, p-FPh-H), 7,37 (2H, d,
J = 8,0 Hz, Ph-H), 8,08 (2H, d, J = 8 Hz, Ph-H).
· ·» ··* · · · · **·*·· · · ···, ·«· ’·**»* * * ··» ·» «· ··· ·· ··
Příklad 28 (α-S,4-R,S-S)-N-(6-(4-Fluorfenyl)hexyl)-2-((4karboxybenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylJpropionamid
Roztok (α-S,4-R,S-S)-N-{6-(4-fluorfenyl)hexyl)-2-((4-allyloxykarbonyl )benzylsulf inyl)-2-oxoazetidin-l-yl )propionamidu (dia B2) (240 mg), trifenylfosfinu (6 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (15 mg) v suchém CH2C12 (5 ml) pod dusíkem se ošetří pyrrolidinem (39 μΐ) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Směs se ředí CH2C12 (50 ml) a vodou (25 ml) a okyselí se 2N HCI. Vrstvy se separují a vodná vrstva se promyje CH2C12 (2 x 50 ml). Organické extrakty se kombinují, suší se (MgSO4) a odpaří se na žlutou gumu. Při přečištění na rychlé chromátografické. koloně ze silikagelu eluované gradientovou elucí
CH2C12:aceton:kyselina octová se získá produkt jako olej. Tento olej se rozpustí v CH2C12 (4 ml) a ředí se diethyletherem (75 ml), promyje se vodou, roztokem chloridu sodného, suší se (MgSO4), filtruje se a odpaří se na hnědou pěnu (123 mg, 56%).
(a) = žádná významná optická rotace (c = 1,1 % hmot;/obj. v CHC13).
1HNMR.6 (CDC13) 1,32 - 1,60 (13H, m, CH3, 4xCH2),
2,55 (2H, t, J = 7, 6 Hz, CH2Ph), 2,84, 2,88 (1H, dd, J =
2,4, 15,2 Hz, H3), 3,10 - 3,30 (3H, m, NHCH2, H3), 4,04, 4,1 (2H, 2 x d, J = 13 Hz, SOCH2),4,4 (1H, q, CHCH?), 4,68 (1H, m, H4), 6,94 (3H, m, NH, p-FPh-H), 7,10 (2H, m, p-FPh-H), • 9' ,« ·· 99 ·· « · 9 · · ·· » * • 9 9 · · • 9 · 9 9 •999« 9 9 • 9 9 9
9 9 <
• 9 9 9 9
9' 9· ·9· «9· «
• · · · 9 >9
7,39 (2Η, m, Ar-H), 8,06 (2H, π, Ar-H).
Příklad 29 (<x-R,4-R,S-R)- a (ci-R,4-R,S-S)-N-(6-(4-Fluorfenyl)hexyl)“2-((4-allyloxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl) propionamid
Roztok (a-R,4-R)-N-(6-(4-fluorfenyl)hexyl)-2-((4-allyloxykarbonyl)benzylthio)-2-oxoazetidin-l-ylJpropionamidu (1,25 g) (diastereoizomer A) v dichlormethanu (25 ml), ochlazený na -75 °C, se ošetří roztokem MCPBA (0,75 g) v CH2C12 (25 ml) během 1 hodiny za udržování teploty pod -75 °C. Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin, ředí se CH2C12 (50 ml), promyje se 10% vodným siřičitanem sodným (50 ml), nasyceným NaHCO3 (50 ml) a vodou, suší se (MgSO4) a odpaří se na zabarvený olej. Olej se rozpustí v ethyacetatu (7,5 ml) a ochladí se. Vzniklá pevná látka se odebere, promyje se diethyletherem a suší se za zisku (α-R,4-R,S-R)-N-(6-(4-fluorfenyl)hěxyl)-2-((4-allyloxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl)propionamidu (dia Al) jako bezbarvé pevné látky, 0,125 g, 9,7%. Filtrát se přečistí rychlou chromatografií na silikagelové koloně eluované ethylacetat:petrolether, teplota varu 40 - 60 °C. čistě R,R',R frakce se kombinují a rekřystalují se ze směsi ethýlačetáť7díěthýrěthěř~žá“ žisku R) RýR^N-/6^(4^fluorfenyl)hexyl)-2-((4-allyloxykarbonyl}benzylsulf inyl)-2-oxoazetidin-l-yl)propionamidu jako bezbarvé pevné látky (0,195 g, 15%), teplota tání 139 - 140 °C.
XH NMR S (CDC13) 1,25 - 1,7 (11H, m, 4xCH2, CH3) , *· ·· • · * · Ί · •i 9· · · • · « · * · •H * · · · ««»' »* t«
2,56 (2Η, t, J = 7,6 Hz, CH2Ph), 2,79, 2,83 (1H, dd, J =
5,15 Hz, H3), 3,20 (2H, m, NHCH2), 3,33, 3,39 (1H, dd, J =
2, 15 Hz, H3), 3,94 (2H, m, SOCH2), 4,16 (1H, m, CH), 4,77 (1H, m, 4H), 4,83 (2H, m, CO2CH2), 5,40 {2H, m, CH=CH2),
6,04 (1H, m, CH=CH2), 6,72 (1H, m, NH), 6,94 (2H, m, p-FPh-H), 7,09 (2H, m, p-FPh-H), 7,37 (2H, d, J = 8,0 Hz, Ph-H), 8,08 (2H, d, J = 8 Hz, Ph-H).
Nepřečištěné R,R,S frakce se kombinují a rekrystalizují ze směsi ethylacetat/diethylether za zisku (α-R,4-R, S-S) -N- (6-’( 4-fluorfenyl)hexyl )-2-(( 4-allyloxykarbonyl)benzylsuífinyl)-2-oxoazetidin-l-ylJpropionamidu jako bezbarvé pevné látky (0,204 g, 15,8%), teplota tání 102 °C.
1H NMR & (CDC13) 1,25 - 1,7 (11H, m, 4xCH2, CH.3) ,
2,56 (2H, t,,.J = 7,6 Hz, CH2Ph), 2,83 (1H, dd, H3) , 3,20 (3H, m, NHCH2, H3), 4,10 (3H, m, SOCH2, CH), 4,65 (1H, m,
4H), 4,83 (2H, m, CO2CH2), 5,40 (2H, m, CH=CH2), 6,04 (1H, m, CH=CH2), 6,94 (2H, m, p-FPh-H), 7,09 (2H, m, p-FPh-H), 7,37 (2H, d, J = 8,0 Hz, Ph-H), 8,08 (2H, d, J = 8 Hz, Ph-H).
Analogicky byly připraveny následující chlorované sloučeniny z racemické směsi 4-((4-allyloxykarbonyl)benzylthio) -2-oxoazetidin-l-yloctové kyseliny.
