JPH0329789B2 - - Google Patents

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JPH0329789B2
JPH0329789B2 JP63204829A JP20482988A JPH0329789B2 JP H0329789 B2 JPH0329789 B2 JP H0329789B2 JP 63204829 A JP63204829 A JP 63204829A JP 20482988 A JP20482988 A JP 20482988A JP H0329789 B2 JPH0329789 B2 JP H0329789B2
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    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 新規な３，４−置換アゼチジン−２−オン化合
物及びその製造方法に関する。この化合物は抗生
物作用のある６−置換２−ペネム３−カルボン酸
化合物の製造のための中間体である。 〔従来の技術〕 ペニシリンの発見によりβ−ラクタム構造を持
つ２環チアアザ化合物が数多く知られるようにな
つた。初期の研究の概観がEdwin H.Flynn著
“（ephalosporins and Penicillins）”アカデミツ
ク・プレス、ニユーヨークおよびロンドン
（1972）により行われた。より最近の発展がJ.Cs.
Ja′szbere′nyおよびT.E.Gu uda：Progr.Med.
Chem.，Vol 12、1975、395〜477頁およびPeier
G.Sammes；Chemical Reviews、1976、Vol76、
No.１、113〜115頁に記載され、そして1976年６月
に英国ケンブリツジで開催された化学会のインタ
ーナシヨナルシンポジウムにおいて多くの著者に
より記述された〔その後の出版、J.Elks著“β−
ラクタム抗生物質の化学における最近の進歩”
（Recent Advances in the Chemistry of β−
Iactam Antibitics）、化学会、バーリントンハウ
ス・ロンドン、1977〕。 ６−または７−位にアシルアミノ基を持つ通常
のペナム化合物およびセフエム化合物とは別に、
これらの位置で置換されていない化合物もまた知
られている。例えば３−カルボキシ−２，２−ジ
メチルフエナム（J.P.クレイトン、J.Chem.Soc.，
1969、2123頁）および３−メチル−４−カルボキ
シ−３−セフエム（K.Kuhlein，Libigs Ann.，
1974、369頁およびD.Bormann、ibid.，1391頁）
である。通常の6β−アシルアミノ基の代りに6α
−クロルまたは6α−ブロム基を持つ３−カルボ
キシ−２，２−ジメチルペナム化合物がI.
McMillanおよびR.J.Stoodley著Tetrahedron
Lett.1205（1966）およびJ.Chem.Soc.C2533（1968）
に記載され、そして対応する6α−ヒドロキシ−、
6α−アセトキシ−および6α−フエノキシアセト
キシ−２，２−ジメチルペネム−３−カルボキシ
ル酸がD.HausarおよびH.P.Sigg，Helv.
Chemica Acta 50、1324（1967）に記載された。
しかしこれらはどれも抗生活性、あるいは実質的
な抗生活性を持つていない。 新規２−ペナム環系を含有する、抗生活性を持
つた６−アシルアミノ−２−ペナム−３−カルボ
キシル酸化合物が独国特許公開第2655298号明細
書に記載されている。 ６位置換基としてアシルアミノ基以外を持つ２
−ペナム化合物はこれまで知られていなかつた。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明の目的は６位において置換された２−ペ
ナム環系を持つβ−ラクタム環を含有し、ペニシ
リン感受性のバクテリアおよび抗ペニシリンバク
テリアの双方に対して活性のある２環チアアザ化
合物を製造するための中間体３，４−置換アゼチ
ジン−２−オン化合物を提供することにある。 本発明による新しい中間体の製造は、他の商業
的に重要な化合物に対する研究を遂行する新しい
分野を開くものである。 本発明の中間体から製造され得る化合物の環系
は、系統的に７−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エンと呼ばれ
る式 で表わされるものである。簡易化のために、今後
これを“２−ペナム”とし、ペニシリン化学にお
いて通例の、ペナム由来の次の番号付けを使用す
る。 本発明の中間体から得られる２−ペナム−３−
カルボン酸化合物は次の式、 （式中、Raは低級アルキル、フエニル低級アル
キル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ
又はフエノキシ−低級アルカノイルオキシであ
り、R1は水素、低級アルキル、アミノ低級アル
キル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、
低級アルキルチオ、アミノ低級アルキルチオ又は
低級アルカノイルアミノ−低級アルキルチオであ
り、そしてR2はヒドロキシル基である） で表わされるラセミ体又は光学活性形、及びこれ
らの化合物の塩である。 低級アルキル基Raは炭素原子７個好ましくは
４個までを持つ例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、tert.−ブチル基またはペンチル基である。置
換されている低級アルキル基Raは特に置換され
たメチル基、エチル基またはプロピル基であり、
置換基は特に１−位に、しかしさらに２−又は３
−位にある。ヒドロキシ−低級アルキル基は例え
ばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基また
はヒドロキシプロピル基である。 フエニル−低級アルキル基Raは、例えば、ベ
ンジル、又は１−もしくは−２−フエニルエチル
である。 低級アルコキシ基Raは７個までの、特に４個
までの炭素原子を含有し、そして特にメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、又はペント
キシである。 フエノキシ−低級アルカノイルオキシ基Raは
７個まで、特に４個までの炭素原子を低級アルカ
ノイルオキシ残基中に含有し、そして例えばフエ
ノキシにより置換された、ホルミルオキシ、プロ
ピオニルオキシ、ブチリルオキシ、又は、特に、
アセトキシである。 低級アルキル基R1は炭素原子７個まで好まし
くは４個までを持つ例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、tert.−ブチル基またはペンチル基であ
る。置換されている低級アルキル基は特に置換さ
れたメチル基、エチル基またはプロピル基であ
り、置換基は特には１−位に、しかしさらに２−
又は３−位にある。 アミノ低級アルキル基R1は、例えばアミノメ
チル、アミノエチル又はアミノプロピルである。 低級アルカノイルアミノ−低級アルキル基R1
は、例えば、アセチルにより置換された、アミノ
メチル、アミノエチル又はアミノプロピルであ
る。 低級アルキルチオ基R1は炭素原子７個まで特
に４個までを持つ、例えばメチルチオ基、エチル
チオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、
ブチルチオ基、イソブチルチオ基、tert.−ブチル
チオ基またはペンチルチオ基である。置換されて
いる低級アルキルチオ基R1は特に、置換されて
いるメチルチオ基、エチルチオ基またはプロピル
チオ基であり、置換基は１−，２−または３−位
に存在する。 アミノ−低級アルキルチオ基R1は、例えば、
アミノメチルチオ、アミノエチルチオ又はアミノ
プロピルチオ基である。 低級アルカノイルアミノ−低級アルキルチオ基
R1は、例えばＮ−アセチル化アミノメチルチオ、
アミノエチルチオ又はアミノプロピルチオ基であ
る。 式−Ｃ（＝Ｏ）−RA 2で表わされる保護されたカ
ルボキシル基は特にエステル化されたカルボキシ
ル基であり、ここでRA 2は有機基または有機シリ
ル基またはスタンニル基によつてエーテル化され
た水酸基である。有機基並びに有機シリル基また
はスタンニル基の置換基としては好ましくは炭素
原子18個までをもつ脂肪族、環脂肪族、環脂肪−
脂肪族、芳香族またはアリール脂肪族基この型の
特に場合により置換されていることのある炭化水
素基および複素環式基または複素環式−脂肪族基
である。 エーテル化されている水酸基RA 2はカルボニル
基といつしよになつてエステル化されたカルボキ
シル基を形成し、これは好ましくは例えば還元例
えば加水分解または加溶媒分解例えば酸加水分解
または特に塩基または中性加水分解、あるいは酸
化または生理学的条件下で簡単に分裂でき、ある
いは他の官能的に変換されているカルボキシル基
例えば他のエステル化されたカルボキシル基また
はヒドラジノカルボニル基に簡単に変えられるエ
ステル化されたカルボニル基である。このような
基RA 2は例えば２−ハロ−低級アルコキシ基、こ
こでハロゲン原子は好ましくは原子量19以上であ
る、例えば２，２，２−トリクロルエトキシ基ま
たは２−ヨードエトキシ基並びに２−クロルエト
キシ基または２−ブロムエトキシ基であり、これ
らは簡単に後者に変換でき、または２−低級アル
キルスルホニル−低級アルコキシ基例えば２−メ
チルスルホニルエトキシ基である。基RA 2はさら
にまた場合により置換されていることのある炭化
水素基特に飽和した脂肪族または芳香族炭化水素
基例えば低級アルキル基例えばメチル基および
（または）フエニル基によつて多置換されている
メトキシ基または不飽和脂肪族炭化水素基例えば
低級アルケニル基例えば１−低級アルケニル基例
えばビヒル基によつて、電子供給置換基をもつた
カルボ環式アリール基によつてまたは酸素原子か
イオウ原子を環構成員として持つ芳香族性の複素
環式基によつてモノ置換されているメトキシ基。
このような基RA 2は例えばtert.低級アルコキシ基
例えばtert.ブトキシ基またはtert.ペントキシ基；
場合により置換されていることのあるジフエニル
メトキシ基例えばジフエニルメトキシ基または
１，4′−ジメトキシジフエニルメトキシ基；低級
アルケニルオキシ基特に２−低級アルケニルオキ
シ基例えばアリルオキシ基；低級アルコキシフエ
ニル−低級アルコキシ基例えば低級アルコキシベ
ンジンオキシ基例えばメトキシベンジルオキシ基
（ここでメトキシ基は特に３−，４−および（ま
たは）５−位にある）、特に３−または４−メト
キシベンジルオキシ基または３，４−ジメトキシ
ベンジルオキシ基；または特にニトロベンジルオ
キシ基例えば４−ニトロベンジルオキシ基、２−
ニトロベンジルオキシ基または４，５−ジメトキ
シ−２−ニトロベンジルオキシ基；またはフルフ
リル基例えば２−フルフリルオキシ基である。基
RA 2はさらに２位を低級アルキル基例えばメチル
基、低級アルコキシ基例えばメトキシ基またはエ
トキシ基、アラルキル基例えばベンジル基または
アリール基例えばフエニル基によつて場合により
置換されていることのある、２−オクソエトキシ
基および１位を低級アルキル基例えばメチル基、
低級アルコキシカルボニル基例えばメトキシカル
ボニル基、低級アルキルカルボニル基例えばメチ
ルカルボニル基、アラルキルカルボニル基例えば
ベンジルカルボニル基またはアリールカルボニル
基例えばベンゾイル基によつて置換されている２
−オクソエトキシ基である。このようにRA 2は例
えばアセトニルオキシ基、フエナシルオキシ基、
２，４−ジオクソ−３−ペントキシ基、１−メト
キカルボニル−２−オクソプロポキシ基または１
−エトキシカルボニル−２−オクソプロポキシ基
を意味する。基RA 2はまた１−位および（または）
２−位で例えば低級アルキル基例えばメチル基ま
たはアリール基例えば場合により置換されている
ことのあるフエニル基によつて場合により置換さ
れていることのある２−シアノエトキシ基であ
り、例えば２−シアノエトキシ基または２−シア
ノ−２−フエニルエトキシ基である。RA 2はまた
２−（S1）（S2）（S3）−シリルエトキシ基であり、
ここで置換基S1，S2およびS3はそれぞれ互いに独
立に場合により置換されていることのある基炭化
水素基であり、個々の基はＣ−Ｃ単結合で結合し
ている。炭化水素基S1，S2，S3は例えばアルキル
基、シクロアルキル基またはアリール基であり、
好ましくはこれらの基は炭素原子を最大で12個持
ち、ある種の基は他の種の基または低級アルコキ
シ基例えばメトキシ基またはハロゲン原子例えば
弗素原子または塩素原子によつて置換されている
ことがあり、特に炭素原子７個好ましくは４個ま
でを持つ低級アルキル基例えばメチル基、エチル
基、プロピル基またはブチル基；炭素原子７個ま
でをもつシフロアルキル基例えばシクロプロピル
基またはシクロヘキシル基；シクロアルキルアル
キル基例えばシクロフエニルメチル基；炭素原子
10個までをもつアリール基例えばフエニル基、ト
リル基またはキシリル基；あるいはアリール低級
アルキル基例えばベンジル基またはフエニルエチ
ル基である。この種の基RA 2のうちで特に注目す
べきものは２−トリ−低級アルキルエトキシ基例
えば２−トリメチルシリルエトキシ基または２−
（ジブチルメチルシリル）−エトキシ基および２−
トリアリールシリルエトキシ基例えば２−トリフ
エニルシリルエトキシ基である。 RA 2はまた環構成員５〜７個をもつ２−オクサ
−または２−チア−シクロアルコキシ基または−
シクロアルケニルオキシ基、例えば２−テトラヒ
ドロフリルオキシ基、２−テトラヒドロピラニル
オキシ基または２，３−ジヒドロ−２−ピラニル
オキシ基または相応する47基であつてもよく、ま
たRA 2は基−Ｃ（＝Ｏ）−と一緒になつて活性化さ
れたエステル基を形成し、それは例えばニトロフ
エノキシ基例えば４−ニトロフエノキシ基または
２，４−ジニトロフエノキシ基あるいはポリハロ
フエノキシ基例えばペンタクロルフエノキシ基で
ある。しかしRA 2はまた低級アルコキシ基例えば
メトキシ基またはエトキシ基であることがある。 有機シリルオキシ基または有機スタンニルオキ
シ基RA 2は特に、好ましくは炭素原子18個までを
持つ場合により置換されていることのある炭化水
素基１〜３個によつて置換されているシリルオキ
シ基またはスタンニルオキシ基である。これは置
換基として、好ましくは場合により置換されてい
る例えばメトキシ基のような低級アルキル基また
は塩素原子のようなハロゲン原子によつて置換さ
れていることのある脂肪族、環脂肪族、芳香族ま
たはアリール脂肪族炭化水素基例えば低級アルキ
ル基、ハロ−低級アルキル基、シクロアルキル
基、フエニル基またはフエニル低級アルキル基を
含有し、そして特にトリ−低級アルキルシリルオ
キシ基例えばトリメチルシリルオキシ基、ハロ低
級アルコキシ−低級アルキルシリルオキシ基例え
ばクロルメトキシメチルシリルオキシ基；または
トリ−低級アルキルスタンニルオキシ例えばトリ
−ｎ−ブチルスタンニルオキシ基である。 基RA 2は基−Ｃ（＝Ｏ）−と一緒になつて場合に
より置換されていることのあるヒドラジノカルボ
ニル基を形成し、例えばヒドラジノ基または２−
低級アルキルヒドラジノ基例えば２−メチルヒド
ラジノ基である。 基RA 2は好ましくは、中性、塩基性または生理
学的条件下で遊離の水酸基に変わることのできる
ものである。 塩は特に前記式Ｉの化合物と酸性基例えばカル
ボキシ基またはヒドロキシスルホニルオキシ基ま
たはスルホ基との塩であり、特に金属またはアン
モニウム塩例えばアルカリ金属塩またはアルカリ
土類金属塩例えばナトリウム塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩またはカルシウム塩；並びにアン
モニアまたは適当有機アミン特に脂肪族、環脂肪
族、環脂肪−脂肪族またはアリール脂肪族第一、
第二または第三モノ、ジ−またはポリアミンとの
アンモニウム塩であり、あるいは塩形成に適する
複素環式塩基例えば低級アルキルアミン例えばト
リエチルアミン；ヒドロキシ低級アルキルアミン
例えば２−ヒドロキシエチルアミン、ジ−（２−
ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−アミン；カルボン酸の塩基性
脂肪族エステル例えば４−アミノ安息香酸２−ジ
エチルアミノエチルエステル；低級アルキレンア
ミン例えば１−エチルピペリジン；シクロアルキ
ルアミン例えばビシクロヘキシルアミン；または
ベンジルアミン例えばＮ，N′−ジベンジルエレ
ンジアミン；およびピリジン型の塩基例えばピリ
ジン、コリジンまたはキノリンとのアンモニウム
塩である。前記式Ｉの化合物は塩基性基を持ち、
例えば無機酸例えば塩酸、硫酸またはリン酸との
あるいは適する有機カルボン酸または有機スルホ
ン酸例えばトリフルオロ酢酸またはｐ＝トルエン
スルホン酸との酸付加塩を形成することもある。
酸性基と塩基性基とを持つ式Ｉの化合物はまた内
部塩すなわち双性イオンを形成する。薬学的に利
用できる塩が好ましい。 式Ｉのペネム化合物において、５−および６−
位の２つの非対称炭素原子はＲ−、Ｓ−またはラ
セミＲ、Ｓ−配列で存在する。化合物は好ましく
は天然のペンシリンに相等する５−炭素原子配列
（5R−配列）している。５−および６−位の置換
基は互いにシス−またはトランス位の関係にあ
る。 ペネム化合物は価値ある薬学的性質を持つかま
たはそのような性質を持つ化合物の製造の中間体
として使える。式Ｉの化合物はそのRaおよびR1
が前記の意味であり、R2が水酸基またはエーテ
ル化された水酸基RA 2でありカルボニル基と一緒
になつてエステル化されたカルボキシル基、これ
は好ましくは生理学的条件下で簡単に分裂する、
または塩形成基を持つ前記化合物の薬学的に利用
できる塩を形成し、抗バクテリア活性をもつてい
る。これらは例えばグラム陽性およびグラム陰性
バクテリア例えばスタフイロコカスオーレウス
（Staphylococcus aureus）およびペニシリン耐
性スタフイロコカスオーレウス、エスケリチアコ
リ（Escherichia coli）、プロテウスブルガリス
（Proteus vulgaris）、シユードモナスアエルギノ
サ（Pseudomonas aeruginosa）およびシユード
モナスアエルギノサＲの成長を抑制する。本発明
による前記式Ｉの化合物を使つて、特定のバクテ
リアのデイスプレート試験で３紙上の0.5％濃度
の溶液（直径６mm）が直径約12〜33mmの抑制域を
示した。 ペニシリンＶを同様に試験すると、ペニシリン
感受性スタフイロコカス・オーレウス細菌の場合
には直径29〜33mmの阻止域を示し、ペニシリン耐
バクテリアの場合には最大で直径９〜12mmの阻止
域を示した。ペニシリンＶもペニシリンＧもシユ
ードモナス・アエルギノサには効果を示さない。 試験管中の抗バクテリア活性は、寒天希釈試験
（Ericssonによる）で確められ、グラム陽性およ
びグラム陰性cocciに対するMIC値は0.06〜
8meg／ml、グラム陰性バシリ例えば腸内細菌、
シユードモナスとハエモフイラス
（Heamophilus）に対するMIC値は２〜
128mcg／mlであることが確められた。 ストレプトコカス・ピオゲネス・アロンソン
（Streptococcus pyogenes Aronson）によるね
ずみの系統感染において、本発明による化合物の
皮下投薬で約50mg／Kgに対し約１のED50値で
あつた。 特にシユードモナスアエルギノサに対する活性
が注目される。 化合物はβ−ラクタマシスを抑制し、他のβ−
ラクタム抗生物質と連合して相乗効果を持つ。 これらの新規化合物特に好ましいもの、または
その薬学的に利用できる塩は、単独にまたは他の
抗微生物剤と連合して例えば抗生物活性調合物の
形で貯蔵用食料の為のかいば添加物としてまたは
殺菌剤として相応した系統感染または器管感染の
治療に、使うことがある。 前記式Ｉで表わされる化合物（ここでRaおよ
びR1は前記の意味をもち、場合により存在する
置換基は保護されていることがあり、R2は基−
Ｃ（＝Ｏ）−と一緒になつて、好ましくは簡単に分
裂できる保護されているカルボキシル基を形成す
る基RA 2であり、このように保護されているカル
ボキシル基は生理学的に分裂できるカルボキシル
基とは異なる）は簡単な方法例えば次に示す方法
で前記の薬学的活性化合物に変えられる価値ある
中間体である。 好ましい２−R1−６−Ra−２−ペナム−３−
カルボキシル酸化合物は特に、Raが、炭素原子
４個までを持つ低級アルキル基例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはブ
チル基；炭素原子４個までを持つ１−ヒドロキシ
−低級アルキル基特にヒドロキシメチル基、１−
ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基
または１−ヒドロキシイソプロピル基；炭素原子
10個までをもつフエニル低級アルキル基特にベン
ジル基；炭素原子10個までを持つフエニル低級ア
ルカノイルアセトキシ基；あるいは炭素原子４個
までを持つ低級アルコキシ基特にメトキシ基であ
り；そしてR1が水素原子；炭素原子４個までを
持つ低級アルキル基特にメチル基；アミノ−低級
アルキル基特にω−アミノ−低級アルキル基（こ
こで低級アルキル基は炭素原子４個までを持つ）、
例えばアミノメチル基、アミノエチル基またはア
ミノプロピル基；低級アルカノイルアミノ−低級
アルキル基、例えばアセチルアミノメチル基、ア
セチルアミノエチル基又はアセチルアミノプロピ
ル基、低級アルキルチオ基、特にエチルチオ基；
置換されている、特にω−位をアミノ基、または
低級アルカノイルアミノ基によつて置換されてい
る低級アルキルチオ基、例えば２−アミノエチル
チオ基、２−アセチルアミノエチルチオ基、３−
アミノプロピルチオ基、または３−アセチルアミ
ノプロピルチオ基である化合物、および塩形成基
を持つ前記化合物の塩特に薬学的に利用できる塩
である。 実施例中に記載されている、前記式Ｉで表わさ
れる化合物、その塩特に薬学的に利用できる塩が
特に好ましい。 その特に優れた抗バクテリア活性において、６
−エチル−２−（３−アミノプロピル）−２−ペナ
ム−３−カルボン酸、特に相応する５Ｒ−化合物
およびその薬学的に利用できる塩が特別に注目さ
れる。 新規ペナム化合物は、式 （式中RaおよびR1は前記と同じ意味であり、こ
れらの基の中の官能性基は好ましくは保護された
形で存在するものとし、RA 2はカルボニル基−Ｃ
（＝Ｏ）−と一緒になつて保護されたカルボキシル
基を構成し、Ｚは酸素原子またはイオウ原子であ
り、Xは３回置換されたホスホニオ基である）
で表わされるイリド化合物を閉環し、そして得ら
れた化合物中の式−Ｃ（＝Ｏ）−RA 2の保護された
カルボキシル基を遊離カルボキシル基に変え、そ
して（または）所望により、得られた化合物にお
いて基Raおよび（または）R1中の保護された官
能基を遊離官能基に変え、そして（または）所望
により、塩形成基をもつ得られた化合物を塩に変
え、または得られた塩を遊離化合物または他の異
なる塩に変え、そして（または）所望により、得
られた異性体化合物の混合物を個々の異性体に分
離することによつて製造する。 式（）の出発材料において、Ra、R1および
RA 2は特に好ましい意味をもつものであり、それ
らの基において官能性基は通常保護された形で存
在する。例えばアミノ基はニトロ基またはアジド
基の形で存在する。 式（）の出発材料において、RA 2は−Ｃ（＝
Ｏ）−基とともに特に穏和な条件下で分裂するこ
とのできるエステル化されたカルボキシル基を形
成するエーテル化された水酸基であることが好ま
しく、ここで場合によりカルボキシル保護基RA 2
中に存在することのある官能性基はそれ自身公知
の方法により、例えば前記の方法により保護され
ていることができる。基RA 2はとりわけ低級アル
コキシ基特にはα−多分枝状低級アルコキシ基例
えばメトキシ基またはｔ−ブトキシ基、低級アル
ケニルオキシ基特には２−低級アルケニルオキシ
基例えばアリルオキシ基、または２−ハロ−低級
アルコキシ基例えば２，２，２−トリクロルエト
キシ基、２−ブロム−エトキシ基または２−ヨー
ドエトキシ基、２−低級アルキルスルホニル−低
級アルコキシ基例えば２−メチルスルホニルエト
キシ基、場合により置換されていることのある
（例えば低級アルコキシ基例えばメトキシ基また
はニトロ基含有の）１−フエニル−低級アルコキ
シ基例えば前記したとおりにし場合により置換さ
れていることのあるジフエニルメトキシ基または
ベンジルオキシ基例えばベンジルオキシ基、４−
メトキシベンジルオキシ基、４−ニトロベンジル
オキシ基、ジフエニルメトキシ基または４，4′−
ジメトキシジフエニルメトキシ基、ペンタクロル
フエノキシ基、アセトニルオキシ基、２−シアノ
エトキシ基、２−（S1）（S2）（S3）−シリルエトキ
シ基例えば２−トリメチルシリルエトキシ基、２
−（ジブチルメチルシリル）−エトキシ基または２
−トリメチルシリルエトキシ基、２−（ジブチル
メチルシリル）−エトキシ基または２−トリフエ
ニルシリルエトキシ基、または有機シリルオキシ
基またはスタニルオキシ基例えばトリ−低級アル
キルシリルオキシ基例えばトリメチルシリルオキ
シ基、または生理学的に分裂できる前記エーテル
化水酸基の１つである。 式（）で表わされる出発材料中の基Ｘ はウ
イテツヒ縮合反応においてなじみのホスホニオ基
の１つであり、特にトリアリール−例えばトリフ
エニル−またはトリ低級アルキル−例えばトリブ
チルホスホニオ基である。基Ｘ としてはトリフ
エニルホスホニノ基が好ましい。 式（）で表わされるホスホニオ化合物（これ
は異性体イレン形でホスホラン化合物とも称す
る）においては、正電荷をもつホスホニオ基によ
つて負電荷が中和される。 式（）は閉環が行われる形の出発材料を示
す。通常、式： （式中、X1はトリ置換−特にはトリアリール−、
例えばトリフエニル、またはトリ低級アルキル
−、例えばトリ−ｎ−ブチル−ホスホラニリデン
基である） で表わされる相当するホスホラニリデン化合物が
使用される。 閉環は自然にすなわち出発材料の製造中に行う
こともでき、または例えば約30℃〜約160℃好ま
