JPH0623187B2 - β−ラクタム化合物の新規製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はβ−ラクタム化合物の製造法に関する。さらに
詳しくは一般式〔Ｉ〕 〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示すか、
または水酸基が保護もしくは無保護の１−ヒドロキシ低
級アルキル基を示す。Ｒ′は水素原子を示すか、または
窒素原子の保護基を示し、Ｒ″₁はヒドロキシメチル
基、水酸基が保護されたヒドロキシメチル基、低級アル
コキシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル
基を示すか、またはＲ′およびＲ″₁が酸素原子を介し
て互いに結合せるアルキレン鎖を表わして隣接する窒素
原子と共に６員環の環状アミノアセタール基を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を、立体選択的に、二
重結合への水素添加反応に付することにより一般式〔I
I〕 ［式中、Ｒ、Ｒ′およびＲ″₁は前述と同じ意味を示
す。

で表わされるβ−ラクタム化合物の製造する方法に関す
る。

抗菌剤として有用な活性を有するチエナマイシン〔米国
特許第3950357号明細書；J.Am.Chem.Soc.,100,313(197
8)〕の天然からの分離が報告されて以来、種々のカルバ
ペネム化合物を純合成的に得る方法が報告されている。

最近に至りカルバペネム骨格の１位メチレン基が種々の
アルキル基で置換された化合物が合成され、特に１−メ
チルカルバペネム化合物は、例えば生体内安定性等、従
来の１位無置換カルバペネム化合物に比べ、すぐれてお
り抗菌剤として極めて有用であることが報告されてい
る。その合成法は特開昭58-26887号公報、あるいはヘテ
ロサイクルズ(Heterocycles)第２１巻，２９頁(1984
年）に報告されているが、反応工程数が長く、煩雑であ
る。特に１−メチル基の導入を立体選択的に行う方法は
まだ報告されていない。

本発明者らは上述の１−メチルカルバペネム化合物の製
造における１−メチル基の立体選択的導入法について鋭
意検討を重ねた結果、一般式〔Ｉ〕で表わされるβ−ラ
クタム化合物の二重結合の水酸添加反応を行うが、また
は二重結合へハイドロボーレーシヨンの後過酸化水素に
よる酸化反応を行うことにより、１−メチルカルバペネ
ム化合物の製造上すぐれた合成中間体となり得る一般式
〔II〕で表わされるβ−ラクタム化合物が立体選択的に
得らることを見い出し本発明を完成した。

前記一般式〔Ｉ〕におけるＲが表わす低級アルキル基と
してはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、sec−ブチル等の炭素数１〜４の直鎖状も
しくは分枝状のアルキル基を挙げることができ、好適な
例としてはメチル、エチルを挙げることができる。

また１−ヒドロキシ低級アルキル基のアルキル基部分と
しては上述の如き炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝状
のアルキル基を挙げることができ、好適な１−ヒドロキ
シ低級アルキル基としてヒドロキシメチル、１−ヒドロ
キシエチルを挙げることができる。

Ｒ′の窒素原子の保護基は一般に用いられるものであれ
ばよいが、好適にはトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメ
チルシリル等のトリアルキルシリル基、ｐ−メトキシフ
エニル、2,4−ジメトキシフエニル等の置換フエニル
基、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、2,4−ジメトキ
シベンジル、ジフエニルメチル、ジ−ｐ−アニシルメチ
ル等のモノあるいはジアリールメチル基、メトキシメチ
ル、２−メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、
テトラヒドロピラニル等の置換メチル基等を挙げること
ができる。

Ｒ″₁としては、例えばヒドロキシメチル基；一般的な
水酸基の保護基で保護されたヒドロキシメチル基；メト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピ
ルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル
基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニ
ル基等の低級アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシ
カルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル基、ジフエニルメチルオ
キシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基等
を挙げることができる。

水酸基の保護基は一般的に用いられるものであればよい
が、好適には例えばｔ−ブチルオキシカルボニル基のよ
うな低級アルコキシカルボニル基；例えば２−ヨウ化エ
チルオキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエチルオ
キシカルボニル基のようなハロゲンアルコキシカルボニ
ル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル基のようなアラルキルオキシカルボニル基；例えばト
リメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−
ブチル−ジフエニルメチルシリル基のような三置換シリ
ル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシ
メチル基、メチルチオメチル基、テトラヒドロピラニル
基のような置換メチル基等を挙げることができる。

以下に本発明製造法について詳細に述べる。

本発明に係る二重結合への水酸添加反応としては、一般
的な還元反応の態様を実施することができ、種々の還元
剤を用いることができる。しかしながら好適は方法とし
ては、触媒を用いる接触水素添加反応、液体アンモニア
中でリチウム、ナトリウム等のアルカリ金属あるいはそ
の塩を用いる還元反応、ジイミンを用いる還元反応、金
属水素化物（たとえば水素化アルミニウム、水素化硼素
など）を用いる還元反応、金属水素錯化合物（たとえば
水素化リチウムアルミニウム、水素化硼素ナトリウムな
ど）を用いる還元反応等を挙げることができ、特に好適
な方法としては、不均一系遷移金属触媒を用いる接触水
素添加反応および遷移金属塩存在下での金属水素錯化合
物（たとえば塩化コバルト存在下での水素化硼素ナトリ
ウム）による還元反応を挙げることができる。

水素雰囲気下での接触還元反応は一般に触媒の存在下、
不活性溶媒中で行われる炭素−炭素二重結合の水素添加
反応における態様が可能である。

立体選択性の面から好適な触媒としては、例えば酸化白
金、白金−活性炭、パラジウム−活性炭、ロジウム−活
性炭等の遷移金属触媒を挙げることができる、また不活
性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、酢酸
エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニト
リル、シクロヘキサン、ジメチルホルムアミド等を挙げ
ることができ、更にはこれら有機溶媒と水あるいはリン
酸緩衝液との混合溶媒を挙げることができる。

本反応は水酸基及び窒素原子の保護基として接触水添反
応によつて脱保護されうる保護基が存在する場合にも反
応条件を選択することにより適用でき、このような場
合、炭素−炭素二重結合のみを選択的に、かつ立体選択
性良く還元し得るものとして、特に好適な触媒として
は、例えば酸化白金、白金−活性炭等を挙げることがで
き、不活性溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド、酢酸エチル等の有機溶媒、及びこれ
らの有機溶媒と水との混合溶媒を挙げることができる。
また選択性をより高めるために各種のアミン類を添加す
ることができる。好適なアミン類としては、例えばトリ
エチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の三級アミン
類を挙げることができ、特に好適なものとしてトリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を挙げること
ができる。

触媒およびアミン類は反応が充分に進行するだけの量を
用いることが望ましいが、触媒については好適には原料
化合物〔Ｉ〕の0.2〜0.5倍量ということができ、アミン
類は触媒中の金属に対し1.1〜10当量を用いることが好
適である。

また反応温度は、適宜冷却または加熱することにより反
応を抑制または促進することができるが、好適には０℃
より５０℃の範囲で実施することができる。さらに、反
応を促進するために圧力をかけて行うことができ、例え
ば常圧から５kg/cm²の圧力下で反応を実施してもよい。

次に遷移金属塩存在下、金属水素錯化合物による還元反
応は一般に不活性溶媒中で行われるα，β−不飽和エス
テル基の炭素−炭素二重結合の選択的還元反応における
各種の態様が可能であるが、好適な遷移金属塩として
は、ニツケル、銅、コバルト、パラジウム等の塩を挙げ
ることができ、金属水素錯化合物としては好適には水素
化ホウ素ナトリウムを挙げることができる。さらに、好
適な不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、イソ
プロパノール等の低級アルコール類、テトラヒドロフラ
ン、水またはこれらの混合溶媒などを挙げることができ
る。

遷移金属塩及び金属水素基錯化合物は反応が充分進行す
るだけの量を使用することが望ましいが、好適には遷移
金属塩は原料化合物〔Ｉ〕に対して0.05〜0.5当量、金
属水素錯化合物は５〜15当量を用いることが望ましい。
反応温度は、適宜冷却または加熱することにより反応を
抑制または促進することができるが、好適には０℃から
５０℃の範囲で実施することができる。

本発明の製造方法によつて得られた一般式〔II〕で表わ
されるβ−ラクタム化合物の５位の立体配位については
Ｒ′によつて立体選択性が変化し、水酸添加反応におい
て、原料化合物〔Ｉ〕のＲ′が水素原子であるものから
は〔5^S〕配位のものが優先して得られ、Ｒ′が窒素原子
の保護基であるものからは〔5^S〕配位のものが優先して
得られる。

本発明の原料化合物である一般式〔Ｉ〕で表わされる化
合物は種々の方法にて製造することが可能であるが、例
えば後記の参考例９に示す方法または以下に示すような
方法によつて製造することができる。

(1) (2) (3) 〔式中、Ｒ′は前述と同じ意味を有し、Ｒ₁は水素原
子、低級アルキル基、あるいは水酸基が保護された１−
ヒドロキシ低級アルキル基を示す。Ｒ₂は水素原子、低
級アルキル基あるいは１−ヒドロキシ低級アルキル基を
示す。Ｒ₃は低級アルキル基あるいはアラルキル基を示
す。Ｘはハロゲン原子を、Ｙは水酸基の保護基を示す。
▲Ｒ^o ₁▼および▲Ｒ^o ₂▼は同じかまたは異なる低級アル
キル基を示すか、または▲Ｒ^o ₁▼と▲Ｒ^o ₂▼が互いに結
合してアルキレン鎖を表わして５〜７員環のシクロアル
キル基を形成する。〕 Ａ工程一般式２で示される化合物は、通常、カルボン酸
よりエステルを得る各種の公知の方法によつて、例えば
塩基の存在下で、特開昭５８−96060号公報に記載の方
法で得られるカルボン酸１を各種のアルキルハライドと
反応させるか、低級アルコールとの脱水反応によつて得
ることができる。