Příklad 30 (-)-(α-R,4-R,S-S)- a (+)-(a-R, 4-R, S-R)-N-(6-(4-chlorfenyl )hexyl)-2-( (4-allyloxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl)propionamid
·)| 4 · «4 • •I- » « ·Ί· 4 * ·', 4 4 4 · »' · » · · •1 4 » · ·
4 4«· · 4 • 4 44 ·
· ί *44 444
a) N-(6-(4-Chlorfenyl)hexyl)-2-((4-allyloxykarbonyl)benzylthio)-2-oxoazetidin-l-ylpropionamid
Směs methyl-2-((4-allyloxykarbonyl)benzylthio)-2-oxoazetidin-l-yl)propionatu (4,87 g), hydroxybenztriazolu (1,88 g), DCC (2,89 g) v suchém DMF (60 ml) se ošetří
6-(4-chlorfenýl)hexylaminem a míchá se při teplotě místnosti po dobu 6 dní. Oranžová suspenze se ředí diethyletherem (200 ml) a filtruje se pro odstranění sraženiny. Filtrát se promyje ředěným NaHCO3 (200 ml), roztokem chloridu sodného, suší se (MgSOj a odpaří se na oranžový olej. Při opakované rychlé chromatografií na silikagelové koloně eluované směsí petrolether, teplota varu 40 - 60 °C:ethylacetát se získá diastereomer A (R,R/S,S) (0,81 g, 11%).
XH NMR δ (CDC13) 1,25 - 1,7 (11H, m, 4xCH2, CH3),„
2,55 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH2Ph), 2,85 (1H, dd, H3), 3,25 . (3H, m, NHCH2, H3), 3,89 (2H, m, SCH2), 4,05 (1H, m, CH),
4,81 (3H, m, C02CH2), 5,40 (2H, m, CH=CH2), 6,04 (1H, m, CH=CH2), 6,48 (1H, m, NH), 7,07 (2H, d, J = 8,4 Hz, p-ClPh-H), 7,22 (2H, d, J = 8,8 Hz, p-ClPh-H), 7,39 (2H, d, J = 8 Hz, Ph-H), 8,08 (2H, d, Ph-H).
Diastereomer B (R,S/S,R) (1,63 g, 22%).
1H NMR δ (CDC1J 1,25 - 1,7 (11H, m, 4xCH2, CHJ,
2,55 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH2Ph), 2,83, 2,89 (1H, dd, J =
2,3, 15,3 HZ, H3), 3,25 (3H, m, NHCH2, H J , 3,86 (2H, s, SCHJ, 4,10 (1H, m, CH), 4,69 (1H, m, 4H), 4,83 (3H, m, CO2CH2), 5,40 (2H, m, CH=CHJ, 6,04 (1H, m, CH=CHj, 6,43 * (1H, m, NH), 7,07 (2H, d, J = 8,4 Hz, p-ClPh-H), 7,22 (2H, d,
9 9 9
9 ·' 9
9. 9 9 * 9 « 9
J = 8,8 HZ, p-ClPh-H), 7,39 (2H, d, J = 8 Hz, Ph-H), 8,08 (2H, d, Ph-H).
b) N-(6-(4-Chlorfenyl)hexyl)-2-((4-allyloxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylpropionamid
Roztok (R,S/S,R)-N-(6-(4-chlorfenyl)-hexyl)-2-((4-allyloxykarbonyl )benzyl-thio) -2-oxoazetidin-l-ylpropionamidu (1,60 g) (diastereoizomer B) v dichlormethanu (30 ml}, ochlazený na -75 °C, se ošetří roztokem MCPBA (0,92 g) v CH2C12 (30 ml) v průběhu 45 minut za udržování teploty pod -70 θ<3. Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se míchá po dobu 45 minut, ředí se CH2C12 (20 ml), promyje se 10% vodným siřičitanem sodným (50 ml), nasyceným NaHCO3 (50 ml), suší se (MgSO4) a odpaří se za zisku titulní sloučeniny jako směsi stereoizomerů jako zabarveného oleje (1,6 g, 100%). (65%:35%. sulfoxidový diastereoizomer B2: Bl). Tento materiál se separuje HPLC: sulfoxidový dia B2 se separuje z dia Bl za použití Beckman oxid křemičitý 15 cm x 4,6 mm eluované 10:90 ethanol:hexan a následující separace enantiomeru diastereoizomeru B2 se provede za použití Chiracel OD-4,6 mm eluované 25:75 ethanol:hexan.
c) (-)-(a-S, 4R, S-S)-N-(6-(4-Chlorfenyl)hexyl)-2-((4-allyloxykarbony1)benzylsulfinyl )-2-oxoazetidin-l-ylpropionamid ((—)B2)
Enantiomerně čistý, bezbarvý olej, 148 mg.
aD -4,2 0 (c = 0,4 % hmot./obj. v CHC13).
ί ' ·· flfl
I fl · ·' · • fl flfl • ♦ · ·' fl k ' · « « · fl. flfl flfl fl flfl flfl • · fll · · * fl fl · «: · fl K9, · · · · · 9 9, ·' 9
999 9» 99 XH NMR δ (CDC13) 1,25 - 1,7 (11H, m, 4xCH2, CH3) ,
| 2,55 | (2H, | t, | J = 7,6 HZ | , CH2Ph), 2 | ,83, 2,89 (1H, | dd, J = |
| 2,4, | 15,3 | Hz | , H3), 3,24 | (3H, m, NH | CH2, H3), 4,08 | (2H, m), |
| 4,60 | (1H, | m, | CH), 4,69 | (1H, m, 4H) | , 4,83 (2H, m, | co2ch2), |
| 5,40 | (2H, | m, | CH=CH2), 6 | ,04 (1H, m, | CH=CH2), 6,95 | (1H, m, NH), |
| 7,08 | (2H, | d, | J = 8,4 HZ | , p-ClPh-H) | , 7,22 (2H, d, | J = 8,8 HZ, |
| p-ClPh-H) | , 7, | ,39 (2H, d, | J = 8 HZ, | Ph-H), 8,08 (2H, m, Ph-H). |
c) (+) — (α-S,4R,S-S)-N-(6 — (4-Chlorfenyl)hexyl)-2-((4-allyloxykarbonyi)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylpropionamid ((+)B2)
Vzorek obsahující 0,83% druhého enantiomerů, bezbarvého· oleje, 145 mg.
aD +4,3 0 (c = 0,4 % hmot./obj. v CHC13).
1H NMR δ (CDC13) 1,25 - 1,7 (11H, m, 4xCH2, CH3),
2,55 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH2Ph), 2,83, 2,89 (1H, dd, J =
2,4, 15,3 HZ, H3), 3,24 (3H, m, NHCH2, H3), 4,08 (2H, m) ,
4,60 (1H, m, CH), 4,69 (1H, m·-, 4H), 4,83 (2H, m, CO2CH2),
5,40 (2H, m, CH=CH2), 6,04 (1H, m, CH=CH2), 6,95 (1H, m, NH) ,
7,08 (2H, d, j = 8,4 HZ, p-ClPh-H), 7,22 (2H, d, J = 8,8 Hz,. p-ClPh-H), 7,39 (2H, d, J = 8 Hz, Ph-H), 8,08 (2H, d, J = 8 Hz, Ph-H).
