JP2948922B2 - トコフェリルレチノエートの製造方法 - Google Patents
トコフェリルレチノエートの製造方法Info
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- Japan
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- retinoic acid
- tocopherol
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- tocopheryl retinoate
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はレチノイン酸すなわちビ
タミンＡ酸とトコフェロールとのエステルであるトコフ
ェリルレチノエートの製造方法に関する。
タミンＡ酸とトコフェロールとのエステルであるトコフ
ェリルレチノエートの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】レチノイン酸とトコフェロールとのエス
テルであるトコフェリルレチノエートは、消化管潰瘍治
療剤（特公昭６０−２６７７０号公報）、 皮膚疾患治
療剤（特開昭６１−２０７３３２号公報）などの医薬用
途、および化粧料の成分（特開昭５１−７３１３７号公
報）の用途に有用な化合物として知られている。
テルであるトコフェリルレチノエートは、消化管潰瘍治
療剤（特公昭６０−２６７７０号公報）、 皮膚疾患治
療剤（特開昭６１−２０７３３２号公報）などの医薬用
途、および化粧料の成分（特開昭５１−７３１３７号公
報）の用途に有用な化合物として知られている。
【０００３】これまでにトコフェリルレチノエートの製
造方法として、ジシクロヘキシルカルボジイミドや無水
トリフルオロ酢酸などの脱水試薬の存在下にレチノイン
酸とトコフェロールとを直接縮合させる方法や、レチノ
イン酸またはそのアルカリ塩を塩化オキザリルのような
塩素化剤で処理してレチノイン酸クロライドとし、この
レチノイン酸クロライドをピリジン、トリエチルアミン
などの塩基の存在下にトコフェロールと反応させる方法
が知られている（特公昭４９−２６６３２号公報）。
造方法として、ジシクロヘキシルカルボジイミドや無水
トリフルオロ酢酸などの脱水試薬の存在下にレチノイン
酸とトコフェロールとを直接縮合させる方法や、レチノ
イン酸またはそのアルカリ塩を塩化オキザリルのような
塩素化剤で処理してレチノイン酸クロライドとし、この
レチノイン酸クロライドをピリジン、トリエチルアミン
などの塩基の存在下にトコフェロールと反応させる方法
が知られている（特公昭４９−２６６３２号公報）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】上記したレチノイン酸
とトコフェロールとの直接結合によるトコフェリルレチ
ノエート製造の従来法にあっては、縮合剤に無水トリフ
ルオロ酢酸を使用する場合、このエステル化反応におい
て同時にトコフェロールのトリフルオロ酢酸エステルが
競合的に生成することからトコフェロールをそれだけ余
分に使用する必要がある他にこの副生物の分離を必要と
するという問題点があった。
とトコフェロールとの直接結合によるトコフェリルレチ
ノエート製造の従来法にあっては、縮合剤に無水トリフ
ルオロ酢酸を使用する場合、このエステル化反応におい
て同時にトコフェロールのトリフルオロ酢酸エステルが
競合的に生成することからトコフェロールをそれだけ余
分に使用する必要がある他にこの副生物の分離を必要と
するという問題点があった。
【０００５】また上記したレチノイン酸クロライドを経
由する酸クロライド法では使用する塩素化剤の塩化オキ
ザリルが高価で且つ揮発性で取扱いに困難があった。
由する酸クロライド法では使用する塩素化剤の塩化オキ
ザリルが高価で且つ揮発性で取扱いに困難があった。
【０００６】従ってこれらの問題点のないトコフェリル
レチノエートの製造方法の解明が求められている。
レチノエートの製造方法の解明が求められている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記した課
題を解決すべく鋭意研究の結果、レチノイン酸をハロゲ
ン化炭酸アルキルと反応させて得られるレチノイン酸−
炭酸アルキル混合酸無水物とトコフェロールとを反応さ
せることによって好収率でトコフェリルレチノエートが
得られることを見出して本発明を完成させたのである。
題を解決すべく鋭意研究の結果、レチノイン酸をハロゲ
ン化炭酸アルキルと反応させて得られるレチノイン酸−
炭酸アルキル混合酸無水物とトコフェロールとを反応さ
せることによって好収率でトコフェリルレチノエートが
得られることを見出して本発明を完成させたのである。
【０００８】すなわち、本発明は、レチノイン酸−炭酸
アルキル混合酸無水物とトコフェロールとを反応させる
ことからなるトコフェリルレチノエートの製造方法に関