Ｂ工程一般式３で示される化合物は化合物２をメチル、
マグネシウムハライド、メチルリチウム等の有機金属化
合物と不活性溶媒中で反応させ、Ｒ₂が１−ヒドロキシ
低級アルキル基である場合には一般的に用いられる水酸
基の保護反応に対して得ることができる。

Ｃ工程一般式４で示される化合物は、化合物３を塩基の
存在下あるいは非存在下に塩化チオニル、塩化トシル等
の脱水試剤によつて行われる脱水反応に対することによ
り得ることができる。

Ｄ工程一般式５で示される化合物は、化合物４を不活性
溶媒中、アリルメチル基をハロゲン化する際に用いられ
る各種のハロゲン化剤、例えば分子状ハロゲン、Ｎ−ハ
ロゲノサクシイミド等と反応させることにより得ること
ができる。

Ｅ工程一般式(I-₁)で示される化合物は化合物５を銅、
銀等の重金属の低原子価イオン塩の存在下に加水分解す
ることにより得ることができる。

Ｆ工程一般式(I-₂)で示される化合物は化合物(I-₁)を一
般的な水酸基の保護反応に付すことにより得ることがで
きる。

Ｇ工程一般式６で示される化合物は化合物(I-₁)を一般
にアルコールをカルボン酸に変換する際に使用される酸
化剤、例えば酸化クロム(VI)−硫酸等で処理することに
より得られる。本反応では化合物(I-₁)からカルボン酸
６へ単一の酸化剤によつて直接得ることができるが一度
アルデヒドを得た後、別の酸化剤で処理することにより
得ることができる。

Ｈ工程一般式(I-₄)で表わされる化合物は化合物(I-₁)を
酸の存在下、一般式▲Ｒ^o ₁▼−CO−▲Ｒ^o ₂▼〔式中▲Ｒ
^o ₁▼および▲Ｒ^o ₂▼は前述と同じ意味を有する。〕で表
わされるカルボニル化合物との脱水反応またはそのジ−
低級アルキルアセタール誘導体とのアミノアセタール化
反応に付すことにより得られる。

以上のようにして製造された本発明の前記一般式〔II〕
で示される化合物はすぐれた抗菌活性を有する１−メチ
ルカルバペネム誘導体の合成中間体〔III〕へ、例えば
以下に示す方法に従つて誘導することができる（特開昭
58−26887号公報）。

〔式中、Ｒ₁，Ｒ′およびＹは前述と同じ意味を有す
る。〕 化合物〔II-₁〕の水酸基の保護基Ｙ、そして必要に応じ
てアミノ基の保護基の除去反応を同時あるいは順次実施
して化合物〔II-₂〕に導き、前述のＧ工程と同様の酸化
反応により中間体〔III〕を得ることができる。

次に実施例、参考例をあげて、本発明を更に詳細に説明
するが本発明はこれらによつて何ら限定されるものでは
ない。

なお以下の実施例、参考例で用いた略号の意味は次のと
おりである。

Ｚ ：ベンジルオキシカルボニル基 DAM ：ジ−（ｐ−アニシル）−メチル基 Me ：メチル基 Et ：エチル基 Ph ：フエニル基 THP ：テトラヒドロピラニル基 MOM ：メトキシメチル基 ｔ−Bu：ｔ−ブチル基 実施例１ ４−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルエテ
ニル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−ジ（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジ
ノン２０ｇをアセトニトリル200ｍにとかし、窒素気
流下５％白金−炭素触媒4.0ｇ及び水４ｍを加え、室
温で水素置換後、１０℃で水素添加を行つた。触媒を濾
去し、濾過物を酢酸エチルで洗浄後、濾洗液を濃縮し
て、４−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル
エチル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル）−１−ジ（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼジ
ノンを得た。本品は液体クロマトグラフイー〔Lichroso
rb（登録商標）RP−１８，アセトニトリル−水(85:1
5)、流速１ｍ／分〕及びNMR測定から、４−(1−(R)−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルエチル）体と、
対応する(S)体の混合物であり、その比はR/S＝7.7であ
つた。

この混合物については酢酸エチル−ｎ−ヘキサン(1:10)
の混合溶媒から結晶化して４−（１−(R)−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチルエチル）−３−（１−ベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ（ｐ−ア
ニシル）メチル−２−アゼチジノンのみを得ることがで
きる。

mp.７８〜８１°。

NMRδ(CDCl₃)：0.01(6H,s)、0.87(9H,s)、1.40(3H,d,J＝6
Hz)、3.31(1H,dd,J＝2.2および7.0Hz)、3.44(2H,d,J＝5.3
Hz)、3.73(3H,s)、3.76(3H,s)、5.07(1H,m)、5.17(2H,s)、7.
38(5H,s)。

実施例１で述べた反応は以下の表に示す触媒および溶媒
を用いても進行し、目的物の(R)体を優先して得ること
ができる。

実施例２−１ ８−オキソ−2,2−ジメチル−５−メチリデン−７−
（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−３−
オキソ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタン１８ｇを
エタノール180ｍにとかし、10％パラジウム−炭素触
媒3.6ｇを加え、氷冷下水素雰囲気で１時間攪拌した
後、触媒を濾去、エタノールで洗浄し、濾洗液を濃縮し
油状の８−オキソ−2,2−ジメチル−５−メチル−７−
（１−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクタンを得た。

５(R)体と５(S)体の比は、NMR測定の結果、５(R)／５
(S)＝2.2／１であつた。

NMRδ(CDCl₃)： ５(R)メチル体：1.11(3H,d,J＝7.0Hz)、1.30(3H,d,J＝6.
5Hz)、1.41(3H,s)、1.72(3H,s)、3.04(1H,dd,J＝2.0および
6.0Hz)。

５(S)メチル体：0.91(3H,d,J＝6.5Hz)、1.30(3H,d,J＝6.
5Hz)、1.41(3H,s)、1.72(3H,s)、2.81(1H,dd,J＝1.5および
5.5Hz)。

実施例２−２ スピロ〔シクロヘキサン−2,2−（８−オキソ−５−メ
チリデン−７−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル）−３−オキソ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クタン〕から実施例２−１と同様の方法によりスピロ
〔シクロヘキサン−2,2−（８−オキソ−５−メチル−
７−（１−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−１−アザ
ビシクロ〔4.2.0〕オクタン〕を得た。本品はNMR測定の
結果、５(R)メチル体と５(S)メチル体の混合物であり、
その比は５(R)／５(S)＝1.7／１であつた。

NMRδ(CDCl₃)： ５(R)メチル体：1.11(3H,d,J＝7.2Hz)、1.28(3H,d,J＝6.
5Hz)、3.01(1H,dd,J＝2.0および5.7Hz)。

５(S)メチル体：0.90(3H,d,J＝6.5Hz)、1.28(3H,d,J＝6.
5Hz)、2.77(1H,dd,J＝1.5および5.5Hz)。

実施例２−３ ８−オキソ−2,2−ジメチル−５−メチリデン−７−
（１−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクタン7.5mgのエタノール１ｍ溶液
に、１０％パラジウム−炭素７mgを加え、常圧水素下に
3.5時間攪拌した後、触媒を濾去、エタノールで洗浄
し、濾洗液を濃縮し、油状の８−オキソ−2,2−ジメチ
ル−５−メチル−７−（１−ヒドロキシエチル）−３−
オキソ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタンを得た。
本品は５(R)−メチル体と５(S)−メチル体の混合物とし
て得られ、その比はNMR測定の結果、５(R)／５(S)＝1.5
／１であつた。

上記と同様に、酸化白金触媒上で水素化して得らた８−
オキソ−2,2−ジメチル−５−メチル−７−（１−ヒド
ロキシエチル）−３−オキソ−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタンはNMR測定の結果、５(R)／５(S)＝2.82であ
つた。

実施例２−４ スピロ〔シクロヘキサン−2,2−（８−オキソ−５−メ
チリデン−７−（１−ヒドロキシエチル）−３−オキソ
−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタン〕１０mgとエタ
ノール1.5ｍの溶液に酸化白金２mgを加え、常圧水素
下1.5時間攪拌し、濾過後、溶媒を減圧下に留去し、ス
ピロ〔シクロヘキサン−2,2−（８−オキソ−５−メチ
ル−７−（１−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−１−
アザビシクロ〔4.2.0〕オクタン〕４mgを得た。本品はN
MR測定の結果、５(R)−メチル体と５(S)−メチル体の混
合物であり、その比は５(R)／５(S)＝3.0／１であつ
た。

実施例３ (1)４−（１−エトキシカルボニルエテニル）−３−
（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリル−２−アゼチジノン14.6gの
エタノールとリン酸緩衝液(0.01Ｍ，pH5.7)の混合液(1
9:1)146ｍにとかし、１０％パラジウム−炭素触媒2.9
2gを加え、水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。触媒を
濾去し、酢酸エチル100ｍで洗浄し、濾洗液を酢酸エ
チル500ｍで希釈した後、１０％食塩水で洗浄し芒硝
乾燥、溶媒留去した。

(2)得らた残渣を乾燥ベンゼン100ｍにとかし、減圧下
留去し、充分乾燥した後、乾燥ジメチルホルムアミド19
5ｍにとかし、これにイミダゾール4.3ｇ、ｔ−ブチル
ジメチルクロルシラン7.0ｇを加え室温で１５時間攪拌
した。酢酸エチル600ｍ、エチルエーテル600ｍで希
釈し、１０％食塩水で洗浄後芒硝乾燥、減圧下溶媒留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイーにて精製し、
４−（１−エトキシカルボニルエチル）−３−（１−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−２−アゼチジノンを得た。

