JP2000509049A - アテローム性動脈硬化症の治療用アゼチジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 絶対配置(４Ｒ，ＳＳ)を有する式(Ｉ)： ［式中：Ｒ¹は、水素またはその対応する医薬上許容されるエステルもしくは医薬上許容される塩であり；Ｒ²およびＲ³は、同一でも異なっていてもよく、各々、水素、置換されていてもよいＣ_(1-6)アルキルから選択され；Ｘは、Ｘ'(ＣＨ₂)_m基であり、ここで、Ｘ'はＣＯ、ＣＯＮＲ⁴、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ⁴ＣＯ、ＣＯＮＨＯまたはＣＨ₂Ｏ(ここで、Ｒ⁴は、水素またはＣ_(1-6)アルキルである)であり、ｍは０または１ないし１２の整数であるか；またはＸ'により中断されていてもよいＣ_(1-12)アルキレン鎖であり；Ｙは、置換されていてもいアリール基である］で示される化合物は、酵素ＬＰ−ＰＬＡ₂の阻害剤であり、アテローム性動脈硬化症の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 アテローム性動脈硬化症の治療用アゼチジノン誘導体 本発明は、ある新規な単環β−ラクタム化合物、それらの製法、それらの製造 において有用な中間体、それらを含有する医薬組成物、および、治療、特にアテ ローム性動脈硬化症の治療におけるそれらの使用に関する。 ＷＯ９５／００６４９(スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッ ド・カンパニー)には、ホスホリパーゼＡ２酵素、リポタンパク質結合ホスホリ パーゼＡ₂(Ｌｐ−ＰＬＡ₂)、配列、それらの単離および精製、酵素をコードする 単離された核酸、および、酵素をコードするＤＮＡでトランスフォームされた組 換え宿主細胞が記載されている。酵素の阻害剤としての示唆された治療的使用に は、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、リウマチ性関節炎、発作、心筋梗塞、再 潅流障害、ならびに、急性および慢性炎症が含まれる。同じグループからの続く 発表では、この酵素についてさらに記載されており(Tew D et al，Arterioscler Thromb Vas Biol，1996:16;591−599)、そこでは、ＬＤＬ−ＰＬＡ₂と呼ばれて いる。後の特許出願(ＷＯ９５／０９９２１、Icos Corporation)およびＮａｔｕ ｒｅにおける関連する発表(Tjoelker et al，vol 374，6 April 1995，549)では 、Ｌｐ−ＰＬＡ₂と本質的に同じ配列を有する酵素ＰＡＦ−ＡＨが記載され、病 理学的な炎症事象の調節のための治療的タンパク質として有用であることが示唆 されている。 Ｌｐ−ＰＬＡ₂は、低密度リポタンパク質(ＬＤＬ)をその酸化型に変換する際 の、ホスファチジルコリンのリゾホスファチジルコリンへの変換に関与すること が示されている。該酵素は酸化型ホスファチジルコリンのｓｎ−２エステルを加 水分解し、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を生成す ることが知られている。Ｌｐ−ＰＬＡ₂作用の両方の生成物は、循環単球に対す る有効な走化性因子であることが知られる、リゾホスファチジルコリン、酸化Ｌ ＤＬの成分とともに、生物学的に活性である。このように、リゾホスファチジル コリンは、動脈においてコレステロールエステルが付加された細胞の蓄積に関与 することにより、アテローム性動脈硬化症において重要な役割を担うものと考え られている。それゆえ、Ｌｐ−ＰＬＡ₂酵素の阻害剤は、これらのマクロファー ジに富んだ病巣の発生を阻止し(リゾホスファチジルコリンおよび酸化脂肪酸の 形成の阻害により)、そのため、アテローム性動脈硬化症の治療において有用で あることが期待される。 酸化的に修飾されたＬＤＬの高リゾホスファチジルコリン含量もまた、アテロ ーム性動脈硬化症の患者において観察される内皮障害に関連するものと考えられ る。それゆえ、Ｌｐ−ＰＬＡ₂阻害剤は、この現象の治療における利益を提供す る。Ｌｐ−ＰＬＡ₂阻害剤はまた、糖尿病、高血圧、狭心症および後虚血ならび に再潅流を含む内皮障害を示す他の病態における有用性も見ることができる。 加えて、Ｌｐ−ＰＬＡ₂阻害剤は、また、活性化単球、マクロファージまたは リンパ球の細胞種はすべてＬｐ−ＰＬＡ₂を発現するので、これらが関与する疾 患に一般に適用できる。かかる疾患の例には、乾癬が含まれる。 さらに、Ｌｐ−ＰＬＡ₂阻害剤は、Ｌｐ−ＰＬＡ₂活性と関連し、２つの有害な 産物、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を産生する、 脂質過酸化を伴う疾患に一般に適用できる。そのような状態には、上記した、ア テローム性動脈硬化症、糖尿病、リウマチ性関節炎、発作、心筋梗塞、再潅流障 害、および、急性ならびに慢性炎症が含まれる。さらに、該状態には、精神分裂 病などのさまざまな神経精神病学的疾患が含まれる(Psychopharmacology Bullet in，31，159−165，1995参照)。 先の特許出願(ＷＯ９６／１９４５１、スミスクライン・ビーチャム・パブリ ック・リミテッド・カンパニー)には、式(Ａ)： ［式中、 Ｒ¹およびＲ²は、同一でも異なっていてもよく、各々、水素、ハロゲンまたは 所望により置換されていてもよいＣ_(1-8)アルキルから選択され； Ｒ³は、所望により置換されていてもよいアリールまたはアリールＣ_(1-4)アル キルであり； Ｘは、連結基であり； Ｙは、所望により置換されていてもよいアリール基であり； ｎは、０、１または２である］ で示される化合物を開示する。 かかる式(Ａ)の化合物は、Ｌｐ−ＰＬＡ₂の阻害剤であり、アテローム性動脈 硬化症および上記に示される病態の治療における有用性が期待される。 ＷＯ９７／０２２４２(スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッ ド・カンパニー)には、Ｎ−１に結合する炭素上にメチルなどの置換基を有する 別の化合物が記載される。加えて、ＰＣＴ／ＥＰ９６／０５５８７(スミスクラ イン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー)には、Ｒ³が４−カル ボキシベンジル基である式(Ａ)の化合物のプロドラッグが開示される。 式(Ａ)の化合物は、多数の立体異性形態で存在する。β−ラクタム環のＣ−４ 炭素はキラル中心であり、これにより立体異性体が存在する。さらに、ｎが１で ある式(Ａ)の化合物、すなわちスルホキシド化合物においては、ＳＯ基の存在に より分子中にさらなるキラル中心が導入され、それゆえ、別の立体異性体が存在 することになる。式(Ａ)の好ましい化合物は、Ｃ−４およびＳＯ基における相対 配置が、Ｒ，Ｓ(４Ｒ，ＳＳ)およびＳ，Ｒ(４Ｓ，ＳＲ)である化合物であり、絶 対配置(４Ｒ，ＳＳ)を有する化合物が最も好ましい。 したがって、本発明は絶対配置(４Ｒ，ＳＳ)を有する式(Ｉ)： ［式中、 Ｒ¹は、水素または対応する医薬上許容されるエステルまたはその医薬上許容 される塩であり； Ｒ²およびＲ³は、同一でも異なっていてもよく、各々水素または所望により置 換されていてもよいＣ_(1-6)アルキルから選択され； Ｘは、Ｘ'(ＣＨ₂)_m基であり、ここでＸ’は、ＣＯ、ＣＯＮＲ⁴、ＣＯＯ、ＣＯ ＮＲ⁴ＣＯ、ＣＯＮＨＯまたはＣＨ₂Ｏ(ここで、Ｒ⁴は、水素またはＣ_(1-6)アル キルである)であり、ｍは０または１ないし１２の整数であるか、または所望に よりＸ'で中断されていてもよいＣ_(1-12)アルキレンであり； Ｙは、所望により置換されていでもよいアリール基である］ で示される化合物を提供する。 Ｘの代表例には、ＣＯ(ＣＨ₂)_m、ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_m、ＣＯＯ(ＣＨ₂)_m、ＣＯＮ ＨＣＯ(ＣＨ₂)_m、ＣＯＮＨＯ(ＣＨ₂)_m、ＣＨ₂Ｏ(ＣＨ₂)_mおよびＣ_(1-12)アルキ レンが含まれる。好ましくは、Ｘ'は、ＣＯ、ＣＯＮＲ²またはＣＨ₂Ｏであり、 より好ましくは、ＣＯＮＨである。好ましくは、ｍは１、２、５、６、７または ９であり、好ましくは６である。適当には、ＸはＣＯＮＨ(ＣＨ₂)₆またはＣＨ₂ Ｏ(ＣＨ₂)₆、好ましくはＣＯＮＨ(ＣＨ₂)₆である。 適当には、Ｒ²およびＲ³は、各々水素であるか、またはＲ²が水素でありＲ³が メチルである。好ましくは、Ｒ²およびＲ³は各々水素である。Ｒ²およびＲ³が異 なる基である場合、それらが結合する炭素がキラルであることは明らかであろう 。好ましくは、この炭素における絶対配置はＳである。式(Ｉ)のかかる化合物に おいて、好ましいエナンチオマーの絶対配置は(α−Ｓ，４−Ｒ，Ｓ−Ｓ)である 。 適当には、Ｙは所望により３個までのさらなる置換基により置換されていても よいフェニルである。適当な置換基には、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_(1-8)アルキル およびＣ_(1-8)アルコキシが包含される。好ましくは、Ｙは所望によりハロによ り置換されていてもよいフェニル、より好ましくは、４−クロロまたは４−フル オロ−フェニル、もっとも好ましくは、４−フルオロ−フェニルである。 適当には、Ｘ−Ｙは、ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)₆Ｐｈ(４−Ｆ)／(４−Ｃｌ)である。 適当な医薬上許容されるエステルには、Ｃ_(1-6)アルキルまたはＣ_(2-6)アルケ ニルエステル、ならびに医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステルが 包含される。簡単なＣ_(1-6)アルキルまたはＣ_(2-6)アルケニルベンゾエートエス テルは、ウサギおよびイヌなどの動物においてインビボで加水分解されやすいが 、ヒト体内で分解し、親酸またはその塩を遊離する傾向をもしあるとしても、ほ とんど示さないことは当業者に明らかであろう。それゆえ、「インビボで加水分 解可能なエステル」なる用語には、通常かかるエステルを含むものとは考えられ ない。 適当なＣ_(1-6)アルキルまたはＣ_(2-6)アルケニルエステルには、エチルおよび アリルエステルが包含される。 Ｒ¹における適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル基に は、ヒト体内において容易に分解し、親酸またはその塩を遊離するものが含まれ る。 インビボで加水分解可能なエステルの使用において適当なＲ¹の基には： −ＣＨ(Ｒ^a)Ｏ．ＣＯ．Ｒ^b； −ＣＨ(Ｒ^a)Ｏ．ＣＯ．ＯＲ^c； −ＣＨ(Ｒ^a)ＣＯ．ＮＲ^eＲ^f； −Ｒ^dＮＲ^eＲ^f； −ＣＨ₂ＯＲ^g； −ＣＨ(Ｒ^a)Ｏ．ＣＯ．Ｃ₆Ｈ₄Ｙ¹ＣＯＣＨ(Ｒⁱ)ＮＨ₂；および ［式中、 Ｒ^aは、水素、(Ｃ_1-6)アルキル、特にメチル、(Ｃ_3-7)シクロアルキル、また はフェニルであり(それぞれ所望により置換されていてもよい)； Ｒ^bは(Ｃ_1-6)アルキル、(Ｃ_1-6)アルコキシ(Ｃ_1-6)アルキル、フェニル、ベン ジル、(Ｃ_3-7)シクロアルキル、(Ｃ_1-6)アルキル(Ｃ_3-7)シクロアルキル、１− アミノ(Ｃ_1-6)アルキル、または、１−(Ｃ_1-6アルキル)アミノ(Ｃ_1-6)アルキル( それぞれ所望により置換されていてもよい)であるか；または、 Ｒ^aおよびＲ^bは、一緒になって、所望により１または２個のメトキシ基により 置換されていてもよい１，２−フェニレン基を形成し； Ｒ^cは、(Ｃ_1-6)アルキル、(Ｃ_3-7)シクロアルキル、(Ｃ_1-6）アルキル(Ｃ_3-7) シクロアルキルであり； Ｒ^dは、所望によりメチルまたはエチル基により置換されていてもよい(Ｃ_1-6) アルキレンであり； Ｒ^eおよびＲ^fは、同一でも異なっていてもよく、それぞれ(Ｃ_1-6)アルキルで あるかまたは所望により例えばヒドロキシにより置換されていてもよいアリール (Ｃ_1-4)アルキルであり； Ｒ^gは、(Ｃ_1-6)アルキルであり； Ｒ^hは、水素、(Ｃ_1-6)アルキルまたはフェニルであり； Ｒⁱは、水素、または、３個までのハロゲン、(Ｃ_1-6)アルキルまたは(Ｃ_1-6) アルコキシから選択される基で所望により置換されていてもよいフェニルであり ； Ｙ¹は、酸素またはＮＨである］ が包含される。 適当なＲ¹の基には： (ａ)アセトキシメチル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、 ベンゾイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル 、１−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)エチル、(１−アミノエチル)カルボニ ルオキシメチル、２−メトキシプロプ−２−イルカルボニルオキシメチル、フェ ニルカルボニルオキシメチルおよび４−メトキシフェニル−カルボニルオキシメ チルなどのアシルオキシアルキル基； (ｂ)エトキシカルボニルオキシメチル、ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチ ル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−メチルシクロヘキシル オキシカルボニルオキシメチルおよびα−エトキシカルボニルオキシエチルなど のアルコキシ／シクロアルコキシカルボニルオキシアルキル基； (ｃ)ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまた はジエチルアミノエチルなどのジアルキルアミノアルキル、特に、ジ−低級アル キルアミノアルキル基； (ｄ)Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ,Ｎ−(２−ヒドロキシエチル) アミノカルボニルメチルなどのアセトアミド基； (ｅ)フタリジルおよびジメトキシフタリジルなどのラクトン基； (ｆ)(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル)メチル；およ び、 (ｇ)(２−メトキシカルボニル−Ｅ−ブト−２−エン−イル)メチル が包含される。 Ｒ¹の代表例には： (２−メトキシカルボニル−Ｅ−ブト−２−エン−イル)メチル、イソブチリルオ キシメチル、２−メトキシプロプ−２−イルカルボニルオキシメチル、フェニル カルボニルオキシメチル、４−メトキシフェニル−カルボニルオキシメチル、ｔ −ブチルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシ−カルボニルオ キシメチル、１−メチルシクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、Ｎ，Ｎ −ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−Ｎ−ジ−(２−ヒドロキシエチル)アミ ノカルボニルメチルオキシおよび(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレ ン−４−イル)メチルが含まれる。 特に好ましい式(Ｉ)の化合物には： (４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−［６−(４−フルオロフェニル)ヘキシ−１−イル］−４−( ４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセ トアミドおよびその医薬上許容される塩、特にナトリウム塩が包含される。 式(Ｉ)の化合物は、医薬組成物における使用を意図するものであるので、これ らは各々本質的に純粋な形態、例えば、少なくとも５０％純粋、さらに適当には 少なくとも７５％純粋、好ましくは、少なくとも９５％純粋(％は、ｗｔ／ｗｔ に基づく)で提供されることが理解される。式(Ｉ)の化合物の純粋でない調製物 を、医薬組成物において使用されるさらに純粋な形態を調製するために用いるこ とができる。本発明の中間体化合物の純度はさほど重要ではないけれども、式( Ｉ)の化合物として実質的に純粋な形態が調製されることが容易に理解される。 好ましくは、可能な場合、本発明の化合物を、結晶形態で得る。 本発明の化合物のいくつかを有機溶媒から結晶化するかまたは再結晶化した場 合、結晶化の溶媒が結晶生成物中に存在し得る。本発明は、該溶媒和物をその範 囲に包含する。同様に、本発明の化合物のいくつかを、水を含む溶媒から結晶化 または再結晶化することができる。この場合には、水和水が形成され得る。本発 明は、化学量論的水和物、ならびに、凍結乾燥などにの方法により製造され得る 様々な量の水を含有する化合物を、その範囲に包含する。加えて、異なる結晶化 条件により、結晶生成物の異なる多形形態が形成される。本発明は、式(Ｉ)の化 合物のすべての多形形態をその範囲に包含する。 本発明の化合物は、酵素リポタンパク質結合ホスホリパーゼＡ₂(Ｌｐ−ＰＬＡ₂ )の阻害剤であり、治療、特にアテローム性動脈硬化症の治療における使用が期 待される。それゆえ、さらなる態様において、本発明は、治療における使用のた めの式(Ｉ)の化合物を提供する。 式(Ｉ)の化合物は、Ｌｐ−ＰＬＡ₂によるリゾホスファチジルコリン生成の阻 害剤であり、それゆえ、例えば、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、高血圧、狭 心症および後虚血ならびに再潅流などの内皮障害を含む、いかなる疾患において も一般的に適用を有する。加えて、式(Ｉ)の化合物は、例えば、アテローム性動 脈硬化症および糖尿病などの状態に加え、リウマチ性関節炎、発作、アルツハイ マー病などの脳の炎症状態、心筋梗塞、再潅流障害、敗血症、および、急性なら びに慢性炎症などの他の状態などの酵素活性に関連する脂質過酸化が関与するい かなる疾患においても一般的に適用を有する。さらに、該状態には、精神分裂病 などのさまざまな神経精神病学的疾患が含まれる(Psychopharmacology Bulletin , 31，159−165，1995参照)。 さらなる適用には、単球、マクロファージまたはリンパ球はすべてＬｐ−ＰＬ Ａ₂を発現するので、活性化されたこれらの細胞が関与する疾患が包含される。 該疾患の例には、乾癬が含まれる。 したがって、さらなる態様において、本発明は、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ₂の活性と 関連する病態を治療する方法であって、該治療を必要とする患者を治療学的に有 効な量の酵素の阻害剤で治療することを含む方法を提供する。疾患症状は、単球 、マクロファージまたはリンパ球の増加した関与；リゾホスファチジルコリンお よび酸化遊離脂肪酸の形成；Ｌｐ−ＰＬＡ₂活性と関連する脂質過酸化；または 内皮障害を伴う。 本発明の化合物は、また、抗高脂血症、抗アテローム性動脈硬化症、抗糖尿病 、抗アンギナ、抗炎症または抗高血圧剤と組み合わせて、上記した病態の治療に 用いることもできる。上記の例には、スタチン(statins)などのコレステロール 合成阻害剤、プロブコール(probucol)などの抗酸化剤、インシュリン感作剤、カ ルシウムチャンネルアンタゴニスト、および、ＮＳＡＩＤ類などの抗炎症剤が含 まれる。 治療的使用において、本発明の化合物を、標準的な医薬組成物において、通常 投与する。それゆえ、本発明は、さらなる態様において、式(Ｉ)の化合物および 医薬上許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。 適当な医薬組成物には、経口または非経口投与用または座剤として適当される ものを含む。 経口投与された場合に活性である式(Ｉ)の化合物を、例えば、シロップ、懸濁 剤またはエマルジョンなどの液体、錠剤、カプセル、および、ロゼンジに処方す ることができる。 液体処方は、一般に、懸濁化剤、防腐剤、風味剤、着色剤を含む、例えば、エ タノール、グリセリン、例えばポリエチレングリコール、油などの非水性溶媒ま たは水などの適当な液体担体(複数でも可)中の化合物または医薬上許容される塩 の懸濁剤または溶液からなる。 錠剤の形態である組成物を、固体処方物を製造するために通常用いられる適当 な医薬担体(複数でも可)を用いて、製造することができる。該担体の例には、ス テアリン酸マグネシウム、スターチ、ラクトース、シュークロースおよびセルロ ースが包含される。 カプセルの形態である組成物を、通常の被包方法を用いて製造することができ る。例えば、活性成分を含むペレットを標準的な担体を用いて調製し、次いで、 ハードゼラチンカプセル中に装填することができる；別法として、例えば、水性 ガム、セルロース、シリケートまたは油などの適当な医薬担体(複数でも可)を用 い、分散剤または懸濁剤を調製し、次いで分散剤または懸濁剤をソフトゼラチン カプセル中に装填することができる。 典型的な非経口組成物は、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロ リドン、レシチン、落花生油またはごま油などの、滅菌水性担体または非経口的 に許容される油中の式(Ｉ)の化合物の溶液または懸濁剤からなる。別法として、 溶液を凍結乾燥し、次いで、投与の直前に適当な溶媒で復元することができる。 典型的な座剤処方物は、この経路で投与された場合に活性である式(Ｉ)の化合 物と、ポリマー化グリセロール、ゼラチンまたはココアバターまたは他の低融植 物性または合成ワックスまたは油脂などの結合剤および／または滑沢剤を含む。 好ましくは、組成物は、錠剤またはカプセルなどの単位用量形態である。 経口投与用の各投与単位には、好ましくは、１ないし５００ｍｇの式(Ｉ)の化 合物が含まれる(および、非経口投与用には好ましくは０．１ないし２５ｍｇ含 まれる)。 成人患者に対する一日投薬量は、例えば、式(Ｉ)の化合物の、１ｍｇおよび１ ０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇおよび５００ｍｇの間の経口用量、または、０． １ｍｇおよび１００ｍｇ、好ましくは、０．１ｍｇおよび２５ｍｇの間の静脈内 、皮下、または筋肉内の用量であり、化合物は、一日あたり１回から４回投与さ れる。適当には、化合物は、例えば、一週間またはそれ以上の、連続的な治療の 間投与される。 式(Ｉ)の化合物を、先の出願ＷＯ９６／１９４５１およびＷＯ９７／０２２４ ２(スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー)を参照 にして、当該分野で周知の合成法を適用して慣用の出発物質から調製してもよい 。 ＸがアミドＣＯＮＨである式(Ｉ)の好ましい化合物を、式(ＩＩ)： （式中、Ｒ¹はＣ_(1-6)アルキルであるかまたはＣ_(2-6)アルケニルであり、Ｒ²お よびＲ³は前記と同意義である） の絶対配置(４Ｒ，ＳＳ)を有する化合物を式(III)： Ｈ₂Ｎ(ＣＨ₂)_nＹ (III) のアミンと、適当なアミド形成条件、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジ イミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの活性化剤の存在下、乾燥 ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中で処理し、その後、必要ならば、 (ａ)適当な脱エステル化条件下でエステル基を除去して酸を形成し； (ｂ)酸を医薬上許容される塩に変換し；および／または (ｃ)酸、適当な塩、エステルまたは酸の活性化誘導体を、式(IV)： Ｒ¹Ｒ⁴ (IV) （式中、 Ｒ⁴は、反応性エステル化脱離基； Ｒ¹は、前記と同意義である） の化合物とエステル形成条件下で処理してインビボで可水分解可能なエステルに 変換する ことを含む方法により調製してもよい。 上記の工程(ａ)において、遊離酸をカルボキシ基がＣ_(1-6)アルキルまたはＣ_{( 2-6)} アルケニルエステルとして保護されている対応する化合物から、特定の保護 基に関して当該分野で周知の方法、例えば、アリル基の場合、パラジウム触媒脱 アリル化(ジクロロメタン中トリフェニルホスフィン／ピロリジン／テトラキス トリフェニルホスヒンパラジウム(Ｏ))を用いる方法により再生してもよい。 上記の工程(ｂ)において、塩を対応する酸を適当な塩基で処理して調製する。 上記の工程(ｃ)において使用する適当なエステル形成条件は、当該分野におい て周知であり、例えば、Comprehensive Organic Synthesis，Pergamon Press，1 991，6，323−380に記載されている。適当なエステル形成条件には： (ａ)酸の塩(例えば、ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの第４アミン塩)を 、式(ＩＶ)の化合物と、極性非プロトン性溶媒(ジメチルホルムアミド、ジメチ ルスルホキシドまたはアセトニトリルなど)中、穏やかな温度(例えば、０ないし １００℃の範囲)で、処理する； (ｂ)酸を式(ＩＶ)の化合物と、塩基(アルカリ金属炭酸塩または第４アミンなど) の存在下、極性非プロトン性溶媒中、(ａ)におけるような温度で処理する； (ｃ)酸をＲ⁷がヒドロキシ基である式(ＩＶ)の化合物と、脱水条件(例えば、アゾ ジカルボキシレートおよび三価リン試薬を用いるミツノブ反応(Mitsunobu React ion，Mitsunobu，Synthesis，1981，1)下で反応させる；または、 (ｄ)酸の活性化誘導体(例えば、混合無水物、例えば、イソ−ブチルカルボン酸 またはメタンスルホン酸無水物、またはカルボジイミド(ＤＣＣ)付加物)を、Ｒ⁷ がヒドロキシ基である式(ＩＶ)の化合物と、適当な塩基(第４アミンなど、例え ば、トリエチルアミン)の存在下、非プロトン性溶媒(テトラヒドロフランなど) 中、穏やかな温度(好ましくは、−２０ないし＋２０℃の範囲)で反応させるか、 または、別法として、塩基の非存在下、アルコールの形成された塩(例えば、マ グネシウム、またはリチウムアルコキシド)を用いて処理する ことが含まれる。 好ましい条件には、式(ＩＶ)の化合物のハライドまたはスルホナート誘導体と の組み合わせでの酸のナトリウム塩の使用が包含される。 式(ＩＩ)の化合物は、式(Ｉ)の化合物の調製における中間体として有用である 。したがって、さらなる態様において、本発明は、前記に定義した式(ＩＩ)の化 合物を提供する。 式(ＩＩ)の化合物はスルホキシドであり、絶対配置(４Ｒ)を有する式(Ｖ)： （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、本明細書における前記と同意義である） の対応するチオ化合物を； ｍ−クロロ過安息香酸(ｍｃｐｂａ)またはオゾンなどの慣用の酸化剤で酸化し、 その後、必要な場合、所望の絶対配置(４Ｒ，ＳＳ)を有する必要なジアステレオ 異性体を，例えば分別結晶および／またはクロマトグラフィーにより単離するこ とにより、容易に調製できる。 式(Ｖ)の化合物は、式(Ｉ)の化合物の調製において有用である。したがって、 さらなる態様において、本発明は本明細書において前記に定義した式(Ｖ)の化合 物を提供する。 式(Ｉ)の化合物を、本明細書で前記した２工程が逆である別法、すなわち、第 一に式(Ｖ)の化合物を式(III)の化合物と反応させアミド結合を形成させ、次い で、得られるチオ中間体を酸化して対応する式(ＩＩ)のスルホキシドとする(好 ましくは、主要産物として必要な異性体が得られるキラル酸化系を用いる)方法 により得ることができる。 絶対配置(４Ｒ)を有する式(Ｖ)の化合物を対応する式(ＶＩ)： （式中、Ｒ^*は、カルボキシ保護基、例えばＣ_(1-6)アルキルまたはＣ_(2-6)アル ケニルであり、Ｒ²およびＲ³は、前記と同意義である） の対応するラセミ化合物から、(−)−シンコニジンなどのキラル塩基とのジアス テレオ異性体塩の形成を介して；その後 (ａ)分別結晶により得られる好ましいジアステレオ異性体塩を単離し；次いで (ｂ)酸性化によりエナンチオマーの遊離酸を形成する ことにより得ることができる。 