JPS62153289A - ２，６−エポキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフタレノ〔１，２−ｂ〕オキソシン−９，１２−ジオン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分動〕 本発明は制癌活性を有する新規なノガラマイシン類縁体
に関する。

〔従来の技術〕

優れた制癌剤の開発には社会からの強力な要請があり、
アントラサイクリン誘導体は強力な制癌活性を有する化
合物群として医薬において重要な位置を占めている。従
来各種のアントラサイクリン系抗生物質が知られている
が、近年その一系統である下記式（ｆｆ） のノガラマイシンに代表されるノガラマイシン誘導体は
、優れた制癌活性を示す化合物として注目されるところ
となっティる［　Ｐ、Ｆ、Ｗｉｌｅｙ、Ｊ。

Ｎａｔ、Ｐｒｏｄ、、４２，５６９（１９７９）参照］
。

一般に化合物の制癌活性はその化学構造に大きくするノ
ガラマイシン類縁体の中から優れた制癌剤として実用に
供せられるものが見出される可能性は極めて高い。

〔本発明が解決しようとする問題点〕

本発明の目的は制癌活性を有する新規なノガラマイシン
類縁体である２、６−エボキシー３．４゜５．６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ナフタレノ（１゜２−ｂ〕オキソシン
−９，１２−ジオン誘導体を提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は一般式 （式中、Ｗは水素原子または水酸基の保腹基である。）
で表わされる制癌活性を有する新規な２゜６−エポキシ
−３，４，５，６−チトラヒドロー２Ｈ−ナツタレノ（
１，２−ｂ）オキソシン−９゜１２−ジオン誘導体に関
する。

前記一般式（１）で表わされる２、６−エポキシ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフタレノ（１，２
−ｂ）オキソシン−９，１２−ジオン誘導体は以下の反
応式に従い製造することができる。

ＬＪＬＶｌｅ　Ｌ八Δｅ 「０ （式中、Ｗは水素原子または水敵基の保碌基であり　Ｂ
２は水酸基の保護基である。） 〔第１工程〕 本工程は前記式ｌ）で表わされるヘキサン−２−オン誘
導体に前記式■）で表わされる１、４，５゜８−テトラ
メトキシナフタレンのリチウム塩を付加させ、前記式関
で表わされる２−ヘキサノール誘導体を製造するもので
ある。

本工程の原料である６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−４−（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミ
ノ−３，５−ジメトキシメチルオキシ−ヘキサン−２−
オン１）は公知の方法により合成できる化合物である（
Ｍ、Ｋａｗａｓａｋｉ、ｅｔ　ａｌ、。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｉｊｅｔｉ、、　２６　、２
６９３（１９８５）　）。

本工程の付加反応を行なうには溶媒中で行なうことが望
ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
、１．２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル
系溶媒を用いることができる。

反応は一７８℃〜５０℃で円滑に進行する。

〔第２工程〕 本工程は前記第１工程で得られる前記大関で表わされる
２−ヘキサノール誘導体のｔ−ブチルジメチルシリル基
を除去し、前記式（２）で表わされる１、５−ヘキサン
ジオール誘導体を製造するものである。

本工程の保護基の除去にあたっては、脱シリル化剤とし
て、例えはテトラブチルアンモニウムエフロリド、フッ
化水素酸箋酢酸等を使用すやことができる。

本工程を行なうには、溶媒中で行なうことが望ましく、
例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１．２
−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、
クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水
素系溶媒を用いることができる。

反応温度は０℃〜ｌ　００　’Ｏで円滑に進行する。

〔第３工程〕 木工ねは前記第２工程で得られる前記式（ＶＤで衣ワサ
レる１、５−ヘキサンジオール誘導体を酸化して、前記
大側で表わされる６−（１，４，５゜８−テトラメトキ
シナフタレン−２−イル）−３゜４．５．６−テトラヒ
ドロ−２−ピラノン誘導体を製造するものである。

本工程の酸化にあたっては酸化剤として、例えばジメチ
ルスルホキシド／オキザリルクロリド／トリエチルアミ
ン混合系酸化剤、ジメチルスルホキシド／無水トリフロ
ロ酢ｔＲ／トリエチルアミン混合系酸化剤、ピリジニウ
ムクロロクロメート等を用いることができる。

本工程を行なうには溶媒中で行なうことが望ましく、例
えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素系溶媒を用いることができる。

反応温度は一り０℃〜５０゛０で円滑に進行する。

〔第４工程〕 本工程は前記第３工程で得られる前記式（至）で表わさ
れる６−（１，４，５，８−テトラメトキシナフタレン
−２−イル）−３，４，５，６−テトラ誘導口−２−ピ
ラノン誘導本を還元し前記式−で表わされる６−（１，
４，５，８−テトラメトキシナフタレン−２−イル）−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体を
製造するものである。

本工程の還元にあたっては還元剤として例えば、ジイソ
ブチルアルミニウムヒドリド、水素化トリー１−ブトキ
シアルミニウムリチウム等を用いることができる。

本工程を行なうには溶媒中で行なうことが望ましく例え
ば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｌ、２−
ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ヘキ
サン等の炭化水素系溶媒を用いることができる。

