JP2002517488A - 大員環メタロプロテアーゼ阻害剤の製造法 - Google Patents

大員環メタロプロテアーゼ阻害剤の製造法

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エヌ． コンファローン パスカル
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、アグレカナーゼなどのメタロプロテイナーゼおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生産を阻害するアンチ−スクシネート残基を含む大員環分子の製造方法に関する。アンチ−スクシネートは、高立体選択的に進行するシリルケテンアセタールのアイルランド−クライゼン転位により形成される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、アグレカナーゼなどのメタロプロテイナーゼおよび腫瘍壊死因子（
ＴＮＦ）の生産を阻害するアンチ−スクシネート残基（anti-succinate residue
）を含む大員環分子の製造方法に関する。アンチ−スクシネートは、高立体選択
的に進行するシリルケテンアセタールのアイルランド−クライゼン転位により形
成される。得られる化合物を、次いでα−アミノ酸とカップリングさせ、容易に
所望の大員環阻害剤に変換することができる中間体を得る。
【０００２】 （背景） メタロプロテイナーゼ（ＭＰ）は、哺乳類の軟骨および骨の破壊における主要
な酵素と考えられてきた。そのような疾患の病因論は、ＭＰ阻害剤の投与により
有利な方法で緩和されるという証拠がある (Wahlら、 Ann. Rep. Med. Chem. 25
、175−184、AP、San Diego、1990)。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、急性感染およ
びショックの間に観測されるのと同様な、炎症、発熱、および急性相応答のヒト
および動物における一次メディエーターであると示唆されてきた、細胞関連サイ
トカインである。特異的抗体でＴＮＦの効果をブロックすることは、リウマチ様
関節炎(Feldmanら、Lancet、1994、344、1105)、非インシュリン依存糖尿病(Loh
mander L.S. ら、 Arthritis Rheum. 36、1993、1214−22)およびクローン病 (M
acdonald T.ら、 Clin. Exp. Immunol. 81、1990、301)などの自己免疫疾患を含
む種々の状況において有益であるという相当の証拠がある。ＰＣＴ国際公開ＷＯ
９７／１８２０７は、ＭＭＰ、特にアグレカナーゼおよびＴＮＦ−Ｃの阻害剤と
して作用し、それによりＴＮＦに関連する炎症性疾患による軟骨の損失を防ぐ、
式（Ｉ）の新規な大員環を開示する。
【０００３】
【化３１】
【０００４】 合成的に最も大変なのは、５（Ｒ）、６（Ｓ） の立体化学が望ましいスクシ
ネート残基を含む以下の大員環類似体である。
【０００５】
【化３２】
【０００６】 ２，３−二置換スクシネートの先の合成法をスキーム１に記載する。酸ハロゲ
ン化物をそのオキサゾリジノン誘導体に変換し、助剤（auxiliary）によってブ
ロモ酢酸ｔ−ブチルとの続くアルキル化により５（Ｒ）立体中心が得られる。Ｈ 2 Ｏ2／ＬｉＯＨを用いて、オキサゾリジノン基を除去する。 この酸中間体のエ
ノレートをベンジルエーテルとして一末端を保護したジアルコールのトリフレー
ト誘導体との処理してスクシネート誘導体を生成する。しかしながら、アルキル
化は、所望でないシン生成物を一貫して好むので、この中間体は、エピマー化が
必要である。エピマー化生成物を分離するには、酸をエステル化し、クロマトグ
ラフィーにかける。分離の後、酸を加水分解して、環化しやすいα側鎖を有する
チロシンまたはリジンなどの種々のアミノ酸とカップリングする。ベンジル基を
水素化により除去し、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンを用いて、得ら
れるアルコールを臭化物に変換する。チロシンまたはリジン誘導体の大員環化は
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の炭酸カリウムを用いて達成される。リジン
誘導体の環化は、大員環中にカルバメート橋を導く、ホスゲンで達成することも
できる。ｔ−ブチル基は、ＴＦＡを用いて脱保護してカルボン酸を得て、所望で
あれば酸をヒドロキシルアミンとカップリングさせヒドロキサム酸に変換する。
【０００７】
【化３３】
【０００８】 本発明は、これら大員環の調製用の新しく有用な方法を記載し、高立体選択的
アイルランド−クライゼン転位を用いてアンチ−スクシネート残基を形成する。
【０００９】
【化３４】
【００１０】 一般に、アンチ付加物の生産には、ＥオレフィンおよびＺエノレート−Ｅシリ
ルケテンアセタールまたはＺオレフィンおよびＥエノレート−Ｚシリルケテンア
セタールを要する (J. Am. Chem. Soc. 1976、98、2868)。本発明のクライゼン
前駆体は、Ｏ−保護リチウム４−ペンチン−１−オール（または４−ハロペンチ
ン誘導体）をアシルクロリドと反応させて、プロパルギリックケトンを生成する
ことにより得ることが出来る。Ｓ−Ａｌｐｉｎｅ Ｂｏｒａｎｅ（登録商標）で
のカルボニルの不斉還元、続くアルキンの水素化物還元は、所望のＥ−アリルア
ルコールを生産する。アルコールのアシル化は、転位に用いられるスケールの（
scalemic）エステルを与える。
【００１１】 クライゼン転位は、好ましい条件下、非常に優位にジアステレオ選択的に進行
し、クロマトグラフィーの必要性を除去する。転位のシリルエステル生成物を分
離するか、または直ちに水酸化物で加水分解して、種々のα−アミノ酸とのカッ
プリングに用いることの出来る遊離酸を得る。続く鎖末端の操作から得られる化
合物は、大員環化前駆体として働く。
【００１２】 チロシン誘導体をアミノ酸として用いる場合、環は塩基性条件下で環化するこ
とができる。この環化は、ジメチルスルホキシドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド中の炭酸セシウムの使用を通して好ましい条件下で進行する。同様な方法
で、アミノ酸がω−保護リジン誘導体である場合、大員環化は、酸スカベンジャ
ーの存在下、非環式アルコールおよび脱保護アミンをホスゲンまたはその等価物
と反応させ、カルバメート結合を得ることにより達成できる。
【００１３】 チロシンまたはリジンなどのアミノ酸誘導体をクライゼン転位により形成され
アンチ−スクシネート残基とカップリングさせ、続いて環化すると式（ＩＸ）ま
たは（ＩＸ−ａ）の化合物が生じる。
【００１４】
【化３５】
【００１５】 これらの大員環をＮａＩＯ4の存在下ＫＭｎＯ4で、またはオゾンで、対応する
カルボン酸に変換する。所望であれば、得られた酸をカルボニル基の活性化およ
び続くヒドロキシルアミンとの処理による、ヒドロキサム酸などの代替的キレー
ターに変換することもできる。
【００１６】 アンチ−スクシネート残基（Ｉｂ）の生産は、ラージスケールの薬品製造に重
大な合成的問題を呈する。大量の所望の療法剤を製造するためには、スケールア
ップに実際的な経済的に成り立つアンチ−スクシネートの製造が必要である。本
発明は、エピマー化および時間のかかる精製プロトコールの必要をなくす。その
結果、これらの重要な化合物の生産は、より効率的で費用効果的である。
【００１７】 （発明の概要） 本発明は、概ね下記式の化合物：
【００１８】
【化３６】
【００１９】
【化３７】
【００２０】
【化３８】
【００２１】 またはその塩形態の製造方法に関し、 式中、 Ｄは、パラＨＯ−Ｃ6Ｈ4−またはＰ1−ＮＲ11−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり、 Ｇは、ハロゲンまたは−ＯＰであり、 Ｐは、適切な酸素保護基であり、 Ｐ1は、適切な窒素保護基であり、 Ｌは、塩素、臭素、ヨウ素、メシレートおよびトシレートからなる群から選択
される脱離基であり、 Ｒ1は、０〜５個のＲ1aで置換されたＣ1 〜 5アルキル、０〜５個のＲ1aで置換
された−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキルおよび０〜５個のＲ1aで置換され
た−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から選択され、 Ｒ1aは、それぞれの場合、水素、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＮＲ1bＲ1c、−
Ｓｉ（Ｒ1d）3、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および０〜５個のＲ 1e で置換されたアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ1bおよびＲ1cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル
およびフェニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ1dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5ハロアルキル、および０〜
５個のＲ1eで置換されたアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ1eは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ1f、−ＯＨ、
ハロ、−ＮＨ2および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ1fは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ2は、Ｃ1 〜 10アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および０〜３個のＲ2aで
置換された−（ＣＨ2）r−フェニルからなる群から選択され、 Ｒ2aは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ2b、−ＯＨ、
ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ2bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ3は、−ＯＲ4、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6（ＯＲ5）、０〜３個のＲ3aで置換され
たＣ1 〜 5アルキル、０〜５個のＲ3aで置換された−（ＣＨ2）r−アリール、およ
び０〜３個のＲ3aで置換された−（ＣＨ2）r−複素環からなる群から選択され、 Ｒ3aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−
（ＣＨ2）r−Ｒ3b、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）Ｒ3b、−（ＣＨ2）r−ＳＯ2ＮＨＲ3 b 、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3b、−（ＣＨ2）r−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3b、−（Ｃ
Ｈ2）r−ＮＨＳＯ2Ｒ3b、アリール、−（ＣＨ2）r−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3b、および
−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3bからなる群から独立に選択され、 Ｒ3bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、
−（ＣＨ2）r−複素環、および０〜５個のＲ4aで置換された−（ＣＨ2）r−アリ
ールからなる群から選択され、 Ｒ4aは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ4b、−ＯＨ、
ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ4bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ5アルキル， −（ＣＨ2）r−Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、 −（ＣＨＲ5aＹ）n−Ｒ9、 −（ＣＲ7Ｒ8) n−Ｏ−Ｃ（Ｒ7Ｒ8）r−Ｒ9， −（ＣＲ7Ｒ8）r−Ｒ9、および −（ＣＲ7Ｒ8）rＣＯＮＲ7Ｒ8からなる群から選択され、 Ｒ5aは、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ5bで置換されたＣ1 〜 10アルキ
ル、０〜３個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−アリール、および０〜３個のＲ 5b で置換された−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から独立に
選択され、 Ｒ5bは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ5c、−ＮＨＣ（Ｏ
）ＣＨ3、−アリール−（ＣＨ2）r−ＮＨ2、−アリール−（ＣＨ2）r−アリール
、０〜３個のＲ5dで置換されたＣ1 〜 10アルキル、および０〜３個のＲ5dで置換
された−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ5cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ5dは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ5e、
−ＯＨ、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から独
立に選択され、 Ｒ5eは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）r−アリール、−（ＣＨ2）r−
Ｃ（Ｏ）Ｒ6a、−（ＣＨ2）r−複素環、および０〜５個のＲ6cで置換されたフェ
ニルからなる群から選択され、 Ｒ6aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ6b、
−ＯＨ、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から独
立に選択され、 Ｒ6bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ6cは、それぞれの場合、ハロゲン、ＮＯ2、−Ｒ6d、および−Ｏ−（ＣＨ2） r −Ｒ6dからなる群から独立に選択され、 Ｒ6dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 あるいは、Ｒ5およびＲ6が結合して、３から８員の複素環を形成し、−Ｏ−、
−ＮＲ6−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択される、さらに１か
ら３個のヘテロ原子を含み、任意にフェニル環に縮合しており、 Ｒ7およびＲ8は、ＨまたはＲ5aであってもよく、 あるいは、Ｒ7およびＲ8が結合して、１〜３個のＲ7aで置換された、３から７
員の複素環を形成し、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−ＮＲ6−から選択され
る、さらに１〜３個のヘテロ原子を含み、任意に０〜３個のＲ7c置換されたアリ
ール環に縮合しており、 Ｒ7aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル、ヒ
ドロキシ、ハロ、−ＯＲ7b、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、およびア
リールからなる群から独立して選択され、 Ｒ7bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ7cは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル、ヒ
ドロキシ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ2）r−Ｒ7d、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ2、およびアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ7dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ9は、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1 〜 5アルキル、０〜３個のＲ9 a で置換された−（ＣＨ2）r−アリール、および０〜３個のＲ9aで置換され、０
から２個のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐを含む５または６員の複素環からなる群から
選択され、 Ｒ9a は、−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ9b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9b、−ＮＨＲ10 およびアリールからなる群から選択され、 Ｒ9bは、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェニルからなる群か
ら選択され、 Ｒ10は、それぞれの場合、Ｈまたは０〜３個のＲ10aで置換されたＣ1 〜 10アル
キルから独立に選択され、 Ｒ10aは、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ10bで置換されたＣ1〜Ｃ10ア
ルキル、および０〜３個のＲ10bで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる
群から独立に選択され、 Ｒ10bは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ10c、−ＮＨＣ（
Ｏ）ＣＨ3、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アリール−ＮＨ2、および−ＳＯ2 ＮＨ2からなる群から独立に選択され、 Ｒ10cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフ
ェニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ11は、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ11aで置換されたＣ1〜Ｃ10アル
キル、および０〜３個のＲ11aで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる群
から独立に選択され、 Ｒ11aは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ11b、−ＮＨＣ（
Ｏ）ＣＨ3、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アリール−ＮＨ2、および−ＳＯ2 ＮＨ2からなる群から独立に選択され、 Ｒ11bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフ
ェニルからなる群から独立に選択され、 ｎは、１、２および３から選択され、 ｐは、それぞれの場合、０、１および２から独立に選択され、 ｒは、それぞれの場合、０、１、２および３から独立に選択され Ｙは、−ＣＯＮＲ10−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＮＲ10ＳＯ2−
、および５員複素環からなる群から選択され、 ｚは、１、２、３、４および５から選択され、 該方法は、
【００２２】 （１）式（ＩＩＩ）の化合物を形成するための式（ＩＩ）の化合物の還元
【００２３】
【化３９】
【００２４】 （２）式（ＩＶ）の化合物を形成するための式（ＩＩＩ）の化合物のアシル化
【００２５】 （３）式（ＩＶ−ａ）の化合物を形成するための適切な塩基の存在下での、式
（ＩＶ）の化合物のシリル化剤との接触、続いて、式（Ｖ）の化合物を形成する
ための水酸化物での処理
【００２６】 （４）式（ＶＩＩ）の化合物を形成するための式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）
の化合物とのカップリング
【００２７】
【化４０】
【００２８】 （５）式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物を形成するための、必
要に応じて、式（ＶＩＩ）の化合物の脱保護または活性化
【００２９】 （６）式（ＩＸ）または（ＩＸ−ａ）の化合物を形成するための、式（ＶＩＩ
Ｉ）または（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物の環化
【００３０】 （７）式（Ｘ）または（Ｘ−ａ）の化合物を形成するための、式（ＩＸ）また
は（ＩＸ−ａ）の化合物の適切な酸化剤との接触 を含む。
【００３１】 （発明の詳細な説明） 第１の実施態様において、本発明は式（ＶＩＩ）の化合物：
【００３２】
【化４１】
【００３３】 またはその塩形態の製造方法を記載し、 式中、 Ｄは、パラＨＯ−Ｃ6Ｈ4−またはＰ1−ＮＲ11−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり、 Ｇは、ハロゲンまたは−ＯＰであり、 Ｐは、適切な酸素保護基であり、 Ｐ1は、適切な窒素保護基であり、 Ｒ1は、０〜５個のＲ1aで置換されたＣ1 〜 5アルキル、０〜５個のＲ1aで置換
された−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキルおよび０〜５個のＲ1aで置換され
た−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から選択され、 Ｒ1aは、それぞれの場合、水素、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＮＲ1bＲ1c、−
Ｓｉ（Ｒ1d）3、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および０〜５個のＲ 1e で置換されたアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ1bおよびＲ1cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル
およびフェニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ1dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5ハロアルキル、および０〜
５個のＲ1eで置換されたアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ1eは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ1f、−ＯＨ、
ハロ、−ＮＨ2および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ1fは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ2は、Ｃ1 〜 10アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および０〜３個のＲ2aで
置換された−（ＣＨ2）r−フェニルからなる群から選択され、 Ｒ2aは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ2b、−ＯＨ、
ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ2bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ3は、−ＯＲ4、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6（ＯＲ5）、０〜３個のＲ3aで置換され
たＣ1 〜 5アルキル、０〜５個のＲ3aで置換された−（ＣＨ2）r−アリール、およ
び０〜３個のＲ3aで置換された−（ＣＨ2）r−複素環からなる群から選択され、 Ｒ3aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−
（ＣＨ2）r−Ｒ3b、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）Ｒ3b、−（ＣＨ2）r−ＳＯ2ＮＨＲ3 b 、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3b、−（ＣＨ2）r−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3b、−（Ｃ
Ｈ2）r−ＮＨＳＯ2Ｒ3b、アリール、−（ＣＨ2）r−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3b、および
−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3bからなる群から独立に選択され、 Ｒ3bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、
−（ＣＨ2）r−複素環、および０〜５個のＲ4aで置換された−（ＣＨ2）r−アリ
ールからなる群から選択され、 Ｒ4aは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ4b、−ＯＨ、
ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ4bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ5アルキル， −（ＣＨ2）r−Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、 −（ＣＨＲ5aＹ）n−Ｒ9、 −（ＣＲ7Ｒ8) n−Ｏ−Ｃ（Ｒ7Ｒ8）r−Ｒ9、 −（ＣＲ7Ｒ8）r−Ｒ9、および −（ＣＲ7Ｒ8）rＣＯＮＲ7Ｒ8からなる群から選択され、 Ｒ5aは、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ5bで置換されたＣ1 〜 10アルキ
ル、０〜３個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−アリール、および０〜３個のＲ 5b で置換された−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から独立に
選択され、 Ｒ5bは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ5c、−ＮＨＣ（Ｏ
）ＣＨ3、−アリール−（ＣＨ2）r−ＮＨ2、−アリール−（ＣＨ2）r−アリール
、０〜３個のＲ5dで置換されたＣ1 〜 10アルキル、および０〜３個のＲ5dで置換
された−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ5cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ5dは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ5e、
−ＯＨ、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から独
立に選択され、 Ｒ5eは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）r−アリール、−（ＣＨ2）r−
Ｃ（Ｏ）Ｒ6a、−（ＣＨ2）r−複素環、および０〜５個のＲ6cで置換されたフェ
ニルからなる群から選択され、 Ｒ6aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ6b、
−ＯＨ、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から独
立に選択され、 Ｒ6bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ6cは、それぞれの場合、ハロゲン、ＮＯ2、−Ｒ6d、および−Ｏ−（ＣＨ2） r −Ｒ6dからなる群から独立に選択され、 Ｒ6dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 あるいは、Ｒ5およびＲ6が結合して、３から８員の複素環を形成し、−Ｏ−、
−ＮＲ6−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択される、さらに１か
ら３個のヘテロ原子を含み、任意にフェニル環に縮合しており、 Ｒ7およびＲ8は、ＨまたはＲ5aであってもよく、 あるいは、Ｒ7およびＲ8が結合して、１〜３個のＲ7aで置換された、３から７
員の複素環を形成し、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−ＮＲ6−から選択され
る、さらに１〜３個のヘテロ原子を含み、任意に０〜３個のＲ7c置換されたアリ
ール環に縮合しており、 Ｒ7aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル、ヒ
ドロキシ、ハロ、−ＯＲ7b、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、およびア
リールからなる群から独立して選択され、 Ｒ7bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ7cは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル、ヒ
ドロキシ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ2）r−Ｒ7d、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ2、およびアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ7dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ9は、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1 〜 5アルキル、０〜３個のＲ9 a で置換された−（ＣＨ2）r−アリール、および０〜３個のＲ9aで置換され、０
から２個のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐを含む５または６員の複素環からなる群から
選択され、 Ｒ9aは、−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ9b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9b、−ＮＨＲ10お
よびアリールからなる群から選択され、 Ｒ9bは、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェニルからなる群か
ら選択され、 Ｒ10は、それぞれの場合、Ｈまたは０〜３個のＲ10aで置換されたＣ1 〜 10アル
キルから独立に選択され、 Ｒ10aは、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ10bで置換されたＣ1〜Ｃ10ア
ルキル、および０〜３個のＲ10bで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる
群から独立に選択され、 Ｒ10bは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ10c、−ＮＨＣ（
Ｏ）ＣＨ3、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アリール−ＮＨ2、および−ＳＯ2 ＮＨ2からなる群から独立に選択され、 Ｒ10cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフ
ェニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ11は、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ11aで置換されたＣ1〜Ｃ10アル
キル、および０〜３個のＲ11aで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる群
から独立に選択され、 Ｒ11aは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ11b、−ＮＨＣ（
Ｏ）ＣＨ3、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アリール−ＮＨ2、および−ＳＯ2 ＮＨ2からなる群から独立に選択され、 Ｒ11bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフ
ェニルからなる群から独立に選択され、 ｎは、１、２および３から選択され、 ｐは、それぞれの場合、０、１および２から独立に選択され、 ｒは、それぞれの場合、０、１、２および３から独立に選択され Ｙは、−ＣＯＮＲ10−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＮＲ10ＳＯ2−
、および５員複素環からなる群から選択され、 ｚは、１、２、３、４および５から選択され、 該方法は、 式（ＩＶ）（式中、二重結合はＥ配置である）：
【００３４】
【化４２】
【００３５】 の化合物を強酸の存在下、シリル化剤と接触させ、 式（ＩＶ−ａ）（式中、Ｒ12は、それぞれの場合、Ｃ1 〜 6アルキルおよびフェニ
ルから独立に選択される）：
【００３６】
【化４３】
【００３７】 の化合物を得るステップと、 式（ＩＶ−ａ）の化合物を水酸化物と接触させ、 式（Ｖ）：
【００３８】
【化４４】
【００３９】 の化合物を形成することと、 式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）：
【００４０】
【化４５】
【００４１】 の化合物とカップリングさせ、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩形態を形成さ
せることを含む。
【００４２】 好ましい実施態様において、式（ＩＶ）の化合物は、 式（ＩＩ）：
【００４３】
【化４６】
【００４４】 の化合物を還元して、 式（ＩＩＩ）：
【００４５】
【化４７】
【００４６】 の化合物を形成することと、 式（ＩＩＩ）の化合物をアシル化して式（ＩＶ）の化合物を形成することを含む
方法により製造される。
【００４７】 別の実施態様において、Ｐは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはメトキ
シメチルであり、 Ｐ1は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、 Ｒ1は、Ｃ1 〜 5アルキルであり、 Ｒ2は、Ｃ1 〜 10アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および−（ＣＨ2）r−フ
ェニルからなる群から選択され、 Ｒ3は、−ＯＲ4または−ＮＲ5Ｒ6であり、 Ｒ4は、水素、Ｃ1 〜 10アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、お
よび−（ＣＨ2）r−フェニルからなる群から選択され、 Ｒ5は、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、−ＣＨ2−
ＣＯＮＨＲ10、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1 〜 5アルキル、−ＣＨ2−ＣＯＮＲ7Ｒ8、
および−（ＣＨ2）r−フェニルからなる群から選択され、 Ｒ6は、水素またはＣ1〜Ｃ10アルキルから選択され、 Ｒ7およびＲ8は、−Ｏ−または−ＮＲ6−を含む６員の飽和環を形成し、 Ｒ10は、ＨまたはＣ1 〜 5アルキルであり、 Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、およびフェニルからなる群から選択され
、 ｒは、０、１、または２から選択され、 ｚは、２である。
【００４８】 より好ましい実施態様において、シリル化剤は、トリメチルシリルクロリドま
たはｔ−ブチルジメチルシリルクロリドであり、 強塩基は、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラ
ジドであり、 カップリングは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾー
ル、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、Ｏ−（
１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウ
ロニウムテトラフルオロボレート、ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシ−トリ
−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよびベンゾトリアゾル
−１−イル−オキシ−トリス−ジメチルアミノ−ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェートからなる群から選択されるカップリング剤の存在下、式（ＶＩ）の化
合物と式（Ｖ）の化合物を接触させる。
【００４９】 さらにより好ましい実施態様において、 Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、 Ｒ2は、−ＣＨ（ＣＨ3）2であり、 Ｒ3は、−ＯＣ1 〜 5アルキル、−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣ1 〜 5アルキル、−ＮＨ
ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8および−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3からなる群から選
択され、 Ｒ7およびＲ8は、一緒になって、モルホリン環を形成する。
【００５０】 第２の実施態様において、本発明は式（Ｘ−ａ）：
【００５１】
【化４８】
【００５２】 の化合物またはその製薬上許容可能な塩形態を製造する方法を記載し、 式中、 Ｒ1は、０〜５個のＲ1aで置換されたＣ1 〜 5アルキル、 ０〜５個のＲ1aで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキルおよび０〜
５個のＲ1aで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から選択され、 Ｒ1aは、それぞれの場合、水素、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＮＲ1bＲ1c、−
Ｓｉ（Ｒ1d）3 、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および０〜５個のＲ1 e で置換されたアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ1bおよびＲ1cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル
およびフェニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ1dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5ハロアルキル、および０〜
５個のＲ1eで置換されたアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ1eは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ1f、−ＯＨ、
ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ1fは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ3は、−ＯＲ4、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6（ＯＲ5）、０〜３個のＲ3aで置換され
たＣ1 〜 5アルキル、０〜５個のＲ3aで置換された−（ＣＨ2）r−アリールおよび
０〜３個のＲ3aで置換された−（ＣＨ2）r−複素環からなる群から選択され、 Ｒ3aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−
（ＣＨ2）r−Ｒ3b、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）Ｒ3b、−（ＣＨ2）r−ＳＯ2ＮＨＲ3 b 、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3b、−（ＣＨ2）r−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3b、−（Ｃ
Ｈ2）r−ＮＨＳＯ2Ｒ3b、アリール、−（ＣＨ2）r−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3b、および
−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3bからなる群から独立に選択され、 Ｒ3bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、
−（ＣＨ2）r−複素環、および０〜５個のＲ4aで置換された−（ＣＨ2）r−アリ
ールからなる群から選択され、 Ｒ4aは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ4b、−ＯＨ、
ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ4bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、 −（ＣＨ2）r−Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル， −（ＣＨＲ5aＹ）n−Ｒ9、 −（ＣＲ7Ｒ8) n−Ｏ−Ｃ（Ｒ7Ｒ8）r−Ｒ9， −（ＣＲ7Ｒ8）r−Ｒ9、および −（ＣＲ7Ｒ8）rＣＯＮＲ7Ｒ8からなる群から選択され、 Ｒ5aは、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ5bで置換されたＣ1 〜 10アルキ
ル、０〜３個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−アリール、および０〜３個のＲ 5b で置換された−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から独立に
選択され、 Ｒ5bは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ5c、−ＮＨＣ（Ｏ
）ＣＨ3、−アリール−（ＣＨ2）r−ＮＨ2、−アリール−（ＣＨ2）r−アリール
、０〜３個のＲ5dで置換されたＣ1 〜 10アルキル、および０〜３個のＲ5dで置換
された−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ5cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ5dは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ5e、
−ＯＨ、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から独
立に選択され、 Ｒ5eは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）r−アリール、−（ＣＨ2）r−
Ｃ（Ｏ）Ｒ6a、−（ＣＨ2）r−複素環および０〜５個のＲ6cで置換されたフェニ
ルからなる群から選択され、 Ｒ6aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ6b、
−ＯＨ、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から独
立に選択され、 Ｒ6bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ6cは、それぞれの場合、ハロゲン、ＮＯ2、−Ｒ6d、および−Ｏ−（ＣＨ2） r −Ｒ6dからなる群から独立に選択され、 Ｒ6dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 あるいは、Ｒ5およびＲ6が結合して、３から８員の複素環を形成し、−Ｏ−、
−ＮＲ6−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択されるさらに１から
３個のヘテロ原子を含み、任意にフェニル環に縮合しており、 Ｒ7およびＲ8は、ＨまたはＲ5aであってもよく、 あるいは、Ｒ7およびＲ8が結合して、１〜３個のＲ7aで置換された、３から７
員の複素環を形成し、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−ＮＲ6−から選択され
る、さらに１〜３個のヘテロ原子を含み、任意に０〜３個のＲ7c置換されたアリ
ール環に縮合しており、 Ｒ7aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル、ヒ
ドロキシ、ハロ、−ＯＲ7b、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、およびア
リールからなる群から選択され、 Ｒ7bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ7cは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル、ヒ
ドロキシ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ2）r−Ｒ7d、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ2、およびアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ7dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ9は、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1 〜 5アルキル、０〜３個のＲ9 a で置換された−（ＣＨ2）r−アリール、および０〜３個のＲ9aで置換され、０
から２個のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐを含む５または６員の複素環からなる群から
選択され、 Ｒ9aは、−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ9b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9b、ＮＨＲ10およ
びアリールからなる群から選択され、 Ｒ9bは、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェニルからなる群か
ら選択され、 Ｒ10は、それぞれの場合、Ｈまたは０〜３個のＲ10aで置換されたＣ1 〜 10アル
キルであり、 Ｒ10aは、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ10bで置換されたＣ1〜Ｃ10ア
ルキル、および０〜３個のＲ10bで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる
群から独立に選択され、 Ｒ10bは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ10c、−ＮＨＣ（
Ｏ）ＣＨ3、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アリール−ＮＨ2、および−ＳＯ2 ＮＨ2からなる群から独立に選択され、 Ｒ10cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフ
ェニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ11は、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ11aで置換されたＣ1〜Ｃ10アル
キル、および０〜３個のＲ11aで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる群
から独立に選択され、 Ｒ11aは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ11b、−ＮＨＣ（
Ｏ）ＣＨ3、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アリール−ＮＨ2、および−ＳＯ2 ＮＨ2からなる群から独立に選択され、 Ｒ11bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフ
ェニルからなる群から独立に選択され、 ｎは、１、２および３から選択され、 ｐは、それぞれの場合０、１および２から独立に選択され、 ｒは、それぞれの場合０、１、２および３から独立に選択され、 Ｙは、−ＣＯＮＲ10−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＮＲ10ＳＯ2−
、および５員複素環からなる群から選択され、 ｚは、１、２、３、４および５から選択され、 該方法は、 式（ＶＩＩＩ−ａ）：
【００５３】
【化４９】
【００５４】 式中、 Ｒ2は、Ｃ1 〜 10アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および０〜３個のＲ2aで
置換された−（ＣＨ2）r−フェニルからなる群から選択され、 Ｒ2aは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ2b、−ＯＨ、
ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ2bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択される式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物またはその塩
形態を環化させて、 式（ＩＸ−ａ）：
【００５５】
【化５０】
【００５６】 の化合物を形成することと、 式（ＩＸ−ａ）の化合物を酸化剤と接触させ、式（Ｘ−ａ）の化合物またはその
製薬上許容可能な塩形態を形成することを含む。
【００５７】 好ましい実施態様において、Ｒ1は、Ｃ1 〜 5アルキルであり、 Ｒ2は、Ｃ1 〜 10アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および−（ＣＨ2）r−フ
ェニルからなる群から選択され、 Ｒ3は、−ＯＲ4または−ＮＲ5Ｒ6であり、 Ｒ4は、水素、Ｃ1 〜 10アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、お
よび−（ＣＨ2）r−フェニルからなる群から選択され、 Ｒ5は、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、−ＣＨ2−
ＣＯＮＨＲ10、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1 〜 5アルキル、−ＣＨ2−ＣＯＮＲ7Ｒ8、
および−（ＣＨ2）r−フェニルからなる群から選択され、 Ｒ6は、水素またはＣ1〜Ｃ10アルキルから選択され、 Ｒ7およびＲ8は、−Ｏ−または−ＮＲ6−を含む６員の飽和環を形成し、 Ｒ10は、ＨまたはＣ1 〜 5アルキルであり、 Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、およびフェニルからなる群から選択され
、 ｒは、０、１、または２から選択され、 ｚは、２であり、 環化は、酸スカベンジャーの存在下、式（ＸＩＩ−ａ）の化合物の遊離塩基を
ホスゲンまたはその等価物と接触させることを含み、 酸化剤は、ＮａＩＯ4中のＫＭｎＯ4またはオゾンである。
【００５８】 より好ましい実施態様において、Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、 Ｒ2は、−ＣＨ（ＣＨ3）2であり、 Ｒ3は、−ＯＣ1 〜 5アルキル、−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣ1 〜 5アルキル、−ＮＨ
ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8および−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3からなる群から選
択され、 Ｒ7およびＲ8は、一緒になって、モルホリン環を形成し、 環化は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、およびピリジンか
らなる群から選択される酸スカベンジャーの存在下、式（ＸＩＩ−ａ）の化合物
の遊離塩基をホスゲンまたはその等価物と接触させることを含み、 酸化剤がオゾンである。
【００５９】 さらにより好ましい実施態様において、Ｒ3は−ＯＣＨ3である。
【００６０】 第３の実施態様において、本発明は式（Ｘ）：
【００６１】
【化５１】
【００６２】 の化合物またはその製薬上許容可能な塩形態を製造する方法を記載し、 式中、 Ｒ1は、０〜５個のＲ1aで置換されたＣ1 〜 5アルキル、０〜５個のＲ1aで置換
された−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキルおよび０〜５個のＲ1aで置換され
た−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から選択され、 Ｒ1aは、それぞれの場合、水素、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＮＲ1bＲ1c、−
Ｓｉ（Ｒ1d）3 、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および０〜５個のＲ1 e で置換されたアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ1bおよびＲ1cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル
およびフェニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ1dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5ハロアルキル、および０〜
５個のＲ1eで置換されたアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ1eは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ1f、−ＯＨ、
ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ1fは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ3は、−ＯＲ4、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6（ＯＲ5）、０〜３個のＲ3aで置換され
たＣ1 〜 5アルキル、０〜５個のＲ3aで置換された−（ＣＨ2）r−アリール、およ
び０〜３個のＲ3aで置換された−（ＣＨ2）r−複素環からなる群から選択され、 Ｒ3aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−
（ＣＨ2）r−Ｒ3b、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）Ｒ3b、−（ＣＨ2）r−ＳＯ2ＮＨＲ3 b 、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3b、−（ＣＨ2）r−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3b、−（Ｃ
Ｈ2）r−ＮＨＳＯ2Ｒ3b、アリール、−（ＣＨ2）r−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3b、および
−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3bからなる群から独立に選択され、 Ｒ3bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、
−（ＣＨ2）r−複素環、および０〜５個のＲ4aで置換された−（ＣＨ2）r−アリ
ールからなる群から選択され、 Ｒ4aは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ4b、−ＯＨ、
ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ4bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、 −（ＣＨ2）r−Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、 −（ＣＨＲ5aＹ）n−Ｒ9、 −（ＣＲ7Ｒ8) n−Ｏ−Ｃ（Ｒ7Ｒ8）r−Ｒ9、 −（ＣＲ7Ｒ8）r−Ｒ9、および −（ＣＲ7Ｒ8）rＣＯＮＲ7Ｒ8からなる群から選択され、 Ｒ5aは、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ5bで置換されたＣ1 〜 10アルキ
ル、０〜３個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−アリール、および０〜３個のＲ 5b で置換された−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から独立に
選択され、 Ｒ5bは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ5c、−ＮＨＣ（Ｏ
）ＣＨ3、−アリール−（ＣＨ2）r−ＮＨ2、 −アリール−（ＣＨ2）r−アリール、 ０〜３個のＲ5dで置換されたＣ1 〜 10アルキル、および ０〜３個のＲ5dで置換されたおよび−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から独立
に選択され、 Ｒ5cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ5dは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ5e、
−ＯＨ、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から独
立に選択され、 Ｒ5eは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）r−アリール、−（ＣＨ2）r−
Ｃ（Ｏ）Ｒ6a、−（ＣＨ2）r−複素環および０〜５個のＲ6cで置換されたフェニ
ルからなる群から選択され、 Ｒ6aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ6b、
−ＯＨ、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から独
立に選択され、 Ｒ6bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ6cは、それぞれの場合、ハロゲン、ＮＯ2、−Ｒ6d、および−Ｏ−（ＣＨ2） r −Ｒ6dからなる群から独立に選択され、 Ｒ6dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 あるいは、Ｒ5およびＲ6が結合して３から８員の複素環を形成し、−Ｏ−、−
ＮＲ6−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択されるさらに１から３
個のヘテロ原子を含み、任意にフェニル環に縮合しており、 Ｒ7およびＲ8は、ＨまたはＲ5aであってもよく、 あるいは、Ｒ7およびＲ8が結合して、１〜３個のＲ7aで置換された、３から７
員の複素環を形成し、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−ＮＲ6−から選択され
る、さらに１〜３個のヘテロ原子を含み、任意に０〜３個のＲ7c置換されたアリ
ール環に縮合しており、 Ｒ7aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル、ヒ
ドロキシ、ハロ、−ＯＲ7b、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、およびア
リールからなる群から選択され、 Ｒ7bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ7cは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル、ヒ
ドロキシ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ2）r−Ｒ7d、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ2、およびアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ7dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ9は、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1 〜 5アルキル、０〜３個のＲ9 a で置換された−（ＣＨ2）r−アリール、および０〜３個のＲ9aで置換され、０
から２個のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐを含む５または６員の複素環からなる群から
選択され、 Ｒ9aは、−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ9b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9b、ＮＨＲ10およ
びアリールからなる群から選択され、 Ｒ9bは、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェニルからなる群か
ら選択され、 Ｒ10は、それぞれの場合独立に、Ｈまたは０〜３個のＲ10aで置換されたＣ1 〜 10 アルキルであり、 Ｒ10aは、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ10bで置換されたＣ1〜Ｃ10ア
ルキル、および０〜３個のＲ10bで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる
群から独立に選択され、 Ｒ10bは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ10c、−ＮＨＣ（
Ｏ）ＣＨ3、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アリール−ＮＨ2、および−ＳＯ2 ＮＨ2からなる群から独立に選択され、 Ｒ10cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフ
ェニルからなる群から独立に選択され、 ｎは、１、２および３から選択され、 ｐは、それぞれの場合０、１および２から独立に選択され、 ｒは、それぞれの場合０、１、２および３から独立に選択され、 Ｙは、−ＣＯＮＲ10−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＮＲ10ＳＯ2−
、および５員複素環からなる群から選択され、 ｚは、１、２、３、４および５から選択され、 該方法は、 式（ＶＩＩＩ）：
【００６３】
【化５２】
【００６４】 式中、 Ｌは、脱離基であり、 Ｒ2は、Ｃ1 〜 10アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および０〜３個のＲ2aで
置換された−（ＣＨ2）r−フェニルからなる群から選択され、 Ｒ2aは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ2b、−ＯＨ、
ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ2bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択される 式（ＶＩＩＩ）の化合物を環化させ、 式（ＩＸ）：
【００６５】
【化５３】
【００６６】 の化合物を得ることと、 式（ＩＸ）の化合物を酸化剤と接触させて、式（Ｘ）の化合物またはその製薬上
許容可能な塩形態を得ることを含む。
【００６７】 好ましい実施態様において、Ｒ1は、Ｃ1 〜 5アルキルであり、 Ｒ2は、Ｃ1 〜 10アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および−（ＣＨ2）r−フ
ェニルからなる群から選択され、 Ｒ3は、−ＯＲ4または−ＮＲ5Ｒ6であり、 Ｒ4は、水素、Ｃ1 〜 10アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、お
よび−（ＣＨ2）r−フェニルからなる群から選択され、 Ｒ5は、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、−ＣＨ2−
ＣＯＮＨＲ10、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1 〜 5アルキル、−ＣＨ2−ＣＯＮＲ7Ｒ8、
および−（ＣＨ2）r−フェニルからなる群から選択され、 Ｒ6は、水素またはＣ1〜Ｃ10アルキルから選択され、 Ｒ7およびＲ8は、−Ｏ−または−ＮＲ6−を含む６員の飽和環を形成し、 Ｒ10は、ＨまたはＣ1 〜 5アルキルであり、 ｒは、０、１、または２から選択され、 ｚは、２であり、 脱離基は、塩素、臭素、ヨウ素、メシレートおよびトシレートからなる群から
選択され、 環化は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を適切な塩基と適切な溶媒中、適切な温度で
接触させることを含み、 酸化剤は、ＮａＩＯ4中のＫＭｎＯ4またはオゾンである。
【００６８】 より好ましい実施態様において、Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、 Ｒ2は、−ＣＨ（ＣＨ3）2であり、 Ｒ3は、−ＯＣ1 〜 5アルキル、−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣ1 〜 5アルキル、−ＮＨ
ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8および−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3からなる群から選
択され、 Ｒ7およびＲ8は、一緒になって、モルホリン環を形成し、 脱離基は、臭素であり、 環化は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の遊離塩基をジメチルホルムアミドおよびジ
メチルスルホキシド中約７０℃から９０℃で炭酸セシウムと接触させることを含
み、 酸化剤がオゾンである。
【００６９】 さらにより好ましい実施態様において、Ｒ3は−ＯＣＨ3である。
【００７０】 第４の実施態様において、本発明は式（ＩＩＩ）：
【００７１】
【化５４】
【００７２】 の化合物を記載し、 Ｒ2は、−ＣＨ（ＣＨ3）2であり、 Ｇは、−ＯＣＨ2ＯＣＨ3であり、 ｚが２である。
【００７３】 第５の実施態様において、本発明は式（ＩＶ）：
【００７４】
【化５５】
【００７５】 の化合物を記載し、 Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、 Ｒ2は、−ＣＨ（ＣＨ3）2であり、 Ｇは、−ＯＣＨ2ＯＣＨ3であり、 ｚが２である。
【００７６】 第６の実施態様において、本発明は式（ＩＶ−ａ）：
【００７７】
【化５６】
【００７８】 の化合物を記載し、 Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、 Ｒ2は、−ＣＨ（ＣＨ3）2であり、 Ｒ12は、それぞれの場合、Ｃ1 〜 6アルキルまたはフェニルから独立に選択され
、 Ｇは、−ＯＣＨ2ＯＣＨ3または−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルであり、 ｚが２である。
【００７９】 より好ましい実施態様において、式（Ｖ）の化合物は
【００８０】
【化５７】
【００８１】 である。
【００８２】 別の好ましい実施態様において、式（Ｖ）の化合物は
【００８３】
【化５８】
【００８４】 である。
【００８５】 第７の実施態様において、本発明は式（Ｖ）：
【００８６】
【化５９】
【００８７】 の化合物を記載し、 Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、 Ｒ2は、−ＣＨ（ＣＨ3）2であり、 Ｇは、−ＯＣＨ2ＯＣＨ3または−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルであり、 ｚが２である。
【００８８】 より好ましい実施態様において、式（Ｖ）の化合物は
【００８９】
【化６０】
【００９０】 またはその塩形態である。
【００９１】 別の好ましい実施態様において、式（Ｖ）の化合物は
【００９２】
【化６１】
【００９３】 またはその塩形態である。
【００９４】 第８の実施態様において、本発明は式（ＶＩＩ）：
【００９５】
