HU182017B - Process for preparing 6-substituted thia-aza-derivatives - Google Patents

Process for preparing 6-substituted thia-aza-derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU182017B
HU182017B HU79CI1908A HUCI001908A HU182017B HU 182017 B HU182017 B HU 182017B HU 79CI1908 A HU79CI1908 A HU 79CI1908A HU CI001908 A HUCI001908 A HU CI001908A HU 182017 B HU182017 B HU 182017B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
acid
compound
penem
trans
Prior art date
Application number
HU79CI1908A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacques Gostelli
Ivan Ernest
Marc Lang
Robert B Woodward
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HU182017B publication Critical patent/HU182017B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás olyantuj bíclklusos tia-aza-származékok előállítására, melyek 3-helyzetben szubsztituált
5-laktámgyüxüt tartalmaznak és antibiotlkus hatással rendelkeznek.
A penicillin felfedezése óta számos bíclklusos ^-laktám szerkezetű tia-aza-sz'ármazék vált ismertté. A korábbi munkákról E.H. Flynn ad áttekintést a Cephalosporins and Penicillins című irásábn, mely az Academic Press, New York and London, 1972, helyen jelent meg. Az újabb fejleményekről J.Cs. Jászberényi és munkatársai, a Progr. Med. Chem. Vol. 12, 1975» 395t477 helyen’, P.G. Sammes, a Chem. Rév. 1976« Vol. 76. N’r· 1, 113-155· helyen számolnak be. Más szerzők á Chemical Society 1976 júniusában, Angliában, Cambridge-ben tartott nemzetközi szimpóziumáról Írtak. /A szimpóziumot követő publikáció: J. Elks, Recent Advances in the Chemistry of ^-Lactam Antibiotics, The Chemical Society, Burlíngton House, London, 1977·/
A szokásos penam- és cefem-vegyületek mellett, melyek 6illetve 7-helyzetben egy acilaminocsoportot tartalmaznak, ismertek olyan vegyületek is, melyek ezeken a helyeken szubszti·^ tuálatlanok. Ilyen például a 3-karboxi-2,2-dimetil-penam /J.P. Clayton, J. Chem.Soc., 1969« 2123/ és a 3-metil-4-karboxi-3-cefem /K.Kühlein, Lieblgs Ann., 1974, S. 369 és D. Bormann, ibid.,
S. 1391/· A 3-karboxi-2,2-dímetil^penam-vegyületeket, melyek a szokásos 6^-acilaminocsport helyett egy 6o(-klór- vagy 6o(-brómcsoportot tartalmaznak I.Mc.Millan és R.J. Stoodley, a Tetrahedron Letters, 1205 /1966/ helyen és a J.Chem. Soc. C 2533 /1968/ helyen ismertették, míg a 60(-hidroxi-, 6o4-acetoxi- és a 6 \-fenoxi-acetoxi-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavakat D.Hguser és H.P. Sigg, a Helv. Chim. Acta 50, 1327 /1967/ helyen írták le. Azonbah ezen vegyületek egyáltalán nem va^y elhanyagolható mértékben rendelkeznek csak antibiotlkus hatassal.
Az újszerű 2-penem-gyürürendszert tartalmazó és antibiotikus hatású 6-acilamino-2-penem-3-karbonsav-származékok leírása a 2 655 298 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban található.
6-helyzetben más acilaminocsoportot tartalmazó 2-penem-származékokat eddig mé^ nem ismertettek.
A találmány alapjául az a feladat szolgál, melynek célja, olyan i-iaktámgyurüt tartalmazó bíclklusos tia-aza-származékok előállítása, melyek 6-hel^zetben szubsztituált 2-penem gyürürendszerrel rendelkeznek és mind a penlcillinérzékeny, mind pedig a penicillin rezisztens mikroorganizmusokkal szemben hatásosak.
Az uj vegyületek, valamint az ezekhez szükséges közbenső termékek találmány szerinti előállítása, ezért uj területeket tárt fel, mellek alapján további, technikailag felhasználható vegyületek utáni kutatás vált lehetővé.
A találmány szerinti vegyületek áz A képletű gyűrtrendszert tartalmazzák, mely a 7-oxo-4-tia-l-azabiciklo-/3»2.O/hept-2~on névvel Írható le, azonban az egyszerűség kedvéért a to-? vábbiakban erre a gyürürendszerre a 2-penem elnevezést alkalmazzuk.A számozása penicillin-kémiában szokásos módon, a penamból levezethető számozással történik.
A találmány tárgya az I általános képletű 2-penem-3-kar-* bonsav-származékok, az ilyen, sóképző csoportokat tartalmazó
-2182.017 vegyületek sóinak, valamint az I általános képletü, gyógyászatilag hatásos vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása, továbbá az uj vegyületeknek gyógyászati hatóanyagként, előnyösen gyógyászati készítmények'alakjában történő alkalmazása, valamint közbenső termékekként való felhasználása. Az I általános képletben R jelentése rövidszénláncú alkllcaoport, amely adott esetben Hidroxilcsoporttal, legfeljebb 7 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, p-nitrobenzlloxi-karboniloxi-csoporttal, fenilosoporttal vagy hidroxl-fenil-osoporttal lehet helyettesítve, vagy rövidszénláncú alkoxiesoport vagy fenll-oxi-/rövidszénlancu/-alkanoil-oxi-csoport; R, jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, amelyxadott esetben, aminocsoporttal vagy aoil-amino-csoporttal - ahol az acilcso- : port rövidszénláncú alkanoilcsoport vagy p-nitrobenziloxi-karbonil-csoport - lehet helyettesítve, rövidszénláncú alkiltiocsoport, amely adott esetben aminocsoporttal, rövidszénláncú alkanoll-amino-csoporttal, p-nitrobenziloxi-karbenilamino-csoporttal lehet helyettesítve, vagy amino-/rövidszénláncu/-ciklőalkil-csoport és R~ jelentése hidroxilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomszámu alkoxiesoporttál és/vagy nitrocsoporttal helyettesített l-fenil-/l-4 szénatomszámu/-alkoxi-csoport vagy l-acil-/l-4 szénatomszámu/-alkoxi-csoport, előnyösen p-nitrobenzil-oxi-csoport vagy acetonil-oxl-osoport.
Egy rövidszénláncú R csoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, vagy terc-butil-csopoxt. A szubsztituált R rövidszénláncú alkilcsoport elsősorban szubsztituált metil-,aetil- vagy projpllcsoport, melyekben a szubsztituensek főként 1-helyzetben allnak, de állhatnak 2- vagy
3-helyzetben is, például a következők lehetnek: hidroxi-/rövidszénláncu/-alkil-csoport, igy hldroxi-metil-csoport, hidroxi-etil- vagy a hidroxi-propll-csoport, rövidszénláncú alkanoil-oxi-/rövidszénláncu/-aldl-csoport? például rövidszénláncú alkanoil-oxl-metil-csoport, rövidszénláncú alkanoil-oxi-etil-csoport vagy rövidszénláncú alkanoil-oxi-propil-csoport, például acetil-oxi-metll-csoport, propionil-oxi-metil-csöpört, acetil-oxi-etil-csoport, az acetil-oxi-propil-csoport.
Az R fenil-/rövidszénláncu/-alkil-csoport például benzilcsoportavagy 1- vagy 2-fenil-etll-csoport lehet és oC-helyzetben például hidroxilcsoporttál lehet helyettesítve.
Az R rövidszénláncú alkoxiesoport többek között metoxl-, etoxi-, pr&poxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi- vagy tercbutoxi-csoport lehet.
Az R rövidszénláncú alkanol1-oxi-csoport például formil-oxi-, acetoxl-, propionil-oxi- vagy butiril-oxi-csoport lehet. Az R szubsztituált rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoport elsősorban szubsztituált acetoxicsoport, például fenil-oxi-acetoxi-csoport.
Az Rj rövidszénláncú alkilcsoport például metil-, etil-; propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-^csoport lehet. Szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport elsősorban szubsztituált metil-, etil- vagy propilcsoport, ahol a szubsztltuensek főként 1-helyzetben vannak, de lehetnek 2- vagy J-helyzetben is, igy amino-metll-, amino-etil-, amino-propll-csoport, vagy acetil-amino-metll-csoport, acetil-amino-etil-csoport, acetil-amino-propil-csoport, vagy terc-butil-csoport, 2,2,2-3182.017
-txiklór-etil-csoport, difenil-met 11- vagy p-nitro-benzil-oxi-k.arbonil-amlno-metll-,p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino-etil-j p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino-pxopil-csoport,
Az R. cikloalkilcsoport 3-7 szénatomot tartalmaz éa pl, ciklopropit-, ciklobutil-, ciklopentll- vagy clklohexilcsoport lehet, mig egy R·. clkloalkll-/rövidszénláncu/-alkil-csóport
4-7 szénatomot tartalmaz és például ciklopropil-metil-, ciklobutil-metil-, ciklopentil-metil- vagy ciklohexil-metil-csoport lehet.
Az R^ rövidszénláncú alkil-tio-cáoport például metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropll-tio-, butil-tlo-, izobutil—tiö—, tercbutil-tio-csojoort lehet. R, szubsztituált rövidszénláncú alkll-tlo-csoportkent elsősorban a szubsztituált metil—tio—, etll-tiö vagy propil-tio-csoport említhető, ahol a szub* sztituensek 1-, 2- vagy 3-helyzetben állnak, így amino-metil-tlo-, amino-etil-tio- vagy amino-propil-tio-csoport.
Az Ro csoport ét erezett hidroxilcsoport is lehet, mely a -C/=0/-karDonilcsoporttal együtt egy fiziológiás körülmények között lehasítható észterezett karboxilcsoportot képez.
Ezek az észtércsoportok a tulajdonképpen hatásos karbonsavak orális adagolásakor jobb felszívódást és/vagy hosszabb ideig tartó hatást eredményeznek. Számos ilyen észtercsopoxt Ismert a penicillinek és cefalosporinok területén. így például olyan -C/=0/-R2 képletü csoportok említhetők, melyekben B2 jelentése acilcsoporttal, acll-oxi-csoporttal, acil-tio-csoporttal, acil-amino-csoporttál, vagy éterezett hidroxilcsoporttal és adott esetben egy további szerves csoporttal szubsztituált metll-oxi-csoportót jelent, ahol a metilcsoport az acilesoport karbonilcsoportjával egy szénatomot is tartalmazó hídon át kapcsolódhat; vagy R2 jelentése egy 2-amino-alkil-oxl-csoport. Az ilyen csoportokban az acilcsoportok legfeljebb 18 szénatomot tartalmazó karbonsavak acilesoportjai es adott esetben például szubsztituált alkanoil-* cikloalkanoil-, aroil-, heteroclklusos-karbonil-csoport, például egy I általános képletü karbonsav heterociklusos-karbanilcsoportja is vagy biológiaialag aktív penam-3- vagy cefem-4-karbonsav acilesoportja vagy egy szénsav félészterének acilesoportja. A me toxicsoportban jelenlévő étérezett hidroxilcsoport, szénhidrogéncsoporttal·, főként rövidszénláncu alkilcsoporttal étexezett. Adott esetben a metil-oxi-csoportot még azubsztituáló szerves csoport legfeljebb 7 szénatomot tartalmaz, arilcsoport, például fenilcsoport vagy főként rövidszénláncú alkilcsoport, főként metilcsoport. Az említett szénhidrogén hid 1-3 szénatomot, főként 2 szénatomot tartalmaz, úgy hogy egy lakton, főként egy laktón alakjában van jelen.
Az említett 2-amino-alifás-csoportban az alifas rész alifás vagy cikloalifás és telített vagy telítetlen lehet. A 2-aminocsoport előnyösen 2 rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy adott esetben egy oxacsoportot tartalmazó alkiléncsoporttal szubsztituált. A fiziológiás körülmények között lehasítható -0/=0/-B2 észtercsopotban az R2 jelentése például rövidszénláncú alkanoil-oxi-metoxi-csoporV, például acetil-oxi-metoxi-csoport, vagy pivaloil-oxi-metoxi-osoport, az amino-/rövidszénláncu/-alkanoil-oxi-metoxi-csoport,főként OC-amino-/rövidszénláncu/-alkanoil-oxl-metoxi-csoport, például a gllcil-oxi-metoxl-, az L-valil-oxi-metoxi-, az L-leucil-oxi-metoxi-csoport, vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-oxi-metoxi-csoport, vagy l-/rövidszénlán
-4182.017 ou/-alkoxi-karbonil-öxi-etoxi-csoport. például az 1-etil-oxi-karbonil-oxi-etoxi-csoport, rövid-szénláncu alkanoil-tio-met^ oxl-csoport, például az acetil-tio-metoxi-csoport vagy pivalo 11-tio-metoxi-csoport, rövidszénláncú alkanoil-amlno-metoxi-csoport, ahol a rövidszénláncú alkanoil-rész adott esetben halogénatommal, igy klóratommal lehet szubsztituált, például az acetil-amlno-metoxi-csoport vagy a 2,2-diklór-acetil-amlno-metoxi-csoport, aroi1-amino-metoxi-csoport, például a benzoil-amino-metoxi-csoport, vagy példa egy laktoncaoportot tartalmazó I?2 caoport a ftalidil-oxi-csoport. Az R2 éterezett hidroxl-metoxi-csoport, például rövidszénláncú alkoxi-metoxi-csoport, főként a'metoxi-metoxi-csoport.Eg^ lg2-amino-alifás-oxi-csoport például egy 2-amiho-/rövidszénlancu/ alkoxi-csoport, például a 2-amino-etil-oxi-caoport, ahol az aminocsoport két rövidszénláncu alkilcsoporttal vagy adott esetben egy oxacsoportot tartalmazó alkiléncsoporttal lehet szubsztitualva, például a 2-dimetil-amino-etoxi-osoport, a 2-dletil-amlnö-etoxi- vagy a 2-/1-morfolino/-etoxi-csoport, vagy 2-amino-.oikloalkil-oxi-csoport, például a 2-dimetil-amlno-cíklohexil-oxi-csoport·
Különösen az olyan R2 csoportok előnyösek, melyek semleges, bázisos vagy fiziológiás körülmények között is szabad hidroxilcsoporttá alakíthatók.
Savas csoportot, például karboxilcsoportot, vagy akár hidroxi-szulfonil-oxi- vagy szulfo.c3oportot tartalmazó I általános képletü vegyületek sói, elsősorban a fémekkel·» vagy az ammóniával alkotott sók, például az alkálifém- és alkáliföldfémsók, például a nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, valamint az ammóniával vagy megfelelő szerves aminokkal, elsősorban alifás-, cikloalifás-, cikloalifás-alifás- és aralifás-, primer-, szekunder- vagy tercier-, mono-, dl- vagy pollamlnokkal alkotott ammóniumsók, valamint a heterociklusos bázisokkal alkotott sók, igy rövidszénláncú alkil-aminok, például a trietil-amin, hidroxi-/rövidszénláncu/-alkll-aminok, például a 2-hidroxi-etil-amin a di-/2-hidroxi-etil/-amin, va^y a tri-/2-hidroxi-etil/-amin. Sóképzésre alkalmasak továbbá a karbonsavak bázisos alifás észterei, például a 4-amino-benzoesav-2-dietllamlno-etllészter, rövidszénláncú alkilén-aminok, például az 1-etil-piperldin, cikloalkil-aminok, például a biciklohexil-amin. vagy benzil-aminok, például az Ν,Ν-dibenzil-etilén-diamin, továbbá piridin tipusu bázisok, például piridin, kollidin vagy kinolin. Bázisos csoportot tartalmazó I altalános képletü vegyületek szintén alkotnak savaddíciós sókat, például szervetlen savakkal, például kénsavval, sósavval vagy foszforsavval, vagy megfelelő karbon- vagy szulfonsavakkal, például a trifluor-ecetsavval vagy a p-toluolszulfonsavval. Az olyan I általános képletü vegyületek. melyek savás és bázisos csoportot is tartalmaznak, belső sók alakjában, azaz kettős ionos alakban vannak jelen. Azok a sók előnyösek, melyek gyógyászatban alkalmazhatók.
Az I általános képletü penemvegyületekben az 5- és 6-helyzetben lévő két aszimmetrikus szénatom R-, S- vagy racém R,S-konfiguráoióju lehet. Különösen értékesek azok a vegyületek, melyekben az 5-helyzetü szénatom konfigurációja a természetes penicillin konfigurációjának felel meg /5R-konfiguráció/. Az 5*és 6-helyzetben lévő szjubsztituensek egymáshoz képest ciszvagy transz állásban lehetnek.
-5182.017
A találmány szerinti vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, vagy ilyen tulajdonsága vegyületek előállításánál közbenső termekként használhatók. Az olyan I általános képletű vegyületek, melyekben Rfi és R^ a fent megadott jelentésű, Rp pedig hidroxilcsoportot vagy egy karbonilcsoporttál .együtt, ^előnyösen fiziológiás körülmények között könnyen lehasithato észterezett, karboxilcsoportot alkotó Rn éterezett hidroxilcsoportot jelent, valamint az ilyen, sóképző csoportot tartalmazó vegyületek gyógyászatban felhasználható sói antibakteriális hatásúak. Gátoljak például a Gram-pozitiv és Gram-ne~ gativ mikroorganizmusok növekedését, Így a Staphylococcos aureus és a penicillin-rezisztens Staphylococcus aureus, az Escheriohia coli, a Proteus vulgáris, a Pseudomonas aeruginosa és a Pseudomonas aeruginosa R növekedését. Lemezöntéses módszerrel végzett vizsgálatban, a találmány szerinti I általános képletű vegyületek 0,5 %-os oldatát 6 mm átmérőjű szűrőpapír korongra felvive, a fent említett mikroorganizmusokra körülbelül 12-33 mm átmérőjű gátlózóna kialakulása állapítható meg.
Az egyidejűleg analóg módon vizsgált penicillin V penicillinre érzékeny Staphylococcus aureas esetében 29-33 1111,1 átmérőjű gátlózóna kialakulását okozta, mig penicillin rezisztens mikroorganizmusoknál a gátlózóna maximum 9-12 mm átmérőjű. A Pseudomonas aeruginosa-val szemben sem a penicillin V, sem a penicillin G nem hatásos.
Az antibakteriális hatás in vitro végzett kísérletben agar-higitásos módszerrel /Ericsson szerint/ is megállapítható, melyből kitűnik, hogy a Gram-pozitiv és Gram-negativ coccusokkal szemben a minimális gátló koncentráció /MIC/ értéke 0,06-8 mcg/ml, és a Gram-negativ pálca alakú baktériumokkal, mint az Enterobacteriacea-val, például a Pseudomonas-szal vagy a Haemophilus-szal szemben ez az érték 2-128 mcg/ml.
Egerek Streptococcus pyogenes Aronson szisztemikus in vivő fertőzésekor a találmány szerinti vegyületek szubkután adagolása esetén körülbelüliül· mg/kg és körülbelül 50 mg/kg közötti EDcr. értéket adott.
Különösen értékes a hatása a Pseudomonas aeruginosa ellen. A találmány szerinti vegyületek gátolják aφ-laktamázokat és szinergetikusan hatnak más φ-laktám típusa antibiotikumokkal együtt.
Az aj vegyületek, különösen az előnyösnek említettek, vagy ezek gyógyászatban alkalmazható sói ennek megfelelően, önmagukban, vagy más mikroorganizmus elleni anyaggal együtt, például antibiotikus hatású készítmények alakjában, az egész szervezet vagy az egyes szervek fertőzésének kezelésére, továbbá takarmányadalékként, élelmiszerek konzerválására vagy fertőtlenítőszerekként használhatók.
Az olyan I általános képletű vegyületek, melyekben R éa R, a fent megadott jelentésű, és melyekben adott esetben a jelenlévő funkcionális csoportok védettek lehetnek, és melyekben. R2 a -C/=0/-csoporttal együtt, egy előnyösen könnyen lehasitható, védett karboxilcsoportot alkotó R csoportot jelent, ahol a védett karboxilcsoport fiziológiás körülmények között hasitható karboxilcsoporttól éltérő jelentésű, értékes közbenső tér*· mékek, melyek egyszerűen, például az alábbiakban leírtak szeript, a fent említett gyógyászatban alkalmazható vegyületekké alakíthatók át.
-6182.017
A találmány tárgya eljárás főként olyan I általános képletü. 2-penem-vegyületek előállítására, mely képletben Ra jelentése rövidszénláncu alkilcsoport, hidroxi-/rövidszénláncu/-alkil-csoport, főként l-hidroxi-/rövidszénláncu/-alkil-csoporK rövidszénláncu alkanoil-oxi-/rövidszénláncu/-alkll-c9oport, rövidszénláncu alkoxiesoport, vagy fenil-oxi-csoporttal szubsztijtuált rövidszénláncu alkanoil-oxl-csoport, Rj_ jelentése hidro-* génatom, rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu alkanoil-oxi-/rövidszénláncu/-alkll-c9oport, amino-/xövidszénláncu/-alkil-csoport, acll-amino-/rövidszénlancu/-alkil-csoport, vagy aminocsoporttal vagy rövidszénláncu alkanoil-amino-csoporttal szubsztituált rövidszénláncu alkil-tio-csoport, és R„ jelentése hidroxilcsoport, könnyen, főként fiziológiás körülmények között lehasitható csoport vagy szerves szilll- vagy sztannilcsoport, éterezett hidroxilcsoport vagy adott esetben szubsztltualt Ép hidrazinocsoport. Szintén a találmány tárgyát képezi az ilyeny sóképző csoportokat tartalmazó I általános képletü vegyületek sóinak előállítása.
A találmány tárgya eljárás elsősorban olyan I általános képletü 2-penem-vegyületek vagy ilyen, sóképző csoportokat tartalmazó vegyületek sóinak előállítása, mely képletben R rövidszénláncu alkilcsoportot, például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoportot, hidroxi-/rövldszénláncu/-alkil-csoportot, foként l-hidroxi-/rövidszénláncu/-alkil-csoportot, például hidroxi-metil-, hidroxi-etil- vagy hidroxi-propil-csoportot, l-/rövidazénláncu/-alkanoil-oxi-/rövidszénláncu/-alkll-csoportot, például acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil- vagy 1-acetil-oxi-etil-csoportot, rövidszénláncu alkoxicsoportot, például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxi-csoportot, rövidszénláncu alkanoil-oxl-csoportot, például formll-oxi-, acetoxi- vagy propionil-oxi-csoportot, vagy fenil-oxi-csoporttal szubsztituált rövidszénláncu alkanoil-oxi-csoportot, például fenoxi-acetoxl-csoportot jelent, R, jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu alkilcsoport, például Snetil-, etil-, propil- vagy buti lesöpört, amino-/rövidszénláncu/-alkil-csoport, főként íO-amino-/rövldszénláncu/-alkll-csoport, például amino-metil-, amino-etil- vagy amino-propil-csoport, acil-amlno-/rÖvidszénláncu/-alkil-osoport, ahol az acilcsoport rövidszénláncu alkanoilcsoport vagy egy amlno-vAdócsoport ként használatos szubsztituált oxi-karbonil-csoport, például acetll-amino-metll-, acetil-amino-etil-, acetil-amino-propil-, vagy terc-butil-, 2,2,2-trlklóretil-difenil-metll- vagy p-nitrobenzil-oxikarbonll-amino-metil-, p-nitro-benzll-oxi-karbonil-amino-etll- vagy p-nitrö-benzil-oxi-kárbonil-amlno-pfopil-caoport, rövidszénláncu alfcil-tio-caoport, például metil-tio-, etil-tio- vagy propll-tio-csoport, vagy amlnocsoporttal, vagy rövidszénláncu alkanoil-amino-csoporttal, főként <*)-helyzetben szubsztituált rövidszénláncu alkil-tio-csoport, például 2-amino-, 2-metil-amlno-csoport, 2-acetil-amino-etil-tio-caoport, J-amino-, vagy 3-acetil-aminő-propil-tio-csoport, és R? hidroxilcsoportot, adott esetben Ot-többszörösen elágazó rövidszénláncu alkoxi-csoportot, például metoxi- vagy terc-butil-oxí-csoportot, vagy 2-halogen-/rövidszénlánc u/-alkoxi-csopor tót , például 2,2,2-triklór-etoxi-, 2-jód-etoxi-csoportot vagy könnyen ilyenné alakítható 2-klor-etoxivagy 2-bróm-etoxi-csoportot, továbbá fenacil-oxi-csoportot-,
-7182.017
1-5 szénatíumos 1-fenil-/rövldszénláncu/-alkoxi-c3oportot, mely adott esetben a fenil~részben rövidszénláncú alkoxi- és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált, például 4—metoxl-benzil-oxl-,
4-nitro-benzil-oxi-, 2-nltro-4,5-dlmetoxi-benzll-oxi-, dlfenil* -metoxi-, 4,4—dlmetoxi-difenll-metoxi- vagy tritil-oxl-csopor* tót,' acetonil-oxl-csoportot, 2-cián-etoxl-csoportot, 2-tri-/rö* vldszénláncu/~alkil-szilll-etoxi-csoportot, például 2-trimetilr· -szilil-etoxi-csoportot, rövidszénláncú alkanoil-oxi-metoxi-csoportot, például aoetil-oxl--metoxl-csoportot vegy pivaloil-oxi-metoxi-osoportot, Q(-amino-/rövldszénláncu/-alkanoil-oxi-me.toxi-csoportot, például glicil-oxi-metoxi-csoportot, ftálidll-oxi-csoportot, pentaklór-fenil-oxi-csoportot, továbbá tri-/rövldszénláncu/-alkil-szilil-oxi-csoportot, például trímetill -szilil-oxl-csoportot, valamint rövidszénláncú alkenil-oxi-cso* portot, például 2-/rövidszénlánou/-alkenil-oxi-csoportot, például allil-oxi-csoportot jelent.
A találmány tárgya eljárás elsősorban 2-R,-6-R -2-penem-3-karbonsav-vegyületek előállítására, ahol Ra rövidszénláncú alkilcsoportot, főként metil-, etil-, jeropil-, izopropil- vagy butil-csoportot, l-hidroxi-/rövidszénlancu/-alkll-csoportot, főként hidroxi-metil-csoportot, 1-hidroxi-etil-, 1-hidroxi-pro* pll- vagy 1-hidroxi-izopropll-csoportot, fenil-/rövidszénláncu/-alkil-csoportot, mely legfeljebb 10 szénatomot tartalmaz, főként benzilcsoportot, legfeljebb 10 szénatomos fen’oxl-/rövidszénláncu/-alkanoil-oxl-cso£ortot, főként fenoxi-acetil-oxi-csoportot, vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot, főként metoxi* csoportot jelent, és R, jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, főként metilcsoport, amlno-/rövidszénláncu/-alkil-csoport, főként U)-amino-/rövidszénláncu/-alkil-csopoxt, például amino-metil-, amino-etil-, vagy amino-pxopil-csopoxt, acil-amino-/rövidszénláncu/-alkil-csoport, ahol az acllrész rövidszénláncu alkanoilcsoport vagy egy amino-védőcsopoxtként használatos szubsztituált oxi-kaxbonil-csopoxt, például acetil-amlno-metil-, acetil-amino-etil-, acetil-amino-propil·-, vagy terc-butil-, 2,2,2-txiklóxetll-, difenil-metil- vagy p-nitxobenzil-oxi-karbonil-amino-metil-, -etil- vagy -propil-csoport, vagy rövidszénláncú alkil-tio-csoport, főként etil-tio-csoport, aminocsoporttal, vagy rövidszénláncú alkanoil-amino-csopörttal, főként ω-helyzetben szubsztituált rövidszénláncú alkil-tio-csoport például 2-amino-, 2-acetil-amino-etil-tio-csojDort, 3-amino-, vagy 3-acetil-amino-propil-tio-csoport. Szintén a találmány tárgyát képezi az eljárás a fenti vegyületek észtereinek, főként semleges vagy bázisos körülmények között hasítható észtereinek, például 4-nitrο-benzil-, vagy acetonil-észtere valamint fiziológiás körülmények között hasítható észtereinek és sóinak, főként a fenti, sóképző csoportokat tartalmazó vegyülitek gyógyászatban alkalmazható sóinak előállítására.
A találmány tárgya eljárás, elsősorban a példákban említett I általános képletü vegyületek. ezek sói, főként a gyógyá.szatban alkalmazható sói előállítására.
Különösen jó antibakteriális hatása miatt a 6-etil-2-/3-amino-propil/-2-penem-3-karbonsav, főként a megfelelő 5R-vegyület, valamint ennek gyógyászatban felhasználható sói és fiziológiás körülmények között hasítható észterei előnyösek.
Az uj vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy II általá-r nos képletü vegyületet. - mely képletben R , R·^ és R2 a fent
-8182.017 megadott jelentésű, és ahol a funkcionális csoportqk előnyösed védett formában vannak jelen, Z oxigén- vagy kenatomot jelent és X+ vagy egy háromszorosan szubsztituált foszfoniocsoportot vagy egy kétszeresen észterezett foszfonocsoportot jelent egy kationnal együtt - gyürüzárunkj és kívánt esetben vagy szükség esetén égy keletkezett I általános képletü vegyületben a védeti -C/=0/-R2 képletü karboxilcsoportot a szabad karboxilcsoporttá vagy más^védett karboxilcsoporttá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett I általános képletü vegyületben egy R és/vagy csoportot az R& és az R^ csoport definíciójának megfelelően, egy más Ra és/vagy R]_ csoporttá alakítunk, kivánt esetben egy keletkezett sőképzőcsoportot tartalmazó I általános képletü vegyületet egy sójává, vagy egy keletkezett sót a szabad vegyületté, vagy egy más sóvá alakítunk, és/vagy kivánt esetben az izomer vegyületek keletkezett keverékét az egyes izomerekre választjuk szét.
A II általános képletü kiindulási anyagokban Ra, θ3 jelentése főként az előnyösnek említett jelentés, ahol a funkcionális csoportok a szokásos módon védett alakban vannak jelen, például az aminocsoport nitro- vagy azidocsoport alakjában .
Egy II általános képletü kiindulási anyagban Rp égy a -C/=0/-csoporttal együtt, főként enyhe körülmények kozott könynyen hasítható, észterezett karboxilcsoportot alkotó éterezett hidroxilcsoportot jelent, és az R~ karboxilcsoportot védő csoportban adott esetben jelenlévő funkcionális csoportok, az önmagában ismert módon, például a fent megadottak szerint védettek lehetnek. Egy R2 csoport többek között egy rövidszénláncú alkoxicsoport, főként c£-többszörösen elágazó rövidszénláncú alkoxicsoport, például metoxi- vagy terc-butil-oxi-csoport, rövidszénláncu alkenil-oxi-csoport, főként 2-rövidszénláncu alkenil-oxi-csoport, például allil-oxi-csoport, vagy 2-halogén-/rövidszénláncu/-alkoxi-csoport, például 2,2,2-triklór-etoxi-,
2-bróm-etoxi- vagy 2-jód-etoxi-csoport, 2-/rövidszénláncu/-al-:' kil-szulfonil-/rövidazénláncu/-alkoxi-csoport, például 2-metil-szulfonil-etoxi-csoport, vagy adott esetben szubsztituált, például rövidszénláncú alkoxicsoport, például metoxicsoport, vagy nitröcsoportot tartalmazó 1-fenil-/rövidszénláncu/-alkoxi-csoport,például adott esetben, például a fent megadottak szerint szubsztituált benzil-oxi- vagy difenil-metoxl-csoport, például bepzil-oxi-, 4-metoxi-benzil-oxi-, 4-nitro-benzil-oxi-, difenil-metoxi- vagy 4,4’-dimetoxi-difenil-metoxi-csoport, pentaklór-fenil-oxi-, acetonil-oxi-, 2-cián-etoxi-csoport, egy 2-/ /S,/ /S2/ /S,/-azilil-etoxi-csoport, például a 2-trimetil-szilil-etoxi-, a 2-/dibutil-metil-szilil/-etoxi- vagy a 2-trifenil-szilil-etoxi-csoport, továbbá szerves szilil-oxi- vagy szJ tannil-oxi-csoport, például egy tri-/rövidszénláncu/alkil-szilil-csopört, ppldául a trimetil-szilil-oxi-csoport, vagy egy említett, fiziológiás körülmények között hasitható éterezett hidroxilcsoport. .
A II altalános képletü kiindulási anyagokban az X csoport egy, a Wittig-kondenzáolós reakciónál szokásos foszfoniovagy foszfonocsoport, főként egy triarll-. például trifenilvagy egy tri-/rövidszénláncu/alkil-, például tri-butil-foszfonio-csoport, vagy egy rövidszénláncú alkilcsoporttal, például
-9182.017 éti lesöpör ital kétszeresen észterezett i’oszf οηο-cs oport, ahol ag X+ jelölés foszfonocsoport esetén, egy erős bázis kationját! főként egy megfelelő fém-, például alkáll-fém-? például lítium-, nátrium- vagy káliumiont is magába foglal. Különösen előnyös χ£ csoportként egyrészt a trifenll-foszfonio-caoport és másrészt a dietil-foszfono-csoport egy alkálifémionnal, például nátriumionnal együtt.
A II általános képletü foszfonio-vegyületekben, melyek ilén-izomer alakban vannak jelen és mint foszforán-vegyületek is leírhatók, a negatív töltést a pozitív töltésű foszfoniocso.port semlegesíti. A II általános képletü foszfono-vegyületekben, melyek izomer alakjukban, mint foszfonát-vegyületek Írhatók le, a negatív töltést egy erős bázis kationja semlegesíti, amely a foszfono-kiindulási anya^ előállítási módjától függően, például egy alkálifém, például nátrium-, lítium- vagy káliumkation lehet. A fősz fonat-ki indulási anyagok ennek megfelelően sóik alakjában vihetők reakcióba.
