JPS643188B2

JPS643188B2 -

Info

Publication number: JPS643188B2
Application number: JP56195470A
Authority: JP
Inventors: Jun Sunakawa; Haruki Matsumura; Takaaki Inoe; Masao Enomoto
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1981-12-03
Filing date: 1981-12-03
Publication date: 1989-01-19
Also published as: JPS58116461A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は４―置換―３―ビニル―アゼチジン―
２―オン類又は４―置換―３―（１―メチルビニ
ル）アゼチジン―２―オン類をオキシマーキユレ
ーシヨン反応―脱マーキユレーシヨン反応
（Oxymercuration―demerculation）により３―
（１―ヒドロキシエチル）アゼチジン―２―オン
類及び４―置換―３―（１―ヒドロキシ―１―メ
チルエチル）アゼチジン―２―オン類の製造法に
関する。従来β―ラクタム環上の３位に１―ヒドロキシ
エチル基を導入する方法としては、アゼチジン―
２―オン類の３位を強塩基を用いる方法等によつ
て、炭素陰イオンとし、アセトアルデヒドとアル
ドール縮合（Aldol Condensation）する方法が
知られている。しかし、この方法は、脱水条件
下、−20〜−70℃の如き低温条件が必要であるこ
となどの操作上の問題がある。さらに、立体異性
体の生成に対する立体選択性が悪い等の幾多の難
点を有する。本発明者は、より立体選択性が高く、かつ操作
が容易な３―（１―ヒドロキシエチル）アゼチジ
ン―２―オン誘導体の新しい製造法を開発すべく
鋭意研究を重ねた結果、３―ビニルアゼチジン―
２―オン誘導体にオキシマーキユレーシヨン
（Oxymercuration）反応ついで還元的脱マーキ
ユレーシヨン反応を行うことにより、目的を達し
うることを見い出し本発明を完成した。以下本発明方法を詳細に説明する。本願製造方法中のオキシマーキユレーシヨン反
応は、３―ビニルアゼチジン―２―オン誘導体と
オキシマーキユレーシヨン試剤を溶媒中反応さ
せ、有機水銀化合物を得る方法である。反応に使用されるオキシマーキユレーシヨン化
試剤としては、炭素―炭素二重結合を有する化合
物と反応して、有機水銀化合物を形成する水銀試
薬であれば、特に限定はないが、好適なものとし
ては酢酸第二水銀、トリフルオロ酢酸第二水銀等
があり、また酸化第二水銀、塩化第二水銀、臭化
第二水銀、沃化第二水銀、硝酸第二水銀、硫酸第
二水銀など、各種水銀塩を用いることも可能であ
る。溶媒としては、水、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、ジメチルスルホキシド等
のジアルキルスルホキシド類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド等の脂肪酸ジアルキ
ルアミド類、アセトニトリル等のアルキルニトリ
ル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類及び、それらの混合物が好適であ
る。エチレングラフイコールジメチルエーテル、
ジエチレングライコールジメチルエーテル等のグ
リコールエーテル類、メタノール、エタノール等
のアルコール類、ベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素、酢酸、トリフルオロ酢酸等の脂肪族カ
ルボン酸、ピリジン、２，６―ルチジン等のピリ
ジン類等の各種溶媒類も用いることができる。本発明では、反応を促進させるため補助剤を用
いることができる。補助剤としては、酢酸リチウ
ム、酢酸ナトリウム等の酢酸金属塩、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、過塩素酸等の酸類、三フツ化ホウ
素などのハロゲン化ホウ素類を挙げることがで
き、補助剤の添加に特に制限はない。オキシマーキユレーシヨン化試剤である水銀化