1745、1460、1365、1320、1250、1185、835、772。

(3)４−（１−エトキシカルボニルエチル）−３−（１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリル−２−アゼチジノン4.63gを乾燥
テトラヒドロフラン６０ｍにとかし、２０℃でテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロ
フラン(1M)溶液を９６ｍ滴下し、室温で４５分攪拌
後、酢酸エチル250ｍおよび１０％食塩水６０ｍで
希釈し分液した。水層を酢酸エチル５０ｍで再抽出し
油層を合わせ、１０％食塩水で洗浄後芒硝乾燥、溶媒留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し、４−（１−エトキシカルボニルエチル）−３−
（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−
アゼチジノンを得た。本品は液体クロマトグラフイー
〔Lichrosorb（登録商標）SI−60,n−ヘキサン−イソプ
ロピルアルコール(19:1),流速１ｍ／分〕にて、４−
（１−(R)−エトキシカルボニルエチル）体と４−（１
−(S)−エトキシカルボニルエチル）体の比がＲ／Ｓ＝
3.7の混合物であつた。この混合物をｎ−ヘキサンより
２回再結晶をくり返すことによりＲ／Ｓ＝10.3までＲ／
Ｓ比を高めることができた。

3250、1750、1465、1378、1100、835、775。

NMRδ(CDCl₃)： (R)体：0.08(6H,s)、0.88(9H,s)、1.17(3H,d,3＝6Hz)、1.2
3(3H,d,J＝7Hz)、1.28(3H,t,J＝7Hz)、2.97(1H,dd,J＝2.2
および4Hz)、3.88(1H,dd,J＝2.2および6Hz)、4.17(2H,q,J
＝7Hz)。

(S)体：0.08(6H,s)、0.88(9H,s)、1.23(3H,d,J＝6Hz)、1.2
4(3H,d,J＝7Hz)、1.28(3H,t,J＝7Hz)、2.76(1H,m)、3.69(1
H,dd,J＝2.2および10Hz)、4.16(2H,q,J＝7Hz)。

実施例４−１ (1)４−（１−テトラヒドロピラニルオキシメチルエテ
ニル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチ
ジノン２５ｍとアセトニトリル2.5ｍの溶液を０−
５℃に冷却し、酸化白金2.5mgを加え、常圧水素下、４
時間攪拌した。酢酸エチル７０ｍで希釈し２Ｎ塩酸３
ｍ、食塩水３ｍ（２回）で順次水洗し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下に留去し、
白色シロツプ状の４−（１−テトラヒドロピラニルオキ
シメチルエチル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−
２−アゼチジノン１１mgを得た。

NMRδ(CDCl₃)： 7.37(s,5H)、7.29(m,4H)、7.15(m,4H)、5.59(s,1H)、5.16
(s,2H)、5.11(m,1H)、4.48(m,0.5H)、4.67(m,0.5H)、3.75
(m,1H)、3.75(s,3H)、3.72(s,3H)、3.55(d,1H)、3.54(d,1
H)、3.15(m,1H)、1.86(m,1H)、1.40(d,3H,J＝6.16)、0.92
(d,3/2H,J＝7.04)、0.89(d,3/2H,J＝6.59)。

(2)４−（１−テトラヒドロピラニルオキシメチルエチ
ル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジ
ノン１１mgとメタノール0.2ｍの溶液を室温で攪拌
し、６Ｎ塩酸0.2ｍを加え１時間攪拌した。重曹水で
中和した後、酢酸エチル６０ｍで希釈し、抽出、分液
し、食塩水２ｍで水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。濾過後、溶媒を減圧下に留去して無色シロツプを
得た。これを薄層クロマトグラフイ（シリカゲル；ベン
ゼン：酢酸エチル＝１：１）で分離精製し、４−（１−
ヒドロキシメチルエチル）−３−（１−ベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）
メチル−２−アゼチジノン７mgを得た。本品は５(R)−
メチル体と５(S)−メチル体の混合物として得られ、そ
の比はNMR測定の結果、５(R)／５(S)＝3.0／１であつ
た。

3450、1745、1615、1515、1460、1385、1260、1180、10
35。

NMRδ(CDCl₃)： ５(S)体：0.73(3H,d,J＝6.8Hz)、1.41(3H,d,J＝6.4Hz)、
2.93(1H,dd,J＝2.2および6Hz)、3.73(3H,s)、3.75(3H,s)、
5.11(2H,s)、5.55(1H,s)、7.37(5H,s)。

５(R)体：0.89(3H,d,J＝6.8Hz)、1.41(3H,d,J＝6.4Hz)、
3.17(1H,dd,J＝2.2および7.5Hz)、3.73(3H,s)、3.75(3H,
s)、5.16(2H,s)、5.60(1H,s)、7.37(5H,s)。

実施例４−２ (1)４−（１−テトラヒドロピラニルオキシメチルエテ
ニル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチ
ジノン２０ｍとエタノール2.0ｍとリン酸緩衝液(pH
6.86)0.2ｍの溶液に、酸化白金５mgを加え、常圧水素
下、室温で2.5時間攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を減
圧下に留去し、酢酸エチル８０ｍで希釈し、食塩水３
ｍおよび１ｍで水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。濾過後、溶媒を減圧下に留去し、無色シロツプ状
の４−（１−テトラヒドロピラニルオキシメチルエチ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１−ジ−（ｐ−
アニシル）メチル−２−アゼチジノン１３mgを得た。

(2)４−（１−テトラヒドロピラニルオキシメチルエチ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１−ジ−（ｐ−
アニシル）メチル−２−アゼチジノン１３mgとメタノー
ル1.0ｍの溶液を０−５℃で攪拌し、６Ｎ塩酸0.1ｍ
を加え室温で３０分攪拌した。冷却後、重曹水で中和し
た後メタノールを減圧下に留去し、酢酸エチル５０ｍ
に希釈し、抽出分液し、食塩水で水洗し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。濾過後溶媒を減圧下に留去し、無色
シロツプ１６mgを得た。これを薄層クロマトグラフイ
（シリカゲル；酢酸エチル）で分離精製し、４−（１−
ヒドロキシメチルエチル）−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジ
ノン１２mgを得た。本品は５(R)−メチル体と５(S)−メ
チル体の混合物として得られ、その比はNMR測定の結
果、５(R)／５(S)＝2.5／１であつた。

NMRδ(CDCl₃)： 7.71〜7.16、6.90、6.81(m,8H)、5.65(S)、5.55(S)、（δ5.
55,5.55合計1H)、4.02(m,1H)、3.86(m,1H)、3.80(s,6H)、3.
49(m,2H)、3.09(d-d,1H)、1.84(m,1H)、1.38(d,J＝7.84)、
0.78(d,J＝6.15Hz)、1.31(d,J＝6.15)（δ1.38と1.31合
計3H)、0.93(d,J=7.84)、0.78(d,J＝6.81)（δ0.93と0.78
合計3H)。

上述の方法において、酸化白金のかわりに１０％パラジ
ウム−炭素を用いて、水素化した場合には、５(R)体と
５(S)体の比はＲ／Ｓ）＝1.6／１であつた。

実施例５ (1)４−（１−ジフエニルメチルシリルオキシエチルエ
テニル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼ
チジノン４９mgとアセトニトリル4.9ｍの溶液を０−
５℃に冷却し、酸化白金4.9mgを加え、常圧水素下1.5時
間攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に留去し、無
色シロツプ状の４−（１−ジフエニルメチルシリルオキ
シメチルエチル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−
２−アゼチジノン４４mgを得た。

NMRδ(CDCl₃)： 7.59〜7.41(m,10H)、7.35(s,5H)、7.11(d-d,4H,J＝2.42,
8.79Hz)、6.73(d-d,4H,J＝2.63,8.79Hz)、5.44(s,1H)、5.1
2(d,2H,J＝1.32Hz)、5.10(m,1H)、4.16〜3.90(m,1H)、3.73
(S)、3.71(S)、3.69(S)（δ3.73,3.71,3.69合計6H)、3.52
(d,2H,J＝5.50Hz)、3.26〜3.18(m,1H)、1.60(m,1H)、1.34
(d,3H,J＝6.38Hz)、0.86(d,J＝6.82)、0.71(d,J＝6.82)
（δ0.86,0.71合計3H)、0.66(S)、0.58(S)（δ0.66,0.58
合計3H) (2)４−（１−ジフエニルメチルシリルオキシメチルエ
チル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−ジ（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジ
ノン３１mgとメタノール3.1を０−５℃で攪拌し、６
Ｎ塩酸0.31を加え、室温で５時間攪拌した。重曹水で
中和した後メタノールを減圧下に留去し、酢酸エチル８
０ｍで希釈し、抽出分液し、食塩水２ｍで水洗し、
硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下
に留去し、無色シロツプを得た。これを薄層クロマトグ
ラフイ（シリカゲル；ベンゼン：酢酸エチル＝１：１）
で分離精製し、４−（１−(R)−ヒドロキシメチルエチ
ル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジ
ノン１０mgと４−（１−(S)−ヒドロキシメチルエチ
ル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジ
ノン２mgと４−（１−ヒドロキシメチルエテニル）−３
−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１
−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノン３mg
を得た。

上で得た２種の４−（１−ヒドロキシメチルエチル）体
は、各々実施例４−１で得られたものとIRおいてNMRス
ペクトルが一致した。またエテニル体は、後記の参考例
１−６で得られたものと同一であることが混融試験で確
認された。

実施例６ ４−（１−ヒドロキシメチルエテニル）−３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ（ｐ−
アニシル）メチル−２−アゼチジノン５０mgとアセトニ
トリル5.0の溶液を０−５℃に冷却し酸化白金５mgを
加え、常圧水素下３時間攪拌し、触媒を濾去し、溶媒を
減圧下に留去し、無色シロツプ４８mgを得た。これを薄
層クロマト（シリカゲル；ベンゼン：酢酸エチル＝１：
１）で分離精製し、無色シロツプ状の４−（１−ヒドロ
キシメチルエチル）−３−（１−ベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−１−ジ（ｐ−アニシル）メチル−
２−アゼチジノン４３mgを得た。本品は、５(R)−メチ
ル体と５(S)−メチル体の混合物として得られ、その比
はNMR測定の結果、５(R)／５(S)＝1.4／１であつた。