A II általános képlet olyan alakba a kiindulási anyagnak, melyben a gyürüzárás megtörténik. Szokásos módon a megfelelő IIA általános képletü foszforanilidén-vegyületeket - ahol Xp egy triszubsztituált, főként egy tiiaril-, például trifenilvagy egy tri-/rövidszénláncu/~alkil-, például tri-n-butil-foszfor-anilidén-csoport - vagy a megfelelő IIB általános képletü foszfono-vegyületeket - ahol Xp egy foszfono-, főként egy dialkil-foszfono-, péládul dietil-foszfono-csoport - reagáltatjuk. Egy IIB általános képletü foszfono-kiindulasi anyagot egy megfelelő bázisos reagenssel, például nátrium- vagy kalium-karbonáttal, vagy egy szerves bázissal, például egy tri-/rövldszénláncu/~alkil·-aminnal? például trietil-aminnal, vagy egy amidin-tipusu ciklusos bázissal, például egy megfeleli diaza-bicikloalkén-vegyülettel, például az 1,5-diaza-blciklo {5.4.ÖJ undec-5-énnel kezelve alakítunk gyürüzaráara alkalmas II általános képletü vegyületté.
Különösen előnyösek a IIA általános képletü foszfor-anilidén-vegyületek.
A gyürüzárás va^y spontán következik be, azaz a kiindulási anyag előállításánál, vagy melegítés közben, például körülbelül 30 C° és 160 C°, előnyösen körülbelül 50 C° és körülbelül 100 C° közötti hőmérsékleten.
A reakciót előnyösen megfelelő inért oldószer, például egy alifás-, cikloalifás- vagy aromás szénhidrogén, például hexán, ciklohexán, benzol, toluol, xilol vagy mezitilen, egy halogénezett szénhidrogén, például metilén-klorid, éter, például dietil-éter, egy rövidszénláncú alkilén-glikol-dl-/rövidszénláncu/ -alkil-éter, például dimetoxl-etán vagy dietilén-glikol-dimetil-éter, egy ciklusos éter, például dioxán vagy tetrahidrofurán, e^y karbonsav-amid, például dimetil-formamid, egy di/rövidszénlancu/-alkil-.-szulfoxid, például dimetil-szulfoxid, vagy egy rövidszénláncú alkanol, például metanol, etanol vagy terc-butanol jelenlétében, vagy ezek keverékében, és szükség esetén inertgáz, például argon- vagy nitrogénatmoszférában végezzük.
Egy keletkezett I általános képletü vegyületben, mely egy védett karboxilcsoportot, főként egy észterezett -0/=0/-1^ képletü karboxilcsoportot tartalmazhat, ezt az önmagában ismert . módon, például a védőcsoport jellegének megfelelő módon, alakiéit)
-10182.017 hatjuk szabad karboxilcsoporttá. így például a megfelelő 2-ha-> logen-/rövidszénláncu/-alkll-, egy aril-karbonil-metll- vagy egy 4-nitro-benzil-csoporttal észterezett karboxilcsoportot, egy kémiai redukálószerrel, például egy fémmel, például cinkkel, vagy egy redukáló tulajdonságú femsóval, például króm-II-kloriddal, a szokásos módon egy hidrogénatomot leadó szer, .. mely a fémmel együtt nascens hidrogént szolgáltat, például egy sav, elsősorban ecetsav} valamint hangyasav, vagy egy alkohol és víz elegyének jelenlétében alakíthatjuk a szabad karboxilcsoporttá. Egy aril-karbonll-metilcsoporttal észterezett karb-< oxilcsoportot egy nukleofil, előnyösen sóképző reagenssel, például nátriumtlofenoláttal vagy nátrium-jodiddal is kezelhetjük és Így alakítjuk a szabad karboxilcsoporttá. Egy 4-nitro-benzil-csoporttal észterezett karboxilcsoportot úgy is felszabadíthatunk, hogy egy alkálifém-diüionittal, például nátrium--ditionittal kezeljük.
Egy 2-/rövidszénláncu/-alkilszulfonil-/rövidszénláncu/-alkil-csopörttal észterezett karboxilcsoportot például egy bázisos szerrel, például egy, az alábbiakban említett nukleofil módon reagáló bázisos szerrel kezelve, egy aril-metil-csoporttal észterezett karboxilcsoportot, például besugárzással, előnyösen ultraibolya fénnyel történő besugárzással akkor, ha adott esetben az aril-metil-csoport J-, 4- vagy 5-helyzetben, például rövidszénláncú alkil- és/vagy nitrocsoporttal szubsztltuált benzilcsoport, a 290 m/i-nál kisebb hullámhosszúságú a ' megfelelő UV fény, hosszabb hullámhosszúságú UV fényre, például 290 m/1 - felettire van szükség akkor, ha az aril-metil-csoport például egy 2-helyzetben egy nitrocsoporttal szubsztituált benzilcsoport, továbbá egy megfelelő szubsztituált metilcsoporttal, például terc-butil-csoporttal vagy diíenilmetilcsoporttal észterezett kar b oxi 1-cs oportot például egy megfelelő savas szerrel, például hangyasavval vagy trifluorecetsavval kezelve, adott esetben egy nukleofil vegyület, például fenol vagy anisól hozzáadása közben, valamint egy hidrogénollzissel hasítható, észterezett karboxilcsoportot, például a benziloxi-karboxil-csoportot vagy a 4-nitrobenzil-oxikarbonil-csopoí!tot, hidrogénezéssel? például hidrogénnel egy nemesfém, például palládium-katalizátor jelenlétében hasíthatunk és szabadíthatunk fel. Egy rövidszénláncú alkenilcsopörttal, például 2-/ /rövidszénláncu/-alkenil-csoporttal, főként allilcsoporttal égzterezett karboxilcsoport egy redukálószerrel, például dimetil-szulfid-dal, majd ezt követően oxidativ utón, például ózonnal kezelve, a formilmétoxikarbonilcsoporttá alakítható, melyből a karboxilcsoport, egy bázissal, például szekunder aminnal, például dimetilamlnnal kezelve szabadítható fel. Egy
2-/rövidszénláncu/-alkeniloxi-karbonilcsoportot, például az allil-karbonilcsoportot, például a trisz-trifenilfoszfin-ródium-kloriddal, palládium-szén katalizátorral vagy egy alkálifém-/rövidszenláncu/alkanoláttal, például kálium-terc-butHáttal dimetilszulfoxidban egy l-/rövidszénláncu/alkeniloxi-karbonll-csoporttá izomer ízálhatjuk és ezt enyhén savas vagy enyhén bázisos körülmények között hidrogénezéssel hasíthatjuk.
Egy adott esetben 2-helyzetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, vagy arilcsoporttal szubsztituált 2-oxo-etoxi-karbonll- vagy
2-ciánetoxlkarbonilcaoportot, enyhe körülmények között, például szobahőmérsékleten, vagy hűtés közben egy megfelelő bázissal
-11182.017 kezelve a karboxilcsoport megfelelő sójává alakíthatjuk, melyből a szabad karboxilcsoport savanyítással nyerhető. Megfeleld bázisok, például a nukleofil módon reagáló fém-, például alká-, liföldfem- és főként alkálifémbázisok, például a megfelelő hldíoxidok, karbonátok, hldrogénkarbonát-alkoxldok, fenolátok, mer4 kaptidok, tiofenolatok vagy amidok, például a nátriumhidroxid, a nátriumkarbonát, a nátrium-hidrogénkarbonát, a nátriumetanolát, a nátrlumtlofenolát, a nátriumamid vagy a nátrlummorfolid vagy a megfelelő lítium- vagy kálium-vegyületek, melyeket vízben, vizes vagy hidroxi1-csoportokát tartalmazó vagy akár poláros inért oldószerekben, utólagos, vízzel történő kezelés közben használunk. A 2-cián-etoxl-karbonllcsoportok hasítására tercier aminokat, például tri-/rövldszénláncu/alkilaminokat, például trietilamint, faagy Hünig-bázist, vagy ciklusos vagy biclklusos aminokat.vagv iminekét, például N-metilmorfolint vagy l,5-»diaza-biciklo £·4·θ1 undec-5-ent is használhatunk egy inért oldószerben, például metllénklorldban vagy tetrahidrofuránban, mikorls direkt a karboxilvegyület megfelelő ammóniumsóját nyerhetjük. Egy szubsztituált szlliletoxi-karbonilcsoportot a fluorhidrogén valamely sójával - mely a fluorid aniont szolgáltatja - például egy alkálifémfluoriddal, például nátrium- vagy káliumfluoriddal, egy makrociklusos poliéüer /koronaéter/ jelenlétében, vagy egy szerves kvaterner bázis fluor iájával, például tetraalkil-ammóniumfluoriddal vagy trialkilaril-ammoniumfluoriddal, például tetraetilammónium-fluoriddal vagy tetrabutilammóniumfluoriddal egy aprotikus poláros oldószer jelenlétében, például dimetilszulfoxid vagy Ν,Ν-dimetilacetamid jelenlétében kezelve alakíthatunk szabad karboxilcsoporttá. Egy pentaklórfeniloxikarbonilcsoportot enyhe körülmények között, például hígított nátrlum-karbonátoldattal vagy nátriumhidrogénkarbonátoldattal vagy egy szerves bázissal, víz jelenlétében kezelve alakíthatunk szabad karboxilcsoporttá.
Egy, például szililezéssel, vagy sztannilezéssel védett karboxilcsoport például vízzel vagy egy alkohollal kezelve szabadítható fel.
Abban az esetben, ha a találmány szerinti vegyületek egynél több védett karboxilcsoportot tartalmaznak, ezeket együttesen vagy szelektív módon alakíthatjuk a szabad karboxilcsoporttá.
Egy találmány szerinti eljárás során keletkezett, szabad karboxilcsoportot tartalmazó I altalános képletü vegyületben, ezt az önmagában ismert módon alakíthatjuk védett karboxilcsoporttá. így például észtert kapunk, ha egy megfelelő diazovegyülettel, például diazo-/rövidszénláncu/alkánnal, például diazometánnal vagy diazobutánnal, vagy egy fenll-diazo-/rövidszénláncu/alkánnal, például difenildiazometánnal kezelünk egy szabad karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletü vegyületet, szükség esetén egy Lewis-sav, például bórtrifluorid jelenlétében, vagy egy észterezésre alkalmas alkohollal reagáltatjuk egy észterező reagns, például egy karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid, valamint kárbonildiimidazol jelenlétében, észter nyerhető továbbá egy N,N’-diszubsztituált 0- illetve
S-szubsztituált izokarbamiddal vagy izotiokarbamiddal reagáltatva, ahol az 0- és S-szubsztituens rövidszénláncú alkil-cso-; port, főként terc-bútilesoport, egy fenil-/rövidszénláncu/alkilcsoport, vagy egy cikloalkilcsoport, és N- és N’-szubszti
-12182.017 tuensként egy rövidszénláncú alkilcsoport, főként az izoproplli csoport, egy cikloalkilcsoport vagy fenllcsport említhető. Eszter nyerhető továbbá más ismert és megfelelő észterező eljárási sál, például egy alkohol és egy erős szervetlen sav, valamint erős szerves szulfonsav reakcióképes észterével reagáltatva, a sav sóját adott esetben in situ állítjuk elő. Továbbá a savhalogenldeket /előállíthatok, például oxalilkloriddal reagáltatvl/, az aktivált észtereket /N-hidroxinltrogénvegyületekkel, példá-t ul N-hidroxiszukcinimiddel képezve/, vagy a vegyes anhldrideke| /halogén-hangyasav~/rövidszénláncu/alkilészterekkel,. például klór-hangyasavetil- vagy klórhangyasavizobutilészterrel, vagy halogénecetsavhalogenidekkel, például triklórecetsavkloriddal reagaltatva nyerhetők/ alkohollal? adott esetben egy bázis, például piridin jelenlétében reagaltatva alakíthatunk észterezett karboxilcsoporttá.
Egy olyan I általános képletű vegyületben, melybenészter rezett karboxilcsoport van, ezt egy más észterezett karboxilcsoporttá alakíthatjuk, igy például a 2-klóretoxi-karbonilvagy a 2-brómetoxikarbonilcsoport egy jódsóval, például nátriumjodiddal egy megfelelő oldószer, például aceton jelenlétében kezelve 2-jódetoxlkarbonilcsoporttá alakítható.
Egy találmány szerinti eljárás során keletkezett és szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületben ezt a csoportot egy, adott esetben szubsztituált hidrazinokarbonil-csoporttá alakithatjuk úgy, hogy az előnyösen, reakcióképes, funkcionálisan kialakított származékokat, például a megfelelő sav fent említett aktivált észterét vagy vegyes anhidridjeit hidrazinokkal reagáltatjuk.
Egy szerves szilil- vagy sztannilcsoporttal védett karboxilcsoportot úgy képezhetünk, hogy a karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet vagy ennek valamely sóját, például egy alkálifémsóját, például nátriumsóját a megfelelő szilllező- vagy sztannilezoszerrel reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárásokban, valamint az adott esetben vagy szükség esetén véghezviendő pótlólagos műveletek soráD, kívánt esetben a reakcióban részt nem vevő, szabad funkcionális csoportokat, például a szabad aminocsoportokat, például acilezéssel, tritilezéssel vagy szililezéssel, a szabad hidroxilcsoportokat és merkaptöcsoportokát, például éterezéssel vagy észterezéssel, magában foglalva a szililezést is, az önmagukban 1Bmert módszerek szerint átmenetileg védhetjük, majd a reakciót ‘ követően az önmagukban ismert módszerek szerint egyenként vagy együttesen felszabadíthatjuk. így például egy kiindulási anyagban jelenlévő szabad amino-, hidroxil-, merkapto-, karboxilvagy szulfocsoportok, például acilaminocsoportok alakjában, például a fent említettekként, például 2,2,2-triklóretoxi-karbonilamino-, 2-brómetoxi-karbonilamino-, 4-metoxibenziloxi-kafbonilamino- vagy terc-butiloxi-karbonilaminocsoport alakjában, vagy aril- vagy aril-/rövidszénlánou/ alkiltioaminocsoportként, például 2-nitro-feniltioaminocsoport alakjában, vagy arilszulfonil-aminocsoportként, például 4-metilfenil-szulfonilaminocsoport alakjában, vagy l-/rövidszénláncu/alkoxikarbonil-2-propilidén-aminocsoportokként vagy o-nitrofeniloxi-acetilaminocsoportotyként, illetve aciloxicsóportok alakjában, például a fent említett csoportok alakjában, például terc-butiloxikarbonil-csoportként, 2,2,2-trikloretoxi-karboniloxi-, 2-brómétoxi-karbon1113
-13182.017 oxi- vagy p-nitrobenziloxi-karboniloxlcsoport alakjában, vagy megfelelő acilmerkaptocsoportok alakjában, Illetve észteirezett karboxilcsoportok formájában,például a fent említettekként, például difenilmetoxí-karbonilcsoport, p-nitrobenziloxi-karbonllcsoport, aceton11oxikarbon11- vagy 2-clánetoxikarbonllcsoport alakjában vagy szubsztituált szulfo-csoportok, például a fent említettek alakjában, például rövidszénláncú alkilszulfocsoport► például metilszulfocsoportként védhetők, majd a reakciót követően, adott esetben a védőcsoport átalakításával felszabadíthat tók. így például egy 2,2,2-triklóretoxi-karbonilamlno- vagy 2-jódetoxl-karbonilaminocsoportot vagy akár egy p-nitrobenzlloxi-karbonilaminocsoportót, például egy megfelelő redukálószer4 rel kezelve, például cinkkel vizes ecetsav jelenlétében, illeti ve hidrogénnel palládium-katalizátor jelenlétében kezelve, egy: difenilmetoxl-karbonil-aminocsoportot vagy egy terc-butil-karbonilaminocsoportot például hangyasavval vagy trifluorecetsavval kezelve, egy aril- vagy aril-/rövldszénláncu/alkiltio-anii-;; nocsoportot egy nukleofil reagenssel, például kénsavval kezelve, egy arllszulfonil-aminocsoportot elektrolitikus redukcióval, egy l-/rövidszénláncu/alkoxlkarbonil-2-propllldénaminocsoportot vizes ásványi savval kezelve, illetve egy terc-butiloxikarbonilcsoportot hangyasavval vagy trifluorecetsavval, vagy egy 2,2,2-triklóretoxi-karboniloxicsoportot vagy egy p-nitrobenziloxi-karboniloxicsoportot kémiai redukálószerrel, például cinkkel vizes ecetsav jelenlétében, vagy hidrogénnel palládium katalizátor jelenlétében kezelve, illetve egy difenilmetoxi-karbonilcsoportot hangyasavval vagy trifluorecetsavval kezelve, vagy hidrogénezéssel, egy acetoniloxikarbonll- vagy cián-etoxikarbonilcsoportot, egy bázissal, például nátriumhidrogén-karbonáttal vágy 1,5-diazá-biciklo|^.4.Öjundec-5-énnel, illetve egy szubsztituált szulföcsoportoíegy alkálifémhalogeniddel, kivánt esetben fokozatosan hasíthatunk.
Továbbá egy keletkezett vegyületben a funkcionális csoportokat, például a szabad amino-, hidroxil-, merkapto-. karboxil- vagy szulfocsoportokat az önmagukban ismert eljárások szerint, például alkilezéssel, acilezéssel, illetve észterezéssel, illetve szubsztituálással funkcionálisan alakíthatjuk ki.
így egy amino-, hidroxil-^ merkapto-. karboxil- vagy szulfocsoportot például egy alkilezoszerrel, például egy diazovegyülettel, például diazometánnal, vagy egy alkohol reakcióképes észterével, például dimetilszulfáttal kezelve alkilezhetünk, például metilezhetünk, vagy egy amino-? hidroxil- vagy merkaptocsoportot egy sav reakcióltépes származékával, például anhldridjével vagy kloridjavai, például acetanhidriddel vagy acetilklo* riddal, acilezhetünk, például acetilezhetünk. Továbbá egy aminöcsoport, előnyösen egy szerves bázissal alkotott kéntrioxid komplex-szel, például tri-/rövidszénláncu/-alkilaminnal, példád ul trietilaminnal alkotott komplex-szel kezelve egy szulfaminok csoporttá alakítható át. ----------------------------- ---------------------------;-------------------Az R szubsztituensben egy hidroxilcsoport, főként az R& l-hldroxi-/rÖvldszénlánou/alkilcsoportban a hidroxil-csoport, egy kéntrioxid komplex-szel, például dioxánnal vagy egy terei-! er nitrogénbázissal, például egy tri-/rövidszénláncu/alkilamin4 nal, például trietilaminnal, vagy egy N,N-dl-/rövidszénláncu/ alkilanilinnel, például, Ν,Ν-dimetilanilinnel, vagy főként piridinnel, vagy akár amidoszulfonsavval alkotott komplex-szel,
-14182.017 adott esetben piridin jelenlétében kezelve egy megfelelő sóalafcban jelenlévő hidroxi-szulfonil-oxicsoporttá alakítható át, mely egy megfelelő fémhidroxiddal, fémkarbonáttal vagy fémhidr^génkarbonáttal, például egy alkálifémhidroxiddal, például nátrlumhldroxiddal-, karbonáttal, vagy -hldrogénkarbonáttal, kétszeresen reagáltatva egy fémsó alakjában jelenlévő hidroxi-szulfoniloxlcsoporttá alakítható.
A találmány szerinti eljárás során keletkezett vegyületej:ben továbbá a primer és szekunder hidroxilcsoportokát, az önmar gukban ismert módszerek szerint oxidációval, például-PfltznerMoffat .szerint, aldehid- vagy ketocsoportokká alakíthatjuk, vagy adott esetben acilezés után, egy szomszédos, aktivált hid? rog én atommal egy G-C kettős kötés keletkezése közben hasítható^:. Az aldehid- vagy ketocsoportok. redukcióval, például komplex fémhldridekkel történő redukálással hidroxllcsoportokká, egy aminnalj hidroxilamlnnal vagy hidrazínnal kezelve a megfelelő 1*· minekke, oxlmokká vagy hidrazonokká, vagy egy Wittlg reagenssel a megfelelő metilidén vegyületekké alakíthatók. A keletkezett acetalok vagy ketálok, például trimetiliódszilánnal kezelve, a megfelelő aldehidekké, illetve ketonokká alakíthatók. A találmány szerinti eljárás során keletkezett vegyületekben az önmagukban ismert módszerek szerint redukálhatok a C-C kettős kötések, például katalitikusán aktivált hidrogénnel. A halogén-, például bróm- vagy jódszubsztltuensek például cink-ezüsttel me*tanolban vagy metanol-ecetsav elegyben kezelve hidrogénatomra cserélhetők ki, vagy egy fémorganikus vegyülettel, például metllmagnéziumbromiddal vagy bútIliitiummal reagáltatva, például egy aldehid, például acetaldehid esetén 1-szubsztituált-l-hidr* oximetllcsoportokká, például az 1-hidroxi-etilcsoporttá alakit^· hatók. Egy nitro- vagy azidocsoport katalitikusán aktivált hidrogénnel, például hidrogénnel palládium, illetve platinaoxid katalizátor jelenlétében egy amlnocsoporttá alakítható át. Az említett kapcsolódó reakciók megfelelő helyzetben mind az R mind pedig az csoportokban végrehajthatók.
Az I általános képletű vegyületek sói az önmagukban ismert módszerek szerint állíthatok elő. I^y például ilyen, sava® csoportokat tartalmazó vegyületek sói, például fémvegyöletekkel, például megfelelő karbonsavak alkálifémsóival, például az \-etilkapronsav nátriumsójával, vagy ammóniával, vagy„megfelelő aminokkal kezelve képződnek. A sóképző szereket előnyösen sztöchiometrlkus mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk. Az I általános képletii karbonsavak sói, bázisos hasítással, például az ilyen vegyületek említett, bázisos körülmények között hasítható észtereinek hasításával, például a 2-ciánetilvagy az acetonilészter is nyerhetők. A bázisos csoportokat tartalmazó I általános képletű vegyületek savaddíciós sói, a szokásos módon, például egy savval vagy egy megfelelő anioncserélövel történő kezeléssel állíthatók elő* -----------------------------Az I általános képletű vegyületek belső sói, melyek például egy sóképző amlnocsopörtot és egy szabad karboxilcsoportot tartalmaznak, a sók, például savaddíciós sók lzoelektromos pontra történő semlegesítésével, például gyenge bázisokkal, vágj/ folyékony ioncserélőkkel történő kezelésével állíthatok elő, a sóképző csoportokat tartalmazó I általános képletű vegyületek 1— i-oxidjainak sói hasonló módon állíthatók elő.
-15182.017
A sókat a szokásos módon alakíthatjuk a szabad vegyületekké, fém- és ammóniumsókat, például megfelelő savakkal, és savaddiciós sókat, például egy megfelelő bázisos szerrel kezel·!
ve.
A keletkezett izomer keverékek az önmagukban ismert módszerek szerint választhatók szét az egyes izomerekre. A diasztereómer izomerek például frakcionált kristályosítással, adszorpciós kromatográfiával /oszlop- vagy vékonyrétegkromatográfia/, vagy más megfelelő elválasztó eljárással. A keletkezett racemátokat a szokásos módon, adott esetben megfelelő sóképző csoportok bevezetésével, például a diasztereomer sók keverékének képzésével, majd az optikailag aktiv sók szabad vegyületek-? ké történő alakításával, vagy optikailag aktiv oldószerből tör4 ténő frakcionált kristályosításával az egyes antipódokra választhatjuk szét.
A keletkezett vegyületek minden utólagos átalakításánál, az olyan reakciók az előnyösek, mellek semleges, alkállkus vagy enyhén bázisos körülmények között végezhetők.
A találmány tárgyát képezik az eljárásnak azon változatai is, melyek során egy közbenső terméket használunk kiindulási a·? nyagként és a hiányzó eljárási lépéseket hajtjuk végre, vagy az eljárást egy tetszőleges lépésében megszakítjuk, továbbá, mikor egy kiindulási anyagot valamely származéka alakjában alkalmazunk, vagy in situ, adott esetben a reakciókörülmények között képzünk. így például egy olyan II általános képletü kiindulási anyagot, melyben Z oxigénatomot jelent, egy olyan II ál* talános képletü vegyületből állíthatunk elő in situ, ózonizálással, majd az ózonid 2.5 pontban leírtakhoz hasonló redukció* jával, melyben Z adott esetben szubsztituált metilidén csoportot jelent, főként, ha R. jelentése hidrogénatom, a reakciooldatban történő gyürüzárás az I általános képletü vegyülethez vezet.
A II általános képletü kiindulási anyagok az 1, 2 ég J reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
Az 1. reakcióvázlatban a IV? V, VI és II általános képle* tü vegyületekben és a 2. reakcióvazlatbanaz Xa, XI, XII és IVá általános képletü vegyületekben Z’ jelentése oxigénatom vagy kénatom, vagy akár, főként ha R. hidrogénatomot jelent, egy adott esetben egy vagy két szubsztituenst tartalmazó, Ύ szubsztituált metilidencsoport, mely oxidációval a Z oxocaoporttá alakitható. Az Y szubsztituált metilidencsoport szubsztituenáe, például egy szerves csoport, például egy R, csoportként említett szerves csoport, például egy emlitettj adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkil·-, cikloalkil-, cikloalkil-/rövid-! szénláncu/-alkil-, fenil·-, vagy fenil-/rövidszénláncu/-alkilcsoport lehet, továbbá főként egy funkcionálisan kialakított, például egy észterezett, inkluzlve egy optikailag aktiv'alkohollal, például 1-mentollal észterezett karboxilcsoport. Ezek a metilidén csoportok előnyösen az említett szubsztituensek közül csak egyet tartalmaznak. Különösen előnyös Z* szubsztituálj; metilidéncsoport például a 2-metoxi-karbonil-metilldén- és a 2* -karbo-l-mentil-oxl-metilidén-csoport. Az utóbbit optikailag aktiv IV, VI és II általános képletü vegyületek előállításánál használhatjuk.
1.1. lépés Egy IV képletü tio-azetidinont, úgy állítunk elő? hogy egy III általános képletü 4-W-azetidinont, ahol
-16182.017
V/ egy nukleofug kilépő csoportot jelent, egy R,-C/=Z*/-SH merkaptovegyülettel, vagy ennek egy sójával, például alkálifém, Így nátrium- vagy káliumsójával kezelünk, es kívánt esetben eg^ keletkezett izomer kever éket az egyes izomerekre választunk szét, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett vegyületben egy Ra,vag/ Rl csoportot egy másik R , illetve R, csoporttá alakitunk és/ vagy kívánt esetben, egy Sdott esetbeTJ-szubsztituált Z’metilidéncsoportot Z oxocsoporttá alakítunk.
Egy III általános képletü kiindulási anyagban a nukleofug W .kilépőcsoport, egy az R.-C/=Z’/S-nukleofil-csoporttal he’lyettesithető csoport. Ilyen XW csoport például egy acil-oxi-csoport, egy R -SOp-képletü szulfonilcsoport, ahol R szerves csoportot jelene, továbbá azidocsoportót vagy halogéfiatomot. Egy W acil-oxi csoportban az acllcsoport egy szerves karbonsav, inkluzive optikailag aktív karbonsav acilcsoportja, és azonos jelentéssel rendelkezik, mint például az R,-CO-acilcsoport, ahol R, hidrogénatomot vagy egy már említett, szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoportot, például egy már említett csoportot, például adott esetben szubsztituált rövidszénláncu alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-/rövidszénláncu/-alkll-, fenil-, vagy fenil-/rövidszénláncu/-alkilcsoportot jelent. E^y Βθ-SOp-képletü szulfonllcsoportban R például egy adott esetben szubsztituált alifás-, aralifás- vagy aromás szénhidrogéncsoport, mely legfeljebb 12 szénatomot tartalmaz, és főként metilcsoport, etil-csoport vagy egy optikailag aktív csoporttal szubsztituált metilcsoport, például kamfer1lesoport, vagy benzil-, fenilvagy tolullcsoport. Egy V/ halogénatom, például bróm- vagy a jódatom vagy főként a klóratom. W előnyösen acetoxicsoportot vagy klóratomot jelent.
A nuklepfll szubsztitúciót semleges vagy enyhén bázisos körülmények között végezhetjük viz és adott esetben egy vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében. A bázisos körülményeket például egy szervetlen bázis, például egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hldroxid, -karbonát- vagy hidrogén-karbonát, például nátrium-, kálium- vagy kálclum-hidroxid-karbonát vagy -hidrogén-karbonát hozzáadásával hozhatjuk létre. Szerves oldoszerekként vízzel elegyedő alkoholok, például rövidszénláncu alkanolok, például a metanol vagy az etanol, ketonok, például rövidszénláncu alkanonok, például az aceton, amidok, például rövidszénláncu alkánkarbonsav-amidók, például a dimetil-formamid és hasonlók említhetők. A reakciót szokásos módon szobahőmérsékleten végezzük, de végezhetjük magasabb, vagy alacsonyabb hőmérsékleten is. A reakció lefolyását gyorsíthatjuk a hidrogén-jodid vagy a tiociánsav valamely sójának* például alkálifémsojának, például nátriumsójának hozzáadásával.
A reakcióban használhatjuk a III általános képletü kiindulási anyag optikailag inaktiv cisz- vagy transz-izomerjét, vagy ezek keverékét, vagy akár a megfelelő optikailag aktív vegyületeket is. A belépő R.-C/=Z’/S-csoportot az R csoporthoz képest transz-helyzetbe irányítjuk, függetlenül attól, hogy a W csoport R csoporthoz képest cisz- vagy transz-helyzetben állt-e. A cisz- es transz-izomerek elválasztását a szokásos módszerek szerint, főként kromatografálással és/vagy kristályositással végezzük.
A Z* metilldéncsoport ezt követő ozonizálását az alábbiakban leirt módon végezhetjük. Egy keletkezett IV képletü ra17
-17182.017 cemátot az egyes optikailag aktív vegyületekre választhatunk szét.
A IV általános képletü vegyület uj.
A IV általános képletü vegyületek körébe tartozó optikailag aktív IVa képletü vegyületek a 2. reakcióvázlatban leírtak szerint is előállithatók.
A III általános képletü azetidinonok, melyekben R metilcsoportot és W acetilcsoportot, fenil-szulfonil-csoportot vagy kámfor-10-szulfonil-csoportot jelent, ismertek /Lásd: az
906 401 Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilVánoáságfahözátall iratot, vagy a Clauss, K. és munkatársai által a Liebigs Ann. Chem. Í974f 559-560 helyen ismertetetteket/. A fennmaradó többi III általános képletü vegyület uj és az önmagában ismert eljárással állíthatók elő.
A „III általános képletü azetidinonok úgy állíthatók például elő, hogy a klór-szulfonil-izociánátot megfelelően szubsztituált vinilészterre addioionáljuk, majd a klór-szulfonil-csoportot lehasítjuk. Ennél a szintézisnek általában a ciszés transz-izomerek keveréke keletkezik, melyek például kromatografálással és/vagy kristályosítással vagy desztilláclóval választhatók szét. A tiszta cisz- és transz-izomerek racemátok alakjában képződnek, melyek optikai antipódokra választhatók szét, például* ha egy III általános képletü vegyület W acil-oxi-csoportjaban az acilcsoport egy optikailag aktiv sav acilcsoport ját jelenti. A III általános képletü vegyületek körébe tartozó a Illa általános képletü vegyületek az alább ismertetett 3· reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
1.2. lépés Egy V általános képletü o(-hidxoxi-karbonsav-vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy IV általános képletü vegyületet egy 0HC-C/=0/R2 képletü glioxil-vegyülettel, vagy ennek egy megfelelő származékával, például hidrátjával, hemihidrátjával vagy egy rövidszénláncú alkanollal, például metanollal vagy etanollal alkotott félacetáljával reagáltatunk és kivént esetben egy keletkezett izomer kever éket az egyes izomerekre választunk szét, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett vegyületben az R& vagy R.^ csoportot egy másik R , illetve R^ csoporttá alakítunk és/vagy kivánt esetben egy adott esetben szubsztituált Z’ metilidéncsoportot egy Z oxocsoporttá alakítunk.
Az V általános képletü vegyületet a szokásos módon a két izomer keverékeként nyerjük /a^CH^OH csoportra vonatkoztatva az izomériát/. A tiszta Izomereket azonban ebből a keverékből elkülöníthetjük.
A glioxilsav-észter-vegyületnek a laktámgyürü nitrogénatomjára történő addiciója, szobahőmérsékleten, vagy szükség esetén melegítés közben, körülbelül 100 C° hőmérsékletig melegítve, kondenzálószer jelenléte nélkp.1 és/vagy sóképződes nélkül történik. Abban az esetben, ha a glioxilsav vegyületnek a . hidrátját alkalmazzuk, viz képződik, melyet szükség esetén desg· tillációval, például azeotróp desztilláclóval, vagy egy megfe-? lelő dehidratalószer, például molekulaszita alkalmazásával távolítunk el. Előnyösen megfelelő oldószer, például dioxán* toluol vagy dimetil-formamid, vagy oldószerelegyek jelenléteben, kivánt esetben vagy szükség esetén inertgáz, például nitrogénatmoszférában dolgozunk.
-18182.017
A reakcióban mind a tiszta optikailag lnaktiv cisz- vagy transz IV általános képletü vegyületeket is használhatjuk, min£ pedig ezek kever ékét * vagy a megfelelő optikailag aktív vegyületeket. A kapott V általános kepletü racemát optikailag aktív vegyületekké bontható szét.
l.J. lépés A VI általános képletü vegyületet, melyben X egy reakoloképes észterezett hidroxilcsoportot, foként halogénatomot vagy szerves szulfonil-oxi-csoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy az V általános képletü vegyületben a szekunder hidroxi1-csoportot reakcióképes eszterezett hidroxllcsoporttá, főként halogenatommá, például klóratommá vagy brómatomma vagy egy szerves szulfonil-oxi-csoporttá, például rövidszénláncu alkil-szulfonil-oxi-csoporttá, például metll-szulfonil-oxi-csoporttá, vagy arll-szulfonil-oxi-csoporttá, például 4-metilr fenll-szulfoniloxicsoporttá alakítjuk, kivánt esetben a keletkezett izomer keveréket az egyes izomerekre választjuk szét és kivánt esetben egy keletkezett vegyületben az T?a és/vagy B^ csoportot egy másik B , illetve R, csoporttá alakítunk és/vagy kivánt esetben egy adott esetben szubsztituált Z’ metilidén csoportot egy Z oxocsoporttá alakítunk.