【化６２】
【００９６】 の化合物またはその塩形態を記載し、 Ｄは、Ｐ1−ＮＲ11−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、またはパラＨＯ−Ｃ6Ｈ4−であり、 Ｇは、−ＯＰまたはハロゲンであり、 Ｐは、適切な酸素保護基であり、 Ｐ1は、適切な窒素保護基であり、 Ｐ1は、適切な窒素保護基であり、 Ｒ1は、０〜５個のＲ1aで置換されたＣ1 〜 5アルキル、 ０〜５個のＲ1aで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および ０〜５個のＲ1aで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から選択され、 Ｒ1aは、それぞれの場合、水素、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＮＲ1bＲ1c、−
Ｓｉ（Ｒ1d）3 、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および０〜５個のＲ1 e で置換されたアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ1bおよびＲ1cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル
およびフェニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ1dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5ハロアルキル、および０〜
５個のＲ1eで置換されたアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ1eは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ1f、−ＯＨ、
ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ1fは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ2は、Ｃ1 〜 10アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および０〜３個のＲ2aで
置換された−（ＣＨ2）r−フェニルからなる群から選択され、 Ｒ2aは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ2b、−ＯＨ、
ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ2bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ3は、−ＯＲ4、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6（ＯＲ5）、０〜３個のＲ3aで置換され
たＣ1 〜 5アルキル、０〜５個のＲ3aで置換された−（ＣＨ2）r−アリール、およ
び０〜３個のＲ3aで置換された−（ＣＨ2）r−複素環からなる群から選択され、 Ｒ3aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−
（ＣＨ2）r−Ｒ3b、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）Ｒ3b、−（ＣＨ2）r−ＳＯ2ＮＨＲ3 b 、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3b、−（ＣＨ2）r−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3b、−（Ｃ
Ｈ2）r−ＮＨＳＯ2Ｒ3b、アリール、−（ＣＨ2）r−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3b、および
−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3bからなる群から独立に選択され、 Ｒ3bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、
−（ＣＨ2）r−複素環、および０〜５個のＲ4aで置換された−（ＣＨ2）r−アリ
ールからなる群から選択され、 Ｒ4aは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ4b、−ＯＨ、
ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ4bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、 −（ＣＨ2）r−Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、 −（ＣＨＲ5aＹ）n−Ｒ9、 −（ＣＲ7Ｒ8) n−Ｏ−Ｃ（Ｒ7Ｒ8）r−Ｒ9、 −（ＣＲ7Ｒ8）r−Ｒ9、および −（ＣＲ7Ｒ8）rＣＯＮＲ7Ｒ8からなる群から選択され、 Ｒ5aは、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ5bで置換されたＣ1 〜 10アルキ
ル、０〜３個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−アリール、および０〜３個のＲ 5b で置換された−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から独立に
選択され、 Ｒ5bは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ5c、−ＮＨＣ（Ｏ
）ＣＨ3、−アリール−（ＣＨ2）r−ＮＨ2、−アリール−（ＣＨ2）r−アリール
、０〜３個のＲ5dで置換されたＣ1 〜 10アルキル、および０〜３個のＲ5dで置換
されたおよび−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ5cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ5dは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ5e、
−ＯＨ、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から独
立に選択され、 Ｒ5eは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）r−アリール、−（ＣＨ2）r−
Ｃ（Ｏ）Ｒ6a、−（ＣＨ2）r−複素環、および０〜５個のＲ6cで置換されたフェ
ニルからなる群から選択され、 Ｒ6aは、それぞれの場合水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ6b、−
ＯＨ、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から独立
に選択され、 Ｒ6bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ6cは、それぞれの場合、ハロゲン、ＮＯ2、−Ｒ6d、および−Ｏ−（ＣＨ2） r −Ｒ6dからなる群から独立に選択され、 Ｒ6dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 あるいは、Ｒ5およびＲ6が結合して３から８員の複素環を形成し、−Ｏ−、−
ＮＲ6−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択されるさらに１から３
個のヘテロ原子を含み、任意にフェニル環に縮合しており、 Ｒ7およびＲ8は、ＨまたはＲ5aであってもよく、 あるいは、Ｒ7およびＲ8が結合して、１〜３個のＲ7aで置換された、３から７
員の複素環を形成し、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−ＮＲ6−から選択され
る、さらに１〜３個のヘテロ原子を含み、任意に０〜３個のＲ7c置換されたアリ
ール環に縮合しており、 Ｒ7aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル、ヒ
ドロキシ、ハロ、−ＯＲ7b、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、およびア
リールからなる群から選択され、 Ｒ7bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ7cは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル、ヒ
ドロキシ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ2）r−Ｒ7d、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ2、およびアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ7dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ9は、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1 〜 5アルキル、０〜３個のＲ9 a で置換された−（ＣＨ2）r−アリール、および０〜３個のＲ9aで置換され、０
から２個のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐを含む５または６員の複素環からなる群から
選択され、 Ｒ9aは、−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ9b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9b、−ＮＨＲ10お
よびアリールからなる群から選択され、 Ｒ9bは、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェニルからなる群か
ら選択され、 Ｒ10は、それぞれの場合、独立にＨまたは０〜３個のＲ10aで置換されたＣ1 〜 10 アルキルであり、 Ｒ10aは、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ10bで置換されたＣ1〜Ｃ10ア
ルキル、および０〜３個のＲ10bで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる
群から独立に選択され、 Ｒ10bは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ10c、−ＮＨＣ（
Ｏ）ＣＨ3、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アリール−ＮＨ2、および−ＳＯ2 ＮＨ2からなる群から独立に選択され、 Ｒ10cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフ
ェニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ11は、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ11aで置換されたＣ1〜Ｃ10アル
キル、および０〜３個のＲ11aで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる群
から独立に選択され、 Ｒ11aは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ11b、−ＮＨＣ（
Ｏ）ＣＨ3、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アリール−ＮＨ2、および−ＳＯ2 ＮＨ2からなる群から独立に選択され、 Ｒ11bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフ
ェニルからなる群から独立に選択され、 ｎは、１、２および３から選択され、 ｐは、それぞれの場合０、１および２から独立に選択され、 ｒは、それぞれの場合０、１、２および３から独立に選択され、 Ｙは、−ＣＯＮＲ10−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＮＲ10ＳＯ2−
、および５員複素環からなる群から選択され、 ｚは、１、２、３、４および５から選択される。
【００９７】 第９の実施態様において、本発明は式（ＩＸ）：
【００９８】
【化６３】
【００９９】 の化合物またはその塩形態を記載し、 式中、 Ｐ1は、適切な窒素保護基であり、 Ｒ1は、０〜５個のＲ1aで置換されたＣ1 〜 5アルキル、 ０〜５個のＲ1aで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および ０〜５個のＲ1aで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から選択され、 Ｒ1aは、それぞれの場合、水素、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＮＲ1bＲ1c、−
Ｓｉ（Ｒ1d）3 、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および０〜５個のＲ1 e で置換されたアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ1bおよびＲ1cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル
およびフェニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ1dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5ハロアルキル、および０〜
５個のＲ1eで置換されたアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ1eは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ1f、−ＯＨ、
ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ1fは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ2は、Ｃ1 〜 10アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および０〜３個のＲ2aで
置換された−（ＣＨ2）r−フェニルからなる群から選択され、 Ｒ2aは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ2b、−ＯＨ、
ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ2bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ3は、−ＯＲ4、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6（ＯＲ5）、０〜３個のＲ3aで置換され
たＣ1 〜 5アルキル、０〜５個のＲ3aで置換された−（ＣＨ2）r−アリール、およ
び０〜３個のＲ3aで置換された−（ＣＨ2）r−複素環からなる群から選択され、 Ｒ3aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−
（ＣＨ2）r−Ｒ3b、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）Ｒ3b、−（ＣＨ2）r−ＳＯ2ＮＨＲ3 b 、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3b、−（ＣＨ2）r−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3b、−（Ｃ
Ｈ2）r−ＮＨＳＯ2Ｒ3b、アリール、−（ＣＨ2）r−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3b、および
−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3bからなる群から独立に選択され、 Ｒ3bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、
−（ＣＨ2）r−複素環、および０〜５個のＲ4aで置換された−（ＣＨ2）r−アリ
ールからなる群から選択され、 Ｒ4aは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ4b、−ＯＨ、
ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ4bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、 −（ＣＨ2）r−Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、 −（ＣＨＲ5aＹ）n−Ｒ9、 −（ＣＲ7Ｒ8) n−Ｏ−Ｃ（Ｒ7Ｒ8）r−Ｒ9、 −（ＣＲ7Ｒ8）r−Ｒ9、および −（ＣＲ7Ｒ8）rＣＯＮＲ7Ｒ8からなる群から選択され、 Ｒ5aは、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ5bで置換されたＣ1 〜 10アルキ
ル、０〜３個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−アリール、および ０〜３個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）r−アリールからなる
群から独立に選択され、 Ｒ5bは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ5c、−ＮＨＣ（Ｏ
）ＣＨ3、−アリール−（ＣＨ2）r−ＮＨ2、−アリール−（ＣＨ2）r−アリール
、０〜３個のＲ5dで置換されたＣ1 〜 10アルキル、および ０〜３個のＲ5dで置換されたおよび−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から独立
に選択され、 Ｒ5cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ5dは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ5e、
−ＯＨ、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から独
立に選択され、 Ｒ5eは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）r−アリール、−（ＣＨ2）r−
Ｃ（Ｏ）Ｒ6a、−（ＣＨ2）r−複素環、および０〜５個のＲ6cで置換されたフェ
ニルからなる群から選択され、 Ｒ6aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ6b、
−ＯＨ、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から独
立に選択され、 Ｒ6bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ6cは、それぞれの場合、ハロゲン、ＮＯ2、−Ｒ6d、および−Ｏ−（ＣＨ2） r −Ｒ6dからなる群から独立に選択され、 Ｒ6dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 あるいは、Ｒ5およびＲ6が結合して、３から８員の複素環を形成し、−Ｏ−、
−ＮＲ6−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択されるさらに１から
３個のヘテロ原子を含み、任意にフェニル環に縮合しており、 Ｒ7およびＲ8は、ＨまたはＲ5aであってもよく、 あるいは、Ｒ7およびＲ8が結合して、１〜３個のＲ7aで置換された、３から７
員の複素環を形成し、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−ＮＲ6−から選択され
る、さらに１〜３個のヘテロ原子を含み、任意に０〜３個のＲ7c置換されたアリ
ール環に縮合しており、 Ｒ7aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル、ヒ
ドロキシ、ハロ、−ＯＲ7b、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、およびア
リールからなる群から選択され、 Ｒ7bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ7cは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル、ヒ
ドロキシ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ2）r−Ｒ7d、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ2、およびアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ7dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ9は、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1 〜 5アルキル、０〜３個のＲ9 a で置換された−（ＣＨ2）r−アリール、および０〜３個のＲ9aで置換され、０
から２個のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐを含む５または６員の複素環からなる群から
選択され、 Ｒ9aは、−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ9b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9b、−ＮＨＲ10お
よびアリールからなる群から選択され、 Ｒ9bは、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェニルからなる群か
ら選択され、 Ｒ10は、それぞれの場合、Ｈまたは０〜３個のＲ10aで置換されたＣ1 〜 10アル
キルからなる群から独立に選択され、 Ｒ10aは、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ10bで置換されたＣ1〜Ｃ10ア
ルキル、および０〜３個のＲ10bで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる
群から独立に選択され、 Ｒ10bは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ10c、−ＮＨＣ（
Ｏ）ＣＨ3、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アリール−ＮＨ2、および−ＳＯ2 ＮＨ2からなる群から独立に選択され、 Ｒ10cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフ
ェニルからなる群から独立に選択され、 ｎは、１、２および３から選択され、 ｐは、それぞれの場合０、１および２から独立に選択され、 ｒは、それぞれの場合０、１、２、および３から独立に選択され、 Ｙは、−ＣＯＮＲ10−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＮＲ10ＳＯ2−
、および５員複素環からなる群から選択され、 ｚは、１、２、３、４および５から選択される。
【０１００】 好ましい実施態様において、式（ＩＸ）の化合物は
【０１０１】
【化６４】
【０１０２】 である。
【０１０３】 別の実施態様において、式（ＩＸ）の化合物は
【０１０４】
【化６５】
【０１０５】 である。
【０１０６】 別の好ましい実施態様において、式（ＩＸ）の化合物は
【０１０７】
【化６６】
【０１０８】 である。
【０１０９】 第１０の実施態様において、本発明は式（ＩＸ−ａ）の
【０１１０】
【化６７】
【０１１１】 またはその塩形態を記載し、 式中、 Ｐ1は、適切な窒素保護基であり、 Ｒ1は、０〜５個のＲ1aで置換されたＣ1 〜 5アルキル、 ０〜５個のＲ1aで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および ０〜５個のＲ1aで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から選択され、 Ｒ1aは、それぞれの場合、水素、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＮＲ1bＲ1c、−
Ｓｉ（Ｒ1d）3 、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および０〜５個のＲ1 e で置換されたアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ1bおよびＲ1cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル
およびフェニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ1dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5ハロアルキル、および０〜
５個のＲ1eで置換されたアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ1eは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ1f、−ＯＨ、
ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ1fは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ2は、Ｃ1 〜 10アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および０〜３個のＲ2aで
置換された−（ＣＨ2）r−フェニルからなる群から選択され、 Ｒ2aは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ2b、−ＯＨ、
ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ2bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ3は、−ＯＲ4、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6（ＯＲ5）、０〜３個のＲ3aで置換され
たＣ1 〜 5アルキル、０〜５個のＲ3aで置換された−（ＣＨ2）r−アリール、およ
び０〜３個のＲ3aで置換された−（ＣＨ2）r−複素環からなる群から選択され、 Ｒ3aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−
（ＣＨ2）r−Ｒ3b、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）Ｒ3b、−（ＣＨ2）r−ＳＯ2ＮＨＲ3 b 、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3b、−（ＣＨ2）r−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3b、−（Ｃ
Ｈ2）r−ＮＨＳＯ2Ｒ3b、アリール、−（ＣＨ2）r−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3b、および
−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3bからなる群から独立に選択され、 Ｒ3bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、
−（ＣＨ2）r−複素環、および０〜５個のＲ4aで置換された−（ＣＨ2）r−アリ
ールからなる群から選択され、 Ｒ4aは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ4b、−ＯＨ、
ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ4bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、 −（ＣＨ2）r−Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、 −（ＣＨＲ5aＹ）n−Ｒ9、 −（ＣＲ7Ｒ8) n−Ｏ−Ｃ（Ｒ7Ｒ8）r−Ｒ9， −（ＣＲ7Ｒ8）r−Ｒ9、および −（ＣＲ7Ｒ8）rＣＯＮＲ7Ｒ8からなる群から選択され、 Ｒ5aは、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ5bで置換されたＣ1 〜 10アルキ
ル、０〜３個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−アリール、および ０〜３個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）r−アリールからなる
群から独立に選択され、 Ｒ5bは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ5c、−ＮＨＣ（Ｏ
）ＣＨ3、−アリール−（ＣＨ2）r−ＮＨ2、−アリール−（ＣＨ2）r−アリール
、０〜３個のＲ5dで置換されたＣ1 〜 10アルキル、および ０〜３個のＲ5dで置換されたおよび−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から独立
に選択され、 Ｒ5cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ5dは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ5e、
−ＯＨ、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から独
立に選択され、 Ｒ5eは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）r−アリール、−（ＣＨ2）r−
Ｃ（Ｏ）Ｒ6a、−（ＣＨ2）r−複素環、および０〜５個のＲ6cで置換されたフェ
ニルからなる群から選択され、 Ｒ6aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ6b、
−ＯＨ、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から独
立に選択され、 Ｒ6bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ6cは、それぞれの場合、ハロゲン、ＮＯ2、−Ｒ6d、および−Ｏ−（ＣＨ2） r −Ｒ6dからなる群から独立に選択され、 Ｒ6dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 あるいは、Ｒ5およびＲ6が結合して３から８員の複素環を形成し、−Ｏ−、−
ＮＲ6−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択されるさらに１から３
個のヘテロ原子を含み、任意にフェニル環に縮合しており、 Ｒ7およびＲ8は、ＨまたはＲ5aであってもよく、 あるいは、Ｒ7およびＲ8が結合して、１〜３個のＲ7aで置換された、３から７
員の複素環を形成し、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−ＮＲ6−から選択され
る、さらに１〜３個のヘテロ原子を含み、任意に０〜３個のＲ7c置換されたアリ
ール環に縮合しており、 Ｒ7aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル、ヒ
ドロキシ、ハロ、−ＯＲ7b、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、およびア
リールからなる群から選択され、 Ｒ7bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ7cは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル、ヒ
ドロキシ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ2）r−Ｒ7d、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ2、およびアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ7dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ9は、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1 〜 5アルキル、０〜３個のＲ9 a で置換された−（ＣＨ2）r−アリール、および０〜３個のＲ9aで置換され、０
から２個のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐを含む５または６員の複素環からなる群から
選択され、 Ｒ9aは、−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ9b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9b、−ＮＨＲ10お
よびアリールからなる群から選択され、 Ｒ9bは、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェニルからなる群か
ら選択され、 Ｒ10は、それぞれの場合、独立にＨまたは０〜３個のＲ10aで置換されたＣ1 〜 10 アルキルであり、 Ｒ10aは、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ10bで置換されたＣ1〜Ｃ10ア
ルキル、および０〜３個のＲ10bで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる
群から独立に選択され、 Ｒ10bは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ10c、−ＮＨＣ（
Ｏ）ＣＨ3、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アリール−ＮＨ2、および−ＳＯ2 ＮＨ2からなる群から独立に選択され、 Ｒ10cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフ
ェニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ11は、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ11aで置換されたＣ1〜Ｃ10アル
キル、および０〜３個のＲ11aで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる群