反応温度は一り８℃〜Ｏ℃で円滑に進行する。

−一」＼て一一一 〔第５工程〕 本工程は前記第４工程で得られる前記式側で表わされる
６−（１，４，５，８−テトラメトキシナフタレン−２
−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラ
ン誘導体の２位水酸基に保護基を導入して前記一般式（
ＩＸ）で表わされる６−（１，４，５，８−テトラメト
キシナフタレン−２−イル）−３，４，５，６−チトラ
ヒドロー出−ピラフ誘導体を製造するものである。水酸
基の保護基としては、メチル基、ｔ−ブチル基、アリル
基、２．２．２−トリクロロエチル基、ベンジル基、ｐ
−メトキシベンジル基等のアルキル基およびアリールメ
チル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イ
ソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、初トリアルキル
シリル基、メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメ
チル基、ベンジルオキシメチル基、２−トリメチルシリ
ルエトキシメチル基、２，２．２−１クロロエトキシメ
チル基等のアルコキシメチル基、メチルチオメチル基、
フェニルチオメチル基などのアルキル及びアリールチオ
メチル基等が例示できる。これらの保護基は当業者間で
公知の方法（Ｃ０Ｂ。

Ｒｅｅｓｅ、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　
ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉ　ｓ　ｔ　ｒｙ”　、
ｃｄ　、ｂｙ　Ｊ　、Ｆ、ＷｏＭｃ　０ｍ１ｅ　、Ｐｌ
ｅｎｕｍｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ　ａｎｄ　Ｎｅｗ　
Ｙｏｒｋ、１９７３　、　ｐｐ９５−１４４；Ｔ、Ｗ、
Ｇｒｅｅｎｅ、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ
　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｊｏｈ
ｎ　Ｗｉ　Ｉｅｙ　＆　５ｏｎｓ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８１　、ＰＩ）１０−８６；犬
石武、有金化。

３６．７１５（１９７８）、）によって導入することが
できる。

前記一般式−に水酸基の保護基としてアルコキシメチル
基を導入する場合には、ハロゲン化アルコキシメチルを
ジイソプロピルエチルアミンの存在下６／Ｉと反応させ
ることにより前記一般式（イ）で表わされる６−（１，
４，５，８−テトラメトキシナフタレン−２−イル）−
３゜４，５．６−チトラヒドｏ−２Ｈ−ビラン誘導体を
製造することができる。アルコキシメチル化に用いられ
るハロゲン化アルコキシメチルとしては、例えば、塩化
メトキシメチル、臭化メトキシメチル、［化ｚ−メトキ
シエト牛ジメチル、塩化ベンジルオキシメチル、塩化２
−トリメチルシリルエトキシメチル、塩化２．２．２−
トリクロロエトキシメチル等を例示することができる。

本工程は無溶媒中で行なうこともできるが、例えばジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、１．２−ジメトキ
シエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒を添加しても
行なうことができる。

反応温度は室温〜８０℃で円滑に進行する。

〔第６エ程〕 本工程は前記第５工程で得られる前記式卸で表わされる
６−（１，４，５，８−テトラメトキシナフタレン−２
−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラ
ン誘導体を還元し、前記式（至）で表わ６れる６−（１
，４，５，８−テトラメトキシナフタレン−２−イル）
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２１４−ピラン誘導
体を製造するものである。

本工程の還元にあたっては還元剤として例えば、＋和≠
井水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム
等を用いることができる。

本工程を行なうには溶媒中で行なうことが望ましく例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｌ、２−ジ
メトキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒を用い
ることができる。

反応＠皿はＯ℃〜８０°Ｃで円滑に進行する。

〔第７エ程〕 本工程は前記第６エ程で得られる前記式（ト）で表わさ
れる６−（１，４，５，８−テトラメトキシナフタレン
−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ビラン誘導体を酸化し、前記式α■）で表わされる６−
（５，８−ジメトキシ−１゜４−ジオキソナフタレン−
２−イル）−３，４゜５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビ
ラン誘導体を製造するものである。酸化剤としては硝酸
セリウムアンモニウムを選択できる。

本工程は溶媒中で行なうことが望ましく、例えば、メタ
ノール、エタノール、プロパツール等のアルコール系溶
媒、アセトニトリル、ジメチルボルムアミド、ジメチル
アセトアミド等の極性溶媒を用いることができる。

反応温度は一５０’Ｏ〜５０”Ｏで円滑に進行する。

〔第８工程〕 る６−（５，８−ジメトキシ−１，４−ジオキソナフタ
レン−２−イル）−３，４，５，６−チトラヒド０−２
Ｈ−ビラン誘導体をナトリウムヒドロサルファイドで還
元し、得られた生成物を臭化トリメチルシリル、ヨウ化
トリメチルシリル等のハロゲン化トリアルキルシリルで
処理して閉環反応と３位および５位水酸基の保護基の除
去を行ない、更に３位および５位に生成する２個の水酸
基に再度保り基を導入し前記一般式αＩｆ）で表わされ
る９、１２−ジメトキシ−２，６−エポキシ−３゜４．
５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフタレノ（１，２−ｂ
）オキソシン誘導体を製造するものである。