式(VI)の化合物およびキラル塩基から形成されるジアステレオ異性体塩は式( Ｉ)の化合物の調製において有用である。それゆえ、さらなる態様において、本 発明はかかる塩を提供する。 式(VI)の化合物を先の出願ＷＯ９６／１９４５１およびＷＯ９７／０２２４２ (スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー)に記載さ れる方法にしたがって得ることができる。 式(Ｉ)の化合物について本明細書において前記した方法、ならびに、Ｒ²およ びＲ³がともに水素である式(ＩＩ)の化合物を調製する別法を以下のスキームに 要約する(ここで、ＲはＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄ＣＯ₂Ｒ¹に対応する)： Ｒ²が水素であり、Ｒ³がアルキル、例えばメチルである式(Ｉ)の化合物を、式 (VII)：(式中、Ｒ^**はＣ_(1-6)アルキル、例えばメチルであり、Ｒ^*は本明細書における 前記と同意義である)のアゼチジノンを： 標準的なアルキル化条件下でアルキル化剤でアルキル化し；その後、得られたジ アステレオ異性体を分別結晶および／またはクロマトグラフィーにより単離する ことによりアルキル基が初期の工程で導入される対応する方法により簡便に調製 できる。適当には、式(VII)の化合物は必要な絶対配置(４Ｒ)を有する単一のエ ナンチオマーである。 適当なアルキル化剤には、水素化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの適当 な塩基の存在下、所望によりテトラブチルアンモニウムブロマイドなどの第４ア ンモニウム塩とともに、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などの適当なアルキル化溶 媒中、−１０ないし０℃の範囲の温度における、アルキルヨウ化物が包含される 。他の適当な条件には、所望により１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン と共に、約−７０℃の温度における、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドが 包 含される。 新たに形成されたプロピオン酸エステルを次いでＴＨＦ中水性水酸化ナトリウ ムなどの塩基性条件を用い、対応する酸に変換し、次いで、アミド結合形成、そ の後前記したようにチオ基の酸化を行ってもよい。エナンチオマーをキラルクロ マトグラフィー、例えば、式(Ｉ)の化合物のアルキル／アルケニルエステル段階 で、キラル不変相を用いるｈｐｌｃにより通常単離できる。 先の出願ＷＯ９６／１９４５１およびＷＯ９７／０２２４２(スミスクライン ・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー)を参照して、他のＸの基 について容易に適用できる。 例えば、連結基Ｘがエーテル官能基を含有する式(Ｉ)の化合物を、適当なエー テル結合反応、例えば、Ｘ'がＣＨ₂Ｏである場合、式(VIII)： （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記と同意義である） の化合物を式(IX)： Ｌ₃(ＣＨ₂)_mＹ (IX) （式中、Ｌ²およびＬ³の一方が水素であるかまたはトリフラートもしくはトシレ ートなどの他の適当な脱離基であり、他方がＯＨであるかまたはその適当な塩で あり、ｍおよびＹは上記と同意義である） の化合物と、標準的なエーテル形成条件下で処理して、調製できる。この様に形 成されたエーテル化合物を次いで酸化剤で処理して、チオ基をスルフィニル基に 変換し式(Ｉ)の化合物を得ることができる。 式(VIII)の化合物がラセミ化合物である場合、これによりジアシテレオ異性体 の混合物が得られる。チオ基の酸化により、さらなるキラル中心が作成され、得 られたジアステレオ異性体を分別結晶および／またはクロマトグラフィーにより 分離できる。次いで個々のエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーにより得 ることができる。 式(VIII)の適当な化合物をＷＯ９７／０２２４２に記載される方法と類似する 方法で調製できる。 インビボで加水分解可能な医薬上許容されるエステルである式(Ｉ)の化合物を 、対応する親酸から、対応する親酸またはその塩、アルキルエステルもしくは活 性化誘導体を処理することを含む工程により、便利に調製できる。 本発明を以下の実施例により説明する。キラル化合物を、４がアゼチジノンに おけるＣ４位置の中心を示し、Ｓがスルホキシド中心を示す、４Ｒまたは４Ｓ， ＳＲまたはＳＳとして記載する。４Ｒスルホキシド由来のジアステレオ異性体１ は、４Ｒ，ＳＲの配置を有する。対応するジアステレオ異性体２は、４Ｒ，ＳＳ である。かかる配置は、限定された数の化合物のｘ−線解析によりはじめに得ら れた配置から、¹ＨＮＭＲスペクトルに基づいて説明される。Ｒ²およびＲ³の一 方が水素であり、他方がメチルであるキラルα−炭素における絶対配置は、α− Ｒまたはα−Ｓとして記載される。 実施例１−(Ｒ)−Ｎ−［６−(４−フルオロフェニル)ヘキシ−１−イル］−４− (４−アロキシカルボニルベンジルチオ)−２−オキソアゼチジン−１−イル)ア セトアミド ａ．アリル４−(ブロモメチル)ベンゾエート ４−(ブロモメチル)安息香酸(１０３ｇ)０．４８ｍｏｌｅｓ)を塩化チオニル( ２００ｍｌ)中に懸濁し、ジメチルホルムアミド(１ｍｌ)を添加した。混合物を 還流下透明になるまで加熱し、蒸発させ、トルエンと共沸した(２ｘ１５０ｍｌ) 。得られた油をジクロロメタン中に溶解し、ピリジン(４２ｍｌ)およびアリルア ルコール(４０ｍｌ)のジクロロメタン中冷却溶液に滴下した。混合物を室温で１ 時間攪拌し、次いで水、２Ｍ塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄し た。 有機溶液を乾燥させ、蒸発させて、アリル４−(ブロモメチル)ベンゾエートを透 明な油として得た(９８ｇ、８４％収率)。¹ＨＮＭＲｄ(ＣＤＣｌ₃)４．６１(２ Ｈ、ｓ、ＣＨ₂)、４．８２(２Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂Ｏ)、５．３４(２Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂Ｃ Ｈ−)、６．０５(１Ｈ、ｍ、ＣＨＣＨ₂)、７．４５(２Ｈ、ｄ、Ｐｈ−Ｈ)、８． ０３(２Ｈ、ｄ、Ｐｈ−Ｈ)。 ｂ．アリル４−(アセチルチオメチル)ベンゾエート 乾燥ジメチルホルムアミド(１００ｍｌ)中のアリル４−(ブロモメチル)ベンゾ エート(９８ｇ、０．４ｍｏｌｅｓ)を乾燥ジメチルホルムアミド(２００ｍｌ)中 のカリウムチオアセテート(４６ｇ、０．４ｍｏｌｅｓ)の冷却懸濁液に滴下した 。冷却浴を除去し、混合物を一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル で抽出した(ｘ３)。合した抽出物を水および塩水で洗浄した。混合物を乾燥させ 、蒸発させ、アリル４−(アセチルチオメチル)ベンゾエートを橙色油として得た (１００ｇ、１００％収率)。¹ＨＮＭＲｄ(ＣＤＣｌ₃)２．３６(３Ｈ、ｓ、ＣＯ ＣＨ ₃)、４．１３(２Ｈ、ｓ、ＣＨ２)、４．８２(２Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂Ｏ)、５．３２ (２Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂ＣＨ−)、６．０５(１Ｈ、ｍ、ＣＨＣＨ₂)、７．３５(２Ｈ、 ｄ、Ｐｈ−Ｈ)、７．９８(２Ｈ、ｄ、Ｐｈ−Ｈ)。 ｃ．４−(４−(アリルオキシカルボニル)ベンジルチオ)アゼチジン−２−オン 乾燥テトラヒドロフラン(５０ｍｌ)中のアリルアルコール(２７ｍｌ)を乾燥テ トラヒドロフラン(１００ｍｌ)中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(４．９３ｇ) ０．０４４ｍｏｌｅｓ)の溶液に滴下した。５分間攪拌後、乾燥テトラヒドロフ ラン(１００ｍｌ)中のアリル４−(アセチルチオメチル)ベンゾエート(１０．１ ｇ、０．０４ｍｏｌｅｓ)の溶液を滴下した。１５分間攪拌後、４−アセトキシ アゼチジン−２−オン(５．１６ｇ、０．０４ｍｏｌｅｓ)の溶液を滴下した。混 合物を１時間攪拌し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配し、水 相を酢酸エチルで抽出した。合した抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル−ペトロール)によ り４−(４−アリルオキシカルボニルベンジルチオ)アゼチジン−２−オンを油と して得た(９．１ｇ、８２％収率)。¹ＨＮＭＲｄ(ＣＤＣｌ₃)２．８４(１Ｈ、ｄ ｄ、Ｈ ３ａ)、４．３１(１Ｈ、ｄｄ、Ｈ３ｂ)、３．８８(２Ｈ、ｓ、Ｓ−ＣＨ２)、４ ．６８(１Ｈ、ｄｄ、Ｈ４)、４．７８(２Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂Ｏ)、５．３５(２Ｈ、ｍ 、ＣＨ ₂ＣＨ−)、６．０５(１Ｈ、ｍ、ＣＨＣＨ₂)、６．０７(１Ｈ、ｂｒ．１重 項、Ｎ−Ｈ)、７．４０(２Ｈ、ｄ、Ｐｈ−Ｈ)、８．０３(２Ｈ、ｄ、Ｐｈ−Ｈ) ．ｄ．メチル４−(４−(アリルオキシカルボニル)ベンジルチオ)−２−オキソア ゼチジン−１−イルアセテート ４−(４−(アリルオキシカルボニル)ベンジルチオ)アゼチジン−２−オン(２ ．５５ｇ、９．２ｍｍｏｌ)、テトラブチルアンモニウムブロマイド(０．３３ｇ 、１．０２ｍｍｏｌ)およびメチルブロモアセテート(１．０６ｍｌ、１１．２ｍ ｍｏｌ)の乾燥テトラヒドロフラン(４０ｍｌ)中攪拌溶液に、粉末化水酸化カリ ウム(０．６３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ)を、冷水浴により反応温度を３０より下に 保ちながら、添加した。２時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出 した。合した抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、蒸発させ、残渣をクロマトグラフ ィー(ファインシリカ、酢酸エチル−ペトロール)に付し、標記化合物を透明な油 として得た、収率２．６６ｇ(８３％)。₁ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)２．９７(１Ｈ、ｄｄ、Ｈ３ａ)、３．２６、４．０７( 各１Ｈ、ＣＨ ₂ＣＯ、ｄ)、３．４２(１Ｈ、ｄｄ、Ｈ３ｂ)、３．７０(３Ｈ、ｓ、 ＣＨ ₃Ｏ)、３．８１(２Ｈ、ｓ、ＳＣＨ ₂)、４．８３(２Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂Ｏ)、４． ９３(１Ｈ、ｄｄ、Ｈ４)、５．３５(２Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂ＣＨ)、６．０３(１Ｈ、ｍ 、ＣＨＣＨ₂)、７．３９(２Ｈ、ｄ、Ｐｈ−Ｈ)、８．０２(２Ｈ、ｄ、Ｐｈ−Ｈ) ｅ．(＋／−)−４−(４−(アリルオキシカルボニル)ベンジルチオ)−２−オキソ アゼチジン−１−イル酢酸 メチル４−(４−(アリルオキシカルボニル)ベンジルチオ)−２−オキソアゼチ ジン−１−イルアセテート(２．１７ｇ、６．２１ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラ ン(２０ｍｌ)中溶液に、冷却(氷浴)しながら１０分にわたり、１モルの水酸化カ リウムの水性溶液を滴下した。さらに３０分後、溶液を水で希釈し、エーテルで ２回抽出した。次いで水層を冷却しながら酸性化し(希塩酸)、沈殿する油をエー テル中に抽出した。合した抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、透明な油にまで蒸発 させ、その後ペトロール下結晶化し、濾過し、洗浄し、乾燥させ、標記化合物を 白色結晶として得た、１．８７ｇ、９０％収率¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)２．９８(１Ｈ、ｄｄ、Ｈ３ａ)、３．３４、４．０６( 各１Ｈ、ＣＨ ₂ＣＯ、ｄ)、３．４２(１Ｈ、ｄｄ、Ｈ３ｂ)、３．８２(２Ｈ、ｓ 、ＳＣＨ ₂)、４．８２(２Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂Ｏ)、４．９２(１Ｈ、ｄｄ、Ｈ４)、５ ．３４(２Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂ＣＨ)、６．０３(１Ｈ、ｍ、ＣＨＣＨ₂)、７．３９(２ Ｈ、ｄ、Ｐｈ−Ｈ)、８．０２(２Ｈ、ｄ、Ｐｈ−Ｈ) ｆ．(−)−(Ｒ)−４−(４−(アリルオキシカルボニル)ベンジルチオ)−２−オキ ソアゼチジン−１−イル酢酸 エタノール(４０ｍｌ)中の４−(４−(アリルオキシカルボニル)ベンジルチオ) −２−オキソアゼチジン−１−イル酢酸(３．４１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ)および シンコニジン(２．９９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ)を加熱して沸騰させ、透明な溶液 を得た。９０分間放置後、沈殿していた結晶塩を濾別し、エタノール(２０ｍｌ) から再結晶した。得られた固体を、希塩酸で酸性化すると同時に、エーテルおよ び水と激しく攪拌し、完全な溶液が得られ時、層を分離し、さらに水層をエーテ ルで抽出した。合した抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、油にまで蒸発させ、軽ペ トロールでトリチュレーションしで結晶化し、標記化合物を白色結晶として得た 、ｍ．ｐ．７４−６℃、６．７ｇ、５０％収率 ａ_D ²⁵＝−２４．２(ｃ．０．７ｗ／ｖＣＨＣｌ₃、２５℃)¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)２．９７(１Ｈ、ｄｄ、Ｈ３ａ)、３．２６、４．０７( 各１Ｈ、ＣＨ ₂ＣＯ、ｄ)、３．４２(１Ｈ、ｄｄ、Ｈ３ｂ)、３．７０(３Ｈ、ｓ 、ＣＨ ₃Ｏ)、３．８１(２Ｈ、ｓ、ＳＣＨ ₂)、４．８３(２Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂Ｏ)、４ ．９３(１Ｈ、ｄｄ、Ｈ４)、５．３５(２Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂ＣＨ)、６．０３(１Ｈ、 ｍ、ＣＨＣＨ₂)、７．３９(２Ｈ、ｄ、Ｐｈ−Ｈ)、８．０２(２Ｈ、ｄ、Ｐｈ− Ｈ) ｇ．(Ｒ)−Ｎ−［６−(４−フルオロフェニル)ヘ−１−イル］−４−(４−アロ キシカルボニルベンジルチオ)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミド (Ｒ)−４−(４−(アリルオキシカルボニル)ベンジルチオ)−２−オキソアゼチ ジン−１−イル酢酸(１２．５１ｇ、０．０３７３ｍｏｌ)、１−ヒドロキシベン ゾトリアゾール水和物(５．０４ｇ、０．０３７３ｍｏｌ)および６−(４−フル オロフェニル)ヘキシルアミン(０．０３７３ｍｏｌ)の乾燥ジメチルホルムアミ ド(１５０ｍｌ)中冷却(氷浴)溶液に、攪拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジ イミド(７．２９ｇ、０．０３７３ｍｏｌ)を添加した。２０分後、冷却浴を除去 し、さらに１６時間後、溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を酢酸エチルと処理し、不 溶性沈殿物を濾別し、捨てた。濾液をさらに酢酸エチルで希釈し、０．２Ｍ塩酸 、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発させた。残渣 を酢酸エチル／軽ペトロールでトリチュレートし、標記化合物を白色結晶として 得た、ｍ．ｐ．５４−７℃、１７ｇ、８９％収率¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．３０−１．６０(８Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂)、２．５５( ２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．９０、２．９７(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝２．４、１５．４Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．２３(２Ｈ、ｍ、ＮＨＣＨ ₂)、３．３５、 ３．４１(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．１、１５．４Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．５３、３．７８( 各１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、ＮＣＨ ₂)、３．８６(２Ｈ、ｓ、ＳＣＨ ₂)、４ ．８３(３Ｈ、ｍ、ＣＯ₂ＣＨ ₂、Ｈ ₄)、５．３７(２Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂＝ＣＨ)、６． ０(２Ｈ、ｍ、ＮＨ、ＣＨ₂＝ＣＨ)、６．９４(２Ｈ、ｍ、４−ＦＰｈ−Ｈ）、７ ．１０(２Ｈ、ｍ、４−ＦＰｈ−Ｈ)、７．３９(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ)４− ＣＯ₂アリルＰｈ−Ｈ)、８．０２(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、４−ＣＯ₂アリル Ｐｈ−Ｈ) 実施例２−(４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−[６−(４−フルオロフェニル)ヘキシ−１−イル ］−４−(４−アロキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジ ン−１−イル)アセトアミド (Ｒ)−Ｎ−[６−(４−フルオロフェニル)ヘキシ−１−イル］−４−(４−アロ キシカルボニルベンジルチオ)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミド (１６．３６ｇ、０．０３１９ｍｏｌ)のジクロロメタン(１５０ｍｌ)中溶液を− ６５から−７０に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸(６．６１ｇ、０．０３８３ｍ ｏ l)のジクロロメタン(１２０ｍｌ)中溶液を、攪拌しながら２０分にわたり滴下し た。１時間後、混合物を飽和ナトリウムメタビスルファイト溶液、次いで飽和炭 酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、固体にまで蒸発させ 、これを酢酸エチルから再結晶し、ジアステレオ異性体２および１の混合物を３ ：２の比で得た。クロマトグラフィー分離(ＨＰＬＣ)により、ジアステレオ異性 体２(４Ｒ，ＳＳ)を白色結晶固体として得た、ｍ．ｐ．１３３−５℃、３．３ｇ 、２０％収率 ａ_D ^{25 ℃}＝＋７４．０(ｃ．０．６％ｗ／ｖＣＨＣｌ₃、２５℃)¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．３０−１．６０(８Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂)、２．５６( ２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．９１、２．９５(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝２．４、１５．２Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．２７(３Ｈ、ｍ、ＮＨＣＨ ₂、Ｈ ₃)、３．９ ４、４．２２(各１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、ＮＣＨ ₂)、４．０４、４．１８( 各１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、ＳＯＣＨ ₂)、４．６５(１Ｈ、ｍ、Ｈ ₄)、４． ８４(２Ｈ、ｍ、ＣＯ₂ＣＨ ₂)、５．３７(２Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂＝ＣＨ)、６．０(１Ｈ 、ｍ、ＣＨ₂＝ＣＨ)、６．９５(３Ｈ、ｍ、４−ＦＰｈ−Ｈ、ＮＨ)、７．１０( ２Ｈ、ｍ、４−ＦＰｈ−Ｈ)、７．３６(２Ｈ、ｍ、４−ＣＯ₂アリルＰｈ−Ｈ)、 ８．０９(２Ｈ、ｍ、４−ＣＯ₂アリルＰｈ−Ｈ)． 実施例３−(４Ｒ，ＳＲ)−Ｎ−［６−(４−フルオロフェニル)ヘキシ−１−イル ］−４−(４−アロキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジ ン−１−イル)アセトアミド 上記の実施例２において記載したＨＰＬＣクロマトグラフィーから、他のジア ステレオ異性体(ジア１：４Ｒ，ＳＲ)を白色結晶固体として得た(１．８ｇ、１ １％収率)ｍ．ｐ．１７５−７℃ ａ_D ^{25 ℃}＝−１１９．７(ｃ．０．５％ｗ／ｖＣＨＣｌ₃、２５℃)¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．３０−１．６０(８Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ₂)、２．５５( ２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ₂Ｐｈ)、２．９５、２．９８(１Ｈ、ｄｄ）Ｊ ＝４．８、１４．８Ｈｚ、Ｈ３)、３．２４(２Ｈ、ｍ、ＮＨＣＨ₂)、３．４２、 ３． ４６(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、１４．８Ｈｚ、Ｈ３)、３．７６、４．０９(各 １Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、ＮＣＨ₂)、３．９５、４．０１(各１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝１３．２Ｈｚ、ＳＯＣＨ₂)、４．５９(１Ｈ、ｍ、Ｈ４)、４．８４(２Ｈ、ｍ 、ＣＯ₂ＣＨ₂)、５．３７(２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂＝ＣＨ)、６．０(１Ｈ、ｍ、ＣＨ₂＝ ＣＨ)、６．５３(１Ｈ、ｍ、ＮＨ)、６．９５(２Ｈ、ｍ、４−ＦＰｈ−Ｈ)、７ ．１０(２Ｈ、ｍ、４−ＦＰｈ−Ｈ)、７．３６(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、４−Ｃ Ｏ₂アリルＰｈ−Ｈ)、８．０９(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、４−ＣＯ₂アリルＰｈ− Ｈ)． 実施例４−(４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−［６−(４−フルオロフェニル)ヘキシ−１−イル ］−４−(４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１− イル)アセトアミド (４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−［６−(４−フルオロフェニル)ヘキシ−１−イル］−４− (４−アロキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１− イル)アセトアミド(実施例２)(０．１８５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ)、トリフェニ ルホスフィン(０．０９２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ)、ピロリジン(０．０３３ｍｌ 、０．４ｍｍｏｌ)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)(０ ．０１２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(１０ｍｌ)中溶液を窒素下１ ６時間攪拌した。さらに０．０１２ｇ(０．０１ｍｍｏｌ)のテトラキストリフェ ニルホスフィンパラジウム(０)を添加し、さらに４時間後反応が終了した。溶液 を水で希釈し、酸性化し(２ＮＨＣｌ)、層を分離し、水層をさらにジクロロメタ ンで抽出した。合した抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、黄色油まで蒸発させ、こ れをエーテルでトリチュレートした。黄色固体を得て、これを濾別し、炭酸水素 ナトリウム溶液中に溶解した。エーテルと振盪し、エマルジョンを得て、酢酸エ チルで処理して遠心して分離した。次いで水層を酸性化し(２ＮＨＣｌ)、ジクロ ロメタンで抽出し、抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、蒸発させた。残渣をエーテ ルでトリチュレートし、白色固体を得、これを濾過し、洗浄し、乾燥させて、標 記化合物を白色固体として得た、ｍ．ｐ．１０５−７℃、０．１ｇ、58％収率 ａ_D ^{25 ℃}＝−３１．７(ｃ．０．５％ｗ／ｖＤＭＳＯ、２５℃)¹ ＨＮＭＲδ(ＤＭＳＯ)１．２６(４Ｈ、ｍ、２ｘＣＨ ₂)、１．３８(２Ｈ、ｍ、 ＣＨ ₂)、１．５０(２Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂)、２．９６、２．９９(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２ 、１５．２Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．０６(２Ｈ、ｍ、ＮＨＣＨ ₂)、３．８４、４．０９( 各１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、ＮＣＨ ₂)、４．１３、４．３１(各１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝１２．８Ｈｚ、ＳＯＣＨ ₂)、４．８４(１Ｈ、ｍ、Ｈ ₄)、７．０５(２Ｈ、ｍ )４−ＦＰｈ−Ｈ)、７．１９(２Ｈ、ｍ、４−ＦＰｈ−Ｈ)、７．４７(２Ｈ、ｄ 、Ｊ＝８Ｈｚ、４−ＣＯ₂アリルＰｈ−Ｈ)、７．９３(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、 ４−ＣＯ₂アリルＰｈ−Ｈ)、８．１３(１Ｈ、ｍ、ＮＨ)、１３(１Ｈ、ｂｓ、Ｃ Ｏ₂ Ｈ)． 実施例５−(−)−(４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル)ヘキシ− １−イル］−４−(４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジ ン−１−イル)アセトアミド、ナトリウム塩 Ｎ−［６−(４−フルオロフェニル)ヘキシ−１−イル］−４−(４−カルボキ シベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミド(０ ．５１ｇ)および重炭酸ナトリウム(０．０８８ｇ)の水(１５ｍｌ)中混合物を５ 分間音波処理し、メタノール(２０ｍｌ)を添加し、混合物をさらに２０分間音波 処理した。濾過後、溶液を蒸発させて低容積とし、水で希釈し、凍結乾燥し、標 記化合物を白色粉末として得た(０．５２ｇ)、ｍ．ｐ．２３８−４０℃．ａ_D＝ −３１．７°(ｃ０．