BG62565B1 - Нови производни на 3-бром- и 3,3-дибром-4-оксо-1-азетидини,метод за тяхното получаване и използването им - Google Patents

Нови производни на 3-бром- и 3,3-дибром-4-оксо-1-азетидини,метод за тяхното получаване и използването им Download PDF

Info

Publication number
BG62565B1
BG62565B1 BG101202A BG10120297A BG62565B1 BG 62565 B1 BG62565 B1 BG 62565B1 BG 101202 A BG101202 A BG 101202A BG 10120297 A BG10120297 A BG 10120297A BG 62565 B1 BG62565 B1 BG 62565B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
bromine
hydrogen
oxo
coor
benzyl
Prior art date
Application number
BG101202A
Other languages
English (en)
Other versions
BG101202A (bg
Inventor
Irena Lukic
Original Assignee
Pliva Farmaceutska
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HRP960061 external-priority patent/HRP960061A2/hr
Priority claimed from HRP970036 external-priority patent/HRP970036A2/hr
Application filed by Pliva Farmaceutska filed Critical Pliva Farmaceutska
Publication of BG101202A publication Critical patent/BG101202A/bg
Publication of BG62565B1 publication Critical patent/BG62565B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Изобретението се отнася до производни на З-бром- и 3,3-дибром-4-оксо-1-азетидини, метод за тяхното получаване и използването им.
Предшестващо състояние на техниката
2-хлор производни на 3-фталимид- а - (1 -метилетилиден) -4-оксо-1 -азетидин оцетна киселина са добре известни и се получават чрез взаимодействие на метил 6-фталимид пенициланат с хлор или сулфурилхлорид (S. Kukolja, J. Am. Chem. Soc. 93, (1971), 6267).
2- халоазетидинони също се получават чрез взаимодействие на пеницилин с халогениращи агенти, такива като молекулен хлор или N-халосукцинимид (US 4159984). Описано е прегрупиране на оксоазетидин сулфинови киселини, получени от пеницилин сулфоксид с халогениращи агенти в 2-халоазетидинони (W. A. Spitzer, S. Kukolja, Т. Goodson, J. Р. Lammert, R. Steven, Eli Lilly Co., EP appln. 0060120 of 15 Sept. 1982, US appl. 241872 of 9 March 1981; and W. A. Spitzer, T. Goodson, S. R. Lammert, S. Kukolja, J. Org. Chem. 46, (1981), 3569). Narisada et al., описват синтеза на 2-хлоразетидинон от метилтиоазетидинони, получени от пеницилини (US 4138486).
S. Kukolja и S. R. Lammert описват получаването на горните 2-хлорни производни, но този път се изхожда от трихлоретилов естер на 6-фенил-ацетамидопенициланат (Croat. Chem. Acta 44 (1972), 299 - 301). Eli Lilly е патентовала получаването на 2-халоазетидинони, като се излиза от 3-ексометилен цефалоспоринови сулфони с ациламидна група на седма позиция чрез тяхното взаимодействие с активиран цинк или магнезий и амониев хлорид, за да се получат сулфинови киселини, които с халогениращи агенти дават сулфинилови хлориди, които след това се подлагат на хидролиза (ЕР 0132395А).
3- бром- и 3,3-дибром-2-хлоразетидино ни също са получени чрез взаимодействието на пивалоилоксиметил 6-бром или 6,6-дибромпеницилинати с хлор или терциерен бутил хипохлорит (С. Somoza and О. A. Oreste, Tetrahedron 44, (1988) 7007-12). В същата статия авторите описват 2-терциерни-бутокси производни на З-бром- и 3,3-дибромазетидинони.
Метилови естери на 2-хлор- а -(1-бромометилетилиден) -4-оксо-1 -азетидин оцетна киселина с фталимид трихлоретоксикарбониламинова или феноксикарбониламинова група на С-3 позиция са описани от Saul Wolfe et al., (Can. J. Chem. 50, (1972) 2898 and Can. J. Chem. 60, (1982), 144).
Съгласно EP 0633247 Al 2-бром- и 2нитрокси производни на З-бром- и 3,3-дибром-4-оксо-азетидини могат да бъдат получени чрез взаимодействието на 1,1-диоксидни производни на защитени пеницилинови киселини при обработване с реагент DBN и тионил хлорид и чрез пропускане на получения продукт през силикагелова колона и чрез обработване с тетрабутил амониев бромид са изолирани производни на 2-бром-, 3-бромили 2-бром-3,3-дибром-4-оксоазетидини, които могат след това да бъдат подложени на взаимодействие със сребърен нитрат в 2-пропанол и след обработването на реакционната смес са изолирани производни на 2-нитрокси-3-бром- или 2-бром-3,3-дибром-4оксоазетидини.
Съгласно известното ниво на техниката не са известни З-бром- и 3,3-дибром-4оксоазетидини.
Същност на изобретението
Предмет на настоящото изобретение са производни на З-бром- и 3,3-дибром-4-оксо1-азетидини с обща формула
в която
R, е водород или бром;
R2 е водород или бром;
R3 е водород, Me2C=C-COOR4,
-C(COOR4)=C(Me)CHjY;
Me2C=C-CONHR,,-CH(CONHR,)C(Me)=CH2, в която
R4 е водород, метилова, бензилова или друга защитна група;
R, е водород, алкил, алкиларил, хетероцикличен пръстен;
Y е халогенен атом;
X е халогенен атом, алкокси група, нитрокси група.
Друг предмет на настоящото изобретение е метод за получаване на производни на З-бром- и 3,3-дибром-4-оксо-1-азетидини с обща формула I, където радикалите имат посочените значения, и споменатите производни могат да бъдат получени, като се изхожда от производни на сулфинова киселина с обща формула
Rg е водород, алкил, алкиларил или заместен хетероцикличен пръстен, чрез взаимодействие с тетрабутил амониев халид, например бромид с халоген като бром или бром 5 върху полимерен носител [J. Johar, М. Zupan and В. Sket, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2059, (1982)] или c халогениращ агент, където xaлогенът има положителен заряд, например, N-хлорсукцинимид или N-бромсукцинимид в 10 органичен разтворител, например хлороформ, тетрахидрофуран, метиленхлорид или смес на метиленхлорид и диоксан чрез разбъркване на реакционния разтвор при стайна температура за 1 до 12 h и след обработването се 15 изолират 2-халоген производни с общата формула I, в която X е халоген и радикалите имат горните значения. Получените 2-халогенови производни с обща формула I, в която X е халоген, се подлагат на взаимодействие със 20 сребърен тетрафлуороборат и алкохоли, например метанол, за да се получат производни с обща формула I, в която X е алкоксигрупа, например метоксигрупа и
R, е водород или бром;
R2 е водород или бром;
R3 е водород, Me2C=C-COOR4, C(COOR4)=C(Me)CH2Y;
Me2C=C-CONHR,,-CH (CONH,) C(Me)=CH2, в която
R, е водород или бром;
R2 е водород или бром;
R3 е водород, Me2C=C-COOR4, -С (COOR4)«C (Me) CH2Y;
Me2C=C-CONHR,, -CH(CONHR,)С(Ме)=СН2,
в която
R4 е водород, метилова, бензилова или друга защитна група;
R, е водород, алкил, алкиларил, хетероцикличен пръстен;
Y е халогенен атом;
R6 е халоген, -OR, или -NH-R,-, в която
R, е водород, алкил или алкиларил, или алкален метал или групата DBN;
Me
CH в която
R4 е водород, метилова, бензилова или друга защитна група,
R, е водород, алкил, алкиларил, хетероцикличен пръстен;
Y е халогенен атом;
или 2-халоген производни с обща формула I, в която X е халоген и радикалите имат посочените значения, се подлагат на взаимодействие със сребърен нитрат в 2-пропанол, за да се получат производни с обща формула I, в която X е нитроксигрупа и
R1 е водород или бром;
R2 е водород или бром;
R3 е водород, Me2C-C-COOR4,
C(COOR4)=C(Me)CH2Y;
Me2C“C-CONHR,,-CH (CON HR,) C(Me)=CH2, —С= С— Ме I I о=с СН,
XCZ 2 в която 5
R4 е водород, метилова, бензилова или друга защитна група;
R, е водород, алкил, алкиларил, хетероцикличен пръстен;
Y е халогенен атом; ю или производни с обща формула I, в която
Rj е водород или бром;
R2 е водород или бром;
Rj е Me2C=C'-CXX)R4,-C(CXX)R4)=C(Me)CH2Y, 15 в която
R4 е бензилова или друга защитна група;
Y е халогенен атом и
X е халогенен атом, алкоксигрупа, нитроксигрупа 20 се подлагат на взаимодействие за отстраняване на защитната група, например бензилова, с алуминиев трихлорид, за да се получи продукт I, където
Rj е водород или бром; 25
R2 е водород или бром;
Rj е Me2C=C-COOR4,-C(COOR4)=€(Me)CH2Y, в която
R4 е водород;
Y е халогенен атом, и 30
X е халогенен атом, алкоксигрупа, нитроксигрупа.