合物は、原料化合物に対して当モル以上の量を用
いることが望ましい。冷却または加熱することに
より、反応を抑制または促進することが可能であ
るが、反応温度は、０℃から100℃が好ましい。反応終了後、本反応の目的化合物は、通常の有
機化学的手法によつて取り出してもよいが、特別
な処理をすることなく、そのまま、還元的脱マー
キユレーシヨン反応を行うこともできる。次に還元的脱マーキユレーシヨン反応工程につ
いて述べる。この工程は、前述の反応工程で得ら
れた有機水銀化合物を溶媒中、還元試剤と反応さ
せ、３―（１―ヒドロキシエチル）―アゼチジン
―２―オン類を得る工程である。還元試剤は、通常の有機水銀化合物の還元剤で
あれば、特に限定されないが、好適なものは、水
素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、
水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、水素化リ
チウムアルミニウム等の水素化金属化合物類、リ
チウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属
類等である。ナトリウムアマルガム、アルミニウ
ムアマルガム等の各種アマルガム、亜スズ酸ナト
リウム、亜鉛、スズ、鉄、マグネシウム、銅、等
各種還元剤も用いることが可能である。また電解
還元方法を用いることもできる。使用溶媒としては、水、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類、ジメチルスルホキシ
ド等のジアルキルスルホキシド類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド等の脂肪酸ジア
ルキルアミド類、アセトニトリル等のアルキルニ
トリル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等の
アルコール類、ギ酸、酢酸等の脂肪族カルボン酸
類及びそれらの混合物が好適である。また、エチ
レングライコールジメチルエーテル、ジエチレン
グライコールジメチルエーテル等のグリコールエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水
素、ピリジン、２，６―ルチジン等のピリジン類
などの各種溶媒も合わせて用いることができる。さらに反応を促進させ、副反応を抑制するため
に、反応補助剤を用いることができる。その例と
しては、好適には水酸化ナトリウム、水酸化リチ
ウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属
塩、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシ
等のアルコキシアルカリ金属塩等が挙げられる。またピリジン、２，６―ルチジン等の各種有機
塩基類を用いることもできる。還元的脱マーキユレーシヨン試剤は、通常有機
水銀化合物に対して、当モルもしくは当モル以上
の量を用いることが望ましく、補助剤の量として
は、目的に応じて有機水銀化合物に対して、数％
から100％以上用いることが可能である。また反
応温度としては、原料化合物および還元剤、補助
剤溶媒の種類によつて異なり、特に限定はない
が、−10℃から100℃が適当である。反応終了後、本反応の目的化合物は通常の有機
化学的手法によつて取り出すことができる。本発明方法により、抗菌作用を有する医薬とし
て有用なカルバペネム誘導体、ペネム誘導体等各
種β―ラクタム誘導体の合成中間体となりβ―ラ
クタム環の３位に１―ヒドロキシエチル基を有す
るβ―ラクタム誘導体を得ることができる。原料
β―ラクタム誘導体が、水酸基あるいはアシル基
等で保護された水酸基、カルボン酸基、カルボン
酸エステル基、カルボニル基のケタール、アセタ
ール等の形で保護されたもの、アミド基、ニトリ
ル基、ニトロ基等の各種の置換基を分子内に有し
ている誘導体である場合においても本法によれば
相当する３―（１―ヒドロキシエチル）―アセチ
ジン―２―オン誘導体を製造することができるたとえば、本発明方法によれば一般式〔式中、Ｒは水素原子あるいは、モノまたはジ
アリールメチル基を示し、R₁はカルボキシル基、
カルボキシル基に通常に用いられる保護基によつ
て保護されたカルボキシル基、水酸基、水酸基に