５、ＤＭＳＯ) 実施例６−４Ｒ，ＳＳ−Ｎ−(６−(４−フルオロフェニル)ヘキシル)−４−(４ −エトキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イ ルアセトアミド ａ．エチル４−(ブロモメチル)ベンゾエート ４−(ブロモメチル)安息香酸(２５．７５ｇ、０．１１９７ｍｏｌｅｓ)を塩化 チオニル(５０ｍｌ)中に懸濁し、ジメチルホルムアミド(０．２５ml)を添加した 。混合物を還流下２５分間透明になるまで加熱し、蒸発させ、トルエンと共沸 した(ｘ２)。得られた油をジクロロメタン(７５ｍｌ)中に溶解し、無水アルコー ル(８．６ｍｌ、０．１４６５ｍｏｌｅｓ)、ピリジン(１０．５ｍｌ、０．１２ ９８ｍｏｌｅｓ)の１０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン(５０ｍｌ)中溶液に１ ０分にわたり滴下した。氷浴を除去し、反応物を４５分間攪拌し、次いで水、２ ＮＨＣｌ、水、炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥 させ(ＭｇＳＯ₄)、蒸発させて、６０：４０のエチル４−(ブロモメチル)ベンゾ エート：エチル４−(クロロメチル)ベンゾエートを油として得た(２５．６ｇ、 ９４％)。¹ Ｈｎｍｒδ(ＣＤＣｌ₃)１．４０(３Ｈ、ｍ、ＣＨ ₃)、４．４０(２Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂ Ｏ)、４．５０、４．６１(２Ｈ、２ｘｓ、ＣＨ ₂Ｃｌ／Ｂｒ)、７．４５(２Ｈ、 ｍ、Ａｒ−Ｈ)、８．０１(２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ) ｂ．エチル４−(アセチルチオメチル)ベンゾエート 乾燥ジメチルホルムアミド(１５０ｍｌ)中の６０：４０のエチル４−(ブロモ メチル)ベンゾエート：エチル４−(クロロメチル)ベンゾエート(２５．０ｇ、０ ．１１１ｍｏｌｅｓ)を５℃に冷却し、カリウムチオアセテート(１３．３ｇ、０ ．１１７ｍｏｌｅｓ)と処理し、温度を２０℃にあげた。反応物を室温で２時間 攪拌し、水(２５０ｍｌ)中に注ぎ、ジエチルエーテル(３ｘ１００ｍｌ)で抽出し た。有機抽出物を合し、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、チャコール処理し 、蒸発させ、エチル４−(アセチルチオメチル)ベンゾエートを茶色固体として得 た(２６．０ｇ、９９％)、ｍ．ｐ．３６−３７℃。¹ Ｈｎｍｒδ(ＣＤＣｌ₃)１．３８(３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ₃ )、２．３ ６(３Ｈ、ｓ、ＣＯＣＨ ₃)、４．１４(２Ｈ、ｓ、ＣＨ ₂Ｓ)、４．３６(２Ｈ、ｑ 、ＣＨ ₂Ｏ)、７．３５(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ)、７．９７(２Ｈ 、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ) ｃ．４−(４−(エトキシカルボニル)ベンジルチオ)アゼチジン−２−オン ナトリウム(１．８７ｇ、０．０８１３ｍｏｌｅｓ)の無水アルコール(３００ ｍｌ)中溶液をエチル４−(アセチルチオメチル)ベンゾエート(１９．４ｇ)０． ０８１４ｍｏｌｅｓ)の無水アルコール(７５ｍｌ)中溶液と３分にわたり処理し た。 反応物を室温で３０分間攪拌し、−５℃に冷却し、４−アセトキシアゼチジン− ２−オン(１０．０ｇ、０．０７７４５ｍｏｌｅｓ)の溶液と５分にわたり処理し た。冷却浴を除去し、反応物を２時間攪拌し、蒸発させ乾燥させ、塩水(２００ ｍｌ)と処理し、酢酸エチル(２００ｍｌ、１００ｍｌ)で抽出した。有機抽出物 を合し、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、赤色油にまで蒸発させた。シリ カゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで３：１から１：２ペトロレウム エーテル４０−６０℃：酢酸エチルで溶出させて精製し、４−(４−(エトキシカ ルボニル)ベンジルチオ)ゼチジン−２−オンを橙色油として得た(１８．６４ｇ 、９１％)。¹ Ｈｎｍｒδ(ＣＤＣｌ₃)１．３８(３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ ₃)、２．８ ２、２．８９(１Ｈ、２ｘｍ、Ｈ ₃)、３．２９、３．３５(１Ｈ、２ｘｍ、Ｈ ₃)、 ３．８８(２Ｈ、ｓ、ＣＨ ₂Ｓ)、４．３７(２ＨＮ、ｑ、ＣＨ ₂Ｏ)、４．７０(１ Ｈ、ｍ、Ｈ₄ )、５．７０(１Ｈ、ｂｓ、ＮＨ)、７．４０(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、ｒ−Ｈ)、８．００(２Ｈ、ｍ、Ａ−Ｈ) ｄ．メチル(４−(４−エトキシカルボニル)ベンジルチオ)−２−オキソアゼチジ ン−１−イルアセテート ４−(４−(エトキシカルボニル)ベンジルチオ)アゼチジン−２−オン(２１７ ．３ｇ、０．８１９ｍｏｌ)、メチルブロモアセテート(１２８．５ｇ、０．８４ ｍｏｌ)およびテトラブチルアンモニウムブロマイド(２５．８ｇ、０．０８ｍｏ ｌ)の乾燥ＴＨＦ(９００ｍｌ)中攪拌溶液を氷浴中で２０℃に冷却し、細かく粉 にした水酸化カリウム(４８．３ｇ、０．８６ｍｏｌ)を一度で添加した。反応物 は４５℃に発熱し、３０℃に冷却し、氷浴を除去し、攪拌を１時間続けた。さら に水酸化カリウム(２．４ｇ、０．０４３ｍｏｌ)を添加し、この添加を繰り返し たとき３０分攪拌した。さらに３０分後、反応混合物をハイフロ(hyflo)を通し て濾過し、さらにＴＨＦで洗浄した。合した有機物を赤色油にまで蒸発させた。 エーテル(１ｌ)を添加し次いでよく振盪した。エーテルをデカントし、工程を繰 り返した。合したエーテル抽出物を蒸発させ、標記化合物を暗赤色油として得た (１９９．８ｇ、７２％収率)。¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)、１．４０(３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ₂ＣＨ ₃)、２． ９８(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２、１５Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．２６、４．０３(各１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝１８Ｈｚ、ＮＣＨ ₂)、３、４２(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５、１５Ｈｚ、Ｈ ₃)、３ ．７０(３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ ₃)、３．８１、(２Ｈ、ｍ、ＳＣＨ ₂)、４．３８(２Ｈ 、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＯＣＨ ₂)、４．９３(１Ｈ、ｍ、Ｈ ₄)、７．３９(２Ｈ、ｍ、 Ｐｈ−Ｈ)、７．９９(２Ｈ、ｍ、Ｐｈ−Ｈ)。 ｅ．(４−(４−エトキシカルボニル)ベンジルチオ)−２−オキソアゼチジン−１ −イル酢酸 メチル(４−(４−エトキシカルボニル)ベンジルチオ)−２−オキソアゼチジン −１−イルアセテート(１６９．８ｇ、０．５０３ｍｏｌ)をＴＨＦ(７５０ｍｌ) 中に溶解し、０℃に冷却し、水酸化カリウム(２９．７ｇ、０．５２９ｍｏｌ)の 水(５００ｍｌ)中溶液を０−５℃にて１５分にわたり添加し、次いで混合物を０ ℃にて４５分間攪拌した。エーテル(１１)および水(２１)を添加し、層を分離し 、水層をエーテル(１１)で洗浄し、次いで濃塩酸(５５ｍｌ)で酸性化し、ジクロ ロメタンで抽出した(２ｘ１ｌ)。合した抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｍｇ ＳＯ₄)、蒸発させて標記化合物を緑色固体として得た(１２８．４ｇ、７９％収 率)。 ｆ．(−)−Ｒ−(４−(４−エトキシカルボニル)ベンジルチオ)−２−オキソアゼ チジン−１−イル酢酸 ４−(４−エトキシカルボニル)ベンジルチオ)−２−オキソアゼチジン−１− イル酢酸(４６．０ｇ、０．１４２２ｍｏｌｅｓ)および(−)−シンコニジン(４ １．８８ｇ、０．１４２３ｍｏｌｅｓ)を無水アルコール(４５０ｍｌ)中に溶解 した。溶液を１．５時間冷却し、濾過し、乾燥させ、塩をクリーム色固体として 得た(３３．１５ｇ)。この固体を無水アルコール(３００ｍｌ)から再結晶し、２ ３．６ｇの塩を得て、これを水(５００ｍｌ)およびジエチルエーテル(５００ｍ ｌ)と混合し、希ＨＣｌ(５０ｍｌ)で酸性化した。すべての固体が溶解したとき 、層を分離し、水層をエーテル(２５０ｍｌ)で抽出した。有機抽出物を合し、酢 酸エチル(１００ｍｌ)を添加し、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、 蒸発させ、Ｒ −(４−(４−エトキシカルボニル)ベンジルチオ)−２−オキソアゼチジン−１− イル酢酸を無色固体として得た。(１０．９３ｇ、２３．８％)ｍ．ｐ．１３５− １３７℃。 ａ_D＝−２３．５(ｃ＝０．４６ｗ／ｖクロロホルム中２５℃にて)¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．３９(３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ ₃）、２．９ ６、３．０２(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．２、１５．３Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．３３、４． ０５(各１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、ＮＣＨ ₂ＣＯ₂Ｈ)、３．４０、３．４６( １Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．１、１５．３Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．８２(２Ｈ、ｓ、ＳＣＨ ₂) 、４．３７(２Ｈ、ｑ、ＣＯ₂ＣＨ ₂)、４．６８(１Ｈ、ｂ、ＣＯ₂Ｈ)、４．９２( １Ｈ、ｍ、Ｈ ₄)、７．３８(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ）、７．９９( ２Ｈ、d、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ) ｇ．４Ｒ，ＳＲ−(４−(４−エトキシカルボニル)ベンジルスルフィニル)−２− オキソアゼチジン−１−イル酢酸(ジアステレオ異性体１) ｈ．４Ｒ，ＳＳ−(４−(４−エトキシカルボニル)ベンジルスルフィニル)−２− オキソアゼチジン−１−イル酢酸(ジアステレオ異性体２) (−)−Ｒ−(４−(４−エトキシカルボニル)ベンジルチオ)−２−オキソアゼチ ジン−１−イル酢酸(１０．８１ｇ、０．０３３４３ｍｏｌｅｓ)の乾燥ジクロロ メタン(４００ｍｌ)中溶液を−７１０℃にて青色着色が現れるまでオゾンで処理 した。反応物を室温に加温し、ジクロロメタン(５０ｍｌ)を添加し、攪拌を促進 した。溶液を蒸発させて乾燥させ、得られた固体をクロロホルム(２００ｍｌ)と 混合した。無色固体を濾過して集め、４Ｒ，ＳＲ−(４−(４−エトキシカルボニ ル)ベンジルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル酢酸(４．１１ｇ、 ３６％)を得た。ｍ．ｐ．１６２−１６４℃．(１５．８：１ジアステレオ異性体 １：ジアステレオ異性体２含有)¹ ＨＮＭＲδ(ＤＭＳＯ)１．３３(３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ ₃)、２．９７、３ ．０４(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、１４．８Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．１２、３．１６(１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、１４．８Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．８３、４．１７(各１Ｈ、ｄ 、Ｊ＝１８Ｈｚ、ＮＣＨ ₂ＣＯ₂Ｈ)、４．９２、４．２４(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２． ８Ｈ ｚ、ＳＯＣＨ ₂)、４．３２(２Ｈ、ｑ、ＣＯ₂ＣＨ ₂)、４．９９(１Ｈ、ｍ、Ｈ ₄) 、７．４８(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ)、７．９６(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝ ８．０Ｈｚ)Ｐｈ−Ｈ) 上記からの濾液を蒸発させ、ジエチルエーテルと混合し、濾過して４Ｒ，ＳＳ −(４−(４−エトキシカルボニル)ベンジルスルフィニル−２−オキソアゼチジ ン−１−イル酢酸を得た(６．４２、５６％)ｍ．ｐ．１５２−１５５℃。(９２ ：８ジアステレオ異性体２：ジアステレオ異性体１含有)¹ ＨＮＭＲδ(ＤＭＳＯ)１．３３(３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ ₃)、２．９７、３ ．０１(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、１５．５Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．３５(１Ｈ、ｍ、Ｈ ₃ )、３．９５、４．１７(各１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、ＮＣＨ ₂ＣＯ₂Ｈ)、４ ．１５(１Ｈ、ｄ、ＳＯＣＨ ₂の１)、４．３２(３Ｈ、ｍ、ＳＯＣＨ ₂の１、ＣＯ₂ ＣＨ ₂)、４．８２(１Ｈ、ｍ、Ｈ ₄)、７．５１(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｐｈ −Ｈ)、７．９７(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ) ｉ．(＋)−４Ｒ，ＳＳ−Ｎ−(６−(４−フルオロフェニル)ヘキシル)−４−(４ −エトキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イ ルアセトアミド 乾燥ジメチルホルムアミド(７５ｍｌ)中の６−(４−フルオロフェニル)ヘキシ ルアミン(１．８２ｇ、０．００９３２ｍｏｌｅｓ)を４Ｒ，ＳＳ−(４−(４−エ トキシカルボニル)ベンジルスルフィニル−２−オキソアゼチジン−１−イル酢 酸(３．１５ｇ、０．００９２８ｍｏｌｅｓ)、Ｎ，Ｎ，−ジシクロヘキシルカル ボジイミド(１．９２ｇ、０．００９３１ｍｏｌｅｓ)および１−ヒドロキシベン ゾトリアゾール(１．２５ｇ、０．００９２５ｍｏｌｅｓ)の混合物に添加した。 反応物を室温で３．５時間攪拌し、酢酸エチル(１００ｍｌ)で希釈し、冷却した 。混合物を濾過して尿素を除去し、濾液を蒸発させ乾燥させた。残渣を酢酸エチ ル(４００ｍｌ)中に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ 、無色固体(５．８ｇ)にまで蒸発させ、これを酢酸エチル(１２５ｍｌ)から再結 晶し、産物(３．０ｇ)を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製し、４Ｒ， ＳＳ−(４−(４−エトキシカルボニル)ベンジルスルフィニル−２−オキソアゼ チ ジン−１−イル酢酸を無色固体として得た、１５５−１５６℃、１．８ｇ、３８ ％収率¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．３−１．６(１１Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂、ＣＨ ₃)、２． ５６(２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．８９、２．９６(１Ｈ、ｄｄ 、Ｊ＝２．４、１５．３Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．２５(３Ｈ、ｍ、ＮＨＣＨ ₂、Ｈ ₃)、３ ．９４、４．２２(各１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７Ｈz、ＮＣＨ ₂ＣＯ)、４．０３、４．１ ８(各１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、ＳＯＣＨ ₂)、４．３９(２Ｈ、ｑ、ＣＯ₂ＣＨ ₂) 、４．６５(１Ｈ、ｍ、Ｈ ₄)、６．９−７．１２(５Ｈ、ｍ、ＮＨ、ｐ−ＣｌＰｈ −Ｈ)、７．３５(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ）、８．０７(２Ｈ、ｄ 、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ) ａ_D＝＋８５．２(ｃ＝０．５％ｗ／ｖ２５℃にてクロロホルム中) 実測値：Ｃ、６２．６；Ｈ、６．３；Ｎ、５．４％；Ｃ₂₇Ｈ₃₃ＦＮ₂Ｏ₅Ｓ 計算 値：Ｃ、６２．８；Ｈ、６．４；Ｎ、５．４％ 実施例７−(+)−４Ｒ，ＳＳ−N−(６−(４−クロロフェニル)ヘキシル)−４−( ４−エトキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１− イルアセトアミド ４Ｒ，ＳＳ−(４−(４−エトキシカルボニル)ベンジルスルフィニル−２−オ キソアゼチジン−１−イル酢酸を乾燥ジメチルホルムアミド中の６−(４−クロ ロフェニル)ヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、およ び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと上記の実施例６において記載したように 処理し、同じ方法で反応させ、標記化合物を無色固体として得た、１５９−１６ １℃、４５％収率¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．３−１．６(１１Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂、ＣＨ ₃)、２． ５６(２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．８９、２．９５(１Ｈ、ｄｄ 、Ｊ＝２．４、１５．３Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．２５(３Ｈ、ｍ、ＮＨＣＨ ₂、Ｈ ₃)、３ ．９４、４．２４(各１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、ＮＣＨ ₂ＣＯ)、４．０３、４． １８(各１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ,ＳＯＣＨ ₂)、４．３６(２Ｈ、ｑ、ＣＯ₂ＣＨ ₂) 、 ４．６５(１Ｈ、ｍ、Ｈ ₄)、７．０４(１Ｈ、ｍ、ＮＨ）、７．０６−７．２６( ４Ｈ、ｍ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ）、７．３５(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ )、８．０７(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ) ａ_D＝＋８３．９（ｃ＝１．０％ｗ／／ｖ２５℃にてクロロホルム中) 実測値：Ｃ、６０．９；Ｈ、６．１；Ｎ、５．２％；Ｃ₂₇Ｈ₃₃ＣｌＮ₂Ｏ₅Ｓ 計 算値：Ｃ、６０．８；Ｈ、６．２；Ｎ、５．３％ 実施例８−(＋)−４Ｒ，ＳＳ−Ｎ−(６−(４−フルオロフェニル)ヘキシル)−４ −(４−エトキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１ −イルアセトアミド ａ．ｐ−メトキシベンジル［(３Ｓ，４Ｒ)−４−アセチルチオ−３−ブロモ−２ −オキソアゼチジン−１−イル］アセテート オゾン化酸素を、−６５ないし７０℃にて永続する青色溶液が得られるまで、 ｐ−メトキシベンジル２−［(３Ｓ，４Ｒ)−４−アセチルチオ−３−ブロモ−２ −オキソアゼチジン−１−イル］−３−メチルブト−２−エノエート(OsborneN ．F．et al.，J．Chem．Soc.，Perkin Trans．１，1994，179)(２０．１６ｇ、 ０．０４５６ｍｏｌ)の酢酸エチル(４００ｍｌ)中溶液を介して通気した。過剰 なオゾンを酸素を通して除去し、次いで、トリメチルホスフィン(５３．８ｍｌ 、０．４５６ｍｏｌ)を滴下した。１５分後、溶液を室温に加温し、次いで１６ 時間放置した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンから２回再蒸発させ、次いで酢 酸エチル(３００ｍｌ)中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸(２ｇ)の水(１００ ｍｌ)中溶液と１．５時間激しく攪拌した。水で希釈後、有機層を分離し、水層 をさらに酢酸エチルで抽出した。合した抽出物を飽和水性炭酸水素ナトリウムお よび塩水で連続して洗浄し、次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、蒸発させた。フラッ シュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル−ｐｅｔ．エーテル)で精製し、標 記化合物を明茶色油として得た、収率１０．６ｇ(５８％)。 ｂ．銀(３Ｓ，４Ｒ)−３−ブロモ−１−(ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ ルメチル)−２−オキソアゼチジン−４−チオレート ｐ−メトキシベンジル［(３Ｓ，４Ｒ)−４−アセチルチオ−３−ブロモ−２− オキソアゼチジン−１−イル］アセテート(４．１３ｇ、０．０１ｍｏｌ)のメタ ノール(９０ｍｌ)中溶液を硝酸銀(２．２７ｇ、０．０１３３ｍｏｌ)のメタノー ル(９０ｍｌ)中溶液に和らげた光の中、攪拌しながら、添加した。次いでトリエ チルアミン(１．８７ｍｌ、０．０１３３ｍｏｌ)を氷冷しながら添加し、攪拌を ５−１０℃にて１時間、次いで室温にて３０分間続けた。混合物を再度冷却し( 氷浴)、沈殿した固体を濾過し、氷冷メタノール次いでヘキサンで２回洗浄し、 標記化合物を得た、収率４．６ｇ(９６％)。 ｃ．４−カルブエトキシベンジルヨーダイド ４−カルボキシベンジルブロマイドをピリジン中、塩化チオニル次いでエタノ ールで処理して、４−カルブエトキシベンジルクロライドおよびブロマイドを得 、これを(１４．６ｇ)アセトン(１５０ｍｌ)中ヨウ化ナトリウム(３９．８ｇ)と 還流温度にて２０時間処理した。混合物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発除去した 。残渣をエーテル(１５０ｍｌ)中にとり、水、水性ナトリウムチオスルフェート 、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を淡黄色固体として得 た、ｍ．ｐ．６１−３℃、１７．５ｇ(９１％収率)。¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．３９(３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ ₃)、３．３ ７(２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ ₂ＣＨ₃)、４．４６(２Ｈ、ｓ、ＣＨ ₂Ｉ)、 ７．４３(２Ｈ、ｍ、３、５−Ｐｈ−Ｈ)、７．９６(２Ｈ、ｍ、２、６−Ｐｈ−Ｈ ) ｄ．ｐ−メトキシベンジル［(３Ｓ，４Ｒ)−４−(４−カルブエトキシ)ベンジル チオ−３−ブロモ−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセテート 銀(３Ｓ，４Ｒ)−３−ブロモ−１−(ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル メチル)−２−オキソアゼチジン−４−チオレート(2．３４ｇ、０．００５ｍｏ ｌ)のアセトニトリル(２０ｍｌ)中溶液を４−カルブエトキシベンジルヨーダイ ド(１．７４ｇ、０．００６ｍｏｌ)のアセトニトリル(１０ｍｌ)中溶液と処理し 、混合物を光を和らげた中で２．５時間攪拌した。混合物をハイフロを通して濾 過し、濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エ チル−ｐｅｔ．エーテル)により精製し、標記化合物を白色固体として得た、ｍ ．ｐ． ９７−９℃、１．６０ｇ(６１％収率)。¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)、１．３９(３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ₂ＣＨ ₃)、 ３．４８、４．０７(各１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、ＮＣＨ ₂)、３．８０(５Ｈ、ｓ 、ＳＣＨ ₂＋ＯＣＨ ₃)、４．３７(２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ ₂ＣＨ₃)、４ ．６１、４．９１(各１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ｈ ₃＋Ｈ ₄)、５．０３、５．１ ２(２Ｈ)２ｘｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、ＯＣＨ ₂)、６．８９(２Ｈ、ｍ、３、５−( ４−ＣＨ₃ＯＰｈ)−Ｈ)、７．２６−７．４１(４Ｈ)ｍ)２、６−(４−ＣＯ₂Ｅｔ )Ｐｈ−Ｈ＋２、６−(４−ＣＨ₃ＯＰｈ)−Ｈ)、８．００(２Ｈ、ｍ、３、５−( ４−ＣＯ₂Ｅｔ)Ｐｈ−Ｈ)． ｅ．ｐ−メトキシベンジル［(3Ｓ，４Ｒ)−４−(４−カルブエトキシ)ベンジル スルフィニル−３−ブロモ−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセテート ジ アステレオ異性体２：１ ７５：２５ ｐ−メトキシベンジル［(３Ｓ，４Ｒ)−４−(４−カルブエトキシ)ベンジルチ オ−３−ブロモ−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセテート(１５．２ｇ、 Ｏ．０２９ｍｏｌ)をジクロロメタン(４．００ｍｌ)中に溶解し、−６５℃に冷 却し、ｍ−クロロ過安息香酸(８．９ｇ、０．０２９ｍｏｌ)のジクロロメタン( ４５０ｍｌ)中溶液を２０分にわたり攪拌しながら添加した。冷却浴を除去し、 混合物を２時間室温で攪拌した。溶液を飽和水性ナトリウムスルファイトおよび 飽和炭酸水素ナトリウムの混合物と振盪し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥 させ(ＭｇＳＯ₄)、油にまで蒸発させた。 熱酢酸(６Ｏｍｌ)を添加し、フリーザー中で一晩冷却後、ｐ−メトキシベンジ ル［(３Ｓ，４Ｒ)−４−(４−カルブエトキシ)ベンジルスルフィニル−３−ブロ モ−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセテートを白色固体として、ジアステ レオ異性体(２：１)の７５：２５混合物として、晶出させた。９．９４ｇ)(６３ ％収率) 主要成分の¹ＨＮＭＲ：δ(ＣＤＣｌ₃)、１．３９(３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈz、Ｃ Ｈ₂ＣＨ ₃)、３．