Производни на 6,6-дибромпенициланова киселина се получават от 6-аминопенициланова киселина съгласно добре познати про- 35 цеси (R. A. Volkmann, R. D. Carroll, R. В. Drolet, М. L. Elliott, B. S. Moore, J. Org. Chem. 47, (1982) 3344 - 5; and Wayne E. Barth, US 4234579).
Изходните производни на сулфинова- 40 та киселина се получават съгласно DE Р 42300533 и РСТ/ЕР 93/0242800. Предмет на настоящото изобретение е серия ново синтезирани вещества, които са получени като се изхожда от производни на сулфинова кисе- 45 лина на азетидинони, за предпочитане 2-сулфинамиди на азетидинони с различни заместители при азота от азетидинона. Предмет на настоящото изобретение е също нов метод, който е прост, лесно изпълним и при който 50 новите вещества се получават с високи добиви.
Друг обект на настоящото изобретение е използването на посочените вещества като полезни междинни съединения при получаването на различни β-лактамови аналози, такива като 1-оксапенеми (Masyuki Murakami, Tsutomu Auki, Munenuri Matasura and Wataru Nagata, J. Antibiot. 43 (1990) 1441 - 49; H. R. Pfandler, T. Neumann and R. Bartsch, Syntesis (1992) 1179) или пенеми (V. M. Girijavallabhan, A. T. Ganguly, S. W. McCombie, P. Pinto, R. Rizvi, Tetrahedron Lett. 22, (1981) 3485 - 88; C. M. D. Beels, M. S. Abu Rabie, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1979, 665) или 1-оксацефалоспорини (US 4013653, US 4234724, US 4159984) или настоящото изобретение дава големи възможности за трансформации в други β-лактамови аналози, монобактами или циклични съединения.
Предмет на настоящото изобретение е използването на тези съединения като компоненти във фармацевтични състави, притежаващи антибактериално, синергитично, антитуморно или антагонистично действие.
Изобретението се илюстрира от следните неограничаващи примери.
Пример 1.
Бензилов естер на 3,3-дибром-2-метокси- а - (1-метилетилиден)-4-оксо-1-азетидин оцетна киселина
а) Бензилов естер на 3,3-дибром-а-(1метилетилиден) -2- [ (5-метил-изоксазол-Зил) -амино-сулфинил] -4-оксо-1 -азетидин оцетна киселина (5,61 g, 0,01 mol) се разтварят в хлороформ (120 ml), добавя се бром върху полимерен носител (12,5 g, съдържанието на бромида, свързан към полимерната матрица с поливинилпиролидон, е 26 %, 0,02 mol), получена съгласно J. Johar, М. Zupan and В. Sket, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2059, (1982) и се разбърква в продължение на 12 h при стайна температура. Полимерът се поглъща и филтратът се изпарява до сухо. Полученият продукт се пропуска през силикагелова колона Merck 60 с метиленхлорид и след това се изолира бензилов естер на 2,3,3трибром- а - (1-метилетилиден)-4-оксо-1-азетидин оцетна киселина (2,36 g, 47,6 %), т.т. 68 - 70°С.
Rf 0,72 (метиленхлорид).
IR (KBr) ν ; 1795 (vs), 1730 (s), 1635 (m), 1395 (m), 1375 (m), 1270 (m), 1225 (vs),
1125 - 1070 (m), 815 (m), 700 (m) cm *.
Ή NMR (CDCI3) δ : 2,00 (ЗН, s, Me),
2,34 (ЗН, s, Me), 5,16 и 5,25 (всяко 1H, d, J = 12 Hz, CH2Ph), 6,30 (1H, s, C2-H), 7,36 (5H, s, Ar) ppm.
,3C (CDC13) APT: 22,35 и 23,87 (2 Me), 5 55,67 (C3-Br2), 67,44 (CH2Ph), 74,08 (C2H), 117,03 (N-C=), 128,78 (Ph), 135,11 (C-Ph), 158,07 (COO), 159,95 (=C(Me)2), 162,28 (C=O).
Анализирано C13HHBr3NO3: 10 изчислено: C 36,32; H 2,84; N 2,82 % намерено: C 36,61; H 2,15; N 2,76 % Молекулно тегло: 496,018; m/e 477 (-H2O), 416 (-Br), 398 (-H2O), 404 (-CH2Ph).
Към разтвор на бензилов естер на 2,3,3- 15 трибром- а (1-метилетилиден)-4-оксо-1-азетидин оцетна киселина (0,50 g, 1 mmol) в метанол (50 ml) се добавя сребърен тетрафлуороборат (0,78 g, 4 mmol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 1 20 h. Реакционната смес се филтрира и филтратът се изпарява до маслообразен остатък (0,40 g, 89,5 %).
Rf 0,54 (метиленхлорид).
IR (филм)ч: 3520 (s), 1760 - 1700 (vs), 25 1630 (s), 1395 (s), 1370 (s), 1210 (vs), 1150 1030 (vs), 765 (m)cm ‘.
