JPH0395179A - 電気化学的方法による４―アシルオキシアゼチジン―２―オンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４−アシルオキシアゼチジン−２−オンの製造
に関する。より詳しくは、本発明は４ーフラン−２−イ
ルアゼチジンー２−オン中間物質を経由する上記化合物
の製造に関する。

カルバペネムとペネムは広範囲のグラム陰性及びグラム
陽性細菌感染を治療するためのよく知られた抗生物質で
ある。

記述されている。そこにはある種のカルバペネムは４−
アセトキシアゼチジンー２−オン中間物質から製造され
ることが記述されている。

次にこれらの中間物質は式 の４−アルケニルアゼチジン−２−オン中間物質から多
段階合或により製造される。４−アルケニルアゼチジン
−２−オン中間物質を製造するための出発物質は 従って、カルバベネムとベネムの製造のための方法と中
間物質は科学的及び商業的重要性を持つものである。

カルバペネム製造の一つの方法はカイネリ（Ｃａｉｎｅ
１１ｉ）等に対する英国特許第２．１６２，８４０号に
である。従って、カルバベネムは容易に製造又は入手可
能な出発物質から二つの主要な中間物質を経由して製造
することができる。しかしながら、より少ない反応工程
及び改善された収率で中間物質を得る方法が望まれる。

カルバペネムの製造の他の方法はカン（Ｋａｎ）等に対
する欧州特許第０１６７１５５号に記述されている。こ
の場合も、ある種のカルバペネムは４−アセトキシアゼ
チジンー２−オン中間物質から製造される。しかしなが
らこの場合、これらの中の４−トリオルガノシリルオキ
シアゼチジン−２一オン中間物質から製造される。４−
トリオルガノシリルオキシアゼチジン−２−オン中間物
質を製造するための出発物質は である。従って、この場合もカルバベネムは容易に製造
又は人手可能な出発物質から二つの主要な中間物質を経
由して製造することができる。しかしながら、中間物質
を得るための工程がより少なく、及びＣ　ＩＩ．ＳＯｚ
ＮＣＯより危険でない出発物質を使用する方法が望まれ
る。

４−アセトキシアゼチジン−２−オン中間物質からのベ
ネムの製造方法はクリステンセン（Ｃｈｒｉｓ　ｔｅｎ
ｓｅｎ）等、米国特許第４，　２６０，　６１８号に開
示されている。ここでは、これらの中間物質を発酵によ
り生産されるペニシリンを開環することにより製造する
ことを推奨している。

カルバペネムの製造に有用な４−アシルオキシアゼチジ
ンー２−オン中間物質を製造するのが本発明の目的であ
る。

毒性が低水準であることより取扱いの容易な出発物質か
ら４−アシルオキシアゼヂジン−２−オン中間物質を製
造することが本発明の別の目的である。

４−アシルオキシアゼチジン−２−オン中間物質の製造
における所要の反応を簡単にし、及び反応収率を改善す
ることが本発明の更に別の目的である。

有機基をアゼチジン−２−オンの４位の炭素の保護に使
用し、次いでこれを置換することなく４一アシルオキシ
置換に変換することができる４一アシルオキシアゼチジ
ンー２−オン中間物質の製造方法を開発することが本発
明の更に別の目的である。

要約すると、本発明により （ａ）　　約０〜２０゜Ｃの温度で臭素と充分量の亜塩
素酸ナトリウムとの酸化剤組み合わせを式（式中Ｒ１と
Ｒ２は独立に水素、Ｃｌ〜．。アルキル基、Ｃｌ〜１Ｇ
フルオロアルキル基、α一炭素置換０１〜，。アルキル
基、α一炭素置換ＣＩ．−１。フルオロアルキル基（α
一炭素置換基は水酸基及び保護された水酸基からなる群
より選ばれる）であり、Ｒ３は水素及び０１〜１。アル
キル基からなる群より選ばれ、Ｒ４は水素及び窒素の保
３１１からなる群より選ばれ、並びにＸ，Ｙ及びＺは独
立に水素、ハロゲン、０１〜１。アルキル基、Ｃ，又は
Ｃ１。アリール基、置換されたＣ，又Ｃ１。アリール基
、Ｃ＋〜，。アルコキシ基、Ｃ６又はＣ，。