実施例７ (1)４−（１−エトキシカルボニルエテニル）−３−
（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−２−
アゼチジノン40.0ｇをエタノール600にとかし、１０
％パラジウム−炭素20.0ｇを加え、水素雰囲気下、室温
で３時間攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に濾去
し、黄色液体状の４−（１−エトキシカルボニルエチ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノ
ン24.2ｇを得た（収率９７％）。

NMRδ(CDCl₃)； 6.71(br,1H)、4.17(q,2H,J＝7.04Hz)、4.14(m,1H)、3.78(d
-d,1H,J＝2.19,8.58Hz)、2.98(d-d,J＝1.98,6.38Hz)、2.8
8(d-d,J＝1.98,5.71Hz)（δ2.98と2.88合計1H)、2.60(m,
1H)、1.29(t,3H,J＝7.04Hz)、1.28(d,3H,J＝6.81Hz)、1.20
(d,3H,J＝7.04Hz)。

(2)４−（１−エトキシカルボニルエチル）−３−（１
−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン24.2ｇと無水
DMF484の溶液を窒素雰囲気下０−５℃で攪拌し、イミ
ダゾール23.0ｇとｔ−ブチルジメチルクロルシラン37.2
ｇを加え、室温で１４時間攪拌した。酢酸エチル1.5
で希釈し、食塩水200で５回水洗し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下に留去し、白黄
色結晶46.7ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（ベンゼン−酢酸エチル）で分離精製し、白
色結晶として４−（１−エトキシカルボニルエチル）−
３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
２−アゼチジノン33.2ｇ（収率90％）を得た。本品は５
(R)−メチル体と５(S)−メチル体の混合物であり、その
比はNMR測定の結果、５(R)／５(S)＝１／4.3であつた。

実施例８ (1)４−（１−テトラヒドロピラニルオキシメチルエテ
ニル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−テトラヒドロピラニル−２−アゼチジノン
３５mgとアセトニトリル3.5の溶液を０−５℃に冷却
し、これに酸化白金3.5mgを加え、常圧水素下３時間攪
拌した。濾過後、溶媒を減圧下に留去し、無色のシロツ
プとして４−（１−テトラヒドロピラニルオキシメチル
エチル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル）−１−テトラヒドロピラニル−２−アゼチジノ
ン３７mgを得た。

NMRδ(CDCl₃)： 7.36(s,5H)、5.14(s,2H)、5.05(m,1H)、4.94(m,1H)、4.53(b
r,1H)、4.05〜3.44(m,9H)、1.66〜1.26(m,15H)、1.09〜0.8
3(m,3H)。

(2)４−（１−テトラヒドロピラニルオキシメチルエチ
ル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−テトラヒドロピラニル−２−アゼチジノン３
７mgへ、０−５℃でトリフルオロ酢酸3.7とアニソー
ル４８mgを加え、同条件下で６時間攪拌した。重曹水で
中和後、減圧下に溶媒量を１／２まで濃縮し、残渣を酢
酸エチル250を希釈し、抽出分液し、食塩水５ｍで
水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過後、溶媒
を減圧下に留去し、白色結晶を得た。これを薄層クロマ
トグラフイ（シリカゲル；ベンゼン：酢酸エチル＝１：
２）で分離精製し、４−（１−ヒドロキシメチルエチ
ル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）１−テトラヒドロピラニル−２−アゼチジノン ５
mgと４−（１−ヒドロキシメチルエチル））−３−（１
−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼ
チジノン １mgを得た。

及びはNMRより５(R)体と５(S)体の混合物であり、
はＲ／Ｓ＝2.0、はＲ／Ｓ＝2.3であつた。

3350、1750、1740、1455、1382、1260、1030。

NMRδ(CDCl₃)： ５(R)体：0.95(3H,d,J＝7.0Hz)、1.48(3H,d,J＝6.5Hz)、
3.14(1H,dd,J＝２および9Hz)、3.55(1H,d,J＝2Hz)、5.15
(2H,s)、6.05(1H,br,s)、7.37(5H,s)。

実施例９ (1)４−（１−テトラヒドロピラニルオキシメチルエテ
ニル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−２−アゼチジノン２５mgとアセトニトリル2.5
の溶液を０−５℃に冷却し、酸化白金2.5mgを加え、
常圧水素下３時間攪拌し、濾過後、溶媒を減圧下に留去
し、無色シロツプ状の４−（１−テトラヒドロピラニル
オキシメチルエチル）−３−（１−ベンジルオキシカル
ボニルエチル）−２−アゼチジノン２３mgを得た。

NMRδ(CDCl₃)： 7.36(s,5H)、6.37(br)、6.30(br)、6.20(br)、6.14(br)合計
1H)、5.14(s,2H)、5.09(q-d,1H,J＝6.37Hz)、4.50(br,1H)、
3.92〜2.91(m,7H)、2.05〜1.38(m,9H)、1.01(d,J＝6.37)、
0.97(d,J＝6.37)、0.85(d,J＝6.37)、0.83(d,J＝6.37)
〔合計3H,1.01と0.97が５(R)体、0.85と0.83が５(S)
体〕。

(2)４−（１−テトラヒドロピラニルオキシメチルエチ
ル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−２−アゼチジノン２３mgとメタノール2.3の溶
液を０−５℃で攪拌し、６Ｎ塩素0.23を加え、２０℃
で６時間攪拌した。０−５℃に冷却後、重曹水で中和
し、減圧下にメタノールを留去した後、酢酸エチル８０
ｍで希釈し、抽出、分液し、食塩水５ｍで水洗し、
硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下
に留去し無色シロツプを得た。これを薄層クロマトグラ
フイ（シリカゲル；：酢酸エチル）で分離精製し、４−
（１−ヒドロキシメチルエチル）−３−（１−ベンジル
オキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチジノン１
１mgを得た。本品は５(R)−メチル体と５(S)−メチル体
の混合物として得られ、その比はNMR測定の結果、５(R)
／５(S)＝１／1.3であつた。

実施例１０ (1)４−（１−メトキシメトキシメチルエテニル）−３
−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１
−メトキシメチル−２−アゼチジノン２０mgとアセトニ
トリル2.0の溶液を０−５℃に冷却し、酸化白金２mg
を加え、常圧水素下３時間攪拌した。濾過後、濾液を酢
酸エチル７０ｍで希釈し、２Ｎ塩酸３ｍ、食塩水３
ｍ（２回）、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。濾過後、溶媒を減圧下に留去し、無色シロツプ状の
４−（１−メトキシメトキシメチルエチル）−３−（１
−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−メト
キシメチル−２−アゼチジノン２２mgを得た。

NMRδ(CDCl₃)： 7.35(s,5H)、5.15(s,2H)、5.10(q-d,1H,J＝7.03)、4.56(s,
2H)、4.55(s,2H)、5.75(m,1H)、3.39(m,2H)、3.33(s,6H)、3.
32(d-d,J＝7.70,2.42)、3.15(d-d,J＝7.70,2.42)（δ3.3
2とδ3.15合わせて1H)、2.0〜1.7(m,1H)、1.44(d,3H,J＝
6.37)、1.03(d,J＝6.82)、0.95(d,J＝7.03)（δ1.03とδ
0.95合わせて3H)。

(2)４−（１−メトキシメトキシメチルエチル）−３−
（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−
メトキシメチル−２−アゼチジノン２２mgとメタノール
2.2の溶液を室温で攪拌し、６Ｎ塩素0.22mを加え、
３日間攪拌した。重曹水で中和後、酢酸エチル６０ｍ
で抽出し、食塩水で水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。濾過後、溶媒を減圧下に留去し、残渣を薄層クロ
マトグラフイ（シリカゲル、ベンゼン：酢酸エチル＝
１：１）で分離精製し、４−（１−ヒドロキシメチルエ
チル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−メトキシメチル−２−アゼチジノン７mgを
得た。本品は５(R)−メチル体と５(S)−メチル体の混合
物として得られ、その比はNMR測定の結果、５(R)／５
(S)＝1.1／１であつた。

NMRδ(CDCl₃)： 7.36(s,5H)、5.15(s,2H)、5.08(m,1H)、4.56(s,5H)、3.78(d
-d,J＝6.16,2.64)、3.65(d-d,J＝5.94,2.64)、（δ3.78
とδ3.65合わせて1H)、3.57(d,2H,J＝5.49)、3.33(S)、3.3
3(S)）δ3.33とδ3.33合わせて3H)、3.22(m,1H)、1.82(b
r,1H)、1.46(d,3H,J＝6.37)、1.01(d,J＝6.82)、0.91(d,J
＝7.04)（δ1.01とδ0.91合わせて3H)。５位メチル基の
シグナルな、５(R)体δ1.01と５(S)体δ0.91に分離され
た。

４−（１−メトキシメトキシメチルエテニル）−３−
（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−
メトキシメチル−２−アゼチジノン２０mgと酢酸エチル
2.0とトリエチルアミン0.98mgの溶液を０−５℃に冷
却し、酸化白金２mgを加え、常圧水素下３時間攪拌し、
上記と同様に処理し、４−（１−メトキシメトキシメチ
ルエチル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル）−１−メトキシメチル−２−アゼチジノン１
５mgを得た。これを上記と同様に処理し、 ４−（１−
ヒドロキシメチルエチル）−３−（１−ベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）−１−メトキシメチル−２−
アゼチジノン４mgを得た。本品は、５(R)−メチル体と
５(S)−メチル体の混合物として得られその比は、上記
と同様NMR測定の結果、５(R)／５(S)＝1.1／１であつ
た。

実施例１１ 実施例１と同様の操作により、以下の表Ｉに示す化合物
を得た。

実施例１２ ４−（１−ベンジルオキシカルボニルエテニル）−３−
（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−
ジ（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノン６３mgを
メタノール1.5にとかし、氷冷下に塩化ニツケル1.3mg
を加え、５分間攪拌後水素化ホウ素ナトリウム7.7mgを
加えて１５分攪拌し、更に室温で１時間攪拌した。反応
液に酢酸エチル３０ｍを加え、水洗した後、芒硝乾燥
し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフイーにて精製し、４−（１−ベンジルオキシカルボ
ニルエチル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル）−１−ジ（ｐ−アニシル）メチル−２−ア
ゼチジノンを得た。本品はNMRスペクトルより５(R)体と
５(S)体との混合物でありその比は５(R)／５(S)＝４で
あつた。