通常に用いられる保護基によつて保護された水酸
基、カルボキシル基又は上述と同様に保護された
カルボキシル基等が置換した低級アルキル基、あ
るいは低級アルキルカルボニルオキシ基等を示
す。〕で表わされるβ―ラクタム誘導体から一般式〔式中、Ｒ，R₁は前述と同じ意味を示す。〕で表わされるβ―ラクタム誘導体を得ることがで
きる。前記式におけるＲ，R₁を詳細に述べると、Ｒ
は、水素原子、ベンジル基あるいはＰ―メトキシ
ベンジル基、１―（ｐ―メトキシフエニル）―エ
チル基、ｐ―ニトロベンジル基、２，４―ジメト
キシベンジル基、ジフエニルメチル基、ジ―ｐ―
アニシルメチル基等のモノ又はジアリールメチル
基を示す。 R₁は、式 ―COOR₂ で示されるR₂―オキシカルボニル基、式 ―OR₃ で示されるR₃―オキシ基、前述のR₂―オキシカ
ルボニル基によつて置換されたメチル基、エチル
基、ｎ―プロピル基等の低級アルキル基、あるい
はアセチルオキシ基、エチルカルボニルオキシ
基、プロピルカルボニルオキシ基等の低級アルキ
ルカルボニルオキシ基を示す。なお、R₂はメチル基、エチル基、ｎ―プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ―ブチル基、ｔ―ブチ
ル基等の低級アルキル基、ベンジル基、ｐ―メト
キシベンジル基、２，４―ジメトキシベンジル
基、ｐ―ニトロベンジル基、ｏ―ニトロベンジル
基、ジフエニルメチル基、ジ―ｐ―アニシルメチ
ル基等のモノ又はジアリール低級アルキル基、フ
エニル基、ｐ―ニトロフエニル基等のアリール
基、２，２，２―トリクロロエチル基、２―ヨー
ドエチル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシ
メチル基等のハロゲン原子あるいはベンジルオキ
シ、メトキシ、エトキシ等が置換した低級アルキ
ル基等通常のカルボキシル基の保護基を示す。 R₃は、水素原子、アセチル等の低級アルキル
カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ
―ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ―メト
キシベンジルオキシカルボニル基等の各種アリー
ルメチルオキシカルボニル基、メチルオキシカル
ボニル基、エチルオキシカルボニル基等の低級ア
ルキルオキシカルボニル基、２，２，２―トリク
ロロエチルオキシカルボニル基、２，２，２―ト
リブロモエチルオキシカルボニル基等のハロゲン
原子が置換した低級アルキルオキシカルボニル基
等通常の水酸基の保護基を示す。つぎに本法で得られる１―ヒドロキシエチル基
の立体構造であるが、水酸基の導入された炭素は
不斉炭素でありスレオ（threc）体とエリスロ
（erythro）体の２つの立体異性体があるが、本法
によれば高い選択性でthreo体を得ることができ
る。本法は、光学活性な原料化合物から、光学活性
な３―（１―ヒドロキシエチル）アゼチジ―２―
オン誘導体を製造する場合にも有効に用いること
ができる。また本発明方法は一般式〔式中、Ｒ，R₁は前述と同じ意味を有する。〕で表わされるβ―ラクタム誘導体から一般式〔式中Ｒ，R₁は前述と同じ意味を有する。〕で表わされる１―ヒドロキシ―１―メチルエチル
基を有するβ―ラクタム誘導体へ先に述べたと同
様の処理により容易に導びくことが可能で、３―
（１―ヒドロキシ―１―メチルエチル）アゼチジ
ン―２―オン誘導体の製造にも有効な方法であ
る。なお、前述の原料アゼチジノン誘導体は、たと
えば、下記一連の新規誘導体を経る製造方法によ
つて容易に製造することができる。〔式中、R₈は水素原子、メチル基、エチル基
等の低級アルキル基を、R₄は前述のR₂で述べた
と同様のモノあるいはジアリールメチル基を示
し、R₅はメチル基、エチル基、ｎ―プロピル基、
イソプロピル基、ｎ―ブチル基、ｔ―ブチル基等
の低級アルキル基あるいはR₂で述べたと同様の
モノあるいはジアリールメチル基を示す。以下の各工程について説明する。 (1) 工程：グリオキシル酸のエステル誘導体と一般アミン
誘導体から公知の方法により導びいたシツプ塩基
(b)を塩化クロトノイルで不活性溶媒中、塩基の存
在下処理することによつて、β―ラクタム化合物
(c)を製造することができる。不活性溶媒としては