アリールオキシ基からなる群より選ばれる）の４−フラ
ニル化合物と接触させて４−カルボキシアゼチジン−２
−オンを生或させる工程、及び （１））　　極性有機溶媒中で前記４−カルボキシアゼ
チジン−２−オンをＣｌ〜８有機酸とその相当するアル
カリ金属塩との混合物と充分な電流密度下で接触させて
４−アシルオキシアゼチジン−２一オンを生戒させる工
程、 からなる４−アシルオキシアゼチジンー２−オンの製造
方法が提供される。

ここで、Ｒｌ　とＲ２はカルバベネム又はカルバペナム
の６位置換に有用な水素、アルキル基、及？置換された
アルキル置換基を表す。例えば、ＲｌとＲ２は水素、メ
チル基、エチル基、プロビル基、イソプロビル基、ブチ
ル基、イソブチル基、ＨＯ−ＣｔｈＣＨ３ＣＩｌ　（Ｏ
Ｈ）−、（ＣＩ＋３）　２ｃ　（Ｏｗ１）−、（ＣＨｚ
）ｚＣ（ＯＨ）−、ＣＩＩ＋ＣＨｚＣｌｌ（ＯＨ）−　
、ＣＨ３ＣＨｚＣＨｚＣＩｌ（ＯＨ）−、Ｃ　Ｉ　３Ｃ
　１１■ＣＩｌ　（ＣＦＩ：＋）　（０１１）−、Ｃｔ
！：＋ＣＩＩ（Ｃｌｈ）ＣＨ（０｝１）−ＣＦ．ＣＨ　
（ＯＨ）−、ＣＨＦｚＣＩＩ（ＯＨ）−　、ＦＣ｝１２
Ｃ｝Ｉ（ＯＨ）−、Ｃｌｌ３（ＪＩＦ−　、Ｆ２ＣＩ１
−　、Ｆ３Ｃ−、ＣｔｌｔＣＦｚ−などを含む。

好ましい具体化においては、Ｒ’又はＲ２のどちらかは
水素であり、及びより好ましい具体化においては、Ｒ２
はβ一水素であり、Ｒ’はα配置にある水素以外の任意
の上記置換基である，最も好ましくは、Ｒ１はα配置１
−ヒドロキシエチル基であり、Ｒ２はβ配置水素である
。

保護された水酸基は抗生物質技術で公知であり、適当な
保護基で保護して化学反応中不活性にした水酸基を表す
。もちろん、この保護基が何であるかは水酸基が保護さ
れるべき個別の化学反応によって異なる。所望の４−ア
シルオキシーアゼチジン−２−オンの製造に有用な好ま
しい保護基はジメチルーｔ−プチルシリル基（ＴＢＤＭ
Ｓ）である。この保護基は所望の化合物の以後の反応に
適当であるか、又はペネム又はカルバペネムの製造のた
め選択される工程により置換を要することがある。使用
することができる別の保護基はトリメチルシルリル基、
ベンジル基、ｐ−ニトロベンジルＬ　ｐ−ニトロベンジ
ル力ルポニル基、ジフエニルーｔ−プチルシリル基、イ
ソブロビルジメチルシリル基、フエニル基、メチル基な
どを含む。

他の水酸基の保護基は当該技術分野で公知である（ティ
ー・ダブリュー・グリーン（Ｔ，Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著
、「プロテクティブ・グループス・イン・オルガニツク
・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　
ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（ジョン
・ウィリー・アンド・サンズ、インク（Ｊｏｈｎ　Ｗｉ
ｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｉｎｃ．）、１９８１年刊）
を参照されたい）。

