JPH09227511A - ３−ブロモ−及び３，３−ジブロモ−４−オキソ−１−アゼチジンの新規誘導体、その製造方法及びこれを含有する医薬組成物 - Google Patents

３−ブロモ−及び３，３−ジブロモ−４−オキソ−１−アゼチジンの新規誘導体、その製造方法及びこれを含有する医薬組成物

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JPH09227511A
JPH09227511A JP9023594A JP2359497A JPH09227511A JP H09227511 A JPH09227511 A JP H09227511A JP 9023594 A JP9023594 A JP 9023594A JP 2359497 A JP2359497 A JP 2359497A JP H09227511 A JPH09227511 A JP H09227511A
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Irena Lukic
ルキツク イレナ
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 β-ラクタム類縁体の合成中間体として有用
な新規な3-ブロモ-及び3,3-ジブロモ-4-オキソ-1-アゼ
チジン誘導体を提供する。 【解決手段】3-ブロモ-及び3,3-ジブロモ-4-オキソ-1-
アゼチジン誘導体の2-スルフィン酸誘導体、好ましくは
2-置換スルフィンアミドを、種々のハロゲン化剤と反応
させることにより、本発明の3-ブロモ-及び3,3-ジブロ
モ-4-オキソ-1-アゼチジンの2-ハロ誘導体が製造され、
これをテトラフルオロ硼酸銀及びアルコール類と反応さ
せることによって本発明の対応する2-アルコキシ誘導体
が製造され、また上記の2-ハロ誘導体を2-プロパノール
中で硝酸銀と反応させることによって本発明の対応する
2-ニトロキシ誘導体が製造される。これらの新規化合物
のあるものは脱保護され、遊離のカルボキシ基をもつ誘
導体が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は3-ブロモ-及び3,3-
ジブロモ-4-オキソ-1-アゼチジンの誘導体、その製造方
法及びその用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】ある種の、3-フタルイミド-α-(1-メチ
ルエチリデン)-4-オキソ-1-アゼチジン酢酸の2-クロロ
誘導体は周知であり、メチル 6-フタルアミドペニシリ
ネートと塩素又は塩化スルフリルとの反応によって製造
されている（S.Kukolja,J.Am.Chem.Soc.93,(1971),6267
参照）。
【０００３】ペニシリンと分子状塩素又はN-ハロスクシ
ンイミドのごときハロゲン化剤との反応によって2-ハロ
アゼチジチジノンも製造されている（米国特許4,159,98
4号明細書参照）。更に、ペニシリンスルホキシドから
ハロゲン化剤を用いて得られるオキソアゼチジンスルフ
ィン酸を2-ハロアゼチジノンに転化させることも開示さ
れている（W.A.Spitzer,S.Kukolja,T.Goodson,J.P.Lamm
ert,R.Steven,EliLilly社,欧州特許出願 0060120号(198
2.9.15)、米国特許出願241,872号(1982.3.9);及びW.A.S
pitzer,T.Goodson,S.R.Lammert,S.Kukolja,J.Org.Chem.
46,(1981),3569参照）。Narisada等によりペニシリンか
ら得られるメチルチオアゼチジノンからの2-クロロアゼ
チジノンの合成が報告されている（米国特許第4.138,48
6号明細書参照）。
【０００４】S.Kukolja及びS.R.Lammertは、更に、上記
2-クロロ誘導体について報告しているが、この場合、6-
フェニルアセトアミド-ペニシリネートのチオクロロエ
チルエステルから出発している(Croat.Chem.Acta 44(19
72),299-301参照）。EliLilly社の特許には2-ハロアゼ
チジノンの製造方法であって、7-位にアシルアミド基を
有する3-エキソメチレンセファロスポリンスルホンから
出発して、該化合物を活性化亜鉛又はマグネシウム及び
塩化アンモニウムと反応させてスルフィン酸を製造し、
該スルフィン酸をハロゲン化剤と反応させてスルフィニ
ルクロリドを製造し、次いでこれを加水分解にかける2-
ハロアゼチジノンの製造方法が記載されている（欧州特
許第132,395A号明細書参照）。
【０００５】ピバロイルオキシメチル 6-ブロモ又は6,6
-ジブロモペニシリネートと塩素又は次亜塩素酸 tert-
ブチルとの反応によって3-ブロモ-及び3,3-ジブロモ-2-
クロロアゼチジノンも製造されている(C.Somoza及びO.
A.Oreste,Terrahedron 44(1988),7007-12参照）。上記
の文献には、上記の著者により3-ブロモ-及び3,3-ジブ
ロモ-アゼチジノンの2-tert-ブトキシ誘導体が開示され
ている。
【０００６】C-3位にフタルイミド トリクロロエトキシ
カルボニルアミノ又はフェノキシカルボニルアミノ基を
有する2-クロロ-α-(1-ブロモメチルエチリデン)-4-オ
キソ-1-アゼチジン酢酸のメチルエステルがSaul Wolfe
等によって報告されている(Can.J.Chem.50,(1972),2898
及びCan.J.Chem.60,(1982),144参照）。
【０００７】本出願人の欧州特許633247 A1号によれ
ば、3-ブロモ-及び3,3-ジブロモ-4-オキソ-アゼチジン
の2-ブロモ-及び2-ニトロキシ誘導体の製造は、保護さ
れたペニシラン酸の1,1-ジオキシド誘導体をDBN剤及び
塩化チオニルと反応させ、得られた生成物をシリカゲル
カラムに通送するか又はテトラブチルアンモニウムブロ
マイドで処理して2-ブロモ-、3-ブロモ-又は2-ブロモ-
3,3-ジブロモ-4-オキソアゼチジンを単離し、ついで、
これを2-プロパノール中で硝酸銀と反応させ、ついで反
応混合物の処理後、2-ニトロキシ-3-ブロモ-又は2-ブロ
モ-3,3-ジブロモ-4-オキソアゼチジンの誘導体を単離す
ることにより行い得る。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明者の知見によれ
ば、従来、3-ブロモ-及び3,3-ジブロモ-4-オキソ-1-ア
ゼチジンの誘導体は知られていない。
【０００９】
【課題を解決するための手段】従って、本発明の目的
は、一般式 I: ［式中、Ｒ1は水素又は臭素であり、Ｒ2は水素又は臭素
であり、Ｒ3は水素、 （式中、Ｒ4は水素、メチル、ベンジル又は他のある種
の保護基であり、Ｒ5は水素、アルキル、アルキルアリ
ール又は複素環であり、Ｙはハロゲン原子である）であ
り、Ｘはハロゲン原子、アルコキシ基又はニトロキシ基
である］で表される3-ブロモ-及び3,3-ジブロモ-4-オキ
ソ-1-アゼチジンの誘導体を提供することにある。
【００１０】本発明の別の目的は、前記一般式Iの3-ブ