しくは約50℃〜約100℃の温度範囲に加熱するこ
とによつて行うことができる。 反応は適当な不活性溶媒例えば脂肪族、脂環式
または芳香族炭化水素例えばヘキサン、シクロヘ
キサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはメ
シチレン、ハロゲン化炭化水素例えば塩化メチレ
ン、エーテル例えばジエチルエーテル、低級アル
キレングリコールジ−低級アルキルエーテル例え
ばジメトキシエタンまたはジエチレングリコール
ジメチルエーテル、または環状エーテル例えばジ
オキサンまたはテトラヒドロフラン、カルボン酸
アミド例えばジメチルホルムアミド、ジ−低級ア
ルキルスルホキシド例えばジメチルスルホキシ
ド、または低級アルカノール例えばメタノール、
エタノールまたはｔ−ブタノール、またはそれ等
の混合物の存在下で、必要により不活性ガス雰囲
気下例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うこ
とが好ましい。 本発明において得られた式−Ｃ（＝Ｏ）−RA 2で
表わされる保護殊にエステル化されたカルボキシ
ル基をもつ式（Ｉ）の化合物において、これをそ
れ自体公知の方法によつて、例えば保護基の種類
によつて、遊離カルボキシル基に変える。適当な
２−ハロゲノ低級アルキル基、アリールカルボニ
ルメチル基または４−ニトロベンジル基でエステ
ル化されたカルボキシル基はこれを例えば化学的
還元剤例えば亜鉛のような金属または２価クロム
塩例えば２価クロムの塩化物のような還元性金属
塩で、一般にその金属によつて発生期の水素を生
成することのできる水素給体例えば酸主に酢酸ま
たはぎ酸あるいはアルコール（好ましくはこれら
に水を加える）の存在の下で処理することによつ
て遊離のカルボキシル基に変えることができ、ま
たアリールカルボニルメチル基でエステル化され
たカルボキシル基はこれをナトリウムチオフエノ
ラートまたはヨウ化ナトリウムのような親核性の
好ましくは塩形成性の反応剤で処理することによ
つて遊離のカルボキシル基に変えることができ、
または４−テトロベンジル基でエステル化されて
いるカルボキシル基は亜二チオン酸アルカリ金属
塩例えば亜二チオン酸ナトリウムで処理すること
によつて遊離のカルボキシル基に変えることがで
きる。２−低級アルキルスルホニル−低級アルキ
ル基によつてエステル化されているカルボキシル
基は例えば塩基性剤例えば以下に更に記載する親
核性反応性塩基の１つで処理することによつて脱
離または除去することができる。また適当なアリ
ールメチル基でエステル化されたカルボキシル基
はこれを例えば照射によつて〔好ましくはそのア
リールメチル基が３−、４−および（または）５
−位置において例えば低級アルコキシ基および
（または）ニトロ基で置換されている場合のある
ベンジル基であれば例えば290mμ以下の紫外線を
使いそしてそのアリールメチル基が例えば２−位
置でニトロ基によつて置換されたベンジル基であ
れば例えば290mμ以上の長波紫外線を使う）、ま
たｔ−ブチル基がジフエニルメチル基のような適
当に置換されたメチル基でエステル化されたカル
ボキシル基はこれを例えばぎ酸またはトリフルオ
ル酢酸のような適当な酸性剤で、場合によつては
フエノールやアニソールのような親核性化合物を
加えて処理することによつて、そしてまた水素添
加分解で分裂できるエステル化されたカルボキシ
ル基例えばベンジルオキシカルボニル基または４
−ニトロベンジルオキシカルボニル基はこれを例
えばパラジウム触媒のような貴金属触媒の存在下
で水素で処理する水素添加分解によつて脱離また
は除去することができる。 更に低級アルケニル基例えば２−低級アルケニ
ル基特にアリル基でエステル化されたカルボキシ
ル基は例えばオゾンで処理し続いて還元剤例えば
ジメチルスルフイドで処理することによつて酸化
的にホルミルメトキシカルボニル基に変えること
ができ、これから塩基例えばジメチルアミンのよ
うな第２アミンで処理することによつてカルボキ
シル基を脱離することができる。２−低級アルケ
ニルオキシカルボニル基例えばアリルオキシカル
ボニル基は例えばジメチルスルホキシド中でトリ
ス−トリフエニルホスフインロジウムクロリド、
木炭上パラジウムまたはアルカリ金属−低級アル
カノラート例えばカリウムｔ−ブチラートで処理
することによつて１−低級アルケニルオキシカル
ボニル基を形成して異性体化することができ、こ
れを弱酸性または弱塩基性条件下で加水分解的に
脱離することができる。場合により低級アルキル
基またはアリール基で２−位置が置換されている
ことのある２−オキソエトキシカルボニル基また
は２−シアノエトキシカルボニル基例えばアセト
ニルオキシカルボニル基または２−シアノエトキ
シカルボニル基は穏和な条件下すなわち室温また
は冷却下で適当な塩基で処理することによつて前
記カルボキシル基の相当する塩に変えることがで
き、これから酸化によつて遊離のカルボキシル基
を得ることができる。適当な塩基とは親核性反応
性金属例えばアルカリ土金属そして特にはアルカ
リ金属または塩基例えば相当する水酸化物、炭酸
塩、重炭酸塩、アルコキシド、フエノラート、メ
ルカプチド、チオフエノラートまたはアミド例え
ば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナ
トリウム、ナトリウムエタノラート、ナトリウム
チオフエノラート、ナトリウムアミドまたはナト
リウムモルホリド、あるいは相当するリチウムま
たはカリウム化合物であり、これらは水中または
水性あるいは水酸基含有または極性不活性溶媒
（引続き水で処理）中で使用する。２−シアノエ
トキシカルボニル基の脱離には、第３アミン例え
ばトリ−低級アルキルアミン例えばトリエチルア
ミンまたはヒユニヒ（Hu¨nig）塩基、または環状
アミン、二環式アミンまたはイミン例えばＮ−メ
チルモルホリンまたは１，５−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕−ウンデセ−５−エンを不活性溶媒
例えば塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中
で使用することもでき、ここで前記カルボキシル
化合物の相当するアンモニウム塩が直接得られ
る。置換されたシリルエトキシカルボニル基はフ
ツ化物アニオンを発生するフツ化水素酸の塩例え
ばアルカリ金属フルオリド例えばフツ化ナトリウ
ムまたはフツ化カリウムによつて大環状ポリエー
テル（クラウンエーテル）の存在下で処理する
か、または有機第４塩基のフツ化物例えばテトラ
アルキルアンモニウムフルオリドまたはトリアル
キルアリールアンモニウムフルオリド例えばテト
ラエチルアンモニウムフルオリドまたはテトラブ
チルアンモニウムフルオリドによつて非プロトン
性極性溶媒例えばジメチルスルホキシドまたは
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下で処理す
ることによつて遊離のカルボキシル基に変えるこ
とができる。ペンタクロルフエノキシカルボニル
基は穏和な条件下で例えば希炭酸ナトリウム溶液
または重炭酸ナトリウム溶液によりまたは水の存
在下の有機塩基によつて遊離のカルボキシル基に
変えることができる。 保護例えばシリル化またはスタニル化によつて
保護されているカルボキシル基は、これを常法に
よつて例えば水またはアルコールで処理する加溶
媒分解によつて遊離することができる。 本発明方法ならびに所望によりまたは必要によ
つては行うことのできる追加工程においては、必
要ならば反応に関与しない遊離の官能性基を、例
えば遊離アミノ基はこれを例えばアシル化、トリ
チル化またはシリル化によつて、遊離水酸基はこ
れを例えばエーテル化またはエステル化（シリル
化を含む）によつて、予じめそれ自体公知の方法
によつて一時的に保護し、そして反応終了後にそ
れ自体公知の方法によつてそれらの基を所望なら
ば個別にまたは同時に遊離させることができる。
例えば出発材料におけるアミノ基、水酸基または
カルボキシル基を例えば前記のようなアシルアミ
ノ基例えば２，２，２−トリクロルエトキシカル
ボニルアミノ基、２−ブロムエトキシカルボニル
アミノ基、４−メトキシベンジルオキシカルボニ
ルアミノ基またはｔ−ブトキシカルボニルアミノ
基の形で、アリールチオアミノ基またはアリール
低級アルキルチオアミノ基例えば２−ニトロフエ
ニルチオアミノ基の形で、アリールスルホニルア
ミノ基例えば４−メチルフエニルスルホニルアミ
ノ基の形で、１−低級アルコキシカルボニル−２
−プロピリデンアミノ基の形で、ｏ−ニトロフエ
ノキシアセチルアミノ基の形で、前記のようなア
シルオキシ基例えばｔ−ブトキシカルボニルオキ
シ基、２，２，２−トリクロルエトキシカルボニ
ルオキシ基、２−ブロムエトキシカルボニルオキ
シ基またはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシ基の形または相当するアシルチオ基の形
で、前記のようなエステル化されたカルボキシル
基例えばｔ−ブトキシカルボニルオキシ基、２，
２，２−トリクロルエトキシカルボニルオキシ
基、２−ブロムエトキシカルボニルオキシ基また
はｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ基
の形で、前記のようなエステル化されたカルボキ
シル基例えばジフエニルメトキシカルボニル基、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、アセト
ニルオキシカルボニル基または２−シアノエトキ
シカルボニル基の形でそれぞれ保護し、そして反
応終了後に遊離化し、その保護基を変換してから
利用する。例えば２，２，２−トリクロルエトキ
シカルボニルアミノ基または２−モードエトキシ
カルボニルアミノ基または同様にｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ基はこれを含水酢酸
の存在下での亜鉛のような適当な還元剤でまたは
パラジウム触媒の存在下の水素で処理し、ジフエ
ニルメトキシカルボニルアミノ基やｔ−ブチルカ
ルボニルアミノ基はこれをぎ酸またはトリフルオ
ル酢酸で処理し、アリールチオアミノ基やアリー
ル低級アルキルチオアミノ基はこれを亜硫酸のよ
うな親核性剤で処理し、アリールスルホニルアミ
ノ基はこれを電解還元によつて、１−低級アルコ
キシカルボニル−２−プロピリデンアミノ基はこ
れを鉱酸水溶液で処理し、ｔ−ブトキシカルボニ
ルオキシ基はこれをぎ酸またはトリフルオル酢酸
で処理し、２，２，２−トリクロルエトキシカル
ボニルオキシ基またはｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシ基はこれを含水酢酸の存在下で
の亜鉛のような化学的還元剤で処理するかまたは
パラジウム触媒の存在下の水素で処理し、ジフエ
ニルメトキシカルボニル基はこれをぎ酸またはト
リフルオル酢酸で処理するかまたは加水分解し、
アセトニルオキシカルボニル基またはシアノエト
キシカルボニル基はこれを塩基例えば重炭酸ナト
リウムまたは１，５−ジアザジシクロ〔５，４，
０〕ウンデセ−５−エンで処理し、所望ならば各
場合に段階において分裂することができる。 本発明によつて得られる化合物中、それ自身公
知の方法により、ニトロ基またはアジド基は例え
ば接触活性水素例えばパラジウムまたは白金オキ
シド触媒による水素で処理してアミノ基に変える
ことができる。前記の各後続反応はRaおよび基
R1中の適切な部位においてともに行うことがで
きる。 式（Ｉ）の化合物の塩はそれ自体公知の方法に
よつて製造される。例えば酸基をもつ前記化合物
の塩は例えば適当なカルボン酸のアルカリ金属塩
のような金属化合物例えばα−エチルカプロン酸
のナトリウム塩またはアンモニアまたは適当な有
機アミンで処理することによつて生成することが
できる。この場合、その塩形成剤を化学量論的量
または僅かに過剰な量で使うのが好ましい。式
（Ｉ）のカルボン酸の塩は塩基性条件下で除去す
ることのできるような化合物の前記エステル例え
ば２−シアノエチルエステルまたはアセトニルエ
ステルを塩基性条件下で除去することによつて得
ることができる。また、塩基性基をもつ式（Ｉ）
の化合物の酸付加塩は常法によつて、例えば酸ま
たは適当な陰イオン交換剤で処理することによつ
て得られる。例えば塩形成アミノ基と遊離カルボ
キシル基とをもつ式（Ｉ）の化合物の分子内塩
は、例えばその酸付加塩のような塩を等電点まで
例えば弱塩基で中和するかまたは液状イオン交換
剤で処理することによつて生成される。塩形成基
をもつ式（Ｉ）の化合物の１−オキシドの塩も同
様の方法で製造することができる。 塩はこれを常法により遊離化合物に変えること
ができる。例えば、金属塩およびアンモニウム塩
を適当な酸で処理することによつて、また酸付加
塩を例えば適当な塩基性剤で処理することによつ
て、遊離化合物に変えることができる。 得られた異性体混合物は、これをそれ自体公知
の方法によつて、例えばジアステレオマー異性体
の混合物を分別結晶化、吸着クロマトグラフイ
（カラムクロマトグラフイまたは薄層クロマトグ
ラフイ）または他の適当な分離方法によつて個々
の異性体に分けることができる。得られたラセミ
体は、これを常法によつて、適当ならば適当な塩
形成基を導入した後に、例えばジアステレオマー
塩混合物を生成し、この光学活性塩を遊離化合物
に変えることによつて、または光学活性の溶媒か
ら分別結晶化することによつて、個々の対掌体に
分けることができる。 得られる化合物のすべての後続変換反応におい
て、好ましい反応は中性、アルカリ性または弱塩
基性条件下で行うものである。 本発明は、その工程で中間体として生成する化
合物を原料として使いそして残りの工程段階を行
うかまたはその工程を任意の段階で中断するよう
な具体例をも包含する。さらに、原理を誘導体の
形で使うことができるしまたは場合によりその反
応条件下でその場で生成させることができる。 例えば式（）においてＺが酸素原子である出
発材料は、前記の工程段階2.5で示した方法と同
様にして、式（）においてＺが場合により置換
されていることのあるメチリデン基である化合物
からオゾン化しそして形成されたオゾニドを続い
て還元することによつてその場で生成することが
できる。その際、特にR1が水素原子である場合
には、式（Ｉ）の化合物の環化は反応溶液中で行
なう。 式（）の出発化合物および第１次段階の出発
化合物は例えば以下の反応図式1.2および３によ
つて製造することができる。 前記反応方式（）、（Ｖ）、（）および（）
の化合物ならびに反応図式２の式（Xa）、（XI）、
（XII）および（ａ）の化合物においてZ′は酸素
原子またはイオウ原子であるかあるいは特にR1
が水素原子であるときには場合により置換基Ｙの
１個または２個によつて置換されていることのあ
るメチリデン基であり、これは酸化によつてオキ
ソ基Ｚに変えることができる。前記メチリデン基
の置換基Ｙは有機基例えば前記R1について記載
した有機基の１つ例えば前記の低級アルキル基、
またはフエニル−低級アルキル基の１つ、そして
特にはエステル化されたカルボキシル基である。
光学活性アルコール例えばｌ−メントールによる
エステル化も含まれる。前記メチリデン基は前記
置換基を１個担持することが好ましい。２−メト
キシカルボニルメチリデン基および２−（ｌ）−メ
ンチルオキシカルボニルメチリデン基Z′は特記に
値する。後者は式（）〜（）および（）の
光学活性化合物の製造に使うことができる。 段階1.1 式（）のチオアゼチジノンは式（）の４−
Ｗ−アゼチジノン〔ここでＷは核脱離性
（nucleofuge leaving）基である〕はこれをメル
カプト化合物R1−Ｃ（＝Z′）−SHまたは塩例えば
アルカリ金属塩例えばそのナトリウム塩またはカ
リウム塩で処理し、そして所望により得られた異
性体混合物を個個の異性体に分離し、そして（ま
たは）所望により、場合により置換されているこ
とのあるメチリデン基Z′をオキソ基Ｚに変えるこ
とによつて得る。 式（）の出発材料中の疎核脱離性
（necleofuge leaving）基Ｗは親核性基R1−Ｃ（＝
Z′）−Ｓ−によつて置換させることのできる基で
ある。この基Ｗは例えばアシルオキシ基、スルホ
ニル基R0−SO2−（R0は有機基である）、アジド
基またはハロゲン原子である。アシルオキシ基Ｗ
においてアシル基は有機カルボン酸（光学活性の
カルボン酸を含む）の基であり、そして例えばア
シル基R1−CO−（ここでR1は水素原子であるか
または炭素原子と結合した前記有機基の１つ、例
えば前記した、場合により置換されていることの
ある低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロ
アルキル−低級アルキル基、フエニル基またはフ
エニル−低級アルキル基である）と同じ意味であ
る。スルホニル基R0−SO2−においてR0は例え
ば場合により置換されていることのある炭素原子
12個までをもつ脂肪族、芳香脂肪族または芳香族
炭化水素基であり、そして特には低級アルキル基
例えばメチル基、エチル基または光学活性基によ
つて置換されたメチル基例えばカムホリル基、ま
たはベンジル基、フエニル基またはトルイル基で
ある。ハロゲン基Ｗは臭素原子、ヨウ素原子また
は特に塩素原子である。Ｗはアセトキシ基または
塩素原子であることが好ましい。 親核置換は水および場合により水混和性有機溶
媒の存在下で中性または弱塩基性条件下で実施す
ることができる。塩基性条件は例えば無機塩基例
えばアルカリ金属のまたはアルカリ土金属の水酸
化物、炭酸塩または重炭酸塩例えばナトリウム、
カリウムまたはカルシウムの水酸化物、炭酸塩ま
たは重炭酸塩を加えることによつて調えることが
できる。使用することのできる有機溶媒は例えば
水混和性アルコール例えば低級アルカノール例え
ばメタノールまたはエタノール、ケトン例えば低
級アルカノン例えばアセトン、アミド例えば低級
アルカンカルボン酸アミド例えばジメチルホルム
アミド等である。反応は通常室温で行うが、高め
たまたは低めた温度で行うこともできる。前記反
応はヨウ化水素酸またはチオシアン酸の塩例えば
ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩を加えるこ
とによつて促進させることができる。 式（）の光学不活性のシス−またはトランス
−化合物およびその混合物もまたは相当する光学
活性化合物もどちらも反応に使用することができ
る。導入される基R1−Ｃ（＝Z′）−Ｓ−はＷがRa
基に対するシス−位にあるかトランス−位にある
かに関りなく、基Raによつて特にはトランス−
位に導かれる。トランス型異性体が圧倒的に形成
されるが、場合によりシス型異性体も分離され
る。シス型およびトランス型異性体の分離は通常
の方法特にクロマトグラフイおよび（または）結
晶化によつて行う。 メチリデン基Z′のオゾン化は以下に記載するよ
うにして実施することができる。式（）得られ
たラセミ体は光学活性化合物に分離することがで
きる。 式（）の化合物は新規である。 式（）に含まれる式（ａ）の光学活性化合
物は以下に記載する反応図式２によつて製造する
こともできる。 式（）においてRaがメチル基であり、Ｗが
アセトキシ基、フエニルスルホニル基またはカム
ホル−10−スルホニル基であるアゼチジノンは公
知である（ドイツ国特許公開第1906401号明細書
またはK.Clauss等のLiebigs Ann.Chem.1974年、
第539〜560頁）。その他の式（）の化合物は新
規である。前記化合物はそれ自身公知の方法で製
造することができる。 式（）のアゼチジノンは例えば相当して置換
されているビニルエステルにクロルスルホニルイ
ソシアネートを加え、続いてクロルスルホニル基
を除去することによつて製造する。この合成法に
よると通常はシス型およびトランス型異性体が得
られ、これらは所望により例えばクロマトグラフ
イおよび（または）結晶化または蒸留によつて純
粋なシス型またはトランス型異性体に分けること
ができる。この純粋なシス型またはトランス型異
性体はラセミ混合物の形で存在し、そして例えば
式（）の化合物におけるアシルオキシ基のアシ
ル基が光学活性の酸に由来する場合はそれらの光
学的対掌体に分けることができる。式（）に含
まれる式（ａ）の光学活性化合物は後に記載す
る反応図式３によつて製造することができる。 段階1.2 式（Ｖ）のα−ヒドロキシカルボン酸は式
OHC−Ｃ（＝Ｃ）−RA 2のグリオキル酸またはその
適当な誘導体例えば水和物、半水和物またはセミ
アセタール例えばメタノールやエタノールのよう
な低級アルカノールとのセミアセタールと式
（）の化合物とを反応させ、そして所望により、
こうして得られた異性体混合物を個々の異性体に
分け、そして（または）所望により、場合により
置換されていることのあるメチリデン基Z′をオキ
ソ基Ｚに変えることによつて得られる。 化合物（Ｖ）は通常の２種の異性体（基CH
OHに関して）の混合物として得られる。しか
しながらこれらを純粋な異性体に分けることがで
きる。 グリオキシル酸エステル化合物によるラクタム
環の窒素原子への付加反応は室温または所要によ
り例えば約100℃に加熱しながら、そして実際の
縮合剤の不在下で、そして（または）塩を形成さ
せずに実施する。グリオキシル酸化合物の水和物
を使用すると水が生成し、これは所要により蒸留
例えば共沸蒸留により、または適当な脱水法例え
ば分子ふるいによつて除去する。前記反応は適当
な溶媒例えばジオキサン、トルエンまたはジメチ
ルホルミアミドまたは溶媒混合物の存在下で、所
望または所要により、不活性ガス雰囲気下例えば
窒素雰囲気下で行うことが好ましい。 式（）の光学不活性な純粋のシス型またはト
ランス型異性体およびその混合物あるいは相当す
る光学活性化合物はどちらも前記反応に使用する
ことができる。得られた式（Ｖ）のラセミ体化合
物は光学活性化合物に分けることができる。 段階1.3 式（）の化合物（X0は反応性にエステル化
された水酸基特にはハロゲン原子または有機スル
ホニルオキシ基である）は式（Ｖ）の化合物にお
ける第２水酸基を反応性にエステル化された水酸
基特にハロゲン原子例えば塩素原子または臭素原
子に変えるかまたは有機スルホニルオキシ基例え
ば低級アルキルスルホニルオキシ基例えばメチル
スルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオ
キシ基例えば４−メチルフエニルスルホニルオキ
シ基に変え、所望により、得られた異性体混合物
を個個の異性体に分け、そして所望により、場合
により置換されていることのあるメチリデン基
Z′をオキソ基Ｚに変えることによつて得られる。 化合物（）は２種の異性体（基CHX0に
関して）の混合物の形で、または純粋な異性体の
形で得ることができる。 前記反応は適当なエステル化剤で処理し、例え
ばハロゲン化剤例えばチオニルハライド（例えば
クロリド）、ホスホラスオキシハライド（例えば
クロリド）またはハロホスホニウムハライド（例
えばトリフエニルホスフインジブロミドまたはジ
ヨーデイド）、および適当な有機スルホン酸ハラ
イド（例えばクロリド）を好ましくは塩基剤特に
は有機基塩基剤例えば脂肪族第３アミン〔例えば
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
またはポリスチレン−ヒユニツヒ（Hu¨nig）塩
基〕またはピリジン型の複素環式塩基（例えばピ
リジンまたはコリジン）の存在下で使用すること
によつて実施する。前記反応は適当な溶媒例えば
ジオキサンまたはテトラヒドロフランまたは溶媒
混合物の存在下で、所要により冷却しながらそし
て（または）不活性ガス雰囲気下例えば窒素雰囲
気下で行うことが好ましい。 こうして得られた式（）の化合物において反
応性にエステル化された水酸基X0をそれ自身公
知の方法によつて他の反応性にエステル化された
水酸基に変えることができる。例えば塩素原子は
相当する塩素化合物を適当な臭素剤またはヨウ素
剤特に無機臭化物塩またはヨウ化物塩例えばリチ
ウムブロミドによつて、好ましくは適当な溶媒例
えばエーテルの存在下で処理することによつて臭
素原子またはヨウ素原子に変えることができる。 式（Ｖ）の光学不活性な純粋のシス型またはト
ランス型異性体およびその混合物あるいは相当す
る光学活性化合物はどちらも前記反応に使用する
ことができる。得られた式（）のラセミ体化合
物は光学活性化合物に分けることができる。 段階1.4 式（）の出発材料は式（）の化合物（X0
は反応性にエステル化された水酸基である）と適
当なホスフイン化合物例えばトリ−低級アルキル
ホスフイン例えばトリ−ｎ−ブチルホスフインま
たはトリアリールホスフイン例えばトリフエニル
ホスフインとを；または適当なホスフアイト化合
物例えばトリ−低級アルキルホスフアイト例えば
トリエチルホスフアイトまたはアルカリ金属ジメ
チルホスフアイトとを反応させ〔ここで反応剤の
選択によつて式（Ａ）または（Ｂ）の化合物
を得ることができる〕、そして所望により、場合
により置換されていることのあるメチリデン基
Z′をオキソ基Ｚに変えることによつて得られる。 前記反応は好ましくは適当な不活性溶媒例えば
炭化水素例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベン
ゼン、トルエンまたはキシレン、あるいはエーテ
ル例えばジオキサン、テトラヒドロフランまたは
ジエチレングリコールジメチルエーテルまたは溶
媒混合物の存在下で行う。反応性に依つて、前記
の操作は冷却しながらまたは高めた温度、約−10
〜100℃好ましくは約20〜80℃でそして（または）
不活性ガス雰囲気下例えば窒素雰囲気下で行う。
酸化反応を防ぐために、酸化防止剤例えばヒドロ
キノンの触媒量を与えることができる。 ホスフイン化合物を使う場合は、前記反応は通
常塩基剤例えば有機塩基例えばアミン例えばトリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまた
はポリスチレン−ヒユニヒ塩基の存在下で実施す
る。こうして式（Ａ）のホスホラニリデン出発
材料（相当するホスホニウム塩から形成される）
が直接得られる。 式（）の光学不活性な純粋のシス型またはト
ランス型異性体およびその混合物あるいは相当す
る光学活性化合物はどちらも前記反応に使用する
ことができる。得られた（）のラセミ体化合物