Ｒ：Ｉは水素、メチル基、エチル基、プロビル基などか
ら選ぶ事ができる。好ましくは、Ｒ３は水素であり、β
配置を持つ。

上述のように、Ｒ４は水素又は窒素の保ＭＷ　Ｍである
ことができる。適当な窒素の保護基はジメチルーｔ−プ
チルシリル基、トリメチルシリル基、ジフエニル−ｔ−
プチルシリル基、トリフエニルシリル基、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、置換されたベ
ンジル基、ｐ−メトキシフェニル基などを含む。水酸基
の保護基について上で述べたように、任意の保護基を何
にするか及び保護基が必要か否かは窒素基を保護する化
学反応に依存する。例えば、ここでは４−フラニルアゼ
チジン−２−オンがフラニル置換イミンとカルボキシ化
合物の誘導体との提案された反応により生戊する。その
ような反応において、イミンの窒素はベンジル基のよう
な保護基を必要とする。ベンジル基は公知の反応により
窒素に付加し、次いで所望により他の保護基又は水素に
置き換えることができる。４−フラニルアゼチジン−２
−オンから４−アシルオキシアゼチジンー２−オンの製
造に窒素の保護を必要としないことはこの方法の特異な
利点である。従って、Ｒ４が水素である弐（１）の４−
フラニルアゼチジン−２−オンが好ましい。窒素基の保
８Ｉ基は当該技術分野で公知である（ティー・ダブリュ
ー・グリーン著、「プロテクティブ・グループス・イン
・オルガニンク・シンセシス」　（ジョン・ウィリー・
アンド・サンズ、インク、１９８１年刊）も参照された
い）。

適当なＸ，Ｙ及びＺは独立に水素、メチル基、エチル基
、プロビル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ブチル基、フェニル
基、ｐ−クロロフェニル基、水酸基、メトキシ基、エト
キシ基、フェノキシ基などから選ばれる。好ましくは、
少なくともＺは水素である。より好ましくは、Ｘ，Ｙ及
びＺは水素である。Ｘ，Ｙ及びＺを選択する考え方の原
理はそれらがここに示す方法を妨害しなことである。

工程図ＡとＢは式（１）に記述した出発物質のために提
案された合戊法を図示している。工程図Ａはイミンの製
造を示している。この工程図Ａのイミンを工程図Ｂでカ
ルポキシ誘導体と反応させて４−フラン−２−イルーア
ゼチジンー２−オン出発物質を製造する。

工程図Ａにおいて、入手可能又は容易に製造されるフル
フラール１をアミン化合物２と縮合させる。そのような
縮合の場合、化合物２のＲ４は水素ではない。好ましく
は、Ｒ４は窒素の保護基であり、より好ましくは有機芳
香族保護基である。

化合物２として適当なものはペンジルアミンである。

工程図Ｂにおいて、化合物４は容易に入手又は製造され
るＲ１とＲ２に置換基を持つエステル出発物質又はその
前駆物質である。適当な化合物４のエステル出発物質は
３−ヒドロキシプロパン酸メチル、３−ヒドロキシペン
クン酸メチル、３−ヒドロキジ−４．４．４−トリフル
オ口ブタン酸メチル、３−フルオロブタン酸メチル、２
−メチル−３−ヒドロキシブタン酸メチルなどを含む。

好ましいのは３−ヒドロキシブタン酸メチルである。メ
チルとして述べたエステル群の性質は必須ではなく、エ
チル、プロビルなどでもよい。

工程図Ｂの第１の反応工程は、化合物４をｎ　−ブチル
リチウムとジイソブロビルアミンから製造したような塩
基とテトラヒドロフラン中で約−７１゜Ｃで反応させて
エノール化する。次いで反応生戒物を単離することなく
、このエノレートを再びテトラヒドロフラン中で約−７
８゜Ｃでトリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣＩ）を添加
して急冷するとケテンシリルアセタール、化合物５が生
戒する。

化合物５が生或するこの反応において、Ｒｌ又はＲ２の
いずれかの任意の保護していない水酸基はトリメチルシ
リル基で置換する。二のことはＲＩ又はＲＺの任意の保
護されていない水酸基は後に保８Ｉ基を必要とすること
から望ましいことである。

他の種類の保護基が望まれる場合、それをエノール化す
る前の化合物４の水酸基に付加すべきである。他のシリ
ル保護基が望まれる場合、引き続いてエノレートを急冷
する反応においてトリメチルクロロシランの適当な置換
をなすべきである。

