PL122371B1 - Process for manufacturing novel 2-penem-3-carboxylic compounds - Google Patents

Process for manufacturing novel 2-penem-3-carboxylic compounds Download PDF

Info

Publication number
PL122371B1
PL122371B1 PL1979213133A PL21313379A PL122371B1 PL 122371 B1 PL122371 B1 PL 122371B1 PL 1979213133 A PL1979213133 A PL 1979213133A PL 21313379 A PL21313379 A PL 21313379A PL 122371 B1 PL122371 B1 PL 122371B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
formula
compound
group
ester
Prior art date
Application number
PL1979213133A
Other languages
English (en)
Other versions
PL213133A1 (pl
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of PL213133A1 publication Critical patent/PL213133A1/xx
Publication of PL122371B1 publication Critical patent/PL122371B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

***) fot**** » Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Ciba-Geigy AG., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych zwiazków 2-penemokarboksylowych-3 2 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków 2-penemokarboksylowych-3, to jest dwupierscieniowych zwiazków tia-aza, któ¬ re maja pierscien |3-laktamowy podstawiony w po¬ zycji 3. Zwiazki te maja wlasciwosci antybio- 5 tyczne.Od czasu odkrycia penicyliny poznano liczne dwu- pierscieniowe tiaazazwiazki o strukturze ip-lakta- mowej. Przeglad wczesniejszych prac w tej dzie¬ dzinie podaje E. H. Flynn w dziele Cephalosporins 10 and Penicillins, Academic Press, Nowy Jork i Lon¬ dyn, 1972, a nowsze prace sa omówione przez J. Cs. Jaszberenyi i wspólpracowników, Progr.Med. Chem. tom 12, 1975, str. 395—477, przez P. G. Sammes, Chem. Rev. 1976, tom. 76, nr 1, 15 str. 113—155, jak równiez przez róznych autorów podczas miedzynarodowego sympozjum towarzy¬ stwa Chemical Society, Cambridge, Anglia, w czerwcu 1976 r. (publikacja: J. Elks, Recent Advances in the Chemistry of (3-Lactam Anti- 20 biotics, The Chemical Society, Burlington House, Londyn, 1977.Oprócz zwyklych zwiazków penamowych i cefe- mowych, które w pozycjach 6 lub 7 maja grupe acyloaminowa, poznano równiez zwiazki, które nie 25 sa podstawione w tych pozycjach, np. 3-karboksy- -2,2-dwumetylopenam (J. P. Clayton, J. Chem. Soc, 1969, str. 2123) i 3-metylo-4-karboksycefam (K. Kiih- lein, Liebigs Ann., 1974, str. 369 i D. Bormann, tamze, str.1391). » Zwiazki 3-karboksy-2,2-dwumetylopenamowe ma¬ jace zamiast zwyklej grupy 60-acyloaminowej atom chloru lub bromu w pozycji 6a, sa opisane przez I. McMillan i R. J. Stoodley, Tetrahedron Lett. 1205.(1966) i J. Chem. Soc. C 2533 (1968),, podczas gdy odpowiednie kwasy 6a-hydroksy, 6ct-acetoksy i 6a-fe'noksyace.toksy-2,2-dwumetylopenamokarbo- ksylowe-3 byly opisane przez D. Hauser li H. P.Sigg, Hev. Chimica Acta 50, str. 1327 (1967).O jakichkolwiek antybiotycznych wlasciwosciach wszystkich tych zwiazków nie ma jednak zadnych informacji.Zwiazki kwasu 6-acyloammo-2-rjenemokarboksy- lowego-3 o dzialaniu antybiotycznym, zawieraja¬ ce nowy uklad pierscieniowy 2-penemowy, sa omó¬ wione w opisie patentowym Rep. Fed. Niemiec DOS nr 2655298. Zwiazki 2-penemowe majace w pozycji 6 podstawniki inne niz grupa lacyloamino- wa nie byly dotychczas znane.Wynalazek ma na celu umozliwienie wytwarza¬ nia nowych, dwupierscieniowych zwiazków tia-aza, które maja w pozycji 6 podstawiony uklad piers¬ cieniowy 2-penemowy i które sa skuteczne zarów¬ no przeciw zarodkom wrazliwym na dzialanie pe¬ nicyliny jak i przeciw za;rodkom uodpornionym na dzialanie tego antybiotyku.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, jak i niezbedne do tej syntezy nowe produkty posrednie, otwieraja nowa dziedzine zwiazków wysoce uzytecznych. 122 371122 371 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja uklad pierscieniowy o wzorze 3, który sys¬ tematycznie mozna okreslic jako uklad 7-keto-44ia- -l-azabicyklo[3.2.0]hepten-2-owy, ale dla uproszcze¬ nia uklad ten nazywa sie dalej w opisie i w za- 5 strzezeniach ukladem 2-penemowym i pozycje w tym ukladzie oznacza sie w stosowany zwykle w chemii penicyliny sposób przyjety dla ukladu penemowego, jak to uwidacznia wzór 4.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe 10 zwiazki 2-penemokarboksylowe-3 o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Raoznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkilowa podstawiona grupa hydro¬ ksylowa lub fenylowa, nizsza grupe alkoksylowa albo nizsza gHipe alkanoiloksylowa podstawiona 15 A g¥u£a' fenyloitsjrlowa, Rx oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkilowa pod¬ stawiona grupa aminowa lub grupa acyloamino- wa, w której grupa acylowa stanowi nizsza grupe - srlkanoilówa Tub stanowi podstawiona grupe oksy- 20 karbonylowa stosowana zwykle do zabezpieczania grup aminowych, zwlaszcza taka jak grupa p-ni- trobenzyloksykarbonylowa, albo Rx oznacza nizsza grupe alkilotio, albo nizsza grupe alkilotio podsta¬ wiona grupa aminowa lub nizsza grupa alkanoilo- 25 aminowa, a R2 oznacza grupe hydroksylowa lub razem z grupa karbonylowa tworzy grupe R2A stanowiaca zabezpieczona grupe karboksylowa, ko¬ rzystnie grupe p-nitrobenzyloksylowa lub acetony- loksylowa, albo soli tych zwiazków z grupami two- 3.3 rzacymi sole.Podstawnik Ra stanowiacy nizsza grupe alkilo¬ wa oznacza grupy zawierajace do 7, a korzystnie do 4 atomów wegla, np. grupy metylowe, etylowe, propylowe, izopropylowe, butylowe, izobutylowe, 35 Ill-rzed.butylowe i pentylowe. Podstawiona nizsza grupa Ra oznacza przede wszystkim podstawiony rodnik metylowy, etylowy lub propylowy, przy czym podstawniki te znajduja sie korzystnie w pozycji 1, ale moga tez znajdowac sie w pozy- 40 cji 2 lub 3. Przykladami takich grup sa nizsze gru¬ py hydroksyalkilowe, takie jak grupa hydroksy- metylowa, hydroksyetylowa lub hydroksypropylo- wa, albo nizsze grupy fenyloalkilowe, takie jak grupa benzylowa. 45 Nizsza grupa alkoksylowa Ra zawiera równiez do 7, a zwlaszcza do 4 atomów wegla i stanowi np. grupe metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa, butoksylowa, ^zobutoksylowa, III-rzed.butoksylowa i pentoksylowa. 50 Nizsza grupa alkanoiloksylowa Ra zawiera takze do 7, a korzystnie do 4 atomów wegla i stanowi np. grupe formyloksylowa, acetoksylowa, propio- nyloksylowa lub butyryloksyIowa, a podstawiona nizsza grupa alkanoiloksylowa oznacza przede 55 wszystkim podstawiona grupe acetoksylowa, np. grupe fenyloksyacetoksylowa.Podstawnik Rx stanowiacy nizsza grupe alkilowa zawiera do 7, a korzystnie do 4 atomów wegla i oznacza np. grupe metylowa, etylowa, propylo- 60 wa,*izopropylowa, butylowa, izobutylowa, III-rzed. butylowa lub pentylowa, a podstawionym nizszym rodnikiem alkilowym jest przede wszystkim pod¬ stawiony - rodnik metylowy, etylowy, lub propylo¬ wy, przy czym podstawniki znajduja sia przede « wszystkim w pozycji 1, ale moga tez wystepowac w pozycji 2 lub 3. Przykladami takich podstawio¬ nych grup sa grupy takie jak aminoetylowa i ami- nopropylowa.Nizsza grupa alkilotio Rx irówniez zawiera do 7, a korzystnie do 4 atomów wegla i oznacza np. grupe metylotio, etylotio, propylotio, izopropylotio, butylotio, izobutylotio, III-rzed.butylotio lub pen- tylotio, a podstawionym nizszym rodnikiem alkilo¬ tio Rj jest przede wszystkim podstawiony rodnik metylotio, etylotio lub propylotio, przy czym pod¬ stawniki znajduja sie w pozycji 1, 2 lub 3. Przy¬ kladami takich podstawionych grup sa np. grupy aminometylotio, aminoetylotio lub aminopropylotio.Grupa R2A moze stanowic zeteryfikowana grupe hydroksylowa, która wspólnie z grupa karbonylo¬ wa tworzy zestryfikowana grupe karboksylowa, ulegajaca rozszczepieniu w warunkach fizjologicz¬ nych. Takie grupy estrowe ulatwiaja absorpcje kwasów karboksylowych przy stosowaniu doust¬ nym i/lub zapewniaja przedluzone dzialanie. Gru¬ py takie sa znane w chemii penicyliny i cefolo- sporyny. Korzystnymi grupami R2A Sa takie, któ¬ re daja sie przeprowadzac w wolna grupe hydro¬ ksylowa w srodowisku neutralnym, zasadowym jak równiez w warunkach fizjologicznych.Sole zwiazków o wzorze 1 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa to przede Wszystkim sole z metalami i sole amonowe, zwlaszcza z metalami alkalicznymi lub z metalami ziem alkalicznych, np. sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe, a takze sole z odpowiednimi aminami organicz¬ nymi, zwlaszcza alifatycznymi, cykloalifatycznymi, cykloalifatycznoalifatycznymi i airalifatycznymi pierwszorzedowymi, drugorzedowymi lub trzecio¬ rzedowymi monoaminami, dwuaminami lub polia- minami, jak równiez z zasadami heterocyklicz¬ nymi.Przykladami takich amin sa nizsze alkiloaminy, np. trójetyloamina, nizsze hydroksyalkiloaminy, np. 2-hydroksyetyloamina, dwui(2-hydroksyetylo)- -amina lub trój(2-hydroksyetylo)-amina, zasadowe estry alifatyczne kwasów karboksylowych, np. ester 2-dwuetyloaminoetylowy kwasu 4-aminoben- zoesowego, nizsze alkilenoaminy, np. 1-etylopipe- rydyna cykloalkiloaminy, np. dwucykloheksylo- amina lub benzyloaminy, np. N,N'-dwubenzyloety- lenodwuamina, a przykladami zasad heterocyklicz¬ nych sa pirydyna, kolidyna i chinolina.Zwiazki o wzorze 1 majace grupe zasadowa moga tworzyc sole addycyjne z kwasami nieorga¬ nicznymi, np. z kwasem solnym, siarkowym lub fosforowym, a takze z odpowiednimi kwasami organicznymi karboksylowymi lub sulfonowymi, np. z kwasem trójfluorooctowym lub p-tolueno- sulfonowym.Zwiazki o wzorze 1 majace grupe kwasowa i grupe zasadowa moga wystepowac w postaci soli wewnetrznych to jest w postaci zwiazków amfo- terycznych. Sposobem wedlug wynalazku korzyst¬ nie wytwarza sie farmakolpgicznie dopuszczalne sole zwiazków o wzorze 1.W zwiazkach penemowych o wzorze 1 oba nie¬ symetryczne atomy wegla w pozycji 5 i 6 moga znajdowac sie w konfiguracjach R lub S, albo122 3 5 w konfiguracji racemicznej R, S. Korzystne wlasci¬ wosci maja zwlaszcza te zwiazki, których konfi¬ guracja przy atomie wegla w pozycji 5 odpowiada konfiguracji naturalnej penicyliny, to . jest 5R.Podstawniki w pozycjach 5 i 6 moga wzgledem 5 siebie znajdowac sie w polozeniach cis lub trans.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne lub moga byc stosowane jako produkty posrednie do wytwarzania zwiazków o takich wlasciwosciach. io Zwiazki o wzorze 1, w którym Ra i Rx maja wyzej -podane znaczenie i R2 oznacza grupe hydro¬ ksylowa lub razem z grupa karbonylowa oznacza zestryfikowana grupe karboksylowa, korzystnie dajaca sie latwo odszczepiac pod wplywem czyn- 15 ników biologicznych i która tworzy zestryfikowa- na grupe hydroksylowa R2A, jak równiez farma¬ kologicznie dopuszczalne sole ttych zwiazków, wy¬ kazuja dzialanie przeciwbakteryjne. Na przyklad, hamuja one rozwój mikroorganizmów gram-do- 20 datnich i gram ujemnych", takich jak Staphylo¬ coccus aureus i Staphylococcus aureus odporny na dzialanie penicyliny, Escherichia coli, Proteus vul- garis, Pseudomonas aeruginosa i Pseudomonas aeruginosaR. 25 W badaniach tarczowo-plytkowych z podanymi wyzej mikroorganizmami zwiazki o wzorze 1, sto¬ sowane w postaci roztworów o stezeniu 0,5*/» wa¬ gowych na bibule o srednicy 6 cm, wykazuja strefy hamowania o srednicy 12—33 mm. Badana 30 w tych samych warunkach penicylina V wykazuje w stosunku do wrazliwego na dzialanie penicyliny mikroorganizmu Staphylococcus aureus strefy za¬ hamowania 29—33 mm, a w stosunku do mikro¬ organizmu uodpornionego na dzialanie penicyli- 55 my -7 strefy o srednicy najwyzej 9—12 mm.Na Pseudomonas aeruginosa penicyliny V i peni¬ cylina G nie dzialaja wcale.Przeciwbakteryjne dzialanie zwiazków o wzo¬ rze 1 in vitro potwierdzono w badaniach metoda 40 Eriossona, to jest metoda rozcienczania agaru.Stwierdzono, ze wartosci MIC dla tych zwiazków w stosunku do koków grarn-dodatnich i gram- -ujemnych wynosza 0,06—8 mikrograma/ml, a w stosunku do grarn-ujemnych bakterii paleczkowa- 45 tych, takich jak bakterie jelitowe, Pseudomonas i Haemophilus, wartosci te wynosza 2—128 mikro- gramów/ml.In vivo, przy ukladowym zakazeniu myszy przez Streptococcus pyogenes Aronson, przy podskórnym 50 podawaniu zwiazków o wzorze 1 otrzymano war¬ tosci ED^ wynoszace od okolo < 1 do okolo 50 mg/kg. ¦ .Nalezy podkreslic szczególnie skutecznosc zwiaz¬ ków o wzorze 1 przeciwko Pseudomonas aerugi- 55 nosa.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku hamuja fMaktamazy i dzialaja synergicznie w kombinacji ze znanymi antybiotykami 0-lakta- mowymi, w Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku, a zwlaszcza te, które maja szczególnie korzyst- - ne wlasciwosci, albo farmakologicznie dopuszczal¬ ne sole tych zwiazków, mozna stosowac same lub w kombinacji z innymi srodkami przeciw mikro- * 6 organizmom, np. w postaci antybiotycznie skutecz¬ nych preparatów, do zwalczanda zakazen, ukladu lub organu, jak równiez jako dodatki do pasz, srodki do konserwowania zywnosci lub jako srod¬ ki dezynfekujace.Zwiazki o wzorze 1, w którym Ra i Rx maja wyzej podane znaczenie, przy czym ewentualnie wystepujace grupy funkcyjne moga byc zabezpie¬ czone i w którym R2 razem z grupa -Ci(=0)- two¬ rzy zabezpieczona grupe karboksylowa, korzystnie dajaca sie latwo uwalniac, a przy tym ta zabez¬ pieczona grupa karboksylowa rózni sie od grupy karboksylowej dajacej sie odszczepiac fizjologicz¬ nie, stanowia cenne produkty posrednie, z któ¬ rych w prosty sposób, np. opisany nizej, mozna wytwarzac opisane wyzej zwiazki farmakologicznie czynne. , Korzystne wlasciwosci maja zwlaszcza te zwiaz¬ ki o wzorze 1, w którym Ra oznacza rodnik alki¬ lowy o 1—4 atomach wegla, zwlaszcza rodnik me¬ tylowy, etylowy, propylowy lub butylowy, nizszy rodnik hydroksyalkilowy a zwlaszcza rodnik 1-hy- droksyalkdlowy o 1—4 atomach wegla, np. rodnik hydroksymetylowy, hydroksyetylowy lub hydro- ksypropylowy, nizszy rodnik alkoksylowy o 1—4 atomach wegla, zwlaszcza rodnik metoksylowy, etoksylowy, propoksylowy lub butoksylowy, nizsza grupe alkanoiloksylowa zawierajaca do 4 atomów wegla, taka jak grupa formyloksylowa, acetoksy- lowa lub propionyloksylowa, ewentualnie podsta¬ wiona grupa fenyloksylowa, zwlaszcza grupe |e- noksyacetoksylowa, Rx oznacza atom wodoru, niz¬ szy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy lub butylo¬ wy, nizszy rodnik aminoalkilowy, zwlaszcza (p-ami- noalkilowy, w którym rodnik alkilowy zawiera do 4 atomów wegla, np. rodnik aminometylowy, ami- noetylowy lub aminopropylowy, nizszy rodnik acyloaminoalkilowy, w którym grupe acylowa sta¬ nowi nizsza grupa alkanoilowa, albo podstawiona grupa oksykarbonylowa, stosowana zwykle jako grupa zabezpieczajaca grupy aminowe, np. grupa acetyloamino-metylowa, -etylowa lub -propylowa, albo III-rzed.butylo- lub p-nitrobenzylooksykarbo- nyloarnino-metyl&wa, -etyjowa, lub -propylowa, albo Rx oznacza nizsza grupe alkilotio, np. mety- lotio, etylotio lub propylotio, albo nizsza grupe alkilotio podstawiona, zwlaszcza w pozycji co, gru¬ pa aminowa lub nizsza grupa alkanoiloaminowa, np. grupe 2-arninoetylotio, 2-acetyloamdnoetylotio, 3-aminopropylotio lub 3-acetyloamiinopropylotio, a R2 oznacza grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa, np. metoksylowa lub Ill-rzejd.buto- ksylowa, albo nizsza grupe 2-chlorowcoalkoksylo- wa, np. 2,2,2-tr6jchloroetoksylQwa, 2-jOdoetoksylo- wa, 2-chloroetoksylowa lub 2-bromoetpksylowa, a takze grupe fenacyloksylowa, nizsza grupe 1-fe- nyloalkoksylowa o 1—3 rodnikach fenylowych, ewentualnie podstawionych nizsza grupa alkoksy¬ lowa i/albo nitrowa, np. grupe 4-metoksybenzylo- ksylowa, 4-nitrobenzyloksylowa, 2-nitro-4,5-dwu- metoksybenzyloksylowa, dwufenylometoksylowa, 4,4'-dwumetoksydwufenylometokaylowa, albo gru¬ pe acestonyloksylowa, 2-cyjanoktoJf#ylowa, nizsza grupe frójalkiiosilUoetoksylowa, $p« |-4rójmetyIo-122: T sililoetoksylowa, albo nizsza grupe alkanodloksy- metoksylowa, np. acetylometoksylowa lub piwalo- iloksymetoksylowa, albo nizsza grupe a-aminoal- kanoiloksymetoksylowa, np. glicyloksymejtoksylo- wa, ftalidyloksylowa, lub pieciochlorofenyloksylo- 5 wa, a takze nizsza grupe trójalkilosililoksylowa, np. trójmetylosililoksylowa, jak równiez nizsza grupe alkenyloksylowa, taka jak nizsza grupa 2-alkenyloksylowa, np. alliloksylowa.Szczególnie korzystne wlasciwosci maja wytwa- 10 rzane zgodnie z wynalazkiem zwiazki 2-R1-6-Ra-2- -penemokarboksylowe-3, w którym Ra oznacza rod¬ nik alkilowy o.l—4 atomach wegla, zwlaszcza rod¬ nik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy albo butylowy, rodnik 1-hydroksyalkilowy o 1—4 15 atomach wegla, zwlaszcza rodnik hydroksymetylo- wy, 1-hydroksyetylowy, 1-hydroksypropylowy lub 1-hydroksyizopropylowy, nizszy rodnik fenyloalki- lowy, zawierajacy do 10 atomów wegla, zwlaszcza rodnik benzylowy, albo nizszy rodnik fenoksy- 20 alkanoiloksylowy, zawierajacy do 10 atomów weg¬ la, zwlaszcza rodnik fenoksyacetyloksylowy, albo tez rodnik alkoksylowy o 1—4 atomach wegla, zwlaszcza rodnik metoksylowy, a Rj oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, 25 zwlaszcza co-amdnoalkilowy, zawierajacy 1—4 ato¬ mów wegla w rodniku alkilowym, np. rodnik ami- nometylowy, aminoetylowy lub aminopropylowy, albo nizszy rodnik acyloaminoalkilowy, w którym acyl stanowi nizsza grupe alkonoilowa lub grupe 30 oksykarbonylowa, stosowana zwykle do zabezpie¬ czania grup aminowych, np. rodnik acetyloamino- metylowy, acetyloaminoetylowy, acetyloaminopro- pylowy lub grupe III-rzed.butylo-, 2,2,2-trójchloro- etylo-, dwufenylornetylo- albo p-ndtrobenzylo-oksy- 35 karbonyloamino-metylow'a,- etylowa lub propylo¬ wa, albo Rx oznacza nizsza grupe alkilotio, zwlasz¬ cza etylotio, albo nizsza grupe alkilotio podsta¬ wiona, zwlaszcza w pozycji co, grupa aminowa lub nizsza grupa alkanoiloaminowa, np. grupe 2-ami- 40 noetylotio, 2-acetyloaminotio, 3-aminopropylotio lub 3-acetyloaminopropylotio, jak równiez estry i sole tych zwiazków, zwlaszcza estry ulegajace rozszczepieniu w srodowisku obojetnym lub zasa¬ dowym, np. estry 4-nitrobenzylowe lub acetorylo- 45 we, a takze estry rozszczepiajace sie w warunkach fizjologicznych i sole dopuszczalne farmakolo¬ gicznie.Ze wzgledu na szczególnie silne dzialanie prze- ciwbakteryjne cenny jest zwlaszcza kwas 6-etylo- 50 -2-(3-aminopropylo)-2-penemokarboksylowy-3, uwlaszcza w konfiguracji 5R, jak równiez jego farmakalogicznie dopuszczalne sole oraz estry ule¬ gajace rozszczepieniu w srodowisku biologicznym.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1, w 55 którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez zamykanie pierscie¬ nia w zwiazkach o wzorze 2, w którym Ra, Rj i R2A maja wyzej podane znaczenie, przy czym funkcyjne grupy w tych podstawnikach sa ko- W rzystnie zabezpieczone, Z oznacza atom tlenu lub siarki i X oznacza trzykrotnie podstawiona gru¬ pe fosfoniowa. Cyklizacje te prowadzi sie ogrze¬ wajac zwiazek o wzorze 2 w temperaturze 30—10O°C? korzystnie 50—X00°Cf w obojetnym roz- w 8 puszczalniku, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym Ra i Rx maja wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe R2A o wyzej po¬ danym znaczeniu.W celu wytworzenia zwiazku o wzorze 1, w któ¬ rym R2 oznacza grupe hydroksylowa i grupy hy¬ droksylowe oraz aminowe w podstawnikach Ra lub Rx sa grupami wolnymi, w otrzymanym zwiaz¬ ku odszczepia sie grupy zabezpieczajace.Otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól lub otrzymana sól przeksztalca sie w wolny zwiazek albo w inna sól d/albo otrzymana mieszanine izomerycznych zwiazków o wzorze 1 ewentualnie rozdziela sie na poszczególne izomery.Podstawnik X+ w zwiazkach wyjsciowych o wzorze 2 stanowi jedna z grup. fosfoniowych zwyk¬ le stosowanych w reakcjach kondensacji Wittiga, zwlaszcza grupe trójarylofosfoniowa, np. trójfeny- lofosfoniowa, albo nizsza grupe trójalkilofosfonio- wa, np. trójbutylofiosfoniowa. Korzystnie X+ oznacza grupe trójfenylofosfoniowa wraz z jonem metalu alkalicznego, np. sodu.W fosfoniowych zwiazkach o wzorze 2, które w ich izomerycznej postaci ilenowej moga byc nazywane zwiazkami fosforanowymi, ladunek ujemny jest zobojetniony przez dodatni ladunek grupy fosfoniowej.Wzór 2 przedstawia zwiazki wyjsciowe w takiej postaci, w jakiej zachodzi zamykanie pierscienia.Zwykle stosuje sie te zwiazki w postaci odpowia¬ dajacych im fosforanylidów o wzorze 2a, w któ¬ rym Ra, Rr R2a i z maja wyzej podane znacze¬ nie, a Xx oznacza trójpodsltawiioma grupe fosfora- nylidenowa, zwlaszcza trójarylo-, np. trójfenylo-, albo nizsza grupe trójalkilo-, np. trój-n-butylo- -fosforanylidenowa.Zamykanie pierscienia moze zachodzic samo¬ rzutnie juz przy wytwarzaniu produktów wyjscio¬ wych albo zachodzi w temperaturze podwyzszonej, korzystnie 50—100°C.Reakcje prowadzi sie korzystnie w srodowisku odpowiedniego obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak weglowodór alifatyczny, cykloalifatyczmy lub aromatyczny, np, heksan, cykloheksan, benzen, toluen, ksylen lub mezytylen, albo chlorowcowa¬ nego weglowodoru, np. chlorku metylenu.Jako rozpuszczalniki mozna tez stosowac etery, np. eter dwuetylowy, nizsze etery dwualkilowe alkilenoglikoli, np. dwumetoksyetan lub eter dwu- metylowy glikolu dwuetylenowego, etery cyklicz¬ ne, np. dioksan lub czterowodorofuran, amidy kwasów karboksylowych, np. dwumetyloformamid, nizsze sulfotlenki dwualkilowe, np. sulfotlenek dwumetylu, albo nizsze alkanole, np. metanol, eta¬ nol, lub Ill-rzed.butanol. Mozna tez stosowac mie¬ szaniny rozpuszczalników i w przypadkach ko¬ niecznych prowadzic reakcje w atmosferze obo¬ jetnego gazu, np. argonu lub azotu.W wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zwiazkach o wzorze 1 majacych zabezpieczona grupe karboksylowa, zwlaszcza zestryfikowana grupe karboksylowa o wzorze -C(=0)-R2A, grupe te mozna w znany sposób, w zaleznosci od rodzaju grupy zabezpieczajacej, przeprowadzac w wolna grupe karboksylowa. Tak np. grupe karboksylowa1*2 S71 zestryfikowana grupa p-nitrobeniylowa mozna przeprowadzac w wolna grupe karboksylowa dro¬ ga hydrogenolizy, np. dzialajac wodorem w obec¬ nosci katalizatora ze szlachetnego metalu, np. ka¬ talizatora palladowego. Grupe karboksylowa ze- 5 stryfikowana grupa acetonyloksylowa przeprowa¬ dza sie w wolna grupe karboksylowa korzystnie przez dzialanie zasada, np. wodoroweglanem so¬ dowym.Przy prowadzeniu procesu sposobem wedlug wy- id nalazku mozna w razie potrzeby zabezpieczac przejsciowo nie biorace udzialu w reakcji wolne grupy funkcyjne. .W tym celu mozna stosowac np. acylowanie, tritylowahie) lub sililowanie wolnych grup aminowych, albo eteryfikowanie lub estryfi- 15 kowanie, w tym równiez sililowanie wolnych grup hydroksylowych i merkapto. Zabiegi te prowadzi sie znanymi sposobami i w razie potrzeby, po przeprowadzeniu procesu wedlug wynalazku, gru¬ py te uwalnia sie pojedynczo lub równoczesnie. 20 Sole zwiazków o. wzorze 1 mozna wytwarzac w znany sposób. Tak np. sole tych zwiazków za¬ wierajacych grupy kwasowe wytwarza sie np. przez dzialanie zwiazkami metali, takimi jak sole odpowiednich kwasów karboksylowych z metala- 25 mi alkalicznymi, np. sól sodowa kwasu a-etylo- kapronowego, albo przez reakcje z amoniakiem lub odpowiednia organiczna amina.Korzystnie stosuje sie stechiometryczne ilosci obu skladników reakcji lub niewielki nadmiar 30 skladnika bedacego zródlem kationu.Sole kwasów karboksylowych o wzorze 1 mozna tez wytwarzac przez zasadowe rozszczepianie wspomnianych wyzej estrów tych zwiazków, daja¬ cych sie rozszczepiac w srodowisku zasadowym, ^ np. estrów 2-cyjanoetylowych lub acetonylowych.Sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 1 majacych grupy zasadowe wytwarza sie w zwykly sposób, np. przez dzialanie kwasem lub odpowied¬ nim wymieniaczemjonów. 40 Wewnetrzne sole zwiazków o wzorze 1 zawiera¬ jacych np. grupe aminowa tworzaca sól oraz wol¬ na grupe karboksylowa, wytwarza sie np. przez zobojetnienie soli, takich jak addycyjne sole z kwasami, do punktu izoelektrycznego. Zobojetnia ^ sie slabymi zasadami lub dzialajac cieklymi wy¬ mieniaczami jonów. Sole 1-tlenków zwiazków o wzorze 1 ze zwiazkami zawierajacymi grupy dajace sole, mozna wytwarzac w sposób analo¬ giczny. 