1745、1610、1585、1510、1455、1382、1245、1175、10
25。

NMRδ(CDCl₃)： (R)体；1.06(3H,d,J＝7.0Hz)、1.38(3H,d,J＝6.4Hz)、3.3
5(1H,dd,J＝2.3および6.7Hz)、3.70(3H,s)、3.73(3H,s)、
5.15(2H,s)、5.49(1H,s)、7.36(5H,s)。

(S)体；1.06(3H,d,J＝7.0Hz)、1.34(3H,d,J＝6.2Hz)、3.0
4(1H,dd,J＝2.2および7.0Hz)、3.71(3H,s)、3.73(3H,s)、
5.15(2H,s)、5.49(1H,s)、7.32(5H,s)。

上述の方法において塩化ニツケルのかわりに、塩化コバ
ルトで行つた場合には５(R)体と５(S)体の比はＲ／Ｓ＝
2.0、塩化第二銅を用いた場合にはＲ／Ｓ＝2.0であつ
た。

実施例１３ ４−（１−エトキシカルボニルエテニル）−３−（１−
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル−２−アゼチジ
ノン1.04ｇをイソプロピルアルコール２０ｍにとか
し、これに水１０ｍを加え、氷冷後、塩化ニツケル４
０mgを加え、５分間攪拌後、水素化ホウ素ナトリウム23
0mgを一気に加え、１５分間そのまま攪拌し、次いで室
温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル300ｍを加
え水洗をくり返した後、芒硝乾燥した。濃縮残渣をシリ
カゲルクロマトグラフイーにて精製し、４−（１−エト
キシカルボニルエチル）−３−（１−ベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル−２−アゼチジノンを得た。本品
はNMR及び液体クロマトグラフイー〔実施例３と同一条
件〕にて５(R)体と５(S)体の混合物であり、その比はＲ
／Ｓ＝0.25であつた。

上述の方法と同様の処理により以下の表IIに示す結果を
得た。

実施例１４ (1)４−（１−エトキシカルボニルエテニル）−３−
（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリル−２−アゼチジノン(67mg)を
メタノール２ｍにとかし、氷冷下、塩化ニツケル２mg
を加え、１５分攪拌後、水素化ホウ素ナトリウム５４mg
を加えた。室温で２時間攪拌後、酢酸エチル４５ｍで
希釈し、飽和食塩水で洗浄をくり返し、芒硝乾燥、溶媒
留去した。

(2)得られた残渣をテトラヒドロフラン１ｍにとかし
１Ｍ−テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド−
テトラヒドロフラン溶液0.14ｍを室温で加え、１０分
攪拌後、酢酸エチル１０ｍ、エチルエーテル５ｍで
希釈し水洗の後、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒留去
した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイ
ーにて精製し、４−（１−エトキシカルボニルエチル）
−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−２−アゼチジノンを得た。

本品も実施例１１の場合と同様５(R)体と５(S)体の混合
物でありその比はＲ／Ｓ＝3.6であつた。

参考例１−１ ４−カルボキシ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１−
ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノン３４ｇ
をメタノール310ｍにとかし、次に濃硫酸2.9ｇを加
え、６５℃で３時間攪拌した後、４０℃まで冷却して８
％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍで中和した。反応液
を減圧下濃縮し、残渣を1,2−ジクロロエンタン105ｍ
にとかし、水洗した。水層を再び1,2−ジクロロエタン1
05ｍで抽出し、有機層を合わせ、水洗、芒硝乾燥後溶
媒留去し４−メトキシカルボニル）−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−
アゼチジノンを得た。

m.p.102〜104℃。

参考例１−２ ４−メトキシカルボニル−３−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジ
ノン32.5ｇを乾燥テトラヒドロフラン310ｍにとか
し、氷冷した。窒素気流下１Ｍ−メチルマグネシウムブ
ロミドーテトラヒドロフラン溶液370ｇを５℃以下で滴
下し、１時間攪拌後、２０％塩酸水350ｍを20〜25℃
で滴下し、そのまま１時間攪拌した。次に酢酸エチル11
0ｍを加えて抽出した。水層を酢酸エチル110ｍで再
抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水、飽和重曹水、水
の順で洗浄し、芒硝乾燥した。溶媒を留去し４−（１−
ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−ア
ゼチジノンを得た。

m.p.154〜156℃。

参考例１−３ ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（１
−ヒドロキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチ
ル−２−アゼチジノン２６ｇを乾燥塩化メチレン200ｍ
にとかし、次にＮ−ジメチルアミノピリジン１６ｇを
加え、氷冷した。窒素気流下にベンジルクロロホーメー
ト２０ｇを１時間で滴下し、そのまま２時間攪拌し、続
いて室温で１０時間攪拌した後、氷冷し、５％塩酸水10
0ｍを加え、３０分攪拌し分液した。有機層を水、飽
和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、芒硝乾燥した。溶
媒を留去し、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジ
ノンを得た。

3450、1750、1615、1515、1250、1180、1030。

NMRδ(CDCl₃)：1.13(6H,s)、1.38(3H,d,J＝6Hz)、3.70(3
H,s)、3.75(3H,s)、5.10(2H,s)、5.55(1H,bs)、7.29(5H,
s)。

参考例１−４ ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−（１
−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ−
（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノン３０ｇをト
ルエン350ｍにとかし、ピリジン１０ｍを加え、次
に塩化チオニル9.0ｇを20〜30℃で滴下後、そのまま５
時間攪拌した。水100ｍを加えて分液、有機層を水洗
し、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣をシクロヘキサン−酢
酸エチルから結晶化して４−（１−メチルエテニル）−
３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノンを
得た。

m.p.117〜118℃。

参考例１−５ ４−（１−メチルエテニル）−３−（１−ベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル）−１−ジ（ｐ−アニシル）
メチル−２−アゼチジノン(200g,0.388M)を酢酸エチル
３にとかし室温で塩素−四塩化炭素溶液（3.85％，87
0ｇ）を１５分で滴下し、その後１時間攪拌した。次に
水１、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液５０ｍを加
えて攪拌後、有機層を分取した。飽和重曹水、飽和食塩
水で順次洗浄後、芒硝乾燥し溶媒留去により４−（１−
クロルメチルエテニル）−３−（１−ベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メ
チル−２−アゼチジノンを得た。m.p.84〜85℃。

参考例１−６ ４−（１−クロルメチルエテニル）−３−（１−ベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−ア
ニシル）メチル−２−アゼチジノン２０ｇをジメチルス
ルホキシド160ｍにとかし、攪拌しながら水４０ｍ
を加え、次いで酸化第一銅6.76ｇ、ｐ−トルエンスルホ
ン酸１水塩7.6ｇを加え、５０〜５５℃で２時間攪拌し
た。室温まで冷却して１％リン酸溶液９０ｍを加え、
酢酸エチル200ｍで希釈し、不溶物をセライト上で濾
去した。不溶物を酢酸エチル２０ｍで３回洗浄し、濾
洗液を分液した。水層を酢酸エチル200ｍで抽出し先
の有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後芒硝乾燥し
た。減圧下濃縮し、残渣をトルエン−ｎ−ヘキサン(1:
1)より再結晶し４−（１−ヒドロキシメチルエテニル）
−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチシノン
を得た。

m.p.118〜120℃。

参考例２−１ ４−（１−ヒドロキシメチルエテニル）−３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ
−アニシル）メチル−２−アゼチジノン２０ｇをジメチ
ルホルムアミド４５ｍにとかし、イミダゾール5.6
ｇ、次にｔ−ブチルジメチルクロルシラン6.77ｇを室温
で加えた後そのまま２時間攪拌した。冷水200ｍ、次
に酢酸エチル150ｍを加えて分液した。水層を酢酸エ
チル150ｍで２回、次に５％食塩水８０ｍで３回そ
れぞれ洗浄した後芒硝乾燥した。溶媒留去し残渣をイソ
プロピルアルコールより再結晶して４−（１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチルエテニル）−３−（１−
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ−
（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノンを得た。

m.p.90〜92℃。

参考例２−２ ４−（１−ヒドロキシメチルエテニル）−３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ
−アニシル）メチル−２−アゼチジノン106mgとジクロ
ルメタン1.0ｍの溶液を室温で攪拌し、ジヒドロピラ
ン２５mgとｐ−トルエンスルホン酸１mgを加え、５０分
攪拌した。酢酸エチル100ｍに希釈し、食塩水２ｍ
で５回水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過
後、溶媒を減圧下に留去し、黄色シロツプ133mgを得
た。これを薄層クロマトグラフイ（シリカゲル；ベンゼ
ン：酢酸エチル＝４：１）で分離精製し、無色シロツプ
状の４−（１−テトラヒドロピラニルオキシメチルエテ
ニル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−１−ジ−（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチ
ジノン９０mg（収率73％）を得た。

NMRδ(CDCl₃)： 7.39(s,5H)、7.13(m,4H)、6.77(m,4H)、5.53(s,1H)、5.18
(s,2H)、5.03(m,1H)、4.47(br,0.5H)、4.25(t,0.5H)、4.11
(d,0.5H),3.99(d,0.5H)、3.79(br,2H)、3.72(s,3H)、3.72
(s,3H)、3.49(d-d,0.5H)、3.45(d-d,0.5H)、1.58(br,8H)、
1.39(d,3H,J＝6.16)。

参考例２−３ ４−（１−ヒドロキシメチルエテニル）−３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ
−アニシル）メチル−２−アゼチジノン106mgと無水DMF
1.0ｍの溶液を０−５℃に攪拌し、イミダゾール２７m
gとジフエニルメチルクロルシラン７０mgを加え、室温
で１０時間攪拌した。酢酸エチル250ｍに希釈し、水
洗した後、硫酸マグネシウム上に乾燥した。濾過後、溶
媒を減圧下に留去し、黄色シロツプを得た。これを薄層
クロマトグラフイ（シリカゲル；ベンゼン：酢酸エチル
＝４：１）で分離精製し、無色液体状の４−（１−ジフ
エニルメチルシリルオキシメチルエテニル）−３−（１
−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ
（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノン９８mgと原
料のアゼチジノン３２mgを得た。