ロモ-及び3,3-ジブロモ-4-オキソ-1-アゼチジンの誘導
体の製造方法を提供することにある；上記誘導体の製造
は下記一般式 II： ［上記式中、式中、Ｒ1は水素又は臭素であり、Ｒ2は水
素又は臭素であり、Ｒ3は水素、 （式中、Ｒ4は水素、メチル、ベンジル又は他のある種
の保護基であり、Ｒ5は水素、アルキル、アルキルアリ
ール又は複素環であり、Ｙはハロゲン原子である）であ
り、Ｒ6はハロゲン、-OR7又は-NH-R8（式中、R7は水
素、アルキル又はアルキルアリール、又はアルカリ金属
又はDBN基であり、R8は水素、アルキル、アルキルアリ
ール又は置換複素環である）である］のスルフィン酸誘
導体と、テトラブチルアンモニウムハライド、例えば、
ブロマイド、又は、臭素又は重合体担体上の臭素[J.Joh
ar,M.Zupan及びB.Sket,J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.205
9,(1982)]のごときハロゲン、又は、ハロゲンが正の電
荷を有するハロゲン化剤、例えば、N-クロロスクシンイ
ミド又はN-ブロモスクシンイミドとを有機溶剤例えば、
クロロホルム、テトラヒドロフラン、塩化メチレン又は
塩化メチレンとジオキサンとの混合物中で反応させるこ
とにより行い得る；この反応は反応溶液を室温で１〜12
時間攪拌することにより行いついで、処理後、Ｘがハロ
ゲンであり、他の基は前記したごときものである一般式
Iの2-ハロ誘導体を単離する。かく得られた、Ｘがハロ
ゲンである一般式Iの2-ハロ誘導体をテトラフルオロホ
ウ酸銀及びアルコール、例えば、メタノールと反応させ
て、Ｘがアルコキシ基、例えばメトキシ基であり、Ｒ1
が水素又は臭素であり、Ｒ2が水素又は臭素であり、Ｒ3
が水素、 （式中、Ｒ4は水素、メチル、ベンジル又は他のある種
の保護基であり、Ｒ5は水素、アルキル、アルキルアリ
ール又は複素環であり、Ｙはハロゲン原子である）であ
る一般式Iの誘導体を得るか、又は、Ｘがハロゲンであ
り、他の基は前記したごときものである一般式Iの2-ハ
ロ誘導体を2-プロパノール中で硝酸銀と反応させて、Ｘ
がニトロキシ基であり、Ｒ1が水素又は臭素であり、Ｒ2
が水素又は臭素であり、Ｒ3が水素、 （式中、Ｒ4は水素、メチル、ベンジル又は他のある種
の保護基であり、Ｒ5は水素、アルキル、アルキルアリ
ール又は複素環であり、Ｙはハロゲン原子である）であ
る一般式Iの誘導体を得るか、又は、Ｒ1が水素又は臭素
であり、Ｒ2が水素又は臭素であり、Ｒ3が 又は、-C(COOR4)=C(Me)CH2Y（式中、Ｒ4はベンジル又は
他のある種の保護基であり、Ｙはハロゲン原子である）
であり、Ｘがハロゲン原子、アルコキシ基又はニトロキ
シである一般式Iの誘導体を、例えば三塩化アルミニウ
ムを用いる保護基えばベンジル基の除去反応にかけて、
Ｒ1が水素又は臭素であり、Ｒ2が水素又は臭素であり、
Ｒ3が 又は、-C(COOR4)=C(Me)CH2Y（式中、Ｒ4 は水素であ
り、Ｙはハロゲン原子である）であり、Ｘがハロゲン原
子、アルコキシ基又はニトロキシである一般式Iの誘導
体を得る。
【００１１】6,6-ジブロモペニシラン酸誘導体は6-アミ
ノペニシラン酸から周知の方法に従って調製される（R.
A.Volkmann,R.D.Carroll,R.B.Drolet,M.L.Elliott,B.S.
Moore,J.Org.Chem.47,(1982),3344-5：及びWayne E.Bar
th,米国特許4,234,579号明細書参照）。
【００１２】原料のスルフィン酸誘導体はドイツ特許出
願 P 4230053.3(1992.9.8)；PCT/EP特許出願93/242800
(1993.9.8.）に従って調製される。
【００１３】本発明の目的は一連の、新たに合成された
物質を提供するとにあり、これらの物質はアゼチジノン
のスルフィン酸誘導体、好ましくは、アゼチジノン窒素
上に種々の置換基を有するアゼチジノンの2-スルフィン
アミドから出発して調製される。本発明はまた、簡単に
かつ容易に実施し得るかつ新規物質を高い収率で取得し
得る新規な方法を提供するとを目的とする。
【００１４】本発明の更に別の目的は、前記の物質を1-
オキサペネムス(1-oxapenems)（Masyuki Murakami,Tsut
omu Auki,Munenuri Matasura 及びWataru Nagata,J.Ant
ibiot.,43(1990)1441-49;H.R.Pfaendler,T.Neumann 及
び R.Bartsch,Synthesis(1992)1179)又はペネムス(pene
ms)(V.M.Girijavallbhan,A.K.Ganguly,S.W.McCombie,P.
Pinto,R.Rizvi,Tetrahedron Lett.22,(1981)3485-88;C.
M.D.Beels,M.S.AbuRabie,J.Chem.Soc.Chem.Commun.197
9,665)又は1-オキサセファロスポリン（米国特許4,013,
653号、同4,234,724号及び同4,159,984号）のごとき種
々のβ-ラクタム同族体の調製に使用することであり、
また、本発明は他のβ-ラクタム同族体、モノバクタム
(monobactam)又は環式化合物への転化についての大きな
可能性を提供する。
【００１５】本発明の更に別の目的は、これらの化合物
を抗菌、相乗、抗腫瘍又は拮抗作用を有する医薬組成物
の成分として使用することにある。
【００１６】以下においては、本発明を実施例により例
示する。
【００１７】
【実施例】実施例１ 3,3-ジブロモ-2-メトキシ-α-(1-メチルエチリリデン)-
4-オキソ-1-アゼチジン酢酸 ベンジルエステルの製造 a) 3,3-ジブロモ-α-(1-メチルエチリリデン)-2-[(5-メ
チル-イソオキサゾール-3-イル)-アミノスルフィニル]-
4-オキソ-1-アゼチジン酢酸ベンジルエステル(5.61g,0.
01モル）をクロロホルム(120ml)に溶解し、重合体担体
上の臭素（12.5g;ポリビニルピロリドンとの重合体マト
リックスに結合した臭素の含有量は26%,0.02モルであ
る)(J.Johar,M.Zupan及びB.Sket,J.Chem,Soc.Perkin Tr
ans.I,2059(1982)に従って調製)を添加しついで混合物
を室温で12時間攪拌した。重合体を吸引により除去し、
濾液を蒸発乾固させた。かく得られた生成物を塩化メチ
レンと共にMerck 60シリカゲルカラムを通過させついで
2,3,3-トリブロモ-α-(1-メチルエチリリデン)-4-オキ
ソ-1-アゼチジン酢酸ベンジルエステル(2.36g,47.6%)を
単離した。m.p.68-70℃。
【００１８】Rf 0.72（塩化メチレン） IR(KBr) ν: 1795(vs),1730(s),1635(m),1395(m),1375
(m),1270(m),1225(vs),1125-1070(m),815(m),700(m)cm
-1 1 H NMR(CDCl3)δ:2.00(3H,s,Me),2.34(3H,s,Me),5.16及
び5.25（各々、1Hd,J=12Hz,CH2Ph),6.30(1H,s,C2-H),7.