A VI általános kepletü vegyületet Izomerkeverék /a > CH X csoportra vonatkoztatva/ alakjában vagy tiszta izomerek alakjában nyerhetjük.
A fenti reakciót egy megfelelő észterezőszerrel végezzük, mikor is például egy halogénezos zert, például egy tlonil-halogenidet, például tionil-klóridót? egy foszfor-oxi-halogenidet, főként -kloridot, vagy egy halogen-foszfönium-halogenidet, például trifenll-foszfin-dibromldot vagy -dijodidot, valamint egy megfelelő szulfonsav-halogenldet, például -kloridot alkalmazunk, előnyösen bázisos, elsősorban szerves bázisos szer, például egy alifás tercier amin, például trietil-amin, diizopropil-etil-amin vagy “polisztirol-Hünig-bázis”, vagy egy piridin tipusu heterociklusos bázis, például piridin vagy kollidln jelenlétében. Előnyösen egy megfelelő oldószer, például dioxán vagy tetrahidrofurán, vag^ egy oldószerelegy jelenlétében, szükség esetén hűtés közben és/vagy inertgáz, például nitrogenatmoszférában dolgozunk.
Az Így keletkezett VI általános képletü vegyületben az X égy reakcióképea észterezett hidroxilcsoportot, egy más re-? akcioképes észterezett hidroxllcsoporttá alakíthatjuk. így például egy klóratomot, a megfelelő klórvegyület, megfelelő jódvagy brómreagensael - ilyen megfelelő bróm- vagy jódreagens főként egy szervetlen bromld- vagy ^odidaó, igy litiumbromid - előnyösen megfelelő oldószer, például éter jelenlétében történő kezelésével bróm- illetve jodatomra cserélhetünk.
A reakcióban az V általános képletü vegyület optikailag inaktív cisz- és transz-izomerjét, akár ezek keverékét, vagy a megfelelő optikailag aktív vegyületeket 13 használhatjuk. Egy keletkezett VI általános képletü racemátot az optikailag aktív vegyületekre választhatunk szét.
1.4. lépés Egy II általános képletü kiindulási anyagot kapunk, ha egy VT általános képletü vegyületet, ahol X egy reakcióképea észterezett hidroxilcaoporto jelent, egy megfelelő íoazfin-vegyülettel, például egy tri-/rövidazenlancu/-alkil19
-19182.017
-foszfinnal, például tri-n-butil-foszfinnal, vagy egy triarilfoszflnnal, geldául trifenil-foszfinnal, vagy egy megfelelő foszfit-vegyülettel, például egy trí/rövidszénlancu/-alkil-fosífittal, például tríetil-foszfittal, vagy egy alkálifém-dimetil-foszfittal kezelünk., és igy az alkalmazott reagens megválasz-, tása szerint vagy a IIA vagy a IIB általános képletü vegyületet kapjuk, és kivánt esetben egy keletkezett vegyületben az R vagy R^ csoportot egy másik R&, illetve csoporttá alakíthatunk, es/vagy kivánt esetben egy adott esetben szubsztituált Z* metilldéncaoportot egy Z oxocsoporttá alakíthatunk.
A fenti reakciót előnyösen egy megfelelő inért oldószer, például egy szénhidrogén, például hexán? ciklohexán, benzol, toluol, vagy xilol, vagy egy éter, például dioxán. tetrahidrofurán vagy dietilén-gllkol-dimetll-eterj vagy oldoszerelegy jelenlétében végezzük. A reakcióképességtől függően hűtés közben vagy emelt hőmérsékleten körülbelül -10 C° és +100 C° közötti, előnyösen körülbelül 20 C° és 80 0° közötti hőmérsékleten és/ vagy inertgáz, például nitrogénatmoszférában dolgozunk. Az oxidatív folyamat megakadályozására, katalitikus mennyiségű antioxidánst, például hidrokinont adhatunk a reakcióelegyhez.
Emellett abban az esetben, ha foszfin-ve^yületet alkalmazunk, szokásos módon egy bázisos anyag, például egy szerves bázis, például egy amin, például trietil-amin, diizo-propil-etil-amin, vagy ”polisztirol-Hünig-bázis” jelenlétében dolgozunk és igy közvetlenül jutunk el a IIA általános képletü foszforanilidén kiindulási anyaghoz, amelyet a megfelelő foszfoniumsóból képzünk.
A reakcióban a VI általános képletü vegyület optikailag inaktív, cisz- vagy transz-izomerjét, akár ezek keverékét, vagy a megfelelő optikailag aktív vegyületeket is használhatjuk. Egy II általános képletü vegyület keletkezett racemátját az optikailag aktív vegyületekre választhatjuk szét.
A II, III» IV, V és VI általános képletü vegyületekben Rfi előnyösen egy említett, a gyűrűs szénatommal egy szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoportot, vagy akár egy észterezett hidroxilesöpörtót jelent, és egy ilyen R csoportban adott esetben jelenlévő funkcionális csoportok előnyösen védett alakban fordulnak elő.
A keletkezett, említett cisz, transz-vegyületek tiszta cisz- és transz-izomerekré történő szétválasztását? a szokásod elválasztási módszerekkel, például kromatográfiás es/vagy desztillációs vagy kristályosításos módszerrel végezzük.
A keletkezett, említett racemátok antipodjaikra történő szétválasztását az önmagukban ismert módszerek szerint végezzük.
Egy ilyen módszernek a lényege az, hogy a racemátot egy optikailag aktív segédanyaggal reagáltatjuk, majd a két diasztereomer vegyület létrejött keverékét megfelelő fizikai-kémiai módszerekkel választjuk szét az egyes diasztereomer vegyületekre, majd az optikailag aktív vegyületekre.
Az antipódokra történő szétválasztásra különösen olyan racemátok alkalmasak, melyek savas csoportot tartalmaznak, mint például az I általános képletü vegyületek racemátjai. Más leirt racemátok egyszerű reakciókkal alakíthatók savas racemátokká. Például az aldehid- vagy két öcsoportokát tartalmazó race20
-20182.017 mátokat, savas csoportokat tartalmazó hidrazln-származékokkal, például 4-/4-karboxif c-nll/-szeml-karbaziddal a megfelelő hldrazonszármazékokká, vagy alkohol-csoportokat tartalmazó vegyületeket egy dikarbonsavanhidriddel, például ftálsavanhidriddel egy savas félészter racemátjává alakíthatjuk.
Ezeket a savas racemátokat optikailag aktív bázisokkal, például optikailag aktív aminosavak észtereivel, vagy /-/_bruclnnal, /+/-kinidinnel, /-/-kininnel, /+/-cinchoninnal, /-i-/-dehidroabietilaminnal, /+/- és /-/-efedrlnnél, /+/- és /-/-1-fenil-etilamlnnal vagy ezeknek N-mono- vagy Ν,Ν-dialkllezett származékaival reagáltatva, a két diasztereomersó keverékét kapjuk.
A karboxilcsoportokat tartalmazó racemátokban, például az olyan racemátokban is, melyek funkcionálisan kialakított Z’ kaxboxlmetilidén-csopörtót tartalmaznak, ezek a karboxllosoportok, optikailag aktív alkoholokkal, például /-/-mentollal, /+/-borneollal, /+/- vagy /-/-2-oktanollal észterezhetők, majd a kívánt diasztereomerek elkülönítése után a karboxilcsoport felszabadítható, vagy az észterezett karboxilcsoportot tartalmazó molekularesz, például az észterezett karboximetilidéncsoport lehasitható.
A hidroxilcsoportokat tartalmazó racemátok ugyancsk szétválaszthatok az optikai antipódokká, melynek során főleg optikailag aktív savakat vagy azok reakcióképes funkcionális származékait használjuk, melyek a fenti alkoholokkal diasztereomer észtereket képeznek. Ilyen savak például a /-/-abiétinsav, D/+/- és L/-/-almasav, az N-acílezett optikailag aktív aminosavak, a /+/ és /-/-karafánsav, /+/- és /-/-ketopinsav, L/+/-aszkorbinsav, /+/-kámforsav, /+/-kámfor-10-szulfonsav/^7, /+/- vagy /-/-o(-brómkámfor-1F-szül fon sav, D/-/-kinsav, D/-/-izoaszkorbinsav, D/-/ és L/+/-mandulasav, /+/-l-mentoxieoetsav, D/-/ és L/+/-borkősáv és ezek di-O-benzoil- és di-0-p-tolul 1származékai. A fenti optikailag aktiv savak acilcsóportjai például acilszubsztituensként a III általános képletü, vagy R.-C/ /=0/-csoportként a II, IV, V és VI általános képletü vegyüietekben jelen lehetnek, és igy lehetővé teszik ezen vegyületek racemáthasitását. Kívánt, vagy szükséges esetben a racemáthasitást követően az optikailag aktiv R,-C/=0/-csoport egy kivánt optikailag inaktív R,-C/=0/-csoporttá’Lalakitható át.
A hidroxilcsoportokat tartalmazó racemátok a diasztereomer uretánok elegyévé alakíthatók át, például optikailag aktiv izocianátokkal, például /+/- vagy /-/-1-fenileiil-izocianáttal reagáltatva.
A bázikus racemátok optikailag aktiv savakkal sókat alkothatnak. A kettős kötést tartalmazó racemátok például platina-kloriddal és /+/-l-fenil-2-amino-propánnal diasztereomer komplexsók keverékévé alakíthatók át.
A diasztereomerek elválasztására .fizikai-kémiai eljárások, mindenekelőtt a frakcionált kristályosítás alkalmasak. Alkalmazható azonban valamely kromatográfiás módszer, mindenekelőtt a szilárd-folyadék kromatográfia is. A folyékony diasztereomer elegyek desztillációval vagy gázkromatográfiával is elválaszthatók.
A szétválasztott diasztereomerek optikailag aktív kiindulóanyagokká történő hasítását ugyancsk önmagában ismert módszerekkel végezzük. A sókból a savakat vagy bázisokat például az eredetileg alkalmazottnál erősebb sav, illetve bázis alkal21
-21182.017 mazásával szabadíthatjakfel. Az észterekből éa uretánokból a kívánt optikailag aktív vegyületeket például alkálikus hidrolízissel vagy egy komplex hidriddel, például litium-alumihlum-hid· riddel végzett redukcióval nyerhetjük.
További módszer racemátok elválasztására a kromatográfla optikailag aktív abszorbensrétegen, például nádcukron.
Egy harmadik módszer értelmében a racemátokat optikailag aktív oldószerben oldjak és a nehezebben oldódó optikai antipodot kristályosítjuk ki.
Egy negyedik módszer'szerint á'z' optikai antipódok biológiai anyagokkal, például mikroorganizmusokkal vagy izolált enzimekkel szemben mutatott különböző reakcióképességét használjuk.
Az ötödik módszer szerint a racemátokat oldjuk és az egyik optikai antipódot az oldatnak a fenti eljárások valamelyike szerint kapott ugyanazon optikai antipód kis mennyiségével történő beoltásával kristályosítjuk ki.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott IVa általános képletü optikailag aktív transz-vegyületeket a 2. reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk.
2.1. lépés A VIII általános képletü penicillánsav-oxid-vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a VII általános képletü penicillánsav-vegyületet 1-helyzetben oxidáljuk és kívánt esetben agy igy kapott vegyületben egy R csoportot valamely más R csoporttá alakítunk át.
Az oxidációt önmagukban ismert módszerekkel, megfelelő oxidáló szerekkel, például hidrogén-peroxiddal vagy szervetlen vagy szerves persavakkal végezzük. Alkalmas szervetlen persav például a perjódsav vagy perkénsav. Megfelelő szerves persavak például a perkarbonsavak, például perhangyasav, perecetsav, trifluor-perecetsav, permaleinsav, perbenzoesav, 3-klór-perbenzoesav vagy monoperf talsav, vagy a per szulf onsavak, például p-toluolperszulfonsav. A peraavakat in situ is előállíthatjuk hidrogén-peroxidból és a megfelelő savból. Az oxidációt enyhe körülmények között, például -50 és +100 C°, előnyösen -10 és +40 C° közötti hőmérsékleten, inért oldószerben végezzük.
A VIII általános képletü racém 1-oxidok, ahol R fenoxi vagy metoxicsoport és rA metoxicsoport, ismertek /lása Bőse,
A.K. és munkatársai, Tevrahedron 28, 5977 /1972//. Az optikailag aktív VIII általános képletü vegyületek azonban újak, és előállításuk szintén a találmány tárgyát képezi.
A VII általános képletü kiindulási anyagok ismertek, vagy analóg eljárásokkal előállithatók. E vegyületeket például Hause
D. és Sigg H.P., Helv. Chem. Acta £0, 1327 /1967/ módszerével állíthatjuk elő, melynek során egy ü-diazo-penicillánsav-észtert, melyet adott esetben in situ egy ö-amino-penicillánsav-észterből salétromossavval állítottunk elő, vízzel vagy egy H-R általános képletü alkohollal vagy savval reagáltatunk. Azokaa VII általános képletü vegyületek, melyekben R acil-oxi-csoport, ugyancsak Hauser D. eljárásával állithatÓK elő, melynek értelmében a megfelelő 60Í- vagy 6*|-N-nitrozo^acil-amino-penlcillánsav-észtert inért oldószerben pirolizáljuk. Azok a VII általános képletü vegyületek, melyekben R hidroxicsoport, ismertek Sheehan J.C. és munkatársai, J. Org. Chem. 39, 1444 /1974/ cikkéből, /előállításuk a megfelelő 6-diazo-penicillán
-22182.017 sav-vegyületekből/. További VII általános képletü vegyületeket, melyekben R adott esetben védett 1-hidroxi-etil-csoport, bróm-* vagy jódatom, DiNinno és munkatársai ismertetnek /J.Org.Chem.
/1967/, 29601 /. Egy keletkezett VIII általános képletü ve-r gyületben egy R_ csoport valamely másik Ro csoporttá alakítható at *
2.2 lépés A IX általános képletü 3-metilénvajsav-vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy VIII általános képletü peniclllánsav-l-oxid-származékot RÖ-SH általános képletü merkaptovegyülettel kezelünk, és kivánt esetben egy keletkezett vegyületben az R csoportot valamely másik Ro csoporttá alakítjuk át. a a
Az R°-SH- illetve a IX általános képletü keletkezett vegyületben az R° csoport legfeljebb 15, előnyösen legfeljebb 9 szénatomot tartalmazó adott esetben szubsztituált aromás heterociklusos csoport, mely legalább egy gyíicü-nitr ogénatomot és adott esetben egy további gyürü-hetero-atomot, például oxigénvagy kénatomot tartalmaz, mely csoport az -S- tiocsoporthoz valamely, a gyürünitrogénatomhoz kettőskötéssel kapcsolódó szénatomjával kapcsolódik. Az ilyen csoportok mono- vagy biciklusosak, és például rövidszénláncú alkil-, például metil- vagy etilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxi- vagy etoxicsoporttaí, halogénatommal, például fluor- vagy klóratommal, vagy valamely aralcsoporttal, például fenilcsoporttal lehetnek szubsztituálva.
Ilyen R° csoportok például a monociklusos öttagú tiadiazaciklusos, tiatriazaciklusos, oxadiazaciklusos vagy oxatriazaciklusos aromás jellemű csoportok, mindenekelőtt azonban a monociklusos öttagú diazaciklusos, oxazaciklusos és tiazaciklusos aromás jellemű csoportok és elsősorban a megfelelő benzdiazaciklusos, benzoxazaciklusos vagy benztiazaciklusos csoportok, melyekben a heterociklusos gyűrű öttagú és aromás jellemű, ahol az R° csoportokban a szubsztituálható nitrogénatom például rövidszénláncú alkilcsoporttal lehet szubsztituált. Ilyen R° csoport például az l-metil-Imidazol-2-il-, 1,3-tiazol-2-il-, l,3,-4-tiadiazol-2-il·-, 1,3,4,5-t ia-tr iaz ol-2-i.l-, 1,3-oxazol-2-il-, l,3,4-oxadiazol-2-il-, 1,3,4,5-oxatriazol-2-il-, 1-metil-benzimidazol-2-il-, benzo-oxazol-2-il és főleg benztiazol-2-il-csoport.
A reakciót inért oldószerben, például egy alifás vagy aromás szénhidrogénben, például benzolban vagy toluolban visszafolyatás közben forralva végezzük.
2.3· lépés A X általános képletü 3-metil-krotonsavvegyületet agy nyerjük, .hogy a IX általános képletü 3-metilénvajsavszármazekot egy megfelelő bázikus szerrel kezelve izomerizáljuk, és kivánt esetben egy keletkezett vegyületben az R csoportot valamely másik R& csoporttá alakítunk át,.
Megfelelő bázikus szer például valamely szerves nitrogénbázis, igy tercier aminok, például valamely tri-/rövidszénláncu/-alkilamin, például trietil-amin vagy Ilüni^-bázis, vagy szervetlen bázisok, melyeket inért oldószerben például e^y adott esetben halogenezett szénhidrogénben, például metilen-kloridban, szobahőmérsékleten vagy adott esetben kissé emelt vagy alacsonyabb hőfokon alkalmazunk.
-23182.017
2.4. lépég A XI általános képletü tiovegyületet úgy állítjuk elő, hogy a X általános képletü vegyületet megfelelő redukálószerrel kezeljük, és egyidejűleg vagy ezt követően egy ϋ^-0/=Ζ/-0ΙΙ általános képletü sav acilező származékával, vagy amennyiben Z* adott esetben Y csoporttal szubsztituált metilidéncsoportot jelent, egy R.-C = C-Y általános képletü alkinnal reagáltatjuk és kivánt esetben egy keletkezett vegyületben R vagy R. csoportot valamely más Ra, illetve R^ csoporttá alakítunk át, és/vagy kivánt esetben egy adott esetben szubsztituált Z* metilidéncsoportot Z oxocsoporttá alakítunk.
Alkalmas redukálószerek például a hidrid-redukáló-szerek, például az alkálifém-bór-h’dridek, például nátrium-bór-hidrid, vagy a cink egy karbonsav, például egy R,-C/=0/-0H általános képletü sav jelenlétében. A hidrid-rédukalószert általában megfelelő oldószerek, például dimetil-fórmamid jelenlétében alkalmazzuk. A hidrldes redukciót előnyösen dimetil-formamidban, nátrium-bór-hidriddel, -50 és -10 0° közötti hőmérsékleten előnyösen -20 0 -on végezzük és ezen a hőmérsékleten adjulf hozzá az acilezőszert és adott esetben a tercier bázist, például piridint. Karbonsav jelenlétében cinkkel végzett redukciót a-, dott esetben oldószerben, - abban az esetben ha a karbonsav folyékony oldószerként is alkalmazható, - 10 és +50 C°, előnyösen 0° és szobahőmérséklet között végezzük. Az acilezőszert a reakcióelegyhez kezdettől fogva adagolhatjuk, vagy csak a redukció befejezése és adott esetben az alkalmazott karbonsav és/vagy oldószer lepárlása után. Alkalmas acilezöszerek különösen az emlitett karbonsavak anhidridjel, például a szimmetrikus anhidridek, például ecetsavanhidr id, vagy vegyes anhidridek, előnyösen hidrogén-halogenidekkel alkotott vegyes anhidridek, azaz a megfelelő karbonsav-halogenidek, például -kloridok vagy -bromidok, igy acetil-bromid. így például egy X általános képletü vegyületet cinkkel ecetsav és ecetsavanhidrid jelenlétében 0 és 20 C° közötti hőmérsékleten olyan XI általános képletü vegyületté alakítunk át, ahol R, jelentése metilcsoport. A racemizálódás kisebb veszélye miatt aicink/karbonsav-redukció előnyösebb. Az alkint ugyancsak a redukálás kezdetétől vagy annak befejeződése után alkalmazhatjuk. A redukálás során intermedierként képződő 4-merkapto-azetidin-2-onnak az alkin hármaSkötésére történő addiciója szobahőmérsékleten spontán bekövetkezik.
2.Ja. lépés XI általános képletü tiovegyületet kapunk akkor is, ha egy Xa általános képletü vegyületet a 2.5· reakciólépés körülményei között megfelelő bázikus szerrel kezelve izomerizálunk és kivánt esetben a keletkezett vegyületben az R& vagy R.|_ csoportot valamely más R& illetve Rj csoporttá alakítunk át és kívánt esetben egy adott esetben szubsztituált Z* metilidéncsoportot Z oxocsoporttá alakítunk át.
2.4a. lépés A Xa általános képletü vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy IX általános képletü 5-nietilénvajsavve-, gyületet a 2.4. lépés'reakciókörülményei között egy megfelelő redukálószerrel kezelünk és egyidejűleg vagy utólag egy R-.-C /=Z/-0H általános képletü karbonsav acllezószármazekával, vagy abban az esetben, ha Z’ adott esetben_Y csoporttal szubsztituált metilidéncsoport, valamely Β·^-0=0-Υ általános képletü
-24182.017 alkinnal reagáltatunk éa kívánt esetben egy keletkezett vegyületben az R& vagy R^ csoportot valamely másik R&, illetve R^ csoporttá alakítunk át és/vagy kívánt esetben adott esetben szubsztituált Z* metilidéncsoportot Z oxocsoporttá alakítunk át.
2.5· lépés Egy XII általános képletü 2-oxo-ecetsavvegyületet úgy állítunk elő, hogy egy XI altalános képletü vegyületet ozonizálunk éa a keletkezett ozonidot reduktív utón oxovegyületté alakítjuk, éa kívánt esetben egy keletkezett vegyületben az R vagy R, csoportot egy másik R vagy R. csoporttá alakítunk ár, és/vagy kívánt esetben egy adott esetben szubsztituált Z’ metilidéncsoportot Z oxocsoporttá alakítunk át.
Az ozonizálást szokásos módon ózon-oxigén-eleggyel, inért oldószerben, igy egy rövidszénláncú alkanolban, például metanolban vagy etanolban, egy rövidszénláncú alkanonban, például acetonban, adott esetben halogénezett alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogénben, például egy halogén-/rövidszénláncu/-alkánban, igy metilén-kloridban vagy szen-tetrakloridban, vagy egy oldószerelegyben. igy akár vizes elegyben, előnyösen hűtés közben, például -^0 és 0 C° közötti hőmérsékleten végezzük.
Egy közbenső termékként keletkezett ozonidot általában 1zolálás nélkül reduktív utón XII általános képletü vegyületté alakítunk, melyhez katalitikusán aktivált hidrogént, például hidrogént valamely nehézfém hidrogénező katalizátor, például nikkel- vagy palládium-katalizátor jelenlétében - melyek előnyösen megfelelő hordozóra, igy kalcium-karbonátra vagy szénre felvitt katalizátorok - va^y kémiai redukálószereket, például redukáló nehézfémeket, nehezfémötvözeteket is beleértve vagy amalgámokat, cinket, hidrogéndonor, például valamely sav, például ecetsav vagy egy alkanol, például egy rövidszénláncú alkanol jelenlétében* redukáló szervetlen sókat* például alkálifém-jodidokat, például nátriumjodidot va,_y alkalifém-hidxogén-szulfitot, például nátrium-hidrogén-szulfltot, valamely hidrogéndonor, így valamely sav, például ecetaav vagy viz jelenlétében, vagy redukáló szerves vegyületeket, igy hangyasavat használunk. Redukálószerként alkalmazhatók olyan vegyületek is, melyek könnyen a megfelelő epoxlvegyületté vagy oxiddá alakulnak, ahol az epoxiaképződés egy szén-szén ka ttőskötésre* az oxidképzŐdés pedig egy jelenlévő oxidképző hetero-, például kén-, foszfor- vagy nitrogenatomra vezethető vissza. Ilyen vegyületek például a megfelelően szubsztituált eténvegyületeket, /melyek a reakció során etilén-oxid-vegyületekké alakulnak át/, például a tetracianoetilén és főleg a megfelelő szulfidvegyületek /melyek a reakció során szulfoxidvegyületekké alakulnak/, igy a di-/rövldszénláncu/-alkll-szulfidők, elsősorban a dimetilszulfid, a megfelelő szerves foszforvegyületek, Így foszfin, mely adott esetben szubsztituensként szubsztituált alifás vagy aromás szénhldrogéncsoportokat tartalmaz /és amely a reakció során foszfin-oxiddá alakul át/, igy a tri-/rövidszénláncu/-alkil-foszfinok* például a tri-n-butil-foszfin, vagy a trianil-foszflnok, például trifenil-foszfin, valamint a foszfitok, melyek adott esetben szubsztituensként szubsztituált alifás szénhldrogéncsoportokat tartalmaznak /és melyek a reakció során foszforsav-triészterré alakulnak át/, például a tri-/rövidszénláncu/-alkil-foszfltok, általában a megfelelő alkohol-ad25
-25182.017 duktumok alakjában, igy a trimetil-foszfit, vagy a foszforossav~triamldok, melyek adott esetben szubsztituensként szubszti-> tuált alifás szénhidrogéncsoportokat tartalmaznak, például a hexa-/rövidszénláncu/-alkil-foszforossav-trlamidok, például a hexametil-foszforossav-ytriamid, ez utóbbi előnyösen metanol-ad^ duktuma alakjában, továbbá a megfelelő nitrogénbáziaok, /melyelj a reakció során a megfelelő N-oxiddá alakulnak/, például a heterociklusos nitrogénbázisokj melyek aromás jellemnek, például a piridin-tipusu bázisok, előnyösen maga a piridin. Az általában nem izolált ozonid hasítása általában ugyanolyan körülmények között történik, mint ahogy azokat előállítottuk, azaz megfelelő oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében, hűtés vagy enyhe melegítés közben, mikor is előnyösen -10 és +25 0° közötti hőmérsékleten dolgozunk, és a reakciót általában szobahőmérsékleten fejezzük be.
2.6. lépés Egy IVa általános képletü vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy XII általános képletü vegyületet szolvollzálunk és kívánt esetben egy keletkezett vegyületben egy R vagy R, csoportot valamely másik R vagy R, csoporttá alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy adott esetben szubsztituált Z’ metilldéncsoportot Z oxocsoporttá alakítunk.
A szolvolizlst hidrolízisként, alkohol!zis ként vagy hidrazinolizisként végezhetjük. A hidrolízist vízzel, adott esetben valamely vízzel elegyedő oldószerrel végezzük. Az alkohol!zist szokásosan valamely rövidszénláncú alkanollal, például metanollal vagy etanollal végezzük, előnyösen víz és egy szerves oldószer, például egy rövidszénláncú alkánkarbonsav-/rövidszénláncu/-alkllészter, például etil-acetát jelenlétében, előnyösen szobahőmérsékleten, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben. A hidrazinolizist hagyományos módon valamely szubsztituált hidrazinnal, például fenil- vagy nitro-fenil-hidrazinnal, például 2-nitro-fenil-hidrazinnal, 4-nitro-fenil-hidrazinnal vagy 2,4-dinitro-fenil-hidrazinnal végezzük, melyet előnyösen körülbelül mólegyenértéknyl mennyiségben alkalmazunk, valamely szerveá oldószerben, igy egy éterben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, dietil-éterben, valamely aromás szénhidrogénben, például benzolban vagy toluolban, egy halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban, klór-benzolban vagy diklór-benzolban, valamely észterben, igy etil-acetátban vagy hasonlóban, szobahőmérséklet és 65 C° közötti hőmérsékleten. A XII általános képletü oó-ketovegyületet nem szükséges izolálni. Ha az ozonid hasitását szolvolizálószer jelenlétében végezzük, például vizzelj közvetlen a IVa általános képletü vegyülethez juthatunk.
Az optikailag aktiv Illa általános képletü cisz-, transzés cisz-, transz-vegyületeket a 5* reakcióvazlat szeirint állíthatjuk elő.
5.1. lépés Egy XIII általános képletü 3-metllénvajsavvegyületet úgy állítunk elő, hogy egy VIII általános képletü penicillánkarbonsav-l-oxid-vegyuletet valamely tri-/rövidszénlánc u/-alkil-foszfit jelenlétében egy acil-OH általános képletü szerves karbonsavval kezelünk, és kívánt esetben egy keletkezett vegyületben az R csoportot valamely másik R csoporttá alakítjuk át, és/vagy &akeletkezett cisz, transz-vegyületből elkülönítjük a cisz- és/vagy transz-vegyuletet.
-26182.017
Tri-/rövidszénláncu/-alkil-foszfitként például a trimettll-foszfit alkalmas. Egy acll-OH általános képletü szerves kaisbonaav például egy olyan R.-COOH általános képletü karbonsav, 'ahol R, hidrogénatom vagy Valamely említett, szénatomon kereszt :tül kapcsolódé szerves csoport, például valamely említett rövlcl’szénláncu alkil-, clkloalkil-, cikloalkil-/rövidszénláncu/-alkil-, fenil- vagy fenil-/rövidszénláncu/-alkil-csoport. Különö-i ;sen előnyösek a rövidszénláncú alkán-karbonsavak - beleértse ja hangyasavat is - és különösen az eoetsav.
A reakciót Suarato A. és munkatársai Tetrahedron Lettere,
42, 4059-4062. 1978» módszerével végezzük, inért szerves oldószerben, például egy szénhidrogénban, például benzolban, toluolban vagy xllolban, vagy egy éter-jellegű oldószerben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban, vagy oldószer-elegyben, emelt hőmérsékleten, körülbelül az alkalmazott oldószer vissza^folyási hőmérsékletéig terjedő hőmérséklettartományban, 50-150^ .előnyösen 80-100 0° hőmérsékleten.
í; A reakció során a cisz- és transz-vegyület keveréke keletkezik. Szokásos elválasztási módszerekkel, például kristályosítással vagy kr ómat ogr áriával a cisz- és/vagy transzlzomer tisz,ta formában nyerhető.
·* t 3.2. lépés Egy olyan XIV általános képletü vegyületet, ahol W’ acil-oxi-csoport, úgy nyerhetünk, hogy a XIII általános .képletü 3-metilén-vajsav-vegyületet megfelelő bázisos szerrel , kezelve izomerizáljuk és kívánt esetben egy keletkezett vegyületben az Rft csoporto valamely másik R„ csoporttá alakítjuk át és/vagy kívánt esetben a keletkezett cisz, transz-vegyülettől elválasztjuk a cisz- és/vagy transz-vegyü|etet.
A bázikus izomerizálaat a 2.3· lépésben leirtak szerint végezzük. Az adott esetben elvégzendő tiszta vegyületekké történő elválasztást, a 3·1· lépésben leirtak szerint hajthatjuk végre.
3.J. lépés Egy olyan XIV általános képletü vegyületet, ahol W* halogenatom, úgy állítunk elő, hogy egy VII általános képletü penicillánsavszármazékot, valamely pozitív halogén-iont leadó szerrel és szükség esetén egy adott esetben keletkezett közbenső terméket egy bázissal kezelünk és kívánt esetben egy keletkezett XIV általános képletü vegyületben az R csoportot valamely másik R csoporttá alakítjuk és/vagy a keletkezett cisz, transz-vegyülettől elválasztjuk a tiszta cisz- és/vagy transz-izomert.
Pozitív halogéniont leadó halogénezőszer például az elemi halogén, például klór, bróm vagy jód, a vegyes halogének, például BrÓl, C1J vagy BrJ, szulfurilhalogenidek, például szulfuril-klorid vagy szulfurll-bromid, N-halogén-amidok vagy N-halogén-imidek, például N-klór-acetamid, N-bróm-acetamid, N-klórszukclnimid, N-brómszukcinimid vagy az N,lP-dibróm-hidantoinok, vagy szerves hlpóhalogenitek, főleg'á rövidáz énlánc ir alkanoil-hipohalogenitek, például acetil-hipoklorit, propionil-hipokloxit, butiril-hipoklorit, acetil-hipobromid, propionil-hipobromit, butiril-hipobromit és hasonlók.
A reakciót a 3,920.696 sz. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás vagy Kukolja St., J.Am.Chem. Soc. 93» 6267 /1971/ szerint végezzük, inért, aprotikus oldószerben, főleg
-27182.017 halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban vagy szén-telraklor:óban, -80 és +80, előnyösen -?6 0° és azobahőfok közötti hőmérsékleten.
Λ halogénezőszer és a VII általános képletű. vegyület mélái anya 1;1 és J:1 között van, vagy annál nagyobb. Ha a mólarány 1:1, a XIV’ általános képletű intermediert kapjuk, melyet bázissal, például egy tercier aminnal, például trietil-aminnal kezelve alakíthatunk, át XIV általános képletű vegyületté. Egy mól penicillánsavszármazékxa legalább két mól vagy ennél több halogénezőszert számítva, a kivant XIV általános-képletű vegyületek utólagos bázissal történő kezelés nélkül kapjuk.
A gyürünyitási reakció során a cisz- és transz-vegyület elegye keletkezik, ahol előnyösen a transz-vegyület képződik. Szokásos elválasztási módszerekkel, például kristályosítással vagy kr ómat ográf iával a cisz- és/vagy transz-izomert tiszta alakban kaphatjuk.
3.4. lépés A XV általános képletű 2-oxo-ecetsavvegyületet, ahol V/’ acil-oxi-csoport vagy halogénatom, úgy állítjuk elő, hogy a XIV általános képletű vegyületet,ozonizáljak, majd a kapott ozonidot reduktív utón oxocsoporttá hasítjuk és kívánt esetben egy keletkezett vegyületben az R csoportot valamely másik R csoporttá alakítjuk át, és/vagyakivánt esetben a keletkezett cisz, transz-vegyülettől elválasztjuk a cisz- és/vagy transz-vegyületet.