各種の溶媒を用いることが可能である。好適には
塩化メチレン、クロロホルム等ハロゲン化炭化水
素系溶媒、ベンゼン、トルエン等芳香族炭化水素
系溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ハイドロフラン等エーテル系溶媒、あるいはその
混合溶媒をあげることができる。塩基としては、
好適には、トリエチルアミン、ピリジン、ルチジ
ン、１，５―ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウン
デセン―５（DBU）等有機塩基をあげることがで
きる。好適な反応温度は、０〜100℃である。 (2) 工程： β―ラクタム化合物(c)のエステル基を酸あるい
はアルカリで加水分解することによつてカルボン
酸誘導体(d)に導くことができる。エステル基のカ
ルボン酸へのその他公知方法として各種の態様が
知られているが、もちろんそれらの方法によつて
も本反応を達成することは可能である。 (3) 工程： β―ラクタム化合物(c)のエステル基を還元剤で
不活性溶媒中還元することによつて、ヒドロキシ
メチル誘導体(e)に導くことができる。エステル基
からヒドロキシメチル基への誘導反応としては、
各種の態様が知られているが、もちろんそれらの
方法によつても本反応を達成することも可能であ
る。還元剤としては、各種の還元剤を用いることが
可能であるが、好適には水素化ホウ素リチウム、
水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化金属化合物
をあげることができる。不活性溶媒としては、各
種の溶媒を用いることが可能であるが好適には、
水、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
などのエーテル類、メタノール、エタノール等の
アルコール類、アセトニトリル類あるいはその混
合溶媒を挙げることができ、好適な反応温度は、
０〜100℃である。 (4) 工程 β―ラクタム化合物(c)よりR₄を除去し、β―
ラクタム化合物(f)を得ることができる。R₄の除
去法としては、不活性溶媒中、硝酸第二セリウム
アンモニウム（Ceric ammonium nitrate）で酸
化的に除去する方法、あるいはアニソール、ｍ―
ジメトキシベンゼン等の存在下、トリフルオロ酢
酸、三フツ化硼素等の酸と処理することにより除
去する方法を用いることができる。〔式中、R₈，R₄，R₅は前述と同様である。〕 (5)の工程 β―ラクタム誘導体(d)を用いて、通常のカルボ
ン酸から酸クロリドへの交換方法により目的を達
成できる。例えば、チオニルクロリド、オキザリ
ルクロリド、オキシ塩化リン等のクロル化試剤
と、不活性溶媒中反応させることにより酸クロリ
ド体(i)へ導くことができる。不活性溶媒として
は、各種の溶媒を用いることが可能であるが、好
適には塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭
化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル系溶媒、あるいは、そ
の混合溶媒をあげることができる。さらに反応を
促進させるために補助剤を用いることができ、
DMF、トリエチルアミン、ジメチルアニリン等
が好適な補助剤として挙げられる。反応温度は、
特に限定されないが、好ましくは、０℃から150
℃である。 (6)の工程酸クロリド誘導体(i)とジアゾメタン類と塩基存
在下、不溶性溶媒中で反応させることにより、ジ
アゾ体(k)へ導くことができる。各種の塩基を用い
ることが可能であるが、好適には、トリエチルア
ミンなどの有機塩基類が挙げられる。不活性溶媒
として各種の溶媒を用いることが可能であるが、
好ましくは、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。 (7)の工程：ジアゾ体(k)を不活性溶媒中、光照射し、アセチ
ルカルボン酸誘導体(g)へ導くことができる。各種
の溶媒を用いることが可能であり、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエー
テル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素類が好ましい。好ましい反応温度は