36(5H,s,Ar) ppm13 C (CDCl3) APT:22.35及び23.87(2Me),55.67(C3-Br2),
67.44(CH2Ph),74.08(C2H),117.03(N-C=),128.78(Ph),13
5.11(C-Ph),158.07(COO),159.95(=C(Me)2),162.28(C=O) 元素分析 C15H14Br3NO3: 計算値 C 36.32; H 2.84; N 2.82% 実測値 C 36.61; H 2.15; N 2.76% 分子量: 496.018; m/e 477(-H2O),416(-Br),398(-H2O),
404(-CH2Ph)
【００１９】2,3,3-トリブロモ-α-(1-メチルエチリリ
デン)-4-オキソ-1-アゼチジン酢酸ベンジルエステル(0.
50;.1ミリモル)をメタノール(50ml)に溶解させた溶液
に、テトラフルオロホウ酸銀(0.78g;4ミリモル)を添加
し、溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濾過
し、濾液を蒸発させて油状残渣(0.40g;89.5%)を得た。 Rf 0.54（塩化メチレン） IR（フィルム）ν:3520(s),1760-1700(vs),1630(s),1395
(s),1370(s),1210(vs),1150-1030(vs),765(m)cm-1 1 H NMR(CDCl3 ,300MHz)δ:1.99(3H,s,Me),2.30(3H,s,M
e),3.46(3h,s,OCH3),5.12(1H,s,C2-H),5.14及び5.28(2
H,2d,J=11Hz CH2Ph),7.38(5H,m,Ar) ppm
【００２０】b) 3,3-ジブロモ-α-(1-メチルエチリリデ
ン)-2-[(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミノス
ルフィニル]-4-オキソ-1-アゼチジン酢酸 ベンジルエス
テル(5.61g,0.01モル）をクロロホルム(120ml)に溶解
し、反応混合物にN-ブロモスクシンイミド(7.12g;0.04
モル)を添加しついで反応混合物を室温で２時間攪拌し
た。反応混合物を蒸発させ、乾燥残渣に塩化メチレンと
n-ヘキサンとを添加し、沈殿を吸引除去しついで濾液を
蒸発乾固させた。かく得られた生成物を石油エーテル−
塩化メチレン(1:1)溶剤系を使用するフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製した。かくして、2,3,3-トリブ
ロモ-α-(1-メチルエチリリデン)-4-オキソ-1-アゼチジ
ン酢酸ベンジルエステル(3.05g,61.5%)を得、ついで、
これをメタノール中でテトラフルオロホウ酸銀を使用し
て行った、1aで述べたものと同様の反応にかけた。分離
後、1aで述べたものと同様のスペクトル分析値を有する
3,3-ジブロモ-2-メトキシ-α-(1-メチルエチリリデン)-
4-オキソ-1-アゼチジン酢酸ベンジルエステルが得られ
た。
【００２１】c) 3,3-ジブロモ-α-(1-メチルエチリリデ
ン)-2-[(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミノス
ルフィニル]-4-オキソ-1-アゼチジン酢酸 ベンジルエス
テル(5.61g,0.01モル)をクロロホルム(120ml)に溶解
し、反応混合物に臭素(4.1ml,12.78g,0.08モル)を添加
しついで反応混合物を室温で45分間攪拌した。反応混合
物を蒸発乾固させ、-5℃でイソプロパノール(30ml)によ
り処理し、沈殿(1.287g)を吸引除去しついで濾液を蒸発
乾固させた(4.180g)。乾燥濾液を溶離剤としての塩化メ
チレンと共にMerck 60シリカゲルカラムを通過させて更
に2.20gの生成物を得た。全体で3.48g(70.5%)の2,3,3-
トリブロモ-α-(1-メチルエチリリデン)-4-オキソ-1-ア
ゼチジン酢酸ベンジルエステルを得、ついで、これをメ
タノール中でテトラフルオロホウ酸銀を使用して行っ
た、1aで述べたものと同様の反応にかけた。分離後、1a
で述べたものと同様のスペクトル分析値を有する3,3-ジ
ブロモ-2-メトキシ-α-(1-メチルエチリリデン)-4-オキ
ソ-1-アゼチジン酢酸 ベンジルエステルが得られた。
【００２２】d) 3,3-ジブロモ-α-(1-メチルエチリリデ
ン)-2-[ベンジルアミノスルフィニル]-4-オキソ-1-アゼ
チジン酢酸 ベンジルエステル(5.7g,0.01モル）をクロ
ロホルム(120ml)に溶解し、重合体担体上の臭素（18.75
g;ポリビニルピロリドンとの重合体マトリックスに結合
した臭素の含有量は26%,0.03モルである)を添加しつい
で混合物を室温で48時間攪拌した。重合体を吸引により
除去し、濾液を蒸発乾固させた。かく得られた蒸発残渣
を塩化メチレンと共にシリカゲルカラムを通過させて2,
3,3-トリブロモ-α-(1-メチルエチリリデン)-4-オキソ-
1-アゼチジン酢酸 ベンジルエステル(2.73g,55.0%)を
得、これをメタノール中でテトラフルオロホウ酸銀を使
用して行った、1aで述べたものと同様の反応にかけた。
分離後、1aで述べたものと同様のスペクトル分析値を有
する3,3-ジブロモ-2-メトキシ-α-(1-メチルエチリリデ
ン)-4-オキソ-1-アゼチジン酢酸 ベンジルエステルが得
られた。
【００２３】e) 3,3-ジブロモ-α-(1-メチルエチリリデ
ン)-2-[(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-アミノス
ルフィニル]-4-オキソ-1-アゼチジン酢酸 ベンジルエス
テル(5.61g,0.01モル）をクロロホルム(110ml)に懸濁さ
せ、反応混合物にN-クロロスクシンイミド(5.34g;0.04
モル）を添加しついで反応混合物を室温で８時間攪拌し
た。反応混合物を蒸発させ、乾燥残渣に塩化メチレンと
n-ヘキサンとを添加し、沈殿を吸引除去しついで濾液を
蒸発乾固させた(4.88g)。かく得られた生成物を石油エ
ーテル−塩化メチレン(1:1)溶剤系を使用するフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製した。溶液を蒸発さ
せ、0.0133ミリバールで乾燥させて3,3-ジブロモ-2-ク
ロロ-α-(1-メチルエチリリデン)-4-オキソ-1-アゼチジ
ン酢酸 ベンジルエステル(3.41g,75.6%,m.p.64-66℃)を
得た。
【００２４】Rf 0.70 （塩化メチレン） IR(KBr) ν: 1795(vs),1730(s),1635(m),1395(m),1375
(m),1270(m),1220(s),1125-1070(b,m),820(m),700(m)cm
-1 1 H NMR(CDCl3,300MHz)δ:2.00及び2.35(2s,6H,2Me),5.1
6及び5.25（各々、1H d,J=12Hz,CH2Ph),6.06(s,1H,C2-
