CN105008365B - 化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抑制Lp‑PLA2活性的新的3,4‑二氢‑1H‑嘧啶并[1,6‑a]嘧啶‑6(2H)‑酮化合物、其制备方法、包含它们的组合物和它们治疗与Lp‑PLA2活性相关的疾病的用途，所述疾病为例如动脉粥样硬化、阿尔茨海默病。

Description

化合物
相关申请
本申请要求2013年1月25日在中华人民共和国国家知识产权局提交的PCT国际申请PCT/CN2013/070970的优先权，其全部内容在此引入作为参考。
技术领域
本发明涉及新的3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮化合物，其制备方法，用于其制备的中间体，包含它们的药物组合物，以及它们治疗Lp-PLA2介导的疾病或病症的用途。
背景技术
以前被称为血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)的脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)为参与脂蛋白脂质或磷脂的水解的磷脂酶A2酶。Lp-PLA2随低密度脂蛋白(LDL)游走，并迅速裂解从LDL氧化得到的氧化的磷脂酰胆碱分子(参见，例如Zalewski A等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，25，5，923-31(2005))。Lp-PLA2水解氧化的磷脂酰胆碱的sn-2酯得到脂质介体溶血磷脂酰胆碱(lysoPC)和氧化的非酯化脂肪酸(NEFA)。据观察，lysoPC和NEFA引起炎性反应(参见，例如Zalewski A等人(2005))。
先前已经描述了许多的Lp-PLA2抑制剂和/或其用途。(参见例如，公开的专利申请WO96/13484，WO96/19451，WO97/02242，WO97/12963，WO97/21675，WO97/21676，WO 97/41098，WO97/41099，WO99/24420，WO00/10980，WO00/66566，WO00/66567，WO00/68208，WO01/60805，WO02/30904，WO02/30911，WO03/015786，WO03/016287，WO03/041712，WO03/042179，WO03/042206，WO03/042218，WO03/086400，WO03/87088，WO08/048867，US 2008/0103156，US2008/0090851，US 2008/0090852和WO08/048866)。公开的用途包括治疗涉及内皮功能异常或与其相关的疾病、涉及与Lp-PLA2活性关联的(例如与溶血磷脂酰胆碱和氧化的游离脂肪酸的形成相关的)脂质氧化的疾病及涉及活化的单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的或者与单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的参与增加相关的疾病。具体疾病的例子包括动脉粥样硬化(例如，外周血管动脉粥样硬化和脑血管动脉粥样硬化)、糖尿病、高血压、心绞痛、缺血和再灌注后、类风湿性关节炎、中风、脑的炎性病症如阿尔茨海默病、各种神经精神病症如精神分裂症、心肌梗塞、缺血、再灌注损伤、败血症、急性和慢性炎症和牛皮癣。
Lp-PLA2抑制剂和/或其用途也在例如PCT公开WO05/003118(及其加拿大同族申请CA 2530816A1)、WO06/063811、WO06/063813和WO 2008/141176、JP 200188847及美国公开专利申请US 2008/0279846A1、US 2010/0239565A1和US 2008/0280829A1中报道。
其他研究者已经研究了与Lp-PLA2及其抑制剂相关的效应。例如，研究数据还表明，LysoPC促进动脉粥样硬化斑块的发展，这最终导致形成坏死核(参见，例如Wilensky等人，Current Opinion in Lipidology，20，415-420(2009))。此外，Lp-PLA2抑制剂对于动脉粥样硬化斑块成分的效应在加速冠状动脉粥样硬化的糖尿病和高胆固醇血症猪模型中得到证明(参见，例如Wilensky等人，Nature Medicine，10，1015-1016(2008))。这些研究结果进一步证明Lp-PLA2抑制剂可以用于治疗动脉粥样硬化。
其他研究指示，高的Lp-PLA2活性与痴呆症(包括阿尔茨海默病(AD))高的风险相关(参见，例如Van Oijen等人，Annals of Neurology，59，139(2006))。也在AD患者中观察到较高的氧化LDL的水平(参见，例如Kassner等人，Current Alzheimer Research，5，358-366(2008)；Dildar等人，Alzheimer Dis Assoc Disord，24，April-June(2010)；Sinem等人，Current Alzheimer Research，7，463-469(2010))。此外，研究表明，神经炎症存在于AD患者中，且多种细胞毒性的炎性细胞因子在AD患者中上调(参见，例如Colangelo等人，Journal of Neuroscience Research，70，462-473(2002)；Wyss-Coray，Nature Medicine，12，Sept.(2006))。研究表明：LysoPC作为诱导多种细胞毒性炎性细胞因子释放的促炎症因子起作用(参见Shi等人Atherosclerosis，191，54-62(2007))。因此，这些研究提供了Lp-PLA2的抑制剂可以用于通过抑制Lp-PLA2活性和减少lysoPC的产生而治疗AD的进一步的证据。
此外，使用Lp-PLA2抑制剂用于糖尿病和高胆固醇血症猪模型证明：减少了血脑屏障渗漏和大脑淀粉样β蛋白(Aβ)负载(阿尔茨海默病的病理标志)(参见美国专利申请公开2008/0279846)。这一公开描述了Lp-PLA2抑制剂用于治疗与血脑屏障渗漏相关的疾病(包括，例如阿尔茨海默病和血管性痴呆)的几种用途。
此外，神经炎症(包括多种细胞毒性细胞因子的释放)为所有神经变性疾病(包括多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、阿尔茨海默病等)的共同特征(参见，例如Perry，Acta Neuropathol，120，277-286(2010))。如上所述，Lp-PLA2抑制剂可以减少炎症，例如通过抑制lysoPC产生来减少多种细胞因子的释放(参见例如，Shi等人，Atherosclerosis 191，54-62(2007))。因此，抑制Lp-PLA2是神经变性疾病(包括多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病等)的潜在治疗方法。
除了炎性效应，LysoPC也参与白细胞活化、诱导细胞凋亡和介导内皮功能障碍(参见，例如Wilensky等人，Current Opinion in Lipidology，20，415–420，(2009))。因此，据认为Lp-PLA2抑制剂可以用于通过减少lysoPC(其可以导致血管炎症的连续循环和活性氧(ROS)产生的增加)的产生而治疗与糖尿病相关的组织损伤。鉴于Lp-PLA2的炎性作用以及局部炎性过程和糖尿病性视网膜病变之间的关联，据推测Lp-PLA2可以用于治疗糖尿病性眼病。
青光眼和年龄相关性黄斑变性(AMD)为视网膜神经变性疾病。研究表明：炎症(包括TNF-α信号传导)可以在青光眼和AMD的发病机制中起重要作用(参见，例如Buschini等人，Progress in Neurobiology，95，14-25(2011)；Tezel，Progress in Brain Research，vol.173，ISSN0079-6123，第28章)。因此，考虑到Lp-PLA2抑制剂阻断炎性细胞因子释放的功能(参见，例如Shi等人，Atherosclerosis，191，54-62(2007))，认为Lp-PLA2抑制剂可以提供对于青光眼和AMD的潜在治疗应用。
鉴于Lp-PLA2介导的病理反应的数目，已尝试制备抑制其活性的化合物。虽然许多这类化合物已在现有技术中公开，仍然存在对于可用于治疗各种病症的Lp-PLA2抑制剂的需要。
发明内容
在第一方面，本发明涉及式(I)化合物及其药物上可接受的盐，式(I)化合物为：
其中:
R1选自环丙基、-CH2-Ar和-CH2-(C＝O)-N(Ra)(Rb)，其中
Ar为苯基，其任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、OCH3和CH3，且
Ra和Rb各自独立地为H或C1-3烷基,
或Ra、Rb与它们连接的氮原子一起结合形成选自以下的含氮杂环：吡咯烷基，吗啉基、哌嗪基和哌啶基，其中所述含氮杂环任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：C1-3烷基和卤素；
R2为F或H,
R3为F或–O-Ar’，其中Ar’为被一个或多个独立选自以下的取代基取代的苯基：卤素和CF3，且
R4选自H、F和CN。
本发明还提供包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明还提供治疗或预防与Lp-PLA2的活性相关的疾病的方法，包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本文所述的本发明的化合物。该疾病可以与以下相关：单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的参与增加；溶血磷脂酰胆碱和氧化的游离脂肪酸的形成；与Lp-PLA2活性关联的脂质的氧化；或内皮功能障碍。
本发明还提供通过抑制Lp-PLA2活性治疗或预防疾病的方法。示例性的疾病包括但不限于：神经变性疾病(例如阿尔茨海默病、血管性痴呆)、动脉粥样硬化、中风、代谢性骨病(例如骨髓异常)、血脂异常、佩吉特病(Paget’s disease)、II型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗和甲状旁腺功能亢进、糖尿病性眼部疾病(例如黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变和后葡萄膜炎)、黄斑水肿、伤口愈合、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和多发性硬化。
该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本发明的化合物。本发明并不意图限制于疾病的任何特定阶段(如早期或晚期)。
本发明还提供治疗或预防阿尔茨海默病的方法。该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还提供治疗或预防动脉粥样硬化的方法。该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还提供了减少β淀粉样蛋白(也被称为“Aβ”)在受试者脑中积聚的方法。该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本发明化合物。在一些实施方式中，所述β淀粉样蛋白为Aβ-42。
本发明还提供了通过给药本发明的化合物治疗或预防眼部疾病的方法。在一些实施方式中，本发明提供了治疗黄斑水肿的方法，其包括向受试者给药治疗有效量的本发明的化合物。在一些实施方式中，该黄斑水肿与糖尿病性眼病(例如糖尿病性黄斑水肿或糖尿病性视网膜病)有关。在一个实施方式中，该黄斑水肿与后葡萄膜炎有关。
本发明还提供了本发明的化合物在制备用于治疗或预防本文所述的疾病的药物中的用途。
本发明还提供了本发明化合物，其用于本文所述的治疗或预防。
发明详述