−80℃から100℃である。 (8)の工程： β―ラクタム誘導体(d)を、不活性溶媒中、四酢
酸鉛と反応させることにより、酢酸エステル体(h)
へ導くことができる。不活性溶媒として各種の溶
媒を用いることが可能である。ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド等の脂肪酸アミド
類、ジメチルスルホキシド等のジアルキルスルホ
キシド類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水
素類、あるいは、その混合物が好適な溶媒として
挙げられる。反応をさらに促進させ、副反応を抑
制するために、補助剤を加えることができる。補
助剤としては、好適には、酢酸リチウム、酢酸ナ
トリウム、酢酸カリウム、酢酸第二銅などの酢酸
金属塩が挙げられる。反応温度は、原料化合物、
溶媒の種類等によつて異なるが、好適には０℃か
ら150℃である。 (9)の工程 β―ラクタム誘導体(g)を用いて、ジアゾメタン
と反応させ、あるいは、アルキルハライド、アリ
ールアルキルハライド類と、脱ハロゲン化水素剤
存在下、反応させることにより、エステル体(j)に
誘導することができる。カルボン酸をエステル基に導く方法としては、
その他公知方法として、各種の態様が知られてい
るが、もちろんそれらの方法によつても本反応を
達成することは可能である。以上述べた如く、本発明方法は、有効な３―ビ
ニルあるいは１―メチルビニル―アゼチジン―２
―オン誘導体から３―（１―ヒドロキシエチル）
―アゼチジン―２―誘導体あるいは、３―（１―
ヒドロキシ―１―メチルエチル）―アゼチジン―
２―オン誘導体の製造法を提供するものである。次に実施例をあげ本発明を更に詳細に説明する
が、本発明はもちろんこれらによつてなんら限定
されるものではない。〔実施例１〕エテニル誘導体（1.0g）をテトラヒドロフラン
（8.8ml）に溶解し、水（2.0ml）と、酢酸第二水
銀（0.9g）を加え、８時間加熱還流した。1N―
NaOH水（7.2ml）を０℃で加え、水素化ホウ素
ナトリウム（0.1g）を1N―NaOH水（１ml）に
溶解した液を滴下し、同温度で５〜６分間撹拌
後、6N―HClで中和し、エーテルを加えてセラ
イト過した。エーテル抽出、飽和食塩水洗浄、
芒硝乾燥溶媒留去、シリカゲルクロマトにより、
１―（ジ―ｐ―アニシルメチル）―３―（１―ヒ
ドロキシエチル）―４―カルボキシル―アゼチジ
ン―２―オン（0.85g）を得た。 IR^nujol _nax（cm^-1）：3250，1750，1723，1515，
1305，1250，1177，1030，835 NMRδ（CDCl₃）：1.22（3H，dJ＝６Hz）、3.18
（1H，ｍ）、3.72（6H，ｓ）、4.10（1H，dJ
＝２Hz）、5.75（1H，ｓ）p.p.m. また、（3R，4s）―１―（ジ―ｐ―アニシルメ
チル）―３―エテニル―４―カルボキシル―アゼ
チジン―２オンを用いて、同様の処理を行うこと
により、（3s，4s）―１―（ジ―ｐ―アニシルメ
チル）―３―｛（Ｒ）―１―ヒドロキシエチル｝
―４―カルボキシル―アゼチジン―２―オンを得
ることができた。IR，NMRは前述のものと全く
同一のチヤートを示した。施光度〔α〕_D＝＋23゜なお、原料（3R，4S）―１―（ジ―ｐ―アニ
シルメチル）―３―エテニル―４―カルボキシル
―アゼチジン―２―オンは、以下の如き方法で得
た。（ｄ，ｌ）―３―エテニル―４―カルボキシル
―アゼチジン―２―オン（10.24g）の塩化メチレ
ン45ml溶液にジメチルホルムアミド一滴を加え、
室温でオキザリルクロリド（4.25g）の塩化メチ
レン（５ml）溶液を20分間で滴下した。同温度
で、1.5時間撹拌後、溶媒留去した。残渣の塩化
メチレン溶液を氷冷下ｌ―（−）―メントール
（4.59g）、４―ジメチルアミノピリジン（3.58g）
の塩化メチレン（30ml）溶液に滴下し、２時間撹
拌した。反応溶液を2N―塩酸、飽和重曹水で洗
浄し、水洗後、芒硝乾燥し、溶媒を留去した。得
られた残渣にメタノールを加えて、加熱溶解後冷
却することにより、化合物７〜の２つの異性体の比
が約１：１のｌ―（−）―メンチルエステル体の
結晶て得られた。７〜の２つの異性体の比が約１：１のｌ―（−）
