JP2004196721A

JP2004196721A - 光学活性複素環化合物及びその製造方法

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Publication number: JP2004196721A
Application number: JP2002368231A
Authority: JP
Inventors: Takeo Kawabata; 猛夫川端
Original assignee: Tosoh Corp
Current assignee: Tosoh Corp
Priority date: 2002-12-19
Filing date: 2002-12-19
Publication date: 2004-07-15

Abstract

【課題】医、農薬等で重要な光学活性複素環化合物、中でも新規化合物である、光学活性な３−アルキル−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸誘導体及び光学活性な３−アルキル−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸誘導体及びその製造方法を提供する。
【解決手段】光学活性なＮ−メトキシメチル保護四級α−アミノ酸誘導体に各種の酸を作用させて、メトシキ基の脱離を伴いつつ環化させるより、光学活性３−アルキル−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸誘導体や３−アルキル−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸誘導体を得る。
【選択図】なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は光学活性α−アミノ酸由来の光学活性複素環化合物及びその製造方法に関する。光学活性複素環化合物は医、農薬合成中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、３位に不斉４級炭素を有するテトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸誘導体化合物は、例えば、３位にメチル基を有するカルボン酸又はエステルが報告されており（例えば、非特許文献１、非特許文献２参照）、また、３位にヒドロキシメチル基を有するカルボン酸が知られている（例えば、非特許文献３参照）。一方、３位にメチル基及びヒドロキシメチル基以外の置換基を有する光学活性なテトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸誘導体化合物、とりわけ官能基変換や結合生成の容易なアリル基を３位に有する化合物は知られていない。
【０００３】
また、これらの化合物におけるテトラヒドロイソキノリン骨格の合成方法としては上記文献で、フェニルアラニン及びそのエステル体を、ぎ酸や塩酸等の存在下でホルムアルデヒドと反応させた、Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ型の反応が知られている。また、分子内Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ類似型反応を用いてテトラヒドロイソキノリン骨格を形成させた例として、セリンのアミノ基及び側鎖水酸基の保護に用いているアミナールのメチレンに求核させて骨格形成に用いている（例えば、非特許文献３参照）。しかしながらこの方法では、適用可能な基質アミノ酸はセリンに限定される。
【０００４】
３位に４級炭素を有するテトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸誘導体化合物として、例えば、３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル（例えば、特許文献１参照）や、３位の光学活性体としては、２位窒素を保護した３−メチル−３−アミド化合物（例えば、特許文献２参照）が知られている。一方、３位にメチル基以外の置換基を有する、とりわけアリル基の導入された不斉４級炭素をもつ、テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸誘導体は知られていない。
【０００５】
また、上記化合物の合成方法としては、例えば、テトラヒドロイソキノリンの合成と同様に、α−メチルトリプトファンのエステルとホルムアルデヒドを用いた、Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ型の反応が知られている（例えば、特許文献１、特許文献２参照）。一方、分子内のＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ類似型反応によるテトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸誘導体の合成例は知られていない。
【０００６】
【特許文献１】
特開昭６１−６３６８２号公報
【特許文献２】
国際公開９２／０４３４８号パンフレット
【非特許文献１】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．１１，２１１５−２１２２
【非特許文献２】
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ１９８７，Ｖｏｌ．７０，１９４４−１９５４
【非特許文献３】
ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，２００１，Ｖｏｌ．４２，２１１１−２１１３
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記の課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、医、農薬等で重要な光学活性複素環化合物、中でも新規化合物である、光学活性な３−アルキル−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸誘導体、及び光学活性な３−アルキル−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸誘導体を提供することにあり、更には、これらの化合物を製造するための簡便で一般的な、新規の方法を提供することにある
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するため、入手容易な光学活性四級α−アミノ酸誘導体を原料として、効率的に目的化合物を製造する方法を見出すために鋭意検討し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、
１下記一般式（１）で示される光学活性３−アルキル−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸誘導体、
【０００９】
【化１１】