は光学活性化合物に分けることができる。 式（）〜（）の化合物においてRaは好ま
しくは環炭素原子に炭素原子を介して結合してい
る前記の有機基の１つであるかまたはエーテル化
された水酸基であり、ここで前記Ra中に場合に
より存在することのある官能性基は保護された形
であることが好ましい。 前記シス−トランス化合物を純粋なシス−およ
びトランス異性体に分けるには通常の分別方法例
えばクロマトグラフイーおよび（または）蒸留ま
たは結晶化による。 前記ラセミ体化合物はそれ自身公知の方法によ
つて光学的対掌体に分ける。 前記のある方法はラセミ体化合物と光学的に活
性な助剤とを反応させ、２種のジアステレオマー
異性体化合物の得られた混合物を適当な物理／化
学的方法によつて分け、そして個々のジアステレ
オマー異性体混合物を光学活性化合物に分離する
ことから成る。 対掌体に分離するのに特に適したラセミ体化合
物は酸性基をもつラセミ体化合物例えば式（Ｉ）
の化合物のラセミ体化合物である。その他前記の
ラセミ体化合物は簡単な反応によつて酸性化ラセ
ミ体化合物に変えることができる。例えばアルデ
ヒド基またはケト基をもつラセミ体化合物は酸基
をもつヒドラジン誘導体例えば４−（４−カルボ
キシフエニル）−セミカルバジドと反応させて相
当するヒドラゾン誘導体を生成し、またアルコー
ル基をもつ化合物はジカルボン酸無水物例えばフ
タル酸無水物と反応させて酸性化セミエステルの
ラセミ体化合物を生成する。 これらの酸性化ラセミ体化合物は光学活性塩基
例えば光学活性アミノ酸のエステルまたは（−）
−ブルシン、（＋）−キニジン、（−）−キニン、
（＋）−シンコニン、（＋）−デヒドロアビエチルア
ミン、（＋）−および（−）−エフエドリン、（＋）
−および（−）−１−フエニルエチルアミンまた
はそれらのＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジアルキル化
誘導体と反応させ、２種のジアステレオマー異性
体塩から成る混合物を生成することができる。 カルボン酸を含むラセミ体化合物例えば官能性
に変性されたカルボキシメチリデン基Z′を含むラ
セミ体化合物においては、このカルボキシル基は
光学的に活性なアルコール例えば（−）−メント
ール、（＋）−ボルネオール、または（＋）−また
は（−）−２−オクタノールによつて既にエステ
ル化されていてもよく、またエステル化を行つて
もよく、そして続いて所望のジアステレオマー異
性体の分離後に、カルボキシル基を遊離化するか
またはエステル化されたカルボキシル基例えばエ
ステル化されたカルボキシメチリデン基を含む分
子部分を除去する。 水酸基を含むラセミ体化合物は同様にして光学
的対掌体に分離することができる。この場合、特
に前記アルコールとジアステレオマー異性体化エ
ステルを形成する光学的に活性な酸またはその反
応性官能性誘導体を使用する。前記の酸は例えば
（−）−アビエチン酸、Ｄ（＋）−およびＬ（−）−リ
ンゴ酸、Ｎ−アシル化された光学活性アミノ酸、
（＋）−および（−）−カンフアン酸、（＋）−およ
び（−）−ケトピン酸、Ｌ（＋）−アスコルビン酸、
（＋）−樟脳酸、（＋）−樟脳−10−スルホン酸
（β）、（＋）−または（−）−α−ブロム樟脳−π
−スルホン酸、Ｄ（−）−キナ酸、Ｄ（−）−イソア
スコルビン酸、Ｄ（−）−およびＬ（＋）−マンデル
酸、（＋）−１−メントキシ酢酸、Ｄ（−）−および
Ｌ（＋）−酒石酸およびそれらのジ−Ｏ−ベンゾイ
ルおよびジ−Ｏ−ｐ−トルイル誘導体である。前
記光学活性酸のアシル基は例えば式（）の化合
物中のアシル基としてまたは式（）および
（）〜（）の化合物中のR1＝−Ｃ（＝Ｏ）−と
して存在することができ、そして前記化合物のラ
セミ体の分離を可能にすることができる。所望ま
たは所要により、ラセミ体化合物の分離が終了し
た際は、光学活性基R1−Ｃ（＝Ｏ）−を所望の光
学不活性基R1−Ｃ（＝Ｏ）−に変えることができ
る。 水酸基を含むラセミ体化合物は例えば光学的に
活性なイソシアネート例えば（＋）−または（−）
−１−フエニルエチルイソチアネートと反応させ
ることによつてジアステレオマー異性体化ウレタ
ンの混合物に変えることができる。 塩基性のラセミ体化合物は光学活性の酸とジア
ステレオマー異性体化塩を形成することができ
る。２種結合を含むラセミ体化合物は例えば塩化
白金および（＋）−１−フエニル−２−アミノプ
ロパンによりジアステレオマー異性体化錯塩に変
えることができる。 物理／化学的方法特に分別結晶はジアステレオ
マー異性体化混合物の分離に適している。しかし
ながらクロマトグラフイー法とりわけ固相−液相
クロマトグラフイーを使うこともできる。容易に
揮発するジアステレオマー異性体化混合物は蒸留
またはガスクロマトグラフイーによつて分けるこ
ともできる。 分離したジアステレオマー異性体を光学活性出
発材料に分けるのも同様に通常の方法によつて行
う。酸または塩基を例えば各々それよりも強い酸
または塩基で処理することによつて塩から遊離化
する。所望の光学活性化合物は例えばアルカリ加
水分解によりまたは水素化物錯塩例えば水素化リ
チウムアルミニウムによる還元によりエステルお
よびウレタンから得られる。 ラセミ体化合物を分離する他の方法は光学活性
吸収層例えば甘蔗糖上のクロマトグラフイーから
成る。 第３の方法によればラセミ体化合物を光学活性
溶媒中に溶かすことができ、より難溶性の光学的
対掌体を析出する。 ４番目の方法は生物学的材料例えば微生物また
は分離された酵素に関する光学的対掌体の反応性
の差を利用する。 第５の方法によれば、ラセミ体化合物を溶解
し、前記の各方法によつて得られた光学活性生成
物を少量注入して光学的対掌体の一方を析出す
る。 本発明で使用することのできる式（ａ）の光
学活性トランス−化合物は以下の反応方式によつ
て生成することもできる。 段階2.1 式（）のペニシラン酸化合物のオキシドは式
（）のペニシラン酸化合物の１−位置を酸化す
ることによつて得る。前記酸化はそれ自身公知の
方法により適当な酸化剤例えば過酸化水素または
無機または有機の過酸によつて行う。適当な無機
過酸は例えば過ヨウ素酸または過硫酸である。適
当な有機過酸は例えば過カルボン酸例えば過ぎ
酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過マレイン
酸、過安息香酸またはモノ過フタル酸、または過
スルホン酸例えばｐ−トルエン過スルホン酸であ
る。過酸は過酸化水素と相当する酸とからその場
で生成することもできる。酸化は穏和な条件下例
えば約−50〜約−100℃好ましくは約−10〜約＋
40℃で不活性溶媒中で実施する。 式（）においてRaがフエノキシ基またはメ
トキシ基であり、RA 2がメトキシ基であるラセミ
体１−オキシドは公知である（A.K.Bose等の
Tetrahedron 28、5977、1972年）。式（）の光
学活性化合物は新規であり、本発明の一部分を構
成する。 式（）の出発化合物は公知であるかまたは公
知の方法によつて製造することができる。例えば
D.HauserおよびH.P.SiggのHelv.Chimica
Acta50、1327（1967年）によつて６−ジアゾペニ
シラン酸エステル（これは場合により６−アミノ
−ペニシラン酸エステルと亜硝酸とからその場で
生成する）と水または式Ｈ−Raの酸またはアル
コールとを反応させることによつて得ることがで
きる。式（）の化合物（Raはアシルオキシ基
である）は同様にD.Hauserにより相当する6α−
または6β−Ｎ−ニトロソアシルアミノペニシラ
ン酸エステルを不活性溶媒中で熱分解することに
よつて得ることができる。式（）の化合物
（Raは水酸基である）はJ.C.Sheehan等によるJ.
Org.Chem.39、1444（1974年）に記載がある（相
当する６−ジアゾペニシラン酸化合物から製造）。
式（）の出発材料（Raは場合により保護され
ていることのある１−ヒドロキシエチル基、臭素
原子またはヨウ化原子である）はOiNinno等によ
るJ.Org.Chem.42（1967年）、2960に記載がある。
式（）の得られた化合物において基Raを他の
異なる基Raに変えることができる。 段階2.2 式（）の３−メチレン酪酸化合物は式（）
のペニシラン酸化合物の１−オキシドをメルカプ
ト化合物R0−SHで処理することによつて得る。 メルカプト化合物R0−SHにおいておよび式
（）の反応性生成物においてR0は炭素原子15個
まで好ましくは９個までの場合により置換されて
いることのある複素環式基であつて、環窒素原子
少くとも１個および場合により更に酸素原子また
はイオウ原子のような環複素原子を含み、そして
該基は２重結合によつて環窒素原子に結合してい
る炭素原子の１つを介してチオ基−Ｓ−と結合し
ているものとする。この種の基は１環式または２
環式であり、そして例えば低級アルキル基例えば
メチル基またはエチル基、低級アルコキシ基例え
ばメトキシ基またはエトキシ基、ハロゲン原子例
えばフツ素原子または塩素原子、またはアリール
基例えばフエニル基によつて置換されていてもよ
い。 この形の基R0は例えば芳香族性の１環式５員
のチアジアザ環式基、チアトリアザ環式基、オキ
サジアザ環式基またはオキサトリアザ環式基特に
は芳香族性の１環式５員のジアザ環式基、オキサ
ザ環式基およびチアザ環式基、および（または）
特に、複素環式部分が５員であつて芳香族性を有
する相当するベンズジアザ環式基、ベンゾキサザ
環式基またはベンズチアザ環式基であり、ここで
基R0中の置換可能な環窒素原子は例えば低級ア
ルキル基によつて置換されていることができる。
前記基R0の代表を挙げれば、１−メチルイミダ
ゾール−２−イル基、１，３−チアゾール−２−
イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル
基、１，３，４，５−チアトリアゾール−２−イ
ル基、１，３−オキサゾール−２−イル基、１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル基、１，
３，４，５−オキサトリアゾール−２−イル基、
２−キノリル基、１−メチルベンズイミダゾール
−２−イル基、ベンズオキサゾール−２−イル基
および特にベンズチアゾール−２−イル基であ
る。 前記反応は不活性溶媒例えば脂肪族または芳香
族炭化水素例えばベンゼンまたはトルエン中で使
用する溶媒の還流温度にまで温めながら実施す
る。 段階2.3 式（Ｘ）の３−メチルクロトン酸化合物は
（）の３−メチレン酪酸化合物を適当な塩基性
剤で処理することによつて異性体化することによ
つて得る。 適当な塩基性剤は例えば有機窒素塩基例えば第
３アミン例えばトリ−低級アルキルアミン例えば
トリエチルアミンまたはヒユニツヒ塩基、または
無機塩基であり、これらは不活性溶媒例えば場合
によりハロゲン化されていることのある炭化水素
例えば塩化メチレン中で室温または場合により僅
かに低めたまたは高めた温度下で使用する。 段階2.4 式（XI）のチオ化合物は式（Ｘ）の化合物を適
当な還元剤で処理し、そして同時にまたは引続い
て式R1−Ｃ（＝Ｚ）−OHの酸のアシル化誘導体と
反応させるかまたはZ′が場合によりＹで置換され
ていることのあるメチリデン基である場合には式
R1−Ｃ≡Ｃ−Ｙのアルキンと反応させ、そして
所望により、場合により置換されていることのあ
るメチリデン基Z′をオキソ基Ｚに変えることによ
つて得る。 適当な還元剤は例えば水素化物還元剤例えば水
素化ほう素アルカリ金属例えば水素化ほう素ナト
リウム、またはカルボン酸存在下例えば式R1−
Ｃ（＝Ｏ）−OHのカルボン酸存在下の亜鉛であ
る。水素化物還元剤は通常適当な溶媒例えばジメ
チルホルムアミドの存在下で使用する。水素化物
反応は好ましくはジメチルホルムアミド中で水素
化ほう素ナトリウムにより約−50〜−10℃好まし
くは約−20℃の温度で行い、その際同時にアシル
化剤および場合により第３塩基例えばピリジンを
加える。亜鉛とカルボン酸とによる還元は場合に
より溶媒中で行われ、カルボン酸が液体である場
合は約−10〜約50℃好ましくは約０℃から室温ま
での温度でそれ自身を溶媒として使用することが
できる。アシル化剤は還元の始めからまたは還元
の終つた時そして場合により使用したカルボン酸
および（または）溶媒を留去した後で還元混合物
中に加えることができる。適当なアシル化剤は特
に前記したカルボン酸無水物例えば対称無水物例
えば酢酸無水物、または混合無水物好ましくはハ
ロゲン化水素酸の無水物すなわち相当するカルボ
ン酸ハライド例えば塩化物および臭化物例えば酢
酸ブロミドである。例えば式（Ｘ）の化合物は酢
酸と酢酸無水物との混合物中の亜鉛により０℃〜
約20℃でR1がメチル基である式（XI）の化合物
に変えることができる。ラセミ化の危険を減少す
るために亜鉛／カルボン酸還元が好ましい。還元
の始めからまたは終了してから還元混合物中にア
ルキンを加えることもできる。還元の中間生成物
として生成する４−メルカプトアゼチジン−２−
オンのアルキン３重結合への付加は還元温度で自
然に行われる。 段階2.3a 式（XI）のチオ化合物は式（Xa）の化合物を
適当な塩基性剤で処理することにより段階2.3反
応条件によつて異性体化し、所望により、場合に
より置換されていることのあるメチリデン基Z′を
オキソ基Ｚに変えることによつても得られる。 段階2.4a 式（Xa）の化合物は式（）の３−メチレン
酪酸化合物を適当な還元剤cm2段階2.4の反応条件
により処理し、そして同時にまたは引続いて式
R1−Ｃ（＝Ｚ）−OHのカルボン酸のアシル化誘導
体と反応させるかまたはZ′が場合によりＹで置換
されていることのあるメチリデン基である場合に
は式R1−Ｃ≡Ｃ−Ｙのアルキンと反応させ、そ
して所望により、場合により置換されていること
のあるメチリデン基Z′をオキソ基Ｚに変えること
によつて得る。 段階2.5 式（XII）の２−オキソ酢酸化合物は式（XI）の
化合物をオゾン化し、そして生成したオゾニドを
還元によつて分裂してオキソ化合物にし、そして
所望により、場合により置換されていることのあ
るメチリデン基Z′をオキソ基Ｚに変えることによ
つて得る。 前記オゾン化は通常オゾン／酸素混合物によ
り、不活性溶媒例えば低級アルカノール例えばメ
タノールやエタノール、低級アルカノン例えばア
セトン、場合によりハロゲン化されていることの
ある脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素例えば
塩化メチレンや四塩化炭素のようなハロゲノ低級
アルカンまたは水性混合物を含めた溶媒混合物の
中でそして好ましくは冷却下で例えば約−90〜０
℃で行う。 こうして中間体として生成するオゾニドを通常
分離せずに還元分裂して式（XII）の化合物を生成
する。この場合に、接触的に活性化された水素例
えばニツケルまたはパラジウム触媒（好ましくは
炭酸カルシウムや炭のような適当な担体上に担持
する）のような重金属水素化触媒の存在下の水
素、または化学的還元剤例えば重金属合金または
重金属アマルガムを含めた還元性重金属例えば水
素給体例えば酢酸のような酸または低級アルカノ
ールのようなアルコールの存在下での亜鉛、還元
性無機塩例えば水素給体例えば酢酸のような酸ま
たは水の存在下でのよう化ナトリウムのようなア
ルカリ金属よう化物または重亜硫酸ナトリウムの
ような重亜硫酸塩、またはぎ酸のような還元性有
機化合物を使用する。容易に相当するエポキシ化
合物またはオキシドに変えることのできる還元剤
化合物として使うこともできる。ここでエポキシ
ド形成はＣ−C2重結合に関して行われ、オキシ
ド形成はオキシド形成性原子例えばイオウ原子、
リン原子または窒素原子に関して行われる。この
型の化合物は例えば適当に置換されているエチレ
ン化合物（これは反応中にエチレンオキシド化合
物に変わる）例えばテトラシアノエチレン、特に
適当なスルフイド化合物（これは反応中にスルホ
キシド化合物に変わる）例えばジ−低級アルキル
スルフイド特にジメチルスルフイド、ホスフイン
のような適当な有機りん化合物（これは場合によ
り置換されていることのある脂肪族または芳香族
炭化水素基を置換基としてもつていることがで
き、反応中にホスフインオキシドに変わる）例え
ばトリ−ｎ−ブチルホスフインのようなトリ低級
アルキルホスフインまたはトリフエニルホスフイ
ンのようなトリアリールホスフイン、さらに場合
により置換されていることのある脂肪族炭化水素
基を置換基としてもつているホスフアイト（これ
は反応中りん酸トリエステルに変わる）例えばト
リメチルホスフアイトのようなトリ低級アルキル
ホスフアイト（これは一般には相当するアルコー
ル付加化合物の形にある）、または場合により置
換されていることのある脂肪族炭化水素基を置換
基としてもつている亜りん酸トリアミド例えばヘ
キサメチル亜りん酸トリアミド（これは好ましく
はメタノール付加物の形にある）のようなヘキサ
低級アルキル亜りん酸トリアミドまたは適当な窒
素塩基（これは反応中に相当するＮ−オキシドに
変わる）例えば芳香族性の複素環式窒素塩基例え
ばピリジン型の塩基特にピリジンそれ自身であ
る。通常分離しないオゾニドの分裂は一般にその
製造における条件下で行う。すなわち、適当な溶
媒または溶媒混合物の存在下でそして好ましくは
冷却または穏やかに加熱する（好ましくは約−10
℃〜約＋25℃の温度であり、反応は通常室温で終
了する）。 段階2.6 式（ａ）の化合物は式（XII）の化合物を加溶
媒分解し、そして所望により、場合により置換さ
れていることのあるメチリデン基Z′をオキソ基Ｚ
に変えることによつて得る。 前記加溶媒分解は加水分解、アルコーリシスま
たはヒドラジノリシスによつて行うことができ
る。加水分解は場合により水混和性溶媒中で水に
よつて行う。アルコーリシスは低級アルカノール
例えばメタノールまたはエタノールによつて、好
ましくは水および有機溶媒例えば低級アルカンカ
ルボン酸低級エステル例えば酢酸エチルの存在下
で好ましくは室温で、所要により冷却または加熱
下で行う。ヒドラジノリシスは通常の方法によ
り、置換されたヒドラジン例えばフエニルヒドラ
ジンまたはニトロフエニルヒドラジン例えば２−
ニトロフエニルヒドラジン、４−ニトロフエニル
ヒドラジンまたは２，４−ジニトロフエニルヒド
ラジン（これは好ましくはほぼ当量で使用する）
により、有機溶媒例えばエーテル例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、芳
香族炭化水素例えばベンゼンまたはトルエン、ハ
ロゲン化炭化水素例えば塩化メチレン、クロルベ
ンゼンまたはジクロルベンゼン、エステル例えば
酢酸エチル等中でほぼ室温ないし約65℃の温度で
行う。式（XII）のα−ケト化合物は必ずしも分離
する必要はない。例えばオゾニドを加溶媒分解剤
例えば水の存在下で分裂すると式（ａ）の化合
物を直接得ることができる。 式（ａ）の光学活性シス−、トランス−およ
びシス−トランス化合物は以下の反応図式によつ
ても得ることができる。 段階3.1 式（）の３−メチレン酪酸化合物は式（）
のペニシラン酸化合物の１−オキシドをトリ−低
級アルキルホスフアイトの存在下で有機カルボン
酸アシル−OHで処理し、所望により、得られた
シス−トランス化合物からシス−および（また
は）トランス−化合物を分離する。 適当なトリ−低級アルキルホスフアイトは例え
ばトリメチルホスフアイトである。適当な有機カ
ルボン酸アシル−OHは例えばカルボン酸R1−
COOH（ここでR1は水素原子であるかまたは炭素
原子によつて結合した前記有機基の１つ例えば前
記低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロア
ルキル−低級アルキル基、フエニル基またはフエ
ニル−低級アルキル基である）である。ぎ酸を含
む低級アルカンカルボン酸特に酢酸が好ましい。 前記反応はA.Suarato等のTetrahedron
Letters、42、4059〜4062、1978年と同様の方法
により、不活性有機溶媒例えば炭化水素例えばベ
ンゼン、トルエンまたはキシレンあるいはエーテ
ル型溶媒例えばジオキサンまたはテトラヒドロフ
ランまたは溶媒混合物中で、高めた温度、使用溶
媒のほぼ還流温度まで、約50〜150℃好ましくは
約80〜100℃の温度で行う。 前記反応ではシス−およびトランス−化合物の
混合物が得られる。通常の分離方法例えば結晶化
またはクロマトグラフイーによつてシス−および
（または）トランス−化合物を純粋な形で得るこ
とができる。 段階3.2 式（XIＶ）においてW′がアシルオキシ基であ
る３−メチルクロトン酸は式（Ｘ）の３−メチ
レン酪酸化合物を適当な塩基で処理して異性体化
し、そして所望により得られたシス−トランス化
合物らシス−および（または）トランス−化合物
を分離することによつて得られる。 塩基性異性体化は前記の段階2.3と同様にして
行う。所望により行うことのできる純粋化合物へ
の引続き行う分離は段階3.1に記載の方法により
行う。 段階3.3 式（Ｘ）においてW′がハロゲン原子である
化合物は式（）のペニシラン酸化合物を、陽ハ
ロゲンイオンを発生するハロゲン化剤で処理し、
そして所要により、生成する可能性のある中間生
成物を塩基で処理し、そして所望により、得られ
たシス−トランス化合物からシス−および（また
は）トランス−化合物を分離することによつて得
られる。 陽ハロゲンイオンを発生するハロゲン化剤は例
えば元素ハロゲン原子例えば塩素原子、臭素原子
またはヨウ素原子、混合ハロゲン例レばBrCl、
ClIまたはBrI、スルフリルハライド例えばスルフ
リルクロリドまたはスルフリルブロミド、Ｎ−ハ
ロアミドまたはＮ−ハロイミド例えばＮ−クロル
アセトアミド、Ｎ−ブロムアセトアミド、Ｎ−ク
ロルサクシンイミド、Ｎ−ブロムサクシンイミド
またはＮ，N′−ジブロムヒダントイン、または
有機次亜ハロゲン酸塩特に低級アルカノイル次亜
ハロゲン酸塩例えば次亜塩素酸アセチル、次亜塩
素酸プロピオニル、次亜塩素酸ブチリル、次亜臭
素酸アセチル、次亜臭素酸プロピオニル、次亜臭
素酸ブチリル等である。 前記反応は米国特許第3920696号明細書または
St.KukoljaのJourn.Am.Chem.Soc.93、6267
（1971年）に記載の方法と同様に、不活性非プロ
トン性溶媒中特にハロゲン化炭化水素例えば塩化
メチレンまたは四塩化炭素中で、約−80〜旅＋80
℃好ましくは約−70℃ないしほぼ室温までの温度
で行う。 ハロゲン化剤と式（）の化合物とのモル比は
１：１〜３：１あるいはそれ以上である。モル比
が約１：１である場合は式 で表わされる化合物が中間生成物として得られ、
これは塩基例えばトリエチルアミンのような第３
アミンで処理することによつて式（Ｘ）の化合
物に変えることができる。ペニシラン酸１モルに
対しハロゲン化剤少なくとも２モルまたはそれ以
上を使用すると、引続き塩基で処理しなくても式
（Ｘ）の所望の化合物が得られる。 前記開環反応ではシス−およびトランス−化合
物の混合物が得られる。トランス−化合物を形成
するのが好ましい。通常の分離方法例えば結晶化
またはクロマトグラフイーにより、シス−および
（または）トランス−化合物を純粋な形で得るこ
とができる。 段階3.4 式（XV）においてW′がアシルオキシ基または
ハロゲン原子である２−オキソ酢酸化合物は式
（Ｘ）の化合物をオゾン化しそして生成したオ
ゾニドを還元によつて分裂してオキソ基を形成
し、そして所望により、得られたシス−トランス
化合物からシス−および（または）トランス−化
合物を分離することによつて得る。 オゾン化および形成されたオゾニドの還元は段
階2.5に記載の方法と同様に行う。所望により引
続いて行う純粋な化合物への分離は段階3.1に記
載の方法と同様にして行う。 段階3.5 式（ａ）においてＷが式（）と同じ意味で
ある化合物は式（XV）においてW′がアシルオキ
シ基またはハロゲン原子である化合物を加溶媒分
解し、そして所望により、得られるシス−化合物
を異性体化して相当するトランス−化合物を形成
し、そして（または）得られるシス−トランス化
合物からシス−および（または）トランス−化合
物を分離することによつて得る。 加溶媒分解は段階2.6に記載の方法と同様にし
て行う。Ｗがハロゲン原子である場合には、ヒド
ラジノリシスを使用することが好ましい。この場
合にも式（XV）の中間生成物をオゾン化および
還元反応の後で分離する必要はないが、それをそ
の場で生成して直接加溶媒分解することができ
る。 式（ａ）においてＷがアシルオキシ基または
ハロゲン原子である得られた化合物において、こ
の基を親核変換によつて他の異なる基Ｗに変える
ことができる。この場合、導入する基Ｗは分裂す
る基よりも親核性でなければならない。前記の変
換は段階1.1と同様にして例えばアルカリ金属塩
例えば式Ｈ−Ｗの酸のナトリウム塩またはカリウ
ム塩で処理することによつて行うこともできる。 Ｗと段階1.1による基R1−Ｃ（＝Z′）−Ｓ−との
この交換において、式（ａ）および（ａ）の
光学活性トランス−化合物は各々、出発材料とし
てシス−またはトランス−化合物を使用すること
に関係なく過剰に得られる。 異性体化例えば触媒量の穏和なルイス酸での処
理により、得られたシス−化合物をトランス−化
合物に変えることができる。ルイス酸による異性
体化は不活性溶媒中で高めた温度、約50〜150℃
例えばベンゼン中で還流下で行う。 式（）〜（）〔式（ａ）も含む〕および
式（）の化合物において、場合により置換され
ていることのあるメチリデン基Z′は段階2.5に記
載の方法によりオゾン化しそして生成したオゾニ
ドを引続き還元することによつてオキソ基Ｚに変
えることができる。 この発明は特に、新規の中間生成物例えば式
（ａ）および式（）〜（XV）〔式（ａ）も
含む）の化合物特に式（）の化合物、およびそ
れらの製造方法に関する。 本明細書において有機基について〓低級〓とは
特に断らない限り、炭素原子７個まで好ましくは
４個までを意味し、アシル基は炭素原子20個まで
好ましくは12個まで特には７個までを含むものと
する。 以下実施によつて本発明を更に詳細に説明す
る。温度はセツ氏による。またTLCはシリカゲ
ル上の薄層クロマトグラムを表わす。 例 １ ４−アセチルチオ−３−メチル−２−オキソア
ゼチジン（ラセミ体シスおよびトランス化合
物） チオ酢酸0.33mlの1N水酸化ナトリウム溶液4.5
ml中の溶液を室温で窒素雰囲気下で４−アセトキ
シ−３−メチルアゼチジビ−２−オン（K.