H),7.37(s,5H,Ar)ppm13 C (CDCl 3 ) APT:22.28及び23.81(2Me),56.55(C3-B
r2),67.43(CH2Ph),81.30(C2-H),116.75(N-C=),128.94(P
h),135.13(C-Ph),158.51(COO),160.27(=C(Me)2) 分子量: 451.558; m/e 433(-H2O),416(-Cl),360(-CH2P
h)
【００２５】3,3-ジブロモ-2-クロロ-α-(1-メチルエチ
リリデン)-4-オキソ-1-アゼチジン酢酸 ベンジルエステ
ル(0.045g;0.1ミリモル）をメタノール(5ml)に溶解させ
た溶液に、テトラフルオロホウ酸銀(0.078g;0.4ミリモ
ル) を添加し、反応混合物を15時間還流させた。反応混
合物を1aで述べたと同様に処理した後、1aで述べたもの
と同様のスペクトル分析値を有する3,3-ジブロモ-2-メ
トキシ-α-(1-メチルエチリリデン)-4-オキソ-1-アゼチ
ジン酢酸 ベンジルエステルが得られた。
【００２６】f) 3,3-ジブロモ-α-(1-メチルエチリリデ
ン)-2-[ベンジルアミノスルフィニル]-4-オキソ-1-アゼ
チジン酢酸 ベンジルエステル(5.7g,0.01モル）を1aと
同様の反応にかけ、分離後、1aで述べたものと同様のス
ペクトル分析値を有する3,3-ジブロモ-2メトキシ-α-(1
-メチルエチリリデン)-4-オキソ-1-アゼチジン酢酸ベン
ジルエステルが得られた。
【００２７】実施例２ 3,3-ジブロモ-2-メトキシ-α-(1-メチルエチリデン)-4-
オキソ-1-アゼチジン酢酸の製造 a) 三塩化アルミニウム(1.6g；0.012モル)を塩化メチ
レン(55ml)に懸濁した懸濁液を窒素気流中で氷冷し、塩
化メチレン(55ml)に3,3-ジブロモ-2-クロロ-α-(1-メチ
ルエチリデン)-4-オキソ-1-アゼチジン酢酸ベンジルエ
ステル(1.5g；0.003モル)とアニソール(2.79g；2.7ml；
0.024モル)とを溶解した溶液を上記の懸濁液に加え、次
いで室温で1.5時間攪拌した。得られた反応混合物に酢
酸エチル(60ml)と0.1N塩酸(60ml)とを加え、分液を行っ
た。得られた酢酸エチル層を５％炭酸水素ナトリウム水
溶液(50ml×２回)で抽出し、分液した。得られた水性層
を0.1N塩酸でpH１に酸性化し、次いで新しい酢酸エチル
(60ml)と塩化ナトリウムとを加え、再び分液した。得ら
れた酢酸エチル層を飽和食塩水溶液で洗浄し、乾燥し次
いで溶媒を蒸発させて乾燥した白色粉末状残留物、すな
わち融点106〜110℃の3,3-ジブロモ-2-クロロ-α-(1-メ
チルエチリデン)-4-オキソ-1-アゼチジン酢酸(0.9g；収
率75.0％)を得た。 Ｒf＝0.50〔展開溶剤：酢酸エチル−メタノール(3：
1)〕 IR(KBr)ν：1800(vs), 1700(s), 1630(m), 1430(m), 13
70(m), 1285(m),1245(m) cm-1 1 H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 2.06(3H,s,Me), 2.39(3H,s,M
e)及び6.28(1H,s,C2-H)及び9.57(1H,b,COOH) ppm13 C-NMR(CDCl3,300MHz,APT)δ: 22.51及び24.11(2Me);
56.25(C-3);80.87(C-2);116.06[=C(COOH)], 158.21, 16
3.36及び168.24[=C(Me)2,C=O及びCOOH] ppm
【００２８】3,3-ジブロモ-2-クロロ-α-(1-メチルエチ
リデン)-4-オキソ-1-アゼチジン酢酸(0.361g；１ミリモ
ル）をメタノール(50ml）に溶解した溶液に、テトラフ
ルオロ硼酸銀(0.780g；4.0ミリモル）を加え、室温で24
時間攪拌した。生成した沈殿物を吸引濾過し、得られた
濾液を蒸発させて乾燥残留物を得た。蒸発後に得られた
この残留物に塩化メチレンと炭酸水素ナトリウム水溶液
とを加え、２層を十分に振り混ぜ、分液した。得られた
水性層を0.1N塩酸でpH１に酸性化し、塩化メチレンで再
抽出し、乾燥し(Na2SO4で)、次いで蒸発させて油状残留
物(0.080g；収率22％)を得た。 Ｒf＝0.40〔展開溶剤：酢酸エチル−メタノール(３：
１)〕 Ｒf＝0.65〔展開溶剤：n-ブタノール−エタノール−水
(７：１：２)〕 IR(フィルム)ν：1795(vs), 1700(s), 1375(m), 1265(vs),
910(m), 735(vs) cm-1 1 H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 2.05及び2.34(6H,2s,2Me),
3.61(3H,s,OCH3),5.35(1H,s,C2-H) ppm
【００２９】b) 三塩化アルミニウム(0.400g；0.003モ
ル)を塩化メチレン(15ml)に懸濁した懸濁液を窒素気流
中で氷冷し、塩化メチレン(15ml)に2,3,3-トリブロモ-
α-(1-メチルエチリデン)-4-オキソ-1-アゼチジン酢酸
ベンジルエステル(0.496g；0.001モル)と、アニソール
(0.648g；0.65ml；0.006モル)とを溶解した溶液を上記
懸濁液に加え、次いで室温で1.5時間攪拌した。得られ
た反応混合物に酢酸エチル(15ml)と0.1N塩酸(５ml)とを
加え、分液を行った。得られた酢酸エチル層を５％炭酸
水素ナトリウム水溶液(20ml×２回)で抽出し、分液し
た。得られた水性層を0.1N塩酸でpH１に酸性化し、次い
で新しい酢酸エチル(20ml)と塩化ナトリウムとを加え、
再び分液した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水溶液
で洗浄し、乾燥し次いで溶媒を蒸発させて乾燥残留物を
得、これを0.133ミリバールで再度乾燥し、そこで結晶
化した融点124〜126℃の2,3,3-トリブロモ-α-(1-メチ
ルエチリデン)-4-オキソ-1-アゼチジン酢酸(0.219g；収
率54.0％)を得た。 Ｒf＝0.50〔展開溶剤：酢酸エチル−メタノール(3：
1)〕 IR(KBr)ν：1800(vs), 1700(s), 1630(m), 1430(m), 13
70(m), 1285(m),1245(m) cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6,90MHz)δ: 1.89(3H,s,Me), 2.25(3H,s,
Me)及び6.73(1H,s,C2-H) ppm13 C-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ: 2.17(Me), 23.00(Me), 3
5.32(C3-Br2),74.37(C2-H), 118.04[=C(COOH)], 156.1
0, 158.01,164.00[=C(Me)2, C=O及びCOOH] ppm