８０(３Ｈ、ＯＣＨ ₃)、４．０−４．２(３Ｈ、ｍ、ＳＯＣＨ ₂＋ ＮＣＨ ₂)、４．３−４．４(３Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂ＣＨ₃＋ＮＣＨ ₂)、４．５０)４． ８１(各１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、Ｈ ₃＋Ｈ ₄)、５．１(２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ ₂)、 ６．８８(２Ｈ、ｍ、３、５−(４−ＣＨ₃ＯＰｈ)−Ｈ）、７．２６(２Ｈ、ｍ、 ２、６−(４−ＣＨ₃ＯＰｈ)−Ｈ)、７．４１(２Ｈ、ｍ、２、６−(４−ＣＯ₂Ｅ ｔ)Ｐｈ−Ｈ)、８．００(２Ｈ、ｍ、３、５−(４−ＣＯ₂Ｅｔ)Ｐｈ−Ｈ)． ｆ．[(４Ｒ)−４−(４−カルブエトキシ)ベンジルスルフィニル−２−オキソア ゼチジン−１−イル］酢酸 ジアステレオ異性体２ ｐ−メトキシベンジル［(３Ｓ，４Ｒ)−４−(４−カルブエトキシ)ベンジルス ルフィニル−３−ブロモ−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセテート(８． ７５ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ)をエタノール(４００ｍｌ)中で加温して溶解し、 重炭酸ナトリウム(４．０ｇ、４８ｍｍｏｌ)の水(４０ｍｌ)中溶液を添加した。 濁った混合物に、炭素上１０％Ｐｄ(０．５ｇ)を添加し、加温した混合物(開始 温度４０℃)を室温で２時間、５０ｐｓｉにて水素化した。さらに触媒(１．０ｇ )を添加し、混合物を３５℃に加温し、上記のように２時間水素化した。混合物 をハイフロを通して濾過し、蒸発させ、脱ブロモ誘導体のｐ−メトキシベンジル およびエチルエステルの混合物を茶色油として得た。これをエタノール(５０ｍ ｌ)中に溶解し、１０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム(１７ｍｌ)を１０分に わたり滴下した。混合物を１０℃にて４５分間攪拌し、次いでエタノールのほと んどを蒸発除去し、残渣をジクロロメタンおよび水中に溶解した。層を分離し、 水層をジクロロメタンで洗浄し、次いで、濃塩酸(２ｍｌ)で酸性化し、ジクロロ メタンで抽出した。抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、チャコールを添加し、ハイ フロを通して濾過し、蒸発させて黒色泡とした。これをクロロホルム中に溶解し 、一晩冷却した。少量の個体を濾別し、濾液を蒸発させ茶色油とし、これをエー テル下固体化し、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た、３．７７ｇ、 (６８％収率)(ジアステレオ異性体２：ジアステレオ異性体１の比９４：６)。こ の物質のクロマトグラフィーおよびスペクトル解析により、実施例６ｈにおいて 製造された化合物と同じであると同定された。¹ ＨＮＭＲδ(ＤＭＳＯ)１．３２(３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ ₃)、２．９９(１ Ｈ、ｍ、Ｈ ₃)、３．３３(１Ｈ、ｍ、Ｈ ₃)、３．９５(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈ ｚ、 ＮＣＨ ₂)、４．１５(２Ｈ、ｍ、ＮＣＨ ₂＋ＳＯＣＨ ₂)、４．３４(３Ｈ、ｍ、Ｓ ＯＣＨ ₂＋ＣＯ₂ＣＨ ₂)、４．８２(１Ｈ、ｍ、Ｈ ₄)、７．５１(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８ ．３Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ）、７．９７(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ) ｇ．[(４Ｒ)−４−(４−カルブエトキシ)ベンジルスルフィニル−２−オキソア ゼチジン−１−イル］酢酸 ジアステレオ異性体２ ［(４Ｒ，ＳＳ)−４−(４−カルブエトキシ)ベンジルスルフィニル−２−オキソ アゼチジン−１−イル］酢酸(ジアステレオ異性体２)を以下の方法により製造し た：ｐ−メトキシベンジル［(３Ｓ，４Ｒ)−４−(４−カルブエトキシ)ベンジル スルフィニル−３−ブロモ−２−オキソアゼチジン−１−イル］アセテート(ジ アステレオ異性体２：１ ７５：２５)(４．５９ｇ、８．５２ｍｍｏｌ)をジク ロロメタン(５０ｍｌ)中に溶解し、氷浴中で冷却し、活性化した亜鉛粉末(１． １１ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ)、次いで、氷酢酸(８ｍｌ)を添加した。１時間後 、混合物をジクロロメタン−水で希釈し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ₃、塩水 で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、油にまで蒸発させ、これをフラッシュクロマ トグラフィー(シリカ、酢酸エチル−ｐｅｔ．エーテル)により精製し、標記化合 物を油として得て、これを放置すると固体化した。 ｈ．(＋)−４Ｒ，ＳＳ−Ｎ−(６−(４−フルオロフェニル)ヘキシル)−４−(４ −エトキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イ ルアセトアミド ［(４Ｒ)−４−(４−カルブエトキシ)ベンジルスルフィニル−２−オキソアゼ チジン−１−イル］酢酸を６−(ｐ−フルオロフェニル)ヘキシルアミンと実施例 ６ｉについて記載した条件下で処理し、クロマトグラフィー後、標記化合物を実 施例６ｉにおいて製造した化合物と同一のスペクトルおよびクロマトグラフィー 特性を有する化合物を得た。 ａ_D ^{25 ℃}＝＋７１．９(ｃ．１．０％ｗ／ｖＣＨＣｌ₃、２５℃) 実施例９−(４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イ ル)−４−(４−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルオキシカルボニ ル)ベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミド (４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−[４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル)−４−( ４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセ トアミド(上記参照、４ｇ、０．００８１９ｍｏｌ)およびヨードメチルシクロヘ キシルカルボネート(３．４９ｇ．０．０１２３ｍｏｌ)のＮ−メチルピロリジノ ン(４０ｍｌ、４Åモレキュラーシーブで乾燥)の溶液を無水炭酸カリウム(１． ７ｇ、０．０１２３ｍｏｌ)と処理し、周囲温度で１６時間攪拌した。混合物を 水で希釈し、酢酸エチルで完全に抽出し、合した抽出物を５％水性ナトリウムチ オスルフェートで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、蒸発させた。残渣をクロマト グラフィー(ファインシリカ、酢酸エチル)により精製し、標記化合物を白色結晶 として得た、ｍ．ｐ．１０５−７℃、エーテル／軽ペトロールでトリチュレーシ ョン後、４．１６ｇ、７９％収率¹ ＨＮＭＲδ(ＤＭＳＯ)１．２３−１．５１(１４Ｈ、ｍ)、１．６４(２Ｈ、ｍ) 、１．８４(２Ｈ、ｍ)、２．５１(２Ｈ、ｍ)、３．０４(３Ｈ、ｍ)、３．３５( １Ｈ、ｍ)、３．８３および４．０９(各１Ｈ、ｄ)、４．１５および４．３５(各 １Ｈ)ｄ)、４．５８(１Ｈ、ｍ)、４．８５(１Ｈ、ｍ)、５．９５(２Ｈ、ｓ)、７ ．０５(２Ｈ、ｍ)、７．１８(２Ｈ、ｍ)、７．５３(２Ｈ、ｄ)、７．９８(２Ｈ 、ｄ)、８．１１(１Ｈ、ｂｔ)． 実測値：Ｃ、６１．６；Ｈ、６．４；Ｎ、４．６％；Ｃ₃₃Ｈ₄₁ＦＮ₂Ｏ₈Ｓ 計算 値：Ｃ、６１．５；Ｈ、６．４；Ｎ、４．３％ 実施例１０−(４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１− イル)−４−(４−(ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチルオキシカル ボニル)ベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミ ド (４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−[４−フルオロフェニル]ヘキシ−１−イル)−４−( ４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセ トアミド(０．２ｇ、０．０００４１ｍｏｌ)およびヨードメチルｔｅｒｔ−ブチ ル カーボネート(０．４９ｇ．０．００１ｍｏｌ)のＮ−メチルピロリジノン(２ｍ ｌ)４Åモレキュラーシーブで乾燥)中溶液を無水炭酸カリウム(０．１４ｇ、０ ．００１ｍｏｌ)と処理し、周囲温度で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し 、酢酸エチルで完全に抽出し、合した抽出物を水性ナトリウムスルファイトで洗 浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、蒸発させた。残渣を軽ペトロールでトリチュレー ションして結晶化し、標記化合物を白色結晶として得た、ｍ．ｐ．１０２−４℃ 、０．２３ｇ、９２％収率¹ ＨＮＭＲδ(ＤＭＳＯ)１．２５−１．５２(１７Ｈ、ｍ)、２．５０(２Ｈ、ｍ) 、３．０６(３Ｈ、ｍ)、３．３５(１Ｈ、ｍ)、３．８４および４．０９(各１Ｈ 、ｄ)、４．１５および４．３５(各１Ｈ、ｄ)、４．８６(１Ｈ、ｍ)、５．９０( ２Ｈ、ｓ)、７．０６(２Ｈ、ｍ)、７．１８(２Ｈ、ｍ)、７．５３(２Ｈ、ｄ)、 ７．９７(２Ｈ、ｄ)、７．９９(１Ｈ、ｂｔ) 実測値：Ｃ、６０．１；Ｈ、６．３；Ｎ、４．７％；Ｃ₃₁Ｈ₃₉ＦＮ₂Ｏ₈Ｓ 計算 値：Ｃ、６０．２；Ｈ、６．４；Ｎ、４．５％ 実施例１１−(４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１− イル)−４−(４−(１−メチルシクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルオ キシカルボニル)ベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)ア セトアミド (４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−[４−フルオロフェニル]ヘキシ−１−イル)−４−( ４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセ トアミド(０．２ｇ、０．０００４１ｍｏｌ)およびクロロメチル１−メチルシク ロヘキシルカルボネート(０．２１ｇ．０．００１ｍｏｌ)のＮ−メチルピロリジ ノン(２ｍｌ、４Åモレキュラーシーブで乾燥)中溶液を無水炭酸カリウム(０． １４ｇ、０．００１ｍｏｌ)およびヨー化カリウム(０．１６６ｇ、０．００１ｍ ｏｌ)と処理し、周囲温度で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチ ルで完全に抽出し、合した抽出物を水性ナトリウムチオスルフェートで洗浄し、 乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ファイ ンシリ カ、酢酸エチル)により精製し、このように得られた物質をエーテルでトリチュ レーションして結晶化し、標記化合物を白色結晶として得た。ｍ．ｐ．９２−３ ℃、０．１１ｇ、４１％収率¹ ＨＮＭＲδ(ＤＭＳＯ)１．２５−１．４８(１６Ｈ、ｍ)、２．００(２Ｈ、ｍ) 、２．５(５Ｈ、ｍ)、３．０７(３Ｈ、ｍ)、３．３６(１Ｈ、ｍ)、３．８３およ び４．０９(各１Ｈ、ｄ)、４．１５および４．３５(各１Ｈ、ｄ)、４．８６(１ Ｈ、ｍ)、５．９１(２Ｈ、ｓ)、７．０６(２Ｈ、ｍ)、７．１８(２Ｈ、ｍ)、７ ．５４(２Ｈ、ｄ)、７、９８(２Ｈ、ｄ)、８．１１(１Ｈ、ｂｔ) 実施例１２−(４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１− イル)−４−(４−(フェニルカルボニルオキシメチルオキシカルボニル)ベンジル スルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミド (４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−[４−フルオロフェニル]ヘキシ−１−イル)−４−( ４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセ トアミド(５ｇ、０．０１０２ｍｏｌ)およびベンゾイルオキシクロロメタン(２ ．６２ｇ．０．０１５４ｍｏｌ)のＮ−メチルピロリジノン(５０ｍｌ、４Åモレ キュラーシーブで乾燥)中溶液を無水炭酸カリウム(２．１２ｇ、０．０１５４ｍ ｏｌ)およびヨー化カリウム(２．５５ｇ、０．０１５４ｍｏｌ)で処理し、周囲 温度で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで完全に抽出し、合 した抽出物を水性ナトリウムチオスルフェートで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄) 、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ファインシリカ、酢酸エ チル)により精製し、このように得られた物質をエーテルでトリチュレーション して結晶化し、標記化合物を白色結晶として得た、ｍ．ｐ．１１７−９℃、４ｇ 、５２％収率¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．３３(４Ｈ、ｍ)、１．５−１、６２(４Ｈ、ｍ)、２ ．５６(２Ｈ、ｔ)、２．９５、(１Ｈ、ｄｄ)、３．２２(３Ｈ、ｍ)、３．９４お よび４．２０(各１Ｈ、ｄ)、４．０４および４．１６(各１Ｈ、ｄ)、４．６５( １Ｈ、ｍ)、６．２５(２Ｈ、ｓ)、６．９４(３Ｈ、ｍ)、７．１１(２Ｈ、ｍ)、 ７．３７ (２Ｈ、ｄ)、７．４６(２Ｈ、ｍ)、７．５９(１Ｈ、ｍ)、８．１(４Ｈ、ｍ) 実測値：Ｃ、６３．７；Ｈ、５．５；Ｎ、４．５％；Ｃ₃₃Ｈ₃₅ＦＮ₂Ｏ₇Ｓ 計算 値：Ｃ、６３．７；Ｈ、５．７；Ｎ、４．５％ 実施例１３−(４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１− イル)−４−(４−(４−メトキシフェニルカルボニルオキシメチルオキシカルボ ニル)ベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミド (４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−[４−フルオロフェニル]ヘキシ−１−イル)−４−( ４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセ トアミド(２ｇ、０．００４１ｍｏｌ)および４−メトキシベンゾイルオキシメチ ルクロライド(２ｇ．０．０１ｍｏｌ)のＮ−メチルピロリジノン(２０ｍｌ、４ Åモレキュラーシーブで乾燥)中溶液を無水炭酸カリウム(１．３８ｇ、０．０１ ｍｏｌ)およびヨー化カリウム(１．６６ｇ、０．０１ｍｏｌ)で処理し、周囲温 度で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで完全に抽出し、合し た抽出物を水性ナトリウムチオスルフェートで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、 蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ファインシリカ、酢酸エチ ル)により精製しこのように得られた物質をエーテルでトリチュレーションして 結晶化し、次いでジクロロメタン／軽ペトロールから再結晶し、標記化合物を白 色結晶として得た。ｍ．ｐ．１１５−８℃、１．３４ｇ、５０％収率¹ ＨＮＭＲδ(ＤＭＳＯ)１．２３−１．６(８Ｈ、ｍ)、２．５０(２Ｈ、ｍ)、３ ．０２−３．１(３Ｈ、ｍ)、３．３４(１Ｈ、ｍ)、３．８および４．０９(各１ Ｈ、ｄ)、３．８４(３Ｈ、ｓ)、４．１４および４．３３(各１Ｈ、ｄ)、４．８ ５(１Ｈ、ｍ)、６．１７(２Ｈ、ｓ)、７．０５(４Ｈ、ｍ)、７．１６(２Ｈ、ｍ) 、７．５２(２Ｈ、ｄ)、７．９７(４Ｈ、ｍ)、８．１(１Ｈ、ｂｔ) 実施例１４−(４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１− イル)−４−(４−(イソブチリルオキシメチルオキシカルボニル)ベンジルスルフ ィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミド (４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−[４−フルオロフェニル]ヘキシ−１−イル)−４−( ４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセ トアミド(０．２ｇ、０．０００４１ｍｏｌ)およびイソブチリルオキシメチルヨ ーダイド(０．２３ｇ．０．００１ｍｏｌ)のＮ−メチルピロリジノン(２ｍｌ、 ４Åモレキュラーシーブで乾燥)中溶液を無水炭酸カリウム(０．１４ｇ、０．０ ０１ｍｏｌ)で処理し、周囲温度で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢 酸エチルで完全に抽出し、合した抽出物を水性ナトリウムチオスルフェートで洗 浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(ファイン シリカ、酢酸エチル)により精製し、このように得られた物質をエーテルでトリ チュレーションして結晶化し、標記化合物を白色結晶として得た、ｍ．ｐ．１０ ４−６℃、０．１４ｇ、５８％収率¹ ＨＮＭＲδ(ＤＭＳＯ)１．０９(６Ｈ、ｄ)、１．２５−１．５２(８Ｈ、ｍ)、 ２．５０(２Ｈ、ｍ)、２．６１(１Ｈ、ｍ)、２．９７−３．０６(３Ｈ、ｍ)、３ ．３４(１Ｈ、ｍ)、３．８３および４．０９(各１Ｈ、ｄ)、４．１５および４． ３４(各１Ｈ、ｄ)、４．８４(１Ｈ、ｍ)、５．９５(２Ｈ、ｓ)、７．０６(２Ｈ 、ｍ)、７．１６(２Ｈ、ｍ)、７．５３(２Ｈ、ｄ)、７．９７(２Ｈ、ｄ)、７． ９９(１Ｈ、ｂｔ) 実施例１５−(４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１− イル)−４−(４−(２−メトキシプロプ−２−イルカルボニルオキシメチルオキ シカルボニル)ベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセ トアミド (４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−[４−フルオロフェニル]ヘキシ−１−イル)−４−( ４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセ トアミド(３ｇ、０．００６１４ｍｏｌ)および２−メトキシプロプ−２−イルカ ルボニルオキシメチルクロライド(１．５３ｇ．０．００９２１ｍｏｌ)のＮ−メ チルピロリジノン(３０ｍｌ、４Åモレキュラーシーブで乾燥)中溶液を無水炭酸 カリウム(１．２７ｇ、０．００９２１ｍｏｌ)およびヨー化カリウム(１．５３ ｇ、 ０．００９２１ｍｏｌ)で処理し、周囲温度で１６時間攪拌した。混合物を水で 希釈し、酢酸エチルで完全に抽出し、合した抽出物を水性ナトリウムチオスルフ ェートで洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ ー(ファインシリカ、酢酸エチル)により精製し、このようにして酢酸エチル中溶 液として得られた物質を水性ナトリウムチオスルフェートでさらに洗浄し、次い で、ＭｇＳＯ₄と１０分間攪拌し、チャコール処理して脱色した。固体を濾別し 、濾液を蒸発させ、残渣をエーテル／軽ペトロールでトリチュレーションして結 晶化し、標記化合物を白色結晶として得た。ｍ．ｐ．９２−４℃、２．６ｇ、６ ８％収率¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．３４(４Ｈ、ｍ)、１．４５(６Ｈ、ｓ)、１．５８( ４Ｈ、ｍ)、２．５６(２Ｈ、ｔ)、２．９５(１Ｈ、ｄｄ)、３．１７−３．３７( ３Ｈ、ｍ＋３Ｈ、ｓ)、３．９６および４．１０(各１Ｈ、ｄ)、４．０５および ４．２２(各１Ｈ、ｄ)、４．６９(１Ｈ、ｍ)、６．０６(２Ｈ、ｓ)、６．９３( ３Ｈ、ｍ)、７．０９(２Ｈ、ｍ)、７．３９(２Ｈ、ｄ)、８．０９(２Ｈ、ｄ) 実施例１６−(４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１− イル)−４−(４−((５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル )メチルオキシカルボニル)ベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１ −イル)アセトアミド (４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル)−４− (４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)ア セトアミド(５ｇ、０．０１０２ｍｏｌ)および４−ブロモメチル−５−メチル− １，３−ジオキソール−２−オン(２．９６ｇ．０．０１５４ｍｏｌ)のＮ−メチ ルピロリジノン(５０ｍＬ、４Åモレキュラーシーブで乾燥)中溶液を無水炭酸カ リウム(２．１２ｇ、０．０１５４ｍｏｌ)で処理し、周囲温度で１６時間攪拌し た。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで完全に抽出し、合した抽出物を水、塩水 で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(ファ インシリカ、酢酸エチル)で精製し、このようにして得た物質をエーテル／軽ペ トロールでトリチュレーションして結晶化し、標記化合物を白色結晶として得た 、ｍ． ｐ．８４−７℃、３．８１ｇ、６２％収率。¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．２４−１．５４(８Ｈ、ｍ)、２．２２(３Ｈ、ｓ)、 ２．５(２Ｈ、ｍ)、２．９５(１Ｈ、ｄｄ)、３．０５(２Ｈ、ｍ)、３．３３(１ Ｈ、ｍ)、３．８４および４．０７(各１Ｈ、ｄ)、４．１５および４．３２(各１ Ｈ、ｄ)、４．８５(１Ｈ、ｍ)、５．２２(２Ｈ、ｓ)、７．０６(２Ｈ、ｍ)、７ ．１８(２Ｈ、ｍ)、７．５１(２Ｈ、ｄ)、７．９８(２Ｈ、ｄ)、８．１(１Ｈ、 ｂｔ) 実測値：Ｃ、５９．７；Ｈ、５．５；Ｎ、４．７％；Ｃ₃₀Ｈ₃₃ＦＮ₂Ｏ₈Ｓ 計算 値：Ｃ、６０．０；Ｈ、５．５；Ｎ、４．７％ 実施例１７−(４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１− イル)−４−(４−((２−メトキシカルボニル−Ｅ−ブト−２−エン−イル)メチ ルオキシカルボニル)ベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル )アセトアミド (４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−[４−フルオロフェニル]ヘキシ−１−イル)−４−( ４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセ トアミド(０．１９５ｇ、０．０００４ｍｏｌ)およびメチルＥ−２−ブロモメチ ルブト−２−エノエート(０．１６ｇ．０．０００８ｍｏｌ)のＮ−メチルピロリ ジノン(２ｍｌ、４Åモレキュラーシーブで乾燥)中溶液を無水炭酸カリウム(０ ．１１ｇ、０．０００８ｍｏｌ)で処理し、周囲温度で１６時間攪拌した。混合 物を水で希釈し、酢酸エチルで完全に抽出し、合した抽出物を乾燥させ(ＭｇＳ Ｏ₄)、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(ファインシリカ、酢酸エチル)に より精製し、このようにして得た物質をエーテルでトリチュレーションして結晶 化し、標記化合物を白色マイクロプリズムとして得た、０．０２４ｇ、１０％収 率。¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．２５−１．６３(８Ｈ、ｍ)、１．９９(３Ｈ、ｄ)、 ２．５６(２Ｈ、ｔ)、２．９３(１Ｈ、ｄｄ)、３．１７−３．３６(３Ｈ、ｍ)、 ３．７９(３Ｈ、ｓ)、３．９３およ．び４．１７(各１Ｈ、ｄ)、３．４３および ４．２３(各１Ｈ、ｄ)、４．６４(１Ｈ、ｍ)、５．１２(２Ｈ、ｓ)、６．９１− ７．２６(６Ｈ、ｍ)、７．３４(２Ｈ、ｄ)、８．０４(２Ｈ、ｄ) 実施例１８−(４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１− イル)−４−(４−(Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルオキシカルボニル) ベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミド (４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−[４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル)−４−( ４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセ トアミド(０．２ｇ、０．０００４ｍｏｌ)およびα−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル アセトアミド(０．１７ｇ．０．００１ｍｏｌ)のＮ−メチルピロリジノン(２ｍ ｌ、４Åモレキュラーシーブで乾燥)中溶液を無水炭酸カリウム(０．１４ｇ、０ ．００１ｍｏｌ)で処理し、周囲温度で１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し 、酢酸エチルで完全に抽出し、合した抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、蒸発させ た。残渣をエーテルでトリチュレーションして結晶化し、標記化合物を白色結晶 として得た、ｍ．ｐ．１４１−４℃、０．０１ｇ。¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．２５−１．７５(８Ｈ、ｍ)、２．５６(２Ｈ、ｔ)、 ２．９３(１Ｈ、ｄｄ)、２．９９(３Ｈ、ｓ)、３．０４(３Ｈ、ｓ)、３．１７− ３．３６(３Ｈ、ｍ)、３．８５−４．２５(４Ｈ、４ｘｄ)、４．６５(１Ｈ、ｍ) 、４．９７(２Ｈ、ｓ)、６．９３(２Ｈ、ｍ)、７．１０(３Ｈ、ｍ)、７．３６( ２Ｈ、ｄ)、８．１３(２Ｈ、ｄ)． 実施例１９−(４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１− イル)−４−(４−(Ｎ−Ｎ−ジ−(２−ヒドロキシエチル)アミノカルボニルメチ ルオキシカルボニル)ベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル )アセトアミド Ｎ，Ｎ−(１，１−ジヒドロキシエチル)ブロモアセトアミド(１．２０ｇ、５ ．３ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１０ｍｌ)中溶液に、(４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−[４−フ ルオロフェニル]ヘキシ−１−イル)−４−(４−カルボキシベンジルスルフィニ ル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミド(１．００ｇ、２．０５ｍ ｍｏｌ)、次いで炭酸セシウム(１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物 を１８ 時間攪拌し、次いで酢酸エチルおよび２Ｍ塩酸間で分配した。有機層を分離し、 次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濃縮物が白色固体として粗生成物 を提供した。固体をクロロホルムで洗浄し、濾過し、乾燥させ、生成物を白色固 体として得た(０．９７ｇ、７５％)ｍｐ１１９−１２１℃。¹ Ｈｎｍｒδ(ＤＭＳＯ_D6)１．２８−１．５５(ｍ、８Ｈ)、２．５(ｔ、Ｊ＝１２ Ｈｚ、２Ｈ)、２．８(ｂｒ ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ)、３．１(ｑ、Ｊ＝１０Ｈ ｚ、２Ｈ)、３．３−３．７(ｍ、９Ｈ)、３．９(ｄ、Ｊ＝２７Ｈｚ、１Ｈ)、４ ．１(ｄ、Ｊ＝２７Ｈｚ、１Ｈ)、４．１５(ｄ、Ｊ＝２０Ｈｚ、１Ｈ)、４．３５ (ｄ、Ｊ＝２０Ｈｚ、１Ｈ)、４．７(ｂｒ、１Ｈ)、４．８５(ｍ、１Ｈ)、４．９ ５(ｂｒ、１Ｈ)、５．２(ｓ、２Ｈ)、７．０(見かけ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ)、７ ．１５(ｄｄ、Ｊ＝１４、９Ｈｚ、２Ｈ)、７．５(ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ)、８ ．０５(ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ)、８．２(ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ) 実施例２０(Ｒ，Ｓ／Ｓ，Ｒ)−１−(２−(６−フルオロフェニル)ヘキシルオキ シ)エチル−４−(４−アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オ キソアゼチジンのエナンチオマー ａ．６−(４−フルオロフェニル)ヘキシルオキシエタノール エチレングリコール(４１．２６ｇ)および６−(４−フルオロフェニル)ヘキシ ルブロマイド(１７．２２ｇ)を水酸化ナトリウム(２．７９ｇ)の水(２．５ｍｌ) 中溶液に添加し、混合物を２４時間１１０℃に加熱した。混合物を冷却し、水( １５０ｍｌ)およびジエチルエーテル(１５０ｍｌ)間で分配した。層を分離し、 有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、橙色油にまで蒸発させた。 シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより、［５：１］から［１：１］Ｐ． Ｅ４０−６０℃：酢酸エチルで溶出して精製し、生成物を橙色油として得た(９ ．９１ｇ、６２％)。 ｂ．６−(４−フルオロフェニル)ヘキシルオキシトリフラート ６−(４−フルオロフェニル)ヘキシルオキシエタノール(４．０ｇ)、ピリジン (１．４３ｇ)およびＤＭＡＰ(４０ｍｇ)を乾燥ジクロロメタン(３０ｍｌ)中に溶 解し、−１０℃に冷却し、乾燥ジクロロメタン(１０ｍｌ)中のトリフリック無水 物(５．６ｇ)を温度を０℃より下に保ちながら５分にわたり添加した。混合物を −１０℃から０℃にて６０分にわたり攪拌し、次いで水(５０ｍｌ)、塩水(５０ ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、茶色油にまで蒸発させた(６．１７ｇ、 ９９％)。 ｃ．１−(２−(６−フルオロフェニル)ヘキシルオキシ)エチル−４−(４−アリ ルオキシカルボニルベンジルチオ)−２−オキソアゼチジン ６−(４−フルオロフェニル)ヘキシルオキシトリフラート(７．０ｇ)、４−( ４−アリルオキシカルボニルベンジルチオ)アゼチジン−２−オン(５．０８ｇ) およびテトラブチルアンモニウムブロマイド(０．５９ｇ)の乾燥ＴＨＦ(１５０ ｍｌ)中溶液を窒素下１５℃に冷却し、粉末化水酸化カリウム(１．０８ｇ)で処 理した。冷却浴を除去し、反応物を３０分間攪拌した。粉末化ＫＯＨ(５０ｍｇ) を添加し、反応物を室温で３０分間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し 、酢酸エチル(１００ｍｌ)で完全に洗浄した。濾液を暗色油にまで蒸発させ、シ リカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、[３：２］から［１： １］Ｐ．Ｅ．４０−６０℃：酢酸エチルで抽出して精製し、生成物を橙色油とし て得た(４．６５ｇ、５１％)。¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．３−１．６(８Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂、)、２．５５(２ Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．８５、２．９０(１Ｈ、ｄｄ、Ｈ ₃) 、３．０５(１Ｈ、ｍ、１Ｈ)、３．２６、３．３２(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．９、 １５．１Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．３７−３．６８(５Ｈ、ｍ、ＮＣＨ ₂ＣＨ ₂、ＯＣＨ ₂) 、３．８６(２Ｈ、ｓ、ＳＣＨ ₂)、４．７６(１Ｈ、ｍ、Ｈ₄ )、４．８１(２Ｈ)ｍ ＣＯ₂ＣＨ ₂)、５．３６(２Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ ₂)、６．０３(１Ｈ、ｍ、ＣＨ ＝ＣＨ₂)、６．９４(２Ｈ、ｍ ｐ−ＦＰｈ−Ｈ)、７．０７(２Ｈ、ｍ、ｐ−Ｆ Ｐｈ−Ｈ)、７．３９(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ)、８．０１(２Ｈ、 ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ) ｄ．(Ｒ，Ｓ／Ｓ，Ｒ)−１−(２−(６−フルオロフェニル)ヘキシルオキシ)エチ ル−４−(４−アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソア ゼチジン(ジアステレオ異性体２) １−(２−(６−フルオロフェニル)ヘキシルオキシ)エチル−４−(４−アリル オキシカルボニルベンジルチオ)−２−オキソアゼチジン(４．５８ｇ)のジクロ ロメタン(１００ｍｌ)中溶液を−７０℃に冷却し、ｍｃｐｂａ(２．０ｇ)のＣＨ₂ Ｃｌ₂(１２５ｍｌ)中溶液を温度を−７０℃より下に保ちながら１時間にわたり 滴下して処理した。冷却浴を除去し、反応物を１．５時間攪拌し、１０％水性炭 酸水素ナトリウム(１５０ｍｌ)＋１０％水性ナトリウムスルファイト(１５０ｍ ｌ)の溶液で洗浄した。層を分離し有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄) 、油にまで蒸発させ、これを放置しで固体化した。ジエチルエーテルから再結晶 を繰り返し(３回)、無色固体としてジアステレオ異性体２を得た(０．７ｇ、１ ２．２％)。ｍ．ｐ．７３−７４℃¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．３−１．６(８Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂、)、２．５６(２ Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．６６、２．６９(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝ ２、１４．８Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．３８−３．６８(７Ｈ、ｍ、Ｈ ₃、ＮＣＨ ₂ＣＨ ₂、 ＯＣＨ₂ )、４．０７(２Ｈ、ｓ、ＳＯＣＨ ₂)、４．５４(１Ｈ、ｍ、Ｈ₄ )、４．８ ３(２Ｈ、ｍ ＣＯ₂ＣＨ ₂)、５．３６(２Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ ₂)６．０３(１Ｈ、 ｍ、ＣＨ＝ＣＨ₂)、６．９４(２Ｈ、ｍ、ｐ−ＦＰｈ−Ｈ)、７．１０(２Ｈ、ｍ 、ｐ−ＦＰｈ−Ｈ)、７．３８(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ)、８．０ ８(２Ｈ、ｍ、Ｐｈ−Ｈ) ｅ．(Ｒ，Ｒ／Ｓ，Ｓ)−(２−(６−フルオロフェニル)ヘキシルオキシ)エチル− ４−(４−アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジ ン(ジアステレオ異性体１) ジアステレオ異性体１(２１％のジアステレオ異性体２を含有)のサンプルを無 色固体として得た、ｍ．ｐ．４６−５０℃。¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．３−１．６(８Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂、)、２．５５(２ Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．６６、２．６９(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝ ４．８、１４．８Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．３８−３．６８(７Ｈ、ｍ、Ｈ ₃、ＮＣＨ ₂ＣＨ ₂ 、ＯＣＨ ₂)、３．９４(２Ｈ、ｍ、ＳＯＣＨ₂ )、４．５５(１Ｈ、ｍ、Ｈ ₄)、 ４．８３(２Ｈ、ｍ ＣＯ₂ＣＨ ₂)、５．３６(２Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ ₂) ６．０ ３(１Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ₂)、６．９４(２Ｈ、ｍ、ｐ−ＦＰｈ−Ｈ)、７．１０( ２Ｈ、ｍ、ｐ−ＦＰｈ−Ｈ)、７．３８(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ) 、８．０８(２Ｈ、ｍ、Ｐｈ−Ｈ) (Ｒ，Ｓ／Ｓ，Ｒ)−１−(２−(６−フルオロフェニル)ヘキシルオキシ)エチル −４−(４−アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチ ジンのエナンチオマーをキラルセルＯＤ−２０ＭＭ上で６０：４０エタノールヘ キサンで抽出してｈｐｌｃにより分離した。 ｆ．(＋)−１−(２−(６−フルオロフェニル)ヘキシルオキシ)エチル−４−(４ −アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン(ジア ステレオ異性体２) １６４ｍｇ、無色固体。Ｍ．ｐ．５２−５３℃ エナンチオマー的に純粋 ［α］_D＝＋５７．５°(ｃ＝０．５％ｗ／ｖ エタノール中２５℃にて)¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．３−１．６(８Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂、)、２．５６(２ Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．６６、２．６９(１Ｈ)ｄｄ、Ｊ＝２ 、１４．８Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．３８−３．６８(７Ｈ、ｍ、Ｈ ₃、ＮＣＨ ₂ＣＨ ₂、Ｏ ＣＨ ₂)、４．０７(２Ｈ、ｓ、ＳＯＣＨ ₂)、４．５４(１Ｈ、ｍ、Ｈ₄ )、４．８３ (２Ｈ、ｍ ＣＯ₂ＣＨ ₂)、５．３６(２Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ ₂) ６．０３(１Ｈ、 ｍ、ＣＨ＝ＣＨ₂)、６．９４(２Ｈ、ｍ、ｐ−ＦＰｈ−Ｈ)、７．１０(２Ｈ、ｍ 、ｐ−ＦＰｈ−Ｈ)、７．３８(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ)、８．０ ８(２Ｈ、ｍ、Ｐｈ−Ｈ) ｇ．(−)１−(２−(６−フルオロフェニル)ヘキシルオキシ)エチル−４−(４− アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン(ジアス テレオ異性体２) １７０ｍｇ、無色固体。Ｍ．ｐ．５１−５３℃ ９９．６９％の所望のエナンチオマー、０．３１％の他のエナンチオマーが存在 ［α］_D＝−５７．９℃(ｃ＝０．４％ｗ／ｖエタノール中２５℃にて)¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．３−１．６(８Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂、)、２．５６(２ Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．６６、２．６９(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝ ２、１４．８Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．３８−３．６８(７Ｈ、ｍ、Ｈ ₃、ＮＣＨ ₂ＣＨ ₂、 ＯＣＨ ₂)、４．０７(２Ｈ、ｓ、ＳＯＣＨ ₂)、４．５４(１Ｈ、ｍ、Ｈ ₄)、４．８ ３(２Ｈ、ｍ ＣＯ₂ＣＨ ₂)、５．３６(２Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ ₂)６．０３(１Ｈ、 ｍ、ＣＨ＝ＣＨ₂)、６．９４(２Ｈ、ｍ、ｐ−ＦＰｈ−Ｈ)、７．１０(２Ｈ、ｍ) ｐ−ＦＰｈ−Ｈ)、７．３８(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ)、８．０８( ２Ｈ、ｍ、Ｐｈ−Ｈ） 実施例２１ (Ｒ，Ｓ／Ｓ，Ｒ)−１−(２−(６−フルオロフェニル)ヘキシルオ キシ)エチル−４−(４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチ ジン(ジアステレオ異性体２) 乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂(５ｍｌ)中の(Ｒ，Ｓ／Ｓ，Ｒ)−１−(２−(６−フルオロフェ ニル)ヘキシルオキシ)エチル−４−(４−アリルオキシカルボニルベンジルスル フィニル)−２−オキソアゼチジン(２２０ｍｇ)、トリフェニルホスフィン(１１ ｍｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１５ｍｇ)を窒素 下ピロリジン(３７μｌ)と処理し、混合物を室温で１９時間攪拌した。シリカゲ ル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりＣＨ₂Ｃｌ₂：アセトン：酢酸勾 配溶出により溶出して精製し、生成物を油として得た。油をＣＨ₂Ｃｌ₂(４ｍｌ) 中に溶解し、ジエチルエーテル(７５ｍｌ)で希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥さ せ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、油にまで蒸発させ、これを冷却して固体化した。ジエ チルエーテルでトリチュレーションして生成物をクリーム色固体として得た(１ ５５ｍｇ、７８％)ｍ．ｐ．９５−９６℃。¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．２５−１．６(８Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂、)、２．５６( ２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．６９、２．７６、(１Ｈ、ｄｄ、 Ｊ＝２．１、１５．１Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．１０、３．１７(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５． １、 １５．１Ｈｚ)、３．３７−３．７４(６Ｈ、ｍ、ＮＣＨ ₂ＣＨ ₂、ＯＣＨ ₂)、４． １１(２Ｈ、ｓ、ＳＯＣＨ ₂)、４．６４(１Ｈ、ｍ、Ｈ₄ )、６．９４(２Ｈ、ｍ、 ｐ−ＦＰｈ−Ｈ)、７．１０(２Ｈ、ｍ、ｐ−ＦＰｈ−Ｈ)、７．４１(２Ｈ、ｄ、 Ｊ＝８ＨｚＮＰｈ−Ｈ)、８．０７(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ) 実施例２２ (−)−１−(２−(６−フルオロフェニル)ヘキシルオキシ)エチル− ４−(４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン(ジアステ レオ異性体２) 乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂(４ｍｌ)中の(−)−１−(２−(６−フルオロフェニル)ヘキシ ルオキシ)エチル−４−(４−アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)− ２−オキソアゼチジン(１４５ｍｇ)、トリフェニルホスフィン(７．３ｍｇ)、テ トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１０．５ｍｇ)を窒素下ピロ リジン(２３．５μｌ)で処理し、混合物を室温で６時間撹拌した。ピロリジン( ５μｌ)を添加し、反応物を室温で１９時間撹拌した。シリカゲル上フラッシュ カラムクロマトグラフィーによりＣＨ₂Ｃｌ₂：アセトン：酢酸勾配溶出により溶 出して精製し、標記化合物を油として得た。ジエチルエーテルでトリチュレーシ ョンして生成物をクリーム色固体としで得た(１１３ｍｇ、８５％)ｍ．ｐ．１２ ３−１２４℃、[α]_D＝−５３．５°(ｃ＝０．５％ｗ／ｖエタノール中２５°に て)¹ＨＮＭＲδ(ＤＭＳＯ)１．２５−１．６(８Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂、)、２．５ ０(２Ｈ、ｔ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．９１、２．９５(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２、１５．２ Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．２２−３．５３(７Ｈ、ｍ、Ｈ ₃、ＮＣＨ ₂ＣＨ ₂、ＯＣＨ ₂)、４ ．１６、４．３１(各１Ｈ)２ｘｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、ＳＯＣＨ ₂)、４．７３（１Ｈ 、ｍ、Ｈ₄ )、７．０(２Ｈ、ｍ、ｐ−ＦＰｈ−Ｈ)、７．１９(２Ｈ、ｍ、ｐ−Ｆ Ｐｈ−Ｈ)、７．４８(２Ｈ、ｄ、Ｊ=８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ)、７．９４(２Ｈ、ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ) 実施例２３ (＋)−１−(２−(６−フルオロフェニル)ヘキシルオキシ)エチル− ４−(４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン(ジアス テレオ異性体２) 乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂(４ｍｌ)中の(+)−１−(２−(６−フルオロフェニル)ヘキシル オキシ)エチル−４−(４−アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２ −オキソアゼチジン(１４０ｍｇ)、トリフェニルホスフィン(７ｍｇ)、テトラキ ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１０ｍｇ)を窒素下ピロリジン(２ ３．５μｌ)と処理し、混合物を室温で１９時間攪拌した。１．５ｍｇのさらな る触媒およびピロリジン(５μｌ)を添加し、反応物を２時間攪拌し、水(２５ｍ ｌ)およびＣＨ₂Ｃｌ₂(２５ｍｌ)で希釈し、ＨＣｌ(２Ｎ)でｐＨ２に酸性化した 。層を分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂(２５ｍｌ)で洗浄した。有機抽出物を合し、乾 燥させ(ＭｇＳＯ₄)、黄色油にまで蒸発させた。シリカゲル上フラッシュカラム クロマトグラフィーによりＣＨ₂Ｃｌ₂：アセトン：酢酸勾配溶出により溶出して 精製し、生成物を油として得た。ジエチルエーテルでトリチュレーションし、生 成物を無色固体として得た(１０９ｍｇ、８４％)。ｍ．ｐ．１１８−１２０℃、 [α]_D＝＋５０．０°(ｃ＝０．５％ｗ／ｖエタノール中２５℃にて)¹ ＨＮＭＲδ(ＤＭＳＯ)１．２５−１．６(８Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂、)、２．５０( ２Ｈ、ｔ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．９１、２．９５(１Ｈ)ｄｄ)Ｊ＝２、１５．２Ｈｚ 、Ｈ ₃)、３．２２−３．５３(７Ｈ、ｍ、Ｈ ₃、ＮＣＨ ₂ＣＨ ₂、ＯＣＨ ₂)、４．１ ６、４．３１(各１Ｈ、２ｘｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、ＳＯＣＨ ₂)、４．７３(１Ｈ、ｍ 、Ｈ₄ )、７．０(２Ｈ、ｍ、ｐ−ＦＰｈ−Ｈ)、７．１９(２Ｈ、ｍ、ｐ−ＦＰｈ −Ｈ)、７．４８(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ．Ｐｈ−Ｈ)、７．９４(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝ ８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ) 実施例２４ (Ｒ，Ｓ／Ｓ，Ｒ)−１−(２−(６−クロロフェニル)ヘキシルオキ シ)エチル−４−(４−アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オ キソアゼチジンのエナンチオマー ａ．６−(４−クロロフェニル)ヘキシルオキシエタノール エチレングリコール(５１．１ｇ)および６−(４−クロロフェニル)ヘキシルブ ロマイド(２２．７ｇ)を水酸化ナトリウム(３．４６ｇ)の水(３．１ｍｌ)中溶液 に添加し、混合物を１１０°にて２４時間加熱した。混合物を冷却し、水(３０ ０ｍｌ)およびジエチルエーテル(３００ｍｌ)間で分配した。層を分離し、水層 をエーテル(１５０ｍｌ)で洗浄した。有機層を合し、水、塩水で洗浄し、乾燥さ せ(ＭｇＳＯ₄)、黄色油にまで蒸発させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフ ィーにより［３：１］から［２：１］Ｐ．E４０−６０℃:酢酸エチルで溶出して 精製し、生成物を黄色油として得た(１４．１３ｇ、６７％)。 ｂ．６−(４−クロロフェニル)ヘキシルオキシトリフラート ６−(４−クロロフェニル)ヘキシルオキシエタノール(７．６ｇ)、ピリジン( ２.５３ｇ)およびＤＭＡＰ(７９ｍｇ)を乾燥ジクロロメタン(６０ｍｌ)中に溶解 し、−１０℃に冷却し、乾燥ジクロロメタン(２０ｍｌ)中のトリフリック無水物 (１０．０ｇ)を７分にわたり温度を０℃より下に保ちながら添加した。混合物を ０℃にて４５分間攪拌し、水(６０ｍｌ)、塩水(６０ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ( ＭｇＳＯ₄)、暗色油にまで蒸発させた(１１．１３ｇ、９７％)。 ｃ．(２−(６−クロロフェニル)ヘキシルオキシ)エチル−４−(４−アリルオキ シカルボニルベンジルチオ)−２−オキソアゼチジン ６−(４−クロロフェニル)ヘキシルオキシトリフラート(１１．１ｇ)、４−( ４−アリルオキシカルボニルベンジルチオ)アゼチジン−２−オン(７．６９ｇ) およびテトラブチルアンモニウムブロマイド(０．８９ｇ)の乾燥ＴＨＦ(２００ ｍｌ)中溶液を窒素下１０℃に冷却し、粉末化水酸化カリウム(１．６３ｇ)で処 理した。冷却浴を除去し、反応物を４０分間攪拌した。粉末化ＫＯＨ(１６３ｍ ｇ)を添加し、反応物を室温にて１．５時間攪拌し、塩水(６００ｍｌ)および酢 酸エチル(４００ｍｌ)間で分配した。混合物をハイ−フロを通して濾過し、層を 分離した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、暗色油にまで蒸発させた。シリカゲ ル上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより[２：１]から[１：１]Ｐ．Ｅ． ４０−６０℃：酢酸エチルで溶出して精製し、生成物を橙色油として得た(７． ２８ｇ、５１％)。¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．３−１．６(８Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂、)、２．５５(２ Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．８５、２．９０(１Ｈ、ｄｄ、Ｈ ₃) 、 ３．０５(１Ｈ、ｍ、１Ｈ)、３．２６、３．３２(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．９、１ ５．１Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．３７−３．６８(５Ｈ、ｍ、ＮＣＨ ₂ＣＨ ₂、ＯＣＨ ₂)、 ３.８６(２Ｈ、ｓ、SＣＨ ₂)、４．７６(１Ｈ、ｍ、Ｈ₄ )、４．８１(２Ｈ、ｍ ＣＯ₂ＣＨ ₂)、５．３６(２Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ ₂)６．０３(１Ｈ、ｍ、ＣＨ＝Ｃ Ｈ₂)７．０７(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ)、７．２３(２Ｈ 、ｍ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ)、７．３９(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ)、 ８．００１(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ) ｄ．(Ｒ，Ｓ／Ｓ，Ｒ)−１−(２−(６−クロロフェニル)ヘキシルオキシ)エチル −４−(４−アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチ ジン １−(２−(６−クロロフェニル)ヘキシルオキシ)エチル−４−(４−アリルオ キシカルボニルベンジルチオ)−２−オキソアゼチジン(７．２ｇ)のジクロロメ タン(１７５ｍｌ)中溶液を−７０℃に冷却し、ｍｃｐｂａ(３．０ｇ)のＣＨ₂Ｃ ｌ₂(１７５ｍｌ)中溶液を温度を−７０℃より下に保ちながら１時間にわたり滴 下して処理した。冷却浴を除去し、反応物を１．５時間攪拌し、１０％水性炭酸 水素ナトリウム(２００ｍｌ)＋１０％水性ナトリウムスルファイト(２００ｍｌ) の溶液で洗浄した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄) 、蒸発させて油とし、これを放置すると固体化した。