Clauss等、Lieb.Ann.Chem.，1974、539により製
造；３：１の比率のシス−およびトランス−異性
体のラセミ体混合物；融点53〜65℃）438mg
（3.06mモル）の水1.13およびアセトン0.27ml中の
溶液に滴加し、この混合物を同じ温度で３時間か
きまぜる。この反応混合物を塩化メチレンで充分
に抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、真空中で蒸発することにより濃縮す
る。残さをトルエン／酢酸エチル（４：１〜３：
２）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ処理
すると先づ純粋なトランス化合物、次に標題化合
物のシス−およびトランス−異性体の混合物、そ
して次に純粋なシス化合物が得られる。 TLC：Rf＝0.31（シス−異性体）；0.36（トラン
ス−異性体）（トルエン／酢酸エチル２：３）；
IRスペクトル（CH2Cl2）：2.95、5.6、5.87、8.65、
8.85および10.45μに吸収帯。NMRスペクトル
（CDCl3／100Mc.ppm）：シス化合物：6.2、1H、
巾広い（D2Oと交換）；5.45、1H、ｄ（Ｊ＝5.5
Hz）；3.5〜3.9、1H、ｍ；2.4、3H、ｓ：1.3、
3H、ｄ；トランス化合物：6.5、1H、巾広い
（D2Oと交換）；4.93、1H、ｄ（Ｊ〜2.5Hz）；3.0〜
3.4、1H、ｍ；2.4、3H、ｓ；1.42、3H、ｄ。 例 ２ ２−（４−アセチルチオ−３−メチル−２−オ
キソアゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシ
酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体シ
ス−トランス混合物） ２−エトキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル500mgのトルエン10mlとジメチ
ルホルムアミド2.5mlの混合物中の溶液を室温で
４−アセチルチオ−３−メチル−２−オキソアゼ
チジン（ラセミ体シス−トランス混合物）129mg
（0.81mモル）に添加する。新たに乾燥した分子
フルイを添加した後、この混合物窒素雰囲気下で
室温で15時間そして次に50℃で２時間かきまぜ
る。分子フルイをろ過し、トルエンで洗浄し、ろ
液および洗浄液を真空中で蒸発することにより一
緒に濃縮する。残さを高真空下で乾燥し、トルエ
ン／酢酸エチル（９：１〜８：２）を用いシリカ
ゲル上でクロマトグラフ処理する。未反応の２−
エトキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステルを溶離した後、次の物理化学的性質を
持つた標題化合物のシス−トランス異性体の混合
物が溶離される。 TLC：Rf＝0.38（トルエン／酢酸メチル２：
３）；IRスペクトル（CH2Cl2）：2.85、5.62、5.7、
5.9、6.2、6.55、7.4および8.25μに吸収帯。 例 ３ ２−（４−アセチルチオ−３−メチル−２−オ
キソアゼチジン−１−イル）−２−トリフエニ
ルホスホラニリデン酢酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（ラセミ体シス−トランス混合物） ａ） ２−（４−アセチルチオ−３−メチル−２
−オキソアゼチジン−１−イル）−２−ヒドロ
キシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ
体シス−トランス混合物）225mgの無水ジオキ
サン５ml中の溶液をポリヒユニツヒ塩基1gの
無水ジオキサン2.5mlの溶液（30分間かきまぜ
たもの）に添加する。塩化チオニル0.175mlの
無水ジオキサン1.5ml中の溶液を添加した後、
この反応混合物を室温で窒素雰囲気下で100分
間かきまぜる。ポリ−ヒユニツヒ塩基をろ過
し、ジオキサンで洗浄し、ろ液を真空蒸発によ
り濃縮する。 粗製２−（４−アセチルチオ−３−メチル−
２−オキソアゼチジン−１−イル）−２−クロ
ル酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体
シス−トランス混合物）のTLC：Rf＝0.62（ト
ルエン／酢酸メチル２：３）。 ｂ） 得られた粗製２−（４−アセチルチオ−３
−メチル−２−オキソアゼチジン−１−イル）
−２−クロル酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
を無水ジオキサン12mlに溶解し、ポリ−ヒユニ
ツヒ塩基1gを添加し、この混合物を30分間か
きまぜ、次にトリフエニルホスフイン312mgを
添加し、この混合物を窒素雰囲気下50℃で15時
間かきまぜる。ポリ−ヒユニツヒ塩基をろ過
し、ジオキサンで洗浄し、ろ液および洗浄液を
一緒にして真空蒸発により濃縮する。残さをト
ルエン／酢酸メチルを使用しシリカゲル上でク
ロマトグラフ処理して、次の物理化学的性質を
持つ標題化合物のシス−トランス混合物が得ら
れる。 TLC：Rf＝0.28（トルエン／酢酸エチル２：
３）；IRスペクトル（CH2Cl2）：5.67、5.9、
6.15、6.55、6.95、7.4、9.0および9.25μに吸収
帯。 例 ４ ２，６−ジメチル−２−ペナム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体シス
−トランス混合物） 触媒量のｐ−ヒドロキシキノンを２−（４−ア
セチルチオ−３−メチル−２−オキソアゼチジン
−１−イル）−２−トリフエニルホスホラニリデ
ン酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体シ
ス−トランス混合物）118mgの無水トルエン50ml
中の溶液に添加し、この混合物を窒素雰囲気下90
℃で48時間かきまぜる。溶剤を真空中で蒸発し、
残さをトルエン／酢酸エチル（19：１）を用いシ
リカゲル上でクロマトグラフ処理する。標題化合
物のシス−トランス混合物（１：４）が次の物理
学的性質を持つ黄色油状物の形で得られる。 TLC：Rf＝0.59（トルエン／酢酸エチル２：
３）；IRスペクトル（CH2Cl2）：5.6、5.85、6.3、
6.55、7.4、8.3および9.25μに吸収帯；NMRスペ
クトル（CDCl3／100Mc、ppm）：8.4〜8.2、
2H；7.75〜7.76、2H、ｍ；5.7〜5.2、3H、ｍ；
4.1〜3.6、1H、ｍ；2.4、2.43、3H、2s；1.6〜
1.4、3H、2d。 例 ５ ２，６−ジメチル−２−ペネム−３−カルボン
酸（ラセミ体シス−トランス混合物） 0.2M重炭酸ナトリウム水溶液２mlおよび10％
パラジウム／炭素触媒100mgを、２，６−ジメチ
ル−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル（ラセミ体シス−トランス混合物
１：４）47mg（0.14mモル）の無水酢酸エチル３
ml中の溶液に添加し、この混合物を水素雰囲気下
常温で40分間かきまぜる。けいそう土によりこの
水素添加混合物から触媒をろ過し、残さを0.2M
重炭酸ナトリウム溶液でそして酢酸エチルで数回
洗浄する。水性相を塩化メチレンで洗浄し、５％
くえん酸水溶液で酸性にし、塩化メチレンで充分
抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、ろ過し、真空蒸発により濃縮し、高真空
下で乾燥する。得られた標題化合物（シス−トラ
ンス混合物〜１：４）は次の物理化学的性質を持
つ。 TLC：Rf＝0.28（トルエン／酢酸エチル／酢酸
60：40：５）；IRスペクトル（CH2Cl2）：3.5、
5.6、5.95および6.3μに吸収帯；NMRスペクトル
（DMSOd6／100Mc、ppm）：5.65、1H、ｑ；3.3
〜3.9、2H、ｍ（＋H2O）；2.28、3H、ｓ；融点
119℃。 例 ６ ２，６−ジメチル−２−ペネム−３−カルボン
酸のナトリウム塩（ラセミ体シス−トランス混
合物） ２，６−ジメチル−２−ペネム−３−カルボン
酸50mgの当量の重炭酸ナトリウム水溶液中の溶液
を真空蒸発により濃縮し、高真空下で乾燥する。 例 ７ ４−アセチルチオ−３−メチル−２−オキソア
ゼチジン（ラセミ体トランス化合物） チオ酢酸1.5mlの1N水酸化ナトリウム溶液20.5
ml中の溶液を４−アセトキシ−３−メチルアゼチ
ジン−２−オン（K.Klauss等、Lieb.Ann.
Chem.，1974、539により製造；３：１の比率の
シス−およびトランス−異性体のラセミ体混合
物、融点53〜65℃）2gの水5.16mlおよびアセトン
1.25ml中の溶液に窒素雰囲気下室温で滴加し、こ
の混合物を同じ温度で３時間かきまぜる。この反
応混合物を塩化メチレンで充分に抽出する。合併
した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸
発により濃縮する。残さをトルエン／酢酸エチル
（９：１）を用いシリカゲル150g上でクロマトグ
ラフ処理すると、次の物理化学的性質を持つ標題
化合物の殆んど純粋なトランス−異性体が得られ
る。 TLC：Rf＝0.38（トルエン／酢酸エチル２：
３）；IRスペクトル（CH2Cl2）：2.95、5.6、5.87、
7.37、7.45、8.62および8.82μに吸収帯；NMRス
ペクトル（CDCl3／100Mc、ppm）：6.55、1H、
ｍ（D2Oで交換）；4.9、1H、ｄ、Ｊ＝２Hz；3.35
〜3.05、1H、ｍ；2.38、3H、ｓ；1.4、3H、ｄ、
Ｊ＝７Hz。 次にシス−およびトランス−異性体の混合物を
単離する。 例 ８ ２−（４−アセチルチオ−３−メチル−２−オ
キソアゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシ
酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体ト
ランス化合物） ２−エトキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル5gのトルエン100mlとジメチル
ホルムアミド25mlの混合物中の溶液を４−アセチ
ルチオ−３−メチル−２−オキソアゼジン（ラセ
ミ体トランス化合物）1.35g（8.49mモル）に室温
で添加する。新たに乾燥した分子フルイを添加し
た後、この混合物を窒素雰囲気下で室温で15時間
そして50℃で２時間かきまぜる。分子フルイをろ
過し、トルエンで洗浄し、ろ液および洗浄液を一
緒に真空蒸発により濃縮する。残さを高真空下で
乾燥し、トルエン／酢酸エチル（９：１）を用い
てシリカゲル100g上でクロマトグラフ処理する。
未反応の２−エトキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−
ニトロベンジルエステルを溶離した後、次の物理
化学的性質を持つ標題化合物を溶離する。 TLC：Rf＝0.38（トルエン／酢酸エチル２：
３）；IRスペクトル（CH2Cl2）：2.85、5.6、5.7、
5.87、6.2、6.52、7.4、8.28および９〜9.25μに吸
収帯。 例 ９ ２−（４−アセチルチオ−３−メチル−２−オ
キソアゼチジン−１−イル）−２−トリフエニ
ルホスホラニリデン酢酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（ラセミ体トランス化合物） ａ） ２−（４−アセチルチオ−３−メチル−２
−オキソアゼチジン−１−イル）−２−ヒドロ
キシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ
体トランス化合物）3gの無水ジオキサン75ml
中の溶液を、ポリ−ヒユニツヒ塩基13.5gの無
水ジオキサン35ml中の溶液で既に30分間かきま
ぜたものに添加する。塩化チオニル2.4mlの無
水ジオキサン22.4ml中の溶液を添加した後、反
応混合物を窒素雰囲気下室温で100分間かきま
ぜる。ポリ−ヒユニツヒ塩基をろ過し、ジオキ
サンで洗浄し、ろ液を真空蒸発により濃縮す
る。 粗製２−（４−アセチルチオ−３−メチル−
２−オキソアゼチジン−１−イル）−２−クロ
ル酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体
トランス化合物）のTLC： ｂ） こうして得た粗製２−（４−アセチルチオ
−３−メチル−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル）−２−クロル酢酸ｐ−ニトロベンジルエス
テルを無水ジオキサン175mlに溶解し、ポリ−
ヒユニツヒ塩基13.5gを添加し、次にトリフエ
ニルホスフイン4.2mgを添加し、この混合物を
窒素雰囲気下50℃で12時間かきまぜる。ポリ−
ヒユニツヒ塩基をろ過し、ジオキサンで洗浄
し、ろ液および洗浄液を一緒にして真空蒸発に
より濃縮する。残さをトルエン／酢酸メチルを
用いてシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、
次の物理化学的性質を持つたトランス標題化合
物が得られる。 TLC：Rf＝0.24（トルエン／酢酸エチル２：
３）；IRスペクトル（CH2Cl2）：5.67、5.9、
6.15、6.55、7.4および9.0μに吸収帯。 例 10 ２，６−ジメチル−２−ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体トラ
ンス化合物） 触媒量のｐ−ヒドロキシキノンを２−（４−ア
セチルチオ−３−メチル−２−オキソアゼチジン
−１−イル）−３−トリフエニルホスホラニリデ
ン酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体ト
ランス化合物）363mgの無水トルエン180ml中の溶
液に添加し、この混合物を窒素雰囲気下90℃で48
時間かきまぜる。溶剤を真空中で蒸発し、残さを
トルエン／酢酸エチル（19：１）を用いシリカゲ
ル20g上でクロマトグラフ処理する。融点141〜
143℃で次の物理化学的性質を持つ黄色結晶の形
でトランス標題化合物が得られる。 TLC：Rf＝0.6（トルエン／酢酸エチル２：
３）；IRスペクトル（CH2Cl2）：3.4、5.82、6.27、
6.55、7.4、7.6、8.3および9.22μに吸収帯；NMR
スペクトル（CDCl3／100Mc、ppm）：8.25〜
8.15、2H、ｍ；7.65〜7.56、2H、ｍ；5.55〜
5.12、3H、ｍ＋ｄ（Ｊ＝1.5Hz）；3.9〜3.6、1H、
ｍ；2.36、3H、ｓ；1.5、3H、ｄ。 例 11 ２，６−ジメチル−２−ペネム−３−カルボン
酸（ラセミ体トランス化合物） 0.2M重炭酸ナトリウム水溶液３mlおよび10％
パラジウム／炭素触媒150mgを２，３−ジメチル
−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（ラセミ体トランス化合物）80mg
（0.24mモル）の無水酢酸エチル５ml中の溶液に
添加し、この混合物を水素雰囲気圧常圧で50分間
かきまぜる。触媒をけいそう土により水素混合物
からろ過し、0.2N重炭酸ナトリウム溶液そして
酢酸エチルで数回洗浄する。水性相を塩化メチレ
ンで洗常し、0.5％くえん酸水溶液で酸性にし、
塩化メチレンで充分に抽出する。合併した有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発
により濃縮し、高真空下で乾燥する。こうして得
た標題化合物は次の物理化学的性質を持つ。 融点：119゜（分解）；TLC：Rf＝0.3（トルエン／
酢酸エチル／酢酸60：40：５）；IRスペクトル
（KBr）：3.3〜3.5、5.62、6.0、6.35、6.95、7.55お
よび7.85に吸収帯；NMRスペクトル
（DMSOd6／100Mc、ppm）：5.38、1H、ｄ；（Ｊ
＝1.5Hz）；3.7、1H、ｍ；3.4、1H、ｍ（D2Oで交
換）；2.28、3H、ｓ；1.34、3H、ｄ。 例 12 ４−アセチルチオ−３−イソプロピル−２−オ
キソアゼチジン（ラセミ体トランス化合物） チオ酢酸0.52mlの1N水酸化ナトリウム溶液７
ml中の溶液を４−アセトキシ−３−イソプロピル
アゼチジン−２−オン（シス−およびトランス−
異性体の比率１：３のラセミ体混合物）750mg
（4.38mモル）の水3.6mlおよびアセトン0.9ml中の
溶液に窒素雰囲気下室温で滴加し、この混合物を
同じ温度で75分間かきまぜる。この反応混合物を
塩化メチレンで充分に抽出する。合併した有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発により濃
縮する。残さをトルエン／酢酸エチル（４：１）
を用いてシリカゲル40g上でクロマトグラフ処理
すると、トランス標題化合物が得られる。 TLC：Rf＝0.4（トルエン／酢酸エチル２：
３）；IRスペクトル（CH2Cl2）：2.95、3.37、
5.62、5.87および8.8μに吸収帯；NMRスペクトル
（CDCl3／100Mc、ppm）：6.35、1H、ｍ（D2Oで
交換）；5.04、1H、ｄ（Ｊ＝2.5Hz）；3.0、1H、
ｍ；2.37、3H、ｓ：2.1、1H、ｍ；1.05、3H、
ｍ。 原料は次のようにして作られる： ａ） イソバレルアルデヒド172.28g（216.5ml、
２モル）、無水酢酸306g（283ml）および新たに
溶融した酢酸カリウム24gの混合物を17時間還
流する。冷却した混合物を有機相が中性反応に
なるまで５％炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した
後、得られた油状物を蒸留する。沸点135〜140
℃／760mmHgの３−メチルブト−１−エニルア
セテート（シス−トランス混合物１：４）が得
られる。 ｂ） Ｎ−クロルスルホニルイソシアネート8.72
mlの無水塩化メチレン10ml中の溶液を３−メチ
ルブト−１−エニルアセテート（シス−トラン
ス混合物１：４）12.8g（0.1モル）の無水塩化
メチレン40ml中の溶液に窒素雰囲気下室温で滴
加する。４時間後にこの反応混合物を水10ml、
氷45g、重炭酸ナトリウム24gおよび亜硫酸ナ
トリウム8.3gの混合物に徐々に注ぐ。温度は場
合により氷を添加することにより０〜５℃に保
つ。略30分後に有機相は中性反応を示し、次い
でこれを分離する。水性相を塩化メチレンで抽
出する。有機相を合併し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、真空蒸留により濃縮する。残さをトル
エン／酢酸エチルを用いシリカゲル上でクロマ
トグラフ処理すると、略１：３の比率の４−ア
セトキシ−３−イソプロピルアゼチジン−２−
オンのシス−トランス混合物が得られる。 TLC：Rf＝0.3（トルエン／酢酸エチル２：
３）；IRスペクトル（塩化メチレン中）：2.95、
3.37、5.6、5.72、7.32、8.1、9.7および10.2μに吸
収帯；NMRスペクトル（CDCl3／100Mc、
ppm）：6.75、1H、ｍ（D2Oで交換）；5.85、ｄ、
Ｊ＝4.5Hz（シス）および5.6、ｄ、Ｊ＝1.5Hz（ト
ランス）1H；3.03、1H、ｍ；2.1、3H、2s；2.3
〜1.8、1H、ｍ；1.1、6H、ｍ。 例 13 ２−（４−アセチルチオ−３−イソプロピル−
２−オキソアゼチジン−１−イル）−２−ヒド
ロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセ
ミ体トランス化合物） ２−エトキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル1.9gを４−アセチルチオ−３−
イソプロピル−２−オキソアゼチジン（ラセミ体
トランス化合物）616mg（3.3mモル）のトルエン
48mlおよびジメチルホルムアミド10.5ml中の溶液
に室温で添加する。新たに乾燥した分子フルイを
添加した後、この混合物を窒素雰囲気下室温で15
時間そして50℃で２時間かきまぜる。分子フルイ
をろ過し、トルエンで洗浄し、ろ液および洗浄液
を一緒にして真空蒸発により濃縮する。残さを高
真空中で乾燥し、トルエン／酢酸エチル（９：
１）を用いシリカゲル60g上でクロマトグラフ処
理する。未反応２−エトキシ−２−ヒドロキシ酢
酸ｐ−ニトロベンジルエステルで僅かに汚染され
た標題化合物の２種類のトランス−異性体が得ら
れ、これは次の物理化学的性質を持つている。 TLC：Rf＝0.4および0.37（トルエン／酢酸エチ
ル２：３）；IRスペクトル（CH2Cl2）：5.62、
5.68、6.55および7.42μに吸収帯。 例 14 ２−（４−アセチルチオ−３−イソプロピル−
２−オキソアゼチジン−１−イル）−２−トリ
フエニルホスホラニリデン酢酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル（ラセミ体トランス化合物） ａ） ２−（４−アセチルチオ−３−イソプロピ
ル−２−オキソアゼチジン−１−イル）−２−
ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（ラセミ体トランス化合物）1.175gの無水ジオ
キサン21ml中の溶液を、ポリ−ヒユニツヒ塩基
3.8gの無水ジオキサン10ml中の溶液で既に30分
間かきまぜたものに添加する。塩化チオニル
0.67mlの無水ジオキサン6.3ml中の溶液を滴加
した後、この反応混合物を窒素雰囲気下室温で
90分間かきまぜる。ポリ−ヒユニツヒ塩基をろ
過し、ジオキサンで洗浄し、ろ液を真空蒸発に
より濃縮する。こうして得た粗製の２−（４−
アセチルチオ−３−イソプロピル−２−オキソ
アゼチジン−１−イル）−２−クロル酢酸ｐ−
ニトロベンジルエステル（ラセミ体トランス化
合物）は更に精製することなく次の工程で使用
することができる。 ｂ） こうして得た粗製２−（４−アセチルチオ
−３−イソプロピル−２−オキソアゼチジン−
１−イル）−２−クロル酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステルを無水ジオキサン50mlに溶解し、ポ
リ−ヒユニツヒ塩基3.8gを添加し、この混合物
を30分間かきまぜ、次にトリフエニルホスフイ
ン1.18gを添加し、この混合物を窒素雰囲気下
50℃で15時間かきまぜる。ポリ−ヒユニツヒ塩
基をろ過し、ジオキサンで洗浄し、ろ液および
洗浄液を一緒にして真空蒸発により濃縮する。
残さをトルエン／酢酸メチル（７：３）を用い
シリカゲル60g上でクロマトグラフ処理し、次
の物理化学的性質を持つトランス標題化合物が
得られる。 TLC：Rf＝0.25（トルエン／酢酸エチル２：
３）；IRスペクトル（CH2Cl2）：5.7、5.9、
6.17、6.55、7.42および9.05μに吸収帯。 例 15 ２−メチル−６−イソプロピル−２−ペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（ラセミ体トランス化合物） 触媒量のｐ−ヒドロキシキノンを２−（４−ア
セチルチオ−３−イソプロピル−３−オキソアゼ
チジン−１−イル）−２−トリフエニルホスホラ
ニリデン酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセ
ミ体トランス化合物）660mgの無水トルエン300ml
中の溶液に添加し、この混合物を窒素雰囲気下90
℃で48時間かきまぜる。溶剤を真空乾燥し、残さ
をトルエン／酢酸エチル（19：１）を用いシリカ
ゲル30g上でクロマトグラフ処理する。ジメチル
エステル／塩化メチレンから結晶させることによ
り次の物理化学的性質を持つた無色結晶の形のト
ランス標題化合物が得られる。 融点：138〜139℃；TLC：Rf＝0.59（トルエ
ン／酢酸エチル２：３）；IRスペクトル
（CH2Cl2）：5.57、5.82、6.27、6.55、7.4および
7.6μに吸収帯；NMRスペクトル（CDCl3／
100Mc、ppm）：8.3〜8.2、2H、ｍ；7.5〜7.4、
2H、ｍ；5.75〜5.1、3H、ｍ；3.6〜3.5、1H、dd
（Ｊ＝８および1.5Hz）；2.35、3H、ｓ；1.07、
6H、ｍ。 例 16 ２−メチル−６−イソプロピル−２−ペネム−
３−カルボン酸（ラセミ体トランス化合物） 0.2N重炭酸ナトリウム水溶液４mlおよび10％
パラジウム／炭素触媒50mgを２−メチル−６−イ
ソプロピル−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル（ラセミ体トランス化合
物）100mgの無水酢酸エチル７ml中の溶液に添加
し、この混合物を水素雰囲気下常圧で30分間かき
まぜる。けいそう土により水素化混合物から触媒
をろ過し、0.2N重炭酸ナトリウム溶液および酢
酸エチルで数回洗浄する。水性相を塩化メチレン
で洗浄し、５％くえん酸水溶液で酸性にし、塩化
メチレンで充分に抽出する。合併した有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発によ
り濃縮し、高真空中で乾燥する。こうして得た標
題化合物は次の物理化学的性質を持つ。 融点：140〜143℃（分解）；TLC：Rf＝0.37（ト
ルエン／酢酸エチル／酢酸60：40：５）；IRスペ
クトル（KBr）：3.5、5.62、6.0、6.35、6.9、
7.52、7.8および8.0μに吸収帯；NMRスペクトル
（DMSOd6／100Mc、ppm）：5.52、1H、ｄ（Ｊ＝
1.5Hz）；3.56、1H＋2H2O、dd（Ｊ＝1.5および7.5
Hz）；2.26、3H、ｓ：2.04、1H、ｍ；１〜0.9、
6H、ｍ。 例 17 ４−アセチルチオ−３−ベンジル−２−オキソ
アゼチジン（ラセミ体トランス化合物） チオ酢酸0.76g（10mモル）の1N水酸化ナトリ
ウム溶液10ml中の溶液を４−アセトキシ−３−ベ
ンジルアゼチジン−２−オン（比率９：13のシス
およびトランス−異性体のラセミ体混合物）
2.19g（10mモル）のジオキサン10ml中の溶液に窒
素雰囲気下室温で滴加し、この混合物を同じ温度
で３時間かきまぜる。この反応混合物を塩化メチ
レンで充分に抽出する。合併した有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、真空蒸発により濃縮する。
残さをトルエン／酢酸エチル（９：１）を用いシ
リカゲル上でクロマトグラフ処理し、標題化合物
の比率２：10のシス−トランス混合物が得られ
る。塩化メチレン／ヘキサンから−10℃で再結晶
することにより融点42〜43℃の純粋なトランス化
合物が得られる。 TLC：Rf＝0.52（トルエン／酢酸エチル１：
１）；IRスペクトル（CH2Cl2）：2.95、5.65、
5.95、7.40、8.8および10.5μに吸収帯；NMRスペ
クトル（CDCl3／100Mc.ppm）：7.24、5H、ｍ；
660、1H、ｂ；4.99、1H、ｄ（Ｊ＝２Hz）；3.45、
1H、dq（JB＝８Hz、JC＝６Hz、JD＝２Hz）；3.18、
1H、ｑ（JA＝15Hz、JC＝６Hz）；3.00、1H、ｑ（JA
＝15Hz、JB＝８Hz）；2.30、3H、ｓ。 原料は次のようにして作られる。 ａ） ３−フエニルプロピオンアルデヒド25g
（0.186モル）、無水酢酸50mlおよびピリジン50
mlの混合物を100℃で15時間かきまぜ、次に水
ジエツト真空下で蒸発により濃縮する。残さを
塩化メチレンに溶解し、５％重炭酸ナトリウム
水溶液およびくえん酸溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウム上 乾燥し、溶剤を真空中で除去する。
残さを真空蒸留する。沸点61〜65℃／１mmHg
の３−フエニルプロプ−１−エニルアセテート
（シス−トランス混合物１：１）が得られる。 ｂ） ３−フエニルプロプ−１−エニルアセテー
ト（シス−トランス混合物１：１）17.6g（0.1
モル）およびＮ−クロルスルホニルイソシアネ
ート14.15g（0.1mモル）の０℃で調製した混合
物を10〜15℃で６時間かきまぜる。この反応混
合物を冷塩化メチレン100mlで希釈し、水10ml、
氷45g、重炭酸ナトリウム24gおよび亜硫酸ナ
トリウム17gの混合物に徐々に注ぐ。ろ過後に
有機相を分離する。水性相を塩化メチレンで抽
出する。有機相を合併し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、真空蒸発により濃縮する。残さをトル
エン／酢酸エチル（９：１〜８：２）を用いシ
リカゲル上でクロマトグラフ処理し、４−アセ
トキシ−３−ベンジルアゼチジン−２−オンの
比率９：13のシス−トランス混合物が得られ
る。 TLC：Rf＝0.5（トルエン／酢酸エチル１：
１）；IRスペクトル（塩化メチレン中）：2.95、
5.6、5.75、7.35、8.15、8.65、9.6および10.25μに
吸収帯；NMRスペクトル（CDCl3／100Mc、
ppm）：2.04、ｓおよび2.08、ｓ、3H；2.95〜
3.15、2H、ｍ；3.35〜3.8、1H、ｍ；5.50、0.6H、
ｄ（Ｊ〜２Hz（トランス））；5.86、0.4H、ｄ（Ｊ＝
４Hz（シス））；更に6.80〜7.45に信号あり。 例 18 ２−（４−アセチルチオ−３−ベンジル−２−
オキソアゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキ
シ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体
トランス化合物） ２−エトキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル2gを４−アセチルチオ−３−
ベンジル−３−オキソアゼチジン（ラセミ体トラ
ンス化合物）0.73g（3.1mモル）のトルエン50mlお
よびジメチルホルムアミド20ml中の溶液に室温で
添加する。新たに乾燥した分子フルイを添加した
後、この混合物を窒素雰囲気下室温でそして次に
50℃で２時間かきまぜる。分子フルイをろ過し、
トルエンで洗浄し、ろ液および洗浄液を一緒にし
て真空蒸発により濃縮する。残さをトルエン／酢
酸エチル（９：１〜４：１）を用いシリカゲル上
でクロマトグラフ処理する。未反応２−エトキシ
−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ルで僅かに汚染されている標題化合物の２種類の
トランス−異性体が得られ、これは次の物理化学
的性質を持つている。 TLC：Rf＝0.50（トルエン／酢酸エチル１：
１）；IRスペクトル（CH2Cl2）：2.85、5.60、
5.70、6.00、6.20、6.55、7.40、8.25、9.00および
11.75μに吸収帯。 例 19 ２−（４−アセチルチオ−３−ベンジル−２−
オキソアゼチジン−１−イル）−２−トリフエ
ニルホスホラニリデン酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステル（ラセミ体トランス化合物） ａ） ポリ−ヒユニツヒ塩基6gを２−（４−アセ
チルチオ−３−ベンジル−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル）−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル（ラセミ体トランス化合