工程図Ｂの第二の反応工程は、イミン、化合物３をトリ
メチルシリルトリフルオロメタンスルホネー｝　（ＴＭ
ＳＯＴｆ）の存在下でジクロロメタン中、約−２０゜Ｃ
でケテンシリルアセタール、化合物５に添加する。生戒
する化合物６はＲ１ないしＲ３官能基、窒素の保護基と
してのＲ４官能基及びアゼチジン−２−オン環を閉環す
るために必要な官能基を含む。工程図Ｂのこの段階又は
その後に、窒素保護基Ｒ４を水素又は他の保護基に変換
してＲ４置換の全スペクトルを作ることができる。例え
ば、窒素のベンジル保護基はＨＣ１の存在下で水素添加
（Ｈ２／ｐａ／Ｃ）Ｌ、引き続き水酸化ナトリウムと反
応させることにより塩化水素を経て水素で置換すること
ができる。ベンジル基を他の保３ｉ基で置換することは
当業者に公知の種々な方法で達或することができる。

工程図Ｂの第３の反応として、Ｒ４が上述のような水素
又は窒素の保護基である化合物６を鹸化してメチルエス
テルを除き、化合物７を生戒する。

鹸化は水中でｐＨを水酸化ナトリウムで高い水準に上げ
て実行する。

最後に、出発物質８は化合物７を脱水してアゼチジン−
２−オン環に閉環することにより生或する。この脱水は
２−プロバノール中でＮａＨＣＯ３とメタンスルホニル
クロリド（ＭｅＳ−Ｃｆ）で実行する。

好ましい出発物質８は水酸基が置換されたＲ’を含む。

この水酸基置換は出発物質８に使用される反応条件に適
するように保護されるべきである。

最も好ましい出発吻質８は実施例６に化合物Ｅ９として
示す。

工程図Ｃは出発吻質８から４−アシルオキシアゼチジン
−２−オンを製造するための本発明の方法を示す。第一
の重要な反応として、出発物質８を４−カルボキシアゼ
チジンー２−オン、化合物９に酸化する。この酸化は攪
拌により有機和と乳化した緩衝剤添加水相を持つ二相反
応媒質中で好便に実行することができる。有機相はテト
ラヒド口フラン又はアセ１・ンから選ぶことができるが
、アセトニトリルが好ましい。水相にＫＩｈＰＯ．のよ
うな緩衝剤を添加する。有機相に出発物質８が存在する
。攪拌し冷却しながら、酸化剤である臭素と亜塩素酸ナ
トリウムを適当量添加して４−カルボキシアゼチジンー
２−オンを生戊させる。臭素を使用する場合、その量は
出発吻質８に対して約２〜１５０モル％であり、５〜１
５モル％が好ましい・亜塩素酸ナトリウムの場合、その
量は出発吻質８に対して約５００〜２０００モル％であ
る。

臭素と組み合わせた亜塩素酸ナリトウムの存在は重要で
あり、何となれば亜塩素酸ナトリウムがあまりに少ない
と臭素を使用するしないにかかわらず不完全酸化生戒物
を生或する酸化となるからである。この第一の酸化の好
ましい温度は約Ｏ′Ｃ〜約２０゜Ｃであり、時間は１／
２〜１０時間である。

４−カルボキシアゼチジン−２−オン９は引き続いて標
準の電気化学的方法により所望の４−アシルオキシアゼ
チジンー２−オン１０に変換される。化合物９を極性有
機溶媒中でＣ，〜，有機酸とそのアルカリ金属塩との混
合物と接触させ、溶液に充分な電流密度をかけると４−
カルボキシ基を有機酸の相当する４−アシルオキシ基に
置換する。

適当な０１〜ｌＩ有機酸はギ酸、酢酸、安息香酸などを
含む。適当なアルカリ金属塩はこれらの酸のナトリウム
及びカリウム塩である．適当な極性有機溶媒はアセトニ
トリル、ＤＭＦ．．ＴＨＦなどを含む。４−カルボキシ
アゼチジン−２−オンの各モルに対して、約２〜５モル
のアルカリ金属塩及び同じく大過剰のすなわち５０モル
以上の酸を使用することができる。充分な電流密度は２
〜２０＋ｎＡ／ｃＩＩｌの範囲にあり、溶液に沈めた炭
素又は白金のアノード又はカソードにより通ずることが
できる。