I
Příklad 31 (-)-(α-S,4R,S-S)-N-(6-(4-Chlorfenyl)hexyl)-2-((4-karboxybenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylpropionamid
>
»4
4. 4 9 · · 4' 9 • 9 9 9 94
4 ·· ·4
Roztok {-)-(α-S,4-R,S-S)-Ν- (6- (4-chlorfenyl)hexyl)-2-(4-allyloxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylpropionamidu (125 mg), trifenylfosfinu (6 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (8 mg) v suchém CH2C12 (2 ml) pod dusíkem se ošetří pyrrolidinem (19,5 μΐ) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Při přečištění na rychlé chromatografické silikagelové koloně eluované gradientem CH2C12: aceton:kyselina octová se získá produkt jako olej. Tento olej se rozpustí v CH2C12 (2 ml) a ředí se diethyletherem (50 ml), promyje se roztokem chloridu sodného (x2), suší se (MgSO4), filtruje se a odpaří se za zisku titulní sloučeniny jako žluté pěny (104 mg, 87%).
aD -3'7 θ = °'5 hmot./obj. v CHC13).
1H NMR δ (CDC-13) 1,25 - 1,6 (8H, m, 4xCH2, CH3) , 1,62 (3H, d, J = 7,2 HZ, CH3), 2,55 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH2Ph), 2,86, 2,89 (1H, dd, J = 2,4, 15,3 Hz, H3), 3,20 (3H, m, NHCH2, H3), 4,06 (2H, m, SOCH2), 4,45 (1H, m, CH), 4,66 (1H, m, 4H), 6,95 (1H, m, NH), 7,08 (2H, d, J = 8,4 Hz, p-ClPh-H), 7,22 (2H, d, J = 8,8 Hz, p-ClPh-H), 7,39 (2H, d, J = 8 Hz, Ph-H), 8,08 (2H, d, J = 8 Hz, Ph-H).
Příklad 32 (+)-(a-R,4S,S-R)-N-(6-(4-Chlorfenyl)hexyl)-2-((4-karboxybenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylpropionamid
Roztok (+)-(a-R,4-S,S-R)-N-(6-(4-chlorfenyl)hexyl)-2-(4-allyloxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylpropionamidu (123 mg), trifenylfosfinu (6 mg), tetrakis82 ·* » · ···· • · · * · · ··· ··· * * · · · · · (trifenylfosfin)palladium(0) (8 mg) v suchém CH2C12 (2 ml) pod dusíkem se ošetří pyrrolidinem (19,5 μΐ) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Při přečištění na rychlé chromatografické silikagelové koloně eluované gradientem CH2C12: aceton: kysel ina octová se získá produkt jako olej. Tento olej se rozpustí v CH2C12 (2 ml) a ředí se diethyletherem (50 ml), promyje se roztokem chloridu sodného (x2), suší se (MgSO4), filtruje se a odpaří se za zisku titulní sloučeniny jako žluté pěny (101 mg, 89%).
dD +3,3 0 (c = 0,5 % hmot./obj. v CHC13).
1H NMR δ (CDC13) 1,25 - 1,6 (8H, m, 4xCH2, CH3) , 1,62 (3H, d, J = 7,2 Hz, CH3), 2,55 (2H, t, J = 7,6 Hz,. CH2Ph), 2,88 (1H, dd, H3), 3,20 (3H, m, NHCH2, H3), 4,06 (2H, m, SOCH2), 4,45 (1H, m, CH), 4,69 (1H, m, 4H), 6,95 (1H, m, NH), 7,08 (2H, d, J = 8,4 HZ, p-ClPh-H), 7,22 (2H, d, J = 8,8 Hz, p-ClPh-H), 7,39 (2H, d, J = 8 Hz, Ph-H), 8,08 (2H, d, J = 8 Hz, Ph-H).
Byly také připraveny následující racemické sloučeniny. Mohou být separovány na enantiomery HPLC, za použití chirální stacionární fáze, podobným způsobem, jako jsou separace zde popsané.
Popis 1 (R,S/S,R)-1-(2-(6-Chlorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4-karboxybenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin (diast. 2) (R,S/S,R)-1-(2-(6-Chlorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(40*0 • *0 99
9 9 01 0
0 0 0'-.-0
9· 0 0 0 ·
0 9 0 9
90009 00
09
9 0 9 ·0 0
900 990
9 ·0
-allyloxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidinu (220 mg), trifenylfosfinu (11 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (15 mg) v suchém CH2C12 (5 ml) pod dusíkem se ošetří pyrrolidinem (37 μΐ) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Při přečištění na rychlé chromátografické silikagelové koloně eluované gradientem CH2C12: aceton:kyselina octová se získá produkt jako olej. Tento olej.se rozpustí v CH2C12 (4 ml) a ředí se diethyletherem (75 ml), promyje se vodou, roztokem chloridu sodného, suší se (MgSO4), filtruje se a odpaří se na olej, který tuhne při ochlazení. Při trituraci s diethyletherem se získá produkt jako krémová pevná substance (149 mg, 75%), teplota tání 107 - 108 °C.
1H NMR S (CDC13) 1,25 - 1,60 (8H, m, 4xCH2), 2,56 (2H, t, J = 7,8 Hz, CH2Ph), 2,71, 2,74 (1H, dd, J = 2,0, 15,2 Hz, H3), 3,12, 3,15 (1H, dd, J = 5,2, 15,2 Hz, H3), 3,38 - 3,72 (6H, m, NCH2CH2, 0CH.2)., 4 ,.10...( 2H.,. .m., -SOCH2 )·, · 4,63 (1H, m, H4), 7,09 (2H, d, J = 8,8 Hz, p-ClPh-H)7,22 (2H, d., J = 8,8 HZ, p-ClPh-H), 7,40 (2H, d, J = 8,0 Hz, Ph-H), 8,08 (2H, d,J = 8 Hz, Ph-H).
I
Popis 2 (R,S/S,R)-1-(2-(6-Chlorrofenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4-ethoxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin (diast. 2)
a) l-(2-(6-Chlorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4-ethoxykarbony1benzylthio)-2-oxoazetidin
Roztok 6-(4-chlorfenyl)hexyloxytrifluormethansulfonatu * · • «· ·· * ·* ••«a a φ ·· φφφ e φφ · .· · φφφ ♦ φ · a > a a aa* φφφφφφ φ φ ·φ< ·« φφ φφφ φφ φφ
- 84 (3,62 g), 4-(4-ethoxykarbonylbenzylthio)azetidin-2-onu (2,47 g) a tetrabutylamoniumbromidu (0,30 g) v suchém THF (70 ml) se ochladí na 10 θϋ pod dusíkem a ošetří se práškovým hydroxidem draselným (0,62 g). Chladící lázeň se odstraní a reakce se míchá po dobu 2 hodin. Směs se rozdělí mezi roztok chloridu sodného (200 ml a ethylacetát (200 ml) a filtruje se přes celíte. Vrstvy se separují a vodná vrstva se promyje ethylacetátem (100 ml). Organické extrakty se kombinují, suší se (MgSO4) a odpaří se na tmavý olej. Při přečištění na .chromatografické koloně ze silikagelu eluované (2:1) až (1:1) petrolether, teplota varu 40 - 60 °C:ethylacetát se získá produkt jako žlutý olej (2,41 g, 51%)..