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ : 1,99 (ЗН, s, Me), 2,30 (3H, s, Me), 3,46 (3H, s, OCH3), 5,12 (1H, s, C2-H), 5,14 и 5,28 (2H, 2d, J = 11 30 Hz, CH2Ph), 7,38 (5H, m, Ar)ppm.
b) Бензилов естер на 3,3-дибром- α (1 -метилетил иден) -2- [ (5-метил-изоксазол-Зил)-аминосулфинил] -4-оксо-1 -азетидин оцетна киселина (5,61 g, 0,01 mol) се разтва- 35 рят в хлороформ (120 ml), N-бромсукцинимид (7,12 g, 0,04 mol) се добавят към реакционната смес и се разбърква в продължение на 2 h при стайна температура. Реакционната смес се изпарява, метиленхлоридът и п-хек- 40 санът се добавят към сухия остатък, утайката се поглъща и филтратът се изпарява до сух остатък. Полученият продукт се пречиства чрез флашхроматография с разтворителна система петролев етер - метиленхлорид 45 (1:1). Тук се получава бензилов естер на 2,3,3трибром- а -(1-метилетилиден)-4-оксо-1-азетидин оцетна киселина (3,05 g, 61,5 %), който се подлага на взаимодействие със сребърен тетрафлуороборат в метанол, аналогич- 50 но на реакцията, описана в 1а. След изолиране се получава бензилов естер на 3,3-диб- ром-2-метокси-а - (1 -метилетилиден) -4-оксо1-азетидин оцетна киселина със спектроскопски данни, идентични на тези, описани в 1а.
c) Бензилов естер на 3,3-дибром-а -(1метилетилиден) -2- [ (5-метил-изоксазол-Зил) -аминосулфинил] -4-оксо-1 -азетидин оцетна киселина (5,61 g, 0,01 mol) се разтварят в хлороформ (120 ml), бром (4,1 ml, 12,78 g, 0,08 mol) се добавя към реакционната смес и се разбърква в продължение на 45 min при стайна температура. Реакционната смес се изпарява до сухо, обработва се с изопропанол (30 ml) при -5°С, утайката (1,287 g) се поглъща и филтратът се изпарява до сухо| (4,180 g). Изсушеният филтрат се пропуска' през силикагелова колона Merck 60 с мети-j ленхлорид като елуент, за да се получат дру-* ги 2,20 g от продукта. В общите 3,48 g (70,5 %) се получава бензилов естер на 2,3,3-трибром-α - (1 -метилетилиден) -4-оксо-1 -азетидин оцетна киселина, който се подлага на взаимодействие със сребърен тетрафлуороборат в метанол, аналогично на реакцията, описана в 1а. След изолиране се получава бензилов естер на 3,3-дибром-2-метокси-а -(1-ме-i тилетилиден)-4-оксо-1-азетидин оцетна киселина със спектроскопски данни, идентич-:
ни на тези, описани в 1а.'
d) Бензилов естер на 3,3-дибром-а -(1метилетилиден) -2- [бензиламиносулфинил] 4-оксо-1-азетидин оцетна киселина (5,7 g,
0,01 mol) се разтварят в хлороформ (120 ml),i бром върху полимерен носител (18,75 g, съ-I държанието на брома, свързан към полимерна-’ та матрица с паливинилпиролидон, е 26 %, 0,03 mol) се добавя и се разбърква при стайна температура в продължение на 48 h. След това полимерът се поглъща и филтратът се изпарява до сухо. Изпареният остатък се пропуска през силикагелова колона с метиленхлорид, за да се изолира бензилов естер на 2,3,3-трибром-а -(1-метилетилиден)-4-оксо1-азетидин оцетна киселина (2,73 g, 55,0 %), който се подлага на взаимодействие със сребърен тетраборат в метанол, аналогично на реакцията, описана в 1а. След изолиране се получава бензилов естер на 3,3-дибром-2-ме- 1 токси-α- (1 -метилетилиден) -4-оксо-1 -азетиI дин оцетна киселина със спектроскопски данни, идентични на тези, описани в 1а.
e) Бензилов естер на 3,3-дибром-а -(1метилетилиден) -2- [ (5-метил-изоксазол-З-
62..: (>5 ил) -аминосулфинил ] -4-оксо-1 -азетидин оцетна киселина (5,61 g, 0,01 mol) се суспендира в хлороформ (100 ml), добавя се N-хлоросукцинимид (5,34 g, 0,04 mol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 8 h. 5 Реакционната смес се изпарява, метиленхлоридът и n-хексанът се добавят към сухия остатък, утайката се поглъща и филтратът се изпарява до сух остатък (4,88 g). Полученият продукт се пречиства чрез флашхроматогра- 10 фия с разтворителна система петролев етер метиленхлорид (1:1). След изпаряване на разтвора и изсушаване при 0,0133 mbar кристализира бензилов естер на 3,3-дибром-2-хлора- (1 -метилетилиден) -4-оксо-1 -азетидин оцет- 15 на киселина (3,41 g, 75,6 %), т.т. 64 - 66°С.
Rf 0,70 (метиленхлорид).
IR (KBr) ν: 1795 (vs), 1730 (s), 1635 (m), 1395 (m), 1375 (m), 1270 (m), 1220 (s), 1125 - 1070 (b, m), 820 (m), 700 (m) cm1. 20 Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ : 2,00 и
2,35 (2s, 6H, 2Me), 5,16 и 5,25 (всяко 1H, d, J = 12 Hz, CH2Ph), 6,06 (s, 1H, C2-H), 7,37 (s, 5H, Ar) ppm.
13C (CDC13) APT: 22,28 и 23,81 (2 Me), 25 56,55 (C3-Br2), 67,43 (CH2Ph), 81,30 (C2H), 116,75 (N-C=), 128,94 (Ph), 135,13 (C-Ph), 158,51 (COO), 160,27 (=C(Me)2).
Молекулно тегло: 451,558, M/E 433 (-H2O), 416 (-C1), 360 (-CH2Ph). 30
Към разтвор на бензилов естер на 3,3дибром-2-хлор-а- (1 -метилетилиден) -4-оксо1-азетидин оцетна киселина (0,45 g, 0,01 mmol) в метанол (5 ml) се добавя сребърен тетрафлуороборат (0,078 g, 0,4 mmol) и реакционна- 35 та смес се загрява на обратен хладник в продължение на 15 h. След обработването на реакционната смес, както е описано в 1а, се получава бензилов естер на 3,3-дибром-2-метокси-α- (1 -метилетилиден) -4-оксо-1 -азети- 40 дин оцетна киселина със спектроскопски данни, идентични на тези, описани в 1а.
f) Бензилов естер на 3,3-дибром-а -(1метилетилиден)-2- [бензиламиносулфинил] -4оксо-1-азетидин оцетна киселина (5,7 g, 0,01 45 mol) се подлага на взаимодействия, както е описано в 1е и след изолиране се получава бензилов естер на 3,3-дибром-2-метокси-а-(1метил етил иден) -4-оксо-1 -азетидин оцетна киселина със спектроскопски данни, идентични 50 на тези, описани в 1а.
Пример 2.
3,3-дибром- 2-метокси- а- (1 - метилетилиден)-4-оксо-1-азетидин оцетна киселина
а) Към ледено охладена суспензия на алуминиев трихлорид (1,6 g, 0,012 mol) в метиленхлорид (55 ml) в азотен поток се добавя разтвор на бензилов естер на 3,3-дибром2-хлор-а - (1 -метилетилиден) -4-оксо-1 -азетидин оцетна киселина (1,5 g, 0,003 mol) и анизол (2,79 g, 2,7 ml, 0,024 mol) в метиленхлорид (55 ml) и след това се разбърква в продължение на 1,5 h при стайна температура. Към реакционната смес се добавя етилов ацетат (60 ml) и 0,1 N солна киселина (60 ml) и слоевете се разделят. Етилацетатният слой се екстрахира с 5 % воден разтвор на натриев бикарбонат (2 х 50 ml) и слоевете се разделят. Водният слой се подкислява с 0,1 N солна киселина до pH 1, след това се добавя студен етилов ацетат (60 ml) и натриев хлорид и слоевете отново се разделят. Етилацетатният слой се промива с наситен разтвор на сол, изсушава се и се изпарява до сух белезникав прахообразен остатък, 3,3дибром-2-хлор-а- (1 -метилетилиден) -4-оксо1-азетидин оцетна киселина (0,9 g, 75,0 %), т.т. 106 - 110°С.
Rf = 0,50 (етилов ацетат - метанол (3:1)).
IR (KBr)v: 1800 (vs), 1700 (s), 1630 (m), 1430 (m), 1370 (m), 1285 (m), 1245 (m), cm1.