Az ozonizálást és a keletkezett ozonid redukcióját a 2.5. lépésnél megadottak szerint végezzük. Az adott esetben elvégzendő utólagos elválasztást a 3·1· lépésben leírtak szerint hajtjuk végre.
3·5· lépés Egy Illa általános képletű vegyületet, ahol W a III általános képletnél megadott, agy állíthatunk elő, hogy egy XV általános képletű vegyületet, ahol W’ aciloxicsoport, vagy halogénatom, szolvolizalunk és kívánt esetben egy keletkezett vegyületben az R csoportot valamely másik R csoporttá alakítunk át, és/vagy kivant esetben egy W’ csoportot valamely másik W* csoporttá alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett cisz-vegyületet megfelelő transz-vegyületté izomerízálunk, és/vagy a keletkezett cisz, transz-vegyülettől elválasztjuk a cisz- és/vagy transz-izomert.
A szolvolizist a 2.6. lépésben leírtak szerint végezzük/ ha V/ halogénatom, előnyösen hidrazinolizist alkalmazunk.Ebben az esetben sem szükséges az ozonizálás és redukálás után a XV általános képletű vegyület izolálása, hanem azt in situ állíthatjuk elő és közvetlenül szolvolízáljuk.
Egy keletkezett Illa általános képletű vegyületben, ahol W aciloxicsoport vagy halogénatom, ezt a csoportot nukleofil reakcióval másik W csoporttal helyettesíthetjük, amikor azonban a belépő csoportnak a helyettesitendőnél nukleofilebbnek kell lennie. Ezt a csoportcserét az 1.1. lépéshez hasonlóan, azaz egy H-W általános képletű sav alkálifém-, például nátrium- vagy kaliumsójával történő kezeléssel végezhetjük.
Ezen szubsztitúció esetén, valamint az alábbiakban következő 1.1. lépés szerinti, R1-C/=Z'/-S- csoportra történő csere esetén a Illa, illetve IVa ^általános képletű optikailag aktív transz-vegyületeket feleslegben kapjuk, függetlenül attól, hogy
-28182.017 cisz- vagy transz-vegyületből Indulunk ki.
Izomerizálássál például egy enyhe, katalitikus mennyiségű Lewls-savval végzett kezeléssel a keletkezett oisz-vegyület a transz-vegyülette alakítható át. A Lewls-savval végzett izomerizálást inért oldószerben, magasabb hőmérsékleten körülbelül 50 és 150 C° közötti hőmérsékleten, például a benzol visszafo- ‘ lyási hőmérsékletén végezzük.
A II, IV-XV, Illa és IVa általános képletű vegyületekhez . R. * illetve R? csoport önmagában ismert módszerekkel valamely másik R , Rp illetve Rg csoporttá alakítható át, mlkoris a megfelelő funkciós csoportok esetén ugyanazok a módszerek alkalmazandók, amelyeket ezen szubsztituensek átalakítására az I általános képletű vegyületek esetében leirtunk.
A IV, IVa, V, VI és II általános képletű vegyületekben egy adott esetben szubsztituált Z’ metilidéncsoport ozonizálással majd a keletkezett ozonid redukciójával a 2.5. lépésben leírt eljárással Z oxocsoporttá alakítható át.
A találmány tárgya kiterjed az uj közbenső termékekre, így a Ila, IV és IVa, valamint V-XV általános képletű vegyüíetekre, valamint ezek előállítására is.
A gyógyászatilag hatékony vegyületek például gyógyászati készítmények előállítására használhatók, melyek a hatóanyag hatékony mennyiségét szervetlen vagy szerves,szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal együtt vagy, azokkal keverve tartalmazzák, és melyek enterális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. így olyan tablettákat vagy zselatin kapszulákat alkalmazunk, melyek a hatóanyagot higitószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorblttal cellulózzal és/vagy glicinnel és tapadást elősegítő anyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval vagy sóival, például magnézium- vagy kalcium-sztearáttal, és/vagy poli/etilén-glikol/lal együtt tartalmazzák. A tabletták tartalmaznak kötőanyagokat, például magnézium-aluminium-szilikátot, keményítőt, például kukorica-, búza-, rizs- vagy Marantha gyökér keményítőt , zselatint, tragakantát, metil-cellulózt, nátrium-kar boxi-metil-cellulózt és/vaty poli/vinil-pirrolidon/t is, és kívánt esetben duzzadást elősegítő anyagokat, például keményítőket, agart, alginsavat vagy valamely sóját, például nátrium-alginátot, és/vagy pezsgőkeverékeket, vagy adszorpción szereket* színező-, Ízesítő- és édesítőszereket. Alkalmazhatók a találmány szerinti uj ^yógyászatilag hatékony vegyületek, injekció, például intravénás injekció, vagy infúziós oldat alak-’ jában is. Az ilyen oldatok előnyösen izotónlás vizes oldatok, vagy szuszpenziók, amelyek például liofilizált készítményekből állíthatók elő, melyek a hatóanyagot önmagában vagy valamely hordozóanyaggal, például manittal együtt tartalmazzák. Ezek a készítmények közvetlenül felhasználás előtt állíthatók elő. A gyógyászati készítmények sterilezve lehetnek és/vagy segédanyagokat* például konzerváló-, stabilizáló, nedvesítő- és/vagy emulgeáloszereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisnyomást szabályozó sókat és/vagy puffért tartalmaznak. Tartalmazhatnak a találmány szerinti gyógyászati készítmények kívánt esetben más, gyógyászatilag hatásos, nem szinergetikus anyagokat is, és önmagukban ismert módszerekkel, például hagyományos keverő-, granuláló-, drazsirozó-, oldó- vagy liofilizaló eljárásokkal állíthatók elő, és körülbelül 0,1-100 %, főleg 1-50 %,
-29182.017 hatóanyagot tartalmaznak.
A fenti leírás során a rövidszénláncú szerves csoportok legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak, az aoilcsoportok legfel-; jebb 20, előnyösen legfeljebb 12, elsősorban legfeljebb 7 széniatomot tartalmaznak.
Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárást részle*tesen ismertetjük. A hőmérséklet értékeit Celsius fokokban adjuk meg. A példákban leírt eljárások kitermelése 60 és 95 % köjzött van.
1. példa
4-acetiltlo-3-metil-2-oxo-azetidin/raöém cisz- és transzyvegyület
438 mg /3,06 mM/ 4-aoetoxl-3-metil-azetidin-2-on/ előállítása Clauss K. és munkatársai által a Lieb. Ann. Chem. 1974, 539 helyen ismertetett eljárás szerint, melynek során a oiszés transz-izomer 3tl arányú keverékét kapjuk, olvadáspont 5365° /1,13 ml víz és 0,27 ml aceton elegyével készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 0,33 ml üloédetsav 4,5 ml 1 n nátriumhidroxidoldattal készített oldatát csepegtetjük és ugyanezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet metilénkloriddal kimerítően extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. A töluol-etilacetát eluálóelegy aranyat változtatjuk 4:1 aránytól 3:2 arányig. így először a tiszta transz-vegyületeü kapjuk, majd a cimvegyület cisz- és transz-izomerJének keverékét, végül a tiszta cisz-vegyületet. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgalatban, futtatószerként 2:3 arányú toluol-etllacetát elegyet alkalmazva a cisz-vegyület Rf értéke 0,31. atransz-vegyületé pedig 0,36· IR spektrum /CH9C1S/:abszorpciós sávok 2,95, i*6, 5,87, 8,65, 8,85 , 10,45/U-Sál. NMR-spektrumfCDCl^-ban/lOOMc, ppm-ben]: císz-vegyület:
6,2, 1H, széles /D20-val kicserélve/; 5,45, 1H, d/J = 5,5 Hz/;
3,5-3,9, 1H, m; 2,4 3H.s; 1,3, 3H,d; transz-vegyület: 6,5, 1H, széles /DgO-val kicserélve/; 4,93; 1H, d/J 2,5 Hz/; 3,0-3,4, lH,m; 2,473H,g; 1,42, 3H,d. --------
2. példa
2-/4-acetiltio-3-metil-2-oxo-azetidinil/-2-hidroxi-ecet-j sav-p-nitrobenzilészter /racém cisz, transz-keverék
129 mg /0,81 mmol/ 4-acetiltio-3-metil-2-oxo-azetidlnhez /racém, cisz, transz-keverék/ szobahőmérsékleten 500 mg 2-etoXi-2hidroxiecetsav-p-nitrobenzilészter 10 ml toluol és 2,5 ml r dlmetllformamid elegyével készített oldatát adjuk. Frissen szár· ritott molekulaszüro hozzáadása után’ a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában. keverjük, először szobahőmérsékleten 15 órán at, majd 50°-on további 2 órán át. A molekulára zűrőt kiszűrjük, toluollal mossuk és a szürletet a mosófolyadékkal együtt csök-4 kentett nyomáson bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban szárítjuk és szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáló toluol-etilacetát elegy összetételét 9sl -tői 8:2-ig változtatjuk. A nem. reagált;2-etoxi-2-hidroxi-ecetsav-p-nitrobenzilészter eluálásá
-30182.017 után a cimvegyület cisz- és transz-izomerjének keverékét kapjuk, mely a következő fizikai-kémiai tulajdonságokkal rendelkezik; vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat, futtatószer toluol-etilacetát 2:3 elegy Rf : 0,38; IR-spektrum /CHpClp/í abszorpciós sávok: 2,85, 5,62, 5,7, 5,9, 6,2, 6,55, 7,4 és
8,25 /U-nál.
3· példa
2-/4-acetiltio-3-metil-2-oxo-l-azetidinil/-2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-p-nitrobenzil-észter /racém, cisz, transz-keverék/ a/ 225 mg 2-/4-acetiltio-3-metll-2-oxo-l-azetidinil/-2-hidroxi-ecetsav-p-nitrobenzilészter /racém cisz, transz-keverék/ 5 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát adjuk 1 g poli-Hünig-bázis 2,5 ml vízmentes dioxánnal készített és már 30 perce kevert oldatához. 0,175 ml tionilklorid 1,5 ml vízmentes dioxánnal készített oldatának hozzáadása után a reakcióelegyet 100 percen át keverjük szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában. A poli-Hünig-bazist szűrjük, dioxánnal mossuk és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers 2-/4-acetiltio-3-metil-2-oxo-l-azetidinil/-2-klórecetsav-p-nltrobenzilészter /racém cisz, transz-keverék/ vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban /toluol-etllacetát 2:3 rendszerben/ 0,62 Rf értéket mutat.
b/ A keletkezett nyers 2-/4-acetiltio-3-metil-2-oxo-l-azetldinil/-2-klóreoetsav-p-nitrobenzilésztert 12 ml vízmentes dioxánban oldjuk, 1 g poli-Hünig-bázist adunk hozzá, 30 percen át keverjük, 312 mg trifenilfoszfin hozzáadása után a keverést tovább folytatjuk 50°-on, nitrogénatmoszférában, 15 órán át. A poli-Hünig-bázist kiszűrjük, dioxánnal mossuk, majd a szürletet a mos ófolyadékkal együtt csökkentett nyomáson beparoljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva, eluálószerként toluol-etilacetát elegyet alkalmazva nyerjük a cimvegyület cisz, transz-keverékét. A termék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban, toluol-etllacetát 2:3 rendszerben 0,28 Rf értéket mutat; IR-spektrum /CH2C12/: abszorpciós sávok: 5,67, 5,9, 6,15, 6,55,
6,95, 7,4, 9,0 és 9,25 /u-nál.
4. példa
2,6-dimetil-2-penem-3-karbonsav-p-nitrobenzilészter /racém, cisz, transz-kever ék/
118 mg 2—/4-acetiltio-3-metil-2-oxo-l-azetidinil/-2-trifenil-foszforanilldén-ecetsav-p-nitrobenzilészter /racém cisz, transz-keverék/ 50 ml vízmentes toluollal készített oldatához katalitikus mennyiségű p-hidrokinont adunk és 48 órán át keverjük nitrogénatmoszférában 90°-on. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 19:1 arányú toluol-etilacetát elegyet alkalmazunk. így a cimvegyület cisz, transz-keverékét kapjuk /1:4/, sárgás szinü olajos anyag alakjában. t A termék vékonyretegkrómatográriás vizsgalatban, toluol-etilacetát 2:3 rendszerben 0,59 Rf értéket mutat. IR-spektrum
-31182.017 /CR2C12/x abszorpciós sávok: 5,6, 5,85, 6,3, 6,55, 7,4, 7,6,
8,3 és 9,25 zu-nál. NMR-apektru.ni £CDCl,-ban/100 Mc; ppm-benj:
8.4- 8,2, 2H, 7,75-7,76, 2H, m; 5,7-5,2, 3H, m; 4,1-3,6, 1H, m|
2.4- 2,43, 3H, 2s; 1,6-1,4, 3H, 2d.
5. példa
2,6-dimetil-2-penem-3~karbonsav /racém cisz, transz-keverék/ mg /0,14 mmól/ 2,6-dimetil-2-penem-3-karbonsav-p-nltrobenzilészter /1:4 arányú racém cisz, transz-keverék/ 3 ml vízmentes etilacetáttal készített oldatához 2 ml 0,2 molos vizes nátriumhidrogénkarbonátoldatot éa 100 ml 10 %-os palládiumszén katalizátort adunk, és normál nyomáson keverjük 40 percen át hidrogénatmoszférában. A reakcióelegyből a katalizátort diatomaföldön keresztül szűrjük ki, 0,2 molos nátriumhidrogénkarbonátoldattal és többször etilacetáttal mossuk. A vizes fázist metilénkloriddal mossuk, 5 %-os vizes citromsavoldattál megsavanyitjuk és metilénkloriddal kimerítően extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot nagy vákuumban szárítjuk. így a cimvegyület körülbelül 1:4 arányú cisz, transz-keverékét kapjuk. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, toluol-etilacetát-ecetsav 60:40:5 rendszerben 0,28 Rf értéket mutat.
IR-spektrum /CHgClg/: abszorpciós sávok: 3,5, 5,6, 5,95, 6,3 ju-nál. NMR-spektrum £[)MS0 d6/100 Mc; ppm-ben7 : 5,65, 1H, q;
3,3-3,9, 2H, m /+H20/; 2,28, 3H, s. A termék-olvadáspontja 119°.
6. példa
2,6-dimetil-2-penem-3-karbonsav nátriumsó /racém cisz, transz-keverék/ mg 2,6-dimetil-2-penem-3-karbonsavat egyenértéknyi mennyiségű vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal csökkentett nyomáson bepárolunk és nagy vákuumban szárítjuk.
7. példa
4-acetiltio-3-metil-2-oxo-azetidin /racém cisz, transzvegyület/ g 4-acetoxi-3-metll-azeüidin-2-on /előállítása a K. Clauss és munkatársai által a Lieb. Ληη. Chem. 19?4 539j he- lyen ismertetett eljárás szerint, melynek során a cisz- es transzizomer 3íl arányú racém keverékét kapjuk, az olvadáspont 5365°/ 5,16 ml víz és 1,25 ml aceton elegyével készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 1,5 ml tloecetsav
20,5 ml 1 n nátriumhidroxidoldattal készített oldatát csepegtetjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet kimerítően extraháljuk metilénkloriddal. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9íl arányú toluol-etilacetát elegyet alkalmazunk. így a cimvegyület csaknem tiszta transz izomerjét nyerjük.
-32182.017
A termék vékonyrétegkromabográf iás vizsgálatban, toluol-etil-acetát 2:3 rendszerben 0.38 Rf értéket mutat. IR-spektrum /CII2C12/: abszorpciós savók: 2,95, 5,6, 5,87, 7,37, 7,45, 8,62, 8,82 yu-nál.
NMR-spektrumj^CDCl^-ban/lOO Mo; ppm-ben} : 6,55, 1H, m/ D20-val kicserélve/; 4,9, 1Η». d, J = 2Hz, 3,35-3,05 1H, m; 2,38, 3H,s;
1,4, 3H, d, J = 7 Hz.
Továbbfolytatva az eluálást a cisz- és transz-izomer keveréke különíthető el.
8. példa
2-/4-acetiltio-3-met 11-2-oxo-l-azetidinil/-2'-hidr oxi-ecetsav-p-nitrobenzilészter /racém transz vegyület/
1,35 g /8,49 mmól/ 4-acetiltlo-3-metil-2-oxo-azetidinhez /racém transz vegyület/ 5 g 2-etoxi-2-hidroxiecetsav-p-nitrobenzilészter 100 ml toluol és 25 ml dimetilformamid elegyével készített oldatát adjuk szobahőmérsékleten. Frissen szárított molekulaszürő hozzáadása után a reakcióelegyet 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, majd 50°_on folytatjuk a keverést 2 órán át. A molekulaszürőt eltávolítjuk, toluollal mossuk, majd a szürletet és a mosófolyadékot együtt, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot nagy vákuumban szárítjuk és 100 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként toluol-etilacetát 9:1 arányú elegyet alkalmazunk. Először a változatlan 2-etoxl-2-hidroxiecetsav-p-nitrobenzilésztert eluáljuk, majd a clmvegyületet. A termék vekonyrétegkromatográfiás vizsgalatban,toluol-etilacetát 2:3 rendszerben 0,33 Rf értéket mutat.
IR-spektrum /CH2C12/: abszorpciós sávok: 2,85, 5,6, 5,7, 5,87,
6,2, 6,52, 7,4, 8,28, 9-9,2 /u-nál.
9. példa
2-/4-acetiltlo-3-metil-2-oxo-l-azetidinil/-2-trifenil-íoszforanilldén-ecetsav-p-nltrobenzilészter /racém transz vegyület / a/ 3 g 2-/4-acetiltio-3-metil-2-oxo-l-azetidinil/-2-hidroxiecetsav-p-nitrobenzilészter/racém transz vegyület/ 75 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát 13,5 poli-Hünig-bázis 35 ml vízmentes dioxánnal készített és már 30 perce kevert oldatához adjuk. 2,4 ml tionilklorid 22,4 ml vízmentes dioxánnal készített oldatának hozzáadása után a reakcióelegyet 100 percen át keverjük szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában. A poli-Hünig-bázist kiszűrjük, dioxánnal mossuk és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers 2-/4-acetiltio-3-metil-2-oxo-l-azetidinil/-2-klórecetsav-p-nitrobenzilészter, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, tolul-etilacetát 2:3 rendszerben 0,59 Rf értéket mutat.
b/ A keletkezett nyers 2-/4-acetiltio-3-metil-2-oxo-l-azetidinil/-2-klórecetsav-p-nitrobenzilészter 175 ml vízmentes dioxánban oldjuk, 13,5 g poli-Hünig-bázist adunk hozzá, majd 4,2 mg trifenilfoszfinnal keverjük 15 órán át, 50°-on, nitrogén33
-33182.017 atmoszférában. A poli-Hünig-bázist kiszűrjük, dióxánnal mossuk! majd a szürletet a mosófolyadékkal együtt pároljuk be csökkentett nyomáson. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol-etilacetát elegyet alkalmazunk. így a cimve4gyületet kapjuk, mely vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatban, toluol-etilacetat 2:3 rendszerben 0,24 Rf értéket mutat. IRspektrum: /CHgClg/:
abszorpciós sávok: 5,67, 5.9, 6,15, 6,55, 7,4 és 9,0 /u-nál.
10. példa
2,6-dimetil-2-penem-3-karbonsav-p-nitrobenzil-észter /racém transz vegyület/
363 mg 2-/4-acetiltio-3-metil-2-oxo~l-azetldlnil/-3-tri“ fenil-foszforanilidén-ecetsav-p-nitrobenzllészter /racém transz vegyület/ 180 ml vízmentes toluollal készített oldatához katalitikus mennyiségű p-hidrokínont adunk, majd 48 órán át keverjük nitrogénatmoszférában, 90°-on. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, maradékot 20 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol-etilacetát 19:1 arányú elegyet alkalmazunk. így a transz cimvegyületet kapjuk, sárga kristályos anyag alakjában, mely 141-143°-on olvad. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, toluol-etilacetát 2:3 rendszerben 0,6 Rí értéket mutat. IR-spektrum /C^Clg/: abszorpciós sávok: 3,4, 5,57, 5,82, 6,27, 6,55, 7,4, 7,6, 8,3 és 9,22 /u-nál.
NMR-spektrum /~CT)G1^ -ban/100Mo; ppm-ben^: 8,25-8,15, 2H, m; 7,65-7,56, 2H, m; 5,55-5,12, 3H, m+d /J = 1,5 Hz/; 3,9-3,6, 1H, m; 2,36, 3H, s; 1,5, 3H, d.
11. példa
2,6-dimetil-2-penem-3-karbonsav /racém transz vegyület/ mg /0,24 mmól/ 2,6-dimetll-2-penem-3-karbonsav-p-nltrobenzilészter /racém transz vegyület/ 5 ml vízmentes etilacetáttal készített oldatához 3 ml 0,2 n vizes nátriumhidrogénkarbonátoldatot és 150 mg 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk és normál nyomáson keverjük 5θ percen át hidrögénatmoszférában. A katalizátort diatomaföldön keresztül történő szűréssel távolitjuk el* 0,2 n nátriumhidrogénkarbonátoldattal és többször etilacetáttal mossuk. A vizes fázist metilénkloriddal mossuk, 5 %-os vizes citromsav-oldattal megsavanyitjuk, majd metilénkloriddal alaposan extraháljuk. Az egyesített szeirves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, majd nagy vákuumban szárítjuk. A keletkezett clmvegyület I19°-on olvad, bomlás közben. A vékonyrét egkrómatográfiás vizsgálat során, toluol-etllacetát-ecetsav 60:40:5 rendszerben 0,3 Rf értéket mutat. IR-spektrum /KBr/s abszorpciós sávok: 3,3-3,5, 5,62, 6,0, 6,35, 6,95, 7,55, 7,85 yu-nál.
NMR-spektrum /j)MSO d6/100 Mc; ppm-ben/: 5,38, 1H, d /j+,5 Hz/; 3,7, 1H, m;'3,4, 1H, m/ Do0-val kicserélve/; 2,28, 3H, s;
1,34, 3H, d. d
-34182.017
12. példa acetiltlo-3-lzopropil-2-oxo-azetldln /racém transz vegyület/
750 mg /4,38 mmól /4-acetoxi-3-lzo^ropil-azetidin-2-on /a cisz- és transz-izomer 1:3 arányú racém keveréke/ 3,6 ml viz éa 0.9 ml aceton elegyével készített oldatához szobahőmérsékleten és nitrogénatmoszférában 0,52 ml tioecetsav 7 ml 1 n nátrlumhidroxidoldattal készített oldatát csepegtetjük, majd szobahőmérsékleten keverjük 75 percen át. A reakcióelegyet metilénkloriddal alaposan extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriurnazulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 40 g szilikagélen kromatografáljuk, elualóazerként 4:1 arányú toluol-eüllacetát elegyet alkalmazunk, így a cimvegyületet kapjuk, mely vékonyrétegkromatográf iás vizsgalatban, toluol-etilacetát 2:3 rendszerben 0,4 Rf értéket mutat. IR-spektrum /CHpC^/: abszorpciós sávok: 2,95, 3,37, 5,62, 5,87, 8,8 /u-nál. NMR-spektrum £pDClyban/100 Mc; ppm-benj:
6,35, 1H, m/Dp0-val kicserélve/; 5,04, 1H, d /J = 2,5 Hz/; 3,0, 1H, m; 2,37, 3H, s; 2,1, 1H, m; 1,05, 3H, m.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a/ 172,28 g /216,5 ml; 2 mól/ izovalerilaldehld, 306 g /283 ml/ acetanhidrid es 24 g frissen olvasztott káliumacetat keverékét 17 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A lehűtött keveréket 5 %-os nátriumkarbonátoldattal mossuk, mig a szerves fázis kénhatása semleges nem lesz. Ezután vizzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és a keletkezett olajos anyagot desztilláljuk. így a 3-metil-l-butenilacetátot kapjuk /1:4 arányú cisz, transz-keverék/, mely 760 Hgmm nyomáson 135-140°-on forr.
b/ 12,8 g /0,1 mól/ 3-metil-l-butenil-acetát/ 1:4 arányú cisz, transzkeverék/ 40 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten és nitrogénatmoszférában 8,72 ml N-klórszulfonil-izocianát 10 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük. 4 óra múlva a reakcióelegyet lassan 10 ml víz, 45 g jég, 24 g nátriumhidrogénkarbonát es 8,3 g nátxiumsíulfát keverekere Öntjük, miközben a hőmérsékletet jég pótlólagos hozzáadásával 0-5°-on tartjuk. Körülbelül 30 perc múlva a szerves fázis kémhatása semleges lesz, ekkor elválasztjuk. A vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomásoh beparoljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol-etilacetát elegyet alkalmazunk, igy a 4-acetoxi-3-izopropil-azetldin-2-on cisz- és transz-lzomerjének körülbelül 1:3 arányú keverékét kapjuk. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, toluol-etilacetát 2:3 ron/ia-zörhon η χ η·ρ ár.+ráfcef; mutat. IR-spektrum /metilénkloridban/·;
, 7,32.8,1 és ppm-benj: 6,75 m/D?0-val· kicserélve/; 5,85, d, J = 4,5 Hz /cisz/ és 5,6, d, J =1,5 Hz /transz/, 1H; 3,03, 1H, m; 2,1, JH, 2s; 2,3-1,8, 1H, m; 1,1, 6H, m.
-35182.017
13. példa
2-/4-acetiltio-3~lzopropil-2-oxo-l-azetidinil/-2-hidroxl-ecetsav-p-nitrobenzilészter /racém transz vegyület/
616 mg /3,3 mmól/ 4-acetiltio-3-izopropll-2-oxo-azetidin /racém transz vegyület/ 48 ml toluol és 10,5 ml dimetilformamid elegyével készített oldatához szobahőmérsékleten 1,9 g 2-etoxi-2-hidroxiecetsav-p-nitrobenzilésztert adunk. Frissen szárított molekulaszürő hozzáadása után a reakcióelegyet 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten, nitrogénatmQszférában, majd a keverést 50°-on folytatjuk 2 órán át. A molekulaszürőt eltávolítjuk, toluollal mossuk és a szürletet a mosófolyadékkal együtt pároljuk be csökkentett nyomáson. A maradékot nagy vákuumban szárítjuk, majd 60 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol-etilacetát 9:1 arányú elegyet alkalmazva. így a változatlan 2-etoxi-2-hidroxiecetsav-p-nitrobenzilészterrel kissé szennyezett transz-clmvegyületet nyerjük, amely vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, toluol-etilacetát 2:3 rendszerben 0,4 és 0,37 Rf értéket mutat.
IR-spektrum /CH9C1O/: abszorpciós sávok: 5,62, 5,68, 6,55 és 7,42 /u-nál.
14. példa
2-/4-acetiltio-3-izopropil-2-oxo-l-azetidinil/-2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-p-nitrobenzil-észter /racém transz vegyület/ a/ 1,175 g 2-/4-acetiltlo-3-izopropil-2-oxo-l-azetidinil/ -2-hidroxlecetsav-p-nitrobenzilészter /racém transz vegyület/ 21 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát 3,8 g poli-Hünig-bázis 10 ml vízmentes dioxánnal készített és már 30 perce kevert oldatához adjuk. 067 ml tionilklorid 6,3 ml vízmentes dioxánnal készített oldatának hozzáadása után a reakcióelegyet 90 percen át keverjük nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten A poli-Hünig-bázist szűrjük, dioxánnal mossuk és a szürletet csökkentett nyomáson beparoljuk. A keletkezett nyers 2-/4-acetiltio-3-izopropil-2-oxo-l-azetidinil/-2-klórecetsav-p-nitrobenzllészter /racém transz vegyület/ tisztítása nélkül reagáltathatjuk a következő lépésben.
b/ A keletkezett nyers 2-/4-acetiltio-3-izopropil-2-oxoazetidinil/-2-klórecetsav-p-nitrobenzilésztert 50 ml vízmentes dioxánban oldjuk, 3,8 g poli-Hünig-bázist adunk hozzá és 30 percen át keverjük, majd a keverést 1,18 g trifenilfoszfin hozzáadása után 50 -on folytatjuk, nitrogén atmoszférában 15 órán át. A poli-Hünig-bázist kiszűrjük, dioxánnal mossuk» majd a szürletet a mosofolyadékkal együtt csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 60 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 7:3 arányú toluol-etilacetát elegyet alkalmazunk. így a cimvegyületet nyerjük, mely vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, toluol-etilacetát 2:3 rendszerben 0,25 Rf értéket múltat. IR-spektrum /CHpCl^/: abszorpciós sávok: 577, 5,9, 6,17, 6,55, 7,42 és 9,05 /U-nál.
15. példa
2-meti1-6-izopr opil-2-penem-3-kar b ons av-p-ni t r o-b en z ilészter /racém transz vegyület/
-36182.017
660 mg /2-/4-acetiltio-5-izopropil-2-oxo-l-azetidinil/~ -2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-p-nitrobenzilészter /racém transz vegyület/ J00 ml vízmentes toluollal készített oldatához katalitikus mennyiségű p-hidroklnont adunk és 48 órán át keverjük nitro^énatmoszférában 90°-on. Az oldószert csökkentett nyomáson leporoljuk és a maradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 19:1 arányú toluol-etilacetát elegyet alkalmazva. így a transz címvegyületet kapjuk, mely színtelen kristályos anyag és dimetlléter-metilénklorld elegyből történő átkristályosítás után 158-159°-on olvad. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, toluol-etilacetát 2:5 rendszerben 0,59 Rf értéket mutat. IR-spektrum /CHgClg/i abszorpciós sávok:
5,57, 5,82, 6,27, 6,55, 7,4 és 7,5 /u-nál. NMR-spektrum JgOCLj-ban/ΙΟΟΜο; ppm-benj: 8,5-8,2, 2H, m; 7,5-7,4, 2H, m; 5,75-5,1, 5H, m; 5,6-5,5, Hl, dd, J = 8 és 1,5 Hz; 2,55, 5H, s; 1,07, 6H, m.
16. példa
2-metil~6-izopropil-2-penem-5-karbonsav /racém transz vegyület/
100 mg 2-metil-6-izopropil-2-penem-5-karbonsav~p-nitrobenziléazter /racém transz vegyület/ 7 ml vízmentes etilacetáttal készített oldatához 4 ml 0,2 n vizes nátriumhidrogénkarbonátoldatot és 50 mg 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk és normál nyomáson, hidrogénatmoszférában 50 percen át keverjük. A reakcióelegyből a katalizátort diatómaföldon keresztül szűrjük ki, és 0,2 η nátrlumhiőrcgén karbonátoldattál és többször vízzel mossuk. A vizes fázist metilénkloriddal mossuk, 5 %-os vizes citromsavoldattal megsavanyítjuk és metilénkloriddal alaposan extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, raajd nagy vákuumban szárítjuk. A keletkezett cimvegyület 140-145°-on olvad /bomlás közben/, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, toluol-etil-acetát-ecetsav 60:40:5 rendszerben 0,57 Rí értéket mutat.
IR-spektrum /KBr/: abszorpciós sávok: 5,5, 5,62, 6,0, 6,55, 7,52, 7,8 és 8,0 /U-nál.
NMR-spektrum fpi.íSO d6/10CMc: ppm-ben”}: 5,52, 1H, d, J = 1,5 Hz; 5,56, 111+211^0, dd, J = 1,5 es 7,5 Hz; 2,26, 5H, s; 2,04, 1H, m; 1-0,9, 6H, m.
17· példa
4-acetilt;.o-5-benzil-2-oxo-azetidin /racém transz vegyület/
2,19 g /10 mmól/ 4-acetoxi-5-benzíl-azetidin-2-on/a ciszés transz-izomer 9sl5 arányú racém keveréke/ 10 ml dioxánnal készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában O$76 g /10 mmól/ tioecetsav 10 ml 1 n nátriumhidroxidoldattal készített oldatát csepegtetjük és szobahőmérsékleten keverjük 5 órán át. A reakcióelegyet metilénkloriddal alaposan extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszalfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Λ maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9il arányú toluol-etilacetát elegyet alkalmazunk. így a cimvegyület cisz- és transz-
-37182.017
-Izomerőének 2:10 arányú racém keverékét kapjuk, melyet metilénklorid-hexán elegyből kristályosítunk át -10ö-on, Így a tiszta transz izomert nyerjük, mely 42-43°-on olvad. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, toluol-etilacetát 1:1 rendszerben 0,52 Rf értéket mutat. IR-spektrum /CHOC1O/: abszorpciós sávok: 2,95, 5,55, 5,95, 7,40, 8,8 és 10f5 ^u-nál. NMR-spektrum /ÖDCl,-ban; ppm-beril: 7,24, 5H, m; 6,60, 1H, b; 4,99, 1H, d, J = 2pHz; 3,45, lH/dq, = 8 Hz, Jc = 2 Hz; 3,18, 1H, q, J. = 15 Hz, JG = 6 Hz; 3,00, 1H, q, J. = 15 Hz, jB - 8 Hz; 2,30, 3H s. ...... v ________________________________________________________2........................