する。上記した本発明において使用するレチノイン酸−
炭酸アルキル混合酸無水物は、レチノイン酸をハロゲン
化炭酸アルキルと反応させることによって容易に得られ
る。
アルキル混合酸無水物とトコフェロールとを反応させる
ことからなるトコフェリルレチノエートの製造方法に関
する。上記した本発明において使用するレチノイン酸−
炭酸アルキル混合酸無水物は、レチノイン酸をハロゲン
化炭酸アルキルと反応させることによって容易に得られ
る。
【０００９】このレチノイン酸とハロゲン化炭酸アルキ
ルとの反応は、レチノイン酸１モルに対してハロゲン化
炭酸アルキル１．０〜１．１モル、好ましくは１．０〜
１．０１モルを用い、−７０〜５０℃好ましくは−５〜
５℃の温度でハロゲン化水素結合剤の存在下に不活性有
機溶媒中で行うことができる。
ルとの反応は、レチノイン酸１モルに対してハロゲン化
炭酸アルキル１．０〜１．１モル、好ましくは１．０〜
１．０１モルを用い、−７０〜５０℃好ましくは−５〜
５℃の温度でハロゲン化水素結合剤の存在下に不活性有
機溶媒中で行うことができる。
【００１０】ここで使用するハロゲン化炭酸アルキルの
具体例としては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチ
ル、クロロ炭酸ｎ−プロピル、クロロ炭酸ｉｓｏ−プロ
ピル、クロロ炭酸ｎ−ブチル、クロロ炭酸ｉｓｏ−ブチ
ル、クロロ炭酸ｎ−ペンチル、プロモ炭酸メチル、ブロ
モ炭酸エチル、ブロモ炭酸ｎ−プロピル、ブロモ炭酸ｉ
ｓｏ−プロピル、ブロモ炭酸ｎ−ブチル、ブロモ炭酸ｉ
ｓｏ−ブチルなどが挙げられる。
具体例としては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチ
ル、クロロ炭酸ｎ−プロピル、クロロ炭酸ｉｓｏ−プロ
ピル、クロロ炭酸ｎ−ブチル、クロロ炭酸ｉｓｏ−ブチ
ル、クロロ炭酸ｎ−ペンチル、プロモ炭酸メチル、ブロ
モ炭酸エチル、ブロモ炭酸ｎ−プロピル、ブロモ炭酸ｉ
ｓｏ−プロピル、ブロモ炭酸ｎ−ブチル、ブロモ炭酸ｉ
ｓｏ−ブチルなどが挙げられる。
【００１１】ここで使用する不活性有機溶媒としては、
レチノイン酸を溶解し、かつその後の反応に不活性であ
る有機溶媒であればいずれもが使用可能で、炭化水素溶
媒、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエンなど、エーテ
ル系溶媒、例えばエチルエーテル、イソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど、ケトン系溶
媒例えばアセトン、メチルエチルケトンなど、ハロゲン
化炭化水素溶媒例えばクロロホルム、塩化メチレン、四
塩化炭素などの非プロトン性有機溶媒が用いうるが、殊
にテトラヒドロフランおよびジオキサンが好ましい。
レチノイン酸を溶解し、かつその後の反応に不活性であ
る有機溶媒であればいずれもが使用可能で、炭化水素溶
媒、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエンなど、エーテ
ル系溶媒、例えばエチルエーテル、イソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど、ケトン系溶
媒例えばアセトン、メチルエチルケトンなど、ハロゲン
化炭化水素溶媒例えばクロロホルム、塩化メチレン、四
塩化炭素などの非プロトン性有機溶媒が用いうるが、殊
にテトラヒドロフランおよびジオキサンが好ましい。
【００１２】またここで使用するハロゲン化水素結合剤
としては、有機塩基化合物、例えばトリエチルアミン、
ピリジンなどが挙げられる。
としては、有機塩基化合物、例えばトリエチルアミン、
ピリジンなどが挙げられる。
【００１３】このようにして得られたレチノイン酸−炭
酸アルキル混合酸無水物は反応混合物から単離するか単
離することなくそのままで次のトコフェロールとのエス
テル化反応に用いることができる。この混合酸無水物の
単離は反応混合物からの溶媒の留去による濃縮、副生し
た塩の洗浄除去、目的物の抽出による分離、などの任意
の手段で行うことができる。しかしながらこの混合酸無
水物を反応混合物から単離することなくそのまま次のエ
ステル化反応工程に使用することは単離工程を省略しう
ることから有利である。
酸アルキル混合酸無水物は反応混合物から単離するか単
離することなくそのままで次のトコフェロールとのエス
テル化反応に用いることができる。この混合酸無水物の
単離は反応混合物からの溶媒の留去による濃縮、副生し
た塩の洗浄除去、目的物の抽出による分離、などの任意
の手段で行うことができる。しかしながらこの混合酸無
水物を反応混合物から単離することなくそのまま次のエ
ステル化反応工程に使用することは単離工程を省略しう
ることから有利である。
【００１４】レチノイン酸−炭酸アルキル混合酸無水物
とトコフェロールとのエステル化反応は、レチノイン酸
−炭酸アルキル混合酸無水物１モルに対してトコフェロ