物）1.5gの乾燥ジオキサン20ml中の溶液に添加
する。塩化チオニル1.5mlのジオキサン10ml中
の溶液を添加した後、この反応混合物を窒素雰
囲気下室温で60分間かきまぜる。ポリ−ヒユニ
ツヒをろ過し、ジオキサンで洗浄し、ろ液の真
空蒸発により濃縮する。こうして得た粗製の２
−（４−アセチルチオ−３−ベンジル−２−オ
キソアゼチジン−１−イル）−２−クロル酢酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体トラン
ス化合物）は更に精製することなく次の工程に
使用することができる。 ｂ） 得られた粗製２−（４−アセチルチオ−３
−イソプロピル−２−オキソアゼチジン−１−
イル）−２−クロル酢酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステルを乾燥ジオキサン20mlに溶解し、ポリ−
ヒユニツヒ塩基を添加し、この混合物を30分間
かきまぜ、次にトリフエニルホスフイン1.5gを
添加し、この混合物を窒素雰囲気下50℃で一晩
かきまぜる。ポリ−ヒユニツヒ塩基をろ過し、
ジオキサンで洗浄し、ろ液および洗浄液を一緒
にして真空蒸発により濃縮する。残さをトルエ
ン／酢酸エチル（９：１〜１：１）を用いシリ
カゲル上でクロマトグラフ処理し、次の物理化
学的性質を持つたトランス標題化合物が得られ
る。 TLC：Rf＝0.50（トルエン／酢酸エチル１：
１）；IRスペクトル（CH2Cl2）：5.7、5.9、6.2、
6.55、7.00、7.42、9.05および11.75μに吸収帯。 例 20 ２−メチル−６−ベンジル−２−ペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセ
ミ体トランス化合物） 触媒量のｐ−ヒドロキシキノンを２−（４−ア
セチルチオ−３−ベンジル−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル）−２−トリフエニルホスホラニリ
デン酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体
トランス化合物）0.90g（1.3mモル）の乾燥トルエ
ン50ml中の溶液に添加し、この混合物を窒素雰囲
気下90℃で２日間かきまぜる。溶剤を真空中で蒸
発し、残さをトルエン／酢酸エチル（９：１）を
用いシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。塩
化メチレン／ジエチルエーテルから結晶させるこ
とによりトランス標題化合物が得られ、これは次
の物理化学的性質を持つている。 融点：182〜183℃；TLC：Rf＝0.85（トルエ
ン／酢酸エチル１：１）；IRスペクトル
（CH2Cl2）：8.60、5.85、6.30、6.55、7.4、7.6、
8.25、8.55、9.25および11.70μに吸収帯；NMRス
ペクトル（CDCl3／100Mc、ppm）；2.36、3H、
ｓ；3.12、1H、dd（JA＝14Hz、JB＝９Hz）；3.34、
1H、dd（JA＝14Hz、JC＝６Hz）；4.03、1H、dq（JB
＝９Hz、JC＝９Hz、JD＝２Hz）；5.40、1H、ｄ（JD
＝２Hz）；5.25、1H、ｄ（Ｊ＝14Hz）；5.45、1H、
ｄ（Ｊ＝14Hz）；7.30、5H、ｍ；7.66、2H、ｄ（Ｊ
＝９Hz）；8.27、2H、ｄ（Ｊ＝９Hz）。 例 21 ２−メチル−６−ベンジル−２−ペネム−３−
カルボン酸（ラセミ体トランス化合物） 0.2M重炭酸ナトリウム水溶液８mlおよび10％
パラジウム／炭素触媒400mgを２−メチル−６−
ベンジル−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル（ラセミ体トランス化合物）
200mgの無水酢酸エチル12ml中の溶液に添加し、
この混合物を水素雰囲気下常圧で60分間かきまぜ
る。けいそう土により触媒を水素化混合物からろ
過する。水性相を分離し、５％くえん酸水溶液で
酸性にし、塩化メチレンで充分に抽出する。合併
した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過
し、真空蒸発により濃縮し、高真空中で乾燥す
る。得られた標題化合物は次の物理化学的性質を
持つ。 TLC：Rf＝0.31（トルエン／酢酸エチル／酢酸
60：40：５）；IRスペクトル（KBr）：3.20〜
4.30b、5.65、6.0、6.35、6.9、7.5、7.9および8.2μ
に吸収帯。 例 22 ４−エチルチオカルボニルチオー３−イソプロ
ピル−２−オキソアゼチジン（ラセミ体トラン
ス化合物） カリウムエチルトリチオカーボネート230mgの
水1.5mlの溶液を４−アセトキシ−３−イソプロ
ピルアゼチジン−２−オン（比率１：３のシス−
およびトランス−異性体のラセミ体混合物）195
mg（1.14mモル）の水１mlおよびアセトン0.2ml中
の溶液に窒素雰囲気中室温で滴加し、この混合物
を同じ温度で120分間かきまぜる。この反応混合
物を塩化メチレンで充分に抽出する。合併した有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発によ
つて濃縮する。残さをトルエン／酢酸エチル
（９：１）を用いシリカゲル12g上でクロマトグ
ラフ処理し、トランス標題化合物が得られる。 融点：65〜66℃；TLC：Rf＝0.5（トルエン／酢
酸エチル２：３）；IRスペクトル（CH2Cl2）：
2.95、3.37、5.62および9.25μに吸収帯；NMRス
ペクトル（CDCl3／100Mc、ppm）：6.65、1H、
ｍ（D2Oで交換）；5.4、1H、ｄ（Ｊ＝2.5Hz）、
3.39、2H、ｑ；3.05、1H、ｍ；2.15、1H、ｍ；
1.38、3H、ｔ；1.1、6H、ｍ。 例 23 ２−（４−エチルチオチオカルボニルチオ−３
−イソプロピル−２−オキソアゼチジン−１−
イル）−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（ラセミ体トランス化合物） ２−エトキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル311mgを４−エチルチオチオカ
ルボニルチオ−３−イソプロピル−２−オキソア
ゼチジン（ラセミ体トランス化合物）137mg
（0.55mモル）のトルエン８mlおよびジメチルホ
ルムアミド２ml中の溶液に室温で添加する。新た
に乾燥した分子フルイを添加した後、この混合物
を窒素雰囲気下室温で15時間そして次に50℃で２
時間かきまぜる。分子フルイをろ過し、トルエン
で洗浄し、ろ液および洗浄液を一緒にして真空蒸
発により濃縮する。残さを高真空中で乾燥し、ト
ルエン／酢酸エチル（９：１）を用いシリカゲル
80g上でクロマトグラフ処理する。未反応２−エ
トキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステルにより僅かに汚染された標題化合物の２
種類のトランス−異性体が得られ、これは次の物
理化学的性質を持つ。 TLC：Rf＝0.4（トルエン／酢酸エチル２：
３）；IRスペクトル（CH2Cl2）：5.62、5.7、6.55、
7.42、8.2および9.2μに吸収帯。 例 24 ２−（４−エチルチオチオカルボニルチオ−３
−イソプロピル−２−オキソアゼチジン−１−
イル）−２−トリフエニルホスホラニリデン酢
酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体トラ
ンス化合物） ２−（４−エチルチオチオカルボニルチオ−３
−イソプロピル−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル）−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（ラセミ体トランス化合物）606mgの無水
テトラヒドロフラン６ml中の溶液を−15℃に冷却
し、塩化チオニル0.16ml（2.23mモル）そして次
にトリエチルアミン0.31mlの無水テトラヒドロフ
ラン0.3ml中の溶液をかきまぜながら徐々に添加
する。この反応混合物を０℃で１時間かきまぜ、
冷塩化メチレン30mlを添加し、この混合物を氷冷
2N塩酸で洗浄する。有機相を中性反応になるま
で水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、真
空蒸発により濃縮する。こうして得た２−（４−
エチルチオチオカルボニルチオ−３−イソプロピ
ル−２−オキソアゼチジン−１−イル）−２−ク
ロル酢酸ｐ−ニトロベンジルエステルを乾燥テト
ラヒドロフラン1.5mlに溶解し、トリフエニルホ
スフイン0.71gを添加し、この混合物を窒素雰囲
気下室温で一晩かきまぜる。この反応混合物を塩
化メチレンで洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液そして水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、真空乾燥により濃縮する。残さをトルエ
ン／酢酸エチル（９：１）を用いシリカゲル上で
クロマトグラフ処理することにより標題化合物が
得られる。 TLC：Rf＝0.5（トルエン／酢酸エチル２：
３）；IRスペクトル（CH2Cl2）：3.4、5.7、6.15、
6.55、7.45、9.05および9.25μに吸収帯。 例 25 ２−エチルチオ−６−イソプロピル−２−ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル（ラセミ体トランス化合物） ２−（４−エチルチオチオカルボニルチオ−３
−イソプロピル−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル）−２−トリフエニルホスホラニリデン酢酸ｐ
−ニトロベンジルエステル（ラセミ体トランス化
合物）600mg（0.855mモル）の無水ｏ−キシレン
250ml中の溶液に触媒量のｐ−ヒドロキシキノン
を添加し、この混合物を窒素雰囲気中還流下で48
時間かきまぜる。溶剤を真空蒸発し、残さをトル
エン／酢酸エチル（19：１）を用いシリカゲル
35g上でクロマトグラフ処理する。ジエチルエー
テル／塩化メチレンから結晶させることによりト
ランス標題化合物が無色結晶の形で得られる。 TLC：Rf＝0.62（トルエン／酢酸エチル２：
３）；IRスペクトル（CH2Cl2）：5.57、5.9、6.55、
7.4および7.52μに吸収帯。 例 26 ２−エチルチオ−６−イソプロピル−２−ペネ
ム−３−カルボン酸（ラセミ体トランス化合
物） 0.2N重炭酸ナトリウム水溶液４mlおよび10％
パラジウム／炭素触媒150mgを２−エチルチオ−
６−イソプロピル−２−ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体トランス
化合物）100mgの無水酢酸エチル６ml中の溶液に
添加し、この混合物を水素雰囲気下常圧で240分
間かきまぜる。けいそう土により触媒を水素化混
合物からろ過し、0.2N重炭酸ナトリウム溶液で
１回そして次に酢酸エチルで数回洗浄する。水性
相を塩化メチレンで洗浄し、５％くえん酸水溶液
で酸性にし、塩化メチレンで充分に抽出する。合
併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過
し、真空蒸発により濃縮し、高真空中で乾燥す
る。こうして得た標題化合物は次の物理化学的性
質を持つ。 TLC：Rf＝0.35（トルエン／酢酸エチル／酢酸
60：40：５）；IRスペクトル（KBr）：3.5、5.62、
6.0、6.75、6.9、7.52、7.9、8.15および8.9μに吸収
帯。 例 27 ６−ジアゾペニシラン酸メチルエステル 西ドイツ特許公開第2305972号明細書の記載と
同様にして粗製6β−（Ｎ−ニトロソ）フエノキシ
アセトアミドペニシラン酸メチルエステル（米国
特許第3880837号に従つて製造）1.01gを無水クロ
ロホルム75mlに室温で溶解し、飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液200mlを添加した後、この混合物を10
〜20℃の温度で９時間かきまぜる。クロロホルム
溶液を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥する。溶剤を室温で真空蒸発した後、粗製ジ
アゾ化合物が油状物の形で得られる。このものは
更に精製することなく次の反応に使用することが
できる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.40、4.80、
5.55、5.70、6.23、6.68、7.75、8.22、8.55、10.6
および11.42μに特性吸収帯。 例 28 6α−メトキシペニシラン酸メチルエステル メタノール５mlおよび数滴の30％過塩素酸水溶
液を粗製６−ジアゾペニシラン酸メチルエステル
2gの無水塩化メチレン15ml中の溶液に添加し、
この混合物を室温で15分間かきまぜる。この反応
混合物を塩化メチレン30mlで希釈し、重炭酸ナト
リウム水溶液、水および塩化ナトリウム溶液で順
次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発
により濃縮する。残さをトルエン／酢酸エチル
（９：１および４：１）を用いシリカゲル上でク
ロマトグラフ処理し、僅かに汚染されている標題
化合物を得る。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.40、5.63、
5.70、6.90、7.30、7.68、8.25、8.47、8.90、9.15、
9.70および9.86μに特性吸収帯。 例 29 6α−メトキシペニシラン酸メチルエステル１
−オキサイド 6α−メトキシペニシラン酸メチルエステル473
mgの塩化メチレン10ml中の溶液を０℃に冷却し、
ｍ−クロル過安息香酸334mgを添加し、得られた
懸濁物を同じ温度で１時間かきまぜる。この反応
混合物を塩化メチレン50mlで希釈し、重炭酸ナト
リウム水溶液で２回そして水に洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥する。溶剤を真空蒸発し、残さを
シリカゲル上でクロマトグラフ処理する。トルエ
ン／酢酸エチル（９：１および４：１）を用いて
標題化合物が白色粉末の形で得られる。分析用試
料を塩化メチレン／ジエチルエーテル／ペンタン
から結晶させると、得られたものは次の物理化学
的性質を持つ。 融点：121℃；αD＝＋281゜±1°；IRスペクトル
（塩化メチレン中）：3.40、5.58、5.70、6.85、
6.97、7.75、8.20、8.90および9.45μに特性吸収帯。 例 30 ２−〔（3S，4R）−４−（ベンズチアゾール−２
−イルジチオ）−３−メトキシ−２−オキソア
ゼチジン−１−イル〕−３−メチレン酪酸メチ
ルエステル 6α−メトキシペニシラン酸メチルエステル307
mgの溶液をトルエン10mlに溶解し、２−メルカプ
トベンズチアゾール196.57mgを添加し、この混合
物を90分間還流する。溶剤を真空蒸留し、残さを
シリカゲル上でクロマトグラフ処理する。トルエ
ン／酢酸エチル（９：１）で溶離することによ
り、標題化合物が無色油状物の形で得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.40、5.62、
5.72、6.68、6.35、7.02、7.25、7.50、8.10、8.20、
8.60、8.95、9.55、9.92および10.92に特性吸収帯。 例 31 ２−〔（3S，4R）−４−（ベンズチアゾール−２
−イルチオ）−３−メトキシ−２−オキソアゼ
チジン−１−イル〕−３−メチルクロトン酸メ
チルエステル トリエチルアミン0.1mlを２−〔（3S，4R）−４
−（ベンズチアゾール−２−イルチオ）−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−
メチレン酪酸メチルエステル432mgの塩化メチレ
ン25ml中の溶液に添加し、この混合物を室温で
100分間かきまぜる。この反応混合物を塩化メチ
レンで希釈し、くえん酸水溶液および水で各２回
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空
下で除去する。残さをトルエン／酢酸エチル
（９：１および４：１）を用いシリカゲル上でク
ロマトグラフ処理することにより精製し、油状物
の形の標題化合物が得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.40、5.63、
5.78、6.83、7.03、7.23、7.32、7.70、8.15、8.87、
9.00、9.25および9.92μに特性吸収帯。 例 32 ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３
−メチルクロトン酸メチルエステル ２−〔（3S，4R）−４−（ベンズチアゾール−２
−イルジチオ）−３−メトキシ−２−オキソアゼ
チジン−１−イル〕−３−メチルクロトン酸メチ
ルエステル372mgのジメチルホルムアミド10ml中
の溶液を−20℃に冷却し、ほう水素化ナトリウム
2gのジメチルホルムアミド200ml中の溶液10mlを
添加し、この混合物を同じ温度で30分間かきまぜ
る。新たに蒸留した臭化アセチル５mlをこの反応
混合物に添加し、この混合物を０℃で更に110分
間かきまぜる。ベンゼン150mlを添加した後、こ
の反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液および水で
順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸
発により濃縮する。残さをトルエン／酢酸エチル
（９：１）を用いシリカゲル上でクロマトグラフ
処理した後、標題化合物が僅かに黄色を帯びた油
状物の形で得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.40、5.63、
5.77、5.83、6.10、6.95、7.20、7.30、7.70、8.12、
8.90、9.20、9.90、10.20、10.50および11.83に特
性吸収帯。 例 33 ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２
−オキソ酢酸メチルエステル ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−
メチレンクロトン酸メチルエステル87mg（0.31m
モル）の酢酸エチル５ml中の−30℃に冷却した溶
液にオゾン３当量を供給する。この反応混合物を
塩化メチレンで希釈し、10％重炭酸ナトリウム水
溶液を用い２分間振盪する。有機相を分離し、飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、真空蒸発により濃縮する。 得られる油状の標題化合物のIRスペクトル
（塩化メチレン中）：3.40、5.47、5.67、5.82、
6.97、7.33、8.10、8.92、9.88および10.40μに特性
吸収帯。得られる生成物は更に精製することなく
次の工程に使用することができる。 例 34 （3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メトキシ
−２−オキソアゼチジン ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−
オキソ酢酸メチルエステル（粗製生成物）71.20
mgの１％水性メタノール10ml中の溶液を室温で一
晩かきまぜる。この反応混合物を塩化メチレンで
希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空蒸発により濃縮する。残さをトルエン／
酢酸エチル（９：１）を用いシリカゲル上でクロ
マトグラフ処理し、標題化合物が得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：2.95、3.40、
5.60、5.88、7.00、7.37、7.52、8.25、8.70、8.85、
10.5および12.15μに特性吸収帯。 例 35 ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２
−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル ２−エトキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル714mgおよび分子フルイA44gを
（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メトキシ−
２−オキソアゼチジン245mgのトルエン８mlとジ
メチルホルムアミド２mlとの混合物中の溶液に添
加し、この混合物を室温で一晩かきまぜる。混合
物から分子フルイをろ過し、ろ液を真空蒸発によ
り濃縮する。残さをシリカゲル上でクロマトグラ
フ処理し、トルエン／酢酸エチル（９：１および
４：１）で溶離することにより、少量のグリオキ
シレートで汚染された標題化合物が得られる。 例 36 ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２
−トリフエニルホスホラニリデン酢酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル ａ） ポリ−ヒユニツヒ塩基2gのジオキサン８
ml中の懸濁物を室温で30分間かきまぜ、ジオキ
サン12ml中に溶解した２−〔（3S，4R）−４−ア
セチルチオ−３−メトキシ−２−オキソアゼチ
ジン−１−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル832mgを添加し、次に塩
化チオニル0.54mlのジオキサン10ml中の溶液を
徐々に添加する。この混合物を室温で２時間か
きまぜ、ポリ−ヒユニツヒ塩基をろ過し、ろ液
を真空蒸発により濃縮する。残さをトルエン／
酢酸エチル（１：１）を用いシリカゲル上でク
ロマトグラフ処理することにより精製し、粗製
物の形で２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−
３−メトキシ−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル〕−２−クロル酢酸ｐ−ニトロベンジルエス
テルが得られる。 ｂ） トリフエニルホスフイン812mgおよびポリ
−ヒユニツヒ塩基3gを２−〔（3S，4R）−４−ア
セチルチオ−３−メトキシ−２−オキソアゼチ
ジン−１−イル〕−２−クロル酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル833mgのジオキサン50ml中の
溶液に添加し、この混合物を50℃で一晩かきま
ぜる。ポリ−ヒユニツヒ塩基をろ過により除去
し、ろ液を真空蒸発により濃縮する。残さをト
ルエン／酢酸エチル（９：１、４：１および
１：１）を用いシリカゲル上でクロマトグラフ
処理し、標題化合物が得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.40、5.67、
5.85、6.15、6.55、7.42、8.0および9.03μに特性吸
収帯。 例 37 （5R，6S）２−メチル−６−メトキシ−２−
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル 触媒量のハイドロキノンを２−〔（3S，4R）−４
−アセチルチオ−３−メトキシ−２−オキソアゼ
チジン−１−イル〕−２−トリフエニルホスホン
ニリデン酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル244mg
の無水トルエン100ml中の溶液に添加し、この混
合物を窒素雰囲気下90℃で32時間かきまぜる。ト
ルエンを真空蒸発し、残さをトルエン／酢酸エチ
ル（19：１）を用いシリカゲル上でクロマトグラ
フ処理する。標題化合物が白色固体物質の形で得
られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.40、5.55、
6.30、6.55、7.03、7.42、7.60、8.20、8.42、8.60、
8.90、9.20、9.60および11.7μに特性吸収帯；
NMRスペクトル（CDCl3／100Mc、ppm）：
8.22、2H、ｄ（Ｊ＝８Hz）；7.64、2H、ｄ（Ｊ＝８
Hz）；5.53、1H、ｄ（Ｊ＝２Hz）；5.35、2H、
AB；4.91、1H、ｄ（Ｊ＝２Hz）；3.57、3H、ｓ；
2.37、3H、ｓ。 例 38 （5R，6S）−２−メチル−６−メトキシ−２−
ペネム−３−カルボン酸 10％パラジウム／炭素触媒75mgを（5R，6S）−
２−メチル−６−メトキシ−２−ペネム−３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル34mgの酢酸
エチル２mlと2M重炭酸ナトリウム溶液との混合
物中の溶液に添加し、この混合物を大気圧下室温
で1.5時間水素添加する。この水素混合物をけい
そう土によりろ過し、ろ過残さを2M重炭酸ナト
リウム水溶液１mlおよび酢酸エチルで洗浄する。
水性相をろ液から分離し、0.1M水性くえん酸で
酸性にし、塩化メチレンで数回抽出する。合併し
た塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空蒸発により濃縮する。 得られた標題化合物のIRスペクトル（塩化メ
チレン中）：3.40、5.57、5.80、5.95、6.30、7.00、
8.20および9.90μに特性吸収帯。 例 39 6α−フエノキシアセトキシペニシラン酸メチ
ルエステル D.HauserおよびH.P.Sigg；Helv.Chim.Acta
50、1327（1967）の記載と同様にして6β−（Ｎ−
ニトロソ）−フエノキシアセトアミドペニシラン
酸メチルエステル（米国特許第3880837号による
粗製生成物）7.4g（20.3mモル）のベンゼン100ml
中の溶液を窒素雰囲気下50℃で３時間かきまぜ
る。溶剤を真空蒸発し、残さをトルエン／酢酸エ
チル（９：１）を用いシリカゲル上でクロマトグ
ラフ処理する。こうして得た油状生成物をジエチ
ルエーテル／ヘキサンから再結晶し、融点71℃の
標題化合物が得られる。 αD＝114±1゜（CHCl3）；IRスペクトル（塩化メ
チレン中）：3.4、5.6、5.7、6.25、6.69、7.17、
8.26、8.55、9.05および9.18μに特性吸収帯。 例 40 6α−フエノキシアセトキシペニシラン酸メチ
ルエステル１−オキサイド 50％ｍ−クロル過安息香酸1.1g（１当量）を6α
−フエノキシアセトキシペニシラン酸メチルエス
テル1.16g（3.18mモル）の無水塩化メチレン30ml
中の溶液に０℃で少量宛添加する。添加終了後、
反応混合物を０℃で30分間かきまぜ、塩化メチレ
ンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、水および
塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。溶剤を蒸発した後、残さをトル
エン／酢酸エチル（４：１）を用いシリカゲル上
でクロマトグラフ処理する。標題化合物が泡状体
の形で得られる。 TLC：Rf＝0.24（トルエン／酢酸エチル１：
１）；IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.33、
3.41、5.57、5.72.6.27、6.72、7.0、8.25、8.6、
9.21および9.46μに特性吸収帯。 例 41 ２−〔（3S，4R）−４−（ベンズチアゾール−２
−イルジチオ）−３−フエノキシアセトキシ−
２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−メチ
レン酪酸メチルエステル 6α−フエノキシアセトキシペニシラン酸メチ
ルエステル１−オキサイド1.01g（2.65mモル）の
溶液をトルエン30mlに溶解し、２−メルカプトベ
ンズチアゾール445mg（2.65mモル）を添加し、
この混合物を窒素雰囲気中で60分間還流する。溶
剤を真空蒸留し、残さをシリカゲル上でクロマト
グラフ処理する。トルエン／酢酸エチル（19：
１）で溶離することにより、標題化合物がかすか
なかつ色の油状物の形で得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.45、5.62、
5.75、6.72、6.89、7.05、7.30、7.54、7.68、8.15、
8.55、9.15、9.35および9.95μに特性吸収帯；TLC
＝Rf＝0.63（トルエン／酢酸エチル１：１）。 例 42 ２−〔（3S，4R）−４−（ベンズチアゾール−２
−イルジチオ）−３−フエノキシアセトキシ−
２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−メチ
ルクロトン酸メチルエステル トリエチルアミン0.4mlを２−〔（3S，4R）−４
−（ベンズチアゾール−２−イルジチオ）−３−フ
エノキシアセトキシ−２−オキソアゼチジン−１
−イル〕−３−メチレン酪酸メチルエステル1.28g
（2.41mモル）の塩化メチレン30ml中の溶液に添
加し、この混合物を室温で30分間かきまぜる。こ
の反応混合物を塩化メチレン50mlで希釈し、2N
塩酸、水および塩化ナトリウム溶液で順次洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空中で
除去する。残さをトルエン／酢酸エチル（19：
１）を用いシリカゲル上でクロマトグラフ処理す
ることにより精製し、標題化合物がかすかな黄色
の油状物の形で得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.46、5.69、
5.82、5.90、6.28、6.90、7.06、7.28、7.38、7.75、
8.20、8.60、9.27および9.96μに特性吸収帯；TLC
＝Rf＝0.61（トルエン／酢酸エチル１：１）。 例 43 ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−フエ
ノキシアセトキシ−２−オキソアゼチジン−１
−イル〕−３−メチルクロトン酸メチルエステ
ル ２−〔（3S，4R）−４−（ベンズチアゾール−２
−イルジチオ）−３−フエノキシアセトキシ−２
−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−メチルク
ロトン酸メチルエステル687mg（1.29mモル）の
ジメチルホルムアミド14ml中の溶液をほう水素化
ナトリウム76mg（2mモル）のジメチルホルムア
ミド10ml中の溶液で−20℃に冷却したものに添加
し、この混合物を同じ温度で10分間かきまぜる。
新たに蒸留した臭化アセチル７mlをこの反応混合
物に添加し、これを更に０℃で40分間かきまぜ
る。ベンゼン400mlを添加した後、反応混合物を