如本发明的实施方式的说明和附属权利要求中所用的，除非上下文另有清楚地说明，单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该”也包括复数形式。另外，本文使用的“和/或”是指包括一个或多个关联的列举项目的任何和所有可能的组合。可以进一步理解，本说明书中使用的术语“包含”和/或“包括”指明所指的特征、整体、步骤、操作、元素和/或组分的存在，但不排除一个或多个其他特征、整体、步骤、操作、元素、组分和/或其组合的存在或加入。
一般而言，本文使用的命名和本文所描述的有机化学、药物化学、生物学的实验操作是本领域公知的，而且在本领域中普遍采用。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语一般具有本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。在本文使用的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，以本部分的定义为准。
本文提及的所有专利、专利申请和公开整体引入作为参考。在存在术语冲突的情况下，以本说明书为准。
A.定义
如本文使用的，术语“疾病”是指机体或一些器官的状态的任何改变，其中断或干扰功能的执行和/或引起患病的人或与其接触的人的症状(如不适、功能障碍、不良应激乃至死亡)。疾病还可以包括瘟热(distempber)、患病(ailing)、疾病(aiment)、疾病(malady)、障碍(disorder)、疾病(sickness)、疾病(illness)、主诉(complain)、interdisposition和/或病变(affectation)。
本文使用的术语“神经变性疾病”是指特征为神经组织和/或神经组织功能的逐步的、进行性损失的不同种类的中枢神经系统疾病。神经变性疾病为一类神经系统疾病，其中神经系统疾病的特征为神经组织的逐步的、进行性损失和/或改变的神经功能，通常为由于逐步的、进行性的神经组织损失而导致神经功能的降低。在一些实施方式中，本文所述神经变性疾病包括其中存在有缺陷的血脑屏障(例如渗透性血脑屏障)的神经变性疾病。其中存在缺陷性血脑屏障的神经变性疾病的例子包括但不限于，阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病和血管性痴呆等。
术语“血管性痴呆”也被称为“多发性梗塞性痴呆”，其是指一组由不同的机制(其都导致脑中的血管损害)引起的综合征。例如，血管性痴呆的主要亚型为血管性轻度认知功能障碍、多发性梗塞性痴呆、由于重大的单梗塞(影响丘脑、大脑前动脉、顶叶或扣带回)导致的血管性痴呆、由于出血性损害导致的血管性痴呆、小血管疾病(包括，例如由于腔隙性损害和宾斯旺格病(Binswanger disease)导致的血管性痴呆)及混合型痴呆。
术语“血脑屏障”或“BBB”在本文可互换使用，用于指存在于穿过脑组织的血管中的可渗透屏障，其严格地限制和密切地调节物质在血液和脑组织之间的交换。血脑屏障组分包括形成所有血管的最内层衬里的内皮细胞、作为BBB的结构性关联物的相邻内皮细胞之间的紧密连接物、内皮细胞的基底膜和覆盖几乎所有暴露的血管外表面的附近星形胶质细胞的扩大的足突。
本文使用的术语“代谢性骨病”是指特征为骨组织的逐步和进行性损失的不同种类的骨疾病。本文所述的代谢性骨病为其中存在扩散性骨密度下降和/或骨强度降低的状况的骨代谢疾病。这类疾病通过组织学外观来表征。示例性的代谢性骨病包括但不限于，特征为矿物质和骨基质减少的骨质疏松症和特征为矿物质减少但具有完整的骨基质的骨软化症。
术语“骨质减少疾病”或“骨质减少”可以在本文中互换使用，涉及具有下降的钙化和/或骨密度的状况，为用来表示在其中观察到钙化和/或骨密度下降的所有骨骼系统的描述性术语。骨质减少也是指由于类骨质(osteiod)合成不足导致的骨质减少。
术语“骨质疏松症”是指其中矿物质和/或骨基质减少和/或骨基质减少的病症。
“烷基”是指具有指定数目的碳原子的单价饱和烃链。例如，C1-C3烷基是指具有1到3个碳原子的烷基。烷基可以为直链或支链。在一些实施方式中，支链烷基可以具有一个、两个或三个支链。示例性的烷基包括但不限于：甲基、甲基乙基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基、和叔丁基)。
“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。“卤代”是指卤素离子：氟(-F)、氯(-CL)、溴(-Br)或碘(-I)。
“任选取代的”是指诸如苯基，或含氮杂环(例如，吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基，或哌啶基)的基团可为未取代的，或该基团可被一个或多个定义的取代基取代。
“含氮杂环”是指包含至少一个氮原子的5或6-元饱和单杂环。任选地，所述环可包含一个另外的选自氧或氮的杂原子。含氮杂环的实例包括吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基或哌啶基。
如本文使用的，涉及基团的“取代的”表明连接到基团中的成员原子(例如，碳原子)上的一个或多个氢原子被选自所定义基团组的取代基所替代。应该理解，术语“取代的”包括隐含的条件，即这种取代符合被取代的原子和取代基的准许的化合价，且该取代得到稳定的化合物(即，不会例如，通过重排、环化或消除反应自发地发生转化且足够稳固以便经受从反应混合物中分离的化合物)。当说到基团可以包含一个或多个取代基时，基团内的一个或多个(合适的话)成员原子可以被取代。此外，基团内的单个成员原子可以被多于一个取代基取代，只要这种取代符合该原子允许的化合价。示例性的取代基包括但不限于，卤素、OCH3、C1-3烷基和CF3。合适的取代基如本文对于各个被取代的或任选被取代的基团所定义。
本文所用的涉及病症的“治疗”是指：(1)减轻疾病的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或造成疾病的生物学级联中的一个或多个点或(b)疾病的一种或多种生物学表现，(3)缓和与疾病相关的一种或多种症状或效应，和/或(4)减缓疾病的进展或疾病的一种或多种生物学表现，和/或(5)减少疾病严重性或疾病生物表现的可能性。
如本文所述，“预防”是指预防性给药药物以减少疾病或其生物表现的发生的可能性或延迟该发生。
本文所用的“受试者”是指哺乳动物受试者(例如，狗、猫、马、牛、绵羊、山羊、猴等)，和尤其是人类受试者，包括男性和女性受试者，包括新生儿、婴儿、少年、青年、成年和老年受试者，进一步包括不同人种和种族，包括但不限于白人、黑人、亚洲人、美洲印第安人和西班牙人。
本文使用的“药学上可接受的盐”是指保留所述主题化合物所需的生物活性，并显示出最低的不希望的毒理效应的盐。这些药学上可接受的盐可以在化合物的最后分离和纯化过程中原位制备，或通过单独地将游离酸或游离碱形式的纯化化合物分别与合适的碱或酸反应来制备。
如本文所述，术语“治疗有效量”是指相比于未接受该量的相应受试者，导致治疗或预防疾病的量，但该量在合理医学判断的范围内足够低以避免严重副作用(以合理的益处/风险比)。化合物的治疗有效量将随着选择的具体化合物(例如考虑到化合物的效力、功效和半衰期)；选择的给药途径；治疗的疾病；治疗的疾病的严重性；治疗患者的年龄、体型、体重和身体状况；治疗患者的医疗史；治疗的持续时间；并行治疗的性质；所需治疗效果等因素而改变，但仍可通过本领域技术人员以常规方式确定。
B.化合物
在第一方面，本发明提供式I化合物，及其药物上可接受的盐:
其中:
R1选自环丙基、-CH2-Ar和-CH2-(C＝O)-N(Ra)(Rb)，其中
Ar为苯基，其任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、OCH3和CH3，且
Ra和Rb各自独立地为H或C1-3烷基，
或Ra、Rb与它们连接的氮原子一起结合形成选自以下的含氮杂环：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和哌啶基，其中所述含氮杂环任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：C1-3烷基和卤素；
R2为F或H,
R3为F或–O-Ar’，其中Ar’为被一个或多个独立选自以下的取代基取代的苯基：卤素和CF3，且
R4选自H、F和CN。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R1为-CH2-(C＝O)-N(Ra)(Rb)，其中Ra、Rb与它们连接的氮原子一起结合形成选自以下的含氮杂环：吗啉基、哌嗪基和哌啶基，其中所述含氮杂环任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：F和CH3，或其药物上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R1为-CH2-Ar，其中Ar为苯基，其任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、OCH3和CH3，或其药物上可接受的盐。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R1为环丙基，或其药物上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和上述适用实施方案的任一个，其中R2为H，或其药学上可接受的盐。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和上述适用实施方案的任一个，其中R2为F，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和上述适用实施方案的任一个，其中R3为F，或其药物上可接受的盐。而且，在一个实施方案中，本发明还涉及式(I)化合物和上述适用实施方案的任一个，其中R3为–O-Ar’，其中Ar’为被一个或两个独立选自卤素和CF3的取代基取代的苯基，或其药物上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和上述适用实施方案的任一个，其中R4为H或F，或其药物上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明还涉及式(I)化合物和上述适用实施方案的任一个，其中R4为F或其药物上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及具有以下结构的化合物
或其药物上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)化合物为实施例1至24中任一个的化合物，其游离碱形式、游离酸形式，或盐(例如，药学上可接受的盐)。
所述式(I)化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)可以立体异构体形式存在(例如，它包含一个或多个不对称碳原子)。所述单个立体异构体(对映异构体和非对映异构体)及它们的混合物均包括在本发明的范围内。本发明还涵盖了所述式(I)化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)的单个异构体，其为与其异构体(其中一个或多个手性中心反转)的混合物的形式。同样地，应理解所述式(I)化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)，除了如式中所示的形式存在，还可以互变异构体的形式存在，并且这些也都被涵盖在本发明的范围内。应理解本发明包括上文所定义的具体基团的所有组合和子集。本发明的范围包括立体异构体的混合物以及纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。所述式(I)化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)的单个的异构体，及其任何全部或部分平衡的混合物也被涵盖在本发明的范围内。本发明还包括所述式(I)化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)的单个的异构体，以及与其异构体(其中一个或多个手性中心反转)的混合物。应理解本发明包括上文所定义的具体基团的所有组合和子集。可以通过常规方法将不同的异构体形式彼此分离或拆分，或可以通过传统的合成方法或通过立体定向合成或不对称合成获得任何给定的异构体。