50 Sole mozna przeprowadzac zwyklymi sposobami w wolne zwiazki. Na przyklad, z soli metalicznych lub amonowych wolne zwiazki wytwarza sie dzia¬ lajac odpowiednimi kwasami, a z soli addycyj¬ nych z kwasami — np. przez dzialanie ódpowied- 55 nimi srodkami zasadowymi.Otrzymane mieszaniny izomerów zwiazków o wzorze 1 mozna znanymi sposobami rozdzielac na poszczególne izomery. Stosuje sie do tego celu np. frakcjonowana krystalizacje, chromatografie ad- eo sorpcyjna kolumnowa lub cienkowarstwowa, albo inne sposoby. Otrzymane racematy mozna w zna¬ ny sposób, ewentualnie po wprowadzeniu odpo¬ wiednich grup dajacych sole, hp. wytwarzajac mieszanine diastereomerycznych soli i przeprowa- & Itf dzajac optycznie czynne sole w wolne zwiazki, albo przez frakcjonowana krystalizacje z optycz¬ nie czynnych rozpuszczalników rozdzielac na optyczne antypody.Wszystkie te dodatkowe procesy ze zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku ko¬ rzystnie prowadzi sie w srodowisku obojetnym, alkalicznym lub slabozasadowym.Proces wytwarzania zwiazków wyjsciowych o wzorze 2 oraz przebieg etapów wstepnych przed¬ stawiono na rysunku jako schematy 1, 2 i 3.W zwiazkach o wzorach 6, 7, 8 i 2 podanych w schemacie 1 i w zwiazkach o wzorach 12a, 13, 14 i 6a podanych w schemacie 2 podstawnik Z' oznacza atom tlenu lub siarki, ale takze zwlaszcza gdy Rj oznacza atom wodoru, moze oznaczac gru¬ pe metylidenowa, ewentualnie zawierajaca 1 lub 2 podstawniki Y. Te grupe metylidenowa mozna przez utlenianie przeprowadzac w grupe ketono¬ wa.Z. . Podstawnik Y oznacza grupe organiczna, np. jedna z grup podanych przy okreslaniu podstaw- nika H1, taka jak ewentualnie podstawiony nizszy rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy, nizszy rod¬ nik cykloalkiloalkilowy, rodnik fenylowy lub niz¬ szy rodnik fenyloalkilowy, a zwlaszcza funkcyjnie przeksztalcona grupe karboksylowa, taka jak gru¬ pa karboksylowa zestryfikowana alkoholem, w tym równiez alkoholem optycznie czynnym, takim jak metanol-1. Korzystnie taka grupa metylidenowa zawiera jeden z podanych wyzej podstawników, Z' korzystnie oznacza grupe 2-karbometoksymetylide- nowa lub 2-karbo-l-mentyloksymetylidenowa. Ta ostatnia moze byc stosowana przy wytwarzaniu optycznie czynnych zwiazków o wzorze 6, 7, 8 i 2.Etap 1.1. Tioazetydynon o wzorze 6 wytwarza sie w ten sposób, ze 4-W-azetydynon o wzorze 5, w którym W oznacza grupe dajaca sie wymieniac, traktuje sie zwiazkiem merkapto o wzorze R1-C<=Z')-SH lub sola tego zwiazku, taka jak sól z metalem alkalicznym, np. z sola sodowa lub potasowa, po czym otrzymana mieszanine izome¬ rów ewentualnie rozdziela sie na pojedyncze izo¬ mery i/albo w razie potrzeby w otrzymanym zwiazku przeprowadza grupe Ra lub Rx w inna grupe Ra lub Rx i/albo ewentualnie podstawiona grupe metylidenowa Z' przeprowadza w grupe ketonowa Z.Grupa W w zwiazku wyjsciowym o wzorze 5 jest grupa dajaca sie zastepowac nukleofilowa grupa Rj-C^ZO-S-. Takie grupy W stanowia np. grupy acyloksylowa, grupy azydkowe, atomy chlo¬ rowca lub grupy sulfonylowe o wzorze R0-S02, w który RQ oznacza grupe organiczna.W grupie acyloksylowej W rodnik acylowy jest rodnikiem organicznego kwasu karboksylowego, w tym równiez optycznie czynnego i ma np. takie same znaczenie jak grupa o wzorze Rj-CO-, w którym Rt oznacza atom wodoru lub jedna z opisanych wyzej grup organicznych polaczonych przez- atom wegla, np. jeden z wyzej opisanych, ewentualnie podstawionych nizsiych rodników al¬ kilowych, rodników cykloalkilowych, nizszych rod¬ ników cykloalkiloalkilowych, rodnik fenylowy lub nizszy todnik fenyloalkilowy.11 122 371 12 \V grupie sulfonylowej o wzorze RQ-S02- pod¬ stawnik RQ oznacza np. ewentualnie podstawiony alifatyczny, aralifatyczny lub aromatyczny rodnik weglowodorowy, zawierajacy do 12 atomów wegla, a zwlaszcza nizszy rodnik alkilowy, np. metylo¬ wy lub etylowy, albo rodnik metylowy podstawio¬ ny optycznie czynna grupa, np. grupa kamferylo- wa, albo tez oznacza rodnik benzylowy, fenylowy lub toluilowy. Jako atom chlorowca W oznacza atom bromu, jodu lub korzystnie chloru. Korzyst¬ nie W oznacza grupe acetoksylowa lub atom chloru.Nukleofilowe podstawianie moze byc prowadzone w srodowisku obojetnym lub slabo zasadowym, w obecnosci wody i ewentualnie organicznego roz¬ puszczalnika mieszajacego sie z woda.Srodowisko zasadowe stwarza sie np. przez do¬ dawanie nieorganicznej zasady, takiej jak wodoro¬ tlenek, weglan albo wodoroweglan metalu alka¬ licznego lub metalu ziem alkalicznych, np. sodu, potasu lub wapnia.Jako rozpuszczalnik organiczny sitosuje sie np. mieszajace sie z woda alkohole, zwlaszcza nizsze alkanole, np. metanol lub etanoli ketony, zwlasz¬ cza nizsze alkanony, np, aceton, amidy, zwlaszcza amidy nizszych kwasów alkanokarboksylowych, takie jak dwumetyloformamid. Reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturze pokojowej, ale mozna stosowac temperature nizsza lub wyzsza. Reakcje te mozna przyspieszyc przez dodatek soli kwasu jodowodorowego lub tiocyjanowego, np. soli z me¬ talem alkalicznym, takim jak sód.Do reakcji mozna stosowac zarówno optycznie nieczynne izomery cis lub trams zwiazków o wzo¬ rze 5, jak tez ich mieszaniny, albo odpowiednie zwiazki optycznie czynne. Niezaleznie od tego, czy podstawnik W w zwiazku o wzorze 5 jest w po¬ lozeniu cis lub trans wzgledem podstawnika Ra kieruje wprowadzona na miejsce podstawnika W grupe o wzorze R1-C(=Z,)-S- przede wszystkim w polozeniu trans, ale powstaja równiez izomery cis, które mozna oddzielac od izomerów trans zwyklymi sposobami, zwlaszcza chromatograficznie i/albo przez krystalizacje.Dodatkowe ozonizowanie metylidenowej grupy Z' mozna prowadzic nizej opisanymi sposobami.Otrzymany racemat o wzorze 6 mozna rozdzielac na zwiazki optycznie czynne.Zwiazki o wzorze 6 sa zwiazkami nowymi.Optycznie czynne zwiazki 6a, objete ogólnym wzo¬ rem 6, wytwarza sie takze w sposób, który przed¬ stawia schemat 2.Azetydynony o wzorze 5, w którym Ra oznacza rodnik metylowy, a W oznacza grupe acetylowa, fenylosulfonylowa lub kamforo-10-sulfonylowa, sa znane (opis patentowy RFN DOS nr 1906401 lub K. Clauss i wspólpracownicy, Liebigs Ann. Chem. 1974, str. 539—560). Pozostale zwiazki o wzorze 5 sa nowe, ale mozna je wytwarzac znanymi spo¬ sobami.Zwiazki o wzorze 5 wytwarza sie np. przez przy¬ laczane izocyjanianu chlorosulfonylu do odpowied¬ nio podstawionego estru winylowego i nastepnie odszczepianie grupy chlorosulfonylowej. W syn- rów cis i tranu, dajace sie w razie potrzeby roz-. dzielac na izomery np. chromatograficznie i/albo droga krystalizacji albo destylacji. Czyste izomery cis i trans wystepuja w postaci racematów, które, mozna rozdzielac na optycznie antypody, mp. gdy acyl w grupie acyloksylowej W w zwiazkach o wzorze 5 pochodzi od optycznie czynnego kwasu.Optycznie czynne zwiazki o wzorze 5a, objete ogólnym wzorem 5, mozna takze wytwarzac droga reakcji, których przebieg przedstawia schemat 3.Etap 1.2. Pochodna kwasu a-hydroksykarboksy- lowego o wzorze 7 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze 6 z pochodna kwasu glioksalo- wego o wzorze OHC-C(=0)-R2a, ewentualnie w postaci wodzianu, pólwodzianu lub pólacetalu, np. pólacetalu z nizszym alkanolem, takim jak np. me¬ tanol lub etanol. W razie potrzeby, wytworzona mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne, izomery i/albo w otrzymanym zwiazku grupe R^ lub Rx przeprowadza sie w inna grupe Ra lub Rx i/albo ewentualnie podstawiona grupe metylide- nowa Z' przeprowadza w grupe ketonowa Z.Zwiazki o wzorze 7 otrzymuje sie zwykle w po- setaci mieszaniny obu izomerów (odnosnie ugru¬ powania =CH'~OH), ale mieszaniny te mozna roz¬ dzielac na czyste izomery.Przylaczanie pochodnej estru kwasu glioksalo- wego do atomu azotu w pierscieniu laktamowym prowadzi sie w temperaturze pokojowej, a w ra¬ zie potrzeby podwyzszonej do okolo 100°C, bez koniecznosci stosowania specjalnego sirodka kon¬ densacyjnego i/albo bez wytwarzania soli* Jezeli stosuje sie wodzian pochodnej kwasu gldoksalo- wego, to wytwarzana wode odprowadza sie w ra¬ zie potrzeby przez destylacje, np. azeotropowa, albo przez stosowanie odpowiedniego srodka od¬ wadniajacego, np. sita molekularnego.Korzystnie reakcje prowadzi sie w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalnika, np. dioksanu, to¬ luenu lub dwumetyloformamidu, albo w obecnosci mieszaniny rozpuszczalników i w razie potrzeby, w atmosferze obojetnego gazu, np. azotu. W pro¬ cesie tym mozna stosowac czyste, optycznie nie¬ czynne izofnery cis lub trans zwiazków o wzorze 6, a takze ich mieszaniny lub odpowiadajace im zwiazki optycznie czynne. Otrzymany racemat o wzorze 7 mozna rozdzielac na zwiazki optycznie czynne.Etap 1.3. Zwiazki o wzorze 8, w którym XQ oznacza zdolna do reakcji, zestryfikowana grupe hydroksylowa, a zwlaszcza atom chlorowca lub organiczna grupe sulfonyloksylowa, wytwarza sie przez przeprowadzanie drugorzedowej grupy hy^ droksylowej w zwiazku o wzorze 7 w zdolna dp reakcji, zestryfikowana grupe hydroksylowa, a zwlaszcza w atom chlorowca, np. chloru lub bromu, albo w organiczna grupe sulfonyloksylowa, taka jak nizsza grupa alkilosulfonyloksylowa, np. grupa metylosulfonyloksylowa, grupa arylosulfo- nyloksylowa, np. grupa 4-metylofenylosuIfonylo- ksylowa. W razde pc/trzeby, otrzymana mieszanine izomerów rozdziela sie na poszczególne izomery i w otrzymanym zwiazku przeprowadza grupe Ra i/albo Rj w inna grupe Ra lub Rx i/albo ewentual-. tezie tej otfzymiuje sie zwykle mieszaniny lzome- w nie podstawiona grupe metylidenowa Z' przepros 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6013 122 371 U -Xo lub w postaci czy- wadza w grupe ketonowa Z. Zwiazki, o wzorze 8 mozna wytwarzac w postaci mieszanin izomerów (wzgledem grupy =CH'- styeh izomerów.Reakcje tego etapu prowadzi sie przy uzyciu odpowiedniego srodka estryfikujacego, np. stosu¬ jac srodek chlorowcujacy, taki jak halogenek tio-. nylu, np. chlorek tionylu, tlenohalogenek, a zwlasz¬ cza tlenochlorek fosforu, albo halogenek chlorow- cofosfoniowy, taki jak dwubromek lub dwujodek trójfenylofosfiny, korzystnie w obecnosci zasado¬ wego, zwlaszcza organicznego srodka, takiego jak trzeciorzedowe amdny alifatyczne, np. trójetylo- amina dwuizopropyloetyloamina lub polietyrenowa zasada Hiiniga, lub tez heterocykliczna, zasada ty¬ pa pirydyny, np. pirydyna lub kolidyna. Korzyst¬ nie prowadzi sie reakcje w odpowiednim rozpusz¬ czalniku, np. takim jak dioksan lub czterowodoro- furan, albo w mieszaninie rozpuszczalników, w ra¬ zie potrzeby chlodzac i/alba stosujac atmosfere obojetnego gazu np. azoftu.W otrzymanym zwiazku o wzorze 8 mozna zdol¬ na do reakcji, zestryfikowana grupe hydroksylowa XQ przeprowadzac znanymi sposobami w inna.Na przyklad, atom chloru mozna wymieniac na atom bromu lub jodu dzialajac na zwiazek chlo¬ rowy odpowiednim zwiazkiem bromu lub jodu, zwlaszcza nieorganicznym bromkiem lub jodkiem, np. bromkiem litu, korzystnie w obecnosci odpo¬ wiedniego rozpuszczalnika, takiego jak np/eter.W tym etapie mozna stosowac czyste, optycznie nieczynne izomery cis lub trans zwiazków o wzo¬ rze 7, ich mieszaniny, jak równiez odpowiednie zwiazki optycznie czynne.Etap 1.4. W celu wytworzenia zwiazku wyjscio¬ wego o wzorze 2, zwiazek o wzorze 8, w którym XQ oznacza zdolna do reakcji, zestryfikowana grupe hydroksylowa, poddaje sie reakcji z odpo¬ wiednim zwiazkiem fosfiny, takim jak nizsza trój- alkilofosfina, np. trój-n-butylofosfina, albo takim jak trojacylofosfina, np. trójfenylofosfina, przy czym w zaleznosci od rodzaju uzytego skladnika reakcji otrzymuje sie. zwiazek o wzorze 2a.W otrzymanym zwiazku mozna grupe Ra i/albo R2 przeprowadzac w inna grupe Ra lub Rx d/albo ewentualnie podstawiona grupe metylidenowa Z' przeprowadzac w grupe ketonowa Z.W tym etapie reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci odpowiedniego, obojetnego rozpusz¬ czalnika, takiego jak weglowodór, np. heksan, cy¬ kloheksan, benzen, toluen lub ksylen, eteru np. dioksanu lub czterowodorofuranu albo eteru dwu- metylowego glikolu dwuetylenowego, albo w mie¬ szaninie rozpuszczalników. Reakcje prowadza sie w temperaturze od okolo —10°C do okolo 10G°C, korzystnie 20—80°C, ewentualnie w atmosferze obojetnego gazu, np. azotu. W celu unikniecia reakcji utleniania mozna dodawac katalityczne ilosci przeciwutleniacza, np. hydrochinonu.Stosujac zwiazek fosfinowy zwykle prowadza sie reakcje w obecnosci zasady, takiej jak zasady organicznej, np. aminy, zwlaszcza trójetyloamina, dwuizopropyloetyloamina lub polistyrenowa zasa¬ da' HUniga, otrzymujac bezposrednio fosioranylide- 10 15 20 25 33 40 45 50 55 60 nowe zwiazki o wzorze 2a, w których wytwarza sie odpowiednie sole fosfoniowe.W tym etapie mozna stosowac czyste, optycznie bierne izomery cis lub trans zwiazków o wzorze 8, ich mieszaniny, albo odpowiadajace im zwiazki optycznie czynne. Otrzymany racemat ó wzorze 2 mozna rozdzielac na zwiazki optycznie czynne.W zwiazkach o wzorach 2, 5, 6, 7 i 8 podstaw¬ nik Ra oznacza korzystnie jedna z podanych wy¬ zej grup organicznych zwiazanych z atomem weg¬ la w pierscieniu, albo zetetryfikowana grupe hy droksylowa, przy czym jezeli grupa ta zawiera funkcyjne grupy, to korzysftnie sa one zabezpie¬ czone.Rozdzielanie wytworzonych mieszanin izomerów cis i trans na czyste izomery prowadzi sie zwyk¬ lymi sposobami, np. chromatograficznie i/albo przez destylacje lub krystalizacje. Rozdzielanie otrzymanych mieszanin racemicznych prowadzi sde takze zwyklymi sposobami. Jeden z nich polega na tym, ze racemat poddaje sde reakcji z optycz¬ nie czynnym srodkiem pomocniczym i wytworzo¬ na mieszanina dwóch diastereoizomerów rozdziela odpowiednimi metodami fizyko-chemicznymi, po czym poszczególne diastereoizomery rozszczepia na zwiazki optycznie czynne.Do rozdzielania na optyczne antypody szczegól¬ nie odpowiednie sa takie racematy, które maja grupy kwasowe, jak np. racematy zwiazków o wzo¬ rze 1.Inne z opisanych wyzej racematów mozna na drodze zwyklych reakcji przeprowadzac w race¬ maty kwasowe. Na przyklad, racematy majace grupy aldehydowe lub ketonowe reagujace z po¬ chodna hydrazyny zawierajaca grupy kwasowe, np, z 4-(4-karboksyfenylo)-semikarbazydem, daja od¬ powiednie zwiazki hydrazonowe, a zwiazki zawie¬ rajace grupy alkoholowe reagujac z bezwodnikami kwasów dwukarboksylowych, np. z bezwodnikiem kwasu ftalowego, daja racemat kwasinego pól- estru. .... „,:,.,, Takie kwasne racematy mozna poddawac reak¬ cji z optycznie czynnymi zasadami, np. z estrami optycznie czynnych aminokwasów, albo z-(—)brucy-r - na, (+)chinidyna, (—)chinina, (+)cynchonina, (-h)dehydroabietyna (+) albo (—)efedryna, .£-h) albo (—)l-fenyloetyloamina lub z ich pochodnymi jedno- lub. dwupodstawionymi przy azocie, otrzy¬ mujac mieszaniny skladajace sie z dwóch diaste- reoizomerycznych soli.W racematach zawierajacych grupy karboksylo¬ we, np. takze w racematach majacych, funkcyjnie przeksztalcona grupe karboksyrnetylidenowa Z', mozna te grupe karboksylowa estryfikowac optycz¬ nie czynnym alkoholem, takim jak np. (—)meta- nol, (+)borneol, (+) lub (—)oktanol-2, po czym, po wyosobnieniu zadanego diastereoizomeru, moz¬ na uwalniac grupe karboksylowa lub odszczepiac czesc czasteczki zawierajaca zestryfikowana grupe karboksylowa, np. zestryfikowana grupe karbo¬ ksyrnetylidenowa.Racematy zawierajace grupy hydroksylowe moz¬ na równiez rozszczepiac na ich optyczne antypody, przy czym stosuje sie zwlaszcza optycznie czynne kwasy lub ich zdolne do reakcji fKHhodne funk-122 371 15 16 cyjne, które z tymi alkoholami tworza diastereo- izomeryczne estry. Takimi kwasami sa np. kwas (-abietynowy, D(+) i L(—) jablkowy, acylowane przy atomie azotu aminokwasy., kwas (+) i (—) kamfanowy, (+) i (—) ketopinowy, L(+) askorbi- 5 nowy, (+) kamforowy, (+) kamforo-10-sulfonowy O), (+) lub (—) a-bromokamforo-n-sulfonowy, D(—)-chinowy, D(—) izoaskorbinowy, D(—) i L(+) migdalowy, (+) mentoksyoctowy, D(—) i L(+) wi¬ nowy oraz ich pochodne dwu-O-benzoilowe i dwu- io -O-p-toluilowe.Rodniki kwasowe tych optycznie czynnych kwa¬ sów moga wystepowac np. jako grupy acylowe w zwiazkach o wzorze 5 albo jako grupy o wzorze Rj-C(=0)- w zwiazkach o wzorze 2, 6, 7 i 8, 15 umozliwiaja l rozszczepianie takich racematów.W razie potrzeby mozna po rozszczepieniu race- matu optycznie czynna grupe R1-CX=0- prze¬ ksztalcic w grupe nieczynna optycznie, równiez o wzorzeR1-C(=)-. 20 Racemaity zawierajace grupy hydroksylowe moz¬ na przeprowadzac w mieszandine diastereoizome¬ rycznych uretanów, np. przez reakcje z optycznie czynnymi izocyjanianami, takimi jak (¦+) lub (—) izocyjanian 1-fenyloetylowy. 25 Zasadowe racematy moga tworzyc z optycznie czynnymi kwasami diastereoizomeryczne sole.Racematy zawierajace podwójne wiazania mozna przeprowadzac, np. dzialajac chlorkiem platyny i (+) l-fenylo-2-aminopropanem, w mieszaniny dia- 30 stereoizomerycznych soli kompleksowych.Do rozdzielania mieszanin diastereoizomerów mozna stosowac metody fizyko-chemiczne, ale równiez i metody chromatograficzne, zwlaszcza chromatografia cialo stale-ciecz. Latwo lotne mie- 35 szandny mozna tez rozdzielac przez destylacje lub metoda chromatografii gazowej.Rozszczepianie rozdzielonych diastereoizomerów na optycznie czynne produkty wyjsciowe o wzo¬ rze 2 mozna tez prowadzic zwyklymi sposobami. 40 Z soli uwalnia sie kwas lub zasade, np. dzialajac kwasem lub zasada o mocy wiekszej od kwasu czy zasady uzytych pierwotnie. Z estrów i ureta¬ nów zadane optycznie czynne zwiazki otrzymuje sie np. droga alkalicznej hydrolizy lub redukcji 45 kompleksowym wodorkiem, np. wodorkiem litowo- glinowym.Inna metoda rozdzielania racematów polega na chromatografowaniu na optycznie czynnych war¬ stwach absorpcyjnych, np. na cukrze z trzciny 53 cukrowej. Mozna takze rozpuszczac racemaity w optycznie czynnych rozpuszczalnikach i wykry- stalizowywac optycznie antypody o mniejszej roz¬ puszczalnosci. Mozna tez do rozdzialu wykorzysty¬ wac rózna zdolnosc optycznych antypodów do rea- 55 gowania z materialem biologicznym, np. z mikro¬ organizmami lub wyosobnionymi enzymami.Inna jeszcze metoda rozdzielania polega ina tym, ze racematy rozpuszcza sie i powoduje krystaliza¬ cje jednego z optycznych antypodów przez zaszcze- M pienie mala iloscia optycznie czynnego produktu, wytworzonego jedna z podanych wyzej metod.Optycznie czynne izomery trans zwiazków o wzo¬ rze 6a mozna tez wytwarzac droga reakcji, któ¬ rych przebiec przedstawia schemat 2. 03 Etap 2.1. Utleniajac w pozycji 1 zwiazek kwasu penicylanowego o wzorze 9 wytwarza sie tlenek tego zwiazku, po czym w zwiazku tym ewentual¬ nie przeprowadza sie grupe Rfl w inna grupe Ra.Proces utleniania prowadzi stie w sposób znany, stosujac odpowiednie srodki utleniajace, takie jak nadlenek wodoru lub nieorganiczne kwasy nadtle¬ nowe, np. kwas nadjodowy lub nadtlenosiarkowy, albo organiczne kwasy nadtlenowe karboksylowe, np. kwas nadmrówkowy, nadoctowy, trójfluoronad- octowy, nadmaleinowy, nadbenzoesowy, 3-chloro- nadbenzoesowy lub monpnadftalowy, lub tez nad¬ tlenowe kwasy sulfonowe, np. kwas p-toluenonad- sulfonowy.Kwasy nadtlenowe mozna tez wytwarzac in situ z nadtlenku wodoru i odpowiednich kwasów. Utle¬ nianie prowadza sie w lagodnych warunkach, np. w temperaturze od okolo —50°C do okolo lpQ°C, korzystnie od okolo — 10°C do okolo 40°C, w obo¬ jetnym rozpuszczalniku.Racemiczne 1-tlenki o wzorze 10, w którym Ra oznacza grupe fenoksylowa lub metoksylowa i RjA oznacza grupe metoksylowa, sa zwiazkami znany¬ mi (A. K. Bose i wspólpracownicy, Tetrahedron 28, str. 5977, 1972). Optycznie czynne zwiazki o wzo¬ rze 10 sa nowe.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 9 sa zwiazkami znanymi lub moga byc wytwarzane sposobami analogicznymi do znanych, na przyklad w sposób opisany przez D. Hauser i H. P. Sigg, Helv. Chi- mica Acta 50, 1327 (1967) Sposób ten polega na tym, ze ester kwasu 6-dwuazopenicylamowego, ewentualnie wytwarzany in situ z esftru kwasu 6-aminopenicylanowego i kwasu azotawego, pod¬ daje sie reakcji z woda lub alkoholem lub z kwa¬ sem o wzorze H-Rfl.Zwiazki o wzorze 9, w którym Ra oznacza grupe acyloksylowa, mozna równiez wytwarzac tym spo¬ sobem, droga pirolizy odpowiedniego estru kwasu 6a- lub 6@-N-iutrozoacyloaminopenicylanowego w obojetnym rozpuszczalniku.Zwiazki o wzorze 9, w którym Ra oznacza gru¬ pe hydroksylowa, sa opisane przez J.C. Scheehan i wspólpracowników, J. Org. Chem. 39, 1444 (1974) i wytwarza sie je z odpowiednich zwiazków kwa¬ su 6-dwuazopenicylamowego.Inne zwiazki o wzorze 9, w którym Ra oznacza ewentualnie podstawiona grupe 1-hydroksyetylo- wa, atom bromu lub jodu, sa opisane przez DiNin- no i wspólpracowników w J. Org. Chem. 42, 2960 (1967). W otrzymanym zwiazku o wzorze 10 mozna grupe Ra przeprowadzac w inna grupe Ra.Etap 2.2. 1-tlenek zwiazku kwasu penicylanowe¬ go o wzorze 10 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem merkapto o wzorze R°-SH, otrzymuje pochodna kwasu 3-metylenomaslowego o wzorze 11. W otrzy- . manym zwiazku mozna grupe Ra przeprowadzac w inna grupe Ra.W zwiazku o wzorze R°-SH i w zwiazku o wzo¬ rze 11 R° oznacza ewentualnie podstawiiona, aro¬ matyczna heterocykliczna grupe, zawierajaca do 15, korzystnie do 9 atomów wegla i co najmniej jeden atom azotu w pierscieniu oraz ewentualnie dalszy heteroatom, taki jak atom tlenu lub siarki.Grupa ta jest zwiazana z grupa tio -S- przez Je-it 122 371 18 den z jej atomów wegla w pierscieniu, który to atom jest zwiazany z atomem azotu w pierscieniu za pomoca podwójnego wtiazania. Grupy takie mo¬ ga byc jedno- lub dwupierscieniowe i moga byc podstawione, np. nizszym rodnikiem alkilowym, np\ metylowym lub etylowym, nizszym rodnikiem alkoksylowym, np. metoksylowym lub etoksylo- wym, albo chlorowcem, takim jak fluor lub chlor, albo rodnikiem arylowym, np. fenylowym.TaTcie grupy R° stanowia np. jednopierscieniiowe, piecioczlonowe grupy tiadiaza, tiatriaza, oksadiaza lub óksatriaza o charakterze aromatycznym, a zwlaszcza jednopierscieniowe, piecioczlonowe grupy diaza, oksaza lub tiaza o charakterze aro¬ matycznym, zas przede wszystkim odpowiadajace im grupy benzodiazacykliczne, benzoksazacyklicz- ne lub benzotiazacykliczne, w których czesc hete¬ rocykliczna ma 5 czlonów i charakter aromatycz¬ ny, przy czym w grupach Ro atom azotu w piers¬ cieniu moze byc podstawiony, np. nizszym rodni¬ kiem alkilowym. Przedstawicielami takich grup R° sa grupy takie jak grupa l-metyióimidazolil-2^owaj l,3-tiazolil-2-dwa, l;3,4-tiadiazolil-2-owa, 1,3,4,5-tia- triazoKl-2-bwa, l,3-oksazolil-2-owa, - 1,3,4-oksadia- zolil-2-owa, l,3,4,5-oksatriazolil-2-owa," 2-chinólilo- wa, lrmetylobenzimidazolil-2-owa, benzoksazolil- -2-owa, a zwlaszcza benzotLazalil-2-owa.Reakcje w tym etapie procesu prowadza- sie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak weglo¬ wodór alifatyczny lub aromatyczny, np. benzen lub toluen, utrzymujac mieszanine w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Etap 2.3. Zwiazek o wzorze 11 traktuje sie od¬ powiednim srodkiem zasadowym, powodujac izo¬ meryzacje i wytwarzanie pochodnej kwasu 3-me- tylokrotonówego o wzorze 12, po czym w razie potrzeby w otrzymanym zwiazku przeprowadza sie grupe Ra w inna grupe Ra. Odpowiednimi srod¬ kami zasadowymi sa np.' organiczne zasady azoto¬ we, takie jak trzeciorzedowe aminy, np. nizsze trójalkiloaminy, takie jak trójetyloamina lub za¬ sada Hundga, lub tez zasady nieorganiczne. Reak¬ cje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, ta¬ kim jak chlorowcowany weglowodór, np. chlorek metylenu, w temperaturze pokojowej lub nieco podwyzszonej.Etap 2.4. Zwiazek o wzorze 12 traktuje sie od¬ powiednim srodkiem redukujacym i równoczesnie lub dodatkowo acylujaca pochodna kwasu o wzo¬ rze Rj-C^ZJ-OH, albo, gdy Z' oznacza grupe me- tylidenowa ewentualnie zawierajaca podstawnik Y, zwiazkiem alkinowym o. wzorze R1-C=C-Y.W otrzymanym zwiazku o wzorze 13 mozna gru¬ pe Ra lub Rj przeprowadzac w inna grupe Ra lub Rj i/albo ewentualnie podstawiona grupe me¬ tylidenowa Z' przeprowadzac w grupe ketonowa Z.Odpowiednimi srodkami redukujacymi sa np. wodorki, takie jak borowodorki metali alkalicz¬ nych, np. wodorek borosodowy, albo tez cynk w obecnosci kwasu karboksylowego- np. kwasu o wzorze RrG(=0)-OH.Wodorki jako srodki redukujace stosuje sie zwykle w obecnosci odpowiednich rozpuszczalni¬ ków, takich jak dwumetyloformamid. Korzystnie prowadzi sie redukcja wodorkiem borasodowyrn 15 20 25 30 35 40 45 53. 