［上記一般式（１）中、Ｒ¹は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜５のアルキルオキシ基を表す。Ｒ²は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を表す。Ｒ³は炭素数２〜５のアルキル基又は炭素数２〜５のアルケニル基を表す。Ｒ⁴は水素、炭素数１〜５のアルキルカルボニル基又は炭素数１〜５のアルキルオキシカルボニル基を表す。ｎは１〜４の整数を表す。］
２下記式（２）で示される光学活性３−アルキル−テトラヒドロイソキノリン誘導体、
【００１０】
【化１２】

３下記一般式（３）
【００１１】
【化１３】

［上記一般式（３）中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ｎは上記と同じ定義である。］
で示される光学活性α−アミノ酸誘導体に酸を作用させて、メトシキ基の脱離を伴いつつ環化させることを特徴とする上記一般式（１）に示される光学活性３−アルキル−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸誘導体の製造方法、
４下記式（４）
【００１２】
【化１４】

で示される光学活性α−アミノ酸誘導体のアミノ保護基に酸を作用させて、メトシキ基の脱離を伴いつつ環化させることを特徴とする上記式（２）に示される光学活性３−アルキル−テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法、
５下記一般式（５）で示される光学活性−３−アルキル−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸誘導体、
【００１３】
【化１５】

［上記一般式（５）中、Ｒ⁵は水素原子、炭素数１〜５のアルキルオキシアルキル基、炭素数１〜５のアルキルカルボニル基又は炭素数１〜５のアルキルオキシカルボニル基を表す。Ｒ⁶は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を表す。Ｒ⁷は炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数２〜５のアルケニル基を表す。Ｒ⁸は水素、炭素数１〜５のアルキルカルボニル基又は炭素数１〜５のアルキルオキシカルボニル基を表す。］
６下記一般式（６）で示される光学活性−３−アルキル−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸誘導体、
【００１４】
【化１６】

［上記一般式（６）中、Ｒは水素原子、炭素数１〜５のアルキルオキシアルキル基又は炭素数１〜５のアルキルオキシカルボニル基を表す。］
７下記一般式（７）で示される光学活性−３−アルキル−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸誘導体、
【００１５】
【化１７】

［上記一般式（７）中、Ｒは上記と同じ定義である。］
８下記一般式（８）
【００１６】
【化１８】

［上記一般式（８）中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸は上記と同じ定義である。］
で示される光学活性α−アミノ酸誘導体に酸を作用させて、メトシキ基の脱離を伴いつつ環化させることを特徴とする上記一般式（５）に示される光学活性−３−アルキル−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸誘導体の製造方法、
９下記一般式（９）
【００１７】
【化１９】

［上記一般式（９）中、Ｒは上記と同じ定義である。］
で示される化合物に酸を作用させて、メトシキ基の脱離を伴いつつ環化させることを特徴とする上記一般式（６）に示される光学活性−３−アルキル−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸誘導体の製造方法、並びに
１０下記一般式（１０）
【００１８】
【化２０】