ジエチルエーテルからの再 結晶を繰り返し(４回)、ジアステレオ異性体２を無色固体として得た(０．９ｇ 、１２．２％)。¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．３−１．６(８Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂、)、２．５６(２ Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．６６、２．６９(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝ ２．４、１５．２Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．０７、３．１１(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、 １５．２Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．３７−３．６８(６Ｈ、ｍ、ＮＣＨ ₂ＣＨ ₂、ＯＣＨ ₂) 、４．０７(２Ｈ、ｓ、ＳＯＣＨ ₂)、４．５４(１Ｈ、ｍ、Ｈ₄ )、４．８３(２Ｈ) ｍ ＣＯ₂ Ｈ ₂)、５．３６(２Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ ₂) ６．０３(１Ｈ、ｍ、ＣＨ ＝ＣＨ₂)７．０９(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ)、７．２３( ２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ)、７．３９(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８． ４Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ)、８．０７(２Ｈ、ｍ、Ｐｈ−Ｈ) 上記のラセミ化合物をキラセルＯＤ−２０ｍｍ上で８０：２０ エタノール： ヘキサンで溶出してｈｐｌｃにより分離し、エナンチオマーを得た： ｅ．(＋)−１−(２−(６−クロロフェニル)ヘキシルオキシ)エチル−４−(４− アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン ８３ｍｇ、無色固体。Ｍ．ｐ．５７−５９℃ ９９．９５％の所望のエナンチオマー、０．０５％の他のエナンチオマーが存 在。 [α]_D＝＋５２．２°(ｃ＝０．２８％ｗ／ｖエタノール中２５℃にて)¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．３−１．６(８Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂、)、２．５６(２ Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．６６、２．６９(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝ ２．４、１５．２Ｈz、Ｈ ₃)、３．０７、３．１１(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、１ ５．２Ｈz、Ｈ ₃)、３．３７−３．６８(６Ｈ、ｍ、ＮＣＨ ₂ＣＨ ₂、ＯＣＨ ₂)、４ ．０７(２Ｈ、ｓ、ＳＯＣＨ ₂)、４．５４(１Ｈ、ｍ、Ｈ₄ )、４．８３(２Ｈ、ｍ ＣＯ₂ＣＨ ₂)、５．３６(２Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ ₂)６．０３(１Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ ＣＨ₂)７．０９(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ)、７．２３(２ Ｈ)ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、p−ＣｌＰｈ−Ｈ)、７．３９(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈ ｚ、Ｐｈ−Ｈ)、８．０７(２Ｈｄ、ｍ、Ｐｈ−Ｈ) ｆ．(−)−１−(２−(６−クロロフェニル)ヘキシルオキシ)エチル−４−(４− アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン １０３ｍｇ 無色固体 Ｍ．ｐ．５８−５９℃ ９９．６２％の所望のエナンチオマー、０．３８％の他のエナンチオマーが存 在。 [α]_D＝−６１．９℃(ｃ＝０．０６％ｗ／ｖエタノール中２５℃にて)¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．２−１．６(８Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂、)、２．５６(２ Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．６６、２．６９(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝ ２．４、１５．２Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．０７、３．１１(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、 １５．２Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．３７−３．６８(６Ｈ、ｍ、ＮＣＨ ₂、ＣＨ ₂、ＯＣＨ ₂ )、４．０７(２Ｈ、ｓ、ＳＯＣＨ ₂)、４．５４(１Ｈ、ｍ、Ｈ ₄)、４．８３(２Ｈ 、ｍ ＣＯ₂ＣＨ ₂)、５．３６(２Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ ₂)６．０３(１Ｈ、ｍ、ＣＨ ＝ＣＨ₂)７．０９(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ)、７．２３ (２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ)、７．３９(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８ ．４Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ)、８．０７(２Ｈ、ｍ、Ｐｈ−Ｈ) 実施例２５(−)−１−(２−(６−クロロフェニル)ヘキシルオキシ)エチル−４− (４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン(ジアステレオ 異性体２) 乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂(２ｍｌ)の(−)−１−(２−(６−クロロフェニル)ヘキシルオ キシ)エチル−４−(４−アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２− オキソアゼチジン(８６．２ｍｇ)、トリフェニルホスフィン(４．２ｍｇ)、テト ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６ｍｇ)を窒素下ピロリジン( １３．５μｌ)と処理し、混合物を室温にて１９時間攪拌した。シリカゲル上フ ラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ₂Ｃｌ₂：アセトン：酢酸勾配溶 出により溶出して精製し、油としで生成物を得た。ジエチルエーテルでトリチュ レーションし、標記化合物をクリーム色固体として得た(５９．８ｍｇ、７５％) ｍ．ｐ．１０２−１０２℃、[α]_D＝−３７．３２°(ｃ＝０．２０９％ｗ／ｖエ タノール中２５℃にて）¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．２５−１．６(８Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂、)、２．５６( ２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．７１、２．７４(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝２、１５Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．１２、３．１５(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、１５Ｈ ｚ、Ｈ ₃)、３．３８−３．７２(６Ｈ、ｍ、ＮＣＨ ₂ＣＨ ₂、ＯＣＨ ₂)、４．０９( ２Ｈ、ｍ、ＳＯＣＨ ₂)、４．６０(１Ｈ、ｍ、Ｈ ₄)、７．０９(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８ ．８Ｈｚ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ)、７．２２(２Ｈ、ｄ)Ｊ＝８．８Ｈｚ、ｐ−Ｃｌ Ｐｈ−Ｈ)、７．４０(２Ｈ、ｄ、Ｊ=8Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ)、８．０８(２Ｈ、ｄ、Ｊ ＝８ Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ) 実施例２６(＋)−１−(２−(６−クロロフェニル)ヘキシルオキシ)エチル−４− (４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン(ジアステレオ 異性体２) 乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂(２ｍｌ)中の(＋)−１−(２−(６−クロロフェニル)ヘキシル オキシ)エチル−４−(４−アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２ −オキソアゼチジン(６５．６ｍｇ)、トリフェニルホスフィン(３．２ｍｇ)、テ トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Ｏ)(４．６ｍｇ)を窒素下ピロリ ジン(１０．３μｌ)と処理し、混合物を室温にて１９時間攪拌した。シリカゲル 上フラッシュカラムクロマトグフィーにより、ＣＨ₂Ｃｌ₂：アセトン：酢酸勾配 溶出により溶出して精製し、油として生成物を得た。水およびアセトンと共沸し 、次いで、ジエチルエーテルでトリチュレーションし、生成物をクリーム色固体 として得た(４４．７ｍｇ、７３％)ｍ．ｐ．１０４−１０５℃、[α]_D＝＋５１ ．９２°(ｃ＝０．２０８％ｗ／、ｖエタノール中ａｔ２５℃) １ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．２５−１．６(８Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂、)、２．５６ (２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．７１、２．７４(１Ｈ、ｄｄ、J ＝２、１５Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．１２、３．１５(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、１５Ｈ ｚ、Ｈ ₃)、３．３８−３．７２(６Ｈ、ｍ、ＮＣＨ ₂ＣＨ ₂、ＯＣＨ ₂)、４．０９( ２Ｈ、ｍ、ＳＯＣＨ ₂)、４．６０(１Ｈ、ｍ、Ｈ ₄)、７．０９(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８ ．８Ｈｚ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ)、７．２２(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ｐ−Ｃｌ Ｐｈ−Ｈ)、７．４０(２Ｈ、ｄ)Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ)、８．０８(２Ｈ、ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ) 実施例２７（α−Ｓ,４−Ｒ,Ｓ−Ｓ)−Ｎ−［６−(４−フルオロフェニル)ヘキ シル］−２−［(４−アリルオキシカルボニル)ベンジルスルフィニル)］−２− オキソアゼチジン−１−イルプロピオンアミド ａ．Ｒ−メチル−４−［(４−アリルオキシカルボニル)ベンジルチオ］−２−オ キソアゼチジン−１−イルアセテート Ｒ−４−［(４−アリルオキシカルボニル)ベンジルチオ］−２−オキソアゼチ ジン−１−イル酢酸(実施例１ｆから、２１．５５ｇ)および無水炭酸カリウム( ８．８８ｇ)の１−メチル−２−ピロリジノン(１００ｍｌ)中懸濁液をヨー化メ チル(１０．９４ｇ)で処理し、混合物を２時間攪拌した。ヨー化メチル(１．０ ｇ)を添加し、３０分後、反応物を塩水(５００ｍｌ)およびジエチルエーテル(５ ００ｍｌ)間で分配した。層を分離し、水層をジエチルエーテル(５００ｍｌ)で 洗浄した。有機抽出物を合し、水(ｘ２)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄) 、橙色油にまで蒸発させた。シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー により[１：１]Ｐ．Ｅ４０−６０℃：酢酸エチルで溶出して精製し、標記化合物 を黄色油として得た(２％ジメチルエステル含有)(２０．０ｇ、８９％)．¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)２．９４、３．０１(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１、１５． ２Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．２５(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、ＮＣＨ ₂の１)、３．３９、 ３．４５(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．１、１５．２Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．７０(３Ｈ、ｓ、 ＣＨ ₃)、３．８１(２Ｈ、ｓ、ＳＣＨ ₂)、４．０４(１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、Ｎ ＣＨ ₂の１)、４．８３(２Ｈ、ｍ、ＣＯ₂ＣＨ ₂)、４．９３(１Ｈ、ｍ、４Ｈ)、５ ．３５(２Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ ₂)、６．０４(１Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ₂)、７．３９ (２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ)、８．０２(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ ) ｂ．α−Ｒ，４−Ｒ−メチル２−｛４−［(４−アリルオキシカルボニル)ベンジ ルチオ］−２−オキソアゼチジン−１−イル｝プロピオネートおよびα−Ｓ，４ −Ｒ−メチル２−｛４−［(４−アリルオキシカルボニル)ベンジルチオ］−２− オキソアゼチジン−１−イル｝プロピオネート Ｒ−メチル−４−［(４−アリルオキシカルボニル)ベンジルチオ］−２−オキ ソアゼチジン−１−イルアセテート(１３．２ｇ)の乾燥テトラヒドロフラン(２ ５０ｍｌ)中溶液を−７５℃にて窒素下、ＴＨＦ(４６．３ｍｌ)中のリチウムビ ス(トリメチルシリル)アミドの１Ｍ溶液と温度を−７０℃より下に保ちながら１ ０分にわたり処理した。１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン(３０．５ ｍｌ)を温度を−７０℃Ｃより下に保ちながら添加した。得られた懸濁液を−７ ５° Ｃにて３０分間撹拌し、次いで１分にわたりヨー化メチル(４．３ｍｌ)と処理し 、温度を−６８℃に上げた。反応物を−７５℃にて１．５時間攪拌し、次いで３ ０分にわたり−２０℃に加温した。反応物を−７５℃冷却し、氷酢酸(３．５ｍ ｌ)でクエンチし、水(３００ｍｌ)およびジエチルエーテル(２５０ｍｌ)間で分 配した。層を分離し、水層をジエチルエーテル(２５０ｍｌ)で洗浄した。有機抽 出物を合し、塩水(ｘ３)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、着色油にまで蒸発さ せた。５０％Ｒ，Ｒ(ジアステレオ異性体Ａ)：１５％出発物質：３５％Ｓ，Ｒ( ジアステレオ異性体Ｂ)の比であった。シリカゲル上フラッシュカラムクロマト グラフィーによりＰ．Ｅ．４０−６０℃：酢酸エチルで溶出する精製を繰り返し 、生成物を着色油として得た。 Ｒ，Ｒジアステレオ異性体(Ａ)、３．９１ｇ(２９％)(９％ジアステレオ異性体 Ｂ含有)¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)２．9(１Ｈ、ｄｄ、Ｈ ₃)、３．３０(１Ｈ、Ｈ ₃)、３． ７５(３Ｈ、ｓ、ＣＨ ₃)、３．８８(２Ｈ、ｓ、ＳＣＨ ₂)、４．４(１Ｈ、ｍ、ＣＨ )、４．８３(２Ｈ、ｍ、ＣＯ₂ＣＨ ₂)、４．９０(１Ｈ、ｍ、４Ｈ)、５．３５( ２Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ ₂)、６．０４(１Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ₂)、７．３９(２Ｈ、 ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ)、８．０２(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ) Ｓ，Ｒジアステレオ異性体(Ｂ)、５．３６ｇ(３９％)(多少のｓｍおよび４３％ ジアステレオ異性体Ａ含有)¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)２．８６、２．９２(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、１５． ２Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．２８、３．３３(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．１、１５．２Ｈｚ、Ｈ ₃ )、３．７３(３Ｈ、ｓ、ＣＨ ₃)、３．８５(２Ｈ、ｓ、ＳＣＨ ₂)、３．９５( １Ｈ、ｍ、ＣＨ）、４．７１(１Ｈ、ｍ、４Ｈ)、４．８３(２Ｈ、ｍ、ＣＯ₂ＣＨ ₂ )、４．９０(１Ｈ、ｍ、４Ｈ)、５．３５(２Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ ₂)、６．０４( １Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ₂)、７．４０(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ)、８．０ ２(２Ｈ)ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ) ｃ．α−Ｓ，４−Ｒ−２−４｛４−［(４−アリルオキシカルボニル)ベンジルチ オ］−２−オキソアゼチジン−１−イル｝プロピオン酸 メチル２−｛４−［(４−アリルオキシカルボニル)ベンジルチオ］−２−オキ ソアゼチジン−１−イル｝プロピオネート(２．６５ｇ)(５％ジアステレオ異性 体Ａ(Ｒ，Ｒ)：２７％ジアステレオ異性体Ｂ(Ｓ，Ｒ)：６５％デスαＭｅ含有の ＴＨＦ(５０ｍｌ)中溶液を３℃にて、６０分にわたり１Ｎ水酸化ナトリウム溶液 (７．5ｍｌ)と処理した。冷却浴を除去し、反応物を３０分間撹拌した。１Ｎ Ｎ ａＯＨ(１．０ｍｌ)を３０分にわたり添加し、次いで反応物を３０分間攪拌し、 塩水(７５ｍｌ)で希釈し、ジエチルエーテル(７５ｍｌ)で抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテル(２ｘ７５ｍｌ)で抽出した。有機抽出物 を合し、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、蒸発させ、標記化合物を橙色油( ２．５ｇ、９８％)として、５％Ｒ，Ｒ：２７％Ｒ，Ｓ：６５％デスαＭｅの混 合物として得た。 ｄ．α−Ｓ，４−Ｒ−Ｎ−［６−(４−フルオロフェニル)ヘキシル］−２−［( ４−アリルオキシカルボニル)ベンジルチオ］−２−オキソアゼチジン−１−イ ルプロピオンアミド 乾燥ＤＭＦ(５０ｍｌ)中の６−(４−フルオロフェニル)ヘキシルアミン(１． ５５ｇ)を２−［(４−アリルオキシカルボニル)ベンジルチオ］−２−オキソア ゼチジン−１−イルプロピオン酸(２．７０ｇ)(上記)、１−ヒドロキシベンゾト リアゾール(０．９５ｇ)、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(０．４ ６ｇ)の混合物に添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。懸濁液をジエチルエ ーテル(１００ｍｌ)で希釈し、濾過して尿素を除去した。濾液を飽和水性ＮａＨ ＣＯ₃、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、油にまで蒸発させた。シリカゲル 上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより［２：１］Ｐ．Ｅ．４０−６０℃ ：酢酸エチルで溶出して精製し、生成物α−Ｓ，４−Ｒジアステレオ異性体(Ｂ) (１０％ジアステレオ異性体Ａ含有)を黄色油として得た(０．４９７ｇ、１３． ４％)。¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．２５−１．７(１１Ｈ、４ｘＣＨ ₂、ＣＨ₃)、２．５ ５(２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．８３、２．８９(１Ｈ、ｄｄ、Ｈ ₃ )、３．２５(３Ｈ、ｍ、ＮＣＨ ₂、Ｈ ₃)、３．８６(２Ｈ、ｓ、ＳＣＨ ₂)、４ ．１０(１Ｈ、ｍ、ＣＨ)、４．６９(１Ｈ、ｍ、４Ｈ)、４．８３(２Ｈ、ｍ、Ｃ Ｏ₂ ＣＨ ₂)、５．４(２Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ ₂)、６．０４(１Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ₂)、 ６．４５(１Ｈ、ｍ、ＮＨ)、６．９４(２Ｈ、ｍ、ｐ−ＦＰｈ−Ｈ)、７．０９( ２、Ｈ、ｍ、ｐ−ＦＰｈ−Ｈ)、７．３９(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ)、 ８．０２８(２Ｈ、ｍ、Ｐｈ−Ｈ) ジアステレオ異性体Ａもまた単離した。¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．２５−１．７(１１Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂、ＣＨ₃)、２ ．５５(２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．７８、２．８５(１Ｈ、ｄ ｄ、Ｊ＝２．３、１５．４Ｈｚ、Ｈ ³)、３．２５(３Ｈ、ｍ、ＮＣＨ ₂、Ｈ ₃)、３ ．８９(２Ｈ、ｍ、ＳＣＨ ₂)、４．０５(１Ｈ、ｍ、ＣＨ)、４．８１(３Ｈ、４、 ＣＯ₂ＣＨ ₂)、５．４(２Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ ₂)、６．０４(１Ｈ、ｍ、ＣＨ＝Ｃ Ｈ₂)、６．４８(１Ｈ、ｍ、ＮＨ)、６．９４(２Ｈ、ｍ、ｐ−ＦＰｈ−Ｈ)、７． ０９(２Ｈ、ｍ、ｐ−ＦＰｈ−Ｈ)、７．３９(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ) 、８．０２(２Ｈ、ｄ、Ｐｈ−Ｈ) ｅ.α−Ｓ，４−Ｒ，Ｓ−Ｓ−Ｎ−［６−(４−フルオロフェニル)ヘキシル］− ２−［(４−アリルオキシカルボニル)ベンジルスルフィニル)］−２−オキソア ゼチジン−１−イルプロピオンアミド Ｓ，Ｒ−Ｎ−［６−(４−フルオロフェニル)ヘキシル］−２−［(４−アリル オキシカルボニル)ベンジルチオ］−２−オキソアゼチジン−１−イルプロピオ ンアミド(１．２０ｇ)(８０：２０ジアステレオ異性体Ｂ：Ａ)のジクロロメタン (２５モリ)中溶液を、−７５℃に冷却し、ｍｃｐｂａ(０．７１ｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂ (２５ｍｌ)中溶液と温度を−７５℃より下に保ちながら１時間にわたり処理した 。冷却浴を除去し、反応物を２時間攪拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂(２５ｍｌ)で希釈し、１ ０％水性ナトリウムスルファイト(５０ｍｌ)、飽和ＮａＨＣＯ₃(５０ｍｌ)で洗 浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、着色油にまで蒸発させた。シリカゲル上フラッシ ュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶出して精製し、標記化合物を ジアステレオ異性体Ｂ２(α−Ｓ，４−Ｒ，Ｓ−Ｓ)：ジアステレオ異性体Ｂ１( α−Ｓ，４−Ｒ，Ｓ−Ｒ)の６０：４０混合物として得た。 Ｋｒｏｍａｓｉｌ５μｍシリカ(２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ)上で５０％ヘキサ ン：４０％エタノール：１０％ＣＨＣｌ₃で溶出して精製し、標記化合物ジアス テレオ異性体Ｂ２：(α−Ｓ，４−Ｒ，Ｓ−Ｓ)−Ｎ−［６−(４−フルオロフェ ニル)ヘキシル］−２−［(４−アリルオキシカルボニル)ベンジルスルフィニル) ］−２−オキソアゼチジン−１−イルプロピオンアミドを無色油として得た。¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．２５−１．７(１１Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂、ＣＨ₃)、２ ．５５(２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．８３、２．８９(１Ｈ、ｄ ｄ、Ｊ＝２、１５Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．２４(３Ｈ、ｍ、ＮＣＨ ₂、Ｈ ₃)、４．０２( ２Ｈ、ｍ、ＳＯＣＨ ₂)、４．４４(１Ｈ、ｍ、ＣＨ)、４．６０(１Ｈ、ｍ、４Ｈ) 、４．８３(２Ｈ、ｍ、ＣＯ₂ＣＨ ₂)、５．４(２Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ ₂)、６．０ ４(１Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ₂)、６．８５(１Ｈ、ｍ、ＮＨ)、６．９４(２Ｈ、ｍ、 ｐ−ＦＰｈ−Ｈ)、７．０９(２Ｈ、ｍ、ｐ−ＦＰｈ−Ｈ)、７．３７(２Ｈ、ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ)、８．