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a/ 25 g /0,186 mól/ 3-fenil-p^opionaldehid, 50 ml acetanhidrid és 50 ml piridin keverékét 15 órán át keverjük 1QO°on, majd vizsugárazivattyus vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk, 5 %-os vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal és citromsavoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. így a 3-fenil-l-propenilacetátot /1:1 arányú cisz, transz-keverék/ kapjuk, mely 1 Hgmm nyomáson 61-65°-on forr. ' ''........ ............
b/ 17,6 g /0.1 mól/ 3-fenil-l-propenilacetát/l:l arányú cisz, transz-keverék/ és 14,15 g /0,1 mmól/ N-klórazulfonilizocianát 0 -on készített keverékét 6 órán át keverjük 10-15°on. A reakcióelegyet 100 ml hideg metilénkloriddal hígítjuk, és lassan 10 ml viz, 45 g jég, 24 g nátriumhldrogénkarbonát és 17 g nátriumszulfit keverékére öntjük. Szűrés után a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfát felett Szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljak. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, a toluol-etilacetát eluáló elegy arányát 9:1-től 8:2-ig változtatjuk. így a 4-acetoxi-3-benzil-azetldin-2-on cisz- és transz-izomerjének 9:13 arányú keverékét kapjuk, mely vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, toluol-etilacetát 1:1 rendszerben 0,5 Rf értéket mutat. IR-spektrum /metilénkloridban/: abszorpciós sávok: 2,95, 5.6, 5,75, 7,35, 8,15, 8,65, 9,6 ®s 10,25 λΐ-nál. NMR-spektrum {ÖDCl^/lOOMo; ppm-beöj: 2,04, s és 2,08 s, 3H; 2,95-3,15, 2H,m; 3?35-3,8, lH,m; 5,50, 06 H, d, J = 2Hz /transz/; 5,86, 04H, d, J = 4 Hz /cisz/, további jelek 6,80-7,45-nél.
18. példa
2-/4—acetiltio-3-benzil-2-oxo-1-azetidinil/-2-hidroxiecetaav-p-nitrobenzilészter /racém transz vegyület/
0,73 g /3,1 mmól/ 4-acetiltio-3-benzil-3-oxo-azetidin /racém transz vegyület/ 50 mljtoluol és 20 ml dimetilformamid elegyével készített oldatához szobahőmérsékletén 2'g 2-etoxi- ( -2-hidroxiecetsav-p-nitrobenzilésztejat adunk. Frissen szárítót^ molekul-aszürő hozzáadása után á reakcióelegyet egy éjszakán át’^ keverjük nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten, végül 2 órán át 50°-on. A molekulaszürőt kiszűrjük, toluollal mossuk és
-38182.017 a szürletet a mosófolyadékkal együtt csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot nagy vákuumban szárítjuk, majd szillkagéleó kromatografáljuk, miközben a toluol-etllacetat eluálóelegy arányát 9:1-től 4:1-ig változtatjuk. így kevés, változatlan 2-etoxi-2-hidroxiecetsav-p-nitrobenzileszterrel szennyezett transj-ciánvegyületet kapunk, mely vékonyrétegkromatográfiás vizagálatban, toluol-etllacetát 1:1 rendszerben 0,57 Rf értéket mutat. IR-spektrum /CH-Clp/: abszorpciós sávok: 2,85, 5,60, 5,70, 6,00, 6,20, 6,55, 7,40, 8,25, 9,00 és 11,75 /i-nál.
19· példa
2-/4-acetiltio-5-benzil-2-oxo-l-azetidinil/-2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-p-nltrobenzil-észter /racém transz vegyület/ a/ 1,5 g 2-/4-acetiltio-3-benzil-2-oxo-l-azetidlnil/-2-hidroxiecetsav-p-nltrobenzllészter /racém transz vegyület/ 20 ml vízmentes dioxánnal készített oldatához 6 g poli-Hünlg-bázist adunk. 1,5 ml tionilklorid 10 ml dioxánnal készített oldatának hozzácsepegtet ése után a reakcióelegyet 60 percen át keverjük szobahőmérsékletén, nitrogénatmoszférában. A poli-Hünlg-bázist kiszűrjük, dioxánnal mossuk és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A keletkezett nyers 2-/4-acetiltio-5-benzil-2-oxo-1-azetidinil/-2-klórecetsav-p-nitrobenz11észtert /racém transz vegyület/ tisztítás nélkül használhatjuk fel a következő lépésben.
b/ A nyers 2-/4-acetiltio-5-benzil-2-oxo-l-azetidinil/-2-klórecetsav-p-nitrobenzilésztert 20 ml vízmentes dioxánban oldjuk, 6 g pöli-Hünig-bázis hozzáadása után, 50 percen át, majd 1,5 g trifenilfoszfinnal egy éjszakán át keverjük 50°-on, nitrogénatmoszférában. A poli-Hüni^-bázist kiszűrjük, dioxánnal mossuk, majd a szürletet a mosofolyadékkal együtt pároljuk be csökkentett nyomáson. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluáló toluol-etilacetát elegy aranyát 9s1-től 1:1-ig változtatjuk, igy a transz-cim-vegyületet kapjuk. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgáintban, toluol-etilacetát 1:1 rendszerben 0,50 Rf értéket mutat; IR-spektrum /CH2C12/: abszorpciós sávok: 5,7, 5,9, 6,2, 6,55, 7,00, 7,42, 9,05 és 11,75 /u-nál.
20. példa
2-metil-6-benzil-2-penem-5-karbonsav-p-nitrobenzil-észter /racém transz vegyület/
0,90 g /1,5 mmól/ 2-/4-acetiltlo-5-benzÍl-2-oxo-l-azeti'dinilZ-Z-trifenil-foszforanilidén-p-nitrobenzilészter 50 ml 'Vízmentes toluollal készitett oldatához katalitikus mennyiségű p-hidrokinont adunk és két napon át keverjük 90°-on, nitrogénatmoszférában. Az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk éa ía maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9:1 arányú toluol-etilacetát elegyet alkalmazva. így a tranazycimvegyületet kapjuk, melyet metilén-klórid-dietiléter elegyéből átkrlstályositunk, igy olvadáspontja 182-185° lesz. A termék ‘vékonyrétegkromatograflás vizsgálatban toluol-etilacetát 1:1 rendszerben 0,85 Rf értéket mutat. IR-spektrum /CH2012/: ab-39182.017 szorpciós sávok: 5*60, 5,85, 6,30, 6,55, 7,4, 7,6, 8,25, 8,55,
9,25 és 11,70 /u-nal.
NMR-spektrum £0DCl,-ban/100 Mc; ppm-ben]: 2,36, 3H, s; 3,12, 1H, dd, JA = 14 Hz, JB = 9 Hz; 3,34, 1H, dd, JA = 14 Hz, Ιθ* 6 Hz; 4,03, 1H, dg, JB = 9 Hz, Jo = 6 Hz, Jp = 2Hz; 5,40, 1H, id, JD = 2 Hz; 5,25, 1H, d, J = 14 Hz; 5,45, 1H, d, J = 14 Hz; 7,30, 5H, m; 7,66, 2H, d, J = 9 Hz; 8,27, 2H, d, J = 9 Hz.
21. példa iét/
2-metil-6-benzll-2-penem-3-karbonsav /racém transz v egy űr200 mg 2-metll-6-benzll-2-penem-3-karbonsav-p-nitro-benzllészter /racém transz vegyület/ 12 ml vízmentes etilaoetáttal készített oldatához 8 ml 0,2 mólos vizes nátrlumhídrogénkarbonáto.ldatot és 400 mg 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk, majd normál nyomáson keverjük* hidrogénatmoszférában, 60 percen át. A reakcióelegyet diatómaföldön át szűrjük. A vizes fázist elválasztjuk, 5 %-os vizes cltromsavoldattal megsavanyitjuk és metilénkloriddal alaposan extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot nagy vákuumban szárítjuk· A keletkezett termék, mely a clmvegyület, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, toluol-etilacetát-ecetsav 60:40:5 rendszerben 0,31 Rf értéket mutat.
IR-spektrum /KBr/: abszorpciós sávok: 3,20-4,30 széles, 5,65, 6,0, 6,35, 6,9, 7,5, 7,9 és 8,2 /u-nál.
22. példa
4-etlltio-tiokarbonlltio-3-izopropil-2-oxo-azetldin /racém transz vegyület/
195 mg /1,14 mmól/ 4-aoetoxl-3-izopropil-azetldin-2-on /a cisz- és transz-izomer 1:3 arányú racém keveréke/ 1 ml víz és 0,2 ml aceton elegyével készített oldatához, Szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 230 mg káliumetiltritiokarbonát
1,5 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük, és szobahőmérsékleten 120 percen át keverjük. A reakcióelegyet alaposan extraháljuk metilénkloriddal. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 12 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol-etilacetát 9*1 arányú elegyet alkalmazunk. így a olmvegyületet kapjuk, mely 65-66°-on olvad. Vékonyrétegkrómatográf1as vizsgálatban, toluol-etilacetát 2:3 rendszerben 0,5 Rf éttér két mutat* IR-spektrum /CH2C1?/: abszorpciós sávok: 2,95, 3,37|
kicserélve/; 3,39, 2H, g: 3,05, 1H, m; 21,5, 1H, m; 1,38, 3H, t; 1,1, 6H, m.
23· példa
2-/4-etiltio-tiokarboniltio-3-izopropil-2-oxó-l-azetidinll/-2-hidroxleoetsav-p-nitrobenzllészter /racém transz vegyület/
-40182.017
137 mg /0,55 mmól/ 4-etiltio-tiobaroniltio-3-lzopropil-2-oxo-azetidin /racém transz vegyület/ 8 ml toluol és 2 ml dlmetllformamid elegyével készitett oldatához szobahőmérsékleten' 311 mg 2-etoxi-2-hidroxieoetsav-p-nitrobenzil-észtert adunk. Frissen szárított molekulaszürő hozzáadása után a reakcióelegyet 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, további 2 órán át pedig 50°-on folytatjuk a keverést. A molekulaszürőt kiszűrjük, toluollal mossuk, majd a szürletet a mosófolyadékkal együtt pároljuk be csökkentett nyomáson. A maradékot nagy vákuumban szárítjuk és 80 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9:1 arányú toluöl-etllacetát elegyet alkalmazva. így kevés változatlan 2-etoxi-2-hidroxiecetsav-p-nitrobenzllészterrel szennyezett transz-cimvegyületet kapunk, piely vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, toluol-etilacetát 2:3 rendszerben 0,4 Rf értéket mutat. IR-spektrum /CHgC^/: abszorpciós sávok: 5,62, 5,7, 6,55, 7,42, 8,2 és 9,2 /u-nál.
24. példa
2-/4-etiltiO“tiokarboniltio-3-izopropil-2-oxo-l-azetidinll/-2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-p-nitrobenzilészter /racém transz vegyület/
606 mg 2-/4-etiltio-tiokarboniltlo-3-izopropil-2-oxo-l-azetidinil/-2-hidroxiecetsav-p-nitrobenzilészter /racém transz vegyület/ 6 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készitett oldatát -15°-ra hütjük le és keverés közben 0,16 ml /2,23 mmól/ tionilkloridot, végül lassan 0,31 ml trietilamin 0.3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készitett oldatát adjuk hozza. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük 0°-on, 30 ml hideg metilénkloridot adunk hozzá, majd jéghideg 2 n sósavval mossuk. A szerves fázist vízzel addig mossuk, míg kémhatása semleges nem lesz, majd nátriumszUlfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A keletkezett nyers 2-/4-etiltio-tiokarboniltio-3-izopropil-2-oxo-l-azetidinil/-2-klórecetsav-p-nitrobenzilésztert 1,5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, 0,71 g trifenllfoszfint adunk hozzá és egy éjszakán át keverjük nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet metilénkloriddal hígítjuk, egymást követően telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal éa vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol-etilacetát 9:1 arányú elegyet alkalmazunk. így a cim-vegyületet kapjuk, mely vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, toluol-etilacetát 2:3 rendszerben 0,5 Rf értéket mutat.
IR-spektrum /CHgClzj/: abszorpciós sávok: 3,4, 5,7, 6,15, 6,55, 7,45, 9,05 éa 9,25 /u-nál.
25· példa ...... ......2-etiltio-6-izopropil-2-penem-3-karbonsav-p-nitrobenzilészter /racém transz vegyület/
600 mg /0,855 mmól/ 2-/4-etlltio-tiokarboniltio-3-izopropil-2-oxo-l-azetidlnil/-2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-p-nitrobenzilészter /racém transz vegyület/ 250 ml vízmentes 0xilollal készitett oldatához katalitikus mennyiségű p-hidroki41
-41182.017 nont adunk és nitrogénaümoszférában 48 órán át forraljuk viazszafolyatás közben. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot 35 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként to-, luol-etilacetát 19:1 arányú elegyet alkalmazunk. Dietiléter-me— tilénklorid elegyből történő átkristályosítás után a transzcimvegyületet kapjuk, színtelen kristályos anyag alakjában. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, toluol-etilaoetát 2:J rendszerben 0,62 Rf értéket mutat. IR-spektrum /CH?C1?/: abszorpciós sávok: 5,57, 5,9, 6,55, 7,4 és 7,52 yu-nál.
26. példa
2-etiltio-6-izopropil-2-penem-3-karbonsav /raoém transz vegyület/
100 mg 2-etlltio-6-izopropil-2-penem-3-karbonsav-p-nitrobenzllészter /racém transz vegyület / 6 ml vízmentes etilacetáttal készített oldatához 4 ml 0,2 n vizes nátriumhidrogénkarbonátoldatot és 150 mg 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk és normál nyomáson 240 percen át keverjük hidrogénatmoszférában. A katalizátort diatómaföldön át szűrve távolitju^ el, és 0,2 n nátriumhidrogénkarbonátoldattal, majd etilacetáttal többször utánamossuk. A vizes fázist metilénkloriddal mossuk, 5 %-os vizes citromsavoldattal megsavanyitjuk és metilénkloriddal alaposan extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot nagy vákuumban szárítjuk. így a clmvegyületet kapjuk, mely vékonyrétegkromatográfiás vizsgalatban, toluol-etilacetát-ecetsav 60:40:5 rendszerben 0,35 Rf értéket mutat, IR-spektrum /KBr/s abszorpciós sávok: 3,5, 5,62, 6,0,
6,75, 6,9, 7,52, 7,9, 8,15 és 8,9 /u-nál.
27· példa
6-diazo-penicllLánsav-metilészter
Hasonlóan a 2 305 972 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratban ismertetett eljáráshoz
10,1 g nyers 6 $-/N-nitrozo/-fenoxi-acetamido-penicillánsav-metilésztert /előállítását lásd a 3 880 837 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban/ 75 ml vízmentes kloroformban oldunk és 200 ml telitett vizes nátriuqi-hidrogénkarbonátoldat hozzáadása után 9 órán át keverjük 10-20°-on. A, kloroformos oldatot elválasztjuk, vizzel mossuk? nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson leporoljuk, szobahőmérsékleten a nyers diazo-vegyületet olajos anyag alakjában nyerjük. A termék tisztitás nélkül használható fel további reakciókban. IR-spektrum /metilénkloridban/: abszorpciós sávok: 3,40, 4,80, 5,55, 5,70, 6,23, 6,50, 6,68, 7,75, 8,22, 8,85, 10,6 és 11,42 χu-nal.
28. példa öO^me t oxi-pen i c illáns av-met i1és z t er g nyers 6-diazo-penicillánsav-metilészter 15 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához 5 ml metanolt és néhány csepp 30 %-os per klórsavat adunk és 15 percen át keverjük
-42182.017 szobahőmérsékleten. Λ reakcióelegyet 30 ml metilénkloriddal hígítjuk éa egymást követően vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal, vízzel éa nátriumkloridoldattál mossuk, nátriumszulfát; felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9:1 és 4:1 arányú toluol-étilacetát elegyet alkalmazunk. így kissé szennyezett cimvegyületet kapunk. IR-spektrum /metilénkloridban/: abszorpciós sávok: 3,40, 5,63, 5,70, 6,90, 7,30, 7,68, 8,25, 8,47, 8,90, 9,15, 9,70 és 9,86 yu-nál.
29· példa
6oCmetoxi-penicillánsav-metilészter-l-oxid
473 mg 6C<-metoxl-penicillánsav-metilészter 10 ml metilénkloriddal készített oldatát 0°-ra hütjük le és 334 mg m-klórperbenzoesavat adunk hozzá, majd a keletkezett szuszpenziót egy órán át keverjük 0°-on. Ezután 50 ml metilénkloriddal hígítjuk, kétszer vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal és vízzel mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 9:1 és 4:1 arányú toluol-etilacetát elegyet alkalmazunk. így a cimvegyületet kapjuk fehér poranyag alakjában. Egy kis mennyiséget dietiléter-pentán elegyből átkristályositva 121° olvadáspontu anyagot kapunk, = +281°+ 1°
IR-spektrum /metilénkloridban/: abszorpciós sávok: 3,40, 5,58, 5,70, 6,85, 6,97, 7,75, 8,20, 8,90 és 9,45 /u-nál.
30. példa
2- /V3S,4R/-4-/benztiazol-2-ilditio/-3-metoxl-2-oxo-azet i di n-1-il|-3-me t i 1 én-v a js av-me t i 1 és z t er
30? mg 6c4-metoxi-peniclllánsav-metllészter-l-oxidot 10 ml toluolban oldunk, 196,57 mg 2-merkapto-benztiazolt adunk hozzá és 90 percen át forraljuk visszafolyatás közben. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Toluol-etilacetát 9:1 arányú eleggyel eluálva a cimvegyületet kapjuk, színtelen olajos anyag alakjában. IR-spektrum /metilénkloridban/: abszorpciós sávok: 3,40, 5,62, 5,72, 6,68, 6,85, 7,02. 7,25, 7,50, 8,10, 8,20, 8,60, 8,95, 9,55, 9,92, 10,92 /ú-nal.
31. példa
2-//3S,4R/-4-/b en z t iaz ol-2-ildi t i o/-3-me t oxi-2-oxo-az etidin-l-iIT-3-nietil-krotonsav-metilészter
432 mg 2-P3S ,4R/-4-/benztiazol-2-ilditio/-3-metoxi-2-, -oxo-azetidin-l-117-3-metilén-vajsav-metilészter 25 ml metilénkloriddal késziteft oldatához 0,1 ml trietilamint adunk és szobahőmérsékleten keverjük 100 percen át. A reakcióelegyet metilénkloriddal hígítjuk, kétszer mossuk vizes citromsavoldattal és egyszer vízzel, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljak. A maradékot szilikagélen történő kromatografálássál tisztítjuk, eluálószerként 9:1 es 4:1 arányú toluol-etilacetát elegyet alkalmazunk. így a cimve43
-43182.017 gyületet kapjuk, színtelen olajos anyag alakjában. IR-spektrum /metilénkloridban/: abszorpciós sávok: 3,40, 5,63, 5,78, 6,85, 7,03, 7,23, 7,32, 8,0, 8,15, 8,87, 9,00, 9,25 és 9,92 /u-náí.
32. példa
2-//3S ,4R/—4-acetiltio-3-metoxi-2-oxo-azetidln-l-i^-3-metil-krotonsav-metilészter
372 mg 2-//3S,4R/-4-/benztiazol-2-ilditlo/-3-metoxi-2-oxo-azetldln-l-iJ7-3-metll-krotonsav-metllésztei! 10 ml dimetilformamiddal készített oldatát -20°-ra hütjük le és 2 g nátriumborhidrid 200 ml dimetilformamiddal készített oldatából 10 ml-t adunk hozzá, majd -20 -on keverjük 30 percen át. A reakcióelegyhez 5 ml frissen desztillált acetilbromidot adunk és 0 -on 110 percen át tovább keverjük. 150 ml benzollal hígítjuk., nátriumhidrogénkarbonátoldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson beparoljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9sl arányú toluol-etilacetát elegyet alkalmazunk. így a címvegyületet kapjuk halványsárga olajos anyag alakjában. IR-spektrum /metilénkloridban/: abszorpciós sávok: 3,40, 5,63, 5,77, 5,83, 6,10, 6,95, 7,20, 7,30, 7,70, 8,12, 8,90, 9,20, 9,90, 10,20, 10,50 és 11,83 yí-nál.
33. példa
2- //38,4R/-4-ac etilt!ο-3-me t oxi-2-oxo-azéti dln-l-ilJ-2-oxo-ecetsav-metilészter mg /0,31 mmól/ 2-Z/JS,4R/-4-acetiltio-3-metoxi-2-oxo-azetidin-l-in-3-metil-krotonsav-metilészter 5 ml etilacetáttal készített* és -30°-ra hütött oldatán keresztül egyenértéknyl mennyiségű ózont áramoltatunk. A reakcióelegyet 30 ml metilénkloriddal hígítjuk, és 2 percen át rázzuk 10 %-os vizes nátriumhidrogénszulfitoldattal. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumazalfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson beparoljuk. így a cimvegyületet kapjuk olajos anyag alakjában. IR-spektrum /metilénkloridban/: abszorpciós sávok: 3,40, 5,47, 5,67, 5,82, 6,97, 7,33, 8,10, 8,92, 9,88, 10,40 /i-nál.
A termék tisztítás nélkül használható a következő reakcióban.
34. példa /3S,4R/-4-acetiltio-3-metoxi-2-oxo-azetidin
71,20 mg 2-/73S,4R/-4-acetiltio-3-metoxi-2-oxo-azetidin-l-ilj-2-oxoecetsav-metilészter /nyerstermék/ 10 ml 1 %-os vizes metanollal készített oldatát egy éjszakája át keverjük szobahőmérsékletén. A reakcióelegyet metilénkloriddal higitjuk, vízzel mossak, nátriumszulfát felett Szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 9:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluálunk. így a cimvegyületet kapjuk. IR-spektrum /metilénkloridban/: abszorpciós sa-1 vök: 2,95, 3,40, 5,60, 5,88, 7,00, 7,37, 7,52, 8,25, 8,70, 8,85, 10,5, 12,15 /u-nál.
-44182.017
35. példa
2-//3S ,4R/-4-acetiltiö-3-metoxi-2-oxo-azetidin-l-if7-2-hidroxiecetsav-p-nltrobenzllészter
245 mg /3S ,4R/-4-acetiltio-3-metoxi-2-oxo-azetidin 8 ml toluol és 2 ml dimetilformamid elegyével készített oldatához 714 mg 2-etoxi-2-hidroxiecetsav-p-nitrobenzilésztert és 4 g AH-jelü molekűlaszürőt adunk, majd egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A molekulaszürőt kiszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot Szilikagélen kromatografáljuk. 9:1 és 4:1 arányú toluol-etllacetát eleggyel eluálva kevés glioxaláttal szennyezett cimvegyületet kapunk.
36. példa
2-//3S ,4R/-4-acetiltio-3-met;oxi-2-oxo-azetidln-l-il7-2-trifenil-íoszforanilidén-ecetsav-p-nltrobenzilészter a/ 2 g poll-Hünlg-bázis 8 ml dioxánnal készített szuszpenzióját 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd 382 mg 2-//3S ,4R/-4-acetiltlo-3-nietoxl-2-oxo-azetidin-l-117-2-hldroxieceí;sav-p-nitrobenzilészter 12 ml dioxánnal készített oldatát, végül lassan 0,54 ml tionllklorid 10 ml dioxánnal készített oldatát adjuk hozzá.
A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, a poli-Hünig-bázist kiszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen történő krómat0gráfálássál tisztítjuk. Eluálószérként 1:1 arányú toluol-etllacetát elegyet alkalmazunk. így a nyers 2-//3S ,4R/-4-acetiltio-3-πletoxl-2-oxo-azetidin-l-iI]-2-klórθcetsav-p-ni trobenzil-észtert kapjuk.
b/ 833 g 2-£73S,4B/-4-acetlltio-3-metoxl-2-oxo-azetidin-l-ilJ-2-klórecetsav-p-nitrobenzllészter 50 ml dioxánnal készített oldatához 812 g trifenilfoszfint és 3 g poli-Hünig-bázist adunk és egy éjszakán át keverjük 50°-on. A poli-Hünig-bázist kiszűrjük es a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerkéht toluol-etilacetát 9:1, 4:1 és 1:1 arányú elegyet alkalmazunk. így a cimvegyületet kapjuk. IR-spektrum /metilénkloridban/: abszorpciós sávok:'3,40, 5,67, 5,85, 6,15, 6,55, 5,97, 7,42, 8,0 és 9,03 yu-nál.
37· példa /5R,6S/-2-met i1-6-me toxi-2-penem-3-kar b ons av-p-n i tr obenzilészter
244 mg 2-/73S,4R/-4-acetiltio-3-metoxi-2-oxo-azetidin-l-il]-2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-p-nitrobenzilésztér ÍOCFml vízmentes toluollal készített oldatához katalitikus mennyiségű p-hldroklnont adunk és 32 órán át keverjük 90°-on, nitrogénatmoszférában. A toluolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 19:1 arányú toluol-etilacetát elegyet alkalmazva. így a cimvegyületet kapjuk szilárd fehér anyag alakjában. IR-spektrum /metilénkloridban/: abszorpciós sávok: 3,40, 5,55, 6,30, 6,55, 7,03, 7,42, 7,60, 8,20, 8,42, 8,60, 8,90, 9,20, 9,60 és 11,7 yű-nal. NMR-spektrum /CDCl^-ban/100 Mc; ppm-ben/: 8,22, 2H,d,
-45182.017
J = 8 Hz; 7,64, 2H, d, J = 8 Hz; 1H, d, J = 2 Hz; 5,35, 2H, AB; 4,91, Hl, d, J = 2 Hz; 3,57, 3H, 3; 2,37, 3H, a.
38. példa / 5R, 68/-2-me t11-6-met oxi-2-penem-3- karboné av mg /5R,6S/~2-metil-6-metoxl-2-penem~3-karbonsav-p-nitrobenzilészter 2 ml etilaoetát és 2 ml 2 mólos nátriumhidrogénkarbonátoldat elegyével készített oldatához 75 mg 10 %-oa palládium-szén katalizátort adunk és atmoszféra nyomáson, szobahőmérsékleten, 1,5 órán át hidrogénezzük. A hidrogénezett keveréket diatómaföldön át szűrjük, a szüredéket 1 ml 2 mólos vizes nátrlumhidrogénkarbonátoldattal és etilacetáttal mossuk. A szűrlétből a vizes fázist elválasztjuk, 0,1 mólos vizes citromsavoldattal megsavanyitjuk és többször extraháljuk metilénkloriddal. Az egyesitett metilénkloridos extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A keletkezett nyers vegyületet IR-apektruma /metilenkloridban/í abszorpciós sávok: 3,40, 5,57, 5,80, 5,95, 6,30, 7,00, 8,20 és 9,90 yu-nál.
39· példa
6bCfenoxi-acetoxl-penicilláns av-metilésztér
D.Hauser és H.P. Sigg által a Helv.Chim.Acta 50, 1327 /1967/ helyen ismertetett eljáráshoz hasonlóan_ 7,4 g /20,3 mmól/ 6&-/N-nitrozo/-fenoxi-acetamido-penicillánsav-metilészter /nyerstermék előállítása a 3 880 837 számú Ama: ikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetettek szerint/ 100 ml benzollal készített oldatát 3 órán át keverjük 50°-on, nitrogénatmoszférában. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljak, 9:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluálva. A keletkezett olajos terméket dietiléter-hexán eleevből átkristálizositva a clmvesyületet kaD.íuk.
lénkloridban/: abszorpciós sávok: 3.40, 5,6, 5,7, 6,25, 6,69, 7,17, 8,26, 8,55, 9,05 és 9,18 /u-nal.
40. példa 6oC-fenoxi-aoetoxi-penlcillánsav-metilészter-l-oxid
1,16 g /3,18 mmól/ 6o£-fenoxi-acetoxi-penicillánsav-metilészter 30 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához 0°on részletenként 1,1 g /egy egyenértéknyi mennyiségű/ 50 %-os m-klórperbenzoesavat adunk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 30 percen át keverjük 0°-on, majd metilénkloriddal, hígítjuk. Ezután egymást követően vizes nátriumhid rog én karbonátoldattal, vízzel és nátriumkloridoldattal mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, toluol-etilacetát 4:1 arányú eleggyel eluálva. így a cimvegyületet,kapjuk, habszerü anyag alakjában, mely vékonyrétegkromatográfias vizsgálatban, toluol-etilacetát 1:1 rendszerben 0,24 Rf értéket mutat. IRspektrum /metilénkloridban/: abszorpciós sávok: 3,33, 3,41,
5,57, 5,72, 6,27, 6,72, 7,0, 8,25, 8,6, 9,21 és 9,46 /u-nái.
-46182.017
41. példa
2-//3θ,4R/-4-/benztiazol-2-lldltÍo/-3-fenoxl-acetoxi~2-oxo-azetidin-l-iljf -3-metilén-va jsav-metilészter
1,01 g /2,65 mmól·/ 60<“fenoxi-acetoxi-peniclllán9av-metllészter—1-oxldot oldunk J0 ml toluolban, majd 445 mg /2.65 mmól/ 2-merkapto-benztiazollal 60 percen át forraljuk nitrogenatmoszférában, visszafolyatás közben. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztllláljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. TolUol-etilacetát 19:1 arányú eleggyel eluálva a cimvegyületet kapjuk, halvány barna olajos anyag alakjában. IR-spektrum /metilénkloridban/: abszorpciós sávok: 3,45, 5,62, 5,75, 6,27, 6,71, 6,89, 7,05, 7,30, 7,54, 7,68, 8,15, 8 55, 9,15, 9,35,
9,95 /u-nál·. A termék vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatban, toluoí-etilacetát 1:1 rendszerben 0,6? Rf értéket mutat.
42. példa
2-A3S ,4^'-4-benztiazol-2-ilditio/-3-f enoxi-acet oxl-2-oxo-azetidin-l-li]-3-metil-kr otor.sav-met ilészter
1,28 g /2,41 mmól/ 2-/73S,5F/—4—/benztiazol-2-ilditio/-3-fenoxi-acetoxl~2-oxo-azetidln-l-iÍJ-3-metllénvajsav-met 11észter 30 ml metilénkloriddal készített oldatához 0,4 ml tiretilamint adunk, és 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten. A reakeióelegyet 50 ml metilénkloriddal hígítjuk, egymás után 2 n sósavval, vízzel és nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagélen krómatográfáivá tisztítjuk, eluálószerként 19:1 arányú toluol-etilacetat elegyet alkalmazunk. így a clmvegyületet kapjuk, halványsáxga olajos anyag alakjában. IR-spektrum /metilén-kloridban/: abszorpciós sávok:
7,75, 8,20, 8,60, 9,27 és 9,96 /u-nál. A termék v ekonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, toluoí-etilacetát 1:1 rendszerben 0,61 Rf értéket mutat.
43. példa
2-//38,4R/-4-acetiltio-3-fenoxi-acetoxi-2-oxo-azetidin-1-11]-3-met11-kr otonsav-metilészter
687 mg /1,29 mmól/ 2-//3S, 4R/-4-benztiazol-2-ilditio/-3-fenoxi-acetoxi-2-oxo-azetidin-l-iíJ-3-metil-krotonsav-metilészter 14 ml dimetilformamiddal készített oldatát 76 mg /2 mmól/ nátr iumbórhidxid 10 ml dimetilformamiddal készített és -20 -ra hütött oldatához adjuk és 10 percen át'keverjük -20°-on. A re
percen át keverjük 0 -on. 400 ml benzollal hígítjuk, majd egymás után vizes nátr iumhi-drog én karbonát oldat tál, vízzel es natriumkloridoldattal mossuk, nátriumszülfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva, eluálószerként 19:1 arányú toluoí-etilacetát, elegyet alkalmazva nyerjük a cimvegyületet olajos anyag alakjában. Ezt szilikagél lemezeken tisztítjuk futtatószerként 4:1 arányú toluoí-etilacetát elegyet alkalmazunk. IR-spektrum /metilénkloridban/: abszorpciós sávok: 3,45, 5,63, 5,83, 6,27, 6,70, 7,00, 7,25, 7,35, 8,15, 8,58, 8,93, 9,20 /ú-nál. A termék
-47182.017 vékony!étegkrómatográfiás vizsgálatban, toluol-etilacetát 1:1 rendszerben 0,54 Rf értéket mutat.
44. példa
2-//JS,4R/-4-acetiltio-3-fenoxi-acetoxi~2-oxo~azetidin-l-iIJ-2-oxo-ecetsav-met ilésztér
170 mg /0,42 mmól/ 2-£/3S,4R/-4-acetiltio-3-fenoxl-acetoxi-2-oxo-azetidin-l-il7-3-metil-krotonsav-metilészter 5 ml etilacétáttal készített es -20°-ra hütött oldatán keresztül 4 egyenértéknyi mennyiségű ózont vezetünk. A reakcióelegyet 5 ml etilacetáttal hígítjuk és 10 %-os vizes nátrium-hidrogénszulfitoldattal erősen összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, és telitett nátrlumkloridoldattal mossuk^ nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepakoljuk. A keletkezett cimvegyület olajos anyag. IR-spektrum /metilenkloridban/: abszorpciós sávok: 3,38, 5,48, 5,63, 5,70, 5,83, 6,27^6,70, 7,00, 7,40, 8,07, 8,25, 8,63, 8,95 yU-nál. A keletkezett termék tisztítás nélkül használható fel a következő reakcióban.
45. példa /3S,4R/-4-ac e t iltiο-3-fen oxi-acet oxi-2-oxo-az etidin
129 mg /0,34 mmól·/ /3S,4R/-2-/4-acetiltio-3-fenoxi-acetoxi-2-oxo-azetidin-l-il/-2-oxo-ecetsav-metilészter /nyerstermék/ 10 ml 1 %-os vizes metanollal készített oldatát 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 50 ml metilénkloriddal higltjuk, egymás után vízzel és telített nátriumkloridoldattal mossuk, natriumszulfát felett számítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk,' eluálószerkent toluol-etilacetát 9zl arányú elegyet alkalmazunk, így a cimvegyületet kapjuk. IR-spektrum /metilenkloridban/: abszorpciós savok: 2,95, 5,45, 5,55, 5,60, 5,88, 6,25, 6,68, 8,33,
8,85 yi-nál. A termék vékonyréteg kromatográfiás vizsgálóban, toluol-et'ilacetát 1:1 rendszerben 0,36 Rf értéket mutat.