1H NMR δ (CDC13) 1,25 - 1,60 (11H, m, CH3, 4xCH2),
2,55 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH2Ph), 2,85 (1H, dd, H3), 3,05 (1H, m), 3,25, 3,30 (1H, dd, H3), 3,36 - 3,72 (5H, m, NCH2CH2,„..OCH2J ,.. 3,.85 (2H,. -SCH2) ,- 4,3-7 -( 2H-, q, - J -= 7,1-HZ’, CO2CH3), 4,76 (1H, m, H4), 7,07 (2H, d, J = 8,4 Hz, p-ClPh-H), 7,22 (2H, m, p-ClPh-H), 7,39 (2H, d, J = 8,0 Hz, Ph-H), 8,01 (2H, d, J = 8,0 Hz, Ph-H).
b) (R,S/S,R)-l-(2-(6-Chlorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4- ethoxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin (diast. 2)
Roztok i-(2-(6-chlorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4-ethoxykarbonylbenzylthio)-2-oxoazetidinu (2,37 g) v dichlormethanu (75 ml), ochlazený na -70 °c, se ošetří roztokem MCPBA (1,0 g) v CH9C1O (75 ml), který je podán po kapkách v průběhu 1 hodiny za udržování teploty pod -70 °C. Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se míchá po dobu • ·«
ΒΒ * · • Β *
Β Β ·
Β Β * ·· Β· • Β · ·· ·· « « Β · ΒΒ Β • » · · · · « · Β · ··Β ΒΒΒ • · · Β Β
Β· »·· ·· ·» hodin, promyje se 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) + 10% vodným siřičitanem sodným (50 ml). Vrstvy se potom separují a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, suší se (MgSO4) a odpaří se na olej. Při rekrystalizaci z diethyletheru (40 ml) se získá bezbarvá pevná látka (0,91 g). Při přečištění na rychlé chromatografické silikagelové koloně eluované (2:1) ethylacetat:hexan a rekrystalizaci produktu s menší polaritou z diethyletheru (15 ml) se získá diastereoizomer 2 jako bezbarvá pevná,substance (0,4 g, 16%), teplota tání 81 - 82 °c.
1H NMR δ (CDC13) 1,25 - 1,60 (11H, m, CH3, 4xCH2),
2,55 (2H, t, J = 7,8 Hz, CH2Ph), 2,63, 2,69 (1H, dd, J =
2,2, 15,1, H3), 3,05, 3,11 (1H, dd, J = 5,1, 15,1 Hz, H3), 3,36 - 3,74 (6H, m, NCH2CH2, 0CH2), 3,75(2H, S, SOCH2),
4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz, CO2CH3), 4,54 (1H, m, H4) , 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz, p-ClPh-H), 7,22 (2H, m, p-ClPh-H) , 7,37 (2H, d, J = 8,3 Hz, Ph-H), 8,06 (2H, m, Ph-H).
Biologická data
1. Vyšetření inhibice Lp-PLA2
Enzymová aktivita byla určena měřením rychlosti obratu arteficiálního substrátu (A) při 37 °C v 50 mM HEPES (N-hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonová kyselina) pufru obsahujícím 150 mM NaCl, pH 7,4.
·>
φφ φφ φφ
Φ · 9 9
Φ Φ Φ · ·Φ« ·Φ« • ·
ΦΦ ΦΦ / . v *
• φ φ • φ
Testy byly provedeny na 96-jamkových titračních plotnách.
Lp-PLA2 byl částečně přečištěn centrifugací lidské plasmy podle gradientu hustoty. Aktivní frakce byly shromážděny a byly použity jako zdroj Lp-PLA2. Enzym byl pre-inkubován při 37 °C s vehikulem nebo testovanou sloučeninou na dobu 10 minut v celkovém objemu 180 μΐ. Reakce byla potom iniciována přidáním 20 μΐ lOx substrátu (A) za vzniku konečné koncentrace substrátu 20 μΜ. Reakce byla sledována při 405 nm po dobu 20 minut za použití čtečky ploten s automatickým míšením. Rychlost reakce byla měřena jako rychlost změny absorbance.
výsledky
Sloučeniny podle příkladu 1 a 2, odpovídající (+/-)-N-(6-(4-chlorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-karboxybenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylJacetamidu karboxylové kyseliny a (4R,SS)-N-(6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-karboxybenzyl87 sulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl)acetamidu karboxylové kyseliny mají hodnoty IC50 v rozmezí od 4 do 20 nM. Sloučeniny podle příkladů 12, 13 a 14 mají hodnoty IC5Q v rozmezí od 2 do 4 nM.
2. Hodnocení biologické dostupnosti
Prekurzory léčiva ve formě esterů byly hodnoceny za použití psích a lidských jaterních míkrosomů podle standartních postupů, kdy byla zkoumána jejich schopnost být hydrolyzovány na původní kyseliny. Výsledky jsou uvedeny v tabulce dále.
F
| Příklad | Produkce kyseliny | Pufr | SGF |
| pH 7,5 | pH 1,2 | ||
| R | Pes - mic Člověk - mic | t| h | t| h |
| 9 | 100% | 80% | 3 | 3,5 | |
| 10 | 100% | 75% | 1 | 1 | |
| C (Ί ft 1 | 11 | 100% | 65% | 3,5 | 2,5 |
»4 ·4 i
· · *
*
444
| 12 | 100% | 60% | >4 | 1,5 | |
| o | 13 | 100% | 50% | 3 | 7 |
| 0 | 14 | 100% | 70% | 5-7 | 58 |
| °-°Λ“ 0 | 15 | 100% | 100% | 8-9 | 25 |
| 00-° · | 16 | 100% | 45% | 1,5 | |
| OEt | 6 | 10% | <2% |
Produkce kyselin - % konverze testovaného esteru na původní kyselinu působením psích nebo jaterních mikrosomů po inkubaci,1 μπι testované sloučeniny-po dobu 15 minut, jak je Určena měřením koncentrace produkované původní kyseliny HPLC detekcí kyseliny (100% = 1 μΜ produkované kyseliny). Hodnoty jsou zaokrouhleny na nejbližších 5 %.