Ή NMR (CDC13, 300 ΜΗζ)δ : 2,06 (ЗН, s, Me), 2,39 (3H, s, Me), 6,28 (1H, s, C2-H) и 9,57 (1H, b, COOH)ppm.
,3C (NMR) (CDCi3, 300 MHz, APT) δ : 22,51 и 24,11 (2 Me), 56,25 (C-3), 80,87 (C2), 116,06 [(=C(COOH)], 158,21, 163,36 и 168,24 (=C(Me)2, C=O и COOH)ppm.
Към разтвор на 3,3-дибром-2-хлор-а(I-метилетилиден)-4-оксо-1-азетидин оцетна киселина (0,361 g, 1 mmol) в метанол (50 ml) се добавя сребърен тетрафлуороборат (0,780 | g, 4,0 mmol) и се разбърква при стайна тем-, пература в продължение на 24 h. Утайката1 се поглъща и филтратът се изпарява до сухί остатък. След изпаряване към остатъка се добавя метиленхлорид и разтвори на натриев бикарбонат, слоевете се разклащат добре и се разделят, водният слой се подкислява до pH 1 с 0,1 N солна киселина и отново се екстрахира с метиленхлорид, изсушава се (Na2SO4) и се изпарява до маслообразен ос62565 татък (0,080 g, 22 %).
Rf 0,40 (етилов ацетат - метанол (3:1)). Rf 0,65 (n-бутанол-етанол-вода (7:1:2)).
IR (филм)у : 1795 (vs), 1700 (s), 1375 (m), 1265 (vs), 910 (m), 735 (vs), cm '.
Ή NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 2,05 и 2,34 (6H, 2s, 2Me), 3,61 (ЗН, s, ОСН3), 5,35 (1Н, s, C2-H), ppm.
b) Към ледено охладена суспензия на алуминиев трихлорид (0,400 g, 0,003 mol) в метиленхлорид (15 ml) в азотен поток се добавя разтвор на бензилов естер на 2,3,3-трибром- а -(1-метилетилиден)-4-оксо-1-азетидин оцетна киселина (0,496 g, 0,001 mol) и анизол (0,648 g, 0,65 ml, 0,006 mol) в метиленхлорид (15 ml) и след това се разбърква в продължение на 1,5 h при стайна температура. Към реакционната смес се добавя етилов ацетат (15 ml) и 0,1 N солна киселина (5 ml) и слоевете се разделят. Етилацетатният слой се екстрахира с 5 % воден разтвор на натриев бикарбонат (2 х 20 ml) и слоевете се разделят. Водният слой се подкислява с 0,1 N солна киселина до pH I, след това се добавя студен етилов ацетат (20 mi) и натриев хлорид и слоевете отново се разделят. Етилацетатният слой се промива с наситен разтвор на сол, изсушава се и се изпарява до сух остатък, и отново се изсушава при 0,133 mbar, при което кристализира 2,3,3-трибром-а -(1метилетилиден)-4-оксо-1-азетидин оцетна киселина (0,219 g, 54,0 %), т.т 124 - 126°С.
Rf = 0,50 (етилов ацетат - метанол (3:1)).
IR (KBr)v : 1800 (vs), 1700 (s), 1630 (m), 1430 (m), 1370 (m), 1285 (m), 1245 (m), cm1.
Ή NMR (DMSO-d6, 90 ΜΗζ)δ: 1,89 (ЗН, s, Me), 2,25 (3H, s, Me), 6,73 (1H, s, C2-H), ppm.
I3C NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ : 2,17 (Me), 23,0 (Me), 35,32 (C3-Br2), 74,37 (C2-H), 118,04 (=C(COOH)), 156,10, 158,01, 164,00 (=C(Me)2, C=O и СООН) ppm.
Към разтвор на 2,3,3-трибром- α -(1метилетилиден)-4-оксо-1-азетидин оцетна киселина (0,45 g, 1 mmol) в метанол (20 ml) се добавя сребърен тетрафлуороборат (0,780 g, 4,0 mmol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 24 h. След изолиране, както е описано в 2а, се получава 3,3дибром-2-метокси- а -(1-метилетилиден)-4 оксо-1-азетидин оцетна киселина със спектроскопски данни, идентични на тези, описани в 2а.
с) Към ледено охладена суспензия на алуминиев трихлорид (0,400 g, 0,003 mol) в метиленхлорид (15 ml) в азотен поток се добавя разтвор на бензилов естер на 2-метокси -3,3 -д ибром -а -(1 -метил етил иден) -4-оксо1-азетидин оцетна киселина (0,447 g, 0,001 mol) и анизол (0,648 g, 0,65 ml, 0,006 mol) в метиленхлорид (15 ml) и след това се разбърква в продължение на 1,5 h при стайна температура. Към реакционната смес се добавя етилов ацетат (15 ml) и 0,1 N солна киселина (5 ml) и слоевете се разделят. Етилацетатният слой се екстрахира с 5 % воден разтвор на натриев бикарбонат (2 х 20 ml) и слоевете се разделят. Водният слой се подкислява с 0,1 N солна киселина до pH 1, след това се добавя студен етилов ацетат (20 ml) и натриев хлорид и слоевете отново се разделят. Етилацетатният слой се промива с наситен разтвор на сол, изсушава се и се изпарява до сух остатък, за да се получи 3,3дибром-2-метокси-а- (1 -метилетил иден) -4-оксо-1-азетидин оцетна киселина, която е идентична на описаната в 2а.
Пример 3.
Бензилов естер на 2,3,3-трибром-а -(1бромометилетилиден) -4-оксо-1 -азетидин оцетна киселина
Бензилов естер на 3,3-дибром- α -(1метилетенил) -2- [ (5-метил-изоксазол-З-ил)аминосулфинил] -4-оксо-1 -азетидин оцетна киселина (5,61 g, 0,01 mol) се суспендира в хлороформ (210 ml), добавя се бром (4,1 ml, 12,78 g, 0,08 mol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h. След това реакционната смес се изпарява до сухо (6,4 g) и се пропуска през силикагелова колона със смес метиленхлорид - петролев етер (6:4). Получава се изомерна смес (4,46 g, 77,6 %). Чрез по-нататъшно хроматографско пречистване през силикагелова колона се изолира най-малко полярен изомер с т.т. 84 - 85°С.
Rf 0,60 (метиленхлорид - петролев етер (6:4)).
IR (филм) ν : 1790 (vs), 1720 (vs), 1640 (m), 1390 (m), 1370 (s), 1240 (s), 1100 (s), 810 (s) cm1.
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ : 2,12 (ЗН, s, Me), 4,39 и 4,71 (всяко 1H, d, J - 9,4 Hz,
CH2Br), 5,20 и 5,31 (всяко 1Н, d, J = 12 Hz, CH2Ph), 6,31 (s, 1H, C2-H) и 7,38 (5H, s, Ar) ppm.
,3C (CDC13, 300 MHz) APT δ : 20,40 (Me), 29,72 (CH2-Br), 55,29 (CBr2), 67,98 (CH2Ph), 73,15 (C2-H) и 119,10; 128,8; 134,29; 154,71; 157,160; 161,09.
MH+ 576, M‘ (Br4) 575
Анализирано C13H|3Br4NO3: изчислено: C 31,33; H 2,28; N 2,44 % намерено: C 31,63; H 2,09; N 2,27 % Чрез по-нататъшно пропускане на сместа от разтворители метиленхлорид - петролев етер (6:4) се изолира повече полярен изомер (масло).
Rf 0,50 (метиленхлорид - петролев етер (6:4)).