重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩化ナトリウ
ム溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空蒸発により濃縮する。トルエン／酢酸エ
チル（19：１）を用いシリカゲル上でクロマトグ
ラフ処理した後、残さから標題化合物が油状物の
形で得られ、これはトルエン／酢酸エチル（４：
１）を用いてシリカゲル板上で更に精製する。標
題化合物が油状物の形で得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.45、5.63、
5.83、6.27、6.70、7.00、7.25、7.35、8.15、8.58、
8.93および9.20μに特性吸収帯；TLC＝Rf＝0.54
（トルエン／酢酸エチル１：１）。 例 44 ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−フエ
ノキシアセトキシ−２−オキソアゼチジン−１
−イル〕−２−オキソ酢酸メチルエステル ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−フエ
ノキシアセトキシ−２−オキソアゼチジン−１−
イル〕−３−メチルクロトン酸メチルエステル170
mg（0.42mモル）の酢酸エチル５ml中の溶液で−
20℃に冷却したものに４当量のオゾンを供給す
る。この反応混合物を酢酸エチル５mlで希釈し、
10％重炭酸ナトリウム水溶液と共に激しく振盪す
る。有機相を分離し、水および塩化ナトリウム飽
和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真
空蒸発により濃縮する。 こうして得た油状物の標題化合物のIRスペク
トル（塩化メチレン中）：3.38、5.48、5.63、
5.70、5.83、6.27、6.70、7.00、7.40、8.07、8.25、
8.63および8.95μに特性吸収帯。得られた生成物
は更に精製することなく次の工程に使用すること
ができる。 例 45 （3S，4R）−４−アセチルチオ−３−フエノキ
シアセトキシ−２−オキソアゼチジン （3S，4R）−２−（４−アセチルチオ−３−フ
エノキシアセトキシ−２−オキソアゼチジン−１
−イル〕−２−オキソ酢酸メチルエステル化（粗
製生成物）129mg（0.34mモル）の10％水性メタ
ノール中の溶液を室温で４時間かきまぜる。この
反応混合物を塩化メチレン50mlで希釈し、水およ
び塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、真空蒸発により濃縮する。
残さをトルエン／酢酸エチル（９：１）を用いシ
リカゲル上でクロマトグラフ処理し、標題化合物
が得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：2.95、3.45、
5.55、5.60、5.88、6.25、6.68、8.33および8.85μに
特性吸収帯；TLC：Rf＝0.36（トルエン／酢酸エ
チル１：１） 例 46 ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−フエ
ノキシアセトキシ−２−オキソアゼチジン−１
−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル ２−エトキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル760mgおよび分子フルイA44gを
（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メトキシ−
２−オキソアゼチジン283mgのトルエン８mlとジ
メチルホルムアミド２mlとの混合物中の溶液に添
加し、この混合物を室温で一晩かきまぜる。分子
フルイを混合物からろ過し、ろ液を真空蒸発によ
り濃縮する。残さをシリカゲル上でクロマトグラ
フ処理し、トルエン／酢酸エチル（９：１および
４：１）により溶離することによつて少量のグリ
オキシレートで汚染されている標題化合物が得ら
れる。 例 47 ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−フエ
ノキシアセトキシ−２−オキソアゼチジン−１
−イル〕−２−トリフエニルホスホラニリデン
酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル ａ） ポリ−ヒユニツヒ塩基2gのジオキサン８
ml中の懸濁物を室温で30分間かきまぜ、２−
〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−フエノキ
シアセトキシ−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル〕−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステル962mgのジオキサン10ml中の溶液を添
加し、次に塩化メチレン0.38mlのジオキサン８
ml中の溶液を徐々に添加する。この混合物を室
温で２時間かきまぜ、ポリ−ヒユニツヒ塩基を
ろ過し、ろ液を真空蒸発により濃縮する。残さ
をトルエン／酢酸エチル（１：１）を用いシリ
カゲル上でクロマトグラフ処理することにより
精製し、２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−
３−フエノキシアセチル−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル〕−２−クロル酢酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステルが粗製物の形で得られる。 ｂ） トリフエニルホスフイン786mgおよびポリ
−ヒユニツヒ塩基3gを２−〔（3S，4R）−４−ア
セチルチオ−３−フエノキシアセトキシ−２−
オキソアゼチジン−１−イル〕−２−クロル酢
酸ｐ−ニトロベンジルエステル960mgのジオキ
サン40ml中の溶液に添加し、この混合物を窒素
雰囲気下50℃で一晩かきまぜる。ポリ−ヒユニ
ツヒ塩基をろ過により除去し、ろ液を真空蒸発
により濃縮する。残さをトルエン／酢酸エチル
（９：１、４：１および１：１）を用いシリカ
ゲル上でクロマトグラフ処理し、標題化合物が
得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：5.7、5.9、
6.17、6.55および7.45μに特性吸収帯。 例 48 （5R，6S）−２−メチル−６−フエノキシアセ
トキシ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル 触媒量のハイドロキノンを２−〔（3S，4R）−４
−アセチルチオ−３−フエノキシアセトキシ−２
−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−トリフエ
ニルホスホラニリデン酢酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル285mgの無水トルエン100ml中の溶液に添加
し、この混合物を窒素雰囲気下90℃で35時間かき
まぜる。トルエンを真空蒸発し、残さをトルエ
ン／酢酸エチル（19：１）を用いシリカゲル上で
クロマトグラフ処理する。標題化合物が油状物の
形で得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：5.55、6.30、
6.55および7.42μに特性吸収帯。 例 49 （5R，6S）−２−メチル−６−フエノキシアセ
トキシ−２−ペネム−３−カルボン酸 10％パラジウム／炭素触媒75mgを（5R，6S）−
２−メチル−６−フエノキシアセトキシ−２−ペ
ネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル45mgの酢酸エチル２mlと2M重炭酸ナトリウム
溶液２mlとの混合物中の溶液に添加し、この混合
物を大気圧下室温で1.5時間水素添加する。水素
化した混合物をけいそう土によりろ過し、ろ過残
さを2M重炭酸ナトリウム水溶液１mlおよび酢酸
メチルで洗浄する。水性相をろ液から分離し、
0.1M水性くえん酸で酸性にし、塩化メチレンで
数回抽出する。合併した塩化メチレン抽出物を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発により濃縮す
る。 得られた粗製標題化合物のIRスペクトル（エ
タノール中）：5.6μに特性吸収帯；UVスペクトル
（エタノール中）：λnax＝305nm。 例 50 6α−メトキシペニシラン酸２，２，２−トリ
クロルエチルエステル１−オキサイド 6α−メトキシペニシラン酸２，２，２−トリ
クロルエチルエステル（P.J.Giddins.D.I.Johns.E.
J.Thomas；T.L.11，995、1978により製造）2g
の塩化メチレン100mlとアセトン0.3ml中の溶液を
−15℃に冷却し、40％過酢酸１mlを５分間かかつ
て添加し、この混合物を同じ温度で15分間かきま
ぜる。続いてこの反応混合物に0.1Nチオ硫酸ナ
トリウム溶液15mlを添加する。有機溶液を分離
し、氷水で２回洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾
燥した後、溶剤を真空蒸発し、残さをエーテル／
石油エーテルから再結晶する。こうして得た化合
物は次の物理化学的性質を持つ。 融点：127〜128℃；IRスペクトル（塩化メチ
レン中）：3.41、5.58、5.65、8.33、8.47、8.70お
よび9.48μに特性吸収帯。 例 51 ２−〔（3S，4R）−４−（ベンズチアゾール−２
−イルジチオ）−３−メトキシ−２−オキソア
ゼチジン−１−イル〕−３−メチレン酪酸２，
２，２−トリクロルエチルエステル ２−メルカプトベンズチアゾール1.39gを6α−
メトキシペニシラン酸２，２，２−トリクロルエ
チルエステル１−オキサイド3gの無水トルエン
40ml中の溶液に添加し、この混合物を窒素雰囲気
下で10分間還流する。溶剤を真空蒸留し、標題化
合物が黄色油状物の形で得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.39、5.60、
5.65、6.85、8.20、8.62、8.97、9.85および9.95μに
特性吸収帯。得られた生成物は更に精製すること
なく次の工程に使用することができる。 例 52 ２−〔（3S，4R）−４−（ベンズチアゾール−２
−イルジチオ）−３−メトキシ−２−オキソア
ゼチジン−１−イル〕−３−メチルクロトン酸
２，２，２−トリクロルエチルエステル トリエチルアミン0.78mlを２−〔（3S，4R）−４
−ベンズチアゾール−２−イルジチオ）−３−メ
トキシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３
−メチレン酪酸２，２，２−トリクロルエチルエ
ステル4.17gの無水塩化メチレン75ml中の溶液に
０℃で添加し、この混合物を同じ温度で15分間か
きまぜる。この反応混合物を4Nりん酸、重炭酸
ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム溶液で
順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤
を蒸発し、残さをトルエンおよびトルエン／酢酸
エチル（19：１）を用いシリカゲル上でクロマト
グラフ処理することにより精製する。標題化合物
が油状物の形で得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.39、5.62、
5.76、6.85、7.04、7.25、6.85、9.01、9.48、9.85
および9.95μに特性吸収帯。 例 53 ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３
−メチルクロトン酸２，２，２−トリクロルエ
チルエステル ２−〔（3S，4R）−４−（ベンズチアゾール−２
−イルジチオ）−３−メトキシ−２−オキソアゼ
チジン−１−イル〕−３−メチルクロトン酸２，
２，２−トリクロルエチルエステル3.26gの無水
酢酸36.3mlおよび酢酸12.4ml中の溶液を−15℃に
冷却し、トリフエニルホスフイン1.7gを添加す
る。窒素雰囲気下同じ温度で75分間かきまぜた
後、ピリジン24.8mlをこの混合物に添加する。０
℃で更に３時間かきまぜた後、この反応混合物を
減圧下で蒸発することにより濃縮し、得られた残
さをトルエンおよびトルエン／酢酸エチル（９：
１）を用いシリカゲル上でクロマトグラフ処理す
ることにより精製する。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.40、5.63、
5.77、5.80、6.13、7.25、7.35、8.26、9.0、9.52お
よび11.90μに特性吸収帯。 例 54 ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２
−オキソ酢酸２，２，２−トリクロルエチルエ
ステル ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−
メチルクロトン酸２，２，２−トリクロルエチル
エステル8.4gの酢酸メチル765ml中の溶液で−30
℃に冷却したものに３当量のオゾンを供給する。
オゾンで処理した後、この反応混合物を同じ温度
で15分間放置し、そして次に窒素流により過剰の
オゾンを除去する。この反応混合物を０℃で10％
重亜硫酸ナトリウム水溶液そして次に塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄する。分離した後、合併した水性
相を酢酸メチルで更に４回抽出する。合併したメ
チルエステル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空蒸発によつて濃縮する。 得られた油状の標題化合物のIRスペクトル
（塩化メチレン中）：3.39、5.48、5.63、6.09、
6.44、7.25、7.38、7.46、8.23、8.93、9.90および
11.83μに特性吸収帯。 例 55 （3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メトキシ
−２−オキソアゼチジン ａ） ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−
メトキシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕
−２−オキソ酢酸２，２，２−トリクロルエチ
ルエステル（粗製生成物）1.52gのメタノール
290ml、酢酸メチル40mlおよび水5.9ml中の溶液
を窒素雰囲気下で20分間還流する。溶剤を真空
蒸発する。トルエン／酢酸エチル（３：１）を
用いシリカゲル上でクロマトグラフイー処理し
た後、残さから標題化合物が得られる。 Ｉスペクトル（塩化メチレン中）：2.95、３，
40、5.60、5.88、7.37、7.52、8.25、8.70、8.85、
10.5および12.12μに特性吸収帯。 次のようにしても同じ化合物が得られる。 ｂ） チオ酢酸ナトリウム水溶液1.5当量を（3S，
4R）−４−アセトキシ−３−メトキシ−２−オ
キソアゼチジン（製法は後記参照）40mgのりん
酸塩緩衝剤（PH＝７）1.5mlおよびジオキサン
0.1ml中の溶液に添加し、この混合物を室温で
30分間かきまぜる。この反応混合物を塩化メチ
レンで抽出し、分離した有機溶液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥する。溶剤を真空蒸発し、残さを
トルエン／酢酸エチル（３：１）を用いシリカ
ゲル上でクロマトグラフ処理することにより精
製する。こうして得た標題化合物のIRスペク
トル（塩化メチレン中）はａ）に従つて得た生
成物のものと同一である。 例 56 ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２
−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル ２−エトキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル1.15gおよび分子フルイA44gを
（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メトキシ−
２−オキソアゼチジン350mgの無水トルエン24ml
および無水ジメチルホルムアミド６mlの混合物中
の溶液に添加し、この混合物を窒素雰囲気下室温
で一晩かきまぜる。分子フルイをろ過し、ろ液を
真空蒸発により濃縮する。残さをシリカゲル上で
クロマトグラフ処理し、トルエンおよびトルエ
ン／酢酸エチル（19：１）を用い溶離することに
よつて標題化合物が得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：2.86、3.39、
5.60、5.68、5.88、6.21、6.56、7.41、8.26、9.01
および11.76μに特性吸収帯。 例 57 ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２
−クロル酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−
ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル0.6g
の乾燥テトラヒドロフラン７ml中の溶液を−15℃
に冷却し、塩化チオニル0.19mlを添加する。次に
乾燥テトラヒドロフラン0.4ml中のトリエチルア
ミン0.37mlを同じ温度で滴加する。この反応混合
物を０℃で１時間かきまぜ、冷塩化メチレンで希
釈し、氷冷2NHCl溶液で洗浄する。水と共に振
盪することにより数回抽出した後、塩化メチレン
溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃
縮する。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.41、5.59、
5.65、5.88、6.21、6.56、7.41、8.23、8.55、9.05、
10.5および11.76μに特性吸収帯。 例 58 ２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２
−トリフエニルホスホラニリデン酢酸４−ニト
ロベンジルエステル トリフエニルホスフイン0.84gを２−〔（3S，
4R）−４−アセチルチオ−３−メトキシ−２−オ
キソアゼチジン−１−イル〕−２−クロル酢酸ｐ
−ニトロベンジルエステル0.63gの乾燥テトラヒ
ドロフラン1.8ml中の溶液に添加し、この混合物
を窒素雰囲気下室温で一晩かきまぜる。この混合
物を塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム冷
飽和水溶液で洗浄する。更に水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、真空蒸発により濃縮すると
粗製の標題化合物が得られ、これをトルエン／酢
酸エチル（19：１〜３：１）を用いシリカゲル上
でクロマトグラフイー処理することにより精製す
る。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.40、5.67、
5.90、6.20、6.58、7.46および9.05μに特性吸収帯。 例 59 （5R，6R）−２−メチル−６−メトキシ−２
−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル 触媒量の３，５−ジ第３ブチル−４−ヒドロキ
シトルエンを２−〔（3S，4R）−４−アセチルチオ
−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル〕−２−トリフエニルホスホラニリデン酢酸ｐ
−ニトロベンジルエステル74mgの無水トルエン30
ml中の溶液に添加し、この混合物を窒素雰囲気下
で３時間還流する。トルエンを真空蒸発し、残さ
をトルエン／酢酸エチル（19：１）を用いシリカ
ゲル上でクロマトグラフ処理する。標題化合物が
固体状態で得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.41、5.60、
5.85、6.63、6.58、7.41、7.60、8.23、9.26および
11.76μに特性吸収帯。 例 60 ３−エチル−４−（２−アセチルアミノエチル
チオチオカルボニルチオ）−２−オキソアゼチ
ジン（ラセミ体シス−トランス化合物） ａ） ４−アセトキシ−３−エチルアゼチジン−
２−オン（シス−およびトランス−異性体の比
率６：４のラセミ体混合物）0.78g（5mモル）
のジオキサン２ml中の溶液をカリウム（２−ア
セチルアミンエチル）−トリチオカーボネート
1.17gの過冷却したりん酸塩緩衝剤（PH＝７）
20ml中の溶液に窒素雰囲気下で滴下し、この混
合物を60分間かきまぜる。この反応混合物を遠
心分離にかけ、上澄溶液をデカンテーシヨン
し、油状残さを塩化メチレンに溶解する。有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発によ
つて濃縮する。残さをジエチルエーテルと共に
１回すりつぶし、更にその形で加工する。 TLC：Rf＝0.16（酢酸エチル）；IRスペクト
ル（CH2Cl2）：2.92、2.97、5.63、5.97、6.62、
9.35および12.34μに吸収帯。 二つの原料は次のようにして作ることができ
る。 ｂ） Ｎ−クロルスルホニルイソシアネート
42.7g（26.3ml、0.302モル）をブト−１−エニル
アセテート34.5g（0.302モル）の乾燥塩化メチ
レン35ml中のかきまぜた溶液に−10℃で30分か
かつて滴下する。０℃で更に４時間かきまぜた
後、反応混合物を過冷却した塩化メチレン50ml
で希釈し、水32ml、水144g、重炭酸ナトリウ
ム113gおよび無水亜硫酸ナトリウム塩38.2gの
加水分解性混合物に滴加する。加水分解の間は
外部冷却により温度を０℃に保つ。有機相がも
早や酸性反応を示さなくなつたとき、反応混合
物をジエチルエーテル100mlで希釈し、セライ
トでろ過する。有機相を分離し、水性相をジエ
チルエーテル400mlで３回抽出し、有機相を合
併し、乾燥し、真空蒸発により濃縮する。残さ
をトルエン／酢酸エチル（２：１）を用いシリ
カゲル上でクロマトグラフ処理し、比率６：４
のシスおよびトランス−４−アセトキシ−２−
エチルアゼチジン−２−オンのラセミ体混合物
が油状物の形で得られる。 IRスペクトル（CH2Cl2）：2.94、5.60、5.75、
7.35、8.06および8.85μに吸収帯。 ｃ） ２−アセチルアミノエチルメルカプタン
1.708g（14.35mモル）の無水エタノール２ml中
の溶液を水酸化カリウム0.80g（14.35mモル）の
無水エタノール５ml中の溶液に、かきまぜそし
て10〜15℃に冷却しながら、0.5時間で滴加す
る。更に30分後に２硫化炭素1.09g（14.3mモル）
の無水エタノール３ml中の溶液を添加し、温度
を10〜15℃に保つ。この反応混合物を室温で更
に３時間かきまぜ、冷浴中で20分間冷却する。
黄色の結晶性沈殿をろ過し、無水エタノールで
１回洗浄し、融点171〜174℃のカリウム（２−
アセチルアミノエチル）−トリチオカーボネー
トが得られる。 IRスペクトル（KBr）：2.95、6.18、6.50、
7.00、7.32、7.43、7.79、8.33、9.09および11.83μ
に吸収帯。 例 61 ２−〔３−エチル−４−（２−アセチルアミノエ
チルチオチオカルボニルチオ）−２−オキソア
ゼチジン−１−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸ｐ
−ニトロベンジルエステル（ラセミ体シス−ト
ランス化合物） ２−エトキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル4.20g（16.5mモル）を３−エチ
ル−４−（２−アセチルアミノエチルチオチオカ
ルボニルチオ−２−オキソアゼチジン（ラセミ体
シス−トランス化合物）3.30g（11mモル）のトル
エン120mlおよびジメチルホルムアミド32ml中の
溶液に室温で添加する。新たに乾燥した分子フル
イを添加した後、この混合物を窒素雰囲気下室温
で３時間かきまぜる。分子フルイをろ過し、トル
エン20mlで洗浄し、ろ液および洗浄液を一緒にし
て真空蒸発により濃縮する。残さを高真空中で乾
燥し、次にジエチルエーテルと共にすりつぶして
未反応の２−エトキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−
ニトロベンジルエステルを除く。次の物理化学的
性質を持つた標題化合物が得られる。 TLC：Rf＝0.16（酢酸エチル）；IRスペクトル
（CH2Cl2）：2.86、2.92、3.03、5.65、5.71、5.97、
6.58、7.41および8.37μに吸収帯。 例 62 ２−〔３−エチル−４−（２−アセチルアミノエ
チルチオチオカルボニルチオ）−２−オキソア
ゼチジン−１−イル〕−２−トリフエニルホス
ホラニリデン酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（ラセミ体シス−トランス化合物） ２−〔３−エチル−４−（２−アセチルアミノエ
チルチオチオカルボニルチオ）−２−オキソアゼ
チジン−１−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル（ラセミ体シス−トランス
化合物）5.52g（11mモル）の無水テトラヒドロフ
ラン30ml中の溶液を−15℃に冷却し、かきまぜな
がら塩化メチレン1.02ml（14mモル）を添加し、
続いてトリエチルアミン1.95ml（14mモル）を
徐々に添加する。この反応混合物を０℃で20分間
かきまぜ、塩化メチレン150mlを添加し、氷冷1N
塩酸で洗浄を行う。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空蒸発により濃縮する。こうして得た粗
製の２−〔３−エチル−４−（２−アセチルアミノ
エチルチオチオカルボニルチオ）−２−オキソア
ゼチジン−１−イル〕−２−クロル酢酸ｐ−ニト
ロベンジルエステルを乾燥テトラヒドロフラン３
mlに溶解し、トリフエニルホスフイン6gを添加
し、この混合物を室温で24時間かきまぜる。この
反応混合物を塩化メチレン200mlで希釈し、重炭
酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し真空蒸発により濃縮する。酢酸エチ
ルを用いシリカゲル上でクロマトグラフ処理した
後、残さから標題化合物が得られる。 TLC：Rf＝0.19（酢酸エチル）；IRスペクトル
（CH2Cl2）：2.93、5.70、5.97、6.17、6.58、6.99、
7.00、8.07、8.33および9.39μに吸収帯。 例 63 ２−（２−アセチルアミノエチルチオ）−６−エ
チル−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（ラセミ体シス−およびトラ
ンス化合物） 触媒量のハイドロキノンを２−〔３−エチル−
４−（２−アセチルアミノエチルチオチオカルボ
ニルチオ）−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−
２−トリフエニルホスホラニリデン酢酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル（ラセミ体シス−トランス化
合物）1.75g（2.34mモル）の乾燥ｏ−キシレン
1500ml中の溶液に添加し、この混合物を窒素雰囲
気下でかきまぜながら７時間還流する。溶剤を真
空蒸発し、残さを酢酸エチルを用いシリカゲル上
でクロマトグラフ処理する。シス−およびトラン
ス標題化合物の混合物が得られる。 シス−およびトランス標題化合物は薄層クロマ
トグラフイー（シリカゲルとメチルイソブチルケ
トン）およびカラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲルと酢酸エチル）の組合せによつて得ることが
できる。 シス化合物：融点：141〜142℃（塩化メチレ
ン／ジエチルエーテルから結晶した後）；TLC：
Rf＝0.62（メチルイソブチルケトン）；IRスペクト
ル（CH2Cl2）：2.93、5.62、5.98、6.60、7.46、
7.57、8.44および9.09μに吸収帯。 トランス化合物：融点：132〜133℃（塩化メチ
レン／ジエチルエーテルから結晶した後）；
TLC；Rf＝0.56（メチルイソブチルケトン）；IR
スペクトル（CH2Cl2）：2.92、5.62、5.96、6.58、
7.44、7.58、8.40および9.01μに吸収帯。 例 64 ２−（２−アセチルアミノエチルチオ）−６−エ
チル−２−ペネム−３−カルボン酸（ラセミ体
シス−およびトランス化合物） ａ） 0.2N重炭酸ナトリウム水溶液４mlおよび
10％パラジウム／炭素触媒200mgを２−（２−ア
セチルアミノエチルチオ）−６−エチル−２−
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（ラセミ体シス化合物）100mg（0.22m
モル）の無水酢酸エチル６ml中の溶液に添加
し、この混合物を水素雰囲気下常圧で60分間か
きまぜる。けいそう土により水素化混合物から
触媒をろ過する。水性相を分離し、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、５％くえん酸水溶液で酸性に
し、塩化メチレンで充分に抽出する。合併した
塩化メチレン相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
ろ過し、真空蒸発により濃縮し、高真空中で乾
燥する。こうして得たシス標題化合物は次の物
理化学的性質を持つ。 融点：153〜154℃（塩化メチレン／ジエチル
エーテルから結晶後）；IRスペクトル
（KBr）：3.08、3.22、3.39、3.42、3.50、3.77、
4.08、5.67、6.06、6.21、6.35、6.75、7.04、
7.69、7.93、8.27、9.01、9.62および14.38μに吸
収帯。 ｂ） 同様にして２−（２−アセチルアミノエチ
ルチオ）−６−エチル−２−ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体
トランス化合物）100mgからトランス標題化合
物が得られる。 IRスペクトル（KBr）：3.01、3.39、3.44、
5.68、6.10、6.85、7.75、8.16、8.47および8.93μ
に吸収帯。 例 65 ３−エチル−４−（４−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノブチリルチオ）−２−オ