3. Hodnocení stability
Stabilita byla hodnocena určením poločasu rozpadu testované sloučeniny v pufru s pH 7,5 (50 mM fosfátu) a pufru pH 1,2 (USP simulovaná žaludeční tekutina = NaCl/HCl pH 1,2 + pepsin). Počáteční koncentrace = 50 μΜ a sloučenina je monitorovaná HPCL. Hodnoty jsou zaokrouhleny na nejbližších 0,5 h.
b' 4« ·* * ·· ·· b * · ···, · ·· *
44 4»· 4444 • 4 4 φ 4 4 » 4 444 444
4 4 · 4 4 4 4
44b 4b 44 444 44 Jí
Výhodnými sloučeninami jsou ty, které vykazují dobrou konverzi esteru na kyselinu v biologických systémech, a zároveň vykazují dobrou stabilitu v pufrech (například příklady 9, 11, 12, 15, 16).
Claims (28)
- $ · * « *Patentové nároky1. Sloučenina obecného vzorce (I):(I) kdeR1 je vodík nebo odpovídající farmaceuticky přijatelný ester nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;R2 a R3 mohou být stejné nebo různé a každý je vybrán z vodíku nebo popřípadě substituovaného C^_g jalkylu;X je skupina X‘(CH2)m, kde X' je CO, CONR4, COO, CONR4CO, CONHO nebo CH2O, kde R4 je vodík nebo alkyl a m je 0 nebo celé číslo od 1 do 12, nebo C^1-12jalkylenový řetězec popřípadě přerušený X'; aY je popřípadě substituovaná arylová skupina;mající absolutní konfiguraci (4R,SS).o O
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R a R jsou oba vodík « «· ·· · ·· ·* · · · · *·» · ·· 1 « ··*· · · · · « * · · » » · · · ··· ··· «·*· » · ··* ** ·· ··· ·'· ·♦ nebo R2 je vodík a R^ je methyl.
- 3. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo 2, kde X je CO(CH2)In, CONH(CH2)m, COO(CH2)m, CONHCO(CH2 )m, CONHO(CH2)m, CH2O(CH2)rn nebo jalkylen.
- 4. Sloučenina obecného vzorce (I) podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3/ kde X je CONH(CH2)m nebo CH2O(CH2)m.
- 5. Sloučenina obecného vzorce (I) podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, kde X je CONH(CH2)e·
- 6. Sloučenina obecného vzorce (I) podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5, kde Y je fenyl, popřípadě substituovaný až třemi dalšími substituenty.t
- 7. Sloučenina obecného vzorce (I), podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6, kde Y je fenyl, popřípadě substituovaný halogenem.
- 8. Sloučenina obecného vzorce (I) podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7, kde X-Y je CONH(CH2)6Ph(4-F)/(4-Cl). i
- 9. Sloučenina obecného vzorce (I) podle jakéhokoliv z nároků 1 až 8, kde farmaceuticky přijatelný ester je alkyl- nebo 2_6jalkenyl ester nebo farmaceuticky přijatelný in vivo hydrolyzovatelný ester.
- 10. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 9, kde R1 pro použití v in vivo hydrolyzovatelnem esteru je vybrán z:-CH(Ra)O-CO-Rb;
• · « · ♦ · • fe 0« ·· 0 0· 6 0 · · • • 0 0 • * • · 0 0 ··« 00 0 0 • 0 · • , • 0 ·«<> »· ·· 0 00 0 t · « -CH(Ra)O-CO-ORc; -CH(Ra)CO-NReRf; -RdNReRf; -CH20R9;-CH (Ra) O-CO-C6H4 Y^-COCH (R1) NH2 ;a kdeRa je vodík, (C1_6)alkyl, zejména methyl, (C3_7)cykloalkyl nebo fenyl, z nichž každý může být popřípadě substituovaný,··Rb je {C1-6)alkyl, (01-6)alkoxy(C1-6)alkyl, fenyl, benzyl, (C3_7)cykloalkyl, (C1_6)alkyl(C3_7)cykloalkyl, l-aminofc^g)alkyl nebo l-fCj^.galkyl)amino(C1_6alkyl), kde každý z nich může být popřípadě substituovaný; nebo a h *R a R dohromady tvoři 1,2-fenylenovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methoxy skupinami;Rcjě (C^gjalkyl, (C3_7)cykloalkyl, (C-^θ )alkyl-’ (C3_7)cykloalkyl;R je (C-^g)alkylen popřípadě substituovaný methylovou nebo ethylovou skupinou;Re a mohou být stejné nebo odlišné a každý je «9 9»9 9 9 99 9 9 99 9·9 ♦··9 99«. 9* * «9 • 9 i• 9· (cl-g )alkyl; nebo arylíC·^)alkyl, popřípadě substituovaný například hydroxyskupinou;Rg je (C-l_6)alkyl;je vodík, (C1_6)alkyl nebo fenyl;R1 je vodík nebo fenyl popřípadě substituovaný až třemi skupinami vybranými z halogenu, (C1—6)alkylu nebo (C]__g )alkoxyskupiny; aY1 je kyslík nebo NH.T - 11. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 10, kde R jsou;a) acyloxyalkylově skupiny, jako je acetoxymethyl, isobutyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, benzoyloxymethyl, α-acetoxyethyl, α-pivaloyloxyethyl, l-(cyklohexylkarbonyloxy)ethyl, (1-aminoethyl)karbonyloxymethy1,2-methoxyprop-2-ylkarbonyloxymethyl, fenylkarbonyloxymethyl a 4-methoxyfenylkarbonyloxymethy1;b) alkoxy/cykloalkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, jako je ethoxykarbonyloxymethyl, terč.butoxykarbonyloxymethy1, cyklohexyloxykarhonyloxymethyl, 1-methylcyklohexyloxykarbonyloxymethyl, a α-ethoxykarbonyloxyethyl;c) dialkylaminoalkyly, zejména di-nižší alkylaminoalkylové skupiny jako je dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, diethylaminomethyl nebo diethylaminoethyl;44 K4 4 4 44 4 4 4 • · » · ·· * · « · » · » » · ·d) acetamidové skupiny, jako je N,N-dimethylaminokarbonylmethyl, N,N-(2-hydroxyethyl)aminokarbonyImethyl;e) laktonové skupiny, jako je ftalidyl a dimethoxyftalidyl;f) (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl; ag) (2-methoxykarbonyl-E-but-2-enyl)methyl.
- 12. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 11, kde R1 je:(2-methoxykarbonyl-E-but-2-enylJmethyl, isobutyryloxymethyl, 2-methoxyprop-2-ylkarbonyloxymethyl, fenylkarbonyloxymethyl, 4-methoxyfenyl-karbonyloxymethyl, terc.butoxykarbonyloxymethyl, cyklohexyloxykarbonyloxymethyl, 1-methylcyklohexyloxykarbonyloxymethyl, Ν,Ν-dimethylaminokarbonylmethyl nebo (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylJmethyl.