本发明还包括式(I)化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)的各种氘代形式。连接到碳原子上的各可用的氢原子可以独立地被氘原子取代。本领域的普通技术人员将了解如何合成式(I)化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)的氘代形式。市售的氘代原料可以用于氘代形式的式(I)化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)的制备中，或可以使用采用氘代试剂(如氘化铝锂)的常规技术来合成这些化合物。
除了本文所述化合物的游离碱或游离酸形式，化合物的盐形式也在本发明的范围内。本发明化合物的盐或药学上可接受的盐可以在化合物的最后分离和纯化过程中在原位制备，或通过单独将游离酸或游离碱形式的纯化的化合物分别与合适的碱或酸反应来制备。对于合适的药学上的盐的综述参见Berge等人，J.Pharm,Sci.，66，1-19，1977；P LGould，International Journal of Pharmaceutics，33(1986)，201-217；和Bighley等人，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，Marcel Dekker Inc，New York 1996，Volume 13，453-497页。
在一些实施方式中，本发明的化合物可以包含酸性官能团，其酸性足以形成盐。代表性的盐类包括药学上可接受的金属盐，如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌盐；药学上可接受的金属阳离子(如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌)的碳酸盐和碳酸氢盐；药学上可接受的有机伯胺、仲胺和叔胺(包括脂肪胺类、芳香胺类、脂肪二胺类和羟基烷基胺类如甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和环己胺)的盐。
在一些实施方式中，本发明的化合物可以包含碱性基团，且因此能够通过用合适的酸处理形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和药学上可接受的有机酸。这些盐可以是晶体的或无定型的。示例性的药学上可接受的酸加成盐包括：盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、鞣酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、依托酸盐(estolate)、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙烷磺酸盐(乙磺酸盐)、2-羟基乙磺酸盐、苯基磺酸盐(苯磺酸盐)、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(tosylate)和萘-2-磺酸盐。在一些实施方式中，药学上可接受的盐包括L-酒石酸盐、乙烷二磺酸盐(乙二磺酸盐)、硫酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、盐酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、L-乳酸盐、丙二酸盐和S-樟脑-10-磺酸盐。这些盐中的一些形成溶剂化物，一些为结晶的。
本文所描述的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)、氘化形式、其溶剂化物或水合物可以以一种或多种多晶型物形式存在。因此，在另一个方面，本发明提供了本文所定义的化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)的多晶型物，或本文所述的化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)的溶剂化物或水合物的多晶型物。
式(I)化合物和其盐(包括药学上可接受的盐)可为溶剂化物形式。对于晶体形式的式(I)化合物的溶剂化物，包括式(I)化合物的盐的溶剂化物，本领域技术人员将理解可形成药学上可接受的溶剂化物，其中溶剂分子在结晶过程中掺入晶格。溶剂化物可包括非水性溶剂如乙醇、异丙醇、二甲基亚砜、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或它们可包括水作为掺入晶格中的溶剂。其中水为掺入晶格中的溶剂的溶剂化物通常称为“水合物”。溶剂化物包括化学计量的溶剂化物以及包含可变量的掺入溶剂的组合物，例如水合物包括化学计量的水合物和包含可变量的水的组合物。
本发明还包括同位素标记的化合物和盐，其等同于式(I)化合物或其盐，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然中最经常发现的原子质量或质量数的原子代替。可掺入式(I)化合物或其盐的同位素的实例为氢、碳、氮、氟的同位素，如3H，11C，14C和18F。这些同位素标记的式(I)化合物或其盐可用于药物和/或底物组织分布测试。例如，11C和18F同位素可用于PET(正电子发射断层摄影术)。PET可用于脑成像。同位素标记的式(I)化合物及其盐可通常通过进行以下公开的方法来制备，将容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。在一个实施方案中，式(I)化合物或其盐不是同位素标记的。
如本文所述，术语“本发明化合物”是指本文定义的任何形式的式(I)化合物，即，任何盐或非盐形式(例如，作为游离酸或碱形式，或作为盐，例如，其药学上可接受的盐)，氘形式和其任何物理形式(例如，包括非固体形式(例如，液体或半固体形式)，和固体形式(例如，无定形或晶体形式，具体多晶型物形式，溶剂化物形式，包括水合物形式(例如，单-、二和半水合物))，和多种形式的混合物。
因此，本发明的化合物包括式(I)化合物，或其盐，例如其药学上可接受的盐。本发明代表性化合物包括所述具体的化合物。
C.化合物的合成
用于制备本文所述的化合物的方法取决于所期望的化合物。这些因素如具体取代基的选择和具体取代基的各种可能位置都在本发明的具体化合物制备所遵循的方案中起作用。这些因素很容易由本领域的普通技术人员认识。
通常，本发明化合物可以通过本领域已知的标准方法和通过与其类似的已知方法来制备。制备本发明化合物的一般方法阐述如下。在下列实验反应通式中所描述的所有原料及试剂均为市售的。
本领域的技术人员可以理解，如果本文描述的取代基与本文描述的合成方法不相容，该取代基可以用在反应条件下稳定的合适的保护基进行保护。保护基可以在反应顺序中合适的点脱除，以得到所需的中间体或目标化合物。合适的保护基和使用这类合适保护基对不同的取代基进行保护和去保护的方法对于本领域技术人员是公知的；这方面的例子可以在T.Greene和P.Wuts，Protecting Groups in Chemical Synthesis(第三版)，JohnWiley&Sons，NY(1999)中找到。在一些情况下，可以具体地选择在使用的反应条件下具有反应性的取代基。在这些情况下，反应条件将所选择的取代基转化成为可用作中间化合物的另一种取代基或者为目标化合物中的需要的取代基的另一种取代基。
一般实验流程1
在步骤(iii)，反应物1为
RI为-CH2COOH或-CH2-Ar，Ar在式(I)中定义
RII为-CH2-(C＝O)-N(Ra)(Rb)且Ra、Rb如式(I)所定义
R2、R3、R4、Ar、Ra和Rb如式(I)所定义
一般实验流程1提供化合物5和6的示例性合成。步骤(i)可通过以下进行：将化合物1与化合物2使用合适的碱如三乙胺在合适的溶剂如乙腈中在室温反应，以提供化合物3。
步骤(ii)可通过以下进行：水解，然后使用合适的碱如碳酸钾在合适的温度如60℃在合适的溶剂如二噁烷和水的混合物中进行烷基化反应以提供化合物4。
步骤(iii)可分为两步。第一步可通过以下进行：将化合物4与溴代乙酸或卤代-(CH2)-Ar在合适的碱如NaH的存在下在合适的溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中在合适的温度如50℃或室温反应。第二步骤可通过以下进行：继续在合适的碱如NaH的存在下在合适的溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中在合适的温度如室温与反应物1反应，以提供化合物5。
当RI为–CH2COOH时，可继续在步骤(iv)中在合适的碱如Hunig碱和HATU在合适的溶剂如四氢呋喃(THF)中在室温使化合物5与合适的胺反应以提供化合物6。
一般实验流程2
一般实验流程2提供化合物9的示例性合成。步骤(i)可通过以下进行：使用合适的碱如三乙胺在合适的溶剂如乙腈中在室温使化合物10与化合物2反应以提供化合物7。
步骤(ii)可通过以下进行：水解，然后使用合适的反应物如二异丙基偶氮二甲酸酯(DIAD)和Ph3P在合适的溶剂如THF中在合适的温度如室温进行分子内Mitsunobu反应，以提供化合物8。
步骤(iii)可通过以下进行：在合适的碱如NaH的存在下在合适的溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中在合适的温度如室温使用反应物1以提供化合物9。
所有温度以摄氏度记录。所有其他缩写在ACS Style Guide(American ChemicalSociety，Washington，DC，1986)中描述。
LCMS的条件：
1)酸性条件：
流动相：含0.05％TFA的水/0.05％乙腈
柱：Agilent SB-C184.6x 30mm-1.8微米
检测：MS和光电二极管阵列检测器(PDA)
2)碱性条件：
流动相：含10mmol NH4HCO3的水/乙腈
柱：XBridgeTM C184.6×50mm-3.5微米
检测：MS和光电二极管阵列检测器(PDA)
质量定向的自动制备纯化(Mass directed autoprep purification，MDAP)条件：
1)酸性条件：
仪器：Waters仪器
柱：Sunfire制备型C18柱(5um，19x 50mm)
流动相：含0.05％TFA的水/乙腈。
2)碱性条件：
仪器：Waters仪器
柱：Xbridge制备型C18柱(5um，19x 50mm)
流动相：含0.04％氨的水/乙腈。
缩写和资料来源
本文使用以下缩写和来源：
ISCO系统–Teledyne ISCO
(http://www.isco.com/html/seFlashChromatography.html)
r.t/rt/RT–室温
ACN–乙腈
Aq.–水性
CV–柱体积
DCM–二氯甲烷
DIAD–偶氮二甲酸二异丙酯
DMF–二甲基甲酰胺
DMSO–二甲基亚砜
EA–乙酸乙酯
FC–快速色谱法
HATU–2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
TEA–三乙胺
TFA–三氟乙酸
THF–四氢呋喃
PE–石油醚
实施例
提供以下的合成方法和实施例以更具体地说明本发明。这些实施例不是用于限制本发明的范围，而是对本领域的技术人员制备和使用本发明的化合物、组合物和方法提供指导。虽然描述了本发明的特定的实施方式，本领域的技术人员应理解可以在不背离本发明的精神和范围的情况下，进行各种变化和改进。
D1
N-(3-溴代丙基)-2,6-二氯嘧啶-4-胺
在0℃，向2,4,6-三氯嘧啶(10g，54.5mmol)在乙腈(200mL)中的溶液中添加三乙胺(22.80mL，164mmol)，在室温搅拌5分钟，然后滴加3-溴代丙-1-胺盐酸盐(12g，68.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌1小时，过滤，且浓缩。通过FC纯化得到标题化合物(5.6g)。
LC-MS(ESI):m/z 285[M+1]+；3.01(保留时间).