―メンチルエステル体の結晶をメタノール（400
ml）に加熱溶解後、〜−５℃に冷却し、折出結晶
を取することにより、（3R，4S）―１―（ジ―
ｐ―アニシルメチル）―３―エテニル―４―ｌ―
（−）―メンチルオキシカルボニル―アゼチジン
―２―オンが得られた。メタノールで再結晶する
ことにより、純品（比旋光度〔α〕22℃ Ｄ＝＋
20.2゜（Ｃ＝0.26、CHCl₃））を得た（融点：114〜
115℃）。また、上述のｌ―（−）―メンチルエステル体
の二つの異性体は、高速液体クロマトグラフイー
（カラム：Lichrosorb SI―60、溶媒1.5％イソプ
ロパノール―ｎ―ヘキサン）によつても分離が可
能であつた。（3R，4S）―１―（ジ―ｐ―アニシルメチル）
―３―エテニル―４―ｌ―（−）―メンチルオキ
シカルボニル―アゼチジン―２―オンも参考例で
述べた方法と同様にして、エステル基を加水分解
し、（3R，4S）―１―（ジ―ｐ―アニシルメチ
ル）―３―エテニル―４―カルボキシル―アゼチ
ジン―２―オン８〜（比旋光度〔α〕＝＋63.3゜（Ｃ
＝0.12、CHCl₃））を得た。〔実施例２〕エテニル誘導体（3.80g）をテトラヒドロフラ
ン（10ml）に溶解し、水（４ml）と酢酸第二水銀
（3.2g）を加え、室温で１時間撹拌後、1N―
NaOH水（９ml）を０℃で加え水素化ホウ素ナ
トリウム（0.4g）を1N―NaOH水（２ml）に溶
解した液を滴下し、同温度で５〜６分間撹拌後、
希塩酸で中和し、エーテルを加え、セライト過
した。エーテル抽出、重ソウ水洗い、水洗、芒硝
乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロマトにより、１
―（ジ―ｐ―アニシルメチル）―３―（１―ヒド
ロキシエチル）―４―アセトキシ―アゼチジン―
２―オン（2.99g）を得た。 IR^CHCl3 _nax（cm^-1）：1752，1608，1357，1302，
1242，1174，1028，953 NMRδ（CDCl₃）：1.25（3H，ｄ，Ｊ＝７），1.90
（3H，ｓ），3.07（1H，br，ｄ，Ｊ＝6.5），
3.78（6H，ｓ），5.83（1H，ｓ），5.88（1H，
br，ｓ）以下の化合物は、実施例１および２に示したと
同様の方法により得ることができる。

【表】

〔参考例１〕

ジ―ｐ―アニシルメチルアミン（10g）とｎ―
ブチルグリオキシレート（7.3g）からトルエン共
沸脱水によりシツク塩基を作りそのトルエン溶液
（約600ml）に、トリエチルアミン（6.2g）を加
え、塩化クロトノイル（5.1g）をトルエン（25
ml）に溶解した液を70℃で約１時間かけて滴下
し、そのまま２時間撹拌した。冷却後、水洗、
2N―塩酸洗い、重ソウ水洗い、水洗、芒硝乾燥、
濃縮後、シリカゲルクロマトにより１―（ジ―ｐ
―アニシルメチル）―３―エテニル―４―ｎ―ブ
チルカルボキシル―アゼチジン―２―オンを得
た。 IR^CHCl3 _nax（cm^-1）：1758，1615，1252，1180，
1030，930，825 NMRδ（CDCl₃）：0.87（3H，br.t，Ｊ＝６）、1.0
〜0.7（4H，ｍ）、3.78（6H，ｓ）、5.1〜5.8
（3H，ｍ）、5.77（1H，ｓ）１―（ジ―ｐ―アニシルメチル）―３―（１―
メチルビニル）―４―ｎ―ブチルカルボキシル―
アゼチジン―２―オンも塩化クロトノイルの代わ
りに、β―メチル塩化クロトノイルを用いること
により、同様に得ることができる。 IR^neat _nax（cm^-1）：1755，1515，1465，1300，1240
，
1103，1025，820 NMRδ（CDCl₃）：0.88（3H，tJ＝６Hz）、1.72
（3H，brod―ｓ）、3.78（6H，ｓ）、4.00
（2H，qJ＝６Hz）、5.05（2H，ｍ）、5.78
（1H，ｓ）、p.p.m. 〔参考例２〕ｎ―ブチルエステル誘導体（0.5g）を1N―
NaOH水溶液（1.2ml）―テトラヒドロフラン
（15ml）―メタノール（15ml）に溶かし、２時間
室温で撹拌した。2N―塩酸（0.7ml）を加え、約
１／４に濃縮後水を加えエーテル抽出し、アルカリ
水で再抽出後、水層を再抽出した。水層を塩酸酸
性にもどし、エーテル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶
媒留去により１―（ジ―ｐ―アニシルメチル）―
３―エテニル―４―カルボキシル―アゼチジン―
２―オンを得た。 IR^CHCl3 _nax（cm^-1）：1753，1612，1297，1245，
1170，1109，1027，828 NMRδ（CDCl₃）：3.80（6H，ｓ）、5.1〜5.9（3H，
ｍ）、5.83（1H，ｓ）、8.64（1H，ｓ）１―（ジ―ｐ―アニシルメチル）―３―（１―
メチルビニル）―４―カルボキシル―アゼチジン
―２―オンも対応するｎ―ブチルエステル誘導体
よりも同様にして得ることができた。 IR^nujol _nax（cm^-1）：1745，1715，1510，1460，
1375，1240，1175，1030，896，725 NMRδ（CDCl₃）：1.77（3H，broad ｓ）、3.75
（6H，ｓ），5.00（2H，ｍ），5.80（1H，
ｓ），8.67（1H，br，ｓ），p.p.m. 〔参考例３〕ａ１―（シ―ｐ―アニシルメチル）―３―エテニ
ル―４―カルボキシル―アゼチジン―２―オン
（10g）をジメチルホルムアミド（50ml）に溶解
し、トリエチルアミン（3.30g）ｐ―メトキシベ
ンジルクロライド（5.12g）を加えた。70℃、20
時間撹拌後、酢エチ希釈後、水洗、2N―塩酸、
炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、芒硝乾
燥、溶媒留去後シリカゲルカラムクロマトにより
１―（ジ―ｐ―アニシルメチル）―３―エテニル
―４―ｐ―メトキシベンジルカルボキシル―アゼ
チジ―２―オンを得た。 IR^neat _nax（cm^-1）：1745，1610，1505，1455，1300
，
1170，1027，822，750 NMRδ（CDCl₃）：3.72（3H，ｓ）、3.75（6H，
ｓ）、4.83（2H，ｓ）、5.1〜6.0（3H，ｍ）、
5.78（1H，ｓ）、p.p.m. 〔参考例４〕１―（ジ―ｐ―アニシルメチル）―３―エテニ
ル―４―ｐ―メトキシベンジルカルボキシル―ア
ゼチジン―２―オン（0.24g）のアセトニトリル
―水（９：１）溶液（５ml）に硝酸第二セリウム
アンモニウム（0.62g）を１時間で加える。30分
間撹拌後、酢酸エチルで希釈後、炭酸水素ナトリ
ウム水、10％亜硫酸ナトリウム水で順次洗浄し、
芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルカラムクロマト
により、３―エテニル―４―ｐ―メトキシベンジ
ルカルボキシル―アゼチジン―２―オンを得た。
IR^nujo _nax（cm^-1）：3210，1755，1730，1517，
1250，1212，1175，1115，1030，918，815 NMRδ（CDCl₃）：3.77（3H，ｓ）、3.98（1H，d3
Hz）、5.10（2H，ｓ）、5.0〜6.3（3H，ｍ）、
6.80（2H，dJ＝９Hz）、7.22（2H，dJ＝９
Hz） p.p.m. 〔参考例５〕カルボン酸誘導体（1.5g）をジメチルホルムア
ミド（7.5ml）に溶解後、酢酸カリ（0.8g）を加
え、室温撹拌下、四酢酸鉛（2.17g）を数回に分
けて加え、１時間室温で撹拌した。水を加え、酢
酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリ
カゲルクロマトにより、１―（ジ―ｐ―アニシル
メチル）―３―エテニル―４―アセトキシ―アゼ
チジン―２―オン（1.17g）を得た。 IR^CHCl3 _nax（cm^-1）：1760，1608，1298，1240，
1174，1024，974，923 NMRδ（CDCl₃）：1.90（3H，ｓ）、3.79（6H，
ｓ）、5.74（1H，br，ｓ）、5.91（1H，ｓ）１―（ジ―ｐ―アニシルメチル）―３―（１―
メチルビニル）―４―アセトキシ―アゼチジン―
２―オンも対応するカルボン酸誘導体より同様に
して得ることができた。 IR^neat _nax（cm^-1）：1770，1750，1510，1460，1370
，
1365，1035，825，758 NMRδ（CDCl₃）：1.73（3H，brs），1.90（3H，
ｓ）3.80（6H，ｓ）、4.97（2H，brs）、5.88
（1H，dJ＝1.2Hz）、5.90（1H，ｓ）、p.p.m. 〔参考例６〕１―（ジ―ｐ―アニシルメチル）―３―エテニ