から独立に選択され、 Ｒ11aは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ11b、−ＮＨＣ（
Ｏ）ＣＨ3、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アリール−ＮＨ2、および−ＳＯ2 ＮＨ2からなる群から独立に選択され、 Ｒ11bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフ
ェニルからなる群から独立に選択され、 ｎは、１、２および３から選択され、 ｐは、それぞれの場合０、１および２から独立に選択され、 ｒは、それぞれの場合０、１、２および３から独立に選択され、 Ｙは、−ＣＯＮＲ10−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＮＲ10ＳＯ2−
、および５員複素環からなる群から選択され、 ｚは、１、２、３、４および５から選択される。
【０１１２】 好ましい実施態様において、式（ＩＸ−ａ）の化合物は
【０１１３】
【化６８】
【０１１４】 である。
【０１１５】 別の好ましい実施態様において、式（ＩＸ−ａ）の化合物は
【０１１６】
【化６９】
【０１１７】 である。
【０１１８】 別の好ましい実施態様において、式（ＩＸ−ａ）の化合物は
【０１１９】
【化７０】
【０１２０】 である。
【０１２１】 （定義） 本明細書で特許請求された合成法の反応は、有機合成の当業者により容易に選
ばれ得る好適な溶媒中で実施され、前記の好適な溶媒は、この反応が実施される
温度、例えば溶媒の凝固点温度から沸点温度までの範囲であってよく、一般に出
発出発物質（反応体）、中間体、生成物と実質的に反応しない如何なる溶媒であ
ってもよい。所与の反応は、単一の溶媒または複数の混合溶媒で実施できる。個
々の反応段階に依存して、個々の反応段階に好適な溶媒が選ばれ得る。
【０１２２】 以下の用語および略語が、本明細書で用いられ、以下に定義される。本明細書
で用いられる「ＴＨＦ」とは、テトラヒドロフランを意味し、本明細書で用いら
れる「ＨＰＬＣ」とは、高速液体クロマトグラフィを意味し、本明細書で用いら
れる「ＭＯＭ」とは、メトキシメチルを意味し、「ＴＢＤＳ」とは、ｔ−ブチル
ジメチルシランまたはｔ−ブチルジメチルシリルを意味し、「ＬＤＡ」とは、リ
チウムジイソプロピルアミドを意味し、「ｐｙ」とは、ピリジンを意味し、「Ｇ
Ｃ」とは、ガスクロマトグラフィを意味し、「ＥＥ」とは、エナンチオマー過剰
率を意味し、「ＤＥ」とは、ジアステレオマー過剰率を意味し、「ＤＩＥＡ」と
は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＢＯＣ」とは、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルの保護基を意味する。
【０１２３】 好適なハロゲン化溶媒には、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモク
ロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタ
ン、ブチルクロリド、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチ
レン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１
−ジクロロエタン、２−クロロプロパン、ヘキサフルオロベンゼン、１，２，４
−トリクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベン
ゼン、フルオロトリクロロメタン、クロロトリフルオロメタン、ブロモトリフル
オロメタン、四フッ化炭素、ジクロロフルオロメタン、クロロジフルオロメタン
、トリフルオロメタン、１，２−ジクロロテトラフルオロエタンおよびヘキサフ
ルオロエタンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２４】 好適なエーテル溶媒には、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，３−
ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコ
ールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリ
コールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレ
ングリコールジメチルエーテル、アニソール、またはｔ−ブチルメチルエーテル
が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２５】 好適なプロトン性溶媒には、水、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノ
ール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレ
ングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール
、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコ
ール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−、または３
−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチ
レングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル
、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、またはグリセロール
が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２６】 好適な非プロトン性溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，
３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（Ｎ
ＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、ア
セトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、プロピオニトリル、ギ酸エ
チル、酢酸エチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢
酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素
、ニトロメタン、ニトロベンゼン、またはヘキサメチルホスホルアミドが含まれ
るが、これらに限定されるものではない。
【０１２７】 好適な炭化水素系溶媒には、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン
、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼ
ン、ｍ−、ｏ−、またはｐ−キシレン、オクタン、インダン、ノナン、またはナ
フタレンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２８】 好適な酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、および有機酸と称さ
れるこれらの酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２９】 好適な有機酸には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、メタンスルホン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオ
ル酸、酪酸、２−ブチン酸、ビニル酢酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸
、オクタン酸、ノナン酸、およびデカン酸が含まれるが、これらに限定されるも
のではない。
【０１３０】 本明細書で用いられる「好適な酸スカベンジャー」とは、出発物質または生成
物と反応することなく、プロトンを受容することができる有機合成分野の当業者
に知られている任意の種を言う。例には、トリメチルアミン、トリエチルアミン
、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピペリジン
などの第３級アミンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３１】 好適な塩基には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが含まれるが、これらに限定されるも
のではない。
【０１３２】 強塩基には、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミ
ドおよびアリールアミンが含まれるが、これに限定されるものではなく、ここで
アルコキシドには、メチル、エチルおよびｔ−ブチルオキシドのリチウム、ナト
リウムおよびカリウム塩が含まれ、金属アミドには、ナトリウムアミド、カリウ
ムアミドおよびリチウムアミドが含まれ、金属水素化物には、水素化ナトリウム
、水素化カリウムおよび水素化リチウムが含まれ、金属ジアルキルアミドには、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、トリ
メチルシリルおよびシクロヘキシル置換アミドのナトリウムおよびカリウム塩が
含まれる。
【０１３３】 本明細書で記載される化合物は、不斉中心を有することができる。他に指示が
なければ、全てのキラル体、ジアステレオマー体およびラセミ体は、本発明に含
まれる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体が、本明細書で記
載の化合物にも存在し得て、全てそのような安定な異性体は、本発明で企図され
る。不斉置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ
体にて単離し得ることが理解されよう。光学活性の出発原料から光学活性体を調
製する方法は、ラセミ体の分割または合成など当業界に知られている。全てのキ
ラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体、および構造体の全ての幾何異性体が意
図されている。
【０１３４】 本発明は、中間体または最終化合物に生じる全ての原子の同位体を含有する。
同位体は、同一の原子番号を有するが、異なる質量数を有するこれらの原子を含
有する。一般的な例としてであり、限定するものではないが、水素の同位体は、
トリチウムおよび重水素が挙げられる。炭素の同位体には、Ｃ−１３およびＣ−
１４が含まれる。
【０１３５】 任意の変数（例えば、限定されないが、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1cなど）が、任意の構
成体または任意の式において２回以上発生する場合、各発生における定義は、他
の発生毎にその定義が独立している。従って、例えば、ある基が０〜３個のＲ1a ′で置換されていることが示されれば、前記の基は、任意に３個までのＲ1a′で
置換でき、各発生におけるＲ1a′は、可能なＲ1a′の定義されたリストから独立
に選ばれる。
【０１３６】 置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物とな
るもののみ許される。安定な化合物または安定な構造とは、本明細書では、反応
混合物からの有用な純度の単離、および有効な治療薬への処方に耐えるほど強固
である化合物を意味する。反応条件に適合する置換基に対するそのような限定は
、当業者にとって容易に明らかとなり、次いで別の方法を使用する必要がある。
【０１３７】 本明細書で用いられる用語「置換された」とは、指定された原子上の任意の１
個または複数の水素が、指定された原子の通常の価を超えないように、また置換
により安定な化合物となるように、示された基から選択して置き変えられること
を言う。
【０１３８】 本明細書で用いられる「Ｃx〜Ｃy」のような任意の炭素範囲は、参照する置換
基における総炭素数を表して、最少で「ｘ」個の炭素数および最大で「ｙ」個の
炭素数を意味することを意図する。例えば、「Ｃ3〜Ｃ10のアルキルカルボニル
オキシアルキルオキシ」とは、「アルキル」で１個の炭素、「カルボニルオキシ
」で１個の炭素、および「アルキルオキシ」で１個の炭素を含み、炭素総数が３
個となることができ、または、総炭素数１０個を超えないようにアルキル基の各
炭素がより多くの炭素を含むことができる。
【０１３９】 本明細書で用いられる「アルキル」とは、特定数の炭素原子を有する分枝状お
よび直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図し、例えば、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−
ブチルおよびｔ−ブチルが含まれ、例えば、Ｃ1〜Ｃ10アルキルには、Ｃ1〜Ｃ4
アルキル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、および
その異性体が含まれる。
【０１４０】 本明細書で用いられる「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよび
アダマンチルなどの単環、二環、または多環系を含む飽和環式基を含むことを意
図する。
【０１４１】 本明細書で用いられる「アルケニル」とは、エテニル、１−プロペニル、２−
プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニ
ルなどの、直線または分枝状構造の何れかで、および鎖に沿って任意の安定な個
所に生じ得る１個または複数の不飽和炭素−炭素結合を有する炭化水素鎖を含む
ことを意図する。「アルキニル」とは、エチニル、プロピニル、ブチニルなどの
直線または分枝状構造の何れかで鎖に沿って任意の安定な個所に生じ得る１個ま
たは複数の三重炭素−炭素結合を有する炭化水素鎖を含むことを意図する。
【０１４２】 「アリール」とは、フェニルまたはナフチルを意味することを意図する。用語
「アリールアルキル」とは、アルキル架橋を介して結合したアリール基を表し、
例えば、Ｃ7〜Ｃ11アリールアルキルは、ベンジル、フェニルエチルなどを表す
ことができる。
【０１４３】 本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、
ブロモおよびヨードを言う。本明細書で用いられるハロアルキルは、１〜１０個
のハロゲンで置換された特定数の炭素原子を含有するアルキル基を言う。
【０１４４】 本明細書で用いられる用語「メシレート」とは、−ＯＳＯ2ＣＨ3を意味するこ
とを意図する。本明細書で用いられる用語「トシレート」とは、−ＯＳＯ2−Ｃ6 Ｈ4−ＣＨ3を意味することを意図し、式中Ｃ6Ｈ4はフェニル基であり、メチル基
はパラ位にある。
【０１４５】 本明細書で用いられる用語「鎖端」とは、式−（ＣＨ2）ｚ−Ｇ中のアルキル
鎖末端のＧ基を意味することを意図する。
【０１４６】 本明細書で用いられる用語「水酸化物」とは、水酸化リチウム、水酸化カルシ
ウム、水酸化マグネシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを意味する
ことを意図する。
【０１４７】 本明細書で用いられる用語「複素環」、「複素環の」または「複素環式リング
」とは、安定な５員から１０員の単環または二環式または５員から１０員の二環
式複素環を意味することを意図し、飽和、部分的不飽和または芳香族であっても
よく、炭素原子およびＮとＯとＳとからなる群から独立して選ばれる１個から３
個のヘテロ原子から成り、窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されてもよ
く、窒素は、任意に四級化されてもよく、任意の上記に定義された複素環がベン
ゼン環に縮合したすべての二環式基を含む。複素環は、安定な構造となる任意の
ヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基と結合されてもよい。本明細書で
記載されている複素環は、生じる化合物が安定ならば、炭素上または窒素原子で
置換されてもよい。そのような複素環の例には、ピリジル（ピリジニル）、ピリ
ミジニル、フラニル（フリル）、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インド
リル、インドレニル、イソキサゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンツ
イミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロジニル、２−ピロリドニ
ル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒド
ロイソキノリニル、デカヒドロキノリニルまたはオクタヒドロイソキノリニル、
アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−
１，５，２−ジチアジニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、
クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、
ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリ
ル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフ
チリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４
ａＨ−カルバゾール、カルバゾール、β−カルボリニル、フェナントリジニル、
アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサ
ジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、
クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニ
ル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホ
リニルまたはオキサゾリジニルが含まれるが、これらに限定されるものではない
。例えば、上記複素環を含有する縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【０１４８】 本明細書で用いられる用語「好適な酸素保護基」は、当該試薬に対して反応性
を無くし、遊離酸素を遊離するために容易に除去できる、酸素に結合された一時
的な官能基であることが有機合成の当業界に知られているものを含む。酸素保護
基の例には、アルコール基（Ｒ−ＯＨ）の酸素およびカルボキシル基（Ｒ−（Ｃ
＝Ｏ）Ｏ−）の酸素を保護するものが含まれる。
【０１４９】 アルコール保護基の例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるも
のではない。１）テトラヒドロピラニル、トリフェニルメチル、ベンジル、アリ
ル、テトラヒドロフラニル、メトキメチル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル、
ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、２−トリメチルシリルエトキシメチル（Ｓ
ＥＭ）、ｔ−ブトキシメチル、メチルチオメチル、２−メトキシエトキシメチル
（ＭＥＭ）、トリクロロエトキシメチル、ｔ−ブチル、ｐ−メトキシベンジル、
ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、トリイソプロピルシリル、ｔ
−ブチルジフェニルシリルなどのエーテル型；２）アセテート、ホルメート、モ
ノクロロ、ジクロロ、およびトリクロロアセテート、メトキシアセテート、トリ
フルオロアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート
、ピバロエート、アダマントエート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート
、イソブチレート、クロロジフェニルアセテートなどのエステル型；３）メチル
、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−
ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルなどのカーボネート型；４）
サルフェート、メタンスルホネート、ベンジルスルホネート、トシレートなどの
スルホネート型。
【０１５０】 カルボキシル保護基の例には、以下のものが含まれるが、これらに限定される
ものではない。 １）メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルオキシメチル、Ｎ−フタ
ールイミドメチルなどの置換メチルエステル型；２）２，２，２−トリクロロエ
チル、２−メチルチオエチル、ｔ−ブチルエチル、シンナミルエチル、ベンジル
エチル、２−（２′−ピリジル）エチルなどの２−置換エチルエステル型：３）
トリフェニルメチル、９−アンスリルメチル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピコリ
ル、２，４，６−トリメチルベンジルなどの置換ベンジルエステル型；４）トリ
メチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルなどのシリ
ルエステル型；５）オキサゾール、オルトエステルなどの種々型；６）Ｎ，Ｎ−
ジメチル、ピペリジニル、ピロリジンニルなどのアミド型；および７）アルキル
化ヒドラジドなどのヒドラジド型。
【０１５１】 本明細書で用いられる用語「好適な窒素保護基」とは、当該試薬に対して反応
性を無くし、遊離窒素を遊離するために容易に除去できる、窒素に結合された一
時的な官能基であることが有機合成の当業界に知られているものを含む。窒素保
護基の例には、アミノ基（Ｒ−ＮＨ2）の窒素およびアミド基（Ｒ−（Ｃ＝Ｏ）
ＮＨ−）の窒素を保護するものが含まれる。
【０１５２】 アミン保護基の例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるもので
はない。１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエン
スルホニルなどのアミド型；２）ベンジル（Ｃｂｚ）、およびアルキル、シアノ
、ニトロ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびメトキシで一回または複数回置換さ
れたベンジル；ジフェニルメチル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエチル
、９−フロレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、２−フェニルエチルおよびシンナミルな
どの芳香族カーバメート型；３）ｔ−ブチル（Ｂｏｃ）、エチル、ジイソプロピ
ルメチル、アリル、ビニル、ｔ−アミル、ジイソプロピルメチル、およびイソブ
チルなどの脂肪族カーバメート型；４）シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロプロピルメチルおよびアダマンチルなどの環式アルキルカーバメート型；５）
トリフェニルメチル（トリチル）およびベンジルなどのアルキル型；６）トリメ
チルシランなどのトリアルキルシラン；および７）フェニルチオカルボニルおよ
びジチアサクシノイルなどのチオール含有型。
【０１５３】 アミド保護基の例には、アリル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｔ
−ブチルジメチルシロキシメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、ｔ−ブチルジメ
チルシリル、ジメトキシベンジル、およびｔ−ブチルオキシカルボニルなどの置
換アミドが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１５４】 窒素および酸素の保護基として働く基、およびそれらを付加および除去するの
に用いられる方法は、当業者により容易に理解され、さらにＧｒｅｅｎの第２改
訂版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク、１９９１年の「Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
」に記載され、その開示は、参照して本明細書で組み入られる。
【０１５５】 本明細書で用いられる「Ｓ−Ａｌｐｉｎｅ Ｂｏｒａｎｅ（登録商標）」とは
、Ｂ−イソピノカンフェイル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンを意味す
る。
【０１５６】 本明細書で用いられる「カップリング剤」とは、カルボン酸およびアミンの存
在下、アミドを生成するために反応できる有機合成の当業界で知られている薬剤
を言う。そのような試薬の例には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤ
Ｉ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤ
Ｃ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テ
トラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）およびベンゾトリア
ゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート（ＰｙＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾリルオキシ）トリス（ジメチルアミノ
）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）および２，３−ジクロロ
−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が含まれるが、これらに
限定されるものではない。
【０１５７】 本明細書で用いられる「好適なシリル化剤」とは、酸素と反応してシリルエス
テルを生成する任意の薬剤を意味する。そのような薬剤の例には、フルオロ、ブ
ロモ、クロロ、ヨードおよびトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプ
ロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジ
メチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリ
ル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、およ
びｔ−ブチルメトキシフェニルシリルの無水誘導体が含まれるが、これらに限定
されるものではない。
【０１５８】 本明細書で用いられる「脱離基」とは、求核置換反応で置換するために有機合
成の当業界で知られている任意の基を意味する。これらには、ハロゲン、硫酸エ
ステル（−ＳＯ2Ｒ）、リン酸エステル、アジドなどが含まれるが、これらに限
定されるものではない。
【０１５９】 本明細書で用いられる「薬学的に許容できる塩」とは、中間体または最終化合
物が、中間体または最終化合物の酸または塩基の塩を形成することにより修飾さ
れる開示された化合物の誘導体を言う。薬学的に許容できる塩の例には、アミン
などの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカ
リ塩または有機塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１６０】 中間体または最終化合物の薬学的に許容できる塩は、従来の非毒性の塩または
非毒性の無機酸もしくは有機酸からの四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば
、そのような従来の非毒性の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸
、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されたもの、および酢酸、プロピオン酸、
コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
アスコル酸、パム酸（pamoic acid）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フ
ェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセ
トキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジ
スルホン酸、蓚酸、イセチオン酸などの有機酸から調製した塩が含まれる。
【０１６１】 薬学的に許容できる塩は、遊離の塩基または酸を化学量論量または過剰の所望
の塩を形成する無機または有機の酸または塩基と、好適な溶媒または種々の混合
溶媒中で反応させることにより一般に調製される。
【０１６２】 中間体または最終化合物の薬学的に許容できる酸の塩は、アルカリ金属または
アルカリ土類金属（例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、また
はマグネシウム）の水酸化物などの適当量の塩基、またはアミン（例えばジベン
ジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジル
アミン）などの有機塩基、または水酸化テトラメチルアンモニウムなどの四級水
酸化アンモニウムとの組合せにより調製される。
【０１６３】 上記のように、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、水または有機溶媒
中またはその２つの混合物中で、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基形態を
、化学量論量の適当な塩または酸とそれぞれ反応させることにより調製すること
ができ、一般にエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、または
アセトニトリルなどの非水媒体が好ましい。好適な塩のリストは、「Ｒｅｍｉｎ
ｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ」、第１７改訂
、Ｍａｃｋ出版社、ペンシルバニア州イーストン、１９８５年１４１８頁に見ら
れ、その開示は、本明細書で参照として組み入れられる。
【０１６４】 本発明は、少なくともマルチグラムスケール、キログラムスケール、マルチキ
ログラムスケールまたは工業的スケールで実施されることが企画される。本明細
書で用いられるマルチグラムスケールとは、好ましくは少なくとも１つの出発原
料が、１０グラム以上、さらに好ましくは５０グラム以上、さらに好ましくは少
なくとも１００グラム以上で存在するスケールである。本明細書で用いられるマ
ルチキログラムスケールとは、少なくとも１つの出発原料が、１キログラム以上
用いられるスケールを言うのである。本明細書で用いられる工業的スケールとは
、実験室スケール以外で、臨床試験または消費者への配布の何れかに十分な製品
を供給し得るスケールを言う。
【０１６５】 本発明の方法は、例としてであり、限定することを意図するものでなく、スキ
ーム２〜４を参照することによりさらに理解され得る。スキーム２〜４は、式（
ＩＩＩ）−（Ｘ）の化合物の一般合成を提供している。式（ＩＩ）の化合物は、
Ｓ．Ｄ．ＢｕｒｋｅらのＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．、３０、６２９９頁（８９）に記載
されている方法により調製することができる。式（ＩＶ）の化合物は、本願譲受
人に譲渡された米国特許出願第０８／７４３４３９号に記載された方法により調
製でき、その開示は、本明細書で参照として組み入れられる。アルコール類とア
ミン類は、これらの原子に結合すると保護基として作用する種々の化合物と反応
できることは、当業者により容易に理解される。これらの基は、容易に付加され
、Ｇｒｅｅｎｅの第２改訂版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、ニューヨー
ク、１９９１年の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載された方法により除去される。さらに、アルコ
ール類は、ハロゲン類に変換でき、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク、１９８
５年、３８２〜３８４頁および３２６頁にそれぞれ記載された方法により、ハロ
ゲン類は、アルコール類に変換でき、その開示は、本明細書で参照として組み入
れられる。
【０１６６】
【化７１】
【０１６７】
【化７２】
【０１６８】
【化７３】
【０１６９】 （合成） 反応１でプロパルギルアルコール（ＩＩ）は、Ｅ−アリルアルコール（ＩＩＩ
）に還元される。容器には、還元剤１グラムにつき、約１０ｍＬの溶媒を入れる
ことが好ましい。多くの反応溶媒が可能だが、エーテル、環式エーテル、トルエ
ンが好ましい。テトラヒドロフランが最も好ましい。溶液は、連続的に攪拌しな
がら約０°に冷却することが好ましい。還元剤は、所望の温度に達してから、溶
液に加えることが好ましい。多くの還元剤が可能だが、水素化アルミニウムリチ
ウム、レッドアル（Ｒｅｄ−Ａｌ）、水素化ジイソブチルアルミニウム、Ｌｉ−
ＮＨ3、ＥｔＮＨ2が好ましい。ＬｉＡｌＨ4が最も好ましい。好ましくは、濃度
が約１．０Ｍとなるように十分な還元剤を反応溶媒中に加える。還元剤の添加後
の当量数は、出発物質１当量につき、約１．０から約２．０当量であることが好
ましい。約１．２から約１．５当量であることがより好ましい。温度は、出発物
質の添加中約１０℃以下を保つことが好ましい。プロパルギルアルコール溶液は
、好ましくは反応溶媒において、攪拌溶液に徐々に加える。好ましくは、溶液は
プロパルギルアルコール１グラムにつき１０ｍＬの溶媒を含み、約０℃で反応容
器に加える。添加完了後、反応を好ましくは約１０℃から約３０℃になるまで放
置し、次に好ましくは約６５℃から約７０℃に約１時間加熱する。ＴＨＦが反応
溶媒の場合は、溶液は還流することが好ましい。反応の進行は、反応混合物のア
リコートを除き、好ましくは水酸化物の水溶液の添加によりクエンチすることに
より、モニターすることが好ましい。反応の有機抽出液がガスクロマトグラフィ
によって出発物質の痕跡を示さない場合、反応は完了したものとみなす。反応混
合物は、注意して水を加えることにより、約０℃から約１０℃でクエンチするこ
とが好ましい。残渣の塩を好ましくは、セライトパッドを通す濾過により、除去
する。ケークをエーテルまたは炭化水素、中でも好ましくはｔ−ブチルメチルエ
ーテルのような揮発性溶媒で洗浄することが好ましい。母液は、好ましくは、塩
の水溶液で１回洗浄し、乾燥する。硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムなど
の乾燥剤の添加や共沸蒸留などを含む多くの乾燥法が好適である。硫酸マグネシ
ウムの添加が好ましく、その後濾過する。溶媒は、好ましくは減圧下で除去し、
所望の生成物を得る。生成物は、好ましくは当業者により容易に理解される減圧
蒸留によって精製することができる。
【０１７０】 反応２では、アリルアルコール（ＩＩＩ）は、アシル化され、クライゼン前駆
体のＥ−アリルエステル（ＩＶ）が得られる。アリルアルコール（ＩＩＩ）は、
出発物質１グラムにつき約５ｍＬから約１５ｍＬの反応溶媒に溶解されることが
好ましい。エーテル、シアン化アルキル、ハロゲン化およびアリール溶媒など多
くの反応溶媒が可能だが、その中でもアセトニトリル、ＴＨＦ、塩化メチレン、
トルエン、ジエチルエーテル、およびジメトキシエタンが好ましい。アセトニト
リルが最も好ましい。得られる溶液の温度は、約０℃に冷却することが好ましい
。Ｒ2がアリール基の場合、［３，３］シグマトロピ転移を避けるために、反応
物は、約−７８℃から約−３０℃に冷却することが好ましい。約−３５℃から約
−４５℃がより好ましい。アミン塩基は、低温で添加されることが好ましい。多
くのアミン塩基が使用できるが、その中でもピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、
トリエチルアミンが好ましい。ピリジンが最も好ましい。塩基の量は、約１．０
から約２．０当量が好ましい。約１．２当量から約１．５当量がより好ましい。
酸ハロゲン化物は溶液に滴下して添加することが好ましい。使用する酸ハロゲン
化物の量は、約１．０から約１．５当量が好ましい。反応物を、好ましくはほぼ
室温で温め、約１時間から約１０時間攪拌する。出発物質が完全に消費されたこ
とがガスクロマトグラフィで明白になったとき、この反応は完了したものとみな
す。反応完了と判断された後、溶液を、好ましくは室温以下に冷却し、塩酸など
の好適な酸の水溶液を添加してクエンチする。水層を回収し、非水層を酸の水溶
液の追加分で抽出することが好ましい。水層は合わせて反応溶媒で、または、そ
の反応溶媒が水に混和性の場合は、好適な有機溶媒で抽出することが好ましい。
好ましい溶媒には、炭化水素類、エーテル類、アリール類、塩素化物、アセテー
ト類などが含まれる。有機抽出液は、好ましくは全て合わせて、水、重炭酸ナト
リウムなどの塩基性水溶液、食塩水などの塩溶液で洗浄する。有機溶液は、好ま
しくは乾燥して、濃縮する。硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムなどの乾燥
剤の添加や共沸蒸留などの多くの乾燥法が好適である。硫酸マグネシウムの添加
が好ましく、その後濾過する。溶媒は、減圧下で除去することができ、生成物は
、好ましくは当業者は容易に理解される減圧蒸留によって精製して、所望の生成
物を得ることができる。
【０１７１】 反応３では、アリルエステル（ＩＶ）はシリルエステルアンチ付加物へと変換
され、これは単離されるか、後処理の間に加水分解されて対応する酸が得られる
（ＶＩ）。アリルエステルを、好ましくは不活性雰囲気下、好適な無水溶媒中に
溶解し、約０．９から約１．１モルのモル濃度を得る。好ましい溶媒としては、
ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジ
メトキシエタンが挙げられ、テトラヒドロフランが最も好ましい。好適なシリル
化剤には、好ましくは溶液に溶解する。好ましいシリル化剤は、トリメチルシリ
ルクロリドおよびｔ−ブチルジメチルシリルクロリドが含まれる。シリル化剤の
量は、アリルエステルに基づき約１．０から約１．２当量が好ましい。
【０１７２】 アリルエステル／シリル化剤の溶液を、好ましくは、好適な強塩基を含有する
反応溶媒の第２の溶液に加えて、アルキルシリルハライドにより捕捉される所望
のＥ−エノレートを形成する。この添加の順序は、自己縮合を最少にすることか
ら好ましい。別途に、シリル化剤の溶液は、アリルエステルおよび塩基を含有す
る溶液に加えてもよい。多くの塩基が使用されるが、リチウムヘキサメチルジシ
ラジド、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムテトラメチルピペリダイ
ド（ＴＭＰ）が好ましい。リチウムジイソプロピルアミドが最も好ましい。溶液
は、アリルエステルに基づき約１．０から約１．５当量の塩基を含有するのが好
ましい。約１．１から約１．３当量が最も好ましい。塩基溶液は、好ましくは約
０．２から約１．０のモル濃度を有する。添加は、好ましくは約−７８℃から約
−６０℃の低温で実施される。約−７８℃から約−７０℃が最も好ましい。添加
は、好ましくは、好ましい範囲内の温度を維持して、スケールに依って約３０分
から約２時間の過程で実施する必要がある。生じた混合物は、好ましくは、約−
７８℃から約−７０℃の温度で、約１５分から約６０分間攪拌される。約３０分
から約４５分が好ましい。約５当量から約８当量の１，１，２，２−テトラメチ
ルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）
、および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリ
ミジノン（ＤＭＰＵ）などの添加物を導入してもよく、好ましくは、この反応物
を約−６０℃以下、最も好ましくは−７０℃以下に維持する。この反応物は、好
ましくは約１時間から約５時間の好ましい範囲内で温度を維持して攪拌するのが
好ましい。約２時間から約４時間が最も好ましく、続いて約１時間から約４時間
この溶液を放置して加温する。室温の溶液を好ましくは一晩攪拌する。さらに好
ましくは、この反応は、後処理前に室温で５時間から１６時間攪拌する。
【０１７３】 所望であればシリルエステルを単離することができる。これは、好ましくは好
適な溶媒を添加することにより実施される。そのような好適な溶媒には、エーテ
ル類および炭化水素類が含まれ、ヘキサンがもっとも好ましい。得られた溶液は
、好ましくは水および食塩水などの塩水溶液で抽出し、好ましくは有機層を乾燥
する。硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムなどの乾燥剤の添加および共沸蒸
留などを含む多くの乾燥方法が好適である。硫酸マグネシウムの添加が好ましく
、その後、濾過する。溶媒を、好ましくは減圧下で除去することができる。所望
の立体化学は、好ましくは単離したシリルエステル中間体を用いて決定される。
反応物の立体選択性は、好ましくはアンチ：シンの立体化学が約１０：１の比率
で好ましいジアステレオマーをそれぞれ生成する。約１５：１以上がさらに好ま
しい。ＧがＯＭＯＭの場合、約１８：１以上が最も好ましい。ＧがＯＴＢＤＭＳ
の場合、約３０：１以上が最も好ましい。キラル純度を決定する好ましい分析方
法は、ガスクロマトグラフィである。反応の質量パーセント収率は、好ましくは
約７０から約９９パーセントである。さらに好ましくは、約８０から約９９パー
セントである。
【０１７４】 あるいは、この反応は、水でクエンチしてもよく、シリルエステルを開裂する
ために水酸化物で処理される。水酸化物の量は、好ましくは基質に基づき約１か
ら約３当量である。さらに好ましくは約１．５から約２．０当量である。多くの
水酸化物源が可能であるが、水酸化リチウムが好ましい。リチウムカルボキシレ
ートは、一般に有機溶媒に溶解し、好適な有機溶媒に抽出され得る。好ましくは
、反応溶液は、抽出前に濃縮する。有機抽出液は、好ましくは全て合わせて、水
、重炭酸ナトリウムなどの塩基性水溶液、食塩水などの塩溶液で洗浄する。有機
溶液は、好ましくは乾燥し、濃縮する。硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム
などの乾燥剤の添加や共沸蒸留などの多くの乾燥法が好適である。硫酸マグネシ
ウムの添加が好ましく、その後濾過する。溶媒は、減圧下で除去することができ
、生成物は、好ましくは当業者は容易に理解される減圧蒸留によって精製して、
所望の生成物を得ることができる。
【０１７５】 反応４では、アンチコハク酸付加物（Ｖ）がアミノ酸誘導体（ＶＩ）と結合す
る。クライゼン転移からの遊離酸のアンチコハク酸エステル付加物（Ｖ）を、好
ましくは、好適な溶媒に溶解する。使用される溶媒量は、好ましくは、出発原料
１グラムにつき約５ｍＬから１５ｍＬである。種々の溶媒としては、非プロトン
系、エーテル、ハロゲン化、およびアリール溶媒などが使用され得る。テトラヒ
ドロフラン、アセトニトリルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが最も好ましい。アミノ酸は、好ましくは出発原
料とともに溶解する。アミノ酸の量は、好ましくは約１．０から約１．５当量で
ある。約１．０から約１．２当量が最も好ましい。酸のスカベンジャーは、好ま
しくは容器に加えられる。多くの化学種が酸スカベンジャーとして作用し得るが
、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、お
よびトリエチルアミンなどの３級アミン塩基が好ましい。トリエチルアミンが最
も好ましい。酸スカベンジャーの好ましい量は、約１．０から約５．０当量であ
る。約２．０から約４．０当量が最も好ましい。この溶液を好ましくは冷却する
。最も好ましい反応温度は、約０℃から約５℃である。所望の温度が達成されて
、好ましくはカップリング剤が溶液に加えられる。多くの試薬が、好適なアミド
結合形成用のカップリング剤として作用し、塩化チオニル、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｏ−（１Ｈ−
ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウ
ムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキ
シ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、
およびベンゾトリアゾリル−１−イル−オキシ−トリス−ジメチルアミノ−ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）が挙げられる。ＰｙＢＯＰと塩
化チオニルが最も好ましい。不安定な保護基が存在する場合、塩化チオニルの使
用は、酸スカベンジャーを伴い得ることは、有機合成の当業者により容易に理解
されるであろう。さらに、アミド形成カップリング反応の幾つかの成分の順序は
、反応の結果に本質的に影響を与えることなく変更してもよい。例えば、塩基は
、カップリング剤の後に加えてもよく、または酸は、求核剤の添加前にカップリ
ング剤と最初に組合せてもよい。
【０１７６】 反応物は、好ましくは低温下で、約１時間から約３時間の間攪拌され、次いで
好ましくは、加温するために室温放置し、約１時間から約４時間攪拌する。反応
は、好ましくは薄層クロマトグラフィまたはＮＭＲによりモニターされて、出発
酸が完全に消費されたとき、完了したと考えられる。反応物は、好ましくはエー
テル、酢酸エステル、塩素化またはアリール溶媒などの有機溶媒で希釈し、その
中でも酢酸エチルが好ましい。有機溶液は、好ましくは適切な酸で洗浄し、最も
好ましくはクエン酸で洗浄する。有機溶液は、好ましくはさらに、重炭酸ナトリ
ウムなどの塩基水溶液および食塩水などの塩溶液で洗浄する。有機溶液は、好ま
しくは乾燥し濃縮する。硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムなどの乾燥剤の
添加や共沸蒸留などの多くの乾燥法が好適である。硫酸マグネシウムの添加が好
ましく、その後濾過する。溶媒は、減圧下で除去することができ、生成物は、好
ましくは好適な溶媒（その選択は当業者により容易に理解される）中での再結晶
により精製することができる。
【０１７７】 反応５では、結合生成物を、保護された酸素、保護された窒素、双方を遊離さ
せることにより、あるいはアミノ酸および選ばれた鎖端に依存しないで脱保護で
きる。Ｇ基がハロゲンである場合、リジン残基を含有する大員環の場合のように
、カーバメート架橋を望む場合のみ酸素に変換されることは、当業者により理解
される。他方、アルキル末端は、チロシンのフェノール性アルコールで容易に置
換される。カーバメート架橋を望むなら、ハロゲンは好ましくはＣＢｒ4の使用
によりアルコールに変換できる。この変換は、当業者により容易に理解される。
しかしながら、Ｇが保護されたアルコールである場合、保護基の除去のために酸
で処理する好ましい方法などの適当な条件が用いられる。同様の理由で、リジン
がアミノ酸である場合、ω保護の窒素は、保護基に依っては適当な条件下で同時
に脱保護できる。例えば、ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基が窒素の保護基
である場合、脱保護の好ましい方法は、酸の利用である。チロシン誘導体が望ま
しい場合、アルコールは、当業界で知られている方法によりハロゲンに変換でき
る。
【０１７８】 以下の条件が、アルコールの脱保護用に利用できる。
【０１７９】 テトラヒドロピラニル、トリフェニルメチル、テトラヒドロフラニル、メトキ
シメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、２−ト
リメチルシリルエトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、メチルチオメチル、２−
メトキシエトキシメチル、トリクロロエトキシメチル、ｔ−ブチル、ｐ−メトキ
シフェニルジフェニルメチルを除去する条件は、（ａ）無水または水溶液のメタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ま
たはジエチルエーテル中１〜４ＭのＨＣｌ、（ｂ）無水または水溶液のメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、または
ジエチルエーテル中１〜４ＭのＨ2ＳＯ4、（ｃ）無水または水溶液のメタノール
、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジ
エチルエーテル中のポリスチレンスルホン酸樹脂、（ｄ）ジクロロメタン中の１
０〜１００％トリフルオロ酢酸、または（ｅ）無水または水溶液のメタノール、
エタノール、イソプロパノール中のｐ−トルエンスルホン酸またはカンファース
ルホン酸である。
【０１８０】 １〜１７％のパラジウム炭素またはパラジウムブラックの存在下水素化分解に
使用するベンジル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル
、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジルを除去する
条件は、それらが構造（ＶＩＩ）の二重結合の完全性に影響を与えない範囲での
み使用できる。そのような条件の例としては、当業者により容易に理解される二
重結合を還元するのに十分な触媒量と組合せた圧力の利用が挙げられる。ｏ−ニ
トロベンジル基を除去する条件は、３２０ｎｍの波長で５〜６０分間化合物を照
射することを含む。これらの条件は、当業者により容易に理解されるクライゼン
生成物の二重結合を、それらが還元しない範囲でのみ使用することができる。
【０１８１】 ２−トリメチルシリルエトキシメチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソ
プロピルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルを除去する条件は、フッ化テトラ
ブチルアンモニウムで化合物の処理、またはＴＨＦ、ＤＭＦまたはジメチルプロ
ピレン尿素中フッ化水素ピリジン錯体を含むことができる。
【０１８２】 アリルを除去する条件は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジオ
キサン中、［Ｉｒ（ＣＯＤ）（Ｐｈ2ＭｅＰ）2］ＰＦ6または（Ｐｈ3Ｐ）3Ｒｈ
Ｃｌでのアリルエーテルの異性化に次いで、ＨｇＣｌ2の水溶液での加水分解を
含むことができる。
【０１８３】 水酸基を脱保護するのに用いられるある一定の条件は、ｔ−ブチルオキシカル
ボニル（ＢＯＣ）などの窒素保護基の除去に適切でもあろう。これらの条件は、
（ａ）無水または水溶液のメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、またはジエチルエーテル中１〜４ＭのＨＣｌ、（ｂ
）無水または水溶液のメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、またはジエチルエーテル中１〜４ＭのＨ2ＳＯ4、（ｃ）
無水または水溶液のメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、またはジエチルエーテル中のポリスチレンスルホン酸樹脂
、（ｄ）ジクロロメタン中の１０〜１００％トリフルオロ酢酸、または（ｅ）無
水または水溶液のメタノール、エタノール、イソプロパノール中のｐ−トルエン
スルホン酸またはカンファースルホン酸を含むことができる。以下の非酸性条件
は、窒素の脱保護用に用いられる。
【０１８４】
【表１】
【０１８５】 反応６では、化合物を環化する。２つの環化法が、所望の架橋単位により可能
である。エーテルリンカーを所望する場合、反応１〜５において鎖端がハロゲン
であることができる。このハロゲンは、アルコールからの合成において後で誘導
してもよく、それは、反応５で脱保護し、次いで当業界で知られている方法によ
りハロゲンまたはスルホネート（またはホスフェート）のいずれかに変換できる
。そのようなハロゲンへの変換方法は、好適な溶媒中ＣＢｒ4およびＰＰｈ3での
処理を含有する。アルコールをスルホネートエステルに変換するそのような方法
には、酸スカベンジャーの存在下での、所望のスルホニル基のハロ誘導体での処
理が含まれる。他の反応性末端は、チロシンのフェノール性アルコール、または
リジンのω−窒素のいずれかである。
【０１８６】 環化基質は、好ましくは好適な溶媒に溶解する。好ましい溶媒には、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドが含まれる。塩基は、好まし
くは好適な溶媒に溶解する。好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドお
よびジメチルスルホキシドを含む。最も好ましいのはＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドおよびジメチルスルホキシドの約４：１の混液である。塩基性溶液は、好ま
しくは加熱される。好ましい温度は、約４０℃から約８０℃である。基質を含む
溶液を、好ましくは塩基性溶液に加える。得られた溶液を、好ましくは出発物質
が消費されるまで加熱する。好ましい温度は、約４０℃から約８０℃である。約
６０℃から約８５℃がより好ましい。７５℃から約８５℃が最も好ましい。出発
物質が消費されたことが、ＴＬＣにより明確なときを反応の完了と判断する。こ
の反応物は、好ましくは冷却し、重硫酸ナトリウムなどの好適な酸でクエンチす
る。溶液は、好ましくはクエンチした酸と有機溶媒の間で分配する。好ましい有
機溶媒は、アリール類、クロル化炭化水素類、エーテル類、および酢酸エステル
類が含まれる。酢酸エチルが最も好ましい。水層は、好ましくは抽出溶媒で２〜
３回抽出する。合わせた有機層は、次いで好ましくは水および食塩水などの飽和
塩溶液で２〜３回洗浄する。有機溶液は、好ましくは乾燥し濃縮する。硫酸ナト
リウムまたは硫酸マグネシウムなどの乾燥剤の添加や共沸蒸留などの多くの乾燥
法が好適である。硫酸ナトリウムの添加が好ましく、その後濾過する。溶媒を減
圧下で除去し、好ましくは好適な溶媒（その選択は当業者により容易に理解され
る）中、再結晶することにより、生成物を精製することができる。
【０１８７】 カーバメートリンカー（−ＯＣＯＮＨ−）が望まれる場合、鎖端は、反応５で
脱保護されたアルコールであることが好ましい。鎖端はまた、反応１〜５ではハ
ロゲンであってもよく、好適な溶媒系における水酸化物との処理のような当業界
で知られた手順により、アルコールに変換される。他方の反応性末端は、リジン
のω−窒素であり、ステップ５で脱保護されることが好ましい。
【０１８８】 出発物質は、好適な溶媒に溶解することが好ましい。多くの溶媒が可能だが、
エーテル類が好ましい。テトラヒドロフランが最も好ましい。溶液は、冷却され
ることが好ましい。好ましい温度は約−７８℃から約５℃を含む。約−５℃から
約５℃が最も好ましい。酸スカベンジャーをシリンジ、または滴下ロートにより
加えることが好ましい。多くの化学種が酸スカベンジャーとして作用することが
できるが、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン、トリエチルアミンなどの３級アミンの塩基が好ましい。Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミンが最も好ましい。酸スカベンジャーの好ましい量は、約１．
０から約５．０当量である。約２．０から約４．０当量が最も好ましい。ホスゲ
ンまたはホスゲン同等物は、滴下して添加することが好ましい。反応物は、約１
時間から約７時間攪拌することが好ましい。より好ましくは、約４時間から約６
時間であり、ＴＬＣによりイソシアネートの形成が確認された後、最後の１時間
は反応物を室温まで温める。好ましくは反応溶媒に触媒を溶解し、添加する。全
てのものが添加されたときの好ましい濃度は、約０．３Ｍ〜約０．５Ｍである。
好ましい触媒として、限定されないが、ハロゲン化第２銅およびジラウリル酸ジ
ブチルスズなどのアルキルスズ試薬を含む。触媒量は、出発物質の重量の約１パ
ーセントから約１０パーセントであることが好ましい。約４パーセントから約６
パーセントが最も好ましい。反応物はさらに、約１時間から約５時間攪拌するこ
とが好ましい。全ての出発物質が消費されたことが、ＴＬＣにより明白なときを
反応の完了とみなす。生成物の形成もＨＰＬＣにより明白となるかもしれない。
反応は、エーテル、アリールまたは酢酸エステルのような水に非混和性の有機溶
媒で希釈することが好ましい。溶液は、好ましくは全ての固形物が溶解するよう
攪拌し、その後酸性水溶液媒体で抽出する。飽和塩化アンモニウムが好ましい。
有機物は、好ましくはさらに、水および食塩水などの塩溶液で１、２回洗浄する
。有機溶液は、好ましくは乾燥し濃縮する。硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシ
ウムなどの乾燥剤の添加や共沸蒸留などを含む、多くの乾燥法が好適である。硫
酸ナトリウムの添加が好ましく、その後濾過する。溶媒は、減圧下で除去し、生
成物は、好ましくは好適な溶媒中再結晶により精製でき、その選択は、当業者に
より容易に理解される。
【０１８９】 反応７では、オレフィンが酸化されて、カルボキシレート基を与える。基質は
、好適な溶媒中に取り出すことが好ましい。多くの溶媒が使用できるが、アルコ
ール溶媒が好ましい。メタノールが最も好ましい。溶液は、冷却することが好ま
しい。好ましい温度は、約−７８℃から約５℃である。好適な酸化剤を加えるこ
とが好ましい。好ましい酸化剤としては、オゾンおよび過ヨウ素酸ナトリウム中
の過マンガン酸カリウムが挙げられる。オゾンが最も好ましい。オゾンは、溶液
中に発泡させることが好ましい。溶液は青色となり、ＴＬＣでモニターすること
が好ましい。出発物質が消費されたとき、反応は完了と見なされる。残留するオ
ゾンを除去するために不活性ガスを溶液の中に発泡させることが好ましい。混合
物を減圧下で濃縮することが好ましい。残留物質は好適な酸に溶解することが好
ましい。好適な酸として、有機酸および無機酸が挙げられる。有機酸が好ましい
。ギ酸が最も好ましい。酸を加えた後に過酸を加えることが好ましい。過酸化水
素水が好ましい。過酸化物水溶液の質量パーセントは、約３質量パーセントから
５０質量パーセントであることが好ましい。約２０パーセントから３０パーセン
トが最も好ましい。混合物は、室温で好適な時間攪拌することが好ましい。その
時間は、１から７時間、または出発物質が消費されたことがＴＬＣで明白となる
までが好ましい。反応は、低温で酸の水溶液を加えることによってクエンチする
ことが好ましい。好ましい酸は、重硫酸ナトリウムである。反応物は、当業界で
理解されるように、過酸化物について試験できる。生成物は、アリール、エーテ
ルまたは酢酸エステルなどの有機溶媒での抽出により単離することができる。有
機物は、好ましくはさらに、水および食塩水などの塩溶液で１、２回洗浄する。
有機溶液は、好ましくは乾燥し濃縮する。硫酸ナトリウムまたは硫酸ナトリウム
などの乾燥剤の添加や共沸蒸留などを含む、多くの乾燥法が好適である。硫酸ナ
トリウムの添加が好ましく、その後濾過する。溶媒は、減圧下で除去し、生成物
は、好ましくは好適な溶媒中再結晶により精製でき、その選択は、当業者により
容易に理解される。
【０１９０】 本発明は、スキーム５〜６を参照することにより、限定することなく、さらに
例示される。
【０１９１】
【化７４】
【０１９２】
【化７５】
【０１９３】 以下の実施例は本発明を説明することを意図するものである。これらの実施例
は本発明を例示するために提示され、本発明の範囲を制限するものと解釈しては
ならない。
【０１９４】実施例 1 アリルアルコール（ＩＩＩ−ｉ）の調製
【０１９５】
【化７６】
【０１９６】 ５Ｌの４頸丸底フラスコに１６００ｍＬの乾燥ＴＨＦを装填し、連続的に撹拌
しながら０℃に冷却した。この冷却ＴＨＦ溶液にＬｉＡｌＨ4（１１００ｍＬ、
１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）をゆっくりと添加して、内部温度を１０℃以下に保った
。プロパルギルアルコール（１６３ｇ、０．８１５モル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）
溶液を添加漏斗を介してゆっくりと０℃で撹拌しているＬｉＡｌＨ4のＴＨＦ溶
液に添加した。内部温度を１０℃以下に保った。添加完了後、反応物を２５℃に
暖まるまで放置し、次いで１時間還流させた（６８℃）。その後、反応混合物の
アリコート（１ｍＬ）を０℃で１０％ＮａＯＨ水溶液の添加によって後処理し、 1 Ｈ−ＮＭＲで分析したが、出発物質の痕跡を示さなかった。水素の発生が制御
されるまで、５０ｍＬの水を注意深く滴下することにより、０℃で反応混合物を
クエンチした。次いで、１０２ｍＬの１０％ＮａＯＨ水溶液を適量づつ添加した
。アルミニウム塩残渣をセライトパスを通して濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテ
ル（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。母液を塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
した。濾過およびロータリーエバポレーターによる蒸発後、１５０ｇの粗生成物
を分離した。粗生成物は、８７％純度のＧＣ痕跡をＧＣ領域に示した。減圧蒸留
、ｂ．ｐ．＝９０℃から９３℃／０．８ｍｍＨｇ。エナンチオマー過剰率：９２
％ｅｅ（ＨＰＬＣによる）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５．５８（１Ｈ、ｍ
）、５．４４（１Ｈ、ｄｄ）、４．５６（２Ｈ、ｓ）、３．７２（１Ｈ、ｔ）、
３．４９（２Ｈ、ｔ）、３．３１（３Ｈ、ｓ）、２．１０（２Ｈ、ｍ）、１．８
６（１Ｈ、ｓ、ブロード）、１．６４（３Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｄ）、０
．８２ｐｐｍ（３Ｈ、ｄ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１３１．８、９６
．３、６７．０、５５．０、３３．８、２９．２、２８．８、１８．１ｐｐｍ．
ＭＳ（Ｃ．Ｉ．、ＮＨ3）：２０３（Ｍ＋１）。
【０１９７】実施例 ２ ケトン（ＩＶ−ｉ）の調製
【０１９８】
【化７７】
【０１９９】 ２Ｌの４頸丸底フラスコ中でアリルアルコール（１２１ｇ、０．６０モル）を
ＣＨ2Ｃｌ2（１．２Ｌ）に溶解し、窒素下連続的に撹拌しながら０℃に冷却した
。この撹拌溶液に、ピリジン（７２．７９ｍＬ、０．９０モル）を一度に添加し
た。塩化４−メチルバレリル（１２１ｇ、０．９０モル）を添加漏斗に装填し、
撹拌反応混合物に０℃で滴下添加した。溶液は添加中に黄色になった。反応混合
物をゆっくりと室温まで暖まるよう放置した。室温で１０時間撹拌後、ＴＬＣ（
ヘキサン／酢酸エチル：４：１ ｖ／ｖ）には出発物質が現れなかった。溶液を
０℃に冷却し、４００ｍＬのＨＣｌ（０．５Ｍ）でクエンチした。有機相を３回
ＨＣｌ（０．５Ｍ、２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を３００ｍＬのＣＨ 2 Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を次いで、３００ｍＬの水、３００ｍＬのＮ
ａＨＣＯ3（飽和）および４００ｍＬの塩水で１回洗浄した。最後に、溶液をＭ
ｇＳＯ4乾燥し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、２０８ｇ（１１２％）
の粗アリルエステルを得た。生成物を減圧蒸留で精製した。ｂ．ｐ．＝１２５か
ら１２８℃／０．８ｍｍＨｇ。エナンチオマー過剰率：９３％ｅｅ（ＨＰＬＣに
よる）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５．６８（１Ｈ、ｍ）、５．３８（１Ｈ、
ｑ）、５．００（１Ｈ、ｔ）、４．６２（２Ｈ、ｓ）、３．５２（２Ｈ、ｔ）、
３．３４（３Ｈ、ｓ）、２．３０（２Ｈ、ｔ）、２．１４（２Ｈ、ｑ）、１．８
３（１Ｈ、ｍ）、１．６７（２Ｈ、ｍ）、１．５４（３Ｈ、ｍ）、０．９２（６
Ｈ、ｄｄ）、０．８９ｐｐｍ（６Ｈ、ｄｄ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１
７３．２、１３４．１、１２７．２、９６．３、７９．１、６６．９、５５．０
、３３．１、３２．７、３２．０、２９．０、２８．８、２７．６、２２．２、
１８．０ｐｐｍ．ＭＳ（Ｃ．Ｉ．、ＮＨ3）：３０１（Ｍ＋１）。
【０２００】実施例 ３ シリルエステル（ＩＶ−ａ−ｉ）の調製
【０２０１】
【化７８】
【０２０２】 磁気攪拌子、窒素吸気口および排出口を備えた乾燥させた５００ｍＬの３頸丸
底フラスコに、窒素雰囲気下、１５０ｍＬの乾燥ＴＨＦおよびジイソプロピルア
ミン（４．３６ｇ、４３．０５ｍｍｏｌ、１．３当量）を装填した。溶液を撹拌
しながら０℃に冷却した。この溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２６．９ｍＬの１
．６ＭＴＨＦ溶液、４３．０５ｍｍｏｌ、１．３当量）をゆっくりと（内部温度
が５℃を超えない速度で）添加した。溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで−７８
℃に冷却した。３５ｍＬのＴＨＦ中表題アリルエステル（９．９５ｇ、３３．１
２ ｍｍｏｌ）溶液を非常にゆっくりと（内部温度が−７２℃を超えない速度で
）ＬＤＡ溶液に激しく撹拌しながら添加した。反応混合物を４５分間−７８℃で
撹拌し、次いでＴＢＳＣｌ（４５ｍｌのＴＨＦ中５．５ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、
１．１当量）をゆっくりと（内部温度＜−７２℃）、次いでＤＭＰＵ（２５ｍＬ
）をゆっくりと（内部温度＜ −７２℃）添加した。反応混合物を−７８℃で３
０分間撹拌し、次いで徐々に−７８℃から室温に暖め、室温で１４時間撹拌した
。次いで反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ヘキ
サン（３ラ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した（１０ｇ）。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧下ロータリーエバ
ポレーターで除去した。残渣を次いで真空乾燥し、１１．３ｇ（収率８３％）を
得た。エナンチオ選択率：９３％ｅｅ（ＧＣによる）、ジアステレオ選択率、ア
ンチ／シン＞３０：１（ＮＭＲによる）．13Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｐｐｍ
、ＣＤＣｌ3）：１７．５、２１．５、２２．２、２２．６、２２．７、２３．
７、２５．４、２５．５、２５．６、２６．５、２７．６、２９．７、３１．１
、３９．５、４６．０、５０．５、５５．０、６７．７、９６．３、１２７．９
、１４０．４、１７６．１．1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3、
Ｊ＝Ｈｚ）：０．１６（ｓ、６Ｈ）、０．８２（ｄｄ、Ｊ＝５．７、５．７、６
Ｈ）、０．８４、（ｓ、９Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝２３、６Ｈ）、１．０９〜
１．２２（ｍ、３Ｈ）、１．２３〜１．４９（ｍ、４Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ
）、２．１６（ｍ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝６．１
、２Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．８７（ｄｄ、Ｊ＝１５．５７、８．２５
、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、８．２５、１Ｈ）。
【０２０３】実施例 ４ シリルエステル（ＩＶ−ａ−ｉｉ）の調製
【０２０４】
【化７９】
【０２０５】 磁気攪拌子、窒素吸気口および排出口を備えた乾燥させた５００ｍＬの３頸丸
底フラスコに、窒素雰囲気下、１５０ｍＬの乾燥ＴＨＦおよびジイソプロピルア
ミン（４．０１ｇ、３９．６３ｍｍｏｌ、１．３当量）を装填した。溶液を撹拌
しながら０℃に冷却した。この溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２４．８ｍＬの１
．６ＭＴＨＦ溶液、３９．６ｍｍｏｌ、１．３当量）をゆっくりと（内部温度が
５℃を超えない速度で）添加した。溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで−７８℃
に冷却した。３５ｍＬのＴＨＦ中表題アリルエステル（１１．３ｇ、３０．５ｍ
ｍｏｌ）溶液を非常にゆっくりと（内部温度が−７２℃を超えない速度で）ＬＤ
Ａ溶液に激しく撹拌しながら添加した。反応混合物を４５分間−７８℃で撹拌し
、次いでＴＢＳＣｌ（４５ｍｌのＴＨＦ中５．０５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、１．
１当量）をゆっくりと（内部温度＜−７２℃）、次いでＤＭＰＵ（２５ｍＬ）を
ゆっくりと（内部温度＜−７２℃）添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間
撹拌し、次いで５時間の間に−７８℃から−２０℃に徐々に暖めた。次いで反応
物を飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ヘキサン（３×１
５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した（１
０ｇ）。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧下ロータリーエバポレーターで
除去した。残渣を次いで真空乾燥して粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラ
フィー精製し所望の生成物を得た（１２．５ｇ、収率８３％）。エナンチオ選択