本工程の還元段階は有機層と水層の２層系で行なうこと
が望ましく、有機層としてはクロロホルム、ジクロロメ
タン、１．２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
系溶媒が用いられる。

反応温度はＯ℃〜５０℃で円滑に進行する。

本工程の閉環と３位および５位水酸基の保詮基の除去の
段階は溶媒中で行なうことが望ましく、例えばクロロホ
ルム、ジクロロメタン、ｌ、２−ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素系溶媒を用いることができる。

反応温度は３０℃〜６０℃で円滑に進行する。

本工程の３位および５位に導入される水酸基の保護基と
しては、メチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、２，２．
２−１−リクロロエチル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベ
ンジル基、ｐ−メトキシベンジル基等のアルキル基およ
びアリールメチル基、トリメチルシリル基、トリエチル
シリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチル
ジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等の
トリアルキルシリル基、ホルミル基、アセチル基、トリ
クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイ
ル基、ｐ−フェニルベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾ
イル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基
、２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基
、Ｎ−７−ニルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ−ジメチルカル
バモイル基などのアシル基、メトキシメチル基、２−メ
トキシエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、２
−トリメチルシリルエトキシメチル基、２，２．２−ト
リクロロエトキシメチル基等のアルコキシメチル基、メ
チルチオメチル基、フェニルチオメチル基などのアルキ
ル及びアリール址 チオメチル基、メタンスルホニル基、ベンマンスルホニ
ル基ｓｐ−トルエンスルホニル基などのスルホニル基が
例示できる。これらの保腹基は当業者間で公知の方法（
Ｃ，Ｂ、Ｒｅｅｓｅ、”ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕ
ｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、
ｅｄ、ｂｙ　Ｊ。

Ｆ、Ｗ、Ｍｃ　０ｍ１ｅ、Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、
Ｌｏｎｄｏｎ　ａｎｄＮｅｗ　ＹＯｒｋ、１９７３．ｐ
９９５−１４４；Ｔ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ。

”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’：Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅ
ｙ　＆　５ｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８１　、ｐ
＋）１０−８６；犬石武、有合化、３６，７１５（１９
７８）、）によって導入することができる。

水酸基の保護基としてアセチル基を導入する場合には無
水酢酸、アセチルクロリド等を酢酸カリウム、酢酸すｌ
−ＩＪウムなどの存在下、無溶媒またはメタノール、エ
タノール、プロパツールなどのアルコール系溶媒中で行
なうことができる。

反応温度は一２０℃〜５０℃で円滑に進行する。

〔第９工程〕 本工程は前記第８工程で得られる前記一般式αＩｔ）で
表わされる９、１２−ジメトキシ−２゜６−エポキシ−
３，４，５，６−チトラヒドロー２Ｈ−ナツタレノ（１
，２−’ｂ）オキソシン誘導体を三臭化ホウ素と反応さ
せた後トリエチルアミエポキシ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ナフタレノ（１，２−ｂ）オキソシン
−９，１２−ジオン誘導体を製造するものである。

本工程の三臭化ホウ素との反応は溶媒中で行なうことが
望ましく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１
．２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒を
用いて行なうことができる。

反応温度は一２０°Ｃ〜室温で円滑に進行する。

本工程の硝酸セリウムアンモニウムでの酸化反応は溶媒
中で行なうことが望ましく、例えばメタノール、エタノ
ール、フロパノール等のアルコ−４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ナフタレノ（１，２−ｂ）オキソシン−９
＃１２−ジオン誘導体は悪性腫瘍細胞増殖抑制試験を行
なうことにより、制癌剤としての、有用性を確認した。

試験はマウスのリンパ性白崩病細胞（ｐａｓｓ）を用い
、常法に従って実施し、抑制率を求めた。

以下、参考例、実施例及び試験例により本発明の詳細な
説明する。

１．４．５．８−テトラメトキシナフタレン（ｍ、　　
ｐ、１６７−１６９℃＞１．７４ｇ　（７，０ｍｍｏ＋
）を無水テトラヒドロフラン１８０ｍ１に溶かし、０℃
にて攪拌しなかられ一ブチルリチウムヘキサン溶液（１
，２７モル濃度）５．５１ｍ１（７，０ｍｍｏｌ）を加
え、さらに−その温度で２０分間攪拌を続けた。（−）
−（３Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）ヅ −６−・ｔ−ブチノ呂チルシリルオキシ−３，５−ジメ
トキシメチルオキシ−４−（Ｎ−メトキシ力シボニル−
Ｎ−メチル）アミソー２−ヘキサノン（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ、、２６゜２６９３　（１９８５
）の方法により合成）２．１３Ｂ　（４，９ｍｍｏ　り
の無水テトラヒドロフラン溶液１５ｎ口を０℃にて３０
秒間にわたって滴下した。さらにその温度で３分間攪拌
を読けた。続いて飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍ
１を注加して反応を止めた。トルエン２００ｍ１を加え
て攪拌し有機層を分離後飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した
。得られた残渣をシリカゲルカラム（ｎ　−ヘキサン／
酢酸エチル−３続いてクロロホルム／酢酸エチル−３）
に通し、（−）−（２Ｒ，３Ｒ。