【００３０】2,3,3-トリブロモ-α-(1-メチルエチリデ
ン)-4-オキソ-1-アゼチジン酢酸(0.45g；１ミリモル）
をメタノール(20ml)に溶解した溶液に、テトラフルオロ
硼酸銀(0.780g；4.0ミリモル）を加え、室温で24時間攪
拌した。実施例２のa)に記載のようにして単離した後
に、実施例２のa)に記載の分光分析データと同一の分光
分析データをもつ3,3-ジブロモ-2-メトキシ-α-(1-メチ
ルエチリデン)-4-オキソ-1-アゼチジン酢酸を得た。
【００３１】c) 三塩化アルミニウム(0.400g；0.003モ
ル)を塩化メチレン(15ml)に懸濁した懸濁液を窒素気流
中で氷冷し、塩化メチレン(15ml)に2-メトキシ-3,3-ジ
ブロモ-α-(1-メチルエチリデン)-4-オキソ-1-アゼチジ
ン酢酸ベンジルエステル(0.447g；0.001モル)とアニソ
ール(0.648g；0.65ml；0.006モル)とを溶解した溶液を
上記懸濁液に加え、次いで室温で1.5時間攪拌した。得
られた反応混合物に酢酸エチル(15ml)と0.1N塩酸(５ml)
とを加え、分液を行った。得られた酢酸エチル層を５％
炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml×２回)で抽出し、分液
した。得られた水性層を0.1N塩酸でpH１に酸性化し、次
いで新しい酢酸エチル(20ml)と塩化ナトリウムとを加
え、再び分液した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水
溶液で洗浄し、蒸発乾固して3,3-ジブロモ-2-メトキシ-
α-(1-メチルエチリデン)-4-オキソ-1-アゼチジン酢酸
を得た。これは実施例２のa)に記載の化合物と同一の化
合物であった。
【００３２】実施例３ 2,3,3-トリブロモ-α-(1-ブロモメチルエチリデン)-4-
オキソ-1-アゼチジン酢酸ベンジルエステルの製造 3,3-ジブロモ-α-(1-メチルエテニル)-2-[(5-メチル-イ
ソオキサゾール-3-イル)-アミノスルフィニル]-4-オキ
ソ-1-アゼチジン酢酸ベンジルエステル(5.61g;0.01モ
ル)をクロロホルム(210ml)に懸濁し、臭素(4.1ml；12.7
8g；0.08モル)を加え、室温で２時間攪拌した。得られ
た反応混合物を蒸発乾固し(6.4g)、塩化メチレンと石油
エーテル(６：４)の混合溶剤を用いてシリカゲルカラム
を通して精製した。異性体混合物(4.46g；収率77.6％)
を得た。さらにシリカゲルカラムを用いてクロマトグラ
フィーにより精製することによって融点84〜85℃の極性
の低い異性体を単離した。 Ｒf＝0.60〔展開溶剤：塩化メチレン−石油エーテル
(６：４)〕 IR(フィルム)ν：1790(vs), 1720(vs), 1640(m), 1390(s),
1370(s), 1240(s),1100(s), 810(s) cm-1 1 H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 2.12(3H,s,Me), 4.39及び4.7
1(それぞれ1H,d,J=9.4Hz, CH2Br), 5.20及び5.31(それ
ぞれ1H,d,J=12Hz, CH2Ph),6.31(s,1H,C2-H)及び7.38(5
H,s,Ar) ppm13 C-NMR(CDCl3,300MHz,APT)δ: 20.40(Me), 29.72(CH2B
r), 55.29(CBr2);67.98(CH2Ph), 73.15(C2-H)及び119.1
0; 128.80; 134.29; 154.71;157.160; 161.09 ppm MH+ 576, M+ (Br4)575 元素分析値：Ｃ15Ｈ13Br4ＮＯ3: 計算値：Ｃ 31.33％; Ｈ 2.28％; Ｎ 2.44％ 実測値：Ｃ 31.63％; Ｈ 2.09％; Ｎ 2.27％
【００３３】さらに塩化メチレン−石油エーテル(６：
４)の混合溶剤を用いてシリカゲルカラム通すことによ
って、前記異性体よりも極性の高い異性体(油状物)を得
た。 Ｒf＝0.50〔展開溶剤：塩化メチレン−石油エーテル
(６：４)〕 IR(フィルム)ν：1800(vs), 1725(vs), 1625(m), 1450(m),
1390-1360(s),1210(vs),1105(s), 810(s) cm-1 1 H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 2.42(3H,s,Me), 4.00(s,2H,C
H2Br), 5.18及び5.27(それぞれ1H,d,J=12Hz, CH2Ph),
6.30(s,1H,C2-H)及び7.36(5H,s,Ar) ppm13 C-NMR(CDCl3,300MHz)APTδ: 19.39(Me), 31.38(CH2P
h), 55.22(CBr2),67.87(CH2Br), 72.97(C2-H)及び118.2
3(C2); 128.78(Ph); 134.37;154.59; 158.29;及び161.2
1 ppm
【００３４】実施例４ 3,3,4-トリブロモ-1-(4-メチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ
-フラン-3-イル)-アゼチジン-2-オンの製造 三塩化アルミニウム(1.064g；0.008モル)を塩化メチレ
ン(30ml)に懸濁した懸濁液を窒素気流中で氷冷し(−５
℃)、これに2,3,3-トリブロモ-α-(1-ブロモメチルエチ
リデン)-4-オキソ-1-アゼチジン酢酸ベンジルエステル
(0.575g;0.001モル)と、アニソール(2.59g；2.6ml；0.0
24モル)との溶液を１時間にわたって滴加して、次いで
室温でさらに１時間攪拌した。得られた反応混合物に、
酢酸エチル(15ml)と、pH１に調整するための0.1N塩酸
と、塩化ナトリウムとを加え、分液を行った。水性層を
酢酸エチルで再抽出し、得られた酢酸エチル層を一緒に
して乾燥し、蒸発乾固して乾燥残留物を得た。この乾燥
残留物をシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィー
により、先ず塩化メチレン−メタノール(９：１)の溶剤
系を用いて精製し、生成物0.33g(収率73％)を得た。こ
れをさらにシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィ
ーにより塩化メチレンを用いて精製した。164〜166℃
(分解)の融点をもつ生成物を得た。 Ｒf＝0.55（展開溶剤：塩化メチレン) Ｒf＝0.25〔展開溶剤：塩化メチレン−石油エーテル
(６：４)〕 IR(KBr)ν：1785(vs), 1700(s), 1630(m), 1425(m), 13
70(s), 1115(s),815(m) cm-1 1 H-NMR(300MHz, CDCl3)δ: 2.26(s,3H,Me), 4.77及び4.