率：９４％ｅｅ（ＧＣによる）、ジアステレオ選択率、アンチ／シン＞２０：１
（ＮＭＲによる）．13Ｃ−ＮＭＲ（ｐｐｍ、遊離酸、ＣＤＣｌ3）：１８．３、
２１．５、２２．６、２３．６、２５．９、２６．４、２９．２、３０．５、３
１．１、３８．８、４５．５、４８．７、６３．１、１２７．７、１４０．５、
１８１．７．1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｐｐｍ、ＣＤＣｌ3、Ｊ＝Ｈｚ）：−
０．０３４（ｓ、６Ｈ）、０．８５（ｄｄ、Ｊ＝６．５、６．５、６Ｈ）、０．
８５、（ｓ、９Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝２２、６Ｈ）、１．１５〜１．２９（
ｍ、３Ｈ）、１．３０〜１．５７（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．１
８〜２．３２（ｍ、３Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝５．３、２Ｈ）、４．９５（ｄ
ｄ、Ｊ＝１５．１９、７．７９、１Ｈ）、５．２９ （ｄｄ、Ｊ＝１５．０２、
７．７９、１Ｈ）。
【０２０６】実施例 ５ アミド（ＶＩＩ−ｉｉ）の調製
【０２０７】
【化８０】
【０２０８】 氷浴中で冷却した、酸（２．４ｇ、８ｍｍｏｌ）および ω-Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ
−リジンメチルエステル塩化水素酸塩（２．４ｇ、８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０
ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（６．７ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）を注入し、次いで
ＰｙＢｏｐ（４．７０ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間、室温で３時
間撹拌を続けた。得られる混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ ｍｌ）で希釈し、次い
でＮａＨＣＯ3水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4乾燥した。ＥｔＯＡｃ溶液を
濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、白色固体と
して生成物を得た（３．５９ｇ、８３％）。ジアステレオマー過剰率：＞９５％
（1Ｈ−ＮＭＲによる）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．０４（１Ｈ、ｄ）、
５．４０（１Ｈ、ｄｄ）、４．９６（１Ｈ、ｄｄ）、４．７６（１Ｈ、ブロード
）、４．６４（１Ｈ、ｍ）、４．５８（２Ｈ、ｓ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３
．４６（２Ｈ、ｍ）、３．３４（３Ｈ、ｓ）、３．０８（２Ｈ、ｑ）、２．２８
（１Ｈ、ｍ）、１．９６−２．１６（２Ｈ、ｍ）、１．８４（１Ｈ、ｍ）、１．
１４−１．６８（１０、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）、０．９８（６Ｈ、ｄ）、
０．８６（６Ｈ、ｄ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４３（Ｍ＋１）。
【０２０９】実施例 ６ アミノアルコール（ＶＩＩＩ−ａ−ｉ）の調製
【０２１０】
【化８１】
【０２１１】 アミド（３．３０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３６ｍｌ）溶液に１，
４−ジオキサン（１２ｍｌ）中４Ｎ ＨＣｌを添加した。得られる溶液を室温で
７時間撹拌し、次いで減圧濃縮し、非晶質固体としてアミノアルコールを得た（
２．６０ｇ、９９％）。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．２６（１Ｈ、ｄ）、
７．９８（２Ｈ、ｓ）、５．２８（１Ｈ、ｄｄ）、４．９０（１Ｈ、ｄｄ）、４
．２０（１Ｈ、ｍ）、３．５８（１Ｈ、ｍ）、３．２６（２Ｈ、ｔ）、２．７０
（２Ｈ、ｍ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１０（１Ｈ、ｔ）、１．８２（１Ｈ
、ｑ）、１．００−１．７０（１３Ｈ、ｍ）、０．９２（６Ｈ、ｄ）、０．７８
（３Ｈ、ｄ）、０．７４（３Ｈ、ｄ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９９（Ｍ＋１）。
【０２１２】実施例 ７ カルバメート（ＩＸ−ａ−ｉ）の調製
【０２１３】
【化８２】
【０２１４】 −２０℃に冷却したＴＨＦ（１００ ｍｌ）中アミノアルコールのＨＣｌ塩（
５６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＥＡ（０．５８ｍｌ）を添加し
た。３０分撹拌後、トリホスゲン（１１６ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を注
入し、次いで触媒量のジブチルスズジラウレート（５ｍｏｌ％）を添加した。混
合物を−２０℃で５時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。濃縮後、固体残渣
をヘキサンで洗浄し、さらにＣＨ2Ｃｌ2およびＭｅＯＨを溶離液として用いたフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の環式カルバメートを白色固体とし
て得た（４０５ｍｇ、７４％）。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５．９０（１Ｈ
、ｄ）、５．３４（１Ｈ、ｄｄ）、４．８０（１Ｈ、ｄｄ）、４．８０（２Ｈ、
ｍ）、４．４０（１Ｈ、ｔ）、３．７８（１Ｈ、ｍ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、
３．３８（１Ｈ、ｍ）、２．９４（１Ｈ、ｍ）、２．２０（２Ｈ、ｍ）、１．８
０−２．０４（３Ｈ、ｍ）、０．９４−１．６０（１０Ｈ、ｍ）、０．９０（６
Ｈ、ｄ）、０．８８（３Ｈ、ｄ）、０．８６（３Ｈ、ｄ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４
２５（Ｍ＋１）。
【０２１５】実施例 ９ シクロフェン（ＩＸ−ｉ）の調製
【０２１６】
【化８３】
【０２１７】 フェノールアルコール（５３０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ4（８
１０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ ｍｌ）中で混合し、氷浴中で冷
却した。この溶液に、ＰＰｈ3（６４０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（１０
ｍｌ）溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦの除去後、残
渣を溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物を用いたシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけて所望の臭化物を非晶質固体として得た（５４０ｍｇ、８
９％）。
【０２１８】 ６０℃に加熱したＤＭＦ（１３．２ｍｌ）およびＤＭＳＯ（４．４ｍｌ）中Ｃ
ｓ2ＣＯ3（７２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に臭化物（４２０ｍｇ、０．
８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．５ｍｌ）溶液を添加した。添加後、撹拌を８０℃
で３０分間続けた。混合物を氷浴で０℃まで冷却し、クエン酸で中和した。ＤＭ
ＦおよびＤＭＳＯの減圧留去後、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ溶液を
ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、次いで乾燥した。濃縮後、溶離液としてＥｔＯＡ
ｃおよびヘキサンの混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより白色
固体を得た（２４０ｍｇ、６８％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．２６（１
Ｈ、ｄ）、７．０８（１Ｈ、ｄ）、６．９４（２Ｈ、ｓ）、５．３０（２Ｈ、ｍ
）、４．９８（１Ｈ、ｍ）、４．６４（１Ｈ、ｄｄ）、４．２０（１Ｈ、ｄｄ）
、３．８６（１Ｈ、ｍ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．７０（１Ｈ、ｄｄ）、２
．６０（１Ｈ、ｔ）、２．２４（１Ｈ、ｍ）、１．８６（１Ｈ、ｍ）、１．５８
（３Ｈ、ｍ）、１．００−１．４０（５Ｈ、ｍ）、０．９８６（６Ｈ、ｄ）、０
．８６（３Ｈ、ｄ）、０．７６（３Ｈ、ｄ）。ＭＳ（ＥＳＩ）、４１６（Ｍ＋１
）。
【０２１９】実施例 １０ 環式カルバメートの二酸モノメチルエステル（Ｘ−ａ−ｉ）の調製
【０２２０】
【化８４】
【０２２１】 環式カルバメート（３５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）メタノール（５ｍｌ）溶
液をアセトン−ドライアイス浴で冷却した。この溶液にＯ3−Ｏ2フローを通気し
た。溶液が若干青色になったとき、減圧濃縮した。このようにして得られた残渣
を４ｍｌのギ酸に溶解させ、次いで２ｍｌの３０％Ｈ2Ｏ2を添加した。混合物を
室温で３時間撹拌した。１．８ｇのハイドロビスルファイトナトリウムを１度に
加えた。添加後、反応混合物をさらに室温で３０分撹拌した（このとき過酸化物
試験は陰性であるべきである）。濃縮後、残渣を十分にＥｔＯＡｃおよびＣＨ2
Ｃｌ2．で洗浄した。有機溶液の濃縮により固体を得て、さらにプラグ濾過で精
製して２６ｍｇの生成物が得られた。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．９８（
１Ｈ、ｄ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、４．４０（１Ｈ、ｍ）、４．１４（１Ｈ、
ｍ）、３．９２（１Ｈ、ｄ）、３．６０（３Ｈ、ｓ）、３．０４（２Ｈ、ｍ）、
２．５０（１Ｈ、ｍ）、２．２０（１Ｈ、ｍ）、１．３０−１．８０（１３Ｈ、
ｍ）、０．８８（３Ｈ、ｄ）、０．８２（３Ｈ、ｄ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：４０５
（Ｍ＋１）。
【０２２２】分析方法 ＧＣ試験方法（アキラル） 反応物および生成物（ステップ１〜３）の一般的分析用：
【０２２３】クロマトグラフィー条件 カラム：Ｊ＆Ｗ ＤＢ−１７、１５ｍ×０．５３ｍｍ内径、１．０ｕｍ厚のフィ
ルム厚または相当物 注入器温度： １５０℃ 検出器温度： ２８０℃ 入口圧： ２．８ｐｓｉ 入口流速： ４ｍｌ／分 終了時間： ３７．５分 分割フロー（split flow）： 分割なし
【０２２４】オーブン温度プログラム オーブン初期温度：３５℃ 時間： ５分 オーブンプログラム速度：１５℃／分 オーブン温度：２４０℃ 時間： ２分 オーブンプログラム速度：１０℃／分 オーブン温度：２７０℃ 時間： ７分
【０２２５】サンプル調製 ＡＣＮに溶解させた反応混合物１滴
【０２２６】およその保持時間 実施例１：プロパルギル−ＯＨ（ＩＩ）： １３．４分 アリル−ＯＨ（ＩＩＩ）： １３．２分 実施例２： アリル−エステル（ＩＶ）： １５．９分 実施例３： クライゼン−シリル−エステル（Ｖ）： １５．５分
【０２２７】ＧＣ試験方法（キラル） クライゼン転位（ステップ３）に続くシリルエステルジアステレオマーの測定用
：
【０２２８】クロマトグラフィー条件 カラム： Ｊ＆Ｗ ＤＢ−１７、１５ｍ×０．５３ｍｍ 内径、１．０ｕｍ厚の
フィルム厚または相当物 注入器温度： １５０℃ 検出器温度： ２８０℃ 入口圧： ２．８ｐｓｉ 入口流速： ４ｍｌ／分 終了時間： ２８．０分 分割フロー： 分割なし
【０２２９】オーブン温度プログラム オーブン初期温度：１５０℃ 時間： ５分 オーブンプログラム：２℃／分 −＞ １７０℃ 時間： ３分 オーブンプログラム： １０℃／分 −＞ ２７０℃
【０２３０】サンプル調製 アセトニトリル中のサンプル１滴
【０２３１】およその保持時間 実施例３および４：アンチ（シリル−エステル）： １５．１分 シン（シリル−エステル）： １５．６分
【０２３２】ＨＰＬＣ方法 （キラル） ステップ１のアリルエステルのアッセイ：
【０２３３】クロマトグラフィー条件 カラム： キラセルＡＤ、２５ｃｍ×４．６ｍｍ 内径 移動相： ９９％アセトニトリル／１％イソプロパノール 流速： １．０ｍＬ／分 オーブン温度： ５℃ 注入体積： ５ｕＬ 検出： ２０５ｎｍ 終了時間： １０分 後時間： ３分
【０２３４】サンプル調製 サンプル調製： サンプルをアセトニトリル（溶離液）に溶解させ、濃度を約１
ｍｇ／ｍｌに調節する。サンプル濃度は、適正な計量を確保するために調節して
もよい。
【０２３５】保持時間 実施例１： Ｓエナンチオマー： ３．７分 Ｒエナンチオマー： ４．０分
【０２３６】ＨＰＬＣ方法 （アキラル） ステップ４〜７の反応物および生成物の一般的モニター用方法：
【０２３７】カラム ：２５ｃｍ×４．６ｍｍ 径 Ｕｌｔｒａｃａｒｂ ５ Ｃ８ （Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
【０２３８】移動相 ：Ａ： ＨＰＬＣグレード水中０．１％トリフルオロ酢酸 Ｂ： ＨＰＬＣグレードアセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸
【０２３９】グラジエント ：ｔ＝０分 ６０％ Ａ ４０％ Ｂ ｔ＝５分 ６０％ Ａ ４０％ Ｂ ｔ＝１０分 ６０％ Ａ ４０％ Ｂ ｔ＝１５分 ５５％ Ａ ４５％ Ｂ ｔ＝２０分 ５０％ Ａ ５０％ Ｂ ｔ＝２５分 ０％ Ａ １００％ Ｂ ｔ＝３０分 ０％ Ａ １００％ Ｂ
【０２４０】流速 ： １．０ｍＬ／分注入体積 ： ５マイクロリットル終了時間 ： ３０分オーブン温度 ： 周囲温度検出器 ： ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０２４１】 サンプル調製： ２５ｍｇのサンプル（乾燥固体質量）を溶離液に溶解させ、濃
度を約１ｍｇ／ｍｌに調節する。反応の進行をモニターするために反応アリコー
ト（１〜５滴）を溶離液に溶解させてもよい。サンプル濃度は、適正な計量を確
保するために調節してもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 69/007 Ｃ０７Ｃ 69/007 Ｂ 69/24 69/24 235/28 235/28 Ｃ０７Ｄ 273/02 Ｃ０７Ｄ 273/02 // Ａ６１Ｋ 31/395 Ａ６１Ｋ 31/395 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＮ， ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ，ＺＡ (72)発明者 シルビオ キャンパグナ アメリカ合衆国 19820 デラウェア州 ニュー キャッスル ストーンブリッジ ブールバード 2903 (72)発明者 パスカル エヌ． コンファローン アメリカ合衆国 19807 デラウェア州 グリーンビル センテニアル サークル 303 (72)発明者 フューキアン ジン アメリカ合衆国 19810 デラウェア州 ウィルミントン ナーマンズ ロード 3120 アパートメント エフ９ (72)発明者 ツェ ワン アメリカ合衆国 19707 デラウェア州 ホッケシン ウェストウッズ ブールバー ド 67 Ｆターム(参考） 4C056 AA10 AB01 AB02 AD10 AE01 AF01 FA17 FB05 4C086 AA04 BC31 CB22 MA01 MA04 NA14 ZB11 ZB26 ZC20 4H006 AA01 AA02 AB20 AC48 BJ50 BN30 BP10 BR10 BS10 BV34 4H049 VN01 VP01 VQ20 VQ25 VR23 VR41 VU06

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（ＶＩＩ）の化合物： 【化１】 またはその塩形態の製造方法であって、 式中、 Ｄは、パラＨＯ−Ｃ6Ｈ4−またはＰ1−ＮＲ11−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり、 Ｇは、ハロゲンまたは−ＯＰであり、 Ｐは、適切な酸素保護基であり、 Ｐ1は、適切な窒素保護基であり、 Ｒ1は、０〜５個のＲ1aで置換されたＣ1 〜 5アルキル、０〜５個のＲ1aで置換
    された−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキルおよび０〜５個のＲ1aで置換され
    た−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から選択され、 Ｒ1aは、それぞれの場合、水素、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＮＲ1bＲ1c、−
    Ｓｉ（Ｒ1d）3、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および０〜５個のＲ 1e で置換されたアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ1bおよびＲ1cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル
    およびフェニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ1dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5ハロアルキル、および０〜
    ５個のＲ1eで置換されたアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ1eは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ1f、−ＯＨ、
    ハロ、−ＮＨ2および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ1fは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ2は、Ｃ1 〜 10アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および０〜３個のＲ2aで
    置換された−（ＣＨ2）r−フェニルからなる群から選択され、 Ｒ2aは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ2b、−ＯＨ、
    ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ2bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ3は、−ＯＲ4、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6（ＯＲ5）、０〜３個のＲ3aで置換され
    たＣ1 〜 5アルキル、０〜５個のＲ3aで置換された−（ＣＨ2）r−アリール、およ
    び０〜３個のＲ3aで置換された−（ＣＨ2）r−複素環からなる群から選択され、 Ｒ3aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−
    （ＣＨ2）r−Ｒ3b、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）Ｒ3b、−（ＣＨ2）r−ＳＯ2ＮＨＲ3 b 、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3b、−（ＣＨ2）r−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3b、−（Ｃ
    Ｈ2）r−ＮＨＳＯ2Ｒ3b、アリール、−（ＣＨ2）r−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3b、および
    −（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3bからなる群から独立に選択され、 Ｒ3bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、
    −（ＣＨ2）r−複素環、および０〜５個のＲ4aで置換された−（ＣＨ2）r−アリ
    ールからなる群から選択され、 Ｒ4aは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ4b、−ＯＨ、
    ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ4bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ5アルキル， −（ＣＨ2）r−Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、 −（ＣＨＲ5aＹ）n−Ｒ9、 −（ＣＲ7Ｒ8) n−Ｏ−Ｃ（Ｒ7Ｒ8）r−Ｒ9， −（ＣＲ7Ｒ8）r−Ｒ9、および −（ＣＲ7Ｒ8）rＣＯＮＲ7Ｒ8からなる群から選択され、 Ｒ5aは、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ5bで置換されたＣ1 〜 10アルキ
    ル、０〜３個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−アリール、および０〜３個のＲ 5b で置換された−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から独立に
    選択され、 Ｒ5bは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ5c、−ＮＨＣ（Ｏ
    ）ＣＨ3、−アリール−（ＣＨ2）r−ＮＨ2、−アリール−（ＣＨ2）r−アリール
    、０〜３個のＲ5dで置換されたＣ1 〜 10アルキル、および０〜３個のＲ5dで置換
    された−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ5cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ5dは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ5e、
    −ＯＨ、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から独
    立に選択され、 Ｒ5eは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）r−アリール、−（ＣＨ2）r−
    Ｃ（Ｏ）Ｒ6a、−（ＣＨ2）r−複素環、および０〜５個のＲ6cで置換されたフェ
    ニルからなる群から選択され、 Ｒ6aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ6b、
    −ＯＨ、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から独
    立に選択され、 Ｒ6bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ6cは、それぞれの場合、ハロゲン、ＮＯ2、−Ｒ6d、および−Ｏ−（ＣＨ2） r −Ｒ6dからなる群から独立に選択され、 Ｒ6dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 あるいは、Ｒ5およびＲ6が結合して、３から８員の複素環を形成し、−Ｏ−、
    −ＮＲ6−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択される、さらに１か
    ら３個のヘテロ原子を含み、任意にフェニル環に縮合しており、 Ｒ7およびＲ8は、ＨまたはＲ5aであってもよく、 あるいは、Ｒ7およびＲ8が結合して、１〜３個のＲ7aで置換された、３から７
    員の複素環を形成し、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−ＮＲ6−から選択され
    る、さらに１〜３個のヘテロ原子を含み、任意に０〜３個のＲ7c置換されたアリ
    ール環に縮合しており、 Ｒ7aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル、ヒ
    ドロキシ、ハロ、−ＯＲ7b、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、およびア
    リールからなる群から独立して選択され、 Ｒ7bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ7cは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル、ヒ
    ドロキシ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ2）r−Ｒ7d、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
    Ｈ2、およびアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ7dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ9は、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1 〜 5アルキル、０〜３個のＲ9 a で置換された−（ＣＨ2）r−アリール、および０〜３個のＲ9aで置換され、０
    から２個のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐを含む５または６員の複素環からなる群から
    選択され、 Ｒ9a は、−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ9b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9b、−ＮＨＲ10 およびアリールからなる群から選択され、 Ｒ9bは、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェニルからなる群か
    ら選択され、 Ｒ10は、それぞれの場合、Ｈまたは０〜３個のＲ10aで置換されたＣ1 〜 10アル
    キルから独立に選択され、 Ｒ10aは、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ10bで置換されたＣ1〜Ｃ10ア
    ルキル、および０〜３個のＲ10bで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる
    群から独立に選択され、 Ｒ10bは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ10c、−ＮＨＣ（
    Ｏ）ＣＨ3、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アリール−ＮＨ2、および−ＳＯ2 ＮＨ2からなる群から独立に選択され、 Ｒ10cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフ
    ェニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ11は、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ11aで置換されたＣ1〜Ｃ10アル
    キル、および０〜３個のＲ11aで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる群
    から独立に選択され、 Ｒ11aは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ11b、−ＮＨＣ（
    Ｏ）ＣＨ3、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アリール−ＮＨ2、および−ＳＯ2 ＮＨ2からなる群から独立に選択され、 Ｒ11bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフ
    ェニルからなる群から独立に選択され、 ｎは、１、２および３から選択され、 ｐは、それぞれの場合、０、１および２から独立に選択され、 ｒは、それぞれの場合、０、１、２および３から独立に選択され Ｙは、−ＣＯＮＲ10−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＮＲ10ＳＯ2−
    、および５員複素環からなる群から選択され、 ｚは、１、２、３、４および５から選択され、 該方法は、 式（ＩＶ）（式中、二重結合はＥ配置である）： 【化２】 の化合物を強酸の存在下、シリル化剤と接触させ、 式（ＩＶ−ａ）（式中、Ｒ12は、それぞれの場合、Ｃ1 〜 6アルキルおよびフェニ
    ルから独立に選択される）： 【化３】 の化合物を得るステップと、 式（ＩＶ−ａ）の化合物を水酸化物と接触させ、 式（Ｖ）： 【化４】 の化合物を形成することと、 式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）： 【化５】 の化合物とカップリングさせ、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩形態を形成さ
    せることを含むことを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の方法であって、式（ＩＶ）の化合物は、 式（ＩＩ）： 【化６】 の化合物を還元して、 式（ＩＩＩ）： 【化７】 の化合物を形成することと、 式（ＩＩＩ）の化合物をアシル化して式（ＩＶ）の化合物を形成することを含む
    方法により製造されることを特徴とする方法。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の方法であって、 Ｐは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはメトキシメチルであり、 Ｐ1は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、 Ｒ1は、Ｃ1 〜 5アルキルであり、 Ｒ2は、Ｃ1 〜 10アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および−（ＣＨ2）r−フ
    ェニルからなる群から選択され、 Ｒ3は、−ＯＲ4または−ＮＲ5Ｒ6であり、 Ｒ4は、水素、Ｃ1 〜 10アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、お
    よび−（ＣＨ2）r−フェニルからなる群から選択され、 Ｒ5は、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、−ＣＨ2−
    ＣＯＮＨＲ10、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1 〜 5アルキル、−ＣＨ2−ＣＯＮＲ7Ｒ8、
    および−（ＣＨ2）r−フェニルからなる群から選択され、 Ｒ6は、水素またはＣ1〜Ｃ10アルキルから選択され、 Ｒ7およびＲ8は、−Ｏ−または−ＮＲ6−を含む６員の飽和環を形成し、 Ｒ10は、ＨまたはＣ1 〜 5アルキルであり、 Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、およびフェニルからなる群から選択され
    、 ｒは、０、１、および２から選択され、 ｚは、２であることを特徴とする方法。
  4. 【請求項４】 請求項３に記載の方法であって、シリル化剤は、トリメチル
    シリルクロリドまたはｔ−ブチルジメチルシリルクロリドであり、 強塩基は、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラ
    ジドであり、 カップリングは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾー
    ル、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、Ｏ−（
    １Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウ
    ロニウムテトラフルオロボレート、ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシ−トリ
    −ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよびベンゾトリアゾル
    −１−イル−オキシ−トリス−ジメチルアミノ−ホスホニウムヘキサフルオロホ
    スフェートからなる群から選択されるカップリング剤の存在下、式（ＶＩ）の化
    合物と式（Ｖ）の化合物を接触させることを含むことを特徴とする方法。
  5. 【請求項５】 請求項４に記載の方法であって、 Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、 Ｒ2は、−ＣＨ（ＣＨ3）2であり、 Ｒ3は、−ＯＣ1 〜 5アルキル、−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣ1 〜 5アルキル、−ＮＨ
    ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8および−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3からなる群から選
    択され、 Ｒ7およびＲ8は、一緒になって、モルホリン環を形成する ことを特徴とする方法。
  6. 【請求項６】 式（Ｘ−ａ）： 【化８】 の化合物またはその製薬上許容可能な塩形態を製造する方法であって、 式中、 Ｒ1は、０〜５個のＲ1aで置換されたＣ1 〜 5アルキル、 ０〜５個のＲ1aで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキルおよび０〜
    ５個のＲ1aで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から選択され、 Ｒ1aは、それぞれの場合、水素、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＮＲ1bＲ1c、−
    Ｓｉ（Ｒ1d）3 、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および０〜５個のＲ1 e で置換されたアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ1bおよびＲ1cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル
    およびフェニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ1dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5ハロアルキル、および０〜
    ５個のＲ1eで置換されたアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ1eは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ1f、−ＯＨ、
    ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ1fは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ3は、−ＯＲ4、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6（ＯＲ5）、０〜３個のＲ3aで置換され
    たＣ1 〜 5アルキル、０〜５個のＲ3aで置換された−（ＣＨ2）r−アリールおよび
    ０〜３個のＲ3aで置換された−（ＣＨ2）r−複素環からなる群から選択され、 Ｒ3aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−
    （ＣＨ2）r−Ｒ3b、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）Ｒ3b、−（ＣＨ2）r−ＳＯ2ＮＨＲ3 b 、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3b、−（ＣＨ2）r−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3b、−（Ｃ
    Ｈ2）r−ＮＨＳＯ2Ｒ3b、アリール、−（ＣＨ2）r−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3b、および
    −（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3bからなる群から独立に選択され、 Ｒ3bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、
    −（ＣＨ2）r−複素環、および０〜５個のＲ4aで置換された−（ＣＨ2）r−アリ
    ールからなる群から選択され、 Ｒ4aは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ4b、−ＯＨ、
    ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ4bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、 −（ＣＨ2）r−Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル， −（ＣＨＲ5aＹ）n−Ｒ9、 −（ＣＲ7Ｒ8) n−Ｏ−Ｃ（Ｒ7Ｒ8）r−Ｒ9， −（ＣＲ7Ｒ8）r−Ｒ9、および −（ＣＲ7Ｒ8）rＣＯＮＲ7Ｒ8からなる群から選択され、 Ｒ5aは、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ5bで置換されたＣ1 〜 10アルキ
    ル、０〜３個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−アリール、および０〜３個のＲ 5b で置換された−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から独立に
    選択され、 Ｒ5bは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ5c、−ＮＨＣ（Ｏ
    ）ＣＨ3、−アリール−（ＣＨ2）r−ＮＨ2、−アリール−（ＣＨ2）r−アリール
    、０〜３個のＲ5dで置換されたＣ1 〜 10アルキル、および０〜３個のＲ5dで置換
    された−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ5cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ5dは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ5e、
    −ＯＨ、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から独
    立に選択され、 Ｒ5eは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）r−アリール、−（ＣＨ2）r−
    Ｃ（Ｏ）Ｒ6a、−（ＣＨ2）r−複素環および０〜５個のＲ6cで置換されたフェニ
    ルからなる群から選択され、 Ｒ6aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ6b、
    −ＯＨ、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から独
    立に選択され、 Ｒ6bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ6cは、それぞれの場合、ハロゲン、ＮＯ2、−Ｒ6d、および−Ｏ−（ＣＨ2） r −Ｒ6dからなる群から独立に選択され、 Ｒ6dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 あるいは、Ｒ5およびＲ6が結合して、３から８員の複素環を形成し、−Ｏ−、
    −ＮＲ6−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択されるさらに１から
    ３個のヘテロ原子を含み、任意にフェニル環に縮合しており、 Ｒ7およびＲ8は、ＨまたはＲ5aであってもよく、 あるいは、Ｒ7およびＲ8が結合して、１〜３個のＲ7aで置換された、３から７
    員の複素環を形成し、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−ＮＲ6−から選択され
    る、さらに１〜３個のヘテロ原子を含み、任意に０〜３個のＲ7c置換されたアリ
    ール環に縮合しており、 Ｒ7aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル、ヒ
    ドロキシ、ハロ、−ＯＲ7b、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、およびア
    リールからなる群から選択され、 Ｒ7bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ7cは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル、ヒ
    ドロキシ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ2）r−Ｒ7d、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
    Ｈ2、およびアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ7dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ9は、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1 〜 5アルキル、０〜３個のＲ9 a で置換された−（ＣＨ2）r−アリール、および０〜３個のＲ9aで置換され、０
    から２個のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐを含む５または６員の複素環からなる群から
    選択され、 Ｒ9aは、−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ9b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9b、ＮＨＲ10およ
    びアリールからなる群から選択され、 Ｒ9bは、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェニルからなる群か
    ら選択され、 Ｒ10は、それぞれの場合、Ｈまたは０〜３個のＲ10aで置換されたＣ1 〜 10アル
    キルであり、 Ｒ10aは、それぞれの場合、、水素、０〜３個のＲ10bで置換されたＣ1〜Ｃ10
    アルキル、および０〜３個のＲ10bで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからな
    る群から独立に選択され、 Ｒ10bは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ10c、−ＮＨＣ（
    Ｏ）ＣＨ3、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アリール−ＮＨ2、および−ＳＯ2 ＮＨ2からなる群から独立に選択され、 Ｒ10cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフ
    ェニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ11は、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ11aで置換されたＣ1〜Ｃ10アル
    キル、および０〜３個のＲ11aで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる群
    から独立に選択され、 Ｒ11aは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ11b、−ＮＨＣ（
    Ｏ）ＣＨ3、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アリール−ＮＨ2、および−ＳＯ2 ＮＨ2からなる群から独立に選択され、 Ｒ11bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフ
    ェニルからなる群から独立に選択され、 ｎは、１、２および３から選択され、 ｐは、それぞれの場合０、１および２から独立に選択され、 ｒは、それぞれの場合０、１、２および３から独立に選択され、 Ｙは、−ＣＯＮＲ10−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＮＲ10ＳＯ2−
    、および５員複素環からなる群から選択され、 ｚは、１、２、３、４および５から選択され、 該方法は、 式（ＶＩＩＩ−ａ）： 【化９】 式中、 Ｒ2は、Ｃ1 〜 10アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および０〜３個のＲ2aで
    置換された−（ＣＨ2）r−フェニルからなる群から選択され、 Ｒ2aは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ2b、−ＯＨ、
    ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ2bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択される式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物またはその塩
    形態を環化させて、 式（ＩＸ−ａ）： 【化１０】 の化合物を形成することと、 式（ＩＸ−ａ）の化合物を酸化剤と接触させ、式（Ｘ−ａ）の化合物またはその
    製薬上許容可能な塩形態を形成することを含むことを特徴とする方法。
  7. 【請求項７】 請求項６に記載の方法であって、 Ｒ1は、Ｃ1 〜 5アルキルであり、 Ｒ2は、Ｃ1 〜 10アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および−（ＣＨ2）r−フ
    ェニルからなる群から選択され、 Ｒ3は、−ＯＲ4または−ＮＲ5Ｒ6であり、 Ｒ4は、水素、Ｃ1 〜 10アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、お
    よび−（ＣＨ2）r−フェニルからなる群から選択され、 Ｒ5は、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、−ＣＨ2−
    ＣＯＮＨＲ10、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1 〜 5アルキル、−ＣＨ2−ＣＯＮＲ7Ｒ8、
    および−（ＣＨ2）r−フェニルからなる群から選択され、 Ｒ6は、水素またはＣ1〜Ｃ10アルキルから選択され、 Ｒ7およびＲ8は、−Ｏ−または−ＮＲ6−を含む６員の飽和環を形成し、 Ｒ10は、ＨまたはＣ1 〜 5アルキルであり、 Ｒ11は、水素、 Ｃ1〜Ｃ10アルキル、およびフェニルからなる群から選択さ
    れ、 ｒは、０、１、または２から選択され、 ｚは、２であり、 環化は、酸スカベンジャーの存在下、式（ＸＩＩ−ａ）の化合物の遊離塩基を
    ホスゲンまたはその等価物と接触させることを含み、 酸化剤は、ＮａＩＯ4中のＫＭｎＯ4またはオゾンである ことを特徴とする方法。
  8. 【請求項８】 請求項６に記載の方法であって、 Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、 Ｒ2は、−ＣＨ（ＣＨ3）2であり、 Ｒ3は、−ＯＣ1 〜 5アルキル、−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣ1 〜 5アルキル、−ＮＨ
    ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8および−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3からなる群から選
    択され、 Ｒ7およびＲ8は、一緒になって、モルホリン環を形成し、 環化は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、およびピリジンか
    らなる群から選択される酸スカベンジャーの存在下、式（ＸＩＩ−ａ）の化合物
    の遊離塩基をホスゲンまたはその等価物と接触させることを含み、 酸化剤がオゾンであることを特徴とする方法。
  9. 【請求項９】 Ｒ3が−ＯＣＨ3であることを特徴とする請求項８に記載の方
    法。
  10. 【請求項１０】 式（Ｘ）： 【化１１】 の化合物またはその製薬上許容可能な塩形態を製造する方法であって、 式中、 Ｒ1は、０〜５個のＲ1aで置換されたＣ1 〜 5アルキル、０〜５個のＲ1aで置換
    された−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキルおよび０〜５個のＲ1aで置換され
    た−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から選択され、 Ｒ1aは、それぞれの場合、水素、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＮＲ1bＲ1c、−
    Ｓｉ（Ｒ1d）3 、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および０〜５個のＲ1 e で置換されたアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ1bおよびＲ1cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル
    およびフェニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ1dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5ハロアルキル、および０〜
    ５個のＲ1eで置換されたアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ1eは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ1f、−ＯＨ、
    ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ1fは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ3は、−ＯＲ4、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6（ＯＲ5）、０〜３個のＲ3aで置換され
    たＣ1 〜 5アルキル、０〜５個のＲ3aで置換された−（ＣＨ2）r−アリール、およ
    び０〜３個のＲ3aで置換された−（ＣＨ2）r−複素環からなる群から選択され、 Ｒ3aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−
    （ＣＨ2）r−Ｒ3b、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）Ｒ3b、−（ＣＨ2）r−ＳＯ2ＮＨＲ3 b 、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3b、−（ＣＨ2）r−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3b、−（Ｃ
    Ｈ2）r−ＮＨＳＯ2Ｒ3b、アリール、−（ＣＨ2）r−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3b、および
    −（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3bからなる群から独立に選択され、 Ｒ3bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、
    −（ＣＨ2）r−複素環、および０〜５個のＲ4aで置換された−（ＣＨ2）r−アリ
    ールからなる群から選択され、 Ｒ4aは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ4b、−ＯＨ、
    ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ4bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、 −（ＣＨ2）r−Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、 −（ＣＨＲ5aＹ）n−Ｒ9、 −（ＣＲ7Ｒ8) n−Ｏ−Ｃ（Ｒ7Ｒ8）r−Ｒ9、 −（ＣＲ7Ｒ8）r−Ｒ9、および −（ＣＲ7Ｒ8）rＣＯＮＲ7Ｒ8からなる群から選択され、 Ｒ5aは、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ5bで置換されたＣ1 〜 10アルキ
    ル、０〜３個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−アリール、および０〜３個のＲ 5b で置換された−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から独立に
    選択され、 Ｒ5bは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ5c、−ＮＨＣ（Ｏ
    ）ＣＨ3、−アリール−（ＣＨ2）r−ＮＨ2、 −アリール−（ＣＨ2）r−アリール、 ０〜３個のＲ5dで置換されたＣ1 〜 10アルキル、および ０〜３個のＲ5dで置換されたおよび−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から独立
    に選択され、 Ｒ5cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ5dは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ5e、
    −ＯＨ、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から独
    立に選択され、 Ｒ5eは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）r−アリール、−（ＣＨ2）r−
    Ｃ（Ｏ）Ｒ6a、−（ＣＨ2）r−複素環および０〜５個のＲ6cで置換されたフェニ
    ルからなる群から選択され、 Ｒ6aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ6b、
    −ＯＨ、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から独
    立に選択され、 Ｒ6bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ6cは、それぞれの場合、ハロゲン、ＮＯ2、−Ｒ6d、および−Ｏ−（ＣＨ2） r −Ｒ6dからなる群から独立に選択され、 Ｒ6dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 あるいは、Ｒ5およびＲ6が結合して３から８員の複素環を形成し、−Ｏ−、−
    ＮＲ6−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択されるさらに１から３
    個のヘテロ原子を含み、任意にフェニル環に縮合しており、 Ｒ7およびＲ8は、ＨまたはＲ5aであってもよく、 あるいは、Ｒ7およびＲ8が結合して、１〜３個のＲ7aで置換された、３から７
    員の複素環を形成し、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−ＮＲ6−から選択され
    る、さらに１〜３個のヘテロ原子を含み、任意に０〜３個のＲ7c置換されたアリ
    ール環に縮合しており、 Ｒ7aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル、ヒ
    ドロキシ、ハロ、−ＯＲ7b、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、およびア
    リールからなる群から選択され、 Ｒ7bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ7cは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル、ヒ
    ドロキシ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ2）r−Ｒ7d、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
    Ｈ2、およびアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ7dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ9は、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1 〜 5アルキル、０〜３個のＲ9 a で置換された−（ＣＨ2）r−アリール、および０〜３個のＲ9aで置換され、０
    から２個のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐを含む５または６員の複素環からなる群から
    選択され、 Ｒ9aは、−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ9b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9b、ＮＨＲ10およ
    びアリールからなる群から選択され、 Ｒ9bは、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェニルからなる群か
    ら選択され、 Ｒ10は、それぞれの場合独立に、Ｈまたは０〜３個のＲ10aで置換されたＣ1 〜 10 アルキルであり、 Ｒ10aは、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ10bで置換されたＣ1〜Ｃ10ア
    ルキル、および０〜３個のＲ10bで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる
    群から独立に選択され、 Ｒ10bは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ10c、−ＮＨＣ（
    Ｏ）ＣＨ3、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アリール−ＮＨ2、および−ＳＯ2 ＮＨ2からなる群から独立に選択され、 Ｒ10cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフ
    ェニルからなる群から独立に選択され、 ｎは、１、２および３から選択され、 ｐは、それぞれの場合０、１および２から独立に選択され、 ｒは、それぞれの場合０、１、２および３から独立に選択され、 Ｙは、−ＣＯＮＲ10−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＮＲ10ＳＯ2−
    、および５員複素環からなる群から選択され、 ｚは、１、２、３、４および５から選択され、 該方法は、 式（ＶＩＩＩ）： 【化１２】 式中、 Ｌは、脱離基であり、 Ｒ2は、Ｃ1 〜 10アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および０〜３個のＲ2aで
    置換された−（ＣＨ2）r−フェニルからなる群から選択され、 Ｒ2aは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ2b、−ＯＨ、
    ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ2bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択される 式（ＶＩＩＩ）の化合物を環化させ、 式（ＩＸ）： 【化１３】 の化合物を得ることと、 式（ＩＸ）の化合物を酸化剤と接触させて、式（Ｘ）の化合物またはその製薬上
    許容可能な塩形態を得ることを含むことを特徴とする方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１０に記載の方法であって、 Ｒ1は、Ｃ1 〜 5アルキルであり、 Ｒ2は、Ｃ1 〜 10アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および−（ＣＨ2）r−フ
    ェニルからなる群から選択され、 Ｒ3は、−ＯＲ4または−ＮＲ5Ｒ6であり、 Ｒ4は、水素、Ｃ1 〜 10アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、お
    よび−（ＣＨ2）r−フェニルからなる群から選択され、 Ｒ5は、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、−ＣＨ2−
    ＣＯＮＨＲ10、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1 〜 5アルキル、−ＣＨ2−ＣＯＮＲ7Ｒ8、
    および−（ＣＨ2）r−フェニルからなる群から選択され、 Ｒ6は、水素またはＣ1〜Ｃ10アルキルから選択され、 Ｒ7およびＲ8は、−Ｏ−または−ＮＲ6−を含む６員の飽和環を形成し、 Ｒ10は、ＨまたはＣ1 〜 5アルキルであり、 ｒは、０、１、または２から選択され、 ｚは、２であり、 脱離基は、塩素、臭素、ヨウ素、メシレートおよびトシレートからなる群から
    選択され、 環化は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を適切な塩基と適切な溶媒中、適切な温度で
    接触させることを含み、 酸化剤は、ＮａＩＯ4中のＫＭｎＯ4またはオゾンである ことを特徴とする方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１０に記載の方法であって、 Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、 Ｒ2は、−ＣＨ（ＣＨ3）2であり、 Ｒ3は、−ＯＣ1 〜 5アルキル、−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣ1 〜 5アルキル、−ＮＨ
    ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8および−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3からなる群から選
    択され、 Ｒ7およびＲ8は、一緒になって、モルホリン環を形成し、 脱離基は、臭素であり、 環化は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の遊離塩基をジメチルホルムアミドおよびジ
    メチルスルホキシド中約７０℃から９０℃で炭酸セシウムと接触させることを含
    み、 酸化剤がオゾンであることを特徴とする方法。
  13. 【請求項１３】 Ｒ3が−ＯＣＨ3であることを特徴とする請求項１２に記載
    の方法。
  14. 【請求項１４】 式（ＩＩＩ）： 【化１４】 の化合物であって、 式中、Ｒ2は、−ＣＨ（ＣＨ3）2であり、 Ｇは、−ＯＣＨ2ＯＣＨ3であり、 ｚが２であることを特徴とする化合物。
  15. 【請求項１５】 式（ＩＶ）： 【化１５】 の化合物であって、 式中、Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、 Ｒ2は、−ＣＨ（ＣＨ3）2であり、 Ｇは、−ＯＣＨ2ＯＣＨ3であり、 ｚが２であることを特徴とする化合物。
  16. 【請求項１６】 式（ＩＶ−ａ）： 【化１６】 の化合物であって、 式中、Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、 Ｒ2は、−ＣＨ（ＣＨ3）2であり、 Ｒ12は、それぞれの場合、Ｃ1 〜 6アルキルまたはフェニルから独立に選択され
    、 Ｇは、−ＯＣＨ2ＯＣＨ3または−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルであり、 ｚが２であることを特徴とする化合物。
  17. 【請求項１７】 式（Ｖ）： 【化１７】 の化合物またはその塩形態であって、 式中、Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、 Ｒ2は、−ＣＨ（ＣＨ3）2であり、 Ｇは、−ＯＣＨ2ＯＣＨ3または−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルであり、 ｚが２であることを特徴とする化合物またはその塩形態。
  18. 【請求項１８】 式（ＶＩＩ）： 【化１８】 の化合物またはその塩形態であって、 式中、Ｄは、Ｐ1−ＮＲ11−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、またはパラＨＯ−Ｃ6Ｈ4−で
    あり、 Ｇは、ハロゲン、−ＯＰまたは−ＯＨからなる群から選択され、 Ｐは、適切な酸素保護基であり、 Ｐ1は、適切な窒素保護基であり、 Ｐ1は、適切な窒素保護基であり、 Ｒ1は、０〜５個のＲ1aで置換されたＣ1 〜 5アルキル、 ０〜５個のＲ1aで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル および ０〜５個のＲ1aで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から選択され、 Ｒ1aは、それぞれの場合、水素、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＮＲ1bＲ1c、−
    Ｓｉ（Ｒ1d）3 、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および０〜５個のＲ1 e で置換されたアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ1bおよびＲ1cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル
    およびフェニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ1dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5ハロアルキル、および０〜
    ５個のＲ1eで置換されたアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ1eは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ1f、−ＯＨ、
    ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ1fは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ2は、Ｃ1 〜 10アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および０〜３個のＲ2aで
    置換された−（ＣＨ2）r−フェニルからなる群から選択され、 Ｒ2aは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ2b、−ＯＨ、
    ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ2bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ3は、−ＯＲ4、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6（ＯＲ5）、０〜３個のＲ3aで置換され
    たＣ1 〜 5アルキル、０〜５個のＲ3aで置換された−（ＣＨ2）r−アリール、およ
    び０〜３個のＲ3aで置換された−（ＣＨ2）r−複素環からなる群から選択され、 Ｒ3aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−
    （ＣＨ2）r−Ｒ3b、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）Ｒ3b、−（ＣＨ2）r−ＳＯ2ＮＨＲ3 b 、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3b、−（ＣＨ2）r−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3b、−（Ｃ