４Ｓ、５Ｓ）−６−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
３，５−ジメトキシメチルオキシ−４−（Ｎ−メトキシ
カルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−２−（１，４，５，
８−テトラメトキシナフタレン−２−イル）−２−へ牛
すノール１．９０ｇ（５７％収率）を淡黄色のカラメル
として得た。

（α３　”−３５，５’　　（ｃ＝１．ｏＯりｏｏ；１
ｚＩ） ム）質量スペクトルｍ／　ｅ　６８５　　（Ｍ”　）　
。

ＮＭＲ（ＣＤＣｉｓ）　δ（ｐｐｍ）：　０．０３゜０
．０５　（６Ｈ，２ｓ、　　Ｓ　ｌ　　（ＣＨｓ）　り
　。

Ｓ　Ｉ　Ｃ（ＣＨｚ）ｓ）、１．７６　（３Ｈ，ｓ。

３Ｈ＋）、３．０２　（３Ｈ，ｓ、ＮＣＨ３）。

３．１０，３．２９．３．３３，３．３７，３．５５゜
５．０　（１０Ｈ，ｍ、ＯＨ，ｏｃｌＨｆｘ　３゜Ｈｆ
ｆ＋　　Ｈａ、Ｈｓ）、６．８４　　（２Ｈ，ｓ。

ＡｒＨ）、７．００　（ＩＨ，ｓ、ＡｒＨ）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　３４５０　　（ＯＨ）。

１６９０　（Ｃｏ）、１６００　　（Ａｒ）ｃｓ−’。

元素分析値：　Ｃｉ＊）ＩｓｓＮＯ＋＋Ｓ　ｉとしての
計算１ｆＥ　　：　　Ｃ；　　５　７．７９．　　Ｈ；
　　８．０Ｂ。

Ｎ；２．０４％。

分析値：　Ｃ；　５７．７６、Ｈ；　７．９３゜Ｎ；１
．９９％。

参考例２ （−）　−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ、　５Ｓ）　−６−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−ジメトキシメチ
ルオキシ−４−（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−メチル
）アミノ−２−（１，４，５，８−テトラメトキシナフ
タレン−２−イル）−２−ヘキサノール１．５０　ｇ　
（２，１９ｍｍｏ　ｌ）を無水テトラヒドロフラン５０
ｍ１に溶かし、１５〜のテトラヒドロフラン溶液（１モ
ル濃度）５．０ｍ　Ｉ　　（５，Ｏｍｍｏ　Ｉ）を加え
、その温度で１時間攪拌を続けた。溶媒を留去した後残
渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル）通しく−）−（２
Ｓ。

３Ｓ、４Ｒ，５Ｒ）−３−（Ｎ−メトキシカルボニル−
Ｎ−メチル）アミノ−２，４−ジメトキシメチルオキシ
−５−（１，４，５，８−テトランして得た。

〔α）”−３１，４°　（ｃ−１，２５クロロホルム）
質量スペクトルｍ／ｅ　５７１　　（Ｍ”　）　。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　ｓ　）　δ（ｐｐｍ）：　１
．７３（３Ｈ，ｓ、３Ｈ番）、２．９６　（３Ｈ，ｓ。

ＮＣＨｉ）、３．２　４．１　（２８Ｈ，ｍ。

７　ＣＨｓ、２　ＨＩ＋　　Ｈｚ、　　Ｈ３＋　　Ｈａ
。

２０Ｈ）、４．４−５．０　（４Ｈ，ｍ。

０ＣＩ（ｔｏｘ２）　、６．８１　　（２Ｈ，ｓ。

ＡｒＨ）、？、０５，７．２２　　（ＩＨ，２ｓ。

ＡｒＨ）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　　：　３４５０　　（ＯＨ）。

１６８０　　（Ｃｏ）、　　１６００　　（Ａｒ）ｔｘ
−’。

参考例３ オキザリルクロリド０．３８　ｇ　（３，Ｏｍｍｏ　ｌ
）を無水ジクロロメタン２５ｍ１に溶かし、−６０゛Ｃ
で撹拌しながら、ジメチルスルホキシド０．５５’ｌ（
７，０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液５ｍｌを加
え、その温度にて２分間攪拌した。（−）−（２Ｓ、３
３，４Ｒ，５Ｒ）−３−（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ
−メチル）アミノ−２，４−ジメトキシメチルオキシ−
５−（１，４，５，８無水ジクロロメタンＩｆｉ５ｍｌ
を加え、−６０℃にて２０分間攪拌したのちごの温度に
てトリエチルアミン１．５２８　（Ｌ　５．Ｏｍｍｏ　
ｌ）を滴下し、反応温度を２０分間かけて０℃まで上げ
た。飽和塩化アンモニウム水ｆｆｌｔ（ＫＩＱＱｍｌと
酢酸エチル水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
酢酸エチル／ヘキサン＝２）で精製し０．８２ｇ（９１
％収率）の（３Ｓ、４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（Ｎ−メ
トキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−３，５−ジメ
トキシメチルオキシー６−得た。

質量スペクトル：ｍ／ａ５６７　　（Ｍ”　）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　　δ　（ｐｐｍ）：　２．０４
（３Ｈ，ｓ、６　　ＣＨｓ）、２．９７　　（３Ｈ。