IR (филм) ν : 1800 (vs), 1725 (vs), 1625 (m), 1450 (m), 1390 - 60 (s), 1210 (vs), 1105 (s), 810 (s) cm1.
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ : 2,42 (ЗН, s, Me), 4,00 (s, 2H, CH2Br), 5,18 и 5,27 (всяко 1H, d, J = 12 Hz, CHjPh), 6,30 (s, 1H, C2-H) и
7,36 (5H, s, Ar) ppm.
,3C APT (CDC13, 300 MHz) APT δ : 19,39 (Me), 31,38 (CH2Ph), 55,22 (CBr2), 67,87 (CH2Br), 72,97 (C2-H), 118,23 (C2), 128,78 (Ph), 134,37; 154,59; 158,29 и 161,21 ppm.
Пример 4.
3,3,4-трибром-1 - (4-метил-2-оксо-2,5-дихидро-фуран-3-ил)-азетидин-2-ом
Към ледено охладена суспензия (-5’0 на алуминиев трихлорид (1,064 g, 0,008 mol) в метиленхлорид (30 ml) в азотен поток се добавя капка по капка в продължение на 1 h бензилов естер на 2,3,3-трибром- а -(1-бромметилетилиден)-4-оксо-1-азетидин оцетна киселина (0,575 g, 0,001 mol) и анизол (2,59 g, 2,6 ml, 0,024 mol) и след това се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Към реакционната смес се добавя етилов ацетат (15 ml), 0,1 N солна киселина до pH 1 и натриев хлорид. Слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира отново с етилов ацетат, събраните етилацетатни фази се изсушават и изпаряват до сух остатък. Сухият остатък се пречиства хроматографски през силикагелова колона в началото с разтворителна система метиленхлорид - метанол (9:1). Получават се 0,33 g (73 %) продукт, който по-нататък се пречиства хроматографски през силикагелова колона с метиленхлорид. Полу чава се продукт с т.т. 164 - 166°С (разлагане).
Rf 0,55 (метиленхлорид).
Rf 0,25 (метиленхлорид - петролев етер (6:4)).
IR (KBr) ν : 1785 (vs), 1700 (s), 1630 (m), 1425 (m), 1370 (s), 1115 (s), 815 (m) cm1.
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ : 2,26 (s, 3H, Me), 4,77 и 4,84 (2d, 2H, J = 17,8 Hz, CH2) и 6,92 (1H, s, C2-H), ppm.
,3C NMR APT (300 MHz, CDC13) δ : 13,02 (Me), 55,53 (CBr2), 69,789 (C2-H), 72,01 (-CH2), 118,31 (C2, 153,99, 156,49 и 167,67 (C3, C4' и C,).
Пример 5.
Бензамид на 3,3-дибром-2хлор- a -(1метилетилиден)-4-оксо-1-азетидин оцетна киселина
3,3-дибром-2-хлор-а-(1-метилетилиден)-4-оксо-1-азетидин оцетна киселина (0,180 g, 5 mmol) се разтваря в метиленхлорид (10 ml), охлажда се до -10°С, добавя се тионил хлорид (2 ml) и след това се разбърква в продължение на 1 h при -10°С и след това отново в продължение на 1 h при стайна температура. След това реакционната смес се изпарява до сух остатък, добавя се бензен (2 х 10 ml) и се изпарява след всяко добавяне. Към разтворената утайка в метиленхлорид (10 ml) се добавя бензиламин (0,22 ml, 0,21 g, 20 mmol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h. Утайката се поглъща и филтратът се изпарява до сух остатък (0,205 g). Полученият продукт се пречиства чрез флашхроматография с метиленхлорид като елуент и след това се изолира маслообразен продукт, който чрез изсушаване при 0,0133 mbar се превръща в порест материал (0,09 g, 44,0 %).
Rf 0,33 (метиленхлорид).
IR (филм) v max: 3300 (s), 1800 (vs), 1660 (vs), 1520 (vs), 1365 (vs), 1130 (s), 1100 (s), 812 (s), 700 (s) cm1.
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ : 1,86 и 2,07 (6H, 2s, 2Me), 4,49 (2H, m, N-CH2), 6,07 (1H, s, C2-H), 6,19 (1H, s, NH-C) и 7,29 -
7,36 (5H, m, Ar) ppm.
Ή NMR (CDC13+D2O, 300 MHz) δ : 1,86 и 2,07 (6H, 2s, 2Me), 4,49 (2H, ABq, N-CH2), 6,07 (1H, s, C2H) и 7,28 - 7,37 (5H, m, Ar) ppm.
Пример 6.
Бензамид на 3,3-дибром-2-хлор-а -(1метилетенил)-4-оксо-1-азетидин оцетна киселина
Към разтвор на 6,6-дибромпенициланова киселина бензиламид сулфоксид (0,70 g, 1,5 mmol) в сух толуен (75 ml) се добавя Nхлоросукцинимид (0,40 g, 3 mmol) и се загрява на обратен хладник в продължение на 3 h. Реакционната смес се изпарява до сух остатък, след това се добавя етер, утайката се поглъща и филтратът се изпарява до сухо (0,68 g). Полученият продукт се пречиства хроматографски през силикагелова колона с метиленхлорид като елуент. Получава се маслообразен сироповиден продукт (0,20 g, 29,9 %). 15
Rf 0,28 (метиленхлорид).
IR (филм) v max: 3300 (m), 1795 (vs), 1705 (vs), 1525 (m), 1345 (m), 1180 (s), 7000 (m), cm1.
*H NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ)δ : 1,81 (ЗН, 20 s, Me), 4,42 и 4,32 (всяко IH, dd, J = 5,5, 6,0 и 15 Hz, NH-CH2), 4,73 (IH, s, CH-CON), 5,16 и 5,21 (2H, 2s, =CH2), 6,36 (IH, s, C2H), 6,50 (IH, m, NH) и 7,27 - 7,36 (5H, m, Ar) ppm. 25
Ή NMR (DjO) (300 MHz) δ : 1,85 (ЗН, s, Me), 4,39 и 4,50 (2H, за всяко IH d, J = 15 Hz, N-CH2Ph), 4,73 (IH, s, CH-CON), 5,16 и 5,21 (2H, 2s, =CH2), 6,35 (IH, s, C2-H), 7,28 -
7,36 (5H, m, Ar) ppm. 30
Пример 7.
Бензилов естер на 3,3-дибром- α -(1метилетилиден) -2-нитрокси-4-оксо-1 -азетидин оцетна киселина
а) Бензилов естер на 2,3,3- трибромα - (1 -метилетилиден) -4-оксо-1 -азетидин оцетна киселина (0,744 g, 0,015 mol) се разтваря в 2-пропанол (20 ml), добавя се сребърен нитрат (1,01 g, 0,0060 mol) и се загрява в азотен поток в продължение на 1 h при температурата на кипене. След това реакционната смес се филтрира и филтратът се изпарява до сухо. След изпаряване към остатъка се добавя метиленхлорид, утайката се поглъща и филтратът се изпарява до сухо (0,466 g, 65 %). Полученият продукт се пропуска през силикагелова колона с метиленхлорид и след това се изолира субстанция, която кристализира след престояване (0,42 g, 58,13 %), т.т. 69 - 71°С. 50
Rf = 0,75 (метиленхлорид).
IR (КВг) ν : 1805 (vs), 1730 (vs), 1660 (vs), 1390 (m), 1375 (m), 1285 (vs), 1225 (vs), 1140 (s), 1080 (m), 830 (s), 760 (m), 700 (m) cm1.