55 60 •w dwumetyloformamidzie w temperaturze od oko¬ lo -50°C do okolo -10°C, zwlaszcza okolo -20°C, po czym w tej samej temperaturze dodaje sie srodek acylujacy i ewentualnie trzeciorzedowa za-, zade, np. pirydyne.Redukcje cynkiem z kwasem lcarboksylowym równiez prowadzi sie w rozpuszczalniku, przy czym ciekly kwas (moze stanowic rozpuszczalnik.Redukcje te prowadzi sie w temperaturze od oko¬ lo -10°C do okolo 50°C, korzystnie okolo 0°C.Srodek acylujacy mozna dodawac do redukujacej mieszaniny juz na poczatku procesu, albo po za¬ konczeniu redukcji i ewentualnie "po. odparowa¬ niu uzytego kwasu .karboksylowego i/albo roz¬ puszczalnika.Jako srodki acylujace odpowiednie sa zwlaszcza bezwodniki podanych wyzej kwasów karboksylo- wych,/takie jak bezwodniki symetryczne, np. bez¬ wodnik octowy, albo ~ bezwodniki mieszane, korzy¬ stnie z halogenków kwasów, np. chlorków, lub bromków, takich jak bromek acetylu. Na przy¬ klad, zwiazek o wzorze 12 mozna za pomoca cyn¬ ku w mieszaninie kwasu octowego z bezwodnikiem octowym przeprowadzac w temperaturze 0-^20°C w zwiazek o wzorze 13, w którym Rx oznacza rod* nik metylowy. Korzystnie stosuje sie tu redukcje cynkiem z kwasem, gdyz w takim przypadku zmniejsza sie niebezpieczenstwo racemizacji. Zwia¬ zek alkinowy mozna równiezdodawac,na poczat* ku procesu lub dopiero po zakonczeniu redukcji.Przylaczanie powstajacego podczas redukcji przejs¬ ciowo 4-merkaptoazeitydynonu-2 do potrójnego wiazania alkinu zachodzi samorzutnie w tempera¬ turze stosowanej podczas redukcji.Etap 2.3a. Tiozwiazek o wzorze 13 wytwarza sie równiez w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 12a poddaje sie w warunkach stosowanych w -etapie 2.3. izomeryzacji dzialajac odpowiednim srodkiem zasadowym, po czym w razie potrzeby w otrzyma¬ nym zwiazku przeprowadza sie grupe Ra lub ^ w inna grupe Ra lub Rx i/albo ewentualnie pod¬ stawiona grupe metylidenowa Z' przeprowadza .sie w razie potrzeby w grupe ketonowa Z.Etap 2.4a. Zwiazek o wzorze 12a wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 11 traktuje sie srodkiem redukujacym w warunkach etapu 2.4. i równoczesnie lub pózniej traktuje sie acylujaca pochodna kwasu karboksylowego o wzorze R1-C(=Z)-OH, albo, gdy Z' oznacza grupe rnetyli- denowa ewentualnie podstawiona przez grupe Y, traktuje sie zwiazkiem alkinowym o wzorze Rj-C—C-Y.W otrzymanym zwiazku o wzorze 12a mozna grupe Ba lub Rx i/albo ewentualnie podsta¬ wiona grupe metylidenowa Z' przeksztalcac w gru^ pe ketonowa Z.Etap 2.5. Pochodna kwasu 2-ketooctowego ó wzo* rze 14 wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 13 ozonizuje sie i wytworzony ozonid rozszczepia redukcyjnie na zwiazek ketonowy.W otrzymanym zwiazku mozna grupe Ra lub Rx przeprowadzac w inne grupy Ra lob jRx i/albo 95 ewentualnie podstawiona grupe metylidenowa Z' przeksztalcac w ketonowa grupe Z.Ozonizowanie zwykle prowadzi sje za pomoca mie¬ szaniny ozonu z tlenem, w oboj^NyNfc rozpuszczaj19 niku, takim jak nizszy alkanol, np. metanol lub etanol, nizszy alkanon, np. aceton, ewentualnie chlorowcowany weglowodór alifatyczny, cykloali- fatyczny lub aromatyczny, taki jak nizszy chlo- rowcoalkan, np. chlorek metylenu lub czterochlo¬ rek wegla, albo w mieszaninie rozpuszczalników, ewentualnie w mieszaninie z woda, korzystnie w niskiej temperaturze, np. od — 90°C do 0°C.Ozonidu stanowiacego produkt posredni .zwykle nie wyosobnia sie, lecz rozszczepia go redukcyjnie, wytwarzajac zwiazek o wzorze 14.Do rozszczepiania stosuje sie wodór w obecnosci katalizatora, np. katalizatora uwodorniania zawie¬ rajacego ciezki metal, takiego jak katalizator nik¬ lowy lub palladowy, korzystnie na nosniku, takim jak weglan wapnia lub wegiel.Do redukcji mozna tez stosowac ciekle metale, ich stopy lub amalgamaty, np. cynk w obecnosci donora wodoru, takiego jak kwas, np. kwas octo¬ wy, albo alkohole, np. nizszy alkohol.Srodkami redukujacymi moga tez byc sole nie¬ organiczne o dzialaniu redukujacym, takie jak jod¬ ki metali alkalicznych, np. jodek sodu, wodoro¬ siarczany metali alkalicznych, np. wodorosiarczyn sodu, w obecnosci donora wodoru, takiego jak kwas, np. kwas octowy, albo woda.Mozna tez' stosowac redukujace zwiazki orga¬ niczne, np. kwas mrówkowy, albo zwiazki, które moga byc latwo przeprowadzane w odpowiadajace im zwiazki epoksydowe lub tlenki, przy czym zwiazki epoksydowe sa wytwarzane dzieki wyste¬ powaniu podwójnego wiazania pomiedzy dwoma atomami wegla, a tlenki powstaja na skutek obec¬ nosci heteroatomów wytwarzajacych tlenki, takich jak atomy siarki, fosforu lub azotu. Takimi odpo¬ wiednimi zwiazkami sa np. podstawione zwiazki etenowe, wytwarzane na skutek reakcji w tlen¬ kach etylenu, takie jak czterócyjanoetylen, a takze odpowiednie zwiazki siarczkowe, wytwarzane z sulfotlenków, takie jak nizsze siarczki, dwualki- lowe, zwlaszcza dwumetylu, jak równiez odpo¬ wiednie zwiazki fosforu, takie jak fosfiny, ewen¬ tualnie podstawione rodnikami alifatycznymi lub aromatycznymi i przeksztalcane w toku reakcji w tlenek fosfiny, takie jak nizsze trójalkilofosfiny, np. trój-n-butylofosfina, albo trójarylofosfiny, np. trójfenylofosfina.Mozna tez w tym celu stosowac fosforyny, ewen¬ tualnie podstawione alifatycznymi rodnikami i któ¬ re w toku reakcji sa przeksztalcane w trójestry kwasu fosforowego, takie jak nizsze fosforyny trójalkilowe, zwykle w postaci produktów addycji z alkoholami, takie jak fosforyn trójmetylowy, albo trójamidy kwasu fosforawego, ewentualnie pod¬ stawione alifatycznymi rodnikami, takie jak niz¬ sze szescioalkilotirójamidy kwasu fosforawego, np. szesciometylotrójamid kwasu fosforawego, korzyst¬ nie w postaci produktu addycji z metanolem.Mozna tez w tym celu stosowac odpowiednie zasady azotowe, które w toku reakcji sa prze¬ ksztalcane w N-tlenki, takie jak heterocykliczne zasady azotowe o charakterze aromatycznym, np. typu pirydyny, a zwlaszcza sama pirydyne; Wytworzonego ozonidu zwykle nie wyosobnia sie, jecz rozwcre^a go w-tych warunkach, w jakich 2 371 20 zostal on wytworzony, to jest w obecnosci (roz¬ puszczalnika lub . mieszaniny rozpuszczalników, z zastosowaniem chlodzenia lub lekkiego ogrzewa¬ nia. Zwykle reakcje te prowadzi sie korzystnie 5 w temperaturze od okolo — 10°C do okolo 25°C i przewaznie konczy sie reakcje w temperaturze pokojowej.Etap 2.6. Zwiazki o wzorze 6a wytwarza sie przez solwolize zwiazków o wzorze 14 i w otrzy- 10 manym produkcie w razie potrzeby przeksztalca sie grupe Ra lub Rx w inna grupe Ra lub Rx i/albo ewentualnie podstawiona grupe metylide- nowa Z' przeprowadza w grupe ketonowa Z.Proces solwolizy mozna prowadzic droga hydro- 15 lizy, alkoholizy lub tez hydrazynolizy. Hydrolize prowadzi sie za pomoca wody, ewentualnie w obecnosci rozpuszczalnika mieszajacego sie z woda. Do alkoholizy zwykle stosuje sie nizszy alkanol, np. metanol lub etanol, korzystnie 20 w obecnosci wody i organicznego rozpuszczalnika, takiego jak nizszy ester alkilowy nizszego kwasu alkanokarboksylowego, np. ester etylowy kwasu octowego, korzystnie w temperaturze pokojowej, a w razie potrzeby w temperaturze nizszej lub 25 wyzszej od pokojowej.Hydrazynolize prowadzi sie znanymi sposobami, stosujac podstawiona hydrazyne, np. femylo- lub nitrofenylohydrazyne, zwlaszcza 2-nitrofenylohyd- razyne, 4-nitrofenylohydrazyne lub 2,4-dwunitro- 30 fenylohydrazyne, korzystnie w stosunku w przy^ blizeniu równomolowym. Reakcje te prowadzi sie w organicznym rozpuszczalniku, takim jak eter, np. czterowodorofuran, dioksan, eter dwuetylowy, albo takim jak chlorowcowany weglowodór, np. 35 chlorek metylenu, chloxobenzen lub dwuchloroben- zen, w temperaturze od okolo pokojowej do okolo 65°C. Zwiazki o wzorze 14 nie trzeba wyosobniac i jezeli np. rozszczepianie ozonidu prowadzi sje w obecnosci srodka solwólizujacego, np. wody, to 40 mozna bezposrednio wytwarzac zwiazki o wzo¬ rze 6a.Optycznie czynne zwiazki cis, trans oraz cistran o wzorze 5a mozna wytwarzac droga ireakcji, któ¬ rych przebieg przedstawia schemat 3. 45 Etap 3.1. Pochodna kwasu 3-metylenomaslowe- go o wzorze 15 wytwarza sie w ten sposób, ze 1-tlenek pochodnej kwasu penieylanowego o wzo¬ rze 10 poddaje sie w obecnosci nizszego trójalki- lofosforynu reakcji z organicznym kwasem kar- 50 boksylowym Acyl-OH. W otrzymanym zwiazku mozna w razie potrzeby przeksztalcac grupe Ra w inna grupe Ra i/albo z otrzymanej mieszaniny izomerów cis i trans wyospbniac izomer cis i/albo trans.. 55 Jako nizszy fosforyn trójalkilowy stosuje sie np. fosforyn trójmetylowy, a jako kwas o wzorze Acyl-OH np. kwas o wzorze RjCOOH, w którym -Rx oznacza atom wodoru lub jedna z opisanych wyzej grup organicznych, polaczonych poprzez 60 atom tlenu, np. nizszy rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy, nizszy rodnik cykloalkiloalkilowy, rodnik fenylowy lub nizszy rodnik fenyloalkilowy.Korzystnie jako kwas stosuje sie nizszy kwas alkanokarboksylowy, lacznie -z kwasem mrówko- w wym, a zwlaszcza kwas octowy,to 122 371 11 Reakcje prowadzi sie w sposób podobny do opi¬ sanego przez A. Suarato i wspólpracowników, Tetrahedron Letters, 42, str. 4059—4062 (1978), w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak weglowodór, np. benzen, toluen lub ksylen, 5 albo takim jak eter, np. dioksan i czterowodoro- furan, lub tez w mieszaninie rozpuszczalników, w temperaturze podwyzszonej az do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, to jest w temperaturze 50—150°C, korzystnie 80—100°C. Podczas reakcji 10 powstaje mieszanina zwiazków cis i trans, ale mozna ja rozdzielac zwyklymi sposobami, np. przez krystalizacje lub chromatograficznie, uzyskujac poszczególne czyste izomery.Etap 3.2. Pochodna kwasu 3-metylokrotonowego 15 o wzorze 16, w którym W oznacza grupe acylo^ ksylowa, wytwarza sie przez izomeryzacje zwiazku o wzorze 15 za pomoca odpowiedniego srodka za¬ sadowego. W otrzymanym zwiazku mozna przek¬ sztalcac grupe Ra w inna grupe Ra i/albo w ra- 20 zie potrzeby z otrzymanego produktu wyosobniac izomer cis i/albo izomer trans.Zasadowa izomeryzacje prowadzi sie w sposób opisany w etapie 3 procesu przedstawionego sche¬ matem 2, a ewentualnie stosowane wyosobnianie 25 poszczególnych czystych izomerów prowadzi sie jak w etapie 3.1.Etap 3.3. Zwiazki o wzorze 16, w którym. W oznacza atom chlorowca, przez traktowanie zwiaz¬ ku o wzorze 9 srodkiem chlorowcujacym, bedacym 30 zródlem dodatnim jonów chlorowca. W razie po¬ trzeby, otrzymany produkt posredni traktuje sie zasada. W otrzymanym zwiazku o wzorze 16 moz¬ na grupe Ra przeprowadzac w inna grupe Ra i/albo z otrzymanego zwiazku cis, trans wyosob- 35 nia izomery.Jako srodek bedacy zródlem dodatnich jonów chlorowca stosuje sie np. elementarnie chlorowce, takie jak chlor, brom lub jod, mieszane chlorowce, takie jak BrCl, CU albo Br J, halogenki sulfurylu, 40 np. chlorek lub bromek sulfurylu, N-chlorowcoimi- dy lub N-chlorowcoamidy, np. N-chloroacetamid, N-bromoacetamid, N-chloroimid lub N-bromoimid kwasu bursztynowego, albo N,N-dwubromohydan- toine lub organiczne zwiazki podchlorowcawe, 45 zwlaszcza zwiazki podchlorowcawe nizszych alka- noilów, np. podchloryn acetylu, podchloryn pro- pionylu, podchloryn butyrylu, podbromin' acetylu, propionylu lub butyrylu.Reakcje prowadzi sie w sposób analogiczny do opisanego w opisie patentowym St.-Zjedn. Am. nr 3920696 lub przez St. Kukolja, Journ. Am.Chem. Soc, 93, str. 6267 (1971), w obojetnym roz¬ puszczalniku nieprotonowym, zwlaszcza w chlo¬ rowcowanym weglowodorze, np. w chlorku mety¬ lenu lub czterochlorku wegla, w temperaturze od okolo —80°C do okolo 80°C, korzystnie od okolo —76°C do temperatury pokojowej. Molowy stosu¬ nek srodka chlorowcujacego do zwiazku o wzo¬ rze 9 wynosi od 1:1 do 3:1 lub tez jest wiekszy.Gdy stosunek ten wynosi okolo 1:1, wówczas otrzymuje sie posredni produkt o wzorze 16a.,Pro¬ dukt ten przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 16 dzialajac zasada, taka jak trzeciorzedowa amina, np. trójetyloamina, Jezeli na 1 mol pochodnej kwa- •* 50 55 60 su penicylanowego stosuje sie co najmniej 2 mole srodka chlorowcujacego, to zadaaiy zwiazek o wzo¬ rze 16 otrzymuje sie bez dodatkowego traktowania zasada.Przy otwieraniu pierscienia wytwarza sie mie¬ szanina izomerów cis i trans zwiazku o wzorze 16, przy czym przede wszystkim powstaje izomer trans. Izomery te mozna rozdzielac zwyklymi spo¬ sobami, np. przez krystalizacje lub chromatogra¬ ficznie.Etap" 3.4. Pochodna kwasu 2-ketooctowego o wzo¬ rze 17, w którym W' oznacza grupe acyloksylowa lub atom chlorowca wytwarza sie przez ozonizo- wanie zwiazku o wzorze 16 i redukcyjne rozszcze¬ pianie ozonidu z wytworzeniem grupy ketonowej.W otrzymanym zwiazku o wzorze 17 mozna grupe Ra przeksztalcac w inna grupe Ra i/albo mozna otrzymana mieszanine izomerów rozdzielac na izo¬ mery cis i trans.Reakcje ozonizowania i redukcje ozinidu pro¬ wadzi sie w sposób opisany w etapie 5 procesu przedstawionego schematem 2, a rozdzielanie izo¬ merów— sposobem podanym w etapie 3.1.Etap 3.5. Zwiazki o wzorze 5a, w którym W ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 5, wy¬ twarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 17, w którym W' oznacza grupe acyloksylowa lub atom chlorowca, poddaje sie solwolizie. W otrzymanym zwiazku mozna przeprowadzac grupe Ra w inna grupe Ra, a grupe W w inna grupe W lub gru¬ pe W. Mozna równiez przeprowadzac izomer cis tego zwiazku w izomer trans i/albo z otrzymanej mieszaniny izomerów wyosobniac izomery.Solwolize prowadzi sie jak w etapie 6 procesu przedstawionego schematem 2. Gdy W oznacza atom chlorowca, korzystnie prowadzi sie hydrazy- holize. Równiez i w tym przypadku nie trzeba wyosobniac produktu posredniego o wzorze 17 po ozonizowaniu i redukcji ale mozna prowadzic bez¬ posrednio solwolize.W wytworzonym zwiazku o wzorze 5a, w któ¬ rym W oznacza grupe acyloksylowa lub atom chlorowca, mozna te grupe droga nukleofilowej wymiany Wymieniac na inna grupe W, przy czym wprowadzana grupa W powinna byc bardziej nukleofilowa od ustepujacej. Wymiane te mozna prowadzic sposobem analogicznym do opisanego w etapie 1.1. procesu, którego przebieg przedsta¬ wia schemat 1, np. dzialajac .sola metalu alkalicz¬ nego, np. sola sodowa lub potasowa, kwasu o wzo¬ rze H-W.Podczas tego procesu wymiany jednej grupy W na inna grupe W, jak tez podczas prowadzonej nastepnie wymiany na grupe o wzorze R1-C(=Z')-S-, jak to opisano w etapie 1 procesu przedstawionego na schemacie 1, niezaleznie od tego, czy stosuje sie izomer cis czy izomer trans zwiazku Wyjsciowego, otrzymuje sie przede wszy¬ stkim optycznie czynne zwiazki trans o wzorach 5a lub 6a. Otrzymany izomer cis mozna przepro¬ wadzac w izomer trans droga izomeryzacji, np. dzialajac katalityczna iloscia slabego kwasu Lewi¬ sa w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze 50—150°C, np. pod chlodnica zwrotna w tempera- /u,; turze wrzenia benzenu jako rozpuszczalnika, • *1222 W zwiazkach o wzorach 2, 6—17, 5a i 6a mozna grupy Ra, Rj lub R2A przeprowadzac znanymi sposobami w inne grupy Ra, Rx lub R2a, przy czym stosuje sie w tym celu takie same metody, jakie opisano przy omawianiu przeksztalcania ta- 5 kich grup w zwiazkach o wzorze 1. Przy wyborze metody trzeba sie oczywiscie kierowac charakte¬ rem danych grup* W zwiazkach o wzorach 6—8, w tym takze ,w zwiazkach o wzorze 6a i w zwiazkach o wzorze 2 10 mozna ewentualnie podstawiona grupe metylide- nowa Z' przeprowadzac w ketonowa grupe Z dra¬ ga ozonizacji i nastepnie redukcji wytworzonego - ozonidu.Farmokologicznie dopuszczalne zwiazki wytwa- 15 rzane ¦ sposobem wedlug wynalazku mozna stoso¬ wac do wytwarzania preparatów farmaceutycz¬ nych, zawierajacych skuteczna dlosc czynnej sub¬ stancji oraz . nieorganiczne lub organiczne, stale lub ciekle nosniki, stosowane w farmakologii. Pre- 20 paraty te moga byc podawane dojelitowo; lub po¬ zajelitowe Tak np. moga to byc preparaty w po¬ staci tabletek lub kapsulek, w których substancja czynna jest zmieszana z (rozcienczalnikami, takimi jak np. laktoza, dekstroza, sacharazoa, mannit, 25 sorbit, celuloza i/albo glicyna i z dodatkami zwiekszajacymi poslizg, np. takimi jak krzemion¬ ka) talk, kwas stearynowy, lub jego sole, np. ste¬ arynian magnezu lub wapnia i/albo glikol poliety¬ lenowy. 30 Tabletki zawieraja równiez srodek wiazacy, np. glkiokrzemina magnezu, skrobie kukurydziana, pszeniczna lub ryzowa lub z korzenia strzalki wod¬ nej, zelatyne, iragant, metyloceluloze, sól sodowa karboksymetylocelulozy i/albo poliwinylopirolidon. 35 Tabletki moga tez zawierac substancje ulatwiaja¬ ce icX rozkruszanie, np. skrobie, agar, kwas algi¬ nowy lub jego sole, np. alginian sodowy i/albo mieszaniny . powodujace musowanie, substancje adsorbujace, barwniki, substancje nadajace smak 40 i slodycz. Zwiazki te moga tez byc stosowane w postaci preparatów do -wstrzykiwania, np. do podawania dozylnego lub w postaci roztworów do wlewania. Roztwory takie sa korzystnie wodnymi roztworami izotonicznymi lub zawiesinami i wy- 45 twarza sie je przed uzyciem np. z preparatów lio¬ filizowanych, zawierajacych sama substancje czyn¬ na lub z nosnikiem, np. takim jak mannit. Prepa¬ raty takie moga byc wyjalowione i/albo zawierac substancje pomocnicze, np. konserwujace, stabili- 50 zujace, zwilzajace i/albo emulgatory, substancje zwiekszajace rozpuszczalnosc, sole regulujace cis¬ nienie osmotyczne i/albo substancje buforowe.Preparaty te moga tez zawierac iime farmakolo¬ gicznie cenne substancje. 55 Preparaty te wytwarza sie znanymi sposobami, np. przez mieszanie, granulowanie, tabletkowanie, rozpuszczanie lub liofilizowanie. Zawtieraja one od okolo 0^/f do iOOf/t, a zwlaszcza od okolo Wt do okolo 50%, zas preparaty liofilizowane do 10Qf/i 80 czynnej substancji.W podanym wyzej opisie okreslenie „nizsze'' w odniesieniu £0 organicznych grup czy rodników, o ile nie zaznaczono {inaczej, oznacza grupy lub rodniki Jw^&jgtyc^ do lA a korzystnie do 4 ato- w H mów wegla. Rodniki acylowe zawieraja do -20, korzystnie do 12, a zwlaszcza do 7 atomów wegla.Wynalazek zilustrowano w podanych nizej przy¬ kladach. W przykladach tych stosuje sie naste¬ pujace skróty: DC oznacza chromatogram cienkor warstwowy na zelu krzemionkowym, widmo IR oznacza widmo w podczerwieni, a widmo NMR oznacza; widmo magnetycznego * rezonansu jedro- wego.Przyklad I. Kwas 2,6-dwumetylo-2rpene- mokarboksylowy-3 (racemiczna 'mieszanina izome¬ rów cis i trans). a) Do roztworu 118 mg estru p-nitrobenzylowe- go kwasu 2-<4-acetylotio-3-metylo-2-keto-l-azety- dynylo)-2-trójfenylofosforanylidenooctowego (racje- miczna mieszanina izomerów cis i trans) w 50 ml bezwodnego toluenu dodaje sie katalityczna ilosc p-hydroksychinionu li miesza w atmosferze azotu, w temperaturze 90°C w ciagu 48 godzin, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym, eluujac toluenem z octanem ety¬ lu 19:1. Otrzymuje sie mieszanine izomerów cis i trans (1:4) kwasu 2,6-dwumetylo-2-penemokar- boksylowego-3 o konsystencji oleistej i barwlie zól¬ tawej. Produkt wykazuje wartosc Rf = 0,59 (to- luen-octan etylu 2:3), widmo IR (CHjCy wykazuje pasma absorpcyjne przy 5,0; 5,85, 6,3; 6,55; 7,4; 7,6; 8,3 i 9,25 pm, widmo NMR w CDCyiOO MHz w czesciach na milion: 8,4^8,2, 2H, 7,75—7,76, 2H-m; 5,7—5,2, 3H,m; 4,1—3,6, lH,m; 2,4, 2,43, 3H,2s; 1,6—1,4, 3H, 2d. b) Do roztworu 47 mg (0,14 milimola) estru p-nitrobenzylowego kwasu 2,6-dwumetylo-2-pene- mokarboksylowego-3 (mieszanina izomerów cis i trans 1:4) w 3 ml absolutnego octanu etylu do¬ daje sie 2 ml 0,2m wodnego roztworu wodoro¬ weglanu sodowego i 100 mg lOjtyt palladu na weg¬ lu, po czym miesza' w atmosferze wodoru pod cis¬ nieniem atmosferycznym w ciagu 40 minut. Mie¬ szanine przesacza sie przez ziemie okrzemkowa i przemywa osad 0,2m roztworem wodoroweglanu sodowego i kilkakrotnie octanem etylu, po czym faze wodna plucze sie chlorkiem metylenu, za¬ kwasza 5*/» wodnym roztworem kwasu cytryno¬ wego i dokladnie ekstrahuje chlorkiem metylenu.Polaczone roztwory organiczne suszy slie na siar¬ czanem sodowym, przesacza, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc suszy w su¬ szarce prózniowej, otrzymujac zwiazek podany w tytule przykladu, bedacy mieszanina izomerów cis i trans w stosunku okolo 1:4. DC produktu: Rf — 0,28 (toluen-octan etylu-kwas octowy 60:40:5), IR (CH2C12): pasma absorpcyjne przy 3,5, 5,6, 5,95 i 6,3 ^m, widmo NMR (DMSO d^/lOOMc, w czes¬ ciach na milion): 5,65, 1H,q;; 3,3—3,9, 2H,in<+H20); 2,28, 3H,s; temperatura topnienia 119°C.Stosowany w tym przykladzlie produkt wyjscio¬ wy wytwarza sie w nastepujacy sposób.A. 4-acetylotio-3-metylo-2-ketoazetydyna (zwia¬ zek racemiczny cis i trans).Do roztworu 438 mg (3,06 milimola) 4-acetpksy- -3-metyloazetydynonu-2, wytworzonego sposobem opisanym przez K. Clauss i wspólpracowników (Web. Ann, Chem,, 1974,539) i stanowiacego race^122371 26 miczina mieszanine izomerów cis i trans w stosun^ ku 3:1, topniejaca w temperaturze 53—65°C, w 1,13 ml wody i 0,27 ml acetonu wkrapla sie w pokojowej temperaturze i w atmosferze azotu roztwór 0,33 ml kwasu tiooctowego w 4,5 ml In roztworu NaOH i miesza w tej samej temperatu¬ rze w ciagu 3 godzin. Otrzymany roztwór ekstra¬ huje sie starannie chlorkiem metylenu, polaczone wyciagi suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluu- jac mieszanine toluen/octan etylu od 4:1 do 3:2.Najpierw otrzymuje sie czysty zwiazek trans, na¬ stepnie mieszanine izomerów cis i trans i na ko¬ niec czysty izomer cis zwiazku podanego w tytule przykladu. DC: Rf = 0,31 (izomer cis), 0,36 (izomer trans) (toluen-octan etylu 2:3), widmo IR (CH2C12): pasma absorpcyjne przy 2,95, 5,6, 5,87, 8,65, 8,85 i 10,45 ^m, widmo NMR (w CDCyiOO Mc, w czes¬ ciach na milion): zwiazek cis: 6,2,1H, szerokie (wymiana z D20), 5,45, 1H, d(J= 5,5Hz), 3,5—3,9, lH,m, 2,4, 3H,s, 1,3, 3H,d; zwiazek trans: 6,5, 1H, szerokie (wymiana z D20), 4,93, lH,d (J=2,5Hz), 3,0—3,4, lH,m, 2,4, 3H,s, 1,42, 3H,d.B. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-(4-acetylotio- -3-metylo-2-keto-l-azetydynylo)-2-hydiroksyoctowe- go (racemiczna mieszanina cis i trans). 129 mg: (0^81 .milimola) 4-acetyl"otio-3-metylo-2- ketoazetydyny (racemiczna mieszanina cis i trans) traktujecie w pokojowej temperaturze roztworem 500 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-etoksy- -2-hydroksyoctowego w mieszaninie 10 ml toluenu i 2,5 ml dwumetyloformamidu. Po dodaniu swiezo wysuszanego sita molekularnego mieszanine miesza sie w atmosferze azotu w pokojowej temperaturze w ciagu 15 godzin i nastepnie w temperaturze 50°C w ciagu 2 godzin, po czym odsacza sie sita molekularne, przemywa je toluenem i przesacz wraz z popluczynami odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc suszy sie w suszarce prózniowej i ehromatografuje na zelu krzemion¬ kowym, eluujac toluenem z octanem etylu (9:1 do 8:2). Po wyeluowaniu nie przereagowanego estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-etoksy-2-hydro- ksyoctowego eluuje sie mieszanine izomerów cis i trans zwiazku podanego w tytule, majaca naste¬ pujace wlasciwosci fizykochemiczne: DC: Rf = 0,38 (toluen-octan etylu 2:3), widmo IR (CH2C12): pas¬ ma absorpcyjne przy 2,85, 5,62, 5,7, 5,9, 6,2, 6,55, 7,4 i 8,25 jurn.C. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-(4-acetylotio- -3-metylo-2-keto-l-azetydynylo)-2-trójfenylofosfo- ranylidenooctowego (racemiczna mieszanina cis i trans).Roztwór 225 mg estru p-nitrobenzylowego kwa¬ su 2-(4-acetylotio-3-metylo-2-keto-l-azetydynylo)- -2-hydroksyoctowego (racemiczna mieszanina cis i trans) w 5 ml absolutnego dioksanu dodaje sie do mieszanego uprzednio w ciagu 30 minut roztwo¬ ru polizasady Hiiniga w 2,5 ml absolutnego dio¬ ksanu, po czym dodaje sie roztwór 0,175 ml chlor¬ ku tionylu w 1,5 ml absolutnego dioksanu i mie¬ sza w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej w ciagu 100 minut. Nastepnie odsacza sie zasade Hiwiiga, przemywa dioksanem i przesacz odpa- 15 20 25 30 25 45 50 50 60 85 rowuje pod zmniejszonym cisnieniem. DC surowe¬ go estru p-oitrobenzylowego kwasu 2-(4-acetylotio- -3-metylo-2-keto-l-azetydyaiylo)-2-chlorooctowego (mieszanina racemiczna): Rf = 0,62 (toluen-octan etylu 2:3). Otrzymany surowy ester rozpuszcza sie w 12 ml absolutnego dioksanu, dodaje Ig poliza¬ sady Hiiniga, miesza w ciagu 30 minut, dodaje 312 mg trójfenylofosfiny i miesza w temperaturze 50°C w atmosferze azotu w ciagu 15 godzin.Nastepnie odsacza sie zasade Huntiga, przemywa ja dioksamem i przesacz z popluczynami odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ehromatografuje sie na zelu krzemionkowym eluu¬ jac toluenem z octanem etylu. Otrzymuje sie mie¬ szanine izomerów cis i trans zwiazku podanego w tytule przykladu. DC produktu: Rf = 0,28 (to¬ luen-octan etylu 2:3), IR (CH2C12): pasma absorp¬ cyjne przy 5,67, 5,9, 6,15, 6,55, 6,95, 7,4, 9,0 i 9,25 pm.Przyklad II. Sól sodowa kwasu 2,6-dwume- tylo-2-penemokarboksylowego-3 (racemiczna mie¬ szanina cis i trans).Roztwór 50 mg kwasu 2,6-dwumetylo-2-penemo- karboksylowego-3 w równowaznej molowo ilosci wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego od¬ parowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i po¬ zostalosc suszy pod silnie zmniejszonym cisnie¬ niem.Przyklad III. Kwas 2,6-dwumetylo-2-pene- mokarboksylowy-3 (racemiczny zwiazek trans). a) Do roztworu 363 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-(4-acetylotio-3-metylo-2-keto-l-azetydyny- lo)-2-trójfenylofosforanylidenooctowego (racemicz¬ ny zwiazek trans) w 180 ml bezwodnego toluenu dodaje sie katalityczna ilosc p-hydrochinonu i mie¬ sza w temperaturze 90°C, w atmosferze azotu, w ciagu 48 godzin, po czym odparowuje sie roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc ehromatografuje sie na 20 g zelu krze¬ mionkowego, eluujac toluenem z octanem etylu 19:1, otrzymujac ester p-nitrobenzylowy kwasu 2,6-dwumetylo-2-penemokarboksylowego-3 w po¬ staci krysztalów o barwie zóltawej, topniejacych w temperaturze 141—143°C. DC produktu: Rf = 0,6 (toluen-octan etylu 2:3), IR (CH2C12): pasma ab¬ sorpcyjne przy 3,4, 5,57, 5,82, 6,27, 6,55, 7,4, 7,6, 8,3 i 9,22 jum, widmo NMR w CDCyiOOMHz, w ppm: 8,25—8,15, 2H,m; 7,65—7,56, 2H,m; 5,55—5,12, 3H, m+d (J=l,5Hz); 3,9—3,6, lH,m; 2,36, 3H,s; 1,5, <3H,d. b) Do roztworu 80 mg (0,24 milimola) estru p-ni¬ trobenzylowego kwasu 2,3-dwumetylo-2-penemo- karboksylowego-3 (racemiczny zwiazek trans) w 5 ml absolutnego octanu etylu dodaje sile 3 ml 0,2n wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego i 150 mg 10*/o palladu na weglu i miesza w atmo¬ sferze wodoru, pod cisnieniem atmosferycznym, w ciagu 50 minut, po czym przesacza sie przez ziemie okrzemkowa i odsaczony katalizator prze¬ mywa 0,2n roztworem wodoroweglanu sodowego i kilkakrotnie octanem etylu. Wodna faze plucze sie chlorkiem metylenu, zakwasza 5°/o roztworem wodnym kwasu cytrynowego i starannie ekstra¬ huje chlorkiem metylenu. Polaczone roztwory organiczne suszy sie pod siarcaainem sodowym, przesacza, odparowuje pod ztyfliajlaonym ci&nae-1223 niem i pozostalosc suszy w suszarce prózniowej, otrzymujac zwiazek podany w tytule przykladu., topniejacy w temperaturze 119°C z objawami roz¬ kladu. DC produktu: Rf = 0,3 (toluen-octan etylu- -kwas octowy 60:40:5), IR (KBr): pasma absorp- 5 cyjne przy 3,3—3,5; 5,62; 6,0; 6,35; 6,95; 7,55; i 7,85 7*m, widmo NMR 5,38, lHd (J=l,5Hz), 3,7, lH,m, 3,4, lH,m (wymia¬ na z D20), 2,28, 3H,s, 1,34, 3H,d.Produkt wyjsciowy wytwarza sie w nastepujacy 10 sposób: A. 4-acetylotio-3-metylo-2-ketoazetydyna (race- miczny zwiazek trans).Do roztworu 2 g 4-acetoksy-3-metyloazetydyno- nu-2 (patrz przyklad I) w 5,16 ml wody i 1,25 ml 15 acetonu wkrapla sie w pokojowej temperaturze i w atmosferze azotu roztwór 1,5 ml kwasu tio- octowego w 20,5 ml In roztworu NaOH i miesza w tej samej temperaturze w ciagu 3 godzin, po czym mieszanine ekstrahuje sie dokladnie chlor- 20 kiem metylenu. Polaczone roztwory organiczne suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chroma- tografuje sie na 150 g zelu krzemionkowego, eluu- jac toluenem z octanem etylu 9:1. Otrzymuje sie 23 prawie czysty izomer trans zwiazku podanego w tytule przykladu. DC produktu: Rf — 0,38 (to¬ luen-octan etylu 2:3), IR (CH^Clj): pasma absorp¬ cyjne przy 2,95, 5,6, 5,87, 7,37, 7,45, 8,62 i 8,82 /*m, widmo NMR (CDCyiOOMHz, ppm): 16,55, lH,m, 30 (wymiana z D20); 4,9, lH,d,J=2Hz; 3,35—3,05, lH,m; 2,38, 3H,s; 1,4, 3H,d,J=7Hz. Nastepnie z pro¬ duktu • wyosobnia sie mieszanine izomerów cis i trans.B. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-<4-acetylofcio- 33 -3-metylo-2-keto-l-azetydynylo)-2-hydroksyoctowe- go (racemiczny zwiazek trans).W temperaturze pokojowej 1,35 g (8,49 milimo- ia) 4-^cetylotio-3-metylo-2-ketoazetydyny (zwiazek racemiczny trans) traktuje sie roztworem 5 g 40 estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-etoksy-2-hydro- ksyoctowego w mieszaninie 100 ml toluenu i 25 ml dwumetyloformamidu, po czym dodaje sie swiezo wysuszone sita molekularne i miesza w ciagu 15 godzin w temperaturze pokojowej a nastepnie 45 w ciagu 2 godzin w temperaturze 50°C, po czym odsacza sie sita molekularne, przemywa je to¬ luenem i przesacz wraz z popluczynami odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc suszy sie w suszarce prózniowej i chromatografuje 5C na 100 g zelu krzemionkowego, eluujac toluenem z octanem etylu 9:1. Po wyeluowaniu nie przerea- gowanego estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-eto- ksy-2-hydroksyoctowego eluuje sde zwiazek poda¬ ny w tytule przykladu- DC produktu: Rf = 0,33 55 (toluen-octan etylu 2:3); widmo IR (CHjClj): pas¬ ma absorpcyjne przy 2,85, 5,6, 5,7, 5,87, 6,2, 6,52, 7,4, 8,28 i 9^9,2 pm.C. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-(4-acetylotio- -3-metylo-2-keto-i-azetydynylo)-2-trójfenylofosfo- & ranylidenooctowego (racemiczny zwiazek trans).Roztwór 3 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-(4-acetylotio-3-nietylo-2-keto-l-azetydynylo)-2- -hydrók^yoctwego (racemiczny zwiazek trans) w 75 m] absolutnego dioksanu dodaje si^ do mie- ft szanego uprzednio w ciagu 30 minut roztworu 13,5 g polizasady Huniga w 35 ml absolutnego dioksanu, po czym dodaje sie roztwór 2,4 ml chlorku tionylu w 22,4 ml absolutnego dioksanu i miesza sie w pokojowej temperaturze w atmo¬ sferze azotu w ciagu 100 minut. Nastepnie odsacza sie polizasade Huniga, przemywa ja dioksanem i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. DC surowego estru p-ndtrobenzylowego kwa¬ su 2-<4-acetylotio-3-metylo-2-keto-l-azetydiynylo)- -2-chlorooetowego: Rf = 0,59 (toluen-octan etylu 2:3).Otrzymany surowy ester rozpuszcza sie w 175 ml absolutnego dioksanu, dodaje 13,5 g polizasady Huniga i 4,2 g trójfenylofosfiny i w ciagu 15 go¬ dzin miesza w atmosferze azotu w temperaturze 50°C, po czym odsacza sie polizasady Huniga, przemywa je dioksanem i przesacz wraz z poplu¬ czynami odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac toluenem z octanem ety¬ lu. Otrzymuje sie zwiazek podany w tytule przy¬ kladu. DC produktu: Rf = 0,24 (toluen-octan etylu 2:3), IR (CHjClj): pasma absorpcyjne przy 5,67, 5,9, 6,15, 6,55, 7,4 i 9,0m.Przyklad IV. Kwas 2-metylo-6-izopropylo-2- -penemokarboksylowy-3. a) Do roztworu 660 mg estru p-nitrobenzylowe¬ go kwasu 2-(4-acetylotio-3-izopropylo-2-keto-l-aze- tydynylo)-2-trójfenylofosforanylidenooctowego (ra¬ cemiczny zwiazek trans) w 300 ml absolutnego to¬ luenu dodaje sie katalityczna ilosc p-hydroksy- ^hinonu i miesza w atmosferze azotu w ciagu 48 godzin w temperaturze 90°C, po czym odparo¬ wuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc chromatografuje na 30 g zelu krzemionkowego, eluujac toluenem z octanem ety¬ lu 19:1, otrzymujac ester p-nitrobenzylowy kwa¬ su 2-metylo-6-izopropylo-2-penemokarboksylowe- go-3. Po przekrystalizowaniu z eteru dwuetylowe- wego z chlorkiem. metylenu ma on postac bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 138—139°C. DC produktu: Rf = 0,59 (toluen-octan etylu 2:3), IR (CHjC^): pasma absorpcyjne przy A57, 5,82, 6,27, 6,55, 7,4 i 7,6 pm, Wjidmo NMR w CDCyiOOMHz w ppm: 8,3—8,2, 2H,m; 7,5—7,4, 2H,m; 5,75—5,1, 3H,m; 3,6—3,5, lH,dd, J=8 i 1,5 Hz; 2,35, 3H,S; 1,07, 6H,m. b) Do roztworu 100 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-metylo-6-izopropylo-2-penemokarboksylo- wego-3 (zwiazek racemiczny trans) w 7 ml abso¬ lutnego octanu etylu dodaje sie 4 ml 0,2n wodne¬ go roztworu wodoroweglanu sodowego i 50 mg 10«/» palladu na weglu i miesza w atmosferze wo-; doru, pod cisnieniem atmosferycznym, w ciagu 30 minut, po czym odsacza katalizator przez zie-. mie okrzemkowa, przemywa go 0,2n roztworem wodoroweglanu sodowego i kilkakrotnie octanem etylu. Faze wodna plucze sie chlorkiem metylenu, zakwasza 5*/» wodnym roztworem kwasu cytryno¬ wego dokladnie ekstrahuje chlorkiem metylenu.Polaczone roztwory organiczne suszy sde nad siar¬ czanem sodowym, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i suszy w suszarce prózniowej, otrzy¬ mujac zwiazek podany w tytule przykladu, top*122371 30 niejacy z objawami rozkladu w temperaturze 140^-143°C. DC produktu: Rf = 0,37 (toluen-octan etylu-kwas octowy 60:40:5); IR (KBr): pasma ab¬ sorpcyjne przy 3,3, 5,62, 6,0, 6,35/ 6,9, 7,52, 7,8 i 8,0 firn, widmo NMR (DMSO d^/lOO MHz, w ppm): 5 5,52, lH,d, J=l,5Hz; 3,56, 1H+2H20, dd, J-1,5 i 7,5 Hz, 2,26, 3H,s; 2,04, lH,m; 1—0,9, 6H,m.Stosowany w przykladzie produkt wyjsciowy wytwarza sie w niastepujacy sposób: A. Mieszanine 172,28 g (216,5 ml, 2 mole) aide- 10 hydu izowalerianowego, 306 g (283 ml) bezwodnika octowego i 24 g swiezo stopionego octanu pota¬ sowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 17 godzin, po czym chlodzi i plucze 5B/§ roztworem weglanu potasowego az 15 do uzyskania w fazie organicznej obojetnego od¬ czynu. Nastepnie faze te plucze sie woda, suszy sie nad siarczanem magnezu i otrzymany oleisty produkt destyluje, otrzymujac octan 3-metylo-l- -butenylu (mieszanina cis, trans 1:4 o tempera- 20 turze wrzenia 135—140°C pod cisnieniem 1013 hPa.Do roztworu 12,8 g <0,1 mola) otrzymanego octa¬ nu 3-metylo-l-butenylu w 40 ml absolutnego chlorku metylenu wkrapla sie w pokojowej tem¬ peraturze, w atmosferze azotu, .roztwór 8,72 ml * izocyjanianu N-chlorosulfonylu w 10 ml absolut¬ nego chlorku metylenu i po uplywie 4 godzin wlewa sie otrzymana mieszanine powoli do mie¬ szaniny 10 ml wody, 45 g lodu, 24 g wodoroweg¬ lanu sodowego i 8,3 g siarczynu sodowego, przy czym utrzymuje sie temperature mieszaniny 0—5°C przez dodawanie lodu. Po uplywie okolo 30 minut organiczny roztwór ma odczyn obojetny.Wówczas roztwór ten oddziela sie od fazy wodnej, która ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Pola- 3, czone roztwory organiczne suszy sie nad siarcza¬ nem sodowym i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym, eluujac toluenem z octanem etylu. Otrzymuje sie mieszanine izomerów cis i trans 4-acetoksy-3-izopropyloazetydynonu-2 w 40 stosunku okolo 1:3. DC produktu: Rf = 0,3 (toluen- -oetan etylu 2:3), widmo IR w chlorku metylenu wykazuje pasma absorpcyjne przy 2,95, 3,37, 5,6, 5,72, 7,32, 8,1, 9,7 i 10,2 //m, widmo NMR (CDClj/ /106 MHz w ppm): 6,75, lH,ni (wymiana z D20); 45 5,$5, d J-4,5Hz {cis) i 5,6, d J=l,5Hz (trans) 1H; 3,03, lH,m; 2,1, 3H2s; 2,3—1,8, lH,m; 1,1, 6H,m.Do roztworu 750 mg (4,38 milimola) 4-acetoksy- -3-izoprópyloazetydynonu-2 (racemiczna mieszani¬ na izomerów cis i trans w stosunku 1:3) w 3,6 ml wody i 0,9 ml acetonu wkrapla sie w pokojowej temperaturze i w atmosferze azotu roztwór 0,52 ml kwasu tiooctowego w 7 ml In roztworu NaOH i miesza w tej samej temperaturze w ciagu 75 mi¬ nut, po czym mieszanine ekstrahuje sie starannie chlorkiem metylenu. Polaczone fazy organiczne suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chro¬ matograf uje sie na 40 g zelu krzemionkowego, eluujac toluenem z octanem etylu 4:1. Otrzymuje sie zwiazek podany w tytule przykladu: DC pro- duflfctu: Rf =-0,4 ftoluen-octan etylu 2:3), wAdmo IR ^HjCy wykazuje pasma absorpcyjne przy 2-JK, 3.37, 5,62, 5,87 i 8,8 /*mv widmo NMR' (w GBCyiOO Mc, w ppm); 6,35,lU^a (wymiana z w 59 55 *Q D20); 5,04, lH,d (J=2,5Hz); 3,0, lH,m; 2,37, 3H,s; 2,1, lH^m; 1,05, 3H,m.B. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-(4-acetylotio- -3-izopropylo-2-keto-l-azetydynylo)-2-hydiroksyoc- towego {racemiczny zwiazek trans).Do roztworu 616 mg (3,3 milimola) 4-acetylotio- -3-izopropylo-2-ketoazetydyny (racemiczny zwiazek trans) w 48 ml toluenu i 10,5 ml dwumetylofor- mamidu dodaje sie w pokojowej temperaturze 1,9 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-etoksy-2- -hydroksyoctowego, po czym dodaje sie swiezo wysuszone sita molekularne i imiesza w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej w ciagu 15 go- godzin i nastepnie w temperaturze 50°C. w ciagu 2 godzin. Nastepnie odsacza sie sita molekularne, przemywa je toluenem i przesacz wraz z przeplu- czynami odparowuje pod zmniejszonym cisnie- iem. Pozostalosc suszy sie w suszarce prózniowej i chromatografuje na 60 g zelu krzemionkowego, eluujac toluenem z octanem etylu 9:1. Otrzymuje sie oba izomery trans zwiazku podanego w tytule przykladu, nieco zanieczyszczonego nie przereago- \yanym estrem p-nitrobenzylowym kwasu 2-eto- ksy-2-hydroksyoctowego. DC produktu: Rf = 0,4 i 0,37 (toluen-octan etylu 2:3), widmo IR (CHjClj) wykazuje pasma absorpcyjne przy 5,62, 5,68, 6,55 i 7,42 pm. '"' C. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-<4-acetylotio- -3-izopropylo-2-keto-l-azetydynylo)-2-trójfenylofos- foranylidenooctowego (racemiczny zwiazek trans).Roztwór 1,175 g estru p-nitrobenzylowego kwa¬ su 2-(4-acetylotio-3-izopropylo-2-keto-l-azetydyny- lo)-2-hydroksyoctowego (zwiazek racemiczny (trans) w 21 ml absolutniego dioksanu dodaje sie do mie¬ szanego uprzednio w ciagu 30 minut roztworu 3,8 g polizasady Hiiniga w 10 ml absolutnego dioksanu, po czym wkrapla sie roztwór 0,67 ml chlorku tio- nylu w 6,3 ml bezwodnego dioksanu i miesza w pokojowej temperaturze, w atmosferze azotu., w ciagu 90 minut. Nastepnie odsacza sie poliza- sade Hiiniga, przemywa ja dioksanem i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ many, surowy ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-(4- -acetylotio-3-izopropylo-2-keto-l-azeitydynylo)-2- -chloroofctowego na bez oczyszczenia stosowac do nastepnego etapu.Otrzymany surowy ester rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego dioksanu, dodaje 3,8 g polizasady Hiiniga, miesza w ciagu 30 minut, dodaje 1,18 g trójfenylofosfiny i miesza w temperaturze 50°C; w atmosferze azotu, w ciagu 15 godzin, po czym odsacza sie polizasade, przemywa ja dioksanem i przesacz z popluczynami odparowuje pod zmniej¬ szonym cenieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na 60 g zelu krzemionkowego, eluujac toluenem z octanem etylu 7:3. Otrzymuje sie zwiazek poda¬ ny w tytule przykladu. DC produktu: Rf = 0,25 (toluen-octan etylu 2:3), IR (Cl^cy: pasma ab¬ sorpcyjne przy 5,7, 5,9, 6,17, 6,55, 7,42 i 9,05 nm.P r z y lfl a d V. Kwas 2-metylo-6-benzylo-2-pe- nemókarboksylowy-3 (zwiazek racemiczny trans). a) Do roztworu 0,90 g (1,3 milimola) estru p-ni¬ trobenzylowego kwasu 2-(4-acetyloUo-3-benzylo-2- -keto-l-azetydynylo)-2-trójfenylojQs^ora^ towego (racemiczny zwiazek trant£ w W ml bezwod-31 122 371 32 negó toluenu dodaje sie katalityczna ilosc p^hydro- ksychinonu i miesza w atmosferze azotu w ciagu 2 dni w temperaturze 90°C, po czym odparowuje sde rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemion- 5 kowym, eluujac totulenem z octanem etylu 9:1.Produkt przekrystalizowuje sie z chlorku metyle¬ nu z eterem dwuetylowym, otrzymujac ester p-ni¬ trobenzylowy kwasu 2-metylo-6-benzylo-2-pene- mokarboksylowego-3, topniejacy w temperaturze 10 182—183°C. DC produktu: Rf = 0,85 (toluen-octan etylu 1:1), IR (GHjCy: pasma absorpcyjne przy 5,60 5,85, 6,30, 6,55, 7,4, 7,6, 8,25, 9,25 i 11,70 /im, widmo NMR (w CDC13/100 Mc, w ppm): 2,36, 3H,s; 3,12, lH,dd, JA=14 Hz, JB=9 Hz; 3,34, lH,dd, 15 JA=14Hz, Jc= 6Hz; 4,03, 1H, dq, JB=9Hz, Jc=6Hz, JD=2Hz; 5,40, lH,d, JD=2Hz; 5,25, lH,d, J= 14Hz, 5,45, lH,d, J=14Hz; 7,30, 5H,m, 7,66, 2H,d, J=9Hz; 8,27, 2H,d, J=9Hz. b) Do roztworu 200 mg estru p-nitrobenzylowe- 20 go kwasu 2-metylo-6-benzylo-2-penemokarboksylo- wego-3 (racemiczny zwiazek trans) w 12 ml abso¬ lutnego octanu etylu dodaje sie 8 ml 0,2im wod¬ nego roztworu wodoroweglanu sodowego d 400 ml 10*/o palladu na weglu i uwodornia mieszajac pod 25 normalnym cisnieniem w ciagu 60 minut, po czym odsacza katalizator przez ziemie okrzemkowa, od¬ dziela faze wodna, zakwasza ja 5l0/» wodnym rozr tworem kwasu cytrynowego i dokladnie ekstra¬ huje chlorkiem metylenu. Polaczone roztwory 30 organiczne suszy sie nad siarczanem sodowym, od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem i pozosta¬ losc suszy w wyparce prózniowej, otrzymujac zwiazek podany w tytule przykladu. DC produktu: Rf = 0,31 (toluen-octan etylu-kwas octowy 60:40:5), 35 IR (KBr): pasma absorpcyjne przy 3,20—4,30 b, 5,65, 6,0, 6,35, 6,9, 7,5, 7,9 i 8,2 //m.Stosowany w przykladzie produkt wyjsciowy wytwarza sie w nastepujacy sposób: A. Mieszanine 25 g (0,186 mola) aldehydu 3-feny- 40 lopropionowego, 50 ml bezwodnika octowego i 50 ml pirydyny miesza sie w temperaturze 100°C w ciagu 15 godzin, po czym odparowuje pod cis¬ nieniem zmniejszonym za pomoca strumdenicy wodnej. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku me- & tylenu, plucze 5°/» wodnym roztworem wodoro¬ weglanu sodowego i roztworem' kwasu cytryno¬ wego, suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnie- 50 niem, otrzymujac octan 3-fenylo-l-propenylu (mie¬ szanina cis i trans 1:1) o temperaturze wrzenia 61—65°C/1,333224 • 10"1 kPa.Przygotowana w temperaturze 0°C mieszanine 17,6 g (0,1 mola) octanu 3-fenylo-l-propenylu i 55 14,15 g (0,1 milimola) izocyjanianu N-chlorosulfo- nylu miesza sie w temperaturze 10—15°C7 w ciagu 6 godzin, po czym rozciencza* 100 ml zimnego chlorku metylenu i wlewa powoli do mieszaniny 10 ml wody, 45 g lodu, 24 g wodorowegU&iu sodo- 60 wego i 17 g siarczku sodowego. Po przesaczeniu oddziela sie faze organiczna, wodna faze ekstra¬ huje chlorkiem metylenu, laczy organiczne roz¬ twory, suszy je nad siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem, Pozostalosc w chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluu¬ jac toluenem z octanem etylu 9:1 do 8:2. Otrzy¬ muje sie mieszanine cis i trans 4-acetoksy-3-ben~ zyloazetydynonu-2 w stosunku 9:13. DC produktu: Rf = 0,5 (toluen-octan etylu 1:1), IR w chlorku metylenu wykazuje pasma absorpcyjne przy 2,9o, 5,6, 5,75, 7,35, 8,15, 8,65, 9,6 i 10,25 |xm, widmo NMR (CDCyiOO Mc, w ppm): 2,04, s i 2,08, s, 3H; 2,95—3,15, 2H,m; 3,35—3,8, lH,m; 5,50, 0,6 H,d, J=2Hz, trans); 5,86, 0,4 H, d, J=4Hz cis); dalsze sygnaly przy 6,80—7,45.Do rozttworu 2,19 g (10 milimoli) 4-acetyloksy-3- -benzyloazetydynomu-2 (racemiczna mieszanina izo¬ merów cis i trans w stosunku 9:13) w 10 ml dio¬ ksanu wkrapla sie w pokojowej temperaturze i w atmosferze azotu roztwór 0,76 g (10 milimoli) kwasu tiooctowego w, 10 ml In roztworu NaOH i miesza w tej samej temperaturze w ciagu 3 go¬ dzin, po czym otrzymany roztwór ekstrahuje sie dokladnie chlorkiem metylenu. Polaczone arga^ niczne roztwory suszy sie nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i pozosftalosc chromatografuje na zelu krzemion¬ kowym eluujac toluenem z octanem etylu 9:1.Otrzymuje sie mieszanine izomerów ais i trans zwiazku podanego w tytule przykladu w stosun¬ ku 2:10. Po przekrystalizowaniu z chlorku mety¬ lenu z heksanem w temperaturze —10°C otrzy¬ muje sie czysty izomer trans o temperaturze top¬ nienia 42—43°C. DC produktu: Rf = 0,52 (toluen- -octan etylu 1:1), IR (CHjCl^): pasma absorpcyjne przy 2,95, 5,65, 5,95, 7,40, 8,8 i 10,5 Jim, widnio NMR (w CDCI3/IOO MHz, w ppm: 7,24, 5H,m; 6,60, lH,b;4,99, lH,d, J=2Hz;3,45, lH,dq, JB= 8 Hz, Jc=6Hz, JD=2Hz; 3,18, lH,q, JA=15Hz, Jc=6Hzf 5,00, lH,q, JA=15Hz, JB=8Hz; 2,30, 3H,s.B. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-<4-acetylotio- -3-benzylo-2-keto-l-azetydynylo)-2-hydroksyocto- wego (racemiczny zwiazek trans).Do roztworu 0,73 g {3,1 milimola) 4-acetylotdo-3- -benzylo-3-ketoazetydyny (zwiazek racemiczny trans) w 50 ml toluenu i 20 ml dwumetyloforma- midu dodaje sie w pokojowej (temperaturze 2 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-6toksy-2-hydro- ksyoctowego, a nastepnie dodaje sie swiezych sit molekularnych i miesza w atmosferze azotu w po¬ kojowej temperaturze w ciagu nocy i nastepnie w temperaturze 50°C w ciagu 2 godzin, po czym odsacza sde sita molekularne, przemywa je tolue*- nem i przesacz wraz z popluczynami odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc suszy sie w suszarce prózniowej i chromatografuje na zelu krzemionkowym, eluujac toluenem z octanem etylu 9:1 do 4:1. Otrzymuje sie oba izomery trans estru podanego w tytule tego ustepu, nieco zanie¬ czyszczone nie przereagowanym estrem p-nitro- benzylowym kwasu 2-etoksy-2-hydroksyoctowego.DC produktu: Rf = 0,57 (toluen-octan etylu 1:1), IR (CHjClj): pasma absorpcyjne przy 2,85, 5,60, 5,70, 6,00, 6,20, 6,55, 7,40, 8,25, 9,00 i 11,75 ..jon.C. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-(4-acetylotio- -3-benzylo-2-keto-l-azetydynylo)-2-trójfenylofosfo- ranylidenooctowego (racemiczny zwiazek trans).Do roztworu 1,5 g estru p-nitrobenzylowego kwa-; su 2~(4-acetylotio-3-benzylo-2-keto-l-azetydynyloK33 122 371 34 -2-lyydroksyoctowego (racemiczny zwiazek trans) w 20 ml bezwodnego dioksanu dodaje sie 6 g poli- zasady Huniga i do otrzymanej mieszaniny wkrap- la sie roztwór 1,5 ml chlorku tionylu w 10 ml dio¬ ksanu, po czym miesza l sie w pokojowej tempera-, 5 turze i w atmosferze azotu w ciagu 1 godziny.Nastepnie odsacza sie polizasade, przemywa ja dio¬ ksanem i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany surowy .ester p-nitrobenzy- lowy kwasu 2-(4-acetylotio-3-benzylo-2-keto-l-aze- 10 tydynylo)-2-chlorooctowego (racemiczny zwiazek trans) mozna stosowac bez oczyszczania do dalsze¬ go etapu.Otrzymany surowy ester rozpuszcza sie w 20 ml bezwodnego dioksanu, dodaje 6 g polizasady Hlini- 15 ga, miesza w ciagu 30 minut, dodaje 1,5 g trój-' fenylofosfiny i miesza wciagu nocy, w atmosferze azotu w temperaturze 50CC. Nastepnie odsacza sie polizasade, przemywa ja dioksanem i przesacz wraz z popluczynami odparowuje pod zmniejszo- 20 nym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac toluenem z octa¬ nem etylu 9:1 do 1:1. Otrzymuje sie zwiazek poda¬ ny w tytule przykladu. DC produktu: Rf = 0,50 (toluen-octan etylu 1:1), IR (CH2C12): pasma ab- 25 sorpcyjne przy 5,7, 5,9, 6,2, 6,55, 7,00, 7,42, 9,05 i 11,75 {Jim. .Przyklad VI. Kwas 2-etylotio-6-izopropylo-6- -izopropylo-2-penemokarboksylowy-3 (racemiczny zwiazektrans). 30 a) Do roztworu 600 m^ (0,855 milimola) estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-(4-etyk)tiokarbonylo- tio-3-izopropylo-2-keto-l-azetydynylo)-2-trójfenylo- fosforanylidenooctowego (racemiczny zwiazek trahs) w 250 ml absolutnego ksylenu dodaje sie katali- ^ tyczna ilosc p-hydroksychinonu i w atmosferze azotu utrzymuje mieszanine w .stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 48 godzin. Nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem roz¬ puszczalnik i pozostalosc chromatografuje na 35 g 40 zelu krzemionkowego, eluujac toluenem z octanem etylu 19:1. Otrzymuje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu podanego w tytule przykladu, który po przekrystalizowaniu z eteru dwuetylowego z chlor¬ kiem metylenu ma postac bezbarwnych kryszta- 45 lów,DC produktu: Rf = 0,62 (toluen-octan etylu 2:3), IR (CHjCy: pasma absorpcyjne przy 5,57, 5,9, 6,55, 7,4 i 7,52 \im. b) Do roztworu 100 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-etylotio-6-izopropylo-2-penemokarboksylo- wego-3 (racemiczny zwiazek trans) w 6 ml absolut¬ nego octanu etylu dodaje sie 4 ml 0,2n roztworu wodnego NaOH i 150 mg 10°/o palladu na weglu i pod cisnieniem atmosferycznym miesza w ..atmo¬ sferze wodoru w ciagu 240 minut, po czym prze¬ sacza przez ziemie okrzemkowa i przemywa osad 0,2n roztworem' wodoroweglanu sodowego i kilka¬ krotnie octanem etylu. Faze wodna plucze sie chlorkiem metylenu, zakwasza 5°/o wodnym roz¬ tworem kwasu cytrynowego i starannie ekstrahuje '60 chlorkiem metylenij. Polaczone fazy organiczne su¬ szy sie nad siarczanem sodowym, przesacza, od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem i pozosta¬ losc suszy w prózniowej suszarce. Otrzymuje sie zwiazek podany w tytule przykladu, DC produktu; w. 55 Rf = 0,35 (toluen^octari etylu-kwas octowy 60:40:5), IR (KBr): pasma absorpcyjne przy 3,5, 5,62,, 6,0, 6,75, 6,9, 7,52, 7,9, 8,15 i 8,9 ^m.Stosowany w tym przykladzie produkt wyjscio¬ wy wytwarza sie w nastepujacy sposób: A. 4-etylotiotipkarbónylotio-3-izopropylo-2-oksa- zetydyna (racemiczny zwiazek trans).Do roztworu 195 mg (1,14 milimola) 4-acetoksy- -3-izopropyloazetydynonu-2 (racemiczna mieszani¬ na izomerów cis i trans w stosunku 1:3) w 1 ml wody i 0,2 ml acetonu wkrapla sie w pokojowej temperaturze i w atmosferze azotu roztwór 230 mg trójtióweglanu potasowoetylo.wego w 1,5 ml wody i miesza w tej samej temperaturze w ciagu 120 minut, po czym ekstrahuje mieszanine dokladnie chlorkiem metylenu. Polaczone roztwory organicz¬ ne suszy sie nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem, po czym po¬ zostalosc chromatografuje sie na 12 g zelu krze¬ mionkowego, eluujac toluenem z octanem etylu 9:1. Otrzymuje'sie zwiazek podany w tytule przy¬ kladu, -topniejacy w temperaturze 65—66°C. DC produktu: Rf = 0,5 (toluen-octan etylu 2:3^ widmo IR (CH2C12): pasma absorpcyjne przy 2,95, 3,37, 5,62 i 9,25 pim, widmo NMR (w CDCyiOO Mc, w ppm):. 6,65, lH,m (wymiana z D20); 5,4, 1H, d (J=2,5Hz)! 3,39, 2H,q; 3,05, lH,m; 2,15, lH,m; 1,38, 3H, t; 1,1, 6H,m.B. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-(4-etylotio- karbonylotio-3-izopropylo-2-keto-l-azetydynylo)-2- -hydroksyoctowego (racemiczny zwiazek trans).Do roztworu 137 mg (0,55 milimola) 4-etylotio- karbonylotio-3-izopropylo-2-ketoazetydyny (race¬ miczny zwiazek trans) w 8 ml toluenu i 2 ml dwu- metyloformamidu, dodaje sie 311 mg estru p-nitro¬ benzylowego kwasu 2-etoksy-2-hydroksyoctowego, po czym dodaje sie swiezo wysuszonych sit mole¬ kularnych i miesza w atmosferze azotu, w tempera¬ turze pokojowej, w ciagu 15 godzin i nastepnie w temperaturze 50°C w ciagu 2 godzin. Po. odsa¬ czeniu sit molekularnych i przemyciu osadu tolue¬ nem przesacz i popluczyny odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, suszy pozostalosc w su¬ szarce prózniowej i chromatografuje na 80 ,g zelu krzemionkowego, eluujac toluenem z octanem ety¬ lu 9:1. Otrzymuje sie oba izomery trans zwiazku podanego w tytule przykladu, nieco zanieczyszczo¬ ne nie przereagowanym estrem p-nitrobenzylowym kwasu 2-etoksy-2-hydroksyoctowego. DC produktu: Rf = 0,4 (toluen-octan etylu 2:3), IR (CH2C12): pas¬ ma absorpcyjne przy 5,62, 5,7, 6,55, 7,42, 8,2 i 9,2 \im.C.Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-(4-etylótio^ karbonylotio-3-izopropylo-2-keto-l-azetydynylo)-2- trójfenylofosfóranylidenooctowego (racemiczny zwiazek trans).Do ochlodzonego do temperatury —15°C roztwo¬ ru 606 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-(4- -etylotiokarbonylotio-3-izopropylo-2-keto-l-azetydy- nylo)-2-hydroksyoctowego (racemiczny zwiazek trans) w 6 ml absolutnego czterowodorofuranu do¬ daje sie mieszajac 0,16 ml (2,23 milimola) chlorku tionylu i nastepnie dodaje sie powoli roztwór 0,31 ml trójetyloaminy w 0,3 ml absolutnego czterowodoro¬ furanu, po czym miesza sie w ^ciagu godziny w temperaturze 0°C, dodaje 30 0£ «femego chlorku122 371 mfctytenu i plucze lodowato zimnym roztworem 2n kwasu solnego. Faze organiczna plucze sie woda az do uzyskania odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymany surowy ester p-nitro- 5 benzylowy kwasu 2-(4-etylotiokarbonylotio-3-izo- propylo-2-keto-l-azetydynylo)-2-chlorooctowego rozpuszcza sie w 1,5 ml bezwodnego czterowodoro- furanu, dodaje 0,71 g trójfenylofosfiny i w atmos¬ ferze azotu miesza w temperaturze pokojowej w 10 ciagu nocy. Nastepnie mieszanine rozciencza sie chlorkiem metylenu, plucze kolejno nasyconym roztworem wodnym wodoroweglanu sodowego i woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc 15 chromatografuje sie, na zelu krzemionkowym, eluu- jca toluenem z octanem etylu 9:1, otrzymujac zwiazek podany w tytule przykladu. DC produktu: Rf - 0,5 (toluen-octan etylu 2:3), IR (CHjCl,): pas¬ ma absorpcyjne przy 3,4, 5,7, 6,15, 6,55, 7,45, 9,05 20 i 9,25 lim.Przyklad VII. Kwas (5R,6S)-2-ihetylo-6-meto- ksy-2-penemokarboksylowy-3. a) Do roztworu 244 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-{(3S,4R)-4-acetylotio-3-metoksy-2-ketoaze- 25 tydynylo-l2-trójfenylofosforanylidenooctowego w 100 ml absolutnego toluenu dodaje sie.katalityczna ilosc hydrochinonu i miesza w atmosferze azotu, w temperaturze 90°C w ciagu 32 godzin, po czym odparowuje sie toluen pod zmniejszonym cisnie- 30 niem i pozostalosc chromatografuje na zelu krze¬ mionkowym, eluujac toluenem z octanem etylu 19:1. Otrzymuje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu podanego w tytule przykladu w postaci stalej sub¬ stancji o barwie bialej. IR (CI^Clj). charaktery- 35 styczne pasma absorpcyjne przy 3,40, 5,55, 6,30, 6,55, 7,03, 7,42, 7,60, 8,20, 8,42, 8,60, 8,90, 9,20, 9,60 i 11,7 urn, widmo NMR (CDCyiOOMHz, w ppm): 8,22, *H,d, J-8Hz; 7,64, 2H,d, J=8Hz; lH,d, J-2 Hz; 5,35, 2H, AB; 491, lH,d, J=2 Hz; 3,57, 40 3H,s; 2,37,-3H,s. b) Do roztworu 34 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu (5R,6S)-2-metylo-6-metoksy-2-penemokarbo- ksylowego-3 w mieszaninie 2ml octanu etylu i 2 ml 2m roztworu wodoroweglanu sodowego dodaje sie 45 75 mg KM palladu na weglu i pod cisnieniem atmosferycznym uwodornia w ciagu 1,5 godziny.Nastepnie przesacza sie mieszanine przez. ziemie okrzemkowa, osad przemywa 1 ml 2m wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego i octanu etylu, 50 w przesaczu oddziela sie faze wodna, zakwasza ja 0,lm wodnym roztworem kwasu cytrynowego i kil¬ kakrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Polaczo¬ ne wyciagi suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy- 55 mujac kwas podany w tytule przykladu. IR (CHjCy wykazuje pasma charakterystyczne przy 3,40,5,57,5,80,5^5,6,30,7,00,8,20 1 Stosowany w tym przykladzie produkt wyjscio¬ wy wytwarza sie nastepujaco: - ••"¦ A. Ester metylowy kwasu 6-dwuazopenicylano* wego.W sposób analogiczny do podanego w opisie pa¬ tentowym RFN DOS nr 2305971 1,01 g surowego ••tru m9tf**m$o kwasu e^N-nitrcwJ-feaoksy- « acetamidopenicylanowego, wytworzonego w sposób podany w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3880837, rozpuszcza sie w pokojowej tempera¬ turze w 75 ml absolutnego chloroformu i po doda¬ niu 200 ml nasyconego wodnego roztworu wodoro¬ weglanu sodowego miesza w temperaturze 10—20°C w ciagu 9 godzin. Nastepnie oddziela sie roztwór w chloroformie, plucze go woda, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze pokojo¬ wej, otrzymujac zadany surowy zwiazek dwuazo- wy o konsystencji oleistej. Produkt ten mozna bez oczyszczania stosowac do dalszej reakcji. Widmo produktu IR w chlorku metylenu wykazuje cha¬ rakterystyczne pasma absorpcyjne przy 3,40, 4,80, 5,55, 5,70, 6,23, 6,50, 6,68, 7,75, 8,22, 8,85, 10,6 i 11,42 |im.B. Ester metylowy kwasu 6a-metoksypenicylano- wego* Do roztworu 2 g surowego ^estru metylowego kwasu 6-dwuazopenicylanowego w 15 ml absolut¬ nego chlorku metylenu dodaje sie 5 ml metanolu i kilka kropel 30#/o wodnego roztworu kwasu nad¬ chlorowego i miesza w ciagu 15 minut w tempe¬ raturze pokojowej, po czym mieszanine rozciencza sie 30 ml chlorku metyienu i plucze kolejno wod¬ nym roztworem wodoroweglanu sodowego, woda i roztworem chlorku sodowego, po czym suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac toluenem z octa¬ nem etylu 9:1 ^4:1. Otrzymuje sie nieco zanieczysz¬ czony ester podany w tytule tego ustepu. IR (CHjClj): pasma charakterystyczne przy 3,40, 5,63, 5,70, 6,90, 7,30, 7,68, 8,25, 8,47, 8,90, 9,15, 9,70 i 9,86 um.C. 1-tlenek estru metylowego kwasu 6a-metoksy« penicylanowego.Do roztworu 475 mg estru metylowego kwasu 6a-metoksypenicylanowego w 10 ml chlorku me¬ tylenu, ochlodzonego do temperatury 0°C dodaje sie 334 mg kwasu m-chloronadbenzoesowego, mie¬ sza w tej samej temperaturze w ciagu i godziny, po czym rozciencza 50 ml chlorku metylenu, dwu¬ krotnie plucze wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac toluenem z octanem etylu 9:1 i 4:1. Otrzymuje sie zadany 1-tlenek w postaci proszku o barwie bialej. Próbka przekrystalizowa- na z chlorku metylenu z eterem dwuetylowym i pentanem topnieje w temperaturze 121°C, 0,3-+281° ±1°, IR (CHjCy wykazuje charakte¬ rystyczne pasma absorpcyjne przy 3,40, 5,58, 5,70, 6,85, 6,97, 7,75, 8,20, 8,90 i 9,45 tiin.D. Ester metylowy kwasu 2-[(3S,4R)-4-benzotia- zolilo-2-dwutio)-3-metoksy-2-ketoazetydynylo-lH- metyleriomaslowego.Do roztworu 307 mg 1-tlenku estru metylowego kwasu 60-metoksypenicylanoweeo w 10 ml toluenu dodaje sie 196,57 mg 2-merkaptobenzotiazolu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 90 minut, po czym oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i po-37 122 3W zostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym,: eluujac toluenem z octanem etylu. Otrzymuje sie ester podany w tytule tejo ustepu, majacy kon¬ systencje bezbarwnego oleju. IR (CH2C12): charak¬ terystyczne pasma przy..'-3,40, 5,62, 5,72, 6,68, 6,85, 7,02, 7,25, 7,50, 8,10, 8,20, 8,60, 8,95, 9,55, 9,92 i 10,92 ^im.E. Ester metylowy kwasu 2-[(3S,4R)-4-(benzdtia- zolilo-2-dv, jtio)-3-metoksy-2-ketoazetydynylo-l]-3- -metylokrotonowego.Do' roztworu 432 mg estru metylowego kwasu 2-[v3S,4R)-4-(benzotiazolilo-2-dwutio)-3-metoksy-2 -ketoazetydynylo-l]-3-metylenomaslowego w 25 ml chlorku metylenu dodaje sie 0,1 ml trójetyloaminy i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 100 minut, po czym rozciencza sie chlorkiem metylenu, dwukrotnie plucze mieszanine wodnym roztworem kwasu cytrynowego i woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac toluenem z octa¬ nem etylu 9:1 i 4:1. Otrzymuje sie ester podany w tytule tego ustepu, majacy konsystencje oleista.IR (CHjClj): charakterystyczne pasma absorpcyjne przy 3,40, 5,63, 5,78, 6,85, 7,03, 7,23, 7,32,: 7,0, 8,15, 8,87, 9,00, 9,25 i 9,92 |im.F. Ester metylowy kwasu 2-[(3S,4R)-4-acetylotio- -3-metoksy-2-ketoazetydynylo-l]-3-metoksykrotono- wego.Do ochlodzonego do temperatury —20°C roztwo¬ ru 372 mg estru metylowego kwasu 2-[(3S,4R)-4- -benzotiazolilo-2-dwutio)-3-metoksy-2-ketoazetydy- nylo-l]-3-metylokrotonowego w 10 ml dwumetylo- formamidu dodaje sie 10 m roztworu zawieraja¬ cego 2 g wodorku borosodowego w 200 ml dwu- metyloformamidu i miesza w ciagu 30 minut w temperaturze —20°C, po czym do- roztworu do¬ daje sie 5 ml swiezo przedestylowanego bromku acetylu i miesza dalej w temperaturze 0°C w cia¬ gu 110 minut. Nastepnie dodaje sie 150 ml ben¬ zenu, njucze mieszanine kolejno roztworem wodo¬ roweglanu sodowego i woda, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac toluenem z octanem etylu 9:1. Otrzymuje sie ester podany w tytule tego ustepu, majacy konsystencje zóltawo zabar¬ wionego oleju. IR (CH2C12): charakterystyczne pasma absorpcyjne przy 3,40, 5,63, 5,77, 5,83, 6,10, 6,95, 720, 7,70, 8,12, 8,90, 9,20, 9,90, 10,20, 10,50 ii 11,83 lim.G. Ester metylowy kwasu 2-[(3S,4R)-4-acetylotio- -3-metoksy-2-ketoazetydynylo-l]-2-ketooctowego.Przez ochlodzony do temperatury —30° roztwór 87 mg (0,31 milimola) estru metylowego kwasu 2-[(3S,4R)-4-acetylotio-3-metoksy-2-ketoazetydyny- lo-l]-3-metylokrotonowego w 5 ml octanu etylu przepuszcza sie 3 równowazniki ozonu, po czym mieszanine rozciencza sie 30 ml chlorku metylenu i w ciagu 2 minut wytrzasa z 10f/# roztworem wodnym wodorosiarczynu sodowego. Organiczna faze oddziela sie, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac ester podany w tytule tego ustepu. Ma on konsystencje oleista, IR (CJijCl,) wykazuje cha- 10 20 25 30 35 40 45 50 55 63 85 rakterystyczne pasma przy 3,40, 5,47, 5,67, 5,82, 6,97, 7,33, 8,10, 8,92, 9,88 i 10,40 mikrona. Otrzyma¬ ny produkt kieruje sie bez oczyszczania do dalszej reakcji. - H. (3S,4R)-4-acetylotio-3-metoksy-2-ketoazetydy- tfia. 71,20 g suszonego produktu, otrzymanego w spo¬ sób podany w ustepie G), rozpuszcza sie w 10 ml 1°/* wodnego roztworu metanolu i miesza w po¬ kojowej temperaturze w ciagu nocy, po czym roz¬ ciencza sie chlorkiem metylenu, plucze woda, su¬ szy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromato¬ grafuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac tolue¬ nem z octanem etylu 9:1. Otrzymuje sie zwiazek podany w tytule tego ustepu. IR (CHjCy wyka¬ zuje charakterystyczne pasma przy 2,95, 3,40, 5,60, 5,88, 7,00, 7,37, 7,52, 8,25, 8,70, 8,85, 10,5 i 12,5 im.J. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-{(3S,4R)-4- -acetylotio-3-imetoksy-3-ketoazetydynylo-l]-2-hy- droksyoctowego.Do roztworu 245 mg (3S,4R)-acetylotio-3-meto- ksy-2-ketoazetydyny w mieszaninie 8 ml toluenu i 2 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 714 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-etoksy-2-hydro- ksyoatowego i 4 g sita molekularnego A4 i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu nocy, po czym odsacza sie sito molekularne i przesacz odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluu¬ jac toluenem z octanem etylu 9:1 i 4:1. Otrzymuje sie zwiiazek podany w tytule przykladu, nieco, za¬ nieczyszczony gldoksylanem.K. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-((3S,4R)-4-» . acetylotio-3-metoksy-2-ketoazetydynylo-l]-2-trójfe* nylofosforanylidenoocjtowego. 2 g polizasady Huniga w 10 ml dioksanu miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 30 minut i do otrzymanej zawiesiny dodaje sie roztwór 832 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-{<3S,4R)- -4-acetylotio-3^metoksy-2-ketoazetydynylo-l]-2-hy- droksyoctowego w 12 ml dioksanu, po czym doda¬ je sie powoli roztwór 0,54 ml chlorku * tionylu w 10 ml dioksanu i miesza w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 2 godzin. Nastepnie odsacza sie poli- zasade Huniga i przesacz odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym, eluujac toluenem z octa¬ nem etylu. Otrzymuje sie surowy ester p-nitro¬ benzylowy kwasu 2-[(3S,4R)-4-acetyloti:o-3-meto- ksy-2-ketoazetydynylo-l]-2-chlorooctowego.Roztwór 833 mg estru otrzymanego w sposób opisany w poprzednim ustepie w 50 ml dioksanu traktuje sie 812 mg trójfenylofosfiny i 3 g poliza¬ sady Huniga i miesza w temperaturze 50°C w cia¬ gu nocy, po czym odsacza sie polizasade Hiiniga i przesacz odparowuje pod zmniejszonym ciinde- niem. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac toluenem z octanem ety¬ lu 9:1, 4:1 i 1:1. Otrzymuje sie zwiazek podany w tytule przykladu. IR (CHjCy: pasma charakte¬ rystyczne przy 3,40, 5,6, 5,85, 6,15, 6,55, 6,97, 7,42, 8,0 i 9,03 [im.Przyklad VIII. Kwas (aH,aS)^2-meitylo-6-fe~ nolcsyacetoksy-2-penemokar _^122 371 4Q . a) Do roztworu 285 mg estru p-mitrobenzylowego kwasu 2-[(3S,4R)-4-acettylotio-3-fenoksyacetoksy-2- -ketoazetydynylo-l]-2-trójfenylofosforanylideno- octowego w 100 ml absolutnego ituluenu dodaje sie katalityczna ilosc hydrochinonu, miesza w atmos¬ ferze azotu w temperaturze 90°C w ciagu 35 go¬ dzin, po czym odparowuje sde toluen pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym,. Otrzymuje sie ester p-ni- trobenzylowy kwasu (5R,6S)-2-metylo-6-fenoksy- acetoksy-2-penemokarboksylowego-3 o konsystencji oleistej. IR (CH2C12): charakterystyczne pasma absorpcyjne przy 5,55, 6,30, 6,55 i 7,42 \im. b) Do roztworu 45 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu (5R,6S)-2-metylo-6-fenoksyaoetoksy-2-peme- mokarboksylowego-3 w mieszaninie 2 ml 2m roz¬ tworu wodoroweglanu sodowego dodaje sie 75 mg 10°/o palladu na weglu i uwodornia pod cisnieniem atmosferycznym w pokojowej temperaturze, po czym mieszanine przesacza sie przez ziemie okrzemkowa, osad przemywa 1 ml 2m wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego i octanem me¬ tylu, w przesaczu oddziela faze wodna, zakwasza ja 0,lm wodnym roztworem kwasu cytrynowego i kilkakrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu.Polaczone wyciagi suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zwiazek po¬ dany w tytule przykladu. IR otrzymanego surowe¬ go produktu w etanolu wykazuje charakterystycz¬ ne pasma absorpcyjne przy 5,6 mikrona, widmo w nadfiolecie w etanolu -makSl = 305 nm.Stosowany w tym przykladzie produkt wyjscio¬ wy wytwarza sie w sposób nastepujacy: A. Ester metylowy kwasu 6a-fenoksyacetoksy pe¬ rlicylanowego. 7,4 g (20,3 milimola) estru metylowego kwasu 6p-(N-nitrozo)-fenoksyacetamidopenicylanowego (surowy produkt wytworzony sposobem podanym w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3880837) rozpuszcza sie w 100 ml benzenu i w sposób-ana¬ logiczny do opisanego przez H. P. Sigg, Helv. Chim.Acta 50, 1327 (1967) miesza w ciagu 3 godzin w temperaturze 50°C i w atmosferze azotu, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym, eluujac toluenem z octa¬ nem etylu 9:1. Oleisty produkt krystalizuje sie z eteru dwuetylowego z heksanem, otrzymujac wy¬ zej podany ester. Produkt topnieje w temperaturze 71°C, terystyczne pasma absorpcyjne przy 3,4, 5,6, 5,7, 6,25, 6,69, 7,17, 8,26, 8,55, 9,05 i 9,18 ^m.B. 1-tlenek estru metylowego kwasu 6a-fenoksy- acetoksypenicylanowegó.Do roztworu"1,16 g (3,18 milimola) estru metylo¬ wego kwasu 6a-fenóksyacetoksypehicylanowego w 30 ml absolutnego chlorku metanolu dodaje sie w temperaturze 0°C porcjami 1,1 g (1 równowaz¬ nik) 50°/a kwasu m-chloronadbenzoesowego i po zakonczeniu dodawania miesza w temperaturze 0°C w ciagu 30 minut. Nastepnie rozciencza sie mieszanine chlorkiem metylenu, plucze kolejno wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego, woda i wodnym roztworem chlorku sodowego, su¬ szy nad siaraanam sodowym, odparowuje rozpusz- 13 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 H czalnik i pozostalosc chromatografuje na zelu krze-- mionkowym, eluujac toluenem z octanem etylu 4:1.Otrzymuje sie zadany 1-tlenek o konsystencji pia¬ ny. DC: Rf = 0,24 (toluen-octan etylu 1:1), IR.(CH2C12): charaikterystycznc pasma absorpcyjne; przy 3,33, 3,41, 5,57, 5,72, 6,27, 6,72, 7,0, 8,25, 8,6, 9,21 i 9,46 ]im.C. Ester metylowy kwasu 2^[(3S,4R)-4-(benzotia- zolilo-2-dwutio)-3-fenoksyacetoksy-2-ketoazetydy- nylo-l]-3-metylenomaslowego.Do roztworu 1,01 g (2,65 milimola) 1-tlenku estru kwasu 6a-fenoksyacetoksypenicylanowego w 30 ml toluenu dodaje sie 445 mg (2,65 milimola) 2-mer- kaptobenzotiazolu i w atmosferze azotu utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 60 minut, po czym oddestylowuje sie rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym, eluujac; toluenem z octanem etylu 19:1. Otrzymuje sie po¬ dany w tytule przykladu zwiazek o konsystencji oleistej i barwie brazowej. IR (CH2C12): pasma- charakterystyczne przy 3,45, 5,62, 5,75, 6,27, 6,71, 6,89, 7,05, 7,30, 7,54, 7,68, 8,15, 8,55, 9,'l5, 9,35 i 9,95 nm, DC: Rf = 0,63 (toluen-octan etylu 1:1).D. Ester metylowy kwasu 2^[(3S,4R)-4-(benzotia- zolilo-2-dwutio)-3-fenoksyacetoksy-2-ketoazetydy- nylo-l]-3-metylokrotónowego.Do roztworu 1,28 g (2,41 milimola) estru mety¬ lowego kwasu 2-[(3S,4R)-4-(benzotiazolilo-2-dwutio)^ -3-fehoksyacetoksy-2-ketoazetydynylo-l]-3-metyle- nomaslowego w 30 ml chlorku metylenu dodaje sie 0,4 ml trójetyloaminy i miesza w pokojowej tem¬ peraturze w ciagu 30 minut, po czym rozciencza 50 ml chlorku metylenu i plucze mieszanine ko¬ lejno 2n kwasem solnym, woda i wodnym roz¬ tworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i pod zmniejszonym cisnieniem odparo^ wuje rozpuszczalnik. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac toluenem z octanem etylu 19:1. Otrzymuje sie ester podany w tytule tego ustepu o konsystencji oleju ^barwy slabozóltej. IR (CH^^): pasma charakterystyczne przy 3,46, 5,69, 5,82, 5,90, 6,73, 6,90, 7,06, 7,28, 7,38, 7,75, 8,20, 8,60, 9,27 i 9,96 |*m, DC: Rf = 0,61 (toluen- -octan' etylu 1:1).E. Ester metylowy kwasu 2-,[(3S,4ft)-4-acetylotio- -3-fenoksyacetoksy-2-ketoazetydynylo-l]-3-metylo- krotonowego.Roztwór 687 mg ,1,29 milimola) estru metylowe¬ go kwasu 2-i[(3S,4R)-4-benzotiazolilo-2-dwutio)-3-fe- noksyacetoksy-2-ketoazetydynylo-l]-3-metylokroto- nowego w 14 ml dwurnetyloformamidu dodaje sie do ochlodzonego do temperatury —20°C roztworu 76 mg (2 milimole) wodorku borosodowego w 10 ml dwurnetyloformamidu i miesza w temperaturze —20°C: w ciagu 10 minut. Nastepnie dodaje sie 7 ml swiezo przedestylowanego bromku acetylu i miesza w temperaturze 0°C w ciagu 40 minut, po czym dodaje sie 400 ml benzenu i mieszanine plucze kolejno wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego, woda i roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatogra¬ fuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac toluenem z octanem etylu 19:1 i otrzymuje sie zadany estero konsystencji oleistej; IR (CHjClj): charaktery¬ styczne pasma absorpcyjne przy 3,45, 5,63, 5,83, 6,27, 6,70, 7,0a 7,25, 7,35, 8,15, 8,58, 8,93, i.9,20 jim, DC: Rf = 0,54 (toluen-octan etylu 1:1). .F._Ester metylowy kwasu 2-[(3S,4R)-4-aceiylolio-<- i -3^fenoksyacetaksyr2-ketoazetydynylo-l]-2-ketooc- towego. Przez ochlodzony do temperatury —20°C roztwór; 170 mg (0,42 milimola) estru metylowego kwasu 2-[(3S,4R)-4-acetylotio-3-fenoksyacetoksy-2- -ketoazetydynylo-l]-3-metylokrotonowego w 5 ml 1(J octanu etylu przeprowadza sie 4 równowazniki ozonu, po czym rozciencza mieszanine 5 ml octanu etylu i wytrzasa silnie z 10% wodnym roztworem wodórosiarczynu sodowego. Nastepnie oddziela sie faze organiczna, plucze ja woda i nasyconym roz- 15 tworem chlorku sodowego suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie jako pozostalosc podany w ty¬ tule tego ustepu ester o konsystencji oleistej.IR (CHjClj): charakterystyczne pasma absorpcyjne 2Q przy 3,3ff, 5,48, 5,63, 5,70, 5,83, 6,27, 6,70, 7,00, 7,40, 8,07, 8,25, 8,63 i 8,95 yan. Otrzymany produkt mozna bez oczyszczania stosowac do dalszego procesu.G. (3S,4R)-4-acetylotio-3-fenoksyacetoksy-2-keto- azetydyna. tf. 129 mg (0,34 milimola) surowego produktu otrzy¬ manego w ustepie F rozpuszcza sie w 10 ml l°/» wodnego roztworu metanolu i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 4 godzin, po czym miesza¬ nine rozciencza sie 50 ml chlorku metylenu, plu¬ cze kolejno woda i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac toluenem z octanem etylu 9:1. Otrzymuje . sie podany w tytule tego ustepu zwiazek. IR (CHjClj): pasma charakterystyczne przy 2,95, 3,45, 5,55, 5,60, 5,88, 6,25, 6,68, 8,33 i 8,85 m, DC: R£ «¦ 0,36 (toluen-octan etylu 1:1).H. Ester p-nitrobenzylowy• kwasu 2-{(3S,4R)-4- ^ -acetylotio-3-fenoksyacetoksy-2-ketoazetydynylo-l]- -2-hydroksyóctowego.Do roztworu 283 mg (3S,4R)-4-acetylotio-3-meto- ksy-2-ketoazetydyny w mieszaninie 8 ml toluenu i 2 ml dwumetylbformamidu dodaje sie 760 mg ^ estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-etoksy-2-hydro- ksyoctowego i 4 g sita molekularnego A4 i miesza w ciagu nocy w pokojowej temperaturze, po czym odsacza sie sito molekularne i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chroma- 5Q tografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac to¬ luenem z octanem etylu 9:1 i 4:1. Otrzymuje sie podany w tytule tego ustepu zwiazek, nieco zanie¬ czyszczony glioksylanem.J. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-[(3S,4R)-4- 55 -acetylotio-3-fenyloksyacetoksy-2-ketoazetydynylo- -l2-trójfenylofosforanylidenooctowego.Do zawiesiny 2 g polizasady Hiiniga w 8 ml dioksanu, mieszanej w ciagu 30 minut w pokojo¬ wi temperaturze, dodaje sie 962 mg estru p-nitro- 60 benzolowego kwasu 2-((3S,4R)-4-acetylotio-3-feno- ksyacetoksy-2-ketoazetydynylo-l]-2-hydroksyocto- wego w''-10 ml dioksanu i nastepnie dodaje sie powoli roztwór 0,38 ml chlorku tionylu w 8 ml dioksanu, po czym miesza sie w ciagu 2 godzin ft 4z w pokojowej temperaturze, odsacza zasady Hiiniga i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac toluenem z octanem ety¬ lu 1:1. Otrzymuje sie surowy ester p-nitroberizylo- wy kwasu 2-[(3S,4R)-4-acetylotio-3-metoksy-2-keto- azetydynylo-l]-2-chlorooctowego. 960 mg estru otrzymanego w sposób opisany wyzej w tym ustepie rozpuszcza sie w 40 ml dio¬ ksanu, do roztworu dodaje 786 rng trójfenylofosfi- ny i 3 g polizasady Hiiniga i miesza w atmosferze azotu w Ciagu nocy w temperaturze 50°C. Nastep¬ nie odsacza sie potizasade, przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc chro¬ matografuje na zelu krzemionkowym, eluujac to¬ luenem z octanem etylu 9:1, 4:1 i 1:1. Otrzymuje sie podany w tytule przykladu zwiazek, które wid¬ mo IR (CH2CI2) wykazuje charakterystyczne pasma absorpcyjne przy 5,7, 5,9, 6,17, 6,55 i 7,45 jim.Przyklad IX. Ester p-nitrobenzylowy kwasu (5R,6S)-2-metylo-6-metoksy-2-penemokarboksylowe- go-3/ Do roztworu 74 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-[(3S,4R)-4-acetylotio-3-metoksy-2-ketoaze- tydynylo-l]-2-trójfenylofosforanylidenooctowego w 30 ml absolutnego toluenu dodaje sie katalityczna ilosc 3,5-dwu-III-rzed.butylo-4-hydroksytoluenu i wj ciagu 3 godzin utrzymuje w stanie wrzenia w atmosferze azotu pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje sie toluen pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym, eluujac toluenem z octanem ety-; lu 19:1. Otrzymuje sie podany w tytule przykladu zwiazek, którego widmo IR (CHjClj) wykazuje charakterystyczne pasma przy 3,41, 5,60, 5,85, 6,63; 6,58, 7,41, 7,60, 8,23, 9,26 i 11,76 \im.Stosowany w tym przykladzie produkt wyjsciom wy wytwarza sie droga nizej podanych reakcji.A. 1-tlenek estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwa¬ su 6a-metoksypenicylanowego. 2 g estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 6fA- me- toksypenicylanowego, wytworzonego metoda P. Jv Giddins, D. I. Johns, E. J. Thomas, T. L. 11, 995 (1978), rozpuszcza sie w 100 ml chlorku metylenu z do¬ datkiem 0,3 ml acetonu, chlodzi roztwór do tempe¬ ratury —15°C i w ciagu 5 minut dodaje 1 ml 40°/« kwasu nadoctowego i miesza w tej samej tempe¬ raturze w ciagu 15 minut, po czym dodaje sie 15 ml 0,ln roztworu tiosiarczanu sodowego, oddzie¬ la organiczna faze, plucze ja dwukrotnie lodowata woda, suszy, nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru naftowego, otrzy¬ mujac zwiazek podany w tytule tego ustepu. Pro¬ dukt topnieje w temperaturze 127—128°C, IR (CH^y wykazuje charakterystyczne pasma ab¬ sorpcyjne przy 3,41, 5,58, 5,65, ^,33, 8,47, 8,70 i 9,48 \im.B. Ester 2,2,2-irójchloroetylowy kwasu 2-[(3S,4R)- -4-benzotiazolilo-2-dwutio)-3-metoksy-2-ketoazety- dynylo-l3-metylenomaslowego.Do roztworu 3 g 1-tlenku estru 2,2,2-trójchloro-, etylowego kwasu 6a-metoksypenicylanowego w 40 ml absolutnego toluenu fógaje sie 1,39 g 2-merkaptobenzotiazolu azotu gftjl |llWnica zwrotn43 122 371 44 na w ciagu 105 minut, po czym oddestylowuje roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie zadany ester o konsystencji oleju i bar¬ wie zóltawej. IR (CHjCy: charakterystyczne pas¬ ma absorpcyjne przy 3,39, 5,60, 5,65, 6,85, 8,20, 8,62, 8,97, 9,85 i 9,95 jun. Otrzymany produkt mozna bez oczyszczenia stosowac do dalszej reakcji.C. Ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 2-[(3S,4R)- -4-(benzotiazolilo-2-dwutio)-3-metoksy-2-ketoazety- dynylo-l]-3-metylokrotonowego. 4,17 g surowego estru otrzymanego w sposób opisany w ustepie B rozpuszcza sie w 75 ml abso¬ lutnego chlorku metylenu, chlodzi do temperatury 0°C, dodaje 0,78 ml trójetyloaminy i miesza w tem¬ peraturze 0°C w ciagu 15 minut. Nastepnie plucze sie mieszanine kolejno 4n kwasem fosforowym, na¬ syconym roztworem wodnym wodoroweglanu sodo¬ wego i roztworem chlorku sodowego, po. czym suszy nad siarczanem" sodowym i odparowuje roz¬ puszczalnik. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac toluenem i toluenem z octanem etylu 19:1. Otrzymuje sie zadany ester o konsystencji oleistej. IR (CHgClj) wykazuje cha¬ rakterystyczne pasma absorpcyjne przy 3,39, 5,62, 5,76, 6,85, 7,04, 7,25, 6,85, 9,01, 9,48, 9,85 i 9,95 |*m.D. Ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 2-((3S,4R)- -4-acetylotio-3-metoksy-2-ketoazetydyriylo-l]-3-me- tylokrotonowego.Do roztworu ochlodzonego do temperatury — 15°C 3,26 g estru kwasu 2{(3S,4R)-4-(benzotiazolilo-2- -dwutio-3-metoksy-2-ketoazetydynylo-l]-3-metylo- krotonowego w 36,3 ml bezwodnika octowego i 12,4 ml kwasu octowego dodaje sie 1,7 g trójfenylofosfiny i miesza w tej samej tem¬ peraturze, w atmosferze azotu, w ciagu 75 mi¬ nut, po czym dodaje sie 24,8 ml piryny mie¬ sza w temperaturze 0°C w ciagu 3 godzin i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac toluenem i toluenem z octanem etylu 19:1.Otrzymuje sie podany w tytule tego ustepu ester, którego widmo IR (CHjClj) wykazuje pasma cha¬ rakterystyczne przy 3,40, 5,63, 5,77, 5,80, 6,13, 7,25, 7,35, 8,26, 9,0, 9,52 i 11,90jon. % E. Ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 2-((3S,4R)- -4-acetylotio-3-metoksy-2-ketoazetydynylo-l]-2-ke- tooctowego.Przez ochlodzony do temperatury —30° roztwór 8,4 g estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 2-{(3S,- -4R)-4-acetylotio-3-metoksy-2-ketoazetydynylo-l3- -metylokrotónowego w 765 ml octanu metylu prze¬ puszcza sie 3 równowazniki ozonu, po czym pozo¬ stawia mieszanine na okres 15 minut w tempera¬ turze —30°C, nastepnie usuwa nadmiar ozonu za pomoca strumienia azotu i w temperaturze 0°C plucze mieszanine 1 (*•/•' roztworem wodnym wodo- rosiarczynu soctówego i solanka. Po rozdzieleniu faz polaczone fazy wodne ekstrahuje sie 4 razy octanem metylu, polaczone roztwory w octanie me¬ tylu suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie po¬ dobny . w tytule tego ustepu ester o konsystencji oleju, którego IR (CHjCy wykazuje charaktery- styczne pasma przy 3,39, 5,48, 5.63, 6,09, 6,94, 7,25, 7,38, 7,4*, ,B43 fitt, 9,90 i 11,83 \W* 10 15 20 30 33 40 43 50 55 «0 F. (3S,4R)-4-ecetylotio-3-metoksy-2-ketoazetydyna. 1,52 g surowego estru otrzymanego w sposób opi¬ sany w ustepie E/ rozpuszcza sie w 290 ml meta¬ nolu, 40 ml octanu metylu i 5,9 ml wody i w cia¬ gu 20 minut utrzymuje w stanie wrzenia, w atmos¬ ferze azotu pod chlodnica zwrotna, po czym odpa¬ rowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac toluenem z octanem ety¬ ki 3:1. Otrzymuje sie podany w tytule tego ustepu zwiazek. IR (CHjCy: charakteyrstyczne pasma przy 2,95, 3,40, 5,60, 5,88, 7,37, 7,52, 8,25, 8,70, 8,85, 10,5 i 12,12 yim.Taki sam zwiazek wytwarza sie w nastepujacy sposób: do'roztworu 40 mg (3S,4R)-4-acetoksy-3-metoksy- -2-ketoazetydyny (wytwarzanie patrz nizej) w 1,5 ml fosforanowego roztworu buforowego o war¬ tosci pH 7 z dodatkiem 0,1 ml dioksanu dodaje sie 1,5 równowaznika wodnego roztworu tiooetanu sodowego i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 30 minut, po czym mieszanine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu i organiczny wyciag suszy nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluu¬ jac toluenem z octanem etylu. Otrzymuje sie pro¬ dukt, które widmo IR w chlorku metylenu jest identyczne z widmem produktu otrzymanego wy¬ zej w ustepie tego przykladu.G. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-{(3S,4R)-4- acetylotio-3-metoksy-2-ketoazetydynylo-l]-2-hydro- ksyoctowego.Do roztworu 350 mg (3S,4R)-4-acetylotio-3-me- toksy-2-ketoazetydyny w mieszaninie 24 ml abso¬ lutnego toluenu i 6 ml absolutnego dwumetylofor- mamidu dodaje sie 1,15 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-etoksy-2-hydroksyoctowego i 4 g sita mo¬ lekularnego A4 i w atmosferze azotu miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu nocy, po czym przesacza i przesacz odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac toluenem i tolue¬ nem z octanem etylu 19:1. Otrzymuje sie podany w tytule tego ustepu zwiazek, którego IR (CH^Cl^) wykazuje charakterystyczne pasma przy 2,86, 3,39, 5,60, 5,68, 5,88, 6,21, 6,56, 7,41, 8,26, 9,01 i 11,76 jxm.H. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-((3S,4R)-4- -acetylotio-3-metoksy-2-ketoazetydynylo-l2-chlo- rooctowego.Do ochlodzonego do temperatury — 15CC roztwo¬ ru 0,6 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-{(3S,4R)- -4-acetylotio-3-metoksy-2-ketoazetydynylo-l]-2-hy- droksyoctowego w 7 ml bezwodnego czterowodoro- furanu dodaje sie 0,19 ml chlorku tionylu, po czym wkrapla sie w tej samej temperaturze 0,37 ml trójetyloaminy w 0,4 ml bezwodnego czterowodoro- furanu i miesza w temperaturze 0°C w ciagu 1 go¬ dziny. Nastepnie rozciencza sie zimnym chlorkiem metylenu i plucze lodowato zimnym 2n roztworem HG1, po czym wytrzasa kilkakrotnie z woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Otrzymuje sie podany w tytule tego ustepu zwiazek, którego IR (CHtCl|) wykazuje charakterystyczne pasma45 122371 przy 3,41, 5,59, 5,65, 5,88, 6,21, 6,56, 7,41, 8,23, 8,55, 9,05 10,5 i 11,76 jjim.J. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-[(3S,4R)-4- -acetylotio-3-metoksy-2-ketoazetydynylo-l]-2-trójfe- nylofosforanylidenooctowego. 5 Do roztworu 0,63 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-[(3S,4R)-4-acetylotio-3-.metoksy-2-ketoaze- tydynylo-l]-2-chlorooctowego w 1,8 ml bezwodne¬ go czterowodorofuranu dodaje sie 0,85 g trójfeny- lofosfiny i w ciagu nocy miesza w atmosferze azo- io tu w pokojowej temperaturze, po czym rozciencza mieszanine chlorkiem metylenu, plucze zimnym, nasyconym roztworem wodnym wodoroweglanu so¬ dowego, a nastepnie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnie- 15 niem. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac toluenem z octanem ety¬ lu 19:1 do 3:1. Otrzymuje sie podany w tytule zwiazek, którego IR (CH2C12) wykazuje pasma charakterystyczne przy 3,40, 5,67, 5,90, 6,20, 6,58, 20 7,46 i 9,05 'jim.Przyklad X. Kwas 2-(2-acetyloaminoetylo- tio)-6-etylo-2-penemokarboksylowy-3 (racemiczny zwiazek cis, trans). a) Do roztworu 1,75 g (2,34 milimola) estru 25 p-nitrobenzylowego kwasu 2-[3-etylo-4-(2-acetylo- aminoetylotio-tiokarbonylotio)-2-keto-l-azetydyny- lo]-2-trójfenylofosforanylidenooctowego (racemiczny zwiazek cis, trans) w 1500 ml bezwodnego o-ksyle- nu dodaje sie katalityczna ilosc hydrochinonu 30 i w atmosferze azotu utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieseajac w ciagu 7 go¬ dzin, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc chromato- grafuje na zelu krzemionkowym, eluujac octanem 35 etylu. Otrzymuje sie mieszanine izomerów cis i trans estru p-nitrobenzylowego kwasu podanego w tytule przykladu.Stosujac ' kombinowana metode chromatografii cienkowarstwowej (zel krzemionkowy, keton me- 40 tylowoizobutylowy) i chromatografii kolumnowej (zel krzemionkowy z octanem etylu) mozna roz¬ dzielic zwiazki cis i trans.Zwiazek cis po ' przekrystalizowaniu z chlorku metylenu z eterem dwuetylowym topnieje w tern- 45 peraturze 141—142°C, DC: Rf = 0,62 (keton mety- lowoizobutylowy), IR (CH2C12) pasma absorpcyjne przy 2,93, 5,62, 5,98, 6,60, 7,46, 7,57, 8,44 i 9,09 |Uii.Zwiazek trans po przekrystalizowaniu z chlorku metylenu z eterem dwuetylowym topnieje w tern- 50 peraturze 132-133°C, DC: Rf = 0,56 (keton metylo- woizobutylowy), IR (CH2C12) pasma absorpcyjne przy 2,92, 5,62, 5,96, 6,58, 7,44, 7,58, 8,40 i 9,01 ^m. b) Do roztworu 100 mg (0,22 milimola) estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-(2-acetyloaminoetylo- 55 tio)-6-etylo-2-penemokarboksylowego-3 (racemiczny zwiazek cis) w 6 ml absolutnego octanu etylu do¬ daje sie 4 ml 0,2n wodnego roztworu wodorowegla¬ nu sodowego i 200 mg 10% palladu na weglu i uwodornia pod cisnieniem atmosferycznym w 60 ciagu 60 minut, po czym mieszanine przesacza sie przez ziemie okrzemkowa, oddziela faze wodna i plucze ja eterem dwuetylowym, zakwasza 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i doklad¬ nie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Polaczone wy- es 46 ciagi suszy sie nad siarczanem sodowym, przesacza, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i pozo¬ stalosc suszy w suszarce prózniowej, otrzymujac podany w tytule przykladu zwiazek. Produkt prze- krystalizow«ny z chlorku metylenu z eterem dwu¬ etylowym topnieje w temperaturze 153—154°C.IR (KBr): pasma absorpcyjne przy 3,08, 3,22, 3,39, 3,42, 3,50, 3,77, 4,08, 5,67,-6,06, 6,21, 6,35, 6,75, 7,04, 7,69, 7,93, 8,27, 9,01, 9,62 i 14,38 pim. c) W podobny sposób, wychodzac z 100 mg izo¬ meru trans estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-(2- -acetyloaminoetylotio)-6-etylo-2-penemokarboksylo- wego-3, otrzymuje sie izomer trans kwasu 2-(2-ace- tyloaminoetylotio)-6-etylo-2-penemakarboksylowe- go-3. IR (KBr): pasma absorpcyjne przy 3,01, 3,39, 3,44, 5,68, 6,10, 6,85, 7,75, 8,16, 8,47 i 8,93 ^m.Stosowany w tym przykladzie produkt wyjscio¬ wy wytwarza 'sie droga nastepujacych reakcji.A. 3-etylo-4-(2-acetyloaminotio-tiokarbonylotio)- -2^ketoazetydyna (racemiczny zwiazek cis trans).Roztwór 0,78 g (5 milimola) 4-acetoksy-3-etylo- azetydynonu-2 (racemiczna mieszanina izomerów cis i trans w stosunku 6:4) w 2 ml dioksanu wkrap- la sie w atmosferze azotu do roztworu 1,175 g trójtioweglanu potasowo)-2-acetyloaminoetylu) w 20 ml ochlodzonego uprzednio roztworu buforu fosforanowego o wartosci pH 7 i miesza w ciagu 60 minut, po czym mieszanine odwirowuje sie, klarowny roztwór dekantuje i oleista pozostalosc rozpuszcza w chlorku metylenu. Organiczny roz¬ twór suszy sie nad siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie raz z eterem etylowym i w tej postaci poddaje dalszej obróbce, opisanej w tym przykla¬ dzie, ustep B. Otrzymany zwiazek podany w tytule przykladu wykazuje Rf = 0,16 (octan etylu), IR (CH2C12): pasma charakterystyczne przy 2,92, 2,97, 5,63, 5,97, 6,62, 9,35 i 12,34 |xm.Oba stosowane w tej reakcji produkty wyjsciowe wytwarza sie w nastepujacy sposób: do roztworu 34,5 g (0,302 mola) octanu 1-buteny- lu w 35 ml bezwodnego chlorku metylenu wkrap- la sie mieszajac w temperaturze — 10°C w ciagu 30 minut 42,7 g (26,3 ml, 0,302 mola) izocyjanianu N-chlorosulfonylu, po czym miesza sie w tempera¬ turze 0°C w ciagu 4 godzin, rozciencza 50 ml ochlo¬ dzonego chlorku metylenu i otrzymana mieszanine wkrapla do hydrolitycznie dzialajacej mieszaniny 32 ml wody, 144 g lodu, 113 g wodoroweglanu so¬ dowego i 38,2 g bezwodnego siarczku sodowego.Podczas hydrolizy mieszanine chlodzi sie od zew¬ natrz, utrzymujac temperature 0°C. Gdy organicz¬ na faza przestaje reagowac kwasno rozciencza sie mieszanine 100 ml eteru dwuetylowego i przesacza przez celit. Z przesaczu oddziela sie faze organicz¬ na, faze wodna trzykrotnie ekstrahuje 400 ml ete¬ ru dwuetylowego, laczy organiczne roztwory, su¬ szy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemion¬ kowym, eluujac toluenem z octanem etylu 2:1.Otrzymuje sie racemiczna mieszanine cis i trans 4-acetoksy-3-etyloazetydynonu-2 w stosunku 6:4.Produkt ma konsystencje oleista. IR (CH2C12): pasma absorpcyjne przy 2,94, 5,€Q, 5,75, 7,35, 8,06 i 8,85 yim,47 122371 48 Roztwór 1,708 g (14,35 milimola) merkaptanu 2-acetyloaminoetylu w 2 ml absolutnego etanolu wkrapla sie mieszajac i chlodzac do temperatury 10—15°C w ciagu 0,5 godziny do roztworu 0,80 g (14,35 milimola) wodorotlenku potasowego w 5 ml absolutnego etanolu i po uplywie dalszych 30 mi¬ nut dodaje sie roztwór 1,09 g (14,35 milimola) siarczku wegla w 3 ml absolutnego etanolu, utrzy¬ mujac nadal mieszanine w temperaturze 10—15°C.Nastepnie miesza sie *w ciagu 3 godzin w pokojo¬ wej . temperaturze i chlodzi w kapieli lodowej w ciagu 20 minut, po czym odsacza sie krystalicz¬ ny osad i przemywa go raz absolutnym etanolem, otrzymujac trójweglan potasowo-(2-acetyloamino¬ etylu) o temperaturze topnienia 171—17.4°C (KBr) wykazuje pasma absorpcyjne przy 2,95, 6,18, 6,50, 7,00, 7,32, 7,43, 7,79, 8,33, 9,09 i 11,83 firn.B. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-{3-etylo-4^ -(2-acetyloaminoetylotio-tiokarbonylotio)-2-keto-l- -azetyclynylo]-2-hydroksyoctowego.Do roztworu 3,30 g (11 milimola) 3-etylo-4K2-ace- tyloaminoetylotio-tiokarbonylotio-2-ketoazetydyny (racemiczny zwiazek cis, trans) w 120 ml toluenu i 32 ml dwumetyloformamidu dodaje sie w pokojo¬ wej temperaturze 4,20 g (16,5 milimola) estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-etoksy-2-hydroksy- octowego, po czym dodaje sie swiezo wysuszonego sita molekularnego i miesza w atmosferze azotu, w pokojowej temperaturze, w ciagu 3 godzin.Nastepnie odsacza sie sito molekularne, przemywa 20 ml toluenu i przesacz wraz z popluczynami odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc suszy sie w suszarce prózniowej i rozciera z eterem dwuetylowym w celu usuniecia nie prze- reagowanego estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-etoksy-2-hydroksyoctowego. Otrzymuje sie po¬ dany w tytule przykladu zwiazek. Rf == 0,16 (octan etylu), IR (CH2C12): pasma absorpcyjne przy 2,86, 2,92, 3,03, 5,65, 5,71, 5,97, 6,58, 7,41 i 8,37 \xn.C. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-[3-etylo-4- -(2-acetyloaminoetylotio-tiokarbonylotio)-2-keto-l- -azetydynylo]-2-trójfenylosforanylidenooctowego (zwiazek racemiczny cis, trans). Roztwór 5,52 g (II milimoli) estru .pnnitrobenzylowego kwasu 2-[3-etylo-4-(2-acetyloaminoetylotio-tiokarbonylo- tio)—2-keto-l-azetydynylol-2-hydroksyoctowego (ra¬ cemiczny zwiazek cis, trans) w 30 ml absolutnego czterowodorofuranu chlodzi sie do temperatury — 15°C i mieszajac traktuje 1,02 ml (14 milimoli) chlorku tionylu i nastepnie powoli 1,95 ml (14 mi¬ limoli) trójetyloaminy, po czym miesza sie w tem¬ peraturze 09C w ciagu 20 minut, rozciencza 150 ml chlorku metylenu i plucze lodowato zimnym roz¬ tworem In kwasu solnego. Organiczna faze suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany surowy ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-[3-etylo-4^(2-acetyloami- noetylotio-tiokarbonylotió-2-keto-l-azetydynylo)-2- -chlorooctowego rozpuszcza sie w 3 ml bezwodnego czterowodorofuranu, dodaje 6 g trójfenylofosfiny i miesza w ciagu 24 godzin w. pokojowej tempera- iurze/po czym rozciencza 200 ml chlorku metyienu, plucze nasyconym roztworem wodnym wodoroweg¬ lanu sadowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje ped zmniejszonym cisnieniem. Pozo* 10 15 20 30 25 40 15 53 55 so: stalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac octanem etylu. Otrzymuje sie podany w ty- tule przykladu zwiazek, którego Rf = 0,19 (octan etylu) a IR (CHjCy wykazuje pasma absorpcyjne przy 2,93, 5,70, 5,97, 6,17, 6,58, 6,99, 7,00, 8,07, 8,33 i 9,39 \tm.Przyklad XI. Kwas 6-etylo-2-(3-aminopropy- lo)-2-penemokarboksylowy-3 (zwiazek racemiczny cis, trans). a) Do roztworu 3,40 g (6,36 milimola) estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-J3-etylo-4-(4-p-nitro- benzylqksykarbonyloaminobutyrylotio)-2-keto-l- azetydynylo]-2 tirójfenylcrfosforanyUdenooctowego (racemiczny zwiazek cis, trans) w 1500 ml bezwod¬ nego toluenu dodaje sie katalityczna ilosc hydro¬ chinonu i miesza w atmosferze azotu, w tempera¬ turze 100°C w ciagu 20 godzin, po czym odparo¬ wuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc chromatografuje na zelu krze¬ mionkowym, eluujac toluenem z octanem etylu 4:1.Otrzymuje sie zwiazek podany w tytule przykladu.DC: R£^0,22 (toluen z octanem etylu 1:1), IR (CHjClj): pasma absorpcyjne przy 2,90, 5,62, 5,81, 5,85, 6,58, 7,52, 7,87 i 8,20 \im. Powtarzajac proces chromatografowania kilkakrotnie mozna rozdzielic czyste izomery cis i trans. b) Do roztworu 2 g (3,5 milimola) estru p-nitro¬ benzylowego kwasu 6-etylo-2-(3-p-nitrobenzyloksy- karbonylóaminopropylo)-2Hpenemokarboksylowego-3 (racemiczny zwiazek cis, trans) w 600 ml dioksanu, 330 ml etanolu i 600 ml wody dodaje sie 2 g fo¬ sforanu dwuspdowegd i 4 g 10f/« palladu na weglu i pod cisnieniem atmosferycznym miesza w atmos¬ ferze wodoru* w ciagu 1 godziny. Nastepnie odsa¬ cza sie katalizator przez ziemie okrzemkowa, prze¬ sacz plucze 1500 ml octanu etylu i liofilizuje. Pro^ dukt chromatografuje sie dwukrotnie na sililowa- nym zelu krzemionkowym (plytki do chromato¬ grafii cienkowarstwowej . ANTEC-GEL, UP-C12) eluujac woda z acetonitrylem 9:1. Otrzymuje sie podany w tytule przykladu zwiazek (stosunek cis do trans okolo 1:10). Rf = 0,55 (woda z acetonitry¬ lem 9:1). IR (KBr): pasma absorpcyjne przy 2,94, 3,39, 3,68, 6,41, 7,33, 7,81, 8,93, 12,82 i 14,28 ^m.Wychodzac z czystego zwiazku cis albo. trans uzyskuje sie czysty produkt cis lub trans.Stosowany w tym przykladzie produkt wyjscio¬ wy wytwarza sie w nastepujacy sposób: do ochlodzonego roztworu 3,24 g (20 milimoli) 3-etylo-4-acetoksyazetydynonu-2 (mieszanina race- miczna cis-trans 6:4) w 50 ml dioksanu wkrapla sie zimny roztwór 7,95 g (26,7 milimole) kwasu 4np-ni- trobenzyloksykarbonyloaminotiomaslowego w 26,7 ml In roztworu NaOH i miesza w pokojowej tem¬ peraturze w ciagu 2 godzin, po czym ekstrahuje chlorkiem metylenu. Polaczone wyciagi suszy sie nad NajS04 i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac toluenem z octanem ety¬ lu 9:1, 4:1 i 1:1. Otrzymuje sie 3-etylo-4-(4-p-nitro- benzyloksykarbony 1oaminobutyrylotio)-2-ketoazeiy- dyne (zwiazek racemiczny cis, trans 1:4). IJC; Rf = 0,10 (toluen z octanem etylu 1:1)/IR (CHjCyl pasma absorpcyjne przy 2,81," 2,92, 5,66, 5,81, 5,94, 6,58, 7,52 i 8,20[*m.49 122 371 50 30 Kwas tiokarboksylowy stosowany jako produkt wyjsciowy wytwarza sie w nizej opisany sposób: do roztworu 10,30 g (0,1 milimola) kwasu 4-ami- nomaslowego w 300 ml In roztworu NaOH wkrap- la sie w lodowatej kapieli w ciagu 20 minut roz- 5 twór 25,87 g (0,12 milimola) estru p-nitrobenzylo- wego kwasu chloromrówkowego w 100 ml bezwod¬ nego dioksanu, po czym miesza sie w ciagu 3 go¬ dzin w pokojowej temperaturze, plucze octanem etylu i zakwasza 2n kwasem solnym. Wytracony 10 osad odsacza sie i przekrystalizowuje z octanem etylu, otrzymujac kwas 4-p-nitrobenzyloksykarbo- nyloaminomaslowy o temperaturze topnienia 143— 146°C, do ochlodzonego do temperatury —10°C roz¬ tworu 2,82 g (10 milimoli) kwasu 4-p-nitrobenzylo-. 15 ksykarbonyloaminomaslowego w 50 ml bezwodne¬ go chlorku metylenu wkrapla sie kolejno 2,2 g (20 milimoli) trójetyloaminy i roztwór 1,4 ml (10 mi¬ limoli) chloromrówczanu izobutylu w 20 ml bez¬ wodnego chlorku metylenu, po czym miesza sie W w ciagu 1 godziny i nastepnie przez otrzymana mieszanine przeprowadza sie w ciagu 2 godzin silny strumien siarkowodoru. Po zakwaszeniu 2n kwasem siarkowym oddziela sie faze organiczna, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. 25 Otrzymany kwas 4-p-nitrobenzyloksykarbonylo- aminotiomaslowy mozna stosowac do dalszej reak¬ cji bez oczyszczenia.A. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-{3-etylo-4- -(4-p-nitrobenzyloksykarbonyloaminobutyrylotio)-2- -keto-l-azetydynylo]-2-hydroksyoctowego (race- miczny zwiazek cis, trans). 6,50 g (16,45 milimola) 3-etylo-4-(4-p-nitrobenzy- loksykarbonyloaminobutyrylotio)-2-ketoazetydyny (racemiczny zwiazek cis, trans) i 8,41 g estru p-ni- trobenzylowego kwasu 2-etoksy-2-hydroksyoctowe- go rozpuszcza sie w 160 ml toluenu i 40 ml dwu- metyloformamidu, po czym dodaje sie okolo 15 g swiezo wysuszonych sit molekularnych i miesza 4Q w atmosferze azotu w ciagu 3 godzin w tempera¬ turze pokojowej. Nastepnie odsacza sie sita mo¬ lekularne, przemywa osad dwumetyloformamidem z toluenem (1:4), przesacz odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc suszy w suszarce prózniowej i w celu usuniecia nie przereagowane- go estru p-nitrobenzylowego wytrawia eterem dwuetylowym. Otrzymuje sie zwiazek podany w ty¬ tule tego ustepu. DC: Rf = 0,1 (toluen-octan etylu 1:1), IR (CHjC^): pasma absorpcyjne przy 2,83, 5Q 2,90, 5,67, 5,73, 5,80, 5,99, 6,58, 7,52, 8,26 i 9,52 ^m.B. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-[3-etylo-4-(4- ^p-nitrobenzyloksykarbonyloaminobutyrylotio)-2- -keto-l-azetydynylo]-2-trójfenylofosforanylidenooc- towego (racemiczny zwiazek cis, trans). 55 Do mieszaniny 10,40 g (17,2 milimola) estru p-ni- trobenzylowego kwasu 2n[3-etylo-4-(4-p-nitrobenzy- .loksykarbc*iyloaminobutyrylotio)-2-keto-l-azetydy- nylo]-2-hydroksyoctowego w 40 ml absolutnego dioksanu wkrapla sie w temperaturze — 15°C ko- w Ielno 3,06 ml (42 milimole) chlorku tionylu i 8,25 ml (42 milimole) trójetyloaminy, po czym miesza sie w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu, w ciagu 20 minut, rozciencza 200 ml chlorku metylenu i pluche ochlodzonym In roztworem kwasu solnego, 65 nastepnie suszy faze organiczna i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany surowy ester p-nitrobenzylowy kwa¬ su 2-(3-etylo-4-(4-p-nitrobenzyloksykarbonyloami- nobutyrylotio)-2^keto-l-azetydynylo]-2-chloroocto- wego rozpuszcza sie w minimalnej ilosci czterowo- dorofuranu, traktuje 9 g trójfenylofosfiny i miesza w atmosferze azotu w ciagu nocy w pokojowej temperaturze. Nastepnie mieszanine rozciencza sie 250 ml chlorku metylenu, pfucze nasyconym roz¬ tworem wodnym wodoroweglanu sodowego, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc chromatografuje sie na zelu krzemionko¬ wym, eluujac toluenem z octanem etylu 1:1. Otrzy¬ muje sie podany w tytule zwiazek. DC: Rf = 0,05 (toluen z octanem etylu 1:1), IR (CH2C12): pasma absorpcyjne przy 2,90, 5,73, 5,80, 5,94, 6,58, 7,52, 8,20 i 9,35 nm.Przyklad XII. Kwas (6S,5R)-2-(2-aminoetylo- tio)-6-metoksy-2-penemokarboksylowy-3. a) W sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie Via roztwór 500 mg estru p-nitrobenzylo- wego kwasu 2-[(3S,4R)-4-(2-p-nitrobenzyloksykar- bonyloaminoetylotio-tiokarbonylotio)-3-metoksy-2- -keto-l-azetydynylo]-2-trójfenylofosforanylidenooc- tówego w 165 ml absolutnego o-ksylenu miesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia ponad chlodnica zwrotna. Produkt oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym, ellujac toluenem z octa¬ nem etylu 19:1 do 9:1 i otrzymuje sie ester p-ni¬ trobenzylowy kwasu (6S,5R)-2-(2-p-nitrobenzyloksy- karbonyloaminoetylotio)-6-metoksy-2-penemokarbo- ksylowego-3, którego widmo IR (CHjC^) wyka¬ zuje charakterystyczne pasma przy 5,57, 5,78, 5,9, 6,55, 7,45 i 8,26 \im. b) W sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie VIb roztwór 295 mg estru p-nitrobenzylo- wego kwasu (6S,5R)-2-(2-p-nitrobenzyloksykarbo- nyloaminoetylotio)-6-metoksy-2-penemokarboksylo- wego-3 w 85 ml dioksanu, 47 ml etanolu i 85 ml wody miesza sie z 286 mg fosforanu dwusodowego i 570 mg 10% palladu na weglu i uwodornia pod cisnieniem atmosferycznym. Otrzymuje sie podany w tytule przykladu zwiazek, którego widmo IR (KBr) wykazuje charakterystyczne pasma przy 2,8^-4,16, 5,68, 6,41 i 8,26 \nm. Stosowany w tym przykladzie produkt wyjsciowy wytwarza sie w na¬ stepujacy sposób: A. Ester p,p,0-trójchloroetylowy kwasu 2-{(3S,4S)- -(3S,4R)-4-acetoksy-3-metoksy-2Hketoazetydynylo-l]- .-3-metylenomaslowego.Mieszanine 200 mg 1-tlenku estru 0,0,P-trójchlo- roetylowego kwasu (6S)-6-metoksypenicylanowego z 13 ml absolutnego benzenu, 0,114 ml lodowatego kwasu octowego i 0,35 ml fosforynu trójmetylowe- go utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i po¬ zostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym, eluujac toluenem z octanem etylu 19:1 i 9:1. Otrzy¬ muje sie ester podany w tytule tego ustepu. Wid¬ mo IR (CHjCl2) produktu wykazuje charaktery¬ styczne dla izomeru (3S,4R)-trans pasma absorp¬ cyjne przy 3,42, 5,62, 5,68, 7,25, 7,35, 8,26, 9,01, 10,93, i 11,83 jun, a pasma charakteryst^yjne dla izomeru7,35, 8,21, 9,61, i trans wynosi 10 15 20 25 30 122311 51 (3S,4S-cis przy 3,42, 5,61, 5,7, 7,25, i 10,93 nm. Stosunek zwiazków cis okolp 1:1.B.r Ester p,0,|3-trójchloroetylowy kwasu 2-{(3S,4S)- i (3S,4R)-4-acetoksy-3-metoksy^2-ketoazetydynylo- -l]-3-metylokrotonowego.Do ochlodzonego do temperatury 0°C roztworu 0,93 g estru p^,^trójchloroetylowego kwasu 2-[(3S,^ -4S)- i J3S,4R)-4-acetoksy-3-metoksy-2-ketoazetydy- nylo-ll-3-metylenomaslowego w 60 ml absolutnego chlorku metylenu dodaje sie 0,33 ml trójetyloami- ny i miesza w ciagu 10 minut, po czym mieszanina plucne sie kolejno 4n kwasem; fosforowym, nasy¬ conym roztworem wodnym wodoroweglanu sodo¬ wego i wpda, suszy nad siarczanem sodowym i od¬ parowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, otrzymujac zwiazek podany w ty¬ tule tego ustepu. IR (CH^Cy: pasma charaktery¬ styczne przy 3,41,. 