46. példa
2-^/38,4R/-4-aGetiltio-3-fenoxi-acetoxi-2-oxo-azetidin-1-11}-2-n.i djc oxi e cet s av-p-n i t r ob en z i 1 és z t er
283 mg /3S,4R/-4-acetiltio-3-metoxi-2-oxo-azetidln 8 ml toluol és 2 ml dimetilformamid elegyével készített oldatához 760 mg 2-etoxi-2-hidroxiecetsav-p-nitrobenzilésztert és 4 g A4 jelű molekulaszürőt adunk, majd egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A molekulaszürőt kiszűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen krómatografáljuk. 9tl és 4:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluálunk. így kevés glioxaláttal szennyezett cimvegyületet kapunk. ?
47. példa
2- £/3S,4R/-4—acetiltio-3-fenoxi-acetoxi-2-oxo-azetidin-l-iQ-2-trifenil-foazf oranilidén-ecetsav-p-nitorbenzilészter a/ 2 g poli-Hünig-bázis 8 ml dioxánnal készített szuszpenzióját 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd 962 mg 2-//3S ,4R/-4~acetiltio-3-fenoxi-acetoxi-2-oxo-azetidin-l-iíj[-*
-48182.017
-2-hidroxiecetsav-p-nitrobenziléazter 10 ml dioxánnal készített oldatát, végül lassan 0,38 ml tionilklorld 8 ml dioxánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékle-, ten 2 órán át keverjük? a poli-Hünig-bázist kiszűrjük éa a szüxletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen történő-krómatografálássál tisztítjuk, tpluol-etilacetát 1:1 a* rányu eleggyel eluálunk. így a nyers 2-L/3S,4R/-4-acetiltio-3-f enoxl-acetoxi-2-oso-azetidin-l-ilJ-2-klórecetsav-p-nitrobenzilésztert kapjuk.
b/ 960 mg 2-//3S,4R/-4-acetiltio-3-fenoxi-acetoxi-2-oxo-azetldin-l-ií/-2-klórecetsav-p-nitrobenzilésztér 40 ml dioxánnal készített oldatához 786 mg trifenilfoszfint éa 3 g poli-Hünig-bázist adunk és egy éjszakán át 50 -on keverjük nitrogén atmoszférában. A poli-Hünig-bázist szűréssel távolitjuk el és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot toluol-etilacetát 9:1. 4:1 és 1:1 arányú eleggyel eluálva szilikagélen kromatografaljuk. így a cimvegyületet kapjuk. IR-spektrum /metilénkloridban/: abszorpciós sávok: 5,7, 5,9, 6,17, 6,55, 7,45 /U-nál.
48. példa /5R,6S/-2-met il-6-fenoxi-acetoxl-2-penem-3-karbonsav-p-nitrobenzilésztér
- 285 mg 2- Í7?s ,4R/-4-ace t ilt i ο-3-f enoxi-ace toxi-2-oxo-azetidin-l-ilJ-2-trifenil-fősz fóranilidén-ecetsav—p-nitrobenzilészter 100 mi vízmentes toluollal készített oldatához katalitikus mennyiségű p-hidrokinont adunk éa 35 órán át keverjük 90°-on, nitrogénatmoszférában. A toluolt vákuumban lepároljuk éa a maradékot toluol-etilacetát 19:1 arányú eleggyel eluálva szillkagélen kromatografáljuk. A cimvegyületet olajos anyag alakjában nyerjük . IR-spektrum /metilénkloriában/: abszorpciós sávok: 5,55, 6,30, 6,55, 7,42 /(u-nál.
49· példa /5R, 6S/-2-metil-6-fenoxi-acetoxl-2-penem-3-karbonsav mg /5R,6S/-2-metil-6-fenoxi-acetoxi-2-penem-3-karbonsav-p-nitrobenzilészter 2 ml etilacetát és 2 ml 2 mólos nátriumhidrogénkarbonátoldat elegyével készített oldatát 75 mg 10 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében, atmoszféra nyomáson, szobahőmérsékleten, 1,5 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet 'diatómaföldön át szűrjük, a szüredeket 1 ml 2 mólos vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal és metilacetáttal mossuk. A szürletből a vizes fázist elválasztjuk. 0,1 mólos vizes citroma avoldattál megsavanyitjuk és többször extraháljuk metilénkloriddal. Az egyesitett metilénkloridős extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. IR-spektrum /etanolban/: abszorpciós sávok: 5,6 /i-nál UV-spektrum /etanolban/uA.max = 305 nm.
50. példa
6ot-metoxi»“penicillánsav-2,2,2-triklóretilészter-l-oxid g 60(-metoxi-penicillánsav-2.2,2-triklóretilészter /előállítása R.J. Giddins, D.I. Johns, es E.J. Thomas által a T.L.
-49182.017
II, 995, 1978, helyen ismertetett eljárás szerint/ 100 ml metilénklorid és 0,3 ml aceton elegyével készített oldatát -15°-ra hütjük le és 5 perc alatt 1 ml 40 %-os perecetsavat adunk hozzá, majd 15 percen át keverjük -15°-on. Végül a reakcióelegyhez 15 ml 0,1 n nátriurnazulfátoldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer mossuk jeges vizzel. Nátriumszulfát felett történő szárítás után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot éter-petroléter elegyből átkristályoa ltjuk. A keletkezett clmvegyület olvadáspontja 127-128°. IR-spektrum /metilénkloridban/: abszorpciós sávok: 3,41, 5,58, 5,65, 8,33, 8,47, 8,70, 9,48 /u-nál
51. példa
A-/3S,4R/-4-/benztiazol~l-ilditio/-3-metoxl-2-oxo-azetldin-l-ly-3-metilén-vajsav-2,2,2-triklóretil-észter g 6K-metoxi-penicillánsav-2,2,2-triklóretilészter-l-oxid 40 ml vízmentes toluollal készített oldatához 1,39 g 2-merkapto-benztiazolt adunk és 105 percen keresztül forraljuk visszafolyatás közben, nitrogénatmoszférában. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így a cimvegyületet kapjuk sárgás színű olajos anyag alakjában.
IR-spektrum /metilénkloridban/: abszorpciós sávok: 3,39, 5,60, 5,65, 6,85, 8,20, 8,62, 8,97, 9,35 és 9,95 /u-nál.
52. példa
2-Z/3S,4R/-4-/benztiazol-2-ilditio/-3-metoxl-2-oxo-azetidin- l-ilJ-3 -metil-krotonsav-2,2,2-triklóretil-észtér
4,17 g 2-//58,4R/-4-benztiazol-2-llditio/-3-metoxi-2-oxo-azetidin-l-ir7-3-nietilén-vajsav-2,2,2-triklóretilészter 75 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához 0°-on 0,78 ml trietilamint adunk és 15 percen át keverjük 0°-on. A reakcióelegyet egymás után 4 n foazforsavval, telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal és nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatográfáivá tisztítjuk. Eluálószerként toluolt és toluol-etilacetát 19í1 arányú elegyet alkalmazunk. A cimvegyületet olajos anyag alakjában nyerjük. IR-apektrum /metilénkloridban/: abszorpcióa savók: 3,39, 5,62, 5,76, θ,85, 7,04, 7,25, 7,85, 9,01, 9,48, 9,85, 9,95 /i-nál.
53· példa
2-//3θ, 4R/-4-acetiltio-3-metoxi-2-oxo-azetidin-l-i]J-3-me111-kr ot ons av-2,2,2-tr i klór et i1éa z ter
3,26 g 2-£73S,4R/-4-/benztiazol-2-ilditio/-3-metoxi-2-oxo-azetidin-l-ilj-3-metil-krotonsav-2,2,2-triklóretiléazter 36,3' ml ecetsavanhídrid és 12,4 ml ecetsav elegyével készített oldatát -15°-ra hütjük le és 1,7 g trifenilfoazfint adunk hozzá. A reakcióelegyet 75 percen át keverjük nitrogén atmoszférában. -15°-on, majd 24,8 ml piridint adunk hozzá. Még három órán at keverjük 0°-on, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a keletkezett maradékot szilikagélen történő kromatografálással tisztitjuk. Toluollal és tpluol-etilacetát 19íl arányú eleggyel elu-
-50182.017 álunk. IR-spektrum /metilénkloridban/: abszorpciós sávok: 3,401
5.63, 5,77, 5,80, 6,13, 7,25, 7,35, 8,26, 9,0, 9,52, 11,90 ,u-’ nal. ·
54. példa
2-PjS ,4R/-4-acetilt!ο-3-metoxi-2-oxo-azetidin-l-il7-2-oxo-ecetsav-2,2,2-triklóretilészter u
8,4 g 2-£73S,4R/-4-acetiltio-3-metoxi-2-oxo-azetidin-l-i]J ~3~met il-kr otonsav-2,2,2-triklóretilészter 765~ml metilacétáttal készített oldatát -30°-ia hütjük le és j egyenértéknyi' mennyiségű ózont áramoltatunk át rajta. Ezután a reakcióelegyet 15 percen át hagyjuk állni -30°-on, majd az ózonfelesléget nitrogén átáramoltatasával távolitjuk el. A reakcióelegyet ezután: 0°-on 10 %-os vizes nátrlumhidrogénszulfitoldattal, majd nátriumkloridoldattal mossuk. Elválasztás után az egyesitett vizes 1 fázisokat négyszer extraháljuk metilénkloriddal. Az egyesített metilénkloridős fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így a címvegyületet kapjuk olajos anyag alakjában.
IR-spektrum /metilénkloridban/: abszorpciós sávok: 3,39, 5,48, 5,63, 6,09, 6,94, 7,25, 7,38, 7,46, 8,23, 8,93, 9,90 és 11,83 /u-nál.
55· példa /38, 4R/-4-acetiltio-3-metoxi-2-oxo-azetidin a/ 1,52 g 2-£/3S,4R/-4-acetlltio-3-metoxi-2-oxo-azetldin-l-if]-2-oxo-eűetsav-2,2,2-triklóretilészter 290 ml metanol, 40 ml metilacetát és 5,9 ml viz elegyével készített oldatát 20 percen át forraljuk, nitrogén atmoszférában, visszafolyatás közben. Az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószérként toluol-etilacetát 3:1 elegyet alkalmazunk. így a címvegyületet nyerjük.
IR-spektrum /metilénkloridban/: abszorpciós savok: 2,95, 3,40,' 5,60, 5,88, 7,37, 7,52, 8,25, 8,70, 8,85, 10,5 és 12,12 /u-nál.
Ugyanezt a vegyületet a következőképpen is előállíthatjuk.
b/ 40 mg /38, 4R/-4-acetoxL-3-metoxi-2-oxo-azetidin/ előállítását lásd alább/ 1,5 ml 7 pH értékű foszfátpuffer és 0,1 ml dioxán elegyével készített oldatához 1^5 egyénértéknyi vizes nátriumtioacetátoldatot adunk és szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet metilénkloriddal extraháljuk, és az elválasztott szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. 3:1 arányu toluol-etilacetát eleggyel eluálunk. így a címvegyületet kapjuk, mely azonos az a/ pontban ismertetett eljárás szerint előállított termékkel. Az IR-spektrum szintén azonos az a/ pontban leírttal.
5G. példa
2-//33 , 4R/-4-acetiltio-3-;metoxi-2-oxo-azetidin-l-iÍ7-2-hidroxiecetsav-p-nitrobenzilészter
-51182.017
350 mg /3S,4R/-4-acetiltio-3-metoxi-2-oxo-azetidin 24 ml vízmentes toluol és 6 ml vízmentes dimetilformamid elegyével készített oldatához 1,15 g 2-etoxl-2-hldroxiecetsav-p-nltroben4· zilésztert és 4 g A4 jelű molekulaszüröt adunk, majd egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában. Ezután a molekulaszüröt kiszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Toluollal és toluoletilacetát 19:1 aranyu eleggyel eluálunk. így a cimvegyületet kapjuk. IR-spektrum /metilénkloriában/: abszorpciós sávok: 2,86, 3,39, 5,00, 5,08, 5,08, 6,21, 6,56, 7,41, 8,26, 9,01 és 11,70. /u-nál.
57· példa
2- //3S, 4R/-4-acetiltio-3-metoxi-2-oxo-azetidin-l- 117-2-klórecetsav-p-nitrobenzileszter
0,6 g 2-[/3S ,4R/-4-acetiltio-3-metoxi-2-oxo-azetidin-l-ilJ-2-hidroecetsav-p-nitrobenzilészter 7 ml vízmentes tetrahldrofuránnal készített oldatát -15°~ra hütjük le és 0,19 ml tionilkloridot adunk hozzá.
Ezután szintén -15°-on 0,37 ml trietilamín 0,4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá.A reakcióelegyet ezután egy órán át keverjük 0°-on, majd hideg metilénklor iddal hígítjuk és jéghideg 2 n sósavoldattal mossuk. A metilénkloridős fázist vízzel többször kirázzuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. IR-spektrum /metilénkloriában/: abszorpciós sávok: 3,41. 5,59, 5,65, 5,8θ, 6,21, 6,56, 7,41, 8,23, 8,55, 9,05, 10,5 és 11,76 yu-nál.
58. példa
2-//3S, 4R/—4-acetiltio-3-metoxi-2-oxo-azetidin-l-ií7-2— -trifenli-foszforanllidén-ecetsav-p-nitrobenzilésztér
0,63 g 2-//3S,4R/-4-acetiltio-3-metoxi-2-oxo-azetidin-1-iű -2-klorecetsav-p-nitrobenzilészter 1,8 ml vízmentes tét-, pahldrofuránnal készített oldatához 0,84 trlfenilfoszfint a-;
Junk és e^y éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet metilénkloriddal hígítjuk es jxideg, telitett, vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, pótlólag még vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így a nyers cimvegyületet kapjuk, melyet szilikagélen kromatográfáivá tiszti tünk.Toluol-etilacetát eleggyel eluálunk, melyben az alkotórészek arányát 19:1-től 3:1-ig változtatjuk. IR-spektrum /metilénkloridban/: abszorpciós sávok: 3,40, 5,67, 5,90, 6,20, 6,58, 7,46 és 9,05 /U-nál.
59· példa /5R,6S/-2-metil-6-metoxi-2-penem-3-karbonsav-p-nitrobenzilészter
74mg2-//3S,4R/-4-acetiltio-3-metoxi-2-oxo-azetidin-l-ijj-2-trifenil-fősz fóranilidén-ecetsav-p-nitrobenzilészter 30 ml vízmentes toluollal készített oldatához katalitikus meny52
-52182.017 nyiségü 3,5-di-terc-butil-4-hidroxitoluolt adunk éa 3 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A toluoit vákuumban lepároljuk éa a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 19:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluálva nyerjük a cimvegyületet, mely szilárd anyag. IR-spektrum /metilénkloridban/: abszorpciós sávok: 3,41, 5,θ0, 5,85, θ,63, 6,58, 7,41, 7,60, 8,23, 9,26 és
11,76 /u-nál.
60. példa
3-etil-4-/2-acetilamino~etiltio-tiokarboniltio/-2-oxo-azetidin /racém cisz, transz-keverék/ a/ 0,78 g /5 mmól/ 4-acetoxi-3-etil-azetidin-2-on/ a cisz- és transz-izomer 6:4 arányú racém keveréke/ 2 ml dioxánnal készített oldatához nitrogénatmoszférában 1,175 g kálium-/2-acetil-aminoetil/-tritiokarbonát 20 ml előre lehűtött, 7 pH értékű foszfátpuferrel készített oldatát csepegtetjük, majd 60 joercen át keverjük. A reakcióelegyet centrifugaijuk, a felül lévő tiszta oldatot dekantáljuk és az olajos maradékot metilénkloridban oldjuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot egyszer trituráljuk dietiléterrel, majd ebben az alakjában dolgozzuk fel. A termék vékonyréteg kromatográfiás vizsgalatban, etilacetát rendszerben 0,16 Rf értékét mutat. IR-spektrum /CH^Clg/: abszorpciós sávok: 2,92, 2,97, 5,63, 5,97, 6,62, 9,35 és 12,34 '/U-nál.
A két kiindulási anyagot, azaz a cisz- és txanszizomer keverékét a következőképpen állíthatjuk elő:
b/ 34,5 g /0,302 mól/ 1-butenilacetát ^5 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához keverés közben, -100-on, 30 perc alatt 42,7 g /23,6 ml, 0,302 mól/ N-klórszulfonil-izocianátot csepegtetünk. A reakcióelegyet további 4 órán át keverjük 0°-on, majd 50 ml előre lehűtött metilénkloriddal higitjuk és 32 ml víz, 144 g jég, 113 g náüriumhldrogénkarbonát es 38,2 g vízmentes nátriumazulfit keverékére öntjük. A hidrolízis ideje alatt a hőmérsékletet külső hűtéssel 0°-on tartjuk. Mikor a szerves fázis pH-ja már nem savas, a reakcióelegyet 100 ml dietiléterrel hígítjuk és Celiten át szűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist háromszor 400-400 ml dietiléterrel extraháljuk* a szerves fázisokat egyesitjük, szárítjuk és vákuumban bepakoljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 2:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluálva a cisz- és transz-4-acetoxi-3-etil-azetidin-2-on 6:4 arányú racém keverékét kapjuk olajos anyag alakjában. IR-spektrum /CH2C12/: abszorpciós sávok: 2,94, 5,60, 5,75, 7,35, 8,06 és'8,85 /i-nál.
c/ 1,708 g /14,35 mmól/ 2-acetil-amlnoetll-merkaptán 2 ml vízmentes etanollal készített oldatát fél óra alatt, keverés és 10-15-ra történő hűtés közben 0*80 g /14,25 mmol/ káliumhidroxid 5 ml vízmentes etanollal készített oldatához csepegtetjük. Tovább fél óra múlva a reakcióelegyhez 1,09 g /1-4*35 mmol/ széndiszulfid 3 ml vízmentes etanollal készített oldatát öntjük. Eközben a hőmérsékletet 10-15°-on tartjuk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 20 percen át jéggel hütjük. A keletkezett sárga kristályos anyagot szür53
-53182.017 jük, egyszer mossuk vízmentes etanollal, Így a kálium-/2-acetll-etilamino/-tritiokarbonátot kapjuk, mely 171-174°-on olvad. IRspektrum /KBr/: abszorpciós sávok: 2,95, 6,18, 6,50, 7,00, 7,32, 7,43, 7,79, 8,33, 9,09 és 11,83 /u-nál.
. 61. példa
2-^3-etil-4-/2-acetil-amlnoetiltio-tiokarbonlItlo/~2-oxo-azetidln-l-il·J-2-hidroxiecetsav-p-nitro-beΩzil·észteI /racém cisz, transz-keverék/
3,30 g /11 mmól/ 3®til-4-/2-acetll-aminoetiltio-tiokarbonlltio-2-oxo-azetidin/racém cisz, transz-vegyület/ 120 ml toluol és 32 ml dimetilformamid elegyével készitett oldatához
4,20 g /16,5 mmól/ 2-etoxi-2-hidroxiecetsav-p-nitrobenzllésztejt adunk szobahőmérsékleten. Frissen szárított molekulaszürő hozzáadása után 3 órán át.keverjük szintén szobahőfokoh. Ezután a molekulaszürőt kiszűrjük, 20 ml toluollal mossuk és a szürletet a mosófolyadékkal együtt csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot nagy vákuumban szárítjuk, majd a nem reagált 2-etoxi-2-hidroecetsav-p-nitro-benzilészter eltávolítása céljából dietiléterrel· trituráljuk. így a cimvegyületet kapjuk, mely vékonyrét e^kromatográfiás vizsgálatban, etilacetát rendszerben 0,16 Rf értékét mutat. IR-spektrum /GH9G19/: abszorpciós sávok: 2,86, 2,92, 3,03, 5,65, 5,71, 5,97, 6,98/7,41 és 8,37
62. példa
2-Í3“θtil“4-/2-acetil·-aminoetil·tio-tiokarbonil·tio/-2-oxo-l-azetidinií}-2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-p-nitrobenzilészter /racém cisz, transzvegyület/
5,52 g /11 mmól/ 2-/3-etil-4-/2-acetil-amínoetil-tio-tiokarboniltio/-2-oxo-l-azetidiniÍJ-2-hidroxiecetsav-p-nitrobenzilészter /racém cisz, transz-vegyület/ 30 ml vízmentes tetrahidroíuránnal készitett oldatát -15°-xa hütjük le és keverés, közben 1,02 ml /14 mmól/ tionilkloridőt, majd 1,95 ml /14 mmól/ trietilamint adunk lassan hozzá. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük 0-on, 150 ml metilénkloriddal hígítjuk és jéghideg 1 n sósavval mossuk. A keletkezett nyers 2-£3-etil-4-/-acetil-aminoetiltio-tio-karboniltio/-2-oxo-l-azetidinil7-2-klórecetsav-p-nitrobenzil-észtert 3 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk», 6 g trifenilfoszfint adunk hozzá és 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 200 ml metilénkloriddal hígítjuk, telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Etilacetáttal eluálunk, igy a cimvegyületet kapjuk, mely vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, etilacetát rendszerben 0,19 Rf értéket mutat. IR-spektrum /CH9C1O/: abszorpciós sávok: 2.93, 5,70, 5,97* 6,17, 6,58, 6,99, 7,00/8,07, 8,33 és 9,39 /i-nál.
63. példa
2-/2-ac éti1-ami noet i11 i 0/-6-éti1-2-pen em-3-kar b ons av-p-nitrobenzilészter /racém cisz és transz-vegyület/
1,75 g /2,34 mmól/ 2-/3-etil-4-/2-acetil-aminoetiltio-tiokarboniltio/-2-oxo-l-azet idinilj-2-trifenil-foszfor-anili-
-54182.017 dén-ecetsav-p-nitrobenzilészter /racém cisz, transzvegyület/ 1500 ml vízmentes o-xilollal készített oldatához katalitikus mennyiségű hldroklnont adunk éa 7 órán át forraljuk visszafolyítás közben. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, etilacetáttal eluálunk. így a cimvegyület cisz- és transz-izomerjének keverékét kapjuk»
Preparatív vékonyrétegkromatográfiat /szilikagélen, metll-lzobutilketon rendszerben/ és oszlopkromatográfiát /szilikagélen etilacetáttal eluálva/ kombinálva a cisz- és a transzcimvegyületeket kaphatjuk.
Clsz-vegyület: olvadáspont 141-142° /metilénklorid-dietiléter elegyből történő átkristályosítás után/, vékonyrétegkrómatográf fiás vizsgálatban, metil-izobutilketon rendszerben 0,62 Rf értéket mutat; IR-spektrum /0Η9019/: abszorpciós sávok: 2,93, 5,62, 5,98, 6,60, 7,46, 7,577 8^44 és 9,09 /i-nál.
Transz vegyület: olvadáspont 132-135° /metllénklorid-dietilétei elegyből történő átkristályosítás után/, vékonyrétegkrómatográ4 fiás vizsgálatban, metil-izobutilketon rendszerben 0,56 Rf értéket mutat; IR-spektrum /CHgClg/: abszorpciós sávok: 2,92, 5,62, 5,96, 6,58, 7,44, 7,58, 8,40 és 9,01 /u-nál.
64. példa
2- /2-acetilamino-etiltio/-6-etil-2-penem-3-karbonsav /racém-cisz, és transz-vegyület/ a/ 100 mg /0,22 mmól/ 2-/2-acetilamino-etiltio/-6-etll-2-penem-3-karbonsav-p-nitrobenzllészter /racém ciszvegyület/ 6 ml vízmentes etilacetáttal készített oldatához 4 ml 0,2 n vizes nátriumhidrogénkarbonátoldatot és 200 mg 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk és normál nyomáson 60 percen át keverjük hidrogén atmoszférában. A reakcióelegyet diatómaföldön át szűrjük, A vizes fázist elválasztjuk, 5 %-os vizes cltromsavoldattal megsavanyitjuk és metilénkloriddal alaposan extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot nagyvákuumban szárítjuk. A keletkezett cisz-cimvegyület olvadáspontja 153-154° /metilénklorid-dietiléter elegyből történő átkrlstalyositás után/. IR-spektrum /KBr/: abszorpciós sávok: 3,08, 3,22, 3,39,. 3,42, 3,50, 3,77, 4,08, 5,67, 6,06, 6,21,
6,35, 6,75, 7,04, 7,69, 7,93, 8,27, 9,01, 9,62 és 14,38 /u-nál* b/ Ugyanilyen módszerrel, 100 mg 2-/2-acetilamino-etiltio/-6-etil-2-penem-3-karbonsav-p-nitrobenzilésztérből /racém transz-vegyület/ kiindulva a transz-clmvegyületet kapjuk: IRspektrum /KBr/: abszorpciós sávok: 3,01, 3,39, 3,44, 5,68, 6,10, 6,85, 7,75, 8,16, 8,47 és 8,93 /U-nál.
65· példa
3- etil-4-/4-p-nitrobenziloxi-karbonilamlno-butiriltio/-2-oxo-azetidin /1:4 arányú racém cisz, transz-vegyület/
3.24 g /20 mmól/ 3-6til-4-acetoxiazetidin-2-on /1:4 arányú racém cisz, transz-vegyület/ 50 ml dioxánnal készített és előre lehűtött oldatához 7,95 g /26,7 mmól/ 4-p-nitorbenziloxikarbonilamino tiovajsav 26,7 ml 1 n nátriumhidroxidoldattal hidegen készített oldatát csepegtetjük és 2 órán át keverjük szo
-55182.017 hahóméraékleten. A reakcióelegyet metilénkloriddal alaposan extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 9:1, 4:1 és 1:1 arányú toluoletilacetát eleggyel eluálva kapjuk a cimvegyületet. A termék vékanyrétegkromatográfiás vizsgalatban, toluol-etilacetát 1:1 rendszerben 0,10 Rf értéket mutat. IR-spektrum /CHpCl?/: abszorpciós sávok: 2,81, 2,92, 5,66, 5,81, 5,94, 6,58, 7,52 és
8,20 ,/i-nál.
A kiindulási anyagként alkalmazott tiokarbönsávat akö-’ vetkezőképpen állítjuk elő,:
a/ 10,30 g /0,1 mmól/ 4-aminovajsav 300 ml 1 n nátriumhidroxldoldattal készített oldatához 20 perc alatt, jéggel történő hűtés közben 25,97 g /0?12 mmól/ p-nitXobenzil-klorforimát 100 ml vízmentes dioxánnal keszitett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, etilacetáttal mossuk, majd 2 n sósavval megsavanyitjuk. A kicsapódó
4-p-nitrobenzil-oxikarbonil-amlnovajsavat szűrjük és etilacetátból átkristályositjuk. Olvadáspontja 145-146°.
b/ 2,82 g /10 mmól/ 4-p-nitrobenzil-oxikarbonil-amino-vajsav 50 ml vízmentes metilénkloriddal készített és -10 -ra hütött oldatához 2,2 g /20 mmól/ trietilamint és 1,4 ml /10 mmól/ izobutilkloroformát 20 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük egymás után. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, majd két órán át erős áramban kénhidrogént vezetünk rajta keresztül. 2 n kénsavval savanyítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A keletkezett 4-p-nitrobenzil-oxikarbonilamlno-tiovajsavat tisztítás nélkül dolgozhatjuk fel.
66. példa
2-/^-et il-4-/4-p-nltr oben z i1-oxi karbon i1-aminob Utirlltio/-2-oxo-l-azetidlnirj-2-hidroxlecetsav-p-nitrobenzil-észter /racém cisz, tranaz-vegyület/
6,50 g /16,45 mmól/ 3-atil-4-/4-p-nltrobenzil-oxi-karbonil-aminobutiriltio/-2-oxo-azetidint /racém cisz, transzvegyület/ és 8,41 g 2-etoxi-2~hidroxi ecetsav-p-nitrobenzil-észtert oldunk 160 ml toluol és 40 ml dimetilformamid elegyében, szobaihőmérsékleten. 15 g frissen szárított molekulaszürőt adunk hozzá és 3 órán at keverjük szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában. A molekulaazürot kiszűrjük éa 1:4 aranya dimetilformamiá-toluol eleggyel mossuk. A szürletet csökkentett nyomáson bepá* roljuk, nagy vákuumban szárítjuk és á maradékot a nem reagált 2-etoxi-2-hidroxiecetsav-p-nitrobenzilészter eltávolítása céljából dietiléterrel digeráljuk. A nyers cimvegyülst vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, toluol-etilacetát 1:1 rendszerben' 0,1 Rf értéket mutat. IR-spektrum /GH^Gl^/t-abszorpciós sávok: 2,83, 2,90, 5,67, 5,75, 5,80, 5,99, 6,58, 7,52, 8,26 és 9,52 yü-nál.
67. példa
2-/3-etil-4-/4-p-nitrobenzil-oxikarbonil-aminobutiril-tio/-2-oxo-l-azetidinilJ-2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-p-nitrobenzilészter /racém cisz, transz-vegyület/
-56182.017
10.40 g /17,2 mmól/ 2-/3-etil-4-/4—p-nitrobenzil-oxi-kar-i·bonll-aminob utir iltio/-2-oxo-l-azetidlniI] -2-hidr oxlecetsav-p-nitrobenzilészter 40 ml vízmentes dioxármal készített oldatához -15°-on egymás után 5,06 ml /42 mmól/ tionilkloridőt és
5,85 ml /42 mmól/ trietílamlnt csepegtetünk. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük nitrogén atmoszférában 0°-on, majd 200 metilén-kloriddal hígítjuk es lehűtött 1 n sósavval mossuk. A szerves fázist szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.
b/ A keletkezett nyers 2-/3-etll-4-/4-zp-nitrobenzil-oxikarbonil-aminobutiriltio/-2-oxo-l-azetidinilj -2-klórecetsav-p-nitrobenzllésztert kis mennyiségű tetrahidrofuránban oldjuk, 9 g trifenilfoszfint adunk hozzá és egy éjszakán át keverjük, nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 250 ml metilénklor iában hígítjuk, telitett vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 1:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluálunk, igy a cimvegyületet kapjuk. A termék vékonyrétegkromatográfias vizsgálatban, toluol-etilacetát 1:1 rendszerben 0,05 Rf értéket mutat. IR-spektrum /CH^Clg/: abszorpciós sávok: 2,90, 5,75, 5,80, 5,94,
6,58, 7,52, 8,20 és 9,25 /u-nál.
68. példa
6-etil-2-/5-p-nitrobenzil-oxikarbonil-aminopropll/-2-penem-3-karbonsav-p-nitrobenzilészter /racém cisz, transz-vegyület/
5.40 g /6,56 mmól/ 2-Z? -étil-4-/4-p-n itrobenzi1-oxi-karbont 1-aminob utir iltlo/-2-oxo-l-aze tidinilJ-2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-p-nitrobenzileszter /racem cisz, transz-vegyulet/ 1500 ml vízmentes toluollal készített oldatához katalitikus mennyiségű hidrokinont adunk és nitrogénatmoszférában keverjük 100 -on. 20 órán át. Az oldószert csökkentett nyomáson leparoljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 4:1 a· rányu toluol-etilacetát eleggyel eluálunk. így a cimvegyület cisz- és transz-izomerjenek 1:10 arányú keverékét kapjuk, mely vékonyrétegkrömatográfíás vizsgálatban, toluol-etilacetát 1:1 rendszerben 0,22 Rf értéket mutat. IR-spektrum /CHgClg/í abszorpciós sávok: 2,90, 5,62, 5,θ1, 5,θ5, 7,52, 7,8?, 8,20 Álnál·. Ismételt kr ómat ograf álás sál a cisz- és transz-vegyüleíet tiszta alakban nyerhetjük.
69» példa
6-etil-2-/3-aminopropil/-2-penem-5-karbonsav /racém cisz, transz-vegyület/ g /5,5 mmól/ 6-etil-2-/5-p-nitrobenzil-oxikarbonil-amlnopropll/-2-penem-5-karbonsav-p-nitrobenzilészter /racém cisz, transz-vegyület/ 600 ml dioxán, 550 ml etanol és 600 ml víz elegyével készített oldatához 2 g dinátriumhidrogénfoszfátot és 4 g 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk és normál nyomáson egy órán át keverjük hidrogénatmoszférában. A reakcióelegyből a katalizátort diatómaföldön át történő szűréssel eltávolítjuk. A szürletet háromszor 1500 ml etilacetáttal mossuk, majd liofilizáljuk. A liofilizátumot kétszer kromatografáljuk
-57182.017 szililezett szilikagélen /vékonyréteg lapok, ANTEC-GEL, UP~C12/. Futtatószerként 9:1 arányú vlz-acetonitrll rendszert alkalmazunk, igy a clmvegyület cisz- és transz-izomer jenek körülbelül lílO aranyu keverékét kapjuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban /ANTEO-GEL UP-Cy2/ viz-acetonitril 9:1 rendszerben 0,55 Rf értéket mutat. IR-spektrum /KBr/: abszorpciós sávok: 2,94, 3,39, 5,68, 6,41, 7,55, 7,81, 8,95, 12,82 és 14,28 /U-nál.
Abban az esetben, ha kiindulási anyagként tiszta ciszilletve transz-vegyületet'alkalmazunk, a tiszta cisz- illetve transz vegyülethez jutunk.
70. példa
2-^5θ,4δ/- és /5S,4R/-í|—acetoxi-5-metoxl-2-oxo-azetidin-1-11/-5-me ti 1 én-vaj sav- ^-tri klór etilészter
200 mg /6S/-6-mefaoxi-penicillánsav-^,^r,^-triklóretil-észter-l-oxidot reagáltatunk 15 ml vízmentes benzolban 0,114 ml jégecettel és 0,35 ml trimetilfoszfittál, majd 7 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Az oldószert csökkentett nyomáson leporoljuk és a maradékot szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk. 19:1 és 9:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluálunk.