D2
8-氯-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮
向N-(3-溴代丙基)-2,6-二氯嘧啶-4-胺(2.0g，7.02mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和水(15mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.0g，14.47mmol)，在60℃搅拌2小时然后浓缩。残余物通过盐酸溶液(6M)中和至pH～6，通过乙酸乙酯萃取以去除副产物，然后氢氧化钠(2M)中和至pH～7。真空去除水以得到标题化合物(3.03g)。
LC-MS(ESI):m/z 186[M+1]+；0.40(保留时间).
D3
1-苄基-8-氯-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮
在室温，向8-氯-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮(1g，2.32mmol)和氢化钠(0.28g，6.95mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的悬浮液中添加(溴甲基)苯(0.40mL，2.78mmol)，且在室温搅拌30分钟。通过反相柱(0.3％TFA在水/乙腈中)纯化得到标题化合物(300mg)。
LC-MS(ESI):m/z 276[M+1]+；1.98(保留时间).
D4
3-(环丙基氨基)丙-1-醇
向环丙胺(5g，88mmol)在乙醇(120mL)中的溶液中添加3-溴代丙-1-醇(6.09g，43.8mmol)，回流14h，且浓缩以得到标题化合物，其用于下一步而不用纯化。
D5
3-(环丙基(2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)丙-1-醇
向3-(环丙基氨基)丙-1-醇(7g，60.8mmol)和Hunig碱(31.8mL，182mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加2,4,6-三氯嘧啶(7.10mL，60.8mmol)，在0℃搅拌3h。然后，添加EtOAc(150mL)，且有机相用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，且浓缩。通过FC纯化得到标题化合物(3.8g)。
LC-MS(ESI):m/z 263[M+1]+；2.65分钟(保留时间).
D6
4-氯-6-(环丙基(3-羟丙基)氨基)嘧啶-2(1H)-酮
在室温，向3-(环丙基(2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)丙-1-醇(5.0g，19.07mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加NaOH(7.63g，191mmol)在水(50mL)中的溶液，在100℃搅拌4h。在真空去除有机溶剂且将pH用HCl水溶液(12N)调节至8。通过反相C-18柱纯化得到标题化合物(2.1g)，其为白色固体。
LC-MS(ESI):m/z 244[M+1]+；1.36分钟(保留时间).
D7
8-氯-1-环丙基-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮
在室温，向4-氯-6-(环丙基(3-羟丙基)氨基)嘧啶-2(1H)-酮(2g，8.21mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加DIAD(2.394mL，12.31mmol)和三苯基膦(3.23g，12.31mmol)，搅拌3h，且浓缩。通过C-18柱纯化，且得到标题化合物，其为白色固体。
LC-MS(ESI):m/z 226[M+1]+；1.37分钟(保留时间).
D8
2-(8-((3,4-二氟苄基)氧基)-6-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-基)乙酸
在室温，向8-氯-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮(5g，26.9mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加氢化钠(2.59g，108mmol)，在室温搅拌10分钟，然后添加2-溴代乙酸乙酯(4.50g，26.9mmol)且搅拌2h，然后添加(3,4-二氟苯基)甲醇(3.88g，26.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，通过添加水淬灭，且通过EtOAc萃取。用HCl(1N)将水相酸化至pH～1，通过EtOAc洗涤，然后真空浓缩水相，残余物通过甲醇洗涤且过滤。浓缩滤液以得到标题化合物(3.1g)。
LC-MS(ESI):m/z 352[M+1]+；0.78(保留时间)。
D9
2-(6-氧代-8-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-2,3,4,6-四氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-基)乙酸
该标题化合物通过类似于D8所述的方法制备，起始于8-氯-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮。
LC-MS(ESI):m/z 370[M+1]+:2.60分钟(保留时间)
实施例
E1
1-苄基-8-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮
在室温，向NaH(21.76mg，0.54mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)、1-苄基-8-氯-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮(50mg，0.18mmol)的悬浮液中添加(3,4-二氟苯基)甲醇(0.026mL，0.22mmol)，且搅拌30分钟。通过水将反应混合物淬灭。通过反相柱纯化(在乙腈/水中的0.3％三氟乙酸)得到标题化合物(22mg)。
LC-MS(ESI):m/z 384[M+1]+；2.54(保留时间).
E2
1-(4-氯苄基)-8-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮
在室温，向8-氯-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮(50mg，0.27mmol)和氢化钠(23.70mg，0.59mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加1-(溴甲基)-4-氯苯(66.4mg，0.32mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液，然后在50℃搅拌1小时。然后，添加(3,4-二氟苯基)甲醇(46.6mg，0.32mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液且在室温搅拌1小时。通过水将反应混合物淬灭。通过反相柱纯化，使用乙腈/水作为洗脱液，得到标题化合物(13mg)。
LC-MS(ESI):m/z 418[M+1]+:2.74分钟(保留时间)
E3
8-((3,4-二氟苄基)氧基)-1-(4-氟苄基)-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮。
该标题化合物通过类似于E2所述的方法制备，起始于8-氯-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮、1-(溴甲基)-4-氟苯和(3,4-二氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI):m/z 402[M+1]+:2.58分钟(保留时间)
E4
8-((3,4-二氟苄基)氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮。
该标题化合物通过类似于E2所述的方法制备，起始于8-氯-1-甲基-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮、1-(溴甲基)-4-甲氧基苯和(3,4-二氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI):m/z 414[M+1]+；2.56(保留时间).
E5
1-(3,4-二氟苄基)-8-((3,4-二氟苄基)氧基)-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮。
该标题化合物通过类似于E2所述的方法制备，起始于8-氯-1-甲基-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮、4-(溴甲基)-1,2-二氟苯和(3,4-二氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI):m/z 420[M+1]+；2.63(保留时间).
E6
8-((3,4-二氟苄基)氧基)-1-(3-甲氧基苄基)-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮。
该标题化合物通过类似于E2所述的方法制备，起始于8-氯-1-甲基-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮、1-(溴甲基)-3-甲氧基苯和(3,4-二氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI):m/z 414[M+1]+；2.56(保留时间).
E7
8-((3,4-二氟苄基)氧基)-1-(2-甲基苄基)-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮。
该标题化合物通过类似于E2所述的方法制备，起始于8-氯-1-甲基-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮和1-(溴甲基)-2-甲基苯和(3,4-二氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI):m/z 398[M+1]+；2.71(保留时间).
E8
8-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-氟苄基)氧基)-1-环丙基-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E2所述的方法制备，起始于8-氯-1-环丙基-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮和(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI):m/z 510[M+1]+；3.12分钟(保留时间).
E9
1-环丙基-8-((3-氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E2所述的方法制备，起始于8-氯-1-环丙基-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮和(3-氟-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI):m/z 476[M+1]+；3.03分钟(保留时间).
E10
1-环丙基-8-((4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟苄基)氧基)-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E2所述的方法制备，起始于8-氯-1-环丙基-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮和(4-(3,4-二氟苯氧基)-3-氟苯基)甲醇。
LC-MS(ESI):m/z 444[M+1]+；2.71分钟(保留时间).
E11
2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(((1-环丙基-6-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-8-基)氧基)甲基)苄腈
该标题化合物通过类似于E2所述的方法制备，起始于8-氯-1-环丙基-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮和2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(羟基甲基)苄腈。
LC-MS(ESI):m/z 517[M+1]+；2.98分钟(保留时间).
E12
1-环丙基-8-((3-氟-4-(3-氟苯氧基)苄基)氧基)-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E2所述的方法制备，起始于8-氯-1-环丙基-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮和(3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基)甲醇。
LC-MS(ESI):m/z 426[M+1]+；2.62分钟(保留时间).
E13
2-(8-((3,4-二氟苄基)氧基)-6-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-基)-N-丙基乙酰胺
向2-(8-((3,4-二氟苄基)氧基)-6-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-基)乙酸(300mg，0.854mmol)、Hunig碱(0.597mL，3.42mmol)和HATU(487mg，1.281mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加丙-1-胺(76mg，1.281mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2小时。将溶液浓缩且通过MDAP纯化，以得到标题化合物(20mg，0.049mmol，5.69％产率)。
LC-MS(ESI):m/z 393[M+1]+；0.78(保留时间)。
E14
1-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-8-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E13所述的方法制备，起始于2-(6-氧代-8-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-2,3,4,6-四氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-基)乙酸和吡咯烷。
LC-MS(ESI):m/z 423[M+1]+；0.83(保留时间)。
E15
N-甲基-2-(6-氧代-8-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-2,3,4,6-四氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-基)乙酰胺
该标题化合物通过类似于E13所述的方法制备，起始于2-(6-氧代-8-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-2,3,4,6-四氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-基)乙酸和甲胺。
LC-MS(ESI):m/z 383[M+1]+；0.72(保留时间).
E16
1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-8-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E13所述的方法制备，起始于2-(6-氧代-8-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-2,3,4,6-四氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-基)乙酸和吗啉。
LC-MS(ESI):m/z 439[M+1]+；0.76(保留时间).