84(2d,2H,J=17.8Hz,-CH2)及び6.92(1H,s,C2-H) ppm13 C-NMR APT(300MHz,CDCl3)δ: 13.02(Me); 55.53(CB
r2), 67.789(C2-H), 72.01(-CH2), 118.31(C2), 153.9
9, 156.49及び167.67(C3,C4及びC1) ppm
【００３５】実施例５ 3,3-ジブロモ-2-クロロ-α-(1-メチルエチリデン)-4-オ
キソ-1-アゼチジン酢酸ベンジルアミドの製造 3,3-ジブロモ-2-クロロ-α-(1-メチルエチリデン)-4-オ
キソ-1-アゼチジン酢酸(0.180g；５ミリモル)を塩化メ
チレン(10ml)に溶解し、−10℃に冷却し、塩化チオニル
(２ml)を加え、−10℃で１時間攪拌し、次いで室温で１
時間攪拌した。次いで、得られた反応混合物を蒸発させ
て乾燥残留物を得、これにベンゼン(10ml×２回)を加え
て、その添加のそれぞれの後に蒸発させた。得られた残
留物を塩化メチレン(10ml)に溶解し、これにベンジルア
ミン(0.22ml；0.21g；20ミリモル)を加え、室温で２時
間攪拌した。生成した沈殿物を吸引濾過し、濾液を蒸発
させて乾燥残留物(0.205g)を得た。得られた生成物を溶
出液として塩化メチレンを用いてフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、次いで油状生成物を単離した。
これは0.0133ミリバールで乾燥することによってフォー
ム状物に変化した(0.09g；収率44.0％)。 Ｒf＝0.33（展開溶剤：塩化メチレン) IR(フィルムr)νmax：3300(s), 1800(vs), 1660(vs), 1640
(vs), 1520(vs),1365(vs), 1130(s), 1100(s), 812(s),
700(s) cm-1 1 H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 1.86及び2.07(6H,2s,2Me),
4.49(2H,m,N-CH2),6.07(1H,s,C2-H), 6.19(1H,s,NH-C)
及ヒ7.29-7.36(5H,m,Ar)ppm1 H-NMR(CDCl3+D2O,300MHz)δ: 1.86及び2.07(6H,2s,2M
e), 4.49(2H,ABq,N-CH2),6.07(1H,s,C2H)及び7.28-7.37
(5H,m,Ar) ppm
【００３６】実施例６ 3,3-ジブロモ-2-クロロ-α-(1-メチルエテニル)-4-オキ
ソ-1-アゼチジン酢酸ベンジルアミドの製造 6,6-ジブロモペニシラン酸ベンジルアミドスルホキシド
(0.70g；1.5ミリモル)を無水トルエン(75ml)に溶解した
溶液に、N-クロロコハク酸イミド(0.40g；３ミリモル)
を加え、環流温度で３時間加熱した。得られた反応混合
物を蒸発させて乾燥残留物を得、次いでこれにエーテル
を加え、生成した沈殿物を吸引濾過し、濾液を蒸発乾固
し生成物(0.68g)を得た。得られた生成物をシリカゲル
カラムを用いてクロマトグラフィーにより溶出液として
塩化メチレンを用いて精製した。油状シロップ生成物
(0.20g、収率29.9％)を得た。 Ｒf＝0.28（展開溶剤：塩化メチレン) IR(フィルムr)νmax：3300(s), 1795(vs), 1705(vs), 1525
(m), 1345(m), 1180(s),700(m) cm-1 1 H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 1.81(3H,s,Me), 4.42及び4.3
2(それぞれ1H,dd,J=5.5,6.0及び15Hz,NH-CH2), 4.73(1
H,s,CH-CON), 5.16及び5.21(2H,2s,=CH2), 6.36(1H,s,C
2H), 6.50(1H,m,NH)及び7.27-7.36(5H,m,Ar) ppm1 H-NMR(D2O)(300MHz)δ: 1.85(3H,s,Me), 4.39及び4.50
(2H,1Hそれぞれにつきd,J=15Hz,N-CH2-Ph), 4.73(1H,s,
CH-CON), 5.16及び5.21(2H,2s,=CH2), 6.35(1H,s,C2-
H), 7.28-7.36(5H,m,Ar) ppm
【００３７】実施例７ 3,3-ジブロモ-α-(1-メチルエチリデン)-2-ニトロキシ-
4-オキソ-1-アゼチジン酢酸ベンジルエステルの製造 a) 2,3,3-トリブロモ-α-(1-メチルエチリデン)-4-オ
キソ-1-アゼチジン酢酸ベンジルエステル(0.744g；0.00
15モル)を2-プロパノール(20ml)に溶解し、これに硝酸
銀(1.01g；0.0060モル）を加えて、窒素気流中で沸点温
度で１時間加熱した。次いで、得られた反応混合物を濾
過し、濾液を蒸発乾固した。蒸発後に得られたこの残留
物に塩化メチレンを加え、生成した沈澱物を吸引濾過
し、濾液を蒸発乾固した(0.466g；収率65％)。得られた
生成物を塩化メチレンを用いてシリカゲルカラムに通
し、物質を単離した(0.42g；収率58.13％)。これは放置
すると結晶化した。融点69〜71℃ Ｒf＝0.75（展開溶剤：塩化メチレン） IR(KBr)ν：1805(vs), 1730(vs), 1660(vs), 1390(m),
1375(m), 1285(vs),1225(vs), 1140(s), 1080(m),830
(s), 760(m), 700(m) cm-1 1 H-NMR(CDCl3,300MHz)δ: 1.99(3H,s,Me), 2.32(3H,s,M
e), 5.16及び5.27(それぞれ1H,d,J=12Hz,CH2Ph), 6.42
(1H,s,C2H), 7.37(5H,s,Ar) ppm13 C-NMR(CDCl3,300MHz,APT)δ: 21.97及び23.70(2Me);
52.93(C3-Br2),67.34(C2Ph),90.89(C2-H), 116.65(N-C
=), 128.61(Ph), 134.66(C-Ph), 158.29(COO), 159.63
[=C(Me)2], 161.67(C=O) ppm 分子量：478.11; m/e 432(-NO2), 398(-Br), 352(-NO2)
【００３８】b) 出発物質が3,3-ジブロモ-2-クロロ-α
-(1-メチルエチリデン)-4-オキソ-1-アゼチジン酢酸ベ
ンジルエステル(0.676g；0.0015モル)である以外は、実
施例７のa)に記載のようにして3,3-ジブロモ-α-(1-メ
チルエチリデン)-2-ニトロキシ-4-オキソ-1-アゼチジン
酢酸ベンジルエステルを得ることができる。
【００３９】実施例８ 3-ブロモ-2-クロロ-α-(1-メチルエチリデン)-4-オキソ
-1-アゼチジン酢酸メチルエステルの製造 3-ブロモ-α-(1-メチルエチリデン)-2-[(5-メチル-イソ
オキサゾール-3-イル)-アミノスルフィニル]-4-オキソ-
1-アゼチジン酢酸メチルエステル(4.06g；0.01モル)を
クロロホルム(110ml)に懸濁し、これにN-クロロコハク
酸イミド(5.34g；0.04モル)を加え、室温で８時間攪拌
した。得られた反応混合物を実施例１のe)に記載のよう
にして処理し、クロマトグラフィーによりシリカゲルカ
ラムを用いて塩化メチレンで溶出することによって精製
し、その後に２種類の異性体生成物を単離した。すなわ
ち、先ず下記の分析値をもつ“トランス”異性体(油状
物)を単離した。 Ｒf＝0.50（展開溶剤：塩化メチレン） IR(フィルム)νmax：1800(vs), 1730(vs), 1640(m), 1435
(m), 1380(vs), 1370(s),1270(s), 1225(vs), 1125-107
0(bm), 810(s) cm-1 1 H-NMR(CDCl3)(90MHz)δ: 2.03(3H,s,Me), 2.32(3H,s,M
e), 3.30(3H,s,OCH3),5.05及び5.95(それぞれ1H,d,J=0.