5,60, 5,73, 6,13, 7,19, 7,33," 8,26, 9,09, 9,57, 10,64, 10,87 i. 12,19'.jun.C. Ester 0,0,0-trójchloroetylowy kwasu 2-{<3S,4S)- i (3S,4R)-4-acetoksy-3-metoksy-2-ketoazetydynylo- -l]-2-ketooctowego.Przez ochlodzony do temperatury —30°C roz¬ twór 0,91 g estru p,0,p-trójchloroetylowego kwasu 2r[(3S,4S)- i (3S,4R)-4-aeetoksy-3-rnetoksy-2-keto- azetydynylo-l]-3-metylokrotonowego w 130 mlocta- nu metylu przepuszcza sie 3 równowazniki ozonu, po czym pozostawia mieszanine w tej samej tem- -peraturze na. okres 15 minut i nastepnie usuwa nadmiar ozonu strumieniem azotu. Nastepnie mie¬ szanine w temperaturze 0°C traktuje sie lOP/t, wod¬ nym roztworem siarczynu sodowego, po czym plu¬ cze solanka, polaczone roztwory wodne ekstrahuje sie trzykrotnie- octanem metylu, laczy wszystkie roztwory organiczne, suszy je nad siarczanem so¬ dowym, i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac ester podany w tytule tego uste¬ pu. IR (CHjClj):, pasma charakterystyczne parzy 3,41, 5,46, %68, 5,81, 7,27, 7,43, e,23, 8,40, 9,52 i 9#0 ym.D; (3S,4S)- i (3S,4R)-4-acetoksy-3-smetoksy*2-ke- toazelydyna.Roztwór 120 mg estru P^,P-trójchloroetylowego kwasu 2-[(3S,4S)- i (3S,4R)-4-acetoksy-3-metoksy- -2-ketoazetydynylo-l]-2-ketooctowego w 25 ml me¬ tanolu, 3,5 ml octanu metylu i 0,5 ml wody utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 minut, po czyni odparowuje sie roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozo¬ stalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym, eluujac toluenem z octanem etylu 9:1, przy czym otrzymuje sie czysta <3S,4R)-4-acetoksy-3-metoksy- -2-ketbazetydyne, której widmo IR (CHjCy wy¬ kazuje charakterystyczne pasma przy 2,96, 3,42, 5,57, 5,73," 7,30, 3,23, 8,70, 8,85, 9,62, 10,0 i 10,20 jim, a w wyniku dalszego eluowania otrzymuje sie czysta (3S,4S)-4-acetoksy-3-metoksy-2-keloazetydy- ne, kjtórej widmo IR (CHjCy wykazuje charakte¬ rystyczne pasma przy 2,94, 3,41, 5,56, 5,73, 7,35, 7,49, 8,20 i 9,52 lim, E. (3S,4R)-4-(2-p-nitrobenzylokarbonyloa!minoety- lotio-tiokarbonylotio)-3-metoksy-2-ketoazetydyna.Po roztworu "IH mg (1 mdlimol) <3S,4SM-aceto- 40 50 55 50 0? 52 ksy-3-metoksy-2-ketoazetydyny w 3 ml fosforano¬ wego roztworu buforowego o wartosci pH 7 z do^ datkiem 0,2 ml dioksanu wkrapla sie w pokojowej temperaturze i w atmosferze azotu roztwór 422 mg trójtioweglanu potasowo-2-p-nitrobenzyloksykarbo- nyloaminoetylowego, w 1 rnl wody i miesza w ciagu 30 minut w pokojowej temperaturze, po czym mieszanine ekstrahuje sie dokladnie chlor¬ kiem metylenu. Polaczone wyciagi suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, otrzymujac podany w ty¬ tule tego ustepu zwiazek, którego widmo IR (CHjCy wykazuje charakterystyczne pasima ab¬ sorpcyjne przy 2,95, 5,62, 6,21, 6,56, 7,41, 8,26 i 9,25 |im.F. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-[(3S,4R)-4- -(2-p-nitrobenzyloksykarbonyloaminoetylotio-tio- karbonylotio)-3-metóksy-2-keto-l-azetydynylo]-2- , -hydroksyoctowego.W sposób analogiczny do opisanego, w przykla¬ dzie VI roztwór 646 mg (1,5 milimola) (3S,4R)-4- -(2-p-nitróbenzyloksykarbonyloarninoetylotio-tio- karbonylotio-3-metoksy-2ketoazetydyny w 22 ml absolutnego toluenu i 5,5 ml absolutnego dwume- tyloformamidu poddaje sie reakcji z 848 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-etoksy-2-hyctroksy- octowego w obecnosci swiezo wysuszonych sit mo¬ lekularnych. Produkt chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, otrzymujac podany w tytule tego ustepu zwiazek, którego widmo IR (CHjClj) wy¬ kazuje charakterystyczne pasma absorpcyjne przy 5,62, 5,7, 5,78, 6,56, 7,41, i 8,26 ym.G. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-((3S,4R)-4- -(2-p-nitróbenzyloksykarbonyloaminoetylotio-tio- kaxboinylotio)-3-metoksy-2-keto-l-azetydynylo]-2- -trójfenylofosforanylidenooctowego.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie VI, do roztworu 640 mg estru p-niirobenzylo- wego kwasu 2-K3S,4R)-4-(2-p-nitrQbenzyloksy-kar- bonyloaminoflcetylotio-tiokarbonylotdo-3-rnetoksy- -2-keto-i-azetydynylo]-2-hydroksyoctQwego w 4^ rnl absolutnego czterowodorofuranu dodaje sie 0,12 ml chlorku tionylu i 0,23 ml trójetyloamiiny w 0,23 mi absolutnego czterowodorofuranu. Otrzymany jako produkt posredni surowy ester p-mitrobenzylowy kwasu 2-t(3S,4R)-4-(2-p-nitrpbenzyloksykarb6iiylo- aminoetylotio-tiokarbonylotio)-3-metQksy-2-keto-l- -azetydynylo]-2-chlorpoctowego w 1,15 ml absolut¬ nego czterowodorofuranu traktuje; sie 0,54 g trój- fenylofpsfiny. Produkt chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, otrzyrnuj^c podany* w tytule przykladu zwiazek. IR (CH^Clj): pasma charakter rystyczrie przy 3,4, 5,7, 5,^8, 6, i 5, 6,5*5, 7,45 i 8,26 jim.Przyklad XIII. kwas (6S,5R)-2^(3-amJnopro- pylo-6-metoksy-2-penemókarboksylowy-3, a) W sposób analogiczny d'o Opisanego w-przy¬ kladzie XIa, roztwór 400 "xn§ e&trii^^ p^nitrPbehzylo- wego kwasu -2[(3S,4R)-4-C4^p-Mtrobeh2yloksykkr^ bonyloaminobutyrylotió-3-metoksy-2-keto-l-azety- dyriylo]-2-ta'ójfenylofósforaiiylidenooctowegb -V T60 ml absolutnejgó toluenu niiesza sie i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Produkt oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemion¬ kowym, eluujac toluenem z octanem etylu 19:153 12Z3SL 54 do 9:1. Otrzymuje sie ester p-nitróbenzyIowy kwa- tu (6S,5R)-2-(3-p-nitrobenzyloksykarbonyloamino- propylo)-6-metoksy-2-penemokarboksylowego-3, którego widmo IR (CH2C12) wykazuje charaktery¬ styczne pasma absorpcyjne przy 5j57, 5,78, 5,85, 6.55, 7,45 i 8,26 |xm. • b) W sposób analogiczny do opisanego w przy-, kladzie XIb, do roztworu 572 mg estru p-nitro- benzylowego kwasu (6S,5R)-2-(3-p-nitrobenzyloks^- karbDnyloaminopropylo-6-metoksy-2-penemokarbo- ksylowego-3 w 170 ml dioksanu, 94 ml etanolu i 170 ml wody dodaje sie 571 mg fosforanu dwuso- dowego i 1,14 g 10!% palladu na weglu i miesza¬ jac prowadzi uwodornianie pod cisnieniem atmos¬ ferycznym. Po dalszej przeróbce otrzymuje sie po¬ dany w tytule przykladu zwiazek, którego widmo IR (KBr) wykazuje pasmo absorpcyjne przy .2,75^4,15, 5,67, 6,42 i 8,25 pm.Stosowany w tym przykladzie produkt wyjscio¬ wy wytwarza sie nastepujaco: A. (3S,4R)-4-(4-p-n.itrobenzyloksykarbanyloamino- butyrylotio)-3-metoksy-2-ketoazetydyna.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie IXF, mieszanine 159 mg (3S,4S)-4-acetoksy- -3-metoksy-2-ketoaze)tydyny w 6 ml fosforanowego roztworu buforowego o wartosci pH 7 i 0,4 ml dioksanu traktuje sie wodnym roztworem 480 mg soli sodowej kwasu 4-p-nitrobenzyloksykarbonylo- aminotiomaslowego. Po oczyszczeniu produktu me¬ toda chromatografii na zelu krzemionkowym otrzy¬ muje sie podany w tytule tego ustepu zwiazek, którego widmo IR (Ct^cy wykazuje charaktery¬ styczne pasnia absorpcyjne przy 5,6, 5,7, 5,78, 5,8, 6.56, 7,41 i 8,26 [im.B. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-[(3S,4R)-4- -(4-p-nitrobenzyioksykarbonyloaminobutyTylotio)-3- -metoksy-2-keto-l-azetydynylo]-2-hydroksyoctowe- go.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie VIB, 400 mg (3S,4R)-4-(4-p-nitrobenzyloksy- karbo_nyloaminobutyrylotio)-3-metoksy-2-ketoazety- dyny w 15 ml absolutnego toluenu i 3,7 mi abso¬ lutnego dwumetyloformamidu poddaje sie reakcji z 565 mg esjtru p-nitrobenzylowego kwasu 2-eto- ksy-2-hydroksyoctowego w obecnosci swiezo wy¬ suszonych sit molekularnych. Po chromatograficz¬ nym oczyszczeniu na zelu krzemionkowym otrzy¬ muje sie podany w tytule tego ustepu zwiazek, którego widmo IR (CHjCy wykazuje charaktery¬ styczne pasma absorpcyjne przy 5,6, 5,7, 5,78, 5,8, 6,56, 7,41 i 8,26 [im.C. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-[(3S,4R)-4- -(4-p-nitrobenzyloksykarbonyloaminobuty;rylotio)-3- -metoksy-2-keto-i-azetydynylo]-24rójfenylofosfo- ranylidenooctowego.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie VIC,do roztworu 606 mg estru p-nitrobenzy¬ lowego kwasu 2-[(3S,4R)-4-p-nitrobenzyloksykarbo- nyloaminobutyrylotio)-3-metoksy-2-keto-l-azetydy- nylóJ-2-hydroksyoctowego w 4,5 ml absolutnego czterowodorofuranu dodaje sie 0,12 ml chlorku tio- nylu i nastepnie 0,23 ml trójetyloaminy w 0,23 ml absolutnego czterowodorofuranu. Otrzymany suro¬ wy ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-[(3S,4R)-4- -J4-p-nitrobenzyloksykarbo(riyloaminobutyrylotiQ)"3- BO 25 30 35. 40 45 50 55 63 65 -metoksy-2-keto-l-azetydynylo]-2-chlorowcooctowe- go w 1)15 ml absolutnego czterowodorofuaranu trak¬ tuje sie 0,54 g trójfenylofosfiny, po czym oitrzyma- ny produkt.oczyszcza sie chromatologicznie na.zelu krzemionkowym, otrzymujac podany w tytule tego ustepu zwiazek, którego widmo. IR (CHjCy wy¬ kazuje nastepujace pasma charakterystyczne przy 5,7, 5,78, 5,9, 6,15, 6,55, 7,45 i 8,26 \im.Przyklad XIV. Ester acetonylowy kwasu treotrans-6-(l-p-nitrobenzyloksykarbonylóksyeltylo)- -penemokarboksylowego-3.Roztwór 1,96 g (2,5 milimolaK estru acetonylo- wego kwasu 2-[treo-trans-3-(l'-p-nitrobenzyloksy- karbonyloksyetylo)-4-(cis-p-karbometoksywinylo- merkapto)-2-keto-l-azetydynylo]-trójfenylofosfara^ nylidenooctowego w 40 ml.chlodzi sie do tempera¬ tury — 20°C, dodaje 1,25 ml kwasu trójfluoroooto- wego i przez roztwór utrzymywany w temperatu¬ rze —20°C przesacza w ciagu 15 minut strumien tlenu zawierajacego ozon, wprowadzajac w ciagu 1 minuty 0,33 milimola Os. Nastepnie usuwa sie nadmiar ozonu przez wprowadzenie a2otu, dodaje 2 ml siarczku dwumetylu, miesza w temperaturze 10°C w ciagu 10 minut, po czym rozciencza 50 ml chlorku metylenu ochlodzonego lodem, przemywa 2 porcjami po 25 ml lO0/* wodnego roztworu wo¬ doroweglanu potasowego, suszy organiczny rozjtwór nad "siarczanem sodowym i odparowuje w próz¬ niowej wyparce obrotowej. Stala pozostalosc suszy sie w ciagu 2 minut pod silnie obnizonym cisnie¬ niem, rozpuszcza w 60 ml chlorku metylenu swie¬ zo przesaczonego przez tlenek glinu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmos¬ ferze azotu, w ciagu 90 minut, po czym chlodzi i odparowuje w prózniowej wyparce obrotowej.Pozostalosc chromatografuje:sie na 25 g SiOz, eluajac mieszanina toluenu z octanem etylu <3:l).Po odparowaniu frakcji zawierajacych produkt otrzymuje sie czysty zwiazek podany w tytule przykladu. Produkt stanowi bezpostaciowe cialo stale. Rf = 0,55 (octan etylu), widmo IR (Cl^Clg) wykazuje pasma absorpcyjne przy 1795, 1750, 1745, 1720, 15,30 i 1350 ciii-'1, widmo NMR (w aceto¬ nie ¦— d/lOOMHz, w ppm): 8,3—7,6 4H, dd; 7,6, 1H, s; 5,95, lH,d, J = 2,5Hz; 5,3, 2H, s; 5,4^-5,1, 1H, m; 4,8, 2H, s; 4,2, lH,dd, J = 6 Hz, J = 2,5 Hz; 2,1, 3H, s; 1,45, 3H,dn, J=6,5Hz.Przyklad XV. Ester acetonylowy kwasu ery- trotrans-6-(l-p-nitrobenzyloksykarbonyloksyetylo)- -penemokarboksylowego-3.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XIV, lecz stosujac odpowiedni zwia¬ zek wyjsciowy o konfiguracji eryitro-trans, otrzy¬ muje sie ester podany w tytule przykladu. Jego temperatura topnienia wynosi 154—156°C, Ri = 0,55 (octan etyllu), widmo IR (CHjCy wykazuje pasma absorpcyjne przy 1795, 1745, 1720, 1530 i 1350 cm"3, widmo NMR (w^ ocetonie -d/100 MHz, w ppm). 8,4—7,6, 4H,dd; 7,6, 1H, s; 5,8, lH,d, J =2,5Hz; 5,35, 2H,s; 5,25, lH,dd, J=6,5Hz, J=3,5Hz; 4,80, 2H, s; 3,8, lH,m; 2,1, 3H, s; 1,5, 3H, d, J= 6,5Hz.Przyklad XVI. Ester acetonylowy kwasu ta:eo-trans-6-(l-hydraksyetylo)-j)!enemokarboksylO' wego-3, •-"66 122 3T1 56 Roztwór 0,936 g. (2 milimola) estru acetonylowe- go kwasu treo-trans-6-(l'-p-ni|trobenzyloksykarbo- nyloksyetylo)-penemokairboksylowego-3 w 80 ml mieszaniny równych ilosci acetonitrylu i 95fA uwo¬ dornia sie w temperaturze pokojowej w ciagu 5 2,5 godzin nad 800 mg l&h katalizatora pallado¬ wego na weglu, po czym przesacza i odparowuje.Pozostalosc chromatografuje sie na 40 g Si02 eluujac mieszanina toluenu z octanem etylu (2:1) i frakcji zawierajace produkt odparowuje sie w 10 prózniowej wyparce obrotowej. Pozostalosc prze- krystalizowuje sie z chlorku metylenu z eiterem, otrzymujac zwiazek podany w tytule przykladu.Produkt topnieje w temperaturze 115—116°C, Rf —' 0,4 (octan etylu), widmo IR (CHjCy wyka- is zuje charakterystyczne pasma przy 3580, 1790, 1725, 17,20, 1560 i 1175 cm-*, widmo NMR (w ace¬ tonie — d/100 MHz, w ppm): 7,6, 1H, s; 5,85, 1H, d, J-2HzV 4,8, lH,s; 4,4, lH,m; 4,4—4,0, 1H, s; 3,85, 1H, dd, J-7 Hz, J=2 Hz; 2,15, 3H, s; 1,3, d, J=6,5 Hz. » Przyklad XVII. Ester acetonyIowy kwasu exytrotrans-6-(l-hydroksyetylo)-penemokarboksylo wego-3.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVI, lecz stosujac jako produkt 25 wyjsciowy odpowiedni ester o konfiguracji erytro- -trans, otrzymuje sie ester podany w tytule przy¬ kladu. Produkt topnieje w temperaturze 120— 121,5°C, Rf - 0,4 (octan etylu), widmo IR (CHjClj) wykazuje pasma absorpcyjne przy 3580, 1790, 1725, 30 1720, 1560 i 1175 cm-*, widma NMR (w acetonie — d/100 MHz, w ppm): 7,55, lH,d, J=lHz; 5,8, 1H, d, J«-2Hz; 4,8, 2B,s; 4,4^-4,0, lH,s; 4,4—4,2, 1H, m; 4,0, lH.m; 2,15, 3H,s; 1,35, 3H,d, J=6,5Hl Przyklad XVIII. Kwas treo-trans-6-(l-hy- » droksyetylo)-penemokarboksylowy-3.Do roztworu 0,271 g (1 milimol) estru acetonylo- wego kwasu treo-txans-6-(l'-hydroksyetylo)-pene- mokarboksylowego-3 w 40 ml aceionitrylu i 10 ml wody wkrapla sie w temperaturze 0°C i w atmos- 40 ferze azotu w ciagu 15 minut 10 ml 0,ln roztworu NaOH, po czym miesza w tej samej temperaturze w ciagu 30 minut, dodaje 6 g specznionego, slabo kwasnego wymieniacza, kationowego IV firmy Merck, miesza w temperaturze 0°C w ciagu £ mi- « nut, przesacza i odparowuje do objejtosci okolo 20 ml pod zmniejszonym cisnieniem, a nastepnie chromatografuje za pomoca wody na 10 plytkach Anteogel — Dodecyltrichlorsilan — DC o wymia¬ rach 20 cm X 20 cm. Eluuje sie mieszanina aceto- 50 nitrylu z woda (3:1) i po liofilizacji przesaczu otrzymuje sie zwiazek podany w tytule przykladu.Stanowi on bezpostaciowe cialo stale. Rf — 0,4 (woda, plytki DC jak wyzej), widmo IR (KBR) wykazuje pasma charakterystyczne przy 1750 cm-1, 55 widmo NMR (w D2O/100MHz, w ppm): 7,25, 1H, s; 5.95, lH,d, J-2Hz; 4,45, lH,m; 4,15, lH,Tid, J-6Hz, J«2Hz; 1,48, 3H,d, J-6,5Hz.Przyklad XIX. Kwas erytro-trans-6-(l-hy- dro^aye Kwas ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVIII, stosujac odpo¬ wiedni ester o konfiguracji erytro-trans. Produkt ma konsystencje bezpostaciowego ciala stalego, 11,-0,4 (wdtfi fretki DC jak w przykladne » 60 XVIII), widmo IR (KRr) wykazuje pasma absorp¬ cyjne przy 1750 cm*1, widmo NMR (w DjO/100 MHz, w ppm): 7,3, 1H, s; 5,9, 1H, d, J=2Hz; 4,4, lH,m; 4,2, lH,dd, J=4Hz, J=2Hz; 1,52, d,J- = 6,5 Hz.Przyklad XX. Ester p-nitrobenzylowy kwa¬ su (5R,6S)-6-(2-hydroksypropylo-2)-penemokarbo- ksvlowego-3.Roztwór 0,49 g (0,69 milimola) estru p-nitroben- zylowego kwasu 2-[(3S,4R)-3-(2-hydroksypropylo-2)- -4-(trans-P-karboetoksywinylomerkapto)-2-keito-l- -azetydynylo]-2-trójfenylofosforanylidenqoctowego w 60 ml chlorku metylenu chlodzi sie do tempera¬ tury ^20°C, dodaje 3,06 ml kwasu trójfluoroócto- wego i przez otrzymany roztwór, w tej samej tem¬ peraturze, przepuszcza tlen zawierajacy ozon.Nastepnie nadmiar ozonu usuwa sie azotem, do¬ daje 3,06 ml siarczku dwumeitylowego, miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 15 minut, po czym rozciencza 20 ml ochlodzonego lodem chlor¬ ku metylenu, plucze 2 porcjami po 20 ml lOP/t wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego i 20 ml solanki, a nastepnie suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje w obrotowej wyparce próz¬ niowej. Stala pozostalosc suszy sie pod. silnie ob¬ nizonym cisnieniem, rozpuszcza w 60 ml toluenu swiezo przesaczonego przez preparat Alox (tlenek glinowy), utrzymuje w temperaturze 60°C w ciagu 90 minut w atmosferze azotu, po czym chlodzi i odparowuje w obrotowej wyparce prózniowej.Pozostalosc chromatografuje sie na 6 g SiO eluu¬ jac mieszanine toluenu z octanem etylu (5:1). Po odparowaniu wlasciwych frakcji otrzymuje sie czysty zwiazek podany w tytule przykladu. Jest on bezpostaciowym cialem stalym, wartosc Rf—0,49 (octan etylu i eter 1:1), widmo IR (CHjClj) wyka¬ zuje pasma absorpcyjne przy 3570, 1790, 1720, 1530, 1350, 1330 i 1210 cm'1, widmo NMR (CDClj/lOO MHz, w ppm): 8,3—7,5, 4H,dd; 7,33, 1H, s; 5,8, lH,d, (J=2Hz); 5,35, 2H,m; 4,3, 1H, m; 3,85, lH,dd, (J=6Hz, J=6Hz); 2,05, 1H, szerokie; 1,38, 3H,d, (J=6Hz).Przyklad XXI. Sól sodowa kwasu (5R,6S)-6- -(2-hydroksypropylo-2)-penemokarboksylowego-3.Do roztworu 0,18 g estru p-nitrobenzylowego kwasu (5R,6S)-6-(2-hydroksypropylo-2)-penemokar- boksylowego-3 w mieszaninie 15 ml octanu etylu i 15 ml 0,^/t wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego dodaje sie 0,15 g 10% palladu na weglu i pod cisnieniem atmosferycznym, w pokojowej temperaturze uwodornia w ciagu 50 minut, po czym przesacz i osad na saczku przemywa woda.Z przesaczu oddziela sie faze wodna, przemywa octanem etylu, zateza pod cisnieniem silnie obni¬ zonym i chromatografuje na 6 plytkach DC opisa¬ nych w przykladzie XVIII, eluujac mieszanina acetonitrylu z woda (4:1). Przesacz liofilizuje sie, otrzymujac czysty zwiazek podany w tytule przy¬ kladu. Stanowi on bezpostaciowe cialo stale, war¬ tosc Rf - 0,37 (HjO, plyitki DC jak wyzej), widmo IR (KBr) wykazuje pasma przy 1755, 1590 i 155? cm~l, widmo NMR (D2O/100 MHz, w ppm): 7,40, lH,s; 6,12, lH,d, (J-2Hz); 4,32, lH,d, (J-2Hz); 1,7, 3H,s; 1,66, 3H,s.J22^C1 ;«7 5fr Przyklad XXII. Ester p-nitrobenzylowy kwa¬ su (5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroksyetylo]-penernokarbo- ksylowego-3.Do roztworu 0,U g (0,21 milimola) estru p-nitro¬ benzylowego. kwasu 2-{<3S,4R)-3-[(lR)-l-hydroksy- 5 etylo]-4-(trans-P-ka)rboetoksywinylomerkapto)-2-ke- tG-l-azctydynylo}-24rójfenylofosforanylideno-octo- wego w 18 ml chlorku metylenu dodaje sie w tem¬ peraturze — 20°C 0,93 ml kwasu trójfluorooctowe- go i w tej samej temperaturze przeprowadza przez J° roztwór mieszanina ozonu z tlenem. Nastepnie usuwa sie nadmiar ozonu azotem, dodaje 0,93 ml siarczku dwumetylowego, miesza w pokojowej tem¬ peraturze w ciagu 1 godziny, rozciencza 20 ml* chlorku metylenu ochlodzonego lodem, przemywa !¦¦ 2 porcjami po 15 ml 10^/o wodnego roztworu wo¬ doroweglanu sodowego i solanka, po czym suszy organiczny roztwór nad siarczanem sodowym i od¬ parowuje w prózniowej wyparce obrotowej. Stala pozostalosc suszy sie pod silnie obnizonym cisnie- 20 niem, rozpuszcza w 20 ml toluenu swiezo przesa¬ czonego przez tlenek glinu i w ciagu 3 godzin utrzymuje, w temperaturze 60°C w atmosferze azotu, a nastepnie chlodzi i odparowuje w próz¬ niowej wyparce obrotowej. Pozostalosc chromato- 25 grafuje sie 16 g Si02, eluujac mieszanina toluenu z octanem etylu (9:1). Po odparowaniu wlasciwych frakcji otrzymuje sie czysty zwiazek podany w ty¬ tule przykladu, majacy konsystencje produktu bez¬ postaciowego, wartosc Rf = 0,59 (octan etylu i eter 3g 1:1), widmo IR (CH2C12) wykazuje pasma absorp¬ cyjne przy 3550, 1700, 1720, 1525, 1350, 1320 i 1200 cm^1, widmo NMR (w CDCl2/100 MHz, w ppm): 8,3—7,5, 4H,dd; 7,3, 1H, s; 5,85, 1H, d (J=2Hz); 5,33, 2H, m; 3,85, 1H, d (J =2Hz). 35 Przyklad XXIII. Sól sodowa kwasu (5R,6S)- -6-[(lR)-l-hydroksy]-penemokarboksylowego-3.Roztwór 43 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu (5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroksyetylo]-penemokarboksy- lowego-3 w mieszaninie 4 ml octanu eitylu i 4 ml 4Q 0,4% wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego miesza sie z 36 mg 10% palladu na weglu i pod cisnieniem atmosferycznym uwodornia w pokojo¬ wej temperaturze w ciagu 40 minut. Postepujac dalej w sposób opisany w przykladzie XXII otrzy- 45 muje sie sól podana w tytule przykladu, w postaci czystego produktu stalego, Rf = 0,4 (H20, plytki DC jak w przykladzie XVIII), widmo IR (KBr) wykazuje pasma absorpcyjne przy 1760 cm"1, widmo NMR (D2O/100 MHz, w ppm): 7,25, 1H, s; 50 5,96, lH,d (J= 2Hz); 4,45, 1H, m; 4,15, 1H, dd (J=6Hz); 1,5, 3H,d (J = 6Hz).Przyklad XXIV. Sól sodowa kwasu (5R,6S)- -6-hydroksymetylo)-penemokarboksylowego-3.Sól te wytwarza sie przez katalityczne uwodor- 55 nianie estru p-nitrobenzylowego kwasu (5R,6S)-6- hydroksymetylopenemokarboksylowego-3, który wy¬ twarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVI. Uwodornianie prowadzi sie w mieszaninie czterowodorafuranu z woda w obec- 80 nosci 10°/o palladu na weglu, po czym przesacza sie, odparowuje * rozpuszczalnik, pozostalosc roz¬ puszcza w wodnym roztworze wodoroweglanu so¬ dowego i liofilizuje. Produkt wykazuje widmo UV (HjO); XroaK8f m 304 iun (e - 4400), widmo IR (nujol) «5 wykazuje charakterystyczne pasma absorpcyjne przy 2,95; 5,66; 6,29 i 6,43 cm"1; wartosc Rf = 0,5 (UPC12 — plytki, eluent — woda).Przyklad XXV. Sposobami analogicznymi do opisanych w wyzej podanych przykladach wy¬ twarza sie niastepujace zwiazki: kwas (5Rl6S)-6-[(lR)-l-hydroksyeitylo]-2-metylo- -2-penemokarboksylowy-3; IR (KBr) wykazuje charakterystyczne pasma 2,79—3,00; 5,69 i 6,02 ^m; widmo NMR (DMSO d6): 5,57, 1H, d; 4,02, lH,m; 3,75, lH,dd; 2,23, 3H, s; 1,23, 3H, d, sól sodawa kwasu (5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroksyety- lo]-2-etylotio-2-penemokarboksylowego-3; (nujol): 5,65; 6,25 m; NMR (D20): 5,65, 1H, d; 4,4—4,1, 1H, m; 3,94—3,85, 1H, m; 2,95, 2H, m; 1,49—1,25, 6H d + t, sól sodowa kwasu (5R,6S)-6-[(lR)-l-tydroksyety- -2)-2-metylo-2-penemakarboksylowego-3; IR (nujol): 2,78—3,22; 5,66; 6,32 |xm; NMR (DMSO, d6): 5,55, 1H, d; 3,62, 1H, d; 3,50 (szerokie OH); 2,34, 3H, s; 1,32—1,40, 6H,2s.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków 2-pe- nemokarboksylowych-3 o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Rfl oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza gru-% pe alkilowa podstawiona grupa hydroksylowa lub fenylowa, nizsza grupe alkoksylowa albo nizsza grupe alkanoiloksylowa podstawiona grupa fenylo- ksylowa, R1 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkilowa podstawiona gru¬ pa aminowa lub grupa acyloamiinowa, w której grupa acylowa stanowi nizsza grupe alkanoilowa lub stanowi podstawiona grupe oksykarbonyIowa, stosowana zwykle do zabezpieczania grup amino¬ wych, zwlaszcza taka jak grupa p-nitrobenzyloksy- karbonylowa, albo Rt oznacza nizsza grupe alkilo- tio, albo nizsza grupe alkilotio podstawiona grupa aminowa lub nizsza grupa alkanoiloaminowa, a R2 oznacza grupe hydroksylowa albo razem z grupa karbonylowa tworzy grupe R2A stanowiaca zabez¬ pieczona grupe karboksylowa, korzystnie grupe p-nitrobenzyloksylowa lub acetonyloksylowa, albo soli tych zwiazków z grupami, tworzacymi sole, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ra, Rx i R2A maja wyzej podane zna¬ czenie, a funkcyjne grupy w tych podstawnikach sa korzystnie zabezpieczone, Z oznacza tatom tle¬ nu lub siarki, a X + oznacza trzykrotnie podsta¬ wiona grupe fosfoniowa, ogrzewa sie w tempera¬ turze 30—160°C w obojetnym rozpuszczalniku, po¬ wodujac zamkniecie pierscienia, przy czym w celu wytworzenia zwiazku o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe hydroksylowa, a grupy hydroksylo¬ we i aminowe w podstawnikach Ra lub Rt sa grupami wolnymi, w otrzymanym zwiazku odszcze- pia sie grupy zabezpieczajace i/albo otrzymany zwiazek przeprowadza w sól lub otrzymana sól przeprowadza w wolny zwiazek albo w inna sól i/albo otrzymana mieszanine izomerycznych zwiaz¬ ków o wzorze 1 ewentualnie rozdziela na poszcze¬ gólne izomery. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzofrze 2, w którymS9 122 371 61 zabezpieczona grupa karboksylowa -C(0)R2A sta¬ nowi zestryfikowama grupe karboksylowa, która daje sie rozszczepiac w srodowisku obojetnym lub zasadowym albo pod dzialaniem czynników fizjo¬ logicznych, a Ra, Z, Rj i X +. maja znaczenie po¬ dane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym X+ oznacza grupe trójarylofosfoniowa lub nizsza grupe trójalkilofosfoniowa, a Ra, Z, R± i RA2 maja znaczenie podane w zastrz. 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X+ oznacza grupe trójfenylofosfoniowa, a Ra, Z, Ri i ^A mafo znaczenie podane w zastrz. 3. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia kwasu 2,6-dwumeitylo-2-pe- nemokarboksylowego-3 (Tacemiczny zwiazek trans) lub jego soli, jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-(4-acetylotio-3- -metylo-2-keto-l-azetydynylo)-2-trójfenylofosiora- nylidenooctowego. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia kwasu 2-metylo-6-izopropylo- -2-penemokarboksylowego-3 (racermiczny zwiazek trans) lub jego soli, jako zwiazek o wzorze 2 sto¬ suje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-(4-ace- tylotio-3-izopropylo^2-keto-l-azetydynylo)-2-trójfe- nylofosforanylidenooctowego. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia kwasu 2-metylo-6-benzylo-2- -penemokarboksylowego-3 (racemiczny zwiazek trans) lub jego soli, jako zwiazek o wzorze 2 sto¬ suje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-(4-acety- lotio-3-benzylo-2-keito-l-azetydynylo)-2-trójfenylo- fosforanylidenooctowego.S. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenie kwasu 2-etylotio-6^izoipropylo- -2-penemokarboksylowego-3 {racemiczny zwiazek trans) lub jego soli, jako zwiazek o wzorze 2 sto¬ suje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-(4-etylo- tiokarbonylotio-3-izopropylo-2-keto-l-azetydynylo)- 10 15 15 30 £5 40 -2-trójfenylofosforanylidenooctowego. 49 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia kwasu <5R,6S)-2-metylo-6- -metoksy-2-penemokarboksylowego-3 albo jego soli, jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie ester p-nitro¬ benzylowy kwasu 2-[(3S,4R)-4-acetylotio-3-meto- ksy-2-ketoazetydynylo-l]-2-trójfenylofosforanylide- nooctowego. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia kwasu (5R,6S)-2-metylo-6-fe- noksyacetoksy-2-penemokarboksylowego-3 albo je¬ go soli, jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-[(3S,4R)-4-acetylotio-3- -ienoksyacetoksy-2-ketoazetydynylo-l]-2-trójfeny- lofosforanylidenooctowego. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia kwasu 2-(2-acetyloaminoetylo- tio)-6-etylo-2-penernokarboksylowego-3 (zwiazek racemiczny cis i trans) albo jego soli, jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie ester p-riijtrobenzylowy kwa¬ su 2-[3-etylo-4-<2-acetyloamdnoetylo(tio)-2-keto-l- -azetydynylo]-2-trójfenylofosforanylidenooctowego. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia kwasu 6-etylo-2-(3-aminopro- pylo)-2-penemokarboksylowego-3 (zwiazek . cis, trans) albo jego soli, jako zwiazek o wzorze 2 sto¬ suje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 2n[3-etylo- -4-<4-p-nitrobenzyloksykiairbonyloaminobutyrylotio)- -2-keto-l-aze)tydynylo]-2-trójfenylofosforanylideno« octowego. 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia kwasu (6S,5R)-2-(2-aminoety- lotio)-6-metoksy-2-penemokarboksylowego-3 albo jego soli, jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-[(3S,4R)-4-(2-p-nitroben- zyloksykarbonyloaminoetylotiotiokarbonylotio)-3- -metoksy-2- keito-l-azetydynylo]-2-(trójienyloibsfo- ranylidenooctowego. 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia kwasu (6S,5R)-2-<3-aminopro- pylo)-6-metoksy-2-penemokarboksylowego-3 albo jego soli, jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 2[(3S,4R)-4-(4-p-mitroben- zyloksykarbonyloaminobutyrylotio)-3-metoksy-2-ke- to-l-azetydynylo]-2-trójfenylofosforanylidenoocto- wego.Y i.s. oJ=A f 0-R, OC--R2 Hzórl H Ra H 0=1 M Z II V-X° I OC—R| 122 371 "?° V .W H R, H ?' V i/ fl°o » \/ L-S- C-R, 0J NH 0J_fo Wzór 5 £cap ;.2 r "T £ioP!.3 V t^S-C-R, 0J—n OC R2A Wzór 8 Etap 1,1 HF^s-crRl 0=L~fS( CH-OH oC-r£ O "V-x9 ! OC-R£ Wzór 2 Schemat 7 H RaH ? \/ (,-S-C-R, ^C=X, CH N OC-R Wzór 2a H Ra I Hal Ray i O &&1L HJli/S O^N 0=C-R* Wzór 9 0=C-R£ Wzór tO Etap 2.2 XC=C'/ 3 XCH-C-S-Hal 0=C-R£ 3 Ra H c c Ro r H b ^ K £&^3 ?a | .s-S-R° (H-N m w«*/*4 o=c-r£ l Schemat 2 NCH-C 2 0=C-R£ • Etap 24*122 3T1 Etap 3, / , , i Ba X)-Acyl O-L-N o-c-Rj? Wzór 10 Ra H 0=i—N W Wzór /7 0 C Rg R «a H- .W , CH-C 0=C-R* Jtap3.4 ?a ^W' H-~ Wzór 5a Schemat 3 O^N C--C /CH3 \;h, 0=C-R£ Etap 3.3 Ra H q H - -^ oJ—n Wzór9 OC-R* Schemat 2 cd.RaH n H4_^S-C-R, CM—1^ EtapZóa n_ RqH F C=C / ¦CHi CH-N \ ¦CH, ^H2 CH-C I XCH, 0=C-R£ Wzór 12 0=C-R£ Wzór !2a Etap 2,5 RnH I^S-C-R, Rn H 0=0 Rz Wzór 14 L-S-C-R, 0=l_^ jza^ 0=Mh Vo /f.20/" 6"<2 Schemat 2 LZGral. Z-d Nr 2 — 1371/84 75 egz. A-4 Cena 100 ii PL

Claims (3)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków 2-pe- nemokarboksylowych-3 o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Rfl oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza gru-% pe alkilowa podstawiona grupa hydroksylowa lub fenylowa, nizsza grupe alkoksylowa albo nizsza grupe alkanoiloksylowa podstawiona grupa fenylo- ksylowa, R1 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkilowa podstawiona gru¬ pa aminowa lub grupa acyloamiinowa, w której grupa acylowa stanowi nizsza grupe alkanoilowa lub stanowi podstawiona grupe oksykarbonyIowa, stosowana zwykle do zabezpieczania grup amino¬ wych, zwlaszcza taka jak grupa p-nitrobenzyloksy- karbonylowa, albo Rt oznacza nizsza grupe alkilo- tio, albo nizsza grupe alkilotio podstawiona grupa aminowa lub nizsza grupa alkanoiloaminowa, a R2 oznacza grupe hydroksylowa albo razem z grupa karbonylowa tworzy grupe R2A stanowiaca zabez¬ pieczona grupe karboksylowa, korzystnie grupe p-nitrobenzyloksylowa lub acetonyloksylowa, albo soli tych zwiazków z grupami, tworzacymi sole, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ra, Rx i R2A maja wyzej podane zna¬ czenie, a funkcyjne grupy w tych podstawnikach sa korzystnie zabezpieczone, Z oznacza tatom tle¬ nu lub siarki, a X + oznacza trzykrotnie podsta¬ wiona grupe fosfoniowa, ogrzewa sie w tempera¬ turze 30—160°C w obojetnym rozpuszczalniku, po¬ wodujac zamkniecie pierscienia, przy czym w celu wytworzenia zwiazku o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe hydroksylowa, a grupy hydroksylo¬ we i aminowe w podstawnikach Ra lub Rt sa grupami wolnymi, w otrzymanym zwiazku odszcze- pia sie grupy zabezpieczajace i/albo otrzymany zwiazek przeprowadza w sól lub otrzymana sól przeprowadza w wolny zwiazek albo w inna sól i/albo otrzymana mieszanine izomerycznych zwiaz¬ ków o wzorze 1 ewentualnie rozdziela na poszcze¬ gólne izomery. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzofrze 2, w którymS9 122 371 61 zabezpieczona grupa karboksylowa -C(0)R2A sta¬ nowi zestryfikowama grupe karboksylowa, która daje sie rozszczepiac w srodowisku obojetnym lub zasadowym albo pod dzialaniem czynników fizjo¬ logicznych, a Ra, Z, Rj i X +. maja znaczenie po¬ dane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym X+ oznacza grupe trójarylofosfoniowa lub nizsza grupe trójalkilofosfoniowa, a Ra, Z, R± i RA2 maja znaczenie podane w zastrz. 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X+ oznacza grupe trójfenylofosfoniowa, a Ra, Z, Ri i ^A mafo znaczenie podane w zastrz. 3. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia kwasu 2,6-dwumeitylo-2-pe- nemokarboksylowego-3 (Tacemiczny zwiazek trans) lub jego soli, jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-(4-acetylotio-3- -metylo-2-keto-l-azetydynylo)-2-trójfenylofosiora- nylidenooctowego. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia kwasu 2-metylo-6-izopropylo- -2-penemokarboksylowego-3 (racermiczny zwiazek trans) lub jego soli, jako zwiazek o wzorze 2 sto¬ suje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-(4-ace- tylotio-3-izopropylo^2-keto-l-azetydynylo)-2-trójfe- nylofosforanylidenooctowego. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia kwasu 2-metylo-6-benzylo-2- -penemokarboksylowego-3 (racemiczny zwiazek trans) lub jego soli, jako zwiazek o wzorze 2 sto¬ suje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-(4-acety- lotio-3-benzylo-2-keito-l-azetydynylo)-2-trójfenylo- fosforanylidenooctowego. 8. S. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenie kwasu 2-etylotio-6^izoipropylo- -2-penemokarboksylowego-3 {racemiczny zwiazek trans) lub jego soli, jako zwiazek o wzorze 2 sto¬ suje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-(4-etylo- tiokarbonylotio-3-izopropylo-2-keto-l-azetydynylo)- 10 15 15 30 £5 40 -2-trójfenylofosforanylidenooctowego. 49 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia kwasu <5R,6S)-2-metylo-6- -metoksy-2-penemokarboksylowego-3 albo jego soli, jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie ester p-nitro¬ benzylowy kwasu 2-[(3S,4R)-4-acetylotio-3-meto- ksy-2-ketoazetydynylo-l]-2-trójfenylofosforanylide- nooctowego. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia kwasu (5R,6S)-2-metylo-6-fe- noksyacetoksy-2-penemokarboksylowego-3 albo je¬ go soli, jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-[(3S,4R)-4-acetylotio-3- -ienoksyacetoksy-2-ketoazetydynylo-l]-2-trójfeny- lofosforanylidenooctowego. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia kwasu 2-(2-acetyloaminoetylo- tio)-6-etylo-2-penernokarboksylowego-3 (zwiazek racemiczny cis i trans) albo jego soli, jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie ester p-riijtrobenzylowy kwa¬ su 2-[3-etylo-4-<2-acetyloamdnoetylo(tio)-2-keto-l- -azetydynylo]-2-trójfenylofosforanylidenooctowego. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia kwasu 6-etylo-2-(3-aminopro- pylo)-2-penemokarboksylowego-3 (zwiazek . cis, trans) albo jego soli, jako zwiazek o wzorze 2 sto¬ suje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 2n[3-etylo- -4-<4-p-nitrobenzyloksykiairbonyloaminobutyrylotio)- -2-keto-l-aze)tydynylo]-2-trójfenylofosforanylideno« octowego. 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia kwasu (6S,5R)-2-(2-aminoety- lotio)-6-metoksy-2-penemokarboksylowego-3 albo jego soli, jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-[(3S,4R)-4-(2-p-nitroben- zyloksykarbonyloaminoetylotiotiokarbonylotio)-3- -metoksy-2- keito-l-azetydynylo]-2-(trójienyloibsfo- ranylidenooctowego. 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia kwasu (6S,5R)-2-<3-aminopro- pylo)-6-metoksy-2-penemokarboksylowego-3 albo jego soli, jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie ester p-nitrobenzylowy kwasu 2[(3S,4R)-4-(4-p-mitroben- zyloksykarbonyloaminobutyrylotio)-3-metoksy-2-ke- to-l-azetydynylo]-2-trójfenylofosforanylidenoocto- wego.Y i.s. oJ=A f 0-R, OC--R2 Hzórl H Ra H 0=1 M Z II V-X° I OC—R| 122 371 "?° V .W H R, H ?' V i/ fl°o » \/ L-S- C-R, 0J NH 0J_fo Wzór 5 £cap ;.2 r "T £ioP!.3 V t^S-C-R, 0J—n OC R2A Wzór 8 Etap 1,1 HF^s-crRl 0=L~fS( CH-OH oC-r£ O "V-x9 ! OC-R£ Wzór 2 Schemat 7 H RaH ? \/ (,-S-C-R, ^C=X, CH N OC-R Wzór 2a H Ra I Hal Ray i O &&1L HJli/S O^N 0=C-R* Wzór 9 0=C-R£ Wzór tO Etap
  2. 2.2 XC=C'/ 3 XCH-C-S-Hal 0=C-R£ 3 Ra H c c Ro r H b ^ K £&^3 ?a | .s-S-R° (H-N m w«*/*4 o=c-r£ l Schemat 2 NCH-C 2 0=C-R£ • Etap 24*122 3T1 Etap 3, / , , i Ba X)-Acyl O-L-N o-c-Rj? Wzór 10 Ra H 0=i—N W Wzór /7 0 C Rg R «a H- .W , CH-C 0=C-R* Jtap3.4 ?a ^W' H-~ Wzór 5a Schemat 3 O^N C--C /CH3 \;h, 0=C-R£ Etap
  3. 3.3 Ra H q H - -^ oJ—n Wzór9 OC-R* Schemat 2 cd. RaH n H4_^S-C-R, CM—1^ EtapZóa n_ RqH F C=C / ¦CHi CH-N \ ¦CH, ^H2 CH-C I XCH, 0=C-R£ Wzór 12 0=C-R£ Wzór !2a Etap 2,5 RnH I^S-C-R, Rn H 0=0 Rz Wzór 14 L-S-C-R, 0=l_^ jza^ 0=Mh Vo /f.20/" 6"<2 Schemat 2 LZGral. Z-d Nr 2 — 1371/84 75 egz. A-4 Cena 100 ii PL
PL1979213133A 1978-02-02 1979-02-01 Process for manufacturing novel 2-penem-3-carboxylic compounds PL122371B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH114078 1978-02-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL213133A1 PL213133A1 (pl) 1980-03-10
PL122371B1 true PL122371B1 (en) 1982-07-31

Family

ID=4203421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1979213133A PL122371B1 (en) 1978-02-02 1979-02-01 Process for manufacturing novel 2-penem-3-carboxylic compounds

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4692442A (pl)
EP (2) EP0003960B1 (pl)
JP (3) JPS54119486A (pl)
AR (1) AR228236A1 (pl)
AT (1) AT362876B (pl)
AU (1) AU519317B2 (pl)
CA (1) CA1340273C (pl)
CS (1) CS222279B2 (pl)
DD (1) DD142342A5 (pl)
DK (1) DK160099C (pl)
ES (1) ES477336A1 (pl)
FI (1) FI73219C (pl)
GB (1) GB2013674A (pl)
GR (1) GR72911B (pl)
HU (1) HU182017B (pl)
IE (1) IE48776B1 (pl)
IL (1) IL56557A (pl)
NO (1) NO158679C (pl)
NZ (1) NZ189530A (pl)
PL (1) PL122371B1 (pl)
PT (1) PT69166A (pl)
SU (1) SU925252A3 (pl)
ZA (1) ZA79433B (pl)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880793A (en) * 1978-07-24 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors
US5071843A (en) * 1978-07-24 1991-12-10 Merck & Co., Inc. Combination of 2-substituted carbapenems with dipeptidase inhibitors
US4282150A (en) 1978-12-18 1981-08-04 Bristol-Myers Company 2,6-Disubstituted penem compounds
US4272437A (en) 1978-12-18 1981-06-09 Bristol-Myers Company Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
ATE18558T1 (de) * 1979-01-10 1986-03-15 Schering Corp 2-penem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
IL59081A0 (en) * 1979-01-10 1980-05-30 Schering Corp 2-penem compounds and a method for preparing them
GB2043639B (en) * 1979-02-24 1983-07-20 Erba Farmitalia 3-optionally substituted methyl-2-penem derivatives
JPS55153789A (en) * 1979-04-11 1980-11-29 Sankyo Co Ltd Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation
US4378314A (en) 1979-09-21 1983-03-29 Bristol Myers Company Antibacterial agents and metal containing azetidinone intermediates therefore
US4374065A (en) 1979-09-21 1983-02-15 Bristol-Myers Company Antibacterial agents of the β-lactam type
US4443463A (en) * 1979-11-05 1984-04-17 Schering Corporation (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(hydroxyalkylthio)-penem-3-carboxylates
EP0035188B1 (en) * 1980-02-28 1985-04-17 Schering Corporation 2-penem compounds, pharmaceutical compositions containing them and methods for their preparation
JPS56142283A (en) * 1980-03-17 1981-11-06 Sankyo Co Ltd Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation
SE8101464L (sv) * 1980-03-10 1981-09-11 Sankyo Co 2-penem-3-karboxylsyraderivat, deras framstellning och anvendning
EP0041768B1 (en) * 1980-04-24 1987-11-11 Beecham Group Plc Beta-lactam compounds, their preparation and use
NL8102736A (nl) * 1980-06-06 1982-01-04 Sankyo Co Penem-3-carbonzuurverbindingen en hun bereiding.
DE3121510A1 (de) * 1980-07-04 1982-06-16 Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano 6-alkyl-2-subst.-peneme und verfahren zu ihrer herstellung
DE3167198D1 (en) * 1980-08-16 1984-12-20 Beecham Group Plc Process for the preparation of 2-thio penem derivatives and intermediates therefor
ATE21105T1 (de) * 1980-11-06 1986-08-15 Hoechst Uk Ltd 7-oxo-4-thia-1-aza(3.2.0)heptan- und 7-oxo-4-thia-1-aza-(3.2.0)hept-2-en-derivate.
US4347183A (en) * 1981-02-02 1982-08-31 Schering Corporation Process for the synthesis of penems and carbapenems
JPS588084A (ja) * 1981-07-08 1983-01-18 Takeda Chem Ind Ltd （６ｒ）−置換−（５ｒ）−ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法
JPS58116487A (ja) * 1981-12-28 1983-07-11 Sumitomo Chem Co Ltd 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法
EP0070204B1 (en) * 1981-07-15 1987-11-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof
JPS58198486A (ja) * 1982-05-14 1983-11-18 Sankyo Co Ltd ペネムまたはカルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法
JPS5835190A (ja) * 1981-08-25 1983-03-01 Sankyo Co Ltd ペネム−３−カルボン酸誘導体
CA1190236A (en) * 1981-10-23 1985-07-09 Edward J.J. Grabowski Antibiotic synthesis
US4411906A (en) * 1981-11-25 1983-10-25 Schering Corporation (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-fluoroethylthio)-penem-3-carboxylates
US4508649A (en) * 1981-12-11 1985-04-02 Farmitalia Carlo Erba Process for preparing optically active penems
NO831160L (no) * 1982-04-08 1983-10-10 Erba Farmitalia Fremstilling av substituerte penem-derivater
JPS591464A (ja) * 1982-06-26 1984-01-06 Sankyo Co Ltd β−ラクタム化合物及びその製法
FI77662C (fi) * 1982-07-08 1989-04-10 Hoechst Uk Ltd Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella penemderivat.
US4540579A (en) * 1982-11-16 1985-09-10 Schering Corporation 2-[(R) Amino acid alkyl]penems
PH21930A (en) * 1982-11-16 1988-04-08 Ciba Geigy Ag 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof
DE3372968D1 (en) * 1982-11-16 1987-09-17 Ciba Geigy Ag Heterocyclyl-thio compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
EP0109362A1 (de) * 1982-11-16 1984-05-23 Ciba-Geigy Ag Heterocyclylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
EP0109044B1 (en) * 1982-11-16 1986-10-15 Schering Corporation Penems, pharmaceutical compositions containing them, process for preparing them
US4540580A (en) * 1982-11-16 1985-09-10 Schering Corporation 2-[(1'R)-1'-Aminoalkyl]penems
US4435413A (en) 1983-01-28 1984-03-06 Schering Corporation (5R-6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-glycylaminoethylthio)-penem-3-carboxylic acid
DE3382761T2 (de) * 1982-11-29 1995-03-09 Schering Corp Verfahren zur Herstellung von Penem-Verbindungen.
CA1221358A (en) * 1982-12-08 1987-05-05 Erba Farmitalia 2-THIACEPHEM AND (5R)-PENEM DERIVATIVES
JPS59152387A (ja) * 1983-02-10 1984-08-31 Shionogi & Co Ltd 新規ペネム化合物
DK141784A (da) * 1983-03-14 1984-09-15 Schering Corp Penemforbindelser, fremgangsmaader til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
EP0125208A1 (de) * 1983-05-06 1984-11-14 Ciba-Geigy Ag Aminoniederalkyl-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
EP0125207A1 (de) * 1983-05-06 1984-11-14 Ciba-Geigy Ag 2-Tetrazolylpropyl-2-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
US4725678A (en) * 1983-06-10 1988-02-16 Pfizer Inc. Azetidinone intermediates for the preparation of penem derivatives
US4595539A (en) * 1983-06-10 1986-06-17 Pfizer Inc. Preparation of penem derivatives and azetidinone intermediates
US4619783A (en) * 1983-06-10 1986-10-28 Pfizer Inc. Process and intermediates for the preparation of penem derivatives
US4554103A (en) * 1983-07-14 1985-11-19 Schering Corporation Preparation of 4-acyloxyazetidinones from acyl nitrates and penams
GB8321677D0 (en) * 1983-08-11 1983-09-14 Erba Farmitalia Preparation of penems
US4656165A (en) * 1983-09-02 1987-04-07 Ciba-Geigy Corporation Aminomethyl penem compounds
US4584133A (en) * 1983-11-07 1986-04-22 Schering Corporation Process for the production of penems
US4587241A (en) * 1983-11-28 1986-05-06 Schering Corporation Heterocyclic substituted penems
US5229510A (en) * 1983-12-01 1993-07-20 Merck & Co., Inc. β-lactams useful in determining the amount of elastase in a clinical sample
US4680391A (en) * 1983-12-01 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5229381A (en) * 1983-12-01 1993-07-20 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US4711886A (en) * 1984-07-02 1987-12-08 Merck & Co., Inc. β-lactam derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents
JPS62501556A (ja) * 1984-07-13 1987-06-25 メルシャン株式会社 新規２↓−オキソアゼチジン類、その製造方法および応用
US4617300A (en) * 1984-09-21 1986-10-14 Schering Corporation 2(N-heterocyclyl) penems
EP0181831B1 (de) * 1984-10-01 1993-08-25 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Acyloxyazetidinonen
US4761408A (en) * 1984-11-02 1988-08-02 Ciba-Geigy Corporation Crystalline aminomethyl compound
JPH075463B2 (ja) * 1985-03-09 1995-01-25 サントリー株式会社 抗菌剤
EP0199675A1 (de) * 1985-04-17 1986-10-29 Ciba-Geigy Ag Heterocyclyl-penem-Verbindungen
ATE159021T1 (de) * 1986-01-17 1997-10-15 Beecham Group Plc Verfahren zur herstellung von penem derivaten und zwischenprodukte zu dieser herstellung
US4806637A (en) * 1986-03-17 1989-02-21 Schering Corporation 6-(Hydroxyethyl)-2-(heterocyclylthio)-penem-3-carboxylates
US4826832A (en) * 1986-05-06 1989-05-02 Ciba-Geigy Corporation Penen compounds
JP2526046B2 (ja) * 1986-12-26 1996-08-21 サントリー株式会社 ペネム誘導体、その製造法およびその用途
DE3882730D1 (de) * 1987-02-11 1993-09-09 Ciba Geigy Ag Bicyclische beta-lactam-carbonsaeuren.
US4751297A (en) * 1987-03-20 1988-06-14 Pfizer Inc. Method for preparation of azetidinone-1-oxoacetate by oxidation of the corresponding 2-hydroxyacetate
GB8713515D0 (en) * 1987-06-10 1987-07-15 Erba Farmitalia Methoxymethyl compounds
AT392903B (de) * 1987-10-08 1991-07-10 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung enthaltend ein cephalosporin und ein penemantibiotikum
DE3839987A1 (de) * 1988-11-26 1990-05-31 Hoechst Ag Penemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4876365A (en) * 1988-12-05 1989-10-24 Schering Corporation Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems
US5198544A (en) * 1989-04-29 1993-03-30 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the preparation of penem compounds
US5104862A (en) * 1991-03-20 1992-04-14 Merck & Co., Inc. Bethalactam elastase inhibitors containing phosphorous acid derivatives at the 4-position of the 2-azetidinone
US5100880A (en) * 1991-03-20 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Novel betalactam elastase inhibitors containing phosphorous acid derivatives at the 4-position of the 2-azetidinone
GB9110507D0 (en) * 1991-05-15 1991-07-03 Smithkline Beecham Plc Chemical compounds
US5348953A (en) * 1991-06-25 1994-09-20 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
GB9216102D0 (en) * 1992-07-29 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical substances
AU5587594A (en) * 1992-10-27 1994-05-24 Merck & Co., Inc. New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5591737A (en) * 1992-12-17 1997-01-07 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
WO1996025417A1 (fr) * 1995-02-17 1996-08-22 Suntory Limited Derives de peneme et agent anti-microbien les contenant
US5747485A (en) * 1995-04-13 1998-05-05 Merck & Co., Inc. Substituted azetidiones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
KR20000076105A (ko) * 1998-01-13 2000-12-26 도리이 신이찌로 항생제를 함유한 국소 투여용 항균 조성물
JP2005239696A (ja) 2004-01-30 2005-09-08 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd 無機物質を配合した医薬硬質カプセル剤
CN101029056B (zh) * 2006-02-28 2011-06-08 天津国韵生物材料有限公司 聚-3-羟基丁酸酯在制备β-内酰胺化合物中的用途
EP2209474A4 (en) 2007-10-09 2013-07-24 Sopharmia Inc BROAD SPECTRUM BETA-LACTAMASE INHIBITORS
US9975905B2 (en) 2013-03-12 2018-05-22 Gladius Pharmaceuticals Corporation Derivatized 3-styryl-cephalosporins
CN112424114A (zh) * 2018-05-07 2021-02-26 科思创知识产权两合公司 用于从含氯气体中分离、存储和运输氯气的存储介质和方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1368074A (en) * 1971-02-04 1974-09-25 Beecham Group Ltd Substituted beta-lactams and their preparation
US4364865A (en) * 1975-12-08 1982-12-21 Ciba-Geigy Corporation Bicyclic unsaturated thia-aza compounds and 4-acylthio azetidinone intermediates
US4543257A (en) * 1977-10-19 1985-09-24 Merck & Co., Inc. 1-Carba-2-penem-3-carboxylic acid
US4500457A (en) * 1977-05-09 1985-02-19 Ciba-Geigy Corporation Process for preparing thia-aza compounds with a beta-lactam ring
LU77306A1 (pl) * 1977-05-09 1979-01-18
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
US4123539A (en) * 1977-12-29 1978-10-31 Merck & Co., Inc. 6-Ethylpenicillanic acid
US4272437A (en) * 1978-12-18 1981-06-09 Bristol-Myers Company Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates
DE3069597D1 (en) * 1979-08-01 1984-12-13 Ciba Geigy Ag 3-substituted bicyclic azetidinone derivatives, process for their preparation, and intermediates as well as their preparation
DE3372968D1 (en) * 1982-11-16 1987-09-17 Ciba Geigy Ag Heterocyclyl-thio compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
EP0126709B1 (de) * 1983-03-28 1991-04-03 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Azetidinonen
US4656165A (en) * 1983-09-02 1987-04-07 Ciba-Geigy Corporation Aminomethyl penem compounds
US4826832A (en) * 1986-05-06 1989-05-02 Ciba-Geigy Corporation Penen compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CS222279B2 (en) 1983-06-24
AR228236A1 (es) 1983-02-15
NO158679C (no) 1988-10-19
DK160099B (da) 1991-01-28
AU4384379A (en) 1979-08-09
DD142342A5 (de) 1980-06-18
US4692442A (en) 1987-09-08
GB2013674A (en) 1979-08-15
ES477336A1 (es) 1979-07-01
DK160099C (da) 1991-06-24
EP0003960A1 (de) 1979-09-19
US4952690A (en) 1990-08-28
DK43279A (da) 1979-08-03
PL213133A1 (pl) 1980-03-10
FI73219B (fi) 1987-05-29
FI790321A (fi) 1979-08-03
JPS62129264A (ja) 1987-06-11
SU925252A3 (ru) 1982-04-30
AU519317B2 (en) 1981-11-26
EP0042026B1 (de) 1986-01-08
JPH0314037B2 (pl) 1991-02-25
NO790332L (no) 1979-08-03
CA1340273C (en) 1998-12-15
NZ189530A (en) 1982-02-23
AT362876B (de) 1981-06-25
PT69166A (de) 1979-03-01
IE790191L (en) 1979-08-02
IL56557A (en) 1982-01-31
FI73219C (fi) 1987-09-10
NO158679B (no) 1988-07-11
GR72911B (pl) 1984-01-05
ZA79433B (en) 1980-02-27
EP0042026A1 (de) 1981-12-23
JPH0329789B2 (pl) 1991-04-25
HU182017B (en) 1983-12-28
JPH01110668A (ja) 1989-04-27
IL56557A0 (en) 1979-03-12
JPS54119486A (en) 1979-09-17
ATA74579A (de) 1980-11-15
EP0003960B1 (de) 1983-06-29
JPH045677B2 (pl) 1992-02-03
IE48776B1 (en) 1985-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL122371B1 (en) Process for manufacturing novel 2-penem-3-carboxylic compounds
CA1068259A (en) Method for cyclization to give cephem ring
PL129534B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 6-beta-hydroxyalkylpenicillanic acid
EP0018305A1 (en) Oxapenem derivatives, their preparation, their use, pharmaceutical compositions containing them, diverse initial compounds and their preparation
CZ58694A3 (en) Novel 2-thiosubstituted carbapenems, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon
JPS61207387A (ja) 抗菌剤
US4446146A (en) β-Lactam containing compounds, their preparation and use
JPS588084A (ja) （６ｒ）−置換−（５ｒ）−ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法
IE842848L (en) Producing penems
JPS59108789A (ja) ペネム化合物の製法
DE3122523A1 (de) Penem-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
EP0000645B1 (en) Isopenicillins, processes for their preparation, and compositions containing them
JPS5921693A (ja) 抗菌性ペネム誘導体
NO171501B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-metoksymetylpenem-derivater
DE3344317A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2-thiacephem- und (5r)-penemderivaten sowie diese verbindungen
HU208141B (en) Process for producing 1,1-dioxo-cefem-4-carbothiol acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
IT8322230A1 (it) Carbapenem-derivati fluoroalchilati
CH624412A5 (en) Process for preparing ylid compounds
JPS61176563A (ja) ４，４‐ジアルキル‐２‐アゼチジノン類の製造法
JP2579472B2 (ja) ペネム化合物
GB2104509A (en) New synthetic route to optically active 2-penem-3-carboxylic acid derivatives
JP2002521484A5 (pl)
HU206216B (en) New process for producing 6-(1-hydroxyethyl)-2-substituted penems
US4895940A (en) Process for the preparation of penems
JPH04364183A (ja) フルオロアルキル化カルバペネム中間体