E17
2-(8-((3,4-二氟苄基)氧基)-6-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-基)-N-甲基乙酰胺
该标题化合物通过类似于E13所述的方法制备，起始于2-(8-((3,4-二氟苄基)氧基)-6-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-基)乙酸和甲胺。
LC-MS(ESI):m/z 365[M+1]+；0.90(保留时间).
E18
8-((3,4-二氟苄基)氧基)-1-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E13所述的方法制备，起始于2-(8-((3,4-二氟苄基)氧基)-6-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-基)乙酸和吡咯烷。
LC-MS(ESI):m/z 405[M+1]+；1.02(保留时间)。
E19
8-((3,4-二氟苄基)氧基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E13所述的方法制备，起始于2-(8-((3,4-二氟苄基)氧基)-6-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-基)乙酸和1-甲基哌嗪。
LC-MS(ESI):m/z 434[M+1]+；0.80(保留时间)。
E20
8-((3,4-二氟苄基)氧基)-1-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E13所述的方法制备，起始于2-(8-((3,4-二氟苄基)氧基)-6-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-基)乙酸和4,4-二氟哌啶。
LC-MS(ESI):m/z 455[M+1]+；1.10(保留时间)。
E21
8-((3,4-二氟苄基)氧基)-1-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E13所述的方法制备，起始于2-(8-((3,4-二氟苄基)氧基)-6-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-基)乙酸和哌啶。
LC-MS(ESI):m/z 419[M+1]+；1.08(保留时间)。
E22
8-((3,4-二氟苄基)氧基)-1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E13所述的方法制备，起始于2-(8-((3,4-二氟苄基)氧基)-6-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-基)乙酸和吗啉。
LC-MS(ESI):m/z 421[M+1]+；0.93(保留时间)。
E23
8-((3,4-二氟苄基)氧基)-1-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3,4-二氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-6(2H)-酮
该标题化合物通过类似于E13所述的方法制备，起始于2-(8-((3,4-二氟苄基)氧基)-6-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-基)乙酸和4-氟哌啶。
LC-MS(ESI):m/z 437[M+1]+；1.06(保留时间)。
E24
2-(6-氧代-8-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-2,3,4,6-四氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-基)-N-丙基乙酰胺
该标题化合物通过类似于E13所述的方法制备，起始于2-(6-氧代-8-((3,4,5-三氟苄基)氧基)-2,3,4,6-四氢-1H-嘧啶并[1,6-a]嘧啶-1-基)乙酸和丙-1-胺。
LC-MS(ESI):m/z 411[M+1]+；0.84(保留时间)。
D.生物测定和数据
本发明化合物是Lp-PLA2抑制剂，可用于治疗和预防由Lp-PLA2介导的疾病。本发明化合物的生物活性可通过使用用于测定作为Lp-PLA2抑制剂的化合物活性的任何适当测定方法以及组织和体内模型来测定。
各化合物的生物活性数据以至少一个实验或多个实验的平均值报告。应理解本发明描述的数据可取决于进行实验的人所使用的具体条件和方法而有合理的变化。
脂蛋白-相关的磷脂酶A2(Lp-PLA2)的生化测定
(1)重组人Lp-PLA2测定(rhLp-PLA2)(也称为“PED6”测定)
N-((6-(2,4-二硝基苯基)氨基)-己酰基)-2-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-不对称-引达省-3-戊酰基)-1-十六酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺三乙铵盐(PED6)是商业上可获得的荧光标记的磷脂，其可从Invitogene和Molecular Probes商购获得。sn3位上具有淬灭性对硝基苯基(PNP)基团，且sn2位上具有Bodipy荧光素(FL)基团。一旦被LpPLA2断裂，Bodipy FL基团被释放，然后可以导致荧光增加。因此LpPLA2抑制剂阻止这种断裂且不会观察到荧光增加。
PED6测定作为未淬灭的10微升测定进行。通过将所述化合物的1:3(体积)系列稀释液加入384孔微量板上的DMSO中来制备含待测化合物的源板。然后使用ECHO液体分配器将化合物源板上的0.01微升的所述化合物转移到384孔Greiner 784076(黑色)板中。将5微升的重组人Lp-PLA2酶(于50mM HEPES(pH7.4)、150mM NaCl、1mM CHAPS的测定缓冲液中的4nM(或110pM)rhLp-PLA2)添加到板的各孔中。板以500rpm离心10秒。30分钟的预温育后，将5微升的底物(由50mM HEPES，pH 7.4、150mM NaCl、1mM CHAPS组成的测定缓冲液中的4μM(或5μM)PED6[来自5mM DMSO储备液])添加到384孔Greiner 784076(黑色)板中。板以500rpm离心10秒。覆盖板以避光并在室温温育20分钟。使用ViewLux微量板成像仪或Envision荧光分光光度仪以ex：480/em：540读板来读取荧光强度。使用Excel中的XL拟合模块进行pIC50数据、曲线和QC分析。
本发明实施例E1-E24的所有化合物根据上述重组人Lp-PLA2测试进行检测，且发现证实了对Lp-PLA2的抑制活性。各化合物的pIC50值以至少一个实验或多个实验的平均值报告。
在重组人Lp-PLA2测试中实施例E1-E24的化合物的pIC50值为至少8.0。
重组人Lp-PLA2测试中实施例E2、E4、E8、E11、E16、E19、E20、E22和E23的pIC50值至少为9.0。
例如，重组人Lp-PLA2测试中以下实施例的pIC50值为:
(2)PLA2VIIB测定
PLA2VIIB(又称为新型丝氨酸依赖性脂肪酶，NSDL)是与人Lp-PLA2具有40％氨基酸同一性的丝氨酸水解酶。序列比较显示PLA VIIB活性位点的催化三元组位置与Lp-PLA2的类似。和Lp-PLA2类似，它能够水解氧化修饰的磷脂且可使用已知的Lp-PLA2底物进行测定。
一旦被磷脂酶断裂，PLA2VIIB释放荧光Bodipy基团。该测定中重组人PLA2VIIB用作磷脂酶源，且筛选化合物以测试其在该测定中的抑制水平。该测定用于确定测试化合物在PLA2VIIB和Lp-PLA2之间的选择程度。
PLA2VIIB测定作为未淬灭的10微升测定来应用。通过将这些化合物的1:3(体积)系列稀释液加入384孔微量板上的纯DMSO中来制备所述源板。通过ECHO液体分配器将化合物源板上的化合物各0.01微升转移到384孔Greiner 784076(黑色)板中。将5微升的新型丝氨酸依赖性脂肪(NSDL)酶(于50mM HEPES(pH7.4)、150mM NaCl、1mM CHAPS的测定缓冲液中的5nM NSDL)添加到各孔中。或者，在一些情况下，该步骤通过将10μL重组人PLA2VIIB(200pM rhPLA2VIIB，在50mM HEPES(pH 7.4)、150mM NaCl、1mM CHAPS的测试缓冲液中)添加至各孔而进行。板以500rpm离心10秒。30分钟的预温育后，将5微升的底物(于50mM HEPES(pH 7.4)、150mM NaCl、1mM CHAPS的测定缓冲液中的5μM PED6[来自5mM DMSO储备液])添加到384孔Greiner 784076(黑色)低容积板中。加入PED6后立即使用ViewLux微量板读板仪或Envision荧光分光光度仪以ex：480/em：540开始动态读板。使用Excel中的XL拟合模块进行IC50数据(其可转化为pIC50数据)、曲线和QC分析。
本发明实施例E1-E24的化合物在如上PLA2VIIB测试中进行检测。所有测试化合物除了实施例E7之外，都在人重组Lp-PLA2和PLA2VIIB之间具有超过100倍的选择性。
(3)脂蛋白-相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)人血浆测定(也称为“Thio-PAF测定”)
人血浆测定利用PAF(磷脂酰胆碱)的硫酯类似物，其中水解导致形成包含游离硫醇基的磷脂。通过与CPM(7-二乙基氨基-3-(4'-马来酰亚胺基苯基)-4-甲基香豆素，一种在硫醇的迈克尔加成后增加荧光的马来酰亚胺)反应来对硫醇进行连续定量。该测定可以检测在人血浆的Lp-PLA2的活性，如通过Lp-PLA2抑制剂的特异性抑制所确定。
Thio-PAF测定作为淬灭的15微升测定进行。通过将所述各个化合物的1:3(体积)系列稀释液加入384孔微量板上的纯DMSO中来制备化合物源板。然后通过ECHO液体分配器将化合物源板上的各0.01微升化合物转移入384孔Greiner 784076(黑色)低容积板中。添加预先等分和冷冻的8微升混合人血浆。板以500rpm离心10秒。30分钟的预温育后，通过BRAVO液体处理站将2微升的底物溶液(包含了在50mM HEPES(pH 7.4)、150mM NaCl、1mMCHAPS的测定缓冲液中的2.5mM 2-硫代-PAF[来自乙醇储备液]、32μM CPM[来自DMSO储备液])和3.2mM NEM(N-乙基马来酰亚胺)[每天在DMSO中新制备]添加到384孔Greiner784076(黑色)低容积板中。2分钟后，用5微升的5％三氟乙酸(TFA)水溶液淬灭反应。覆盖板以避光并在室温温育40分钟。使用Envision微量板读板仪以ex：380/em：485读板。使用Excel中的XL拟合模块进行pIC50数据、曲线和QC分析。
本发明实施例E1-E24的化合物在如上所述的thio-PAF测试或类似测试中检测。
该thio-PAF测试中实施例E1-E24的pIC50值至少为6.0。
该thio-PAF测试中实施例E1、E3、E4、E6、E8、E9、E11、E13、E14和E16-E24的pIC50值至少为7.0。
E.使用方法
本发明化合物是Lp-PLA2抑制剂。因此，这些化合物可用于治疗，例如治疗或预防与Lp-PLA2的活性有关的疾病，其包括用治疗有效量的Lp-PLA2抑制剂治疗有需要的受试者。因此，本发明的另一方面涉及治疗或预防与Lp-PLA2活性有关的疾病。本领域技术人员可以理解，特定的病症或其治疗可以涉及与Lp-PLA2活性有关的一种或多种基础机制，包括一种或多种本文中描述的机制。
在一些实施方式中，本发明的Lp-PLA2抑制剂可以用于治疗或预防以下公开专利申请中公开的疾病中的任一种：WO96/13484、WO96/19451、WO97/02242、WO97/12963、WO97/21675、WO97/21676、WO 97/41098、WO97/41099、WO99/24420、WO00/10980、WO00/66566、WO00/66567、WO00/68208、WO01/60805、WO02/30904、WO02/30911、WO03/015786、WO03/016287、WO03/041712、WO03/042179、WO03/042206、WO03/042218、WO03/086400、WO03/87088、WO08/048867、US 2008/0103156、US 2008/0090851、US 2008/0090852、WO08/048866、WO05/003118(CA 2530816A1)、WO06/063811、WO06/063813、WO 2008/141176、JP200188847、US 2008/0279846 A1、US 2010/0239565 A1和US 2008/0280829 A1。