NMRδ(CDCl₃)： 7.59〜7.3(m,10H)、7.35(s,5H)、7.12(d-d,4H,J＝1.65,8.
36Hz)、6.71(d-d,4H,J＝1.97,8.79Hz)、5.39(s,1H)、5.24
(br,1H)、5.12(d,2H,J＝1.09) 、5.10(m,1H)、5.08(br,1
H)、4.15(d,1H,J＝2.19)、4.00(br,2H)、3.70(s,3H)、3.67
(s,H)3.16(d-d,1H,J＝2.41,5.49)、1.29(d,3H,J＝6.38)、
0.66(S)、0.57(S)、（δ0.66とδ0.57合計3H)。

参考例３−１ オキザリルクロリド8.5ｍを乾燥塩化メチレン212ｍ
とかし−５０℃以下に冷却した。次に乾燥ジメチルスル
ホキシド14.5ｍの乾燥塩化メチレン42.5ｍ溶液を−
５０℃以下で滴下し、そのまま10分攪拌後、４−（１−
ヒドロキシメチルエテニル）−３−（１−ベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシ
ル）メチル−２−アゼチジノン４５ｇ、乾燥塩化メチレ
ン400ｍ溶液を１５分以上で滴下し、さらに１５分攪
拌した。トリエチレンアミン６４ｍを−５０℃以下で
滴下し、室温まで徐々に昇温した。冷却480ｍで希釈
し、６Ｎ−塩素６５ｍを加えて酸性とし、有機層を飽
和食塩水200ｍで３回、２％重曹水200ｍで洗浄、再
び飽和食塩水200ｍで洗浄し、芒硝乾燥し留去後、４
−（１−ホルミルエテニル）−３−（１−ベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシ
ル）メチル−２−アゼチジノンを得た。

1760、1695、1620、1520、1255、1185、1030。

NMRδ(CDCl₃)：1.29(3H,d,J＝6.5Hz)、3.09(1H,dd,J＝2.
4および5.5Hz)、3.61(6H,s)、4.55(1H,bs)、5.11(2H,s)、5.
57(1H,s)、5.76(1H,s)、6.03(1H,s)、7.29(5H,s)、9.22(1H,
s)。

参考例３−２ ４−（１−ホルミルエテニル）−３−（１−ベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−アニシ
ル）メチル−２−アゼチジノン4.5ｇをｔ−ブタノール3
80ｍにとかし２−メチル−２−ブテン42.5ｍを加え
た後、亜塩素酸ナトリウム7.15ｇとリン酸−ナトリウム
7.15ｇを水72.3ｍにとかし室温で滴下した。１時間攪
拌後、反応液を４０℃以下で減圧濃縮した。濃縮液に酢
酸エチル150ｍ、水75ｍを加えて分液し、水層を酢
酸エチル80ｍで再抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩
水150ｍで洗浄した。次に飽和重曹水150ｍで抽出
し、氷冷後濃塩酸で酸性とし、次に酢酸エチルで抽出し
た。飽和食塩水で洗浄、芒硝乾燥後留去し４−（１−カ
ルボキシエテニル）−３−（１−ベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−１−ジ（ｐ−アニシル）メチル−
２−アゼチジノンを得た。

1755、1620、1520、1255、1185、1035。

NMRδ(CDCl₃)：1.39(3H,d,J＝6.5Hz)、3.29(1H,dd,J＝２
および5.5Hz)、3.70(6H,s)、4.56(3H,d,J＝2Hz)、5.18(2H,
s)、5.61(1H,s)、5.68(1H,s)、6.22(1H,s)、7.38(5H,s)。

実施例３−３ ４−（１−カルボキシエテニル）−３−（１−ベンジル
オキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ（ｐ−アニシ
ル）メチル−２−アゼチジノン3.7ｇをアセトン60ｍ
にとかし、無水炭酸カリウム1.88ｇ、ベンジルブロミド
1.4ｇを加え、２時間還流した。室温まで冷却し、不溶
物をセライト上で濾去して濾液を濃縮した。濃縮液を酢
酸エチルで希釈し、水洗した。芒硝乾燥後留去して４−
（１−ベンジルオキシカルボニルエテニル）−３−（１
−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ
（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノンを得た。

1755、1720、1610、1510、1380、1250、1175、1150、11
30。

NMRδ(CDCl₃)：1.37(3H,d,J＝6.5Hz)、3.31(1H,dd,J＝２
および5.5Hz)、3.67(3H,s)、3.70(3H,s)、4.56(1H,d,J＝2H
z)、5.08(2H,s)、5.17(2H,s)、5.58(2H,s)、6.11(1H,s)、7.3
3(5H,s)、7.37(5H,s)。

参考例４−１ ４−（１−クロルメチルエテニル）−３−（１−ベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ジ−（ｐ−ア
ニシル）メチル−２−アゼチジノン320ｇをアセトニト
リル−水(9:1)混合液3.8にとかし、５℃以下で硝酸第
２セリウムアンモニウム(CAN)702ｇのアセトニトリル−
水(9:1)混合液2.0、の溶液を滴下した。反応液に酢酸
エチル3.4ｍ、水5.2を加え、抽出分液を行い、水層
を酢酸エチル1.7、エチルエーテル1.7、ベンゼン1.
7の混合液でで再抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩
水、５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、芒硝乾燥し
留去した。残渣にメタノール1.5を加え、加熱し、冷
却後生じた結晶を濾別して濾液を減圧濃縮した。濃縮液
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製し、４
−（１−クロルメチルエテニル）−３−（１−ベンジル
オキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチジノンを
得た。

1750、1450、1380、1260、1135。

NMRδ(CDCl₃)：1.46(3H,d,J＝6.0Hz)、3.12(1H,dd,J＝2.
5および8.5Hz)、4.06(2H,s)、4.31(1H,d,J＝2.5Hz)、5.16
(2H,s)、5.30(2H,bs)、6.37(1H,bs)、7.36(5H,s)。

参考例４−２ ４−（１−クロルメチルエテニル）−３−（１−ベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチジノン
100ｇをジメチルスルホキシド−水(4:1)液１とかし、
酸化第一銅57.6ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸107ｇを加
え、５０℃で1.5時間攪拌した。反応液を氷冷し、飽和
食塩水３、２Ｎ−塩酸１、酢酸エチル２、エチル
エーテル２を加えて攪拌した。分液後水層を酢酸エチ
ル１、エチルエーテル１で再抽出し、有機層を合わ
せ飽和食塩水２、５％重曹水２及び飽和食塩水２
で順次洗浄後、芒硝乾燥し溶媒留去により４−（１−ヒ
ドロキシメチルエテニル）−３−（１−ベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）−２−アゼチジノンを得た。

3300、1745、1450、1378、1285、1135、905。

NMRδ(CDCl₃)：1.43(3H,d,J＝6.5Hz)、3.14(1H,dd,J＝２
および8Hz)、4.09(2H,bs)、4.18(1H,bd,J＝2Hz)、5.12(1H,
m)、5.15(2H,s)、6.57(1H,bs)、7.36(5H,s) 参考例５−１ ４−（１−ヒドロキシメチルエテニル）−３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチジ
ノン3.7ｇを乾燥塩化メチレン２６ｍにとかし、2,2−
ジメトキシプロパン1.45ｇ、次に三フツ化ホウ素エーテ
レート0.14ｍを加え室温で1.5時間攪拌した後、冷却
した飽和重曹水１５ｍを加えて洗浄、冷水２０ｍで
２回洗浄した後、芒硝乾燥した。溶媒留去し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフイーにて精製し、原料回収とと
もに８−オキソ−2,2−ジメチル−５−メチリデン−７
−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−３
−オキサ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタンを得
た。

1755、1455、1380、1355、1260、1140、1040、910 NMRδ(CDCl₃)：1.43(3H,s)、1.47(3H,d,J＝6.5Hz)、1.70
(3H,s)、3.22(1H,dd,J＝２および8Hz)、5.17(2H,s)、7.37
(5H,s)。

参考例５−２ ４−（１−ヒドロキシメチルエテニル）−３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチジ
ノン6.1ｇと1,1−ジメトキシシクロヘキサン3.4ｇとか
ら参考例５−１と同様の方法によりスピロ〔シクロヘキ
サン−2,2−（８−オキソ−５−メチリデン−７−（１
−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−３−オキ
サ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタン〕を得た。

1750、1425、1250、1140、1040、900。

NMRδ(CDCl₃)：1.47(3H,d,J＝6.0Hz)、1.74(10H,bs)、3.2
1(1H,dd,J＝２および8Hz)、5.16(2H,s)、7.36(5H,s)。

参考例６−１ ４−（１−ヒドロキシメチルエテニル）−３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチジ
ノン６３ｇから参考例３−１と同様の方法により４−
（１−ホルミルエテニル）−３−（１−ベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）−２−アゼチジノンを得た。

3300、1745、1690、1450、1380、1255、1140、745、69
2。

NMRδ(CDCl₃)：1.46(3H,d,J＝6.5Hz)、3.10(1H,dd,J＝
２および7Hz)、4.57(1H,d,J＝2Hz)、5.17(2H,ABq,J＝9H
z)，6.17(1H,s)、6.48(1H,s)、7.36(5H,s)、9.60(1H,
s)。

参考例６−２ (1)４−（１−ホルミルエテニル）−３−（１−ベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチジノン
５５ｇより参考例３−２と同様の方法により４−（１−
カルボキシエテニル）−３−（１−ベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−２−アゼチジノンを得た。