- 13. Sloučenina obecného vzorce (I), která je vybraná ze souboru zahrnujícího:(4R,SS)-N-(6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-karboxybenzylsulfinylj-2-oxoazetidin-l-ylacetamid (a jeho farmaceuticky přijatelné soli, zejména sodnou sůl);(4R,SS)-N-(6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-aloxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid;(4R,SS)-N-(6-(4-fluorfenyl)hexyl)-4-(4·· ·· ► · « · ř · t * • 9* ·· · ·« » 4 ·· ·· ethoxykarbonylbenzylsulf inyl )-2-oxoazetidin-l-ylacetamid;(4R,SS)-N-{6-(4-chlorfenyl)hexyl)-4-(4ethoxykarbonylbenzylsulf inyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid;(-)l-(2-(6-fluorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4karboxybenzylsulfinyi)-2-oxoazetidin (diast. 2);(+)1-(2-(6-fluorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4karboxybenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin (diast, 2)?(+)1-(2-(6-fluorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4allyloxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin (diast, 2);(-)1-(2-(6-fluorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4allyloxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin (diast. 2); , (-)1-(2-(6-chlorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4karboxybenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin (diast. 2);( + )1-( 2-(6-chlorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4karboxybenzylsulfinyl)-2-oxoazětidin (diast. 2)?(+)1-(2-(6-chlorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4allyloxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin;(-)1-(2-(6-chlorfenyl)hexyloxy)ethyl-4-(4allyloxykarbonylbenzylsulfinyl)-2-oxoazetidin; “44 4· • 4 4 44 4 4 ·4« · 44 4 • 4 • « · · · ·« ·· * • » · · « · 44 · 4 ··4* (α-S,4-R,S-S)-Ν-(6-(4-fIuorfenyl)hexyl)-2-((4-allyloxykarbonyl)benzylsulfinyl))-2-oxoazetidin-l-ylpropionamid ;(α-S,4-R,S-S)-N-(6-(4-fluorfenyl)hexyl)-2-((4-karboxybenzylsulfinyl))-2-oxoazetidin-l-ylpropionamid;(α-R,4-R,S-R)-N-(6-(4-fluorfenyl)hexyl)-2-((4-allyloxykarbonyl)benzylsulfinyl))-2-oxoazetidin-l-ylpropionamid ?(α-R,4-R,S-S)-N-(6-{4-fluorfenyl)hexyl)-2-((4-allyloxykarbonyl)benzylsulfinyl))-2-oxoazetidin-l-ylpropionamid;(-)-(α-Ξ,4-R,S-S)-N-(6-(4-chlorfenyl)hexyl)-2-((4-allyloxykarbonyl)benzylsulfinyl))-2-oxoazetidin-l-ylpropionamid ((—)B2)?(-)-(a-S,4-R,S-S)-(6-(4-chlorfenyl)hexyl)-2-((4-karboxybenzylsulfinyl))-2-oxoazetidin-l-ylpropionamid;(+)-(α-R,4-S,S-R)-N-(6-(4-chlorfenyl)hexyl)-2-((4-allyloxykarbonyl)benzylsulfinyl))-2-oxoazetidin-l-ylpropionamid ((+)B2); a (+)-(α-R,4-S,S-R)-N-(6-(4-chlorfenyl)hexyl)-2-((4-karboxybenzylsulfinyl))-2-oxoazetidin-l-ylpropionamid.* ··
- 14. Sloučenina obecného vzorce (I), která je vybraná ze souboru zahrnujícího (4R,SS)-N-(6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-cyklohexyloxykarbonyloxymethoxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid;(4R,SS)-N-{6-(4-fluorfenyl}hex-l-yl)-4-(4-terc.butoxykarbonyloxymethoxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid;(4R,SS)-N-(6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-(1-methylcyklohexyloxykarbonyloxymethoxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-yl )-acetamid;(4R,SS)-N-(6- (4-fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-(fenylkarbonyloxymethoxykarbony1)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid ;(4R,SS)-N-(6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-(4-methoxyfenylkarbonyloxymethoxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-1-ylacetamid;(4R,SS)-N-(6-(4-fluorfenyl)hex-í-yl)-4-(4-(isobutyryloxymethoxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid;(4R,SS)-N-(6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-(2-methoxyprop-2ylkarbonyloxymethoxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-1-ylacetamid;• · ··· ΜΙ- 98 • · · · φ * φ · · • ·· ·· » (4R,SS)-N-(6-(4-fluorfenyl)hex-1-yl)-4-(4-((5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonyl)benzylsulfinyl) -2-oxoazetidin-l-ylacetamid;(4R,SS)-N-(6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-((2-methoxykarbonyl-E-but-2-enyl)methoxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid;&>(4R,SS)-N-(6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl)-4-{4-(N,N-dimethylaminokarbonylmethoxykarbonyl)benzylsulfinyl)-2-oxoazetidin-1-ylacetamid; a (4R,SS)-N-(6-(4-fluorfenyl)hex-l-yl)-4-(4-(N,N-di-(2-hydroxyethy1)aminokarbonylmethoxykarbony1)benzylsulf inyl)-2-oxoazetidin-l-ylacetamid.
- 15. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) jak je definována v jakémkoliv z předcházejících nároků a farmaceuticky přijatelný nosič.4.
- 16. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1 pro použití v terapii.
- 17. Použití sloučeniny vzorce (Ϊ) podle nároku 1 k výrobě léku pro terapii atherosklerózy.
- 18. Použití sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1 k výrobě léku pro terapii diabetes mellitus, hypertense, angíny pectoris, stavu po ischemíi, reperfusi, revmatoidní artritidy, mrtvice, infarktu myokardu, reperfušního «Φ ·« φ · * * • · · ··· • · poškození, sepse, akutních a'chronických zánětlivých stavů, zánětlivých stavů mozku jako je Alzheimerova choroba, neuropsychiatrických onemocnění jako je schizofrenie a pro léčbu psoriasy.
- 19. Způsob pro léčbu stavů spojených s aktivitou enzymu Lp-PLA2, vyznačující se tím, že zahrnuje léčbu pacientů potřebujících takovou terapii terapeuticky účinným množstvím inhibitoru enzymu.
- 20. Způsob podle nároku 19 vyznačující se tím, že uvedené onemocnění je spojeno se Zvýšenou aktivací monocytů, makrofágů nebo lymfocytů.
- 21. Způsob podle nároku 19 vyznačující se tím, že uvedené onemocnění je spojeno s tvorbou lysofosfatidylcholinu a oxidovaných volných mastných kyselin.
- 22. Způsob podle nároku 19 vyznačující se tím, že uvedené onemocnění je spojeno s peroxidací lipidů související s aktivitou Lp-PLA2·
- 23. Způsob podle nároku 19 vyznačující se tím, že uvedené onemocnění je spojeno s dysfunkcí endotelu.