０８(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ) 実施例２８（α−Ｓ，４−Ｒ，Ｓ−Ｓ)−Ｎ−［６−(４−フルオロフェニル)ヘ キシル］−２−［(４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジ ン−１−イルプロピオンアミド (α−Ｓ，４−Ｒ，Ｓ−Ｓ)−Ｎ−［６−(４−フルオロフェニル)ヘキシル］− ２−［(４−アリルオキシカルボニル)ベンジルスルフィニル］−２−オキソアゼ チジン−１−イルプロピオンアミド(ジアステレオ異性体Ｂ２)(２４０ｍｇ)、ト リフェニルホスフィン(６ｍｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ ム(Ｏ)(１５ｍｇ)の乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂(５ｍｌ)中溶液を窒素下ピロリジン(３９μ ｌ)と処理し、混合物を室温で１９時間攪拌した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂(５０ｍｌ )および水(２５ｍｌ)で希釈し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。層を分離し、水層を ＣＨ₂Ｃｌ₂(２ｘ５０ｍｌ)で洗浄した。有機抽出物を合し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄ )、黄色ゴムにまで蒸発させた。シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフ ィーによりＣＨ₂Ｃｌ₂：アセトン：酢酸勾配溶出により溶出して精製し、生成物 を油として得た。油をＣＨ₂Ｃｌ₂(４ｍｌ)中に溶解し、ジエチルエーテル(７５ ｍｌ)で希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、茶色泡にま で蒸 発させた(１２３ｍｇ、５６％)。 ［α］＝有意な旋光度はない(ｃ＝１．１％ｗ／ｖＣＨＣｌ₃中)¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．３２-１．６(１３Ｈ、ｍ、ＣＨ ₃、４ｘＣＨ ₂)、２ ．５５(２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．８４、２．８８(１Ｈ、ｄ ｄ、Ｊ＝２．４、１５．２Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．１−３．３(３Ｈ、ｍ、ＮＨＣＨ ₂、Ｈ ₃ )、４．０４、４．１０(２Ｈ、２ｘｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、ＳＯＣＨ ₂）、４．４ (１Ｈ、ｑ、ＣＨＣＨ₃)、４．６８(１Ｈ、ｍ、Ｈ ₄)、６．９４(３Ｈ、ｍ、ＮＨ 、ｐ−Ｆ−Ｐｈ−Ｈ)、７．１０(２Ｈ、ｍ、ｐ−Ｆ−Ｐｈ−Ｈ)、７．３９(２Ｈ 、ｍ、Ａｒ−Ｈ)、８．０６（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ) 実施例２９(α−Ｒ，４−Ｒ，Ｓ−Ｒ)−および(α−Ｒ，４−Ｒ，Ｓ−Ｓ)−Ｎ− ［６−(４−フルオロフェニル)ヘキシル］−２−［(４−アリルオキシカルボニ ル)ベンジルスルフィニル)］−２−オキソアゼチジン−１−イルプロピオンアミ ド (α−Ｒ，４−Ｒ)−Ｎ−［6−(４−フルオロフェニル)ヘキシル］−２−［(４ −アリルオキシカルボニル)ベンジルチオ］−２−オキソアゼチジン−１−イル プロピオンアミド(１．２５ｇ)(ジアステレオ異性体Ａ)のジクロロメタン(２５ ｍｌ)中溶液を、−７５℃に冷却し、ｍｃｐｂａ(０．７５ｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂(２５ ｍｌ)中溶液と温度を−７５℃に保ちながら１時間にわたり処理した。冷却浴を 除去し、反応物を２時間攪拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂(５０ｍｌ)で希釈し、１０％水性ナ トリウムスルファイト(５０ｍｌ)、飽和ＮａＨＣＯ₃(５０ｍｌ)、水で洗浄し、 乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、着色油にまで蒸発させた。油を酢酸エチル(７．５ｍｌ) 中に溶解し、冷却した。得られた固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥 させ、(α−Ｒ，４−Ｒ，Ｓ−Ｒ)−Ｎ−［６−(４−フルオロフェニル)ヘキシル ］−２−［(４−アリルオキシカルボニル)ベンジルスルフィニル)］−２−オキ ソアゼチジン−１−イルプロピオンアミド(ジアステレオ異性体Ａ１)を無色固体 として得た(０．１２５ｇ、９．７％)。濾液をシリカゲル上フラッシュカラムク ロマトグラフィーにより、酢酸エチル：Ｐ．Ｅ．４０−６０℃で溶出して精製し た。 純粋なＲ，Ｒ，Ｒフラクションを合し、酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結 晶し、Ｒ，Ｒ，Ｒ−Ｎ−［６−(４−フルオロフェニル)ヘキシル］−２−［(４ −アリルオキシカルボニル)ベンジルスルフィニル)］−２−オキソアゼチジン− １−イルプロピオンアミドを無色固体として得た(０．１９５ｇ、１５％)、ｍ． ｐ．１３９−１４０℃：¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．２５−１．７(１１Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂、ＣＨ₃)、２ ．５６(２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．７９、２．８３(１Ｈ、ｄ ｄ、Ｊ＝５、１５Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．２０(２Ｈ、ｍ、ＮＣＨ ₂)、３．３３、３． ３９(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２、１５Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．９４(２Ｈ、ｍ、ＳＯＣＨ ₂)、 ４．１６(１Ｈ、ｍ、ＣＨ)、４．７７(１Ｈ、ｍ、４Ｈ)、４．８３(２Ｈ、ｍ、 ＣＯ₂ＣＨ ₂)、５．４(２Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ ₂)、６．０４(１Ｈ、ｍ、ＣＨ＝Ｃ Ｈ₂)、６．７２(１Ｈ、ｍ、ＮＨ)、６．９４(２Ｈ、ｍ、ｐ−ＦＰｈ−Ｈ)、７． ０９(２Ｈ、ｍ、ｐ−ＦＰｈ−Ｈ)、７．３７(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ) 、８．０８(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ) 純粋でないＲ，Ｒ，Ｓフラクションを合し、酢酸エチル／ジエチルエーテルか ら再結晶し、(α−Ｒ，４−Ｒ，Ｓ−Ｓ)−Ｎ−［６−(４−フルオロフェニル)ヘ キシル］−２−［(４−アリルオキシカルボニル)ベンジルスルフィニル)］−２ −オキソアゼチジン−１−イルプロピオンアミドを無色固体として得た(０．２ ０４ｇ、１５．８％)、ｍ．ｐ．１０２℃：¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．２５−１．７(１１Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂、ＣＨ₃)、２ ．５６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．８３(１Ｈ、ｄｄ、Ｈ ₃) 、３．２０(３Ｈ、ｍ、ＮＣＨ ₂、Ｈ ₃)、４．１０(３Ｈ、ｍ、ＳＯＣＨ ₂、ＣＨ) 、４．６５(１Ｈ、ｍ、４Ｈ)、４．８３(２Ｈ、ｍ、ＣＯ₂ＣＨ ₂)、５．４(２Ｈ 、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ ₂)、６．０４(１Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ₂)、６．９４(２Ｈ、ｍ、 ｐ−ＦＰｈ−Ｈ)、７．０９(２Ｈ、ｍ、ＮＨ、ｐ−ＦＰｈ−Ｈ)、７．３７(２Ｈ 、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ)、８．０８(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ) 類似する方法により以下のクロロ化合物をラセミ４−[(４−アリルオキシカル ボニル)ベンジルチオ］−２−オキソアゼチジン−１−イル酢酸から調製した。 実施例３０(−)−(α−Ｓ，４−Ｒ，Ｓ−Ｓ)−および(＋)−(α−Ｒ，４−Ｓ， Ｓ−Ｒ)−Ｎ−［６−(４−クロロフェニル)ヘキシル］−２−［(４−アリルオキ シカルボニル)ベンジルスルフィニル］−２−オキソアゼチジン−１−イルプロ ピオンアミド ａ．Ｎ−［６−(４−クロロフェニル)ヘキシル］−２−［(４−アリルオキシカ ルボニル)ベンジルチオ］−２−オキソアゼチジン−１−イルプロピオンアミド メチル−２−｛(４−アリルオキシカルボニル)ベンジルチオ］−２−オキソア ゼチジン−１−イル｝プロピオネート(４．８７ｇ)、ヒドロキシベンゾトリアゾ ール(１．８８ｇ)、ＤＣＣ(２．８９ｇ)の乾燥ＤＭＦ(６０ｍｌ)中混合物を６− (４−クロロフェニル)ヘキシルアミンで処理し、室温で６日間攪拌した。橙色懸 濁液をジエチルエーテル(２００ｍｌ)で希釈し、濾過して沈殿物を除去した。濾 液を希ＮａＨＣＯ₃(２００ｍｌ)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、橙色油 にまで蒸発させた。Ｐ．Ｅ４０−６０℃:酢酸エチルを用いるシリカゲル上フラ ッシュカラムクロマトグラフィーを繰り返し:ジアステレオ異性体Ａ(Ｒ,Ｒ／Ｓ ，Ｓ)を得た(０．８１ｇ、１１％)。¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．２５−１．７(１１Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂、ＣＨ₃)、２ ．５５(２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．８５(１Ｈ、ｄｄ、Ｈ ₃)、 ３．２５(３Ｈ、ｍ、ＮＣＨ ₂、Ｈ ₃)、３．８９(２Ｈ、ｍ、ＳＣＨ ₂)、４．０５( １Ｈ、ｍ、ＣＨ)、４．８１(３Ｈ、４、ＣＯ₂ＣＨ ₂)、５．４(２Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ ＣＨ ₂)、６．０４(１Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ₂)、６．４８(１Ｈ、ｍ、ＮＨ)、７． ０７(２Ｈ)ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ)、７．２２(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝ ８．８Ｈｚ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ)、７．３９(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ) 、８．０８(２Ｈ、ｄ、Ｐｈ−Ｈ) ジアステレオ異性体Ｂ(Ｒ，Ｓ／Ｓ，Ｒ)(１．６３ｇ、２２％)¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．２５−１．７(１１Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂、ＣＨ₃)、２ ．５５(２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．８３、２．８９(１Ｈ、ｄ ｄ、 Ｊ＝２．３、１５．３Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．２５(３Ｈ、ｍ、ＮＣＨ ₂、Ｈ ₃)、３．８ ６(２Ｈ、ｓ、ＳＣＨ ₂)、４．１０(１Ｈ、ｍ、ＣＨ)、４．６９(１Ｈ、ｍ、４Ｈ )、４．８３(２Ｈ、ｍ、ＣＯ₂ＣＨ ₂)、５．４(２Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ ₂)、６．０ ４(１Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ₂)、６．４３(１Ｈ、ｍ、ＮＨ)、７．０７(２Ｈ、ｄ、 Ｊ＝８．４Ｈｚ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ)、７．２２(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ｐ −ＣｌＰｈ−Ｈ)、７．３９(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ)、８．０８(２Ｈ 、ｍ、Ｐｈ−Ｈ) ｂ．Ｎ−［６−(４−クロロフェニル)ヘキシル］−２−［(４−アリルオキシカ ルボニル)ベンジルスルフィニル］−２−オキソアゼチジン−１−イルプロピオ ンアミド (Ｒ，Ｓ／Ｓ，Ｒ)−Ｎ−［６−(４−クロロフェニル)ヘキシル］−２−((４− アリルオキシカルボニル)−４−ベンジルチオ)−２−オキソアゼチジン−１−イ ルプロピオンアミド(１．６０ｇ)(ジアステレオ異性体Ｂ)のジクロロメタン(３ ０ｍｌ)中溶液を、−７５℃に冷却し、ｍｃｐｂａ(０．９２ｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂(３ ０ｍｌ)中溶液と温度を−７０℃より下に保ちながら４５分にわたり処理した。 冷却浴を除去し、反応物を４５分間攪拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂(２０ｍｌ)で希釈し、１ ０％水性ナトリウムスルファイト(５０ml)、飽和ＮａＨＣＯ₃(５０ｍｌ)で洗浄 し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、蒸発させ、標記化合物を着色油としてステレオ異性 体の混合物として得た(１．６ｇ、１００％)。(６５％：３５％スルホキシドジ アステレオ異性体Ｂ₂：Ｂ１)。この物質をｈｐｌｃにより分離した：スルホキシ ドジアステレオ異性体Ｂ２をＢｅｃｋｍａｎシリカ１５ｃｍｘ４．６ｍｍを用い １０：９０エタノール：ヘキサンで溶出してジアステレオ異性体Ｂ１から分離し 、続いて、キラセルＯＤ−４．６ｍｍを用い２５：７５エタノール：ヘキサンで 溶出して、ジアステレオ異性体Ｂ２のエナンチオマー分離を行った。 ｃ．(−)−(α−Ｓ，４−Ｒ，Ｓ−Ｓ)−Ｎ−［６−(４−クロロフェニル)ヘキシ ル］−２−［(４−アリルオキシカルボニル)ベンジルスルフィニル］−２−オキ ソアゼチジン−１−イルプロピオンアミド((−)Ｂ２) エナンチオマー的に純粋な無色油、１４８ｍｇ、［α］_D＝−４．２°(ｃ＝０ ． ４％ｗ／ｖＣＨＣｌ₃中)¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．２５−１．７(１１Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂、ＣＨ₃)、２ ．５５(２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６ＨＺ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．８３、２．８９(１Ｈ、ｄ ｄ、Ｊ＝２．４、１５．３Ｈｚ）Ｈ ₃)、３．２４(３Ｈ、ｍ、ＮＣＨ ₂、Ｈ ₃)、４ ．０８(２Ｈ、ｍ)、４．６０(１Ｈ)ｍ、ＣＨ)、４．６９(１Ｈ、ｍ、４Ｈ)、４ ．８３(２Ｈ、ｍ、ＣＯ₂ＣＨ ₂)、５．４(２Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ ₂)、６．０４(１ Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ₂)、６．９５(１Ｈ、ｍ、ＮＨ)、７．０８(２Ｈ)ｄ、Ｊ＝８ ．４Ｈｚ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ）、７．２２(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ｐ−Ｃ ｌＰｈ−Ｈ）、７．３９(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ)、８．０８(２Ｈ、 ｄ)J＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ) ｄ．(＋)−(α−Ｒ，４−Ｓ，Ｓ−Ｒ)−Ｎ−［６−(４−クロロフェニル)ヘキシ ル］−２−［(４−アリ２ルオキシカルボニル)ベンジルスルフィニル］−２−オ キソアゼチジン−１−イルプロピオンアミド((＋)Ｂ２) 試料は、０．８３％の他のエナンチオマーを含有する、無色油、１４５ｍｇ、 [α]_D＝＋４．３°(ｃ＝０．４％ｗ／ｖＣＨＣｌ₃中)¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．２５−１．７(１１Ｈ、ｍ)４ｘＣＨ ₂、ＣＨ₃)、２ ．５５(２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．８３、２．８９(１Ｈ、ｄ ｄ、Ｊ＝２．４、１５．３Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．２４(３Ｈ、ｍ、ＮＣＨ ₂、Ｈ ₃)、４ ．０８(２Ｈ、ｍ)、４．６０(１Ｈ、ｍ、ＣＨ)、４．６９(１Ｈ、ｍ、４Ｈ)、４ ．８３(２Ｈ、ｍ、ＣＯ₂ＣＨ ₂)、５．４(２Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ ₂)、６．０４(１ Ｈ、ｍ、ＣＨ＝ＣＨ₂)、６．９５(１Ｈ、ｍ、ＮＨ)、７．０８(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝ ８．４Ｈｚ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ)、７．２２(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ｐ−Ｃ ｌＰｈ−Ｈ)、７．３９(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ)、８．０８(２Ｈ、ｄ 、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ) 実施例３１(−)−(α−Ｓ，４−Ｒ，Ｓ−Ｓ)−［６−(４−クロロフェニル)ヘキ シル］−２−(４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン− １−イルプロピオンアミド (−)−(α−Ｓ，４−Ｒ，Ｓ−Ｓ)−Ｎ−［６−(４−クロロフェニル)ヘキシル ］−２−［(４−アリルオキシカルボニル)ベンジルスルフィニル］−２−オキソ アゼチジン−１−イルプロピオンアミド(１２５ｍｇ)、トリフェニルホスフィン (６ｍｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(８ｍｇ)の乾燥 ＣＨ₂Ｃｌ₂(２ｍｌ)中溶液を窒素下ピロリジン(１９．５μｌ)と処理し、混合物 を室温で１９時間攪拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりＣＨ₂ Ｃｌ₂：アセトン：酢酸勾配溶出により溶出して精製し、生成物を油として得た 。油をＣＨ₂Ｃｌ₂(２ｍｌ)中に溶解し、ジエチルエーテル(５０ｍｌ)で希釈し、 塩水(ｘ２)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させ、標記化合物を 黄色泡として得た(１０４ｍｇ、８７％)。 ［α］_D＝−３．７°(ｃ＝０．５％ｗ／ｖＣＨＣｌ₃中)¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．２５−１．６(８Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂、)、１．６２( ３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ₃)、２．５５(２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ)ＣＨ ₂ Ｐｈ)、２．８６、２．８９(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、１５．２Ｈｚ、Ｈ ₃)、 ３．２０(３Ｈ、ｍ、ＮＣＨ ₂、Ｈ ₃)、４．０６(２Ｈ、ｍ、ＳＯＣＨ ₂)、４．４ ５(１Ｈ、ｍ、ＣＨ)、４．６６(１Ｈ、ｍ、４Ｈ)、６．９５(１Ｈ、ｍ、ＮＨ)、 ７．０８(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ）、７．２２(２Ｈ、ｄ 、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ）、７．３９(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐ ｈ−Ｈ)、８．０８(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ) 実施例３２(＋)−(α−Ｒ，４−Ｓ，Ｓ−Ｒ)−Ｎ−［６−(４−クロロフェニル) ヘキシル］−２−(４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジ ン−１−イルプロピオンアミド (＋)−(α−Ｒ，４−Ｓ，Ｓ−Ｒ)−Ｎ−［６−(４−クロロフェニル)ヘキシル ］−２−［(４−アリルオキシカルボニル)ベンジルスルフィニル］−２−オキソ アゼチジン−１−イルプロピオンアミド(１２３ｍｇ)、トリフェニルホスフィン (６ｍｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Ｏ)(８ｍｇ)の乾燥 ＣＨ₂Ｃｌ₂(２ｍｌ)中溶液を窒素下ピロリジン(１９．５μｌ)と処理し、混合物 を 室温で１９時間攪拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりＣＨ₂Ｃ ｌ₂：アセトン：酢酸勾配溶出により溶出して精製し、生成物を油として得た。 油をＣＨ₂Ｃｌ₂(２ｍｌ)中に溶解し、ジエチルエーテル(５０ｍｌ)で希釈し、塩 水(ｘ２)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄）、濾過し、黄色泡にまで蒸発させた( １０１ｍｇ、８９％)。 ［α］_D＝＋３．３°(ｃ＝０．３％ｗ／ｖＣＨＣｌ₃中)¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．２５−１．６(８Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂、)、１．６２( ３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ₃)、２．５５(２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ)ＣＨ ₂ Ｐｈ)、２．８８(１Ｈ、ｄｄ、Ｈ ₃)、３．２０(３Ｈ、ｍ、ＮＣＨ ₂、Ｈ ₃)、４ ．０６(２Ｈ、ｍ、ＳＯＣＨ ₂)、４．４５(１Ｈ、ｍ、ＣＨ)、４．６９(１Ｈ、ｍ 、４Ｈ)、６．９５(１Ｈ、ｍ、ＮＨ)、７．０８(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ｐ −ＣｌＰｈ−Ｈ)、７．２２(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ)、 ７．３９(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ)、８．０８(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ) Ｐｈ−Ｈ) 以下のラセミ化合物もまた製造した。次いでこれらを本明細書において前記し たのと同様な方法でキラル分離相を用いて、ｈｐｌｃによりエナンチオマーに分 離できる。 記載例１ (Ｒ，Ｓ／Ｓ，Ｒ)−１−(２−(６−クロロフェニル)ヘキシルオキシ) エチル−４−(４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン（ ジアステレオ異性体２） (Ｒ，Ｓ／Ｓ，Ｒ)−１−(２−(６−クロロフェニル)ヘキシルオキシ)エチル− ４−(４−アリルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジ ン(２２０ｍｇ)、トリフェニルホスフィン(１１ｍｇ)、テトラキス(トリフェニ ルホスフィン)パラジウム(０)(１５ｍｇ)の乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂(５ｍｌ)中溶液を窒 素下ピロリジン(３７μｌ)で処理し、混合物を室温で１９時間攪拌した。シリカ ゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりＣＨ₂Ｃｌ₂：アセトン：酢酸 勾 配溶出により溶出して精製し、生成物を油として得た。油をＣＨ₂Ｃｌ₂(４ｍｌ) 中に溶解し、ジエチルエーテル(７５ｍｌ)で希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥さ せ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させて油とし、これを冷却して固体化した。ジエ チルエーテルでトリチュレーションし、標記化合物をクリーム色固体として得た (１４９ｍｇ、７５％)ｍ．ｐ．１０７−１０８℃。¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．２５−１．６(８Ｈ、ｍ、４ｘＣＨ ₂、)、２．５６( ２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．７１、２．７４(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝２、１５．２Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．１２、３．１５(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、１ ５．２Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．３８−３．７２(６Ｈ、ｍ、ＮＣＨ ₂ＣＨ ₂、ＯＣＨ ₂)、 ４．１０(２Ｈ、ｍ、ＳＯＣＨ ₂)、４．６３(１Ｈ、ｍ、Ｈ ₄)、７．０９(２Ｈ、 ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ）、７．２２(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈ ｚ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ）、７．４０(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ)、８．０ ８(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ) 記載例２ (Ｒ，Ｓ／Ｓ，Ｒ)−１−(２−(６−クロロフェニル)ヘキシルオキシ) エチル−４−(４−エトキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソア４ ゼチジン(ジアステレオ異性体２) ａ．１−(２−(６−クロロフェニル)ヘキシルオキシ)エチル−４−(４−エトキ シカルボニルベンジルチオ)−２−オキソアゼチジン ６−(４−クロロフェニル)ヘキジルオキシトリフラート(３．