電気化学的反応は０゜Ｃ〜室温で実行するのが好ましい
。

雲程量旦 化合物１０は公知の方法でカルバベネム又はベネムを作
るのに使用することができる。例えば、６−（１’−ヒ
ドロキシエチル）−２−置換一ベン−２−エムー３−カ
ルボン酸は上記化合物から米国特許第４，２６０，６１
８号に記述されたように作ることができ、前記文献は参
考例としてここに組み入れる。そこでは、４−アシルオ
キシアゼチジン−２−オンは置換されたｌ−チエノアセ
テート誘導体と反応してセコーラクタム（ｓｅｃｏ−　
ｌａｃｔａｍ）を生戒する。セコーラクタムのハロゲン
化により化合物が生威し、このものは強塩基で処理して
ペネムに環化することができる。更にカルバベネムの製
造に化合物１０の使用がサルツマン・ティー・エヌ（Ｓ
ａｌｚｍａｎ．　Ｔ．Ｎ．）等、ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケ主カル・ソサイエティー（Ｊ．　Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．　Ｓｏｃ．）　　（　１　９　８　０年）、１
０２巻、６１６１ぺ一ジ及びレイダー・ピー・ジエ−　
（Ｒｅｉｄｅｒ，　Ｐ．Ｊ．）等、テトラヘドロン・レ
タース（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｉ、ｅｔｔ．）（１
９８２年）、２３巻、３７９ページに記述されている。

次の実施例は我々によって考えられた本発明を実行する
最良の態様を例証するものであって、本発明の思想又は
範囲を限定するものと考えるべきではない。

裏隻闇上 リメチルシリルオキシー１−ブテン Ｅ２ １．　５　４　ＭのｎＢｕＬ　ｉ　（２　３　７ｍＬ、
．　３　６　５ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ　（７　４　０ｍ
Ｌ）中ジイソプロピルアミン（４１．１５ｇ、．　　４
　０　７ｍｏｌ）に窒素ガス下、７８゜Ｃで添加した。

ＴＨＦ　（３　４　０ｍＬ）中（Ｒ）メチル　３−ヒド
ロキシブタノエート、Ｅ１（２０．００ｇ、．１６９ｍ
ｏｌ）を−７１″Ｃより上昇しない温度で滴下添加した
。３０分経過後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中クロロトリメ
チルシラン（４０．５ｇ、．　　３　７　３ｍｏｌ）を
−７１゜Ｃ以下の温度にに維持しながら添加した。溶液
を−７８゜Ｃで２時間攪拌し、０゜Ｃに加温し、真空下
で濃縮した。ヘキサン（５００ｍＬ）を添加し、混合物
を再度ａ縮した。

ヘキサンの第二の部分（５００ｍＬ）を添加し、混合物
を濾過し濃縮して淡黄色油状物（４０．７６ｇ）を得た
。蒸溜してシリルケテン、Ｅ２を透明無色の油状物とし
て得、油状物の沸点は７５〜８０゜Ｃ／０．２　５ｍｍ
　（３　０．３　２　ｇ、７９％）であった。

１嵐畳主 Ｅ５ フルフラールＥ３（４．９８ｇ、５　１．　８　ｍｍｏ
ｌ　）をＣＨｚＣｊ２　２　　（　２　５　ｍＬ）中ベ
ンジルアミンＥ４（５．５５ｇ，　５　１．　８ｍｍｏ
ｌ）に添加した。ＭｇＳＯ４（５　ｇ　）を添加し、混
合物を２時間攪拌し、濾過し濃縮した。