ｓ、ＮＣＨコ）、３．２０，３．３６　　（６Ｈ。

２　ｓ、０ＣＨｓＸ　２）、３．６６．３．７０゜３．
８６．３．９０，３．９２　　（１５Ｈ，５ｓ。

Ａ　　ｒ　　０ＣＨｓｘ　　４＋　　Ｃ０ｚＣＨｓ）　
　、　　　４．５６（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、８Ｈｚ
。

ＯＣＨ□Ｏ）、４．９２　　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ−３６Ｈ
ｚ、７　Ｈｚ、ＯＣＨ＊Ｏ）　、６．８４（２Ｈ，ｓ、
ＡｒＨ）、７．００　　（ＩＨ。

ｓ、ＡｒＨ）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７４０　　（Ｃｏ）。

１６９５　　（Ｃｏ）、１６００　　（Ａｒ）。

１０２５　　（−０−）　ｃｌｍ−’。

（３３，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，）−４−（Ｎ−メトキシカ
ルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−３，５−ラノン４３５
■（０，７７ｍｍｏ　ｌ）を無水トルエン３０ｍ１に溶
かして一７８℃で撹拌しながら、ジイソブチルアルミニ
ウムヒドリドのヘキサン溶液（１，０モル濃度）０．９
２ｍ１　　（０，９２ｍｍｏ　ｌ）を滴下し、この温度
にて２０分間攪拌した。メタノール０．５ｍｌを江刺し
て反応を止め更に飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍ
１を加え、酢酸エチル（３０ｍｌｘ２）で抽出した。有
機層を合わせ、飽和食塩水（２０１１１１Ｘ２）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した
。

残渣をメタノール３Ｑｍｌに溶かし無水炭酸カリウム２
．Ｏｇを加え、３０分間加熱還流した後、反応液を濾過
し、濾液を減圧下濃縮した。このちのをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン−２７−
−）で精製しく＋）−（３３，４Ｒ，ＳＲ，６Ｒ）−２
−ヒドロキシ−４−（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３，５−ジメトキシメチルオキシ−６−
メチル−６−（１，４，５，８−テトラメトキシナフタ
レン−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン３５４■（８２％収率）を淡黄色カラメルと
して得た。

（α）”＋１２．１”　　（ｃ−１，０５クロロホルム
＞ＭＷｋスペクトルｍ／ｅ５６９　　（Ｍ”　）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＨ３）　　δ（ｐｐｍ）：　１．８３゜
１．９１　　（３Ｈ，２ｓ、６　　ＣＨｓ）。

２．９６，２．９９　　（３Ｈ，２ｓ、ＮＣＨｓ）。

３．２８　　（３Ｈ，ｓ、ＯＣＨ＊）、３．３７（３Ｈ
，ｓ、０ＣＨｓ）、３．４−４．３（１９Ｈ，ｍ、０Ｃ
ＨａＸ４．Ｃ０ｚＣＨｓ。

ＯＨ，）（Ｓ、Ｈ４，Ｈｓ）、４．４−４．９　　・（
５Ｈ，ｍ、０ＣＨｉＸ２．Ｈｍ）、６．８０（２Ｈ，ｓ
、　ＡｒＨ）　、　７．７２　（ＩＨ，ｓ。

ＡｒＨ）。

ＩＲ（ｎｅａ　ｔ）：　３４５０　　（ＯＨ）。

１６９０　　（Ｃｏ）、１６００　　（Ａｒ）。

１０７０．１０３０　　（０）ａｍ−’。

ｕＶｌｅＯ１ｖｅ （＋）−（３３，４Ｒ，ＳＲ，６Ｒ）　−２−ヒドロキ
シ−４−（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミ
ノ−３，５−ジメトキシメチルオキシ−６−メチル−６
−（１，４，５，８−テトラメトキシナフタレン−２−
イル）−３，４，５゜６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
３５０■（０，６２ｍｍｏ　りを無水テトラヒドロフラ
ン５．０ｍｌに溶かし、ジイソプロピルエチルアミン４
．４４　ｇ　（３４ｍｍｏ　Ｉ）クロロメチルメチルエ
ーテル３．ＩＩＹ（３９ｍｍｏ　ｌ）を加えたのち３時
間加熱還流した。続いて水冷攪拌下トリエチルアミン２
ｍｌメタノール３ｍｌを注加してこの温度で１５分間お
いたのち酢酸エチル８０ｍ！を加えた。有機層を冷３Ｎ
ＭＣＩ水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫
酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧上留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘ
キサン−２）で精製し、（−）−（３３，４Ｒ，５Ｒ。

６Ｒ）−４−（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−メチル）
アミノ−２，３，５−トリメトキシメチルオキシ−６−
メチル−６−（１，４，５，８−テトラメトキシナフタ
レン−２−イル）３，４，５゜６−テトラヒドロー２８
−ビラン３４３■（９１％収率）を無色結晶として得た
。

ｍ、９．１１５−１１６℃。

（ｆｆ）　”−１６，２°　（Ｃ−１，１０クロロホル
ム）質量スペクトルｍ／ａ６１３（Ｍ”）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ（ｐｐｍ）：　１．８２（
３Ｈ，ｓ、６　　ＣＨ，）、２．９６゜３．００　　（
３Ｈ，２ｓ、ＮＣＨｓ）、３．２３゜３．２８．３．４
０　　（９Ｈ，３ｓ、０ＣＨｘｘ３）、３．５−４．３
　（１７Ｈ，ｍ。

