KR100249134B1 - 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 새로운제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아세클로페낙(Aceclofenac)으로 명명되는 화학식 1의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산 및 약학적으로 허용되는 그의 염과 용매화물을 제조하는 방법에 관한 것으로서,
화학식 2로 표시되는 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 할로에틸 에스테르를 용매 중에서 아연과 반응 시킴으로써 화학식 1의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산을 얻는 것이다.
본 발명에서 사용되는 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 할로에틸 에스테르는 디클로페낙(diclofenac)으로 명명되는 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산의 알카리금속염을 할로에틸 할로아세테이트와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
본 발명은 반응의 선택성이 뛰어나고 반응조건이 온화하여 제조공정이 편리하며 고순도 및 고수율로 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조할 수 있다.

Description

2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 새로운 제조방법
본 발명은 아세클로페낙(Aceclofenac)으로 명명되는 화학식 1의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산 및 그의 약학적으로 허용되는 염과 용매화물을 화학식 2의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 할로에틸 에스테르로부터 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00000
Figure kpo00001
(상기 식에서, R은 할로겐을 1개 내지 3개 함유하는 메틸그룹을 의미한다.)
본 발명의 화학식 1로 표시되는 아세클로페낙은 소염제 및 진통제로서 활성을 갖는다고 알려져 있다(ES 520,813).
종래의 아세클로페낙의 제조방법으로는 ES 520,813(한국대응특허출원번호 88-14523), ES 2,020,146, ES 2,046,141(한국대응특허출원번호 93-173), CA 2,111,169(한국대응특허출원번호 93-27,558), CH 682,747의 여러 가지가 알려져 있다. 이들 제조방법은 통상적으로 디클로페낙(diclofenac) 나트륨염으로 알려져 있는 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산 나트륨염을 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 특정 에스테르로 변환시키고, 이 특정 에스테르의 분자내에 존재하는 2개의 에스테르 그룹을 반응조건의 감도차를 이용하여 선택적으로 반응시키거나, 또는 선택적 반응에 의해 차별화되는 비가수분해 방법(non-saponicative method)으로 제거될 수 있는 특정 에스테르를 제조하여 선택적으로 반응시키는 것을 기본골격으로 하고 있으며, 다음과 같이 요약할 수 있다.
1) 특허문헌 ES 520,813(한국대응특허출원번호 88-14,523)
Figure kpo00002
이 방법은 구조식 3의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 벤질 에스테르를 가수소분해하여 아세클로페낙 1을 얻는 것이다.
그러나 이 방법의 주요 단점은 압축된 기체를 취급하기 위한 특수장치가 필요하며, 수소 및 촉매를 산업적으로 이용하는 경우 위험성이 수반된다는 점이다. 또한 이 방법은 가수소분해될 수 있는 아세클로페낙 에스테르, 특히 벤질 에스테르를 사용하는 것으로 제한되므로 산업적인 이용 가치가 떨어진다.
2) 특허문헌 ES 2,020,146
Figure kpo00003
이 방법은 구조식 4의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 벤질 또는 3급부틸 에스테르를 클로로트리메틸실란(TMS-Cl; chlorotrimethyl
silane ) 및 요오드화 나트륨으로 아세토니트릴 용매하에서 처리하여 아세클로페낙 1을 얻는 것이다. 그러나 이 방법은 클로로트리메틸실란이 매우 비싸므로 경제적이지 못하다는 결점이 있다.
3) 특허문헌 ES 2,046,141(한국대응특허출원번호 93-173)
Figure kpo00004
상기의 방법은 구조식 5의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 2-테트라히드로푸라닐 에스테르를 용매 혼합물 속에서 아세트산과 선택적으로 반응시키는 것으로 반응시간이 길고 보통의 수율(60~ 72%)로 아세클로페낙을 얻는다.
4) 특허문헌 CH 682,747
Figure kpo00005
이 방법은 특허문헌 ES 2,046,141의 반응식 3과 매우 유사하여 반응식 3의 구조식 5의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 2-테트라하이드로푸라닐 에스테르 대신 구조식 6의 2-테트라히드로피라닐 에스테르를 사용하며 톨루엔과 물의 비균질(heterogeneous)용매계에서 산처리하여 아세클로페낙을 얻는 것이다.