ル―４―カルボキシル―アゼチジン―２―オン
（5g）の塩化メチレン溶液（36ml）に、ジメチル
ホルムアミド（0.6ml）を加え、オキザリルクロ
リド（2.08g）の塩化メチレン（４ml）溶液を、
室温で滴下、45分撹拌後、溶媒留去することによ
り、酸クロリド誘導体を得た。ジアゾメタン―エーテル溶液にトリエチルアミ
ン（1.37g）を加えて氷冷下、酸クロリド（5.3g）
のエーテル溶液（50ml）を滴下し、30分撹拌後、
2N―塩酸、水洗後芒硝乾燥、溶媒留去すること
により、ジアゾ誘導体を得た。ジアゾ誘導体（0.70g）の塩化メチレン溶液
（300ml）に水１mlを加えて、２時間高圧水銀照射
後、濃縮、エーテル希釈後、1N―水酸化ナトリ
ウムで抽出、2N―塩酸で中和後、酢エチ抽出、
芒硝乾燥、溶媒留去し、１―（ジ―ｐ―アニシル
メチル）―３―エテニル―４―カルボキシルメチ
ル―アゼチジン―２―オンを得た。 IR^neat _nax（cm^-1）：〜3000，1750，1710，1510，
1395，1180，1112，1030，925，820，758 NMRδ（CDCl₃）：2.35（2H，dJ＝6.5Hz）、3.73
（6H，ｓ）、5.0〜6.3（3H，ｍ）、5.80（1H，
ｓ）、6.75（2H，dJ＝９Hz）、7.07（2H，dJ
＝９Hz）、p.p.m. １―（ジ―ｐ―アニシルメチル）―３―（１―
メチルビニル）―４―カルボキシルメチル―アゼ
チジン―２―オンも対応するカルボン酸誘導体よ
り同様にして得た。 IR^nujol _nax（cm^-1）：1725，1682，1505，1245，
1170，1022，818 NMRδ（CDCl₃）：1.70（3H，brs）、2.43（2H，
dJ＝６Hz）、3.78（6H，ｓ）、4.89（2H，
ｍ）、5.85（1H，ｓ）、p.p.m. 〔参考例７〕１―（ジ―ｐ―アニシルメチル）―３―エテニ
ル―４―ｍ―ブチルカルボキシル―アゼチジン―
２―オン（1.47g）のテトラヒドロフラン（22ml）
溶液に沃化リチウム（0.93g）と水素化ホウ素ナ
トリウム（0.26g）を加えて、２時間還流後濃縮
し、酢酸エチルで希釈後、水洗、芒硝乾燥、溶媒
留去することにより、１―（ジ―ｐ―アニシルメ
チル）―３―エテニル―４―ヒドロキシメチル―
アゼチジン―２―オンを得た。 IR^CHCl3 _nax（cm^-1）：3550，1740，1607，1505，
1245，1175，1030 NMRδ（CDCl₃）：〜3.48（4H，）、3.78（6H，
ｓ）、5.0〜6.2（3H，ｍ）、5.92（1H，ｓ）、
ｐ，p.m.

Claims

【特許請求の範囲】１４―置換―３―ビニルアゼテジン―２―オン
類又は４―置換―３―（１―メチルビニル）アゼ
チジン―２―オン類をオキシマーキユレーシヨン
反応（oxymercuration reaction）に付し、つい
で還元的に脱マーキユレーシヨン反応
（demercuration）をすることを特徴とする４―
置換―３―（１―ヒドロキシエチル）―アゼチジ
ン―２―オン類、及び４―置換―３―（１―ヒド
ロキシ―１―メチルエチル）―アゼチジン―２―
オン類の製造法。２４―置換―３―ビニルアゼチジン―２―オン
類をオキシマーキユレーシヨン反応に付し、つい
で還元的に脱マーキユレーシヨン反応をすること
を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の４―置
換―３―（１―ヒドロキシエチル）―アゼチジン
―２―オン類の製造法。３４―置換―３―（１―メチルビニル）―アゼ
チジン―２―オン類をオキシマーキユレーシヨン
反応に付し、ついで還元的に脱マーキユレーシヨ
ン反応をすることを特徴とする特許請求の範囲第
１項記載の４―置換―３―（１―ヒドロキシエチ
ル）―アゼチジン―２―オン類の製造法。４４位置換基がカルボキシル基、カルボキシル
基に通常用いられる保護基によつて保護されたカ
ルボキシル基、水酸基、水酸基に通常に用いられ
る保護基によつて保護された水酸基、カルボキシ
ル基又はカルボキシル基に通常に用いられる保護
基によつて保護されたカルボキシル基が置換した
低級アルキル基、あるいは低級アルキルカルボニ
ルオキシ基である特許請求の範囲第１項、第２項
または第３項記載の製造法。