６２ｇ)、４−( ４−エトキシカルボニルベンジルチオ)アゼチジン−２−オン(２．４７ｇ)およ びテトラブチルアンモニウムブロマイド(０．３０ｇ)の乾燥ＴＨＦ(７０ｍｌ)中 溶液を窒素下１０℃に冷却し、粉末化水酸化カリウム(０．６２ｇ)で処理した。 冷却浴を除去し、反応物を２時間攪拌した。混合物を塩水(２００ｍｌ)および酢 酸エチル(２００ｍｌ)間で分配し、セライトを通して濾過した。層を分離し、水 層を酢酸エチル(１００ｍｌ)で抽出した。有機抽出物を合し、乾燥させ(ＭｇＳ Ｏ₄)、暗色油にまで蒸発させた。シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフ ィーにより［２：１］から［１：１］Ｐ．Ｅ．４０−６０℃：酢酸エチルで抽出 して精 製し、標記化合物を黄色油として得た(２．４１ｇ、５１％)。¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．２５−１．６(１１Ｈ、ｍ、ＣＨ ₃、４ｘＣＨ ₂、)、 ２．５５(２Ｈ、ｔ、J=7．６Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．８５(１Ｈ、ｄｄ、Ｈ ₃)、 ３．０５(１Ｈ、ｍ)、３．２５、３．３０(１Ｈ、ｄｄ、Ｈ ₃)、３．３６−３． ７２(５Ｈ、ｍ、ＮＣＨ ₂ＣＨ ₂、ＯＣＨ ₂)、３．８５(２Ｈ、ｓ、ＳＣＨ ₂)、４． ３７(２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＯ₂ＣＨ ₃)４．７６(１Ｈ、ｍ、Ｈ ₄)、７． ０７(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ）、７．２２(２Ｈ、ｍ、ｐ −ＣｌＰｈ−Ｈ)、７．３９(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ)、８．０８(２Ｈ )ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ) ｂ．(Ｒ，Ｓ／Ｓ，Ｒ)−１−(２−(６−クロロフェニル)ヘキシルオキシ)エチル −４−(４−エトキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン (ジアステレオ異性体２) １−(２−(６−クロロフェニル)ヘキシルオキシ)エチル−４−(４−エトキシ カルボニルベンジルチオ)−２−オキソアゼチジン(２．３７ｇ)のジクロロメタ ン(７５ｍｌ)中溶液を、−７０℃に冷却し、ｍｃｐｂａ(１．０ｇ)のＣＨ₂Ｃｌ₂ (７５ｍｌ)中溶液を温度を−７０℃より下に保ちながら１時間にわたり滴下して 処理した。冷却浴を除去し、反応物を２時間攪拌し、１０％水性炭酸水素ナトリ ウム(５０ｍｌ)＋１０％水性ナトリウムスルファイト(５０ｍｌ)の溶液で洗浄し た。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、油にまで蒸発 させた。ジエチルエーテル(４０ｍｌ)から再結晶し、無色固体を得た(０．９１ ｇ)。シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより[２：１]酢酸エ チル：ヘキサンで溶出して精製し、ジエチルエーテル(１５ｍｌ)からのより極性 の少ない生成物の再結晶により、ジアステレオ異性体２を無色固体として得た( ０．４０、１６％)。ｍ．ｐ．８１−８２℃¹ ＨＮＭＲδ(ＣＤＣｌ₃)１．２５−１．６(１１Ｈ、ｍ、ＣＨ ₃、４ｘＣＨ ₂、)、 ２．５５(２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＣＨ ₂Ｐｈ)、２．６３、２．６９(１Ｈ、 ｄｄ、Ｊ＝２．２、１５．１Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．０５、３．１１(１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝５．１、１５．１Ｈｚ、Ｈ ₃)、３．３６−３．７４(６Ｈ、ｍ、ＮＣＨ ₂ＣＨ ₂ 、 ＯＣＨ ₂)、３．７５(２Ｈ、ｓ、ＳＯＣＨ ₂)、４．３９(２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈ ｚ、ＣＯ₂ＣＨ ₃)４．５４（１Ｈ、ｍ、Ｈ ₄）、７．０９(２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ)、７．２２(２Ｈ、ｍ、ｐ−ＣｌＰｈ−Ｈ）、７．３７ (２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｐｈ−Ｈ)、８．０６（２Ｈ、ｍ、Ｐｈ−Ｈ) 生物学的データ １．Ｌｐ−ＰＬＡ₂阻害のスクリーン 酵素活性を１５０ｍＭ ＮａＣｌを含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(Ｎ−２−ヒドロ キシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸)緩衝液、ｐＨ７．４中の ３７℃における、人工的基質(Ａ)の代謝回転速度を測定して決定した。 アッセイは９６ウェルタイタープレート中で行った。 Ｌｐ−ＰＬＡ₂をヒト血漿の密度勾配遠心により部分的に精製した。活性フラ クションを集め、Ｌｐ−ＰＬＡ₂源として用いた。酵素を全容量１８０μｌで１ ０分間、ビヒクルまたは試験化合物と３７℃であらかじめインキュベートした。 次いで、２０μｌの１０ｘ基質(Ａ)を添加し、最終基質濃度２０μＭとして反応 を開始した。反応を自動的に混合しながら、プレートリーダーを用い、２０分間 ４０５ｎｍで追跡した。反応速度を吸光度の変化の速度として測定した。 結果： 実施例１および２の化合物、対応するカルボン酸(＋／−)−Ｎ−[６−(４−ク ロロフェニル)ヘキシ−１−イル]−４−(４−カルボキシベンジルスルフィニル) −２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミドおよびカルボン酸(４Ｒ，ＳＳ )−Ｎ−[６−(４−フルオロフェニル)ヘキシ−１−イル]−４−(４−カルボキシ ベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミド、は４ ないし２０ｎＭの範囲のＩＣ₅₀を有していた。実施例１２、１３および１４の化 合物は、２ないし４ｎＭの範囲のＩＣ₅₀値を有していた。 ２．生物学的利用能の測定 プロドラッグエステルを、それらの親酸へ加水分解される能力について、標準 的な手法にしたがい、イヌおよびヒト肝臓ミクロソームにおいて評価した。結果 を以下の表中に示す。 酸生成−１μＭの試験化合物を１５分間インキュベーション後、親酸の生成濃 度を酸のＨＰＬＣ検出により測定することで決定される、イヌまたは肝ミクロソ ームによる試験エステルの親酸への変換％(１００％＝１μＭの酸生成)。数値は 、５％の単位の概数にする。 ３．安定性の評価 ｐＨ７．５緩衝液(５０ｍＭホスフェート)およびｐＨ１．２緩衝液(ＵＳＰ擬 似胃液＝ＮａＣｌ／ＨＣｌ ｐＨ１．２＋ペプシン)中における試験化合物の分 解の半減期を測定することにより、安定性を評価した。初期濃度＝５０μＭ、化 合物はＨＰＬＣで追跡した。数値は、０．５ｈの単位の概数にする。 好ましい化合物は、生物学的系でエステルの酸への優れた変換を示すが、緩衝 液中では優れた安定性を示す化合物である(例えば、実施例９、１１、１２、１ ５、１６)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６ 29/00 ６２９ 39/06 ６３９Ｃ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/397 31/395 ６０２ Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 (31)優先権主張番号 ９６２５１２１．０ (32)優先日 平成８年12月３日(1996．12．3) (33)優先権主張国 ヨーロッパ特許庁（ＥＰ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ヒッキー，ディアードレ・メアリー・ベル ナデット イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 イフェ，ロバート・ジョン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ダナック，ダシュヤント アメリカ合衆国19426―0989ペンシルベニ ア州カレッジビル、ポスト・オフィス・ボ ックス5089、サウス・カレッジビル・ロー ド1250番、スミスクライン・ビーチャム・ ファーマシューティカルズ (72)発明者 セオボールド，コリン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．絶対配置が(４Ｒ、ＳＳ)である式(Ｉ)： ［式中： Ｒ¹は、水素またはその対応する医薬上許容されるエステルもしくは医薬上許 容される塩であり； Ｒ²およびＲ³は、同一でも異なっていてもよく、各々、水素、置換されていて もよいＣ_(1-6)アルキルから選択され； Ｘは、Ｘ'(ＣＨ₂)_m基であり、ここで、Ｘ'は、ＣＯ、ＣＯＮＲ⁴、ＣＯＯ、Ｃ ＯＮＲ⁴ＣＯ、ＣＯＮＨＯまたはＣＨ₂Ｏ(ここで、Ｒ⁴は、水素またはＣ_(1-6)ア ルキルである)であり、ｍは０または１ないし１２の整数であるか；または、Ｘ' により中断されていてもよいＣ_(1-12)アルキレン鎖であり； Ｙは、置換されていてもいアリール基である］ で示される化合物。 ２．Ｒ²およびＲ³が各々水素であるか、または、Ｒ²が水素でありＲ³がメチルで ある請求項１記載の化合物。 ３．Ｘが、ＣＯ(ＣＨ₂)_m、ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_m、ＣＯＯ(ＣＨ₂)_m、ＣＯＮＨＣＯ( ＣＨ₂)_m、ＣＯＮＨＯ(ＣＨ₂)_m、ＣＨ₂Ｏ(ＣＨ₂)_m、またはＣ_(1-12)アルキレンで ある請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物。 ４．ＸがＣＯＮＨ(ＣＨ₂)_mまたはＣＨ₂Ｏ(ＣＨ₂)_mである請求項１ないし３のい ずれか１つに記載の式(Ｉ)の化合物。 ５．ＸがＣＯＮＨ(ＣＨ₂)₆である請求項１ないし４のいずれか１つに記載の式( Ｉ)の化合物。 ６．Ｙが３個までのさらなる置換基により置換されていてもよいフェニルである 請求項１ないし５のいずれか１つに記載の式(Ｉ)の化合物。 ７．Ｙがハロにより置換されていでもよいフェニルである請求項１ないし６のい ずれか１つに記載の式(Ｉ)の化合物。 ８．Ｘ−ＹがＣＯＮＨ(ＣＨ₂)₆Ｐｈ(４−Ｆ)／(４−Ｃｌ)である請求項１ないし ７のいずれか１つに記載の式(Ｉ)の化合物。 ９．医薬上許容されるエステルが、Ｃ_(1-6)アルキルもしくはＣ_(2-6)アルケニル エステルまたは医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステルである請求 項１ないし８のいずれか１つに記載の式(Ｉ)の化合物。 １０．Ｒ¹がインビボで加水分解可能なエステルである場合： −ＣＨ(Ｒ^a)Ｏ．ＣＯ．Ｒ^b； −ＣＨ(Ｒ^a)Ｏ．ＣＯ．ＯＲ^c； −ＣＨ(Ｒ^a)ＣＯ．ＮＲ^eＲ^f； −Ｒ^dＮＲ^eＲ^f； −ＣＨ₂ＯＲ^g； −ＣＨ(Ｒ^a)Ｏ．ＣＯ．Ｃ₆Ｈ₄Ｙ¹ＣＯＣＨ(Ｒⁱ)ＮＨ₂； ［式中： Ｒ^aは、水素、(Ｃ_1-6)アルキル、特にメチル、(Ｃ_3-7)シクロアルキル、また はフェニルであり、これらは各々置換されていてもよく； Ｒ^bは、(Ｃ_1-6)アルキル、(Ｃ_1-6)アルコキシ(Ｃ_1-6)アルキル、フェニル、ベ ンジル、(Ｃ_3-7)シクロアルキル、(Ｃ_1-6)アルキル(Ｃ_3-7)シクロアルキル、１ −アミノ(Ｃ_1-6)アルキル、または１−(Ｃ_1-6アルキル)アミノ(Ｃ_1-6)アルキ ルであり、これらは各々置換されていてもよく；または Ｒ^aおよびＲ^bは、一緒になって１個または２個のメトキシ基で置換されていて もよい１，２−フェニレン基を形成し； Ｒ^cは、(Ｃ_1-6)アルキル、(Ｃ_3-7)シクロアルキル、(Ｃ_1-6)アルキル(Ｃ_3-7) シクロアルキルであり； Ｒ^dは、メチルまたはエチル基で置換されていてもよい(Ｃ_1-6)アルキレンであ り； Ｒ^eおよびＲ^fは、同一でも異なっていてもよく、各々(Ｃ_1-6)アルキル；また は例えばヒドロキシ基により置換されていてもよいアリール(Ｃ_1-4)アルキルで あり； Ｒ^gは、(Ｃ_1-6)アルキルであり； Ｒ^hは、水素、(Ｃ_1-6)アルキルまたはフェニルであり； Ｒⁱは、水素、または、ハロゲン、(Ｃ_1-6)−アルキルもしくは(Ｃ_1-6)アルコ キシから選択される３個までの基により置換されていてもよいフェニルであり； Ｙ¹は、酸素またはＮＨである］ から選択される請求項９記載の式(Ｉ)の化合物。 １１．Ｒ¹が (ａ)アセトキシメチル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、 ベンゾイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル 、１−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)エチル、(１−アミノエチル)カルボニ ルオキシメチル、２−メトキシプロプ−２−イルカルボニルオキシメチル、フェ ニルカルボニルオキシメチルおよび４−メトキシフェニル−カルボニルオキシメ チルなどのアシルオキシアルキル基； (ｂ)エトキシカルボニルオキシメチル、ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチ ル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−メチルシクロヘキシル オキシカルボニルオキシメチルおよびα−エトキシカルボニルオキシエチルなど のアルコキシ／シクロアルコキシカルボニルオキシアルキル基； (ｃ)ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまた はジエチルアミノエチルなどのジアルキルアミノアルキル、特にジ−低級アルキ ルアミノアルキル基； (ｄ)Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ,Ｎ−(２−ヒドロキシエチル) アミノカルボニルメチルなどのアセトアミド基； (ｅ)フタリジルおよびジメトキシフタリジルなどのラクトン基； (ｆ)(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル)メチル；また は (ｇ)(２−メトキシカルボニル−Ｅ−ブト−２−エン−イル）メチル である請求項１０記載の式(Ｉ)の化合物。 １２．Ｒ¹が： (２−メトキシカルボニル−Ｅ−ブト−２−エン−イル)メチル、イソブチリルオ キシメチル、２−メトキシプロプ−２−イルカルボニルオキシメチル、フェニル カルボニルオキシメチル、４−メトキシフェニル−カルボニルオキシメチル、ｔ −ブチルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシ−カルボニルオ キシメチル、１−メチルシクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、Ｎ，Ｎ −ジメチルアミノカルボニルメチル、または(５−メチル−２−オキソ−１，３ −ジオキソレン−４−イル)メチル である請求項１１記載の式(Ｉ)の化合物。 １３． (４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−［６−(４−フルオロフェニル)ヘキシ−１−イル］−４−( ４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセ トアミド(およびその医薬上許容される塩、特にナトリウム塩)； (４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−［６−(４−フルオロフェニル)ヘキシ−１−イル］−４−( ４−アロキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１− イル)アセトアミド； (４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−(４−フルオロフェニル)ヘキシル)−４−(４−エトキ シカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルアセト アミド； (４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−(４−クロロフェニル)ヘキシル)−４−(４−エトキシ カルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルアセトア ミド； (−)−１−(２−(６−フルオロフェニル)ヘキシルオキシ)エチル−４−(４−カ ルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン(ジアステレオ異性体２ )； (＋)−１−(２−(６−フルオロフェニル)ヘキシルオキシ)エチル−４−(４−カ ルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン(ジアステレオ異性体２ )； (＋)−１−(２−(６−フルオロフェニル)ヘキシルオキシ)エチル−４−(４−ア リルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン(ジアステ レオ異性体２)； (−)−１−(２−(６−フルオロフェニル)ヘキシルオキシ)エチル−４−(４−ア リルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン(ジアステ レオ異性体２)； (−)−１−(２−(６−クロロフェニル)ヘキシルオキシ)エチル−４−(４−カル ボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン(ジアステレオ異性体２) ； (＋)−１−(２−(６−クロロフェニル)ヘキシルオキシ)エチル−４−(４−カル ボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン(ジアステレオ異性体２) ； (＋)−１−(２−(６−クロロフェニル)ヘキシルオキシ)エチル−４−(４−アリ ルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン； (−)−１−(２−(６−クロロフェニル)ヘキシルオキシ)エチル−４−(４−アリ ルオキシカルボニルベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン； (α−Ｓ，４−Ｒ，Ｓ−Ｓ)−Ｎ−［６−(４−フルオロフェニル)ヘキシル］−２ −［(４−アリルオキシカルボニル)ベンジルスルフィニル)］−２−オキソアゼ チジン−１−イルプロピオンアミド； (α−Ｓ，４−Ｒ，Ｓ−Ｓ)−Ｎ−［６−(４−フルオロフェニル)ヘキシル］−２ −［(４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル プロピオンアミド； (α−Ｒ，４−Ｒ，Ｓ−Ｒ)−Ｎ−［６−(４−フルオロフェニル)ヘキシル］−２ −［(４−アリルオキシカルボニル)ベンジルスルフィニル)］−２−オキソアゼ チジン−１−イルプロピオンアミド； (α−Ｒ，４−Ｒ，Ｓ−Ｓ)−Ｎ−［６−(４−フルオロフェニル)ヘキシル］−２ −［(４−アリルオキシカルボニル)ベンジルスルフィニル)］−２−オキソアゼ チジン−１−イルプロピオンアミド； (−)−(α−Ｓ，４−Ｒ，Ｓ−Ｓ)−Ｎ−［６−(４−クロロフェニル)ヘキシル］ −２−［(４−アリルオキシカルボニル)ベンジルスルフィニル］−２−オキソア ゼチジン−１−イルプロピオンアミド((−)Ｂ２)； (−)−(α−Ｓ，４−Ｒ，Ｓ−Ｓ)−［６−(４−クロロフェニル)ヘキシル］−２ −(４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イルブ ロピオンアミド； (＋)−(α−Ｒ，４−Ｓ，Ｓ−Ｒ)−Ｎ−［６−(４−クロロフェニル)ヘキシル］ −２−［(４−アリルオキシカルボニル)ベンジルスルフィニル］−２−オキソア ゼチジン−１−イルプロピオンアミド((＋)Ｂ２)；および (＋)−(α−Ｒ，４−Ｓ，Ｓ−Ｒ)−Ｎ−［６−(４−クロロフェニル)ヘキシル］ −２−(４−カルボキシベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イ ルプロピオンアミド から選択される式(Ｉ)の化合物。 １４． (４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル)−４−( ４−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルオキシカルボニル)ベンジル スルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミド； (４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル)−４−( ４−(ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチルオキシカルボニル)ベンジ ル スルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミド； (４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル)−４−( ４−(１−メチルシクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルオキシカルボニ ル)ベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミド； (４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル)−４−( ４−(フェニルカルボニルオキシメチルオキシカルボニル)ベンジルスルフィニル )−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミド； (４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル)−４−( ４−(４−メトキシフェニルカルボニルオキシメチルオキシカルボニル)ベンジル スルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミド； (４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル)−４−( ４−(イソ−ブチリルオキシメチルオキシカルボニル)ベンジルスルフィニル)− ２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミド； (４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル)−４−( ４−(２−メトキシプロプ−２−イルカルボニルオキシメチルオキシカルボニル) ベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミド； (４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル)−４−( ４−((５−メチル−２−オキソ−１、３−ジオキソレン−４−イル)メチルオキ シカルボニル)ベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセ トアミド； (４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル)−４−( ４−((２−メトキシカルボニル−Ｅ−ブト−２−エン−イル)メチルオキシカル ボニル)ベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミ ド； (４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル)−４−( ４−(Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルオキシカルボニル)ベンジルスル フィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミド；および (４Ｒ，ＳＳ)−Ｎ−(６−［４−フルオロフェニル］ヘキシ−１−イル)−４−( ４ −(Ｎ−Ｎ−ジ−(２−ヒドロキシエチル)アミノカルボニルメチルオキシカルボ ニル)ベンジルスルフィニル)−２−オキソアゼチジン−１−イル)アセトアミド から選択される式(Ｉ)の化合物。 １５．先の請求項のいずれかに記載した式(Ｉ)の化合物および医薬上許容される 担体を含む医薬組成物。 １６．治療における使用のための請求項１記載の式(Ｉ)の化合物。 １７．アテローム性動脈硬化症を治療するための医薬の製造における請求項１記 載の式(Ｉ)の化合物の使用。 １８．糖尿病、高血圧、狭心症、後虚血、再潅流、リウマチ性関節炎、発作、心 筋梗塞、再潅流障害、敗血症、急性および慢性炎症、アルツハイマー病などの脳 の炎症状態、精神分裂病などの精神神経学的疾患、ならびに、乾癬の治療のため の医薬の製造における請求項１記載の式(Ｉ)の化合物の使用。 １９．酵素Ｌｐ−ＰＬＡ₂の活性と関連する病態を治療する方法であって、該治 療を必要とする患者を治療学的に有効量の該酵素の阻害剤で治療することを含む 方法。 ２０．病態が単球、マクロファージまたはリンパ球の増加した関与に伴うもので ある、請求項１９記載の方法。 ２１．病態がリゾホスファチジルコリンおよび酸化遊離脂肪酸の形成に伴うもの である、請求項１９記載の方法。 ２２．病態がＬｐ−ＰＬＡ₂活性と共に脂質過酸化に伴うものである、請求項１ ９記載の方法。 ２３．病態が内皮障害に伴うものである請求項１９記載の方法。 ２４．絶対配置が(４Ｒ，ＳＳ)である式(ＩＩ)： ［ここで、Ｒ¹はＣ_(1-6)アルキルまたはＣ_(2-6)アルケニルであり、Ｒ²およびＲ³ は請求項１における記載と同意義である］ の化合物を適当なアミド形成条件、例えば、乾燥ジメチルホルムアミドなどの適 当な溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベ ンゾトリアゾールなどの活性化剤の存在下で、式(ＩＩＩ)： Ｈ₂Ｎ(ＣＨ₂)_nＹ (III) のアミンと処理し、その後必要ならば (ａ)適当な脱エステル化条件下でエステル基を除去して酸を形成し； (ｂ)酸を医薬上許容される塩に変換し；および／または (ｃ)酸、適当な塩、エステルまたは酸の活性化誘導体を式(ＩＶ)： Ｒ¹Ｒ⁴ (ＩＶ) (式中： Ｒ⁴反応性エステル化脱離基であり； Ｒ¹は前記と同意義である） の化合物とエステル形成条件下で処理して、インビボで加水分解可能なエステル に変換する ことを含む、ＸがアミドＣＯＮＨである請求項１記載の式(Ｉ)の化合物の製造方 法。 ２５．絶対配置が(４Ｒ)である式(Ｖ)： （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、請求項１における記載と同意義である） で示される化合物。 ２６．式(ＶＩ)：（式中、Ｒ^*はカルボキシ保護基、例えばＣ_(1-6)アルキルまたはＣ_(2-6)アルケ ニルであり、Ｒ²およびＲ³は、請求項１における記載と同意義である） の化合物およびキラル塩基から形成されるジアステレ異性体塩。 ２７．(−)−シンコニジンなどのキラル塩基とのジアステレオ異性体塩の形成を 含む式(ＶＩ)： (式中、Ｒ^*はカルボキシ保護基、例えばＣ_(1-6)アルキルまたはＣ_(2-6)アルケニ ルであり、Ｒ²およびＲ³は、請求項１における記載と同意義である)の中間体化 合物を分割する方法。 ２８．請求項２７に記載した方法を含むＸがアミドＣＯＮＨである請求項１記載 の式(Ｉ)の化合物の製造方法。