9Hz,C2-H及びC3-H) ppm
【００４０】次いで、下記の分析値をもつ“シス”異性
体(油状物)を単離した。 Ｒf＝0.40（展開溶剤：塩化メチレン） IR(フィルム)νmax：1800(vs), 1730(vs), 1640(m), 1435
(m), 1380(vs), 1370(s),1270(s), 1225(vs), 1125-107
0(bm), 810(s) cm-1 1 H-NMR(CDCl3)(300MHz)δ: 2.04(3H,s,Me), 2.31(3H,s,
Me), 3.79(3H,s,OCH3),5.33及び6.10(それぞれ1H,d,J=4
Hz,C2-H及びC3-H) ppm 分子量：294.960534
【００４１】実施例９ 3-ブロモ-2-クロロ-α-(1-メチルエチリデン)-4-オキソ
-1-アゼチジン酢酸ベンジルエステルの製造 3-ブロモ-α-(1-メチルエチリデン)-2-[(5-メチル-イソ
オキサゾール-3-イル)-アミノスルフィニル]-4-オキソ-
1-アゼチジン酢酸ベンジルエステル(4.82g；0.01モル)
をクロロホルム(110ml)に懸濁し、これにN-クロロコハ
ク酸イミド(5.34g；0.04モル)を加え、室温で８時間攪
拌した。得られた反応混合物を実施例１のe)に記載のよ
うにして処理し、クロマトグラフィーによりシリカゲル
カラムを用いて塩化メチレンで溶出することによって精
製し、その後に２種類の異性体生成物を単離した。すな
わち、先ず、下記の分析値をもつトランス”異性体(油
状物)が溶出した。 Ｒf＝0.66（展開溶剤：塩化メチレン） IR(フィルム)νmax：1795(vs), 1730(vs), 1635(m), 1390
(m), 1375(m), 1265(m),1220(s), 1120-1070(bm), 815
(m)及び700(m) cm-1 1 H-NMR(CDCl3)(300MHz)δ: 2.03及び2.34(6H,2s,2Me),
4.86及び5.76(それぞれ1H,d,J=0.8Hz,C2-H及びC3-H)及
び7.37(5H,s,Ar) ppm
【００４２】次いで、下記の分析値をもつ“シス”異性
体(油状物)を単離した。 Ｒf＝0.53（展開溶剤：塩化メチレン） IR(フィルム)νmax：1795(vs), 1730(vs), 1635(m), 1390
(m), 1375(m), 1265(m),1220(s), 1120-1070(bm), 815
(m)及び700(m) cm-1 1 H-NMR(CDCl3)(300MHz)δ: 2.04(3H,s,Me), 2.31(3H,s,
Me), 5.14及び5.26(それぞれ１H,d,J=12Hz,CH2Ph), 5.1
9及び5.9(それぞれ１H,d,J=4Hz,C2-H及びC3-H), 7.31-
7.42(5H,m,Ar) ppm 分子量：370.991834
【００４３】実施例10 3,3-ジブロモ-2-イソプロポキシ-α-(1-メチルエチリデ
ン)-4-オキソ-1-アゼチジン酢酸ベンジルエステルの製
造 2,3,3-トリブロモ-α-(1-メチルエチリデン)-4-オキソ-
1-アゼチジン酢酸ベンジルエステル(0.248g；0.5ミリモ
ル）を2-プロパノール(p.a.,10ml）に溶解した溶液に、
テトラフルオロ硼酸銀(0.388g；2.0ミリモル）を加え
て、室温で攪拌した。10分後に、懸濁液が溶液に変化
し、反応は１時間で完結した。得られた反応溶液を濾過
し、濾液を蒸発させて乾燥残留物を得た。蒸発後に得ら
れたこの残留物に塩化メチレンを加え、生成した沈澱物
を濾過し、濾液を蒸発させて乾燥残留物を得た。これに
再度塩化メチレンを加え、生成した沈澱物を濾過し、濾
液を蒸発させて乾燥残留物を得た。蒸発後に得られたこ
の残留物をシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィ
ーにより、酢酸エチル−メタノール(95：5)の溶剤系を
用いて精製した。高真空で乾燥した後に生成物0.130g
(収率54％)が得られた。 Ｒf＝0.55（展開溶剤：塩化メチレン） IR(100％)：3350(w), 2980(w), 1800(vs), 1790(vs), 1
730(vs), 1655(m),1500(m), 1455(m), 1390(vs). 1370
(vs), 1335(m), 1295(s),1265(s), 1220(vs), 1165(v
s), 1100(vs), 1020(s), 700(vs) cm-1 1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ: 1.085及び1.216(2d,6H,J=6.2
Hz,Me2-CH), 1.982及び2.298(2s,6H,2Me), 3.700-3.741
(m,1H,J=6.2Hz,CH), 5.117及び5.292(2H,2d,J=12Hz,CH2
Ph), 5.286(s,1H,C2-H), 7.331-7.392(m,5H,Ar) ppm
【００４４】実施例11 2,3,3-トリブロモ-α-(1-メチルエチリデン)-4-オキソ-
1-アゼチジン酢酸ベンジルアミドの製造 2,3,3-トリブロモ-α-(1-メチルエチリデン)-4-オキソ-
1-アゼチジン酢酸(0.406g；0.001モル)を塩化メチレン
(水洗し,乾燥したもの、20ml)に溶解し、−10℃に冷却
し、これに塩化チオニル(４ml)を加え、１時間攪拌し、
次いで室温でさらに１時間攪拌した。得られた反応混合
物を蒸発させて乾燥残留物を得、これにベンゼン(20ml
×２回)を加え、それぞれ添加した後に蒸発させた。得
られた残留物を塩化メチレン(20ml)に溶解し、pH7.0ま
で塩化メチレン10mlに溶解したベンジルアミン(0.30ml;
0.027モル)を加え、室温で１時間攪拌した。生成した沈
澱物を吸引濾過し、濾液を蒸発させて乾燥残留物(0.241
g)を得た。得られた生成物を溶出液として塩化メチレン
を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
その後に油状生成物を単離した。これは0.0133ミリバー
ルで乾燥するとフォーム状物(0.209g)に変化した。カラ
ムのシリカゲル層に残っている生成物をメタノールで溶
出し、蒸発乾固し、再度カラムクロマトグラフィーによ
り塩化メチレン−アセトン(10：0.3)で溶出することに
より精製した。さらに0.074gの生成物が得られ、前記の
生成物と合わせて合計で0.283g(収率57.2％)が得られ
た。 Ｒf＝0.50〔展開溶剤：塩化メチレン−アセトン(10：0.
3)〕 IR(フィルム)：3305(m), 1800(vs), 1670-1635(vs), 1535-1
510(s), 1370(vs),1135(s), 1100(s), 810(s), 705(s)
cm-1 1 H-NMR(CDCl3)(300MHz)δ: 1.876(s,3H,Me), 2.085(s,3
H,Me), 4.50-4.52(m,2H,NHCH2Ph,zD2O 4.506 2d,中心),
6.010(bs,1H,NH,D2Oでは消失する), 6.301(s,1H,C2-
H), 7.303-7.376(m,5H,Ar) ppm MS FAB+ MW 492, MH+ 493, (3Br)
【００４５】実施例12 3,3-ジブロモ-2-メトキシ-α-(1-メチルエチリデン)-4-
オキソ-1-アゼチジン酢酸ベンジルアミドの製造 2,3,3-トリブロモ-α-(1-メチルエチリデン)-4-オキソ-
1-アゼチジン酢酸ベンジルアミド(0.074g；0.15ミリモ
ル)をメタノール(５ml)に溶解した溶液に、テトラフル
オロ硼酸銀(0.177g；0.60ミリモル)を加えて、室温で攪
拌した。反応が完結した後に、反応混合物を濾過し、塩
化メチレンを加え、再度濾過し、濾液を蒸発乾固した
(0.136g)。得られた物質を、シリカゲルカラムを用いて
クロマトグラフィーにより塩化メチレン−アセトン(1
0：0.3)の溶剤系で溶出することによって精製した。生
成物0.033g(収率50％)が得られた(白色シロップ)。 Ｒf＝0.4〔展開溶剤：塩化メチレン−アセトン(10：0.