A cimvegyületeket Így elválaszthatjuk. IR-spektrum /metilénkloridban/: abszorpciós sávok: /3S, 4R/-izomer /transzvegyület/; 5,42, 5,62, 5,68, 7,25, 7,35, 8,26, 9,01, 10,93, 11,83/λ; /38, 4S/-izomer /cisz-vegyület/: 3,42, 5,61, 5,7, 7,25, 7,35, 8,21, 9,61, 10,93 /U-nál. A cisz- és transz-vegyület aránya körülbelül 1:1.
71. példa
2-Z/3S, 4S/- és /3S,4R/-4-acetoxi-3-metoxl-2-oxo-azetidin-1-i1/- 5-me til-krotonsav- w -triklóretilészter
0,93 g 2-^7jS,4S/~ és /53,4R/-4-acetoxi-3-metoxi-2-oxo-azet;idin-l-ir7-y3-metilén-vajgav“4,$,4-trlklóretilészter 60 ml vízmentes metilénkloriddal készíteti; oldatát 0°-ra hütjük le és 10 percen át keverjük 0,33 ml trietilaminnal. A reakcióelegyet ezután egymást követően 4 n foszforsavval, telitett vizes nátriumhidrogenkarbonátoldattal és vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. IRspektrum /metilénkloridban/: abszorpciós sávok: 5,41, 5,60, 5,73, 6,13, 7,19, 7,33, 8,26, 9,09, 9,57, 10,64, 10,87 és 12,19 ^U-nal.
72. példa
2- . 4S/- és /5S , 4R/-4-acetoxi-5-metoxi-2-oxo-azetidin-1- if/-2-oxo-ecetsav triklóretilésztér
0,91 g 2t£73S,4S/- és /3S,4R/-4-acetoxi-3-metoxi-2-oxo-azet idin-l-ilj-3-metil-krotonsav-4,4,^-triklóretilésztér 120 ml ecetsavmetilészterrel készítettoldatát -30°-ra hütjük le és 5 egyenértéknyi mennyiségű ózont vezetünk át az oldaton. Ezután a reakcióelegyet 15 percen át hagyjuk állni -50°-on, majd
-58182.017 az ózonfelesleget nitrogén átáramoitatásával távolítjuk el. 0°-on 10 %-os vizes nátriumszulfitoldattal és nátriumkloridoldattal mossak. Az egyesített vizes oldatokat háromszor extra- ; háljuk ecetsavmetileszterrel. Az egyesített szerves extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson^ betároljuk. IR-spektrum /metilénkloridban/: jellemző abszorpciós sávok: 3,41, 5,46, 5,68, 5,81, 7,27, 7,43, 8,23, 8,40, 9,52, 9,90 /u-nál.
73. példa /38,48/- és /38 ,4R/-X|—acetoxi-3-metoxi-2-oxo-azetidln
120 mg 2-/738, 4S/- és /3S,4R/-4-acetoxi-3-metoxi-2-oxo-azetidin-1- -oxo-ecetsav-4.Zl,4-triklóretilészter 25 metanol, 3,5 ml ecetsavmetilészter^ea 0,5 ml viz elegyével készített oldatát 20 percen át forraljuk, visszafolyatás közben. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 9:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluálva a tiszta /3S,4R/-4-acetoxi-3-metoxl-2-oxo-azetidint kapjuk. IR-spektrum /metilénkloridban/: abszorpciós sávok: 2,96, 3,42, 5,57, 5,73, 7,30, 8,23, 8,70, 8,85, 9,62, 10,0 és 10,20 yú-nal. Tovább eluálva a tiszta /3S,4S/-4-acetoxi-3-metoxi-2-oxo-azetidint kapjuk. IR-spektrum /metilénkloridban/:abszorpciós sávok: 2,94, 3,41, 5,56, 5,73, 7,35, 7,49, 8,20, 9,52junál.
74. példa /3S, 4R/~4-/2-p-nitrobenzil-oxikarbonil-aminoetlltio-tio-karboniltio/-3-metoxi-2-oxo-azetidin
159 mg /1 mmól/ /3S, 4S/-4-acetoxi-3-metoxl-2-oxo-azetidin 3 ml 7 pH-éxtékü foszfát^uffer és 0,2 ml dioxán elegyével készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 422 mg kálium-2-p-nitrobenzil-oxikarbonil-aminoetil-trltiokarbonát 1 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük, majd szintén szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet alaposan extraháljuk metilénkloriddal. Az egyesitett szexves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.. A maradékot szilikagélen kromatográfáivá a cimvegyületet kapjuk. IR-spektrum /metilénkloridban/: abszorpciós sávok:
2,95, 5,62, 5,78, 6,21, 6,56, 7,41, 8,26 és 9,25 /U-nál.
75. példa
2-^3S, 4R/-4-/2-p-nitrobenzil-oxikarbonil-aminoetiltio-tiokarboniltio/-3-metoxi-2-oxo-azetidin-l-il7”2-hidroxi-ecetsav-p-nitrobenzilészter
A 23. példában leirt eljáráshoz hasonlóan 646 mg /1,5 mmól/ /3S,4R/-4—/2-p-nitrobenzil-oxikarbonil-aminoetiltio-tio-karboniltio/-3-metoxi-2-oxo-azetidlnt 22 ml vízmentes toluolés 5,5 ml vízmentes dimetilformamid elegyében 848 mg 2-etoxi-2-hidroxiecetsav-p-nitrobenzilészterrel reagáltatunk, frissen szárított molekulaszürő jelenlétében. Feldolgozás és szilikagé59
-59182.017 len történő kromatograf álás után a címvegyületet nyerjük. IR-spektrum /metilénkloridban/: abszorpciós sávok: 5,62. 5,7, 5,78, 6,56, 7,41, 8,26 /U-nál.
76. példa
2-^5θ ,4R/-4—/2-p-nltrobenzil-oxikarbonll-anilnoetiltio-tiokarbonlltio/-5“metoxl-2-oxo-azetidln-l-il/-2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-p-nitxobenzilészter
A 24. példában leirt eljáráshoz hasonlóan 640 mg 2- /5S, 4R/-4-/2--p--nit robenzi l-oxi kar bonll-amlnoetil ti o-t iokar bon iltio/-5-metoxi-2-oxo-l-azetidinll-2-hidroxiecetsav-p-nitrobenzil-észter 4,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 0,12 ml tlonilkloriddal és 0,25 ml trietilamin 0,25 ml abszolút tetrahidrofurános oldatával reagáltatjuk. A reakció befejeződése és a reakcióelegy feldolgozása után a közbenső termékként keletkezett nyers 2-^75S,4R/-4-/2-p-nitrobenzil-oxikarbonil-amino-etiltio-tiokarboniltio/-5-metoxi-2-oxo-l-azetidi2-klórecetsav-p-nitrobenzilésztert 1,15 ml vízmentes tetrahidrof uránban 0j54 g trifenilfoszfínnal reagáltatjuk, Feldolgozás és szilikagélen történő kromatografálás után a cimvegyületet kapjuk. IR-spektrum /metilénkloridban/: abszorpciós sávok: 5,4, 5,7, 5,78, 6,15, 6,55, 7,45, 8,26 /i-nál.
77· példa /6S ,5R/-2-/2-p-nitrobenzil-oxi karbonil-aminoetiltio/-6-metoxi-2-penem-5-karbonsav-p-nitrobenzilészter
A 25· példában leirt eljáráshoz hasonlóan 5°0 mg 2-//5S, 4R/-4-/2-p-nitrobenzil-oxlkarbonil-aminoetiltio-tiokarboniltio/-5-metoxi-2-oxo-l-azetldiniIJ-2-trifenil-foszfor-anilldén-ecetaav-p-nitrobenzilészter 165 ml vízmentes o-xilollal készített oldatát keverés és visszafolyatás közben forraljuk.
Feldolgozzuk és szilikagélen kromatografáljuk 19:1 és 9:1 arányú toluol-etilacetát elegyével eluáljuk, amikoria a cim szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum /CH9C19/s abszorpciós sávok: 5,57, 5,78, 5,9, 6,55, 7,45 éa 8,26 yi-hál.
78. példa /6S,5R/-2-/2-amlnoetiltio/-6-metoxi-2-penem-5-karbonsav
A 69· példában leírt eljáráshoz hasonlóan 295 mg /6S,5R/-2-/2-p-nitrobenzil-oxlkarbonil-aminoetiltlo/-6-metoxi-2-penem-5-karbonsav-p-nltrobenzilészter 85 ml dioxánnal, 47 ml etanollal, 85 ml vízzel éa 286 mg dinátrium-hidrogénfoszfáttal készített oldatát 570 mg 10 %-os nalládlum-szénkatalizátor jelenlétében hidrogénatmoszférában keverjük. A hidrogénezés befejezése és a feldolgozás után a címvegyületet kapjuk. IR-spektrum /kalium-bromid/: abszorpciós sávok: 2,8 - 4,16, 5,68, 6,41, 8,26 /u-nál.
79» példa /5S, 4R/-4-p-nitrobenzll-oxikarbonil-aminobutiriltlo/-54 -metoxi-2-oxo-azetidin
-60182.017
Az 55/b/ példában leirt eljáráshoz hasonlóan 159 mg /38, 4R/-4~acetoxi-3-metoxi-2-oxo-azetidin 6 ml 7 pH értékű foszfátpuffér és 0,4 ml dioxán elegyével készitett oldatát 48C mg 4-^-nitrobenzll-oxikarbonil-amino-tiovajsav-nátrlumsó vizes oldatával reagáltatjuk. Feldolgozás és szilikagélen történő kromato^rafálas után a cimvegyületet kapjuk. IR-spektrum /diklórmetan/: abszorpciós sávok: 2,95, 5,6, 5,78, 5,87, 6,56,
7,41 és 8,26 yu-nál.
80. példa
2-^38 ,4R/-4-/4-p-nltrobenzil-oxikarbonil-amino-butiriltio/-3~metoxi-2-oxo-l-azetidinilJ-2-hidroxiecetsav-p-nitrobenzilészter
A 23. példában leirt eljáráshoz hasonlóan 400 mg /38,4R/~4-/4-p-nitrobenzil-oxlkarbonil-aminobutiriltio/-3-metoxl-2-oxo-azetidint 15 ml vízmentes toluol· és 3,7 ml vízmentes dimetil·-: formamid elegyében ’ 5,65 g 2-etoxl-2-hiaroxl-ecetsav-p-nitroben<·ziléazterrel reagáltatunk frissen szárított molekulaszita jelenlétében. Feldolgozás és szilikagélen történő kr ómat ograf álás után a cimvegyületet kapjuk. IR-spektrum /diklór-metán/: abszorpciós sávok: 5,6, 5,7, 5,78, 5,87, 6,56, 7,41 és 8,26 ^-nál.
81. példa
2-^38 ,4R/-4-/4-p-nitrobenzil-oxi karbonil-amino-butiriltio/-3-met oxi-2-oxo-l-azetidinilJ-2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-p-nitrobenzllészter
A 24. példában leirt eljáráshoz hasonlóan 606 mg 2-//3S, 4R/-4-p-nitrobenzil-oxi karbonil-aminobutiriltio/-3-metoxi^-oxo-l-azetidinilJ-2-hidroxiecetsav-p-nitrobenzil-észter 4,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készitett oldatát 0,12 ml tionilkloriddal majd 0,23 ml trietilamin 0,23 ml vízmentes tetiahldrofuránnal készített oldatával reagáltatjuk. A reakció befejeződése és a feldolgozás után a keletkezett nyers 2-//3S',4R/-4-/4-p-nitrobenzil-oxi karbonil-amino-butiriltio/-3-metoxi-2-oxo-l-azetidiniÍ7-2-klórecetsav-p-nltrobenzilésztert 1,15 ml vízmentes tetrahidrofuránban 0,54 g trifenilfoszfinnal reagáltatjuk. Feldolgozás és szilikagélen történő krómatografálás után a cimvegyületet kapjuk. IR-spektrum /CHgClg/í abszorpciós sávok: 5,7, 5,78, 5,9, 6,15, 6,55, 7,45 és 8,26 ju-nál.
82. példa /6S,5R/—2-/3-p-nitrobenzil-oxikarbonil·-aminopropll/-6-met oxi-2-penem-3-karbonsav-p-nitrobenzilészter
A 68. példában leirt eljáráshoz hasonlóan 400 mg 2-//3S, 4R/-4-/4-p-nitrobenzil-oxikarbonil-aminobutiriltio/-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinilJ-2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-p-nitrobenzilészter 160 ml vízmentes tetrahidrofuránban visszafolyatás és keverés közben forralunk. Feldolgozás után szilikagélen krómatografálunk. A toluol-etilacetát eluálóelegy arányát 19:1töl 9:1-ig változtatjuk.
IR-spektrum /diklór-metán/: abszorpciós sávok: 5,57, 5,78,
-61182.017
5,85, 6,55, 7,45 és 8,26 yi-ηάΐ.
8J. példa /6S, 5R/-2-/3-ami n opr opi l/-6-met oxi-2-penem-3- karbonsav
A 69· példában leirt eljáráshoz hasonlóan 572 mg /6S,5R/*-2-/3-p-nitrobenzll-oxikarbonil-amlnopropil/-6-metoxi-2-penem-3-karbonsav-p-nitrobenzllészter 170 ml dioxánnal. 94 ml etanollal készített oldatát 1'70 ml viz és 571 mg dinatrium-hidrobén-foszfáttal és 1,14 g 10 %-os palládium-szén-katalizátorral elegyítjük és légköri nyomáson keverjük. A hidrogénezés és feldolgozás után a cimvegyületet kapjuk. IR-spektrum /kálium-bromid/s abszorpciós sávok: 2,75-4,15, 5,67, 6,42 és 8,25 yu-nál.
84. példa
2-/73S,4S/- és /3S,4R/-4-klór-5-metoxi-2-oxo-azetidin-l-ilJ-3-metil-krotonsav-^, /£·, /J-tri klór etilészter
612 mg /6S/-6-metoxi-penicillánsav-4,$,'%trlklór-eüilészterhez 9 ml vízmentes metilénkloridban -80θ-οη, 3,25 ml 1,1 mólos széntetrakloridős klóroldatot adunk.
A reakcióelegyet 2 órán át keverjük -80°-on, majd egy óra alatt szobahőmérsékletűre melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot 10 % víztartalmú szilikagélen kromatografáljuk. így a cimvegyületet kapjuk. IRspektrum /diklór-metán/: abszorpciós sávok: 3,41. 5,60, 5,76,
6,15, 7,22, 7,35, 8,33, 9,09, 9,52 és 12,20 yú-nal. a keletkezett keverékben a cisz- és transzizomer aranya: 1:10.
85. példa
2-/738,48/- és /3S,4R/-4-klór-3-metoxi-2-oxo-azetidin-l— -ilJ-2-oxo-ecetsav-^ ,/J,/J-triklóretilés zter
210 mg 2-Z/3S,4S/~ és /38, 4R/-4-klór-3-metoxi-2-oxo-azetidin-l-iL7-3-metil-krotonsav- triklóretilészter 30 ml ecetsavmetileszterrel készített es -35°-ia hütött oldatán keresztül 3 egyenértéknyi mennyiségű ózont vezetünk,. Ezután a reakcióelegyet -35°-on 15 percen át állni hagyjuk, majd az ózonfelesleget nitrogén átáramoitat ásával távolitjuk el. 0°-on 10 %-os vizes nátriumhidrogénszulfitoldattal és nátriumklorldoldattal mossuk. A vizes oldatokat háromszor extraháljuk ecetsavmetilészterrel. Az egyesített szerves extrakturmokat nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így a nyers cimvegyületet kapjuk, melynek IR-spektruma /CH2C12/: a következő: abszorpciós sávok: 3,41, 5,46. 5,65, 5,80, 7,46, 8,23, 8,47, 8,89, 9,57, 9,95 és 11,90 /u-nál.
86. példa /38,48/- és /3S,4R/-4-klór-3-metoxi-2-oxo-azetidin
339 mg 2-^38,48/- és /3S,4R/-4-klór-3-metoxi-2-oxo-azetidin-l-ig^-2-oxo-ecetsav-4,4,/J-triklóretilészter és 197 mg
2,4-dinitró-£enilhidrazin 9 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 30 percen át forraljuk visszafolyatás közben. Az oldószert
-62182.017 lepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így a cimvegyületet kapjuk.
IR-spektrum /CHOC1O/: abszorpciós sávok: 2,94, 5,56, 8,26, és 9,09 /u-nál. d
87. példa /3S,4R/-4-/4—p-nitrobenzil-oxikarbon11-amino-butirilti o/-3-metoxi-2-oxo-azet idin
135 mg /3S.4R/-4-klór-3-metoxi-2-oxo-azetidin 6 ml 7 pH értékű foszrátpuffer és 0,4 ml dioxán elegyével készített oldatához 150 mg nátriumjodid jelenlétében 350 mg 4-p-nitrobenzil-oxikarbonil-amlno-tiovajsav-nátriumsó 4 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd alaposan extraháljuk metilénkloriddal. A szerves fázisok elválasztása és nátriumszulfát felett történő szárítása után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így a cimvegyületet kapjuk. IR-spektrum /CHOC1O/: abszorpciós sávok: 2,95, 5,6, 5,78, 5,87, 6,56, 7,41/ éh 8,26 /U-nál.
88. példa treo-trans z-6-/l-p-Nitr o-ben z11-oxi-karbon11-oxl-et11/-2-penem-3-karbonsav-acetonil-észter
1,96 g. /2,5 Wól/ 2-£treo-transz-3-/l’-p-nitro-benzil-oxikarbonil-oxl-etil/-4-/clsz-/J-metoxi-karbonil-vinil-merkapto/-2-oxo-l-azetidinirj-2-trifeni1-foszforanIlidén-ecetsav-aceton11-észter 40 ml diklór-metánnal készített oldatát -20°C~on 1,25 ml trifluor-ecetsavval elegyítünk és az elegybe ezen a hőmérsékleten 15 percen át oxigénben lévő ózonáramot vezetünk. Ezt követően az ózon-felesleget nitrogéngáz bevezetésével távolítjuk el, 2 ml dlmetil-szulfidőt adunk hozzá és 10°C-on 10 percen át keverjük, 50 ml jéghideg diklór-metánnal hígítjuk, kétszer 2525 ml 10 %-os vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, rotációs bepárlóban bepároljuk, a szilárd maradékot 2 percig nagy vákuumban szárítjuk és /közvetlenül előzőleg Alox-on át szűrt/ 60 ml diklórmetánban oldjuk. Az oldatot 90 percen át visszafolyató hütő alkalmazásával nitrogénatmoszférában forraljuk, lehűtés után rotációs vákuum bepárlóban bepároljuk és a maradékot 25 g sziliclum-dioxidon /Merek/ toluol - etil-acetát /3:1 arányú elegyével/ futtatószerrel kromatografáljuk. A megfelelő frakciók bepárlása után a cim szerinti tiszta vegyületet kapjuk, amorf alakban.
R^ érték 0,55 /etil-acetát/: Infravörös spektrum /diklór-metán/: abszorpciós sávok: 1795, 1750, 1745, 1720, 1530, 1350 cm1-nél Magmágneses rezonanciaspektrum /acetonban-d/100 MC; ppm-ben/:
8,3-7,6, 4H, dd; 7,6, Hl s; 5,95 1H, dd, J = 2,5 Hz; 5,3, 2H, s; 5,4-5,1 Hl, m; 4,8 2H s; 4,2, 1H dd, J = 6 Hz, J = 2,5 Hz;
2,1 3H, s; 1,45, 3H, d, J = 6,5 Hz.
89· példa eritro-transz-6/l-p-Nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil-2-penem-3-karbonsav-acetonil-észter
-63182.017
Az erltro-transz-kiindulási vegyületből e 88. példa szerinti eljárás szerint a megfelelő cim szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 154-156°C, R^, érték: 0,55 /etil-acetát/. Infravörös
ppm-ben/:8,4-7,6, 4H, dd; 7,6, lll, s; 5,8, 1H, d, J = 2,5 Hz;
5,35, 2H, s; 5,25, 1H, dd, J = 6,5, J = 3,5 Hz; 4,80, 2H, a; 3,8, III, m; 2,1, 3H, s; 1,5, 3H, d, J = 6,5 Hz.
90. példa treo-trans z-6-/l-Hidroxi-etll-2-penem-3-karbonsav-acetonll-észter
0,936 g /2 mmól/ treo-transz-6-/l*-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil/-penem-3-karbonsav-acetonil-és ztert oldunk 80 ml egyenlő mennyiségű acetonitril és 95 %-os etanol elegyében, ezt 800 mg 10 %-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 2,5 órán át hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, a szüredéket bepároljak és a maradékot 40 g szilicium-dioxldon /Merek/ toluol - etil-acetát 2:1 arányú elegyével· kromatografáljuk. A megfelelő frakcióból rotációs vákuumbepárlóban az oldószert beparoljuk és a maradékot diklór-metán - é
1720, 1560, 1175 cm 1· Magmágneses rezonanciaspektrum /acetond/100Mc/ppm-ben/: 7,6, 1H, s; 5,35, 1H, d, J = 2 Hz; 4,8, 1H, s; 4,4, 1H, m; 4,4-4,0, 1H, s; 3,85, Ul, dd, J = 7 Hz, J = 2Hz;
2,15, 3H, s; 1,3, 3H, d, J = 6,5 Hz.
91. példa eritro-trans z-6-/l-Hidroxi~etll/-2-penem-3-karbonsav-acetonil-észter
Az eritro-transz-kiindulási vegyületből a 90. példa szerinti eljárás szerint a megfelelő cim szerinti vegyületet kapjuk. Rf érték: = 0,4 /etil-acetát/. Op.: 120-121,5°C· Infravörös spektrum /diklór-metán/: abszorpciós sávok 3580, 1790, 1725, I720, 1560, 1165 cm~l. Magmágneses rezonanciaspektrum /aceton-d/100Mc/ppm/: 7,55, Hl, d, J = 1 Hz; 5,8, 1H, d, J'= 2 H7; 4,8, 2H, s; 4,4-4,0, III, s; 4,4-4,2, 1H, m; 4,0, lH,m;
2,15, 3H, s; 1,35, 3H, d, J = 6,5 Hz.
92. példa treo-transz-6-/l-Hidroxi-etil/-2-penem-3-karbonsav
0,271 g /1 mmól/ treo-transz-6-/l’-hidroxi-etil/-penem-3-karbonsav-acetonil-észter 40 ml acetonitrillel és 10 ml vízzel készített oldatához 0°C-on nitrogénatmoszférában 15 perc ' alatt 10 ml vizes 0,1 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. Az elegyet még 30 percig 0°C-on tovább keverjük, ezt követően 6 g felduzzasztott, gyengén savas kationcserélőn IV /Merek/ öt percen át 0°C-on keverjük, szűrjük és vákuumban kb. 20 ml térfogatúra bepároljuk; 10 20 cm x 20 cm-es antecgél-dodecil-triklor-szilán vékonyrétegkromatográfiás lemezeken .vízzel kromatografáljuk. Acetonitril és viz /3:1 arányú elegyével/ eluáljuk,
-64182.017 a szüredék liofilezése után a cim szerinti tiszta vegyületet kapjuk, amorf szilárd anyagként. Rf értéke: 0,4 /viz, antecgél* -dodecil-triklór-szilán vékonyrétegkromatográfiás lemezek/, infravörös-spektrum /káüum-bromid/: 1750 cm-)-; magmágneses rezonancia-spektrum /D90/100Mc/ppm/: 7,25, 1H, s; 5,95, 1H, d, J » 2 Hz; 4,45, 1H, m/4,15, 1H, dd, J = 6 Hz; J = 2 Hz; 1,48, 3H, d, J = 6,5 Hz.
93·. példa erltro-transz-6-/l-Hldroxi-etil/-2-penem-3-karbonsav
Az eritro-transz kiindulási vegyületből a 92. példa szerinti eljárással a megfelelő cim szerinti vegyületet kapjuk, á-< morf szilárd anyagként, Rf értéke: 0*4 /víz, antecgél-dodecil-triklór-szilán vekonyrétegkromatografiás lemezek/. Infravörös spektrum: /kálium-bromid/: 1750 cm“·*·; magmágneses rezonanciaspektrum /DP0/100Mc/ppm/: 7,3, 1H, s; 5,9, 1H, d, J = 2 Hz; 4,4 1H, m; 4,2/lH, dd, J = 4 Hz, J = 2 Hz; 1,52, d, J = 6,5 Hz.
94. példa /5R,6S/-6-/2-hi dr oxl-pr ορ-2-il/-2-penem-J-karbons av-p-nitro-benzil-észter
0,49 g /0,69 mmól/ 2-/73S, 4R/-3-/2-hidroxi-prop-2-il/-4-/transz-/$-etoxi-karbonil-vinil-merkapto/-2-oxo-l-azet idlnilj -2-trifenil-foszforanllidén-ecetsav-p-nitro-benzil-észter 60 ml diklór-metánnal készített oldatát -20°C-on 3*06 ml trifluor-eoetsavval elegyítünk és az elegybe ezen a hőmérsékleten oxigénben ózonáramot vezetünk. Ezt követően az ózonfelesleg eltávolítására nitrogéngázt vezetünk be, 3,06 ml dimetll-szulfidőt adunk hozzá, szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük 20 ml jéghideg diklór-metánnal higitjuk, kétszer 20-20 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd nátrium-klórid-oldattál mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, rotációs vákuumbapárlóval bepároljuk., a szilárd maradékot nagy vákuumban megszorítjuk és /közvetlenül előzőleg aloxon szűrt/ 60 ml toluollal oldjuk. Az oldatot 90 percen át 60°-on nitrogénatmoszférában hevítjük, lehűtés után rotációs vákuumbepárlóban bepároljak és a maradékot 6 g sziliclum-dioxidon /Merek./ tolu01 - etil-acetát /5:1 aránya elegy ével/ futtatószerrel kromatogjsafáljuk. A megfelelő frakció bepárlása után a cim szerinti vegyületet tiszta amorf anyagként kapjuk. Rf érték = 0,49 /etil-acetát - éter 1:1 arányú elegye/; infravörös spektrum /diklórmetán/: abszorpciós sávok: 3570, 1790, 1720, 1530, 1350, 1330, 1210 cm“l. Magmágneses rezonanciaspektrum /ÓDClz/Í00Mc/ppm/:
8,3-7,5, 4H, dd; 7,33, 1H, 8; 5,8, 1H, cL /J = 2Kz/; 5,35, 2H, m; 4,3, 1H, m; 3,85, 1H, dd, /f=2H2, f= 6H2/; 2,05, 1H széles; 1,38, 3H, d, /J = 6Hz/.
95. példa /5R,6S/-6-/2-Hidroxi-prop-2-il/-2-penem-3-karbonsav /nátriums6/
0,18 g /5R,6S/-6-/2-hidroxi-prop-2-il/-2-penem-3-karbon8av-p-nítro-benzil-észter 15 ml etil-acetát és 15 ml 0,4 %-os
-65182.017 vizes nátrlum-hldro^én-karbonát-oldattal készített elegyét 0,15 g 10 %-os palladium-szén-katalizátorral elegyítünk és légköri nyomáson 50 percen át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénező elegyet diatómaföldön át szűrjük, és a maradékot ' vizzel utánmosauk. A vizes fázist a szüredékből elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk, nagyvákuumban bepároljuk és hat 20 cm x 20 cm-es antecgél-dodecil-triklór-szllán vékonyrétegkromatográfiás lemezeken vizzel kromatografáljuk. Acetonitril és viz /4:1 arányú elegyével/ eluáljuk és a szüredék liofilezése után a cim szerinti vegyületet kapjuk amorf szilárd anyagként. Rf érték = 0,37 /viz, antecgél-dodecil-triklór-szilán- vékonyretegkromatografiás lemezen/. Infravörös spektrum /kálium-bromid/: 1755, I590, 1555 cm~l. Magmágneses rezonánciáspektrum /Do0/100 Mc/ppm/í 7,40, 1H, sz; 6,12, 1H, s; 6,12, 1H, d /J = 2 HS/; 4,32, 1H, d /J = 1 Hz/; 1,7, 3H, s; 1,66, 3H, s,
96. példa , /5R,6S/-6-/71R/-l -Hldroxi-eti]J-2-penem-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter
0,17 g /0,21 mmól/ 2-//3S,4R/-3- /1R/-I~hidroxi-etil -4-/ransz-$-etoxi-karbonil-vinil-merkapto/-2-oxo-L-azetidinilj-2-trifenlí-foszforanilidén-ecetsav-p-nitro-benzll-észter 18^ ml diklór-metánnal készített oldatát -20°C-on 0,93 ml trifluor-ecetsavval elegyítünk és az elegybe ezen a hőmérsékleten ozon/oxigén elegyet vezetünk. Ezt követően az ózonfelesleget nitrogéngáz bevezetésével távolítjuk el. 0,93 ml dimetil-szulfid hozzáadása után 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 20 ml jéghideg dlklór-metánnal higitjuk, és kétszer 15-15 ml 10 % -os vizes nátrium-hldrogén-karbonát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldatüal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot nagy vákuumban szárítjuk és /közvetlenül előzőleg alox-on át szűrt/ 20 ml toluolban oldjuk. Az oldatot 3 órán át 60°-on nitrogénatmoszférában hevítjük, lehűtés után rotációs vákuumbepárlóban bepároljuk és a maradékot 16 g szilicium-dioxidon /Merek./ toluol - etil-acetát /9:1 arányú elegyével/ futtatószerrel kromatografáljuk. A megfelelő frakció bepárlása után a cim szerinti vegyületet kapjuk amorf anyagként.
Rj* érték = 0,59 /etil-acetát - éter 1:1 arányú elegye/; infravörös spektrum /diklór-metán/: abszorpciós sávok 3550, 1790, I720, 1525, 1550, 1J2O, 1200 cm-f. Magmágneses rezonancia spektrum /GDCljr/lOOMc/ppm/: 8,3-7,5, 4H, dd; 7,3, 1H, s; 5,85, 1Ή, d /J = 2 Há/; 5,33, 2H, m; 3,85, 1H, d /J = 2 Hz/.
97· példa
V5R · 6S/-6- /71R/-l-hidr oxi-e t i lj-2-penem-3- karbonsav/nátriumso/ mg /5R,6S/-6-//lR/-l -hidroxi-etilJ-2-penem-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert 4 ml etil-acetát és 4 ml. 0,4 %-os vizes nátrium-hldrogén-karbonát-oldat elegyében oldunk és 36 mg 10 %-os palládium-szén-katalizátorral elegyítünk és légköri nyomáson 40 percen át szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A feldolgozást és a kromatografálás t a 96. példa szerinti eljárással
-66182.017 végezzük és a cim szerinti vegyületet tiszta, amorf szilárd anya^ként kapjuk.
Rf érték = 0?4 /viz, antecgél-dodecil-triklór-szilán vékonyrét egkr ómat ograi’i ás lemezek/ infravörös spektrum /kálium-broinid/: l?60 cm-·1-; magmágneses rezonancia spektrum /DnO/lOOMc/ppm/: 7,25, 1H, s; 5,96, 1H, d /J= 2 Hz/; 4,45, 1H, m; 4,15, 1H, dd /J = 6 Hz, J = 2 Hz/; 1,5, 3H, d /J = 6 Hz/.
98.. példa /5R, 6S/-6-IIidr oxi-met il~2-penem-3- kar bons av-nátr i ums ó
Az /5R,6S/-6-hidr oxi-metil-2-penem-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter katalitikus hidrogénez és ével, amit a 9θ· példa szerinti eljárással lehet elŐállitsani, tetrahidrofurán es viz elegyében 10 %-os palládium-szén-katalizátorral, szűréssel, az oldószer bepárlásával, a maradék felvételével vizes nátrlumhidrogén-karbonát-oldattal és Liofilezésével a cim szerinti vegyületet kapjak.
Ultraibolya spektrum /viz: = 304 m/u /c = 4400/;
Infravörös spektrum /nujol/: jellegzetes abszorpciós sávok:
2,95, 5,66, 6,28, 6,43 cm-1; vékonyrétegkrómatográfia
Rf értéke 0,5 /ŰI’cpr lerae2el<, futtatószer: viz/.