在一些实施方式中，本发明化合物可用于治疗或预防涉及内皮机能障碍的任何疾病，例如，动脉粥样硬化(例如，外周血管动脉粥样硬化和脑血管动脉粥样硬化)、糖尿病、高血压、心绞痛和局部缺血和再灌注后的疾病。
在一些实施方式中，本发明化合物可用于治疗或预防涉及与酶活性相关联的脂质氧化的任何疾病，例如，除了例如动脉粥样硬化和糖尿病等病症外的其他病症，例如类风湿性关节炎、中风、脑的炎性病症例如阿尔茨海默病、各种神经精神病症如精神分裂症、心肌梗塞、局部缺血、再灌注损伤、败血症以及急性和慢性炎症。
在某些实施方案中，本发明的化合物可用于降低患有冠心病的患者中具有心血管事件(如心脏病发作、心肌梗塞或中风)的几率。
在一些实施方式中，本发明化合物可用于治疗或预防涉及活化的单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的疾病，因为所有这些细胞类型表达Lp-PLA2，包括涉及活化的巨噬细胞(如M1、树突状和/或其他产生氧化应激的巨噬细胞)的疾病。示例性疾病包括但不限于牛皮癣、类风湿性关节炎、伤口愈合、慢性阻塞性肺病(COPD)、肝硬化、特应性皮炎、肺气肿、慢性胰腺炎、慢性胃炎、主动脉瘤、动脉粥样硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病和自身免疫疾病如狼疮。
在其他实施方式中，本发明化合物可以用于急性冠状动脉事件(例如由动脉粥样硬化引起的事件)的一级或二级预防，预防再狭窄的联合治疗或延迟糖尿病或高血压性肾功能不全的发展。预防包括治疗具有这类病症的风险的受试者。
在某些实施方案中，本发明提供在有需要的受试者中治疗或预防与异常血脑屏障(BBB)功能、炎症和或小胶质细胞活化有关的神经性疾病的方法。在一些实施方式中，本发明提供治疗有需要的受试者中与异常血脑屏障(BBB)功能、炎症和或小胶质细胞活化有关的神经系统疾病的方法。所述方法包括将治疗有效量的本发明化合物给药于受试者。在另一个实施方式中，所述异常BBB是渗透性BBB。在另一个实施方式中，所述疾病是神经变性疾病。这类神经变性疾病例如是但不限于，血管性痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病。在一个实施方案中，本发明提供治疗或预防与血脑屏障(BBB)渗漏有关的疾病的方法。在一些实施方式中，本发明提供治疗受试者的与血脑屏障(BBB)渗漏有关的疾病的方法。示例性的疾病包括但不限于，脑出血、脑淀粉样血管病。在一个实施方式中，所述神经变性疾病是阿尔茨海默病。在一些实施方式中，所述神经变性疾病是血管性痴呆。在一个实施方式中，所述神经变性疾病是多发性硬化(MS)。
在一个实施方案中，本发明的化合物可用于治疗受试者的神经变性疾病。在一个实施方案中，本发明的化合物可用于预防受试者的神经变性疾病。该方法包括向有需要的受试者给药本发明的化合物，例如，作为包含本发明的化合物的药物组合物。在一个实施方案中，本发明的化合物可用于治疗受试者的神经变性疾病。示例性神经变性疾病包括，但不限于，阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病和亨廷顿舞蹈病。在一个具体实施方案中，本文所述的神经变性疾病与异常血脑屏障相关。在一个实施方案中，被给予抑制Lp-PLA2活性的药物的受试者为人。
在一个实施方案中，本发明提供治疗或预防患有血管性痴呆或具有血管性痴呆风险的受试者的方法。该方法包括向所述受试者给药本发明的化合物，例如，作为包含治疗有效量的本发明化合物的药物组合物。在一个实施方案中，本发明提供治疗患有血管性痴呆或具有血管性痴呆风险的受试者的方法。在一个具体实施方案中，该血管性痴呆与阿尔茨海默病相关。
在一些实施方式中，本发明提供降低受试者脑中β淀粉样蛋白(称为“Aβ”)积聚的方法。所述方法包括将包含治疗有效量的本发明化合物的药物组合物给药于有需要的受试者。在另一个实施方式中，所述β淀粉样蛋白是Aβ-42。
在一些实施方式中，当给药受试者治疗有效量的本发明化合物时，所述方法还可以包括将可用于治疗正在治疗的受试者的神经变性疾病或可能是共同病态(co-morbidity)的另一种治疗剂给药于受试者。在一个实施方案中，本发明提供在患有轻度阿尔茨海默病的患者中延缓或延迟认知和功能衰退的进展的方法。在某些实施方案，本文所述的本发明的化合物可用作用于提供对阿尔茨海默病患者的症状治疗的药物的佐剂。例如，当所述神经变性疾病为或类似于阿尔茨海默病时，受试者可用靶向阿尔茨海默病的其他药剂治疗，所述药剂例如或多奈哌齐、或他克林、或利凡斯的明、或加兰他敏、抗淀粉样蛋白疫苗、Aβ降低疗法、脑力锻炼或刺激。在某些实施方案中，本发明提供在患有轻度或中度阿尔茨海默病和/或脑血管疾病(CVD)的患者中延缓或延迟认知或功能下降的进展的方法，其包括向患者已被给药治疗有效量的本发明化合物，该患者已给药提供对阿尔茨海默病症状治疗的药物(例如，或美金刚)达6个月或更久。
在一些实施方式中，本发明涉及通过将治疗有效量的本发明化合物给药于有需要的受试者来治疗或预防代谢性骨病的方法。在一些实施方案中，本发明涉及通过向有需要的受试者给药治疗有效量的本发明化合物治疗代谢骨病的方法。示例性的代谢性骨病包括与骨质和骨密度损失有关的疾病，包括但不限于骨质疏松症和骨质减少相关疾病。示例性的骨质疏松症和骨质减少相关疾病包括但不限于，骨髓异常、血脂异常、佩吉特病、II型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、甲状旁腺功能亢进和相关疾病。在另一个实施方式中，有需要的受试者是人。
认为预防本文描述的骨质疏松症和/或骨质减少疾病的方法可能受到抑制Lp-PLA2的表达和/或抑制Lp-PLA2的蛋白活性的影响。因此，本发明的一些实施方式提供通过阻断酶活性来抑制Lp-PLA2的方法。在另一个实施方式中，提供了通过降低和/或下调Lp-PLA2RNA的表达从而抑制Lp-PLA2的方法。在另一个实施方式中，预防和/或降低骨质损失和/或骨密度损失导致预防或减少与代谢性骨病例如骨质疏松症和/或骨质减少疾病有关的症状。
在一些实施方式中，所述方法还包括将用于治疗代谢性骨病的其他治疗剂给药于有需要的受试者。例如，当所述代谢性骨病是骨质疏松症时，可以使用其他治疗剂，例如双膦酸盐类(bisphosphates)(例如，阿仑膦酸盐、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、降血钙素、雷洛昔芬)、选择性雌激素调节剂(SERM)、雌激素疗法、激素替代疗法(ET/HRT)和特立帕肽。
本发明的一方面提供通过给药治疗有效量的本发明化合物治疗和/或预防眼病的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过给药治疗有效量的本发明化合物治疗眼病的方法。本发明适用的眼病可以与内部血液-视网膜屏障(iBRB)的破坏有关。示例性眼病涉及糖尿病性眼病，其包括黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、后葡萄膜炎、视网膜静脉阻塞等。此外，在一个实施方式中，本发明涉及通过给药本发明化合物以抑制Lp-PLA2来治疗眼病的方法。示例性的眼病包括但不限于，视网膜中央静脉阻塞、视网膜分枝静脉阻塞、欧文-加斯综合征(白内障后和手术后)、色素性视网膜炎、扁平部睫状体炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变(birdshot retinochoroidopathy)、视网膜前膜(epiretinal membrane)、脉络膜肿瘤、囊性黄斑水肿、旁中心凹毛细血管扩张(parafoveal telengiectasis)、牵引性黄斑病、玻璃体黄斑牵引综合征、视网膜剥离、视神经视网膜炎、特发性黄斑水肿等。使用Lp-PLA2抑制剂治疗眼病的更多细节描述于WO2012/080497，其在此引入作为参考。
此外，本发明的一些实施方案提供治疗或预防受试者糖尿病性黄斑水肿的方法。在一些实施方案中，本发明提供治疗受试者糖尿病性黄斑水肿的方法。该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本发明化合物。
在一些实施方式中，本发明提供用于治疗或预防患有黄斑水肿或具有黄斑水肿风险的受试者的方法。在一些实施方案中，本发明提供治疗患有黄斑水肿或具有黄斑水肿风险的受试者的方法。所述方法包括将治疗有效量的本发明化合物给药于受试者。在另一个实施方式中，所述黄斑水肿与糖尿病性眼病例如糖尿病性黄斑水肿或糖尿病性视网膜病有关。在另一个实施方式中，所述黄斑水肿与后葡萄膜炎有关。
在某些实施方案中，本发明提供治疗或预防青光眼或黄斑变性的方法。在一些实施方案中，本发明提供治疗青光眼或黄斑变性的方法。该方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本发明化合物。
在一个实施方式中，本发明提供治疗或预防有需要的受试者的与内部血液-视网膜屏障破坏有关的疾病的方法。在一个实施方式中，本发明提供治疗有需要的受试者的与内部血液-视网膜屏障破坏有关的疾病的方法。所述方法包括将治疗有效量的本发明化合物给药于受试者。
在一个实施方式中，全身性炎性疾病例如青少年类风湿性关节炎、炎性肠病、川崎病、多发性硬化、结节病、多动脉炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、系统性红斑狼疮、伏格特-小柳-原田综合征(Uogt-Koyanagi-Harada syndrome)、莱姆病、贝切特病、强直性脊柱炎、慢性肉芽肿性疾病、起止点炎(enthesitis)可能是影响视网膜的后葡萄膜炎的根本原因，且其可导致黄斑水肿。本发明涉及通过给药治疗有效量的本发明化合物治疗或预防后葡萄膜炎或这些全身炎性疾病中的任一种的方法。在一个实施方案中，本发明提供通过给药治疗有效量的本发明化合物治疗后葡萄膜炎或这些全身炎性疾病任一种的方法。
据信，Lp-PLA2抑制剂对于与M1/M2巨噬细胞极化相关的疾病可以具有有益效果。该观念是基于以下研究。由GSK进行的一项研究调查了M1/M2巨噬细胞极化与不同疾病之间的相关性。在Martinez FO等描述的区分M1和M2表型的94种人标志物用于GSK订购的GeneLogic数据库(参见Martinez FO等，(2006)J Immunol 177，7303-7311)。Lamb J等描述的相关性绘图方法(Connectivity Map methodology)用于确定各疾病状态中具有与M1-偏好或M2-偏好巨噬细胞群一致的表达特征的样品分数(参见Lamb J等，(2006)Science 313，1929-1935)(PMID 17008526))。该研究表明，肝硬化、皮肤牛皮癣、特应性皮炎、肺气肿、慢性胰腺炎、慢性胃炎和主动脉瘤具有M1/M2不平衡。
进行了进一步的研究以研究Lp-PLA2抑制剂对于调节M1/M2不平衡的影响。在该研究中，大鼠通过用髓磷脂碱性蛋白(MBP)抗原进行免疫被诱导发生试验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)并用已知Lp-PLA2抑制剂5-((9-甲氧基-4-氧代-6,7-二氢-4H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-2-基)氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄腈(参见PCT申请PCT/CN2011/001597)进行治疗。在这个预防性治疗模型中，在第0天(免疫当日)给药该化合物并持续给药直到第22天。该研究持续25天。接着，监测大鼠的EAE症状。将大鼠用MBP免疫使发展成EAE并每日监测症状。在整个EAE过程中的不同时间点测定血浆Lp-PLA2活性、OxLDL和LysoPC浓度。该结果显示，在该模型中，随着临床EAE疾病的进展，血浆Lp-PLA2活性、OxLDL和LysoPC浓度升高，其表明它们在该病理学发展中起着重要的作用。Lp-PLA2抑制剂治疗导致与在大鼠EAE血浆中降低的Lp-PLA2活性和LysoPC水平相关的临床疾病的降低。因此，抑制Lp-PLA2活性在改善大鼠EAE模型的疾病中是有益的。