5) 특허문헌 CA 2,111,169(한국대응특허출원번호 93-27,558)
Figure kpo00006
위의 방법은 구조식 7의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 3급 알킬 에스테르를 무수(anhydrous) 삼불소아세트산 또는 무수 개미산과 반응시켜 아세클로페낙을 얻는 방법으로, 이 방법의 단점은 가격이 비싸고 산업적으로 다루기 어려운 물질인 무수 삼불소아세트산 또는 무수 개미산을 사용하는 것이다.
본 발명자들은 아세클로페낙으로 명명되는 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산 및 약학적으로 허용되는 그의 염과 용매화물을 편리한 공정에 의해 고순도 및 고수율로 제조하기 위하여 연구한 결과 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 아세클로페낙으로 명명되고 화학식 1로 표시되는 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산 및 약학적으로 허용되는 그의 염, 용매화물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 아세클로페낙(Aceclofenac)으로 명명되는 화학식 1의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물을 산업적으로 편리한 제조공정에 의하여 고순도 및 고수율로 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 1
Figure kpo00007
본 발명의 제조방법은 화학식 2로 표시되는 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 할로에틸 에스테르를 용매 중에서 아연과 반응시킴으로써 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산을 얻는 것으로 구성된다.
화학식 2
Figure kpo00008
(상기 식에서, R은 할로겐을 1개 내지 3개 함유하는 메틸그룹을 의미한다.)
상기 화학식 2의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 할로에틸 에스테르는 디클로페낙으로 명명되는 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산의 알카리금속염을 할로에틸 할로아세테이트와 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
전술한 바와 같이, 아세클로페낙은 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산 나트륨염을 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 특정 에스테르로 변환시키고, 이 특정 에스테르의 분자내에 존재하는 2개의 에스테르 그룹을 반응조건의 감도차를 이용하여 선택적으로 반응시키거나, 또는 선택적 반응에 의해 차별화되는 비가수분해 방법 (non-saponicative method)으로 제거될 수 있는 특정에스테르로 제조하여 선택적으로 반응시킴으로써 제조된다.
한편, 우드워드(R. B. Woodward) 그룹은 세팔로스포린 C(Cephalosporin C)의 전합성에서 카르복시 그룹의 보호기로 트리클로로에틸 그룹을 사용한 바 있고(R. B. Woodward, et. al., J. Amer. Chem. Soc., 1956, 88, 852), 그림샤우(J. Grimshaw)는 펩타이드 합성시 보호그룹으로 아이오도에틸 그룹을 사용하였다(J. Grimshaw, J. Chem.Soc., 1965, 7136).
본 발명은 디클로페낙 알칼리금속염인 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산 알칼리금속염에 상기 우드워드 그룹이 카르복시 그룹의 보호기로 사용한 트리클로로에틸기 및 그림샤우가 보호기로 사용한 아이오도에틸기와 같은 할로에틸기를 도입하여 제조된 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산 할로에틸 에스테르에서 할로에틸기를 선택적으로 제거함으로써 아세클로페낙을 제조한다.
Figure kpo00009
본 발명에서 할로에틸기의 제거는 전자 소스(electron source)인 아연이 할로겐을 공격하여 상기 그림과 같은 동시 제거 과정(concerted elimination process)을 거쳐 이루어지므로 본 발명의 아세클로페낙의 에스테르에서 선택적으로 할로에틸기를 제거할 수 있고 또한 상기 할로에틸기는 가수분해에 매우 민감한 β-락탐환의 존재하에서도 사용할 수 있었다는 점에서 반응조건이 매우 온화하므로 본 발명은 제조공정이 편리하고 또한 고수율로 고순도의 아세클로페낙을 얻을 수 있다.
본 발명에서는 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산을 다음 반응식 6과 같은 단계에 따라 제조한다.
Figure kpo00010
여기서 M은 알칼리금속 양이온으로 나트륨염이나 칼륨염이 바람직하며, R은 할로겐을 1개 내지 3개 함유하는 메틸그룹을 의미한다.
이하에서 반응식 6을 참고로 하여 본 발명의 제조방법을 상세히 설명하고자 한다.