ール１．０〜１．５モル、好ましくは１．０〜１．０５
モルを使用し、−５０〜８０℃好ましくは０〜２５℃の
温度で触媒としてのジメチルアミノピリジンを用い不活
性有溶媒中で行うことができる。使用する不活性有機溶
媒としては上記したレチノイン酸とハロゲン化炭酸アル
キルとからレチノイン酸−炭酸アルキル混合酸無水物を
得るのに用いたものと同様のものが用いられる。
とトコフェロールとのエステル化反応は、レチノイン酸
−炭酸アルキル混合酸無水物１モルに対してトコフェロ
ール１．０〜１．５モル、好ましくは１．０〜１．０５
モルを使用し、−５０〜８０℃好ましくは０〜２５℃の
温度で触媒としてのジメチルアミノピリジンを用い不活
性有溶媒中で行うことができる。使用する不活性有機溶
媒としては上記したレチノイン酸とハロゲン化炭酸アル
キルとからレチノイン酸−炭酸アルキル混合酸無水物を
得るのに用いたものと同様のものが用いられる。
【００１５】このようにして生成したトコフェリルレチ
ノエートは反応混合物から反応溶媒の留去による濃縮、
抽出、抽出物のクロマトグラフィー精製などの手段によ
って単離され精製物として取り出される。この場合のク
ロマトグラフイーによる精製には、吸着剤として多孔樹
脂、例えばダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）、
アンバーライトＸＡＤ−４（オルガノ社製）を用いるこ
とができる。
ノエートは反応混合物から反応溶媒の留去による濃縮、
抽出、抽出物のクロマトグラフィー精製などの手段によ
って単離され精製物として取り出される。この場合のク
ロマトグラフイーによる精製には、吸着剤として多孔樹
脂、例えばダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社製）、
アンバーライトＸＡＤ−４（オルガノ社製）を用いるこ
とができる。
【００１６】本発明の上記した反応操作工程をハロゲン
化炭酸アルキルとしてのクロロ炭酸アルキルを用いた場
合について反応式で示すと次のとおりである。
化炭酸アルキルとしてのクロロ炭酸アルキルを用いた場
合について反応式で示すと次のとおりである。
【００１７】
【化１】
【００１８】この方法で用いるトコフェロールは、α
−、β−、γ−およびδ−トコフェロールまたはこれら
の混合物のいずれであっても良い。またこれらのトコフ
ェロールは天然物由来のものであっても、また合成的に
得られたものであっても良い。しかしてその生理活性を
考えるとα−トコフェロールが好ましいが、これに限ら
れるものではない。
−、β−、γ−およびδ−トコフェロールまたはこれら
の混合物のいずれであっても良い。またこれらのトコフ
ェロールは天然物由来のものであっても、また合成的に
得られたものであっても良い。しかしてその生理活性を
考えるとα−トコフェロールが好ましいが、これに限ら
れるものではない。
【００１９】次に本発明を実施例によって更に詳細に説
明することにする。
明することにする。
【００２０】
【実施例１】レチノイン酸１５ｇ（４９．９ミリモ
ル）、トリエチルアミン５．５６ｇ（４９．９×１．１
ミリモル）、テトラヒドロフラン１８０ｍｌ混合溶液
に、Ｎ２気流中クロロ炭酸イソブチル７．５ｇ（４９．
９×１．１ミリモル）、 テトラヒドロフラン１０ｍｌ
溶液を０±１℃冷却下に約１０分間で滴下した。反応液
の１時間攪拌後α−トコフェロール２３．７ｇを滴下し
た。次に４−ジメチルアミノピリジン５００ｍｇを加え
た。滴下後−５〜２℃で３時間１８〜２０℃で５時間攪
拌反応した。反応液を減圧下、濃縮し濃縮残渣を酢酸エ
チル３００ｍｌで抽出、抽出液を中性まで水洗し、抽出
液を減圧下に濃縮乾固した。濃縮物をＨＰ−２０ ８０
０ｍｌを用いてカラムクロマト精製を行う、２５％アセ
トン−メタノール溶液で溶出した後、５０〜８０％アセ
トン−メタノール溶液で溶出し、α−トコフェリルレチ
ノエート２４．１ｇを得た。
ル）、トリエチルアミン５．５６ｇ（４９．９×１．１
ミリモル）、テトラヒドロフラン１８０ｍｌ混合溶液
に、Ｎ２気流中クロロ炭酸イソブチル７．５ｇ（４９．
９×１．１ミリモル）、 テトラヒドロフラン１０ｍｌ
溶液を０±１℃冷却下に約１０分間で滴下した。反応液
の１時間攪拌後α−トコフェロール２３．７ｇを滴下し
た。次に４−ジメチルアミノピリジン５００ｍｇを加え
た。滴下後−５〜２℃で３時間１８〜２０℃で５時間攪
拌反応した。反応液を減圧下、濃縮し濃縮残渣を酢酸エ
チル３００ｍｌで抽出、抽出液を中性まで水洗し、抽出
液を減圧下に濃縮乾固した。濃縮物をＨＰ−２０ ８０
０ｍｌを用いてカラムクロマト精製を行う、２５％アセ
トン−メタノール溶液で溶出した後、５０〜８０％アセ
トン−メタノール溶液で溶出し、α−トコフェリルレチ
ノエート２４．１ｇを得た。
【００２１】
【実施例２】レチノイン酸４５．５ｇ、トリエチルアミ
ン１８．４ｇ、ジオキサン５００ｍｌ溶液に氷溶冷却下
にクロル炭酸イソブチル２４．８ｇを１５分間で滴下