［上記一般式（１０）中、Ｒは上記と同じ定義である。］
で示される化合物に酸を作用させて、メトシキ基の脱離を伴いつつ環化させることを特徴とする上記一般式（７）に示される光学活性−３−アルキル−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸誘導体の製造方法、
である。
【００１９】
本発明を以下詳細に説明する。
【００２０】
本発明において、上記一般式（１）で示される光学活性３−アルキル−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸誘導体としては、特に限定するものではないが、具体的には、上記式（２）で示される光学活性３−アルキル−テトラヒドロイソキノリン誘導体が例示される。
【００２１】
本発明において、上記一般式（５）で示される光学活性−３−アルキル−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸誘導体としては、特に限定するものではないが、具体的には、上記一般式（６）や一般式（７）で示される光学活性−３−アルキル−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸誘導体が例示される。
【００２２】
本発明の方法において、上記一般式（１）で示される光学活性３−アルキル−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸誘導体は、上記一般式（３）で示される光学活性α−アミノ酸誘導体に上記一般式（３）で示される光学活性α−アミノ酸誘導体に酸を作用させて、メトシキ基の脱離を伴いつつ環化させることにより調製される。
【００２３】
本発明の上記一般式（１）で示される光学活性３−アルキル−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸誘導体の製造に用いる原料としては、上記一般式（３）に示されるＮ−メトキシメチル光学活性四級α−アルキル−α−アミノ酸誘導体であれば特に限定するものではないが、例えば、Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチル−（３，４−ジメトキシフェニル）−α−メチルアラニンエチルエステル、Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチル−（３，４−ジメトキシフェニル）−α−アリルアラニンエチルエステル等が挙げられる。具体的には、上記式（２）に示される光学活性３−アルキル−テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造に用いる原料としては、上記式（４）で示される光学活性α−アミノ酸誘導体が例示される。
【００２４】
本発明の方法において、上記一般式（５）に示される光学活性−３−アルキル−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸誘導体は、上記一般式（８）で示される光学活性α−アミノ酸誘導体に酸を作用させて、メトシキ基の脱離を伴いつつ環化させることにより調製される。
【００２５】
本発明の上記一般式（５）で示される光学活性３−アルキル−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸誘導体の製造に用いる原料としては、上記一般式（８）に示されるＮ−メトキシメチル光学活性四級α−アルキル−α−アミノ酸誘導体であれば特に限定するものではないが、例えば、Ｎ（ｉ），Ｎ（α）−ビスメトキシメチル−Ｎ（α）−ターシャリーブトキシカルボニル−α−メチルトリプトファンエチルエステル、Ｎ（ｉ），Ｎ（α）−ビスメトキシメチル−Ｎ（α）−ターシャリーブトキシカルボニル−α−アリルトリプトファンエチルエステル等が挙げられる。具体的には、上記一般式（６）に示される光学活性−３−アルキル−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸誘導体の製造に用いる原料としては、下記一般式（９）で示される化合物が例示され、上記一般式（７）に示される光学活性−３−アルキル−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸誘導体の製造に用いる原料としては、下記一般式（１０）で示される化合物が例示される。
【００２６】
本発明の方法において、用いる原料は、例えば、ＡｎｇｅｗａｎｄｔｅＣｈｅｍｉｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＥｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｖｏｌ．３９，２１５５−２１５７．に記載されているα−アミノ酸の不斉α−アルキル化反応で得られる光学活性の生成物を直接使用することができる。
【００２７】
本発明の方法において、使用する酸としては、特に限定するものではないが、例えば、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸及びこの有機溶剤溶液又は水溶液、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸、ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸、ブロモトリメチルシラン、トリメチルシリルトリフラート、トリフルオロボラン、四塩化チタン等のルイス酸が挙げられる。
【００２８】
本発明の方法において、使用する原料と各種の酸は、あらゆる量比で使用可能であるが、余りにも過剰の使用は経済的ではない。好ましくは、原料に対して酸を０．５〜１０．０等量用いる。
【００２９】
本発明の方法において、適用可能な溶剤としては、反応に不活性な溶剤であればあらゆるものが適用可能であり、特に限定するものではないが、具体的には、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、ブロモホルム、ジブロモメタン等のハロゲン化溶剤、ＴＨＦやジエチルエーテル等のエーテル系溶剤、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶剤、ヘキサン、酢酸エチル等の脂肪族炭化水素系溶剤等が挙げられ、好ましくは酢酸エチルが挙げられる。
【００３０】
本発明の方法において、反応温度としては、反応に具する基質に対して異なるため特に限定するものではないが、通常−７８℃〜１５０℃の範囲で実施可能であり、多くの反応においては−３０℃〜１００℃の温度範囲で高収率で目的物を与える。
【００３１】
本発明の方法において、基質濃度としては、特に限定するものではないが、溶剤に対して通常０．１重量％〜５０重量％の範囲で反応を実施する。
【００３２】
本発明の方法において、反応時間としては、反応に具する基質の種類、酸の種類により異なるため特に限定するものではないが、通常は９６時間以内に反応が完結する。
【００３３】
本発明の方法において、反応終了後の後処理操作は特に限定するものではないが、具体例としては、反応液を少量のシリカゲルを詰めたカラムに通した溶液を濃縮することにより粗製の目的物を得る方法等がある。目的物の精製に当たっては、シリカゲル分集薄層クロマトグラフィ−又は分集カラム等による方法や、蒸留、再結晶等の通常の方法を用いることができる。
【００３４】
【発明の効果】
本発明により、光学活性３−アルキル−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸誘導体及び光学活性３−アルキル−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸誘導体を効率的に製造することが可能となり、本発明は工業的に極めて有意義である。
【００３５】
【実施例】
以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
（旋光度の測定）
ＨＯＲＩＢＡ製ＳＥＰＡ−２００を使用。
（融点測定）
ヤナギモト（株）製融点測定器を使用。
（¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲの測定）
Ｖａｒｉａｎ製Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ）又はＪＥＯＬ製ＪＭＮ−ＧＸ４００（４００ＭＨｚ）を使用。
（ＭＡＳＳの測定）
ＪＥＯＬ製ＪＭＸ−ＤＸ３００を使用。
（ＩＲ測定）
ＪＡＳＣＯ製ＦＴ／ＩＲ３００を使用。
（光学純度の検定）
ダイセル（株）のキラルカラムＯＤ又はＡＤを装着した高速液体クロマトグラフィーで行い、溶離溶媒：Ｈｅｘａｎｅ／ｉ−ＰｒＯＨ＝２／１〜１００／１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）、流量０．５〜１ｍｌ／ｍｉｎで測定した。
【００３６】
実施例１（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−メチル−３−イソキノリンカルボン酸エチルエステルの製造
【００３７】
【化２１】

ＡｎｇｅｗａｎｄｔｅＣｈｅｍｉｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＥｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｖｏｌ．３９，２１５５−２１５７．に記載の方法で得た光学純度８０％のＮ−ターシャリーブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチル−（３，４−ジメトキシフェニル）−α−メチルアラニンエチルエステル（７９．５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を、４Ｎ塩化水素の酢酸エチル溶液（２ｍＬ）に溶解し、室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して除いた後、再度酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶剤を減圧留去し、得られた粗製の微黄色油状物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーに附し、無色油状物（３７ｍｇ，６５％収率）を得た。
【００３８】
［α］_D ²⁰ ＋６９（ｃ１．００，ＣＨＣｌ₃）
光学純度８０％（Ｓ）
¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）σ ６．５８（１Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３３３１，２９３８，１７２４，１６１３，１５１７，１４６５，１２５２，１１９６，１１０５ｃｍ^-1．ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）２７９（Ｍ⁺，３０），２５０（１０），２０６（１００）．ＨＲＭＳＣａｌｃｄｆｏｒＣ₁₅Ｈ₂₁ＮＯ₄：２７９．１４７１（Ｍ⁺）；Ｆｏｕｎｄｍ／ｚ２７９．１４９１。
【００３９】
調製例１Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチル−（３，４−ジメトキシフェニル）−α−アリルアラニンエチルエステルの合成
【００４０】
【化２２】

カリウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（０．４４Ｍ，１．２５ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）で希釈した。これにＮ−ターシャリーブトキシカルボニル−Ｎ−メトキシメチル−（３，４−ジメトキシフェニル）アラニンエチルエステル（１９８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を−７８℃で添加した。同温下３０分攪拌した後、よう化アリル（０．１５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し更に同温下１８時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモウニウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶剤を減圧留去し、得られた粗製の微黄色油状物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーに附し、微黄色油状物（１７０ｍｇ，７５％収率）を得た。
【００４１】
光学純度８０％（Ｓ）（ＨＰＬＣ；ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ，３％ｉ−ＰｒＯＨ／ｈｅｘａｎｅ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ｔＲ＝１６ｍｉｎ（ｍｉｎｏｒ），ｔＲ＝１９ｍｉｎ（ｍａｊｏｒ））．
［α］_D ²⁰ −３９（ｃ１．００，ＣＨＣｌ₃）
¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）σ ６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），５．６５−５．８５（１Ｈ，ｍ），５．２４−５．１５（２Ｈ，ｍ），４．８０−４．５５（１Ｈ，ｂｒ），４．３８−４．０５（２Ｈ，ｂｒ−ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８３−３．６０（１Ｈ，ｂｒ−ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．９０−２．４８（２Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｂｒ−ｔ）．ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）２９７８，１７４１，１７００，１５１７，１４６４，１３７５，１２９３，１２６３，１１３７，１０８５ｃｍ^-1．ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）４３７（Ｍ⁺，３０），３０４（２０），２７６（５０），１８６（１００），１５１（９０）．ＨＲＭＳＣａｌｃｄｆｏｒＣ₁₅Ｈ₂₁ＮＯ₄：２７９．１４７１（Ｍ＋）；Ｆｏｕｎｄｍ／ｚ２７９．１４９１．Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ₂₃Ｈ₃₅ＮＯ₇：Ｃ，６３．１４；Ｈ，８．０６；Ｎ，３．２０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．７８；Ｈ，８．２１；Ｎ，３．２５。
【００４２】
実施例２１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−アリル−３−イソキノリンカルボン酸エチルエステルの製造
【００４３】
【化２３】

調製例１で得られた生成物（光学純度５１％）を原料として用い、実施例１と同一の条件で反応を行い、微黄色油状物（９３％収率）を得た。
【００４４】
［α］_D ²⁰ ＋２７（ｃ１．００，ＣＨＣｌ₃）
光学純度５１％
¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）σ ６．５８（１Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），５．８８−５．６５（１Ｈ，ｍ），５．２１−５．１１（２Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），２．５０（２Ｈ，ＡＢＸ，Ｊ_AB＝１４．０Ｈｚ，△ｖＪ_AB＝１６．３Ｈｚ，Ｊ_AX＝６．５Ｈｚ，Ｊ_BX＝８．０Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．ＩＲ（ＣＨＣｌ３）２９３５，１７２３，１６１５，１５２０，１２４５，１２２２ｃｍ^-1．ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）３０５（Ｍ⁺，１０），２６４（１００），２３２（９０），１９０（７０）．ＨＲＭＳＣａｌｃｄｆｏｒＣ₁₇Ｈ₂₃ＮＯ₄：３０５．１６２７（Ｍ⁺）；Ｆｏｕｎｄｍ／ｚ３０５．１６２２。
【００４５】
調製例２Ｎ（ｉ），Ｎ（α）−ビスメトキシメチル−Ｎ（α）−ターシャリーブトキシカルボニル−α−アリルトリプトファンエチルエステルの製造
【００４６】
【化２４】