０ＣＨｓＸ　５．Ｈ３＋　　Ｈｓ）、　　４．３−５．
３（７Ｈ，ｍ、　ＯＣＨ％３．　Ｈｚ）　、　６．８２
（２Ｈ，ｓ、ＡｒＨ）、７．７４　　（ＩＨ，ｓ。

ＡｒＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）＋１７００　　（Ｃｏ）、１６００（Ａ
ｒ）　、　　１０２０　　（−０）　ｃｌｌ−’。

元素分析値：Ｃよ？　Ｈ４ｓ　Ｎ　Ｏ＋　ｓとしての計
算値：　Ｃｉ　５６．７６、Ｈｉ　７．０６゜Ｎ１．２
８％。

分析値：　Ｃ，５６，６３，Ｈ；　７．１７゜Ｎ；２．
２１％。

（−）−（３Ｓ、　　４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（Ｎ−
メトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−２，３，５
−トリットキシメチルオキシ−６−メチル−６−（１，
４，５，８−テトラメトキシ１時間加熱還流後メタノー
ル１ｍ１を注加して反応を止めた。酢酸エチルｌｏｏｍ
ｌを加え、この有機層を飽和食塩水（２０ｍｌｘ３）で
洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し
た。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／ヘキサン−２）で請製しＣ−’　）＝（３Ｓ、４Ｒ
，５Ｒ，６ｒ？）−−４−ジメチルアミノ−２，３，３
−トす、ｌ　）キシメチルオキシ−６−メチル−５−（
１，４，５，８−テトラメトキシナフタレン−２−イル
）３．４，５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン６４１
■（９５％収率）を無色結晶として得た。

ｍ、ｐ、１０９−１１０℃。

（α）　”０　（ｃ＝１．０８　　りｏｏホルム）（ｃ
ｒ）　”−１０，３°　（ｃ＝１．０８　　クロロホル
◆１ｆ ム）［１スペクトルｍ／ｅ　：　５６９　　（Ｍ”　）
　−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ（ｐｐｍ）：　１．８４（
３Ｈ，ｓ、６　　ＣＨｘ）、２．５３　（６Ｈ。

３、Ｎ　（ｃＨｓ）ｔ）、３．０２　（Ｉ　Ｈ，ｔ。

Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ｈａ）　、３．３５　（６Ｈ，ｓ。

０ＣＨｓｘ２）、３．３８　（３Ｈ，ｓ。

ＯＣＨツ）、３．７１，３．８４，３．９０゜３．９２
　（１２Ｈ，４ｓ、Ａｒ０ＣＨｓＸ４’）　。

３．５−４．２　（２Ｈ，ｍ、Ｈｓ、Ｈｓ）。

４．６−５．３　（７Ｈ，ｍ、０ＣＨＩＯＸ３゜Ｈｘ）
、６．８０　（２Ｈ，ｓ、ＡｒＨ）。

７．７０　（ＩＨ，ｓ、ＡｒＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１６００　（Ａｒ）、１０７０゜１０
４０、　１０２０　　（−０−）ａｍ−’元素分析値：
　Ｃｚ　＊　Ｈａ　ｓ　Ｎ　Ｏｌ＋として分析値：　Ｃ
；　５８．８６．　　Ｈ；　７．５？。

Ｎｉ２．４０％。

（−）−（３３，４Ｒ，ＳＲ，６Ｒ）−４−ジメチルア
ミノ−２，３，５−）ジメトキシメチルオキシ−６−メ
チル−６−（１，４，５，８−テトラメトキシナフタレ
ン−２−イル）−３，４゜５．６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン３００■（０，５３ｒｎｍｏ　りをＹタノール
８　ｍ　ｌに溶かし一４０℃で硝酸セリウムアンモニウ
ム１．８０ｇ（３，２８ｍｒｎｏｌ）の３ｍｌ水溶液を
加え、温度を上げた。０℃で１０分間攪拌後酢酸エチル
２０ｍ１、水２０ｍ１を加え、激しく攪拌し、なから飽
和重曹水を滴下して水層をｐＨ−８とした。有ａＮを分
離後飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄したのち０．５ＮＨ
Ｃ１水（２０＋ｎ１ｘ２）で逆抽出し、飽和重曹水でｐ
　Ｉ（−８としたのら、再度酢酸エチル（２０ｒｎｌｘ
２）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒を減圧上留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製しく−１−
）　−（３Ｓ、４Ｒ。

５Ｒ，６Ｒ）−６−（５，８−ジ、メトキシ−１゜４−
ジオキソナフタレコノ−２−イル）−４−ジメチルアミ
ン−２，３，５−トリメトキシメチルオキシ−６−・メ
チル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン２
０５■（７２％収率）を黄色結晶として得た。