Ⅰ. 할로 에틸 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트(화학식
2)의 제조(제1단계)
본 발명에서 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 카르복실산 알칼리금속염의 에스테르화는 상 이동 촉매(Phase transfer catalyst)에 의한 이상반응(two phase)을 이용하거나 또는 단순히 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 아세톤과 같은 극성의(polar) 프로톤을 해리시킬 수 없는(aprotic) 용매 중에서 상기 카르복실산 금속염과 할로에틸 할로아세테이트를 반응시켜 수행할 수 있으며, 상기의 에스테르화 반응에 의하여 화학식 2의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 할로에틸 에스테르를 얻을 수 있다. 이때 사용되어지는 할로에틸 할로아세테이트의 반응성에 따라 촉매량 내지 당량의 요오드화 나트륨을 반응용액에 첨가 할 수도 있다. 본 발명에 쓰여진 할로에틸 할로아세테이트로는 트리클로로에틸 할로아세테이트 또는 아이오도에틸 할로아세테이트를 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 0℃에서 150℃까지가 바람직하며, 상온에서 부터 80℃까지가 더욱 바람직하다. 또한 이 반응은 간단한 후처리과정(workup)후 재결정 또는 실리카겔 크로마토그라피와 같은 특별한 정제과정 없이 하기 설명될 제2단계 반응에 그대로 사용 되어 질 수도 있다.
Ⅱ. 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산 (화학식 1)의 제조 (제2단계)
화학식 2의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 할로에틸 에스테르와 전자소스인 아연을 용매 중에서 반응시킴으로써 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산을 얻는다. 여기에서 용매로는 테트라히드로푸란과 KH2PO4수용액과의 혼합용액, 또는 아세트산 수용액, 염산 수용액, 개미산 수용액, 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있으며, 특히 테트라히드로푸란과 KH2PO4수용액과의 혼합용액이나 아세트산 수용액을 사용하는 것이 바람직하다. 또한 반응온도는 0℃에서 50℃까지의 온도가 좋으며, 특히 상온이 바람직하다. 본 발명은 반응이 매우 짧은 시간에 이루어지고 고수율로 고순도의 아세클로페낙을 얻을 수 있다.
본 발명에서 분자구조는 적외선 분광법, 자외선 가시광선 분광법, 핵자기공명 스펙트럼, 질량 분광법과 대표적인 화합물의 원소분석 계산치와 실측치의 비교에 의해 확인하였다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세히 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 원료물질로 쓰여지는 할로에틸 할로아세테이트는 공지의 방법 (예를 들면 D. Seebach, et al., Justus Liebigs Ann. Chem., 1978, 2044; W. Steglich, et. al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1969, 8, 981; A. Takeda, et. al., Chem. Lett. 1982, 1909)에 의하여 제조할 수 있다.
Ⅰ. 할로에틸 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트(화학식
2)의 제조
<실시예 1> 트리클로로에틸 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테 이트의 제조
2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산 나트륨염(5.0 g, 15.7 mmol)과 트리클로로에틸 클로로아세테이트(4.26 g, 18.8 nmol)의 디메틸포름아미드 용액 (50 ㎖)을 잘 교반하면서 50℃로 가열하고 3시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 상온으로 냉각하고 여기에 초산에틸을 가하고 이 유기층을 물 및 포화염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 이 잔사물을 초산에틸 : 헥산 (1 : 7) 의 혼합용매를 사용하여 실리카겔 칼럼크로마토그라피로 정제하여 7.42 g (97%)의 목적화합물을 백색고체로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3: δ) : 3.94 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.54 (d,
1H, J=8 Hz), 6.64 (br s, 1H), 6.52 ∼7.34 (m, 6H)
IR(KBr) : 3331, 1778, 1732, 1578, 1508, 1451, 1412, 1389, 1150, 770,
748, 729 cm-1
<실시예 2> 트리클로로에틸 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테 이트의 제조
2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산 나트륨염(3.8 g, 11.96 mmol), 트리클로로에틸 클로로아세테이트(3.24 g, 14.35 nmol)와 요오드화 나트륨(0.89 g, 5.98 mmol)의 디메틸포름아미드 용액(38 ㎖)을 잘 교반하면서 상온에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응용액에 초산에틸을 가하고 이 유기층을 물 및 포화염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 이 잔사물을 초산에틸 : 헥산 (1 : 7) 의 혼합용매를 사용하여 실리카겔 칼럼크로마토그라피로 정제하여 5.48 g (94%)의 목적화합물을 백색고체로 얻었다.