    Ｈ2）r−ＮＨＳＯ2Ｒ3b、アリール、−（ＣＨ2）r−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3b、および
    −（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3bからなる群から独立に選択され、 Ｒ3bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、
    −（ＣＨ2）r−複素環、および０〜５個のＲ4aで置換された−（ＣＨ2）r−アリ
    ールからなる群から選択され、 Ｒ4aは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ4b、−ＯＨ、
    ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ4bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、 −（ＣＨ2）r−Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、 −（ＣＨＲ5aＹ）n−Ｒ9、 −（ＣＲ7Ｒ8) n−Ｏ−Ｃ（Ｒ7Ｒ8）r−Ｒ9， −（ＣＲ7Ｒ8）r−Ｒ9、および −（ＣＲ7Ｒ8）rＣＯＮＲ7Ｒ8からなる群から選択され、 Ｒ5aは、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ5bで置換されたＣ1 〜 10アルキ
    ル、０〜３個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−アリール、および０〜３個のＲ 5b で置換された−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から独立に
    選択され、 Ｒ5bは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ5c、−ＮＨＣ（Ｏ
    ）ＣＨ3、−アリール−（ＣＨ2）r−ＮＨ2、−アリール−（ＣＨ2）r−アリール
    、０〜３個のＲ5dで置換されたＣ1 〜 10アルキル、および０〜３個のＲ5dで置換
    されたおよび−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ5cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ5dは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ5e、
    −ＯＨ、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から独
    立に選択され、 Ｒ5eは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）r−アリール、−（ＣＨ2）r−
    Ｃ（Ｏ）Ｒ6a、−（ＣＨ2）r−複素環、および０〜５個のＲ6cで置換されたフェ
    ニルからなる群から選択され、 Ｒ6aは、それぞれの場合水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ6b、−
    ＯＨ、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から独立
    に選択され、 Ｒ6bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ6cは、それぞれの場合、ハロゲン、ＮＯ2、−Ｒ6d、および−Ｏ−（ＣＨ2） r −Ｒ6dからなる群から独立に選択され、 Ｒ6dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 あるいは、Ｒ5およびＲ6が結合して３から８員の複素環を形成し、−Ｏ−、−
    ＮＲ6−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択されるさらに１から３
    個のヘテロ原子を含み、任意にフェニル環に縮合しており、 Ｒ7およびＲ8は、ＨまたはＲ5aであってもよく、 あるいは、Ｒ7およびＲ8が結合して、１〜３個のＲ7aで置換された、３から７
    員の複素環を形成し、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−ＮＲ6−から選択され
    る、さらに１〜３個のヘテロ原子を含み、任意に０〜３個のＲ7c置換されたアリ
    ール環に縮合しており、 Ｒ7aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル、ヒ
    ドロキシ、ハロ、−ＯＲ7b、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、およびア
    リールからなる群から選択され、 Ｒ7bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ7cは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル、ヒ
    ドロキシ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ2）r−Ｒ7d、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
    Ｈ2、およびアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ7dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ9は、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1 〜 5アルキル、０〜３個のＲ9 a で置換された−（ＣＨ2）r−アリール、および０〜３個のＲ9aで置換され、０
    から２個のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐを含む５または６員の複素環からなる群から
    選択され、 Ｒ9aは、−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ9b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9b、−ＮＨＲ10お
    よびアリールからなる群から選択され、 Ｒ9bは、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェニルからなる群か
    ら選択され、 Ｒ10は、それぞれの場合、独立にＨまたは０〜３個のＲ10aで置換されたＣ1 〜 10 アルキルであり、 Ｒ10aは、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ10bで置換されたＣ1〜Ｃ10ア
    ルキル、および０〜３個のＲ10bで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる
    群から独立に選択され、 Ｒ10bは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ10c、−ＮＨＣ（
    Ｏ）ＣＨ3、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アリール−ＮＨ2、および−ＳＯ2 ＮＨ2からなる群から独立に選択され、 Ｒ10cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフ
    ェニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ11は、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ11aで置換されたＣ1〜Ｃ10アル
    キル、および０〜３個のＲ11aで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる群
    から独立に選択され、 Ｒ11aは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ11b、−ＮＨＣ（
    Ｏ）ＣＨ3、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アリール−ＮＨ2、および−ＳＯ2 ＮＨ2からなる群から独立に選択され、 Ｒ11bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフ
    ェニルからなる群から独立に選択され、 ｎは、１、２および３から選択され、 ｐは、それぞれの場合０、１および２から独立に選択され、 ｒは、それぞれの場合０、１、２および３から独立に選択され、 Ｙは、−ＣＯＮＲ10−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＮＲ10ＳＯ2−
    、および５員複素環からなる群から選択され、 ｚは、１、２、３、４および５から選択されることを特徴とする化合物または
    その塩形態。
  19. 【請求項１９】 式（ＩＸ）： 【化１９】 の化合物またはその塩形態であって、 式中、 Ｒ1は、０〜５個のＲ1aで置換されたＣ1 〜 5アルキル、 ０〜５個のＲ1aで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル および ０〜５個のＲ1aで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から選択され、 Ｒ1aは、それぞれの場合、水素、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＮＲ1bＲ1c、−
    Ｓｉ（Ｒ1d）3 、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および０〜５個のＲ1 e で置換されたアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ1bおよびＲ1cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル
    およびフェニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ1dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5ハロアルキル、および０〜
    ５個のＲ1eで置換されたアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ1eは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ1f、−ＯＨ、
    ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ1fは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ2は、Ｃ1 〜 10アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および０〜３個のＲ2aで
    置換された−（ＣＨ2）r−フェニルからなる群から選択され、 Ｒ2aは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ2b、−ＯＨ、
    ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ2bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ3は、−ＯＲ4、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6（ＯＲ5）、０〜３個のＲ3aで置換され
    たＣ1 〜 5アルキル、０〜５個のＲ3aで置換された−（ＣＨ2）r−アリール、およ
    び０〜３個のＲ3aで置換された−（ＣＨ2）r−複素環からなる群から選択され、 Ｒ3aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−
    （ＣＨ2）r−Ｒ3b、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）Ｒ3b、−（ＣＨ2）r−ＳＯ2ＮＨＲ3 b 、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3b、−（ＣＨ2）r−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3b、−（Ｃ
    Ｈ2）r−ＮＨＳＯ2Ｒ3b、アリール、−（ＣＨ2）r−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3b、および
    −（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3bからなる群から独立に選択され、 Ｒ3bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、
    −（ＣＨ2）r−複素環、および０〜５個のＲ4aで置換された−（ＣＨ2）r−アリ
    ールからなる群から選択され、 Ｒ4aは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ4b、−ＯＨ、
    ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ4bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、 −（ＣＨ2）r−Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、 −（ＣＨＲ5aＹ）n−Ｒ9、 −（ＣＲ7Ｒ8) n−Ｏ−Ｃ（Ｒ7Ｒ8）r−Ｒ9、 −（ＣＲ7Ｒ8）r−Ｒ9、および −（ＣＲ7Ｒ8）rＣＯＮＲ7Ｒ8からなる群から選択され、 Ｒ5aは、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ5bで置換されたＣ1 〜 10アルキ
    ル、０〜３個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−アリール、および ０〜３個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）r−アリールからなる
    群から独立に選択され、 Ｒ5bは、それぞれの場合、 水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ5c、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−アリール−（Ｃ
    Ｈ2）r−ＮＨ2、−アリール−（ＣＨ2）r−アリール、 ０〜３個のＲ5dで置換されたＣ1 〜 10アルキル、および ０〜３個のＲ5dで置換されたおよび−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から独立
    に選択され、 Ｒ5cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ5dは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ5e、
    −ＯＨ、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から独
    立に選択され、 Ｒ5eは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）r−アリール、−（ＣＨ2）r−
    Ｃ（Ｏ）Ｒ6a、−（ＣＨ2）r−複素環、および０〜５個のＲ6cで置換されたフェ
    ニルからなる群から選択され、 Ｒ6aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ6b、
    −ＯＨ、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から独
    立に選択され、 Ｒ6bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ6cは、それぞれの場合、ハロゲン、ＮＯ2、−Ｒ6d、および−Ｏ−（ＣＨ2） r −Ｒ6dからなる群から独立に選択され、 Ｒ6dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 あるいは、Ｒ5およびＲ6が結合して、３から８員の複素環を形成し、−Ｏ−、
    −ＮＲ6−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択されるさらに１から
    ３個のヘテロ原子を含み、任意にフェニル環に縮合しており、 Ｒ7およびＲ8は、ＨまたはＲ5aであってもよく、 あるいは、Ｒ7およびＲ8が結合して、１〜３個のＲ7aで置換された、３から７
    員の複素環を形成し、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−ＮＲ6−から選択され
    る、さらに１〜３個のヘテロ原子を含み、任意に０〜３個のＲ7c置換されたアリ
    ール環に縮合しており、 Ｒ7aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル、ヒ
    ドロキシ、ハロ、−ＯＲ7b、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、およびア
    リールからなる群から選択され、 Ｒ7bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ7cは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル、ヒ
    ドロキシ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ2）r−Ｒ7d、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
    Ｈ2、およびアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ7dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ9は、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1 〜 5アルキル、０〜３個のＲ9 a で置換された−（ＣＨ2）r−アリール、および０〜３個のＲ9aで置換され、０
    から２個のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐを含む５または６員の複素環からなる群から
    選択され、 Ｒ9aは、−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ9b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9b、−ＮＨＲ10お
    よびアリールからなる群から選択され、 Ｒ9bは、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェニルからなる群か
    ら選択され、 Ｒ10は、それぞれの場合、Ｈまたは０〜３個のＲ10aで置換されたＣ1 〜 10アル
    キルからなる群から独立に選択され、 Ｒ10aは、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ10bで置換されたＣ1〜Ｃ10ア
    ルキル、および０〜３個のＲ10bで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる
    群から独立に選択され、 Ｒ10bは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ10c、−ＮＨＣ（
    Ｏ）ＣＨ3、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アリール−ＮＨ2、および−ＳＯ2 ＮＨ2からなる群から独立に選択され、 Ｒ10cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフ
    ェニルからなる群から独立に選択され、 ｎは、１、２および３から選択され、 ｐは、それぞれの場合０、１および２から独立に選択され、 ｒは、それぞれの場合０、１、２、および３から独立に選択され、 Ｙは、−ＣＯＮＲ10−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＮＲ10ＳＯ2−
    、および５員複素環からなる群から選択され、 ｚは、１、２、３、４および５から選択されることを特徴とする化合物または
    その塩形態。
  20. 【請求項２０】 式（ＩＸ−ａ）： 【化２０】 またはその塩形態であって、 式中、 Ｒ1は、０〜５個のＲ1aで置換されたＣ1 〜 5アルキル、 ０〜５個のＲ1aで置換された−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および ０〜５個のＲ1aで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から選択され、 Ｒ1aは、それぞれの場合、水素、−ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＮＲ1bＲ1c、−
    Ｓｉ（Ｒ1d）3 、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および０〜５個のＲ1 e で置換されたアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ1bおよびＲ1cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル
    およびフェニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ1dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5ハロアルキル、および０〜
    ５個のＲ1eで置換されたアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ1eは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ1f、−ＯＨ、
    ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ1fは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ2は、Ｃ1 〜 10アルキル、Ｃ3 〜 10シクロアルキル、および０〜３個のＲ2aで
    置換された−（ＣＨ2）r−フェニルからなる群から選択され、 Ｒ2aは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ2b、−ＯＨ、
    ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ2bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ3は、−ＯＲ4、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6（ＯＲ5）、０〜３個のＲ3aで置換され
    たＣ1 〜 5アルキル、０〜５個のＲ3aで置換された−（ＣＨ2）r−アリール、およ
    び０〜３個のＲ3aで置換された−（ＣＨ2）r−複素環からなる群から選択され、 Ｒ3aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−
    （ＣＨ2）r−Ｒ3b、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）Ｒ3b、−（ＣＨ2）r−ＳＯ2ＮＨＲ3 b 、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3b、−（ＣＨ2）r−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3b、−（Ｃ
    Ｈ2）r−ＮＨＳＯ2Ｒ3b、アリール、−（ＣＨ2）r−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3b、および
    −（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3bからなる群から独立に選択され、 Ｒ3bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）r−Ｃ3 〜 10シクロアルキル、
    −（ＣＨ2）r−複素環、および０〜５個のＲ4aで置換された−（ＣＨ2）r−アリ
    ールからなる群から選択され、 Ｒ4aは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、−（ＣＨ2）r−ＯＲ4b、−ＯＨ、
    ハロ、−ＮＨ2、および−（ＣＦ2）rＣＦ3からなる群から独立に選択され、 Ｒ4bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、 −（ＣＨ2）r−Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、 −（ＣＨＲ5aＹ）n−Ｒ9、 −（ＣＲ7Ｒ8) n−Ｏ−Ｃ（Ｒ7Ｒ8）r−Ｒ9， −（ＣＲ7Ｒ8）r−Ｒ9、および −（ＣＲ7Ｒ8）rＣＯＮＲ7Ｒ8からなる群から選択され、 Ｒ5aは、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ5bで置換されたＣ1 〜 10アルキ
    ル、０〜３個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−アリール、および ０〜３個のＲ5bで置換された−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）r−アリールからなる
    群から独立に選択され、 Ｒ5bは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ5c、−ＮＨＣ（Ｏ
    ）ＣＨ3、−アリール−（ＣＨ2）r−ＮＨ2、−アリール−（ＣＨ2）r−アリール
    、０〜３個のＲ5dで置換されたＣ1 〜 10アルキル、および ０〜３個のＲ5dで置換されたおよび−（ＣＨ2）r−アリールからなる群から独立
    に選択され、 Ｒ5cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ5dは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ5e、
    −ＯＨ、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から独
    立に選択され、 Ｒ5eは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ6は、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）r−アリール、−（ＣＨ2）r−
    Ｃ（Ｏ）Ｒ6a、−（ＣＨ2）r−複素環、および０〜５個のＲ6cで置換されたフェ
    ニルからなる群から選択され、 Ｒ6aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ6b、
    −ＯＨ、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群から独
    立に選択され、 Ｒ6bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ6cは、それぞれの場合、ハロゲン、ＮＯ2、−Ｒ6d、および−Ｏ−（ＣＨ2） r −Ｒ6dからなる群から独立に選択され、 Ｒ6dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 あるいは、Ｒ5およびＲ6が結合して３から８員の複素環を形成し、−Ｏ−、−
    ＮＲ6−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択されるさらに１から３
    個のヘテロ原子を含み、任意にフェニル環に縮合しており、 Ｒ7およびＲ8は、ＨまたはＲ5aであってもよく、 あるいは、Ｒ7およびＲ8が結合して、１〜３個のＲ7aで置換された、３から７
    員の複素環を形成し、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、および−ＮＲ6−から選択され
    る、さらに１〜３個のヘテロ原子を含み、任意に０〜３個のＲ7c置換されたアリ
    ール環に縮合しており、 Ｒ7aは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル、ヒ
    ドロキシ、ハロ、−ＯＲ7b、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、およびア
    リールからなる群から選択され、 Ｒ7bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ7cは、それぞれの場合、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ3 〜 5シクロアルキル、ヒ
    ドロキシ、ハロ、−Ｏ（ＣＨ2）r−Ｒ7d、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
    Ｈ2、およびアリールからなる群から独立に選択され、 Ｒ7dは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェ
    ニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ9は、水素、Ｃ1 〜 5アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1 〜 5アルキル、０〜３個のＲ9 a で置換された−（ＣＨ2）r−アリール、および０〜３個のＲ9aで置換され、０
    から２個のＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐを含む５または６員の複素環からなる群から
    選択され、 Ｒ9aは、−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ9b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9b、−ＮＨＲ10お
    よびアリールからなる群から選択され、 Ｒ9bは、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフェニルからなる群か
    ら選択され、 Ｒ10は、それぞれの場合、独立にＨまたは０〜３個のＲ10aで置換されたＣ1 〜 10 アルキルであり、 Ｒ10aは、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ10bで置換されたＣ1〜Ｃ10ア
    ルキル、および０〜３個のＲ10bで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる
    群から独立に選択され、 Ｒ10bは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ10c、−ＮＨＣ（
    Ｏ）ＣＨ3、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アリール−ＮＨ2、および−ＳＯ2 ＮＨ2からなる群から独立に選択され、 Ｒ10cは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフ
    ェニルからなる群から独立に選択され、 Ｒ11は、それぞれの場合、水素、０〜３個のＲ11aで置換されたＣ1〜Ｃ10アル
    キル、および０〜３個のＲ11aで置換された−（ＣＨ2）r−アリールからなる群
    から独立に選択され、 Ｒ11aは、それぞれの場合、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＲ11b、−ＮＨＣ（
    Ｏ）ＣＨ3、−（ＣＨ2）r−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−アリール−ＮＨ2、および−ＳＯ2 ＮＨ2からなる群から独立に選択され、 Ｒ11bは、それぞれの場合、Ｃ1 〜 5アルキル、Ｃ1 〜 5シクロアルキルおよびフ
    ェニルからなる群から独立に選択され、 ｎは、１、２および３から選択され、 ｐは、それぞれの場合０、１および２から独立に選択され、 ｒは、それぞれの場合０、１、２および３から独立に選択され、 Ｙは、−ＣＯＮＲ10−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ10−、−ＮＲ10ＳＯ2−
    、および５員複素環からなる群から選択され、 ｚは、１、２、３、４および５から選択されることを特徴とする化合物または
    その塩形態。
  21. 【請求項２１】 式（Ｖ）の化合物が 【化２１】 であることを特徴とする請求項１６に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 式（Ｖ）の化合物が 【化２２】 であることを特徴とする請求項１６に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 式（Ｖ）の化合物が 【化２３】 またはその塩形態であることを特徴とする請求項１７に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 式（Ｖ）の化合物が 【化２４】 またはその塩形態であることを特徴とする請求項１７に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 式（ＩＸ）の化合物が 【化２５】 であることを特徴とする請求項１９に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 式（ＩＸ）の化合物が 【化２６】 であることを特徴とする請求項１９に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 式（ＩＸ）の化合物が 【化２７】 であることを特徴とする請求項１９に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 式（ＩＸ−ａ）の化合物が 【化２８】 であることを特徴とする請求項２０に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 式（ＩＸ−ａ）の化合物が 【化２９】 であることを特徴とする請求項２０に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 式（ＩＸ−ａ）の化合物が 【化３０】 であることを特徴とする請求項２０に記載の化合物。
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