- 24. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, f kde X je amid CONH, vyznačující setím, že | zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (II):·· ··I · · i ► · · 4 *·· ··« • « ·· ·♦ .- ιυυ 100 kdeR1 je (C1_6)alkyl nebo (C2_6)alkenyl aR2 a R3 jsou stejné jak byly definovány výše, která má absolutní konfiguraci (4R,SS);s aminem obecného vzorce (III):H2N(CH2)nY (III) za podmínek vhodných pro tvorbu amidu, například za přítomnosti aktivačního činidla jako je Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimid a 1-hydroxybenzotriazol ve vhodném rozpouštědle jako je suchý dimethylformamid;a potom.,, .pokud je to. nutné., zahrnuje:a) odstranění esterové skupiny za vhodných deesterifikačních podmínek za vzniku kyseliny;b) konverzi kyseliny na farmaceuticky přijatelnou sul;a/nebo β · · • •4 *4* • 4101Μ» 9·c) konverzi kyseliny; vhodné soli, esteru nebo aktivovaného derivátu kyseliny na in vivo hydrolyzovatelný ester reakcí se sloučeninou obecného vzorce (IV):R1»4 (IV) kdeR4 je reaktivní esterifikující odštěpitelná skupina; aR^ je jak bylo definováno výše;za podmínek umožňujících tvorbu esteru.
- 25. Sloučenina obecného vzorce (V):COjR1 (V) kde-R1--, -R2~a- R3 - j sou- stej né--j ak -by-l-o-def-i-nováno -v- nárokusloučenina má absolutní konfiguraci (4R);mající absolutní konfiguraci (4R).« « φ • φ · ·102 *· · I * · · • » · φ ··
- 26. Diastereoizomerní sůl vytvořená ze sloučeniny vzorce (VI):_^SCH^-CO^·CRJR3-COjH (VI) kdeRx je ochranná skupina karboxyskupiny, například (C]__g)alkyl nebo (C2_6)alkenyl aR a R jsou stejne jak bylo definováno v nároku 1;a chirální baze.
- 27. Způsob štěpení meziproduktu obecného vzorce (VI):rfN \SCHjC,^— COjR*CRJR3-COjH '(VI) kde •jfR je ochranná skupina karboxyskupiny, například 4 (01-6)alkyl nebo (c2_6)alkenyl a1 2 3 a R a R jsou stejné jak bylo definováno v nároku 1;vyznačující se tím, že zahrnuje tvorbu103 • 4 » I ·« • * te4 ♦ · • · · • · · ·« «4 « • 4 ·· diastereoizomerní soli s chirální baží jako je (-)-cinchonidin.
- 28. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) jak je definována v nároku 1, kde X je amid CONH, vyznačující se tím, že zahrnuje způsob definovaný v nároku
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9608646.7A GB9608646D0 (en) | 1996-04-26 | 1996-04-26 | Novel compounds |
| GBGB9623756.5A GB9623756D0 (en) | 1996-11-15 | 1996-11-15 | Novel compounds |
| GBGB9625121.0A GB9625121D0 (en) | 1996-12-03 | 1996-12-03 | Novel compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ341098A3 true CZ341098A3 (cs) | 1999-03-17 |
Family
ID=27268259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ983410A CZ341098A3 (cs) | 1996-04-26 | 1997-04-15 | Azetidinonové deriváty pro ošetřování aterosklerózy |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0915843A1 (cs) |
| JP (1) | JP2000509049A (cs) |
| AR (1) | AR006833A1 (cs) |
| AU (1) | AU2698697A (cs) |
| BR (1) | BR9709196A (cs) |
| CA (1) | CA2252696A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ341098A3 (cs) |
| HU (1) | HUP9901359A3 (cs) |
| ID (1) | ID16660A (cs) |
| IL (1) | IL126696A0 (cs) |
| MA (1) | MA26426A1 (cs) |
| NO (1) | NO984939L (cs) |
| NZ (1) | NZ332476A (cs) |
| PE (1) | PE64398A1 (cs) |
| PL (1) | PL329530A1 (cs) |
| TR (1) | TR199802160T2 (cs) |
| WO (1) | WO1997041098A1 (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU3546601A (en) | 2000-02-16 | 2001-08-27 | Smithkline Beecham Plc | Pyrimidine-4-one derivatives as LDL-PLA<sub>2</sub> inhibitors |
| CA2442219C (en) | 2001-03-28 | 2007-09-11 | Schering Corporation | Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds |
| AU2002308778A1 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-09 | Schering Corporation | Use of azetidinone substituted derivatives in the treatment of alzheimer's disease |
| US8962633B2 (en) | 2007-05-11 | 2015-02-24 | Thomas Jefferson University | Methods of treatment and prevention of metabolic bone diseases and disorders |
| EP2977452A3 (en) | 2007-05-11 | 2016-05-25 | Thomas Jefferson University | Methods of treatment and prevention of neurodegenerative diseases and disorders |
| MX2009012197A (es) | 2007-05-11 | 2010-01-15 | Univ Pennsylvania | Metodos para tratamiento de ulceras en la piel. |
| MX2013006342A (es) | 2010-12-06 | 2013-08-26 | Glaxo Group Ltd | Compuestos de pirimidinona para usarse en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por fosfolipasa asociada con lipoproteinas a2 (lp-pla2). |
| US20130267544A1 (en) | 2010-12-17 | 2013-10-10 | Peter Adamson | Use of LP-PLA2 Inhibitors in the Treatment and Prevention of Eye Diseases |
| US20140171431A1 (en) | 2011-06-27 | 2014-06-19 | Jianhua Shen | Azole heterocyclic compound, preparation method, pharmaceutical composition and use |
| WO2013013503A1 (en) | 2011-07-27 | 2013-01-31 | Glaxo Group Limited | 2,3-dihydroimidazo[1,2-c] pyrimidin-5(1h)-one compounds use as lp-pla2 inhibitors |
| EP2736908A1 (en) | 2011-07-27 | 2014-06-04 | Glaxo Group Limited | Bicyclic pyrimidone compounds |
| EP2948456A4 (en) | 2013-01-25 | 2016-09-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | BICYCLIC PYRIMIDONE COMPOUNDS AS LP-PLA2 INHIBITORS |
| SG11201505520WA (en) | 2013-01-25 | 2015-08-28 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | 2,3-DIHYDROIMIDAZOL[1,2-C]PYRIMIDIN-5(1H)-ONE BASED LIPOPROTEIN-ASSOCIATED PHOSPHOLIPASE A2 (LP-PLA<sb>2</sb>) INHIBITORS |
| CN105008365B (zh) | 2013-01-25 | 2017-03-15 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 化合物 |
| WO2016012917A1 (en) | 2014-07-22 | 2016-01-28 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2 |
| WO2016012916A1 (en) | 2014-07-22 | 2016-01-28 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2 |
| AU2020379796C1 (en) | 2019-11-09 | 2024-05-02 | Shanghai SIMR Biotechnology Co., Ltd | Tricyclic dihydroimidazopyrimidone derivative, preparation method therefor, pharmaceutical composition and use thereof |