(2)上記(1)で得たカルボン酸３７ｇをメタノールでとか
した後、ジエチルエーテルで希釈し、氷冷下ジアゾメタ
ンのジエチルエーテル溶液を滴下し、過剰ジアゾメタン
を除去後濃縮して４−（１−メトキシカルボニルエテニ
ル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−２−アゼチジンを得た。

3300、1750、1630、1440、1380、1332、1260、1145、75
0、695。

NMRδ(CDCl₃)：1.45(3H,d,J＝6.5Hz)、3.15(1H,dd,J＝２
および7Hz)、3.74(3H,s)、4.52(1H,dd,J＝2Hz)，5.17(2H,
s)、5.87(1H,s)、6.32(1H,s)、6.58(1H,bs)、7.36(5H,s)。

参考例６−３ ４−（１−エトキシカルボニルエテニル）−３−（１−
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチ
ジノンは参考例３−３と同様の方法により４−（１−カ
ルボキシエテニル）−３−（１−ベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−２−アゼチジノンとヨウ化エチル
から得ることができる。

NMRδ(CDCl₃)：1.27(3H,t,J＝7Hz)、1.45(3H,d,J＝6Hz)、
3.18(1H,dd,J＝2.5および7Hz)、4.20(2H,q,J＝7Hz)、4.53
(1H,br,s)、5.17(2H,s)、5.22(1H,m)、5.86(1H,s)、6.31(1
H,s)、6.53(1H,br,s)、7.39(1H,s)。

参考例６−４ ４−（１−エトキシカルボニルエテニル）−３−（１−
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチ
ジノン1.00ｇを乾燥ジメチルホルムアミド１２ｍにと
かし、トリエチルアミン0.88ｇ、次にｔ−ブチルジメチ
ルクロルシラン0.96ｇを加え、室温で１５時間攪拌し
た。酢酸エチル50ｍを加え、１０％食塩水で水洗し、
芒硝乾燥、溶媒留去して残渣をシリカゲルクロマトグラ
フイーに付し、４−（１−エトキシカルボニルエテニ
ル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−アゼチジノ
ンを得た。

NMRδ(CDCl₃)：0.04(3H,s)、0.26(3H,s)、0.95(9H,s)、1.3
0(3H,t,J＝7.25Hz)、1.41(3H,d,J＝6.5Hz)、3.23(1H,dd,J
＝2.5および6.5Hz)、4.23(2H,q,J＝7.25Hz)、5.16(2H,s)、
5.16(1H,m)、5.86(1H,s)、6.30(1H,s)、7.35(5H,s)。

参考例７−１ ４−（１−ヒドロキシメチルエテニル）−３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチジ
ノン12.12ｇをジメチルホルムアミド120ｍにとかしト
リエチルアミン22.26ｍ、ｔ−ブチルジメチルクロル
シラン18.1ｇを順次加え、参考例２−１と同様の処理に
より４−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエテニ
ル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−アゼチジノン
を得た。

1750、1462、1380、、1260、1135、835。

NMRδ(CDCl₃)：0.05(6H,s)、0.07(3H,s)、0.28(3H,s)、0.9
0(9H,s)、0.90(9H,s)、1.39(3H,d,J＝6.4Hz)、3.19(1H,dd,
J＝2.6、6.6Hz)、4.08(1H,d,J＝2.6Hz)、4.14(2H,s)、5.14
(2H,s)、7.35(5H,s)。

参考例７−２ ４−（１−ヒドロキシメチルエテニル）−３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチジ
ノン９２mgの塩化メチレン１ｍ溶液を室温で攪拌し、
ジヒドロピラン５０mgとｐ−トルエンスルホン酸１mgを
加え、同条件下に１時間攪拌した。酢酸エチル80ｍで
希釈し、食塩水３ｍ、２ｍおよび１ｍで順次水洗
し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過後、溶媒を減
圧下に留去し、黄色シロツプを得た。これを薄層クロマ
トグラフイ（シリカゲル，ベンゼン：酢酸エチル＝１：
１）で分離精製して４−（１−テトラヒドロピラニルオ
キシメチルエテニル）−３−（１−ベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−１−テトラヒドロピラニル−２
−アゼチジノン ７０mgと４−（１−テトラヒドロピラ
ニルオキシメチルエテニル）−３−（１−ベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル）−２−アゼチジノン ３８
mgを得た。

のNMRδ(CDCl₃)： 7.36(s,5H)、5.26(m,1H)、5.15(s,2H)、5.06(m,1H)、4.97
(m,2H)、4.61(m,1H)、4.34〜3.22(m,9H)、1.84〜1.38(m,15
H)。

のNMRδ(CDCl₃)： 7.36(s,5H)、6.18(br,0.5H)、6.11(br,0.5H)、5.21(br,2
H)、5.15(s,2H)、5.08(q,d,1H,J＝6.15Hz)、4.57(br,1H)、
4.33〜4.22(m,2H)、4.02(s,1H)、3.89(m,1H)、3.25(m,1H)、
3.16(m,1H)、1.58(m,6H)、1.44(d,3H,J＝6.37)。

参考例７−３ ４−（１−ヒドロキシメチルエテニル）−３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチジ
ノン305mgとクロロホルム5.2ｍの溶液にジメトキシメ
タン5.2ｍと五酸化リン2.68ｇを加え、室温で３時間
攪拌し、ジクロルメタン８０ｍで希釈し、重曹水で中
和した。抽出分液し、水槽をジクロロメタン５０ｍで
抽出し、有機層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。濾過後、溶媒を減圧下に留去し、黄色シロツプ427m
gを得た。これを薄層クロマトグラフイ（シリカゲル、
ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）で分離精製し、４−
（１−メトキシメトキシメチルエチル）−３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−メトキシ
メチル−２−アゼチジノン159mg（収率４１％）と原料
５３mgを得た。

NMRδ(CDCl₃)： 7.34(s,5H)、5.29(s,1H)、5.23(s,1H)、5.15(s,2H)、5.10
(q,d,1H,J＝6.37)、4.62(d,1H,J＝2.2)、4.58(d,2H,J＝1.
10)、4.32(d,2H,J＝5.5)、4.04(s,2H)、3.5(m,1H)、3.33(s,
3H)、3.32(s,3H)、1.43(d,3H,J＝6.37)。

参考例８−１ ４−（１−(R)−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ルエチル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル）−１−ジ（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼ
チジノン２０ｇを塩化メチレン200ｍにとかし、1,3−
ジメトキシベンゼン7.8ｇを加え、次いで１０〜２０℃
で三フツ化ホウ素エーテレート２３ｇを滴下し、室温で
３時間攪拌後、４５℃まで加熱し、３〜５時間還流し
た。10〜15℃まで冷却後、５％食塩水200ｍで２回洗
浄し、次に2.5％重曹水200ｍ、再び５％食塩水200ｍ
で洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフイーにて精製し、４−（１−(R)−ヒド
ロキシメチルエチル）−３−（１−ベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−２−アゼチジノンを得た。

3350、1750、1740、1455、1382、1260、1030。

NMRδ(CDCl₃)：0.95(3H,d,J＝7.0Hz)、1.48(3H,d,J＝6.5
Hz)、3.14(1H,dd,J＝２および9Hz)、3.55(1H,d,J＝2Hz)、
5.15(s,2H)、6.05(1H,br,s)、7.37(5H,s)。

参考例８−２ 三酸化クロ2.78ｇ、９８％硫酸4.4ｇおよび水8.1ｍか
ら調製したジヨーンズ試薬を４−（１−(R)−ヒドロキ
シメチルエチル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−２−アゼチジノン6.1ｇのアセトン
(60ｍ）溶液に１０〜２０℃で滴下し、そのまま１時
間攪拌した。次にイソプロピルアルコール0.5ｍを加
え、１５分攪拌後、水135ｍ、酢酸エチル122ｍを加
えて分液した。水層を酢酸エチル６１ｍで再抽出し、
油層を合わせ５％食塩水100ｍで２回洗浄した。次
に、５％重曹水６１ｍを加えて分液し、油層を再び５
％重曹水３０ｍで再抽出した。水層を塩化メチレン６
０ｍ洗浄し、氷冷下１０％塩酸水２０ｍを加えて酸
性とし、塩化メチレン６０ｍで２回抽出し、１０％食
塩水で洗浄後、芒硝乾燥した後溶媒を留去して４−（１
−(R)−カルボキシエチル）−３−（１−ベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル）−２−アゼチジノンを得
た。

3270、1740、1460、1385、1270、750。

NMRδ(CDCl₃)：1.19(3H,d,J＝7.0Hz)、1.40(3H,d,J＝6.2
Hz)、2.67(1H,m)、3.22(1H,br,d,J＝7.5Hz)、3.84(1H,br,
d,J＝5.5Hz)、5.14(2H,s)、6.57(1H,br,s)、7.35(5H,s)、7.
63(1H,br,s)。

参考例８−３ ４−（１−(R)−ｔ−ブチルメチルシリルオキシメチル
エチル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル）−１−ジ（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチ
ジノン0.40ｇをメタノール４０ｍにとかし、氷冷下６
Ｎ−塩酸10ｍを滴下し、そのまま２０分攪拌した。酢
酸エチル200ｍ、１０％食塩水200ｍを加え、分液し
た。油層を、１０％食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付
し、４−（１−(R)−ヒドロキシメチルエチル）−３−
（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−
ジ（ｐ−アニシル）メチル−２−アゼチジノンを得た。

本品は後記の参考例１０で得た（１−(R)−ヒドロキシ
メチルエチル）体とNMRおよびIRデータが一致した。

参考例９−１ ４−アセトキシ−３−（１−ベンジルオキシカルボニル
オキシエチル−２−アゼチジノン1.535ｇ(5mM)を窒素気
流下乾燥塩化メチレン３０ｍにとかし、α−フエニル
チオプロピオン酸エチル−トリメチルシリルケテンアセ
タール5.64ｇを加え、次いで室温でヨウ化亜鉛1.6ｇを
加え、３５℃で２時間攪拌した後、塩化メチレン200ｍ
で希釈し、飽和重曹水100ｍを加え不溶物を濾去し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥し、溶媒を
留去して残渣をシリカゲルクロマトグラフイーにて精製
し、４−（１−フエニルチオ−１−エトキシカルボニル
エチル）−３−（１−ベンジルカルボニルオキシエチ
ル）−２−アゼチジノンを得た。