（Ｌ）−トリプトファンからエチルエステル化、α−アミノ基のＢｏｃ化、ビスメトキシメチル化を経て誘導した上式左の化合物を、調製例１と同一の条件で反応させ、微黄色油状物（９３％収率）を得た。
【００４７】
光学純度６８％（ＨＰＬＣ；ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ，３％ｉ−ＰｒＯＨ／ｈｅｘａｎｅ，０．５ｍＬ／ｍｉｎ，ｔＲ＝３０ｍｉｎ（Ｒ），ｔＲ＝３３ｍｉｎ（Ｓ））
［α］_D ²⁰ −３６（ｃ１．００，ＣＨＣｌ₃）
¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）σ ７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），５．９５−５．８０（１Ｈ，ｍ），５．４２（２Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、４．５０−４．０５（１Ｈ，ｂｒ−ｍ）、４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９０−３．６０（１Ｈ，ｂｒ−ｍ）、３．２６（３Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．２１（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．６０（２Ｈ，ｍ），１．５３（９Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）２９８０，１７４０，１７００，１４６２，１４０３，１３６５，１２９５，１１３５，１０８５ｃｍ^-1．ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）４６０（Ｍ⁺，２０），３２７（１０），２９９（１５），１７４（１００）．ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ⁺）Ｃａｌｃ．ｆｏｒＣ₂₅Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₆，４６０．２５７３，Ｆｏｕｎｄ
ｍ／ｚ４６０．２５７３。
【００４８】
実施例３３−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステルの製造
【００４９】
【化２５】

調製例２で得られた生成物（光学純度６８％）を原料として用い、実施例１と同一の条件で反応を行い、微黄色油状物（３０％収率）を得た。
【００５０】
［α］_D ²⁰ ＋６９（ｃ０．７５，ＣＨＣｌ₃）
光学純度６８％
¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）σ ７．８７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．５１−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．０７（２Ｈ，ｍ），５．９２−５．７０（１Ｈ，ｍ），５．２３−５．１５（２Ｈ，ｍ），４．３０−３．９７（４Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ＡＢＸ，Ｊ_AB＝１３．６Ｈｚ，△ｖＪ_AB＝２０．５Ｈｚ，Ｊ_AX＝７．０Ｈｚ，Ｊ_BX＝７．８Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３４００，３３２０，２９８０，１７２８，１４５８，１２２０，１１９５，１１５９ｃｍ^-1．ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）２８４（Ｍ⁺，７０），２４３（８０），２１１（５０），１６９（７０），１４３（１００）．ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ⁺）Ｃａｌｃ．ｆｏｒＣ₁₇Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂：２８４．１５２５，Ｆｏｕｎｄ．２８４．１５１２。
【００５１】
調製例３Ｎ（ｉ），Ｎ（α）−ジターシャリーブトキシカルボニル−Ｎ（α）−メトキシメチルトリプトファンエチルエステルの製造
【００５２】
【化２６】

本反応の原料は、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ１９９９，ｖｏｌ．１２１，１１９５３に記載の方法に従って合成した。Ｎ（ｉ），Ｎ（α）−ジターシャリーブトキシカルボニルトリプトファンエチルエステル（２．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、カリウムヘキサメチルジシラジド（０．５９Ｍ，７．４４ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に−７８℃で加え、１０分間攪拌した。クロロメチルメチルエーテル（０．６９ｍＬ，９．２ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温下１２時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモウニウム水溶液中に加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶剤を減圧留去し、得られた粗製の微黄色油状物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーに附し、無色油状物（１５０ｍｇ，６８％収率）を得た。
【００５３】
［α］_D ²⁰ −６９（ｃ１．０７，ＣＨＣｌ₃）
光学純度９９％（ＨＰＬＣ；ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ，５％ＥｔＯＨ／ｈｅｘａｎｅ，０．５ｍＬ／ｍｉｎ，ｔＲ＝１１ｍｉｎ（Ｓ），ｔＲ＝１５ｍｉｎ（Ｒ））
¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）σ ８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５８−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．３８−７．１８（２Ｈ，ｍ），４．７５，４．６３（１Ｈ，ｔｗｏｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１２．５Ｈｚ），４．４３−４．０５（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．２４，３．１６（３Ｈ，ｔｗｏｓ），１．６５（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．１７，１．１４（３Ｈ，ｔｗｏｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，７．１Ｈｚ）．ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）２９７８，１７３４，１７０８，１４５４，１３６９，１２５８，１０９１ｃｍ^-1．ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）４７６（Ｍ⁺，３０），３３２（１５），３１５（２０），２５９（８０），２１５（８０），１３０（１００）．Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ₂₅Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₇：Ｃ，６３．０１；Ｈ，７．６１；Ｎ，５．８８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．８２；Ｈ，７．７１；Ｎ，５．７９。
【００５４】
調製例４Ｎ（ｉ），Ｎ（α）−ジターシャリーブトキシカルボニル−Ｎ（α）−メトキシメチル−α−メチルトリプトファンエチルエステルの製造
【００５５】
【化２７】