상기 물질은 박층 크로마토그라피와 NMR에 의하여 실시예 1 의 생성물과 동일한 것임을 확인하였다.
<실시예 3> 트리클로로에틸 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테 이트의 제조
2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산 나트륨염(7.04 g, 22.14 mmol), 트리클로로에틸 클로로아세테이트(5 g, 22.14 nmol)와 요오드화 나트륨(3.32 g, 22.14 mmol)의 아세톤 용액(44 ㎖)을 잘 교반하면서 상온에서 22시간 동안 반응시켰다. 반응용액에 에테르를 가하고 이 유기층을 물 및 포화염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 이 잔사물을 초산에틸 : 헥산 (1 : 10) 의 혼합용매를 사용하여 실리카겔 칼럼크로마토그라피로 정제하여 8.69 g (81%)의 목적화합물을 백색고체로 얻었다.
상기 물질은 박층 크로마토그라피와 NMR에 의하여 실시예 1 의 생성물과 동일한 것임을 확인하였다.
<실시예 4> 트리클로로에틸 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테 이트의 제조
2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산 나트륨염(7.04 g, 22.14 mmol), 트리클로로에틸 클로로아세테이트(5 g, 22.14 nmol), 트리메틸벤질암모니움 클로라이드(4.11 g, 22.14 mmol)와 요오드화 나트륨(3.32 g, 22.14 mmol)을 디클로로메탄(22 ㎖)과 물(22 ㎖)의 혼합용액에서 잘 교반하면서 상온에서 22시간 동안 반응시켰다. 반응용액에 에테르를 가하고 이 유기층을 물 및 포화염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 이 잔사물을 초산에틸 : 헥산 (1 : 10) 의 혼합용매를 사용하여 실리카겔 칼럼크로마토그라피로 정제하여 7.43 g (69%)의 목적화합물을 백색고체로 얻었다.
상기 물질은 박층 크로마토그라피와 NMR에 의하여 실시예 1 의 생성물과 동일한 것임을 확인하였다.
<실시예 5> 요오드화에틸 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이 트의 제조
2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산 나트륨염(2.19 g, 6.88 mmol)과 아이오도에틸 클로로아세테이트(2.84 g, 8.93 nmol)의 디메틸포름아미드 용액 (70 ㎖)을 잘 교반하면서 상온에서 3시간 동안 반응시켰다. 여기에 초산에틸을 가하고 이 유기층을 물 및 포화염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 이 잔사물을 초산에틸 : 헥산 (1 : 10) 의 혼합용매를 사용하여 실리카겔 칼럼크로마토그라피로 정제하여 2.1 g (60%)의 목적화합물을 백색고체로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3: δ) : 3.17 (t, 2H, J=6.8 Hz) 3.92 (s, 2H), 4.35 (t, 2H,
J=6.8 Hz), 4.67 (s, 2H), 6.54 (d, 1H, J=8 Hz),
6.67 (br s, 1H), 6.92 ∼7.34 (m, 6H)
Ⅱ. 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산(화학식 1)의 제조
<실시예 6> 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 제조
트리클로로에틸 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트(10 g, 20.6 mmol)의 테트라히드로푸란 용액(68 ㎖)을 잘 교반하면서 여기에 아연(13.46 g)을 가하고 곧 이어 1M의 인산이수소칼륨(KH2PO4) 수용액(14 ㎖)을 가하고 이 혼합액을 상온에서 30분간 교반하였다. 반응액의 pH를 포화중조 용액을 이용하여 7로 조정한 후, 아연을 여과하여 제거하고 테트라히드로푸란이 거의 제거될 정도로 감압 농축한다. 이 농축액에 디클로로메탄을 가하고 10% 염산 수용액을 가하였다. 잘 교반한 후 유기층을 취하고 이 유기층을 물 및 포화염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 후 감압증류하여 용매를 제거하고 톨루엔으로 재결정하여 흰색결정의 목적화합물 6.64 g (91 %)을 얻었다. 융점 149-150℃
1H-NMR(CDCl3: δ) : 3.92 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.54 (d, 1H, J=8 Hz),
6.62 (br s, 1H), 6.91∼7.33 (m, 6H)
IR(KBr) : 3320, 1773, 1717, 1439, 1256, 1150, 1055, 750 cm-1
원소분석치:
실측치(%): C; 54.03 H; 3.57 N; 3.91
이론치(%): C; 54.26 H; 3.70 N; 3.95
<실시예 7> 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 제조
트리클로로에틸 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트 (2 g, 4.1 mmol)의 90% 아세트산 용액( 82 ㎖)을 잘 교반하면서 여기에 아연(7 g)을 가하고 이 혼합액을 상온에서 1시간동안 교반하였다. 아연을 여과하여 제거하고
감압 농축하였다. 이 농축액에 디클로로메탄을 가하고 이 유기층을 물 및 포화염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 후 감압증류하여 용매를 제거하고 톨루엔으로 재결정하여 목적화합물 결정 1.32 g (90 %)을 얻었다.