キソアゼチジン（比率１：４のラセミ体シス−
トランス化合物） ４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノチオ酪酸7.95g（26.7mモル）の1N水酸化ナトリ
ウム溶液26.7ml中の冷間で作つた溶液を３−エチ
ル−４−アセトキシアゼチジン−２−オン（比率
６：４のラセミ体シス−トランス化合物）3.24g
（20mモル）のジオキサン50ml中の過冷却した溶
液に滴加し、この混合物を室温で２時間かきまぜ
る。この反応混合物を塩化メチレンで充分に抽出
する。合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空蒸発により濃縮する。残さをトルエン／
酢酸エチル（９：１、４：１および１：１）を用
いシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、次の物
理化学的性質を持つ標題化合物が得られる。 TLC：Rf＝0.10（トルエン／酢酸エチル１：
１）；IRスペクトル（CH2Cl2）：2.81、2.92、
5.66、5.81、5.94、6.58、7.52および8.20μに吸収
帯。 原料として使用したチオカルボン酸は次のよう
にして得られる： ａ） ｐ−ニトロベンジルクロロホーメート
25.87g（0.12mモル）の乾燥ジオキサン100ml中
の溶液を４−アミノ酪酸10.30g（0.1mモル）の
1N水酸化ナトリウム溶液300ml中の溶液に氷浴
中で20分間滴加する。この反応混合物を室温で
３時間かきまぜ、酢酸エチルで洗浄し、2N塩
酸で洗浄する。沈殿した４−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ酪酸をろ過し、酢酸
エチルから再結晶する。融点：145〜146℃。 ｂ） トリエチルアミン2.2g（20mモル）および
イソブチルクロロホーメート1.4ml（10mモル）
の乾燥塩化メチレン20ml中の溶液を順次、４−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ酪
酸2.82g（10mモル）の乾燥塩化メチレン50ml中
の−10℃に冷却した溶液に添加する。この反応
混合物を１時間かきまぜ、次に強い硫化水素流
を２時間通す。2N硫酸で酸性にした後、有機
相を分離し、乾燥し、真空蒸発により濃縮す
る。こうして得た４−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノチオ酪酸は更に精製しない
で使用することができる。 例 66 ２−〔３−エチル−４−（４−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノブチリルチオ）−２
−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−ヒドロ
キシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ
体シス−トランス化合物） ３−エチル−４−（４−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノブチリルチオ）−２−オキ
ソアゼチジン（ラセミ体シス−トランス化合物）
6.50g（16.45mモル）および２−エトキシ−２−ヒ
ドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル8.41g
を室温でトルエン160mlおよびジメチルホルムア
ミド40mlに溶解する。新たに乾燥した分子フルイ
約15gを添加した後、この混合物を窒素雰囲気下
室温で３時間かきまぜる。分子フルイをろ過し、
ジメチルホルムアミド／トルエン（１：４）で洗
浄する。ろ液を真空蒸発により濃縮し、高真空中
で乾燥し、残さをジエチルエーテルと共にすりつ
ぶして未反応の２−エトキシ−２−ヒドロキシ酢
酸ｐ−ニトロベンジルエステルを除去する。この
粗製標題化合物は次の物理化学的性質持つ。 TLC：Rf＝0.1（トルエン／酢酸エチル１：
１）；IRスペクトル（CH2Cl2）：2.83、2.90、
5.67、5.73、5.80、5.90、6.58、7.52、8.26および
9.52μに吸収帯。 例 67 ２−〔３−エチル−４−（４−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノブチリルチオ）−２
−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−トリフ
エニルホスホラニリデン酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（ラセミ体シス−トランス化合物） ａ） 塩化チオニル3.06ml（42mモル）およびト
リエチルアミン5.85ml（12mモル）を２−〔３
−エチル−４−（４−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノブチリルチオ）−２−オキ
ソアゼチジン−１−イル〕−２−ヒドロキシ酢
酸ｐ−ニトロベンジルエステル10.40g（17.2mモ
ル）の無水ジオキサン40ml中の混合物に−15℃
で順次滴加する。この反応混合物を窒素雰囲気
下０℃で20分間かきまぜ、塩化メチレン200ml
で希釈し、冷却した1N塩酸で洗浄する。有機
相を乾燥し、真空蒸発により濃縮する。 ｂ） こうして得た粗製２−〔３−エチル−４−
（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノブチルチオ）−２−オキソアゼチジン−１
−イル〕−２−クロル酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステルを最小量のテトラヒドロフランに溶解
し、トリフエニルホスフイン9gを添加し、こ
の混合物を窒素雰囲気下室温で一晩かきまぜ
る。この反応混合物を塩化メチレン250mlで希
釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
乾燥し、真空蒸発により濃縮する。残さをトル
エン／酢酸エチル（１：１）を用いシリカゲル
上でクロマトグラフ処理し、次の物理化学的性
質を持つた標題化合物が得られる。 TLC：Rf＝0.05（トルエン／酢酸エチル１：
１）；IRスペクトル（CH2Cl2）：2.90、5.73、
5.80、5.94、6.58、7.52、8.20および9.35μに吸収
帯。 例 68 ６−エチル−５−（３−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノプロピル）−２−ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（ラセミ体シス−トランス化合物） 触媒量のハイドロキノンを２−〔３−エチル−
４−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノブチリルチオ）−２−オキソアゼチジン−
１−イル〕−２−トリフエニルホスホラニリデン
酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（ラセミ体シス
−トランス化合物）5.40g（6.36mモル）の乾燥ト
ルエン1500ml中の溶液に添加し、この混合物を窒
素雰囲気下100℃で20時間かきまぜる。溶剤を真
空蒸発し、残さをトルエン／酢酸エチル（４：
１）を用いシリカゲル上でクロマトグラフ処理す
る。シス−およびトランス標題化合物の混合物が
１：10の比率で得られ、これは次の物理化学的性
質を持つ。 TLC：Rf＝0.22（トルエン／酢酸エチル１：
１）；IRスペクトル（CH2Cl2）：2.90、5.62、
5.81、5.85、6.58、7.52、7.87および8.20μに吸収
帯。クロマトグラフイーを繰返すことによりシス
−およびトランス化合物を純粋な形で得ることが
できる。 例 69 ６−エチル−２−（３−アミノプロピル）−２−
ペネム−３−カルボン酸（ラセミ体シス−トラ
ンス化合物） りん酸水素２ナトリウム2gおよび10％パラジ
ウム／炭素触媒4gを６−エチル−２−（３−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノプロピ
ル）−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（ラセミ体シス−トランス化合
物）2g（3.5mモル）のジオキサン600ml、エタノ
ール330mlおよび水600ml中の溶液に添加し、この
混合物を水素雰囲気下常圧で１時間かきまぜる。
けいそう土により触媒を水素化混合物からろ過す
る。ろ液を酢酸エチル1500mlで３回洗浄し、親媒
化する。この親媒化物を水／アセトニトリル
（９：１）を用いシリル化シリカゲル（薄層板
ANTEC−GEL、UP−C12）上で２回クロマトグ
ラフ処理し、次の物理化学的性質を持つた標題化
合物（シス：トランス比＝約１：10）が得られ
る。 TLC（ANTEC−GEL、UP−C12）：Rf＝0.55
（水／アセトニトリル９：１）；IRスペクトル
（KBr）：2.94、3.39、5.68、6.41、7.33、7.81、
8.93、12.82および14.28μに吸収帯。 純粋なシス−またはトランス原料を使用すると
純粋なシス−およびトランス標題化合物を得るこ
とができる。 例 70 ２−〔（3S，4S）−および（3S、4R）−４−アセ
トキシ−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン
−１−イル〕−３−メチレン酪酸β，β，β−
トリクロルエチルエステル 氷酢酸0.114mlおよびトリメチルホスフアイト
0.35mlを無水ベンゼン13ml中の（6S）−６−メト
キシペニシラン酸β，β，β−トリクロルエチル
エステル−１−オキサイド200mgに添加し、この
混合物を７時間還流する。溶剤を真空蒸発し、残
さをトルエン／酢酸エチル（19：１および９：
１）を用いシリカゲル上でクロマトグラフ処理す
ることにより精製する。こうして標題化合物を分
離することができる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.42、5.62、
5.68、7.25、7.35、8.26、9.01、10.93および11.83μ
に（3S，4R）−異性体（トランス化合物）の特性
吸収帯；3.42、5.61、5.7、7.25、7.35、8.21、9.61
および10.93μに（3S，4S）−異性体（シス化合
物）の特性吸収帯。 シス−対トランス化合物の比率は略１：１であ
る。 例 71 ２−〔（3S，4S）−および（3S、4R）−４−アセ
トキシ−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン
−１−イル〕−２−メチルクロトン酸β，β，
β−トリクロルエチルエステル ２−〔（3S，4S）−および（3S、4R）−４−アセ
トキシ−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン−
１−イル〕−２−メチレン酪酸β，β，β−トリ
クロルエチルエステル0.93gの無水塩化メチレン
60ml中の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン
0.33mlと共に10分間かきまぜる。次にこの反応混
合物を4Nりん酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液
および水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
する。溶剤を真空蒸発し、残さをシリカゲル上で
のクロマトグラフイーにより精製する。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.41、5.60、
5.73、6.13、7.19、7.33、8.26、9.09、9.57、
10.64、10.87および12.19μに特性吸収帯。 例 72 ２−〔（3S，4S）−および（3S、4R）−４−アセ
トキシ−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン
−１−イル〕−２−オキソ酢酸β，β，β−ト
リクロルエチルエステル ２−〔（3S，4S）−および（3S、4R）−４−アセ
トキシ−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン−
１−イル〕−３−メチルクロトン酸β，β，β−
トリクロルエチルエステル0.91gの酢酸メチル130
ml中の−30℃に冷却した溶液にオゾン３当量を供
給する。オゾン処理の後、この混合物を同じ温度
で15分間放置し、続いて過剰のオゾンを窒素流に
より除去する。この反応混合物を10％亜硫酸ナト
リウム水溶液そして次に塩化ナトリウム溶液によ
り０℃で洗浄する。合併した水溶液を酢酸エチル
により更に３回再抽出する。合併した有機抽出物
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発により濃
縮する。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.41、5.46、
5.68、5.81、7.27、8.23、8.40、9.52および9.90μに
特性吸収帯。 例 73 （3S，4S）−および（3S、4R）−４−アセトキ
シ−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン ２−〔（3S，4S）−および（3S、4R）−４−アセ
トキシ−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン−
１−イル〕−２−オキソ酢酸β，β，β−トリク
ロルエチルエステル120mgのメタノール25ml、酢
酸メチル3.5mlおよび水0.5ml中の溶液を20分間還
流する。溶剤を真空蒸発し、残さをトルエン／酢
酸エチル（９：１）を用いシリカゲル上でクロマ
トグラフ処理した後に純粋な（3S，4R）−４−ア
セトキシ−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン
が得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：2.96、3.42、
5.57、5.73、7.30、8.23、8.70、8.85、9.62、10.0
および10.20μに特性吸収帯；更に溶離した純粋な
（3S，4S）−４−アセトキシ−３−メトキシ−２
−オキソアゼチジンのIRスペクトル（塩化メチ
レン中）：2.94、3.41、5.56、5.73、7.35、7.49、
8.20および9.52μに特性吸収帯。 例 74 （3S，4R）−４−（２−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノエチルチオチオカルボニ
ルチオ）−３−メトキシ−２−オキソアゼチジ
ン カリウム２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノエチルトリチオカーボネート422mgの
水１ml中の溶液を（3S、4S）−４−アセトキシ−
３−メトキシ−２−オキソアゼチジン159mg（1m
モル）のりん酸塩緩衝剤（PH＝７）３mlおよびジ
オキサン0.2ml中の溶液に窒素雰囲気下室温で滴
加し、この混合物を同じ温度で30分間かきまぜ
る。この反応混合物を塩化メチレンで充分に抽出
する。合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空蒸発により濃縮する。残さをシリカゲル
上でクロマトグラフ処理し、次の性質を持つ標題
化合物が得られた。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：2.95、5.62、
5.78、6.21、6.56、7.41、8.26および9.25μに特性
吸収帯。 例 75 ２−〔（3S，4R）−４−（２−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノエチルチオチオカル
ボニルチオ）−３−メトキシ−２−オキシアゼ
チジン−１−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−
ニトロベンジルエステル 例23と同様にして、無水トルエン22mlおよび無
水ジメチルホルムアミド5.5ml中の（3S，4R）−
４−（２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノエチルチオチオカルボニルチオ）−３−メ
トキシ−２−オキソアゼチジン646mg（1.5mモ
ル）を新たに乾燥した分子フルイの存在下で２−
エトキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル848mgと反応させる。仕上げそしてシ
リカゲル上でクロマトグラフ処理した後に標題化
合物が得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：5.62、5.7、
5.78、6.56、7.41および8.26μに特性吸収帯。 例 76 ２−〔（3S，4R）−４−（２−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノエチルチオチオカル
ボニルチオ）−３−メトキシ−２−オキソアゼ
チジン−１−イル〕−２−トリフエニルホスホ
ラニリデン酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル 例24と同様にして、無水テトラヒドロフラン
0.23ml中の塩化チオニル0.12mlおよびトリエチル
アミン0.23mlを２−〔（3S，4R）−４−（２−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエチルチ
オチオカルボニルチオ）−３−メトキシ−２−オ
キソアゼチジン−１−イル〕−２−ヒドロキシ酢
酸ｐ−ニトロベンジルエステル640mgの無水テト
ラヒドロフラン4.5ml中の溶液に添加する。反応
し仕上げた後、無水テトラヒドロフラン1.15ml中
の中間体として得られた粗製２−〔（3S，4R）−４
−（２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノエチルチオチオカルボニルチオ）−３−メト
キシ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−
クロル酢酸ｐ−ニトロベンジルエステルに添加す
る。仕上げそしてシリカゲル上でクロマトグラフ
処理した後、標題化合物が得られる。 IRスペクトル（塩化メチレン中）：3.4、5.7、
5.78、6.15、6.55、7.45および8.26μに特性吸収帯。 例 77 （6S，5R）−２−（２−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノエチルチオ）−６−メト
キシ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル 例25と同様にして、２−〔（3S，4R）−４−（２
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエ
チルチオチオカルボニルチオ）−３−メトキシ−
２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−トリフ
エニルホスホラニリデン酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステル500mgの無水ｏ−キシレン165ml中の溶液
を還流下でかきまぜる。仕上げそしてトルエン／
酢酸エチル（19：１〜９：１）を用いシリカゲル
上でクロマトグラフ処理した後、標題化合物が得
られる。 IRスペクトル（CH2Cl2）：5.57、5.78、5.9、
6.55、7.45および8.26μに吸収帯。 例 78 （6S，5R）−２−（２−アミノエチルチオ）−６
−メトキシ−２−ペネム−３−カルボン酸 例69と同様にして、（6S，5R）−２−（２−４−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメチルチ
オ）−６−メトキシ−２−ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル295mgのジオキサ
ン85ml、エタノール47mlおよび水85ml中の溶液を
リン酸水素２ナトリウム286mgおよび10％パラジ
ウム／炭素触媒570mgで処理し、混合物を水素雰
囲気下常圧でかきまぜる。反応させ仕上げた後に
次のIRスペクトル（KBr）を持つた標題化合物
が得られる：2.8〜4.16、5.68、6.41および8.26μに
吸収帯。 例 79 （3S，4R）−４−（４−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノブチリルチオ）−３−メ
トキシ−２−オキソアゼチジン 例55 ｂ）と同様にして、４−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノチオ酪酸ナトリウム
塩480mgの水溶液をりん酸塩緩衝剤（PH＝７）６
mlおよびジオキサン0.4ml中の（3S，4S）−４−ア
セトキシ−２−メトキシ−２−オキソアゼチジン
159mgに添加する。仕上げそしてシリカゲル上で
クロマトグラフ処理した後、次のIRスペクトル
（CH2Cl2）を持つ標題化合物が得られる：2.95、
5.6、5.78、5.87、6.56、7.41および8.26μに特性吸
収帯。 例 80 ２−〔（3S，4R）−４−（４−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノブチリルチオ）−３
−メトキシ−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル〕−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジル
エステル 例23と同様にして、無水トルエン15mlおよび無
水ジメチルホルムアミド3.7ml中の（3S，4R）−
４−（４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノブチリルチオ）−３−メトキシ−２−オキ
ソアゼチジン400mgを新たに乾燥した分子フルイ
の存在下で２−エトキシ−２−ヒドロキシ酢酸ｐ
−ニトロベンジルエステル565mgと反応させる。
仕上げそしてシリカゲル上でクロマトグラフ処理
した後、次のIRスペクトル（CH2Cl2）を持つた
標題化合物が得られる：5.6、5.7、5.78、5.87、
6.56、7.41および8.26μに特性吸収帯。 例 81 ２−〔（3S，4R）−４−（４−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノブチリルチオ）−３
−メトキシ−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル〕−２−トリフエニルホスホラニリデン酢酸
ｐ−ニトロベンジルエステル 例24と同様にして、無水テトラヒドロフラン
0.23ml中の塩化チオニル0.12mlそして次にトリエ
チルアミン0.23mlを２−〔（3S，4R）−４−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノブチリルチ
オ）−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン−１
−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル606mgの無水テトラヒドロフラン4.5ml
中の溶液に添加する。反応させ仕上げた後に、ト
リフエニルホスフイン0.54gを得られた粗製２−
〔（3S，4R）−４−（４−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノブチリルチオ）−３−メトキ
シ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−ク
ロル酢酸ｐ−ニトロベンジルエステルに無水テト
ラヒドロフラン1.15ml中で添加する。仕上げそし
てシリカゲル上でクロマトグラフ処理すると次の
IRスペクトル（CH2Cl2）を持つた標題化合物が
得られる：5.7、5.78、5.9、6.55、7.45および
8.26μに特性吸収帯。 例 82 （6S，5R）−２−（３−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノプロピル）−６−メトキ
シ−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル 例68と同様にして、２−〔（3S，4R）−４−（４
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノブ
チリルチオ−３−メトキシ−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル〕−２−トリフエニルホスホラニリ
デン酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル400mgの無
水トルエン160ml中の溶液を還流下でかきまぜる。
仕上げそしてトルエン／酢酸エチル（19：１〜
９：１）を用いシリカゲル上でクロマトグラフ処
理した後、標題化合物が得られる。 IRスペクトル（CH2Cl2）：5.57、5.78、5.85、
6.55、7.47および8.26μに特性吸収帯。 例 83 （6S，5R）−２−（３−アミノプロピル−６−
メトキシ−２−ペネム−３−カルボン酸 例69と同様にして、（6S，5R）−２−（３−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノプロピ
ル）−６−メトキシ−２−ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル572mgのジオキサ
ン170ml、エタノール94mlおよび水170ml中の溶液
をリン酸水素２ナトリウム571mgおよび10％パラ
ジウム／炭素触媒1.14gで処理し水素雰囲気下で
かきまぜる。反応させそして仕上げた後に、次の
IRスペクトル（KBr）を持つた標題化合物が得
られる：2.75〜4.15、5.67、6.42および8.25μに吸
収帯。 例 84 ２−〔（3S，4R）−および（3S，4R）−４−クロ
ル−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン−１
−イル〕−３−メチルクロトン酸β，β，β−
トリクロルエチルエステル CCl4中の1.1M塩素溶液3.25mlを−80℃で無水
塩化メチレン９ml中の（6S）−６−メトキシペニ
シラン酸β，β，β−トリクロルエチルエステル
612mgに滴加する。−80℃で２時間かきまぜた後、
反応混合物を室温で１時間かかつて仕上げる。溶
剤を真空蒸発し、残さを10％水−シリカゲル上で
クロマトグラフ処理する。次のIRスペクトル
（CH2Cl2中）を持つた標題化合物が得られる：
3.41、5.60、5.76、6.15、7.22、7.35、8.33、9.09、
9.52および12.20μに特性吸収帯。得られた混合物
中の（3S，4S）−化合物対（3S，4R）−化合物の
比は１：10である。 例 85 ２−〔2S，4S〕−および（3S，4R）−４−クロ
ル−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン−１
−イル〕−３−オキソ酢酸β，β，β−トリク
ロルエチルエステル ２−〔（3S，4S）−および（3S，4R）−４−クロ
ル−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン−１−
イル〕−３−メチルクロトン酸β，β，β−トリ
クロルエチルエステル210mgの酢酸メチル30ml中
の−35℃に冷却した溶液にオゾン３当量を供給す
る。オゾン処理の後、この混合物を同じ温度で15
分間放置し、次に過剰のオゾンを窒素流により除
去する。この反応混合物を10％重亜流酸水溶液で
０℃でそして塩化ナトリウム溶液で洗浄する。合
併した水溶液を酢酸メチルで更に３回再抽出す
る。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真
空蒸発により濃縮する。粗製標題化合物は次の
IRスペクトル（CH2Cl2中）を持つ：3.41、5.46、
5.65、5.80、7.46、8.23、8.47、8.89、9.57、9.95
および11.90μに特性吸収帯。 例 86 （3S，4S）−および（3S，4R）−４−クロル−
３−メトキシ−２−オキソアゼチジン ２−〔（3S，4S）−および（2S，4R）−４−クロ
ル−３−メトキシ−２−オキソアゼチジン−１−
イル〕−２−オキソ酢酸β，β，β−トリクロル
エチルエステル339mgおよび２，４−ジニトロフ
エニルヒドラジン197mgのテトラヒドロフラン９
ml中の溶液を30分間還流する。溶剤を蒸発し、残
さをシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。標
題化合物は次のIRスペクトル（CH2Cl2）を持
つ：2.94、5.56、8.26および9.09μに特性吸収帯。 例 87 （3S，4R）−４−（４−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノブチリルチオ）−３−メ
トキシ−２−オキソアゼチジン ４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノチオ酪酸ナトリウム350mgの水４ml中の溶液を
（3S，4R）−４−クロル−３−メトキシ−２−オ
キソアゼチジン135mgのりん酸塩緩衝剤（PH＝７）
６mlおよびジオキサン0.4ml中の溶液によう化ナ
トリウム150mgの存在下で滴加する。室温で30分
間かきまぜた後、この混合物を塩化メチレンで充
分に抽出する。有機相を除き、硫酸ナトリウム上
で乾燥した後、溶剤を真空蒸発し、残さをシリカ
ゲル上でクロマトグラフ処理する。標題化合物は
次のIRスペクトル（CH2Cl2）を持つ：2.95、5.6、
5.78、5.87、6.56、7.41および8.26μに吸収帯。 例 88 相当する原料および場合により相当する中間体
を使用し、前記例と同様にして次の各化合物が得
られる：ラセミ体６−ヒドロキシメチル−２−ペ
ネム−３−カルボン酸〔UV（水）λnax304、
256nm〕、ラセミ体６−ヒドロキシメチル−２−
エチルチオ−２−ペネム−２−カルボン酸〔UV
（リン酸緩衝液、PH7.4）λnax325、254nm〕、（5R，
6S）６−ヒドロキシメチル−２−（２−アミノエ
チルチオ）−２−ペネム−３−カルボン酸〔UV
（リン酸緩衝液、PH7.4）λnax321、254nm〕、ラセ
ミ体６−（１−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−