調製例３で得られた生成物（光学純度９９％）を原料として用い、親電子剤としてよう化メチルを用いる以外は参考例２と同一の条件に附すことにより、微黄色油状物（７３％収率）を得た。
【００５６】
［α］_D ²⁰ −５７．０（ｃ１．００，ＣＨＣｌ₃）
光学純度６６％（ＨＰＬＣ；ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ，１％ｉ−ＰｒＯＨ／ｈｅｘａｎｅ，０．５ｍＬ／ｍｉｎ，ｔＲ＝２５ｍｉｎ（ｍａｊｏｒ），ｔＲ＝３３ｍｉｎ（ｍｉｎｏｒ））．
¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）σ ８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．１９（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．５０（１Ｈ，ｂｒ），４．３０−４．０５（２Ｈ，ｂｒ），３．９８（１Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．８０−３．６０（１Ｈ，ｂｒ），３．３０−３．１０（１Ｈ，ｂｒ），３．２５（３Ｈ，ｓ），１．６７（９Ｈ，ｓ），１．５６（３Ｈ，ｓ），１．５３（９Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＦＴＩＲ（ＣＨＣｌ₃）２９７８，１７３６，１７００，１４５４，１３７０，１２９６，１２５７，１１５９，１０９２ｃｍ^-1．ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）４９０（Ｍ⁺，１５），３２９（２０），２７３（４０），２２９（３０），１６０（１００）．ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ⁺）Ｃａｌｃ．ｆｏｒＣ₂₆Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₇：４９０．２６７９，Ｆｏｕｎｄ．４９０．２６６５。
【００５７】
実施例４３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステルの製造
【００５８】
【化２８】

調製例４で得られた生成物（光学純度６６％）を原料として用い、実施例１と同一の条件で反応を行い、白色固形物（８５％収率）を得た。
【００５９】
［α］_D ²⁰ ＋７１（ｃ１．００，ＣＨＣｌ₃）
光学純度６６％
¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）σ ７．９９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），７．５０−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．０３（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．０３（３Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３４００，３２００，２９８０，１７２５，１４５８，１１９０，１１０５ｃｍ^-1．ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）２５８（Ｍ⁺，５０），１８５（８０），１４３（１００）．Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂：Ｃ，６９．７４；Ｈ，７．０２；Ｎ，１０．８４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６９．５９；Ｈ，７．２１；Ｎ，１０．６０。
【００６０】
調製例５Ｎ（ｉ），Ｎ（α）−ジターシャリーブトキシカルボニル−Ｎ（α）−メトキシメチル−α−アリルトリプトファンエチルエステルの製造
【００６１】
【化２９】

親電子剤としてよう化アリルを用いる以外は調製例４と同一の条件で反応を行い、標記化合物を７５％の収率で得た。
【００６２】
［α］_D ²⁰ −３１（ｃ１．００，ＣＨＣｌ₃）
光学純度５４％
¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）σ ８．０５（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．０１（３Ｈ，ｍ），５．９２−５．６９（１Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．２３−３．９８（３Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ_AB＝１５．４Ｈｚ，△ｖ_AB＝１０７．３Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ＡＢＸ，Ｊ_AB＝１３．８Ｈｚ，△ｖ_AB＝１９．１Ｈｚ，Ｊ_AX＝６．６Ｈｚ，Ｊ_BX＝８．４Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）２９７８，１７３８，１６９９、１４５４，１３６９，１２９６，１２５７，１１５９，１０８２ｃｍ^-1．ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）５１６（Ｍ⁺，２０），３５５（１０），２９９（２０），２５５（１５），１８６（１００）．ＨＲＭＳ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ₂₈Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ７：５１６．２８３６，Ｆｏｕｎｄｍ／ｚ５１６．２８４７。
【００６３】
実施例５３−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステルの製造
【００６４】
【化３０】