*H NMR (CDC13, 300 MHz) δ : 1,99 (ЗН, 5 s, Me) 2,32 (3H, s, Me), 5,16 и 5,27 (всяко IH, d, J = 12 Hz, CH2Ph), 6,42 (IH, s, C2H), 7,37 (5H, s, Ar) ppm.
13C (CDC13, APT: 21,97 и 23,70 (2Me), 52,93 (C3-Br2), 67,34 (CH2Ph), 90,89 (C2-H), 10 116,65 (N-C=), 128,61 (Ph), 134,66 (C-Ph), 158,29 (COO), 159,63 (=C(Me)2), 161,67 (C=O).
Молекулно тегло: 478,11, m/e 432 (-NO2), 398 (-Br), 352 (-NO2).
b) Бензилов естер на 3,3-дибром-а -(1метилетилиден)-2-нитрокси-4-оксо-1-азетидин оцетна киселина може да бъде получен аналогично, както при 7а, само че изходната субстанция е 3,3-дибром-2-хлор-а - (1-метилетилиден)-4-оксо-1-азетидин оцетна киселина (0,676 g, 0,0015 mol).
Пример 8.
Метилов естер на З-бром-2-хлор-а -(1метилетилиден) -4-оксо-1 -азетидин оцетна киселина
Метилов естер на 3-бром-а-(1-метилетилиден) -2- [ (5-метил-изоксазол-З-ил) -аминосулфинил]-4-оксо-1-азетидин оцетна киселина (4,06 g, 0,01 mol) се суспендира в хлороформ (110 ml), добавя се N-хлоросукцинимид (5,34 g, 0,04 mol) и се разбърква в продължение на 8 h при стайна температура. Реакционната смес се обработва както в 1е и се пречиства хроматографски през силикаге35 лова колона чрез елуиране с метиленхлорид и след това се изолират 2 изомерни продукта: първо се изолира “транс” изомер (масло).
Rf 0,50 (метиленхлорид).
IR (филм) v max: 1800 (vs), 1730 (vs), 40 1640 (m), 1435 (m), 1380 (vs), 1370 (vs), 1270 (s), 1225 (vs), 1125 - 1070 (bm), 810 (s) cm *.
‘H NMR (CDC13) (90 MHz) δ : 2,03 (ЗН, s, Me), 2,32 (3H, s, Me), 3,30 (3H, s, OCH3), 5,05 и 5,95 (всяко 1H, d, J = 0,9 Hz, C2-H и C345 H) ppm.
и след това се изолира “цис” изомер (масло),
Rf 0,40 (метиленхлорид).
IR (филм) v max: 1800 (vs), 1730 (vs), 1640 (m), 1435 (m), 1380 (vs), 1370 (vs), 1270 (s), 1225 (vs), 1125 - 1070 (bm), 810 (s) спт'.
Ή NMR (CDC13) (300 MHz) δ: 2,04 (ЗН, i
s, Me), 2,31 (ЗН, s, Me), 3,79 (3H, s, OCH3),
5.33 и 6,10 (всяко 1H, d, J = 4 Hz, C2-H и C3-H) ppm.
Молекулно тегло: 294,960534
Пример 9.
Бензилов естер на З-бром-2-хлор-а -(1метилетилиден)-4-оксо-1-азетидин оцетна киселина
Бензилов естер на З-бром- а -(1-метилетил иден) -2- [ (5-метил-изоксазол-З-ил) -аминосулфинил]-4-оксо-1-азетидин оцетна киселина (4,82 g, 0,01 mol) се суспендира в хлороформ (110 ml), добавя се N-хлоросукцинимид (5,34 g, 0,04 mol) и се разбърква в продължение на 8 h при стайна температура. Реакционната смес се обработва, както в 1е, и се пречиства през силикагелова колона чрез елуиране с метиленхлорид и след това се изолират 2 изомерни продукта: първо се изолира “транс” изомер (масло).
Rf 0,66 (метиленхлорид).
1R (филм) v max: 1795 (vs), 1730 (s), 1635 (m), 1390 (m), 1375 (m), 1265 (m), 1220 (s), 1120 - 1070 (bm), 815 (m) и 700 (m) cm '.
H NMR (CDC13) (300 MHz) δ : 2,03 и
2.34 (6H, 2s, 2Me), 4,86 и 5,76 (всяко 1Н, d, J = 0,8 Hz, С2-Н и С3-Н) и 7,37 (5Н, s, Ar) ррт.
и след това се изолира “цис” изомер (масло),
Rf 0,53 (метиленхлорид).
IR (филм) v max: 1795 (vs), 1730 (s), 1635 (m), 1390 (m), 1375 (m), 1265 (m), 1220 (s), 1120 - 1070 (bm), 815 (m) и 700 (m) cm1.
*H NMR (CDC13) (300 MHz) δ: 2,04 (ЗН, s, Me), 2,31 (3H, s, Me), 5,14 и 5,26 (всяко 1H, d, J= 12 Hz, CHjPh), 5,19 и 5,9 (всяко ΙΗ, d, J = 4 Hz, C2-H и C3-H), 7,31 - 7,42 (5H, m, Ar) ppm.
Молекулно тегло: 370,991834.
Пример 10.
Бензилов естер на 3,3-дибром-2-изопропокси- а -(1-метилетилиден)-4-оксо-1-азетидин оцетна киселина
Към разтвор на бензилов естер на 2,3,3трибром-1 - (1 -метилетилиден) -4-оксо-1 -азетидин оцетна киселина (0,248 g, 0,5 mmol) в 2пропанол (р.а., 10 ml) се добавя сребърен тетрафлуороборат (0,388 g, 2,0 mmol) и се разбърква при стайна температурата. След 10 min суспензията се превръща в разтвор и реакцията завършва след 1 h. Разтворът се филтрира и филтратът се изпарява до сух остатък.
След изпаряване към остатъка се добавя метиленхлорид, утайката се филтрира, изпарява се и се добавя отново метиленхлорид, утайката се филтрира и филтратът се изпарява до сух остатък. След изпаряване остатъкът се пречиства хроматографски през силикагелова колона с разтворителна система етилов ацетат - метанол (95 : 5). След изсушаване под висок вакуум добивът е 0,130 g (54 %).
Rf 0,55 (метиленхлорид).
1R (100 %): 3350 (w), 2980 (w), 1800 (vs), 1790 (vs), 1730 (vs), 1655 (m), 1500 (m), 1455 (m), 1390 (vs), 1370 (vs), 1335 (m), 1295 (s), 1265 (s), 1220 (vs), 1165 (vs), 1100 (vs), 1020 (s), 700 (vs) cm1.
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ : 1,085 и 1,216 (2d, 6H, J = 6,2 MHz, Me2-CH), 1,982 и 2,298 (2s, 6H, 2Me), 3,700 - 3,741 (m, 1H, J = 6,2 Hz, CH), 5,117 и 5,292 (2H, 2d, J - 12 Hz, CHjPh), 5,286 (s, 1H, C2-H), 7,331 - 7,392 (m, 5H, Ar) ppm.
Пример 11.