し、１１〜１２℃で１時間攪拌反応した。次に、α−ト
コフェロール７８．３ｇ、トリエチルアミン１５．３
ｇ、ジオキサン３０ｍｌ溶液を滴下し、１０〜１２℃で
４時間攪拌した後、冷却浴を取り除き更に３時間攪拌反
応した。一夜、室温に放置し、溶媒を減圧下に濃縮し
た。濃縮物をイソプロピルエーテル５００ｍｌで抽出
し、中性まで水洗後、溶媒を減圧下に濃縮し、１２２ｇ
の粗生成物を得た。次にＨＰ−２０ １０００ｍｌを用
いてカラムクロマト精製を行う、２５％アセトン−メタ
ノール溶液で溶出後、５０〜８０％アセトン−メタノー
ル溶液で溶出し、トコフェリルレチノエート７１．０ｇ
を得た。
ン１８．４ｇ、ジオキサン５００ｍｌ溶液に氷溶冷却下
にクロル炭酸イソブチル２４．８ｇを１５分間で滴下
し、１１〜１２℃で１時間攪拌反応した。次に、α−ト
コフェロール７８．３ｇ、トリエチルアミン１５．３
ｇ、ジオキサン３０ｍｌ溶液を滴下し、１０〜１２℃で
４時間攪拌した後、冷却浴を取り除き更に３時間攪拌反
応した。一夜、室温に放置し、溶媒を減圧下に濃縮し
た。濃縮物をイソプロピルエーテル５００ｍｌで抽出
し、中性まで水洗後、溶媒を減圧下に濃縮し、１２２ｇ
の粗生成物を得た。次にＨＰ−２０ １０００ｍｌを用
いてカラムクロマト精製を行う、２５％アセトン−メタ
ノール溶液で溶出後、５０〜８０％アセトン−メタノー
ル溶液で溶出し、トコフェリルレチノエート７１．０ｇ
を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 311/00 - 311/72
Claims (3)
- 【請求項１】 レチノイン酸−炭酸アルキル混合酸無水
物とトコフェロールとを反応させることからなるトコフ
ェロールレチノエートの製造方法。 - 【請求項２】 レチノイン酸−炭酸アルキル混合酸無水
物はレチノイン酸をハロゲン化炭酸アルキルと反応させ
て得られるものである請求項１に記載の製造方法。 - 【請求項３】 トコフェロールレチノエートを多孔性樹
脂で精製する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP41413190A JP2948922B2 (ja) | 1990-12-10 | 1990-12-10 | トコフェリルレチノエートの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP41413190A JP2948922B2 (ja) | 1990-12-10 | 1990-12-10 | トコフェリルレチノエートの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04210686A JPH04210686A (ja) | 1992-07-31 |
| JP2948922B2 true JP2948922B2 (ja) | 1999-09-13 |
Family
ID=18522655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP41413190A Expired - Lifetime JP2948922B2 (ja) | 1990-12-10 | 1990-12-10 | トコフェリルレチノエートの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2948922B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09509403A (ja) * | 1993-12-15 | 1997-09-22 | エイボン プロダクツ インコーポレイテッド | 新規なレチノイド共役体化合物及び皮膚老化を処置するための方法 |
| US7173062B2 (en) * | 2001-01-16 | 2007-02-06 | Enprani Co., Ltd. | Method for the improvement of skin wrinkles using retinyl retinoate |
| US10123960B2 (en) | 2013-11-15 | 2018-11-13 | Pcr Technology Holdings, Lc | Methods for treating of skin conditions with retinoid double conjugate compounds |
-
1990
- 1990-12-10 JP JP41413190A patent/JP2948922B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．１，ｐ．８１−８４（１９８２） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04210686A (ja) | 1992-07-31 |
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