99· példa
Az előző példákban ismertetett eljárások analógiájára a megfelelő kiindulási anyagokból és a megfelelő köztitermékeken át a következő vegyületeket állíthatjuk elő: 6-Hidroxl-benzil-2-metil-2-penem-3-karbonsav /káliumsó/. Ultraibolya spektrum /viz/Xmax 252 /£ = 5100/, 296 /£'=3300/; cisz 6-/l,-Hldxoxi-l*-etil/-2-metil-2-penem-3-karbonsav /nátriumsó/. Magmágneses rezonanciaspektrum /ppm, dimetil-ssulfoxid—
-d6/: 5,5 /1H, d, J = 4,1, H-5/, 2,22 /3H, S, CHV, 1,02 /3H, d, J = 5,5, CHj/;
/1»R, 5R, 6R/ es /l’S,5S,6S/ 6-/l’-hidroxi-l’-etil/-2-metil-2-penem-5-karbonsav /kálium- és nátriunsó/, infravörös spekt/1»C,5R,6S/ és /l’B, 5S, 6R/ 6-/l-hidroxi-l-etil/-2-metil-2~ -penem-3-karbonsav, infravörös spektrum /káXium-bromid/'(j^iax: 3580, -330 /OH/, 1755 és 1660 cm-1 /0=0/;
/1»S,5R,6R/ és /1»R,5S,6S/ 6-/l-hidroxi-l»-etil/-2-metil-2-penem-3-karbonsav, infravörös spektrum /nujol/iymax: 3500 /OH/, 1765 és 1665 cm1 /0=0/;
/1»R,5R,6S/ és /l»S,5S,6R/-6-/l»-hidroxi-l*-etil/-2-amino-metil-2~penem~3-karbonsav, infravörös spektrum /nujol/'U’max: 35502450 /0-HN-H/, 1765 /0=0/ és 1600 cm“l /00^/5 /l’R,5R,6S/ és /1»S,5S,6R/ 2-/4-amino-butil/-6-/l’-hidroxi-etil/-2-penem-3-karbonsav, infravörös spektrum /kálium-bromid/ ITmax*· 1760 /0=0, /^-laktám/ és 1565 cm! /0= karboxilát/;
/1· R,5R,6S/ és/j.’S, 5S,6R/ 2-/ransz-3*-amlno-l-ciklobutil·/67
-67182.017
-6-/l'’hid.roxi-l”-etil/-2-penem-3-karbonsav, ultraibolya spektrum /viz, 257 /£ 3580/ és /£ 5033/;
/l’R,5R,6S/ és /1»S,5S,6R/ 6-/1’-hidroxi-l’-propil/-2-meti1-2-penem-3-karbonsav /nátr icunsó/, ultraibolya spektrumomat 258 /6 1105/ éa 305 /8 1244/;
/l’R,5R,6S/ és /l’S,5S,6R/ 6-/1’-hidroxi-l’-propil/-2-met11-2-penem-3-karbonsav /vegyes kálium- és nátriumsó/, ultraibolya spektrum /víz/ Omax : 255 /8 983/ éa 300 /6 1092/;
/l’R,$R,6S/ és /1’3,58,6?/ 6-/1’-hidroxi-2»-fenil-etil/-2-metil-2-penem-3-karbonsav, ultraibolya spektrum /metanol/0maxi 310 /é 5490/ és 254 /6 4880/;
trans z-6-/l-hi droxi-etil/-2-eti1-tio-2-penem-3-karbonsav /káliumsó/ 5R ,6S ,8S-lzomer + enantiomer, infravörös spektrum /nujol/ 3300, 1775 és 1600 cm1;
/5R, 6S, BR/-6-/l-hidrOxi-etil/-2-etil-tio-2-penem-3-karbonsav /káíiumsó/, infravörös spektrum /nujols/ 1600 cm~l és 1770 cm~I· forgatóképess ég/£xj^6 = 145,2°;
/5,6-cisz/-6-/l-hldroxi-etil/-2-eti 1-tlo-2-penem-3-karbonsav /kai1urnaó/, forgatóképess ég/p£]26 = 145>9o /0>1 % vizben/.
/5R,6S/-2-//2-amino-etil/-tiq7-6-//S/-l-hidxoxi-etil?-2-penem-3-karbonsav , infravörös spektrum^/kálium-bromid/Vmax 3400, 1762, 1561 cm-1, fór gat óképess ég/íá 26 _ + 19go _ Q^r,, víz/;
/5R, 6S/-2-//2-amino-etil/-t iqj6-/yR/-l-hLÍdr oxi-et ilJ-2-penem-3-karbonsav, infravörös spektrum /kálium-broniidömax: 34002300 /széles/ cm”}·, 1770 cm“l forgatóképesség= + 175° /c = 0,44, víz/;
6-acetoxi-metil-2-metil-2-penem-3-karbonsav /nátriumsó/, infravörös spektrum(jp q_q 1765, 1740, 1600 cm-1;
6-/2-h idroxi-izoprορ-2-il/-2-metil-2-penem-3-karbonsav /káliums’ó/, ultraibolya spektrum /etanol/Jlmax 257 /£ 3920/, 300 /£ 4000/,
6-etil-2-/2-aminoetiltio/-2-penem-3-karbonsav
6-hidroximetil-2-metil-2-penem-3-karbonsav
6-hidroximetil-2-/3-aminopropil/-2-penem-3-karbonsav
6-hidroximetil-2-/3-acetilaminopropil/-2-penem-3-karbonsav
6-hidr oximet11-2-e t i11 i o-2-penem-3-kar b ons av
6-hidroximetil-2-/2-aminoetiltio/-2-penem-3-karbonsav
6-hidroximetil-2-/2-acetllamino-etiltio/-2-penem-3-karbonsav 6-/l-hidr oxiet il/-2-/3-aminopr opil/-2-penem-3-kar bons av *6-/l-hidroxietil/-2-/3-acetilaminopropil/-2-penem-3-karbonsav 6-/L-hidroxietil/-2-/2-aminoetiltio/-2-penem-3-karbonsav 6-/ 1-hi-dr oxiet il/-2 -/2-acet ilamino-etiltio/-2-penem-3-karbonsav 6-met oxi-2-penem-3-kar b ons av
6-metoxi-2-/3-acetilaminopropil/-2-penem-3-karbonsav
6-metoxi-2-etiltio-2-penem-3-karbonsav
-68182.017
6-metoxl-2-/2-acetilamino-etlltlo/-2-penem-3-karbonsav 6-metoxi-2-/l,3,4-t iadiazol-2-llt lo/-2-penem-3- kar bonsav 6-/2-hldroxipr op-2-11/-2-met il-2-pen em-3-karbonsav 2-/2-hidroxiprop-2-il/-2-/3-aminopropll/-2-penem-3-kar bonsav 6-/2-h.idr oxipr op-2-il/-2-/3-acetilaminopropil/-2~penein~ 3-karbonsav
6-/2-hidroxipr op-2-il/-2-etlltlo-2~penem-3-karbonaav 6-/2-hldroxiprop-2-il/-2-/2-amlnoetiltio/-2-penem-3-karbonsav 6-/2-hldroxipróp-2-il/-2-/2-aoetilamino-etiltio/-2-penem-3-karbonsav, ........................ . _________, ........
valamint a fenti vegyületek mind raoém^ mind pedig optikailag aktív alakja, továbbá az említett vegyületek sói. A kapott 1zomerek keverékét a szokásos módszerrel választjuk szét.
100. példa
Hatóanyagként 0,5 g 6-etll-2-/3--aminopropil/-2-penem-3-karbonsavat tartalmazó porampulla vagy fiola a következőképpen állítható elő:
összetétel: /1 ampullára vagy fiolára/
Hatóanyag 0,5 g
Mannit 0,05 g
A hatóanyag és a mannit steril vizes oldatát aszeptikus körülmények között 5 ml-es ampullákban vagy' 5 ml-es fiolákban fagyasztva szárítjuk és az ampullákat, illetve fiolákat lezárjuk és ellenőrizzük.
101. példa
.....Hatóanyagként 0,25 g 6-etil-2-/3-aminopropll/-2-penem-3-karbonsavat tartalmazó porampullákat vagy fiolákat a következőképpen állítunk elő:
összetétel: /1 ampullára vagy fiolára/
Hatóanyag 0,25 g
Mannit , 0,025 g
A hatóanyag és a mannit steril vizes oldatát aszeptikus körülmények között 5 ml-es ampullákban Vagy 5 ml-es fiolákban fagyasztva szárítjuk és az ampullákat, illetve fiolákat lezárjuk és ellenőrizzük.

Claims (16)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1/ Eljárás az I általános képletü 2-penem-3~karbonsavvegyületek - amelyek képletében
    R_ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, amely adott eseta ben hidroxilcsoporttal, legfeljebb 7 szénatomos alkanoil-oxi-csóporttal, p-nitrobenziloxi-karboniloxi-csoporttal, fenilcsoporttal vagy hidroxi-fenil-csoporttal lehet helyettesítve, vagy rövidszénláncú alkoxiport, vegy fenil-oxi-/rövidszénlancu/~alkanoil-oxl-csoport,
    -69182.017
    R
    1 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkilcsoport, ar© ly adott esetben aminocsoporttal vagy acil-amlno-csoporttal - ahol az acilcsoport rövidszénláncu alkanoilcsoportot, vagy p-nltrobenzlloxi-karbonil-csoportob jelent - lehet helyettesítve, vagy rövidszénláncu alkiltiocsoport, amely adott esetben aminocsoporttal', rövidszénláncu alkanoil-amino-csoporttal p-nitrobenziloxi-karbonil-emino-csoporttal lehet helyet-1 tesítve, vagy amino-/rövidszénláncu/-clkloalkil-csoport,
    R2 jelentése hidroxilesoport, amely adott esetben nitrocsoporttal helyettesített l-fenil-/l-4 szénatomos/-alkoxi-csoport, előnyösen p-nitrobenziloxi-csoport, vagy l-acil-/l-4 s z énatomos/-alkoxi-cs oport, előnyösen acetonil-oxi-csoport valamint sőképző csoportokkal rendelkező ilyen vegyületek sóinak előállítására, azzal jellemezve* hogy valamely II általános képletü ilid-vegyületet, amelynek képletében
    R& és Rj. jelentése a fentiekben megadottakkal egyezik, ezekben a csoportokban a hidroxilcsoportok és az aminocsoportok előnyösen védett alakban vannak jelen,
    R„ jelentése adott esetben 1-4 szénatomszámu alkoxi-csoporttál és/vagy nitrocsoporttal helyettesített
    1-fen11-/1-4 azénatomszámu/-alkoxi-csoport vagy
    1-ac11-/1-4 s z énatoms zámu/-alkoxi-cs oport,
    Z jelentése oxigén- vagy kénatom és
    X+ jelentése háromszorosan szubsztituált foszfoniocsoporü vagy egy kationnal együtt kétszeresen észterezett foszfonocsoport, adott esetben spontán vagy melegítéssel, adott esetben katalizátor jelenlétében gyürüzarunk es kívánt esetben vagy ha szükséges a kapott I általános képletü vegyületben a -C/=O/-R2 általános kepletü védett karboxilcsoportot szabaddá tesszük, és/vagy kívánt esetben a kapott I általános képletü vegyület R& és R^ csoportjaiban jelenlévő védett aminocsportokat és/vagy hidroxilcsoportokat szabad aminocsoporttá és/vagy szabad hidroxilcsoporttá alakítjuk át és/vagy kívánt esetben sóképző csoportot tartalmazó I általános képletü vegyületet sóvá vagy egy kapott sót szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk át, és/vagy kívánt esetben a kapott izomerelegyet az egyes izomerekké bontjuk szét. /Elsőbbségé: 1979. február 1./
    -70182.017
  2. 2/ Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan II általános képletü vegyületből indulunk ki, ahol a képletben p a jelentése rövidszénláncu alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, legfeljebb 7 szénatomom alkanoil-oxi-csoporttal vagy fenilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy rövidszénláncu alkoxiesoport, vagy fenii_oxi-/iövidszénláncu/-alkanoil-oxi-csoport és jelentése hidrogénatom, vagy rövidszénláncu alkilcsoport, amely adott esetben aminocsoporttal, vagy acil-amino-csoporttal - ahol az acilcsoport rövidszénláncu alkanoilcsoport vagy az amlno-védőcsoportként használatos szubsztituált oxikarbonilcsoport, igy főként p-nitro-benziloxi-karbonil-csoport - lehet helyettesítve, vagy rövidszénláncu alkiltlocsoport, amely adott esetben aminocsoporttal, rövidszénláncu alkanoil-amino-csoporttal lehet helyettesítve, és
    R„, X+ és Z jelentése az 1. igénypontban megadottakkal megegyezik. /Elsőbbsége; 1978. február 2./
  3. 3/ Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy olyan II általános képletü vegyületekből indulunk ki, amely képletben -0/=0/-R~ általános képletü csoport semleges, bázisos vagy fiziológiás körülmények között lehasitható eszterezett karboxilcsoport és R&, Z, R^ és X jelentése az 1. igénypontban megadottakkal megegyezik. /Elsőbbsége; 1978· február 2./
  4. 4/ Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, pizzái jellemezve, hogy olyan II általános képletü vegyületekből Indulunk ki, ahol X+ jelentése triáril-csoport vagy tri-/rövidszénláncu/-alkil-foszfonio-csophrt, Rft, Z, Rj. és R2 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal megegyezik. /Elsőbbsége: 197θ* február 2./
  5. 5/ A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan II általános képletü vegyületekből Indulunk ki, ahol X+ jelentése trifenil-foszfonio-csoport. /Elsőbbsége: 1978. február 2./
  6. 6/ Az l-J. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hpgy a gyürüzárast inért oldószerben 3Οδο és 160°0 közötti hőmérséklet-tartományban, melegítéssel végezzük. /Elsőbbsége: 1978. február 2./
  7. 7/ A 2. igénypont szerinti eljárás foganatősitás 1 módja,
    -71182.017 a 2 ,G-dimetil-2~penem-3-karbonsav /racém transz-ve gyűlést/ vagy egy sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2-/4-acetil-tio-3-met11-2-oxo-l-azetidlnllJ-2-trifenll-foszforanilidén-ecetsav-p-nltro-benzil-észterből Indulunk ki. /Elsőbbsége:
    1978. február 2./
  8. 8/ A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-metil-6-izopropil-2-penem-3-karbonsav /racem transz-vegyület/ vagy egy sójának előállítására, azzal jellemezve, hegy 2-fi-acetiI-tio-3-izopropil-2-oxo-l-azetidiniCT-2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-p-nitro-benzil-észter-Hol indulunk ki. /Elsőbbsége: 1978. február 2./
  9. 9/ A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-metil-6-benzll-2-penem-5-karbcnsav /racem transz-vegyület/ vagy egy sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-/5— acetil-tio-3-benzil-oxo-l-azetidiniri-2-trifenil-foszforanilidin-ecetsav-p-nitro-benzil-észter-15ol indulunk ki. /Elsőbbsége:
    1978. február 2./
  10. 10/ A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-etil-tio-6-izopropil-2-penem-3-karbonsav /racem transz-vegyület/ vagy egy sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy 2- (4-etil-tio-tiokarbonil-tio-3-lzopropil-2-oxo-l-azetidinil7 -2-trifenil-főszfóranllidin-ecetsav-p-nitro-benzil·-észter-bői indulunk ki. /Elsőbbsége: 1978. február 2./
  11. 11/ A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja /5Rj6S/-2-metil-6-metoxi-2-penem-3-karbonsav vagy egy sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-//33 ,4E/-4-acetil-tio-3-metoxl-2-oxo-azet idin-2-ií7-2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-p-nitro-benzil-észterből indulunk ki. /Elsőbbsége: 1978. február 2./
  12. 12/ A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja /5R?6S/-2-metil-6-fenoxi-acetoxi-2-penem-3-karbonsav vagy egy sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2-/738,4R/-4-acetil-tio-3-fenoxi-acetoxi-2-oxo-azetidin-l-il7-2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-p-nitro-benzil-észterből indulunk ki, /Elsőbbsége: 1978· február 2./
  13. 13/ Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-/2-acetil-amino-etil-tio/-6-etil-2-penem-3-karbonsav /racem cisz- és transz-vegyület/ vagy egy sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-/3-etil-4-/2-acetil-amino-etil-tio-tiokarbonil-tio/-2-oxo-l-azetidinil]-2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-p-nltor-benzol-észter-bol indulunk ki. /Elsőbbsége:
    1979. febíuár 1./
  14. 14/ Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 6-etil-2-/3-aminopropil/-2-penem-3-karbonsav cisz- és transz-vegyület/ vagy egy sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy 2- /5-etil-4-/4-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino-butiril-tio/-2-oxo-l-azetidinil]-2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-p-nitro-benzil-észter-DŐl Indulunk ki. /Elsőbbsége: 1979· februári 1./
    -72182.017
  15. 15/ Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, a /6S,5R/~2-/2-amino-etil-tio/-6-metoxi-2-penem-3--karbonsav vagy egy sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-//6S,5R/-4—/2-p-n itro-benzl1-oxi-kar b on il-amin o-e t i1-1 i o-ti okarbonll-tio/-3-metoxl-2-oxo-l-azetidiniÍ] -2-tr if enil-f o.szf oranilidén-ecetsav-p-nitrobenzil-észter-ből indulunk ki. /Elsőbbsége: 1979» február 1./
  16. 16/ Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja /68,5R/-2-/3-amlno-propll/-6-metoxi-2-penem-3-karbonsav vagy egy sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-J/3S,4R/-4-/4-p-nltro-benzll-oxi.-karbonil-amino-butiril--tio-3-metoxl-2-oxo-1-azetidlniI]-2-trifenil-foszforanilldén-ecetsav-p-nltro-benzll-észter-ből Indulunk ki. /Elsőbbsége: 1979· február 1./
    YpJ Eljárás antibiotikus hatású gyógyszer készítmények elöállitására, azzal jellemezve, hogy az 1-16. igénypontok bármelyike. szerint előállított I altalános képletü 2-penem-5-karbonsav-vegyületeket - ahol a képletben R&, R^ és Rg jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy a sóképző csoportokkal rendelkező ilyen vegyületek sóját a gyógyszer technológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel. /Elsőbbsége: 1979· február 1./
HU79CI1908A 1978-02-02 1979-02-01 Process for preparing 6-substituted thia-aza-derivatives HU182017B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH114078 1978-02-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182017B true HU182017B (en) 1983-12-28

Family

ID=4203421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79CI1908A HU182017B (en) 1978-02-02 1979-02-01 Process for preparing 6-substituted thia-aza-derivatives

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4692442A (hu)
EP (2) EP0042026B1 (hu)
JP (3) JPS54119486A (hu)
AR (1) AR228236A1 (hu)
AT (1) AT362876B (hu)
AU (1) AU519317B2 (hu)
CA (1) CA1340273C (hu)
CS (1) CS222279B2 (hu)
DD (1) DD142342A5 (hu)
DK (1) DK160099C (hu)
ES (1) ES477336A1 (hu)
FI (1) FI73219C (hu)
GB (1) GB2013674A (hu)
GR (1) GR72911B (hu)
HU (1) HU182017B (hu)
IE (1) IE48776B1 (hu)
IL (1) IL56557A (hu)
NO (1) NO158679C (hu)
NZ (1) NZ189530A (hu)
PL (1) PL122371B1 (hu)
PT (1) PT69166A (hu)
SU (1) SU925252A3 (hu)
ZA (1) ZA79433B (hu)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5071843A (en) * 1978-07-24 1991-12-10 Merck & Co., Inc. Combination of 2-substituted carbapenems with dipeptidase inhibitors
US4880793A (en) * 1978-07-24 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors
US4282150A (en) 1978-12-18 1981-08-04 Bristol-Myers Company 2,6-Disubstituted penem compounds
US4272437A (en) 1978-12-18 1981-06-09 Bristol-Myers Company Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
IL59081A0 (en) * 1979-01-10 1980-05-30 Schering Corp 2-penem compounds and a method for preparing them
EP0061205B1 (en) * 1979-01-10 1986-03-12 Schering Corporation 2-penem compounds; a method for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
AT368506B (de) * 1979-02-24 1982-10-25 Erba Farmitalia Verfahren zur herstellung von neuen penemcarbonsaeuren und deren salzen
JPS55153789A (en) * 1979-04-11 1980-11-29 Sankyo Co Ltd Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation
US4374065A (en) 1979-09-21 1983-02-15 Bristol-Myers Company Antibacterial agents of the β-lactam type
US4378314A (en) 1979-09-21 1983-03-29 Bristol Myers Company Antibacterial agents and metal containing azetidinone intermediates therefore
US4443463A (en) * 1979-11-05 1984-04-17 Schering Corporation (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(hydroxyalkylthio)-penem-3-carboxylates
DE3169939D1 (en) * 1980-02-28 1985-05-23 Schering Corp 2-penem compounds, pharmaceutical compositions containing them and methods for their preparation
JPS56142283A (en) * 1980-03-17 1981-11-06 Sankyo Co Ltd Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation
SE8101464L (sv) * 1980-03-10 1981-09-11 Sankyo Co 2-penem-3-karboxylsyraderivat, deras framstellning och anvendning
EP0041768B1 (en) * 1980-04-24 1987-11-11 Beecham Group Plc Beta-lactam compounds, their preparation and use
US4395418A (en) * 1980-06-06 1983-07-26 Sankyo Company Limited Penem-3-carboxylic acid derivatives
DE3121510A1 (de) * 1980-07-04 1982-06-16 Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano 6-alkyl-2-subst.-peneme und verfahren zu ihrer herstellung
EP0046363B1 (en) * 1980-08-16 1984-11-14 Beecham Group Plc Process for the preparation of 2-thio penem derivatives and intermediates therefor
EP0176064A1 (en) * 1980-11-06 1986-04-02 Hoechst Uk Limited Intermediates for the production of 7-oxo-4-thia-1-aza[3,2,0]heptane and 7-oxo-4-thia-1-aza[3,2,0]hept-2-ene derivatives
US4347183A (en) * 1981-02-02 1982-08-31 Schering Corporation Process for the synthesis of penems and carbapenems
JPS588084A (ja) * 1981-07-08 1983-01-18 Takeda Chem Ind Ltd （６ｒ）−置換−（５ｒ）−ペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法
EP0180252B1 (en) * 1981-07-15 1989-04-26 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Process of preparing azetidinone compounds
JPS58116487A (ja) * 1981-12-28 1983-07-11 Sumitomo Chem Co Ltd 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法
JPS58198486A (ja) * 1982-05-14 1983-11-18 Sankyo Co Ltd ペネムまたはカルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法
JPS5835190A (ja) * 1981-08-25 1983-03-01 Sankyo Co Ltd ペネム−３−カルボン酸誘導体
CA1190236A (en) * 1981-10-23 1985-07-09 Edward J.J. Grabowski Antibiotic synthesis
US4411906A (en) * 1981-11-25 1983-10-25 Schering Corporation (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-fluoroethylthio)-penem-3-carboxylates
NL8204720A (nl) * 1981-12-11 1983-07-01 Erba Farmitalia Werkwijze voor het bereiden van optisch actieve penemverbindingen.
NO831160L (no) * 1982-04-08 1983-10-10 Erba Farmitalia Fremstilling av substituerte penem-derivater
JPS591464A (ja) * 1982-06-26 1984-01-06 Sankyo Co Ltd β−ラクタム化合物及びその製法
EP0099059B1 (en) * 1982-07-08 1988-06-22 Hoechst Uk Limited Antibacterial penem derivatives
US4540579A (en) * 1982-11-16 1985-09-10 Schering Corporation 2-[(R) Amino acid alkyl]penems
US4540580A (en) * 1982-11-16 1985-09-10 Schering Corporation 2-[(1'R)-1'-Aminoalkyl]penems
EP0109362A1 (de) * 1982-11-16 1984-05-23 Ciba-Geigy Ag Heterocyclylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
DE3372968D1 (en) * 1982-11-16 1987-09-17 Ciba Geigy Ag Heterocyclyl-thio compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
EP0109044B1 (en) * 1982-11-16 1986-10-15 Schering Corporation Penems, pharmaceutical compositions containing them, process for preparing them
PH21930A (en) * 1982-11-16 1988-04-08 Ciba Geigy Ag 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds,pharmaceutical composition containing same and method of use thereof
US4435413A (en) 1983-01-28 1984-03-06 Schering Corporation (5R-6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-glycylaminoethylthio)-penem-3-carboxylic acid
DE3382761T2 (de) * 1982-11-29 1995-03-09 Schering Corp Verfahren zur Herstellung von Penem-Verbindungen.
FI77459C (fi) * 1982-12-08 1989-03-10 Erba Farmitalia Foerfarande foer framstaellning av (5r)-penemderivat.
JPS59152387A (ja) * 1983-02-10 1984-08-31 Shionogi & Co Ltd 新規ペネム化合物
DK141784A (da) * 1983-03-14 1984-09-15 Schering Corp Penemforbindelser, fremgangsmaader til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
EP0125208A1 (de) * 1983-05-06 1984-11-14 Ciba-Geigy Ag Aminoniederalkyl-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
EP0125207A1 (de) * 1983-05-06 1984-11-14 Ciba-Geigy Ag 2-Tetrazolylpropyl-2-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
US4725678A (en) * 1983-06-10 1988-02-16 Pfizer Inc. Azetidinone intermediates for the preparation of penem derivatives
US4595539A (en) * 1983-06-10 1986-06-17 Pfizer Inc. Preparation of penem derivatives and azetidinone intermediates
US4619783A (en) * 1983-06-10 1986-10-28 Pfizer Inc. Process and intermediates for the preparation of penem derivatives
US4554103A (en) * 1983-07-14 1985-11-19 Schering Corporation Preparation of 4-acyloxyazetidinones from acyl nitrates and penams
GB8321677D0 (en) * 1983-08-11 1983-09-14 Erba Farmitalia Preparation of penems
US4656165A (en) * 1983-09-02 1987-04-07 Ciba-Geigy Corporation Aminomethyl penem compounds
US4584133A (en) * 1983-11-07 1986-04-22 Schering Corporation Process for the production of penems
US4587241A (en) * 1983-11-28 1986-05-06 Schering Corporation Heterocyclic substituted penems
US4680391A (en) * 1983-12-01 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5229510A (en) * 1983-12-01 1993-07-20 Merck & Co., Inc. β-lactams useful in determining the amount of elastase in a clinical sample
US5229381A (en) * 1983-12-01 1993-07-20 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US4711886A (en) * 1984-07-02 1987-12-08 Merck & Co., Inc. β-lactam derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents
JPS62501556A (ja) * 1984-07-13 1987-06-25 メルシャン株式会社 新規２↓−オキソアゼチジン類、その製造方法および応用
US4617300A (en) * 1984-09-21 1986-10-14 Schering Corporation 2(N-heterocyclyl) penems
ATE93520T1 (de) * 1984-10-01 1993-09-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von optisch aktiven acyloxyazetidinonen.
US4761408A (en) * 1984-11-02 1988-08-02 Ciba-Geigy Corporation Crystalline aminomethyl compound
JPH075463B2 (ja) * 1985-03-09 1995-01-25 サントリー株式会社 抗菌剤
EP0199675A1 (de) * 1985-04-17 1986-10-29 Ciba-Geigy Ag Heterocyclyl-penem-Verbindungen
EP0232966B1 (en) * 1986-01-17 1997-10-08 Beecham Group Plc Process for the preparation of penem compounds and intermediates for this preparation
US4806637A (en) * 1986-03-17 1989-02-21 Schering Corporation 6-(Hydroxyethyl)-2-(heterocyclylthio)-penem-3-carboxylates
US4826832A (en) * 1986-05-06 1989-05-02 Ciba-Geigy Corporation Penen compounds
JP2526046B2 (ja) * 1986-12-26 1996-08-21 サントリー株式会社 ペネム誘導体、その製造法およびその用途
ES2058328T3 (es) * 1987-02-11 1994-11-01 Ciba Geigy Ag Acidos beta-lactama carboxilicos biciclicos.
US4751297A (en) * 1987-03-20 1988-06-14 Pfizer Inc. Method for preparation of azetidinone-1-oxoacetate by oxidation of the corresponding 2-hydroxyacetate
GB8713515D0 (en) * 1987-06-10 1987-07-15 Erba Farmitalia Methoxymethyl compounds
AT392903B (de) * 1987-10-08 1991-07-10 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung enthaltend ein cephalosporin und ein penemantibiotikum
DE3839987A1 (de) * 1988-11-26 1990-05-31 Hoechst Ag Penemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4876365A (en) * 1988-12-05 1989-10-24 Schering Corporation Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems
US5198544A (en) * 1989-04-29 1993-03-30 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the preparation of penem compounds
US5100880A (en) * 1991-03-20 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Novel betalactam elastase inhibitors containing phosphorous acid derivatives at the 4-position of the 2-azetidinone
US5104862A (en) * 1991-03-20 1992-04-14 Merck & Co., Inc. Bethalactam elastase inhibitors containing phosphorous acid derivatives at the 4-position of the 2-azetidinone
GB9110507D0 (en) * 1991-05-15 1991-07-03 Smithkline Beecham Plc Chemical compounds
US5348953A (en) * 1991-06-25 1994-09-20 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
GB9216102D0 (en) * 1992-07-29 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical substances
CA2147129A1 (en) * 1992-10-27 1994-05-11 James B. Doherty New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5591737A (en) * 1992-12-17 1997-01-07 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
ES2206557T3 (es) * 1995-02-17 2004-05-16 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Derivados que penem y agente antimicrobiano que los contiene.
US5747485A (en) * 1995-04-13 1998-05-05 Merck & Co., Inc. Substituted azetidiones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
WO1999036098A1 (fr) * 1998-01-13 1999-07-22 Suntory Limited Composition antibacterienne contenant des antibiotiques et destinee a l'administration topique
JP2005239696A (ja) 2004-01-30 2005-09-08 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd 無機物質を配合した医薬硬質カプセル剤
CN101029056B (zh) * 2006-02-28 2011-06-08 天津国韵生物材料有限公司 聚-3-羟基丁酸酯在制备β-内酰胺化合物中的用途
WO2009049086A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Larry Sutton Broad spectrum beta-lactamase inhibitors
JP6403289B2 (ja) 2013-03-12 2018-10-10 グラディウス ファーマシューティカルズ コーポレーションＧｌａｄｉｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 誘導体化３−スチリル−セファロスポリン
EP3790843A1 (de) * 2018-05-07 2021-03-17 Covestro Intellectual Property GmbH & Co. KG Speichermedium und verfahren für die abtrennung, die speicherung und den transport von chlor aus chlor enthaltenden gasen

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1368074A (en) * 1971-02-04 1974-09-25 Beecham Group Ltd Substituted beta-lactams and their preparation
US4364865A (en) * 1975-12-08 1982-12-21 Ciba-Geigy Corporation Bicyclic unsaturated thia-aza compounds and 4-acylthio azetidinone intermediates
US4543257A (en) * 1977-10-19 1985-09-24 Merck & Co., Inc. 1-Carba-2-penem-3-carboxylic acid
US4500457A (en) * 1977-05-09 1985-02-19 Ciba-Geigy Corporation Process for preparing thia-aza compounds with a beta-lactam ring
LU77306A1 (hu) * 1977-05-09 1979-01-18
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
US4123539A (en) * 1977-12-29 1978-10-31 Merck & Co., Inc. 6-Ethylpenicillanic acid
US4272437A (en) * 1978-12-18 1981-06-09 Bristol-Myers Company Antibacterial agents, and 4-thio azetidinone intermediates
DE3069597D1 (en) * 1979-08-01 1984-12-13 Ciba Geigy Ag 3-substituted bicyclic azetidinone derivatives, process for their preparation, and intermediates as well as their preparation
DE3372968D1 (en) * 1982-11-16 1987-09-17 Ciba Geigy Ag Heterocyclyl-thio compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
DE3484362D1 (de) * 1983-03-28 1991-05-08 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von optisch aktiven azetidinonen.
US4656165A (en) * 1983-09-02 1987-04-07 Ciba-Geigy Corporation Aminomethyl penem compounds
US4826832A (en) * 1986-05-06 1989-05-02 Ciba-Geigy Corporation Penen compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0042026A1 (de) 1981-12-23
EP0042026B1 (de) 1986-01-08
CA1340273C (en) 1998-12-15
AT362876B (de) 1981-06-25
IL56557A (en) 1982-01-31
IE790191L (en) 1979-08-02
NZ189530A (en) 1982-02-23
JPH045677B2 (hu) 1992-02-03
IL56557A0 (en) 1979-03-12
FI73219B (fi) 1987-05-29
JPS62129264A (ja) 1987-06-11
AU519317B2 (en) 1981-11-26
JPH0314037B2 (hu) 1991-02-25
GB2013674A (en) 1979-08-15
NO158679B (no) 1988-07-11
GR72911B (hu) 1984-01-05
AR228236A1 (es) 1983-02-15
US4952690A (en) 1990-08-28
DD142342A5 (de) 1980-06-18
EP0003960B1 (de) 1983-06-29
DK160099C (da) 1991-06-24
AU4384379A (en) 1979-08-09
PL122371B1 (en) 1982-07-31
ATA74579A (de) 1980-11-15
IE48776B1 (en) 1985-05-15
PL213133A1 (hu) 1980-03-10
US4692442A (en) 1987-09-08
JPH0329789B2 (hu) 1991-04-25
NO158679C (no) 1988-10-19
DK160099B (da) 1991-01-28
NO790332L (no) 1979-08-03
ES477336A1 (es) 1979-07-01
ZA79433B (en) 1980-02-27
SU925252A3 (ru) 1982-04-30
DK43279A (da) 1979-08-03
FI73219C (fi) 1987-09-10
JPS54119486A (en) 1979-09-17
JPH01110668A (ja) 1989-04-27
FI790321A (fi) 1979-08-03
PT69166A (de) 1979-03-01
EP0003960A1 (de) 1979-09-19
CS222279B2 (en) 1983-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU182017B (en) Process for preparing 6-substituted thia-aza-derivatives
US4260618A (en) 6-(1&#39;-Hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid
US4447360A (en) Intermediates for thia-aza compounds with a β-lactam ring
GB2042514A (en) Antibacterial agents
HU189559B (en) Process for preparing 2-penem compounds
EP0018305A1 (en) Oxapenem derivatives, their preparation, their use, pharmaceutical compositions containing them, diverse initial compounds and their preparation
US4262009A (en) 6- And 1,1-disubstituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid
GB2048261A (en) Penem-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and use
US4395418A (en) Penem-3-carboxylic acid derivatives
US4323569A (en) β-Lactam anti-bacterial, compositions containing them and a process for their preparation
US4282150A (en) 2,6-Disubstituted penem compounds
US4500457A (en) Process for preparing thia-aza compounds with a beta-lactam ring
HU192985B (en) Process for producing amino-/lower/-alkyl-penem-compounds
FI69845C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella penemderivat
US4374065A (en) Antibacterial agents of the β-lactam type
US4461727A (en) 4-Acylthioazetidinone intermediates for antibacterial agents
US4406834A (en) 2,6 Disubstituted penems and intermediates therefor
US5183887A (en) Spirocyclic 6-amido-carbapenems and azetidinones
US5055463A (en) Spirocyclic 6-amido carbapenems
JPH0470316B2 (hu)
US4837215A (en) Penem derivatives
JPH0224832B2 (hu)
HU209817B (en) Process for the production of antibacterial 2-carbapenem derivatives
NO871933L (no) 7-okso-4-tia-1-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en-derivater.
IE50596B1 (en) Penem compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS AG, CH