| CN115304620A (zh) | 2021-05-07 | 2022-11-08 | 上海赛默罗生物科技有限公司 | 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4680391A (en) * | 1983-12-01 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| NZ228600A (en) * | 1988-04-11 | 1992-02-25 | Merck & Co Inc | 1-(benzylaminocarbonyl)-4-phenoxy-azetidin-2-one derivatives |
| IL99658A0 (en) * | 1990-10-15 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1993000332A1 (en) * | 1991-06-25 | 1993-01-07 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| HUT67341A (en) * | 1991-07-23 | 1995-03-28 | Schering Corp | Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents, pharmaceutical compositions containing the same and process for the production thereof |
| MY128261A (en) * | 1992-10-27 | 2007-01-31 | Merck Sharp & Dohme | New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| WO1994013636A1 (en) * | 1992-12-17 | 1994-06-23 | Merck & Co., Inc. | New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| DE69423436T2 (de) * | 1993-06-25 | 2000-09-07 | Smithkline Beecham P.L.C., Brentford | An lipoprotein gebundene phospholipase a2, inhibitoren davon und deren verwendung für diagnose und therapie |
| ATE201905T1 (de) * | 1993-10-06 | 2001-06-15 | Icos Corp | Acethylhydrolase des plättchen aktivierenden faktors |
| GB9421816D0 (en) * | 1994-10-29 | 1994-12-14 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| CA2208530A1 (en) * | 1994-12-22 | 1996-06-27 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted azetidin-2-ones for treatment of atherosclerosis |
| AU5014496A (en) * | 1995-03-23 | 1996-10-08 | Japan Tobacco Inc. | Diphenylmethyl-azetidinone compounds and elastase inhibitor |
| KR19990028630A (ko) * | 1995-07-01 | 1999-04-15 | 데이비드 로버츠 | 아테롬성 동맥경화증을 치료하기 위한 아제티디논 유도체 |
| JP2000505063A (ja) * | 1995-12-08 | 2000-04-25 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | アテローム性動脈硬化症の治療のためのアゼチジノン化合物 |
-
1997
- 1997-04-15 HU HU9901359A patent/HUP9901359A3/hu unknown
- 1997-04-15 BR BR9709196A patent/BR9709196A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-15 CA CA002252696A patent/CA2252696A1/en not_active Abandoned
- 1997-04-15 NZ NZ332476A patent/NZ332476A/en unknown
- 1997-04-15 WO PCT/EP1997/001898 patent/WO1997041098A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-04-15 AU AU26986/97A patent/AU2698697A/en not_active Abandoned
- 1997-04-15 TR TR1998/02160T patent/TR199802160T2/xx unknown
- 1997-04-15 IL IL12669697A patent/IL126696A0/xx unknown
- 1997-04-15 PL PL97329530A patent/PL329530A1/xx unknown
- 1997-04-15 EP EP97920699A patent/EP0915843A1/en not_active Withdrawn
- 1997-04-15 JP JP9538507A patent/JP2000509049A/ja active Pending
- 1997-04-15 CZ CZ983410A patent/CZ341098A3/cs unknown
- 1997-04-24 PE PE1997000311A patent/PE64398A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-04-24 MA MA24565A patent/MA26426A1/fr unknown
- 1997-04-24 AR ARP970101682A patent/AR006833A1/es unknown
- 1997-04-25 ID IDP971394A patent/ID16660A/id unknown
-
1998
- 1998-10-23 NO NO984939A patent/NO984939L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9901359A2 (hu) | 1999-08-30 |
| AR006833A1 (es) | 1999-09-29 |
| NO984939L (no) | 1998-12-23 |
| BR9709196A (pt) | 1999-05-25 |
| IL126696A0 (en) | 1999-08-17 |
| WO1997041098A1 (en) | 1997-11-06 |
| TR199802160T2 (xx) | 1999-04-21 |
| JP2000509049A (ja) | 2000-07-18 |
| NO984939D0 (no) | 1998-10-23 |
| NZ332476A (en) | 2000-06-23 |
| MA26426A1 (fr) | 2004-12-20 |
| PL329530A1 (en) | 1999-03-29 |
| HUP9901359A3 (en) | 2000-03-28 |
| ID16660A (id) | 1997-10-30 |
| AU2698697A (en) | 1997-11-19 |
| EP0915843A1 (en) | 1999-05-19 |
| PE64398A1 (es) | 1999-01-06 |
| CA2252696A1 (en) | 1997-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ341098A3 (cs) | Azetidinonové deriváty pro ošetřování aterosklerózy | |
| DE69021755T2 (de) | Benzopyranderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. | |
| AU741173B2 (en) | Substituted N-((aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl) propyl amides | |
| DE3637679C1 (de) | 2-(5-Fluornicotinoyl)-essigsaeure-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE69108138T2 (de) | Imidazopyridinderivate und ihre Verwendung. | |
| DE69222532T2 (de) | Substituierte beta-lactam-verbindungen als hypocholesterolemische mittel und verfahren zu deren herstellung | |
| US5021433A (en) | Novel pharmacological compounds | |
| DE69310475T2 (de) | Benzokondensierte Lactame | |
| DE69610873T2 (de) | Thiazolobenzazepin-enthaltende Inhibitoren mit zweifacher Wirkung | |
| CZ245093A3 (en) | Novel thiopyranopyrrole derivatives and process of their preparation | |
| UA46821C2 (uk) | Заміщені n-[(аміноімінометил або амінометил)феніл]пропіламіди, фармацевтична композиція, способи лікування та проміжні сполуки | |
| JP2000505063A (ja) | アテローム性動脈硬化症の治療のためのアゼチジノン化合物 | |
| EP0421861A1 (fr) | Dérivés d'hydroxy-2 thiophène et furanne condensés avec un cycle azoté, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| KR19990028630A (ko) | 아테롬성 동맥경화증을 치료하기 위한 아제티디논 유도체 | |
| JPH05132458A (ja) | 抗炎症及び抗変性剤としての新規な置換アゼチジノン類 | |
| EP0869943A1 (en) | Monocyclic beta-lactame derivatives for treatment of atherosclerosis | |
| AU2015414743A1 (en) | Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof | |
| JP2000509063A (ja) | アテローム性動脈硬化症の治療用アゼチジノン誘導体 | |
| CZ292379B6 (cs) | Tetrahydrochinolinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| DE69021855T2 (de) | Quinazolinderivate und ihre Herstellung. | |
| CS235306B2 (en) | Method of new aminocompounds production | |
| DE69230141T2 (de) | Von pyridin und imidazol abgeleitete mittel für kardiovaskuläre krankheiten | |
| JP2010511034A (ja) | 第Ｘａ因子阻害剤としての（Ｒ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１，５−ジカルボン酸１−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］５−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝ | |
| RU2214409C2 (ru) | N-фениламидные и n-пиридиламидные производные, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| DE60113406T2 (de) | N-substituierte peptidylnitrile als cystein-cathepsin-inhibitoren |