粗油状物を乾燥ＣｌｌｚＣ　１　２（　６　０　ｍｌ−
）に再溶解し、濃縮を２回繰り返して溶液を乾燥した（
＜１０■Ｈ２０／Ｌ）。トリメチルシリルトリフルオロ
メタンスルホネー｝（１．１５ｇ、５．　１　８　ｍｍ
ｏｌ　）をＣｌｊｚＣｊ２　ｚ　　（　６　０　ｍＬ）
中上記イミンに−２０″Ｃで添加し、５分後ケテンシリ
ルアセタール、Ｅ２（　１　３．　６　ｇ、５　１．　
８　ｍｍｏｌ　）を添加し、溶液を１８時間経過させた
。ケテンシリルアセクール、Ｅ２の第二の部分（３．６
ｇ、１　３．　７　ｍｍｏｌ　）を添加し、溶液を１６
時間経過させた。室温まで加温した後溶液を濃縮し、酢
酸エチル（１００ｍＬ）に再溶解した。酢酸エチル溶液
を２ＮのＨＣｆｆ　（５　０ｍＬ）で抽出し、次いで水
溶液を５ＮのＮＨ．０１｛で処理してｐｌ１を〉９とし
、ＣＨｚＣｊ！　ｚ　　（　５　０　ｍＬ）で抽出した
。

ＣＨｚＣｆｚ？容？夜を乾燥（ＭｇＳＯ４）　シ、濃縮
してア逅ノエステル、Ｅ５を黄色油状物（１３．７８ｇ
、８７．７％）として得た。

大益班主 Ｅ６ １２Ｎのｌｌｃｊ２　（　０．　４　８　ｍＬ，　５．
　７　６　ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／ｃ　（１　７
　０ｍｇ）をメタノール（１７ｍＬ）中アミノエステル
、Ｅ５（１．７５ｇ、５．７　６　ｍｍｏｌ）に添加し
た。混合物を０．　０　７　ｋｇ／　ｏａ　（　１　ｐ
ｓｉｇ）のＨ２で２５゜Ｃで９８％の出発物質が消費さ
れるまで（ＨＰＬＣ，　１　：　ＩＣＨ３ＣＮ：［２０
　（　．１％ＩＩ，ＰＯ４）、Ｃ８カラム、３ｍＬ／分
）水素添加した。溶液を濾過し濃縮して白色固体を得、
これを２−プロパノール（７ｍＬ）に溶解した。次いで
エチルエーテル（３０ｍＬ）を攪拌しながら滴下添加し
て塩酸塩、Ｅ６を白色針状物として得、これをフィルタ
ー上で集め、４：１エーテル：２−プロパノール（２Ｘ
５＋ｎＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した（１．２１ｇ、
７９．５％）。

シ酪酸 ミノ酸を含む百分を真空下で濃縮して白色固体を得た。

２−プロパノール（４００ｍＬ）を添加し、混合物を濃
縮乾燥した。得られる固体を２−プロパノール（４００
ｍＬ）中で１６時間撹拌し、フィルター上に集め、次い
で真空乾燥してアミノ酸、Ｅ７を暗白色固体（４０．９
９ｇ、９２．２％）として得た。

実施例５ アミノエステル塩酸、Ｅ６（５５．６９ｇ、０．　２　
２　３　ｍｏｌ）を水（２２５ｍＬ）に溶解した。５Ｎ
のＮａＯＨを添加してｐＨ＝１２．５とし、ｐＨ調節装
置でｐＨ　１　２．　５に１８時間維持した。次いで溶
液をｐ｝１２に酸性化し、Ｄｏｗｅｘ　５０Ｗ　　Ｘ　
　２樹脂（７００ｍＬ）のカラムにかけた。カラムを水
（１４００ｍＬ）で洗浄し、次いで１．５ＮのＮＨ．Ｏ
Ｈで溶離した。アＮａｌｌＣＯｚ　（　２　０　７．　
７　ｇ、２．　４　’．　ｍｏ！）、次いでメタンスル
ホニルクロリド（５９．０５ｇ、．５１ｍｏｌ）を乾燥
２−プロパノール（１０．３Ｌ）に添加した。

アミノ酸Ｅ７　（４０．９９ｇ，．２０６ｍｏｌ）を添
加し、混合物を窒素ガス下、２５゜Ｃで３９時間攪拌し
た。混合物を濃縮し、得られる固体を酢酸エチル（２．
５Ｌ）で磨砕した。混合物を濾過し濃縮して黄色油状物
（６０ｇ）を得た。この油状物を酢酸エチル（１００ｍ
Ｌ）に溶解し、活性炭（３．５ｇ）と共に攪拌し、濾過
し濃縮して１２０＋＋＋Ｌとした。