1750、1380、1255、1140、1015、750。

NMRδ(CDCl₃)：3.31(1/2H,dd,J＝2.2and7.5Hz)、3.45(1/
2H,br.d,J＝8.4Hz)、5.12(2H,s)、6.07(1/2H,br,s)、6.21
(1/2H,br,s)、7.31(5/2H,s)、7.33(5/2H,s)。

参考例９−２ 塩化カルシウム242mg(2.18mmol)と水素化ホウ素ナトリ
ウム８２mg(2.18mmol)を無水THF１０ｍ中窒素下3.5時
間還流攪拌し、水素化ホウ素カルシウムを調製した。こ
れに４−（１−フエニルチオ−１−エトキシカルボニル
エチル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル−２−アゼチジノン250mg(0.54mmol)の無水THF５
ｍ溶液を加え、1.5時間還流攪拌した。冷却後、１Ｎ
−塩酸を加え、未反応の水素化ホウ素カリウムを分解
し、酢酸エチル５０ｍで３回抽出し、有機層を重曹水
で中和し、食塩水で水洗した後、硫酸マグネシウム上で
乾燥した。濾過後、溶媒を留去して粗生成物0.20ｇを得
た。薄層クロマトグラフイ（シリカゲル、クロロホルム
メタノール＝５：１）で分離精製して４−（１−フエニ
ルチオ−１−ヒドロキシメチルエチル）−３−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−２−アゼチジ
ノンのエピマー各々８５ｍmg、５７mgを得た。収率
合計93.5％。

Ｈ−NMR(CDCl₃,δ）：7.49、7.37(ph,5H)、6.56(NH,1
H)、4.15(H5,1H,t-d,J＝6.37)、3.83(H4,1H,d,J＝2.20)、
3.55(H8,2H,ABd,J＝2.85)、3.37(H3,1H,d-d,J＝7.69、1.7
6)、1.39(H6,3H,d,J＝6.16)、1.14(C₇−メチル，3H,s)。

Ｈ−NMR(CDCl₃,δ）：7.37(ph,5H)、6.61(NH,1H)、4.07
(H5,1H,t-d,J＝7.04,7.25)、3.65(H4,1H,d,J＝1.98)、3.6
0(H8,2H,s)、3.12(H3,1H,d-d,J＝1.76、7.48)、1.28(H7,3
H,d,J＝7.03)、1.16(C₇−メチル，3H,s)。

参考例９−３ ４−（１−フエニルチオ−１−ヒドロキシメチルエチ
ル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−２−アゼチジノンのエピマー８５mgの無水塩化
メチレン(0.8ｍ）溶液を室温で攪拌し、これにアセト
ンジメチルアセタール37mgを加え、次に三弗化ホウ素−
エーテル錯体４mgを加え、1.5時間攪拌した。塩化メチ
レン３０ｍで希釈した後、飽和重曹水0.4ｍ、食塩
水0.4ｍ（２回）で順次水洗し、硫酸マグネシウム上
で乾燥した。ろ過後溶媒を減圧下に留去し、粗生成物0.
09ｇを得た。薄層クロマトグラフイ（シリカゲル；クロ
ロホルム：メタノール＝９：１）で分離精製し、８−オ
キソ−2,2−ジメチル−５−メチル−５−フエニルチオ
−７−（１−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔4.2.0〕オクタンの５位エピマー５mg
（収率５％）及び原料のエピマー７mgを得た。

NMRδ(CDCl₃)： 7.5(m,5H,ph)、7.35(m,3H,ph)、4.21(q-d,1H,J＝5.8Hz)、
3.57(d,1H,J＝2.19Hz)、3.54(d-d,1H,J＝2.19,5.8Hz)、3.
41(s,1H)、3.39(s,1H)、2.03(br,1H)、1.84(s,3H)、1.41(s,
3H)、1.30(d,3H,J＝6.37)、1.20(s,3H)。

４−（１−フエニルエチル−１−ヒドロキシメチルエチ
ル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−２−アゼチジノンのエピマー５７mgの無水塩化
メチレン（0.5ｍ）溶液を室温で攪拌し、これにアセ
トンジメチルアセタール２５mgを加え、次に三弗化ホウ
素−エーテル錯体３mgを加え、1.5時間攪拌した。塩化
メチレン２５ｍで希釈した後、飽和重曹水0.25ｍ、
食塩水0.3ｍ（２回）で順次水洗し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。ろ過後溶媒を減圧下に留去して粗生成
物0.07ｇを得た。薄層クロマトグラフイ（シリカゲル；
クロロホルム：メタノール＝９：１）で分離精製し、８
−オキソ−2,2−ジメチル−５−メチル−５−フエニル
チオ−７−（１−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−１
−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタン５位エピマー２０m
g（収率３１％）及び原料のエピマー９mgを得た。

NMRδ(CDCl₃)： 7.4(m.2H,ph)、7.32(m.3H,ph)、4.06(q-d,1H,J＝6.16Hz)、
3.73(d,1H,J＝12.09)、3.56(d,1H,J＝1.54Hz)、3.43(d,1
H,J＝11.87)、3.04(d,d,1H,J＝5.83,1.87Hz)、2.02(br,1
H)、1.62(s,3H)、1.31(d,3H,J＝6.37)、1.23(s,6H)。

参考例９−４ ８−オキソ−2,2−ジメチル−５−メチル−５−フエニ
ルチオ−７−（１−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−
１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタンの５位エピマー
２０mgの無水塩化メチレン４ｍ溶液を０−５℃で攪拌
し、これにメタクロロ過安息香酸１１mgの無水塩化メチ
レン２ｍ溶液を加え、同条件下に１時間攪拌した。塩
化メチレン４０ｍで希釈し、重曹水0.2ｍ、食塩水
0.2ｍで水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ロ
過後、溶媒を減圧下に留去して白黄色のシロツプ２６mg
を得た。これを減圧下（0.02〜0.05mmHg)150〜155℃４
０分加熱し、得られた粗生成物を薄層クロマトグラフイ
（シリカゲル、酢酸エチル）で分離精製し、８−オキソ
−2,2−ジメチル−５−メチリデン−７−（１−ヒドロ
キシエチル）−３−オキソ−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタン１５mgと原料のエピマー１５mgと原料の
エピマーのスルホキシド体１０mgを得た。

NMRδ(CDCl₃)： 5.10(d,1H,J＝1.98)、4.98(d,1H,J＝1.54)、4.23(m,4H)、
3.10(d-d,1H,J＝5.38,1.87)、2.04(br,1H)、1.73(s,3H)、
1.46(s,3H)、1.34(d,3H,J＝6.38)。

参考例９−５ ４−（１−ヒドロキシ−２−フエニルチオ−２−プロピ
ル）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−２−アゼチジノンのエピマー５６mgと無水塩化
メチレン１ｍの溶液に1,1−ジメトキシシクロヘキサ
ン３５mg、次に三弗化ホウ素−エーテル錯体３mgを加
え、室温２時間攪拌した。塩化メチレン３０ｍで希釈
した後、飽和重曹水で中和し、抽出後水洗し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下に留去
し、粗生成物６５mgを得た。薄層クロマトグラフイ（シ
リカゲル、クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）で分離
精製し、スピロ〔シクロヘキサン−2,2−（８−オキソ
−５−メチル−５−フエニルチオ−７−（１−ヒドロキ
シエチル）−３−オキソ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
オクタン〕４５mg（収率６３％）を得た。

3450、1755、1208、1170、1060、750。

参考例９−６ スピロ〔シクロヘキサン−2,2−（δ−オキソ−５−メ
チル−５−フエニルチオ−７−（１−ヒドロキシエチ
ル）−３−オキソ−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ
ン21.7mgと無水塩化メチレン３ｍの溶液に氷冷下、メ
タクロロ過安息香酸10.3mgを加え、１時間攪拌した。酢
酸エチル５０ｍで希釈し、飽和重曹水次いで食塩水で
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を
減圧下に留去し、シロツプ２０mgを得た。これを無溶媒
で減圧下（0.02〜0.05mmHg)、130〜150℃で５０分加熱反
応し、得られた組生成物を薄層クロマトグラフイ（シリ
カゲル、酢酸エチル）で分離精製し、スピロ〔シクロヘ
キサン−2,2−（８−オキソ−５−メチリデン−７−
（１−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクタン１０mgを得た。

NMRδ(CDCl₃)： 5.11(d,1H,J＝1.32Hz)、4.97(d,1H,J＝1.32Hz)、4.30〜4.
21(m,4H)、3.10(d-d,1H,J＝5.49,1.98Hz)、1.76〜1.48(m,
10H)、1.35(d,3H,J＝6.38)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 8415−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 498/04 １１２ (72)発明者 佐々木 章 大阪府大阪市此花区春日出中３丁目１番98 号 住友製薬株式会社内 (72)発明者 高田 真治 大阪府大阪市此花区春日出中３丁目１番98 号 住友製薬株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ［式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示すか、
   または水酸基が保護もしくは無保護の１−ヒドロキシ低
   級アルキル基を示す。Ｒ′は水素原子を示すか、または
   窒素原子の保護基を示し、Ｒ″₁はヒドロキシメチル
   基、水酸基が保護されたヒドロキシメチル基、低級アル
   コキシカルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル
   基を示すか、またはＲ′およびＲ″₁は酸素原子を介し
   て互いに結合せるアルキレン鎖を表わして隣接する窒素
   原子と共に６員環の環状アミノアセタール基を示す。］ で表わされるβ−ラクタム化合物を、立体選択的に、二
   重結合への水素添加反応に付することを特徴とする一般
   式 ［式中、Ｒ、Ｒ′およびＲ″₁は前述と同じ意味を示
   す。］で表わされるβ−ラクタム化合物の製造法。