調製例５の生成物（光学純度５４％）を用いて実施例１と同一の条件により反応を行い、実施例３と同一の生成物を８０％の収率で得た。

Claims

下記一般式（１）で示される光学活性３−アルキル−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸誘導体。

［上記一般式（１）中、Ｒ¹は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜５のアルキルオキシ基を表す。Ｒ²は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を表す。Ｒ³は炭素数２〜５のアルキル基又は炭素数２〜５のアルケニル基を表す。Ｒ⁴は水素、炭素数１〜５のアルキルカルボニル基又は炭素数１〜５のアルキルオキシカルボニル基を表す。ｎは１〜４の整数を表す。］
下記式（２）で示される光学活性３−アルキル−テトラヒドロイソキノリン誘導体。
下記一般式（３）

［一般式（３）中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ｎは上記と同じ定義である。］
で示される光学活性α−アミノ酸誘導体に酸を作用させて、メトシキ基の脱離を伴いつつ環化させることを特徴とする請求項１に記載の一般式（１）に示される光学活性３−アルキル−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸誘導体の製造方法。
下記式（４）

で示される光学活性α−アミノ酸誘導体のアミノ保護基に酸を作用させて、メトシキ基の脱離を伴いつつ環化させることを特徴とする請求項２に記載の式（２）に示される光学活性３−アルキル−テトラヒドロイソキノリン誘導体の製造方法。
下記一般式（５）で示される光学活性−３−アルキル−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸誘導体。

［上記一般式（５）中、Ｒ⁵は水素原子、炭素数１〜５のアルキルオキシアルキル基、炭素数１〜５のアルキルカルボニル基又は炭素数１〜５のアルキルオキシカルボニル基を表す。Ｒ⁶は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を表す。Ｒ⁷は炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数２〜５のアルケニル基を表す。Ｒ⁸は水素、炭素数１〜５のアルキルカルボニル基又は炭素数１〜５のアルキルオキシカルボニル基を表す。］
下記一般式（６）で示される光学活性−３−アルキル−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸誘導体。

［上記一般式（６）中、Ｒは水素原子、炭素数１〜５のアルキルオキシアルキル基又は炭素数１〜５のアルキルオキシカルボニル基を表す。］
下記一般式（７）で示される光学活性−３−アルキル−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸誘導体。

［上記一般式（７）中、Ｒは上記と同じ定義である。］
下記一般式（８）

［上記一般式（８）中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸は上記と同じ定義である。］
で示される光学活性α−アミノ酸誘導体に酸を作用させて、メトシキ基の脱離を伴いつつ環化させることを特徴とする請求項５に記載の一般式（５）に示される光学活性−３−アルキル−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸誘導体の製造方法。
下記一般式（９）

［上記一般式（９）中、Ｒは上記と同じ定義である。］
で示される化合物に酸を作用させて、メトシキ基の脱離を伴いつつ環化させることを特徴とする請求項６に記載の一般式（６）に示される光学活性−３−アルキル−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸誘導体の製造方法。
下記一般式（１０）

［上記一般式（１０）中、Ｒは上記と同じ定義である。］
で示される化合物に酸を作用させて、メトシキ基の脱離を伴いつつ環化させることを特徴とする請求項７に記載の一般式（７）に示される光学活性−３−アルキル−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸誘導体の製造方法。