ヘキサンを溶液が曇るまで添加し、溶液に接種し、ヘキ
サン（全１４５ｍＬ）を滴下添加した。混合物を室温で
１時間攪拌し、濾過し、固形物を２１ヘキサン：酢酸エ
チル（２　Ｘ　１　５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（１３
．１’７ｇ、３５％）、母液をシリカゲルの短いカラム
を通して濾過し、最初に１：１ヘキサン：酢酸エチル（
５　０　０ｍＬ）　、次いで１：２ヘーキサン：酢酸エ
チル（５００ｍＬ）で溶離し、アゼチジノンを含む両分
を濃縮して油状物とし、これを静置して固体化した。こ
の固体を破砕し、１：１ヘキサン：酢酸エチル（３０ｍ
Ｌ）中でスラリーにし、濾過し、同一溶媒（１０ｍＬ）
で洗浄し乾燥して所望のアゼチジノン、Ｅ８（１１．３
１ｇ、３１％）を得、全収率は６６％であった。

−２゛−イル）一アゼチジン−２−オンイミダゾール（
５．６３ｇ、８　２．　７　ｍｍｏｌ　）を乾燥ＤＭＦ
（２５ｍＬ）中４−（フラン−２−イル）−３−（１−
ヒドロキシエチル）アゼチジン−２−オン、Ｅ８（１０
．ＯＯｇ、５　５．　１　６ｍｍｏｌ）に添加した。０
゜Ｃに冷却後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（９
．１４ｇ、６０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、冷却浴を除
き、溶液を室温で１８時間攪拌した。

ヘキサン：酢酸エチル（１：１、７５ｍＬ）と水（５０
＋ｍＬ）を添加し、有機相を水（２Ｘ５０ｎ＋Ｌ）で洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　シ、濃縮してシリルオキシ
アゼチジノン、Ｅ９を黄色油状＠！Ｊ（１６．０８ｇ、
９８．６％）として得た。

Ｅ１０ ？ｌｌ■ＰＯ４　（５　４．　４　ｇ　）　、｝ｌｚＰ
Ｏｎ（ｌ　ｍＬ）　、及び水（５　０　０ｍＬ）からリ
ン酸緩衝液を調製した。ＮａＣ　１　０ｘ（８０％、１
６９■、１．　５　ＩＩＩｎ＋ｏｌ　）をＣＩ１３　Ｃ
Ｎ（　５　ｍＬ）及びリン酸緩衝液（５ｍＬ）中でフラ
ニルアゼチジノン（　２　９　５．　６　ｔａｇ、１．
　Ｏ　Ｏ　ｍｍｏｌ　）に添加した。混合物を０゜Ｃに
冷却し、ＢｒｚＣＣＩｌｓＣＮ中１．　４　５　Ｍの’
．０　６　９ｍＬ，Ｏ．　ｌｍｍｏｌ）を添加した．温
度は６゜Ｃに上昇し、０゜Ｃに再冷却（約３分）後Ｎａ
Ｃ　Ｉ　Ｏ，（１．５６ｇ、１　３．　８　ｍｍｏｌ　
）を添加し、混合物を５時間激しく攪拌した。酢酸エチ
ル（１０ｍＬ）及び１０％のＨｇＳＯｎ　　（　２　ｍ
Ｌ）を添加し、５分間攪拌し、水相を酢酸エチルの第二
の部分（５ｍＬ）で抽出し、合併した酢酸エチル溶液を
１０％のＮａ２３ｚＯ，（１６ｍＬ）で洗浄して無色の
溶液を得た。このＮａ．３．０３層を酢酸エチル（５ｍ
Ｌ）で抽出し、合併した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）シ
、濃縮して淡黄色油状物（３７１■）を得た。ヘキサン
：酢酸エチル（１０：１、２ｍＬ）を添加し、溶液に接
種し、室温で２時間静置後４−カルボキシアゼチジンー
２−オン結晶をフィルター上で集め、１０：１ヘキサン
：酢酸エチル（２Ｘ０．５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾
燥した（１０７．５ｍｇ、３９％）。

Ｅ１１ 酢酸カリウム（６．５　ｇ，　６　６ｍｓｏｌ）をステ
ンレス鋼カソードと炭素フェルトアノードを備えたＥＳ
Ｃ電気化学的フローセルに入れた４：１アセトニトリル
：酢酸（３５９ｄ）中４−カルボキシアゼチジンー２−
オン（５．　０　ｇ　，　１　８．　０ｍｓｏｌ）に添
加した。溶液を２５゜Ｃで５．　５　＋ｍＡ／　ｃ４　
（　３．　３〜３．８■で１．１アンペア）に８．５時
間曝した．溶液を２０Ｍに濃縮し、次いで水（２００ｍ
）と酢酸エチル（１００ｄ）の間で分配し、水相を酢酸
エチル（２Ｘ５０ｍ）で抽出し、合併した有機層を飽和
重炭酸ナトリウム溶液（ｌｏａｄ）、次に塩水（１００
ｍ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　シ、濃縮して固体
を得た．シリカゲルクロマトグラフィー（４：ｌへキサ
ン：酢酸エチル）により純粋な４（Ｒ）一アセチルオキ
シ−３　（Ｒ）　−　（１　（Ｒ）一ジメチル−１，１
−ジメチルエチルシリルオキシエチル〕アゼチジノン（
３．８２ｇ、１　３．　２　ｍｍｏｌ、７３％）を得た
。

手続補正書 （１）別紙の通り 明細書１通を提出致します。

平或２年９月２７日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）約０〜２０℃の温度で臭素と充分量の亜塩素
   酸ナトリウムとの酸化剤組み合わせ を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１とＲ＾２は独立に水素、Ｃ＿１＿〜＿１＿
   ０アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿１＿０フルオロアルキル基
   、α−炭素置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル基、α−炭
   素置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０フルオロアルキル基（α−炭
   素置換基は水酸基及び保護された水酸基からな る群より選ばれる）であり、Ｒ＾３は水素及びＣ＿１＿
   〜＿１＿０アルキル基からなる群より選ばれ、Ｒ＾４は
   水素及び窒素の保護基からなる群より選ばれ、並びにＸ
   、Ｙ及びＺは独立に水 素、ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル基、Ｃ＿６
   又はＣ＿１＿０アリール基、Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコ
   キシ基、Ｃ＿６又はＣ＿１＿０アリールオキシ基からな
   る群より選ばれる）の４−フラニル化合物と接 触させて４−カルボキシアゼチジン−２− オンを生成させる工程からなる４−アシル オキシアゼチジン−２−オンの製造方法。 ２、工程（ａ）の次に （ｉ）極性有機溶媒中で前記４−カルボキシアゼチジン
   −２−オンをＣ＿１＿〜＿８有機酸とその相当するアル
   カリ金属塩との混合物と充分 な電流密度下で接触させて４−アシルオキ シアゼチジン−２−オンを生成させる工程 がある請求項１記載の方法。 ３、Ｒ＾４は水素である請求項１記載の方法。 ４、前記酸化剤組み合わせは前記４−フラニル化合物に
   対して約５〜約１５モル％の臭素からなる請求項１記載
   の方法。 ５、前記酸化剤組み合わせは前記４−フラニル化合物に
   対して約２〜約１５０モル％の臭素からなる請求項１記
   載の方法。 ６、前記酸化剤組み合わせは前記４−フラニル化合物に
   対して約５００〜約２０００モル％の亜塩素酸ナトリウ
   ムからなる請求項１記載の方法。 ７、Ｒ＾１又はＲ＾２は水素である請求項１記載の方法
   。 ８、Ｒ＾２はβ−水素であり、Ｒ＾１は水素以外である
   請求項１記載の方法。 ９、Ｒ＾２はβ−水素であり、Ｒ＾１はα配置１−ヒド
   ロキシエチル基である請求項１記載の方法。 １０、Ｘ、Ｙ及びＺは水素である請求項１記載の方法。 １１、酸化される１００モルの有機物質に対して（ａ）
   約２〜約１５０モルの臭素、及び （ｂ）約５００〜約２０００モルの亜塩素酸ナトリウム
   からなる酸化剤組み合わせ。 １２、約５〜約１５モルの臭素が存在する請求項１１項
   記載の組み合わせ。