对照大鼠和化合物处理的EAE大鼠中的促炎性(M1)和抗炎性(M2)标志物进行离体分析。在MBP免疫后第13天收集脾巨噬细胞并通过实时PCR测定各种标志物的表达。收集CNS浸润细胞并通过实时PCR分析巨噬细胞的M1和M2标志物的表达。用化合物处理导致M1标志物的减少和M2标志物的增加，这可能表明抗炎和组织修复的可能性。
因此，在具体实施方式中，本发明提供治疗或预防与巨噬细胞极化，例如M1/M2巨噬细胞极化相关的疾病。在一些实施方案中，本发明提供治疗与巨噬细胞极化，例如M1/M2巨噬细胞极化相关的疾病。与巨噬细胞极化相关的示例性疾病包括，但不限于，肝硬化、皮肤牛皮癣、特应性皮炎、肺气肿、慢性胰腺炎、慢性胃炎、主动脉瘤、动脉粥样硬化、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS)和其他与巨噬细胞极化相关的自身免疫疾病。
可使用本发明的化合物作为单一治疗、或双重或多重的组合治疗来实现与Lp-PLA2活性相关的疾病的治疗和或预防。例如，本发明的化合物可用于与抗高脂血症药物、抗动脉粥样硬化药物、抗糖尿病药物、抗心绞痛药物、抗炎药物、或抗高血压药物或降低脂蛋白(a)(Lp(a))的药物组合来治疗或预防本文所述疾病。上述的实例包括，但不限于，胆固醇合成抑制剂如他汀类，抗氧化剂如普罗布考，胰岛素敏化剂，钙通道拮抗剂，和抗炎药物如非甾体抗炎药(NSAID)。降低Lp(a)的药物的实例包括WO 97/02037、WO 98/28310、WO 98/28311和WO 98/28312中所述的氨基膦酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物可与一种或多种他汀类一起使用。所述他汀类为众所周知的降胆固醇药物类型且包括阿托伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀和罗苏伐他汀。在一个具体实施方案中，本发明的化合物可与抗糖尿病药物或胰岛素敏化剂一起使用。在一个实施方案中，本发明的化合物可与PPARγ活化剂，例如GI262570(GlaxoSmithKline)，和格列酮类化合物如罗格列酮、曲格列酮和吡格列酮一起使用。这些药剂可给予治疗有效量，例如，本领域已知的量，或比本领域已知的更少或更多的量，条件是给予的量为治疗有效的。
组合治疗包括以分开的剂型或一起在单一剂型中给药治疗剂。组合治疗可包括同时给药或分开给药治疗剂，其可为基本上同时或基本上分开给药。通常，组合治疗包括给药各药剂使得治疗有效量的各药物在受试者体内存在至少重叠的一段时间。
本发明的一方面提供本发明化合物在制备用于实施本发明所述方法的药物中的用途。本发明的另一方面提供用于实施本发明所述治疗或预防方法的本发明化合物。本发明的另一方面提供了用于治疗的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐。
F.组合物
在给药于受试者前，本发明化合物可配制成药物组合物。因此，本发明的一个方面涉及包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。根据本发明的另一方面，提供用于制备药物组合物的方法包括将式(I)化合物或其盐、其溶剂化物等与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。
药物组合物可以以单位剂量形式存在，其中每一单位剂量包含预定量的活性成分。取决于所治疗的病症、给药途径以及受试者的年龄、体重和病症，这样一个单位可以包含例如，0.1mg、0.5mg、1mg至50mg、100mg、200mg、250mg、500mg、750mg或1克的本发明化合物，或者药物组合物可以以多个单位剂量形式存在，其中每一单位剂量包含预定量的活性成分。在其他实施方式中，所述单位剂量组合物是包含本文所述的日剂量或亚剂量或者其适当部分的活性成分的那些单位剂量组合物。此外，这类药物组合物可通过本领域技术人员熟知的任何方法制备。
本发明化合物的治疗有效量将取决于许多因素，例如包括预期接受者的年龄和体重、需要治疗的确切病症及其严重性、制剂性质和给药途径，且将最终取决于处方医生的判断。然而，用于治疗本文所述疾病的本发明化合物的治疗有效量将通常为0.1到100mg/kg接受者体重/天，更通常为1到10mg/kg体重/天。因此，例如对于70kg的成年哺乳动物，每天的实际量通常为70到700mg，且该量可以以单剂量/天或多个亚剂量/天，如二、三、四、五或六剂量/天给予。或给药可以间断地进行，例如每隔一天一次、一周一次或一月一次。预期类似剂量可适用于治疗上述其他病症。
本发明药物组合物可以包含一种或多种本发明化合物。在一些实施方式中，所述药物组合物可以包含一种以上的本发明化合物。例如，在一些实施方式中，所述药物组合物可以包含两种或更多种的本发明化合物。此外，所述药物组合物还可以任选包含一种或多种另外的药用活性化合物。
如本发明所使用的，“药学上可接受的赋形剂”是指参与赋予所述药物组合物形态或一致性的药学上可接受的原料、组分或载体。当混合时，各赋形剂可与所述药物组合物的其他成分相容，从而避免在给药于受试者时基本上降低本发明化合物效力的相互作用以及避免将导致药学上不可接受的药物成分的相互作用。
本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂可以配制成适于通过所需给药途径给药于受试者的剂型。例如，剂型包括适于以下给药途径的那些：(1)口服给药(包括含服或舌下)，例如片剂、胶囊、小胶囊、丸剂、锭剂、粉末、糖浆、酏剂、悬浮液、溶液、乳剂、小药囊和扁囊剂；(2)肠胃外给药(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)，例如无菌溶液、悬浮液和用于重构的粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)经鼻吸入，例如干粉、气雾剂、悬浮液和溶液；和(6)局部给药(包括含服、舌下或透皮)，例如霜剂、膏剂、洗液、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫和凝胶。这类组合物可通过制药领域任何已知方法制备，例如通过使式(I)化合物与一种或多种载体或赋形剂缔合。
适于口服给药的药物组合物可作为离散单元存在，例如胶囊或片剂；粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；可食用泡沫或搅打剂(foams或whips)；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
适用的药学上可接受的赋形剂可以根据所选的具体剂型变化。此外，可根据它们在组合物中所起的特定功能而选择适当的药学上可接受的赋形剂。例如，可因为某些药学上可接受的赋形剂促进均匀剂型的形成的能力而选择它们。可因为某些药学上可接受的赋形剂促进稳定剂型的形成的能力而选择它们。可因为某些药学上可接受的赋形剂在给药于受试者时促进本发明一种或多种化合物从一个器官或机体的一部分递送或转运到另一个器官或机体的一部分的能力而选择它们。可因为某些药学上可接受的赋形剂增加受试者顺应性的能力而选择它们。
适当的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、成粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、悬浮剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、抗结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员应理解某些药物上可接受赋形剂可以提供一种以上功能，并且取决于多少赋形剂存在于制剂中以及什么其他成分存在于制剂中而可以提供其他的功能。
技术人员拥有本领域知识和技术，从而能够选择适当量的适当的药物上可接受赋形剂用于本发明。此外，技术人员可获得描述药学上可接受的赋形剂并可用于选择适当的药学上可接受的赋形剂的许多资源。例子包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(GowerPublishing Limited)和The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the AmericanPharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。
使用本领域技术人员已知的技术和方法制备本发明药物组合物。常用于本领域的一些方法描述在Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)中。
一个方面，本发明涉及包含治疗有效量的本发明化合物和稀释剂或填充剂的固体口服剂型，例如片剂或胶囊。适当的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。口服固体剂型还可以包含粘合剂。适当的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、黄芪胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。口服固体剂型还可以包含崩解剂。适当的崩解剂包括交聚维酮、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲纤维素(croscarmelose)、藻酸和羧甲基纤维素钠。口服固体剂型还可以包含润滑剂。适当的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。
在具体实施方式中，本发明涉及包含0.01至1000mg一种或多种本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及0.01至5g的一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在另一个实施方式中，本发明涉及用于治疗神经变性疾病的药物组合物，该药物组合物包含本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐。

Claims (18)

1.式(I)化合物或其药物上可接受的盐，式(I)化合物为：
其中:
R1选自环丙基、-CH2-Ar和-CH2-(C＝O)-N(Ra)(Rb)，其中
Ar为苯基，其任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、OCH3和CH3，且
Ra和Rb各自独立地为H或C1-3烷基，
或Ra、Rb与它们连接的氮原子一起结合形成选自以下的含氮杂环：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和哌啶基，其中所述含氮杂环任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：C1-3烷基和卤素；
R2为F或H,
R3为F或–O-Ar’，其中Ar’为被一个或多个独立选自以下的取代基取代的苯基：卤素和CF3，且
R4选自H、F和CN。
2.根据权利要求1的式(I)化合物或其药物上可接受的盐，其中R1为-CH2-(C＝O)-N(Ra)(Rb)，其中Ra、Rb与它们连接的氮原子一起结合形成选自以下的含氮杂环：吗啉基、哌嗪基和哌啶基，其中所述含氮杂环任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：F和CH3。
3.根据权利要求1的式(I)化合物或其药物上可接受的盐，其中R2为F。
4.根据权利要求2的式(I)化合物或其药物上可接受的盐，其中R2为F。
5.根据权利要求1的式(I)化合物或其药物上可接受的盐，其中R3为F。
6.根据权利要求2的式(I)化合物或其药物上可接受的盐，其中R3为F。
7.根据权利要求3的式(I)化合物或其药物上可接受的盐，其中R3为F。
8.根据权利要求4的式(I)化合物或其药物上可接受的盐，其中R3为F。
9.根据权利要求1至8任一项的式(I)化合物或其药物上可接受的盐，其中R4为H或F。
10.根据权利要求1的式(I)化合物或其药物上可接受的盐，式(I)化合物具有以下结构：
11.根据权利要求1的式(I)化合物或其药物上可接受的盐，其游离碱形式、游离酸形式或药物上可接受的盐，所述化合物选自：
12.药物组合物，其包含根据权利要求1-11任一项的式(I)化合物或其药物上可接受的盐和一种或多种药物上可接受的赋形剂。