3)〕 IR(フィルム)：3335(m), 1800(vs), 1675-1630(s), 1520
(s), 1380(vs), 1120(s),700(vs) cm-1 1 H-NMR(CDCl3)(300MHz)δ: 1.873(s,3H,Me), 2.156(s,3
H,Me), 3.552(s,3H,OMe)4.468-4.495(m,2H,NHCH2Ph,D2O
では2d，4.480中心), 5.102(s,1H,C2-H)，6.418(b,1H,N
H,D2Oでは消失する), 7.28-7.36(m,5H,Ar)ppm

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 I: ［式中、Ｒ1は水素又は臭素であり、 Ｒ2は水素又は臭素であり、 Ｒ3は水素、 （式中、Ｒ4は水素、メチル、ベンジル又は他のある種
    の保護基であり、Ｒ5は水素、アルキル、アルキルアリ
    ール又は複素環であり、Ｙはハロゲン原子である）であ
    り、 Ｘはハロゲン原子、アルコキシ基又はニトロキシ基であ
    る］で表される3-ブロモ-及び3,3-ジブロモ-4-オキソ-1
    -アゼチジンの新規誘導体。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が臭素であり、Ｒ2が臭素であり、Ｒ
    3が-C(COOR4)=C(Me)CH2Yであり、Ｒ4がベンジルであ
    り、Ｙが臭素であり、Ｘが臭素である、請求項１に記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が臭素であり、Ｒ2が臭素であり、Ｒ
    3が であり、Ｘが臭素である、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が臭素であり、Ｒ2が臭素であり、Ｒ
    3が であり、Ｒ5がベンジルであり、Ｘが塩素である、請求
    項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が臭素であり、Ｒ2が臭素であり、Ｒ
    3が-CH(CONHR5)-C(Me)=CH2であり、Ｒ5がベンジルであ
    り、Ｘが塩素である、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が臭素であり、Ｒ2が臭素であり、Ｒ
    3が であり、Ｒ4がベンジルであり、Ｘがメトキシである請
    求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1が臭素であり、Ｒ2が臭素であり、Ｒ
    3が であり、Ｒ4が水素であり、Ｘがメトキシである請求項
    １に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1が水素あり、Ｒ2が臭素であり、Ｒ3
    が であり、Ｒ4がメチルであり、Ｘが塩素である請求項１
    に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ1が水素あり、Ｒ2が臭素であり、Ｒ3
    が であり、Ｒ4がベンジルであり、Ｘが塩素である請求項
    １に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1が臭素あり、Ｒ2が臭素であり、Ｒ
    3が であり、Ｒ4がベンジルであり、Ｘがイソプロポキシで
    ある請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1が臭素あり、Ｒ2が臭素であり、Ｒ
    3が であり、Ｒ5がベンジルであり、Ｘが臭素である請求項
    １に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1が臭素あり、Ｒ2が臭素であり、Ｒ
    3が であり、Ｒ5がベンジルであり、Ｘがメトキシである請
    求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 一般式 II: ［式中、Ｒ1は水素又は臭素であり、 Ｒ2は水素又は臭素であり、 Ｒ3は水素、 （式中、Ｒ4は水素、メチル、ベンジル又は他のある種
    の保護基であり、Ｒ5は水素、アルキル、アルキルアリ
    ール又は複素環であり、Ｙはハロゲン原子である）であ
    り、 Ｒ6はハロゲン、-OR7又は-NH-R8-（式中、R7は水素、ア
    ルキル又はアルキルアリール又はアルカリ金属又はDBN
    基であり、R8は水素、アルキル、アルキルアリール又は
    置換複素環である）である］で表されるスルフィン酸誘
    導体と、テトラブチルアンモニウムハライド、ハロゲン
    又はハロゲンが正の電荷を有するハロゲン化剤とを有機
    溶剤中で反応させること；反応を室温で１〜12時間行い
    ついで蒸発乾固させることにより、Ｘがハロゲンであ
    り、他の基が請求項１に記載の意義を有するものである
    一般式Iの2-ハロ誘導体を得、ついでこれをテトラフル
    オロホウ酸銀及びアルコールと反応させて、Ｘがアルコ
    キシ基であり、他の基が請求項１に記載の意義を有する
    ものである一般式Iの誘導体を得るか、又は、Ｘがハロ
    ゲンであり、他の基が請求項１に記載の意義を有するも
    のである一般式Iの2-ハロ誘導体を、2-プロパノール中
    で硝酸銀と反応させて、Ｘがニトロキシ基であり、他の
    基が請求項１に記載の意義を有するものである一般式I
    の誘導体を得るか、又は、 Ｒ1が水素又は臭素であり、 Ｒ2が水素又は臭素であり、 Ｒ3が水素、 又は、-C(COOR4)=C(Me)CH2Y（式中、Ｒ4はベンジル又は
    他のある種の保護基である）であり、 Ｘがハロゲン原子、アルコキシ基又はニトロキシである
    一般式Iの誘導体を保護基の除去反応にかけて、 Ｒ1が水素又は臭素であり、 Ｒ2が水素又は臭素であり、 Ｒ3が水素、 又は-C(COOR4)=C(Me)CH2Y（式中、Ｒ4は水素であり、Ｙ
    はハロゲン原子である）であり、 Ｘがハロゲン原子、アルコキシ基又はニトロキシである
    一般式 Iの誘導体を得ることを特徴とする、一般式 I: ［式中、Ｒ1は水素又は臭素であり、 Ｒ2は水素又は臭素であり、 Ｒ3は水素、 （式中、Ｒ4は水素、メチル、ベンジル又は他のある種
    の保護基であり、Ｒ5は水素、アルキル、アルキルアリ
    ール又は複素環であり、Ｙはハロゲン原子である）であ
    り、 Ｘはハロゲン原子、アルコキシ基又はニトロキシ基であ
    る］で表される3-ブロモ-及び3,3-ジブロモ-4-オキソ-1
    -アゼチジンの新規誘導体の製造方法。
  14. 【請求項１４】 活性成分としての請求項１に記載の一
    般式Iの4-オキソ-1-アゼチジンの新規誘導体と担体及び
    賦形剤とからなる抗菌又は抗腫瘍療法に有用な医薬組成
    物。
JP9023594A 1996-02-06 1997-02-06 ３−ブロモ−及び３，３−ジブロモ−４−オキソ−１−アゼチジンの新規誘導体、その製造方法及びこれを含有する医薬組成物 Pending JPH09227511A (ja)

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