상기 물질은 박층 크로마토그라피와 NMR에 의하여 실시예 6 의 생성물과 동일한 것임을 확인하였다.
<실시예 8> 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 제조
아이오도에틸 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트(210 mg, 0.41 mmol)의 테트라히드로푸란 용액(5 ㎖)을 잘 교반하면서 여기에 아연(271 mg)을 가하고 곧 이어 1M의 인산이수소칼륨 수용액(1.2 ㎖)을 가하고 이 혼합액을 상온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응액의 pH를 포화중조 용액을 이용하여 7로 조정한 후, 아연을 여과하여 제거하고 테트라히드로푸란이 거의 제거 될 정도로 감압 농축하였다. 이 농축액에 디클로로메탄을 가하고 10% 염산 수용액을 가하였다. 잘 교반한 후 유기층을 취하고 이 유기층을 물 및 포화염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 후 감압증류하여 용매를 제거하고 톨루엔으로 재결정하여 흰색결정의 목적화합물 117 mg (80 %)을 얻었다.
상기 물질은 박층 크로마토그라피와 NMR에 의하여 실시예 6 의 생성물과 동일한 것임을 확인하였다.
화학식 1의 화합물은 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있으며, 실제 임상투여시에 경구 및 비경구의 여러가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용한다. 경구투여를 위한 고형제제에 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 적어도 한가지의 상기 화합물에 적어도 한가지의 부형제 예를들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드파라핀 이외에 여러가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌 글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일같은 식물성 기름, 에틸올레이트같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명은 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 할로에틸 에스테르를 용매 중에서 아연과 반응시킴으로써 화학식 1의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것으로서,
반응의 선택성이 뛰어나고 반응조건이 온화하여 제조공정이 편리하며, 고수율로 고순도의 아세클로페낙을 제조할 수 있다.

Claims (6)

  1. 화학식 2로 표시되는 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 할로에틸 에스테르를 용매 중에서 아연과 반응 시킴으로써 화학식 1의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산을 제조하는 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조방법.
    반응식 6
    Figure kpo00011
  2. 제1항에 있어서, 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 할로에틸 에스테르는 트리클로로에틸 에스테르 또는 아이오도에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 사용되는 용매는 테트라히드로푸란과 KH2PO4수용액과의 혼합용액, 초산수용액, 염산수용액 또는 디메틸포름아미드인 것을 특징으로 하는 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산 알칼리금속염을 극성의 프로톤을 해리시킬 수 없는 용매중에서 또는 상 이동 촉매(Phase transfer catalyst)를 사용하는 이상반응(two phase)으로 할로에틸 할로아세테이트와 반응시킴으로써 화학식 2의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 할로에틸 에스테르를 얻는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 반응용액에 촉매량 내지 당량의 요오드화 나트륨을 더 첨가하는 것을 특징으로 하는 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조방법.
  6. 제4항에 있어서, 할로에틸 할로아세테이트는 트리클로로에틸 할로아세테이트 또는 아이오도에틸 할로아세테이트인 것을 특징으로 하는 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조방법.
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