Бензиламид на 2,3,3-трибром-а -(1-метилетилиден)-4-оксо-1-азетидин оцетна киселина
2,3,3-трибром- α -(1-метилетилиден) 4-оксо-1-азетидин оцетна киселина (0,406 g, 0,001 mol) се разтваря в метиленхлорид (промит с вода, сух, 20 ml), охлажда се до -10°С, добавя се тионилов хлорид (4 ml), разбърква се в продължение на 1 h и след това за още 1 h при стайна температура. След това реакционната смес се изпарява и, за да се изсуши остатъкът, се добавя бензен (2 х 20 ml) и се изпарява след всяко добавяне. Към разтворения остатък в метиленхлорид (20 ml) се добавя бензиламин (0,30 ml, 0,0027 mol), разтворен в 10 ml метиленхлорид до pH 7,0 и се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Утайката се поглъща и филтратът се изпарява до сух остатък (0,241 g). Полученият продукт се пречиства чрез флашхроматография с метиленхлорид като елуент и след това се изолира маслообразен продукт, който се изсушава при 0,0133 mbar и се трансформира в порьозно вещество (0,209 g). Частта от продукта, оставащ върху силикагеловия слой, се елуира с метанол, изпарява се до сухо и отново се пречиства хроматографски през колона с метиленхлорид - ацетон (10:0,3). Получават се други 0,074 g от продукта. Общо се получават 0,283 g (57,2 %).
Rf 0,50 (метиленхлорид - ацетон (10:0,3)).
IR (филм): 3305 (т), 1800 (vs), 1670 1635 (vs), 1535 - 1510 (s), 1370 (vs), 1135 (s), 5
1100 (s), 810 (s), 705 (s) cm1.
‘H NMR (CDC13) (300 ΜΗζ)δ : 1,876 (s, 3H, Me), 2,085 (s, 3H, Me), 4,50 - 4,52 (m, 2H, NHCHjPh, z D2O 4,506 2d, център), 6,010 (bs, IH, NH, двойно проявяване c D2O), 6,301 (s, 10 IH, C2-H), 7,303 - 7,376 (m, 5H, Ar) ppm.
MS FAB + MW 492, MH + 493, (3Br).
Пример 12. Бензиламид на 3,3-дибром2-метокси-а- (I -метилетилиден) -4-оксо-1 азетидин оцетна киселина 15
Към разтвор на бензиламид на 2,3,3трибром- α -(I-метилетилиден)-4-оксо-1-азетидин оцетна киселина (0,074 g, 0,15 mmol) в МеОН (5 ml) се добавя сребърен тетрафлуороборат (0,117 g, 0,60 mmol) и се разбърква 20 при стайна температура. След завършване на реакцията се филтрира, добавя се метиленхлорид, филтрира се отново и филтратът се изпарява до сухо (0,136 g). Веществото се пречиства хроматографски през силикагело- 25 ва колона с разтворителна система метиленхлорид - ацетон (10:0,3), добив 0,033 g (50 %) (бял сироп).
Rf 0,4 (метиленхлорид - ацетон (10:0,3).
IR (филм): 3335 (т), 1800 (vs), 1675 - 30 1630 (s), 1520 (s), 1380 (vs), 1120 (s), 700 (vs) cm1.
*H NMR (CDC13) (300 MHz) δ: 1,873 (s, 3H, Me), 2,156 (s, 3H, Me), 3,552 (s, 3H, OMe), 4,468 - 4,c95 (m, 2H, NHCH2Ph, c D2O 2d, 35 4,480 център), 5,102 (s, IH, C2-H), 6,418 (b, IH, NH, двойно проявяване c D2O), 7,28 -
7,36 (m, 5H, Ar) ppm.

Claims (14)

  1. Патентни претенции 40
    1. Нови производни на З-бром- и 3,3дибром-4-оксо-1-азетидини с обща формула в която
    R, е водород или бром,
    R2 е водород или бром,
    R3 е водород, Me2C=C-COOR4, C(COOR4)=C(Me)CH2Y,
    Me2C=C-CONHR5, -CHiCONHR,)C(Me)=CH2,
    Me в която
    R4 е водород, метилова, бензилова или друга защитна група;
    R3 е водород, алкил, алкиларил, хетероцикличен пръстен;
    Y е халогенен атом;
    X е халогенен атом, алкоксигрупа, нитроксигрупа.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, където R, е бром, R2 е бром, R3 е C(COOR4)=C(Me)CH2Y, R4 е бензил, Y е бром, X е бром.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, където R, е бром, R2 е бром, R3 е
    Ме
    X е бром.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, където R, е бром, R2 е бром, R3 е Ме2С-СCONHRj, R3 е бензил, X е хлор.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е бром, R2 е бром, R3 е CH(CONHR3)-C(Me)=CH2, R, е бензил, X е хлор.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 1, където R] е бром, R2 е бром, R3 е Ме2С=СCOOR4, R4 е бензил, X е метоксигрупа.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 1, където Rj е бром, R2 е бром, R3 е Ме2С=СCOOR4, R4 е водород, X е метоксигрупа.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 1, където Rt е водород, R2 е бром, R3 е Ме2ОСCOOR4, R4 е метил, X е хлор.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 1, където Rj е водород, R2 е бром, R3 е Ме2ОСCOOR4, R4 е бензил, X е хлор.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 1, където Rt е бром, R2 е бром, R3 е Ме2С-С-
    COOR4, R4 е бензил, X е изопропоксигрупа.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 1, където R] е бром, R2 е бром, R3 е Ме2С=СCOONHR5, Rs е бензил, X е бром.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 1, 5 където R, е бром, R2 е бром, R3 е Ме2С=СCOONHRj, R3 е бензил, X е метоксигрупа.
  13. 13. Метод за получаване на нови про- изводни на З-бром- и 3,3-дибром-4-оксо-1азетидини с обща формула I, в която 10
    R1 е водород или бром;
    R2 е водород или бром;
    R3 е водород, Me2C=C-COOR4, -C(COOR4)=C(Me)CH2Y;
    Me2C=C-CONHR3, -CH(CONHR3)- 15 C(Me)=CH2,
    O=C CH 4CK
    Me в която
    R4 е водород, метилова, бензилова или друга защитна група;
    R3 е водород, алкил, алкиларил, хетероцикличен пръстен; 25
    Y е халогенен атом;
    X е халогенен атом, алкоксигрупа, нитроксигрупа, характеризиращ се с това, че производни на сулфинова киселина с обща фор мула в която
    Rt е водород или бром;
    R2 е водород или бром;
    R3 е водород, Me2C=C-COOR4, -С (COOR4)=C (Me) CH2Y,
    Me2C=C-CONHR3, -CH(CONHR3)C(Me)=CH2, цикличен пръстен;
    Y е халогенен атом;
    R6 е халоген, -OR7 или -NH-R,-, в която
    R7 е водород, алкил или алкиларил, или алкален метал или групата DBN,
    R, е водород, алкил, алкиларил или заместен хетероцикличен пръстен, взаимодействат с тетрабутил амониев халид, например бромид, с халоген като бром или бром върху полимерен носител или с халогениращ агент, където халогенът има положителен заряд, например N-хлорсукцинимид или N-бромсукцинимид, в органичен разтворител, например хлороформ, тетрахидрофуран, метиленхлорид или смес на метиленхлорид и диоксан, реакционният разтвор се разбърква при стайна температура за 1 до 12 h и като се изпаряват до сух остатък 2-халоген производните с общата формула I, в която X е халоген и другите радикалите имат значенията, както в претенция 1, се получават и се подлагат на взаимодействие със сребърен тетрафлуороборат и алкохоли, за да се получи производно с обща формула I, в която X е алкоксигрупа, и другите радикали имат значенията, както в претенция 1 или 2 халогенови производни с обща формула I, в която X е халоген и другите радикали имат значенията, както в претенция 1, се подлагат на взаимодействие със сребърен нитрат в 2-пропанол, за да се получи производно с обща формула I, в която X нитроксигрупа и другите радикали имат значенията, както в претенция 1, или производни с обща формула I, в която
    R, е водород или бром; R2 е водород или бром;
    R3 е водород, Me2C=C-COOR4, -С (COOR4)=C(Me) CH2Y;
    в която
    R4 е бензилова или друга защитна група, X е халогенен атом, алкоксигрупа, нитроксигрупа се подлагат на взаимодействие с отцепилата се защитна група, например бензилова, с алуминиев трихлорид и анизол, за да се получи продукт I, където
    R, е водород или бром;
    R2 е водород или бром;
    R3 е водород, Me2C-C-COOR4,
    -C(COOR4)=C(Me)CH2Y, в която
    R4 е водород, метилова, бензилова или друга защитна група;
    R3 е водород, алкил, алкиларил, хетеро
    R4 е водород;
    Y е халогенен атом;
    X е халогенен атом, алкоксигрупа, нитроксигрупа.