３−カルボン酸〔UV（エタノール）λnax311、
260nm；IR（KBr）：1790、1675cm-1〕、（5R，6S，
8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（３−
アミノプロピル）−２−ペネム−３−カルボン酸
〔UV（水）λnax306、261nm〕、（5R，6S，8R）−
６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（３−アセチ
ルアミノプロピル）−２−ペネム−３−カルボン
酸〔UV（エタノール）λnax310、263nm〕、（5R，
6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−エ
チルチオ−２−ペネム−３−カルボン酸〔UV
（リン酸緩衝液、PH7.4）λnax322、253nm〕、ラセ
ミ体６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（２−ア
ミノエチルチオ）−２−ペネム−３−カルボン酸
〔UV（水）λnax322、252nm〕。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の式（XII）、 （式中、Raは低級アルキル、フエニル−低級ア
    ルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコ
    キシ又はフエノキシ−低級アルカノイルオキシで
    あり；R1は水素、低級アルキル、アミノ−低級
    アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキ
    ル、低級アルキルチオ、アミノ−低級アルキルチ
    オ又は低級アルカノイルアミノ−低級アルキルチ
    オであり；基Ra及び／又はR1中の官能基は好ま
    しくは保護された形であり、RA 2はカルボニル基
    −Ｃ（＝Ｏ）−と一緒になつて保護されたカルボキ
    シル基を構成し；Z′は酸素又は硫黄である） で表わされる化合物。 ２ Raがメチル、メトキシ又はフエノキシアセ
    トキシであり、R1がメチルであり、Z′が酸素で
    あり、そしてRA 2がメトキシ又は２，２，２−ト
    リクロロエトキシである、特許請求の範囲第１項
    に記載の式（XII）の化合物。
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Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880793A (en) * 1978-07-24 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors
US5071843A (en) * 1978-07-24 1991-12-10 Merck & Co., Inc. Combination of 2-substituted carbapenems with dipeptidase inhibitors
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
US4282150A (en) 1978-12-18 1981-08-04 Bristol-Myers Company 2,6-Disubstituted penem compounds
US4272437A (en) 1978-12-18 1981-06-09 Bristol-Myers Company Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates
ATE3041T1 (de) * 1979-01-10 1983-04-15 Schering Corporation 2-penem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
IL59081A0 (en) * 1979-01-10 1980-05-30 Schering Corp 2-penem compounds and a method for preparing them
IT1193922B (it) * 1979-02-24 1988-08-31 Erba Farmitalia Agenti antibatterici ed inibitori di beta -lattamasi e loro preparazione
JPS55153789A (en) * 1979-04-11 1980-11-29 Sankyo Co Ltd Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation
US4378314A (en) 1979-09-21 1983-03-29 Bristol Myers Company Antibacterial agents and metal containing azetidinone intermediates therefore
US4374065A (en) 1979-09-21 1983-02-15 Bristol-Myers Company Antibacterial agents of the β-lactam type
US4443463A (en) * 1979-11-05 1984-04-17 Schering Corporation (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(hydroxyalkylthio)-penem-3-carboxylates
ATE12773T1 (de) * 1980-02-28 1985-05-15 Schering Corp 2-penem-verbindungen, sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung.
SE8101464L (sv) * 1980-03-10 1981-09-11 Sankyo Co 2-penem-3-karboxylsyraderivat, deras framstellning och anvendning
JPS56142283A (en) * 1980-03-17 1981-11-06 Sankyo Co Ltd Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation
DE3176517D1 (en) * 1980-04-24 1987-12-17 Beecham Group Plc Beta-lactam compounds, their preparation and use
US4395418A (en) * 1980-06-06 1983-07-26 Sankyo Company Limited Penem-3-carboxylic acid derivatives
DE3121510A1 (de) * 1980-07-04 1982-06-16 Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano 6-alkyl-2-subst.-peneme und verfahren zu ihrer herstellung
DE3167198D1 (en) * 1980-08-16 1984-12-20 Beecham Group Plc Process for the preparation of 2-thio penem derivatives and intermediates therefor
ATE21105T1 (de) * 1980-11-06 1986-08-15 Hoechst Uk Ltd 7-oxo-4-thia-1-aza(3.2.0)heptan- und 7-oxo-4-thia-1-aza-(3.2.0)hept-2-en-derivate.
US4347183A (en) * 1981-02-02 1982-08-31 Schering Corporation Process for the synthesis of penems and carbapenems
JPS588084A (ja) * 1981-07-08 1983-01-18 Takeda Chem Ind Ltd （６ｒ）−置換−（５ｒ）−ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法
EP0070204B1 (en) * 1981-07-15 1987-11-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof
JPS58116487A (ja) * 1981-12-28 1983-07-11 Sumitomo Chem Co Ltd 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法
JPS58198486A (ja) * 1982-05-14 1983-11-18 Sankyo Co Ltd ペネムまたはカルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法
JPS5835190A (ja) * 1981-08-25 1983-03-01 Sankyo Co Ltd ペネム−３−カルボン酸誘導体
CA1190236A (en) * 1981-10-23 1985-07-09 Edward J.J. Grabowski Antibiotic synthesis
US4411906A (en) * 1981-11-25 1983-10-25 Schering Corporation (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-fluoroethylthio)-penem-3-carboxylates
NL8204720A (nl) * 1981-12-11 1983-07-01 Erba Farmitalia Werkwijze voor het bereiden van optisch actieve penemverbindingen.
NO831160L (no) * 1982-04-08 1983-10-10 Erba Farmitalia Fremstilling av substituerte penem-derivater
JPS591464A (ja) * 1982-06-26 1984-01-06 Sankyo Co Ltd β−ラクタム化合物及びその製法
ATE35270T1 (de) * 1982-07-08 1988-07-15 Hoechst Uk Ltd Antibakterielle penem-derivate.
DE3372968D1 (en) * 1982-11-16 1987-09-17 Ciba Geigy Ag Heterocyclyl-thio compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
US4540580A (en) * 1982-11-16 1985-09-10 Schering Corporation 2-[(1'R)-1'-Aminoalkyl]penems
PH21930A (en) * 1982-11-16 1988-04-08 Ciba Geigy Ag 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof
US4540579A (en) * 1982-11-16 1985-09-10 Schering Corporation 2-[(R) Amino acid alkyl]penems
DE3366926D1 (en) * 1982-11-16 1986-11-20 Schering Corp Penems, pharmaceutical compositions containing them, process for preparing them
EP0109362A1 (de) * 1982-11-16 1984-05-23 Ciba-Geigy Ag Heterocyclylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
US4435413A (en) 1983-01-28 1984-03-06 Schering Corporation (5R-6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-glycylaminoethylthio)-penem-3-carboxylic acid
DE3382761T2 (de) * 1982-11-29 1995-03-09 Schering Corp Verfahren zur Herstellung von Penem-Verbindungen.
FI77459C (fi) * 1982-12-08 1989-03-10 Erba Farmitalia Foerfarande foer framstaellning av (5r)-penemderivat.
JPS59152387A (ja) * 1983-02-10 1984-08-31 Shionogi & Co Ltd 新規ペネム化合物
DK141784A (da) * 1983-03-14 1984-09-15 Schering Corp Penemforbindelser, fremgangsmaader til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
EP0125207A1 (de) * 1983-05-06 1984-11-14 Ciba-Geigy Ag 2-Tetrazolylpropyl-2-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
EP0125208A1 (de) * 1983-05-06 1984-11-14 Ciba-Geigy Ag Aminoniederalkyl-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
US4725678A (en) * 1983-06-10 1988-02-16 Pfizer Inc. Azetidinone intermediates for the preparation of penem derivatives
US4595539A (en) * 1983-06-10 1986-06-17 Pfizer Inc. Preparation of penem derivatives and azetidinone intermediates
US4619783A (en) * 1983-06-10 1986-10-28 Pfizer Inc. Process and intermediates for the preparation of penem derivatives
US4554103A (en) * 1983-07-14 1985-11-19 Schering Corporation Preparation of 4-acyloxyazetidinones from acyl nitrates and penams
GB8321677D0 (en) * 1983-08-11 1983-09-14 Erba Farmitalia Preparation of penems
US4656165A (en) * 1983-09-02 1987-04-07 Ciba-Geigy Corporation Aminomethyl penem compounds
US4584133A (en) * 1983-11-07 1986-04-22 Schering Corporation Process for the production of penems
US4587241A (en) * 1983-11-28 1986-05-06 Schering Corporation Heterocyclic substituted penems
US5229381A (en) * 1983-12-01 1993-07-20 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US4680391A (en) * 1983-12-01 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5229510A (en) * 1983-12-01 1993-07-20 Merck & Co., Inc. β-lactams useful in determining the amount of elastase in a clinical sample
US4711886A (en) * 1984-07-02 1987-12-08 Merck & Co., Inc. β-lactam derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents
JPS62501556A (ja) * 1984-07-13 1987-06-25 メルシャン株式会社 新規２↓−オキソアゼチジン類、その製造方法および応用
US4617300A (en) * 1984-09-21 1986-10-14 Schering Corporation 2(N-heterocyclyl) penems
ATE93520T1 (de) * 1984-10-01 1993-09-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von optisch aktiven acyloxyazetidinonen.
US4761408A (en) * 1984-11-02 1988-08-02 Ciba-Geigy Corporation Crystalline aminomethyl compound
JPH075463B2 (ja) * 1985-03-09 1995-01-25 サントリー株式会社 抗菌剤
EP0199675A1 (de) * 1985-04-17 1986-10-29 Ciba-Geigy Ag Heterocyclyl-penem-Verbindungen
DE3752124T2 (de) * 1986-01-17 1998-03-26 Beecham Group Plc Verfahren zur Herstellung von Penem Derivaten und Zwischenprodukte zu dieser Herstellung
US4806637A (en) * 1986-03-17 1989-02-21 Schering Corporation 6-(Hydroxyethyl)-2-(heterocyclylthio)-penem-3-carboxylates
US4826832A (en) * 1986-05-06 1989-05-02 Ciba-Geigy Corporation Penen compounds
JP2526046B2 (ja) * 1986-12-26 1996-08-21 サントリー株式会社 ペネム誘導体、その製造法およびその用途
DE3882730D1 (de) * 1987-02-11 1993-09-09 Ciba Geigy Ag Bicyclische beta-lactam-carbonsaeuren.
US4751297A (en) * 1987-03-20 1988-06-14 Pfizer Inc. Method for preparation of azetidinone-1-oxoacetate by oxidation of the corresponding 2-hydroxyacetate
GB8713515D0 (en) * 1987-06-10 1987-07-15 Erba Farmitalia Methoxymethyl compounds
AT392903B (de) * 1987-10-08 1991-07-10 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung enthaltend ein cephalosporin und ein penemantibiotikum
DE3839987A1 (de) * 1988-11-26 1990-05-31 Hoechst Ag Penemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4876365A (en) * 1988-12-05 1989-10-24 Schering Corporation Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems
US5198544A (en) * 1989-04-29 1993-03-30 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the preparation of penem compounds
US5100880A (en) * 1991-03-20 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Novel betalactam elastase inhibitors containing phosphorous acid derivatives at the 4-position of the 2-azetidinone
US5104862A (en) * 1991-03-20 1992-04-14 Merck & Co., Inc. Bethalactam elastase inhibitors containing phosphorous acid derivatives at the 4-position of the 2-azetidinone
GB9110507D0 (en) * 1991-05-15 1991-07-03 Smithkline Beecham Plc Chemical compounds
US5348953A (en) * 1991-06-25 1994-09-20 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
GB9216102D0 (en) * 1992-07-29 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical substances
EP0666846A1 (en) * 1992-10-27 1995-08-16 Merck & Co. Inc. New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5591737A (en) * 1992-12-17 1997-01-07 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
HUP9602872A3 (en) * 1995-02-17 1999-03-01 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Penem derivatives and antimicrobial agent containing the same
US5747485A (en) * 1995-04-13 1998-05-05 Merck & Co., Inc. Substituted azetidiones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
WO1999036098A1 (fr) 1998-01-13 1999-07-22 Suntory Limited Composition antibacterienne contenant des antibiotiques et destinee a l'administration topique
JP2005239696A (ja) 2004-01-30 2005-09-08 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd 無機物質を配合した医薬硬質カプセル剤
CN101029056B (zh) * 2006-02-28 2011-06-08 天津国韵生物材料有限公司 聚-3-羟基丁酸酯在制备β-内酰胺化合物中的用途
CA2935651A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Gladius Pharmaceuticals Corporation Broad spectrum beta-lactamase inhibitors
ES2700575T3 (es) 2013-03-12 2019-02-18 Gladius Pharmaceuticals Corp 3-Estiril-cefalosporinas derivadas
EP3790843A1 (de) * 2018-05-07 2021-03-17 Covestro Intellectual Property GmbH & Co. KG Speichermedium und verfahren für die abtrennung, die speicherung und den transport von chlor aus chlor enthaltenden gasen

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1368074A (en) * 1971-02-04 1974-09-25 Beecham Group Ltd Substituted beta-lactams and their preparation
US4364865A (en) * 1975-12-08 1982-12-21 Ciba-Geigy Corporation Bicyclic unsaturated thia-aza compounds and 4-acylthio azetidinone intermediates
US4543257A (en) * 1977-10-19 1985-09-24 Merck & Co., Inc. 1-Carba-2-penem-3-carboxylic acid
US4500457A (en) * 1977-05-09 1985-02-19 Ciba-Geigy Corporation Process for preparing thia-aza compounds with a beta-lactam ring
LU77306A1 (ja) * 1977-05-09 1979-01-18
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
US4123539A (en) * 1977-12-29 1978-10-31 Merck & Co., Inc. 6-Ethylpenicillanic acid
US4272437A (en) * 1978-12-18 1981-06-09 Bristol-Myers Company Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates
EP0023887B1 (de) * 1979-08-01 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag 3-Substituierte bicyclische Azetidinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte, sowie deren Herstellung
DE3372968D1 (en) * 1982-11-16 1987-09-17 Ciba Geigy Ag Heterocyclyl-thio compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
US4614614A (en) * 1983-03-28 1986-09-30 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of optically active azetidinones
US4656165A (en) * 1983-09-02 1987-04-07 Ciba-Geigy Corporation Aminomethyl penem compounds
US4826832A (en) * 1986-05-06 1989-05-02 Ciba-Geigy Corporation Penen compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO158679C (no) 1988-10-19
JPH045677B2 (ja) 1992-02-03
GR72911B (ja) 1984-01-05
PL122371B1 (en) 1982-07-31
IE790191L (en) 1979-08-02
GB2013674A (en) 1979-08-15
AU519317B2 (en) 1981-11-26
JPH01110668A (ja) 1989-04-27
JPS62129264A (ja) 1987-06-11
DK160099C (da) 1991-06-24
SU925252A3 (ru) 1982-04-30
CA1340273C (en) 1998-12-15
PL213133A1 (ja) 1980-03-10
DK43279A (da) 1979-08-03
EP0042026B1 (de) 1986-01-08
IE48776B1 (en) 1985-05-15
US4692442A (en) 1987-09-08
EP0003960A1 (de) 1979-09-19
AR228236A1 (es) 1983-02-15
EP0003960B1 (de) 1983-06-29
NZ189530A (en) 1982-02-23
IL56557A (en) 1982-01-31
JPH0314037B2 (ja) 1991-02-25
DK160099B (da) 1991-01-28
ZA79433B (en) 1980-02-27
EP0042026A1 (de) 1981-12-23
JPS54119486A (en) 1979-09-17
PT69166A (de) 1979-03-01
IL56557A0 (en) 1979-03-12
CS222279B2 (en) 1983-06-24
AT362876B (de) 1981-06-25
US4952690A (en) 1990-08-28
DD142342A5 (de) 1980-06-18
FI73219B (fi) 1987-05-29
ES477336A1 (es) 1979-07-01
AU4384379A (en) 1979-08-09
NO790332L (no) 1979-08-03
FI73219C (fi) 1987-09-10
NO158679B (no) 1988-07-11
HU182017B (en) 1983-12-28
FI790321A (fi) 1979-08-03
ATA74579A (de) 1980-11-15

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