ｍ、ｐ、１５１　１５２℃。

（α）　”＋　１４．３“　（ｃ＝０．２８　　クロロ
ホルム）’１ｉｆｔスペクトルｍ／ｅ：５３９　　（Ｍ
”）。

ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ１３）δ（ｐｐｍ）：　１．８２′（
３Ｈ，ｓ、６　　ＣＨｓ）、２．４６　（６Ｈ。

ｓ、Ｎ　（ＣＨｓ）ｔ）、２．８２　（ＩＨ，ｔ。

Ｊ　＝　６　Ｈｚ、　　Ｈａ）　、　　３．３１　　（
３Ｈ，ｓ。

ＱＣ）！＊）、３．３９　（６Ｈ，ｓ。

０ＣＨ３Ｘ２）、３．７８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、
Ｈｚ）、３．９０，３．９４　（６Ｈ。

２ｓ、Ａｒ０ＣＨａＸ２）、４．１５　（ＩＨｄ、Ｊ−
６Ｈｚ、Ｈｓ）、４．５−５．１（７Ｈ，ｍ、０ＣＨｔ
ＯＸ３．Ｈｚ）。

７．２４　（３Ｈ，ｓ、ＡｒＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：１６６５　ｆ７０）　、　１０４５
゜１０２０（−０）ｃａ＋＝１゜ 元素分析値：　ＣｔｈＨｓｑＮＯｏとして計算［：　Ｃ
ｉ　５７．８６．　Ｈ；　６．９１゜Ｎ；２．６０％。

分析値：　Ｃ；　５７．４６．　Ｈ；　７．０９゜Ｎ；
　２．５０％。

（＋）−（３３，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（５，８−
ジメトキシ−１，４−ジオキソナフタレン−２−イル）
−４−ジメチルアミノ−２，３゜５−トリメトキシメチ
ルオキシ−６−メチル−３゜４．５．６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ビラン１００＊　（０，１９ｍｍｏ　ｌ）をク
ロロホルム１０ｍ１にす 溶かしハイドロ賃′ルファイトナトリウム２５０■（１
，４４ｍｍｏ　１）の水溶液２９ｍ１を加え、室温にて
微しく撹拌した。クロロホルム層が黄色から無色となっ
た時静置してクロロホルム層を分離し溶媒を減圧下留去
した。これに無水塩化メチレン５ｍｌを加え加熱還流上
臭化トリメチルシリル１、Ｏｍｌを加え、この温度で１
０分間攪拌した。

溶媒を減圧留去後−７８℃でメタノールｌ　ｍ　Ｉを江
刺し室温にてこれを減圧留去することを２度繰り返した
後得られた粗製の（２Ｒ，３３，４Ｒ。

５Ｒ，６Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３，５，８−トリ
ヒドロキシ−９，１２−ジメトキシ−６−メチル−２，
６−エポキシ−３，４，５，６−チトラヒドロー２Ｈ−
ナフタレン　（Ｌ、２−ｂ）オキソシンの臭化水素酸塩
をメタノール３ｍｌに溶かし酢酸カリウム３００ｗ　（
３，１ｍｍｏ　１）、無水酢酸２．０ｍ　ｌ　　（２１
ｍｍｏ　ｌ）を加えて３０℃で１時間攪拌後溶媒を減圧
留去した。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル）で精製しく＋）−（２Ｒ，３Ｓ、４
Ｒ，５Ｒ。

６Ｒ）−３，５−ジアセトキシ−４−ジメチルアミノ−
８−ヒドロキシ−９，１２−ジメトキシ−６−メチル−
２，６−エポキシ−３，４，５，６−チトラヒドロー２
Ｈ−ナフタレン（１，２−ｂ）オキソシン６９■（７８
％収率）を無色結晶としで得た。

ｍ、り、１８２−１８３°。

〔α〕富”＋７９．７℃（ｃ−０，３１クロロホル（３
Ｈ，ｓ、６　　ＣＨｓ）、２．０？。

２．１３　（６Ｈ，２ｓ、Ｃ０ＣＨｚＸ２）　。

２．２６　　（６Ｈ，ｓ、Ｎ　　（ＣＨｓ）＊）　　。

２．７６　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−１０，３Ｈｚ、Ｈ４）　
。

３．８６．４．０２　　（６Ｈ，２ｓ、０ＣＨｓｘ２）
、５．１２　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１０．３Ｈｚ。

Ｈｓ）、　　５．１５　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１０
．３Ｈｚ、　　４．４Ｈｚ、Ｈ，）、　　５．８５　　
（ＩＨ，・ｄ、　　、Ｊ＝４．４Ｈｚ、Ｈｚ）、　　６
．６１　　（１Ｍ。

ｓ、ＡｒＨ）、　　６．７７　　（２Ｈ，ｓ、ＡｒＨ）
。

９．３５　　（ＬＨ，ｓ、ＯＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：３４４０　　（ＯＨ）、　　１７
４５（Ｃｏ）、　　１２５０．　１２３５．　１２２０
（Ｃｏｗ）　　、　　１０４　Ｑ （Ｃ−０−Ｃ−０−Ｃ）ｃｓ−’。