  14. 14. Фармацевтичен състав, ефективен при антибактериална или антитуморна терапия, характеризиращ се с това, че съдържа като активна субстанция нови производни на 4-оксо-азетидини с обща формула I съгласно претенция 1, носител и помощни 5 средства.
    Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Γ. М. Димитров 52-Б
    Експерт: Р.Курукафова
    Редактор:Р.Георгиева
    Пор. 39963
    Тираж: 40 СР
BG101202A 1996-02-06 1997-02-05 Нови производни на 3-бром- и 3,3-дибром-4-оксо-1-азетидини,метод за тяхното получаване и използването им BG62565B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HRP960061 HRP960061A2 (en) 1996-02-06 1996-02-06 Novel 3-bromo- and 3,3-dibromo-4-okso-1-azetidine derivatives, process for the preparation and use thereof
HRP970036 HRP970036A2 (en) 1997-01-20 1997-01-20 Novel derivatives of 3-bromo and 3,3-dibromo-4-oxo-1-azetidines, process for the preparation thereof and their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG101202A BG101202A (bg) 1998-03-31
BG62565B1 true BG62565B1 (bg) 2000-02-29

Family

ID=26317101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG101202A BG62565B1 (bg) 1996-02-06 1997-02-05 Нови производни на 3-бром- и 3,3-дибром-4-оксо-1-азетидини,метод за тяхното получаване и използването им

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5843939A (bg)
EP (1) EP0791580A3 (bg)
JP (1) JPH09227511A (bg)
CN (1) CN1164531A (bg)
BG (1) BG62565B1 (bg)
CA (1) CA2196909A1 (bg)
CZ (1) CZ34697A3 (bg)
HU (1) HUP9700366A3 (bg)
PL (1) PL318346A1 (bg)
SI (1) SI9700028A (bg)
SK (1) SK13897A3 (bg)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103524393B (zh) * 2013-10-29 2015-01-07 广东省中医院 氮杂环丁烷-3-磺胺类衍生物及其合成方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1914386A1 (de) * 1969-03-21 1970-10-08 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Carbonsaeureamiden und Sulfonamiden
GB1510794A (en) 1974-08-06 1978-05-17 Univ Kingston 1-oxacephems and intermediates therefor
US4138408A (en) * 1975-12-20 1979-02-06 Hoechst Aktiengesellschaft ω-Alkoxy derivatives of lactams and process for their manufacture
CA1085392A (en) 1976-03-25 1980-09-09 Masayuki Narisada Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins
JPS607635B2 (ja) 1976-04-27 1985-02-26 塩野義製薬株式会社 オキサゾリジン化合物
US4234579A (en) 1977-06-07 1980-11-18 Pfizer Inc. Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors
IT1102408B (it) 1977-12-23 1985-10-07 Fujisawa Pharmaceutical Co Composti analoghi della cefalosforina e procedimenti per la loro preparazione
WO1982001705A1 (en) * 1980-11-13 1982-05-27 Takeda Chemical Industries Ltd 4-substituted-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
US4368156A (en) 1981-03-09 1983-01-11 Eli Lilly And Company Preparation of 4-haloazetidin-2-ones from 4-sulfinoazetidin-2-ones
US4595539A (en) * 1983-06-10 1986-06-17 Pfizer Inc. Preparation of penem derivatives and azetidinone intermediates
US4515719A (en) 1983-07-22 1985-05-07 Eli Lilly And Company Azetidinone sulfinic acids from cephalosporin sulfones
HRP931047B1 (en) 1993-07-09 2000-02-29 Pliva Pharm & Chem Works 2-bromo- and 2-nitroxy derivatives of 3-bromo- and 3,3-dibromo-4-oxo-azetidines, processes for the preparation thereof and their use
WO1995018082A1 (fr) * 1993-12-28 1995-07-06 Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha Agent reducteur d'ozonide

Also Published As

Publication number Publication date
EP0791580A3 (en) 1997-09-03
HUP9700366A3 (en) 1998-11-30
SK13897A3 (en) 1998-05-06
CN1164531A (zh) 1997-11-12
PL318346A1 (en) 1997-08-18
US5843939A (en) 1998-12-01
JPH09227511A (ja) 1997-09-02
BG101202A (bg) 1998-03-31
SI9700028A (en) 1997-08-31
HU9700366D0 (en) 1997-03-28
EP0791580A2 (en) 1997-08-27
CZ34697A3 (en) 1997-08-13
CA2196909A1 (en) 1997-08-07
HUP9700366A2 (en) 1997-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI75163B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya penemkarboxylsyror eller -estrar.
JPH1087666A (ja) デュオカルマイシンｓａ及びその誘導体の製造中間体と製造方法
BG62565B1 (bg) Нови производни на 3-бром- и 3,3-дибром-4-оксо-1-азетидини,метод за тяхното получаване и използването им
US5670638A (en) 2-bromo- and 2-nitroxy derivatives of 3-bromo- and 3,3-dibromo-4-oxo-azetidines, and preparation
US4751296A (en) Process for 4-halomethyl-azetidinones by cyclization of O-acylhydroxamates
US5466686A (en) Amides of 4-oxo-azetidine-2-sulfonic acids and salts thereof, processes for their preparation and their use
Lau et al. Synthesis of penicillin N and isopenicillin N
PL114624B1 (en) Process for preparing novel cephem derivatives
US6683176B2 (en) Intermediates for and synthesis of 3-methylene cephams
SK5999A3 (en) 1-isothiazolidinone derivatives of azetidine-2-one, process for the preparation thereof and the use thereof
HRP960061A2 (en) Novel 3-bromo- and 3,3-dibromo-4-okso-1-azetidine derivatives, process for the preparation and use thereof
HRP970713A2 (en) 7-bromo- and 7,7 dibromo-cepham and cephem derivatives
KR810001820B1 (ko) 세펨 화합물 유도체의 제조 방법
JPH083132A (ja) プロリルプロリン誘導体及びその新規な製造法
Alpegiani et al. Novel Preparation of 1, 1-Dioxo-7α-methoxy-3-methyl-Δ3-cephem-4-yl Aryl Ketones
BG62654B1 (bg) 4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]хептан-3-имино-2-изопропилиден-7-оксо, аналозина бета-лактами, методи за тяхното получаване и използването им
HRP920487A2 (en) 3-halo-alpha-(1-methylethylidene)-2-sulfonyl-4-oxo-1-azetidin acetic acid derivatives, processes for the preparation thereof and their use as precursorsfor the preparation of beta lactame antibiotics
JPH085853B2 (ja) ラクタム化合物およびその製法
JPH072764A (ja) β−ラクタム化合物
GB2071102A (en) Synthesis of optically active functionalised azetidinones
CH615185A5 (en) Process for the preparation of novel cephalosporin analogues
GB2114132A (en) Azetidinone derivatives