13.根据权利要求1-11任一项的式(I)化合物或其药物上可接受的盐在制备用于在需要的受试者中治疗神经退行性疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求13的用途，其中所述神经退行性疾病为阿尔茨海默病。
15.根据权利要求1-11任一项的式(I)化合物或其药物上可接受的盐在制备用于在需要的受试者中治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。
16.根据权利要求13-15任一项的用途，其中所述受试者为人。
17.根据权利要求1-11任一项的式(I)化合物或其药物上可接受的盐，其用于根据权利要求13至16任一项的治疗中。
18.根据权利要求1-11任一项的式(I)化合物或其药物上可接受的盐，其用于治疗。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112574221B (zh) * 2019-09-30 2022-03-04 上海纽思克生物科技有限公司 四环嘧啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途
CN112778331B (zh) 2019-11-09 2022-07-05 上海赛默罗生物科技有限公司 三环二氢咪唑并嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN115304620A (zh) 2021-05-07 2022-11-08 上海赛默罗生物科技有限公司 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993017682A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
GB9421816D0 (en) 1994-10-29 1994-12-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
PL320937A1 (en) 1994-12-22 1997-11-10 Smithkline Beecham Plc Substituted azetidin-2-ones for treating arterial atheromatosis
CH690264A5 (fr) 1995-06-30 2000-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
PL324240A1 (en) 1995-07-01 1998-05-11 Smithkline Beecham Plc Derivatives of azetidinone for treating atherosclerosis
WO1997012963A2 (en) 1995-09-29 1997-04-10 Smithkline Beecham Plc A paf-acetylhydrolase and use in therapy
WO1997021676A1 (en) 1995-12-08 1997-06-19 Smithkline Beecham Plc Azetidinone compounds for the treatment of atherosclerosis
JP2000502079A (ja) 1995-12-08 2000-02-22 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー アテローム性動脈硬化症の治療のための単環β―ラクタム誘導体
BR9709196A (pt) 1996-04-26 1999-05-25 Smithkline Beecham Plc Derivados de azetidinona para o tratamento de aterosclerose
GB9608649D0 (en) 1996-04-26 1996-07-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9626616D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626615D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626536D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
JP2001522844A (ja) 1997-11-06 2001-11-20 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ピリミジノン化合物およびそれを含有する医薬組成物
ATE251613T1 (de) 1998-08-21 2003-10-15 Smithkline Beecham Plc Pyrimidinonderivate zur behandlung von atheroscleros
GB9910079D0 (en) 1999-05-01 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
BR0010220A (pt) 1999-05-01 2002-05-14 Smithkline Beecham Plc Compostos de pirimidinona
GB9910378D0 (en) 1999-05-05 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP3757703B2 (ja) 1999-09-22 2006-03-22 凸版印刷株式会社 再封可能な開口維持部材付パウチ
WO2001060805A1 (en) 2000-02-16 2001-08-23 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrimidine-4-one derivatives as ldl-pla2 inhibitors
GB0024807D0 (en) 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0024808D0 (en) 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0119795D0 (en) 2001-08-14 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB0119793D0 (en) 2001-08-14 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0127143D0 (en) * 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127139D0 (en) 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127140D0 (en) 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Novel compounds
GB0127141D0 (en) 2001-11-10 2002-01-02 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0208279D0 (en) 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0208280D0 (en) * 2002-04-10 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20040077635A1 (en) 2002-10-02 2004-04-22 Qiao Jennifer X. Lactam-containing diaminoalkyl, beta-aminoacids, alpha-aminoacids and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
CA2500952C (en) 2002-10-04 2011-04-26 Prana Biotechnology Limited Neurologically-active compounds
WO2005003118A1 (de) 2003-07-02 2005-01-13 Bayer Healthcare Ag Amid-substituierte 1,2,4-triazin-5 (2h)-one zur behandlung von chronisch inflammatorischen krankheiten
DE102004061008A1 (de) 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag 3-Arylalkyl- und 3-Heteroarylalkyl-substituierte 1,2,4-Triazin-5(2H)-one
DE102004061009A1 (de) 2004-12-18 2006-06-22 Bayer Healthcare Ag Substituierte 1,2,4-Triazin-5(2H)-one
US20080090852A1 (en) 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
US7705005B2 (en) 2006-10-13 2010-04-27 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds
WO2008048867A2 (en) 2006-10-13 2008-04-24 Glaxo Group Limited Bicyclic heteroaromatic compounds
US20080090851A1 (en) 2006-10-13 2008-04-17 Colin Andrew Leach Bicyclic Heteroaromatic Compounds
US20080279846A1 (en) 2007-05-11 2008-11-13 Thomas Jefferson University Methods of treatment and prevention of neurodegenerative diseases and disorders
US8962633B2 (en) 2007-05-11 2015-02-24 Thomas Jefferson University Methods of treatment and prevention of metabolic bone diseases and disorders
WO2008141176A1 (en) 2007-05-11 2008-11-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treatment of skin ulcers
US20090246198A1 (en) 2008-03-31 2009-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
CA2781888C (en) 2009-12-11 2019-06-18 Nono Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
JP5886310B2 (ja) * 2010-12-06 2016-03-16 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｌｐ−ＰＬＡ２により媒介される疾患または状態の処置における使用のためのピリミジノン化合物
EP2651403B1 (en) 2010-12-17 2020-12-02 Glaxo Group Limited Use of lp-pla2 inhibitors in the treatment and prevention of eye diseases
RU2014107486A (ru) 2011-07-27 2015-09-10 Глэксо Груп Лимитед Бициклические пиримидоновые соединения

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