元素分析値：Ｃ□Ｈ＊　ｑ　Ｎ　Ｏｑとして計算値：　
Ｃ；　６０．６２．Ｈ；　６．１５゜Ｎ；２．９５％。

分析値：　Ｃ；　６０．２１．　　Ｈｉ　６．１３゜Ｎ
：２．８８％。

実施例１ （＋）−（２Ｒ，３Ｓ、　　４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，
５−ジアセトキシ−４−ジメチルアミノ−９゜１２−ジ
メトキシ−６−メチル−２，６−エボキシー３．４．５
．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフタレノ（１，２−ｂ）
オキソシン４５■（０，０９５ｍｍｏ＋）を無水ジクロ
ロメタン４．５ｍｌに溶かし、０℃で三臭化ホウ素の１
．０モルジクロロメタン溶液０．９０ｍ１　　（０，９
０ｍｍｏ　Ｉ）を滴下し、この温度にて３０分間置押し
た。０℃で溶媒と過剰の三臭化ホウ素を減圧留去後−７
８℃でトリエチルアミン０．５ｍ　ｌ　、メタノール３
ｍｌを加えた後室温にてこれを減圧留去した。残渣をエ
タノール１２ｍ　ｌに溶かし、−７８℃で、硝酸セリウ
ムアンモニウム２７０ｗ　（０，４９ｍｍｏ　ｌ）の水
０．３ｍｌ＋エタノール１．５ｍ　ｌ　ｉ液を滴下し、
この？＆度にて１０分間攪拌後、トリエチルアミン０．
２７ｍ１を滴下して反応を止めた。これに水５０ｍ１を
加えたのちクロロホルム（５０ｎ　Ｉ　ｘ２）で抽出し
た。クロロホルム層を合わせ、飽和食塩水、ＩＮＭＣＩ
水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧上留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／′ヘ
キサン−２）で精製し、（＋）−（２Ｒ，３３，４１？
、、５１？。

６Ｒ＞−３，５−ジアセトキシ−４−ジメチルアミノ−
８−ヒドロキシ−６−メチル−２，６−エボキシー３．
　４．　５．　　Ｇ−テトラヒドロ−２Ｈ−ナツタレノ
　（１，２−ｂ）オキソシン−９，１２−ジオン３０■
（７１％収率）、を赤橙色結晶としてｉ■た。

ｍ、ｐ、１５３−１５５℃。

（４）　”＋　４２０°　（ｃ−０，０５０りｏｏ＃ル
ム１　’ｒｔ量スペクトル　ｍ／ａ二４４５　　（Ｍ”
　）　。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δ　（ｐ　ｐ　ｍ）　　：　
　１．５８（３Ｈ，ｓ、　　Ｇ　　　ＣＨｚ）、　　２
．１２゜２．１５　　（６Ｈ，２ｓ、Ｃ０ＣＨｔＸ２）
。

２．２８　　（６Ｈ，ｓ、Ｎ　　（ＣＨｓ）ｔ）。

２．６５　　（Ｌ　Ｈ，ｔ、Ｊ　＝　１０．８Ｈｚ、Ｈ
ａ）　。

５．１１　　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝　１０．８Ｈｚ、Ｈｓ
）５．１９　　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１０．８Ｈｚ。

４．０Ｈｚ、Ｈａ）、　　５．８５　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝４．０Ｈｚ、Ｈｚ）、　　６．８９　　（２Ｈ，ｓ
。

ＡｒＨ）、７．０４　　（ＩＨ，ｓ、ＡｒＨ）。

１２．４０　　（Ｉ　Ｈ，ｓ、Ｏｌり。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：３４６０　　（○ＩＯ，１７４５
（ｃｏ）、　　１６４０　　（Ｃｏ）、　　１２２０（
Ｃｏｔ）、１０４１ ０４０（Ｃ−０−Ｃ−（Ｌ−Ｃ）’。

元素分析（ａ：　Ｃｇ＊ＨｚｉＮＯｑ＋０．５ＨｔＯと
すると。

計３Ｘ４ａ　：　Ｃ；　５８．１５．　Ｈ；　５．３２
゜Ｎ；３．０８％。

分析値：　Ｃｉ　５８−３６．Ｈ；５．２ｂ。

Ｎｉ３．０１％。

試験例（癌細胞増殖阻害作用） 仔牛脂児血清含有のＲＰＭＩ−１６４０培養液に加え、
培養細胞数を５Ｘ１０’個／　１　ｍ　ｌに調製し、本
発明の新規２．６−ニポキシー３．　４．　５゜６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ナフタレノ　［１，２−ｂ〕オキソ
シン−９，１２−ジオン誘導体（１）を所定の濃度にな
るように添加し、３７℃で２日間培復した。コールター
カウノクーを用い、浮遊細胞数・ｋ計算して、対照区に
対する増殖阻害率から５０％細胞増殖阻１／濃度ＩＣ５
゜を求めた結果を第１表に示す。

第１表 ２．６−エボキシー３．４．５．６−テトラヒドロー２
Ｈ−（ｐ３８８）に対するＩＣｓ。

特許比１１１人 財団法人　相模中央化学研究所

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼−（ I ） で表わされる２，６−エポキシ−３，４，５，６−テト
   ラヒドロ−２Ｈ−ナフタレノ〔１，２−ｂ〕オキソシン
   −９，１２−ジオン誘導体（式中、Ｒ＾１は水素原子ま
   たは水酸基の保護基である。）。